(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物と、
少なくとも１０％ｗ／ｗの一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２の構造を有し、ｎが３〜６の整数を表す分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）と、
Ｃ１２〜Ｃ１４直鎖脂肪酸及びＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー（ＤＣエンハンサー）と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、を含む第１のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物と、
を含む、局所塗布製剤。
【請求項２】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、以下の構造の化合物を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【化１】
0006752211.tif 000023
ただし、ＲはＨまたはヒドロカルビル基、特にＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｙはヒドロカルビル基、特にＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘはアミン、第四級アミノ基、または酸性官能基を表し、
ｍとｎは１〜５０の整数を表す。
【請求項４】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、１０００超の数平均分子量（通常２０００超）を有するジメチコーンマクロマーと、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント（一般的にはアルキルメチルシロキサン）と、を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ポリアルキレンオキシド化合物（一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）と架橋結合される、あるいはジエンと架橋結合されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ＰＥＧジメチコーンＰＰＧクロスポリマー及びＰＥＧジメチコーンビス−イソアルキルＰＰＧクロスポリマーから成る群から選択されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、前記ジメチコーン骨格からの１以上の側基を含むポリグリコールジメチコーンマクロマーを含み、前記側基は、ポリアルキレンオキシド基（一般的には、ポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記ポリグリコールジメチコーンマクロマーは、前記ジメチコーン骨格からのポリエチレングリコール側基及びポリプロピレングリコール側基を含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーを含む、請求項３〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
５〜４５％ｗ／ｗ、通常１０〜４０％ｗ／ｗ、一般的には２０〜３０％ｗ／ｗの前記第１のジメチコーンマクロマー混合物を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記第２のジメチコーンマクロマー混合物は、１０００未満の数平均分子量を有するメチルシロキサン化合物と、１０００超、一般的には２０００超の数平均分子量を有する架橋ポリアルキルシロキサンジオールジメチコーンマクロマーと、を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
５〜４５％ｗ／ｗ、通常１０〜４０％ｗ／ｗ、一般的には２０〜３０％ｗ／ｗの前記第２のジメチコーンマクロマー混合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、５〜３０％ｗ／ｗ、通常１０〜２０％ｗ／ｗ、一般的には１２〜１９％ｗ／ｗのポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記第２のジメチコーンマクロマー混合物は、５〜３０％ｗ／ｗ、通常１０〜２０％ｗ／ｗ、一般的には１２〜１９％ｗ／ｗの架橋ジメチコーンマクロマーを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ＰＣエンハンサーは、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコールから成る群のうちの１以上から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
アルコール、エーテルアルコール、ジオール、トリオール、またはアルキルピロリドンから成る群から選択される第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項による製剤。
【請求項１７】
前記第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２のジオール（ただしｎは７以上の整数を表す）、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏのアルコール（ただしｎは整数２または３を表す）、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３またはＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２のエーテルアルコール（ただしｎは１〜１０の整数を表す）、あるいはアルキルピロリドンから成る群から選択される、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤は、グリセロールまたはＮ−メチルピロリドンである、請求項１６または１７に記載の製剤。
【請求項１９】
１０〜６０％ｗ／ｗ、一般的には２５〜４５％ｗ／ｗの前記ＰＣエンハンサーを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
１０％ｗ／ｗ未満、一般的には５％ｗ／ｗ未満、最適には０．５〜２％ｗ／ｗの前記拡散係数エンハンサーを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、水から成る群から選択される高揮発性溶剤を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記活性化合物は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、αおよびβ−ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体、免疫反応調節化合物、ビタミンＤ類似体、コルチステロイド、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、細胞毒性剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痒み止め薬、角質溶解剤、美白剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、乾燥肌および老化肌と闘う薬剤から成る群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
治療に使用される請求項１〜２２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２４】
ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用され、前記医学的症状が、痛みおよび／または炎症、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、おむつかぶれ、酒さ、乾燥肌、菌を含む細菌症状および／または酵母感染症や皮膚糸状菌感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、乾燥または老化肌、脱毛症、アンドロジェン欠乏症のうちの１以上によって生じる、あるいは関連する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２５】
ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される部品キットであって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の製剤と、注射器、スパチュラ、または噴霧装置などの投与装置と、を含む、部品キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚と皮下組織に良好に吸収されて、患者に効率的かつ予想可能に活性物質を送達する製薬、薬用化粧品、化粧品用の局所製剤に関する。本発明の製剤は概して、１以上のジオール分配係数（ＰＣ）エンハンサーと、２以上のジメチコーンマクロマーと、Ｃ１２〜Ｃ１４酸とＣ１４アルコールから成る群から選択される１以上の拡散係数（ＤＣ）エンハンサーと、エモリエントシロキサンとを含む。また、本発明は、治療方法と上記製剤の調製工程に関する。
【０００２】
本発明の局所製剤は驚くほど肌触りがよく、患者の医療または美容治療方法への遵守を高めることで、関連する治療効果を向上させる。特に、無水製剤の変形では、繊細な薬剤の化学的安定性が大幅に向上する。
【背景技術】
【０００３】
満たされない患者と消費者のニーズ
薬物治療遵守に関する２００３年報告で１、世界保健機関（ＷＨＯ）は「人々の健康にとっては、特定の療法を改善するよりも遵守介入の効果を高める方がずっと影響が大きい」と断言している。この報告で、ＷＨＯは主に主要な全身病とその後の主に経口による療法について触れている。メリットの開始の緩慢さ、実際または知覚された不所望の影響、ライフスタイルにそぐわない治療計画などの要因が不十分な遵守に関わっていることが発見された。この２００３年のＷＨＯ報告以来、局所皮膚薬に対する不十分な遵守の発生とその原因に関していくつかの研究がなされてきた。
【０００４】
皮膚および皮下組織の症状や疾病を治療するために皮膚に薬剤を局所塗布することは分かりやすい治療コンセプトであり、理にかなっている。２０１４年度の世界の化粧品美容市場の肌ケア製品の年間売上高が１１００億ドルであることが実証するように、局所製品は消費者によって広くかつ熱心に使用されている。しかし、推奨または処方される局所皮膚薬製品への遵守は期待外れに低い。たとえば、Ｃｏｈｅｎら２（２００８年）の報告によると、７０００人超の皮膚科外来患者の２６％が初回の予約に現れなかった。Ｓｔｏｒｍら３（２００８年）によると、皮膚科外来クリニックの処方箋の３分の１を患者が引き換えに来なかったことが判明した。８週間モニタリングされた臨床試験（Ｃａｒｒｏｌｌら、２００４）では、患者は推奨された投薬計画を８０〜９０％遵守したと自己申告しているが、パッケージ内の電子秘密モニタリングによると、実際の遵守は約４０％であった４。また、このような臨床試験または外来患者モニタリング治療によると、厳密に監視されているときに起こる患者の挙動の変化であるホーソン効果（ＤａｖｉｓおよびＦｅｌｄｍａｎ、２０１３；Ｋｒｅｊｃｉ−Ｍａｎｗａｒｉｎｇら）５、６は、遵守を向上させるように作用すると思われる。ＦｅｌｄｍａｎとＹｅｎｔｚｅｒ７（２００９年）は、特に、適切に管理された臨床試験環境とは対照的な実際の臨床使用において、治療への遵守が成功の重要な決定要因であると確信した。一般開業医処方の局所皮膚薬への遵守はまだ報告されていないが、約２０％以下となると懸念される。
【０００５】
不十分な遵守は、皮膚患者特有の問題だとは思われない。Ｋｒｅｊｃｉ−Ｍａｎｗａｒｉｎｇ８（２００６年）の報告では、電子モニタリングされた経口薬への皮膚患者の遵守は、３週間の治療後、局所薬剤の２０％と比較して最高８０％に達した。
【０００６】
ＷＨＯ報告と同様、こうした遵守率の低さの理由を調査したところ、治療への反応の遅さと不十分さ、局所および全身の薬物副作用の発生または発生への懸念（特に局所コルチステロイドへの恐怖）、ライフスタイルにそぐわない治療計画、そして局所製品に特有の使用時の見た目の悪さと不快さなどが主な原因である（Ｚｓｃｈｏｃｋｅら２０１４年、Ｔａｎら２０１２年、Ｄｅｖａｕｘら２０１２年）９〜１１。
【０００７】
効能と安全性の問題が局所皮膚薬への非遵守を招く主な要因であろうと予測するかもしれないが、これは当てはまらないと思われる。最近の臨床試験（ＷａｒｉｎｏおよびＦｅｌｄｍａｎら２００６年１２；ＦｅｌｄｍａｎおよびＹｅｎｔｚｅｒ２００９年７）は、エモリエント剤の美観が大きく向上したために、プロビオン酸クロベタノールのエモリエント剤の乾癬への有効率は、より強力なプロビオン酸クロベタノール軟膏（Ｔｅｍｏｖａｔｅ）と同等であると結論付けている。
【０００８】
受動的局所薬送達技術：原理と制約
プロビオン酸クロベタノールのＴｅｍｏｖａｔｅ製剤の軟膏、ジェル、クリーム、エモリエントクリームはすべて０．０５％ｗ／ｗのプロビオン酸クロベタノールを含有する。ＬｅｈｍａｎおよびＦｒａｎｚ１３は、０．０５％Ｔｅｍｏｖａｔｅの軟膏、ジェル、クリーム、エモリエントクリーム製品を用いて、ヒトの皮膚へのプロビオン酸クロベタノールのインビトロ流束を測定した。皮膚への最大流束はそれぞれ７０、２５、２５、５ｎｇ／ｃｍ２／時間であり、軟膏が最も強力な製剤と広くみなされていることに一致する。Ｔｅｍｏｖａｔｅエモリエントクリーム中のエモリエント剤は、コルチステロイドに適した溶剤であるミリスチン酸イソプロピルである。エモリエントクリームで測定される皮膚上の流束が極めて低いのは、プロビオン酸クロベタノールがミリスチン酸イソプロピルに溶解し、皮膚上に塗布された膜中に保持されて、皮膚浸透力が大幅に低減したためである。受動的局所送達の基本原理として、活性成分の熱力学活性は、媒体中の飽和度としても表されるが、皮膚浸透力を最大化するように高くあるべきである。したがって、現在の技術の制約は、エモリエントを組み込み、活性成分の高飽和度を維持し、皮膚浸透力を最適化できないことである。
【０００９】
さらに最近の受動送達コエンハンサー技術は、フィックの第１の拡散法則に具現化されるすべての原理を検討し、以下の要素を組み込んだ最新技術である。
−飽和またはその近傍の活性成分
−分配係数エンハンサーを含める
−飽和またはその近傍の拡散係数エンハンサーを含める
【００１０】
ＵＳ８，５４１，４７０号は、ＮＳＡＩＤの局所塗布のためのコエンハンサー組成を開示しており、その組成は多価アルコール、グリコールエーテル、高脂肪酸のエステルを含む担持システムにおいてＮＳＡＩＤ溶液または懸濁液を備え、担持システムは大気温度で単相として存在する。ＮＳＡＩＤはジクロフェナク酸であるジクロフェナクとすることができる。多価アルコールはイソプロピレングリコールなどのグリコールとし、グリコールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのジエチレングリコールエーテルとすることができる。高脂肪酸は一般的にはミリスチン酸イソプロピルである。
【００１１】
ＵＳ８，５４１，４７０号に記載される製剤は、補助溶剤（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）と共に、活性および機能分配係数（たとえば、プロピレングリコール）コエンハンサー賦形剤および拡散係数（たとえば、ミリスチン酸イソプロピル）コエンハンサー賦形剤を含む不揮発性単相残余相で設計される。活性成分の皮膚浸透力は主に以下の要因に作用される。
−分配係数エンハンサーの投与量
−不揮発性単相残余相中の活性成分の飽和度
−不揮発性単相残余相中の拡散係数エンハンサーの飽和度
【００１２】
上記コエンハンサー型製剤を完成させるため、高揮発性溶剤とゲル化ポリマーを不揮発性残余相に追加して、適切なマクロ粘度と使用時の塗布し易さを確保することができる。皮膚に塗布すると、高揮発性溶剤は蒸発して、不揮発性単相残余相の実質上の理化学的性質を迅速に改質させる。
【００１３】
活性成分の飽和度を検討に入れることはよく知られているが、ＵＳ８，５４１，４７０号は不揮発性残余相中の拡散係数エンハンサー、一般的にはミリスチン酸イソプロピルの飽和度の重要性を記載している。ＵＳ８，５４１，４７０号の図１は、拡散係数エンハンサーが飽和している不揮発性単相残余相の組成を示す３相図である。拡散係数エンハンサーの飽和度が低い場合、活性成分の皮膚浸透力の大幅な低下が観察される。
【００１４】
薬物送達のメリットにもかかわらず、ＵＳ８，５４１，４７０号に記載されるようなコエンハンサー製剤は、不十分な塗込みと肌の不快感をもたらし、これらは粘着性と皮膚の乾燥につながる。
【００１５】
前のセクションで、局所皮膚製品使用時の見た目の悪さと不快感が、不十分な遵守の最大の原因であることを示した。エモリエントクリームとして配合されるコエンハンサーシステムは、不十分な遵守を招く要因のいくつかに対処している。しかしながら、クリームの界面活性剤とエモリエントオイル相の追加は、含まれるコエンハンサーシステムの性能に影響を及ぼして、活性成分の皮膚バリアへの浸透力を弱め、それにより活性成分の目標部位への送達を低下させがちである。
【００１６】
特定の理論に縛られるものではないが、これは、クリームの界面活性剤とエモリエントオイル相が、コエンハンサーシステムの性能に悪影響を及ぼすためであると仮定する。特に、炭化水素構造元素を含むエモリエントオイル相成分は、拡散係数強化賦形剤、たとえば、Ｃ８〜Ｃ２２炭化水素のアルコール、酸、またはエステル誘導体を含む賦形剤の溶解度を高めると予測することができる。理想的には、拡散係数エンハンサーは、製剤の不揮発性残余相中で飽和溶解しているべきである。エモリエント賦形剤は、媒体の残余不揮発性エモリエントオイル相中の拡散係数エンハンサーの溶解度を高めるため、拡散係数エンハンサーが主に亜飽和状態になって、拡散係数エンハンサーの角質層バリアへの間仕切りに悪影響を及ぼし、組み込まれた活性成分の皮膚浸透力を５〜１０分の１に低減する可能性がある。
【００１７】
したがって、現在のコエンハンサー技術の制約は、エモリエントを組み込みつつも、拡散係数エンハンサーの飽和度を維持し、皮膚浸透力を最適化できないことである。
【００１８】
本発明は、塗込みと肌触りが良く、皮膚浸透力が高く、活性成分を目標部位へ効率的かつ予測可能に送達して患者と消費者の遵守を向上させることができる局所製剤を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の第１の側面は、局所塗布用の製剤を提供し、該製剤は、
活性化合物と、
一般的には第一級または第二級アルコール、通常ジオール化合物の形状の分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）と、
Ｃ１２〜Ｃ１４直鎖脂肪酸及びＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー（ＤＣエンハンサー）と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、を含む第１のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物と、
を含む。
【００２０】
標準的な活性化合物と選択されるＤＣエンハンサーはいずれも、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントでの適切な溶解度を有するため、本発明の製剤により、角質層とその下の組織を通じて活性化合物を効率的に送達することができる。この効率的な送達では、治療効果または美容効果を達成するのに本発明の製剤内の活性化合物が小量で済む。よって、活性化合物への副作用リスクが低減される。また、治療効果を達成するのに既知の製剤よりも活性化合物が少なくて済むため、廃棄物とそれに関連するコストが節減される。
【００２１】
驚くべきことに、２つのジメチコーンマクロマーを組み込むことで、結果として生じる製剤の物理的安定性が向上する。特定の理論に縛られるものではないが、発明者は、これは分散相と連続層の界面で膜の粘度が向上するためだと考える。
【００２２】
本発明の製剤は、非常に良好な肌触りを有する。具体的には、本発明の製剤は皮膚上での塗布性や滑りが良好であり、この製剤を塗布する肌は滑らかさと柔らかさが向上する。したがって、製剤の塗布を含む治療法への患者の遵守が高まると、医学的な結果も向上する。
【００２３】
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される製剤と、１以上の薬理的に許容可能な担体または賦形剤とを含む化粧品配合物が提供される。
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される製剤と、１以上の薬理的に許容可能な担体または賦形剤とを含む薬用化粧品配合物が提供される。
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される製剤と、１以上の薬理的に許容可能な担体または賦形剤とを含む製薬配合物が提供される。
治療のために使用される本明細書に開示の製剤または配合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される製剤の治療上有効量の局所塗布を含む、ヒトまたは動物の身体の医学的症状を防止し、発生可能性を低減し、緩和または治療する方法が提供される。
本発明の別の側面によると、ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される本発明に開示の製剤が提供される。
【００２５】
医学的症状は、痛みおよび／または炎症、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、おむつかぶれ、乾燥肌、菌を含む細菌症状および／または酵母感染症や皮膚糸状菌感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、乾燥または老化肌、雀斑、脱毛症のうちの１以上に関連する、あるいは１以上によって生じる症状から成る群から選択することができる。医学的症状は一般的には局所塗布によって治療される。
【００２６】
本発明の別の側面によると、本明細書に記載される配合物を形成する方法が提供される。製剤の成分は均質に混合される。一般的には、活性化合物は溶液の形状で追加される。通常、ＤＣエンハンサーは溶液の形状で追加される。
【００２７】
本発明の別の側面によると、ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される部品キットが提供され、該部品キットは本明細書に記載される製剤と、注射器、スパチュラ、または噴霧装置などの投与装置とを含む。部品キットは一般的には取扱説明書を含む。
配合物は一般的には、生物学的薄膜、具体的には、ヒトまたは動物の身体の粘膜を含むヒトまたは動物の身体の皮膚に塗布される。
【００２８】
定義
大気温度は、２３〜２５℃、一般的には約２３℃の平均温度である２０〜２６℃を指す。
「肌触りの良さ」という文言は一般的には、皮膚に容易に吸収されて、製剤の塗布以前よりも皮膚を滑らかにおよび／または柔らかく感じさせる製剤に関して使用される。肌触りの良さに関連する製剤は通常、皮膚を脂っぽくさせず滑らかにする。
【００２９】
「有効」量または「治療上有効量」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当なメリット／リスク比に相応して、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、あるいはその他の問題または合併症を起こさずに所望の効果を提供するのに十分である１以上の活性物質の量を意味する。
提示されるすべての数値は、提示される数値の１０重量％未満と１０重量％超を組み込む。
【００３０】
分配係数は、平衡状態における２つの相互不混和相の混合物中の物質量の比である。分配係数は以下の式によって算出可能である。
Ｋｐａｒｔｉｔｉｏｎ＝［Ｘ（ｐｈａｓｅ１）］／［Ｘ（ｐｈａｓｅ２）］
ただし、Ｋは分配係数であり、Ｘは物質であり、Ｘ（ｐｈａｓｅ１）は第１の相の物質の量であり、Ｘ（ｐｈａｓｅ２）は第２の相の物質の量である。
【００３１】
本明細書で使用される際、分配係数（ＰＣ）エンハンサーは、製剤の不揮発性残余相と皮膚の角質層バリアとの間の活性化合物の分配係数を上昇させ、皮膚または皮下の目標部位への活性化合物の浸透力を高める。
【００３２】
本明細書で使用される際、拡散係数（ＤＣ）エンハンサーは、皮膚の角質層バリア中の活性化合物の拡散係数を上昇させ、皮膚または皮下の目標部位への活性化合物の浸透力を強化する。
【００３３】
分配係数（ＰＣ）エンハンサーと拡散係数（ＤＣ）エンハンサーは、フィックの第１の拡散法則によって定義されるように皮膚または皮下の目標部位への活性化合物の浸透力に影響を及ぼす。
Ｆ＝ＣＶ＊ＰＣ＊ＤＣ／ｈ
ただし、Ｆは流束、つまり、単位時間および単位面積当たりに角質層を通過する薬剤の質量であり、ＣＶは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の濃度であり、ＰＣは分配係数エンハンサー効果を指し、ＤＣは拡散係数エンハンサー効果を指し、ｈは角質層バリアの厚さである。
【００３４】
好ましくは、フィックの拡散の第一法則の変更形状が、以下の製剤の設計で使用される。
Ｆ＝〜ＤＳＶ＊ｓａｔ  ｓｏｌＳＣ＊ＤＣ／ｈ
ただし、Ｆは流束、つまり、単位時間および単位面積当たりに角質層を通過する薬剤の質量であり、ＤＳＶは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の飽和度であり、ｓａｔ  ｓｏｌＳＣは角質層中の活性成分の飽和溶解度であり（分配係数エンハンサーに影響を受ける）、ＤＣは拡散係数エンハンサー効果を指し、ｈは角質層バリアの厚さである。
【００３５】
本発明の目的上、高揮発性という文言は、皮膚温度の蒸発で５分未満の半減期を有するＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）製Ｑ７−９１８０シリコーン流体（０．６５ｃＳｔヘキサメチルジシロキサンと１．０ｃＳｔオクタメチルトリシロキサン）、エタノール、イソプロピルアルコール、水などの液体を指す。揮発性という文言は、皮膚温度の蒸発で約１時間の半減期を有するシクロペンタシロキサン（Ｄ５）などの液体を指す。不揮発性という文言は、皮膚温度の蒸発で約２４時間以上の半減期を有するカプリリルメチコンやポリジメチルシロキサン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製Ｑ７−９１２０シリコーン流体）などの液体を指す。本発明の製剤は、１日に１または２回塗布することを目的とする。
【００３６】
「不揮発性残余相」という文言は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製Ｑ７−９１８０シリコーン流体（０．６５ｃＳｔと１．０ｃＳｔ）、エタノール、イソプロピルアルコール、水などの揮発性溶剤の蒸発後に残る製剤の配合物を指し、一般的には活性薬剤、ＰＣエンハンサー、ＤＣエンハンサー、中間および高分子量材料を含む。本明細書で使用される際、名目上揮発性シリコーンＳＴ、シクロメチコン５−ＮＦ、カプリリルメチコンなどのアルキルメチルシロキサンは、局所塗布および吸収の時間枠内で不揮発性であるとみなす。
【００３７】
「カルビノール」という文言は、炭素原子に結合されるヒドロキシル官能基を指すために使用される。炭素原子は、炭素原子（具体的には、炭化水素基の一部を形成する炭素原子）、Ｓｉ、Ｎ、Ｏなどの非炭素原子に結合することができる。
「小アルキル基」という文言は、１〜６炭素原子、通常１〜４炭素原子の炭素骨格を有するアルキル基を指す。
【００３８】
製剤
本発明の第１の側面は、局所塗布製剤を提供し、該製剤は、
活性化合物と、
一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２の構造を有し、ｎは３〜６の整数を表す分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）と、
Ｃ１２〜Ｃ１４直鎖脂肪酸及びＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー（ＤＣエンハンサー）と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、を含む第１のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物と、
を含む。
【００３９】
一般的には、製剤は、シリコーン中水またはシリコーン中ポリオール混合物、具体的にはシリコーン中ポリオールエマルジョンである。
一実施形態によると、本発明は、活性化合物の局所塗布に適する製剤を提供し、製剤は、担体中の活性化合物を含み、担体は、第二級または第一級アルコール基を含む分配係数エンハンサー、Ｃ１２〜Ｃ１４脂肪酸とＣ１４アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー、第１のジメチコーンマクロマー混合物、第２の架橋ジメチコーンマクロマー混合物を含む。
【００４０】
一般的には、製剤は、担体中の活性化合物の溶液、懸濁液、または分散液を含む。好ましくは、活性物質は溶液中に存在する。
本発明の製剤は、活性物質の送達の有効性を実現および向上させて遵守を強化させる。具体的には、本発明の製剤は既知の製剤よりも皮膚浸透力が高いために、目標部位での高い治療自由活性化合物濃度を実現および維持させることができる。一般的には、目標部位での自由活性化合物の濃度は、ＥＣ５０（最大有効濃度の半分）を大きく超過する。目標部位への活性化合物への送達効果が最大化されて有効で確実な投与計画をもたらす。よって、重篤な症状を治療することができる、あるいは、一般的な患者集団において、より確実な臨床反応を達成することができる。
【００４１】
皮膚活性成分の大半の吸収範囲は、正常な皮膚に塗布される投薬量の１〜５％である。浸透可能な皮膚部位では、吸収される投与量が大幅に増大して、局所および全身副作用につながる。本発明の製剤は、活性化合物の投与量を制御して潜在的な副作用を低減するだけでなく、遵守も向上させる。活性化合物の目標部位への送達が本発明の製剤の使用を通じて最適化されるため、製剤に含まれる活性化合物の量を、通常は現在の投与量の５〜１０％まで低減することができる。このため、副作用のリスクと心配が減って医療方法への遵守が最大化され、非効率な薬物投与システムの過剰な投与による廃棄物とその関連コストを節減することができる。従来、これは経済的なゴミ問題とみなされてきたが、現在はこれに過剰な薬物を洗い流して環境に放出することから生じる環境汚染問題も加わっている。何よりも、これは主に治療上の問題である。
【００４２】
本発明の製剤は、投薬を低減させるのに十分有効であり、既知の製剤を１日２〜６回塗布する必要性を１日１〜３回、一般的には１日１回まで低減する。１日１回の治療または間欠的治療計画は患者と消費者によって広く理解されており、科学上、角質層内の薬物蓄積構造によってサポートされる。本発明の製剤は、治療の有効性を保持し遵守を向上させつつ、上記投薬計画を可能にする。
【００４３】
ユーザは、ジェルと軟膏製剤よりもクリームを好むことが判明している。
エモリエントは、有効な分散のために通常は界面活性剤とワックス共賦形剤を必要とするクリーム内の主要な機能美的成分である。エモリエントは、化粧品に展延性、すべり、滑らかさの特性を加えて、遵守を促す。上述したように、大部分のエモリエントは、媒体の残余不揮発性相中で拡散係数強化賦形剤を可溶化することによって拡散係数強化賦形剤の性能に悪影響を及ぼすと予測される炭化水素構造元素を含有する。
【００４４】
製剤は、一般的には、化粧、薬用化粧品、または製薬活性物質を含む。
通常、製剤は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２、ただしｎ＝３〜６から成る群から選択される分配係数エンハンサーを含む。
【００４５】
通常、製剤はカプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、カプリリルトリメチコンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント化合物を含む。好適には、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントはカプリリルメチコンである。
【００４６】
製剤は、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、水から成る群から選択される高揮発性溶剤も含むことができる。
【００４７】
ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント
現在のコエンハンサー技術の制約は、エモリエントを組み込みながら、活性成分の高飽和度だけでなく拡散係数エンハンサーの高飽和度を維持しつつ、皮膚浸透力の最適化を確保できないことである。驚くべきことに、シリコーン中ポリオールエマルジョンは、化学的に異なる賦形剤を組み込むための構造マトリックスを提供することが分かっている。特に、発明者らは、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント賦形剤の化学的種類が、シリコーン油との融和性により非常に重要であることを発見した。
【００４８】
本発明の製剤は、任意で、置換ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントを含む。本発明の製剤で使用されるエモリエントは、炭化水素とメチルシロキサン骨格構造元素を含有する。メチルシロキサン骨格は軽く、滑らかで、粉状の感覚を足し、結果として生じる製剤の美しさを向上させることに貢献する。メチルシロキサン骨格は、直鎖−、分岐−、またはシクロ−シロキサン化合物の形状をとることができる。エモリエント化合物のヒドロカルビル部は飽和または不飽和させることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、カルボシクリル、たとえばヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール基を含むことができる。エモリエント化合物のヒドロカルビル部は直鎖または分岐とすることができ、置換または無置換とすることができる。
【００４９】
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサン基の１以上の炭素原子またはシリコン原子はそれぞれ小ヒドロカルビル基、通常小アルキル基（好適には、１〜６炭素原子）、シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアン、チオ、アミノ、ニトロ、オクソ、ヒドロキシルから成る群のうちの１以上と置換することができる。
【００５０】
通常、ヒドロカルビルメチルシロキサン基は、１以上の小アルキル基、ハロゲン基および／またはヒドロキシル基、一般的には１以上の小アルキル基と置換される。
【００５１】
一般的には、ヒドロカルビルメチルシロキサン基は置換されない。
ヒドロカルビルメチルシロキサンは、一般的には下記の構造を有する。
【化１】
0006752211.tif 000002
ただし、各Ｒ基はヒドロカルビル基または水素を表し、少なくとも１つのＲ基はメチル基を表し、少なくとも１つのＲ基はヒドロカルビル基を表す。
【００５２】
一般的には１〜３つのＲ基はそれぞれ、２以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を表し、通常、２以上の炭素骨格を有するアルキル基、アリール基、アリール基に結合されるアルキル基から成る群から選択される。通常、該または各アルキル基は小アルキル基である。好適には、１または２つのＲ基はそれぞれ２以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を表す。
【００５３】
通常、各Ｒ基は、２以上の炭素原子を含むメチルまたはヒドロカルビル基を表す。好適には、各Ｒ基は、メチル、２以上の炭素骨格を有するアルキル基、アリール基、またはアリール基に結合されるアルキル基を表す。通常、該または各アルキル基は小アルキル基である。
【００５４】
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサンは、以下に示すような構造を有する化合物を指す。
【化２】
0006752211.tif 000003
【化３】
0006752211.tif 000004
ただし、Ｒはヒドロカルビル基、一般的にはアルキルまたはアリール基を表し、ｚ、ｘ、ｙはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【００５５】
アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンに特に言及することができる。一実施形態によると、エモリエントは、アルキルメチルシロキサンまたはアルキルアリールメチルシロキサンである。適切なエモリエントは、セチルジメチコーン、ステアリルジメチコーン、フェニルジメチコーン、カプリリルメチコン（たとえばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製ＴＩ−２０２１ＡＭＳ）、メリスチルメチコン、ステアリルメチコン、ラウリルメチコン（たとえばＳｉｌｔｅｃ製）、カプリリルトリメチコン（たとえばＣｌａｒｉａｎｔ製）、デカメチルシクロペンタシロキサンを含む。
【００５６】
任意のヒドロカルビルメチルシロキサン（アルキルメチルシロキサンとアルキルアリールメチルシロキサンを含む）の主要な化学的性質と物質の状態は、炭化水素とメチルシロキサンの比および炭化水素の鎖長から推定することができる。よって、適切なアルキルおよびアルキルアリールメチルシロキサンの選択原理は当業者によって認識されている。一般的には、低い割合の炭化水素と短い炭化水素鎖長のために液体であるアルキルメチルシロキサンおよびアルキルアリールメチルシロキサンがエモリエントとして好適である。上記液体アルキルメチルシロキサンはカプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、カプリリルトリメチコンを含む。
【００５７】
通常ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物は、１０００未満、好適には、８００未満、一般的には５００未満の数平均分子量を有する。一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物は１００〜７００、一般的には２００〜４００の数平均分子量を有する。
【００５８】
活性化合物と機能拡散係数（ＤＣ）エンハンサーの溶解度を研究して、本発明での使用に適するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントを選択することができる。本発明の製剤は２以上のメチルシロキサン含有化合物、特に、２以上のヒドロカルビルメチルシロキサン、通常２以上のアルキル−、アリール−、またはアリールアルキル−メチルシロキサン化合物（一般的には１０００未満の数平均分子量を有する）を含む。
【００５９】
一般的にはヒドロカルビルメチルシロキサンは、カプリリルメチコンから成る、あるいはカプリリルメチコンを含む。
好適には、製剤は、シクロペンタシロキサン、特にデカメチルシクロペンタシロキサンなどの１以上のシクロメチコン化合物を含む。
【００６０】
図１が示すように、アルキルメチルシロキサンエモリエントカプリリルメチコンを含む本発明での使用に適した液体シリコーン中のコルチステロイドプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）とフランカルボン酸モメタゾン（ＭＦ）の飽和溶解度は十分に低い。よって、活性化合物の投与量を大幅に低減しても、エモリエントが存在する状態で、不揮発性残余相における活性化合物の高飽和度を達成することができる。
【００６１】
拡散係数強化賦形剤
上述したように、本発明で使用される拡散係数強化賦形剤（ＤＣエンハンサー）は一般的に、Ｃ８〜Ｃ２２炭化水素のアルコール、酸、またはエステル誘導体を含む。添付図面の図２〜６は、２３〜２５℃下のヒドロカルビルメチルシロキサン、５−ＮＦ（デカメチルシクロペンタンシクロヘキサン）、分配係数エンハンサープロピレングリコール中の直鎖飽和Ｃ８−Ｃ２２アルコール、酸、およびエステル誘導体の溶解度を示す。
【００６２】
酸とアルコールシリーズの図２では、炭素鎖長が増加するにつれ、Ｃ１８でカプリリルメチコン中の溶解度は０．１％ｗ／ｗ未満まで低下するため、こうした大きな炭素鎖長は低溶解度−溶解の制約のために本発明の製剤中のＤＣエンハンサーとして使用するには不適切だとみなすことができる。逆に、Ｃ８およびＣ１０アルコールやＣ８およびＣ１０酸などの小さな炭素鎖長酸およびアルコールはカプリリルメチコンを含むヒドロカルビルメチルシロキサンに非常に溶けやすいと考えられるため、拡散係数強化賦形剤としての性能に悪影響が及ぶ。同様に、長鎖（たとえば、Ｃ１４〜Ｃ１６）イソプロピルエステルはカプリリルメチコンなどのヒドロカルビルメチルシロキサンに非常に溶けやすいため、ＤＣエンハンサーとしての性能を可能にする。これらの種類のＤＣエンハンサーのどちらの場合も、最大５０％のＤＣエンハンサーが不揮発性残余相で飽和する、あるいはほぼ飽和するのに必要である。対照的に、Ｃ１２〜Ｃ１４酸とＣ１２アルコールはカプリリルメチコン中の適切な溶解度を有する。図３が示すとおり、Ｃ１２アルコールは、ヒドロカルビルメチルシロキサンでも５−ＮＦ（デカメチルシクロペンタンシクロヘキサン）でも適切な溶解度を有する。
【００６３】
図４が示すように、分配係数（ＰＣ）エンハンサープロピレングリコール中の短鎖Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸と短鎖Ｃ８〜Ｃ１２脂肪アルコールの溶解度は高すぎると考えられるため、ＤＣエンハンサーであるアルコールと脂肪酸は悪影響を受けるであろう。逆に、Ｃ１６〜Ｃ２２の溶解度は十分な性能を上げるには低すぎる。Ｃ１２〜Ｃ１４酸とＣ１４アルコールのみがプロピレングリコールでの適切な溶解度を有する。
【００６４】
図５および図６は、プロピレングリコールとカプリリルメチコン溶剤の両方における脂肪酸、アルコール、イソプロピルエステルの溶解度を示す。図６に詳細に示すように、Ｃ１２〜Ｃ１４酸とＣ１４アルコールのみがプロピレングリコールとカプリリルメチコンで適切な総溶解度を有する。
【００６５】
プロピレングリコール、たとえばＣ１４アルコール拡散係数エンハンサーとカプリリルメチコンとを含む単純なコエンハンサーシステムの概要設計の１例として、我々はまず最終製剤（その他の場合は非溶剤から成る）中のプロピレングリコールとカプリリルメチコンの濃度がそれぞれ２５％であると考える。これに基づくと、これらの相の両方を飽和させるＣ１４アルコールの総量は２．４４％／４＋２．３０％／４＝１．１８５％、約１．２％となる。経験に基づき、１〜５％ｗ／ｗの範囲、したがって、選択された拡散係数エンハンサーにとって最適の範囲の濃度の拡散係数エンハンサーが必要とされる。
【００６６】
本発明の製剤で使用されるＤＣエンハンサーは一般的には、Ｃ１２〜Ｃ１６酸とＣ１２〜Ｃ１４アルコール、通常Ｃ１２〜Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される。選択された化合物の基は好適には、ヒドロカルビルメチルシロキサンと分配係数エンハンサーの両方に溶けるため、強力な拡散係数強化と効率的な活性化合物の表皮送達とが可能になる。
【００６７】
本発明の製剤で使用される脂肪酸は、１２〜１６の炭素原子、好ましくは１２〜１４の炭素原子の炭素骨格を有する。本発明の製剤で使用されるアルコールは、１２〜１４の炭素原子、一般的には１４炭素原子の炭素骨格を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸／アルコールは、追加の炭素原子を含むことができる炭素骨格からの置換基を含むことができる。特に、脂肪酸／アルコールは１〜３の炭素原子を含むヒドロカルビル置換基を含むことができる。
【００６８】
一般的には、本発明の製剤で使用される脂肪酸／アルコールは置換されない。
ＤＣエンハンサーは一般的には、任意で飽和または不飽和とすることができる置換Ｃ１２〜Ｃ１６脂肪酸を含む。一般的には、本発明の製剤で使用される脂肪酸／アルコールは飽和される。
【００６９】
通常、ＤＣエンハンサーは、１２〜１４の炭素原子の炭素骨格を有する飽和脂肪酸である。
一実施形態によると、脂肪酸／アルコールは不飽和であり、該または各二重結合に隣接する炭素骨格内の２つの炭素分子は、シス構造またはトランス構造、一般的にはトランス構造をとることができる。
【００７０】
もしくは、ＤＣエンハンサーは任意で、飽和または不飽和させることができる置換Ｃ１４アルコールであってもよい。一般的にはＤＣエンハンサーは直鎖第一級アルコールである。
【００７１】
一般的にはＤＣエンハンサーは、１２〜１４の炭素原子、一般的には１４の炭素原子の炭素骨格を有する飽和アルコールである。１実施形態によると、酸またはアルコールＤＣエンハンサーは置換することができる。１以上の炭素原子はそれぞれ、１以上のＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基、一般的にはＣ１〜Ｃ４アルキル基と置換することができる。
【００７２】
適切な置換Ｃ１２〜Ｃ１６酸とＣ１２〜Ｃ１４アルコールは、ヒドロカルビルメチルシロキサンおよび分配係数エンハンサーでの総合溶解度によって容易に特定することができる。
【００７３】
本発明の一実施形態によると、ＤＣエンハンサーは、Ｃ１２−Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１２−Ｃ１４アルコールから成る群、特に、Ｃ１２−Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される。
【００７４】
一般的にはＤＣエンハンサーは、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリスチルアルコールから成る群から選択される。
必要なＤＣエンハンサーの量は、製剤の他の成分、特に上述したように、使用されるヒドロカルビルシリコーンエモリエントとＰＣエンハンサーの正体と量に依存する。
【００７５】
一般的には、本発明の製剤は、約１０％ｗ／ｗ未満、通常約５％ｗ／ｗ未満、好適には、約４％ｗ／ｗ未満、一般的には１〜４％ｗ／ｗのＤＣエンハンサーを含む。製剤は、約０．５％ｗ／ｗ以上、好適には、０．５〜２％ｗ／ｗ、通常約０．７％ｗ／ｗ以上、一般的には約１％ｗ／ｗ以上のＤＣエンハンサーを含む。
【００７６】
分配係数強化賦形剤
分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）を含めることで、角質層バリア中の活性化合物の溶解度が向上し、皮膚浸透力が高まる。
【００７７】
本発明の製剤は一般的には、少なくとも１のＰＣエンハンサー、特に、少なくとも１のＯＨ−末端ＰＣエンハンサーを含む。一般的にはＰＣエンハンサーは、第一級アルコールまたは第二級アルコール、特に、ジオールまたはポリオール化合物である。特に、ＰＣエンハンサーは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２の構造を有し、ただしｎは３〜６の整数である。
【００７８】
通常、ＰＣエンハンサーは、１５００以下、通常７５０以下、好適には、１５０以下の数平均分子量を有する。
通常、ＰＣエンハンサーは、（一般名およびＩＵＰＡＣ名）：プロピレングリコール、プロパン−１，２−ジオール、ｎ=３；ブチレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ｎ=４；ペンチレングリコール、ペンタン１，５ジオール、ｎ=５、またはヘキシレングリコール；２−メチル−２，４−ペンタンジオール、ｎ=６から成る群のうちの１以上から選択される。
【００７９】
一般的には、分配係数エンハンサーはプロピレングリコールである。
一般的には、第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤は、残余相中の活性成分の飽和度を調節するために製剤に存在する。これは、ジオール、トリオール、アルコール、エーテルアルコール、またはアルキルピロリドンの形状をとることができる。適切なジオールは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２である（ｎ＝＞６）。適切なアルコールは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏである（ただしｎ=２または３）。適切なＩＮＣＩリスト上のエーテルアルコールは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３（ｎは１〜１０の整数を表す）であり、たとえば、ジプロピレングリコールＣ６Ｈ１４Ｏ３；トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）Ｃ６Ｈ１４Ｏ３；ブトキシジグリコールＣ８Ｈ１６Ｏ３；ジエチレングリコールＣ４Ｈ１０Ｏ３；ジメトキシジグリコールＣ６Ｈ１４Ｏ３、メトトキシジグリコールＣ５Ｈ１２Ｏ３である。適切なＩＮＣＩリストに上がったエーテルアルコールは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２（ｎは１〜１０の整数を表す）であり、たとえば、ブトキシエタノールＣ６Ｈ１４Ｏ２；エトキシエタノールＣ４Ｈ１０Ｏ２；エチルヘキサンジオールＣ８Ｈ１８Ｏ２；メトキシエタノールＣ３Ｈ８Ｏ２、メトキシイソプロパノールＣ４Ｈ１０Ｏ２である。適切なアルキルピロリドンはＮ−メチルピロリドンである。適切なトリオールはグリセロールである。
【００８０】
特に、第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤はグリセロールまたはＮ−メチルピロリドンとすることができる。
図７は、水溶性ＰＣエンハンサーの範囲内でコルチステロイドプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）とフランカルボン酸モメタゾンの溶解度を示す。ＦＰとＭＦの溶解度はＰＣエンハンサーによって異なるため、ＰＣエンハンサーの混合物を用いることによって、エンハンサー残余相中の活性溶解度は、溶液全体中の活性成分と飽和する、あるいは略飽和するように調節する、一般的には上昇させることができる。
【００８１】
同様に、活性溶解度は、不揮発性残余相で低下させることができる。図８は、プロピレングリコール：グリセロールの混合物中のＦＰおよびＭＦの飽和溶解度を示す。グリセロールがプロピレングリコールに追加されると、ＦＰおよびＭＦの溶解度が低下する。図９は、プロピレングリコール：グリセロール：水（ＰＧ：Ｇ：Ｗ）の混合物中のＦＰおよびＭＦの飽和溶解度を示す。水がプロピレングリコール：グリセロール７０：３０に追加されると、ＦＰおよびＭＦの溶解度が低減する。水は、製剤の特定の実施形態に存在させることができる、あるいは、経皮水の吸上げにより残余相に存在させることができる。水は高揮発性溶剤であるが、潤滑グリコールは大気条件に応じて水を保持する。
【００８２】
表＃３の製剤＃１４〜１６はそれぞれ、通常の商業濃度の１０％以下でプロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、またはレチノイン酸を含有する。グリセロールがプロピレングリコール分散相に追加されてこれらの活性成分の溶解度を低下させることによって、残余相中の飽和度を上昇させる。
【００８３】
表＃４は、ＰＣエンハンサープロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、トランスクトールがＰＣエンハンサーとして２５％ｗ／ｗで使用される本発明の製剤例を示す。＃１７（プロピレングリコールＣ３Ｈ８Ｏ２）および＃１８（ペンチレングリコール、Ｃ５Ｈ１２Ｏ２）の例では、非常に似通った見かけ粘度と展延挙動が見られる。しかしながら、＃１９（ヘキシレングリコールＣ６Ｈ１４Ｏ２）および＃２０（トランスクトール、Ｃ６Ｈ１４Ｏ３）の例では、見かけ粘度が低減している。ＰＣエンハンサーヘキシレングリコールＣ６Ｈ１４Ｏ２、トランスクトールＣ６Ｈ１４Ｏ３とプロピレングリコールとの混合物を使用することで、見かけ粘度が回復し、コエンハンサー残余相中の薬物の溶解度の調節が可能になる。
【００８４】
必要なＰＣエンハンサーの量は、必要な皮膚浸透力の向上の程度と、製剤のその他の成分、特に、使用されるヒドロカルビルシリコーンエモリエントとＤＣエンハンサーの正体および量に依存する。
【００８５】
一般的には本発明の製剤は、約７０％ｗ／ｗ未満、好適には約５０％ｗ／ｗ未満、通常約４０％ｗ／ｗ未満、より好適には約３０％ｗ／ｗ未満のＰＣエンハンサーを含む。製剤は好適には、約１０％ｗ／ｗ以上、通常約２０％ｗ／ｗ以上のＰＣエンハンサーを含む。
一実施形態によると、製剤は１０〜６０％ｗ／ｗのＰＣエンハンサー、一般的には２５〜４５％ｗ／ｗのＰＣエンハンサーを含む。
【００８６】
第１のジメチコーンマクロマー混合物
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む。
【００８７】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は１以上のジメチコーンマクロマーを含むことができる。
第１のジメチコーンマクロマー混合物は一般的にはポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む。マクロマーは通常界面活性特性を有する。
【００８８】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は以下の構造の化合物を含むことができる。
【化４】
0006752211.tif 000005
ただし、ＲはＨまたはヒドロカルビル基、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
Ｙはヒドロカルビル基、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
Ｘはアミン、第四級アミノ基、または酸性官能基を表す。
Ｍとｎはそれぞれ１〜５０の整数を表す。
【００８９】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は通常、１０００超の数平均分子量（通常２０００超）を有するジメチコーンマクロマーと、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント（一般的にはアルキルメチルシロキサン）とを含む。
【００９０】
製剤は、５〜４５％ｗ／ｗ、通常１０〜４０％ｗ／ｗ、一般的には２０〜３０％ｗ／ｗの第１のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、５〜３０％ｗ／ｗ、一般的には１０〜２０％ｗ／ｗ、通常１２〜１９％ｗ／ｗのポリグリコールジメチコーンマクロマーを含むことができる。
【００９１】
一般的には、ポリグリコールジメチコーンマクロマー界面活性剤は、１以上のポリアルキルシロキサン部（一般的には１以上のジメチルシロキサン部）と１以上のオキシプロピレンまたはオキシエチレン部を含む。好適には、ジメチコーンマクロマーは１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含むことができる。
【００９２】
特に、第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ポリアルキレンオキシド化合物（一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）と架橋結合されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む。
【００９３】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ＰＥＧジメチコーンＰＰＧクロスポリマーとＰＥＧジメチコーンビス−イソアルキルＰＰＧクロスポリマーから成る群から選択されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含むことができる。
【００９４】
第１のジメチコーンマクロマー混合物はジメチコーン骨格からの１以上の側基を含むポリグリコールジメチコーンマクロマーを含むことができ、上記側基はポリアルキレンオキシド基（一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）である。一実施形態によると、ポリグリコールジメチコーンマクロマーは、ジメチコーン骨格からのポリエチレングリコール側基およびポリプロピレングリコール側基を含む。
一般的にはジメチコーンマクロマーは１以上の末端カルビノール基を含む。
【００９５】
ジメチコーンマクロマーは、様々な重量％の非シロキサン単位を含有する分子量の異なるジヒドロキシ末端ブロックコポリマーオキシエチレン−ジメチルシロキサン−オキシエチレン；オキシプロピレン−ジメチルシロキサン−オキシプロピレン、またはカプロラクトン−ジメチルシロキサン−カプロラクトンの構造を有することができる。任意で、上記ブロックコポリマーはペンダントオキシアルキレン基を含むことができる。通常、ブロックコポリマーは架橋結合することができる。
【００９６】
ジメチコーンマクロマーは、２０〜７０重量％の非シロキサン含有物を有することができる。
該または各ジメチコーンマクロマーの数平均分子量は一般的には８００以上、好適には１０００以上、通常１０００〜１００００、好適には２０００〜７０００である。
【００９７】
一実施形態によると、ジメチコーンマクロマーの数平均分子量が大きいほど、非シロキサン重量％含有量が大きくなる。
ジメチコーンマクロマーは、２〜５のポリオキシアルキレン基、一般的には２〜５のオキシプロピレンに結合されるジメチコーン含有中央結合基の形状をとることができる。一般的には、ペンダントポリオキシアルキレン基は、５〜５０繰り返し単位、好適には、１０〜３０繰り返し単位、通常１５〜２０繰り返し単位を含む。
【００９８】
通常、ジメチコーンマクロマー界面活性剤は、１以上のペンダントオキシエチレン基と１以上のペンダントオキシプロピレン基とを有するジメチコーン骨格を含む。
【００９９】
たとえば、ジメチコーンマクロマーは、以下のペンダントポリマーＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ジメチコーンの一般構造を有することができる。ただし、ｍとｎはそれぞれ１０〜３０の整数、好適には１８を表し、ｘ−ｏとｙはそれぞれ１〜５００の整数を表し、ｏは１〜１００の整数を表す。
【０１００】
【化５】
0006752211.tif 000006
【０１０１】
もしくはまたはさらに、ジメチコーンマクロマーは、オキシエチレンとオキシプロピレンの１以上のペンダントブロックコポリマーを有するジメチコーン骨格を含むことができる。たとえば、ジメチコーンマクロマーは以下の一般構造を有する。ただし、ｍとｎはそれぞれ１０〜３０の整数であり、好適にはｍ＝２０、ｎ＝１５である。上記マクロマーは、Ｓｉｌｓｏｆｔ（登録商標）ＳＦ１５４０として市販されている。
【０１０２】
【化６】
0006752211.tif 000007
ただし、ｘとｙはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【０１０３】
もしくはまたはさらに、ジメチコーンマクロマーは、１以上のオキシエチレンエンドブロック、一般的には１以上のＰＥＧエンドブロック、通常２つのＰＥＧエンドブロックを有するジメチコーン骨格を含むことができる。たとえば、エンドブロックコポリマーのビス−ＰＥＧ−１０ジメチコーンを以下に示す。ただし、ｘは１〜５００の整数である。
【０１０４】
【化７】
0006752211.tif 000008
【０１０５】
好都合なことに、ジメチコーンマクロマーは架橋結合される。特に、第１のジメチコーン骨格は、１以上の架橋基、たとえば置換または非置換ヒドロカルビル基、特に置換または非置換アルキレン基を通じて第２のジメチコーン骨格と架橋結合される。特に、架橋基は、非置換アルキレン基とオキシアルキレン基、特に、１以上のオキシエチレンまたは１以上のオキシプロピレン基から成る群から選択することができる。一般的には、オキシアルキレン架橋基は５〜５０反復基を含む。ジメチコーンマクロマーは、ジメチコーン骨格と架橋結合しない１以上のペンダントオキシアルキレン基も含むことができる。
【０１０６】
ジメチコーンＰＥＧ−１０クロスポリマーはポリエチレングリコール架橋ジメチコーンマクロマーの１例である。ただし、ｙとｚはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【０１０７】
【化８】
0006752211.tif 000009
【０１０８】
ＰＥＧ−１２ジメチコーンクロスポリマーはペンダントポリエチレングリコール基を有する炭化水素ジエン架橋コポリマー乳化剤の１例であり、ただし、ｘ、ｙ、ｚはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【０１０９】
【化９】
0006752211.tif 000010
【０１１０】
一実施形態によると、ジメチコーンコポリマーは、オキシアルキレン（特に、オキシプロピレンまたはオキシエチレン基）を含む少なくとも１の側基を含む第１のジメチコーン骨格と、それに架橋結合されるオキシアルキレン（特に、オキシプロピレンまたはオキシエチレン基）を含む少なくとも１つの側基を含む第２のジメチコーン骨格とを含み、架橋基はオキシアルキレン基（特に、オキシプロピレンまたはオキシエチレン基）を含む。繰り返しオキシアルキレン基は、置換または非置換ヒドロカルビル基、特に、置換または非置換アルキル基（一般的にはＣ１−４アルキル基）を通じて該または各ジメチコーン骨格に結合させることができる。
【０１１１】
一般的には側基は、５〜５０、一般的には１０〜１５の繰り返し基を含むオキシエチレン基である。
通常、架橋基は、５〜５０の繰り返し基、一般的には１５〜３０の繰り返し基を含むオキシプロピレン基である。
【０１１２】
ＰＥＧ−１２ジメチコーンＰＰＧ２０クロスポリマーは、ポリプロピレングリコールとペンダントポリエチレングリコールを架橋結合したジメチコーンマクロマーとして使用される適切なシリコーンポリエステルの１例である。ただし、ｘ、ｙ、ｚはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【０１１３】
【化１０】
0006752211.tif 000011
【０１１４】
適切な架橋シリコーンポリエステルの別の例を以下に示す。ただし、ｘ、ｙ、ｚはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【化１１】
0006752211.tif 000012
【０１１５】
これらのＰＰＧ架橋ＰＥＧ−１２ペンダントジメチコーンクロスポリマーは、溶存Ｃ１２−Ｃ１４酸とＣ１２アルコール機能賦形剤とを含有するシリコーン油非水性エマルジョン中のプロピレングリコールを安定化させるのに特に有益である。
【０１１６】
もしくはまたはさらに、ジメチコーンマクロマーは、以下に示す一般構造のイオンペンダント鎖を有するジメチコーン骨格を含むことができる。ただし、Ｘは親水性アミン、第四級アミン、または官能基を表し、ｎおよびｍはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【０１１７】
【化１２】
0006752211.tif 000013
【０１１８】
特に好ましいのはピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマー、具体的にはＩＮＣＩ名ＰＣＡジメチコーンであり、このイオンジメチコーンマクロマーは特にＰＰＧ架橋ＰＥＧ−１２ペンダントジメチコーンクロスポリマーと組み合わせて、溶存Ｃ１２〜Ｃ１４酸とＣ１２アルコール機能賦形剤を含有するシリコーン油非水性エマルジョン中でプロピレングリコールを安定化させるのに適する。ただし、ｍおよびｎはそれぞれ１〜５００の整数を表す。
【０１１９】
【化１３】
0006752211.tif 000014
【０１２０】
一実施形態によると、本発明の製剤の第１のジメチコーンマクロマー混合物は、２以上のジメチコーンマクロマー、一般的には２以上のポリジアルキルシロキサンジオール化合物またはイオンジメチコーンマクロマー界面活性剤を含む。
【０１２１】
一般的にはジメチコーンマクロマーは、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物中に分散、溶存、または懸濁される、またはその逆である。
特に、該または各ジメチコーンマクロマーは、カプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、またはカプリリルトリメチコンなどのアルキルメチルシロキサン中に分散、溶存、または懸濁させることができる。
【０１２２】
もしくはまたはさらに、該または各ジメチコーンマクロマーは、メチルシロキサン化合物、たとえば、デカメチルシクロペンタシロキサンなどのシクロメチコン中に分散、溶存、または懸濁させることができる。
【０１２３】
一実施形態によると、本発明の製剤は、２以上のシロキサン含有化合物、具体的には、１以上のアルキル−メチルシロキサン、アリール−メチルシロキサン、および／またはアルキルアリール−メチルシロキサン化合物（一般的には１０００未満の数平均分子量を有する）と、１以上のジメチコーンマクロマー（通常１０００超、好適には２０００超の数平均分子量を有する）、一般的には２以上のポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む。
【０１２４】
一般的には製剤は、１以上のアルキルメチルシロキサン化合物および／またはアルキルアリールメチルシロキサン化合物（一般的には１０００未満の数平均分子量を有する）と１０００超の数平均分子量を有する１以上のジメチコーンマクロマーとの混合物を含み、混合物は、５０〜９５％ｗ／ｗの１０００未満の数平均分子量を有するアルキルおよび／またはアルキルアリールメチルシロキサン化合物と、５〜５０％ｗ／ｗのジメチコーンマクロマー界面活性剤とを含む。
【０１２５】
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物、アルキルシロキサン化合物（一般的にはメチルシロキサン化合物、特に、シクロメチコン化合物）、２つのポリアルキルシロキサンマクロマーを含む製剤が提供される。
【０１２６】
本発明の製剤は、通常、カプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、カプリリルトリメチコン、デカメチルシクロペンタシロキサンから成る群から選択される１以上のアルキル−メチルシロキサン、アリール−メチルシロキサン、またはアルキルアリール−メチルシロキサン化合物；一般的には１以上のポリアルキルシロキサン部（一般的には１以上のジメチルシロキサン部）と１以上のオキシプロピレンまたはオキシエチレン部とを含む１以上のジメチコーンマクロマーを含むことができる。通常、ジメチコーンマクロマーは１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含む。
【０１２７】
一実施形態によると、本発明の製剤は８００以下の数平均分子量を有するアルキルメチルシロキサンおよび／またはアリールアルキルメチルシロキサンと１０００超の数平均分子量を有する架橋ジメチコーンマクロマーとを含み、上記ジメチコーンマクロマーは１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含む。
【０１２８】
一般的には、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物とジメチコーンマクロマーの混合物の粘度は、２０００００ｃＳｔ超、通常２５００００〜１００００００ｃＳｔである。
【０１２９】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、カプリリルメチコンとポリエチレングリコールジメチコーン／ポリプロピレングリコール架橋ポリマーの混合物を含むことができる。適切な配合物は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＩＮＣＩ名カプリリルメチコンＰＥＧ−１２ジメチコーン／ＰＰＧ−２０クロスポリマー（ＥＬ−７０４０ヒドロエラストマー混合物）から入手可能である。
【０１３０】
本発明の製剤は、アルキルメチルシロキサン（一般的には１０００未満、通常４００未満の数平均分子量）とポリアルキルシロキサンジオール化合物の混合物を含むことができる。
【０１３１】
第２のジメチコーンマクロマー混合物
本発明の製剤は、メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物を含む。
【０１３２】
本発明の製剤は、１０００未満の数平均分子量を有するアルキルシロキサン化合物（通常シクロメチコン化合物、特に、アルキルシクロメチコン化合物）と１０００超の数平均分子量を有するジメチコーンマクロマー、通常架橋ポリアルキルシロキサンジオールとの混合物を含むことができる。適切な配合物は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商標名ＳＴ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１０から入手可能である。
【０１３３】
第１および第２のジメチコーンマクロマー混合物
一実施形態によると、本発明の製剤は、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物（一般的にはアルキルメチルシロキサンまたはアルキルアリールメチルシロキサン）とポリグリコールジメチコーンマクロマー、通常、架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第１のジメチコーンマクロマー混合物；メチルシロキサン化合物（特に、メチルシクロメチコン化合物）とジメチコーンマクロマー、通常架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
【０１３４】
一実施形態によると、本発明の製剤は、５０％ｗ／ｗ以下、通常１０〜４０％ｗ／ｗ、好適には２０〜３０％ｗ／ｗのヒドロカルビルメチルシロキサンを含む。
【０１３５】
一実施形態によると、製剤は、４０％ｗ／ｗ未満、一般的には２０％ｗ／ｗ以下、好適には２０％ｗ／ｗ以下のアルキルシロキサン含有化合物を含む。
一実施形態によると、製剤は、３０％ｗ／ｗ以下のジメチコーンマクロマー、特に架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物を含むことができる。
【０１３６】
一実施形態によると、本発明の製剤は、３０％ｗ／ｗ以下、通常２０％ｗ／ｗ以下、好適には１０％ｗ／ｗ以下の１０００以下の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサン、一般的には１以上のアルキルメチルシロキサンまたはアルキルアリールメチルシロキサン化合物を含む。
【０１３７】
一実施形態によると、本発明の製剤は、３０％ｗ／ｗ以下、通常２０％ｗ／ｗ以下、好適には１０％ｗ／ｗ以下の１０００超、一般的には２０００超の数平均分子量を有するジメチコーンマクロマー界面活性剤を含む。
【０１３８】
１実施形態によると、第２のジメチコーンマクロマー混合物は、１０００未満の数平均分子量を有するメチルシロキサン化合物と、１０００超、一般的には２０００超の数平均分子量を有する架橋ポリアルキルシロキサンジオールジメチコーンマクロマーとを含む。
【０１３９】
特に、第２のジメチコーンマクロマー混合物は、５〜３０％ｗ／ｗ、一般的には１０〜２０％ｗ／ｗ、通常１２〜１９％ｗ／ｗの架橋ジメチコーンマクロマーを含むことができる。
【０１４０】
製剤は、５〜４５％ｗ／ｗ、通常１０〜４０％ｗ／ｗ、一般的には２０〜３０％ｗ／ｗの第２のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
一般的には第１および第２のジメチコーンマクロマーは、３：１〜０．６：１、理想的には、１．５：１の比で混合される。
【０１４１】
第１の架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物は、アルキルまたはアルキルアリールメチルシロキサンとジメチコーンマクロマーを含む混合物の形状をとることができ、第２の架橋ポリアルキルシロキサンジオールは、アルキルシクロメチコン化合物などのアルキルシロキサン化合物とジメチコーンマクロマーを含む混合物の形状をとることができる。
【０１４２】
一実施形態によると、第１の架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物は、１７．５〜１９．５０％のＰＥＧ−１２ジメチコーン／ＰＰＧ−２０クロスポリマーを含むＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商標名ＥＬ−７０４０  Ｈｙｄｒｏ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  Ｂｌｅｎｄとして販売されているようなＰＥＧジメチコーン／ＰＰＧクロスポリマーであってもよい。
【０１４３】
通常、第２のジメチコーンマクロマー混合物は、シクロペンタシロキサンなどのシリコーン流体内で膨張するジメチコーン架橋ポリマーを含む。上記ジメチコーンマクロマー混合物は、乾燥した滑らかさと脂っぽくない肌触りをもたらしがちである。シリコーン中水またはシリコーン中ポリオールエマルジョンの連続相を濃縮する際、それらは物理的安定性を高め、クリーミングと相分離を低減するのに役立つ。第２の架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物は、デカメチルシクロペンタシロキサン中に１２．５％高分子量シリコーンエラストマーを含むＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商標名ＳＴ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１０として販売されるようなシクロペンタシロキサンとジメチコーンクロスポリマーの混合物の形状をとることができる。
【０１４４】
製剤
本発明の一側面によると、本明細書に記載される製剤は、溶剤、担体、その他の賦形剤と混合して、製薬、化粧品、または薬用化粧品配合物を形成することができる。配合物は一般的には、皮膚ケアまたはシャンプーやコンディショナーなどのヘアケア製品を含む、クリーム、美容液、ジェル、溶液、懸濁液、または分散液の形状をとる。
【０１４５】
製剤は、均衡が取れた状態で水、任意でアルコールを含む溶剤と混合し、物理的安定性を確保することができる。
もしくは、本発明の製剤は１％ｗ／ｗ未満のアルコールを含むことができる。アルコールは皮膚の乾燥につながる可能性があるため、本実施形態は重要な利点を含むことができる。
【０１４６】
用途によっては、たとえば頭髪の状態を治療する場合、あるいは、透明な外観が必要とされる場合、あるいは、保湿またはさらに医学的な知覚が要求される場合、水とアルコールを配合するようにこれらの技術を策定することが適切であるかもしれない。表６はジェル状美容液製剤の例を示す。表６のコラム＃２〜４は、揮発性ヘキサメチルジシロキサン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＱ７−９１８０シリコーン流体０．６５ｃＳｔ）が２５％エタノール：水と置き換えられた典型的なジェル状美容液製剤を示す。ジェル状美容液＃１〜３は、爽快で、柔らかく、皮膚上で容易に広がり、脂ぎっておらず、べたべたせず、吸収されやすい透明ジェル状美容液である。塗布後の肌触りは、軽く、スムーズで、滑らかである。
【０１４７】
一実施形態では、本発の配合物は１以上の紫外線遮断剤または紫外線吸収剤をさらに含むことができる。紫外線吸収剤は、たとえば、約３２０〜３８０ナノメートルのＵＶ−Ａ範囲内の比較的高い吸収値を発揮するが、約３８０ｎｍを超えると透光性を有する強力な紫外線吸収剤であってもよい。
【０１４８】
製造工程
一般的には、活性成分とＤＣ機能賦形剤は、製造中の溶液、通常は溶液全体に加えられる。また、上述するような２つのシリコーンマクロマーの組み合わせ（たとえば、ＥＬ−７０４０とＳＴ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ−１０）はＰＣ機能エンハンサーの物理的安定性を向上させると考えられる。このため、揮発性溶剤を追加する前に、シリコーンマクロマーＰＣエンハンサーの予備混合を行うことができる。
【０１４９】
適切な工程概要：単容器製造
−適切な容器に量り分け、ＤＣエンハンサーの重量を記録する
−容器に量り分け、ＰＣエンハンサーと補助溶剤の重量を記録する
−３０〜３５℃まで緩やかに加熱して、必要に応じてＤＣエンハンサーを溶解させる
−容器に量り分け、活性薬剤の重量を記録する
−３０〜３５℃まで緩やかに加熱して、活性化合物を完全に溶液に溶かす
−容器に量り分け、ジメチコーンコポリオール乳化剤の重量を記録する
−容器に量り分け、シリコーンエラストマー混合物の重量を記録する
−「団子」構造が得られるまで刃を用いて混合する
−容器に量り分け、揮発性溶剤の重量を記録する
メチルシロキサン（クリーム製剤）
水およびエタノール（ジェルタイプ製剤）
−均質になるまで混合する
−梱包する
５０ｇ分のプラシーボ製剤を上記の製造工程にしたがって製造した。
【０１５０】
【表１−１】
0006752211.tif 000015
【０１５１】
図１０に示す画像は製造過程の外観を示す。
−図１０Ａ：両ポリマーを追加した後
−図１０Ｂ：混合して「団子」を形成した後
−図１０Ｃ：揮発性ヘキサメチルジシロキサンを追加して最後に混合した後
【０１５２】
適切な工程概要：２容器製造（予備混合あり）
予備混合：
プロピレングリコール−グリセロール−ＮａＣｌの予備混合を３２：７．５０：０．５０の割合、よって約１．２５％ＮａＣｌで行った。
【０１５３】
容器＃１
−ＰＧ：Ｇ：ＮａＣｌ（１．２５％）＋Ｍａｌｃ（１＋２）＋活性化合物；６０℃超で溶解するまで加熱し、５０℃まで冷却する。
【０１５４】
容器＃２
−ＥＬ−７０４０＋０．６５Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５  ＲＥＤで５分間攪拌して、厚く均質なジェルを得る。
【０１５５】
容器＃１の含有物を容器＃２に５分以上追加して、容器＃２の周囲でＴｕｒｒａｘ  Ｔ２５  ＢＬＡＣＫの高せん断力ヘッドを一定速で７分間動作させる。
ＳＴ−Ｅを追加して、大型スパチュラを用いて２分間混合し、さらに３分間超音波処理する。粘度とパックを記録する。
【０１５６】
【表１−２】
0006752211.tif 000016
【０１５７】
活性化合物
好適には、本明細書に記載される製剤に含める活性化合物は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、αおよびβ−ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体、免疫反応調節化合物、ビタミンＤ類似体、コルチステロイド、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、細胞毒性剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痒み止め薬、角質溶解剤、美白剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、 乾燥肌と老化肌と闘う薬剤から選択される。１実施形態では、製剤は２以上の薬理活性化合物、塩、またはその誘導体を含むことができる。活性化合物の適切な濃度範囲は、活性化合物の性質または活性化合物の組み合わせに応じて、製剤の約０．００１〜約１０重量％である。
【０１５８】
一実施形態では、治療上の活性化合物はレチノイドである。適切なレチノイドの例は、タザロテン、トレチノイン、イソトレチノイン、アシトレチン、エトレチナート、アダパレン、ベキサロテン、アリトレチノイン、レチノール、レチナール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、リノール酸レチノール、エチル５−（２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシレート、６−（２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）−３−ピリジンメタノールおよび６−（２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。１実施形態では、レチノイドはタザロテンである。別の実施形態では、レチノイドはトレチノインである。別の実施形態では、レチノイドはレチノールである。別の実施形態では、製剤は、第２の薬理活性化合物と組み合わせてレチノイドを含む。１実施形態では、その組み合わせはタザロテンと第２の薬理活性化合物である。別の実施形態では、その組み合わせはトレチノインと第２の薬理活性化合物である。
【０１５９】
好適には、レチノイドは、プロピオン酸クロベタゾールなどのコルチコステロイド、カルシポトリエンなどのビタミンＤ類似体、あるいはクリンダマイシンまたはその薬理的に許容可能な塩（たとえば、リン酸クリンダマイシン）などの抗菌性物質と組み合わされる。もしくは、一実施形態では、本製剤は、クリンダマイシンまたはその薬理的に許容可能な塩（たとえば、リン酸クリンダマイシン）などの抗菌剤と組み合わせたトレチノインを含む。
【０１６０】
製剤中のレチノイドの適切な濃度範囲は、たとえば製剤の約０．００１〜約１重量％である。１実施形態では、レチノイドが約０．０１〜約１重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドは約０．０２５〜約０．５重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドは約０．００５〜約０．０２５重量％存在する。１実施形態では、レチノイドがタザロテンであるとき、約０．０５または０．１重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドがトレチノインであるとき、約０．００５、０．０２５、０．０５、または０．１重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドがレチノールであるとき、約０．０５重量％、あるいは０．１または１．０重量％存在する。
ここで薬理的に許容可能な活性化合物として使用される適切なレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）はタラロゾールである。
【０１６１】
別の実施形態では、αおよびβ−ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体は、アルキルヒドロキシカルボン酸、アラルキル１およびアリール２−ヒドロキシカルボン酸、ポリヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシポリカルボン酸である。２−ヒドロキシカルボン酸は酸以外の形状、たとえば、塩またはラクトンで存在する。通常、ラクトン形状は、たとえば、グルコノラクトン、ガラクトノラクトン、グルクロノラクトン、ガラクツロノラクトン、グロノラクトン、リボノラクトン、サッカリン酸ラクトン、パントラクトン、グルコヘプトノラクトン、マンノノラクトン、グルコヘプトンラクトンを含む。２−ケト酸は、遊離酸またはエステル状で、あるいは有機ベースまたは無機アルカリを伴い塩状で存在する。代表的な２−ケトカルボン酸とそのエステルは、アスコルビン酸、キナ酸、イソクエン酸、トロパ酸（２−フェニル３−ヒドロキシプロピオン酸）、トレトカン酸、３−クロロ酢酸、シトラマル酸、アガリシン酸、アロイリット酸、パントイン酸、ラクトビオン酸、ヘキスロソン酸である。
【０１６２】
本明細書で使用される適切な免疫反応調節化合物、免疫抑制剤、免疫調整剤、免疫調節剤は、（抗体形成を刺激し、白血球の活動を阻害することによって）免疫反応または免疫システムの機能を変更する化学物質または生物由来薬剤を含む。例示の薬剤または化合物は、環状ペプチド（シクロスポリンなど）、タクロリムス、トレスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、ベロリムス、ラフルニムス、ラキニモド、ミコフェノール酸、イミキモドなどのイミダゾキノリンアミン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
適切なビタミンＤ類似体は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン、パリカルシトール、２２−オキサカルシトリオール、ジヒドロタキステロール、カルシフェロール、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
適切なコルチステロイドは、プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、フルドロキシコルチド、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、塩酸プラモキシン、酢酸プレドニゾン、吉草酸プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニカルベート、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
ビタミンＤ類似体とコルチステロイドの組み合わせ、たとえば、プロピオン酸フルチカゾンまたはフランカルボン酸モメタゾンとカルシポトリエンの組み合わせが好適である。
【０１６６】
適切な抗酒さ化合物は、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、アゼライン酸を含むが、これらに限定されない。
適切な抗ヒスタミン剤は、セチリジン、バピタジン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
適切な抗菌剤は、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、セフポドキシムプロキセチル、クリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン、グラミシジン、バンコマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ムピロシン、スルファセタミド、メトロニダゾール、ダプソン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
適切な抗真菌剤は、アニデュラフニン、カスポファンギン、ミカファンギンなどのエキノカンジン；アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシンなどのポリエン；ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィンなどのアリルアミン；ブホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなどのイミダゾール；リラナフタート、トリシクラート、トリンダート、トルナフテートなどのチオカルバマート；アルバコナゾール、フルコナゾル、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾールなどのトリアゾ−ル；アクリゾリシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コポラフィネート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロジン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルジアニリド、ピロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ビリジアンなどのその他の抗真菌剤、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
適切な抗ウィルス剤は、アシクロビル、デスシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、インターフェロン、ペンシクロビル、バラシクロビル、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
適切な細胞毒性剤は、アザサイオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、サリドマイド、ブレオマイシン、フルオロウラシル、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
例示のソラーレンはメトキサレンである。例示の抗脱毛剤はミノキシジルである。
適切な抗アンドロゲンは、スピロノラクトン、キプロテロン、フルタミド、フィナステリド、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
適切な抗かゆみ薬は、カラミン、樟脳、メントール、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。その他の適切な抗かゆみ薬はカッパオピオイド作用薬、プロテアーゼ阻害薬、ＰＡＲ−２阻害薬を含む。
【０１７３】
たとえば、にきび治療用の適切な角質溶解剤は、ベンゾイルペルオキシド、サルチル酸、尿素、レソルシノール、硫黄、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
適切な消毒剤は、クロロヘキシジン、セトリミド、ポビドンヨード、トリクロサン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
適切な麻酔剤および鎮痛剤は、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、サルチル酸コリン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
適切な非ステロイド抗炎症剤は、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトロラック、ケトプロフェン、それらの光学異性体、サルチル酸メチルを含むサリチル酸エステル、メントール、樟脳、カプサイシンなどの関連薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
ＣＯＸ−１を超えるＣＯＸ−２の特異性を持つ適切な非ステロイド抗炎症剤は、セレコキシブとロフェコキシブを含むが、これらに限定されない。
適切な血管作用薬は、三硝酸グリセリン、アルプロスタディルなどを含むが、これらに限定されない。
乾燥肌および老化肌の治療に適する薬剤は、乳酸、グリコール酸、ラクトビオン酸を含む。
【０１７８】
本発明の製剤は、一般的には、クリーム、ジェル、ペースト、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、泡、または軟膏の形状をとる。
一実施形態によると、本発明の製剤は美容液またはジェル状美容液の形状をとる。
【０１７９】
一実施形態によると、本発明の製剤はクリームの形状をとる。もしくは、本発明の製剤はエマルジョンの形状をとることができる。製剤がエマルジョンである場合、ポリマー、粒子、共乳化剤を含めて物理的安定性を向上させることができる。
【０１８０】
活性化合物およびその他の成分は、適切な油または水媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンを形成し、懸濁、安定、および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。必要に応じて、抗酸化剤、界面活性剤、その他の防腐剤、被膜形成、角質溶解またはにきび溶解剤、香水、香料、着色料から選択される補助剤を追加することができる。
【０１８１】
本発明の製剤は一般的には５０容量パーセント未満の水、通常１０容量パーセント未満の水、一般的には０．０５容量パーセント未満の水を含む。一実施形態によると、本発明の配合物は水を含んでいない。
【０１８２】
本発明の製剤は一般的には、自己保存的であり、通常は無菌である。適切な製剤の調剤で採用される無菌媒体は、当業者にとって十分に既知な標準的手法によって容易に入手可能である。
【０１８３】
主に生物学的薄膜への塗布に合わせて調製される泡は、たとえば、クリーム、ミルク、ジェル、分散液、様々な濃度のローション、エアゾール製剤（たとえば、霧または泡）またはローションの形状をとることができる。この目的でのその他の従来の形状は美容液、クリーム、エマルジョン、ローション、ペースト、霧、エアゾールを含む。
【０１８４】
本発明の配合物は、１以上の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤を含む水性または非水性ベースを含むことができる。液状の霧をポンプで押し出す、あるいは圧縮パックから簡便に押し出すことができる。簡易なスポイトキャップボトル、液体含有物を滴状に送達するように構成されたプラスチックボトル、または特別な形状の筐体を介して滴を送達することができる。
【０１８５】
軟膏およびクリームは、たとえば、適切な濃縮剤および／またはゲル化剤を追加して水性または非水性ベースで調剤することができる。ローションは水性または非水性ベースで調剤することができ、通常は１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃縮剤、または着色剤も含有する。
【０１８６】
局所製剤に存在する本発明の治療薬の重量パーセントは様々な要因に左右されるが、一般的には製剤の総重量の０．００５％〜１０％、通常０．１〜５重量％である。
【０１８７】
本明細書に言及される活性化合物は、自由酸、自由ベース、エステル、その他のプロドラッグ、塩、互変異性体などの様々な形状で存在することができる。たとえば、本発明は活性化合物のすべての変形形状を含む。
また、治療用に上記の製品が提供される。
【０１８８】
治療方法
本発明の１側面によると、本明細書に記載される製剤の治療上有効量を局所塗布することを含め、ヒトまたは動物の身体の医学的症状を防止し、発生の可能性を低減し、緩和し、または治療する方法が提供される。
【０１８９】
本発明の別の側面によると、ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される本発明に記載の製剤が提供される。
一般的には、本発明の方法／使用法は、配合物の投与後４時間以上、通常６時間以上、好適には１２時間以上、医学的症状を局所的に緩和する。
【０１９０】
本発明の製剤は局所投与されるため、その効果は通常は迅速な開始と関連する。一般的には、製剤は、投与から１５分以内、通常１０分以内、好適には５分以内に医学的症状を局所的に緩和する。
一般的には、局所緩和は４〜６時間、通常１２時間継続する。
【０１９１】
本方法は、症状または障害によって影響を受ける部位と、その周囲組織に製剤を局所塗布することを含む。製剤の局所塗布は製薬活性成分の生物学的利用能を向上させて、投与量をさらに予測可能にし、副作用の可能性を低減する。
【０１９２】
本発明の方法および使用法は一般的には局所的であり、本発明の方法は通常、必要な投与量と副作用リスクを抑えつつ、活性化合物の有益な作用を利用する方法を提供する。
【０１９３】
本発明の方法／使用法は一般的には、患者の皮膚または粘膜への製剤の塗布を含む。１実施形態によると、方法／使用法は、患者の生殖器への製剤の塗布を含むことができる。
【０１９４】
医学的症状は、痛みおよび／または炎症、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、おむつかぶれ、乾燥肌、菌を含む細菌症状および／または酵母感染症や皮膚糸状菌感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、乾燥または老化肌、雀斑、脱毛症のうちの１以上に関連する、あるいは１以上から生じる症状から成る群から選択することができる。
【０１９５】
本発明の製剤での治療に適する皮膚症状は、白斑、湿疹、乾癬、特定リンパ腫に関連する皮膚疾患などである。
本発明の方法は、患部にＵＶ光を照射することを含むことができる。
【０１９６】
医学的症状は、ウィルス、菌および／またはバクテリア症状であってもよい。
医学的症状は、特にヒスタミンなどの局所免疫反応によって全部または一部引き起こされる、あるいは関連する場合があり、製剤は１以上の抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、免疫調整剤および／または免疫調節剤を含む。
【０１９７】
一実施形態によると、該方法は、体組織の成長と修復を促進させ、１以上のステロイド化合物、特に、１以上のコルチコステロイド化合物を含む製剤の塗布を含む。
医学的症状は、ビタミンＤ欠乏症によって一部または全部引き起こされる、または関連する場合がある。
【０１９８】
一実施形態によると、該方法はしわ、にきび、または乾癬の形成を治療、緩和、または防止しレチノイド化合物、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、αおよびβ−ヒドロキシ酸ポリマーおよびその誘導体から成る群のうち１以上を含む製剤の塗布を含む。
【０１９９】
一実施形態によると、製剤は１以上の鎮痛剤または抗炎症化合物を備え、その症状は局所および／または炎症に関連する。
医学的症状は一般的には、局所塗布を介して治療される。本発明の活性剤は一般的には、局所、普通は患者の皮膚または粘膜に投与される。本発明の製剤は一般的には、意図する治療、予防、または緩和にとって有効な量、このようなルートに適合される薬剤の形状で投与される。
【０２００】
投与される治療活性化合物の量と、化合物および／または配合物を用いて症状を治療するための投与計画は、被験者の年齢、体重、性別、病状、症状の重症度、投与のルートと頻度、採用される特定の化合物、治療対象の個人の薬動力学特性などの様々な要因に依存し、そのために大きく変動する。一般的には、化合物が治療ではなく予防のために投与される場合、投薬量は比較的少ない。上記の治療は、治療する医師が必要と判断する期間にわたって、必要と思われる頻度で提供することができる。当業者であれば、投与計画または投与される阻害薬の治療上有効量は、個人に合わせて最適化させる必要があることを認識するであろう。
【０２０１】
本発明の方法／使用法は一般的には１日１〜５回、通常１日１〜２回、好適には、１日１回の製剤の塗布を含む。
本発明の方法は、要求に応じて実行することができる。一般的には治療クールは、治療される症状の性質と重症度に応じて１〜６ヶ月間継続される。
【０２０２】
本発明の製剤は一般的にはヒトに塗布される。
特に、以前に同じ医学的症状の兆候を経験したことのある患者の兆候の発生を予防または最小化する予防方法が提供される。
【０２０３】
本発明の方法が予防的に使用される場合、治療クールは最大６ヶ月間継続させることができる。しかしながら、この方法が重篤な兆候の治療に使用される場合、この方法／使用法は、初回に大量の活性化合物を投与することを含むことができる。この後、たとえば１〜６ヶ月の第２の長期にわたって比較的低量の活性化合物を投与することができる。
１回の投薬で塗布される製剤の総量は一般的には、治療対象の皮膚ｃｍ２当たり約２．５〜１０．００ｍｇである。
【０２０４】
活性化合物は、同時に、順次、または個別に投与することができる。活性化合物は一体型パッケージとして提供することができる。一体型パッケージは、各活性化合物の同時、個別、または順次投与のための指示と共に本発明の製品を含めることができる。連続的投与のため、活性薬剤は任意の順序で投与することができる。
【０２０５】
本発明の方法／使用法の活性化合物は、１以上の薬理的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体を追加で含有する製薬配合物として提供することができる。これは、固定的または自由な組み合わせの両方に塗布される。
【０２０６】
「薬理的に許容可能」というフレーズは、信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当なメリット／リスク比に相応して、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症を引き起こさずに、ヒトの組織または、場合に応じて動物との接触使用に適する化合物、材料、および／または配合物を指すために使用される。上記担体は当該技術において十分既知であり、緩衝剤、充填剤、希釈剤、結合剤、保湿剤、分解剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸収担体、潤滑剤、保存剤を含む。
患者は一般的にはいくつかの実施形態ではヒトであるが、動物を治療することもできる。
【０２０７】
部品キット
本発明の別の側面によると、ヒトまたは動物の身体の医学的症状の予防、緩和、または治療に使用される部品キットが提供され、上記部品キットは本明細書に記載される製剤と、注射器、スパチュラ、または噴霧装置などの投与装置とを含む。
【０２０８】
部品キットは、特定量の活性化合物を含有する投薬単位での活性化合物を含むことができる。投薬単位は１以上の活性化合物を含むことができる。
一般的に、キットは、取扱説明書、たとえば投与の特質を含む。
【０２０９】
本明細書の説明および請求項全体にわたって、特段明記されない限り、単数は複数を含む。特に、不定冠詞が使用される場合、特段明記されない限り、明細書は複数と単数の両方を企図すると理解すべきである。
【０２１０】
本発明の特定の側面、実施形態、または実施例と組み合わせて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、矛盾しない限り、本明細書に記載される他の側面、実施形態、または実施例にも適用可能であると理解すべきである。
【０２１１】
本明細書の説明および請求項全体を通じて、「備える」や「含む」といった文言およびそれらの変形は、「含むがそれらに限定されない」ことを意味し、他の部分、添加物、構成要素、整数、またはステップを排除する（および排除しない）ことを目的とするものではない。
【０２１２】
具体的配合物
本発明の一実施形態によると、局所塗布製剤が塗布され、該製剤は以下を含む。
ａ．活性化合物
ｂ．分配係数エンハンサー、特に、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、またはヘキシレングリコール（一般的にはプロピレングリコール）
【０２１３】
ｃ．Ｃ１２〜Ｃ１４飽和脂肪酸とＣ１４飽和第一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー
ｄ．アルキルメチルシロキサン化合物またはアルキルアリールメチルシロキサン化合物から成る群から選択され、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント
【０２１４】
ｅ．ジメチコーンマクロマー界面活性剤、一般的には１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含むマクロマー、１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーまたはイオン側基、ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーから成る群から選択される通常１以上
【０２１５】
ｆ．メチルシロキサン、特に、５００未満の数平均分子量を有するシクロメチコン化合物
ｇ．一般的には１０００超の数平均分子量を有し、一般的にはポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマー
【０２１６】
本発明の例示的な製剤は以下を含む。
ｉ．０．００１％〜約１０％ｗ／ｗの活性化合物
ｉｉ．２０〜７０％ｗ／ｗのプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、またはヘキシレングリコール（一般的にはプロピレングリコール）
ｉｉｉ．Ｃ１２〜Ｃ１４飽和直鎖脂肪酸とＣ１４飽和直鎖第一級アルコールから成る群から選択される０．５〜５％ｗ／ｗの拡散係数エンハンサー
【０２１７】
ｉｖ．５００未満の数平均分子量を有するアルキルアリールメチルシロキサン化合物と、一般的には１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマー、１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーまたはイオン側基、ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーから成る群から選択される通常１以上との混合物を含む１０〜２５％ｗ／ｗのヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント、混合物は１０〜２０％ｗ／ｗのジメチコーンマクロマーを含む
【０２１８】
ｖ．５００未満の数平均分子量を有するシクロメチコン化合物と１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマーとの混合物を含む１０〜２５％ｗ／ｗアルキルシロキサンエモリエントであって、混合物は１０〜２０％ｗ／ｗのシリコーンマクロマーを含む。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
添付の図面と表を参照して本発明を例示のために以下説明する。
【図１】図１は、各種シリコーン化合物中の活性化合物ＦＰおよびＭＰの低飽和溶解度を示す。
【図２】図２は、２３〜２５℃下で、カプリリルメチコン中の様々な炭素鎖長の脂肪酸、アルコール、イソプロピルエステルの溶解度を示す。
【図３】図３は、２３−２５℃下で、カプリルルメチコン（ＳｉｌｂｒｉｄｅＣＭ）、ラウリルメチコン（Ｓｉｌｂｒｉｄｅラウリルメチコン）、ステアリルメチコン（Ｓｉｌｂｒｉｄｅステアリルメチコン）、カプリルルトリメチコン（Ｓｉｌｃａｒｅ  ３１Ｍ５０カプリルルトリメチコン）、デカメチルシクロペンタシロキサン（５−ＮＦ）などの一定範囲の液体アルキルシリコーン中のＣ１４アルコール（ミリスチルアルコール）の飽和溶解度を示す。
【図４】図４は、２３〜２５℃下で、プロピレングリコール中のＣ８〜Ｃ２２アルコール、酸誘導体の溶解度を示す。
【図５】図５は、２３〜２５℃下で、カプリルルメチコンおよびプロピレングリコール中のアルコールとエステル誘導体の溶解度を示す。
【図６】図６は、両溶剤の総溶解度が約１０％ｗ／ｗを超えないことを示す。
【図７】図７は、各種水溶性溶剤中の活性化合物ＦＰおよびＭＰの飽和溶解度を示す。
【図８】図８は、プロピレングリコール：グリセロール混合物での活性化合物ＦＰおよびＭＰの飽和溶解度を示す。
【図９】図９は、プロピレングリコール：グリセロール−水混合物中の活性化合物ＦＰおよびＭＰの飽和溶解度を示す。
【図１０】図１０は、形成中の２つのジメチコーンマクロマーを含む配合物の外観を示す。特に、図１０Ａは、２つのジメチコーンマクロマーの追加後の外観を示す。図１０Ｂは、混合後の外観を示す。図１０Ｃは、揮発性ヘキサメチルジシロキサンの追加と最終混合後の外観を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２２０】
表１〜表６は、本発明による製剤を詳述する。本発明の範囲を記載する例として、表１が製剤＃１−１０、表２が製剤＃１１−１３、表３が製剤＃１４−１６ａ、表４が製剤＃１７−２０、表５が製剤＃２１−２６、表６が製剤＃１〜６を含有する水−エタノールである。
【０２２１】
これらの製剤は上述したように不揮発性残余相を含み、以下を含む。
−ジオールシリーズＣｎＨｎ＋２Ｏ２から選択されるＰＣエンハンサー、ただしｎ=３〜６、またはトランスクトールＰ
−表１の製剤＃１を除き、直鎖Ｃ１２−Ｃ１４酸またはＣ１４アルコールシリーズから選択されるＤＣエンハンサー
−表５の製剤＃２５を除き、ＥＬ−７０４０に含まれるヒドロカルビルメチルシロキサン、すなわち、カプリリルメチコン、エラストマー分散液シリコーン
−ＳＴ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１０に含まれる揮発性シリコーン油、すなわち、５−ＮＦエラストマー分散液シリコーン
−任意で、（表１の製剤＃７−１０）不揮発性シリコーン油
−ジメチコーンポリオールまたはジメチコーンポリオールエラストマー乳化剤またはイオンジメチコーン乳化剤
−架橋ポリアルキルシロキサンエラストマー
【０２２２】
これらの製剤は上述したように高揮発性溶剤を含み、以下を含む。
−表１〜表５では、表５の製剤＃２４を除き、高揮発性シリコーンＤＣ０．６５、ヘキサメチルジシロキサン
−表６では、高揮発性溶剤エタノールと水のみが使用される。
【０２２３】
例示の製剤は、上述の概要工程にしたがって製造される。
薄膜である皮膚に塗布すると、高揮発性溶剤が蒸発して、不揮発性残余相の実質上の理化学的性質が迅速に改質される。
【０２２４】
本発明の範囲と精神から逸脱せずに本発明の上述の側面の変更および変形は、当業者にとって自明となるであろう。特定の好適な実施形態に関して本発明を説明したが、請求される発明は上記の特定の実施形態に不当に限定されるべきではないと理解すべきである。事実、当業者にとって自明である本発明を実行するための形態の様々な変更は、以下の請求項の範囲に含まれることを目的とする。
【０２２５】
１．Ｓａｂａｔｅ  Ｅ「長期治療への遵守：活動のための証拠」（２００３年）。
２．Ｃｏｈｅｎ，Ａ．Ｄ．、Ｄｒｅｉｈｅｒ，Ｊ．、Ｖａｒｄｙ、Ｄ．Ａ．＆Ｗｅｉｔｚｍａｎ，Ｄ「皮膚科クリニックにおける欠席−大標本解析」、『米国皮膚科学・性病学会雑誌』ＪＥＡＤＶ２２、１１７８〜１１８３（２００８年）。
３．Ｓｔｏｒｍ，Ａ．、Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｓ．Ｅ．、Ｂｅｎｆｅｌｄｔ，Ｅ．＆Ｓｅｒｕｐ、Ｊ「処方箋の３つに１つが引き換えられない：外来患者クリニックに目立つ非遵守」、『米国皮膚科学会雑誌』５９、２７〜３３（２００８年）。
４．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｃ．Ｌ．、Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｃａｍａｃｈｏ，Ｆ．Ｔ．、Ｍａｎｕｅｌ，Ｊ．Ｃ．＆Ｂａｌｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ「局所治療への遵守が１クール８週間の乾癬臨床試験中に低減する：局所治療への遵守の一般的測定方法は実際の使用を過大評価している」、『米国皮膚科学会雑誌』５１、２１２〜２１６（２００４年）。
５．Ｄａｖｉｓ，Ｓ．Ａ．＆Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｓ．Ｒ「ホーソン効果を利用して臨床への遵守を向上させる：臨床試験の教訓」、『ＪＡＭＡ皮膚科学』１４９、４９０〜４９１（２０１３年）。
６．Ｋｒｅｊｃｉ−Ｍａｎｗａｒｉｎｇ，Ｊ．ら「皮膚薬への遵守の秘密モニタリング：アトピー性皮膚炎の児童では遵守が非常に不十分である」、『米国皮膚科学会雑誌』５６、２１１−２１６（２００７年）。
７．Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｓ．Ｒ．＆Ｙｅｎｔｚｅｒ，Ｂ．Ａ「感染治療における局所プロビオン酸クロベタノール：新製剤の批評」、『米国臨床皮膚科学会雑誌』１０、３９７〜４０６（２００９年）。
８．Ｋｒｅｊｃｉ−Ｍａｎｗａｒｉｎｇ、Ｊ．らの「局所治療への遵守度は経口薬よりも低い：局所製剤の有効な臨床利用との関連」、『米国皮膚科学会雑誌』５４、Ｓ２３５〜２３６（２００６年）。
９．Ｚｓｃｈｏｃｋｅ，Ｉ．、Ｍｒｏｗｉｅｔｚ，Ｕ．、Ｋａｒａｋａｓｉｌｉ，Ｅ．＆Ｒｅｉｃｈ、Ｋ「乾癬局所治療における非遵守および遵守向上手段」、『欧州皮膚科学・性病学会雑誌』ＪＥＡＤＶ２８補遺２、４〜９（２０１４年）。
１０．Ｔａｎ，Ｘ．、Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｃｈａｎｇ，Ｊ．＆Ｂａｌｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｒ「皮膚科学における局所薬物投与システム：患者遵守問題の検討」『薬物送達に関する専門家の意見』９、１２６３〜１２７１（２０１２年）。
１１．Ｄｅｖａｕｘ，Ｓ．ら「乾癬における局所治療への遵守：体系的な文献検討」、『米国皮膚科学・性病学会雑誌』ＪＥＡＤＶ２６補遺３、６１〜６７（２０１２年）。
１２．Ｗａｒｉｎｏ，Ｌ．、Ｂａｌｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｒ。＆Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｓ．Ｒ「乾癬用のプロピオン酸クロベタゾール ：軟膏の方が本当に有効なのか？」、『皮膚薬雑誌』ＪＤＤ５、５２７−５３２（２００６年）。
１３．Ｌｅｈｍａｎ，Ｐ．Ａ．＆Ｆｒａｎｚ，Ｔ．Ｊ「局所生物学的利用能および生物学的等価性の評価：インビトロ浸透試験と血管収縮分析の比較」、『薬学研究』３１、３５２９〜３５３７（２０１４年）
【０２２６】
【表１】
0006752211.tif 000017
【０２２７】
【表２】
0006752211.tif 000018
【０２２８】
【表３】
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【０２２９】
【表４】
0006752211.tif 000020
【０２３０】
【表５】
0006752211.tif 000021
【０２３１】
【表６】
0006752211.tif 000022
【図１】
0006752211.tif 000024
【図２】
0006752211.tif 000025
【図３】
0006752211.tif 000026
【図４】
0006752211.tif 000027
【図５】
0006752211.tif 000028
【図６】
0006752211.tif 000029
【図７】
0006752211.tif 000030
【図８】
0006752211.tif 000031
【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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