(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアンヒドロヘキシトールを保存する方法であって、
−  ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を準備すること、
−  容器の中に、前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を入れること、
−  その後に前記容器を閉じること、
を含み、前記容器がポリオレフィンを主成分とする単一の層からなり、
前記ポリオレフィンを主成分とする単一の層が、総重量に対して０．１重量％を超える酸化防止剤を含まないことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記ポリオレフィンが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンのコポリマー又はプロピレンのコポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記容器が、エチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、アルミニウム、及び／又は別の金属、を主成分とする少なくとも１つの層も含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジアンヒドロヘキシトールが、イソソルビド、イソマンニド、イソイジド、又はこれらの生成物のうちの少なくとも２種の混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液が、総重量に対して乾物含量が４０％〜９５％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器であって、前記容器はポリオレフィンを主成分とする単一の層からなり、前記層は、総重量に対して０．１重量％を超える酸化防止剤を含まないことを特徴とする、容器。
【請求項７】
前記ポリオレフィンが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンのコポリマー又はプ
ロピレンのコポリマーであることを特徴とする、請求項６に記載のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器。
【請求項８】
前記容器が、エチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、アルミニウム、及び／又は別の金属、を主成分とする少なくとも１つの層も含む容器であることを特徴とする、請求項６又は７に記載のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器。
【請求項９】
前記ジアンヒドロヘキシトールが、イソソルビド、イソマンニド、イソイジド、又はこれらの生成物のうちの少なくとも２種の混合物から選択されることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器。
【請求項１０】
前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液が、総重量に対して乾物含量が４０％〜９５％であることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリオレフィンを主成分とする少なくとも１つの層を含むパッケージング材中の水溶液の形態の、ジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングする方法に関する。
【０００２】
これは、実施が非常に簡単な方法であり、特に本質的に固体製品用であって、気体不透過性のパッケージング材を使用することであり、これは低酸素圧及び窒素圧下で作業することが推奨されている先行技術の方法よりも遥かに単純である。
【０００３】
本発明の方法は安価であることが証明され、これはもう１つの利点である。更に、本出願人の会社は、水溶液の形態であって固体ではないジアンヒドロヘキシトールのみが、このタイプのパッケージで安定に保存可能であることを証明した。前記パッケージは酸化防止剤をほとんど含まず、優先的には全く含まないことから、医薬品分野及び食品分野などの、酸化防止剤を最小限に抑えるか、排除することすら求められる用途のために、ジアンヒドロヘキシトールをパッケージングすることが可能な方法が得られる。
【０００４】
本発明は、この方法でパッケージングされたジアンヒドロヘキシトール水溶液、並びに、特には食品分野及び医薬品分野における使用を含む、その全ての使用にも関する。
【背景技術】
【０００５】
ジアンヒドロヘキシトールは、イソへキシドとも呼ばれており、ソルビトール、マンニトール、及びイジトールなどの水素化Ｃ６糖（ヘキシトール）の分子内脱水の生成物である。この二重に脱水された水素化された糖の中で、現在工業的な用途が最も想定されているものの１つはイソソルビドであり、特にはプラスチック材料の部門において、化学合成の中間体として、並びに食品分野及び医薬品分野における用途が想定されている。
【０００６】
これらの用途の大部分については、通常、組成物が可能なかぎり純粋であること、特に、その乾燥物質の少なくとも９８．５重量％、優先的には少なくとも９９．５重量％のジアンヒドロヘキシトール含量を有することが必要とされる。ここで、ジアンヒドロヘキシトール、特にイソソルビドは、化学的に非常に不安定な極めて吸湿性の物質である。本出願人の会社は、特に、公知の方法に従って製造されたイソソルビドを貯蔵すると、大気中の水分から保護したとしても、特定の温度条件下で化学分解が生じること、特に医薬品や他の用途で特に問題となる、特徴的な不快な臭いを有するギ酸が生成することを観察した。
【０００７】
このことは、特には特許出願の欧州特許第１２８７０００号明細書及び国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されているジアンヒドロヘキシトールの精製及び安定化のための方法の開発を、本出願人の会社が行う動機付けとなった。これらの出願に関する発明は、固体のジアンヒドロヘキシトールと液体形態のジアンヒドロヘキシトールの両方を包含する。５０％〜９０％の乾物含量を有するイソソルビドの安定な液体組成物は、文献である国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに開示されている。このように、これら２つの出願においては、それぞれ６０℃及び４０℃の温度での、それぞれポリエチレン袋の中のプラスチック製の容器（欧州特許第１２８７０００号明細書）及びガラス製の容器（国際公開第０３／０４３９５９号パンフレット）に入った試験片の貯蔵による、固体製品の安定性しか評価されていない。
【０００８】
その後、本出願人の会社は、特許出願の欧州特許第１２８７０００号明細書及び国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されている試験条件で測定した固体のジアンヒドロヘキシトールの保存期間は、実際の輸送条件及び貯蔵条件下でのこれら同じ製品の安定性をほとんど反映しないことに気付いた。本出願人の会社は、特に特定の場合において、比較的高濃度のギ酸が、固体形態のジアンヒドロヘキシトール、特には粉末状態のイソソルビドをパッケージングするために従来用いられているポリエチレンフィルムで包装されていることに気付いた。
【０００９】
本出願人の会社は、その後、ジアンヒドロヘキシトールと接触するプラスチック材料の層中の酸化防止剤の濃度を大幅に増加させることによって、特には対象のジアンヒドロヘキシトールがイソソルビドである場合に、その安定性が大幅に改善されたことを観察した。この発明は、特許出願の国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットにおいて保護されており、プラスチックのパッケージング材は、ポリエチレン、ポリプロピレン、並びに、エチレン及びプロピレンのコポリマーから選択されている。
【００１０】
注目すべきは、前記出願の主題であるパッケージング方法が、固体形態が好ましいものの液体又は固体のジアンヒドロヘキシトールに適用されること、並びに、最も好ましい変形例は、例えば、窒素雰囲気などの無水及び／又は不活性雰囲気下でジアンヒドロヘキシトールをパッケージングすることである。この文献は、輸送及び貯蔵時に、ジアンヒドロヘキシトールの最善の安定性を担保するために、空気、水蒸気、及び／又は光に対する追加の保護層を設ける必要があることを規定している。
【００１１】
更に、このタイプの溶液では、共に酸化防止剤の大幅な減少が必要とされる食品用途又は医薬品用途のためのジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングすることを可能にするものではないことは、注目に値する。例えば、ＦＤＡ（食品医薬品局）は、酸化防止剤及び安定化剤が添加されるポリマー材料に応じた全ての対応する量的な制限と共に、これらの２つの用途のために認可された、最適な酸化防止剤及び安定化剤の公式なリストを作成している。
【００１２】
この食品及び医薬品の状況とは独立して、先の発明で開発された技術的解決手段は、複雑なコンディショニング材料の開発を必要とし、少量（約１０ｇ）のジアンヒドロヘキシトールに対してのみ適用できることが示されており、数キログラム、更には数十キログラムの袋に入れて貯蔵している時のジアンヒドロヘキシトールの圧縮化の問題は未解決のままである。
【００１３】
後者の問題は、コンディショニングにおける酸素分圧が０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒであることを特徴とする気体不透性のコンディショニング材中にジアンヒドロヘキシトールをパッケージングする方法の開発によって、特許出願の国際公開第２０１３／０２１１２６号パンフレットにおいて解決された。好ましい変形例は、コンディショニングにおける窒素分圧も２４０〜１０１２．９ｍｂａｒに制限することである。これらのタイプのコンディショニングは、液体形態と固体形態の両方のジアンヒドロヘキシトールに好適であることが実際に述べられている。
【００１４】
一方で、文献の国際公開第２０１２／０４２１８７号パンフレットには、固体形態のジアンヒドロヘキシトールに関しては、後者が上記の技術に従って精製、安定化、及びコンディショニングされていたとしても、ケーキング現象を確実に回避するために、これらをペレットに成形することが必要であることが示されている。この現象は、製品の輸送、取り扱いの操作において、特には移送において特に厄介である。
【００１５】
したがって、上で提示した本出願人の会社による研究のコースに従うと、ジアンヒドロ
ヘキシトールを長期間安定にコンディショニングするための現在の有力な解決手段は、酸素圧を低下させた状態で、あるいは更には窒素圧も限定された条件下で、気体不透過性の材料を用いることである。このような技術が持続的かつ経済的であることは、容易に理解される。更に、粉末形態のジアンヒドロヘキシトールに関しては、上で述べた操作に加えて、ケーキングの問題を回避する観点から、ペレット化する工程を設けることが適切である。
【００１６】
今回、全ての予想に反し、本出願人の会社は、数多くの研究に基づき、長期間非常に安定してジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングするための非常に単純な方法が存在することを確認することができた。この方法は、特にはポリエチレンなどのポリオレフィンを主成分とする少なくとも１層を含むパッケージング材中に、水溶液の形態で前記アンヒドロヘキシトールをコンディショニングすることによる。驚くべきことには、本出願人は、この方法により液体形態でコンディショニングしたジアンヒドロヘキシトールの安定性は、上で引用した先行技術に従ってパッケージングした固体のジアンヒドロヘキシトールよりも遥かに優れていたことを確認した。
【００１７】
先に引用した文献の国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットの比較例で示されているように、このタイプの材料は固体のイソソルビドの場合には良好な結果が得られないことから、これはさらに驚くべきことである。更にこれは、酸素圧を低下させた状態で、あるいは更には窒素圧も限定された条件下で、コンディショニング材を気体に対して不透性にすることが必要とされる教示にも反する。
【００１８】
更に有利なことには、パッケージング材中の酸化防止剤の量を制限することによって、食品用途及び医薬品用途が実現可能になる。これは、少なくとも０．１重量％のこれら添加剤をパッケージのバリア層に用いることが推奨されている文献である国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットの場合には特定されなかった。
【００１９】
したがって、これは、実施が非常に簡単であり、非常に安価であり、ジアンヒドロヘキシトールの溶液に完全に適したコンディショニング方法である。この方法によって、特に長期間非常に安定してジアンヒドロヘキシトールの水溶液をパッケージに入れてコンディショニングすることが可能になる。本出願においては、この安定性は、前記組成物の経時的なｐＨの変化をモニタリングすることにより、非常に単純に把握することができる。このｐＨの著しい変化またはシフトは、ジアンヒドロヘキシトールの酸化現象の証拠であり、ギ酸の生成をもたらす。最後に、ジアンヒドロヘキシトールを有利に利用することができ、これは、食品分野及び医薬品分野の最終用途において、パッケージング、取り扱い、及び輸送することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、前記出願の主題である方法は、
ジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングする方法であって、
−  ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を準備すること、
−  容器の中に前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を入れること、
−  その後に前記容器を閉じること、
を含み、前記容器がポリオレフィンを主成分とする層を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「ジアンヒドロヘキシトールの水溶液」という表現は、本質的に、水と少なくとも１種のジアンヒドロヘキシトールとを含む組成物を指す。これは、特には、その総重量に対する％乾燥重量として表現されるその乾燥物質によって特徴づけられる。後者は特には４０
％〜９５％であり、優先的には５０％〜９０％であり、特に優先的には６０％〜８５％である。また、前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液をジアンヒドロヘキシトールの別の液体形態、すなわち６３±２℃（大気圧で）以上の温度で溶融状態であるジアンヒドロヘキシトールと関連づけることは適切ではない。
【００２２】
通常、ジアンヒドロヘキシトールは、水（又はその合成時に生成する水）の存在下で、この反応媒体中の前記ジアンヒドロヘキシトールを回収することによって合成される。これは、本発明に従って使用することができるジアンヒドロヘキシトール水溶液を迅速に与える。ジアンヒドロヘキシトールの溶液は、特には上述した特許出願の欧州特許第１２８７０００号明細書及び国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されている方法に従って得ることができる。ジアンヒドロヘキシトールの合成時に使用される全ての水又は一部の水を保持することを選択してもよいし、全ての水を除去して固体形態の生成物を得てから、これに単純に水を添加することによって水溶液に戻すことを選択してもよく、これは本発明において使用することができるジアンヒドロヘキシトールの水溶液を調製するためのもう１つの実行可能な手段である。
【００２３】
当該水溶液は単一のジアンヒドロヘキシトールを含んでいてもよく、同様にその複数種を含んでいてもよい。これらのジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール）には、イソソルビド（１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（１，４：３，６ジアンヒドロマンニトール）、イソイジド（１，４：３，６−ジアンヒドロイジトール）、及びこれらの生成物のうちの少なくとも２種の混合物が含まれる。水溶液は、好ましくは、イソソルビドである単一のジアンヒドロヘキシトールしか含まない。
【００２４】
「コンディショニングする方法」は、生成物の保護及び保存を容易にするために、それが直接接触する容器の中に生成物を入れることからなる操作を意味することを意図している。
【００２５】
用語「層」は、本出願においては均一な包装材料を指し、この層はポリオレフィンを「主成分」とする。これは、層が主に前記ポリオレフィンからなる（この場合、前記ポリオレフィンは前記「層」の総重量基準で、少なくとも９０重量％、優先的には９９重量％、特に優先的には１００重量％を占める）ことを意味する。
【００２６】
ポリオレフィンは、特にはポリエチレン、ポリプロピレン、及び、エチレン又はプロピレンのコポリマーから選択することができる。これは好ましくはポリエチレンであり、より優先的には高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）である。
【００２７】
ＨＤＰＥは、重量分子量が２００００ｇ／ｍｏｌより大きく、９０〜１６０℃の融解範囲であるポリエチレンを意味することが意図される。このポリマーは天然の白色であってもよいし、使用する染料が食品と接触することが許可されている限り、例えば青色染料などの染料で着色されていてもよい。これは、その総重量に対してそれが０．１重量％を超えて含有しないことを条件として、カーボンブラックの添加により黒色であってもよい。
【００２８】
好ましくは、容器は単一の層からなる。すなわち、これは単層の材料からなり、したがってこれはポリオレフィンを主成分とする。しかし、これは他の層も含んでいてもよい。すなわち、ポリオレフィンを主成分とする層と、少なくとも１つの他の層（特にはエチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）を主成分とする層、又は、例えば袋の外表面に被覆されたアルミニウム及び／若しくは別の適切な金属を主成分とする層、又はアルミニウム及び／若しくは別の適切な金属のシ
ート）とを含む多層材料からなっていてもよい。
【００２９】
一実施形態によれば、ポリオレフィンを主成分とする層は、総重量に対して０．１重量％を超える酸化防止剤を含まない。優先的には、これを総重量に対して０．０１重量％を超えて含まず、最も好ましくは酸化防止剤を全く含まない。
【００３０】
本出願においては、用語「酸化防止剤」には、文献の国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットと全く同じ意味が含まれる。すなわちこれは、有機化合物の、特には有機ポリマーの自動酸化という用語でも知られている、熱酸化分解を制限又は抑えることが可能な全ての化合物を網羅する。
【００３１】
これらの化合物の非網羅的なリストは、「Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（２００１），Ｃａｒｌ  Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｍｕｎｉｃｈ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の第５版の「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ」というタイトルの第１章に示されている。酸化防止剤が本発明のポリオレフィン層に任意選択的に存在する場合、これは第二級芳香族アミン及び高度に立体障害のあるフェノールなどの水素供与体、ホスファイト及びホスホナイトなどのリン系ヒドロペルオキシドである分解剤、３，３−チオジプロピオン酸エステルなどの硫黄系の化合物、並びに、カーボンブラック、高度に立体障害があるアミン、ヒドロキシルアミン、ベンゾフラノン誘導体、及びアクリロイル基によって変性されたフェノールなどのフリーラジカル補足剤、から優先的に選択される。
【００３２】
容器の全体的な厚さは、本発明に重要な役割を果たさない。これは、特には５０μｍ〜１ｃｍであってもよい。容器は、本発明の水溶液などの液体形態の生成物のパッケージングに関連する応力に耐えることができるように、好ましくは硬質材料である。これは、バレル、コンテナ、タンクであってもよいが、より一般的には、どのような任意の形状及び大きさのものであっても硬質の容器である。これは、例えば「バッグインボックス」又は「フレキシタンク」などの、液体形態の生成物のパッケージングに関連する応力に耐えられるような剛性の構造で好ましくは保持される、フレキシブルなパッケージであってもよい。
【００３３】
したがって、本発明の方法は、上記のジアンヒドロヘキシトール水溶液を上述の容器に入れることを含む。この導入は、当業者に周知の任意の手段によって、特に液体形態の生成物の、特に液体形態のジアンヒドロヘキシトール組成物の、取り扱い及び輸送に適した手段によって行われる。これらの手段は、例えば、パッケージング材の上に配置された貯蔵タンクからの充填オリフィスによる重力充填であってもよいし、ジアンヒドロヘキシトール水溶液をタンクからパッケージング材へと移動させるポンプ装置によるものであってもよい。
【００３４】
容器は、その後閉じられる。この閉鎖は、当業者に公知の装置であって当該材料の形状に適合した装置によって行われる。これらの装置は、例えば、ねじ込み式のキャップを用いた、又はクリンパによる圧着を用いた、充填オリフィスの閉鎖である。
【００３５】
本発明の別の主題は、容器の中でコンディショニングされたジアンヒドロヘキシトール水溶液であって、前記容器がポリオレフィンを主成分とする層を含む水溶液に関する。
【００３６】
言い換えると、本発明は、ジアンヒドロヘキシトール水溶液を含む、あるいはジアンヒドロヘキシトール水溶液が入った容器であって、前記容器がポリオレフィンを主成分とする層を含む容器に関する。
【００３７】
この点に関し、一方でジアンヒドロヘキシトール水溶液、他方でポリオレフィンを主成
分とする層は、本出願の第１の主題を構成する方法に関する上に列挙した全ての特徴が前提とされている。
【００３８】
ジアンヒドロヘキシトール水溶液の乾物含量は、その総重量に対して特には４０％〜９５％であり、優先的には５０％〜９０％であり、特に優先的には６０％〜８５％である。上で説明した通り、この水溶液には溶融物とみなされる物は含まれない。
【００３９】
水溶液は単一のジアンヒドロヘキシトールを含んでいてもよく、同様にその複数種を含んでいてもよい。これらのジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール）には、イソソルビド（１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（１，４：３，６ジアンヒドロマンニトール）、イソイジド（１，４：３，６−ジアンヒドロイジトール）、及びこれらの生成物のうちの少なくとも２種の混合物が含まれる。水溶液は、好ましくは、イソソルビドである単一のジアンヒドロヘキシトールしか含まない。
【００４０】
容器に関し、ポリオレフィンは、特にはポリエチレン、ポリプロピレン、又は、エチレン及びプロピレンのコポリマーから選択することができる。これは好ましくはポリエチレンであり、より優先的には高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）である。
【００４１】
ＨＤＰＥは、重量分子量が２００００ｇ／ｍｏｌより大きく、９０〜１６０℃の融解範囲であるポリエチレンを意味することが意図されている。このポリマーは天然の白色であってもよいし、使用する染料が食品と接触することが許可されている限り、例えば青色染料などの染料で着色されていてもよい。これは、その総重量に対して０．１重量％を超えて含有しないことを条件として、カーボンブラックの添加による黒色であってもよい。
【００４２】
好ましくは、容器は単一の層からなる。すなわち、これは単層の材料からなり、したがってこれはポリオレフィンを主成分とする。しかし、これは他の層も含んでいてもよい。すなわち、ポリオレフィンを主成分とする層と、少なくとも１つの他の層（特にはエチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）を主成分とする層、又は、例えば袋の外表面に堆積されたアルミニウム及び／若しくは別の適切な金属を主成分とする層、又はアルミニウム及び／若しくは別の適切な金属のシート）とを含む多層材料からなっていてもよい。
【００４３】
ある実施形態によれば、ポリオレフィンを主成分とする層は、総重量に対して０．１重量％を超える酸化防止剤を含まない。優先的には、総重量に対して０．０１重量％を超えて含まず、最も好ましくは酸化防止剤を全く含まない。
【００４４】
パッケージング材の全体的の厚さは、本発明に重要な役割を果たさない。これは、特には５０μｍ〜１ｃｍであってもよい。パッケージング材は、本発明の水溶液などの液体形態の生成物のパッケージングに関連する応力に耐えることができるように、好ましくは硬質材料である。これは、バレル、コンテナ、タンクであってもよいが、より一般的には、どのような任意の形状及び大きさのものであっても硬質容器である。これは、例えば「バッグインボックス」又は「フレキシタンク」などの、液体形態の生成物のパッケージングに関連する応力に耐えられるような剛性の構造で好ましくは保持される、フレキシブルなパッケージであってもよい。
【００４５】
本発明の最後の主題は、プラスチックの製造における、化学合成の中間体としての、食品及び医薬品産業における、より優先的には食品及び医薬品産業における、上述のジアンヒドロヘキシトール水溶液の使用に関する。
【００４６】
本発明は、決して限定するものではない以下の実施例を参照することにより、より一層理解されるであろう。
【実施例】
【００４７】
以下の実施例は、そのｐＨの変化から明らかなように、長期間、非常に安定なままでジアンヒドロヘキシトール（代表例はイソソルビド）の組成物をパッケージングできることを実証することによって、本発明のパッケージングする方法の利益を示す。
【００４８】
イソソルビドの液体組成物のｐＨは、貯蔵条件に関わらず数か月にわたって安定しているだけでなく、これは固体形態のイソソルビドの同じ組成物のｐＨよりも遥かに安定である。
【００４９】
実施例１
この実施例は、固体形態又は液体形態のイソソルビドのパッケージング及び貯蔵に関し、前記イソソルビドはリン酸二ナトリウムで予め安定化されている。
【００５０】
この手順は、まず、次の方法で固体イソソルビド組成物及び液体イソソルビド組成物を製造することによって開始される。
【００５１】
Ｎｅｏｓｏｒｂ  ７０／０２という名称で本出願人の会社から販売されている、乾燥物質７０％のソルビトール溶液１ｋｇと、７ｇの濃硫酸を、ジャケット付きの撹拌反応器に導入する。初期の反応媒体中に含まれている水及びソルビトールの脱水反応由来の水を除去するために、得られた混合物を減圧下（約１００ｍｂａｒの圧力）で５時間加熱する。
【００５２】
その後、粗反応生成物を１００℃まで冷却し、次いで５０％（重量基準）の水酸化ナトリウム溶液１１．４ｇで中和する。この方法で中和されたイソソルビド組成物を、その後減圧下で蒸留する（圧力５０ｍｂａｒ未満）。
【００５３】
７５％ＤＭの溶液を得るために、わずかに着色（淡黄色）された未精製のイソソルビド蒸留物を、その後６０℃の温度で２−プロパノールに溶解させる。その後、この溶液を５時間かけて１０℃の温度までゆっくり冷却する。再結晶したイソソルビド種結晶を４０℃で添加する。
【００５４】
その後、遠心分離で結晶の液体分を抜き、２−プロパノールで洗浄する。減圧下で乾燥した後、４０％のＤＭとなるように結晶を水に再溶解させる。
【００５５】
その後、この溶液を０．５ＢＶ／ｈ（ベッドボリューム／時間）の速度で粒状活性炭ＣＰＧ１２−４０のカラムに通す。このようにして得られた脱色されたイソソルビド組成物を、その後２ＢＶ／ｈの速度で、強カチオン性の樹脂であるＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ｃ  １５０Ｓのカラムと、強アニオン性の樹脂であるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ９１０のカラムに連続して通す。その後、この溶液を、２０℃で１時間、Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ＋タイプの粉末活性炭で処理する。活性炭は、乾燥重量／溶液の乾燥重量によって表される割合が０．５％で使用される。
【００５６】
その後、０．００５％のリン酸二ナトリウム（乾燥重量／組成物に含まれるイソソルビドの乾燥重量）を前記組成物に入れる。
【００５７】
濾過後、イソソルビド溶液を減圧下で濃縮する。乾燥物質８０％を有する溶液が得られるまで、溶液は濃縮される。試験４及び試験５を実施するために、溶液の一部を回収する
。次いで、残留水を除去するために、残りの溶液を減圧下で濃縮する。得られた溶融塊は冷却することで大きな結晶の凝集生成物の形態で結晶化し、さらに粉砕することで含水量が０．２％の白色粉末を得る。この粉末は試験１、試験２、及び試験３用に回収される。
【００５８】
これらの異なる組成物は、その後、本発明のパッケージング方法又は先行技術のパッケージング方法の説明に供する。
【００５９】
試験番号１
この試験は先行技術に関するものであり、「ＰＥ＋Ａｌｕ」コンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ１００μｍのポリエチレン（ＰＥ）製の第１の内袋（２０ｃｍ×２０ｃｍ）と、厚さ８．５μｍのアルミニウムで被覆された厚さ８０μｍのポリエチレンを含むアルミニウム複合材（Ａｌｕ）からなる第２の外袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）が組み合わされている。
【００６０】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた固体イソソルビド組成物１００ｇをインパルスヒートシーラー（Ｊｏｉｓｔｅｎ  ＆  Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから販売されているＳＺ  ３８０型）を用いて密閉された内側のＰＥ袋に入れる。この袋自体を外袋Ａｌｕの内側に配置し、これをその後、外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、同じヒートシーラーを用いて封止して閉じる。
【００６１】
試験番号２
この試験は先行技術に関するものであり、「白色ＰＥビッグ・バッグ  裏張り／ａｌｕ／ＰＥＴ」からなるコンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ８０μｍのポリエチレン（ＰＥ）製の内層と、厚さ９μｍのアルミニウム製の中間層と、厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の外層とからなる、総厚み約１００μｍの複合材で構成される袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）からなる。
【００６２】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた固体イソソルビド組成物１００ｇを「白色ＰＥビッグ・バッグ  裏張り／ａｌｕ／ＰＥＴ」袋に入れ、これを外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、インパルスヒートシーラー（Ｊｏｉｓｔｅｎ  ＆  Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから販売されているＳＺ  ３８０型）を用いて封止して閉じる。
【００６３】
試験番号３
この試験は先行技術に関するものであり、「炭素ＰＥ＋Ａｌｕ」からなるコンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ１５０μｍの炭素添加されたポリエチレン（炭素ＰＥ）製の第１の内袋（２０ｃｍ×２０ｃｍ）と、厚さ８．５μｍのアルミニウムで被覆された厚さ８０μｍのポリエチレンを含むアルミニウム複合材（Ａｌｕ）からなる第２の外袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）とからなる。
【００６４】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた固体イソソルビド組成物１００ｇを内側の炭素ＰＥ袋に入れ、これを、インパルスヒートシーラー（Ｊｏｉｓｔｅｎ  ＆  Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから販売されているＳＺ  ３８０型）を用いて密封閉する。この袋自体を外袋のＡｌｕの中に入れ、これをその後外側の雰囲気に対す
る気密性を確保するために同じヒートシーラーを用いて封止して閉じる。
【００６５】
試験番号４
この試験は本発明に関するものであり、「白色ＨＤＰＥ」コンディショニングにおける液体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、酸化防止剤又は染料を含まない天然色の１５０ｍｌのＨＤＰＥフラスコである。
【００６６】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた液体イソソルビド組成物１００ｇを白色ＨＤＰＥフラスコの中に注ぎ、これを外側の雰囲気に対する気密性を確保するために同じ材料からなるキャップをねじ込んで閉じる。
【００６７】
試験番号５
この試験は本発明に関するものであり、「黒色ＨＤＰＥ」コンディショニングにおける液体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、０．１％未満の黒色染料を含む黒色の１５０ｍｌのＨＤＰＥフラスコである。
【００６８】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた液体イソソルビド組成物１００ｇを黒色ＨＤＰＥフラスコの中に注ぎ、これを外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、同じ材料からなるキャップをねじ込んで閉じる。
【００６９】
試験１〜５に従ってパッケージングした固体及び液体のイソソルビド組成物を換気したオーブンに配置し、５０℃の温度に保持する。各組成物の経時的なｐＨの変化をモニタリングするために、１試験当たり複数のコンディショニングをオーブン中に置く。
【００７０】
各組成物のｐＨの経時的な変化を次の方法でモニタリングする：まず、各固体又は液体のイソソルビド組成物について、全ての試料をコンディショニング材料から抜き出し、浸透水中、乾燥物質を４０％含むイソソルビド溶液を得るために、これを浸透水に添加する。次いで、この溶液の初期ｐＨを測定する。ｐＨ測定は、ｐＨ７と４の緩衝溶液を用いて予め校正された、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴｏｌｅｄｏブランドのＡｇ／ＡｇＣｌ複合ワイヤ電極を備えたＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＰＨＭ  ２２０ブランドのｐＨメーターで行う。一定時間５０℃で貯蔵した後、各固体又は液体のイソソルビド組成物について、同じ方法で浸透水に４０％乾燥物質を含むイソソルビド溶液を調製し、その後同じｐＨメーターを用いてｐＨを測定する。
【００７１】
結果を表１に示す。これらは、「黒色ＨＤＰＥ」及び「白色ＨＤＰＥ」のパッケージ中で本発明でコンディショニングされたイソソルビドの水溶液が、「ＰＥ＋Ａｌｕ」、「白色ＰＥビッグ・バッグ  裏張り／ａｌｕ／ＰＥＴ」、及び「炭素ＰＥ＋Ａｌｕ」のパッケージ中でコンディショニングされた固体イソソルビドよりも遥かに安定であることを明確に示している。
【００７２】
【表１】
0006751711.tif 000002
【００７３】
実施例２
この実施例は、固体形態又は液体形態のイソソルビドのパッケージング及び貯蔵に関し、前記イソソルビドはジエタノールアミンで予め安定化されたものである。
【００７４】
この手順は、最初に、リン酸二ナトリウムを０．００２５％（イソソルビドの乾燥重量に対する乾燥重量）のジエタノールアミンに置き換えることを除き、実施例１と同じ方法で液体イソソルビド組成物及び固体イソソルビド組成物を製造することから開始される。
【００７５】
上述のように得られた液体及び固体の組成物は、その後、本発明のパッケージングする方法又は先行技術に従うパッケージングする方法の説明に供する。
【００７６】
試験番号６
この試験は先行技術に関するものであり、「ＰＥ＋Ａｌｕ」コンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ１００μｍのポリエチレン（ＰＥ）製の第１の内袋（２０ｃｍ×２０ｃｍ）と、厚さ８．５μｍのアルミニウムで被覆された厚さ８０μｍのポリエチレンを含むアルミニウム複合材（Ａｌｕ）からなる第２の外袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）との組み合わせからなる。
【００７７】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上のようにして得られた固体イソソルビド組成物１００ｇを内側のＰＥ袋に入れ、これを、インパルスヒートシーラー（Ｊｏｉｓｔｅｎ  ＆  Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ
Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから販売されているＳＺ  ３８０型）を用いて密閉する。この袋自体を外袋のＡｌｕの中に入れ、これをその後外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、同じヒートシーラーを用いて封止して閉じる。
【００７８】
試験番号７
この試験は先行技術に関するものであり、「白色ＰＥビッグ・バッグ  裏張り／ａｌｕ／ＰＥＴ」からなるコンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ８０μｍのポリエチレン（ＰＥ）製の内層と、厚さ９μｍのアルミニウム製の中間層と、厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレート製（ＰＥＴ）の外層とからなる、総厚み約１００μｍの複合材で構成される袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）からなる。
【００７９】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた固体イソソルビド組成物１００ｇを「白色ＰＥビッグ・バッグ  裏張り／ａｌｕ／ＰＥＴ」袋に入れ、これを外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、インパルスヒートシーラー（Ｊｏｉｓｔｅｎ  ＆  Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから販売されているＳＺ  ３８０型）を用いて封止して閉じる。
【００８０】
試験番号８
この試験は本発明に関するものであり、「白色ＨＤＰＥ」コンディショニングにおける液体イソソルビド組成物のパッケージングを示す。より詳しくは、このコンディショニングは、酸化防止剤又は染料を含まない天然色の１５０ｍｌのＨＤＰＥフラスコである。
【００８１】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた液体イソソルビド組成物１００ｇを白色ＨＤＰＥフラスコの中に注ぎ、これを外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、同じ材料からなるキャップをねじ込んで閉じる。
【００８２】
試験番号９
この試験は本発明に関するものであり、「黒色ＨＤＰＥ」コンディショニングにおける液体イソソルビド組成物のパッケージング包装を示す。より詳しくは、このコンディショニングは、０．１％未満の黒色染料を含む黒色の１５０ｍｌのＨＤＰＥフラスコである。
【００８３】
イソソルビド組成物は次の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた液体イソソルビド組成物１００ｇを黒色ＨＤＰＥフラスコの中に注ぎ、これを外側の雰囲気に対する気密性を確保するために、同じ材料からなるキャップをねじ込んで閉じる。
【００８４】
試験６〜９に従ってパッケージングされた固体及び液体のイソソルビド組成物を換気したオーブンの中に配置し、５０℃の温度で保持する。各組成物の経時的なｐＨの変化をモニタリングするために、１つの試験当たり複数のコンディショニングをオーブン中に置く。
【００８５】
各組成物のｐＨの経時的な変化を実施例１と同じ手順でモニタリングする。
【００８６】
結果は表２に示されている。実施例１と同様に、本発明に従ってパッケージングされたイソソルビドの水溶液が、従来技術に従ってパッケージングされたイソソルビドの固体組成物よりも遥かに安定であることが認められる。
【００８７】
【表２】
0006751711.tif 000003