(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔ケア組成物であって、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物の化合物と、
の縮合から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されており、前記ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物の化合物は、アルギン酸またはカルボキシメチルセルロースである、前記口腔ケア組成物。
【請求項２】
口腔ケア組成物であって、
キシリトールと、
高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物と、
の縮合から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されており、前記ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物は、高分子化合物であり、かつカルボン酸、無水物、酸ハロゲン化物またはエステルのペンダント基を含み、前記カルボン酸、無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物のペンダント基を含む高分子化合物は、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、前記口腔ケア組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の口腔ケア組成物であって、前記高分子化合物は、約０．１から約３までの範囲の酸、エステル、無水物または酸ハロゲン化物の置換度を有する、前記口腔ケア組成物。
【請求項４】
請求項２または３に記載の口腔ケア組成物であって、前記高分子化合物は、ホモポリマーまたはコポリマーである、前記口腔ケア組成物。
【請求項５】
請求項２から４までのいずれか１項に記載の口腔ケア組成物であって、前記形成されるポリマーは、式（Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’）
【化１】
0006751350.tif 000035
のいずれか１つまたはそれらの組み合わせのキシリトールでグラフトされたポリマーである、前記口腔ケア組成物。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の口腔ケア組成物であって、キシリトールは、該形成されるポリマーの全質量に対して、約３質量％から約８０質量％までを占める、前記口腔ケア組成物。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の口腔ケア組成物であって、前記形成されるポリマーは、約５００から約１００００００までの範囲のＭｗを有する、前記口腔ケア組成物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の口腔ケア組成物であって、該口腔ケア組成物は、界面活性剤、減感剤、キレート化剤、ホワイトニング剤、歯石除去剤、抗細菌剤、研磨材、結合剤および増粘剤、洗剤、接着剤、起泡調節剤、ｐＨ調節剤、舌触り改善剤、甘味料、フレーバリング剤、着色剤、保存剤ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、前記口腔ケア組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の口腔ケア組成物であって、前記成分は、トリクロサン、クロロヘキシジンおよびその塩、過酸化物、フェノール類およびそれらの塩、臭化ドミフェン（臭化フェノドデシニウム）、ブロモクロロフェン、亜鉛塩、クロロフィル類、銅塩、グルコン酸銅、銅クロロフィル、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級モノアンモニウム塩、またはピリジニウム塩、ポリリジン、アルギニンのホモポリマー、アルギニンの塩もしくは錯体、フッ化第一スズ、チモール、メントール、サリチル酸メチル、ユーカリプトールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗細菌剤である、前記口腔ケア組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の口腔ケア組成物であって、前記抗細菌剤は、第四級モノアンモニウム塩、またはピリジニウム塩、ポリリジン、トリクロサン、クロロヘキシジンおよびその塩ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記口腔ケア組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の口腔ケア組成物であって、前記形成されるポリマーは、該口腔ケア組成物の全質量に対して、約０．０１質量％〜約９５質量％の該形成されるポリマーを占める、前記口腔ケア組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の口腔ケア組成物であって、該組成物は、口腔可溶性フィルム、ホワイトニングテープ、マウスウォッシュ、練り歯磨き、歯磨剤、口内錠、チューインガム、およびデンタルフロスからなる群から選択される製品である、前記口腔ケア組成物。
【請求項１３】
口腔ケア組成物であって、
キシリトールと、
カルボキシメチルセルロース、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物の化合物と、
の縮合から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている、前記口腔ケア組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、両者とも２０１４年４月１０日に出願されたものである米国仮出願番号６１／９７７７２１および６１／９７７７１３の利益を享受する。本明細書では両者とも参照により全体が援用されたものとする。
【０００２】
発明の分野
本出願は、キシリトール、ポリカルボン酸（またはそのエステル、酸ハロゲン化物もしくは無水物）および任意にアルギニンから形成される持続性のあるポリエステルを含む口腔ケア組成物に関する。それらの形成されるポリエステルまたはポリエステルアミドは、バイオフィルムを抑止および溶解し、清潔な歯を保つために有効である。
【０００３】
背景
歯垢は、ある程度までは事実上全ての歯面に被膜の形で存在する。歯垢は、微生物増殖の副産物であり、多糖体マトリックス中に取り囲まれた微生物群からなる密集した微生物層を含む。歯垢は歯面にしっかりと付着するため、厳格なブラッシング管理によってさえ除去することが困難であると報告されている。更に、歯垢は除去後に歯面にすばやく再形成する。歯垢は、歯面のあらゆる部分に形成することができ、特に歯肉縁、エナメル質の亀裂中、および歯石表面に見られる。歯への歯垢の形成に関連した問題は、歯垢が蓄積することで、最終的には歯肉炎、歯周炎および他の種類の歯周病を引き起こすのみならず、う蝕、口臭（悪臭呼気）および歯石を引き起こすという傾向にある。
【０００４】
歯垢は口腔細菌によって形成されるので、歯垢形成を遅らせ、歯垢形成に関連した口腔感染症を遅らせるために多岐にわたる様々な抗細菌剤が提案されている。例えば、トリクロサンのようなハロゲン化されたヒドロキシジフェニルエーテル化合物は、それらの抗細菌活性については周知技術であり、口腔内の細菌の蓄積による歯垢形成に対抗する口腔組成物において使用されている。
【０００５】
またキシリトールは、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、つまり歯垢形成に関連している口腔細菌の増殖を阻害することがよく知られており、この阻害により酸形成の減少が引き起こされ、その減少がまたう蝕形成を抑止すると考えられている。キシリトールの場合、その高い水溶性のため、該化合物は、その口腔内部位からすばやく取り除かれるので、Ｓ．ミュータンスからの酸形成の減少に対する抑止効果は限られている。
【０００６】
口腔細菌の集団の一時的な減少により歯垢形成を減らすように作用するこれらの抗細菌剤は、市販製品に導入される場合には、様々な管轄の規制体制、洗口製剤との適合性、歯面上への着色効果および口腔表面への持続性に由来する欠点を含む多くの欠点を有する。
【０００７】
従って、当該技術分野においては、歯垢形成を減少または抑制する一方で、前記欠点を克服する新たな口腔組成物が求められている。
【０００８】
発明の概要
前記の目的は、キシリトールと、ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物および任意にアルギニンとの反応から形成されるポリマーを含む口腔ケア組成物によって達成される。
【０００９】
従って、本出願は、タイプ（Ａ）および（Ｂ）のポリマーを含む幾つかの口腔ケア組成物を想定している。
【００１０】
タイプ（Ａ）は、予め形成されたポリマーにキシリトールおよび任意にアルギニンでグラフトすることにより形成された、構造（Ｉ、Ｉ’およびＩ’’）
【化１】
0006751350.tif 000002
によるこれらのポリマーである。
【００１１】
キシリトールは、その立体化学を保つ。
【００１２】
タイプ（Ａ）のポリマーは、増粘剤として特に有用である。
【００１３】
タイプ（Ｂ）は、被縮合物としてのキシリトールおよびポリカルボン酸、そのエステル、無水物または酸ハロゲン化物の化合物ならびに任意にアルギニンとの反応により形成され、該被縮合物が形成されるポリマーの骨格を成すこれらのポリマーである。
【００１４】
形成されるポリマー（ＡおよびＢ）は、バイオフィルムの抑止、バイオフィルムの破壊、細菌性の酸産生の抑止ならびに口腔組織および歯面への持続性によって特徴付けられる。これらのタイプ（Ｂ）のポリマーであって、アルギニンを更に含むポリマーは、歯の過敏性を低下させるために有用である。
【００１５】
このように、本出願は、口腔ケア組成物であって、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている、前記口腔ケア組成物に関する。
【００１６】
前記口腔ケア組成物は、カルボン酸、無水物もしくはエステルのペンダント基を含む高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物とキシリトールとを反応させて、式（Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’）
【化２】
0006751350.tif 000003
のキシリトール官能化されたポリマーを形成することによって形成されるポリマー（Ａ）であって、１種以上の該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている、前記ポリマー（Ａ）を含んでよい。
【００１７】
更に考えられるのは、骨格を含むポリマー（Ｂ）であって、該ポリマーの骨格が、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマー（Ｂ）を含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物である。
【００１８】
キシリトールと、アルギニンと、ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物とから形成される、以下の構造ＩＩ）、ＩＩ’）、ＩＩ’’）によって表されるポリエステルアミドを含む口腔ケア組成物は特許請求の範囲に含まれ、それらの口腔ケア組成物は、新規であると考える。
【００１９】
【化３】
0006751350.tif 000004
【００２０】
Ａは、直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、あるいは
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ2−によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、ここで、
Ｒ1は、水素、非置換の直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、かつ
Ｒ2は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、
Ｘは、任意の有機もしくは無機の口腔に許容可能なアニオンであり、通常は、ポリグアニジニウムにある正電荷数は、Ｘ-についての負電荷と等しいものとなり、かつ
ｎは、２から５０００までの範囲の整数である。
【００２１】
本出願は、幾つかの方法も含む。
【００２２】
口腔内の細菌苔を抑止する方法であって、哺乳動物の口腔上皮組織および／または歯を、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている組成物と接触させることによって行う、前記方法。
【００２３】
口腔細菌からの酸産生を遅延または抑制する方法であって、哺乳動物の口腔上皮組織および／または歯を、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
【００２４】
口腔内のバイオフィルムを破壊する方法であって、哺乳動物の口腔上皮組織および／または歯を、治療的有効量の、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物と接触させることによって行う、前記方法。
【００２５】
歯の過敏性を低下させる方法であって、哺乳動物の歯面に、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
アルギニンと、
の縮合から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物を適用することを含む、前記方法。
【００２６】
口腔ケア組成物に甘味付けする方法であって、該口腔ケア組成物に、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
の縮合から形成されるポリマーを添加することによって行う、前記方法。
【００２７】
口腔ケア組成物を増粘する方法であって、該口腔ケア組成物に前記タイプ（Ａ）または（Ｂ）のポリエステルによるポリマーを添加することによって行う、前記方法。
【００２８】
また、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーであって、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている、前記ポリマーの幾つかの使用も考えられる。
【００２９】
前記ポリマーの、口腔内での細菌苔の抑止のための使用。
【００３０】
前記ポリマーの、口腔内でのバイオフィルムの破壊のための、および／または口腔細菌からの酸産生の遅延のための使用。
【００３１】
前記ポリマーの、哺乳動物の歯の過敏性を低下させるための使用。
【００３２】
前記ポリマーの、口腔ケア組成物の甘味付けまたは増粘のための使用。
【００３３】
キシリトールのアルギニンジエステルおよびその塩も新規であると考える。このように、以下の中間体：
【化４】
0006751350.tif 000005
自体も特許請求の範囲に含まれる。
【００３４】
更に、前記ポリエステルまたはポリエステルアミドを含む口腔ケア組成物であって、口腔可溶性フィルム、ホワイトニングテープ、マウスウォッシュ、練り歯磨き、歯磨剤、口内錠、チューインガム、およびデンタルフロスからなる群から選択される製品である、前記口腔ケア組成物が考えられる。
【００３５】
発明の詳細な説明
口腔ケア
本明細書で使用される場合に、用語「口腔ケア」とは、口腔を冒す疾病および疾患または関連の医学的状況の治療的処置および予防的処置の両方を指す。口腔の疾病および疾患には、制限されるものではないが、歯垢、う蝕、歯周病（例えば歯肉炎、成人性歯周炎、若年性歯周炎等）、粘膜感染症（例えば口腔カンジダ症、単純ヘルペスウイルス感染症、慢性再発性アフタ等）、口腔癌および咽頭癌ならびに前癌性病変が含まれる。
【００３６】
口腔に許容可能なキャリヤー
用語「口腔に許容可能なキャリヤー」には、任意の慣用の口腔送達システム、例えばデンタルケア製品、食料品およびチューインガムが含まれる。デンタルケア製品の例は、制限されるものではないが、フィルム（すなわちホワイトニングテープ、可溶性マウスウォッシュテープ）、歯磨剤、局所用溶液またはペースト、例えば練り歯磨き、液剤またはスプレー剤またはスラリー剤、粉剤、ゲル剤または錠剤の形のマウスウォッシュおよびデンタルフロスを含みうる。本明細書に記載される口腔組成物を含有しうる食料品の例には、制限されるものではないが、口内錠、チューインガムおよび糖剤が含まれる。
【００３７】
分子量
分子量という用語が使用される場合に、この用語は、特に記載がない限り、通常は質量平均分子量（Ｍw）を指すものとする。
【００３８】
含む
本発明の目的のためには、含む、はオープンエンド形式であり、つまりは他の成分が包含されてよい。含む、は、含有する、または包含する、と同義である。
【００３９】
被縮合物
本出願の目的のためには、被縮合物は、一緒になって水、アルコールまたはＨＣＬ等の共役酸を脱離することにより共有結合を形成する分子を意味する。通常は、該被縮合物は、例えば多価アルコール、アミン、酸、酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物である。Ｃ1〜Ｃ20−グリコールは、アルキル二酸と縮合してポリエステルを形成することとなり、一方でジアミンは、二酸と縮合してポリアミドを形成することとなる。従って本出願人は可能な被縮合物として無水物を包含しているが、無水物が形成されるときに既に水は脱離されている。酸ハロゲン化物または酸塩化物は、キシリトールと縮合して、例えばＨＣＬを脱離することとなる。
【００４０】
バイオフィルム
本明細書で使用される場合に、用語「バイオフィルム」とは、微生物が表面に付着して、引き続き細胞からなる多層が生ずることで形成された被膜を指す。
【００４１】
歯垢
本明細書で使用される場合に、用語「歯垢」とは、歯面に見られる、細菌由来と唾液由来のポリマーのマトリックス中に取り囲まれた多様な微生物叢（主として細菌）を指す。歯垢は、バイオフィルムと同義に使用される。
【００４２】
抑止
本明細書で使用される場合に、用語「抑止」とは、歯垢に付随した細菌増殖および／またはバイオフィルム形成を少なくとも減少させることを指す。
【００４３】
キシリトール
キシリトールは、構造
【化５】
0006751350.tif 000006
によって表される。
【００４４】
キシリトールは、甘味料またはスクロースもしくはグルコースのための代用として長く知られている。ストレプトコッカス・ミュータンスの種々の菌株の増殖に影響を及ぼすとともに、酸産生を抑止し、う蝕形成の低下をもたらすこともよく知られている。Ｗａｌｅｒ，Ｓ．Ｍら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ．１９８３，９１，第２５３頁〜第２５９頁および独国特許出願公開第２６０６５３３号明細書（ＤＥ  ２６０６５３３）を参照のこと。
【００４５】
高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物
タイプ（Ａ）のポリエステル
上述のように、該口腔組成物は、タイプ（Ａ）のポリエステルを含有してよい。これらのポリマーは、キシリトールおよび任意にアルギニンと反応される基であるカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物のペンダント基を含む高分子化合物である、高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物から形成される。
【００４６】
カルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物のペンダント基を含む高分子化合物（タイプＡのポリマーを形成する）は、例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸およびポリマレイン酸、好ましくはアルギン酸、カルボキシメチルセルロースおよびポリグルタミン酸からなる群から選択される。
【００４７】
これらの高分子化合物（タイプＡのポリマーを形成する）は、０．１から３までの範囲の、好ましくは０．１から１．５までの範囲の酸、エステル、無水物または酸ハロゲン化物の置換度を有するものとする。
【００４８】
例えば、カルボキシメチルセルロースの酸置換は、０．１から０．９までの範囲であるが、ポリアルギン酸は１である（１繰返単位当たりに１酸基）。これらのタイプＡのポリマーは、口腔ケア組成物中で甘味料および／または増粘剤として使用することもできる。
【００４９】
このように、口腔ケア組成物における甘味料または増粘剤としての式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）
【化６】
0006751350.tif 000007
のポリマー（Ａ）の使用も本出願の一実施形態である。
【００５０】
特に関心が寄せられるタイプＡのポリマーは、キシリトールでグラフトされたアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリグルタミン酸およびポリマレイン酸、好ましくはアルギン酸、ポリグルタミン酸およびカルボキシメチルセルロースである。
【００５１】
ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物の化合物
タイプＢのポリマー
ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物は、本出願の目的のためには、２種以上のカルボン酸または２種以上のカルボン酸の誘導体を意味する。こうして、これらはタイプＢのポリマーを形成する。
【００５２】
誘導体とは、カルボン酸基が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル、置換もしくは非置換のフェニルエステル、遊離酸、無水物または酸ハロゲン化物でありうることを意味する。この誘導体には、ジカルボン酸、トリカルボン酸およびテトラカルボン酸、そのエステル、無水物または酸ハロゲン化物が含まれるものとする。
【００５３】
用語「ポリカルボン酸、その無水物、エステルまたは酸ハロゲン化物の化合物」は、式（ＩＩＩ）
【化７】
0006751350.tif 000008
によって表すことができる。これらの化合物は、キシリトールのタイプＢのポリマー、つまりポリマーの骨格中にキシリトールを有するポリマーの製造で使用される。
【００５４】
Ａは、直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、あるいは
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ2−によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、ここで、
Ｒ1は、水素、非置換の直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、かつ
Ｒ2は、水素、またはＣ（Ｏ）ＯＨもしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、
ｍおよびｐは、１または２であり、かつ
Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ5、−ＯＣ（Ｏ）であり、その−ＯＣ（Ｏ）はＡに結合されて環状無水物を形成するか、またはＲ3は酸素であり、Ｒ4は、Ｒ3の酸素に結合されており、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルである。
【００５５】
Ａが直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ10−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキレンであるか、あるいは
ＡがＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ10−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された、ＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキレンであり、かつ
Ｒ2が水素またはＣ（Ｏ）ＯＨもしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキレンである、
ことが好ましい。
【００５６】
最も好ましくは、
Ａは、直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ8−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキレンであるか、あるいは
Ａは、ＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキレンであり、かつＲ2は、Ｃ（Ｏ）ＯＨによって置換されたＣ1〜Ｃ8−アルキレンである。
【００５７】
Ｃ1〜Ｃ20−アルキレンは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキレンおよびＣ1〜Ｃ6−アルキレンを含む。
【００５８】
Ｃ1〜Ｃ20−アルキレンジカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ20−アルキレントリカルボン酸およびＣ1〜Ｃ20−アルキレンテトラカルボン酸またはそれらのエステルの例は、例えばマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、クエン酸、イソクエン酸、ジグリコール酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、１，１，３，３−プロパンテトラカルボン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，２，３−プロパンテトラカルボン酸、１，３，３，５−ペンタンテトラカルボン酸、それらのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、それらの酸ハロゲン化物、それらの無水物、例えばエチレンジアミン四酢酸二無水物およびそれらの組み合わせである。
【００５９】
−Ｏ−もしくはＮＲ2−によって中断された分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された、−Ｏ−もしくはＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンは、例えばエチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールビス四酢酸、ジグリコール酸、エチレンジアミン四プロピオン酸、イミノ二酢酸、１，２−プロピレンジアミン四酢酸、Ｎ−メチルイミノ二酢酸、Ｎ−エチルイミノ二酢酸、Ｎ−プロピルイミノ二酢酸およびＮ−ブチルイミノ二酢酸、１，３−プロピレンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、トリエチレンテトラミン六酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸である。
【００６０】
前記Ｃ1〜Ｃ20−アルキレンのジカルボン酸、トリカルボン酸またはテトラカルボン酸は、ヒドロキシによって置換されていてよい。ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ20−アルキレンジカルボン酸、トリカルボン酸およびテトラカルボン酸の例は、リンゴ酸、タルトロン酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸および粘液酸、それらのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、それらの酸ハロゲン化物、それらの無水物ならびにそれらの組み合わせである。
【００６１】
無水物の重要な例は、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ピメリン酸、無水アセチルコハク酸、ジグリコール酸の無水物、プロパンテトラカルボン酸の一無水物および二無水物、ブタンカルボン酸の一無水物または二無水物であり、エチレンジアミン四酢酸二無水物が特に関心が寄せられるものである。
【００６２】
このように、前記ポリカルボン酸、そのエステル、無水物およびハロゲン化物は、例えばマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、クエン酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、１，１，３，３−プロパンテトラカルボン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，２，３−プロパンテトラカルボン酸、１，３，３，５−ペンタンテトラカルボン酸、リンゴ酸、タルトロン酸、イソクエン酸、酒石酸、粘液酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールビス四酢酸、ジグリコール酸、エチレンジアミン四プロピオン酸、イミノ二酢酸、１，２−プロピレンジアミン四酢酸、Ｎ−メチルイミノ二酢酸、Ｎ−エチルイミノ二酢酸、Ｎ−プロピルイミノ二酢酸およびＮ−ブチルイミノ二酢酸、１，３−プロピレンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、トリエチレンテトラミン六酢酸およびジエチレントリアミン五酢酸、それらのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、置換もしくは非置換のフェニルエステル、酸ハロゲン化物ならびに無水物からなる群から選択することができる。
【００６３】
ポリカルボン酸、エステルまたは無水物の好ましく挙げられるのは、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸、粘液酸、ジグリコール酸、エチレンジアミン四酢酸またはそれらのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、それらの無水物（すなわち、例えばエチレンジアミン四酢酸二無水物）、それらの酸ハロゲン化物およびそれらの組合せ物である。
【００６４】
特に関心が寄せられるタイプＢのポリマーは、
式（ＩＶ、ＩＶ’、ＩＶ’’、ＩＶ’’’）
【化８】
0006751350.tif 000009
［式中、ｎは、１から５０００までの、好ましくは２から３０００までの数である］のキシリトールとクエン酸、そのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、酸ハロゲン化物または無水物とのポリエステル、
式（Ｖ、Ｖ’またはＶ’’）
【化９】
0006751350.tif 000010
［式中、ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり、かつｎは、１、２または３〜５０００であり、好ましくは３〜３０００である］としての、キシリトールとエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、そのエステルまたは無水物とのポリエステル、
キシリトールとコハク酸、そのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、または置換もしくは非置換のフェニルエステルもしくはその無水物とのポリエステル、
キシリトール、アルギニンおよびコハク酸のポリエステルアミドのターポリマー、
キシリトール、アルギニンおよびエチレンジアミン四酢酸またはその二無水物のポリエステルアミドのターポリマー、ならびに
キシリトール、アルギニンおよびクエン酸のポリエステルアミドのターポリマー
である。
【００６５】
アルギニン
【化１０】
0006751350.tif 000011
【００６６】
アルギニンはアミノ酸である。アルギニンがキシリトールと反応すると、遊離酸のアルギニンは、効果的に縮合してエステル結合を形成することとなる。アルギニンは、タイプＡかタイプＢのいずれかのキシリトール含有ポリマーに組み込まれるが、最も一般的には、前記のタイプＢのポリマーから形成される。
【００６７】
アルギニンは、例えばキシリトールと縮合することで、アルギニンで末端封鎖されたキシリトールを形成することとなる。この末端封鎖されたキシリトールを次いでポリカルボン酸、エステルまたは無水物と反応させることで、構造（ＩＩ、ＩＩ’またはＩＩ’’）
【化１１】
0006751350.tif 000012
のポリエステルアミドのターポリマーを形成することができる。
【００６８】
Ａは、直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、あるいは
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ2−によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、ここで、
Ｒ1は、水素、非置換の直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、かつ
Ｒ2は、水素またはＣ（Ｏ）ＯＨもしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20−アルキレンであり、
Ｘは、任意の有機もしくは無機の口腔に許容可能なアニオンである。例えば、Ｘ-は、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、塩化物イオン、重硫酸イオン、硫酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオン、マレイン酸イオン、アスコルビン酸イオンおよびエチレンジアミン四酢酸イオンであってよく、それらが考えられる。
【００６９】
通常は、ポリグアニジニウムにある正電荷数は、Ｘ-についての負電荷と等しいものとなり、かつｎは、１、２または３から５０００までの範囲の整数である。好ましくは、ｎは３〜３０００である。
【００７０】
Ａが直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ10−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキレンであるか、あるいは
ＡがＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ10−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された、ＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキレンであり、
Ｒ2が水素またはＣ（Ｏ）ＯＨもしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキレンである、
ことが好ましい。
【００７１】
最も好ましくは、
Ａは、直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換のＣ1〜Ｃ8−アルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｏ-もしくはＯＨによって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキレンであるか、あるいは
Ａは、ＮＲ2によって中断された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキレンであり、かつＲ2は、Ｃ（Ｏ）ＯＨによって置換されたＣ1〜Ｃ8−アルキレンである。
【００７２】
特に関心が寄せられる前記形成されるポリエステルの骨格中にキシリトールを導入するポリマーは、以下のものである。
【００７３】
式（ＩＶ、ＩＶ’、ＩＶ’’および／またはＩＶ’’’）
【化１２】
0006751350.tif 000013
の、キシリトール、クエン酸およびそのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、置換もしくは非置換のフェニルエステルまたは無水物のポリエステル。
【００７４】
式（Ｖ、Ｖ’および／またはＶ’’）
【化１３】
0006751350.tif 000014
で示されるキシリトールおよびエチレンジアミン四酢酸、そのエステルまたは無水物のポリエステル。*ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸またはテトラカルボン酸のエチレンジアミン四酢酸二無水物である。
【００７５】
キシリトールおよびコハク酸、そのＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、置換もしくは非置換のフェニルエステルまたは無水物。アルギニンは、構造（ＩＶ）および（Ｖ）のポリマーのような前記キシリトール含有ポリマーのいずれかのコモノマーまたは被縮合物として含まれていてよい。
【００７６】
特に関心が寄せられるアルギニンのターポリマーは、
キシリトール、アルギニンおよびコハク酸のポリエステルアミドのターポリマー、
キシリトール、アルギニンおよびエチレンジアミンテトラカルボン酸（またはその二無水物）のポリエステルアミドのターポリマー、
キシリトール、アルギニンおよびクエン酸のポリエステルアミドのターポリマー
である。
【００７７】
これらの前記アルギニン含有ポリマーは、歯の過敏性を低下させるために使用できる。形成されるキシリトールでグラフトされたポリマーは、５００から約１００００００までの、好ましくは約１０００から約８０００００までの、最も好ましくは約１５００から約５０００００までの質量平均Ｍｗにおいて変動するものとする。
【００７８】
例えば、キシリトールおよびアルギン酸の縮合生成物（ＶＩ）
【化１４】
0006751350.tif 000015
に関心が寄せられる。
【００７９】
アルギン酸における酸置換度は、約１である。
【００８０】
キシリトールおよびカルボキシメチルセルロース（遊離酸）の縮合生成物（ＶＩＩ）
【化１５】
0006751350.tif 000016
にも特に関心が寄せられる。
【００８１】
該カルボキシメチルセルロースの酸置換度は、約０．１から約３までで、好ましくは約０．５から約２．０まで変動する。
【００８２】
タイプＡおよびＢのキシリトールから形成されるポリマー
本出願の口腔ケア組成物は、キシリトール−ポリカルボン酸（またはエステルもしくは無水物）および任意にアルギニン含有ポリマーの形成されるポリエステル（ＡまたはＢのタイプ）を含有し、約５００から約７０００００までの範囲の、好ましくは約１０００から約２５００００までの範囲の、最も好ましくは約１５００から約１５００００までの範囲のＭｗを有するものとする。
【００８３】
本出願による口腔ケア組成物は、形成されるポリマー（タイプＡまたはＢ）を含有し、その際、キシリトールは、該形成されるポリマーの全質量に対して、約３質量％から約８０質量％まで、好ましくは約４質量％から約７５質量％まで、最も好ましくは５質量％から約６５質量％までを占める。
【００８４】
前記口腔ケア組成物は、該口腔ケア組成物の全質量に対して、約０．０１質量％から約９５質量％までの、好ましくは約０．１質量％から約５０質量％までの、最も好ましくは約０．２質量％から約２０質量％までの前記形成されるポリマーを含むものとする。
【００８５】
前記説明のとおりの本出願には、口腔ケア組成物が含まれるのみならず、様々な方法も含まれる。例えば、以下の方法である。
【００８６】
口腔内の細菌苔を抑止する方法であって、哺乳動物の口腔上皮組織および／または歯を、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物と接触させることによって行う、前記方法。
【００８７】
口腔細菌からの酸産生を遅延または抑制する方法であって、哺乳動物の口腔上皮組織および／または歯を、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
【００８８】
口腔内のバイオフィルムを破壊する方法であって、哺乳動物の口腔上皮組織および／または歯を、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含む口腔ケア組成物を含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている組成物と接触させることによって行う、前記方法。
【００８９】
本出願の口腔ケア組成物は、もちろん幾つかの他の成分を含有してよい。例えば、本出願のキシリトール含有ポリマーに加えて、前記口腔ケア組成物は、賦形剤、フレーバリング剤、抗微生物剤、う蝕予防薬、歯磨剤用ビヒクル、界面活性剤、湿潤剤、酸化防止剤、光安定剤、歯石予防剤または増粘剤のような成分を含有してよい。
【００９０】
賦形剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、少なくとも１種の賦形剤を含む。本発明で使用するために適した賦形剤には、口腔ケア組成物で慣用の任意の化合物が含まれる。
【００９１】
本発明による口腔組成物に適した賦形剤は、保存剤、研磨材（平滑剤）、更なる抗細菌剤、炎症抑制剤、刺激防止剤、刺激抑制剤、更なる抗微生物剤、酸化防止剤、結合剤、（鉱物）充填剤、緩衝剤、キャリヤー材料、キレート化剤（キレート形成剤）、清浄剤、ケア剤、表面活性物質、乳化剤、酵素、起泡剤、泡安定剤、起泡力増進剤、ゲル化剤、ゲル形成剤、漂白剤、矯香および／または矯味剤、減香および／または減味剤、増香および／または増味剤、可塑剤、（粘膜）／皮膚清涼化剤（清涼化物質）、（粘膜）／皮膚鎮静剤、（粘膜）／皮膚清浄化剤、（粘膜）／皮膚ケア剤、（粘膜）／皮膚治癒剤、粘膜保護剤、安定化剤、懸濁剤、ビタミン類、着色剤、着色防止剤、顔料、界面活性剤、電解質、シリコーン誘導体、ポリオール、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酸化アルミニウム、フッ化物、亜鉛塩、スズ塩、カリウム塩、ナトリウム塩およびストロンチウム塩、ピロリン酸塩、ヒドロキシアパタイトから選択することができる。
【００９２】
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、少なくとも１種の賦形剤を含み、ここで該少なくとも１種の賦形剤は、界面活性剤、減感剤、ホワイトニング剤、歯石除去剤、抗細菌剤、研磨材、キレート化剤含有シリカ、結合剤および増粘剤、洗剤、接着剤、起泡調節剤、ｐＨ調節剤、舌触り改善剤（ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ  ａｇｅｎｔ）、甘味料、フレーバリング剤、着色剤、保存剤、それらの組み合わせ等から選択される。
【００９３】
フレーバリング剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、フレーバリング剤を含む。幾つかの実施形態においては、フレーバリング剤は、粘膜清涼化剤、粘膜温熱化剤、辛味物質、甘味料、代替糖、有機もしくは無機の酸性化剤（例えばリンゴ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸）、苦味物質（例えばキノン、カフェイン、リモニン、アマロゲンチン、フモロン（ｈｕｍｏｌｏｎｅ）、ルポロン、カテコール、タンニン）、可食性ミネラル塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよびリン酸ナトリウム）、精油（例えばスペアミント、ペパーミント、ウィンターグリーン、サッサフラス、クローブ、セージ、ユーカリ、マジョーラム、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツおよびオレンジのオイル）、メントール、カルボン、アネトールならびにそれらの組み合わせから選択されるいずれかである。
【００９４】
タイプ（Ａ）および（Ｂ）のキシリトールポリマーは、口腔ケア組成物において甘味剤として特に適している。
【００９５】
前記教示のように、本出願の一実施形態は、キシリトール（甘味料）を口腔内に遅延放出する方法であって、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
任意にアルギニンと、
から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている、口腔組成物を口腔に適用することによって行う、前記方法である。
【００９６】
研磨材
本発明で使用するのに適した研磨材には、シリカ材料、特に１００ｃｃ／１００ｇ（シリカ）未満の、好ましくは４５ｃｃ／１００ｇ（シリカ）から７０ｃｃ／１００ｇ（シリカ）未満までの範囲の吸油値を有するシリカゲルおよび沈降アモルファスシリカが含まれる。吸油値は、ＡＳＴＭ  Ｒｕｂ−Ｏｕｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ２８１を用いて測定される。本発明の実施において特に有用な低い吸油量のシリカ研磨材は、商品名Ｓｙｌｏｄｅｎｔ（登録商標）ＸＷＡ（Ｗ．Ｒ．グレース社デヴィソン化学事業部，メリーランド州ボルチモア  ２１２０３）として市販されている。Ｓｙｌｏｄｅｎｔ（登録商標）６５０  ＸＷＡ、つまり２９質量％の含水量を有し、７ミクロンから１０ミクロンまでの平均直径を有し、かつ７０ｃｃ／１００ｇ（シリカ）未満の吸油量を有するコロイダルシリカの粒子から構成されるシリカヒドロゲルは、本発明の実施に有用な低い吸油量のシリカ研磨材の好ましい一例である。本発明の実施において特に有用なもう一つの低い吸油量のシリカ研磨材は、商品名ＤＰ−１０５（商標）（Ｊ．Ｍ．フーバー社化学事業部，メリーランド州ハバディグレイス  ２１０７８）として市販されており、それは５ミクロンから１２ミクロンまでの平均粒度分布と５０ｃｃ／１００ｇ〜７０ｃｃ／１００ｇの範囲の吸油量を有する沈降アモルファスシリカである。本発明の実施に使用できる他の研磨材には、２０ミクロンまでの平均粒度を有する沈降シリカ、例えばＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１５（Ｊ．Ｍ．フーバー社化学事業部，メリーランド州ハバディグレイス  ２１０７８）もしくはＳｙｌｏｄｅｎｔ（登録商標）７８３（Ｗ．Ｒ．グレース社デヴィソン化学事業部）、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、ケイ酸アルミニウム、焼成アルミナ、ベントナイト、あるいは他の珪質材料またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００９７】
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、研磨用賦形剤を含む。幾つかの実施形態においては、該研磨用賦形剤は、シリカ材料である。幾つかの実施形態においては、該シリカ材料は、３ミクロンから１２ミクロンまでの範囲の平均粒度を有するコロイド状粒子である。幾つかの実施形態においては、該コロイド状粒子は、５ミクロンから１０ミクロンまでの範囲の平均粒度と、５質量％のスラリーとして測定した場合のｐＨ範囲４〜１０、好ましくは６〜９とを有する。幾つかの実施形態においては、該シリカ材料は、低い吸油量のシリカ研磨材である。幾つかの実施形態においては、該低い吸油量のシリカ研磨材は、本発明の口腔ケア組成物中に５質量％から４０質量％までの濃度で存在する。幾つかの実施形態においては、該低い吸油量のシリカ研磨材は、１０質量％から３０質量％までの濃度で存在する。
【００９８】
幾つかの実施形態においては、該研磨用賦形剤は、ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、酸化アルミニウムおよび／またはヒドロキシアパタイト、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、ケイ酸アルミニウム、焼成アルミナ、ベントナイト、表面活性物質（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウムおよびコカミドプロピルベタイン）および他の珪質材料ならびにそれらの組み合わせから選択されるいずれかである。
【００９９】
幾つかの実施形態においては、前記研磨用賦形剤は、個別に単独の研磨材として本発明の口腔ケア組成物の製造において使用でき、または他の既知の歯磨剤用研磨材と組み合わせて使用できる。幾つかの実施形態においては、本発明の歯磨剤組成物中に存在する研磨用賦形剤の全量は、５質量％〜６０質量％である。幾つかの実施形態においては、前記研磨用賦形剤は、その歯磨剤組成物が練り歯磨きである場合に１０質量％〜５５質量％の量で存在する。
【０１００】
抗微生物剤
本発明で使用するのに適した抗微生物剤には、非イオン性抗細菌剤、例えばハロゲン化ジフェニルエーテル化合物、例えば２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）および２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブロモジフェニルエーテルが含まれる。他の有用な非イオン性抗細菌剤には、フェノール性化合物、例えばフェノールおよびその同族体、モノアルキルおよびポリアルキルハロフェノールならびに芳香族ハロフェノール、レゾルシノールおよびその誘導体ならびにビスフェノール性化合物が含まれる。そのようなフェノール性化合物は、より十分に米国特許第５，３６８，８４４号（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，３６８，８４４）に開示されており、その開示内容は本明細書において参照をもって援用される。
【０１０１】
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、抗微生物剤を含む。幾つかの実施形態においては、前記抗微生物剤は、トリクロサン、クロロヘキシジンおよびその塩（例えば、その酢酸塩、グルコン酸塩または塩酸塩）、過酸化物、フェノールおよびそれらの塩、臭化ドミフェン（臭化フェノドデシニウム）、ブロモクロロフェン、亜鉛塩、フッ化第一スズ、クロロフィル類、銅塩、グルコン酸銅、銅クロロフィル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリリジン、第四級モノアンモニウム塩、例えば塩化ヤシ脂肪族（ｃｏｃｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）ベンジルジメチルアンモニウム、アルギニンのホモポリマー、アルギニン塩もしくは錯体、またはピリジニウム塩、例えば塩化セチルピリジニウムならびにそれらの組み合わせから選択されるいずれかである。
【０１０２】
チモール、メントール、サリチル酸メチルおよびユーカリプトールならびにそれらの混合物は、抗微生物剤としてよく知られており、歯垢に対して有効である。
【０１０３】
幾つかの実施形態においては、抗微生物剤は、非イオン性の抗細菌剤である。幾つかの実施形態においては、非イオン性の抗細菌剤は、歯磨剤組成物中に０．００１質量％から５質量％までの濃度で含まれている。幾つかの実施形態においては、非イオン性の抗微生物剤は、０．０１質量％から１．５質量％までの量で存在する。
【０１０４】
特に関心が寄せられる抗微生物剤は、第四級モノアンモニウム塩、例えば塩化ヤシ脂肪族ベンジルジメチルアンモニウムか、またはピリジニウム塩、例えば塩化セチルピリジニウム、ポリリジン、チモール、メントール、サリチル酸メチルおよびユーカリプトール、トリクロサン、クロロヘキシジンおよびそれらの塩（例えば、その酢酸塩、グルコン酸塩または塩酸塩）ならびにそれらの組み合わせである。
【０１０５】
う蝕予防剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔組成物は、う蝕防止剤を含む。幾つかの実施形態においては、該う蝕防止剤は、無機フッ化物塩、例えば可溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩（例えばフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化カルシウム）、銅フッ化物、フッ化第一銅、フッ化亜鉛、フッ化バリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フルオロジルコン酸ナトリウム、フルオロジルコン酸アンモニウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸およびジフルオロリン酸アルミニウム、フッ素化されたピロリン酸ナトリウムカルシウムならびにそれらの組み合わせから選択されるフッ化物イオン源である。
【０１０６】
歯磨剤用賦形剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、口腔に許容可能な歯磨剤用賦形剤を含む。幾つかの実施形態においては、該歯磨剤用賦形剤は、そこに湿潤剤を含む。本発明で使用するのに適した湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、キシリトールおよび／または２００から１０００までの範囲の分子量のプロピレングリコールが含まれる。本明細書で使用される場合に、「ソルビトール」とは、典型的には７０％水溶液として市販される材料を指す。幾つかの実施形態においては、湿潤剤濃度は、該口腔組成物の５質量％から７０質量％までである。
【０１０７】
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、水を含む。市販に適した練り歯磨きの製造に使用される水は、好ましくは脱イオン化されており、かつ有機的不純物不含であることが望ましい。幾つかの実施形態においては、水は、該口腔組成物の１５質量％から３０質量％までの量で存在する。幾つかの実施形態においては、水は、１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態においては、これらの水の量は、ソルビトールのような他の材料と一緒に導入された水の他に添加された遊離水を含む。
【０１０８】
界面活性剤
本発明の組成物で使用するのに適した界面活性剤は、高められた予防作用を達成するとともに、該口腔ケア組成物により高い化粧品への許容可能性を与える任意の材料を含む。該界面活性剤は、好ましくは、該口腔ケア組成物に洗剤特性および起泡特性を付与する洗剤性材料である。
【０１０９】
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、界面活性剤の組み合わせを含む。
【０１１０】
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、界面活性剤の組み合わせを含む。幾つかの実施形態においては、該界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えば高級アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、グルタメートのＮ−アルキルアミド、例えばココイルグルタミン酸ナトリウム、エトキシル化脂肪アルコールおよびクエン酸のエステル、例えばクエン酸ラウレス−７、ならびにスルホコハク酸モノアルキルエステルおよび／またはジアルキルエステル、例えばラウレススルホコハク酸ナトリウムである。
【０１１１】
幾つかの実施形態においては、前記界面活性剤は、非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤、例えばポロキサマー４０７および３３５から選択される酵素適合性界面活性剤である。これらのポロキサマーは、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖と、その両側の２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖とから構成されるトリブロックコポリマーである。関心が寄せられる更なる非イオン性界面活性剤は、長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸のポリエチレングリコールエーテル、例えばステアレス−３である。
【０１１２】
ポリソルベート２０は、ポリソルベートの範囲内の他の構成員とはポリオキシエチレン鎖の長さおよび脂肪酸エステル部の点で異なるソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体であり、口腔ケア組成物において有用である。
【０１１３】
ポリアルキルグルコシドも関心が寄せられる。それらは、糖類および脂肪アルコール類から誘導される。ポリアルキルグルコシドの例は、幾つかの例を挙げると、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、カプリリル／カプリルグルコシドおよびココグルコシドである。
【０１１４】
コカミドプロピルベタインおよびコカミドプロピルベタインラウリルグルコシドのような両性界面活性剤も関心が寄せられる。幾つかの実施形態においては、本発明による口腔組成物は、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを、歯磨剤組成物中の全界面活性剤濃度２質量％〜１０質量％で含む。幾つかの実施形態においては、前記界面活性剤または界面活性剤の組み合わせは、３．５質量％から６．５質量％までの量で存在する。
【０１１５】
歯石予防剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、歯石予防剤を含む。幾つかの実施形態においては、該歯石予防剤は、ピロリン酸塩、例えば二アルカリ金属もしくは四アルカリ金属ピロリン酸塩、例えばＮａ4Ｐ2Ｏ7、Ｋ4Ｐ2Ｏ7、Ｎａ2Ｋ2Ｐ2Ｏ7、Ｎａ2Ｈ2Ｐ2Ｏ7およびＫ2Ｈ2Ｐ2Ｏ7、トリポリリン酸ナトリウム、長鎖ポリリン酸塩、例えばヘキサメタリン酸ナトリウム、ならびに環状リン酸塩、例えばトリメタリン酸ナトリウムから選択される。幾つかの実施形態においては、歯石防止剤は、本発明の歯磨剤組成物中に１質量％から５質量％までの濃度で存在する。
【０１１６】
減感剤
幾つかの実施形態においては、前記口腔ケア組成物は、減感剤を更に含有してよい。例えば、硝酸塩、重炭酸塩、硝酸カリウム、アルギニン−重炭酸−フィチン酸錯体、クエン酸カリウムまたはシュウ酸塩およびアルギニンは、該口腔組成物へと、本明細書に開示されたターポリマーと組み合わせて添加してよい。
【０１１７】
更に、本出願は、歯の過敏性を低下させる方法であって、哺乳動物の歯面に、
キシリトールと、
ポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物の化合物、または高分子のポリカルボン酸、その無水物、エステルもしくは酸ハロゲン化物と、
アルギニンと、
の縮合から形成されるポリマーを含み、該形成されるポリマーが口腔に許容可能なキャリヤー中に分布されている口腔ケア組成物を適用することを含む、前記方法に関する。
【０１１８】
増粘剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔ケア組成物は、増粘剤を含む。幾つかの実施形態においては、該増粘剤は、制限されるものではないが、炭酸カルシウム、二酸化チタン、二酸化ケイ素、タルク、酸化アルミニウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、水酸化マグネシウム、セルロース増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガムのようなガム、ポリグリコールおよびポリエチレングリコール、無機増粘剤（例えばアモルファスシリカ化合物、天然クレイおよび合成クレイ、ケイ酸リチウムマグネシウムおよびケイ酸マグネシウムアルミニウム）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１９】
幾つかの実施形態においては、該増粘剤は、天然および合成のガムおよびコロイド、例えばセルロース増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガムのようなガム、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）として販売されている様々な分子量のポリグリコールおよびポリエチレングリコールから選択される有機増粘剤である。幾つかの実施形態においては、該増粘剤は、アモルファスシリカ化合物、例えば商品名Ｃａｂ−ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（キャボット・コーポレーションにより製造され、レナペ・ケミカル社（Ｌｅｎａｐｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（ニュージャージー州バウンド・ブルック）によって配給される）、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１６５（Ｊ．Ｍ．フーバー社化学事業部，メリーランド州ハバディグレイス  ２１０７８）、Ｓｙｌｏｄｅｎｔ（登録商標）１５（Ｗ．Ｒ．グレース社デヴィソン化学事業部，メリーランド州ボルチモア  ２１２０３）として入手可能なコロイダルシリカ化合物、天然および合成のクレイ、ケイ酸リチウムマグネシウム（Ｌａｐｏｎｉｔｅ）ならびにケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）から選択される無機増粘剤である。幾つかの実施形態においては、該増粘剤は、本発明の歯磨剤組成物中に０．１質量％から１０質量％までの量で存在する。幾つかの実施形態においては、該増粘剤は、０．５質量％から４．０質量％までの量で存在する。
【０１２０】
タイプ（Ａ）のキシリトールポリマーは、特に増粘剤として使用される。例えば、キシリトールとカルボキシメチルセルロース（遊離酸）の縮合生成物（ＶＩＩ）
【化１６】
0006751350.tif 000017
であって、カルボキシメチルセルロースの酸置換度が約０．１から約３まで、好ましくは約０．５から約２．０まで変動する縮合生成物は、口腔ケア組成物中で理想的な増粘剤となり、かつ
キシリトールとアルギン酸の縮合生成物（ＶＩ）
【化１７】
0006751350.tif 000018
は、口腔ケア組成物用の増粘剤として関心が寄せられる。
【０１２１】
酸化防止剤
幾つかの実施形態においては、本発明による口腔組成物は、酸化防止剤を含む。幾つかの実施形態においては、該酸化防止剤は、天然産生のトコフェロール類およびそれらの誘導体（例えばビタミンＥ酢酸塩）、ビタミンＣおよびその塩および誘導体（例えばアスコルビルパルミチン酸塩、アスコルビルリン酸マグネシウム、アスコルビル酢酸塩）、ビタミンＡおよび誘導体（ビタミンＡパルミチン酸塩）、トコトリエノール類、フラボノイド類、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸）およびそれらのナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩、フラボノイド類、クエルセチン、フェノール性ベンジルアミン、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、Ｅ３２０）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、Ｅ３２１）、レシチン類、可食性脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸によるエステル化物、カロテノイド類、カロテン類（例えばα−カロテン、β−カロテン、リコピン）およびそれらの誘導体、フィチン酸、ラクトフェリン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびそれらの誘導体、フェルラ酸およびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ4）、セレンおよびその誘導体（例えばセレンメチオニン）、オルトリン酸塩ならびにモノリン酸のナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩、ならびに植物から単離された成分、抽出物およびその分画（例えば茶、緑茶、藻類、グレープシード、小麦麦芽、カモミール、ローズマリー、オレガノ）ならびにそれらの組み合わせから選択される。
【０１２２】
特に関心が寄せられる酸化防止剤は、オクタデシル３−（２，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、テトラブチルエチリジンビスフェノールおよびテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）である。
【０１２３】
光安定剤も該口腔ケア組成物中に含まれていてよい。ベンゾトリアゾール系光安定剤の良い一例は、２−（５−クロロ−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノールである。
【０１２４】
特に関心が寄せられるのは、前記キシリトールポリマーを含む口腔ケア組成物であって、界面活性剤、減感剤、キレート化剤、ホワイトニング剤、歯石除去剤、抗細菌剤、研磨材、例えばシリカ、結合剤および増粘剤、洗剤、接着剤、起泡調節剤、ｐＨ調節剤、舌触り改善剤、酸化防止剤、光安定剤、甘味料、フレーバリング剤、着色剤、保存剤ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤を含む前記口腔ケア組成物である。
【０１２５】
前記キシリトールポリマーを含む口腔ケア組成物は、好ましくは、トリクロサン、クロロヘキシジンおよびその塩（例えば、その酢酸塩、グルコン酸塩または塩酸塩）、過酸化物、フェノール類およびそれらの塩、臭化ドミフェン（臭化フェノドデシニウム）、ブロモクロロフェン、亜鉛塩、クロロフィル類、銅塩、グルコン酸銅、銅クロロフィル、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級モノアンモニウム塩、例えば塩化ヤシ脂肪族ベンジルジメチルアンモニウム、またはピリジニウム塩、例えば塩化セチルピリジニウム、ポリリジンおよびそれらの組み合わせ、第四級モノアンモニウム塩、例えば塩化ヤシ脂肪族ベンジルジメチルアンモニウム、またはピリジニウム塩、例えば塩化セチルピリジニウム、ポリリジン、トリクロサン、フッ化第一スズ、アルギニンのホモポリマーおよびアルギニン塩、クロロヘキシジンおよびその塩（例えば、その酢酸塩、グルコン酸塩または塩酸塩）、アルギニンのホモポリマー、アルギニン錯体もしくはそれらの塩ならびに組み合わせからなる群から選択される抗細菌剤と組み合わされるものとする。
【０１２６】
キシリトールポリマーの評価
キシリトールポリマーを、幾つかの種々の基準を用いて評価する。
【０１２７】
バイオフィルムの発生の抑制
多菌種唾液バイオフィルム：
９６個のペグ付き蓋（Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、マサチューセッツ州ボーズマン）のヒドロキシアパタイト（ＨＡ）被覆された表面を、９６ウェルクリアプレートの１ウェル当たり２００μｌの集められたヒト唾液で３７℃で３０分間にわたり好気的条件下で被膜処理する。該増殖プレート、つまり９６ウェルクリアプレートの各ウェル中に、１６０μｌの接種された脳心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロスを添加する。試験溶液を所望の最終濃度まで添加し、水を加えて２００μｌの最終容量にする。該増殖プレートにヒドロキシアパタイト被覆されたペグを加え、３７℃で２４時間にわたり嫌気条件下でインキュベートする。
【０１２８】
Ｓ．ミュータンスのバイオフィルム：
Ｓ．ミュータンス２５１７５を１０ｍｌのＢＨＩ中に接種し、静置状態で３７℃において一晩インキュベートする。次いでその培養を、ＯＤ０．１になるまで増殖培地としてのＪｏｒｄａｎの５％スクロース中に接種する。ヒドロキシアパタイト被覆されたペグ付き蓋を、９６ウェルクリアプレートの１ウェル当たり２００μｌの滅菌人工唾液で３７℃で３０分間にわたり好気的条件下で被膜処理する。該増殖プレート、つまり９６ウェルクリアプレートの各ウェル中に、１６０μｌの接種されたＪｏｒｄａｎの５％スクロースブロスを添加する。試験溶液を所望の最終濃度まで添加し、水を加えて２００μｌの最終容量にする。該増殖プレートにペグを加え、３７℃で２４時間にわたり嫌気条件下でインキュベートする。
【０１２９】
２４時間の増殖時間後に、バイオフィルムを含むペグを、２００μｌの滅菌したＢＨＩまたは滅菌したＪｏｒｄａｎの５％スクロースを含む９６ウェルクリアすすぎプレートへと室温で５分間にわたり移し替える。次いで、該ペグを、２００μｌのＢａｃ−ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏを含む白色の９６ウェルプレートへと移し替え、これを室温で１０分間にわたり（振盪しながら）インキュベートし、プレートリーダーを使用して発光を読み取る。
【０１３０】
被縮合物がキシリトール単独の場合と比較した持続性
ヒドロキシアパタイト表面へのポリマーの持続性と、これらのポリマーがストレプトコッカス・ミュータンスの増殖および唾液由来のバイオフィルムに対して有する効果とを評価するための方法
多菌種唾液バイオフィルムについて：
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）被覆された表面を、９６ウェルクリアプレートの１ウェル当たり２００μｌの集められたヒト唾液で３７℃で３０分間にわたり好気的条件下で被膜処理する。新しいヒト唾液をＪｏｒｄａｎの５％スクロース中にＯＤ０．１７で接種する。
【０１３１】
Ｓ．ミュータンスのバイオフィルムについて：
Ｓ．ミュータンス（ＡＴＣＣ番号２５１７５）を１０ｍｌのＢＨＩ中に接種し、静置状態で３７℃において一晩インキュベートする。次いでその培養を、ＯＤ０．２１になるまで増殖培地としてのＪｏｒｄａｎの５％スクロース中に接種する。ヒドロキシアパタイト被覆されたペグ付き蓋を、９６ウェルクリアプレートの１ウェル当たり２００μｌの滅菌人工唾液で３７℃で３０分間にわたり好気的条件下で被膜処理する。
【０１３２】
該ペグ付き蓋を、５％スクロースを有するＪｏｒｄａｎの培地中で以下に示されるように処理されたものを２００μｌ含む９６ウェルクリアプレートに移し替える。このペグ／プレートの集成物を５分間にわたり振盪し、次いで３７℃で２５分間にわたり好気的条件下でインキュベートする。
【０１３３】
処理３０分後に、２つのペグを、２００μｌの水を含む９６ウェルプレートに移し替え、それを５００ｒｐｍで１０分間にわたりすすぐ。１０分後に、該ペグを、２００μｌのＳ．ミュータンス培養または唾液を含むプレートに移し替え、２４時間にわたりインキュベートする。
【０１３４】
インキュベート後に、該ペグ付き蓋を２００μｌの水を含むすすぎプレートへと５分間にわたり移し替え、次いで２００μｌのＢａｃ−ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏを含む白色の９６ウェルプレートへと移し替え、これを５分間にわたり振盪し、そして発光を読み取る。
【０１３５】
確立されたバイオフィルムの破壊を評価する方法
有効成分、実施例のポリマーおよびキレートの組合せ物をスクリーニングして、バイオフィルム破壊についての潜在的な相乗効果を確認する方法
ポリスチレン製ペグを、新たに集められたヒト唾液で３７℃で３０分間にわたり好気的条件下で被膜処理する。唾液をＢＨＩブロス中に１０％唾液の最終濃度で接種する。２００μｌの接種された培地または未接種培地をそれぞれのウェルに加える。該増殖培地にペグを加え、３７℃で嫌気条件下でインキュベートする。
【０１３６】
２４時間の時点で該ペグを取り出し、２００μｌの滅菌ＢＨＩを含む新しいプレートへと移し替える。そして３７℃で更に２４時間にわたり嫌気条件下でインキュベートする。
【０１３７】
４８時間の増殖時間後に、バイオフィルムを含むペグを、２００μｌのＢＨＩを含む９６ウェルすすぎプレートへと移し替える。室温で５分間にわたりすすいだ後で、該ペグを、有効成分、キレートおよびポリマーの組合せ物を含む処理プレートへと移し替える。これに引き続き５分間の処理（５００ｒｐｍで振盪）を行う。処理されたペグを、２００μｌのＢａｃ−ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を含む白色の９６ウェルプレートへと移し替え、これを室温で５分間にわたり（振盪しながら）インキュベートし、プレートリーダーで発光を読み取る。
【０１３８】
細菌性の酸産生の抑止
ｐＨ指示薬およびグルコースを含む培地中でのＳ．ミュータンスの酸産生を観察する方法。キシリトールと実施例のポリマーがどのように酸産生に影響を及ぼすかを観察する。Ｓ．ミュータンス（ＡＴＣＣ番号２５１７５）の培養を、１０ｍＬの液体ブロス（ＢＨＩ）中で３７℃において静置状態で一晩増殖させる。この培養を、新しいブロモクレゾールパープル（ＢＣＰ）ブロス中に１０％で接種する。
【０１３９】
１０％のｐＨ調整された試験溶液２０μＬを、９６ウェルクリアプレートの各ウェルへと加える。非処理のコントロールは、２０μｌの水を加えた。それぞれの実験ウェルに、１８０の接種されたＢＣＰブロスを加える。非接種のコントロールには、２０μｌの水および２０μｌの濾過滅菌された一晩培養ブロスを加える。
【０１４０】
前記プレートを、５００ｒｐｍで５分間にわたり振盪し、次いで吸光度を５８８ｎｍ（ｐＨ６．８での吸収極大−紫色）と４２７ｎｍ（ｐＨ５．２での吸収極大−黄色）の両方で読み取る。両方の波長を、１時間毎に数時間にわたって、蒸発が問題になる前まで測定する。該プレートを読取り前に１０秒間にわたり振盪する。
【０１４１】
口腔酵素によるキシリトールポリマーの酵素分解の測定方法
ポリマーの酵素分解を測定する方法は、シグマ社品質管理試験手順（Ｓｉｇｍａ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｔｅｓｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）：エステラーゼの酵素アッセイ（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒａｓｅ）によって測定される。しかしながら、このアッセイは、酪酸エチル溶液を試験ポリマーの溶液に置き換える。ｐＨ変化を、エステラーゼ活性およびポリマー分解の指標として経時的にモニタリングする。
【０１４２】
実施例１
キシリトール−クエン酸ポリマーの製造のための実験手順
１５．２グラムのキシリトールと１９．２グラムのクエン酸の混合物を、短行程回転蒸留装置に取り付けられた５００ｍｌの一ツ口フラスコにおいて５０ｔｏｒｒで真空下に１２０℃で加熱する。得られた溶融物を６時間にわたり加熱し、そして３．５グラムの水が回収される。室温に冷却した際に、３１グラムの無色の固体が得られる。該ポリマーを、重炭酸ナトリウムを添加して脱イオン水中に溶解させることで、ｐＨ７の１０％溶液が得られる。
【０１４３】
実施例２
キシリトール−アルギン酸ポリマーの製造のための実験手順
１０グラムのキシリトールと１１．６グラムのアルギン酸の混合物を、短行程回転蒸留装置に取り付けられた２５０ｍｌの一ツ口フラスコにおいて５０ｔｏｒｒで真空下に１４０℃で加熱する。得られた溶融物を５時間にわたり加熱し、そして１．１グラムの水が回収される。周囲温度にまで冷やしたときに、得られた固体を１００ｍＬの脱イオン水と混合し、遠心分離する。上清を脱イオン水で透析（３５００の分子量カットオフの膜）し、凍結乾燥することで、２．２４グラムのオフホワイト色の粉末が得られる。該ポリマーを、ＢＨＩ培地およびＪｏｒｄａｎの培地中に２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加して溶解させることで、ｐＨ７の２％溶液が得られる。
【０１４４】
実施例３
キシリトール−カルボキシメチルセルロースポリマーの製造のための実験手順
５００ｍｌの三ツ口フラスコ中で、１００ｇのキシリトールを窒素雰囲気下で１２０℃において溶融させる。得られた溶融キシリトールへと、２．０８グラムのカルボキシメチルセルロースを、撹拌可能な反応溶融物に保たれる速度で１７０℃に昇温しながら添加する。該反応溶融物を、反応水の除去を容易にするために窒素スウィープしつつ撹拌する。７時間後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして反応物を２００ｍｌの脱イオン水中に溶解させる。得られた溶液を脱イオン水で透析（３５００の分子量カットオフの膜）し、凍結乾燥することで、２．４グラムのオフホワイト色の粉末が得られる。該ポリマーを、ＢＨＩ培地およびＪｏｒｄａｎの培地中に２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加して溶解させることで、ｐＨ７の２％溶液が得られる。
【０１４５】
実施例４
キシリトール−ＥＤＴＡポリマーの製造のための実験手順
５０ｍｌの三ツ口フラスコ中で、６．０９ｇのキシリトールを窒素雰囲気下で１２０℃において溶融させる。得られたキシリトール溶融物に、２．５６グラムのエチレンジアミン四酢酸二無水物を添加する。該二無水物の添加が完了した後に、反応温度を１３０℃に高める。該反応溶融物を、窒素雰囲気下で１２時間にわたり撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、そして５０ｍｌの脱イオン水中に溶解させる。得られた溶液を脱イオン水で透析（３５００の分子量カットオフの膜）し、凍結乾燥することで、３．９５グラムのオフホワイト色の粉末が得られる。該ポリマーを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加して脱イオン水中に溶解させることで、ｐＨ７の１０％溶液が得られる。
【０１４６】
実施例５
ビス（ｐ−ニトロフェニル）スクシネートの製造のための実験手順
オーバーヘッド撹拌機、滴加漏斗および温度計を備えた１Ｌの三ツ口フラスコ中で、４０．０ｇ（０．２８８モル）のｐ−ニトロフェノールを５００ｍＬのアセトン中に窒素雰囲気下で溶解させる。得られた明黄色の溶液に２９．１ｇ（０．２８８モル）のトリエチルアミンを添加する。得られた黄色の溶液を５℃に冷却し、そして２１．２ｇの二塩化スクシノイルを１００ｍＬのアセトン中に溶かした溶液を１．５時間の期間にわたり滴加し、その添加の間に発熱が示される。その添加が完了したら、赤褐色の懸濁液を５℃で更に１時間にわたり撹拌し、次いで周囲温度に加温させ、一晩撹拌する。得られた紫褐色の懸濁液に、１ｇの二塩化スクシノイルを添加し、周囲温度で更に３０分間にわたり撹拌する。５００ｍＬの脱イオン水を添加し、周囲温度で１５分間にわたり撹拌する。生成物を濾過により単離し、その固体を水で洗浄し、２５水銀柱インチ／５５℃で真空炉内で乾燥させることで、４５ｇの暗赤褐色の粉末が得られる。該生成物を酢酸エチルから再結晶させることにより精製することで、４２ｇの明褐色の粉末が得られる。
【０１４７】
実施例６
ビス（Ｌ−アルギニン）キシリトールジエステルの製造のための実験手順
ディーン・スタークトラップ、オーバーヘッド撹拌機および温度計を備えた２Ｌの四ツ口フラスコにおいて、１７．４ｇ（０．１モル）のＬ−アルギニン、７．６ｇ（０．０５モル）のキシリトール、４０ｇ（０．２１モル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および１Ｌのトルエンをアルゴン雰囲気下で添加する。得られた混合物を１１０℃で１６時間にわたり加熱し、５．５ｍＬの水が回収される。該反応混合物を冷却することで、黄色の油状物が分離し、トルエン層をデカンテーションする。その黄色の油状物をイソプロパノール中に７０℃で溶解させ、４℃に冷却し、イソプロパノールをデカンテーションする。イソプロパノール処理を更に２回繰り返す。生成物を回転蒸発器で乾燥させることで、５０ｇの白色の粉末が得られる。
【０１４８】
実施例７
アルギニン−キシリトール−コハク酸ポリマーの製造のための実験手順
５０ｍｌの丸底フラスコにおいて、１４ｇ（１２．２ミリモル）の、ビス（Ｌ−アルギニン）キシリトールジエステルのテトラ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、４．４ｇ（１２．２ミリモル）のビス（ｐ−ニトロフェニル）スクシネートおよび１４ｇのジメチルスルホキシドを窒素雰囲気下で添加する。その混合物をボルテックスミキサーで混合することで、褐色の溶液が形成され、次いでそれを７５℃で加熱する。得られた反応混合物に、２．７ｇ（２６．８ミリモル）のトリエチルアミンを滴加する。得られた黄色の溶液を窒素下で４８時間にわたり７５℃で加熱し、次いで周囲温度に冷却する。得られた反応混合物に３ｍＬの酢酸エチルを添加し、撹拌し、そして上清をデカンテーションする。ポリマーをメタノール中に溶解させ、酢酸エチル中に沈殿させ、上清をデカンテーションする。そのメタノール／酢酸エチルでの沈殿手順を更に２回繰り返し、その生成物を回転蒸発器で乾燥させることで、７．４ｇの黄褐色の粉末が得られる。該ポリマーをｐＨ７の緩衝液で３５００の分子量カットオフの膜を使用した透析によって精製し、凍結乾燥することで、白色の粉末が得られる。該ポリマーの１０％水溶液を調製し、ｐＨを７に調整する。
【０１４９】
実施例８
アルギニン−キシリトール−ＥＤＴＡポリマーの製造のための実験手順
オーバーヘッド撹拌機および熱電対を備えた５００ｍｌの三ツ口フラスコにおいて、５．７５ｇ（５ミリモル）の、ビス（Ｌ−アルギニン）キシリトールジエステルのテトラ−ｐ−トルエンスルホン酸塩を３５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。得られた溶液に、１．２８グラム（５ミリモル）のエチレンジアミン四酢酸二無水物に続き、５ｍｌの無水トリエチルアミンを連続的に添加する。得られた混合物を、５０℃で６時間にわたり加熱し、次いで周囲温度に冷却する。揮発物を減圧下で１０ｔｏｒｒで６０℃において１時間にわたり除去する。濃縮された反応混合物を、１００ｍｌの脱イオン水中に溶解させる。得られた溶液を脱イオン水で透析（３５００の分子量カットオフの膜）し、凍結乾燥することで、２．３グラムのオフホワイト色の粉末が得られる。該ポリマーを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加して脱イオン水中に溶解させることで、ｐＨ７の１０％溶液が得られる。
【０１５０】
実施例９
アルギニン−キシリトール−クエン酸ポリマーの製造のための実験手順
オーバーヘッド撹拌機、窒素ガス入口および蒸留取出口を備えた２５０ｍｌの三ツ口フラスコにおいて、８．８２ｇ（１０ミリモル）の、ビス（Ｌ−アルギニン）キシリトールジエステルの二塩酸ジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩を７０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に窒素スウィープ下で溶解させる。得られた溶液に、１．９２グラム（１０ミリモル）の無水クエン酸を添加する。クエン酸が溶解した後に、１０ｍｌの無水トリエチルアミンを添加することで、白色の沈殿物が生じ、それを溶液から分離する。得られた混合物を、形成したときには蒸留物を除去しながら１３０℃で加熱する。６時間後に、反応混合物は澄明な溶液であり、それを周囲温度に冷却する。揮発物を減圧下で１２ｔｏｒｒで６０℃において０．５時間にわたり、次いで０．１ｔｏｒｒで１２０℃において１時間にわたり除去する。濃縮された反応混合物を、２５０ｍｌの脱イオン水中に溶解させる。得られた溶液の１４０ｍｌ分を脱イオン水で透析（３５００の分子量カットオフの膜）し、凍結乾燥することで、０．４３グラムのベージュ色の粉末が得られる。該ポリマーを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加して脱イオン水中に溶解させることで、ｐＨ７の１０％溶液が得られる。
【０１５１】
実施例１０
アルギニン−キシリトール−クエン酸ポリマー（ランダム）の製造のための実験手順
オーバーヘッド撹拌機、窒素ガス入口および蒸留取出口を備えた２５０ｍｌの三ツ口フラスコにおいて、１．５２グラム（１０ミリモル）のキシリトール、２．１１グラム（１０ミリモル）のＬ−アルギニン塩酸塩および１．９２グラム（１０ミリモル）の無水クエン酸の混合物を１３０℃で窒素スウィープ下で加熱する。形成した場合には反応水を除去する。１３０℃で３時間後に、反応温度を１４０℃にまで高め、反応混合物の圧力を更に１．５時間にわたり５０ｔｏｒｒに下げる。反応溶融物をアルゴン下で冷却し、そして５０ｍｌの脱イオン水中に溶解させる。その水溶液を濾過（ミディアムサイズのガラスフリット）し、次いで脱イオン水で透析（３５００の分子量カットオフの膜）し、凍結乾燥することで、１．２８グラムのオフホワイト色の粉末が得られる。該ポリマーを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加して脱イオン水中に溶解させることで、ｐＨ７の１０％溶液が得られる。
【０１５２】
適用例
バイオフィルムの形成の抑制
ポリマーを、上述のバイオフィルム抑制法を使用してＳ．ミュータンス由来のバイオフィルムおよび多菌種唾液由来のバイオフィルムの両者について評価する。
【０１５３】
試験されたポリマーの例は、同様の濃度での縮合物の組み合わせであるコントロールと同様かまたはそれより良好に機能することが観察された。この観察は、Ｓ．ミュータンスのバイオフィルムおよび唾液バイオフィルムの両者の抑制について一貫している（第１表および第２表を参照のこと）。
【０１５４】
前記キシリトール−クエン酸ポリマーの組成は１：１のモル比であり、形成されたポリマーの全質量に対して４４質量％のキシリトールおよび５６質量％のクエン酸である。
【０１５５】
前記キシリトール−ＥＤＴＡポリマーの組成は１：１のモル比であり、形成されたポリマーの全質量に対して３７質量％のキシリトールおよび６３質量％のＥＤＴＡである。
【０１５６】
前記キシリトール、アルギニンおよびコハク酸のポリマーの組成は、１：２：１のキシリトール：アルギニン：コハク酸のモル比であり、形成されたポリマーの全質量に対して２５質量％のキシリトール、５６質量％のアルギニンおよび１９質量％のコハク酸である。
【０１５７】
キシリトール−コハク酸ポリマーの組成は、１：１のキシリトール：コハク酸のモル比であり、５６質量％のキシリトールおよび４４質量％のコハク酸である。
【０１５８】
第１表：ストレプトコッカス・ミュータンスのバイオフィルムの発生の抑制。値は、非処理のコントロールからの百分率での減少率として表される。
【０１５９】
【表１】
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【０１６０】
第２表：多菌種唾液バイオフィルムの発生の抑制。値は、非処理のコントロールからの百分率での減少率として表される。
【０１６１】
【表２】
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【０１６２】
被縮合物がキシリトール単独の場合と比較した持続性
結果：ポリマーは、上述のバイオフィルム抑制法についての持続性を使用してＳ．ミュータンス由来のバイオフィルムおよび多菌種唾液由来のバイオフィルムの両者について評価する。
【０１６３】
０．７％の塩化セチルピリジニウムをポジティブコントロールとして使用して、モデルにおけるすすぎ後の活性の保持が裏付けられ、持続性があるとみなされる。
【０１６４】
キシリトール−コハク酸−アルギニンポリマーは、同等の濃度の個々の成分と比較した場合に持続性を示す。
【０１６５】
キシリトール−ＥＤＴＡは、幾らかの持続性を示すが、コントロールであるＥＤＴＡもこのモデルにおいては持続性がある。それらの観察は、Ｓ．ミュータンスのバイオフィルムおよび唾液バイオフィルムの両者の抑制について一貫している（第３表および第４表を参照のこと）。
【０１６６】
第３表：前処理されたヒドロキシルアパタイト表面での２４時間後の多菌種唾液由来のバイオフィルム増殖
【表３】
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【０１６７】
第４表：前処理されたヒドロキシアパタイト表面での２４時間後のストレプトコッカス・ミュータンスのバイオフィルム増殖
【表４】
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【０１６８】
定着したバイオフィルムの破壊：
ポリマーを、前記のバイオフィルム破壊モデルを使用して評価する。
【０１６９】
実施例のポリマー（キシリトール−ＥＤＴＡポリマーおよびキシリトール−アルギニン−コハク酸ポリマー）を、実施例の有効成分（ε−ポリリジンおよびクロロヘキシジン）ならびにキレート化剤（ＣａＥＤＴＡ）と組み合わせる。
【０１７０】
特定の組み合わせにより、コントロールの組み合わせよりも大きな改善が得られた（第５表を参照のこと）。
【０１７１】
１０００ｐｐｍのε−ポリリジンはそれ自身、バイオフィルムを破壊する。ε−ポリリジンと１％のアルギニン−キシリトール−コハク酸ポリマーの組み合わせ（ＣａＥＤＴＡを有する場合か有さない場合）により大きな利益が得られる（第５表を参照のこと）。
【０１７２】
１％のキシリトール−ＥＤＴＡポリマーおよびクロロヘキシジンの組み合わせにより、該ポリマー単独またはクロロヘキシジン単独よりも大きな活性の改善が得られる（第５表）。
【０１７３】
第５表：５分間の処理後の４８時間の唾液バイオフィルムの破壊
【表５】
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【０１７４】
細菌性の酸産生の阻害
コントロール：非接種のコントロールは、予想していたより非常に僅かな変化しか示さなかった。非処理のコントロールは、酸産生を裏付ける大きな変化を示した。キシリトールのコントロールは、ＯＤ５８８を用量に応じて最小限の減少を示し、またＯＤ４２７では最小限の増加を示しており、それは、試験した全ての濃度での酸の阻害を示している。Ｌ−アルギニンのコントロールは、非処理の場合と同様の結果を示し、酸阻害効果を示さない。クエン酸、コハク酸およびＥＤＴＡのコントロールは、酸阻害効果を裏付ける変化を全く示さないか、または殆ど示さなかった。この実験において、ポリマー：アルギニン−キシリトール−ＥＤＴＡポリマー、アルギニン−キシリトール−クエン酸ポリマーでは殆どｐＨの変化は観察されない（またはキシリトールのコントロールと同様の変化が観察される）。
【０１７５】
第６表：ＯＤ５８８での変化値
【表６】
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【０１７６】
口腔酵素によるキシリトールポリマーの酵素分解の測定方法
実施例のポリマーの分解は、ブタエステラーゼを使用して実施する。エステラーゼ活性は、溶液のｐＨを低下させる。ｐＨは、アッセイの開始と終わり（９０分）にモニタリングされる（第７表を参照のこと）。キシリトール−ＣＭＣポリマーおよびキシリトール−コハク酸ポリマーの両者とも、エステラーゼによって分解された。
【０１７７】
第７表：
【表７】
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【０１７８】
本発明のキシリトールポリマーを含有する口腔ケア製剤
マウスウォッシュ
【表８】
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【０１７９】
マウスウォッシュ
【表９】
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【０１８０】
過酸化物マウスウォッシュ
【表１０】
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【０１８１】
練り歯磨き製剤
【表１１】
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【０１８２】
練り歯磨き製剤
【表１２】
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【０１８３】
口内錠製剤
【表１３】
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【０１８４】
口内錠製剤
【表１４】
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【０１８５】
口内錠製剤
【表１５】
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【０１８６】
チューインガム
【表１６】
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