(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の病気に対する複数の生物学的経路（以下、「経路」という）の関連性を評価する、コンピュータにより実装される方法であって、前記経路それぞれはソース遺伝子（以下、「ソース」という）と、該ソースの下流でターゲットにされることが可能な分子的実体（以下、「ターゲット」という）を含んでおり、前記方法が、
プロセッサによって、前記経路それぞれに対する前記ソースの影響を作成することと、
前記プロセッサによって、前記経路それぞれの変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して前記経路それぞれをターゲットにすることの価値を作成することと、
前記プロセッサによって、前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の関係を識別することと、
前記経路それぞれに対する前記ソースの前記影響、
前記経路それぞれの変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して前記経路それぞれをターゲットにすることの前記価値、および
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の前記関係
を結合すること、ここで、前記結合によって前記対象の病気に対する前記経路それぞれの前記関連性の評価が得られる、
前記プロセッサによって、前記評価の少なくとも一部に基づいて、前記複数の経路のうちの特定の経路の簡略化された視覚化を実行することと
を含む
前記方法。
【請求項２】
前記経路それぞれに対する前記ソースの前記影響が、前記ソースの加重値を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記経路それぞれをターゲットにすることの前記価値が、前記ターゲットの加重値を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の前記関係が、前記ソースから前記ターゲットまでの前記経路それぞれのトポロジーを含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記プロセッサによって、前記評価を他の前記評価と比較してランク付けすることをさらに含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記簡略化された視覚化を実行することが、
前記特定の経路のグラフを作成すること、ここで、前記グラフが、エッジによって接続された複数のノードを含んでいる、
前記グラフの関連するパスを識別することと、
前記関連するパスから、情報を与えないノードまたは無意味なノードを削除して、第１のサブグラフを作成することと、
前記第１のサブグラフの関係および関連する属性を簡略化して、第２の簡略化されたサブグラフを作成することと
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記関連する属性が、前記第２の簡略化されたサブグラフの前記複数のノードまたは前記複数のエッジの特性を備える、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記特性が、
人工的リンクの距離、または
スーパーセット複合体
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象の病気に対する複数の生物学的経路（以下、「経路」という）の関連性を評価する、コンピュータ・システムであって、前記経路それぞれはソース遺伝子（以下、「ソース」という）と、該ソースの下流でターゲットにされることが可能な分子的実体（以下、「ターゲット」という）を含んでおり、前記コンピュータ・システムがプロセッサを備えており、
前記プロセッサは、前記経路それぞれに対する前記ソースの影響を作成するようにさらに構成され、
前記プロセッサは、前記経路それぞれの変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して前記経路それぞれをターゲットにすることの価値を作成するようにさらに構成され、
前記プロセッサは、前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の関係を識別するようにさらに構成され、
前記プロセッサは、
前記経路それぞれに対する前記ソースの前記影響、
前記経路それぞれの変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して前記経路それぞれをターゲットにすることの前記価値、および
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の前記関係
を結合するようにさらに構成され、ここで、前記結合によって前記対象の病気に対する前記経路それぞれの前記関連性の評価が得られる、
前記プロセッサは、前記評価の少なくとも一部に基づいて、前記複数の経路のうちの特定の経路の簡略化された視覚化を実行するようにさらに構成される、
前記コンピュータ・システム。
【請求項１０】
前記経路それぞれに対する前記ソースの前記影響が、前記ソースの加重値を含む、請求項９に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１１】
前記経路それぞれをターゲットにすることの前記価値が、前記ターゲットの加重値を含む、請求項９又は１０に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１２】
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の前記関係が、前記ソースから前記ターゲットまでの前記経それぞれ路のトポロジーを含む、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１３】
前記プロセッサは、前記評価を他の前記評価と比較してランク付けするようにさらに構成される、請求項９乃至１２のいずれか１項に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１４】
前記簡略化された視覚化を実行することが、
前記特定の経路のグラフを作成すること、ここで、前記グラフが、エッジによって接続された複数のノードを含んでいる、
前記グラフの関連するパスを識別することと、
前記関連するパスから、情報を与えないノードまたは無意味なノードを削除して、第１のサブグラフを作成することと、
前記第１のサブグラフの関係および関連する属性を簡略化して、第２の簡略化されたサブグラフを作成することと
を含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１５】
前記関連する属性が、前記第２の簡略化されたサブグラフの前記複数のノードまたは前記複数のエッジの特性を備える、請求項１４に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１６】
前記特性が、
人工的リンクの距離、または
スーパーセット複合体
を含む、請求項１５に記載のコンピュータ・システム。
【請求項１７】
対象の病気に対する複数の生物学的経路（以下、「経路」という）の関連性を評価する、コンピュータにより実装されるコンピュータ・プログラムであって、前記経路それぞれはソース遺伝子（以下、「ソース」という）と、該ソースの下流でターゲットにされることが可能な分子的実体（以下、「ターゲット」という）を含んでおり、前記コンピュータに、
前記経路それぞれに対する前記ソースの影響を作成することと、
前記経路それぞれの変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して前記経路それぞれをターゲットにすることの価値を作成することと、
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の関係を識別することと、
前記経路それぞれに対する前記ソースの前記影響、
前記経路それぞれの前記変更の少なくとも一部に基づいて、前記対象の薬品を使用して前記経路それぞれをターゲットにすることの前記価値、および
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の前記関係
を結合することと、ここで、前記結合によって前記対象の病気に対する前記経路それぞれの前記関連性の評価が得られる、
前記評価の少なくとも一部に基づいて、前記複数の経路のうちの特定の経路の簡略化された視覚化を実行することと
を含む方法を実行させる、
前記コンピュータ・プログラム。
【請求項１８】
前記経路それぞれに対する前記ソースの前記影響が、前記ソースの加重値を含む、請求項１７に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項１９】
前記経路それぞれをターゲットにすることの前記価値が、前記ターゲットの加重値を含む、請求項１７又は１８に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２０】
前記経路それぞれ内の前記ソースと前記ターゲットとの間の前記関係が、前記ソースから前記ターゲットまでの前記経路それぞれのトポロジーを含む、請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２１】
前記コンピュータに、
前記評価を他の前記評価と比較してランク付けすること
さらに実行させることを含む、請求項１７乃至２０のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２２】
前記簡略化された視覚化を実行することが、
前記特定の経路のグラフを作成すること、ここで、前記グラフが、エッジによって接続された複数のノードを含んでいる、
前記グラフの関連するパスを識別することと、
前記関連するパスから、情報を与えないノードまたは無意味なノードを削除して、第１のサブグラフを作成することと、
前記第１のサブグラフの関係および関連する属性を簡略化して、第２の簡略化されたサブグラフを作成することと
を含む、請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２３】
前記関連する属性が、前記第２の簡略化されたサブグラフの前記複数のノードまたは前記複数のエッジの特性を備える、請求項２２に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２４】
前記特性が、
人工的リンクの距離、または
スーパーセット複合体
を含む、請求項２３に記載のコンピュータ・プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、生物学的経路の評価および視覚化に関する。さらに詳細には、本開示は、特定の病状に対する生物学的経路の関連性を評価するため、および特定の病状に関連するとして評価された生物学的経路の視覚化を簡略化するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非常に多くの病気の全ゲノム関連性研究によって、ＤＮＡ配列の変異と特定の病気表現型の間の多数の因果関係および相関関係が提案されている。これらの疑わしい変異または有効な変異は、多くの場合、生物学的経路にマッピングできる遺伝子またはオープン・リーディング・フレーム内に存在する。生物学的経路は、例えば、代謝合成の制御によって、または一連の遺伝子の発現を調節することによって細胞の機能に影響を与える集団的活性が存在する細胞内分子の間の順序付けられた一連の相互作用である。
【０００３】
標準的細胞の生物学的経路の例を示す図が、図１に示されている。図示されているように、各細胞は体内および体外の両方からキューを絶えず受け取る。これらのキューは、怪我、感染、ストレス、または食品などの刺激によって引き起こされる。これらのキューに反応して適応するために、細胞は生物学的経路を介して信号を送受信する。最も一般的な生物学的経路のいくつかは、代謝、遺伝子の調節、および信号送信に関わっている。細胞経路の大部分は、信号伝達経路（遺伝子発現に影響を与える）または代謝経路（生化学的合成を調節する）として分類できる。酸素などの一部の分子は細胞膜を通って容易に移動することができ、そのとき受容体と呼ばれる細胞表面上の構造を信号が通過する。これらの信号は、受容体と相互作用した後に、細胞を通って移動する。細胞では、信号のメッセージが細胞内に存在する特殊なタンパク質またはその他の分子によって送信され、変更される。信号は、化学反応、新しい分子の組み立ての開始、細胞移動の誘発、遺伝子のオン／オフ、または細胞の形状変更にさえ関わることができる。特定の遺伝子は、複数の経路に存在することができ、複数の下流の経路の活性を変更することができる。したがって、１つの遺伝子内の機能を変更する変異が、複数の経路に影響を与える場合がある。経路は、細胞内の生物学的プロセスの理解を深める上で重要な役割を果たす。
【０００４】
経路情報は、専門的な管理者によって作成された高品質のデータベースから、自然言語処理（ＮＬＰ）および要約書のテキスト・マイニングを通じて作成された膨大な数の経路を対象にする巨大なデータベースまで、多数のデータベースを介して利用できる。例えば、一部の経路データベースは詳細な代謝経路を提供するが、その他の経路データベースは詳細な信号伝達経路を提供する。規模、品質、または特性、あるいはこれらの組合せにおいて差異があるため、経路データベースを選択することは困難であり、選択された経路データベースを使用して、ユーザの目的に合った経路を識別することはさらに困難である。
【０００５】
標準的な経路データベースは、文献に基づいて代謝ネットワーク、遺伝子ネットワーク、および信号伝達ネットワークを結合する経路図を用いて経路を視覚化するための機能を含んでいる。ソフトウェア・アプリケーションを使用して、経路図の生成、編集、および解析を行うことができる。経路図は、通常は有向グラフを用いて表現される。有向グラフ（またはダイグラフ、あるいは有向ネットワーク）は、グラフ、つまり、互いに接続された頂点またはノードと呼ばれるオブジェクトのセットであり、すべてのエッジがある頂点から別の頂点に向けられる。経路図を視覚化する機能は、生物学的プロセスを解釈して理解する上で基本的な役割を果たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】E.W. Dijkstra, titled “A Note on Two problems in Connection With Graphs”, published by Numerische Mathematik 1, pp. 269-271 (1959)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、経路図の生成、編集、解析およびその視覚化にはさらなる改善の余地がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
各実施形態は、対象の病気に対する少なくとも１つの経路の関連性を評価するコンピュータ実装方法を対象にし、この少なくとも１つの経路はソースおよびターゲットを含んでいる。方法は、プロセッサによって、少なくとも１つの経路に対するソースの影響を作成することを含む。方法は、プロセッサによって、少なくとも１つの経路の変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して少なくとも１つの経路をターゲットにすることの価値を作成することをさらに含む。方法は、プロセッサによって、少なくとも１つの経路内のソースとターゲットの間の関係を識別することをさらに含む。方法は、少なくとも１つの経路に対するソースの影響、少なくとも１つの経路の変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して少なくとも１つの経路をターゲットにすることの価値、および少なくとも１つの経路内のソースとターゲットの間の関係を結合することをさらに含み、この結合によって、対象の病気に対する少なくとも１つの経路の関連性を表す評価が得られる。
【０００９】
各実施形態は、対象の病気に対する少なくとも１つの経路の関連性を評価するためのコンピュータ・システムをさらに対象にし、この少なくとも１つの経路はソースおよびターゲットを含んでいる。このシステムは、少なくとも１つの経路に対するソースの影響を作成するように構成されたプロセッサを含む。このシステムは、少なくとも１つの経路の変更の少なくとも一部に基づいて、少なくとも１つの薬品を使用して少なくとも１つの経路をターゲットにすることの価値を作成するように構成されたプロセッサをさらに含む。このシステムは、少なくとも１つの経路内のソースとターゲットの間の関係を識別するように構成されたプロセッサをさらに含む。このシステムは、少なくとも１つの経路に対するソースの影響、少なくとも１つの経路の変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して少なくとも１つの経路をターゲットにすることの価値、および少なくとも１つの経路内のソースとターゲットの間の関係を結合するように構成されたプロセッサをさらに含み、プロセッサによるこの結合によって、対象の病気に対する少なくとも１つの経路の関連性を表す評価が得られる。
【００１０】
各実施形態は、対象の病気に対する少なくとも１つの経路の関連性を評価するためのコンピュータ・プログラム製品をさらに対象にし、この少なくとも１つの経路はソースおよびターゲットを含んでいる。このコンピュータ・プログラム製品は、プログラム命令が具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含み、このコンピュータ可読記憶媒体は本質的に一時的信号ではなく、このプログラム命令は、プロセッサ回路に方法を実行させるために、プロセッサ回路によって読み取り可能である。方法は、少なくとも１つの経路に対するソースの影響を作成することを含む。方法は、少なくとも１つの経路の変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して少なくとも１つの経路をターゲットにすることの価値を作成することをさらに含む。方法は、少なくとも１つの経路内のソースとターゲットの間の関係を識別することをさらに含む。方法は、少なくとも１つの経路に対するソースの影響、少なくとも１つの経路の変更の少なくとも一部に基づいて、対象の薬品を使用して少なくとも１つの経路をターゲットにすることの価値、および少なくとも１つの経路内のソースとターゲットの間の関係を結合することをさらに含み、この結合によって、対象の病気に対する少なくとも１つの経路の関連性を表す評価が得られる。
【００１１】
各実施形態は、少なくとも１つの経路の視覚化を簡略化するコンピュータ実装方法をさらに対象にしている。方法は、少なくとも１つの経路のグラフを作成することを含み、このグラフはエッジによって接続された複数のノードを含んでいる。方法は、グラフの関連するパス（path）を識別することをさらに含む。方法は、関連するパスから、情報を与えないノードまたは無意味なノードを削除して、第１のサブグラフを作成することをさらに含む。方法は、第１のサブグラフの関係および関連する属性を簡略化して、第２の簡略化されたサブグラフを作成することをさらに含む。
【００１２】
各実施形態は、少なくとも１つの経路の視覚化を簡略化するためのコンピュータ・システムをさらに対象にしている。このシステムは、少なくとも１つの経路のグラフを作成するように構成されたプロセッサを含み、このグラフはエッジによって接続された複数のノードを含んでいる。このシステムは、グラフの関連するパスを識別するように構成されたプロセッサをさらに含む。このシステムは、関連するパスから、情報を与えないノードまたは無意味なノードを削除して、第１のサブグラフを作成するように構成されたプロセッサをさらに含む。このシステムは、第１のサブグラフの関係および関連する属性を簡略化して、第２の簡略化されたサブグラフを作成するようにさらに構成されたプロセッサをさらに含む。
【００１３】
その他の特徴および長所が、本明細書に記載された技術によって実現される。本明細書では、その他の実施形態および態様が詳細に説明される。さらに良く理解するために、説明および図面を参照されたい。
【００１４】
本開示と見なされる対象は、本明細書の最後にある特許請求の範囲において具体的に指摘され、明確に請求される。前述およびその他の特徴と長所は、添付の図面と併せて行われる以下の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】標準的な細胞の生物学的経路の例を示す図である。
【図２】本開示の１つまたは複数の実施形態を実装できるコンピュータ・システムの例を示す図である。
【図３】１つまたは複数の実施形態に記載されているシステムの例を示す図である。
【図４】１つまたは複数の実施形態に記載されている、図３に示されたシステムのモジュールによって実装できる式を示す図である。
【図５】１つまたは複数の実施形態に記載されている方法を説明するフロー図である。
【図６】１つまたは複数の実施形態に記載されている経路の評価結果の例を説明する表である。
【図７】１つまたは複数の実施形態に記載されている、図３に示されたシステムの経路評価の実装方法の例を説明する図である。
【図８】簡略化されていない経路の一部を説明するグラフである。
【図９】１つまたは複数の実施形態に記載されている、図８に示された経路の簡略化されたバージョンの一部を説明するグラフである。
【図１０】１つまたは複数の実施形態に記載されている方法を説明するフロー図である。
【図１１】１つまたは複数の実施形態に記載されているコンピュータ・プログラム製品を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
添付の図および開示された実施形態に関する以下の詳細な説明では、図に示されたさまざまな要素が、３桁または４桁の参照番号付きで記載されている。各参照番号の左端の数字は、その要素が最初に示された図に対応している。
【００１７】
以下では、関連する図面を参照して本開示のさまざまな実施形態について説明する。本開示の範囲を逸脱することなく、代替の実施形態を考案することができる。以下の説明および図面では、要素間のさまざまな接続が記載されていることに注意する。それらの接続は、特に規定されない限り、直接的または間接的であることができ、本開示はこの点において限定することを意図していない。したがって、実体の結合は直接的接続または間接的接続のいずれかを指すことができる。
【００１８】
生物学的経路は、細胞内の特定の生成物または変更につながる、細胞内の分子間の一連の作用である。細胞の形状に変化をもたらし、新しいタンパク質を作成する、代謝に関する細胞経路の例が図１に示されている。そのような経路は、脂肪やタンパク質などの新しい分子の組み立てを引き起こすことができる。経路は、遺伝子をオン／オフしたり、細胞の移動を促進したりすることもきる。したがって経路は、信号またはキューを体内および体外の両方から細胞に絶えず運ぶことができる。これらの信号またはキューは、怪我、感染、ストレス、または食品などによって引き起こされる。また、これらのキューに反応して適応するために、細胞は生物学的経路を介して信号およびキューを送信する。生物学的経路を構成する分子は、信号と相互作用することに加えて、分子同士が相互作用し、指定された作業を実行する。生物学的経路は、短距離または長距離を経由して作用することができる。例えば、一部の細胞は、膝の引っかき傷などの局所的な損傷を修復するために、近くの細胞に信号を送信する。他の細胞は、ホルモンなどの物質を生成し、それらのホルモンは血液を介して離れたターゲット細胞に移動する。生物学的経路は、小さい結果または大きい結果をもたらすこともできる。例えば、ある経路は、体が薬品を処理する方法にわずかに影響を与えるが、別の経路は、受精卵が赤ん坊に成長する過程において、大きな役割を果たす。
【００１９】
生物学的経路には多くの種類がある。最も一般的な生物学的経路のいくつかは、代謝、遺伝子の調節、および信号送信に関わっている。代謝経路は、化学反応が体内で発生できるようにする。代謝経路の一例は、人間の細胞が食品をエネルギー分子に分解し、それらのエネルギー分子を、後で使用するために貯蔵することができるプロセスである。別の代謝経路は、分子を構築するのに実際に役立つ。遺伝子調節経路は、遺伝子をオン／オフする。そのような作用は、体内のほぼすべての作業を実行するために必要で重要な構成要素になるタンパク質を遺伝子が生成するので、生命維持に不可欠である。タンパク質は、筋肉および臓器を構成し、体を動かしたり、細菌から体を守ったりすることができるようにする。信号伝達経路は、細胞の外部から内部へ信号を移動させる。さまざまな細胞が、その表面上の構造（受容体と呼ばれる）を介して特定の信号を受け取ることができる。信号は、受容体と相互作用した後に、細胞を通って移動する。細胞では、信号のメッセージが、細胞内の特定の作用を開始する特殊なタンパク質によって送信される。例えば、細胞の外部からの化学的信号が、細胞内のタンパク質信号に変化する場合がある。次に、そのタンパク質信号が、細胞の移動を引き起こす信号に変換される場合がある。
【００２０】
生物学的経路は、常に正しく機能するとは限らない。経路に何らかの異常が発生した場合、癌や糖尿病などの病気になる可能性がある。研究者はしばしば、生物学的経路を研究することで、人間の病気に関して学習する。どの遺伝子、タンパク質、およびその他の分子が生物学的経路に関わっているかを識別することによって、病気に冒されたときに、何の異常が発生したかに関する手がかりを得ることができる。例えば研究者は、健康な人の特定の生物学的経路を、病気を持っている人の同じ生物学的経路と比較して、病気の本質を発見するのに役立てることができる。
【００２１】
関連する経路を一連の遺伝子から識別することは、多くの場合、その研究の原理を実行に移す上での最初のステップになる。ただし、一連の病的な遺伝子に最も関連する経路を決定することは困難であり、情報として蓄えられた異なる経路間に存在する経路の構成およびトポロジーにおける差異によって、多くの場合、さらに困難になる。例えば、生物学的経路に沿った任意の数のステップにおける問題が、しばしば同じ病気につながる場合がある。遺伝子突然変異も、病状に関連する経路の識別を複雑にする。例えば、癌は、遺伝子突然変異が多すぎることに関連するゲノムの病気である。これらの突然変異した遺伝子のうちのドライバー遺伝子は、腫瘍の形成および進行に因果的に関係しているとして定義され、パッセンジャー遺伝子は、癌の進行には無関係であると考えられている。異なる遺伝子突然変異が、異なる患者において同じ癌につながる場合がある。明確に定義された１つの遺伝子の標的を攻撃する方法を発見しようとする代わりに、遺伝子突然変異によって中断された生物学的経路を識別して重視することによって、この複雑な考え方を簡略化することができる。薬品開発者は、多数の突然変異をターゲットにする多数の薬品を設計するのではなく、２つまたは３つの生物学的経路にだけ注意を集中することができる。その後、患者は、特定の腫瘍において影響を受けた経路に基づいて、その患者に最も効く可能性のある１つまたは２つの薬品を受け取ることができる。
【００２２】
病気に関わる経路の正確な識別、および各患者において影響を受けた識別済み経路のステップの正確な識別は、病気の診断、治療、および予防に関する、より個人向けの戦略につながる可能性がある。研究者は、現在、生物学的経路に関する情報を使用して、新しいより良い薬品を開発している。さらに、経路情報は、既存の薬品をより効率的に選択して組み合わせるのに使用することもできる。使用できる大規模なゲノム・データセットの数が増えている状況では、それらのゲノム・データを統合して癌のゲノムの異常領域からドライバー遺伝子を識別することは、癌のゲノム解析および癌の進行の原因となるメカニズムの調査における重要な目標になっている。
【００２３】
本開示は、対象の病気に対する関連性に関して、生物学的経路をターゲットにすることの価値を評価するためのシステムおよび方法を提供し、最高の関連性を持っている生物学的経路を、より簡単に識別することができる。本開示は、高い関連性として識別された経路を受け取り、関連性の高い経路を視覚化する機能を改善するシステムおよび方法をさらに提供する。１つまたは複数の実施形態において、開示されたシステムおよび方法は、ソース（例えば、突然変異した遺伝子）およびソースの下流でターゲットにされることが可能なターゲット（例えば、新薬の開発につながる分子的実体）の評価を行い、それによって調査する価値のある生物学的経路を識別する。１つまたは複数の実施形態において、開示されたシステムおよび方法は、調査する価値のある識別された生物学的経路の簡略化された視覚化をさらに提供する。それによって、開示された実施形態のうちの１つまたは複数を実装するコンピュータ・システムの動作を改善することができる。
【００２４】
ここで、詳細に図面を参照すると、類似する参照番号は類似する要素を示しており、図２は、本開示の１つまたは複数の実施形態の実装に役立つコンピュータベース情報処理システム２００の例を示す上位のブロック図を示している。コンピュータ・システム２００の一例が示されているが、コンピュータ・システム２００は通信経路２２６を含んでおり、通信経路２２６は、コンピュータ・システム２００をその他のシステム（図示されていない）に接続し、１つまたは複数の広域ネットワーク（ＷＡＮ：wide area network）、またはローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ：localarea network）、あるいはその両方（インターネット、イントラネット、または無線通信ネットワーク、あるいはこれらの組合せなど）を含むことができる。コンピュータ・システム２００およびその他のシステムは、例えばそれらの間でデータをやりとりするために、通信経路２２６を介して通信する。
【００２５】
コンピュータ・システム２００は、プロセッサ２０２などの１つまたは複数のプロセッサを含む。プロセッサ２０２は、通信インフラ２０４（例えば、通信バス、クロスオーバー・バー、またはネットワーク）に接続される。コンピュータ・システム２００は、ディスプレイ・ユニット２０８上に表示するために、グラフィックス、テキスト、およびその他のデータを通信インフラ２０４から（または、図示されていないフレーム・バッファから）転送する表示インターフェイス２０６を含むことができる。コンピュータ・システム２００は、主記憶装置２１０、好ましくはランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ：random access memory）も含み、二次記憶装置２１２も含むことができる。二次記憶装置２１２は、例えばハード・ディスク・ドライブ２１４または取り外し可能ストレージ・ドライブ２１６（例えば、フロッピー（Ｒ）・ディスク・ドライブ、磁気テープ・ドライブ、または光ディスク・ドライブを表す）あるいはその両方を含むことができる。取り外し可能ストレージ・ドライブ２１６は、当業者に良く知られた方法で、取り外し可能ストレージ・ユニット２１８から読み取り、または取り外し可能ストレージ・ユニット２１８に書き込み、あるいはその両方を行う。取り外し可能ストレージ・ユニット２１８は、例えばフロッピー（Ｒ）・ディスク、コンパクト・ディスク、磁気テープ、または光ディスクなどを表し、取り外し可能ストレージ・ドライブ２１６によって読み取られ、取り外し可能ストレージ・ドライブ２１６に書き込まれる。理解されているように、取り外し可能ストレージ・ユニット２１８は、コンピュータ・ソフトウェアまたはデータあるいはその両方を記憶しているコンピュータ可読媒体を含む。
【００２６】
代替の実施形態では、二次記憶装置２１２は、コンピュータ・プログラムまたはその他の命令をコンピュータ・システムに読み込むことができるようにするためのその他の類似する手段を含むことができる。そのような手段は、例えば取り外し可能ストレージ・ユニット２２０およびインターフェイス２２２を含むことができる。そのような手段の例は、プログラム・パッケージおよびパッケージ・インターフェイス（ビデオ・ゲーム・デバイスで見られるインターフェイスなど）、取り外し可能メモリ・チップ（ＥＰＲＯＭまたはＰＲＯＭなど）および関連するソケット、ならびにソフトウェアおよびデータを取り外し可能ストレージ・ユニット２２０からコンピュータ・システム２００に転送できるようにするその他の取り外し可能ストレージ・ユニット２２０およびインターフェイス２２２を含むことができる。
【００２７】
コンピュータ・システム２００は、通信インターフェイス２２４も含むことができる。通信インターフェイス２２４によって、ソフトウェアおよびデータを、コンピュータ・システムと外部デバイスの間で転送することができる。通信インターフェイス２２４の例は、モデム、ネットワーク・インターフェイス（イーサネット（Ｒ）・カードなど）、通信ポート、またはＰＣＭ−ＣＩＡスロットおよびカードなどを含むことができる。通信インターフェイス２２４を介して転送されるソフトウェアおよびデータは、例えば電子信号、電磁気信号、光信号、または通信インターフェイス２２４によって受信できるその他の信号であることができる信号の形態を取る。これらの信号は、通信経路２２６（すなわち、チャネル）を介して通信インターフェイス２２４に提供される。通信経路２２６は、信号を運び、ワイヤもしくはケーブル、光ファイバ、電話線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、またはその他の通信チャネル、あるいはこれらの組合せを使用して実装できる。
【００２８】
本開示では、「コンピュータ・プログラム媒体」、「コンピュータ使用可能媒体」、および「コンピュータ可読媒体」という用語は、一般に、主記憶装置２１０および二次記憶装置２１２、取り外し可能ストレージ・ドライブ２１６、ならびにハード・ディスク・ドライブ２１４に設置されたハード・ディスクなどの媒体を指すために使用される。コンピュータ・プログラム（コンピュータ制御ロジックとも呼ばれる）は、主記憶装置２１０または二次記憶装置２１２あるいはその両方に記憶される。コンピュータ・プログラムを、通信インターフェイス２２４を介して受信することもできる。そのようなコンピュータ・プログラムが実行された場合、コンピュータ・システムは、本明細書で説明された本開示の機能を実行することができる。特に、コンピュータ・プログラムが実行された場合、プロセッサ２０２は、コンピュータ・システムの機能を実行することができる。したがって、そのようなコンピュータ・プログラムは、コンピュータ・システムのコントローラを表す。
【００２９】
図３は、１つまたは複数の実施形態に従って、評価および可視化システム３００の図を示している。評価および可視化システム３００のさまざまな機能モジュールは、図２に示されているコンピュータベース情報処理システム２００を使用して実装できる。図３に示されているように、評価および可視化システム３００は、図示されているように構成および配置された経路入力３０２、遺伝子突然変異（ＧＭ：gene mutation）入力３０４、ターゲットに選択可能な遺伝子入力３０６、対象の病気入力３０８、多重化（ＭＵＸ：multiplex）モジュール３１０、ドライバー遺伝子（ＤＧ：driver gene）の加重値モジュール３１２、ターゲット遺伝子（ＴＧ：target gene）の加重値モジュール３１４、ソースからターゲットへの経路のトポロジー・モジュール３１６、結合モジュール３１８、関連性ランク付けモジュール３２０、および簡略化された視覚化モジュール３２２を含んでいる。
【００３０】
全体的動作において、評価および可視化システム３００は、データベース内の特定の経路が、選択された病気の進行に関わっている可能性、または選択された病気の治療に関連する可能性の定量的な決定に基づいて、選択された経路データベースに格納されている経路をランク付けする。データベース内の特定の経路が、選択された病気の進行に関わっている、または選択された病気の治療に関連しているとの決定は、経路を選択された病状に向けて進める経路内の遺伝子の識別の少なくとも一部に基づく。
【００３１】
ＧＭは、遺伝子を構成するＤＮＡ配列内の変化である。ＧＭは、病状に関連する経路の識別を複雑にする。例えば、癌は、ＧＭが多すぎることに関連するゲノムの病気である。これらのＧＭのうちのＤＧは、腫瘍の形成および進行に因果的に関係しているＧＭとして定義され、パッセンジャー遺伝子は、癌の進行には無関係であると考えられているＧＭである。異なるＤＧが、異なる患者において同じ癌につながる場合がある。一般に、本開示の目的では、ＤＧという用語は、ある種の病気に関わっている経路を進める（または推進する）ＧＭを指すために使用される。特定の病気をもたらす可能性のある多くの経路を推進する多くのＤＧが存在する。特定の病気に対して、通常は、最も意味のある特定の数（例えば、１５〜２０）のＤＧが存在する。
【００３２】
図３に示されているように、システム３００への初期データ入力は、選択された経路データベース（経路入力３０２）、特定の対象となる病気に関する選択されたＧＭのプール（ＧＭ入力３０４）、対象の病気に関連する新薬の開発につながる（ＴＧ）（ターゲットに選択可能な遺伝子入力３０６）、および対象の病気（対象の病気入力３０８）である。経路データベースは、多くの要因に基づいて選択できる。本開示では、１つまたは複数の実施形態が、ＮＩＣ−ＰＩＤとして知られている、癌に固有の精選された経路のデータベースを考慮する。適切な経路データベースの選択におけるその他の考慮は、精選のレベル（例えば、手動とＮＬＰ）、癌またはその他の病気あるいはその両方に固有の生物学的経路、経路に関する実験のサポートの程度、高スループットのデータ・ソース対低スループットのデータ・ソース、人間、哺乳類のその他の動物、および植物に対する要望のデータ・ソース、オルソロジー・ベースのリンク、および望ましい相互作用の種類（例えば、物理的、論理的、相関関係など）を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
対象の病気は、個々のユーザの必要性と関心に基づいて選択される。対象の病気（対象の病気入力３０８）が識別されると、次に、選択された病気に関わる最も意味のある遺伝子および遺伝子突然変異（ＧＭ入力３０４）を識別できる。一般に、ＧＭ入力３０４は既存の文献またはデータベースから集めることができる。さらに、最も意味のあるＧＭを推測するための既知の計算方法および情報科学的方法を利用することもできる。ＧＭのプールを決定するための方法は、適用対象（例えば、臨床治療または基礎研究への適用）によって異なる。
【００３４】
対象の病気（対象の病気入力３０８）が識別されると、対象の病気に関連する新薬の開発につながるターゲット遺伝子（ターゲットに選択可能な遺伝子３０６）も識別することができる。例えば、新薬の開発につながるターゲット遺伝子は既存の文献またはデータベースから集めることができる。計算方法および情報科学的方法を使用して、新薬の開発につながるターゲットを推測することもできる。新薬の開発につながるターゲット遺伝子のプールを決定するために選択される特定の方法は、適用対象（例えば、臨床治療または基礎研究への適用）によって異なる。
【００３５】
ＭＵＸモジュール３１０は、経路入力３０２、ＧＭ入力３０４、ターゲットに選択可能な遺伝子入力３０６、および対象の病気入力３０８から入力を受け取り、一般的な多重化機能に従って、それらの入力をモジュール３１２、３１４、および３１６に選択的に提供する。モジュール３１２は、ＤＧの加重値を計算する。１つまたは複数の実施形態では、モジュール３１２は、図４に示されているＡ項に従って、ＤＧの加重値を計算する。Ａ項のａｉは、「ｉ」個のＧＭのそれぞれの存在を重み付けする数値である。したがって「ａ」は、ｃｎｖ（コピー数の多様性：copy number variations）、ＤＧの数などを考慮することができる。したがって、「ａ」は他のＧＭよりも意味のあるＧＭを識別する。「ａ」の値は、外部の知識（例えば、ＧＭの活性のレベルおよび対象の経路内でのＧＭの推定された重要性）から得ることができる。「ａ」の選択には、かなりの柔軟性がある。例えば、「ａ」はベイジアン・モデル、サポート・ベクトル・マシンなどとして実装できる。「ａ」の選択における柔軟性により、システム３００への入力データが時間とともに改善されたり、変化したりするにつれて、「ａ」は時間とともに変化することができる。
【００３６】
図４に示されているＡ項を引き続き見てみると、∂ｉは、ＧＭが現在の対象の経路内に存在しない場合に０になり、ＧＭが現在の対象の経路内に存在する場合に１になる２進数の項である。言い換えると、ＧＭが現在の対象の経路のＤＧである場合に∂ｉは１になり、ＧＭが現在の対象の経路のＤＧでない場合に∂ｉは０になる。プロセスのこの段階では、他の経路から分離して、特定の経路に対して、Ａ項およびその後の関連性（例えば、モジュール３１８の出力）が決定されるが、その後、これらは、経路間で関連性を比較するために使用されるということに注意する。したがって、２進数の項∂ｉには、Ａ項の分子から、特定の対象の病気につながる現在の対象の経路内に存在しないＧＭを除去する効果がある。システム３００およびそれに関連する方法が、特定の対象の病気の関連状況において、特定の患者に関連すると最初に考えられたＧＭのセットを評価するということに注意する。したがって、事前に定義された経路のセットに対して、すべてのＧＭが評価される。そのため、患者固有のＧＭを何も含んでいないいくつかの経路が存在する。∂ｉのソースは、現在の対象の経路の単純な検索である。そのため、ＧＭが存在するかどうかによって、∂ｉが１であるかまたは０であるかをそれぞれ決定する。
【００３７】
したがって、Ａ項は、考慮されている他のすべての経路と対比して、現在の対象の経路の関連性の表現を提供する。すべての対象の経路の「ａ」の値が等しい場合、Ａ項は、ＧＭのセットを獲得することに対するその経路の感度を表す。すべての対象の経路の「ａ」の値が均等に重み付けされているわけではない場合、Ａ項は、「ａ」の計算をサポートする考慮に関して、関連性を表す。言い換えると、Ａ項は、ＤＧである初期ＧＭプール、したがって特定の対象の病気をもたらす経路を進める可能性が最も高い初期ＧＭプールの割合を表す。Ａ項が大きいほど、識別されたＤＧが経路に対して持つと予想される影響が大きくなる。
【００３８】
モジュール３１４は、ＴＧの加重値を計算する。１つまたは複数の実施形態では、モジュール３１４は、図４に示されているＢ項に従って、ＴＧの加重値を計算する。Ｂ項の構造は、Ａ項に類似している。Ａ項はＤＧの識別と評価に重点を置いているが、Ｂ項はＴＧの識別と評価に重点を置いている。そのため、Ｂ項は、Ａ項の計算の一部として識別されたＤＧも考慮する。Ｂ項において、１から「ｉ」までのすべての薬品のターゲットに関して、ｂｉは、新薬の開発につながる遺伝子「ｉ」をターゲットにすることに関連する考慮を重み付けする数値（例えば、信号伝達ネットワーク内の遺伝子の重要性）である。ｂｉの値は、遺伝子をターゲットにする特定の薬品の性質および有効性、または遺伝子「ｉ」の活性のレベルなどの項目を含むことができる。引き続きＢ項を見てみると、∂ｉは、新薬の開発につながる遺伝子「ｉ」が現在の対象の経路内のいずれかの突然変異した遺伝子（例えば、ＤＧ）の上流または下流あるいはその両方に存在しない場合に０になる２進数の項であり、∂ｉは、新薬の開発につながる遺伝子「ｉ」が現在の対象の経路内のいずれかの突然変異した遺伝子（例えば、ＤＧ）の上流または下流あるいはその両方に存在する場合に値１になる。
【００３９】
あるいはＢ項は、図４に示されている代替Ｂ項の式によって与えられることも可能であり、図示されているように、Ｍが分子内で提供されている。Ｍは、経路のセット全体の新薬の開発につながる遺伝子ターゲットの数として定義できる。Ｍは、正規化項として機能し、代替Ｂ項が０と１の間の実数値であることを保証する。代替Ｂ項の計算では、ターゲット遺伝子「ｉ」の重み付けに加えて、「ｉ」をターゲットにする薬品に対する遺伝子「ｉ」の上流および下流に存在する突然変異の潜在的影響を考慮するように（例えば、「ｉ」の上流および下流のすべての突然変異数に対する「ｉ」の上流の突然変異数の比を取ることによって）、ｂｉの値を変更することもできる。
【００４０】
したがって、Ｂ項は、考慮されている他のすべての経路と対比して、現在の対象の経路の関連性の表現を提供する。すべての対象の経路の「ｂ」の値が等しい場合、Ｂ項は、単に新薬の開発につながるターゲット遺伝子のセットを獲得することに対するその経路の感度を表す。すべての対象の経路の「ｂ」の値が均等に重み付けされているわけではない場合、Ｂ項は「ｂ」の計算をサポートする考慮に関して、関連性を表す。
【００４１】
モジュール３１６は、ソースからターゲットまでの経路のトポロジーを計算する。１つまたは複数の実施形態では、モジュール３１６は、図４に示されているＣ項に従って、ソースからターゲットまでの経路のトポロジーを計算する。Ｃ項の構造は、Ａ項およびＢ項に類似している。Ａ項はＤＧの識別と評価に重点を置き、Ｂ項はＴＧの識別と評価に重点を置いていたが、Ｃ項はＡ項とＢ項の間の関係に重点を置き、Ａ項によって識別されたＤＧと、Ｂ項によって識別された新薬の開発につながるターゲットの両方も考慮する。Ｃ項では、１から「ｉ」までのすべてのＤＧ、および１から「ｊ」までのすべての新薬の開発につながるターゲットに関して、∂ｉｊは、新薬の開発につながる遺伝子「ｉ」が経路内の突然変異した遺伝子「ｊ」（すなわち、ＤＧ）の下流に存在するか、または「ｉ」が新薬の開発につながる遺伝子であり、かつ「ｊ」に等しい場合に、値１になる。そうでない場合、∂ｉｊは０の値になる。引き続きＣ項を見てみると、「ｄ」は、ＤＧへの経路を含んでいる現在の対象の経路内に存在する新薬の開発につながるターゲットの数であり、「ｎ」は、現在の対象の経路内のＤＧの数である。最後に、Ｃ項のｃｉｊは、個々のＤＧ「ｉ」と個々のＴＧ「ｊ」との間の関係を重み付けする実数である。例えば、ｃｉｊの値は、個々のＤＧ「ｉ」と個々のＴＧ「ｊ」の間の距離（すなわち、タンパク質／小分子の数）もしくは方向性またはその両方に基づくことができ、あるいはｃｉｊの値は、個々のＤＧ「ｉ」がいずれかのＤＧへのパス内に存在する頻度に基づくことができる。
【００４２】
モジュール３１８は、モジュール３１２、３１４、および３１６によって行われた評価の出力を結合し、現在の対象の経路の関連性を決定する。１つまたは複数の実施形態では、現在の対象の経路の関連性は、現在の対象の経路の関連性を表す計算された関連性スコア（図４に示される）として実装できる。モジュール３２０は、モジュール３１８によって逐次計算された関連性を集めてランク付けし、モジュール３２２はモジュール３２０によってランク付けされた経路の視覚化を簡略化する。モジュール３１８および３２０によって識別されたランク付けにより、簡略化された視覚化モジュール３２２は、最高の関連性を持っている経路に焦点を合わせることができる。図４に示された関連性スコアに加えて、経路の関連性は、経路内の突然変異の数または経路内の新薬の開発につながる遺伝子の数を含むがこれらに限定されない、ランク付けされた経路のその他の基準を含むことができる。モジュール３１８および３２０によって識別された関連性のランク付けを整理して表示する過程を説明する表の例を図６に示す。図８、９、および１０は、簡略化された視覚化モジュール３２２のその他の詳細を示しており、本開示において後で詳細に説明される。
【００４３】
図５は、１つまたは複数の実施形態に従って、評価および可視化システム３００の方法４００を説明するフロー図を示している。図示されているように、ブロック４０８は、ＤＧ入力のセットをブロック４０２から受け取り、（任意で）遺伝子活性入力をブロック４０６から受け取る。ブロック４０８は、ＤＧが現在の対象の経路に対して与える影響の評価を作成する。ブロック４０８の実装例は、図４に示されているＡ項の計算である。ブロック４１０は、（任意で）遺伝子活性入力をブロック４０６から受け取り、ＴＧのセットをブロック４０４から受け取る。ブロック４１０は、特定の経路の変更を含む経路のドライバーの状態を前提として、薬品を使用して特定の経路をターゲットにすることの価値の評価を作成する。ブロック４１０の実装例は、図４に示されているＢ項の計算または代替Ｂ項の計算である。ブロック４１２は、（任意で）遺伝子活性入力をブロック４０６から受け取り、ＴＧのセットをブロック４０４から受け取り、ＤＧ入力をブロック４０２から受け取る。ブロック４１２の実装例は、図４に示されているＣ項の計算である。ブロック４１２は、経路内のＤＧと新薬の開発につながるターゲットのペアにおける関係の評価を作成する。モジュール４１４は、ブロック４０８、４１０、および４１２によって行われた評価の出力を受け取り、現在の対象の経路の関連性を決定する。ブロック４１６は、ブロック４１４によって逐次決定された関係性を集め、ランク付けする。ブロック４１８は、ブロック４１６によってランク付けされた経路の視覚化を簡略化する。ブロック４１４および４１６によって識別されたランク付けにより、ブロック４１８によって実行される簡略化プロセスは、最高の関連性を持っている経路に焦点を合わせることができる。図４に示された関連性スコアに加えて、経路の関連性は、経路内の突然変異の数または経路内の新薬の開発につながる遺伝子の数を含むがこれらに限定されない、ランク付けされた経路のその他の基準によって決定することができる。ブロック４１４および４１６によって識別された関連性のランク付けを整理して表示する過程を説明する表の例を図６に示す。図８、９、および１０は、ブロック４１８の経路視覚化簡略化プロセス（pathway visualization simplification process）のその他の詳細を示しており、本開示において後で詳細に説明される。
【００４４】
図７は、１つまたは複数の実施形態に従って、評価および可視化システム３００（図３に示されている）の経路評価の実装方法の２つの例を説明する図を示している。経路Ｘの場合、「ｉ」は連続的に１から４までに等しく、２番目および４番目のＧＭは病気「Ｘ」につながる経路内に存在せず、２番目および４番目の新薬の開発につながるターゲット遺伝子は経路内の新薬の開発につながる遺伝子の上流または下流に存在せず、「ａ」はいかなる場合でも１であり、「ｂ」はいかなる場合でも１であり、∂ｉｊはパスの距離の逆数であり、ｃｉｊは可能性のあるペア「ｉ，ｊ」について１である。図７に示されているように、経路Ｘに対して計算された関連性スコアは０．４８６である。
【００４５】
経路Ｙの場合、「ｉ」は連続的に１から４までに等しく、２番目および４番目のＧＭは病気「Ｘ」につながる経路内に存在せず、２番目および４番目の新薬の開発につながるターゲット遺伝子は経路内の新薬の開発につながる遺伝子の上流または下流に存在せず、「ａ」はいかなる場合でも１であり、「ｂ」はいかなる場合でも１であり、∂ｉｊはパスの距離の逆数であり、ｃｉｊは可能性のあるペア「ｉ，ｊ」について１である。経路Ｙは、第１のＧＭが第１の新薬の開発につながる遺伝子への追加のより直接的な経路を持っているという点において、経路Ｘとはわずかに異なっている。図７に示されているように、経路Ｙに対して計算された関連性スコアは０．５であり、この値は経路Ｘに対して計算された関連性スコア０．４８６よりも高い。したがって、経路Ｙは、対象の病気に対して、経路Ｘよりもわずかに高い関連性がある。
【００４６】
このように、評価および可視化システム３００（図３に示されている）において、Ａ項、Ｂ項、および代替Ｂ項は、システム３００の評価部分に、ＤＧまたは新薬の開発につながるターゲット遺伝子の重要性の定量化を可能にする重み付け係数を導入する。加えて、Ｃ項は、システム３００の評価部分に、現在の対象の経路の実際のトポロジーを考慮する手段を導入する。言い換えると、Ｃ項は、ソース遺伝子（例えば、ＧＭ）から新薬の開発につながるターゲットへの接続の考慮を可能にする。そのため、Ａ項およびＢ項によって適用される重み付けは、ＤＧとターゲットの間にパスが存在するかどうか、およびＤＧとターゲットの間のパスの距離によって決定される。パスに沿った各遺伝子の発現に関する追加情報を含めることによって、トポロジーをさらに考慮することができる。この方法では、（例えば、「遺伝子発現のない」シナリオで）平面に沿ってパスのルートをたどる代わりに、等高線が示された表面に沿ってルートをたどることができ、この等高線の高さは発現レベルによって決定される。その場合、これらの等高線を考慮した合計距離を最小限に抑えるように、スコアを決定できる。さらに、ＤＧとターゲットの間で可能性のあるルートの数および多様性を評価することによって、トポロジーを考慮することができる。
【００４７】
経路の関連性は評価および可視化システム３００によって確立することができるが、識別された関連する経路は、依然として複雑であり、視覚化するのが困難である場合がある。例えば、識別された関連する経路を表すグラフは、数百個のノードとエッジで構成される場合があり、このことが、生物学的に関連する構成要素を見つけたり、新しい洞察を発見したりするのを極めて困難にしている。したがって、簡略化された視覚化モジュール３２２（図３に示されている）およびブロック４１８（図５に示されている）の経路視覚化簡略化プロセスは、ソースのセットからターゲットのセットまでのノード間の相互作用の関連状況において、経路の視覚化を簡略化するフレームワークを提供する。例えば、（何らかの条件に起因して）突然変異したタンパク質のセットと、それらのタンパク質の下流にある新薬の開発につながるタンパク質との間の関係の調査において、本明細書で開示された簡略化された視覚化プロセスは、グラフ内の視覚的複雑さを軽減して、即時の視覚的フィードバックを提供し、生物学的ネットワークの理解と新しい洞察の発見に役立つ。
【００４８】
図８、９、および１０は、図３に示されている簡略化された視覚化モジュール３２２および図５に示されているブロック４１８の経路視覚化簡略化プロセスのその他の詳細を示している。さらに具体的には、図８および９は、ＥｒｂＢ１下流信号伝達経路への本開示の適用例を説明するために使用されるＮＣＩ−ＰＩＤ経路モデルであり、突然変異またはソースはＥＧＦＲであり、薬品のターゲットまたはターゲットはＨＧＳおよびＰＰＰ２ＲＰＡである。図８は、交点を含む元の経路を示しており、図９は、関連する共有された中間ノードおよび薬品のターゲットを含む、修正されて簡略化されたグラフを示している。一般に、中間ノードとは、端点ではないパス内のノードのことである。ＮＣＩ−ＰＩＤ生物学的経路モデルは、専門家によって精選された、文献に基づく、癌に関連する経路の生物学的ネットワークである。これらの経路は、多数の視覚的特徴を使用して高度に詳細化されており、データのより臨床的な適用の理解を容易にするために、またはデータのより臨床的な適用に対する非関連性に関して、本開示に従って簡略化することができる。
【００４９】
図８のＮＣＩ−ＰＩＤ生物学的経路を簡略化するために、ソースとターゲットを接続する長さｋまでのすべてのパスが、元のグラフから抽出された。その後、得られたサブグラフから、関連するすべての実体および機能的相互作用が、視覚化のために考慮された。この実体は、タンパク質、ＲＮＡ、小分子、および複合体を含むことができる。この相互作用は、生物学的反応、複合体の組み立て、輸送、生物学的反応を伴う輸送、鋳型反応、鋳型反応調節（template reaction regulation）、触媒反応、および制御を含むことができる。具体的な特徴、ノードの種類、および相互作用は、図９の簡略化されたグラフでは非表示にすることができる。例えば、特定の小分子が治療方針を検索している臨床医にあまり関係しない可能性があるため、それらを非表示にして、視覚化を容易にすることができる。経路を簡略するときにノードまたはエッジを非表示にするプロセスは、図の例で示されているように、小分子を含むすべてのノードがアクセスされる状況において、ソースとターゲットの間のパスの検索に影響を与えない。図８および９に示された例の経路簡略化の一部として、小分子が１つの入力エッジおよび１つの出力エッジのみを持っており、分子のより大きい集合の一部ではない場合、それらの小分子はネットワークから削除されている。削除に対するこの制約は、重要なメカニズム情報（分子の活性状態を示すリン酸化反応事象など）の損失がある場合、それを軽減する。
【００５０】
特定のノードの種類の削除の後に、グラフに対して、次の追加の簡略化が行われる。保持されるノードとエッジ、および新しいエッジが作成される場所を決定するために、さまざまな重要性の尺度に従ってノードおよびエッジを評価することができる。例えば、ソース（Ｓ）ノードおよびターゲット（Ｔ）ノードの各ペア（Ｐ）の間の最短パスを、経路の重要性の特徴として使用することができ、例えばダイクストラのアルゴリズムを使用して計算できる。このアルゴリズムの詳細は、公開文献であるE.W. Dijkstra, titled “A Note on Twoproblems in Connection With Graphs”, published byNumerische Mathematik 1, pp. 269-271 (1959)で開示されおり、この文献の全体的開示は、参照によって本明細書に包含されている。したがって、ノード（Ｎ）は、望ましい出力に依存する可能性のある特定の基準に基づいて、グラフから除外される。例えば、ノードごとのスコアは、ノードがＰ個の最短パスによってアクセスされる頻度にすることができる。あるいは、ソースＳおよびターゲットＴが固定されている場合、ノードごとのスコアは、長さｋ、ｋ＋１、ｋ＋２、・・・・ｋ＋Ｎのパスによってノードがアクセスされる回数をカウントすることによって計算できる。ここで、ｋはパスが横断するノードの数に基づいて測定され、ＳとＴの間の最短パスの長さである。
【００５１】
少なくとも「ｘ」回アクセスされたノードは維持される。この基準は、ソース−ターゲット間の関係の集合により関連しているノードを暗黙的に維持する。さらに洗練されたスコア付け機能を埋め込むことができ、この機能では、ソースとターゲットの間の関係に対するノードの関連性の相互情報スコアなどの、その他の特徴が考慮される。ノードが除外された場合、パス内の除外されたノードに対して上流および下流にあるノードをリンクする新しいエッジが作成される。一般に、エッジとは、２つのノードの間のリンクのことである。
【００５２】
前述した方法の自然な拡張は、除外を続行して、パスの分岐点ではないすべてのノード（すなわち、１つの入力エッジと１つの出力エッジのみを持つノード）を除去することである。グラフに存在する可能性のある冗長性を削減するために、同じ名前またはラベルを持っているノードもマージされるが、ユーザの判断で例外が適用される。さらに、複合体を、その複合体を全体的に含んでいる最大の複合体に統合するか、または人工的に生成されたスーパーセット複合体（superset complex）に統合することができる。一般に、複合体は、２つ以上の関連するタンパク質のグループであり、スーパーセット複合体は、すべての実体を複数の複合体に包含している特殊な複合体として本明細書で定義される実体である。特定の特徴、ノードの種類、および相互作用も、グラフから削除することができる。名前（具体的には、「表示名」）に基づくノードのマージは、同じ名前のノードの異なる局在性がグラフ内で規定されていないすべての場合で、実行される。これによって、可能性のある局在性に固有の分子の活性を維持する。その結果、前述した簡略化処理を、図８に示された元のグラフに適用することによって、図９に示された簡略化されたグラフが得られる。
【００５３】
図１０は、図５に示されたブロック４１８の経路視覚化簡略化プロセスを実行するための方法８００の例のその他の詳細を示すフロー図である。図１０に示されているように、方法８００において、ブロック８０８は、ＤＧ入力のセットをブロック８０２から受け取り、ＴＧ入力のセットをブロック８０４から受け取り、（任意で）遺伝子活性入力をブロック８０６から受け取る。ブロック８０８は、関連するパスを識別する。ブロック８１０は、識別された関連するパスをブロック８０８から受け取り、情報を与えない実体または無意味な実体あるいはその両方を削除する。ブロック８１２は、ブロック８１０から出力を受け取り、簡略化された関係および関連する属性を作成する。ブロック８１２の関連する属性は、簡略化されたノードまたはエッジの特性（例えば、人工的リンク（synthetic link）の距離、スーパーセット複合体など）を説明するために、開示された簡略化方法によって作成される情報である。
【００５４】
前述の詳細な説明から、本開示が多くの技術的利点を提供することがわかる。評価および可視化システム３００（図３に示されている）において、Ａ項、Ｂ項、および代替Ｂ項は、システム３００の評価部分に、ＤＧまたは新薬の開発につながるターゲット遺伝子の重要性の定量化を可能にする重み付け係数を導入する。加えて、Ｃ項は、システム３００の評価部分に、現在の対象の経路の実際のトポロジーを考慮する手段を導入する。言い換えると、Ｃ項は、ソース遺伝子（例えば、ＧＭ）から新薬の開発につながるターゲットへの接続の考慮を可能にする。そのため、Ａ項およびＢ項によって適用される重み付けは、ＤＧとターゲットの間にパスが存在するかどうか、およびＤＧとターゲットの間のパスの距離によって決定される。パスに沿った各遺伝子の発現に関する追加情報を含めることによって、トポロジーをさらに考慮することができる。この方法では、（例えば、「遺伝子発現のない」シナリオで）平面に沿ってパスのルートをたどる代わりに、等高線が示された表面に沿ってルートをたどることができ、この等高線の高さは発現レベルによって決定される。その場合、これらの等高線を考慮した合計距離を最小限に抑えるように、スコアを決定できる。さらに、ＤＧとターゲットの間で可能性のあるルートの数および多様性を調べることによって、トポロジーを考慮することができる。
【００５５】
さらに本開示の技術的利点は、簡略化された視覚化モジュール３２２（図３に示されている）およびブロック４１８（図５に示されている）の経路視覚化簡略化プロセスを含み、ソースのセットからターゲットのセットまでのノード間の相互作用の関連状況において、経路の視覚化を簡略化するフレームワークを提供する。例えば、（何らかの条件に起因して）突然変異したタンパク質のセットと、それらのタンパク質の下流にある新薬の開発につながるタンパク質との間の関係の調査において、本明細書で開示された簡略化された視覚化プロセスは、グラフ内の視覚的複雑さを軽減して、即時の視覚的フィードバックを提供し、生物学的ネットワークの理解と新しい洞察の発見に役立つ。したがって、開示された実施形態のうちの１つまたは複数を実装するコンピュータ・システムの動作を改善することができる。
【００５６】
ここで図１１を参照すると、コンピュータ可読記憶媒体９０２およびプログラム命令９０４を含んでいる実施形態に従うコンピュータ・プログラム製品９００が、一般的に示されている。
【００５７】
本発明は、システム、方法、またはコンピュータ・プログラム製品あるいはこれらの組合せにすることができる。コンピュータ・プログラム製品は、プロセッサに本発明の態様を実行させるためのコンピュータ可読プログラム命令を含んでいる（１つまたは複数の）コンピュータ可読記憶媒体を含んでもよい。
【００５８】
コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行デバイスによって使用するための命令を保持および記憶できる有形のデバイスにすることができる。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、電子ストレージ・デバイス、磁気ストレージ・デバイス、光ストレージ・デバイス、電磁ストレージ・デバイス、半導体ストレージ・デバイス、またはこれらの任意の適切な組合せにすることができるが、これらに限定されない。コンピュータ可読記憶媒体のさらに具体的な例の非網羅的リストは、ポータブル・コンピュータ・ディスケット、ハード・ディスク、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ：random access memory）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ：read-onlymemory）、消去可能プログラマブル読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ：erasable programmableread-only memoryまたはフラッシュ・メモリ）、スタティック・ランダム・アクセス・メモリ（ＳＲＡＭ：static random access memory）、ポータブル・コンパクト・ディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ：compact disc read-only memory）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ：digital versatile disk）、メモリ・スティック、フロッピー（Ｒ）・ディスク、パンチカードまたは命令が記録されている溝の中の隆起構造などの機械的にエンコードされるデバイス、およびこれらの任意の適切な組合せを含む。本明細書において使用されているコンピュータ可読記憶媒体は、本質的に、電波またはその他の自由に伝搬する電磁波、導波管またはその他の送信媒体を伝搬する電磁波（例えば、光ファイバ・ケーブルを通過する光パルス）、あるいはワイヤを介して送信される電気信号などの一時的信号であると解釈されるべきではない。
【００５９】
本明細書に記載されたコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ可読記憶媒体から各コンピューティング・デバイス／処理デバイスへ、またはネットワーク（例えば、インターネット、ローカル・エリア・ネットワーク、広域ネットワーク、または無線ネットワークあるいはこれらの組合せ）を介して外部コンピュータまたは外部ストレージ・デバイスへダウンロードすることができる。このネットワークは、銅伝送ケーブル、光伝送ファイバ、無線送信、ルータ、ファイアウォール、スイッチ、ゲートウェイ・コンピュータ、またはエッジ・サーバあるいはこれらの組合せを備えてもよい。各コンピューティング・デバイス／処理デバイス内のネットワーク・アダプタ・カードまたはネットワーク・インターフェイスは、コンピュータ可読プログラム命令をネットワークから受信し、それらのコンピュータ可読プログラム命令を各コンピューティング・デバイス／処理デバイス内のコンピュータ可読記憶媒体に記憶するために転送する。
【００６０】
本発明の動作を実行するためのコンピュータ可読プログラム命令は、アセンブラ命令、命令セット・アーキテクチャ（ＩＳＡ）命令、マシン命令、マシン依存命令、マイクロコード、ファームウェア命令、状態設定データ、あるいは、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ（Ｒ）、Ｃ＋＋などのオブジェクト指向プログラミング言語、および「Ｃ」プログラミング言語または同様のプログラミング言語などの従来の手続き型プログラミング言語を含む１つまたは複数のプログラミング言語の任意の組合せで記述されたソース・コードまたはオブジェクト・コードにすることができる。コンピュータ可読プログラム命令は、ユーザのコンピュータ上で全体的に実行すること、ユーザのコンピュータ上でスタンドアロン・ソフトウェア・パッケージとして部分的に実行すること、ユーザのコンピュータ上およびリモート・コンピュータ上でそれぞれ部分的に実行すること、あるいはリモート・コンピュータ上またはサーバ上で全体的に実行することができる。後者のシナリオでは、リモート・コンピュータを、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ：local area network）または広域ネットワーク（ＷＡＮ：wide areanetwork）を含む任意の種類のネットワークを介してユーザのコンピュータに接続することができ、または接続を、（例えば、インターネット・サービス・プロバイダを使用してインターネットを介して）外部コンピュータに対して行うことができる。一部の実施形態では、本発明の態様を実行するために、例えばプログラマブル論理回路、フィールドプログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ：field-programmable gate arrays）、またはプログラマブル・ロジック・アレイ（ＰＬＡ：programmable logic arrays）を含む電子回路は、コンピュータ可読プログラム命令の状態情報を利用することによって、電子回路をカスタマイズするためのコンピュータ可読プログラム命令を実行できる。
【００６１】
本発明の態様は、本明細書において、本発明の実施形態に記載された方法、装置（システム）、およびコンピュータ・プログラム製品のフローチャート図またはブロック図あるいはその両方を参照して説明される。フローチャート図またはブロック図あるいはその両方の各ブロック、ならびにフローチャート図またはブロック図あるいはその両方に含まれるブロックの組合せは、コンピュータ可読プログラム命令によって実装できると理解されるであろう。
【００６２】
これらのコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータまたはその他のプログラマブル・データ処理装置のプロセッサを介して実行される命令が、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の１つまたは複数のブロックにおいて規定された機能／動作を実装するための手段を構築するように、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、またはその他のプログラマブル・データ処理装置のプロセッサに提供されて、マシンを作り出すものであってよい。これらのコンピュータ可読プログラム命令は、命令が記憶されたコンピュータ可読記憶媒体が、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の１つまたは複数のブロックにおいて規定された機能／動作の態様を実装する命令を含む製品を備えるように、コンピュータ可読記憶媒体に記憶され、コンピュータ、プログラマブル・データ処理装置、またはその他のデバイスあるいはこれらの組合せに特定の方法で機能するように指示できるものであってもよい。
【００６３】
コンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ、その他のプログラマブル装置、またはその他のデバイス上で実行される命令が、フローチャートまたはブロック図あるいはその両方の１つまたは複数のブロックにおいて規定された機能／動作を実装するように、コンピュータ実装プロセスを生成するべく、コンピュータ、その他のプログラマブル・データ処理装置、またはその他のデバイス上にロードされ、コンピュータ、その他のプログラマブル装置、またはその他のデバイス上で一連の動作ステップを実行させるものであってもよい。
【００６４】
図内のフローチャートおよびブロック図は、本発明のさまざまな実施形態に記載されているシステム、方法、およびコンピュータ・プログラム製品の可能な実装のアーキテクチャ、機能、および動作を示す。これに関連して、フローチャートまたはブロック図内の各ブロックは、規定された論理機能を実装するための１つまたは複数の実行可能な命令を備える、命令のモジュール、セグメント、または部分を表すことができる。一部の代替の実装では、ブロックに示された機能は、図に示された順序とは異なる順序で発生させることができる。例えば、連続して示された２つのブロックは、実際には、含まれている機能に応じて、実質的に同時に実行されてもよく、または場合によっては逆の順序で実行されてもよい。ブロック図またはフローチャート図あるいはその両方の各ブロック、ならびにブロック図またはフローチャート図あるいはその両方に含まれるブロックの組合せは、規定された機能または動作を実行するか、または専用ハードウェアとコンピュータ命令の組合せを実行する専用ハードウェアベースのシステムによって実装できるということにも注意する。
【００６５】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示を限定することを意図していない。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に明示的に示されない限り、複数形も含むことが意図されている。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」あるいはその両方は、本明細書で使用される場合、記載された機能、整数、ステップ、動作、要素、またはコンポーネントあるいはこれらの組合せの存在を示すが、１つまたは複数のその他の機能、整数、ステップ、動作、要素、コンポーネント、またはこれらのグループ、あるいはこれらの組合せの存在または追加を除外していないとさらに理解されるであろう。
【００６６】
下の特許請求の範囲内のすべてのミーンズ・プラス・ファンクション要素またはステップ・プラス・ファンクション要素の対応する構造、材料、動作、および均等物は、具体的に請求されるその他の請求される要素と組み合わせて機能を実行するための任意の構造、材料、または動作を含むことが意図されている。本開示の説明は、例示および説明の目的で提示されているが、網羅的であることは意図されておらず、開示された形態での本開示に限定されない。本開示の範囲および思想を逸脱することなく多くの変更および変形が当業者にとって明らかである。本開示の原理および実際的な適用を最も適切に説明するため、およびその他の当業者が、企図されている特定の用途に適しているようなさまざまな変更を伴う多様な実施形態に関して、本開示を理解できるようにするために、実施形態が選択されて説明された。
【００６７】
現在および将来の当業者が添付の特許請求の範囲内に含まれるさまざまな改善および拡張を行うことができるということが、理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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