(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006776227.tif 000210
（式中、
Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒｂは、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｘは、基：
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素である）であり；
Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、ニトロおよび式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１、２、３または４から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシもしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１０）−（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、または式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１４）−（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ１１は、水素または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、以下の構造：
【化２】
0006776227.tif 000211
（式中、
環Ｑは、フェニル、５〜６員環の単環ヘテロアリールまたは９〜１０員環の二環式ヘテロアリールから選択され；
ａは０〜１の整数であり；
ｂは０〜５の整数であり；
Ｒｚ１は、フェニル、またはＣもしくはＮに結合した５〜６員環ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、またはＣもしくはＮに結合した５〜６員環ヘテロアリールは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は、存在しないか、または式−［ＣＲ３６Ｒ３７］ｕ−（式中、ｕは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ３６およびＲ３７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３８）−（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素、または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒｚ２は、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ３１Ｒ３２］ｔ−（式中、ｔは、１または２から選択される整数であり、かつＲ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３３）−（式中、Ｒ３３およびＲ３４は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は、存在しないか、または式−［ＣＲ３６Ｒ３７］ｕ−（式中、ｕは、１または２から選択される整数であり、かつＲ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に、水素または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３８）−（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素、または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）から選択される）を有する基である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒａが、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、シクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチルまたはシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａがエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂがメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１０）−（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１４）−（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１または２から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ９は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１または２から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素または（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ１４は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１または２から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ９は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１または２から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素または（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ１４は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素または１つ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｑが、以下の構造Ｗ１〜Ｗ７：
【化３】
0006776227.tif 000212
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；ａは０〜１の整数であり；かつｂは０〜５の整数であり；かつＲｚ１およびＲｚ２は請求項１で定義された通りである）のいずれか１つを有する基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ａが１であり、かつｂが０または１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｚ２が、ハロ、シアノまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、１つ以上のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造式ＩＡ
【化４】
0006776227.tif 000213
（式中、
Ｒｂ、Ｒｚ２およびＡｒは、それぞれ請求項１に定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｚ２が、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、Ｒ３０は、１つ以上のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ａｒが、請求項１、７から９のいずれか一項に定義された通りである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｂが、メチルであり；
Ｒｚ２が、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ａｒが、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜２Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２Ｃ）アルカノイル、（２Ｃ）アルカノイルオキシ、（２Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜２Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］スルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピルミジニル、ピラジニルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−モルホリノベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−フェニルウレイド）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キノキサリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−Ｎ−（１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キノリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（キノリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）キノリン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）キノリン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（２−メトキシエチル）（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，４，５−トリメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド；またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物
のいずれか１つから選択される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
統合失調症および他の精神病性障害；認知症および他の認知障害；不安障害；気分障害；物質依存、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害；睡眠障害；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害；むずむず脚症候群；疼痛；骨粗鬆症または神経変性疾患の治療に使用するための治療薬であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療薬。
【請求項２０】
前記物質依存が、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存である請求項１９に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物に関する。より具体的には、本発明は、オレキシン−１受容体の阻害剤である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、およびオレキシン−１受容体活性に関連する疾患または障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチドであるオレキシン−Ａ（ＯｘＡ）およびオレキシン−Ｂ（ＯｘＢ）（ヒポクレチン−１およびヒポクレチン−２としても知られる）は、視床下部のみに発現する共通のプレプロペプチドから生成する（１）。プレプロペプチド（プレプロオレキシン）が切断されることにより生成するＯｘＡは、広範に翻訳後修飾（Ｃ末端アミド化、Ｎ末端のピログルタミル基による環化）された３３のアミノ酸からなるポリペプチドである。２８のアミノ酸からなるＯｘＢは、ＯｘＡの配列と４６％の相同性を有する。ＯｘＢはＣ末端がアミド化された直鎖ポリペプチドであり、螺旋状の二次構造を形成する傾向がある（３）。
【０００３】
この完全に機能的な成熟型ペプチドである神経伝達物質は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であるオレキシン−１（ＯＸ１）およびオレキシン−２（ＯＸ２）（ＨＣＲＴＲ１およびＨＣＲＴＲ２としても知られる）のアゴニストとして作用する。これらはオレキシン神経ペプチドと同様、異種間の配列相同性が高い（２、６）。ＯＸ１はＯｘＡおよびＯｘＢの両方と結合するが、親和性が異なっている（ＯｘＡに対する親和性はＯｘＢに対する親和性の１０倍を超える）。一方、ＯＸ１の配列と６４％の相同性を有するＯＸ２は、両ポリペプチドに対する親和性がほぼ等しい（２）。両受容体がＧタンパク質を介して作用する主な機序では、Ｇｑ／１１がホスホリパーゼＣを活性化し、これがイノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の放出を触媒し、今度はこれがＩＰ３受容体に作用することにより細胞内貯蔵カルシウムが放出される。ＯＸ２はまた、ＧｓおよびＧｉを活性化することによりｃＡＭＰ濃度を調節することが報告されており、ＯＸ１もＧｉ／ｏを介したシグナル伝達によりｃＡＭＰ濃度を調節することができると思われる（５、８）。このペプチドおよび受容体が異種間で高い配列類似性を示すことに起因して、これらは異種間で類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理作用を示す（７）。
【０００４】
オレキシンの大部分が発現する視床下部は、生理機能および行動を多岐にわたり調節している。この脳構造内におけるオレキシンの発現に関して免疫組織化学的マッピングを行ったところ、脳弓周囲野（５０％）、外側野および背内側野に特異的に存在する非常に限られた数のニューロンにのみ発現していた（４）。これらのニューロンの投射先は、大脳皮質、視床、視床下部、脳幹、脊髄を含む脳の多くの領域で確認されているが、小脳では確認されていない（９）。このように、投射先が脳の広範囲に及ぶことは、オレキシンのリガンド／受容体系が直接的または間接的に多くの脳機能調節に関与していることを示唆している。特筆すべきは、ノックアウトマウスを用いた実験から、オレキシン系が覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）、睡眠および覚醒維持（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）行動を制御する主要調節因子であることが示唆されたことである。実際、オレキシンノックアウトマウスの表現型はヒトのナルコレプシー患者の表現型と非常に類似していることが観察されている（１０、１１）。ヒトのナルコレプシーは、日中の過眠、睡眠の分断および脱力発作を特徴とする、日常生活に支障をきたす慢性的な疾患である。イヌを用いた研究では、この疾患の原因とＯＸ２遺伝子の破壊またはオレキシンペプチドの発現低下との関連が見出されている（１２）。ノックアウトマウスを用いた研究では、特に、ＯＸ２の機能破壊および／または成熟型ＯｘＢリガンドの不在がナルコレプシーに関与していることを支持するさらなる証拠が得られている（１７）。その後に行われた臨床試験において、ナルコレプシー患者の脳脊髄液中のＯｘＡ濃度を健康な被験者と比較した結果、オレキシン系の機能障害とヒトのナルコレプシー発症との間に因果関係があることが確認された（１３）。ヒトの異常な早期発症ナルコレプシーに関するさらなる研究において、オレキシン遺伝子の突然変異が確認されたことにより、ヒトのナルコレプシーとオレキシン系との関連が一層確実なものとなった（１４）。より最近になって、ＣＮＳ障害におけるオレキシンの薬理学的特性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ）を示す臨床データが明らかになった。最も注目すべきは、ＢＥＬＳＯＭＲＡ（登録商標）（Ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ）等の低分子デュアルＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗薬（ＤＯＲＡ）を用いた臨床試験において、これらが睡眠障害の治療に有用である可能性が明確に示されたことである（１５、１６、１８）。これらのデータを上に示した前臨床的証拠と併せると、ＯＸ２が睡眠調節に関与していることは明らかである。
【０００５】
ＯＸ１およびＯＸ２が脳内で特異的に発現すること、およびオレキシンに起因する神経生物学的作用が多岐にわたることを考え合わせると、ＯＸ１またはＯＸ２を調節する薬物が様々な生物学的作用を誘導するであろうことが強く示唆される。このことを念頭に置くと、ＯＸ１／ＯｘＡ系を特に摂食障害および行動障害に関連付けている最近の報告は重要である。
【０００６】
プレプロオレキシンのｍＲＮＡレベルの発現の大部分が、摂食およびエネルギーバランス／体重の調節に関与していることが古くから示されていた脳領域である外側視床下部および後部視床下部において見出されていることを考えると、オレキシン系が摂食行動に関与していることは予想できないことではなかった（１９）。この種の機能におけるＯＸ１／ＯｘＡ系の役割は、一連の前臨床研究によって強く支持されている。すなわち、ＯｘＡの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与によって摂食が誘発されること（２０）と、特異的抗オレキシン抗体が用量依存的に摂食量を抑制すること（２１）とが示されている。特に後者の研究は、オレキシン受容体拮抗薬がオレキシンに刺激される摂食に有利に作用するはずであることを示唆している。この仮説は独立した複数のｉｎ  ｖｉｖｏ研究により支持されており、この研究から、摂食およびエネルギー恒常性の調節においてＯＸ１がオレキシン系の主要な受容体となることが明確に確認されている。すなわち、ＯＸ１およびＯＸ２受容体の選択的拮抗薬を用いた実験において、ＯＸ１選択的化合物が、同時にストレス負荷した条件下で摂食およびエネルギーバランスを変化させることが示されている（２２、２３）。ＯＸ１が摂食行動およびエネルギーバランスに優位に作用することは、絶食に応答してＯＸ１の発現が選択的に上方制御される一方、ＯＸ２の発現は影響を受けないことを示す観察結果によってさらに支持される（２４）。最後に、ＯＸ１特異的抗体を用いた研究から、ＯＸ１選択的拮抗薬が摂食を抑制するはずであり、したがって、むちゃ食い障害または肥満等の摂食関連障害の治療における治療的有用性を有する可能性があることが強く示唆されている。
【０００７】
ＯＸ１濃度の上昇には、統合失調症、不安、気分障害、パニック発作、報酬探索行動、依存症等の精神状態も付随する（２５、２６、２７）。ＯＸ１選択的拮抗薬（ＳＢ３３４８６７、ＳＢ４０８１２４）に関する研究から、これらが臨床を適切に反映したパニックの動物モデルに明らかに有益な効果を与えることが示されており、ＯＸ１拮抗薬がパニック障害治療の新規な治療手法を提供する可能性を示唆している（２７）。
【０００８】
オレキシン系が報酬探索行動に関与している間接的証拠は、オレキシンニューロンが脳内の報酬関連領域である中隔側坐核および腹側被蓋野等に投射していることを示す研究から得られている（２８）。直接的な実験的証拠は、オレキシンを脳室内に（ｉｃｖ）注入し、用量依存的なコカイン探索の再発を誘発することを含む研究から得られている。Ｂｏｕｔｒｅｌらによる研究では、依存症および報酬に関与するオレキシンの作用とストレス経路とが関連付けられている（２９）。特にストレスは、禁欲中に嗜癖行動を再発させる顕著な刺激になると見なされている（３１）。ストレス、依存症およびオレキシンの間に関連性があることは、フットショックモデルを用いた薬理学的研究によりさらに支持されている。この研究では、オレキシンニューロンがストレスに特に関連のある特定領域である視床下部後部および視床下部背内側部において活性化されたが、報酬系に強い関連性のある視床下部外側部では活性化されなかったことが示された（３２）。さらに、オレキシンはストレスに誘発される嗜癖行動再発のメディエーターとなるが、アルコール探索のメディエーターにもなることが示されている（３０）。動物モデルにおいて、ストレスに誘発されるアルコール探索およびコカイン探索の再発作用が、ＯＸ１選択的拮抗薬ＳＢ３３４８６７によって減弱し得ることは重要であり、これは、こうした状態の治療にＯＸ１選択的拮抗薬が使用できることを支持している（２９、３０）。
【０００９】
最後に、オレキシン／ＯＸ１経路がニコチン自己投与（３３、３４）およびニコチン探索の再発に関連することも示されている（３５、３６）。このデータは、ＯＸ１拮抗薬を禁煙治療に利用できる可能性を示唆している。
【００１０】
総括すると、オレキシン系、特にＯＸ１経路を報酬探索行動、依存症および関連する障害の治療の標的と考えることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、オレキシン−１（ＯＸ１）活性を減弱することができる化合物が必要とされている。さらに、オレキシン−１（ＯＸ１）機能を選択的に調節することができる化合物も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様において、本発明は、本明細書において定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書において定義する医薬組成物に関する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書において定義する医薬組成物に関する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、本明細書において定義する本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書において定義する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する状態としては、例えば、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安，気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）が挙げられる。
【００１９】
他の態様において、本発明は、覚醒行動、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するための、本明細書において定義する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するための薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、本明細書において定義する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される、本明細書において定義する化合物、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１（ＯＸ１）を阻害する方法であって、本明細書において定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を細胞に接触させることを含む、方法を提供する。
【００２７】
本発明は、本明細書において定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する合成方法により得ることができるか、または得られるか、または直接得られる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載する合成方法のいずれかに使用するのに適した本明細書に定義する新規な中間体を提供する。
【００３０】
本発明のいずれかの特定の態様の好ましい特徴、好適な特徴および任意選択的な特徴は、他のいずれかの態様の好ましい特徴、好適な特徴および任意選択的な特徴でもある。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の語は以下に記載する意味を有する。
【００３２】
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に言及する場合、これはある状態において発現する症状を予防することに加えて、その緩和も含むことを理解すべきである。したがって、ある状態、障害または病態の「治療」には、（１）ヒトに発生する状態、障害または病態にかかっているかまたはその素因を有している可能性があるが、未だその臨床症状または準臨床症状を経験していないかまたはこれらが出現していない、状態、障害または病態の発現を阻止または遅延させること；（２）その状態、障害または病態を抑制すること、すなわち、疾患の発症もしくは再発（維持療法の場合）またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１つを停止、軽減または遅延すること；または（３）その疾患を除去または減弱すること、すなわち、その状態、障害もしくは病態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１つを後退させることが含まれる。
【００３３】
「治療有効量」とは、疾患を治療すべき哺乳動物に化合物を投与する際、その疾患のこのような治療に効果を発揮させるのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢や体重等に応じて変化するであろう。
【００３４】
本明細書における「アルキル」という語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を包含する。「プロピル」等の個々のアルキル基に言及する場合、これは直鎖形態のみに限定され、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合、これは分岐鎖形態のみに限定される。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」には、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔーブチルが含まれる。他の基に関しても同様の言い換えが適用され、例えば、「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」には、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。
【００３５】
単独でまたは接頭語として用いられる「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、３〜８つの炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはバイシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン、バイシクル［２．１．１］ヘキサン、バイシクル［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００３７】
「ヘテロアルキル」という語は、アルキル鎖内にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１、２または３つのヘテロ原子をさらに含む、１〜８つの炭素原子を含むアルキル鎖を指す。
【００３８】
「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００３９】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」という語は、それぞれ１つ以上の水素原子がハロゲン（例えば、フッ素）原子に置き換わっているアルキル基またはアルコキシ基を指す。ハロアルキル基およびハロアルコキシ基としては、例えば、フルオロアルキル基およびフルオロアルコキシ基（−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３等）またはパーフルオロアルキル／パーフルオロアルコキシ基（−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３等）が挙げられる。
【００４０】
「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」という語は、非芳香族飽和もしくは非芳香族部分飽和の単環炭素環系、または縮合炭素環系、架橋炭素環系もしくはスピロ二環式炭素環系を意味する。単環炭素環は約３〜１２（好適には３〜７つ）の環原子を含む。二環式炭素環は、環内に７〜１７の炭素原子、好適には環内に７〜１２の炭素原子を含む。二環式炭素環は、縮合環系、スピロ環系または架橋環系であってもよい。
【００４１】
「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という語は、非芳香族の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合環式、架橋環式またはスピロ二環式の複素環系を意味する。単環式複素環は、環内に約３〜１２（好適には３〜７つ）の環原子を、１〜５つ（好適には１、２または３つ）の窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子と一緒に含む。二環式複素環は、環内に７〜１７の環員原子、好適には７〜１２の環員原子を含む。二環式複素環は、縮合環系、スピロ環系または架橋環系であってもよい。複素環式基としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルおよび置換環状エーテル等の環状エーテルが挙げられる。含窒素複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な含硫黄複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランおよびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。含硫黄複素環には、ＳＯ基またはＳＯ２基を含む、酸化された含硫黄複素環（ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｓｕｌｆｕｒ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）も包含される。その例として、テトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシド形態およびスルホン形態（テトラヒドロチエン１，１−ジオキシド、チオモルホリニル１，１−ジオキシド等）が挙げられる。１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有する複素環式基に好適な基（ｖａｌｕｅ）としては、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルが挙げられる。具体的な複素環式基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む飽和単環式３〜７員環複素環、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。いずれの複素環も炭素原子または窒素原子等の任意の好適な原子を介して他の基に結合し得ることを当業者は理解するであろう。好適には、「複素環式」または「複素環」という語は、上に定義した４、５、６または７員環の単環を指すであろう。
【００４２】
「架橋環系」とは、２つの環が３つ以上の原子を共有する環系を意味する。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。架橋複素環系としては、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。
【００４３】
本発明者らによる「スピロ二環式環系」とは、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有している、すなわち複素環が他の炭素環または複素環に単一の共通のスピロ炭素原子を介して結合していることを意味する。スピロ環系としては、例えば、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリル（ｍ−ｎＣ）アルキル」とは、（ｍ−ｎＣ）アルキレン基に共有結合を介して結合している複素環式基（いずれも本明細書において定義）を意味する。
【００４５】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という語は、１つ以上（例えば、１〜４つ、特に１、２または３つ）の窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子が組み込まれた芳香族単環、二環または多環を意味する。ヘテロアリール基の例は、５〜１２の員環原子を含み、より通常は５〜１０の員環原子を含む単環式基および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員環もしくは６員環の単環であってもよく、または９員環もしくは１０員環の二環、例えば、縮合した５員環および６員環から形成されるか、もしくは縮合した２つの６員環から形成される二環構造であってもよい。各環は、通常、窒素、硫黄および酸素から選択される約４つまでのヘテロ原子を含むことができる。通常、ヘテロアリール環は、３つまでのヘテロ原子、より通常は２つまで、例えば１つのヘテロ原子を含むであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンのように塩基性であってもよく、またはインドールもしくはピロール窒素のように基本的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素原子（環の置換基にアミノ基がある場合にはそれも含む）の数は５つ未満であろう。好適には、「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という語は、上に定義した５員環または６員環の単環式ヘチエロアリール（ｈｅｔｙｅｒｏａｒｙｌ）環を指すであろう。
【００４６】
ヘテロアリールの非限定的な例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つの環が芳香族環であり、他の環のうちの１つ以上が非芳香族飽和または部分飽和環である、部分芳香族二環系または多環系（但し、少なくとも１つの環が窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）も包含する。部分芳香族ヘテロアリール基としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００４７】
５員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基が挙げられる。
【００４８】
６員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４９】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
ａ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリジン環；
ｃ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピロール環；
ｅ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピラジン環；
ｇ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｊ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環の複素芳香環に縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３つの環内ヘテロ原子を含む５または６員環の複素芳香環に縮合したシクロペンチル環
の群から選択することができる。
【００５０】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基（例えば、アデニニル基、グアニニル基）、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ピロロピリジン基およびピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【００５１】
２つの縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、キノリニル基、イソキノリニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基およびプテリジニル基が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール（ｍ−ｎＣ）アルキル」とは、（ｍ−ｎＣ）アルキレン基に共有結合を介して結合しているヘテロアリール基（いずれも本明細書において定義）を意味する。ヘテロアラルキル基としては、例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が挙げられる。
【００５３】
「アリール」という語は、５〜１２の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという語は、１価の化学種および２価の化学種の両方を包含する。アリール基としては、例えば、これらに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。この特定の実施形態において、アリールはフェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【００５４】
「アリール（ｍ−ｎＣ）アルキル」という語は、（ｍ−ｎＣ）アルキレン基に共有結合を介して結合しているアリール基（いずれも本明細書において定義）を意味する。アリール（ｍ−ｎＣ）アルキル基としては、例えば、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【００５５】
本明細書はまた、１を超える官能性を有する基を表すために幾つかの複合語を使用する。このような語は当業者に理解されるであろう。例えば、ヘテロシクリル（ｍ−ｎＣ）アルキルは、複素環で置換された（ｍ−ｎＣ）アルキルを含む。
【００５６】
「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語は、置換されている基、構造または分子、および置換されていない基、構造または分子の両方を指す。
【００５７】
任意選択的な置換基が「１つ以上の」群から選択される場合、この定義は、全ての置換基を指定した群の１つから選択することまたは置換基を指定した群の２つ以上から選択することを含むと理解されたい。
【００５８】
「本発明の化合物」という句は、本明細書に包括的に開示する化合物および具体的に開示する化合物の両方を意味する。
【００５９】
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
0006776227.tif 000002
（式中、
Ｘは、基：
−（ＣＲ２ａＲ３ａ）ｍ−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−または−ＣＲ４Ｒ５−から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルオキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルから選択されるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシから選択されるか、または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）であり；
Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１、２、３または４から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１０）−（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１、２、３または４から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１４）−（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１１は、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ３１Ｒ３２］ｔ−（式中、ｔは、１、２、３または４から選択される整数であり、かつＲ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３３）−（式中、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は、存在しないか、または式−［ＣＲ３６Ｒ３７］ｕ−（式中、ｕは、１、２、３または４から選択される整数であり、かつＲ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ３６およびＲ３７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３８）−（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒａは、
（ｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（１〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい３〜６員環の複素環；
（ｖｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい３〜６員環ヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｖｉｉ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよいアリール；
（ｖｉｉｉ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよいアリール（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｉｘ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよい５または６員環ヘテロアリール；
（ｘ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよい５または６員環ヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され、
Ｒｂは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され、
存在するＲｃ基は、それぞれ独立に、オキソ、ハロまたは式：
−Ｘ５−Ｒ５０
の基（式中、
Ｘ５は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−もしくは−Ｓ−（式中、Ｒ５１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ５０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルである）から選択され；
存在するＲｄ基は、それぞれハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜２Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２Ｃ）アルカノイル、（２Ｃ）アルカノイルオキシ、（２Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜２Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］スルファモイルから選択される）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、上に示した式Ｉで表され、式中、
Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒｂは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；または
（ｉｖ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
Ｘは、基：
−（ＣＲ２ａＲ３ａ）ｍ−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｍは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは全て水素である）であり；かつ
ＡｒおよびＱは上記の通りである、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
本発明の具体的な化合物としては、例えば、式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられ、特に指定しない限り、Ｘ、Ｘ０、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｌ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｌ２、Ｘ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１１、Ｑ、Ｌ３、Ｘ３、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３０、Ｌ４、Ｘ４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ３５、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ５、Ｒ５０、およびＲｄは、それぞれ上に定義した意味のいずれかまたは以下の段落（１）〜（７０）のいずれかに定義する意味を有する。
（１）Ｘは、
−（ＣＲ２ａＲ３ａ）ｍ−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル、（２Ｃ）アルカノイル、（２Ｃ）アルカノイルオキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシまたは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）であり；
（２）Ｘは、
−（ＣＲ２ａＲ３ａ）ｍ−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）であり；
（３）Ｘは、
−（ＣＲ２ａＲ３ａ）ｍ−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）であり；
（４）Ｘは、
−（ＣＲ２ａＲ３ａ）ｍ−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｍは０であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは全て水素である）であり；
（５）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−から選択され；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル、（２Ｃ）アルカノイル、（２Ｃ）アルカノイルオキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシもしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ２ｂおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）であり；
（６）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−から選択され；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）であり；
（７）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素である）であり；
（８）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素である）であり；
（９）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−から選択され；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル、（２Ｃ）アルカノイル、（２Ｃ）アルカノイルオキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシもしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ２ｂおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）であり；
（１０）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２−から選択され；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロで置換されていてもよい４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）であり；
（１１）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフルオロ、ヒドロキシル、ＮＲ１ａＲ１ｂ、（１〜２Ｃ）アルコキシもしくは（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択される１つ以上（例えば、１〜５つ）の置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員環の複素環を形成するように結合しており；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素である）であり；
（１２）Ｘは、
−Ｘ０−（ＣＲ２ｂＲ３ｂ）ｎ−
の基（式中、
Ｘ０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−または−Ｓ−から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）であり；
（１３）Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素であり；
Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシもしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１０）−（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１４）−（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素であるか、または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
（１４）Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１または２から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロまたは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１０）−（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）フルオロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１または２から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１４）−（式中、Ｒ１４は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素、または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
（１５）Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は、存在しないか、または式−［ＣＲ７Ｒ８］ｒ−（式中、ｒは、１または２から選択される整数であり、かつＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロまたは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ９は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は、存在しないか、または式−［ＣＲ１２Ｒ１３］ｓ−（式中、ｓは、１または２から選択される整数であり、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素または（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり、
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ１４は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
（１６）Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ１−Ｘ１−Ｒ６
の基（式中、
Ｌ１は存在せず；
Ｘ１は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ９は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ６は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ２−Ｘ２−Ｒ１１
の基（式中、
Ｌ２は存在せず；
Ｘ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ１４は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ１１は、水素、または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
（１７）Ａｒは、それぞれ上述の段落（１３）〜（１６）のいずれか１つに定義した置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
（１８）Ａｒは、それぞれ上述の段落（１３）〜（１６）のいずれか１つに定義した置換基で置換されていてもよいフェニルまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
（１９）Ａｒは、それぞれ上述の段落（１３）〜（１６）のいずれか１つに定義した置換基で置換されていてもよいフェニルまたは５もしくは６員環ヘテロアリール環であり；
（２０）Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ３１Ｒ３２］ｔ−（式中、ｔは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３３）−（式中、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は、存在しないか、または式−［ＣＲ３６Ｒ３７］ｕ−（式中、ｕは、１、２または３から選択される整数であり、かつＲ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に、水素もしくは１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択されるか；またはＲ３６およびＲ３７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル環を形成するように結合していてもよい）の結合基であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３８）−（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素、または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
（２１）Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ３１Ｒ３２］ｔ−（式中、ｔは、１または２から選択される整数であり、かつＲ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３３）−（式中、Ｒ３３およびＲ３４は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は、存在しないか、または式−［ＣＲ３６Ｒ３７］ｕ−（式中、ｕは、１または２から選択される整数であり、かつＲ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−もしくは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３８）−（式中、Ｒ３８およびＲ３９は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素、または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル基、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
（２２）Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は、存在しないか、または式−［ＣＲ３１Ｒ３２］ｔ−（式中、ｔは、１または２から選択される整数であり、かつＲ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素または式（１〜４Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は、存在しないか、または式−［ＣＲ３６Ｒ３７］ｕ−（式中、ｕは、１または２から選択される整数であり、かつＲ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に、水素または（１〜２Ｃ）アルキル基から選択される）の結合基であり；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
（２３）Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは式−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または式（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は存在せず；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３８は水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
（２４）Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、ハロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール環であり、
ここで、Ｒ３０は、ハロ、シアノまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は存在せず；
Ｘ４は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３８は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３５は、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）であり；
（２５）Ｑは、それぞれ１つ以上のＲｚ置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｚは、式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は存在せず；かつ
Ｒ３０は、フェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール環であり、
ここで、Ｒ３０は、ハロ、シアノまたは式：
−Ｌ４−Ｘ４−Ｒ３５
の基（式中、
Ｌ４は存在せず；
Ｘ４は存在せず；かつ
Ｒ３５は、水素または１つ以上（例えば、１〜５つ）のフルオロ置換基で置換されていてもよい（１〜２Ｃ）アルキル基である）から独立に選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）であり；
（２６）Ｑは、それぞれ上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義した１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
（２７）Ｑは、それぞれ上述の段落（２０）〜（２５）のいずれかに１つに定義した１つ以上のＲｚ置換基で置換されていてもよいフェニルまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
（２８）Ｑは、それぞれ上述の段落（２０）〜（２５）のいずれかに１つに定義した１つ以上のＲｚ置換基で置換された、フェニル、ナフチルまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
（２９）Ｑは、それぞれ上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義した１つ以上のＲｚ置換基で置換された、フェニルまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
（３０）Ｑは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−部分が結合している位置に対し、オルト位が上述の段落（２０）〜（２５）（特に上述の段落（２５））のいずれか１つに定義したＲｚ置換基で置換されていてもよく、他の任意の位置が上述の段落（２０）〜（２５）のいずれかに１つに定義した１つ以上のＲｚ置換基でさらに置換されていてもよいフェニル、ナフチル、５〜６員環の単環ヘテロアリールまたは９〜１０員環の二環式ヘテロアリールから選択され；
（３１）Ｑは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−部分が結合している位置に対し、オルト位が上述の段落（２０）〜（２５）（特に上述の段落（２５））のいずれか１つに定義した置換基で置換されており、他の任意の位置が上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義した１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル、５〜６員環の単環ヘテロアリールまたは９〜１０員環の二環式ヘテロアリールから選択され；
（３２）Ｑは、以下の構造：
【化２】
0006776227.tif 000003
（式中、環Ｑは、フェニル、５〜６員環の単環ヘテロアリールまたは９〜１０員環の二環式ヘテロアリールから選択され；ａは０〜１の整数であり；かつｂは０〜５の整数であり；かつＲｚ１およびＲｚ２は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したＱ上の置換基Ｒｚであるか、またはＲｚ１は、後に示す段落（３７）、（３８）または（３９）のいずれか１つに定義された通りであり、Ｒｚ２は、後に示す段落（４０）、（４１）または（４２）のいずれか１つに定義された通りである）を有する基であり；
（３３）Ｑは、以下の構造Ｗ１〜Ｗ７：
【化３】
0006776227.tif 000004
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；ａは０〜１の整数であり；かつｂは０〜５の整数であり；かつＲｚ１およびＲｚ２は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したＱ上の置換基Ｒｚであるか、またはＲｚ１は、後に示す段落（３７）、（３８）または（３９）のいずれか１つに定義された通りであり、Ｒｚ２は、後に示す段落（４０）、（４１）または（４２）のいずれか１つに定義された通りである）のいずれか１つを有する基であり；
（３４）Ｑは、上述の段落（３２）または（３３）に定義された通りであり、ａは１であり；かつｂは０または１の整数であり；
（３５）Ｑは、以下の構造：
【化４】
0006776227.tif 000005
（式中、ａおよびｂは、それぞれ独立に、０〜１の整数であり；かつＲｚ１およびＲｚ２は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したＱ上の置換基Ｒｚであるか、またはＲｚ１は、後に示す段落（３７）、（３８）または（３９）のいずれか１つに定義された通りであり、Ｒｚ２は、後に示す段落（４０）、（４１）または（４２）のいずれか１つに定義された通りである）のいずれか１つから選択される基であり；
（３６）Ｑは、以下の構造：
【化５】
0006776227.tif 000006
（式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したＱ上の置換基Ｒｚであるか、またはＲｚ１は、後に示す段落（３７）、（３８）または（３９）のいずれか１つに定義された通りであり、Ｒｚ２は、後に示す段落（４０）、（４１）または（４２）のいずれか１つに定義された通りである）のいずれか１つから選択される基であり；
（３７）Ｒｚ１は、式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の置換基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したようにさらに置換されていてもよい）であり；
（３８）Ｒｚ１は、式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の置換基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は存在せず；かつ
Ｒ３０は、フェニル、またはＣもしくはＮに結合した５〜６員環ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ３０は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したようにさらに置換されていてもよい）であり；
（３９）Ｒｚ１は、式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の置換基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は存在せず；かつ
Ｒ３０は、フェニル、またはＮに結合した１，２，３−トリアゾリルであり、
ここで、Ｒ３０は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したようにさらに置換されていてもよい）であり；
（４０）Ｒｚ２は、上に示した段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義したＲｚ置換基であり；
（４１）Ｒｚ２は、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義した１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
（４２）Ｒｚ２は、ハロ、シアノまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ３０は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３０は、１つ以上のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
（４３）Ｒａは、
（ｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（１〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい３〜６員環の複素環；
（ｖｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい３〜６員環ヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｖｉｉ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよいフェニル；
（ｖｉｉｉ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよいフェニル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｉｘ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよい５または６員環ヘテロアリール；
（ｘ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよい５または６員環ヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（４４）Ｒａは、
（ｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（１〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（４５）Ｒａは、
（ｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（１〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（４６）Ｒａは、それぞれ１つ以上のＲｃで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
（４７）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；
（４８）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；
（４９）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはイソブチルであり；
（５０）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
（５１）Ｒａは、
（ｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（２〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（２〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｖ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい３〜６員環の複素環；
（ｖｉ）１つ以上のＲｃで置換されていてもよい３〜６員環ヘテロシクリル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｖｉｉ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよいフェニル；
（ｖｉｉｉ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよいフェニル（１〜２Ｃ）アルキル；
（ｉｘ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよい５または６員環ヘテロアリール；
（ｘ）１つ以上のＲｄで置換されていてもよい５または６員環ヘテロアリール（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（５２）Ｒａは、
（ｉ）（２〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（２〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（５３）Ｒａは、
（ｉ）（２〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉ）（２〜４Ｃ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）（３〜４Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（５４）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；
（５５）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；
（５６）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはイソブチルであり；
（５７）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチル、シクロプロピルまたはイソプロピルであり；
（５８）Ｒａは、それぞれ１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチルまたはシクロプロピルであり；
（５９）Ｒａは、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいエチルであり；
（６０）Ｒａはエチルであり；
（６１）Ｒｂは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｉｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル；
（ｉｖ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル
から選択され；
（６２）Ｒｂは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキル
から選択され；
（６３）Ｒｂは、Ｈまたはメチルであり；
（６４）Ｒｂはメチルであり；
（６５）存在するＲｃ基は、それぞれハロまたは式：
−Ｘ５−Ｒ５０
の基（式中、
Ｘ５は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−もしくは−Ｓ−（式中、Ｒ５１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）フルオロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ５０は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルである）から独立に選択され；
（６６）存在するＲｃ基は、それぞれフルオロまたは式：
−Ｘ５−Ｒ５０
の基（式中、
Ｘ５は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−もしくは−Ｓ−（式中、Ｒ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルキルから選択される）から選択され；かつ
Ｒ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルである）から独立に選択され；
（６７）存在するＲｃ基は、それぞれフルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシから独立に選択され；
（６８）存在するＲｃ基はそれぞれフルオロであり；
（６９）存在するＲｄ基は、それぞれハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
（７０）存在するＲｄ基は、それぞれフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニルから選択される。
【００６２】
好適には、Ｘは、上述の段落（１）〜（１２）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｘは、上述の段落（２）〜（４）のいずれか１つに定義された通りである。他の実施形態において、Ｘは、上述の段落（３）または（４）に定義された通りである。他の実施形態において、Ｘは、上述の段落（５）または（８）のいずれか１つに定義された通りである。さらなる実施形態において、Ｘは、上述の段落（７）または（８）に定義された通りである。他の実施形態において、Ｘは、上述の段落（９）〜（１２）のいずれか１つに定義された通りである。他の実施形態において、Ｘは、上述の段落（１１）または（１２）に定義された通りである。
【００６３】
好適には、Ｘ０、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上述の段落（１）〜（４）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｘ０、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上述の段落（２）〜（４）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ｘ０、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上述の段落（３）または（４）に定義された通りである。
【００６４】
本発明の化合物の特定の群において、Ｘ０、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上述の段落（５）〜（１２）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｘ０、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上述の段落（７）または（８）のいずれかに定義された通りである。他の実施形態において、Ｘ０、ｎ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上述の段落（１１）または（１２）に定義された通りである。
【００６５】
好適には、ｍは０である。
【００６６】
好適には、ｎは０または１、特に０である。
【００６７】
好適には、Ａｒは、上述の段落（１３）〜（１９）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ａｒは、上述の段落（１５）〜（１９）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ａｒは、上述の段落（１７）、（１８）または（１９）に定義された通りである。
【００６８】
好適には、Ｌ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｌ２、Ｘ２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１１は、それぞれ上述の段落（１３）〜（１６）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｌ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｌ２、Ｘ２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１１は、それぞれ上述の段落（１５）または（１６）のいずれか１つに定義された通りである。
【００６９】
好適には、Ｑは、上述の段落（２０）〜（３６）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｑは、上述の段落（２３）〜（３６）のいずれか１つに定義された通りである。特定の一実施形態において、Ｑは、上述の段落（２８）〜（３６）のいずれか１つに定義された通りである。
【００７０】
好適には、Ｒｚは、上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｒｚは、上述の段落（２３）〜（２５）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒｚは、上述の段落（２４）または（２５）に定義された通りである。
【００７１】
好適には、Ｌ３、Ｘ３、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３０、Ｌ４、Ｘ４、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ３５は、それぞれ上述の段落（２０）〜（２５）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｌ３、Ｘ３、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３０、Ｌ４、Ｘ４、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ３５は、それぞれ上述の段落（２３）〜（２５）に定義された通りである。特定の実施形態において、Ｌ３、Ｘ３、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３０、Ｌ４、Ｘ４、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ３５は、それぞれ上述の段落（２４）または（２５）に定義された通りである。
【００７２】
好適には、Ｒｚ１は、上述の段落（３７）〜（３９）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｒｚ１は、上述の段落（３８）または（３９）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒｚ１は、上述の段落（３９）に定義された通りである。
【００７３】
好適には、Ｒｚ２は、上述の段落（４０）〜（４２）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｒｚ２は、上述の段落（４１）または（４２）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒｚ２は、上述の段落（４２）に定義された通りである。
【００７４】
好適には、Ｒａは、上述の段落（４３）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｒａは、上述の段落（５３）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒａは、上述の段落（５７）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りである。さらなる実施形態において、Ｒａはエチルである。
【００７５】
好適には、Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｒｂは、段落（６２）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りである。
【００７６】
好適には、Ｒｃは、上述の段落（６５）〜（６８）のいずれか１つに定義された通りである。一実施形態において、Ｒｂは、上述の段落（６６）または（６８）に定義された通りである。
【００７７】
好適には、Ｒｄは、上述の段落（６９）または（７０）に定義された通りである。
【００７８】
特定の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（４３）〜（５０）または（５７）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００７９】
特定の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（５２）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８０】
特定の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（５３）に定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りであり；
Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８１】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（４４）〜（５０）または（５７）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８２】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（５４）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８３】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（５４）に定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りであり；
Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８４】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、それぞれフルオロで置換されていてもよいエチルまたはイソプロピルであり；
Ｒｂ、Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８５】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいエチルであり；
Ｒｂ、Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８６】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａはエチルであり；
Ｒｂ、Ｑ、ＸおよびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである。
【００８７】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（５２）〜（６０）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｑは、上述の段落（２４）〜（３６）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｘは、上述の段落（５）〜（１２）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１３）〜（１９）のいずれか１つに定義された通りである。
【００８８】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、上述の段落（５３）に定義された通りであり；
Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りであり；
Ｑは、上述の段落（２４）に定義された通りであり；
Ｘは、上述の段落（５）に定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１３）に定義された通りである。
【００８９】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、それぞれフルオロで置換されていてもよいエチルまたはイソプロピルであり；
Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りであり；
Ｑは、上述の段落（２６）に定義された通りであり；
Ｘは、上述の段落（６）に定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１４）に定義された通りである。
【００９０】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａは、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいエチルであり；
Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りであり；
Ｑは、上述の段落（２７）に定義された通りであり；
Ｘは、上述の段落（７）に定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１５）のいずれか１つに定義された通りである。
【００９１】
他の化合物の群において、化合物は構造式Ｉを有し、式中、
Ｒａはエチルであり；
Ｒｂは、上述の段落（６２）に定義された通りであり；
Ｑは、上述の段落（３５）に定義された通りであり；
Ｘは、上述の段落（８）に定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１５）に定義された通りである。
【００９２】
他の化合物の群において、化合物は、以下の構造式ＩＡ：
【化６】
0006776227.tif 000007
（式中、
Ｒｂ、Ｒｚ２およびＡｒは、それぞれ上述のいずれか１つに定義された通りである）を有する。
【００９３】
化合物の他の群において、化合物は、上に示した構造式ＩＡを有し、式中、
Ｒｂは、上述の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ｒｚ２は、上述の段落（４０）〜（４２）のいずれか１つに定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１３）〜（１９）のいずれか１つに定義された通りである。
【００９４】
他の化合物の群において、化合物は上に示した構造式ＩＡを有し、式中、
Ｒｂは、上述の段落（６３）に定義された通りであり；
Ｒｚ２は、上述の段落（４１）に定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１８）に定義された通りである。
【００９５】
他の化合物の群において、化合物は上に示した構造式ＩＡを有し、式中、
Ｒｂは、上述の段落（６４）に定義された通りであり；
Ｒｚ２は、上述の段落（４２）に定義された通りであり；
Ａｒは、上述の段落（１９）に定義された通りである。
【００９６】
他の化合物の群において、化合物は、上に示した構造式ＩＡを有し、式中、
Ｒｂは、フルオロで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒｚ２は、ハロ、シアノ、ニトロまたは式：
−Ｌ３−Ｘ３−Ｒ３０
の基（式中、
Ｌ３は存在せず；
Ｘ３は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−（式中、Ｒ３３は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ３０は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、Ｒ３０は１つ以上のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ａｒは上記に定義された通りである。
【００９７】
他の化合物の群において、化合物は上に示した構造式ＩＡを有し、式中、
Ｒｂはフルオロで置換されていてもよいメチルであり；
Ｒｚ２は、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ａｒは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルチオ、（１〜２Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜２Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜２Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２Ｃ）アルカノイル、（２Ｃ）アルカノイルオキシ、（２Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜２Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１〜２Ｃ）アルキル］スルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピルミジニル、ピラジニルである。
【００９８】
本発明の具体的な化合物は、以下：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例４）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例６）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例７）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例８）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例９）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１０）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例１１）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１２）；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１３）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１４）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１５）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１６）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例１７）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１８）；
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１９）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例２０）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例２１）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−モルホリノベンズアミド（実施例２２）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２３）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（実施例２４）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２５）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド（実施例２６）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例２７）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２８）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例２９）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３０）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３１）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３２）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３３）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３４）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３５）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３６）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３７）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３８）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例３９）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例４０）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例４１）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例４２）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４３）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４４）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４５）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例４６）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例４７）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例４８）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４９）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例５０）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド（実施例５１）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例５２）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例５３）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例５４）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例５５）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５６）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５７）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−フェニルウレイド）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５８）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５９）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例６０）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６１）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６２）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６３）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６４）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キノキサリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６５）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６６）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６７）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６８）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６９）；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例７０）；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例７１）；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−Ｎ−（１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７２）；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例７３）；
Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７４）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キノリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７５）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７６）；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（キノリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例７７）；
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（実施例７８）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）キノリン−８−カルボキサミド（実施例７９）；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）キノリン−８−カルボキサミド（実施例８０）；
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（実施例８１）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例８２）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（２−メトキシエチル）（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例８３）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩（実施例８４）；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（実施例８５）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，４，５−トリメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例８６）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例８７）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例８８）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩（実施例８９）；
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩（実施例９０）；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例９１）；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例９２）；またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物
のいずれか１つを含む。
【００９９】
本発明の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、通常、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満または６５０未満または６００未満または５５０未満となるであろう。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば５００以下である。
【０１００】
本発明の任意の化合物の好適な特徴または好ましい特徴は、他の任意の態様の好適な特徴ともなり得る。
【０１０１】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、塩基性が十分に高い本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。加えて、酸性が十分に高い本発明の化合物の医薬的に許容される好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理学的に許容される陽イオンを生成する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【０１０２】
分子式は同じであるが、性質が異なるか、または原子の結合順序が異なるか、または原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置で表示することができ、カーン・プレローグのＲおよびＳ順位則によって表示されるか、または分子が偏光面を回転させる方向で表記され、右施性または左施性と（すなわち、それぞれ（＋）体または（−）体として）表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとしてまたはその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
【０１０３】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有することができ；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）体もしくは（Ｓ）体として、またはこれらの混合物として生成することができる。特に指定しない限り、本明細書および特許請求の範囲における具体的な化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ混合物またはそれ以外の混合物）の両方を包含することを意図している。立体化学を決定するための方法および立体異性体を分離するための方法（例えば、光学活性を有する出発物質から合成するか、またはラセミ体を分離することによる）は当該技術分野においてよく知られている（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の解説を参照されたい）。本発明の化合物の幾つかは、幾何異性中心（Ｅ体およびＺ体）を有し得る。本発明は、オレキシン−１阻害活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにこれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【０１０４】
本発明はまた、１種以上の同位体置換体を含む本明細書に定義した本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）等のあらゆる同位体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｆｏｒｍ）であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等のあらゆる同位体であってもよく；Ｏは、１６Ｏ、１８Ｏ等のあらゆる同位体であってもよい。
【０１０５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、オレキシン−１阻害活性を有するあらゆるこの種の溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
【０１０６】
本発明の特定の化合物が多形を有する可能性があることと、本発明はオレキシン−１阻害活性を有するあらゆるこの種の形態も包含することとを理解すべきである。
【０１０７】
本発明の化合物は複数の異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物に言及する場合には、あらゆるこの種の形態を包含する。誤解を避けるために、ある化合物が幾つかの互変異性形態のうちの１つの形態で存在することができる場合、１種のみが具体的に説明されているかまたは提示されていても、他の全ての形態が本発明の化合物に包含される。互変異性形態としては、例えば、次に例示する互変異性体対の形態にある、ケト体、エノール体およびエノラート体が挙げられる：ケト／エノール（下に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／アシニトロ。
【化７】
0006776227.tif 000008
【０１０８】
アミン官能性を含む本発明の化合物はＮ−オキシドを形成していてもよい。本明細書においてアミン官能性を含む式Ｉで表される化合物に言及している場合にはＮ−オキシドも包含される。アミン官能性を含む幾つかの化合物では、１つまたは２つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。Ｎ−オキシドの具体例としては、３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドが挙げられる。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することにより形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順により、アミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより生成することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、人体または動物体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態特性を改変するために使用することができる。本発明の化合物は、特性を改変する基（ｐｒｏｐｅｒｔｙ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を結合させることができる好適な基または置換基を有している場合に、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物のカルボキシ基またはヒドロキシ基の位置に形成することができる、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステル誘導体、および本発明の化合物のカルボキシ基またはアミノ基の位置に形成することができる、ｉｎ−ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０１１０】
したがって、上に定義した式Ｉで表される化合物が、有機合成により得ることができる場合、およびそのプロドラッグを人体内または動物体内で切断することにより得ることができる場合、これらの化合物は本発明に包含される。したがって本発明は、有機合成手段により製造される式Ｉで表される化合物に加えて、人体内または動物体内で前駆体化合物が代謝されることにより生成するこの種の化合物を包含する。すなわち、式Ｉで表される化合物は、合成により製造される化合物であっても代謝により産生される化合物であってもよい。
【０１１１】
好適な医薬的に許容される式Ｉで表される化合物のプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、人体内または動物体内に投与するのに適している、望ましくない薬理学的活性を示さず、かつ過度の毒性を有さないものである。
【０１１２】
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次に示す文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１１３】
カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステルである。カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステルは、例えば、人体内または動物体内で切断されることにより元の酸を生成する、医薬的に許容されるエステルである。医薬的に許容される好適なカルボキシエステルとしては、Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）エステル、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル（メトキシメチルエステル等）、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル（ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル等）、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル（シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等）、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル等）およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル等）が挙げられる。
【０１１４】
ヒドロキシ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を有する式Ｉで表される化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで切断なエステルまたはエーテルは、例えば、人体内または動物体内で切断されることにより元のヒドロキシ化合物を生成する、医薬的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を生成させるのに好適な、医薬的に許容されるエステル形成性基としては、リン酸エステル等の無機エステル（ホスホロアミド酸環状エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基を生成させるのに好適な他の医薬的に許容されるエステル形成性基としては、Ｃ１〜１０アルカノイル基（アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、置換フェニルアセチル基等）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル基、２−ジアルキルアミノアセチル基、２−カルボキシアセチル基等）が挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基の環上置換基としては、例えば、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基を生成するのに好適な医薬的に許容されるエーテル形成性基としては、α−アシルオキシアルキル基（アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等）が挙げられる。
【０１１５】
カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なアミドであり、例えば、アミン（アンモニア等）、Ｃ１〜４アルキルアミン（メチルアミン等）、（Ｃ１〜４アルキル）２アミン（ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、ジエチルアミン等）、Ｃ１〜４アルコキシＣ２〜４アルキルアミン（２−メトキシエチルアミン等）、フェニルＣ１〜４アルキルアミン（ベンジルアミン等）およびアミノ酸（グリシン等）またはそのエステルと一緒に形成するアミドが挙げられる。
【０１１６】
アミノ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基由来の好適な医薬的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、置換ベンゾイル基、置換フェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基と一緒に形成するアミドが挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基の環上置換基としては、例えば、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【０１１７】
式Ｉで表される化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果の一部を、式Ｉで表される化合物の投与後に人体または動物体内で生成する１種以上の代謝産物により発揮させることができる。上に述べたように、式Ｉで表される化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮させることもできる。
【０１１８】
式Ｉで表される化合物に、他の基、例えば、可溶化部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、これらを固体支持体上に結合可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、ターゲティングリガンド（抗体または抗体断片等）等が、任意の好適な位置で共有結合していてもよいことも理解すべきである。
【０１１９】
合成
以下に記載する合成方法の説明および出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際は、提示されている全ての反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ手順の選択を含む）は当業者が選択できることを理解すべきである。
【０１２０】
分子の様々な部位に存在する官能基が、利用する試薬および反応条件と適合性とを有しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。
【０１２１】
必要な出発物質は標準的な有機化学手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、添付の実施例において、次に示す代表的なプロセスの変形形態と共に説明する。代替的な必要な出発物質は有機化学者の通常の技術範囲内で、例示する手順と類似の手順により得ることができる。
【０１２２】
以下に定義するプロセスにおいて本発明の化合物を合成する最中に、または特定の出発物質を合成する最中に、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましい場合もあることが理解されるであろう。化学分野の当業者は、この種の保護が必要な状況およびこの種の保護基を所定の位置に配置し、後に除去できる方法を理解しているであろう。
【０１２３】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的な文献のいずれか、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基の除去は、文献に記載されているかまたは化学分野の当業者に知られている、対象の保護基の除去に適した任意の好都合な方法により行うことができる。この種の方法は、保護基の除去によって分子の他の基に及ぼされる悪影響が最小限になるように選択される。
【０１２４】
したがって、本明細書に述べる一部の反応体において、反応体が、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等の基を含む場合、この基を保護することが望ましい場合もある。
【０１２５】
一例として、アミノ基またはアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチル基等）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）またはアロイル基（例えばベンゾイル基）である。上述の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択される保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アシル基（アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アロイル基等）は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、またはルイス酸（例えば、ＢＦ３・ＯＥｔ２）で処理することによって除去することができる。１級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンで処理することにより除去することができる。
【０１２６】
本発明の化合物は公知の方法により様々な方式で調製し得ることを当業者は承知しているであろう。式Ｉの化合物は、後述する方法によるか、または実験項に示す方法によるか、または類似の方法により調製することができる。ここに記載する経路は、式Ｉの化合物の合成に用いることができる幾つかの方法の単なる例示であり、当業者は、反応段階の順序は記載された順序に限定されないことを理解するであろう。求核試薬および求電子試薬の割り当ては本明細書に記載したものに限定されず、場合によっては、割り当てを逆にすることが適切な場合があることも理解されるであろう。化学合成戦略における様々な手法は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｙａｔｔ（２００８）に記載されている。
【０１２７】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩（式中、Ｑ、Ｘ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは上記に定義された通りである）は、式ＩＩの化合物（式中、Ｑは式Ｉに関して上述に定義された通りである）を式ＩＩＩのアミン（式中、Ｘ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）と反応させることにより調製することができる（スキームＡ、ステップｉ）。
【０１２８】
式ＩＩで表されるカルボン酸の好適な反応性誘導体としては、例えば、次に示すように生成するものが挙げられる：対応する酸および無機酸塩化物（塩化チオニル等）を反応させることにより生成するハロゲン化アシル；対応する酸およびクロロギ酸エステル（クロロギ酸イソブチル等）を反応させることにより生成する混合酸無水物；アルコールを酸または塩基の存在下で反応させることにより生成するエステル；対応する酸を、フェノール（トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル等）と、もしくはアルコール（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）と反応させることにより生成する活性エステル；または酸およびアミドカップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の反応生成物。式ＩＩのカルボン酸をエステルに変換した場合（例えば、塩化アシルをメタノール等の有機アルコールと反応させることによる）、このエステルは、有機金属活性剤、例えば、グリニャール試薬（臭化イソプロピルマグネシウム等）の存在下で、式ＩＩＩのアミンと反応させることができる。通常、式ＩＩのカルボン酸および式ＩＩＩのアミンを、好適な溶媒（ＤＭＦ等）中、非求核塩基（ＤＩＰＥＡ等）の存在下においてアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ等）で処理する。
【化８】
0006776227.tif 000009
【０１２９】
式ＩＩの化合物（式中、Ｑは、式Ｉに関して上述に定義された通りである）は、商業的に入手可能であるか、または公知の技法で調製することができるか、または当業者に明らかである。式ＩＩの化合物は次に示すように調製することができる：酸触媒または塩基触媒を介したエステル、アミドまたはニトリルの加水分解（メチルエステルの水酸化ナトリウムによる加水分解等）；遷移金属触媒を介したアルデヒドまたはアルコールの酸化；有機リチウムまたはグリニャール試薬の二酸化炭素による処理；水の存在下における遷移金属触媒を介したハロゲン化アリールのカルボニル化。遷移金属を触媒として式ＩＩＩのアミンの存在下でハロゲン化アリールをカルボニル化することにより、式Ｉの化合物を直接生成することができる。
【０１３０】
式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｑ、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）の調製は、スキームＢに記載した一般的な化学合成手順（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｑ、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りであり、Ｙは、Ｈ；ＱＣ（Ｏ）のいずれか（Ｑは式Ｉに関して上述に定義された通りである）である）に、好適な保護基および経路選択手法を取り入れることによるか；またはアミン保護基（ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、カルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、ノシル、トリフルオロアセチル等）を取り入れることにより可能となることが当業者に理解されるであろう。
【０１３１】
式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩（式中、Ａｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、式Ｉに関して上述に定義された通りである）は、式Ｖのアミン（式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）を、式ＺＡｒの化合物（式中、Ａｒは式Ｉに関して上述に定義された通りであり、Ｚは、遷移金属を触媒とするアミノ化反応に適した置換基である）を反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｉ）。式ＺＡｒの化合物（式中、Ｚは、ブロミドまたはクロリド等のハライド、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、またはトリフラート等の活性化アルコールである）を、遷移金属触媒（［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）の存在下、かつ塩基（炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）および好適な配位子（トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン等）の存在下において式Ｖのアミンと反応させることにより、式ＩＶの化合物に変換することができる。通常、この反応は、トルエン中、還流下に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を触媒として使用し、ＢＩＮＡＰおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。
【０１３２】
別法として、式ＩＶの化合物は、式Ｖのアミンを、式ＺＡｒの化合物（式中、Ａｒは式Ｉに関して上述に定義された通りであり、Ｚはハライド（例えば、ヨージドまたはブロミド）等の脱離基である）と、または活性化アルコール（例えば、トシラートまたはメシラート）と、非求核塩基（ＤＢＵ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、３級アミン（例えばＤＩＰＥＡ）、複素環式塩基（例えばピリジン）等）の存在下で反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｉ）。通常、この反応は、塩基としてＤＩＰＥＡを使用し、ＮＭＰ中１３０℃で実施される。
【０１３３】
式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩（式中、Ａｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）は、式ＨＮＲ１Ａｒのアミン（式中、Ｒ１およびＡｒは式Ｉに関して上述に定義された通りである）を、式ＶＩのアルデヒド（式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）と反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｉｉ）。式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物を、式ＨＮＲ１Ａｒのアミンを用いて、好適な還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下において、溶媒中（極性溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ等）単独でまたは酸（ＡｃＯＨ等）を組み合わせて）、還元的アミノ化を行うことにより調製することができる。通常、この反応は、ＤＣＥ中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて室温で行われる。
【０１３４】
式ＶＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩（式中、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、式Ｉに関して上述に定義された通りである）は、式ＶＩＩＩのアルコール（式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）を式ＺＡｒの化合物（式中、Ａｒは式Ｉに関して上述に定義された通りであり、Ｚはハライドまたは活性化アルコール等の脱離基である）と反応させることにより調製することができる（スキームＢ、ステップｉｖ）。式ＺＡｒの化合物（式中、Ｚはハライド（例えばヨージドもしくはブロミド等）または活性化アルコール等（例えばトシラートもしくはメシラート等）等の脱離基である）を、式ＶＩＩＩのアルコールと、非求核塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等）の存在下で反応させることによって、式ＶＩＩの化合物に変換することができる。別法として、Ｚがアルコールである場合、例えば、アザジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンをＴＨＦ等の溶媒中で使用し、ｉｎ−ｓｉｔｕで活性化を行うことができる。通常、この反応は、ＺＡｒがハロゲン化アリールである場合に、塩基として水素化ナトリウムを使用し、溶媒としてＴＨＦを使用して、室温で行われる。
【０１３５】
式ＶのアミンはスキームＢのステップｉｉｉに関し記載したように、式ＶＩのアルデヒドを、式Ｈ２ＮＲ１で表されるアミン、アミン均等物または適切に保護されたアミンを用いて還元的アミノ化を行うことにより調製することができる（スキームＢ、ステップｖ）。
【０１３６】
式ＶＩのアルデヒドを様々な方法で調製できることを当業者は認識するであろう。通常、式ＶＩのアルデヒドは式ＶＩＩＩのアルコールをＤＣＭ中において、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）およびＮａＨＣＯ３を用いて酸化することにより調製することができる（スキームＢ、ステップｖｉ）。
【０１３７】
式Ｖの化合物は、式ＩＸのアミドをＬｉＡｌＨ４等のヒドリド試薬で還元するかまたは接触水素化を行うことにより調製することもできる（スキームＢ、ステップｖｉｉ）。通常、この反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中、ＬｉＡｌＨ４を用いて０℃で行われる。式Ｖのアミンの調製が本明細書に記載された方法に限定されず、公知の方法により様々な方法で行い得ることを当業者は認識するであろう。
【０１３８】
式ＶＩＩＩのアルコール（式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉに関して上述に定義された通りである）は公知の様々な方法で調製し得ることを当業者は認識するであろう。例えば、式ＶＩＩＩのアルコールは、式ＶＩのアルデヒド等のカルボニル含有化合物（スキームＢ、ステップｖｉｉｉ）、式Ｘのカルボン酸またはカルボン酸均等物（カルボン酸エステル等）（スキームＢ、ステップｉｘ）を、好適な還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ＬｉＡｌＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＬｉＢＨ４等）で還元することにより調製することができる。通常、式ＶＩＩＩのアルコールは、式Ｘのカルボン酸のカルボン酸エステル均等物を、ＴＨＦ中でＬｉＢＨ４を使用して室温で還元することにより調製することができる。式Ｘのカルボン酸のカルボン酸エステル均等物を公知の様々な方法で調製し得ることを当業者は理解するであろう。
【化９】
0006776227.tif 000010
【０１３９】
式Ｘの化合物は、式ＸＩのアミノ酸の適切に保護された／活性化された誘導体から調製することができる（スキームＢ、ステップｘｉ）。式ＸＩのアミノ酸を保護／活性化する合成手法を介した式Ｘの化合物への変換は、多段反応ステップが必要となる場合もあり、公知の様々な方式の方法により達成し得ることを当業者は理解するであろう。例えば、式Ｘの化合物の調製は、式ＸＩのアミノ酸をトリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより活性化されたアミド（トリフルオロアセトアミド等）に変換した後、塩基（水素化ナトリウム等）で脱プロトン化し、式ＲｂＺ（式中、Ｒｂは式Ｉに記載された通りであり、Ｚはハライドまたは活性化アルコール等の脱離基である）のハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルでアルキル化し、好適な塩基（水酸化ナトリウム等）で加水分解するか：式ＸＩのアミノ酸を好適なアルデヒドまたはアルデヒド均等物（ベンズアルデヒド等）と反応させることによりベンジル保護し、次いで式ＲｂＣＨＯのアルデヒドまたはアルデヒド均等物で還元的アミノ化を行い、次いで遷移金属触媒（パラジウム等）を用いて水素雰囲気中で接触水素化を行うか；式ＸＩのアミノ酸を無水物または酸塩化物（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等）と反応させることによりカルバミン酸エステルに変換した後、金属水素化物（ＬｉＡｌＨ４等）で還元することにより行うことができる。
【０１４０】
式ＸＩの天然および非天然アミノ酸ならびにこれらの誘導体は、商業的に入手することができるかまたは当業者に知られている方法により調製することができる。アミノ酸合成の総説に関しては、（ａ）Ｃ．Ｎａｊｅｒａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｓａｎｓａｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００７，１０７，４５８４；（ｂ）Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９２，９２，８８９；（ｃ）Ｒ．Ｏ．Ｄｕｔｈａｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，１５３９を参照されたい。
【０１４１】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
本発明の組成物は、経口用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ）もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ジェルまたは水性もしくは油性液剤もしくは懸濁剤として）、吸入投与用（例えば、微粉末または液体エアロゾルとして）、吹送投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）用（例えば、微粉末として）または非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または筋肉内投与用無菌水性もしくは油性液剤として、または直腸内投与用坐剤として）に適した剤形とすることができる。
【０１４３】
本発明の組成物は、従来の手順により、当該技術分野において公知の従来の医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口用として意図された組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味料、風味剤および／または防腐剤を含むことができる。
【０１４４】
増殖性疾患の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物の症状、特にヒトの感染症状を軽減するのに十分な量、感染症の進行を遅らせるのに十分な量、または感染症状のある患者の病状が悪化するリスクを低減するのに十分な量である。
【０１４５】
単回投与剤形を製造するために１種以上の賦形剤と合一する場合、活性成分の量は必然的に治療される宿主および具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図された製剤は、一般に、例えば、活性薬剤を０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含むこととなり、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントの間で変化し得る適切かつ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される。
【０１４６】
治療または予防目的で使用される式Ｉの化合物の用量は、当然のことながら、医学の原則に従い、動物または患者の状態の特質および重症度、年齢および性別ならびに投与経路に応じて変化する。
【０１４７】
一般に、本発明の化合物を治療または予防目的に使用するに当たり、分割投与が必要な場合、一日量が例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が採用される場合、より低い投与量で投与されることになる。したがって、例えば静脈内または腹腔内投与を行う場合、用量は一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。同様に、吸入投与の場合、用量は例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる。経口投与、特に錠剤形態の投与が好適な場合もある。通常、単位投与剤形は本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含むであろう。
【０１４８】
治療上の用途および応用
本発明の化合物はオレキシン−１活性の選択的阻害剤である。したがって、これらは、オレキシン−１受容体活性が関与する疾患または状態の治療に有用な可能性のある治療剤である。
【０１４９】
したがって、一態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に定義する医薬組成物に関する。
【０１５０】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に定義する医薬組成物に関する。
【０１５１】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書において定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１５２】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する疾患または状態を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、本明細書に定義する本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に定義する医薬組成物を治療有効量で投与することを含む方法に関する。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩を治療に用いることができる具体的な疾患または状態としては、これらに限定されるものではないが、例えば、次に示すいずれか１つのものが挙げられる：統合失調症および他の精神病性障害（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、精神病性障害、精神障害（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱性Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）。
【０１５４】
特に、本発明の化合物（医薬的に許容される塩を含む）は、統合失調症、精神病性障害または統合失調感情障害の陽性症状（例えば、幻聴（ｖｏｉｃｅ）または幻覚）、認知障害（認知症、学習障害等）、不安障害（心的外傷後ストレス障害、パニック障害等）または依存症の治療に使用することができる。
【０１５５】
本発明はまた、それを必要としている患者に治療有効量の上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、次に示すいずれか１つの治療に付随する少なくとも１種の症状または状態の治療に使用するための、本明細書に定義する式Ｉの化合物を提供する：統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻、処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）。
【０１５６】
この種の症状および状態としては、これらに限定されるものではないが、不安、不穏、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神障害および神経変性疾患に通常付随する陰性および陽性症状が挙げられる。
【０１５７】
オレキシン−１（ＯＸ１）活性が関与する状態のさらなる具体例としては、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）が挙げられる。
【０１５８】
他の態様において、本発明は、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するための、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を提供する。
【０１５９】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するための、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を提供する。
【０１６０】
他の態様において、本発明は、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するための薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６１】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールまたは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用される薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６２】
他の態様において、本発明は、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を提供する。
【０１６３】
他の態様において、本発明は、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を提供する。
【０１６４】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を提供する。
【０１６５】
他の態様において、本発明は、オレキシン−１阻害作用を発揮させるために使用される薬剤の製造における、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６６】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６７】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１阻害作用を発揮させる方法であって、有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
他の態様において、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでオレキシン−１（ＯＸ１）を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に定義する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効量で接触させることを含む、方法を提供する。
【０１６９】
投与経路
本発明の化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位）のいずれにも投与することができる。
【０１７０】
投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口投与（例えば、経口摂取による）；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、貼付剤（ｐａｔｃｈ）、硬膏剤（ｐｌａｓｔｅｒ）等による）；経粘膜投与（例えば、貼付剤、硬膏剤等による）；経鼻投与（例えば、点鼻スプレーによる）；経眼投与（例えば、点眼薬による）；経肺投与（例えば、エアゾールを用いた、例えば、経口的または経鼻的な、例えば、吸入または吹送治療（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）による）；直腸内投与（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣投与（例えば、膣坐剤による）；非経口投与、例えば、注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、髄腔内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、被膜下（ｓｕｂｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内を含む）；デポー剤（ｄｅｐｏｔ）またはリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の、例えば、皮下または筋肉内への植込によるものが挙げられる。
【０１７１】
併用療法
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することもでき、または１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することもできる。当然のことながら、この１種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患または状態およびその重症度に応じて変化するであろう。
【０１７２】
特定の病状を治療するために併用療法を用いることは一般的なことである。
【０１７３】
したがって、上に定義した治療は単独療法として適用することもでき、または本発明の化合物に加えて１種以上のさらなる治療剤を用いた治療も関与させることもできる。
【０１７４】
この種の併用／組合せ治療は、治療に用いる個々の成分を同時に、または連続的に、または異時に投与することにより行うことができる。この種の併用品には、上に述べた範囲内の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲内の用量の、他の医薬活性を有する薬剤とが用いられる。
【０１７５】
本発明の特定の態様によれば、オレキシン−１受容体活性が関与する疾患または状態の治療に使用するのに好適な組合せであって、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療剤とを含む組合せが提供される。
【０１７６】
本発明の他の態様によれば、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症および／または不安）の治療に使用するのに好適な組合せであって、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上のさらなる治療剤とを含む組合せが提供される。
【０１７７】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上のさらなる治療剤との組合せが提供される。
【０１７８】
本明細書において「組合せ」という語が用いられる場合、これは、同時投与、異時投与または連続投与を意味すると理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の他の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続投与または異時投与を行う場合、第２成分の投与の遅延は、併用の有利な効果が失われないようにすべきである。
【０１７９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種以上のさらなる治療剤との組合せを、医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１８０】
本発明の特定の態様によれば、統合失調症および他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神障害または統合失調感情障害）；認知症および他の認知障害；不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜毛症または身体醜形障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；例えば、物質依存（例えば、コカイン、アヘン、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存またはギャンブル障害を含む依存症；摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、神経性過食症、神経性無食欲症または肥満）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常、幼児期、小児期または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群および破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛または偏頭痛を含む神経因性疼痛）；骨粗鬆症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用するのに好適な組合せであって、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療剤とを含む組合せが提供される。
【０１８１】
本発明の特定の態様によれば、上に定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療剤とを含む、行動覚醒、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、肥満）、精神状態（例えば、統合失調症、不安、気分障害、報酬探索行動、アルコールもしくは薬物（例えば、ニコチン）依存症、パニック障害（パニック発作等）および／または不安）の治療に使用するのに好適な組合せが提供される。
【０１８２】
併用療法の一部として本発明の化合物と併用することができる他の治療剤の例としては、これらに限定されるものではないが、以下が挙げられる。
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトンプチリン（ａｍｉｔｎｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エスシタイオプラム（ｅｓｃｉｔａｉｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ジェピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ロバイゾタン（ｒｏｂａｉｚｏｔａｎ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、トラニルシプロメイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物；
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ベンズイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、ブレクスピプラゾール（ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カリプラジン（ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、イウラシドン（ｉｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペルラピン（ｐｅｒｌａｐｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、フェニイブトリピペリジン（ｐｈｅｎｙｉｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリメトジン（ｔｒｉｍｅｔｏｚｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ジクロナピン（ｚｉｃｒｏｎａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｉｉｉ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）類、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）類、バルビツール酸塩（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ）およびこれらの均等物ならびに医薬活性を有する異性体および／または代謝物等。抗不安薬の例としては、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム（ｂｅｎｔａｚｅｐａｍ）、ブロマゼパム（ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ）、ブロチゾラム（ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロラゼプ酸塩（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、シプラゼパーン（ｃｙｐｒａｚｅｐａｒｎ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フルニトラゼパム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、ホサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、メプロバメート（ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、プラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、クアゼパム（ｑｕａｚｅｐａｍ）、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、トラカゾラート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、ウイダゼパム（ｕｉｄａｚｅｐａｍ）、およびゾラゼパム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｉｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、エベチラセタム（ｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）およびガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖ）アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガイアンタミン（ｇａｉａｎｔａｍｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖｉ）パーキンソン病治療薬、例えば、Ｌドパ（Ｌ−ｄｏｐａ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソイ（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｉｅ）、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬（デプレニイ（ｄｅｐｒｅｎｙｉ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ラサジイン（ｒａｓａｇｉｉｉｎｅ）等）、カテコール−Ｏ−メチストランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−ｍｅｔｈｙＳｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＣＯＭＴ）阻害薬カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）等）、アデノシンＡ−２阻害薬、ドパミン再取込み阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ニコチン受容体作動薬、およびドパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アイモトリプタン（ａｉｍｏｔｒｉｐｔａｎ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、Ａ型ボツリヌス毒素、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）、カベルゴイン（ｃａｂｅｒｇｏｉｉｎｅ）、ジクロラーイフェナゾリン（ｄｉｃｈｌｏｒａｉｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エイエトリプタン（ｅｉｅｔｒｉｐｔａｎ）、フロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、プラミペキソイ（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｉｅ）、リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）およびゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｖｉｉｉ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アクチベース（ａｃｔｉｖａｓｅ）、シチコリン（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、デスモテプラーゼ（ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）およびこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｉｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、ミラベグロン（ｍｉｒａｂｅｇｒｏｎ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、ロバルゾタン（ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、およびトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘ）神経因性疼痛治療薬、例えば、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、イドダーム（ｉｉｄｏｄｅｒｍ）およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコクシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）およびパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（ａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、アイオニミド（ａｉｏｎｉｍｉｄ）、アモバルビタール（ａｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ベンゾクタミン（ｂｅｎｚｏｃｔａｍｉｎｅ）、ブタバルビタール（ｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、カプリド（ｃａｐｕｒｉｄｅ）、クロラール（ｃｈｌｏｒａｌ）、クロペリドン（ｃｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デキスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、エトクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｖｙｎｏｌ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、エトミデート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、グルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、イオレジプロン（ｉｏｒｅｄｉｐｌｏｎ）、メクロカロン（ｍｅｃｌｏｑｕａｌｏｎｅ）、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、メホバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、ミダフルル（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、ラルメテオン（ｒａｌｍｅｔｅｏｎ）、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、スボレキサント（ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ）、トリクロホス（ｔｒｉｃｌｏｆｏｓ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）およびゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉｉｉ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、リチウム、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、バルプロ酸塩（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）；ならびにこれらの均等物ならびにこれらの医薬活性を有する異性体および／または代謝物等；
（ｘｉｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１２号パンフレットに開示されている化合物等；
（ｘｖ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号パンフレット、国際公開第９７／０３０９９８号パンフレット、国際公開第９９／００３８５９号パンフレット、国際公開第００／０４２０４４号パンフレット、国際公開第０１／０２９０３４号パンフレット、国際公開第０１／６０８２１号パンフレット、国際公開第０１／３６４１７号パンフレット、国際公開第０２／０９６９１２号パンフレット、国際公開第０３／０８７１０２号パンフレット、国際公開第０３／０８７１０３号パンフレット、国際公開第０３／０８７１０４号パンフレット、国際公開第２００４／０１６６１７号パンフレット、国際公開第２００４／０１６６１６号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１９９４７号パンフレットに開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害薬；
（ｘｖｉｉｉ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号パンフレットおよび国際公開第０２／０９４７９４号パンフレットに開示されている化合物等；ならびに
（ｘｖｉｖ）骨粗鬆症治療薬、例えば、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ラネル酸ストロンチウム、ＨＲＴ、カルシウムおよびビタミンＤ。
【０１８３】
この種の併用療法は、本明細書に記載した範囲の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲の用量および／または公開されている参考文献に記載されている用量等の、他の医薬活性を有する薬剤とを使用する。
【実施例】
【０１８４】
化合物の合成
一般手順：
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための幾つかの手順を例示する。出発物質は当該技術分野において知られている手順もしくは本明細書に例示する手順に従い調製されるか、または商業的に入手可能である。市販の試薬はさらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は室温（通常１８〜２７℃）で行った。
【０１８５】
順相クロマトグラフィーにおいてアンモニア溶液を使用する場合、原液は、次に示す手順に従い順次希釈することにより調製する：
アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、３０ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＤＣＭで１Ｌの体積までさらに希釈した。
【０１８６】
本発明に関し記載する化合物は１Ｈ  ＮＭＲ分光法により特性評価を行い、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ製、Ｖａｒｉａｎ製またはＪＥＯＬ製の装置でスペクトルを記録した。温度の記載がない場合、スペクトルの記録は室温で行った。化学シフトの値は百万分率（ｐｐｍ）で表す。相互変換する異性体が存在するためにＮＭＲスペクトルが複雑である場合、シグナルの積分値をおおよそで分割した値を記載する。ＮＭＲシグナルの多重度に関しては以下に示すように略記する：ｓ＝一重線、ｂ＝広幅、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線。
【０１８７】
本発明に関し記載する化合物はＬＣＭＳのデータにより特性評価し、保持時間および分子量は以下に示す条件を用いて測定する。本発明の化合物がゆっくりと相互変換する立体異性体として存在すると思われる場合、複数の保持時間を記載する。
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ、２５４ｎＭ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］ＭｅＣＮ；［溶離液Ｂ］０．１％ギ酸、グラジエント：５％→９５％（Ｂ）、４分間
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ、２５４ｎＭ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］ＭｅＣＮ；［溶離液Ｂ］０．１％炭酸水素アンモニウム、グラジエント：５％→９５％（Ｂ）、４分間
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ、２５４ｎＭ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］ＭｅＣＮ；［溶離液Ｂ］０．１％アンモニア、グラジエント：５％→９５％（Ｂ）、４分間
方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ、２５４ｎＭ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］ＭｅＣＮ；［溶離液Ｂ］０．１％ギ酸、グラジエント：５％→５０％（Ｂ）、４分間
方法Ｅ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０  ＥＶ、２１０〜４００ｎＭ（ＥＳＩ）、カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ１８（３μｍ、４．６×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］ＭｅＣＮ（５％水相＋０．１％ギ酸を含む）；［溶離液Ｂ］５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸、グラジエント：２０→９５％（Ｂ）、４分間
方法Ｆ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０  ＥＶ、２１０〜４００ｎＭ（ＥＳＩ）、カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（３μｍ、４．６×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］ＭｅＣＮ（５％水相＋０．１％ギ酸を含む）；［溶離液Ｂ］５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸、グラジエント：３０→９５％（Ｂ）、４分間
方法Ｇ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０  ＥＶ、２１０〜４２０ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ  Ｃ１８（５μｍ、２．１×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、グラジエント：５→１００→５％（Ｂ）、１．３１分間
方法Ｈ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０  ＥＶ、２１０〜４２０ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（３μｍ、２．１×１００ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、グラジエント：５→１００→５％（Ｂ）、７分間
方法Ｉ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ、２００〜４００ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｉｘ−ＸＢ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、グラジエント：５→１００→５％（Ｂ）、７分間
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣを接続、２１０〜４２０ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８（３μｍ、２．０×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］２ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０に緩衝化）；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：１→１００→１％（Ｂ）、３．５分間
方法Ｋ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ダイオードアレイ（２１０〜３５０ｎｍ）およびＳＱＤ質量検出器、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、測定条件：［溶離液Ａ］１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：２→９８％（Ｂ）、１．３０分間
方法Ｌ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ダイオードアレイ（２１０〜３５０ｎｍ）およびＳＱＤ質量検出器、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、測定条件：［溶離液Ａ］１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：２→９８％（Ｂ）、４．７０分間
方法Ｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  ＸＢ  Ｃ１８（２．６μｍ、４．６×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：５→９８→５％（Ｂ）、２．３分間
方法Ｎ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣ、ＭＳ測定（ＡＰＩエレクトロスプレー）、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］水＋０．１％ギ酸；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：５→９５→５％（Ｂ）、３．５分間
方法Ｏ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣを接続、２１０〜４２０ｎｍ（ＥＳＩ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８（３μｍ、２．０×５０ｍｍ）、測定条件：［溶離液Ａ］２ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０に緩衝化）；［溶離液Ｂ］ＭｅＣＮ、グラジエント：５→１００→５％（Ｂ）、７分間。
【０１８８】
略号：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＩＮＡＰ  （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｂｏｃ２Ｏ  炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｓＦ  フッ化セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化銅
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
デス・マーチン・ペルヨージナン  １，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムＮ−オキシド
ＨＢＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ  時間
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＡｌＨ４  水素化リチウムアルミニウム
ＬｉＢＨ４  水素化ホウ素リチウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＭｇＣｌ  メチルマグネシウムクロリド
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ  硫酸ナトリウム十水和物
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  塩化スズ（ＩＩ）二水和物
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ  ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【０１８９】
中間体の合成
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体１ａ）の調製
【化１０】
0006776227.tif 000011
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．６０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１２／１４８５５３号パンフレットの記載に従い調製］、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（０．２６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いでこれを水（５０ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．７０ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３２ｍｉｎ，２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体１ｂ）の調製
【化１１】
0006776227.tif 000012
中間体１ａ（０．７７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８ｈｒ撹拌した。次いでこれを水（１００ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２０ｇカラム、０→５０％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．７２ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．８３ｍｉｎ，３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体１）の調製
【化１２】
0006776227.tif 000013
中間体１ｂ（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０〜５℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散）（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度で３０ｍｉｎ撹拌した。反応物にヨードメタン（０．５２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻して一晩撹拌した。この溶液にＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１ｈｒ撹拌した。次いでこれを水（５０ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．５５ｇ）を油状物（静置により固化）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４８ｍｉｎおよび１．６１ｍｉｎ（ピーク２本），２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）酪酸メチル（中間体２ａ）
【化１３】
0006776227.tif 000014
（Ｓ）−２−アミノ酪酸メチル塩酸塩（０．５３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．６８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌しながらＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いでこれを水（３０ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．７３ｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０５ｍｉｎ，２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
（Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）酪酸メチル（中間体２ｂ）の調製
【化１４】
0006776227.tif 000015
中間体２ａ（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％油中分散）（０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１ｈｒ撹拌した。この混合物にヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２ｈｒ継続した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．７４ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３３ｍｉｎ，３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２）の調製
【化１５】
0006776227.tif 000016
中間体２ｂ（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中ＬｉＢＨ４（２Ｍ、５．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）との混合物を４ｈｒ撹拌した。反応混合物にＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。次いでこれを水中に注ぎ、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．４４ｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８０ｍｉｎおよび１．８８ｍｉｎ（ピーク２本），２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）−３−メチル酪酸メチル（中間体３ａ）の調製
【化１６】
0006776227.tif 000017
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸メチル塩酸塩（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）から標題化合物（７．２ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２０ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１２ｍｉｎ，３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体３）の調製
【化１７】
0006776227.tif 000018
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体３ａ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．３０ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９４ｍｉｎ，２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）−４−メチルペンタン酸メチル（中間体４ａ）の調製
【化１８】
0006776227.tif 000019
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸メチル塩酸塩（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．５５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１８ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３７ｍｉｎ，３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体４）の調製
【化１９】
0006776227.tif 000020
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体４ａ（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１０ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０３ｍｉｎ，２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド）酪酸メチル（中間体５ａ）の調製
【化２０】
0006776227.tif 000021
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸メチル塩酸塩（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．２２ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１７ｍｉｎ，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体５）の調製
【化２１】
0006776227.tif 000022
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体５ａ（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．２０ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９７ｍｉｎ，３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド）ペンタン酸メチル（中間体６ａ）の調製
【化２２】
0006776227.tif 000023
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸メチル塩酸塩（０．１７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．２８ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２３ｍｉｎ，３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体６）の調製
【化２３】
0006776227.tif 000024
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体６ａ（０．２８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．２６ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８３ｍｉｎ，３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
（Ｓ）−４−メチル−２−（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）ペンタン酸メチル（中間体７ａ）の調製
【化２４】
0006776227.tif 000025
中間体２ｂに関し記載した方法を用いて、中間体４ａ（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．５７ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５７ｍｉｎ，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体７）の調製
【化２５】
0006776227.tif 000026
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体７ａ（０．５５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．７２ｇ、定量的な収率と推定）をガム状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２３ｍｉｎ，３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
（Ｓ）−２−（Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸メチル（中間体８ａ）の調製
【化２６】
0006776227.tif 000027
中間体２ｂに関し記載した方法を用いて、中間体６ａ（０．５５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４４ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３８ｍｉｎ，３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体８）の調製
【化２７】
0006776227.tif 000028
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体８ａ（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．２６ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８３ｍｉｎ，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）酪酸メチル（中間体９ａ）の調製
【化２８】
0006776227.tif 000029
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）酪酸メチル塩酸塩（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．５５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．８８ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をジエチルエーテルで抽出することにより単離し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４５ｍｉｎ，３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体９）の調製
【化２９】
0006776227.tif 000030
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体９ａ（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．７２ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９６ｍｉｎおよび２．０３ｍｉｎ（ピーク２本），２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
（Ｓ）−２−（Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド）−３−メチル酪酸メチル（中間体１０ａ）の調製
【化３０】
0006776227.tif 000031
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）酪酸メチル塩酸塩（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．８３ｇ）を固体として調製した。粗生成物をジエチルエーテルで抽出することにより単離し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２３ｍｉｎ，３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体１０）の調製
【化３１】
0006776227.tif 000032
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体１０ａ（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４０ｇ）を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９７ｍｉｎ，３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）−３，３−ジメチル酪酸メチル（中間体１１ａ）の調製
【化３２】
0006776227.tif 000033
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル酪酸メチル塩酸塩（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４３ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２３ｍｉｎ，３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）酪酸メチル（中間体１１ｂ）の調製
【化３３】
0006776227.tif 000034
中間体２ｂに関し記載した方法を用いて、中間体１１ａ（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４４ｇ）を油状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５６ｍｉｎ，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１１）の調製
【化３４】
0006776227.tif 000035
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体１１ｂ（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．３８ｇ）を油状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１７ｍｉｎ，３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）−２−シクロプロピル酢酸メチル（中間体１２ａ）の調製
【化３５】
0006776227.tif 000036
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸メチル塩酸塩（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．６０ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物を濾別することにより水から単離し、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０８ｍｉｎ，３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）酢酸メチル（中間体１２ｂ）の調製
【化３６】
0006776227.tif 000037
中間体２ｂに関し記載した方法を用いて、中間体１２ａ（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．６０ｇ）を油状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２６ｍｉｎ，３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１２）の調製
【化３７】
0006776227.tif 000038
中間体２に関し記載した方法を用いて中間体１２ｂ（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４４ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９２ｍｉｎ，２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）プロパン酸メチル（中間体１３ａ）の調製
【化３８】
0006776227.tif 000039
中間体２ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．５６ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出することにより単離し、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．００ｍｉｎ，２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
（Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）プロパン酸メチル（中間体１３ｂ）の調製
【化３９】
0006776227.tif 000040
中間体２ｂに関し記載した方法を用いて、中間体１３ａ（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４５ｇ）を油状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０５ｍｉｎ，２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１３）の調製
【化４０】
0006776227.tif 000041
中間体２に関し記載した方法を用いて、中間体１３ｂ（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４１ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６８ｍｉｎ，２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチル酪酸メチル（中間体１４ａ）の調製
【化４１】
0006776227.tif 000042
トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸メチル塩酸塩（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中で混合した混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、有機相を分離し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した後、粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（５．４ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８１ｍｉｎ，２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（中間体１４ｂ）の調製
【化４２】
0006776227.tif 000043
中間体１４ａ（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（２Ｍ、８．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を氷浴中で２ｈｒ撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→５％アンモニア溶液／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（１．３ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６５ｍｉｎ，１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
（Ｓ）−２−（ベンジル（シクロプロピル）アミノ）−３−メチルブタン−１−オール（中間体１４ｃ）の調製
【化４３】
0006776227.tif 000044
中間体１４ｂ（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（４．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を還流下に１０ｈｒ加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（２．３ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８９ｍｉｎ，２３４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法Ｂ）：２．６３ｍｉｎ，２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１４）の調製
【化４４】
0006776227.tif 000045
中間体１４ｃ（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム／炭素（０．４０ｇ）およびメタノール（８０ｍＬ）の混合物をオートクレーブに装入して水素圧を１ｂａｒとし、反応混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、［１、１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６ｈｒ撹拌した後、４０℃でさらに２ｈｒ撹拌した。反応混合物を放冷した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２０ｇカラム、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．４０ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３１ｍｉｎ，３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
（Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）ブタン−１−オール（中間体１５ａ）の調製
【化４５】
0006776227.tif 000046
（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（３．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（４．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）中で混合した混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６ｈｒ撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（４０→６６％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（４．６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．５１（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）および０．９２（ｔ，３Ｈ）
【０２２５】
（Ｓ）−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５ｂ）の調製
【化４６】
0006776227.tif 000047
中間体１５ａ（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム／炭素（６．５ｇ）およびメタノール（１３５ｍＬ）の混合物をオートクレーブに水素と一緒に装入し、室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（４．４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）および０．８８（ｔ，３Ｈ）
【０２２６】
（Ｓ）−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５ｃ）の調製
【化４７】
0006776227.tif 000048
中間体１５ｂ（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中で混合した混合物に０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（１０ｇ、４２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に戻して１８ｈｒ撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解し、５−クロロピリジン−２−アミン（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５ｈｒ撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２０ｈｒ継続した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（１４％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１．９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．００（ｂｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，０．５Ｈ），４．５３（ｂｓ，０．５Ｈ），４．２０（ｂｍ，１．５Ｈ），３．３９（ｂｍ，１Ｈ），３．１９（ｂｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１．５Ｈ），２．６５（ｓ，１．５Ｈ），１．７６（ｂｓ，０．５Ｈ），１．６１−１．２９（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）
【０２２７】
（Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−メチルブタン−１，２−ジアミン三塩酸塩（中間体１５）の調製
【化４８】
0006776227.tif 000049
中間体１５ｃ（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５０ｍＬ）の混合物を室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより標題化合物（１．４７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）および１．０８（ｔ，３Ｈ）
【０２２８】
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル（中間体１６ａ）の調製
【化４９】
0006776227.tif 000050
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６ｍＬ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に４０℃で２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．６４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に２ｈｒ加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、析出物を濾取した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、５→５０％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）することにより標題化合物（１．６ｇ）を固体として得た。
【０２２９】
５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル（中間体１６ｂ）の調製
【化５０】
0006776227.tif 000051
中間体１６ａ（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、鉄（０．４２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で混合した混合物を還流下に１ｈｒ加熱した。反応混合物を放冷して水（１００ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一して、減圧下に濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→５０％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．４３ｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．２６ｍｉｎ，２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
５−（ジメチルアミノ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル（中間体１６ｃ）の調製
【化５１】
0006776227.tif 000052
中間体１６ｂ（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／チャコール（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物をオートクレーブに装入し、水素圧を５ｂａｒとし、反応混合物を室温で４ｈｒ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＳＣＸ樹脂カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（５ｇ、カラム容積の１０倍量のメタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）することにより標題化合物（０．４４ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８６ｍｉｎ，２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
５−（ジメチルアミノ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体１６）の調製
【化５２】
0006776227.tif 000053
中間体１６ｃ（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合した混合物を４０℃で１ｈｒ撹拌した。反応混合物を放冷した後、ＡｃＯＨで酸性化し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（５ｇ、カラム容積の１０倍量のメタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）することにより標題化合物（０．２８ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４４ｍｉｎ，２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（中間体１７）の調製
【化５３】
0006776227.tif 000054
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．６１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した混合物を還流下に４ｈｒ加熱した。反応混合物を放冷し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合一し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→５％メタノール（０．１％ＡｃＯＨを含む）／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（０．２７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３７ｍｉｎ，２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
（Ｓ）−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８ａ）の調製
【化５４】
0006776227.tif 000055
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に０℃でＨＢＴＵ（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍｉｎ後、２−アミノ−５−クロロピリジン（６．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温に戻し、５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分配し、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（２０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｂｑ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）
【０２３４】
（Ｓ）−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８ｂ）の調製
【化５５】
0006776227.tif 000056
中間体１８ａ（５．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（３．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えながら反応温度を５℃未満に維持した。反応混合物を０℃で６ｈｒ撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えることにより反応を停止した。反応混合物を濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（１５→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（２．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）
【０２３５】
（Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン三塩酸塩（中間体１８）の調製
【化５６】
0006776227.tif 000057
中間体１８ｂ（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２５ｍＬ）の溶液を室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより標題化合物（１．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）および０．９３（ｔ，３Ｈ）
【０２３６】
（Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチル酪酸メチル（中間体１９ａ）の調製
【化５７】
0006776227.tif 000058
中間体１４ａ（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ（３ｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。次いでこの溶液をデカンテーションし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（４．２ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３３ｍｉｎ，２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
（Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン−１−オール（中間体１９ｂ）の調製
【化５８】
0006776227.tif 000059
中間体１９ａ（４．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却しながらＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（２Ｍ、９．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に戻して２ｈｒ撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却しながら水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（３．７ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．５２ｍｉｎ，２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９ｃ）の調製
【化５９】
0006776227.tif 000060
中間体１５ｂに関し記載した方法を用いて、中間体１９ｂ（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）から標題化合物（３．７ｇ）を油状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
【０２３９】
（Ｓ）−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９ｄ）の調製
【化６０】
0006776227.tif 000061
中間体１５ｃに関し記載した方法を用いて、中間体１９ｃ（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．４７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．７１ｇ）を油状物として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製（１０ｇ、メタノールで洗浄後、１０％メタノール性アンモニアで溶出）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３０ｍｉｎ，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
（Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２，３−ジメチルブタン−１，２−ジアミン（中間体１９）の調製
【化６１】
0006776227.tif 000062
中間体１５に関し記載した方法を用いて、中間体１９ｄ（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．４２ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇ、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで生成物を溶出）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．９０ｍｉｎ，２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタンアミド（中間体２０ａ）の調製
【化６２】
0006776227.tif 000063
中間体１４ａに関し記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド塩酸塩（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）から標題化合物（１２ｇ）を固体として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．７１ｍｉｎ，２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
（Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド（中間体２０ｂ）の調製
【化６３】
0006776227.tif 000064
中間体１９ａに関し記載した方法を用いて、中間体２０ａ（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）から標題化合物（８．３ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．７３ｍｉｎ，２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
（Ｓ）−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０ｃ）の調製
【化６４】
0006776227.tif 000065
中間体２０ｂ（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を氷／塩浴で冷却し、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１Ｍ、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻した後、還流下に１８ｈｒ加熱した。次いで氷浴で冷却しながら水（１ｍＬ）、続いて４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２０ｇカラム、０→１００％アンモニア溶液／ジエチルエーテル中）することにより標題化合物（３．８ｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３．０６ｍｉｎ，３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
（Ｓ）−（３−メチル−２−（メチルアミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０ｄ）の調製
【化６５】
0006776227.tif 000066
中間体２０ｃ（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（２．６ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物をオートクレーブに装入し、水素圧を４ｂａｒとして室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮することにより標題化合物（３．５ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．５６ｍｉｎ，２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２０）の調製
【化６６】
0006776227.tif 000067
中間体２０ｄ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をジエチルエーテル（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、グラジエント０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。得られた中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、１ｈｒ室温で静置した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、２％メタノール性アンモニアで溶出）することにより標題化合物（０．５８ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３６ｍｉｎ，２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
（Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）ブタンアミド（中間体２１ａ）の調製
【化６７】
0006776227.tif 000068
トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（７．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）中で混合した混合物を１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、有機相を分離し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した後、粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．４ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４．１ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１ｈｒ撹拌した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６ｈｒ撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、粗生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を合一して分離し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）および１Ｍ塩酸で分配した。水層を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（１３ｇ）を得た。
【０２４７】
別法：（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（４２ｇ、０．３０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２ｇ、０．３０ｍｏｌ）、５％パラジウム／炭素（１４ｇ、水中（５０質量％））およびベンズアルデヒド（３３ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を水素雰囲気（２ｂａｒ）下に水（８４ｍＬ）およびエタノール（０．３４Ｌ）中で合一し、室温で２４ｈｒ撹拌した。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５６ｍＬ、０．７６ｍｏｌ）を加え、水素圧を回復させて２４ｈｒ維持した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を少量になるまで濃縮し、水（０．８４Ｌ）およびｔＢＭＥ（０．８４Ｌ）で分配した。水相をｔＢＭＥ（０．４２Ｌ）で抽出し、有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。得られた油状物をｔＢＭＥ（４３ｍＬ）およびヘキサン（０．６３Ｌ）中で撹拌し、加熱して溶解させた。次いでこの溶液を５℃に冷却して１ｈｒ撹拌した後、生成物を濾過して冷ヘキサン（０．４２Ｌ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（４２ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．４５ｍｉｎ，２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．２１ｍｉｎ，２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
（Ｓ）−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１ｂ）の調製
【化６８】
0006776227.tif 000069
中間体２１ａ（１３ｇ、６３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を氷冷し、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１Ｍ、１２６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に戻した後、還流下に１８ｈｒ加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（５ｍＬ）、続いて４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を加えて反応を停止した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６ｈｒ撹拌した後、減圧下に濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２０ｇカラム、グラジエント０→５％アンモニア溶液／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（１５ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７７ｍｉｎ，２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
（Ｓ）−（２−（メチルアミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１ｃ）の調製
【化６９】
0006776227.tif 000070
中間体２１ｂ（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）、３６Ｌパラジウム／炭素ペースト（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物をオートクレーブに装入し、水素圧を５ｂａｒにして室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮することにより標題化合物（１０ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．５５ｍｉｎ，２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体２１）の調製
【化７０】
0006776227.tif 000071
５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１１／０５０１９８号パンフレットの記載に従い調製］、中間体２１ｃ（１．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６ｈｒ撹拌した。これを減圧下に濃縮して残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生中間体をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２２０ｇカラム、０→４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。得られた中間体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１６ｈｒ静置した。これを減圧下に濃縮し、粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（５０ｇカラム、メタノールで洗浄後、１０％メタノール性アンモニアで溶出）することにより標題化合物（２．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．０９ｍｉｎ，３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（中間体２２）の調製
【化７１】
0006776227.tif 000072
中間体２１に関し記載した方法を用いて、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸塩酸塩（０．５６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１０／０６３６６２号パンフレットの記載に従い調製］および中間体２１ｃ（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（５１０ｍｇ）を油状物として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（２０ｇカラム、メタノールで洗浄後、１０％メタノール性アンモニアで溶出）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．５３ｍｉｎおよび０．９０ｍｉｎ（ピーク２本），２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体２３）の調製
【化７２】
0006776227.tif 000073
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．３８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１２／１４８５５３号パンフレットの記載に従い調製］、中間体２０ｄ（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。次いでこれを水（３０ｍＬ）中に注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生中間体をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％酢酸エチル／イソヘキサン中）した。得られた中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈｒ静置した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．２９ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．１４ｍｉｎ，３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（中間体２４）の調製
【化７３】
0006776227.tif 000074
中間体２３に関し記載した方法を用いて、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および中間体２０ｄ（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．３８ｇ）をガム状物として調製した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、２％メタノール性アンモニアで溶出）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．０５ｍｉｎ，２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド（中間体２５）の調製
【化７４】
0006776227.tif 000075
中間体２３に関し記載した方法を用いて、２−メチルキノリン−４−カルボン酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および中間体２０ｄ（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．３７ｇ）を調製した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．４７ｍｉｎ，２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体２６）の調製
【化７５】
0006776227.tif 000076
中間体２３に関し記載した方法を用いて、２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および中間体２０ｄ（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．３２ｇ）を調製した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．１９ｍｉｎ，３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
５−メチル−２−モルホリノ安息香酸（中間体２７）の調製
【化７６】
0006776227.tif 000077
２−フルオロ−５−メチル安息香酸エチル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に３ｈｒ加熱した。次いでこの混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＡｃＯＨで酸性化してエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、還流下に３ｈｒ加熱した。生成物が濾取できるように混合物を１Ｍ塩酸で酸性化して減圧下に濃縮し、氷冷した水で洗浄することにより標題化合物（０．５２ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．０９ｍｉｎ，２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（中間体２８）の調製
【化７７】
0006776227.tif 000078
中間体２０ｄ（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸［国際公開第２０１１／０２３５７８号パンフレットの記載に従い調製］（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生中間体をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。得られた中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．２７ｇ）をガラス状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：１．３６ｍｉｎ，３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
（２Ｓ）−２−アミノ酪酸メチル塩酸塩（中間体２９ａ）の調製
【化７８】
0006776227.tif 000079
（Ｓ）−２−アミノ酪酸（５．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（３．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、混合物を室温に戻して一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して真空乾燥することにより標題化合物（６．２ｇ）を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．１６ｍｉｎ，１１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）酪酸メチル（中間体２９ｂ）の調製
【化７９】
0006776227.tif 000080
トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．６６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、中間体２９ａ（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中で混合した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を水で洗浄し、生成物を１Ｍ塩酸で抽出した。水相を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（５０ｇカラム、１０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（０．６３ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：１．４６ｍｉｎ，２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
（Ｓ）−２−（ベンジル（エチル）アミノ）酪酸メチル（中間体２９ｃ）の調製
【化８０】
0006776227.tif 000081
中間体２９ｂ（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液にアセトアルデヒド（０．３４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈｒ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（５０ｇカラム、１→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物を油状物（０．５４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．７８ｍｉｎ，２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
（Ｓ）−２−（ベンジル（エチル）アミノ）ブタン−１−オール（中間体２９ｄ）の調製
【化８１】
0006776227.tif 000082
中間体２９ｃ（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を氷冷し、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を氷浴中で２ｈｒ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（０．１５ｍＬ）、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次加えることにより反応を停止した。有機相を分離した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．４８ｇ）を油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１．７８ｍｉｎ，２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
（Ｓ）−（２−（ベンジル（エチル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９ｅ）の調製
【化８２】
0006776227.tif 000083
中間体２９ｄ（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ酢酸エチル（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合した混合物を−１０℃で撹拌した後、ＤＥＡＤ（０．３３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温に戻して３ｈｒ撹拌した。反応混合物を食塩水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を合一し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、１ＭのＬｉＯＨ溶液（０．２６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、１→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（０．４４ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．９２ｍｉｎ，３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
（Ｓ）−（２−（エチルアミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９ｆ）の調製
【化８３】
0006776227.tif 000084
中間体２９ｅ（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％水酸化パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気中で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物を濾過した後、減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．２６ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）
【０２６４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノブタン−２−イル）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（中間体２９）の調製
【化８４】
0006776227.tif 000085
中間体２９ｆ（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸［国際公開第２０１１／０２３５７８号パンフレットの記載に従い調製］（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生中間体をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、１→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。得られた中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）に溶解し、室温で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．２３ｇ）を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．７ｍｉｎ，３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）エタノール（中間体３０ａ）の調製
【化８５】
0006776227.tif 000086
（Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［国際公開第２０１３／０４６１３６号パンフレットの記載に従い調製］（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温した後、５５℃で２ｈｒ加熱した。次いでこれを室温まで放冷し、混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（０．２ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）を順番に加えることにより反応を停止し、混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。有機相を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．３２ｇ）を油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２７（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ）
【０２６６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（中間体３０ｂ）の調製
【化８６】
0006776227.tif 000087
中間体３０ａ（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸［国際公開第２０１１／０２３５７８号パンフレットの記載に従い調製］（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を氷冷してＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合一して水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。得られた粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０．５ＭのＬｉＯＨ溶液（０．８８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２ｈｒ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨで中和した後、減圧下に濃縮した。次いで残渣を再びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（０．２９ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．９ｍｉｎ，３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−２−（Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３０ｃ）の調製
【化８７】
0006776227.tif 000088
中間体３０ｂ（０．２９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ酢酸エチル（０．２０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した溶液に−１０℃でＤＩＡＤ（０．１９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３ｈｒ撹拌した後、ＤＩＡＤ（０．３９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６ｈｒ継続した。さらなるＤＩＡＤ（０．３９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３ｈｒ継続した。次いで混合物を食塩水（１２ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一して減圧下に濃縮した。残渣を再びＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（１２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、０→１００％酢酸エチル／ヘプタン中）することにより標題化合物（０．１５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２５（ｄ，０．４３Ｈ），８．２１（ｄ，０．５７Ｈ），７．９０（ｓ，０．８６Ｈ），７．８４（ｓ，１．１４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｓ，０．５７Ｈ），５．５３（ｂｓ，０．４３Ｈ），４．０３（ｍ，０．４３Ｈ），３．６６（ｍ，０．４３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，０．５７Ｈ），３．１９（ｍ，０．５７Ｈ），３．１１（ｓ，１．７１Ｈ），２．８７（ｓ，１．２９Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３．８７Ｈ），１．３８（ｓ，５．１３Ｈ），１（ｍ，１．００Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１．４３Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｍ，０．５７Ｈ）
【０２６８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−シクロプロピルエチル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（中間体３０）の調製
【化８８】
0006776227.tif 000089
中間体３０ｃ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）に溶解した溶液を室温で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整した。水相をＥｔＯＡｃ、次いでＩＰＡ／クロロホルム（１：９（１０ｍＬ）、続いて１：２（１０ｍＬ））で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）で精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中、続いて０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（３３ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．７７ｍｉｎ，３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
（Ｓ）−Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−メチルブタン−１，２−ジアミンＤ−（−）−酒石酸塩（１：１）（中間体３１ａ）の調製
【化８９】
0006776227.tif 000090
中間体２１ａ（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４２Ｌ）中で撹拌し、内部温度が５℃になるように冷却した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．３６Ｌ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温に戻し、３０℃で一晩加熱した。その後、反応物を冷却した。水（１４ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム溶液（１４ｍＬ）および水（４２ｍＬ）を加えた。ｔＢＭＥ（５２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮することにより油状物を得た。油状物をＴＨＦ（８２０ｍＬ）中で撹拌し、メタノール（１８０ｍＬ）中のＤ−（−）−酒石酸（３１ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃に加熱し、１ｈｒ保持した後、室温まで放冷し、１ｈｒ撹拌した。生成物を濾過し、ＴＨＦ（２×３３３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（５０ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．０９ｍｉｎ，１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
（Ｓ）−Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン（中間体３１ｂ）の調製
【化９０】
0006776227.tif 000091
中間体３１ａ（８９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を水（７１０ｍＬ）中で撹拌した。炭酸カリウム（１０８ｇ、７８０ｍｍｏｌ）を約２２〜２５℃で加えた。２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（４５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のｔＢＭＥ（７１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（７８ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．９１ｍｉｎ，３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
（Ｓ）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン（中間体３１）の調製
【化９１】
0006776227.tif 000092
水素雰囲気中、中間体３１ｂ（２６ｇ、７７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２．６ｇ、水５０質量％）をエタノール（２００ｍＬ）中で合一し、室温で４８ｈｒ撹拌した。次いでこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮することにより標題化合物（１８．５ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．６５ｍｉｎ，２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
１−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソキノリン−３−アミン（中間体３２ａ）の調製
【化９２】
0006776227.tif 000093
３−アミノ−１−ブロモイソキノリン（６８５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油中分散）（２９４ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０ｍｉｎ後、ヨードメタン（０．４６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８ｈｒ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（７００ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：１．０１ｍｉｎ，２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
３−（ジメチルアミノ）イソキノリン−１−カルボン酸（中間体３２）の調製
【化９３】
0006776227.tif 000094
中間体３２ａ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で混合した混合物をＣＯ（気体）（２００ｐｓｉ）を含む８５℃のオートクレーブ内で１８ｈｒ加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を残渣として得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：０．４６ｍｉｎ，２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
（Ｓ）−メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３３ａ）の調製
【化９４】
0006776227.tif 000095
中間体３１（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（３８０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１．２８ｍｉｎ，３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
（Ｓ）−メチル（１−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３３ｂ）の調製
【化９５】
0006776227.tif 000096
中間体３３ａ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。ヨードメタン（１８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合一して水、食塩水で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１０１ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１．４０ｍｉｎ，３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン（中間体３３）の調製
【化９６】
0006776227.tif 000097
中間体３３ｂ（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を室温で２ｈｒ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（７２ｍｇ）を油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．８０ｍｉｎ，２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
（Ｓ）−（１−（（２−メトキシエチル）（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４ａ）の調製
【化９７】
0006776227.tif 000098
中間体３３ａ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（２７μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて撹拌を一晩継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合一し、水、食塩水で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１２６ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１．４２ｍｉｎ，４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
（Ｓ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン（中間体３４）の調製
【化９８】
0006776227.tif 000099
中間体３４ｂ（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を室温で２ｈｒ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（４９ｍｇ）を油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．８７ｍｉｎ，３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（中間体３５ａ）の調製
【化９９】
0006776227.tif 000100
（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタンアミド塩酸塩（５０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中で混合した混合物を６０℃に加熱した。１ｈｒ後、ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２ｈｒ加熱した後、室温まで放冷した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて相分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（４６７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：０．６５ｍｉｎ，２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
（Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（中間体３５ｂ）の調製
【化１００】
0006776227.tif 000101
中間体３５ａ（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５ｈｒ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて相分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（４３１ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：０．７５ｍｉｎ，２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
（Ｓ）−Ｎ２−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ２−メチルブタン−１，２−ジアミン（中間体３５ｃ）の調製
【化１０１】
0006776227.tif 000102
ＬｉＡｌＨ４（２０３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃で１８ｈｒ加熱した。次いでこれを室温まで放冷し、中間体３５ｂ（４３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２．５ｈｒ加熱した後、氷浴で冷却した。水（０．２５ｍＬ）、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．２５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を滴下した。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→１０％アンモニア溶液／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（１２０ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．０９ｍｉｎ，２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
（Ｓ）−Ｎ２−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン（中間体３５ｄ）の調製
【化１０２】
0006776227.tif 000103
中間体３５ｃ（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で混合した混合物を６０℃で２ｈｒ加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて相分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１５３ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：０．９９ｍｉｎ，３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ブタン−１，２−ジアミン（中間体３５）の調製
【化１０３】
0006776227.tif 000104
中間体３５ｄ（１５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／チャコール（２５ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下に１８ｈｒ撹拌した。さらに１０％パラジウム／チャコール（５０ｍｇ）を加えて混合物を水素雰囲気下にさらに１８ｈｒ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→２．５％メタノール／ＥｔＯＡｃ中）することにより標題化合物（７０ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：０．７５ｍｉｎ，３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
３−ヨード−６−メチルピコリン酸リチウム（中間体３６ａ）の調製
【化１０４】
0006776227.tif 000105
３−ヨード−６−メチルピコリン酸メチル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に１ＭのＬｉＯＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノール（２×１０ｍＬ）と共沸させることにより標題化合物（０．５ｇ）を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：０．３８ｍｉｎ，２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
（Ｓ）−３−ヨード−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（中間体３６）の調製
【化１０５】
0006776227.tif 000106
中間体３６ａ（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および中間体３１（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１００ｇカラム、１０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（０．７３ｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１．２１ｍｉｎ，４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（中間体３７ａ）の調製
【化１０６】
0006776227.tif 000107
５−ブロモ−２−メチルピリジン（１２４ｇ、７２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２１０ｍＬ、３６００ｍｍｏｌ）、Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２６．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、銅粉（４６ｇ、７２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｇ、７２０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５０ｍＬ）中で合一した。混合物を１２０℃に加熱し、４ｈｒ撹拌した。混合物を５０〜９０℃まで放冷し、水（６００ｍＬ）で希釈した。次いでこの混合物を、水（１９００ｍＬ）および濃アンモニア溶液（１２４ｍＬ）の混合物に撹拌しながら加えた。ｔＢＭＥ（６００ｍＬ）を加えて混合物を０．５ｈｒ撹拌した後、濾過してｔＢＭＥ（３００ｍＬ）で洗浄した。２相の濾液を分離した。水相をｔＢＭＥ（２×５００ｍＬ）で抽出して有機層を合一し、次のステップにそのまま使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．６７ｍｉｎ，１６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド（中間体３７ｂ）の調製
【化１０７】
0006776227.tif 000108
中間体３７ａのｔＢＭＥ溶液に３−クロロ過安息香酸（≦７７％、１５６ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を４５〜５０℃に加熱した。トリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。次いで混合物にｔＢＭＥを加えて共沸乾燥させた。次いで混合物を１０〜２０℃に冷却し、固体の粗生成物を濾過し、ｔＢＭＥ（３００ｍＬ）で洗浄して乾燥させた。粗生成物をＩＰＡ（６８０ｍＬ）中で撹拌し、加熱還流することにより溶解させた。次いで混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。次いで混合物を約５℃に冷却し、０．５ｈｒ撹拌した。混合物を濾過し、冷ＩＰＡ（９５ｍＬ）およびｔＢＭＥ（１６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（６２．５ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．５６ｍｉｎ，１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル（中間体３７ｃ）の調製
【化１０８】
0006776227.tif 000109
シアン化トリメチルシリル（５６．３ｇ、５６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の中間体３７ｂ（５０．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を１ｈｒ撹拌した後、１０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（５９．８ｇ、４２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５０ｍＬ）に注いだ。トリエチルアミン（７．５ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮することにより粗生成物を得た。この物質をヘキサン（５０４ｍＬ）および酢酸エチル（５６ｍＬ）中で一晩撹拌した。生成物を濾過して、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（４８．７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．９９ｍｉｎ，１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸リチウム塩（１：１）（中間体３７）の調製
【化１０９】
0006776227.tif 000110
水（１３０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１６．５ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を、加温したＩＰＡ（４６０ｍＬ）中の中間体３７ｃ（６６．１ｇ、３５７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで混合物にＩＰＡを加えて共沸乾燥させた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（６７．８ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：１．４２ｍｉｎ，２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体３８）の調製
【化１１０】
0006776227.tif 000111
２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、水（０．０１ｍＬ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を窒素下に１０ｍｉｎ脱気した。ＣｕＩ（１０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに窒素下に１０ｍｉｎ脱気した。耐圧管を密閉し、混合物を１００℃で１８ｈｒ加熱した。冷却後、反応混合物に２．５Ｍ塩酸中のＮａＣｌ（１３重量％）（５０ｍＬ）を加えることにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→７５％（１０％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ中）／ヘプタン中）することにより標題化合物（１４０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）
【０２９１】
６−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸メチル（中間体３９ａ）の調製
【化１１１】
0006776227.tif 000112
３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸（３．６ｇ、１５．ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２０ｍｇ、１．５ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）を加え、混合物を窒素下に１０ｍｉｎ脱気した。ＣｕＩ（２９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６ｈｒ加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を６Ｎ塩酸（約６ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、減圧下に濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した（×２）。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した。ＴＭＳジアゾメタン（３９ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて滴下し、反応混合物を室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１００ｇカラム、１０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１．８ｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１．０３ｍｉｎ，２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
６−メトキシ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸ナトリウム（中間体３９）の調製
【化１１２】
0006776227.tif 000113
中間体３９ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ溶液（５．４Ｍ、ＭｅＯＨ中、２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中に懸濁させた懸濁液をマイクロ波反応装置内で１００℃で１０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより標題化合物（１１０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）
【０２９３】
合成例：
経路１：還元的アミノ化により実施例を調製するための典型的手順（（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１）の調製により例示）
【化１１３】
0006776227.tif 000114
ＮａＨＣＯ３（０．２６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、中間体１（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（０．９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で２ｈｒ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。１ｈｒ激しく撹拌することにより２層に分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、５−クロロピリジン−２−アミン（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１８ｈｒ撹拌した。反応混合物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノール洗浄後、２％メタノール性アンモニアで溶出）した。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０→８０％ＭｅＣＮ／水中）することにより標題化合物（１４５ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１１ｍｉｎ，３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７５Ｋ）８．０３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｂｄ，０．１５Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，０．８５Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，１．３Ｈ），６．９８（ｂｓ，０．８５Ｈ），６．５８（ｄ，０．８５Ｈ），６．４４（ｂｓ，０．１５Ｈ），６．３１（ｂｓ，０．８５Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，０．１５Ｈ），２．８４（ｓ，０．４５Ｈ），２．６４（ｍ，２．５５Ｈ），２．３８（ｓ，２．７Ｈ），２．１９（ｍ，０．３Ｈ），１．６３（ｍ，１．７Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．６７（ｂｓ，０．１５Ｈ）
【０２９４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２）の調製
【化１１４】
0006776227.tif 000115
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体１（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から標題化合物（９８ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＭｅＣＮから再結晶することにより精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７３ｍｉｎ，３８５／３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２８９Ｋ）８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）
【０２９５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３）の調製
【化１１５】
0006776227.tif 000116
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体２（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から標題化合物（６３ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、グラジエント０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３３ｍｉｎ，３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９４（ｂｓ，０．６２Ｈ），７．７６（ｂｓ，０．２９Ｈ），７．５５−７．２７（ｍ，９．４Ｈ），７．２１−７．０２（ｍ，１．２１Ｈ），６．５１（ｄ，０．４８Ｈ），６．４０（ｂｄ，０．３２Ｈ），６．１７（ｂｓ，０．６８Ｈ），４．５０（ｂｍ，０．８２Ｈ），３．３０（ｂｍ，１．８２Ｈ），２．９３（ｂｓ，０．８５Ｈ），２．７１（ｓ，１．１５Ｈ），２．５６（ｂｍ，０．１８Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２．０５Ｈ），１．４８（ｂｍ，０．５９Ｈ），１．３４（ｂｍ，０．５４Ｈ），０．６２（ｂｔ，１．９５Ｈ），０．４６（ｂｓ，１．０５Ｈ）
【０２９６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例４）の調製
【化１１６】
0006776227.tif 000117
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体３（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１０ｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、ジエチルエーテル）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３１ｍｉｎ，３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｔｄ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，９Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｔ，６Ｈ）
【０２９７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５）の調製
【化１１７】
0006776227.tif 000118
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体４（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．９１ｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、１０→４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４１ｍｉｎ，４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｂｔ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ）
【０２９８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例６）の調製
【化１１８】
0006776227.tif 000119
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体５（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から標題化合物（５３ｍｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、１０→４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した後、さらにＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、ジエチルエーテル）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１７ｍｉｎ，４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｂｍ，３Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）
【０２９９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例７）の調製
【化１１９】
0006776227.tif 000120
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体６（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から標題化合物（７１ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、ジエチルエーテル）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３２ｍｉｎ，４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｂｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，６Ｈ）
【０３００】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例８）の調製
【化１２０】
0006776227.tif 000121
経路１に記載した方法を用いて、中間体７（０．４６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から標題化合物（９４ｍｇ）を調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、ジエチルエーテル）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．７２ｍｉｎ，４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５−８．０４（ｍ，０．６１Ｈ），７．９６（ｄ，０．０５Ｈ），７．７９（ｄ，０．１２Ｈ），７．７３−７．４３（ｍ，９．７６Ｈ），７．４０（ｂｍ，０．１２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，０．６Ｈ），７．００（ｂｔ，０．５４Ｈ），６．９４（ｔｄ，０．１３Ｈ），６．８６（ｄｄ，０．１５Ｈ），６．７９（ｂｍ，０．０５Ｈ），６．７２（ｄ，０．６５Ｈ），６．６２（ｂｄ，０．１２Ｈ），６．５３（ｄ，０．０５Ｈ），６．３５（ｂｍ，０．０５Ｈ），４．９７（ｂｍ，０．６Ｈ），４．８０（ｂｓ，０．０５Ｈ），３．６３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，０．８４Ｈ），３．１３（ｍ，０．１５Ｈ），３．００（ｍ，０．１８Ｈ），２．８９（ｓ，０．６Ｈ），２．８４（ｓ，０．１５Ｈ），２．６１（ｓ，０．４５Ｈ），２．４６（ｓ，１．８Ｈ），１．８４（ｂｍ，０．１２Ｈ），１．６５（ｂｍ，０．２１Ｈ），１．４２（ｂｍ，０．３Ｈ），１．３２（ｂｍ，０．８７Ｈ），１．１５（ｂｍ，０．６Ｈ），１．０４（ｂｍ，０．８７Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，４．０８Ｈ），０．７９−０．７０（ｄｄ，１．８Ｈ），０．６７（ｄ，０．１５Ｈ），−０．００（ｍ，０．１８Ｈ）
【０３０１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例９）の調製
【化１２１】
0006776227.tif 000122
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体８（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から標題化合物（６９ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、ジエチルエーテル）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、ｔＢＭＥ）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．６０ｍｉｎ，４４３／４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９４（ｄｄ，０．５Ｈ），７．７５（ｄｄ，０．５Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，０．５Ｈ），６．８６（ｔ，０．５Ｈ），６．５３（ｄｄ，０．５Ｈ），６．４８（ｄｄ，０．５Ｈ），４．９０（ｂｍ，０．５Ｈ），３．８１（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，０．５Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．２７（ｍ，０．５Ｈ），２．９３（ｍ，０．５Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），１．４８（ｍ，０．５Ｈ），１．４１−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，１．５Ｈ），０．８８（ｄ，１．５Ｈ），０．５６（ｍ，０．５Ｈ），０．５１（ｄ，２Ｈ），０．４５（ｄ，２Ｈ）
【０３０２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１０）の調製
【化１２２】
0006776227.tif 000123
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体９（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から標題化合物（５２ｍｇ）を調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、ｔＢＭＥ）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５８ｍｉｎ，４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６８（ｄ，０．８２Ｈ），７．６０（ｂｄ，０．１８Ｈ），７．５４（ｄ，０．１８Ｈ），７．３８（ｄｄ，０．１８Ｈ），７．３０（ｂｄｄ，０．１８Ｈ），７．２８−６．９８（ｍ，８．８２Ｈ），６．７７−６．６６（ｍ，０．８２Ｈ），６．５８−６．４７（ｂｍ，０．８２Ｈ），６．３４−６．１９（ｂｍ，０．８２Ｈ），６．１０（ｂｄ，０．１８Ｈ），４．０９（ｂｍ，０．３６Ｈ），３．９２（ｂｓ，０．１８Ｈ），３．３９−３．２０（ｂｍ，０．８２Ｈ），３．１０−３．０１（ｂｍ，０．８２Ｈ），２．８３−２．８２（ｍ，０．１８Ｈ），２．６６−２．５９（ｔｄ，０．１８Ｈ），２．５１（ｓ，０．３６Ｈ），２．１２（ｓ，２．０２Ｈ），１．７２（ｂｓ，０．１８Ｈ），１．３２（ｂｓ，０．８２Ｈ），１．１１−１．０４（ｂｍ，０．１８Ｈ），１．００（ｂｍ，０．１８Ｈ），０．７４（ｂｓ，０．３６Ｈ），０．６６（ｄ，２．４６Ｈ），０．５５（ｂｓ，０．１８Ｈ），０．４９（ｂｍ，０．１８Ｈ），０．４２（ｄ，０．５４Ｈ），−０．０１（ｄ，２．４６Ｈ），−０．４２（ｄ，０．５４Ｈ）
【０３０３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（実施例１１）の調製
【化１２３】
0006776227.tif 000124
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体１０（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から標題化合物（４５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、ｔＢＭＥ）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４０ｍｉｎ，４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．３６（ｂｓ，１Ｈ），６．３３−６．１３（ｂｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，０．５Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｓ，６Ｈ），１．９１（ｂｓ，０．５Ｈ），１．１５−０．６８（ｂｍ，６Ｈ），０．４６（ｂｍ，１Ｈ）
【０３０４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１２）の調製
【化１２４】
0006776227.tif 000125
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体１１（０．３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から標題化合物（５９ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．７１ｍｉｎ，４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．４０（ｓ，０．１Ｈ），７．９８（ｂｍ，０．１Ｈ），７．９４（ｄ，０．９Ｈ），７．８９（ｂｍ，０．１Ｈ），７．８３（ｂｍ，０．１Ｈ），７．５８（ｂｍ，０．２Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，９．４Ｈ），７．０７（ｂｓ，０．９Ｈ），６．５２（ｄ，０．９Ｈ），５．９９（ｂｍ，０．３Ｈ），４．６８（ｂｓ，０．９Ｈ），３．６５−３．３９（ｍ，１．８Ｈ），２．９６（ｂｓ，０．１Ｈ），２．８４（ｂｓ，０．１Ｈ），２．６０（ｂｓ，０．１Ｈ），２．５５（ｂｓ，２．７Ｈ），２．４６（ｂｓ，０．３Ｈ），０．８５（ｂｓ，８．１Ｈ），０．６２（ｂｓ，０．９Ｈ）
【０３０５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１３）の調製
【化１２５】
0006776227.tif 000126
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体１２（０．６７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１６ｇ）を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３８ｍｉｎ，４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．０５（ｓ，０．２Ｈ），７．７２（ｓ，０．８Ｈ），７．５５（ｓ，０．２Ｈ），７．３５−７．０６（ｍ，９Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，０．８Ｈ），６．１２（ｂｄ，０．２Ｈ），５．９５（ｂｓ，０．８Ｈ），３．６３（ｍ，０．８Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｍ，０．２Ｈ），２．６８（ｂｍ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，０．６Ｈ），２．３５（ｓ，２．４Ｈ），０．６６（ｂｍ，０．８Ｈ），０．２８（ｍ，１Ｈ），０．０４（ｍ，１．２Ｈ），−０．３０（ｂｍ，１Ｈ）
【０３０６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１４）の調製
【化１２６】
0006776227.tif 000127
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体１３（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１７ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０９ｍｉｎ，３８０／３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９３（ｂｓ，０．４Ｈ），７．７１（ｂｓ，０．４９Ｈ），７．５４−７．２８（ｍ，８．５８Ｈ），７．２２（ｂｍ，０．７６Ｈ），７．０４（ｂｍ，０．７８Ｈ），６．５２（ｂｄ，０．４９Ｈ），６．４０（ｂｄ，０．６８Ｈ），６．２２（ｂｓ，０．８２Ｈ），４．６５（ｂｍ，０．４５Ｈ），３．６０（ｂｍ，０．６４Ｈ），３．２７（ｂｍ，０．７４Ｈ），３．１２（ｂｍ，０．４６Ｈ），３．０４−２．８５（ｂｍ，０．８２Ｈ），２．７０（ｂｓ，１．２Ｈ），２．５５（ｍ，０．１８Ｈ），２．４６（ｂｓ，０．３Ｈ），２．４２（ｂｓ，１．０２Ｈ），０．９１（ｂｍ，１．９Ｈ），０．３２（ｂｓ，１．２９Ｈ）
【０３０７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例１５）の調製
【化１２７】
0006776227.tif 000128
経路１に関し記載した方法を用いて、中間体１４（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１２ｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．７９ｍｉｎ，４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．２８（ｍ，１０Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），３．７４−３．４８（ｂｍ，３Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．５７（ｄ，３Ｈ），０．３７−０．１５（ｍ，４Ｈ）
【０３０８】
経路２：アミドカップリングにより実施例を調製するための典型的手順（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１６）の調製により例示）
【化１２８】
0006776227.tif 000129
５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１１／０５０１９８号パンフレットの記載に従い調製］、中間体１５（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。ＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（２ｇカラム、カラム容積の１０倍量のメタノールで洗浄後、２％メタノール性アンモニアで溶出）した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→５％アンモニア溶液／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２６ｍｉｎ，４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１１（ｍ，１．２１Ｈ），８．０６（ｓ，０．７６Ｈ），８．００（ｂｍ，０．１８Ｈ），７．９６（ｂｄ，０．４２Ｈ），７．８９（ｂｄ，０．４２Ｈ），７．７７（ｄ，０．２９Ｈ），７．７２（ｄ，０．３３Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，０．６５Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，１．４Ｈ），７．２７（ｄｄ，０．１Ｈ），７．０４（ｄ，０．９Ｈ），６．９８（ｍ，０．６５Ｈ），６．８８（ｓ，０．１Ｈ），６．６５（ｓ，０．１Ｈ），６．６４−６．５３（ｂｍ，０．８４Ｈ），６．４９（ｄ，０．３５Ｈ），６．４５（ｄｄ，０．１Ｈ），６．２３（ｄ，０．１Ｈ），６．１３（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６２（ｂｍ，０．４８Ｈ），４．４５（ｂｓ，０．１２Ｈ），３．６３（ｂｓ，０．１Ｈ），３．５６−３．３５（ｍ，１．６５Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，０．９Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，０．４Ｈ），２．８７（ｓ，０．２４Ｈ），２．８０（ｓ，０．７５Ｈ），２．６６（ｓ，１．５９Ｈ），１．６４（ｂｍ，０．２７Ｈ），１．５５（ｍ，０．８７Ｈ），１．３６（ｓ，０．４２Ｈ），１．２７（ｍ，０．３Ｈ），０．９５（ｔ，１．６５Ｈ），０．８３（ｔ，０．２１Ｈ），０．７５（ｍ，０．２７Ｈ），０．４７（ｔ，０．７８Ｈ）
【０３０９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例１７）の調製
【化１２９】
0006776227.tif 000130
経路２に関し記載した方法を用いて、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１２／０８５８５７号パンフレットの記載に従い調製］および中間体１５（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から標題化合物（３９ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４１ｍｉｎ，４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３４（ｄｄ，０．１２Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，０．８８Ｈ），８．０７−７．９２（ｓ，０．２５Ｈ），８．１４（ｍ，１．４４Ｈ），８．００（ｍ，１．６４Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，０．２５Ｈ），７．７１（ｂｓ，０．１２Ｈ），７．６９（ｄ，０．２７Ｈ），７．６５（ｂｄ，０．１２Ｈ），７．６０（ｄｄ，０．１０Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，１．４４Ｈ），７．３５（ｄｄ，０．２５Ｈ），７．２６（ｄｄ，０．１０Ｈ），７．０３（ｔ，０．５１Ｈ），６．９１（ｔ，０．２４Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，０．２３Ｈ），６．５７（ｄｄ，０．６５Ｈ），６．４４（ｄｄ，０．２５Ｈ），６．２１（ｄｄ，０．１４Ｈ），４．６７（ｂｍ，０．５９Ｈ），４．４８（ｂｍ，０．１６Ｈ），３．６４−３．３５（ｍ，１．７１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，０．４５Ｈ），３．０６（ｍ，０．２６Ｈ），２．９１（ｓ，０．３０Ｈ），２．８４（ｓ，０．７５Ｈ），２．６４（ｍ，１．９５Ｈ），１．６７（ｍ，０．３３Ｈ），１．５６（ｍ，１．２５Ｈ），１．３０（ｍ，０．２５Ｈ），０．９９（ｍ，１．９５Ｈ），０．８１（ｍ，０．３０Ｈ），０．４６（ｔ，０．７５Ｈ）
【０３１０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１８）の調製
【化１３０】
0006776227.tif 000131
経路２に関し記載した方法を用いて、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１２／１４５５８１号パンフレットの記載に従い調製］および中間体１５（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から標題化合物（１１５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０９ｍｉｎ，４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０９（ｂｍ，１．１２Ｈ），８．０３（ｂｓ，０．８Ｈ），７．９６（ｂｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｂｍ，０．５２Ｈ），７．７６（ｄｄ，０．４２Ｈ），７．７０（ｄ，０．４Ｈ），７．５３−７．３４（ｂｍ，１．６２Ｈ），７．３４−７．１９（ｂｍ，０．８３Ｈ），６．９６（ｂｍ，１．２７Ｈ），６．８０（ｄｄ，０．８５Ｈ），６．５８（ｄ，０．２８Ｈ），６．４８（ｄ，０．２８Ｈ），６．２５（ｄ，０．１１Ｈ），４．６１（ｔ，０．４５Ｈ），４．４６（ｂｓ，０．１０Ｈ），３．６４（ｂｓ，０．１５Ｈ），３．４１（ｍ，１．３２Ｈ），３．２９（ｍ，０．６３Ｈ），３．１０−２．８４（ｍ，０．４５Ｈ），２．８５（ｓ，０．１０Ｈ），２．７９（ｓ，０．８１Ｈ），２．７０（ｓ，０．３６Ｈ），２．６７（ｂｓ，１．７３Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，１．３０Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，０．４５Ｈ），０．９３（ｔ，１．７３Ｈ），０．８４（ｂｔ，０．３２Ｈ），０．７４（ｍ，０．２５Ｈ），０．４８（ｔ，０．８５Ｈ）
【０３１１】
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１９）の調製
【化１３１】
0006776227.tif 000132
経路２に関し記載した方法を用いて、５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）［国際公開第２００８／１４７５１８号パンフレットの記載に従い調製］および中間体１５（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から標題化合物（５９ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３６ｍｉｎ，４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１６−８．１１（ｍ，０．８２Ｈ），８．１０（ｓ，０．１５Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，０．５２Ｈ），７．９２（ｂｄ，０．０７Ｈ），７．８６−７．７３（ｍ，１．４４Ｈ），７．７１（ｄ，０．２８Ｈ），７．６５（ｄ，０．０７Ｈ），７．６１（ｄｄ，０．２８Ｈ），７．５８（ｂｓ，０．１２Ｈ），７．５０（ｄ，０．０９Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，０．０６Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，０．８５Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，０．９２Ｈ），６．６３−６．５３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，０．２４Ｈ），６．２３（ｄ，０．０９Ｈ），４．６２（ｂｍ，０．５１Ｈ），４．４５（ｂｍ，０．２Ｈ），３．６３（ｂｍ，０．０６Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，１．３５Ｈ），３．２８（ｍ，０．２８Ｈ），３．２３−３．０７（ｂｍ，０．２１Ｈ），３．０２（ｍ，０．２７Ｈ），２．８７（ｓ，０．１８Ｈ），２．８０（ｓ，０．８１Ｈ），２．７０（ｓ，０．２１Ｈ），２．６６（ｂｓ，１．８６Ｈ），１．６５（ｂｍ，０．３Ｈ），１．５５（ｍ，０．９９Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，０．５Ｈ），０．９９−０．９１（ｔ，１．９２Ｈ），０．８４（ｍ，０．２７Ｈ），０．７６（ｍ，０．２９Ｈ），０．４７（ｔ，０．７９Ｈ）
【０３１２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例２０）の調製
【化１３２】
0006776227.tif 000133
経路２に関し記載した方法を用いて、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１２／０８５８５７号パンフレットの記載に従い調製］および中間体１５（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から標題化合物（１１０ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４７ｍｉｎ，４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１８（ｄ，０．１１Ｈ），８．１３（ｍ，０．８２Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１．２５Ｈ），８．００（ｄ，０．５１Ｈ），７．９５（ｂｄ，０．４５Ｈ），７．９０（ｄ，０．０９Ｈ），７．７２（ｄｄ，０．２７Ｈ），７．６３（ｍ，０．９２Ｈ），７．４１（ｍ，１．４８Ｈ），７．３４（ｂｄ，０．０９Ｈ），７．２７（ｄｄ，０．０９Ｈ），６．９８（ｍ，１．５３Ｈ），６．５５（ｍ，１．３Ｈ），６．２２（ｄ，０．０９Ｈ），４．６３（ｂｍ，０．４６Ｈ），４．４６（ｂｍ，０．１Ｈ），３．６４（ｂｍ，０．０９Ｈ），３．５７−３．３３（ｍ，１．５１Ｈ），３．２８（ｍ，０．３５Ｈ），３．２０（ｍ，０．０９Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，０．２７Ｈ），２．８７（ｓ，０．２４Ｈ），２．８１（ｓ，０．８１Ｈ），２．６６（ｍ，１．９５Ｈ），１．６５（ｂｓ，０．２４Ｈ），１．５５（ｍ，１．１１Ｈ），１．２９（ｍ，０．３９Ｈ），０．９６（ｔ，１．８３Ｈ），０．９１−０．７７（ｍ，０．６３Ｈ），０．４７（ｔ，０．９３Ｈ）
【０３１３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例２１）の調製
【化１３３】
0006776227.tif 000134
経路２に関し記載した方法を用いて、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１０／０６３６６２号パンフレットの記載に従い調製］および中間体１５（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から標題化合物（４２ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５→６５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７９ｍｉｎおよび１．９８ｍｉｎ（ピーク２本），４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２４（ｄ，０．５Ｈ），８．２２（ｄ，０．５Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，０．５Ｈ），７．７３（ｄ，０．５Ｈ），７．５１（ｄｄ，０．５Ｈ），７．４８（ｄｄ，０．５Ｈ），７．４６（ｄｄ，０．５Ｈ），７．３４（ｄｄ，０．５Ｈ），６．７９（ｂｔ，０．５Ｈ），６．６０（ｔ，０．５Ｈ），６．５５（ｄｄ，０．５Ｈ），６．３４（ｄ，０．５Ｈ），４．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），２．７１（ｓ，１．５Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．４８（ｓ，１．５Ｈ），１．７１−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，１．５Ｈ），０．７７（ｔ，１．５Ｈ）
【０３１４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−モルホリノベンズアミド（実施例２２）の調製
【化１３４】
0006776227.tif 000135
経路２に関し記載した方法を用いて、中間体２７（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および中間体１５（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から標題化合物（５４ｍｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→５％アンモニア溶液／ＤＣＭ中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２１ｍｉｎ，４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９５（ｂｄ，０．６Ｈ），７．８３（ｂｓ，０．３５Ｈ），７．７７（ｂｓ，０．３５Ｈ），７．４２（ｄｄ，０．６Ｈ），７．３５（ｄｄ，０．４２Ｈ），７．１４（ｄｄ，０．５８Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，０．９９Ｈ），６．９３（ｂｄ，０．３５Ｈ），６．８８（ｂｄ，０．３５Ｈ），６．６４（ｂｓ，０．３５Ｈ），６．５８（ｄ，０．６６Ｈ），６．４５（ｄ，０．５４Ｈ），６．３８（ｂｔ，０．５１Ｈ），６．２４（ｂｓ，０．３５Ｈ），４．６７（ｂｓ，０．７Ｈ），３．７７−３．３２（ｂｍ，６．７２Ｈ），３．２９−２．９８（ｂｍ，２．０９Ｈ），２．８７−２．６６（ｓ，１．１Ｈ），２．７４（ｂｍ，１．０５Ｈ），２．５９（ｂｍ，２．２８Ｈ），２．２５（ｂｓ，２．０４Ｈ），２．００（ｓ，０．６５Ｈ），１．６４（ｂｍ，２．０１Ｈ），１．００（ｂｔ，１．９５Ｈ），０．８６（ｂｔ，１．０５Ｈ），０．７４（ｂｍ，０．３６Ｈ）
【０３１５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２３）の調製
【化１３５】
0006776227.tif 000136
経路２に関し記載した方法を用いて、中間体１６（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および中間体１５（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から標題化合物（４５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１８ｍｉｎ，４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０３−７．９６（ｂｍ，０．６０Ｈ），７．９６−７．９３（ｂｍ，０．８３Ｈ），７．９２（ｓ，０．１５Ｈ），７．９１（ｂｓ，０．７２Ｈ），７．８０（ｄ，０．１２Ｈ），７．７４（ｄ，０．１２Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，０．４３Ｈ），７．５６（ｂｄ，０．４３Ｈ），７．５１−７．４７（ｄｄ，０．４５Ｈ），７．４７−７．３８（ｄｄ，０．５２Ｈ），７．３３（ｄｄ，０．１３Ｈ），７．３０（ｄｄ，０．２２Ｈ），６．９８−６．７８（ｍ，１．５０Ｈ），６．７３（ｄ，０．０３Ｈ），６．６７（ｄｄ，０．３３Ｈ），６．６０−６．４０（ｍ，１．２０Ｈ），６．４３（ｄ，０．３５Ｈ），６．３８（ｄ，０．３５Ｈ），６．２６（ｍ，０．５２Ｈ），４．６３（ｂｍ，０．５０Ｈ），４．４８（ｂｓ，０．１５Ｈ），３．７６（ｂｍ，０．１３Ｈ），３．５２（ｂｍ，０．５６Ｈ），３．４０（ｂｍ，０．８０Ｈ），３．３１（ｂｍ，０．５０Ｈ），３．０８（ｍ，０．１２Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１．８６Ｈ），２．９１（ｂｓ，２．３２Ｈ），２．８４（ｓ，１．２４Ｈ），２．８２（ｓ，０．３０Ｈ），２．７５（ｓ，０．８０Ｈ），２．６３（ｍ，１．８６Ｈ），２．１９（ｓ，０．１５Ｈ），１．６２（ｍ，０．４８Ｈ），１．５０（ｍ，０．８４Ｈ），１．３６（ｓ，０．８４Ｈ），１．３０−１．１７（ｂｍ，０．５５Ｈ），０．９０（ｂｍ，２．１３Ｈ），０．５１（ｂｍ，０．８７Ｈ）
【０３１６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（実施例２４）の調製
【化１３６】
0006776227.tif 000137
経路２に関し記載した方法を用いて、中間体１７（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および中間体１５（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から標題化合物（４９ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０→５０％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１４ｍｉｎ，４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１２−９．０４（ｂｍ，０．７５Ｈ），８．９５（ｍ，０．２７Ｈ），８．３９（ｂｓ，０．１２Ｈ），８．２９（ｂｄ，０．１２Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，０．８１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，１．２Ｈ），８．０１（ｂｄｄ，０．９Ｈ），７．９５（ｂｄ，０．４４Ｈ），７．７０（ｄｄ，０．２７Ｈ），７．６２（ｄｄ，０．０９Ｈ），７．５０−７．４０（ｂｄｄ，０．６３Ｈ），７．３７（ｄｄ，０．２３Ｈ），７．２６（ｄｄ，０．１２Ｈ），７．０４（ｂｔ，０．４７Ｈ），６．８８（ｔ，０．３Ｈ），６．７１−６．６２（ｍ，０．２１Ｈ），６．５９−６．５３（ｄ，０．６８Ｈ），６．４５（ｄｄ，０．２７Ｈ），６．２５（ｄｄ，０．１２Ｈ），４．６４（ｂｍ，０．４３Ｈ），４．４１（ｂｓ，０．１５Ｈ），３．５９（ｂｍ，０．０９Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，１．３９Ｈ），３．１９（ｍ，０．４Ｈ），３．１０（ｍ，０．２８Ｈ），２．９２（ｓ，０．２７Ｈ），２．８５（ｓ，０．８１Ｈ），２．７２（ｍ，１．９２Ｈ），１．６７（ｂｍ，０．２１Ｈ），１．５９（ｍ，１．２３Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，０．２９Ｈ），０．９９（ｍ，２．０６Ｈ），０．８８（ｍ，０．２３Ｈ），０．８１（ｔ，０．３９Ｈ），０．４９（ｔ，０．８５Ｈ）
【０３１７】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２５）の調製
【化１３７】
0006776227.tif 000138
経路２に関し記載した方法を用いて、５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１１／０５０１９８号パンフレットの記載に従い調製］および中間体１８（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から標題化合物（５３ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＭｅＣＮでトリチュレートすることにより精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９２ｍｉｎ，４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ）
【０３１８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド（実施例２６）の調製
【化１３８】
0006776227.tif 000139
経路２に関し記載した方法を用いて、２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および中間体１９（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から標題化合物（８９ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３０ｍｉｎ，４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．１３（ｓ，０．５Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，０．５Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，１．５Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，０．５Ｈ），６．３１（ｍ，０．５Ｈ），６．０７（ｂｓ，０．５Ｈ），４．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．６７−３．２８（ｍ，２．５Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１．５Ｈ），１．９７（ｍ，０．５Ｈ），１．８０（ｍ，０．５Ｈ），１．０５（ｄ，１．５Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ），０．６４（ｄ，１．５Ｈ）
【０３１９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例２７）の調製
【化１３９】
0006776227.tif 000140
経路２に関し記載した方法を用いて、２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および中間体１９（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から標題化合物（８９ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．８３ｍｉｎ，４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７５Ｋ）７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．５７（ｂｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｓ，３Ｈ），１．９７（ｂｓ，１Ｈ），１．０９（ｂｓ，３Ｈ），０．９６（ｂｓ，３Ｈ）
【０３２０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２８）の調製
【化１４０】
0006776227.tif 000141
経路２に関し記載した方法を用いて、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および中間体１９（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から標題化合物（９１ｍｇ）を固体として調製した。反応混合物を水中に注ぎ、固体を濾過して回収した。これをＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、１０→７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１２ｍｉｎおよび２．２１ｍｉｎ（ピーク２本），３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７５Ｋ）８．００（ｍ，２．８Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｄ，０．１Ｈ），７．２５（ｂｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｂｍ，０．１Ｈ），６．１６（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｔｄ，０．９Ｈ），３．６４（ｄｔ，０．９Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，０．１Ｈ），２．９５（ｂｓ，０．３Ｈ），２．７０（ｓ，２．７Ｈ），２．０２（ｍ，０．９Ｈ），１．８０（ｂｍ，０．１Ｈ），１．０８（ｄ，２．７Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｂｍ，０．３Ｈ），０．６８（ｂｍ，０．１Ｈ）
【０３２１】
経路３：アルコールの求核置換により実施例を調製するための典型的手順（（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例２９）の調製により例示）
【化１４１】
0006776227.tif 000142
中間体９（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散）（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応物に１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１ｈｒ撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加えて反応を停止し、粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）することにより標題化合物（１８５ｍｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．８６ｍｉｎ，４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．６９−７．２５（ｍ，１１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３４（ｍ，１．４５Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｂｍ，０．５５Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｂｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．６７（ｂｍ，３Ｈ）
【０３２２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３０）の調製
【化１４２】
0006776227.tif 000143
経路３に関し記載した方法を用いて、中間体９（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から標題化合物（４５ｍｇ）を泡沫として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５１ｍｉｎ，２８０［Ｍ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−オン）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６０−６．９５（ｍ，１０Ｈ），４．５７−４．４７（ｄ，０．２７Ｈ），４．４７−４．３３（ｄｄ，０．４４Ｈ），４．３３−４．１２（ｂｍ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｄ，０．２５Ｈ），３．６３−３．３６（ｂｍ，０．９Ｈ），３．１１（ｂｄ，０．２Ｈ），２．８４（ｂｍ，０．１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，０．４Ｈ），１．６４（ｂｓ，０．３Ｈ），１．５０（ｂｓ，０．１４Ｈ），０．９８−０．７１（ｍ，３Ｈ），０．６７（ｄ，０．５Ｈ），０．６２（ｄ，０．５Ｈ），０．５４（ｄ，０．５Ｈ），０．２７（ｄ，１Ｈ），−０．１９（ｄ，０．５Ｈ）
【０３２３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３１）の調製
【化１４３】
0006776227.tif 000144
経路３に関し記載した方法を用いて、中間体９（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロキナゾリン（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から標題化合物（１０５ｍｇ）を泡沫として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．６２ｍｉｎ，２８０［Ｍ−（キナゾリン−２−オン）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）９．４７−９．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，０．８Ｈ），７．７４（ｂｄ，０．２Ｈ），７．６２−７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．７２−４．４２（ｍ，３．２Ｈ），３．２８（ｂｓ，０．２Ｈ），２．８４（ｓ，０．６Ｈ），２．５８（ｓ，２．４Ｈ），２．０２（ｂｓ，１．２Ｈ），１．０３（ｂｄ，２．４Ｈ），０．７８（ｂｄ，０．６Ｈ），０．６７（ｂｓ，２．４Ｈ）
【０３２４】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３２）の調製
【化１４４】
0006776227.tif 000145
経路３に関し記載した方法を用いて、中間体９（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フェニルピリミジン（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から標題化合物（９８ｍｇ）を泡沫として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．８１ｍｉｎ，２８０［Ｍ−（４−フェニルピリミジン−２−オン）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．６５（ｄ，０．８Ｈ），８．６１（ｂｓ，０．２Ｈ），８．１８（ｔｄ，１．８Ｈ），８．１２（ｂｓ，０．６Ｈ），７．７０−７．１０（ｍ，１２．６Ｈ），４．７０−４．４１（ｍ，３．２Ｈ），３．２７（ｂｓ，０．４Ｈ），２．８５（ｓ，０．６Ｈ），２．５７（ｓ，２．４Ｈ），２．００（ｂｓ，１．２Ｈ），１．０２（ｄ，２．４Ｈ），０．７７（ｂｄ，０．６Ｈ），０．６６（ｂｓ，２．２Ｈ）
【０３２５】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３３）の調製
【化１４５】
0006776227.tif 000146
経路３に関し記載した方法を用いて、中間体９（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から標題化合物（１３２ｍｇ）を泡沫として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１７ｍｉｎ，２８０［Ｍ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．６０−７．２６（ｍ，９．８Ｈ），７．２６−６．９６（ｍ，３．２Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｔ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，０．６Ｈ），２．５８（ｓ，２．４Ｈ），２．０２（ｂｓ，１Ｈ），１．００（ｄ，２．４Ｈ），０．７５（ｂｄ，０．６Ｈ），０．６３（ｂｓ，３Ｈ）
【０３２６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３４）の調製
【化１４６】
0006776227.tif 000147
経路３に関し記載した方法を用いて、中間体９（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリジン（１８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（１０５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．９０ｍｉｎ，２８０［Ｍ−（５−ジクロロピリジン−２−オン）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７５Ｋ）８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，０．１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．３８（ｍ，５．１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，０．９Ｈ），６．７７（ｄ，０．９Ｈ），４．３７（ｂｍ，２．７Ｈ），３．１７（ｂｓ，０．３Ｈ），２．９２（ｓ，２．７Ｈ），２．７９（ｓ，０．３Ｈ），１．９５（ｂｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．７５−０．５４（ｂｍ，３Ｈ）
【０３２７】
経路４：アミンの求核置換により実施例を調製するための典型的手順（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３５）の調製により例示）
【化１４７】
0006776227.tif 000148
２−クロロ−４−フェニルピリミジン（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体２０（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中で混合した混合物を１３０℃で３ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）で希釈した。粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）することにより標題化合物（６５ｍｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４５ｍｉｎおよび２．６６ｍｉｎ（ピーク２本），４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．３６（ｄ，０．８Ｈ），８．３０（ｂｄ，０．２Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，１．６Ｈ），７．９７（ｂｍ，０．３Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３．９２Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，７．３８Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１．８Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．４１（ｔｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１．１Ｈ），３．２６（ｂｍ，０．２Ｈ），２．８４（ｓ，０．３Ｈ），２．８２（ｓ，０．３Ｈ），２．６３（ｓ，０．３Ｈ），２．４８（ｓ，２．１Ｈ），１．８２（ｂｍ，０．７Ｈ），１．００（ｄ，２．５Ｈ），０．７８（ｂｄ，０．５Ｈ），０．５６（ｂｓ，３Ｈ）
【０３２８】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３６）の調製
【化１４８】
0006776227.tif 000149
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２０（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−クロロキナゾリン（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から標題化合物（６７ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ジエチルエーテル／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３１ｍｉｎ，４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）９．１０（ｓ，０．８Ｈ），９．０６（ｂｓ，０．１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｄ，０．３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４−６．９８（ｂｄ，１Ｈ），６．５２（ｂｓ，０．８Ｈ），４．４０（ｔｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｍ，０．２Ｈ），２．８２（ｓ，０．４Ｈ），２．５４（ｍ，２．４Ｈ），１．８３（ｂｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，２．４Ｈ），０．８０（ｄ，０．６Ｈ），０．５５（ｂｓ，３Ｈ）
【０３２９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３７）の調製
【化１４９】
0006776227.tif 000150
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２０（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から標題化合物（３３ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８３ｍｉｎおよび１．９８ｍｉｎ（ピーク２本），４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．１４（ｓ，０．４５Ｈ），７．５４（ｂｄ，０．３Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，７．７１Ｈ），７．０８（ｂｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，０．９Ｈ），６．３３（ｂｓ，０．２２Ｈ），５．９３（ｂｍ，０．４２Ｈ），４．２９（ｔｄ，０．７Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｂｍ，０．２Ｈ），２．７７（ｓ，０．４Ｈ），２．４７（ｓ，２．４Ｈ），２．２２（ｓ，５．４Ｈ），２．１６（ｓ，０．９Ｈ），１．７７（ｂｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，２．７Ｈ），０．７４（ｄ，０．３Ｈ），０．５５（ｂｓ，３Ｈ）
【０３３０】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例３８）の調製
【化１５０】
0006776227.tif 000151
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２０（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から標題化合物（２６ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６９ｍｉｎ，４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．５５（ｂｄ，０．２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．１６（ｍ，５．４Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１．２Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，３．１Ｈ），６．０８（ｂｓ，１．１Ｈ），４．３３（ｔｄ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２．７Ｈ），３．５１（ｂｓ，０．３Ｈ），３．４７（ｓ，２．７Ｈ），２．８３（ｓ，０．３Ｈ），２．５４（ｓ，２．７Ｈ），１．８４（ｂｍ，０．３Ｈ），０．９９（ｄ，２．７Ｈ），０．７８（ｂｄ，０．３Ｈ），０．５３（ｂｄ，３Ｈ）
【０３３１】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例３９）の調製
【化１５１】
0006776227.tif 000152
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から標題化合物（２０１ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→５％メタノール／ＤＣＭ中）し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることによりさらに精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．２５ｍｉｎおよび２．５４ｍｉｎ（ピーク２本），４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６））８．７３−８．６２（ｍ，１．６２Ｈ），８．４８（ｂｓ，０．０７Ｈ），８．３９（ｂｄ，０．３４Ｈ），８．３７−８．２８（ｍ，０．８５Ｈ），８．１８（ｂｓ，０．３４Ｈ），８．１３（ｓ，０．６３Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，０．１５Ｈ），８．０６（ｂｓ，０．８１Ｈ），８．０１（ｂｄ，０．０９Ｈ），７．９０（ｄ，０．４７Ｈ），７．７７（ｄ，０．４Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，０．８６Ｈ），７．４６（ｂｓ，０．１３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，０．４４Ｈ），７．２０（ｄ，０．４３Ｈ），６．９５（ｄ，０．３７Ｈ），４．７３（ｍ，０．４３Ｈ），４．６１（ｂｍ，０．１２Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，０．１８Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，１．３８Ｈ），３．３１（ｍ，０．６１Ｈ），３．０７（ｍ，０．３３Ｈ），２．８７（ｓ，０．１８Ｈ），２．８１（ｓ，０．９９Ｈ），２．６８（ｓ，１．８３Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，１．３５Ｈ），１．２９（ｍ，０．３３Ｈ），０．９６（ｔ，１．８３Ｈ），０．８５（ｔ，０．１５Ｈ），０．７０（ｍ，０．３Ｈ），０．４８（ｔ，０．９９Ｈ）
【０３３２】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例４０）の調製
【化１５２】
0006776227.tif 000153
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から標題化合物（１０４ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物を濾過して回収した後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２５ｍｉｎおよび２．４９ｍｉｎ（ピーク２本），４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４４−８．３９（ｂｍ，０．６７Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，０．７６Ｈ），８．１３（ｓ，０．５４Ｈ），８．１１−８．００（ｍ，３．０９Ｈ），７．９７（ｂｄ，０．１Ｈ），７．９０（ｄ，０．４５Ｈ），７．７８（ｄ，０．２７Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，０．９３Ｈ），７．４７（ｂｓ，０．１２Ｈ），７．４３（ｄｄ，０．３２Ｈ），７．４０（ｄ，０．０９Ｈ），７．２４（ｂｄ，０．３９Ｈ），７．０７（ｄ，０．２７Ｈ），４．７０（ｂｍ，０．６５Ｈ），４．４９（ｂｓ，０．２Ｈ），３．６９（ｂｔ，０．１２Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，１．５３Ｈ），３．２９（ｍ，０．６２Ｈ），３．１６（ｍ，０．４３Ｈ），２．８９（ｓ，０．２２Ｈ），２．８４（ｓ，０．９４Ｈ），２．６８（ｓ，１．８７Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，０．２１Ｈ），１．３３（ｍ，０．３４Ｈ），０．９６（ｔ，１．９８Ｈ），０．８６（ｔ，０．３７Ｈ），０．８１（ｍ，０．３５Ｈ），０．４９（ｔ，１．１７Ｈ）
【０３３３】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例４１）の調製
【化１５３】
0006776227.tif 000154
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から標題化合物（６２ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１２ｍｉｎおよび２．３８ｍｉｎ（ピーク２本），４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１７−８．１４（ｍ，０．７５Ｈ），８．１４−８．０９（ｂｍ，０．３４Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１．１Ｈ），７．９８（ｍ，０．１２Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，０．８６Ｈ），７．７８−７．６２（ｍ，２．２８Ｈ），７．６１−７．５４（ｂｍ，０．２５Ｈ），７．５２−７．４５（ｂｍ，０．２３Ｈ），７．４４（ｂｄ，０．０６Ｈ），７．３６（ｄｄ，０．３８Ｈ），７．２０（ｂｓ，０．３９Ｈ），７．０３（ｄ，０．５７Ｈ），６．９８（ｄ，０．４６Ｈ），６．９７（ｂｓ，０．１５Ｈ），６．８３（ｄ，０．０３Ｈ），６．６３（ｄ，０．０３Ｈ），４．７３（ｂｍ，０．３９Ｈ），４．５１（ｂｓ，０．０９Ｈ），３．８１−３．５６（ｍ，１．４９Ｈ），３．３６（ｂｍ，０．４Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，０．３５Ｈ），２．９０（ｓ，０．１２Ｈ），２．８７（ｓ，０．０６Ｈ），２．８４（ｓ，０．９９Ｈ），２．７０（ｓ，１．８３Ｈ），１．６９（ｂｍ，０．２４Ｈ），１．６０（ｍ，０．９９Ｈ），１．４３（ｍ，０．０６Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，０．５２Ｈ），０．９８（ｔ，１．８３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，０．３２Ｈ），０．６９（ｂｍ，０．３Ｈ），０．５３（ｔ，１．０２Ｈ）
【０３３４】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例４２）の調製
【化１５４】
0006776227.tif 000155
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から標題化合物（５５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５８ｍｉｎ，４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４０（ｂｓ，０．０５Ｈ），８．３４（ｂｓ，０．１８Ｈ），８．３０（ｂｓ，０．５２Ｈ），８．１３（ｓ，０．８３Ｈ），８．１０−８．０３（ｍ，１．６１Ｈ），７．９８（ｂｓ，０．１８Ｈ），７．９２−７．８５（ｄ，０．５２Ｈ），７．７６（ｄ，０．２４Ｈ），７．７３−７．６１（ｍ，１．６５Ｈ），７．５６（ｂｔ，０．４２Ｈ），７．５２−７．４９（ｂｍ，０．５４Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，０．３５Ｈ），７．２０（ｂｓ，０．１５Ｈ），７．１４（ｂｔ，０．０９Ｈ），７．０７（ｂｓ，０．４２Ｈ），７．０４（ｄ，０．３Ｈ），６．６６（ｄ，０．６９Ｈ），６．５７（ｂｄ，０．２１Ｈ），６．３２（ｄ，０．０５Ｈ），４．６５（ｂｍ，０．５３Ｈ），４．４７（ｂｓ，０．１Ｈ），３．６５−３．４１（ｂｍ，１．４６Ｈ），３．２９（ｍ，０．４Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，０．３５Ｈ），２．８８（ｓ，０．１５Ｈ），２．８２（ｓ，０．７５Ｈ），２．６８（ｍ，２．１Ｈ），１．６６（ｂｍ，０．３５Ｈ），１．５７（ｍ，１．２２Ｈ），１．２９（ｍ，０．３４Ｈ），０．９６（ｍ，２．０５Ｈ），０．８５（ｔ，０．２１Ｈ），０．７７（ｍ，０．１５Ｈ），０．４９（ｔ，０．８４Ｈ）
【０３３５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４３）の調製
【化１５５】
0006776227.tif 000156
還流時の溶媒としてエタノール（１０ｍＬ）を使用し、経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（３００ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸）、ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＰｒｅｐＣ−１８、１０μｍ、５００×３０ｍｍカラム、２０→６０％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．３１ｍｉｎおよび２．５５ｍｉｎ（ピーク２本），４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９３−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．６２（ｍ，０．９Ｈ），８．３４−８．００（ｍ，５Ｈ），８．００−７．８８（ｍ，０．９Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，０．９Ｈ），６．９８（ｂｍ，０．３Ｈ），６．６０（ｂｍ，０．１Ｈ），５．８８（ｂｍ，０．９Ｈ），５．１６（ｂｍ，０．２Ｈ），４．８６−４．６７（ｂｍ，０．９Ｈ），４．６１（ｂｍ，０．９Ｈ），４．５０（ｂｍ，０．１Ｈ），４．３４（ｍ，１．１Ｈ），３．７９（ｓ，０．３Ｈ），２．７１−２．４１（ｍ，１．８Ｈ），２．３４（ｓ，２．７Ｈ），０．７８（ｍ，３Ｈ）
【０３３６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４４）の調製
【化１５６】
0006776227.tif 000157
還流時の溶媒としてエタノール（５ｍＬ）を使用し、経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から標題化合物（１５ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、１０μｍ、５００×３０ｍｍカラム、１０→５０％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：３．１１ｍｉｎおよび３．３７ｍｉｎ（ピーク２本），４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２９−８．２０（ｍ，０．７２Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，０．３９Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１．３Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，０．４３Ｈ），７．５４（ｂｓ，０．２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，０．７５Ｈ），７．３８（ｄｄ，０．２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，２．０５Ｈ），７．１２−６．９８（ｍ，０．８６Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，０．１Ｈ），４．７６（ｂｓ，０．２５Ｈ），４．４９（ｂｍ，０．０５Ｈ），３．８０（ｂｍ，０．１Ｈ），３．７２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，０．０５Ｈ），２．８６（ｓ，０．４５Ｈ），２．７５（ｍ，１．５Ｈ），２．０４（ｍ，０．０５Ｈ），１．７９−１．７０（ｂｍ，０．０５Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．１７（ｍ，２．１Ｈ），１．０１（ｔ，２．１Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｔ，０．３Ｈ）
【０３３７】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４５）の調製
【化１５７】
0006776227.tif 000158
還流時の溶媒としてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を使用し、経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２１（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から標題化合物（５２０ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．８７ｍｉｎ  および３．０９ｍｉｎ（ピーク２本），４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６−８．９０（ｍ，０．９５Ｈ），８．７４（ｂｔ，０．３１Ｈ），８．６７（ｂｔ，０．３５Ｈ），８．６３−８．４７（ｍ，１．３５Ｈ），８．４６−８．３３（ｍ，０．２Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，０．２Ｈ），８．２２（ｄ，０．２４Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，０．３５Ｈ），７．９８−７．８５（ｍ，０．７Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，０．３５Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，０．７Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，０．３５Ｈ），７．３５（ｄ，０．１５Ｈ），７．２５（ｄ，０．１５Ｈ），７．０２（ｂｓ，０．３５Ｈ），６．７９（ｄ，０．３Ｈ），４．７８（ｂｍ，０．２Ｈ），３．７０（ｍ，０．５５Ｈ），３．４４（ｍ，０．８Ｈ），２．８９（ｓ，０．１Ｈ），２．８３（ｓ，０．６Ｈ），２．６７（ｍ，１．３５Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，０．９Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，０．９Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，１．２Ｈ），０．８５（ｍ，０．６Ｈ），０．６８（ｂｍ，０．２Ｈ），０．５０（ｔ，０．６Ｈ）
【０３３８】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例４６）の調製
【化１５８】
0006776227.tif 000159
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２２（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から標題化合物（８１ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（５ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）し、次いでＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いたクロマトグラフィーによりさらに精製（１２ｇカラム、０→５％メタノール／ＤＣＭ中）した。
【０３３９】
別法：中間体３７（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１２．５ｍＬ）中で撹拌し、還流下に１ｈｒ加熱した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）を加えて、混合物を濃縮することにより残渣を得た。この残渣を酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を冷却した。中間体３１（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。次いで水（４０ｍＬ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１９ｍＬ）およびヘキサン（５６ｍＬ）中で加熱することにより溶解させた。次いで混合物を放冷し、生成物を濾過することにより回収し、乾燥させることにより標題化合物（３．６ｇ、７７％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３２ｍｉｎ，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（方法Ｎ）：２．４６ｍｉｎ，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；２．５１ｍｉｎ，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｂｄ，０．５Ｈ），８．４５（ｂｄ，０．５Ｈ），８．２７（ｓ，０．５Ｈ），８．２４（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｂｓ，０．５Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｔ，０．５Ｈ），７．５３（ｄ，０．５Ｈ），７．５０（ｄ，０．５Ｈ），４．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，０．５Ｈ），３．３９（ｍ，０．５Ｈ），２．８９（ｓ，１．５Ｈ），２．７６（ｓ，１．５Ｈ），２．５５（ｓ，１．５Ｈ），２．４９（ｓ，１．５Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，１．５Ｈ），０．８０（ｔ，１．５Ｈ）
【０３４０】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例４７）の調製
【化１５９】
0006776227.tif 000160
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２２（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から標題化合物（８１ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（５ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてさらにクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→５％メタノール／ＤＣＭ中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１７ｍｉｎ，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｓ，０．５Ｈ），８．２２（ｄ，０．５Ｈ），８．１７（ｄ，０．５Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２．５Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），８．０８−７．９０（ｂｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，０．５Ｈ），７．５１（ｄ，０．５Ｈ），７．４３（ｄ，０．５Ｈ），４．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，０．５Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１．５Ｈ），２．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．２１（ｔ，０．５Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，０．５Ｈ），１．００（ｔ，１．５Ｈ），０．７８（ｔ，１．５Ｈ）
【０３４１】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例４８）の調製
【化１６０】
0006776227.tif 000161
経路４に関し記載した方法を用いて、中間体２２（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から標題化合物（６１ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（５ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーでさらに精製（１２ｇカラム、０→５％メタノール／ＤＣＭ中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２７ｍｉｎ，４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（ｍ，０．５Ｈ），８．２５（ｄ，０．５Ｈ），８．２３（ｄ，０．５Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｓ，０．５Ｈ），７．７０（ｄｄ，０．５Ｈ），７．５７（ｄｄ，０．５Ｈ），７．５４（ｄｄ，０．５Ｈ），７．４７（ｄ，０．５Ｈ），７．３７（ｂｓ，０．５Ｈ），７．２４（ｂｓ，０．５Ｈ），６．６７（ｄ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，０．５Ｈ），４．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．７１（ｍ，０．５Ｈ），３．５８（ｔ，０．５Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１．５Ｈ），２．７５（ｓ，１．５Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．４７（ｓ，１．５Ｈ），２．２１（ｔ，０．５Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，１．５Ｈ），０．８０（ｔ，１．５Ｈ）
【０３４２】
経路５：パラジウム触媒を用いたアミンおよびハロゲン化アリールのカップリングにより実施例を調製するための典型的手順（（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例４９）により例示）
【化１６１】
0006776227.tif 000162
２，５−ジクロロピリジン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、中間体２３（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で混合した混合物を還流下に２０ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、２％メタノール性アンモニアで溶出）した後、さらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５→９５％ＭｅＣＮ／水中）することにより標題化合物（１４５ｍｇ）をガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２８ｍｉｎおよび２．４０ｍｉｎ（ピーク２本），４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）８．００（ｄ，０．８５Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｂｓ，０．１５Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｂｄ，１Ｈ），７．２９（ｂｓ，０．１５Ｈ），７．０４（ｂｓ，０．１５Ｈ），６．９５（ｂｓ，０．８５Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｂｓ，０．８５Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，０．４５Ｈ），２．８９（ｓ，０．４５Ｈ），２．７０（ｓ，２．５５Ｈ），２．３７（ｓ，２．５５Ｈ），２．２０（ｂｍ，０．１５Ｈ），２．０１（ｍ，０．８５Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，２．５５Ｈ），０．９０（ｂｍ，０．４５Ｈ）
【０３４３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例５０）の調製
【化１６２】
0006776227.tif 000163
経路５に関し記載した方法を用いて、中間体２４（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリジン（１３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から標題化合物（１３１ｍｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２６ｍｉｎ，３８５／３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ）
【０３４４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド（実施例５１）の調製
【化１６３】
0006776227.tif 000164
経路５に関し記載した方法を用いて、中間体２５（０．３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリジン（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（９８ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．５８ｍｉｎおよび１．６６ｍｉｎ（ピーク２本），３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７５Ｋ）８．０１−７．９２（ｍ，１．３Ｈ），７．８８（ｂｄ，０．３Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，２．４Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２．１Ｈ），７．２８（ｓ，０．３Ｈ），７．０５（ｓ，０．６Ｈ），６．９７（ｂｓ，０．３Ｈ），６．６７（ｄ，０．７Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，０．６Ｈ），３．８０−３．５７（ｍ，１．６Ｈ），３．３２（ｂｍ，０．６Ｈ），３．０７（ｓ，０．７Ｈ），２．９２（ｂｓ，０．７Ｈ），２．６７（ｓ，２．１Ｈ），２．６３（ｓ，２．１Ｈ），２．４３（ｂｓ，０．７Ｈ），２．０３（ｂｍ，０．６Ｈ），１．８７（ｂｍ，０．３Ｈ），１．１６（ｄ，２．１Ｈ），１．０７（ｄ，２．１Ｈ），０．８４（ｂｄ，１．８Ｈ）
【０３４５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例５２）の調製
【化１６４】
0006776227.tif 000165
経路５に関し記載した方法を用いて、中間体２６（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリジン（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から標題化合物（９５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４８ｍｉｎ，４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７５Ｋ）７．９６（ｄ，０．６Ｈ），７．７９（ｂｓ，０．３Ｈ），７．５２（ｂｔｄ，０．７Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，２．８Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，０．３Ｈ），７．０３（ｂｓ，０．３Ｈ），６．６３−６．４３（ｍ，１．４Ｈ），６．２６（ｂｓ，０．６Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｍ，０．６Ｈ），２．６５（ｓ，２．１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｍ，０．３Ｈ），１．１０（ｄ，２．１Ｈ），０．９６（ｄ，２．１Ｈ），０．９３（ｂｄ，０．９Ｈ），０．８９（ｂｄ，０．９Ｈ）
【０３４６】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例５３）の調製
【化１６５】
0006776227.tif 000166
経路５に関し記載した方法を用いて、中間体２１（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から標題化合物（２５ｍｇ）をガム状物として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）した後、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製（Ｗａｔｅｒｓ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、０→３５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４２ｍｉｎ，３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２４（ｓ，０．３Ｈ），８．２０（ｓ，０．２４Ｈ），８．１７（ｓ，０．１２Ｈ），８．１５（ｓ，０．４８Ｈ），８．０９（ｓ，０．９Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，０．１８Ｈ），７．９１（ｄ，０．４５Ｈ），７．７７（ｄ，０．３１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，０．２１Ｈ），７．６５（ｄｄ，０．４５Ｈ），７．５２−７．４７（ｂｓ，０．１５Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，０．３１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，０．６２Ｈ），７．２５（ｔｄ，０．２６Ｈ），７．１５−７．０１（ｍ，０．０６Ｈ），７．０９（ｄ，０．２４Ｈ），６．９１（ｄ，０．４８Ｈ），６．５６（ｍ，０．７８Ｈ），６．４３（ｄ，０．２４Ｈ），６．３９（ｄ，０．４５Ｈ），６．３４（ｄ，０．７２Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，０．５４Ｈ），６．２０（ｄ，０．３Ｈ），６．０８（ｂｍ，０．１５Ｈ），５．９６（ｄ，０．０６Ｈ），４．６９−４．５２（ｍ，０．５６Ｈ），３．６４（ｍ，０．３Ｈ），３．５２−３．２３（ｍ，３．５Ｈ），３．０１（ｍ，０．１Ｈ），２．９０（ｓ，０．１２Ｈ），２．８１（ｓ，０．５Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１．６Ｈ），２．３３（ｓ，０．６Ｈ），２．２７（ｓ，１．２Ｈ），２．１０（ｍ，０．９３Ｈ），１．６９（ｂｍ，０．４Ｈ），１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．２８（ｂｍ，０．１Ｈ），０．９９（ｔ，２．１９Ｈ），０．９１（ｔ，０．１５Ｈ），０．６９（ｂｍ，０．２Ｈ），０．５７（ｔ，０．７５Ｈ）
【０３４７】
経路６：パラジウム触媒を用いてアミンおよびハロゲン化アリールをカップリングさせることにより実施例を調製するための代替的手順（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例５４）の調製により例示）
【化１６６】
0006776227.tif 000167
５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体２１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した混合物を１００℃で１９ｈｒ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてさらにクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→５％メタノール／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（４５ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２５ｍｉｎおよび２．４９ｍｉｎ（ピーク２本），４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１７−８．１０（ｍ，１．５９Ｈ），８．０６（ｓ，０．９１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，０．３２Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，０．６２Ｈ），７．８３（ｄ，０．０８Ｈ），７．７９（ｄ，０．３２Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，０．８１Ｈ），７．５４（ｄ，０．６７Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１．０７Ｈ），７．３６（ｄ，０．１２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１．０３Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，０．８４Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，０．４６Ｈ），６．７０（ｂｄｄ，０．０８Ｈ），６．４０（ｂｍ，０．０８Ｈ），４．６２（ｂｍ，０．３２Ｈ），４．４３（ｂｍ，０．１５Ｈ），３．５８（ｂｍ，０．０９Ｈ），３．３５（ｂｍ，０．５２Ｈ），３．１９（ｂｍ，０．４２Ｈ），３．０１（ｂｍ，０．０８Ｈ），２．８８（ｓ，２．３９Ｈ），２．８３（ｓ，０．６２Ｈ），２．６８（ｂｍ，２．１２Ｈ），１．７８−  １．５２（ｂｍ，１．２１Ｈ），１．３５（ｂｍ，０．１５Ｈ），０．９７（ｍ，１．９８Ｈ），０．８９（ｔ，０．３９Ｈ），０．５１（ｔ，０．５６Ｈ）
【０３４８】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例５５）の調製
【化１６７】
0006776227.tif 000168
経路６に関し記載した方法を用いて、中間体２２（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から標題化合物（５８ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＳＣＸ樹脂カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、メタノールで洗浄後、５％メタノール性アンモニアで溶出）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてさらにクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１４ｍｉｎ，４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２７（ｄ，０．５Ｈ），８．２５（ｄ，０．５Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，０．５Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，０．５Ｈ），７．４５（ｄ，０．５Ｈ），７．１５（ｄｄ，０．５Ｈ），６．８３（ｄｄ，０．５Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．３７（ｍ，１．５Ｈ），３．２８（ｍ，０．５Ｈ），２．８９（ｓ，１．５Ｈ），２．７７（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），２．５０（ｓ，１．５Ｈ），１．８２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，１．５Ｈ），０．８４（ｔ，１．５Ｈ）
【０３４９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５６）の調製
【化１６８】
0006776227.tif 000169
中間体２０（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を２ｈｒ撹拌した。これを水中に注ぎ、生成物を濾過して回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥することにより標題化合物（１０２ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４４ｍｉｎ，４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．９９（ｂｓ，０．９５Ｈ），７．９４−７．８４（ｔｄ，１．８Ｈ），７．５５（ｂｄ，０．０５Ｈ），７．５１−７．２１（ｍ，１０．２５Ｈ），７．０７（ｄ，０．９５Ｈ），４．２９（ｔｄ，１Ｈ），３．５７−３．３５（ｍ，１．８Ｈ），２．８１（ｓ，０．２５Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｂｍ，０．９５Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｂｄ，０．１５Ｈ），０．４８（ｄ，２．８５Ｈ）
【０３５０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５７）の調製
【化１６９】
0006776227.tif 000170
中間体２０（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４ｈｒ撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（５６ｍｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６８ｍｉｎ，４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．５６（ｂｄ，０．１Ｈ），７．５２−７．１７（ｍ，１１．９Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔｄ，０．９Ｈ），３．７２−３．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｍ，０．２Ｈ），２．７４（ｓ，０．３Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２．７Ｈ），１．７０（ｍ，０．９Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｂｓ，３Ｈ）
【０３５１】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−フェニルウレイド）ブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５８）の調製
【化１７０】
0006776227.tif 000171
中間体２０（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびイソシアナトベンゼン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合した混合物を６０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１２ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）することにより標題化合物（０．１４ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２９ｍｉｎおよび２．４４ｍｉｎ（ピーク２本），４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．５７（ｂｄ，０．２Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，８．９Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２．７Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２．３Ｈ），６．９３（ｔｔ，１Ｈ），５．８１（ｂｍ，０．９Ｈ），４．１６（ｂｍ，０．９Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，１．８Ｈ），２．７８（ｓ，０．３Ｈ），２．４７（ｓ，２．７Ｈ），１．７２（ｂｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｂｄ，０．３Ｈ），０．４７（ｂｄ，３Ｈ）
【０３５２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（実施例５９）の調製
【化１７１】
0006776227.tif 000172
中間体２０（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）酢酸（９８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した混合物を室温で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（４０ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中）することにより標題化合物（７６ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．９４ｍｉｎ，４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３７４Ｋ）７．５５（ｂｄ，０．１Ｈ），７．５１−７．２９（ｍ，８．６Ｈ），７．２５−７．１５（ｂｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｄ，０．２Ｈ），６．７９（ｄ，０．１Ｈ），６．５６（ｄ，１．８Ｈ），６．３４（ｂｓ，０．２Ｈ），４．９５（ｂｓ，０．３Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，０．９Ｈ），３．１２（ｍ，０．９Ｈ），２．７７（ｓ，０．３Ｈ），２．４６（ｓ，２．７Ｈ），１．８５（ｂｍ，０．９Ｈ），０．９６（ｄ，２．７Ｈ），０．７３（ｂｄ，０．３Ｈ），０．６１（ｂｓ，３Ｈ）
【０３５３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例６０）の調製
【化１７２】
0006776227.tif 000173
実施例４５（０．３６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に２ｈｒ加熱した。次いで室温に冷却し、減圧下に濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．２６ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．４０ｍｉｎおよび２．５７ｍｉｎ（ピーク２本），４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１４（ｄ，０．３Ｈ），８．０９（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，１．３Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，０．５Ｈ），７．７５−７．５６（ｍ，０．８Ｈ），７．５１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，０．２Ｈ），７．１０（ｂｓ，０．４Ｈ），７．０２（ｄ，０．３Ｈ），６．９７（ｄ，０．４Ｈ），６．９２（ｍ，０．１Ｈ），６．７２（ｍ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，０．２Ｈ），６．５４（ｍ，０．２Ｈ），５．９２（ｂｍ，０．６Ｈ），５．８６−５．５３（ｍ，０．４Ｈ），５．１８−５．０（ｍ，０．８３Ｈ），４．８７（ｓ，０．０５Ｈ），４．６６（ｂｍ，０．１９Ｈ），４．４２（ｂｍ，０．０５Ｈ），４．１９−３．９６（ｍ，０．１３Ｈ），３．７５（ｍ，０．０５Ｈ），２．７９（ｓ，０．４Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，０．４５Ｈ），１．６５（ｂｍ，０．２７Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，０．８７Ｈ），１．３２−１．０４（ｍ，３．４Ｈ），０．９４（ｔ，１．１４Ｈ），０．８３（ｍ，０．９３Ｈ），０．７０（ｂｍ，０．３４Ｈ），０．４７（ｔ，０．４Ｈ）
【０３５４】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６１）の調製
【化１７３】
0006776227.tif 000174
中間体２２（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合した混合物を１２０℃で１８ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→２．５％メタノール／ＥｔＯＡｃ中）した後、逆相カラムクロマトグラフィーで精製（Ｃ１８  ３０ｇカートリッジ、５→９５％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ中（ｐＨ１０））することにより標題化合物（８ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．０４および２．２２ｍｉｎ（ピーク２本），４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３７（ｂｓ，０．５Ｈ），９．２５（ｂｓ，０．５Ｈ），８．５０−８．２０（ｂｍ，３Ｈ），８．００（ｂｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｂｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｍ，１Ｈ），７．６０−７．３０（ｂｍ，１．５Ｈ），７．１８（ｂｓ，０．５Ｈ），４．９０（ｂｓ，０．５Ｈ），４．１５−４．００（ｂｓ，０．５Ｈ），３．９７−３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｂｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｍ，１．５Ｈ），２．９６（ｂｍ，１．５Ｈ），２．６６（ｂｓ，１．５Ｈ），２．６１（ｂｓ，１．５Ｈ），１．７７（ｂｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｔ，１．５Ｈ），１．００（ｂｔ，１．５Ｈ）
【０３５５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６２）の調製
【化１７４】
0006776227.tif 000175
中間体２２（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾオキサゾール（９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中で混合した混合物を７０℃で１８ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：１．９５および２．０３ｍｉｎ（ピーク２本），４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｂｍ，０．５Ｈ），８．０３（ｂｍ，０．５Ｈ），７．６７（ｄ，０．５Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１．５Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｍ，０．５Ｈ），４．０１−３．８５（ｂｍ，０．５Ｈ），３．８５−３．６３（ｂｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１．５Ｈ），２．９５（ｓ，１．５Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，１．５Ｈ），０．９７（ｔ，１．５Ｈ）
【０３５６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６３）の調製
【化１７５】
0006776227.tif 000176
中間体２２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で混合した混合物を７０℃で１８ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（４４ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：１．９５および１．９８ｍｉｎ（ピーク２本），４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，０．３９Ｈ），７．８２（ｄ，０．６１Ｈ），７．６９（ｄ，０．３９Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１．６１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，０．３９Ｈ），３．９６（ｍ，０．６１Ｈ），３．７９（ｍ，１．３９Ｈ），３．６４（ｍ，０．６１Ｈ），３．０７（ｓ，１．８３Ｈ），２．９４（ｓ，１．１７Ｈ），２．６７（ｓ，１．１７Ｈ），２．６１（ｓ，１．８３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，１．１７Ｈ），０．９９（ｔ，１．８３Ｈ）
【０３５７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６４）の調製
【化１７６】
0006776227.tif 000177
中間体２２（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロベンゾオキサゾール（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で混合した混合物を７０℃で１８ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１１ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．３１および２．３７ｍｉｎ（ピーク２本），４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，０．５３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｂｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｍ，０．４７Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，０．４７Ｈ），４．００−３．５９（ｍ，２．５３Ｈ），３．０７（ｓ，１．４１Ｈ），２．９４（ｓ，１．５９Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，１．５９Ｈ），０．９６（ｔ，１．４１Ｈ）
【０３５８】
経路７：アミンの求核置換により実施例を調製するための代替的手順（（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キノキサリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６５）の調製により例示）
【化１７７】
0006776227.tif 000178
中間体２２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロキノキサリン（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）中で混合した混合物を１００℃で８ｈｒ加熱した。２−クロロキノキサリン（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて加熱をさらに８ｈｒ継続した。反応混合物を室温まで放冷した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した。粗生成物をさらにＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中、続いて０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した後、分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）することにより標題化合物（２９ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：３．７９ｍｉｎ，４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１６（ｂｍ，１．６Ｈ），７．８４−７．８０（ｂｍ，１．６Ｈ），７．７９−７．７５（ｂｄ，０．６Ｈ），７．７０−７．６５（ｓ，０．８Ｈ），７．６３−７．５５（ｂｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｍ，１．６Ｈ），７．３４−７．２６（ｂｍ，１．４Ｈ），７．２５−７．２１（ｂｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｍ，０．４Ｈ），４．８２（ｂｓ，０．６Ｈ），３．９４（ｍ，０．４Ｈ），３．８１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１．８Ｈ），２．７３（ｂｓ，１．２Ｈ），２．５７（ｂｓ，１．８Ｈ），２．５１（ｂｓ，１．２Ｈ），１．８８−１．７１（ｂｍ，１．２Ｈ），１．７０−１．５８（ｂｍ，０．８Ｈ），１．０８（ｔ，１．２Ｈ），０．８９（ｂｔ，１．８Ｈ）
【０３５９】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６６）の調製
【化１７８】
0006776227.tif 000179
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２８（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から標題化合物（３０ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することによりさらに精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：３．６８および３．８５ｍｉｎ（ピーク２本），４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（ｂｄ，１．７６Ｈ），８．３９（ｂｄ，０．２４Ｈ），８．２１（ｄ，０．８８Ｈ），８．１５（ｂｄ，０．１２Ｈ），８．１１（ｓ，１．７６Ｈ），７．８３（ｓ，０．２４Ｈ），７．２７（ｄ，０．１２Ｈ），７．２３（ｄ，１．００Ｈ），６．６９（ｂｄ，０．８８Ｈ），４．５５（ｂｍ，０．８８Ｈ），４．０４（ｍ，０．８８Ｈ），３．６８−３．４６（ｂｍ，０．２４Ｈ），３．４５−３．３３（ｂｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，０．３６Ｈ），２．７７（ｓ，２．６４Ｈ），２．６２（ｓ，０．３６Ｈ），２．５４（ｓ，２．６４Ｈ），１．９６（ｂｍ，０．８８Ｈ），１．３０−１．１７（ｂｍ，０．１２Ｈ），１．１１（ｄ，２．６４Ｈ），１．０７（ｄ，２．６４Ｈ），０．９８（ｂｄ，０．３６Ｈ），０．９３（ｂｄ，０．３６Ｈ）
【０３６０】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６７）の調製
【化１７９】
0006776227.tif 000180
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２８（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から標題化合物（１３ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することによりさらに精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：４．３８および４．４５ｍｉｎ（ピーク２本），４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ，０．８５Ｈ），８．２１（ｓ，０．１５Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，０．８５Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，０．４５Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１．８５Ｈ），７．２８（ｄ，０．１５Ｈ），７．２５（ｄ，０．８５Ｈ），６．０９（ｂｍ，０．８５Ｈ），４．４３（ｂｍ，０．８５Ｈ），３．８４（ｍ，０．８５Ｈ），３．６３（ｂｍ，０．１５Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，０．４５Ｈ），２．７３（ｓ，２．５５Ｈ），２．５７（ｓ，０．４５Ｈ），２．５３（ｓ，２．５５Ｈ），２．０１（ｍ，０．８５Ｈ），１．９２（ｍ，０．１５Ｈ），１．２１（ｄｄ，０．１５Ｈ），１．１０（ｄ，２．５５Ｈ），１．０７（ｄ，２．５５Ｈ），０．９５（ｍ，０．９Ｈ）
【０３６１】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６８）の調製
【化１８０】
0006776227.tif 000181
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２８（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−クロロキナゾリン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から標題化合物（４ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性条件（０．２％水酸化アンモニウム）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：４．８３および５．０８ｍｉｎ（ピーク２本），４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３１（ｓ，０．０３Ｈ），９．０１（ｓ，０．６９Ｈ），８．９５（ｓ，０．０３Ｈ），８．９２（ｓ，０．２５Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，０．２６Ｈ），７．９９（ｍ，０．１２Ｈ），７．９５（ｓ，０．４５Ｈ），７．８２（ｂｍ，０．３１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，０．２４Ｈ），７．６８（ｓ，０．６５Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，０．７２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，０．８１Ｈ），７．６３−７．６０（ｂｍ，０．３９Ｈ），７．５７（ｂｄ，０．２７Ｈ），７．５１（ｍ，０．０３Ｈ），７．４０（ｄ，０．０３Ｈ），７．２９（ｄ，０．７２Ｈ），７．２６（ｄ，０．２４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，０．５Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，０．２７Ｈ），７．２０−７．１９（ｔ，０．１２Ｈ），７．１８（ｄ，０．０６Ｈ），７．０５（ｓ，０．０３Ｈ），６．７７（ｍ，０．０３Ｈ），６．４６（ｓ，０．７５Ｈ），４．７０（ｂｓ，０．７Ｈ），４．３１（ｍ，０．０５Ｈ），４．１９（ｍ，０．７２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，０．２５Ｈ），３．７２−３．６３（ｂｍ，０．５６Ｈ），３．５６（ｔ，０．７２Ｈ），３．１１（ｓ，０．０３Ｈ），３．０２（ｓ，０．７５Ｈ），２．８７（ｓ，２．２２Ｈ），２．７３（ｓ，０．０３Ｈ），２．６８（ｓ，０．７２Ｈ），２．６５（ｓ，０．０６Ｈ），２．６１（ｓ，２．１９Ｈ），２．３２（ｍ，０．０２Ｈ），２．０７（ｍ，０．８７Ｈ），１．５６（ｄ，０．０９Ｈ），１．５３（ｄ，０．０２Ｈ），１．３０（ｄ，０．２Ｈ），１．２６（ｂｍ，０．１５Ｈ），１．１９（ｍ，３．９５Ｈ），１．１４−１．１０（ｂｍ，０．０９Ｈ），１．０５（ｍ，１．４５Ｈ），０．９９（ｄ，０．０８Ｈ），０．８９（ｍ，０．０５Ｈ），０．７９（ｍ，０．０３Ｈ）
【０３６２】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例６９）の調製
【化１８１】
0006776227.tif 000182
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２８（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から標題化合物（４４ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：５．２５および５．３２ｍｉｎ（ピーク２本），４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３０（ｂｓ，０．６７Ｈ），８．２４（ｂｓ，０．３３Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１．３３Ｈ），７．８０（ｓ，０．６７Ｈ），７．５０（ｄｄ，０．６７Ｈ），７．４０（ｄｄ，０．３３Ｈ），７．２７（ｄ，０．３３Ｈ），７．２４（ｄ，０．６７Ｈ），６．４６−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｍ，０．６７Ｈ），３．７６（ｂｍ，０．６６Ｈ），３．６３−３．４８（ｂｍ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｂｍ，０．６７Ｈ），２．９０（ｓ，０．９９Ｈ），２．７４（ｓ，２．０１Ｈ），２．５７（ｓ，０．９９Ｈ），２．５４（ｓ，２．０１Ｈ），２．０６−１．９５（ｂｍ，０．６７Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，０．３３Ｈ），１．１０（ｄ，２．０１Ｈ），１．０７（ｄ，２．０１Ｈ），０．９２（ｂｍ，１．９８Ｈ）
【０３６３】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例７０）の調製
【化１８２】
0006776227.tif 000183
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から標題化合物（５６ｍｇ）を油状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：４．１８および４．３５ｍｉｎ（ピーク２本），４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）８．３７（ｂｓ，０．４５Ｈ），８．２０（ｄ，０．４５Ｈ），８．１７−８．１１（ｂｍ，１．１Ｈ），８．０６（ｄ，０．４５Ｈ），８．０３（ｂｓ，２Ｈ），７．８８（ｍ，０．５５Ｈ），７．５９（ｂｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，０．４５Ｈ），７．４３（ｄ，０．５５Ｈ），３．９５（ｍ，０．４５Ｈ），３．７６（ｍ，１．４５Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１．３５Ｈ），２．４８（ｓ，１．６５Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，０．５５Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，０．４５Ｈ），１．５７（ｍ，１．１Ｈ），１．２２（ｔ，１．６５Ｈ），１．０３（ｔ，２．７Ｈ），０．８４（ｔ，１．６５Ｈ）
【０３６４】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例７１）の調製
【化１８３】
0006776227.tif 000184
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２９（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から標題化合物（４９ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：４．３５および４．３９ｍｉｎ（ピーク２本），４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）８．３２（ｂｍ，０．４Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｍ，０．６Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，０．４Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，１．６Ｈ），７．０８（ｂｍ，０．６Ｈ），６．９４（ｂｍ，０．４Ｈ），６．６６（ｄ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，０．６Ｈ），３．９４（ｍ，０．４Ｈ），３．７４（ｍ，１．４Ｈ），３．５５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１．２Ｈ），２．５２（ｓ，１．８Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，０．６Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，０．４Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，１．２Ｈ），１．２１（ｔ，１．８Ｈ），１．０４（ｍ，２．４Ｈ），０．８５（ｔ，１．８Ｈ）
【０３６５】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−Ｎ−（１−（キナゾリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７２）の調製
【化１８４】
0006776227.tif 000185
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２９（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−クロロキナゾリン（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から標題化合物（９０ｍｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：３．５３ｍｉｎ，４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）９．１４（ｓ，０．４５Ｈ），９．０３（ｓ，０．５５Ｈ），８．２８−８．２０（ｄ，０．４５Ｈ），８．２０−８．１５（ｄ，０．５５Ｈ），８．１４−８．１２（ｓ，０．９Ｈ），８．０８（ｓ，１．１Ｈ），７．８７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，１．４５Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｓ，０．５５Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，０．５５Ｈ），３．９９−３．７２（ｍ，１．４５Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１．３５Ｈ），２．５３（ｓ，１．６５Ｈ），２．１２−１．８８（ｍ，０．５５Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，０．４５Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，１．６５Ｈ），１．０７（ｍ，２．７Ｈ），０．８９（ｔ，１．６５Ｈ）
【０３６６】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例７３）の調製
【化１８５】
0006776227.tif 000186
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体２９（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から標題化合物（２８ｍｇ）をガラス状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：４．３６および４．５０ｍｉｎ（ピーク２本），４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８８（ｓ，０．３５Ｈ），８．８５（ｓ，０．３５Ｈ），８．７６（ｓ，０．６５Ｈ），８．６４（ｓ，０．６５Ｈ），８．４８−８．３６（ｍ，１．６５Ｈ），８．３４（ｓ，０．７Ｈ），８．３０（ｓ，１．３Ｈ），８．０３（ｂｍ，０．３５Ｈ），７．７２（ｄ，０．３５Ｈ），７．６７（ｄ，０．６５Ｈ），４．０９（ｂｍ，０．６５Ｈ），３．９４（ｍ，１．３５Ｈ），３．８３−３．６３（ｂｍ，１Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１．０５Ｈ），２．７０（ｓ，１．９５Ｈ），２．２５−２．０２（ｂｍ，０．６５Ｈ），１．９６−１．８１（ｂｍ，０．３５Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，１．９５Ｈ），１．２１（ｍ，２．１Ｈ），０．９９（ｔ，１．９５Ｈ）
【０３６７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７４）の調製
【化１８６】
0006776227.tif 000187
経路７に関し記載した方法を用いて、中間体３０（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から標題化合物（１０ｍｇ）を油状物として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：３．３９ｍｉｎ，４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）８．６２（ｓ，１．１Ｈ），８．４３（ｓ，０．９Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１．１Ｈ），８．０４（ｓ，０．９Ｈ），７．８５（ｂｍ，０．４５Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｂｍ，０．５５Ｈ），４．０２（ｍ，０．５５Ｈ），３．７５（ｍ，１．５５Ｈ），３．５５（ｍ，０．４５Ｈ），３．３５（ｍ，０．４５Ｈ），３．０２（ｓ，１．３５Ｈ），２．８６（ｓ，１．６５Ｈ），２．５５（ｓ，１．６５Ｈ），２．５３（ｓ，１．３５Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，３．５５Ｈ），０．１５（ｍ，０．４５Ｈ）
【０３６８】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（キノリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７５）の調製
【化１８７】
0006776227.tif 000188
中間体２２（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロキノリン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を脱気ジオキサン（１２ｍＬ）中で混合した混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８ｈｒ加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した後、逆相カラムクロマトグラフィーで精製（Ｃ１８  ３０ｇカートリッジ、５→９５％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ中（ｐＨ１０））することにより標題化合物（２３ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２７および２．３１ｍｉｎ（ピーク２本），４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４１（ｄ，０．５５Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，１．４５Ｈ），８．０７（ｄ，０．４５Ｈ），７．９７（ｄ，０．５５Ｈ），７．８５−７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｍ，０．５５Ｈ），７．１１（ｂｍ，０．４５Ｈ），７．００（ｄ，０．４５Ｈ），６．８１（ｂｄ，０．５５Ｈ），４．８０（ｍ，０．４５Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，０．５５Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，０．９Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，１．１Ｈ），３．０７（ｓ，１．６５Ｈ），２．９６（ｓ，１．３５Ｈ），２．６９（ｓ，１．３５Ｈ），２．５６（ｂｓ，１．６５Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｔ，１．３５Ｈ），１．０２（ｂｔ，１．６５Ｈ）
【０３６９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例７６）の調製
【化１８８】
0006776227.tif 000189
中間体２２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，５−ナフチリジン（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で混合した混合物を窒素中で５ｍｉｎ脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を窒素中で５ｍｉｎ脱気した。混合物を１２０℃で４ｈｒ加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＢＩＮＡＰ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を５ｍｉｎ脱気した。加熱を１２０℃で３ｈｒ継続した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）することにより標題化合物（２３ｍｇ）をガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：１．６４および１．６９ｍｉｎ（ピーク２本），４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５３（ｄｄ，０．４Ｈ），８．５０（ｄｄ，０．６Ｈ），８．３０−８．２０（ｂｍ，０．６Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，１．４Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１．２Ｈ），７．７１（ｓ，０．８Ｈ），７．４１−７．３８（ｄｄ，０．４Ｈ），７．３８−７．３３（ｄｄ，０．６Ｈ），７．２５−７．２１（ｂｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｍ，０．４Ｈ），６．８１（ｂｍ，０．６Ｈ），４．７６（ｍ，０．４Ｈ），３．８８（ｂｍ，０．６Ｈ），３．８６−３．６７（ｂｍ，１Ｈ），３．６７−３．４５（ｂｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１．８Ｈ），２．７２（ｓ，１．２Ｈ），２．５７（ｓ，１．８Ｈ），２．５１（ｓ，１．２Ｈ），１．７５（ｍ，１．２Ｈ），１．６１（ｍ，０．８Ｈ），１．０６（ｔ，１．２Ｈ），０．８６（ｔ，１．８Ｈ）
【０３７０】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（キノリン−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例７７）の調製
【化１８９】
0006776227.tif 000190
中間体２１（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に２−ブロモキノリン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（３１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン中で２０ｍｉｎ脱気した。ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン中でさらに１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃で３ｈｒ加熱した後、室温まで放冷した。ＥｔＯＡｃを加えて有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（５％メタノール／ＤＣＭ中）することにより標題化合物（９０ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．３２および２．７２ｍｉｎ（ピーク２本），４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｂｍ，０．３５Ｈ），７．９２−７．７４（ｂｍ，１．４７Ｈ），７．７４−７．３３（ｂｍ，３．９Ｈ），７．２８−６．９５（ｂｍ，２．８３Ｈ），６．９２−６．７９（ｂｍ，１．１Ｈ），６．７３（ｄ，０．３５Ｈ），４．６８（ｂｍ，０．３４Ｈ），４．５１（ｂｍ，０．０７Ｈ），３．７８（ｂｍ，０．６Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，０．６３Ｈ），３．２５−３．０４（ｂｍ，１．３２Ｈ），２．９１（ｓ，０．０８Ｈ），２．８３（ｓ，０．８Ｈ），２．７４（ｍ，１．２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，０．６Ｈ），２．３３（ｍ，０．１７Ｈ），１．７２（ｂｍ，０．１９Ｈ），１．６２（ｔ，０．７８Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，１．２５Ｈ），０．９９（ｍ，１．４２Ｈ），０．８９（ｍ，０．６Ｈ），０．７４（ｂｍ，０．２５Ｈ），０．６２（ｔ，０．７Ｈ）
【０３７１】
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（実施例７８）の調製
【化１９０】
0006776227.tif 000191
３−メチルイソキノリン−１−カルボン酸［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１９７６−１９９４の記載に従い調製］（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した混合物にＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、中間体３１（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（２０．４ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．４７ｍｉｎ，４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７０（ｂｓ，０．５Ｈ），８．５４−８．４１（ｍ，２．１Ｈ），８．０７（ｄ，０．９Ｈ），７．８４（ｂｄ，０．１Ｈ），７．７７（ｄ，１．１５Ｈ），７．６７（ｔ，１．０５Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２．２Ｈ），５．０９（ｂｍ，０．１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２．４Ｈ），３．６１（ｍ，０．２Ｈ），３．４８（ｍ，０．１５Ｈ），３．２２（ｍ，０．８Ｈ），３．０６（ｓ，２．５５Ｈ），２．７９（ｓ，２．５５Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，０．３３Ｈ），２．６８（ｓ，０．３３Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，０．２１Ｈ），１．４１（ｍ，１．２Ｈ），１．３３−１．２１（ｂｍ，０．１８Ｈ），１．１６（ｔ，０．３Ｈ），１．０６（ｔ，０．０９Ｈ），０．９２（ｔ，０．０９Ｈ），０．７７（ｔ，２．５２Ｈ）
【０３７２】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）キノリン−８−カルボキサミド（実施例７９）の調製
【化１９１】
0006776227.tif 000192
８−キノリンカルボン酸（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中で混合した混合物にＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、中間体３１（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２ｈｒ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中）することにより標題化合物（３５．２ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：１．７９，１．８３および２．０３ｍｉｎのピーク，４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３７（ｂｄ，０．５Ｈ），９．３１（ｂｄ，０．５Ｈ），８．６９（ｂｓ，０．５Ｈ），８．５３（ｍ，１．５Ｈ），８．４６−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，０．５Ｈ），７．７４（ｄ，０．５Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｍ，０．５Ｈ），４．０９（ｂｍ，０．５Ｈ），３．７２（ｂｍ，０．５Ｈ），３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．２３（ｂｔ，０．５Ｈ），３．１６−３．１０（ｂｍ，０．５Ｈ），３．０９（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，０．５Ｈ），１．１１（ｔ，１．５Ｈ），０．９２（ｔ，１．５Ｈ），０．８３（ｂｍ，０．５Ｈ）
【０３７３】
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）キノリン−８−カルボキサミド（実施例８０）の調製
【化１９２】
0006776227.tif 000193
６−クロロキノリン−８−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中で混合した混合物にＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、中間体３１（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を室温で２ｈｒ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（２３．６ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８０，０．８６および０．９４ｍｉｎのピーク，４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３６（ｄｄ，０．３９Ｈ），９．２９（ｄｄ，０．３９Ｈ），９．２５（ｂｄ，０．１Ｈ），８．５３（ｂｍ，１．４１Ｈ），８．４８（ｂｍ，０．４５Ｈ），８．４４（ｍ，０．３６Ｈ），８．２３（ｂｓ，０．１８Ｈ），８．２１（ｂｓ，０．１８Ｈ），８．１６（ｔ，０．８４Ｈ），８．１４（ｔ，０．４５Ｈ），８．１２（ｄ，０．０６Ｈ），７．８８（ｄ，０．８９Ｈ），７．８５（ｄ，０．１５Ｈ），７．７２（ｄ，０．３９Ｈ），７．６７（ｄ，０．５Ｈ），７．５９（ｄ，０．１１Ｈ），７．５３（ｍ，１．１５Ｈ），５．２２（ｍ，０．４Ｈ），４．０９（ｍ，０．４Ｈ），３．６８（ｍ，０．４５Ｈ），３．５５（ｍ，０．６２Ｈ），３．２４（ｔ，０．４Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，０．５２Ｈ），３．０８（ｓ，１．４１Ｈ），２．７０（ｓ，０．２８Ｈ），２．６２（ｓ，１．２９Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，１．４７Ｈ），１．２５（ｂｓ，０．３９Ｈ），１．１７（ｔ，０．１８Ｈ），１．１０（ｔ，１．２９Ｈ），０．９５（ｔ，１．３２Ｈ），０．８３（ｂｍ，０．４８Ｈ），０．７３（ｔ，０．１Ｈ）
【０３７４】
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（実施例８１）の調製
【化１９３】
0006776227.tif 000194
中間体３２（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中で混合した混合物にＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、中間体３１（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（２２．２ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６４および２．８９ｍｉｎ（ピーク２本），４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９０（ｄ，０．２５Ｈ），８．８１（ｄ，０．２５Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｔ，０．７５Ｈ），８．１７（ｂｓ，０．７５Ｈ），７．８３（ｄ，０．２５Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，１．７５Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，０．２５Ｈ），７．１０（ｔ，０．７５Ｈ），６．９６（ｓ，０．２５Ｈ），６．８４（ｓ，０．７５Ｈ），５．１６（ｂｍ，０．２５Ｈ），４．０２（ｂｍ，０．５Ｈ），３．８９（ｂｍ，０．２５Ｈ），３．５２（ｓ，２．２５Ｈ），３．４３（ｂｍ，０．７５Ｈ），３．２４（ｓ，３．７５Ｈ），３．２３（ｓ，０．７５Ｈ），３．１９（ｓ，２．２５Ｈ），２．７６（ｓ，０．７５Ｈ），１．８０（ｍ，１．５Ｈ），１．７０（ｍ，０．７５Ｈ），１．４３（ｍ，０．２５Ｈ），１．１８（ｔ，０．７５Ｈ），１．０９（ｔ，２．２５Ｈ）
【０３７５】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（１−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例８２）の調製
【化１９４】
0006776227.tif 000195
中間体３３（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸［国際公開第２０１１０２３５７８号パンフレットの記載に従い調製］（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液にＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。粗生成物をさらにＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（２０ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：４．２３および４．６２ｍｉｎ（ピーク２本），４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９２（ｓ，０．８５Ｈ），８．８５（ｓ，０．８５Ｈ），８．７７（ｓ，０．１５Ｈ），８．４８（ｓ，０．１５Ｈ），８．３６−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，０．３Ｈ），８．２３（ｓ，１．７Ｈ），７．６４（ｄ，０．８５Ｈ），７．５６（ｄ，０．１５Ｈ），５．０４（ｍ，０．８５Ｈ），４．４０（ｄｄ，０．８５Ｈ），３．９７−３．８９（ｂｍ，０．１５Ｈ），３．９７−３．８９（ｄ，０．１５Ｈ），３．８３−３．７７（ｄｄ，０．１５Ｈ），３．７７−３．７１（ｄｄ，０．８５Ｈ），３．４２（ｓ，２．５５Ｈ），３．２３（ｓ，０．４５Ｈ），３．１１（ｓ，０．４５Ｈ），２．９１（ｓ，２．５５Ｈ），２．６１（ｓ，２．５５Ｈ），２．５８（ｓ，０．４５Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，０．８５Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，０．８５Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，０．３Ｈ），１．１９（ｔ，２．５５Ｈ），０．９１（ｔ，０．４５Ｈ）
【０３７６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（２−メトキシエチル）（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド（実施例８３）の調製
【化１９５】
0006776227.tif 000196
中間体３４（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸［国際公開第２０１１０２３５７８号パンフレットの記載に従い調製］（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合一して水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１１ｇ  ＫＰ−ＮＨカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）することにより標題化合物（３１ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：３．５４および３．９９ｍｉｎ（ピーク２本），４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９２（ｓ，０．６Ｈ），８．８７（ｓ，０．６Ｈ），８．７７（ｓ，０．４Ｈ），８．４９（ｓ，０．４Ｈ），８．３８−８．３２（ｄ，０．６Ｈ），８．３２−８．３０（ｄ，０．４Ｈ），８．２７（ｓ，０．８Ｈ），８．２３（ｓ，１．２Ｈ），７．６５（ｄ，０．６Ｈ），７．５５（ｄ，０．４Ｈ），５．０１（ｂｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，０．６Ｈ），４．１７−３．９５（ｍ，１．４Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１．４Ｈ），３．７７（ｍ，１．６Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１．８Ｈ），３．３６（ｓ，１．２Ｈ），３．１０（ｓ，１．２Ｈ），２．９１（ｓ，１．８Ｈ），２．６３（ｓ，１．８Ｈ），２．６０（ｓ，１．２Ｈ），１．７９（ｍ，１．４Ｈ），１．５５（ｍ，０．６Ｈ），１．１８（ｔ，１．８Ｈ），０．８９（ｔ，１．２Ｈ）
【０３７７】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩（実施例８４）の調製
【化１９６】
0006776227.tif 000197
６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸リチウム［国際公開第２０１２／０８９６０７号パンフレットの記載に従い調製］（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体３１（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温に戻し、８８ｈｒ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、１→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）し、１０％の水中ＭｅＣＮ（３ｍＬ）から凍結乾燥させることにより標題化合物（３９ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：３．３０ｍｉｎ，４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１１（ｄ，１．２Ｈ），９．０９（ｄ，０．８Ｈ），８．８７（ｓ，０．４Ｈ），８．８２（ｓ，０．４Ｈ），８．７１（ｓ，０．６Ｈ），８．６７（ｓ，０．６Ｈ），８．６４−８．６２（ｄ，０．４Ｈ），８．６２−８．５９（ｄ，０．６Ｈ），８．４９（ｂｍ，０．６Ｈ），８．０２（ｔ，０．４Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，０．４Ｈ），３．９８（ｍ，０．６Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１．８Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．７２（ｓ，１．８Ｈ），２．７０（ｓ，１．２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，１．２Ｈ），１．０３（ｔ，１．８Ｈ）
【０３７８】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（実施例８５）の調製
【化１９７】
0006776227.tif 000198
イソキノリン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した混合物にＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１０ｍｉｎ後、中間体３１（１９５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を室温で１８ｈｒ撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（７６．４ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２３および２．２８ｍｉｎ（ピーク２本），４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５６（ｄ，０．８５Ｈ），８．５３−８．４５（ｍ，１．３Ｈ），８．４３（ｂｓ，０．８５Ｈ），８．３５（ｂｓ，０．８５Ｈ），８．１３（ｄ，０．８５Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｄ，０．１５Ｈ），７．６５−７．６０（ｔｄ，０．８５Ｈ），７．５０（ｔｔ，０．１５Ｈ），６．２４（ｍ，０．１５Ｈ），５．１１（ｍ，０．１５Ｈ），３．９１−３．６１（ｍ，１．８５Ｈ），３．２４（ｍ，０．８５Ｈ），３．０７（ｓ，２．５５Ｈ），２．６７（ｓ，０．４５Ｈ），１．７５（ｍ，０．３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，０．８５Ｈ），１．４２（ｍ，０．８５Ｈ），１．１５（ｔ，０．４５Ｈ），０．７８（ｍ，２．７Ｈ）
【０３７９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，４，５−トリメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例８６）の調製
【化１９８】
0006776227.tif 000199
４，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸［国際公開第２０１４／１４１０６５号パンフレットの記載に従い調製］（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した中間体１５（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温に戻して１ｈｒ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（１１．１ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５２および２．７９ｍｉｎ（ピーク２本），４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２６（ｂｍ，０．２４Ｈ），８．２３（ｓ，０．６４Ｈ），８．１８（ｂｍ，０．８０Ｈ），８．１４（ｂｍ，０．３１Ｈ），７．９６（ｂｍ，０．０６Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，０．６３Ｈ），７．７９（ｂｍ，０．４７Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１．０３Ｈ），７．６２（ｄ，０．１６Ｈ），７．５９（ｄ，０．２２Ｈ），７．３５−７．２５（ｂｍ，０．３４Ｈ），７．２０−７．１０（ｂｍ，０．８８Ｈ），６．８９（ｓ，０．４１Ｈ），６．８０−６．７０（ｂｍ，１．５０Ｈ），６．６５（ｄ，０．３１Ｈ），４．８５−４．７０（ｂｍ，０．５２Ｈ），３．８５−３．７０（ｂｍ，０．２３Ｈ），３．５２（ｍ，３．５０Ｈ），３．２５−３．０５（ｂｍ，０．１８Ｈ），３．０１（ｓ，０．１６Ｈ），２．９５（ｓ，０．７９Ｈ），２．７９（ｓ，１．３８Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２．４２Ｈ），２．４０（ｍ，１．６８Ｈ），２．２７（ｓ，０．４５Ｈ），２．１１（ｓ，０．８４Ｈ），１．７１（ｂｍ，０．７７Ｈ），１．４３（ｂｍ，１．０９Ｈ），１．１１（ｔ，１．５１Ｈ），１．０８−０．９８（ｂｔ，０．５５Ｈ），０．８６（ｂｔ，０．１０Ｈ），０．６７（ｔ，０．８４Ｈ）
【０３８０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例８７）の調製
【化１９９】
0006776227.tif 000200
５−メトキシ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸［国際公開第２０１４／１４１０６５号パンフレットの記載に従い調製］（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を加えて、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した中間体１５（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温まで戻して１ｈｒ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（６．２ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５０および２．７５ｍｉｎ（ピーク２本），４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，０．２Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，０．４９Ｈ），７．７９（ｂｓ，０．４６Ｈ），７．６７（ｓ，０．３３Ｈ），７．６５−７．５５（ｂｍ，０．４９Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，０．４６Ｈ），７．２０−７．１０（ｂｍ，０．５２Ｈ），７．１０−６．９５（ｂｍ，０．６２Ｈ），６．８５（ｓ，０．３３Ｈ），６．８３−６．７０（ｂｍ，１．６３Ｈ），６．６１（ｄ，０．３６Ｈ），６．４４（ｄ，０．１３Ｈ），４．８７−４．７７（ｂｓ，０．４１Ｈ），４．７５−４．６０（ｂｓ，０．１２Ｈ），４．０９−４．０３（ｂｍ，０．５３Ｈ），４．０２（ｓ，０．２６Ｈ），３．９６（ｂｓ，１．１７Ｈ），３．８７（ｓ，０．９９Ｈ），３．７５−３．６０（ｂｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｂｍ，０．４３Ｈ），３．０２（ｓ，０．２６Ｈ），２．９４（ｓ，１．０８Ｈ），２．８５−２．７５（ｂｍ，２．０８Ｈ），２．４７−２．３７（ｂｍ，２．３６Ｈ），２．３４（ｓ，０．９０Ｈ），２．２７（ｓ，０．１５Ｈ），１．９０−１．７５（ｂｍ，０．２３Ｈ），１．７５−１．６５（ｂｍ，０．８１Ｈ），１．５０−１．３５（ｂｍ，０．３８Ｈ），１．１５−０．９５（ｂｍ，２．９０Ｈ），０．６８（ｔ，０．９３Ｈ）
【０３８１】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例８８）の調製
【化２００】
0006776227.tif 000201
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸［国際公開第２０１０／０６３６６２号パンフレットの記載に従い調製］（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２ｈｒ撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を加えて混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した中間体３５（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温まで戻して１ｈｒ撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて層分離させた。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣をドライフラッシュクロマトグラフィーで精製（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）することにより標題化合物（３７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．３７および２．４８ｍｉｎ（ピーク２本），４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９０（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，０．５８Ｈ），８．５５（ｂｓ，０．４２Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３６（ｂｍ，０．４２Ｈ），８．３５−８．３２（ｍ，１．１６Ｈ），８．２６（ｍ，０．８４Ｈ），８．２０（ｂｍ，０．５８Ｈ），７．７１（ｍ，０．５８Ｈ），７．６５（ｍ，０．４２Ｈ），５．１３（ｂｓ，０．５８Ｈ），４．４１（ｂｓ，０．４２Ｈ），４．００−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１．２６Ｈ），２．９９（ｓ，１．７４Ｈ），２．８７（ｂｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１．７４Ｈ），２．５１（ｓ，１．２６Ｈ）
【０３８２】
経路８：銅触媒を用いたハロゲン化アリールと複素環とのカップリングにより実施例を調製するための手順（（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩（実施例８９）の調製により例示）
【化２０１】
0006776227.tif 000202
中間体３６（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を、室温の窒素中、密閉した反応管内で１０ｍｉｎ脱気した。次いで混合物を１００℃で１８ｈｒ加熱した。混合物を室温まで放冷した後、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素中で１０ｍｉｎ脱気した後、加熱を１００℃でさらに６ｈｒ継続した。反応混合物を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（１０ｇカラム、１→１０％メタノール／ＤＣＭ中）した。生成物をさらに分取ＴＬＣで精製（３×３％メタノール／ＤＣＭ中）した後、分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）することにより標題化合物（２８ｍｇ）をガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｏ）：４．２８および４．３４ｍｉｎ（ピーク２本），４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０８（ｓ，０．４５Ｈ），８．９９（ｓ，０．５５Ｈ），８．８４（ｓ，０．４５Ｈ），８．８５（ｓ，０．４５Ｈ），８．７１（ｓ，０．５５Ｈ），８．６２（ｓ，０．５５Ｈ），８．４４−８．４２（ｓ，０．４５Ｈ），８．４２−８．４１（ｓ，０．５５Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，０．５５Ｈ），８．２５（ｄ，０．４５Ｈ），８．１８（ｄ，０．５５Ｈ），８．０１（ｍ，０．４５Ｈ），７．７０（ｄ，０．４５Ｈ），７．６４（ｄ，０．５５Ｈ），４．７９（ｍ，０．４５Ｈ），３．９７（ｂｍ，０．５５Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１．６５Ｈ），２．８９（ｓ，１．３５Ｈ），２．７０（ｓ，１．３５Ｈ），２．６５（ｓ，１．６５Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，１．３５Ｈ），０．９１（ｔ，１．６５Ｈ）．
【０３８３】
（Ｓ）−Ｎ，６−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミドギ酸塩（実施例９０）の調製
【化２０２】
0006776227.tif 000203
経路８に関し記載した方法を用いて、中間体３６（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から標題化合物（７０ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、１０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中）した。生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：４．１６ｍｉｎ，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，０．４Ｈ），８．４７（ｍ，０．６Ｈ），８．２３（ｔ，０．６Ｈ），８．１２（ｄ，０．４Ｈ），８．１０（ｄ，０．６Ｈ），８．００（ｄ，０．４Ｈ），７．９８（ｄ，０．６Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，１．４Ｈ），７．４４（ｄ，０．４Ｈ），７．３９（ｄ，０．６Ｈ），６．５１（ｔ，０．６Ｈ），６．４８（ｔ，０．４Ｈ），４．６４（ｍ，０．６Ｈ），３．６２（ｂｍ，０．６Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１．８Ｈ），２．６６（ｓ，１．２Ｈ），２．６５（ｍ，０．４Ｈ），２．４９（ｓ，１．２Ｈ），２．４１（ｓ，１．８Ｈ），２．３７（ｍ，０．４Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｍ，０．６Ｈ），１．３４（ｂｍ，０．４Ｈ），０．８９（ｔ，１．２Ｈ），０．６４（ｂｍ，１．８Ｈ）
【０３８４】
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（実施例９１）の調製
【化２０３】
0006776227.tif 000204
経路２に関し記載した方法を用いて、中間体３１（１６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、中間体３８（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）から標題化合物（１５８ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出することにより単離し、次いでＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（商標）を用いてクロマトグラフィーで精製（２５ｇカラム、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中）した。生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性条件（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：３．１１，３．３７，３．５２および３．８２ｍｉｎ（ピーク４本），４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）８．６５（ｓ，０．８２Ｈ），８．５９（ｓ，０．６５Ｈ），８．４１（ｂｓ，０．１２Ｈ），８．３５（ｂｓ，０．１３Ｈ），８．１６（ｓ，０．９Ｈ），８．０６（ｓ，０．３５Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，０．７５Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，０．５７Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，０．７２Ｈ），７．６８（ｔ，０．３１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，０．７５Ｈ），７．５４−７．１９（ｍ，１．８１Ｈ），６．９５（ｔｄ，０．１２Ｈ），４．７７（ｍ，０．４２Ｈ），４．５９（ｍ，０．５８Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，０．５４Ｈ），３．６７−３．４１（ｍ，１．１８Ｈ），３．４０−３．１９（ｍ，０．４８Ｈ），２．９２（ｓ，０．２９Ｈ），２．８７（ｓ，０．３９Ｈ），２．７９（ｓ，１．４６Ｈ），２．７８（ｓ，０．９８Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，１．５６Ｈ），１．３３（ｍ，０．１２Ｈ），０．９８（ｍ，２．２５Ｈ），０．８５（ｔ，０．３９Ｈ），０．４８（ｔ，０．３６Ｈ）．
【０３８５】
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド（実施例９２）の調製
【化２０４】
0006776227.tif 000205
経路２に関し記載した方法を用いて、中間体３９（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体３１（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）から標題化合物（３０ｍｇ）を固体として調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出することにより単離し、次いで分取ＨＰＬＣで精製（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性条件（０．２％水酸化アンモニウム）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍカラム、１０→９５％ＭｅＣＮ／水中）した後、凍結乾燥させた。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：３．９２および４．１１ｍｉｎ（ピーク２本），４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）８．６２（ｓ，１．６Ｈ），８．４３（ｓ，０．６Ｈ），８．２６−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１．８Ｈ），７．６６（ｂｓ，０．４Ｈ），７．３５（ｂｓ，０．６Ｈ），７．０４（ｄ，０．６Ｈ），６．９８（ｄ，０．４Ｈ），４．６５（ｍ，０．６Ｈ），３．９１（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．８１（ｍ，０．６Ｈ），３．６４（ｍ，１．２Ｈ），３．５０（ｍ，０．６Ｈ），２．８７（ｓ，１．２Ｈ），２．７９（ｓ，１．８Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，１．８Ｈ），０．８２（ｔ，１．２Ｈ）
【０３８６】
バイオアッセイ
各実施例化合物のオレキシン受容体に対する拮抗作用を次に示す少なくとも１つの手順で測定した。拮抗作用をｐＩＣ５０（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）であり、ＩＣ５０はアゴニスト活性（ａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を５０％阻害するのに必要な実施例化合物の濃度である）で報告する。これらの数値は細胞アッセイのパフォーマンスに応じて日間変動する可能性がある。この種の変動は当業者に知られている。未満（＜）と記載されているデータは、測定可能なｐＩＣ５０の最大値であるか、または試験を実施した濃度のうちアゴニスト活性を５０％阻害することができなかった最大濃度いずれかであることを表す。アスタリスク（＊）で強調したデータは単回の実験から得られたものであり、それ以外のデータは全て少なくとも２回の反復実験の平均値として報告する。
【０３８７】
分裂停止細胞を用いた細胞内カルシウム測定（表１）：
被験化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ原液として調製し、次いでＤＭＳＯで３．２倍の（ｈａｌｆ  ｌｏｇ）系列希釈を行った後、最終濃度であるアッセイ開始濃度（ｔｏｐ  ｆｉｎａｌ  ａｓｓａｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が１０μＭとなるようにアッセイバッファー（ＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ８２６４）に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ４０３４）、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを加え、ｐＨ７．４に調整したもの）で希釈する。
【０３８８】
ヒトＯＸ１（ＣＴ−Ａ４７４）およびヒトＯＸ２（ＣＴ−Ａ４７５）受容体発現分裂停止細胞を３８４ウェルのブラッククリアボトムセルバインドプレートに播種密度を１０，０００細胞／５０μＬ増殖培地で播種する。播種プレートを、５％ＣＯ２を含む空気中、３７℃で１６ｈｒインキュベートする。
【０３８９】
培地を除去し、セルローディングバッファー３０μＬ／ウェル（Ｃａｌｃｉｕｍ  ５のバイアルを２２ｍＬのアッセイバッファーに溶解し、新たに調製した２５０ｍＭのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ溶液２００μＬ（１ＭのＮａＯＨおよびアッセイバッファー（１：１）中）を添加したもの）に交換し、細胞を３７℃で１ｈｒインキュベートする。系列希釈した被験化合物（１０μＬ／ウェル）をプレートに添加した後、１０ｍｉｎインキュベートし、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩリーダーにセットする。最後にアゴニストとして、ＯＸ１のアゴニストであるオレキシンＡおよびＯＸ２のアゴニストであるオレキシンＢを２×ＥＣ５０の濃度（各アッセイ毎に決定）で１０μＬ添加する。励起波長および発光波長をそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍとして蛍光を測定し、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで解析することにより各化合物のＩＣ５０値を求める。
【０３９０】
【表１】
0006776227.tif 000206
【０３９１】
安定的に複製する細胞（ｓｔａｂｌｅ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ）を用いた細胞内カルシウム測定：
方法Ａ（表２）：被験化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ原液として調製し、短時間（２０秒間）３７℃に加温し、ＤＭＳＯで３．２倍の系列希釈を行った後、最終濃度であるアッセイ開始濃度が１０μＭとなるようにアッセイバッファー（ＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ８２６４）に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５６３００８０）を加えてｐＨ７．４に調整したもの）で希釈する。
【０３９２】
ヒトＯＸ１（ＣＴ−Ａ６７４）およびヒトＯＸ２（ＣＴ−Ａ６７５）受容体発現安定複製細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１６００００４４）、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０−０５０）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５１４０−１２２）およびＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１８１１０２３）を添加したＨａｍ  Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３１７６５−０３５）において、４００μｇ／ｍＬの濃度で培養する。細胞を播種密度７，０００細胞／ウェルで３８４ウェルのブラッククリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６８３）に播種し、５％ＣＯ２を含む空気中、３７℃で１６ｈｒインキュベートする。
【０３９３】
ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ６  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ８１９０−Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）を用いて製造業者の指示に従い調製したローディングダイ（２５μＬ／ウェル）および系列希釈した被験化合物（１０μＬ／ウェル）をプレートに添加する。次いでこのプレートを、５％ＣＯ２、３７℃で３０ｍｉｎ、続いて室温で３０ｍｉｎインキュベートした後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩリーダーにセットする。最後にオレキシン−Ａを４×ＥＣ５０の濃度（各アッセイ毎に決定）で各ウェルに添加する。励起波長および発光波長をそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍとして蛍光を測定し、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析することにより各化合物のＩＣ５０値を求める。
【０３９４】
【表２】
0006776227.tif 000207
【０３９５】
方法Ｂ（表３）：被験化合物を２０ｍＭのＤＭＳＯ原液として調製し、次いでＤＭＳＯで３．２倍の系列希釈を行った後、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ  Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）に、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−５６）、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％（ｗ／ｖ）ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｐ２４４３）を加えてｐＨ７．４に調整したもの）で希釈し、所与のヒトＯＸ受容体に対する作用強度に応じて最終濃度であるアッセイ開始濃度が１μＭまたは１０μＭとなるようにする。
【０３９６】
ヒトＯＸ１またはヒトＯＸ２受容体発現ＣＨＯ細胞を３８４ウェルのブラッククリアボトムセルバインドプレートに播種密度が１０，０００細胞／７５μＬ増殖培地となるように播種する。播種プレートを５％ＣＯ２を含む空気中、３７℃で一晩インキュベートする。
【０３９７】
翌日培地を除去し、セルローディングバッファー（Ｃａｌｃｉｕｍ  ５のバイアルをアッセイバッファー２０ｍＬに溶解したもの）３０μＬ／ウェルに交換し、細胞を３７℃で１ｈｒインキュベートする。系列希釈した被験化合物（１０μＬ／ウェル）をＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａでセルプレートに添加し、この添加から５分間、同装置で観測を行う。次いでセルプレートを取り出し、さらに３７℃の加湿されたインキュベータで２５分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａに戻す。最後にＦＬＩＰＲ  ＴｅｔｒａでオレキシンＡ（アッセイバッファー＋０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンに加えたもの）（１０μＬ）をＥＣ７５濃度（各アッセイ毎に決定）で分注する。励起波長および発光波長をそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍとして蛍光を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてオレキシンＡおよびＡｐｌｕｓのＥＣ７５値に関し解析を行い、各被験化合物のＩＣ５０値を求める。
【０３９８】
【表３】
0006776227.tif 000208
【０３９９】
本明細書に示したように、全細胞（ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ）ＦＬＩＰＲによる機能分析データおよび本発明外の参照化合物との比較から、本発明の化合物はオレキシン−２受容体に対する選択性よりもオレキシン−１受容体に対する選択性が高いことが分かる。
【化２０５】
0006776227.tif 000209
実施例１０
ｈＯＸ１Ｒ  ｐＩＣ５０＝７．１  ｈＯＸ１Ｒ  ｐＩＣ５０＝６．０  ｈＯＸ１Ｒ  ｐＩＣ５０＝７．２
ｈＯＸ２Ｒ  ｐＩＣ５０＝５．２  ｈＯＸ２Ｒ  ｐＩＣ５０＝５．７  ｈＯＸ２Ｒ  ｐＩＣ５０＝７．１
選択性８０×  選択性１．９×  選択性１．１×
【０４００】
全細胞ＦＬＩＰＲによる機能分析においてオレキシン−１受容体に対する選択性がオレキシン−２受容体に対する選択性よりも高いことから、ｉｎ  ｖｉｖｏ効力を決定する際の的中率が高くなる。オレキシン−１受容体に対する機能選択性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）が高くなれば、ｉｎ  ｖｉｖｏで受容体デュアル拮抗作用が起こる可能性が低くなる。このように、より高い機能選択性を有することにより、当該技術分野において知られている他のオレキシン受容体拮抗薬と比較して高い利点が得られる可能性がある。
【０４０１】
一般に、本発明の化合物は、上に特定したアッセイにおけるオレキシン−１に対するＩＣ５０値が１０μＭ（ｐＩＣ５０  ５）以下であり、上述のアッセイにおけるオレキシン１に対する選択性がオレキシン２と比較して０．４  ｌｏｇ単位以上高い。本発明の好ましい化合物は、上に特定したアッセイにおけるオレキシン１に対するＩＣ５０値が３μＭ（ｐＩＣ５０  ５．５）以下であり、上述のアッセイにおけるオレキシン１に対する選択性がオレキシン２と比較して１．０  ｌｏｇ単位以上の高い。最も好ましい化合物は、上に特定したアッセイにおけるオレキシン−１に対するＩＣ５０値が５００ｎＭ（ｐＩＣ５０  ６．３）以下であり、上述のアッセイにおけるオレキシン１に対する選択性がオレキシン２と比較して１．５  ｌｏｇ単位以上高い。
【０４０２】
以下の化合物は上述のアッセイにおいてオレキシン−１に対し活性を全く示さなかった（すなわちＩＣ５０が１０μＭを超える）。
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（オキセタン−３−イル）エチル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−メチル−２−モルホリノベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド）ブチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−６−（（２−（５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド）ブチル）アミノ）ニコチン酸エチル；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ピコリンアミド。
【０４０３】
一実施形態において、本発明は、上の段落に列挙した化合物から選択されない本明細書に定義した式Ｉの化合物を提供する。
【０４０４】
以下の化合物は上述のアッセイにおけるＩＣ５０が４．９μＭである：（Ｓ）−Ｎ−（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。一実施形態において、本発明は、この特定の化合物を除く式Ｉの化合物を提供する。
【０４０５】
参考文献：
１．Ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．（１９９８）．Ｔｈｅ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ：Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９５（１），３２２−３２７．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．９５．１．３２２
２．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．，Ａｍｅｍｉｙａ，Ａ．，Ｉｓｈｉｉ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ，Ｉ．，Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｔａｎａｋａ，Ｈ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｏｒｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｃｅｌｌ，９２（４），５７３−８５．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／９４９１８９７
３．Ｌｅｅ，Ｊ．−Ｈ．，Ｂａｎｇ，Ｅ．，Ｃｈａｅ，Ｋ．−Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．−Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｄ．Ｗ．，＆Ｌｅｅ，Ｗ．（１９９９）．Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ−２／ｏｒｅｘｉｎ−Ｂ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６６（３），８３１−８３９．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１４３２−１３２７．１９９９．００９１１．ｘ
４．Ｐｅｙｒｏｎ，Ｃ．，Ｔｉｇｈｅ，Ｄ．Ｋ．，Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，Ａ．Ｎ．，Ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．，Ｈｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｃ．，Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ，Ｊ．Ｇ．，＆Ｋｉｌｄｕｆｆ，Ｔ．Ｓ．（１９９８）．Ｎｅｕｒｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（Ｏｒｅｘｉｎ）Ｐｒｏｊｅｃｔ  ｔｏ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８（２３），９９９６−１００１５．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｎｅｕｒｏｓｃｉ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１８／２３／９９９６．ｌｏｎｇ
５．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，Ａ．Ｎ．，Ｇａｏ，Ｘ．−Ｂ．，Ｏｂｒｉｅｔａｎ，Ｋ．，Ｋｉｌｄｕｆｆ，Ｔ．Ｓ．，＆Ｂｅｌｏｕｓｏｖ，Ａ．Ｂ．（１９９８）．Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  ａ  Ｎｅｗ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／Ｏｒｅｘｉｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８（１９），７９６２−７９７１．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｎｅｕｒｏｓｃｉ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１８／１９／７９６２．ｌｏｎｇ
６．Ｂｏｓｓ，Ｃ．，Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ，Ｃ．，＆Ｊｅｎｃｋ，Ｆ．（２００９）．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（４），８９１−９０３．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ８０１２９６ｄ
７．Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ，Ｃ．，Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅ，Ｊ．，Ｋｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｒ．，Ｈｏｅｖｅｒ，Ｐ．，Ａｉｓｓａｏｕｉ，Ｈ．，Ｆｌｏｒｅｓ，Ｓ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｒａｔｓ，ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（２），１５０−５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ１５４４
８．Ｕｒｂａｎｓｋａ，Ａ．，Ｓｏｋｏｗｏｗｓｋａ，Ｐ．，Ｗｏｌｄａｎ−Ｔａｍｂｏｒ，Ａ．，Ｂｉｅｇａｎｓｋａ，Ｋ．，Ｂｒｉｘ，Ｂ．，Ｊｏｅｈｒｅｎ，Ｏ．，Ｎａｍｉｅｃｉｎｓｋａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｒｅｘｉｎｓ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ａｃｔｉｎｇ  ａｔ  Ｇｉ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ＯＸ  ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ■：ＭＮ，４６（１），１０−７．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０３１−０１１−９５２６−２
９．Ｍａｔｓｕｋｉ，Ｔ．，＆Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．（２００８）．Ｏｒｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，４６，２７−５５．ｄｏｉ：１０．１００７／４００＿２００７＿０４７
１０．Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｗｉｌｌｉｅ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｅｌｍｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｋ．，Ｓｃａｍｍｅｌｌ，Ｔ．，Ｌｅｅ，Ｃ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）．Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ＭｉｃｅＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ，９８（４），４３７−４５１．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００９２−８６７４（００）８１９７３−Ｘ
１１．Ｍｉｅｄａ，Ｍ．（２００２）．Ｓｌｅｅｐ，ｆｅｅｄｉｎｇ，ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１２（３），３３９−３４５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０９５９−４３８８（０２）００３３１−８
１２．Ｌｉｎ，Ｌ．，Ｆａｒａｃｏ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｒ．，Ｋａｄｏｔａｎｉ，Ｈ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｗ．，Ｌｉｎ，Ｘ．，Ｑｉｕ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）．Ｔｈｅ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  Ｉｓ  Ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（Ｏｒｅｘｉｎ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  Ｇｅｎｅ．Ｃｅｌｌ，９８（３），３６５−３７６．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００９２−８６７４（００）８１９６５−０
１３．Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．，Ｒｉｐｌｅｙ，Ｂ．，Ｏｖｅｒｅｅｍ，Ｓ．，Ｎｅｖｓｉｍａｌｏｖａ，Ｓ．，Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｇ．Ｊ．，Ｖａｎｋｏｖａ，Ｊ．，Ｏｋｕｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）．Ｌｏｗ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（Ｏｒｅｘｉｎ）ａｎｄ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５０（３），３８１−８．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１１５５８７９５
１４．Ｐｅｙｒｏｎ，Ｃ．，Ｆａｒａｃｏ，Ｊ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｗ．，Ｒｉｐｌｅｙ，Ｂ．，Ｏｖｅｒｅｅｍ，Ｓ．，Ｃｈａｒｎａｙ，Ｙ．，Ｎｅｖｓｉｍａｌｏｖａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）．Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｃａｓｅ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎａｒｃｏｌｅｐｔｉｃ  ｂｒａｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６（９），９９１−７．ｄｏｉ：１０．１０３８／７９６９０
１５．Ｇａｔｆｉｅｌｄ，Ｊ．，Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ，Ｃ．，Ｊｅｎｃｋ，Ｆ．，＆Ｂｏｓｓ，Ｃ．（２０１０）．Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｉｎ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ？ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，５（８），１１９７−２１４．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１０００１３２
１６．Ｈｅｒｒｉｎｇ，Ｗ．Ｊ．，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｅ．，Ｂｕｄｄ，Ｋ．，Ｈｕｔｚｅｌｍａｎｎ，Ｊ．，Ｓｎａｖｅｌｙ，Ｄ．，Ｌｉｕ，Ｋ．，Ｌｉｎｅｓ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｏｍｎｉａ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７９（２３），２２６５−７４．ｄｏｉ：１０．１２１２／ＷＮＬ．０ｂ０１３ｅ３１８２７６８８ｅｅ
１７．Ｗｉｌｌｉｅ，Ｊ．Ｔ．，Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｔｏｋｉｔａ，Ｓ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｃ．，Ｋｉｓａｎｕｋｉ，Ｙ．Ｙ．，Ｍａｒｃｕｓ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｅｘｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｎｄ  Ｏｒｅｘｉｎ  Ｎｕｌｌ  Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｎ，３８（５），７１５−７３０．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０８９６−６２７３（０３）００３３０−１
１８．Ｈｏｅｖｅｒ，Ｐ．，Ｄｏｒｆｆｎｅｒ，Ｇ．，Ｂｅｎｅ?，Ｈ．，Ｐｅｎｚｅｌ，Ｔ．，Ｄａｎｋｅｒ−Ｈｏｐｆｅ，Ｈ．，Ｂａｒｂａｎｏｊ，Ｍ．Ｊ．，Ｐｉｌｌａｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ，ａ  ｎｅｗ  ｓｌｅｅｐ−ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｐａｒａｄｉｇｍ：ａ  ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９１（６），９７５−８５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｌｐｔ．２０１１．３７０
１９．Ｂｅｒｎａｒｄｉｓ，Ｌ．Ｌ．，＆Ｂｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｌ．（１９９３）．Ｔｈｅ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ａｒｅａ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ，ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１７（２），１４１−１９３．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４９−７６３４（０５）８０１４９−６
２０．Ｈａｙｎｅｓ，Ａ．Ｃ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｂ．，Ｏｖｅｒｅｎｄ，Ｐ．，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ，Ｒ．Ｅ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓ．，Ｔａｄａｙｙｏｎ，Ｍ．，＆Ａｒｃｈ，Ｊ．Ｒ．（１９９９）．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎｓ  ｏｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０（９），１０９９−１１０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９６−９７８１（９９）００１０５−９
２１．Ｙａｍａｄａ，Ｈ．，Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｔ．，Ｍｏｔｏｍｕｒａ，Ｗ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．，＆Ｋｏｈｇｏ，Ｙ．（２０００）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｆａｓｔｅｄ  ｒａｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６７（２），５２７−３１．ｄｏｉ：１０．１００６／ｂｂｒｃ．１９９９．１９９８
２２．Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｈａｌｆｏｒｄ，Ｊ．Ｃ．Ｇ．，Ｎｕｎｅｓ  ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，Ｒ．Ｌ．，Ｃａｎｔｏ  ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，Ａ．Ｌ．，Ｐｉｐｅｒ，Ｄ．Ｃ．，Ａｒｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｓ．，Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）．ＳＢ−３３４８６７，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｒｅｘｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｓａｔｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ−Ａ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３（７），１４４４−１４５２．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．０９５３−８１６ｘ．２００１．０１５１８．ｘ
２３．Ｐｉｃｃｏｌｉ，Ｌ．，Ｖｉｔｔｏｒｉａ，Ｍ．，Ｄｉ，Ｍ．，Ｃｉｆａｎｉ，Ｃ．，Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉ，Ｖ．Ｊ．Ａ．，Ｍａｓｓａｇｒａｎｄｅ，Ｍ．，Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｏｒｅｘｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｂｉｎｇｅ  Ｅａｔｉｎｇ  ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７（９），１９９９−２０１１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｐｐ．２０１２．４８
２４．Ｌoｐｅｚ，Ｍ．，Ｓｅｏａｎｅ，Ｌ．，Ｇａｒｃiａ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｇｏ，Ｆ．，Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．，Ｓｅnａｒiｓ，Ｒ．，＆Ｄｉeｇｕｅｚ，Ｃ．（２０００）．Ｌｅｐｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｐｒｏ−ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍＲＮＡ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６９（１），４１−５．ｄｏｉ：１０．１００６／ｂｂｒｃ．２０００．２２４５
２５．Ｐｉｚｚａ，Ｆ．，Ｍａｇｎａｎｉ，Ｍ．，Ｉｎｄｒｉｏ，Ｃ．，＆Ｐｌａｚｚｉ，Ｇ．（２０１３）．Ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６（２），４３３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１９２０−０１３−０４３３−９
２６．Ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｇｏｌｔｚ，Ｃ．，Ｋｏｏｐｍａｎｎ，Ａ．，Ｄｉｎｔｅｒ，Ｃ．，Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．，Ｇｒｏｓｓｈａｎｓ，Ｍ．，Ｆｉｎｋ，Ｔ．，．．．Ｋｉｅｆｅｒ，Ｆ．（２０１１）．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，６０（５），６４４−５０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｈｂｅｈ．２０１１．０８．０１７
２７．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｔｒｕｉｔｔ，Ｗ．，Ｆｉｔｚ，Ｓ．Ｄ．，ｍｉｎｉｃｋ，Ｐ．Ｅ．，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ａ．，Ｓａｎｇｈａｎｉ，Ｓ．，．．．Ｓｈｅｋｈａｒ，Ａ．（２００９）．Ａ  ｋｅｙ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｏｒｅｘｉｎ  ｉｎ  ｐａｎｉｃ  ａｎｘｉｅｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６（１），１１１−１１５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２０７５
２８．Ｈａｒｒｉｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｗｉｍｍｅｒ，Ｍ．，＆Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．（２００５）．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４３７（７０５８），５５６−９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４０７１
２９．Ｂｏｕｔｒｅｌ，Ｂ．，Ｋｅｎｎｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｓｐｅｃｉｏ，Ｓ．Ｅ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｆａｒｄｏｎ，Ｒ．，Ｍａｒｋｏｕ，Ａ．，Ｋｏｏｂ，Ｇ．Ｆ．，＆ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．（２００５）．Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１０２（５２），１９１６８−７３．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０５０７４８０１０２
３０．Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ａ．Ｊ．，Ｃｏｗｅｎ，Ｍ．Ｓ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．−Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｆ．，＆Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｂ．（２００６）．Ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８（６），７５２−９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｐ．０７０６７８９
３１．Ｈａｒｒｉｓ，Ｇ．Ｃ．，＆Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．（２００６）．Ａｒｏｕｓａｌ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ：ａ  ｄｉｃｈｏｔｏｍｙ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２９（１０），５７１−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｉｎｓ．２００６．０８．００２
３２．Ｈａｒｒｉｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｗｉｍｍｅｒ，Ｍ．，＆Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．（２００５）．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４３７（７０５８），５５６−９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４０７１
３３．Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｌｕ，Ｑ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｋａｍｅｎｅｃｋａ，Ｔ．Ｍ．＆Ｋｅｎｎｙ  Ｐ．Ｊ．（２００８）．Ｉｎｓｕｌａｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｒｅｗａｒｄ．ＰＮＡＳ，１０５（４９），１９４８０−１９４８５．
３４．ＬｅＳａｇｅ，Ｍ．Ｇ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｊ．Ｌ．，Ｋｏｔｚ，Ｃ．Ｍ．，Ｓｈｅｌｌｅｙ，Ｄ．＆Ｃｏｒｒｉｇａｌｌ，Ｗ．Ａ．（２０１０）．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｍＲＮＡ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０９，２０３−２１２．
３５．Ｐｌａｚａ−Ｚａｂａｌａ，Ａ．，Ｍａｒｔiｎ−Ｇａｒｃiａ，Ｅ．，ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ．＆Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ，Ｆ．Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．（２０１０）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３０（６），２３００−２３１０．
３６．Ｐｌａｚａ−Ｚａｂａｌａ，Ａ．，Ｍａｒｔiｎ−Ｇａｒｃiａ，Ｅ．，ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，Ｌ．，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ．＆Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ，Ｆ．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／Ｏｒｅｘｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１  ｉｎ  Ｃｕｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．（２０１３）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８，１７２４−１７３６．