(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポマリドミドの合成方法であって、
ａ）カップリング剤および第１の溶媒の存在下で、ニトロフタル酸を３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩と反応させて、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを得るステップであって、前記カップリング剤が、１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）からなる群より選択される、ステップと、
ｂ）第２の溶媒および触媒の存在下で、前記３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを還元させて、ポマリドミドを得るステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒が、パラジウムを担持した炭素、ラネーニッケル、および還元剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤が、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、塩化亜鉛アンモニウム、通気された水素、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載のポマリドミドを精製する方法であって、
ａ）有機溶媒中にポマリドミドを溶解するステップと、
ｂ）貪溶媒を加えるステップと、
ｃ）実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を更に含む、方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジ−ｎ−プロピルスルホキシド、ジ−またはテトラ−ｎ−ブチルスルホンスルホキシド、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記貪溶媒が、アルコール、エーテル、水、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記エーテルが、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記単離ステップが、濾過すること、乾燥すること、および蒸発することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポマリドミドが、９９．７％を超える純度を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記実質的に純粋なポマリドミドが、０．１０％未満の濃度の個々に既知の化学的な不純物をさらに有する、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、組み込むことによって本明細書の一部をなす、２０１３年１１月２５日出願のインド特許出願第５４０９／ＣＨＥ／２０１３号明細書、および２０１４年１月３０日出願のインド特許出願第４２４／ＣＨＥ／２０１４号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポマリドミドは、化学的には（ＲＳ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンとして知られ、構造的には、下記式のように表される。
【化１】
0006644685.tif 000002
【０００４】
ポマリドミドは、免疫調節性の抗腫瘍薬剤である。ポマリドミドは、ブランド名ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）で販売されている。ポマリドミドは、再発および抵抗性の多発性骨髄腫の治療用に指示される。
【０００５】
いくつかの参考文献が、ポマリドミドの調製および精製のための方法を開示している。例えば、米国特許出願第５，６３５，５１７号明細書、米国特許出願第６，３３５，３４９号明細書、および米国特許出願第７，９９４，３２７号明細書（組み込むことによって本明細書の一部をなす）は、ポマリドミドの調製のための方法を開示している。また、中国特許第１０３２８８７９７号明細書（組み込むことによって本明細書の一部をなす）は、ポマリドミドの精製のための方法を開示している。
【０００６】
本開示は、約９９％を超える純度を有するポマリドミドの調製のための改善された方法を提供する。また、この方法は、高収量をもたらし、簡便で、対費用効果が高く、かつ大規模生産のために実行することができる。
【発明の概要】
【０００７】
本開示の第１の態様は、ポマリドミドの調製のための方法であって、
ａ）カップリング剤および好適な溶媒の存在下で、ニトロフタル酸を３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩と反応させ、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを得るステップと、
【化２】
0006644685.tif 000003
ｂ）溶媒および触媒の存在下で、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを還元させ、ポマリドミドを得るステップと
【化３】
0006644685.tif 000004
を含み得る、方法を提供する。
【０００８】
本開示は、一実施形態において、ポマリドミドの精製のための方法であって、
ａ）スルホキシド化合物の溶媒中にポマリドミドを溶解させるステップと、
ｂ）第２の溶媒を加えるステップと、
ｃ）貪溶媒を加えるステップと、
ｄ）実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含み得る、方法を提供する。
【０００９】
本開示の別の態様は、サリドマイドの調製のための方法であって、フタル酸を３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩と反応させて、サリドマイドとして一般に知られる２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを生成するステップを含む、方法を提供する。
【００１０】
本開示のさらなる態様は、それに貢献するさらなる特徴およびそこから生じる利点と共に、添付の図面に示した、本開示の実施形態に係る以下の記載から明白となる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本開示に従って調製および精製されたポマリドミドのＸ線粉末回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の記載は、発明の明瞭な理解に適切である要素を例証するために簡略化し、その一方で、本明細書の記載からは、明瞭化のために公知の可能性のあるその他の要素を除外している。
【００１３】
本発明は、ポマリドミドおよびサリドマイドの合成のための新規の合成スキームを網羅する。これらのスキームは、高収量および高純度でポマリドミドを合成するための、改善された効率的な方法を提供する。
【００１４】
より具体的には、本開示は、ポマリドミドの調製のための改善された方法に関する。
【００１５】
本開示は、一実施形態において、ポマリドミドの調製のための方法であって、
ａ）カップリング剤および溶媒の存在下で、ニトロ置換フタル酸(nitro-substituted phthalic acid)を３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩と反応させ、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを得るステップと、
【化４】
0006644685.tif 000005
ｂ）溶媒および触媒の存在下で、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを還元させ、ポマリドミドを得るステップと
【化５】
0006644685.tif 000006
を含み得る、方法を提供する。
【００１６】
本開示によれば、前記ステップ（ａ）に従って、ニトロフタル酸を、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩で、カップリング剤および溶媒の存在下で、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンに転換する。この反応は、約２５℃〜約８０℃にて約５〜１８時間で実施できる。本開示において、カップリング剤としては、例えば、１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物を挙げることができる。当業者であれば、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩が反応し、ピロリジン環を生成して、ニトロフタル酸と３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンとを一緒にカップリングするように、ニトロフタル酸のカルボン酸基を活性化するのに有用であり得る、さらなる化合物を容易に認識できるであろう。溶媒としては、例えば、ニトリル（アセトニトリルおよびプロピオニトリルなど）、酸アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなど）、および環状エーテル（テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど）を挙げることができる。さらにまた、当業者であれば、この反応における使用に好適であり得る、その他の溶媒を認識できるであろう。
【００１７】
本開示によれば、前記ステップ（ｂ）に従って、次に、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを、溶媒および触媒の存在下で、大気温度にて約５〜６時間で反応させることによって、ポマリドミドを得る。本開示において、触媒は、例えば、パラジウムを担持した炭素(palladium on carbon)、ラネーニッケル、または、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、塩化亜鉛アンモニウム、通気された水素（後述の実施例３について）および亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤であり得る。当業者であれば、本明細書に開示された反応のこのステップにおける使用に有用な還元剤であり得る、多様なその他の化合物を認識できるであろう。方法のこの特定のステップにおいて使用される溶媒は、例えば、酸アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ジメチルスルホキシド、ニトリル（アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど）、または脂肪族アルコール（メタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物など）であり得る。かさねて、当業者であれば、この反応を実施するのに有用であり得る、多様なその他の溶媒を認識できるであろう。
【００１８】
本開示の別の態様は、サリドマイドの調製のための方法であって、フタル酸を、カップリング剤および溶媒の存在下で、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩と反応させて、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（サリドマイド）を生成する、方法を提供する。本開示において、カップリング剤としては、例えば、１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物を挙げることができる。当業者であれば、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩が反応し、ピロリジン環を生成して、フタル酸と３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンとを一緒にカップリングするように、ニトロフタル酸(nitrophthalic acid)のカルボン酸基を活性化するために有用であり得る、さらなる化合物を容易に認識できるであろう。溶媒としては、例えば、ニトリル（アセトニトリルおよびプロピオニトリルなど）、酸アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなど）、および環状エーテル（テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど）を挙げることができる。さらにまた、当業者であれば、この反応における使用に好適であり得る、その他の溶媒を認識できるであろう。
【００１９】
本開示の別の態様は、ポマリドミドの精製のための方法であって、
ａ）有機溶媒または複数の溶媒の混合物中にポマリドミドを溶解させるステップと、
ｂ）貪溶媒を加えるステップと、
ｃ）実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含み得る、方法を提供することである。
【００２０】
本開示によれば、ポマリドミドを、有機溶媒中に溶解する。本発明において、ステップ（ａ）において使用される有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジ−ｎ−プロピルスルホキシド、ジ−もしくはテトラ−ｎ−ブチルスルホンスルホキシド、アセトン、メチルイソブチルケトン、またはそれらの混合物を挙げることができる。
【００２１】
本開示によれば、次に、貪溶媒(anti-solvent)を、ポマリドミド／有機溶媒溶液(organic solvent solution)に加える。本明細書において、貪溶媒は、その生成物がこの溶媒中で解けない流体(fluid)をいい、これによって、生成物の単離をより容易とする。本発明に有用な貪溶媒としては、アルコール、エーテル、水、またはそれらの混合物を挙げることができる。好適なアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールを挙げることができる。また、好適なエーテルとしては、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテルを挙げることができる。
【００２２】
本開示の別の実施形態は、ポマリドミドの精製のための別の方法であって、
ａ）スルホキシド化合物の溶媒中にポマリドミドを溶解させるステップと、
ｂ）第２の溶媒を加えるステップと、
ｃ）貪溶媒を加えるステップと、
ｄ）実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含み得る、方法を提供することである。
【００２３】
本発明によれば、ポマリドミドを、スルホキシド化合物の溶媒(sulfoxide compound solvent)中に溶解する。スルホキシド化合物としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジ−ｎ−プロピルスルホキシド、またはジ−もしくはテトラ−ｎ−ブチルスルホンを挙げることができる。次に、第２の溶媒を加える。有用な第２の溶媒の例としては、アセトンおよびメチルイソブチルケトンを挙げることができる。次に、貪溶媒を加え、実質的に純粋なポマリドミドを沈殿させることができる。好適な貪溶媒の例としては、メタノールおよびエタノールなどのアルコール、エーテル、水、またはそれらの混合物を挙げることができる。
【００２４】
本発明において、本明細書に記載の方法によって調製される最終的なポマリドミド生成物(final pomalidomide product)は、ＨＰＬＣによって測定される場合に約９９．７％を超える純度を有する生成物を生成することができる。最終的なポマリドミド生成物中の個別の同定された化学的な不純物は、約０．１０％未満の量で存在することができる。
【００２５】
本発明に記載の方法に従って調製および精製された、ポマリドミドの結晶形態は、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）によって特性を明らかにすることができ、１２．１、１３．９、１７．１、１８．３、２４．２、２５．４、２７．９±０．２  ２θでピークを有する、図１に示されているＰＸＲＤパターンを有する。
【００２６】
本明細書に開示の方法によって合成および精製されたポマリドミドは、それを必要とする患者への投与に好適な医薬剤形を作製するのに有用であり得る。剤形は、経口投与剤形であってよい。また、いくつかの実施形態において、経口投与剤形は、カプセル剤であってよい。カプセル剤は、マンニトール、アルファ澱粉、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの適した添加剤(excipient)を含んでよい。かかる配合物は、多発性骨髄腫の治療に有用であり得る。ポマリドミドの配合物は、レナリドミドおよびボルテゾミブなどの少なくとも２つの事前の治療を受け、最後の治療の完了時にまたは完了して６０日以内に疾患の進行を示した、多発性骨髄腫に罹患している患者に特に有用である。
【００２７】
前述の記載および下記の実施例に照らして、当業者は、必要以上に実験することなく、請求された本発明を実行することが可能となる。先述は、本発明による、分子、組成物および配合物の調製のためのある手順を詳述する以下の実施例を参照して、よりよく理解されることになる。これらの実施例に対してなされた全ての言及は、例証を目的とする。以下の実施例は、完璧であると考えられるべきではなく、本開示によって検討された多くの態様および実施形態のほんの一部を例証しているにすぎない。
【実施例】
【００２８】
［実施例１］
［１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロ−イソインドリン−ジオン（３−ニトロフタルイミド）の合成］
アセトニトリル（１７５ｍｌ）中の３−ニトロフタル酸（２５．０ｇまたは０．１２モル）の撹拌された混合物に、大気温度の窒素雰囲気下で、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４２．３ｇまたは０．２６モル）を加えた。この混合物に、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩酸塩（１９．５ｇまたは０．１２モル）を加え、この反応混合物(reaction mixture)を、ＴＬＣによってモニタしながら、反応が完了するまで７５℃から８０℃まで加熱した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で蒸留して取り除いた。水（３７５ｍｌ）を反応マスに加え、反応マスを撹拌しながら、０〜５℃でゆっくり冷却した。単離された固体を濾過し、水で洗浄し、次にメタノールで洗浄し、吸引乾燥させた。最後に、単離された固体を、恒量となるまで、真空下にて５５〜６０℃で乾燥させ、３−ニトロフタルイミドを得た。収量：２８．２ｇ、７８．５％（モル収率）（ＨＰＬＣ純度、約９９．５％）。
【００２９】
［実施例２］
［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（サリドマイド）の合成］
１，１−カルボニルジイミダゾール（２１．５ｇまたは０．１３モル）を、大気温度の窒素下で維持して、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のフタル酸（１０．０ｇまたは０．０６モル）の撹拌された混合物に加えた。この混合物に、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩酸塩（９．９ｇまたは０．０６モル）を加え、この反応混合物を、ＴＬＣによってモニタしながら、反応が完了するまで、２５〜３０℃で撹拌した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で蒸留して取り除いた。水（１００ｍｌ）を反応マスに加え、反応マスを撹拌しながら、０〜５℃でゆっくり冷却した。単離された固体を濾過し、水で洗浄し、次にメタノールで洗浄し、吸引乾燥させた。最後に、単離された固体を、恒量になるまで、真空下５５〜６０℃で乾燥させて、サリドマイドを得た。収量：１１．６ｇ、７５．２％（モル収率）。ＨＰＬＣによる純度９９．１３％。
【００３０】
［実施例３］
［４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）の合成］
触媒、炭素（０．５ｇまたは基質の５％ｗ／ｗ）パラジウム（１０％）を、窒素下で維持して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の３−ニトロフタルイミド（１０ｇまた０．０３３モル）（実施例１）の撹拌された溶液に加えた。反応混合物中に水素ガスを大気圧で通気した。ＴＬＣによってモニタしながら、水素付加反応の完了後、水素通気を止め、触媒を珪藻土床での反応混合物の濾過によって分離した。濾液を、溶媒の半分を取り除くまで、減圧下にて６０〜６５℃で蒸留した。次に、溶液を大気温度で冷却し、メタノール（５０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。得られた固体を濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させて、ＨＰＬＣ純度＞９９．０％を有するポマリドミド８．２ｇ（９０％モル収率）を得た。
【００３１】
［実施例４］
［ポマリドミド精製方法］
反応槽中で、粗（ＲＳ）４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（ポマリドミド、１０ｇ）を、６０〜６５℃で加熱することによって、ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を、２５〜３０℃までに冷却した。この溶液に、アセトン（４０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。アセトン添加の完了後、溶液を、３０分間撹拌し、次に、メタノール（４０ｍｌ）を２５〜３０℃で撹拌しながら、ゆっくりとした速度で加えた。結果として生じた混合物を、１〜２時間撹拌した。単離された固体を濾過し、メタノール−アセトン混合物（１：１ｖ／ｖ、１０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させた。最後に、材料を、５５〜６０℃で、真空によって乾燥させて、９９．７％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、純粋なポマリドミド（８ｇ、８０％収率）を得た。全ての個々に既知の化学的な不純物(all known individual chemical impurities)が、０．１０％未満の量で存在していた）。
なお、本願の出願当初の請求項は以下の通りである。
［請求項１］
ポマリドミドを精製する方法であって、
ａ）有機溶媒中にポマリドミドを溶解するステップと、ｂ）貪溶媒を加えるステップと、ｃ）実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含む、方法。
［請求項２］
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジ−ｎ−プロピルスルホキシド、ジ−またはテトラ−ｎ−ブチルスルホンスルホキシド、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記貪溶媒が、アルコール、エーテル、水、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項４］
前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
［請求項５］
前記エーテルが、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
［請求項６］
前記単離ステップが、濾過すること、乾燥すること、および蒸発することを含む、請求項１に記載の方法。
［請求項７］
ポマリドミドの合成方法であって、
ａ）カップリング剤および第１の溶媒の存在下で、ニトロフタル酸を３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオンまたはその塩と反応させて、３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを得るステップと、ｂ）第２の溶媒および触媒の存在下で、前記３−（３−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオンを還元させて、ポマリドミドを得るステップと
を含む、方法。
［請求項８］
前記カップリング剤が、１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、およびジメチルアミノピリジンからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
［請求項９］
前記第１の溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
［請求項１０］
前記触媒が、パラジウムを担持した炭素、ラネーニッケル、および還元剤からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
［請求項１１］
前記還元剤が、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、塩化亜鉛アンモニウム、通気された水素、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
前記第２の溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
［請求項１３］
前記ポマリドミドが、約９９．７％を超える純度を有する、請求項１に記載の方法。
［請求項１４］
請求項１に記載の方法によって調製されたポマリドミドであって、約０．１０％未満の濃度の個々に既知の化学的な不純物をさらに有する、ポマリドミド。
［請求項１５］
請求項７に記載の方法によって合成されたポマリドミドを含む、医薬組成物。
［請求項１６］
前記ポマリドミドが、請求項１に記載の方法によって精製された、請求項１５に記載の医薬組成物。
【図１】
0006644685.tif 000007