(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0006793657.tif 000037
〔式中、
ＸがＮであり；
Ｗが−ＣＲ３Ｒ３−であり；
Ｒ１がフェニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３、モルホリニル、メチルピペラジニルおよびカルボキシメチルピペラジニルから選択される０〜１置換基で置換されており；
Ｒ２がＨであり；
各Ｒ３が独立してＨ、Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ５がＦ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３またはシクロプロピルから独立して選択される０〜２置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ８がＨである〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(２)；８−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(３)；８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(４)；８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(５)；８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(６)；２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(７)；８−(２,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(８)；８−(２−シクロプロピルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(９)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１０)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１１)；２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１２)；８−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１３)；２−(４−(６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１４)；２−(４−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１５)；２−(５−(８−(２���(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１６)；４−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１７)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１８)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１９)；２−(５−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２０)；２−(４−(８−(２−シクロプロピルフェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２１)；２−(４−(６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２２)；２−(４−(６−フルオロ−８−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２３)；２−(４−(６−フルオロ−８−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２４)；２−(４−(８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２５)；２−(４−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２６)；２−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２７)；４−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(２８)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(２９)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(３０)；２−(４−(８−(２−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３１)；２−(４−(８−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３２)；２−(４−(８−(２−シクロプロピルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３３)；２−(４−(８−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３４)；２−(４−(５−(８−(２−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)酢酸(３５)；(Ｒ)−２−(５−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３６)；(Ｒ)−２−(４−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３７)；(Ｒ)−８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(３８)；(Ｒ)−８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(３９)；または(Ｒ)−８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(４０)である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
１以上の請求項１または２に記載の化合物またはその塩；および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩を含む、炎症性または自己免疫性疾患を処置するための、医薬組成物。
【請求項５】
疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身発症若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性または自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月１８日出願の米国出願番号６２／１３４,７６９号の利益を主張し、その全体を、引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の記載
本発明は、一般にＴＮＦαシグナル伝達のモジュレーターとして有用な置換三環式ヘテロ環式化合物に関する。ここに提供されるのは、置換三環式ヘテロ環式化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性障害を含む、ＴＮＦα活性と関連する状態の処置に有用な、少なくとも一つの本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＴＮＦαは、ＴＮＦスーパーファミリー(ＴＮＦＳＦ)のリガンドの最初のかつ原型的なメンバーである。ＴＮＦＳＦリガンドは、細胞分化、細胞生存、細胞死および炎症を含む、いくつかの重要な生物学的過程の制御に関与する。ＴＮＦスーパーファミリーのリガンドは、複数レベルで免疫および炎症性応答の制御および組織化に中心的役割を演ずる。ＴＮＦＳＦリガンドの共通する構造特性は、特異的ＴＮＦＳＦ受容体と結合し、活性化できる三量体複合体の形成である。いくつかの他のファミリーメンバーと同様、ＴＮＦαはII型膜貫通タンパク質であり、これは、メタロプロテアーゼによるタンパク質分解切断後、可溶性形態として分泌され得る。ＴＮＦαの膜貫通形態および可溶性形態の両者が、ＴＮＦ受容体１および２を経てシグナルを伝達する生物学的に活性な三量体複合体を形成する。ＴＮＦαは、ＴＮＦＲを介して複数の細胞型(Ｔ細胞、単球、内皮細胞)に作用し、免疫系の活性化、炎症性サイトカインの産生、破骨細胞形成および細胞死を誘発できる。
【０００４】
その生理学的および病態生理学的機能に基づき、ＴＮＦおよびＴＮＦＳＦリガンドは、多数の炎症性および自己免疫性障害の病因と結びつけられている(例えば、Keystone, E.C. et al., J. Rheumatol., 37:27-39 (2010);およびSedger, L.M. et al., Cytokine Growth Factor Rev., 25(4):453-472 (2014)参照)。今日まで、多数のＴＮＦα調節剤が開発され、商業的に利用可能となっている。ＴＮＦαに対する臨床的に証明されたタンパク質ベースの治療剤の作用機序は、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２へのＴＮＦαの結合を阻害する競合的アンタゴニストとして作用することである。これらの薬剤は、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルおよびインフリキシマブを含む、ＴＮＦαに特異的な抗体を含む。ＴＮＦα介在障害の処置について承認された他の薬剤は、免疫グロブリン分子とＴＮＦＲ２エクトドメインのキメラであるエタネルセプトであり、これはまたＴＮＦαが細胞受容体に結合することを阻止する。
【０００５】
ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターとして、置換三環式ヘテロ環式化合物は、多数のヒト疾患の処置および／または予防に有益である。これらは、炎症性および自己免疫性障害、神経および神経変性障害、疼痛および侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害ならびに腫瘍障害を含む。
【０００６】
ＷＯ２０１３／１８６２２９号、ＷＯ２０１４／００９２９５号およびＷＯ２０１４／００９２９６号は、ＴＮＦαのモジュレーターとして有用な化合物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＴＮＦの調節が関与する処置により利益が得られると考えられる多くの状態から、ＴＮＦαのシグナル伝達を調節できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、広範な患者に相当な治療的利益を提供するに違いないことが明らかである。
【０００８】
本発明は、有効なＴＮＦα活性の阻害剤であることが判明した、新規置換三環式ヘテロ環式化合物群に関する。これらの化合物は、薬物化(drugability)に重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬として提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本発明は、ＴＮＦ阻害剤αとして有用であり、かつ炎症性および自己免疫性障害、神経および神経変性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害ならびに腫瘍障害の処置に有用な式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明はまた、薬学的に許容される担体および少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、処置を必要とする宿主に、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、ＴＮＦαの調節のための方法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、処置を必要とする宿主に、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の処置のための方法も提供する。
【００１３】
ある態様は、炎症性および自己免疫性疾患の処置のための方法を提供する。特定の、炎症性および自己免疫性疾患は、全身性エリテマトーデス、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、リウマチ性関節炎、ループス腎炎、皮膚ループス、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群(ＴＲＡＰＳ)、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人発症スチル病、全身発症若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。
【００１５】
本発明はまた、炎症性および自己免疫性疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００１６】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物の使用指示書を添付した、キットにおける該化合物または組成物も提供する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示の進行に従って、さらに広い形態で示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明を、下に説明する添付する図面を引用して説明する。
【図１】式(Ｉ)、式(Ｉ−ａ)、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｆ)、式(Ｉ−ｇ)、式(Ｉ−ｈ)、式(Ｉ−ｉ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の化合物の構造を示す。
【図２】式(II−ａ)および式(II−ｂ)の化合物；式(III−ａ)、式(III−ｂ)および式(III−ｃ)の化合物；ならびに式(IV−ａ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)および式(IV−ｄ)の化合物の構造を示す。
【図３】式(Ｖ−ａ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)および式(Ｖ−ｆ)の化合物の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な記載
本発明の第一の側面は、少なくとも一つの式(Ｉ)
【化１】
0006793657.tif 000002
〔式中、
ＸはＮであり；
Ｗは
(ｉ)−(ＣＲ３Ｒ３)１−４−；
(ii)−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−；または
(iii)−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；
各Ｙは独立してＯ、ＮＲ４またはＳ(Ｏ)ｐであり；
ｘは０、１、２または３であり；
ｙは０、１、２または３であるが、ただし、(ｘ＋ｙ)は０、１、２または３であり；
Ｒ１はＨ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキル、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＲｅ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
各Ｒ３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＲｅ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であるか；または２個のＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲｂ、スピロカルボシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は独立してＨ、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ５は−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであるか；
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員スピロカルボシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成し、各々０〜６個のＲ５ａで置換されており；
各Ｒ５ａは独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択されるか；またはスピロ炭素環式またはスピロヘテロ環式環の隣接炭素原子に結合している２個のＲ５ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってベンゾ環を形成し、該ベンゾは、０〜４個のＲｆで置換されているか；またはスピロ炭素環式環またはスピロヘテロ環式環の同じ炭素原子に結合した２個のＲ５ａは＝Ｏを形成し；
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
各Ｒ１ａは独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜６個のＲａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されているＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、０〜６個のＲａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されているアリール、０〜６個のＲａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｄ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｄ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＮＲｃＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｃＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２)１−３ＮＲｃＲｃであり；
各Ｒａは独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、Ｃ３−７カルボシクリル、アリール、５〜７員ヘテロシクリル、単環または二環式ヘテロアリール、−Ｏ(アリール)、−Ｏ(ベンジル)、−Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(アリール)、−Ｓ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)(アリール)、−Ｓ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)２(アリール)、−Ｓ(Ｏ)２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨ(アリール)、−ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)２(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)２(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＰ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(ヘテロシクリル)または−Ｓｉ(Ｃ１−３アルキル)３であり；
各Ｒｂは独立してＨ、０〜６個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されているＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｃは独立してＨ、０〜６個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されているＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているとき、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子とともに、場合によりＲｇで置換されていてよい４〜８員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒｄは独立してＨ、０〜６個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜６個のＲｆで置換されているＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｅは独立してＨ、０〜６個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されているＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｆは独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、０〜６個のＲａで置換されているＣ３−７シクロアルキル、０〜６個のＲａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３またはフェニルであり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
各ｒは独立して０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその塩に関する。
【００２１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ３Ｒ３−であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ａ)の化合物の構造を有する。
【００２２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、ＷはＹであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)の化合物の構造を有する。
【００２３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)２−であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ａ)の化合物の構造を有する。
【００２４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)の化合物の構造を有する。
【００２５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｃ)の化合物の構造を有する。
【００２６】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)３−であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ａ)の化合物の構造を有する。
【００２７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｂ)の化合物の構造を有する。
【００２８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ３Ｒ３−Ｙ−ＣＲ３Ｒ３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｃ)の化合物の構造を有する。
【００２９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｄ)の化合物の構造を有する。
【００３０】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)４−であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ａ)の化合物の構造を有する。
【００３１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｂ)の化合物の構造を有する。
【００３２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ３Ｒ３−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｃ)の化合物の構造を有する。
【００３３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−ＣＲ３Ｒ３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｄ)の化合物の構造を有する。
【００３４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｅ)の化合物の構造を有する。
【００３５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｆ)の化合物の構造を有する。
【００３６】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)１−４−であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ａ)、式(III−ａ)、式(IV−ａ)および式(Ｖ−ａ)の構造を有する。
【００３７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)および式(Ｖ−ｅ)の構造を有する。
【００３８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ３Ｒ３−または−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(II−ａ)および式(II−ｂ)の化合物である。
【００３９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)２−、−Ｙ−ＣＲ３Ｒ３−または−ＣＲ３Ｒ３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(III−ａ)、式(III−ｂ)および式(III−ｃ)の化合物である。
【００４０】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)３−、−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−、−ＣＲ３Ｒ３−Ｙ−ＣＲ３Ｒ３−または−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(IV−ａ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)および式(IV−ｄ)の化合物である。
【００４１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)４−、−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)３−、−ＣＲ３Ｒ３−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−、−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−ＣＲ３Ｒ３−、−(ＣＲ３Ｒ３)３−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｖ−ａ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)または式(Ｖ−ｆ)の化合物である。
【００４２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−であり；ＹはＯであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)および式(Ｖ−ｅ)の構造を有する。
【００４３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−であり；ＹはＮＲ４であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)および式(Ｖ−ｅ)の構造を有する。
【００４４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−であり；ＹはＳ(Ｏ)ｐであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｐ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)および式(Ｖ−ｅ)の構造を有する。この態様に含まれるのは、ＹがＳ(Ｏ)２である化合物である
【００４５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各ＹはＯであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)の構造を有する。
【００４６】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各ＹはＮＲ４であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)の構造を有する。
【００４７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各Ｙは独立してＯまたはＮＲ４であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)の構造を有する。
【００４８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各Ｙは独立してＳ(Ｏ)ｐであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)の構造を有する。
【００４９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１はＨ、Ｒ１ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルケニルまたは０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００５０】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１はＲ１ａであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００５１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＮであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００５２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルケニルまたは０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００５３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１は−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ１が−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。
【００５４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１は０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル、０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは０〜３個のＲ１ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ１が０〜３個のＲ１ａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ１ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールである化合物である。
【００５５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリノニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３シアノアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(モルホリニル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−２アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ((Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(アゼチジニル)、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノシクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、アミノ−オキサジアゾリルおよびメチルアミノチアジアゾリルから独立して選択される０〜３置換基で置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００５６】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１は(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ；または(ii)ピラゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリノニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、各Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３シアノアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２(モルホリニル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−２アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ((Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(アゼチジニル)、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノシクロプロピル、ピペラジニル、フェニル、メチルオキサジアゾリル、アミノ−オキサジアゾリルおよびメチルアミノチアジアゾリル；フェニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから独立して選択される０〜３置換基で置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００５７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２または０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ２がＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ２がＨまたはＦである化合物である。
【００５８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ２は−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＲｅ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ１が−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ２(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。
【００５９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ２がＨまたはハロである化合物である。また包含されるのは、Ｒ２がＨまたはＦである化合物である。
【００６０】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＲｅ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。
【００６１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ３がＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３フルオロアルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ３がＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３および−ＣＦ３である化合物である。
【００６２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ３は独立してＨ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＲｅ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｄ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂまたは−(ＣＲｇＲｇ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲｃＲｃであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、各ＲｇがＨである化合物である。
【００６３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ３は独立してＨ、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒｇおよびｒは第一の側面において定義されている。
【００６４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、２個のＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲｂ、スピロカルボシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成し；残りのＲ３はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲｂは第一の側面において定義されている。
【００６５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ３は独立してＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ３がＨまたは−ＯＨである化合物である。
【００６６】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各Ｙは独立してＯ、ＮＲ４またはＳ(Ｏ)ｐであるが、ただし、少なくとも一つのＹはＮＲ４であり；各Ｒ４は独立してＨ、０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜６個のＲ１ａで置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｐ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。
【００６７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各Ｙは独立してＯ、ＮＲ４またはＳ(Ｏ)ｐであるが、ただし、少なくとも一つのＹはＮＲ４であり；各Ｒ４は独立して−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃまたは−Ｓ(Ｏ)２ＯＲｂであり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｂ、Ｒｃ、ｐ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。
【００６８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)２−Ｙ−であり；各Ｙは独立してＯ、ＮＲ４またはＳ(Ｏ)ｐであるが、ただし、少なくとも一つのＹはＮＲ４であり；各Ｒ４は独立して−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ、ｐ、ｒ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。
【００６９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５は−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｇおよびｒは第一の面に定義される。この態様に含まれるのは、Ｒ５が−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているアリール)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、各ＲｇがＨまたは−ＯＨである化合物である。
【００７０】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５は−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニル)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ５が−(ＣＨ２)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニル)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ５が０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニルである化合物である。
【００７１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５は−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ５が−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、各ＲｇがＨである化合物である。
【００７２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ６がＨまたはＣ１−３アルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ６がＨまたはＣ１−２アルキルである化合物である。
【００７３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ６はＨまたはＣ１−６ハロアルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ６がＨまたはＣ１−３フルオロアルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ６がＨまたは−ＣＦ３である化合物である。
【００７４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００７５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ６はＨであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００７６】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ６は−ＣＨ３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００７７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員スピロ炭素環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、各々０〜６個のＲ５ａで置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ａ)、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｆ)、式(Ｉ−ｇ)、式(Ｉ−ｈ)、式(Ｉ−ｉ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の構造を有する化合物である。
【００７８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ５ａで置換されている５〜６員スピロ炭素環式環を形成し；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ａ)、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｆ)および式(Ｉ−ｉ)の構造を有する化合物である。
【００７９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ５ａで置換されている５〜６員スピロ炭素環式環を形成し、ここで、スピロ炭素環式環の隣接炭素原子に結合している２個のＲ５ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってベンゾ環を形成し、該ベンゾは０〜４個のＲｆで置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｄ)および式(Ｉ−ｉ)の構造を有する化合物である。
【００８０】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ５ａで置換されている５〜６員スピロヘテロ環式環を形成し；Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、スピロヘテロ環式環が酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含む、化合物である。またこの態様に包含されるのは、スピロヘテロ環式環が酸素ヘテロ原子を含む、化合物である。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｇ)、式(Ｉ−ｈ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の構造を有する化合物である。
【００８１】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ５ａで置換されている５〜６員スピロヘテロ環式環を形成し、ここで、スピロヘテロ環式環の隣接炭素原子に結合する２個のＲ５ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってベンゾ環を形成し、該ベンゾは０〜４個のＲｆで置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、スピロヘテロ環式環が酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含む、化合物である。またこの態様に包含されるのは、スピロヘテロ環式環が酸素ヘテロ原子を含む、化合物である。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の構造を有する化合物である。
【００８２】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ８はＨ、ハロまたは−ＣＮであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ８がＨ、Ｆまたは−ＣＮである化合物である。
【００８３】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ８はＨ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ８がＨ、Ｃ１−３ハロアルキルまたはＣ１−３アルコキシである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ８がＣ１−６ハロアルキルまたはＣ１−３アルコキシである化合物である。
【００８４】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ８はＨ、Ｃ１−６フルオロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ８がＨ、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣ１−３アルコキシである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ８がＣ１−６フルオロアルキルまたはＣ１−３アルコキシである化合物である。
【００８５】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ８がＨ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ８がＨ、Ｆまたは−ＣＦ３である化合物である。
【００８６】
ある態様は、式(Ｉ−ａ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００８７】
ある態様は、式(Ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００８８】
ある態様は、式(Ｉ−ｃ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００８９】
ある態様は、式(Ｉ−ｄ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。
【００９０】
ある態様は、式(Ｉ−ｅ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。
【００９１】
ある態様は、式(Ｉ−ｆ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００９２】
ある態様は、式(Ｉ−ｇ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００９３】
ある態様は、式(Ｉ−ｈ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。
【００９４】
ある態様は、式(Ｉ−ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。
【００９５】
ある態様は、式(Ｉ−ｊ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。
【００９６】
ある態様は、式(Ｉ−ｋ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲｆは第一の側面において定義されている。
【００９７】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ５ａで置換されている５〜６員スピロ炭素環式環を形成し、ここで、スピロ炭素環式環またはスピロヘテロ環式環の同じ炭素原子に結合した２個のＲ５ａは＝Ｏを形成し；Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａおよびＲ８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｆ)および式(Ｉ−ｇ)の化合物である。
【００９８】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは(ｉ)−(ＣＲ３Ｒ３)１−３−；または(ii)−(ＣＲ３Ｒ３)ｘ−Ｙ−(ＣＲ３Ｒ３)ｙ−であり；ｘは０、１または２であり；ｙは０、１または２であるが、ただし、(ｘ＋ｙ)は０、１または２であり；Ｒ１はＨ、Ｒ１ａ、Ｃ１−３フルオロアルキル、０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ２−４アルキニル、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；各Ｒ１ａは独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜４個のＲａで置換されているＣ１−３アルキル、０〜４個のＲａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、０〜３個のＲａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲａで置換されている単環式ヘテロアリールであり；各Ｒａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３であり；Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルまたは０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり；各Ｒ３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣ２−３アルケニルであり；Ｒ４はＨ、０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルまたは０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり：Ｒ５は−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている３〜６員カルボシクリル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニル)、−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲｇＲｇ)ｒ(０〜３個のＲ１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３フルオロアルキルであり；Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；各ｒは独立して０、１または２であり；Ｘ、Ｙ、Ｒｇおよびｐは第一の側面において定義されている。
【００９９】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ３Ｒ３−であり；Ｒ１は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３、モルホリニル、メチルピペラジニルおよびカルボキシメチルピペラジニルから選択される０〜１置換基で置換されており；Ｒ２はＨであり；各Ｒ３は独立してＨ、Ｆまたは−ＯＨであり；Ｒ５はＦ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３またはシクロプロピルから独立して選択される０〜２置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ８はＨであり；Ｘは第一の面に定義される。この態様に含まれるのは、Ｗが−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−または−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物である。
【０１００】
ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、該化合物は２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(２)；８−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(３)；８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(４)；８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(５)；８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(６)；２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(７)；８−(２,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(８)；８−(２−シクロプロピルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(９)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１０)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１１)；２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１２)；８−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(１３)；２−(４−(６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１４)；２−(４−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１５)；２−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１６)；４−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(１７)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１８)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１９)；２−(５−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２０)；２−(４−(８−(２−シクロプロピルフェニル)−６−フルオロ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２１)；２−(４−(６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２２)；２−(４−(６−フルオロ−８−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２３)；２−(４−(６−フルオロ−８−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２４)；２−(４−(８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２５)；２−(４−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２６)；２−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(２７)；４−(５−(８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン(２８)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(２９)；８−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(３０)；２−(４−(８−(２−メトキシフェニル)−７,��−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３１)；２−(４−(８−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３２)；２−(４−(８−(２−シクロプロピルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３３)；２−(４−(８−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３４)；２−(４−(５−(８−(２−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)酢酸(３５)；(Ｒ)−２−(５−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３６)；(Ｒ)−２−(４−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(３７)；(Ｒ)−８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(３８)；(Ｒ)−８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(３９)；または(Ｒ)−８−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(４０)である。
【０１０１】
定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な説明により、当業者にはより容易に理解され得る。明確性の理由のために、上におよび下に別々の態様の文脈で記載する、本発明のある複数特性を組み合わせて、一つの態様を形成してもよい。逆に、簡潔性のために、単一の態様の文脈で記載されている本発明の種々の特性を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成してもよい。ここで例示的または好ましいとして特定する態様は、説明的であることを意図し、限定的ではない。
【０１０２】
ここで特に断らない限り、単数表現での言及は、複数も含み得る。例えば、“ある”は、１または１以上を意味し得る。
【０１０３】
ここで使用する用語“化合物”は、少なくとも一つの化合物を示す。例えば、式(Ｉ)の化合物は、一つの式(Ｉ)の化合物；および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１０４】
特に断らない限り、非充足原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素を有すると見なす。
【０１０５】
ここに示す定義が、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公開に示される定義よりも優先する。
【０１０６】
下に、本発明を記載するのに使用する種々の用語の定義を挙げる。これらの定義は、個別的に使用されているか、大きな基の一部として使用されているかにかかわりなく、それらが本明細書で使用されている限り、当該用語に適用される(特定の状況において、異なる定義がされていないなら)。
【０１０７】
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【０１０８】
当分野で使用される慣習に従い、ここでの構造式において、
【化２】
0006793657.tif 000003
は、部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点を示す使用する。
【０１０９】
ここで使用する用語“ハロ”および“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
用語“シアノ”は基−ＣＮを指す。
用語“アミノ”は基−ＮＨ２を指す。
用語“オキソ”は基＝Ｏを指す。
【０１１０】
ここで使用する用語“アルキル”は、例えば、１〜１２炭素原子、１〜６炭素原子および１〜４炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付の数字が存在するとき、下付文字は、特定の基が含み得る炭素原子をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１１１】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−４ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。ハロアルキル基の代表例は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２および−ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
ここで使用する用語“フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−４フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
ここで使用する用語“シアノアルキル”は、１以上のシアノ基で置換されている分枝鎖および直鎖飽和アルキル基を含む。例えば、“シアノアルキル”は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣ１−４シアノアルキルを含む。
【０１１４】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１以上のヒドロキシル基で置換されている分枝鎖および直鎖飽和アルキル基を含む。例えば、“ヒドロキシアルキル”は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを含む。
【０１１５】
用語“アルケニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエテニルまたはアリルを含む。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルケニル基を意味する。
【０１１６】
用語“アルキニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエチニルを含む。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”は、２〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルキニル基を意味する。
【０１１７】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和環炭素原子からの１水素原子の除去により、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子に由来する基を指す。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付の数字が存在するとき、下付文字は、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ３−６シクロアルキル”は、３〜６炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【０１１８】
ここで使用する用語“シクロアルケニル”は、１つの二重結合を有する、非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを意味する。
【０１１９】
ここで使用する用語“シクロアルキニル”は、１つの三重結合を有する、非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ５−６シクロアルキニルは、シクロペンチニルおよびシクロヘキシニルを意味する。
【０１２０】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(−ＯＣＨ３)を指す。例えば、“Ｃ１−３アルコキシ”は、１〜３炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【０１２１】
用語“ハロアルコキシ”および“−Ｏ(ハロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合した、上に定義するハロアルキル基を表す。例えば、“Ｃ１−４ハロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ハロアルコキシ基を含むことを意図する。
【０１２２】
用語“フルオロアルコキシ”および“−Ｏ(フルオロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合した、上に定義するフルオロアルキル基を表す。例えば、“Ｃ１−４フルオロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
【０１２３】
用語“カルボシクロ”、“炭素環式”または“カルボシクリル”は、相互交換可能に使用でき、全環の全原子が炭素である、少なくとも一つの飽和または部分的飽和の非芳香環を有する環状基をいう。カルボシクリル環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。それ故に、本用語は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル環のような非芳香環を含む。二環式カルボシクリル基の例は、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフテニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニルおよびビシクロノナニルを含む。
【０１２４】
ここで使用する用語“アリール”は、芳香環に結合した１水素の除去により、芳香環含有分子から導かれる、原子団の基をいう。２以上の環を有するアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。アリール基の代表例は、フェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。
【０１２５】
ここで使用する用語“ベンジル”は、水素原子の一つがフェニル基で置き換わっているメチル基を指す。フェニル環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。
【０１２６】
用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)を指す。
【０１２７】
用語“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は、相互交換可能に使用でき、少なくとも飽和または部分的飽和の非芳香環を有する環状基を指し、ここで、環の１以上は少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１または２酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。
【０１２８】
単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。
【０１２９】
用語“ヘテロアリール”は、少なくとも環の一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する、置換および非置換芳香族５員または６員単環式基および９員または１０員二環式基を指し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも一つの炭素原子を有する限り、１または２酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得る。二環式基を構成する縮合環は芳香族であり、炭素原子のみを含んでよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環式ヘテロアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系は、置換されていなくても、１以上の置換基を含んでもよい。
【０１３０】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。
【０１３１】
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリルおよびピロロピリジルを含む。
【０１３２】
用語“スピロカルボシクロ”、“スピロ炭素環式”または“スピロカルボシクリル”は、分子部分と共有するカルボシクリル環における炭素原子により、当該分子部分に結合したカルボシクリル環を指す。
【０１３３】
用語“スピロヘテロシクロ”、“スピロヘテロ環式”または“スピロヘテロシクリル”は、分子部分と共有するヘテロシクリル環における炭素原子により、当該分子部分に結合したヘテロシクリル環を指す。
【０１３４】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な利益／リスク比に見合った、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する化合物、材料、組成物および／または投与形態を指すために用いる。
【０１３５】
式(Ｉ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供できる。凍結乾燥を使用して、式(Ｉ)の化合物を非晶質固体として提供できる。
【０１３６】
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も、本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)の化合物と、有機であれ、無機であれ、１以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。ある場合、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離が可能である。“溶媒和物”は、溶液相および分離可能な溶媒和物を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。
【０１３７】
プロドラッグの種々の形態が当分野で周知であり、
ａ) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ) Bundgaard, H., Chapter 5: “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
【０１３８】
さらに、式(Ｉ)の化合物は、製造に続いて、単離および精製して、重量で９９％以上の量の式(Ｉ)の化合物(“実質的に純粋”)を含む組成物を得ることができ、これを、その後ここに記載するように使用または製剤できる。このような“実質的に純粋”な式(Ｉ)の化合物も、ここで本発明の一部として意図される。
【０１３９】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離操作で壊れず、有効な治療剤に製剤するのに十分強固である化合物を示すことを意図する。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。
【０１４０】
“治療有効量”は、ＴＮＦα阻害剤として作用するのに有用なまたは多発性硬化症およびリウマチ性関節炎のような自己免疫性および／または炎症性疾患状態の処置もしくは予防に有効な、本発明の化合物単独の量または複数の本発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。
【０１４１】
ここで使用する“処置”または“処置する”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物において疾患状態が生じるのを、特に、このような哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、まだ有していると診断されていないとき、予防する；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、その進展を停止させる；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の回復をもたらすことを含む。
【０１４２】
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定はしないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載のものに準ずる方法により、他の場合に用いた非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造できる。例えば、メチル(−ＣＨ３)はまた、−ＣＤ３のような重水素化メチル基も含む。
【０１４３】
式(Ｉ)の化合物を、送達すべき式(Ｉ)の化合物の部位特異的処置または量の必要性に依存し得る、処置すべき状態に適するあらゆる手段で投与できる。
【０１４４】
本発明にまた包含されるのは、式(Ｉ)の化合物および１以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(ここでは集合的に“担体”物質と称する)および、所望により、他の活性成分を含む、医薬組成物群である。式(Ｉ)の化合物は、任意の適当な経路で、好ましくは、そのような経路に適合させた医薬組成物の形でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜にまたは血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸的に、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で、投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンのような崩壊剤のような付加的成分を含み得る。担体混合物を、ゼラチンカプセルに充填しても、錠剤として圧縮してもよい。医薬組成物は、例えば、経口投与量形態または点滴として投与され得る。
【０１４５】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分を特定量含む、投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１〜１０００mg、好ましくは約０.２５〜２５０mgおよびより好ましくは約０.５〜１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な一日用量は、患者の状態および他の因子により広範に変わり得るが、日常的な方法を使用して決定できる。
【０１４６】
ここで企図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤により、経口的に送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために企図される医薬組成物は、経口投与のために企図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。摂取し易い製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも一つの薬剤を含み得る。
【０１４７】
錠剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも一つの非毒性の薬学的に許容される添加物の混合により製造できる。添加物の例は、例えば、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸のような造粒および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンおよびアカシアのような結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤を含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、非被覆であるかまたは不快な味の薬物の悪い味をマスクし、もしくは消化管における活性成分の溶出および吸収を遅延させ、それにより活性成分の効果を長時間持続するための既知技術により被覆され得る。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンのような少なくとも一つの不活性固形希釈剤の混合により製造できる。
【０１４９】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、例えば、ポリエチレングリコールのような少なくとも一つの水可溶性担体；および例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油のような少なくとも一つの油性媒体の混合により、製造できる。
【０１５０】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、水性懸濁液の製造に適する少なくとも一つの添加物の混合により製造できる。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤；例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンのような分散剤または湿潤剤；例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールのような、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物；例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来部分エステルの縮合産物；および例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来部分エステルの縮合産物を含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような少なくとも一つの防腐剤；少なくとも一つの着色剤；少なくとも一つの風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも一つの甘味剤も含み得る。
【０１５１】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油のような植物油または例えば、液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより、製造できる。油性懸濁液はまた、例えば、蜜蝋、硬パラフィンおよびセチルアルコールのような少なくとも一つの濃化剤も含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、上記の甘味剤の少なくとも一つおよび／または少なくとも一つの風味剤を油性懸濁液に添加できる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールのような、例えば、抗酸化剤を含むが、これらに限定されない少なくとも一つの防腐剤をさらに含み得る。
【０１５２】
分散性散剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、少なくとも一つの分散および／または湿潤剤；少なくとも一つの懸濁化剤；および／または少なくとも一つの防腐剤の混合により、製造できる。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載している。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散性散剤および顆粒剤はまた例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を含むが、これらに限定されない少なくとも一つの添加物も含み得る。
【０１５３】
少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造できる。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知方法における既知成分から構成され得る。油相は、例えば、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油のような植物油、例えば、液体パラフィンのような鉱油およびこれらの混合物により、提供され得る。該相は単に乳化剤を含んでもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油とのまたは脂肪と油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレエートのような、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル；および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両者を含むのも好ましい。まとめて、安定化剤を伴うまたは伴わないで、乳化剤はいわゆる乳化蝋を構築し、該蝋が油および脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構築し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンはまた甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。
【０１５４】
式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容されかつ適当な注射可能形態により、例えば、また静脈内、皮下および／または筋肉内にも送達され得る。注射可能形態の例は、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液のような、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
非経腸投与製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１以上を使用してまたは他の適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与方式は、医薬分野で、十分かつ広範に知られる。活性成分はまた、食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体またはシクロデキストリン(すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０)との組成物として注射によりまた投与され得る。
【０１５６】
無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒における無菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてであり得る。とりわけ、許容され、使用できる媒体および溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセライドを含む、あらゆる無刺激固定油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能剤の製剤に有用である。
【０１５７】
無菌注射可能水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１)少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物のような油相に溶解し；２)式(Ｉ)含有油相と、水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)この組み合わせを加工して、マイクロエマルジョンを形成することにより、製造できる。
【０１５８】
無菌水性または油性懸濁液を、当分野で既に知られる方法により製造できる。例えば、無菌水溶液または懸濁液を、例えば、１,３−ブタンジオールのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒で製造でき、そして無菌油性懸濁液を、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセライドのような無菌非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体および例えば、オレイン酸のような脂肪酸で製造できる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ)、Ｔｗｅｅｎｓ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ(登録商標)界面活性剤(ＢＡＳＦ)のようなポリエトキシル化ヒマシ油または他の類似する重合性送達マトリクスのような医薬投与形態で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンを含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体のような、シクロデキストリンの化学修飾誘導体もまた、ここに記載する式の化合物の送達増強に有利に用いられ得る。
【０１６０】
医薬組成物を、式(Ｉ)の化合物を含む１以上の単位投与形態を含み得る、パックまたは分配デバイスで提供できる。パックは、ブリスターパックのような、例えば、金属またはプラスチックホイルを含み得る。パックまたは分配デバイスは、投与のための指示書を伴い得る。
【０１６１】
本発明の薬学的に活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する製剤の慣用法により製造できる。医薬組成物は、滅菌のような慣用の医薬操作に付してよく、また防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用の補助剤を含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施し得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。
【０１６２】
本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与すべき化合物の量および投与方式は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに用いる特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。それ故に、投与方式は広範に変わり得るが、標準法を使用して、常套的に決定され得る。約０.００１〜１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０.００５〜１０mg／kg体重の１日用量が適当であり得る。１日用量を、１日１〜４回で投与できる。他の投薬スケジュールは、週１回投与や２日に１回投与サイクルを含む。
【０１６３】
治療目的で、本発明の活性化合物を、通常意図する投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせる。経口で投与するならば、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように打錠するかカプセル封入し得る。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される添加剤を含む。本発明の他の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
【０１６５】
医薬組成物は他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方式に適切な医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、風味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知のもののような技術により製剤し得る。
【０１６６】
有用性
本発明の化合物はＴＮＦαの活性を調節する。したがって、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦαの調節と関係する状態の処置における有用性がある。
【０１６７】
本発明の化合物は、種々のヒトの病気の処置および／または予防に有益である。本発明の化合物は、単独の治療としても、治療的に大きな利益を提供する他の治療剤と組み合わせても有益であり得る。本発明における化合物が有益である病気は、自己免疫性および炎症性障害；神経および神経変性障害；疼痛および侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；ならびに腫瘍障害を含む。
【０１６８】
炎症性および自己免疫性障害は、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害および臓器特異的自己免疫性障害を含む。全身性自己免疫性障害は、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節症、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎(その少数関節および多関節形態を含む)、慢性疾患の貧血、スチル病(若年性および／または成人発症)、ベーチェット病およびシェーグレン症候群を含む。自己免疫性内分泌障害は甲状腺炎を含む。臓器特異的自己免疫性障害は、アジソン病、溶血性または悪性貧血、急性腎臓傷害、糖尿病性腎症、閉塞性尿路障害(シスプラチン誘発閉塞性尿路障害を含む)、糸球体腎炎(グッドパスチャー症候群、免疫複合体介在糸球体腎炎および抗好中球細胞質抗体(ＡＮＣＡ)関連糸球体腎炎を含む)、ループス腎炎、微小変化型疾患、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能腸炎および嚢炎を含む)、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心炎、重症筋無力症、自然発症不妊症、骨粗鬆症、骨減少症、侵食性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性および／または破壊、線維化障害(多様な形態の肝臓および肺線維症を含む)、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸器窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー(デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む)および臓器移植片拒絶(腎臓同種移植片拒絶反応を含む)を含む。
【０１６９】
神経および神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、頭部外傷、発作およびてんかんを含む。
心血管障害は、血栓症、心肥大、高血圧、心臓の不規則収縮(例えば、心不全における)および心筋梗塞を含む。
代謝障害は、糖尿病(インスリン依存性糖尿病および若年性糖尿病を含む)、異脂肪血症およびメタボリック症候群を含む。
【０１７０】
眼障害は、網膜症(糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症および未熟児網膜症を含む)、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、加齢黄斑変性症、血管新生(角膜血管新生および新血管新生を含む)、網膜静脈閉塞症および種々の形態のブドウ膜炎および角膜炎を含む。
【０１７１】
急性または慢性の腫瘍障害は、増殖性障害、特に癌および癌関連合併症(骨格合併症、カヘキシーおよび貧血を含む)を含む。癌の特定のカテゴリーは、造血器腫瘍(白血病およびリンパ腫を含む)および非造血器腫瘍(固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、神経膠芽腫多形、神経芽腫、黒色腫、胃癌および腎細胞癌)を含む。慢性白血病は骨髄性またはリンパ性であり得る。
【０１７２】
ある態様は、処置を必要とする哺乳動物患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫性および炎症性障害；神経および神経変性障害；疼痛および侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；ならびに腫瘍学的障害から選択される障害を処置する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。例えば、障害の処置のための治療有効量を、本態様の方法において投与し得る。
【０１７３】
ある態様は、処置を必要とする哺乳動物患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦαの活性と関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。例えば、障害の処置のための治療有効量を、本態様の方法で投与し得る。
【０１７４】
ある態様は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本態様において、治療における使用は、式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。
【０１７５】
本発明はまた、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本態様において、医薬の製造のための使用は、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防のための式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。
【０１７６】
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本態様において、医薬の製造のための使用は、癌の処置のための式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。
【０１７７】
本発明は、新規薬剤の探索または新規生物学的アッセイの開発における、薬理学的ツールとしての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、放射性リガンドとして有用でありまたはフルオロフォアと連結して、薬理学的活性化合物の同定のためのアッセイに利用できる。
【０１７８】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定して、ＴＮＦα機能活性を１０μM未満、例えば、０.００１〜１０μM未満のＩＣ５０値で阻害する。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦα機能活性を１μM未満、例えば、０.００１〜１μM未満のＩＣ５０値で阻害する。他の好ましい化合物は、ＴＮＦα機能活性を１００nM以下、例えば、１〜１００nMのＩＣ５０値で阻害する。
【０１７９】
下記“実施例”の部分に特定する式(Ｉ)の化合物の例は、下記アッセイの１以上で試験している。
【０１８０】
製造法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成できる。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定する意図はない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が、当業者には明らかである。さらに、所望の化合物または化合物群を得るために、合成における種々の工程を別の順番で実施してよい。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、以下の製造および例示部分において示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技術により実施し得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによる、ラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、例示化合物を、エナンチオマー的に富化させた生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。
【０１８１】
この部分に記載する反応および技術は、使用する反応材および物質に適し、実施する変換に適当な溶媒中で行う。また、下に記載する合成法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法の選択を含む、全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるべき、その反応のための標準の条件として選択されることは理解される。分子の種々の位置に存在する官能基は、提案される反応材よび反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者が理解している。反応条件と適合性であるべき置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、必要ならば代替法を使用すべきである。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の修飾または、他よりもある特定の工程スキームを選択するとの判断を必要とすることがある。この分野で何らかの合成経路の計画における他の主要な考慮は、本発明において記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適切な選択であることも認識される。熟練した実施者へ多くの代替技術を示す権威ある解説書は、Greene et al.(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
【０１８２】
スキーム１は、化合物７の一般的合成を説明する。適切に官能化されたピリジン−１,２−ジアミン１を、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ＢＯＰのようなカップリング剤を使用して官能化ケト酸２と反応させて、アミド中間体３を得る。３からベンゾイミダゾール４への環化は、ＨＣｌのような酸を用いて達成できる。化合物４を、ＮａＢＨ４のような還元剤を用いて、アルコール５に変換する。アルコール５を、ＴＨＦのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理して、所望の三環式化合物６を得る。Ｒ１がＢｒまたはＣｌであるとき、化合物６は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｏ−置換またはＮ−置換アナログ７に、文献で十分に確立された合成プロトコールを用いて、変換する  −  例えば、アリール基およびヘテロアリール基導入のための鈴木−宮浦クロスカップリング反応(Chem. Soc. Rev., 42:5270 (2013))；アルキル基を、Greg Fu修飾鈴木−宮浦クロスカップリング法を使用して導入(J. Am. Chem. Soc., 124:13662 (2002)およびJ. Am. Chem. Soc., 126:1340 (2004))；Ｏ−およびＮ−置換アナログは、例えば、ブッフバルト・ハートウィグプロトコールを使用して導入(Aldrichimica Acta, 45:59 (2012)およびSynlett, 268 (2011))または求核性置換による付加。スキーム１における２のタイプの化合物は、例えば、(ａ)置換または非置換コハク酸無水物とアリールまたはヘテロアリール部分のフリーデル・クラフツ反応(Ｒ５＝アリールまたはヘテロアリール)または(ｂ)置換または非置換コハク酸無水物へのグリニャール試薬(Ｒ５−ＭｇＢｒ)またはＲ５−Ｌｉとの反応を用いて、製造する。
【０１８３】
【化３】
0006793657.tif 000004
【０１８４】
スキーム２は、１５のタイプの化合物の合成のための位置選択的アプローチを説明する。適切に官能化されたアルデヒド類またはケトン類８を、エルマンプロトコールを用いてアミン類９に変換する(Chem. Rev., 110:3600 (2010))  −  スルフィンアミドイミン形成、グリニャール反応および加水分解を含む。アミン９を、置換ジブロモニトロピリジンと反応させて、化合物１０を得る。化合物１０を、オゾン分解またはＮＭＯ／ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４方法によりアルデヒド１１に酸化する。アルデヒド１１のＳｎＣｌ２での処理により、一工程で三環式化合物１２を得る。あるいは、塩化ルテニウム(III)存在下の過ヨウ素酸ナトリウムによる化合物１０における二重結合の酸化、続く粗製生成物の塩化スズ(II)還元およびインサイチュ環化により、三環式イミダゾール化合物１２を得る。化合物１２からボロン酸エステル１２ａへの変換、続く１２ａと臭化アリールのカップリングにより、アリールまたはヘテロアリール化合物１５を得る。さらに、化合物１２を、スキーム１に記載したプロトコールを用いてアルキル、Ｏ−置換またはＮ−置換アナログ１４に変換する。
【０１８５】
【化４】
0006793657.tif 000005
【０１８６】
スキーム３は、環置換三環式化合物の合成のためのアプローチを説明する。アルデヒドまたはケトン８を、アンモニア存在下アリルボロン酸エステルと反応させて、アミン１６を得、これを適切に置換されたフルオロニトロベンゼンと反応させて、化合物１７を得る。化合物１７からアルデヒド１８への変換は、四酸化オスミウム存在下でのＮＭＯによる処理、続く過ヨウ素酸ナトリウム処理により行う。ヨウ化亜鉛存在下のアルデヒド１８のトリメチルシリルシアニドでの処理により、シアノヒドリン生成物１９を得、これを、ニトロ基の還元に付して、一工程でヒドロキシ三環式イミダゾール２０を得る。アルコール２０の官能基変換により、スキーム３に示すように、置換三環式アナログ(例えば、２１〜２９)を得る。
【０１８７】
【化５】
0006793657.tif 000006
【０１８８】
スキーム４は、置換三環式化合物の合成の別アプローチを説明する。文献に広く記載されている方法を用いて、化合物２３のカルボニル基の隣を官能化できる。例えば、化合物２３のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような強塩基およびアルキル化剤での処理により、Ｑ、Ｑ’がアルキル基であるタイプ２８の化合物を得る。あるいは、α−ヒドロキシケトン類(Ｑ＝Ｈ、Ｑ’＝ＯＨ)を、ルボトム酸化を用いるか(Tetrahedron Lett., 15:4319 (1974))またはデーヴィスオキサジリジン試薬を用いて(Synlett, 23:2572 (2012))合成できる。α−アミノケトン類を、類似の方法で合成する(J. Am. Chem. Soc., 135:16074 (2013))。α−アリールまたはヘテロアリールケトン類(Ｑ＝Ｈ、Ｑ’＝アリールまたはヘテロアリール)を、ブッフバルトプロトコールを用いて合成する(J. Am. Chem. Soc., 119:11108 (1997))。化合物２８のカルボニル基を、クレメンゼン還元またはウォルフ・キッシュナー還元を用いてまたはジチアン中間体を経て脱酸素して、タイプ２９の化合物を得て、続いてラネイ−ＮｉまたはＰＭＨＳおよびＦｅＣｌ３を使用して処理するか(Synlett, 276 (2009))またはヒドロキシル基に還元し、続いて、例えば、バートン・マクコンビー反応(J. Chem. Soc. Perkin 1, 1574 (1975)および関連方法(Angew. Chem. Int. Ed., 51:2907-2911 (2012))を使用して、脱酸素化する。ケトン２８の官能基変換は、スキーム４に示すような、置換三環式アナログ(例えば、３０〜３５)を提供する。
【０１８９】
【化６】
0006793657.tif 000007
【０１９０】
スキーム５は、ラクタム部分を有する一連の三環式化合物合成のアプローチを説明する。アジ化水素酸および硫酸のような条件下の３０のシュミット転位は、二つの可能な転位生成物３６および３７を与える。あるいは、３０を、ヒドロキシルアミンを使用してオキシム３８に変換し、これを、ベックマン転位条件に付して、同じ生成物３６および３７を得る。３６および３７の両者を、水素化ナトリウムのような塩基性条件下Ｒ−Ｂｒと反応させることにより、さらにアミド位置を誘導体化し、３９および４０を得る。
【０１９１】
【化７】
0006793657.tif 000008
【０１９２】
スキーム６は、代替合成経路を説明し、これは、いくつかの例では、キラルアミノアリールアルカン酸またはエステル類４１(市販されているかまたはキラルラクタム類４２の加水分解により容易に製造可能(J. Org. Chem., 78:3647-3654 (2013))な適切な出発物質を使用して、キラル化合物を得る。４１を２,６−ジブロモニトロピリジンと反応させて、４３を得、これをラクタム４４に環化し、これを、還元的環化により４５に変換する。あるいは、ラクタム４４を、ラクタム４２と２,６−ジブロモニトロピリジンの銅介在カップリングにより製造する(J. Org. Chem., 3863-3867 (2007))。周知の鈴木−宮浦クロスカップリング法による４５のさらなる官能化により、４６を得る。
【０１９３】
【化８】
0006793657.tif 000009
【０１９４】
略語
【表１】
0006793657.tif 000010
【実施例】
【０１９５】
次の実施例は、本発明の特定かつ好ましい態様を説明し、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、化学的略語および記号ならびに科学的略語および記号は、通常かつ習慣的な意味を有する。実施例および本明細書の他の箇所で使用するさらなる略語は、上に定義する。共通中間体は、一般に、１を超える実施例化合物の製造に有用であり、連続的に(例えば、中間体１、中間体２など)と特定し、Ｉｎｔ. １、Ｉｎｔ. ２などと略す。実施例の化合物は、それらが製造された実施例および工程(例えば、“１−Ａ”は、実施例１、工程Ａを意味する)または化合物が表題化合物である実施例番号のみ(例えば、“１”は実施例１の表題化合物を意味する)により特定する。中間体または実施例化合物の他の製造を記載する場合がある。しばしば合成の分野の知識がある化学者は、別の製造を考案でき、これは、短い反応時間、安価な出発物質、操作の容易さ、触媒での処理可能性、有毒反応材の回避、特殊化された器具類の利用可能性および直線的工程数の低減のような１以上の考察に基づく望ましいものである。別法を記載する意図は、本発明の実施例化合物の製造をさらに可能とするためである。ある場合、概要を述べた実施例および特許請求の範囲におけるある官能基を、当分野で周知の生物学的等価性置換、例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分での置換により置き換える。
【０１９６】
ＨＰＬＣ条件
条件Ａ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。
条件Ｂ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。
【０１９７】
実施例１
２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール
【化９】
0006793657.tif 000011
【０１９８】
中間体１Ａ：１−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブト−３−エン−１−アミン
【化１０】
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水酸化アンモニウム水溶液(２８〜３０重量％)(１５.５mL、３９９mmol)を、２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(２.０ｇ、１１.４９mmol)のエタノール(４６mL)溶液に、室温でＮ２下添加し、黄色となった(発熱無し)。撹拌を、５５分、室温で続けた。反応フラスコを、０℃氷浴に浸した。次に、２−アリル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.３２ｇ、１３.７９mmol)をゆっくり添加し、最初の黄色が、濁り、薄くなった。氷浴を除き、混合物を室温に戻し、撹拌を１６時間続けた。反応混合物は、反応が進むにつれて、淡黄色溶液から濁った白色溶液となった。
１６時間後のＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。さらに水酸化アンモニウムを添加し(４.０当量、４.０mL)、撹拌を３０分続けた。さらに２−アリル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランも添加し(０.３９ｇ、０.２０当量)、撹拌を２.５時間続けた。反応混合物を真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３.３８ｇの淡黄色油状物を得た。
粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３滴のＮＨ４ＯＨを添加した。１分後、沈殿した白色固体を濾過により除去した。白色固体の大部分は濾液に出て、濾過により再び除去した。水酸化アンモニウムを濾液に添加し(３滴)、粗製生成物を、次いでシリカゲル(Teledyne-Isco REDISEP(登録商標)Rf  ８０ｇカラム)でフラッシュクロマトカラムに付し、ヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの２７分勾配で溶出して、１.７０ｇの明黄色油状物を得た(７７％)。LCMS: m/z 216.1 (M+H), 431.1 (2M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.57 (m, 2H), 7.52-7.21 (m, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.1, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.17-4.86 (m, 2H), 4.32-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.42-2.13 (m, 2H)
【０１９９】
中間体１Ｂ：６−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−(１−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブト−３−エン−１−イル)ピリジン−２−アミン
【化１１】
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炭酸ナトリウム(１.７５ｇ、１６.４８mmol)を、撹拌中の中間体１Ａ(１−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブト−３−エン−１−アミン)(１.５０ｇ、６.９７mmol)および２,６−ジブロモ−３−ニトロピリジン(１.８ｇ、６.３４mmol)のエタノール(６３.４mL)溶液に、室温で、窒素を通気した密閉バイアル中、添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。さらに中間体１Ａを添加し(０.２０ｇ、０.１５当量)、６０℃での加熱を３時間１０分続けた。反応温度を７５℃まで上げ、撹拌を２０時間続け、その時点で反応は、ＬＣＭＳで完了したと判断された(所望の生成物について、ｍ／ｚ  ４１６.０および４１８.０、Ｍ＋Ｈ)。エタノールを減圧した除去した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)を添加した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を５０mLの水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２.８５ｇの黄色粘性油状物を得て、これは固化し始めた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Teledyne-Isco REDISEP(登録商標)Rf  ８０ｇカラム)で、最初に１００％ヘキサンで５分保持を伴う、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで２８分勾配で溶出して、２.０４ｇの派手な黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ、クロマトグラフした生成物：m/z 417.9.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.20-5.06 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H)
【０２００】
中間体１Ｃ：４−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−１,２−ジオール
【化１２】
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ＮＭＯ(５０％水溶液)(２.０mL、９.６９mmol)および四酸化オスミウム(ｔ−ＢｕＯＨ中２.５重量％)(１.８mL、０.１４０mmol)を、撹拌中の中間体１Ｂ(６−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−(１−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブト−３−エン−１−イル)ピリジン−２−アミン)(２.０２ｇ、４.８４mmol)のＴＨＦ(２８mL)溶液に、０℃で、Ｎ２下添加した。氷浴を除き、撹拌を５.５時間続けた。反応混合物は、徐々に黄色から橙色に変わった。この時点でのＬＣＭＳは、反応完了を示した(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４４９.９  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈ)。ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)を添加した。層を分離し、塩水添加後、水層を５０mLのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２.０５ｇの、橙色の、いくぶん粘性の固体を得た(９４％)。LCMS: m/z 449.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 6.5 Hz, 0.50 H), 9.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 0.50 H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 5.85-5.71 (m, 1H), 5.49-5.35 (m, 1H), 5.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 1H)
【０２０１】
中間体１Ｄ：３−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナール
【化１３】
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過ヨウ素酸ナトリウム(３.９０ｇ、１８.２３mmol)を、撹拌中の中間体１Ｃ(４−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−１,２−ジオール)(２.０５ｇ、４.５６mmol)のＴＨＦ(２６.３mL)および水(２５.５mL)中の溶液(部分溶解)に、室温でＮ２下添加した。少量の過ヨウ素酸ナトリウム以外全てが溶解し、次いで黄色の沈殿が生じ、わずかに発熱した。懸濁液を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)を添加した。層を分離し、水層を２５mLのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１.８３ｇの橙色粘性油状物を得た。粗製生成物をＴＨＦ(２６.３mL)に溶解した。水(２５.５mL)、続いて１.０当量の過ヨウ素酸ナトリウム(０.９７５ｇ)を添加した。撹拌を１.５時間続けた。５０分後のＬＣＭＳでは、変化がないことが示された。上記後処理を繰り返した。収量：１.８０ｇの粘性橙色油状物(９４％)。LCMS: m/z 420.0 w/Br-パターン(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 18.2, 10.3, 1.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 18.1, 3.1 Hz, 1H)
【０２０２】
中間体１Ｅ：４−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−４−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンニトリル
【化１４】
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濁った中間体１Ｄ(３−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナール)(１.７９ｇ、４.２８mmol)、アセトンシアノヒドリン(２.０mL、２１.４０mmol)およびトリエチルアミン(７.７６μl、０.０５６mmol)のジクロロメタン(９mL)溶液を、室温でＮ２下、３０分撹拌した。さらにトリエチルアミン(８μL、０.０５６mmol)を添加し、撹拌を４５分続け、続いて２回目のトリエチルアミン(８μL、０.０５６mmol)を添加し、撹拌を１６時間続けた。１６時間後にＬＣＭＳを実施し、その時点で反応は不完全であると判断された。さらにトリエチルアミン(８μL、０.０５６mmol)を添加し、撹拌を２時間続け、その時点で反応は完了したと判断された(１.５時間後のＬＣＭＳは、所望の生成物についてｍ／ｚ  ４４５／４４７.０、Ｍ＋Ｈを示した)。揮発物を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(２５mL)を添加した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡＣ層を水、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.８ｇｇの暗色油状物を得た。粗製生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの２７分勾配で溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Teledyne-Isco REDISEP(登録商標)Rf  ８０ｇカラム)で精製した。収量：１.４９ｇの黄色油状物／固体(７８％)。LCMS: m/z 446.9 w/Br-パターン(M+H)。ＬＣＭＳは、デュアルピークを示した((ジアステレオマー混合物)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 9.07 (d, J = 7.1 Hz, 0.5H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.3, 3.1 Hz, 0.5H), 7.52-7.43 (m, 0.5H), 6.94 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 0.5H), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 0.5H), 5.89-5.79 (m, 1H), 4.77 (dt, J = 8.4, 5.8 Hz, 0.5H), 4.72-4.59 (m, 0.5H), 2.75-2.57 (m, 0.5H), 2.22-2.04 (m, 0.5H)
【０２０３】
中間体１Ｆ：４−((３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−４−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンニトリル
【化１５】
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塩化アンモニウム(１.６２ｇ、３０.３mmol)の水(３.４mL)溶液を、激しく撹拌している中間体１Ｅ(４−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−４−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンニトリル)(１.３５ｇ、３.０３mmol)のエタノール(１３mL)およびＴＨＦ(６.７２mL)溶液に、０℃で添加し、続いて亜鉛(薄片)(１.９８ｇ、３０.３mmol)を添加した。０℃での撹拌を２０分続けた。５分後のＬＣＭＳは、反応の完了を示した(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４１５.０／４１７.０、Ｍ＋Ｈ)。ＭｇＳＯ４(１.５ｇ)を添加し、０℃での撹拌をさらに１分続けた。反応混合物を次いでセライト(登録商標)で濾過し、その後数回エタノールで濯いだ。濾液を、減圧下濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１.１２ｇの橙色油性泡状物を得た(８９％)。LCMS: m/z 415.0/417.0 (M+H). UPLC:93.495〜95.291％純度生成物(2つの密集したピーク、ジアステレオマー). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.66 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 6.62-6.60 (m, 0.5H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 6.44 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 6.41 (s, 2H), 5.52 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.89-4.60 (m, 1H), 2.36-1.97 (m, 2H)
【０２０４】
中間体１Ｇ：２−ブロモ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール
【化１６】
0006793657.tif 000018
中間体１Ｆ、４−((３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−４−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンニトリル(１.１１ｇ、２.６７mmol)のエタノール(２７mL)および硫酸(０.４mL、６.６８mmol)溶液を、１２０℃で、Ｎ２下、１.５時間加熱した。さらに硫酸(０.４mL、６.６８mmol)を添加し、１２０℃での加熱を４時間続け、次いで週末の間室温で撹拌し続けた。この時点で反応をＬＣＭＳで分析し、不完全であると判断された。さらに硫酸(０.２mL)を添加し、１２０℃での加熱を７.５時間続け、この時点で反応は完了したと判断された(４時間１５分後のＬＣＭＳは所望の生成物についてｍ／ｚ  ３９９.９  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈを示した)。エタノールを減圧した除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いて短く超音波処理した。沈殿を濾過により回収し、水で濯ぎ、減圧下乾燥させて、０.９２７ｇの淡褐色固体を得た(８６％)。LCMS: m/z 397.9 w/Br-パターン(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 7.44 (d, J = 4.3 Hz, 0.5H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 6.91 (d, J = 6.2 Hz, 0.5H), 6.21 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 6.06 (t, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.92-5.82 (m, 0.5H), 5.32 (td, J = 7.0, 4.2 Hz, 0.5H), 5.27-5.17 (m, 0.5H), 3.57-3.45 (m, 0.25H), 3.01-2.91 (m, 0.25H), 2.78 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 0.25H), 2.30-2.17 (m, 0.25H)。
【０２０５】
実施例１
中間体１Ｇ、２−ブロモ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(３０.０mg、７５μmol)および(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(１６.３mg、９０μmol)のジオキサン(７５３μl)懸濁液およびリン酸三カリウム(２.０Ｍ水溶液)(１１３μl、２２６μmol)をＮ２で数分脱気した。なお脱気しながら、１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１.８２５mg、２.８０μmol)を添加した。バイアルを密閉し、９０℃で１時間加熱し、その時点で反応をＬＣＭＳにより分析し、不完全と判断された。さらにボロン酸(７.０mg、０.５２当量)を室温で添加し、反応混合物を脱気し、さらに１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１.８mg、２.８０μmol)を添加した。バイアルを密閉し、撹拌しながら、９０℃でさらに１時間加熱した。この時点で反応をＬＣＭＳで分析し、反応が完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４５４.１、Ｍ＋Ｈ)。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下除去し、反応混合物を室温でメタノールで希釈し、０.４５μナイロン膜を備えた１３mmシリンジフィルターで濾過した。濾液を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：１９分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。収量：４エナンチオマーの混合物として２５mg。
【０２０６】
物質をキラル分離によりさらに精製した。約２５mgサンプルを分割した。フラクション(“ピーク−１”、“ピーク−２”、“ピーク−３”および“ピーク−４”)をメタノール中に集めた。各フラクションの立体異性純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づき、９９.０％より大きいと概算された。
分取クロマトグラフィー条件：装置：Waters SFC-100 MS。カラム：Lux Cellulose 4  ２５×３cm  ＩＤ、５mm。流速：１００mL／分。移動相：７０／３０  ＣＯ２／メタノール。検出器波長：２２０nm。サンプル調製および注入体積：３.５mLのメタノール／アセトニトリルに溶解した２５mgの１０００mL溶液。
分析的クロマトグラフィー条件：装置：Aurora analytical SFC。カラム：Lux Cellulose 4  ２５０×４.６mm  ＩＤ、５mM。流速：２.０mL／分。移動相：７０／３０  ＣＯ２／メタノール。
【０２０７】
個々のエナンチオマーの収率(絶対立体化学未決定)：
実施例１、エナンチオマー１(最初に溶出したピーク)  ３.９mg(９.９３％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97-5.86 (m, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２０８】
実施例１、エナンチオマー２(二番目に溶出したピーク)  ２.９mg(７.０５％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97-5.86 (m, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２０９】
実施例１、エナンチオマー３(三番目に溶出したピーク)  ３.５mg(１０.２４％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２１０】
実施例１、エナンチオマー４(四番目に溶出したピーク)  ２.６mg(７.３８％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２１１】
下記表１の実施例化合物は、実施例１に記載の一般法を使用し、２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを、中間体１Ａの製造において記載する適切な市販のアルデヒドに置き換え、(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸を、実施例１の化合物の製造の最終工程で記載するような適切なボロン酸またはボロン酸エステルに置き換えて製造した。ジアステレオマー混合物は‘ＤＭ’として示す。エナンチオマーを単離した場合、各々の分析データを、それぞれ‘ｅ１’、‘ｅ２’、‘ｅ３’および‘ｅ４’として示す。
【０２１２】
【表２】
0006793657.tif 000019
【表３】
0006793657.tif 000020
【０２１３】
実施例１４
２−(４−(６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール
【化１７】
0006793657.tif 000021
【０２１４】
中間体１４Ａ：２−ブロモ−６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１８】
0006793657.tif 000022
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)(０.０６０mL、０.４５２mmol)を２−ブロモ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(０.１０ｇ、０.２５１mmol)のアセトニトリル(２.５１mL)懸濁液に、０℃で、Ｎ２下滴加した。すぐに褐色−橙色溶液が形成された。０℃での撹拌を４５分続けた。反応を２５分後ＬＣＭＳで分析し、反応が完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ３９９.９  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈ)。なお０℃で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０.１１ｇの橙色固体を得た。LCMS: m/z 401.9 w/Br-パターン(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.88-7.85 (m, 0.5H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 6.44 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 0.25H), 6.33-6.26 (m, 0.25H), 6.21-6.12 (m, 0.25H), 6.05 (br. s., 0.25H), 3.80-3.61 (m, 0.5H), 3.44-3.34 (m, 0.5H), 3.08-2.89 (m, 0.5H), 2.66-2.56 (m, 0.5H)。生成物を、さらに精製することなく次工程でそのまま使用した。
【０２１５】
実施例１４
撹拌中の中間体１４Ａ、２−ブロモ−６−フルオロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(４５mg、０.１１２mmol)および(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(２６mg、０.１４６mmol)のジオキサン(１.１mL)およびリン酸三カリウム(２.０Ｍ水溶液)(１６９μl、０.３３７mmol)溶液をＮ２で数分脱気した。なお脱気しながら、１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(７.３０mg、０.０１１２mmol)mmol)を添加した。バイアルを密閉し、９０℃で７０分加熱し、その時点で反応混合物をＬＣＭＳにより分析し、反応が完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４５６.０、Ｍ＋Ｈ)。揮発物を減圧下除去し、反応混合物をメタノールで希釈し、０.４５μナイロン膜を備えた１３mmシリンジフィルターで室温で濾過した。濾液を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
【０２１６】
物質をキラル分離によりさらに精製した。１５.５mgサンプルを分割した。フラクション(“ピーク−１”、“ピーク−２”、“ピーク−３”および“ピーク−４”)をＭｅＯＨ中に集めた。フラクションの立体異性純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づき、９５％より大きいと概算された。分取クロマトグラフィー条件：装置：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)。カラム：キラルＯＤ  ２５×３cm、５μm。流速：８５.０mL／分。移動相：８５／１５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ。検出器波長：２２０nm。サンプル調製および注入体積：２.５mL  ＭｅＯＨに溶解した１５.５mgの５００μL溶液。
分析的クロマトグラフィー条件：装置：Aurora analytical SFC装置：Aurora analytical SFC(LVL-L4021 Lab)。装置：Aurora analytical SFCカラム：キラルＯＤ  ２５０×４.６mm  ＩＤ、５μm。流速：２.０mL／分。移動相：８５／１５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ。分離を並行ＳＦＣ系で実施した。
【０２１７】
個々のエナンチオマーの収率(絶対立体化学未決定)：
３.９mg(９.９３％)、エナンチオマー１、最初に溶出するピーク。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.48-3.29 (m, 1H), 3.13-2.94 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２１８】
２.９mg(７.０５％)、エナンチオマー２、二番目に溶出するピーク。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.48-3.29 (m, 1H), 3.13-2.94 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２１９】
３.５mg(１０.２４％)、エナンチオマー３、三番目に溶出するピーク。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 3.86-3.62 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 1.41 (s, 6H)
【０２２０】
２.６mg(７.３８％)、エナンチオマー４、四番目に溶出するピーク。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 3.86-3.62 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 1.41 (s, 6H)
【０２２１】
下記表２の実施例化合物は、実施例１に記載の一般法を使用し、２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを、中間体１Ａの製造において記載する適切な市販のアルデヒドに置き換え、実施例１４に記載の一般法を使用し、(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸を、実施例１４の化合物の製造の最終工程で記載するような適切な市販のボロン酸またはボロン酸エステルに置き換えて製造した。ジアステレオマー混合物は‘ＤＭ’として示す。エナンチオマーを単離した場合、各々の分析データを、‘ｅ１’、‘ｅ２’、‘ｅ３’および‘ｅ４’として示す。
【０２２２】
【表４】
0006793657.tif 000023
【表５】
0006793657.tif 000024
【０２２３】
実施例２５
２−(４−(８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール
【化１９】
0006793657.tif 000025
【０２２４】
中間体２５Ａ：２−ブロモ−６−クロロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化２０】
0006793657.tif 000026
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL、０.６０３mmol)を、２−ブロモ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−オール(０.１２ｇ、０.３０１mmol)のＰＯＣｌ３(１.７mL、１８.０８mmol)懸濁液に、室温で添加した。バイアルをＮ２で通気し、密閉した。撹拌中の溶液を６０℃で７５分加熱した。１時間後、反応混合物をＬＣＭＳにより分析し、反応は完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４３５.９、２ジアステレオマーピーク、Ｍ＋Ｈ)。反応混合物を、減圧下濃縮乾固して、黄褐色−褐色油状物を得た。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールの１２分勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(Teledyne-Isco REDISEP(登録商標)Rf  １２ｇカラム)で精製した。収量：９０.７mgの黄褐色−褐色固体(７２.２％)。ＬＣＭＳ：２ジアステレオマーピーク、各ｍ／ｚ  ４３３.９／４３５.９  (Ｍ＋Ｈ)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 0.50H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 0.50H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t*, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.05-5.94 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H)。＊未分割ジアステレオマーダブレット。
【０２２５】
中間体２５−Ｂ：２−ブロモ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化２１】
0006793657.tif 000027
中間体２５Ａ、(２−ブロモ−６−クロロ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン)(９０mg、０.２１７mmol)溶液を、エタノール中のラネイニッケル懸濁液(２.２mL)に添加した。混合物を、Ｈ２充填バルーン下、室温で２０時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した(所望の生成物についてｍ／ｚ  ３８３.９  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈ)。反応混合物を０.４５μナイロン膜を備えた２５mmシリンジフィルターで濾過し、濾液を真空下濃縮して、９０.２mgの淡黄褐色固体を得た(１０９％)。LCMS: m/z 382.0 w/Br-パターン(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.41 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 5.99 (br. s., 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 2H)。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２２６】
実施例２５
中間体２５Ｂ(２−ブロモ−８−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン)(３５.０mg、９２μmol)および(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(１９.８mg、１１０μmol)のジオキサン(１mL)およびリン酸三カリウム(２.０Ｍ水溶液)(１４０μl、２７５μmol)をＮ２で数分脱気した。なお脱気しながら、１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１.８mg、２.８０μmol)mmol)を添加した。バイアルを密閉し、９０℃で撹拌しながら７０分加熱した。反応混合物をこの時点でＬＣＭＳ分析により分析し、不完全であると判断された。さらにボロン酸(９.０mg、０.５４当量)を室温で添加し、反応混合物を脱気し、さらに１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１.８mg、２.８０μmol)を添加し、バイアルを密閉し、撹拌しながら９０℃での加熱を３０分実施し、その時点で反応をＬＣＭＳにより分析し、反応が完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４３８.３、Ｍ＋Ｈ)。反応混合物をメタノールで希釈し、０.４５μナイロン膜を備えた１３mmシリンジフィルターで濾過し、濾液を次の条件下、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：１９分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
【０２２７】
物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：１９分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
生成物の収量は１７.８mg(４４％収率)であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を、最終純度決定に使用した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。プロトンＮＭＲを、重水素化ＤＭＳＯ中で獲得した。
【０２２８】
約１４.６mgサンプルをキラルクロマトグラフィーにより分割した。フラクション(“ピーク−１”および“ピーク−２”)をＭｅＯＨ中に集めた。各フラクションの立体異性純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づき、９９.０％より大きいと概算された。
分取クロマトグラフィー条件：装置：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4621 Lab)。カラム：Lux Cellulose 4  ２５×３cm  ＩＤ、５ｍ。流速：８５.０mL／分。移動相：７０／３０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ  検出器波長：２２０nm  サンプル調製および注入体積：２mL  ＭｅＯＨ／ＡＣＮに溶解した１４.６mgの１５００μL溶液。分析的クロマトグラフィー条件：装置：Aurora analytical SFC(LVL-L4021 Lab)。カラム：Lux Cellulose 4  ２５０×４.６mm  ＩＤ、５ｍ。流速：２.０mL／分移動相：７０／３０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ  分離を並行ＳＦＣ系で実施した。保持時間は、流速の小さな変化によりわずかに変化し得る。
【０２２９】
個々のエナンチオマーの収率(絶対立体化学未決定)：
７.５mg(９.９３％)、９９％純度、エナンチオマー１。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.07 (s, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２３０】
８.３mg(７.０５％)、９３％純度、エナンチオマー２。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.07 (s, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)
【０２３１】
２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を、最終純度決定に使用した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。
注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。
【０２３２】
下記表３の実施例化合物は、実施例１に記載の一般法を使用し、２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを、中間体１Ａの製造において記載する適切なアルデヒドに置き換え、実施例２５に記載の一般法を使用し、(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸を、工程２５−Ｃに記載する適切な市販のボロン酸またはボロン酸エステルに置き換えて、製造した。ラセミ混合物は、‘ｒａｃ’として示す。エナンチオマーを単離した場合、各々の分析データを、‘ｅ１’および‘ｅ２’として示す。
【０２３３】
【表６】
0006793657.tif 000028
【表７】
0006793657.tif 000029
【０２３４】
実施例３６
(Ｒ)−２−(５−(８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール
【化２２】
0006793657.tif 000030
【０２３５】
中間体３６Ａ：(Ｒ)−４−((６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(２,５−ジメチルフェニル)ブタン酸
【化２３】
0006793657.tif 000031
炭酸ナトリウム(０.６８ｇ、６.３９mmol)を、激しく撹拌している２,６−ジブロモ−３−ニトロピリジン(０.５０ｇ、１.７７４mmol)および(Ｒ)−４−アミノ−４−(２,５−ジメチルフェニル)ブタン酸ＨＣｌ(０.４８ｇ、１.９５mmol)のエタノール(１８mL)溶液に、Ｎ２下、室温で７.５時間添加した。数分後、沈殿が生じ、これは時間が経つに連れてより広範となった。この時点でのＬＣＭＳは、反応がゆっくり進行したことを示した。反応混合物を次いで、一夜、４０℃で撹拌した。翌朝、油浴温度を５０℃に上げ、撹拌を９時間続けた。この時点でＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、反応が不完全であったことを示唆した。さらに酸(２２mg、０.０５当量)を添加し、５０℃での撹拌を１６時間続け、加熱を６０℃で３時間続け、この時点で反応混合物をＬＣＭＳにより分析し、反応が完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ４０７.９  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈ)。室温に冷却後、揮発物を減圧下除去した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(約１５mL)で酸性化し、その際いくらか沈殿が生じた。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０.７８ｇの油性黄色固体を得た。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの１５分勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Teledyne-Isco REDISEP(登録商標)Rf  ４０ｇカラム)により、０.６１ｇの黄色固体を得た(８４％)。LCMS: m/z 409.8 w/Br-パターン(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br. s., 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 1H)
【０２３６】
中間体３６Ｂ：(Ｒ)−１−(３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル)−５−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−２−オン
【化２４】
0006793657.tif 000032
(Ｒ)−４−((３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル)アミノ)−４−(２,５−ジメチルフェニル)ブタン酸(５１mg、０.１３４mmol)、ＢＯＰ(１２０mg、０.２６８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９０４μl、０.５３５mmol)のＤＭＦ(１３３９μl)溶液を、室温でＮ２下、５０分撹拌した。この時点でＬＣＭＳによる反応混合物の分析後、反応は完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ３６２.０  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈ)。揮発物を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＬｉＣｌ水溶液を添加し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を１０％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０.８２ｇの黄褐色−褐色固体を得た。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの１２分勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Teledyne-Isco REDISEP(登録商標)４ｇカラム)により、３１.６mgの黄褐色油状物を得た。油状物をヘキサン上に週末の間保存した。ヘキサンを傾捨し、残存ヘキサンを、減圧下クロマトグラフした生成物から除去した。収量：３２.０mgの黄褐色−褐色油状物(６５.５％)。LCMS: m/z 362.0 w/Br-パターン(M+H)。生成物を、さらに精製することなく次で使用した。
【０２３７】
中間体３６Ｃ：(Ｒ)−２−ブロモ−８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化２５】
0006793657.tif 000033
(Ｒ)−１−(３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル)−５−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−２−オン(３１.８mg、０.０８８mmol)の酢酸(１.２mL)溶液と、８.２１マイクロリットルの濃Ｈ２ＳＯ４を、８０℃で２０分加熱した。基質の酢酸溶液は最初は緑色であったが、硫酸を添加直後、黄褐色に変わった。反応を、１０分後ＬＣＭＳで分析し、不完全であると判断された。加熱ブロック温度を１２０℃に上げ、撹拌を４５分続けた。この時点で反応混合物をＬＣＭＳにより分析し、反応完了したと判断された(所望の生成物についてｍ／ｚ  ２４２.０  ｗ／Ｂｒ−パターン、Ｍ＋Ｈ)。反応混合物を高真空下、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１４.３mgの黄褐色油状物を得た(４７.３％)。LCMS: m/z 342.0 w/Br-パターン(M+H)。粗製生成物を、そのまま次工程で使用した。
【０２３８】
実施例３６
(Ｒ)−２−ブロモ−８−(２,５−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２’,１’：２,３]イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１３.６mg、０.０４０mmol)および２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１２.６mg、０.０４８mmol)のジオキサン(０.４mL)およびリン酸三カリウム(２.０Ｍ水溶液)(５４.０μl、０.１０８mmol)溶液をＮ２で数分脱気した。なお脱気しながら、１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(２.６mg、３.９７μmol)を添加した。バイアルを密閉し、９０℃で１時間／１５分加熱した。この時点で反応をＬＣＭＳにより分析し、不完全であると判断された。さらにボロン酸(６.３mg、０.６０当量)を室温で添加し、脱気後、さらに１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(２.６mg、３.９７μmol)も添加した。バイアルを密閉し、９０℃で４５分加熱した。この時点で反応混合物をＬＣＭＳにより分析し、最初の分析から変化が観察されなかったため、反応は完了したと判断した。主成分は所望の生成物であった(ｍ／ｚ  ４００.１、Ｍ＋Ｈ)。反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、０.４５μナイロン膜を備えた１３mmシリンジフィルターで濾過し、濾液を次の条件下に精製した：
カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：１９分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂで４分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
【０２３９】
生成物の収量は９.６mgであり、ＬＣＭＳによるその概算純度は９７％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を、最終純度決定に使用した。
注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。
注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmでのＵＶ。
【０２４０】
ＬＣＭＳ、精製生成物：m/z 400.1 (M+H), 799.2 (2M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.03-5.88 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)
【０２４１】
下記表４の実施例化合物は、実施例３６に記載の一般法を使用し、２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オールを、実施例３６の化合物の製造の最終工程で記載するような適切な市販のボロン酸またはボロン酸エステルに置き換えて製造した。
【０２４２】
【表８】
0006793657.tif 000034
【０２４３】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、多数の生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物を用いて実施している。
【０２４４】
ＴＮＦまたはＣＤ４０Ｌ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイ
ＤＭＳＯ中連続希釈した試験化合物を、アッセイプレート(Labcyte, Cat. #LP-0200)に、０.００４μM〜２５μM範囲の最終濃度でプレーティングした。アッセイ緩衝液[ＤＭＥＭ、４.５ｇ／ｌグルコース(Gibco, Cat. 21063-029)、１０％ＦＢＳ(Sigma、Ｆ4135)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco, Cat. 15140-122)、１％Anti-Anti(Gibco, Cat. 15240-112)および２mM  Ｌ−グルタミン(Gibco, Cat. 25030-081)]中のＴＮＦα(最終濃度０.５ng／ml)またはＣＤ４０Ｌ(最終濃度３０ng／ml)を、次いでアッセイプレートに添加した。３７℃および５％ＣＯ２での３０分プレインキュベーション後、ＮＦ−κＢ駆動分泌型アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を含むＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＣＤ４０Ｌ細胞(InvivoGen, Cat. Code hkb-cd40)を、２０,０００細胞／ウェル密度でアッセイプレートに播種した。このプレートを、１８時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。分泌型アルカリホスファターゼ発現を、製造業者の明細に従いQUANTI-Blue(InvivoGen, Cat. Code rep-qb1)を使用して測定し、アッセイプレートをPerkinElmer Envisionで６２０nmで読んだ。
【０２４５】
一定範囲濃度の試験化合物の阻害データを、試験化合物の阻害パーセンテージとしてプロットした(１００％＝最大阻害)。ＩＣ５０値を、背景に対して補正後に決定し[(サンプル読取値−低対照平均／(高対照平均−低対照平均)]、ここで、低対照は刺激非存在下のＤＭＳＯであり、高対照は刺激存在下のＤＭＳＯである。ＩＣ５０は、５０％阻害を生じる試験化合物の濃度として定義し、データに適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して定量化した。
【０２４６】
表５は、本発明の実施例１〜４０の化合物について、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイにおいて測定したＩＣ５０値を記載する。表５における結果は、“Ａ”は、１μM未満のＩＣ５０値を表し、“Ｂ”は１μM〜１０μM未満の範囲のＩＣ５０値を表し、“Ｃ”は１０μM〜２５μMの範囲のＩＣ５０値を表すとして記載する。実施例１〜４０により例示される本発明の化合物は、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定して、２５μM以下のＩＣ５０値を示した。
【表９】
0006793657.tif 000035
【表１０】
0006793657.tif 000036
【図１】
0006793657.tif 000038
【図２】
0006793657.tif 000039
【図３】
0006793657.tif 000040