(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体のがんを治療するための、マルチ受容体チロシンキナーゼ（マルチＲＴＫ）阻害剤と組み合わせて使用するための、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む医薬であって、マルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化１】
0006788600.tif 000031
Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子であり、ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブである、医薬。
【請求項２】
個体のがんを治療するための、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストと組み合わせて使用するための、マルチ受容体チロシンキナーゼ（マルチＲＴＫ）阻害剤を含む医薬であって、マルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化２】
0006788600.tif 000032
Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子であり、ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブである、医薬。
【請求項３】
個体がヒトである、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
がんが固形腫瘍である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
がんが、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、神経膠芽腫、又はメラノーマである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
マルチＲＴＫ阻害剤が、
構造：
【化３】
0006788600.tif 000033
を有する４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
構造：
【化４】
0006788600.tif 000034
を有する４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
構造：
【化５】
0006788600.tif 000035
を有する４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
構造：
【化６】
0006788600.tif 000036
を有するＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、及び
構造：
【化７】
0006788600.tif 000037
を有するＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
マルチＲＴＫ阻害剤が、構造：
【化８】
0006788600.tif 000038
を有する４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
ペムブロリズマブ、及びマルチＲＴＫ阻害剤を含む併用療法が、マルチＲＴＫ阻害剤の投与後に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
ペムブロリズマブ、及びマルチＲＴＫ阻害剤を含む併用療法が、少なくとも７日間のマルチＲＴＫ阻害剤の投与後に投与される、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
ペムブロリズマブ、及びマルチＲＴＫ阻害剤を含む併用療法が、ペムブロリズマブの投与後に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
第１の容器、第２の容器及び添付文書を含むキットであって、第１の容器が、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器が、マルチＲＴＫ阻害剤を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、添付文書が、前記医薬を使用して個体のがんを治療するための指示書を含み、マルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化９】
0006788600.tif 000039
Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子であり、ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブである、キット。
【請求項１２】
指示書には、前記医薬が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示すがんを有する個体を治療するのに使用するためのものであることが明記されている、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
個体がヒトである、請求項１１又は１２に記載のキット。
【請求項１４】
マルチＲＴＫ阻害剤が、
構造：
【化１０】
0006788600.tif 000040
を有する４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
構造：
【化１１】
0006788600.tif 000041
を有する４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
構造：
【化１２】
0006788600.tif 000042
を有する４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
構造：
【化１３】
0006788600.tif 000043
を有するＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、及び
構造：
【化１４】
0006788600.tif 000044
を有するＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１５】
マルチ受容体チロシンキナーゼ（マルチＲＴＫ）阻害剤が、構造：
【化１５】
0006788600.tif 000045
を有する４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
アンタゴニストが、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されたペムブロリズマブであり、マルチＲＴＫ阻害剤が、炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びタルクを含む４ｍｇ又は１０ｍｇのレンバチニブカプセル剤として製剤化されたレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
がんが、甲状腺がん、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、神経膠芽腫又はメラノーマである、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１８】
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１日用量でそれぞれレンバチニブとして２４ｍｇ、２０ｍｇ又は１４ｍｇで、及びペムブロリズマブを３週間毎に１回、２００ｍｇで個体に投与するステップを含む方法により、ヒト個体のがんを治療するための、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、ペムブロリズマブを含む医薬。
【請求項１９】
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１日用量でそれぞれレンバチニブとして２４ｍｇ、２０ｍｇ又は１４ｍｇで、及びペムブロリズマブを３週間毎に１回、２００ｍｇで個体に投与するステップを含む方法により、ヒト個体のがんを治療するための、ペムブロリズマブと組み合わせて使用するための、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項２０】
がんが、甲状腺がん、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、神経膠芽腫又はメラノーマである、請求項１８又は１９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0003]がんの治療に有用な併用療法が開示される。特に、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニスト及びマルチ受容体チロシンキナーゼ（マルチＲＴＫ）阻害剤を含む併用療法が開示される。さらにより詳細には、マルチチロシンキナーゼ阻害作用を示すキノリン誘導体、及び抗ＰＤ−１抗体の組合せを含む腫瘍治療剤が開示される。
【背景技術】
【０００２】
[0004]ＰＤ−１は、免疫調節及び末梢性免疫寛容の維持における重要な因子として認識されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞で適度に発現されており、リンパ球、単球及び骨髄系細胞でのＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる（１）。
【０００３】
[0005]２種の既知のＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）が、各種組織で生じるヒトがんにおいて発現される。例えば卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝がん及びメラノーマの大量の試料セットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現が、その後の治療に関係なく、予後不良及び全生存期間の減少と相関することが示された（２〜１３）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球でのＰＤ−１発現が、乳がん及びメラノーマでの機能障害Ｔ細胞の特徴であり（１４〜１５）、腎がんでの予後不良と相関する（１６）ことが判明した。ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞がＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用し、Ｔ細胞の活性化及び免疫監視機構からの回避を弱め、それにより腫瘍に対する免疫応答障害をもたらすことが提唱されている。したがって、ＰＤ−１受容体又はＰＤ−Ｌ１リガンドのいずれかを標的とする抗体は両者間の結合を阻害することができ、腫瘍細胞に対する免疫作用の増加をもたらす（２３）。
【０００４】
[0006]ＰＤ−１と、ＰＤ−１のリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方との間の相互作用を阻害する数種のモノクローナル抗体が、がんの治療用に臨床開発中である。このような抗体の有効性は、その他の承認済み又は実験的がん療法、例えば、放射線、外科手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍において調節不全となるその他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、及びその他の免疫増強剤と組み合わせて投与された場合に増強されうることが提唱されている。
【０００５】
[0007]チロシンキナーゼは、増殖因子シグナル伝達の調節に関与しており、ゆえにがん療法における重要な標的である。エーザイ株式会社が発見及び開発したレンバチニブメシル酸塩は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４））、並びに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３及び４、さらに、腫瘍増殖に関与するその他の血管新生促進経路及び発癌経路関連ＲＴＫ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ＰＤＧＦＲα；ＫＩＴ；及びＲＥＴ癌原遺伝子（ＲＥＴ）を含む）のキナーゼ活性を選択的に阻害する、経口用の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。特に、レンバチニブはＶＥＧＦＲ２に対し、Ｘ線結晶構造解析で確認された新たな結合様式（タイプＶ）を有し、動態解析により、キナーゼ活性を迅速且つ強力に阻害することを示す。
【０００６】
[0008]最近、レンバチニブメシル酸塩が、局所再発性又は転移性の、進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん患者の治療用に米国で承認された。レンバチニブメシル酸塩の化学名は４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドメタンスルホネートである。エーザイは、米国、日本、及び欧州で、様々なタイプの甲状腺がんに対するレンバチニブメシル酸塩について希少疾病用医薬品指定（ＯＤＤ）が与えられた。甲状腺がん、肝細胞がん、子宮内膜がん、非小細胞肺がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、メラノーマ、神経膠芽腫、及びその他の固形腫瘍タイプに対しては、レンバチニブメシル酸塩は研究中である。以下の式（Ｉ）で表される化合物は、抗血管新生作用（１７）、腫瘍などの悪性化に関与すると報告されているチロシンキナーゼに対する阻害効果（１８〜２１）を有する。
【化１】
0006788600.tif 000002
Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルである。Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシである。Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子である。
【０００７】
[0009]一般的に、腫瘍治療剤は、別々に投与された場合患者全てには有効でないことがある。したがって、腫瘍治療剤を組み合わせることで、このような治療剤の治癒率を増加させる試みがなされている（２２）。
【発明の概要】
【０００８】
[0010]本明細書で開示されるように、式（Ｉ）で表される化合物及びＰＤ−１受容体抗体の組合せを投与することで、予想外に優れた抗腫瘍効果が達成される。
【０００９】
[0011]個体のがんを治療するための方法であって、ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニスト及びマルチＲＴＫ阻害剤を含む併用療法を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の例では、個体はヒトである。がんは、固形腫瘍、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマとすることができる。
【００１０】
[0012]本方法のＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントとすることができる。一部の例では、アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体である。アンタゴニストはペムブロリズマブ又はニボルマブとすることができる。
【００１１】
[0013]本方法のマルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とすることができ：
【化２】
0006788600.tif 000003
式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子である。式（Ｉ）で表される化合物は、以下の化合物のうちの１つ又は複数とすることができる：
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化３】
0006788600.tif 000004
、４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化４】
0006788600.tif 000005
、４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化５】
0006788600.tif 000006
、Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化６】
0006788600.tif 000007
、及びＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化７】
0006788600.tif 000008
。
【００１２】
[0014]より具体的には、式（Ｉ）で表される化合物は、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドである：
【化８】
0006788600.tif 000009
。
【００１３】
[0015]一部の例では、本方法のＰＤ−１アンタゴニストはペムブロリズマブであり、マルチＲＴＫ阻害剤はレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩である。一部の治療レジメンでは、ペムブロリズマブの投与がレンバチニブ投与後に行われてもよい。一部の例では、レンバチニブがペムブロリズマブ後に投与される。
【００１４】
[0016]第１の容器、第２の容器及び添付文書を含むキットが提供される。キットの第１の容器は、ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニストを含む、少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器は、マルチＲＴＫ阻害剤を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含む。添付文書は、医薬を使用して個体のがんを治療するための指示書を含む。キットの指示書には、医薬が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示すがんを有する個体を治療するのに使用するためのものであることが明記されていてもよい。一部の例では、個体はヒトとすることができる。
【００１５】
[0017]キットのマルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とすることができ：
【化９】
0006788600.tif 000010
式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子である。式（Ｉ）で表される化合物は、以下の化合物のうちの１つ又は複数とすることができる：
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１０】
0006788600.tif 000011
、４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１１】
0006788600.tif 000012
、４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１２】
0006788600.tif 000013
、Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１３】
0006788600.tif 000014
、及びＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１４】
0006788600.tif 000015
。
【００１６】
[0018]より具体的には、式（Ｉ）で表される化合物は、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドとすることができる：
【化１５】
0006788600.tif 000016
。
【００１７】
[0019]キットで提供されるＰＤ−１アンタゴニストは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されたペムブロリズマブとすることができ、マルチＲＴＫ阻害剤は、炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びタルクを含む４ｍｇ又は１０ｍｇのレンバチニブカプセル剤として製剤化されたレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩とすることができる。
【００１８】
[0020]キットに含まれる医薬は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマを治療するために施用することができる。
【００１９】
[0021]がんと診断されたヒト個体を治療するための方法であって、個体に併用療法を少なくとも２４週間投与するステップを含む方法が提供される。併用療法はペムブロリズマブ、及びレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む。レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日用量で、それぞれレンバチニブとして２４ｍｇ、２０ｍｇ又は１４ｍｇで投与することができ、ペムブロリズマブは用量２００ｍｇで３週間毎に１回投与することができる。
【００２０】
[0022]がんを治療するために、マルチＲＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するためのＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬が提供される。
【００２１】
[0023]がんを治療するために、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用するためのマルチＲＴＫ阻害剤を含む医薬も提供される。
【００２２】
[0024]マルチＲＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される場合に個体のがんを治療するための医薬の製造における、ＰＤ−１アンタゴニストの使用も提供され、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される場合に個体のがんを治療するための医薬の製造における、マルチＲＴＫ阻害剤の使用も提供される。
【００２３】
[0025]個体のがんを治療するための医薬の製造における、ＰＤ−１アンタゴニスト及びマルチＲＴＫ阻害剤の使用も提供される。上記医薬はキットを含んでいてもよく、キットは、個体のがんを治療するために、マルチＲＴＫ阻害剤と組み合わせてＰＤ−１アンタゴニストを使用するための指示書を含む添付文書を含んでいてもよい。キットは、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及びビヒクルを含んでいてもよい。キットは、抗ＰＤ−１抗体及びビヒクルを含む医薬組成物を含んでいてもよい。
【００２４】
[0026]上記の治療方法、医薬及び使用全てにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合も阻害する。上記の治療方法、医薬及び使用の一部において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである。例えば、ＰＤ−１アンタゴニストは重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であってもよく、ここで、重鎖及び軽鎖は図６に示すアミノ酸配列（配列番号２１及び配列番号２２）を含む。抗ＰＤ−１抗体は、腫瘍の療法用に、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。抗ＰＤ−１抗体は、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体の併用を含みうる、腫瘍を治療する方法も提供される。
【００２５】
[0027]本明細書での、上記の治療方法、医薬及び使用全てにおいて、マルチＲＴＫ阻害剤は、少なくとも以下のＲＴＫそれぞれのキナーゼ活性を阻害する：（ｉ）ＶＥＧＦＲ２、（ｉｉ）ＦＧＦＲ１、２、３及び４からなる群から選択される少なくとも１つのＦＧＦＲ；並びに（ｉｉｉ）ＲＥＴ。一部の例では、マルチＲＴＫ阻害剤は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ３、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３及び４、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）；並びにＫＩＴのキナーゼ活性も阻害する。
【００２６】
[0028]上記の治療方法、医薬及び使用の一部において、マルチＲＴＫ阻害剤はレンバチニブ、又はその、レンバチニブメシル酸塩などの薬学的に許容される塩である。
【００２７】
[0029]上記の治療方法、医薬及び使用において、個体はヒトであり、がんは固形腫瘍であり、一部の例では、固形腫瘍は膀胱がん、乳がん、腎明細胞がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、悪性メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、ＲＣＣ、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又はトリプルネガティブ乳がんである。がんはＮＳＣＬＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマであってもよい。
【００２８】
[0030]上記の治療方法、医薬及び使用において、個体はヒトであってもよく、がんは血液悪性腫瘍（ｈｅｍｅ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）であり、一部の例では、血液悪性腫瘍は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【００２９】
[0031]また、上記の治療方法、医薬及び使用のいずれかを、がんがＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方の発現について陽性を示す場合に利用することができる。さらなるその他の例では、がんは上昇したＰＤ−Ｌ１発現を有する。
【００３０】
[0032]上記の治療方法、医薬及び使用の一部において、個体はヒトであり、がんはヒトＰＤ−Ｌ１について陽性を示し、ＮＳＣＬＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、又はメラノーマからなる群から選択される。
【００３１】
[0033]上記の治療方法、医薬及び使用の一部において、マルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり：
【化１６】
0006788600.tif 000017
式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子である。腫瘍治療剤は、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体を同時に又は別個に投与することができる。腫瘍治療剤は、同時に投与されても別個に投与されてもよい。例えば、組成物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体を含む組成物を含みうる。腫瘍治療剤は、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体を含みうる。
【００３２】
[0034]抗ＰＤ−１抗体と併用するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１抗体との併用により、腫瘍の療法に使用することができる。
【００３３】
[0035]上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、抗ＰＤ−１抗体、及びビヒクルを含みうる医薬組成物が開示される。
【００３４】
[0036]上記の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは以下の化合物のうちの１つ又は複数である：
[0037]４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１７】
0006788600.tif 000018
[0038]４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１８】
0006788600.tif 000019
[0039]４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化１９】
0006788600.tif 000020
[0040]Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化２０】
0006788600.tif 000021
[0041]及びＮ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド：
【化２１】
0006788600.tif 000022
[0042]上記の式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドである：
【化２２】
0006788600.tif 000023
（以下で、レンバチニブと示される場合もある）。
【００３５】
[0043]マルチチロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物、及び抗ＰＤ−１抗体の併用のための腫瘍治療剤が提供される。このような腫瘍治療剤は、マルチチロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物、及び抗ＰＤ−１抗体が別々に使用された場合と比較して優れた抗腫瘍効果を示し、各種がんのタイプに対して抗腫瘍効果を示しうる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号１〜６）を示す図である。
【図２】別の例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号７〜１２）を示す図である。
【図３】例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の重鎖可変領域及び全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号１３及び配列番号１４）を示す図である。
【図４】例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の別の軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１５〜１７）を示す図である。
【図５】例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の別の軽鎖のアミノ酸配列を示す図であり、Ｋ０９Ａ−Ｌ−１１及びＫ０９Ａ−Ｌ−１６軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号１８及び１９）とＫ０９Ａ−Ｌ−１７軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）とを示す。
【図６】ペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２１及び２２）を示す図である。
【図７】ニボルマブの重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２３及び２４）を示す図である。
【図８】皮下ＬＬ／２（ＬＬｃ１）移植モデルにおける、レンバチニブ、抗ＰＤ−１抗体（ＲＭＰ１−１４）、及び両者の組合せの抗腫瘍効果を示す図である。
【図９】本明細書で開示される、結腸がんマウスモデルにおける処理開始から１１日目の抗がん又は抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１０】本明細書で開示される、対照群、レンバチニブ又はＰＤ−Ｌ１別々、並びにレンバチニブ及びＰＤ−Ｌ１の組合せについての、投与後日数毎にプロットした腫瘍体積を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
略号。詳細な説明及び実施例を通して、以下の略号が使用される：
[0054]ＢＯＲ  最良総合効果
[0055]ＢＩＤ  １日２回投与
[0056]ＣＢＲ  臨床的有効率
[0057]ＣＤＲ  相補性決定領域
[0058]ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
[0059]ＣＲ  完全奏効
[0060]ＤＣＲ  病勢コントロール率
[0061]ＤＦＳ  無病生存期間
[0062]ＤＬＴ  用量制限毒性
[0063]ＤＯＲ  奏効期間
[0064]ＤＳＤＲ  持続的不変率
[0065]ＦＦＰＥ  ホルマリン固定、パラフィン包埋
[0066]ＦＲ  フレームワーク領域
[0067]ＩｇＧ  免疫グロブリンＧ
[0068]ＩＨＣ  免疫組織化学又は免疫組織化学的
[0069]ｉｒＲＣ  免疫関連効果判定基準
[0070]ＩＶ  静脈内
[0071]ＭＴＤ  最大耐用量
[0072]ＮＣＢＩ  国立生物工学情報センター
[0073]ＮＣＩ  国立がん研究所
[0074]ＯＲＲ  客観的奏効率
[0075]ＯＳ  全生存期間
[0076]ＰＤ  進行性疾患
[0077]ＰＤ−１  プログラム細胞死１
[0078]ＰＤ−Ｌ１  プログラム細胞死１リガンド１
[0079]ＰＤ−Ｌ２  プログラム細胞死１リガンド２
[0080]ＰＦＳ  無増悪生存期間
[0081]ＰＲ  部分奏効
[0082]Ｑ２Ｗ  ２週間毎に１回投与
[0083]Ｑ３Ｗ  ３週間毎に１回投与
[0084]ＱＤ  １日１回投与
[0085]ＲＥＣＩＳＴ  固形癌効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）
[0086]ＳＤ  不変疾患
[0087]ＶＨ  免疫グロブリン重鎖可変領域
[0088]ＶＫ  免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
【００３８】
Ｉ．定義
[0089]方法、組成物、及び使用がより容易に理解されうるように、特定の専門用語及び科学用語が以下で具体的に定義される。本文書の別の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用されるその他の専門用語及び科学用語は全て、当業者が通常理解している意味を有する。
【００３９】
[0090]数値で定義されるパラメータ（例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト若しくはマルチＲＴＫ阻害剤の用量、又は本明細書に記載される併用療法による治療時間の長さ）を修飾するために使用されるときの「約」は、パラメータが、そのパラメータについて明記される数値の上下１０％の範囲で変動しうることを意味する。例えば、用量約２０ｍｇは１８ｍｇ〜２２ｍｇの間で変動しうる。
【００４０】
[0091]「好ましくは」は、より望ましい選択肢を意味する。例えば、数値で定義されるパラメータを修飾するために使用されるとき、「好ましくは」は、好ましいパラメータによって、別の値でのパラメータと比較して結果の向上がもたらされることを示す。この意味での「好ましくは」は、米国以外でのみ適用される。
【００４１】
[0092]添付の特許請求の範囲を含め、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの単数形の語は、文脈で別途明確に定められない限り、対応する複数の指示対象を含む。
【００４２】
[0093]動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は生体液に適用されるとき、「投与」及び「処理」は、外因性の医薬品、治療剤、診断剤、又は組成物を、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、又は生体液に接触させることを指す。細胞の処理は、細胞に試薬を接触させること、及び流体が細胞と接触している場合に、その流体に試薬を接触させることを包含する。「投与」及び「処理」は、試薬、診断薬、結合する化合物、又は別の細胞による、例えば細胞の、インビトロ及びエクスビボ処理も意味する。「対象」という語は任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを含む。
【００４３】
[0094]本明細書で使用される場合、「抗体」という語は、望ましい生物活性又は結合活性を示す任意の形態の抗体を指す。したがって、「抗体」という語は最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、及びラクダ化単一ドメイン抗体を具体的に含むが、これらに限定されない。「親抗体」は、免疫系を抗原に曝露することにより得られる、ヒト治療剤として使用するため抗体をヒト化することなどの、意図される用途のための抗体の改変を行う前の抗体である。
【００４４】
[0095]一般的に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、同一のポリペプチド鎖対２つを含み、各対は「軽」鎖（約２５ｋＤａ）１つ及び「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）１つを有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００〜１１０又はそれ超のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を規定しうる。通常、ヒト軽鎖はカッパ及びラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は通常、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域と定常領域は約１２又はそれ超のアミノ酸の「Ｊ」領域で連結されており、重鎖は約１０又はそれ超のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。概して、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ、Ｗ．編、第２版  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照のこと。
【００４５】
[0096]各軽鎖／重鎖対の可変領域は抗体の結合部位を形成する。したがって、一般的に、未処理の抗体は２つの結合部位を有する。二機能性又は二重特異性抗体を除いて、一般的に２つの結合部位は同じである。
【００４６】
[0097]通常、重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインが、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内にある、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは通常、フレームワーク領域により整列しており、特定のエピトープに結合することができる。一般的に、軽鎖及び重鎖の可変ドメインは両方、Ｎ末端からＣ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。一般的に、アミノ酸の各ドメインへの割当ては、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ、Ｋａｂａｔら；アメリカ国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１〜３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１〜７５；Ｋａｂａｔら、（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９〜６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７又はＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８〜８８３の規定に従う。
【００４７】
[0098]本明細書で使用される場合、「超可変領域」という語は、抗原結合に関与する、抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（すなわち軽鎖可変ドメインのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変ドメインのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）由来のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら（１９９１）ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ、第５版  公衆衛生局、アメリカ国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（配列による抗体ＣＤＲ領域の規定）を参照のこと；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７（構造による抗体ＣＤＲ領域の規定）も参照のこと。本明細書で使用される場合、「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基という語は、本明細書でＣＤＲ残基と定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。
【００４８】
[0099]本明細書で使用される場合、別途示されない限り、「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」は、抗体の抗原結合フラグメント、すなわち全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を維持している抗体フラグメント、例えば１つ又は複数のＣＤＲ領域を維持しているフラグメントを指す。抗体の結合フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；二重特異性抗体；直線状抗体；単鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；抗体フラグメントより形成されるナノボディ及び多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
[00100]特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、その他のタンパク質と比較して、その標的に対し優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性には絶対的な結合特異性が必要なわけではない。抗体の結合によって、例えば偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく試料中の標的タンパク質の存在が決定される場合に、その抗体は所期の標的に対し「特異的である」と考えられる。抗体、又はその結合フラグメントは、非標的タンパク質との親和性と比較して少なくとも２倍超、好ましくは少なくとも１０倍超、より好ましくは少なくとも２０倍超、最も好ましくは少なくとも１００倍超の親和性で標的タンパク質に結合する。本明細書で使用される場合、抗体は、所与のアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドには結合するが、その配列を持たないタンパク質には結合しない場合に、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。
【００５０】
[00101]「キメラ抗体」は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えばヒト）由来の抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一又は相同であり、鎖（複数可）の残りが、別の種（例えばマウス）由来の抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一又は相同である抗体、及び、望ましい生物活性を示す限りこのような抗体のフラグメントを指す。
【００５１】
[00102]「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞、又はマウス細胞由来のハイブリドーマで産生された場合、マウスの糖鎖を含んでいてもよい。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」は、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００５２】
[00103]「ヒト化抗体」は、ヒト抗体だけでなく非ヒト（例えばマウス）抗体由来の配列も含む抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の配列を最小限含む。一般的に、ヒト化抗体は少なくとも１つの、通常は２つの可変ドメインの実質的に全体を含み、超可変ループの全体又は実質的に全体が非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲ領域の全体又は実質的に全体がヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。任意選択で、ヒト化抗体は免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含む。ヒト化抗体を親げっ歯類抗体と区別する必要がある場合、抗体のクローン名に接頭語「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」が付け足される。一般的に、げっ歯類抗体のヒト化形態は親げっ歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、ヒト化抗体の親和性を増大させるため、ヒト化抗体の安定性を増大させるため、又はその他の理由で、特定のアミノ酸置換を含んでいてもよい。
【００５３】
[00104]本明細書に記載される併用療法などの治療レジメンによる治療を受けるがん患者に言及する場合の「抗腫瘍応答」は、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の低下、腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低下、又は無増悪生存期間などの、少なくとも１つの陽性治療効果を意味する。がんの陽性治療効果は、複数の方法で測定可能である（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、上記参照、を参照のこと）。一部の例では、本明細書に記載される併用療法に対する抗腫瘍応答が、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（固形癌効果判定基準）、２次元ｉｒＲＣ（免疫関連効果判定基準）、又は１次元ｉｒＲＣを使用して評価される。一部の例では、抗腫瘍応答はＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、又はＤＦＳのいずれかである。
【００５４】
[00105]「２次元ｉｒＲＣ」は、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤら「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ」，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；１５（２３）：７４１２〜７４２０に記載される一連の基準を指す。これらの基準では、各病変の最長径と、最長径に直交する最長径を掛けて得られる、標的病変の２次元腫瘍測定値（ｃｍ２）を利用する。
【００５５】
[00106]「生物療法剤」は、腫瘍の維持及び／又は増殖を支えるか、抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体又は融合タンパク質などの生体分子を意味する。生物療法剤のクラスには、ＶＥＧＦ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、その他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ、及びＩＣＯＳに対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
[00107]「がん」、「がんの」、「腫瘍」又は「悪性の」という語は、無秩序な細胞増殖を通常特徴とする、哺乳動物の生理的状態を指す、又は表す。がんの例には、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、及び肉腫が含まれるがこれらに限定されない。このようながんのより詳細な例には、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、腺腫、神経鞘腫、胃腸（管）がん、胃がん（gastric cancer）、腎がん、胆嚢がん、卵巣がん、肝がん、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎がん、前立腺がん、甲状腺がん、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん（stomach cancer）、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸癌、子宮内膜がん、子宮体がん、子宮頸がん、及び頭頸部がんが含まれる。がんの別の詳細な例には腎細胞癌が含まれる。がんのさらに詳細な例には、腎明細胞がんが含まれる。開示される治療方法、医薬、及び開示される使用に従って治療されうるがんには、試験される組織試料におけるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方の発現上昇を特徴とするがんが含まれる。
【００５７】
[00108]「ＣＢＲ」又は「臨床的有効率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続的ＳＤを意味する。
【００５８】
[00109]本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ（複数可）」は、別途示されない限り、Ｋａｂａｔ付番システムを使用して規定される、免疫グロブリン可変領域の相補性決定領域（複数可）を意味する。
【００５９】
[00110]「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスには：アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン薬、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、及び異常な細胞増殖又は腫瘍増殖に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される治療方法において有用な化学療法剤には、細胞分裂阻害剤及び／又は細胞毒性薬剤が含まれる。
【００６０】
[00111]本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ  ２７３：９２７〜９４８（１９９７）に記載される抗体付番システムを意味する。
【００６１】
[00112]「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「〜から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」などの変化形は、包括的な意味で、すなわち、さらなる特徴の存在又は追加を除外するためではなく、明記される特徴の存在を明示するため、明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。さらなる特徴は、明確な文言又は必要な含意のために文脈において別途必要とされない限り、開示される治療方法、医薬、及び開示される使用のいずれかについての操作性又は有用性を著しく増強することができる。
【００６２】
[00113]「保存的に改変された変異体」又は「保存的置換」は、タンパク質のアミノ酸の、類似の特性（例えば電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、主鎖コンフォメーション及び剛性など）を有するその他のアミノ酸による置換であって、その変化が、生物活性、又は抗原親和性及び／若しくは特異性などのタンパク質のその他の望ましい特性を変化させることなく頻繁に起こりうる置換を指す。一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換によって、生物活性は実質的に変化しないということを、当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ｐ．２２４（第４版）を参照のこと）。さらに、構造的に又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を妨害する可能性がより低い。例示的な保存的置換を以下の表１に示す。
【００６３】
[00114]
【表１】
0006788600.tif 000024
【００６４】
[00115]明細書及び特許請求の範囲を通して使用される「〜から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、及び「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」などの変化形は、列挙される任意の要素又は要素の群を含むこと、及び、特定の投薬レジメン、方法、又は組成物の基本的な若しくは新規の特性を著しく変化させない類似の若しくは異なる性質を有する、列挙される要素以外の要素を任意選択で含むことを示す。非限定的な例として、列挙されるアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１アンタゴニストは、結合する化合物の特性に著しい影響を及ぼさない１つ又は複数のアミノ酸残基置換を含む、１つ又は複数のアミノ酸を含んでいてもよい。
【００６５】
[00116]「ＤＣＲ」又は「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。
【００６６】
[00117]「診断用抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳動物細胞表面に発現される指定の成熟型ＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１又はＰＤＬ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌（ｐｒｅｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）リーダー配列を欠いている。「ＰＤ−Ｌ」及び「成熟ＰＤ−Ｌ」という語は、本明細書では互換可能に使用され、別途示されるか文脈から容易に明らかでない限り同じ分子を意味すると理解されるものである。
【００６７】
[00118]本明細書で使用される場合、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ−Ｌ１ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９〜２９０からなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号２５）。
【００６８】
[00119]ＦＦＰＥ腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現をＩＨＣ検出するための診断用ｍＡｂとして有用な、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂの特定の例は、国際公開第２０１４／１０００７９号として２０１４年６月２６日に公開された、２０１３年１２月１８日出願の、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／０７５９３２に記載される抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３である。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現をＩＨＣ検出するのに有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ、Ｂ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２〜３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）より公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂである。
【００６９】
[00120]「ＤＳＤＲ」又は「持続的不変率」は、２３週間以上のＳＤを意味する。
【００７０】
[00121]本明細書で使用される場合「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００７１】
[00122]「相同性」は、２本のポリペプチド配列が最適にアラインメントされたときの、両者間の配列類似性を指す。比較される２本の配列の両方におけるある位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットで占められているとき、例えば、異なる２つのＡｂの軽鎖ＣＤＲのある位置がアラニンで占められている場合、２つのＡｂはその位置で相同である。相同性パーセントは、２本の配列が共有する相同な位置の数を、比較される位置の総数で割り、１００倍したものである。例えば、配列が最適にアラインメントされたときに、２本の配列の位置１０個のうち８個が一致するか相同である場合、２本の配列は８０％相同である。一般的に、２本の配列が最大の相同性パーセントを与えるようにアラインメントされたときに比較が行われる。例えば、アメリカ国立医学図書館の登録商標である基本ローカルアラインメント検索ツール（ブラスト（ＢＬＡＳＴ）（登録商標））アルゴリズムにより比較が行われ、このとき、アルゴリズムのパラメータは、各参照配列の全長にわたって各配列間で最大の一致を与えるように選択されうる。
【００７２】
[00123]以下の代表的な参考文献が、配列解析にしばしば使用されるブラスト（登録商標）アルゴリズムに関する：ブラストアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０；Ｇｉｓｈ、Ｗ．ら、（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３：２６６〜２７２；Ｍａｄｄｅｎ、Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１〜１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２；Ｚｈａｎｇ、Ｊ．ら、（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：６４９〜６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ、Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９〜１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ、Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７〜７０；アラインメントスコアリングシステム：Ｄａｙｈｏｆｆ、Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」ＩＮ  ＡＴＬＡＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ、（１９７８）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３４５〜３５２、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」ＩＮ  ＡＴＬＡＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ、（１９７８）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．“Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３５３〜３５８、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．Ｆ．、（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５〜５６５；Ｓｔａｔｅｓ、Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６〜７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ、Ｓ．ら、（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５〜１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０〜３００；アラインメント統計学：Ｋａｒｌｉｎ、Ｓ．ら、（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４〜２２６８；Ｋａｒｌｉｎ、Ｓ．ら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７；Ｄｅｍｂｏ、Ａ．ら、（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２〜２０３９；及びＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」ＩＮ  ＴＨＥＯＲＥＴＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＧＥＮＯＭＥ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ、編）、（１９９７）ｐｐ．１〜１４、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００７３】
[00124]「単離された抗体」及び「単離された抗体フラグメント」は精製状態を指し、このような文脈では、核酸、タンパク質、脂質、糖などのその他の生体分子、又は細胞破片及び増殖培地などのその他の物質を、指定の分子が実質的に含まないことを意味する。一般的に、「単離された」という語は、本明細書に記載される結合する化合物を実験又は治療に使用することを実質的に妨げる量で存在しない限り、このような物質が全く存在しないこと、又は水、緩衝液、若しくは塩が存在しないことを指すと意図されるわけではない。
【００７４】
[00125]本明細書で使用される場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ、第５版、公衆衛生局、アメリカ国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）が開発した、免疫グロブリンアラインメント及び付番システムを意味する。
【００７５】
[00126]本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、その集団を含む抗体分子が、少量存在しうる、天然に存在する考えられる突然変異を除き、アミノ酸配列において同一であることを指す。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は通常、可変ドメイン、詳細にはＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する、異なるエピトープにしばしば特異的な数多くの異なる抗体を含む。その修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、治療方法、医薬、及び開示される使用に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製するか、組換えデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）により作製することができる。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４〜６２８及びＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離することもできる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照のこと。
【００７６】
[00127]本明細書に記載される併用療法による治療に対する特定の抗腫瘍応答に言及するときの「ノンレスポンダー患者」は、患者が抗腫瘍応答を示さなかったことを意味する。
【００７７】
[00128]一部の例では、「ＯＲＲ」又は「客観的奏効率」はＣＲ＋ＰＲを指し、ＯＲＲ（ｗｅｅｋ  ２４）は、ペムブロリズマブと組み合わせたレンバチニブメシル酸塩による２４週間の治療後のコホートの各患者における、ｉｒＲＥＣＩＳＴを使用して測定されるＣＲ及びＰＲを指す。
【００７８】
[00129]「患者」又は「対象」は、ヒト、並びにウシ、ウマ、イヌ、及びネコなどの哺乳動物患畜を含む、療法が望ましい任意の単一の対象、又は臨床試験、疫学研究に参加しているか対照として使用される任意の単一の対象を指す。
【００７９】
[00130]「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、がん細胞で発現されるＰＤ−Ｌ１が、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）で発現されるＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞で発現されるＰＤ−Ｌ２が、免疫細胞で発現されるＰＤ−１に結合することも遮断する任意の化合物又は生体分子を意味する。ＰＤ−１及びＰＤ−１リガンドの別名又はシノニムには：ＰＤ−１に対するＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に対するＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ；並びにＰＤ−Ｌ２に対するＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療を受ける治療方法、医薬及び開示される使用のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方がヒトＰＤ−１に結合することを遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９で見ることができる。ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５で見ることができる。ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａではない。
【００８０】
[00131]治療方法、医薬及び開示される使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、又はその抗原結合フラグメントを含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体とすることができ、ヒト定常領域を含んでいてもよい。ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましくは、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の例では、抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【００８１】
[00132]ヒトＰＤ−１に結合し、治療方法、医薬及び開示される使用において有用なｍＡｂの例が、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。治療方法、医薬及び開示される使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂには：ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１６１〜１６２ページ（２０１３）に記載される構造を有し、図６に示す重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ｍＡｂであるペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．１、６８〜６９ページ（２０１３）に記載される構造を有し、図７に示す重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ｍＡｂであるニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ヒト化モノクローナル抗体であるピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、及びＡＭＰ−５１４；国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されるヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７、並びにＭｅｄＩｍｍｕｎｅが開発したＡＭＰ−５１４が含まれる。
【００８２】
[00133]ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、治療方法、医薬及び開示される使用において有用なｍＡｂの例が、国際公開第２０１３／０１９９０６号、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１及び米国特許８３８３７９６号に記載されている。治療方法、医薬及び開示される使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに国際公開第２０１３／０１９９０６号の、それぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
【００８３】
[00134]治療方法、医薬及び開示される使用のいずれかにおいて有用なその他のＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域と融合させたＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含む融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例が、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本明細書に記載される治療方法、医薬及び使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
【００８４】
[00135]治療方法、医薬及び開示される使用により、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントであるＰＤ−１アンタゴニストが提供され、ＰＤ−１アンタゴニストは：（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号１、２及び３、並びに重鎖ＣＤＲ配列番号４、５及び６；又は（ｂ）軽鎖ＣＤＲ配列番号７、８及び９、並びに重鎖ＣＤＲ配列番号１０、１１及び１２を含む。
【００８５】
[00136]治療方法、医薬及び開示される使用により、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントであるＰＤ−１アンタゴニストが提供され、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１３又はその変異体を含む重鎖可変領域、並びに（ｂ）配列番号１５又はその変異体；配列番号１６又はその変異体；及び配列番号１７又はその変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。重鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域に（すなわちＣＤＲ以外に）最大１７個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満又は５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域に（すなわちＣＤＲ以外に）最大５個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に４個未満、３個未満又は２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。
【００８６】
[00137]治療方法、医薬及び開示される使用のいずれかのためのＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１４を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１８、配列番号１９又は配列番号２０を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体であってもよい。
【００８７】
[00138]治療方法、医薬及び開示される使用により、モノクローナル抗体であるＰＤ−１アンタゴニストが提供され、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１４を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１８を含む軽鎖を含む。
【００８８】
[00139]以下の表２では、治療方法、医薬及び開示される使用において使用するための例示的な抗ＰＤ−１ｍＡｂのアミノ酸配列のリストが提供され、図１〜５Ｂでは配列が示される。
【００８９】
【表２】
0006788600.tif 000025
【００９０】
[00140]本明細書で使用される場合「ＰＤ−Ｌ１」又は「ＰＤ−Ｌ２」発現は、細胞表面における指定のＰＤ−Ｌタンパク質、又は細胞若しくは組織内における指定のＰＤ−ＬｍＲＮＡの、検出可能なレベルでの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイで、又はフローサイトメトリーにより、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を用いて検出可能である。或いは、望ましいＰＤ−Ｌ標的、例えばＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば抗体フラグメント、アフィボディなど）を使用する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像法によっても、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質発現が検出可能である。ＰＤ−ＬｍＲＮＡ発現を検出及び測定する技術には、ＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲが含まれる。
【００９１】
[00141]腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイでＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するための手法がいくつか記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｒ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４〜１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：３３８１〜３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２〜２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；及びＴｏｐｌｉａｎ、Ｓ．Ｌ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３〜２４５４（２０１２）を参照のこと。
【００９２】
[00142]ある手法では、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性か陰性かの単純な二値エンドポイントを使用し、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージに関して定義される。腫瘍組織切片は、総腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％でＰＤ−Ｌ１が発現すると陽性として計数される。
【００９３】
[00143]別の手法では、腫瘍組織切片でのＰＤ−Ｌ１発現が、腫瘍細胞、及びリンパ球を主に含む浸潤免疫細胞において定量される。膜染色を示す腫瘍細胞及び浸潤免疫細胞のパーセンテージが、５％未満、５〜９％、それから１０％きざみで最大１００％として別個に定量される。腫瘍細胞では、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが５％未満のスコアであれば陰性、スコアが５％以上であれば陽性として計数される。免疫浸潤物でのＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告される。補正炎症スコアは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を掛けることにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍への限局性浸潤）、又は重度（スコア３、びまん性浸潤）として格付けされる。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが５以上であれば、免疫浸潤物によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性として計数される。
【００９４】
[00144]ＰＤ−ＬｍＲＮＡ発現のレベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲで頻繁に使用される、ユビキチンＣなどの１つ又は複数の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較することができる。
【００９５】
[00145]一部の例では、悪性細胞及び／又は腫瘍内の浸潤免疫細胞でのＰＤ−Ｌ１発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）レベルが、適切な対照でのＰＤ−Ｌ１発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）レベルとの比較に基づき、「過剰発現」又は「上昇」と決定される。例えば、対照でのＰＤ−Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡ発現レベルは、同じタイプの非悪性細胞、又は対応する正常な組織（すなわち非悪性組織）由来の切片で定量されるレベルとすることができる。腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（及び／又はＰＤ−Ｌ１ｍＲＮＡ）が、対照と比較して少なくとも１０％、２０％、又は３０％多い場合に、試料におけるＰＤ−Ｌ１発現が上昇していると決定されることが好ましい。
【００９６】
[00146]「ペムブロリズマブバイオシミラー」は、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ｄ．ｂ．ａ．Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ａｎｄ  Ｄｏｈｍｅ（ＭＳＤ）以外の団体により製造され、ペムブロリズマブバイオシミラーとして販売するため、国の規制機関により承認された生物学的製品を意味する。ペムブロリズマブバイオシミラーは、原薬としてペムブロリズマブ変異体又はペムブロリズマブと同じアミノ酸配列を有する抗体を含みうる。
【００９７】
[00147]本明細書で使用される場合、「ペムブロリズマブ変異体」は、軽鎖ＣＤＲ以外にある位置での３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換、及び重鎖ＣＤＲ以外にある６個、５個、４個、３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、ペムブロリズマブと同一の重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味する。例えば、変異の位置はＦＲ領域及び／又は定常領域にある。言い換えれば、ペムブロリズマブ及びペムブロリズマブ変異体は同一のＣＤＲ配列を含むが、全長軽鎖及び重鎖配列のその他の位置に、それぞれ３個又は６個以下の保存的アミノ酸置換を有するため、互いに異なる。ペムブロリズマブ変異体は、以下の特性に関してペムブロリズマブと実質的に同じである：ＰＤ−１に対する結合親和性、並びにＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２それぞれの、ＰＤ−１への結合を遮断する能力。
【００９８】
[00148]本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ１．１効果判定基準」は、応答が測定される状況に必要に応じて基づいた、標的病変又は非標的病変についての、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８〜２４７（２００９）で示される定義を意味する。
【００９９】
[00149]本明細書に記載される併用療法による治療に対する特定の抗腫瘍応答に言及するときの「レスポンダー患者」は、抗腫瘍応答を示す患者を意味する。
【０１００】
[00150]「持続性応答」は、治療剤、又は本明細書に記載される併用療法による治療の中止後の持続性治療効果を意味する。一部の例では、持続性応答は少なくとも治療期間と同じ、又は治療期間より少なくとも１．５、２．０、２．５又は３倍長い期間を有する。
【０１０１】
[00151]「組織切片」は、組織試料の単一の部分又は断片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切り取られた組織の薄切片を指す。
【０１０２】
[00152]本明細書で使用される場合、がんを「治療する」又は「治療すること」は、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の低下、又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低下などの少なくとも１つの陽性治療効果を実現するため、がんを有するかがんと診断された対象に、ＰＤ−１アンタゴニスト及びマルチＲＴＫ阻害剤の併用療法を投与することを意味する。がんにおける陽性治療効果は、複数の方法で測定可能である（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９）を参照のこと）。例えば、腫瘍増殖阻害に関しては、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ４２％以下が抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ１０％未満は高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療を受けた腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の例では、本明細書に記載される併用療法に対する応答が、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準又はｉｒＲＣ（２次元又は１次元）を使用して評価され、マルチＲＴＫ阻害剤及びＰＤ−１アンタゴニストの組合せにより実現される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれ、治療中及び治療後の、がんが増殖しなかった時間の長さを示し、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間、及び患者がＳＤを経験した時間を含む。ＤＦＳは、治療中及び治療後の、患者が疾患にかからないままであった時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブ又は未治療の個体又は患者と比較した平均余命の延長を指す。一部の例では、マルチＲＴＫ阻害剤及びＰＤ−１アンタゴニストの組合せに対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１効果判定基準を使用して評価される、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ及びＯＳのいずれかである。がん患者を治療するのに有効な、開示される組合せ用の治療レジメンは、患者の病状、年齢、及び体重、並びにその療法が対象の抗がん応答を引き出す能力などの因子に従って変動させてもよい。治療方法、医薬、及び開示される使用は、全ての対象で陽性治療効果を実現するのに有効であるとは限らず、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定、カイ２乗検定、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などの当技術分野で既知の任意の統計的検定で決定される統計的に有意な数の対象において、陽性治療効果を実現するのに有効であるべきである。
【０１０３】
[00153]「治療レジメン」、「投与プロトコール」及び「投薬レジメン」という語は、マルチＲＴＫ阻害剤及びＰＤ−１アンタゴニストの組合せにおける各治療剤についての投与用量及びタイミングを指すために互換可能に使用される。
【０１０４】
[00154]がんと診断された、又はがんを有する疑いのある対象に適用される場合、「腫瘍」は、任意のサイズの、悪性又は潜在性悪性の新生物又は組織腫瘤を指し、原発性腫瘍及び続発性新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞若しくは液体部分を通常含まない異常な増殖又は組織腫瘤である。様々なタイプの固形腫瘍が、腫瘍を形成する細胞のタイプに従って命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌、及びリンパ腫である。一般的に白血病（血液のがん又は血液がん）は、固形腫瘍を形成しない（国立がん研究所、がん用語辞書）。
【０１０５】
[00155]「腫瘍負荷」は「腫瘍量」とも呼ばれ、全身に分布する腫瘍体の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節及び骨髄を含めた全身の、がん細胞の総数又は腫瘍（複数可）の総サイズを指す。腫瘍負荷は、例えば、腫瘍（複数可）の寸法を対象から取り出し、例えばノギスを使用して測定するか、画像化技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用して体内で測定することなどによる、当技術分野で既知の様々な方法により決定可能である。
【０１０６】
[00156]「腫瘍サイズ」という語は、腫瘍の長さ及び幅として測定可能な腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、腫瘍（複数可）の寸法を対象から取り出し、例えばノギスを使用して測定するか、画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ又はＭＲＩスキャンを使用して体内で測定することなどによる、当技術分野で既知の様々な方法により決定可能である。
【０１０７】
[00157]「１次元ｉｒＲＣ」は、Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ、Ｇｉｏｂｂｉｅ−Ｈｕｒｄｅｒ  Ａ、Ｇａｒｇａｎｏ  Ｍ、Ｓｕｄａ  Ｍ、Ｒａｍａｉｙａ  ＮＨ、Ｈｏｄｉ  ＦＳ．「Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｕｓｉｎｇ  Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ，」Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３、１９（１４）：３９３６〜３９４３）に記載される一連の基準を指す。これらの基準では、各病変の最長径（ｃｍ）を利用する。
【０１０８】
[00158]本明細書で使用される場合、「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間の配列において可変であるＩｇＧ鎖セグメントを意味する。可変領域は、軽鎖のＫａｂａｔ残基１０９〜重鎖の１１３に及ぶ。
【０１０９】
[00159]「マルチＲＴＫ阻害剤」は、少なくとも以下のＲＴＫのそれぞれのキナーゼ活性を阻害する低分子化合物を意味する：（ｉ）ＶＥＧＦＲ２、（ｉｉ）ＦＧＦＲ１、２、３及び４からなる群から選択される少なくとも１つのＦＧＦＲ；並びに（ｉｉｉ）ＲＥＴ。マルチＲＴＫ阻害剤は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ３、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３及び４、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）；並びにＫＩＴのキナーゼ活性も阻害することができる。マルチＲＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）で表される構造：
【化２３】
0006788600.tif 000026
式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ２は水素原子又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子である、を有しえる。
【０１１０】
[00160]治療方法、医薬及び開示される使用により、レンバチニブとして知られる、以下の構造：
【化２４】
0006788600.tif 000027
の化合物、又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）としてマルチＲＴＫ阻害剤が提供される。
【０１１１】
ＩＩ．方法、使用及び医薬
[00161]一態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト及びマルチＲＴＫ阻害剤を含む併用療法を個体に投与するステップを含む、個体のがんを治療する方法が提供される。
【０１１２】
[00162]併用療法は、１つ又は複数のさらなる治療剤を含んでいてもよい。さらなる治療剤は、例えば、マルチＲＴＫ阻害剤以外の化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来の抗原又は核酸をパルス添加した樹状細胞などの抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、及び、ＧＭ−ＣＳＦなどであるがこれに限定されない免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）とすることができる。
【０１１３】
[00163]化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（ブラタシン及びブラタシノンなど）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（詳細にはクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えばカリチアマイシン、好ましくはカリチアマイシンガンマ１Ｉ及びカリチアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６（１９９４）を参照のこと；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；及びネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウルノビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステ��ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎ホルモン剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジンなど）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。また、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）を含む、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、及びアナストロゾールなどの、副腎でのエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。
【０１１４】
[00164]本明細書で開示される併用療法の各治療剤は、単独で、又は、標準的な薬務に従って、治療剤、並びに１つ又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含む医薬（本明細書では医薬組成物とも呼ばれる）として投与することができる。各治療剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体を別個に製剤化することにより調製可能であり、両者が同時に又は別個に投与されうる。さらに、いわゆるキット製剤を提供するため、２種の製剤が単一のパッケージに入れられてもよい。一部の構成では、両化合物が単一の製剤に含まれていてもよい。
【０１１５】
[00165]式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、参考文献１７に記載される方法により産生可能である。薬学的に許容される塩の例には、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、及び酸性又は塩基性アミノ酸塩が含まれる。無機酸塩の好ましい例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれる。有機酸塩の好ましい例には、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが含まれる。無機塩基塩の好ましい例には、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；並びにアンモニウム塩が含まれる。有機塩基塩の好ましい例には、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。酸性アミノ酸塩の好ましい例には、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが含まれる。塩基性アミノ酸塩の好ましい例には、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが含まれる。より好ましい薬学的に許容される塩は有機酸塩であり、特に好ましい薬学的に許容される塩はメタンスルホン酸塩である。
【０１１６】
[00166]本明細書で開示される併用療法の各治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬として）、並行して（すなわち、任意の順序で、一方が投与された直後に他方が投与される独立した医薬として）又は連続的に任意の順序で投与することができる。連続投与は、併用療法の治療剤が異なる剤形である（１つの薬剤が錠剤又はカプセル剤であり、別の薬剤が滅菌した液剤である）場合、及び／又は異なる投与計画で投与される場合、例えば、化学療法剤が少なくとも毎日投与され、生物療法剤が週１回、２週間毎に１回、又は３週間毎に１回など、より低い頻度で投与される場合に特に有用である。
【０１１７】
[00167]一部の例では、マルチＲＴＫ阻害剤がＰＤ−１アンタゴニスト投与前に投与され、その他の例では、マルチＲＴＫ阻害剤がＰＤ−１アンタゴニスト投与後に投与される。
【０１１８】
[00168]一部の例では、併用療法の治療剤の少なくとも１つが、その薬剤が同じがんを治療するための単剤療法として使用されるときに通常使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度及び治療期間）を使用して投与される。その他の例では、患者は、併用療法の治療剤の少なくとも１つを、その薬剤が単剤療法として使用されるときよりも少ない総量、例えば、より小さい用量、より頻度の低い投与、及び／又はより短い治療期間で投与される。
【０１１９】
[00169]本明細書で開示される併用療法の各低分子治療剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤若しくはカプセル剤などの固形製剤の形態で、又は液剤、ゼリー剤、シロップ剤などの形態で経口投与することができる。本明細書で開示される併用療法の各低分子治療剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所、及び経皮投与経路を含めて非経口的に投与することもできる。
【０１２０】
[00170]本明細書で開示される併用療法は、腫瘍を除去するための外科手術の前又は外科手術の後に使用してもよく、放射線療法前、放射線療法中又は放射線療法後に使用してもよい。
【０１２１】
[00171]一部の例では、本明細書で開示される併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤による治療を以前に受けたことがない、すなわち治療未経験である患者に投与される。その他の例では、併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤による以前の療法後に持続性応答を実現しなかった、すなわち治療経験済みの患者に投与される。
【０１２２】
[00172]本明細書で開示される併用療法は、触診、又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波、若しくはコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）スキャンなどの、当技術分野で周知の画像化技術によって発見されるのに十分な大きさの腫瘍を治療するのに通常使用される。
【０１２３】
[00173]本明細書で開示される併用療法は、好ましくはＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示すがんを有するヒト患者に投与される。ＰＤ−Ｌ１発現は、好ましくは、患者から取り出された腫瘍試料のＦＦＰＥ又は凍結された組織切片に対し、ＩＨＣアッセイで診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントを使用して検出される。通常、ＰＤ−１アンタゴニスト及びマルチＲＴＫ阻害剤による治療の開始前に患者から取り出された腫瘍組織試料でのＰＤ−Ｌ１発現について決定するため、患者の医師は診断検査を指示するが、例えば治療周期終了後など、治療開始後の任意のタイミングで最初の又はその後の診断検査を医師が指示することが想定される。
【０１２４】
[00174]本明細書で開示される併用療法のための投薬レジメン（本明細書では投与レジメンとも呼ばれる）の選択は、実体の血清又は組織の代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性、及び治療を受ける個体の標的細胞、組織又は器官の到達性を含む、数種の因子によって決まる。投薬レジメンにより、許容されるレベルの副作用と調和して、患者に送達される各治療剤の量が最大になることが好ましい。したがって、組合せにおける各生物療法剤及び化学療法剤の投与量及び投与頻度は、ある程度は、特定の治療剤、治療を受けるがんの重症度、及び患者の特性によって決まる。抗体、サイトカイン、及び低分子の適切な用量を選択するにあたってのガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ＴＨＥＲＡＰＹ、Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、ＣＹＴＯＫＩＮＥＳ  ＡＮＤ  ＡＲＴＨＲＩＴＩＳ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ  ＡＮＤ  ＰＥＰＴＩＤＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＩＮ  ＡＵＴＯＩＭＭＵＮＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２；ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られているか疑われているパラメータ若しくは因子、又は治療に影響を及ぼすことが予測されるパラメータ若しくは因子を使用して臨床医が行ってもよく、例えば、患者の病歴（例えば以前の療法）、治療されるがんのタイプ及びステージ、並びに併用療法の治療剤のうちの１つ又は複数に対する応答についてのバイオマーカーによって決まる。
【０１２５】
[00175]本明細書で開示される併用療法の生物療法剤は、持続注入、又は、例えば毎日、１日おき、１週間あたり３回、若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、毎月１回、隔月で１回などの間隔を置いた用量によって投与されてもよい。一般的に、毎週の総用量は少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、０．２μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ体重、１μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ体重、０．２ｍｇ／ｋｇ体重、１．０ｍｇ／ｋｇ体重、２．０ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、５０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ超である。例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４を参照のこと。
【０１２６】
[00176]式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、患者の症状の程度、年齢、性別、及び体重、感受性の差、投与経路、投与時間及び投与間隔、医薬製剤のタイプなどに応じて適切に選択することができる。通常、経口投与が成人（体重６０ｋｇ）に対して実施される場合、用量は１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇ、より好ましくは５〜２００ｍｇである。用量は一度に投与されてもよく、１日あたり２〜３回で与えられる、より小さい用量に分けられてもよい。
【０１２７】
[00177]併用療法にＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを使用する一部の例では、投薬レジメンは、治療過程を通して、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔を置いて、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを投与するステップを含む。抗ＰＤ−１抗体の投与量は、上記と同じように適切に選択することができる。通常、静脈内投与が成人（体重６０ｋｇ）に対して実施される場合、用量は、３週間毎に１回で６週間周期（合計２回分用量）の計画で、２ｍｇ／ｋｇである。抗体は適切な間隔を置いて、１〜１０周期の間投与される。
【０１２８】
[00178]併用療法にＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを使用するその他の例では、投薬レジメンは、患者内用量を漸増させつつ約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂを投与するステップを含む。投与の間隔は、例えば、１回目と２回目の投与の間で約３０日（±２日）、２回目と３回目の投与の間で約１４日（±２日）と、次第に短縮させてもよい。特定の実施形態において、投与間隔は、２回目の投与以降の投与で約１４日（±２日）である。
【０１２９】
[00179]特定の例では、対象が、本明細書に記載されるＰＤ−１アンタゴニストのいずれかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入液を投与される。
【０１３０】
[00180]一部の例では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストが好ましくはニボルマブであり：１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及び１０ｍｇＱ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈内投与される。
【０１３１】
[00181]一部の例では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストは、好ましくはペムブロリズマブ、ペムブロリズマブ変異体又はペムブロリズマブバイオシミラーであり、１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、１０ｍｇＱ３Ｗ、及びこれらの用量のいずれかの均一用量の同等物、すなわち、２００ｍｇＱ３Ｗなどからなる群から選択される用量で、液体医薬として投与される。一部の例では、ペムブロリズマブは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。
【０１３２】
[00182]一部の例では、選択された用量のペムブロリズマブが、２５〜４０分間、又は約３０分間の時間期間をかけてＩＶ注入により投与される。
【０１３３】
[00183]レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）と組み合わせるペムブロリズマブの最適な用量は、これらの薬剤の一方又は両方の用量漸増又は用量漸減により特定可能である。一部の例では、併用療法は、ペムブロリズマブが３週間毎に１回、２００ｍｇでＩＶにより投与され、レンバチニブメシル酸塩が、それぞれレンバチニブとして（ａ）１日あたり２４ｍｇで経口的に、（ｂ）１日あたり２０ｍｇで経口的に、又は（ｃ）１日あたり１４ｍｇで経口的に投与される、２１日間の治療周期を含む。一実施形態において、患者はまず、少なくとも１回のＤＬＴが観察されるまで、ＩＶによるペムブロリズマブ２００ｍｇ、３週間毎に１回投与、及び経口的なレンバチニブメシル酸塩１日あたり２４ｍｇ（レンバチニブとして）による治療を受け、次いでレンバチニブメシル酸塩の投与量が１日あたり２０又は１４ｍｇ（それぞれレンバチニブとして）に減少され、ペムブロリズマブ用量はペムブロリズマブ２００ｍｇ、３週間毎に１回投与のままである。
【０１３４】
[00184]例示的投薬レジメンとして、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２１日周期で毎日ほぼ同じ時間に、食物とともに又は食物無しで、１日１回水により経口的に投与されうる。レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩は、４ｍｇ及び１０ｍｇ（それぞれレンバチニブとして）カプセル剤として提供されてもよい。各周期の１日目（Ｄ１）に、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ペムブロリズマブ投与終了後約１時間以内に投与されうる。ペムブロリズマブは、使い捨てのバイアルで、滅菌済みで保存料不含の白色〜くすんだ白色の凍結乾燥散剤として提供されうる。各バイアルは、静脈内注入のため、もどされ希釈されうる。もどした溶液は、２ｍＬにつきペムブロリズマブ約５０ｍｇを含みうる。一部の例では、ペムブロリズマブは、静脈内注入のため希釈が必要な、滅菌済みで保存料不含の透明〜わずかに乳白色、無色〜わずかに黄色の溶液として提供されうる。各バイアルは、溶液４ｍＬ中にペムブロリズマブ１００ｍｇを含みうる。溶液は、１ｍＬにつきペムブロリズマブ２５ｍｇを含みうる。ペムブロリズマブは、３０分間の静脈内注入液として、３週間毎に１回、用量２００ｍｇで投与されうる（例えば２５分間〜４０分間）。
【０１３５】
[00185]経口用の固形製剤が調製される場合、薬学的に許容されるビヒクル、及び、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤などを、主成分、すなわち式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ−１抗体に添加し、その後、従来の方法に従って錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などを調製することができる。ビヒクルの例には、ラクトース、トウモロコシデンプン、白糖、グルコース、ソルビトール、結晶セルロース及び二酸化ケイ素が含まれる。結合剤の例には、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びシリカが含まれる。着色剤の例には、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、及びリボフラビンが含まれる。香味剤の例には、ココアパウダー、アスコルビン酸、酒石酸、ペパーミント油、ボルネオール、及びシナモンパウダーが含まれる。これらの錠剤及び顆粒剤は、必要に応じてコーティングされてもよい。
【０１３６】
[00186]一部の例では、患者は少なくとも２４週間、例えば、８回の３週間周期で併用療法による治療を受ける。一部の例では、併用療法による治療は、患者がＰＤ又はＣＲの証拠を示すまで継続される。
【０１３７】
[00187]一部の例では、患者は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマと診断された場合に、本明細書で開示される併用療法による治療に選ばれる。
【０１３８】
[00188]上記のＰＤ−１アンタゴニスト及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬が提供される。ＰＤ−１アンタゴニストが生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、従来の細胞培養及び回収／精製技術を使用して、ＣＨＯ細胞でアンタゴニストを産生させることができる。
【０１３９】
[00189]一部の例では、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む医薬が、液体製剤として提供されるか、使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥散剤をもどすことにより調製されうる。例えば、国際公開第２０１２／１３５４０８号では、任意の治療方法、医薬、及び開示される使用に適した、ペムブロリズマブを含む液体医薬及び凍結乾燥医薬の調製について記載している。一部の例では、ペムブロリズマブを含む医薬が、溶液４ｍｌ中にペムブロリズマブ約１００ｍｇを含むガラスバイアルで提供される。溶液は１ｍＬにつきペムブロリズマブ２５ｍｇを含み：Ｌ−ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）、及び米国薬局方（ＵＳＰ）協会の注射用水で製剤化される。溶液は、ＩＶ注入のため希釈する必要がある。
【０１４０】
[00190]注射剤が調製される場合、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解剤、安定剤、等張剤、保存料などを、必要に応じて主成分に添加し、静脈内、皮下若しくは筋肉内注射剤、又は静脈内点滴注入液を調製することができる。必要に応じて、これらは従来の方法により凍結乾燥製品に調製されてもよい。懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートが含まれる。溶解剤の例には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、及びグリセリン脂肪酸エステルが含まれる。安定剤の例には、亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。保存料の例には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、及びクロロクレゾールが含まれる。
【０１４１】
[00191]レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬が提供される。一部の例では、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）が、４ｍｇ又は１０ｍｇ（それぞれレンバチニブとして）カプセル剤として提供され、炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びタルクを用いて製剤化される。
【０１４２】
[00192]本明細書に記載される、ＰＤ−１アンタゴニスト、及びレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）医薬は、第１の容器及び第２の容器及び添付文書を含むキットとして提供されてもよい。第１の容器は、ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器は、マルチＲＴＫ阻害剤を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、添付文書又はラベルは、医薬を使用して患者のがんを治療するための指示書を含む。第１及び第２の容器は、同じ又は異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ及びビン）及び／又は材質（例えば、プラスチック又はガラス）から構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針及びシリンジなどの、医薬を投与するのに有用でありうるその他の物品をさらに含んでいてもよい。キットは好ましくは、抗ＰＤ−１抗体であるＰＤ−１アンタゴニストを提供することができ、指示書には、医薬が、ＩＨＣアッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示すがんを有する患者を治療するのに使用するためのものであることが明記されていてもよい。
【０１４３】
[00193]以下に列挙する例示的な具体的な治療方法、医薬、及び使用を含めた、本明細書で開示されるこれらの及びその他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかである。
【０１４４】
具体的な治療方法、医薬、及び使用
１．個体のがんを治療するための方法であって、ＰＤ−１アンタゴニスト及びマルチＲＴＫ阻害剤を含む併用療法を個体に投与するステップを含む方法。
２．ＰＤ−１アンタゴニストがモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、実施形態１の方法。
３．マルチＲＴＫ阻害剤がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１アンタゴニストがＭＰＤＬ３２８０Ａでない、実施形態１又は２の方法。
４．個体のがんを治療するためにマルチＲＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するための、ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬であって、ＰＤ−１アンタゴニストがモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、医薬。
５．個体のがんを治療するために、ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用するための、マルチＲＴＫ阻害剤を含む医薬。
６．薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態４又は５の医薬。
７．マルチＲＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される場合に個体のがんを治療するための医薬の製造における、ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニストの使用。
６．ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与される場合に個体のがんを治療するための医薬の製造における、マルチＲＴＫ阻害剤の使用。
７．個体のがんを治療するための医薬の製造における、ＭＰＤＬ３２８０ＡでないＰＤ−１アンタゴニスト、及びマルチＲＴＫ阻害剤の使用。
８．第１の容器、第２の容器及び添付文書を含むキットであって、第１の容器が、ＭＰＤＬ３２８０Ａでない抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、第２の容器が、マルチＲＴＫ阻害剤を含む少なくとも１回分の用量の医薬を含み、添付文書が、医薬を使用して個体のがんを治療するための指示書を含むキット。
９．指示書には、医薬が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示すがんを有する個体を治療するのに使用するためのものであることが明記されている、実施形態８のキット。
１０．個体がヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、実施形態１〜９のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
１１．ＰＤ−１アンタゴニストがＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃである、実施形態９の方法、医薬、使用又はキット。
１２．個体がヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントである、実施形態１〜９のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
１３．ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−Ｌ２のヒトＰＤ−１への結合も遮断する、実施形態１２の方法、医薬、使用又はキット。
１４．モノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントが：（ａ）配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ、並びに配列番号４、５及び６の重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号７、８及び９の軽鎖ＣＤＲ、並びに配列番号１０、１１及び１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１５．モノクローナル抗体、又はその抗原結合フラグメントが、配列番号７、８及び９の軽鎖ＣＤＲ、並びに配列番号１０、１１及び１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１６．ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、重鎖が配列番号２１を含み、軽鎖が配列番号２２を含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１７．ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、重鎖が配列番号２３を含み、軽鎖が配列番号２４を含む、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
１８．がんが固形腫瘍である、実施形態１０〜１７のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
１９．がんが、膀胱がん、乳がん、腎明細胞がん、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）又はトリプルネガティブ乳がんである、実施形態１０〜１７のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２０．がんが、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマである、実施形態１０〜１７のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２１．個体が、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマで以前に治療を受けたことがない、実施形態１０〜１７のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２３．がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１０〜１７のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２４．がんがヒトＰＤ−Ｌ１について陽性を示す、実施形態１０〜２３のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２５．ヒトＰＤ−Ｌ１の発現が上昇している、実施形態２４の方法、医薬、使用又はキット。
２６．ＰＤ−１アンタゴニストがペムブロリズマブ、ペムブロリズマブ変異体、ペムブロリズマブバイオシミラー又はニボルマブである、実施形態１３の方法、医薬、使用又はキット。
２７．ペムブロリズマブが、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されている、実施形態２６の方法、医薬、使用又はキット。
２８．マルチＲＴＫ阻害剤が、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）である、実施形態１〜２７のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
２９．マルチＲＴＫ阻害剤がレンバチニブメシル酸塩であり、炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びタルクとともに製剤化されている、実施形態１〜２８のいずれかの方法、医薬、使用又はキット。
３０．がんと診断されたヒト個体を治療するための方法であって、ペムブロリズマブ、及びレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）を含む併用療法を個体に投与するステップを含み、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）が、１日用量でそれぞれレンバチニブとして２４ｍｇ、２０ｍｇ又は１４ｍｇで投与され、ペムブロリズマブが３週間毎に１回、２００ｍｇで投与される、方法。
３１．レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）を、１日用量でそれぞれレンバチニブとして２４ｍｇ、２０ｍｇ又は１４ｍｇで、及びペムブロリズマブを３週間毎に１回、２００ｍｇで個体に投与するステップを含む方法によりヒト個体のがんを治療するために、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）と組み合わせて使用するための、ペムブロリズマブを含む医薬。
３２．レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）を、１日用量でそれぞれレンバチニブとして２４ｍｇ、２０ｍｇ又は１４ｍｇで、及びペムブロリズマブを３週間毎に１回、２００ｍｇで個体に投与するステップを含む方法によりヒト個体のがんを治療するために、ペムブロリズマブと組み合わせて使用するための、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）を含む医薬。
３３．がんがＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマである、実施形態３０〜３２のいずれかの方法又は医薬。
３４．個体が、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、子宮内膜がん、尿路上皮がん、頭頸部扁平上皮細胞癌又はメラノーマで以前に治療を受けたことがない、実施形態３３の方法又は医薬。
３５．併用療法投与前に個体から取り出されたがんの組織切片が、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示した、実施形態３１〜３４のいずれかの方法又は医薬。
３６．組織切片の腫瘍細胞のうち少なくとも５０％が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）アッセイでＰＤ−Ｌ１発現について陽性を示した、実施形態３５の方法又は医薬。
３７．ＩＨＣアッセイで抗体２２Ｃ３を使用してＰＤ−Ｌ１発現を検出した、実施形態３６の方法又は医薬。
３８．ペムブロリズマブが、ＩＶ注入により２５〜４０分間又は約３０分間投与される、実施形態３１〜３７のいずれかの方法又は医薬。
【０１４５】
一般的な方法
[00194]分子生物学における標準的な方法が、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ及びＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２及び１９８９  第２版、２００１  第３版）ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ、Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＮＴ  ＤＮＡ、Ｖｏｌ．２１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｓ．１〜４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹにも掲載されており、細菌細胞でのクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母でのクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、並びに生物情報学（Ｖｏｌ．４）について記載されている。
【０１４６】
[00195]免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心処理、及び結晶化を含むタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ、Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ、Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、ｐｐ．１６．０．５〜１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏ．（２００１）ＰＲＯＤＵＣＴＳ  ＦＯＲ  ＬＩＦＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；ｐｐ．４５〜８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、ｐｐ．３８４〜３９１を参照のこと）。ポリクローナル及びモノクローナル抗体の産生、精製、及びフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＣＯＬＳ  ＩＮ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９９９）ＵＳＩＮＧ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ、上記参照）。リガンド／受容体相互作用の特徴を決定する標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ、Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【０１４７】
[00196]モノクローナル、ポリクローナル、及びヒト化抗体が調製可能である（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ及びＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ及びＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、ｐｐ．１３９〜２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１〜２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８〜１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７〜８８３；Ｆｏｏｔｅ及びＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７〜４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。
【０１４８】
[00197]ヒト化の別の選択肢は、ファージが呈するヒト抗体ライブラリ、又はトランスジェニックマウスのヒト抗体ライブラリを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９〜３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７〜８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６〜１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１〜３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７〜３９９）。
【０１４９】
[00198]抗原の精製は、抗体の生成には必要でない。目的の抗原を有する細胞で動物を免疫化することができる。次いで、免疫化された動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させてハイブリドーマを産生することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３〜２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３〜２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら、上記参照；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７〜５１６４を参照のこと）。
【０１５０】
[00199]抗体は、例えば、低分子薬物、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートすることができる。抗体は、治療、診断、キット又はその他の目的において有用であり、例えば、色素、放射性同位元素、酵素、又は金属、例えばコロイド金と結合させた抗体を含む（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９〜１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１〜３８９８；Ｈｓｉｎｇ及びＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４〜２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３〜８８９を参照のこと）。
【０１５１】
[00200]蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーの方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓ、ら（１９９４）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪを参照のこと）。例えば診断試薬として使用するための、核酸プライマー及びプローブを含む核酸、ポリペプチド、並びに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。
【０１５２】
[00201]免疫系組織診断の標準的な方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ、ら（２０００）Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、及びＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ、ら（２００２）Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと）。
【０１５３】
[00202]例えば抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ、Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；デサイファー（ＤｅＣｙｐｈｅｒ）（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ、ら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１〜７４２；Ｍｅｎｎｅ、ら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１〜７４２；Ｗｒｅｎ、ら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７〜１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７〜２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３〜４６９０を参照のこと）。
【０１５４】
【表３】
0006788600.tif 000028
【実施例】
【０１５５】
[00203]実施例１：レンバチニブ及び抗ＰＤ−１抗体の投与による抗腫瘍効果
【０１５６】
[00204]１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及びペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培養培地（高グルコースタイプ）を使用して、マウス肺がん細胞株ＬＬ／２（ＬＬｃ１）（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１６４２）を培養した。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用して、２．０ｘ１０７細胞／ｍＬの濃度を有する細胞懸濁液を調製した。７週齢マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、メス、日本チャールス・リバー株式会社）それぞれの体の右側面に、細胞懸濁液を用量０．１ｍＬで皮下移植した。移植から８日後、電子デジタルノギス（デジマチック（Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ）（商標）キャリパ；株式会社ミツトヨ）を使用して、目的の腫瘍の短径及び長径を測定した。以下の方程式を使用して腫瘍体積ＴＶを算出した。
腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２。
【０１５７】
[00205]投与１日目の腫瘍体積に基づき、腫瘍体積の平均値がほぼ同じとなるように群分けを実施した。注射用水（大塚製薬）を使用してレンバチニブの１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、用量０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重で１日１回、１４日間経口投与した。ＰＢＳで希釈した２．５ｍｇ／ｍＬ抗マウスＰＤ−１抗体（クローン：ＲＭＰ１−１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ＃：ＢＥ０１４６）を含む投与試料０．２ｍＬを、（投与量５００μｇ／匹で）３日毎に１回で合計５回（群分けの日を１日目と設定して、１日目、４日目、７日目、１０日目、及び１３日目に）腹腔内投与した。対照群には、大塚注射用水を用量０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重で１日１回、１４日間経口投与した。マウス５匹を含む各群を使用して実験を行った。最終投与翌日（１５日目）、対照群、レンバチニブ投与群、抗マウスＰＤ−１抗体投与群、及び組合せ投与群についての各腫瘍体積（ＴＶ）を決定した。腫瘍体積を対数変換して得られた値を使用して統計解析を実施した。
【０１５８】
[00206]皮下ＬＬ／２（ＬＬｃ１）移植モデルで、レンバチニブ及び抗マウスＰＤ−１抗体の組合せは、いずれかが単独で投与された場合よりも有意に高い抗腫瘍効果を示した。例えば１５日目に、組合せ群は、対照群及び抗ＰＤ−１群と比較して２．５倍超小さい腫瘍体積を有し、レンバチニブ群と比較して１．５倍超小さい腫瘍体積を有していた。毎日の腫瘍体積変化を表１に示す。さらに、最終投与翌日の腫瘍体積を図８に示す。
【０１５９】
[00207]
【表４】
0006788600.tif 000029
【０１６０】
[00208]図９は、結腸がんマウスモデルにおける、処理開始から１１日目の抗がん又は抗腫瘍効果を示す。１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培養培地を使用して、マウス結腸癌細胞株ＣＴ２６．ＷＴ（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−２６３８）を培養した。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を使用して、３．０ｘ１０７細胞／ｍＬの濃度を有する細胞懸濁液を調製した。７週齢マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、メス、日本チャールス・リバー株式会社）それぞれの体の右側面に、細胞懸濁液を用量０．１ｍＬで皮下移植した。移植から８日後、電子デジタルノギス（デジマチック（商標）キャリパ；株式会社ミツトヨ）を使用して、目的の腫瘍の短径及び長径を測定した。以下の方程式を使用して腫瘍体積ＴＶを算出した。
腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２。
【０１６１】
[00209]投与１日目の腫瘍体積に基づき、腫瘍体積の平均値がほぼ同じとなるように群分けを実施した。レンバチニブ単独処理群、同時の組合せ処理群、及びレンバチニブ後ＰＤ−１Ａｂ群のそれぞれについては、注射用水（大塚製薬）を使用してレンバチニブメシル酸塩の１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、用量０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重で１日１回、１４日間経口投与した。ＰＤ−１Ａｂ単独処理群及び同時の組合せ処理群については、ＰＢＳで希釈した２．５ｍｇ／ｍＬ抗マウスＰＤ−１抗体（クローン：ＲＭＰ１−１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ，カタログ＃：ＢＥ０１４６）を含む投与試料０．２ｍＬを、（投与量５００μｇ／匹で）３日毎に１回で合計５回（群分けの日を１日目と設定して、１日目、４日目、７日目、１０日目、及び１３日目に）腹腔内投与した。レンバチニブ後ＰＤ−１Ａｂ群については、同じ用量の抗マウスＰＤ−１抗体を３日毎に１回で８日目から合計３回（８日目、１１日目、１４日目に）腹腔内に投与した。
【０１６２】
[00210]対照群には、大塚注射用水を用量０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重で１日１回、１４日間経口投与した。マウス５匹を含む各群を使用して実験を行った。最終投与翌日（１５日目）、対照群、レンバチニブ投与群、抗マウスＰＤ−１抗体投与群、及び組合せ投与群についての各腫瘍体積ＴＶを決定した。腫瘍体積を対数変換して得られた値を使用して統計解析を実施した。上記の実験と一致して、レンバチニブ及び抗ＰＤ−１の組合せは、二者間の相乗効果を実証している。予想外なことに、レンバチニブのみを７日間投与し、その後レンバチニブ及び抗ＰＤ−１を投与すると、腫瘍体積の減少に対し、レンバチニブ及び抗ＰＤ−１の併用投与よりもいっそう高い効果が示された。
【０１６３】
[00211]実施例２：レンバチニブメシル酸塩及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の同時投与による抗腫瘍効果
【０１６４】
[00212]１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培養培地を使用して、マウス結腸癌細胞株ＣＴ２６．ＷＴ（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−２６３８）を培養した。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を使用して、３．０ｘ１０７細胞／ｍＬの濃度を有する細胞懸濁液を調製した。７週齢マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、メス、日本チャールス・リバー株式会社）それぞれの体の右側面に、細胞懸濁液を用量０．１ｍＬで皮下移植した。移植から８日後、電子デジタルノギス（デジマチック（商標）キャリパ；株式会社ミツトヨ）を使用して、目的の腫瘍の短径及び長径を測定した。以下の方程式を使用して腫瘍体積ＴＶを算出した。
腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２。
【０１６５】
[00213]投与１日目の腫瘍体積に基づき、腫瘍体積の平均値がほぼ同じとなるように群分けを実施した。注射用水（大塚製薬）を使用してレンバチニブメシル酸塩の１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、用量０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重で１日１回、１４日間経口投与した。ＰＢＳで希釈した２．５ｍｇ／ｍＬ抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体を含む投与試料０．２ｍＬを、（投与量５００μｇ／匹で）３日毎に１回で合計５回（群分けの日を１日目と設定して、１日目、４日目、７日目、１０日目、及び１３日目に）腹腔内投与した。対照群には、大塚注射用水を用量０．２ｍＬ／２０ｇマウス体重で１日１回、１４日間経口投与した。マウス５匹を含む各群を使用して実験を行った。最終投与翌日（１５日目）、対照群、レンバチニブ投与群、抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体投与群、及び組合せ投与群についての各腫瘍体積ＴＶを決定した。腫瘍体積を対数変換して得られた値を使用して統計解析を実施した。
【０１６６】
[00214]皮下ＣＴ２６．ＷＴ移植モデルで、レンバチニブメシル酸塩及び抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体の組合せは、いずれかが単独で投与された場合よりも有意に高い抗腫瘍効果を示した。例えば、組合せ群は、レンバチニブ又は抗ＰＤ−Ｌ１による処理を受けた群よりも少なくとも２倍超小さい腫瘍体積を有していた。毎日の腫瘍体積変化を表２に示す。さらに、最終投与翌日の腫瘍体積を図８に示す。
【０１６７】
[00215]
【表５】
0006788600.tif 000030
【０１６８】
[00216]図１０は、対照群、レンバチニブ又はＰＤ−Ｌ１別々、並びにレンバチニブ及びＰＤ−Ｌ１の組合せについての、投与後日数毎にプロットした腫瘍体積のグラフを示す。ＰＤ−Ｌ１とレンバチニブの組合せは、腫瘍体積に関して相乗効果を示した。効果は処理開始から４日後には認められ、８日目及び１１日目までには非常に顕著となり、レンバチニブ及びＰＤ−Ｌ１の併用治療を受けたマウスは、１１日目に対照群の腫瘍体積のほぼ３分の１のサイズの腫瘍体積を示している。
【０１６９】
参考文献
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[00217]本明細書で引用される参考文献は全て、個々の刊行物、データベース登録（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤ登録）、特許出願、又は特許がそれぞれ、参照により組み込まれることが明確且つ個別に示される場合と同程度に、参照により組み込まれる。参照による組込みについての明記は、出願者により、米国特許法施行規則第１．５７条第（ｂ）項（１）に従って、いずれの個々の刊行物、データベース登録（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤ登録）、特許出願、又は特許にも関連することが意図され、このような引用が参照による組込みについての専用の明記のすぐ隣になくとも、そのそれぞれが米国特許法施行規則第１．５７条第（ｂ）項（２）に従って明確に識別される。参照による組込みについての専用の明記を、もしあれば明細書内に含むことで、参照による組込みについてのこの一般的な明記が弱められることはない。本明細書での参考文献の引用は、参考文献が関連先行技術であると認めることとは意図されず、これらの刊行物又は文書の内容又は日付に関して認めるということにもならない。
【０１７０】
［関連出願の相互参照］
[0001]本出願は、その内容が全内容にわたって参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年３月４日出願の日本出願である特願２０１５−０４２６８３号、２０１５年６月５日出願の日本出願である特願２０１５−１１４８９０号、２０１５年３月４日出願の米国特許仮出願第６２／１２８，２３２号、及び２０１５年６月５日出願の米国特許仮出願第６２／１７１，６１５号に基づく利益を主張する。
【０１７１】
［配列表］
[0002]全内容にわたって参照により本明細書に組み込まれる、配列番号１〜２５を含む配列表も添付される。
【図１】
0006788600.tif 000046
【図２】
0006788600.tif 000047
【図３】
0006788600.tif 000048
【図４】
0006788600.tif 000049
【図５】
0006788600.tif 000050
【図６】
0006788600.tif 000051
【図７】
0006788600.tif 000052
【図８】
0006788600.tif 000053
【図９】
0006788600.tif 000054
【図１０】
0006788600.tif 000055
【配列表】
0006788600000001.app