(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種またはそれ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用するための、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である治療抵抗性てんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む医薬組成物。
【請求項２】
治療されるべき発作型が、複雑部分発作（機能障害を伴う焦点発作）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を７０％超低減させる量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を９０％超低減させる量で存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を１００％低減させる量で存在する、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＢＤが少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビスの高純度抽出物として存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗てんかん薬の数が低減される、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＢＤと組み合わせて使用される抗てんかん薬の用量が低減される、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
低減されるＡＥＤの用量がクロバザムの用量である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＢＤの用量が５ｍｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）の治療において総痙攣発作頻度を低減するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。一実施形態において、ＴＲＥを患う患者は、子供および若年成人である。ＣＢＤは、ＴＲＥがドラベ症候群；ミオクロニー欠神発作または熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である場合に、とりわけ有効とみられる。これらの適応において、総痙攣頻度は、驚くべきことにかなりの数の患者において、５０％超、７０％から９０％超の低減を示した。実際に、３カ月の治療の終了時には、かなりの数の患者から発作が消失していた。
【０００２】
好ましくは、使用されるＣＢＤは、ＣＢＤが全抽出物の９８％（ｗ／ｗ）を超えて存在するように、高度に精製されたカンナビス抽出物の形態であり、抽出物のその他の構成要素は特徴づけられている。詳細には、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、０．１５％（ｗ／ｗ）以下のレベルまで実質的に除去されている。別法として、これは、合成により作製されたＣＢＤである。
【０００３】
使用において、ＣＢＤは、１種または複数のその他の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と併用される。別法として、ＣＢＤは、１種または複数のＡＥＤと別々に、連続して、または同時に投与するために配合することができる、またはその組合せは単回投与形態で提供することができる。ＣＢＤが、別々に、連続して、または同時に投与するために配合される場合、ＣＢＤは、指示されたとおりに１種または複数の構成要素を投与するためのキットとして、または指示書と一緒に、提供することができる。
【背景技術】
【０００４】
てんかんは、世界の人口のおよそ１％に発生し（Ｔｈｕｒｍａｎら、２０１１年）、その７０％は、入手可能な既存の抗てんかん薬（ＡＥＤ）を用いてその症状を適切に制御することができる。しかし、この患者群の３０％（Ｅａｄｉｅら、２０１２年）は、入手可能なＡＥＤでは発作の消失を得ることができず、したがって、「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）を患っていると称される。
【０００５】
治療抵抗性てんかんは、２００９年に国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）によって、「持続的な発作の消失を達成するための、（単剤療法または併用療法のいずれとしてでも）耐性が高く適切に選択され使用された２つのＡＥＤスケジュールの適正な試行の失敗」（Ｋｗａｎら、２００９年）として、定義された。
【０００６】
人生の最初の数年の間にてんかんを発症する個人は、治療が困難なことが多く、したがって、しばしば治療抵抗性と称される。頻繁な発作を小児期に経験する子供には、認識、行動および運動遅滞を生じさせ得る神経障害が残ることが多い。
【０００７】
小児期てんかんは、子供および若年成人における罹患率が１０万人当たりおよそ７００人の、比較的一般的な神経疾患である。これは、人口当たりのてんかんに罹患した成人の数の２倍である。
【０００８】
子供または若年成人が発作を呈する場合、通常、その原因を調べるための調査が行われる。小児期てんかんは、多くの異なる症候群および遺伝子変異によって引き起こされ得るので、したがってこれらの子供の診断には、ある程度の時間がかかることがある。
【０００９】
このような１つの小児期てんかんは、ドラベ症候群である。ドラベ症候群の発現は、ほとんど常に、生来健康で発達上正常な幼児に、間代発作および強直間代発作を伴い、人生の最初の年の間に発病する（Ｄｒａｖｅｔ、２０１１年）。症状は、生後約５カ月でピークに達する。長引く認知障害性焦点発作および短時間の欠神発作などのその他の発作は、生後１年から４年の間に発症する。
【００１０】
発作は進行して頻繁かつ治療抵抗性になり、これは、発作が治療によく反応しないことを意味する。これらの発作は長引く傾向もあり、５分を超えて続く。長引く発作は、３０分を超えて続く発作または次々と集中して発生する発作であるてんかん重積状態に繋がり得る。
【００１１】
予後が悪いと、子供のおよそ１４％が、感染によって、または突然の不確定な原因によって、多くの場合絶え間なく続く神経減退によって、発作中に死亡する。患者は、知的障害および生涯継続する発作を発症する。知的機能障害は様々であり、患者の５０％が重篤であり、中等度および軽度の知的障害がそれぞれ事例の２５％を占める。
【００１２】
現在のところ、ドラベ症候群に対して具体的に指示された治療はＦＤＡの認可を受けていない。標準治療は、抗痙攣剤であるクロバザム、クロナゼパム、レベチラセタム、トピラマートおよびバルプロ酸の組合せを通常必要とする。
【００１３】
スチリペントールは、クロバザムおよびバルプロ酸と併せて、ドラベ症候群の治療に対して欧州で認可されている。アメリカ合衆国においては、スチリペントールは、２００８年にドラベ症候群の治療に対してオーファンドラッグ指定を受けたが、この薬物はＦＤＡの認可は受けていない。
【００１４】
てんかんの治療に使用される強力なナトリウムチャネル遮断薬は、実際には、ドラベ症候群に罹患した患者の発作の頻度を増加させる。最も一般的なのは、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギンおよびルフィナミドである。
【００１５】
管理法として、ケトジェニックダイエット、物理的刺激および迷走神経刺激を挙げることもできる。抗痙攣薬に加えて、ドラベ症候群に罹患した多くの患者が、向精神薬、刺激剤、および不眠症治療薬を用いて治療される。
【００１６】
その作用機構によって規定される一般的なＡＥＤを、以下の表で説明する。
【００１７】
【表１】
0006654282.tif 000002
【００１８】
【表２】
0006654282.tif 000003
【００１９】
【表３】
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【００２０】
過去４０年にわたって、発作を治療するために、非向精神性カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する多数の動物実験が行われてきた。例えば、Ｃｏｎｓｒｏｅら（１９８２年）は、ＣＢＤが、痙攣誘発薬の投与または電流を流した後のマウスにおける発作を予防できることを突き止めた。
【００２１】
てんかんに罹患した成人におけるＣＢＤを用いた研究も、過去４０年で行われた。Ｃｕｎｈａらは、全般てんかんに罹患した８人の成人患者へのＣＢＤの投与によって、その患者のうち４人に発作の有意な低減をもたらしたことを報告した（Ｃｕｎｈａら、１９８０年）。
【００２２】
４人の成人患者に２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤを提供した１９７８年の研究では、４人の患者のうち２人から発作が消失したが、一方、残りの２人の発作の頻度に変化はなかった（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ａｎｄ  Ｃａｒｌｉｎｉ、１９７８年）。
【００２３】
上述の研究とは対照的に、非盲検試験によると、２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤは、施設に収容されている１２人の成人患者の発作を制御するのには効果がなかったことが報告されている（Ａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｃｒｉｄｌａｎｄ、１９８６年）。
【００２４】
てんかんに罹患した患者におけるＣＢＤの有効性を見るための年代順で最後の研究が、ＣＢＤが発作を制御することができなかったことを証明したという事実に基づくと、ＣＢＤが抗痙攣剤として有用であり得るという期待はできない。
【００２５】
過去４０年の調査において、てんかんの治療用に認可された薬物は３０を超えるが、そのいずれもカンナビノイドではない。実際、おそらくはこれらの化合物の指定の性質によって、および／または既知の精神活性物質であるＴＨＣが痙攣誘発薬とみなされてきた（Ｃｏｎｓｒｏｅら、１９７７年）という事実によって、カンナビノイドに対する先入観が存在するように思われる。
【００２６】
近年出版された論文は、カンナビジオールを多く含むカンナビスがてんかんの治療に有効であり得ることを示唆していた。Ｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１３年）は、治療抵抗性てんかんに罹患した子供におけるＣＢＤで強化したカンナビスの使用を調査していたＦａｃｅｂｏｏｋのグループを介して実施した、親を対象とした調査を報告している。調査対象の１９人の親のうち１６人が、彼らの子供のてんかんの改善を報告したことがわかった。この論文のための調査対象の子供はすべて、存在するＣＢＤの量およびＴＨＣを含めたその他の成分は不明であったにもかかわらず、ＣＢＤを高濃度で含有するとされているカンナビスを摂取していた。実際に、ＣＢＤのレベルは、０．５〜２８．６ｍｇ／ｋｇ／日（テストしたこれらの抽出物中で）の範囲であったが、ＴＨＣのレベルは、０．８ｍｇ／ｋｇ／日の高さであったことが報告された。
【００２７】
痙攣誘発薬として記載されている（Ｃｏｎｓｒｏｅら、１９７７年）ＴＨＣを含むカンナビス抽出物を、それが少量でも、ましてや潜在的に精神活性用量の０．８ｍｇ／ｋｇ／日でＴＲＥに罹患した子供に提供することは、極めて危険であり、したがって、ＣＢＤが実際に有効であるかどうかを見極めることが真に必要である。
【００２８】
今まで、ＴＲＥに罹患した子供および若年成人におけるＣＢＤの対照臨床試験は行われていない。
【発明の概要】
【００２９】
本発明の第１の態様によれば、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）の治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）が提供される。
【００３０】
本発明の第２の態様によれば、治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）であるてんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）であって、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させる量で存在するカンナビジオール（ＣＢＤ）が提供される。
【００３１】
好ましくは、ＣＢＤは、２種またはそれ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用される。ＣＢＤは、１種または複数のＡＥＤと別々に、連続して、または同時に投与するために配合することができる、またはその組合せは単回投与形態で提供することができる。
【００３２】
好ましくは、治療されるべき発作型は、複雑部分発作（機能障害を伴う焦点発作）である。
【００３３】
好ましくは、ＣＢＤは、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を７０％超低減させる量で存在する。より好ましくは、ＣＢＤは、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を９０％超低減させる量で存在する。さらにより好ましくは、ＣＢＤは、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を１００％低減させる量で存在する。
【００３４】
一実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビスの高純度抽出物として存在する。
【００３５】
１種または複数のＡＥＤは、好ましくは、クロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコサミド（lacsamide）；バルプロ酸；ゾニサミド；ペランパネル；およびホスフェニトインからなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、ＣＢＤは、クロバザムと組み合わせて使用される。
【００３７】
好ましくは、異なる抗てんかん薬の数、またはＣＢＤと組み合わせて使用されるＡＥＤの用量が、低減される。より好ましくは、低減されるＡＥＤの用量は、クロバザムの用量である。
【００３８】
好ましくは、ＣＢＤの用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日より多い。したがって、１５ｋｇの患者に対して、一日当たり７５ｍｇを超える用量のＣＢＤが提供される。例えば１０／ｍｇ／ｋｇ／日超、１５ｍｇ／ｋｇ／日超、２０ｍｇ／ｋｇ／日超および２５ｍｇ／ｋｇ／日超などの５ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量も、効果的であると想定される。
【００３９】
本発明の第３の態様によれば、カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法であって、てんかんが、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である方法が提供される。
【００４０】
本発明の第４の態様によれば、１種または複数の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させるのに十分な量でカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法が提供される。
【００４１】
定義
本発明を説明するのに使用される用語のいくつかの定義を、以下に詳述する。
【００４２】
本出願に記載のカンナビノイドを、その一般的な省略形と共に以下に列挙する。
【００４３】
【表４】
0006654282.tif 000005
【００４４】
上記の表は、網羅的ではなく、参照のために本出願において同定されるカンナビノイドを単に詳述している。今まで、６０を超える異なるカンナビノイドが同定されており、これらのカンナビノイドは、異なる群（フィトカンナビノイド；エンドカンナビノイドおよび合成カンナビノイド（新規なカンナビノイドまたは合成により作製されたフィトカンナビノイドもしくはエンドカンナビノイドとすることができる））に分けることができる。
【００４５】
「フィトカンナビノイド」は、天然由来のカンナビノイドであり、カンナビス植物中に見ることができる。フィトカンナビノイドは、植物から単離し、高純度の抽出物を作製することができる、または合成により複製することができる。
【００４６】
「高純度カンナビノイド」は、カンナビス植物から抽出され、その高純度カンナビノイドが純度９８％（ｗ／ｗ）以上になるように、その他のカンナビノイドおよびカンナビノイドと共抽出される非カンナビノイドの構成要素が除去される程度まで精製されているカンナビノイドとして、定義される。
【００４７】
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイドまたはカンナビノイド様構造を有する化合物であり、植物によってよりもむしろ化学的手段を使用して製造される。
【００４８】
フィトカンナビノイドは、中性（脱炭酸形態）、またはカンナビノイドを抽出するのに使用される方法によってカルボン酸形態として得ることができる。例えば、カルボン酸形態を加熱することによって、カルボン酸形態の大部分のカルボキシル基が除去され、中性形態になることが知られている。
【００４９】
「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）は、１種または複数のＡＥＤの試行によって適切に制御されないてんかんとして、２００９年のＩＬＡＥガイダンスによって定義されている。
【００５０】
「小児期てんかん」は、小児期にてんかんの原因を生じさせ得る多くの異なる症候群および遺伝子変異を指す。これらのいくつかの例として、ドラベ症候群；ミオクロニー欠神てんかん；レノックス−ガストー症候群；原因不明の全般てんかん；ＣＤＫＬ５変異；アイカルディ症候群；両側性多小脳回；Ｄｕｐ１５ｑ；ＳＮＡＰ２５；および熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）；良性ローランドてんかん；若年ミオクロニーてんかん；乳児スパズム（ウエスト症候群）；ならびにランドー−クレフナー症候群がある。上述の列挙は、多くの異なる小児期てんかんが存在するので、非網羅的である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
高純度ＣＢＤ抽出物の調製
以下は、下記の実施例に記載の拡大アクセス試験に使用された、既知で一定の組成を有する高純度（９８％ｗ／ｗ超）のカンナビジオール抽出物の作製を記載している。
【００５２】
要約すれば、試験で使用した原薬は、ＣＢＤを得るための溶媒結晶化によってさらに精製されている、カンナビス・サティバ・Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）の高ＣＢＤ含有化学種の液体二酸化炭素抽出物である。結晶化のプロセスは、具体的には、その他のカンナビノイドおよび植物構成要素を除去して、９８％を超えるＣＢＤを得る。
【００５３】
カンナビス・サティバ・Ｌ．植物を栽培し、収穫し、加工して、植物抽出物（中間体）を作製し、次いで結晶化によって精製して、ＣＢＤ（原薬）を得る。
【００５４】
植物出発物質は、植物原料（ＢＲＭ）と称され、植物抽出物は中間体であり、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、原薬のＣＢＤである。
【００５５】
植物出発物質および植物抽出物のどちらも、仕様によって制御される。原薬の仕様を、以下の表１に記載する。
【００５６】
【表５】
0006654282.tif 000006
【００５７】
達成されたＣＢＤ原薬の純度は、９８％を超えている。予想される不純物は、関連するカンナビノイド（ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ−Ｃ４およびＴＨＣ）である。
【００５８】
カンナビス・サティバ・Ｌ．植物の異なる化学種は、特定の化学成分であるカンナビノイドの生産量を最大限にするために作製されている。植物の１つのタイプは、主にＣＢＤを生成する。（−）−トランス単量体のみが自然に発生し、さらに、ＣＢＤの立体化学は精製中に影響を受けない。
【００５９】
中間体の作製
植物抽出物である中間体を作製するステップの概略を、以下に示す。
１．栽培
２．脱炭酸
３．抽出番号１−液体ＣＯ２を使用
４．抽出番号２−エタノールを使用した「脱ろう」
５．濾過
６．蒸発
【００６０】
高ＣＢＤの化学型を栽培し、収穫し、乾燥させて、所望の状態になるまで乾燥室で保管した。１ｍｍのスクリーンを備えたアペックスミルを用いて、植物原料（ＢＲＭ）を細かく刻んだ。粉砕したＢＲＭを、抽出前に最大３カ月間フリーザーに保管した。
【００６１】
ＣＢＤＡのＣＢＤへの脱炭酸を、大容量のＨｅｒａｅｕｓトレーオーブンを使用して実行した。Ｈｅｒａｅｕｓの脱炭酸バッチサイズは、およそ１５ｋｇである。トレーをオーブン中に配置し、１０５℃に加熱し；ＢＲＭが１０５℃に到達するのに９６．２５分かかった。１５分間１０５℃で保持した。次いで、オーブンを１５０℃に設定した。；ＢＲＭが１５０℃に到達するのに７５．７分かかり；ＢＲＭを、１５０℃で１３０分間保持した。オーブン内での総時間は、冷却の４５分、脱気の１５分を含めて、３８０分であった。
【００６２】
６０ｂａｒ／１０℃で、液体ＣＯ２を使用して抽出番号１を実施し、植物原薬（ＢＤＳ）を作製し、結晶化に使用して、テスト材料を得た。
【００６３】
粗ＣＢＤのＢＤＳを、標準条件下（マイナス２０℃でおよそ５０時間、エタノール２ｖｏｌ）で、抽出番号２で脱ろうした。沈殿したワックスを、濾過して除去し、ロータリーエバポレーター（最大６０℃の水浴）を使用して溶媒を蒸発させ、ＢＤＳを得た。
【００６４】
原薬の作製
中間体である植物抽出物から原薬を作製するための製造ステップは、以下のとおりである。
１．直鎖または分枝のＣ５〜Ｃ１２アルカンを使用した結晶化
２．濾過
３．直鎖または分枝のＣ５〜Ｃ１２アルカンからの任意選択の再結晶化
４．真空乾燥
【００６５】
上記の手段を使用して作製された中間体植物抽出物（１２ｋｇ）を、３０リットルのステンレス鋼容器中の直鎖または分枝のＣ５〜Ｃ１２アルカン（９０００ｍｌ、０．７５ｖｏｌ）に分散した。
【００６６】
混合物を、すべての塊が破壊されるまで手動で撹拌し、次いで、密閉した容器を、およそ４８時間、フリーザーに配置した。
【００６７】
結晶を、真空濾過によって単離し、一定分量の直鎖または分枝の冷たいＣ５〜Ｃ１２アルカン（計１２０００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の温度の１０ｍｂを超える真空下で乾燥させた後、原薬を分析用に提出した。
【００６８】
乾燥させた生成物を、ＦＤＡ食品グレード認可済みのシリコーンシールおよびクランプを備えた医薬品グレードのステンレス鋼容器中で、マイナス２０℃のフリーザーに保管した。
【００６９】
以下の実施例１〜３は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む高純度カンナビス抽出物の使用を記載している。カンナビジオールは、カンナビス植物中に最も豊富な非向精神性カンナビノイドである。動物での先の研究によって、ＣＢＤが多数の種およびモデルに対する抗痙攣効果を有することが、実証されている。
【００７０】
実施例１は、ＴＲＥに罹患した子供における拡大アクセス治療プログラムで作成されたデータを記載している。
【００７１】
実施例２〜４は、それぞれ、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神発作およびＦＩＲＥＳに罹患した子供におけるＣＢＤの有効性を実証している。
【実施例１】
【００７２】
治療抵抗性てんかんに罹患した子供および若年成人におけるカンナビジオールの有効性
材料および方法
小児期発現の重篤な治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）に罹患した２７人の子供および若年成人を、カンナビス植物から得たカンナビジオール（ＣＢＤ）の高純度抽出物を用いて治療した。この研究の参加者は、ＣＢＤの拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムの一部であった。
【００７３】
すべての患者は、４週間のベースライン期に入り、その際、親／介護者は、すべての可算の連動発作型に注意し、予測される発作の日誌をつけた。
【００７４】
次いで、患者は、ベースラインの抗てんかん薬（ＡＥＤ）レジメンに加えて、既知で一定の組成の、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のセサミオイル中の高純度ＣＢＤ抽出物（９８％超（ｗ／ｗ）のＣＢＤ）を受け取った。
【００７５】
不耐性が発生するまで、または最大用量が２５ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで、１日用量を、増加量２〜５ｍｇ／ｋｇずつ、徐々に増加させた。
【００７６】
２〜４週間の定期的な間隔で、患者を診察した。血液、肝臓、および腎臓の機能ならびに併用ＡＥＤレベルに対する臨床検査を、ベースラインで、および４、８および１２週間のＣＢＤ療法後に実施した。
【００７７】
結果
２７人の子供および若年成人の患者が、少なくとも３カ月の治療を受け、そのすべてが治療抵抗性てんかんを患っていた。
【００７８】
すべての患者が、少なくとも２種の併用抗てんかん薬を摂取していた。これらは、クロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコサミド；バルプロ酸；ゾニサミドを含んでいた。摂取されていた併用抗てんかん薬の平均数は、２．７個であった。大多数が、クロバザムおよび／またはバルプロ酸を摂取していた。
【００７９】
ＣＢＤのクロバザムとの共治療は、レスポンダーレートが５０％を超える肯定的な治療反応の有意な予測判断材料であった。オッズ比（ＯＲ）は、総発作低減に対しては３．３、痙攣発作に対しては１．９であった。ＯＲは、一定の事象または成果のオッズが、２つの群に対して同様であるかどうかを評価する。具体的には、事象または結果が起きるであろうオッズと、その事象が起きないオッズの比を測定する。ＯＲが１より大きいことは、ＣＢＤとクロバザムとの組合せを用いて治療された患者が、この組合せの薬剤を摂取していなかった場合よりも発作の明確な低減を有する、より良好なオッズを有するであろうことを表している。
【００８０】
治療開始前に患者が患っている発作の中央値は、月当たり、発作は３０回であり、月当たり４〜２，８００回の範囲の発作が記録されていた。
【００８１】
２７人の患者に対する有効性結果を、以下の表２にまとめる。
【００８２】
【表６】
0006654282.tif 000007
【００８３】
表２は、３カ月の療法後に、患者の４８％の発作が＞５０％以上低減したことを示している。
【００８４】
注目すべきことには、７％に当たる患者の２人が、３カ月目の段階で発作から完全に解放されたことであった。
【００８５】
２７人の対象のいずれも、３カ月の治療期間中に取りやめることなく、有害事象も穏やかで、耐性も良好であった。共通する有害事象として、眠気、疲労、食欲減退、食欲増大および下痢が挙げられた。
【００８６】
５人の対象におけるクロバザムの用量は、その鎮静作用によって低減された。
【００８７】
結論
これらの暫定的結果は、ＣＢＤが、既存のＡＥＤに対する反応が良好でない患者に対して高い割合で、発作の回数を有意に低減させることを示している。カンナビジオールは、一般的に、最大用量２５ｍｇ／ｋｇ／日で、耐性も良好であった。
【００８８】
治療抵抗性の患者のこの群において、これほどの多数が効果を得ることができたことは、驚くべきことであった。患者のほぼ半数（４８％）が、患っている発作の回数が少なくとも５０％低減したという利益を受けた事実は、注目すべきことであった。
【００８９】
さらに、少なくとも２種の抗てんかん薬で発作が制御されなかった患者のほぼ４分の１（２２％）が、彼らが体験していた発作の回数の９０％の低減を体感し、７％は、３カ月の試験期間の終了時には、完全に発作が消失していた。
【００９０】
さらにより注目すべきは、この属性群のいくつかの定義されたサブセットに対する結果であり、これらを以下の実施例２〜４に提示する。
【実施例２】
【００９１】
治療抵抗性ドラベ症候群に罹患した子供および若年成人におけるカンナビジオールの有効性
材料および方法
治療抵抗性ドラベ症候群に罹患した９人の子供および若年成人は、実施例１に記載したとおりの高純度ＣＢＤ抽出物に対する拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムの一部であった。
【００９２】
結果
ドラベ症候群に罹患した９人の患者のすべては、少なくとも２種の併用抗てんかん薬を摂取していた。これらは、主に、ＧＡＢＡによって作用するＡＥＤであり、これらとして、クロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコサミド；バルプロ酸；およびゾニサミドが挙げられた。摂取されていた併用抗てんかん薬の平均数は、２．７個であった。
【００９３】
治療開始前にこれらの患者が患っていた発作の平均値は、月当たり、発作は３５回であり、月当たり６〜１１２回の範囲の発作が記録されていた。
【００９４】
９人の患者に対する有効性結果を、以下の表３にまとめる。
【００９５】
【表７】
0006654282.tif 000008
【００９６】
表３は、３カ月の療法後に、患者の５６％の発作が５０％以上低減し、患者の３分の１は９０％低減し、注目すべきことには、２２％は、３カ月目の段階で発作から完全に解放されたことを示している。
【００９７】
９人の対象のいずれも、３カ月の治療期間中に取りやめることなく、有害事象も穏やかで、耐性も良好であった。共通する有害事象として、眠気、疲労、食欲減退、食欲増大および下痢が挙げられた。
【００９８】
結論
これらのデータは、治療抵抗性ドラベ症候群に罹患した患者のサブグループにおいて、驚くほど多くが、発作の回数の劇的な低下を得ることができたことを実証している。
【００９９】
患者のほぼ４分の１（２２％）が、３カ月の試験期間の終了時には、完全に発作が消失していた。このことは、多数の異なる抗てんかん薬剤を摂取し、さらに依然として一日当たり多数の発作を患っている患者の群において、予想されていなかった。
【実施例３】
【０１００】
治療抵抗性ミオクロニー欠神発作に罹患した子供および若年成人におけるカンナビジオールの有効性
材料および方法
治療抵抗性ミオクロニー欠神発作に罹患した４人の子供および若年成人は、実施例１に記載したとおりの高純度ＣＢＤ抽出物に対する拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムの一部であった。
【０１０１】
結果
ミオクロニー欠神発作に罹患した４人の患者のすべては、少なくとも２種の併用抗てんかん薬を摂取していた。これらは、主に、ＧＡＢＡによって作用するＡＥＤであり、これらとしてクロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコサミド；バルプロ酸；およびゾニサミドが挙げられた。摂取されていた併用抗てんかん薬の平均数は、２．７個であった。
【０１０２】
４人の患者に対する有効性結果を、以下の表４にまとめる。
【０１０３】
【表８】
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【０１０４】
表４は、３カ月の療法後に、患者の半数の発作が５０％以上低減し、患者の１人（２５％）は、３カ月目の段階で９０％低減したことを示している。
【０１０５】
４人の対象のいずれも、３カ月の治療期間中に取りやめることなく、有害事象も穏やかで、耐性も良好であった。共通の有害事象として、眠気、疲労、食欲減退、食欲増大および下痢が挙げられた。
【０１０６】
結論
これらのデータは、治療抵抗性ＭＡＳに罹患した患者のこのサブグループにおいて、驚くほど多くが、発作の回数の劇的な低下を得ることができたことを実証している。
【実施例４】
【０１０７】
治療抵抗性熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）に罹患した子供におけるカンナビジオールの有効性
熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）は、難治性てんかん重積状態に罹患したすべての患者のごく一部を含む、原因が特定できない破滅型てんかん性脳症である。
【０１０８】
この症候群は、生来健康な子供に発生し、生存者の６６〜１００％が発達障害を有する。死亡率は、最大３０％である。この症状を治療するための新しい療法が緊急に必要とされている。
【０１０９】
材料および方法
ＦＩＲＥＳに罹患した３人の患者は、４〜１５歳の年齢範囲であり、実施例１に前述したとおり、拡大アクセスプログラム下でＣＢＤを用いた治療を受けていた。
【０１１０】
安全性研究、身体的／神経学的試験、２４時間ビデオ／ＥＥＧならびに発作のタイプおよび頻度を、ベースラインで、およびＣＢＤ開始後１カ月で評価した。
【０１１１】
ＣＢＤの高純度抽出物を、セサミオイル中の経口溶液として、２５ｍｇ／ｍＬの濃度で使用した。
【０１１２】
２つに分割した用量で与えられた１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で治療を始め、３日毎に５ｍｇ／ｋｇ／日ずつ増加させた。
【０１１３】
発作の改善を受けて、平均２種のＡＥＤを止めた。
【０１１４】
結果
高純度ＣＢＤを用いた治療を始める前、すべての患者が、難治性発作またはてんかん重積状態を患っていた。これらの患者は、ミダゾラム点滴、ペントバルビタール点滴、プロポフォール点滴、およびイソフルラン点滴を含めた麻酔を使用した治療を受けていたことがあり、追加的に、患者は、リドカイン点滴、およびメチルプレドニゾロンを含めたステロイド、ならびにケタミン、ホスフェニトイン、チアミン、リツキシマブ、シクロホスファミド、静注用免疫グロブリン、および低体温プロトコルを含めたその他の治療も受けていた。
【０１１５】
ＣＢＤを始めた時、患者は、レベチラセタム、クロバザム、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍｅｚａｐｉｎｅ）、フェルバメート、ケトジェニックダイエット、ラモトリギン、バルプロ酸および迷走神経刺激療法を含めた３から５種の間の抗てんかん薬を摂取していた。
【０１１６】
発作のベースライン２４時間ＥＥＧを記録した。ベースラインでおよび治療期間中の総発作を、表５に示す。患者１は、発作の回数が２４週間かけて７から０．３に低減し、治療開始後、治療期間のほとんどすべてで発作が消失していたことが示された。患者２は、４週間後に発作が５０％低減したが、発作頻度はさらなる４週間後に増加して、次いで、治療の１６週間後に再度低減し始めた。最も著しい反応は、ベースラインで５６００回の発作を患っていた患者３に見られた。発作の回数は、４週間後に劇的に低減し、２４週目には、この患者は、発作の回数の９０％を超える低減を依然として示していた。
【０１１７】
３人のＦＩＲＥＳ患者に発生した発作のタイプは、すべて複雑部分発作（機能障害を伴う焦点発作）であった。ＦＩＲＥＳ患者のいずれも、二次性全般発作または痙攣発作を伴う焦点発作を患っていなかった。
【０１１８】
【表９】
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【０１１９】
後続の研究所でのテストは、安全試験または併用ＡＥＤレベルの変化は示さなかった。治療に関連する副作用は観測されなかった。
【０１２０】
結論
ＣＢＤ治療は、耐性が非常に良好であり、この治療によってＦＩＲＥＳによる難治性発作またはてんかん重積状態に罹患した３人の子供のうち２人に、臨床的発作および電子写真発作において９０％を超える劇的でほぼ即座な改善をもたらした。
【０１２１】
発作の低減後、患者は、再び歩き、話すことができるようになった。
【０１２２】
総括表および結論
表６は、上記の実施例２〜４に記載した治療の１２週間後の、３つのサブセットであるドラベ症候群；ミオクロニー欠神発作（ＭＡＳ）および熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）で得られたデータをまとめている。加えて、その他のてんかん症候群に罹患した残りの患者のためのデータを、詳述している。ドラベ、ＭＡＳおよびＦＩＲＥＳに罹患した患者を除いたこれらのデータは、てんかんの上記の特定のサブセットの特定のサブセットよりはるかに低いレスポンダーレートを示す。
【０１２３】
とりわけ、９０％を超える発作の低減を得た患者に対するレスポンダーレートは、ドラベ患者においては３３％から、不特定のグループにおいてはわずか８％に低減している。このことは、サブタイプのドラベ症候群、ミオクロニー欠神発作またはＦＩＲＥＳのＴＲＥに罹患した患者が、その他のてんかんのサブタイプに罹患した患者より高純度のＣＢＤでの治療に、より良好な反応を示すことを示唆している。
【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
［参考文献］
【表１１】
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出願時の特許請求の範囲は以下の通りである。
［請求項１］
熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である治療抵抗性てんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
［請求項２］
治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）であるてんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）であって、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させる量で存在する、カンナビジオール（ＣＢＤ）。
［請求項３］
２種またはそれ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用される、請求項１または請求項２に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項４］
治療されるべき発作型が、複雑部分発作（機能障害を伴う焦点発作）である、請求項３に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項５］
併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を７０％超低減させる量で存在する、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項６］
併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を９０％超低減させる量で存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項７］
併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を１００％低減させる量で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項８］
少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビスの高純度抽出物として存在する、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項９］
前記１種または複数のＡＥＤが、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、およびホスフェニトインからなる群から選択される、請求項２に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１０］
前記ＡＥＤの１つがクロバザムである、請求項９に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１１］
ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗てんかん薬の数が低減される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１２］
ＣＢＤと組み合わせて使用される抗てんかん薬の用量が低減される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１３］
低減されるＡＥＤの用量がクロバザムの用量である、請求項１２に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１４］
用量が５ｍｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１５］
カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法であって、前記てんかんが熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である、方法。
［請求項１６］
１種または複数の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させるのに十分な量でカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法。