(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）で表されるビグアニジン塩を製造する方法であって、
（ａ）  式（Ｉ）で表されるアミンを酸Ｈ＋Ａ−を用いて塩（ＩＩ）に変換させ；
（ｂ）  極性非プロトン性溶媒の中のシアノグアニジン及び０．５〜１０ｍｏｌ％（式（Ｉ）で表されるアミンに基づく）の製造対象のビグアニジン塩（ＩＩＩ）を高温で撹拌しながら計量供給し；
（ｃ）  冷却後、このようにして得られた反応混合物を吸引除去し、溶媒で洗浄し、及び、乾燥させ；及び、
（ｄ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
【化１】
0006793184.tif 000014
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及び（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキルからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化２】
0006793184.tif 000015
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−は、酸のアニオンであり；
ｎは、０、１、２又は３である；
前記方法。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
又は、
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化３】
0006793184.tif 000016
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−が、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＨＳＯ４−であり；
ｎが、０、１、２又は３である；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ラジカル
【化４】
0006793184.tif 000017
を形成し；
Ａ−が、Ｃｌ−である；
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖ）で表されるｓ−トリアジンを製造する方法であって、
（ａ）  式（Ｉ）で表されるアミンを酸Ｈ＋Ａ−を用いて塩（ＩＩ）に変換させ；
（ｂ）  極性非プロトン性溶媒の中のシアノグアニジン及び０．５〜１０ｍｏｌ％（式（Ｉ）で表されるアミンに基づく）の製造対象のビグアニジン塩（ＩＩＩ）を高温で撹拌しながら計量供給し；
（ｃ）  反応が完了した後、相間移動触媒及び塩基を添加し；
（ｄ）  式（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体を計量供給し；及び、
（ｅ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
【化５】
0006793184.tif 000018
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよびフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及び（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキルからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化６】
0006793184.tif 000019
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−は、酸のアニオンであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニル［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニル［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよびフェニルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、シアノ又はクロロカルボニルである；
前記方法。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎ個のラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
又は、
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化７】
0006793184.tif 000020
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−が、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＨＳＯ４−であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｒ３が、水素、塩素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、塩素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｘが、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである；
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ラジカル
【化８】
0006793184.tif 000021
を形成し；
Ａ−が、Ｃｌ−であり；
Ｒ３が、フッ素であり；
Ｒ４が、メチルであり；
Ｘが、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである；
請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）における反応を、式（ＩＩ）で表されるアミン塩に基づいて５％〜１０％過剰のシアノグアニジンを用いて、１００℃から前記溶媒の沸点までの温度で実施する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
段階（ｂ）における反応をアニソールの中で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
段階（ｂ）における反応を０．５〜２ｍｏｌ％の製造対象のビグアニジン塩（ＩＩＩ）を用いて実施する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
段階（ｃ）における反応を、式（Ｉ）で表されるアミンに基づいて０．５〜５ｍｏｌ％のポリエチレングリコールを相間移動触媒として用いて実施する、請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
段階（ｃ）における反応を、式（Ｉ）で表されるアミンに基づいて１００〜４００ｍｏｌ％の、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムからなる群から選択される塩基を用いて実施する、請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記反応を、式（Ｉ）で表されるアミンに基づいて１００〜１５０ｍｏｌ％の炭酸カリウムを用いて実施する、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビグアニジン塩類及びｓ−トリアジン類を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，３，５−トリアジン又はｓ−トリアジンとして知られている対称的なトリアジン類は、その置換基の種類に応じて、多くの医薬活性成分及び農薬活性成分の重要な中間体であるか、又は、成分でもある。それらの製造は、多くの場合、ビグアニジン類を介して進行し、次いで、そのビグアニジン類を、例えばカルボン酸誘導体と反応させて、所望のｓ−トリアジン類を生成させる。これらの反応は、多くの場合、低い収率でしか進行せず、従って、収率を上げるためには、大過剰量の通常は高価なカルボン酸誘導体が使用される。上記既知方法のさらなる不利点は、ビグアニジンとキラルカルボン酸誘導体（例えば、乳酸エステル、又は、α−ハロゲノカルボン酸エステル）の反応において、カルボン酸誘導体のα−炭素原子における立体化学的情報が当該反応の進行に伴って著しく失われるということである。
【０００３】
ビグアニジン塩類を製造するための既知方法は、シアナミドとグアニジンの反応、及び、溶解又は溶融状態における高温でのシアノグアニジンとアンモニウム塩の反応である。しかしながら、これらの方法は、収率及び純度が不充分であるという不利点、又は、所望のビグアニジン塩を単離するのが困難な混合物を生じさせるという不利点を有している。例えば、形成されたビグアニジン塩は、熱分解を受けてそれ以上の使用の妨げとなるグアニジン誘導体を形成し得る。これらの方法は、安全性の面からも、不利であると見なさなくてはならない。例えば、分解反応が、開始温度が低くても、多くの場合、極めて発熱的に進行する。安全に関するさらなる問題は、アンモニウム塩類と反応している間にシアノグアニジンが蓄積するということである。
【０００４】
これらの不利点を克服するために、ＷＯ  ２００９／０７７０５９Ａ１は、アミン又はその塩酸塩をアルミニウムアルコキシドの存在下でシアノグアニジンと反応させて中間体ビグアニジノ−アルミニウム錯体を生成させ、それを、その後、カルボン酸誘導体とさらに反応させて、ｓ−トリアジンを生成させることを提案している。この反応は極めて良好な収率で進行するが、必要とされる大過剰量のシアノグアニジン及びアルミニウムアルコキシドによって、多大な費用及び手間をかけて処分することが必要な大量の廃棄物を生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００９／０７７０５９Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来技術から知られている方法の不利な点を克服する、ビグアニジン塩類及びｓ−トリアジン類を製造する方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ビグアニジン塩類及びｓ−トリアジン類を製造する方法が見いだされ、ここで、該方法は、
・  構造が異なる極めて多くの種類のアミンを用いて実施することが可能である；
・  シアノグアニジンを僅かに過剰な量しか必要としない；
・  シアノグアニジンが蓄積することなく進行する；
・  副生物を少量しか生じない；
・  収率が高い；及び、
・  立体化学的な情報を失うことなく進行する。
【０００８】
反応の開始時に製造対象のビグアニジン塩を触媒量で添加するので、特定の溶媒を使用することは、本発明による方法の本質的な特徴である。ビグアニジン塩が自己触媒的に反応すること、及び、特に、製造しようとするビグアニジン塩の触媒量を当該反応の開始時点で添加した場合に上記有利点が達成されるということが分かった。そのような触媒量は、予備実験によって、場合により別の製造方法（全て、収率が低い）によっても、得ることができ、その後、本発明による方法において使用する。そのようにして製造されたビグアニジン塩は、
（Ａ）  単離し、中間体として貯蔵することができる；又は、
（Ｂ）  適切な試薬と直接反応させて、１，３，５−トリアジンを生成させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
従って、本発明の１態様は、（Ａ）式（ＩＩＩ）で表されるビグアニジン塩を製造する方法であって、ここで、
（ａ）  式（Ｉ）で表されるアミンを酸Ｈ＋Ａ−を用いて塩（ＩＩ）に変換させ；
（ｂ）  極性非プロトン性溶媒の中のシアノグアニジン及び０．５〜１０ｍｏｌ％（式（Ｉ）で表されるアミンに基づく）の製造対象のビグアニジン塩（ＩＩＩ）を高温で撹拌しながら計量供給し；
（ｃ）  冷却後、このようにして得られた反応混合物を吸引除去し、溶媒で洗浄し、及び、乾燥させ；及び、
（ｄ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
【化１】
0006793184.tif 000002
【００１０】
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、最後に記載されている４のラジカルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、上記で記載されているこれら４のラジカルは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及び（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキルからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化２】
0006793184.tif 000003
0006793184.tif 000004
【００１１】
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−は、酸のアニオンであり；
ｎは、０、１、２又は３である。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、（Ｂ）式（Ｖ）で表されるｓ−トリアジンを製造する方法であって、ここで、
（ａ）  式（Ｉ）で表されるアミンを酸Ｈ＋Ａ−を用いて塩（ＩＩ）に変換させ；
（ｂ）  極性非プロトン性溶媒の中のシアノグアニジン及び０．５〜１０ｍｏｌ％（式（Ｉ）で表されるアミンに基づく）の製造対象のビグアニジン塩（ＩＩＩ）を高温で撹拌しながら計量供給し；
（ｃ）  反応が完了した後、相間移動触媒及び塩基を添加し；
（ｄ）  式（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体を計量供給し；及び、
（ｅ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
【化３】
0006793184.tif 000005
【００１３】
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、最後に記載されている４のラジカルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、上記で記載されているこれら４のラジカルは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ及び（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキルからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化４】
0006793184.tif 000006
0006793184.tif 000007
【００１４】
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−は、酸のアニオンであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル［ここで、最後に記載されている３のラジカルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル［ここで、最後に記載されている３のラジカルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、シアノ又はクロロカルボニルである。
【００１５】
Ｒ３とＲ４が異なっており且つそれらラジカルがいずれも水素ではないという条件において、星印（＊）が付けられている炭素原子はキラル中心である。
【００１６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び後続の式において、３個以上の炭素原子を有するアルキルラジカルは、直鎖又は分枝鎖であり得る。アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル類、ヘキシル類（例えば、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル及び１，３−ジメチルブチル）である。
【００１７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、フッ素又は塩素である。
【００１８】
ある基が複数のラジカルで多置換されている場合、これは、該基が記載されているラジカルから選択される１以上の同一であるか又は異なっているラジカルで置換されていることを意味するものと理解されるべきである。
【００１９】
アニオンＡ−は、例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、ＨＣＯ３−又はＨ３ＣＳＯ３−である。
【００２０】
本発明の態様（Ａ）の好ましい実施形態では、置換基は以下のように定義される：
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、最後に記載されている３のラジカルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化５】
0006793184.tif 000008
0006793184.tif 000009
【００２１】
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＨＳＯ４−であり；
ｎは、０、１、２又は３である。
【００２２】
本発明の態様（Ｂ）の好ましい実施形態では、置換基は以下のように定義される：
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルフェニル［ここで、最後に記載されている３のラジカルは、メチル、エチル、プロピル及びメトキシからなる群から選択されるｎのラジカルで置換されている］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
【化６】
0006793184.tif 000010
0006793184.tif 000011
【００２３】
からなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＨＳＯ４−であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、塩素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである。
【００２４】
本発明の態様（Ａ）の特に好ましい実施形態では、置換基は以下のように定義される：
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ラジカル
【化７】
0006793184.tif 000012
【００２５】
を形成し；
Ａ−は、Ｃｌ−である。
【００２６】
本発明の態様（Ｂ）の特に好ましい実施形態では、置換基は以下のように定義される：
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ラジカル
【化８】
0006793184.tif 000013
【００２７】
を形成し；
Ａ−は、Ｃｌ−であり；
Ｒ３は、フッ素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである。
【００２８】
上記アミン塩（ＩＩ）は、式（Ｉ）で表される遊離アミンを、当業者には既知の方法で、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、炭酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）などの酸と反応させることによって、製造することができる。該遊離アミンは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法で製造することができる。
【００２９】
上記で記載した本発明の態様（Ａ）及び（Ｂ）の両方の段階（ｂ）における反応は、典型的には、式（ＩＩ）で表されるアミン塩に基づいて５％〜１０％過剰のシアノグアニジンを用いて、１００℃から当該溶媒の沸点までの温度で、好ましくは、１４０℃〜１４８℃で、実施する。適切な溶媒としては、アニソール、酢酸ｎ−ヘキシル、ジクロロベンゼン及びそれらの混合物などを挙げることができる。アニソールが好ましい。この反応は、大気圧下及び高圧下で実施することができる。
【００３０】
上記で記載した本発明の態様（Ａ）及び（Ｂ）の両方の段階（Ｂ）における反応は、好ましくは、０．５〜２ｍｏｌ％の製造対象のビグアニジン塩（ＩＩＩ）を用いて実施する。
【００３１】
２番目に示されている本発明の態様（Ｂ）の段階（ｃ）において使用される相間移動触媒は、当業者には知られている極めて多くの種類の相間移動触媒から選択することができる。適切な相間移動触媒は、ポリエチレングリコール、第４級アンモニウム塩及びクラウンエーテルである。好ましいのは、ＰＥＧ２０００などのポリエチレングリコールである。
【００３２】
２番目に示されている本発明の態様（Ｂ）の段階（ｃ）における相間移動触媒は、式（Ｉ）で表されるアミンに基づいて、典型的には、０〜１０ｍｏｌ％、好ましくは、０．５〜５ｍｏｌ％、特に好ましくは、０．５〜３ｍｏｌ％、極めて特に好ましくは、０．５〜１．５ｍｏｌ％の量で添加する。
【００３３】
２番目に示されている本発明の態様（Ｂ）の段階（ｃ）における塩基は、式（Ｉ）で表されるアミンに基づいて、典型的には、１００〜５００ｍｏｌ％、好ましくは、１００〜４００ｍｏｌ％、特に好ましくは、２００〜４００ｍｏｌ％の量で添加する。
【００３４】
２番目に示されている本発明の態様（Ｂ）の段階（ｃ）における式（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体は、式（Ｉ）で表されるアミンに基づいて、有利には、１００〜２５０ｍｏｌ％、好ましくは、１００〜１５０ｍｏｌ％、特に好ましくは、１００〜４０ｍｏｌ％の量で添加する。
【００３５】
２番目に示されている本発明の態様（Ｂ）の段階（ｃ）及び段階（ｄ）における適切な塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩である。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムが特に適している。炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムが好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。
【００３６】
本発明による製造方法の個々の段階は、有利には、保護ガス雰囲気下で実施する。
【００３７】
以下の代表的な実施形態によって、本発明についてさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００３８】
実施例１（本発明の態様（Ａ）による）
アミノ−Ｎ｛Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバムイミドイル｝イミノメタンアミニウムクロリドの製造：
アルゴン雰囲気下、１１０ｍＬのメトキシベンゼンの中に１３．０３ｇ（０．０８０ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミンを最初に装入し、０℃まで冷却した。次いで、撹拌しながら、８．２６ｇ（０．０８２ｍｏｌ）の濃（３６％）ＨＣｌを滴下して加えた。その混合物を室温とし、さらに３０分間撹拌した。次いで、その混合物を、減圧下（２０ｍｂａｒ）、浴の中で１００−１２０℃に加熱し、水が通過しなくなるまで、水とメトキシベンゼンの混合物を留去した。依然としてアルゴン雰囲気下、１．２２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の製造対象のアミノ−Ｎ｛Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバムイミドイル｝イミノメタンアミニウムクロリド（予備実験で得られたもの）を添加し、次いで、１４５−１４９℃で、７．５ｇ（８８ｍｍｏｌ）のシアノグアニジンを固体状態で２．５時間かけて計量供給することによって添加した。当該反応の進行をＨＰＬＣを用いてモニターした。次いで、その混合物を１４５−１４８℃でさらに１．５時間撹拌し、その後、７５℃まで冷却した。次いで、８ｍＬのメタノールを添加し、その混合物をさらに２０℃まで冷却した。その結晶質の生成物をフリットを介して減圧下で吸引除去し、いずれの場合にも１０ｍＬの酢酸エチルで、２回洗浄した。減圧下（７０℃／１５ｍｂａｒ）で乾燥させて、２２．２５ｇのアミノ−Ｎ｛Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバムイミドイル｝イミノメタンアミニウムクロリドが純度９９％で得られた。これは、触媒的に用いた量を考慮に入れて、理論値の９２．４％の収率に相当する。
【００３９】
実施例２（本発明の態様（Ａ）による）
実施例１に記載されている条件と同様の条件下で、１−シクロブチル−３−フェニルプロピルアミンから、対応するビグアニジンクロリドが収率７８％で得られた。
【００４０】
実施例３（本発明の態様（Ａ）による）
実施例１に記載されている条件と同様の条件下で、（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミンと炭酸から、対応する炭酸ビグアニジンが収率９０％で得られた。
【００４１】
実施例４（本発明の態様（Ａ）による）
実施例１に記載されている条件と同様の条件下で、（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミンと臭化水素から、対応する臭化ビグアニジンが収率６９％で得られた。
【００４２】
実施例５（本発明の態様（Ｂ）による）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１イル］−６−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンの製造：
窒素雰囲気下、１７０ｍＬのメトキシベンゼンの中に１２．０ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを最初に装入し、５℃まで冷却した。次いで、７．６１ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）の濃（３６％）ＨＣｌを計量供給し、その混合物を３０分間撹拌した。８０ｍｂａｒで９０−１１５℃に加熱しながら、水が通過しなくなるまで、水とメトキシベンゼンの混合物を留去した。次いで、残留した懸濁液を０．５２ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の製造対象のアミノ−Ｎ｛Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバムイミドイル｝イミノメタンアミニウムクロリド（予備実験で得られたもの）と混合させ、１４５℃に加熱した。次いで、１４５−１４７℃で、６．８８ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）のシアノグアニジンを２時間かけて添加した。その混合物を約１４７℃でさらに４時間撹拌し、次いで、冷却した。９０℃で、最初に、０．５ｇのＰＥＧ２０００及び４１．１ｇ（２９５ｍｍｏｌ）の乾燥粉状炭酸カリウムを添加した。９５℃で、最初に、９．０ｇ、及び、１時間後、追加の２．０ｇ（合計で、１０３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−メチル２−フルオロプロピネートを計量供給した。その反応混合物を、９５℃で、合計で５時間撹拌した。その後、５０℃まで冷却し、濾過し、いずれの場合にも１０ｍＬのメトキシベンゼンで、２回加温洗浄した。その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を取って４０ｍＬのメタノールの中に入れ、その生成物を、水を添加することによって、徐々に沈澱させた。その固体を吸引除去し、水で２回洗浄し、真空乾燥キャビネットの中で恒量になるまで乾燥させた。これによって、２０．５ｇのＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１イル］−６−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンが得られた。
【００４３】
実施例６（本発明の態様（Ｂ）による）
実施例５に記載されている条件と同様の条件下で、ベンジルアミンから、対応するトリアジンが収率５８％で得られた。
【００４４】
実施例７（本発明の態様（Ｂ）による）
実施例５に記載されている条件と同様の条件下で、シス−４−フェニル−シクロヘキシルアミンから、対応するトリアジンが収率５１％で得られた。