(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼息中の一酸化窒素レベルを分析するための装置であって、
鼻試料採取カニューレと、
呼息パターンパラメータを測定するための呼吸センサと、
呼吸試料採取システムであって、前記呼吸試料採取システムの区分を隔離するために複数の弁を備える呼吸試料採取システムと、
複数の呼息を前記鼻試料採取カニューレ内に前記呼吸試料採取システムを通して引き込む、前記複数の弁のうちの少なくとも２つの弁よりも下流のポンプと、
前記複数の呼息の呼息パターンパラメータを分析するための実行可能命令を含む第１のプロセッサと、
前記複数の呼息の分析された呼息パターンパラメータに基づいて、生理学的に代表的な呼息と、生理学的に非代表的な呼息との間を境界する呼息パターンパラメータ基準をリアルタイムで確立するための実行可能命令を含む第２のプロセッサと、
前記複数の呼息の後に呼息される、呼息の呼息パターンパラメータが前記呼息パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定するための実行可能命令を含む第３のプロセッサと、
前記呼息の呼息パターンパラメータが前記呼息パターンパラメータ基準を満たすという判定に応答して、少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界するための実行可能命令を含む第４のプロセッサであって、前記呼息の第１の区分は、前記呼息の第２の区分の前に呼息され、前記呼息の第２の区分は、前記呼息の第３の区分の前に呼息される、第４のプロセッサと、
前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を相互に隔離するために、前記複数の弁を制御するための実行可能命令を含む第５のプロセッサと、
前記呼息の第２の区分および前記呼息の第３の区分のうちの少なくとも１つにおける一酸化窒素レベルを相互から別個に分析するための分析装置と
を備える、装置。
【請求項２】
前記複数の弁を制御するための実行可能命令は、前記呼息の第１の区分を破棄するための実行可能命令を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第１、第２、第３、第４、および第５のプロセッサは、単一プロセッサから構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記呼息パターンパラメータ基準は、時間の関数としての呼息速度安定性パラメータの測定値と、呼吸頻度パラメータの測定値とを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記呼息の第２の区分は、近位区分と遠位区分との間の気管支肺樹の区分に対応する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記近位区分は、主気管支幹であり、前記遠位区分は、第４から第８の枝分かれ構造から成る群から選択される１つである、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記呼息の第２の区分は、鼻気道、気管、主気管支幹、区気管支、誘導気道、呼吸気道、および肺胞から成る群から選択される、気管支肺樹の区分に対応する、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界するための前記実行可能命令は、前記呼息の第４の区分および前記呼息の第５の区分を境界するための実行可能命令を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界するための前記実行可能命令は、呼息期の少なくとも一部の持続時間を判定し、前記持続時間を、前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分に対応する時間区分に分割するための実行可能命令を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界するための前記実行可能命令は、呼吸センサ信号における特性を判定するための実行可能命令を含み、前記特性は、ゼロ信号振幅、ピーク信号振幅、負値から正値へのゼロ交差、正値から負値へのゼロ交差、前記信号の振幅におけるプラトー、前記信号の振幅の傾きの変化、前記信号の差分のゼロ、および、前記信号の差分のピークから成る群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
所望される頻度において呼息するように患者に通知するための実行可能命令を含む第６のプロセッサと、
前記患者が前記所望される頻度において呼息していることを検証するための実行可能命令を含む第７のプロセッサと
をさらに備え、前記呼息の呼息パターンパラメータが前記呼息パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定するための前記実行可能命令は、前記患者が所望される頻度において呼息していることの検証に続いて、前記呼息を収集するための実行可能命令を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記呼息の少なくとも２つの区分における一酸化窒素を測定し、別の区分において測定された一酸化窒素を用いて、生理学的に有効な区分において測定された一酸化窒素のレベルを補正するための実行可能命令を含む第８のプロセッサをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
最終組成値を判定するために、複数の呼息中の分析物を測定するための実行可能命令を含む第９のプロセッサをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
呼息中の一酸化窒素レベルを分析する方法であって、
普通に呼吸する患者から複数の呼息を鼻試料採取カニューレ内に引きこむことであって、ポンプが、前記複数の呼息を引き込むために使用される、ことと、
複数の呼息の呼息パターンパラメータを分析することと、
前記複数の呼息の分析された呼息パターンパラメータに基づいて、生理学的に代表的な呼息と、生理学的に非代表的な呼息との間を境界する呼息パターンパラメータ基準をリアルタイムで確立することと、
前記複数の呼息の後に呼息される、呼息の呼息パターンパラメータが前記呼息パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定することと、
前記呼息の呼息パターンパラメータが前記呼息パターンパラメータ基準を満たすという判定に応答して、少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界することであって、前記呼息の第１の区分は、前記呼息の第２の区分の前に呼息され、前記呼息の第２の区分は、前記呼息の第３の区分の前に呼息される、ことと、
前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を相互から隔離するために、複数の弁を制御することと、
前記呼息の第２の区分および前記呼息の第３の区分のうちの少なくとも１つの中の一酸化窒素レベルを相互から別個に分析することと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記複数の弁を制御することは、前記呼息の第１の区分を破棄することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記呼息パターンパラメータ基準は、時間の関数としての呼息速度安定性パラメータの測定値と、呼吸頻度パラメータの測定値とを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記呼息の第２の区分は、近位区分と遠位区分との間の気管支肺樹の区分に対応する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記近位区分は、主気管支幹であり、前記遠位区分は、第４から第８の枝分かれ構造から成る群から選択される１つである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記呼息の第２の区分は、鼻気道、気管、主気管支幹、区気管支、誘導気道、呼吸気道、および肺胞から成る群から選択される、気管支肺樹の区分に対応する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界することは、前記呼息の第４の区分および前記呼息の第５の区分を境界することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界することは、呼息期の少なくとも一部の持続時間を判定し、前記持続時間を、前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分に対応する時間区分に分割することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも前記呼息の第１の区分、前記呼息の第２の区分、および前記呼息の第３の区分を境界することは、呼吸センサ信号における特性を判定することを含み、前記特性は、ゼロ信号振幅、ピーク信号振幅、負値から正値へのゼロ交差、正値から負値へのゼロ交差、前記信号の振幅におけるプラトー、前記信号の振幅の傾きの変化、前記信号の差分のゼロ、および前記信号の差分のピークから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
所望される頻度において呼息するように患者に通知することと、
前記患者が前記所望される頻度において呼息していることを検証することと
をさらに含み、前記呼息の呼息パターンパラメータが呼息パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定することは、前記患者が所望される頻度において呼息していることの検証後、前記呼息を収集することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記呼息の少なくとも２つの区分における一酸化窒素を測定することと、
別の区分において測定された一酸化窒素を用いて、生理学的に有効な区分において測定された一酸化窒素のレベルを補正することと
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
最終組成値を判定するために、複数の呼息中の分析物を測定することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本明細書に説明されるのは、診断を目的とする呼吸呼息（吐気）の分析のためのデバイスおよび方法である。より具体的には、診断を目的としてガス分析を根底にある生理学的状態に相関させるために使用され得るヒトの呼吸から、呼吸サイクルの関連部分、例えば、肺気道から生じて呼息されるガスを試料採取および分析するためのデバイスおよび方法が、説明される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
身体および血流内で生成されるか、またはそれらに進入する特定の代謝物および化学物質は、呼息される呼吸中に排出される。身体または血流内のレベルは、呼吸中のそれを測定することによって判定され得る。多くの場合、特定の疾病は、特定の分析物の異常なレベルを引き起こし、その場合では、相関が、典型的には、測定されている分析物の濃度レベルと、根底にある疾病の程度との間に存在する。測定されている分析物は、微粒子および他の化学物質等の非ガス状物質またはガス状物質であり得る。例えば、呼吸ＮＯレベルが、肺気道の障害等の根底にある障害を検出および監視するために測定され得る。呼吸中に見出される他の分析物も、他の器官および生理学的システムの疾病または状態を評価するために同様に測定され得る。例えば、喘息評価のための呼吸ＮＯ測定が、本開示全体を通した実施例として使用されるが、呼吸障害、消化器系障害、腎臓障害、肝臓障害、内分泌腺障害、睡眠疾患、血液化学障害、脾臓障害、心理的障害、整形外科的障害、心臓血管障害、他の器官システムの障害、全身性障害、感染症、薬物使用、血液学的障害、癌、または遺伝的障害等の種々の状態を評価するために、またはスポーツ医学のために、または国土安全保障（ｈｏｍｅｌａｎｄ  ｓｅｃｕｒｉｔｙ）のために、Ｏ、ＣＯ、およびＣＯ２等の他の血液ガス、呼息される呼吸のｐｈ、バクテリア、タンパク質、酸、ＶＯＣ、アルデヒド、ケトン、血中アルコール、アンモニア、Ｈ２、アセトン、尿素、またはメタンを測定すること等、他の分析物および他の臨床状態もまた想定されることに留意されたい。
【０００３】
呼吸ＮＯの測定は、喘息を試験するための方法として、文献および先行技術において広く報告されている。喘息では、中位および低位肺気道の下層組織の炎症プロセスが存在する。この炎症は、肺の気道中に拡散する一酸化窒素ガス、すなわち、ＮＯを生成し、次いで、呼吸の間に呼息される。したがって、喘息評価では、具体的に肺気道に由来するＮＯが、着目される。肺胞ガス中のＮＯは、喘息評価では着目されない場合があり、他の理由から上昇され得る鼻気道ガスもまた、着目されない場合がある。胃に由来するＮＯガスは、患者の直近の摂取歴が把握される場合、食道括約筋のため、呼吸ＮＯ喘息評価を実施するときに除外され得る。呼吸ＮＯ監視が臨床的に使用されるとき、ＮＯの上昇レベルは、喘息発作の発現を示し得る。加えて、ＮＯ監視は、喘息投薬および処置への応答、治癒状態に向かう進展、ならびに喘息処置の経時的コンプライアンスを評価する際に有用であり得る。
【０００４】
医学文献に報告されるように、呼息される呼吸中の一酸化窒素の濃度は、呼息流速に依存する。呼息流速が正常値よりも速い場合、肺胞ガスが気道により迅速に到達し、ＮＯが肺の低位気道中に拡散する時間がより少ないため、呼息されるガスは、ＮＯをより少ない（Ｓｉｌｋｏｆｆ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ（１９９７年；１５５：２６０−２６７）参照）。呼息流速が正常値よりも遅い場合、呼息されるガスは、逆に、より多くのＮＯを含み得る。これらの呼吸動態および拡散法則のため、正確なＮＯ測定結果、ならびに異なる器具、場所、および臨床実践にわたって標準化される測定結果を得るために、医学界は、呼息流速に関連する標準ガイドラインを採用した。推奨される流速は、患者が呼息の間のある期間にわたって維持しなければならないある流速である（Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ（１７１巻、９１２−９３０ページ、２００５年）参照）。複数の試験が推奨される。他の臨床シナリオでは、異なる呼息流速における２つの呼息された試料、すなわち、速い呼息流速を伴うものと、遅い呼息流速を伴うものとを提出することが患者にとって有用であり得、ＦＥＮＯ（「呼息されたＮＯの分画」）における差異が、特定の状況に対して臨床的に露呈され得る。それにもかかわらず、推奨される流速に準拠するかどうかにかかかわらず、または２流速試験を行っている場合、標準ガイドラインは、患者によって従われる必要のある、特定の流速を要求し得る。典型的には、流量または圧力センサが、必要な期間にわたって所望される流速を維持するために、リアルタイムで患者に呼息する強さの程度を命令するために使用されるマウスピース内に含まれる。
【０００５】
これらの技法は、意識があるとき、成人、青少年、年長小児集団に好適であるが、当然のことながら、年少小児および認識力のない患者、または非協力的な患者は、本デバイスまたは施術者によって提供される、練習にもかかわらず、ならびに情報、命令、および指導にもかかわらず、要求される呼息流速において呼吸試料を確実に提出することができない。試験患者を用いた試験のある割合、例えば、試行された試験の２０％は、要求された流速にどうにか準拠し、有効な試料をもたらし得るが、他の非準拠試験は、適切なアルゴリズムを使用する器具によって、単純に自動的に破棄され得る。しかしながら、この場当たり的状況は、ユーザにとって苛立たしく、疲労が測定に影響を及ぼし得るため、結果に疑念をもたらし、この理由および他の理由から、これらの集団における呼吸ＮＯ評価は、実際の臨床実践において許容または採用されていない。実際には、少なくともこれらの理由から、ＦＤＡ承認呼吸ＮＯ分析装置の全てに対する米国ＦＤＡ承認標識は、７または８歳の最低年齢要件を記載している（第Ｋ０７２８１６号、第Ｋ１０１０３４号、第Ｋ０２１１３３号、第Ｋ０７３２６５号、第Ｋ０８３６１７号参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｉｌｋｏｆｆ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１９９７年；１５５：２６０−２６７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（簡単な要旨）
したがって、認識力のない患者および年少小児患者のための、呼息される呼吸ＮＯの確実かつ正確な収集および分析の満たされていない必要性が存在するようである。本開示では、認識力のない、非協力的な、かつ年少小児集団におけるＦＥＮＯ測定のための確実かつ正確な呼吸試料収集と関連付けられる障害を克服する、システムおよび方法が、説明される。再び、本開示において使用される主要実施例は、喘息評価のための呼吸ＮＯ測定に関連するが、同一の原則が、他の臨床状態を評価するために、気管支肺樹の他の部分における他の分析物を測定することにも適用される。
【０００８】
ある変形例では、患者は、正常に呼吸するように命令され得る。これは、患者が呼息流速命令に従う代替要求を提供してもよい。先行技術システムの場合のように、マウスピース中に呼吸する代わりに、鼻カニューレが、患者から試料を引き込むように使用されてもよく、患者は、単純に正常に呼吸する。マウスピース中に呼吸することは、妨害的であり得、典型的には、小児に呼吸異常を引き起こす。対照的に、鼻孔中に挿入される非妨害的鼻カニューレ突起を用いて呼吸することは、小児が、いかなる妨げもなく呼吸することを可能にし得る。鼻カニューレは、患者が関与する必要なく、患者から呼吸ガスを自動的に引き込むために、器具の内側の減圧源に結合されてもよい。他のタイプの患者インターフェースもまた、想定され、試料を収集するために使用されることができる。例えば、減圧源に結合される非妨害的マウスピースもまた、使用されることができ、それとともに、患者は、自然に呼吸しているように感じることができる。加えて、吸息弁および呼息弁を伴う、口腔と鼻腔の両方を覆うフェイスマスクが、使用されてもよく、器具の試料採取ポートが、呼息弁出口に結合される。または、代替として、患者インターフェースは、鼻カニューレではなく、鼻の周りを密閉する鼻マスクであり得る。インターフェースにかかわらず、それらは、本明細書に説明されるインターフェースが、空気が呼息されるにつれて、マスクガス体積の急速な完全交換が存在し得るように低減されたデッドスペースを有し得るという点において、先行技術において説明されるインターフェースとは異なるように設計されてもよい。吸息されるガス試料を収集するために鼻インターフェースを使用するとき、患者が主として、または完全に鼻を通して呼吸するように、口を通した呼吸を阻害するマウスピースが、使用されてもよい。吸息されるガス試料を収集するために口インターフェースを使用するとき、鼻クリップが、鼻を通した呼吸を阻害するように使用されてもよい。
【０００９】
ある変形例では、器具は、患者がメトロノームの呼吸速度において呼吸するように、沈静する可聴および／または視覚メトロノームを患者に提供してもよい。メトロノーム速度は、正確なＦＥＮＯ測定結果を得るために、試験されている特定の患者にとって通常の速度であるように選定されてもよい。この速度は、年齢、身長、体重、または性別等の特定患者基準に基づいて自動的に判定されてもよいか、または試験に先立って、施術者によって選択されてもよいか、もしくはそれらの組み合わせであってもよい。患者は、メトロノームに従って、呼吸の順応期間を与えられてもよく、肺樹の全体を通したガス濃度の定常状態条件を確立するために好適な期間が使用される。呼吸パターンセンサが、試験を継続するために、実際の呼吸パターンに要求される順応要件に適合したか、または適合していることを検証するように使用されてもよい。順応期間が完了し、有効と検証された後、器具は、ＦＥＮＯの測定のために呼息されるガスを収集し始めてもよい。患者の呼吸のためのガイドラインとして呼吸速度を使用することに加えて、呼吸圧、呼吸流速、胸郭可動域、呼吸音、またはカプノメータ等の他の呼吸信号も、使用されることができる。
【００１０】
いくつかの変形例では、２つの技法、すなわち、ＮＯの単一呼吸測定およびＮＯの複数呼吸測定のうちの１つが、使用されてもよい。前者は、後続説明の殆ど全体を通して説明されるが、両方の技法が、適用され得る。複数の呼吸から試料を取得する場合では、Ｃａｐｎｉａの仮特許出願第６１／８７２，４１５号（その出願の内容が、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明される変形例が、適用され得る。
【００１１】
ある変形例では、順応期間後、典型的には、有効な呼吸が、異常呼吸中のＮＯを測定することを制限するために、呼吸センサを使用して、および呼吸パターン基準を使用して識別される。有効な呼吸は、生理学的に有効なＮＯ試料をもたらすものであり得る。呼吸は、呼吸センサデータに基づいて、例えば、正常な１回呼吸量呼吸、部分的呼吸、深呼吸、嘆息呼吸、積層呼吸、無呼吸後の呼吸、急速呼吸、緩慢呼吸、正常な持続時間呼吸等に分類され得る。呼吸を有効なガス試料を含むものとして認定するために、呼吸センサデータに基づいて、器具は、呼吸が予期される呼吸速度に一致することを検証してもよく、そうでなければ、測定されたＮＯは、人工的に高いまたは低いものであり得る。加えて、呼吸は、試料採取の前に、他の呼吸信号振幅および持続時間要件を満たすことを要求され得る。また、試料採取される呼吸の前の呼吸もまた、試料が収集されるのに先立って、安定した呼吸パターンを確実にするために、予期される呼吸速度および他の要件に一致することを要求され得、そうでなければ、気管支肺樹におけるガスは、平衡から外れ得る。呼吸パターンが予期される呼吸速度範囲内に該当しない場合、試験は、患者がこの範囲内で呼吸するまで継続してもよい。最終的には、患者の呼吸速度（「ＲＲ」）が試験の最小侵襲性によって悩ませられる場合であっても、患者は、脳の呼吸制御機構のため、最終的に落ち着き、正常速度において呼吸し得る。有効な標的呼吸を定義するための基準として呼吸速度を使用することに加えて、呼吸圧、呼吸流速、胸郭可動域、呼吸音、またはカプノメータ等の他の呼吸信号も、使用されることができる。分析のために有効な呼吸を定義および選択する場合では、Ｃａｐｎｉａの先の特許出願第１４／１５０，６２５号（その出願の内容が、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明される変形例が、適用され得る。
【００１２】
ある変形例では、いったん呼吸が標的とされると、アルゴリズムが、中位および／または低位気道からの呼息ガスの試料を分離し、鼻腔、気管、および肺胞面積からのガスを破棄するように使用されてもよい。呼息ガスを分離することは、試料の汚染を防止するために有利であり得る。例えば、鼻腔からのＮＯガスの濃度は、気道ＮＯよりも高くあり得、かつ高度に可変であり得、したがって、評価の正確度および再現性に悪影響を及ぼす。患者の呼息を測定する呼息期センサが、呼息期の異なる部分を識別するために使用されてもよく、器具は、望ましくない部分から所望される部分を分離するために、これらの識別された部分を使用する。センサのいくつかの実施例は、カプノメータ、気道圧センサ、流量センサ、胸郭可動域センサ、食道センサ、呼吸駆動センサ、および呼吸音センサを含む。信号は、使用されるセンサに応じて、呼息ガス収集導管と連動して測定されることができるか、または患者への別個の測定チャネルまたは接続であり得るか、またはそれらの組み合わせであり得る。呼吸信号は、気管支肺樹の異なる区分に対応する、呼息期中の遷移点をより良好に識別するために、差別化、変換、または別様に転換されることができる。呼息期の異なる部分の識別に関してセンサから収集された情報は、器具によって収集されたガスの各呼息期部分の場所と相関されてもよい。例えば、呼息の開始は、時間ｔ（ａ）における突然の気道正圧によって識別されることができる。システムを通したガスの進行速度は既知であり、システム内の導管の種々の長さも既知であるため、時間ｔ（ａ）に対応するガスのシステム全体を通した場所が、把握される。呼息期の異なる部分を識別および区分化するために使用されるセンサは、試料を取得するために好適または有効な標的呼吸として呼吸を認定および否認するために使用されるものと同一のセンサであってもよいが、それらはまた、異なるセンサでもあり得る。
【００１３】
ある変形例では、有効な気道ガス試料の収集後、試料は、気道ＮＯレベル（ａＮＯ）に関して測定される。ａＮＯの測定は、器具のオンボードまたはオフボードで行われることができる。オンボードシステムでは、測定は、本器具内に展開されるＮＯセンサ技術のタイプに応じて、試料の収集中に瞬間的に、半瞬間的に、実質的にリアルタイムで成されることができるか、または試料を得た後に遅れて実施されることができる。ＮＯセンサが瞬間的または準瞬間的センサである場合、ＮＯセンサは、呼吸信号センサとＮＯセンサの両方であり得る。試料を収集するためのシステムの空気圧は、変動することができ、これらの形態の収集器具のいくつかがさらに、Ｃａｐｎｉａの仮特許出願第６１／８７２，５１４号（その内容が、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【００１４】
ある変形例では、患者は、試料が収集されるしばらくの間、速く呼吸し、次いで、第２の試料が収集されるしばらくの間、ゆっくり呼吸するように促され得る。これは、本器具が、速い呼吸とゆっくりである呼吸とのａＮＯ比較を実施することを可能にし得、これは、時として、先に説明されるような特定の臨床状況において有用である。再び、メトロノームが、所望される呼吸速度において患者が呼吸するように誘導してもよい。ゆっくりおよび速い呼吸の期間は、例えば、肺中のガス勾配がそれらの間の平衡を再確立し得るように、その間に適切な休息周期期間を伴って、それぞれ２分間であり得る。
【００１５】
同様に、特定の他の診断状況のために、時として、ある他の方法で患者を誘発することによって行われ得る試験の感度を増加させることが、有益または必要であり得る。例えば、患者は、体内に注入されるか、または肺中に呼吸される物質に暴露され得る。身体位置も同様に考慮され得、身体位置が有する、呼吸樹内のガス勾配ならびに呼吸および換気に対する影響に起因して、いくつかの試験は、患者が着座した状態でより良好に実施され得る一方、他の試験は、患者が横臥した状態でより良好に実施され得る。周囲環境が、多くの場合、呼吸ガスに付加的であり得る背景ガスを補償するために考慮される必要がある。これは、周囲測定を実施し、適切な補正を施すことによって行われることができる。他の状況では、試験に干渉し得る環境蒸気、ガス、および粒子が、フィルタ、試験区画、順応期間、補正係数、警告、および同等物を使用して対処されてもよい。
【００１６】
センサの信号応答特性を満たすために、最小体積が、ＮＯセンサによって必要とされ得る。第７の変形例では、試料採取システムの流速は、患者の呼息される呼吸の最小体積を引き込むように設定されてもよい。例えば、以下の患者パラメータおよびセンサ要件が、特定の試験のために使用されてもよい。（１）患者は、４歳であり、２００ｍｌの１回呼吸量を伴い、１分あたり１５呼吸の正常な呼吸速度を伴い、そして正常な１回呼吸量呼吸の間に２秒の呼息時間を伴う。（２）５ｍｌの試料が、ＮＯセンサの信号応答特性を満たし、正確な測定結果を登録するために要求される。（３）試験のための肺の着目部分は、全体の呼息流れの中間で５分の１である。これらの考慮に基づいて、５ｍｌ／（２秒＊１／５）が、システムの要求される試料採取流速であり、１２．５ｍｌ／秒または７５０ｍｌ／分に等しく、これは、患者の呼息流量の約６％であり、また、患者の吸息流量の約６％でもある。多くの臨床状況では、試料採取流速を、呼吸に影響を及ぼさないために、患者の吸息流量の１０％を下回るように、かつＮＥＥＰを生成することを防止するために、その呼息流量の１０％を下回るように保つことが所望され得る。したがって、（ａ）予期される患者呼吸パターンと、（ｂ）センサ信号応答と、（ｃ）ガス試料サイズと、（ｄ）試料採取流速とを含む、全体的システム要件が、システムの設計において考慮され得る。
【００１７】
喘息評価のためにａＮＯを測定することに適用される変形例では、呼息ガスの中間で５分の１を検査することが有効であることが、説明される。しかしながら、いくつかの他の喘息評価および他の診断試験のために、呼息されるガスが、６〜１０個またはそれを上回るパーティション等の任意の数の区分であり得ることもまた想定される。
【００１８】
別の変形例では、喘息では、肺気道の特定のレベルが、増悪につながる、特定の外因性または内因性刺激原から生じる炎症応答を起こす傾向にあり得ることが想定される。また、異なる遺伝子型の疾病が、肺気道の異なる面積に影響を及ぼすことも想定される。例えば、区気管支の炎症は、特定のタイプの喘息、または発作を引き起こす特定のタイプの刺激原と相関し得る。また同様に、分岐の第６〜第８世代等の低位気道の炎症は、さらに別のタイプの喘息または異なる刺激原と相関し得る。本明細書に説明される変形例はまた、ＮＯが最高である肺の区分を判定するために、または気管支肺樹のＮＯマッピングもしくは炎症マッピングを作成し、炎症によって最も影響を受ける面積を判定するために使用されてもよい。肺全体を通して炎症をマッピングするための侵襲性技法が、おそらく可能であるが、非常に侵襲性であり、高価であって、かつ危険である。いくつかの変形例では、本情報は、完全に非侵襲的に、かつ患者にリスクなく得られ得る。本情報は、次いで、診断においてさらにより有用であり、また、処置を誘導するためにも有用であり得る。本情報は、施術者が最適な処置を判定すること、さらには治癒にさえ役立ち得る。例えば、気管支形成処置のために、本明細書の変形例から得られた測定結果は、介入呼吸器内科医に、肺中のどの気道が処置される必要があり得るかを知らせることに役立ち得、したがって、処置を最適化し、経時的に処置を段階分けし、過剰処置または処置不足を回避することができる。マッピング診断は、処置に先立って、または処置と同時に実施され得る。
【００１９】
第１の変形例では、呼吸分析物を分析するための装置が、呼吸パターンパラメータを測定するための、呼吸センサと、呼吸ガス収集導管を備える、呼吸試料採取システムと、（ｉ）呼吸パターンパラメータ基準を確立し、基準は、生理学的に代表的な呼吸と、生理学的に非代表的な呼吸との間を境界し、（ｉｉ）呼吸パラメータ基準値と、測定される呼吸パターンパラメータとの比較に基づいて、呼吸から呼息されるガスが分析のために試料採取されるべきかどうかを判定するための、第１のプロセッサと、呼吸ガスの少なくとも１つの区分を組成的に分析するための、分析装置と、呼吸ガスの少なくとも１つの区分をガス分析装置に送るための、コントローラとを備える。
【００２０】
第２の変形例では、第１の変形例の装置はさらに、呼吸センサからのデータに基づいて、ガス収集導管内の呼吸ガスを離散区分に分割するために、パーティション化アルゴリズムを実行し、離散区分は、少なくとも１つの区分が分析されることを所望される気管支肺樹の生理学的区分を表すように分割される、第２のプロセッサと、ガス収集導管内の呼吸ガスの所望される生理学的区分の少なくとも一部の位置を位置決めするために、特定アルゴリズムを実行する、第３のプロセッサとを備える。
【００２１】
第３の変形例では、呼吸ガスの呼息される区分が呼吸センサによって測定される際に、パーティション化アルゴリズムは、呼吸ガスをパーティション化する。第４の変形例では、呼吸センサが呼吸ガスの呼息される区分の少なくとも一部の測定を完了した後、パーティション化アルゴリズムは、呼吸ガスをパーティション化する。第５の変形例では、所望される生理学的区分は、気管と肺胞との間の気管支肺樹の区分を表す。第６の変形例では、所望される生理学的区分は、鼻気道、気管、主気管支幹、区気管支、誘導気道、呼吸気道、肺胞の群から選択される気管支肺樹の区分を表す。第７の変形例では、離散区分は、少なくとも３つの区分を含み、中間区分は、所望される生理学的区分である。第８の変形例では、離散区分は、少なくともＮ数の区分から成り、Ｎ分の１の区分におけるガスの体積は、分析物の測定のためにガス分析装置によって要求される体積に等しいか、またはそれを上回る。第９の変形例では、パーティション化アルゴリズムは、呼息期の少なくとも一部の持続時間を測定し、その部分の持続時間を複数の時間区分に分割することによって、呼息されるガスをパーティション化する。第１０の変形例では、パーティション化アルゴリズムは、呼吸センサ信号における特性を検出することによって、呼息されるガスをパーティション化し、これらの特性は、ゼロ信号振幅、ピーク信号振幅、負値から正値へのゼロ交差、正値から負値へのゼロ交差、信号振幅におけるプラトー、信号振幅の傾きの変化、信号の差分のゼロ、信号の差分のピーク、信号の第２の差分のゼロ、信号の第２の差分のピーク、信号の変換のゼロ、信号の変換のピークから成る群から選択される。第１１の変形例では、所望される区分の少なくとも１つの部分は、区分の始め、区分の終わり、区分の中間点から成る群から選択される。
【００２２】
第１２の変形例では、第１の変形例の呼吸センサが、ＣＯ２センサ、圧力センサ、流量センサ、音響センサ、胸郭移動センサ、ガス組成物センサ、分析物分析装置から成る群から選択される。第１３の変形例では、呼吸センサおよび分析物分析装置は、同一のセンサである。第１４の変形例では、呼吸分析物は、一酸化窒素である。第１５の変形例では、呼吸分析物は、限定ではないが、ＮＯ、ＣＯ、Ｈ２、アンモニア、湿度ＰＨ、バクテリア、ＣＯ２、Ｏ２、ＶＯＣ、血中アルコール、尿素、アセトン、メタン、酸、タンパク質、またはそれらの組み合わせの群を含む。第１６の変形例では、分析装置は、光学、化学、電気、電気化学、化学発光、クロマトグラフィ、光−電気、光−化学の群から選択される。
【００２３】
第１７の変形例では、呼吸試料採取システムは、装置に接続可能な機械端および患者気道の経路内に配置されるように適合される遠位端を伴うカニューレと、カニューレに接続可能な流動源とを備える。第１８の変形例では、第１の変形例のシステムはさらに、所望される頻度において呼吸するように患者に通知するためのアルゴリズムを実行する、第４のプロセッサを備える。第１９の変形例では、第１の変形例のシステムはさらに、所望される頻度において呼吸するように患者に通知するためのアルゴリズム、患者が所望される頻度において呼吸している期間にわたって、分析のための呼吸ガスの収集を遅延させるためのアルゴリズム、および患者が所望される頻度において呼吸していることを検証するためのアルゴリズムを実行する、第５のプロセッサを備える。第２０の変形例では、第１の変形例のシステムはさらに、呼息されるガスの少なくとも２つの区分における分析物を測定し、別の区分において測定された分析物を用いて、生理学的に有効な区分において測定された分析物のレベルを補正するためのアルゴリズムを実行する、第６のプロセッサを備える。第２１の変形例では、第１の変形例のシステムはさらに、最終組成値を判定するために、複数の呼吸中の分析物を測定するためのアルゴリズムを実行する、第７のプロセッサを備える。
【００２４】
第２２の変形例では、呼吸分析物を分析するための方法が、導管中に呼吸呼息の少なくとも１つの部分を収集するステップと、呼吸センサを使用して、呼吸の呼息信号を測定するステップと、測定された呼息信号と基準との比較によって、呼吸が呼吸分析物の分析のために生理学的に有効であるかどうかを判定し、有効と判定される場合、分析装置を使用して、呼吸分析物に関して呼吸呼息の少なくとも１つの区分を分析するステップとを含む。
【００２５】
第２３の変形例では、第２２の変形例の方法はさらに、少なくとも１つの区分が気管支肺樹の所望される生理学的区分を表すように、呼吸センサからのデータに基づいて、導管内の呼吸ガスを離散区分にパーティション化するステップと、呼吸センサからのデータに基づいて、導管内の呼吸ガスの所望される生理学的区分の少なくとも１つの部分の位置を位置決めするステップと、ガスの所望される生理学的区分の少なくとも１つの部分を分析装置に送るステップとを含む。
【００２６】
第２４の変形例では、呼吸ガスが呼吸センサによって測定されている際に、呼吸ガスは、パーティション化される。第２５の変形例では、呼吸センサが呼吸ガスの呼息される区分の少なくとも一部の測定を完了した後、呼吸ガスは、パーティション化される。第２６の変形例では、パーティション化するステップは、気道と肺胞との間の気管支肺樹からのガスの区分をパーティション化する。第２７の変形例では、パーティション化するステップは、鼻気道、気管、主気管支幹、区気管支、誘導気道、呼吸気道、肺胞の群から選択される区分からの気管支肺樹からのガスの区分をパーティション化する。第２８の変形例では、パーティション化するステップは、ガスのある区分を少なくとも３つの区分にパーティション化し、中間区分は、所望される生理学的区分である。第２９の変形例では、ガスは、少なくともＮ数の区分にパーティション化され、Ｎ分の１の区分におけるガスの体積は、分析物の測定のためにガス分析装置によって要求される体積に等しいか、またはそれを上回る。第３０の変形例では、ガスは、呼息期の少なくとも一部の持続時間を測定し、その部分の持続時間を複数の時間区分に分割することによってパーティション化される。第３１の変形例では、ガスは、呼吸センサ信号における特性を検出および使用することによってパーティション化され、これらの特性は、ゼロ信号振幅、ピーク信号振幅、負値から正値へのゼロ交差、正値から負値へのゼロ交差、信号振幅におけるプラトー、信号振幅の傾きの変化、信号の差分のゼロ、信号の差分のピーク、信号の第２の差分のゼロ、信号の第２の差分のピーク、信号の変換のゼロ、信号の変換のピークから成る群から選択される。第３２の変形例では、ガスは、区分の始め、区分の終わり、区分の中間点から成る群から選択される、所望される区分の少なくとも１つの部分を特定することによって特定される。
【００２７】
第３３の変形例では、第２２の変形例の方法はさらに、ＣＯ２センサ、圧力センサ、流量センサ、音響センサ、胸郭移動センサ、ガス組成物センサ、分析物分析装置から成る群から選択される、呼吸センサを使用するステップを含む。第３４の変形例では、呼吸センサおよび分析物分析装置は、同一のセンサである。第３５の変形例では、分析物は、一酸化窒素である。第３６の変形例では、分析装置は、限定ではないが、ＮＯ、ＣＯ、Ｈ２、アンモニア、湿度ＰＨ、バクテリア、ＣＯ２、Ｏ２、ＶＯＣ、血中アルコール、尿素、アセトン、メタン、酸、タンパク質、またはそれらの組み合わせの群から選択される、少なくとも１つの分析物を分析する。第３７の変形例では、分析装置は、光学、化学、電気、電気化学、化学発光、クロマトグラフィ、光−電気、光−化学分析装置の群から選択される。第３８の変形例では、呼吸試料は、一方の端部は気道に、他方の端部は装置に結合される鼻カニューレを使用して、および減圧源を使用して収集される。第３９の変形例では、患者は、装置によって、所望される頻度において呼吸するように命令される。
【００２８】
第４０の変形例では、本方法はさらに、（ｉ）装置が所望される頻度において呼吸するように患者に命令するステップと、（ｉｉ）患者が所望される頻度において呼吸している期間にわたって、分析のための呼吸ガスの収集を遅延させるステップと、（ｉｉｉ）患者が所望される頻度において呼吸していることを検証するステップとを含む。第４１の変形例では、本方法はさらに、呼息されるガスの少なくとも２つの区分における分析物を測定し、別の区分において測定された分析物を用いて、生理学的に有効な区分において測定された分析物のレベルを補正するステップを含む。第４２の変形例では、本方法はさらに、最終組成値を判定するために、複数の呼吸中の分析物を測定するステップを含む。
【００２９】
第４３の変形例では、呼吸呼息を分析する方法が、呼吸呼息期のＣＯ２レベルを測定するステップと、ＣＯ２レベルが実質的ゼロから正数に移行するとき、導管への弁を開放するステップと、呼吸呼息期の圧力を測定するステップと、圧力の第１の導関数がゼロであるとき、導管への弁を閉鎖するステップと、導管内を通って流れるガスを分析するステップとを含む。
【００３０】
第４４の変形例では、呼吸呼息を分析するシステムが、ガスを収集するための第１の導管と、ガスを分析するための第２の導管と、第２の導管上の入口弁と、呼吸呼息期のＣＯ２レベルを測定するためのカプノメータとを備え、入口弁は、ＣＯ２レベルが実質的ゼロから正数に移行するとき、開放し、圧力センサが、呼吸呼息期の圧力を測定し、入口弁は、圧力の第１の導関数がゼロであるとき、閉鎖し、そして分析装置が、第２の導管内を進行するガスを測定する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
呼吸中の一酸化窒素レベルを分析するための装置であって、
呼吸パターンパラメータを測定するための、呼吸センサと、
呼吸ガス試料採取システムの区分を隔離するために、複数の弁を備える、呼吸試料採取システムと、
複数の呼吸の呼吸パターンパラメータを分析するための実行可能命令を含む、第１のプロセッサと、
前記複数の呼吸の分析された呼吸パターンパラメータに基づいて、生理学的に代表的な呼吸と、生理学的に非代表的な呼吸との間を境界する、呼吸パターンパラメータ基準を確立するための実行可能命令を含む、第２のプロセッサと、
前記複数の呼吸の後に呼息される、呼吸の呼吸パターンパラメータが前記呼吸パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定するための実行可能命令を含む、第３のプロセッサと、
前記呼吸の呼吸パターンパラメータが前記呼吸パターンパラメータ基準を満たすという判定に応答して、少なくとも前記呼吸の第１の区分、前記呼吸の第２の区分、および前記呼吸の第３の区分を境界するための実行可能命令を含み、前記呼吸の第１の区分は、前記呼吸の第２の区分の前に呼息され、前記呼吸の第２の区分は、前記呼吸の第３の区分の前に呼息される、第４のプロセッサと、
前記呼吸の第１の区分、前記呼吸の第２の区分、および前記呼吸の第３の区分を相互に隔離するために、前記複数の弁を制御するための実行可能命令を含む、第５のプロセッサと、
前記呼吸の第２の区分および前記呼吸の第３の区分のうちの少なくとも１つにおける一酸化窒素レベルを相互から別個に分析するための、分析装置と、
を備える、装置。
（項目２）
前記複数の弁を制御するための実行可能命令は、前記呼吸の第１の区分を破棄するための実行可能命令を含む、項目１に記載の装置。
（項目３）
前記第１、第２、第３、第４、および第５のプロセッサは、単一プロセッサから構成される、項目１に記載の装置。
（項目４）
前記呼吸パターンパラメータ基準は、時間の関数としての呼吸速度安定性パラメータの測定値と、呼吸頻度パラメータの測定値とを含む、項目１に記載の装置。
（項目５）
前記呼吸の第２の区分は、近位区分と遠位区分との間の気管支肺樹の区分に対応する、項目１に記載の装置。
（項目６）
前記近位区分は、主気管支幹であり、前記遠位区分は、第４から第８の枝分かれ構造から成る群から選択される１つである、項目５に記載の装置。
（項目７）
前記呼吸の第２の区分は、鼻気道、気管、主気管支幹、区気管支、誘導気道、呼吸気道、および肺胞から成る群から選択される、呼吸路樹のある区分に対応する、項目１に記載の装置。
（項目８）
前記少なくとも呼吸の第１の区分、呼吸の第２の区分、および呼吸の第３の区分を境界するための実行可能命令は、前記呼吸の第４の区分および前記呼吸の第５の区分を境界するための実行可能命令を含む、項目１に記載の装置。
（項目９）
前記少なくとも呼吸の第１の区分、呼吸の第２の区分、および呼吸の第３の区分を境界するための実行可能命令は、呼息期の少なくとも一部の持続時間を判定し、前記持続時間を、前記呼吸の第１の区分、前記呼吸の第２の区分、および前記呼吸の第３の区分に対応する時間区分に分割するための実行可能命令を含む、項目１に記載の装置。
（項目１０）
前記少なくとも呼吸の第１の区分、呼吸の第２の区分、および呼吸の第３の区分を境界するための実行可能命令は、前記呼吸センサの信号における特性を判定するための実行可能命令を含み、前記特性は、ゼロ信号振幅、ピーク信号振幅、負値から正値へのゼロ交差、正値から負値へのゼロ交差、前記信号の振幅におけるプラトー、前記信号の振幅の傾きの変化、前記信号の差分のゼロ、前記信号の差分のピーク、前記信号の第２の差分のゼロ、前記信号の第２の差分のピーク、前記信号の変換のゼロ、前記信号の変換のピークから成る群から選択される、項目１に記載の装置。
（項目１１）
所望される頻度において呼吸するように患者に通知するための実行可能命令を含む、第６のプロセッサと、
前記患者が前記所望される頻度において呼吸していることを検証するための実行可能命令を含む、第７のプロセッサと、
をさらに備え、前記呼吸の呼吸パターンパラメータが呼吸パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定するための実行可能命令は、前記患者が所望される頻度において呼吸していることの検証に続いて、前記呼吸を収集するための実行可能命令を含む、項目１に記載の装置。
（項目１２）
前記呼吸の少なくとも２つの区分における一酸化窒素を測定し、別の区分において測定された一酸化窒素を用いて、生理学的に有効な区分において測定された一酸化窒素のレベルを補正するための実行可能命令を含む、第８のプロセッサをさらに備える、項目１に記載の装置。
（項目１３）
最終組成値を判定するために、複数の呼吸中の分析物を測定するための実行可能命令を含む、第９のプロセッサをさらに備える、項目１に記載の装置。
（項目１４）
呼吸中の一酸化窒素レベルを分析する方法であって、
複数の呼吸の呼吸パターンパラメータを分析するステップと、
前記複数の呼吸の分析された呼吸パターンパラメータに基づいて、生理学的に代表的な呼吸と、生理学的に非代表的な呼吸との間を境界する、呼吸パターンパラメータ基準を確立するステップと、
前記複数の呼吸の後に呼息される、呼吸の呼吸パターンパラメータが前記呼吸パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定するステップと、
前記呼吸の呼吸パターンパラメータが前記呼吸パターンパラメータ基準を満たすという判定に応答して、少なくとも前記呼吸の第１の区分、前記呼吸の第２の区分、および前記呼吸の第３の区分を境界するステップであって、前記呼吸の第１の区分は、前記呼吸の第２の区分の前に呼息され、前記呼吸の第２の区分は、前記呼吸の第３の区分の前に呼息される、ステップと、
前記呼吸の第１の区分、前記呼吸の第２の区分、および前記呼吸の第３の区分を相互から隔離するために、複数の弁を制御するステップと、
前記呼吸の第２の区分および前記呼吸の第３の区分のうちの少なくとも１つの中の一酸化窒素レベルを相互から別個に分析するステップと、
を含む、方法。
（項目１５）
前記複数の弁を制御するステップは、前記呼吸の第１の区分を破棄するステップを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記呼吸パターンパラメータ基準は、時間の関数としての呼吸速度安定性パラメータの測定値と、呼吸頻度パラメータの測定値とを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記呼吸の第２の区分は、近位区分と遠位区分との間の気管支肺樹の区分に対応する、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記近位区分は、主気管支幹であり、前記遠位区分は、第４から第８の枝分かれ構造から成る群から選択される１つである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記呼吸の第２の区分は、鼻気道、気管、主気管支幹、区気管支、誘導気道、呼吸気道、および肺胞から成る群から選択される、呼吸路樹の区分に対応する、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記少なくとも呼吸の第１の区分、呼吸の第２の区分、および呼吸の第３の区分を境界するステップは、前記呼吸の第４の区分および前記呼吸の第５の区分を境界するステップを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記少なくとも呼吸の第１の区分、呼吸の第２の区分、および呼吸の第３の区分を境界するステップは、呼息期の少なくとも一部の持続時間を判定し、前記持続時間を、前記呼吸の第１の区分、前記呼吸の第２の区分、および前記呼吸の第３の区分に対応する時間区分に分割するステップを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記少なくとも呼吸の第１の区分、呼吸の第２の区分、および呼吸の第３の区分を境界するステップは、前記呼吸センサ信号における特性を判定するステップを含み、前記特性は、ゼロ信号振幅、ピーク信号振幅、負値から正値へのゼロ交差、正値から負値へのゼロ交差、前記信号の振幅におけるプラトー、前記信号の振幅の傾きの変化、前記信号の差分のゼロ、前記信号の差分のピーク、前記信号の第２の差分のゼロ、前記信号の第２の差分のピーク、前記信号の変換のゼロ、前記信号の変換のピークから成る群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
所望される頻度において呼吸するように患者に通知するステップと、
前記患者が前記所望される頻度において呼吸していることを検証するステップと、
をさらに含み、前記呼吸の呼吸パターンパラメータが呼吸パターンパラメータ基準を満たすかどうかを判定するステップは、前記患者が所望される頻度において呼吸していることの検証後、前記呼吸を収集するステップを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記呼吸の少なくとも２つの区分における一酸化窒素を測定するステップと、
別の区分において測定された一酸化窒素を用いて、生理学的に有効な区分において測定された一酸化窒素のレベルを補正するステップと、
をさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
最終組成値を判定するために、複数の呼吸中の分析物を測定するステップをさらに含む、項目１４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ある変形例による、試料管、迂回管、および試料押動管を伴う、呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図２】図２は、ある変形例による、試料経路および迂回経路を伴う、代替呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図３】図３は、ある変形例による、オフボード試料分析を伴う、代替呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図４】図４は、ある変形例による、試料経路および迂回経路を伴う、代替呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図５】図５は、ある変形例による、呼吸信号測定のための試料収集チャネルと平行であるチャネルを伴う、代替呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図６】図６は、ある変形例による、急速応答組成センサを伴う、代替呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図７】図７は、ある変形例による、患者が試料収集のために器具の中に受動的に呼吸する、代替呼吸分析装置の図式的概観を説明する。
【図８】図８は、ある変形例による、呼吸のカプノメータ信号、気道圧信号、および流量センサ信号をグラフで説明する。
【図９】図９は、ある変形例による、ＣＯ２および気道圧センサ信号を使用し、理論上のＮＯトレーシングを含む、呼息サイクルの異なるパーティションをグラフで説明する。
【図１０】図１０は、ある変形例による、カプノメータ信号トレーシングを使用する、試験のシーケンスをグラフで説明する。
【図１１】図１１は、ある変形例による、図１０からの呼吸ｂｎの呼吸センサ信号をグラフで説明する。
【図１２】図１２ａは、ある変形例による、時間スケールが反転された図１１の呼吸センサ信号をグラフで説明する。図１２ｂは、ある変形例による、呼息ガスが図１２ａのグラフと整合される、装置の空気圧技術を図式的に説明する。
【図１３】図１３ａは、ある変形例による、呼吸ｂｎおよび呼吸ｂｎ＋１について示される吸息期を伴う、図１２ａに示される呼吸ｂｎをグラフで説明する。図１３ｂは、ある変形例による、試料管１８内の呼吸ｂｎの呼息期からのガス試料とともに、概略図が図１３ａのグラフと整合される、装置の空気圧技術の概略を説明する。
【図１４】図１４は、ある変形例による、増進された感度および特異性のために、試料が異なるタイプの呼吸パターンから得られ、分析される、試験シーケンスをグラフで説明する。
【図１５】図１５は、ある変形例による、特定の遺伝子型の喘息または特定の刺激原によって誘起されるタイプの気道炎症に対応する、気道ＮＯガスの勾配をグラフで説明する。
【図１６】図１６は、ある変形例による、試料収集のための鼻カニューレ患者インターフェースを説明する。
【図１７】図１７は、ある変形例による、試料収集のための鼻マスクカニューレ患者インターフェースを説明する。
【図１８】図１８は、ある変形例による、試料収集のための口マスク患者インターフェースを説明する。
【図１９】図１９は、ある変形例による、試料収集のためのフェイスマスク患者インターフェースを説明する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
本明細書では、特に、小児、または認識力がないか、もしくは非従順な患者から分析のためのガス試料を得るためのデバイスおよび方法が説明される。特に、試料を自動的に収集し、患者の呼吸を異常または試験に対して無効にしない様式で試料を収集し、呼息ガスを肺中の呼吸樹の異なる区分に対応する異なるパーティションにパーティション化し、着目分析のために生理学的に有効な呼息ガスパーティションを隔離し、当該分析物に関して試料を測定することによって、正確かつ確実かつ再現可能な測定結果を得ることについて、説明される。一変形例では、呼息されるガスのコレクションが、小児の生理学的に有効な呼吸から取得され、中位および低位気道からのガスを表す、呼息されるガスの中間部分からのガスを隔離し、喘息の評価のためにガスのその部分をＮＯに関して測定する。例示を目的として示される変形例では、中位気道ＮＯガス測定について説明され、患者の呼吸試料は、減圧の印加によって、患者から器具の中に引き込まれるように示される。しかしながら、本開示はまた、他の診断を目的として、呼息サイクルの他の区分、すなわち、他の呼吸ガスの測定にも適用され、患者は、器具が呼吸試料を収集するために、器具の中に呼吸する。
【００３３】
いくつかの変形例では、１つまたはそれを上回る呼吸パラメータが、呼吸の異なる構成部分およびそれぞれの期間を識別するために測定されてもよく、空気圧システムが、識別された期間を使用して、試料採取管内の呼息される呼吸のその部分を捕捉するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、１つもしくはそれを上回る弁および／または例えば、減圧ポンプ等の流量制御機構が、試料採取管中に引き込まれるガスの流速を調節するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、呼吸の捕捉された部分は、患者の生理学的状態の指標示のために分析されてもよい。
【００３４】
測定される呼吸パラメータは、二酸化炭素、酸素、気道圧、気道温度、呼吸流速、および胸郭インピーダンス、横隔膜移動もしくは神経感応、呼吸音、または呼吸振動のうちの１つまたはそれを上回るものを含んでもよい。呼吸のある部分の期間を識別するステップは、その期間の開始および終了を実質的に識別するステップを含んでもよい。
【００３５】
図１は、試料採取カニューレ１と、ガス試料収集および分析器具２とを含む、呼息される呼吸を捕捉するためのデバイスの一変形例の概観を図式的に説明する。ガスは、例えば、試料採取カニューレ１および流動発生器１２を使用して、患者から引き込まれてもよい。流動発生器の流速は、呼吸気流計のように配列される、流量トランスデューサ、例えば、圧力センサアレイ２６および２８によって測定されてもよい。測定された流速は、流動発生器の流速を制御するために、閉ループフィードバック制御として使用されてもよい。カプノメータ１０または圧力センサ２６等の呼吸センサが、リアルタイムで呼吸パターンを測定するために使用される。呼吸の所望される部分からのガスが、捕捉され、貯蔵コレクション区画１８内に隔離される。貯蔵区画に進入するガスは、例えば、常時開放される共通ポートｃと、ガスを収集するためのａまたは貯蔵区画を隔離するためのｂのいずれかの第２の開放ポートとを伴う、少なくとも１つの弁Ｖ１によって制御される。弁Ｖ２が、Ｖ１と流動発生器との間に存在し、貯蔵区画を隔離する際にＶ１とともに関与してもよい。分析のために捕捉されないガスは、迂回導管２０を介して、貯蔵区画から離れるように送られる。捕捉されたガスは、ＮＯセンサ等のガス組成物分析装置１４を通して貯蔵区画から送出される。マイクロプロセッサ２４を伴う制御システム２２が、関連付けられるアルゴリズムを用いて本システムを制御する。流動発生器は、例えば、ダイヤフラムポンプ等の減圧もしくは圧力ポンプ、または減圧源、正圧源からのベンチュリ、もしくはシリンジポンプ等の別のタイプの流量生成デバイスであり得る。ガス経路指定を管理するための弁は、示されるような３方２位置弁の配列であり得るか、または４方３位置弁の配列であり得る。使用される場合、カプノメータ１０が、赤外線（ＩＲ）を使用して、呼吸パターンを瞬間的に測定する。ガス組成物分析装置は、例えば、反応時間を伴う電気化学センサ、またはガスクロマトグラファ、質量分析計、化学発光センサ、電流測定センサ、もしくは化学作用がＮＯの存在に反応するように同調された、任意のタイプの化学センサであり得る。センサは、直接ＮＯを測定するか、またはＮＯをＮＯ２等の別の分子に変換し、それを測定してもよい。試料貯蔵区画は、断面を最小限にするために、小孔内径管またはかなりの長さの導管であり得、これは、導管の長さに沿ったガス分子相互作用を低減させる。試料採取カニューレは、熱硬化性プラスチック、例えば、シリコーン、ウレタン、もしくはウレタンブレンド等、または熱可塑性プラスチック、例えば、ＰＶＣ、Ｃ−ＦＬＥＸ、もしくは他の材料等の非剛性かつ耐キンク性プラスチックから構築されてもよい。カニューレは、呼吸ガスが、呼吸区分間に良好に画定された離散境界線を伴い、それを横断する混合が制御され得る、円柱状挙動に準拠するために、ある範囲、好ましくは、０８０”未満の内径を有することができる。
【００３６】
圧力センサ１６は、これを気道圧測定のために使用することに加えて、流速が判定され得るように２６と並んで使用され得る、付加的な圧力センサである。流速は、可変流速を利用するいくつかの変形例において、ポンプ速度を調節するために使用されることができる。圧力センサ１６はまた、周囲情報のために利用されることができ、呼吸曲線が、カプノメータの代わりに圧力によって測定される。いくつかの変形例では、瞬間的一酸化窒素センサが、カプノメータまたは気道圧センサの代わりに、呼吸センサとして使用されてもよい。他の瞬間的呼吸センサもまた、使用されてもよい。
【００３７】
迂回管２０は、患者からまたは周りから引き込まれているガスが、試料管がこれらのガスから隔離され得る間に、試料管１８を迂回することを可能にする。本配列では、弁Ｖ１は、ポートａにおいて閉鎖され得、弁Ｖ２は、ｂからｃを通した流動を可能にするために、ポートｂにおいて開放され得る。流動発生器が、迂回管を通して試料採取ガスを引き込むために使用されてもよい。押動管２１が、試料管１８内の呼息終末試料を試料管からセンサ１４に押動するように使用されてもよく、その時、弁Ｖ１およびＶ３は、それぞれ、ポートｂにおいて開放され、Ｖ２は、ポートａにおいて閉鎖される。患者ガスで内部ガス経路を汚染しないこと、または本システムをパージすることが所望されるとき、弁Ｖ４が、ポートｂを開放することによって、ソースガスを患者ガスから周囲ガスに切り替える。
【００３８】
いくつかの変形例では、上記の図１に示される空気圧システムは、（例えば、Ｃａｐｎｉａの仮特許出願第６１／８７２，５１４号（その内容が、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるような）取り外し可能な試料採取区画を含んでもよい。例えば、試料管１８は、本システムから取り外し可能であってもよい。このように、空気圧システムは、試料管を所望されるガスで充填することが可能であり得、試料管は、別の場所で分析されるか、またはその後の分析のために保存されてもよい。他の変形例では、ガスは、試料管から取り外し可能な試料採取区画に経路指定されてもよい。本変形例では、区画は、分析装置に取って代わるか、または別様に、これが除去および／または交換され得るように位置付けられてもよい。
【００３９】
制御システム２２は、呼吸監視および検出機能を実施するためのモジュールまたはアルゴリズムを含んでもよい。本モジュールでは、呼吸が分析のために捕捉されるであろうかどうかを判定するために、呼吸パターンまたは個々の呼吸が具体的な基準を満たすかどうかの判定が行われる。この基準は、事前定義されるか、もしくはリアルタイムで定義されるか、またはユーザ定義されるか、自動的に定義されるか、もしくは半自動的に定義されてもよい。例えば、事前定義される基準は、本デバイスのソフトウェア内に記憶される、絶対的または相対的閾値パラメータであってもよい。または、ユーザは、特定の情報を実施されている具体的試験に対して入力してもよく、本システムは、基準を定義するために、その情報を使用してもよい。または、本システムは、優勢な状態に基づいて、基準をリアルタイムで自動的に確立することができる。または、上記の技法の組み合わせが、採用されることができる。制御システム内の後続制御システムモジュールまたはアルゴリズムが、呼吸試料捕捉機能を実施し、別の後続制御システムモジュールまたはアルゴリズムが、呼吸試料分析を実施する。
【００４０】
図２は、呼吸が分析のために選択されるまで、およびその選択された呼吸から呼息されるガスの適切な部分の始めがティーＴ１に到達するまで、呼息されるガスがポンプ１２によって弁Ｖ５およびＶ６を通して器具中に引き込まれる、代替器具構成を説明する。その時点で、弁Ｖ６は、ポートａからポートｂに切り替わり、呼息されるガスの適切な部分から成るガスの流動が、次いで、センサＳ６に経路指定される。呼息されるガスの適切な部分の終わりがティーＴ１に到達すると、弁Ｖ６は、ポートｂからポートａに再び切り替わり、センサＳ２は、ガス試料中の分析物の濃度のその測定を完了する。代替として、別の弁が、付加的な制御のため、ならびに減圧および圧力影響を防止するためにティーＴ１の前後に、または図４に説明されるようなティーの代わりに、置かれることができる。図４では、指定された試料を測定しないとき、Ｖ３およびＶ４のポートｂが開放され、そして指定される試料を測定するとき、ポートａが、開放される。
【００４１】
図３は、ガス組成分析がオフボードで実施される、代替器具構成を説明する。所望される呼吸からのガスの所望される区分が弁Ｖ７に到達すると、Ｖ７およびＶ６は、ポートａからポートｂに切り替えられ、分析のために指定された試料が、試料導管２９に進行することを可能にする。導管２９は、これが遠隔分析装置Ｓ３に結合され得るように取り外し可能であってもよい、または器具２は、独立した分析装置Ｓ３に単純に接続してもよい。指定された試料が弁Ｖ７を通過すると、Ｖ７およびＶ６は、指定された試料の測定が他のガスで汚染されないように、再びポートａに切り替わる。
【００４２】
図５は、この場合では鼻カニューレインターフェースである、患者インターフェース１内に付加的なチャネル１５が存在する図４と類似する代替器具構成を説明する。センサＳ１は、呼吸信号を測定するために、チャネル１５に結合される。Ｓ１は、圧力センサ、流量センサ、または他のタイプのセンサであってもよい。チャネル１５は、能動的流動源に結合されないように示され、その場合では、呼吸信号は、患者の呼吸によって受動的に生成されるが、また、チャネル１５が、センサからガスを能動的に引き込むために、減圧源に結合され得ることも想定され、その場合では、Ｓ１は、カプノメータまたはガス組成物センサであってもよい。減圧源は、示されるポンプ１２と同一のもの、またはポンプ１２から独立した別の構成要素（図示せず）であってもよい。
【００４３】
図６は、センサＳ２が呼吸信号を測定するために使用され、また、当該分析物の濃度を測定するために使用され得る、代替器具構成を説明する。この場合では、センサＳ２は、当該分析物に応答するとき、１００ミリ秒以内の応答時間等の比較的急速に応答するセンサである。本システムはさらに、試料採取流速を調節することに役立てるために、および／または呼吸信号測定への冗長性として、圧力センサ１６および２８を含んでもよい。
【００４４】
図７は、呼息されるガスのコレクションが受動的であり、試料のコレクションのために能動的流動源を要求しない、代替器具構成を示す。弁構成が、器具への患者インターフェース接続の近傍に置かれる。本構成は、吸息弁１７と、呼息弁１９とを含む。患者は、患者インターフェースを通して自発的に呼吸し、弁１７を通して周囲吸気を引き込み、弁１９を通して器具中に呼息する。呼息されるガスの呼吸信号は、呼息期の異なる部分を識別し得るセンサＳ１によって測定される。呼息の所望される部分からのガスがセンサＳ２を通過すると、これは、分析物のその濃度に関して測定される。ポンプ２５が、周囲空気を用いて本システムを浄化するために、または補正のために周囲空気中の問題のガスを測定するために提供される。当然ながら、図７の構成は、他の代替器具構成、例えば、指定された試料以外の全ての他のガスのための迂回２０がセンサＳ２の周りに存在する、図５と組み合わせられることができる。
【００４５】
ここで図８を参照すると、典型的な呼吸信号が、１呼吸の呼息期および後続呼吸の吸息期に対する時間の関数として、グラフで示される。上部、中間、および下部のトレーシングは、それぞれ、正常な１回呼吸量呼吸に対するカプノメータ信号、気道圧信号、および流量信号に対応する。ＣＯ２信号は、図５のＳ１等の副流センサ、または主流ＣＯ２センサからのものであり得、気道センサおよび流量センサは、患者気道または気道から離れたある距離にあり得る。呼息期Ｅ中、ＣＯ２が、排出され、したがって、ＣＯ２レベルは、増加する。吸息期Ｉ中、周囲空気が、上位気道を占有し、したがって、測定されるＣＯ２は、本質的にゼロに急落する。ヒトの呼吸パターン、その年齢、その呼吸方法、および任意の根底にある急性または慢性の医学的状態に基づいて、種々の形状が、呼吸ＣＯ２曲線に存在し得る。古典的曲線が、呼息期にわたる以下の下位部分、すなわち、（１）ガスが単純にＣＯ２を欠いた近位気道からのガスであり得るため、ＣＯ２をわずかしかまたは殆ど含まない、始めの部分または呼吸終末前区分ＰＥＴ、（２）ゼロから肺の遠位区分におけるＣＯ２レベルに急速に増加するＣＯ２を示す、中間区分、（３）その呼息される呼吸に対して肺胞に由来するＣＯ２を表す、ＣＯ２のプラトーまたは水平化を示す、呼吸終末ＥＴ部分、および（４）呼息期間の最後の最後における潜在的に一定のピークレベルを示し得る。しかしながら、この古典的曲線とは異なる多くの他の曲線が、存在し得る。ピークＣＯ２レベルは、典型的には、呼吸終末期間中に４〜６％であり、吸息期間中にゼロに接近するか、またはそれに等しくなる。
【００４６】
いくつかの変形例では、呼息される呼吸中のＣＯ２のレベルは、呼吸終末前時間ＴＰＥＴ、呼息時間ＴＥ、呼吸終末時間ＴＥＴ、吸息時間ＴＩ、または呼吸期間ＴＢＰ等の呼吸のある期間の持続時間を判定するために使用されてもよい。さらなる変形例では、呼吸の期間の持続時間は、その期間の開始および終了によって特徴付けられてもよい。いくつかの変形例では、ＣＯ２レベルは、呼吸の期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。他の変形例では、ＣＯ２レベルの第１の時間導関数が、呼吸のある期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。さらに他の変形例では、ＣＯ２レベルの第２の時間導関数が、呼吸のある期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、ＣＯ２レベルおよびＣＯ２レベル時間導関数の組み合わせが、呼吸のある期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、呼吸終末期間の開始は、ＣＯ２レベルの最初の時間導関数の急減等、呼息される呼吸のＣＯ２レベルの最初の時間導関数の変化によって判定されてもよい。いくつかの変形例では、ＣＯ２レベルの最初の時間導関数の減少は、１０％を上回る減少であり得る。いくつかの変形例では、ＣＯ２レベルの第１の時間導関数の減少は、２５％を上回る減少であり得る。いくつかの変形例では、導関数は、ゼロに接近またはゼロになり、それぞれ、非常にわずかな変化率またはピークプラトーを示し得る。他の変形例では、呼吸終末期間の開始は、ＣＯ２レベルの大きい第２の時間導関数によって判定されてもよい。いくつかの変形例では、呼吸終末期間の終了は、最大ＣＯ２レベルによって判定されてもよく、これは、導関数がＣＯ２レベルのそのピーク値からの急落と関連付けられる負になる際の、ＣＯ２レベルの第１の時間導関数の吐息の変化によって、検出または確認され得る。さらなる変形例では、始期の開始は、ＣＯ２レベルの第１の時間導関数の急増によって判定されてもよい。他の変形例では、始期の開始は、ゼロＣＯ２レベルからのＣＯ２レベルの増加によって判定されてもよい。いくつかの変形例では、中間期間の終了は、ＣＯ２レベルの第１の時間導関数の急減等、呼息される呼吸のＣＯ２レベルの第１の時間導関数の変化によって判定されてもよい。いくつかの変形例では、ＣＯ２レベル、その第１の時間導関数、またはその第２の時間導関数が、１つまたはそれを上回る期間の開始および終了を判定するために使用されてもよい。他の呼吸で運ばれるガスが、呼吸曲線を測定するために、ＣＯ２の代わりに使用されてもよい。例えば、酸素が、測定されることができ、これは、呼息よりも吸息中により高い酸素濃度を示すであろう。いくつかの変形例では、呼吸パターンは、急速応答ＮＯセンサによって、瞬間的または実質的に瞬間的に測定されてもよい。この場合では、図１を参照すると、センサ１０は、呼吸パターンを描写し、また、呼吸終末ＮＯレベルを測定する、急速応答ＮＯセンサであってもよい。続けて説明される種々の呼吸認定および否認変形例の適用後、認定された呼吸のＮＯレベルは、結果として報告されることができる。
【００４７】
図８の中間のトレーシングでは、測定された気道圧信号は、図５のセンサ１０からのものであり、吸息期中に負圧を、呼息期中に正圧を示し得る。典型的には、休息呼吸中、ピーク呼息圧は、呼息期の中間および呼吸終末期間の開始に対応し得る。図８では、ＴＩ、ＴＥ、ＴＰＥＴ、ＴＥＴ、ＴＰＥは、それぞれ、吸息時間、呼息時間、呼吸終末前時間、呼吸終末時間、および呼息後時間を表す。吸息一時休止もまた、存在し得（図示せず）、吸息の間の肺筋運動のピークは、呼息期間が始まる前に一時休止される。鼻孔入口において測定されるとき、ピーク吸息圧は、安静呼吸中に−１〜−４ｃｗｐ、より激しい呼吸中に最大−１５ｃｗｐであり得、ピーク呼息圧は、安静呼吸中に＋０．５〜＋２．０ｃｗｐ、より激しい呼吸中に最大＋１０ｃｗｐであり得る。代表的な圧力およびガス濃度は、環境条件とともに変動し得、例えば、低温時の気道圧は、同一単位体積に対して増加され得る。図８の下部のトレーシングでは、呼吸流速は、例えば、図５のセンサＳ１から測定される。
【００４８】
いくつかの変形例では、気道圧は、呼吸の期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。他の変形例では、気道圧の第１の時間導関数が、呼吸の期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。さらに他の変形例では、気道圧の第２の時間導関数が、呼吸の期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、気道圧および気道圧時間導関数の組み合わせが、呼吸の期間の開始または終了を判定するために使用されてもよい。いくつかの変形例では、呼吸終末期間の開始は、最大気道圧によって、つまり、気道圧の第１の時間導関数ゼロによって判定されてもよい。いくつかの変形例では、呼吸終末期間の終了は、ゼロ気道圧によって判定されてもよい。いくつかの変形例では、気道圧、その第１の時間導関数、またはその第２の時間導関数が、１つまたはそれを上回る期間の開始および終了を判定するために使用されてもよい。気道圧は、試料採取管腔と平行にカニューレの長さに延在する、二次管腔を通して測定されるか、または試料採取管腔中にＴ字管（ｔｅｅｉｎｇ）を置くことによって、もしくは患者の気道に感知トランスデューサを留置することによって測定されてもよい。
【００４９】
いくつかの変形例では、呼吸センサは、ヒトの経時的に呼吸を監視し、呼吸パターンの特徴である連続的に更新される値を判定することによって、呼吸パターンをトレンド化する。例えば、呼吸信号のピーク正値が、呼吸毎に測定および更新されてもよい。ピーク値は、以前のピーク値と比較されてもよい。ピーク値は、以前の複数の呼吸にわたって平均化されてもよい。同様に、呼息時間等の呼吸の時間関連側面が、トレンド化されてもよい。正常な呼吸ではない種々の呼吸関連事象が、識別されてもよく、例外アルゴリズムが、これらの正常ではない呼吸事象を決定ステップに意図せず含めないために、存在してもよい。例えば、くしゃみ、咳、ため息、または不完全呼吸の特徴的な波形が、前もってまたは特定の患者の監視に基づいて定義され、呼吸センサによって検出されると、適切な決定性アルゴリズムによって破棄されてもよい。
【００５０】
ここで図９を参照すると、呼吸の呼息期が、肺の呼吸樹の異なる解剖学的領域に対応する、生理学的に異なるパーティションにグラフでパーティション化される。カプノメータトレーシング５０、気道圧トレーシング５１、および流速トレーシング５３、ならびに喘息発作を裏付ける気道炎症の増悪を伴う患者の理論上のＮＯ濃度トレーシング５５が示される。ＮＯトレーシングのスケールは、典型的には、０〜３００ｐｐｂであり得るが、より高いレベルも、同様に測定されてもよい。示される実施例では、５つのパーティションが、この場合では図８に示されるもの等の通常の１回呼吸量呼吸である、単一呼息に対して作成されている。５つのパーティションが示されているが、施行されている臨床試験および試験周辺の支配的条件に応じて、より少ないまたはより多いパーティションが、存在してもよい。示される実施例では、第１のパーティションは、口−鼻体積、気管体積、および葉気管支体積に対応する、呼息の区分である。第２のパーティションは、肺の下葉の中位および肺の上葉の低位部分における肺気道に対応する、呼息の区分である。例えば、これらは、呼吸樹の区気管支と第６の枝分かれ分岐部との間の、それらを含めた気道である。これらの気道は、特に、喘息において生じる炎症を起こしやすくあり得る。これらの気道はまた、誘導気道とも称され、肺胞として公知である、肺の最遠位領域におけるガス交換面積に、およびそれから呼吸ガスを誘導することに関与する導管であり得る。５つのパーティションの３番目は、肺の下葉の低位気道および上葉からのある肺胞ガスに対応する、呼息されるガスの区分である。第４および第５のパーティションは、ガスが１００％の純粋な肺胞ガスになるまで割合が増加する、肺胞ガスを含む。肺の枝分かれ構造の非均一な構造様式のため、異なる葉からのガスは、異なる時間において誘導気道に到達し、したがって、気管支肺樹の異なる区分への呼息ガスのパーティション化は、いくつかの不均質区域を含み、肺胞ガスおよび誘導気道ガスは、鼻または口から同時に排出される。したがって、呼息期を異なる解剖学的または生理学的区分にパーティション化するとき、この不均質性が、考慮され得る。例えば、図８に示されるように、第３のパーティション内には、気道ガスといくらかの肺胞ガスの両方が含まれ、したがって、この区分からのガスの分析を制限することが、有益であり得る。さらに、第２のパーティションからのガスは、このグラフ例に基づいて、分析のためのＮＯガスを収集するための良好な区分であると考えられる。いくつかの変形例では、炎症プロセスは、肺の低位気道に伴い、これらの変形例は、そのガスが患者の鼻または口から退出するとき、上葉からのいくらかの肺胞ガスを含み得る場合であっても、それらの低位気道からのガスを識別、パーティション化、および分析するために使用されてもよい。
【００５１】
依然として図９を参照すると、呼吸信号を測定するために使用されるセンサは、タイムスタンプ値を呼息期の各パーティションの開始および終わりに割り当てるために使用される。タイプスタンプ値は、本システムが、いずれかに説明されるような所定の時点で器具の内側の各パーティションの場所を把握することを可能にし得る。タイプスタンプ値を各パーティションに割り当てるために想定される、２つの基本的アプローチが存在する。第１のアプローチでは、呼息持続時間が、判定され、呼息期が完了した後、この持続時間は、要求される数の区分に分割される。呼息期の持続時間は、呼息期からのガスがセンサＳ１を通して引き込まれた後、呼息期の始めおよび終わりを、それぞれ、ｔ（ｉ）およびｔ（ｆ）とマーキングし、そして持続時間ｔ（ｅｘｐ）＝ｔ（ｆ）−ｔ（ｉ）を設定することによって判定されることができる。呼息期が本実施例におけるような５つのパーティションに分割されるべきである場合、区分１は、タイプスタンプ値ｔ（ｉ）ｔから［ｔ（ｉ）＋ｔ（ｅｘｐ）／５］として識別および位置決めされ、区分２は、［ｔ（ｉ）＋ｔ（ｅｘｐ）／５］から［ｔ（ｉ）＋ｔ（ｅｘｐ）＊４／５］であり、以下同様であり得る。タイプスタンプ値を割り当てるための第２のアプローチでは、各呼息パーティションの始めおよび終わりは、呼息ガスがセンサＳ１または１６を通して、もしくはそれに進行する際にリアルタイムで判定される。異なるパーティションのタイムスタンプは、呼吸センサ信号または処理された信号における急増もしくは急減、ゼロ交差、傾き要件、または他の特性等の特性によって判定される。１つまたはそれを上回るセンサが、タイムスタンプ割当を行うために十分な情報を得るために使用されることができ、これらの信号は、いずれかに説明されるような他の方法で増幅、差別化、転換、または変換されることができる。圧力センサが、それぞれ、正の傾きのゼロ交差および負の傾きのゼロ交差によって、呼息期の開始および終わりを判定するために使用されることができる。または、ＣＯ２信号の急落は、呼息サイクルの終わりの境界を画定することができる。気道圧またはＣＯ２信号の変曲点が、呼息期に沿った中間点をマーキングしてもよい。示される実施例では、第２のパーティションの始めおよび終わりは、それぞれ、ｔ１およびｔ２のタイムスタンプ値が与えられる。例えば、ｔ（１）は、ＣＯ２信号の増加によって判定されてもよく、ｔ（２）は、気道圧信号のピークによって判定されることができる。タイムスタンプ化への第１または第２のアプローチを使用することに加えて、２つのアプローチは、組み合わせられることができる。これらのタイムスタンプは、器具が、所定の時点で器具の内側にある間の呼吸のその区分からのガスの場所を把握することを可能にする。
【００５２】
図１０では、全体的試験シーケンスの実施例が、時間の関数としてグラフで説明される。試験を開始する前に、鼻カニューレ等の患者インターフェースが、患者に締結され、気道に結合される。試験が開始された後、患者は、普通に呼吸するように命令され、呼吸センサが、安定した呼吸を検証するために、呼吸パターンを監視する。呼吸パターンは、トレーシングによって示され、例えば、カプノメータ、気道圧、流量、または他の呼吸パラメータであり得る。器具は、基準のセットに従って、呼吸が安定していることを検証する。基準は、生理学的に正確なＮＯ試料が得られ得るように、定常状態ガス拡散条件が肺中に存在することを確実にし得る。適切な順応期間基準が満たされた後、器具は、ＮＯ測定のための試料採取のために有効な呼吸を探し始める。有効な呼吸として分類されるために、呼吸特性は、基準のセットを満たし、試料が生理学的に代表的な呼吸から取得されることを確実にすることを要求され得る。有効ではないと分類された呼吸は、分析に対して排除される。示される実施例では、呼吸ｂｎが、有効と判定され、試料取得のために標的とされる。器具のパーティション化アルゴリズムが、次いで、組成分析のために呼吸ｂｎから呼息されるガスの所望される区分、例えば、ＮＯ分析のための中位気道ガスを隔離する。
【００５３】
図１１は、図１０の呼吸ｂｎの呼息期をより詳細に示し、それぞれ、カプノメータ、気道圧、流量、および理論上のＮＯレベル５０、５１、５３、および５５を時間に対して示す。図１２ａでは、呼吸ｂｎの呼息トレーシングの最も直近の時点が本グラフの左側にあるように、図１１に示されるグラフが、反転された時間スケールを用いて示される。図１２ｂは、試料管１８が図１２ａに示されるグラフと図式的に整合される、図５に示される器具の空気圧概略図である。図１０から１２ｂでは、呼息サイクルの５分の２番目は、ＮＯ測定のために呼吸ｂｎ中で標的とされる呼息サイクルの部分であり、中位気道におけるＮＯレベルを表す。見られ得るように、ｔ１時点とｔ２時点との間のガスの試料は、センサＳ１と弁Ｖ３との間の試料管１８中に引き込まれる。ｔ１時点からのガスが弁Ｖ３に到達する前に、ガス流路は、センサＳ２の周りの経路ｂをとり、ポンプを出るが、いったんｔ１時点からのガスが弁Ｖ３に到達すると、制御システムは、弁位置をポートａに変更し、ガス流路は、次いで、第２の呼息区域からの中位気道ガス試料が組成分析のためにセンサＳ２を通して進行するように、経路ａをとる。いったんｔ２時点からのガスが弁Ｖ３に到達すると、制御システムは、残りのガスが経路ｂを通して流動することによってセンサＳ２を迂回し、このガスが中位気道ＮＯ測定に干渉しないように、弁位置を再びポートｂに変更する。先に説明されるように、ポンプ流速、システム体積、およびｔ１とｔ２との間の時間が既知であるため、制御システムは、正確な時間で弁ポート動作を切り替えることが可能である。典型的には、ｔ１時点からのガスがセンサＳ１を退出する時間と、これが弁Ｖ３に到達する時間との間には、例えば、１００ミリ秒の遅延が、存在する。タイムスタンプｔ（１）およびｔ（２）は、ガスがセンサＳ１を通して進行する際およびガスが弁Ｖ３に到達する前に、リアルタイムまたはほぼリアルタイムで判定される。第２の区分が弁Ｖ３に到達する前に、ガスは、センサＳ２の周りの経路ｂ内を進行し、第２の区分が弁Ｖ３に到達すると、弁は、ポートａに切り替えられ、ガスは、経路ａ内のセンサＳ２を通して進行する。ガスの第２の区分の終わりが弁Ｖ３を通過すると、弁は、再びポートｂに切り替えられ、後続ガスは、ガスの第２の区分の測定を汚染することを制限するように、センサＳ２の周りを進行する。所望されるガスのみがセンサＳ２に到達し、それによって測定されるように、弁Ｖ３とセンサＳ２との間の距離が、弁制御タイミングにおいて考慮され得る。
【００５４】
先に説明されるように、本システムが完全呼息サイクル、または上記の組み合わせを測定する機会を有するように、タイムスタンプ値が、呼息ガスがセンサＳ１を通して進行する際に、リアルタイムで判定および割り当てられることができるか、または全ての呼息されるガスがセンサＳ１を通して進行した後、それらが行われることができる。図１３ａおよび１３ｂでは、図１０からの呼吸ｂｎからの第２の呼息パーティションを分析する実施例が、示され、呼吸ｂｎの呼息サイクル全体は、弁Ｖ３に到達することに先立って、センサＳ１を過ぎて試料管１８中に引き込まれる。第２の呼息パーティションの開始および停止を識別するために要求されるタイムスタンプ値は、いずれかに説明される呼吸センサ信号および技法を使用して、ガスが弁Ｖ３に到達する前のガスのこの区分に関して判定される。第２の区分が弁Ｖ３に到達する前に、ガスは、センサＳ２の周りの経路ｂ内を進行し、第２の区分が弁Ｖ３に到達すると、弁は、ポートａに切り替えられ、ガスは、経路ａ内のセンサＳ２を通して進行する。ガスの第２の区分の終わりが弁Ｖ３を通過すると、弁は、再びポートｂに切り替えられ、後続ガスは、ガスの第２の区分の測定を汚染することを制限するように、センサＳ２の周りを進行する。所望されるガスのみがセンサＳ２に到達し、それによって測定されるように、弁Ｖ３とセンサＳ２との間の距離が、弁制御タイミングにおいて考慮され得る。
【００５５】
図１４は、ガス試料が１つを上回るタイプの呼吸パターンから取得され、分析および比較される、別の変形例を説明する。比較は、具体的診断のために、試験の感度および特異性を増加させてもよい。随意に、試料は、２つを上回る、例えば、急速、緩慢、かつ通常のタイプの呼吸パターンについて収集されることができる。典型的には、定常状態条件が得られるように、試料を収集する前に順応期間が、存在し、典型的には、器具は、患者に呼吸方法を命令し、試験シーケンスを有効にするために、患者が要求に応じて呼吸していることを検証する。
【００５６】
喘息における肺気道の異なるレベルが、具体的タイプの喘息または具体的刺激原もしくは増悪から生じる炎症応答を起こしやすくあり得ることが想定される。例えば、区気管支の炎症は、特定のタイプの喘息、または発作を引き起こす特定のタイプの刺激原と相関し得る。また同様に、気道枝分かれ構造の第６〜第８分岐部等の低位気道の炎症は、異なるタイプの喘息または異なる刺激原と相関し得る。したがって、いくつかの変形例は、気管支肺樹の炎症によって最も影響を受けている部分を見出す際に有用であり得る。本情報は、施術者が最適な処置を判定すること、さらには治癒に役立ち得る。例えば、気管支形処置に関して、本明細書のシステムおよび方法から得られた測定結果は、介入呼吸内科医に、肺中のどの気道が処置される必要があり得るかを知らせることに役立ち得、したがって、処置を最適化し、経時的に処置を段階分けし、過剰処置または処置不足を回避することができる。図１５は、呼息期におけるＮＯガスの仮想勾配をグラフで説明する。本実施例では、呼息期は、呼息期を気道ＮＯ勾配を判定するために十分な区分にパーティション化するために、区分ｓ１からｓ１０の１０の区分に分割される。区分ｓ４では、５０ｐｐｂの気道ＮＯ（ａＮＯ）のピークが、存在し、殆どの炎症が、例えば、亜区域気道を表し得るこの区分と関連付けられると見出されることを示し、これは、特定の仮定の遺伝子型の喘息または特定の刺激原を生じやすいある形態の喘息を示す。この場合では、図５に示される器具は、１つの投じられた呼吸からの各区分を含む、１呼吸または複数呼吸のいずれかから、全ての区分ｓ１からｓ１０からのａＮＯ測定を行うように適合される。
【００５７】
別の変形例では、鼻ＮＯの誘導気道ＮＯへの寄与が、考慮され得る。例えば、図１５を参照すると、鼻ＮＯは、本明細書に説明される技法を使用して鼻ＮＯを測定する第１の試験では、１００ｐｐｂにおいて測定され得る。次いで、類似する呼吸の第２の試験では、または鼻ＮＯ試験と同一の試験では、誘導気道内のＮＯは、１０ｐｐｂにおいて測定され得るが、これは、ある程度の鼻ＮＯを含み得る。吸息後、例えば、誘導気道が、呼吸速度情報およびおそらくは他の要因に基づいて、例えば、吸息中に気道中に引き込まれる２％の鼻ガスと、９８％の周囲空気を含むと仮定すると、吸息の間に誘導気道ＮＯが、等式、すなわち、ＮＯ（ＣＡｔｏｔａｌ）＝２％ＮＯ（ＣＡｎａｓａｌ）＋９８％ＮＯ（ＣＡ）によって判定されることができ、式中、ＮＯ（ＣＡｔｏｔａｌ）、ＮＯ（ＣＡｎａｓａｌ）、およびＮＯ（ＣＡ）は、それぞれ、誘導気道内で測定されるＮＯ、副鼻腔内で測定されるＮＯ、および誘導気道から生じるＮＯに等しい。したがって、１０ｐｐｂ（ＣＡｔｏｔａｌ）＝０．０２×１００ｐｐｂ（ＣＡｎａｓａｌ）＋０．９８×ＮＯ（ＣＡ）、すなわち、ＮＯ（ＣＡ）＝８．８９ｐｐｂである。
【００５８】
別の変形例では、周囲ＮＯが、呼吸の吸息期中にカニューレを介してガスが収集される間に測定されてもよく、誘導気道ＮＯ測定は、周囲ＮＯ測定に対して補正されてもよい。
【００５９】
別の変形例では、本明細書に説明される技法は、患者内値内であっても、現在の臨床実践ＦＥＮＯ値と比較して異なるａＮＯ測定値を提供し得る。したがって、本技法を用いて得られたａＮＯ値と、従来のＦＥＮＯ値を用いて得られたＦＥＮＯ値の相関が、最初に確立される。これは、成人の測定、小児の測定だけではなく、従来の技法の呼吸命令に従うことのできない年少小児および幼児患者への測定を実施することによって行われることができる。後者に関して、測定結果は、所与の試験対象に対して試行される一連のいくつかの測定にわたる試行錯誤によって収集され、有効な測定結果が、得られることができる。ａＮＯとＦＥＮＯの相関が確立された後、本明細書に説明される装置は、ちょうど測定されたａＮＯ測定値をユーザに報告し、先に確立された相関に基づいて、比較のためにＦＥＮＯ推定値を報告することの両方が可能であり得る。
【００６０】
図１６−１９は、鼻カニューレと、鼻マスクと、口マスクと、フェイスマスクとを含む、患者から呼息されるガス試料を収集するために使用され得る、異なる患者インターフェースを説明する。
【００６１】
変形例の前述の説明では、図に説明される動作のシーケンスは、全ての可能な順列において組み合わせられ得ることもまた想起されることに留意されたい。加えて、本実施例は、ａＮＯ測定を説明しているが、それらは、他のガスおよび分析物に適用されてもよい。全体を通して提供される実施例は、本明細書に説明されるシステムおよび方法の原理の例証であり、種々の修正、改変、および組み合わせが、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者によって成されることができる。本明細書に開示される種々の呼吸測定および試料採取デバイスの変形例のいずれかが、任意の他の呼吸測定および試料採取デバイスまたは本明細書の呼吸測定および試料採取デバイスの組み合わせによって説明される特徴を含むことができる。故に、添付される請求項によるものを除いて、本発明が限定されることは意図されない。上記に説明される変形例の全てに関して、本方法のステップは、連続的に実施される必要はない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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