(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0006798075.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中、
−ｍは、０、１もしくは２であり；
−Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨであり；
−Ｒ１は、Ｈであり；
−Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、
−Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択され；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨもしくはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３は、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され；
神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける用途のため、ならびに／または術後の神経筋遮断を回復及び／もしくは改善するのにおける使用のための、組成物。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びアミノ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルが、Ｏ−Ｒ１１で置換されてもよく、ここでＲ１１がＨ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記式（ＩＩ）の化合物がさらに、式（Ｖ）：
【化２】
0006798075.tif 000110
によって規定され、
式中、
−Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、
−Ｒ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択され；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、前記式（ＩＩ）の化合物がさらに、式（ＶＩＩ）：
【化３】
0006798075.tif 000111
によって規定される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって、
式中、
−ｍが、２であり；
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１及びＸ２が、ＣＨであり；
−Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、
−Ｒ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択され；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
0006798075.tif 000112
によって規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって；
式中、
−ｍが２であり；
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ２が、ＣＨであり；
−Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、
−Ｒ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択され；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、組成物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ３及びハロゲンからなる群より選択される、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の組成物であって、前記式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（Ｘ）：
【化５】
0006798075.tif 000113
によって規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、組成物。
【請求項９】
請求項５に記載の組成物であって、前記式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６】
0006798075.tif 000114
によって規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、前記式（ＩＩ）の化合物がさらに、下記式（ＩＸ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＸＶＩ）〜（ＬＶＩ）：
【化７】
0006798075.tif 000115
【化８】
0006798075.tif 000116
【化９】
0006798075.tif 000117
【化１０】
0006798075.tif 000118
【化１１】
0006798075.tif 000119
【化１２】
0006798075.tif 000120
のいずれか１つによって規定される、組成物。
【請求項１１】
前記神経筋障害が、重症筋無力症、自己免疫重症筋無力症、先天性重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）、逆転糖尿病性多発神経障害、ギラン・バレー症候群、ポリオウイルス感染症、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、又は、重症疾患多発神経障害である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発された、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つのさらなる活性剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記さらなる活性剤が、前記神経筋障害を処置、予防または改善するために適切である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記さらなる活性剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スガマデクス、ティラセムティブ、又は、３，４−アミノピリジンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ９−テトラヒドロカンナビノール、カルバメート類、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体類、ガランタミン、カフェイン−非競合的、ピペリジン類、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクチュコピクリン、ネオスチグミン及びピリドスチグミンからなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
神経筋伝達の回復に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
下記式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）からなる群より選択される、化合物。
【化１３】
0006798075.tif 000121
【化１４】
0006798075.tif 000122
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経筋障害の処置、改善及び／または予防における使用のための化合物を含む組成物に関する。本明細書で規定される化合物は、好ましくはＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する。本発明はさらに、このような組成物を、それを必要とする人に投与することによって、神経筋障害を処置、予防及び／または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
歩行、呼吸、及び眼球運動は、骨格筋の収縮活性によって駆動される必須の毎日の生理学的活動の例である。骨格筋は、本質的に休息中であり、収縮活性は、中枢神経系からの命令に応答してのみ生じる。そのようなニューロンの命令は、いくつかの段階で脳から筋肉線維に移動する活動電位の形態をとる。神経筋接合部（ＮＭＪ）とは、運動ニューロンが筋線維と密接に接触する筋線維上の高度に専門化された膜領域であり、かつ、ニューロン活動電位が筋肉活動電位に、１対１の形でシナプス伝達を介して伝達されるのがＮＭＪである。
【０００３】
神経筋伝達とは、ＮＭＪでの細胞事象のシーケンスであって、それによって下位運動ニューロンにおける活動電位が、筋線維中の対応する活動電位に伝達されるシーケンスを指す１：神経活動電位がシナプス前末端に到達するとき、この電位は、神経終末膜の電位依存性Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルを通じてＣａ２＋の流入を誘発する。この流入は、神経終末における細胞質ゾルＣａ２＋の上昇を引き起こし、これがアセチルコリン（ＡＣｈ）のエクソサイトーシスを誘発する。放出されたＡＣｈは次に、シナプス間隙を横切って拡散して、シナプス後の筋線維膜においてニコチン性ＡＣｈ受容体を活性化する。活性化の際に、ＡＣｈ受容体は、Ｎａ＋の興奮性電流を筋線維に運搬し、これが、終板電位（ＥＰＰ）として知られている、ＮＭＪにおける筋線維の局所脱分極を引き起こす。ＥＰＰが十分に大きければ、筋線維の電位依存性Ｎａ＋チャネルが活性化し、筋線維の活動電位が生じる。次いで、この活動電位は、筋線維を通してＮＭＪから伝播し、筋小胞体からのＣａ２＋放出を誘発する。放出されたＣａ２＋は、筋肉線維内の収縮性タンパク質を活性化し、その結果、線維の収縮が生じる。
【０００４】
神経筋伝達の障害は、前シナプス機能障害（ランバート・イートン症候群２、筋萎縮性側索硬化症１１、脊髄性筋萎縮１２）から、及び重症筋無力症３で起こるシナプス後機能不全の結果として両方で生じる可能性がある３。筋肉の活動電位を励起及び／または伝播できないことはまた、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）などの筋肉興奮性の低下からも生じ得る４。ランバート・イートン症候群において、シナプス前Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルに対する自己免疫攻撃は、シナプス前作用電位の間の神経終末へのＣａ２＋流入を著しく減少させ、結果として、シナプス間隙へのＡＣｈの放出を減少させる。重症筋無力症では、最も一般的な発見は、筋線維膜におけるニコチン性ＡＣｈ受容体またはムスク受容体のいずれかに対するシナプス後膜の自己免疫攻撃である３。先天性形態の重症筋無力症もまた公知である５。神経筋伝達障害を伴う障害（ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮及び重症筋無力症）に共通するのは、ＡＣｈ受容体活性化によって生成される電流が著しく減少し、したがってＥＰＰが筋線維活動電位を引き起こすには不十分であるということである。神経筋遮断剤はまた、ＡＣｈ受容体に拮抗することによってもＥＰＰを低下させる。筋肉興奮性が低下したＣＩＭでは、ＥＰＰは正常な振幅である可能性があるが、活動電位励起に関する膜電位閾値が、筋線維における電圧依存性Ｎａ＋チャネルの機能喪失のためにより脱分極したため、筋線維の活動電位を誘発するにはまだ不十分である。
【０００５】
ＡＣｈ放出（ランバート・イートン、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮）、ＡＣｈ受容体機能（重症筋無力症、神経筋遮断）及び電位依存性Ｎａ＋チャネル（ＣＩＭ）の機能は、ＮＭＪにおけるシナプス伝達の必須成分であるが、ＥＰＰの大きさはまた、筋線維のＮＭＪ領域に流れる阻害電流によっても影響される。これらの電流は、ＡＣｈ受容体を通じて興奮性電流を上回る傾向があり、予想どおりに、そのせいでＥＰＰ振幅を減少させる傾向がある。筋線維におけるこのような阻害膜電流を運ぶための最も重要なイオンチャネルは、筋肉特異的なＣｌＣ−１  Ｃｌ−イオンチャネルである６−８。
【０００６】
ＡＣｈエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、重症筋無力症の治療に伝統的に使用されている。この処置は、ほとんどの患者において改善につながるが、副作用を伴い、そのいくつかは重篤である９。ＡＣｈは自律神経系のインポート神経伝達物質であるため、Ａｃｈの崩壊を遅らせれば、胃の不快感、下痢、唾液分泌及び筋肉の痙攣を引き起こし得る。過剰摂取は、一般にコリン作動性クリーゼと呼ばれる状況である、筋麻痺及び呼吸不全につながる可能性があるため、重大な懸念である。ＡＣｈＥ阻害剤の深刻な副作用にもかかわらず、これらの薬物は、今日、神経筋の障害を伴う多数の障害のための選択的な処置である。ピリドスチグミン（副交感神経模倣薬及び可逆性ＡＣＨＥ阻害薬）が不十分な患者では、コルチコステロイド治療（プレドニゾン）及び免疫抑制治療（アザチオプリン）が用いられる。血漿交換を用いて、速いが一時的な改善を得てもよい９。
【０００７】
残念なことに、現在使用されている重症筋無力症薬物治療レジメンの全ては、有害な長期的結果と関連している。さらに、抗感染薬、心血管薬、抗コリン作用薬、抗けいれん薬、抗リウマチ薬などのような一般的な薬物のその他の安全な使用が、重症筋無力症患者の症状を悪化させると報告されている１０。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、ＣｌＣ−１チャネルの阻害を通じて神経筋接合部障害を緩和する化合物の群を特定した。
【０００９】
したがって、初めて、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する化合物が神経筋伝達を回復することができることが見出された。したがって、これらの化合物は、疾患によって、または神経筋遮断剤によって引き起こされる神経筋接合部障害における筋力低下及び筋肉疲労を処置または改善するために使用することができる新規な薬物の群を構成する。
【００１０】
したがって、本発明は、神経系による筋肉活性化が損なわれ、かつ衰弱及び疲労の症状が顕著である、ある範囲の状態の処置におけるＣｌＣ−１イオンチャネル阻害剤の使用に関する。
【００１１】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0006798075.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立して、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルを形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨもしくはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイル；から選択され；
神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける用途のため、ならびに／または術後の神経筋遮断を回復及び／もしくは改善するのにおける使用のための組成物に関する。
【００１２】
一態様では、本発明は、神経筋障害を処置、予防及び／または改善する方法であって、本明細書に記載されるような治療上有効な量の組成物をその必要な人に対して投与するステップを包含する方法に関する。
【００１３】
一態様では、本発明は、本発明に記載の組成物の用途であって、神経筋障害の処置、予防及び／もしくは改善のため、及び／または術後の神経筋遮断の回復及び／もしくは改善のための医薬の製造のための用途に関する。
【００１４】
一態様では、本発明は、術後の神経筋遮断を回復及び／または改善する方法であって、本明細書に記載されるような治療上有効な量の組成物をその必要な人に対して投与するステップを包含する方法に関する。
【００１５】
一態様では、本発明は、神経筋伝達の回復のための方法であって、本明細書に記載されるような治療上有効な量の組成物を、その必要な人に対して投与するステップを包含する方法に関する。
【００１６】
一態様では、本発明は、神経筋伝達の回復における使用のための本明細書に記載のような組成物に関する。
【００１７】
一態様では、本発明は、神経筋伝達の回復のための医薬の製造のための本明細書に記載されるような組成物の用途に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】神経筋伝達を損なうための実験方法、及び運動神経の刺激を介して、またはラット筋線維を直接興奮させることによってのいずれかで、収縮を選択的に活性化するために使用されるアプローチ。ヒラメ筋の筋肉を刺激して、３つの異なる方法を使用して収縮させた：パネルＡでは、筋肉を刺激して、０．２ｍｓの持続時間のパルスを有する電場刺激を用いて直接的に、または吸引電極を用いる神経の刺激を通じて間接的にいずれかで収縮させた。パネルＢ及びＣでは、筋肉を上記のように直接刺激したか、または０．０２ｍｓの短いパルスによる電場刺激を用いて神経を介して間接的に刺激した。神経筋伝達を損なう２つの異なる方法を適用した：パネルＡ及びＢでは、亜最大濃度のツボクラリン（０．２μＭ）を用いて、後シナプスの筋線維膜においてＡＣｈ受容体を阻害した。パネルＣでは、細胞外Ｍｇ２＋を３．５ｍＭまで上昇させることによって神経筋伝達を減少させた。実験では、吸引電極を用いて神経刺激を行ったが、筋肉の電気的活動はＭ波として記録することができた（パネルＡのインサート）。Ｍ波トレイン全体を、上に拡大されたトレインで最初と最後のＭ波とともに示す。
【図２】ツボクラリンまたは上昇した細胞外Ｍｇ２＋に暴露されたラットヒラメ筋の神経刺激力に対する９−ＡＣによるＣｌＣ−１チャネル阻害の効果。筋肉を刺激して、吸引電極を用いる運動神経の活性化によって収縮させた。実験中、筋肉は６０Ｈｚの刺激に応答して１０分ごとに２秒間収縮した。Ａ）は、４週齢の動物由来のヒラメ筋から強縮の代表的な記録を示しており、これは、最初に対照条件で収縮し、次いでツボクラリンとのプレインキュベーションの間に、最後にツボクラリン及び９−ＡＣの両方の存在下で収縮した。実験の終わりに、ツボクラリンを洗い流して、収縮力の完全な回復を確実にした。筋肉からのＭ波記録は、ｉ、ｉｉ及びｉｉｉによって示される力応答のために含まれている。Ｍ波トレイン全体を、上に拡大されたトレインで最初と最後のＭ波とともに示す。９−ＡＣで顕著なＣｌＣ−１チャネル阻害を伴う筋緊張を抑制するために、１０ｎＭのＴＴＸを、ツボクラリンと共に添加した。Ｂ）は、４週齢の動物由来のヒラメ筋からの強縮の代表的な記録を示しており、これは最初は対照条件下で、次いで３．５ｍＭのＭｇ２＋とのプレインキュベーションの間、及び最終的に３．５ｍＭのＭｇ２＋で、９−ＡＣの存在下で収縮した。１．２ｍＭの正常な細胞外Ｍｇ２＋に戻した場合、完全な収縮力が続いた。筋肉からのＭ波記録は、Ａに記載されているように、ｉ、ｉｉ及びｉｉｉによって示される力応答のために含まれている。
【図３】１５０ｎＭのツボクラリンに曝露された筋肉における、クロフィブリン酸誘導体（Ｃ８）による神経刺激力の回復の例。運動神経を、１０分ごとに２秒間、短時間のパルスを用いて、３０Ｈｚの電場刺激で、刺激した。Ａ）は、Ｃ８の効果を明確に示すためにトレースを重ね合わせた２つの筋肉由来の力の記録を示す。トレースは、追加のツボクラリンの前、ツボクラリンを用いた４０分後、及びツボクラリンの１１０分後に示す。ツボクラリンを用いて４０分後、５０μＭのＣ８を、筋肉に加え、これは黒いトレースによって示される。Ｂ）は、ツボクラリンのみに曝露されたＣ８及び５つの対照筋で処置した５つの筋肉からの平均観察を示す。点線では、Ｃ８で処置した筋肉における神経刺激力の回復を、ツボクラリンでの４０分後の力の生成と比較して示している。この力の回復を表１に用いた。
【図４】３電極法を用いて、静止膜コンダクタンスＧｍに対するクロフィブリン酸誘導体の効果を測定した。３つの電極を同じ筋線維に挿入して、３つの電極間距離（ｄｉｓｔ１＜ｄｉｓｔ２＜ｄｉｓｔ３）での方形電流パルスの注入に対する膜電位応答の記録を可能にした。Ａ）は、対照筋線維及び１０μＭＣ８に曝露された線維における、３つの電極間距離における電圧応答を示す。Ｂ）Ｇｍを決定するために、３つの電極間距離のそれぞれで膜電位の定常偏向を測定した。次に、これらの定常偏向の大きさを電極間距離に対してプロットし、そのデータを２パラメーターの指数関数（線）にあてはめた。これらのパラメーターから、ファイバ長定数及び入力抵抗が得られ、これによってＧｍが計算可能になった。Ｃ）は、ＧｍをＣ８濃度の範囲で示す。シグモイド関数をこのデータに当てはめることにより、Ｇｍを５０％減少させたＣ８の濃度を得て、これを表３に示した。
【図５】Ｃ８及びネオスチグミンが、ヒラメ筋における神経刺激力を減少させるのに必要なツボクラリン濃度に及ぼす影響。４週間齢のラットの筋肉を刺激して、電場刺激において短い持続時間のパルスで運動神経を活性化することによって収縮させた。筋肉は、３０Ｈｚの刺激に応答して１０分ごとに２秒間収縮した。４つの異なる実験条件を使用した。したがって、筋肉を最初にｉ）対照条件で、ｉｉ）５０μＭのＣ８を用いて、ｉｉｉ）１０ｎＭのネオスチグミンの存在下で、またはｉｖ）ネオスチグミンとＣ８の組み合わせで、のいずれかで３０分間インキュベートした。このプレインキュベーションの後、ツボクラリンの各々の増大の間に６０分間（６回の収縮に対応する）で浴溶液に漸増濃度のツボクラリンを添加した。Ａ）は、対照の筋肉中の異なる濃度のツボクラリンの力の代表的な記録を示す。Ｂ）はＡ）と同様であったが、この筋肉はＣ８とプレインキュベートされていた。Ｃ）はＡ）と同様であったが、この筋肉はネオスチグミンとプレインキュベートされていた。Ｄ）はＡ）と同様であったが、この筋肉はＣ８とネオスチグミンの組み合わせでプレインキュベートされていた。力の積分（ＡＵＣ）は、それぞれのツボクラリン濃度で決定した。このようなＡＵＣ測定を、各筋肉についてのツボクラリン濃度に対してプロットした。Ｅ）は、Ａ−Ｄにおける筋肉に対するＡＵＣのこのようなプロットを示す。記号を結ぶ線は、ＡＵＣを５０％に低下させるのに必要なツボクラリン濃度（Ｔｕｂ５０）を得ることができるシグモイド関数に対するデータの当てはめである。４つの群の筋肉におけるＴｕｂ５０の平均を表４に示す。
【図６】ヒラメ筋の神経刺激力を減少させるために必要な細胞外Ｍｇ２＋濃度に対するＣ８及び３，４−ＡＰの効果。４週間齢のラット由来の筋肉を刺激して、電場刺激における短い持続時間のパルスで運動神経を活性化することによって収縮させた。筋肉は３０Ｈｚの刺激に応答して、１０分ごとに２秒間収縮した。４つの異なる実験条件を使用した。したがって、筋肉は、最初に、ｉ）対照条件、ｉｉ）５０μＭのＣ８を用いて、ｉｉｉ）１０μＭの３，４−ＡＰの存在下で、またはｉｖ）３，４−ＡＰ及びＣ８の組み合わせでのいずれかで、３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション後、細胞外Ｍｇ２＋は、６０分ごとに浴溶液中で次第に増大され、細胞外Ｍｇ２＋の各増大の間に６回の収縮を生じた。Ａ）は、対照の筋肉中の異なる濃度のＭｇ２＋における力の代表的な記録を示す。Ｂ）は、Ａ）と同様であったが、この筋肉はＣ８とプレインキュベートされていた。Ｃ）はＡ）と同様であったが、この筋肉は３，４−ＡＰとプレインキュベートされていた。Ｂ）はＡ）と同様であったが、この筋肉はＣ８と３，４−ＡＰの組み合わせでプレインキュベートされていた。各々の細胞外Ｍｇ２＋濃度で、力積分（ＡＵＣ）を決定した。ＡＵＣをＭｇ２＋濃度に対してプロットして、データをシグモイド関数に当てはめた。これによって、４つの異なる条件下で神経刺激力を５０％（Ｍｇ５０）に低下させるために必要とされた細胞外Ｍｇ２＋濃度が得られた（表５参照のこと）。
【図７】ラットのヒラメ筋のＥＰＰ振幅に及ぼすＣ８の効果。細胞内電極を、筋肉の可視神経枝の近くに挿入した。この溶液は、１μＭのμ−コノトキシンＧｉｉｉＢを含み、ＮａＶ１．４を遮断した。これらの条件下では、神経刺激は、線維中にＥＰＰ形成のみをもたらし、筋線維の活動電位を引き起こさなかった。Ａ）は、対照条件下及び２つの濃度のＣ８による代表的なＥＰＰを示す。Ｂ）は、線維中の平均ＥＰＰ振幅を示す。＊は、スチューデントｔ検定を用いて評価した場合、対照とは有意差があることを示す。
【図８】上昇した細胞外Ｋ＋及び低用量のＴＴＸによって抑圧されたヒト筋肉における収縮力に対するＣ８の効果。Ａ）は、上昇したＫ＋及びＴＴＸによる、筋肉における力に対する１５０μＭのＣ８の添加の効果を示す。Ｂ）は、Ｃ８の有無における、Ｋ＋の上昇での平均力を示す。＊は、片側スチューデントのｔ検定を使用して評価された場合、有意差を示す。
【図９】ツボクラリン（０．１３ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．注射後のラットの走行能力に対するＩ．Ｐ．のＣ８注射（２０ｍｇ／ｋｇ）の効果。Ａ）は実験のデザインを示す。１日目の前に、動物は２日間にわたって３回のトレーニングセッションでロータロッドに慣れさせた。Ｂ）は、ツボクラリン注射後２１〜２６分の２日間でラットがカバーする距離を示す。Ｃ）は、１日目の能力と比較した場合の２日目の能力の増大を示す。Ｄ）は、１日目の能力と比較して２日目に１００％を超えて能力が増大した動物の数を示す。
【図１０】ＭＡＢ３５モノクローナル抗体を用いたラットにおける受動的な重症筋無力症誘発後の走行能力に対するＣ８の効果。ＭＡＢ３５のＩ．Ｐ．注射の前、動物を２日間にわたって３回のトレーニングセッションにまたがりロータロッドに慣れさせた。ＭＡＢ３５のＩ．Ｐ．注射後に、動物の走行能力を定期的にモニターして、能力の安定した低下が生じた場合、動物にニセの２０ｍｇ／ｋｇのＣ８または３０ｍｇ／ｋｇのＣ８のいずれかを与えた。この処理後、２時間毎に能力をモニターした。＊は、スチューデントｔ検定を用いて評価した場合の有意な相違を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
定義
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロ」はハロゲンを意味する。「Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル」という用語は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニルまたはＣ２−６−アルキニルを意味する；ここで：
−用語「Ｃ１−８−アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を有する分岐または未分岐のアルキル基を指し、これには限定するものではないが、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イル、２−メチル−プロパ−２−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチル−４，４−ジメチル−ペンタ−１−イル及びヘプタ−１−イルが挙げられる；
−用語「Ｃ２−８−アルケニル」とは、２〜８個の炭素原子及び１個の二重結合を有する分岐または未分岐のアルケニル基を指し、これには限定するものではないが、エテニル、プロペニル、及びブテニルが挙げられる；そして
−用語「Ｃ２−８−アルキニル」とは、２〜８個の炭素原子及び１個の三重結合を有する分岐または未分岐のアルキニル基を指し、これには限定するものではないが、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。
−用語「Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル」とは、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−６−シクロアルケニルを意味し、ここで：
−用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」とは、単環または二環の炭素環を含む、３〜６個の炭素原子を有する基を指し、これには、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルが挙げられる；
−用語「Ｃ３−６−シクロアルケニル」とは、３〜６個の炭素原子を有する基であって、これには、３〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する単環または二環の炭素環を含み、これには限定するものではないが、シクロブテニルメチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００２０】
組成物
神経筋の機能が低下されるという点で特徴付けられる神経筋障害を処置、改善及び／または予防するのにおける使用のための組成物を提供することが本発明の範囲内である。本明細書において開示される場合、ＣｌＣ−１の阻害は驚くべきことに、神経筋機能を改善または修復する。本発明の組成物は、ＣｌＣ−１チャネルを阻害し得、それによって神経筋機能を改善または修復し得る化合物を含む。
【００２１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006798075.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、２〜５個の炭素鎖であって、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含み、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで上記２〜５個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
ここで
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され、
神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける使用のための組成物に関する。
【００２２】
一実施形態では、Ａは、単環式または二環式の芳香族または複素環式芳香族環である。Ａは、例えば、５〜６個の炭素原子を含む単環式の環であっても、または８〜１０個のＣ原子を含む二環式環であってもよい。一実施形態では、Ａは、五員または六員の芳香族環である。Ａはまた、五員のまたは六員の複素環式芳香族環であってもよい。好ましい実施形態では、Ａはフェニルまたはナフチルである。
【００２３】
複素環式芳香族環は、例えば、Ｓ、ＯまたはＮ原子を含んでもよい。一実施形態では、Ａは、少なくとも１個のＮを含む五員または六員の芳香族環である。一実施形態では、Ａは、１個のＳ原子及び４個のＣ原子を含む五員の複素環式芳香族環である。別の実施形態では、Ａは、１個のＯ原子及び４個のＣ原子を含む五員の複素環式芳香族環である。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
0006798075.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中、
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され、
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルを形成し；
−Ｒ４が、下の段落番号１の中で規定されるとおりであり；
−ｍが、下の段落番号１の中で規定されるとおりであり；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される、神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける使用のための組成物に関する。
【００２５】
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択される。従って、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＳまたはＳＯ２であってもよい。１つの好ましい実施形態では、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ、及びＳＯ２からなる群より選択される。１つの特定の実施形態では、ＹはＯである。
【００２６】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ及びＮからなる群より選択される。一実施形態では、Ｘ１はＮであるか、Ｘ２はＮであるか、またはＸ３はＮである。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はＮである。特定の実施形態では、Ｘ２はＮである。
【００２７】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され、ここでＲ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル．からなる群より選択される。それらのある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より、またはＨ、Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０またはＯ−Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、例えば、独立してＨ及びＣ１−４−アルキルから選択されてもよく、またはＨ及びＣ１−３−アルキルからなる群より選択されてもよい。一実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ及び−ＣＨ３から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択される。
【００３１】
Ｒ４は、Ｙに関してオルト位  メタ位またはパラ位のいずれに位置してもよい。
【００３２】
ｍは、０、１、２、３、４もしくは５であってもよい。一実施形態では、ｍは、０、１、２、３もしくは４、例えば０、１、２もしくは３、または例えば、０、１もしくは２である。別の実施形態では、ｍは０または１である。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９からなる群より選択され、ここで
−Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ５は、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；かつ
−Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方Ｒ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ３及び／またはＲ５は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルからなる群より、例えば、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及びＣＨ３からなる群より選択される。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択される。Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよい。
【００３６】
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。Ｒ１はＲ２とは異なることが理解される。
【００３７】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択される。Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく、ここでＲ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、ここでＲ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びアミノ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルは、Ｏ−Ｒ１１で置換されていてもよく、ここでＲ１１は、上記で規定されるとおりである。特定の実施形態では、Ｒ１１は−ＣＨ３である。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣＨ３からなる群より選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される。例えば、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−５−シクロアルキルからなる群より選択される。あるさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロプロピルからなる群より選択される。それらのある実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。詳細には、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００４３】
好ましい実施形態では、この化合物は、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体である。
【００４４】
Ｒ１及びＲ２は、一実施形態では、連結されてＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルを形成する。１つの特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−５−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−５−シクロアルキ（ケニ）ルを形成する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−４−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−４−シクロアルキ（ケニ）ルを形成する。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結されて、シクロプロピルもしくはハロ−シクロプロピルを形成する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結されて、シクロプロピルを形成する。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここで上記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006798075.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に示されるように、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体であって；
式中、ｍ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３及びＲ４は、上記のとおりである。例えばＸ１はＮであるか、Ｘ２はＮであるかまたはＸ３はＮである。別の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＣである。Ｒ４は例えば、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択されてもよい。
【００４６】
好ましい実施形態では、ｍは、０、１または２である。一実施形態では、ｍは０または１である。例えばｍは１である。
【００４７】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＩＶ）：
【化５】
0006798075.tif 000006
によって規定されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって；
式中Ａ、Ｒ２及びＲ４は上記のとおりである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルである。例えば、Ａは、単環式環、例えば、フェニルである。Ｒ４はオルト位またはメタ位であることが好ましい。
【００４８】
従って、それらのある実施形態では、式（ＩＶ）の化合物はさらに、式（Ｖ）：
【化６】
0006798075.tif 000007
によって規定され、式中Ｒ２及びＲ４は上記で規定されるとおりである。
【００４９】
その一実施形態では、式（Ｖ）の化合物はさらに、式（ＶＩ）：
【化７】
0006798075.tif 000008
によって規定され、
式中、Ｒ４は上記で規定されるとおりである。Ｒ４はオルト位またはメタ位であることが好ましい。本発明の別の実施形態では式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＶＩＩ）：
【化８】
0006798075.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、ｍは、２であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。
【００５０】
その一実施形態では、式（ＶＩＩ）はさらに、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
0006798075.tif 000010
によって規定されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中、ｍ、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。例えば、好ましい実施形態では、ＹはＯである。さらに、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択されることが好ましい。Ｒ４は一実施形態では、Ｈ、−ＣＨ３及びハロゲンからなる群より選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物はさらに、式（ＩＸ）によって規定される：
【化１０】
0006798075.tif 000011
【００５２】
本発明の一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、式（Ｘ）：
【化１１】
0006798075.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。具体的には、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）はさらに、式（ＸＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化１２】
0006798075.tif 000013
【化１３】
0006798075.tif 000014
のいずれか１つによって規定される。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、式（ＸＸＩＸ）：
【化１４】
0006798075.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群より選択される。式（Ｘ）の化合物は、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体であることがさらに好ましい。この実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）によって例証され、ここでＲ２は、−ＣＨ３であり、かつＲ４はＣｌまたはＢｒである。
【００５５】
従って、一実施形態では、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、さらに、式（ＸＸＸ）：
【化１５】
0006798075.tif 000016
によって規定される。
【００５６】
別の特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＩ）：
【化１６】
0006798075.tif 000017
によって規定される。
【００５７】
本発明の一実施形態では、ＹはＳＯ２である。具体的には、式（ＶＩＩ）の化合物は、さらに式（ＸＸＸＩＩ）：
【化１７】
0006798075.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定されてもよい；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群より選択される。
【００５８】
特定の実施形態では、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化１８】
0006798075.tif 000019
によって規定される。
【００５９】
上述のとおり、本発明の一実施形態では、Ａは、ナフチルであってもよい。一実施形態では、ＹはＯである。従って、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１９】
0006798075.tif 000020
またはその塩もしくは互変異性体によって規定され；
式中、Ｒ２及びＸ１は、上記で規定したとおりであり；かつＲ４及びＲ’４は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨＯ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、ハロ−Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｏ−Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニルからなる群より選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択される。好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。Ｒ４及びＲ’４は、個々にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択されることが好ましい。別の好ましい実施形態では、Ｒ４及び／またはＲ’４はＨである。Ｘ１はＮまたはＣであることがさらに好ましい。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され；Ｘ１はＮまたはＣであり；かつＲ４及びＲ’４は個々にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。１つの特定の実施形態では、式（ＸＸＸＩＶ）はさらに、式（ＸＸＸＶ）：
【化２０】
0006798075.tif 000021
によって規定される。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）：
【化２１】
0006798075.tif 000022
【化２２】
0006798075.tif 000023
【化２３】
0006798075.tif 000024
のいずれか１つによって規定される。
【００６２】
化合物
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化２４】
0006798075.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって；
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、  ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで上記２〜５個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
ここで、
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３、からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロ；からなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル；から選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、化合物に関する。
【００６３】
その一実施形態では、Ａは単環式または二環式の芳香族または複素環式芳香族環である。例えば、Ａは、五員のまたは六員の芳香族環であってもよい。一実施形態では、Ａはフェニル、またはナフチルである。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＩＩ）：
【化２５】
0006798075.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中
−Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ１及びＲ２は独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルを形成し；
−Ｒ４は、下の段落番号１の中で規定されるとおりであり；
−ｍは、下の段落番号１の中で規定されるとおりであり；
−Ｒ５は、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける用途のためである。
【００６５】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００６６】
従って、一実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、ここでＲ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２は、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される。
【００６７】
従って、別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びアミノ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルは、Ｏ−Ｒ１１で置換されていてもよく、ここでＲ１１は、上記で規定されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される。例えば、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロプロピルからなる群より選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６８】
Ｒ１がＲ２と異なることが好ましい。
【００６９】
本発明に規定される化合物は、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体であることが理解される。
【００７０】
それらの一実施形態では、Ｒ１はＨであり、かつＲ２はＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、かつここで上記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
0006798075.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体において示されるように、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体であり；
式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。
【００７１】
本発明の１つの好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択される。
【００７２】
一実施形態では、ｍは、０、１または２である。例えば、ｍは、１である。
【００７３】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＮであるか、Ｘ２はＮであるか、またはＸ３はＮである。別の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＣである。
【００７４】
この化合物は、一実施形態では、式（Ｉ）によって規定されてもよく、これはさらに、式（ＩＶ）：
【化２７】
0006798075.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって、規定され；
式中、Ａ、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。
【００７５】
また、式（ＩＶ）の化合物はさらに、式（Ｖ）：
によって規定されてもよく、
式中、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。Ｒ２はＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルであることが好ましい。
【化２８】
0006798075.tif 000029
【００７６】
その一実施形態では、式（Ｖ）の化合物はさらに、式（ＶＩ）：
【化２９】
0006798075.tif 000030
によって規定され、
式中、Ｒ４は、上記で規定されるとおりである。好ましくは、Ｒ４は、オルト位またはメタ位である。
【００７７】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＶＩＩ）：
【化３０】
0006798075.tif 000031
によって規定されるか、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中、ｍは、２であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。
【００７８】
それらのある実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、式（ＶＩＩＩ）
【化３１】
0006798075.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、ｍ、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。
【００７９】
１つの好ましい実施形態では、ＹはＯである。Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択されることがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３及びハロゲンからなる群より選択される。従って、一実施形態では、この化合物はさらに、式（ＩＸ）：
【化３２】
0006798075.tif 000033
によって規定される。
【００８０】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、さらに、式（Ｘ）：
【化３３】
0006798075.tif 000034
によって規定されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。
【００８１】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、本明細書に記載のような式（ＸＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）のいずれか１つによって規定される。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式（ＸＸＩＸ）：
【化３４】
0006798075.tif 000035
によってさらに規定される式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に関し；
式中Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。
【００８３】
具体的には、式（ＸＸＩＸ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸ）：
【化３５】
0006798075.tif 000036
によって規定される。
【００８４】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＩ）：
【化３６】
0006798075.tif 000037
によって規定される。
【００８５】
また、式（ＶＩＩ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化３７】
0006798075.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定されてもよく；
式中Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。
【００８６】
好ましくは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化３８】
0006798075.tif 000039
によって規定される。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化３９】
0006798075.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され；Ｘ１はＮまたはＣであり；かつＲ４及びＲ’４は個々にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される。
【００８８】
具体的には、式（ＸＸＸＩＶ）はさらに、式（ＸＸＸＶ）：
【化４０】
0006798075.tif 000041
によって規定され得る。
【００８９】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＸＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）のいずれか１つによって規定される。
【００９０】
神経筋障害
本発明の組成物は、神経筋障害の治療、改善及び／または予防に使用される。
【００９１】
本発明者らは、ＣｌＣ−１チャネルの阻害が神経筋伝達を回復することを示した。したがって、ＣｌＣ−１の機能は、損なわれた神経筋伝達の状態における筋力低下に寄与し得る。
【００９２】
したがって、本発明の一実施形態では、本明細書に記載の使用のための組成物は、ＣｌＣ−１チャネルを阻害する。したがって、式（Ｉ）の化合物はＣｌＣ−１チャネルを阻害することが理解される。
【００９３】
神経筋障害には、神経筋機能障害も含まれ得る。
【００９４】
神経筋障害としては、例えば、筋力低下及び疲労の症状を伴う障害が挙げられる。そのような障害としては、神経筋伝達の安全係数が低下した状態が挙げられ得る。一実施形態では、神経筋障害は運動ニューロン障害である。運動ニューロン障害は、神経筋伝達における安全性が低下した障害である。一実施形態では、運動ニューロン障害は、筋萎縮性側索硬化症１１（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症１２（ＳＭＡ）、Ｘ連鎖性脊髄及び球筋萎縮１３、ケネディー障害１４、多病巣運動ニューロパチー１５、ギラン・バレー症候群１６、ポリオウイルス感染症１７及びポリオ後症候群１８からなる群より選択される。
【００９５】
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態において、神経筋障害はＡＬＳである。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はＳＭＡである。
【００９６】
上記のように、神経筋障害としては、例えば、筋力低下及び疲労の症状を伴う障害が挙げられる。このような障害としては、例えば、糖尿病が挙げられ得る１９。
【００９７】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、神経筋障害を予防するために使用される。この組成物は、例えば、筋力低下及び疲労の症状を引き起こすことが知られている神経ガスに対して予防的に使用してもよい２０。
【００９８】
別の実施形態では、神経筋障害は慢性疲労症候群である。慢性疲労症候群２１（ＣＦＳ）とは、成人で最低６ヶ月間持続する疲労を含む、衰弱症状を特徴とする病状の一般的な名称である。ＣＦＳはまた、全身性労作不耐性障害（ＳＥＩＤ）、筋萎縮性脳脊髄炎（ＭＥ）、ウイルス感染後疲労症候群（ＰＶＦＳ）、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、またはいくつかの他の用語で呼ばれることもある。ＣＦＳの症状としては、運動後の倦怠感；爽快ではない睡眠、広範囲の筋肉及び関節の疼痛、身体の疲労、及び筋力低下が挙げられる。
【００９９】
さらなる実施形態では、神経筋障害は、重症疾患多発性神経障害２２またはＣＩＭ４である。重症疾患多発性神経障害及びＣＩＭは、重篤な患者に発症する広範な筋力低下及び神経学的機能不全の重複する症候群である。
【０１００】
神経筋障害としてはまた、代謝性ミオパチー２３及びミトコンドリアミオパチー２４も含まれ得る。代謝性筋疾患は、主に筋肉に影響する生化学的代謝の欠陥に起因する。これらとしては、グリコーゲン貯蔵障害、脂質貯蔵障害及び３−ホスホクレアチン貯蔵障害が含まれ得る。ミトコンドリアミオパチーは、ミトコンドリア障害に関連するミオパチーの一種である。ミトコンドリアミオパチーの症状としては、筋力低下、運動不耐性、難聴、バランス及び協調の問題などの筋肉及び神経学的問題が挙げられる。
【０１０１】
好ましい実施形態では、神経筋障害は筋無力状態である。筋無力状態は、筋力低下及び神経筋伝達不全によって特徴付けられる。先天性重症筋無力症５は、神経筋接合部でいくつかの種類の欠陥によって引き起こされる遺伝性の神経筋障害である。
筋重症筋無力症３及びランバート・イートン症候群２もまた、筋無力状態の例である。重症筋無力症は、変動する筋力低下及び疲労をもたらす自己免疫性または先天性の神経筋障害のいずれかである。最も一般的な場合、筋力低下は、シナプス後神経筋接合部でＡＣｈ受容体を遮断する循環中の抗体によって引き起こされ、神経筋接合部でのニコチン性Ａｃｈ受容体に対する神経伝達物質ＡＣｈの興奮作用を阻害する。ランバート・イートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ、ランバート・イートン症候群、またはイートン・ランバート症候群としても知られている）は、四肢の筋肉の衰弱を特徴とする稀な自己免疫障害である。これは、神経筋接合部において、シナプス前電位依存性カルシウムチャネル及びおそらく他の神経終末タンパク質に対して抗体が形成される自己免疫反応の結果である。
【０１０２】
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態において、神経筋障害は重症筋無力症である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害は、ランバート・イートン症候群である。
【０１０３】
神経筋遮断は、全身麻酔下の手術と関連して使用される。このような遮断後、筋機能のより迅速でより安全な回復のために、逆転剤を使用する。手術中の遮断後の過剰な筋力低下の合併症は、術後の機械的換気からの離脱の遅延及び呼吸器合併症を生じる可能性がある。このような合併症は、手術の結果及び患者の将来の生活の質に顕著な影響を与えるので、改善された逆転剤２５が必要である。したがって、好ましい実施形態では、神経筋障害は、術後の神経筋遮断によって引き起こされる筋力低下である。本発明の別の好ましい実施形態において、組成物は、術後の神経筋遮断を回復及び／または改善するために使用される。したがって、本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化４１】
0006798075.tif 000042
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで上記２〜５個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
ここで
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル；から選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、
術後の神経筋遮断を回復及び／または改善するのにおける使用のための組成物に関する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、術後の神経筋遮断を逆転及び／または改善する方法であって、本明細書の以下段落番号のいずれか１つに記載の組成物の治療上有効な量を、それを必要とする人に対して投与するステップを包含する方法に関する。
【０１０５】
さらに別の態様では、本発明は、術後の神経筋遮断を逆転及び／または改善するための医薬の製造のための、本明細書で定義される組成物の使用に関する。
【０１０６】
併用療法
本発明の組成物は、組成物の効率を高めるために、さらなる活性成分／薬剤または他の成分を含んでもよい。したがって、一実施形態では、この組成物は、少なくとも１つのさらなる活性剤をさらに含む。活性薬剤は、前記神経筋障害の治療、予防または改善に適していることが理解される。
【０１０７】
活性薬剤は、好ましい実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。このようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバメート類、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体類、ガランタミン、カフェイン−非競合的、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン及びラクチュコピクリンからなる群より選択され得る。
【０１０８】
好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミン、フィゾスチグミン及びピリドスチグミンからなる群より選択される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンであることが好ましい。
【０１０９】
活性薬剤はまた、免疫抑制薬であってもよい。免疫抑制薬は、身体の免疫系の強さを抑制または軽減する薬物である。これらは抗拒絶薬としても公知である。免疫抑制薬としては、限定するものではないが、グルココルチコイド類、コルチコステロイド類、細胞増殖抑制剤、抗体及びイムノフィリンに作用する薬物が挙げられる。一実施形態では、活性薬剤はプレドニゾンである。
【０１１０】
活性薬剤は、抗筋緊張性の処置において使用される薬剤であり得る。そのような薬剤としては、例えば、電位依存性Ｎａ＋チャンネルのブロッカー、及びアミノグリコシド類が挙げられる。
【０１１１】
活性剤はまた、術後に神経筋遮断を逆転させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、ネオスチグミンまたはスガマデクスが含まれる。
【０１１２】
活性剤は、筋肉中の収縮性フィラメントのＣａ２＋感受性を増大させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、ティラセムティブが挙げられる。
【０１１３】
活性剤はまた、シナプス前の末端における電位依存性のＫ＋チャンネルを遮断することによってＡＣｈ放出を増大させる薬剤であってもよい。そのような薬剤としては、３，４−アミノピリジンが挙げられる。実施例５に示すように、Ｃ８及び３，４−ジアミノピリジンを用いた併用療法は、神経筋伝達の回復に対して予期しない相乗効果をもたらした。
【０１１４】
薬学的処方物
本発明による組成物は、神経筋障害を処置、改善及び／または予防するために使用される。したがって、本明細書に記載の組成物及び化合物は、薬学的に許容されることが好ましい。一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的処方物の形態である。
【０１１５】
したがって、本発明はさらに、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的処方物を提供する。したがって、一実施形態では、本発明の組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。薬学的処方物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されているような従来の技術によって調製されてもよい。
【０１１６】
薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずであってもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の賦形剤であってもよい。
【０１１７】
また、使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換されることを意図している固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１１８】
本発明の組成物は、非経口投与のために処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量の注入剤または複数回投与の容器中で、必要に応じて、添加した防腐剤とともに単位剤形で提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態を取ってもよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、かつ保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤などの剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、粉末形態であってもよく、滅菌固体の無菌単離によって、または適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水による使用前の構成のための溶液からの凍結乾燥によって、得られてもよい。
【０１１９】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、経口投与用に処方される。経口投与型としては、粉末、錠剤、点滴剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤及び分散性顆粒剤を含む固体型調製物が挙げられる。経口投与に適した他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、練り歯磨き、ジェル歯磨き剤、チューインガム、または使用直前に液体形態の調製物、例えば、溶液、懸濁液、及びエマルジョンに変換することを意図した固体形態の調製物を含む液体形態の調製物が挙げられる。粉末において、担体とは、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。
【０１２０】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の組成物は、錠剤またはカプセル剤に処方される。錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。
【０１２１】
本発明の点滴剤は、無菌もしくは非無菌の水溶液または油の溶液もしくは懸濁液を含んでもよく、殺菌剤及び／または殺真菌剤及び／または任意の他の適切な防腐剤を必要に応じて含み、かつ必要に応じて界面活性剤を含む、適切な水溶液中に活性成分を溶解することによって調製してもよい。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【０１２２】
エマルジョンは、水性プロピレングリコール溶液中の溶液に調製してもよいし、またはレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシアのような乳化剤を含んでもよい。水性溶液は、活性成分を水に溶解すること、ならびに適切な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製してもよい。水性懸濁液は、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料を用いて微粉化した活性成分を水に分散させることによって調製してもよい。
【０１２３】
本発明の組成物はまた、非経口投与のための多種多様な製剤に処方してもよい。
【０１２４】
注射及び注入のために、この処方物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液などの形態をとってもよい。あるいは、組成物は、粉末形態であってもよく、無菌固体の無菌単離によって、または適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって得てもよい。処方物は、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、輸液バッグのような単位用量または複数用量の密封容器で提供されてもよいし、または使用直前に無菌の液体賦形剤、例えば注射用の水を添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）条件で保管されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
【０１２５】
油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油及び注射可能な有機エステルが挙げられ、処方化製剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤を含んでもよい。
【０１２６】
注射用処方物は、典型的には、溶液中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含む。
【０１２７】
局所送達
化合物はまた、局所的に投与してもよい。局所投与のための領域としては、皮膚表面ならびにまた、膣、直腸、鼻、口、及び咽喉の粘膜組織も挙げられる。
【０１２８】
局所組成物は、典型的には、局所投与に適した薬学的に許容される担体を含む。したがって、組成物は、懸濁液、溶液、軟膏、ローション、性的潤滑剤、クリーム、泡、エアロゾル、スプレー、坐剤、インプラント、吸入剤、錠剤、カプセル剤、乾燥粉末、シロップ、香油またはトローチ剤の形態を例えばとってもよい。そのような組成物を調製するための方法は、製薬産業においては周知である。
【０１２９】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして表皮への局所投与のために処方されてもよい。これらは、活性成分を微粉化した形態または粉末形態で、単独で、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中で、適切な機械の助けを借りて、油性もしくは非油性の基剤と混合することによって製造してもよい。基剤は、炭化水素、例えば、硬質、軟質または流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸；粘液；天然起源の油または脂肪酸を含んでもよい。製剤は、任意の適切な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み込んでもよい。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、珪質シリカ、及びラノリンのような他の成分もまた含まれてもよい。
【０１３０】
本発明によるローションとしてはまた、眼に適用するのに適したものも挙げられる。眼用ローションは、必要に応じて殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでもよい。
【０１３１】
鼻、肺及び気管支投与
鼻腔、肺及び／または気管支投与に使用する処方物は、通常、エアロゾル化された用量が実際に鼻腔、気管支または肺の粘膜に到達することを確実にするために、エアロゾルとして投与される。「エアロゾル粒子」という用語は、本明細書では、鼻、気管支、または肺投与に適した、すなわち粘膜に到達する液体または固体粒子を記載するために使用される。
【０１３２】
典型的には、エアロゾルは、噴霧器、定量吸入器、及び粉末吸入器を含むが、これらに限定されない、肺及び／または気管支送達のために設計された機械装置の使用によって投与される。送達装置の構成に関して、液体製剤のスプレーボトル、噴霧、微粒子化またはポンプエアロゾル化、及び乾燥粉末処方物のエアロゾル化を含むが、これらに限定されない、当技術分野で公知の任意の形態のエアロゾル化を使用してもよい。
【０１３３】
液体エアロゾル処方物は、一般に、薬学的に許容される希釈剤中に本発明の化合物を含有する。薬学的に許容される希釈剤としては、限定するものではないが、滅菌水、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース溶液などが挙げられる。
【０１３４】
粉末吸入装置からの分配のための処方物は、通常、本発明の医薬組成物（または誘導体）を含有する微分化された乾燥粉末を含み、また、その装置からの粉末の分散を容易にする量でラクトース、ソルビトール、スクロースまたはマンニトールなどの充填剤を含んでもよい。吸入用の乾燥粉末処方物は、粉末充填カプセル、特にその材料が合成プラスチックの中から選択されるカプセルを用いて処方してもよい。
【０１３５】
処方物は、使用される種類の装置に処方され、かつ治療に有用であり当業者に公知である通常の希釈剤、アジュバント及び／または担体に加えて、適切な推進剤物質の使用を伴い得る。噴射剤は、当該技術分野で一般的に使用される任意の噴射剤であってもよい。このような有用な推進剤の具体的な非限定的な例は、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、または炭化水素である。
【０１３６】
本発明の実施形態の処方物としてはまた、ｐＨ維持、溶液安定化のため、または浸透圧の調節のために有用な他の薬剤が挙げられ得る。
【０１３７】
本発明の実施形態の処方物としてはまた、ｐＨ維持、溶液安定化のため、または浸透圧の調節のために有用な他の薬剤が挙げられ得る。
【０１３８】
経皮送達
本明細書に記載の薬剤−化学修飾剤複合体は、経皮的に投与してもよい。経皮投与は、典型的には、患者の全身循環への薬物の経皮的通過のための薬剤の送達を含む。皮膚部位としては、薬物を経皮的に投与するための解剖学的領域が挙げられ、前腕、腹部、胸部、背部、臀部、乳房領域などが挙げられる。
【０１３９】
経皮送達は、複合体の供給源を患者の皮膚に長期間曝露することによって達成される。経皮パッチは、医薬品−化学修飾剤複合体の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、エラストマーマトリックス材料のような適切な媒体中に医薬品−化学修飾剤複合体を溶解、分散または他の方法で組み込むことによって製造してもよい。吸収促進剤をまた、皮膚を横切る化合物の流量を増大させるためにも用いてもよい。そのような流速は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御してもよい。例えば、単純な接着剤パッチは、裏地材及びアクリレート接着剤から調製してもよい。
【０１４０】
投与形態
本明細書で上記したとおり、投与形態としては、限定するものではないが、経口投与、非経口投与、局所投与、経腸投与、直腸投与または口腔投与が挙げられる。
【０１４１】
一実施形態では、組成物は、経腸的、局所的、非経口的な投与、もしくは持続放出インプラントの一部としての投与のために投与されるか、または適合される。
【０１４２】
非経口投与は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内または腹腔内であってもよい。好ましい実施形態では、非経口投与は筋肉内投与である。経腸投与としては、経口、直腸または頬内投与が挙げられる。一実施形態では、局所投与は、皮膚、経皮、膣、膀胱内、肺、鼻腔内、気管内であるか、または点眼剤としてである。
【０１４３】
別の実施形態において、組成物は、皮下または静脈内投与のために投与されるか、または適応される。
【０１４４】
本発明の組成物は、少なくとも３０重量％の化合物、例えば少なくとも２５重量％の化合物、例えば、少なくとも２０重量％の化合物、少なくとも１５重量％の化合物、例えば少なくとも２５重量％の化合物、例えば、少なくとも２０重量％の化合物、少なくとも１５重量％の化合物、例えば少なくとも１０重量％の化合物、例えば、少なくとも８重量％の化合物など、少なくとも５重量％の化合物、例えば少なくとも４重量％の化合物、例えば、少なくとも３重量％の化合物など、少なくとも２重量％の化合物、例えば少なくとも１重量％の化合物、例えば、少なくとも０，５重量％の化合物など、または少なくとも０，５重量％の化合物を含むことが理解される。重量％（ｗｔ％）とは、重量パーセントの略号である。
【０１４５】
この化合物は、式（Ｉ）によって規定される任意の化合物である。従って、活性成分は、本明細書に提示される式または実施形態によって定義される任意の化合物であってもよい。
【０１４６】
一実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、１μｇ／ｋｇ〜３０，０００μｇ／ｋｇ体重、例えば、１μｇ／ｋｇ〜７，５００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜５，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜２，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜１，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ、例えば、５μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与するべきである。
【０１４７】
別の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、１μｇ／ｋｇ〜１，０００μｇ／ｋｇ体重、例えば、１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜２５０μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与すべきである。
【０１４８】
さらに別の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、１０μｇ／ｋｇ〜３０，０００μｇ／ｋｇ体重、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜７，５００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜５，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜２，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜１，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与すべきである。
【０１４９】
一実施形態では、本明細書に記載されるような組成物の投与は、週に少なくとも１、２、３、４、５または６回繰り返される。
【０１５０】
別の実施形態では、この投与は、週に少なくとも１〜３回、例えば、週に、２〜５回、例えば、週に３〜６回繰り返される。
【０１５１】
さらなる実施形態では、投与は、毎日繰り返される。組成物の投与は、例えば、毎日１、２、３、４、５、６、７または８回繰り返されてもよい。一実施形態では、投与は、毎日１〜８回、例えば、２〜５回繰り返される。
【０１５２】
本明細書に記載のような化合物は、患者に対して投与された場合、その半減期、特にその血漿半減期を増大するために修飾されてもよい。
【０１５３】
本明細書で使用される「半減期」という用語は、化合物がその薬理学的活性の半分を失うのにかかる時間である。「血漿半減期」という用語は、化合物が血漿中でその薬理学的活性の半分を失うのにかかる時間である。
【０１５４】
化合物を、その半減期を増大させるために修飾することは、例えば、その化合物の半減期を増大させる部分のコンジュゲーションを含み得る。したがって、一実施形態では、化合物は、前記化合物にコンジュゲートされた部分をさらに含み、したがって、部分コンジュゲート化合物を生成する。この部分コンジュゲート化合物は、非部分コンジュゲート化合物の血漿及び／または血清半減期よりも長い血漿半減期及び／または血清半減期を有することが好ましい。
【０１５５】
化合物にコンジュゲートされる部分は、例えば、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体及び抗体フラグメントからなる群より選択される１種類以上の部分であってもよい。
【０１５６】
方法
一態様では、本発明は、神経筋障害を処置、予防及び／または改善する方法であって、本明細書で規定される治療上有効な量の組成物を、それを必要とする人に投与するステップを包含する方法に関する。
【０１５７】
それを必要とする人とは、神経筋障害を有する人であっても、または神経筋障害を発症する危険のある人であっても、または筋力低下及び／または疲労の症状を有する人であってもよい。別の実施形態では、それを必要とする人とは、神経筋遮断後に長期間の回復を伴う、低下した神経筋伝達安全性を有する人である。神経筋障害の種類は、本明細書において上記に定義される。好ましい実施形態では、ヒトは、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症またはランバート・イートン症候群を有する。
【０１５８】
治療上有効な量とは、治療応答または所望の効果を、それを摂取する人にもたらす量である。投与形態及び投与量は、本明細書の上で規定したとおりである。
【０１５９】
処置方法は、神経筋障害を処置、予防及び／または改善することが公知である他の方法と組み合わせてもよい。処置方法は、例えば、本明細書において上述される任意の薬剤の投与と組み合わせてもよい。一実施形態では、処置は、例えばネオスチグミンまたはピリドスチグミンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与と組み合わされる。
【０１６０】
本発明の別の態様は、神経筋障害の処置、予防及び／または改善のための医薬の製造のための、本明細書で規定される組成物の使用に関する。
【０１６１】
別の態様は、術後の神経筋遮断を回復及び／または改善するための薬剤または逆転剤の製造のための、本明細書で規定される組成物の使用に関する。
【０１６２】
プロドラッグ
式（Ｉ）の化合物は、分布、有効期間または他の特性を改変するためにプロドラッグとして投与してもよい。エチルエステルを形成するためのエタノールを用いたエステルへの式（Ｉ）の化合物のカルボン酸基の変換は、そのようなプロドラッグの例である。好ましいアルコールとしては、低分子量アルコール、フェノール及び他の芳香族アルコール、ならびにフッ素化アルコールが挙げられる。ある場合には、アルコールとしてエノール、例えば４−ヒドロキシ−ペンタ−３−エン−２−オンを使用することが好ましい。あるいは、プロドラッグは、対応するアルデヒドまたはそのイミンであってもよい。再び、これらの前駆体は、インビボでカルボン酸に変換されることが期待できる。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物と同じ処方物及び同じ用量範囲を用いて投与される。
【０１６３】
一態様では、上記プロドラッグは、式（ＬＸ）：
【化４２】
0006798075.tif 000043
またはその互変異性体の塩によって規定され、
式中、ｍ、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定したとおりであり、ここでＲ１４は、フェニル、ピリミジル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びキノリル、全ての芳香族及び複素環式芳香族基（必要に応じて１つ以上のＲ４で置換されている）からなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環である。
【０１６４】
一実施形態では、Ｒ１４は、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び／またはＦで置換されているフェニルである。
【０１６５】
一実施形態では、式（ＬＸ）はさらに、式（ＬＸＩ）：
【化４３】
0006798075.tif 000044
によって規定される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、プロドラッグは、式（ＬＸＩＩ）：
【化４４】
0006798075.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され、
式中、ｍ、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定されるとおりである。
【０１６７】
このプロドラッグはまた、式（ＬＸＩＩＩ）：
【化４５】
0006798075.tif 000046
によっても規定され、
式中、ｍ、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、上記で規定したとおりであり、かつＢは、５員〜７員の複素環式である。
【０１６８】
段落
本出願は、以下の段落番号で記載されるような実施形態を提供する：
１．式（Ｉ）の化合物：
【化４６】
0006798075.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
ここで
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２が連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され
神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける使用のための前記組成物。
【０１６９】
２．Ａが、単環式または二環式の芳香族または複素環式芳香族環である、段落１に記載の組成物。
【０１７０】
３．Ａが五員のまたは六員の芳香族環である、段落１及び２のいずれか１つに記載の組成物。
【０１７１】
４．Ａがフェニル、またはナフチルである、先行段落のいずれか１つに記載の組成物。
【０１７２】
５．先行段落のいずれかに記載の組成物であって、前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化４７】
0006798075.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中
−ｍは、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立して、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ１及びＲ２は独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルを形成し；
−Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５は、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され；
神経筋障害を処置、改善及び／もしくは予防するのにおける使用のための前記組成物。
【０１７３】
６．Ｒ１が、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１７４】
７．Ｒ１がＨである、先行段落のいずれか１つに記載の組成物。
【０１７５】
８．先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここでＲ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、ここでＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１７６】
９．先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここでＲ１はＨであり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びアミノ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルは、Ｏ−Ｒ１１で置換されていてもよく、ここでＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１７７】
１０．Ｒ１１が、−ＣＨ３である、段落９に記載の使用のための組成物。
【０１７８】
１１．Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、段落９に記載の使用のための組成物。
【０１７９】
１２．Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される、段落１〜７のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８０】
１３．Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロプロピルからなる群より選択される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８１】
１４．Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８２】
１５．Ｒ１がＲ２と異なる、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８３】
１６．前記化合物が、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８４】
１７．先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここでＲ１がＨであり、かつＲ２がＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、かつ前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４８】
0006798075.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に示されるようにＲ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体であり；
−式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される、
使用のための前記組成物。
【０１８５】
１８．先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここでＲ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
【０１８６】
１９．ｍが、０、１または２である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８７】
２０．ｍが１である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１８８】
２１．Ｘ１がＮであるか、Ｘ２がＮであるか、またはＸ３がＮである、任意の段落に記載の使用のための組成物。
【０１８９】
２２．Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣである、段落５〜２０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１９０】
２３．段落１〜４のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここで前記式（Ｉ）の化合物はさらに、式（ＩＶ）：
【化４９】
0006798075.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
−式中、Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−Ｒ２が、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され、
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１９１】
２４．段落２３に記載の使用のための組成物であって、ここで式（ＩＶ）の化合物がさらに式（Ｖ）：
【化５０】
0006798075.tif 000051
によって規定され、
式中、
−Ｒ２が、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１９２】
２５．Ｒ２がＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルである、段落２３に記載の使用のための組成物。
【０１９３】
２６．段落２５に記載の使用のための組成物であって、ここで式（Ｖ）の化合物がさらに、式（ＶＩ）：
【化５１】
0006798075.tif 000052
によって規定され、
式中、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１９４】
２７．Ｒ４がオルト位またはメタ位である、段落２４〜２６のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１９５】
２８．段落１に記載の使用のための組成物であって、ここで式（Ｉ）の前記化合物がさらに式（ＶＩＩ）：
【化５２】
0006798075.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；ここで
−ｍが、２であり；
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１及びＸ２が独立して、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ２が、−ＯＲ３、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｒ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２が連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；  Ｒ２が、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１９６】
２９．段落２８に記載の使用のための組成物であって、ここで式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに式（ＶＩＩＩ）
【化５３】
0006798075.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、
−ｍが、２であり；
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ２が、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ２が、−ＯＲ３、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくは−Ｒ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
Ｒ２が、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
【０１９７】
３０．ＹがＯである、段落５〜２９のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１９８】
３１．Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される、段落２８〜３０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０１９９】
３２．Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ３及びハロゲンからなる群より選択される、段落２８〜３１のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２００】
３３．前記化合物がさらに、式（ＩＸ）：
【化５４】
0006798075.tif 000055
によって規定される、段落３２に記載の使用のための組成物。
【０２０１】
３４．段落２８に記載の使用のための組成物であって、ここで式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（Ｘ）：
【化５５】
0006798075.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
【０２０２】
３５．段落２８に記載の使用のための組成物であって、ここで式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（ＸＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化５６】
0006798075.tif 000057
【化５７】
0006798075.tif 000058
のいずれか１つによって規定される、使用のための前記組成物。
【０２０３】
３６．段落２８に記載の使用のための組成物であって、前記式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（ＸＸＩＸ）：
【化５８】
0006798075.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
【０２０４】
３７．段落３６に記載の使用のための組成物であって、前記式（ＸＸＩＸ）の化合物がさらに、式（ＸＸＸ）：
【化５９】
0006798075.tif 000060
によって規定される前記組成物。
【０２０５】
３８．式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに式（ＸＸＸＩ）：
【化６０】
0006798075.tif 000061
によって規定される、段落２８に記載の使用のための組成物。
【０２０６】
３９．段落２８に記載の使用のための組成物であって、式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６１】
0006798075.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
ここでＲ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
【０２０７】
４０．式（ＸＸＸＩＩ）の前記化合物がさらに式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化６２】
0006798075.tif 000063
によって規定される、段落３９に記載の使用のための組成物。
【０２０８】
４１．段落１による使用のための組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物がさらに式（ＸＸＸＩＶ）
【化６３】
0006798075.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され；Ｘ１はＮまたはＣであり；かつＲ４及びＲ’４は独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
【０２０９】
４２．前記式（ＸＸＸＩＶ）がさらに式（ＸＸＸＶ）：
【化６４】
0006798075.tif 000065
によって規定される、段落４１に記載の使用のための組成物。
【０２１０】
４３．段落１に記載の使用のための組成物であって、ここで式（Ｉ）の前記化合物がさらに、式（ＸＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）
【化６５】
0006798075.tif 000066
【化６６】
0006798075.tif 000067
【化６７】
0006798075.tif 000068
のいずれか１つによって規定される、使用のための前記組成物。
【０２１１】
４４．先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここで前記プロドラッグが式（ＬＸ）：
【化６８】
0006798075.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であって、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子が必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；Ｒ２が、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され、
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル；から選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され、
−Ｒ１４が、フェニル、ピリミジル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びキノリル、全ての芳香族及び複素環式芳香族基（必要に応じて１つ以上のＲ４によって置換されている）からなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環である、使用のための前記組成物。
【０２１２】
４５．Ｒ１４がフェニルであって、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉ及び／またはＦで置換されている、段落４４に記載のプロドラッグ。
【０２１３】
４６．式（ＬＸ）がさらに、式（ＬＸＩ）：
【化６９】
0006798075.tif 000070
によって規定される、段落４４に記載のプロドラッグ。
【０２１４】
４７．段落１〜４３のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここで前記プロドラッグが、式（ＬＸＩＩ）：
【化７０】
0006798075.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され、
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
【０２１５】
４８．段落１〜４３のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここで前記プロドラッグが式（ＬＸＩＩＩ）：
【化７１】
0006798075.tif 000072
によって規定され、
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
【０２１６】
４９．段落１〜４３のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、ここで前記プロドラッグが式（ＬＸＩＶ）：
【化７２】
0006798075.tif 000073
によって規定され、
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
−Ｒ１及びＲ２は独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｂが、５員〜７員の複素環式である、使用のための前記組成物。
【０２１７】
５０．前記神経筋障害が重症筋無力症である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２１８】
５１．前記神経筋障害が自己免疫重症筋無力症である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２１９】
５２．前記神経筋障害が先天性重症筋無力症である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２０】
５３．前記神経筋障害がランバート・イートン症候群である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２１】
５４．前記神経筋障害が重症疾患ミオパチーである、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２２】
５５．前記神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２３】
５６．前記神経筋障害が脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２４】
５７．前記神経筋障害が重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２５】
５８．前記神経筋障害が、逆転糖尿病性多発神経障害である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２６】
５９．前記神経筋障害が、ギラン・バレー症候群、ポリオウイルス感染症，ポリオ後症候群，慢性疲労症候群、及び重症疾患多発神経障害からなる群より選択される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２７】
６０．前記組成物が、重症筋無力症（例えば、自己免疫及び先天性重症筋無力症）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、逆転糖尿病性多発神経障害、ギラン・バレー症候群、ポリオウイルス感染症、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、及び重症疾患多発神経障害からなる群より選択される適応症の症状の処置における用途のためである、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２８】
６１．前記神経筋障害が神経筋遮断剤によって誘発された、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２２９】
６２．薬学的に許容される担体をさらに含む、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３０】
６３．少なくとも１つのさらなる活性剤をさらに含む、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３１】
６４．前記さらなる活性剤が、前記神経筋障害を処置、予防または改善するために適切である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３２】
６５．前記さらなる活性剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３３】
６６．前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ９−テトラヒドロカンナビノール、カルバメート類、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体類、ガランタミン、カフェイン−非競合的、ピペリジン類、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン及びラクチュコピクリンからなる群より選択される、段落６５に記載の使用のための組成物。
【０２３４】
６７．前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、段落６５に記載の使用のための組成物。
【０２３５】
６８．前記さらなる活性剤がスガマデクスである、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３６】
６９．前記さらなる活性剤がティラセムティブである、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３７】
７０．前記さらなる活性剤が３，４−アミノピリジンである、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３８】
７１．前記組成物が、経腸的に、局所的に、非経口的にもしくは徐放性インプラントの一部として投与されるか、または投与のために適合される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２３９】
７２．前記非経口投与が、静脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内または腹腔内である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４０】
７３．前記腸内投与が、経口、直腸、または口腔内である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４１】
７４．前記局所的な投与が、皮膚、経皮、膣、膀胱内、肺、鼻腔内、気管内または点眼剤としてである、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４２】
７５．前記組成物が、皮下もしくは静脈内投与されるか、またはその投与のために適合される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４３】
７６．前記組成物が経口投与のために処方される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４４】
７７．前記組成物が、錠剤またはカプセル中に処方される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４５】
７８．前記組成物が、１μｇ／ｋｇ〜１０，０００μｇ／ｋｇ体重、例えば、１μｇ／ｋｇ〜７，５００μｇ／ｋｇ、例えば１μｇ／ｋｇ〜５，０００μｇ／ｋｇ、例えば１μｇ／ｋｇ〜２，０００μｇ／ｋｇ、例えば１μｇ／ｋｇ〜１，０００μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ、例えば５μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、例えば１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ体重の投与量で投与される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４６】
７９．前記投与が毎日繰り返される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４７】
８０．前記投与が週１〜３回、例えば毎週２〜５回、例えば毎週３〜６回繰り返される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４８】
８１．前記投与が１日に１〜８回、例えば１日２〜５回繰り返される、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２４９】
８２．前記化合物が、患者に投与されたときのその半減期、特にその血漿半減期を増大させるためにさらに修飾されている、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２５０】
８３．前記化合物が、前記化合物にコンジュゲートされた部分をさらに含み、かくして部分コンジュゲート化合物を生成する、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２５１】
８４．前記部分コンジュゲート化合物が、非部分コンジュゲート化合物の血漿及び／または血清半減期よりも長い血漿及び／または血清半減期を有する、段落１から８３のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２５２】
８５．前記化合物にコンジュゲートされた部分が、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体及び抗体フラグメントからなる群より選択される１種類以上の部分である、先行段落のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【０２５３】
８６．神経筋障害を処置、予防及び／または改善する方法であって、先行段落のいずれか１つに記載の組成物の治療上有効な量を、それを必要とする人に投与するステップを包含する前記方法。
【０２５４】
８７．神経筋障害の処置、予防及び／または改善のための医薬の製造のための、段落１〜８５のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【０２５５】
８８．式（Ｉ）の化合物：
【化７３】
0006798075.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって；
式中
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
ここで
−Ｒ１及びＲ２が独立して、−ＯＲ３、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｒ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、−Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、−ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され
され、
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、
術後の神経筋遮断を回復及び／または改善するのにおける使用のための前記組成物。
【０２５６】
８９．段落８８に記載の組成物の治療上有効な量を、それを必要とする人に投与するステップを包含する、術後の神経筋遮断を回復及び／または改善する方法。
【０２５７】
９０．段落８８に記載の組成物の治療上有効な量を、それを必要とする人に投与するステップを包含する、神経筋伝達の回復のための方法。
【０２５８】
９１．神経筋伝達の回復のための医薬の製造のための、段落８８に記載の組成物の使用。
【０２５９】
９２．式（Ｉ）の化合物：
【化７４】
0006798075.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中、
−Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｚが、少なくとも１個の炭素原子及び必要に応じて１個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む２〜５個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５及びＳ（Ｏ）２Ｒ５からなる群より選択され、ここで前記２〜５個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてＲ１及びＲ２で置換されており；
式中、
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、化合物。
【０２６０】
９３．Ａが、単環式または二環式の芳香族または複素環式芳香族環である、段落９２に記載の化合物。
【０２６１】
９４．Ａが五員のまたは六員の芳香族環である、段落９２及び９３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６２】
９５．Ａがフェニル、またはナフチルである、段落９２〜９３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６３】
９６．段落９２〜９５のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化７５】
0006798075.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり；
式中
−ｍが、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立して、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ１及びＲ２が独立して、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルもしくはハロ−Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルを形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される；
前記化合物。
【０２６４】
９７．Ｒ１が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される、段落９２〜９６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６５】
９８．Ｒ１がＨである、段落９２〜９６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６６】
９９．段落９２〜９８のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大２つまでの置換基で置換されてもよく、ここでＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、一方でＲ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される、前記化合物。
【０２６７】
１００．段落９２〜９８のいずれか１つに記載の用途の化合物であって、ここでＲ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びアミノ−Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−４−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルが、Ｏ−Ｒ１１で置換されていてもよく、ここでＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択される、前記化合物。
【０２６８】
１０１．Ｒ１１が、−ＣＨ３である、段落１００に記載の化合物。
【０２６９】
１０２．Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、段落１００に記載の化合物。
【０２７０】
１０３．Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択される、段落９２〜１０２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７１】
１０４．Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロプロピルからなる群より選択される、段落９２〜１０２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７２】
１０５．Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、段落９２〜１０４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７３】
１０６．Ｒ１がＲ２と異なる、段落９２〜１０５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７４】
１０７．前記化合物が、Ｒ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体である、段落９２〜１０６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７５】
１０８．段落９２〜１０７のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ１がＨであり、かつＲ２がＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、かつ前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化７６】
0006798075.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に示されるようにＲ２が結合されるＣ原子に対してＳ−鏡像異性体であり；
式中、
−ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
−Ｙが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｓ及びＳＯ２からなる群より選択され；
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立して、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、かつＲ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２が連結されて、環を形成し；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、化合物。
【０２７６】
１０９．段落９２〜１０８のいずれか１つに記載の化合物であって、ここでＲ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、ハロ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキ（ケニ）ルからなる群より選択される、前記化合物。
【０２７７】
１１０．  ｍが、０、１または２である、段落９２〜１０９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７８】
１１１．ｍが１である、段落９２〜１１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７９】
１１２．Ｘ１がＮであるか、Ｘ２がＮであるか、またはＸ３がＮである、段落９２〜１１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８０】
１１３．Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣである、段落９２〜１１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８１】
１１４．段落９２〜１１３のいずれか１つに記載の化合物であって、ここで前記式（Ｉ）の化合物がさらに、式（ＩＶ）：
【化７７】
0006798075.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
−式中、Ａが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり；
−Ｒ２が、ＯＲ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ９もしくはＲ３からなる群より選択され、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルは、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アル（ケ／キ）ニル、Ｃ３−６−シクロアルキ（ケニ）ル、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択され、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され、かつＲ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択され；
−Ｒ５が、Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルからなる群より選択され、ここで前記Ｃ１−８−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルが、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２ＳＯ２−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、シアノ、−Ｏ−Ｒ１１、フッ化Ｃ１−３、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大３つまでの置換基で置換されてもよく；またはＲ１及びＲ２は連結されて、環を形成し；
−Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１２が、Ｃ１−４−アル（ケ／キ）ニル及びＣ３−６−シクロアルキ（ケニ）ルから選択され；
−Ｒ１３が、Ｃ１−４−アル（カン／ケン／キン）ジイル及びＣ３−６−シクロアル（カン／ケン）ジイルから選択される、前記化合物。
【０２８２】
１１５．段落１１４に記載の化合物であって、ここで式（ＩＶ）の化合物がさらに式（Ｖ）：
【化７８】
0006798075.tif 000079
によって規定され、
式中、Ｒ２及びＲ４が、前記で規定されるとおりである、化合物。
【０２８３】
１１６．Ｒ２がＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルである、段落１１４または段落１１５に記載の前記化合物。
【０２８４】
１１７．段落１１５に記載の化合物であって、式（Ｖ）の前記化合物がさらに、式（ＶＩ）：
【化７９】
0006798075.tif 000080
によって規定され、
式中Ｒ４が前記で規定したとおりである、前記化合物。
【０２８５】
１１８．Ｒ４がオルト位またはメタ位にある、段落１１５〜１１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８６】
１１９．段落９２に記載の化合物であって、ここで式（Ｉ）の化合物がさらに、式（ＶＩＩ）：
【化８０】
0006798075.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、ｍは、２であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２及びＲ４は、前記で規定されるとおりである、前記化合物。
【０２８７】
１２０．段落１１９に記載の化合物であって、ここで式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに、式（ＶＩＩＩ）
【化８１】
0006798075.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、ｍ、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２及びＲ４が、前記で規定されるとおりである、前記化合物。
【０２８８】
１２１．ＹがＯである、段落９２〜１２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８９】
１２２．Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される、段落９２〜１２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９０】
１２３．Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ３及びハロゲンからなる群より選択される、段落９２〜１２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９１】
１２４．前記化合物がさらに、式（ＩＸ）：
【化８２】
0006798075.tif 000083
によって規定される、段落９２〜１２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９２】
１２５．段落１１９に記載の化合物であって、ここで式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに、式（Ｘ）：
【化８３】
0006798075.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、前記化合物。
【０２９３】
１２６．式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに、段落３５に規定される式（ＸＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）のいずれか１つによって規定される、段落１１９に記載の化合物。
【０２９４】
１２７．段落１１９に記載の化合物であって、ここで式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに、式（ＸＸＩＸ）：
【化８４】
0006798075.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、前記化合物。
【０２９５】
１２８．段落１２７に記載の化合物であって、ここで式（ＸＸＩＸ）の前記化合物がさらに、式（ＸＸＸ）：
【化８５】
0006798075.tif 000086
によって規定される、前記化合物。
【０２９６】
１２９．段落１１９に記載の化合物であって、ここで式（ＶＩＩ）の化合物がさらに、式（ＸＸＸＩ）：
【化８６】
0006798075.tif 000087
によって規定される、前記化合物。
【０２９７】
１３０．段落１１９に記載の化合物であって、式（ＶＩＩ）の前記化合物がさらに、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化８７】
0006798075.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され、かつＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、前記化合物。
【０２９８】
１３１．段落１３０に記載の化合物であって、ここで式（ＸＸＸＩＩ）の前記化合物がさらに式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化８８】
0006798075.tif 000089
によって規定される、前記化合物。
【０２９９】
１３２．段落９２に記載の化合物であって、ここで式（Ｉ）の前記化合物がさらに、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化８９】
0006798075.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され；
式中Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＮＨ２からなる群より選択され；Ｘ１はＮまたはＣであり；かつＲ４及びＲ’４は独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩからなる群より選択される、前記化合物。
【０３００】
１３３．段落１３２に記載の化合物であって、ここで式（ＸＸＸＩＶ）がさらに、式（ＸＸＸＶ）：
【化９０】
0006798075.tif 000091
によって規定される、前記化合物。
【０３０１】
１３４．式（Ｉ）の前記化合物がさらに、段落４３に規定されるような、式（ＸＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）のいずれか１つによって規定される、段落９２に記載の化合物。
【実施例】
【０３０２】
（材料及び方法）
ラット及びヒトからの筋肉の単離、倫理的承認、筋肉の解離、溶液及び化学物質
実験は、若齢ラット（４週齢）または成体Ｗｉｓｔａｒラット（１２〜１４週齢）のいずれか由来のラットヒラメ筋を用いて行った。動物の取扱い、殺傷、筋肉の単離については、他のいずれかに記載されている２６。すべての実験は、通常のＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸溶液２６（ＮＫＲ）を用いて行った。上昇したＭｇ２＋を含む溶液において、ＭｇＣｌ２をＮＫＲ溶液に添加して、浸透圧及びイオン強度のわずかな増大を引き起こした。Ｋ＋が上昇した溶液では、４ｍＭのＮａＣｌを、ＮＫＲ中に含有される４ｍＭのＫＣｌで置き換えた。
ヒトの腹筋を用いて行った実験では、患者の詳細、承認及び単離のアプローチ、輸送、ならびに実験は他のいずれの場所でも利用可能である２７。
【０３０３】
電気刺激、収縮力及びＭ波
すべての収縮実験において、等尺性力の生成を決定して、収縮中に生成された力は、力の応答の積分（ＡＵＣ）を測定することによって定量した。刺激及び力の記録は、他のいずれかの場所で説明されている２６。簡単に述べると、筋肉を刺激して、３つの異なる方法で収縮させた（図１）：ｉ）電場刺激（２５〜３０Ｖ／ｃｍ）及び持続時間０．２ｍｓのパルスを使用した場合、筋肉は機能的な運動神経の要件なしで直接刺激され得る。ｉｉ）電場刺激に使用されるパルスの持続時間が０．０２ｍｓのみであった場合、収縮力は、ニコチン性ＡＣｈ受容体アンタゴニストであるツボクラリンによって完全に抑制され得る。これによって、短いパルスによる刺激が、付着した運動神経の刺激を通じて間接的に筋肉を活性化することが示される。ｉｉｉ）ガラス毛細管に吸引した後、刺激を運動神経に分離することができた。これらの後者の実験では、活動電位（Ｍ波）の細胞外記録を、刺激アーチファクトとの時間的重複なしに測定することができた。
【０３０４】
ケーブルの特性及び終板の可能性
成体ラットまたはヒトの腹筋の調製物からの単離されたヒラメ筋をチャンバーに入れ、得られた残留膜コンダクタンス（Ｇｍ）を、別の場所で詳細に記載されている電気生理学的手法を用いて個々の線維中で測定した（図４）２８。Ｇｍは、休止膜電位で開いているイオンチャネルの機能を反映する。骨格筋では、Ｇｍは、ＣｌＣ−１Ｃｌ−チャネルによって支配されており、この理由からＧｍに対する化合物の効果は、ＣｌＣ−１機能の変化を主に反映している。化合物がＣｌＣ−１機能に実際に影響を与えることを確実にするために、ある場合には、ＣｌＣ−１阻害剤９−ＡＣ（１００μＭ）の存在下で記録を繰り返して、Ｋ＋チャネルに対する化合物の効果を定量した。特定の化合物に対するＣｌＣ−１チャンネルの親和性を決定するために、Ｇｍを、化合物濃度に対してプロットし、ボルツマンシグモイド関数をデータに当てはめて、化合物のＫｄを得た（表３）。
【０３０５】
終板電位（ＥＰＰ）を測定するために、成体ラットのヒラメ筋をチャンバーに入れ、運動神経を刺激した。ＥＰＰのみを測定するために、１μＭのμ−コノトキシンＧｉｉｉＢを、溶液に添加した。全ての記録は、標準として−８０ｍＶを用いて休止膜電位の変動について補正した２９。
【０３０６】
重症筋無力症のラットモデルにおけるＣ８の薬物動態額的解析及び試験
Ｃ８（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）用量の薬物動態分析を、若い（４週齢）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて研究した。この研究のこの部分は、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ａ／Ｓ（Ｓｐｏｒｒｉｎｇ、Ｄｅｎｍａｒｋ）が実施した。２４匹の動物にＣ８を注射し、３匹の動物を注射の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後に屠殺して、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）を用いてＣ８の血漿濃度を決定した。血漿濃度（遊離及び結合）は、ＯｎＴａｒｇｅｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ、プロジェクト番号：ＰＢ２４３−００１）によって決定した。
【０３０７】
２組のインビボ実験を、Ｃ８を用いて行った：第１の一連の実験では、Ｉ．Ｐ．のツボクラリンを（０．１３ｍｇ／ｋｇ）で用いて、筋無力症様の表現型を誘発したが、第２の一連の実験では、重症筋無力症の受動免疫モデルを用い、ここではラットにＩ．Ｐ．で、神経筋終板でのアセチルコリン受容体に対するモノクローナル抗体を注射した（ＭＡＢ３５、ＧＴＸ１４１８７、Ｇｅｎｅｔｅｘ、０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ）。両方の一連の実験において、走行能力は、ロッドが５分間にわたって徐々に加速されるプロトコルを用いて、ロータロッド上で試験し、ロッドから脱落する前の走行時間及びカバーされた距離を測定した。動物をロータロッドに慣れさせるために、その動物を２日間連続して３回試験し、馴化期間の最後の日に５分間走行を完了できなかった動物は実験に用いなかった。
【０３０８】
ツボクラリンによる実験は２日間にわたって行い、毎日、ツボクラリンの走行能力への影響を試験した。最初の日には、ツボクラリンのみを注射した。ツボクラリンに反応しなかった動物は、実験の翌日には用いなかった。２日目に、動物を、ロータロッド上で最初に走行させて、すべての動物が正常に行った。これによって、前日に注射されたツボクラリンの効果が完全に消滅したことが示される。次いで、動物を２つの群に分けた：一方の群には２０ｍｇ／ｋｇのＣ８を注射し、他方の群はニセの治療を与えた。Ｃ８またはニセの注射の２時間後に、２回目のツボクラリンの注射を与え、ロータロッドでの動物の走行能力を試験した。２つの群（Ｃ８またはニセ）への動物の割り当ては、実験者には無作為かつ未知であった（盲検実験デザイン）。
【０３０９】
ＭＡＢ３５を用いた実験では、動物を最初に２日間連続してロータロッドに慣れさせた後、ＭＡＢ３５をＩ．Ｐ．で注射した。注射後、ロータロッドの能力を、連続して２日間にわたり、再度、定期的にモニターした。能力は、一般に、ＭＡＢ３５注射後２１〜４３時間以内に低下し始め、安定した能力の低下が得られた場合、動物にＣ８またはニセのいずれかを投与した。しかし、かなりの数の動物が、瀕死の状態に陥り、歩行できなくなり、呼吸の変化（急速）及び顕著な眼瞼下垂があった。これらの動物は、実験に含めなかった。能力が安定して低下した動物に、Ｃ８（２０または３０ｍｇ／ｋｇ）を注射するか、またはニセの処置をして、それらの能力を、Ｃ８またはニセの注射の２、４及び６時間後に再度モニターした。
【０３１０】
化学薬品
試験のための化合物は、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｖｉｔａｓ及びＣａｎＡｍ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈを含む様々な供給元から入手した。  特定の化物の合成については、以下を参照のこと。
【０３１１】
統計学
全てのデータはＳＥＭで平均値として表す。群間の有意差は、スチューデントのｔ検定（反対側の筋肉と対になる）を用いて確認した。統計学的解析は、表３〜５のＫｄ値を得るために、４パラメーターのシグモイド関数にデータを当てはめること（図４Ｃ、図５Ｅ、図６Ｅ）を含むＳｉｇｍａｐｌｏｔ  １２．０を用いて行った。カテゴリーデータは、Ｆｉｓｈｅｒｓ  Ｅｘａｃｔ試験を用いて試験した。群はＰ値＜０．０５について有意に異なるとみなした。
【表１】
0006798075.tif 000092
【表２】
0006798075.tif 000093
【表３】
0006798075.tif 000094
【０３１２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法のうちの１つによって合成してもよい：
合成方法Ａ、（２Ｓ）−２−［（４−クロロナフタレン−１−イル）オキシ］プロパン酸によって例証される、光延カップリング：
【化９１】
0006798075.tif 000095
（ステップＡの手順）
ＤＣＭのような溶媒中に含有される、出発化合物、Ｐｈ３Ｐ及び（（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエートの溶液に、０℃でＤＥＡＤを添加した。室温で１〜２４時間撹拌した後、反応の完了をサンプルのＮＭＲ試験によって観察した。水性の粗精製を行った。化合物をクロマトグラフィーで精製した。
【０３１３】
（ステップＣの手順）
エタノール中のステップＡの生成物の溶液に、ＫＯＨのようなアルカリの水溶液を添加した。得られた混合物を１〜１２時間還流し、反応をＴＬＣでモニターした。反応の終わりに、混合物を、ＤＣＭまたはエーテルのような溶媒を用いて水性／酸性の粗精製に供した。化合物を、必要に応じてクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１４】
合成法Ｂ、（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパン酸によって例証される置換カップリング：
【化９２】
0006798075.tif 000096
【０３１５】
（ステップＳ）
ＤＣＭのような溶媒中のピリジンの冷溶液に、０℃未満でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。５〜６０分間撹拌した後、（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエートを添加した。混合物を室温で１〜１０時間撹拌し、濾過し、濾液を部分的にエバポレートさせた。
【０３１６】
（ステップＴ）
４−クロロアニリン、ＴＥＡのような塩基及びＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒の混合物に、新たに調製したステップＳの化合物を０〜５℃で添加した。得られた混合物を、３５℃で４時間撹拌し、水で希釈し、相が分離しないときにＤＣＭで抽出した。溶媒の除去によって化合物が得られる。
【０３１７】
合成方法Ｃ、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルブタン酸により例示されるＳＮＡｒ置換カップリング：
【化９３】
0006798075.tif 000097
【０３１８】
（ステップＪ）
１ＮのＨ２ＳＯ４中の酸性アミノ酸の溶液に、最小量の水に含まれるＮａＮＯ２溶液を冷却化で添加した。得られた混合物を、室温で１〜３日間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４で飽和させ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはＤＣＭのような溶媒で抽出した。有機層をエバポレートさせた。
【０３１９】
（ステップＫ）
ＤＭＦに含有されるＮａＨの懸濁液に、ＤＭＦに含有される工程Ｊの生成物の溶液を添加した。攪拌後、ｐ−フルオロニトロベンゼンまたは所望の求電子剤を添加し、１００℃で３〜４８時間撹拌を続けた。その混合物を室温でＮＨ４Ｃｌ及びＫ２ＣＯ３の溶液で希釈して、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルのような溶媒を用いて抽出した。水層を、３ＮＨＣｌを用いて酸性化し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出した。その有機層をエバポレートさせた。
【０３２０】
（ステップＬ）
メタノール中のステップＫの生成物の０℃の溶液に、触媒量の塩化アセチルを添加した。その混合物を還流下で３〜９時間加熱し、溶媒をエバポレートさせた。残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはＤＣＭのような溶媒で抽出した。有機層をエバポレートさせた。
【０３２１】
（ステップＭ）
メタノール中のステップＬの生成物の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、周囲圧力下で２４時間水素化した。混合物を、シリカゲルを通して濾過して、エバポレートさせた。
【０３２２】
（ステップＮ）
アセトニトリル中のｔ−ＢｕＮＯ２の溶液に、ＣｕＢｒ２を添加した。反応混合物に、アセトニトリル中のステップＭの生成物を添加し、その混合物を還流下で２〜９時間加熱した。室温の混合物に、２０％のＨＣｌ水溶液を添加し、次いでメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルのような適切な溶媒で抽出した。その有機層を水で洗浄し、エバポレートさせた。油状残渣をクロマトグラフィーした。
【０３２３】
合成法Ｄ、２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパン酸で例証する
【化９４】
0006798075.tif 000098
【０３２４】
（ステップＢ）
ＤＣＭまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中で、方法ＡまたはＢによって得られたチオエーテルを、ｍ−ＣＰＢＡまたは別の過酸を用いて室温で１〜４８時間処理し、その反応をＴＬＣでモニターする。水性後処理後、生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
【０３２５】
合成法Ｅ：３−アミノ−２−（４−フルオロフェノキシ）プロパン酸塩酸塩によって例証する
【化９５】
0006798075.tif 000099
【０３２６】
（ステップＤ）
ＤＣＭのような適切な溶媒中で、ステップＣから得られた保護された化合物を、室温で１〜１８時間、ＴＦＡで処理する。エバポレートの後、生成物を、ＨＣｌ含有溶出液を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製する。
【０３２７】
合成法Ｆ、４−ニトロフェニル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノエートによって例証する
【化９６】
0006798075.tif 000100
【０３２８】
（ステップＥ）
ＤＣＭまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中で上記の方法によって得られた酸を、ＤＣＣ及びｐ−ニトロフェノールのような所望のフェノールと、ＤＭＡＰのような適当な触媒によって室温で１〜４８時間処理する。酸性ｐＨでの水性の粗精製の後、生成物を迅速クロマトグラフィーにより精製する。
【０３２９】
合成法Ｇ：（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパナールによって例証する
【化９７】
0006798075.tif 000101
【０３３０】
（ステップＦ）
トルエンのような適当な溶媒中で上記の方法により得られたエステルを、ＤＩＢＡＬ−Ｈで−７８℃で１時間処理する。水性処理の後、生成物を迅速クロマトグラフィーにより精製する。
【０３３１】
合成法Ｈ、［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロピリデン］アミノ］エタン−１−オール
【化９８】
0006798075.tif 000102
【０３３２】
ステップＧ
ＤＣＭのような適当な溶媒中、ステップＦにより得られたアルデヒドを、室温で２−アミノエタノールのような所望の第一級アミンで処理する。エバポレーション、ＤＣＭによる再希釈、及び再エバポレーションによって、所望の生成物を得た。
【０３３３】
実施例１：化合物を試験するための実験的アプローチ
疲労が神経筋伝達を損なうことによって引き起こされる状態を含む疲労の条件下で、ＣｌＣ−１チャンネルを阻害することにより、神経刺激力を回復することができる化合物を見出すことが目的であった。神経筋伝達不全は、障害と関連したシナプス前及び／もしくはシナプス合併症の両方のせいで、または術中／術後の神経筋遮断の一部として生じ得る。最初の一連の薬物試験では、亜最大のＡＣｈ受容体アンタゴニストであるツボクラリンの存在下で単離された筋肉を用いて実験を行った。この実験では、ツボクラリンを含有することにより神経筋伝達の一部が失われたので、重症筋無力症３、５、及び神経筋遮断の状態を模倣している２５。シナプス前合併症（ランバート・イートン症候群２、運動ニューロン障害１１，１２、多発性神経障害１９）を有する状態を模倣するために、インタクトな神経筋調製物を、運動ニューロンの神経終末からのＡＣｈの放出を抑制することが知られている３１，３２、上昇した細胞外Ｍｇ２＋でインキュベートした。
【０３３４】
図１に示す実験は、筋線維が力を発揮する能力に影響することなく、ツボクラリン及び細胞外Ｍｇ２＋の上昇が神経線伝達を特異的に抑制することを確認するために行われた。この実験によってまた、短期パルス（０．０２対０．２ｍｓ）が使用された場合に、神経筋調製物全体の電場刺激が選択的に運動神経を活性化することも示されている。図１Ａでは、調製物は、電場刺激を介するか、または吸引電極を用いた神経刺激を介して刺激された。吸引電極では、神経のみが刺激され得る。亜最大濃度のＡＣｈ受容体アンタゴニストであるツボクラリン（０．２μＭ）に暴露された場合、ピーク力の明確な低下及び刺激中の力のさらなる低下（または減衰）が発現した。この力の低下によって、筋力の直接刺激ではピーク力の低下及び減衰が見られなかったため、神筋伝達が損なわれたことを明らかに反映した。図１Ａの筋肉におけるＭ波の記録は、ツボクラリンが刺激中にＭ波のシグナルの著しい低下を引き起こすことを示している（図１Ａの挿入物ｉ及びｉｉを比較する）。したがって、Ｍ波の損失及びツボクラリンによる力は、神経筋機能の部分的遮断を反映した。このような刺激の間の力及びＭ波の減衰は、手術と関連して、重症筋無力症及び神経筋遮断薬の両方の臨床的特徴を表す。図１Ｂでは、正常（０．２ｍｓ）及び短時間（０．０２ｍｓ）のパルスによる観察が比較されている。短期のパルスでのみ、ツボクラリンがピーク力及び減衰の低下を引き起こすことが分かる（図１Ｂ）。これによって、電場刺激における短時間パルスが特定の神経刺激として用いられ得ることが確認される。図１Ｃによって、筋肉が直接刺激されたときに力に影響しないが、上昇した細胞外Ｍｇ２＋も主に神経刺激力に影響を与えたことが示される。従って、細胞外のＭｇ２＋の上昇は、神経筋伝達を部分的にブロックするために用いてもよく、シナプス前機能が損なわれた状態（ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）のモデルとして用いられてもよい。
【０３３５】
実施例２：ＣｌＣ−１阻害が神経筋障害を模倣する状態で神経筋伝達の喪失を克服し得るという概念の証明
ＣｌＣ−１イオンチャネル阻害が、神経筋伝達の低下した筋肉で収縮力を回復するために用いられ得ることを最初に確認するために、単離された神経筋調製物を、まず、ツボクラリン（図２Ａ）または上昇したＭｇ２＋（図２Ｂ）のいずれかに曝露し、次いで、特定のＣＩＣ−１阻害剤（９−ＡＣ）を添加した。ＣＩＣ−１阻害が、両方の状態において力及びＭ波シグナルの両方の顕著な回復を引き起こしたことが分かる。これによって、ＣｌＣ−１チャネル阻害が、損なわれた神経筋伝達によって誘発される力の損失を軽減し得るという新規の概念が実証される。若年ラット及び成体ラットの両方由来のＥＤＬ及び横隔膜筋においても同様の所見が見られた（データは示されていない）。９−ＡＣには医薬品として用いられる能力はない。
【０３３６】
実施例３：神経筋伝達を改善するために有用な化合物の特定
神経筋障害の治療に使用できるＣｌＣ−１阻害剤を特定するために、本発明者らは、図２Ａに示す実験を繰り返したが、９−ＡＣを添加する代わりに目的化合物を１０〜５００μＭの範囲内の種々の濃度で添加した。ＣｌＣ−１阻害剤を見出すための出発点は、ＣｌＣ−１阻害作用を有することが示されているクロフィブラートの誘導体であった３３（表１）。図３Ａは、そのような実験中の２つの筋肉における代表的な神経刺激力を、ツボクラリン暴露前及び曝露中に示す。筋肉の１つ（黒いトレース）において、５０μＭの試験化合物（Ｃ８）を、４０分後に、ツボクラリン中に加えた。ツボクラリンのみに暴露された筋肉（灰色のトレース）との比較のために、２つのトレースが重ねられている。ツボクラリンはＣ８添加前（中央のトレース）に２つの筋肉に等しく作用したが、Ｃ８を与えられている筋肉はＣ８添加前の力と比較した場合、特にＣ８を与えられなかった他の筋肉と比較された場合（右のトレース）、顕著に回復した。Ｃ８のような化合物による力の回復を定量するために、実験中の各収縮について力積分（ＡＵＣ）を測定し、これらのＡＵＣ値は、ツボクラリン添加前のＡＵＣと関連していた。図３Ｂによって、ツボクラリンの筋肉がＣ８に曝露された実験中の力の平均ＡＵＣ観察が示される。比較のため、ツボクラリンのみに曝露された筋肉を含んでいた。点線は、添加前の力の発生と比較した場合のＣ８による力の回復を示す。回復力における異なる化合物の有効性の評価のために、この値を表１に用いた。Ｃ８を他の筋肉群に加えた後、ツボクラリンにのみさらされた筋肉によって生成された力は、引き続き低下することに注意のこと。これによって、Ｃ８が、漸増的により強いツボクラリンの抑制作用にもかかわらず、力を回復することができることが示される。
【表４】
0006798075.tif 000103
【０３３７】
８つの単離したラットヒラメ筋を用いた別の一連の実験では、臨床的に使用される神経筋遮断剤である２μＭのロクロニウムを用いてＡＣｈ受容体を阻害した。これらの条件下で、神経刺激力は、ロクロニウムの前に５１±５％の力まで低下した。引き続いて５０μＭのＣ８を添加すると、神経刺激収縮力は、ロクロニウム投与前の力の８１±４％に有意に回復した（ｐ＜０．０１）。これによって、これらの化合物が逆転剤として使用される可能性が示される。
【０３３８】
次の一連の実験で、ツボクラリンの存在下で神経刺激力を回復した化合物がまた、上昇した細胞外Ｍｇ２＋で神経刺激力を回復できるかどうかを決定した。これを行うために、図２Ｂに示す実験を、Ｃ８を用いて繰り返した。図３のように、各収縮についてＡＵＣを定量し、Ｃ８が上昇したＭｇ２＋で力を回復する能力を、化合物の適用直前のＡＵＣと比較して、ＡＵＣの回復から評価した（表２）。
【表５】
0006798075.tif 000104
【０３３９】
実施例４：ＣｌＣ−１チャネルに対する化合物の効果−標的確証
ＣｌＣ−１イオンチャネルに対する化合物の影響を、成体ラットの筋肉において、他のいずれかの箇所に記載されている電気生理学的手法を用いて測定した３１。この技術では、３本の電極を同じ筋肉線維に配置し、小さな電流パルスを２つの電極を通じて注入することによって、３つの電極間距離でこの電流注入に対する電圧応答を得ることができた。対照の線維及び１０μＭのＣ８の線維における３つの電極間距離における電圧応答の例を図４Ａに示す。電極間距離に対する電圧応答の定常偏向をプロットすることにより、Ｇｍを、データのあてはめから２パラメーターの指数関数に決定することができる（図４Ｂ）。図４Ｂのデータ点を結ぶ線は、データの２パラメーター指数関数へのあてはめを示す。そのような記録は、ある範囲の化合物濃度について関連する化合物について行われ、図４Ｃでは、異なる濃度のＣ８でのＧｍの観察をプロットしている。特定の化合物のＫｄは、図４ＣのＧｍのデータをシグモイド関数（図４Ｃの線）にあてはめることによって得られた。このようなＫｄ値は、関連する化合物について表３に含まれている。表３の観察によって、神経筋伝達を損なった筋肉での神経刺激力を回復するのに特に有効な化合物（表１及び２）もＧｍの強力な阻害剤であることが示されている（表３）。
【０３４０】
ラットの筋肉と同じアプローチを用いて、ヒトの筋肉で試験したときの化合物のＫｄ値も含まれる。
【表６】
0006798075.tif 000105
【０３４１】
実施例５：併用処置
ＣｌＣ−１は、神経筋合併症の治療における新規標的であり、従って、症候性治療のこのアプローチが既存の対症療法のアプローチと組み合わせて使用できるかどうかが検討された。単離された筋肉では、ツボクラリンによって模倣された重症筋無力症において、筋疲労の症状は、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤３（ネオスチグミン及びピリドスチグミンがその例である）で最もよく処置される。また、ネオスチグミンは、術後に遮断された神経筋の最も一般的に使用される逆転剤である２５。ＣｌＣ−１阻害剤及びネオスチグミンまたはピリドスチグミンを組み合わせて使用することができるか否かを試験するために、神経刺激力を５０％（Ｋｄ、ｔｕｂ）まで抑制するのに必要とされたツボクラリンの濃度を、４つの実験条件で決定した：ｉ）対照条件、ｉｉ）ＣｌＣ−１阻害剤単独、ｉｉｉ）ネオスチグミンまたはピリドスチグミン単独、及びｉｖ）ネオスチグミンまたはピリドスチグミンとＣｌＣ−１阻害剤との併用。図５Ａ〜図５Ｄは、４つの実験条件下で試験した場合の異なるツボクラリン濃度での神経刺激力生成の記録を示す。Ｃ８（図５Ｂ）及びネオスチグミン（図５Ｃ）の両方が、対照（図５Ａ）と比較して上昇した神経刺激力をもたらしたことが分かる。しかし、ネオスチグミン及びＣ８の両方を使用した場合、力は最もよく維持された（図５Ｄ）。ツボクラリン感受性に対する化合物の影響を定量化するために、異なるツボクラリン濃度での力を測定した。ツボクラリン濃度（図５Ｅ）に対する神経刺激力のプロットでは、４パラメーターのシグモイド関数をデータにフィットさせることによってＫｄ，ｔｕｂを決定し、異なる化合物のＫｄ、ｔｕｂを表４にまとめた。
【表７】
0006798075.tif 000106
【０３４２】
ツボクラリンの使用は、シナプス後機能不全（重症筋無力症、神経筋遮断薬）に起因する神経筋伝達低下を伴う条件を模倣するが、細胞外Ｍｇ２＋上昇を伴う実験は、ランバート・イートン症候群２６、運動ニューロン障害６−９及び多発神経障害１８，１９を含むある範囲の神経筋障害に類似したシナプス前機能障害を有する状態を模倣する。ランバート・イートン症候群の患者は、３，４−ジアミノピリジン（３，４−ＡＰ）などの電位依存性Ｋ＋チャネルの阻害剤で通常処置される。これに基づいて、ＣｌＣ−１阻害化合物による細胞外Ｍｇ２＋の上昇における神経刺激力の回復が、３，４−ＡＰによる力の回復に加えられ得るか否かを決定した。これは、４つの実験条件、すなわちｉ）対照条件、ｉｉ）３，４−ＡＰ単独で、ｉｉｉ）Ｃ８単独で、ならびにｉｖ）３，４−ＡＰ及びＣ８を一緒に用いて、神経刺激力を５０％（Ｋｄ、Ｍｇ２＋）まで抑制するのに必要であったＭｇ２＋の濃度を決定することによって行った。図６Ａ〜図６Ｄは、これらの４つの実験条件下で試験した場合、異なるＭｇ２＋濃度での神経刺激力生成の記録を示す。３，４−ＡＰ及びＣｌＣ−１阻害剤の両方で、上昇したＭｇ２＋における神経刺激力は、対照と比較して上昇したままであることがわかる。しかし、この力は、３，４−ＡＰとＣｌＣ−１阻害剤の両方の併用を使用した場合に最も良好に維持された。Ｍｇ２＋感受性に対する化合物の影響を定量するために、異なるＭｇ２＋濃度での力を測定した。Ｍｇ２＋濃度に対する神経刺激力のプロット（図６Ｅ）では、４パラメーターのシグモイド関数をデータに適合させることによってＫｄ、Ｍｇ２＋を決定した。異なる化合物についてのＫｄ、Ｍｇ２＋を表５にまとめた。
【表８】
0006798075.tif 000107
【０３４３】
表５に示すように、Ｃ８及び３，４−ジアミノピリジンを用いた併用療法は、神経筋伝達の回復にたいして予期せぬ相乗影響を生じる。
【０３４４】
実施例６：終板電位（ＥＰＰ）に対するＣｌＣ−１阻害剤の効果
ラットヒラメ筋の可視の神経の近くに挿入された細胞内電極を用いた実験によって、神経刺激時にＥＰＰの記録が可能になった。神経刺激に対する作用潜在的開始を防ぐために、筋線維（ＮａＶ１．４）中の電位依存性Ｎａ＋チャネルを阻害するために、μ−コノトキシンＧｉｉｉＢ（１μＭ）をインキュベーション溶液に含めた。図７Ａの代表的な記録で示されるように、Ｃ８を用いてＣｌＣ−１チャネルを阻害する場合、ＥＰＰ振幅はより大きくなった。図７Ｂは、全ての線維からの要約データを示す。１０及び２５μＭの両方のＣ８が、対照条件と比較した場合、有意に大きなＥＰＰを生じた。
【０３４５】
実施例７：ＣｌＣ−１阻害は、重症疾患ミオパチーを模倣する条件下でヒト筋肉における収縮力を回復し得る
重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）は、集中治療室における重症患者の約３０％で発生する病態である４。この状態は、複合筋活動電位の低下から評価される筋肉興奮性の喪失から診断される。関連の筋力低下は、患者が機械換気から離脱するのを妨げ、従って集中治療室での滞在を延長させる。細胞レベルでは、ＣＩＭは、ＮａＶ１．４機能の喪失と関連しており、筋線維は脱分極する４。このような状態でＣｌＣ−１阻害が筋機能を回復できるかどうかを評価するために、ＣＩＭにおける脱分極及びＮａＶ１．４機能の喪失を、単離されたヒト筋肉での実験において模倣した。線維は、上昇した細胞外Ｋ＋によって脱分極され、ＮａＶ１．４機能の喪失が、少量のＮａＶ１．４阻害剤ＴＴＸによって誘発された。図８に示されるように、収縮力は、上昇したＫ＋及びＴＴＸを導入した際に低下した。しかし、収縮力はＣ８添加により顕著に回復した。これによって、Ｃ８などのＣｌＣ−１を阻害する化合物が、脱分極及びＮａＶ１．４機能喪失（ＣＩＭの根底にある機構）に起因する力の消失を防ぎ得ることが確認される。
【０３４６】
実施例８：ラットにおけるＣ８の薬物動態学的分析、及び重症筋無力症の動物モデルにおけるＣｌＣ−１阻害の効果
重症筋無力症の動物モデルを用いてインビボ実験を行う前に、１ボーラスのＩ．Ｐ注射に応答してＣ８についていくつかの薬物動態の詳細を得た。これらの実験の詳細を表６に要約した。
【表９】
0006798075.tif 000108
【０３４７】
インビボ実験の第１のシリーズでは、重症筋無力症は単に、ロータロッドでの走行に慣れていた動物で、ツボクラリン（０．１３ｍｇ／ｋｇ）のＩ．Ｐ．注射によって模倣された。２連続日の最初に、ツボクラリンをＩ．Ｐ．注射し、この動物の走行能力をこの注射の２１分後に試験した。実験の２日目に、動物は、前日に注射されたツボクラリンの影響を受けないように、最初に試験を行った。次いで、Ｃ８（２０ｍｇ／ｋｇ）またはニセの処置をＩ．Ｐ．注射し、２時間作用させた後、再びツボクラリンを注射した。この２回目のツボクラリン処理の２１分後、動物を再び試験した。この実験デザインによって、２日目のニセまたはＣ８注射が、ツボクラリンに対する動物の応答を変化させたかどうかのペア分析が可能になった。実験者は、どの動物にＣ８またはニセの処置が与えられたかを知らなかったことにも留意すべきである。実験のデザインは図９Ａに示されており、実験の結果は、図９Ｂ〜図９Ｄに示されている。図９Ｂから分かるように、ニセの処置を施された動物は、２日目にほぼ同一の距離をカバーした。しかし、Ｃ８処置動物は、初日の自分の能力と比較して、２日目にロータロッド上で有意に長い距離をカバーすることができた。したがって、Ｃ８処置動物は、ニセ処置動物が約２％長くしか走らなかったこととは明らかに対照的に、２日目に約１５０％長く走った（図９Ｃ）。Ｃ８投与時の顕著な改善が動物の一般的な反応であり、少数の動物でのまれな観察ではないことを実証するために、図９Ｄは、２日目に少なくとも１００％という能力の増大があった２つの群（ニセ及びＣ８）での動物の数を示す。
【０３４８】
最後の一連の実験では、筋線維中のニコチン性ＡＣｈ受容体に対するモノクローナル抗体を用いて筋線維の運動終板に対する免疫学的反応を誘発することにより、ラットにおいて重症筋無力症を模倣した。ここでも、動物はＭＡＢ３５注射の前にロータロッドに慣れていた。図１０に示すように、ＭＡＢ３５の注射２１〜４３時間後に能力の低下という症状が現れた。能力の安定した低下が観察されたとき、動物にＣ８またはニセのいずれかを投与した。図１０から、ニセ処置の注射の際に、その能力はさらに低下したことが分かる。この低下は、２０ｍｇ／ｋｇのＣ８が注入された場合に減少し、Ｃ８（３０ｍｇ／ｋｇ）のより大きな用量では、能力の明らかな回復があった。ニセまたはＣ８注射前の３群の動物間で能力に差はなかったが、Ｃ８で処置した動物の群における能力は、注射後のニセ処置動物よりも有意により良好であった。
【０３４９】
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９．Ｍｅｈｎｄｉｒａｔｔａ  ＭＭ，  Ｐａｎｄｅｙ  Ｓ，  Ｋｕｎｔｚｅｒ  Ｔ．  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ．  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．  ２０１４  Ｏｃｔ  １３；１０：
１０．Ｗｉｔｔｂｒｏｄｔ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．，  １５７，  ３９９−４０８，  １９９７．
１１．Ｋｉｌｌｉａｎ  ＪＭ１，  Ｗｉｌｆｏｎｇ  ＡＡ，  Ｂｕｒｎｅｔｔ  Ｌ，  Ａｐｐｅｌ  ＳＨ，  Ｂｏｌａｎｄ  Ｄ．  Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＬＳ．  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  １９９４  Ｊｕｌ；１７（７）：７４７−５４．
１２．Ｗａｄｍａｎ  ＲＩ１，  Ｖｒａｎｃｋｅｎ  ＡＦ，  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＬＨ，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌ  ＷＬ．  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２０１２  Ｎｏｖ  １３；７９（２０）：２０５０−５．  
１３．Ｙａｍａｄａ，  Ｍ．ａｂ，  Ｉｎａｂａ，  Ａ．ａ，  Ｓｈｉｏｊｉｒｉ，  Ｔ．ａ．  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｄ  ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ    （Ａｒｔｉｃｌｅ）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｖｏｌｕｍｅ  １４６，  Ｉｓｓｕｅ  ２，  １０  Ｍａｒｃｈ  １９９７，  Ｐａｇｅｓ  １８３−１８５
１４．Ｓｔｅｖｉｃ，  Ｚ．ａ，  Ｐｅｒｉｃ，  Ｓ．ａ  ，  Ｐａｖｌｏｖｉｃ，  Ｓ．ｂ，  Ｂａｓｔａ，  Ｉ．ａ，  Ｌａｖｒｎｉｃ，  Ｄ．ａ．      Ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ    Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ    （Ｌｅｔｔｅｒ）  Ｖｏｌｕｍｅ  １１４，  Ｉｓｓｕｅ  １，  Ｍａｒｃｈ  ２０１４，  Ｐａｇｅｓ  ７１−７３
１５．Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｍ１，  Ｗｉｌｌｉｓｏｎ  ＨＪ，  Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ａ，  Ｎｅｗｓｏｍ−Ｄａｖｉｓ  Ｊ．  Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒａ  ｂｌｏｃｋ  ｄｉｓｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １９９５  Ｊｕｌ；３８（１）：１１１−８．
１６．Ａｎｓａｒ  Ｖ，  Ｖａｌａｄｉ  Ｎ．  Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｐｒｉｍ  Ｃａｒｅ．  ２０１５  Ｊｕｎ；４２（２）：１８９−１９３．Ｂｉｒｋ  ＴＪ１．    Ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ−−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ．  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ．  １９９３  Ａｐｒ；２５（４）：４６６−７２．  
１７．Ｔｒｏｊａｎ  ＤＡ１，  Ｇｅｎｄｒｏｎ  Ｄ，  Ｃａｓｈｍａｎ  ＮＲ．  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ  ｍｏｔｏｒ  ｕｎｉｔ．  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ．  １９９１  Ｄｅｃ；１４（１２）：１３５３−６１．
１８．Ｇａｒｃｉａ  ＣＣ，  Ｐｏｔｉａｎ  ＪＧ，  Ｈｏｇｎａｓｏｎ  Ｋ，  Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ  Ｂ，  Ｓｕｌｔａｔｏｓ  ＬＧ，  Ｓｏｕａｙａｈ  Ｎ，  Ｒｏｕｔｈ  ＶＨ，  ＭｃＡｒｄｌｅ  ＪＪ．  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ２０１２  Ａｕｇ  １５；３０３（４）：Ｅ５５１−６１．
１９．Ｂｕｒｔｏｎ  Ａ．  Ｔａｋｅ  ｙｏｕｒ  ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ：  ｔｈａｔ’ｓ  ａｎ  （ｅｔｈｉｃａｌ？）  ｏｒｄｅｒ！  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００３  Ｍａｙ；２（５）：２６８．
２０．Ｋａｗａｍｕｒａ  Ｙ，  Ｋｉｈａｒａ  Ｍ，  Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ，  Ｔａｋｉ  Ｍ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｈａｌｆ  ｄｏｓｅ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｔｈｒｅｅ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｓ．  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  ２００３  Ｍａｙ；９（３）：１８９−１９４
２１．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ＳＮ１，  Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＤＤ，  Ｇｈｏｓｈ  ＩＲ，  Ｍｉｓｒａ  ＶＰ，  Ｋｉｆｆ  Ｋ，  Ｃｏａｋｌｅｙ  ＪＨ，  Ｈｉｎｄｓ  ＣＪ．  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ．  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００３  Ａｐｒ；３１（４）：１０１２−６．
２２．Ａｎｇｅｌｉｎｉ  Ｃ．  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  ２０１５  Ａｐｒ；１８５２（４）：６１５−６２１．
２３．Ｍｉｌｏｎｅ  Ｍ１，  Ｗｏｎｇ  ＬＪ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．  ２０１３  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；１１０（１−２）：３５−４１．
２４．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ，  Ｈｕｎｔｅｒ  ＪＭ．  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ．  Ｂｒ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００９  １０３（１）：１１５−２９．
２５．Ｏｖｅｒｇａａｒｄ  Ｋ，  Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＯＢ．  Ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｋ（＋）−ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｒａｔ  ｓｏｌｅｕｓ  ｍｕｓｃｌｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００１  Ｊａｎ；２８０（１）：Ｒ４８−５５．
２６．Ｓｋｏｖ  Ｍ，  Ｄｅ  Ｐａｏｌｉ  ＦＶ，  Ｌａｕｓｔｅｎ  Ｊ，  Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＯＢ，  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＨ．  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｄｕｃｅ  ｍｙｏｔｏｎｉａ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ＣｌＣ−１  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｓｃｌｅ．  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  ２０１５  Ｊａｎ；５１（１）：６５−７１．
２７．Ｒｉｉｓａｇｅｒ  Ａ，  Ｄｕｅｈｍｋｅ  Ｒ，  Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＯＢ，  Ｈｕａｎｇ  ＣＬ，  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＨ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｂｌｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０１４  Ｏｃｔ  １５；５９２（Ｐｔ  ２０）：４４１７−２９．
２８．Ｐｌｏｍｐ  ＪＪ，  Ｍｏｒｓｃｈ  Ｍ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＷＤ，  Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ  ＪＪ．  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１５．  Ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ．
２９．Ｈｏｗａｒｄ  ＪＦ  Ｊｒ１．  Ａｄｖｅｒｓｅ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １９９０  Ｍａｒ；１０（１）：８９−１０２．
３０．Ｇｉｎｉａｔｕｌｌｉｎ  ＲＡ，  Ｋｈａｚｉｐｏｖ  ＲＮ，  Ｏｒａｎｓｋａ  ＴＩ，  Ｎｉｋｏｌｓｋｙ  ＥＥ，  Ｖｏｒｏｎｉｎ  ＶＡ，  Ｖｙｓｋｏｃｉｌ  Ｆ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｑｕａｎｔａｌ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｎ  ｑｕａｎｔａｌ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｔ  ｍｏｕｓｅ  ｄｉａｐｈｒａｇｍ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９３  Ｊｕｌ；４６６：１０５−１４．
３１．Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ  Ａ，  Ａｃｃａｒｄｉ  Ａ，  Ｃａｒｂｏｎａｒａ  Ｇ，  Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ  Ｇ，  Ｌｏｉｏｄｉｃｅ  Ｆ，  Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ  Ｐ，  Ｔｒａｖｅｒｓｏ  Ｓ，  Ｇｕｉｄａ  Ｐ，  Ｐｉｅｒｎｏ  Ｓ，  Ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ａ，  Ｃａｍｅｒｉｎｏ  ＤＣ，  Ｐｕｓｃｈ  Ｍ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｍｕｓｃｌｅ  ＣＬＣ−１  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ＣＬＣ−Ｋ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｘｙ−ａｌｋｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００２  Ａｕｇ；６２（２）：２６５−７１．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
0006798075.tif 000132