(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶
【化１】
0006776272.tif 000039
（式中、
ｎは、０又は１に等しい整数を表し、
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｘは、ヘテロ原子、カルボニル、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｄ）、Ｎ（ＣＯＯＲｄ）、Ｎ（ＳＯ２Ｒｄ）若しくはＮ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって、１つ又は複数の置換基により場合によって置換された、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ；−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、並びに
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン；又はヘテロアリール若しくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＡ）により表される、請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶
【化２】
0006776272.tif 000040
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項１に記載の通りである）。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＡ−ＡＢ）により表される、請求項３に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又はその共結晶
【化３】
0006776272.tif 000041
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ１１又はＮを表し、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立に表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレン、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ若しくは−ＯＲａ、又はＣ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、並びに
Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項１に記載の通りである）。
【請求項５】
Ｘが酸素を表す、請求項３又は請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式（ＩＩＢ）により表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶
【化４】
0006776272.tif 000042
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項１に記載の通りである）。
【請求項７】
以下の式（ＩＩＢ−ＡＢ）により表される、請求項６に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶
【化５】
0006776272.tif 000043
（式中、Ｘ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記請求項４に記載の通りである）。
【請求項８】
Ｘがメチレン基を表す、請求項６又は請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す、請求項４又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、ジフルオロメトキシ又はアミノを表す、請求項４又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８がヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル又は（アミノ）Ｃ１〜６アルキルを表す、請求項４又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素を独立に表す、請求項４又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５ａが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄ、又はＣ１〜６アルキルを表し、その基が場合によって置換されていてもよい、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５ａが水素、ヒドロキシ又は−ＯＲａを表す、請求項１から１３までのいずれか一項の請求項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが場合によって置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１から１４までのいずれか一項の請求項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５ｂが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１−６アルキルを表し、その基が１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５ｂが水素を表す、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙがアリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが場合によって置換されたアリールを表す、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｓ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（１Ｒ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（１Ｓ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（１Ｒ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール；
（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール；
２−［［（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド；及び
２−［［（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
治療における使用のための請求項１から２０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含むＴＮＦαのモジュレーター作用を有する薬剤。
【請求項２２】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含むＴＮＦαのモジュレーター作用を有する薬剤。
【請求項２３】
請求項１から２２までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２４】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬品の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法に使用するための請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の縮合イミダゾール誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合三環式イミダゾピラジン誘導体及びそれらの類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ、有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の処置における医薬品として有益である。
【０００３】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの原型的メンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーのすべての公知のメンバーに共通の１つの構造上の特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性及び膜貫通の形態で存在し、異なる機能エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として公知の２つの受容体を介してシグナルを伝達する。
【０００４】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置に対して承認済みである。すべての現在承認済みの製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。一般的な高分子ＴＮＦα阻害剤としては、抗ＴＮＦα抗体及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が挙げられる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例としては、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片などがある。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００５】
ＴＮＦα自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医学的に著しく重要な一連の状態において役割を果たすと考えられている様々な生理学的及び病理学的機能に関与している（例えば、Ｍ．Ｇ．  Ｔａｎｓｅｙ  ＆  Ｄ．Ｅ．  Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．  Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．  Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７巻、３８２３〜３８３４頁参照）。
【０００６】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気は、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害を含む。
【０００７】
さらに、本発明による化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探索に用いる薬理学的基準として有用であり得る。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性配位子として有用であり得る。代替実施形態において、本発明の特定の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に用いることができる蛍光コンジュゲートを得るために発蛍光団に結合させるのに有用であり得る。
【０００８】
国際特許出願国際公開第２０１３／１８６２２９号、国際公開第２０１４／００９２９５号及び国際公開第２０１４／００９２９６号は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
【０００９】
２０１５年６月１８日公開の国際特許出願国際公開第２０１５／０８６５２５号及び国際公開第２０１５／０８６５２６号は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである縮合三環式イミダゾール誘導体に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、現在までに利用可能な従来技術のいずれも、本発明により提供するような精密な構造クラスの縮合イミダゾピラジン誘導体を開示又は提案していない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【化１】
0006776272.tif 000002
（式中、
ｎは、０又は１に等しい整数を表し、
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｄ）、Ｎ（ＣＯＯＲｄ）、Ｎ（ＳＯ２Ｒｄ）、若しくはＮ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって、１つ又は複数の置換基により場合によって置換された、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。）
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明はまた、治療における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬品の製造のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１６】
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の化合物における基のいずれも場合によって置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。一般的に、そのような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換される。
【００１９】
医薬に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であるものとする。しかし、他の塩は、本発明で用いる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び製造の基礎となる標準的原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載されている。本発明で用いる化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明で用いる化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩を含む。さらに、本発明で用いる化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子により形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩及びメグルミン塩を含み得る。
【００２０】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒を用いて形成させることができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水を用いて形成させることができ、その場合、それらは、水和物である。
【００２１】
本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が結晶性化合物内に限定的な化学量論比で存在する状況を述べるために用いられる。医薬用共結晶の製造は、結晶形の活性医薬成分に修飾を行うことを可能にし、ひいては、その意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させ得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ．  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ＆  Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２参照）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在し得る、共結晶形成剤の一般的な例としては、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドなどがある。
【００２２】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とする式（Ｉ）の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００２３】
本発明で用いる化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基を含む。一般的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈すべきである。
【００２４】
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含む二価直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を意味する。一般的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンを含む。
【００２５】
適切なＣ２〜６アルケニル基は、ビニル及びアリルを含む。
【００２６】
適切なＣ２〜６アルキニル基は、エチニル、プロパルギル及びブチニルを含む。
【００２７】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和単環式炭化水素に由来する３〜７個の炭素原子の一価基を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２８】
「Ｃ４〜７シクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように部分不飽和単環式炭化水素に由来する４〜７個の炭素原子の一価基を意味する。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
【００２９】
「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和二環式炭化水素に由来する４〜９個の炭素原子の一価基を意味する。一般的なＣ４〜９ビシクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．３．１］−ノナニルを含む。
【００３０】
一般的な（Ｃ４〜９）ビシクロアルケニル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルを含む。
【００３１】
「アリール」という用語は、本明細書で用いているように単芳香環又は多縮合芳香環に由来する一価炭素環式芳香族基を意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００３２】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
【００３３】
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル及び（ジオキソ）チアジナニルを含む。
【００３４】
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価不飽和又は多価不飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３５】
「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられたＣ４〜９ビシクロアルキルに対応する。一般的なヘテロビシクロアルキル基は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを含む。
【００３６】
「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように４〜９個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、２つの環が共通の原子により連結されている飽和二環系を意味する。適切なスピロヘテロシクロアルキル基は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ−［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを含む。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いているように、１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられた、単環又は多縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を意味する。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているようにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、一般的にフッ素、塩素又は臭素を含めることを目的としている。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明で用いる化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体の使用に、またラセミ体を含む、任意の割合のその混合物にまで及ぶと理解すべきである。
【００４０】
式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の立体異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の互変異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。
【００４１】
本発明による互変異性体の実例となる例は、２−ヒドロキシ−ピリジニルの互変異性体である２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルである。
【００４２】
式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の原子は、実際にその天然に存在する同位体のどの形態でも存在する可能性があり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在する可能性がある。同様に、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在する可能性がある。
【００４３】
一実施形態において、ｎは、０に等しい整数を表す。別の実施形態において、ｎは、１に等しい整数を表す。
【００４４】
特定の実施形態において、ｎは、１に等しい整数を表す。
【００４５】
概して、Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｄ）、Ｎ（ＣＯＯＲｄ）、Ｎ（ＳＯ２Ｒｄ）若しくはＮ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４６】
一般的に、Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）若しくはＮ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４７】
第１の実施形態において、Ｘは、酸素を表す。
【００４８】
第２の実施形態において、Ｘは、硫黄を表す。
【００４９】
第３の実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）を表す。
【００５０】
第４の実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２を表す。
【００５１】
第５の実施形態において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。
【００５２】
第６の実施形態において、Ｘは、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｄ）を表す。
【００５３】
第７の実施形態において、Ｘは、Ｎ（ＣＯＯＲｄ）を表す。
【００５４】
第８の実施形態において、Ｘは、Ｎ（ＳＯ２Ｒｄ）を表す。
【００５５】
第９の実施形態において、Ｘは、Ｎ（Ｒｄ）を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｘは、ＮＨを表す。
【００５６】
第１０の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＸの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｘは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｘは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｘは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００５７】
第１１の実施形態において、Ｘは、カルボニルを表す。
【００５８】
Ｘの特定の意味は、メチレン、酸素及びＮＨを含む。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｘは、酸素を表す。別の特定の実施形態において、Ｘは、メチレンを表す。
【００６０】
一般的に、Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６１】
一般的に、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６２】
実例として、Ｙは、アリールを表し、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６３】
第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
【００６４】
第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換アリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換アリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換アリールを表す。
【００６５】
第３の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００６６】
第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換ヘテロアリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。
【００６７】
適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６８】
適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６９】
きわめて適切には、Ｙは、フェニルを表し、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７０】
Ｙ部分に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【００７１】
Ｙ部分における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチル−スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルなどがある。
【００７２】
Ｙ部分における特定の置換基の一般的な例としては、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシなどがある。
【００７３】
Ｙの一般的な意味は、ベンゾシクロブテニル、フェニル、（メチルスルホニル）フェニル（４−メチルスルホニル−フェニルを含む）、ベンゾニトリル（２−ベンゾニトリル、３−ベンゾニトリル及び４−ベンゾニトリルを含む）、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロ−フェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロ−フェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）−（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び４−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ビス−（ジフルオロメトキシ）フェニル［２，５−（ビス−（ジフルオロメトキシ））−フェニルを含み、２，６−（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル［２−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル及びジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）［６−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）−フェニルを含む］（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、［３−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルを含む］、（アミノ）（クロロ）フェニル［５−アミノ−２−クロロ−フェニルを含む］、メチルチエニル［３−メチルチエン−２−イルを含む］、メチルチアゾリル［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル及び４−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、（クロロ）チアゾリル［４−クロロ−１，３−チアゾリルを含む］、（クロロ）（メチル）チアゾリル［５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、ジメチルチアゾリル［２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む］、ピリジニル［ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル［２−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾリルを含む］、（ジメトキシ）ピリミジニル［４，６−ジメトキシ−ピリジン−５−イルを含む］及び（メトキシ）ピラジニル［５−メトキシピラジニルを含む］を含む。
【００７４】
Ｙの選択される意味は、フェニル、（メチスルホニル）フェニル、ベンゾニトリルクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニル（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（メチル）チアゾリル、（クロロ）チアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル、（ジメトキシ）ピリミジニル及び（メトキシ）ピラジニルを含む。
【００７５】
Ｙの特定の意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル及び（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルを含む。
【００７６】
Ｙの特定の意味は、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−フェニル、及び２−ジフルオロメトキシ−５−シアノ−フェニルを含む。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００７８】
別の特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）−５−クロロ−フェニルを表す。
【００７９】
一般的に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８０】
一般的に、Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを独立に表す。
【００８１】
一般的に、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄ、又はＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８２】
一般的に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８３】
適切には、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１−６アルキルを表し、その基は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８４】
或いは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【００８５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【００８６】
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現は、生体系によりカルボン酸部分と類似していると認識され、したがってそれを模倣することができる、或いは生体系によりｉｎ  ｖｉｖｏでカルボン酸部分に容易に変換され得る、カルボン酸部分と構造的に異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的なカルボン酸等配電子体の概要がＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に図２５及び２６参照）にＮ．Ａ．  Ｍｅａｎｗｅｌｌによって示されている。代替カルボン酸等配電子体がＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２０１２、３巻、５７４〜５７８頁にＮ  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらによって記載されている。Ωにより表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の一般的な例としては、以下の式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基などがある。
【化２−１】
0006776272.tif 000003
【化２−２】
0006776272.tif 000004
（式中、
アステリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
ｎは、ゼロ、１又は２であり、
Ｑは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは、上で定義した通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）。
【００８７】
一実施形態において、ｎは、ゼロである。別の実施形態において、ｎは、１である。さらなる実施形態において、ｎは、２である。
【００８８】
一実施形態において、Ｑは、酸素を表す。別の実施形態において、Ｑは、硫黄を表す。
【００８９】
一実施形態において、Ｒｆは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【００９０】
一実施形態において、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒｇは、トリフルオロメチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒｇは、−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【００９１】
一実施形態において、Ｒｈは、水素である。別の実施形態において、Ｒｈは、シアノを表す。さらなる実施形態において、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【００９２】
一実施形態において、Ｒｊは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【００９３】
選択される実施形態において、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上で示した式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ結合テトラゾリル部分、特に上で示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【００９４】
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｉｉｉ）の部分を表す。
【００９５】
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｘ）の部分を表す。
【００９６】
さらなる実施形態において、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｖ）の部分を表す。
【００９７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の場合による置換基の一般的な例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ１〜６アルコキシなどがある。
【００９８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、シアノイソプロピル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルなどがある。
【００９９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の特定の置換基の実例となる例としては、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル及びメトキシなどがある。
【０１００】
一般的に、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１０１】
適切には、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１０２】
実例として、Ｒ１は、ハロゲン；又はヘテロアリール若しくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１０３】
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。
【０１０４】
第２の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。第２の態様において、Ｒ１は、クロロを表す。
【０１０５】
第３の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。
【０１０６】
第４の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。
【０１０７】
第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたエチルを表す。
【０１０８】
第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたブチニルを表す。
【０１０９】
第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたフェニルを表す。
【０１１０】
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルを表す。
【０１１１】
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。
【０１１２】
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１１３】
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニル−ピリミジニルを表す。
【０１１４】
第１２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
【０１１５】
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピラゾリルを表す。
【０１１６】
第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１１７】
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。この実施形態の第２４の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニルを表す。この実施形態の第２５の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロ−チオフェニル−ピラゾリルを表す。この実施形態の第２６の態様において、Ｒ１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２７の態様において、Ｒ１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２８の態様において、Ｒ１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。
【０１１８】
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０１１９】
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２０】
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２１】
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２２】
第２０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０１２３】
第２１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２４】
第２２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２５】
第２３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール−アリールを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、トリアゾリル−フェニルを表す。
【０１２６】
きわめて適切には、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロプロピルピラゾリル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロチオピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ピペラジニル）ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル又はシクロブチルピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２７】
実例として、Ｒ１は、ブロモ；又はピリジニル若しくは（モルホリノ）ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２８】
Ｒ１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１２９】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、オキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、カルボキシ及び（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１３０】
Ｒ１上の場合による置換基の実例となる例としては、ヒドロキシ、オキソ及びＣ１〜６アルコキシなどがある。
【０１３１】
Ｒ１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、クロロメチル、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、シクロブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１３２】
Ｒ１上の置換基の選択される例としては、ヒドロキシ、メチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、シアノイソプロピル及びフルオロイソプロピルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１３３】
Ｒ１上の置換基の実例となる例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、及びオキソから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
【０１３５】
第２の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メトキシより置換されている。
【０１３６】
第３の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシにより置換されている。
【０１３７】
Ｒ１の一般的な意味は、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、シアノイソプロピルフェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、クロロピリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、オキソピペリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（メチル）シクロブチルジオールピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１
］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル（テトラヒドロチオペニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。
【０１３８】
Ｒ１の実例となる意味は、ブロモ、（メトキシ）ピリジニル、モルホリニル−ピリミジニル及び２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルを含む。Ｒ１の実例となる意味は、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、特に、２−ヒドロキシプロパ−２−イル−ピリジニルをさらに含む。
【０１３９】
一般的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１４０】
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、フルオロを表す。
【０１４１】
第３の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ２は、メチルを表す。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。
【０１４３】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１４４】
第１の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、フルオロを表す。
【０１４５】
第３の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ３は、メチルを表す。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。
【０１４７】
一般的に、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄ、又はＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１４８】
一般的に、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表す。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。
【０１５０】
代替実施形態において、Ｒ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成している。
【０１５１】
別の代替実施形態において、Ｒ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成している。この実施形態による特定の一態様において、Ｒ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロベンゾフランを形成している。この実施形態による特定の第２の態様において、Ｒ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって３Ｈ−ベンゾフラノンを形成している。この実施形態による特定の第３の態様において、Ｒ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドールを形成している。この実施形態による特定の第４の態様において、Ｒ４及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドロンを形成している。
【０１５２】
一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキルを表し、その基は場合によって置換されていてもよい。
【０１５３】
Ｒ５ａ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１５４】
Ｒ５ａ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１５５】
第１の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ。第１７の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０１５６】
第２０の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
【０１５７】
第２２の実施形態において、Ｒ５ａは、シアノを表す。
【０１５８】
選択される実施形態において、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ又は−ＯＲａを表す。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。
【０１６０】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄ、又はＣ１〜６アルキルを表し、その基は場合によって置換されていてもよい。
【０１６１】
適切には、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルを表し、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１６２】
Ｒ５ｂ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１６３】
Ｒ５ｂ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１６４】
第１の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ｂは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ。第１７の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。第２０の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。第２２の実施形態において、Ｒ５ｂは、シアノを表す。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。
【０１６６】
代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０１６７】
当代替実施形態の一態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。
【０１６８】
当代替実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。
【０１６９】
当代替実施形態の別の態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０１７０】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の一般的な例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルなどがある。
【０１７１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルなどがある。
【０１７２】
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１７３】
Ｒａの選択される意味は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１７４】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソなどがある。Ｒａ上の適切な置換基の追加の例としては、アミノカルボニルなどがある。
【０１７５】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ及びオキソなどがある。Ｒａ上の適切な置換基の追加の選択される例としては、アミノカルボニルなどがある。一実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。別のさらなる実施形態において、Ｒａは、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１７６】
Ｒａの特定の意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリル−プロピルを含む。
【０１７７】
特定の態様において、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１７８】
Ｒｂの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１７９】
Ｒｂの一般的な意味は、水素及びＣ１〜６アルキルを含む。
【０１８０】
実例としては、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１８１】
Ｒｂの代表的な意味は、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１８２】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノなどがある。
【０１８３】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどがある。
【０１８４】
Ｒｂの特定の意味は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノ−エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１８６】
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０１８７】
Ｒｃの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１８８】
特定の態様において、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１８９】
Ｒｃの代表的な意味は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９０】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０１９１】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例としては、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【０１９２】
Ｒｃの特定の意味は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
【０１９３】
或いは、−ＮＲｂＲｃ部分は、適切にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し得、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９４】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
【０１９５】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
【０１９６】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味は、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、オキソホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを含む。
【０１９７】
適切には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９８】
Ｒｄの適切な意味の選択される例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルなどがあり、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９９】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例としては、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノなどがある。
【０２００】
Ｒｄ上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノなどがある。
【０２０１】
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換メチル又は置換エチルを表す。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒｄは、二置換アリール、例えば、ジメトキシフェニルを表す。
【０２０３】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルを表す。
【０２０４】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、チアゾリジニル又はオキソ−チアゾリジニルを表す。
【０２０５】
Ｒｄの特定の意味の選択される例としては、水素、メチル、アセトキシ−メチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルなどがある。
【０２０６】
Ｒｄの選択される意味の特定の例としては、水素及びメチルなどがある。
【０２０７】
Ｒ５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル、メトキシ及び（アミノカルボニル）メチルオキシを含む。
【０２０８】
Ｒ５ｂの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０２０９】
Ｒ５ａの実例となる意味は、水素、ヒドロキシ及び（アミノカルボニル）メチルオキシを含む。
【０２１０】
Ｒ５ｂの特定の意味は、水素を含む。
【０２１１】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０２１２】
別の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０２１３】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素を独立に表す。
【０２１４】
さらにさらなる実施形態において、Ｒ５ａは、（アミノカルボニル）メチルオキシを表し、Ｒ５ｂは、水素を表す。
【０２１５】
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２１６】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルなどがある。
【０２１７】
一実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０２１８】
Ｒｅの選択される意味は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
【０２１９】
本発明による式（Ｉ）の化合物の１つのサブクラスは、以下の式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化３】
0006776272.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｘ及びＹは、上で定義した通りである）。
【０２２０】
式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＡ−Ａ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化４】
0006776272.tif 000006
（式中、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立に表し、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、上で定義した通りである）。
【０２２１】
一般的に、Ｒ６及びＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、５ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ−１０カルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノ−スルホニル及びジメチルアミノスルホニルを独立に表し得る。
【０２２２】
Ｒ６の一般的な意味は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。
【０２２３】
第１の実施形態において、Ｒ６は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ６は、フルオロを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ６は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ６は、メチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ６は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ６は、メトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ６は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ６は、トリフルオロメトキシを表す。
【０２２４】
Ｒ６の選択される意味は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。
【０２２５】
実例として、Ｒ６は、ジフルオロメトキシを表す。
【０２２６】
Ｒ７の一般的な意味は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、ジフルオロメトキシ及びアミノを含む。
【０２２７】
第１の実施形態において、Ｒ７は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ７は、フルオロを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ７は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ７は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ７は、メチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ７は、トリフルオロ−メチルを表す。第６の実施形態において、Ｒ７は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ７は、アミノを表す。
【０２２８】
Ｒ７の選択される意味は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロ−メチル、ジフルオロメトキシ及びアミノを含む。
【０２２９】
実例として、Ｒ７は、水素を表す。
【０２３０】
特定の実施形態において、Ｒ７は、完全体Ｒ６に対してフェニル環のパラ位に結合している。
【０２３１】
別の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、２位及び６位でフェニル環に結合している。
【０２３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、２位及び５位でフェニル環に結合している。
【０２３３】
上記の式（ＩＩＡ−Ａ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＡ−ＡＢ）の化合物、及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化５】
0006776272.tif 000007
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ１１又はＮを表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレン、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ若しくは−ＯＲａ、又はＣ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６及びＲ７は、上で定義した通りである）。
【０２３４】
一実施形態において、Ｖは、Ｃ−Ｒ１１を表す。別の実施形態において、Ｖは、Ｎを表す。
【０２３５】
一般的に、Ｒ８は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−オキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルを表し、或いはＲ９は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレン又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２３６】
一般的に、Ｒ８は、（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、カルボキシ、オキソ、又はＣ２〜６アルキルオキシカルボニルを表し、或いはＲ８は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２３７】
第１の実施形態において、Ｒ８は、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ８は、（ヒドロキシ）イソプロプロピルを表す。
【０２３８】
第２の実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシを表す。
【０２３９】
第３の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ８は、メトキシを表す。
【０２４０】
第４の実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ８は、モルホリニルを表す。
【０２４１】
第５の実施形態において、Ｒ８は、（アミノ）Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ８は、（アミノ）イソプロプロピルを表す。
【０２４２】
適切には、Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（アミノ）Ｃ１〜６アルキルを表す。
【０２４３】
実例として、Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを表す。実例として、Ｒ８は、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキルをさらに表す。
【０２４４】
Ｒ８の選択される意味は、水素、イソプロピル、イソプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、アミノイソプロピル、クロロメチル、メトキシ、カルボキシ−シクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホキシミニル、エトキシカルボニル−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］−オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ−［３．３］ヘプタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル又はトリアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４５】
Ｒ８上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ−（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ−エトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノ−カルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４６】
Ｒ８上の場合による置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４７】
Ｒ８上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−アミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニル−エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４８】
Ｒ８上の特定の置換基の選択される例としては、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホキシミニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４９】
一般的に、Ｒ８は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、クロロメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシ−エチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、シクロプロピル、フルオロメチル−シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシ−シクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ−［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリル−アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシ−ピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニル−ピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロ−ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）−（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）−ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）−（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）−ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロ−メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニル−メチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニル−ピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリル−ピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチル−モルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソ−チアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ−［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）シクロブチルジオール、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル又は（メチル）トリアゾリルを表す。
【０２５０】
適切には、Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ、モルホリニル、ヒドロキシイソプロピル及びアミノイソプロピルを表す。
【０２５１】
実例として、Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ又はモルホリニルを表す。実例として、Ｒ８は、ヒドロキシイソプロピルをさらに表す。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ９は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ９は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ９は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ９は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＲｂＲｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ９は、−ＮＨ２を表す。第７の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＲａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ９は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ９は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ９は、メチルスルホニルを表す。
【０２５３】
一実施形態において、Ｒ１０は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ１０は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ１０は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１０は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１０は、−ＮＲｂＲｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１０は、−ＮＨ２を表す。第７の実施形態において、Ｒ１０は、−ＯＲａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メチルスルホニルを表す。
【０２５４】
特定の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、水素を独立に表す。
【０２５５】
概して、Ｒ１１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０２５６】
Ｒ１１の特定の意味は、水素及びメチルを含む。
【０２５７】
特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【０２５８】
本発明による式（Ｉ）の化合物の別のサブクラスは、以下の式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化６】
0006776272.tif 000008
（式中、
Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｘ及びＹは、上で定義した通りである）。
【０２５９】
式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化７】
0006776272.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６及びＲ７は、上で定義した通りである）。
【０２６０】
上記の式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＢ−ＡＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化８】
0006776272.tif 000010
（式中、
Ｘ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上で定義した通りである。）
【０２６１】
本発明による特定の新規化合物は、その製造が添付の実施例で述べられているそれぞれの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにその共結晶を含む。
したがって、特定の態様において、本発明は、
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｓ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（１Ｒ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（１Ｓ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（１Ｒ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール；
（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール；
２−［［（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド；及び
２−［［（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６２】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気としては、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害などがある。
【０２６３】
炎症性及び自己免疫性障害としては、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異性自己免疫性障害などがある。全身性自己免疫性障害としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節障害、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節型を含む）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群などがある。自己免疫性内分泌障害としては、甲状腺炎などがある。臓器特異性自己免疫性障害としては、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎障害（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路障害（シスプラチン誘発性閉塞性尿路障害を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーヴス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発性不妊、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／又は破壊、線維化障害（様々な種類の肝及び肺線維症）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸促迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェーヌ型筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎同種移植片拒絶反応を含む）などがある。
【０２６４】
神経及び神経変性障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんなどがある。
【０２６５】
心血管障害としては、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則収縮（例えば、心不全時）及び性的障害（勃起機能不全及び女性性機能不全を含む）などがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、心筋梗塞の処置及び／又は予防にも有用であり得る（Ｊ．Ｊ．  Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３、３０９巻、２０４３〜２０４４頁参照）。
【０２６６】
代謝障害としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質異常症及び代謝症候群などがある。
【０２６７】
眼障害としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞並びに様々な種類のブドウ膜炎及び角膜炎などがある。
【０２６８】
急性又は慢性であり得る、腫瘍学的障害としては、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）などがある。がんの特定のカテゴリーは、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）並びに非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の変種としては、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病などがある。リンパ腫の変種としては、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫などがある。非血液系悪性腫瘍の変種としては、前立腺、肺、乳腺、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんなどがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を増大させるためにも用いることができる（Ｆ．Ｖ．  Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３巻、２５９０〜２６０３頁参照）。
【０２６９】
本発明はまた、上述の本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を１つ又は複数の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０２７０】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻腔内、局所、点眼若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適する形態をとり得る。
【０２７１】
経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて通常の手段により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、水剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得る。或いは、それらは、使用前に水又は他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製剤として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段により調製することができる。製剤は、適宜、緩衝塩、着香料、着色剤又は甘味料も含み得る。
【０２７２】
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出を示すように適切に製剤化することができる。
【０２７３】
口腔内投与のために、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプル又は多回投与容器、例えば、ガラスバイアル入りの単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとり得、懸濁化、安定化、保存及び／又は分散剤のような製剤化剤を含み得る。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質不含有水を用いて構成するための粉末の形態であり得る。
【０２７５】
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用性製剤は、埋植又は筋肉内注射により投与することができる。
【０２７６】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を用いることにより、加圧パック又は噴霧器用のエアロゾール噴霧製剤の形態で好都合なことに送達することができる。
【０２７７】
組成物は、所望の場合、有効成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含み得るパック又は小出し装置で提供することができる。パック又は小出し装置に投与指示書を添付することができる。
【０２７８】
局所投与のために、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤として好都合に製剤化することができる。個別の担体は、例えば、鉱油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水などである。或いは、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切なローション剤として製剤化することができる。個別の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水などがある。
【０２７９】
点眼のために、本発明に用いる化合物は、殺菌若しくは殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム若しくは酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含む又は含まない滅菌済み等張性ｐＨ調整生理食塩水中微細化懸濁液として好都合に製剤化することができる。或いは、点眼のために、化合物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
【０２８０】
直腸投与のために、本発明で用いる化合物は、坐剤として好都合に製剤化することができる。これらは、有効成分を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどがある。
【０２８１】
個別の状態の予防又は処置に必要な本発明で用いる化合物の量は、選択される化合物及び処置を受ける患者の状態によって異なる。しかし、一般的に、１日投与量は、経口又は口腔内投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般的に１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻腔内投与又は吸入若しくは吹入による投与については約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にあり得る。
【０２８２】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、メトトレキサート又はプレドニゾロンなどの抗炎症分子と併用投与することができる。
【０２８３】
本発明による化合物をもたらし得る種々の合成経路が存在することは、当業者には明らかであろう。以下の方法は、これらの合成経路の一部を例示することを目的とするものであるが、本発明による化合物をどのようにして製造するかについての制限と解釈すべきではない。
【０２８４】
ｎが１に等しい整数を表し、Ｘが−ＮＨ又は酸素を表し、Ｅが−ＮＨ２又は−ＯＨをそれぞれ表し、Ｒ４が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが上で定義した通りである、上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｙが上で定義した通りである式Ｙ−（ＣＯ）−Ｈの化合物、又はその対応するジアルキルアセタール、例えば、ジメチルアセタールと反応させることを含む方法により調製することができる。
【化９】
0006776272.tif 000011
【０２８５】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが水素であり、Ｅが−ＮＨ２である場合、変換は、適切な溶媒、例えば、トルエン若しくはアセトニトリル中で、高温で、酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸の存在下で、又は塩、例えば、塩化マグネシウムの存在下で好都合に達成される。
【０２８６】
或いは、Ｙ−（ＣＯ）−Ｈのジメチルアセタールを用いる場合、反応は、オキサ−ピクテ−スペングラー（Ｏｘａ−Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応により、マイクロ波を用いて適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でピリジニウム−パラ−トルエンスルホナートの存在下で好都合に行わせることができる。
【０２８７】
Ｙ−（ＣＯ）−Ｈのジメチルアセタールは、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール中で塩化アンモニウムの存在下でＹ−（ＣＯ）−Ｈをオルトギ酸トリメチルと反応させることにより、好都合に調製することができる。
【０２８８】
Ｅが−ＯＨである式（ＩＩＩ）により表される中間体は、ＲｋがＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが上で定義した通りである、以下の式（ＩＶ）により表される中間体の還元を含む方法により調製することができる。
【化１０】
0006776272.tif 000012
【０２８９】
反応は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、適切な還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムにより処理することにより、好都合に行わせる。
【０２９０】
Ｅが−ＮＨ２である式（ＩＩＩ）の中間体は、Ｅが−ＯＨである式（ＩＩＩ）の中間体から２ステップ反応を含む方法により得られる。
【０２９１】
第１のステップは、Ｅが−ＯＨである式（ＩＩＩ）の中間体を適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でフタルイミド、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアザジカルボキシラートにより処理することによって実施する。それによって得られた化合物を適切な溶媒、例えば、メタノール中で高温でヒドラジンによりさらに処理して、Ｅが−ＮＨ２である所望の式（ＩＩＩ）の中間体を得る。
【０２９２】
上文で定義した式（ＩＶ）の中間体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上で定義した通りである、以下の式（Ｖ）の中間体を、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲｋが上で定義した通りであり、Ｌ１が適切な脱離基、例えば、ハロゲン原子を表す、以下の式（ＶＩ）の中間体と反応させることを含む方法により調製することができる。
【化１１】
0006776272.tif 000013
【０２９３】
反応は、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ１〜４アルカノール、又は１，４−ジオキサン若しくはジメトキシエタンなどのエーテル中で高温で好都合に行わせる。
【０２９４】
Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の中間体は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でＮ−クロロ又はＮ−ブロモスクシンイミドにより処理することにより、Ｒ１が臭素又は塩素である対応する中間体に変換することができる。
【０２９５】
ｎが１に等しい整数を表し、Ｘがメチレンを表し、Ｒ４がヒドロキシを表す、上記の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のグリニャール条件を適用して、以下の式（ＶＩＩ）の中間体を、Ｘ１がハロゲン、例えばクロロである式Ｙ−Ｍｇ−Ｘ１の化合物と反応させることを含む方法により調製することができる。
【化１２】
0006776272.tif 000014
【０２９６】
Ｒ４がヒドロキシを表す式（Ｉ）の化合物は、その後に、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７５）、１６巻：１５７４〜１５８５頁にＢａｒｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．Ｒ．らによって記載されているものと同様の方法、又は当業者に公知の任意の他の方法による脱酸素化により、Ｒ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式（Ｖ）の中間化合物を、Ｌ２が脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは臭素である、以下の式（ＶＩＩＩ）の中間化合物と反応させることを含む方法により調製することができる。
【化１３】
0006776272.tif 000015
【０２９８】
反応は、エタノールなどの極性溶媒中で、高温で好都合に行わせる。
【０２９９】
ｎが０に等しい整数を表し、Ｘがメチレンを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５ａがヒドロキシを表し、Ｒ５ｂが水素を表す、上記の式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＸ）の中間体
【化１４】
0006776272.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、上で定義した通りである）
から、当業者に公知の方法によるカルボニル部分の還元により調製することができる。
【０３００】
式（ＩＸ）の中間体は、以下の式（Ｘ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。
【化１５】
0006776272.tif 000017
（式中、Ｑ１は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、Ｒｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、上で定義した通りである）。
【０３０１】
反応は、適切な溶媒中で、高温で、塩基の存在下で好都合に行わせる。
【０３０２】
式（Ｘ）の中間体は、以下の式（ＸＩ）の中間体の反応を含むマルチステップの方法により調製することができる。
【化１６】
0006776272.tif 000018
（式中、Ｑ１は、−ＣＯＯＨを表し、Ｑ２は、保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、上で定義した通りである）。
【０３０３】
第１のステップにおいて、式（ＸＩ）の中間体を脱保護し、得られたアルコール部分を、対応するカルボン酸部分にさらに酸化する。
【０３０４】
Ｑ１が上で定義した通りであり、−ＣＨ２−ＯＱ２が−ＣＯＯＨを表す、得られた式（ＸＩ）の中間体を、当業者に公知の方法により、対応する式（Ｘ）の中間体にエステル化する。
【０３０５】
上述の式（ＸＩ）の中間体は、以下の式（ＸＩＩ）の中間体
【化１７】
0006776272.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＱ２は、上で定義した通りである）
を、国際特許出願国際公開第２００９／１５６０９１号に記載されている、又はＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０１３、７８巻、１０５３４頁にＭ．  Ｋｅｒｒらによって記載されているものと同様の方法により、メルドラム酸の存在下で、式Ｙ−ＣＯ−Ｈの中間体と反応させることを含む方法により調製することができる。
【０３０６】
反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中で、高温、例えば、８０℃で、ルイス酸、例えば、スカンジウムトリフラートの存在下、又は有機触媒、例えば、プロリン、及び硫酸マグネシウムの存在下で好都合に行わせる。
【０３０７】
式（ＸＩＩ）の中間体は、以下の式（ＸＩＩＩ）の中間体
【化１８】
0006776272.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲｋは、上で定義した通りである）
の還元、続いて当業者に公知の方法による、得られたアルコールの適切な保護を含む方法により調製することができる。
【０３０８】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、以下の式（Ｖ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることを含む方法により調製することができる。
【化１９】
0006776272.tif 000021
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲｋは、上で定義した通りである）。
【０３０９】
反応は、式（Ｖ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体との反応について記載したものと同様の方法により、好都合に行わせる。
【０３１０】
以下の式（Ｉ）の化合物への言及は、上文で言及したすべての可能なサブクラス及びサブグループを含むと理解されよう。
【０３１１】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０３１２】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジメトキシエタン中で室温でトリフルオロメチルシランにより処理することにより、Ｒ５ａがトリフルオロメチルであり、Ｒ５ｂがヒドロキシである対応する化合物に変換することができる。
【０３１３】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でジイソプロピル−１，２−ジアゼンジカルボキシラートの存在下で（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルフェノールにより処理することにより、Ｒ５ａが（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルアリールオキシトリフルオロメチルであり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０３１４】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒の存在下、ピリジンの存在下で例えば、塩化ヒドロキシルアミンにより処理することにより、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素とともに−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを形成している対応する化合物に変換することができる。
【０３１５】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でヨードトリメチルシランにより処理することにより、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０３１６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジド及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンによる処理により、この反応をＴＨＦ中で０℃で好都合に行わせ、（ｉｉ）適切な溶媒中、例えば、水及びトルエンの混合物中でＰＰｈ３を用いるその後のアザ−ウィッティヒ反応により、Ｒ５ａが−ＮＨ２であり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に２ステップ反応で変換することができる。
【０３１７】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄により処理することにより、Ｒ５ａが−Ｆであり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０３１８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で臭化アルキルマグネシウムにより処理することにより、Ｒ５ａがＣ１〜４アルキル、例えば、メチルであり、Ｒ５ｂが水素である対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３１９】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルなどの適切なアルキル化剤の存在下で塩基、例えば、水素化ナトリウムにより処理することにより、Ｒ５ａがＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシであり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０３２０】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下で適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。
【０３２１】
ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０３２２】
ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば、二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られたカルボニル含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２ステップ法により対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０３２３】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、低温での水素化ナトリウムの存在下でのブロモアセトニトリルによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られたニトリル含有化合物の、酢酸中の臭化水素酸の溶液による処理を含む２ステップ法により、（アミノカルボニル）メトキシ基を含む対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３２４】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的にアセトニトリルなどの有機溶媒中で高温で、又は適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で室温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で適切なトシル酸アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。
【０３２５】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドにより処理することにより、メチル化することができる。
【０３２６】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な酸塩化物、例えば、塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸により処理することにより、アシル化することができる。
【０３２７】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えば、無水メタンスルホン酸により処理することにより、窒素原子がＣ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、メチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０３２８】
アミノ（−ＮＨ２）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニル−アミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換された対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシにより置換された対応する化合物に変換することができる。
【０３２９】
−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。或いは、−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３３０】
芳香族性窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０３３１】
カルボニルを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で適切な水素化ホウ素、例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、対応するアルコールに変換することができる。
【０３３２】
式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又はその適切に置換された類似体により処理することにより、対応する、場合によって置換された２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で高温で好都合に行わせる。
【０３３３】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアリール若しくはヘテロアリールボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成したその環状エステルにより処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。この反応は、マイクロ波技術を用いて又は用いずに１，４−ジオキサン中で好都合に行わせることができる。或いは、上記の反応は、極性溶媒、例えば、ｎ−ブタノール中で、高温で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファンの存在下で行わせることができる。
【０３３４】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）二ホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素との反応、及び（ｉｉ）それにより得られた化合物と適切に官能基化されたハロ若しくはトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む２ステップ法により、Ｒ１が場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で好都合に実施される。ステップ（ｉｉ）は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で好都合に実施される。
【０３３５】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアルキン誘導体、例えば、２−ヒドロキシブタ−３−インとの処理により、Ｒ１が場合によって置換されたＣ２〜６アルキニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的にヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。
【０３３６】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下で適切に置換されたイミダゾール誘導体により処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたイミダゾール−１−イル部分を表す対応する化合物に変換することができる。
【０３３７】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られたアルケニル誘導体の、一般的に水素ガスの雰囲気下での水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムによる処理による、接触水素化を含む２ステップ法により、Ｒ１が２−（メトキシカルボニル）−エチルを表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、一般的に遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で実施される。
【０３３８】
一般的に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的に水素ガスの雰囲気下で、場合によって、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムにより処理することによる接触水素化により−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３３９】
Ｒ１が６−メトキシピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩により処理することにより、又は塩酸などの鉱酸とともに加熱することにより、Ｒ１が２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルを表す対応する化合物に変換することができる。同様な方法を用いることにより、Ｒ１が６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０３４０】
Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下での気体水素による処理による接触水素化により、Ｒ１が２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０３４１】
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４３】
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、別法として、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドなどの有機塩基により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４４】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４５】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４６】
ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤により処理することにより、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、テトラプロピルアンモニウムペルルテナートなどの酸化剤により処理することにより、カルボキシ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４７】
Ｒ１が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物を式Ｒ１−Ｈの適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］と反応させることにより製造することができる。反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）又はＸａｎｔｐｈｏｓなどのアミノ化配位子及び塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はフッ化セシウムなどの無機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。或いは、反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを用いて行わせることができる。
【０３４８】
オキソ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でトリエチルホスホノアセタートにより処理することにより、エトキシカルボニルメチリデン部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３４９】
Ｃ−ＯＨ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で低温で、ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラートにより処理することにより、Ｃ−Ｆ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０３５０】
生成物の混合物が本発明による化合物の製造について上述した方法のいずれかにより得られる場合、所望の生成物は、例えば、シリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系とともに用いる分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により適切な段階にそれから分離することができる。
【０３５１】
本発明による化合物の上述の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、通常の技術により分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための適切な通常の手順を用いて鏡像異性体の対応する混合物から得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との反応により製造することができる。ジアステレオマーは、次に通常の手段により、例えば、結晶化により分離し、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸により処理することにより、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上述の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素による生体内変換、例えば、エステラーゼを用いるエステル加水分解を実施し、次に鏡像異性的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することにより、得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の通常の分離法も中間体又は最終生成物について用いることができる。
【０３５２】
上記の合成シーケンスのいずれかの実施中、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいことがあり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの、通常の保護基により達成することができる。保護基は、後の都合のよい段階において当技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。
【０３５３】
本発明による化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販のＨＥＫ−２９３由来のレポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本明細書でレポーター遺伝子アッセイとも呼ぶ、ＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験するとき、本発明による化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
【０３５４】
本発明による特定の化合物は、本明細書で述べる蛍光偏光アッセイで試験するとき、ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。実際、当アッセイで試験するとき、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（先のように、当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
【０３５５】
以下の実施例は、本発明による化合物の製造を例示するものである。
【０３５６】
実施例の化合物は、下記のアッセイの一方又は両方で試験した。
【０３５７】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の製造
下文で「化合物（Ａ）」と呼ぶ１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）の例４９９に記載されている手順又はそれと同様の手順により製造することができる。
【０３５８】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。２つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に２０μＬのアリコートを除去し、１２００ＲＲ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステムによるＬＣ−ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が５−及び６−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕを有する、１．４２及び１．５０分の保持時間の２つの近接して溶出したピークを示した。２．２１分の保持時間のさらなるピークは、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応の５（−６）カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、３つのシグナルについて２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体への変換が６１．６％であったことがわかる。さらなる２０μＬのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ７９．８％及び８８．６％と測定された。混合物は、ＵＶ指向性分取ＨＰＬＣシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取ＨＰＬＣ精製の５３％の総収率に対応する、橙色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０３５９】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合の阻害
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での２０時間のさらなるインキュベーションの前に、２０ｍＭ  トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中で室温で６０分間ＴＮＦαとともにプレインキュベートすることにより、２５μＭから始まる５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度での１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの総アッセイ容積でそれぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
【０３６０】
蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物はすべて、５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【０３６１】
レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘導性ＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαのＥＣ５０は、０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液から希釈して（最終アッセイ濃度０．３％ＤＭＳＯ）、１０ポイント３倍連続希釈曲線（例えば、３００００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を得た。希釈化合物は、３８４ウエルマイクロタイタープレートに加え、１８時間インキュベートする前に、ＴＮＦαとともに６０分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、例えば、比色基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出媒体（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰の対照化合物による）とから計算し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
【０３６２】
レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例の特定の化合物が５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【実施例】
【０３６３】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０３６４】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳｉＯ２：シリカ
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ：酢酸
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ｂｒ．：幅広
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍ：質量
ＥｔＯＨ：エタノール
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ｂｓ．：幅広一重線
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ．  飽和
Ｈｅｘ  ヘキサン
ａｑ．  水性
メタノール性アンモニア溶液は、１００ｍＬの３７重量／重量％のＮＨ４ＯＨの水溶液を９００ｍＬのＭｅＯＨ中で混合することにより作製する。
【０３６５】
分析条件
すべてのＮＭＲは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで得た。
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴うすべての反応は、脱水した溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
すべての化合物ＬＣＭＳデータは、以下の方法を用いることにより測定した。
方法１：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５      ５
０．５０  ９５      ５
１．７５  ５      ９５
２．００  ５      ９５
２．２５  ９５      ５
方法２（Ｍ２）：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０３５％ギ酸
勾配プログラム（流速０．９ｍＬ／分、カラム温度５５℃）：
時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５      ５
２．００  ５      ９５
２．６０  ５      ９５
２．７０  ９５      ５
３．００  ９５      ５
方法３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）
流速：１ｍＬ／分  カラム温度：３５℃
溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸
直線勾配：ｔ＝０分  ５％Ａ、ｔ＝１．６分  ９８％Ａ、ｔ＝３分  ９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＰＤＡ（２００〜４００ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ正／負）質量範囲：１００〜８００
使用する分析条件が異なる場合、ＬＣＭＳデータについて異なる保持時間（ＲＴ）を得る可能性があることは、当業者には明らかであろう。
【０３６６】
（中間体１）
エチル２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセタート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−アミノ−ピラジン（２．５９ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノアート（２．６２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を褐色固体（０．６５ｇ、１５％）として得た。LCMS (ES+) 284.0/286.0 (M+H)+.
【０３６７】
（中間体２）
２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタノール
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９．００ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃〜−４０℃で４時間撹拌した。反応物を過剰のＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏで処理し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物（０．６８ｇ、８０％）として得た。
LCMS (ES+) 242.0/244.0 (M+H)+.
【０３６８】
（中間体３）
１−（ジフルオロメトキシ）−２−（ジメトキシメチル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．５１ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（４．１３ｍＬ、３７．７６ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＦ４（０．０８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（６．３０ｇ、１００％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.08 (d, J 8.1 Hz, 1 H), 6.40 (t, J 74.6 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 3.32 (s, 6 H).
【０３６９】
（中間体４）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化２０】
0006776272.tif 000022
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の中間体２（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホン酸（０．０１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び中間体３（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で処理し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ  １０％））により精製して、表題化合物を褐色固体（０．０６ｇ、１９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.16 (t, J 7.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J175.3 Hz, J2 72.2 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H). LCMS (ES+) 396.0/398.0 (M+H)+.
【０３７０】
（中間体５）
エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１００ｇ、５７５ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２Ｌ）に溶解し、ブロモピルビン酸エチル（１５５ｇ、６３６ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）を、機械的に撹拌された溶液に添加した。混合物を９５℃に加熱し、終夜撹拌した。
混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（６９．８ｇ、６９０ｍｍｏｌ、９６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。
混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ越しに濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９：１）ですすいだ。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共蒸発させた。得られた残渣を水とすり混ぜ、濾過し、固体を水及びＥｔ２Ｏですすいで、粗固体を得、これをシリカの大きいプラグ（約１ｋｇ）に通す濾過、溶離液９５：５  ＤＣＭ／ＥｔＯＨにより精製して、溶媒の蒸発後に表題化合物をベージュ色固体（８０ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 9.03 (m, 1H), 8.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS法3 RT 1.61分,  m/z 270, 272 (M+H)+.
【０３７１】
（中間体６）
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノール
無水ＴＨＦ（１８００ｍＬ）中の中間体５（９８．４ｇ、３６４ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌された懸濁液を、窒素雰囲気下で−７０／−７４℃に冷却した。ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（８００ｍｍｏｌ、８００ｍＬ）を窒素雰囲気下で約２時間かけて滴下添加した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの添加中、反応温度が−７０℃を超えないようにした。ＤＩＢＡＬ−Ｈの添加が完了した後、反応混合物を−７０℃未満に約３０分間保ち、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を数時間かけてゆっくりと室温に加温した。
反応混合物を、氷／水で冷却しながら、硫酸ナトリウム十水和物（３９２ｇ、１２１８ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物を、温度を＜２５℃に維持しながら終夜ゆっくりと撹拌した。混合物を大きいガラス焼結漏斗越しに濾過し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１で繰り返し洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、７８．２ｇの砂色固体を得た。
固体をジイソプロピルエーテルとすり混ぜて、固体を得、これを濾過により単離し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を再度ジイソプロピルエーテルとすり混ぜて、固体のさらなるバッチを得た。合わせた固体から表題化合物をベージュ色粉末（６６．８ｇ）として得た。
LCMS法3 RT 0.43分,  m/z 228, 230 (M+H)+.
【０３７２】
（中間体７）
５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３０７ｇ、７６６４ｍｍｏｌ）の溶液及び亜ジチオン酸ナトリウム（２２．２４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、クロロジフルオロメタン（１３３ｇ、１５３３ｍｍｏｌ）を、激しい機械的撹拌下で約３０〜４０分間にわたって反応混合物に通してパージした。反応が完了したら（使用されたクロロジフルオロメタンの量により判定）、これを直ちに氷／水で室温に冷却した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物（１３６ｇ）として得た。
【０３７３】
（中間体８）
【化２１】
0006776272.tif 000023
３−ブロモ−６−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，１０−ジヒドロオキセピノ［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）中の中間体６（６６．５ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、中間体７（１１３ｇ、４３７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（６３ｇ、４３１ｍｍｏＬ、１．５当量）及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１．６８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱し、窒素雰囲気下で４日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。混合物を焼結ガラス漏斗越しに濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を暗色油状固体として得、次のステップにおいてそのまま使用した。
LCMS法3 RT 2.06分,  m/z 460 (M+H)+.
【０３７４】
（中間体９）
【化２２】
0006776272.tif 000024
３−［６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
中間体８（２２５ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を、すべての物質が溶解するまで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）中で６０分間撹拌した。溶液をデカントし、濃ＨＣｌ水溶液（４３４ｇ、４４００ｍｍｏｌ、３６１ｍｌ、３７％）でｐＨ＝６に酸性化した。溶液を、固体ＮａＨＣＯ３を（ガス発生が止むまで）添加することにより中和し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で２回抽出した。水性層を再度ｐＨ＝６に酸性化し、２×１０００ｍＬのＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させて、表題化合物を黄色／褐色固体（１６９ｇ）として得た。固体をジイソプロピルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を黄色固体（１２５ｇ、７７％）として得た。
LCMS法3 RT 1.99分,  m/z 478 (M+H)+.
【０３７５】
（中間体１０）
【化２３】
0006776272.tif 000025
６−ブロモ−３−［１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
中間体９（１２５ｇ、２６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）及び水（９．４５ｇ、５２４ｍｍｏｌ、９．４５ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、続いて過ヨウ素酸（２３９ｇ、１０４９ｍｍｏｌ）及び三酸化クロム（０．５２４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を４５℃に加温し、２．５時間撹拌し、混合物をセライトのプラグ越しに濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（１Ｌ）とＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、蒸発乾固させて、１２４ｇの褐色固体を得た。
固体をＥｔＯＡｃとすり混ぜて、表題化合物を白色固体（７２ｇ）として得た。
LCMS法3 RT 1.90分,  m/z 492 (M+H)+.
【０３７６】
（中間体１１）
【化２４】
0006776272.tif 000026
メチル６−ブロモ−３−［１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
ヨードメタン（４１．７ｇ、２９３ｍｍｏｌ、１８．３５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の中間体１０（７２ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０．８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。２．５時間後、追加の炭酸カリウム（１５．２１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１０．４１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ）を添加した。反応混合物を水（２．５Ｌ）に注ぎ入れると、白色懸濁液が形成された。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（７０．６ｇ）を白色固体として得た。
LCMS法3 RT 2.10分,  m/z 520 (M+H)+
【０３７７】
（中間体１２）
【化２５】
0006776272.tif 000027
メチル３−ブロモ−６−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート
中間体１１（１７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（７．８７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物が暗緑色に変化し、０℃で撹拌を続けた。９０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、粗固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ及びｉＰｒ２Ｏの１：１混合物とすり混ぜて、赤色固体を得た。追加の物質をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）により母液から単離して、表題化合物を赤色／褐色固体（５．５ｇ）として得ることができる。
LCMS法3 RT 2.06分,  m/z 488 (M+H)+.
【０３７８】
（中間体１３）
【化２６】
0006776272.tif 000028
３−ブロモ−６−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オン
中間体１２（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて塩化ナトリウム（０．１３２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び水（０．０６ｍＬ）を添加した。混合物を、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を真空中で除去して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
LCMS法3 RT 2.02分,  m/z 428 (M+H)+.
【０３７９】
（中間体１４及び１５）
（６Ｒ，８Ｒ）−２−ブロモ−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール及び（６Ｓ，８Ｓ）−２−ブロモ−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール
【化２７】
0006776272.tif 000029
中間体１３（４１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。−７８℃に冷却した後、撹拌しながらＬ−セレクトリドを滴下添加した（９５６μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）。３０分後、追加のＬ−セレクトリドを添加した（２３μｌ）。２．５時間後、メタノール（２．５ｍｌ）、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）を添加した。室温に加温した後、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ６５分間で１００／０から９０／１０）により精製して、表題化合物をラセミ混合物（２０９ｍｇ、５１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 5.14 (ddd, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 3.38-3.49 (m, 1 H), 2.10 (dt, 1 H). LCMS-M2 (ES+) 1.68分, 430.0/432.0 (M+H)+.
【０３８０】
（中間体１６及び１７）
２−［［（６Ｒ，８Ｒ）−２−ブロモ−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトニトリル及び２−［［（６Ｓ，８Ｓ）−２−ブロモ−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトニトリル
【化２８】
0006776272.tif 000030
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１４及び１５（１０５ｍｇ、２４０μｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（２２ｍｇ、６０％）を添加した。１時間後、ブロモアセトニトリル（７０μｌ、９８０μｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を終夜静置した。反応を完了させるため、混合物を再度０℃に冷却し、さらなる水素化ナトリウム（２２ｍｇ、６０％）で処理した。次いで、氷浴を取り外し、２時間後、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ６５分間で１００／０から９０／１０）により精製し、単離した生成物を水／ＭｅＣＮから凍結乾燥して、表題化合物をラセミ混合物（７１ｍｇ、６２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.43 (dd,  1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (dd, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 4.63-4.75 (m, 2 H), 3.48-3.58 (m, 1 H), 2.26 (dt, 1 H). LCMS-M2 (ES+) 1.83分, 469.0/471.0 (M+H)+.
【０３８１】
（中間体１８及び１９）
２−［［（６Ｒ，８Ｒ）−２−ブロモ−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド及び２−［［（６Ｓ，８Ｓ）−２−ブロモ−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド
【化２９】
0006776272.tif 000031
中間体１６及び１７（８１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら酢酸中のＨＢｒの溶液（１．５ｍｌ、ｗｔ＝４５％）を添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物を中和した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ６５分間で１００／０から９０／１０）により精製して、表題化合物をラセミ混合物（４６ｍｇ、５５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.05 (dd,  1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.09-4.18 (m, 2 H), 3.42-3.53 (m, 1 H), 2.34 (dt, 1 H). LCMS-M2 (ES+) 1.65分, 487.0/489.0 (M+H)+.
【０３８２】
（例１）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化３０】
0006776272.tif 000032
１，４−ジオキサン／水（４．５／０．５ｍＬ）中の中間体４（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００５７ｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、反応物を８５℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ  １０％））により精製して、表題化合物を橙色固体（７５ｍｇ、２８％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分, 425.0 (M+H)+.
【０３８３】
（例２）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化３１】
0006776272.tif 000033
表題化合物は、例１について記載したものと同様の方法に従って、中間体４及び２−モルホリノピリミジン−５−イルボロン酸から調製した。
LCMS (ES+) RT 1.41分, 481.0 (M+H)+.
【０３８４】
（例３）
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
0006776272.tif 000034
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の例１（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４８％水溶液）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１２５℃で０．３時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.03 (d, 1 H, J  0.6 Hz), 7.94 (dd,  J 1.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.62 (m, 2 H), 6.39 (d,  J 0.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.21分, 411.0 (M+H)+.
【０３８５】
（例４及び５）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化３３】
0006776272.tif 000035
ＳＦＣ条件下におけるＷｈｅｌｋＯ−０１（Ｒ，Ｒ）（５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、２０ｇ／Ｌの濃度の５ｍＬ溶液の注入）上での６０ｍｇの中間体４の精製により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ７．３１分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー１）（（１Ｓ又はＲ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１６ｍｇ、２７％、例４）を得た。LCMS (ES+) RT 1.40分, 396.0/398.0 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ８．９９分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー２）（１Ｒ又はＳ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１３ｍｇ、２２％、例５）を得た。LCMS (ES+) RT 1.40分, 396.0/398.0 (M+H)+.
【０３８６】
（例６及び７）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化３４】
0006776272.tif 000036
ＳＦＣ条件下におけるＷｈｅｌｋＯ−０１（Ｒ，Ｒ）（５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、２０ｇ／Ｌの濃度の５ｍＬ溶液の注入）上での６０ｍｇの中間体４の精製により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ７．３１分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー１）（（１Ｓ又はＲ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１６ｍｇ、２７％、例４）を得た。LCMS (ES+) RT 1.40分, 396.0/398.0 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ８．９９分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー２）（１Ｒ又はＳ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１３ｍｇ、２２％、例５）を得た。LCMS (ES+) RT 1.40分, 396.0/398.0 (M+H)+.
【０３８７】
（例８及び９）
エナンチオマー１：（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール；エナンチオマー２：（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール
【化３５】
0006776272.tif 000037
ＤＭＥ／水（４／１ｍｌ）中の中間体１４及び１５（８５ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８４ｍｇ、７９０μｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０９ｍｇ、３９０μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン内で１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ６５分間で１００／０から９０／１０）により精製して、表題化合物をラセミ混合物（９３ｍｇ）として得、これはさらなる精製を必要とした。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（２１，５×２５０ｍｍ）１０μｍ、流速４０ｍｌ／分；勾配：ＭｅＣＮ／水  １０／９０（０分）、９０／１０（１２．５分）、９０／１０（１５分））の後、５５ｍｇのラセミ体を得た。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ［（２５０×３０  ｍｍ×ｍｍ）、５μｍ、流速３０ｍｌ／分、室温、Ｈｅｐ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ  ５：１：１＋０．０２％ＴＦＡ］上でのラセミ体の分離により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１５．７分）を収集し、合わせた画分を蒸発させ、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥した。残渣を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＤＣＭの混合物で処理した。水溶液をＤＣＭ（３×）で抽出した後、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。さらなる逆相カラムクロマトグラフィー［カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（２１，５×２５０ｍｍ）１０μｍ、流速４０ｍｌ／分；勾配：ＭｅＣＮ／水  １０／９０（０分）、９０／１０（１２．５分）、９０／１０（１５分）］及び水／ＭｅＣＮからの凍結乾燥の後、エナンチオマー１、（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オールを得た（１７ｍｇ、１８％、例８）。
1H NMR (DMSO-d6) δ:  9.19 (d, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.70 (br d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 3.43-3.53 (m, 1 H), 2.14 (dt, 1 H), 1.45 (s, 6 H). LCMS-M2 (ES+) RT 1.50分, 487.2 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ２２．７分）を収集し、エナンチオマー１について記載した通りに処理して、エナンチオマー２、（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール（１９ｍｇ、２０％、例９）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.19 (d, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 3.43-3.52 (m, 1 H), 2.15 (dt, 1 H), 1.45 (s, 6 H). LCMS-M2 (ES+) RT 1.50分, 487.2 (M+H)+.
【０３８８】
（例１０及び１１）
エナンチオマー１：２−［［（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド；エナンチオマー２：２−［［（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド
【化３６】
0006776272.tif 000038
ＤＭＥ／水（４／１ｍｌ）中の中間体１８及び１９（４４ｍｇ、９０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３９ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、２０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン内で１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ６５分間で１００／０から８５／１５）により精製して、表題化合物をラセミ混合物（４８ｍｇ）として得た。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ［（２５０×３０  ｍｍ×ｍｍ）、５μｍ、流速３０ｍｌ／分、室温、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ  ２：１：１＋０．１％ジエチルアミン］上でのラセミ体の分離により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１３．４分）を収集し、合わせた画分を蒸発させ、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、エナンチオマー１、（６Ｒ，８Ｒ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−オール（１６ｍｇ、３２％、例１０）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (d, 1 H), 9.01 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.07 (dd, 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.48-3.58 (m, 1 H), 2.38 (dt, 1 H), 1.45 (s, 6 H). LCMS-M2 (ES+) RT 1.48分, 544.2 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１６．４分）を収集し、画分を蒸発させ、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、エナンチオマー２、２−［［（６Ｓ，８Ｓ）−８−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［１，２］イミダゾ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ］アセトアミド（１６ｍｇ、３３％、例１１）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (d, 1 H), 9.01 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.07 (dd, 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.48-3.58 (m, 1 H), 2.32-2.41 (dt, 1 H), 1.45 (s, 6 H). LCMS-M2 (ES+) RT 1.48分, 544.2 (M+H)+.