(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006654636.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ａ１は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又は１Ｈ−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたヘテロシクリルであり；
Ａ２は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキソジヒドロキナゾリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ピロロピリジン、オキソジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾール−１−イル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、オキソ−１Ｈ−イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、オキソ−５Ｈ−イミダゾピリジニル又はオキソピペリジニルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ピロリジニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モルホリニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルピペラジニル、ハロフェニル及びカルボキシアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたヘテロシクリルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル又はアルキルスルホニルである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素又はクロロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ａ１が、アルキルチアゾリル、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、オキサゾリル又は１Ｈ−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルが、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
Ａ１が、アルキル−１Ｈ−イミダゾリル又はジアルキル−１Ｈ−イミダゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
Ａ１が、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、プロピル−１Ｈ−イミダゾリル又はジメチル−１Ｈ−イミダゾリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
Ａ２が、オキソジヒドロキナゾリニル、アルキルオキソジヒドロベンゾイミダゾリル又は１Ｈ−ピロロピリジンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
Ａ２が、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロベンゾイミダゾリル又は１Ｈ−ピロロピリジンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１１】
以下：
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−フェニルメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸 メチルエステル；
１−（２−メトキシ−エチル）−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−エチル−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−フェニルメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
７−フルオロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−メチル−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−ブロモ−３−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（２−メトキシ−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−ベンジル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
酢酸 ２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルエステル；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−｛１−［５−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−｛１−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−｛１−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（４−ブロモフェニル）−３−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−｛１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ナトリウム；
１−メチル−３−｛１−［５−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（１−｛５−メチル−２−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（４−ブロモフェニル）−２−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
１−メチル−３−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−メチル−３−（１−｛５−メチル−２−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］ピペリジン−２−オン；
１−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−［１−（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；及び
５−（４−ブロモフェニル）−３−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
から選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１２】
以下：
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１３】
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドールである化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１４】
以下の工程の１つを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を製造するためのプロセス：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
0006654636.tif 000090
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006654636.tif 000091
で示される化合物及び塩基の存在下で反応させること；又は
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
0006654636.tif 000092
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２Ｒであり、Ｒは、メチル又はｐ−トルイルであり、そして、Ａ１、Ａ２、及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義したとおりである］
で示される化合物を、上に定義したとおりの式（ＩＩＩ）で示される化合物及び還元剤の存在下で反応させること。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症又はループス腎炎を処置或いは予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項１８】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症又はループス腎炎を処置或いは予防するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１９】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症又はループス腎炎を処置或いは予防するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、特にシステインプロテアーゼであるカテプシンの（特にシステインプロテアーゼであるカテプシンＳの）優先的な阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006654636.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ａ１は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又は１Ｈ−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたヘテロシクリルであり；
Ａ２は、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキソジヒドロキナゾリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ピロロピリジン、オキソジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾール−１−イル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、オキソ−１Ｈ−イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、オキソ−５Ｈ−イミダゾピリジニル又はオキソピペリジニルであり、そして、置換されたヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ピロリジニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モルホリニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルピペラジニル、ハロフェニル及びカルボキシアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたヘテロシクリルである］
で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩又はエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼであるカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳの優先的な阻害剤であり、それゆえ、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、ガン、慢性腎疾患における心血管イベントの減少及び糖尿病性腎症のような代謝性疾患の処置に有用である。加えて、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群（sjorgen syndrome）、紅斑性狼瘡、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息及びアレルギーのような免疫が介在する疾患、並びに皮膚に関連する免疫疾患は、カテプシンＳ阻害剤で処置される適切な疾患である。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示されるそれら化合物及び前述されるそれらの塩自体、並びに治療活性物質としてのそれらの使用、それら化合物を製造するためのプロセス、中間体、医薬組成物、それら化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容し得る塩、疾病を予防及び／又は治療するための（特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、ガン、慢性腎疾患における心血管イベントの減少及び糖尿病性腎症の処置又は予防における）それら化合物及び塩の使用、そして、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、ガン、慢性腎疾患における心血管イベントの減少及び糖尿病性腎症の処置又は予防のための医薬を製造するためのそれら化合物及び塩の使用である。
【背景技術】
【０００５】
哺乳動物のカテプシンは、生物学的及び病理学的イベントの重要な工程に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、低分子による酵素活性の阻害が実現可能であるため、扱いやすい薬物ターゲットであると考えられ、それゆえ、医薬品業界において注目されている（非特許文献１、２）。
【０００６】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞のような抗原提示細胞、並びに平滑筋細胞において顕著に発現している（非特許文献３、４）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム硬化性の動脈では強いアップレギュレーションが見られる（非特許文献５、６）。
【０００７】
前臨床データは、適切なマウスモデルにおいて試験した場合、カテプシンＳ欠損マウスが、アテローム性動脈硬化が低減された表現型を有することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化症に重要であることを示唆している。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の破壊及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯＥ欠損マウスでは、急性のプラーク破裂イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＩｎＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を発症させた場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム硬化活性に加えて、進行した石灰化の強い減少が見られる（非特許文献７、８、９、１０）。これは、カテプシンＳの有望な阻害剤が、細胞外マトリックスの崩壊を低減することによって、炎症状態を低下させることによって、並びに進行した石灰化及びその後のその臨床徴候を減らすことによって、アテローム硬化性のプラークを安定化させるであろうことを示唆している。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症モデルにおいて記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能と一致している。第一に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、これを中性のｐＨで発揮することができる（これは、カテプシンＳを他の全てのカテプシンと区別する特徴である）。第二に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング（特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断）に関与して、その結果、アテローム硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低下させる、主なプロテアーゼである。高まった炎症は、更なる酸化による及びタンパク質分解による組織損傷をもたらし、その後、プラークを不安定化させる（非特許文献４、１１、１２）。
【０００９】
また、Ｃａｔ Ｓ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性により、それは、慢性閉塞性肺疾患に対する優れたターゲットにもなる（非特許文献１３）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を及ぼす（非特許文献１１、１４、１５、１６）。それゆえ、カテプシンＳの阻害剤は、幾つかの異なる疾患状況において有用であり得る。
【００１０】
また、カテプシンＳは、非特許文献１７によって記載されているとおり、腫瘍増殖の及び腫瘍細胞浸潤の低下においても役割を果たしている。加えて、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスと比較した場合、動脈の石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管イベントの減少に対して有益な効果を有し得ることを示す（非特許文献１８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Bromme, D., ‘Papain-like cysteine proteases’, Curr Protoc Protein Sci, 2001, Chapter 21, Unit 21 2
【非特許文献２】Roberts, R., ‘Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins’, Drug News Perspect, 2005, 18 (10), 605-14
【非特許文献３】Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y., ‘The Lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation’, Immunol Rev, 2005, 207, 229-41
【非特許文献４】Rudensky, A. and Beers, C., ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, 2006, (56), 81-95
【非特許文献５】Liu, J., et al., ‘Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes’, Atherosclerosis, 2006, 186 (2), 411-9
【非特許文献６】Sukhova, G. K., et al., ‘Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells’, J Clin Invest, 1998, 102 (3), 576-83
【非特許文献７】Aikawa, E., et al., ‘Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease’, Circulation, 2009, 119 (13), 1785-94
【非特許文献８】de Nooijer, R., et al., ‘Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis’, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, 29 (2), 188-94
【非特許文献９】Rodgers, K. J., et al., ‘Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques’, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26 (4), 851-6
【非特許文献１０】Sukhova, G. K., et al., ‘Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice’, J Clin Invest, 2003, 111 (6), 897-906
【非特許文献１１】Cheng, X. W., et al., ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 2004, 164 (1), 243-51
【非特許文献１２】Driessen, C., et al., ‘Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells’, J Cell Biol, 1999, 147 (4), 775-90
【非特許文献１３】Williams, A. S., et al., ‘Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation’, Pulm Pharmacol Ther, 2009, 22 (1), 27-32
【非特許文献１４】Burns-Kurtis, C. L., et al., ‘Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit’, Cardiovasc Res, 2004, 62 (3), 610-20
【非特許文献１５】Shi, G. P., et al., ‘Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth’, Circ Res, 2003, 92 (5), 493-500
【非特許文献１６】Wang, B., et al., ‘Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors’, J Biol Chem, 2006, 281 (9), 6020-9
【非特許文献１７】Roberta E. Burden in Clin Cancer Res, 2009; 15(19)
【非特許文献１８】Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本明細書中において、用語「アルキル」は、単独で或いは組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、詳細には１〜６個の炭素原子を有する直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、より詳細には１〜４個の炭素原子を有する直鎖の又は分岐鎖のアルキル基を表す。直鎖の及び分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体及びオクチルの異性体、詳細にはメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル及びプロピルである。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert.−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシである。
【００１４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で或いは組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、詳細にはフッ素、塩素又は臭素、より特にはフッ素及び塩素、より詳細には塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、前記基が少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、詳細には１〜５個のハロゲン、詳細には１〜３個のハロゲン（即ち１、２又は３個のハロゲン）で置換されていることを示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１５】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
【００１６】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせで、−ＳＯ２−基を表す。
【００１７】
用語「アミノ」は、単独で或いは組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
【００１８】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的な効果及び遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩であって、生物学的にも又はその他の点でも非所望ではない塩を指す。それらの塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、詳細には塩酸）、及び有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン）と、形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することから調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級の、第二級の及び第三級のアミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂）の塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物は、両性イオンの形態で存在し得る。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００１９】
「薬学的に許容し得るエステル」は、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供するために、一般式（Ｉ）で示される化合物が官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容可能で代謝的に変化しやすいエステル誘導体を含む。加えて、当該代謝的に変化しやすいエステルと類似する、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００２０】
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定ではないか又は反応性である１つ以上の官能基を含むならば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rdEd., 1999, Wiley, New York に記載されているような）を、当該技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当該文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２２】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則によって、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２３】
Ａ１における複素環の定義において、１Ｈ−イミダゾリルが非置換ではないことが好ましい。そして、置換された１Ｈ−イミダゾリルが、アルキル−１Ｈ−イミダゾリル又はジアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、好ましくはメチル−１Ｈ−イミダゾリル又はジメチル−１Ｈ−イミダゾリルであることが更に好ましい。この場合、アルキル−１Ｈ−イミダゾリル及びメチル−１Ｈ−イミダゾリルが特に好ましい。
【００２４】
本発明は、特に、以下に関する：
【００２５】
Ｒ１が、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００２６】
Ｒ１が、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００２７】
Ｒ２が、水素又はクロロである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００２８】
Ｒ４が水素である、式（Ｉ）で示される化合物；
【００２９】
Ａ１が、アルキルチアゾリル、ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、オキサゾリル又は１Ｈ−ピラゾリルであり、そして、置換されたヘテロシクリルが、アルキル、フェニル、フェニルアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３０】
Ａ１が、アルキル−１Ｈ−イミダゾリル又はジアルキル−１Ｈ−イミダゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３１】
Ａ１が、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、プロピル−１Ｈ−イミダゾリル又はジメチル−１Ｈ−イミダゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３２】
Ａ２が、オキソジヒドロキナゾリニル、アルキルオキソジヒドロベンゾイミダゾリル、（アルキルピロリジニル）オキソジヒドロベンゾイミダゾリル又は１Ｈ−ピロロピリジンである、式（Ｉ）で示される化合物；そして
【００３３】
Ａ２が、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロベンゾイミダゾリル、（メチルピロリジニル）オキソジヒドロベンゾイミダゾリル又は１Ｈ−ピロロピリジンである、式（Ｉ）で示される化合物。
【００３４】
本発明は、更に、以下から選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する：
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−フェニルメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸 メチルエステル；
１−（２−メトキシ−エチル）−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−エチル−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−フェニルメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
７−フルオロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−メチル−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−ブロモ−３−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（２−メトキシ−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−ベンジル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
酢酸 ２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルエステル；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−｛１−［５−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−｛１−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−｛１−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（４−ブロモフェニル）−３−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−｛１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ナトリウム；
１−メチル−３−｛１−［５−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（１−｛５−メチル−２−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（４−ブロモフェニル）−２−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
１−メチル−３−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−メチル−３−（１−｛５−メチル−２−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］ピペリジン−２−オン；
１−｛１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−［１−（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；及び
５−（４−ブロモフェニル）−３−［１−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン。
【００３５】
また、本発明は、特に、以下から選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する：
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１−｛１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；及び
３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。
【００３６】
更なる本発明は、特に、
Ａ１が、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５又はＡ１６であり；
【化２】
0006654636.tif 000003
Ｘ１が、酸素又はイオウであり；
Ｒ４が、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ５が、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ６が、アルキルであり；
Ｒ７が、アルキルであり；
Ｒ８が、アルキルであり；
Ｒ９が、アルキルであり；そして
Ｒ１０が、アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３７】
本発明は、特に、Ｒ４が、水素、メチル又はメトキシエチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３８】
本発明は、特に、Ｒ５が、水素、メチル、プロピル、フェニル、フェニルメチル又はメトキシエチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３９】
本発明は、特に、Ｒ６がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４０】
本発明は、特に、Ｒ７がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４１】
本発明は、特に、Ｒ８がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４２】
本発明は、特に、Ｒ９がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４３】
本発明は、特に、Ｒ１０がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４４】
本発明は、特に、Ａ１２が、以下：
【化３】
0006654636.tif 000004
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４５】
本発明は、特に、Ａ１３が、以下：
【化４】
0006654636.tif 000005
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４６】
本発明は、特に、Ａ１４が、以下：
【化５】
0006654636.tif 000006
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４７】
本発明は、特に、Ａ１５が、以下：
【化６】
0006654636.tif 000007
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４８】
本発明は、特に、Ａ１６が、以下：
【化７】
0006654636.tif 000008
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４９】
本発明は、特に、
Ａ２が、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５；Ａ２６；Ａ２７；Ａ２８又はＡ２９であり；
【化８】
0006654636.tif 000009
Ｘ２及びＸ３の一方が窒素であり、他方が−ＣＨ−であるか；或いは
Ｘ２及びＸ３が共に、同時に−ＣＨ−であり；
Ｘ４が、窒素又は−ＣＨ−であり；
Ｒ１１が、水素、メチル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ１２が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１３が、水素、モルホリニル、ピロリジニル又はメチルピペラジニルであり；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１５が、ハロフェニルであり；
Ｒ１６が、ハロゲンであり；そして
ｎが、０又は１である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５０】
本発明は、特に、Ｒ１１が、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシメチル（methoxmethyl）、ヒドロキシエチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルボニルオキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル又はカルボキシメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５１】
本発明は、特に、Ｒ１２が、水素、クロロ又はフルオロである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５２】
本発明は、特に、Ｒ１４が、水素又はクロロである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５３】
本発明は、特に、Ｒ１５がブロモフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５４】
本発明は、特に、Ｒ１６がフルオロである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５５】
以下の略語を本文において使用する：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物は、以降に示す方法によって、実施例に示す方法によって又は類似の方法によって調製され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販のものであるか、或いは、以降に示す若しくは実施例における方法に類似する方法によるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。他に指定されない限り、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びｎは、上に定義したものと同じ意味を有する。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１で説明するように調製され得る。
【００５８】
【化９】
0006654636.tif 000010
【００５９】
式（ＩＩ）の誘導体［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２Ｒ（Ｒは、メチル又はｐ−トルイルである）である］とピペリジン誘導体（ＩＩＩ）とを、塩基（例えば、水酸化カルシウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、或いはトリエチルアミン）の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの溶媒中で、ＲＴと、対応する溶媒の還流温度との間の温度で反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【００６０】
或いは、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２で説明するような還元的アミノ化によって得られ得る。
【００６１】
【化１０】
0006654636.tif 000011
【００６２】
アルデヒド誘導体（ＩＶ）とピペリジン誘導体（ＩＩＩ）とを、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、ＤＣＭ、ジクロロエタン又はＭｅＯＨなどの溶媒中で反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【００６３】
誘導体（ＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ１１である）は、スキーム３によって調製され得る。
【００６４】
【化１１】
0006654636.tif 000012
【００６５】
アミジン誘導体（Ｖ）を、第一に、溶媒としてイソプロパノール又は水酸化ナトリウム溶液中で２，３−ブタンジオンと反応させ、第二に、水中でＨＣｌと反応させることで、イミダゾール誘導体（ＶＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩ）を、トリエチルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることによって又は塩化メシルと反応させることによって、誘導体（ＩＩ）に変換することができる。
【００６６】
誘導体（ＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ１１である）を調製するための代替経路をスキーム４で説明する。
【００６７】
【化１２】
0006654636.tif 000013
【００６８】
式（ＩＸ）の化合物を、ｂ−ケトエステル誘導体（ＶＩＩＩ）とベンジルアミン（ＶＩＩ）との、アセトニトリル中、還流温度での反応によって得ることができる。式（ＩＸ）の化合物から誘導体（ＩＩ）への変換を水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて達成して、式（ＶＩａ）の化合物を得ることができ、これを、トリエチルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることによって又は塩化メシルと反応させることによって、（ＩＩ）に変換することができる。
【００６９】
また、スキーム５に示すように、式（ＩＸ）の化合物を、対応する誘導体（ＩＩ）に変換する前に、塩基（例えばカリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウム）の存在下、ヨードの又はブロモの誘導体（Ｒ４−Ｉ又はＲ４−Ｂｒ）と反応させることができる。
【００７０】
【化１３】
0006654636.tif 000014
【００７１】
また、誘導体（ＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ１１である）は、スキーム６により調製され得る。アミジン誘導体（Ｖ）とジヒドロキシアセトンとを、アンモニア溶液中で反応させて、イミダゾール誘導体（ＶＩｃ）を得て、これを、上述したとおりの式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００７２】
【化１４】
0006654636.tif 000015
【００７３】
誘導体（ＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ１５である）は、スキーム７により調製され得る。チオベンズアミド誘導体（Ｘ）と３−クロロ−２−ブタノンとの反応で、チアゾール誘導体（ＸＩ）を得て、これを、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の存在下、アセトニトリル中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００７４】
【化１５】
0006654636.tif 000016
【００７５】
誘導体（ＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ１２又はＡ１３である）は、スキーム８により調製され得る。ニトリル誘導体（ＸＩＩ）と保護された２−ヒドロキシアセトヒドラジド（ＸＩＩＩ）とを、カリウムtert−ブトキシドの存在下、ＭｅＯＨ中、還流温度で反応させることによって、トリアゾール誘導体（ＸＩＶ）を得ることができる。２−ヒドロキシアセトヒドラジドの適切な保護基は、ベンジル部分であり得るだろう。誘導体（ＸＩＶ）とヨウ化アルキルとを、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で反応させることで、式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物を得る。誘導体（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）を、保護基の開裂によって、そしてそれに続く、トリエチルアミンの存在下での、塩化チオニルとの反応又は塩化メシルとの反応によって、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。脱保護工程は、保護基がベンジル部分であるならば、水素化によって達成され得るだろう。
【００７６】
【化１６】
0006654636.tif 000017
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ａ１は、Ａ１６である）は、スキーム９により調製され得る。ボロン酸誘導体（ＸＩＸ）とピラゾール（ＸＸ）とを、ピリジン及び酢酸銅（ＩＩ）無水物の存在下で反応させ、式（ＸＸＩ）で示される化合物を得る。誘導体（ＸＸＩ）を、ホルミル化反応によって式（ＩＶ）の化合物に変換することができ、これは、例えば、オキシ塩化リン及びＤＭＦを用いて達成され得る。
【００７８】
【化１７】
0006654636.tif 000018
【００７９】
誘導体（ＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ１４である）は、スキーム１０により調製され得る。アニリン誘導体（ＸＸＩ）と硝酸ナトリウムとを、ＨＣｌの存在下で反応させ、その後２−クロロアセト酢酸エチルと反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物からピラゾール誘導体（ＸＸＩＩＩ）への変換を、トリエチルアミンの存在下で４−［プロパ−１−エンイル］モルホリンと反応させ、そして、初期反応生成物とＨＣｌとを、ジオキサン中で処理することによって達成することができる。誘導体（ＸＸＩＩＩ）を、２つの工程で式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。最初の工程を水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて達成して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができ、これを、トリエチルアミンの存在下で、塩化チオニルと反応させることによって又は塩化メシルと反応させることによって、（ＩＩ）に変換することができる。
【００８０】
【化１８】
0006654636.tif 000019
【００８１】
誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２１である）は、スキーム１１により調製され得る。式（ＸＸＶ）の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を使用して脱プロトン化することができ、その後、ヨードの又はブロモの誘導体（Ｒ１１−Ｉ又はＲ１１−Ｂｒ）（以下参照）と反応させて、誘導体（ＸＸＶＩ）を得ることができる。このタイプの変換に適切な保護基（ＰＧ）は、例えば、ベンジル基又はＢｏｃ基であり、これを、後続の工程において、パラジウム担持炭などの触媒の存在下で水素化することによって、或いはＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸を伴う加水分解によってのいずれかで容易に除去することができる。
【００８２】
【化１９】
0006654636.tif 000020
【００８３】
また、誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２１である）は、スキーム１２により調製され得る。水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用するアルデヒド誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）と保護された（ＰＧ＝保護基）４−アミノピペリジン（ＸＸＶＩＩ）との還元的アミノ化反応によって、誘導体（ＸＸＩＸ）を得ることができる。ニトロ誘導体（ＸＸＩＸ）からアニリン化合物（ＸＸＸ）への変換を、亜鉛末の存在下、ＭｅＯＨ（溶媒として）中、塩化アンモニウムと反応させることによって達成することができる。式（ＸＸＸ）の化合物とカルボニルジイミダゾールとの反応で誘導体（ＸＸＶ）を得て、これを、スキーム１１で記載したとおり保護基を開裂することによって式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００８４】
【化２０】
0006654636.tif 000021
【００８５】
アニリン誘導体（ＸＸＸ）は、スキーム１３に説明するように代替的に調製され得る。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング試薬を使用するカルボン酸誘導体（ＸＸＸＩ）と保護された４−アミノピペリジン（ＸＸＶＩＩ）との間のアミドカップリング反応でアミド誘導体（ＸＸＸＩＩ）を得て、その後、これを水素化アルミニウムリチウムと反応させることによって式（ＸＸＸ）の化合物に変換することができる。
【００８６】
【化２１】
0006654636.tif 000022
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ２は、Ａ２１であり、ｎ＝０、そして、Ｒ１１は、アミノ置換基である）の可能な調製法をスキーム１４で説明する。保護された４−アミノピペリジン（ＸＸＶＩＩ）と２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼンとを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）とアミン誘導体（ＸＸＸＩＶ）との反応は、式（ＸＸＸＶ）の化合物をもたらし、これを接触水素化の条件に供して、アニリン誘導体（ＸＸＸＶＩ）を得ることができる。誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）から対応する式（ＩＩＩ）の化合物への変換を、スキーム１２で記載したように、カルボニルジイミダゾールとの反応、そしてそれに続く、保護基の開裂によって達成することができる。
【００８８】
【化２２】
0006654636.tif 000023
ＮＲ’Ｒ’’は、Ｒ１３（Ｒ１３＝モルホリニル、ピロリジニル又はメチルピペラジニル）を表す。
【００８９】
誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２２である）は、スキーム１５により調製され得る。保護されたピペリドン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）と式（ＸＸＸＩＸ）の化合物とを、水酸化カリウムの存在下、ＭｅＯＨ中、高温で反応させて、誘導体（ＸＬ）をもたらし、これを、触媒としての酸化白金の存在下での水素化に供して、式（ＸＬＩ）の化合物を得ることができる。この反応シーケンスに可能な保護基（ＰＧ）は、Ｂｏｃ基であり得るだろう。保護基の開裂は、式（ＩＩ）の化合物をもたらす。
【００９０】
【化２３】
0006654636.tif 000024
【００９１】
誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２３である）は、スキーム１６により調製され得る。マロン酸ジエチルの脱プロトン化、そして、このアニオンとクロロ−ニトロベンゼン誘導体（ＸＬＩＩ）との反応は、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物をもたらし、これを、ＤＭＳＯ（溶媒として）中、塩化リチウム及び水を使用する高温での脱カルボアルコキシ化反応に供して、式（ＸＬＩＶ）の化合物を得ることができる。触媒としての酸化白金の存在下での、水素を使用するニトロ基の還元、そしてそれに続く、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での、得られた式（ＸＬＶ）の化合物と誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）との反応は、式（ＸＬＶＩ）の化合物をもたらす。この反応シーケンスに適切な保護（ＰＧ）基はＢｏｃ基であり得るだろうし、これをＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸で開裂して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００９２】
【化２４】
0006654636.tif 000025
【００９３】
誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２６であり、そして、Ｘ４＝ＣＨ）は、スキーム１７により調製され得る。ブロモメチルケトン誘導体（ＸＬＶＩＩ）と保護された４−アミノピペリジン（ＸＸＶＩＩ）との反応、そしてそれに続く、シアン酸ナトリウムとの反応は、誘導体（ＸＬＶＩＩＩ）をもたらし、これを、最終の脱保護工程によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。この反応シーケンスに適切な保護（ＰＧ）基はＢｏｃ基であり得るだろうし、これをＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸で開裂することができる。
【００９４】
【化２５】
0006654636.tif 000026
【００９５】
誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２６であり、そして、Ｘ４＝Ｎ）への可能な経路をスキーム１８で説明する。保護されたピペリドン誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）とヒドラジンとの反応で、ヒドラゾン誘導体を得て、これを、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、ヒドラジン誘導体（ＸＬＩＸ）を得ることができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で式（ＸＬＩＸ）の化合物と誘導体（Ｌ）とを反応させることによって、式（ＬＩ）の化合物を得ることができる。この反応シーケンスのために適切な保護（ＰＧ）基はＢｏｃ基であり得るだろうし、これを最終工程でＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸で開裂して、誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００９６】
【化２６】
0006654636.tif 000027
【００９７】
誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ２は、Ａ２８である）は、スキーム１９による合成経路を使用して得られ得るだろう。トリエチルアミンの存在下、Ｂｏｃ保護された４−アミノピペリジンと４−クロロ−３−ニトロピリジンとの反応で誘導体（ＬＩＩ）を得て、これを、触媒としてパラジウム炭素を使用する水素化反応に供して、誘導体（ＬＩＩＩ）を得ることができる。誘導体（ＬＩＩＩ）を、触媒量の４−トルエンスルホン酸の存在下で、オルトギ酸トリエチルで処理して、化合物（ＬＩＶ）を得ることができ、これを３−クロロ過安息香酸で酸化して（ＬＶ）に変換した。（ＬＶ）を無水酢酸で処理し、それに続きＨＣｌと反応させることで、誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ａ１は、Ａ２８である）をもたらす。
【００９８】
【化２７】
0006654636.tif 000028
【００９９】
したがって、本発明はまた、以下の工程の１つを含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスに関する：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２８】
0006654636.tif 000029
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２９】
0006654636.tif 000030
で示される化合物及び塩基の存在下で反応させること；又は
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化３０】
0006654636.tif 000031
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２Ｒであり、Ｒは、メチル又はｐ−トルイルであり、そして、Ａ１、Ａ２、Ｒ１〜Ｒ３は、上に定義したとおりである］
で示される化合物を、上に定義したとおりの式（ＩＩＩ）で示される化合物及び還元剤の存在下で反応させること。
【０１００】
工程（ａ）において、塩基は、例えば、水酸化カルシウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、或いはトリエチルアミンである。
【０１０１】
工程（ａ）は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの溶媒中、ＲＴと、対応する溶媒の還流温度との間の温度で実施され得る。
【０１０２】
工程（ｂ）において、還元剤は、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１０３】
工程（ｂ）は、ＤＣＭ、ジクロロエタン又はＭｅＯＨなどの溶媒中で行われ得る。
【０１０４】
ここで、本発明を以下の実施例によって説明するが、これらは限定的な性質を持つものではない。
【実施例】
【０１０５】
実施例１
１−メチル−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化３１】
0006654636.tif 000032
１−メチル−３−（４−ピペリジル）ベンズイミダゾール−２−オン（CAS 53786-10-0）（１００mg；０．４３２mmol）をＤＭＦ（１．５ml）中に溶解し、Ｃａ（ＯＨ）２（６７mg；９６％；０．８６５mmol）を加えた。懸濁液をＲＴで１５分間撹拌し、次に、４−（クロロメチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；塩酸塩（中間体１）（１３５mg；０．４３２mmol）のＤＭＦ（１．５ml）中溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を希釈したＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して、標題化合物（１４１mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
以下の実施例を、実施例１と同様にして調製した：
【０１０７】
【表１】
0006654636.tif 000033
0006654636.tif 000034
0006654636.tif 000035
0006654636.tif 000036
0006654636.tif 000037
0006654636.tif 000038
0006654636.tif 000039
0006654636.tif 000040
0006654636.tif 000041
0006654636.tif 000042
0006654636.tif 000043
0006654636.tif 000044
0006654636.tif 000045
【０１０８】
実施例１２
５−（４−ブロモフェニル）−３−［１−［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
【化３２】
0006654636.tif 000046
５−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；トリフルオロ酢酸塩（中間体４２）をエタノール中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６当量）を０℃で加えた。次に、メタンスルホン酸［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル（中間体２７）（１当量）を加え、混合物を１６時間、加熱して還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及びブラインで洗浄した。溶媒の除去後、残っている残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
以下の実施例を、実施例１２と同様にして調製した：
【０１１０】
【表２】
0006654636.tif 000047
【０１１１】
実施例３０
５−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化３３】
0006654636.tif 000048
酢酸 ２−（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチルエステル（実施例２９）（８５mg；０．１４７６mmol）をＭｅＯＨ（１ml）中に溶解し、水（３００μl）中のＮａＯＨ（１２mg；０．２９５mmol）の溶液を加えた。黄色の溶液をＲＴで１．５時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨを除去し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を希釈したＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して、標題化合物（６０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例３４
（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸
（６−クロロ−３−｛１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸 メチルエステル（実施例３３）（８５mg；０．１５１２mmol）をＭｅＯＨ（１ml）中に溶解し、ＮａＯＨ（１２mg；０．３０２mmol）の水（３００ul）中溶液を加えた。黄色の溶液をＲＴで１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを除去した。残っている残留物に、水及び０．１N ＨＣｌ（１５１２μl）を加えた。０．１N ＨＣｌの添加によってｐＨを慎重に７に調整した。生じた沈殿物を濾別し、少量の水及び少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（５８mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例５２
３−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化３４】
0006654636.tif 000049
３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルバルデヒド（中間体２５）（７５mg）及び３−（４−ピペリジル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン（CAS 79098-75-2）（６８mg）をＤＣＭ（４ml）中に溶解した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４mg）及びＡｃＯＨ（５１μl）を加え、混合物を２０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、標題化合物（１０３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
中間体
中間体１
４−（クロロメチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；塩酸塩
【化３５】
0006654636.tif 000050
工程１：
４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミジン；塩酸塩二水和物（CAS 175278-62-3）（５ｇ；１９．１８mmol）のイソプロパノール（７０ml）中還流溶液に、２，３−ブタンジオン（２．１０ml；２４．０mmol）を加え、反応混合物を２３時間、加熱して還流させた。反応混合物を濃縮乾固し、水（２０ml）及び４N ＨＣｌ（４０ml）を加え、褐色の懸濁液を３時間、加熱して還流させた。混合物を再度濃縮乾固し、トルエンとの共エバポレーション（co-evaporation）によって残留水を除去した（６回）。残っている［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール；塩酸塩（明褐色の固体、５．９３ｇ）を更なる精製なしに次の工程に使用した。
【０１１５】
工程２：
工程１で得られた［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール；塩酸塩（９３０mg；３．１８mmol）をトルエン（１０ml）中に懸濁した。ＳＯＣｌ２（２ml；２８．６mmol）のトルエン（２ml）中溶液をＲＴで滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を５分間、６５℃まで加熱し、次にＲＴまで冷まし、ＲＴで２時間撹拌した。ジエチルエーテル（およそ５０ml）を加え、明褐色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標題化合物（８９１mg、オフホワイトの固体）を更なる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋。
【０１１６】
以下の中間体を、中間体１と同様にして調製した：
【０１１７】
【表３】
0006654636.tif 000051
0006654636.tif 000052
【０１１８】
中間体１２：1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.38 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 8.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H)。
【０１１９】
中間体１３：1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.36 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 2H)。
【０１２０】
中間体１５：1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):  δ 2.40 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H)。
【０１２１】
中間体１６：1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):  δ 4.94 (s, 2H), 7.45 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H)。
【０１２２】
中間体６ａ
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン；塩酸塩
【化３６】
0006654636.tif 000053
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（２ｇ；９８％；９．５３mmol）のＣＨＣｌ３（１６ml）及びＭｅＯＨ（４ml）中溶液を０℃に冷却した。次に、この溶液にＨＣｌガスを通して４５分間バブリングした。フラスコを閉め、冷蔵庫で一晩保存した。次に、過剰のＨＣｌガスを除去するためにアルゴンを通してバブリングし、全ての溶媒をエバポレートした。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液；２４ml；４７．７mmol）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。次に、再度ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液；２４ml；４７．７mmol）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残っている白色の泡状固体（２．５６ｇ）を精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
以下の中間体を、中間体６ａと同様にして調製した：
【０１２４】
【表４】
0006654636.tif 000054
【０１２５】
中間体１３ａ
４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミジン；塩酸塩
【化３７】
0006654636.tif 000055
ＮＨ４Ｃｌ（９１０mg、１７mmol）のトルエン（２０ml）中懸濁液に、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ溶液、８．５ml、１７mmol）を０℃で滴下して加えた。次に、４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（CAS 312-21-0）（８００mg、３．４mmol）のトルエン（１０ml）中溶液を加え、反応混合物を一晩、加熱して還流させた。反応混合物をＲＴまで冷まし、シリカゲル（４０ｇ）のＤＣＭ（２００ml）中懸濁液に加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：１（３５０ml）で洗浄した。濾液をエバポレートすることによって標題化合物（１．０８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
以下の中間体を、中間体１３ａと同様にして調製した：
【０１２７】
【表５】
0006654636.tif 000056
【０１２８】
中間体１４ａ
４−イソブチルスルホニルベンゾニトリル
【化３８】
0006654636.tif 000057
工程１：
２−メチルプロパン−１−チオール（１．６８ml、１５．４mmol）のＤＭＦ（２０ml）中溶液に、水素化ナトリウム（５５％油中分散物、４０４mg、１６．８mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、４−フルオロベンゾニトリル（１．７ｇ、１４．０mmol）のＤＭＦ（５ml）中溶液を滴下して加えた。４時間後、１N ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＤＣＭ  １：１）で精製して、４−イソブチルスルホニルベンゾニトリル（１．８３ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２９】
工程２：
４−イソブチルスルホニルベンゾニトリル（１．８３ｇ、９．６mmol）のＭｅＯＨ（３５ml）中溶液に、オキソン（Oxone）（１０ｇ）の水（３５ml）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、標題化合物（２．２３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．３（Ｍ＋ＯＡｃ）−。
【０１３０】
中間体１５ｂ
４−ベンジルスルホニルベンゾニトリル
【化３９】
0006654636.tif 000058
標題化合物を、２−メチルプロパン−１−チオールの代わりにフェニルメタンチオールを使用して中間体１４ｂと同様にして調製し、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３１】
中間体１７
４−（クロロメチル）−５−（２−メトキシエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；塩酸塩
【化４０】
0006654636.tif 000059
工程１：
５−メトキシ−３−オキソペンタン酸メチル（CAS 62462-05-9）（２．０ｇ、１２mmol）のＡｃＯＨ（３．０ml）中溶液に、ＮａＮＯ２（９４８mg、１４mmol）の水（３．５ml）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した後、更に水（１０ml）を加えた。更に２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。２−ヒドロキシイミノ−５−メトキシ−３−オキソペンタンメチル（２．２３ｇ）が明褐色の油状物として残り、精製なしに次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３２】
工程２：
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（２．２４ｇ、１２．８mmol）及び２−ヒドロキシイミノ−５−メトキシ−３−オキソペンタンメチル（２．２ｇ、１１．６mmol）のアセトニトリル（３０ml）中溶液を５時間、加熱して還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、残っている残留物をカラムクロマトグラフィーで（１回目は、１００ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１で、そして、２回目は、５０ｇシリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ２：１で）精製した。５−（２−メトキシエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（９３５mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３３】
工程３：
５−（２−メトキシエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１００mg、０．３mmol）のＴＨＦ（４ml）中溶液に水素化アルミニウムリチウム（２８mg、０．７３mmol）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残っている固体をＤＣＭでトリチュレートして、［５−（２−メトキシエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（７０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３４】
工程４：
［５−（２−メトキシエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（７０mg、０．２３mmol）のトルエン（３．０ml）中懸濁液に塩化チオニル（８５μl）を加え、混合物をＲＴで撹拌した。反応の完了後、ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物（７８mg）を白色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.98 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.60 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H)。
【０１３５】
以下の中間体を、中間体１７と同様にして調製した：
【０１３６】
【表６】
0006654636.tif 000060
【０１３７】
中間体１９：1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4.29 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.20-7.45 (m, 5H), 8.00 (d, J= 9 Hz, 2H), 8.31 (d, J= 9 Hz, 2H)。
【０１３８】
中間体２０
４−（クロロメチル）−１，５−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール；塩酸塩
【化４１】
0006654636.tif 000061
工程１：
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタン酸エチル（CAS 66508-93-8）（３．０ｇ、１８．９mmol）及び［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（３．６３ｇ、２０．７mmol）のアセトニトリル（４０ml）中溶液を一晩、加熱して還流させた。次に、反応混合物を０℃まで冷まし、生じた沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３．４５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
工程２：
５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．３５mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（４１４mg、３．６９mmol）のアセトニトリル（１０ml）中懸濁液にヨウ化メチル（２３０ml、３．６９mmol）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。相分離後、水性物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜３：１）で精製して、３，５−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１８１mg、白色の固体）及び白色の固体として所望の１，５−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−カルボン酸エチル（４２４mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
工程３：
１，５−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１７５mg、０．５６mmol）のＴＨＦ（３ml）中溶液に水素化アルミニウムリチウム（２８mg、０．７３mmol）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残っている固体をＤＣＭでトリチュレートして、［１，５−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−イル］メタノール（９６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
工程４：
［１，５−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−イル］メタノール（８０mg、０．３mmol）のトルエン（３．０ml）中懸濁液に塩化チオニル（１０８μl）を加え、混合物をＲＴで撹拌した。反応の完了後、ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物（９６mg）を白色の固体として得た。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H)。
【０１４２】
中間体２１
４−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール；塩酸塩
【化４２】
0006654636.tif 000062
工程１：
水素化ナトリウム（５５％油中分散物、６４mg、１．３mmol）のＤＭＦ（４ml）中懸濁液に、５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３３１mg、１．１mmol）のＤＭＦ（１ml）中溶液を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。次に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１１０μl）を加え、反応混合物を一晩、１００℃まで加熱した。混合物をＲＴまで冷まし、再度、水素化ナトリウム（５５％油中分散物、６mg）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１０μl）を加えた。再度、反応混合物を一晩、１００℃まで加熱した。次に、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１）で精製して、３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１２２mg、明黄色の油状物）及び明黄色の油状物として所望の１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１２３mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
工程２：
水素化アルミニウムリチウム（１４mg、０．４mmol）のＴＨＦ（４ml）中懸濁液に、１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１１５mg、０．３mmol）のＴＨＦ（４ml）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１ｇ）とシリカゲル（１ｇ）と２０滴の水との混合物を少しずつ加え、撹拌を１０分間続けた。混合物を濾過し、濾液をエバポレートして、［１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−イル］メタノール（８９mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
工程３：
［１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−４−イル］メタノール（８５mg、０．３mmol）のトルエン（５．０ml）中溶液に塩化チオニル（１００μl）を加え、混合物をＲＴで撹拌した。反応の完了後、全ての揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物を橙色の固体として得た（９０mg）。NMR (CDCl3, 300 MHz):  δ2.61 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.67 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H)。
【０１４５】
中間体２２
５−（クロロメチル）−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【化４３】
0006654636.tif 000063
工程１：
２−ベンジルオキシアセトヒドラジド（CAS 39256-35-4）（２．８４ｇ；１５．８mmol）のＭｅＯＨ（４０ml）中溶液に、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（CAS 455-18-5）（５．３９ｇ；３１．５mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１．０６ｇ；９．４６mmol）を加え、混合物を２２時間、加熱して還流させた。黄色の溶液をＲＴまで冷まし、水を加えた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残っている水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７５：２５）で精製して、５−（ベンジルオキシメチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．９３ｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
工程２：
５−（ベンジルオキシメチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ；３mmol）のＴＨＦ（１５ml）中溶液に、粉末ＫＯＨ（３１３mg；８６％；４．８mmol）、ヨウ化メチル（２８０μl；４．５mmol）及びＢｕ４ＮＢｒ（９７mg、０．３mmol）を加え、懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜８０：２０）で精製して、５−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール（８４９mg、明黄色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び３−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール（１４１mg、明黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１４７】
工程３：
５−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール（８３０mg；２．３９mmol）、ギ酸アンモニウム（１．５５ｇ；２３．９mmol）及びパラジウム（炭素担持１０％、８０mg）のＥｔＯＨ（１２ml）中懸濁液を２０時間、加熱して還流させた。ギ酸アンモニウム（７７５mg；９７％；１１．９mmol）を加え、黒色の懸濁液を更に４時間、加熱して還流させた。再度ギ酸アンモニウム（７７５mg）を加え、混合物を一晩、加熱して還流させた。反応混合物をＲＴまで冷まし、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液をエバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜３０：７０）で精製して、［２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（４８８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
工程４：
塩化チオニル（０．６２ml；８．５４mmol）のトルエン（１ml）中溶液を、［２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（２４４mg；０．９４９mmol）のトルエン（４ml）中懸濁液にＲＴで加えた。添加が完了した後、混合物を５分間、６５℃まで加熱し、次にＲＴまで冷まし、この温度で２．５時間撹拌した。次に、ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２６９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.99 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H)。
【０１４９】
中間体２３
３−（クロロメチル）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【化４４】
0006654636.tif 000064
標題化合物を、３−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾールから中間体２２と同様にして調製し、褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4.00 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H)。
【０１５０】
中間体２４
３−（クロロメチル）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール
【化４５】
0006654636.tif 000065
工程１：
２−クロロアセト酢酸エチル（CAS 609-15-4）（１．８２ml；９５％；１２．４１mmol）を、ＲＴで、酢酸ナトリウム三水和物（１．６９ｇ；１２．４１mmol）のＥｔＯＨ（７０ml）及び水（３．５ml）中溶液に加えた。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次に０℃まで冷却した。２番目のフラスコにおいて、ＮａＮＯ２（８５６mg；１２．４１mmol）の水（１２ml）中溶液を、４−アミノベンゾトリフルオリド（２．０ｇ；１２．４１mmol）の６N ＨＣｌ（１９．５ml）中の白色懸濁液に０℃で滴下して加えた。全ての固体が溶解するまで、この反応混合物を０℃で撹拌した。次に、この溶液を最初の溶液に滴下して移した。添加している間に、固体が沈殿した。添加が完了した後、黄色の反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、およそ１／２の容量まで濃縮し、−２４℃で一晩保存した。沈殿した固体を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥した。残留物をトルエンでトリチュレートして、２−クロロ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラゾノ］酢酸エチル（３．２９４ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５１】
工程２：
プロピオンアルデヒド（２．０ml；９６％；２６．４mmol）を、２５分間かけて、Ｋ２ＣＯ３（２５６mg；１．８５１mmol）のモルホリン（５ml）中懸濁液に２５℃で加えた。次に、混合物を２５〜３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、これを濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、およそ２０％のモルホリンを含有する４−［プロパ−１−エンイル］モルホリン（２．１５ｇ、無色の油状物）を得た。この物質を更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
【０１５２】
工程３：
４−［プロパ−１−エンイル］モルホリン（工程２からの生成物、２７０mg；８０％；１．９６７mmol）の乾燥クロロホルム（３ml、エタノールフリー）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２３５μl；１．９６７mmol）を、続いて、２−クロロ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラゾノ］酢酸エチル（工程１からの生成物、５００mg；１．９６７mmol）の脱水クロロホルム（３ml、エタノールフリー）中懸濁液を加えた。添加が完了した後、黄色の溶液を４０℃で１時間、次にＲＴで一晩撹拌した。水を加え、０．１N ＨＣｌを添加することによってｐＨを５に調整した。この混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をジオキサン（６ml）中に溶解し、２N ＨＣｌ（１．５ml）を加えた。溶液を１時間、加熱して還流させ、次に濃縮乾固した。残っている残留物をクロロホルム中に溶解し、この溶液を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている物質をカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９０：１０）で精製して、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０６mg）を明褐色の油状物として得、これは放置後に凝固した。
【０１５３】
工程４：
４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００mg；０．３３５mmol）のＴＨＦ（４ml）中溶液を、ＴＨＦ（２ml）中の水素化アルミニウムリチウム（１５mg；０．３９６mmol）の冷却した懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液をＲＴで２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｇ）とシリカゲル（０．３ｇ）と８滴の水との混合物を少しずつ加え、撹拌を１０分間続けた。固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄し、濾液をエバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）で精製して、［４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−３−イル］メタノール（５９mg）を黄色の油状物として得、これは放置後に凝固した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程５：
［４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−３−イル］メタノール（５４mg；０．２１１mmol）のトルエン（１ml）中溶液に塩化チオニル（７６．４μl）を加え、溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、標題化合物（５６mg）を褐色の油状物として得て、これは冷凍庫内で凝固した。NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.15 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H) 8.45 (s, 1H)。
【０１５５】
中間体２５
３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルバルデヒド
【化４６】
0006654636.tif 000066
工程１：
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（５．０ｇ、２６mmol）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０８ｇ、１３mmol）及びピリジン（２．１１ml）のＤＣＭ（１６０ml）中混合物に、酢酸銅（ＩＩ）無水物（９．５６３ｇ、５３mmol）及び４Åモレキュラーシーブを加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜８０：２０）で精製して、３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール（２．３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程２：
３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール（１．０ｇ、４mmol）のＤＭＦ（１０ml）中溶液にオキシ塩化リン（６０７μl）を加え、混合物を９０℃まで加熱した。４時間後、再度オキシ塩化リン（４０５μl）を加え、一晩、９０℃まで加熱を続けた。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１）で精製して、標題化合物（４６０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．４（Ｍ＋ＯＡｃ）−。
【０１５７】
中間体２６
メタンスルホン酸 ［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル
【化４７】
0006654636.tif 000067
工程１：
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン；塩酸塩（８ｇ、３５．６２mmol）と二量体の１，３−ジヒドロキシアセトン（６．４２ｇ、３６．６２mmol）とのアンモニア溶液（３０％、９０ml）中溶液を１時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４：１）で精製して、［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（３．２ｇ、３７％）を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.76 Hz, 1H), 4.91 & 5.16 (一対のt, J= 5.6 Hz & 5.4 Hz, 1H), 6.94 & 7.16 (一対のs, 1H), 4.91 & 5.16 (一対のt, J= 5.6 Hz & 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.12 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 12.61 & 12.77 (一対のs, 1H)。
【０１５８】
工程２：
［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（３ｇ、１２．３８mmol）のＤＣＭ（４０ml）中溶液に、トリエチルアミン（３．４ml、２４．３９mmol）を加え、続いて、塩化メシル（１．４３ml、１８．５mmol）を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６：４）で精製して、標題化合物（２．６ｇ、６５％）を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.26 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.44 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.2Hz, 2H), 13.3 (brs, 1H)。
【０１５９】
中間体２７
メタンスルホン酸 ［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル
【化４８】
0006654636.tif 000068
工程１：
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン；塩酸塩（１０ｇ、４４．５２mmol）及び２，３−ブタンジオン（４．６ｇ、５３．４２mmol）の水（５０ml）中溶液に、混合物のｐＨが８に調整されるまで、２N ＮａＯＨ溶液（２３ml）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。次に、４N ＨＣｌ（７６ml）を加え、混合物を４時間、加熱して還流させた。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、８N ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加することによってｐＨを９に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、冷水、そして５０％水性エタノールで順次洗浄し、減圧下で乾燥した。残っている固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４：１）で精製して、［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（５．８ｇ、５１％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.14 & 2.25 (一対のs, 3H), 4.35 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.70 (brs, 1H), 5.02 (brs, 1H), 7.76 (d, J= 7.68 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 7.44 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 6.88 Hz, 1H), 12.40 & 12.53 (一対のbrs, 1H)。
【０１６０】
工程２：
［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（２．５ｇ、９．７６mmol）のＤＣＭ（８０ml）中溶液に、トリエチルアミン（２．７２ml、１９．５１mmol）を加え、続いて、塩化メシル（１．１３ml、１４．６０mmol）を０℃で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６：４）で精製して、標題化合物（３．１ｇ、９５％）を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 8 Hz, 2H), 9.96 (brs, 1H)。
【０１６１】
中間体２８
４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール
【化４９】
0006654636.tif 000069
工程１：
４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（CAS 72505-21-6）（４ｇ、１９．５mmol）及び３−クロロ−２−ブタノン（３．９ml、３９mmol）のイソプロパノール（２０ml）中溶液を３０時間、加熱して還流させた。反応混合物を１０mlの容量まで濃縮し、５０℃まで冷まし、ジイソプロピルエーテル（２０ml）を滴下して加えた。溶液をＲＴまで冷まし、得られた結晶を濾別し、氷冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、２．６ｇ（８．９mmol）の４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール塩酸塩をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程２：
４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール塩酸塩（２．６ｇ、８．９mmol）を酢酸エチル及び氷水中に懸濁した。トリエチルアミン（１．２ml、８．９mmol）を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水（１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を減圧下で乾燥し、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル（３０ml）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０５ｇ、１１．５mmol）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１４５mg、０．８９mmol）を加え、反応混合物をＲＴで１４時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色の結晶を得た。結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン）で精製して、３８５mg（１．２mmol）の標題化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
中間体２９
５−クロロ−３−メチル−１−（４−ピペリジル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化５０】
0006654636.tif 000070
工程１：
５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−２−ベンズイミダゾロン（３ｇ；９７％；１１．５６mmol）を、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．５７５ｇ；９８％；１１．５６mmol）のＴＨＦ（３５ml）中溶液に０℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで温まるにまかせ、希釈したＮａ２ＣＯ３溶液（およそ３０ml）を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−（５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．９３６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
工程２：
水素化ナトリウム（５５％油中分散物、２７mg；０．６２５mmol）のＤＭＦ中懸濁液に、４−（５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg；０．５６８mmol）のＤＭＦ（２ml）中溶液をＲＴで滴下して加えた。１時間後、ヨウ化メチル（３８．９μl；０．６２５mmol）のＤＭＦ（０．５ml）中溶液を滴下して加え、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。再度、ＤＭＦ（０．５ml）中のヨウ化メチル（３８．９μl；０．６２５mmol）を加え、反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。次に、氷／水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、４−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程３：
４−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg；０．５４７mmol）のＤＣＭ（２ml）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ml）をＲＴで加えた。溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、残留物を１N ＮａＯＨ溶液とＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、標題化合物（１２９mg）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
以下の中間体を、中間体２９と同様にして調製した：
【０１６７】
【表７】
0006654636.tif 000071
【０１６８】
中間体３６
５−クロロ−３−（２−メチルスルホニルエチル）−１−（４−ピペリジル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化５１】
0006654636.tif 000072
工程１：
４−［５−クロロ−３−（２−メチルスルファニルエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１９５mg；０．４５８mmol、ヨウ化メチルの代わりに２−クロロエチルメチルスルフィドを使用して、４−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（中間体２９、工程２）と同様にして調製した）のＭｅＯＨ（２．５ml）中溶液を０℃に冷却し、Ｏｘｏｎｅ（４２２mg；０．６８７mmol）の水（２ml）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、４−［５−クロロ−３−（２−メチルスルホニルエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２０３mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
工程２：
標題化合物を、４−［５−クロロ−３−（２−メチルスルホニルエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから中間体２９と同様にして調製し、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体３７
１−メチル−３−（４−ピペリジル）−４Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５２】
0006654636.tif 000073
工程１：
水素化ナトリウム（５５％油中分散物、１５mg；０．３mmol）のＤＭＦ（０．５ml）中懸濁液に、３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン（CAS 79098-88-7）（１００mg、０．３mmol）のＤＭＦ（２ml）中溶液を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に、ヨウ化メチル（２１μl）のＤＭＦ（２ml）中溶液を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。更にヨウ化メチル（４μl）を加え、反応混合物を１時間、４０℃まで加熱した。氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−１−メチル−４Ｈ−キナゾリン−２−オン（１０４mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程２：
３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−１−メチル−４Ｈ−キナゾリン−２−オン（１０２mg）のエタノール（１２ml）中溶液を、水素雰囲気下、パラジウム（炭素担持１０％、１０mg）の存在下で２日間維持した。次に、溶液をダイカライト（Dicalit）で濾過し、濾液をエバポレートして、標題化合物（７５mg）を帯緑色（greenish）の油状物として得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７２】
中間体３８
１−（２−メトキシエチル）−３−（４−ピペリジル）−４Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５３】
0006654636.tif 000074
標題化合物を、中間体３７と同様にして、３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オンから、工程１におけるヨウ化メチルの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを使用して調製し、帯緑色の油状物として得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体３９
７−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン
【化５４】
0006654636.tif 000075
工程１：
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４．０ｇ、２２mmol）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４．５２３ｇ、２４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８４mg、４mmol）及びトリエチルアミン（６．０２４ml、４３mmol）のＥｔＯＡｃ（６０ml）中混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９７１ｇ、２６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド（４．０ｇ）を薄い黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７４】
工程２：
水素化アルミニウムリチウム（５．０４ｇ、１３２．８mmol）のジオキサン（３０ml）中懸濁液を加熱して還流させた。次に、Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド（５．９ｇ、３７．９mmol）のジオキサン（５５ml）中溶液を３０分間かけて滴下して加え、６時間、加熱還流を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ml）を慎重に加えた。次に、混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液（５０ml）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（２００ｇシリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３〜９０：１０）で精製して、２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−フルオロ−ベンズアミド（１．７５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
工程３：
２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−フルオロ−ベンズアミド（１．３ｇ、４．１mmol）のＴＨＦ（２０ml）中溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾールを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次にＲＴで４時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン（１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
工程４：
３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン（１．３６ｇ）のエタノール（１２ml）中溶液を、水素雰囲気下、パラジウム（炭素担持１０％、１３６mg）の存在下で一晩維持した。反応混合物をダイカライト（Dicalite）で濾過し、濾液をエバポレートして、標題化合物（１．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体４０
３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５５】
0006654636.tif 000076
工程１：
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（CAS 271-34-1）（１８０mg、１．５mmol）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０７mg、３mmol）のＭｅＯＨ（５ml）中混合物に水酸化カリウム（３４２mg、６．１mmol）を加え、混合物を一晩、加熱して還流させた。更に４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５５mg）を加え、反応混合物を再度、一晩、加熱して還流させた。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過した。濾液をエバポレートし、残っている油状物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９０：１０）で精製して、４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３５０mg）を明橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
工程２：
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３５０mg）及びＰｔＯ２（４０mg、８０．５％）のエタノール（８ml）中混合物に、水素圧（４．１bar）を一晩適用した。反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液をエバポレートした。残っている残留物からの１６０mgを再度エタノール（５ml）中に溶解し、ＰｔＯ２（４０mg、８０．５％）を加え、再度水素圧（４．１bar）を一晩適用した。反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液をエバポレートして、４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１３８mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３００．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７９】
工程３：
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１３８mg）のＤＣＭ（３ml）中溶液にＴＦＡ（３５０μl）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。次に、ｐＨが１２に調整されるまで１N ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、標題化合物（５０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
中間体４１
５−クロロ−１−（４−ピペリジル）インドリン−２−オン
【化５６】
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工程１：
水素化ナトリウム（５５％油中分散物、５．４５４ｇ、１２５mmol）にＤＭＳＯ（８０ml）を慎重に加え、混合物を１００℃までゆっくり加熱した。次に、マロン酸ジエチル（７．９１５ml、５２mmol）のＤＭＳＯ（１０ml）中溶液を加え、添加完了の１０分後、２，４−ジクロロニトロベンゼン（１０ｇ、５２mmol）のＤＭＳＯ（１０ml）中溶液を加えた。混合物を１．５時間、１００℃まで加熱し、次に、ＲＴで一晩撹拌し、最後に水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして褐色の油状物を得て、これをクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留に供した。２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）マロン酸ジエチル（１５．３ｇ）を純度およそ８５％で得て、更なる精製なしに次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８１】
工程２：
２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）マロン酸ジエチル（工程１からの１５．３ｇ、およそ１５．３ｇ）のＤＭＳＯ（１５０ml）中溶液に、塩化リチウム（４．３１４ｇ）及び水（９６０μl）を加え、混合物を４日間、１２０℃まで加熱した。次に、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（２００ｇシリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して、２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）酢酸エチル（６．９８ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８２】
工程３：
２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）酢酸エチル（６．６ｇ）及びＰｔＯ２（１．３２ｇ、８０．５％）のベンゼン（２００ml）中混合物に、水素圧（２．８bar）を３時間適用した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅで濾過し、濾液をエバポレートして、２−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）酢酸エチル（５．８ｇ）を得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
工程４：
２−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）酢酸エチル（５．６ｇ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７．８３３ｇ）のＤＣＭ（５０ml）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１７０ｇ）及びＡｃＯＨ（４．５ml）を加え、混合物をＲＴで４日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、残っている残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、４−（５−クロロ−２−オキソ−インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．４８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
工程５：
４−（５−クロロ−２−オキソ−インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６５０mg）のＤＣＭ（６．５ml）中溶液に、ＴＦＡ（１．４２ml）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、ｐＨが１２に調整されるまで１N ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、標題化合物（４３０mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体４２：
５−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
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工程１：
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（３０．５３ｇ、１００mmol）のＤＣＭ（５０ml）中溶液を、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２０ｇ、９０mmol）及び酢酸ナトリウム（８．１８ｇ、９０mmol）のＤＣＭ（１５０ml）中懸濁液に０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。シアン酸ナトリウム（９．７３ｇ、１４０mmol）の水（１０ml）中溶液を反応混合物に加え、続いて、氷酢酸（２０ml）を添加した。反応混合物を再度ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、０．５時間撹拌した。有機層を分離して、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びクエン酸溶液で順次洗浄し、最後に、再度水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残留物をジエチルエーテル（２００ml）と共に撹拌し、濾過した；このようにして得られた固体を再度メタノール（１００ml）と共に０．５時間撹拌し、濾過して明黄色の固体を得て、これを強い減圧下で乾燥して、４−［５−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０．７５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
工程２：
４−［５−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、ＤＣＭ及びＴＦＡ  ４：１（３ml／１mmol）の混合物中に０℃で溶解し、混合物を２時間撹拌した。ＤＣＭを完全にエバポレートし、残っている残留物をクロロホルム中に溶解し、残留ＴＦＡを除去するために再度エバポレートした。この手順によって得られた標題化合物を更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
【０１８７】
中間体４３
５−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ピペリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
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工程１：
エトキシカルボニルイソチオシアナート（１１ｇ、８３mmol）を、ブロモベンゼン（１５．８ｇ、１００mmol）のＤＣＭ（８５ml）中溶液に加えた。無水塩化アルミニウム（２２．３４ｇ、１６７mmol）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。次に、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。氷冷水を１時間かけて慎重に加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）で精製して、Ｎ−（４−ブロモベンゼンカルボチオイル）カルバミン酸エチル（３．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
工程２：
ヒドラジン水和物（１２５ml、２．５mol）を、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５ｇ、０．１２５mol）のエタノール（２２５ml）中溶液に加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７．７ｇ、０．４８mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をＤＣＭ中に溶解した。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１８ｇ）を得た。
【０１８９】
工程３：
ジイソプロピルエチルアミン（２０．７ｇ、１２９mmol）を、４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６．４３ｇ、７６mmol、工程２より）及びＮ−（４−ブロモベンゼンカルボチオイル）カルバミン酸エチル（２０ｇ、７０mmol、工程１より）のＴＨＦ（４４０ml）中溶液に加えた。反応混合物を２時間、加熱して還流させ、次に冷まし、生じた沈殿物を濾過した。このようにして得られた白色の固体を乾燥して、４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程４：
４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、中間体４２、工程２と同様にして標題化合物に変換し、更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
【０１９１】
中間体４４
６−ブロモ−３−（４−ピペリジル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−オン；塩酸塩
【化５９】
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工程１：
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３４．７６ｇ、１７３．５mmol）を、５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（20357-20-4）（３６．３０ｇ、１５７mmol）のメタノール（２００ml）中溶液に加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（８．９５ｇ、２３６．５mmol）を反応混合物に０℃で少しずつ加え、撹拌を１時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を０℃で加え、メタノールをエバポレートした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９０：１０）で精製して、４−［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
工程２：
塩化アンモニウム（１１．６１ｇ、２１７．０５mmol）を、４−［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３０ｇ、７２．４mmol）及び亜鉛末（３３．１３ｇ、５０６．６５mmol）のメタノール（７００ml）中懸濁液に加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液をエバポレートした。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
工程３：
カルボニルジイミダゾール（２．６３ｇ、１６．２mmol）を、４−［（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５．０ｇ、１３．０mmol）及びトリエチルアミン（５．４８ml、３８．９mmol）のアセトニトリル（４０ml）中溶液に加え、反応物をＲＴで２時間撹拌した。もう一部のカルボニルジイミダゾール（１．６８ｇ、１．０３mmol）を加え、撹拌を更に２時間続けた。溶媒を減圧下でエバポレートした。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜６０：４０）で精製して、４−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
工程４：
４−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、ＨＣｌガスを飽和させたＥｔＯＡｃ中の溶液中に溶解した。２時間後、全ての揮発性物質を除去して標題化合物を得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。
【０１９５】
中間体４５
１−（４−ピペリジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；塩酸塩
【化６０】
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工程１：
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３１．７５ｇ、１５８．５mmol）のＤＭＦ（３０ml）中溶液を、４−クロロ−３−ニトロピリジン（CAS 13091-23-1）（２５ｇ、１５７．６mmol）及びトリエチルアミン（２５．６５ml、１８９mmol）のＤＭＦ（１００ml）中溶液に加え、反応混合物をＲＴで１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、この混合物を２時間撹拌し、次に、更に２時間静置して沈降させ、濾過した。収集した橙色の固体を水で洗浄し、乾燥して、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて、４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４４ｇ）を得た。
【０１９６】
工程２：
パラジウム（２．５ｇ、炭素担持１０％）を、４−［（３−ニトロ−４−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５ｇ、７７．５mmol）のエタノール（３７５ml）中溶液に加え、水素圧（５０psi）をパールシェイカー（parr shaker）中で１６時間適用した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残っている残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−［（３−アミノ−４−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１８．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程３：
４−トルエンスルホン酸（０．６５ｇ、３．４mmol）を、４−［（３−アミノ−４−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０．０ｇ、３４．２２mmol）及びオルトギ酸トリエチル（１０．１４ｇ、６８mmol）のトルエン（７０ml）中溶液に加え、混合物を１６時間、加熱して還流させた。溶媒をエバポレートし、残っている残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
工程４：
３−クロロ過安息香酸（７．４ｇ、３３mmol、７７％）を、４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０ｇ、３３mmol）のＤＣＭ（１００ml）中溶液に１０℃で加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜７０：３０）で精製して、４−（５−オキシドイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程５：
４−（５−オキシドイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０ｇ、３１．４mmol）の無水酢酸（１００ml）中溶液を１８時間、加熱して還流させた。無水酢酸を減圧下でエバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）で精製して、１−（１−アセチル−４−ピペリジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（４．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程６：
濃ＨＣｌ（２４ml）を、１−（１−アセチル−４−ピペリジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（６．０ｇ、１８．８mmol）のエタノール（４８ml）中溶液に加え、反応混合物を１６時間、加熱して還流させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、残っている残留物をエタノールで沈殿させた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（４．５ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体４６
３−（４−ピペリジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；塩酸塩
【化６１】
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工程１：
２，４−ジクロロ−１−ニトロ−ベンゼン（６５ｇ、０．３４mol）のＤＭＦ中溶液に、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１４ｇ、０．５７mol）及びＫ２ＣＯ３（９４ｇ、０．６８mol）を加え、混合物を４８時間、８５〜９０℃まで加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残っている残留物に水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残っている残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７５ｇ）を黄色の粉状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.40 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.96 (brs, 2H), 3.87-3.90 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.95-8.09 (m, 2H)。
【０２０２】
工程２：
４−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０ｇ、０．１７mol）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｇ、０．３４mol）及びピロリジン（２６５ml）の混合物を加熱して還流させた。反応の完了後、全ての揮発性物質を留去し、残っている物質に水を加えた。生じた固体を濾過し、乾燥して、４−（２−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−アニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
工程３：
４−（２−ニトロ−５−ピロリジン−１−イル−アニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルのエタノール中溶液を、触媒量のトリエチルアミンの存在下、触媒としてパラジウム炭素を使用し、かつ、５０psiの水素圧を適用して、１２時間、接触水素化に供した。反応混合物をアルゴン下にてＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をアルゴンの存在下、減圧下で濃縮して、４−（２−アミノ−５−ピロリジン−１−イル−アニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを黒色の粘性の塊として得て、これをそのまま次の工程に直ちに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
工程４：
４−（２−アミノ−５−ピロリジン−１−イル−アニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６９ｇ、０．１９mol）、トリエチルアミン（８０mL、０．５８mol）及び１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（６２ｇ、０．３８mol）のアセトニトリル（６００ml）中混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に、３０分間、加熱して還流させた。溶媒を除去し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残っている残留物を、中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
工程５：
４−（２−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１ｇ）をＨＣｌのジオキサン中溶液（２０ml）中に溶解し、混合物をＲＴで撹拌した。１０分後、全ての揮発性物質を除去し、標題化合物（８９７mg）を紫色の固体として得て、これを更なる精製なしに次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
以下の中間体を、中間体４６と同様にして調製した：
【０２０７】
【表８】
0006654636.tif 000083
【０２０８】
実施例８２
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性を、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観測することによって測定する（その発光は、インタクトペプチドでは消光される）。
アッセイ緩衝液：１００mMリン酸カリウム  ｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ  ５mM、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ０．００１％、ＤＴＴ  ５mM
酵素（全て、１nMで）：ヒトの及びマウスのカテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ
基質（２０μM）：Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用するカテプシンＫ以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（共に、Bachemから）
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
最終容量：１００μl
励起３６０nm、発光４６５nm。
【０２０９】
酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質の希釈物に加え、基質と共に反応を開始する。蛍光発光を２０分間にわたって測定し、その間、阻害剤の非存在下では線形の増加が観測される。ＩＣ５０を標準的な方法によって算出する。
【０２１０】
ヒトＣａｔ Ｓ、マウスＣａｔ Ｓ、ヒトＣａｔ Ｋ、マウスＣａｔ Ｋ、ヒトＣａｔ Ｂ、マウスＣａｔ Ｂ、ヒトＣａｔ Ｌ及びマウスＣａｔ Ｌの阻害を別々に測定する。ヒトＣａｔ Ｓに対して得られた結果を下記の表に表す。
【０２１１】
本発明の化合物は、５uM未満のＣａｔＳ ＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、１uM未満、特に０．１uM未満のＣａｔＳ ＩＣ５０を有する。
【０２１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトＣａｔ Ｋ、Ｃａｔ Ｂ及びＣａｔ Ｌに対し、少なくとも１０倍の選択性を有する優先的なヒトＣａｔ Ｓ阻害剤である。
【０２１３】
【表９】
0006654636.tif 000084
0006654636.tif 000085
【０２１４】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を従来の方式で製造することができる：
【０２１５】
【表１０】
0006654636.tif 000086
【０２１６】
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。次に、造粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性の溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２１７】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を従来の方式で製造することができる：
【０２１８】
【表１１】
0006654636.tif 000087
【０２１９】
成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２２０】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
【０２２１】
【表１２】
0006654636.tif 000088
【０２２２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物中に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。水の残量を添加することによって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。