(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】
0006663930.tif 000151
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び５員ヘテロアリールからなる群から選択され；それは全て、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子及び１〜２個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、飽和単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、フェニル及び５員ヘテロアリールから選択される置換基により置換された直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ3アルキルであり、ここで、前記５員ヘテロアリールは、１個以上のＣ1〜Ｃ3アルキルにより置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、モルホリン、テトラヒドロフラン−３−アミン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され；それは全て、Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル−メトキシ、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルコキシ、及び−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり；或いは
Ｒ２は、１個以上のＣ1〜Ｃ3アルキルにより置換されていてよい５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルにより１回以上置換されたフェニル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたメチル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたエチルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素である；
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、飽和単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２が、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、フェニル、及び飽和単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される置換基により置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、テトラヒドロフラニル及びテトラチドロピラニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−ベンジル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（２−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
４−（７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−シクロプロポキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−ベンジル−６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
７−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（２−エチルベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−アミノベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６，７−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−エチル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−プロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−イソプロピル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−イソペンチル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
２−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（シクロヘプチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（チオフェン−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
６−メチル−７−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（７−オキソアゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（モルホリノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロベンジル）−３−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
７−（３−フルオロベンジル）−３−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
又は、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
前記化合物が、７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、６−メチル−７−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、７−（シクロヘプチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、３−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
又は、その薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び１種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の式（Ｉ）による化合物、及び、１種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記化合物が、
【化２】
0006663930.tif 000152
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び５員ヘテロアリールからなる群から選択され；それは全て、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子及び１〜２個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、飽和単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、フェニル及び５員ヘテロアリールから選択される置換基により置換された直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ3アルキルであり、ここで、前記５員ヘテロアリールは、１個以上のＣ1〜Ｃ3アルキルにより置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、モルホリン、テトラヒドロフラン−３−アミン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され；それは全て、Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル−メトキシ、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルコキシ、及び−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり；或いは
Ｒ２は、１個以上のＣ1〜Ｃ3アルキルにより置換されていてよい５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルにより１回以上置換されたフェニル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたメチル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたエチルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素であり；
但し、Ｒ２とＲ３が同時に水素になり得ないことを条件とし；
但し、式（Ｉ）の化合物が以下の３つの化合物の１つでないことを条件とする：
３−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−ブチル−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；及び
７−（４−メトキシベンジル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン）による化合物、
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩である、医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項１３及び１４のいずれかの医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物並びに特に神経変性疾患及び精神疾患の治療のための医薬品としてのその用途を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を使用して疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願を通して、種々の刊行物が全体として参照されている。これらの刊行物の開示は、参照により本出願に組み込まれて、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明する。
【０００３】
二次メッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）である環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ及びＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ、及び／又はｃＮ感受性カチオンチャネルを制御することにより、細胞内シグナル伝達カスケードにおいて主要な役割を果たしている。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰ依存性及びｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化と、それに続く、シナプス伝達の急性調節並びに神経細胞の分化及び生存に関与するタンパク質のリン酸化を含む。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、ＥＣ３．１．４．１７）による分解の速度により、厳密に調節されている。ＰＤＥは、３’−エステル結合を触媒的に加水分解し、不活性な５’一リン酸を形成することにより、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化させる二元金属ヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞中で環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の手段を与えるので、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性により、全細胞で様々なｃＮ濃度にわたってｃＮが分解され、その様々な調節機構により、無数のシグナル伝達経路との統合及びクロストークが生じる。特定のＰＤＥは、それがｃＮ濃度を制御し、種々のｃＮシグナロソームのための微小環境を形づくる、細胞内の個別の区画を標的にする（Ｓｈａｒｒｏｎ  Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ  Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ  Ｊａｃｋｉｅ  Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１１，９１：６５１  ６９０）。
【０００４】
基質特異性に基づくと、ＰＤＥファミリーは、３つの群：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、及びＰＤＥ８を含む、ｃＡＭＰに特異的なＰＤＥ、２）ｃＧＭＰ選択的酵素であるＰＤＥ５及びＰＤＥ９、並びに３）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、並びにＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１に分類できる。
【０００５】
以前に命名されたカルモジュリン刺激ＰＤＥ（ＣａＭ−ＰＤＥ）であるＰＤＥ１は、４つのＣａ２＋と複合体化するカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａのＣａ２＋結合タンパク質）によりＣａ２＋依存的に調節される点で独特である（概説には、Ｓｈａｒｒｏｎ  Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ  Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ  Ｊａｃｋｉｅ  Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１１，９１：６５１  ６９０）。そのため、ＰＤＥ１は、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味深い制御的なリンクである。ＰＤＥ１ファミリーは、３つの遺伝子：ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体２ｑ３２にマッピングされる）、ＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）、及びＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によりコードされている。それらは、選択的プロモーターを有し、調節特性、基質親和性、比活性、ＣａＭの活性化定数、組織分布、及び分子量が異なる多数のタンパク質を選択的スプライシングにより生じさせる。１０を超えるヒトアイソフォームが同定されている。それらの分子量は、モノマーあたり５８〜８６ｋＤａである。２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメイン及び２つのリン酸化部位を含むＮ末端調節ドメインは、それらの対応するタンパク質を識別し、それらの生化学的機能を調節する。ＰＤＥ１は二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１ＣサブタイプはｃＡＭＰとｃＧＭＰに対して等しい活性を有するが（Ｋｍ １〜３μＭ）、サブタイプＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂでは、ｃＧＭＰに対する活性が高い（ｃＧＭＰに対するＫｍ １〜３μＭ及びｃＡＭＰに対するＫｍ １０〜３０μＭ）。
【０００６】
ＰＤＥ１サブタイプは、脳に高濃度で存在し、特に、線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）、及び皮質（ＰＤＥ１Ａ）に局在化しており、この局在化は種を超えて保存されている（Ａｍｙ  Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１２，７３，１０８３  １０９９）。皮質において、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層５及び６（出力層）に存在し、皮質深層に対する特異的マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮの濃度を上昇させ、神経細胞の興奮性の増大をもたらす。
【０００７】
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを上昇させて、神経突起の調節並びに神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、及び神経保護分子の発現をもたらし得る。これらの神経可塑性増大特性とシナプス伝達の調節により、ＰＤＥ１阻害剤は、多くの神経病態及び精神病態における治療剤の優れた候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説には、例えば、Ｂｌｏｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９−３５４；及びＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ），２１を参照されたい）は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような神経疾患並びに、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、レストレスレッグ症候群、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）のような精神疾患におけるＰＤＥ１阻害剤の治療用途の可能性を示唆した。ＰＤＥ１阻害剤が、女性性機能不全などの、プロゲステロンによるシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患に有用であると主張する特許出願もあった（例えば、国際公開第２００８／０７００９５号パンフレット）。
【０００８】
国際公開第２０１３／０５３６９０Ａ１号パンフレットは、ＰＤＥ９酵素の阻害剤であるイミダゾピラジノンを開示している。
【０００９】
本発明の化合物は、全患者に効能があるわけでない、神経変性疾患及び／又は精神疾患の現在市販されている治療の代替物を提供できる。したがって、そのような疾患の治療の代替方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＰＤＥ１酵素は中枢神経系（ＣＮＳ）に発現されており、そのため、この遺伝子ファミリーは、精神疾患及び神経変性疾患の治療の新たな標的の魅力的な源となる。
【００１１】
本発明の目的は、ＰＤＥ１阻害剤であり、したがって神経変性疾患及び精神疾患を治療するのに有用な化合物を提供することである。好ましくは、前記化合物は、ＰＤＥ９阻害に関連する潜在的に望まれない作用を防ぐために、ＰＤＥ９阻害剤としてよりもＰＤＥ１阻害剤として少なくとも１０倍強力である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006663930.tif 000002
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩に関する
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び５員ヘテロアリールからなる群から選択され；それは全て、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子及び１〜２個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニル（ｔｅｔｒａｔｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）からなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、フェニル及び５員ヘテロアリールから選択される置換基により置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記５員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、モルホリン、テトラヒドロフラン−３−アミン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され；それは全て、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル−メトキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、及び−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり；或いは
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルにより１回以上置換されていてよい５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルにより１回以上置換されたフェニル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたメチル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたエチルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素であり；
但し、Ｒ２とＲ３が同時に水素になり得ないことを条件とし；
但し、式（Ｉ）の化合物が、以下の３つの化合物の１つでないことを条件とする：
３−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−ブチル−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；及び
７−（４−メトキシベンジル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン）。
【００１３】
化合物Ｉへの言及は、化合物Ｉの遊離塩基、化合物Ｉの酸付加塩などの化合物Ｉの薬学的に許容できる塩、化合物Ｉのラセミ混合物、又は化合物Ｉの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、並びに化合物Ｉの多形体形態及び非晶質形態、並びに化合物Ｉの互変異性形態を含む。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒により溶媒和された形態でも存在し得る。一般に、本発明の目的には、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と等しいと考えられる。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別な脳疾患の治療のための式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物及び１種以上の薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の実施形態
以下の表記が適用される：本発明の実施形態はＥｉと特定されるが、ｉは実施形態の数を示す整数である。先に列記された実施形態Ｅｉの具体的な実施形態を詳細に記す実施形態ＥｉはＥｉ（Ｅｉ）として特定され、例えば、Ｅ２（Ｅ１）は、実施形態Ｅ１の一実施形態Ｅ２を意味する。
【００１９】
実施形態が２つの実施形態の組み合わせである場合、表記は同様にＥｉ（Ｅｉ及びＥｉ）であり、例えば、Ｅ３（Ｅ２及びＥ１）は、実施形態Ｅ２及びＥ１のいずれかの一実施形態Ｅ３を意味する。
【００２０】
実施形態が３つ以上の実施形態の組み合わせである場合、表記は同様にＥｉ（Ｅｉ、Ｅｉ、及びＥｉ）であり、例えば、Ｅ４（Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３）は、実施形態Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のいずれかの一実施形態Ｅ４を意味する。
【００２１】
第１の実施形態Ｅ１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006663930.tif 000003
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩に関する
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び５員ヘテロアリールからなる群から選択され；それは全て、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子及び１〜２個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、４〜６個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され；それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され；それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、フェニル及び５員ヘテロアリールから選択される置換基により置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記５員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてよく；或いは
Ｒ１は、モルホリン、テトラヒドロフラン−３−アミン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され；それは全て、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル−メトキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、及び−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり；或いは
Ｒ２は、１個以上のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてよい５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルにより１回以上置換されたフェニル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたメチル；フッ素により、１、２、又は３回置換されたエチルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素であり；
但し、Ｒ２とＲ３が同時に水素になり得ないことを条件とし；
但し、式（Ｉ）の化合物が以下の３つの化合物の１つでないことを条件とする：
３−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；
７−ブチル−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン；及び
７−（４−メトキシベンジル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン）。
【００２２】
Ｅ２（Ｅ１）
ｎは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、及び飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及びメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により１回以上置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素である。
【００２３】
Ｅ３（Ｅ１又はＥ２）Ｒ１はテトラヒドロピラニルである。
【００２４】
Ｅ４（Ｅ１又はＥ２）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
【００２５】
Ｅ５（Ｅ４）Ｒ１は、プロピル又はシクロプロピルである。
【００２６】
Ｅ６（Ｅ１〜Ｅ５）Ｒ２はフェニルである。
【００２７】
Ｅ７（Ｅ１〜Ｅ５）Ｒ２は、１個以上の置換基が、フッ素、塩素、メチル、及びメトキシからなる群から選択される置換されたフェニルである。
【００２８】
Ｅ８（Ｅ１〜Ｅ５）Ｒ２は、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００２９】
Ｅ９（Ｅ１及びＥ８）Ｒ２は、飽和単環式Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００３０】
Ｅ１０（Ｅ１〜Ｅ５）Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３１】
Ｅ１１（Ｅ１及びＥ１０）Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。
【００３２】
Ｅ１２（Ｅ１〜Ｅ１１）Ｒ３は臭素である。
【００３３】
Ｅ１３（Ｅ１〜Ｅ１１）Ｒ３はメチルである。
【００３４】
Ｅ１４（Ｅ１〜Ｅ１１）Ｒ３は、水素及びメチルから選択され；且つ
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；或いは
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、及び−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり；或いは
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてよい５員ヘテロアリールである。
【００３５】
Ｅ１５（Ｅ１〜Ｅ１４）ｎは０である。
【００３６】
Ｅ１６（Ｅ１〜Ｅ１４）ｎは１である。
【００３７】
Ｅ１７（Ｅ１〜Ｅ１５）ｑは０である。
【００３８】
Ｅ１８（Ｅ１〜Ｅ１５）ｑは１である。
【００３９】
Ｅ１９（Ｅ１）、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、その１個以上の互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩の形態の、表１に列記された化合物の中で選択される。
【００４０】
Ｅ２０（Ｅ１〜Ｅ１９）化合物は、５マイクロモーラー以下など、４マイクロモーラー以下など、３マイクロモーラー以下など、２マイクロモーラー以下など、１マイクロモーラー以下など、５００ｎＭ以下など、４００ｎＭ以下など、３００ｎＭ以下など、２００ｎＭ以下など、１００ｎＭ以下など１０マイクロモーラー以下の、ＰＤＥ１阻害アッセイの項に記載の通り決定されるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、又はＰＤＥ１Ｃ  ＩＣ５０値を有する。
【００４１】
Ｅ２１（Ｅ１）化合物は、表１に列記された化合物及びその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００４２】
Ｅ２２（Ｅ１〜Ｅ２１）化合物は、ＰＤＥ９阻害剤より少なくとも５０倍強力なＰＤＥ１阻害剤又はさらにＰＤＥ９阻害剤より少なくとも１００倍強力なＰＤＥ１阻害剤など、ＰＤＥ９阻害剤より少なくとも１０倍強力なＰＤＥ１阻害剤である。
【００４３】
Ｅ２３（Ｅ１〜Ｅ２２）化合物は医薬品として使用するためのものである。
【００４４】
Ｅ２４（Ｅ１〜Ｅ２２）化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に使用するためのものである。
【００４５】
Ｅ２５（Ｅ１〜Ｅ２２）治療上有効な量の実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２２）のいずれかの化合物、並びに１種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【００４６】
Ｅ２６（Ｅ２５）医薬組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のためのものである。
【００４７】
Ｅ２７（Ｅ１〜Ｅ２２）アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２２）のいずれかの化合物。
【００４８】
Ｅ２８（Ｅ１〜Ｅ２２）アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を患っている対象を治療する方法又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための方法であって、前記対象に、ＰＤＥ１を阻害するのに有効なある量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００４９】
Ｅ２９（Ｅ１〜Ｅ２２）アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための医薬品の製造における、実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２１）のいずれかの化合物の使用。
【００５０】
定義
ＰＤＥ１酵素
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それは、３つのサブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃを有し、それらはさらに種々のアイソフォームに分かれる。本発明の文脈では、ＰＤＥ１とＰＤＥ１酵素は同義であり、特記されない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃ酵素、並びにそれらのアイソフォームを指す。
【００５１】
置換基
本発明の文脈で使用される通り、用語ハロ及びハロゲンは互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００５２】
所与の範囲は、互換的に−（ダッシュ）又はからにより示すことができ、例えば、用語Ｃ１〜Ｃ３アルキルはＣ１からＣ３アルキルに等しい。
【００５３】
用語Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルキルは、両端を含めて１から８個までの炭素原子を有する直鎖（すなわち非分岐鎖）又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルがあるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。用語Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを指す。
【００５５】
用語Ｃ１〜Ｃ３アルコキシは、Ｒが上記で定義されたＣ１〜Ｃ３アルキルを示す式ＯＲの部分を指す。用語Ｃ３〜Ｃ５シクロアルコキシは、Ｒが上記で定義されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを示す式ＯＲの部分を指す。用語Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル−メトキシは、Ｒが上記で定義されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを示す式ＯＣＨ２Ｒの部分を指す。Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシは、１個以上のフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシを指す。
【００５６】
５員ヘテロアリールは、窒素、硫黄、及び酸素から（ｆｒｉｎ）選択される少なくとも１個の原子を含む５員芳香環と定義される。例には、チアゾール、チオフェン、及びイソオキサゾールがあるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語４〜６個の炭素原子を含むラクタムは、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、又はアゼパン−２−オンを指す。
【００５８】
異性体形態
本発明の化合物が１個以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特記されない限り、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な化合物並びにエナンチオマー又はジアステレオマーのあらゆる比率での混合物を網羅する。
【００５９】
上述の事は、本発明の化合物が３個以上のキラル中心を含む場合にもあてはまる。
【００６０】
ＰＤＥ１阻害剤及びＰＤＥ９阻害剤
本発明の文脈では、化合物は、３種のＰＤＥ１アイソフォームの１種以上のＩＣ５０レベルに達するのに要する量が、１０マイクロモーラー以下、好ましくは、８マイクロモーラー以下など、７マイクロモーラー以下など、６マイクロモーラー以下など、５マイクロモーラー以下など、４マイクロモーラー以下など、３マイクロモーラー以下など９マイクロモーラー未満、より好ましくは、１マイクロモーラー以下など２マイクロモーラー以下、特に５００ｎＭ以下である場合、ＰＤＥ１阻害剤であると考えられる。好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに要するＰＤＥ１阻害剤の要求される量は、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下など４００ｎＭ以下、又はさらには５０ｎＭ以下などの８０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害剤としてよりもＰＤＥ１阻害剤として少なくとも１０倍強力であり、すなわち、３種のＰＤＥ１アイソフォームの１種以上のＩＣ５０レベルに達するのに要する量は、ＰＤＥ９酵素のＩＣ５０レベルに達するのに要する同じ化合物の量の少なくとも１０分の１である。
【００６２】
薬学的に許容できる塩
本発明は、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容できる塩も含む。そのような塩には、薬学的に許容できる酸付加塩がある。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。
【００６３】
好適な無機酸の代表例には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などがある。好適な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどがある。薬学的に許容できる無機酸又は有機酸付加塩のさらなる例には、参照によりその内容が本明細書に組み込まれるＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列記される薬学的に許容できる塩がある。
【００６４】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒により溶媒和された形態でも存在し得る。一般に、本発明の目的には、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と等しいと考えられる。
【００６５】
治療上有効な量
本文脈において、用語化合物の治療上有効な量は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾病の臨床症状及びその合併症を治癒する、緩和する、又は部分的に抑えるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が、「治療上有効な量」と定義される。各目的に対する有効量は、疾病又は創傷の重症度、並びに対象の体重及び全般的な状態によるだろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、定型的な実験を利用して達成可能であるが、それは全て熟練した医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
【００６６】
本文脈において、用語「治療」及び「治療すること」は、疾病又は障害などの病態と戦う目的の患者の管理及び介護を意味する。用語は、活性化合物の投与による症状若しくは合併症の緩和、疾病、障害、若しくは病態の進行の遅延、症状及び合併症の緩和若しくは軽減、並びに／又は疾病、障害、若しくは病態の治癒若しくは根絶、並びに病態の予防など、患者が患っている所与の病態の治療の全範囲を含むものとするが、予防は、疾病、病態、又は障害と戦う目的の患者の管理及び介護と理解されるものとし、活性化合物の投与による症状又は合併症の始まりの予防を含む。それでもなお、予防的な（予防医学の）治療と治療的な（治癒力のある）治療は、本発明の２つの別な態様である。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、とりわけヒトである。
【００６７】
医薬組成物
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療上有効な量の本明細書の実験の項に開示される具体的な化合物の１つ及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００６８】
本発明の化合物は、単回投与か反復投与のいずれにおいても、単独でも、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせても投与できる。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されているものなど従来の技法に従って製剤できる。
【００６９】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために明確に製剤され得る。経路が、治療すべき対象の全般的な状態及び年齢、治療すべき病態の性質、並びに有効成分によることが認識されるだろう。
【００７０】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、及び顆粒剤などの固体剤形がある。適切な場合、組成物は、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製されることがあり、それらは、当技術分野に周知である方法に従って持続放出又は長期放出などの有効成分の制御放出を与えるように製剤されることがある。経口投与用の液体剤形には、液剤、乳液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤がある。
【００７１】
非経口投与用の医薬組成物には、滅菌した水性及び非水性の注射用液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳液並びに使用前に滅菌した注射用溶液又は分散液中に再構成すべき滅菌した散剤がある。他の好適な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤、及びインプラントがあるが、これらに限定されない。
【００７２】
典型的な経口用量は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口用量は、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でもある。典型的な経口用量は、さらに、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口用量は、１日あたり、通常１つ以上の用量で、典型的には１〜３つの用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療される対象の性別、年齢、体重、及び全般的な状態、治療される病態及び治療すべき付随する疾病の性質及び重症度、並びに当業者に明らかな他の因子によるだろう。
【００７３】
製剤は、当業者に公知である方法により単位剤形でも呈され得る。説明のために、経口投与の典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含み得る。
【００７４】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容できる担体又は希釈剤を混合することを含む、医薬組成物を製造する方法も提供する。本発明の一実施形態において、上述の方法に利用される化合物は、本明細書の実験の項に開示される具体的な化合物の１つである。
【００７５】
本発明の化合物は、一般的に、遊離の物質又はその薬学的に許容できる塩として利用される。一例は、遊離塩基と同じ有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液を薬学的に許容できる酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は上述されている。
【００７６】
非経口投与のために、式（Ｉ）の化合物の滅菌した水溶液、プロピレングリコール水溶液、又は胡麻油若しくは落花生油中の溶液が使用され得る。そのような水溶液は、必要な場合好適に緩衝剤で処理されなければならず、液体希釈剤は、最初に充分な塩類又はグルコースにより等張性にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に好適である。式（Ｉ）の化合物は、公知の滅菌した水性媒体に、当業者に公知の標準的な技法を利用して、容易に組み込むことができる。
【００７７】
好適な医薬担体には、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌した水溶液、及び種々の有機溶媒がある。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがある。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、及び水があるが、これらに限定されない。同様に、担体又は希釈剤は、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの当技術分野に公知である任意の持続放出材料を、単独又は蝋と混合して含み得る。式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容できる担体を合わせて形成された医薬組成物は、その後、開示された投与経路に好適な種々の剤形で容易に投与される。製剤は、簡便には、調剤の技術分野に公知である方法により、単位剤形で呈され得る。
【００７８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の有効成分及び任意選択で好適な賦形剤を含む、カプセル剤又は錠剤などの別個の単位で呈され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、散剤若しくは顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルションの形態でよい。
【００７９】
固体担体が経口投与に使用される場合、調合剤は、錠剤にされ、粉末又はペレット形態でハードゼラチンカプセル中に配置されても、トローチ又は口内錠の形態でもよい。固体担体の量は広く変わり得るが、それは、用量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲だろう。液体担体が使用される場合、調合剤は、シロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性の液体懸濁剤若しくは液剤などの滅菌した注射用液体の形態でよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法により調製できる。例えば、錠剤は、有効成分を通常の補助剤及び／又は希釈剤と混合し、その後に、混合物を従来の打錠機中で圧縮して錠剤を調製することにより調製できる。補助剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ポテトスターチ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。着色剤、着香剤、保存剤など、そのような目的に通常使用される他の補助剤又は添加剤は、それらが有効成分と適合性があるならば使用され得る。
【００８１】
疾患の治療
上述の通り、式（Ｉ）の化合物はＰＤＥ１酵素阻害剤であり、したがって関連する神経疾患及び精神疾患を治療するのに有用である。
【００８２】
そのため、本発明は、神経変性疾患又は精神疾患であり得る別の脳疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる酸付加塩、並びにそのような化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、精神疾患は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）からなる群から選択される。他の脳疾患は、例えば、レストレスレッグ症候群であり得る。
【００８３】
本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を患っているヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物にＰＤＥ１を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００８５】
本発明は、精神疾患を患っている対象を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療可能な精神疾患の例には、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）がある。
【００８６】
本発明は、レストレスレッグ症候群などの別の脳疾患を患っている対象を治療する方法も提供する。
【００８７】
さらに、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病などの神経変性疾患の治療又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も対象とする。
【００８８】
さらに、本発明は、レストレスレッグ症候群などの別の脳疾患の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。
【００８９】
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物も対象とする。具体的な実施形態において、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病などの神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療のための、又はレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物。
【００９０】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全参照文献は、参照によりそれらの全体として、且つ各参照文献が、参照により組み込まれると個別且つ具体的に示され、その全体として述べられるかのような同じ程度に（法により許される最大程度に）組み込まれる。
【００９１】
見出し及び小見出しは本明細書において簡便のためにのみ使用され、本発明をなんら限定すると解釈されるべきでない。
【００９２】
本明細書におけるありとあらゆる例又は典型的な言葉（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「したがって」を含む）の使用は、単に本発明をよりよく説明することが意図され、特記されない限り本発明の範囲に限界を与えない。
【００９３】
本明細書での特許文書の引用及び組込みは、簡便のためのみに実施され、そのような特許文書の妥当性、特許性、及び／又は実行可能性の見方を反映しない。
【００９４】
本発明は、該当する法により認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される内容の変形形態及び等価物を全て含む。
【００９５】
本発明の化合物
【００９６】
【表１】
0006663930.tif 000004
【００９７】
【表２】
0006663930.tif 000005
【００９８】
【表３】
0006663930.tif 000006
【００９９】
【表４】
0006663930.tif 000007
【０１００】
【表５】
0006663930.tif 000008
【０１０１】
【表６】
0006663930.tif 000009
【０１０２】
【表７】
0006663930.tif 000010
【０１０３】
【表８】
0006663930.tif 000011
【０１０４】
【表９】
0006663930.tif 000012
【０１０５】
【表１０】
0006663930.tif 000013
【０１０６】
表１は、本発明の化合物によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を列記している。ＩＣ５０値は、明示された基質濃度でのＰＤＥ１酵素の５０％阻害に達するのに要する化合物の濃度（ｎＭ）を指す。
【０１０７】
特定の化合物では、ＰＤＥの阻害は、特定の濃度での阻害％として列記されている。
【０１０８】
比較目的のために、表は、１０ ＭでのＰＤＥ９の阻害％も列記している。
【０１０９】
ＰＤＥ１アッセイ及びＰＤＥ９アッセイは、実験の項に説明される。
【０１１０】
実験の項
本発明の化合物の調製
【化３】
0006663930.tif 000014
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野に公知である合成方法又は当業者によく知られている改変と共に、以下に記載される方法により調製できる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、或いは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版、ＩＳＳＮ：１９３４−４７８３）などの標準的な参考図書に記載されている方法など当技術分野に公知である定形的な方法により調製できる。好ましい方法には、以下に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
【０１１１】
スキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法を表す。それらは、決して本発明の範囲を制限するものではない。特記されない限り、以下の反応スキーム及び議論において、Ｒ１〜Ｒ４は請求項に定義される通りである。
【０１１２】
全般的な方法：
方法１：
【化４】
0006663930.tif 000015
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩Ｖ（ＣＡＳ：８６７１６５−５３−５）から調製できる。（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩Ｖを、酸クロリドを例とするがこれに限定されない酸誘導体と、アミド形成に適切な条件下で、トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基並びにジメチルホルムアミド及びジクロロメタンなどの溶媒／溶媒混合物を使用して反応させると、アミドＩＶが生じる。中間体ＩＩＩは、ＩＶから、ジオキサンなどの溶媒中でのホスホリルクロリドによる処理により調製できる。８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンＩＩＩは、水と１，４−ジオキサンなどの溶媒混合物中の塩化水素酸を例とするがこれに限定されない標準的な加水分解条件下で、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンに転化される。化合物Ｉは、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンＩＩから、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を使用して、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬による処理により形成される。
【０１１３】
方法２：
【化５】
0006663930.tif 000016
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販の５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−カルボニトリルＸ（ＣＡＳ：１１３７４７８−５５−７）から調製できる。５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−カルボニトリルＸを、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを例とするがこれに限定されない触媒と、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させると、ピラジンＩＸを与える。ＩＸを、ラネーニッケルを例とするがこれに限定されない触媒により、水素雰囲気下でメタノールなどの溶媒中で水素化すると、アミンＶＩＩＩを与える。式ＶＩＩの化合物は、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基を例とするがこれに限定されない標準的なアミド結合形成条件を利用して、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式ＶＩＩＩの化合物及びカルボン酸を利用して調製できる。式ＶＩＩのＢｏｃ保護された化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を例とするがこれに限定されない標準的な脱保護条件を利用して、式ＶＩの化合物に脱保護することができる。式ＶＩの化合物を、亜硝酸イソアミル、ヨウ化銅、及びジヨードメタンにより、テトラヒドロフランなどの溶媒中で処理すると、式Ｖの化合物を与える。式Ｖの化合物は、１，４−ジオキサンなどの溶媒中のホスホリルクロリドによる処理により、式ＩＶのイミダゾピラジンに転化できる。式ＩＩＩのイミダゾピラジンは、鈴木・宮浦クロスカップリング反応を例とするがこれに限定されない標準的なクロスカップリング反応条件を利用して、ＩＶから調製される。クロスカップリング反応のそのような条件は、ボロン酸エステル、塩基としての炭酸カリウム、溶媒としての１，４−ジオキサンと水の混合物、及び触媒としての［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の使用を例とするがこれに限定されない。式ＩＩのイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンは、式ＩＩＩの化合物を、水とメタノールなどの溶媒の混合物中で塩化水素酸を例とするがこれに限定されない酸により処理して調製される。式Ｉのイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンは、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を利用して、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬によるＩＩのアルキル化により調製される。
【０１１４】
方法３：
【化６】
0006663930.tif 000017
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販のメチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートＶＩ（ＣＡＳ：１７３２５−２６−７）から調製できる。メチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートＶＩを、炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基の影響下で、アセトンなどの溶媒中でクロロケトンを例とするがこれに限定されないハロゲン化ケトンと反応させると、イミダゾールＶが生じる。イミダゾールＶを、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を例とするがこれに限定されない臭素化試薬により、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を例とするがこれに限定されないラジカル開始剤の存在下で処理すると、イミダゾールＩＶを与える。式ＩＩＩの化合物は、イミダゾールＩＶを、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸アンモニウムと処理することにより形成される。式ＩＩの化合物は、鈴木・宮浦クロスカップリング反応を例とするがこれに限定されない標準的なクロスカップリング反応条件を利用して、中間体ＩＩＩから調製できる。クロスカップリング反応のそのような条件は、ボロン酸エステル、塩基としての炭酸カリウム、溶媒としての１，４−ジオキサンと水の混合物、及び触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の使用を例とするがこれに限定されない。いくつかの実施例において、Ｒ１は、当業者に公知である条件下での水素化により還元され得る不飽和炭素−炭素結合を含む。式Ｉのイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンは、炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を使用してジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬によりＩＩをアルキル化して調製される。
【０１１５】
方法４：
【化７】
0006663930.tif 000018
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販の２−クロロ−６−メチルピラジンＸ（ＣＡＳ：３８５５７−７１−０）から調製できる。２−クロロ−６−メチルピラジンＸをメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させると、ピラジンＩＸが生じる。Ｎ−オキシドＶＩＩＩは、酢酸などの溶媒中でのメタホウ酸ナトリウム及び過酸化水素に限定されない酸化剤による処理により、ＩＸから調製できる。トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基及びアセトニトリルなどの溶媒／溶媒混合物を利用して、ＶＩＩＩをトリメチルシリルシアニドなどのシアニド源及び臭化亜鉛（ＩＩ）と反応させると、シアニドＶＩＩが生じる。Ｂｏｃ−無水物の存在下でのラネーニッケル及び水素に限定されないＶＩＩの還元によりカルバマートＶＩが生じる。アミンＶは、限定はされないがトリフルオロ酢酸の使用によりＶＩから遊離させることができる。アミンＶを、酸クロリドを例とするがこれに限定されない酸誘導体と、アミド形成に適切な条件下で、トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基及びジメチルホルムアミドとジクロロメタンなどの溶媒／溶媒混合物を使用して反応させると、アミドＩＶが生じる。中間体ＩＩＩは、ＩＶから、ジオキサンなどの溶媒中でホスホリルクロリドによる処理により調製できる。８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンＩＩＩは、水と１，４−ジオキサンなどの溶媒混合物中の塩化水素酸を例とするがこれに限定されない標準的な加水分解条件下でイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンＩＩに転化される。化合物Ｉは、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンＩＩから、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を使用して、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬による処理により形成される。
【０１１６】
分析方法
分析ＬＣ−ＭＳデータを、以下に特定される方法を利用して得た。
【０１１７】
方法１：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５ ｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１１８】
方法２：大気圧光イオン化イオン源を備えた島津２０  ＭＳ装置及び島津ＬＣ−２０ＡＢシステムを使用した。カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６２５．０３７５）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８１：０．０１９）；方法：直線勾配溶離０．７分でＡ：Ｂ＝９５：５からＡ：Ｂ＝５：９５、次いで０．４分でＡ：Ｂ＝５：９５、次いで０．４分でＡ：Ｂが９５：５で、一定の流量１．５ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１１９】
方法３：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２０】
方法４：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２１】
方法５：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）及びＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２２】
方法６：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２３】
方法７：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８  １．８μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）及びＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９８：０２から０：１００及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２４】
方法８：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５  ｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２５】
方法９：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９９９６：０．０００４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９９９８：０．０００２）；方法：３．０分でＡ：Ｂ＝１００：０から７０：３０及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２６】
方法１０：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９９９６：０．０００４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９９９８：０．０００２）；方法：１．５分でＡ：Ｂ＝１００：０から４０：６０及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２７】
方法１１：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５ ｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９５：５から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２８】
方法１２：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ ５ｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：３．５分でＡ：Ｂ＝９９：１から５：９５及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１２９】
方法１３：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５  ｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３０】
方法１４：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９９９６：０．０００４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９９９８：０．０００２）；方法：６．０分でＡ：Ｂ＝１００：０から４０：６０及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３１】
方法１５：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９９９６：０．０００４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９９９８：０．０００２）；方法：０．７分でＡ：Ｂ＝９５：５から５：９５及び流量１．５ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３２】
方法１６：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９９９６：０．０００４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９９９８：０．０００２）；方法：０．９分でＡ：Ｂ＝１００：０から４０：６０及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３３】
方法１７：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５ ｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３４】
方法１８：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１＊５０ｍｍ，５ ｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝８５：１５から０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３５】
方法１９：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：１．０分でＡ：Ｂ＝９８：２から０．１：９９．９及び流量１．２ｍＬ／分の直線勾配溶離。
【０１３６】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、大気圧化学イオン化によりＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置で実施した。カラム：５μｍ粒径の５０×２０ｍｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）及びＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分でＡ：Ｂ＝８０：２０から０：１００及び流量２２．７ｍＬ／分の直線勾配溶離。フラクション回収は、スプリットフローＭＳ検出により実施した。
【０１３７】
分取ＳＦＣはＴｈａｒ  ８０装置で実施した。例示される条件は、カラムＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  ２０μｍ粒径；カラム温度：３８℃、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であり得るが、これに限定されない。
【０１３８】
中間体：
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ブチルアミド：
【化８】
0006663930.tif 000019
ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて塩化ブチリル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ブチルアミド２．４ｇ（８１％）を与えた。
【０１３９】
８−クロロ−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
【化９】
0006663930.tif 000020
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ブチルアミド（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（３．４４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８−クロロ−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン２ｇ（６３％）を与えた。
【０１４０】
３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化１０】
0006663930.tif 000021
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物中の３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン５０ｍｇ（５５％）を与えた。
【０１４１】
メチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート：
【化１１】
0006663930.tif 000022
アセトン（４００ｍＬ）中のメチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）と、１−クロロプロパン−２−オン（２２ｇ、０．２４ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４４ｇ、０．３２ｍｏｌ）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート１０ｇ（３５％）を与えた。
【０１４２】
メチル２−ブロモ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート：
【化１２】
0006663930.tif 000023
クロロホルム（１００ｍＬ）中のメチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）と、アゾビスイソブチロニトリル（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル２−ブロモ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート１３ｇ（９１％）を与えた。
【０１４３】
３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化１３】
0006663930.tif 000024
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１４ｇ、５０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１６．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を９０℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン４．８ｇ（３９％）を与えた。
【０１４４】
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化１４】
0006663930.tif 000025
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）と、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン４．０ｇ（８８％）を与えた。
【０１４５】
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化１５】
0006663930.tif 000026
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１５℃で７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン３．５ｇ（８７％）を与えた。
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシピラジン−２−イル）カルバマート：
【化１６】
0006663930.tif 000027
５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−カルボニトリル（４．７０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔ）の勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシピラジン−２−イル）カルバマート９．０ｇ（８０％）を与えた。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）カルバマート：
【化１７】
0006663930.tif 000028
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシピラジン−２−イル）カルバマート（９．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）と、ラネーニッケル４０〜６０メッシュ（５ｇ）と、メタノール中の飽和ＮＨ３（２ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下で３０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮すると、次の工程のために十分純粋なｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）カルバマート１０ｇを与えた。
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）メチル）ピラジン−２−イル）カルバマート：
【化１８】
0006663930.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）カルバマート（１０．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．５０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１３．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）メチル）ピラジン−２−イル）カルバマート８ｇ（６９．４％）を与えた。
【０１４９】
Ｎ−（（５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【化１９】
0006663930.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル（６−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）メチル）ピラジン−２−イル）カルバマート（８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（（５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド４ｇ（６５．４％）が生じた。
【０１５０】
Ｎ−（（５−ヨード−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【化２０】
0006663930.tif 000031
Ｎ−（（５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２．４０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（１．５８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びジヨードメタン（２．４１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を７５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（（５−ヨード−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド２．２０ｇ（６４．７％）を与えた。
【０１５１】
６−ヨード−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
【化２１】
0006663930.tif 000032
Ｎ−（（５−ヨード−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、ホスホリルクロリド（８．１３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と氷−水（６０ｍＬ）で希釈し、それに続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−ヨード−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン５００ｍｇ（２３．６％）が生じた。
【０１５２】
６−ベンジル−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
【化２２】
0006663930.tif 000033
６−ヨード−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９１１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５７７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。次いで、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−ベンジル−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン２６０ｍｇ（５２％）が生じた。
【０１５３】
６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化２３】
0006663930.tif 000034
６−ベンジル−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３２０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２３０ｍｇ（６８％）が生じた。
【０１５４】
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【化２４】
0006663930.tif 000035
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド２．４ｇ（５４％）を与えた。
【０１５５】
８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
【化２５】
0006663930.tif 000036
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ホスホリルクロリド（３．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８〜９に調整した。粗製の混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン２．１ｇ（９０％）が生じた。
【０１５６】
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化２６】
0006663930.tif 000037
８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８〜９に調整した。粗製の混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンとメタノール（１０：１）の混合物を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１．６ｇ（８１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２２０．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝１．３７分
【０１５７】
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化２７】
0006663930.tif 000038
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル２／１で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド３．３ｇ（８５％）が生じた。
【０１５８】
８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
【化２８】
0006663930.tif 000039
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ホスホリルクロリド（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、氷浴上で溶液を冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８〜９に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル３：１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン２．４ｇ（８０％）が生じた。
【０１５９】
３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化２９】
0006663930.tif 000040
８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌した。氷浴上で混合物を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８〜９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール１０／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１．９ｇ（８３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  １０．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１７６．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．０４分
【０１６０】
Ｎ−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【化３０】
0006663930.tif 000041
ＮａＮＯ２（９７２ｍｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を、０℃の４０％ＨＢｒ水溶液（３３ｍＬ）中のＮ−（（５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加えた。１．５時間撹拌した後、ＣｕＢｒ（２．０２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ値をｐＨ８に調整した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド８００ｍｇ（２５％）が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３１．８（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝０．７２３分
【０１６１】
６−ブロモ−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
【化３１】
0006663930.tif 000042
Ｎ−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、０℃のホスホリルクロリド（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び氷水（６０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ値をｐＨ８に調整した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン５００ｍｇ（６６％）が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３１３．７（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝０．７４０分
【０１６２】
６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
【化３２】
0006663930.tif 000043
６−ブロモ−８−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１．６１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２０℃に温め、３時間撹拌した。溶液を０℃の水（２ｍＬ）でクエンチした。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１３０ｍｇ（６８％）が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９９．７（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝０．７３０分
【０１６３】
２−メトキシ−６−メチルピラジン
【化３３】
0006663930.tif 000044
２−クロロ−６−メチルピラジン（２４ｇ、１８６．７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（１２．１ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、２−メトキシ−６−メチルピラジン（２２ｇ、収率９５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ（方法１４），ｍ／ｚ＝１２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
３−メトキシ−５−メチルピラジン１−オキシド
【化３４】
0006663930.tif 000045
２−メトキシ−６−メチルピラジン（２１．３ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＯ２ Ｈ２Ｏ２ ３Ｈ２Ｏ（３１．７ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−メトキシ−５−メチルピラジン１−オキシド（１４．４ｇ、収率６０％）を与えた。
【０１６５】
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル
【化３５】
0006663930.tif 000046
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の３−メトキシ−５−メチルピラジン１−オキシド（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＮ（２４．８ｇ、２４９．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．１ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（３２．１ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル（４．１ｇ、収率３８％）を与えた。
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）カルバマート
【化３６】
0006663930.tif 000047
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル（６．２２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．６５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２．０ｇ）を加えた。混合物を２０〜２５℃でＨ２（４５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）カルバマート（７．７ｇ、収率７２％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ（方法１５），ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン
【化３７】
0006663930.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）カルバマート（７．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（２．５ｇ、収率５４％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ（方法１６），ｍ／ｚ＝１５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
本発明の化合物：
実施例１
【化３８】
0006663930.tif 000049
７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．５４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物に水（７５ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．５ｇ（７８％）の７−（３−フルオロベンジル）−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンが生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８６．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．１９分
【０１６９】
実施例２
【化３９】
0006663930.tif 000050
６−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１５９ｍｇ、８４０μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチル１：２で溶離する分取ＴＬＣにより精製すると、６−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン８０ｍｇ（２８％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ．，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４１８．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．６９分
【０１７０】
実施例３
【化４０】
0006663930.tif 000051
６−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ベンジル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、（ブロモメチル）シクロヘキサン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で（ｉｎ  ｖａｕｏ）濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル１：２で溶離する分取ＴＬＣにより精製すると、６−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１５ｍｇ（８．１％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，７Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法４）＝２．３８分
【０１７１】
実施例４
【化４１】
0006663930.tif 000052
７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、（ブロモメチル）シクロヘキサン（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２０ｍｇ（２８％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３０．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４９分
【０１７２】
実施例５
【化４２】
0006663930.tif 000053
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２０ｍｇ（２７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．６９，１．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．３４分
【０１７３】
実施例６
【化４３】
0006663930.tif 000054
３−シクロプロピル−７−（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−シクロプロピル−７−（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２８０ｍｇ（５８％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６    ４００ＭＨｚ）：  ７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．２３分
【０１７４】
実施例７
【化４４】
0006663930.tif 000055
７−（シクロペンチルメチル）−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロペンタン（３３５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロペンチルメチル）−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２１０ｍｇ（４７％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２５８．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．２４分
【０１７５】
実施例８
【化４５】
0006663930.tif 000056
７−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（３６３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１９５ｍｇ（４２％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．１０−０．８９（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４０分
【０１７６】
実施例９
【化４６】
0006663930.tif 000057
７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１９０ｍｇ（６４％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９２分
【０１７７】
実施例１０
【化４７】
0006663930.tif 000058
７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロペンタン（４４５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロペンチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２９０ｍｇ（５３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３０２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．２９分
【０１７８】
実施例１１
【化４８】
0006663930.tif 000059
７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（３６４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘキシルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２４０ｍｇ（５５％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３１６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４４分．
【０１７９】
実施例１２
【化４９】
0006663930.tif 000060
７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びシクロヘプチルメチルメタンスルホナート（５６５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘプチルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１４０ｍｇ（３０％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３０．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．５８分
【０１８０】
実施例１３
【化５０】
0006663930.tif 000061
７−（シクロヘプチルメチル）−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びシクロヘプチルメチルメタンスルホナート（７０６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘプチルメチル）−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン１１５ｍｇ（２４％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  ７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１−１．０２（ｍ，１２Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．５４分．
【０１８１】
実施例１４
【化５１】
0006663930.tif 000062
７−（４−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１３２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（４−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン５３ｍｇ（３４％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４６分
【０１８２】
実施例１５
【化５２】
0006663930.tif 000063
６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、６−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン３０ｍｇ（２２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０８．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．６５分
【０１８３】
実施例１６
【化５３】
0006663930.tif 000064
７−ベンジル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、（ブロモメチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−ベンジル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン３９ｍｇ（２８％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２４．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．２５分
【０１８４】
実施例１７
【化５４】
0006663930.tif 000065
７−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１２２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン４９ｍｇ（３３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．３０分
【０１８５】
実施例１８
【化５５】
0006663930.tif 000066
７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１３２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間撹拌した。混合物にＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン４９ｍｇ（３２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４４分
【０１８６】
実施例１９
【化５６】
0006663930.tif 000067
７−（２−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１３２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（２−クロロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン５５ｍｇ（３６％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４６分
【０１８７】
実施例２０
【化５７】
0006663930.tif 000068
７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１２９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン６８ｍｇ（４５％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５４．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．２８分
【０１８８】
実施例２１
【化５８】
0006663930.tif 000069
６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（１１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を７０℃でさらに１３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、６−メチル−７−（２−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン２３ｍｇ（１６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３８．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．３７分
【０１８９】
実施例２２
【化５９】
0006663930.tif 000070
６−メチル−７−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（１１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、６−メチル−７−（４−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン６８ｍｇ（４７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３８．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４１分
【０１９０】
実施例２３
【化６０】
0006663930.tif 000071
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１２９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン６０ｍｇ（３９％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５４．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．２６分．
【０１９１】
実施例２４
【化６１】
0006663930.tif 000072
７−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１２２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン３０ｍｇ（２１％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．３０分
【０１９２】
実施例２５
【化６２】
0006663930.tif 000073
６−メチル−７−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、６−メチル−７−（３−メチルベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン６２ｍｇ（４３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．４０分．
【０１９３】
実施例２６：
【化６３】
0006663930.tif 000074
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ、収率９１％）を与えた。
【０１９４】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（６６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ゆっくりと水（３０ｍＬ）に加えた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８−メトキシ−６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、収率８９％）を与えた。
【０１９５】
工程３：８−メトキシ−６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、収率６８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ（方法１０），ｍ／ｚ＝２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
工程４：６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１８３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、収率３１％）を灰白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４６ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
実施例２７：
【化６４】
0006663930.tif 000075
４−（７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、４−シアノ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率５３％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
工程２：４−シアノ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（３３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ゆっくりと水（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４−（８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（８０ｍｇ、収率８５％）を与えた。
【０１９９】
工程３：４−（８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、４−（６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ、収率９２％）を灰白色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ（方法１０），ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
工程４：４−（６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、４−（７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（６５ｍｇ、収率６５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６９ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
実施例２８：
【化６５】
0006663930.tif 000076
７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（４９７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅ）有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、３−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４２０ｍｇ、収率５７％）を与えた。
【０２０２】
工程２：３−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、収率４７％）を与えた。
【０２０３】
工程３：７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１３．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５ｍｇ、収率３０％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
実施例２９：
【化６６】
0006663930.tif 000077
７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：３−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．１５ｍμＬ）（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率３８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７１ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
工程２：７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、１１１．９μｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）（２８ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２．８３ｍｇ、収率３２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７５３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
実施例３０：
【化６７】
0006663930.tif 000078
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１及び２：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２５５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、収率７２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（４８０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（水溶液）（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、収率８６％）を与えた。
【０２０８】
工程３：８−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（４ｍＬ）を加えた。溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、収率７９％）を与えた。
【０２０９】
工程４：６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２４３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、収率４４％）を与えた。
【０２１０】
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、３８０．８μｍｏｌ）をＳＦＣにより精製した。
【０２１１】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（３５ｍｇ、収率２７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．４７８ｍｉｎ，ｅｅ％＝９９．９０％．Ｄ２０＋１６．００（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２１２】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（３３ｍｇ、収率：３５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．７８９ｍｉｎ，ｅｅ％＝９８．９２％．Ｄ２０−２３．３３（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２１３】
実施例３１：
【化６８】
0006663930.tif 000079
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｓｉｏｍｅｒ）１及び２：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率６１％）を与えた。
【０２１４】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（３６６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８に調整した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、８−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ）を与えた。
【０２１５】
工程３：８−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、収率７４％）を与えた。
【０２１６】
工程４：６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、９１２．２４μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２５９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率１３％）を与えた。
【０２１７】
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、１２２．２μｍｏｌ）をＳＦＣにより精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（１６．４３ｍｇ、収率４１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９６４ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝４．５０３ｍｉｎ，ｅｅ％＝９９．８％；［α］Ｄ２０＋１４．７（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０２１８】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（１５．５８ｍｇ、収率３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５７ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝４．７７９ｍｉｎ，ｅｅ％＝９６％；［α］Ｄ２０−１４．０（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０２１９】
実施例３２：
【化６９】
0006663930.tif 000080
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１及び２：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２５５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、収率６７％、純度７８％）を与えた。
【０２２０】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（８８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、収率９４％）を与えた。
【０２２１】
工程３：８−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（４ｍＬ）を加えた。溶液８０〜９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、収率９２％）を与えた。
【０２２２】
工程４：６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３１６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を与えた。混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、収率４２％）を与えた。
【０２２３】
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（３７ｍｇ、収率２３％）灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝４．９１ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＝＋５．０（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０２２４】
灰白色の固体としての７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（４４ｍｇ、収率２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝５．３３ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＝−３．０（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０２２５】
実施例３３：
【化７０】
0006663930.tif 000081
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３．１７ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、１−メチルシクロプロパン−１−カルボニルクロリド（５００ｍｇ、収率８５％）を与えた。
【０２２６】
工程２：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、１−メチルシクロプロパン−１−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加し、０℃で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率７８％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
工程３：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（５９０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ゆっくりと水（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、収率７２％）を与えた。
【０２２８】
工程４：８−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、収率９４％）を与えた。
【０２２９】
工程５：６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０〜８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３５ｍｇ、収率３２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３４ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
実施例３４：
【化７１】
0006663930.tif 000082
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率８９％、純度７５％）を与えた。
【０２３１】
工程２。２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、純度７５％）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（水溶液）（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、収率８６％）を与えた。
【０２３２】
工程３：３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（３ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、収率８９％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ（方法１０），ｍ／ｚ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
工程４：３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率２７％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．２８−５．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．６７ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例３５：
【化７２】
0006663930.tif 000083
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１、２、３、及び４：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、６５２．８μｍｏｌ）及び２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（９８ｍｇ、９７９．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４４６．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３２．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率９５％）を与えた。
【０２３５】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、６３６μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の８−メトキシ−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１３０ｍｇ、収率９４％）を与えた。この粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０２３６】
工程３：ジオキサン（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）中の８−メトキシ−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、５５２．３μｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、収率８９％）を与えた。この粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０２３７】
工程４：６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４９２．０μｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１３９．５ｍｇ、７３８．０μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、９８４μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチルの溶離液）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、収率５２％）を与えた。
【０２３８】
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３２１．２μｍｏｌ）をＳＦＣにより精製した。
【０２３９】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（３５ｍｇ、収率２７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝４．４６６ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＋２９．３（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２４０】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（２６ｍｇ、収率２６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０２ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．２２７ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．Ｄ２０−１５．０（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２４１】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体３（８．０ｍｇ、収率８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝６．９９５ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＋３７．０（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２４２】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体４（９．０ｍｇ、収率９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝８．７０４ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−６６．７（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２４３】
実施例３６：
【化７３】
0006663930.tif 000084
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１、２、３、及び４：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３８２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜７０％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、収率６２％）を与えた。
【０２４４】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（７２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の８−メトキシ−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３２０ｍｇ）を与えた。粗製物を次の工程に直接使用した。
【０２４５】
工程３：ジオキサン（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）中の８−メトキシ−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０〜９０℃で２１．５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ）を与えた。粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０２４６】
工程４：６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチルの溶離液）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、収率４７％）を与えた。
【０２４７】
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、６４４μｍｏｌ）をＳＦＣにより精製した。
【０２４８】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（２０ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１２ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝４．８１２ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−２４．３（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２４９】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（１０ｍｇ、収率５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝５．０８８ｍｉｎ，ｅｅ％＝９７．９％．［α］Ｄ２０＋１０．３（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２５０】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体３（３８．０ｍｇ、収率１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０２ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．５１６ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＋４６．３（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２５１】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体４（３０．０ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝６．３０４ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−４７．０（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０２５２】
実施例３７：
【化７４】
0006663930.tif 000085
７−（３−フルオロベンジル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１及び２：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。２−フルオロシクロプロパン−１−カルボニルクロリド（２５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、シス−２−フルオロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率４０％）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率４０％）を全て与えた。
【０２５３】
工程２：シス−２−フルオロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２２０ｍｇ、収率９１％）を与えた。
【０２５４】
工程３：２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２２０ｍｇ、９９４μｍｏｌ）の溶液を８０〜９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、収率９７％）を与えた。
【０２５５】
工程４：３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、９６５μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、９６５μｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で１６時間及び８０℃で２１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、収率２６％）を与えた。
【０２５６】
工程５：７−（３−フルオロベンジル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）をＳＦＣにより分離した。
【０２５７】
７−（３−フルオロベンジル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（２５ｍｇ、収率３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  Ｖａｒｉａｎ＿Ｈ＿４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．２９−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．００ｍｉｎ（方法８），ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝６．５３ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−８４．００（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０２５８】
７−（３−フルオロベンジル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（１５ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  Ｖａｒｉａｎ＿Ｈ＿４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．３１−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．８６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ（方法８），ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．０６ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＋７５．００（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０２５９】
実施例３８：
【化７５】
0006663930.tif 000086
７−（３−フルオロベンジル）−３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１及び２：
工程１：トランス−２−フルオロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（５４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、収率９３％）を与えた。
【０２６０】
工程２：２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０〜９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、収率９８％）を与えた。
【０２６１】
工程３：３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０〜７０℃で１６時間及び８０℃で２１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、収率７７％）を与えた。
【０２６２】
工程４：７−（３−フルオロベンジル）−３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、７９３μｍｏｌ）をＳＦＣにより分離した。
【０２６３】
７−（３−フルオロベンジル）−３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１（１５ｍｇ、収率１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．８４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２４ｍｉｎ（方法８），ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝２．８３ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＋２９．００（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０２６４】
７−（３−フルオロベンジル）−３−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（４５ｍｇ、収率１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．８４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２３ｍｉｎ（方法８），ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝３．６９ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−３１（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．
【０２６５】
実施例３９：
【化７６】
0006663930.tif 000087
７−（４−シクロプロポキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：１−ブロモ−４−シクロプロポキシベンゼン（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、無水）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．６ｍＬ）を−７８℃で加え、Ｎ２下で−７８℃で２時間撹拌した。次いで、そこに、ＤＭＦ（９２６ｍｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、無水）を−７８℃で滴加し、それを２時間撹拌した。溶液を−７８℃でＮＨ４Ｃｌ（水溶液１ｍＬ）によりクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、４−シクロプロポキシベンズアルデヒド（７００ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８００ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝１６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
工程２：４−シクロプロポキシベンズアルデヒド（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ、無水）溶液に、ＮａＢＨ４（３１９ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（水溶液０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）により精製すると、（４−シクロプロポキシフェニル）メタノール（５４０ｍｇ、収率７８％）を与えた。
【０２６７】
工程３：（４−シクロプロポキシフェニル）メタノール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６１７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ（１．４１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４−シクロプロポキシベンジルメタンスルホナート（６００ｍｇ、収率８１％）を与えた。
【０２６８】
工程４：ＤＭＦ（６．０ｍＬ、無水）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、４−シクロプロポキシベンジルメタンスルホナート（３１１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６９８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製すると、７−（４−シクロプロポキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、収率７７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１５４ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
実施例４０：
【化７７】
0006663930.tif 000088
７−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（６０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜０：１）により精製すると、７−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、収率：５２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
実施例４１：
【化７８】
0006663930.tif 000089
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜０：１）により精製すると、６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、収率：４１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
実施例４２：
【化７９】
0006663930.tif 000090
７−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ、無水）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）と、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．３３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）により精製すると、４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアルデヒド（１．３ｇ、収率８７％）を与えた。
【０２７２】
工程２：４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアルデヒド（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（５５８ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ブライン（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノール（１．２１ｇ、収率９２％）を与えた。
【０２７３】
工程３。（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノール（８００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９０７ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ（６１７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルメタンスルホナート（７６０ｍｇ、収率６６％）を与えた。
【０２７４】
工程４：ＤＭＦ（６ｍＬ、無水）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルメタンスルホナート（４２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８４１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製すると、７−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、収率６８％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２３８ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
実施例４３：
【化８０】
0006663930.tif 000091
７−ベンジル−６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４０４μｍｏｌ）と、ブロモメチルベンゼン（８３ｍｇ、４８５．２６μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、８０９μｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、７−ベンジル−６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５６．０ｍｇ、収率４１．０％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０４２ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
実施例４４：
【化８１】
0006663930.tif 000092
６−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４０４μｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（９８ｍｇ、４８５μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、８０９μｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、６−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６５ｍｇ、収率４２．３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５０ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７７】
実施例４５：
【化８２】
0006663930.tif 000093
３−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２８．６９μｍｏｌ）と、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ、６４３．０３μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５８μｍｏｌ）の混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、３−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、収率２３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６４ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
実施例４６：
【化８３】
0006663930.tif 000094
４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２８．６９μｍｏｌ）と、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ、６４３．０４μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５８μｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／５）により精製すると、４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、収率４３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６０ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
実施例４７：
【化８４】
0006663930.tif 000095
Ｎ−（４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド：
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、８５８μｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５５９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／５）により精製すると、６−メチル−７−（４−ニトロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、収率８５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１２ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝３６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
工程２：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−メチル−７−（４−ニトロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、５４２．９０μｍｏｌ）と、Ｆｅ（１５２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（８８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０、１５／１）により精製すると、７−（４−アミノベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、収率９３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２８７ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝３３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
工程３：ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−（４−アミノベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、３５４．６１μｍｏｌ）と、アセチル酢酸（６０ｍｇ、５８８．６５μｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６時間撹拌した。溶液を水（２ｍＬ）でクエンチし、６０℃で２時間撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０、１５／１）により精製すると、Ｎ−（４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、収率８６．５２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，８Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５９３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
実施例４８：
【化８５】
0006663930.tif 000096
７−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２９μｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５８μｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−メトキシベンゼン（１５１ｍｇ、６４３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で２分間パージし、６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を残渣に加えた。それを濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、７−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９９．０１ｍｇ、収率６０％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４６６ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
実施例４９：
【化８６】
0006663930.tif 000097
７−（２−エチルベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（２−エチルフェニル）メタノール（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７４２ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、それを２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ＝８まで加えた。有機層を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、２−エチルベンジルメタンスルホナート（６００ｍｇ）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２８４】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、６４３μｍｏｌ）と、２−エチルベンジルメタンスルホナート（２７６ｍｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（２−エチルベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、収率４０％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５３３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
実施例５０：
【化８７】
0006663930.tif 000098
７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２９μｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５８μｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１３８ｍｇ、６４３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で２分間バブリングし、６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を残渣に加えた。それを濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８１．７４ｍｇ、収率５２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，４Ｈ），５．９５−５．９３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２４５ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
実施例５１：
【化８８】
0006663930.tif 000099
７−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）と、４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−メトキシベンゼン（１５１ｍｇ、６４３μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５８μｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油（ｄｅｔｒｏｌｅｕｍ）エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製すると、７−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、収率６５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４１４ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
実施例５２：
【化８９】
0006663930.tif 000100
７−（４−アミノベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
Ｎ−（４−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、２６３μｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を９０℃で１２時間撹拌した。溶液にｐＨ＝７までＫＨＳＯ４（水溶液）を加え、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、７−（４−アミノベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、収率５６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７３ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
実施例５３：
【化９０】
0006663930.tif 000101
７−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２．０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（４．３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０℃で３時間撹拌した。溶液を０℃のＨ２Ｏ（５ｍＬ）によりクエンチした。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでそれにＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）をｐＨ＝６まで加えた。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。次いで、それを濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を２０℃のＫＯＨ（６０ｍＬ、２Ｍ、水溶液）に加え、５０℃で１時間撹拌した。溶液にＫＨＳＯ４（飽和水溶液）をｐＨ＝６まで加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０、１５／１）により精製すると、７−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４６０ｍｇ、収率２４％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｖａｒｉａｎ＿Ｈ＿４００ＭＨｚ）：  ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ（方法８），ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
実施例５４：
【化９１】
0006663930.tif 000102
６−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：アセトン（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン−２−オン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製すると、メチル１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（７５０ｍｇ、収率３０％）を与えた。
【０２９０】
工程２：ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のメチル１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（７００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（８３１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（１１８ｍｇ、７１８μｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／２）により精製すると、メチル２−ブロモ−１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（６５０ｍｇ、収率６６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８５ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝２７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
工程３：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（６５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（７２７．６４ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）により精製すると、３−ブロモ−６−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、収率８８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４２ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝２４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
工程４：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０３ｍｇ、４１４μｍｏｌ）と、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０、１５／１）により精製すると、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、収率７８．７８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４３０ｍｉｎ（方法２），ｍ／ｚ＝２４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（ドライ、１０％Ｐｄ、２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、収率７４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３２４ｍｉｎ（方法９），ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
工程６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−エチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、０／１）により精製すると、６−エチル−７−（３−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、収率３４％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４７５ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
実施例５５：
【化９２】
0006663930.tif 000103
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１、２、３、及び４：
工程１：乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、８４５μｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、オキサリルジクロリド（１０７ｍｇ、８４５μｍｏｌ）を滴加した。次いで、一滴のＤＭＦを加え、混合物を２６℃で１時間撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド（１２６ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、次の工程に直接使用した。
【０２９６】
工程２：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド（１６０ｍｇ、８４４μｍｏｌ、ＨＣｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１２５ｍｇ、８４３．７０μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。水（５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率４５％）を薄黄色の油として与えた。
【０２９７】
工程３：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、５６５μｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を２６℃に冷却し、ジオキサン（５ｍＬ）中の８−メトキシ−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ）の茶色の溶液を次の工程に直接使用した。
【０２９８】
工程４：８−メトキシ−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、５６６μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝７に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１３１ｍｇ）を与えた。
【０２９９】
工程５：６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、５６２μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１６９ｍｇ、８４２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、収率４５％）を与えた。
【０３００】
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、２８３μｍｏｌ）をＳＦＣにより精製した。
【０３０１】
立体異性体１：（９．４ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０７４ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．１７７ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−２６（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０３０２】
立体異性体２：（７．３ｍｇ、収率７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０７２ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．４５８ｍｉｎ，ｅｅ％＝９９．７％．［α］Ｄ２０＋２４（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０３０３】
立体異性体３：（３９．７ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８３ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．９３２ｍｉｎ，ｅｅ％＝９８．８％．［α］Ｄ２０＋４８（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０３０４】
立体異性体４：（２６．４ｍｇ、収率２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８３ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝６．５７０ｍｉｎ，ｅｅ％＝９９．６％．［α］Ｄ２０−６４（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０３０５】
実施例５６：
【化９３】
0006663930.tif 000104
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（３２７．８３ｍｇ、６０４．８０μｍｏｌ、０．４２当量）を０℃で１０分かけて加え、次いで−７８℃で１０分間加えた。プロピルマグネシウムブロミド（１Ｍ、３ｍＬ、２．１当量）を０℃で滴加した。生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）によりクエンチした。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（勾配：ＰＥ中の０〜５０、ＥｔＯＡｃ、１％トリエチルアミンを含む）により精製すると、２２０ｍｇの粗生成物を与えた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、１％トリエチルアミンを含む）により精製した。残渣をヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８２ｍｇ、収率１８％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９２７ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
実施例５７：
【化９４】
0006663930.tif 000105
７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアルに、ＤＭＦ（９．４４ｇ、１０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（１６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩７０℃で撹拌した。反応物に酢酸エチルを加え、それを濾過し、濃縮した。反応物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，１１．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ（方法６），ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
実施例５８：
【化９５】
0006663930.tif 000106
６，７−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２８．６９μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９．６８ｍｇ、４２８．６９μｍｏｌ、１当量）及びヨウ化メチル（１２１．７０ｍｇ、８５８μｍｏｌ、５３．３８μＬ、２当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製した。６，７−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７３ｍｇ、収率６８％、純度９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３００ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
実施例５９：
【化９６】
0006663930.tif 000107
７−エチル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２９μｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、８５８μｍｏｌ、２当量）及びヨードエタン（１３４ｍｇ、８５８μｍｏｌ、６９μＬ、２当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、残渣を与えた。７−エチル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率３４％、純度９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９０ｍｉｎ（方法１１），ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
実施例６０：
【化９７】
0006663930.tif 000108
６−メチル−７−プロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２９μｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、８５８μｍｏｌ、２当量）及び１−ブロモプロパン（１０５ｍｇ、８５８μｍｏｌ、７８．１１μＬ、２当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製した。６−メチル−７−プロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４５ｍｇ、収率３７％、純度９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６６６ｍｉｎ（方法１１），ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
実施例６１：
【化９８】
0006663930.tif 000109
７−イソプロピル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２当量）及び２−ヨードプロパン（５１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３００μＬ、２当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製した。７−イソプロピル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６８ｍｇ、収率１６％、純度９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ  ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．６１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５７６ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
実施例６２：
【化９９】
0006663930.tif 000110
７−イソペンチル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２８．６９μｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８．５０ｍｇ、８５８μｍｏｌ、２当量）及び１−ブロモ−３−メチルブタン（１２９．５０ｍｇ、８５８μｍｏｌ、１０８μＬ、２当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製した。７−イソペンチル−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６５ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９６８ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
実施例６３：
【化１００】
0006663930.tif 000111
７−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と（ブロモメチル）シクロペンタン（１５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製すると、７−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９５ｍｇ、収率４６％）を与えた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１３】
実施例６４：
【化１０１】
0006663930.tif 000112
２−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４２９  ｍｏｌ）と、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ、６４３  ｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５７  ｍｏｌ）の混合物を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製すると、２−（（６−メチル−８−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、収率５９％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２０２ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】
実施例６５：
【化１０２】
0006663930.tif 000113
７−（シクロヘプチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：シクロヘプタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、水溶液）でクエンチした。混合物にＮａ２ＳＯ４を加えた。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、シクロヘプチルメタノール（３８３ｍｇ、収率８５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ３．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０３１５】
工程２：シクロヘプチルメタノール（３１３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（４９０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それを２０℃で４０分間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液５ｍＬ×４）、水（５ｍＬ×２）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、シクロヘプチルメチルメタンスルホナート（３８１ｍｇ）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３１６】
工程３：６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、６４３μｍｏｌ）及びシクロヘプチルメチルメタンスルホナート（１５９ｍｇ、７７２μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘプチルメチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５．１５ｍｇ、収率１１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２２７ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
実施例６６：
【化１０３】
0006663930.tif 000114
６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、シス及びトランス：
工程１：（４−メチルシクロヘキシル）メタノール（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６３１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、８６５μＬ、２当量）を加えた。混合物を、メタンスルホニルクロリド（４６５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、３１４μＬ、１．３０当量）に０℃で滴加し、それを０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ×３）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（７００ｍｇ）を得た。
【０３１８】
工程２：６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（５７２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ）により精製した。６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１７５ｍｇ、収率４５％）を得た。
【化１０４】
0006663930.tif 000115
【０３１９】
トランス−６−メチル−７−（（−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−７−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、４６６μｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより精製すると、６−メチル−７−（（（トランス）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、収率３７％、純度９８％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２５６ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１０５】
0006663930.tif 000116
【０３２０】
シス−６−メチル−７−（（−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−７−（（（シス）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、収率５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，８Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２４０ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
実施例６７：
【化１０６】
0006663930.tif 000117
７−（（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、２５７μｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（７４ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．３０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、５１４μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製すると、７−（（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｍｇ、収率１６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８７ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２２】
実施例６８：
【化１０７】
0006663930.tif 000118
７−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、２５７μｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（７４ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．３０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、５１４μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製すると、７−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３５ｍｇ、収率３８％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８３１ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
実施例６９：
【化１０８】
0006663930.tif 000119
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）及び３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、８７０μｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７６μＬ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、７８０μｍｏｌ、収率９９％）を得た。
【０３２４】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、７８８μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（２４２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１４６μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（２２３ｍｇ、塩酸塩）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３２５】
工程３：６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１１３ｍｇ、７１９μｍｏｌ、９８μＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の混合物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製し、次いで酢酸エチルを溶離液とする分取ＴＬＣにより精製した。７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７６ｍｇ、２０７μｍｏｌ、収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ，ジアステレオマーの混合物（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，０．７３Ｈ），６．７１（ｓ，０．２８Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３７０ｍｉｎ（方法１１），ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２６】
実施例７０：
【化１０９】
0006663930.tif 000120
ラセミの７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３２９μＬ、３当量）、ラセミの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１２４ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、９４９μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、ラセミの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率８７％）を与えた。
【０３２７】
工程２：ラセミの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、５１５μｍｏｌ、１当量）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９６μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、水（５ｍＬ）に注いだ。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ラセミの６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１２０ｍｇ）を与えた。
【０３２８】
工程３：ラセミの６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１００ｍｇ、３８６μｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（７２ｍｇ、４６３μｍｏｌ、６３μＬ、１．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、７７１μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、ラセミの７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率２７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２２８ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
実施例７１：
【化１１０】
0006663930.tif 000121
（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（２６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２３７μＬ、１．１０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５４８μＬ、２．５０当量）及びＨＡＴＵ（９０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を溶液に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）により精製した。（Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３０】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（４８５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２９４μＬ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残渣を、０℃のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加により塩基性にして、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）により精製した。（Ｓ）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１２８ｍｇ、５０５μｍｏｌ、収率３２％）。
【０３３１】
工程３：（Ｓ）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１２８ｍｇ、５０５μｍｏｌ、１当量）と１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８３μＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２９．２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製し、さらにＳＦＣにより精製した。（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７６．４０ｍｇ、２０３μｍｏｌ、収率４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２１８ｍｉｎ（方法１７），ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝１．６４１ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％，［ ］Ｄ２０＝−５１．４（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）．
【０３３２】
実施例７２：
【化１１１】
0006663930.tif 000122
（Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸（１９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１７３μＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３６５μＬ、２．５０当量）及びＨＡＴＵ（６０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を溶液に加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）により精製した。（Ｒ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３３】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（７２７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、４４０μＬ、３当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を、０℃のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加により塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）により精製した。（Ｒ）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１５０ｍｇ、５９２μｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【０３３４】
工程３：（Ｒ）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１００ｍｇ、３９５μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（７４ｍｇ、４７４μｍｏｌ、６５μＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、７９０μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製した。（Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１８４ｍｉｎ（方法１８），ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝１．３２４ｍｉｎ，ｅｅ％＝９７．８％，［ ］Ｄ２０＝＋５０．７（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）．
【０３３５】
実施例７３：
【化１１２】
0006663930.tif 000123
３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、７９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１６９ｍｇ、８７０μｍｏｌ、１．１０当量、ＨＣｌ）、トリエチルアミン（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３２９μＬ、３当量）、及びＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、９４９μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率６５％）を与えた。
【０３３６】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、３４２μｍｏｌ、１当量）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１０５ｍｇ、６８４μｍｏｌ、６４μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、水（５ｍＬ）に注いだ。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整し、濃縮した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に加えて、濾過し、濾液を濃縮すると、３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（９０ｍｇ）を与えた。
【０３３７】
工程３：３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（６０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５４ｍｇ、３４６μｍｏｌ、４７μＬ、１．５０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、４６１μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２０ｍｇ、収率２３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４７ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３８】
実施例７４：
【化１１３】
0006663930.tif 000124
３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（２０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５５０μＬ、３当量）を加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。６−クロロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド（３１２ｍｇ、８６４μｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０３３９】
工程２：６−クロロ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド（０．２６２ｇ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（３６３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２２０μＬ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを７より高くなるよう調整した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２３６ｍｇ）を得て、次の工程に直接使用した。
【０３４０】
工程３：３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２３６ｍｇ、７８７μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１４８ｍｇ、９４５μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９９ｍｇ、２３７μｍｏｌ、収率３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３５８ｍｉｎ（方法１７），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
実施例７５：
【化１１４】
0006663930.tif 000125
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＴＨＦ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１４７．０６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、収率６０％）を与えた。
【０３４２】
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）の冷却された（０℃）溶液に、オキサリルジクロリド（９８ｍｇ、７６８μｍｏｌ、６７μＬ、１．１０当量）及び一滴の乾燥ＤＭＦを加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボニルクロリド（１１２．８９ｍｇ）の無色溶液を次の工程に直接使用した。
【０３４３】
工程３：乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、６３３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の冷却された（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２６３μＬ、３当量）及び３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボニルクロリド（１１２ｍｇ、６９６μｍｏｌ、１．１０当量）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、収率４２％）を与えた。
【０３４４】
工程４：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３５９μｍｏｌ、１当量）のイートン試薬（７．７重量％五酸化リンのメタンスルホン酸溶液）（２ｍＬ）中の溶液を６０℃で１６時間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、氷（５ｇ）に注いだ。混合物を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによりｐＨ＝８に調整し、濃縮した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に加え、濾過し、濾液を濃縮すると、４−（８−ヒドロキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）を与えた。
【０３４５】
工程５：４−（８−ヒドロキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（７６ｍｇ、４８７μｍｏｌ、６６μＬ、１．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、８１２μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ、収率２７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６４ｍｉｎ（方法１１），ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
実施例７６：
【化１１５】
0006663930.tif 000126
３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１１５ｍｇ、８７０μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃のオキサリルジクロリド（１２１ｍｇ、９５７μｍｏｌ、８４μＬ、１．１０当量）を加え、それに続いて一滴のＤＭＦを加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を次の工程に直接使用した。
【０３４７】
工程２：３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１５０ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１６４μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１３１ｍｇ、８７０μｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３−メトキシ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１４２ｍｇ、５２２μｍｏｌ、収率６６％）を得た。
【０３４８】
工程３：３−メトキシ−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０２ｍｇ、３８２μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１１７ｍｇ、７６３μｍｏｌ、７１μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で濃縮した。３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４５ｍｇ、１９１μｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０３４９】
工程４：３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６２ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４９．５２ｍｇ、３１６μｍｏｌ、４３．０６μＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１．７２ｍｇ、５２７μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５．１５ｍｇ、７１μｍｏｌ、収率２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５０ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
実施例７７：
【化１１６】
0006663930.tif 000127
３−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、７９１μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４１μＬ、２．２０当量）の冷たい（０℃）溶液に、イソブチリルクロリド（９３ｍｇ、８７０μｍｏｌ、９１μＬ、１．１０当量）を加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）イソブチルアミド（１６０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０３５１】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）イソブチルアミド（１６０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１当量）のジオキサンジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（２２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１３３μＬ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。３−イソプロピル−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１３０ｍｇ、６３３μｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０３５２】
工程３：２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（４ｍＬ）とジオキサン（８ｍＬ）中の３−イソプロピル−８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１３０ｍｇ、６３３μｍｏｌ、１当量）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。３−イソプロピル−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、６２８μｍｏｌ、収率９９％）を得た。
【０３５３】
工程４：３−イソプロピル−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、６２８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１１８ｍｇ、７５３μｍｏｌ、１０３μＬ、１．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、９４１μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製した。３−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、２８７μｍｏｌ、収率４６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５４】
実施例７８：
【化１１７】
0006663930.tif 000128
６−メチル−７−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳでの最終的な精製は、６−メチル−７−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を収率１０％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝３４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５５】
実施例７９：
【化１１８】
0006663930.tif 000129
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（チオフェン−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）チオフェン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳでの最終的な精製は、６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（チオフェン−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を収率２５％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｑ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝３２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５６】
実施例８０：
【化１１９】
0006663930.tif 000130
６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳでの最終的な精製は、６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を収率１２％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５７】
実施例８１：
【化１２０】
0006663930.tif 000131
７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアル中に、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳでの最終的な精製は、７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を収率２３％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
実施例８２：
【化１２１】
0006663930.tif 000132
６−メチル−７−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアルに、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５０％）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳでの最終的な精製は、６−メチル−７−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）を収率１８％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
実施例８３：
【化１２２】
0006663930.tif 000133
６−メチル−７−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
バイアルに、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−３−メチルイソオキサゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳでの最終的な精製は、６−メチル−７−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１４ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）を収率２９％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
実施例８４：
【化１２３】
0006663930.tif 000134
３−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５５２μＬ、３当量）を加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９０％）を与えた。
【０３６１】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２８０ｍｇ、９５４μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（２９３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１７７μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２４９ｍｇ）を得た。
【０３６２】
工程３：３−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、７６５μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５６ｍｇ、９９５μｍｏｌ、１３５μＬ、１．３０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ×３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、３−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４８ｍｇ、１２６μｍｏｌ、収率１６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１３３ｍｉｎ（方法１７），ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６３】
実施例８５：
【化１２４】
0006663930.tif 000135
７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．５５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−ブロモ−７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７５  −１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．０４（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９１ｍｉｎ（方法１５），ｍ／ｚ＝３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、６１７μｍｏｌ、１当量）及び（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５５ｍｇ、９２５μｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を、マイクロ波条件下で９０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｅ）−７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−（プロパ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、５０４．５９μｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０３６５】
工程３：（Ｅ）−７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−（プロパ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、５２６μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、４０ｍｇ、ウェット）をＮ２下で加えた。懸濁液を、数回真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９５．５ｍｇ、３２１μｍｏｌ、収率６１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：  ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８６  −１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ（方法１７），ｍ／ｚ＝２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
実施例８６：
【化１２５】
0006663930.tif 000136
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：ＮａＨ（２．６４ｇ、６６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、２．２０当量）を、０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（１０．２６ｇ、６０ｍｍｏｌ、７．１３ｍＬ、２当量）を、２０℃の反応混合物に加え、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）によりｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブラインにより洗浄した。残渣をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、化合物が所望の生成物であることを示した。ベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノアート（３．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．４０−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．
【０３６７】
工程２：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）と、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノアート（２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１．１２ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ、３．９８当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。水溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、水溶液）によりｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）及びブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン酸（１．３６ｇ、７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０３６８】
工程３：２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を、（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５１３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）に加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（６１７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
【０３６９】
工程４：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（１．４０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、７９０μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により７より高いｐＨに調整した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【０３７０】
工程５：３−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６４ｍｇ、８８８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５７９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１８０．７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１５７８μＬ、１．３０当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４４５ｍｇ、９９８μｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０３７１】
工程６：３−（２−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３４５ｍｇ、８２６μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、ウェット）（４０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）の圧力で撹拌した。混合物を１８℃で８時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過された溶液を真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１．１）により精製した。３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（９８ｍｇ、２９２μｍｏｌ、収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２１６−２．１９２（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９０６ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７２】
実施例８７：
【化１２６】
0006663930.tif 000137
３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７５ｍｇ、２２９．０９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（４０．６ｍｇ、２５２μｍｏｌ、３３μＬ、１．１０当量）を−７８℃で加えた。混合物を１８℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製した。３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６８ｍｇ、２０６μｍｏｌ、収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９０６ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７３】
実施例８８：
【化１２７】
0006663930.tif 000138
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（７−オキソアゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）及び７−オキソアゼパン−４−カルボン酸（４５６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−７−オキソアゼパン−４−カルボキサミド（４９３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
【０３７４】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−７−オキソアゼパン−４−カルボキサミド（４６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）を、イートン試薬（７．７重量％五酸化リンのメタンスルホン酸溶液）（３．０４ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、８．０８当量）に加えた。混合物を６０℃で７時間撹拌した。混合物を氷（３０ｇ）に加えた。混合物を、ＮＨ３（ＭｅＯＨ）により７より高いｐＨに調整した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１により洗浄した。混合物を濾過した。濾過された溶液を真空下で濃縮した。６−メチル−３−（７−オキソアゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４５ｍｇ、１６５．８３μｍｏｌ、収率１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）：  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
【０３７５】
工程３：６−メチル−３−（７−オキソアゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（４５ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３２ｍｇ、２０７μｍｏｌ、２８μＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、３４６μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により洗浄し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（７−オキソアゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１２ｍｇ、３２μｍｏｌ、収率１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４８ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７６】
実施例８９：
【化１２８】
0006663930.tif 000139
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び５−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５５３μＬ、３当量）を加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２１１ｍｇ、７９５μｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０３７７】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（１９１ｍｇ、７２０μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（２２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１３４μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。６−メチル−３−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１６７ｍｇ）を得た。
【０３７８】
工程３：６−メチル−３−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、５９２μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１２０ｍｇ、７６９μｍｏｌ、１．３０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、及びＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ×３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製した。７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１０ｍｇ、２８μｍｏｌ、収率５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０３６ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７９】
実施例９０：
【化１２９】
0006663930.tif 000140
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３２９μＬ、３当量）、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロピオン酸ナトリウム（１５３ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、９４９μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（２１０ｍｇ、収率８７％）を与えた。
【０３８０】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、６５３μｍｏｌ、１当量）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１２１μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、水（５ｍＬ）に注いだ。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−メチル−３−（１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１６０ｍｇ）を与えた。
【０３８１】
工程３：６−メチル−３−（１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オール（１８０ｍｇ、６５６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１２３ｍｇ、７８７μｍｏｌ、１０７μＬ、１．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、収率１２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５３２ｍｉｎ（方法１１），ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８２】
実施例９１：
【化１３０】
0006663930.tif 000141
３−（７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−１−スルホンアミド：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（３０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５５０μＬ、３当量）を加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ベンジル３−（（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【０３８３】
工程２：ベンジル３−（（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（３９０ｍｇ、９７９μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１８２μＬ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ベンジル３−メチル−３−（６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１７０ｍｇ、４２３μｍｏｌ、収率４３％）を得た。
【０３８４】
工程３：ベンジル３−メチル−３−（６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、９５０μｍｏｌ、２１８μＬ、１．２０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、ウェット）（１４０ｍｇ）を加えた。懸濁液を、数回、真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で、２５℃で５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過された溶液を真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２０４ｍｇ、６１４μｍｏｌ、収率７８％）を得た。
【０３８５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２７４ｍｇ、８２４μｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５５ｍｇ、９８９μｍｏｌ、１３５μＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２９１ｍｇ、５３７μｍｏｌ、収率６５％）を得た。
【０３８６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２８８ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４ｍＬ、２５当量）を加えた。混合物を１８℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２４７ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。生成物を次の工程に直接使用した。
【０３８７】
工程６：７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、７０９μｍｏｌ、１当量）及び硫酸ジアミド（８２ｍｇ、８５１μｍｏｌ、５１μＬ、１．２０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４８μＬ、２当量）を加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製した。３−（７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−１−スルホンアミド（１４ｍｇ、３２μｍｏｌ、収率５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５５ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８８】
実施例９２：
【化１３１】
0006663930.tif 000142
６−（シクロペンチルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
６−（ブロモメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。シクロペンチルマグネシウムブロミド（０．９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ、エーテル中２モーラー）を加え、反応物を一晩放置して室温に温めた。シクロペンチルマグネシウムブロミド（０．９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ、エーテル中２モーラー）を加えた。１時間後、反応物を室温に温めた。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機液をブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、分取ＬＣ−ＭＳにより精製し、６−（シクロペンチルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ塩として、収率１１％で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  １３．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ（方法５），ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８９】
実施例９３：
【化１３２】
0006663930.tif 000143
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とモルホリン（１５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｓＦ（２６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１８ｍｇ、収率６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０３ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９０】
実施例９４：
【化１３３】
0006663930.tif 000144
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン−３−アミン（０．０４ｍｌ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３１７ｍｍｏｌ）中で混合した。
【０３９１】
反応物を、電子レンジ中で、４時間２５０℃で加熱した。
【０３９２】
反応物を、シリカゲルで、分取ＬＣ−ＭＳにより、及び分取ＴＬＣ（酢酸エチル中１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を収率３％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）  ８．５０（ｍ，ＮＨ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ（方法１９），ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】
実施例９５：
【化１３４】
0006663930.tif 000145
（Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−メチルモルホリン（３４．７ｍｇ、０．０３９ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。
【０３９４】
反応物を、電子レンジ中で、６．５時間２５０℃で加熱した。
【０３９５】
反応物を、分取ＬＣ−ＭＳにより直接精製すると、（Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を収率１０％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ（方法７），ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
実施例９６：
【化１３５】
0006663930.tif 000146
（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．０３９ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）中で混合した。
【０３９７】
反応物を、電子レンジ中で、６．５時間２５０℃で加熱した。反応物を分取ＬＣ−ＭＳにより直接精製すると、（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（３−メチルモルホリノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を収率１２％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ（方法７），ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９８】
実施例９７：
【化１３６】
0006663930.tif 000147
７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１４９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）と１，４−オキサゼパン塩酸塩（１００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２．２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（２９６ｍｇ、０．４ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）中で混合した。反応物を３時間２５０℃で加熱した。
【０３９９】
反応物を分取ＬＣ−ＭＳにより直接精製すると、７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を収率１７％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ（方法７），ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４００】
実施例９８：
【化１３７】
0006663930.tif 000148
３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルモルホリン（３３１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｓＦ（３２８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製すると、３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｍｇ、収率３％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２６ｍｉｎ（方法１３），ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０１】
実施例９９：
【化１３８】
0006663930.tif 000149
７−（３−フルオロベンジル）−３−（ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１及び２：
工程１：３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２．９９ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．６４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させると、３−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２ｇ、収率４５％）を与えた。
【０４０２】
工程２：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（３−フルオロベンジル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）とヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（０．５シュウ酸（ｏｘａｌｃ  ａｃｉｄ）塩）（６７８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｓＦ（５４２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で７２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３（２００ｍｇ、収率１５％）を与えた。
【０４０３】
工程３：７−（３−フルオロベンジル）−３−（ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製すると、立体異性体１（４８ｍｇ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ（方法１２），ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４４ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０＋１３３．００（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０４０４】
立体異性体２（３２ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ（方法１２），ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．７１ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．［α］Ｄ２０−８２．００（ｃ＝０．１０，ＤＣＭ）．
【０４０５】
実施例１００：
【化１３９】
0006663930.tif 000150
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体１及び２：
工程１：（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、９７９．２  ｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１２７．４ｍｇ、９７９．２  ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７０．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９８．２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製すると、Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率５０％）を与えた。
【０４０６】
工程２：Ｎ−（（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、４９０  ｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２８ｇ、４９０  ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の８−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、収率９９％）を与えた。粗製物を次の工程に直接使用した。
【０４０７】
工程３：８−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、４８５．３  ｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、収率９７％）を与えた。粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０４０８】
工程４：６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、４２８．７  ｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１２１．６ｍｇ、６４３．０  ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８．５ｍｇ、８５７．４  ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製すると、７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、収率５４％）を与えた。
【０４０９】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、２３４．３  ｍｏｌ）をＳＦＣにより精製した。
【０４１０】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体（ｓｔｅｒｅｉｓｏｍｅｒ）１（２６ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝５．２８６ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．Ｄ２０＝−３．０（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０４１１】
７−（３−フルオロベンジル）−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、立体異性体２（２８ｍｇ、収率：３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ（方法３），ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｔＲ＝６．４０４ｍｉｎ，ｅｅ％＞９９％．Ｄ２０＝＋３．０（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０４１２】
インビトロ試験
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃアッセイを以下の通り実施した。アッセイを、一定量のＰＤＥ１酵素（ｅｎｚｙｍ）１（環状ヌクレオチド基質の２０  ２５％を転化するのに充分）、緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１５ｎＭトリチウム標識ｃＡＭＰ、及び様々な量の阻害剤を含む６０  Ｌ試料で実施した。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を１時間室温で進行させ、２０  Ｌ（０．２ｍｇ）のケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）との混合により停止した。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測した。測定されたシグナルを、阻害されていない対照（１００％）に対する活性に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を利用してＩＣ５０値を計算した。
【０４１３】
ＰＤＥ９阻害アッセイ
ＰＤＥ９アッセイは、例えば以下の通り実施できる：アッセイは、一定量の関連するＰＤＥ酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を転化するのに充分）、緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ７．６；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２２５ｐＣｉの３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質、最終濃度５ｎＭまでのトリチウム標識ｃＡＭＰ、及び様々な量の阻害剤を含む６０Ｌ試料で実施する。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を１時間室温で進行させ、２０Ｌ（０．２ｍｇ）Ｌケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）との混合により停止する。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測する。測定されたシグナルを、阻害されていない対照（１００％）に対する活性に変換でき、ＥＸＣＥＬへのＸｌｆｉｔ機能拡張を利用してＩＣ５０値を計算できる。
【０４１４】
本発明の文脈では、アッセイは、１０ｎＭの３Ｈ−ｃＡＭＰの２０〜２５％を転化するのに充分なＰＤＥ９及び様々な量の阻害剤を含む６０μＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）で実施した。１時間のインキュベーションの後、反応を、１５μＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により停止した。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測した。