(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
0006663857.tif 000131
を有する化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
ＡおよびＡ’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒは、Ｈであり、Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｗからなる群から選択され、ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールまたは複素環、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’およびＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒa’、−ＣＯＮＲa’Ｒa’’、ＮＲa’ＣＯＲa’’、−ＮＲa’ＣＯＮＲa’Ｒa’’、−ＮＲa’ＣＯ２Ｒa’’、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒa’、−ＮＨＳＯ２−Ｒa’、−ＮＲa’’ＳＯ２−Ｒa’もしくはＳＲa’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒa’およびＲa’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｗa’であり、ここで、Ｗa’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または１〜３個のＮ、Ｓおよび／もしくはＯ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはシアノであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｘは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、ただし、Ｘが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ３は、Ｈではなく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項２】
構造
【化２】
0006663857.tif 000132
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ、Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ’、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’またはＳＲｂ’であり、ここで、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗｂ’であり、ここで、Ｗｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＲｃ’’ＳＯ２−Ｒｃ’もしくはＳＲｃ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、または３である］。
【請求項３】
構造
【化３】
0006663857.tif 000133
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ’、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’またはＳＲｂ’であり、ここで、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗｂ’であり、ここで、Ｗｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＲｃ’’ＳＯ２−Ｒｃ’もしくはＳＲｃ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項４】
Ｒ１０が、−ＮＲb’’ＳＯ２−Ｒb’であり、Ｒb’およびＲb’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項５】
構造
【化４】
0006663857.tif 000134
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ’、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’またはＳＲｂ’であり、ここで、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗｂ’であり、ここで、Ｗｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＲｃ’’ＳＯ２−Ｒｃ’もしくはＳＲｃ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項６】
Ｒ１０が、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’であり、Ｒｂ’およびＲｂ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項７】
構造
【化５】
0006663857.tif 000135
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
ＡおよびＡ’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒは、Ｈであり、Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｗからなる群から選択され、ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールまたは複素環、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’およびＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒa’、−ＣＯＮＲa’Ｒa’’、ＮＲa’ＣＯＲa’’、−ＮＲa’ＣＯＮＲa’Ｒa’’、−ＮＲa’ＣＯ２Ｒa’’、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒa’、−ＮＨＳＯ２−Ｒa’、−ＮＲa’’ＳＯ２−Ｒa’もしくはＳＲa’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒa’およびＲa’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｗa’であり、ここで、Ｗa’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または１〜３個のＮ、Ｓおよび／もしくはＯ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項８】
構造
【化６】
0006663857.tif 000136
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ’、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’またはＳＲｂ’であり、ここで、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである］。
【請求項９】
構造
【化７】
0006663857.tif 000137
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ’、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’またはＳＲｂ’であり、ここで、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗｂ’であり、ここで、Ｗｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＲｃ’’ＳＯ２−Ｒｃ’もしくはＳＲｃ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］。
【請求項１０】
構造
【化８】
0006663857.tif 000138
を有する請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ’、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’またはＳＲｂ’であり、ここで、Ｒｂ’およびＲｂ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗｂ’であり、ここで、Ｗｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒｃ’、−ＮＲｃ’’ＳＯ２−Ｒｃ’もしくはＳＲｃ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ’およびＲｃ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項１１】
Ｒ１０が、−ＮＲｂ’’ＳＯ２−Ｒｂ’であり、Ｒｂ’およびＲｂ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１２】
４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−フルオロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスル−ホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−フルオロ−６−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−フェニル｝エチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］（メチル）−アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛３−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［（｛３−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛４−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（１，３，３−トリメチルウレイド）ベンジル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）ベンジル）アミド）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］−（メチル）アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−｛［２−（スルファモイルメチル）ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−｛［２−（メチル｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−｛［２−（メチル｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］スルホニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛５−クロロ−２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（スルファモイル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）（メチル）−アミノベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛３−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルエチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）−５−フルオロベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（５−クロロ−２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルエチルスルホンアミド）ベンジル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（（５−メチル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチルピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチルベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（メチル（スルファモイル）アミノ）−ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（メチル（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−［４−（７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−エチルフェノールホルメート；
３−エチル−４−［４−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールホルメート；
３−エチル−４−｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝フェノールホルメート；
３−エチル−４−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝フェノールホルメート；
１−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−オールホルメート；
２−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドホルメート；
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドホルメート；
４−｛４−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−３−エチルフェノールホルメート；
４−［４−（５−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−エチルフェノールホルメート；
４−クロロ−３−（｛１−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルホルメート；
３−エチル−４−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールホルメート；
３−エチル−４−［４−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールホルメート；
Ｎ−｛２−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミドホルメート；
４−（４−｛［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−エチルフェノールホルメート；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
１−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−スルホンアミド（ラセミ体）；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドジエチルアミン塩；
３−エチル−４−［４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールジエチルアミン塩；
Ｎ−［２−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−クロロ−２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−フェニル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］エタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）−アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛エチル［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（プロピル）アミノ｝−メチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
４−｛４−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
２−フルオロ−４−｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
４−［４−（ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−［３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−｛［２−（メチルスルファニル）エチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−［５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−（５−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−｛５−［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
４−（３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
からなる群から選択される、化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、および薬学的に許容できる添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、あらゆるタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞症、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法に続発する気道過敏性の増悪、肺血管疾患、肺動脈高血圧、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症またはアトピー性皮膚炎から選択される疾患または状態を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炎症、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再かん流傷害、心筋症、脳卒中、虚血、再かん流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性症、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性ニューロパチー、ウイルスおよび細菌感染症、筋肉痛、内毒素ショック、毒素ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、腟炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けから選択される疾患または状態を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬品としてのそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であり、アレルギー状態および呼吸器状態、特に慢性閉塞性肺疾患の治療に有用な、６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体および６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロピリミジン誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、米国の第４の主な死亡原因であり、気管支拡張剤を用いても完全には元に戻すことができない気流閉塞症を特徴とする。気流制限は、通常、進行性であり、有害な粒子またはガス、主にたばこの煙に対する肺の異常炎症応答と関連する。症状は、典型的に呼吸に関係する（例えば、慢性咳嗽、労作時呼吸困難、喀痰および喘鳴）。患者は、安定な疾患状態にある期間に、炎症性増悪が度々生じると、肺機能が急激に低下し、しばしば入院する。
【０００３】
現在の治療指針では、ＣＯＰＤ薬物治療の頼みの綱として気管支拡張剤が推奨されている。しかし、抗炎症性吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と気管支拡張剤／吸入コルチコステロイドの組合せ製品が、広範に使用されている。実際、吸入コルチコステロイドは、短期間による肺機能の改善および増悪頻度に関していくつかの利益を提供するが、この疾患の特徴であり、疾患の進行において非常に重要な役割を果たすと考えられるコルチコステロイドに不応の炎症には対処しない。その疾患の慢性炎症性構成成分に対処し、症候の軽減、増悪頻度の低減および増悪の重症度の回復を最終的にもたらすＣＯＰＤの抗炎症療法が、医学的に明らかに必要である。
【０００４】
受容体関連チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）は、様々な炎症性サイトカインと関連するシグナル伝達に関与する。ＪＡＫキナーゼは、ヘテロまたはホモ二量体いずれかとして機能して、炎症性遺伝子転写を制御するＳＴＡＴ転写因子をリン酸化することができる。経口ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えばＣＰ−６９０５５０は、炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび乾癬において印象的な抗炎症活性があることが示されている。
【０００５】
多くのＪＡＫ依存性サイトカインは、複数の炎症細胞、例えば、Ｔリンパ球、好中球、マクロファージおよび肺上皮の相互作用を伴うＣＯＰＤの病理において、非常に重要な役割を果たすと考えられる。例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３ヘテロ二量体は、Ｔリンパ球の生存および活性化において非常に重要な役割を果たし、ＪＡＫ２は、好中球の活性化およびアポトーシスの制御にとって非常に重要であると考えられる。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、急性炎症事象を慢性進行性疾患と関連付けると考えられる、マクロファージにおけるＩＬ−１３媒介性炎症性シグナル伝達において、重要な役割を果たす。重要なことに、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、ＣＯＰＤにおいて観測される慢性炎症と関連するサイトカインであるＩＦＮγによって媒介されるシグナル伝達においても重要な役割を果たし、それによって、Ｔ細胞、上皮およびマクロファージの活性をモジュレートするが、これらはコルチコステロイドによってはモジュレートされない。
【０００６】
細菌のマクロファージ食作用は、潜在的に、高い局所ＩＦＮγレベルに部分的に起因して、ＣＯＰＤの患者の肺において損なわれる。単離された患者細胞を用いるインビトロ研究では、ＪＡＫ阻害剤が、ＩＦＮγの存在下で貪食速度を増大することが示されている。結果的に、ＪＡＫ阻害剤は、直接的な抗炎症効果を発揮すると同時に、肺が無菌環境を維持する能力を増大することもできる。
【０００７】
したがって、ＪＡＫ阻害剤は、肺疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息および肺血管疾患を含む様々な炎症性疾患の治療において実用性がある可能性が高い。ヤヌスキナーゼの範囲にわたって広範な阻害活性を有する化合物は、特に、強力な抗炎症効果を有する可能性が高い。しかし、このような選択性のプロファイルは、全身循環性化合物の望ましくない副作用、特にＪＡＫ２阻害と関連する貧血および好中球減少症をもたらすおそれもある。したがって、肺疾患の治療については、吸入によって投与することができ、著しい全身曝露なしに肺で局所的にヤヌスキナーゼを阻害するＪＡＫ阻害剤を備えることが、特に好ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、適切な代謝安定性および薬物動態特性を有するヤヌスキナーゼの強力な選択的阻害剤である新しいＪＡＫ阻害剤、特に吸入によって投与することができ、肺組織においては活性であるが、全身への浸透度が低く、全身不安定性が高い化合物を備えることが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、構造
【００１０】
【化１】
0006663857.tif 000002
を有する化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、ヤヌスキナーゼの強力な選択的阻害剤であるピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン［式中、ＡおよびＡ’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
ＲおよびＲ０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｗからなる群から選択され、ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールまたは複素環、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’およびＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または１〜３個のＮ、Ｓおよび／もしくはＯ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
またはＲおよびＲ０ならびにそれらに結合しているＮ原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または（ａ）ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアシル、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−ＮＲ’’−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである）によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｘは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、ただし、Ｘが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ３は、Ｈではなく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］を提供する。
【００１１】
本発明はまた、構造
【００１２】
【化２】
0006663857.tif 000003
を有する式（Ｉａ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ、Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯまたはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、または３である］を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、構造
【００１４】
【化３】
0006663857.tif 000004
を有する式（Ｉｂ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］を提供する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’であり、Ｒ’およびＲ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、構造
【００１６】
【化４】
0006663857.tif 000005
を有する式（Ｉｃ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’であり、Ｒ’およびＲ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉｃの化合物を提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、構造
【００１８】
【化５】
0006663857.tif 000006
を有する式（Ｉｄ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
ＡおよびＡ’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
ＲおよびＲ０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｗからなる群から選択され、ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールまたは複素環、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’およびＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または１〜３個のＮ、Ｓおよび／もしくはＯ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
またはＲおよびＲ０ならびにそれらに結合しているＮ原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または（ａ）ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアシル、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−ＮＲ’’−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである）によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、ｎは、０、１、２または３である］を提供する。
【００１９】
本発明は、さらに、構造
【００２０】
【化６】
0006663857.tif 000007
を有する式（Ｉｅ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ、Ａ’、Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである］を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、構造
【００２１】
【化７】
0006663857.tif 000008
を有する化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ’’およびＡ’’’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］を提供する。
【００２２】
本発明はまた、構造
【００２３】
【化８】
0006663857.tif 000009
を有する式（Ｉｇ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｎは、０、１、２または３である］を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’であり、Ｒ’およびＲ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉｇの化合物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、構造
【００２５】
【化９】
0006663857.tif 000010
を有する式（Ｉｈ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
ＡおよびＡ’は、独立に、ＣまたはＮであり、ここで、Ｃは、非置換であってよく、またはハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
ＲおよびＲ０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｗからなる群から選択され、ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールまたは複素環、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’およびＳＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または１〜３個のＮ、Ｓおよび／もしくはＯ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
またはＲおよびＲ０ならびにそれらに結合しているＮ原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または（ａ）ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアシル、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−ＮＲ’’−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ（ここで、Ｗは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである）によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、ただし、Ｘが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ３は、Ｈではなく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子または１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員または６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’であり、Ｒ’およびＲ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉｈの化合物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、構造
【００２７】
【化１０】
0006663857.tif 000011
を有する式（Ｉｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、シアノまたはハロであり、
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ナフチル、１〜３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリールまたは複素環、１〜４個のＮ原子を含有する１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する９員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または（ａ）１〜４個のＮ原子、または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子、または（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含有する８員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、（ｂ）フェニルもしくはナフチル（前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、または（ｃ）ＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ７Ｒ８によって、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子もしくは１個の窒素および１個の酸素原子を含有する４員、５員もしくは６員の飽和複素環を形成し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’またはＳＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、複素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ’であり、ここで、Ｗ’は、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＨＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’もしくはＳＲ’によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３である］を提供する。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、−ＮＲ’’ＳＯ２−Ｒ’であり、Ｒ’およびＲ’’が、共にＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉｇの化合物を提供する。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、
４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−フルオロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−フルオロ−６−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−フェニル｝エチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］（メチル）−アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛３−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［（｛３−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛４−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（１，３，３−トリメチルウレイド）ベンジル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）ベンジル）アミド）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］−（メチル）アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−｛［２−（スルファモイルメチル）ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−｛［２−（メチル｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−｛［２−（メチル｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］スルホニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛５−クロロ−２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（スルファモイル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）（メチル）−アミノベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛３−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−メチル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルエチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）−５−フルオロベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（５−クロロ−２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルエチルスルホンアミド）ベンジル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（（５−メチル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチルピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチルベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（メチル（スルファモイル）アミノ）−ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（メチル（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
４−［４−（７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−エチルフェノールホルメート；
３−エチル−４−［４−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールホルメート；
３−エチル−４−｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝フェノールホルメート；
３−エチル−４−｛４−［６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝フェノールホルメート；
１−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−オールホルメート；
２−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドホルメート；
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドホルメート；
４−｛４−［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−３−エチルフェノールホルメート；
４−［４−（５−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−エチルフェノールホルメート；
４−クロロ−３−（｛１−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルホルメート；
３−エチル−４−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールホルメート；
３−エチル−４−［４−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールホルメート；
Ｎ−｛２−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミドホルメート；
４−（４−｛［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−エチルフェノールホルメート；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
１−［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−スルホンアミド（ラセミ体）；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドジエチルアミン塩；
３−エチル−４−［４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールジエチルアミン塩；
Ｎ−［２−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−クロロ−２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−フェニル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］エタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）−アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛エチル［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（プロピル）アミノ｝−メチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
４−｛４−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
２−フルオロ−４−｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
４−［４−（ブチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−［３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−｛［２−（メチルスルファニル）エチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−［５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−（５−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−｛５−［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
４−（３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態には、
４−（｛２−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチルベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛５−クロロ−２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；および
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００３１】
より好ましい本発明の実施形態には、４−（｛２−［（エチルスルホニル）−（メチル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、４−（｛２−［エチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００３２】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意のピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明はまた、このような治療を必要としている対象の、ＪＡＫ阻害剤が必要と示される疾患または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、あらゆるタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞症、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法に続発する気道過敏性の増悪、肺血管疾患、肺動脈高血圧、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症またはアトピー性皮膚炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、炎症、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス（sarcoisosis）、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再かん流傷害、心筋症、脳卒中、虚血、再かん流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性症、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性ニューロパチー（neurorpathy）、ウイルスおよび細菌感染症、筋肉痛、内毒素ショック、毒素ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、腟炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けから選択される疾患または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
ＪＡＫ阻害剤が必要と示される疾患または状態は、好ましくはアレルギー状態もしくは呼吸器状態、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、あらゆるタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞症、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法に続発する気道過敏性の増悪、肺血管疾患（肺動脈高血圧を含む）、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症またはアトピー性皮膚炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、最も具体的には慢性閉塞性肺疾患である。
【００３８】
対象となる他の疾患および状態は、炎症（神経炎症を含む）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症および痛風性関節炎を含む）、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再かん流傷害を含む）、心筋症、脳卒中、虚血、再かん流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性症、緑内障、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む）、糖尿病性ニューロパチー、ウイルスおよび細菌感染症、筋肉痛、内毒素ショック、毒素ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、腟炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けである。
【００３９】
喘息のタイプには、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされた内因性喘息、環境因子によって引き起こされた外因性喘息、未知のまたは明らかでない原因の本態性喘息、気管支炎喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物またはウイルス感染症によって引き起こされた感染症喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、乳児の喘鳴症候群および細気管支炎（bronchiolytis）が含まれる。
【００４０】
喘息の治療には、喘息の症状および状態、例えば、喘鳴、咳嗽、息切れ、胸苦しさ、浅いまたは急速な呼吸、鼻の発赤（呼吸によって鼻孔サイズが増大する）、陥没（呼吸によって頸部領域および肋骨の間または肋骨の下が内向きに動く）、チアノーゼ（口の周りから始まり、皮膚が灰色または青みを帯びる）、鼻汁または鼻詰まり、および頭痛の緩和的治療が含まれる。
【００４１】
本発明はまた、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、別の薬理学的に活性な化合物、特に機能的に定義付けられたクラスまたは以下に列挙した特定の化合物の１つと組み合わせて使用される、先に定義の使用、方法または組成物のいずれかを提供する。一般に、組み合わされた化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として一緒に投与される。
【００４２】
特に呼吸器疾患の治療において、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と併用療法で使用するのに適した薬剤には、具体的に命名されている化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記具体的に命名されている化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、例えばＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４、ＣｙｓＬＴ１またはＣｙｓＬＴ２のアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えばヒスタミンタイプ１受容体アンタゴニストまたはヒスタミンタイプ２受容体アンタゴニスト、例えばロラタジン（loratidine）、フェキソフェナジン、デスロラタジン（desloratidine）、レボセチリジン、メタピリレンまたはセチリジン、α１−アドレナリン受容体アゴニストまたはα２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばフェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリンまたはメチルノルエフリン（methylnorephrine）、ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはイプラトロピウム、二重ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト（antagononist）／β２アゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤、例えばテオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラストまたはロフルミラスト、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、例えば非選択的阻害剤（例えば、アスピリンまたはイブプロフェン）または選択的阻害剤（例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブ）、糖質コルチコステロイド、例えばフルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニドまたはベクロメタゾン（beclamethasone）、抗炎症性モノクローナル抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシツマブまたはメポリズマブ、β２アゴニスト、例えばサルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロールまたはホルモテロール、特に長時間作用性β２アゴニスト、インテグリン（intigrin）アンタゴニスト、例えばナタリズマブ、接着分子阻害剤、例えばＶＬＡ−４アンタゴニスト、キニンＢ１またはＢ２受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、例えばＩｇＥ経路の阻害剤（例えば、オマリズマブ）またはシクロスポリン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、例えばＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２の阻害剤、タキキニンＮＫ１、ＮＫ２またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ、キマーゼまたはカテプシン（catheopsin）Ｇの阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、アデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト、ウロキナーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール）、特にドーパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、ＮＦκＢ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤、サイトカインシグナル伝達経路のさらなるモジュレーター  例えばＪＡＫキナ��ゼ、ｓｙｋキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−ＲまたはＭＫ−２の阻害剤、粘液溶解剤、粘液作動（mucokinetic）剤または鎮咳剤、抗生物質、抗ウイルス剤、ワクチン、ケモカイン、上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、ヌクレオチド受容体アゴニスト、例えばＰ２Ｙ２アゴニスト、トロンボキサン阻害剤、ナイアシン、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、例えばジロートン、接着因子、例えばＶＬＡＭ、ＩＣＡＭまたはＥＬＡＭ、ＣＲＴＨ２受容体（ＤＰ２）アンタゴニスト、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ１）アンタゴニスト、造血性プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ＨＰＧＤＳ）阻害剤、インターフェロン−β、可溶性ヒトＴＮＦ受容体、例えばエタネルセプト、ＨＤＡＣ阻害剤、ホスホイノシチド（phosphoinositotide）３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤、ＣＸＣＲ−１またはＣＸＣＲ−２受容体アンタゴニスト、ＩＲＡＫ−４阻害剤、およびＴＬＲ−４またはＴＬＲ−９阻害剤が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、ペット、外来動物および家畜動物の獣医治療にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書において別段定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的および技術的用語は、一般に当業者に理解される意味を有する。
【００４５】
句「治療上有効な」は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合には活性成分を組み合わせた量を特定することを企図する。この量または組み合わされた量によって、関連する状態を治療する目標が達成される。
【００４６】
用語「治療」は、本発明を説明するために本明細書で使用される場合、別段特定されない限り、予防的、緩和的、支持的、修復的または根治的治療を行うために、化合物、医薬組成物または組合せを投与することを意味する。治療という用語は、関連する状態または疾患に関して、対象の任意の客観的または主観的改善を包含する。
【００４７】
用語「予防的治療」は、本発明を説明するために本明細書で使用される場合、化合物、医薬組成物または組合せが、対象の、特に関連する状態に著しく罹患しやすい対象または集団の一員において、関連する状態が生じるのを阻害または停止するために対象に投与されることを意味する。
【００４８】
用語「緩和的治療」は、本発明を説明するために本明細書で使用される場合、化合物、医薬組成物または組合せが、関連する状態の進行または根本的病因を必ずしも変質することなく、状態の徴候および／または症状を治療するために対象に投与されることを意味する。
【００４９】
用語「支持的治療」は、本発明を説明するために本明細書で使用される場合、化合物、医薬組成物または組合せが、療法レジメンの一部として対象に投与されるが、このような療法が、化合物、医薬組成物または組合せの投与に限定されないことを意味する。別段明確に記載されない限り、支持的治療は、特に化合物または医薬組成物が、支持的療法の別の構成成分と組み合わされる場合、予防的、緩和的、修復的または根治的治療を包含し得る。
【００５０】
用語「修復的治療」は、本発明を説明するために本明細書で使用される場合、化合物、医薬組成物または組合せが、状態の根本的な進行または病因を変質するために対象に投与されることを意味する。非限定的な例として、肺障害に関する１秒間の強制呼気量の増大、肺機能低下の経時的な低下速度、進行性神経破壊の阻害、疾患または障害と関連し、相関するバイオマーカーの低減、再発の低減、生活の質の改善、急性増悪事象中の入院期間の短縮等が挙げられる。
【００５１】
用語「根治的治療」は、本発明を説明するために本明細書で使用される場合、化合物、医薬組成物もしくは組合せが、疾患もしくは障害を完全に寛解させる目的で対象に投与されること、または疾患もしくは障害が、このような治療後に検出不可能になることを意味する。
【００５２】
用語「選択的」は、機能的に定義付けられた受容体リガンドまたは酵素阻害剤を説明するために使用される場合、同じファミリーの他の受容体または酵素サブタイプと比較して、定義付けられた受容体または酵素サブタイプについて選択的であることを意味する。例えば、選択的ＰＤＥ５阻害剤は、任意の他のＰＤＥ酵素サブタイプよりも強力にＰＤＥ５酵素サブタイプを阻害する化合物である。このような選択性は、好ましくは少なくとも２倍（従来の結合アッセイを使用して測定される）、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍である。
【００５３】
用語「アルキル」は、単独でまたは組合せで、直鎖または分岐であり得る、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００５４】
アルキルおよび炭化水素を含有する他の様々な部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最少数および最大数を指定する接頭辞によって示され、すなわち接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、両端を含み整数「ｉ」個から整数「ｊ」個の炭素原子の部分を示す。したがって、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルは、両端を含み１個から６個の炭素原子のアルキルを指す。
【００５５】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、ＯＨラジカルを意味する。
【００５６】
Ｈｅｔ３は、飽和または部分的に飽和の（すなわち非芳香族）複素環であり、環の窒素原子（複素環が炭素原子に結合している場合）または環の炭素原子（あらゆる場合において）を介して結合し得る。同様に、置換されている場合、置換基は、環の窒素原子（置換基が、炭素原子を介して結合している場合）または環の炭素原子（あらゆる場合において）上に位置し得る。具体例として、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【００５７】
Ｈｅｔ３は、完全に飽和または部分的に不飽和であってよく、すなわち１つまたは複数の不飽和度を有することができるが、完全に芳香族でなくてもよい。
【００５８】
Ｈｅｔ１は、芳香族複素環であり、環の炭素原子（あらゆる場合において）または適切な価数を有する環の窒素原子（複素環が炭素原子に結合している場合）を介して結合していてもよい。同様に、置換されている場合、置換基は、環の炭素原子（あらゆる場合において）または適切な価数を有する環の窒素原子（置換基が、炭素原子を介して結合している場合）上に位置し得る。具体例として、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル（imidazoyl）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００５９】
Ｈｅｔ２は、芳香族複素環であり、環の炭素原子（あらゆる場合において）または適切な価数を有する環の窒素原子（複素環が炭素原子に結合している場合）を介して結合していてもよい。同様に、置換されている場合、置換基は、環の炭素原子（あらゆる場合において）または適切な価数を有する環の窒素原子（置換基が、炭素原子を介して結合している場合）上に位置し得る。Ｈｅｔ２は、芳香族であり、したがって必然的に縮合二環（bicycle）である。具体例として、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニルおよびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式の飽和炭化水素基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。
【００６１】
用語「オキソ」は、二重結合している酸素を意味する。用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合しているアルキルラジカルを含むラジカル、例えばメトキシラジカルを意味する。このようなラジカルの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物と１つまたは複数の他の治療剤の組合せに言及する用語「併用投与」、「併用投与される」および「との組合せ」には、以下が含まれる。
・このような構成成分が、単一剤形に一緒に製剤化され、その剤形が、前記構成成分を前記患者に実質的に同時に放出する、このような式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への同時投与、
・このような構成成分が、互いに別々の剤形に製剤化され、それらの剤形が、前記患者によって実質的に同時に摂取され、その上で前記構成成分が前記患者に実質的に同時に放出される、このような式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への実質的に同時の投与、
・このような構成成分が、互いに別々の剤形に製剤化され、それらの剤形が、各投与間に著しく時間を設けて前記患者によって連続的に摂取され、その上で前記構成成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出される、このような式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への逐次的投与、ならびに
・このような構成成分が、単一剤形に一緒に製剤化され、その剤形が、前記構成成分を制御された方式で放出する、このような式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への逐次的投与。
【００６３】
用語「添加剤」は、本明細書では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。添加剤の選択は、複数の因子、例えば特定の投与方法、可溶性および安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質に大きく依存して決まる。用語「添加剤」は、賦形剤、担体またはアジュバントを包含する。
【００６４】
本発明を実施する１つの方法は、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物をプロドラッグの形態で投与することである。したがって、それ自体は薬理学的活性をほとんどまたはまったく備えていない場合がある式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または身体上に投与されると、例えば加水分解性切断、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素によって促進された加水分解性切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０を参照することもできる。
【００６５】
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の通り、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として公知のある特定の部分で置き換えることによって生成され得る。
【００６６】
したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のヒドロキシル基のエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、リン酸エステルもしくはエーテル誘導体、（ｃ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物形態のアミノ基のアミド、イミン、カルバミン酸エステルもしくはアミン誘導体、（ｄ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のチオール基のチオエステル、チオ炭酸エステル、チオカルバミン酸エステルもしくはスルフィド誘導体、または（ｅ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。
【００６７】
本発明によるプロドラッグのいくつかの具体例として、以下が挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有するもの、そのエステル、例えば式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、エチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（例えば、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）によって置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）を含有するもの、そのエステル、例えば式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（例えば、メチルカルボニル）によって置き換えられているか、またはアルコールが、アミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）を含有するもの、そのエステル、例えば式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって置き換えられている化合物、
（ｉｖ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）を含有するもの、そのリン酸エステル、例えば式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋によって置き換えられている化合物、
（ｖ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有するもの、そのアミド、例えば場合によっては、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられており、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはアミノ基が、アミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有するもの、そのアミン、例えば場合によっては、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって置き換えられている化合物。
【００６８】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）のある特定の化合物は、それら自体が、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の２つの化合物が、プロドラッグの形態で一緒になって結合することも可能である。ある特定の環境下では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物における２つの官能基を内部で連結することによって、例えばラクトンを形成することによって作成することができる。
【００６９】
以下の式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物への参照は、化合物それら自体およびそのプロドラッグを含むと解釈される。本発明は、このような式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００７０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【００７１】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。
【００７２】
酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。適切な塩に関する概要については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００７３】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法の１つまたは複数によって調製され得る。
（ｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を、所望の酸または塩基と反応させる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環する方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムを用いることによって、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換する方法。
【００７４】
すべての３つの反応は、典型的に溶液中で実施される。得られた塩は、沈殿し、濾過によって収集することができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩のイオン化度は、完全にイオン化された状態から、ほぼイオン化されていない状態まで変わり得る。
【００７５】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いることができる。
【００７６】
有機水和物のための現在許容されている分類システムは、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義付けるものである。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって直接接触から互いに単離されているものである。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に位置し、そこでは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００７７】
溶媒または水が密に結合している場合、その複合体は、湿度とは独立に、十分に定義付けられた化学量論量を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物などのように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存して変わる。このような場合には、非化学量論量が標準になる。
【００７８】
また、本発明の範囲には、複数構成成分の複合体（塩および溶媒和物以外）が含まれ、この場合、薬物および少なくとも１つの他の構成成分は、化学量論または非化学量論量で存在する。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物宿主包接体）および共結晶が含まれる。共結晶は、典型的に、非共有結合性の相互反応を介して一緒に結合している中性分子の構成要素の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または構成成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。複数構成成分の複合体に関する一般的な概要については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５）を参照されたい。
【００７９】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶性にわたる一連の固体状態で存在することができる。用語「非晶質」は、材料が、分子レベルで長距離秩序を喪失しており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈する場合がある状態を指す。典型的に、このような材料は、独特のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しながら、より形式的には液体と説明される。加熱すると、固体から液体の特性への変化が生じ、その変化は、典型的に二次的な状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。用語「結晶性」は、材料が、分子レベルで規則的な内部秩序構造を有しており、定義付けられたピークを有する独特のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱されると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、典型的な一次的な相変化（「融点」）によって特徴付けられる。
【００８０】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、適切な条件に付された場合には、中間相状態（中間相または液晶）で存在することもできる。中間相状態は、真の結晶状態と、真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）の中間である。温度変化の結果として生じるメソモルフィズムは、「サーモトロピック」と説明され、第２の構成成分、例えば水または別の溶媒を添加して得られた結果物は、「リオトロピック」と説明される。リオトロピック中間相を形成する潜在可能性を有する化合物は、「両親媒性」と説明され、イオン性（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００８１】
以下の式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物へのすべての参照は、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、複数構成成分複合体およびそれらの液晶、ならびに薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、複数構成成分複合体および液晶への参照を含む。
【００８２】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、多型および／または１種もしくは複数種の異性（例えば、光学的、幾何または互変異性体の異性）を呈することができる。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、同位体標識することもできる。このような変形形態は、それらの構造的特徴への参照によってありのまま定義された式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を暗示するものであり、したがって本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有している場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が可能である。構造的異性体が、低エネルギーバリアを介して相互転換できる場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。この異性体は、例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物ではプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合物が、２つ以上のタイプの異性を呈し得るということになる。
【００８４】
また、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、光学的に活性（例えば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リシン）またはラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）である対イオンを含有し得る。
【００８５】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【００８６】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、光学的に活性な適切な化合物、例えばアルコールと反応させることができ、または式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有している場合には、塩基もしくは酸、例えば１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換される。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、０〜５０体積％、典型的に２体積％〜２０体積％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的に０．１体積％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いることができる。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当技術分野で公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、ｐｐ．２２３〜２４９およびそれに引用されている参考文献を参照されたい）。本明細書のいくつかの関連する例では、カラムは、日本、東京のＤａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓの子会社である、米国ペンシルベニア州ウェストチェスターのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃから得た。
【００８７】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、先に言及されているラセミ化合物（真のラセミ体）であり、この場合、等モル量の両方の鏡像異性体を含有する１つの均質形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、この場合、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が、等モル量で生成される。ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有することができる。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来技術によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００８８】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、本来優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）のすべての薬学的に許容できる同位体標識された化合物を含む。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または既に用いられている非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する添付の実施例および調製例に記載のプロセスに類似のプロセスによって、調製することができる。特に、水素原子は、こうして重水素化された化合物が、時として代謝に対して抵抗性がより高いので、重水素原子によって置き換えることができる。
【００８９】
また、本発明の範囲には、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の活性な代謝産物、すなわち薬物投与時にしばしば酸化または脱アルキル化によってインビボで形成された化合物が含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例として、以下が挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物がメチル基を含有するもの、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物がアルコキシ基を含有するもの、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有するもの、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲＲ’→−ＮＨＲまたは−ＮＨＲ’）、
（ｉｖ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有するもの、その第一級誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物がフェニル部分を含有するもの、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物がアミド基を含有するもの、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【００９０】
ヒト患者への投与に関して、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の一日当たりの総用量は、当然のことながら投与方法に応じて、典型的に０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の一日当たりの総用量は、典型的に０．１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の一日当たりの総用量は、典型的に１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲である。一日当たりの総用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で本明細書に記載の典型的な範囲外であってもよい。これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づく。医師は、この範囲外の体重の対象、例えば乳児および高齢者に合った用量を容易に決定することができよう。
【００９１】
乾燥散剤吸入器およびエアゾールの場合、投与量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスターもしくはポケットを用いることによって、または重量測定による投薬チャンバを利用するシステムによって決定される。本発明による単位は、典型的に、薬物１〜５０００μｇを含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体的な１日用量は、典型的に１μｇ〜２０ｍｇであり、これは単回投与で、またはより通常的には１日を通して分割用量として投与することができる。
【００９２】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、それ自体で、または医薬組成物の形態で投与することができ、医薬組成物は、通例の医薬として無害な添加剤および／または添加物に加えて、有効な用量の本発明の少なくとも１つの化合物を活性な構成要素として含有する。
【００９３】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかとなろう。このような組成物およびそれらの調製方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【００９４】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、経口投与することができる。経口投与には嚥下が伴い、したがって、化合物は胃腸管に入り、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いることができる。経口投与に適した製剤には、固体製剤、例えば錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体が充填されたものを含む）、咀嚼剤、複数粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム剤、フィルム剤、腟坐薬、スプレー剤および液体製剤が含まれる。
【００９５】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟カプセルまたは硬カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また液体製剤は、例えばサシェから固体を再構成することによって調製することができる。
【００９６】
また式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、急速溶解性、急速崩壊性の剤形で、例えばＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のもので使用することができる。
【００９７】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成し得る。錠剤は、薬物に加えて、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファデンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を構成する。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を構成する。結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着質を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また錠剤は、賦形剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥型の一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物を含有することができる。錠剤は、表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでいてもよい。表面活性剤は、存在する場合、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成することができ、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成することができる。また錠剤は、一般に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含有する。滑沢剤は、一般に、０．２５重量％〜１０重量％を構成する。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【００９８】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の賦形剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００９９】
錠剤ブレンドを、直接的にまたはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、湿潤、乾燥もしくは溶融造粒し、溶融凝固させ、または押し出した後に打錠することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、コーティングされてもされなくてもよく、カプセル化することもできる。錠剤製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）に論じられている。
【０１００】
ヒトまたは動物用の消費可能な経口フィルム剤は、典型的に柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、これは、急速溶解性または粘膜付着性であり得、典型的に、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度変性剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの構成成分は、２つ以上の機能を発揮することができる。フィルム形成ポリマーは、天然ポリサッカライド、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的に、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤およびフレーバー増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が含まれる。本発明によるフィルムは、典型的に、剥離可能な裏当て支持体または紙上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的に複合コーター乾燥機内で、または凍結乾燥もしくは真空化によって行うことができる。
【０１０１】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または調節放出されるように製剤化され得る。調節放出には、遅延性、持続的、拍動的、制御型、標的型およびプログラム化放出が含まれる。本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の適切な放出技術の詳細、例えば高エネルギー分散および浸透圧によってコーティングされた粒子は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出されるはずである。制御放出を得るためのチューインガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【０１０２】
また式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、血流、筋肉、または内臓器官に直接投与することができる。このような非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節内および皮下投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、針を含まない注射器および注入技術が含まれる。
【０１０３】
また本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に投与することができ、すなわち皮膚投与または経皮投与することができる。
【０１０４】
また式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的に乾燥散剤の形態で（いずれか単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された混合構成成分粒子として）乾燥散剤吸入器から、加圧型容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは電気流体力学を使用するアトマイザにより霧状ミストを生成する）、またはネブライザから、適切な噴霧剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用して、もしくは使用せず、エアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内に使用するために、散剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。吸入送達は、本発明の化合物にとって好ましい投与経路である。
【０１０５】
加圧型容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、例えばエタノール、水性エタノール、または化合物の分散、可溶化もしくは延長放出のための適切な代替薬剤、溶媒としての噴霧剤、および任意選択の界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０６】
薬物生成物は、乾燥散剤または懸濁液製剤で使用する前に、吸入によって送達するのに適したサイズに微粒子化される（典型的に５ミクロン未満）。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、またはスプレー乾燥によって達成され得る。
【０１０７】
吸入器または通気器に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから生成される）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能変質剤、例えば、ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、好ましくは一水和物の形態である。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１０８】
霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザで使用するのに適した溶液製剤は、作動１回当たり化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、作動量は、１μｌ〜１００μｌで変わり得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０９】
適切なフレーバー、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、鼻腔内投与を企図された本発明の製剤に添加することができる。鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して即時放出および／または調節放出されるように製剤化され得る。調節放出には、遅延性、持続的、拍動的、制御型、標的型およびプログラム化放出が含まれる。
【０１１０】
また式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、典型的に、ｐＨ調整された等張滅菌溶液中、微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、前述の投与方法のいずれかを使用する場合、それらの可溶性、溶解速度、味、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、巨大分子の可溶性実体、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが見出されている。包接および非包接体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体化の代替として、シクロデキストリンは、補助添加物として、すなわち担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的で最も一般的に使用されるものは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号、および国際公開第９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１１２】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的では、活性な化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、本発明の範囲には、少なくとも１つが式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物が、好都合には組成物の併用投与に適したキットの形態で組み合わされ得ることが含まれる。したがって、本発明のキットは、少なくとも１つが式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割瓶、または分割ホイルパックを含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤等をパッケージするのに使用される、よく知られたブリスターパックである。このようなキットは、特に、異なる剤形を、例えば経口および非経口投与する、異なる投与間隔で別個の組成物を投与する、または別個の組成物を互いに滴定するのに適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的に投与指示を含み、いわゆる記憶補助装置が備えられていてもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物を調製するための、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。特に、本発明の化合物は、以下のスキームへの言及に記載されている手順によって、または実施例に記載の特定の方法によって、またはいずれかに類似のプロセスによって、調製することができる。
【０１１４】
当業者は、以下のスキームに記載の実験条件が、示されている変換をもたらすのに適した条件の例であり、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変えることが必要であるまたは望ましい場合があることを理解されよう。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームに記載の順序とは異なる順序で変換を実施すること、または変換の１つもしくは複数を改変することが必要であるまたは望ましい場合があることを、さらに理解されよう。
【０１１５】
さらに当業者は、望ましくない副反応を予防するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要であるまたは望ましい場合があることを理解されよう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要であるまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製に使用される保護基は、従来の方式で使用され得る。例えば、このような基の除去方法についても記載している、参照によって本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載のものを参照されたい。
【０１１６】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の誘導体のすべては、以下に提示の一般法に記載の手順によって、またはその日常的な改変によって調製することができる。本発明はまた、本明細書で使用される任意の新規な中間体に加えて、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の誘導体を調製するためのこれらのプロセスの任意の１つまたは複数を包含する。当業者は、以下の反応が、熱的にまたはマイクロ波照射の下で加熱され得ることを理解されよう。
【０１１７】
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示の通り、式（ＩＸ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１１８】
【化１１】
0006663857.tif 000012
【０１１９】
式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒまたはヨードであり、Ｍは、ボロン酸またはボロン酸（boranate）エステルであり、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、２，４−ジメトキシベンジルであり、ＰＧ２は、シリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニルであり、ＰＧ３は、シリルエトキシメチル、ベンジル、またはメチルである。
【０１２０】
このスキームでは、保護基を相互変換して、最大収量の変換をもたらすことが必要であるまたは望ましい場合がある。
【０１２１】
式（Ｘ）、（ＩＸ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｖｉ）に従って、式（ＩＩ）の化合物から調製することができ、このプロセスステップ（ｖｉ）は、有機酸、ルイス酸もしくは水素化のいずれかによって、または必要なそれぞれの逐次的な組合せによって媒介される脱保護ステップである。好ましい条件は、ＴＦＡおよび／または三臭化ホウ素を、室温もしくは高温で、適切な有機溶媒、例えばＤＣＭ中、または純粋な状態で含み、および／または有機溶媒、例えばＥｔＯＨ中、適切な触媒、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを室温で使用する水素化を含む。
【０１２３】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物がラセミである場合、キラル分離を用いて、２つの鏡像異性体をもたらすことができる。式（Ｉ）の化合物が、オキソオキサゾリジンを含有するＲ基を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基と反応して、開鎖Ｒ基をもたらすことができる。好ましい条件は、水酸化ナトリウム、０℃〜室温で１８時間を含む。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖ）に従って、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができ、このプロセスステップ（ｖ）は、式（Ｘ）または（ＸＩ）の適切なアミン、適切なパラジウム触媒、ならびに有機塩基および封止管中またはマイクロ波照射の下で加熱した適切な溶媒が存在する状態のカルボニル化ステップである。典型的な条件は、モリブデンヘキサカルボニルと、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物、例えばメチルアミンまたは適切な有機溶媒、例えばＴＨＦ中８８％アンモニアの存在下、熱的に４５分間、またはマイクロ波照射の下で１０分間、１００℃に加熱したＤＢＵおよび酢酸パラジウムを含む。あるいは、カルボニル化ステップでは、モリブデンヘキサカルボニルの代わりに一酸化炭素ガス（典型的に１〜１００気圧）を使用することができる。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｖ）に従って、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から調製することができ、このプロセスステップ（ｉｖ）は、適切な有機溶媒中、高温で式（ＩＶ）の化合物および有機塩基を用いるＮ−オキシド転位ステップである。好ましい条件は、ＤＭＦ中トリエチルアミン、８０〜１００℃の高温で１８時間を含む。
【０１２６】
式（Ｖ）の化合物は、酸化反応であるプロセスステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ＤＣＭ中ｍＣＰＢＡ、０℃で１８時間を含む。式（ＶＩ）の化合物は、求電子性ハロゲン化反応であるプロセスステップ（ｉｉ）に従って、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的に、化合物（ＶＩＩ）は、ＰＧ２保護基を有し、この保護基は、求電子ハロゲン化の前に、当業者に公知の方法によって除去される。好ましい条件は、０℃〜室温で１８時間、ＤＭＦ中Ｎ−ヨードスクシンイミドを含み、その後、ＰＧ２を用いる再保護を含む。
【０１２７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物との鈴木クロスカップリング反応であるプロセスステップ（ｉ）に従って、式（ＩＸ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。鈴木クロスカップリングは、好都合には、適切な触媒、例えばパラジウムまたはニッケルおよび塩基の存在下で行われる。典型的な条件は、高温において有機溶媒中、ボロン酸またはボロン酸エステル、パラジウム触媒とホスフィンリガンドを含む。好ましい鈴木条件は、酢酸パラジウムとホスフィンリガンドＳ−Ｐｈｏｓ、およびエタノール中リン酸カリウム、８０℃で１８時間を含む。
【０１２８】
第２のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示の通り、式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。
【０１２９】
【化１２】
0006663857.tif 000013
【０１３０】
式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、２，４−ジメトキシベンジルであり、ＰＧ２は、シリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニルであり、ＰＧ３は、シリルエトキシメチル、ベンジル、またはメチルである。
【０１３１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に記載されている。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物との求核性芳香族置換反応、その後の脱保護ステップであるプロセスステップ（ｖｉｉ）および（ｖｉ）に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、適切な有機溶媒と適切な有機塩基中、式（ＸＩＩ）の化合物を用いて９０℃に加熱し、その後、スキーム１に記載の通り脱保護することを含む。好ましい条件は、９０℃で１８時間、ｎ−ブタノール中ＤＩＰＥＡ、または８０〜１００℃で６時間、ＤＭＦ中トリエチルアミン、その後ＤＣＭ中ＴＦＡ、その後ＤＣＭ中三臭化ホウ素を含む。あるいは式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＩ）の化合物から、クロスカップリング反応を使用し、その後、必要に応じて脱保護することによって調製することができる。典型的な条件は、無機塩基と有機リガンドの存在下、適切な金属触媒を含む。好ましい条件は、熱的またはマイクロ波照射の下、８０〜１４０℃の高温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３とトルエン中ＢＩＮＡＰおよび炭酸セシウムを含む。
【０１３３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、酸化反応、その後のＮ−オキシド転位−ハロゲン化反応であるプロセスステップ（ｉｉｉ）および（ｖｉｉｉ）に従って、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、スキーム１のプロセスステップ（ｉｉｉ）に記載の通り酸化させ、その後、適切な有機溶媒中、Ｎ−オキシドを０〜１０℃の温度で求電子ハロゲン化試薬と共に撹拌することを含む。好ましい条件は、ＤＣＭ中ｍＣＰＢＡ、その後、ＤＣＭ中ＰＯＣｌ３または塩化オキサリルのいずれかを含む。式（ＸＩＶ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスステップ（ｖ）に従って、式（ＶＩ）および（Ｘ）または（ＸＩ）のいずれかの化合物から調製することができる。
【０１３４】
第３のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に例示の通り、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１３５】
【化１３】
0006663857.tif 000014
【０１３６】
式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、２，４−ジメトキシベンジルであり、ＰＧ２は、シリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニルであり、ＰＧ３は、シリルエトキシメチル、ベンジル、またはメチルである。
【０１３７】
式（ＸＩ）および（ＸＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスステップ（ｖｉ）に従って、式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｘ）に従って、式（ＸＶ）の化合物から調製することができ、このプロセスステップ（ｉｘ）は、混合無水物を介して、または適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡおよび適切なカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＢＯＰを使用して、カルボン酸の活性化を用いる、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物とのアミド結合形成反応である。好ましい条件は、ＴＨＦ中クロロギ酸イソブチルとＤＭＦ中ＮＭＭまたはＢＯＰまたはＨＡＴＵと塩基としてのＤＩＰＥＡを含む。
【０１３８】
スキーム３でプロセスステップ（ｖｉ）を、プロセスステップ（ｉｘ）の前に実施して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１３９】
式（ＸＶ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスステップ（ｖ）に従って、ただし式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物がない状態で、溶媒、例えばメタノール中、必要に応じて水を添加して、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４０】
第４のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に例示の通り、式（ＸＸ）および（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１４１】
【化１４】
0006663857.tif 000015
【０１４２】
式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、２，４−ジメトキシベンジルであり、ＰＧ２は、シリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニルであり、ＰＧ３は、シリルエトキシメチル、ベンジル、またはメチルであり、ＰＧ４は、カルボキシベンジルである。
【０１４３】
式（ＸＶＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。式（ＸＩＶ）の化合物は、スキーム２に記載されている。式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム５に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスステップ（ｖｉ）に従って、式（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４４】
式（ＸＶＩ）の化合物は、スルホンアミド形成ステップであるプロセスステップ（ｉｘ）に従って、式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、０℃〜室温で１８時間、適切な有機溶媒、例えばＴＨＦ中、式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む。あるいは、反応を容易にするために、塩基、例えば水素化ナトリウムを添加することができる。式（ＸＶＩＩＩ）の混合物は、スキーム１に記載の脱保護反応であるプロセスステップ（ｖｉ）に従って、式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、３０ｐｓｉで１時間、室温において水素化状態で、エタノール中炭素担持パラジウムを含む。
【０１４５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物の酸化、その後のスキーム１に記載の式（ＸＸ）の化合物を用いる転位ステップであるプロセスステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に従って、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１４６】
第５のプロセスによれば、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム５に例示の通り、式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１４７】
【化１５】
0006663857.tif 000016
【０１４８】
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。式（ＩＶ）の化合物は、無機塩基の存在下、カルバメート活性化基を形成する反応であるプロセスステップ（ｘｖ）に従って、式（ＸＸＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ＤＣＭ中炭酸ナトリウムとクロロギ酸４−ニトロフェニルを含む。
【０１４９】
式（ＸＸＩ）の化合物は、金属触媒および無機水素ドナーの存在下、または水素雰囲気下、還元ステップであるプロセスステップ（ｘｉｖ）に従って、式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏとメタノール中水素化ホウ素ナトリウムおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル、その後、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ、または酢酸中１０％炭素担持パラジウム、またはメタノールアンモニア中ラネーニッケル、４０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で１８時間を含む。
【０１５０】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、第四級アンモニウム塩の存在下、式（ＸＸＶＩ）の化合物とのアルキル化反応であるプロセスステップ（ｘｉｉｉ）に従って、式（ＸＸＶ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドおよびＴＨＦ中４０％水酸化ナトリウム水溶液と式（ＸＸＶＩ）の化合物を含む。式（ＸＸＩＩ）の化合物はまた、無機塩基の存在下、アルキル化反応であるプロセスステップ（ｘｉｉ）に従って、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、アセトン中炭酸カリウムと式（ＸＸＶＩ）の化合物、またはＴＨＦ中ＤＥＡＤを使用する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を用いる光延条件を含む。
【０１５１】
式（ＸＸＶ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、スルホンアミド形成反応であるプロセスステップ（ｘｉ）に従って、式（ＸＸＩＶ）および（ＸＶＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ピリジン中０℃〜室温で、またはＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの存在下で撹拌することを含む。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物はまた、アセトニトリル中塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、スルホンアミドをハロ置換複素環と反応させることから調製することができる。
【０１５２】
第６のプロセスによれば、式（Ｉｉ）の化合物は、スキーム６に例示の通り、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５３】
【化１６】
0006663857.tif 000017
【０１５４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載の通り調製することができる。式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の脱保護ステップである反応ステップ（ｖｉ）に従って、式（ＸＸＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０１５５】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、反応ステップ（ｘｖｉ）に従って、調製することができ、この反応ステップ（ｘｖｉ）は、脱水剤、例えばＰｙＢｒｏｐと式（ＸＩＩ）のアミンを用いることによって行われるＮ−オキシド転位ステップである。好ましい条件は、室温で、ＰｙＢｒｏｐと、適切な有機溶媒、例えばＤＣＭ中ＤＩＰＥＡを含む。あるいは、Ｎ−オキシド転位ステップで、無水酢酸を用いてヒドロキシ中間体を得た後、トリフレートに相互変換することができる。次に、トリフレートは、式（ＸＩＩ）のアミンと共に加熱することによって、式（ＸＸＩＸ）の化合物に変換することができる。典型的な条件は、Ｎ−オキシドをトリエチルアミンおよび無水酢酸と共に加熱し、その後、室温においてトリフリン酸無水物をＤＣＭ中ピリジン、最後に式（ＸＩＩ）の化合物と共にＤＭＦ中トリエチルアミンと加熱することを含む。
【０１５６】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５７】
第７のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に例示の通り、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５８】
【化１７】
0006663857.tif 000018
【０１５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載の通り調製することができる。式（ＸＸＸ）または（ＸＸＸＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って、当業者によって合成され得る。
【０１６０】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｖｉｉ）および（ｖｉ）、クロスカップリング反応、例えばスティル反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ反応、その後、必要に応じて脱保護ステップに従って、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。スティルクロスカップリング反応の典型的な条件は、適切な有機溶媒中、１つまたは２つの金属触媒の存在下、高温において適切なスズ試薬と共に式（ＸＸＸ）の化合物を含む。好ましい条件は、トルエン中１００℃で、ビス（トリブチルスズ）および銅（Ｉ）ヨウ化物とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含む。Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応の典型的な条件は、高温において、無機塩基の存在下、銅触媒および適切な有機リガンドを含む。好ましい条件は、１１０℃で、酸化第一銅および４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンとＤＭＳＯ中炭酸セシウムおよびＰＥＧを含む。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物はまた、ニトリルもしくはカルボン酸から直接的に、またはアシルヒドラゾンを介してカルボン酸から、複素環の環化反応であるプロセスステップ（ｘｖｉｉｉ）に従って、式（ＸＸＸＶ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、必要とされるニトリルまたはヒドラゾンを用いて、ブタノール中、マイクロ波照射の下で高温において加熱することを含む。式（ＸＸＸＶ）の化合物は、カルボン酸を得るためにスキーム３に記載のプロセスステップ（ｖ）に従って、またはニトリルを得るためにマイクロ波照射の下で高温においてＤＭＦ中シアン化亜鉛およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用して、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１６２】
第８のプロセスによれば、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、スキーム８に例示の通り、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１６３】
【化１８】
0006663857.tif 000019
【０１６４】
式中、Ｍは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。
【０１６５】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または本明細書に記載の通り調製される。式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、鈴木クロスカップリング反応、その後のスキーム１に記載の脱保護であるプロセスステップ（ｉ）および（ｖｉ）に従って、式（ＸＸＸＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。鈴木ステップにとって好ましい条件は、トルエン中高温で、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒と炭酸カリウムを含む。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム２に記載の求核性（nucleophilc）芳香族置換反応であるプロセスステップ（ｖｉｉ）に従って、式（ＸＸＸＩＩＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１６６】
当業者は、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を、官能基操作によって式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の他の化合物に相互変換することができ、または適切に保護された式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を、他の適切に保護された式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物に相互変換した後、脱保護ステップを行うと、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物が得られることをさらに理解されよう。
【０１６７】
典型的な相互変換には、以下が含まれる。
ＲまたはＲ０が、ケトンまたはアルデヒド官能性を含有する場合、これらは、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元することができる。
ＲまたはＲ０が、アミンを含有する場合、これらを、尿素、アミド、スルホンアミドまたはスルファミドに相互変換し、その後、必要に応じて適切な脱保護を行うことができる。
【０１６８】
式（ＸＶＩ）の化合物が、脱離基、例えばハロを有するＲ’’基を含有する場合、アミン、例えばモルホリンを用いてアルキル化を行うことができる。
【０１６９】
後の説明に記載する非限定的な実施例および調製において、および前述のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順が言及され得る：
ＡＣＥ−Ｃｌは１−クロロエチルクロロホルメートであり；
ＢＢｒ３は三臭化ホウ素であり；
ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレンであり；
ＢＯＰは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり；
Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり；
ＤＢＵはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；
ＤＣＭはジクロロメタンであり；
ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり；
ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；
ＥＤＣＩ．ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；
ＨＡＴＵは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＢＴＵはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＣｌは塩酸であり；
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＩＰＡはイソプロパノールであり；
ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；
ＬｉＨＭＤＳはリチウム（ビストリメチルシリル）アミドであり、
ｍ−ＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり、
ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；
ＭｅＯＨはメタノールであり；
ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムであり；
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり；
ＮａＨは水素化ナトリウムであり；
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり；
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；
ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏは二塩化ニッケル水和物であり；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；
ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり；
Ｐｅｐｐｓｉ（商標）−ＩＰｒは［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり；
Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムであり；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、
ＰＥＧはポリエチレングリコールであり；
ＰＯＣｌ３はオキシ塩化リンであり；
ＰＴＳＡはパラトルエンスルホン酸であり；
ＰｙＢｒｏｐは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＳＥＭはシリルエトキシメチルであり；
ＳＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；
ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔブチルジメチルシリルであり；
ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり；
ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；
ＴＥＡはトリエチルアミンであり；
ＴＥＳはトリエチルシリルであり；
Ｔｆはトリフルオロメタンスルホネートであるトリフレートであり；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；
ＴＨＰはテトラヒドロピランであり；
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【０１７０】
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを示すための従来の略語：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場側に（１Ｈ−ＮＭＲについて）およびトリクロロ−フルオロ−メタンから高磁場側に（１９Ｆ  ＮＭＲについて）百万分率で示す。一般的な溶媒には以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、重水素化ジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール。適切な場合には、互変異性体をＮＭＲデータ内に記録することができ、一部の交換可能なプロトンは観察されないことがある。質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連する場合で、かつ別段の記載がない限り、提供されるｍ／ｚデータは同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉに関するものである。分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーを使用する場合、当業者は溶媒の任意の組み合わせを選択して所望の化合物を精製することができる。
ＩＵＰＡＣまたはＡＣＤ  Ｌａｂｓ命名パッケージのいずれかが使用されており、実施例および調製の全体を通して交換可能に用いられる。
【０１７１】
分取ＨＰＬＣ：
単一の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製する場合、以下に示すこれらが使用される２つの方法である：
分析および分取両方のＱＣのための検出：
検出器：ＥＬＳＤ；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００、ＵＶ；２２５および２５５ｎｍでのＷａｔｅｒｓ  ２４８７検出器
質量分析計；エレクトロスプレーイオン化を使用するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ。
分取方法１  酸性条件
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８、５μｍ  ２１．２×１００ｍｍ；温度：周囲温度；検出：ＥＬＳＤ−ＭＳ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９５％Ｂ；９分−９５％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ；流速：１８ｍＬ／分；注入容量：１０００μＬ
分取方法２  塩基性条件
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８、５μｍ  ２１．２×１００ｍｍ；温度：周囲温度；検出：ＥＬＳＤ−ＭＳ；移動相Ａ：水中０．１％ジエチルアミン；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ジエチルアミン；勾配：初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９５％Ｂ；９分−９５％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ；流速：１８ｍＬ／分；注入容量：１０００μＬ
【０１７２】
分析ＬＣＭＳ  ＱＣ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；５分間実行。
勾配  初期−９５％Ａ、５％Ｂ；３分−９５％Ｂ；４分まで保持し、次いで４．１〜５分で５％Ｂに戻す。流速１．５ｍＬ／分
酸性条件：移動相Ａ：水中０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
塩基性条件：移動相Ａ：水中０．１％アンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％アンモニア。
【実施例】
【０１７３】
（実施例１）
４−（｛２−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（２．６ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）エタンスルホンアミド（調製６２、１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（４８．１８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（８２．７７ｍｌ、０．５４４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２．８５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下１００℃で１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、氷中で冷却し、エチレンジアミンで処理した。反応物を室温で２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２ステップにわたって６０ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (t, 3H), 1.15
(t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 4H), 4.72-4.74 (m, 1H),
4.86-4.88 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.40
(m, 2H), 8.85 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.07 (s, 1H), 13.71 (s, 1H).
MS m/z 609 [M+H]+
【０１７４】
適切なピラゾロ−ピリジン、および記載した方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）を使用し、実施例１について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例２〜２５）を調製した：
精製方法Ａ：ヘキサン中４０〜６０％の間のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
精製方法Ｂ：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣ。
精製方法Ｃ：両方ともＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨまでで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣ。
精製方法Ｄ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
【０１７５】
【表１−１】
0006663857.tif 000020
【０１７６】
【表１−２】
0006663857.tif 000021
【０１７７】
【表１−３】
0006663857.tif 000022
【０１７８】
【表１−４】
0006663857.tif 000023
【０１７９】
【表１−５】
0006663857.tif 000024
【０１８０】
【表１−６】
0006663857.tif 000025
【０１８１】
ＴＨＦ中アンモニアおよび適切なピラゾロ−ピリジン、ならびに記載した方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）を使用し、実施例１について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例２６〜２８）を調製した。
精製方法Ｅ：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣ。
【０１８２】
【表２】
0006663857.tif 000026
【０１８３】
（実施例２９）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２８、８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．０９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、さらなる三臭化ホウ素（０．０９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間さらに撹拌した。反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（３２ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.07
(s, 3H), 4.69 (br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.05
(d, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H). MS m/z 543
[M+H]+
【０１８４】
（実施例３０）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛４−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２７）を使用し、実施例２９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.65
(br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.25
(d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.76 (s,
1H), 13.56 (s, 1H).  MS m/z 529 [M+H]+
【０１８５】
（実施例３１）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（３ｍＬ）中のＮ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリジン−４−イル］−アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製８３、２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．１３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製した。得られた油状物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．１０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物を白色固体（２ステップにわたって４３ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.31
(m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (d, 1H),
7.26 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.59 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.62 (s,
1H). MS m/z 543 [M+H]+
【０１８６】
（実施例３２）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（２ｍＬ）中のＮ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（調製１０６、３３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．１６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．８６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた油状物をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、溶液を室温で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した後、氷水上に注ぎ、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（０．１８ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、両方ともヘキサン中５７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物を黄色固体（３ステップにわたって２５ｍｇ、１０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (d, 3H), 3.01
(s, 3H), 3.59-3.65 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.71 (s,
1H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 2H),
8.86 (m, 1H), 9.78 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 13.71 (s, 1H). 
MS m/z 659 [M+H]+
【０１８７】
適切なピラゾロ−ピリジン、および記載した方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）を使用し、実施例３２について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例３３〜３７）を調製した：
精製方法Ｆ：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣ。
【０１８８】
【表３−１】
0006663857.tif 000027
【０１８９】
【表３−２】
0006663857.tif 000028
【０１９０】
（実施例３８および３９）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［（１Ｒ）−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［（１Ｓ）−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、ラセミＮ−［２−（１−｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製８４）を使用し、実施例１について記載した方法に従って調製した。残留物を、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてキラル分取ＨＰＬＣを用いるキラル分離を行って、分離したエナンチオマーを得た。
画分１：４４ｍｇ、１００％ｅｅ、（Ｒ）−エナンチオマー、実施例３８として登録
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53
(d, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H),
6.50 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H),
9.86 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H).  MS m/z 541 [M+H]+
画分２：４１ｍｇ、８７．５％ｅｅ、（Ｓ）−エナンチオマー、実施例３９として登録
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53
(d, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H),
6.50 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H),
9.86 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H).  MS m/z 541 [M+H]+
【０１９１】
（実施例４０）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（｛２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（調製８１、４００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．２０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．８５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１２５℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ＮＭＭ（０．０２１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、アンモニア水溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した後、真空中で濃縮し、氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（３ステップにわたって２３ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 (t, 3H), 3.04
(s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.64 (s,
1H), 6.80 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59-7.67
(m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.77 (s,
1H), 13.60 (br s, 1H).  MS m/z 575 [M+H]+
【０１９２】
（実施例４１）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛４−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛４−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝−アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製２１、１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した後、真空中で濃縮し、氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、白色固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（０．１０８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（３７ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.65 (br m, 2H),
6.69-6.73 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 9.59 (m, 2H), 10.10 (br s, 1H), 13.70 (br s, 1H).  MS m/z
583 [M+H]+
【０１９３】
適切なピラゾロ−ピリジン、および記載した方法と異なる場合には以下に記載した通りの精製方法（ＰＭ）を使用し、実施例４１について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例４２〜５４）を調製した：
精製方法Ｇ：ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ。
【０１９４】
【表４−１】
0006663857.tif 000029
【０１９５】
【表４−２】
0006663857.tif 000030
【０１９６】
【表４−３】
0006663857.tif 000031
【０１９７】
【表４−４】
0006663857.tif 000032
【０１９８】
（実施例５５）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製４３、１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、氷水中で冷却した。エチレンジアミンを滴下添加し、１時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (d, 3H), 3.07 (s, 6H), 3.61 (m, 2H), 4.70-5.20 (br m, 2H),
6.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.47 (m,
1H), 9.77 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H), 13.63 (br s, 1H).  MS m/z 582 [M+H]+
【０１９９】
適切なピラゾロ−ピリジン、および記載した方法と異なる場合には以下の精製方法を使用し、実施例５５について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例５６〜７３）を調製した
精製方法Ｈ：分取ＴＬＣ。
精製方法Ｉ：分取ＨＰＬＣ。
【０２００】
【表５−１】
0006663857.tif 000033
【０２０１】
【表５−２】
0006663857.tif 000034
【０２０２】
【表５−３】
0006663857.tif 000035
【０２０３】
【表５−４】
0006663857.tif 000036
【０２０４】
【表５−５】
0006663857.tif 000037
【０２０５】
（実施例７４）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−スルファモイル）（メチル）アミノベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド）ベンジル）−アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製５８）を使用し、実施例５５について記載した方法に従って調製した。残留物を０℃にて６Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応物を０℃にてＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.69
(m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.90 (br m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.20-7.46
(m, 5H), 8.82 (m, 1H), 9.71 (m, 1H), 10.10 (br s, 1H), 13.70 (s, 1H).  MS
m/z 626 [M+H]+
【０２０６】
（実施例７５）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−４−（｛５−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（調製１１、１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．０８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテル／ペンタンとすり混ぜた。得られた固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２−［（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ］エタノール（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.64
(m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.53 (d, 1H),
6.63 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H),
7.78 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.46 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.86
(s, 1H).  MS m/z 719 [M+H]+
【０２０７】
（実施例７６）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ベンジル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（調製１２、１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチルピリジン−３−アミン（６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を氷水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、氷水中で冷却した。１５分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを添加した。溶液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.80
(m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.41 (m,
1H), 7.49 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.33 (t, 1H), 10.85 (br s,
1H).  MS m/z 658 [M+H]+
【０２０８】
（実施例７７）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製２７、６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理し、１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（２１ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 4.90
(m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.40 (m,
1H), 7.49 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.75 (m, 1H), 10.09 (s,
1H), 13.70 (s, 1H).  MS m/z 567 [M+H]+
【０２０９】
（実施例７８）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛５−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−（４−ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製５５、８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.75
(s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.24 (br
s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.85 (m, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.73 (br s, 1H). 
MS m/z 586 [M+H]+
【０２１０】
適切なピラゾロ−ピリジンを使用し、実施例７８について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例７９〜９１）を調製した。
【０２１１】
【表６−１】
0006663857.tif 000038
【０２１２】
【表６−２】
0006663857.tif 000039
【０２１３】
【表６−３】
0006663857.tif 000040
【０２１４】
【表６−４】
0006663857.tif 000041
【０２１５】
（実施例９２）
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製２９、１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ニートのＴＦＡ（１５ｍＬ）中で１００℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をニートの三臭化ホウ素（８当量）とともに０℃で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（３０ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.79
(m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.19-7.26 (m,
2H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.70 (m, 1H), 10.08 (s,
1H), 13.67 (s, 1H).  MS m/z 583 [M+H]+
【０２１６】
（実施例９３）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（（（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７２、２４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中メチルアミン（３ｍＬ、２Ｍ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１６５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣを用いて精製した。残留物をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５ｍｇ）を用いて４０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をペンタンおよびエーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイトの固体（４２ｍｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (t, 3H), 2.83 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.39
(m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 5H),
8.86 (m, 1H), 9.81 (t, 1H), 10.02 (br s, 1H), 13.97 (br s, 1H).  MS m/z
528 [M+H]+
【０２１７】
（実施例９４）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７６）を使用し、調製９３について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.27 (m, 2H),
4.91-5.01 (br m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.67 (m,
1H), 8.87 (t, 1H), 9.91 (t, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.03 (br s, 1H). MS m/z 582
[M+H]+
【０２１８】
（実施例９５）
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２５８、３００ｍｇ、８３７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。アンモニア水溶液（０．６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中６６％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＴＦＡに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、０℃に冷却しながらＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液が塩基性ｐＨを示すまで、エチレンジアミンを滴下添加した。反応物をＤＣＭ中２０％ＩＰＡ中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（３０ｍｇ、２７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.89
(q, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.90 (br m, 1H), 5.08 (br m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (m,
1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 5H), 7.73 (m, 1H),
7.91 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 9.86 (t, 1H), 10.05 (br s, 1H), 13.96 (br s,
1H).  MS m/z 575 [M+H]+
【０２１９】
（実施例９６）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２６１）を使用し、実施例９５について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.10 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.56
(m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m,
6H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.93 (t, 1H), 10.41 (br s, 1H), 14.04
(br s, 1H).  MS m/z 630 [M+H]+
【０２２０】
（実施例９７）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中の６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２６９、０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物（６２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に０℃で溶解し、三臭化ホウ素（０．０８ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌しながら、ｐＨが塩基性になるまでエチレンジアミンで処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２５ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.01 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.91
(m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.31-7.33 (m,
1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.87
(t, 1H), 10.40 (br s, 1H).  MS m/z 584 [M+H]+
【０２２１】
（実施例９８）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２７０）を使用し、実施例９７に記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.88-5.00 (br m, 2H),
6.98 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H),
8.27 (br s, 1H), 9.92 (t, 1H), 10.39 (br s, 1H), 14.02 (br s, 1H). MS m/z 568
[M+H]+
【０２２２】
（実施例９９）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例１７４、１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−［（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ］エタノール（８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物（４８ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.30
(m, 2H), 4.81-4.93 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97
(m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.63 (t, 1H), 10.53 (br
s, 1H). MS m/z 720 [M+H]+
【０２２３】
（実施例１００）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ中メチルアミン（３ｍＬ）中のＮ−（３−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７７、２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（８７．７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣを用いて精製した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃にて三臭化ホウ素（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.13
(m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.86 (m, 1H),
10.06 (m, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.04 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
【０２２４】
以下に記載した通りの適切なピラゾロ−ピリミジンを使用し、実施例１について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例１０１〜１０４）を調製した：
【０２２５】
【表７−１】
0006663857.tif 000042
【０２２６】
【表７−２】
0006663857.tif 000043
【０２２７】
（実施例１０５）
４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−メチル）−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド（調製２６６）を使用し、実施例３２について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.29
(m, 2H), 4.85-4.93 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m,
1H), 7.58-7.72 (m, 5H), 8.89 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 10.10 (br
s, 1H), 14.10 (br s, 1H). MS m/z 672 [M-H]-
【０２２８】
（実施例１０６）
４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド（調製２６７）を使用し、実施例３２について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.97
(m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.60-7.74 (m,
6H), 8.91 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.89 (t, 1H), 10.40 (br s, 1H), 14.10 (br s,
1H).  MS m/z 660 [M+H]+
【０２２９】
以下に記載した通りの適切なピラゾロ−ピリミジンを使用し、実施例４１について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例１０７〜１０８）を調製した：
【０２３０】
【表８】
0006663857.tif 000044
【０２３１】
（実施例１０９）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（メチル（スルファモイル）アミノ）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（メチルアミノ）ベンジル）アミノ）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（調製２５６、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１０分間撹拌した後、スルファモイルクロリド（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２．５時間さらに撹拌した。反応物を氷水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を三臭化ホウ素（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.86 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.86-5.05 (m, 2H),
6.97 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H),
8.88 (t, 1H), 9.88 (t, 1H), 10.37 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).  MS m/z 583
[M+H]+
【０２３２】
（実施例１１０）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（メチル（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（メチルアミノ）ベンジル）アミノ）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（調製２５５、５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間さらに撹拌した。反応物を氷水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した後、真空中で濃縮し、ペンタン−エーテルとすり混ぜて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.62 (d, 3H), 2.86 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.95
(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.92 (t,
1H), 10.38 (s, 1H), 14.03 (s, 1H).  MS m/z 595 [M-H]-
【０２３３】
ライブラリープロトコール１
【０２３４】
【化１９】
0006663857.tif 000045
トルエン中の６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの０．１Ｍ溶液（調製３２８、７００μＬ、７０μｍｏｌ）を、式（ＸＩＩ）のアミン（２００μｍｏｌ、２．９当量）に添加し、溶液を窒素で脱気した。炭酸セシウム（４５ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４ｍｇ、３．５μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２．２ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素でさらに脱気した。反応物を８０℃で１６時間振とうした後、真空中で濃縮した。水（１ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物にｃＨＣｌのＥｔＯＨ中溶液（１ｍＬ、ｖ：ｖ  １：６）を添加し、反応物を８０℃で２時間振とうした。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、以下に記載した分取ＨＰＬＣ方法のうちの１つを用いて精製した：
分取ＨＰＬＣ
方法Ａ：Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ×５μｍ；アセトニトリル−水（０．２２５％ギ酸）；流速：３５ｍＬ／分；勾配時間８分。
方法Ｂ：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ、１５０×３０ｍｍ×５μｍ；アセトニトリル−水（０．２２５％ギ酸）；流速：３０ｍＬ／分；勾配時間１０分。
方法Ｃ：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、２００×２０ｍｍ×５μｍ；アセトニトリル−水（０．２２５％ギ酸）；流速：３０ｍＬ／分；勾配時間１０分。
ＬＣＭＳ：
方法１
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ×５μｍ；勾配：０．６分で９９％［Ａ］および１％［Ｂ］から９５％［Ａ］および５％［Ｂ］にし、４．０分でさらに１００％［Ｂ］にし、最後に４．３分で初期条件に戻す、流速０．８ｍＬ／分。
方法２
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ×５μｍ；勾配：４分で９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］から１００％［Ｂ］にし、最後に４．３分で初期条件に戻す、流速０．８ｍＬ／分。
方法３
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０１８７５％ＴＦＡ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ×５μｍ；勾配：３．５分で７５％［Ａ］および２５％［Ｂ］から１００％［Ｂ］にし、最後に４．０分で初期条件に戻す、流速０．８ｍＬ／分。
ライブラリープロトコール１に従って、６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３２８）および適切なアミンから、以下の表の実施例（実施例１１１〜１２４）の化合物を調製し、精製した。化合物はそのギ酸塩として単離した。
【０２３５】
【表９−１】
0006663857.tif 000046
【０２３６】
【表９−２】
0006663857.tif 000047
【０２３７】
【表９−３】
0006663857.tif 000048
【０２３８】
（実施例１２５）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
トルエン（０．５ｍＬ）中の６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３２８、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［２−アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＰＣＴ国際出願第２０１００５８８４６号、９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で脱気し、続いてマイクロ波照射下で１５０℃に１５分間加熱した。反応物を濾過し、ＤＣＭでよく洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ｃＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（１０ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.55
(br m, 1H), 4.95 (br m, 1H), 6.50 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 2H),
7.40-7.50 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.95 (s, 1H). MS
m/z 452 [M+H]+
【０２３９】
６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３２８）または６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３１）または６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３０）および適切なアミンを使用し、上記の実施例１２５について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例１２６〜１３０）の以下の化合物を調製した。精製は、記載した精製方法（ＰＭ）または以下の１つの方法に従って行った。化合物は、以下に記載した通りの遊離親、ジエチルアミン塩または塩酸塩として単離した：
精製方法Ｊ：残留物をＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０２４０】
【表１０】
0006663857.tif 000049
【０２４１】
（実施例１３１）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製１６６、２．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３２、１．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ｃＨＣｌ（８ｍＬ）を添加した。反応物を６５〜８０℃で６時間加熱した後、冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／エーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（４００ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 6H), 5.11 (m,
2H), 6.98 (s, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.27 (br s, 21H), 7.34-7.36
(m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H),
10.35 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H), 14.17 (br s, 1H). MS m/z 470 [M+H]+
【０２４２】
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３２）または６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３３）および適切なアミノカルバメートを使用し、上記の実施例１３１について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例１３２〜１３６）の以下の化合物を調製した。化合物はその塩酸塩として単離した。精製は、記載した精製方法（ＰＭ）または以下の１つの方法に従って行った：
精製方法Ｋ：ペンタン−エーテルとすり混ぜた。
【０２４３】
【表１１】
0006663857.tif 000050
【０２４４】
（実施例１３７）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３１、２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート（調製３４９、１７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ｃＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物を遊離親として得た。Ｒｔ＝２．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３１）および適切なアミンを使用し、上記の実施例１３７について記載した方法に従って、以下の実施例（実施例１３８〜１４４）の以下の化合物を調製した。脱保護は、記載した通りに、またはｃＨＣｌの代わりにＴＦＡ／ＴＥＳを使用して行った。精製は、記載した精製方法（ＰＭ）または以下の１つの方法に従って行った。化合物はすべて遊離親として単離した。
精製方法Ｌ：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０２４６】
【表１２−１】
0006663857.tif 000051
【０２４７】
【表１２−２】
0006663857.tif 000052
【０２４８】
（実施例１４５）
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
トルエン（８ｍＬ）中の６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３０、４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド（調製３５８、２３４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１４０℃に３０分間加熱した。反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３６％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物（１４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、６５℃に４時間加熱しながらｃＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を真空中で濃縮し、ペンタン−エーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（１２５ｍｇ、３４％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00-1.13 (m, 6H), 2.56 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.43 (s, 3H),
3.66 (m, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23
(t, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.31 (br s,
1H), 11.95 (br s, 1H), 14.16 (br s, 1H). MS m/z 496 [M-H]-
【０２４９】
（実施例１４６）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物は、６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３０）、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド（調製３５９）を使用し、実施例１４５について記載した方法に従って調製した。残留物をペンタン−エーテルとすり混ぜ、分取ＴＬＣによりさらに精製して、表題化合物を塩酸塩（６０ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.37
(s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (d, 1H),
7.28 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.08 (s,
1H). MS m/z 482 [M-H]-
【０２５０】
（実施例１４７）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド（調製３２７、７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いて水酸化パラジウム（４ｍｇ）を添加した。反応物を７０℃に１８時間加熱した後、冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を収集し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１４１μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（２１．５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に７２時間加熱した後、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとすり混ぜて、表題化合物（１６ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.90 (t, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.25 (m, 2H),
3.75-3.80 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.80 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.28 (s,
1H). MS m/z 500 [M+H]+
【０２５１】
（実施例１４８）
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３４、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＰＣＴ国際出願第２０１００５８８４６号、６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢｒｏｐ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）、続いてＴＥＳ（０．０５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＢＢｒ３（０．７２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋Ｒｔ＝２．３９分。
【０２５２】
（実施例１４９）
Ｎ−（２−｛［｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド（調製３５９）を使用し、実施例１４８について記載した方法に従って調製した。ＭＳｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋Ｒｔ＝２．５２分。
【０２５３】
（実施例１５０）
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−メチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（調製１８９）の遊離塩基を使用し、実施例１４８について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋Ｒｔ＝２．４７分。
【０２５４】
ライブラリープロトコール２
【０２５５】
【化２０】
0006663857.tif 000053
ｎＢｕＯＨ中の式（ＸＩＩ）のアミンの０．２Ｍ溶液（１ｍＬ、２００ｕｍｏｌ）に、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの０．２Ｍ溶液（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号、１ｍＬ、２００ｕｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１２０ｕＬ、７００ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に１６時間加熱した後、真空中で濃縮した。残留物を１：１  ＭｅＯＨ：トルエン（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液に、炭酸カリウム（６２ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）、Ｐｅｐｐｓｉ（商標）−ＩＰｒ（３ｍｇ、４．５ｕｍｏｌ）および（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン（調製１５０、４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下で１００℃に２５分間加熱した後、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、室温で１８時間撹拌しながらエチレンジアミン（３５ｕＬ、５００ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、以下に記載した通りの分取ＨＰＬＣを用いて精製した：
ＬＣＭＳ：
Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ；カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ×３μｍ；勾配：１分で９８％［Ａ］および２％［Ｂ］から９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］にし、２分でさらに９８％［Ｂ］にし、最後に２．９０分で初期条件に戻す、流速１．５ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ：
方法Ａ：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸＣ１８（１００×２０ｍｍ×５μ）；アセトニトリル−水（２０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３）；流速２０ｍＬ／分；勾配時間、１０〜７５％有機溶出に１０分。
方法Ｂ：ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（２５０×２０ｍｍ×５μ）；アセトニトリル−水（２０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３）；流速２０ｍＬ／分；勾配時間、１０〜７０％有機溶出に１８分。
ライブラリープロトコール２に従って、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号）、（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン（調製１５０）および適切なアミンから、以下の表の実施例（実施例１５１〜１５４）の化合物を調製し、精製した。
【０２５６】
【表１３】
0006663857.tif 000054
【０２５７】
（実施例１５５）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３１２）および（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−エチルフェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１３０１４５６７Ａ１号）を使用し、実施例１２５について記載した方法に従って調製した。ＳＰｈｏｓをリガンドとして使用し、最終残留物をペンタン／エーテルとすり混ぜて、塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.82
(br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.55 (d, 1H),
8.55 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 14.56 (br s, 1H). MS m/z 471 [M+H]+
【０２５８】
（実施例１５６）
Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−６−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製３４２）を使用し、続いて残留物を還流下にてＴＦＡで処理し、調製２９９ピリミジンについて記載した方法に従って調製した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.63-0.82 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H),
4.37 (br m, 1H), 4.85 (br m, 1H), 6.36 (br m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 2H),
8.17 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 12.88 (br s, 1H).  MS m/z 466 [M+H]+
【０２５９】
（実施例１５７）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
トルエン（２ｍＬ）中のＮ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製７９、２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）７５（１５）４９１１〜４９２０、６２．１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。ビス（トリブチルスズ）（０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８．５３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５．８８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に６．５時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物（８０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、氷水中で冷却した。１５分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２５ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.70
(br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (s,
1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.89 (t, 1H), 12.93 (s,
1H), 13.29 (s, 1H).  MS m/z 536 [M+H]+
【０２６０】
（実施例１５８）
Ｎ−［２−（｛［３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製７９）および２−ブロモ−４，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（調製３８６）をマイクロ波照射下１１５℃で３０分間使用し、実施例１５７に記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.60
(br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m,
2H), 7.49 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.95 (t, 1H), 12.40 (s, 1H),
13/15 (s, 1H).  MS m/z 564 [M+H]+
【０２６１】
（実施例１５９）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製７９）および２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールをマイクロ波照射下１１５℃で３０分間使用し、実施例１５７に記載した方法に従って調製した。脱保護に続いて、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.95 (t, 1.5H), 0.99 (t, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H),
3.05 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 4.66 (br m, 1H), 4.99 (br m, 1H), 6.56 (m, 1H),
6.77-6.90 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.46-7.61 (m, 2H),
9.74 (br s, 1H), 10.95 (m, 1H), 12.55 (s, 0.5H), 12.69 (s, 0.5H), 13.22 (br s,
1H). MS m/z 550 [M+H]+
【０２６２】
（実施例１６０中間体）
２−フルオロ−４−（４−（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
表題化合物は、６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メトキシ）フェニル）−３−ヨード−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（調製３７９）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２０１３０１４５６７）を使用し、実施例１５７に記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
（実施例１６１）
４−［３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−｛［２−（メチルスルファニル）−エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
メタノール（２．５ｍＬ）中の無水硫酸マグネシウム（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（４−（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（実施例１６１、４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール（２．５ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５５℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中２０％ＩＰＡと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 2.66-2.88 (m, 6H), 3.47 (m,
2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.01 (m, 1H),
7.27-7.38 (m, 6H), 10.11 (s, 1H), 10.68 (t, 0.5H), 10.75 (t, 0.5H), 12.46 (s,
0.5H), 12.58 (s, 0.5H), 13.23 (s, 1H). MS m/z 612 [M+H]+
【０２６４】
（実施例１６２）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＮ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製７９、２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾール（１９．８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ（５００ｍｇ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酸化第一銅（１．２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（５．６１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物（７７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、氷水中で冷却した。１５分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（３２ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.49
(m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.67 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.60 (s,
1H), 6.66 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.91
(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.61 (t, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).  MS m/z
536 [M+H]+
【０２６５】
（実施例１６３）
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド（調製１０５）およびピラゾールを使用し、実施例１６２について記載した方法に従って調製した。脱保護に続いて、残留物を、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 4.64 (br m, 1H), 4.93 (br m, 1H),
6.66 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.41-7.50 (m,
2H), 7.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.71 (t, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.21 (br s,
1H).  MS m/z 590 [M+H]+
【０２６６】
（実施例１６４）
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中のアセトイミドアミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）−メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７４、１２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、氷水中で冷却した。１５分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 3H), 3.04 -3.12 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 4.70 (br m,
1H), 5.00 (br m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.25-7.29
(m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 10.08-10.25 (m, 1H), 13.36 (s, 0.5H),
13.71 (s, 0.5H), 14.02 (s, 0.5H), 14.52 (s, 0.5H). MS m/z 605 [M+H]+
【０２６７】
（実施例１６５）
Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−エチル−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（調製３７３、１８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン塩酸塩（３９．８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中のアセトイミドアミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を８５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、氷水中で冷却した。１５分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（３０ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.12
(s, 3H), 4.65 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.02 (m,
1H), 7.33 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 9.78 (m, 1H), 10.13 (m, 1H), 13.27 (s,
0.5H), 13.62 (s, 0.5H), 13.99 (s, 0.5H), 14.49 (s, 0.5H).  MS m/z 549
[M-H]-
【０２６８】
（実施例１６６）
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−［５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７６、１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シアノ−２−メチルピリジン（６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に５０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣにより精製した。残留物を三臭化ホウ素（０．０４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.75
(br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H),
7.40 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 10.01 (br m, 1H), 13.80 (br m,
1H).  MS m/z 682 [M+H]+
【０２６９】
（実施例１６７）
４−（５−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７１、７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアネート（０．０１３ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水でクエンチし、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（０．０４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いてＤＣＭ中２０％ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（３４ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.42 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H),
3.08 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.99 (m,
1H), 5.93 (br s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.36 (m, 1H),
7.75 (m, 1H), 9.66 (br s, 1H), 10.38-10.50 (m, 2H), 13.72 (br s, 0.5H), 14.05
(br s, 0.5H), 14.20 (br s, 0.5H), 14.72 (br s, 0.5H).  MS m/z 734 [M+H]+
【０２７０】
（実施例１６８）
Ｎ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−｛５−［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７２、９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）酢酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でそのまま１８時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＤＣＭに溶解し、０℃にて三臭化ホウ素（０．０８３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、三臭化ホウ素のさらなるアリコート（０．２５ｍＬ）を添加し、３時間さらに撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、４２％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.33 (m, 1H), 1.48
(m, 1H), 1.71-1.90 (m, 6H), 2.59-2.70 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 3.13
(s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (m, 2H),
4.79 (br m, 1H), 5.12 (br m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.35-7.59 (m, 4H), 7.73 (m,
1H), 10.44 (m, 2H), 13.93 (br s, 1H), 14.55 (br s, 1H). MS m/z 786 [M+H]+
【０２７１】
（実施例１６９）
Ｎ−｛２−［（｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７０）を使用し、実施例２９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.32 -2.67 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H),
3.32 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.74 (m,
1H), 6.98 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 11.26-11.33 (m,
1H), 12.62 (m, 1H), 13.59 (m, 1H).  MS m/z 662 [M+H]+
【０２７２】
（実施例１７０）
Ｎ−｛２−［（｛３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］−４−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
０℃のＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７０、２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０２１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて三臭化ホウ素（０．０８３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、３時間さらに撹拌しながら、三臭化ホウ素のさらなるアリコート（０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm (互変異性体?) 2.50 (m, 3H), 2.62 (m, 2H),
3.02 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 4.35 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 5.00 (m,
1H), 6.71-7.00 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 9.60 (m, 1H), 10.37 (m,
1H), 11.54-11.67 (m, 1H), 13.65 (s, 1H). MS m/z 704 [M+H]+
【０２７３】
（実施例１７１）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−（｛５−ヒドロキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７０、８０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．０７７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。三臭化ホウ素のさらなるアリコート（７当量）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間撹拌したＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびブロモエチルイソシアネート（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン（６ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２１％）を得た。２５分ＨＰＬＣ  ＱＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ×５ｕ）、移動相Ａ＝ＭｅＣＮ、移動相Ｂ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム。Ｒｔ＝２．５９分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
（実施例１７２中間体）
ラセミ２−フルオロ−４−（４−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２０１３０１４５６７）およびラセミ３−（（６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メトキシ）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（調製３８０）を使用し、実施例１５７について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
（実施例１７３）
４−（３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
表題化合物は、ラセミ２−フルオロ−４−（４−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（実施例１７２）を使用し、実施例１６１について記載した方法に従って調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。１０分ＨＰＬＣ  ＱＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ×３ｕ）、移動相Ａ＝水中０．０５％ギ酸、移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ。Ｒｔ＝４．２０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
（実施例１７４中間体）
６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７１）を使用し、調製１１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
調製１
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−［メチル（スルファモイル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１４、５００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２８．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてスルファモイルクロリド（９７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物をそのまま１時間室温に温めた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３５０ｍｇ、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.02 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.84-0.91 (m, 5H),
2.59 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.75 (br
s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s,
1H), 7.13 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 4H), 8.85 (m, 1H), 9.68 (m, 1H).  MS m/z
788 [M+H]+
【０２７８】
調製２
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−｛［２−（メチル｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］スルホニル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−［（２−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］（メチル）アミノ｝ベンジル）アミノ］−６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製４、２９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．５ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１１０℃に７５分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（７０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
調製３
６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１７、１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温でそのまま１８時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（７６ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.79-0.89 (m, 4H), 2.86 (d, 3H),
2.99 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.80 (br m,1H), 4.97 (br m, 1H), 5.30
(s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18-7.71 (m, 5H), 7.71 (s,
1H), 8.29 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.84 (m, 1H), 13.75 (s, 1H). MS m/z 893 [M+H]+
【０２８０】
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１６）または６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１７）のいずれかおよび以下に記載した通りの適切なスルホニルクロリドを使用し、調製３について記載した方法に従って、以下の調製（調製４〜１０）を調製した：
【０２８１】
【表１４−１】
0006663857.tif 000055
【０２８２】
【表１４−２】
0006663857.tif 000056
【０２８３】
調製１１
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛５−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製８５、２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（８４．９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１１９ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下で１２５℃に１５分間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
調製１２
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド（調製１０５）を使用し、調製１１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
調製１３
６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４−（（２−（１，３，３−トリメチルウレイド）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１７、５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２分間撹拌した後、ジメチルスルファモイルクロリド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、分取ＴＬＣを用いて精製して、表題化合物（４５ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
調製１４
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のベンジル［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−メチル）フェニル］メチルカルバメート（調製１８、７７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、反応物を３０ｐｓｉで室温にて１時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.88 (t, 2H),
1.00 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.77 (t,
2H), 4.59 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.55
(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.19 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.69 (m,
1H).  MS m/z 709 [M+H]+
【０２８７】
調製１５
６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製２２）を使用し、調製１４について記載した方法に従って調製した。残留物を、ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 3.10 (s, 1H),
3.12 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 5.88 (m,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.97
(br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.82 (t, 1H), 10.15 (s, 1H). 
MS m/z 652 [M+H]+
【０２８８】
調製１６
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、ベンジル（２−｛［（３−カルバモイル−６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミノ］メチル｝フェニル）メチルカルバメート（調製２３）を使用し、調製１４について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
調製１７
６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−｛［２−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、ベンジル［２−（｛［６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］メチルカルバメート（調製１９）を使用し、調製１４について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), 2.50
(s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.58 (d, 2H),
5.33 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 7.05-7.11 (m,
3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 9.73 (m, 1H). MS m/z 763 [M+H]+
【０２９０】
調製１８
ベンジル［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］メチルカルバメート
メチルアミン／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］メチルカルバメート（調製９１、１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．４９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いてモリブデンヘキサカルボニル（０．２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中４７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（７７５ｍｇ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H),-0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 0.90 (m, 5H), 2.57
(m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.53 (m, 1H),
4.71 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.98 (s,
1H), 7.08-7.42 (m, 11H), 8.83 (m, 1H), 9.67 (m, 1H).  MS m/z 843 [M+H]+
【０２９１】
調製１９
ベンジル［２−（｛［６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］メチルカルバメート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メトキシ｝フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド−５−オキシド（調製１１７、３．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンジルメチル［２−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝−メチル）フェニル］カルバメート（調製１７８、２．６８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。さらなるベンジルメチル［２−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバメート（１．２４当量）およびトリエチルアミン（１当量）を添加し、反応をそのまま６時間続けた。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を油状物（４．２ｇ、９４％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
調製２０
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製７９）および６−メチルピリジン−３−アミンをＤＢＵとともにマイクロ波照射下１００℃で１０分間使用し、調製１８について記載した方法に従って調製した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中７％ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
調製２１
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛４−メトキシ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（２−｛［（６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミノ］メチル｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製８９、３５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．１６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．８６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製した。得られた残留物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＭＭ（０．０３３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応物をこの温度で２時間撹拌した後、１時間さらに撹拌しながら、アンモニア水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２ステップにわたって１０２ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
以下に記載した通りの適切なヨード中間体を使用し、調製２１について記載した方法に従って、以下の調製（調製２２〜２６）を調製した：
【０２９５】
【表１５】
0006663857.tif 000057
【０２９６】
調製２７
６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製６０、５．８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（１．８７２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．１５ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（６ｍＬ）を添加した。反応物を密封管内で１００℃に４５分間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２９％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（４ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 (s, 9H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.44 (m,
2H), 3.05 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.66-3.95 (m, 4H), 4.78-4.86 (m, 2H), 5.21 (s,
2H), 5.86 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 11H), 7.73 (s, 1H), 9.66 (t,
1H).  MS m/z 797 [M+H]+
【０２９７】
以下に記載した通りの適切なヨード中間体を使用し、調製２７について記載した方法に従って、以下の調製（調製２８〜３８）を調製した：
【０２９８】
【表１６−１】
0006663857.tif 000058
【０２９９】
【表１６−２】
0006663857.tif 000059
【０３００】
調製３９
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［（｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｎ−ブタノール（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１１８、１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［３−（アミノメチル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（調製２１９、１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封管内で９０℃に１８時間加熱した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１１０ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
以下に記載した通りの適切なクロロピリジンおよび適切なアミンを使用し、調製３９について記載した方法に従って、以下の調製（調製４０〜５９）を調製した：
【０３０２】
【表１７−１】
0006663857.tif 000060
【０３０３】
【表１７−２】
0006663857.tif 000061
【０３０４】
【表１７−３】
0006663857.tif 000062
【０３０５】
【表１７−４】
0006663857.tif 000063
【０３０６】
【表１７−５】
0006663857.tif 000064
【０３０７】
調製６０
Ｎ−（２−（（（６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１２、１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製１６６、８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に１６時間加熱した。さらなる４−ニトロフェニル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（１．２当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）を添加し、１００℃で１８時間反応を続けた。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、氷水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、飽和炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４９％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.50-1.75 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 3.05 (s, 3H),
3.06 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.92
(m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27-7.50 (m,
11H).  MS m/z 824 [M+H]+
【０３０８】
調製６１
Ｎ−（４−クロロ−２−｛［（６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＭＦ中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１４、６５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ニトロフェニル｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製１５６、５６４．７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。さらなる４−ニトロフェニル｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（１．５当量）およびＴＥＡ（１．５当量）を添加し、反応物を９０℃にさらに４時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４４［Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ］＋
【０３０９】
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１４）または６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１３）または６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１２）および適切なアミノカルバメートを使用し、調製６１について記載した方法に従って、以下の調製（調製６２〜１０５）を調製した。
【０３１０】
【表１８−１】
0006663857.tif 000065
【０３１１】
【表１８−２】
0006663857.tif 000066
【０３１２】
【表１８−３】
0006663857.tif 000067
【０３１３】
【表１８−４】
0006663857.tif 000068
【０３１４】
【表１８−５】
0006663857.tif 000069
【０３１５】
【表１８−６】
0006663857.tif 000070
【０３１６】
【表１８−７】
0006663857.tif 000071
【０３１７】
【表１８−８】
0006663857.tif 000072
【０３１８】
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１１）または６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１５）および適切なアミノカルバメートを使用し、調製６１について記載した方法に従って、以下の調製（調製１０６〜１０９）を調製した。
【０３１９】
【表１９】
0006663857.tif 000073
【０３２０】
調製１１０
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド５−オキシド（調製１１６）および４−ニトロフェニル（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）カルバメート（調製１７７）を使用し、調製６１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
調製１１１
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
０℃の乾燥ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３１、５．５０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．７９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いて室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機抽出物を分離し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．４０ｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.12 (s, 9H), 0.783 (m, 2H), 3.46-3.75 (m, 4H), 3.92 (s, 3H),
5.77 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).  MS m/z
598 [M+H]+
【０３２２】
調製１１２
６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
０℃の無水ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３２、１７．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（７．５１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌して室温に温めた。反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を収集し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５６〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１３ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.67 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.51 (m, 1H),
3.68 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.30-7.51 (m, 7H), 8.60
(s, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０３２３】
以下に記載した通りの適切なピロロピリジンを使用し、調製１１１について記載した方法に従って、以下の調製（調製１１３〜１１７）を調製した：
【０３２４】
【表２０−１】
0006663857.tif 000074
【０３２５】
【表２０−２】
0006663857.tif 000075
【０３２６】
調製１１８
４−クロロ−６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ステップ１
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１２５、２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を重亜硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体Ｎ−オキシドを得た。
ステップ２
この中間体をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌しながら、塩化オキサリル（２．４３ｍＬ、２８．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（４００ｍｇ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.92
(s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H),
8.69 (m, 1H).  MS m/z 547 [M35Cl+H]+
【０３２７】
調製１１９
４−クロロ−６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−エチル−６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１２９）を使用し、調製１１８について記載した方法に従って調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
調製１２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１２７）を使用し、調製１１８、ステップ１について記載した方法に従って調製することができる。Ｎ−オキシド中間体（１．３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（０．２３ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１０℃で１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色油状物（５３０ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.08 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 1.41
(s, 9H), 3.58 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.84 (s, 2H),
7.46 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z 705 [M+H]+
【０３２９】
調製１２１
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１２６）を使用し、調製１１８について記載した方法に従って調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), 0.85 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.50 (m, 1H),
6.58 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.97 (m,
1H). MS m/z 683 [M+H]+
【０３３０】
調製１２２
４−クロロ−６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３０）を使用し、調製１１８について記載した方法に従って調製することができる。Ｎ−オキシド中間体（８００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（０．１４８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応物を３０分間撹拌した後、水を添加し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１４％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体（６００ｍｇ、７３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H),
-0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 0.90 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.77 (t,
2H), 5.37 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (m, 1H).
MS m/z 629 [M+H]+
【０３３１】
調製１２３
６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１２４、３．８０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．６８ｇ、９．７５ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体Ｎ−オキシドを得、これをＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．６２ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１０℃で１時間撹拌した後、氷水を添加した。反応物をＤＣＭ中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を、残っているピリジルプロトンのｎＯｅ照射で確認される所望のクロロ異性体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H),
1.56-1.80 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.91-4.18 (m,
3H), 5.27 (s, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (br s,
1H).  MS m/z 619 [M+H]+
【０３３２】
調製１２４
６−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１６ｍＬ）中の６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３２、８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（３．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５．８６ｍＬ、３９．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封管内１００℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.76-3.82
(m, 1H), 3.94-4.22 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.03 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 7H), 7.60
(m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H).  MS m/z 585 [M+H]+
【０３３３】
調製１２５
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３１、３．４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（３０ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２．６２ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１．５５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封管内１００℃で６０分間加熱した後、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体（２ｇ、６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.92
(s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.07 (s, 1H),
8.66 (m, 1H), 9.45 (s, 1H). MS m/z 513 [M+H]+
【０３３４】
以下に記載した通りの適切なピロロピリジンおよびアミンを使用し、調製１２５について記載した方法に従って、以下の調製（調製１２６〜１２９）を調製した：
【０３３５】
【表２１】
0006663857.tif 000076
【０３３６】
調製１３０
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３５）をメチルアミンとともに使用し、調製１８について記載した方法に従って調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 2.85
(d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.87 (s, 2H),
7.43 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.46 (s, 1H).  MS m/z 629 [M+H]+
【０３３７】
調製１３１
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
０℃の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（０．５９ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３７、７．５０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３０分間撹拌した後、ＳＥＭ−クロリド（４．４２ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間撹拌した後、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色液体（５．５０ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11
(q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
MS m/z 582 [M+H]+
【０３３８】
調製１３２
６−［４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
アセトン（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（調製１３３、２１．８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（７．５ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を収集し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２３ｇ、９０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57-1.71 (m, 3H),
2.01 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m,
1H), 5.27 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 7H), 7.95 (s, 1H), 8.83 (s,
1H).  MS m/z 612 [M+H]+
【０３３９】
調製１３３
２−フルオロ−４−［３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（調製１３４、４０．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（１７ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（７．１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。追加のジヒドロピラン（２当量）およびＰＴＳＡ（０．４当量）を添加し、この温度でさらに２時間反応を続け、続いて室温に１８時間冷却した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。水性残留物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１７〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体（２２ｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.70 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.75 (m, 1H),
3.88-4.06 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.91
(s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).  MS m/z 522 [M+H]+
【０３４０】
調製１３４
２−フルオロ−４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３７、４４ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三臭化ホウ素（４６ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を５時間にわたってそのまま撹拌して室温に温めた。反応物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（４１ｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.00 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.81
(s, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.95 (s, 1H).  MS m/z 438 [M+H]+
【０３４１】
調製１３５
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、６−［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３８）を使用し、調製１３１について記載した方法に従って調製した。反応条件により、ＴＢＤＭＳエーテルの脱保護およびその後のＳＥＭ−クロリドでの再保護が引き起こされる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.78 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 3.56
(t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.42 (m, 2H),
8.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). MS m/z 698 [M+H]+
【０３４２】
調製１３６
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１３９）を使用し、調製１３１について記載した方法に従って調製した。さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０３４３】
調製１３７
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４０、１１．２０ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９．２９ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（７．５０ｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.91 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62
(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.90 (br s, 1H).  MS m/z 452 [M+H]+
【０３４４】
調製１３８
６−［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、６−［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４１）を使用し、調製１３７について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.08 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.46
(d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.99 (br s, 1H). MS m/z 552 [M+H]+
【０３４５】
調製１３９
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４３）を使用し、調製１３７について記載した方法に従って調製した。残留物をペンタンおよびエーテルとすり混ぜた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.69 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.73
(d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.88 (s, 1H).
【０３４６】
調製１４０
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４５、１４．５０ｇ、３５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した（１１．２０ｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
調製１４１
６−［４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
０℃の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］サルフェート−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（調製１４２、１３ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）および２，６ルチジン（７．２９ｍＬ、６２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−トリフレート（１１．５２ｍＬ、５０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１１ｇ、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.09 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.45
(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 13.57 (br s, 1H).
【０３４８】
調製１４２
２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４６、２４ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（４８ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解した。エチレンジアミン（２．４ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を２０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＩＰＡ：ＤＣＭ（１：９）と水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１３ｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 M3Hz, DMSO-d6):
δ ppm 3.98 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57
(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 13.52 (br s, 1H).
【０３４９】
調製１４３
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４８、５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ中２５％ＩＰＡとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（３．３ｇ、８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.71 (d,
1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 13.46 (s, 1H). MS
m/z 284 [M+H]+
【０３５０】
調製１４４
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、６−［２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４７）を使用し、調製１４２、１４１、１３７および１３１に記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H),  0.91 (t, 2H),
0.99 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.80 (s,
2H), 7.22 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
【０３５１】
調製１４５
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
エタノール（７５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．８６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした後５０℃で４５分間加熱した（溶液Ａ）。一方、エタノール（７５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４９、１０ｇ、４２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号、２１．０８ｇ、６３．１０ｍｍｏｌ）、および水（５０ｍＬ）中のリン酸カリウム（１７．８６ｇ、８４．１４ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、続いて窒素で１０分間パージした（溶液Ｂ）。溶液Ａを溶液Ｂに添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した後、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色液体（１４．１０ｇ、８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.78
(m, 1H), 3.92 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H),
7.48 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).  MS m/z 410 [M+H]+
【０３５２】
調製１４６
６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４９）および（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン（調製１５０）を使用し、調製１４５について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中９％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（１９ｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.05
(m, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.92-4.21 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.98 (m,
1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
【０３５３】
調製１４７
６−［２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−エチルフェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１３０１４５６７Ａ１号）および６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４９）を使用し、調製１４５について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（３４ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  0.01 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.05 (m, 3H), 1.58 (m, 2H),
1.73 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 4H), 5.34
(s, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.14 (s,
1H). MS m/z 526 [M+H]+
【０３５４】
調製１４８
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、２−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１５１）および６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４９）を使用し、調製１４５について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  0.65-0.85 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.01 (m,
2H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.94
(m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.15 (s,
1H).  MS m/z 368 [M+H]+
【０３５５】
調製１４９
６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＭ（２Ｌ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７５ｇ、４８８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（６６．９８ｍＬ、７３２．５６ｍｍｏｌ）、続いてパラトルエンスルホン酸（１８．５８ｇ、９７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間加熱還流した。さらなるパラトルエンスルホン酸（０．１当量）およびジヒドロピラン（０．７５当量）を添加し、加熱還流しながら６時間反応を続けた。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてエーテルとすり混ぜて、表題化合物を淡黄色固体（８３ｇ、７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.74 (m,
1H), 3.89 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
【０３５６】
調製１５０
（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン
乾燥１，４−ジオキサン（１Ｌ）中の（２−｛［４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）−（トリメチル）シラン（調製１５２、３４ｇ、８４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．４１ｇ、８４．３１ｍｍｏｌ）、続いてＫＯＡｃ（２４．８２ｇ、２５２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６．８８６ｇ、８．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０分間さらに脱気した。反応物を１８時間加熱還流した後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を油状物（３１ｇ、８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.05 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 3.74 (m, 2H), 3.92
(m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
【０３５７】
調製１５１
２−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
表題化合物は、１−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシベンゼン（調製１５４）を使用し、調製１５０について記載した方法に従って調製した。次のステップにそのまま持ち込んだ。
【０３５８】
調製１５２
（２−｛［４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（調製１５３、２５ｇ、９１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７．５４ｍＬ、１００．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＳＥＭ−Ｃｌ（１７．８６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油状物（３４ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.29 (s, 2H),
7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
【０３５９】
調製１５３
４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
０℃のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号、３０ｇ、１０４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１３０．９１ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ（２２ｇ、７７％）。
【０３６０】
調製１５４
１−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシベンゼン
０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（調製１５５、８．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．４０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物（９．５ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.73 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.72
(d, 1H), 7.50 (d, 1H).
【０３６１】
調製１５５
４−シクロプロピル−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン
トルエン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロアニソール（１０ｇ、４８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（５．４４ｇ、６３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．３７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３６．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１００℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物（９．７ｇ、定量的）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65 (m, 2H), 0.92
(m, 2H), 1.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.06 (m, 1H).
【０３６２】
調製１５６
４−ニトロフェニル｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（調製２１１、３．２０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．６２ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．５２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中５５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体（２．２０ｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.32 (br m, 1H), 4.52 (br m, 1H),
7.40-7.61 (m, 5H), 8.25 (m, 2H).
【０３６３】
以下に記載した通りの適切なアミンを使用し、調製１５６について記載した方法に従って、以下の調製（調製１５７〜１８３）を調製し、次のステップに直接持ち込んだ；
【０３６４】
【表２２−１】
0006663857.tif 000077
【０３６５】
【表２２−２】
0006663857.tif 000078
【０３６６】
以下に記載した通りの適切なハロゲン化アルキルを使用し、以下の３ステップ：
１）調製２３６
２）調製２１３
３）調製２１１
に記載した方法に従って、以下の調製（調製１８４〜２０７）を調製した：
【０３６７】
【表２３−１】
0006663857.tif 000079
【０３６８】
【表２３−２】
0006663857.tif 000080
【０３６９】
【表２３−３】
0006663857.tif 000081
【０３７０】
【表２３−４】
0006663857.tif 000082
【０３７１】
調製２０８
ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド）ベンジルカルバメート塩酸塩
アセトン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−オキソオキサゾリジン）−３−スルホンアミド）ベンジル）カルバメート（調製２５１、２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（２．３９ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテル／ペンタンとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（２ステップにわたって１．６０ｇ、６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.36 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19
(m, 1H), 4.44 (m, 2H), 7.52-7.68 (m, 4H), 8.36 (br s, 3H).  MS m/z 285
[M+H]+
【０３７２】
調製２０９
ラセミＮ−［２−（１−アミノエチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ−（２−アセチルフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２４６、１０ｇ、４３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．９３ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２．１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）および活性化亜鉛末（２．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間加熱還流した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物（１．２ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.48 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.76 (m, 1H),
7.40-7.80 (m, 4H), 8.32 (s, 1H). MS m/z 229 [M+H]+
【０３７３】
調製２１０
Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
０℃のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の２−（２−アミノエチル）アニリン（３０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３６．８ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５２．９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を撹拌しながらそのまま２時間室温に温めた。反応物を水（５００ｍＬ）に添加し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をＤＣＭ（４００ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（２６．１ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。さらなるベンゼンスルホニルクロリド（６．５１ｍＬ、０．３当量）を添加し、２４時間反応を続けた。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、濃アンモニア水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶して、白色固体を得た。固体をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２８２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を熱ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を冷却した。得られた沈殿物を収集し、ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨ中０．４％ＮＨ３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製して、表題化合物を黄色固体（３ステップにわたって１６．８ｇ、２６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.64 (t, 2H), 2.82
(t, 2H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.53 (m, 2H). MS m/z 275 [M-H]-
【０３７４】
調製２１１
Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製２１３、８．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ：エーテルの１：１混合物とすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（８．００ｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.05 (br m, 1H), 4.20 (br m, 1H),
7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.32 (br s, 3H). MS m/z 249 [M+H]
【０３７５】
調製２１２
Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−メトキシ−２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製２１４）を使用し、調製２１１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
調製２１３
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−クロロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２３６、６．２０ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．７１ｍＬ、５０．８２ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（９．６１ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で６時間撹拌した後、撹拌しながらジエチレントリアミンの添加により３０分間クエンチした。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．２０ｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.06(s, 3H), 3.21(s, 3H),
4.01-4.19 (m, 2H), 7.54-7.57 (q, 1H), 7.65-7.68 (d, 1H), 7.82-7.83 (d,
1H)  MS m/z 349 [M+H]+および249 [M-Boc+H]+
【０３７７】
調製２１４
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−メトキシ−２−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［５−メトキシ−２−（メチルアミノ）ベンジル］カルバメート（調製２１５、３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３７３ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した後、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．３６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（３．３ｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ−Ｈ］−
【０３７８】
調製２１５
ｔｅｒｔ−ブチル［５−メトキシ−２−（メチルアミノ）ベンジル］カルバメート
表題化合物は、５−メトキシ−２−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（調製２５０）を使用し、調製２１３について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.37 (s, 9H), 2.66 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.77
(br s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.23 (br t,
1H).  MS m/z 267 [M+H]+
【０３７９】
調製２１６
Ｎ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］メタンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］メタンスルホンアミド（調製２２２、８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（６．５３ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、ジエチレンテトラミンの添加によりクエンチした。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（４．９ｇ、６０％）を得た。次のステップに直接持ち込んだ。
【０３８０】
調製２１７
Ｎ−［３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
メタノール性アンモニア（１００ｍＬ）中のＮ−（３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２３０、１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２ｇ）を添加し、反応物を４０ｐｓｉで室温にて１８時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（７．５ｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 6H), 3.82 (br s, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.37
(m, 1H).
【０３８１】
調製２１８
Ｎ−［３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２３４）を使用し、調製２１７について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.86 (br s, 2H), 7.46
(m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m, 1H). MS m/z 230 [M+H]
【０３８２】
調製２１９
Ｎ−［３−（アミノメチル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（調製２２８、７．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１５分間パージし、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（１．４ｇ）を添加し、Ｐａｒｒ−シェーカー内、４０ｐｓｉの水素下で１８時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（４．１ｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 8.34
(d, 1H), 8.64 (d, 1H).  MS m/z 279 [M+H]+
【０３８３】
調製２２０
Ｎ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
アセトン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製２２７、４．５７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．２０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１．５６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン中５２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌しながら、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ−エーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（４．２ｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.19 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.31
(t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.71
(m, 1H), 8.95 (m, 1H),
【０３８４】
調製２２１
Ｎ−［３−（アミノメチル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（調製２２９）を使用し、調製２１９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (t, 3H), 1.86 (br s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.95
(s, 2H).  MS m/z 231 [M+H]+
【０３８５】
調製２２２
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］メタンスルホンアミド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（２−シアノフェニル）メタンスルホンアミド（調製２２３、７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（１４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＥＡＤ（８．４２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、続いて２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（７．８２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で５時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中３０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（８ｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.42-1.62 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.70-4.00
(m, 5H), 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H).
【０３８６】
調製２２３
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＴＨＦ（２Ｌ）中のＮ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（調製２３８、３００ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液に、４０％水酸化ナトリウム水溶液（２Ｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２４．９１ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびヨードメタン（８１．６８ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をペンタン−エーテル中ですり混ぜて、表題化合物（２０８ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.11 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 7.43-7.47 (t, 1H), 7.52-7.55 (m,
1H), 7.63-7.71 (m, 2H); MS m/z 211[M-H]-
【０３８７】
調製２２４
Ｎ−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
−７８℃のＴＨＦ中の４−メトキシ−２−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（調製２２６、１１ｇ、６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１０８．５ｍＬ）を滴下添加した。溶液を３０分間撹拌し、続いてメタンスルホニルクロリド（７．９２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１２ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.28
(d, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０３８８】
調製２２５
Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、２−（メチルアミノ）ベンゾニトリルおよび３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、調製２２４について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
調製２２６
４−メトキシ−２−（メチルアミノ）ベンゾニトリル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％メチルアミン水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応物を密封管内で６０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体（６００ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.76 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.12 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.37
(m, 1H).  MS m/z 163 [M+H]+
【０３９０】
調製２２７
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
ピリジン（２５ｍＬ）中の（２−アミノベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．７５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（４．５ｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 4.07 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.21
(m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 2H), 9.92 (s,
1H).  MS m/z 364 [M+H]+
【０３９１】
調製２２８
Ｎ−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の２−クロロ−３−シアノピラジン（５ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．２７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（７．３７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２ｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.12 (s, 3H), 7.64 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85
(d, 1H).
【０３９２】
調製２２９
Ｎ−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−エチルメタンスルホンアミドを使用し、調製２２８について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (t, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 8.89 (d, 1H), 8.97
(d, 1H).
【０３９３】
調製２３０
Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２−クロロニコチノニトリル（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３２．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルメタンスルホンアミド（９．４２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１２．９ｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.77
(d, 1H).  MS m/z 212 [M+H]+
【０３９４】
以下に記載した通りの適切なクロロピリジンおよびスルホンアミドを使用し、調製２３０について記載した方法に従って、以下の調製（調製２３１〜２３５）を調製し、次のステップに直接持ち込んだ：
【０３９５】
【表２４】
0006663857.tif 000083
【０３９６】
調製２３６
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および４０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（調製２３７、８．００ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．５９ｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５．６４ｍＬ、９０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（６．２０ｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.13
(d, 1H).
【０３９７】
調製２３７
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
０℃のピリジン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（５．００ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０．２１ｍＬ、１３１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を１：１  アセトニトリル：エーテルとすり混ぜて、表題化合物（８．００ｇ、７９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.61 (s, 6H), 7.90
(d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H).
【０３９８】
以下に記載した通りの適切なアニリンを使用し、調製２３７について記載した方法に従って、以下の調製（調製２３８〜２４６）を調製した：
【０３９９】
【表２５】
0006663857.tif 000084
【０４００】
調製２４７
Ｎ−（２−アセチルフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
アセトン（２５０ｍＬ）中のＮ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２５２、１０．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．５９ｇ、９８．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．１３ｍＬ、９８．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて６０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１０ｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.46 (m, 1H),
7.60-7.64 (m, 3H). MS m/z 228 [M+H]+
【０４０１】
調製２４８
Ｎ−［３−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
表題化合物は、３−シアノ−４−アミノピリジンを使用し、調製２４７について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.92 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 13.14
(br s, 1H).  MS m/z 198 [M+H]+
【０４０２】
調製２４９
ベンジル［２−（アミノメチル）フェニル］メチルカルバメート塩酸塩
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルアミノ）ベンジル］カルバメート（ＰＣＴ国際出願第２００４０４６１０７号、１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、続いてＣｂｚ−クロリド（１．２２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した後、冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌しながら、ジオキサン中２０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を真空中で濃縮し、ペンタンおよびエーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（１．２ｇ、９１％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
調製２５０
５−メトキシ−２−（メチルアミノ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（９．４６ｇ、８４ｍｍｏｌ）、続いてシュウ酸ジメチル（１１．９５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１２０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、氷水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２．９ｇ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.77 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.06
(d, 1H), 7.11 (dd, 1H).
【０４０４】
調製２５１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド）ベンジルカルバメート
０℃の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモエタノール（０．６０ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ中のトリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）、続いて（２−アミノベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２．５ｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (s, 9H), 3.81 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.36 (t, 2H),
7.23-7.37 (m, 5H), 10.42 (br s, 1H).
【０４０５】
調製２５２
Ｎ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
０℃のピリジン（２０ｍＬ）中の１−（２−アミノフェニル）エタノン（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．６ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体（１．６ｇ、５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H),
8.07 (d, 1H).  MS m/z 212 [M-H]-
【０４０６】
調製２５３
４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−メトキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（（２−（Ｎ−エチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２５９、３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．０６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応物をこの温度で３０分間撹拌した。アンモニア水溶液（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
調製２５４
４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−メトキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
表題化合物は、４−（（２−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−ヒドロキシベンジル）アミノ）−６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２６０）を使用し、調製２５３について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
調製２５５
ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（メチルアミノ）ベンジル）アミノ）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ中の（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート（調製２５６、８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．０８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をこの温度で２時間撹拌した。三臭化ホウ素のさらなるアリコートを添加し（７当量）、撹拌しながらさらに２時間反応を続けた。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製した。残留物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。０℃のこの溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてジｔｅｒｔブチルジカルボネート（０．０５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
調製２５６
ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（メチルアミノ）ベンジル）アミノ）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート
０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート（調製２５７、１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）、続いてジｔｅｒｔブチルジカルボネート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）で３０ｐｓｉにて１時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中３２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体（５０ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
調製２５７
ベンジル（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート
表題化合物は、ベンジル（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート（調製２８４）を使用し、調製１８について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26-4.39 (m, 2H),
4.65 (m, 1H), 4.79-4.90 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 7.09-7.42 (m, 10H), 7.70 (m,
1H), 8.83 (t, 1H), 9.90 (t,1H), 14.07 (s, 1H).
【０４１１】
以下に記載した通りの適切なピラゾロピリミジンを使用し、調製１１について記載した方法に従って、以下の調製（調製２５８〜２６１）を調製した。
【０４１２】
【表２６】
0006663857.tif 000085
【０４１３】
調製２６２
Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１６３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（２−（（（６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（調製２７４、２．１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌを添加し（１．０６ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）、反応物を室温に温めた。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（７６０ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.89 (m, 4H), 1.03 (t, 3H), 2.88
(m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.16 (m, 1H),
5.31 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.30 (t, 1H),
7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 7.95 (s,
1H).  MS m/z 919 [M+H]+
【０４１４】
ＤＭＦまたはＴＨＦのいずれかおよび以下に記載した通りの適切なピラゾロピリミジンを使用し、調製１３１について記載した方法に従って、以下の調製（調製２６３〜２６８）を調製した。
【０４１５】
【表２７−１】
0006663857.tif 000086
【０４１６】
【表２７−２】
0006663857.tif 000087
【０４１７】
調製２６９
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７３）を使用し、調製２６２および２５８について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
調製２７０
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７５）を使用し、調製２６２および２５８について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
調製２７１
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７３、３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．２８ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体（２５０ｍｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.80 (m, 1H),
4.94 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.57
(m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.88 (s, 1H). MS m/z 667 [M+H]+
【０４２０】
以下に記載した通りの適切なピラゾロピリミジンを使用し、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの有機溶媒中で調製１３７について記載した方法に従って、以下の調製（調製２７２〜２８４）を調製した。
【０４２１】
【表２８−１】
0006663857.tif 000088
【０４２２】
【表２８−２】
0006663857.tif 000089
【０４２３】
【表２８−３】
0006663857.tif 000090
【０４２４】
以下に記載した通りの適切なピラゾロピリミジンとともにジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌまたはＭｅＯＨ中ｃＨＣｌのいずれかを使用し、調製１４０について記載した方法に従って、以下の調製（調製２８５〜２９３）を調製した。
【０４２５】
【表２９−１】
0006663857.tif 000091
【０４２６】
【表２９−２】
0006663857.tif 000092
【０４２７】
調製２９４
Ｎ−（２−（（（６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（調製３０１、２．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、反応物を室温で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、氷水中で冷却し、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンの滴下添加で処理した。溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物（１．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２，６ルチジン（０．５５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳ−トリフレート（０．８８ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１．９ｇ、９２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
以下に記載した通りの適切なピラゾロピリミジンを使用し、調製２９４について記載した方法に従って、以下の調製（調製２９５〜２９７）を調製した。
【０４２９】
【表３０】
0006663857.tif 000093
【０４３０】
調製２９８
４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（調製３０６、１２．５ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、白色固体を得た。５ｇ（９．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（７．９６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１．２ｇ、２３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
調製２９９
Ｎ−（２−（（（６−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
エタノール（１０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした後５０℃で４５分間加熱した（溶液Ａ）。一方、エタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３１２、１．７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製３２３、１．８３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、および水（１２ｍＬ）中のリン酸カリウム（１．６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。この溶液を窒素で１０分間パージした（溶液Ｂ）。溶液Ａを溶液Ｂに添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた黒色固体を酢酸エチル中に懸濁させ、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を綿毛状白色固体（１．５８ｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00
(m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.63 (m, 1H),
3.93 (m, 1H), 4.75 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.85 (m, 1H),
7.10 (m, 1H), 7.30-7.54 (m, 10H), 8.22 (s, 1H),  MS m/z 645 [M+H]+
【０４３２】
以下に記載した通りの適切なクロロピラゾロピリミジンおよびアリールボロン酸エステルを使用し、調製２９９について記載した方法に従って、以下の調製（調製３００〜３１１）を調製した。
【０４３３】
【表３１−１】
0006663857.tif 000094
【０４３４】
【表３１−２】
0006663857.tif 000095
【０４３５】
【表３１−３】
0006663857.tif 000096
【０４３６】
【表３１−４】
0006663857.tif 000097
【０４３７】
【表３１−５】
0006663857.tif 000098
【０４３８】
調製３１２
Ｎ−（２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＩＰＥＡ（６．６９ｍＬ、３８．４５ｍｍｏｌ）を含有する、無水ｎ−ブタノール（１２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号、３ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（ＰＣＴ国際出願第２０１００５８８４６号、２．７６ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管内９０℃で１６時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ペンタン−エーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイトの固体（３．５ｇ、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.36
(m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.60 (br m,
1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 8.22 (s,
1H), 9.26 (m, 1H).
【０４３９】
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号）または以下に記載した通りの他の適切なピラゾロピリミジンおよびベンジルアミンを使用し、調製３１２について記載した方法に従って、以下の調製（調製３１３〜３２１）を調製した。
【０４４０】
【表３２−１】
0006663857.tif 000099
【０４４１】
【表３２−２】
0006663857.tif 000100
【０４４２】
【表３２−３】
0006663857.tif 000101
【０４４３】
調製３２２
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４８ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルアルコール（１．９８ｇ、１８．３０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、続いて４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号、５ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、ブラインでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．４ｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.98-2.02
(m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.86 (m,
1H), 7.38 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).  MS m/z 345 [M+H]+
【０４４４】
調製３２３
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
表題化合物は、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゼン（調製３２４）を使用し、調製１５０について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４４５】
調製３２４
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゼン
アセトン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロフェノール（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号、３ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（２．５７ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を炭酸カリウム（２．８３ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）とともに１８時間加熱還流した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物（３．２０ｇ、７６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.26-7.51 (m, 7H).
【０４４６】
調製３２５
２−（４−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
表題化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール（調製３２６）を使用し、調製３２３および３２４について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４４７】
調製３２６
４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノール
ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の０℃の１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（ＷＯ２０１３０１４５６７、８８．５ｇ、３０８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２０４．５６ｍＬ、２１５８．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を０℃での冷水の滴下添加によりクエンチした。有機層を分離し、水性抽出物をＤＣＭで２回洗浄し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、ペンタンとすり混ぜて、表題化合物を白色固体（７８ｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.66-3.74 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.50 (br s,
1H).
【０４４８】
調製３２７
Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ−（２−（（（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製３３１、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（調製３６６、６４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０〜９０℃の間に３６時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、水およびブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（５１ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.50 (s, 9H), 0.95 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.15
(m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 1H),
3.90 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60
(s, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 10H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s,
1H). MS m/z 851 [M+H]+
【０４４９】
調製３２８
６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
トリフル酸無水物（０．２１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オール（調製３２９、４９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（４５ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ｐＨ＝３のクエン酸の希釈溶液（４５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した。
【０４５０】
調製３２９
６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オール
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３３、８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて無水酢酸（２３．７ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応物を６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）の添加によりクエンチし、１０時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を油状物（５ｇ、６３％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm -0.06 (s, 9H), 0.0 (s, 9H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.94-0.98 (m,
2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 2.62-2.64 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.75-3.79 (m,
2H), 5.26 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.99 (s, 1H),
7.21-7.25 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 516 [M+H]+
【０４５１】
調製３３０
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メトキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３２）を使用し、調製３２８および３２９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.71
(m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.78 (t, 3H), 3.90 (d, 1H),
5.36 (s, 2H), 6.05 (d, 1H),  7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.52 (s, 1H).
【０４５２】
調製３３１
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製３３５）を使用し、調製３２８および３２９について記載した方法に従って調製した。次の反応において直接使用した。
【０４５３】
調製３３２
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６−［２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］−メトキシ｝フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１４７、２４ｇ、５０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（３３．５２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中１０％ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体（１４．５ｇ、５８％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.91-0.95 (t, 2H), 1.00-1.01 (t, 3H), 1.56 (s,
2H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.95.1.98 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 3H), 3.69-3.80 (m,
3H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.86 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.16-7.23 (m,
2H), 7.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).  MS m/z 488 [M+H]+
【０４５４】
調製３３３
６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３３６、７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を５時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（７ｇ、９７％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.09 (s, 9H), 0.92-0.96 (m, 2H), 1.03-1.07 (m,
2H), 1.17-1.21 (m, 3H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.62-3.66 (m,
2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.12 (m,
1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).  MS m/z 516
[M+H]+
【０４５５】
調製３３４
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
表題化合物は、６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３３７）を使用し、調製１１１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
調製３３５
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド
表題化合物は、６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３３８）を使用し、調製１１１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
調製３３６
６−（２−エチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３４０、６．７ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−（（３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（調製３４３、９．８ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８．８８ｇ、７１．０１ｍｍｏｌ）および水（１２ｍＬ）を室温で添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を真空下で脱気し、窒素で再充填し、１００℃に１８時間加熱した。反応物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（６ｇ、５１％）として得た。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４５８】
調製３３７
６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、２−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＰＣＴ国際出願第２０１３０１４５６７号）および６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３４０）を使用し、調製３３６について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 4.02
(s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
9.12 (s, 1H).
【０４５９】
調製３３８
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−エチルフェノキシ］メトキシ｝エチル）（トリメチル）−シラン（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１３０１４５６７Ａ１号）および６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３４０）を使用し、調製３３６について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.10 (s, 9H), 0.10 (s, 9H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.04-1.08 (m,
2H), 1.13-1.22 (m, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.38 (s, 2H),
5.82 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). MS
m/z 518 [M+H]+
【０４６０】
調製３３９
Ｎ−（２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製３４１）およびＮ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＰＣＴ国際出願第２０１００５８８４６号）を使用し、調製３１２について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.29 (m, 1H),
3.04 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.55 (br m, 1H), 4.91
(br m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.32-7.52 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 8.29
(t, 1H). MS m/z 449 [M+H]+
【０４６１】
調製３４０
６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散、２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（９．６７ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１４ｇ、９０％）として得た。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４６２】
調製３４１
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
表題化合物は、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを使用し、調製１４９について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.61 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H),
3.76-3.80 (s, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.92-5.95 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.46 (s,
1H).  MS m/z 272 [M+H]+
【０４６３】
調製３４２
２−（（４−ベンジルオキシ）−２−エチル−６−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
アセトン（２０ｍＬ）中の３−エチル−４−ヨード−５−メチルフェノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５）、４８（２）、５８６〜５９２、５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１．４３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５８ｍｇ、４．７７ｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物を無水ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０３２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５４３ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で１０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてさらに１０分間脱気し、次いで８０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (t, 3H), 1.30 (s, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 5.06
(s, 2H), 6.63 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 5H).
【０４６４】
調製３４３
（２−（（３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン
ジオキサン（５ｍＬ）中の（２−（（４−ブロモ−３−エチルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（調製３４４、３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビスピナコラトジボロン（２７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相分離カートリッジに通して溶出し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４６５】
調製３４４
（２−（（４−ブロモ−３−エチルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エチルフェノール（９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）、続いてＳＥＭＣｌ（８．７３ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.75
(m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
【０４６６】
調製３４５
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルイミダゾール（７．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（３８ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、クロロホルム／イソプロパノール（ｖ：ｖ  ３：１、５００ｍＬ）中に３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物の一部（９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）の添加によりクエンチした後、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＥｔＯＡｃ中２Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を塩酸塩（１１．６ｇ、４２％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 7.48
(m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.91 (br s, 2H).
【０４６７】
調製３４６
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７−イソキノリンスルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを過剰に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を、ＤＣＭ中１０〜１００％（９０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
調製３４７
Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジルアミン（１５１μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩（２００ｍｇ、定量的）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09 (t, 2H), 3.33
(m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.44 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.23-7.42 (m,
8H), 8.93 (t, 1H), 9.49 (br s, 2H).
【０４６９】
調製３４８
３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−クロロベンゾニトリル塩酸塩
ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニルメタンスルホネート（４４．６ｇ、０．１４７ｍｏｌ）および２−クロロ−５−シアノフェノール（２２．６ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をジクロロエタン（５５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６６．４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡＣＥ−Ｃｌ（２０．５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで再結晶して、表題化合物を塩酸塩（１３．８ｇ、５９％）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD): δ ppm 4.21-4.25 (m, 2H), 4.61-4.66 (m, 2H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.30
(s, 1H), 7.40-7.43 (d, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H).
【０４７０】
調製３４９
Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−プロピルメチルスルホンアミド）ベンジルカルバメート（調製３５１、２６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水中８８０ＮＨ３の１：１混合物（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（１７２ｍｇ、９２％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.89 (t, 3H), 1.41-1.55 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.39-3.46 (m,
1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.19-7.22 (m,
1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H).
【０４７１】
調製３５０
Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−ブチルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−ブチルメチルスルホンアミド）ベンジルカルバメート（調製３５４）を使用し、調製３４９に記載した方法に従って調製し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.87 (t, 3H), 1.26-1.52 (m,4H), 2.95 (s, 3H), 3.41-3.48 (m,
1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 7.19-7.21 (m,
1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58 (d, 1H).
【０４７２】
調製３５１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−プロピルメチルスルホンアミド）ベンジルカルバメート
表題化合物は、Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（調製３５２）を使用し、調製２１３に記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４７３】
調製３５２
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−シアノフェニル）メタンスルホンアミド（調製２２３、５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１４８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化プロピル（１．７４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（５０５ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.94 (t, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.71 (t, 2H),
7.46-7.54 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H).
【０４７４】
調製３５３
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジルカルバメート（ＷＯ２０１００５８８４６、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。２−モルホリノエタンアミン（２２６ｍｇ、０．９６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、１００：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７５】
以下に記載した通りの適切なスルホンアミドおよびハロゲン化アルキルを使用し、調製３５３に記載した方法に従って、以下の調製（調製３５４〜３５９）を調製した。記載した実験的なものに従って、またはＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム：水の１：１混合物で洗浄することにより、化合物を単離した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した。
【０４７６】
【表３３】
0006663857.tif 000102
【０４７７】
以下に記載した通りの適切なスルホンアミドおよびハロゲン化アルキルを使用し、調製３５１および３５２に記載した方法に従って、以下の調製（調製３６０〜３６４）を調製した：
【０４７８】
【表３４】
0006663857.tif 000103
【０４７９】
調製３６５
Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
表題化合物は、ヨウ化メチルおよびＮ−（４−メチル−２−シアノフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（調製２４２）を使用し、調製２２３について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４８０】
調製３６６
Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物は、２−（ベンジルオキシ）エタノールおよびＮ−（２−シアノフェニル）メタンスルホンアミドを使用し、調製２２２、２１３および２１１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
調製３６７
Ｎ−（２−（（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アセトアミド（調製３６８、８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２．５時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物をメタノール（１２ｍＬ）に溶解した。溶液を６Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理し、２時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.63-2.71 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.71 (s, 6H),
3.80 (br s, 2H), 6.68-6.83 (m, 3H), 7.28-7.51 (m, 4H). MS m/z 379 [M+H]+
【０４８２】
調製３６８
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アセトアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＰＣＴ国際出願第２０１００５８８４６号、１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（７８６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（２．９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体（５４０ｍｇ、３８％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.26
(br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.45-7.47
(m, 1H), 8.34 (t, 1H).  MS m/z 393 [M+H]+
【０４８３】
調製３６９
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（（４−（メチルスルホンアミド）フェネチル）アミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
表題化合物は、２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸を使用し、調製３６８および３６７について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.66-2.73 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H),
3.80 (br s, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.52
(br s, 1H).  MS m/z 412 [M+H]+
【０４８４】
調製３７０
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製２７３）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ２０１３０１４５６７）を使用し、脱保護ステップにジオキサン中ＨＣｌを使用し、実施例１５７について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
調製３７１
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ブタノール（２ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７５、４５０ｍｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（６２４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１５０℃に５０分間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、氷水中で冷却した。１時間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡ中に抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８６】
調製３７２
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、炭酸カリウムの存在下でＮ−（２−（（（３−シアノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７７）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、調製３７１に記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
調製３７３
６−［５−フルオロ−２−エチル−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−（｛［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製７９）を使用し、調製１１について記載した方法に従って調製することができる。次のステップに直接持ち込んだ。
【０４８８】
調製３７４
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＭｅＯＨ／トルエン（１５ｍＬ）中の６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−４−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（調製１２、０．５５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（０．９９７ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４０．１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（２９７ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８９】
調製３７５
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製２６９）を使用し、調製３７４に記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９０】
調製３７６
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７８）を使用し、調製１１および３７４について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.83 (m, 2H), 1.23 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H),
3.11 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.80 (br
m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.20 -7.51 (m, 6H), 9.68
(t, 1H), 10.17 (m, 1H).  MS m/z 726 [M+H]+
【０４９１】
調製３７７
Ｎ−（２−（（（３−シアノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（調製３７８、１．２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で脱気し、マイクロ波照射下で１２０℃に２０分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.65
(t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.89 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.75 (s,
2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 2H), 8.29 (t, 1H).  MS m/z 694 [M+H]+
【０４９２】
調製３７８
Ｎ−（２−（（（６−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（調製１１１）および４−ニトロフェニル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（調製１６６）を使用し、調製６１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
調製３７９
６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−３−ヨード−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
表題化合物は、６−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル］−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（調製１１４）および４−ニトロフェニル（２−（メチルチオ）エチル）カルバメート（調製３８５）を使用し、調製６１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
調製３８０
ラセミ３−（（６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
表題化合物は、ラセミＮ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製３８１）を使用し、調製１３１について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
調製３８１
ラセミＮ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物は、ラセミＮ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製３８２）を使用し、調製１３７について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.22 (s, 6H), 0.79 (m, 9H), 0.98 (m, 12H), 2.04
(m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 6.71 (m, 1H),
7.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 13.88 (s, 1H).  MS m/z 754 [M+H]+
【０４９６】
調製３８２
ラセミＮ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物は、ラセミ３−（（６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（調製３８３）を使用し、調製１４２および１４１に記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６［Ｍ−Ｈ］−
【０４９７】
調製３８３
ラセミ３−（（６−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
表題化合物は、ラセミ３−（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（調製３８４）および（２−｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェノキシ］−メトキシ｝エチル）（トリメチル）シラン（調製１５０）を使用し、調製２９９について記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
調製３８４
ラセミ３−（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
表題化合物は、ラセミ３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用し、調製２９９に記載した方法に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
調製３８５
４−ニトロフェニル（２−（メチルチオ）エチル）カルバメート
表題化合物は、２−（メチルチオ）エタンアミンを使用し、調製１５６について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
【０５００】
調製３８６
２−ブロモ−４，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
−７８℃の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（調製３８７、２７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（０．５４ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃に１５分間保った後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の四臭化炭素（４７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温めた後、塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２２０ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.51
(t, 2H), 5.18 (s, 2H).
【０５０１】
調製３８７
４，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（１２４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。懸濁液を１５分間撹拌した後、ＳＥＭクロリド（０．４４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２７０ｍｇ、５７％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.43
(t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.52 (s, 1H).
【０５０２】
生物学的評価
１ｍＭのＡＴＰにおけるＪＡＫ  Ｃａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
試験物質を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化して、原液濃度３０ｍＭにした。１１点のハーフログ希釈系列を、ＤＭＳＯで作製し、最大濃度６００μＭにした。また試験化合物プレートは、１００％阻害を定義付けるために、公知の阻害剤を含有する正の対照ウェルと、阻害なしを定義付けるために、ＤＭＳＯを含有する負の対照ウェルを含有していた。化合物プレートを１対６０に希釈して、アッセイ化合物の最大最終濃度１０μＭおよび２％ＤＭＳＯ濃度を得た。
【０５０３】
試験物質およびアッセイ対照を、３８４−ウェルプレートに添加した。反応混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭのＡＴＰおよび１μＭのペプチド基質を含有していた。ＪＡＫ１およびＴＹＫ２アッセイは、１μＭのＩＲＳｔｉｄｅペプチド（５ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＤ）を含有しており、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイは、１μＭのＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有していた。アッセイを、２０ｎＭのＪＡＫ１、１ｎＭのＪＡＫ２、１ｎＭのＪＡＫ３または１ｎＭのＴＹＫ２酵素を添加することによって開始し、ＪＡＫ１については室温で３時間、ＪＡＫ２については６０分間、ＪＡＫ３については７５分間、またはＴＹＫ２については１３５分間、インキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間を、新しい酵素調製物ごとに最適化し、経時的にわずかに修正して、２０％〜３０％リン酸化が得られるようにした。アッセイを、最終濃度１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％コーティング試薬および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４で停止させた。アッセイプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ  ３０００（ＬＣ３０００）機器に入れ、各ウェルから、適切な分離条件を使用して試料採取して、非リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。
【０５０４】
Ａ５４９細胞アッセイ：ｐＳＴＡＴ３の阻害
Ａ５４９ヒト上皮細胞株における組換え型ヒトインターフェロンγ（ｒｈＩＦＮγ）によって刺激したＳＴＡＴ−３リン酸化の機能的応答に対するＪＡＫ阻害剤の有効性を測定するアッセイ
方法
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−１８５）を、９６ウェルの平底組織培養プレート（ＢＤ＃３５３０７２）中、増殖培地２００μＬ（ＤＭＥＭ、Ｐｆｉｚｅｒ  ｍｅｄｉａ  ｐｒｅｐと１０％ウシ胎児血清、Ｓｉｇｍａ＃Ｆ４１３５、２ｍＭのＬ−グルタミン、Ｐｆｉｚｅｒ  ｍｅｄｉａ  ｐｒｅｐ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、Ｐｆｉｚｅｒ  ｍｅｄｉａ  ｐｒｅｐ、および２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、Ｐｆｉｚｅｒ  ｍｅｄｉａ  ｐｒｅｐ）に、細胞３０，０００個／ウェルで蒔き、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１８時間培養した。増殖培地を、真空吸引（Ｖ＆Ｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃ｖｐ１８７ｂｐ−６０）によって除去し、予め温めたアッセイ培地９０μＬ（ＤＭＥＭと０．２％ＢＳＡ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ＃１３０−０９１−３７６）を各ウェルに添加し、３７℃で１５分間インキュベートした。ビヒクル対照または試験化合物１０μＬ（最終濃度範囲０．３ｎＭ〜１０μＭ、０．１％ＤＭＳＯを含む）を、細胞に添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。化合物をインキュベートした後、２２０ｎｇ／ｍＬの組換え型ヒトＩＦＮγ１０μＬ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２８５−ＩＦ、最終ｒｈＩＦＮγ濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を細胞に添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。Ａ５４９細胞、０．１％ＤＭＳＯを含む培地を含有し、ｒｈＩＦＮγを含有していないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ｒｈＩＦＮγの刺激後、培地を各ウェルから吸引し、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ３  Ｔｙｒ７０５アッセイキット（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＃Ｋ１５０ＤＩＤ）の、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する３５μＬ／ウェルの氷冷ＭＳＤ溶解緩衝液を、各ウェルに添加した。プレートを、４℃で振とうしながら３０分間インキュベートした。細胞溶菌液を、ＭＳＤ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ３  Ｔｙｒ７０５アッセイキットプロトコルに従ってアッセイして、ｐＳＴＡＴ３を検出した。
【０５０５】
データを収集し、パーセント阻害に変換し、次式を使用して算出した。
【０５０６】
【数１】
0006663857.tif 000104
【０５０７】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０を使用してパーセント阻害としてグラフ表示し、ＩＣ５０曲線を、２点間分析を使用してフィッティングさせた。
【０５０８】
ヒトＴ細胞アッセイ：ｐＳＴＡＴ５の阻害
単離ヒトＴ細胞における組換え型ヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）によって刺激したＳＴＡＴ５リン酸化の機能的応答に対するＪＡＫ阻害剤の有効性を測定するアッセイ
方法
個々のドナーに由来するヒト全血を、現場で静脈切開ユニットから収集した。両方の性別の健康なボランティアに由来する末梢静脈血（３０〜６０ｍＬ）を、Ｔ細胞源として使用した。静脈全血からのＴ細胞の単離は、クラスＩＩの微生物学的安全キャビネットで、日常的に実施される。各試料を、３〜６本の１０ｍＬのナトリウムヘパリンバキュテナーチューブ（ＢＤ＃３６７８７４）に収集した。血液を、５０ｍＬの無菌コニカル（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃４３０８２８）に注ぎ、５０μＬ／ｍＬの抗体／血液比で２０分間、Ｔ細胞Ｒｏｓｅｔｔｅ  Ｓｅｐカクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃１５０６１）と共に、室温で振とうしながらインキュベートした。次に、血液／抗体混合物を、ＰＢＳ（Ｐｆｉｚｅｒ  ｍｅｄｉａ  ｐｒｅｐ）／２％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｆ４１３５）で１：２希釈し、混合物３０ｍＬを、５０ｍＬのコニカルチューブ中、１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃１７−１４４０−０３）上に層状にした。次にチューブを、室温において１２００×ｇで休みなく２０分間遠心分離処理した。遠心分離処理の後、Ｔ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅと血漿層の間に軟膜を形成した。軟膜の上の血漿を、無菌パスツールピペットを使用して、軟膜５ｍｍ以内まで除去した。次に、軟膜を、２５ｍＬのＰＢＳ／２％ＦＢＳを含有する新しい５０ｍＬの無菌コニカルチューブに収集した（５０ｍＬのコニカル１つ当たり軟膜２つ）。チューブ内の最終体積が５０ｍＬになるように、ＰＢＳ／２％ＦＢＳを軟膜細胞に添加した。次にチューブを、室温において２００×ｇで１５分間遠心分離処理した。上清を廃棄し、ペレットをＤＭＥＭ１０〜２０ｍＬ（Ｐｆｉｚｅｒ  ｍｅｄｉａ  ｐｒｅｐ）アッセイ培地／０．２％ＢＳＡ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ＃１３０−０９１−３７６）に再懸濁させた。血球分画算定法を、血球計を使用して実施し、細胞を、ＤＭＥＭ／０．２％ＢＳＡ培地中、１．１×１０６個のＴ細胞／ｍｌまで希釈した。化合物（１０ｍＭ〜０．３μＭ）を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｈ６６４８）を用いて１：１００希釈で希釈した。細胞を単離し、化合物を希釈した直後、アッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．２％ＢＳＡ）中９０μｌ／ウェルのＴ細胞（約１×１０６／ｍｌ）を、ＶＷＲディープウェルＶ字底プレート（＃３９０６−５２０−３００）に添加した。１０μｌ／ウェルの化合物（最終濃度範囲１０μＭ〜０．３ｎＭ、０．１％ＤＭＳＯを含む）または対照としてのＨＢＳＳ中０．１％ＤＭＳＯを、適切なウェルに添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１時間インキュベートした。３．３μｇ／ｍＬのｒｈＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２０２−ＩＬ）１０μｌを、細胞（最終アッセイ濃度３００ｎｇ／ｍｌ）に添加した。Ｔ細胞、０．１％ＤＭＳＯを含む培地を含有し、ｒｈＩＬ−２を含有していないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。プレートを、３７℃で１５分間インキュベートした。ｒｈＩＬ−２の刺激後、冷却ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ８００μＬを添加し、プレートを、４℃において１４００ｒｐｍで５分間遠心分離処理した。上清を吸引し、Ｐｈｏｓｐｈｏ−��ＴＡＴ５ａ／ｂ  Ｔｙｒ６９４アッセイキット（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＃Ｋ１５０ＩＧＤ）の、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する氷冷ＭＳＤ溶解緩衝液１００μＬを、細胞ペレットに添加した。プレートを、４℃で３０分間振とうし、次に終夜凍結させた。翌日、細胞溶菌液を、ｐＳＴＡＴ５を検出するために、ＭＳＤ  ＥＬＩＳＡキットプロトコルを使用してアッセイした。
【０５０９】
データを収集し、パーセント阻害に変換し、次式を使用して算出した。
【０５１０】
【数２】
0006663857.tif 000105
【０５１１】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０を使用してパーセント阻害としてグラフ表示し、ＩＣ５０曲線を、２点間分析を使用してフィッティングさせた。
【０５１２】
【表３５−１】
0006663857.tif 000106
【０５１３】
【表３５−２】
0006663857.tif 000107
【０５１４】
【表３５−３】
0006663857.tif 000108
【０５１５】
【表３５−４】
0006663857.tif 000109
【０５１６】
【表３５−５】
0006663857.tif 000110
【０５１７】
【表３５−６】
0006663857.tif 000111
【０５１８】
【表３５−７】
0006663857.tif 000112
【０５１９】
【表３５−８】
0006663857.tif 000113
【０５２０】
【表３５−９】
0006663857.tif 000114
【０５２１】
【表３５−１０】
0006663857.tif 000115
【０５２２】
【表３５−１１】
0006663857.tif 000116
【０５２３】
【表３５−１２】
0006663857.tif 000117
【０５２４】
【表３５−１３】
0006663857.tif 000118
【０５２５】
【表３５−１４】
0006663857.tif 000119
【０５２６】
【表３５−１５】
0006663857.tif 000120
【０５２７】
【表３５−１６】
0006663857.tif 000121
【０５２８】
【表３５−１７】
0006663857.tif 000122
【０５２９】
【表３５−１８】
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【０５３０】
【表３５−１９】
0006663857.tif 000124
【０５３１】
【表３５−２０】
0006663857.tif 000125
【０５３２】
【表３５−２１】
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【０５３３】
【表３５−２２】
0006663857.tif 000127
【０５３４】
【表３５−２３】
0006663857.tif 000128
【０５３５】
【表３５−２４】
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【０５３６】
【表３５−２５】
0006663857.tif 000130