(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＨＯＤＨ阻害化合物を含む、ぶどう膜炎の処置において使用するための医薬組成物であって、該ＤＨＯＤＨ阻害化合物が、
【化１】
0006629840.tif 000020
であり、そしてここで当該医薬組成物は硝子体内注入により投与される、上記医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、ぶどう膜炎に罹患している対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が対象に療法有効量で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物を月１回の注射を超えない頻度の注射で硝子体に注入することによりぶどう膜炎を処置するための方法における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物を、それのための医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
賦形剤が、親水性ポリマー系賦形剤、張度調整剤、緩衝剤、トレハロース、マンノース、Ｄ−ガラクトースおよびラクトースのような糖類、保存剤、補助溶媒および抗酸化剤からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
硝子体内への注入のために配合された、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
硝子体内注入用の無菌液剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
無菌の硝子体内注入用液剤の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物の眼科用配合物。
【請求項１０】
投与の頻度が、１日１回、または週１回、月１回、２か月毎、または３か月毎、または６か月毎である、請求項９に記載の配合物。
【請求項１１】
療法有効量の前記化合物が眼の後区に達する、請求項９又は１０に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は一般に、ヒトまたは動物に使用するための眼科療法薬の分野およびその開発に関する。より具体的には、本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害化合物、ならびに眼の疾患および障害の処置のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
[0002]  本発明はまた、局所処置のためのそのような眼科用組成物の投与、または特にそれらの硝子体内投与に関する。本発明はまた、眼内、特に眼の後区(posterior segment)への、療法有効薬剤、特にＤＨＯＤＨ阻害化合物の制御放出に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  眼表面疾患には、共通の後遺症、すなわち涙液膜および／または眼表面統合性の機能障害につながる重複状態を伴なう多くの病態が含まれる。眼表面は感覚神経によって豊富に支配されており、したがってこれらの組織に影響を及ぼすいかなる刺激もさまざまな症状をもたらす可能性がある。これらは軽度の不快感からザラつき(grittiness)、異物感、刺激、および乾きにまで及び、多くの人々のクオリティ・オブ・ライフに影響を及ぼしている。さらに、炎症は眼表面のさまざまな構造に損傷を引き起こす可能性がある：すなわち、結膜上皮下組織の瘢痕化およびベッヘル細胞の破壊をもたらし、それらはドライアイにつながり、および／または角膜表面の不規則性を引き起こし、それが結果的に眩輝（眩しさ）を生じる可能性がある。状態が慢性的で表面損傷を伴なう重篤な症例では、それは重症のドイアイ症候群、春季角結膜炎、または感染性疾患、たとえばトラコーマにみられるように、軽度ないし重度の視力低下につながる可能性がある。
【０００４】
[0004]  ぶどう膜炎は、ぶどう膜、すなわち眼の中央色素層を冒す、炎症性慢性眼疾患である。コルチコステロイドおよび免疫抑制薬は別として、現在は使用できる治療法が無い。両クラスの薬物とも、慢性ぶどう膜炎を治療するのに必要な長期間使用した場合には重篤な副作用を引き起こすことが知られている。そのような副作用には、骨粗鬆症、極端な体重増加、糖尿病などが含まれる。自己免疫性ぶどう膜炎は、ヒトの網膜タンパク質または交差反応性タンパク質に対するヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１およびＴｈ１７）による免疫応答と関連する。これらの自己反応性ヘルパーＴ細胞が移動して眼に浸潤し、眼の炎症の主因となる。これらの調節解除されたＴ細胞（ホールマークサイトカイン：Ｔｈ１に対するＩＦＮ−γおよびＴｈ１７に対するＩＬ−１７）を中和すると臨床性ぶどう膜炎の改善がもたらされることが動物モデルおよびヒトにおいて示された。
【０００５】
[0005]  ぶどう膜炎(uveitis)は世界的に失明の主因のひとつであり、西洋世界においては第４の主因であり、数百万人の患者が何らかの形のぶどう膜炎に罹患しており、それはいかなる年齢のグループにも起きる可能性がある。
【０００６】
[0006]  結膜炎(conjunctivitis)（しばしば“ピンクアイ(pink eye)”と呼ばれる）は、結膜、すなわち白眼部分および眼瞼の内側を覆う粘膜の炎症である。
[0007]  最も一般的な型の結膜炎はアデノウイルス感染により引き起こされる。このタイプの結膜炎は拡散して角膜を冒す可能性もあり(角膜炎)、数週間持続し、霞んだ視界（霞み目）(hazy vision)の原因となる可能性がある。この疾患はしばしば流行性であるので、流行性角結膜炎(epidemic keratoconjunctivitis)（ＥＫＣ）と呼ばれる。ＥＫＣは重度の接触感染型結膜炎（結膜と角膜）である。
【０００７】
[0008]  ＥＫＣの症状には、流涙性充血(watering redness)、異物感および激痛、視力低下、流涙、および光過敏症の急性発症が含まれる。おおよそ２０〜５０％の患者に、視力劣化をもたらす免疫Ｔ細胞仲介性の角膜基質(corneal stroma)浸潤がみられる。多数の患者がウイルス性結膜炎に罹患し、それはいかなる年齢グループにも起きる可能性がある。現在、利用できる抗ウイルス処置はない。
【０００８】
[0009]  眼状態を処置するための療法薬は知られているが、一般にそれらの薬剤は１以上の副作用の発現を伴なう。たとえば、眼のコルチコステロイド処置（プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）は不都合な眼内圧上昇を誘発する可能性があり、あるいはプロスタグランジン処置、たとえばＰＧＦ２は充血を誘発する可能性がある。
【０００９】
[0010]  WO2007038687には、眼疾患を伴なうかまたはそのリスクをもつ対象の眼にステロイド節約型の免疫抑制薬を直接投与することにより、その薬剤への全身曝露を低減するための方法が開示されている。EP0413329には、免疫性病因を伴なう眼疾患の処置のためのレフルノミド(leflunomide)の使用が記載されている。
【００１０】
[0011]  ＤＨＯＤＨ阻害薬、たとえばレフルノミドおよびテリフルノミド(teriflunomide)は、関節リウマチおよび多発性硬化症のような疾患を処置するために全身使用される。Fangらは、ラットにおける実験的自己免疫性ぶどう膜炎を処置するためにレフルノミドの全身使用を記載している(Fang CB, et al. (2013) Amelioration of Experimental Autoimmune uveitis by Leflunomide in Lewis Rats. PLoS ONE 8(4): e62071)。しかし、能動性の血液−眼−バリヤーのため、眼疾患であるぶどう膜炎を処置するためには高い全身薬物曝露が必要である。レフルノミドは重篤な肝毒性を引き起こす可能性をもつことが知られているので、この方法はリスク−ベネフィット比が低いであろう。さらに、局所眼疾患を処置するためには、全身薬物曝露および潜在的な全身副作用を避けることが一般に好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2007038687
【特許文献２】EP0413329
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Fang CB, et al. (2013) Amelioration of Experimental Autoimmune uveitis by Leflunomide in Lewis Rats. PLoS ONE 8(4): e62071
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
[0012]  既存の療法の安全性が低いので、眼疾患、特にぶどう膜炎および／または結膜炎を処置するための、新規でより安全な薬物クラスに対する高いアンメットメディカルニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
[0013]  この問題は本発明によって解決される。本発明者らは意外にも、ＤＨＯＤＨ阻害化合物が眼への局所投与によって眼疾患を処置するためにきわめて有効であり、かつ良好に耐容されることを見出した。
【００１５】
[0014]  本発明は、有効量のＤＨＯＤＨ阻害化合物をその必要がある対象の眼に局所投与する、眼の疾患または状態を処置するための方法を提供する。具体的には、本方法は、眼疾患を処置するための方法において局所薬物送達に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
【００１６】
[0015]  処置すべき眼の疾患または状態は、ぶどう膜炎、視神経炎、眼球後部神経炎；コンタクトレンズの使用に起因もしくは関連する眼の炎症もしくは不快感もしくは外傷；屈折矯正手術、黄斑変性、場合により放射状角膜切開術(radial keratotomy)もしくは乱視矯正角膜切開術(astigmatic keratotomy)に起因もしくは関連する眼の炎症、ドライアイ、不快感もしくは外傷；眼瞼炎、視神経の疾患もしくは障害、場合により乳頭浮腫、または結膜炎状態、場合によりアレルギー性結膜炎、ピンクアイ、巨大乳頭結膜炎、感染性結膜炎もしくは化学性結膜炎である可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】[0016]  図１は、ラットにおいてＥＡＵを処置しなかった場合の再発（プラセボ対照）およびＤＨＯＤＨ阻害薬ＰＰ−００１で処置することによる効果的な再発予防の代表例を示す（１匹の動物の左と右の眼についてのぶどう膜炎スコアを示す）。プラセボまたはＰＰ−００１による処置を免疫化後１７日目に開始した。
【図２】[0017]  図２は、プラセボおよびＰＰ−００１を硝子体に単回注入した後のＥＡＵラットにおけるぶどう膜炎再発のパーセントを記載する。
【図３】[0018]  図３は、ＥＡＵラットモデルにおいてＰＰ−００１処置が脈絡膜血管新生に及ぼす効果を記載する。処置を免疫化後９日目（炎症の発症）または１５日目（炎症のピーク）に開始した。
【図４】[0019]  図４は、ＰＰ−００１による濃度依存性の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害を記載する。
【図５】[0020]  図５は、動物モデルにおけるＰＰ−００１点眼剤の抗ウイルス効果を示す。処置コース中のウイルス力価をプラーク形成単位として表示する。
【図６】[0021]  図６は、ドライアイの制御環境室ネズミモデルにおけるＰＰ−００１局所投与の有効性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[0022]  本発明者らは意外にも、ＤＨＯＤＨ阻害化合物が、炎症を改善することにより、および／または損傷を受けた眼の組織もしくは細胞の治癒もしくは修復を増大することにより、眼疾患、それに関係する状態または症状の処置に有効であることを見出した。細胞または組織の修復を増強することにより、眼疾患の進行を遅延させ、回復を増強し、または既存の疾患（通常は軽度または中等度）を非顕性またはほぼ非顕性にするであろう。
【００１９】
[0023]  したがって本発明は、眼疾患の処置において局所薬物送達で使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
[0024]  ＤＨＯＤＨ化合物は、レフルノミド、テリフルノミド、ビドフルジムス(vidofludimus)、ブレキナル(brequinar)、ＡＳＬＡＮ００３または一般式Ｉの化合物からなる群から選択される：
【００２０】
【化１】
0006629840.tif 000002
【００２１】
式中：
Ａは、芳香族または非芳香族の５員または６員炭化水素環であり、その際、１以上の炭素原子は基Ｘにより置き換えられていてもよく、Ｘは独立してＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２およびＳＯからなる群から選択され；
Ｌは、単結合またはＮＨであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４、またはＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｒ１は、独立してＨ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ＊Ｒ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ＊Ｒ”、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ”、−ＳＯ−Ｒ＊、−ＣＮ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール、−ＮＲ”−ＣＯ２−Ｒ’、−ＮＲ”−ＣＯ−Ｒ＊、−ＮＲ”−ＳＯ２−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ＊Ｒ”、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリール、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルを表わし；
Ｒ＊は、独立してＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ’は、独立してＨ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ”’、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ＮＯ２、ＮＲ”−ＳＯ２−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルカニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルケニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−アルカニル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルカニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルケニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルキニル、−ＣＮ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ”は、独立して水素、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニルまたはアミノアルキニルを表わし；
Ｒ”’は、独立してＨまたはアルカニルを表わし；
Ｒ２は、ＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であり；
あるいはＲ２は、Ｒ８に結合している窒素原子と一緒に５〜７員、好ましくは５または６員複素環式環を形成し、その際、Ｒ２は−［ＣＨ２］ｓであり、Ｒ８は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−Ｏ−アリール；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルカニル、ヒドロキシルアルケニル、ヒドロキシルアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ヘテロアリール、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、−Ｓ−アリール；−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルカニル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、Ｏ−アリール、アルカニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカニルオキシアルカニル、アルカニルオキシアルケニル、アルカニルオキシアルキニル、アルケニルオキシアルカニル、アルケニルオキシアルケニル、アルケニルオキシアルキニル、アルキニルオキシアルカニル、アルキニルオキシアルケニル、アルキニルオキシアルキニル、アシルアルカニル、（アシルオキシ）アルカニル、（アシルオキシ）アルケニル、（アシルオキシ）アルキニル  アシル、非対称（アシルオキシ）アルカニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルケニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルキニルジエステル、またはジアルカニルホスフェート、ジアルケニルホスフェートもしくはジアルキニルホスフェートであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｅは、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、または縮合二環式もしくは三環式環系であり、その際、１つのフェニル環が１もしくは２つの単環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環または１つの二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合し、あるいは２つのフェニル環が単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、その際、単環式および二環式シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は本明細書において定義するものであり、前記のすべての基は１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、または縮合二環式もしくは三環式環系であり、その際、１つのフェニル環が１もしくは２つの単環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環または１つの二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合し、あるいは２つのフェニル環が単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、その際、前記のすべての基は１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく、あるいはＹは
【００２２】
【化２】
0006629840.tif 000003
【００２３】
であり、式中のＲ１、Ｘ、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ８、Ｒ２、Ｅおよびｐは本明細書において定義するものであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０〜２であり；
ｔは、０〜３である。
【００２４】
[0025]  具体的には、本発明によるＤＨＯＤＨ阻害化合物は一般式Ｉの化合物であり、式中のＡはフラン、チオフェン、ピリジル、フェニル；ジヒドロチオフェン、シクロペンテニルまたはシクロペンタジエニルであり、他の残基は前記に定めたものである。
【００２５】
[0026]  本発明のさらなる態様は、一般式ＩのＤＨＯＤＨ阻害化合物であり、式中のＡはチオフェンであり、他の残基は前記に定めたものである。
[0027]  本発明のさらなる態様は、一般式ＩのＤＨＯＤＨ阻害化合物であり、式中のＺ１およびＺ２はＯである。
【００２６】
[0028]  本発明のさらなる態様は、一般式ＩのＤＨＯＤＨ阻害化合物であり、式中のＥはＲ’により置換されていてもよいフェニルであり、他の残基は前記に定めたものである。
【００２７】
[0029]  本発明のさらなる態様は、一般式ＩのＤＨＯＤＨ阻害化合物であり、式中のＹはＲ’により置換されていてもよいフェニルであり、他の残基は前記に定めたものである。
【００２８】
[0030]  本発明のさらなる態様は、下記のリストから選択されるＤＨＯＤＨ阻害化合物である：
【００２９】
【化３−１】
0006629840.tif 000004
【００３０】
【化３−２】
0006629840.tif 000005
【００３１】
[0031]  本発明によるさらなる態様は、前記に従って使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物であり、その化合物は
【００３２】
【化４】
0006629840.tif 000006
【００３３】
である。ＰＰ−００１（３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸）は、顕著な抗ウイルス活性をもつ。
【００３４】
[0032]  レフルノミド(leflunomide)（５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド）は、活動性である中等度ないし重度の関節リウマチおよび乾癬性関節炎に用いられる免疫抑制性の疾患修飾性−抗リウマチ薬(disease-modifying anti-rheumatic drug)（ＤＭＡＲＤ）である。
【００３５】
[0033]  テリフルノミド(teriflunomide)（（２Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エンアミド）は、レフルノミドの活性代謝産物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の処置に用いられる疾患修飾薬である。
【００３６】
[0034]  ブレキナル(brequinar)（６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリン−カルボン酸  ナトリウム塩）は、本来は癌の処置のための抗増殖薬として開発された。
【００３７】
[0035]  ビドフルジムス(vidofludimus)（２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸は、関節炎、多発性硬化症、乾癬、および全身性エリテマトーデスのげっ歯類モデルにおいて有効であることが示された。それは関節リウマチ（ＲＡ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置する２つの臨床試験で有効であることが示された。
【００３８】
[0036]  さらに他のＤＨＯＤＨ阻害薬が、たとえばWO2004056747、WO2004056797、WO2009021696およびWO2011138665に記載されている。
[0037]  別に明記しない限り、用語アルキルは、単独または他の基もしくは原子との組合わせで用いる場合、水素置換された１〜６個の炭素原子のみからなる飽和の直鎖または分枝鎖を表わし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【００３９】
[0038]  別に明記しない限り、用語アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含む水素置換された２〜６個の炭素原子のみからなる部分不飽和の直鎖または分枝鎖を表わし、ビニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、２−メチルブタ−１−エニル、２−メチルペンタ−１−エニル、４−メチルペンタ−１−エニル、４−メチルペンタ−２−エニル、２−メチルペンタ−２−エニル、４−メチルペンタ−１，３−ジエニル、ヘキセン−１−イルなどを含む。
【００４０】
[0039]  別に明記しない限り、用語アルケニルは、少なくとも１つの三重結合を含む水素置換された２〜８個の炭素原子のみからなる部分不飽和の直鎖または分枝鎖を表わし、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチルプロパ−１−イニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１，３−ブタジイニル、３−メチルブタ−１−イニル、４−メチルブタ−イニル、４−メチルブタ−２−イニル、２−メチルブタ−１−イニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，３−ペンタジイニル、１，４−ペンタジイニル、３−メチルペンタ−１−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−ヘキシニルなどを含む。
【００４１】
[0040]  別に明記しない限り、用語シクロアルキルは、単独または他の基もしくは原子との組合わせで用いる場合、３〜８個の炭素原子のみからなる飽和または不飽和の環を表わし、それは場合によっては独立してＣ１−４アルキル、フルオロ置換されたＣ１−４アルキル、ハロ、ＯＣ１−４アルキル、フルオロ置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、ＮＯ２およびＣＮから選択される同一または異なる１以上の置換基、適切には１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
[0041]  シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。
【００４３】
[0042]  ヘテロシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含む単環式非芳香族炭化水素環、または７〜１０個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を含む二環式非芳香族炭化水素環系を示し、その際、ヘテロシクロアルキル基においては炭化水素の環または環系中の１個以上の炭素原子が−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される基により置き換えられている；ヘテロシクロアルキル基は１以上の二重結合を含んでいてもよく、ヘテロシクロアルキル基は前記に定める１以上の残基Ｒ’により置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基においては１または２個のメチレン基がＣ＝ＯまたはＣ＝ＮＲａ基により置き換えられていてもよい。
【００４４】
[0043]  ヘテロシクロアルキル基の限定ではない例は、アゼパン−１−イル、ピペリジニル、特にピペリジン−１−イルおよびピペリジン４−イル、ピペラジニル、特にＮ−ピペラジニルおよび１−アルキルピペラジン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、スルホラニル、スルホレニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルであり、以上の基において水素原子のうち１以上が前記に定める残基Ｒａにより置き換えられていてもよい。
【００４５】
[0044]  別に明記しない限り、用語アリールは、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または二環式基を表わし、それは場合によっては完全または部分飽和または不飽和炭素環式環と縮合していてもよく、場合によっては独立してＣ１−４アルキル、フルオロ置換されたＣ１−４アルキル、ハロ、−ＯＣ１−４アルキル、フルオロ置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、ＮＯ２およびＣＮから選択される同一または異なる１以上の置換基、適切には１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
[0045]  アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニルなどが含まれる。
[0046]  別に明記しない限り、用語ヘテロアリールは、５〜１４個の炭素原子を含み、それらのうち１〜５個がＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた芳香族単環式または二環式基を表わし、それらは場合によっては還元されて非芳香族複素環になっていてもよく、場合によっては独立してＣ１−４アルキル、フルオロ置換されたＣ１−４アルキル、ハロ、ＯＣ１−４アルキル、フルオロ置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、ＮＯ２およびＣＮから選択される同一または異なる１以上の置換基、適切には１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
[0047]  ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロ（２，３−ｃ）ピリジニル、ピロロ（３，２−ｃ）ピリジニル、ピロロ（２，３−ｂ）ピリジニル、ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチオフェニル、ピリジル、ピペリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、クロメニル、モルホリニル、ジアゼピニル、ベンゾジアゼピニルなどが含まれる。
【００４８】
[0048]  ハロゲン残基は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり、フッ素が好ましい。
[0049]  眼疾患は、たとえばぶどう膜炎、視神経炎、眼球後部神経炎；コンタクトレンズの使用に起因もしくは関連する眼の炎症もしくは不快感もしくは外傷；屈折矯正手術、たとえば放射状角膜切開術もしくは乱視矯正角膜切開術に起因もしくは関連する眼の炎症、ドライアイ症候群、不快感もしくは外傷；黄斑変性、眼瞼炎、視神経の疾患もしくは障害、たとえば乳頭浮腫、または結膜炎状態、たとえばアレルギー性結膜炎、ピンクアイ、巨大乳頭結膜炎、感染性結膜炎もしくは化学性結膜炎である。
【００４９】
[0050]  ぶどう膜炎は、ぶどう膜、すなわち眼の中央色素層を冒す、炎症性慢性眼疾患である。ぶどう膜は３つの部分からなる：紅彩（色彩に関与する）、毛様体（紅彩の後方に位置し、眼の潤滑作用に関与する）、および脈絡膜（網膜下の血管に富む内張り組織）。コルチコステロイドおよび免疫抑制薬は別として、そのような疾患の治療法は現在は無い。両クラスの薬物とも、慢性ぶどう膜炎を治療するのに必要な長期間使用した場合には重篤な副作用を引き起こすことが知られている。そのような副作用には、骨粗鬆症、極端な体重増加、糖尿病などが含まれる。自己免疫性ぶどう膜炎は、ヒトの網膜タンパク質または交差反応性タンパク質に対するヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１およびＴｈ１７）による免疫応答と関連する。これらの自己反応性ヘルパーＴ細胞が移動して眼に浸潤し、眼の炎症の主因となる。これらの調節解除されたＴ細胞（ホールマークサイトカイン：Ｔｈ１に対するＩＦＮ−γおよびＴｈ１７に対するＩＬ−１７）を中和すると臨床性ぶどう膜炎の改善がもたらされることが動物モデルおよびヒトにおいて示された。
【００５０】
[0051]  若干の既知のＤＨＯＤＨ阻害薬は既に炎症性疾患の処置に用いられている；たとえばＡｒａｖａ（登録商標）は関節リウマチの処置、またはＡｕｂａｇｉｏ（登録商標）は多発性硬化症の処置。しかし、そのような医薬は錠剤または静脈内注射剤として提供され、体全体に対する全身作用をもつことにより療法活性を得る。Fang CB et al. (2013)も、ＤＨＯＤＨ阻害薬レフルノミドがラットモデルにおいて実験的自己免疫性ぶどう膜炎を処置するのに有用であることを以前に示している。しかし、眼−血液−バリヤーのため、眼において療法有効薬物レベルに達するにはきわめて高い全身血中レベルのレフルノミドが必要である。そのような高い血中レベルの免疫抑制薬は、眼疾患を処置する際に不適切な全身性副作用をもたらす可能性がある。
【００５１】
[0052]  本発明者らは意外にも、ＤＨＯＤＨ阻害化合物が、眼への局所投与によって眼疾患を処置するために用いた場合にきわめて有効であり、かつ良好に耐容されることを見出した。
【００５２】
[0053]  よって、本発明のさらなる態様は、ぶどう膜炎の処置に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
[0054]  最も一般的な型の結膜炎はアデノウイルス感染により引き起こされる。このタイプの結膜炎は拡散して角膜を冒す可能性もあり(角膜炎)、数週間持続し、霞んだ視界の原因となる可能性がある。この疾患はしばしば流行性であるので、流行性角結膜炎（ＥＫＣ）と呼ばれる−ＥＫＣは重度の接触感染型結膜炎（結膜と角膜）である。２０１２年１２月のドイツ北部における最近のアデノウイルス性結膜炎の大発生は新聞の主要トピックであった。ＥＫＣの大部分の症例は、Ａｄ８、Ａｄ１９およびＡｄ３７を含めた特定種のアデノウイルスにより引き起こされると考えられている。
【００５３】
[0055]  よって、本発明のさらなる態様は、結膜炎の処置に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
[0056]  アデノウイルスは、上気道および下気道感染症、数種類のウイルス性結膜炎（角結膜炎を含む）、ならびに胃腸炎および出血性嚢胞を引き起こすことが知られている；ただし、それぞれに特定の血清型のみが関連する。眼感染症に関して、アデノウイルスは重大な公衆衛生リスクを提示し、世界的にウイルス性結膜炎の６５〜９０％および感染性結膜炎の全症例の１５〜７０％に関与している。
【００５４】
[0057]  よって、本発明のさらなる態様は、アデノウイルスにより引き起こされる眼疾患の処置に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
[0058]  乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)（ＫＣＳ）、すなわち乾性角膜炎、眼球乾燥症(xerophthalmia)またはドライアイ症候群（ＤＥＳ）とも呼ばれるものは、眼の乾燥により引き起こされる眼疾患であり、眼の乾燥は涙液産生の減少または涙液膜蒸発の増大のいずれかにより引き起こされる。それはヒトおよびある動物にみられる。ＫＣＳは最も一般的な眼疾患であり、集団の５〜６％が罹患している。
【００５５】
[0059]  よって、本発明のさらなる態様は、ドライアイ症候群の処置に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
[0060]  加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、通常は高齢の成人を冒す病的状態であり、網膜の損傷のため視野の中心（黄斑）の視力喪失を生じる。それは“ドライ”型および“ウェット”型で起きる。それは高齢の成人（＞５０歳）における失明および視覚障害の主因である。より重症であるウェット型（ウェット型ＡＭＤ）では、網膜の後方にある脈絡膜から血管が成長し、網膜が剥がれる可能性がある。ウェット型ＡＭＤは集団のうちほぼ１．５％の罹患率をもつ。
【００５６】
[0061]  よって、本発明のさらなる態様は、ウェット型加齢黄斑変性症の処置に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
[0062]  本発明のさらなる態様は、対象に療法有効量で投与されるＤＨＯＤＨ阻害化合物に関する。
【００５７】
[0063]  本明細書中で用いる用語“対象”は単数または複数のいかなる対象であってもよく、ヒトおよび動物、たとえば哺乳類または鳥類、特にウマ、家禽類、ブタ、ウシ、げっ歯類およびペットが含まれるが、これらに限定されない。それらの対象は、健康な対象、または眼疾患に罹患しているか、もしくは罹患し始めている対象であってもよい。
【００５８】
[0064]  本明細書中で用いる用語“療法有効量”または“有効量”は、生物学的有益性または有意義な対象有益性、たとえば医師または他の医療専門家が求める生物学的または医学的な応答または改善を得るのに必要な薬物量を表わす。１観点において、用語“療法有効量”または“有効量”は、対象の眼の障害、症状または疾患に生物学的に有意義な改善をもたらす薬物量を意味するものとする。大きな療法指数を示す用量が好ましい。当業者が認識しているように、有効量はたとえば投与経路、剤形、追加の有効薬剤の含有、ならびに対象の年齢、体重、感受性および健康状態に応じて異なる可能性がある。
【００５９】
[0065]  眼疾患の処置計画は、対象の個々のニーズに応じて異なる可能性がある。たとえば、ＤＨＯＤＨ阻害化合物の投与量および投与頻度は、一部は対象の年齢および眼疾患の重症度および投与経路に依存する可能性がある。限定ではない例示として、ＤＨＯＤＨ阻害薬を１日１回から１日８回まで局所適用することができる（たとえば、点眼剤の形態で）。ある患者には少なくとも約３日間、他の観点では少なくとも約１０日間、さらなる観点では少なくとも約１カ月間、さらに他の観点では少なくとも約３カ月間の規則的な配合物適用が有益である可能性がある。望むならば、より短期間または長期間の治療計画を採用できる。
【００６０】
[0066]  限定ではない例示として、ＤＨＯＤＨ阻害薬をたとえば硝子体内への注射剤または埋込剤として眼に適用することもできる。局所点眼剤と異なり、注射剤はそれより有意に少ない頻度で適用される。
【００６１】
[0067]  眼の後区の疾患はしばしば難治性であり、有効な薬物療法の開発が切に望まれている。しかし、薬物を眼の後区に送達するのは難しい。薬物が眼の後区に送達されたとしても、それらの組織において薬物濃度を維持するのはきわめて困難である。
【００６２】
[0068]  眼の後区の疾患に対する薬物を投与するために、静脈内注射、経口投与または硝子体内注入が試みられている。しかし、静脈内注射および経口投与は、標的部位である眼の後区にごく少量の薬物を送達できるにすぎず、時には予想外の強い全身的な薬物作用（副作用）を引き起こす。
【００６３】
[0069]  硝子体内注入の場合、薬物は眼に直接注入されるので、眼の後区に送達される薬物の量は静脈内注射および経口投与の場合より多い。
[0070]  理想的には、硝子体内注入用の配合物は、ＤＨＯＤＨ阻害薬の目的作用部位における持続的療法濃度が確保される放出速度で薬物をより長期間にわたって持続的に放出する。そのような配合物の例は、ＰＬＧＡナノスフェアまたはＰＬＧＡマイクロスフェアである。そのような配合物において、ＤＨＯＤＨ阻害薬はＰＬＧＡポリマーの小スフェアに包埋され、ＰＬＧＡが分解する間に眼内に徐々に放出される。乳酸とグリコール酸の比およびポリマーの架橋度に応じて、またスフェアの製造プロセスに応じて、全薬物を１週間ないし１カ月以内、好ましくは６カ月以内、より好ましくは１２カ月以内、またはより長期間以内に放出することができる。硝子体内注入後に療法有効量のＤＨＯＤＨ阻害薬を配合物から徐々に放出するのは、眼内への１回の注入の間隔を減らすのが目的である。同様な結果を埋込剤で得ることができる。
【００６４】
[0071]  本発明の有効成分（たとえば、ＤＨＯＤＨ阻害化合物）を医薬的に許容できる賦形剤、および場合により持続放出マトリックス、たとえば生分解性ポリマーと混和して、医薬組成物を調製することができる。
【００６５】
[0072]  全身循環への投与の潜在的な負の副作用を避けるために、本発明の有効成分を処置すべき対象の眼に局所投与することができる。
[0073]  したがって、本発明の医薬組成物は、局所眼経路での投与のために、たとえば硝子体内、局所、眼周囲への注入剤（結膜下、眼球周囲、眼球側部、眼球後部、テノン嚢下、脈絡膜上）、眼内もしくは眼周囲への埋込剤（強膜内、強膜周囲、強膜上）、硝子体内埋込剤、または脈絡膜上の埋込剤もしくは粒子もしくはポリマー組成物、あるいはいずれかの放出系、たとえば乳剤、固形の非−生分解性もしくは分解性の埋込剤もしくは錠剤、ミニポンプまたはいずれかの局所配合物として配合される。
【００６６】
[0074]  好ましくは、医薬組成物は、眼に注入できる配合物を得るために医薬的に許容できるビヒクルを含有する。これらは特に等張の無菌塩類溶液（リン酸一ナトリウムもしくは二ナトリウム、塩化ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなど、またはそのような塩類の混合物）、あるいは場合に応じて無菌の水または生理食塩水を添加すると注射液を構成できる乾燥組成物、特に凍結乾燥組成物であってもよい。
【００６７】
[0075]  眼への注入用に適した医薬組成物には、無菌の水性液剤または分散液剤；ゴマ油、ラッカセイ油または水性プロピレングリコールを含む配合物；および無菌注射液または分散液を即時調合するための無菌散剤が含まれる。すべての場合、その剤形は無菌でなければならず、かつ易注入性が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、たとえば細菌、ウイルスおよび真菌の汚染作用に対して保存処理することができる。
【００６８】
[0076]  本発明のＤＨＯＤＨ阻害化合物を遊離塩基または薬理学的に許容できる塩類として含む液剤を、界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合した水中に調製することができる。分散液剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中、および油中に調製することもできる。これらの製剤は通常の貯蔵および使用の条件下で微生物の増殖を阻止するための保存剤を含有することができる。
【００６９】
[0077]  キャリヤーは、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物を含む溶媒または分散媒、および植物油であってもよい。適正な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液剤の場合は必要な粒度の維持により、および界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用の阻止は種々の抗細菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、塩化ベンザルコニウムなどにより得ることができる。多くの場合、等張化剤、たとえば糖類または塩化ナトリウムを含有させることが好ましいであろう。注入用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に用いることによってもたらすことができる。
【００７０】
[0078]  眼科用の無菌注射液は、必要量の本発明の有効成分を必要に応じて前記に挙げた他の種々の成分と共に適宜な溶媒に添加し、続いて無菌濾過することにより調製される。一般に、分散液剤は、基礎的な分散媒および前記に挙げたもののうち必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、滅菌した種々の有効成分を添加することにより調製される。無菌注射液を調製するための無菌散剤の場合、好ましい調製法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、それにより、有効成分プラスいずれか希望する追加成分の粉末が予め滅菌処理したその溶液から得られる。
【００７１】
[0079]  配合されると、その剤形と適合する様式で、かつそれが療法有効である量で、液剤を投与する。配合物は前記の注射液タイプなど多様な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセル剤なども使用できる。
【００７２】
[0080]  有効成分を下記によって眼に直接送達することもできる；眼組織注入、たとえば、眼周囲、結膜、テノン嚢下、眼房内、硝子体内、眼内、網膜下、結膜下、眼球後部、脈絡膜上または涙小管内(intracanalicular)注入により；カテーテルまたは他の配置デバイスを用いて、多孔質、非孔質またはゼラチン質の材料を含む網膜ペレット、眼内インサート、サポジトリーまたは埋込剤などを眼に直接適用することにより；局所点眼剤または眼軟膏により；あるいは結膜嚢(cul-de-sac)内の、または強膜に隣接して（経強膜）、もしくは強膜に（強膜内）、もしくは脈絡膜上もしくは眼内に埋め込まれた徐放デバイスにより。眼房内注入は、薬剤を線維柱帯網(trabecular meshwork)に到達させるために、角膜を通って前眼房内へ行なうことができる。涙小管内注入は、シュレム管(Schlemm's canal)を排液する静脈コレクタチャネル(venous collector channel)内へ、またはシュレム管内へ行なうことができる。
【００７３】
[0081]  眼への送達のために、有効成分を眼科的に許容できる保存剤、補助溶媒、界面活性剤、増粘剤、透過促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウムまたは水と混和して水性の無菌眼科用懸濁液剤または液剤を形成することができる。液剤配合物は、有効成分を生理的に許容できる等張水性緩衝液に溶解することにより調製できる。さらに、液剤は、有効成分の溶解を補助するために、許容できる界面活性剤を含有することができる。粘度付与剤(viscosity building agent)、たとえばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸などを本発明の組成物に添加して、化合物の保持性を改善することができる。
【００７４】
[0082]  無菌眼軟膏配合物を調製するためには、有効成分を適宜なビヒクル、たとえば鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリン中で保存剤と混和する。無菌眼科用ゲル配合物は、当技術分野で既知の方法に従って、たとえばＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）−９４０（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，ノースカロライナ州シャーロット）などの組合わせから調製した親水性基剤に有効成分を懸濁することにより調製できる。たとえば、ＶＩＳＣＯＡＴ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．，テキサス州フォートワース）を眼内注入用に使用できる。本発明の他の組成物は、眼への有効成分の透過が少ない場合には、透過促進剤、たとえばｃｒｅｍｏｐｈｏｒおよびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，ミズーリ州セントルイス）を含有することができる。
【００７５】
[0083]  特定の態様において、本発明の医薬組成物は点眼用配合物である。点眼剤は一般に用いられるいずれかの配合で、たとえば水性点眼剤、たとえば水性点眼液剤、水性点眼懸濁液剤、粘稠な点眼液剤、可溶化した点眼液剤などの形態で、または非水性点眼剤、たとえば非水性点眼液剤、非水性点眼懸濁液剤などの形態で提供される。本発明の組成物を水性点眼剤として調製する場合、それは好ましくは水性点眼剤に通常用いられる添加剤を含有する。そのような添加剤の例には、保存剤、等張化剤、緩衝剤、安定剤、ｐＨ調整剤などが含まれる。
【００７６】
[0084]  他の特定の態様において、本発明の有効成分は生分解性の眼内埋込剤により送達される。
[0085]  埋込剤は、有効成分を生分解性ポリマー全体に均一に分布または分散させる方法で形成できる。さらに、埋込剤は有効成分を眼の眼領域内へ多様な期間にわたって放出するように形成できる。よって、本発明に従って製造した埋込剤から有効成分をたとえば３０〜２００日の期間放出させることができる。
【００７７】
[0086]  有効成分は、埋込剤の約１０重量％から約９０重量％までを構成することができる。１変形において、薬剤は埋込剤の約４０重量％から約８０重量％までである。好ましい変形において、薬剤は埋込剤の約６０重量％を構成する。
【００７８】
[0087]  特定の態様において、有効成分を埋込剤の生分解性ポリマーに均一に分散させることができる。埋込剤は、たとえば連続または二重押出法により製造できる。使用する生分解性ポリマーの選択は希望する放出速度、対象の耐容性、処置すべき疾患の性質などに応じて異なる可能性がある。考慮されるポリマー特性には、埋込み部位における生体適合性および生分解性、目的とする有効成分との適合性、および加工温度が含まれるが、これらに限定されない。生分解性ポリマーマトリックスは、通常は埋込剤の少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、または少なくとも約９０重量％を構成する。１変形において、生分解性ポリマーマトリックスは埋込剤の約４０重量％〜５０重量％を構成する。
【００７９】
[0088]  使用できる生分解性ポリマーには、有機エステルまたはエーテルなどのモノマーから製造され、分解すると生理的に許容できる分解生成物になるポリマーが含まれるが、これらに限定されない。酸無水物、アミド、オルトエステルなどを、それ自体または他のモノマーとの組合わせで使用することもできる。ポリマーは一般に縮合ポリマーである。ポリマーは架橋したものまたは架橋していないものであってもよい。架橋している場合、それらは通常は軽度以上には架橋しておらず、５％未満架橋しており、通常は１％未満架橋している。特に着目されるものは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマー）、および多糖類である。着目されるポリエステルには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびその組合わせのホモポリマーまたはコポリマーが含まれる。グリコール酸と乳酸のコポリマーは特に着目され、その場合、生分解の速度はグリコール酸と乳酸の比により制御される。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマー中の各モノマーのパーセントは、０〜１００％、約１５〜８５％、約２５〜７５％、または約３５〜６５％であってもよい。特定の変形において、２５／７５  ＰＬＧＡおよび／または５０／５０  ＰＬＧＡコポリマーを用いる。他の変形において、ＰＬＧＡコポリマーをポリラクチドポリマーまたはポリウレタンと組み合わせて用いる。
【００８０】
[0089]  多様な目的で配合物中に他の作用剤を使用できる。たとえば、緩衝剤および保存剤を使用できる。使用できる保存剤には、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。使用できる緩衝剤の例には、希望する投与経路についてＦＤＡにより承認された炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。電解質、たとえば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムも配合物に含有させることができる。
【００８１】
[0090]  本発明による配合物は、さらに消炎剤または抗生物質、たとえばアジスロマイシン、具体的にはさらに抗炎症性を備えた薬剤、具体的にはヒスタミンアンタゴニストまたは非ステロイド系抗炎症薬を含むことができる。
【００８２】
[0091]  本発明の配合物は、連続的または持続的な投与を提供するデポー配合物として配合することもできる。
[0092]  本発明のさらなる態様によれば、配合物は対象における眼の感染症の再発を予防するのに使用できる。
【００８３】
[0093]  本発明のさらなる態様によれば、配合物は対象における眼の炎症の再発を予防するのに使用できる。
[0094]  好ましくは、本発明の配合物は広い温度範囲で安定である。
【００８４】
[0095]  本発明はまた、配合物の量を示した伝統的な密封容器、たとえばアンプルまたはサッシェ内に配合物をパッケージすることを提供する。
[0096]  １態様において、配合物は液剤として供給され、他の態様においては乾燥滅菌した凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮液として、または薬物含有ＰＬＧＡコポリマーの乾燥無菌ナノスフェアもしくはマイクロスフェアとして密封容器に入れて供給され、たとえば対象に投与するのに適した濃度に水または塩類溶液で再構成することができる。
【００８５】
[0097]  別態様において、組成物は液状で、組成物の量および濃度を示した密封容器に入れて供給される。
[0098]  本発明はさらに、下記の項目を含む。
【００８６】
[0099]  １．  眼疾患を処置する方法において局所薬物送達に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物。
[00100]  ２．  化合物が、レフルノミド、テリフルノミド、ビドフルジムス、ブレキナル、ＡＳＬＡＮ００３または一般式Ｉの化合物
【００８７】
【化５】
0006629840.tif 000007
【００８８】
［式中：
Ａは、芳香族または非芳香族の５員または６員炭化水素環であり、その際、１以上の炭素原子は基Ｘにより置き換えられていてもよく、Ｘは独立してＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２およびＳＯからなる群から選択され；
Ｌは、単結合またはＮＨであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４、またはＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｒ１は、独立してＨ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ＊Ｒ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ＊Ｒ”、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ”、−ＳＯ−Ｒ＊、−ＣＮ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール、−ＮＲ”−ＣＯ２−Ｒ’、−ＮＲ”−ＣＯ−Ｒ＊、−ＮＲ”−ＳＯ２−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ＊Ｒ”、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリール、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルを表わし；
Ｒ＊は、独立してＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ’は、独立してＨ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ”’、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ＮＯ２、ＮＲ”−ＳＯ２−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルカニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルケニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−アルカニル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルカニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルケニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルキニル、−ＣＮ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ”は、独立して水素、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニルまたはアミノアルキニルを表わし；
Ｒ”’は、独立してＨまたはアルカニルを表わし；
Ｒ２は、ＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であり；
あるいはＲ２は、Ｒ８に結合している窒素原子と一緒に５〜７員、好ましくは５または６員複素環式環を形成し、その際、Ｒ２は−［ＣＨ２］ｓであり、Ｒ８は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−Ｏ−アリール；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルカニル、ヒドロキシルアルケニル、ヒドロキシルアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ヘテロアリール、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、−Ｓ−アリール；−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルカニル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、Ｏ−アリール、アルカニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカニルオキシアルカニル、アルカニルオキシアルケニル、アルカニルオキシアルキニル、アルケニルオキシアルカニル、アルケニルオキシアルケニル、アルケニルオキシアルキニル、アルキニルオキシアルカニル、アルキニルオキシアルケニル、アルキニルオキシアルキニル、アシルアルカニル、（アシルオキシ）アルカニル、（アシルオキシ）アルケニル、（アシルオキシ）アルキニル  アシル、非対称（アシルオキシ）アルカニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルケニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルキニルジエステル、またはジアルカニルホスフェート、ジアルケニルホスフェートもしくはジアルキニルホスフェートであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｅは、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、または縮合二環式もしくは三環式環系であり、その際、１つのフェニル環が１もしくは２つの単環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環または１つの二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合し、あるいは２つのフェニル環が単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、その際、単環式および二環式シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は本明細書において定義するものであり、前記のすべての基は１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、または縮合二環式もしくは三環式環系であり、その際、１つのフェニル環が１もしくは２つの単環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環または１つの二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合し、あるいは２つのフェニル環が単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、その際、前記のすべての基は１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく、あるいはＹは
【００８９】
【化６】
0006629840.tif 000008
【００９０】
であり、式中のＲ１、Ｘ、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ８、Ｒ２、Ｅおよびｐは本明細書において定義するものであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０〜２であり；
ｔは、０〜３である］
からなる群から選択される、項目１に記載に従って使用するための化合物。
【００９１】
[00101]  ３．  化合物が下記のリスト： 
【００９２】
【化７−１】
0006629840.tif 000009
【００９３】
【化７−２】
0006629840.tif 000010
【００９４】
から選択される、項目２に記載に従って使用するための化合物。
[00102]  ４．  化合物が
【００９５】
【化８】
0006629840.tif 000011
【００９６】
である、項目３に記載に従って使用するための化合物。
[00103]  ５．  眼疾患が、ぶどう膜炎、視神経炎、眼球後部神経炎；コンタクトレンズの使用に起因もしくは関連する眼の炎症もしくは不快感もしくは外傷；屈折矯正手術に起因もしくは関連する眼の炎症、不快感もしくは外傷；眼瞼炎、視神経の疾患もしくは障害、または結膜炎状態である、項目１〜４のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物。
【００９７】
[00104]  ６．  対象が、ぶどう膜炎、ドライアイ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、結膜炎（ピンクアイ）、角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎（ＶＫＣ）、またはアトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）に罹患している、項目５の記載に従って使用するための化合物。
【００９８】
[00105]  ７．  眼疾患が、ぶどう膜炎、ドライアイ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、または結膜炎である、項目６の記載に従って使用するための化合物。
[00106]  ８．  対象が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している、項目７の記載に従って使用するための化合物。
【００９９】
[00107]  ９．  眼疾患がアデノウイルスにより引き起こされる、項目１〜４のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物。
[00108]  １０．  ＤＨＯＤＨ阻害化合物が対象に療法有効量で投与される、項目１〜９のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物。
【０１００】
[00109]  １１．  化合物が対象に少なくとも１日１回投与される、項目１〜１０のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物。
[00110]  １２．  化合物が徐放性配合物として少なくとも月１回、または少なくとも２か月毎、または少なくとも３か月毎、好ましくは少なくとも６か月毎に投与される、項目１〜１０のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物。
【０１０１】
[00111]  １３．  化合物を月１回の注射を超えない頻度の注射で硝子体に注入することにより眼疾患を処置するための方法における、項目１〜１０のいずれか１項の記載に従って使用するための化合物。
【０１０２】
[00112]  １４．  療法有効量の項目１〜４のいずれか１項に記載する少なくとも１種類のＤＨＯＤＨ阻害薬を含む、眼疾患の処置に使用するための医薬組成物。
[00113]  １５．  項目１〜４のいずれか１項に記載する化合物を、それのための医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む、項目１４に記載の医薬組成物。
【０１０３】
[00114]  １６．  賦形剤が、親水性ポリマー系賦形剤、張度調整剤(tonicity agent)、緩衝剤、トレハロース、マンノース、Ｄ−ガラクトースおよびラクトースのような糖類、保存剤、補助溶媒または抗酸化剤からなる群から選択される、項目１５に記載の医薬組成物。
【０１０４】
[00115]  １７．  硝子体内、局所、眼周囲への注入剤（結膜下、眼球周囲、眼球側部、眼球後部、テノン嚢下、脈絡膜上）、眼内もしくは眼周囲への埋込剤（強膜内、強膜周囲、強膜上）、硝子体内埋込剤もしくは脈絡膜上埋込剤もしくは粒子もしくはポリマー組成物のような局所眼経路での投与のために、または乳剤、固形の非−生分解性もしくは分解性の埋込剤もしくは錠剤、ミニポンプもしくはいずれかの局所配合物のようないずれかの放出システムのために配合された、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０１０５】
[00116]  １８．  無菌の点眼用配合物、懸濁液剤、乳剤、マイクロスフェア配合物、または硝子体内注入用の無菌液剤である、項目１４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０１０６】
[00117]  １９．  項目１４〜１８のいずれか１項に記載する医薬組成物の眼科用配合物。
[00118]  ２０．  無菌の点眼用配合物または無菌の硝子体内注入用液剤としての、項目１９に記載の配合物。
【０１０７】
[00119]  ２１．  投与の頻度が、１日１回、または１日約１回から約８回までの範囲、週１回、月１回、２か月毎、または３か月毎、または６か月毎である、項目１９または２０に記載の配合物。
【０１０８】
[00120]  ２２．  療法有効量の化合物が眼の後区に達する、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の配合物。
[00121]  本明細書に記載する例は本発明の説明のためのものであり、それに限定するためのものではない。本発明の種々の態様を本発明に従って記載した。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載および説明する技術に対する多数の改変および変更を行なうことができる。したがって、例は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲に対する限定ではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は本発明の理解を補助するために示されるが、本発明の範囲を限定するためのものではなく、決してそのように解釈すべきではない。実施例は一般法、たとえばクローニング、トランスフェクション、およびタンパク質を微生物宿主細胞において過剰発現させるための方法の基礎的観点の詳細な記載を含まない。そのような方法は当業者に周知である。
【０１１０】
実施例１：  ＰＰ−００１の硝子体内注入の局所耐容性
[00122]  ぶどう膜炎のための薬物の眼内（＝局所）適用は、しばしば重篤な副作用が負荷される全身処置を避けるために望ましい処置方法である。
【０１１１】
[00123]  この目的で、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した３つの異なる用量のＰＰ−００１およびＰＢＳのみを含むビヒクル対照をラットの眼の後眼房（＝硝子体）に注入した。眼（前眼房）を検眼鏡で１日１回検査し、８日後に実験を終了し、眼を組織検査のために処理した（凍結切片）。
【０１１２】
[00124]  ８匹のルイス(Lewis)ラット（７〜８週齢）を０．５ｍｇ／ｋｇの皮下メデトミジン(medetomidine)により麻酔した。０．４％オキシブプロカイン(oxybuprocaine)点眼剤による追加局所麻酔を適用した。眼内注入後、２．５ｍｇ／ｋｇのアチパメゾール(atipamezol)の皮下注射で鎮静に拮抗した。
【０１１３】
[00125]  手術用顕微鏡下で管理しながら、１０μｌの溶液を両眼の硝子体に３０Ｇ針で注入した。垂直注入は角膜貫通性であって、水晶体または網膜のいずれにも触れるべきでない。注入後、感染を避けるために抗生物質軟膏を眼に適用した。
【０１１４】
[00126]  ＰＰ−００１をＰＢＳに溶解し、３種類の異なる濃度で硝子体内に適用した。
グループ表示：
[00127]  グループ１，  ラット１−１および１−２：  １０μｌのＰＢＳ（ビヒクル対照）
[00128]  グループ２，  ラット２−１および２−２：  １０μｌのＰＰ−００１：  １．５μｇ／ｍｌ
[00129]  グループ３，  ラット３−１および３−２：  １０μｌのＰＰ−００１：  １５μｇ／ｍｌ
[00130]  グループ４，  ラット４−１および４−２：  １０μｌのＰＰ−００１：  １５０μｇ／ｍｌ
[00131]  臨床顕性異常はすべて組織検査により確認でき、物質（ＰＢＳのみ、またはＰＰ−００１）または用量に関係なく、眼内注入によるものであった。角膜および網膜における組織所見は局所的なもののみであり、注入部位に特定できた。ビヒクル注入グループと種々の用量のＰＰ−００１を投与したグループとの間に差がなく、かつ高用量ＰＰ−００１の４つの眼のうち２つが完全に正常であったので、本発明者らはＰＰ−００１の眼内適用は眼内組織に対する毒性をもたないと推測する。本発明者らの８日間の観察の一次結果から、眼内ＰＰ−００１は安全であると結論する。
【０１１５】
実施例２：  実験的自己免疫性ぶどう膜炎におけるＰＰ−００１の硝子体内注入による再発予防
[00132]  ルイスラットにおける実験的自己免疫性ぶどう膜炎(Experimental autoimmune uveitis)（ＥＡＵ）は、ヒトの内因性ぶどう膜炎のモデルである。この疾患はヘルパーＴ１（Ｔｈ１）およびＴｈ１７サブタイプのＣＤ４＋  Ｔリンパ球により仲介される。ルイスラットにおいて、網膜抗原、たとえば光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢＰ）およびアジュバントで動物を免疫化することによりこの疾患を誘導した。ＩＲＢＰはヒトにおいても自己抗原であると考えられている。
【０１１６】
[00133]  ペプチドＲ１４、すなわちＩＲＢＰ由来の２３ｍｅｒは、ルイスラットにとって最も病原性の強いエピトープである。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化したこれらのペプチドによる免疫化は、前眼房の重度の炎症および網膜構造の破壊をもたらす。
【０１１７】
[00134]  Ｒ１４は、早期発症（約７日目）、ＥＡＵのピーク１０〜１４日目、および寛解１７／１８日目付近を伴なう再発−寛解性の疾患を引き起こす。
[00135]  ２０匹のラットを、完全フロイントアジュバント中に乳化した１５μｇのＩＲＢＰ−ペプチドＲ１４で免疫化した。一次疾患の後、１８日目にＰＰ−００１（６μｌ＝３μｇのＰＰ−００１）を１０匹の動物の両眼の硝子体内に注入した。注入の際に眼を貫通したので、このグループの１つの眼を除外した。
【０１１８】
[00136]  対照グループとして１０匹の動物の両眼に６μｌのＰＢＳを硝子体内投与した。前眼房における臨床グレードの炎症を１日１回判定した。
[00137]  ＰＰ−００１は再発回数を＞５０％低減した。
【０１１９】
[00138]  処置グループではプラセボグループと比較してＤＨＯＤＨ阻害薬の投与後に再発回数が阻害されただけでなく、さらに１回目の再発の出現までの時間も遅延した。図１は、プラセボまたはＰＰ−００１による単回の硝子体内処置後の再発のパーセントを示す。
【０１２０】
実施例３：  脈絡膜血管新生の阻害
[00139]  脈絡膜血管新生は後部ぶどう膜炎の既知の特徴であり、網膜破壊および視力喪失の主因である。ＰＰ−００１が血管新生に及ぼす効果をモニターするために、ルイスラットのＥＡＵモデルを用いた。
【０１２１】
[00140]  ルイスラットにおいて、動物を網膜抗原ＰＤＳＡｇ、すなわちＳ−Ａｇ由来の１４ｍｅｒで免疫化することにより疾患を誘導した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化したそのペプチドで免疫化すると、前眼房の重篤な炎症ならびに網膜構造の破壊および脈絡膜血管新生が生じる。
【０１２２】
[00141]  ＰＤＳＡｇによる誘導は、免疫化後８〜１２日目に観察される炎症の第１臨床徴候を伴ない、１４〜１８日目に疾患のピークに達する、単相性症状の疾患(monophasic disease)を引き起こす。前眼房の炎症は免疫化後２１〜２２日目までに鎮静する。前眼房の炎症が鎮静した後の疾患後期に、長期作用、たとえば脈絡膜血管新生がみられる。１８匹のルイスラットをＰＤＳＡｇで免疫化した。疾患の初期（免疫化後９日目）に開始して、６匹の動物をＰＰ−００１で処置し、６匹の動物をビヒクル対照で処置した。１５日目（疾患のピーク）に開始して、さらに６匹の動物をＰＰ−００１で処置した。２５日後に実験を停止し、各処置グループにつき１２の眼を脈絡膜血管新生の存在について組織分析した。
【０１２３】
[00142]  ＰＰ−００１は、ぶどう膜炎の初期（９日目）に開始した場合、脈絡膜血管新生の数を３倍低減した（ｐ＜０．００５）。処置を１５日目に開始した場合、ＰＰ−００１は脈絡膜血管新生の数を６から３に低減した（ｐ＜０．０５）。
【０１２４】
実施例４：  ぶどう膜炎のＥＡＵラットモデルにおいてＰＰ−００１が血管内皮増殖因子の細胞タンパク質発現に及ぼす効果の分析
[00143]  ラットを前記に従って２５μｇの各ペプチドで免疫化した。
【０１２５】
[00144]  １０〜１２日後、膝窩、鼠径部および大動脈周囲のリンパ節（ＬＮ）を採集し、単細胞懸濁液を各抗原ペプチドで刺激した；最終濃度１０μｇ／ｍｌ  ＲＰＭＩ１６４０にペニシリン／ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン、必須および非必須アミノ酸（４種類すべてＰＡＡから，Ｃｏｌｅｂｅｅ，ドイツ）、１２．５μＭのＭｅＯＨおよび１％の正常ラット血清を補充したもの。３日後、１０％の脾臓コンディショニング培地（コンカナバリンＡ刺激したラット脾細胞）および５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充した培地中で細胞を４日間増殖させた。
【０１２６】
[00145]  再刺激のために、０．５〜２×１０６個のＴ細胞／ｍｌを、抗原提示細胞(antigen-presenting cell)（ＡＰＣ）としての照射処理（８Ｇｙ）ラット胸腺細胞（Ｔ細胞より３〜１０倍多い）、および１０μｇ／ｍｌの特異的抗原ペプチドと共に、初回刺激について記載した培地中でインキュベートした。培養の２日後、前記に従ってコンディショニング培地で細胞を５日間増殖させ、続いてもう１サイクルの再刺激と増殖を行なった。
【０１２７】
[00146]  ＰＰ−００１が in vitro でサイトカイン、たとえばＶＥＧＦのタンパク質発現に及ぼす効果を判定するために、抗原による初回、第２および第３刺激（初回刺激：２×１０６個のＬＮ細胞，抗原提示細胞（ＡＰＣ）の添加は必要ない；第２／第３刺激：ｍｌ当たり０．５×１０６個のＴ細胞および２．５×１０６個の照射処理脾細胞；各抗原ペプチド２０μｇ／ｍｌ）に際して、被検物質を培養物に添加した。
ＤＭＳＯに溶解したＰＰ−００１を最終濃度３μＭ、１０μＭおよび３０μＭになるように１００μｌ（最終体積）の三重マイクロウェル培養物に添加した。２４時間後、上清を採集し、Ｌｕｍｉｎｅｘプラットホームを用いて市販のラット多重サイトカインアッセイを行なった。
【０１２８】
[00147]  すべての濃度のＰＰ−００１がＶＥＧＦのタンパク質発現を低減した。
実施例５：  ニュージーランド・ホワイト(New Zealand White)ウサギの実験的アデノウイルス性眼感染症におけるＰＰ−００１点眼剤の in vitro 有効性
[00148]  ２５匹のニュージーランド・ホワイトウサギの両眼に、ケタミン(ketamine)およびキシラジン(xylazine)による全身麻酔、プロパラカイン(proparacaine)による局所麻酔、ならびに角膜乱切(corneal scarification)（＃２５針による１２回のクロスハッチ軽擦）の後、５０μｌの３．０×１０７  ＰＦＵ／ｍｌ（１．５×１０６  ＰＦＵ／眼）のＡｄ５  ＭｃＥｗｅｎ（保存  １／１７／０８，４．０８×１０８  ＰＦＵ／ｍｌ）を接種した。ウイルスを眼の表面全体に確実に接触させるために、眼を閉じて５秒間、穏やかに擦った
[00149]  接種後少なくとも３時間、すべての眼をウイルス培養した。プロパラカインによる局所麻酔の後、１本の綿棒を各眼の下円蓋(lower fornix)に入れ、角膜を上円蓋(upper fornix)内へ巻き上げて、アデノウイルスを涙液膜ならびに角膜および結膜の表面から回収した。各眼からの綿棒を個別に１ｍｌの外殖培地を収容したチューブに入れ、プラークアッセイまで−７０℃に凍結しておいた。
【０１２９】
[00150]  １日目に、ウサギを下記の表に概説する５つの処置グループに分けた。５つの処置グループは、ビヒクル対照、０．１６％  ＰＰ−００１を１日８回、６回、および４回で１０日間、ならびに陽性抗ウイルス薬対照０．５％シドホビル(cidofovir)（ＣＤＶ）からなっていた。
【０１３０】
【表１】
0006629840.tif 000012
【０１３１】
[00151]  １日目に処置を開始。点眼剤を少なくとも４５分の点眼間隔で投与した。全グループからのすべての眼を、感染後１、３、４、５、７、９、１１および１４日目に、処置の最終投与の少なくとも１時間後に前記に従ってウイルス培養した。実験経過中の種々の時点で、標準プラークアッセイを用いてＡｄ５力価をＡ５４９細胞単層上で決定した。力価決定する眼培養物を融解し、希釈し（１：１０）、Ａ５４９細胞単層上に接種した。ウイルスを３時間吸着させた。吸着した後、１ｍｌの培地プラス０．５％のメチルセルロースを各ウェルに添加し、プラークを３７℃、５％  ＣＯ２−水蒸気の雰囲気でインキュベートした。７日間のインキュベーション後、細胞を０．５％ゲンチアナバイオレットで染色し、解剖顕微鏡（２５×）下でプラーク数を係数した。ウイルス力価を次いで計算し、ミリリットル当たりのプラーク形成単位（ＰＦＵ／ｍｌ）として表示した。
【０１３２】
[00152]  点眼液の調製：
[00153]  ビヒクル対照点眼剤：ｐＨ７に調整したリン酸ナトリウム緩衝液中に、２０ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン、１０ｍｇ／ｍｌのグリセロール８５％、２ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する液剤。
【０１３３】
[00154]  ＰＰ−００１点眼剤：ｐＨ７に調整したリン酸ナトリウム緩衝液中に、１．６ｍｇ／ｍｌのＰＰ−００１、２０ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン、１０ｍｇ／ｍｌのグリセロール８５％、２ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する液剤。
【０１３４】
[00155]  陽性対照シドホビル点眼剤：４５０μｌ（３３．７５ｍｇ）の７５ｍｇ／ｍｌ  シドホビル注射剤（Ｍｙｌａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ＬＬＣ，イリノイ州ロックフォード，ロット＃１３０６２８，有効期限０５／２０１５）を、６．３ｍｌの０．９％注射用塩化ナトリウムＵＳＰ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．，イリノイ州ディーアフィールド）に添加して、６．７５ｍｌの０．５％シドホビルを得た。
【０１３５】
[00156]  この試験で、Ａｄ５／ＮＺＷ（ニュージーランド・ホワイト）ウサギ眼モデルにおいて０．１６％  ＰＰ−００１が安全かつ有効な局所抗ウイルス薬であることが明らかであると立証された。
【０１３６】
[00157]  １日８回および６回、１０日間点眼した０．１６％  ＰＰ−００１の抗ウイルス効果は、１日２回、７日間点眼した陽性抗ウイルス対照０．５％シドホビルと類似していた（参照：図５）。
【０１３７】
[00158]  ０．１６％  ＰＰ−００１で用量応答がある。１日８回および６回、１０日間点眼した０．１６％  ＰＰ−００１は、１日４回、１０日間点眼した０．１６％  ＰＰ−００１より有効であった。
【０１３８】
実施例６：  ドライアイの制御環境室ネズミモデルにおけるＰＰ−００１局所投与の評価
[00159]  この試験の目的は、ドライアイ症候群のネズミモデルにおけるＰＰ−００１の耐容性および療法効力を評価することであった。
【０１３９】
[00160]  ４０匹の有色Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスにおいて、それらを制御環境（相対湿度＜２５％，空気流１５Ｌ／分，温度２０〜２２℃）および全身スコポラミン投与（０．５ｍｇ／７２ｈ）に１０日間曝露することによりドライアイ症候群を誘導した。
【０１４０】
[00161]  マウスを１０匹の４グループにランダム化し、ＰＰ−００１、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）、プラセボで処置し、第４グループは処置しなかった。
[00162]  ４グループそれぞれにおいて、３、７および１０日目にフェノールレッド糸およびフルオレセイン染色を用いて涙液産生および角膜欠損を評価した。
【０１４１】
[00163]  点眼液の調製：
[00164]  プラセボ点眼剤：ｐＨ７に調整したリン酸ナトリウム緩衝液中に、２０ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン、１０ｍｇ／ｍｌのグリセロール８５％、２ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する液剤。
【０１４２】
[00165]  ＰＰ−００１点眼剤：ｐＨ７に調整したリン酸ナトリウム緩衝液中に、１．６ｍｇ／ｍｌのＰＰ−００１、２０ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン、１０ｍｇ／ｍｌのグリセロール８５％、２ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する液剤。
【０１４３】
[00166]  陽性対照：Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（サイクロスポリン眼科用乳剤，Ａｌｌｅｒｇａｎから）。
[00167]  すべての処置が良好に耐容され、体重の変化はみられなかった。
【０１４４】
[00168]  すべての動物グループにおいて、３、７および１０日目の角膜染色スコアおよび涙液産生がベースライン値と比較して有意に変化していた；すなわち、角膜染色スコアの増大および涙液産生の低減、ただしプラセボグループについての７日目の涙液産生を除く。
【０１４５】
[00169]  Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）０．０５％の多数回点眼は、誘導した非処置グループと比較して７および１０日目の角膜染色を有意に低減した。
[00170]  ＰＰ−００１の多数回点眼は、誘導した非処置グループと比較して１０日目の角膜染色を有意に低減した。
【０１４６】
[00171]  ＰＰ−００１およびＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）０．０５％は、プラセボ処置と比較すると１０日目の角膜染色を低減した。
[00172]  これらの実験条件下で、ＰＰ−００１  １．６ｍｇ／ｍＬの多数回局所投与は良好に耐容され、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）に匹敵する角膜表面損傷低減を示した（参照：図６）。
【０１４７】
実施例７：  ダッチベルティッド(Dutch Belted)ウサギにおけるＰＰ−００１液剤の硝子体内注射の薬物動態および耐容性
[00173]  ３６匹の雄ダッチベルティッドウサギを４グループに分けた：それぞれ１６匹の動物のグループ１および２に１眼当たり０．０６２５ｍｇおよび０．１２５ｍｇのＰＰ−００１を投与し、４匹の動物に投与ビヒクル（ショ糖溶液）のみを投与した。指示した時点で動物をと殺し、硝子体液、網膜および脈絡膜を各動物の両眼から採集して秤量した。特定のＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて試料をＰＰ−００１濃度について分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ｖ６．３）でノンコンパートメントモデル(non-compartmental model)を用いて少ないサンプリングでＰＫパラメーターを計算した。
【０１４８】
【表２】
0006629840.tif 000013
【０１４９】
[00174]  注入操作のために、動物を塩酸ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射で麻酔した。
[00175]  試験管理者が両眼（ＯＵ）にＩＶＴ注入を行なった。ＡＳＩ  ＳＯＰに従った局所眼麻酔を用いた。
【０１５０】
[00176]  眼および周囲組織を清浄にし、２％ベタジン(betadine)眼科用液で消毒し、次いで基礎塩類溶液(basic salt solution)（ＢＳＳ）ですすいだ。５／８を超えない長さの３０ゲージ針を用いて、角膜輪部(limbus)（角膜が強膜に出会う場所）から５〜７ｍｍに注入を行なった。挿入した時点で、ＰＰ−００１またはビヒクル対照を１眼当たり２５μＬの容量で注入した。次いで針を抜き取り、眼をＢＳＳですすいだ。
【０１５１】
[00177]  硝子体内注射により３６匹の雄ダッチベルティッドウサギの両眼にＰＰ−００１を投与するのに成功した。この試験に際して、全般的な健康所見は認められなかった。
【０１５２】
[00178]  全体として、ＰＰ−００１は良好に耐容されることが明らかであり、この試験の条件下で網膜および脈絡膜の組織に対して何ら有意の作用をもたなかった。
[00179]  指示した時点で各動物の両眼から硝子体液および脈絡膜／強膜／網膜を採集し、特定のＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて試料をＰＰ−００１濃度について分析した。
【０１５３】
[00180]  雄ダッチベルティッドウサギに硝子体内投与した後の硝子体液および脈絡膜におけるＰＰ−００１についての薬物動態パラメーター
【０１５４】
【表３】
0006629840.tif 000014
【０１５５】
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；
ｔ１／２：半減期；
ＡＵＣ∞：曲線下面積，無限大にまで外挿
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］眼疾患を処置する方法において局所眼経路での投与に使用するためのＤＨＯＤＨ阻害化合物。
［態様２］化合物が、レフルノミド、テリフルノミド、ビドフルジムス、ブレキナル、または一般式Ｉの化合物
【化９】
0006629840.tif 000015
［式中：
Ａは、芳香族または非芳香族の５員または６員炭化水素環であり、その際、１以上の炭素原子は基Ｘにより置き換えられていてもよく、Ｘは独立してＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２およびＳＯからなる群から選択され；
Ｌは、単結合またはＮＨであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４、またはＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｒ１は、独立してＨ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ＊Ｒ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ＊Ｒ”、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ”、−ＳＯ−Ｒ＊、−ＣＮ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール、−ＮＲ”−ＣＯ２−Ｒ’、−ＮＲ”−ＣＯ−Ｒ＊、−ＮＲ”−ＳＯ２−Ｒ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ＊Ｒ”、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリール、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルを表わし；
Ｒ＊は、独立してＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ’は、独立してＨ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ”’、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ＮＯ２、ＮＲ”−ＳＯ２−ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルカニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルケニル、−ＮＲ”−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−アルカニル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルカニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルケニル、ＮＲ”−ＣＯ−アルキニル、−ＣＮ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ＯＨ、−ＳＨ、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルカニルアミノ、ヒドロキシアルケニルアミノ、ヒドロキシアルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ”は、独立して水素、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルカニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルカニル、アミノアルケニルまたはアミノアルキニルを表わし；
Ｒ”’は、独立してＨまたはアルカニルを表わし；
Ｒ２は、ＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であり；
あるいはＲ２は、Ｒ８に結合している窒素原子と一緒に５〜７員、好ましくは５または６員複素環式環を形成し、その際、Ｒ２は−［ＣＨ２］ｓであり、Ｒ８は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−Ｏ−アリール；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノアルカニル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アルカニルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルカニル、ヒドロキシルアルケニル、ヒドロキシルアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ヘテロアリール、アルカニルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、−Ｓ−アリール；−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロアルカニル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、Ｏ−アリール、アルカニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカニルオキシアルカニル、アルカニルオキシアルケニル、アルカニルオキシアルキニル、アルケニルオキシアルカニル、アルケニルオキシアルケニル、アルケニルオキシアルキニル、アルキニルオキシアルカニル、アルキニルオキシアルケニル、アルキニルオキシアルキニル、アシルアルカニル、（アシルオキシ）アルカニル、（アシルオキシ）アルケニル、（アシルオキシ）アルキニル  アシル、非対称（アシルオキシ）アルカニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルケニルジエステル、非対称（アシルオキシ）アルキニルジエステル、またはジアルカニルホスフェート、ジアルケニルホスフェートもしくはジアルキニルホスフェートであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカニルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルカニル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｅは、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、または縮合二環式もしくは三環式環系であり、その際、１つのフェニル環が１もしくは２つの単環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環または１つの二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合し、あるいは２つのフェニル環が単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、その際、単環式および二環式シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は本明細書において定義するものであり、前記のすべての基は１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルカニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル基、または縮合二環式もしくは三環式環系であり、その際、１つのフェニル環が１もしくは２つの単環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環または１つの二環式シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合し、あるいは２つのフェニル環が単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、その際、前記のすべての基は１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてもよく、あるいはＹは
【化１０】
0006629840.tif 000016
であり、式中のＲ１、Ｘ、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ８、Ｒ２、Ｅおよびｐは本明細書において定義するものであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０〜２であり；
ｔは、０〜３である］
からなる群から選択される、態様１に記載に従って使用するための化合物。
［態様３］化合物が下記のリスト： 
【化１１−１】
0006629840.tif 000017
【化１１−２】
0006629840.tif 000018
から選択される、態様２に記載に従って使用するための化合物。
［態様４］化合物が
【化１２】
0006629840.tif 000019
である、態様３に記載に従って使用するための化合物。
［態様５］眼疾患が、ぶどう膜炎、ドライアイ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、視神経炎、眼球後部神経炎；コンタクトレンズの使用に起因もしくは関連する眼の炎症もしくは不快感もしくは外傷；屈折矯正手術に起因もしくは関連する眼の炎症、不快感もしくは外傷；眼瞼炎、視神経の疾患もしくは障害、または結膜炎状態である、態様１〜４のいずれか１の記載に従って使用するための化合物。
［態様６］対象が、ぶどう膜炎、ドライアイ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎（ＶＫＣ）、およびアトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）に罹患している、態様５の記載に従って使用するための化合物。
［態様７］対象が、ぶどう膜炎、ドライアイ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、または結膜炎に罹患している、態様６の記載に従って使用するための化合物。
［態様８］対象が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している、態様７の記載に従って使用するための化合物。
［態様９］眼疾患がアデノウイルスにより引き起こされる、態様１〜４のいずれか１の記載に従って使用するための化合物。
［態様１０］化合物が対象に療法有効量で投与される、態様１〜９のいずれか１の記載に従って使用するための化合物。
［態様１１］化合物が対象に少なくとも１日１回投与される、態様１〜１０のいずれか１の記載に従って使用するための化合物。
［態様１２］化合物が徐放性配合物として少なくとも月１回、または少なくとも２か月毎、または少なくとも３か月毎、好ましくは少なくとも６か月毎に投与される、態様１〜１０のいずれか１の記載に従って使用するための化合物。
［態様１３］化合物を月１回の注射を超えない頻度の注射で硝子体に注入することにより眼疾患を処置するための方法における、態様１〜１０のいずれか１の記載に従って使用するための化合物。
［態様１４］療法有効量の態様１〜４のいずれか１に記載の少なくとも１種類のＤＨＯＤＨ阻害薬を含む、眼疾患の処置に使用するための医薬組成物。
［態様１５］態様１〜４のいずれか１に記載の化合物を、それのための医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む、態様１４に記載の医薬組成物。
［態様１６］賦形剤が、親水性ポリマー系賦形剤、張度調整剤、緩衝剤、トレハロース、マンノース、Ｄ−ガラクトースおよびラクトースのような糖類、保存剤、補助溶媒または抗酸化剤からなる群から選択される、態様１５に記載の医薬組成物。
［態様１７］硝子体内、局所、眼周囲への注入剤（結膜下、眼球周囲、眼球側部、眼球後部、テノン嚢下、脈絡膜上）、眼内もしくは眼周囲への埋込剤（強膜内、強膜周囲、強膜上）、硝子体内埋込剤もしくは脈絡膜上埋込剤もしくは粒子もしくはポリマー組成物のような局所眼経路での投与のために、または乳剤、固形の非−生分解性もしくは分解性の埋込剤もしくは錠剤、ミニポンプもしくはいずれかの局所配合物のようないずれかの放出システムのために配合された、態様１４〜１６のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様１８］無菌の点眼用配合物、懸濁液剤、乳剤、マイクロスフェア配合物、または硝子体内注入用の無菌液剤である、態様１４〜１７のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様１９］態様１４〜１８のいずれか１に記載の医薬組成物の眼科用配合物。
［態様２０］無菌の点眼用配合物または無菌の硝子体内注入用液剤としての、態様１９に記載の配合物。
［態様２１］投与の頻度が、１日１回、または１日約１回から約８回までの範囲、週１回、月１回、２か月毎、または３か月毎、または６か月毎である、態様１９または２０に記載の配合物。
［態様２２］療法有効量の化合物が眼の後区に達する、態様１９〜２１のいずれか１に記載の配合物。
【図１】
0006629840.tif 000021
【図２】
0006629840.tif 000022
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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