(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の組成を有する、心停止液：
塩化カリウム：３−１４．９２ｇ；
硫酸マグネシウム７水和物：０−６ｇ；
２７５−４６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲の浸透圧を提供する医薬的に受容可能な利尿剤；
７．１−８．９の範囲の溶液のｐＨを得るための塩基及び酸；
蒸留水：１０００ｍｌまで；
であって、温血心筋保護法用の心停止液であり、患者自身の血液と１：１から１：１０の比率で混合して注入され、当該心停止液の注入により心停止の達成と維持の両方を実現するための、前記心停止液。
【請求項２】
以下の組成を有する、心停止液：
塩化カリウム：３−１４．９２ｇ；
硫酸マグネシウム７水和物：０−６ｇ；
２７５−４６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲の浸透圧を提供する医薬的に受容可能な利尿剤；
７．１−８．９の範囲の溶液のｐＨを得るための塩基及び酸；
蒸留水：１０００ｍｌまで；
であって、温血心筋保護法用の心停止液であり、患者自身の血液と混合して注入され、手術の継続時間全体にわたる心停止の達成と維持を手術開始時の一回の液注入により実現するための、前記心停止液。
【請求項３】
以下の組成を有する、請求項１または２に記載の心停止液：
塩化カリウム：７．４５ｇ；
硫酸マグネシウム７水和物：２．３４ｇ；
マンニトール：３５．９ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
塩酸：ｐＨ７．６−８．０を得る；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【請求項４】
心停止による心筋保護が２５−３７℃の温度範囲で実施される、請求項１−３のいずれかに記載の心停止液。
【請求項５】
請求項１−４のいずれかに記載の温血心筋保護法による心臓の保護のための溶液を調製する方法であって、溶液１０００ｍｌ当たり以下の成分：
塩化カリウム：３−１４．９２ｇ；
硫酸マグネシウム７水和物：０−６ｇ；
を水に加えることを含み、医薬的に受容可能な利尿剤の添加により溶液の浸透圧を２７５−４６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに維持し、塩基と酸の添加により溶液のｐＨを７．１−８．９の範囲に設定する、前記方法。
【請求項６】
心筋保護液が以下の組成を有する、請求項５に記載の方法：
塩化カリウム：７．４５ｇ；
硫酸マグネシウム７水和物：２．３４ｇ；
マンニトール：３５．９ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
塩酸：ｐＨ７．６−８．０を得る；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬に関し、更に具体的には、心臓外科に、そして心筋保護剤を投与した場合の虚血から心臓を保護するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
使用可能な心停止液及び心筋保護液を投与するための方法は、Ｄ．Ｙｕ．Ｒｏｍａｎｏｖｓｋｙの論文、“Ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ．”．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  Ｃａｎｄ．Ｓｃｉ．（Ｍｅｄ．），Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，２００４［１］中で考察されている。著者は、心筋保護法の以下の基本的技術を定義している：
１．冷却晶質性心筋保護法（ＣＣＣ）及び低体温潅流法。比較研究を行うに当たって、この著者は、Ｂ．Ａ．Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖによって１９８１年に示唆された冷却晶質性心筋保護液（ＣＣＣ）を使用し、そしてその後の二つの溶液製剤：心停止のための高カリウムのもの及びその後の潅流のための低カリウムのものの適用に基づいた。この方法の欠点は、心臓及び全身を冷却すること並びに心筋中の代用血液としての心停止液の使用の必要性であり、従って手術合併症の相当な危険性が生じる。
【０００３】
２．間欠的温血カリウム心筋保護法（ＩＷＢＰＣ）及び常体温潅流。この著者は、彼の比較研究を、以前にＡ．Ｍ．Ｃａｌａｆｉｏｒｅ  ａｎｄ  ｃｏａｕｔｈｏｒｓ（Ｃａｌａｆｉｏｒｅ  ＡＭ，Ｔｅｏｄｏｒｉ  Ｇ，Ｍｅｚｚｅｔｔｉ  Ａ，Ｂｏｓｃｏ  Ｇ，Ｖｅｒｎａ  ＡＭ，Ｄｉ  Ｇｉａｍｍａｒｃｏ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ａｎｔｅｇｒａｄｅ  Ｗａｒｍ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ．Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  １９９５  Ｆｅｂ；５９：３９８−４０２）によって記載された心筋保護液供給法に基づいて、血液心筋保護管路中の３０％純度の塩化カリウム溶液の供給を含んで行った。従って、前述の方法は、特別な心停止液を必要としない。心停止混合物は、血液及び塩化カリウムの混合物である。この方法の不利益は、薬物投与量及び投与時間の誤差の高い危険性である。高いカリウムレベルは、心機能の回復の失敗をもたらすことができ、一方、低カリウムレベルは、心拍の突然の再開、エネルギー源の消耗に、そして結果として、心筋虚血に導くことができる。この方法の更なる欠点は、心停止混合物が、心筋を保護するための更なる薬剤を欠くことである。これは、手術中に、手術部位の血液を掃除するために、心筋保護液の供給を長時間中断することが必要となった場合、負の結果を有し得る。
【０００４】
３．冷却血カリウム心筋保護法（ＣＢＰＣ）及び常体温潅流法（“温体温、冷却心臓”）。この方法は、心臓の潅流のために冷却血液と混合された晶質性心停止液の使用を含む。比較研究を行うために、この著者は、“臨床施行に、簡単なそして一般的に入手可能な溶液を血液心筋保護液を供給するために提案し、そして導入した。前記の溶液は、主として公式の溶液に基づき、最小の成分を使用して調製された…”。この方法の欠点の中で、冷却血液が酸−塩基及び浸透圧の恒常性を十分に維持することを停止し、そしてこれが高い粘度及び間質性浮腫のために最小の毛管に侵入することが不可能であるために、心筋に対する低体温の負の影響を回避することに対するその不能性を記述することができる。
【０００５】
上記に加えて、以下のことに注意しなければならない。
ある程度複雑な処方の二つの自己調製性の溶液−心停止のための高カリウムのもの及びその後の潅流のための低カリウムのもの−を含む［１］に記載したＣＣＣ法は、実際には殆ど使用されない。理由は、前記の溶液の調製のために要する高い労力及び得られた薬物の品質の管理の必要性である。多くの場合、心停止及びＣＣＣ法中の心静止の維持は、工業的に入手可能な晶質性心停止液、例えば、クストディオール（Ｃｕｓｔｏｄｉｏｌ）を使用して達成される。この方法の多年にわたる適用に対して、冷却心筋保護液のための多くの他の製剤が開発されたが、しかし心筋及び全身の冷却に伴う手術合併症を減少すること並びに代用血液の使用の挑戦は、未解決のままである。
【０００６】
冷却晶質性心筋保護法に対する一つの代替法は、温血心筋保護法であり、これは、患者自身の温血液を心筋保護のために使用する。然しながら、この分野における一般的に確立された又は普通に明白な技術的解答は存在していない。幾人かの著者は、冷及び温血心筋保護法を組合せることを選択している。従って、冷却を伴わずに行われるＩＷＢＰＣ法（塩化カリウム注入）［１］の使用は、関連する合併症を防止しなければならない。然しながら、Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ  Ｇｒａｆｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（Ｏｂｌａｓｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｎｏ  １，Ｓｖｅｒｄｌｏｖｓｋ  Ｏｂｌａｓｔ）［２］という表題の特許ＲＵ２１９５８７８Ｃ２中で、患者の正常な体温を維持しながら、これを冷却することによる心筋の更なる保護を提供すること：“心停止液は６−８℃に冷却され、そして２５ないし３０分の間隔で、冠血管床に注入され、一方、囲心腔に滅菌砕氷を入れることによって心筋の更なる局所的冷却を提供する”ことが示唆されている。［１］中に記載されているＣＢＰＣ法は、冷血液心筋保護のための晶質性溶液の適用、即ち、冷血液及び代用血液溶液を混合することに基づいている。低体温において、その粘度及びヘモグロビン酸素親和性の増加のために、血液はその運搬機能を喪失し、そして最良の場合、心筋保護のためのその使用を非実用的にし、又は最悪の場合、毛細管の血栓症、心筋梗塞又は乳酸アシドーシス及び多機能不全を伴う低浸透圧性間質性（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｏｎａｌ）脳浮腫の結果としての毛細血管系の麻痺によって影響された脳卒中の発症を起こすことができる。
【０００７】
Ｊｕｅｒｇｅｎ  Ｍａｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ  Ｂｅｎｋ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，ＭＭＣＴＳ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ９，２００６）．ｄｏｉ：１０．１５１０／ｍｍｃｔｓ．２００４．０００７４５［３］による文献“Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ”中で、著者は、血液心筋保護液の供給ための各種の方法を記載し、そして完全な心臓麻痺性停止が達成されるまでの冷却導入、２０分間隔で繰返される１分間の冷血液心筋保護液の再灌流、及び大動脈クランプの解放に先立つ、即ち手術の主要な相が完了した時点の温液最終再灌流を含んでなる、その標準的スキームを提供している。この文献中で、“連続式温血心筋保護液”が大動脈クランプの解放に先立ついずれもの再灌流性心筋損傷の防止を目的とする記述がなされている。“然しながら、殆どの外科医は、遠位の吻合の構築中に数分間、心停止液の流れを中断し、‘意図しない心筋虚血’に導いている。更に、心停止液の過剰投与は、この技術を使用する潜在的問題である”。これは、連続式温血心筋保護液を大動脈クランプの解放に先立って適用する場合、この著者は、心筋を虚血、再灌流性損傷、及び高カリウム血症−この方法の主要な問題から保護する明白な回答を持っていないことを明確に特定している。類似の問題は、Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｇａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｍｉｋｈａｉｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｂｏｏｋ  ２（ｔｒａｎｓｌ．ｆｒｏｍ  Ｅｎｇｌｉｓｈ），Ｍ．−ＳＰｂ：ＢＲＳｈＯＭ−Ｎｅｖｓｋｙ  Ｄｉａｌｅｃｔ  Ｐｕｂｌ．，２０００［４］による書籍中で指摘されており、ここで彼らは、心筋保護に関して間欠的低体温心筋保護より優れていることができる、連続式温血心筋保護液の時々の使用について記述しているが、しかし血液のない領域の利用不能性は、外科的手順を複雑にし、そして更に、常体温心臓手術は、低体温保護の非存在下で、特に脳に関して行われている。
【０００８】
従って、上述の文献に基づけば、今日まで、連続式温血心筋保護液は、十分に練られていなく、そしてそれぞれの具体的な心停止液組成物は、十分には開発されていないことを結論付けることができる。
【０００９】
本発明に最も近い類似物は、ＲＦ（ロシア連邦）特許２１４５８４３［５］で特許請求された薬物であり、そして連続式血液心筋保護液のために使用されることを意味する。前記特許は、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トロメタモール）、及びマンニトールを含んでなる二つの溶液種−ＮＣＳ１及びＮＣＳ２（本明細書中で以降ＮＣＳは、常体温心停止液を指す）を包含する。溶液は、塩化カリウム含有量において実質的に異なる：ＮＣＳ１（高カリウム溶液）において、塩化カリウムの濃度は７．０−８．０ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．１７−２．２７ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．０６−０．０８ｇ／Ｌ；そしてマンニトール、２８．８４−３４．０９ｇ／Ｌであり；一方、ＮＣＳ２（低カリウム溶液）において、塩化カリウムの濃度は１．９１−２．０８ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．１７−２．２７ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．０４−０．０６ｇ／Ｌ；そしてマンニトール、４４．５７−４９．８３ｇ／Ｌである。前記の特許によれば、ＮＣＳ１は、心停止のために、そしてＮＣＳ２は、心静止の維持のために使用される。［５］中に記載されている方法は、次のとおりである：“ＮＣＳは、人工肺からの血液と１：４の比で連続的に混合される。大動脈の交差クランピング後に、ＮＣＳは、心臓に６分間注入される。ＮＣＳ１及び血液の混合物は、２５０−３００ｍＬ／分の速度で注入される。心静止を維持するために、ＮＣＳ２及び血液の混合物が１００−１５０ｍＬ／分の速度で同じ比−１：４で注入される。手術の心臓内の相の完了時に、ＮＣＳ注入は停止される”。
【００１０】
文献から、ＮＣＳ１の不利益は、心停止中の合併症の危険性であり、一方、ＮＣＳ２の不利益は、手術中の心室（患者の約２．５％において）及び心房（患者の約５％において）活性が再始動する危険性（Ｌ．Ａ．Ｂｏｋｅｒｉｙａ，Ｖ．Ｅ．Ｖｏｌｇｕｓｈｅｖ，Ｒ．Ｒ．Ｍｏｖｓｅｓｙａｎ，Ｒ．Ａｉｂａｚｏｖ，Ｉ．Ｉ．Ｂｅｒｉｓｈｖｉｌｉ，ａｎｄ  Ｉ．Ｙｕ．Ｓｉｇａｅｖ．Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ（ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａｎ），Ｇｒｕｄｎａｙａ  ｉ  Ｓｅｒｄｅｃｈｎｏ−Ｓｏｓｕｄｉｓｔａｙａ  Ｋｈｉｒｕｒｇｉｙａ（Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ），Ｎｏ．４，２００６，ｐ．５）であることが知られる。更に、ＮＣＳ１及びＮＣＳ２の両方の欠点は、溶液の種類の変化のために中断をする必要性であり、これは、心臓活性の再開に導くことができ、そして心筋保護に不都合な影響を有することができる。他の溶液への切り替えの必要性は、これが心静止を維持することに至った時点の心筋保護の初期の相だけでなく、更に手術中の心活性の自然発生的再開の場合にも起こることができることは注意すべきである。心臓の生体電気的活性が手術中に再開した場合、ＮＣＳ１を、そして次いでＮＣＳ２を再注入することが必要である（Ｌ．Ａ．Ｂｏｋｅｒｉｙａ，Ｖ．Ａ．Ｌｉｓｈｃｈｕｋ，Ｉ．Ｙｕ．Ｓｉｇａｅｖ，Ｍ．Ｖ．Ｚａｔｅｖａｋｈｉｎａ，Ｄ．Ｓｈ．Ｇａｚｉｚｏｖａ，Ｌ．Ｖ．Ｓａｄｙｋｉｎａ，Ｖ．Ｅ．Ｖｏｌｇｕｓｈｅｖ，Ｒ．Ｓ．Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｂｕｌａｔｏｖ，ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．Ｋｈａｃｈａｔｒｙａｎ．Ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉｃ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｈｙｐｏ−ａｎｄ  Ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉａ（ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａｎ）．Ｋｌｉｎｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｆｉｚｉｏｌｏｇｉｙａ  Ｋｒｏｖｏｏｂｒａｓｈｃｈｅｎｉｙａ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ），２００６，Ｎｏ．３，ｐ．６３）。
【００１１】
二つの溶液種の不利益は、以下のとおりである：
・  適用される溶液の順序の、可能性のある過失的な混乱による心筋損傷の危険性を起こすこと；
・心筋保護液の管理の効率を低下すること、これは、小児の心臓手術、並びに新生児及び低体重乳児に対する手術において特に重要である；
・  二つの種類の医薬産物の獲得及び保存に対する物流費用を増加すること。
【００１２】
より良好な心筋保護、外科的指示の拡大、及び血液心筋保護液を使用する心肺バイパスに伴う心臓手術の死亡率の減少を可能にし、そして多用途性、調製及び使用の簡単さ、並びに商業的入手可能性のような特徴を保有する高い効力の心停止液のための探求は、新規な心停止液の設計における焦点となる分野の一つである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＲＵ特許２１９５８７８Ｃ２；
【特許文献２】ＲＦ特許２１４５８４３。
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  Ｃａｎｄ．Ｓｃｉ．（Ｍｅｄ．），Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，２００４；
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｃａｌａｆｉｏｒｅ  ａｎｄ  ｃｏａｕｔｈｏｒｓ（Ｃａｌａｆｉｏｒｅ  ＡＭ，Ｔｅｏｄｏｒｉ  Ｇ，Ｍｅｚｚｅｔｔｉ  Ａ，Ｂｏｓｃｏ  Ｇ，Ｖｅｒｎａ  ＡＭ，Ｄｉ  Ｇｉａｍｍａｒｃｏ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ａｎｔｅｇｒａｄｅ  Ｗａｒｍ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ．Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  １９９５  Ｆｅｂ；５９：３９８−４０２）；
【非特許文献３】Ｊｕｅｒｇｅｎ  Ｍａｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ  Ｂｅｎｋ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，ＭＭＣＴＳ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ９，２００６）．ｄｏｉ：１０．１５１０／ｍｍｃｔｓ．２００４．０００７４５“Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ”；
【非特許文献４】Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｇａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｍｉｋｈａｉｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｂｏｏｋ  ２（ｔｒａｎｓｌ．ｆｒｏｍ  Ｅｎｇｌｉｓｈ），Ｍ．−ＳＰｂ：ＢＲＳｈＯＭ−Ｎｅｖｓｋｙ  Ｄｉａｌｅｃｔ  Ｐｕｂｌ．，２０００；
【非特許文献５】Ｌ．Ａ．Ｂｏｋｅｒｉｙａ，Ｖ．Ｅ．Ｖｏｌｇｕｓｈｅｖ，Ｒ．Ｒ．Ｍｏｖｓｅｓｙａｎ，Ｒ．Ａｉｂａｚｏｖ，Ｉ．Ｉ．Ｂｅｒｉｓｈｖｉｌｉ，ａｎｄ  Ｉ．Ｙｕ．Ｓｉｇａｅｖ．Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ（ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａｎ），Ｇｒｕｄｎａｙａ  ｉ  Ｓｅｒｄｅｃｈｎｏ−Ｓｏｓｕｄｉｓｔａｙａ  Ｋｈｉｒｕｒｇｉｙａ（Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ），Ｎｏ．４，２００６，ｐ．５；
【非特許文献６】Ｌ．Ａ．Ｂｏｋｅｒｉｙａ，Ｖ．Ａ．Ｌｉｓｈｃｈｕｋ，Ｉ．Ｙｕ．Ｓｉｇａｅｖ，Ｍ．Ｖ．Ｚａｔｅｖａｋｈｉｎａ，Ｄ．Ｓｈ．Ｇａｚｉｚｏｖａ，Ｌ．Ｖ．Ｓａｄｙｋｉｎａ，Ｖ．Ｅ．Ｖｏｌｇｕｓｈｅｖ，Ｒ．Ｓ．Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｂｕｌａｔｏｖ，ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．Ｋｈａｃｈａｔｒｙａｎ．Ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉｃ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｈｙｐｏ−ａｎｄ  Ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉａ（ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａｎ）．Ｋｌｉｎｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｆｉｚｉｏｌｏｇｉｙａ  Ｋｒｏｖｏｏｂｒａｓｈｃｈｅｎｉｙａ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ），２００６，Ｎｏ．３，ｐ．６３。
【発明の概要】
【００１５】
本発明人等は、一つの心停止液を心静止を達成しそして維持する両方のために使用することを標的とするものを含み、［５］中に記載された血液心筋保護法を更に発展するための努力を行った。
【００１６】
本発明人等は、［１−５］中で考察された心停止液の組成、並びに心肺バイパスを伴う心臓手術に適用される注入療法の選択肢を分析した。
心停止組成物の殆どは、塩化カリウムを、そして多くの場合、硫酸マグネシウムを含有する。心停止の原因となるものは、まさにカリウム及びマグネシウムイオンである。同時に、注入療法において、これらは、ｐＨレベルを調節し、浸透圧を上昇し、血液のイオン組成を調節し、血液損失を補償し、そして人工心肺の体積を満たすための特別な溶液をしばしば使用する。前述の溶液は、更に各種のカリウム及びマグネシウム塩を含んでなることができる。患者の血液に供給される心停止液の体積の正確な計算のために、カリウム及びマグネシウム含有量を、それぞれの塩の体積に関してではなく、カリウム及びマグネシウムイオンの数に関して表示することが望ましい。これは、併用注入療法がおこなわれる場合に患者の血液中のイオンの数の計算を簡単にする。
【００１７】
高カリウムのＮＣＳ１溶液を、［５］によって、７．４５ｇ／Ｌに等しい塩化カリウム；硫酸マグネシウム、２．２ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．０８ｇ／Ｌ；及びマンニトール、３０ｇ／Ｌの濃度で調製した。滅菌後、ｐＨのレベルは７．７であった。前記の溶液を、冠動脈バイパス手術における血液心筋保護液の投与、及び溶液の有効期間の管理のために使用した。［５］の中で、室温における有効期間は１２ヶ月までであることが特許請求されている。
【００１８】
前記の溶液は、１８回の手術において使用された。最初の９回の手術において、心静止を達成するために、溶液を、最初に血液と１：４の比で、２５０−３００ｍＬ／分の速度で、６分間注入した。７人の患者は、心静止を１−２分以内に、そして二人の患者は３−６分以内に経験した。他の９人の患者が３分以内に心静止を経験しなかった場合、溶液と血液の比を１：２に変更した。これは４人の患者に対して行われ、そして彼らの全ては溶液と血液の比を変更した後１分以内に、即ち、潅流開始後３−４分以内に心静止を経験した。最初の９人の患者の心静止の開始後、溶液を、１００−１５０ｍＬ／分の速度で、そして１：８の血液との比で注入した。二人の患者は、心室の電気機械的活性の、そして三人は、心房活性の再開を経験した。これらの全ての場合、溶液と血液の比は、１分以内に１：２に変更され、これは、常に心静止の再発に導いた。心静止中の他の９人の患者は、更に溶液を１００−１５０ｍＬ／分の速度で投与されたが、しかしこの時点の溶液と血液の比は１：６であった。この場合、心室活性は一人の患者においてのみ認められた。ここで、再び、溶液と血液の比は、１分以内に１：２に変更され、続いて完全な心静止が再開された。前記の９人の患者において、遠位の吻合を行う前に、手術部位を掃除するために心停止液の流れを停止する前に、溶液と血液の比は１分以内に１：２に変更された。前記の９人の患者は、遠位の吻合の遂行中又はその後のいずれにおいても電気機械的心臓活性の再開を経験しなかった。
【００１９】
３ヶ月の貯蔵後、［５］によって調製されたＮＣＳ１溶液のｐＨレベルは、確立された制限の７．７より下に減少し始めたことが見いだされた。規定された制限以内の僅かにアルカリ性のｐＨの維持が、心停止中の乳酸アシドーシスを防止するために必要である。従って、０．０６−０．０８ｇ／Ｌ以内のトロメタモールの必要な体積は、初期に確立したｐＨのレベルを長期の貯蔵中に可能にするためには不十分である。これは、この薬物の商業的生産に対する主要な障害である。前記の障害を排除するために、本発明人等は、ｐＨ緩衝を向上し、そして従って、長期の貯蔵中に増加した溶液の酸性を補償する目的で、トロメタモールの体積を０．０６−１．０ｇ／Ｌに増加した。然しながら、高い濃度のトロメタモールは、溶液のｐＨを増加する。ｐＨレベルを維持するために、いずれかの医薬的に受容可能な酸を使用することが提案された。この効果に対して、無機酸、例えば硫酸又は塩酸を使用することは、これらの投与量のより高い精度が要求される。有機酸、例えばクエン酸又は酢酸は、比較的弱く、これは投与量の調節を容易にする。然しながら、有機酸に対して必要な絶対体積は、従って２−３倍大きくなるものである。可能な方法は、二つの種類の酸を使用することであり、ここで、例えば、溶液の要求されるｐＨレベルは塩酸によって概略達成され、そして次いで正確な値が酢酸によって調節される。
【００２０】
この組成物中に適用されるトロメタモールは、化学塩基であり、そしていずれもの他の医薬的に受容可能な塩基によって置換えることができる。例えば、患者が腎臓、肝臓又は呼吸器不全を持つ場合、トロメタモールを重炭酸ナトリウムで置換えることが望ましい。
【００２１】
明白な腎不全及び冠動脈手術の指示を持つ患者のために、トロメタモールを含まない心停止液が調製され、ここにおいて、塩化カリウムの濃度は、７．４５ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．２ｇ／Ｌ；重炭酸ナトリウム、２ｇ／Ｌ；及びマンニトール、３０ｇ／Ｌであった。滅菌後、ｐＨは７．７であった。心臓手術は成功し、そして腎機能の悪化は起こらなかった。
【００２２】
心肺バイパスを伴う心臓手術は、心筋又は大脳浮腫の発症の重大な危険性を含む。これが心停止液が一般的に高浸透圧性に製造される理由である。［５］において、浸透圧を４０７−４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ内に維持するためにマンニトールが使用された。然しながら、幾つかの場合、マンニトールの使用は、アナフィラキシーショックとして表現される過敏反応に導くことができる。この場合、他の医薬的に受容可能な利尿剤、例えば、ナトリウムのイオン、グルコース、デキストロース、ソルビトール、コロイド又はこれらの物質の組合せを適用することが適切である。
【００２３】
マンニトールに対する過敏症を、そして冠動脈バイパス手術の指示を持つ患者において４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの必要なレベルの浸透圧を維持するために、マンニトールをグルコースで置換えた心停止液を調製した。塩化カリウムの濃度は７．４５ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．２ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．０８ｇ／Ｌ；及びグルコース、２５ｇ／Ｌであった。心臓手術は成功し、そしてアレルギー反応は観察されなかった。
【００２４】
心臓手術において、患者の血液血漿の初期の浸透圧が３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより上である場合、利尿剤の投与は推奨されない。このような浸透圧の値は、慢性の腎不全、非代償性糖尿病を持つ患者において普通であり得る。これらの場合、心停止液中に利尿剤を含めることは妥当ではない。このような患者に対して心臓手術を行う場合、血液血漿の浸透圧は、特別な技術、例えば心停止液の使用の如何に関わらず、血液透析によって制御される。本出願人等の実施において、慢性の腎不全に罹り血液透析を受け、そして増加した血液の浸透圧を有し、そして冠動脈バイパス手術に面した患者に対して、利尿剤を含まない心停止液が調製され、ここにおいて、塩化カリウムの濃度は７．４５ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．２ｇ／Ｌ；及びトロメタモール、０．０８ｇ／Ｌであった。心臓手術は成功し、そして患者の症状の悪化は起こらなかった。
【００２５】
硫酸マグネシウムに対する過敏症を持つ患者が、冠動脈バイパス手術と言及された。心停止液を、硫酸マグネシウムを含まず、しかし高い含有率の塩化カリウムを含んで調製された。塩化カリウムの濃度は、１０ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．０８ｇ／Ｌ；及びマンニトール、３０ｇ／Ｌであった。心臓手術は成功し、アレルギー反応は観察されなかった。もう一つの場合、患者は心筋梗塞に罹り、そして大脳浮腫の危険性があった。彼は、特に、一日二回、２０ｍＬの速度で２５％硫酸マグネシウム溶液の静脈内注射を含む療法を指示されていた。冠動脈バイパス手術のために、心停止液を、低い含有量の硫酸マグネシウム−４ｍｍｏｌ／Ｌで調製した。塩化カリウムの濃度は７．４５ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、１ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．０８ｇ／Ｌ；及びマンニトール、３０ｇ／Ｌであった。心臓手術は成功し、そして大脳又は心筋の浮腫は検出されなかった。
【００２６】
更なる探求のために、高い含有率の塩化カリウム及びトロメタモールを含む改変された溶液が調製され、これには、塩酸が加えられた。塩化カリウムの濃度は８．３８ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．３４ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．５ｇ／Ｌ；マンニトール、３５．９ｇ／Ｌ；及び塩酸、３．２ｍｌ／Ｌであった。滅菌後のｐＨレベルは７．８であった。前記の溶液は、冠動脈バイパス手術における血液心筋保護液を投与するために（１７回の手術）、並びに溶液の有効期間の管理のために使用された。前記の手術において、最初に溶液は、血液との１：４の比で２５０−３００ｍＬ／分の速度で注入された。１４人の患者は、心静止を、１−２分以内に、そして一人は４分目に経験した。一人の患者が４分以内の心静止を経験することに失敗した時点で、溶液と血液の比を１：２に変更し、そして１分以内に心静止が起こった。心静止の開始後、溶液は、１００−１５０ｍＬ／分の速度で、そして１：８の血液との比で注入された。患者の１人のみが心臓の電気機械的活性の再開を経験し、従って溶液と血液の比を１分以内に１：２に変更し、そして心静止が再現した。心房活性は観察されなかった。
【００２７】
次いで、低塩化カリウム溶液を調製し、ここにおいて、塩化カリウムの濃度は３．０ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．１ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．２ｇ／Ｌ；及びマンニトール、３０ｇ／Ｌであった。ｐＨ＝７．２を持つ酢酸を医薬的に受容可能な酸として選択した。滅菌後、ｐＨは、７．１であった。このように調製された溶液を冠動脈バイパス手術における血液心筋保護液の投与のために、並びに溶液の有効期間の管理のために使用した。前記の溶液を７回の手術に使用した。溶液を、最初、血液との１：１の比で２５０−３００ｍＬ／分の速度で注入した。全ての７人の患者は、心静止を１−２分以内に経験した。心静止の開始後、溶液は、１００−１５０ｍＬ／分の速度で、そして１：４の血液との比で注入された。一人の患者のみが、心房活性を経験した；従って溶液と血液の比を１：２に、１分以内に変更し、そして活性は停止した。
【００２８】
最後に、非常に高い含有率の塩化カリウム及び増加した含有率のトロメタモールを含む溶液を調製した。塩化カリウムの濃度は１５ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．５ｇ／Ｌ；トロメタモール、１ｇ／Ｌ；及びマンニトール、４０ｇ／Ｌであった。９．０までのｐＨを持つクエン酸を医薬的に受容可能な酸として採用した。滅菌後、ｐＨレベルは８．９であった。このように調製した溶液を、冠動脈バイパス手術における血液心筋保護液を投与するために、並びに溶液の有効期間の管理のために使用した。前記の溶液は、１０回の手術において使用された。これらの手術を通して、溶液は１００−１５０ｍＬ／分の速度で注入された。心静止を達成するために、溶液と血液の比は１：４にされた。全ての１０人の患者は、１−２分以内に心静止を経験した。心静止の開始後、溶液と血液の比を１：１０にした。心室又は心房活性の再開は認められなかった。
【００２９】
手術中に心停止液の塩化カリウム含有率を変更する技術は、５人の患者において試験された。この目的のために、本出願人等は、低い塩化カリウム含有量を持つ心停止液を調製した。塩化カリウムの濃度は３．０ｇ／Ｌ；硫酸マグネシウム、２．１ｇ／Ｌ；トロメタモール、０．２ｇ／Ｌ；マンニトール、３０ｇ／Ｌ；及び酢酸、５．２ｍＬ／Ｌであった。更に、３０％の塩化カリウム溶液で満たされたプログラム可能なシリンジ型ディスペンサーを使用した。塩化カリウム溶液は、シリンジ型ディスペンサーから心停止液管路に注入され、ここで、これは、冠動脈床に注入されるのに先立って調製された溶液と混合された。シリンジ型ディスペンサーにおいて、二つの注入モード−一つは心静止を達成するため、そして一つはそれを維持するため−が用意されていた。心停止液管路における塩化カリウムの推定濃度は、それぞれ８．３８ｇ／Ｌ及び３．０ｇ／Ｌであった。心停止混合物は、２５０ｍＬ／分の一定速度で４：１の溶液と血液との比で供給された。Ｖ（Ｂ）冠動脈床への入口における汎用心停止液及び血液の混合物のパラメーター、並びに心肺パス系における血液のパラメーターをモニターするために、本出願人等は、ＣＤＩＴＭ５００血液パラメータモニター（Ｔｅｒｕｍｏ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、カリウムイオン含有量をリアルタイムでモニターすることを可能にした。第１のモード（心静止の達成）で、全ての５人の患者は１−３分以内で心静止を経験した。心静止の開始後、シリンジ型ディスペンサーを心静止維持モードに切り替えた。手術部位の掃除中に、心停止液の流れ及び注入ポンプは停止されたが、しかし心室又は心房活性の再開の徴候はなかった。
【００３０】
高い含有量のトロメタモール（１ｍｇ／Ｌまで）を有し、そして医薬的に受容可能な酸を含んでなる本出願人等の溶液の長期貯蔵の試験は、前記の溶液の室温における有効期間が、７．１−８．９の範囲の所望のｐＨレベルを維持しながら、少なくとも２年であるものであることを示した。これは、前記溶液を商業化することを可能にし、これは、有意に重要である。前記の薬物の薬局における産生に伴い、これらの使用の直前に、最小量、例えば０．１ｍＬの医薬的に受容可能な酸、及びトロメタモール、例えば０．０６ｇ／Ｌを、所望のｐＨを得るための溶液と血液の比を考慮して加えることができる。
【００３１】
最終的に、心停止液のための許容可能な成分の比の非常に広い範囲の変化が得られた。この範囲内で、前記溶液の変種は、ある種の条件下でこれらを好ましいものにするその個々の特徴を有する。従って、２５０−３００ｍＬ／分以内の心停止液の注入速度は、心臓への十分な血流及び虚血に対する良好な保護を心筋肥大においてさえ提供する。前記の速度において、好ましい溶液は、塩化カリウムを３から９ｇ／Ｌまでの範囲で含有するものであるものである。然しながら、このような流速は、これが心筋損傷に導くことができるために、幾つかの病態又は小児の心臓手術において受容不可能である。高い注入速度は、更に血液稀釈を起こすことができ、これは、ある種の条件下では望ましくないことであり得る。低い注入速度（２０から１５０ｍＬ／分まで）において、好ましい溶液は、高い含有量の塩化カリウム（９から１５ｇ／Ｌまで）を持つものであるものである。溶液の成分の比率は、溶液と血液の比によって有意に影響される。典型的には、前記の比は、１：４であり、これが心筋保護のために十分な血液を提供し、そして同時に、十分な体積の心停止液を確保するためである。前記の比は、長期の心筋保護を行うことを可能にし、そして十分な心筋保護を提供する。然しながら、心静止を促進するために、又は手術部位を掃除するために心停止液の流れを中断するのに先立って心筋を溶液の成分で飽和するために、この比を１：４から１：１の範囲に短時間で安全に減少することが可能である。本出願人等は、更に心臓機能の自然発生的再開又は心房活性の出現の場合の、完全な心静止の続行が達成されるまでの、前記の比の１：１への一次的減少を推奨する。溶液と血液の比を１：４から１：１０に増加することは、心静止を維持するために同じ溶液が使用される場合に必要である。心臓血管の幾つかの病態又は小児の心臓手術において、血液及び心停止液の混合物を供給する連続的な低い速度を有することが好ましい。この場合、効率のよい方法は、低カリウムの汎用溶液及び供給される血液及び心停止液の混合物中の塩化カリウムの濃度を変更するための塩化カリウム溶液を含むシリンジ型ディスペンサーを使用することであるものである。
【００３２】
本明細書中に記載される心停止液を使用する方法は、溶液自体並びに患者の心臓及び身体が冷却されない常体温条件において、特に有効であることができる。汎用心停止液を使用することは、その注入中及びその後の虚血及び再灌流損傷の非存在のために、無制限の時間の心筋保護を行う可能性を提供する。この特徴は、手術合併症を減少し、そして低体温における心臓手術が禁忌である患者を包含する心肺バイパスを伴う手術に対する指示の範囲を拡大することを可能にする。
【００３３】
前記の心停止液は、更に、低体温が、所定の心臓学的臨床において伝統的又は必須の習慣であるの場合、又は緊急事態が手術の過程で起こり、そして長時間心停止液の流れを中断することが必要となった場合には、低体温条件下でも適用することができる。これらの場合、心停止液の深い冷却が血液の保護特性を損なうことができるために、表面（３１−３５℃）又は中程度（２５−３０℃）の低体温を使用ことが推奨される。
【００３４】
本発明の技術的結果は、心筋保護を改善し、手術のための指示の範囲を拡大し、そして血液心筋保護法を使用して心肺バイパスを伴う心臓手術の死亡率を減少することである。更なる技術的結果は、心停止液の一般性である。
【００３５】
本発明人等によって本明細書中で提案される新規な心停止液は、
・  一つの薬物を、心静止の達成及び達成した心静止の維持の両方のために使用すること、これは、その適用を好都合にし、手術を容易にし、溶液の使用における過失の危険性を軽減し、そして手術の費用を減少すること；
・  前記の薬物を商業的に入手可能にし、この場合、その有効期間は少なくとも２年であり、その間必要なｐＨレベルを維持し、薬物を手術の直前に調製し、そして手術の過程中に、薬物をそのパラメーターを変更して直接調製すること；
・  心筋保護液を典型的な又は患者特異的なスキームによって投与すること；
・  心停止混合物のパラメーター、例えば心停止液と血液の比、又は心停止液中の塩化カリウムの濃度を変更するための各種の技術を、手術中に直接適用すること；
・  前記の心停止液を常体温及び低体温の両方における手術のために使用すること；
を可能にするために、汎用と呼ばれる。
【００３６】
更に、提案される汎用心停止液は、
・  心停止モードから心静止維持モードへの切り替えの時点で、心停止液の連続した流れを提供し、従って連続した心筋保護を確保すること；
・  心停止混合物の注入の開始から心静止の発生までの間隔を減少すること；
・  心静止中の長期の心停止、心静止の発生に先立つ心活性及び細動の発生、及び心静止の維持中の心拍の再開に伴う危険性を軽減すること；
・  患者の心筋活性及び生化学的血液パラメーターにより、コンピューター支援であるか否かに関わらず、手術中に直接心停止混合物のパラメーターを変更すること； 
を可能にする。
【００３７】
本発明の主題は、以下の医薬的に受容可能な成分：
カリウムイオン：４０．２−２００．１ｍｍｏｌ／ｌ；
マグネシウムイオン：０−２４．３ｍｍｏｌ／ｌ；
７．１−８．９の溶液のｐＨを得るための塩基及び酸；
蒸留水：１０００ｍｌまで；
を含有する新規な汎用心停止液に関する。
【００３８】
前記の薬物中で使用する塩基は、いずれもの医薬的に受容可能な塩基、例えば、トロメタモール又は重炭酸ナトリウムであることができる；
前記の薬物中で使用される酸は、有機又は無機酸、例えば、硫酸、塩酸、クエン酸、酢酸の群から選択される一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な酸である。
【００３９】
本発明の主題は、以下の医薬的に受容可能な成分：
カリウムイオン：４０．２−２００．１ｍｍｏｌ／ｌ；
マグネシウムイオン：０−２４．３ｍｍｏｌ／ｌ；
７．１−８．９の溶液のｐＨを得るための塩基及び酸；
２７５−４６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以内の浸透圧を確保するための医薬的に受容可能な利尿剤；
蒸留水：１０００ｍｌまで；
を含んでなる新規な汎用心停止液に関する。
【００４０】
前記の薬物中に使用される利尿剤は、医薬的に受容可能な利尿剤、例えば、マンニトール、グルコース、デキストロース、ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔｅ）から選択することができる。
【００４１】
汎用心停止液の好ましい組成は、以下の成分を含有する：
塩化カリウム：７．４５ｇ；
硫酸マグネシウム：２．３４ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
塩酸：ｐＨ７．６−８．０を得るための１Ｍ；
マンニトール：３５．９ｇ；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【００４２】
更に、汎用心停止液の好ましい組成は、以下の成分を含有する：
塩化カリウム：８．３８ｇ；
硫酸マグネシウム：２．３４ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
塩酸：ｐＨ７．６−８．０を得るために１Ｍ；
マンニトール：３５．９ｇ；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【００４３】
二つの最も好ましい組成（汎用心停止液の工業的生産のために）は：
Ａ．以下の成分を含む：
塩化カリウム：７．４５ｇ；
硫酸マグネシウム：２．３４ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
塩酸：ｐＨ７．６−８．０を得るために１Ｍ；
マンニトール：３５．９ｇ；
蒸留水：１０００ｍｌまでを含有；
Ｂ．以下の成分を含む：
塩化カリウム：８．３８ｇ；
硫酸マグネシウム：２．３４ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
塩酸：ｐＨ７．６−８．０を得るために１Ｍ；
マンニトール：３５．９ｇ；
蒸留水：１０００ｍｌまでを含有する；
のものである。
【００４４】
溶液Ｂは、溶液Ａと異なる、高い濃度の塩化カリウムを有し、これは、等しい投与体積において、この場合の心停止混合物が、心静止の早い開始を提供するが、しかし高カリウム血症を回避するために、注入される溶液の体積のより厳密な制御が要求されることを意味する。溶液Ａを使用することは、高カリウム血症の危険性を減少するが、しかしより長い心停止及び細動の発生に危険性を増加する。
【００４５】
血液心停止液の投与において、血液への高い体積の塩化カリウムの放出が、心静止の開始までの時間を減少し、そして心停止中の心室細動及び心活性に伴う危険性を軽減することが見いだされている。
【００４６】
達成された心静止を、一つの溶液をもう一つとの置換え（高カリウムのものを低カリウムのものと）によるのではなく、単一の汎用心停止液の供給の体積を変化することによって、或いは溶液の活性成分と血液の比率を変化することによって維持することが、更に効率的であることが見いだされている。そのようにすることにおいて、以下の技術を使用して、心停止液中に含有される塩化カリウムの体積を変化させることが可能である：
・  血液の流速に対する溶液の流速を変化すること；
・  溶液及び血液の流速を一定に保持しながら溶液中の塩化カリウムの濃度を変化すること；
・  溶液及び血液の流速を同時に変化すること；
・  上述の三つの技術を組み合わせること。
【００４７】
心停止混合物中のカリウムのレベルを変化するための具体的な技術の選択は、心筋保護の相、手術チームの経験、及び潅流及び溶液成分の混合のために必要な機器の使用の可能性に依存する。
【００４８】
以下の過程は、心筋保護相と理解される：
・  初期の心静止の達成。原則として、平均的カリウムレベル（７．４５−８．３８ｇ／Ｌ）及び１：４に等しい心停止液と血液の比を使用する場合、心静止は１−３分以内に達成され、そして心室細動又は心房活性を伴わずに起こる。然しながら、幾人かの患者は、４分より多くにのみ心静止を経験し始め、そしてこれは、細動を経た後に起こることができ、従って心筋の安全性に不都合に影響する。このような場合、本出願人等は、心静止の発生に先立って、溶液中の塩化カリウムの含有量を１５ｇ／Ｌまで増加するか、或いは心停止が起こるまで溶液と血液の比を１：４から１：２又は１：１まで変化することを推奨する。低カリウムレベル（３．０−７．４４ｇ／Ｌ）を持つ溶液の使用における心停止の達成を確保するために、心停止液と血液の比は、１：１から１：４に変更しなければならない。高カリウムレベル（８．３９−１５ｇ／Ｌ）を持つ溶液を使用する場合、それに従って心停止液と血液の比は、１：４から１：１０に変化しなければならない。
【００４９】
・  ２回目の心静止達成（心臓が突然電気機械的活性を再開した場合）。ここで、２回目の心静止を達成するために、本出願人等は、溶液中の塩化カリウム含有量を１５ｇ／Ｌまで増加するか、溶液と血液の比を減少することを推奨する。
【００５０】
・  達成された心静止の維持。この場合、本出願人等は、溶液中の塩化カリウムの含有量を３．０ｇ／Ｌまで減少するか、又は溶液と血液の比を１：４から１：１０まで変更することを推奨する。患者が心静止中であり、次いで二回目の心静止が達成された時点で、心臓活性が突然再開した場合、溶液中のカリウムの高いレベル又は高い溶液と血液の比のいずれかを維持することが必要である。
【００５１】
・  手術部位の掃除の時間のための心停止液の流れの一時的中断のための準備。心停止混合物の供給は、１０−３０分間中断することができる。心停止液の供給の休止の１分前に、溶液中の塩化カリウムの含有量（１５ｇ／Ｌに）又は溶液と血液の比のいずれかを増加することが推奨される。
【００５２】
・  心停止液の終了及び心機能の再開のための準備。心停止液の終了の１０分前に、溶液中の塩化カリウムの含有量を３．０ｇ／Ｌに減少しなければならず、そして溶液と血液の比を１：１０に変更しなければならないことが推奨される。
【００５３】
前記のリットル当たりのグラムの溶液の成分は、心筋保護の問題を効率よく解決し、そして心臓のポンピング機能の保存、アシドーシスの回避、ｐＨレベルの維持、及び心筋及び大脳浮腫の防止を含む保護機能を提供することを可能にする。血液が更に幾つかの他の心筋保護機能、例えば酸素及び栄養素の供給、酸化的産物の排除、及び細菌及びウイルス汚染に対する保護を提供することは注目される。汎用心停止液が適用される手術の期間に対する制約を実際に除去することが血液の用途である。
【００５４】
心停止混合物中の溶液成分及び血液の比率は、１：１から１：１０まで変化することができる。前記の比率は、原液中のカリウムの濃度及び心停止液の供給の所定の相に合致する目的に依存する。原則として、心停止は、１：４の溶液と血液の比で開始される。その後、より早い心静止の開始、又は心停止混合物の供給の中断の必要性が生じた場合、前記の比は、最大１：１まで増加することができる。心静止の開始後、又は心停止液の終了の前に、前記の比は、最大１：１０まで減少することができる。
【００５５】
本発明は、以下の図面によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】人工心肺（ＨＬＭ＝Ｈｅａｒｔ−Ｌｕｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）ローラーポンプを使用する汎用心停止液の適用のための略図である。
【図２】汎用心停止液の適用のための略図であり、ここにおいて、塩化カリウム含有量は、手術中にシリンジ型ディスペンサーを使用して変化される。
【図３】シリンジ型ディスペンサーを使用する汎用心停止液の適用のための略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下の実施例は、例示であるが、本発明を制約するものではない。
【実施例１】
【００５８】
ＨＬＭローラーポンプを使用する汎用心停止液（ＧＰＣＳ）の供給（図１）。これは、最も普遍的なスキームである。ここにおいて、ＧＰＣＳ成分は、以下のとおりである：
塩化カリウム：８．３８ｇ；
硫酸マグネシウム：２．３４ｇ；
トロメタモール：０．５ｇ；
マンニトール：３５．９ｇ；
塩酸：ｐＨ＝７．９を得るための１Ｍ；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【００５９】
浸透圧は、４４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
手術の開始及び人工心肺への患者の接続後、潅流は、２５−３７℃以内に維持された身体及び心臓温度（最適温度は３６−３７℃である）で行われる。心停止液カニューレによる大動脈の穿刺後、原液は人工肺からの自己血液と１：４の比で連続的に混合される。心停止を行うために、ＧＰＣＳは、大動脈根における注入圧を最大１００ｍｍＨｇに維持しながら、大動脈根に又は直接冠動脈口に注入される。大動脈の交差クランピング後、ＧＰＣＳは、安定した心停止に達するために、５分間心臓に注入される。ＧＰＣＳ注入の速度は２００から３５０ｍＬ／分まで変化する。心静止を維持するために、ＧＰＣＳは、大動脈根における注入圧力を最大１００ｍｍＨｇに維持しながら大動脈根に、又は直接冠動脈口に、或いはＧＰＣＳ注入圧力を最大５０ｍｍＨｇに維持しながら冠静脈洞に注入される。心静止を維持するために（、ＧＰＣＳ供給の速度は、１：８の溶液と血液の比で、５０−１５０ｍl／分に減速される。ＧＰＣＳ注入時間及び体積流量のパラメーター、並びに原液及び人工肺からの自己血液の比は、患者の血液中のカリウムの手術前濃度並びに彼／彼女の心臓の大きさ及び質量によって決定される。心臓を通過した時点で、ＧＰＣＳは一般的循環に入る。手術の心臓内相が完了した後、ＧＰＣＳの供給は停止される。
【実施例２】
【００６０】
塩化カリウム含有量がシリンジ型ディスペンサーを使用して手術中に変更される、ＨＬＭローラーポンプを使用するＧＰＣＳ供給（図２）。このスキームは、心停止混合物の潅流の速度を一定レベルに保つことが好ましい場合の心血管の病態において更に好ましい。ここで、ＧＰＣＳ成分は、以下のとおりである：
塩化カリウム：３．０ｇ； 
硫酸マグネシウム：２．１ｇ；
トロメタモール：０．２ｇ；
マンニトール：３０．０ｇ；
酢酸：ｐＨ＝７．１を得るための１Ｍ；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【００６１】
シリンジ型ディスペンサーは、３０％の塩化カリウム溶液で満たされる。
手術の開始及び人工心肺への患者の接続後、潅流は、２５−３７℃以内に維持された身体及び心臓温度（最適温度は３６−３７℃である）で行われる。心停止液カニューレによる大動脈の穿刺後、原液は人工肺からの自己血液と１：５の比で連続的に混合される。心停止を行うために、ＧＰＣＳは、大動脈根における注入圧を最大１００ｍｍＨｇに維持しながら、大動脈根に又は直接冠動脈口に注入される。シリンジ型ディスペンサーからの塩化カリウムの流速は、心停止液管路中の濃度が８．０ｇ／Ｌであるように調節される。心静止を達成した時点で、ＧＰＣＳ注入と共に、シリンジ型ディスペンサーからの溶液は、安定した心停止に達するまで５分間供給される。心静止の維持において、シリンジ型ディスペンサーからの溶液の供給は停止され、一方ＧＰＣＳのそれは続けられる。ＧＰＣＳの供給は手術部位を掃除するために２０分まで中断することができる。心臓の活性が突然再開された場合、ＧＰＣＳ注入と共に、塩化カリウム溶液がシリンジ型ディスペンサーから完全な心停止に達するまで供給される。心臓を通過した時点で、ＧＰＣＳは一般的循環に入る。手術の心臓内相が完了した後、ＧＰＣＳの供給は停止される。
【実施例３】
【００６２】
シリンジ型ディスペンサーを使用するＧＰＣＳ注入（図３）。このスキームは、小児の手術及び心筋脈管構造の血行動態的に有意な病態又は血液稀釈が望ましくない場合に更に好ましい。ここにおいて、ＧＰＣＳ成分は、以下のとおりである：
塩化カリウム：１５．０ｇ； 
硫酸マグネシウム：２．５ｇ；
トロメタモール：１．０ｇ；
マンニトール：４０．０ｇ；
クエン酸：ｐＨ＝８．９を得るための１Ｍ；
蒸留水：１０００ｍｌまで。
【００６３】
手術の開始及び人工心肺への患者の接続後、潅流は、身体及び心臓温度を２５−３７℃以内に保って（最適温度は３６−３７℃である）行われる。心停止液カニューレによる大動脈の穿刺後、電子式シリンジ型ディスペンサーによって供給されるＧＰＣＳ及びＨＬＭローラーポンプによって供給される酸化された自己血液は１：４の比で混合される。心停止を行うために、ＧＰＣＳは、大動脈根における注入圧を最大１００ｍｍＨｇに維持しながら、大動脈根に又は直接冠動脈口に注入される。最初のＧＰＣＳの注入は、大動脈の交差クランピング後３−４分以内に行われ、そして次いで安定した心停止を確実にするために、心停止の更に１分間後に注入される。患者の血液中のカリウムの手術前濃度並びに彼／彼女の心臓の大きさ及び質量によるが、シリンジ型ディスペンサーからの原液の体積流量は、４０から７０ｍＬ／分までで変化し、そしてＨＬＭ人工肺からの自己血液の速度は、１６０から２８０ｍＬ／分までで変化する。安定した心静止が達成された時点で、ＧＰＣＳの体積流量は減少される。この相の目的は、心静止を安定した状態で維持することである。この目的で、投与シリンジ型ディスペンサーからの原液供給の体積速度は、６−１７ｍＬ／分に減速され、一方、１：８から１：１０までの比で、ＨＬＭローラーポンプから供給される酸化された自己血液の体積流量は、同時に４８−１３６ｍＬ／分に減少される。ＧＰＣＳ注入時間及び体積流量のパラメーター、並びに原液及び人工肺からの自己血液の比は、患者の血液中のカリウムの手術前濃度並びに彼／彼女の心臓の大きさ及び質量によって決定される。心静止を維持するために、ＧＰＣＳは、最大１００ｍｍＨｇに維持された大動脈根における注入圧力で、大動脈根に又は直接冠動脈口に、或いは最大５０ｍｍＨｇを維持されたＧＰＣＳ注入圧力で冠静脈洞に注入される。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明は、ヒト及び獣医学の医薬に適用することができる。
【符号の説明】
【００６５】
図１：１−ＨＬＭ動脈ポンプ；２−動脈潅流のための人工心肺連結装置；３−人工心肺；４−冠動脈潅流のための人工心肺連結装置；５−冠動脈血潅流のための管路；６−冠動脈血潅流のためのポンプ；７−原液及び血液のためのＴ継手；８−原液を含むバイアル；９−原液を供給するためのＨＬＭポンプ；１０−原液の冠動脈潅流のための管路。
【００６６】
図２：１−ＨＬＭ動脈ポンプ；２−動脈潅流のための人工心肺連結装置；３−人工心肺；４−冠動脈潅流のための人工心肺連結装置；５−冠動脈血潅流のための管路；６−冠動脈血潅流のためのポンプ；７−原液及び血液のためのＴ継手；８−原液を含むバイアル；９−原液を供給するためのＨＬＭポンプ；１０−原液の冠動脈潅流のための管路；１１−塩化カリウム溶液を含むシリンジ型ディスペンサー。
【００６７】
図３：１−人工心肺；２−原液を含むシリンジ型ディスペンサー；３−動脈潅流のための人工心肺連結装置；４−冠動脈潅流のための人工心肺連結装置；５−ＨＬＭ動脈ポンプ；６−冠動脈潅流のためのＨＬＭポンプ；７−冠動脈血潅流のための管路。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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