(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化１】
0006665154.tif 000175
式中、
環Ａは、以下の下位式
【化１−１】
0006665154.tif 000176
の何れか１つであり、
環Ｅは、以下の下位式
【化１−２】
0006665154.tif 000177
の何れか１つであり、
式中、各Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｊは、−Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
各Ｇは、独立に、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、
各Ｒ２は、独立に、以下の下位式
【化１−３】
0006665154.tif 000178
の何れか１つであり、
式中、Ｘ６は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立に、−（Ｃ（Ｒ４ｂ）２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり、
各ｑ、ｍ、ｐ及びｒは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
ここで、各Ｒ２は、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されており、
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
環Ｋは、
【化１−４】
0006665154.tif 000179
であり、
各Ｌは、独立に、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各ａ及びｅは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｎ、ｄ及びｂは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルキルチオであり、
各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【請求項２】
式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩａ）を有する請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化２】
0006665154.tif 000180
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
【請求項３】
環Ａは、以下の下位式のうち１つであり、
【化４−１】
0006665154.tif 000181
環Ｅは、以下の下位式のうち１つであり、
【化４−２】
0006665154.tif 000182
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ２は、独立に、以下の下位式のうち１つである請求項１又は２に記載の化合物。
【化６】
0006665154.tif 000183
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
ここで、Ｒ２によって表される各下位式は、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ（ＣＦ３））−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル又はフェニルである。
【請求項５】
環Ｋは、
【化７】
0006665154.tif 000184
であり、
各Ｌは、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプルパ−２−イル、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＣ１−４アルキルチオである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）若しくは（ＩＩＩａ）を有する請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化８】
0006665154.tif 000185
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
【請求項７】
式（ＶＩＩａ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）を有する請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化９】
0006665154.tif 000186
【化１０】
0006665154.tif 000187
【化１１】
0006665154.tif 000188
式中、Ｒ００は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨである。
【請求項８】
式（ＩＩＩｂ）を有する請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化１２】
0006665154.tif 000189
式中、Ｒ００は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
【請求項９】
以下の構造のうち１つを有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化１３−１】
0006665154.tif 000190
【化１３−２】
0006665154.tif 000191
【化１３−３】
0006665154.tif 000192
【化１３−４】
0006665154.tif 000193
【化１３−５】
0006665154.tif 000194
【化１３−６】
0006665154.tif 000195
【化１３−７】
0006665154.tif 000196
【化１３−８】
0006665154.tif 000197
【化１３−９】
0006665154.tif 000198
【化１３−１０】
0006665154.tif 000199
【化１３−１１】
0006665154.tif 000200
【化１３−１２】
0006665154.tif 000201
【化１３−１３】
0006665154.tif 000202
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルとを更に含む医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される他の活性剤を更に含む請求項１０に記載の医薬組成物であって、ここで、前記他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症を治療するための薬剤、ＣＤＫ４／６−キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ拮抗型阻害剤の、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤或いはそれらの組み合わせであるか、又は
前記他の活性剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリンカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシプ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリタニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴサルチブナトリウム、セリネキサー（selinexor）、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ或いはそれらの組み合わせである医薬組成物。
【請求項１２】
罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減することにおいて使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症であるか、又は
前記増殖性疾患、前記自己免疫性疾患、及び前記炎症性疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−ＡＢＬ、ＦＬＴ３によって媒介されるか又はＦＬＴ３−ＩＴＤによって誘発される疾患である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される１種類以上の他の活性剤を含む薬剤であって、前記他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６−キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ拮抗型阻害剤の、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤或いはそれらの組み合わせである、薬剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、全体において、かつ全ての目的のために本明細書に参照により援用される、中華人民共和国国家知識財産局に２０１４年７月１７日に出願した中国特許出願第２０１４１０３４２５０９．４号の優先権の利益を主張する。
【分野】
【０００２】
本発明は、医薬の分野に属し、新規な置換尿素誘導体、その医薬組成物、ＦＬＴ３媒介若しくはＦＬＴ３−ＩＴＤ誘発疾患の治療のためのその使用に関する。新規な置換尿素誘導体及び医薬組成物は、チロシンキナーゼ活性関連疾患又はその１つ以上の症状を治療し、軽減し、又は予防する上で有用である。
【背景】
【０００３】
レセプタータンパク質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）の異常若しくは過多の活性又は活性の調節不全は、良性及び悪性の増殖性疾患や、炎症性障害、並びに例えば自己免疫疾患を引き起こす免疫系の不適切な活性化からもたらせられる免疫系障害を含む多くの病状において観察されてきている。これまで、ＶＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター（ＰＤＧＦレセプター（ＰＤＧＦＲ）ファミリーは、５種のＲＴＫ組成物：ＰＤＧＦＲ−ａ及び−ｂ、ｃ−ｋｉｔ並びにＦＬＴ３から構成される）、及びｆｌｋレセプターファミリー等を含む約５８種類のレセプターチロシンキナーゼが存在する。これらのレセプターは、シグナルを他のチロシンキナーゼ、例えば、Ｓｒｃ、Ｒａｆ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ等に伝達することができる。
【０００４】
ＦＬＴ３は、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割をなし、このレセプターの活性化突然変異又は過剰発現はＡＭＬ（急性骨髄性白血病）に見いだされる（本明細書に参照により組み込まれるハインリヒ（Heinrich）、Mini-Ｒeviews in Medicinal Chemistry、２００４、４（３）：２５５−２７１、及びキヨイら、Int J Hematol．、２００５、８２：８５−９２を参照のこと）。１つの研究は、ＦＬＴ３阻害剤ＣＥＰ−７０１が、多発性硬化症用のマウスである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）におけるミエリン損失を減少させるうえで効果的であり得ることを示している（本明細書に参照により組み込まれるワートンビー（Whartenby）ら、PNAS、２００５、１０２：１６７４１−１６７４６を参照のこと）。高いレベルのＦＬＴ３リガンドが、ランゲルハンス細胞組織球症及び全身性エリスマトーデスを持つ患者の血清に見いだされ、このことは、さらに、ＦＬＴ３シグナル伝達が、それらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆体の調節不全に関与していることを意味する（本明細書に参照により組み込まれるローランド（Ｒolland）ら、J． Immunol．、２００５、１７４：３０６７−３０７１を参照のこと）。
【０００５】
ＦＬＴ３（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）における活性化遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）突然変異は、急性骨髄性白血病患者の約２０％において検出され、予後不良に関連している。研究は、ＦＬＴ３−ＩＴＤがドライバー病変を代表し得ることを示しており、これは、悪性腫瘍発病の原因となる役割を有し、ヒトＡＭＬにおける妥当な治療標的であることを示している（本明細書に参照により組み込まれるキャサリンら、Nature、２０１２、４８５：２６０−２６３を参照のこと）。ＦＬＴ３遺伝子の突然変異は、ＡＭＬにおける頻繁な事象であり、通常、膜近傍ドメインコーディング領域の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）又はチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）の点突然変異を含む。ＦＬＴ３−ＩＴＤ及びＦＬＴ３−ＴＫＤ突然変異の両方は、ＦＬＴ３レセプターの恒常的二量体化及び活性化によるリガンド非依存性増殖をもたらす。ＦＬＴ３−ＩＴＤの高い突然変異体対野生型対立形質比は、成人及び子供両方における非常な予後不良と関連している（本明細書に参照により組み込まれるＡＳムーア（Moore）ら、白血病、２０１２、２６：１４６２−１４７０を参照のこと）。
【０００６】
ｂｃｒ−ａｂｌは、ｐＨ陽性突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の細胞癌化及び不死化を阻害するチロシンキナーゼである。ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質は、突然変異慢性骨髄性白血病の患者の９０％に、及び急性リンパ芽球性白血病の成人患者の１５％〜３０％に存在する恒常的に活性な細胞質チロシンキナーゼである。多くの研究は、ｂｃｒ−ａｂｌの活性化は、当該キメラタンパク質の発癌能力の必要であることを示している。
【０００７】
近年、ＡＭＬにおけるＩＩＩ型レセプター型チロシンキナーゼファミリーの一員であるｃ−ＫＩＴ遺伝子の異常性がより多くの注目を浴びている。ｃ−ＫＩＴ遺伝子の突然変異がレセプター−リガンド結合なしにｃ−Ｋｉｔの活性化を生じさせ、それにより細胞の異常増殖が生じ、癌をもたらすことが見いだされた。白血病細胞におけるｃ−ＫＩＴ遺伝子突然変異は、白血病の発生と治療剤の予後とに密接に関連している。ｃ−Ｋｉｔレセプターは、また、突然変異により恒常的に活性化され得、異常細胞の増殖及び発生、例えば肥満細胞症（Ｄ８１６Ｖ突然変異）及び他の疾患、並びに種々の癌、例えばＧＩＳＴ（ｃ−ｋｉｔΔ２７、膜近傍欠失）をもたらす。
【発明の概要】
【０００８】
研究は、癌の治療のためのキナーゼ阻害剤の開発に大いなる興味を示している。本発明は、チロシンキナーゼ活性に関連する疾患又は症状、特に、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３により媒介されるか、又はＦＬＴ３−ＩＴＤにより誘発される疾患又は合併症を治療し、軽減し又は予防するために、及び増殖性疾患、特に血液癌を治療するために、殊にＡＭＬ及び関連合併症を治療するために有用な新規な置換尿素化合物を提供する。
【０００９】
本明細書には、置換尿素誘導体、及び薬物療法のために使用されるその医薬組成物、並びにＡｂｌ及びＦＬＴ３キナーゼ活性を調節し、ＦＬＴ３−ＩＴＤを阻害するために使用される一連の置換尿素化合物、及びｃ−ＫＩＴ突然変異ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３により媒介されるか、ＦＬＴ３−ＩＴＤにより誘発される疾患の治療のための治療剤としてのその使用が提供される。本発明の化合物は、ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異を含むＭＶ４−１１細胞の増殖に対するより優れた阻害活性を示す。
【００１０】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１】
0006665154.tif 000002
【００１１】
式中
環Ａ及び環Ｅの各々は、独立に、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−１２ヘテロアリールであり、
各Ｊは、−Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
各Ｇは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
環Ｋは、５員又は６員のヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立に、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各ａ及びｅは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｎ、ｄ及びｂは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
任意に、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｌ及び／又はＫにおいて記載された各アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されていてもよく、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルキルチオであり、
各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【００１２】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩａ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化２】
0006665154.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各環Ａ、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、ｅ、ｂ、ａ及びＪは、本明細書で定義したものである。
【００１４】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化３】
0006665154.tif 000004
【００１５】
式中、各環Ａ、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、ｅ、ｂ、ａ及びＪは、本明細書で定義したものである。
【００１６】
ある実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００１７】
式中、各環Ａ及び環Ｅは、独立に、以下の下位式のうちの１つである。
【化４】
0006665154.tif 000005
【００１８】
式中
各Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｔ、Ｔ１及びＴ２は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−ＣＨ２−であり、  
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４は、本明細書で定義したものである。
【００１９】
ある実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００２０】
式中、各環Ａ及び環Ｅは、独立に、以下の下位式：
【化５】
0006665154.tif 000006
【００２１】
のうちの１つであり、
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【００２２】
ある実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００２３】
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ１−９−ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１２縮合ビシクリルオキシ、Ｃ６−１２縮合ビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルアミノ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリルオキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル又はＣ５−１２縮合ヘテロビシクリルであり、各Ｒ２は、独立に、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで置換されており、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ２ａは、本明細書で定義したものである。
【００２４】
ある実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００２５】
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであるか、あるいは各Ｒ２は、独立に、以下の下位式：
【化６】
0006665154.tif 000007
【００２６】
のうちの１つであり、
式中、各Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立に、−（Ｃ（Ｒ４ｂ）２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり、
各ｑ、ｍ、ｐ及びｒは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立に、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで置換されており、
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ２ａは、本明細書で定義したものである。
【００２７】
ある実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００２８】
各Ｒ２は、独立に、以下の下位式：
【化７−１】
0006665154.tif 000008
【００２９】
【化７−２】
0006665154.tif 000009
【００３０】
のうちの１つであり、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４及びＲ４ａは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２によって表される各下位式は、独立に、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで置換されており、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ（ＣＦ３））−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル又はフェニルである。
【００３１】
ある実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００３２】
環Ｋは、
【化８】
0006665154.tif 000010
【００３３】
であり、
各Ｌは、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−イル、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＣ１−４アルキルチオである。
【００３４】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩａ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化９】
0006665154.tif 000011
【００３５】
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【００３６】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１０】
0006665154.tif 000012
【００３７】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【００３８】
他の実施形態において、本明細書には、式（ＩＶ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１１】
0006665154.tif 000013
【００３９】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【００４０】
他の実施形態において、式（Ｖ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１２】
0006665154.tif 000014
【００４１】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したとおりであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は、独立に、Ｎ又はＣＨである。
【００４２】
他の実施形態において、本明細書には、式（ＶＩ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１３】
0006665154.tif 000015
【００４３】
式中、各環Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【００４４】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＶＩＩａ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１４】
0006665154.tif 000016
【００４５】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したとおりであり、
Ｒ００は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
【００４６】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＶＩＩＩｂ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化１５】
0006665154.tif 000017
【００４７】
式中、Ｒ００は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各環Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、ｅ、ａ及びｎは、本明細書で定義したものである。
【００４８】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００４９】
ある実施形態において、本明細書に開示された医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルをさらに含む。
【００５０】
ある実施形態において、本明細書に開示された医薬組成物は、増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される他の活性剤をさらに含み、該他の活性剤は、免疫療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−Ａｂｌの非ＡＴＰ競合阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組み合わせである。
【００５１】
ある実施形態において、本明細書に開示された医薬組成物にあって、他の活性剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリンカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシプ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリタニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴサルチブナトリウム、セリネキサー（selinexor）、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ或いはそれらの組み合わせである。
【００５２】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の、罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬品の製造における使用が提供される。
【００５３】
ある実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性前骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性単球白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、最未分化型急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、貧血症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、リウマチ様疾患、丘疹性ムチン沈着症、ゴーシェ病、アミロイドーシス、伝染性単核球症、悪性組織球症、リンパ腫、クリオグロブリン血症、非リンパ細網系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、重鎖病、軽鎖病、悪性リンパ腫、溶骨性病変、リンパ芽腫、非ホジキンリンパ腫、セザリー症候群、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、結腸癌、結腸直腸癌、消化管ポリポーシス、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症である。
【００５４】
他の実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、ＡＭＬ関連合併症は、罹患体により示される症状、すなわち、感染、出血、成人呼吸促迫症候群、サルコイドーシス、胸水、肺線維症、心嚢液貯留、不整脈、高血圧、心不全、急性腹症、門脈圧亢進、腎不全、肝脾膿瘍、貧血症、血栓症、糖尿病、尿崩症、電解質平衡異常、神経学的合併症、頭蓋内出血、大腿骨頭壊死、骨関節疾患、皮膚病変、網膜出血、視神経乳頭浮腫、結膜充血、浮腫、前房蓄膿、脈絡膜浸潤、虹彩浸潤、硝子体混濁、視力喪失、ハイポプシア（低視力症）、眼窩腫瘍、眼球突出、急性緑内障、緑色腫、歯肉過形成、口腔粘膜病変、スイート症候群、壊疽性膿皮症、関節炎および血管炎症候群である。
【００５５】
ある実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症である。
【００５６】
ある実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である。
【００５７】
ある実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３により媒介されるか、又はＦＬＴ３−ＩＴＤにより誘発される疾患である。
【００５８】
１つの側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物と、増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される１種以上の他の活性剤とを含む薬剤の組み合わせが提供される。
【００５９】
ある実施形態において、本明細書に開示された薬剤の組み合わせにあっては、他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６−キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−Ａｂｌの非ＡＴＰ拮抗阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組み合わせである。
【００６０】
ある実施形態において、本明細書に開示された薬剤の組み合わせにあっては、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物は、ＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤である。
【００６１】
ある実施形態において、本明細書に開示された薬剤の組み合わせにあっては、他の活性剤は、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤である。
【００６２】
他の側面において、本明細書には、罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する方法であって、治療効果量の、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
ある実施形態において、本明細書に開示された方法にあっては、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症であり、
自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症であり、
炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である。
【００６４】
ある実施形態において、本明細書に開示された方法にあっては、疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３によって媒介されるか又はＦＬＴ３−ＩＴＤによって誘発される疾患である。
【００６５】
他の側面において、本明細書には、罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する際に使用するための、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物が提供される。
【００６６】
ある実施形態において、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物にあっては、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症であり、
自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症であり、
炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である。
【００６７】
ある実施形態において、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物にあっては、疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３によって媒介されるか又はＦＬＴ３−ＩＴＤによって誘発される疾患である。
【００６８】
以上は、本明細書に開示されたある側面を単に要約したものであり、限定する性質のものであることを意図しない。これらの側面並びに他の側面及び実施形態を、以下に、より詳しく説明する。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
発明の詳細な記述
定義及び一般用語
本明細書に開示されたある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式において説明されている。本発明は、特許請求の範囲によって規定される通りの本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、修飾及び均等物を包含することを意図している。当業者は、本明細書に開示された手法に使用され得る、本明細書に記載するものと類似又は均等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本明細書に記載するものは、その方法及び物質に限定されるものでは全くない。援用する文献、特許及び同様の資料の１つ以上が、限定するものではないが、定義した用語、用語の用法、記載された手法等を含み、本出願と異なるか又は矛盾する場合、この出願が支配する。
【００７０】
本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用され得る。本明細書に開示された目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及び「化学及び物理のハンドブック（the Handbook of Chemistry及びPhysics）」第７５版、１９９４年に従って特定される。更に、有機化学の一般原理は、ソレルらの「有機化学（Organic Chemistry）」、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、ソーサリト：１９９９年、及びスミスらの「マーチ有機化学（March’s Advanced Organic Chemistry）」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００７年に記載されており、その全てが、参照によりその全内容を本明細書に援用する。
【００７１】
「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
【００７２】
「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。
【００７３】
「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、光学活性を欠く鏡像異性体の混合物をいう。
【００７４】
「鏡像異性体」は、他方と重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００７５】
「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーのような高分解能の分析手段の下で分離され得る。
【００７６】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカーら、マグローヒル化学用語の辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４年）マグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク及びエリエルら「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic compound）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４年に従っている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。
【００７７】
本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又は鏡像異性体が豊富な状態、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）形態で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【００７８】
出発物質及び手順の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能性のある立体異性体の１つの形態で、又は、ラセミ化合物及びジアステレオ異性体の混合物のような、それらの混合物として存在することができる。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来の技術を用いて分離することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置でり得る。
【００７９】
得られた立体異性体の何れもの混合物も、成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーへと分離することができる。
【００８０】
最終生成物又は中間体の、得られた何れものラセミ化合物も、当業者に知られた方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体へと分離することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィーによって、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分離することができる。好ましいエナンチオマーは、不斉合成により調製することもできる。例えば、ジャックら、「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分解（Enantiomers， Racemates and Resolutions）」（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１年）；「非対称合成の原理（Principles of Asymmetric Synthesis）」（第２版、ロバートＥ．ガーレイ、ジェフリー・オーベ、エルゼビア、オクスフォード、ＵＫ、２０１２）；エリエルＥ．Ｌ．「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon compound）」（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；ウィレンＳ．Ｈ．「分割剤及び光学分解能の表（Tables of Resolving Agents及びOptical Resolutions）」ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．エリエル、編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２年）；「キラル分離技術：実践的アプローチ（Chiral Separation Techniques: A Practical Approach）」（サブラマニアンＧ．編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ、ワインハイム、ドイツ、２００７年）を参照のこと。これらの全てが参照により本明細書に援用される。
【００８１】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、異なるエネルギーの構造異性体をいい、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換可能なものである。互変異性体化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異体（プロトン移動互変異体としても知られる）は、プロトンの移行を介する相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再構築による相互転換を含む。ケトエノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン異性体の相互転換である。他の互変異性化の例は、フェノールケト互変異性化である。フェノールケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互転換である。別段の記載がない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。
【００８２】
「薬学的に許容され得る」は、医学的判断の合理的な範囲内にある化合物、物質、組成物及び/又は投与形態をいい、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わず、又は当該他の問題および合併症に対する妥当な利益／リスク率を伴って、罹患体の組織に接触させる使用に適しており、その意図された用途において効果的である。
【００８３】
本明細書中で別段に定義されない限り、何れかの置換基において、又は本発明の化合物若しくは本明細書の他の何れかの式中に２度以上出現する変数については、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。置換基の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である。
【００８４】
用語「任意の」又は「任意に」は、その後に記載された事象又は状況が必要ではないが発生し得、その記述が、事象又は状況が発生する場合及び発生しない場合を含むことをいう。例えば、「任意の結合」は、結合が存在しても又は存在していなくてもよく、その記述が、単一、二重又は三重結合を含むことを意味する。
【００８５】
本明細書に記載するように、本明細書に開示された化合物は、上に一般的な式によって示した化合物、或いは本発明の特定のクラス、サブクラス、及びスピーシーズで例示された化合物のような１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００８６】
一般に、用語「置換の」は、ある構造中の１つ以上の水素基の特定の置換基の基による置き換えをいう。特に指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を持つことができる。ある構造中の２つ以上の位置が特定の群の中から選ばれた２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであっても、異なっていてもよい。
【００８７】
用語「無置換」は、当該特定の基が置換基を持たないことを意味する。
【００８８】
語句「任意に置換され」は、語句「置換又は無置換」と互換的に使用され、所与の構造が本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていないか、又は置換されていることをいうことが認識されるであろう。本明細書に記載された置換基は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリー、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない。ここで、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、ｔ及びｎは、本明細書で定義したものである。
【００８９】
本明細書の様々な箇所に、本明細書で開示された化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本発明は、それらの群及び範囲の構成要素の各全ての個々の部分的組み合わせを含むことを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルの個々の開示を明確に意味する。
【００９０】
本明細書の様々な箇所に、連結用置換基が説明されている。構造が明確に連結基を要求している場合、その基について掲げられたマーカッシュ選択肢は連結基であると解釈される。例えば、もし構造が、連結基を要求し、その選択肢についてのマーカッシュグループの定義が「アルキル」、又は「アリール」をリストしていたら、そのとき、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結用のアルキレン基又はアリレン基を表すと解釈される。
【００９１】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の飽和直鎖若しくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、アルキル基は、独立に、及び任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル基の更なる実施形態は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルプロぴス又はイソブチル（ｉ−ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−メチルプロピル又はｓｅｃ−ブチル（ｓ−ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含むが、これらに限定されない。用語「アルキル」又は接頭語「アルカ」は、直鎖および分枝飽和炭素鎖の両方を含む。
【００９２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２個から１２個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の一価の炭化水素基をいい、アルキニル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、２個から８個の炭素原子を含み、他の実施形態において、アルキニル基は、２個から６個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、アルキニル基は、２個から４個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ、又は
【化１６】
0006665154.tif 000018
【００９３】
）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、又は
【化１７】
0006665154.tif 000019
【００９４】
）等を含む。
【００９５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２個から１２個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の一価の炭化水素基をいい、アルケニル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、そして「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。アルケニル基の非限定的な例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
【００９６】
用語「アルキレン」及び「アルキレン差」は、不飽和を含まず、１個〜８個の炭素原子を有する、炭素および水素のみからなる直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖をいう。アルキレン基の幾つかの非限定的な例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチルエンなどを含む。アルキレン鎖は、鎖内の任意の２個の炭素を介して分子の残りに結合している。
【００９７】
用語「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の二価不飽和炭化水素鎖をいい、ここで、不飽和結合は、二重結合としてのみ存在し、二重結合は、鎖の任意の２個の炭素原子の間に位置していてもよい。アレニニレン基の幾つかの非限定的な例は、エテニレン、１，３−プロペニレン、２−ブテニレンなどを含む。アレキニレン鎖は、鎖内の任意の２個の炭素を介して分子の残りに結合している。
【００９８】
用語「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、１個〜８個の炭素を有する直鎖状または分岐状の二価の不飽和炭化水素鎖をいい、ここで、不飽和結合は三重結合としてのみ存在し、三重結合は 鎖の任意の２個の炭素原子の間に位置している。アルキニレン基のいくつかの非限定的な例は、エチニレン、１−プロピニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、３−ペンチニレンなどを含む。アルキニレン鎖は、鎖内の任意の２個の炭素を介して分子の残りに結合している。
【００９９】
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）をいう。
【０１００】
用語「アルコキシ」は、前で規定した、酸素原子を介して分子の残りに結合したアルキル基をいう。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、１個〜１２個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、１個〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。
【０１０１】
用語「アミノ」は、式−ＮＨ２を有する基をいう。
【０１０２】
用語「アミノアルキル」は、式Ｒ’Ｒ’’Ｎ−アルキルを有する基をいい、ここでＲ’及びＲ’’のそれぞれは、は、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルである。アルキル及びアミノは、本明細書で定義したものである。いくつかの例は、アミノエチル、アミノメチル、アミノプロピル等を含むがこれらに限定されない。
【０１０３】
用語「アルカミノ」又は「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」をいい、アミノ基が１つのアルキル基で置換されたものであり、アルキル基は、本明細書で定義したものである。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１つのＣ１−６アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。アルキルアミノ基の非限定的な例は、モノアルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ等を含む。
【０１０４】
用語「ジアルカミノ」又は「ジ（アルキル）アミノ」は、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、アミノ基は、二つのアルキル基で置換されており、アルキル基は、本明細書で定義したものである。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した２つのＣ１−６アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した２つのＣ１−３アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。ジアルカミノ又はジ（アルキル）アミノ基の幾つかの非限定的な例は、ジアルキルアミノ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含む。
【０１０５】
用語「アルコキシアルキル」又は「アルコキシアルコキシ」は、１つ以上の同一又は異なるアルコキシ基で置換されたアルキル基又はアルコキシ基をいい、アルキル基及びアルコキシ基は、本明細書で規定したものである。アルコキシアルキル基及びアルコキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシプロポキシ、メトキシメトキシ等を含む。
【０１０６】
用語「アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−」は、アルキル基に結合した−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−をいい、ここで、アルキル基は、本明細書で定義したとおりであり、ｔは、０、１又は２である。いくつかの非限定的例は、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、プロピル−Ｓ−等を含む。
【０１０７】
用語「アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−」は、アルキル基に結合したアシル（−Ｃ（＝Ｏ）−）をいい、アルキル基は、本明細書で定義したものである。幾つかの非限定的な例は、アセチル（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）、プロピオニル（Ｃ２Ｈ５−Ｃ（＝Ｏ）−）等を含む。
【０１０８】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」は、１つ以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基又はアルコキシ基をいい、アルキル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。ハロアルキル基及びハロアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３）、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパ−２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨF２）、１−フルオロ−２−メチルプロパ−２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＦ３）、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ（−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２）等を含む。
【０１０９】
用語「アルキルアミノハロアルコキシ」は、１つ以上の同一または異なるアルキルアミノ基で置換されたハロアルコキシ基アルキルアミノ基をいい、及びハロアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。アルキルアミノハロアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メチルアミノジフルオロメトキシ等を含む。
【０１１０】
用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシ」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基又はアルコキシ基をいい、アルキル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。ヒドロキシアルキル基及びヒドロキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、１−ヒドロキシエトキシ等を含む。
【０１１１】
用語「アミノアルコキシ」又は「アルキルアミノアルコキシ」は、１つ以上のアミノ基又はアルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基アルキルアミノ基をいい、及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。アミノアルコキシ基及びアルキルアミノアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、アミノメトキシ、１−アミノエトキシ、メチルアミノメトキシ、エチルアミノエトキシ等を含む。
【０１１２】
単独で又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」におけるような大きな基の一部として用いられる用語「アリール」は、一環、二環及び三環式炭素環式環系をいう。いくつかの実施形態において、用語「アリール」は、「アリーレン」に置き換えて、又は「アリーレン」として用いることができる。「アリール」系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系内の各環は、３から７環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族環」と互換可能に用いられ得る。アリール環の例は、フェニル、ナフチル及びアントラセンを含み得る。アリール基の幾つかの非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びアントラセンを含む。本明細書に定義されるアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）tＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。
【０１１３】
単独又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな基の一部として用いられ、幾つかの実施形態において「ヘテロアリーレン」に置き換えて、又は「ヘテロアリーレン」として用いることができる本明細書において互換的に使用される用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」は、一環、二環、三環又は四環式環系をいい、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール又は四環式ヘテロアリール環系は、縮合し、環を生成する。ヘテロアリール環系は、芳香族であり、任意に、１つ以上の環原子が、独立にヘテロ原子（ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択され、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換され、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２基を提供する）から選択される。ヘテロアリール系は、何れかのヘテロ原子又は炭素原子で主要構造に結合し得、それは安定な化合物の生成をもたらす。ヘテロアリール系基は、３員〜７員の単環式環、７員〜１０員の二環式環、又は１０員〜１５員の三環式環であり得る。７個〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリール環は、二環［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、１０個〜１５個の環原子を有する三環式ヘテロアリールは、三環［５，５，６］、［５，６，６］又は［６，５，６］系として配置され得る。本明細書に定義するヘテロアリール又はヘテロアリール環は、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。構造に依存して、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカルであり得る（即ち、ヘテロアリーレン基）。
【０１１４】
ヘテロアリール系（ヘテロアリール基、ヘテロアリール環を含む）の幾つかの非限定的な例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−メチルイソオキサゾール−５−イル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル及び４−キノリニル）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル及び４−イソキノリニル）、ベンゾピラゾリル、アクリジニル、ベンズインドリル、ベンズイソキサジニル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチアントレニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾールイジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、デカヒドロインドリル、デカヒドロイソインドリル、オキサゾリジンジオニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェンサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ナフチリジニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、チオフェニル、トリアジニル、２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［２’，１’：２，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［２’，１’：２，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［２’，１’：２，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［２’，１’：２，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［２’，１’：２，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ベン���［４，５］チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［２’，１’：２，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［２'，１'：２，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［２'，１'：２，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル等を含む。
【０１１５】
本明細書で互換可能に用いられる用語「カルボシクリル」、「脂環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、一価の又は多価の、芳香族でない、一環式環として３個〜１２個の環炭素原子を含むか、二環式環又は三環式環として７個〜１２個の炭素原子を含む炭素及び水素原子のみからなる飽和又は部分的に不飽和の環をいう。７個〜１２個環原子を有する二環式炭素環は、例えば、二環［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、二環［５，６］又は［６，６］系として配置され得る。構造に依存して、カルボシクリル、脂環式、炭素環又はシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカルであり得、即ち、幾つかの実施形態において、カルボシクリル、脂環式、炭素環又はシクロアルキル基は、カルボシクリレン又はシクロアルキレンに置き換えて、或いはカルボシクリレン又はシクロアルキレンとして用いることができる。脂環式基の幾つかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。脂環式基の更なる例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマントリー（adamantly）等を含む。本明細書に記載したカルボシクリル、脂環式、炭素環又はシクロアルキル基は、置換されていていも置換されていなくてもよく、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）tＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。
【０１１６】
本明細書で互換可能に用いられる用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロ環式」は、１つ以上の環員が独立にヘテロ原子から選択される一環、二環、三環又は四環式環系をいい、それは、完全に飽和であるか、又は１つ以上の不飽和の単位を含み、芳香族ではない。構造に依存して、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロ脂環式又はヘテロ環式基は、モノラジカル又はジラジカルであり得、即ち、幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロ脂環式又はヘテロ環式基は、ヘテロシクリレンに置き換えて、又はヘテロシクリレンとして用いることができる。ヘテロシクリル系は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合することができ、安定な化合物の生成をもたらす。ヘテロ環式環上の１個以上の水素原子は、任意に、本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロシクリレン、ヘテロ脂環式又はヘテロ環式基は、３〜７環員（例えば、１個から６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個から３個のヘテロ原子、ここで、Ｓ又はＰは、任意に１つ以上のオキソで置換され、基Ｏ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２を提供し、炭素原子はまた、任意に１つ以上のオキソで置換されて、基−Ｃ＝Ｏ−を提供することができ、ただし、環が３員環である場合、ただ１つのヘテロ原子が存在する）を有する一環式環、又は７〜１０環員（例えば、４個から９個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個から３個のヘテロ原子、ここで、Ｓ又はＰは、任意に１つ以上のオキソで置換され、基Ｏ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２を提供する）を有する二環式環である。
【０１１７】
他の実施形態において、窒素含有ヘテロ環式基の窒素原子は、酸化されて窒素酸化物を生成する。例えば、
【化１８】
0006665154.tif 000020
【０１１８】
は、酸化されて、
【化１９】
0006665154.tif 000021
【０１１９】
を生成する。
【０１２０】
ヘテロシクリルは、炭素基又はヘテロ原子基であり得る。ヘテロシクリル基は、また、ヘテロシクリル基が飽和又は部分的に不飽和の環或いはヘテロ環式環で縮合されている基を含む。ヘテロシクリル基の幾つかの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、Ｎ−モルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、ホモピペラジニル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ジヒドロインドリル、２−インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，１−ジオキソ−１，２，６−チアジアジン−２−イル、ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ダイオキシン［２，３−ｃ］ピロリル、キノリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、Ｎ−ピリジル尿素、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、１，４−ジチアニル、フラノニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチアントレニル、イソベンゾチアントレニル、イソベンゾジヒドロピラニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、デカヒドロインドリル、デカヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジンジオニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェンサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリドピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアントレニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、１，３，５−トリチアニル等を含む。本明細書に記載したヘテロシクリル基は、置換されていていも置換されていなくてもよく、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。例えば、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、シクロヘキサ−２，４−ジエノン、２，６−ジメチルモルホリニル等である。
【０１２１】
用語「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」又は「縮合シクリル」は、置換又は無置換の縮合環系をいい、それは、芳香族でない二環式環系をいい、少なくとも１つの非芳香族環を含む。そのような系は、そのコア構造に単独又は共役不飽和を含み得るが、芳香族又はヘテロ芳香族環は含まない（しかしながら、芳香族置換基を有し得る）。縮合ビシクリルにおける各環式環は、炭素環式環又はヘテロ脂環式環のどちらかであり得る。縮合二環式環系の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、７−アザ二環［２．２．１］ヘプチル、縮合二環［３．３．０］オクチル、縮合二環［３．１．０］ヘキシル、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチル等を含む。本明細書に定義した縮合ビシクリル基は、置換されていていも置換されていなくてもよく、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。
【０１２２】
用語「縮合ヘテロビシクリル」は、置換又は無置換の縮合環系をいい、それは、芳香族でなく、少なくとも１つの非芳香族環を含む二環式環系をいう。そのような系は、そのコア構造に単独又は共役不飽和を含み得るが、芳香族又はヘテロ芳香族環は含まない（しかしながら、芳香族置換基を有し得る）。構造に依存して、縮合ヘテロビシクリル基は、モノラジカル又はジラジカルであり得、即ち、幾つかの実施形態において、縮合ヘテロビシクリル基は、縮合ヘテロビシクリレンで置き換えられるか、又は縮合ヘテロビシクリレンとして用いられ得る。縮合環系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含む。縮合環系における各環は、３から７環員を含み、１個から６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｓ又はＰは、任意に１つ以上のオキソで置換され、基Ｏ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２を提供し、炭素原子は、任意に、一つ以上のオキソで置換されていてもよく、基−Ｃ＝Ｏ−を提供し得る。縮合ヘテロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ダイオキシン［２，３−ｃ］ピロリル、３−アザ二環［３．３．０］オクチル、８−アザ二環［４．３．０］ノニル、８−アザ二環［４．３．０］ノン−３−イル、３−アザ二環［４．３．０］ノン−３−イル、１，５−ジオキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、（１Ｒ，６Ｓ）−２，５−ジオキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、（１Ｒ，６Ｒ）−２，５−ジオキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３−アザ−７−オキサ二環［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザ二環［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザ二環［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザ二環［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサ二環［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、２−オキソ−３−オキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、３−オキソ−２，４，８−トリアザ二環［４．３．０］ノニル、３−オキソ−４−オキサ−２，８−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３−オキソ−２，８−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペリジル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジニル、２−オキソ−３−オキサ−８−アザ二環［４．３．０］ノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、２−オキサ−７−アザ二環［４．４．０］デシル、１，５−ジオキサ−９−アザ二環［４．４．０］デシル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、３−アザ二環［４．４．０］デシル、２−オキサ−５，８−ジアザ二環［４．３．０］ノニル、２，７−ジアザ−デカヒドロナフチル、２−オキサ−８−アザ二環［４．４．０］デシル等を含む。本明細書に定義した縮合ヘテロビシクリル基は、置換されていていも置換されていなくてもよく、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。
【０１２３】
用語「架橋ビシクリル」は、置換又は無置換の架橋環系をいい、それは、芳香族でない二環式環系をいう。そのような系は、そのコア構造に単独又は共役不飽和を含み得るが、芳香族又はヘテロ芳香族環は含まず（しかしながら、芳香族置換基を有し得る）、各環は、３から７環員を含む。架橋ビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、二環［２．２．１］ヘプチル等を含む。本明細書に定義した架橋ビシクリル基は、置換されていていも置換されていなくてもよく、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等をを含む。
【０１２４】
用語「架橋ヘテロビシクリル」は、置換又は無置換の架橋環系をいい、それは、芳香族でない二環式環系をいう。構造に依存して、架橋ヘテロビシクリル基は、モノラジカル又はジラジカルであり得、即ち、幾つかの実施形態において、架橋ヘテロビシクリル基は、縮合ヘテロビシクリレンと置き換えられて、又は縮合ヘテロビシクリレンとして用いられ得る。そのような系は、そのコア構造に単独又は共役不飽和を含み得るが、芳香族又はヘテロ芳香族環は含まない（しかしながら、芳香族置換基を有し得る）。架橋環系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含む。架橋環系における各環は、３から７環員を含み、１個から６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｓ又はＰは、任意に１つ以上のオキソで置換され、基Ｏ又はＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２を提供し、炭素原子は、任意に、一つ以上のオキソで置換されていてもよく、基−Ｃ＝Ｏ−を提供し得る。架橋ヘテロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、２−オキサ−５−アザ二環［２．２．１］ヘプチル、２−チオ−５−アザ二環［２．２．１］ヘプチル、２−オキソ−５−アザ二環［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチル等を含む。本明細書に定義した架橋ヘテロビシクリル基は、置換されていていも置換されていなくてもよく、置換基は、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アルキル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイル、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、カルボキサミド又はアルコキシアルキル等を含む。
【０１２５】
用語「シクロアルキルアルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいい、アルキル基及びシクロアルキル基は、本明細書で定義したものである。シクロアルキルアルキル基の幾つかの非限定的な例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等を含む。
【０１２６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１つ以上のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基をいい、アルキル及びヘテロシクリル基は、本明細書で定義したものである。ヘテロシクリルアルキル基の幾つかの非限定的な例は、オキシラニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジルエチル等を含む。
【０１２７】
用語「シクロアルキルオキシ」又は「カルボシクリルオキシ」は、任意に置換された、酸素原子に結合している本明細書で定義するシクロアルキル又はカルボシクリル基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。シクロアルキルオキシ基の幾つかの非限定的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシ置換シクロプロピルオキシ等を含む。
【０１２８】
用語「ヘテロシクリルアルキルアリール」は、１つ以上のヘテロシクリルアルキル基で置換されたアリール基をいい、アリール及びヘテロシクリルアルキルは、本明細書で定義したものである。ヘテロシクリルアルキルアリール基の例は、限定されないが、Ｎ−（４−メチルピペラジニル）−メチル−（３−トリフルオロメチル）フェニル、ピペラジニル−メチル−フェニル等を含む。
【０１２９】
用語「ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロシクリルアルキル基で置換されたヘテロアリール基をいい、ヘテロアリール及びヘテロシクリルアルキルは、本明細書で定義したものである。ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール基の例は、限定されないが、Ｎ−（４−メチルピペラジニル）−メチル−（３−トリフルオロメチル）ピリジル、ピペラジニル−メチル−ピリジル等を含む。
【０１３０】
用語「シクロアルキルアミノ」は、１つ又は２つのシクロアルキル基で置換されたアミノ基をいい、シクロアルキル基は、本明細書で定義したものである。シクロアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ヒドロキシ置換シクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等を含む。
【０１３１】
用語「アリールアルコキシ」は、１つ以上のアリール基で置換されたアルコキシ基をいい、アリール基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。アリールアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、（ｐ−トリル）メトキシ、フェニルプロポキシ等を含む。
【０１３２】
用語「アリールアルキルアミノ」は、１つ以上のアリール基で置換されたアルキルアミノ基をいい、アリール基及びアルキルアミノ基は、本明細書で定義したものである。アリールアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、フェニルメチルアミノ、フェニルエチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、（ｐ−トリル）メチルアミノ等を含む。
【０１３３】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、１つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルコキシ基をいい、ヘテロアリール基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。ヘテロアリールアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、ピリジン−２−イルメトキシ、チアゾール−２−イル−エトキシ、イミダゾル−２−イルエトキシ、ピリミジン−２−イルプロポキシ、ピリミジン−２−イルメトキシ等を含む。
【０１３４】
用語「ヘテロアリールアルキルアミノ」は、窒素原子を介して他の基に結合した窒素原子を含むヘテロアリールアルキル基をいい、ヘテロアリールアルキル基は、本明細書で定義したものである。ヘテロアリールアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、ピリジン−２−イルメチルアミノ、チアゾール−２−イルエチルアミノ、イミダゾル−２−イルエチルアミノ、ピリミジン−２−イルプロピルアミノ、ピリミジン−２−イルメチルアミノ等を含む。
【０１３５】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリル置換アルコキシ基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く；用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロシクリル置換アルキルアミノ基をいい、窒素原子は分子の残りとの結合点として働く。ヘテロシクリル、アルコキシ及びアルキルアミノ基は、本明細書で定義したものである。ヘテロシクリルアルコキシ基及びヘテロシクリルアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、モルホリン−４−イルエトキシ、ピペラジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエチルアミノ等を含む。
【０１３６】
用語「シクロアルキルアルコキシ」又は「カルボシクリルアルコキシ」は、１つ以上のシクロアルキル又はカルボシクリル基で置換されたアルコキシ基をいい、シクロアルキル又はカルボシクリル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。シクロアルキルアルコキシ基又はカルボシクリルアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルプロポキシ等を含む。
【０１３７】
用語「シクロアルキルアルキルアミノ」又は「カルボシクリルアルキルアミノ」は、１つ以上のシクロアルキル又はカルボシクリル基で置換されたアルキルアミノ基をいい、シクロアルキル又はカルボシクリル基及びアルキルアミノ基は、本明細書で定義したものである。シクロアルキルアルキルアミノ基又はカルボシクリルアルキルアミノの幾つかの非限定的な例は、シクロプロピルメチルアミノ、シクロプロピルエチルアミノ、シクロペンチルエチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロプロピルプロピルアミノ等を含む。
【０１３８】
用語「アリールオキシアルコキシ」は、１つ以上のアリールオキシ基で置換されたアルコキシ基をいい、アルコキシ基及びアリールオキシ基は、本明細書で定義したものである。アリールオキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、フェニルオキシメトキシ、フェニルオキシエトキシ、フェニルオキシプロポキシ等を含む。
【０１３９】
用語「ヘテロアリールオキシアルコキシ」１つ以上のヘテロアリールオキシ基で置換されたアルコキシ基をいい、アルコキシ基及びヘテロアリールオキシ基は、本明細書で定義したものである。ヘテロアリールオキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、ピリジニルオキシメトキシ、ピリミジニルオキシエトキシ、チアゾリルオキシプロポキシ等を含む。
【０１４０】
用語「アロキシ」又は「アリールオキシ」は、任意に置換されたアリール基をいい、酸素原子に結合した本明細書に定義した酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。アリールオキシ基の幾つかの非限定的な例は、フェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、エチルフェニルオキシ等を含む。
【０１４１】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、任意に置換された酸素原子に結合した本明細書で定義したヘテロアリール基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。ヘテロアリールオキシ基の幾つかの非限定的な例は、ピリド−２−イルオキシ、チアゾール−２−イルオキシ、イミダゾル−２−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ等を含む。
【０１４２】
用語「ヘテロシクリルオキシアルコキシ」は、１つ以上のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルコキシ基をいい、アルコキシ基及びヘテロシクリルオキシ基は、本明細書で定義したものである。ヘテロシクリルオキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、ピロール−２−イルオキシメトキシ、ピロール−３−イルオキシエトキシ、ピペリジン−２−イルオキシエトキシ、ピペリジン−３−イルオキシエトキシ、ピペラジン−２−イルオキシメトキシ、ピペリジン−４−イルオキシエトキシ等を含む。
【０１４３】
用語「カルボシクリルオキシアルコキシ」は、アルコキシ基をいい、１つ以上のカルボシクリルオキシ基で置換された、アルコキシ基及びカルボシクリルオキシ基は、本明細書で定義したものである。カルボシクリルオキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロプロピルオキシエトキシ、シクロペンチルオキシエトキシ、シクロヘキシルオキシエトキシ、シクロヘキセン−３−イルオキシエトキシ等を含む。
【０１４４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、任意に置換された酸素原子に結合した本明細書に定義したヘテロシクリル基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。ヘテロシクリルオキシ基の幾つかの非限定的な例は、ピロール−２−イルオキシ、ピロール−３−イルオキシ、ピペリジン−２−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペラジン−２−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ等を含む。
【０１４５】
用語「縮合ビシクリルオキシ」は、任意に置換された酸素原子に結合した本明細書に定義した縮合ビシクリル基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。縮合ビシクリルオキシ基の幾つかの非限定的な例は、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルオキシ、縮合二環［３．３．０］オクト−２−イルオキシ、縮合二環［３．１．０］ヘキサ−２−イルオキシ等を含む。
【０１４６】
用語「縮合ヘテロビシクリルオキシ」は、任意に置換された酸素原子に結合した本明細書に定義した縮合ヘテロビシクリル基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。縮合ヘテロビシクリルオキシ基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルオキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルオキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルオキシ等を含む。
【０１４７】
用語「縮合ビシクリルアミノ」は、１つ又は２つの縮合ビシクリル基で置換されたアミノ基をいい、縮合ビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ビシクリルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルアミノ、ジ（１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチル）アミノ、縮合二環［３．３．０］オクチルアミノ、縮合二環［３．１．０］ヘキシルアミノ等を含む。
【０１４８】
用語「縮合ヘテロビシクリルアミノ」は、１つ又は２つの縮合ヘテロビシクリル基で置換されたアミノ基をいい、縮合ヘテロビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ヘテロビシクリルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルアミノ等を含む。
【０１４９】
用語「縮合ビシクリルアルキルアミノ」は、１つ又は２つの縮合ビシクリル基で置換されたアルキルアミノ基をいい、縮合ビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ビシクリルアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルメチルアミノ、ジ（１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチル）メチルアミノ、縮合二環［３．３．０］オクチルメチルアミノ、縮合二環［３．１．０］ヘキシルメチルアミノ等を含む。
【０１５０】
用語「縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ」は、１つ又は２つの縮合ヘテロビシクリル基で置換されたアルキルアミノ基をいい、縮合ヘテロビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルメチルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルメチルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルメチルアミノ等を含む。
【０１５１】
用語「縮合ビシクリルアルコキシ」は、１つ以上の縮合ビシクリル基で置換されたアルコキシ基をいい、アルコキシ基及び縮合ビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ビシクリルアルコキシの幾つかの非限定的な例は、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルメトキシ、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルエトキシ、縮合二環［３．３．０］オクチルエトキシ、縮合二環［３．１．０］ヘキシルプロポキシ等を含む。
【０１５２】
用語「縮合ヘテロビシクリルアルコキシ」は、１つ以上の縮合ヘテロビシクリル基で置換されたアルコキシ基をいい、アルコキシ基及び縮合ヘテロビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ヘテロビシクリルアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルプロポキシ、７−アザ二環［２．２．１］ヘプト−２−イルエトキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルプロポキシ、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルエトキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルプロポキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルエトキシ等を含む。
【０１５３】
用語「縮合ビシクリルアルキル」は、１つ以上の縮合ビシクリル基で置換されたアルキル基をいい、アルキル基及び縮合ビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ビシクリルアルキル基の幾つかの非限定的な例は、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルメチル、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルエチル、縮合二環［３．３．０］オクチルエチル、縮合二環［３．１．０］ヘキシルプロピル等を含む。
【０１５４】
用語「縮合ヘテロビシクリルアルキル」は、１つ以上の縮合ヘテロビシクリル基で置換されたアルキル基をいい、アルキル基及び縮合ヘテロビシクリル基は、本明細書で定義したものである。縮合ヘテロビシクリルアルキル基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルプロピル、７−アザ二環［２．２．１］ヘプト−２−イルエチル、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルプロピル、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルエチル、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルプロピル、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルエチル等を含む。
【０１５５】
用語「縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ」は、１つ以上の縮合ヘテロビシクリルオキシ基で置換されたアルコキシ基をいい、アルコキシ基及び縮合ヘテロビシクリルオキシ基は、本明細書で定義したものである。縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルオキシプロポキシ、７−アザ二環［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシエトキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルオキシプロポキシ、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルオキシエトキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルオキシプロポキシ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルオキシエトキシ等を含む。
【０１５６】
用語「縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ」は、１つ以上の縮合ヘテロビシクリルオキシ基で置換されたアルキルアミノ基をいい、アルキルアミノ基及び縮合ヘテロビシクリルオキシ基は、本明細書で定義したものである。縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルオキシプロピルアミノ、７−アザ二環［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシエチルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルオキシプロピルアミノ、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−２−イルオキシエチルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−２−イルオキシプロピルアミノ、７−アザ二環［２．３．０］ヘプト−４−イルオキシエチルアミノ等を含む。
【０１５７】
用語「架橋ヘテロビシクリルアルコキシ」は、１つ以上の架橋ヘテロビシクリル基で置換されたアルコキシ基をいい、架橋ヘテロビシクリル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。架橋ヘテロビシクリルアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、２−オキサ−５−アザ二環［２．２．１］ヘプチルメトキシ、２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルエトキシ、２−メチル−２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルプロポキシ等を含む。
【０１５８】
用語「架橋ヘテロビシクリルアルキル」は、１つ以上の架橋ヘテロビシクリル基で置換されたアルキル基をいい、架橋ヘテロビシクリル基及びアルキル基は、本明細書で定義したものである。架橋ヘテロビシクリルアルキル基の幾つかの非限定的な例は、２−オキサ−５−アザ二環［２．２．１］ヘプチルメチル、２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルエチル、２−メチル−２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルプロピル等を含む。
【０１５９】
用語「架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ」は、１つ以上の架橋ヘテロビシクリル基で置換されたアルキルアミノ基をいい、架橋ヘテロビシクリル基及びアルキルアミノ基は、本明細書で定義したものである。架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ基の幾つかの非限定的な例は、２−オキサ−５−アザ二環［２．２．１］ヘプチルメチルアミノ、２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルエチルアミノ、２−メチル−２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルプロピルアミノ等を含む。
【０１６０】
用語「架橋ヘテロビシクリルオキシ」は、任意に置換された酸素原子に結合した本明細書に定義した架橋ヘテロビシクリル基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。架橋ヘテロビシクリルオキシ基の幾つかの非限定的な例は、２−メチル−２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルオキシ、２，５−ジアザ二環［２．２．１］ヘプチルオキシ等を含む。
【０１６１】
用語「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換されたアルキル基をいい、アルキル基及びアリール基は、本明細書で定義したものである。アリールアルキル基の幾つかの非限定的な例は、フェニルエチル、フェニルメチル、（ｐ−トリル）エチル等を含む。
【０１６２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、１つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいい、アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書で定義したものである。ヘテロアリールアルキル基の幾つかの非限定的な例は、ピリド−２−イルエチル、チアゾール−２−イルメチル、イミダゾル−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル等を含む。
【０１６３】
用語「アルキルチオ」は、１個から１０個の炭素原子の直鎖状又は分岐状のアルキル基が、２価の硫黄原子に結合している基をいい、アルキル基は、本明細書で定義したものである。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。アルキルチオ基の幾つかの非限定的な例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）、エチルチオ等を含む。
【０１６４】
用語「アミノアシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２をいう。
【０１６５】
用語「アルデヒド」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈをいう。
【０１６６】
用語「アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−」は、１個から１０個の炭素原子の直鎖状又は分岐状のアルキル基が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−に結合している基をいい、アルキル基は、本明細書で定義したものである。アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基のいくつかの非限定的な例は、アセトアミド（ＣＨ３ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）、プロピオンアミド（Ｃ２Ｈ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）等を含む。
【０１６７】
用語「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」又は「スピロ二環式」は、他の環の特定の環状炭素に由来する環をいう。例えば、式ｙに示すように、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ’）は、「縮合二環式」と呼ばれ、環Ａ’及び環Ｂは、２つの飽和環系の間で原子を共有し、それは、「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と呼ばれる。スピロシクリルにおける各環式環は、炭素環式又はヘテロ脂環式のどちらかであり得る。構造に依存して、スピロシクリル、スピロ環式、スピロビシクリル又はスピロ二環式基は、モノラジカル又はジラジカルであり得る。即ち、幾つかの実施形態において、スピロシクリル、スピロ環式、スピロビシクリル又はスピロ二環式基は、スピロシクリレンに置き換えて、又はスピロシクリレンとして用いることができる。スピロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、スピロ［２．４］ヘプト−５−イル、スピロ［４．４］ノニル等を含む。
【化２０】
0006665154.tif 000022
【０１６８】
用語「スピロヘテロビシクリル」は、他の環の特定の環状炭素に由来する環をいう。例えば、上記式（ｙ）に示すように、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ’）は、「縮合二環式」と呼ばれ、環Ａ’及び環Ｂは、２つの飽和した環系の間で原子を共有し、それは、「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と呼ばれる。構造に依存して、スピロヘテロビシクリル基は、モノラジカル又はジラジカルであり得る。即ち、幾つかの実施形態において、スピロヘテロビシクリル基は、スピロヘテロビシクリレンと置き換えられて、又はスピロヘテロビシクリレンとして用いられ得る。系における少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含み、系における各環は、３から７環員を含み、１個から６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｓ又はＰは、任意に１つ以上のオキソで置換され、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２基を提供し、炭素原子は酸化されて−Ｃ（＝Ｏ）−を生成し得る。スピロヘテロビシクリル基の幾つかの非限定的な例は、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル、４−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル、７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル、２−アザ−スピロ［４．５］デシル、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２−アザ−スピロ［４．４］ノニル、２−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、３−アザ−スピロ［５．４］デシル等を含む。
【０１６９】
用語「スピロヘテロビシクリルアルコキシ」は、１つ以上のスピロヘテロビシクリル基で置換されたアルコキシ基をいい、スピロヘテロビシクリル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したものである。スピロヘテロビシクリルアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル−メトキシ、４−アザ−スピロ［２．４］へプタン−２−イル−エトキシ、４−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル−エトキシ、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル−プロポキシ等を含む。
【０１７０】
用語「スピロヘテロビシクリルアルキル」は、１つ以上のスピロヘテロビシクリル基で置換されたアルキル基をいい、スピロヘテロビシクリル基及びアルキル基は、本明細書で定義したものである。スピロヘテロビシクリルアルキル基の幾つかの非限定的な例は、４−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル−メチル、４−アザ−スピロ［２．４］へプタン−２−イル−エチル、４−オキサ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル−エチル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプト−５−イル−プロピル等を含む。
【０１７１】
「抗増殖剤」は、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキセート及びフルダラビン）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチンのようなビンカアルカロイド、パクリタキセル及びドセタキセルのようなのようなタキサン類）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン並びにビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素のようなニトロソ尿素）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６及びＣｌ−９７３）、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、ドキソルビシン及びダウノルビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びカンプトテシン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）、何れかの他の細胞毒性物質（りん酸エストラムスチン及びプレドニムスチン）、ホルモン又はホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤及び放射線治療をいう。
【０１７２】
本明細書に記載されるように、置換基Ｒから環系内の１つの環の中心まで引かれた結合は、環上の何れかの置換可能な又は妥当な位置での置換基Ｒの置換を表す。例えば、式ａは、式ｂ、式ｃ、式ｄ、式ｅ、式ｆ、式ｇ及び式ｈに示されるように、環Ｄ又は環Ｂ上の何れかの位置における置換基Ｒの可能な置換を表す。
【化２１】
0006665154.tif 000023
【０１７３】
本明細書に記載されるように、置換基（Ｒ）ｎから環系内の１つの環の中心まで引かれた結合は、環上の何れかの置換可能な又は妥当な位置での置換基Ｒの置換を表す。例えば、式ｉは、環Ｄ又は環Ｂ上の何れかの位置におけるｎ個の置換基Ｒの可能な置換を表す。
【化２２】
0006665154.tif 000024
【０１７４】
本明細書に記載されるように、環系Ｃ内の２つの結合点は、分子の残りに結合することができ、例えば、式ｊに示される環Ｃ上のＥ’’又はＥ’のどちらかは、分子の残りに結合することができ、互換可能に用いられ得る。
【化２３】
0006665154.tif 000025
【０１７５】
本明細書に記載されるように、結合点は、環上の何れかの結合可能な位置で分子の残りに結合することができる。例えば、式ｋは、環Ｄ及び環Ｂ上の何れかの結合可能な位置での結合を示す。
【化２４】
0006665154.tif 000026
【０１７６】
本明細書に記載されるように、結合点は、環上の何れかの結合可能な位置で分子の残りに結合することができ、同時に、２つの結合点は、互換可能に用いられ得る。例えば、式ｍは、環上の何れかの結合可能な位置での結合を示し、２つの結合点は、互換可能に用いられ得る。
【化２５】
0006665154.tif 000027
【０１７７】
更に説明される必要があることは、本発明における記述「各…は独立に、」及び「各…及び…は独立に、」は、別段指定がない限り、本明細書において互換可能に用いられ得ることである。それは、中の具体的な選択肢を表す同じ記号が互いに影響を及ぼさない異なる群、及び中の具体的な選択肢を表す同じ記号が互いに影響を及ぼさない同じ群の両方で表され得ることが、広く理解されるべきである。
【０１７８】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカーら、マグローヒル化学用語の辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４年）マグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク及びエリエルら「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic compound）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４年に従う。本明細書中に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性形態で存在する。本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体形態は、限定されないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物が、本発明の部分を形成するものであることが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、光学活性のない２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
【０１７９】
「水和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に開示される化合物又はその塩をいい、また、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【０１８０】
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子及び本明細書に開示した化合物の会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。
【０１８１】
用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられ得る。１つの実施形態において、１つの溶媒分子は、一水和物のように、本明細書に開示された化合物の１つの分子に関連付けられる。他の実施形態において、１つ以上の溶媒分子は、二水和物のように、本明細書に開示された化合物の１つの分子に関連付けられ得る。更に他の実施形態において、１つ未満の溶媒分子は、半水化物のように、本明細書に開示された化合物の１つの分子に関連付けられ得る。更に、本発明の全ての溶剤和物は、本明細書に開示された化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する。
【０１８２】
「エステル」は、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトに又は動物の体内で加水分解されて元のアルコールを生成する薬学的に許容され得るエステルをいう。ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物から生成されるインビボ加水分解性エステルの幾つかの非限定的な例は、ホスフェート、アセトキシメトキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル等を含む。
【０１８３】
「Ｎ−オキシド」は、酸化されてＮ−オキシドを生成する１つ又はそれ以上の窒素原子をいい、化合物は、幾つかのアミン官能基を含む。Ｎ−オキシドの特定の例は、窒素含有ヘテロ環の三級アミン又は窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸、ペルオキソ硫酸）のような酸化剤で処理することにより生成することができる（高度有機化学（Advanced Organic Chemistiy）、ジェリー・マーチによる、第４編、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐａｇｅｓを参照のこと）。より詳細には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．デアディ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）の手順によって作製することができ、そこにおいては、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシベンゼン酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。他の例においては、本発明のアミン化合物は、例８８に記載されているような４−（３−（４−（（４−（３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）モルホリン４−オキシドの合成のように、Ｎ−酸化されて、対応するＮ−オキシドを形成することができる。
【０１８４】
化合物は、多くの異なる幾何異性体及び互変異性体の形態で存在することができ、かつそれらの全ての形態を含む式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物を指す。疑いを避けるために、化合物が幾つかの幾何異性体又は互変異性体の１つにおいて存在でき、１つのみが具体的に記載されているか又は示されている場合において、そうであっても他の全ては式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）に包含される。
【０１８５】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）から式（ＶＩＩＩ）の化合物へとインビボで変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中でのプロドラッグ形態の加水分解又は血液若しくは組織中でのプロドラッグ形態の元の形態への酵素的な変換によって影響を受ける可能性がある。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。プロドラッグとして用いられ得る幾つかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルボメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示された化合物は、この位置でアシル化されてそのプロドラッグが生成され得る。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のリン酸化から得られるホスフェート化合物のようなホスフェートを含む。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．ヒグチ及びＶ．ステラ、「新規の送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、エドワード Ｂ．ローチェ、編、「医薬品設計におけるバイオリバーシブルキャリア（Bio reversible carrier in Drug Design）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、Ｊ．ラウテオら「プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrug：Design and Clinical Applications）」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７、２５５〜２７０、及びＳ．Ｊ．ヘッカーら、「リン酸塩及びホスホネートのプロドラッグ（Prodrug of Phosphates and Phosphonates）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、５１、２３２８〜２３４５において提供され、これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１８６】
別段の言及がない限り、本明細書に開示された化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。加えて、別段の言及がない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子の存在下でのみ異なる化合物も含むこともまた意味する。 
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を、十分な時間、哺乳動物と接触させることによって生成された代謝産物を含む本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【０１８７】
本明細書に開示される化合物は、様々な薬学的に許容され得る塩の形態において有用である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、製薬化学者には明らかであろう塩形態、即ち、実質的に無毒性であるもの及び所望の薬物動態学的特性、嗜好性、吸収性、分布性、代謝性又は排泄性を提供するものをいう。本質的により実用的であり、選択においても重要な他の要因は、得られるバルク薬物の原料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。好都合には、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて活性成分から調製することができる。
【０１８８】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示した化合物の有機又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、バーグ（Berge）らは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９７７、６６、１−１９において、薬学的に許容され得る塩を詳しく説明しており、それを、参照により本明細書に援用する。薬学的に許容され得る及び無毒の塩のいくつかの非限定的な例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸とともに、或いはイオン交換のような当該分野で使用されている他の方法の使用によって、生成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて生成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。アミン塩は、限定されないが、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−べンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。アルカリ土類金属塩は、バリウム、カルシウム及びマグネシウムを含むが、これらに限定されない。遷移金属塩は、亜鉛を含むが、これに限定されない。
【０１８９】
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、化合物の他の官能基と反応している間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。カルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、グリーン（Greene）らの「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１年、及びコシエンスキー（Kocienski）らの「保護基（Protecting Groups）」、ティーメ、シュツットガルト、２００５年を参照のこと。
【０１９０】
本明細書の説明において、化学名と化学構造との間に矛盾がある場合、好ましくは構造が支配する。
【０１９１】
本明細書で用いるとき、何れもの保護基、アミノ酸および他の化合物における略語も、別段の指示がない限り、それらの一般的な使用法、認識された略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１：９４２−９４４を参照のこと）に従う。
【０１９２】
本明細書で使用される用語、疾患又は障害の「治療」は、幾つかの実施形態において、疾患又は障害（即ち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発達を遅延させ又は止め或いは低減すること）をいう。他の実施形態において、「治療」は、罹患体によって認識されない理的パラメータを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和し又は改善することを言う。更に他の実施形態において、「治療」とは、身体（例えば、識別可能な症状の安定化）または生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）に、またはその両方で前記疾患または障害を調節することを意味する。他の実施形態において、「治療する」とは、疾患または障害の発症、発症または悪化を予防または遅延させることをいう。
【０１９３】
用語「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得る危険性を減らす（即ち、疾患に曝露されているか又は罹りやすいが、疾患の症状をまだ経験していないか又は示していない治療対象体において、少なくとも１つの疾患の臨床症状が発達しないようにする）ことをいう。
【０１９４】
本発明の化合物の説明
本明細書には、置換尿素誘導体、及び薬物療法のために使用されるその医薬組成物、並びにＡｂｌ及びＦＬＴ３キナーゼ活性を調節し、ＦＬＴ３−ＩＴＤを阻害するために使用される一連の置換尿素化合物、及びＡｂｌ、ＦＬＴ３により媒介されるか、ＦＬＴ３−ＩＴＤにより誘発される疾患の治療のための治療剤としてのその使用が提供される。
【０１９５】
ｃ−ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３又はＦＬＴ３−ＩＴＤタンパク質キナーゼ（これらのタンパク質キナーゼは、異常細胞増殖によっ誘発される疾患を引き起こす）への強力な阻害効果のために、新規の置換尿素誘導体は、異常細胞増殖によっ誘発される疾患を予防し又は治療するために用いられ得る。
【０１９６】
異常細胞増殖によっ誘発される障害は、胃癌、肺癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、骨癌、メラノーマ、乳癌、結節性硬化症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、前立腺癌、尿路癌、膀胱癌、血液癌、リンパ腫、乾癬及び線維腺腫からなる群から選択される。
【０１９７】
血液癌は、白血病、多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される。
【０１９８】
リンパ腫は、ホジキン病又は非ホジキンリンパ腫である。
【０１９９】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化２６】
0006665154.tif 000028
【０２００】
式中、
環Ａ及び環Ｅの各々は、独立に、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−１２ヘテロアリールであり、
各Ｊは、−Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
各Ｇは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
環Ｋは、５員又は６員のヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立に、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各ａ及びｅは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｎ、ｄ及びｂは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
任意に、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｌ及び／又はＫにおいて記載されている各アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、独立に、同じか、異なる１つ以上のＲ２ａで置換されており、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）tＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルキルチオであり、
各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２０１】
ある実施形態において、環Ａは、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−１２ヘテロアリールである。
【０２０２】
ある実施形態において、環Ｅは、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−１２ヘテロアリールである。
【０２０３】
ある実施形態において、各Ｊは、−Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２である。
【０２０４】
各Ｇは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４、ｔ及びｎは、本明細書で定義したものである。
【０２０５】
ある実施形態において、各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２０６】
ある実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２０７】
ある実施形態において、環Ｋは、５員から６員のヘテロアリールである。
【０２０８】
ある実施形態において、各Ｌは、独立に、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はシアノである。
【０２０９】
ある実施形態において、各ａは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【０２１０】
ある実施形態において、各ｅは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【０２１１】
ある実施形態において、各ｎは、独立に、１、２、３又は４である。
【０２１２】
ある実施形態において、各ｄは、独立に、１、２、３又は４である。
【０２１３】
ある実施形態において、各ｂは、独立に、１、２、３又は４である。
【０２１４】
ある実施形態において、各ｔは、独立に、０、１又は２である。
【０２１５】
ある実施形態において、各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２１６】
ある実施形態において、任意に、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｌ及び／又はＫにおいて記載されている各アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、独立に、同じであるか、異なる１つ以上のＲ２ａで置換されていてもよく、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）tＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルキルチオであり、
各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、本明細書で定義したものである。
【０２１７】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩａ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化２７】
0006665154.tif 000029
【０２１８】
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各環Ａ、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、ｅ、ｂ、ａ及びＪは、本明細書で定義したものである。
【０２１９】
ある実施形態において、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
【０２２０】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）を有する置換尿素誘導体又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化２８】
0006665154.tif 000030
【０２２１】
式中、各環Ａ、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、ｅ、ｂ、ａ及びＪは、本明細書で定義したものである。
【０２２２】
ある実施形態において、環Ａは、以下の下位式：
【化２９】
0006665154.tif 000031
【０２２３】
のうちの１つであり、
式中
各Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｔ、Ｔ１及びＴ２は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、本明細書で定義したものである。
【０２２４】
ある実施形態において、環Ｅは、以下の下位式：
【化３０】
0006665154.tif 000032
【０２２５】
のうちの１つであり、
式中、
各Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｔ、Ｔ１及びＴ２は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、本明細書で定義したものである。
【０２２６】
ある実施形態において、各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２２７】
ある実施形態において、環Ａは、以下の下位式：
【化３１】
0006665154.tif 000033
【０２２８】
のうちの１つである。
【０２２９】
ある実施形態において、環Ｅは、以下の下位式：
【化３２】
0006665154.tif 000034
【０２３０】
のうちの１つである。
【０２３１】
ある実施形態において、各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２３２】
ある実施形態において、各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ１−９−ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１２縮合ビシクリルオキシ、Ｃ６−１２縮合ビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルアミノ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリルオキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル又はＣ５−１２縮合ヘテロビシクリルであり、各Ｒ２は、独立に、同じであるか、異なる１つ以上のＲ２ａで置換されていてもよく、
各Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ２ａは、本明細書で定義したものである。
【０２３３】
ある実施形態において、各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２３４】
ある実施形態において、各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２３５】
ある実施形態において、各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであるか、又は各Ｒ２は、独立に、以下の下位式：
【化３３】
0006665154.tif 000035
【０２３６】
のうちの１つであり、
各Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立に、−（Ｃ（Ｒ４ｂ）２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり、
各ｑ、ｍ、ｐ及びｒは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
各Ｒ２は、独立に、同じであるか、異なる１つ以上のＲ２ａで置換されており、
各Ｒ４ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ２ａは、本明細書で定義したものである。
【０２３７】
ある実施形態において、各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２３８】
ある実施形態において、各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、本明細書で定義したものである。
【０２３９】
ある実施形態において、各Ｒ２は、独立に、以下の下位式：
【化３４−１】
0006665154.tif 000036
【０２４０】
【化３４−２】
0006665154.tif 000037
【０２４１】
のうちの１つであり、Ｒ２によって表される各下位式は、独立に、同じであるか、異なる１つ以上のＲ２ａで置換されており、
各ｎ及びＲ２ａは、本明細書で定義したものである。
【０２４２】
ある実施形態において、各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２４３】
ある実施形態において、各Ｒ４及びＲ４ａは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【０２４４】
ある実施形態において、各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、ｎ及びＲ２ａは、本明細書で定義したものである。
【０２４５】
ある実施形態において、各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）tＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）tＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ（ＣＦ３））−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル又はフェニルであり、
ｔは、本明細書で定義したものである。
【０２４６】
ある実施形態において、環Ｋは、
【化３５】
0006665154.tif 000038
【０２４７】
である。
【０２４８】
ある実施形態において、各Ｌは、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−イル、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｉ−プロピル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＣ１−４アルキルチオである。
【０２４９】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩａ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化３６】
0006665154.tif 000039
【０２５０】
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各環Ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【０２５１】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化３７】
0006665154.tif 000040
【０２５２】
式中、各環Ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【０２５３】
他の実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩｂ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化３８】
0006665154.tif 000041
【０２５４】
式中、Ｒ００は、メチル、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、
各環Ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｅ、ａ及びｎは、本明細書で定義したものである。
【０２５５】
他の実施形態において、本明細書には、式（ＩＶ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化３９】
0006665154.tif 000042
【０２５６】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【０２５７】
他の実施形態において、本明細書には、式（Ｖ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化４０】
0006665154.tif 000043
【０２５８】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したとおりであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４の各々は、独立に、Ｎ又はＣＨである。
【０２５９】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＶＩ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化４１】
0006665154.tif 000044
【０２６０】
式中、各環Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したものである。
【０２６１】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＶＩＩａ）を有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化４２】
0006665154.tif 000045
【０２６２】
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｊ、ｅ、ａ及びｂは、本明細書で定義したとおりであり、
Ｒ００は、メチル、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
【０２６３】
１つの側面において、本明細書には、以下の構造のうちの１つを有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化４３−１】
0006665154.tif 000046
【０２６４】
【化４３−２】
0006665154.tif 000047
【０２６５】
【化４３−３】
0006665154.tif 000048
【０２６６】
【化４３−４】
0006665154.tif 000049
【０２６７】
【化４３−５】
0006665154.tif 000050
【０２６８】
【化４３−６】
0006665154.tif 000051
【０２６９】
【化４３−７】
0006665154.tif 000052
【０２７０】
【化４３−８】
0006665154.tif 000053
【０２７１】
【化４３−９】
0006665154.tif 000054
【０２７２】
【化４３−１０】
0006665154.tif 000055
【０２７３】
【化４３−１１】
0006665154.tif 000056
【０２７４】
【化４３−１２】
0006665154.tif 000057
【０２７５】
【化４３−１３】
0006665154.tif 000058
【０２７６】
【化４３−１４】
0006665154.tif 000059
【０２７７】
【化４３−１５】
0006665154.tif 000060
【０２７８】
【化４３−１６】
0006665154.tif 000061
【０２７９】
【化４３−１７】
0006665154.tif 000062
【０２８０】
【化４３−１８】
0006665154.tif 000063
【０２８１】
【化４３−１９】
0006665154.tif 000064
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本明細書には、以下の構造のうちの１つを有する置換尿素誘導体、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【化４４】
0006665154.tif 000065
【０２８３】
他の側面において、本明細書には、罹患体における癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫介在性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０２８４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫介在性疾患は、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、又は両方の異常な活性化によって媒介される。
【０２８５】
幾つかの実施形態において、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫介在性疾患は、関節炎、リウマチ関節炎、脊椎関節症、痛風の関節炎、変形性関節炎、年少者の関節炎、他の関節炎状態、狼瘡、全身性エリスマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺の炎症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺のサルコイドーシス、急性の肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、循心筋梗塞、鬱血性心不全、心臓再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、蕁麻疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻副鼻腔炎、白血病、リンパ腫（ｌｙｍｐｈｉｏｍａ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肉腫、類表皮癌、線維肉腫、子宮頸癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、肝臓癌、頭頸部癌、膵臓癌又はＡＭＬ関連合併症である。
【０２８６】
他の実施形態において、疾患は、自己免疫疾患又は移植により誘発される炎症であり、限定されないが、同種移植、移植片対宿主病、又は自己免疫糖尿病を含む。
【０２８７】
他の実施形態において、本明細書に開示された使用にあっては、ＡＭＬ関連合併症は、罹患体によって示される症状、即ち、感染、出血、成人呼吸促迫症候群、サルコイドーシス、胸水、肺線維症、心嚢液貯留、不整脈、高血圧、心不全、急性腹症、門脈圧亢進、腎不全、肝脾膿瘍、貧血症、血栓症、糖尿病、尿崩症、電解質平衡異常、神経学的合併症、頭蓋内出血、大腿骨頭壊死、骨関節疾患、皮膚病変、網膜出血、視神経乳頭浮腫、結膜充血、浮腫、前房蓄膿、脈絡膜湿潤、虹彩浸潤、硝子体混濁、視力喪失、低視力症、眼窩腫瘍、眼球突出、急性緑内障、緑色腫、歯肉過形成、口腔粘膜病変、スイート症候群、壊疽性膿皮症、関節炎及び血管炎症候群である。
【０２８８】
他の側面において、本明細書には、罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示された化合物の使用が提供される。
【０２８９】
他の側面において、本明細書には、ＦＬＴ３媒介性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用が提供され、使用は、治療有効量の式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２９０】
他の側面において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、Ａｂ１タンパク質チロシンファミリーの活性を調節するのに有効である。
【０２９１】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３レセプターキナーゼ（ＦＬＴ３キナーゼ）の活性を調節するのに有効である。
【０２９２】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３レセプターキナーゼ突然変異（ＦＬＴ３−ＩＴＤキナーゼ）の活性を阻害するのに有効である。
【０２９３】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、ＢＩｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含むＳｒｃサブファミリーの活性を調節するのに有効である。
【０２９４】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、ステリル２０、ステリル１１、ステリル、ｃａｍｋサブファミリー（カルモジュリン制御キナーゼ及び関連キナーゼ）、ＡＧＣサブファミリー（タンパク質キナーゼＡ、タンパク質キナーゼＧ及びタンパク質キナーゼＣ）、ＣＭＧＣサブファミリー（ＣＤＫ、ｍａｐキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ及びｃｌｋ）、ステリル２０サブファミリー、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、ＡｂＩ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ（及びそれらそれぞれのサブファミリー）からなる群から選択される１種類以上のキナーゼの活性を調節するのに有効である。
【０２９５】
他の実施形態において、本明細書には、ヒト及び獣医学的な、キナーゼ活性を介して調節されるか又は影響を受ける疾患、障害及び状態の、局所的な若しくは全身性の治療又は予防のために、開示された化合物及び組成物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを使用する方法が提供される。
【０２９６】
別段の言及がない限り、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容され得るプロドラッグは、本発明の範囲内である。ある実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、その物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれを処理される哺乳動物に、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことをいう。本明細書に開示された化合物は、必ずしも薬学的に許容され得る塩ではない化合物の塩も含み、それは、式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物を調製し及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用である。
【０２９７】
本明細書中に開示された化合物が塩基である場合、所望の塩は、本分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸及びサリチル酸等の有機酸；グルクロン酸及びガラクツロン酸のようなピラノシジル酸；クエン酸及び酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸；ベンゾン酸及びケイ皮酸のような芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸；或いはそれらの組み合わせを伴う遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０２９８】
本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、何れか適切な方法、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アンモニウム、Ｎ＋（Ｒ１４）４塩又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機若しくは有機塩基を伴う遊離酸の処理によって調整され得る。適切な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、第一級、第二級又は第三級アミン、Ｎ＋（Ｒ１４）４塩等のアンモニア、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル等であり；並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミン由来の有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等に由来する有機塩と等を含み、更に、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１−８スルホン酸塩又はアリルスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。
【０２９９】
本発明の化合物の組成物
他の側面に従うと、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物、その水和物、溶媒和物、異性体、生理学的に／薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグ、本明細書に掲げられた化合物、或いは例１〜９０に挙げた化合物と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物を特徴とする。本明細書に開示する組成物は、タンパク質キナーゼによって媒介される疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬の製造において用いることができる。ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＦＬＴ３キナーゼ又はＦＬＴ３−ＩＴＤキナーゼ阻害剤として働く本明細書に開示した組成物は、医薬の製造のために用いられる。
【０３００】
本明細書に開示した医薬組成物は、式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含み得る。式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物は、また、第２の治療的に活性な化合物と組み合わされて医薬組成物に含まれ得る。
【０３０１】
本明細書に開示した第２の治療的に活性な化合物は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−Ａｂｌの非ＡＴＰ競合阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｆｌｔ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組み合わせであり得る。
【０３０２】
適切な担体、アジュバント及び賦形剤は、アンセル（Ansel）Ｈ．Ｃ．ら、アンセルの薬学的投与量及び薬剤送達システム（Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）（２００４）、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；ジェナロ（Gennaro）Ａ．Ｒ．ら、レミントン：薬学の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）（２０００）、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；及びロウ（Rowe）Ｒ．Ｃ．ら、製薬希釈剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical excipient）（２００５）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、シカゴに詳細に記載されていることは当業者によく知られている。
【０３０３】
使用される医薬担体は、例えば、個体、液体又は気体であり得る。固体の担体の例は、乳糖、テラ・アルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含む。液体の担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。気体の担体の例は、二酸化炭素、窒素等を含む。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野で知られた任意の時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートの単体又はワックスと混ぜたものを含み得る。
【０３０４】
他の側面において、薬学的に許容され得る担体として用いることのできる物質の幾つかの非限定的な例は、イオン交換体；アルミニウム；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；緩衝物質、例えば、リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；電解質、例えば、硫酸プロタミン、水素二ナトリウムリン酸塩及びカリウム水素リン酸塩；塩、例えば、塩化ナトリウム及び亜鉛塩；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリレート；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；ウール脂肪；糖、例えば、乳糖、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター及び座薬ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びエチルラウレート；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝溶液、並びに他の無毒の潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び香料、防腐剤及び抗酸化剤を含む。
【０３０５】
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製及び包装され得、医薬組成物は安全且つ有効な量の本発明の抽出可能な化合物を含み、次いで、粉末又はシロップの形態で罹患体に投与され得る。或いは、本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、単位投与形態で調製及び包装され得、各物理的に分離した単位は、安全且つ有効な量の本発明の化合物を含む。化合物が単位投与形態で調製される場合、本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、一般的に、例えば、０．５ｍｇから１ｇまで、又は１ｍｇから７００ｍｇまで、又は５ｍｇから１００ｍｇまでの本明細書に開示された化合物を含む。
【０３０６】
本明細書で用いるとき「薬学的に許容され得る賦形剤」は、与えられた形態に従う、又は投薬形態若しくは医薬組成物に一貫する、薬学的に許容され得る物質、組成物、又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、混蔵された際に、罹患体に投与された際に本発明の化合物の効力が実質的に減退するような相互作用及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、例えば、十分に高い純度の、薬学的に許容可能なものでなければならない。
【０３０７】
適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、選択された特定の投薬形態に依存して変化するであろう。加えて、適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、それらが組成物において提供し得る特定の機能において選択され得る。例えば、ある薬学的に許容され得る賦形剤は、均一な投薬形態の製造を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、安定した投薬形態の製造を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、一旦患者に投与された際に、本発明の化合物のある器官又は身体の部分から、別の器官、又は身体の部分への運搬又は輸送を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させる能力のために選択され得る。
【０３０８】
適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、味マスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、接着促進剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、１つ以上の機能を提供し、且つ製剤中にどのくらいの量の賦形剤が存在するか及び製剤中に何の他の賦形剤が存在するかに依存する代替機能を提供し得ることは、当業者に理解されるであろう。
【０３０９】
当業者は、当業者が適切な薬学的に許容され得る賦形剤を、本発明における使用に適切な量で選択することを可能にするための本分野の知識および技術を有する。加えて、薬学的に許容され得る賦形剤を記述する当業者に利用可能な多くの資源が存在し、それらは適切な薬学的に許容され得る賦形剤を選択することにおいて有用であり得る。例は、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、医薬品添加物ハンドブック（The Handbook of Pharmaceutical Additives）（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及び医薬品賦形剤ハンドブック（The Handbook of Pharmaceutical excipients）（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）を含む。
【０３１０】
薬学的に許容され得る組成物及びそれらの製剤の調整に用いられる種々の担体は、参照によって全てが本明細書に援用される、レミントン：薬学の科学と実践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）第２１編、２００５、ＤＢトロイ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、及び、製薬技術の百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、Ｊ．スワールブリック及びＪＣボイラン編、１９８８−１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ、に記載されている。望ましくない生物学的作用に起因する、又は薬学的に許容され得る組成物の他の成分の何れかと有害なやり方で相互作用して、本明細書に開示される化合物と不適合である任意の担体を除いて、他の担体は、本発明の範囲内である。
【０３１１】
使用
本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその医薬組成物は、増殖性疾患のような不適切なＦＬＴ３活性によって、特徴づけられる状態を治療することにおいて有用である。ＦＬＴ３活性の増加は、限定されないが、細胞におけるＦＬＴ３の増加又は新たな発現に起因する促進されたＦＬＴ３活性、増加したＦＬＴ３発現又は活性、及び構成的な活性をもたらすＦＬＴ３突然変異を含む。不適切又は異常なＦＬＴ３リガンド及びＦＬＴ３の水準若しくは活性の存在は、本分野でよく知られた方法を用いて決定することができる。
【０３１２】
例えば、異常に高いＦＬＴ３の水準は、商業的に利用可能であるＥＬＩＳＡキットを用いて決定することができる。ＦＬＴ３の水準は、フローサイトメトリー分析、免疫組織化学分析及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術を用いても決定することができる。
【０３１３】
ＦＬＴ３の不適切な活性は、ＦＬＴ３結合の後に起こる１つ以上の活動の増加によって決定することができる：（１）ＦＬＴ３のリン酸化又は自己リン酸化；（２）Ｓｔａｔ５およびＲａｓなどのＦＬＴ３基質のリン酸化；（３）ＰＩ３Ｋなどの関連複合体の活性化；（４）アダプター分子の活性化；及び（５）細胞増殖。これらの活動は、本分野でよく知られた方法によって容易に測定することができる。
【０３１４】
本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、又は医薬組成物は、限定されないが、本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、又は医薬組成物を有効量で罹患体に投与することによって、罹患体における増殖性疾患、状態、又は障害を予防し又は治療することにおいて有用である。当該疾患、状態又は障害は、癌、特に造血系癌、転移性癌、アテローム性動脈硬化症、及び肺線維症を含む。
【０３１５】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、限定されないが：癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄性白血病を含む骨髄系統の造血腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫、及び、例えば、軟組織及び骨の他の肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；並びに、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化細胞腫、甲状腺濾胞性癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む、癌及び転移性癌を含む新生組織形成の治療に有用である。
【０３１６】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、増殖性疾患、自己免疫疾患、腎臓疾患、組織移植拒絶、狼瘡紅斑症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、ＡＭＬ、関節炎、喘息等のような、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）タンパク質キナーゼ媒介性、ｃ−ＫＩＴ突然変異媒介性、及び／又はＦＬＴ３−ＩＴＤ媒介性疾患を治療するための医薬の製造にも有用である。
【０３１７】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）タンパク質キナーゼ媒介、ｃ−ＫＩＴ突然変異及び／又はＦＬＴ３−ＩＴＤ媒介性の疾患の合併症の治療のための医薬の製造において有用である。
【０３１８】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、糖尿病状態、例えば、糖尿病性網膜症及び微小血管症の治療においても有用である。
【０３１９】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、腫瘍における血流の低減においても有用である。
【０３２０】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、腫瘍の転移の低減においても有用である。
【０３２１】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物又は医薬組成物は、伴侶動物、エキゾチックアニマル及び哺乳類、げっ歯類等を含む農業用動物等の獣医学的治療においても有用である。他の実施形態において、動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で用いるとき、本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物は、その薬学的に許容され得る誘導体を含む。
【０３２２】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、本明細書に開示された化合物又は組成物を細胞に接触させることを含むＶＥＧＦＲ又はｃ−Ｍｅｔを発現する細胞の成長を阻害するための医薬の製造にも有用である。成長が阻害される細胞の例は：乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭癌細胞、前立腺癌細胞、リンパ腫細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頸癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨形成性肉腫細胞、腎臓癌細胞、肝細胞癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭頸部扁平上皮癌細胞、メラノーマ細胞又は白血病細胞を含む。
【０３２３】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、本明細書に開示された化合物又は組成物を生物学的試料に接触させることを含む、生物学的試料におけるＶＥＧＦＲ及び／又はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害するための医薬の製造にも有用である。本明細書で使用される用語「生物学的試料」は、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液或いはその抽出物を含む外部の生体サンプルを意味する。生物学的試料におけるキナーゼ活性、特にＶＥＧＦＲ又はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られた様々な目的に有用である。そのような目的の例は、限定されないが、輸血、器官移植、生物標本保管及び生物学的アッセイを含む。
【０３２４】
投与
化合物、その塩、医薬組成物等について複数形を使用する場合、これは、単一の化合物、その塩、医薬組成物等をも意味すると解釈される。
【０３２５】
本明細書に開示された化合物又は組成物を投与することを含む治療方法は、更に、化学療法剤又は抗増殖剤、又は抗炎症剤から選択される追加の治療剤（併用療法）を罹患体に投与することを含んでもよく、追加の治療剤は、治療される疾患に適合可能であり、追加の治療剤は、本明細書に開示された化合物又は組成物と一緒に単一投薬形態で、又は複数投薬形態の一部として化合物又は組成物と別々に投与される。追加の治療剤は、本明細書に開示された化合物と組み合わされて、同時に又は連続して投与され得る。後者の場合、投与は、例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月又は２か月までずらすことができる。
【０３２６】
典型的には、治療的有効投与量は、活性成分の約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌまでの血清濃度を生成すべきである。本明細書に開示した医薬組成物は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇまでの化合物の投薬量を提供するべきである。薬学的単位投与形態は、約１ｍｇから約１０００ｍｇまで、幾つかの実施形態において、１薬学的単位投与形態当たり約１０ｍｇから約５００ｍｇまで、約２０ｍｇから約２５０ｍｇまで又は約２５ｍｇから約１００ｍｇまでの必須活性成分又は必須成分の組み合わせを提供するように調製される。幾つかの実施形態において、薬学的単位投与形態は、約１ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇの必須活性成分を提供するように調製される。幾つかの実施形態において、薬学的単位投与形態は、約５０ｍｇの必須活性成分を提供するように調製される。
【０３２７】
医薬組成物の活性成分は、１度に投与されるか、又は多数の小さな用量に分割され、時間間隔をおいて投与され得る。治療の正確な投与量及び継続時間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、又はｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データから外挿により経験的に決定され得ることが理解される。また、濃度及び投与量値は、緩和すべき状態の重症度によって変化し得ることにも留意すべきである。さらに、任意の特定の治療対象体について、特定の投与計画は、個々の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って時間をかけて調整しなければならないこと、及び本明細書に記載された濃度範囲は例示的なものに過ぎず、範囲を限定するものではなく、特許請求の範囲の組成物の実践であることが理解されるべきである。
【０３２８】
「有効量」又は「有効投与量」は、１つ以上の前述の疾患を治療し、又はその重症度を軽減するために有効な量である。本明細書に開示された方法に従う化合物及び組成物は、障害又は疾患を治療し、又はその重症度を軽減するために有効な任意の量又は任意の投与経路を用いて投与され得る。要求される正確な量は、治療対象体によって、種、年齢及び治療対象体の普通の状態、感染の重症度、特定の薬剤、投与の形式等に依存して変化するであろう。化合物又は組成物は、また、１種類以上の上述した他の治療剤と一緒に投与され得る。
【０３２９】
本明細書に開示された化合物又はその医薬組成物は、移植可能な医療デバイス、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするために使用されてもよい。血管ステントは、例えば、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されてきた。しかしながら、ステント又は他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成又は血小板活性化の危険を有する。これらの望ましくない効果は、デバイスを本明細書に開示された化合物を含む薬学的に許容され得る組成物でプレコーティングすることによって予防又は緩和され得る。
【０３３０】
癌の治療のために罹患体に投与される場合、使用される投薬量は、癌の種類、罹患体の年齢及び普通の状態、投与される特定の化合物、毒性の存在又は水準、或いは薬物によって経験された有害作用、並びに他の要因に依存して変化し得る。適切な投与量範囲の代表例は、最低約０．０１ｍｇ／ｋｇから最高約１００ｍｇ／ｋｇまでである。しかしながら、投与される投薬量は、一般に、医師の裁量に委ねられる。
【０３３１】
治療方法は、好ましくは、本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物を経口的に又は非経口的に送達することによって実行される。本明細書で用いられる用語「非経口」は、静脈内、筋肉内又は腹腔内投与を含む。皮下及び筋肉内形態の非経口投与は、一般的に好ましい。本発明は、本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物を皮下、鼻腔内、直腸内、経皮的又は膣内に送達することによっても実行される。
【０３３２】
本明細書に開示した式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、又は医薬組成物は、吸入によっても投与され得る。「吸入」は、鼻腔内及び経口吸入投与を意味する。このような投与、例えば、エアロゾル処方又は定量吸入器での適切な投与形態は、従来の技術によって調製され得る。
【０３３３】
製剤及び投与
本明細書に開示した式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、又は医薬組成物は、多種多様な薬学的投与形態を調製するのに使用されることができる。固体投与量が経口投与に使用される場合、製剤は、錠剤、堅いゼラチンカプセル、トローチ（lozenge）、トローチ（troche）、ドロップ、ローション等の形態であり得る。個体担体の量は、広範囲に変化するであろうが、一般的には約０．０２５ｍｇから約１ｇまでであろう。経口投与に液体投薬形態が望まれた場合、製剤は、典型的には、シロップ、乳剤、柔らかいゼラチンカプセル、懸濁液又は溶液の形態である。非経口投薬形態が使用される場合、薬剤は、個体又は液体であり得、直接的な投与のために処方されるか、或いは再構成に適したものであり得る。局所投薬形態も含まれる。局所投薬形態の例は、個体、液体及び半固体である。固体は、粉剤、湿布剤等を含む。液体は、溶液、懸濁液及び乳剤を含む。半固体は、クリーム、軟膏、ゲル等を含む。
【０３３４】
局所的に用いられる本明細書に開示された式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその医薬組成物の量は、もちろん、選択された化合物、状態の性質及び重症度によって変化し、医者の裁量に従って変化し得る。代表的な式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の化合物の局所的な投与量は、最低約０．０１ｍｇから最高で約２．０ｇまでであり、１日１回から４回まで、好ましくは１回から２回まで投与される。局所投与における活性成分は、約０．００１％から約１０％ｗ／ｗまで含まれ得る。
【０３３５】
本発明に従うドロップは、無菌の又は無菌でない水又は油溶液又は懸濁液を含み得、任意に殺細菌及び／又は殺菌類剤及び／又は何れかの他の適切な防腐剤を含み、任意に界面活性剤を含む適切な水溶液に活性成分を溶解することによって調製され得る。得られた溶液を、次いで濾過によって精製し、適切な容器に写し、その後、それを密閉し、オートクレーブ又は９８℃〜１００℃に３０分間維持することによって滅菌することができる。或いは、溶液は、濾過滅菌され、無菌的に容器に移され得る。ドロップに含めるのに適している殺細菌及び殺菌類剤の例は、フェニル水銀硝酸塩又は酢酸塩（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及びクロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールを含む。
【０３３６】
本発明に従うローションは、皮膚又は眼への適用に適したものを含む。点眼用ローションは、任意に殺細菌剤を含む無菌の水溶液を含み得、ドロップの調製と同様の方法によって調製され得る。皮膚に適用するためのローション又は塗布薬もまた、アルコール若しくはアセトンのような乾燥を早め皮膚を冷却するための薬剤、及び／又は、グリセロール又はヒマシ油若しくはアラキス油のような油等の保湿剤を含み得る。
【０３３７】
本発明に従うクリーム、軟膏又はペーストは、外用のための、活性成分の半固体製剤である。それらは、活性成分を細かく分割した形態又は粉末形態で、単独で、或いは水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液中で油性又は非油性の基材と混合することによって製造することができる。基材は、硬質、軟質又は流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘液；天然由来の油、例えば、アーモンド、コエンザイムＭ、アラキス、キャスター又はオリーブ油；ウール脂肪又はその誘導体、或いはプロピレングリコール又はマクロゲルのようなアルコールを伴うステアリン又はオレイン酸等の脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤などの任意の適切な界面活性剤を組み込むことができる。天然ガム、セルロース誘導体のような懸濁剤、又はシリカなどの無機物質、及びラノリンのような他の成分もまた含まれ得る。
【０３３８】
本明細書に開示した化合物又は医薬組成物は、コーティング剤の形態において投与されることもでき、適切なコーティングされた移植可能な装置は、当技術分野で知られている。コーティング剤は、典型的には、ハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸及びそれらの混合物のような生体適合性高分子材料である。コーティング剤は、任意に、更に、組成物中に放出制御特性を付与するためのフルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの適切なトップコートによって被覆されていてもよい。化合物は、ビーズのような移植可能な医療デバイス上にコーティングされるか、又はポリマー又は他の分子と一緒に処方されて「薬物デポ」を提供し得、それによって薬物の水溶液の投与よりも長い期間にわたって薬物を放出させることを許容する。
【０３３９】
併用薬
本発明は、１つ以上の化合物又は組成物、又はその薬学的に許容され得る誘導体の、本明細書に記載した疾患及び状態の治療のための他の活性薬剤との併用薬を提供する。
【０３４０】
方法の実施において、経口、非経口又は静脈内送達を含む全身投与、或いは局所又は局所適用のために処方された、治療有効濃度の化合物を含む有効量の化合物又は組成物が、治療される疾患又は障害の症状を示す個体に投与される。量は、疾患を治療し、処置し又は排除する、或いは疾患又は障害の１つ以上の症状を改善し又は排除するのに有効なものである。
【０３４１】
当業者は、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物及び製剤を含む、本明細書に開示された化合物、その同位体、プロドラッグ及び薬学的に許容され得る誘導体は、本明細書の不快症状及び疾患の治療のための併合療法において広く用いられることができることを理解すべきである。従って、本明細書に提供される化合物、その同位体、プロドラッグ及び薬学的に許容され得る誘導体は、前述した本発明における疾患／不快症状を治療するための他の活性薬剤と組み合わせて用いられることが企図される。
【０３４２】
本明細書で提供される化合物、組成物又はその薬学的に許容され得る誘導体は、１種類以上の他の医薬活性薬剤の投与と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。他の活性薬剤は、治療対象体を悩ます増殖性疾患又は癌の治療に特に有用である。
【０３４３】
幾つかの実施形態において、１種類以上の他の活性薬剤は、抗癌剤（例えば、細胞シグナリング阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、キメラ（インターカレート）抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、又は抗ホルモン剤）、ステロイド、メトトレキセート、レフルノミド、抗ＴＮＦ−α剤、カルシニューリンホスファターゼ（カルシニューリン）阻害剤、抗ヒスタミン薬、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−Ａｂｌの非ＡＴＰ競合阻害剤、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤又はそれらの組み合わせから選択される。
【０３４４】
幾つかの実施形態において、１種類以上の他の活性薬剤は：ストレプトゾトシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、ビノレルビン、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、トラベクテジン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシプ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ブスルファン、ジプロピルアミンスルホンエステル、ピポスルファン、ベンジルテパ、カポジキノン類、ウレデパ、アルテレタミン、トレタミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオフォスフォロアミド、トリメチロールメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレアミノキシド、メルファラン、ニューメクロレタミン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロポスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロリンストレプトゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ジブロモマンニトール、ジブロムジルシトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＣ、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトギリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、フルダラビン、チアミプリン、チオグア���ン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、L−アスパラギナーゼ、ドルナーゼアルファ、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド（defofamide）、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンティナン、ロニダミン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ロイコボリン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、レゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２'，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、デフェラシロックス、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴサルチブナトリウム、セリネキサー（selinexor）、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ、又はそれらの組み合わせであり得る。
【０３４５】
幾つかの実施形態において、併用法によって投与される場合、２つの方法がある：１）本発明の化合物又は医薬組成物及び組み合わされ得る他の活性薬剤は、同じ又は異なる別々の製剤として製造され得、同時に又は連続的に投与され得る；同時に投与される場合、第２の薬剤は、第１の薬剤がｉｎ ｖｉｖｏにおいて活性効果を失っていないときに投与される；２）本発明の化合物又は医薬組成物及び組み合わされ得る他の活性薬剤は、同時投与のための単一の製剤として製造され得る。
【０３４６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、癌又は関連疾患に伴う症状又は合併症を治療し又は予防するために使用される併用療法であって、そのような治療を必要とする治療対象体に本発明の化合物又は組成物、或いはその薬学的に許容され得る誘導体、及び１種類以上の他の活性薬剤を投与することを含む方法が提供される。
【０３４７】
幾つかの実施形態において、特に、本明細書には、ＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤及びＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤を含む併用薬が提供される。ＦＬＴ３阻害剤又はＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤としての本発明の化合物、又は組成物、或いはその薬学的に許容され得る誘導体は、１種類以上の他の活性治療剤の投与と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。特に、他の活性治療剤は、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤である。
【０３４８】
幾つかの実施形態において、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤は、デフェラシックス、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシリクリブ、リゴサルチブナトリウム、セリネキサー（selinexor）、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ等である。
【０３４９】
一般的な合成手順
一般的に、本明細書に開示された化合物は、本明細書に記載された方法によって調製され得、置換基は、更に表記がある場合を除いて、上記式（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）に定義したとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。
【０３５０】
当業者は、記載された化学反応は多数の他の本明細書に開示された化合物を調製するために容易に適用され得、本明細書に開示された化合物を調製するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明に従う化合物の合成は、当業者にとって明らかな変更、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の本分野で知られた他の適切な試薬を用いることによって、及び／又は反応条件の慣習的な変更を行うことによって成功裏に実施され得る。或いは、本明細書に開示された又は本分野で知られた他の反応は、他の本明細書に開示された化合物を調製するために適用可能であることが認識されるであろう。
【０３５１】
以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーのような供給業者から購入し、別段の指示がない限りは、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーのような供給業者から購入した。
【０３５２】
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、及びエーテルを、溶媒をナトリウムと還流することによって得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３を、溶媒をＣａＨ２と還流することによって得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ｎ−ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する前に、無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０３５３】
以下に説明する反応は、一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下、或いは乾燥管（別段の言及がない限り）を備えた無水溶媒中において行われ、反応フラスコは、典型的にはゴム栓で塞ぎ、基質及び試薬をシリンジで加えた。ガラス器具は使用前にオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
【０３５４】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、チンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。
【０３５５】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はアセトン−ｄ６（ｐｐｍ単位で報告）、及び参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ核磁気共鳴分光計で記録した。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０３５６】
低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出で、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＨＰＬＣ−Ｍ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、６分、流量：０．６ｍＬ/分、移動相：５％〜９５％（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）中の（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）、ＥＳＩ）によって測定した。
【０３５７】
化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出で、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ ｐｒｅ−ＨＰＬＣ又はＣａｌｅｓｅｐ ｐｕｍｐ ２５０ ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＮＯＶＡＳＥＰ ５０/８０ｍｍ ＤＡＣ）により評価した。
【０３５８】
本明細書を通じて、以下の略号が使用されている：
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
Ｂｒ２    臭素
ＢＢｒ３    三臭化ホウ素
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＫ    カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＣＨＣｌ３   クロロホルム
ＣＤＣｌ３   重水素化クロロホルム
ＣｕＩ    ヨウ化第一銅
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ   Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ   Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＣＤ３ＯＤ   メタノール−ｄ、重水素化メタノール
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ    トリエチルアミン
Ｈ２  水素
Ｈ２Ｏ２    過酸化水素
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
Ｆｅ    鉄
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ    メタノール
ｍＬ、ｍｌ    ミリリットル
Ｎ２    窒素
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２    塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭素
ＭＣＰＢＡ    ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＲＴ、ｒｔ    室温
Ｒｔ    保持時間
ＳＥＭＣｌ    塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＮＩＳ    Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＢＳ   Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｈ２Ｏ    水
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
ＰＥ    石油エーテル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸。
【０３５９】
中間体の合成
中間体（９ａ）及び（１２ａ）の合成
【化４５】
0006665154.tif 000066
【０３６０】
化合物（９ａ）及び（１２ａ）は、以下の工程により、化合物（６ａ）から調製することができる。化合物（６ａ）は、ベンジルアルコール及び水素化ナトリウムと反応して、Ｎ２雰囲気下、氷水浴中で化合物（７ａ）及び化合物（１０ａ）を生成し得る。化合物（７ａ）と化合物（１０ａ）の分離及び精製後、化合物（７ａ）と化合物（１０ａ）は、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化により、それぞれ、化合物（８ａ）及び化合物（１１ａ）に変換され得、ついで化合物（８ａ）及び化合物（１１ａ）は、それぞれＮＩＳと反応して、ヨウ素化により化合物（９ａ）及び化合物（１２ａ）を生成し得る。
【０３６１】
中間体（１４ａ）の合成
【化４６】
0006665154.tif 000067
【０３６２】
化合物（１４ａ）は、以下の工程により、化合物（１３ａ）から調製することができる。化合物（１３ａ）は、ＮＩＳと反応して化合物（１４ａ）を生成し得る。
【化４７】
0006665154.tif 000068
【０３６３】
化合物（６ｂ）は、以下の工程により、化合物（１５ａ）から調製することができ、ここで、各Ｒ０は、本明細書で定義したものである。化合物（１５ａ）は、強塩基の存在下、アセトニトリル中で化合物（１６ａ）に変換され得る。化合物（１６ａ）は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、閉環により化合物（１７ａ）を生成し得る。化合物（１７ａ）は、クロロギ酸フェニルと反応して、化合物（６ｂ）を生成し得る。
【化４８】
0006665154.tif 000069
【０３６４】
化合物（５）は、中間体（５）の合成スキーム１に例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１）は、化合物（２）と反応して、塩基の存在下に化合物（３）を生成し得る。化合物（３）は、化合物（４）と反応して、触媒の存在下に、化合物（５）を生成し得る。
【化４９】
0006665154.tif 000070
【０３６５】
化合物（５）は、中間体（５）の合成スキーム２に例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１）は、化合物（４）と反応して、触媒の存在下に化合物（１９）を生成し得る。化合物（１９）は、化合物（２）と反応して、塩基の存在下に、化合物（５）を生成し得る。
【化５０】
0006665154.tif 000071
【０３６６】
化合物（５）は、中間体（５）の合成スキーム３に例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１）は、化合物（１０）と反応して、光延反応により化合物（３）を生成し得る。化合物（３）は、化合物（１４）と反応して、触媒の存在下に、化合物（３３）を生成し得る。ついで、化合物（３３）は、還元されて、化合物（５）を生成し得る。
【化５１】
0006665154.tif 000072
【０３６７】
化合物（１１）は、中間体（１１）の合成スキームに例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（８）は、化合物（４）と反応して、（９）を生成し得る。化合物（９）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に、化合物（１１）を生成し得る。
【化５２】
0006665154.tif 000073
【０３６８】
化合物（１７）は、中間体（１７）の合成スキームに例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１３）は、化合物（１４）と反応して、パラジウム触媒の存在下に、化合物（１５）を生成し得る。化合物（１５）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に、化合物（１６）を生成し得、化合物（１６）は、還元されて化合物（１７）を生成し得る。
【化５３】
0006665154.tif 000074
【０３６９】
化合物（２３）は、中間体（２３）の合成スキームに例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（２０）は、化合物（１４）と反応して、触媒の存在下に、化合物（２１）を生成し得る。化合物（２１）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に、化合物（２２）を生成し得、化合物（２２）は、還元されて化合物（２３）を生成し得る。
【化５４】
0006665154.tif 000075
【０３７０】
化合物（２７）は、中間体（２７）の合成スキームに例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（２５）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に、化合物（２６）を生成し得る。化合物（２６）は、化合物（４）と反応して、触媒の存在下に、化合物（２７）を生成し得る。
【化５５】
0006665154.tif 000076
【０３７１】
化合物（３１）は、中間体（３１）の合成スキームに例解した方法により調製することができ、ここで、各ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（２９）は、化合物（２）と反応して、塩基の存在下に、化合物（３０）を生成し得る。化合物（３０）は、化合物（４）と反応して、触媒の存在下に、化合物（３１）を生成し得る。
【化５６】
0006665154.tif 000077
【０３７２】
化合物（５ｂ）は、中間体（５ｂ）の合成スキーム１に例解した方法により調製することができ、ここで、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１ｂ）は、化合物（２）と反応して、塩基の存在下に、化合物（３ｂ）を生成し得る。化合物（３ｂ）は、化合物（４ｂ）と反応して、触媒の存在下に、化合物（５ｂ）を生成し得る。
【化５７】
0006665154.tif 000078
【０３７３】
化合物（５ｂ）は、中間体（５ｂ）の合成スキーム２に例解した方法により調製することができ、ここで、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１ｂ）は、化合物（４ｂ）と反応して、触媒の存在下に、化合物（１９ｂ）を生成し得る。化合物（１９ｂ）は、化合物（２）と反応して、塩基の存在下に、化合物（５ｂ）を生成し得る。
【化５８】
0006665154.tif 000079
【０３７４】
化合物（５ｂ）は、中間体（５ｂ）の合成スキーム３に例解した方法により調製することができ、ここで、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１ｂ）は、化合物（１０）と反応して、光延反応により化合物（３ｂ）を生成し得る。化合物（３ｂ）は、化合物（１４ｂ）と反応して、触媒の存在下に、化合物（３３ｂ）を生成し得、化合物（３３ｂ）は、還元されて化合物（５ｂ）を生成し得る。
【化５９】
0006665154.tif 000080
【０３７５】
化合物（５ｂ）は、中間体（５ｂ）の合成スキーム４に例解した方法により調製することができ、ここで、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１ｂ）は、化合物（１４ｂ）と反応して、パラジウム触媒の存在下に化合物（１５ｂ）を生成し得る。化合物（１５ｂ）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に、化合物（３３ｂ）を生成し得る。化合物（３３ｂ）は、還元されて化合物（５ｂ）を生成し得る。
【化６０】
0006665154.tif 000081
【０３７６】
化合物（５ｂ）は、中間体（５ｂ）の合成スキーム５に例解した方法により調製することができ、ここで、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１ｂ）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に化合物（３ｂ）を生成し得る。化合物（３ｂ）は、化合物（４ｂ）と反応して、触媒の存在下に、化合物（５ｂ）を生成し得る。
【化６１】
0006665154.tif 000082
【０３７７】
化合物（５ｂ）は、中間体（５ｂ）の合成スキーム６に例解した方法により調製することができ、ここで、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１ｂ）は、化合物（４ｂ）と反応して、触媒の存在下に化合物（１５ｂ）を生成し得る。化合物（１５ｂ）は、化合物（１０）と反応して、塩基の存在下に、化合物（５ｂ）を生成し得る。
【化６２】
0006665154.tif 000083
【０３７８】
化合物（７ｂ）は、スキーム１に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（５ｂ）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（７ｂ）を生成し得る。
【化６３】
0006665154.tif 000084
【０３７９】
化合物（７ｃ）は、スキーム２に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｌ、ｎ、環Ｋ、環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（５ｂ）は、化合物（６ｄ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（７ｃ）を生成し得る。
【化６４】
0006665154.tif 000085
【０３８０】
化合物（１８）は、スキーム３に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１７）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（１８）を生成し得る。
【化６５】
0006665154.tif 000086
【０３８１】
化合物（７）は、スキーム４に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（５）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（７）を生成し得る。
【化６６】
0006665154.tif 000087
【０３８２】
化合物（２４）は、スキーム５に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（２３）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（２４）を生成し得る。
【化６７】
0006665154.tif 000088
【０３８３】
化合物（２８）は、スキーム６に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（２７）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（２８）を生成し得る。
【化６８】
0006665154.tif 000089
【０３８４】
化合物（３２）は、スキーム７に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（３１）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（３２）を生成し得る。
【化６９】
0006665154.tif 000090
【０３８５】
化合物（１２）は、スキーム８に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１１）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（１２）を生成し得る。
【化７０】
0006665154.tif 000091
【０３８６】
化合物（７）は、スキーム９に例解した方法により調製することができ、ここで、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（３）は、触媒の存在下にアセトニトリルと反応して、化合物（３５）を生成し得る。化合物（３４）は、化合物（３５）及び化合物（６）と反応して、ワンポット反応により目的化合物（７）を生成し得る。
【化７１】
0006665154.tif 000092
【０３８７】
化合物（７ａ）は、スキーム１０に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各ａ、ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（５）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、目的化合物（７ａ）を生成し得る。
【化７２】
0006665154.tif 000093
【０３８８】
化合物（７ｂ）は、スキーム１１に例解した方法により調製することができ、ここで、各Ｒ００は、独立に、メチル又はＲ０であり、各Ｒ０、環Ｅ、環Ａ、ａ、ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びｎは、本明細書で定義したものである。化合物（１１ｂ）は、化合物（８ｂ）と反応して、塩基の存在下に、化合物（１２ｂ）を生成し得る。化合物（１２ｂ）は、化合物（１４ｂ）と反応して、触媒の存在下に、化合物（９ｂ）を生成し得る。化合物（９ｂ）は、還元されて、化合物（１０ｂ）を生成し得る。化合物（１０ｂ）は、化合物（６ｃ）と反応して、塩基の存在下に、化合物（１１ｂ）を生成し得る。化合物（１１ｂ）は、アセトニトリルと反応して、塩基（塩基は、炭酸カリウムであり得るが、それに限定されない）の存在下での閉環により目的化合物（７ａ）を生成し得る。
【０３８９】
本明細書に開示されたスキーム１〜１１の目的化合物は、酸化されてそのＮ−オキシドを生成することができる。
【０３９０】
以下の例は、本発明を更に例解するために提供されている。しかしながら、これらの例は、本発明の範囲を限定するように使用されるべきではない。
【０３９１】
例
例１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化７３】
0006665154.tif 000094
【０３９２】
工程１）４−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン
２５０ｍＬの一口フラスコに、２−フルオロ−４−ヨードフェノール（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルモルホリン（３．４２ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）を順番に添加し、次いで、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を５時間還流した。原材料が完全に消費されるまで反応をＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を室温へと冷却した。得られた混合物を濾過して固体を取り除き、濾液を真空濃縮した。残分をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で一度、次いで、水（５０ｍＬ）で一度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、標題の化合物を灰白色の固体として得た（５．４g、７０．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６６．０［Ｍ＋１］＋。
【０３９３】
工程２）４−（（３−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−エチニルアニリン（０．９６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら順番に添加した。添加の後、反応混合物を室温で一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌した。原材料が完全に消費されるまで反応をＴＬＣでモニターし、次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを少量のＴＨＦで洗浄し、併せた濾液を真空濃縮した。残分をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で一度、及び水（１００ｍＬ）で一度洗浄し、次いで、乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．０ｇ、６８．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５５．２［Ｍ＋１］＋。
【０３９４】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（（３−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（０．７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．２９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら順番に添加し、次いで、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を添加した。添加の後、反応混合物を４５℃で一晩還流した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、反応混合物を室温へと冷却し、有機層を水（１０ｍＬ×１）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ×１）で順番に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）で精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（４６８ｍｇ、４５．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２１．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３９５】
例２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化７４】
0006665154.tif 000095
【０３９６】
工程１）４−（３−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン
２−クロロ−４−ヨードフェノール（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルモルホリン（１．４１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を灰白色の固体として調製した（２．４６ｇ、８２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８２．０［Ｍ＋１］＋。
【０３９７】
工程２）４−（（３−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（３−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（１．２３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（１．４９ｇ、７６．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋１］＋。
【０３９８】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（３−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（０．７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．２３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（１４６ｍｇ、１４．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋１］＋１；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】
例３
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化７５】
0006665154.tif 000096
【０４００】
工程１）４−（３−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）モルホリン
２−トリフルオロメチル−４−ヨードフェノール（３．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルモルホリン（１．６４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の油として調製した（３．１g、７１．７６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋１］＋。
【０４０１】
工程２）４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン
４−（３−（２−トリフルオロメチル−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン（２．６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（１．４７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄色の固体として調製した（１．９ｇ、７５．０４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０２】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（３−トリフルオロメチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（０．９５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．５３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（３０２ｍｇ、２２．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４０３】
例４
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化７６】
0006665154.tif 000097
【０４０４】
工程１）４−（３−（３−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン
３−フルオロ−４−ヨードフェノール（４．０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルモルホリン（２．７４ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の油として調製した（４．０ｇ、６５．１９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６６．０［Ｍ＋１］＋。
【０４０５】
工程２）４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（３−（３−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン（３．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（２．１８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄色の固体として調製した（２．５６ｇ、７７．５７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５５．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．４６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（２１０ｍｇ、１７．８７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２１．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４０７】
例５
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（２−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化７７】
0006665154.tif 000098
【０４０８】
工程１）４−（３−（３−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン
３−クロロ−４−ヨードフェノール（２．７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルモルホリン（１．７３ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（３．６ｇ、８９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８２．０［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
工程２）４−（（２−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（３−（３−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン（２．６５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（１．６２ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の固体として調製した（７００ｍｇ、２７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１０】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（２−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（２−クロロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（６９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．２１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（３６９ｍｇ、３６．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０４１１】
例６
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化７８】
0006665154.tif 000099
【０４１２】
工程１）４−（（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−エチニルアニリン（２．６２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら順番に添加した。添加の後、反応混合物を室温でＮ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを少量のＴＨＦでで洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（１．９８ｇ、８２．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６９．０［Ｍ＋１］＋。
【０４１３】
工程２）４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン（１．４７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシプロピルモルホリン（１．５２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次の日に、ＴＬＣによってモニターされた反応は完了しておらず、次いで、混合物に、Ｎ−ヒドロキシプロピルモルホリン（１．０ｇ）及び炭酸セシウム（１．５ｇ）を添加し、次いで、混合物を９０℃へと加熱し、６時間撹拌した。原材料が完全に消費されるまで、反応混合物を室温へと冷却し、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を水（５０ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で順番に洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、標題の化合物を黄褐色の油として得た（０．４２ｇ、２０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１４】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．４３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を灰白色の固体として調製した（９０ｍｇ、３０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０４１５】
例７
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化７９】
0006665154.tif 000100
【０４１６】
工程１）６−クロロ−３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２５０ｍＬの一口フラスコに、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０ｍＬ）を添加し、次いで、４−ニトロフェニルアセチレン（２．２９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９１２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６８０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら室温で順番に添加した。添加の後、反応混合物を９５℃で一晩還流した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを少量のＴＨＦで洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２．７ｇ、７０．１３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９９．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１７】
工程２）４−（３−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）プロピル）モルホリン
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシプロピルモルホリン（０．９５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃へと冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（８３０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、反応混合物を２０分間室温で撹拌し、次いで、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、次いで、反応混合物を室温へと加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、水（２．０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空化で取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（９１０ｍｇ、６０．６７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１８】
工程３）４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）アニリン
２５０ｍＬの一口フラスコに、４−（３−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、亜鉛粉末（１．４５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．４８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）攪拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を５時間還流した。ＴＬＣによってモニターされた原材料が完全に消費された後、得られた混合物を濾過し、それが熱いうちにすぐに、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．８ｍｇ、９４．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１９】
工程４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン −３−イル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）アニリン（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．１５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（３８５ｍｇ、３３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ 、４Ｈ）、２．６２（ｍ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０４２０】
例８
１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）−２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化８０】
0006665154.tif 000101
【０４２１】
工程１）４−（（４−アミノフェニル）エチニル）−３−フルオロフェノール
３−フルオロ−４−ヨードフェノール（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（２．９５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、例６の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を黄色の固体として調製した（１．６３ｇ、５７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２２】
工程２）４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）−２−フルオロフェニル）エチニル）アニリン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（（４−アミノフェニル）エチニル）−３−フルオロフェノール（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、６−（３−クロロプロピル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を８５℃で一晩還流した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．３２ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２３】
工程３）１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）−２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）−２−フルオロフェニル）エチニル）アニリン（０．３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（１４０ｍｇ、３１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４７．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０４２４】
例９
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（８−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化８１】
0006665154.tif 000102
【０４２５】
工程１）８−（ベンジルオキシ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、水素化ナトリウム（０．２５ｇ）を氷水浴中でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４６２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加した。反応混合物を室温へとゆっくりと加温し、１時間撹拌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し。有機層を水（５０ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を油として得た（０．２６ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６０．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２６】
工程２）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール
メタノール（６０ｍＬ）中の８−（ベンジルオキシ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２ｇ、１０％）をＨ２雰囲気下で添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。原材料が完全に消費されるまで反応をＴＬＣでモニターし、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮し、完全に乾燥し、標題の化合物を灰色の固体として得て（０．３３ｇ、９１％）、それを直接に次の工程で用いた。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１３６．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
工程３）３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール
クロロホルム（５０ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４５g、７８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６１．９［Ｍ＋１］＋。
【０４２８】
工程４）３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール
二口フラスコに３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（０．２３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順番に添加し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を３時間還流し、次いで、原材料が完全に消費されるまで反応をＴＬＣでモニターした。得られた混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を油として得た（１６０ｍｇ、７５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２９】
工程５）４−（２−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）オキシ）エチル）モルホリン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃へと加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を油として得た（０．１５ｇ、７６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３０】
工程６）４−（（８−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）アニリン
混合溶液（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝３／１、１６ｍＬ）中の４−（２−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）オキシ）エチル）モルホリン（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アンモニウム（０．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃へと加熱し、３時間還流した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、、得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を油として得た（７５ｍｇ、９１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３１】
工程７）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（８−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
アセトニトリル中の４−（（８−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）アニリン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（３０ｍｇ、５１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０４３２】
例１０
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化８２】
0006665154.tif 000103
【０４３３】
工程１）３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オール
６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（０．４５ｇ、７８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６１．９［Ｍ＋１］＋。
【０４３４】
工程２）３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オール
３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（０．２３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（１６０ｍｇ、７５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
工程３）４−（２−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）エチル）モルホリン
３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オール（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（０．１５ｇ、７５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３６】
工程４）４−（（６−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）アニリン
４−（２−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）エチル）モルホリン（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程６に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（７５ｍｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３７】
工程５）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（６−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エチニル）アニリン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及フェニルＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（３０ｍｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（q、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４３８】
例１１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化８３】
0006665154.tif 000104
【０４３９】
工程１）４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール
４−ヨードフェノール（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（１０．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＴＥＡ（６０ｍＬ）を用いて、例６の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（５．４ｇ、５７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１０．２［Ｍ＋１］＋。
【０４４０】
工程２）４−（（４−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール（２００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（４ａＲ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール（２３３．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９７．４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０ｍｇ）を用いて、例８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（３２５ｍｇ、６１．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７９．５［Ｍ＋１］＋。
【０４４１】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（２３２．８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３５．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（２５ｍｇ、１８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８７（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４４２】
例１２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化８４】
0006665154.tif 000105
【０４４３】
工程１）４−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン（２７５．４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９４．３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０ｍｇ）を用いて、例８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（２９６ｍｇ、６３．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３６．３［Ｍ＋１］＋。
【０４４４】
工程２）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１０３．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（２５ｍｇ、４２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝３３．８Ｈｚ、１０Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０４４５】
例１３
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化８５】
0006665154.tif 000106
【０４４６】
工程１）４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（３０３．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９４．３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０ｍｇ）を用いて、例８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（２７５ｍｇ、５５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５０．３［Ｍ＋１］＋。
【０４４７】
工程２）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（２２３．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（１４０ｍｇ、４７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１６．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、９Ｈ）、２．１３−１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０４４８】
例１４
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ピぺリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化８６】
0006665154.tif 000107
【０４４９】
工程１）４−（（４−（２−（４−ジメチルアミノピぺリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−４−ジメチルアミノピぺリジン（３２３．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９４．３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０ｍｇ）を用いて、例８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（２６３ｍｇ、５２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５０】
工程２）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ピぺリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（２−（４−ジメチルアミノピぺリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１０７．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（２７ｍｇ、１８．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３０．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、５Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
【０４５１】
例１５
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（７−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化８７】
0006665154.tif 000108
【０４５２】
工程１）７−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に水（２５ｍＬ）を添加し、多くの固体が沈殿した。得られた混合物を更に１５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、標題の化合物を灰白色の固体として得た（４．８ｇ、８８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７９．９［Ｍ＋１］＋。
【０４５３】
工程２）４−（３−（（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン
５０ｍＬの一口フラスコにｔ−ＢｕＯＫ（０．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃へと冷却し、Ｎ−ヒドロキシプロピルモルホリン（０．７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと添加し、次いで、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物の温度を１０℃以下に維持したまま、混合物に７−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、反応混合物を０℃でで２時間撹拌した。得られた混合物を水で（５０ｍＬ）クエンチし、真空濃縮した。残分をに溶解しジクロロメタン（３００ｍＬ）、混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得て（１．３ｇ、９４％）、それを更なる精製をせずに直接に次の工程に用いた。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋１］＋。
【０４５４】
工程３）４−（（７−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン
４−（３−（（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（０．３１ｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５５】
工程４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（７−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（（７−（３−モルホリノプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０／１）で精製し、更に分取ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６５ｍｇ、１４．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２２．８、８．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、４Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４５６】
例１６
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（７−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化８８】
0006665154.tif 000109
【０４５７】
工程１）４−（２−（（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ）エチル）モルホリン
ｔ−ＢｕＯＫ（０．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．７１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（０．９８ｇ、７３％）、それを更なる精製をせずに直接に次の工程に用いた。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０４５８】
工程２）４−（（７−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン
４−（２−（（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）オキシ）エチル）モルホリン（３．７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（０．２２ｇ、６１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５９】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（７−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（７−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）エチニル）アニリン（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバ（０．２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（８５ｍｇ、２７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３０．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１６（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、４Ｈ）、３．０４（q、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４６０】
例１７
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
【化８９】
0006665154.tif 000110
【０４６１】
工程１）４−（３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン
２−ヒドロキシ−５−ヨードピリジン（５．０ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、炭酸セシウム（１１．０６ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）及び４−（３−クロロプロピル）モルホリン（４．４２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）によって精製し、標題の化合物を淡緑色の固体として得た（６．５ｇ、８３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６２】
工程２）４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）ピリジン−３−イル）エチニル）アニリン
４−（３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（０．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３５ｇ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の粘着性の固体として調製した（０．３５ｇ、３８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６３】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）尿素
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（（６−（３−モルホリノプロポキシ）ピリジン−３−イル）エチニル）アニリン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した次いで、一晩還流した。ＴＬＣによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物を真空濃縮し、粗生成物を得て（３５０ｍｇ）、それを分取ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１８０ｍｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０４．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４６４】
例１８
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−クロロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化９０】
0006665154.tif 000111
【０４６５】
工程１）５−（（４−アミノフェニル）エチニル）−２−クロロフェノール
２５０ｍＬの三口フラスコに、２−クロロ−５−ヨードフェノール（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（２．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＴＨＦ（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）をシリンジによってＮ２雰囲気下で添加し、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１．２ｇ、４９．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６６】
工程２）４−（（４−クロロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の５−（（４−アミノフェニル）エチニル）−２−クロロフェノール（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロプロピル）モルホリン（４１０．１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（８６９．４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（５１５ｍｇ、６７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７１．８［Ｍ＋１］＋。
【０４６７】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−クロロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−クロロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（２１０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（１００ｍｇ、３５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７３．２［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０４６８】
例１９
１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化９１】
0006665154.tif 000112
【０４６９】
工程１）４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール（２００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、６−（３−クロロプロピル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（２１７．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（３９７．４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（１８５ｍｇ、５３．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６３．３［Ｍ＋１］＋。
【０４７０】
工程２）１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１１６．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（８０ｍｇ、５２．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝２５．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、９Ｈ）。
【０４７１】
例２０
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化９２】
0006665154.tif 000113
【０４７２】
工程１）４−（（４−アミノフェニル）エチニル）−２−メトキシフェノール
２−メトキシ−４−ヨードフェノール（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（２．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）を用いて、例１８の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の固体として調製した（１．６３ｇ、６９．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４７３】
工程２）４−（（３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（（４−アミノフェニル）エチニル）−２−メトキシフェノール（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）モルホリン（４１４．０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２９．９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３０ｍｇ）を用いて、例１８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（２１５ｍｇ、４７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６７．４［Ｍ＋１］＋。
【０４７４】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（２１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（２３１．４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（５０ｍｇ、１６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０４７５】
例２１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化９３】
0006665154.tif 000114
【０４７６】
工程１）４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノール
二口フラスコに４−ヨードフェノール（０．８６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（０．８５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を３回再充填した。次いで、混合物にトルエン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．５６ｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋１］＋。
【０４７７】
工程２）４−（３−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）モルホリン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノール（０．７１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（０．９７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びテトラエチルアンモニウムヨージド（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温へと冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、題の化合物を赤褐色の固体として得た（１．０６ｇ、９８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６７．３［Ｍ＋１］＋。
【０４７８】
工程３）４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝４／１、２５ｍＬ）中の４−（３−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）モルホリン（１．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１．８９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．６２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、濾過し、固体を取り除いた。濾液を真空濃縮し、残分にジクロロメタン（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を分割した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．４３ｇ、４４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３７．３［Ｍ＋１］＋。
【０４７９】
工程４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（０．４３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を順番に室温で添加し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を少量ずつ攪拌しながら添加した。反応混合物を一晩還流し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３１５ｍｇ、４９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０３．４［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ、６Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４８０】
例２２
１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化９４】
0006665154.tif 000115
【０４８１】
工程１）４−（（４−（３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（（４−アミノフェニル）エチニル）フェノール（１００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−（３−クロロプロピル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタン（９９．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（１９４．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３０ｍｇ）を用いて、例８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（９０ｍｇ、５６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４９．５［Ｍ＋１］＋。
【０４８２】
工程２）１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
４−（（４−（３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）プロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１０３．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（２２ｍｇ、１７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．４［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、６Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．２、１１．９、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４８３】
例２３
１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロポキシ）−３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化９５】
0006665154.tif 000116
【０４８４】
工程１）３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロパン−１−オール
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３−ブロモ−１−プロパノール（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、標題の化合物を得た（１．１ｇ、６６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１５８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４８５】
工程２）６−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロパン−１−オール（２．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．１７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードフェノール（３．７８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温へとゆっくりと加温し、一晩撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を得た（３．０ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４８６】
工程３）６−（３−（２−フルオロ−４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
二口フラスコに６−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロピル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（８５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を３回再充填した。次いで、混合物にトルエン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物を９０℃５時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１００ｍｇ、６５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋１］＋。
【０４８７】
工程４）４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロポキシ）−３−フルオロフェニル）エチニル）アニリン
混合溶媒（（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝３／１、２０ｍＬ）中の６−（３−（２−フルオロ−４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アンモニウム（０．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃へと加熱し、３時間還流し、次いで、真空濃縮した。残分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）によって中和し、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を油として得た（９０ｍｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６７．２［Ｍ＋１］＋。
【０４８８】
工程５）１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロポキシ）−３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロポキシ）−３−フルオロフェニル）エチニル）アニリン（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（２００ｍｇ、４０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９３−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４８９】
例２４
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化９６】
0006665154.tif 000117
【０４９０】
工程１）（４ａＲ，７ａＳ）−６−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）エチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール
４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノール（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（４ａＲ，７ａＳ）−６−（２−クロロエチル）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を用いて、例１８の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した（０．４３ｇ、５５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９５．２［Ｍ＋１］＋。
【０４９１】
工程２）４−（（４−（２−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）アニリン
（４ａＲ，７ａＳ）−６−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）エチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．２１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝４／１、２５ｍＬ）を用いて、例２１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（３００ｍｇ、７５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋１］＋。
【０４９２】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（２−（（４ａＲ，７ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６（３Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（０．２２ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３１．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（p、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．３、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４９３】
例２５
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化９７】
0006665154.tif 000118
【０４９４】
工程１）４−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）エチル）モルホリン
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノール（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を添加し。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（０．４６ｇ、６５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋１］＋。
【０４９５】
工程２）４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エチニル）アニリン
混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝４／１、２５ｍＬ）中の４−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）エチル）モルホリン（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。得られた混合物を濾過し、固体を取り除き、濾液を真空濃縮した。残分に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分割した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（３３５ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋１］＋。
【０４９６】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（３３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を４０時間還流し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２８０ｍｇ、５５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、６Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０４９７】
例２６
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化９８】
0006665154.tif 000119
【０４９８】
工程１）４−（２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン
２−トリフルオロメチル−４−ヨードフェノール（５７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７０ｍＬ）、クロロエチルモルホリン（３６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（６８１ｍｇ、８５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０２．８［Ｍ＋１］＋。
【０４９９】
工程２）４−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン
４−（２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（２９４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（３１５ｍｇ、７０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２０．９［Ｍ＋１］＋。
【０５００】
工程３）４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン
４−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝３／１、１６ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（１３５ｍｇ、７５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９１．３［Ｍ＋１］＋。
【０５０１】
工程４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（２−モルホリノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（１００ｍｇ、３８．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０５０２】
例２７
１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化９９】
0006665154.tif 000120
【０５０３】
工程１）１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−４−ヨードフェノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン（１９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌しながら還流した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮した。残分に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／５）によって精製し、標題の化合物を油として得た（２７６ｍｇ、７５．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋１］＋。
【０５０４】
工程２）１−（３−クロロプロポキシ）−４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（５９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（６３５ｍｇ、８２．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８４．３［Ｍ＋１］＋。
【０５０５】
工程３）４−（（４−（３−クロロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン
１−（３−クロロプロポキシ）−４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝３／１、１２０ｍＬ）、塩化アンモニウム（８３０ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（４３８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（２７５ｍｇ、７４．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋１］＋。
【０５０６】
工程４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−クロロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（３−クロロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（２６２ｍｇ、５０．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２０．５［Ｍ＋１］＋。
【０５０７】
工程５）１−（４−（（４−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）尿素
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−クロロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮した。残分に水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７７ｍｇ、７０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８３．１［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、４Ｈ）。
【０５０８】
例２８
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１００】
0006665154.tif 000121
【０５０９】
工程１）１−（３−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
２−トリフルオロメチル−４−ヨードフェノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（３２０ｍｇ、７１．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８．９［Ｍ＋１］＋。
【０５１０】
工程２）１−メチル−４−（３−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン
１−（３−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ニトロフェニルアセチレン（４８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（６５０ｍｇ、８８．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋１］＋。
【０５１１】
工程３）４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン
１−メチル−４−（３−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）ピペラジン（７００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）＝３／１、１６０ｍＬ）、塩化アンモニウム（８３０ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（４３８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（４２０ｍｇ、６４．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１８．３［Ｍ＋１］＋。
【０５１２】
工程４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
４−（（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）アニリン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した（４０ｍｇ、２８．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８４．５［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５１３】
例２９〜４４
以下の例２９〜４４の化合物は、スキーム２に従う適切な出発物質を用いて調製することができる。
【表Ａ−１】
0006665154.tif 000122
【０５１４】
【表Ａ−２】
0006665154.tif 000123
【０５１５】
例４５〜７２
以下の例４５〜７２の化合物は、スキーム１１に従う適切な出発物質を用いて調製することができる。
【表Ｂ−１】
0006665154.tif 000124
【０５１６】
【表Ｂ−２】
0006665154.tif 000125
【０５１７】
【表Ｂ−３】
0006665154.tif 000126
【０５１８】
例７３〜７８
以下の例７２〜７８の化合物は、スキーム２に従う適切な出発物質を用いて調製することができる。
【表Ｃ】
0006665154.tif 000127
【０５１９】
例７９
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−メトキシ−４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１０１】
0006665154.tif 000128
【０５２０】
工程１）４−（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン
４−ヨードフェノール（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（４２ｇ、３００ｍｍｏｌ）及び４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１４．９ｇ、９１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を調製し、反応混合物を真空濃縮し、標題の化合物を得て（３０ｇ、９５％）、それを直接に次の工程に用いた。
【０５２１】
工程２）４−（３−（４−エチニルフェノキシ）プロピル）モルホリン
２５０ｍＬ二口フラスコに、４−（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）モルホリン（１５．０ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を３回再充填した。次いで、アセトニトリル（５００ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ）をシリンジでＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、真空濃縮した。残分を無水メタノール（５００ｍＬ）に溶解し、混合物に炭酸カリウム（２５ｇ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分を水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）で精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（７．１ｇ、６７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４６．２［Ｍ＋１］＋。
【０５２２】
工程３）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−メトキシ−４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
二口フラスコに４−ヨード−２−メトキシアニリン（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び４−（３−（４−エチニルフェノキシ）プロピル）モルホリン（０．１９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を３回再充填した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌し、次いで、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を５時間還流し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）で精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１６ｇ、５８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０５２３】
例８０
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−シアノ−４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１０２】
0006665154.tif 000129
【０５２４】
２−アミノ−５−ヨード−ベンゾニトリル（５９．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−エチニルフェノキシ）プロピル）モルホリン（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、例７９の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（９０ｍｇ、７０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２８．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１０．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０５２５】
例８１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１０３】
0006665154.tif 000130
【０５２６】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−エチニルフェノキシ）プロピル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１００質量％）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、例７９の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（１３０ｍｇ、５９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２１．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、５．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０５２７】
例８２
４−（３−（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）モルホリン４−オキシド
【化１０４】
0006665154.tif 000131
【０５２８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素（５６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭＣＰＢＡ（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２１．２、９．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．８８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝２４．５、１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（dt、Ｊ＝１１．７、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０５２９】
例８３
４−（３−（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）エチニル）−３−フルオロフェノキシ）プロピル）モルホリン４−オキシド
【化１０５】
0006665154.tif 000132
【０５３０】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素（１８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びＭＣＰＢＡ（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、例８２に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（０．１３ｇ、７０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２８．２、８．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．０９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２９−３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０５３１】
例８４
１−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１０６】
0006665154.tif 000133
【０５３２】
工程１）（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（３−アミノイソキサゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロギ酸フェニル（１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２ｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３３】
工程２）１−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、例２１の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（０．１ｇ、３３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、８．４Ｈｚ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７−２．２９（ｍ、６Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０５３４】
例８５
１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化１０７】
0006665154.tif 000134
【０５３５】
４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（２５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を用いて、例２１の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（０．１７ｇ、４５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（dt、Ｊ＝１７．９、６．２Ｈｚ、５Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、９．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０５３６】
例８６
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１０８】
0006665154.tif 000135
【０５３７】
工程１）４−メチルベンゼンスルホン酸４−ヨード−２−メトキシフェニル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メトキシフェノール（５１３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、希釈した塩酸（２０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分を完全に乾燥し、標題の化合物を油として得た（０．７８ｇ、９４％）。
【０５３８】
工程２）４−メチルベンゼンスルホン酸２−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸４−ヨード−２−メトキシフェニル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液に、ＢＢｒ３（２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を−７０℃で３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）クエンチした。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を油として得た（０．２４ｇ、８３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０５３９】
工程３）４−メチルベンゼンスルホン酸４−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸２−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル（１５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した標題の化合物を油として得た（０．１９ｇ、９０％）。
【０５４０】
工程４）４−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェノール
混合溶媒（エタノール／水（ｖ／ｖ）＝１／１、２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸４−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル（２２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（０．２６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１ｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、−０．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０５４１】
工程５）４−（３−（４−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェノキシ）プロピル）モルホリン
４−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェノール（４２．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（４７ｍｇ、８２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋１］＋。
【０５４２】
工程６）４−（３−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェノキシ）プロピル）モルホリン
４−（３−（４−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェノキシ）プロピル）モルホリン（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルアセチレン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程３に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（８００ｍｇ、７７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋１］＋。
【０５４３】
工程７）４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）エチニル）アニリン
４−（３−（４−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェノキシ）プロピル）モルホリン（５２０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの混合溶媒（ｖ／v＝３／１、８０ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した（３９２ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．３［Ｍ＋１］＋。
【０５４４】
工程８）５−（（４−アミノフェニル）エチニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）フェノール
４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を氷水浴中で混合溶媒ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１、１５ｍＬ）に溶解した。混合物を３０分間氷水浴中で撹拌し、次いで、ゆっくりと室温へと加温し、１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分を完全に乾燥し、標題の化合物を油として得た（１６．４ｍｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋１］＋。
【０５４５】
工程９）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３−ヒドロキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
５−（（４−アミノフェニル）エチニル）−２−（３−モルホリノプロポキシ）フェノール（２９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を用いて、例２１の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した（２８ｍｇ、６６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２１．７、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、８Ｈ）。
【０５４６】
例８７
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素
【化１０９】
0006665154.tif 000136
【０５４７】
２−アミノ−５−ヨードフェノール（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−（３−（４−エチニルフェノキシ）プロピル）モルホリン（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を用いて、例７９の工程３に記載の手順によって標題の化合物を白色の固体として調製した（１３５ｍｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０５（t，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１０．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０５４８】
例８８
４−（３−（４−（（４−（３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）モルホリン４−オキシド
【化１１０】
0006665154.tif 000137
【０５４９】
１−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）尿素（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＭＣＰＢＡ（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、例８２に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／７）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１２５ｍｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（dt、Ｊ＝１１．７、８．７Ｈｚ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５５０】
例８９
４−（３−（３−フルオロ−４−（（４−（３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）エチニル）フェノキシ）プロピル）モルホリン４−オキシド
【化１１１】
0006665154.tif 000138
【０５５１】
１−（４−（（２−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＭＣＰＢＡ（１３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、例８２に記載の手順によって、標題の化合物を調製し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／７）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１９２ｍｇ、６２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．０５−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５５２】
例９０
１−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化１１２】
0006665154.tif 000139
【０５５３】
工程１）５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍｏｌ／Ｌ、８ｍＬ）を少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、少しずつゆっくりとを添加した。１時間後に、混合物をゆっくりと室温へと加温し、２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．５３ｇ、４８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．７７（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０５５４】
工程２）５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン
Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨの混合物（１０％、２０ｍＬ）に、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、濃塩酸（３ｍＬ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃へと加熱し１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃へと冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０へと調製した。得られた混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（８０ｍｇ、３７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９５．１［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０５５５】
工程３）（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ２雰囲気下で、例８４の工程１に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４５ｇ、９３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋１］＋。
【０５５６】
工程４）１−（４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）カルバメミン酸フェニル（０．４５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−（（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）エチニル）アニリン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、例２１の工程４に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ−ＥＳＩ：（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋１］＋；及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２１．３、９．１Ｈｚ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
【０５５７】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗腫瘍活性アッセイ
例Ａ：Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける酵素阻害活性の評価
試験方法
ここで用いられた材料は、ＨＥＰＥＳ（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピぺラジニル）エタンスルホン酸）、Ｂｒｉｊ−３５（ドデシルポリグリコールエーテル）、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＦＲ（ヒト上皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ（ヒト上皮成長因子受容体Ｔ７９０Ｍ突然変異体）、ペプチドＦＡＭ−Ｐ２２（フルオレセイン−標識ペプチド２２）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、９６−ウェルプレート、３８４−ウェルプレート、スタウロスポリン、コーティング試薬＃３等を含み、これらの全てが商業的に入手可能である。
【０５５８】
１．１×キナーゼベースバッファー及び停止バッファーの調製
（１）ＭｎＣｌ２を含まない１×キナーゼバッファーは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００１５％のＢｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び２ｍＭのＤＴＴからなる。（２）停止バッファーは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、０．２％のコーティング試薬＃３及び５０ｍＭのＥＤＴＡからなる。
【０５５９】
２．キナーゼを試験するための化合物の調製：化合物を連続希釈で希釈した。
【０５６０】
（１）試験される化合物を、１００％のＤＭＳＯで、最も高い最終濃度の５０倍である濃度へと希釈し、１００μＬの希釈された化合物溶液を９６−ウェルプレートのウェル内に移した。（２）化合物を、１０の異なる濃度が得られるように、２０μＬの最初の溶液を次のウェル内の６０μＬの１００％のＤＭＳＯに移すことによって連続的に希釈した。（３）化合物を含まないコントロール及び酵素を含まないコントロールとして、同じ９６−ウェルプレート内の２つの空のウェルに、ＤＭＳＯ（１００μＬ、１００％）を添加した。（４）１０μＬの各化合物溶液をソースプレートから新しい９６−ウェルプレートに移すことによって、中間プレートを作製し、中間プレートの各ウェルに、９０μＬの１×キナーゼベースバッファーを添加し、次いで、中間プレート上の混合物をシェーカーで１０分間混合した。（５）アッセイプレートを、２反復で、５μＬの化合物溶液を９６−ウェル中間プレートのウェルから３８４−ウェルプレートに移すことによって作製した。
【０５６１】
３．キナーゼ反応
キナーゼ反応を以下の手順に従って行った：（１）２．５×キナーゼ溶液を、キナーゼを１×キナーゼベースバッファーに添加することによって調製した；（２）２．５×ペプチド溶液を、ＦＡＭ−標識ペプチド及びＡＴＰを１キナーゼベースバッファーに添加することによって調製した；（３）１０％のＤＭＳＯ中に５μＬの化合物を含む３８４−ウェルアッセイプレートの各ウェルに、２．５×キナーゼ溶液（１０μＬ）を添加し、次いで、アッセイプレートを室温で１０分間インキュベーションした；（４）３８４−ウェルアッセイプレートの各ウェルに、２．５×ペプチド溶液（１０μＬ）を添加した；（５）２８℃での所定の時間に亘るインキュベーションの後、停止バッファー（２５μＬ）を添加し、キナーゼ反応を停止させた。
【０５６２】
４．データ測定：データを読み取り、収集した。
【０５６３】
５．カーブフィッティング
（１）変換データを収集し、次の式によって阻害値に変換した：パーセント阻害＝（ｍａｘ−ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）＊１００、ここで、「ｍａｘ」は、化合物を含まないコントロールの値を意味し、「ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ」は、サンプルの値を表し、「ｍｉｎ」は、酵素を含まないコントロールの値を意味する。（２）データは、ＸＬｆｉｔに適合させ、ＩＣ５０値を得た。
【０５６４】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害における本明細書に開示した化合物のＩＣ５０値を表２に示す。
【表２】
0006665154.tif 000140
【０５６５】
結論：表２から、本発明の化合物はＩｎ ｖｉｔｒｏにおいて良好な酵素阻害活性を示すことが示された。
【０５６６】
例Ｂ：Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細胞学的阻害活性の評価
試験方法
細胞アッセイの条件を以下に示す。
【表Ｄ】
0006665154.tif 000141
【０５６７】
１．細胞のプレーティング：
ａ．完全培地を調製し、よく混合した。ｂ．細胞をリカバリーし、成長が良好な状態の約２世代の細胞ラインを選択した。ｃ．細胞培養フラスコをインキュベータから取り出し、容器にラベルされた細胞の名称、培養培地の種類及び細胞の代数を確認した。ｄ．細胞懸濁液をピペットで遠心チューブに入れ、８００〜１００ｒｐｍで３〜５分間遠心した。ｅ．遠心チューブの細胞上清を吸い取った。ｆ．遠心チューブに適切な量の培養培地を添加し、細胞を穏やかなピペッティングで均一に再懸濁した。ｇ．計数に、Ｖｉ−ｃｅｌｌＸＲサイトメトリーを用いた。ｈ．細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。ｉ．白色の９６−ウェルプレート、１００μｍ／ウェルの底壁に細胞懸濁液を添加した。細胞の名称、ボード密度の種類及び日付を詳しくラベルし、培養プレートをＣＯ２インキュベータに一晩置いた。
【０５６８】
２．試験化合物の調製と添加
ｉ）ＤＭＳＯで１０の濃度に希釈することによる試験化合物プレートの作製：まず、試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に秤量した化合物を溶解して１０ｍＭの濃度にすることによって調製し、次いで、ＤＭＳＯで４ｍＭの濃度に希釈し、それを、次いで、０．４ｍＭの濃度に希釈し、最も高濃度のものとして試験に用いた。合計１０の濃度にするために、最高濃度のものを連続して３倍希釈した。スタウロスポリンは、ポジティブコントロール薬剤である。ｉｉ）試験化合物の添加：ａ．化合物プレート内の０．５μＬの上記試験化合物を、一晩インキュベーションした細胞培養プレートに添加した。次いで、培養プレートを３７℃のインキュベータで７２時間インキュベーションした。
【０５６９】
３．検出及び分析
ａ．化合物の処置の７２時間後に、細胞を倒立顕微鏡形態で観察し、ＤＭＳＯコントロールのウェルにおいては細胞の成長状態は正常であり、汚染はなかった。ｂ．細胞培養プレートを室温で３０分間平衡状態に置いた。ｃ．培養プレートに、細胞生存率検出試薬を１００μＬ／ウェルで入れた。ｄ．細胞溶解を誘導するために、培養プレート内の混合物を振動プレート装置において２分間混合した。ｅ．９６−ウェルプレートを室温に１０分間置き、安定した発光シグナルを作り出させた。ｆ．白いベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、プレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（光、集積時間５００ｍｓに関連）を用いて試験した。ｇ．実験結果を記録し、分析した。
【表３】
0006665154.tif 000142
【０５７０】
結論：表３から、本発明の化合物はＭＶ−４−１１細胞増殖において良好な阻害活性を示すことが示された。
【０５７１】
例Ｂ：薬物動態学的活性の評価
試験方法
１．試験化合物溶液の調製
試験化合物溶液を、各化合物を完全に溶解するための適切な量の５％のＤＭＳＯ、５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５及び９０％の食塩水を用いて調製した。
【０５７２】
２．動物実験
１４０〜１９０ｇのオスのＳＤラットをランダムに２つのグループに分けた。一方のグループは、静脈内薬剤送達によって１．０又は２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、他方のグループは、経口によって５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。静脈内投与において、投薬後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４時間の時点（投与時点を０時間として設定した）で尾の静脈血サンプルを回収し；経口投与において、投薬後、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４時間の時点（投与時点を０時間として設定した）で尾の静脈血サンプルを回収した。試料濃度に応じて適切な範囲の検量線を作成し、血漿試料中の試験化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により測定した。薬剤濃度−時間曲線に基づいて、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ６．３ソフトウェアを使用して、ノンコンパートメント法によって薬物動態パラメーターを計算した。
【０５７３】
３．結果
【表４】
0006665154.tif 000143
【０５７４】
結論：表４から、本発明の化合物は、良好な吸収、高い曝露レベル、及び高い生体利用効率を有するなど、良好な薬物動態学的活性を有することが示された。
【０５７５】
本発明を一般的な説明、特定の実施形態及び実験で詳細に説明したが、本発明の意図及
び添付の特許請求の範囲に定義されるものから逸脱することなく、様々な変更又は修飾を
行うことができることは当業者には明らかであろう。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１１３】
0006665154.tif 000144
式中、
環Ａ及び環Ｅの各々は、独立に、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−１２ヘテロアリールであり、
各Ｊは、−Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
各Ｇは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール，架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
環Ｋは、５員又は６員のヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立に、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各ａ及びｅは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｎ、ｄ及びｂは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
任意に、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｌ及び／又はＫにおいて記載された各アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル、フェニル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルキルチオであり、
各Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
［２］
式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩａ）を有する［１］に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１１４】
0006665154.tif 000145
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
［３］
各環Ａ及び環Ｅは、独立に、以下の下位式のうち１つである［１］又は［２］に記載の化合物。
【化１１５】
0006665154.tif 000146
式中、
各Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｔ、Ｔ１及びＴ２は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−又は−ＣＨ２−であり、
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
［４］
各環Ａ及び環Ｅは、独立に、以下の下位式のうち１つである［１］又は［２］に記載の化合物。
【化１１６】
0006665154.tif 000147
各Ｒ１及びＲ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
［５］
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ１−９−ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−１０カルボシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１２縮合ビシクリルオキシ、Ｃ６−１２縮合ビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルアミノ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリルオキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル又はＣ５−１２縮合ヘテロビシクリルであり、ここで、各Ｒ２は、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されており、
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである［１］又は［２］に記載の化合物。
［６］
各Ｒ２は、独立に、−ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであるか、又は各Ｒ２は、独立に、以下の下位式のうち１つである［１］又は［２］に記載の化合物。
【化１１７】
0006665154.tif 000148
式中、各Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、独立に、Ｎ又はＣＨであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、独立に、−（Ｃ（Ｒ４ｂ）２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり、
各ｑ、ｍ、ｐ及びｒは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、０、１又は２であり、
ここで、各Ｒ２は、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されており、
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
［７］
各Ｒ２は、独立に、以下の下位式のうち１つである［１］又は［２］に記載の化合物。
【化１１８−１】
0006665154.tif 000149
【化１１８−２】
0006665154.tif 000150
各Ｒ３及びＲ３ａは、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４及びＲ４ａは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
ここで、Ｒ２によって表される各下位式は、同じであるか異なる１つ以上のＲ２ａで独立に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、カルボキシ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯ−Ｈ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｔ−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＨ２、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ（ＣＦ３））−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル又はフェニルである。
［８］
環Ｋは、
【化１１９】
0006665154.tif 000151
であり、
各Ｌは、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプルパ−２−イル、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＣ１−４アルキルチオである［１］に記載の化合物。
［９］
式（ＩＩＩ）若しくは（ＩＩＩａ）を有する［１］に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１２０】
0006665154.tif 000152
式中、Ｒ０は、Ｃ２−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
［１０］
式（ＶＩＩａ）を有する［１］に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１２１】
0006665154.tif 000153
式中、Ｒ００は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
［１１］
式（ＩＶ）を有する［１］に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１２２】
0006665154.tif 000154
［１２］
式（Ｖ）を有する［１］に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１２３】
0006665154.tif 000155
式中、各 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、独立に、Ｎ又はＣＨである。
［１３］
式（ＩＩＩｂ）を有する［１］に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１２４】
0006665154.tif 000156
式中、Ｒ００は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
［１４］
以下の構造のうち１つを有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【化１２５−１】
0006665154.tif 000157
【化１２５−２】
0006665154.tif 000158
【化１２５−３】
0006665154.tif 000159
【化１２５−４】
0006665154.tif 000160
【化１２５−５】
0006665154.tif 000161
【化１２５−６】
0006665154.tif 000162
【化１２５−７】
0006665154.tif 000163
【化１２５−８】
0006665154.tif 000164
【化１２５−９】
0006665154.tif 000165
【化１２５−１０】
0006665154.tif 000166
【化１２５−１１】
0006665154.tif 000167
【化１２５−１２】
0006665154.tif 000168
【化１２５−１３】
0006665154.tif 000169
【化１２５−１４】
0006665154.tif 000170
【化１２５−１５】
0006665154.tif 000171
【化１２５−１６】
0006665154.tif 000172
【化１２５−１７】
0006665154.tif 000173
【化１２５−１８】
0006665154.tif 000174
［１５］
［１］〜［１４］の何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［１６］
少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルを更に含む医薬組成物。
［１７］
増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される他の活性剤を更に含む［１５］又は［１６］に記載の医薬組成物であって、ここで、前記他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症を治療するための薬剤、ＣＤＫ４／６−キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ拮抗型阻害剤の、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤或いはそれらの組み合わせである。
［１８］
前記他の活性剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリンカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシプ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリタニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、ＡＫＮ−０２８、ＡＴ−９２８３、クレノラニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ファミチニブ、ドビチニブ、ＰＬＸ−３３９７、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴサルチブナトリウム、セリネキサー（selinexor）、ロニシクリブ、ＡＴ−７５１９、セリシクリブ、アルボシジブ或いはそれらの組み合わせである［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］
罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬の製造における、［１］〜［１４］の何れか１つに記載の化合物又は［１５］〜［１８］の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。
［２０］
前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である［１９］に記載の使用。
［２１］
前記疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−ＡＢＬ、ＦＬＴ３によって媒介されるか又はＦＬＴ３−ＩＴＤによって誘発される疾患である［１９］に記載の使用。
［２２］
治療有効量の［１］〜［１４］の何れか１つに記載の化合物又は［１５］〜［１８］の何れか１つに記載の医薬組成物を罹患体に投与することを含む、罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法。
［２３］
前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である［２２］に記載の方法。
［２４］
前記疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−ＡＢＬ、ＦＬＴ３によって媒介されるか又はＦＬＴ３−ＩＴＤによって誘発される疾患である［２２］に記載の方法。
［２５］
罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減することにおいて使用するための、［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の化合物又は［１５］〜［１８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２６］
前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、変異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、突然変異慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はＡＭＬ関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である［２５］に記載の化合物又は医薬組成物。
［２７］
前記疾患は、ｃ−ＫＩＴ突然変異、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｂｃｒ−ＡＢＬ、ＦＬＴ３によって媒介されるか又はＦＬＴ３−ＩＴＤによって誘発される疾患である［２５］に記載の化合物又は医薬組成物。
［２８］
［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の化合物又は［１５］〜［１８］のいずれか１つに記載の医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される１種類以上の他の活性剤を含む薬剤の組み合わせであって、前記他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、ＣＤＫ４／６−キナーゼ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ拮抗型阻害剤の、ｃ−ＫＩＴ突然変異阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤或いはそれらの組み合わせである。