(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I')若しくは(I")の化合物
【化１】
0006629884.tif 000352
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
mは、1又は2であり、
nは、2又は3であり、
pは、0又は1であり、
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル-Q-(CH2)x又はR1a-X-であり、
Qは、O又はSであり、
xは、1から3までの整数であり、
Xは、直接結合又は(CH2)s-Y-(CH2)tであり、
Yは、直接結合、O又はSであり、
sは、1又は2であり、
tは、0又は1であり、
R1aは、3から6員カルボシクリル及び5から6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3〜C6カルボシクリル及び5から6員ヘテロシクリルから独立に選択され、環式部分の隣接原子に結合している2個のR1bは、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してよく、
各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R3は、ハロゲンであり、
jは、0から4までの整数であり、
R4は、C1〜C3アルキルであり、
Wは、直接結合、O、S、CRw1Rw2又はNRw3であり、
Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
Rw3は、H又はC1〜C3アルキルであり、
vは、1又は2であり、
各R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択され、
各R7aは、独立に、C1〜C3アルキルであり、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
R8は、R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、0から2までの整数であり、
R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5から7員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8dは、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、
R8e及びR8fは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C3アルキルであり、
任意のアルキルは、飽和又は不飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]。
【請求項２】
nが、2である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
pが、0である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1が、R1a-X-である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Xが、(CH2)s-Y-(CH2)tである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1aが、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及び5から6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R1aが、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R1aが、1個又は複数のR1bによって場合により置換されているフェニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Wが、Oである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R8が、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、NR8eR8f及びOR8gから選択される部分によって場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R8が、R8a(CR8bR8c)qである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Z-R8が、C(O)NR8R9である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Z-R8が、NR10C(O)R8である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式(I')の化合物である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-3-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(5-メチルフラン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(7-{[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(2-フェニルエチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(5-メチルフラン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(フラン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({(3S)-1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]ピロリジン-3-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({(3S)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピロリジン-3-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(3-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(2-チエニルメチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(2-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[1-(4-アセトアミドベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(7-{[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシ-3,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-チエニルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-フェノキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[4-(メチルチオ)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-イソプロピルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-(2-イソプロポキシエチル)アセトアミド、
3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルプロパンアミド、
3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メトキシプロパンアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(3-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(7-{[1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[1-(2-フェノキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(7-{[(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-{3-[6-クロロ-7-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[1-(3-チエニルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[3-(6-クロロ-7-{[1-(3-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-エチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-プロピルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-エチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-イソプロピルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-シクロペンチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メトキシアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-イソプロポキシエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-シクロヘキシルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(シクロヘキシルメチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-ピペリジン-4-イルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-3-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-3-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-3-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メトキシフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メトキシフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メトキシフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-3-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-エチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
3-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルプロパンアミド、
3-(4-{6-ブロモ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-エチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルプロパンアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,6-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,6-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[(3S)-1-エチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,5-ジメチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,5-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,5-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,5-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,5-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2,6-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(1,1-ジメチルプロピル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-シクロヘキシルアセトアミド、
3-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルプロパンアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N,2-ジメチルプロパンアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-メトキシフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-プロピルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[1-(メトキシメチル)プロピル]アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)アセトアミド、
N-ベンジル-2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(1-フェニルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-シクロヘプチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-(1-メチルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-(1-メチルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロフェノキシ)-N-(1-メチルエチル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]-N-(1-メチルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-シクロペンチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-(シクロヘキシルメチル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-シクロヘプチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-(2-シクロヘキシルエチル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピリジン-4-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-シクロペンチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-シクロヘキシルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(1-メチルエチル)アセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-プロピルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[1-(メトキシメチル)プロピル]アセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2-メチルプロピル)アセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-tert-ブチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(1,1-ジメチルプロピル)アセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-シクロヘキシルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-シクロペンチルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-エチルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}アセトアミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]アセトアミド、
N-[2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}アセトアミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]シクロヘキサンカルボキサミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]-2,2-ジメチルプロパンアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピリジン-4-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-シクロヘキシルアセトアミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]-2-メトキシアセトアミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]シクロペンタンカルボキサミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]-2-メチルプロパンアミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]シクロプロパンカルボキサミド、
N-[2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)エチル]アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}プロパンアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}シクロペンタンカルボキサミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}-2-メチルプロパンアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}ピリジン-4-カルボキサミド、
2-{4-[6-ブロモ-7-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
N-(2-{4-[6-クロロ-7-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}エチル)アセトアミド、
N-(2-{4-[6-ブロモ-7-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}エチル)アセトアミド、
2-{4-[6-クロロ-7-({1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-{4-[6-ブロモ-7-({1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピリジン-3-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピリジン-3-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
N2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルグリシンアミド、
N2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルグリシンアミド、
N2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルグリシンアミド、
N2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチルグリシンアミド、
N2-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチルグリシンアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピリジン-2-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド、
N3-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチル-b-アラニンアミド、
N3-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチル-b-アラニンアミド、
N3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチル-b-アラニンアミド、
N3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-メチル-b-アラニンアミド、
N3-(4-{6-クロロ-7-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N-メチル-b-アラニンアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピリミジン-2-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピリミジン-2-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピリミジン-2-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
2-(4-{5-クロロ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド、
N2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェニル)-N2-メチル-N-ピリジン-3-イルグリシンアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(5-クロロピリジン-3-イル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド、
2-(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-プロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-ピラジン-2-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド、
2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセトアミド、
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド、
N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)アセトアミド、及び
2-(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-ピリミジン-5-イルアセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩と、場合により薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
悪性過剰増殖性障害、肥満関連代謝性合併症、自己免疫障害又は炎症性障害の治療において使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ROR1チロシンキナーゼ活性を含む哺乳動物のキナーゼ酵素活性の阻害剤として有用な、ある特定の2-フェニル-3h-イミダゾ[4,5-b]ピリジン誘導体に関する。本発明は更に、療法において使用するための、例えば、ヒトキナーゼ酵素活性のモジュレーションが有益である医学的状態の治療のための、ある特定の2-フェニル-3h-イミダゾ[4,5-b]ピリジン誘導体に関する。そのような状態の例は、種々の過剰増殖性疾患、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)又はマントル細胞リンパ腫等の血液系腫瘍、及び肺、卵巣、乳房又は膵臓腫瘍等の固形腫瘍も含む。そのような状態の他の例は、肥満関連代謝性合併症、自己免疫疾患及び炎症状態を含む。
【背景技術】
【０００２】
慢性リンパ性白血病(CLL)は、活性化及び成熟段階が異なるBリンパ球であって、免疫グロブリン重鎖可変(IgVH)遺伝子突然変異が異なる抗原経験B細胞に由来するBリンパ球によって生じる(Chiorazzi Nら、N. Engl. J. Med.、2005、352、804〜15)。突然変異IgVH遺伝子を有する患者は、突然変異していない遺伝子を有する患者と比較して予後が良好である(Damle RNら、Blood 1999、94、1840〜7; Hamblin TJら、Blood、1999、94、1848〜54)。全般的遺伝子発現プロファイリング研究により、突然変異及び非突然変異白血病B細胞における発現プロファイルが部分的に区別できるが概して重複し、共通の表現型であることを示唆することが明らかになった(Klein Uら、J. Exp. Med.、2001、194、1625〜38; Rosenwald Aら、J. Exp. Med.、2001、194、1639〜47)。
【０００３】
遺伝子発現プロファイリング研究は、CLL細胞におけるオーファン受容体チロシンキナーゼ(RTK)ROR1の43.8倍の増大を示した(Klein Uら、J. Exp. Med.、2001、194、1625〜38)。ROR1は、筋肉特異的キナーゼ(MUSK)に関係するオーファン受容体及びTrkニューロトロフィン受容体のRTKファミリーのメンバーである(Glass DJら、Cell、1996、85、513〜23; Masiakowski Pら、J. Biol. Chem.、1992、267、26181〜90; Valenzuela DMら、Neuron、1995、15、573〜84)。ROR受容体は、シグナル伝達、細胞間相互作用、細胞増殖の調節、分化、細胞代謝及び生存に関与する、細胞表面受容体である(Masiakowski Pら、Biol. Chem.、1992、267、26181〜90; Yoda Aら、J. Recept. Signal Transduct. Res.、2003、23、1〜15)。これらは、異なる種、例えば、ヒト、マウス、ショウジョウバエ(Drosophila)及びシー・エレガンス(C. elegans)間で進化的に高度に保存されており、重要な生物学的機能を示唆している。
【０００４】
ヒトROR1遺伝子は、Ig様ドメイン、システインリッチドメイン、クリングルドメイン、チロシンキナーゼドメイン及びプロリンリッチドメインを含む、予測937アミノ酸配列及び105kDaタンパク質サイズを有する2814bpのコーディング領域を有する(Yoda Aら、J. Recept. Signal Transduct. Res.、2003、23、1〜15)。ROR1は、染色体異常が血液系悪性腫瘍においてはあまり頻繁に見られない領域である、染色体領域1p31.3(http://www.ensembl.org)に位置する。ヒトROR1は、心臓、肺及び腎臓においては遺伝子レベルで発現されるが、胎盤、膵臓及び骨格筋においては少ない(Reddy URら、Oncogene、1996、13、1555〜9)。重要なことに、正常ヒト成人組織及び臓器において、ROR1タンパク質発現は、ほぼ完全に存在しない。ROR1は、当初、神経芽腫細胞株からクローニングされ(Masiakowski Pら、J. Biol. Chem.、1992、267、26181〜90)、その後、細胞外ドメイン全体を欠いているが膜貫通ドメインを含有するより短い形態が、胎児脳ライブラリーから単離された。切断されたROR1(t-Ror1)遺伝子は、胎児及び成人中枢神経系において、ヒト白血病、リンパ腫細胞株において、並びに神経外胚葉に由来する様々なヒトがんにおいて、報告されている(Reddy URら、Oncogene、1996、13、1555〜9)。393アミノ酸の予測される長さ及び44kDaの分子量を有する、イントロン7の短い部分を含むエクソン1〜7からのより短い転写産物も報告されている(Ensembl  ID;ENSG00000185483)。
【０００５】
慢性リンパ性白血病(CLL)を有する患者の遺伝子プロファイリング及びタンパク質発現研究は、ROR1の発現増大を明らかにしたが、一方、健常ドナー由来の成熟白血球は、このタンパク質を発現しない(DaneshManesh, A Hら、Int. J. Cancer、2008、123、1190〜5)。CLL細胞におけるsiRNAによるROR1のサイレンシングはアポトーシスをもたらし、一方、正常ドナー由来のB細胞のsiRNA処理はもたらさなかった(Choudhury, Aら、Brit. J. Haematol.、2010、151、327〜35)。
【０００６】
急性骨髄性白血病(AML)幹細胞(CD34+)は、潜在的に、多くの細胞毒性薬物に対する耐性の主要因でありうる。インビトロアッセイにおいて、ROR1(UC99961)に対するキメラ抗体は、用量依存的に、ROR1+  AML幹細胞のコロニー形成を阻害したが、ROR-  AML細胞及び正常CD34+幹細胞は阻害しなかった。結果は、RORを標的とすることが、AML及び潜在的に他の難治性がん幹細胞駆動悪性腫瘍においても、悪性幹細胞を根絶するための重要な構成要素となりうることを示唆している(Balaian Lら、Blood、ASH Annual Meeting 2012、Abstract 2560)。急性リンパ性白血病(ALL)において、ROR1は、AKT、ERK及びMEKの活性化につながるプレBCRシグナル伝達経路との平衡様式で上方調節によりモジュレートしている。siRNAトランスフェクションは、ALL細胞の成長障害及びアポトーシスを誘発した(Bicocca Vら、Cancer Cell、22、656〜667、2012)。
【０００７】
ヒト乳がん細胞もROR1を発現するが、正常な乳房上皮細胞は発現しない。ROR1発現の強度は、ホルモン受容体陰性腫瘍を有する患者、及び低度の細胞分化がある患者において、すなわち、予後不良がある患者において、より高い。ROR1のサイレンシングは、ヒト乳がん細胞のインビトロでの、及び免疫不全マウスにおける成長を害した。結果は、ROR1が、乳がんにおいて生物学的及び臨床的意義のあるものであり、療法の潜在的標的になりうるという見解を裏付けるものである(Zang Sら、PLoS One、7(3): e31127、2012)。
【０００８】
ヒト肺腺癌細胞において、ROR1が過剰発現した。ROR1キナーゼ活性は、ROR1キナーゼ依存性src活性化並びにEGFR/ERBB3リン酸化及びPI3K活性化のキナーゼ非依存性持続を部分的に介して、増殖性PI3K/AKTとアポトーシス性p38シグナル伝達との間の好都合な生存促進性バランスを持続させた。ROR1ノックダウンは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブに耐性がある細胞を含み、EGFRステータスに関係なく、肺がん細胞の成長をインビトロ及びインビボで有効に阻害した。これらのデータは、肺がんにおけるROR1の重要な生物学的役割及び標的療法の構造も示す(Yamaguchiら、Cancer Cell、21、348〜361、2012)。予想外にも、CLL細胞は、ERBB2の過剰発現及びsrc/PI3K、AKT/mTOR/CREBのリン酸化を示した。この文書において記述されているROR1チロシンキナーゼ阻害剤(以下を参照)は、ROR1/src/PI3K/AKT/mTOR/CREBを脱リン酸化し、これは、CLL細胞のアポトーシスに先行した(本発明者らの未公開の観察)。
【０００９】
別の研究において、幾つかの固形腫瘍組織(肺、卵巣、膵臓)は、ROR1を発現したが、正常細胞対応物は発現しなかった。ROR1発現は、高悪性度の組織学並びにAKT及びCREBの活性化に関連していた。shRNAを使用するROR1のサイレンシングは、膵臓及び卵巣がん細胞株のアポトーシス並びにROR1タンパク質の並びに活性化したAKT及びCREBの下方調節を誘発した(Zhan Sら、American Journal of Pathology、181:1903〜1910、2012)。
【００１０】
黒色腫細胞は、ROR1を発現することが示されている。ROR1  siRNAは、mRNA及びタンパク質レベルの両方でROR1の下方調節を誘発し、これは、アポトーシスに先行した。ROR1指向モノクローナル抗体により黒色腫細胞のROR1を標的とすることは、免疫細胞も補体も必要としない有意なアポトーシスを誘発した。抗体によって誘発されるアポトーシスの程度は、細胞株間で変動した(Hodjat-Farsangi Mら、PLoS One、8、e61167、2013)。
【００１１】
更に、ROR1は、3T3-L1細胞中での脂質生成及びグルコース恒常性において重要な役割を果たすことが最近示されている(Sanchez-Solana, B、Laborda, J及びBaladron, V、Molecular Endocrinology 26: 110〜127、2012)。それ故、脂肪細胞構成(adipose cellular makeup)を変更するために、例えばROR1のモジュレーションによってWNT経路を操作することは、肥満関連代謝性合併症と闘うための魅力的な薬物開発の標的の構成要素となりうる(Christodoulides, C、Lagathu, C、Sethi, J K及びVidal-Puig, A、Trends Endocrinol. Metab.、2009年1月; 20(1):16〜24)。
【００１２】
上述のデータは、慢性リンパ性白血病(CLL)だけでなく他の血液系悪性腫瘍並びに固形腫瘍及び肥満関連代謝性合併症も含む障害及び疾患の治療のための、ROR1活性をモジュレートすることの妥当性を例証するために役立つ。
【００１３】
ROR1の抗体阻害剤は、文献において記述されており、例えば、PCT国際出願第WO2011079902号を参照されたい。しかしながら、当技術分野において公知であるROR1の小分子阻害剤はない。
【００１４】
置換されているイミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物は、当技術分野において周知であり、例えば、PCT国際出願第WO2003045929号、同第WO2004016270号、同第WO2004016611号、同第WO2006066913号、同第WO2006066914号、同第WO2006080821号、同第WO2006125958号、同第WO2007028135号、同第WO2007072017号、同第WO2007083978号、同第WO2008121063号、同第WO2008121064号、同第WO2009001021号、同第WO2009111277号、同第WO2011066211号、同第WO2013116291号、及びWang, T.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、22(5)、2063〜2069、2012を参照されたい。しかしながら、そのような化合物がROR1活性をモジュレートできることは、これまでは示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】PCT国際出願第WO2011079902号
【特許文献２】PCT国際出願第WO2003045929号
【特許文献３】PCT国際出願第WO2004016270号
【特許文献４】PCT国際出願第WO2004016611号
【特許文献５】PCT国際出願第WO2006066913号
【特許文献６】PCT国際出願第WO2006066914号
【特許文献７】PCT国際出願第WO2006080821号
【特許文献８】PCT国際出願第WO2006125958号
【特許文献９】PCT国際出願第WO2007028135号
【特許文献１０】PCT国際出願第WO2007072017号
【特許文献１１】PCT国際出願第WO2007083978号
【特許文献１２】PCT国際出願第WO2008121063号
【特許文献１３】PCT国際出願第WO2008121064号
【特許文献１４】PCT国際出願第WO2009001021号
【特許文献１５】PCT国際出願第WO2009111277号
【特許文献１６】PCT国際出願第WO2011066211号
【特許文献１７】PCT国際出願第WO2013116291号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Chiorazzi Nら、N. Engl. J. Med.、2005、352、804〜15
【非特許文献２】Damle RNら、Blood 1999、94、1840〜7
【非特許文献３】Hamblin TJら、Blood、1999、94、1848〜54
【非特許文献４】Klein Uら、J. Exp. Med.、2001、194、1625〜38
【非特許文献５】Rosenwald Aら、J. Exp. Med.、2001、194、1639〜47
【非特許文献６】Glass DJら、Cell、1996、85、513〜23
【非特許文献７】Masiakowski Pら、J. Biol. Chem.、1992、267、26181〜90
【非特許文献８】Valenzuela DMら、Neuron、1995、15、573〜84
【非特許文献９】Masiakowski Pら、Biol. Chem.、1992、267、26181〜90
【非特許文献１０】Yoda Aら、J. Recept. Signal Transduct. Res.、2003、23、1〜15
【非特許文献１１】http://www.ensembl.org
【非特許文献１２】Reddy URら、Oncogene、1996、13、1555〜9
【非特許文献１３】DaneshManesh, A Hら、Int. J. Cancer、2008、123、1190〜5
【非特許文献１４】Choudhury, Aら、Brit. J. Haematol.、2010、151、327〜35
【非特許文献１５】Balaian Lら、Blood、ASH Annual Meeting 2012、Abstract 2560
【非特許文献１６】Bicocca Vら、Cancer Cell、22、656〜667、2012
【非特許文献１７】Zang Sら、PLoS One、7(3): e31127、2012
【非特許文献１８】Yamaguchiら、Cancer Cell、21、348〜361、2012
【非特許文献１９】Zhan Sら、American Journal of Pathology、181:1903〜1910、2012
【非特許文献２０】Hodjat-Farsangi Mら、PLoS One、8、e61167、2013
【非特許文献２１】Sanchez-Solana, B、Laborda, J及びBaladron, V、Molecular Endocrinology 26: 110〜127、2012
【非特許文献２２】Christodoulides, C、Lagathu, C、Sethi, J K及びVidal-Puig, A、Trends Endocrinol. Metab.、2009年1月; 20(1):16〜24
【非特許文献２３】Wang, T.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、22(5)、2063〜2069、2012
【非特許文献２４】Yadagiri, B及びLown, W J、Synth. Communications、1990、20(7)、955〜963
【非特許文献２５】Xiangming, Hら、ARKIVOC、2007、xiii、150〜154
【非特許文献２６】Yang, Dら、Synthesis、2005、47〜56
【非特許文献２７】Wang, Tら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2012、2063〜2069
【非特許文献２８】R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers (1989)
【非特許文献２９】L. Fieser及びM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1994)
【非特許文献３０】L. A. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995)
【非特許文献３１】T. H. Greene及びP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons (1999)
【非特許文献３２】P. J. Kocienski、Protecting Groups、Georg Thieme Verlag (2000)
【非特許文献３３】Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company
【非特許文献３４】J. W. Stanley、J. G. Beasley及びI. W. Mathison、J. Org. Chem.、37 (23)、3746〜3748、1972
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第1の態様は、式(I')若しくは(I")の化合物
【００１８】
【化１】
0006629884.tif 000002
【００１９】
又は薬学的に許容されるその塩[式中、
mは、1又は2であり、
nは、2又は3であり、
pは、0又は1であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル-Q-(CH2)x又はR1a-X-であり、
Qは、O又はSであり、
xは、1から3までの整数であり、
Xは、直接結合又は(CH2)s-Y-(CH2)tであり、
Yは、直接結合、O又はSであり、
sは、1又は2であり、
tは、0又は1であり、
R1aは、3から6員カルボシクリル及び5から6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3〜C6カルボシクリル及び5から6員ヘテロシクリルから独立に選択され、環式部分の隣接原子に結合している2個のR1bは、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してよく、
各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R3は、ハロゲンであり、
jは、0から4までの整数であり、
R4は、C1〜C3アルキルであり、
Wは、直接結合、O、S、CRw1Rw2又はNRw3であり、
Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
Rw3は、H又はC1〜C3アルキルであり、
vは、1又は2であり、
各R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択され、
各R7aは、独立に、C1〜C3アルキルであり、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
R8は、R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、0から2までの整数であり、
R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5から7員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8dは、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、
R8e及びR8fは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R8及びR9は、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R10は、H又はC1〜C3アルキルであり、
任意のアルキルは、飽和又は不飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]
である。
【００２０】
更なる態様は、療法において使用するための、式(I')又は(I")の化合物である。
【００２１】
また更なる態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、チロシンキナーゼROR1活性の阻害剤として使用するための、式(I')若しくは(I")の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
また更なる態様は、式(I')若しくは(I")の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、場合により薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物である。
【００２３】
また更なる態様は、哺乳動物の、例えばヒトのチロシンキナーゼROR1の活性のモジュレーションが有益である状態又は障害、例えば、悪性過剰増殖性障害、肥満関連代謝性合併症、自己免疫疾患又は炎症状態の治療において使用するための、式(I')若しくは(I")の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２４】
一態様は、悪性過剰増殖性障害、肥満関連代謝性合併症、自己免疫疾患又は炎症状態の治療において使用するための、式(I')若しくは(I")の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
更なる態様は、哺乳動物の、例えばヒトのチロシンキナーゼROR1の活性のモジュレーションが有益である状態又は障害、例えば、悪性過剰増殖性障害、肥満関連代謝性合併症、自己免疫疾患又は炎症状態の治療において使用するための医薬の製造における、式(I')又は(I")の化合物の使用である。
【００２６】
悪性過剰増殖性障害の例は、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)又はマントル細胞リンパ腫等の血液系腫瘍、及び肺、卵巣、乳房又は膵臓腫瘍等の固形腫瘍も含むがこれらに限定されない。
【００２７】
更なる態様は、哺乳動物の、例えばヒトのチロシンキナーゼROR1の活性のモジュレーションが有益である状態又は障害、例えば、悪性過剰増殖性障害、肥満関連代謝性合併症、自己免疫疾患又は炎症状態の治療の方法であって、治療有効量の式(I')又は(I")の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与する工程による、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
別段の指定がない限り、本明細書において使用される任意の用語には、その従来の意味が与えられるものとする。例えば、アルキルという用語は、単独で又は基の一部としてのいずれかで、一般式CnH2n+1の直鎖又は分枝鎖アルキルを含む。
【００２９】
用語「C1〜C6アルキル」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。
【００３０】
前記アルキルは、飽和であるか、又は、少なくとも2個の炭素原子を有する場合、不飽和(すなわち、アルケニル又はアルキニル)であってよい。
【００３１】
用語「カルボシクリル」は、環中に炭素原子のみを含有する環式部分を指す。カルボシクリル(carbocyclcyl)は、シクロヘキシル等の飽和、シクロヘキセニル等の不飽和及び非芳香族、又はフェニル等の芳香族であってよい。
【００３２】
用語「C3〜C6シクロアルキル」は、環中に3、4、5又は6個の炭素原子を有するシクロアルキル部分、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」は、環中に炭素原子及び少なくとも1個のヘテロ原子を含有する環式部分を指す。ヘテロシクリルは、飽和、又は不飽和及び非芳香族若しくは芳香族であってよい。芳香族である場合、ヘテロシクリルは、「ヘテロアリール」と称される。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」は、好ましくは、N、O又はSを指す。
【００３５】
用語「5又は6員ヘテロアリール」は、環中に5又は6個いずれかの原子を含有するヘテロアリールを指す。
【００３６】
用語「フェニル」は、式
【００３７】
【化２】
0006629884.tif 000003
【００３８】
の部分を指す。
【００３９】
用語「ベンジル」は、式
【００４０】
【化３】
0006629884.tif 000004
【００４１】
の部分を指す。
【００４２】
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br又はI、特に、F、Cl又はBrを指す。
【００４３】
用語「ヒドロキシ」は、式-OHの基を指す。
【００４４】
用語「シアノ」は、式-C≡Nの基、すなわち、CNを指す。
【００４５】
RO型の部分は、式
【００４６】
【化４】
0006629884.tif 000005
【００４７】
の部分である。
【００４８】
RS型の部分は、式
【００４９】
【化５】
0006629884.tif 000006
【００５０】
の部分である。
【００５１】
C(O)NRR'型の部分は、式
【００５２】
【化６】
0006629884.tif 000007
【００５３】
の部分である。
【００５４】
NRC(O)R'型の部分は、式
【００５５】
【化７】
0006629884.tif 000008
【００５６】
の部分である。
【００５７】
RS(O)2型の部分は、式
【００５８】
【化８】
0006629884.tif 000009
【００５９】
の部分である。
【００６０】
N(R)(R')(RR'N又はNRR'とも書かれうる)型の部分は、式
【００６１】
【化９】
0006629884.tif 000010
【００６２】
の部分である。
【００６３】
「任意選択の」又は「場合により」は、その後に記述されている事象又は状況が起こってもよいが必要はないこと、並びに記述が、事象又は状況が起こる事例及び起こらない事例を含むことを意味する。
【００６４】
「薬学的に許容される」は、概して安全、非毒性で、生物学的にも別様にも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学及びヒトの薬学への使用に許容されるものを含む。
【００６５】
用語「添加剤」は、薬剤の投与を補助することが薬学分野の当業者に公知であるもの等、薬学的に許容される化学物質を指す。これは、概して安全、非毒性で、生物学的にも別様にも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な化合物であり、獣医学への使用及びヒトの薬学への使用に許容される添加剤を含む。例示的な添加剤は、結合剤、界面活性剤、賦形剤、崩壊剤、抗粘着剤(antiadherent)及び滑沢剤を含む。
【００６６】
「治療有効量」は、疾患状態を治療するために対象に投与された場合に、疾患状態のためのそのような治療を達成するために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療されている疾患状態、治療されている疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断等に応じて変動することになる。
【００６７】
本明細書において使用される場合、用語「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を取得するためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か不可能かに関わらず、1つ又は複数の症状又は状態の軽減(allevation)又は改善、疾患の程度の減少、疾患の安定した(すなわち、悪化しない)状態、疾患の伝播を予防すること、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の軽快又は緩和、及び寛解(部分的であるか全体であるかに関わらず)を含みうるがこれらに限定されない。該用語は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して長い生存期間を意味してもよい。
【００６８】
哺乳動物という用語は、ヒト又は任意の哺乳類動物、例えば、霊長類、家畜、ペット動物又は実験動物を指す。そのような動物の例は、サル、雌ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット等である。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００６９】
用語「悪性過剰増殖性障害」は、異常な及び制御不能な細胞分裂によって引き起こされた任意の悪性成長又は腫瘍を指し、これは、リンパ系又は血流を経由して身体の他の部分に伝播しうるものであり、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍の両方を含む。例示的ながんは、副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、胆道がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、骨及び関節がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視経路及び視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、目のがん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、眼内(目の)黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、転移性扁平上皮性頸部がん、舌のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、口がん、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、島細胞膵臓がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫及び上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん(非黒色腫)、皮膚がん(黒色腫)、小腸がん、扁平上皮細胞癌、精巣がん、喉のがん、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、腎盂及び尿管及び他の泌尿器の移行細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍を含む。
【００７０】
用語「自己免疫障害」は、体内に通常存在する物質及び組織に対する身体の不適切な免疫応答(自己免疫)によって生じる任意の障害を指す。そのような応答は、ある特定の臓器に限られてもよいし、又は異なる場所における特定の組織を伴ってもよい。例示的な自己免疫障害は、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗シンセターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性じんましん、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病/バロー同心円性硬化症、ベーチェット病、バージャー病、ビッカースタッフ型脳幹脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分2欠乏症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、クレスト症候群、クローン病(特発性炎症性腸疾患「IBD」の2つの型の1つ)、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、ドゴー病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型真性糖尿病、びまん性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬物誘発性ループス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンズ症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化性肺胞炎(又は特発性肺線維症)、胃炎、胃腸疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹(別名妊娠性類天疱瘡)、化膿性汗腺炎、ヒューズ・ストービン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎(別名若年性関節リウマチ)、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病(LAD)、ルポイド肝炎(別名自己免疫性肝炎)、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、斑状強皮症、ムッハ・ハーベルマン病(別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹)、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病とも)、神経性筋緊張病、眼(occular)瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS(小児自己免疫性溶連菌感染関連性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性��発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤血球糸無形成症、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群APSの別の形態、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、スイート症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス(erythematosis)、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても公知である)、血小板減少症、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎(特発性炎症性腸疾患「IBD」の2つの型の1つ)、混合性結合組織病とは異なる未分化結合組織疾患、未分化脊椎関節症、じんましん様血管炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症である。
【００７１】
用語「炎症性障害」は、典型的には白血球浸潤によって引き起こされた炎症に関連する病理学的状態を指す。炎症性障害は、急性であっても慢性であってもよい。例示的な炎症性障害は、限定されないが、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患(IBD)に関連する応答(クローン病及び潰瘍性大腸炎等)、外科組織再灌流傷害を含む虚血再灌流障害、心筋梗塞、心停止、心臓手術後の再灌流及び経皮的冠動脈形成術後の狭窄等の心筋虚血状態、脳卒中及び腹部大動脈瘤、脳卒中に続発する脳浮腫、頭蓋外傷、循環血液量減少性ショック、窒息、成人呼吸促迫症候群、急性肺傷害、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症(MS)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、ループス腎炎、若年性関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群、血管炎、白血球漏出を伴う疾患、中枢神経系(CNS)炎症性障害、敗血症又は外傷に続発する多臓器傷害症候群、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、糸球体腎炎、敗血症、サルコイドーシス、組織又は臓器移植に対する免疫病理学的応答を含む抗原-抗体複合体媒介性疾患等の自己免疫疾患、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症(IPF)及び嚢胞性線維症を含む肺の炎症等を含む。
【００７２】
用語「肥満関連代謝性合併症」は、概して、多くの場合に代謝症候群と称される、肥満による代謝性合併症を指し、この症候群は、血漿脂質障害(アテローム性脂質異常症)、血圧上昇、高い血漿グルコース及び血栓状態を特徴とする。代謝症候群の臨床的帰結は、例えば、冠状動脈性心臓病及び脳卒中、2型糖尿病及びその合併症、脂肪肝、並びにコレステロール胆石である。
【００７３】
式(I')及び(I")の化合物は、位置異性体(positional isomers)(位置異性体(regioisomers))であり、これは、本明細書において以下で、共通の式(I)
【００７４】
【化１０】
0006629884.tif 000011
【００７５】
[式中、部分-W-(CR5R6)v-Z-R8は、パラ位(式(I'))又はメタ位(式(I"))のいずれかにある]によって表される。結果として、別段の指定がない限り又は文脈から明らかな場合を除き、式(I)の化合物へのあらゆる言及は、位置異性体(regioisomers)(I')及び(I")の両方を等しく称するものとして解釈されるべきである。しかしながら、一部の実施形態において、化合物は、式(I')によって表される通りである。一部の他の実施形態において、化合物は、式(I")によって表される通りである。
【００７６】
式(I)の化合物の3つの互変異性体が存在することが認識されるはずである。式(I)の化合物は、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン形態だけでなく、互変異性1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン形態
【００７７】
【化１１】
0006629884.tif 000012
【００７８】
及び互変異性4H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン形態
【００７９】
【化１２】
0006629884.tif 000013
【００８０】
も包括するものとして解釈されるべきである。
【００８１】
したがって、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンへのあらゆる明示的な言及は、対応する1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン及び4H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン互変異性体も包括する。
【００８２】
更に、式(I)の化合物へのあらゆる言及は、別段の指定がない限り又は文脈から明らかな場合を除き、後述するその実施形態のいずれかを等しく称するものとして解釈されるべきである。
【００８３】
本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物において、mは、1及び2から選択される整数であり、nは、2及び3から選択される整数である。一部の実施形態において、mは、1であり、nは、2若しくは3であるか、又は、mは、2であり、nは、2である。一部の実施形態において、mは、2であり、nは、2であるか、又は、mは、1であり、nは、3である。一部の実施形態において、mは、1である。一部の実施形態において、mは、1であり、nは、2である。一部の他の実施形態において、mは、1であり、nは、3である。一部の実施形態において、mは、2である。一部の実施形態において、mは、2であり、nは、2である。一部の他の実施形態において、mは、2であり、nは、3である。一部の実施形態において、nは、3である。一部の他の実施形態において、nは、2である。nが2である実施形態において、化合物は、式(Ia)
【００８４】
【化１３】
0006629884.tif 000014
【００８５】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【００８６】
式(I)の、例えば式(Ia)の化合物において、mは、1又は2である。式(Ia)の化合物の一部の特定の実施形態において、mは、2である。そのような実施形態において、化合物は、式(Ia1)
【００８７】
【化１４】
0006629884.tif 000015
【００８８】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【００８９】
式(Ia)の化合物の一部の他の特定の実施形態において、mは、1である。そのような実施形態において、化合物は、式(Ia2)
【００９０】
【化１５】
0006629884.tif 000016
【００９１】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【００９２】
式(I)の化合物において、pは、0又は1である。一部の実施形態において、pは、1である。一部の他の実施形態において、pは、0である。pが0である場合、化合物は、式(Ib1)
【００９３】
【化１６】
0006629884.tif 000017
【００９４】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【００９５】
pが1である場合、化合物は、式(Ib2)
【００９６】
【化１７】
0006629884.tif 000018
【００９７】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【００９８】
式(I)の化合物において、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル-Q-(CH2)x又はR1a-X-である。一部の実施形態において、R1は、H、C1〜C6アルキル又はR1a-X-である。一部の実施形態において、R1は、H又はC1〜C6アルキルである。一部の実施形態において、R1は、C1〜C6アルキルである。一部の実施形態において、R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル-Q-(CH2)x又はR1a-X-である。一部の実施形態において、R1は、C1〜C6アルキル又はR1a-X-である。一部の実施形態において、R1は、R1a-X-である。一部の他の実施形態において、R1は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルキル-Q-(CH2)xである。一部の実施形態において、R1は、C1〜C6アルキル-Q-(CH2)xである。
【００９９】
R1がC1〜C6アルキルである場合、これは例えば、メチル又はエチル、特にメチル等、C1〜C5アルキル、C1〜C4アルキル又はC1〜C3アルキルであってよい。一部の実施形態において、R1がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルから、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルから選択される。
【０１００】
部分C1〜C6アルキル-Q-(CH2)xにおいて、xは、1から3までの整数であり、Qは、O又はSである。一部の実施形態において、xは、1又は2である。一部の他の実施形態において、xは、2又は3である。一部の実施形態において、xは、2である。一部の実施形態において、Qは、Oである。一部の実施形態において、部分C1〜C6アルキル-Q-(CH2)xは、より特定すれば、例えば、C1〜C3アルキル-Q-(CH2)x又はC1〜C2アルキル-Q-(CH2)x、例えば、CH3-Q-(CH2)xである。一部の特定の実施形態において、部分C1〜C6アルキル-Q-(CH2)xは、C1〜C3アルキル-O-(CH2)x、例えば、C1〜C3アルキル-O-(CH2)2、又はCH3O(CH2)2等のCH3O(CH2)xである
【０１０１】
部分R1a-X-において、Xは、直接結合又は(CH2)s-Y-(CH2)tである。一部の実施形態において、Xは、直接結合である。一部の他の実施形態において、Xは、(CH2)s-Y-(CH2)tである。
【０１０２】
一部の実施形態において、Xは、R1aが、3から6員カルボシクリルから選択される場合により置換されている環式部分である場合のみ、直接結合であり、例えば、Xは、R1aが、飽和又は不飽和非芳香族3から6員カルボシクリルから選択される場合により置換されている環式部分である場合のみ、直接結合である。一部の特定の実施形態において、Xは、R1aが、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキルである場合のみ、直接結合である。
【０１０３】
部分(CH2)s-Y-(CH2)tにおいて、sは、1又は2であり、tは、0又は1であり、Yは、直接結合、O又はSである。一部の実施形態において、sは、1であり、tは、0又は1である。一部の実施形態において、sは、2であり、tは、0又は1である。一部の実施形態において、sは、1又は2であり、tは、0である。一部の実施形態において、sは、1又は2であり、tは、1である。一部の実施形態において、sは、1であり、tは、1であるか、又は、sは、2であり、tは、0である。一部の実施形態において、sは、1であり、tは、1である。一部の実施形態において、sは、2であり、tは、0である。
【０１０４】
部分Yは、O、S又は直接結合である。一部の実施形態において、Yは、O又はSであり、例えば、Yは、Oである。一部の実施形態において、YがO又はSである場合、例えば、Yは、Oであり、sは、2である。一部の実施形態において、YがO又はSである場合、例えば、Yは、Oであり、sは、2であり、tは、0である。一部の実施形態において、Yは、直接結合である、すなわち、部分Xは、(CH2)s-(CH2)tであるか、又は、Xは、(CH2)uであり、ここで、uは、s及びtの和である、すなわち、uは、1、2又は3である。一部の実施形態において、Yが直接結合である場合、uは、1又は2である。一部の実施形態において、Yが直接結合である場合、uは、1である。一部の実施形態において、Yが直接結合である場合、uは、2である。
【０１０５】
一部の実施形態において、R1がR1a-X-である場合、式(I)の化合物は、式(Ic)
【０１０６】
【化１８】
0006629884.tif 000019
【０１０７】
[式中、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１０８】
一部の実施形態において、Xが(CH2)s-Y-(CH2)tである場合、式(Ic)の化合物は、式(Id)
【０１０９】
【化１９】
0006629884.tif 000020
【０１１０】
[式中、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y、Z、j、k、m、n、p、s、t及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１１１】
式(Id)の化合物の一部の実施形態において、tは、0であり、そのとき、化合物は、式(Id1)
【０１１２】
【化２０】
0006629884.tif 000021
【０１１３】
[式中、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y、Z、j、k、m、n、p、s及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１１４】
式(Id)の化合物の一部の実施形態において、Yは、直接結合であり、そのとき、化合物は、式(Id2)
【０１１５】
【化２１】
0006629884.tif 000022
【０１１６】
[式中、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りであり、
u = s + tである、すなわち、uは、1、2又は3である]
によって表されうる。
【０１１７】
式(Id2)の化合物のそれらの実施形態において、uが1である場合、化合物は、式(Id3)
【０１１８】
【化２２】
0006629884.tif 000023
【０１１９】
[式中、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１２０】
式(Id2)の化合物の一部の他の特定の実施形態において、uは、2であり、そのとき、化合物は、式(Id4)
【０１２１】
【化２３】
0006629884.tif 000024
【０１２２】
[式中、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１２３】
式(Ic)、(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)及び(Id4)のいずれか1つの化合物において、R1aは、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数の部分R1b、例えば、0、1、2又は3個のR1bによって場合により置換されている。
【０１２４】
一部の実施形態において、R1aの環式部分は、3から6員カルボシクリルである。
【０１２５】
R1aの環式部分が3から6員カルボシクリルである場合、前記カルボシクリルは、飽和又は不飽和及び非芳香族又は(6員の場合)芳香族であってよい。一部の実施形態において、環式部分が3から6員カルボシクリルである場合、これは、より具体的には、6員カルボシクリル、例えばヘキシル又はフェニル、特にフェニル等、4から6員カルボシクリル、又は5若しくは6員カルボシクリルである。
【０１２６】
一部の実施形態において、R1aの環式部分は、5又は6員ヘテロシクリルである。
【０１２７】
R1aの環式部分が5又は6員ヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、飽和又は不飽和であり、非芳香族又は芳香族であり、N、O及びSから独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を環中に有するものであってよい。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、5員である。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、6員である。
【０１２８】
一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、N、O及びSから独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子;或いはN、O及びSから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子;或いはN、O及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子;或いはN、O及びSから独立に選択される1個のヘテロ原子を含有する。
【０１２９】
一部の実施形態において、R1aの環式部分がヘテロシクリルである場合、これは、より特定すれば、ヘテロアリールである。
【０１３０】
一部の実施形態において、R1aの環式部分は、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環式部分は、C5〜C6シクロアルキル、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環式部分は、ヘキシル、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環式部分は、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環式部分は、フェニルである。一部の他の実施形態において、環式部分は、5又は6員ヘテロアリールである。一部の他の実施形態において、環式部分は、C3〜C6シクロアルキル、例えば、C4〜C6シクロアルキル、又はC5〜C6シクロアルキル、とりわけヘキシルである。
【０１３１】
一部の実施形態において、R1aの環式部分が5又は6員ヘテロアリールである場合、これは、より特定すれば、5員ヘテロアリール、例えば、N、O及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである。
【０１３２】
一部の他の実施形態において、R1aの環式部分が5又は6員ヘテロアリールである場合、これは、より特定すれば、6員ヘテロアリール、例えばピリジルである。
【０１３３】
R1aの環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されている。一部の実施形態において、環式部分は、1、2又は3個のR1b、例えば、1若しくは2個のR1b、又は1個の部分R1bによって場合により置換されている。一部の実施形態において、環式部分は、非置換である。
【０１３４】
一部の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ie)
【０１３５】
【化２４】
0006629884.tif 000025
【０１３６】
[式中、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りであり、
環Aは、本明細書において上記で定義されている通り、R1aの環式部分を表し、rは、0から3までの整数である]
によって表されうる。
【０１３７】
式(Ie)において、rは、環A上の置換基R1bの数を表し、rは、0、1、2又は3である。一部の実施形態において、rは、1から3までの整数である。一部の他の実施形態において、rは、1又は2である。一部の実施形態において、rは、2である。一部の実施形態において、rは、3である。一部の実施形態において、rは、0から2までの整数である。一部の実施形態において、rは、0又は1である。一部の実施形態において、rは、1である。一部の実施形態において、rは、0である。
【０１３８】
一部の実施形態において、環Aは、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分である。一部の実施形態において、前記ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、1H-ピロリル、チアゾリル及びピペリジルから選択される。
【０１３９】
これらの実施形態の一部において、環Aが5又は6員ヘテロアリールである場合、rは、0又は1であり、例えば、rは、0である。一部の実施形態において、環Aが5又は6員ヘテロアリールである場合、rは、1である。
【０１４０】
一部の実施形態において、環Aが5員ヘテロアリールである場合、R1aは、式(IIa)又は(IIb)
【０１４１】
【化２５】
0006629884.tif 000026
【０１４２】
[式中、各R1bは、本明細書において定義されている通りであり、A1は、CH又はNであり、A2は、O、S、NH又はNR1bであり、r'は、A2が、O、S又はNHである場合、rであり、r'は、A2がNR1bである場合、r-1である]
によって表されうる。
【０１４３】
一部の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、A1は、Nである。一部の実施形態において、A1は、Nであり、A2は、O又はS、例えばSである。一部の他の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、A1は、Nであり、A2は、NR1bである。
【０１４４】
一部の他の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、A1は、CHである。一部の実施形態において、A1がCHである場合、A2は、O、S又はNR1bであり、例えば、A1は、O又はSである。
【０１４５】
一部の特定の実施形態において、A1がCHである場合、A2は、Oである。一部の他の特定の実施形態において、A1がCHである場合、A2は、Sである。
【０１４６】
一部の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、A1は、CH又はNであり、A2は、O、S又はNR1bである。
【０１４７】
一部の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、r'は、0、1又は2であり、特に、r'は、0又は1である。一部の実施形態において、r'は、0である。一部の他の実施形態において、r'は、1である。
【０１４８】
一部の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、R1bは、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキル、特にCH3である。
【０１４９】
一部の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、これは、より特定すれば、式(IIa)の部分である。一部の他の実施形態において、R1aが式(IIa)又は(IIb)の部分である場合、これは、より特定すれば、式(IIb)の部分である。
【０１５０】
式(Ie)の化合物の一部の特定の実施形態において、環Aは、フェニルである、すなわち、化合物は、式(If)
【０１５１】
【化２６】
0006629884.tif 000027
【０１５２】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p、r及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１５３】
式(If)の化合物の一部の実施形態において、rは、0、1若しくは2であるか、又は、rは、0若しくは1であるか、又は、rは、0である。一部の他の実施形態において、rは、1、2又は3であり、例えば、rは、1若しくは2であるか、又は、rは、1である。
【０１５４】
式(If)の化合物の一部の実施形態において、1個のR1bはパラ位で結合している、すなわち、化合物は、式(Ig)
【０１５５】
【化２７】
0006629884.tif 000028
【０１５６】
[式中、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りであり、rは、1、2又は3であり、例えば、rは、1若しくは2であるか、又は、rは、1である]
によって表されうる。
【０１５７】
式(Ig)の化合物の一部の特定の実施形態において、rは、1である、すなわち、化合物は、式(Ih)
【０１５８】
【化２８】
0006629884.tif 000029
【０１５９】
[式中、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１６０】
式(If)の化合物の一部の更なる実施形態において、rが、1、2又は3であり、例えば、rが、1又は2である場合、少なくとも1個の部分R1bは、フェニル環上のメタ位で結合している。一部の実施形態において、rは、1であり、R1bは、フェニル環上のメタ位で結合している。式(If)の化合物の一部の実施形態において、rは、2又は3であり、少なくとも1個のR1bは、メタ位で結合している。例えば、式(Ig)の化合物の一部の実施形態において、rは、2であり、1個のR1bは、フェニル環上のメタ位で結合している、すなわち、化合物は、式(Ii)
【０１６１】
【化２９】
0006629884.tif 000030
【０１６２】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０１６３】
式(If)の化合物の一部の更なる実施形態において、1個のR1bは、オルト位で結合している、すなわち、化合物は、式(Ij)
【０１６４】
【化３０】
0006629884.tif 000031
【０１６５】
[式中、各R1b、R2、R3、R8、R9、R5、R6、各R7、X、W、k、m、n及びpは、本明細書において定義されている通りであり、rは、1、2又は3であり、例えば、rは、1若しくは2である、又は、rは、1である]
によって表されうる。
【０１６６】
式(I)の、例えば、式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)又は(Ij)の化合物において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、シアノ、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１６７】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、シアノ、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１６８】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、シアノ、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択される。
【０１６９】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、シアノ、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択される。
【０１７０】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択される。
【０１７１】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びR1cOから独立に選択される、例えば、各R1bは、C1〜C6アルキル及びR1cOから独立に選択されるか、又は、各R1bは、R1cOである。
【０１７２】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから独立に選択される、例えば、各R1bは、C1〜C6アルキルである。
【０１７３】
例えば、一部の実施形態において、各R1bが結合している環式部分が、ヘテロシクリル、例えば5又は6員ヘテロアリールである場合、各R1bは、C1〜C6アルキルから選択される。
【０１７４】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン及びR1cOから独立に選択される、例えば、各R1bは、ハロゲンである。
【０１７５】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びR1cOから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１７６】
一部の実施形態において、各R1bは、C1〜C6アルキル及びR1cOから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１７７】
一部の実施形態において、各R1bは、ハロゲン及びR1cOから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１７８】
一部の実施形態において、各R1bは、R1cOから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１７９】
一部の実施形態において、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０１８０】
式(Ie)の化合物の一部の実施形態において、例えば、式(If)又は式(Ig)の化合物の一部の実施形態において、rは、2又は3、特に2であり、2個のR1bは、環Aの隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。これらの実施形態の一部において、化合物は、式(Ii)の化合物である。
【０１８１】
本明細書において上記で述べた通り、式(I)の化合物中の任意のアルキル部分は、1個又は複数のFによって場合により置換されていてよい。故に、任意のR1bがアルキル部分であるかそれを含有する場合、前記アルキル部分は、1個又は複数のFによって場合により置換されていてよい。
【０１８２】
R1bがハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、F及びClから選択されうる。
【０１８３】
R1bがC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルは、例えば、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキル、例えばCH3から選択されうる。一部の実施形態において、R1bがC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、CH3又はCF3である。
【０１８４】
部分R1cOにおいて、R1cは、H及びC1〜C6アルキルから、例えば、H及びC1〜C4アルキルから、又はH及びC1〜C3アルキルから選択される。一部の実施形態において、R1cは、H、CH3、CF2H、CH3CH2及び(CH3)2CH2から選択される。一部の実施形態において、R1cは、C1〜C6アルキルから、例えば、C1〜C4アルキルから、例えば、C1〜C3アルキルから、例えばCH3、CF2H、CH3CH2及び(CH3)2CH2から選択される。一部の実施形態において、R1cは、1個又は複数のFによって場合により置換されているCH3である。
【０１８５】
部分R1dC(O)N(R1e)において、R1d及びR1eは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択される。一部の実施形態において、R1d及びR1eは、H及びC1〜C4アルキルから、例えば、H及びC1〜C3アルキルから、又はH及びCH3から独立に選択される。一部の実施形態において、R1dは、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばCH3であり、R1eは、本明細書において定義されている通りである。一部の実施形態において、R1dは、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばCH3であり、R1eは、Hである。
【０１８６】
部分R1fR1gNにおいて、R1f及びR1gは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択される。一部の実施形態において、R1f及びR1gは、H及びC1〜C4アルキルから、例えば、H及びC1〜C3アルキルから、又はH及びCH3から独立に選択される。一部の実施形態において、R1f及びR1gは、いずれもC1〜C6アルキルであるか、又はいずれもC1〜C4アルキルであるか、又はいずれもC1〜C3アルキルであり、例えば、いずれもCH3である。
【０１８７】
部分R1hS(O)2において、R1hは、H及びC1〜C6アルキルから選択される。一部の実施形態において、R1hは、H及びC1〜C4アルキルから、例えば、H及びC1〜C3アルキルから、又はH及びCH3から選択される。一部の実施形態において、R1hは、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばCH3である。
【０１８８】
部分R1iSにおいて、R1iは、H及びC1〜C6アルキルから選択される。一部の実施形態において、R1iは、H及びC1〜C4アルキルから、例えば、H及びC1〜C3アルキルから、又はH及びCH3から選択される。一部の実施形態において、R1iは、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばCH3である。
【０１８９】
R1bが3から6員カルボシクリル又は5若しくは6員ヘテロシクリルである場合、R1bは、より特定すれば、5若しくは6員ヘテロアリール又は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルは、N、O及びSから独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子、例えば、N、O及びSから独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する。例えば、R1bが5員ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、トリアゾリル、例えば1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル等の窒素含有ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態において、R1bが3から6員カルボシクリル又は5若しくは6員ヘテロシクリルである場合、化合物は、式(Ih)によって表される通りである。
【０１９０】
2個のR1bが環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する場合、前記環は、飽和又は不飽和及び芳香族又は非芳香族であってよく、1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有してよい。一部の実施形態において、前記環は、1又は2個のヘテロ原子、例えば1又は2個のOを含有する。一部の実施形態において、前記環は、非芳香族、例えば飽和又は一価不飽和であり、例えば二重結合をそれが縮合しているサイクルと共有しており、1又は2個のヘテロ原子、例えば1又は2個のOを場合により含有する。一部の実施形態において、前記環は、5員である。一部の他の実施形態において、前記環は、6員である。一部の実施形態において、前記環は、
【０１９１】
【化３１】
0006629884.tif 000032
【０１９２】
から選択され、ここで、
【０１９３】
【化３２】
0006629884.tif 000033
【０１９４】
によって表される結合は、二重又は単結合であってよい(但し、原子価を重視する)。式(If)の化合物の一部の実施形態において、例えば、式(Ig)の化合物の一部の実施形態において、R1aは、式(IIc)の部分
【０１９５】
【化３３】
0006629884.tif 000034
【０１９６】
[式中、R1bは、本明細書において定義されている通りであり、Gは、O又はCH2であり、gは、1又は2であり、r''は、0又は1であり、例えば、r''は、0である]
である。
【０１９７】
一部の実施形態において、R1aが式(IIc)の部分である場合、Gは、Oである。一部の他の実施形態において、R1aが式(IIc)の部分である場合、Gは、CH2である。
【０１９８】
一部の実施形態において、R1aが式(IIc)の部分である場合、gは、1である。一部の他の実施形態において、R1aが式(IIc)の部分である場合、gは、2である。
【０１９９】
式(I)の化合物において、部分R2は、H又はC1〜C6アルキル、例えば、H又はC1〜C4アルキル、或いはH又はC1〜C3アルキル、特にH又はCH3である。一部の実施形態において、R2は、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にCH3である。一部の実施形態において、R2は、Hである。
【０２００】
式(I)の化合物において、部分R3は、ハロゲンである。一部の実施形態において、R3は、Cl又はBrである。一部の実施形態において、R3は、Clである。一部の他の実施形態において、R3は、Brである。
【０２０１】
式(I)の化合物において、jは、0から4までの、例えば、0から3までの、又は0から2までの整数である。一部の実施形態において、jは、0又は1である。また他の実施形態において、jは、0である。
【０２０２】
部分R4は、C1〜C3アルキル、例えば、CH3等のC1〜C2アルキルである。
【０２０３】
式(I)の化合物において、部分Wは、直接結合、O、S、CRw1Rw2又はNRw3である。一部の実施形態において、Wは、O、S、CRw1Rw2又はNRw3である。一部の実施形態において、Wは、O、S又はCRw1Rw2である。一部の実施形態において、Wは、O又はCRw1Rw2である。一部の実施形態において、Wは、Oである。一部の他の実施形態において、Wは、CRw1Rw2である。また他の実施形態において、Wは、O又はSである。一部の実施形態において、Wは、O、S又はNRw3であり、例えば、Wは、O又はNRw3である。また他の実施形態において、Wは、O、CRw1Rw2又はNRw3である。
【０２０４】
一部の実施形態において、Wは、直接結合、O、CRw1Rw2又はNRw3であり、例えば、Wは、直接結合、O又はCRw1Rw2であるか、或いは、Wは、直接結合又はCRw1Rw2であり、例えば、Wは、直接結合である。また他の実施形態において、Wは、直接結合、O又はNRw3であり、例えば、Wは、直接結合又はNRw3である、或いは、Wは、NRw3である。
【０２０５】
部分CRw1Rw2において、Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択される。一部の実施形態において、Rw1及びRw2は、H及びCH3から独立に選択される。一部の実施形態において、Rw1及びRw2は、いずれもHである。一部の実施形態において、Rw1及びRw2の少なくとも一方は、Hであり、例えば、Rw2は、Hであり、Rw1は、本明細書において上記で定義されている通りである。
【０２０６】
部分NRw3において、Rw3は、H又はC1〜C3アルキルであり、例えば、Rw3は、H又はCH3である。一部の実施形態において、Rw3は、C1〜C3アルキルであり、例えば、Rw3は、CH3である。一部の他の実施形態において、Rw3は、Hである。
【０２０７】
一部の実施形態において、Wは、直接結合、O、S、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、直接結合、O、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、直接結合、O、CH2又はNHであるか、或いは、Wは、直接結合、O又はNHであるか、或いは、Wは、直接結合又はOであり、特に、Wは、Oである。
【０２０８】
一部の実施形態において、Wは、O、S、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、O、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、O、CH2又はNHであるか、或いは、Wは、O又はNHである。
【０２０９】
一部の実施形態において、Wは、直接結合、O、S、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であるか、或いは、Wは、直接結合、O、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であるか、或いは、Wは、直接結合、O又はCH2であるか、或いは、Wは、直接結合又はCH2である。
【０２１０】
一部の実施形態において、Wは、O、S、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であるか、或いは、Wは、O、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であるか、或いは、Wは、O又はCH2であるか、或いは、Wは、CH2である。
【０２１１】
一部の実施形態において、Wは、直接結合、O、S、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、直接結合、O、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、直接結合、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、直接結合又はNHであるか、或いは、Wは、NHである。
【０２１２】
一部の実施形態において、Wは、O、S、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、O、NH又はN(CH3)であるか、或いは、Wは、NH又はN(CH3)である。
【０２１３】
一部の実施形態において、Wは、直接結合、O又はSであるか、或いは、Wは、O又はSである。
【０２１４】
WがOである実施形態において、化合物は、式(Ik)
【０２１５】
【化３４】
0006629884.tif 000035
【０２１６】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０２１７】
式(I)の化合物において、vは、1又は2である。一部の実施形態において、vは、1である。一部の他の実施形態において、vは、2である。部分R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルからそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態において、各R5及び各R6は、H及びCH3から独立に選択される。一部の実施形態において、各R5は、H及びC1〜C3アルキルから、例えば、H及びCH3から選択され、各R6は、Hである。一部の実施形態において、各R5及びR6は、Hである。例えば、一部の特定の実施形態において、vは、1であり、R5及びR6は、H及びCH3から独立に選択され、特に、いずれもHである。一部の他の特定の実施形態において、vは、2であり、各R5及び各R6は、H及びCH3から独立に選択され、特に、すべてHである。
【０２１８】
一部の特定の実施形態において、部分W-(CR5R6)vは、CH2、CH2CH2、OCH2、OC(CH3)2、OCH2CH2、NHCH2、N(CH3)CH2又はNHCH2CH2である。
【０２１９】
式(I)の化合物において、kは、0から2までの整数である。一部の実施形態において、kは、0又は1であり、例えば、kは、0である。一部の他の実施形態において、kは、1又は2であり、例えば、kは、1である。一部の実施形態において、kは、2である。
【０２２０】
kが、1又は2である場合、各部分R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択される。一部の実施形態において、各R7は、ハロゲン及びC1〜C3アルキルから独立に選択される。一部の他の実施形態において、各R7は、ハロゲン及びR7aOから独立に選択される。一部の他の実施形態において、各R7は、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択される。一部の他の実施形態において、各R7は、C1〜C3アルキルから独立に選択される。また他の実施形態において、各R7は、ハロゲンから独立に選択される。
【０２２１】
任意のR7がC1〜C3アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すれば、CH3であってよい。任意のR7がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、より特定すれば、F又はCl、例えばFであってよい。R7aOにおいて、部分R7aは、C1〜C3アルキルから選択される。一部の実施形態において、任意のR7aは、CH3である。一部の実施形態において、R7は、F、CH3及びCH3Oから選択される。
【０２２２】
本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物において、R8は、R8a(CR8bR8c)q、R8dO及びC1〜C6アルキルから選択され、前記C1〜C6アルキルは、NR8eR8f及びOR8gから選択される部分によって場合により置換されている。
【０２２３】
一部の実施形態において、R8は、R8a(CR8bR8c)q及びC1〜C6アルキルから選択され、前記C1〜C6アルキルは、NR8eR8f及びOR8gから選択される部分によって場合により置換されている。
【０２２４】
一部の実施形態において、R8は、R8a(CR8bR8c)qである。そのような実施形態において、化合物は、式(Im)
【０２２５】
【化３５】
0006629884.tif 000036
【０２２６】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、W、Y、Z、j、k、m、n、p、q及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０２２７】
一部の他の実施形態において、R8は、R8dO及びC1〜C6アルキルから選択され、前記C1〜C6アルキルは、NR8eR8f及びOR8gから選択される部分によって場合により置換されている。
【０２２８】
一部の他の実施形態において、R8は、C1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、NR8eR8f及びOR8gから選択される部分によって場合により置換されている。
【０２２９】
一部の実施形態において、R8は、C1〜C6アルキルである。
【０２３０】
更に、ZがC(O)NR8R9である場合、R8は、R9及びそれらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成してよい。
【０２３１】
部分R8dOにおいて、R8dは、C1〜C6アルキルであり、例えば、R8dは、C1〜C4アルキルであるか、又は、R8dは、C1〜C3アルキルである、特に、R8dは、CH3である。
【０２３２】
R8がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキル又はC1〜C3アルキル、特にCH3である。
【０２３３】
R8が、NR8eR8f及びOR8gから選択される部分によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキル又はC2〜C4アルキル、特にC2〜C3アルキルである。
【０２３４】
一部の実施形態において、R8は、NR8eR8fによって置換されているC1〜C6アルキルであるか、又は、R8は、NR8eR8fによって置換されているC1〜C4アルキルであるか、又は、R8は、NR8eR8fによって置換されているC2〜C4アルキルであるか、又は、R8は、NR8eR8fによって置換されているC2〜C3アルキルである。
【０２３５】
一部の他の実施形態において、R8は、OR8gによって置換されているC1〜C6アルキルであるか、又は、R8は、OR8gによって置換されているC1〜C4アルキルであるか、又は、R8は、OR8gによって置換されているC2〜C4アルキルであるか、又は、R8は、OR8gによって置換されているC2〜C3アルキルである。
【０２３６】
一部の実施形態において、R8が、部分NR8eR8f又はOR8gによって置換されているC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すれば、C1〜C3アルキレン直鎖、例えばC2〜C3アルキレン直鎖、又はC2アルキレン鎖で構成されるC2〜C6アルキルであり、この鎖は、1個又は複数のC1〜C3アルキル基、例えば、1個又は複数のメチル及び/又はエチル基、或いは1個又は複数のメチル基によって場合により置換されている。
【０２３７】
一部の実施形態において、R8が、部分NR8eR8f又はOR8gによって置換されているC1〜C6アルキルである場合、R8は、式(III)
【０２３８】
【化３６】
0006629884.tif 000037
【０２３９】
[式中、Ra、Rb、Rc及びRdの各1個は、H及びCH3から選択され、R11は、NR8eR8f又はOR8gである]
によって表されうる。
【０２４０】
一部の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも2個は、Hである。一部の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも3個は、Hである。一部の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra、Rb、Rc及びRdは、すべてHである、すなわち、R8は、式(IIIa)の部分
【０２４１】
【化３７】
0006629884.tif 000038
【０２４２】
[式中、R11は、本明細書において定義されている通りである]
である。
【０２４３】
一部の他の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra、Rb、Rc及びRdの2個は、CH3であり、他の2個は、Hである。一部の他の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra及びRbは、いずれもCH3であり、Rc及びRdは、いずれもHである、すなわち、R8は、式(IIIb)の部分
【０２４４】
【化３８】
0006629884.tif 000039
【０２４５】
[式中、R11は、本明細書において定義されている通りである]
である。
【０２４６】
また他の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra及びRbは、いずれもHであり、Rc及びRdは、いずれもCH3である、すなわち、R8は、式(IIIc)の部分
【０２４７】
【化３９】
0006629884.tif 000040
【０２４８】
[式中、R11は、本明細書において定義されている通りである]
である。
【０２４９】
一部の他の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、Ra、Rb、Rc及びRdのいずれか1個は、CH3であり、他の3個は、Hである。例えば、一部の実施形態において、R8は、式(IIId)の部分
【０２５０】
【化４０】
0006629884.tif 000041
【０２５１】
[式中、R11は、本明細書において定義されている通りである]
である。
【０２５２】
一部の実施形態において、R11は、NR8eR8fである。一部の他の実施形態において、R11は、OR8gである。一部の実施形態において、R11がOR8gである場合、R8は、式(IIIe)の部分
【０２５３】
【化４１】
0006629884.tif 000042
【０２５４】
[式中、R8gは、本明細書において定義されている通りである]
である。
【０２５５】
一部の他の実施形態において、R8が、本明細書において定義されている通り、部分R11によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、R8は、より特定すれば、
【０２５６】
【化４２】
0006629884.tif 000043
【０２５７】
である。
【０２５８】
これらの実施形態の一部において、R11は、NR8eR8fである。これらの実施形態の他の一部において、R11は、R8gOである。
【０２５９】
一部の他の実施形態において、R8が、部分R11によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、この部分は、NR8eR8f又はR8gOから選択され、R8は、より特定すれば、
【０２６０】
【化４３】
0006629884.tif 000044
【０２６１】
である。
【０２６２】
部分NR8eR8fにおいて、R8e及びR8fは、H及びC1〜C6アルキルから、例えば、H及びC1〜C4アルキルから、又はH及びC1〜C3アルキルから、又はH及びC1〜C2アルキルから、又はH及びCH3から独立に選択されるか、或いは、R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成する。
【０２６３】
一部の実施形態において、R8e及びR8fは、いずれも、H及びC1〜C6アルキルから、例えば、H及びC1〜C4アルキルから、又はH及びC1〜C3アルキルから、又はH及びC1〜C2アルキルから、又はH及びCH3から独立に選択される。一部の実施形態において、R8e及びR8fは、いずれも、C1〜C6アルキルから、又はC1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから、又はC1〜C2アルキルから独立に選択されるか、いずれもCH3である。
【０２６４】
一部の実施形態において、R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、5員である。一部の他の実施形態において、ヘテロシクリルは、6員である。ヘテロシクリルが更なるヘテロ原子を含有する場合、そのようなヘテロ原子は、例えば、N、O及びSから選択されうる。ヘテロシクリルが環中に更なる窒素原子を含有する場合、そのような窒素原子は、C1〜C3アルキル、例えばCH3によって置換されているか、又は非置換(すなわち、-NH-若しくは-N=)であってもよい。一部の実施形態において、R8e及びR8fが、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5又は6員ヘテロシクリルを形成する場合、ヘテロシクリルは、モルホリノである。
【０２６５】
部分R8gは、H若しくはC1〜C6アルキル、又はH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキルであり、例えば、R8gは、H、CH3及び(CH3)2CHから、又はH及び(CH3)2CHから選択される。一部の実施形態において、R8gは、Hである。一部の他の実施形態において、R8gは、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、例えばC1〜C3アルキルであり、例えば、R8gは、CH3及び(CH3)2CHから選択されるか、又は、R8gは、(CH3)2CHである。
【０２６６】
一部の実施形態において、R8が、R8eR8fN及びR8gOから選択される部分によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、R8は、
【０２６７】
【化４４】
0006629884.tif 000045
【０２６８】
から選択される。
【０２６９】
一部の実施形態において、R8は、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチル又はイソプロピル;R8dO、例えばメトキシ;及び、式(III)の部分、例えば式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)又は(IIIe)の部分、特に、
【０２７０】
【化４５】
0006629884.tif 000046
【０２７１】
[式中、R8e、R8f及びR8gは、本明細書において定義されている通りである]
から選択される部分等、NR8eR8f又はOR8gによって置換されているC1〜C6アルキル
から選択される。
【０２７２】
一部の実施形態において、R8が式(III)の部分である場合、前記部分は、
【０２７３】
【化４６】
0006629884.tif 000047
【０２７４】
から選択される。
【０２７５】
部分R8a(CR8bR8c)qにおいて、qは、0から2までの整数であり、R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5から7員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されている。一部の実施形態において、前記環式部分は、5又は6員である。
【０２７６】
一部の実施形態において、R8aの環式部分は、C3〜C7カルボシクリルである。
【０２７７】
R8aの環式部分がC3〜C7カルボシクリルである場合、前記カルボシクリルは、例えば、C3〜C6カルボシクリル、又はC5〜C6カルボシクリル、又はC6カルボシクリルであってよい。一部の実施形態において、前記カルボシクリルは、C4〜C7カルボシクリル、例えばC5〜C7カルボシクリルである。
【０２７８】
一部の実施形態において、前記カルボシクリルは、C3〜C6シクロアルキル又はフェニル、特にC5〜C6シクロアルキル又はフェニル等の、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルである。一部の実施形態において、前記カルボシクリルは、C5〜C7シクロアルキル又はフェニル、特にシクロヘキシル又はフェニル等の、C4〜C7シクロアルキル又はフェニルである。一部の他の実施形態において、前記カルボシクリルは、C3〜C7シクロアルキル、特に、C5〜C6シクロアルキル等のC3〜C6シクロアルキルである。また他の実施形態において、前記カルボシクリルは、フェニルである。
【０２７９】
一部の実施形態において、R8aの環式部分は、5から7員ヘテロシクリル、特に5又は6員ヘテロシクリルである。前記ヘテロシクリルは、非芳香族及び飽和若しくは不飽和、例えば飽和;又は芳香族、すなわちヘテロアリールであってよい。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、非芳香族、例えば飽和である。一部の他の実施形態において、ヘテロシクリルは、芳香族、すなわちヘテロアリールである。前記ヘテロシクリルは、N、O及びSから選択される、1個又は複数のヘテロ原子、例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子、或いは1、2又は3個のヘテロ原子、或いは1又は2個のヘテロ原子、例えば1個のヘテロ原子を含有する。環式部分が窒素原子を含有する場合、前記窒素は、例えば、C1〜C3アルキル、例えばCH3によって置換されていてもよいし、非置換(すなわち、-NH-又は-N=)であってもよい。
【０２８０】
一部の特定の実施形態において、前記ヘテロシクリルは、5員である。一部の他の特定の実施形態において、前記ヘテロシクリルは、6員である。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、5又は6員飽和ヘテロシクリルである。一部の他の実施形態において、ヘテロシクリルは、5又は6員ヘテロアリールである。
【０２８１】
一部の実施形態において、前記ヘテロシクリルが飽和ヘテロシクリルである場合、これは、1個のヘテロ原子を環中に含有し、このヘテロ原子は、N、O及びSから、特にN及びOから選択される。
【０２８２】
一部の実施形態において、前記ヘテロシクリルが5又は6員ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、1個のNを環中に、並びに、N、O及びSから、又はN及びOから選択される1個又は複数の更なる環ヘテロ原子を場合により含有する。
【０２８３】
一部の実施形態において、前記ヘテロシクリルが5又は6員ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、より特定すれば、6員、例えば、1又は2個のNを環中に含有する6員ヘテロアリールである。
【０２８４】
一部の実施形態において、前記ヘテロシクリルは、
【０２８５】
【化４７】
0006629884.tif 000048
【０２８６】
から、例えば、
【０２８７】
【化４８】
0006629884.tif 000049
【０２８８】
から選択される。
【０２８９】
式R8a(CR8bR8c)qにおいて、qは、0から2までの整数である。一部の実施形態において、qは、0又は1であり、例えば、qは、0である。一部の実施形態において、qは、1又は2であり、例えば、qは、1である。また他の実施形態において、qは、2である。部分R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから、例えばH及びC1〜C2アルキルから、又はH及びCH3からそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態において、各R8b及び各R8cは、Hである。一部の実施形態において、各R8bは、Hであり、各R8cは、本明細書において上記で定義されている通りであり、例えば、R8cは、H又はCH3である。一部の特定の実施形態において、qは、0又は1であり、qが1である場合、R8b及びR8cは、いずれもHである。一部の他の特定の実施形態において、qは、1又は2であり、各R8b及びR8cは、Hである。また一部の他の特定の実施形態において、qは、1であり、R8b及びR8cは、いずれもHである。
【０２９０】
一部の実施形態において、R8a(CR8bR8c)qは、式
【０２９１】
【化４９】
0006629884.tif 000050
【０２９２】
の部分である。
【０２９３】
R8aの環式部分は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分、例えば、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分、或いはC1〜C6アルキルから、又はC1〜C4アルキル若しくはC1〜C3アルキルから選択される1個又は複数、例えば1〜3個の部分、例えば1個又は複数のCH3によって場合により置換されている。一部の他の実施形態において、R8aの環式部分は、R8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されている。一部の他の実施形態において、R8aの環式部分は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC3〜C5シクロアルキルから、又はハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されている。
【０２９４】
部分R8hOにおいて、R8hは、H又はC1〜C6アルキル、例えば、CH3等のC1〜C3アルキルである。R8aの環式部分がハロゲンによって置換されている場合、そのようなハロゲンは、例えば、F又はCl、例えばClであってよい。環式部分がC1〜C6アルキルによって置換されている場合、そのようなアルキルは、例えば、C1〜C5アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はCH3等のC1〜C3アルキルであってよい。
【０２９５】
一部の実施形態において、R8aの環式部分は、本明細書において上記で言及された通り、例えば、CH3、CH3O及びClから選択される、1個又は複数、例えば1又は2個の部分によって場合により置換されている。一部の実施形態において、R8aの環式部分は、非置換であるか、又は1個の部分、例えば、CH3、(CH3)3CH、CH3O及びClから選択される1個の部分によって置換されている。一部の実施形態において、R8aの環式部分は、非置換である。
【０２９６】
部分R9は、H若しくはC1〜C6アルキル、又はH若しくはC1〜C4アルキル;例えば、H又はCH3等のH又はC1〜C3アルキルであるか、或いは、R8及びR9は、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態において、R9は、H若しくはC1〜C6アルキル、又はH若しくはC1〜C4アルキル;例えば、H又はC1〜C3アルキル、特にH又はCH3である。一部の実施形態において、R9は、Hである。一部の他の実施形態において、R9は、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、例えば、CH3等のC1〜C3アルキルである。
【０２９７】
一部の実施形態において、R8及びR9は、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、5員である。一部の他の実施形態において、ヘテロシクリルは、6員である。ヘテロシクリルが更なるヘテロ原子を含有する場合、そのようなヘテロ原子は、例えば、N、O及びSから選択されうる。ヘテロシクリルが更なるNを環中に含有する場合、そのようなNは、C1〜C3アルキルによって、例えばCH3によって置換されていてもよく、又は非置換(すなわち、-NH-又は-N=)であってもよい。
【０２９８】
一部の実施形態において、R8及びR9は、いずれも、H及びC1〜C6アルキルから選択される。一部の実施形態において、R8及びR9は、いずれも、H及びC1〜C4アルキルから選択される、例えば、いずれも、H及びC1〜C3アルキルから、又はH及びCH3から選択される。一部の実施形態において、R9は、H及びC1〜C6アルキル、又はH及びC1〜C4アルキル、又はH及びC1〜C3アルキル、又はH及びCH3から選択される、例えば、R9は、Hであり、R8は、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキルであり、例えば、R8は、CH3である。一部の特定の実施形態において、R8は、CH3であり、R9は、Hである。
【０２９９】
部分R10は、H若しくはC1〜C6アルキル、又はH若しくはC1〜C4アルキル;例えば、H又はCH3等のH又はC1〜C3アルキルである。一部の実施形態において、R10は、Hである。
【０３００】
式(I)の化合物において、Zは、C(O)NR9又はNR10C(O)である。ZがC(O)NR9である場合、R8は、アミド窒素に結合している、すなわち、Z-R8は、C(O)NR8R9である。ZがNR10C(O)である場合、R8は、カルボニル炭素に結合しており、Z-R8は、NR10C(O)R8である。
【０３０１】
一部の実施形態において、Zは、C(O)NR9である。これらの実施形態において、化合物は、式(In)
【０３０２】
【化５０】
0006629884.tif 000051
【０３０３】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３０４】
一部の他の実施形態において、Zは、NR10C(O)である。これらの実施形態において、化合物は、式(Io)
【０３０５】
【化５１】
0006629884.tif 000052
【０３０６】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、W、j、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３０７】
相互に排他的又は互換性のない場合を除き、実施形態の種々の特色を自由に組み合わせて、式(I)の範囲内の更なる実施形態を生じさせうることが認識されるはずである。例えば、一部の実施形態において、式(Ia1)の化合物は、式(Ib1)の化合物でもあり、これは、式(Ip)
【０３０８】
【化５２】
0006629884.tif 000053
【０３０９】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３１０】
同様に、一部の実施形態において、式(Ip)の化合物は、式(Id2)の化合物でもある。これらの実施形態の一部において、化合物は、式(Ie)の化合物でもあり、式(Iq)
【０３１１】
【化５３】
0006629884.tif 000054
【０３１２】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、W、Z、j、k、r、u及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３１３】
更に、一部の実施形態において、式(Iq)の化合物は、式(If)の化合物でもあり、式(Ir)
【０３１４】
【化５４】
0006629884.tif 000055
【０３１５】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、r、u及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３１６】
一部の他の実施形態において、式(Ia2)の化合物は、式(Ib1)の化合物でもあり、これは、式(Is)
【０３１７】
【化５５】
0006629884.tif 000056
【０３１８】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３１９】
式(Ia2)の、例えば式(Is)の化合物は、式(Id2)の化合物であってもよく、これは、式(It)
【０３２０】
【化５６】
0006629884.tif 000057
【０３２１】
[式中、各R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、u及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３２２】
更に、一部の実施形態において、式(It)の化合物は、式(Ie)の化合物でもあり、式(Iu)
【０３２３】
【化５７】
0006629884.tif 000058
【０３２４】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環A、W、Z、j、k、r、u及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３２５】
一部の実施形態において、式(Iu)の化合物は、式(If)の化合物でもあり、これは、式(Iv)
【０３２６】
【化５８】
0006629884.tif 000059
【０３２７】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、r、u及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３２８】
一部の実施形態において、式(Ia2)、又は(Is)、又は(It)、又は(Iu)、又は(Iv)の化合物は、式(Io)の化合物でもある。例えば、一部の実施形態において、化合物は、式(Iw)
【０３２９】
【化５９】
0006629884.tif 000060
【０３３０】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、W、j、k、r、u及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表される通りのものである。
【０３３１】
一部の実施形態において、式(Iw)の化合物は、式(Id3)の化合物でもあり、これは、式(Ix)
【０３３２】
【化６０】
0006629884.tif 000061
【０３３３】
[式中、各R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、W、j、k、r及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表されうる。
【０３３４】
式(I)の化合物の一部の更なる実施形態において、例えば、上記の式(Ia)から(Ix)のいずれかの化合物において、jは、0である、すなわち、化合物は、式(Iy)
【０３３５】
【化６１】
0006629884.tif 000062
【０３３６】
[式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、W、Z、k、m、n、p及びvは、本明細書において定義されている通りである]
によって表される通りである。
【０３３７】
式(I)の範囲内の特色の任意の他の組合せは、本発明に従って企図されている。例えば、一部の実施形態において、式(Iv)、又は式(Iw)、又は式(Ix)の化合物は、式(Ij)の化合物でもある。一部の他の実施形態において、式(Ir)の化合物は、式(Ig)の、又は式(Ih)の、又は式(Ii)の、又は式(Ij)の化合物でもある。
【０３３８】
式(I)の化合物の一部の実施形態において、例えば、上記の式(Ia)から(Iy)のいずれか1つによる化合物の一部の実施形態において、R2は、Hであり、R3は、Cl又はBr、特にClである。式(I)の化合物の一部の実施形態において、例えば、上記の式(Ia)から(Iy)のいずれか1つによる化合物の一部の実施形態において、R2は、Hであり、R3は、Cl又はBrである。これらの実施形態の一部において、R8は、C1〜C6アルキルであり、R9又はR10は、H又はC1〜C3アルキル、特にHである。
【０３３９】
上記の式(Ia)から(Iy)のいずれかにおいて特色が具体的に例証されているか否かに関わらず、式(I)の範囲内の化合物の上述の特色の多くの他の組合せが考えられ、すべてのそのような可能な組合せは、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【０３４０】
例えば、式(I)の化合物の一部の実施形態において、例えば、式(Ic)、(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)又は(Id4)のいずれか1つの化合物の一部の実施形態において、R1aは、5又は6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから選択される環式部分、特に(ヘテロ)芳香族環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1b、例えば、0、1、2又は3個のR1bによって場合により置換されている。これらの実施形態の一部において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、シアノ、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS、5又は6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０３４１】
一部の実施形態において、R1が、1個又は複数のR1bによって場合により置換されているR1a-X-である、すなわち、化合物が、式(Ic)のもの、例えば、式(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iq)、(Ir)、(It)、(Iu)、(Iv)又は(Ix)の化合物である場合、各R1bは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3〜C6カルボシクリル及び5から6員ヘテロシクリルから独立に選択され、少なくとも2個のR1bが存在する場合、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、1個又は複数のヘテロ原子を環中に、例えば、1個又は複数の酸素原子を含有する5又は6員環を形成してよく、各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択される。
【０３４２】
一部の実施形態において、R1が、1個又は複数のR1bによって場合により置換されているR1a-X-、すなわち、化合物が、式(Ic)の、例えば、式(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iq)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)又は(Ix)のものである場合、各R1bは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3〜C6シクロアルキル及び5から6員ヘテロアリールから独立に選択され、少なくとも2個のR1bが存在する場合、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、1又は2個の酸素原子を環中に含有する5又は6員環を形成してよく、各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択される。
【０３４３】
一部の実施形態において、R1が、1個又は複数のR1bによって場合により置換されているR1a-X-である、すなわち、R1が、式(Ic)の化合物、例えば、式(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iq)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)又は(Ix)の化合物である場合、各R1bは、F、Cl、CH3、CF3、OH、CH3O、CHF2O、CH3CH2O、(CH3)2CHO、CH3C(O)NH、CN、(CH3)2N、CH3S(O)2、CH3S及び
【０３４４】
【化６２】
0006629884.tif 000063
【０３４５】
から独立に選択され、
少なくとも2個のR1bが存在する場合、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、
【０３４６】
【化６３】
0006629884.tif 000064
【０３４７】
から選択される5又は6員環を形成してよく、ここで、
【０３４８】
【化６４】
0006629884.tif 000065
【０３４９】
によって表される結合は、二重又は単結合であってよい(但し、原子価を重視する)。
【０３５０】
式(I)の化合物の一部の更なる実施形態において、例えば、式(Ic)、(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)又は(Id4)のいずれか1つの化合物の一部の実施形態において、R1aは、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1b、例えば、0、1、2又は3個のR1bによって場合により置換されている。これらの実施形態の一部において、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、シアノ、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS及び5員ヘテロアリールから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成する。
【０３５１】
式(I)の化合物の一部の更なる実施形態において、例えば、式(Ia)から(Iy)のいずれか1つの化合物の一部の実施形態において、R2は、H又はCH3、特にHであり、R3は、Cl又はBr、特にClであり、R9は、H又はCH3、特にHであるか、或いは、R10は、H又はCH3、特にHである。これらの実施形態の一部において、R8は、C1〜C6アルキル、特にCH3である。これらの実施形態の他の一部において、R8は、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分、特にR8eR8fN-によって置換されているC1〜C6アルキルである。これらの実施形態の一部において、R8は、式(III)の部分である。
【０３５２】
更に、一部の実施形態において、各R5及びR6は、Hであり、R7は、存在しない(すなわち、kは、0である)。例えば、式(I)の化合物の一部の実施形態において、例えば、式(Ia)から(Iy)のいずれか1つの化合物の一部の実施形態において、R2は、H又はCH3、特にHであり、R3は、Cl又はBr、特にClであり、各R5及びR6は、Hであり、R7は、存在せず、R8は、C1〜C6アルキル、特にCH3であり、Zは、C(O)NR9であり、R9は、H又はCH3、特にHであるか、或いは、Zは、N(R10)C(O)であり、R10は、H又はCH3、特にHである。
【０３５３】
更に、式(I)の化合物の一部の実施形態において、例えば、式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)、(Ib1)、(Ib2)、(Ik)、(Io)又は(Is)のいずれか1つの化合物の一部の実施形態において、R1は、H、C1〜C6アルキル又はR1a-X-であり、ここで、Xは、直接結合であり、R1aは、C3〜C6シクロアルキルである。これらの実施形態の一部において、R2は、H又はCH3、特にHであり、R3は、Cl又はBr、特にClであり、R9は、H又はCH3、特にHである。更に、これらの実施形態の一部において、R8は、C1〜C6アルキル、特にCH3である。
【０３５４】
式(I)の化合物の一部の更なる実施形態において、例えば、式(Ia)、(Ia)、(Ia1)、(Ia2)、(Ib1)、(Ib2)、(Ik)、(Io)又は(Is)のいずれか1つの化合物の一部の実施形態において、R1は、H又はC1〜C6アルキル、特にC1〜C6アルキルである。これらの実施形態の一部において、Zは、C(O)NR9であり、R9は、H又はCH3、特にHである。更に、これらの実施形態の一部において、R8は、C1〜C6アルキル、特にCH3である。これらの実施形態の一部において、R2は、H又はCH3、特にHであり、R3は、Cl又はBr、特にClである。
【０３５５】
式(I)の化合物の一部の実施形態において、mは、1又は2であり、nは、2又は3、特に2であり、pは、0又は1であり、R1は、H、C1〜C6アルキル又はR1a-X-、特にC1〜C6アルキル又はR1a-X-であり、Xは、直接結合又は(CH2)s-Y-(CH2)tであり、Yは、直接結合又はOであり、sは、1又は2であり、tは、0であり、R1aは、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成し、各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、R2は、H又はC1〜C6アルキルであり、Wは、O又はCH2であり、R8は、R8dO-及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、R8dは、H又はC1〜C6アルキルであり、R8e及びR8fは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、R8gは、H又はC1〜C6アルキルであり、R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、各R5及び各R6は、Hであり、R7は、存在せず、任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている。
【０３５６】
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、より特定すれば、式(In)の化合物[式中、
mは、1又は2であり、nは、2又は3であり、pは、0又は1であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル又はR1a-X-であり、
Xは、直接結合又は(CH2)s-Y-(CH2)tであり、
Yは、直接結合、O又はSであり、
sは、1又は2であり、tは、0又は1であり、
R1aは、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-及びC3〜C6カルボシクリル又は5若しくは6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成し、
各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R3は、ハロゲンであり、
jは、0であり、
Wは、O、S、CRw1Rw2又はNRw3であり、
Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
Rw3は、H又はC1〜C3アルキルであり、
vは、1であり、
R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、C1〜C3アルキルから独立に選択され、
R8は、R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、1又は2であり、
R8aは、C3〜C6シクロアルキル及び5又は6員飽和ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、C1〜C3アルキルによって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、Hであり、
R8dは、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、
R8e及びR8fは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R8及びR9は、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
任意のアルキルは、飽和又は不飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]
である。
【０３５７】
一部の他の実施形態において、式(I)の化合物は、より特定すれば、式(Ia)の、例えば、式(Ia1)の、又は式(Ia2)の化合物[式中、
pは、0又は1であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル-Q-(CH2)x又はR1a-X-であり、
Qは、Oであり、
xは、2であり、
Xは、直接結合又は(CH2)s-Y-(CH2)tであり、
Yは、直接結合又はOであり、
sは、1又は2であり、tは、0であり、
R1aは、3から6員カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3〜C6カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成し、
各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C6アルキルから、例えば、H及びC1〜C3アルキルから、又はH及びCH3から独立に選択され、
R2は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R3は、ハロゲンであり、
jは、0から4までの整数であり、
R4は、C1〜C3アルキルであり、
Wは、直接結合、O、CRw1Rw2又はNRw3であり、
Rw1、Rw2及びRw3は、H及びCH3から独立に選択される、例えば、Rw1及びRw2は、Hであり、Rw3は、H又はCH3Rw3であるか、或いは、Rw1、Rw2及びRw3は、Hであり、
vは、1又は2であり、
各R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択され、
各R7aは、C1〜C3アルキルから独立に選択され、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
R8は、R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、0から2までの整数であり、
R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5から7員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから、例えばH及びCH3から独立に選択され、
R8dは、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキルであり、
R8e及びR8fは、C1〜C6アルキルから、例えばC1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C3アルキル、例えばH又はCH3であり、
任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]
である。
【０３５８】
一部の他の実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)の、又は式(Ia1)の、特に式(Ip)の化合物[式中、
R1は、C1〜C6アルキル、R1a-CH2-又はR1a-CH2CH2-、例えばC1〜C6アルキル又はR1a-CH2-であり、
R1aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されている、例えば、1〜3個のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成し、
各R1cは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、Hであり、
R3は、Cl又はBrであり、
jは、0であり、
Wは、直接結合、O、CH2、NH又はN(CH3)であり、
vは、1又は2であり、
各R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択され、
各R7aは、独立に、C1〜C3アルキルであり、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
R8は、R8a(CR8bR8c)q、R8dO及びC1〜C6アルキル、例えばR8a(CR8bR8c)q及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、0から2までの整数であり、
R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5又は6員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから、例えばH及びCH3から独立に選択され、
R8dは、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキルであり、
R8e及びR8fは、C1〜C6アルキルから、例えばC1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C3アルキル、例えばH又はCH3であり、
任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]
である。
【０３５９】
式(Ia)の、又は式(Ia1)の、特に式(Ip)の化合物の一部の実施形態において、
R1は、C1〜C6アルキル又はR1a-CH2-であり、
R1aは、フェニル及び5又は6員アリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1b、例えば、1〜3個のR1b又は1〜2個のR1bによって場合により置換されており、各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-及び5又は6員ヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成し、
各R1cは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、Hであり、
R3は、Cl又はBrであり、
jは、0であり、
Wは、直接結合、O、CH2又はNHであり、
vは、1又は2であり、
各R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択され、
各R7aは、独立に、C1〜C3アルキルであり、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
R8は、R8a(CR8bR8c)q、R8dO及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、0から2までの整数であり、
R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5から7員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから、例えばH及びCH3から独立に選択され、
R8dは、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキルであり、
R8e及びR8fは、C1〜C6アルキルから、例えばC1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C3アルキル、例えばH又はCH3であり、
任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている。
【０３６０】
式(Ia)の、又は式(Ia1)の、特に式(Ip)の化合物の一部の実施形態において、
R1は、C1〜C6アルキル又はR1a-CH2-であり、
R1aは、フェニル及び5又は6員アリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1b、例えば1〜3個のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-及び5又は6員ヘテロアリールから独立に選択されるか、或いは、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成し、
各R1cは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、Hであり、
R3は、Cl又はBrであり、
jは、0であり、
Wは、直接結合、O、CH2、NH又はN(CH3)であり、
vは、1又は2であり、
各R5及びR6は、H及びCH3から独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、
各R7は、F、CH3及びCH3Oから独立に選択され、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
R8は、R8a(CR8bR8c)q-及びC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキルは、R8eR8fN-及びR8gO-から選択される部分によって場合により置換されており、
qは、0から2までの整数であり、
R8aは、C3〜C7カルボシクリル及び5から7員ヘテロシクリルから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR8hOから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから、例えばH及びCH3から独立に選択され、
R8dは、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキルであり、
R8e及びR8fは、C1〜C6アルキルから、例えばC1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは
R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R8hは、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C3アルキル、例えばH又はCH3であり、
任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている。
【０３６１】
上記の実施形態の一部において、Z-R8は、C(O)NR8R9である、すなわち、化合物は、式(In)によって表される通りである。上記の実施形態の他の一部において、Z-R8は、NR10C(O)R8である、すなわち、化合物は、式(Io)によって表される通りである。
【０３６２】
上記の実施形態の一部において、R8は、R8a(CR8bR8c)q-である、すなわち、化合物は、式(Im)によって表される通りである。これらの実施形態の一部において、R8aの環式部分は、フェニル或いは5又は6員ヘテロアリール、特に5又は6員ヘテロアリールである。
【０３６３】
例えば、一部の実施形態において、化合物は、式(Im)によって表される通り、又は薬学的に許容されるその塩[式中、
mは、1又は2であり、
nは、2又は3であり、
pは、0又は1であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル又はR1a-X-、特にC1〜C6アルキル又はR1a-X-であり、
Xは、直接結合又はCH2又は(CH2)2、特にCH2であり、
R1aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、シアノ、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3〜C6カルボシクリル及び5から6員ヘテロシクリルから独立に選択され、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してよく、
各R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h及びR1iは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、H又はC1〜C6アルキルであり、特に、R2は、Hであり、
R3は、ハロゲンであり、例えば、R3は、Cl又はBrであり、
Wは、直接結合、O、S、CRw1Rw2又はNRw3であり、特に、Wは、直接結合、O、Rw1Rw2又はNRw3であり、
Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
Rw3は、H又はC1〜C3アルキルであり、
vは、1又は2であり、特に、vは、1であり、
各R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
kは、0から2までの整数であり、特に、kは、0であり、
各R7は、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びR7aOから独立に選択され、
各R7aは、独立に、C1〜C3アルキルに由来し、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
qは、0から2までの整数であり、特に、qは、0又は1であり、
R8aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C5シクロアルキル及びR8hOから、例えばハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R8hは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R10は、H又はC1〜C3アルキルであり、
任意のアルキルは、飽和又は不飽和、特に飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]
である。
【０３６４】
一部の実施形態において、化合物は、式(Im)によって表される通り、又は薬学的に許容されるその塩[式中、
mは、1又は2であり、
nは、2又は3であり、
pは、0又は1であり、
R1は、C1〜C6アルキル又はR1a-CH2-であり、
R1aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-から独立に選択され、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してよく、
各R1cは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、Hであり、
R3は、Cl又はBrであり、
Wは、直接結合、O、Rw1Rw2又はNRw3であり、特に、Wは、O又はNRw3であり、
Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
Rw3は、H又はC1〜C3アルキルであり、
vは、1であり、
R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、特に、R5及びR6は、H及びCH3から独立に選択されるか、又は、いずれもHであり、
kは、0であり、
Z-R8は、C(O)NR8R9又はNR10C(O)R8であり、
qは、0又は1であり、
R8aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリール、特に5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R10は、H又はC1〜C3アルキルであり、
任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている]
である。
【０３６５】
式(Im)の化合物の一部の実施形態において、nは、2である、すなわち、化合物は、式(Ia)の化合物でもある。一部の実施形態において、式(Im)の化合物は、式(Ia1)の化合物でもある。一部の実施形態において、式(Im)の化合物は、式(Ib1)の、例えば式(Ip)の化合物でもある。
【０３６６】
一部の実施形態において、式(Im)の化合物は、式(Ie)の化合物でもある。
【０３６７】
一部の実施形態において、式(Im)の化合物は、式(In)の化合物でもある。
【０３６８】
例えば、式(Im)の化合物の一部の特定の実施形態において、
mは、2であり、
nは、2であり、
pは、0であり、
R1は、C1〜C6アルキル又はR1a-CH2-であり、
R1aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、1個又は複数のR1bによって場合により置換されており、
各R1bは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R1cO-から独立に選択され、2個のR1bは、環式部分の隣接原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してよく、
各R1cは、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R2は、Hであり、
R3は、Cl又はBrであり、
Wは、直接結合、O、Rw1Rw2又はNRw3であり、特に、Wは、O又はNRw3であり、
Rw1及びRw2は、H及びC1〜C3アルキルから、例えばH及びCH3から独立に選択され、
Rw3は、H又はC1〜C3アルキル、例えばH及びCH3であり、
vは、1であり、
R5及びR6は、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、特に、R5及びR6は、H及びCH3から独立に選択されるか、又は、いずれもHであり、
kは、0であり、
Z-R8は、C(O)NR8R9であり、
qは、0又は1であり、
R8aは、フェニル及び5又は6員ヘテロアリール、特に5又は6員ヘテロアリールから選択される環式部分であり、前記環式部分は、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される1個又は複数の部分によって場合により置換されており、
R8b及びR8cは、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
任意のアルキルは、飽和であり、1個又は複数のFによって場合により置換されている。
【０３６９】
上記の実施形態の一部において、化合物は、式(If)の、例えば式(Ig)の、例えば式(Ih)又は(Ii)の化合物である。式(Im)の化合物の上記の実施形態の他の一部において、R1は、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、又はCH3である。
【０３７０】
式(I)の化合物の一部の実施形態において、
各R8bは、H及びCH3から独立に選択され、
各R8cは、H及びCH3から独立に選択され、
R8dは、C1〜C3アルキルであり、
R8e及びR8fは、C1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは、R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R8hは、C1〜C3アルキルであり、
R9は、H又はCH3であるか、或いは、R10は、H又はCH3である。
【０３７１】
式(I)の化合物の一部の実施形態において、
各R8bは、Hであり、
各R8cは、Hであり、
R8dは、C1〜C3アルキルであり、
R8e及びR8fは、C1〜C3アルキルから独立に選択されるか、或いは、R8e及びR8fは、それらが両方結合している窒素原子と一緒になって、環中に更なるヘテロ原子を場合により含有する5又は6員ヘテロシクリルを形成し、
R8gは、H又はC1〜C3アルキルであり、
R8hは、CH3であり、
R9は、H又はCH3であるか、或いは、R10は、H又はCH3である。
【０３７２】
式(I)の一部の化合物は、異なる光学異性体として存在しうる。一部の実施形態において、式(I)の化合物がR及びS異性体として存在する場合、化合物は、R異性体として提供される。一部の他の実施形態において、式(I)の化合物がR及びS異性体として存在する場合、化合物は、S異性体として提供される。
【０３７３】
本明細書において述べた通り、任意の実施形態において、任意のアルキルは、別段の指定がない限り又は文脈から明らかな場合を除き、不飽和又は飽和である。しかしながら、好ましくは、任意のアルキルは、飽和アルキルであり、一部の実施形態において、すべてのアルキルは、具体的に指示されていない限り、飽和である。
【０３７４】
本明細書において上記で既に指摘した通り、矛盾が文脈から明らかであるか指定されているのでない限り、式(I)の化合物への本明細書における任意の言及は、その実施形態、例えば、式(Ia)から(Iy)のいずれかにおいて例証されている実施形態のいずれかの化合物への言及として解釈されるべきである。更に、式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)等のいずれか1つの化合物は、式(I')及び(I")によるパラ-位置異性体又はメタ-位置異性体のいずれかとして存在しうる。
【０３７５】
したがって、一部の実施形態において、上記の式(Ia)から(Iy)のいずれか1つによる化合物は、式(I')によるパラ-位置異性体である。一部の他の実施形態において、前記化合物は、式(I")によるメタ-位置異性体である。
【０３７６】
式(I)の化合物は、当業者により、化学合成の従来の方法を使用して調製されうる。本発明による中間体及び化合物の調製は、特に、下記のスキーム1〜5によって例証されうる。
【０３７７】
【化６５】
0006629884.tif 000066
【０３７８】
式(I)の化合物は、例えば、スキーム1に示されている経路に従って調製されうる。2,3-ジアミノピリジン101の、アルデヒド102との、ニトロベンゼン等の酸化剤の存在下、150〜160℃での縮合は、式(I)のイミダゾピリジンの形成をもたらす(Yadagiri, B及びLown, W J、Synth. Communications、1990、20(7)、955〜963)。
【０３７９】
代替として、101及び102を、空気及びp-トルエンスルホン酸の存在下、DMF中、80℃で、式(I)の化合物に転換することができる(Xiangming, Hら、ARKIVOC、2007、xiii、150〜154)。
【０３８０】
【化６６】
0006629884.tif 000067
【０３８１】
式(I)の化合物の合成は、代替として、スキーム2に示されているシーケンスによって達成することができる。1-プロパンホスホン酸環状無水物又はTBTU等の好適なカップリング剤の存在下、2,3-ジアミノピリジン101の、適切なカルボン酸103での処理により、中間体アミド104を得て、次いでこれを、酢酸中、140〜160℃の間で加熱して、式(I)の化合物を産出する。
【０３８２】
【化６７】
0006629884.tif 000068
【０３８３】
必要な2,3-ジアミノピリジン101は、スキーム3に概説されているシーケンスによって調製することができる。イソ-プロパノール中、昇温での、4-クロロ-3-ニトロ-2-アミノピリジン105の、適切なアミン106での処理により、芳香族求核置換を介して中間体107を発生させる。次いで、鉄金属、亜鉛金属又はSnCl2等の好適な還元剤により、酸性条件下で、中間体107を所望の2,3-ジアミノピリジン101に容易に還元する。
【０３８４】
式(I)の化合物は、代替として、中間体107から出発し、スキーム4に示されている通り、還元及び環化工程をワンポット反応で実施して、一工程で調製されうる。次いで、107及びアルデヒド102からの式(I)の化合物の形成は、亜ジチオン酸ナトリウムを用い、エタノール及び水中、60〜70℃で遂行される(Yang, Dら、Synthesis、2005、47〜56)。
【０３８５】
【化６８】
0006629884.tif 000069
【０３８６】
式(I)の化合物の調製の代替方法を、スキーム5に示す。この方法は、120〜160℃、n-BuOH中での、イミダゾ[4,5-b]ピリジン中間体108における塩化物の芳香族求核置換を介する最終工程へのアミン106の導入を伴う(Wang, Tら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2012、2063〜2069)。
【０３８７】
中間体108は、スキーム1に示されている方法によって調製されうる。
【０３８８】
【化６９】
0006629884.tif 000070
【０３８９】
式(I)の化合物の調製に必要な出発材料は、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法によって調製されうるかのいずれかである。
【０３９０】
実験の項において後述する反応を行って、本発明の化合物を、遊離塩基の形態で又は酸付加塩として得ることができる。化合物の薬学的に許容される塩という用語は、本明細書において定義されている通り、薬学的に許容されるものであり、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基からの酸付加塩の調製のための従来の手順に従い、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって取得されうる。
【０３９１】
付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸と形成された、或いは、有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸又はトリメチル酢酸と形成された塩を含む。
【０３９２】
式(I)の化合物は、1個又は複数のキラル炭素原子を保有してよく、したがって、光学異性体の形態で、例えば、純粋な鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物(ラセミ体)として、又はジアステレオマーの混合物として取得されうる。純粋な鏡像異性体を取得するための光学異性体の混合物の分離は、当技術分野において周知であり、例えば、光学的に活性な(キラル)酸を用いる塩の分別結晶によって、又はキラルカラム上でのクロマトグラフ分離によって、達成することができる。
【０３９３】
本明細書において記述されている合成経路において使用される化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を含みうる。保護基の例は、t-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジル、トリチル(トリフェニルメチル)及びトリメチルシリルである。上述の方法は、本明細書において具体的に記述されている工程の前又は後のいずれかに、化合物の合成を最終的に可能にするために好適な保護基を付加する又は除去する工程を追加で含んでもよい。加えて、種々の合成工程を代替シーケンス又は順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。合成化学転換及び保護基方法論は、当技術分野において公知であり、例えば、R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers (1989); L. Fieser及びM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1994); L. A. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995); T. H. Greene及びP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons (1999);並びにP. J. Kocienski、Protecting Groups、Georg Thieme Verlag (2000)及びその後の版において記述されているものを含む。
【０３９４】
本発明は、式(I)による少なくとも1つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤、例えば担体、並びに場合により他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
【０３９５】
本発明による医薬組成物は、局所(局部)又は全身投与のため、例えば、経直腸若しくは経口投与等の経腸投与のため、又は哺乳動物(とりわけヒト)への非経口投与のためのものであってよく、治療有効量の本発明による化合物又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として、薬学的に許容される添加剤、例えば薬学的に許容される担体と併せて含む。活性成分の治療有効量は、本明細書において上記で定義されている通りであり、例えば、哺乳動物の種、体重、年齢、個々の状態、個々の薬物動態データ、治療される疾患及び投与モードによって決まる。経腸、例えば経口投与のために、本発明の化合物は、多種多様な剤形で製剤化されうる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、活性成分として含みうる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態調製物は、散剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は被包材料としても作用しうる、1つ又は複数の物質であってよい。散剤において、担体は、概して、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、概して、必要な結合能を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等を含むがこれらに限定されない。活性化合物の製剤は、担体を加えた又は加えていない活性成分を、それと関連している担体によって囲むカプセルを提供する、被包材料を担体として含みうる。
【０３９６】
経口投与に好適な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液体形態調製物、又は使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよいし、又は、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシア等の乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって、調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤等の粘性材料とともに、水に分散させることによって、調製することができる。固体形態調製物は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有しうる。
【０３９７】
経直腸投与のための例示的な組成物は、例えば、常温では固体であるが、直腸空洞内では液化及び/又は溶解して薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコール等の好適な非刺激性添加剤を含有しうる、坐剤を含む。
【０３９８】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、吸入、注射又は注入によって、例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下注射又は注入によって、投与することもできる。
【０３９９】
故に、非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、滅菌注射用又は注入用調製物、例えば、滅菌水性又は油性懸濁液としての形態であってよい。この懸濁液は、当技術分野において公知の技術に従い、好適な分散又は湿潤剤(例えば、ツイーン80)及び懸濁化剤を使用して、製剤化されうる。滅菌注射用又は注入用調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤又は溶媒中の滅菌注射用又は注入用溶液又は懸濁液であってもよい。例えば、医薬組成物は、1,3-ブタンジオール中溶液であってよい。本発明の組成物において用いられうる、許容されるビヒクル及び溶媒の他の例は、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を含むがこれらに限定されない。加えて、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油と同様に、注射液の調製において、とりわけそれらのポリオキシエチル化バージョンで、有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤又は分散剤を含有してもよい。非経口使用のための液剤は、好適な安定化剤、及び必要に応じて、緩衝物質を含有してもよい。好適な安定化剤は、単独で又は組み合わせてのいずれかで、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸等の酸化防止剤、クエン酸及びその塩並びにナトリウムEDTAを含む。非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル-又はプロピル-パラベン及びクロロブタノール(cholorobutanol)等の保存剤を含有してもよい。
【０４００】
吸入又は経鼻投与では、好適な医薬製剤は、例えば、直径約10μm以下の平均サイズを有する、粒子、エアロゾル、粉末、ミスト又は液滴としてのものである。例えば、吸入用組成物は、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、並びに/又は当技術分野において公知である他の可溶化若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製されうる。
【０４０１】
本発明の医薬組成物は、皮膚に又は粘膜に、局所的に投与されてもよい。局所適用のために、医薬組成物は、例えば、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、チンキ剤、経皮パッチ、経粘膜送達用ゲル剤であってよい。
【０４０２】
組成物は、担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤とともに製剤化されうる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱油、液化石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むがこれらに限定されない。代替として、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化されうる。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリル(cetaryl)アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物を、直腸坐剤製剤によって、又は好適な浣腸製剤で、下部消化管に局所的に適用してもよい。好適な医薬添加剤、例えば担体、及び医薬剤形を調製する方法は、薬物製剤分野における標準的な参照テキストである、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Companyにおいて記述されている。
【０４０３】
医薬組成物は、およそ1%からおよそ95%、好ましくはおよそ20%からおよそ90%までの式(I)の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と一緒に含んでよい。概して、本発明の化合物は、同様の有用性を提供する作用物質のための許容された投与モードのいずれかによって、治療有効量で投与されることになる。好適な1日投薬量は、典型的には、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに投与が向けられる徴候等の多数の要因に応じて、1から1000mg、例えば1日1〜500mg、又は1日1〜50mgの範囲である。そのような疾患を治療する技術分野の当業者は、必要以上の実験をすることなく、個人的知識及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を解明することができるであろう。本発明の化合物は、経腸又は非経口投与に好適なものを含む医薬製剤として投与されうる。好ましい投与様式は、概して、苦痛の程度に従って調整できる好都合な1日投薬量レジメンを使用する、経口である。
【０４０４】
本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、哺乳動物の、例えばヒトのチロシンキナーゼROR1の活性のモジュレーションが有益である状態又は障害、例えば、悪性過剰増殖性障害、肥満関連代謝性合併症、自己免疫障害又は炎症状態の治療において、及びそのような障害又は状態の治療における医薬を製造するための方法において使用されうる。
【０４０５】
一部の実施形態において、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、悪性過剰増殖性障害の治療において、又はそのような障害若しくは状態の治療における医薬を製造するための方法において使用されうる。
【０４０６】
一部の実施形態において、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、肥満関連代謝性合併症の治療において、及びそのような障害又は状態の治療における医薬を製造するための方法において使用されうる。
【０４０７】
一部の実施形態において、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、自己免疫障害の治療において、及びそのような障害又は状態の治療における医薬を製造するための方法において使用されうる。
【０４０８】
一部の実施形態において、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性障害の治療において、及びそのような障害又は状態の治療における医薬を製造するための方法において使用されうる。
【０４０９】
ここで、本発明を、下記の非限定的な例によって更に例証する。以下の具体例は、例証にすぎないとして解釈されるべきであり、開示の残りをいかようにも限定するものではない。更なる詳細はなくとも、当業者ならば、本明細書における記述に基づき、本発明を最大限に活用することができると考えられる。本明細書において引用されているすべての参考文献は、印刷物、電子、コンピュータ可読記憶媒体又は他の形態のいずれであるかに関わらず、抄録、論文、雑誌、刊行物、テキスト、専門書、テクニカルデータシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願及び特許公報を含むがこれらに限定されないその全体が、参照により明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０４１０】
本明細書において、下記の略語が使用される。
n-BuOH  n-ブタノール
DCE  1,2-ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
ESI  エレクトロスプレーイオン化
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IPA  イソ-プロパノール
MeOH  メタノール
MS  質量分析
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NCS  N-クロロスクシンイミド
NMR  核磁気共鳴
T3P  1-プロパンホスホン酸環状無水物
TFA  トリフルオロ酢酸
【０４１１】
実施例及び中間体化合物
実験方法
1H  NMR及び13C  NMRスペクトルは、三重共鳴低温プローブを備えたVarian社Inova  600で記録した。すべてのスペクトルは、残留溶媒プロトン共鳴又はテトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用して記録した。分析的HPLCは、移動相としてMilliQ  H2O中0.1%  TFA/CH3CNを用いるACE  C8(3μm、3.0×50mm)カラム(酸性系)又は移動相として10mM  pH10  NH4HCO3/CH3CNを用いるXTerra(3.5μm  3.0×50mm)カラム(塩基性系)のいずれかを使用して、Agilent社シリーズ1100システムで行った。エレクトロスプレー質量分析(ES-MS)は、Agilent社1100シリーズ液体クロマトグラフ/質量選択検出器(MSD)を使用して、標的分子の擬似分子[M+H]+イオンを取得するために実施した。分取HPLCは、移動相としてMilliQ  H2O中0.1%TFA/CH3CNを用いるACE  C8(5μm、21×50mm)カラム(酸性系)又は移動相として50mM  pH10  NH4HCO3/CH3CNを用いるXTerra  Prep  MS  C18(5μm、19×50mm)カラム(塩基性系)のいずれかを使用して、Gilson社306  HPLCシステムで実施した。254nmにおけるUVシグナルに基づき、画分を収集した。分取フラッシュクロマトグラフィーは、Merck社シリカゲル60(230〜400メッシュ)又はYMC社ゲル120Å  S-150μmで実施した。マイクロ波反応は、アルミニウムキャップ及びセプタムが装着された0.5〜2mL又は2〜5mLのBiotage社プロセスバイアルを使用するBiotage社イニシエータ機器で実施した。ソフトウェアACD  Labs  10.0を使用して、化合物を命名した。
【０４１２】
中間体1
4,5-ジクロロピリジン-2-アミン
EtOAc(400mL)中の4-クロロピリジン-2-アミン(50.00g、0.389mol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(53.50g、0.401mol)を一度に添加した。混合物を室温で終夜(28時間)撹拌し、次いで、濾過して、沈殿したスクシンイミドを除去した。濾液を、0.5M  NaOH水溶液(8×50mL)、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、真空乾燥後に、59.4gの粗製の薄褐色粉末を得た。乾式単離した粗製物(表題化合物の約75%の純度を有する)をヘキサン(800mL)中でスラリー化し、還流温度で15分間にわたって撹拌した。混合物を35℃に冷却させ、次いで、G3ガラスフリットフィルターを使用して濾過した。濾過ケーキをヘキサン(約200mL)で洗浄し、フィルター上で乾燥させて、42.1g(66%)の褐色固体を得た。生成物は、次の工程に持ち込むのに十分純粋(96%)であった。
【０４１３】
【数１】
0006629884.tif 000071
【０４１４】
中間体2
4,5-ジクロロ-N-ニトロピリジン-2-アミン
4,5-ジクロロピリジン-2-アミン(中間体1、45.2g、283.0mmol)を、270mLの氷冷濃H2SO4に、少量ずつ約20分間かけて添加した。溶解したら、濃HNO3(22g)を滴下添加し、混合物を約5℃で3.5時間にわたって撹拌した。LCMSは、予測される生成物への全変換を示した。冷混合物をクラッシュアイス/水混合物(3L)上に注ぎ、約5分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。固体を収集し、氷冷水(500mL)中でスラリー化し、濾過した。中性pHになるまで手順を繰り返した。フィルター上で半乾燥したら、固体をEtOAc(約3L)に溶解し、ブライン(約100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、46.2g(78%)の97%純度の表題生成物をベージュ〜橙色の固体として得た。
【０４１５】
【数２】
0006629884.tif 000072
【０４１６】
中間体3
4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン
4,5-ジクロロ-N-ニトロピリジン-2-アミン(中間体2、20.0g、96.2mmol)を、200mLの濃H2SO4に、室温で添加した。40℃で2.5時間にわたって撹拌した後、混合物を室温未満に冷却し、撹拌しながらクラッシュアイス(2L)上に注いだ。氷が融解した後、氷冷水で体積を約2Lに調整し、黄色沈殿物を濾過によって収集し、中性pHになるまで氷冷水(3×250mL)で洗浄した。固体をフィルター上で半乾燥させ、次いで、EtOAc(約800mL)に溶解した。有機相を、0.25M  NaOH(3×30mL)、水(3×15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、11.7g(59%)の99%純度の表題生成物を黄色固体として得た。
【０４１７】
【数３】
0006629884.tif 000073
【０４１８】
中間体4
4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン
EtOH(15mL)、水(1mL)及びMeOH(2mL)中の4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3、1.00g、4.81mmol)の混合物に、Fe(s)(1.47g、26.3mmol、5.46当量)及び濃HCl(3滴)を添加した。混合物を80℃で撹拌した。LCMSは、90分後に、表題生成物への全変換を示した。混合物を室温に冷却させ、15%NaOH水溶液(6滴)を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌し、次いで、遠心分離して、透明溶液をもたらした。上清を収集し、固体遠心分離物をMeOH(10mL)で洗浄し、遠心分離した。合わせた上清を0.45μフィルターに通して濾過し、濾液を蒸発させて、790mg(92%)の表題生成物をベージュ色の固体として得た。
【０４１９】
【数４】
0006629884.tif 000074
【０４２０】
中間体5
5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン
表題生成物は、NCSをNBSと交換したことを除いて、4,5-ジクロロピリジン-2-アミン(中間体1)のために使用したものと同じ手順によって調製した。
【０４２１】
【数５】
0006629884.tif 000075
【０４２２】
中間体6
5-ブロモ-4-クロロ-N-ニトロピリジン-2-アミン
表題生成物は、4,5-ジクロロ-N-ニトロピリジン-2-アミン(中間体2)のために使用したものと同じ手順によって調製した。
【０４２３】
【数６】
0006629884.tif 000076
【０４２４】
中間体7
5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン
表題生成物は、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3)のために使用したものと同じ手順によって調製した。
【０４２５】
【数７】
0006629884.tif 000077
【０４２６】
中間体8
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド
SOCl2(3.08g、25.9mmol)及びDCM(50mL)を投入した100mLの丸底フラスコに、4-ホルミルフェノキシ酢酸(3.11g、17.3mmol)を粉末として室温でゆっくり、続いて、触媒量のDMF(200μL)を添加した。不均一混合物を加熱還流した。混合物は、3時間後に均一になり、室温に冷却させた。次いで、混合物を氷浴中で冷やし、DCM(20mL)中の2-ジメチルアミノエチル-アミン(1.98g、22.4mmol)及びDIPEA(2.9g、22.4mmol)を0〜5℃で滴下添加した。反応物を2日間にわたって撹拌させた。有機相を、飽和NaHCO3(3×10mL)、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄相を飽和Na2CO3(20mL)で処理し、DCM(2×100mL)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、3.11g(72%)の褐色油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0.5%NH3水溶液を含有するCHCl3中8%MeOH)によって更に精製した。純粋画分を合わせて、2.5g(58%)の純粋な表題生成物を琥珀色の油として得た。
【０４２７】
【数８】
0006629884.tif 000078
【０４２８】
中間体9
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-エチル]アセトアミド
4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン(中間体4、170mg、0.96mmol)、p-トルエンスルホン酸(18mg、0.10mmol)及びN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド(中間体8、234mg、0.96mmol)を、DMF(4mL)に溶解し、薄褐色混合物を、キャップのない大型試験管内、80℃で5日間にわたって激しく撹拌した。3日後及び4日後に、それぞれ更なるトルエンスルホン酸(18mg、0.10mmol)を添加した。室温に冷却した後、水(6mL)、続いて、飽和NaHCO3(2mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を、水(3mL)及びブライン(3mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させて、263mgの粗生成物を産出した。粗材料を、小分けにしたEtOAcで2回粉砕した。各粉砕後、試料を遠心分離し、上清を廃棄した。最後に、材料を真空デシケーター内で乾燥させて、198mg(51%)の表題生成物を薄黄褐色固体として生じさせた。
【０４２９】
【数９】
0006629884.tif 000079
【０４３０】
HPLC-MS及び1H  NMRは、生成物が、約10%のデス-クロロ異性体、2-[4-(6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アセトアミドで汚染されていることを明らかにした。しかしながら、材料を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４３１】
中間体10
N,N-2-トリメチル-2-ニトロプロパンアミン
2-ニトロプロパン(10.0g、112mmol)及び40%ジメチルアミン水溶液(12.6mL、1当量、112mmol)の撹拌した氷冷溶液に、ホルムアルデヒドの37%溶液(24.3mL、1当量、112mmol)を、20分間かけて滴下添加した。撹拌を丸1時間続けた。フラスコを氷浴から取り出し、室温で1時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を50℃で1時間にわたって加熱した。冷却された反応混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を、水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下、20℃で濃縮して、14.1gの淡黄色油を得た。粗材料を、クーゲルロール装置内、85〜90℃のマントル温度及び1mm  Hgで蒸留して、14.1g(86%)の表題生成物を産出した。材料を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４３２】
【数１０】
0006629884.tif 000080
【０４３３】
中間体11
N1,N1,2-トリメチルプロパン-1,2-ジアミン
氷冷濃HCl(30mL、360mmol)に、N,N,2-トリメチル-2-ニトロプロパン-1-アミン(中間体10、4.0g、27.6mmol)を添加した。混合物を2分間にわたって撹拌し、次いで、Zn(10g、152mmol)を少量ずつ45分間かけて添加した。初めに、混合物は白濁した。Znのおよそ60%を添加すると、混合物はメタルグレーに留まった。Znをすべて添加した後、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、固体NaOHペレットを、12超のpHが取得されるまで少量ずつ添加した。水(10〜20mL)を粘性混合物に添加し、次いでこれを、ジエチルエーテル(4×40mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、滴下漏斗を介して有機相をクライゼン蒸留装置に添加した。エーテルを、約55〜60℃の浴温で除去した。溶媒のすべてが除去されたら、浴温を135〜140℃に上昇させ、短時間の前留操作(short fore run)後、2.4g(76%)の純粋な表題生成物を117〜122℃で収集した。
【０４３４】
【数１１】
0006629884.tif 000081
【０４３５】
中間体12
N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、N1,N1,2-トリメチルプロパン-1,2-ジアミン(中間体11)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０４３６】
【数１２】
0006629884.tif 000082
【０４３７】
中間体13
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド
表題生成物は、中間体9のために使用した手順に従い、N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド(中間体12)、4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン(中間体4)及びp-トルエンスルホン酸(1当量)を使用して調製した。
【０４３８】
【数１３】
0006629884.tif 000083
【０４３９】
中間体14
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、MeNH2(THF中2M)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０４４０】
【数１４】
0006629884.tif 000084
【０４４１】
中間体15
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体9のために使用した手順に従い、DMF(5mL)中の、2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(中間体14、267mg、1.5mmol)、4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン(中間体4、290mg、1.5mmol)及びp-トルエンスルホン酸(285mg、1.5mmol)を使用して調製した。室温に冷却した後、生成物がDMF溶媒中に沈殿し、遠心分離によって単離した。上清を除去し、残った固体をEtOAc(2×1mL)で洗浄し、各サイクルの後に再度遠心分離した。固体を真空で乾燥させて、223mg(42%)の94%純度の表題生成物を淡ベージュ色の固体として産出した。材料を、更に精製することなく次の工程に持ち込んだ。
【０４４２】
【数１５】
0006629884.tif 000085
【０４４３】
中間体16
2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロピオニトリル
表題生成物は、J. W. Stanley、J. G. Beasley及びI. W. Mathison、J. Org. Chem.、37 (23)、3746〜3748、1972において記述されている手順に従って調製した。
アセトンシアノヒドリン(8.51g、100mmol)を、アセトン(20mL)中のMe2NH(4.51、100mmol)の氷冷撹拌溶液にゆっくり添加した。2時間後、アセトンを蒸発させ(19〜20℃の浴温)、残留物をEt2O(2×85mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を大気圧で留去して、11.387gの表題生成物を無色液体として産出した。
【０４４４】
【数１６】
0006629884.tif 000086
【０４４５】
NMRスペクトルは、少量のアセトンが生成物中に存在することを示した。しかしながら、材料を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４４６】
中間体17
N2,N2,2-トリメチルプロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩
乾燥Et2O(50mL)中のLiAlH4(2.28g、60mmol)の撹拌した氷冷スラリーに、乾燥Et2O(40mL)中の2-ジメチル-アミノ-2-メチル-プロピオニトリル(中間体16、3.37g、30mmol)を滴下添加した。混合物を3.5時間後に室温に到達させ、4時間後にEt2O(50mL)を添加し、続いて、発泡が認められなくなるまで飽和Na2CO3を滴下添加した。混合物を終夜撹拌して、エーテル相中の微細白色沈殿物を得た。固体無水Na2SO4を添加し、混合物を30分間にわたって撹拌し、次いで、セライトのパッドに通して濾過し、これをEt2Oで洗浄した。透明無色の濾液に、Et2O中1M  HCl(65mL)を添加した。白色固体の沈殿が起こった。易流動性固体及びEt2Oを50mLのファルコンチューブに移し、これを遠心分離した。上清をピペットによって除去し、残留物を真空で乾燥させて、2.43gの表題生成物を白色固体として産出した。
【０４４７】
フラスコの底に帯褐色油状残留物があり、これをEt2Oで処理し、音波破砕して、もう1.82gのオフホワイトの固体材料を生成した。1H  NMRは、所望生成物のみを両バッチについて優れた純度で示した。全収率:4.25g(75%)。
【０４４８】
【数１７】
0006629884.tif 000087
【０４４９】
中間体18
N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、N2,N2,2-トリメチルプロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(中間体17)、DIPEA(2.6当量)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０４５０】
【数１８】
0006629884.tif 000088
【０４５１】
中間体19
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]アセトアミド
表題生成物は、中間体9のために使用した手順に従い、N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド(中間体18)、4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン(中間体4)及びp-トルエンスルホン酸(1当量)を使用して調製した。
【０４５２】
【数１９】
0006629884.tif 000089
【０４５３】
中間体20
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、ジメチルアミン(水中40%)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０４５４】
【数２０】
0006629884.tif 000090
【０４５５】
中間体21
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド
表題生成物は、中間体9のために使用した手順に従い、2-(4-ホルミルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(中間体20)、4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン(中間体4)及びp-トルエンスルホン酸(1当量)を使用して調製した。
【０４５６】
【数２１】
0006629884.tif 000091
【０４５７】
中間体22
N4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-クロロ-N4-メチル-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
IPA(6mL)中の4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3、300mg、1.44mmol)のスラリーに、1-ベンジル-N-メチルピペリジン-4-アミン(309mg、1.51mmol)及びDIPEA(280mg、2.16mmol、380μL)を添加した。混合物を80℃で20時間にわたって撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗残留物をEtOAc(40mL)に溶解した。水(2mL)及びK2CO3(約200mg)を添加し、混合物を10分間にわたって撹拌して、透明層を形成した。水性相を分離し、有機層を水(5×2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、531mg(98%)の褐色〜黄色固体を得た。ジエチルエーテル(約4mL)による粉砕により、451mg(83%)の黄色粉末を得た。粉砕した材料の2回目の収穫により、23mgの褐色固体、95%純度を得た。
【０４５８】
【数２２】
0006629884.tif 000092
【０４５９】
中間体23
メチル(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)アセテート
EtOH(7mL)中のN4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-クロロ-N4-メチル-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体22、376mg、1.0mmol)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸(180mg、1.0mmol)の混合物を、1.0M  Na2S2O4の新たに調製した水溶液(3mL、3.0mmol)で処理した。混合物を70℃で40時間にわたって加熱した。室温に冷却すると、沈殿が認められた。水(12mL)を添加し、これが更なる沈殿を引き起こした。薄黄色沈殿物を遠心分離によって単離した。上清を除去し、残った固体を数部の水で洗浄し、各サイクルの後に再度遠心分離した。湿った固体を真空で乾燥させて、420mg(83%)の本質的に純粋な(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)酢酸を薄黄色固体として産出した。
【０４６０】
【数２３】
0006629884.tif 000093
【０４６１】
前の工程からの生成物を、MeOHに溶解した。数滴の濃H2SO4を添加し、混合物を3時間にわたって加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(75mL)に溶かした。有機相を、飽和NaHCO3(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、406mgの粗生成物を褐色油として産出した。材料をEt2Oで粉砕して、362mg(84%)の90%純度の表題生成物を微細薄灰色固体として生成した。この材料を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４６２】
【数２４】
0006629884.tif 000094
【０４６３】
中間体24
1-(3-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン
DCE(30mL)中の4-Boc-アミノピペリジン(1001mg、5.0mmol)及びm-トルアルデヒド(601mg、5.0mmol)の撹拌混合物に、NaBH(OAc)3(1696mg、8.0mmol)を添加した。混合物を室温で22時間にわたって撹拌した。飽和NaHCO3(7mL)を添加し、混合物を10分間にわたって撹拌した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3(7mL)及びブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、1.414g(93%)のtert-ブチル[1-(3-メチル-ベンジル)ピペリジン-4-イル]カルバメートをオフホワイトの固体として産出した。HPLCは、98%の純度を示した。
【０４６４】
【数２５】
0006629884.tif 000095
【０４６５】
前の工程からの生成物を、ジオキサン(15mL)に溶解した。濃HCl(2mL、25mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を蒸発させて小体積にし、水(8mL)を添加した。得られた水性相をEtOAc(15mL)で洗浄した。水性相のpHを、8M  NaOHでおよそpH12に調整し、次いで、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、最後に蒸発させて、940mg(2工程にわたって92%)の純粋な表題生成物を透明なほぼ無色の油として産出した。
【０４６６】
【数２６】
0006629884.tif 000096
【０４６７】
中間体25
1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０４６８】
【数２７】
0006629884.tif 000097
【０４６９】
中間体26
1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3-メチルチオフェン-2-アルデヒドを使用して調製した。
【０４７０】
【数２８】
0006629884.tif 000098
【０４７１】
中間体27
1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにp-トルアルデヒドを使用して調製した。
【０４７２】
【数２９】
0006629884.tif 000099
【０４７３】
中間体28
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにピペロナールを使用して調製した。
【０４７４】
【数３０】
0006629884.tif 000100
【０４７５】
中間体29
1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに2-チアゾールカルボキシアルデヒドを使用して調製した。
【０４７６】
【数３１】
0006629884.tif 000101
【０４７７】
中間体30
1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3-チオフェンカルボアルデヒドを使用して調製した。
【０４７８】
【数３２】
0006629884.tif 000102
【０４７９】
中間体31
1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-クロロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０４８０】
【数３３】
0006629884.tif 000103
【０４８１】
中間体32
1-[(5-メチルフラン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに5-メチルフルフラールを使用して調製した。
【０４８２】
【数３４】
0006629884.tif 000104
【０４８３】
中間体33
(3S)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに3,4-ジフルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０４８４】
【数３５】
0006629884.tif 000105
【０４８５】
中間体34
(3S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに4-フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０４８６】
【数３６】
0006629884.tif 000106
【０４８７】
中間体35
(3S)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに4-メトキシ-ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０４８８】
【数３７】
0006629884.tif 000107
【０４８９】
中間体36
1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０４９０】
【数３８】
0006629884.tif 000108
【０４９１】
中間体37
(3S)-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに3-チオフェン-カルボキシアルデヒドを使用して調製した。
【０４９２】
【数３９】
0006629884.tif 000109
【０４９３】
中間体38
1-(フラン-3-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3-フルアルデヒドを使用して調製した。
【０４９４】
【数４０】
0006629884.tif 000110
【０４９５】
中間体39
(3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりにピペロナールを使用して調製した。
【０４９６】
【数４１】
0006629884.tif 000111
【０４９７】
中間体40
(3S)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに2-チアゾール-カルボキシアルデヒドを使用して調製した。
【０４９８】
【数４２】
0006629884.tif 000112
【０４９９】
中間体41
(3S)-1-(3-メチルベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジン及びm-トルアルデヒドの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジンを使用して調製した。
【０５００】
【数４３】
0006629884.tif 000113
【０５０１】
中間体42
(3S)-1-[(3-メチルチオフェン-2-イル)メチル]ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに3-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して調製した。
【０５０２】
【数４４】
0006629884.tif 000114
【０５０３】
中間体43
(3S)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５０４】
【数４５】
0006629884.tif 000115
【０５０５】
中間体44
(3S)-1-(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりにp-トルアルデヒドを使用して調製した。
【０５０６】
【数４６】
0006629884.tif 000116
【０５０７】
中間体45
(3S)-1-(チオフェン-2-イルメチル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりにチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを使用して調製した。
【０５０８】
【数４７】
0006629884.tif 000117
【０５０９】
中間体46
1-シクロヘキシルピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにシクロヘキサノンを使用して調製した。
【０５１０】
【数４８】
0006629884.tif 000118
【０５１１】
中間体47
(3S)-1-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに3-メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５１２】
【数４９】
0006629884.tif 000119
【０５１３】
中間体48
(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに2-メトキシ-ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５１４】
【数５０】
0006629884.tif 000120
【０５１５】
中間体49
(3S)-1-(2-メチルベンジル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-Boc-アミノピペリジンの代わりに(S)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン、及びm-トルアルデヒドの代わりに2-メチル-ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５１６】
【数５１】
0006629884.tif 000121
【０５１７】
中間体50
1-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに2,4-ジメトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５１８】
【数５２】
0006629884.tif 000122
【０５１９】
中間体51
1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに2-メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５２０】
【数５３】
0006629884.tif 000123
【０５２１】
中間体52
1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3-メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５２２】
【数５４】
0006629884.tif 000124
【０５２３】
中間体53
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５２４】
【数５５】
0006629884.tif 000125
【０５２５】
中間体54
1-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにピバルアルデヒドを使用して調製した。
【０５２６】
【数５６】
0006629884.tif 000126
【０５２７】
中間体55
3-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]フェノール
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５２８】
【数５７】
0006629884.tif 000127
【０５２９】
中間体56
1-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５３０】
【数５８】
0006629884.tif 000128
【０５３１】
中間体57
1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５３２】
【数５９】
0006629884.tif 000129
【０５３３】
中間体58
1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにピリジン-4-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５３４】
【数６０】
0006629884.tif 000130
【０５３５】
中間体59
1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにピリジン-3-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５３６】
【数６１】
0006629884.tif 000131
【０５３７】
中間体60
1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに1-メチル-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５３８】
【数６２】
0006629884.tif 000132
【０５３９】
中間体61
1-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに6-メチルピリジン-2-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５４０】
【数６３】
0006629884.tif 000133
【０５４１】
中間体62
N-{4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}アセトアミド
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにN-(4-ホルミルフェニル)アセトアミドを使用して調製した。
【０５４２】
【数６４】
0006629884.tif 000134
【０５４３】
中間体63
1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-エトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５４４】
【数６５】
0006629884.tif 000135
【０５４５】
中間体64
1-[4-(1-メチルエトキシ)ベンジル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-(1-メチルエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５４６】
【数６６】
0006629884.tif 000136
【０５４７】
中間体65
1-(4-メトキシ-3,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-メトキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５４８】
【数６７】
0006629884.tif 000137
【０５４９】
中間体66
4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-ホルミルベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５５０】
【数６８】
0006629884.tif 000138
【０５５１】
中間体67
3-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3-ホルミルベンゾニトリルを使用して調製した。
【０５５２】
【数６９】
0006629884.tif 000139
【０５５３】
中間体68
4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]フェノール
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して調製した。表題生成物の高い水溶性により、脱保護工程における水性相を蒸発乾固させ、MeOHで浸出させることによって生成物を単離した。この手順は、84%純度の生成物をもたらし、これを、更に精製することなく後工程において使用した。
【０５５４】
【数７０】
0006629884.tif 000140
【０５５５】
中間体69
1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3,4-ジフルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５５６】
【数７１】
0006629884.tif 000141
【０５５７】
中間体70
1-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５５８】
【数７２】
0006629884.tif 000142
【０５５９】
中間体71
1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５６０】
【数７３】
0006629884.tif 000143
【０５６１】
中間体72
1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５６２】
【数７４】
0006629884.tif 000144
【０５６３】
中間体73
1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりにチオフェン-2-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０５６４】
【数７５】
0006629884.tif 000145
【０５６５】
中間体74
1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに3,4-ジメトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５６６】
【数７６】
0006629884.tif 000146
【０５６７】
中間体75
4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-2-メトキシフェノール
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５６８】
【数７７】
0006629884.tif 000147
【０５６９】
中間体76
1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５７０】
【数７８】
0006629884.tif 000148
【０５７１】
中間体77
1-[4-メチルスルファニル)ベンジル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、m-トルアルデヒドの代わりに4-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０５７２】
【数７９】
0006629884.tif 000149
【０５７３】
中間体78
tert-ブチル[(3S)-1-(2-フェニルエチル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
(S)-(-)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(931mg、5mmol)及びCs2CO3(2.44g、7.5mmol)を、CH3CN(15mL)に懸濁した。混合物を還流まで加熱し、CH3CN(5mL)に溶解した(2-ブロモエチル)ベンゼン(1018mg、5.5mmol)をゆっくり添加し、混合物を3時間にわたって撹拌還流した。混合物を室温まで冷却させ、水(8mL)で希釈し、相を分離した。有機相をEtOAc(30mL)で希釈し、水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、1.432gの粗材料を産出した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)による精製により、1.158g(80%)の純粋な表題生成物を白色固体として産出した。
【０５７４】
【数８０】
0006629884.tif 000150
【０５７５】
中間体79
(3S)-1-(2-フェニルエチル)ピロリジン-3-アミン
前の工程からの生成物(中間体78)を、ジオキサン(15mL)に溶解し、濃HCl(2mL、25mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。混合物を蒸発させて小体積にし、水(10mL)を添加し、得られた水性相をEtOAc(15mL)で洗浄した。水性相のpHを、8M  NaOHで約pH12に調整し、次いで、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、最後に蒸発させて、698mg(92%)の純粋な表題生成物を透明なほぼ無色の液体として産出した。
【０５７６】
【数８１】
0006629884.tif 000151
【０５７７】
中間体80
1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに(ブロモメチル)-シクロヘキサンを使用して調製した。
【０５７８】
【数８２】
0006629884.tif 000152
【０５７９】
中間体81
1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジンを使用して調製した。
【０５８０】
【数８３】
0006629884.tif 000153
【０５８１】
中間体82
1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに1-(2-ブロモエチル)-4-メトキシベンゼンを使用して調製した。
【０５８２】
【数８４】
0006629884.tif 000154
【０５８３】
中間体83
1-(2-フェノキシエチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに(2-ブロモエトキシ)ベンゼンを使用して調製した。
【０５８４】
【数８５】
0006629884.tif 000155
【０５８５】
中間体84
1-エチルピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりにヨウ化エチルを使用して調製した。
【０５８６】
【数８６】
0006629884.tif 000156
【０５８７】
中間体85
1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに2-ブロモ-プロパンを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０５８８】
【数８７】
0006629884.tif 000157
【０５８９】
中間体86
1-ヘキシルピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに1-ブロモヘキサンを使用して調製した。
【０５９０】
【数８８】
0006629884.tif 000158
【０５９１】
中間体87
1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに1-ヨード-2-メチルプロパンを使用して調製した。
【０５９２】
【数８９】
0006629884.tif 000159
【０５９３】
中間体88
1-プロピルピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに1-ヨードプロパンを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０５９４】
【数９０】
0006629884.tif 000160
【０５９５】
中間体89
(3S)-1-メチルピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりにヨードメタンを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０５９６】
【数９１】
0006629884.tif 000161
【０５９７】
中間体90
(3S)-1-エチルピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりにヨードエタンを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０５９８】
【数９２】
0006629884.tif 000162
【０５９９】
中間体91
(3S)-1-プロピルピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりにヨードプロパンを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０６００】
【数９３】
0006629884.tif 000163
【０６０１】
中間体92
(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりに2-ヨードプロパンを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０６０２】
【数９４】
0006629884.tif 000164
【０６０３】
中間体93
1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体79のために使用した手順に従い、(S)-(-)-3-(boc-アミノ)ピロリジンの代わりに4-boc-アミノピペリジン、及び(2-ブロモエチル)ベンゼンの代わりにブロモエチルメチルエーテルを使用して調製した。生成物は、二塩酸塩として単離された。
【０６０４】
【数９５】
0006629884.tif 000165
【０６０５】
中間体94
5-クロロ-N4-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
i-PrOH(50mL)中の4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3、3.71g、17.8mmol)のスラリーに、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン(中間体36、4.00g、18.17mmol)及びDIPEA(5.7mL)を添加した。混合物を50℃で終夜撹拌した。LCMSによるモニタリングは、表題生成物への完全変換を示した。反応物を室温に冷却させ、遠心分離した。上清を分離し、黄色固体を、EtOAc(1×25mL)、MeOH(2×25mL)、EtOAc(30mL)で順次洗浄し、次いで、真空で乾燥させて、6.70g(85%)の99%純度の表題生成物を黄色粉末として得た。
【０６０６】
【数９６】
0006629884.tif 000166
【０６０７】
中間体95
5-クロロ-3-ニトロ-N4-ピペリジン-4-イルピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-boc-4-アミノピペリジンを使用し、続いて、ジオキサン中、室温で濃HClを使用するN-boc脱保護によって調製した。
【０６０８】
【数９７】
0006629884.tif 000167
【０６０９】
中間体96
5-ブロモ-N4-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)を使用して調製した。
【０６１０】
【数９８】
0006629884.tif 000168
【０６１１】
中間体97
5-ブロモ-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-メチルピペリジン-4-アミン塩酸塩を使用して調製した。
【０６１２】
【数９９】
0006629884.tif 000169
【０６１３】
中間体98
5-ブロモ-N4-[1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-4-アミン(中間体72)を使用して調製した。
【０６１４】
【数１００】
0006629884.tif 000170
【０６１５】
中間体99
5-ブロモ-3-ニトロ-N4-[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン(中間体73)を使用して調製した。
【０６１６】
【数１０１】
0006629884.tif 000171
【０６１７】
中間体100
5-ブロモ-N4-[(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに(3S)-1-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-3-アミン(中間体48)を使用して調製した。
【０６１８】
【数１０２】
0006629884.tif 000172
【０６１９】
中間体101
3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]プロパン酸
表題生成物は、中間体23の最初の部分のために使用した手順に従い、5-クロロ-N4-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体94)及び3-(4-ホルミルフェニル)プロピオン酸を使用して調製した。
【０６２０】
【数１０３】
0006629884.tif 000173
【０６２１】
中間体102
2-(3-ホルミルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
CH3CN(15mL)中のブロモ酢酸メチル(4.21g、38.5mmol)を、CH3CN(60mL)中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.05g、35mmol)及び粉末化炭酸カリウム(5.18g、52.5mmol)からなるスラリーに、室温で滴下添加した。完全添加後、混合物を80℃に1時間にわたって加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液をEtOAc(125mL)で希釈した。得られた有機相を水(15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、6.796g(99.6%)の本質的に純粋なメチル(3-ホルミルフェノキシ)アセテートを黄色がかった油として産出した。
【０６２２】
【数１０４】
0006629884.tif 000174
【０６２３】
粗製のメチル(3-ホルミルフェノキシ)アセテートをMeOH(5mL)に溶解し、MeOH中MeNH2(約9.8mol/L、10.7mL、105mmol)を添加した。混合物は、MeNH2を添加すると温かくなった。反応混合物を30分間にわたって撹拌し、溶媒を蒸発させて、中間体N-メチル-2-{3[(メチルイミノ)メチル]フェノキシ}アセトアミドを琥珀色の油として産出した。油をDCM(20mL)に溶解し、2M  HCl(35mL)を添加した。混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。DCM(100mL)を添加し、相を分離した。有機相を2M  HCl(15mL)で洗浄し、合わせた水性相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、6.116g(90%)の97%純度の表題生成物をオフホワイトの固体として産出した。
【０６２４】
【数１０５】
0006629884.tif 000175
【０６２５】
中間体103
2-[3-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド
4,5-ジクロロピリジン-2,3-ジアミン(中間体4、445mg、2.5mmol)、2-(3-ホルミルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(中間体102、483mg、2.5mmol)及びp-トルエンスルホン酸(476mg、2.5mmol)を、DMF(8mL)に溶解した。混合物を、キャップのないパイレックスチューブ内、80℃で激しく撹拌した。4時間45分後、混合物を室温に冷却させた。冷却すると沈殿が起こった。沈殿物を遠心分離によって単離した。上清を除去し、残った固体をEtOAc(3×2mL)で洗浄し、各サイクルの後に再度遠心分離した。固体を真空で乾燥させて、294mg(33%)の97%純度の表題生成物をベージュ色の固体として産出した。
【０６２６】
【数１０６】
0006629884.tif 000176
【０６２７】
材料を、更に精製することなく次の工程に持ち込んだ。
【０６２８】
中間体104
5-クロロ-N4-[1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(中間体87)を使用して調製した。
【０６２９】
【数１０７】
0006629884.tif 000177
【０６３０】
中間体105
5-クロロ-N4-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに(3S)-1-メチルピロリジン-3-アミン(中間体89)を使用して調製した。MS (ESI+) m/z 272 [M+H]+.
【０６３１】
中間体106
5-クロロ-N4-[(3S)-1-エチルピロリジン-3-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに(3S)-1-エチルピロリジン-3-アミン(中間体90)を使用して調製した。MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.
【０６３２】
中間体107
5-クロロ-3-ニトロ-N4-[(3S)-1-プロピルピロリジン-3-イル]ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに(3S)-1-プロピルピロリジン-3-アミン(中間体91)を使用して調製した。MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+.
【０６３３】
中間体108
5-クロロ-N4-[(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに(3S)-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-アミン(中間体92)を使用して調製した。MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+.
【０６３４】
中間体109
5-クロロ-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-メチルピペリジン-4-アミンを使用して調製した。
【０６３５】
【数１０８】
0006629884.tif 000178
【０６３６】
中間体110
メチル(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)アセテート
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体109)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０６３７】
【数１０９】
0006629884.tif 000179
【０６３８】
中間体111
5-ブロモ-N4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-エチルピペリジン-4-アミン(中間体84)を使用して調製した。
【０６３９】
【数１１０】
0006629884.tif 000180
【０６４０】
中間体112
5-ブロモ-3-ニトロ-N4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-プロピルピペリジン-4-アミン(中間体88)を使用して調製した。
【０６４１】
【数１１１】
0006629884.tif 000181
【０６４２】
中間体113
5-ブロモ-3-ニトロ-N4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-アミン(中間体85)を使用して調製した。
【０６４３】
【数１１２】
0006629884.tif 000182
【０６４４】
中間体114
5-ブロモ-N4-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)、及び1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの代わりに(3S)-1-メチルピロリジン-3-アミン(中間体89)を使用して調製した。MS (ESI+) m/z 316 [M+H]+.
【０６４５】
中間体115
メチル(4-ホルミル-3-メチルフェノキシ)アセテート
CH3CN(10mL)中の、4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(280mg、2.1mmol)、ブロモ酢酸メチル(349mg、2.3mmol、1.1当量)及び炭酸カリウム(430mg、3.1mmol、1.5当量)の混合物を、80℃で5時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、EtOAc(50mL)を添加し、得られた有機相を、水(3×10mL)及びブライン(19mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、424mg(97%)の表題生成物を黄色固体として産出した。
【０６４６】
【数１１３】
0006629884.tif 000183
【０６４７】
中間体116
2-(4-ホルミル-3-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
メチル(4-ホルミル-3-メチルフェノキシ)アセテート(中間体115、833mg、4.0mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、MeOH中9.8Mメチルアミン(2.0mL、19.6mmol)を添加した。混合物を60℃で1.5時間にわたって撹拌した。溶媒及び過剰のメチルアミンを蒸発させて、薄褐色油を産出した。粗材料をDCM(20mL)に溶解し、2M  HCl(20mL)を添加し、混合物を周囲温度で23時間にわたって撹拌した。相を分離し、水性相をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、1M  NaOH(2×15mL)、水(2×15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、674mg(81%)の表題生成物をベージュ色の固体として産出した。
【０６４８】
【数１１４】
0006629884.tif 000184
【０６４９】
中間体117
2-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体116のために使用した手順に従い、中間体115のための手順に従って4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドから調製したメチル(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)アセテートから出発して、調製した。
【０６５０】
【数１１５】
0006629884.tif 000185
【０６５１】
中間体118
2-(4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体116のために使用した手順に従い、中間体115のための手順に従ってバニリンから調製したメチル(4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)アセテートから出発して、調製した。
【０６５２】
【数１１６】
0006629884.tif 000186
【０６５３】
中間体119
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルフェノキシ]-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体9のために使用した手順に従い、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミドの代わりに2-(4-ホルミル-3-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(中間体116)を使用して調製した。
【０６５４】
【数１１７】
0006629884.tif 000187
【０６５５】
中間体120
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N,2-ジメチルプロパンアミド
CH3CN(5mL)中の2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(2.15g、11mmol)を、CH3CN(25mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22g、10mmol)及び粉末化炭酸カリウム(2.073g、15mmol)のスラリーに添加した。混合物を80℃で加熱した。更なる2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(1.07g、5.5mmol)を、3日後及び4日後及び5日後に添加した。完了していなくても(約92%変換)、6日後に反応物をワークアップした。固体材料を濾過によって除去し、残った溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc(60mL)に溶解し、得られた有機相を、1M  NaOH(2×5mL)、水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、2.38gの94%純度の2-(4-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを無色の油として産出した。
【０６５６】
【数１１８】
0006629884.tif 000188
【０６５７】
粗生成物をMeOH(50mL)に溶解し、2M  NaOH(8mL)を添加し、混合物を2時間にわたって撹拌還流した。反応混合物を蒸発させて小体積にし、水(8mL)を添加した。pHを濃オルト-リン酸で弱酸性に調整し、得られた水性相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.952g(94%)の2-(4-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸を薄黄色のガム状油として産出した。
【０６５８】
【数１１９】
0006629884.tif 000189
【０６５９】
前の工程からの粗材料を、DCM(40mL)に溶解した。DMF(30μL)を添加し、続いて、DCM(10mL)に溶解したSOCl2(2.788g、23.44mmol、2.5当量)を滴下添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで、1時間にわたって還流まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、氷浴中で冷やした。MeNH2(MeOH中9.8M、6mL、58.8mmol)をゆっくり添加し、混合物を1時間にわたって撹拌した。反応混合物を2M  HCl(20mL)で処理し、得られた二相系を、室温で16時間にわたって激しく撹拌した。相を分離し、水性相をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(8mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.642g(79%)の94%純度の表題生成物をベージュ色の固体として産出した。
【０６６０】
【数１２０】
0006629884.tif 000190
【０６６１】
中間体121
2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体116のために使用した手順に従い、中間体115のための手順に従って3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製したメチル(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)アセテートから出発して、調製した。
【０６６２】
【数１２１】
0006629884.tif 000191
【０６６３】
中間体122
3-(4-ホルミルフェニル)-N-メチルプロパンアミド
DCM(30mL)中のSOCl2(1.782g、15mmol)及びDMF(77μL、1mmol)の溶液に、3-(4-ホルミルフェニル)プロパン酸(1,782g、10mmol)を乾燥粉末として添加した。形成された不均一溶液を加熱還流した。15分後、反応混合物は均一になった。反応フラスコを氷浴に入れ、MeNH2(MeOH中9.8M、3.1mL、30mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。0℃で5時間にわたって撹拌した後、2M  HCl(20mL)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。相を分離し、水性相をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、2M  NaOH(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.466g(77%)の表題生成物を白色固体として産出した。
【０６６４】
【数１２２】
0006629884.tif 000192
【０６６５】
中間体123
2-(4-ホルミル-2,6-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体116のために使用した手順に従い、中間体115のための手順に従って4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドから調製したメチル(4-ホルミル-2,6-ジメチルフェノキシ)アセテートから出発して、調製した。
【０６６６】
【数１２３】
0006629884.tif 000193
【０６６７】
中間体124
2-(4-ホルミル-2,5-ジメチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド
表題生成物は、中間体116のために使用した手順に従い、中間体115のための手順に従って4-ヒドロキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒドから調製したメチル(4-ホルミル-2,5-ジメチルフェノキシ)アセテートから出発して、調製した。
【０６６８】
【数１２４】
0006629884.tif 000194
【０６６９】
中間体125
(4-{6-クロロ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)酢酸
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体109)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０６７０】
【数１２５】
0006629884.tif 000195
【０６７１】
中間体126
2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-N-(1-メチルエチル)アセトアミド
表題生成物は、中間体116のために使用した手順に従い、中間体115のための手順に従って3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製したメチル(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)アセテート、及びイソ-プロピルアミンから出発して、調製した。
【０６７２】
【数１２６】
0006629884.tif 000196
【０６７３】
中間体127
2-(4-ホルミルフェニル)-N-メチルアセトアミド
MeOH(75mL)中の4-(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸の溶液に、濃H2SO4(約10滴)を添加した。混合物を55℃で1時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却させ、中性pHになるまで固体NaHCO3を添加した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、6.2gの粗材料を得た。真空での更なる乾燥により、5.32g(98%)の純粋なメチル[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アセテートを得た。MS (ESI+) m/z 181 [M+H]+.
【０６７４】
メチル[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アセテート(537mg、2.98mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。MeNH2(1mL、MeOH中40%、約9M、9mmol)を添加し、混合物を27℃で終夜撹拌した。追加のMeNH2(1mL)を添加し、撹拌をもう10時間にわたって続けた。溶媒及び過剰のCH3NH2を真空で除去して、520mg(97%)の2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-N-メチルアセトアミドを白色固体として得た。
【０６７５】
【数１２７】
0006629884.tif 000197
【０６７６】
CHCl3(15mL)中の2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-N-メチルアセトアミド(312mg、1.73mmol)のスラリーに、活性化したMnO2(1.66g、19.1mmol)を添加した。混合物を35℃で5時間にわたって撹拌した。追加のMnO2(150mg、1.72mmol)を添加し、撹拌を週末にわたって続けた。混合物を遠心分離し、上清を収集した。固体をCHCl3(10mL)で洗浄し、遠心分離し、上清を合わせ、溶媒を蒸発させて、255mg(83%)の表題生成物を白色固体として得た。
【０６７７】
【数１２８】
0006629884.tif 000198
【０６７８】
中間体128
[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ-N4-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体94)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０６７９】
【数１２９】
0006629884.tif 000199
【０６８０】
中間体129
5-クロロ-3-ニトロ-N4-[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン(中間体73)及び4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3)を使用して調製した。
【０６８１】
【数１３０】
0006629884.tif 000200
【０６８２】
中間体130
[4-(6-クロロ-7-{[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ-3-ニトロ-N4-[1-(チオフェン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2,4-ジアミン(中間体129)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０６８３】
【数１３１】
0006629884.tif 000201
【０６８４】
中間体131
(4-{6-ブロモ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)酢酸
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-ブロモ-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体97)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０６８５】
【数１３２】
0006629884.tif 000202
【０６８６】
中間体132
tert-ブチル[2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル]カルバメート
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22g、10mmol)、2-(boc-アミノ)エチルブロミド(2.24g、10mmol)及びK2CO3(2.07g、15mmol)を、CH3CN(100mL)中で混合した。反応物を80℃で撹拌した。更なる2-(boc-アミノ)エチルブロミド(1.24g、5.5mmol)を24時間後に添加し、反応物を60℃でもう24時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を蒸発させた。EtOAc(100mL)及び水(50mL)を添加した。相を分離し、有機相を、50mLの1M  Na2CO3(50mL)、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2.56g(96%)の表題生成物を黄色油として産出し、これを静置すると結晶化した。
【０６８７】
【数１３３】
0006629884.tif 000203
【０６８８】
中間体133
N-[2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル]アセトアミド
前の工程からの生成物、tert-ブチル[2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル]カルバメート(中間体132、265mg、1.0mmol)を、CH3CN(10mL)に溶解し、MeOH(81μL、2.0mmol)及びNaI(300mg、2.0mmol)を添加し、続いて、塩化アセチル(314mg、285μL、1.16mmol)を滴下添加した。反応物を室温で20分間にわたって撹拌した。反応混合物を氷浴上で冷却し、DIPEA(520mg、701μL、4.0mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、次いで、1.5時間にわたって撹拌した。更なる塩化アセチル(143μL)及びDIPEA(351μL)を添加し、反応物を1時間にわたって撹拌し、その後、更なる塩化アセチル(71μL)及びDIPEA(351μL)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。1M  HCl(16mL)を添加し、混合物をEtOAc(100+50mL)で抽出した。合わせた有機相を、1M  NaHCO3(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、154mgの80%純度の粗材料を産出した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH)による精製により、90mg(43%)の純粋な表題生成物を薄褐色油として産出した。
【０６８９】
【数１３４】
0006629884.tif 000204
【０６９０】
中間体134
2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-6-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-アミン
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体109)及びtert-ブチル[2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル]カルバメート(中間体132)を使用して調製した。単離されたboc-保護生成物を、濃HClにより、ジオキサン中、室温で1時間にわたって脱保護した。反応混合物を蒸発させ、真空で乾燥させて、表題生成物を塩酸塩、白色固体として産出した。
【０６９１】
【数１３５】
0006629884.tif 000205
【０６９２】
中間体135
5-クロロ-N4-[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-アミン(中間体85)及び4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3)を使用して調製した。
【０６９３】
【数１３６】
0006629884.tif 000206
【０６９４】
中間体136
[4-(6-クロロ-7-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ(hhloro)-N4-[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体135)及び4-ホルミルフェノキシ酢酸を使用して調製した。
【０６９５】
【数１３７】
0006629884.tif 000207
【０６９６】
中間体137
2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-6-クロロ-N-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-アミン
表題生成物は、中間体23のために使用した手順に従い、5-クロロ-N4-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体94)及びtert-ブチル[2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル]カルバメート(中間体132)を使用して調製した。単離されたboc-保護生成物を、濃HClにより、ジオキサン中、室温で3.5時間にわたって脱保護した。反応混合物を蒸発させ、真空で乾燥させて、表題生成物を塩酸塩、ベージュ色の固体として産出した。
【０６９７】
【数１３８】
0006629884.tif 000208
【０６９８】
中間体138
5-ブロモ-3-ニトロ-N4-{1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)及び1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-アミン(中間体76)を使用して調製した。
【０６９９】
【数１３９】
0006629884.tif 000209
【０７００】
中間体139
5-クロロ-3-ニトロ-N4-{1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3)及び1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン-4-アミン(中間体76)を使用して調製した。
【０７０１】
【数１４０】
0006629884.tif 000210
【０７０２】
中間体140
1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン
表題生成物は、中間体24のために使用した手順に従い、4-boc-アミノピペリジン及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを使用して調製した。
【０７０３】
【数１４１】
0006629884.tif 000211
【０７０４】
中間体141
5-ブロモ-3-ニトロ-N4-{1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体7)及び1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン(中間体140)を使用して調製した。
【０７０５】
【数１４２】
0006629884.tif 000212
【０７０６】
中間体142
5-クロロ-3-ニトロ-N4-{1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}ピリジン-2,4-ジアミン
表題生成物は、中間体94のために使用した手順に従い、4,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(中間体3)及び1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン(中間体140)を使用して調製した。
【０７０７】
【数１４３】
0006629884.tif 000213
【０７０８】
中間体143
N2-(4-ホルミルフェニル)-N-メチルグリシンアミド
フルオロベンズアルデヒド(1.24g、10mmol)及びグリシン(1.13g、15mmol)の撹拌混合物に、水(10mL)に溶解した炭酸カリウム(3.46g、25mmol)を添加し、混合物を100℃で撹拌した。1時間後、更なるグリシン(375mg、5mmol)及び炭酸カリウム(691mg、5mmol)を反応混合物に添加した。18時間後、更なるグリシン(375mg、5mmol)及び炭酸カリウム(691mg、5mmol)を反応混合物に添加した。100℃で2日間にわたって撹拌した後、次いで、反応混合物を室温まで冷却させた。固体沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、499mgの褐色固体を生じさせた。HPLCは、濾液中に依然として生成物があることを明らかにした。濾液をDCM(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、112mgの褐色固体を産出した。固体を合わせて、611mg(34%)の粗製のN-(4-ホルミルフェニル)グリシンを産出し、これを、更に精製することなく次の工程に持ち込んだ。MS (ESI+) m/z 180 [M+H]+.
【０７０９】
粗製のN-(4-ホルミルフェニル)グリシンをMeOH(25mL)に溶解し、触媒量の濃H2SO4を添加した。混合物を18時間にわたって撹拌還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(35mL)と飽和NaHCO3(5mL)とに分配した。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、353mgの暗褐色の半固体を産出した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、n-ヘキサン中30〜40%EtOAc)による精製により、158mg(2工程にわたって8%)の純粋なメチルN-(4-ホルミルフェニル)グリシネートを薄黄色固体として産出した。
【０７１０】
【数１４４】
0006629884.tif 000214
【０７１１】
メチルN-(4-ホルミルフェニル)グリシネート(155mg、0.80mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、溶液を室温で撹拌しながら、MeNH2(MeOH中約9.8M、0.50mL、4.8mmol)をゆっくり添加した。18時間後、溶媒を蒸発させて、中間体N-メチル-N2-{4-[(メチルイミノ)メチル]フェニル}グリシンアミドを琥珀色の固体として産出した。固体を1M  HCl(10mL)に溶解し、得られた溶液を60℃で15時間にわたって撹拌した。反応混合物のpHを、2M  NaOHで弱酸性に調整し、次いで、pHがおよそ8になるまで、飽和NaHCO3を添加した。得られた水性相をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、121mg(78%)の94%純度の表題生成物を淡黄色固体として産出した。
【０７１２】
【数１４５】
0006629884.tif 000215
【０７１３】
中間体144
N3-(4-ホルミルフェニル)-N-メチル-β-アラニンアミド
表題生成物は、中間体143のために使用した手順に従い、フルオロベンズアルデヒド及びβ-アラニンを使用して調製した。
【０７１４】
【数１４６】
0006629884.tif 000216
【０７１５】
中間体145
メチル[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]アセテート
[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(中間体128、313mg、0.60mmol)を、MeOH(20mL)中でスラリー化し、触媒量のH2SO4を添加した。混合物を6時間にわたって撹拌還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(50mL)に溶かし、有機相を、飽和NaHCO3(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、95%純度の表題生成物を産出した。
【０７１６】
【数１４７】
0006629884.tif 000217
【０７１７】
中間体146
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-ピリミジン-2-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び2-アミノピリミジンを使用して調製した。
【０７１８】
【数１４８】
0006629884.tif 000218
【０７１９】
中間体147
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-ピラジン-2-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び2-アミノピラジンを使用して調製した。
【０７２０】
【数１４９】
0006629884.tif 000219
【０７２１】
中間体148
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び5-メチルイソオキサゾール-3-アミンを使用して調製した。
【０７２２】
【数１５０】
0006629884.tif 000220
【０７２３】
中間体149
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-イソオキサゾール-3-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び3-アミノイソオキサゾールを使用して調製した。
【０７２４】
【数１５１】
0006629884.tif 000221
【０７２５】
中間体150
N-(4-ホルミルフェニル)-N-メチルグリシン
表題生成物は、中間体143のために使用した手順の第1の工程に従い、4-フルオロベンズアルデヒド及びN-メチルグリシンを使用して調製した。
【０７２６】
【数１５２】
0006629884.tif 000222
【０７２７】
中間体151
N2-(4-ホルミルフェニル)-N2-メチル-N-ピリジン-3-イルグリシンアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、N-(4-ホルミルフェニル)-N-メチルグリシン(中間体150)及び3-アミノピリジンを使用して調製した。MS (ESI+) m/z 270 [M+H]+.
【０７２８】
中間体152
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び5-クロロピリジン-3-アミンを使用して調製した。MS (ESI+) m/z 291 [M+H]+.
【０７２９】
中間体153
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び5-アミノ-3-メチルイソオキサゾールを使用して調製した。
【０７３０】
【数１５３】
0006629884.tif 000223
【０７３１】
中間体154
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び2-アミノチアゾールを使用して調製した。
【０７３２】
【数１５４】
0006629884.tif 000224
【０７３３】
中間体155
N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-2-(4-ホルミルフェノキシ)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び3-アミノ-5-tert-ブチルイソオキサゾールを使用して調製した。
【０７３４】
【数１５５】
0006629884.tif 000225
【０７３５】
中間体156
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び1,3,4-チアジアゾール-2-アミンを使用して調製した。
【０７３６】
【数１５６】
0006629884.tif 000226
【０７３７】
中間体157
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミンを使用して調製した。
【０７３８】
【数１５７】
0006629884.tif 000227
【０７３９】
中間体158
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び3-アミノ-1,2,4-トリアゾールを使用して調製した。
【０７４０】
【数１５８】
0006629884.tif 000228
【０７４１】
中間体159
2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-ピリミジン-5-イルアセトアミド
表題生成物は、中間体8のために使用した手順に従い、4-ホルミルフェノキシ酢酸及び5-アミノピリミジンを使用して調製した。MS (ESI+) m/z 258 [M+H]+.
【０７４２】
一般的手順A
(実施例5)
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド
2-[4-(6,7-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]アセトアミド(中間体13、22mg、0.05mmol)及び1-ベンジルピペリジン-4-アミン(190mg、1.0mmol、20当量)を、n-BuOH(0.7mL)中、マイクロ波バイアル内で混合し、これに蓋をし、160℃で9時間にわたって加熱した。粗反応混合物を分取RP-HPLC(基本的方法)によって精製した。純粋画分をプールし、蒸発させて、12.6mg(43%)の純粋な表題生成物をオフホワイトの固体として産出した。
【０７４３】
【数１５９】
0006629884.tif 000229
【０７４４】
一般的手順B
(実施例17)
2-(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]アセトアミド
2mLの丸底バイアルに、メチル(4-{7-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(中間体23、26mg、0.05mmol)及びN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン(29mg、0.25mmol、5当量)を投入した。メタノール(0.75mL)を添加し、バイアルに蓋をし、得られたスラリーを60℃で28時間にわたって加熱した。反応混合物を分取RP-HPLC(基本的方法)によって精製した。純粋画分をプールし、蒸発させて、15.4mg(51%)の純粋な表題生成物をオフホワイトの固体として産出した。
【０７４５】
【数１６０】
0006629884.tif 000230
【０７４６】
一般的手順C
(実施例111)
2-[4-(6-ブロモ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド
5-クロロ-N4-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロピリジン-2,4-ジアミン(中間体94、26mg、60μmol)及び2-(4-ホルミルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(中間体14、12mg、60μmol)を、EtOH(0.5mL)中でスラリー化し、水(0.2mL)中のNa2S2O4(31mg、18μmol、3当量)を添加した。混合物を70℃で3日間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をDMSOで約1.5mLに希釈し、濾過し、分取RP-HPLC(基本的方法)によって精製した。純粋画分をプールし、蒸発させて、9.8mg(26%)の純粋な表題生成物をオフホワイトの固体として産出した。
【０７４７】
【数１６１】
0006629884.tif 000231
【０７４８】
一般的手順D
(実施例107)
3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド
16mmの反応管に、ピリジン(100μL)中の、3-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェニル]プロパン酸(中間体93、26mg、0.05mmol)及びDIPEA(13mg、0.1mmol、17μL)を投入し、ピリジン(100μL)中のN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(18mg、0.20mmol)、続いて、ピリジン(750μL)中のT3P(EtOAc中50%、60μL、0.1mmol)を混合物に添加した。反応混合物を50℃で24時間にわたって加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮し、DMSO(約0.8mL)に溶解し、分取逆相HPLC(基本的方法)によって精製した。純粋画分をプールし、濃縮乾固して、21.8mg(74%)の純粋な表題化合物を白色固体として産出した。
【０７４９】
【数１６２】
0006629884.tif 000232
【０７５０】
一般的手順E
(実施例107)
N-{2-[4-(6-クロロ-7-{[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ]エチル}-2-メチルプロパンアミド
2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-6-クロロ-N-[1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-アミントリ-塩酸塩(中間体282、31mg、0.050mmol)をCH3CN(0.5mL)中でスラリー化し、DIPEA(33mg、0.25mmol、44μL)、続いて、CH3CN(0.2mL)に溶解した2-メチルプロパノイルクロリド(11mg、0.10mmol)を添加した。反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物をDMSOで約1.5mLに希釈し、濾過し、分取RP-HPLC(基本的方法)によって精製した。純粋画分をプールし、蒸発させて、18.9mg(65%)の純粋な表題生成物を産出した。
【０７５１】
【数１６３】
0006629884.tif 000233
【０７５２】
本発明の一部の化合物の構造式及び化学名を、Table 1(表1)に示す。
【０７５３】
【表１−１】
0006629884.tif 000234
【０７５４】
【表１−２】
0006629884.tif 000235
【０７５５】
【表１−３】
0006629884.tif 000236
【０７５６】
【表１−４】
0006629884.tif 000237
【０７５７】
【表１−５】
0006629884.tif 000238
【０７５８】
【表１−６】
0006629884.tif 000239
【０７５９】
【表１−７】
0006629884.tif 000240
【０７６０】
【表１−８】
0006629884.tif 000241
【０７６１】
【表１−９】
0006629884.tif 000242
【０７６２】
【表１−１０】
0006629884.tif 000243
【０７６３】
【表１−１１】
0006629884.tif 000244
【０７６４】
【表１−１２】
0006629884.tif 000245
【０７６５】
【表１−１３】
0006629884.tif 000246
【０７６６】
【表１−１４】
0006629884.tif 000247
【０７６７】
【表１−１５】
0006629884.tif 000248
【０７６８】
【表１−１６】
0006629884.tif 000249
【０７６９】
【表１−１７】
0006629884.tif 000250
【０７７０】
【表１−１８】
0006629884.tif 000251
【０７７１】
【表１−１９】
0006629884.tif 000252
【０７７２】
【表１−２０】
0006629884.tif 000253
【０７７３】
【表１−２１】
0006629884.tif 000254
【０７７４】
【表１−２２】
0006629884.tif 000255
【０７７５】
【表１−２３】
0006629884.tif 000256
【０７７６】
【表１−２４】
0006629884.tif 000257
【０７７７】
【表１−２５】
0006629884.tif 000258
【０７７８】
【表１−２６】
0006629884.tif 000259
【０７７９】
【表１−２７】
0006629884.tif 000260
【０７８０】
【表１−２８】
0006629884.tif 000261
【０７８１】
【表１−２９】
0006629884.tif 000262
【０７８２】
【表１−３０】
0006629884.tif 000263
【０７８３】
【表１−３１】
0006629884.tif 000264
【０７８４】
【表１−３２】
0006629884.tif 000265
【０７８５】
【表１−３３】
0006629884.tif 000266
【０７８６】
【表１−３４】
0006629884.tif 000267
【０７８７】
【表１−３５】
0006629884.tif 000268
【０７８８】
【表１−３６】
0006629884.tif 000269
【０７８９】
【表１−３７】
0006629884.tif 000270
【０７９０】
【表１−３８】
0006629884.tif 000271
【０７９１】
【表１−３９】
0006629884.tif 000272
【０７９２】
【表１−４０】
0006629884.tif 000273
【０７９３】
【表１−４１】
0006629884.tif 000274
【０７９４】
【表１−４２】
0006629884.tif 000275
【０７９５】
【表１−４３】
0006629884.tif 000276
【０７９６】
【表１−４４】
0006629884.tif 000277
【０７９７】
【表１−４５】
0006629884.tif 000278
【０７９８】
【表１−４６】
0006629884.tif 000279
【０７９９】
【表１−４７】
0006629884.tif 000280
【０８００】
【表１−４８】
0006629884.tif 000281
【０８０１】
【表１−４９】
0006629884.tif 000282
【０８０２】
【表１−５０】
0006629884.tif 000283
【０８０３】
【表１−５１】
0006629884.tif 000284
【０８０４】
【表１−５２】
0006629884.tif 000285
【０８０５】
【表１−５３】
0006629884.tif 000286
【０８０６】
【表１−５４】
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【０８０７】
【表１−５５】
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【０８０８】
【表１−５６】
0006629884.tif 000289
【０８０９】
【表１−５７】
0006629884.tif 000290
【０８１０】
【表１−５８】
0006629884.tif 000291
【０８１１】
【表１−５９】
0006629884.tif 000292
【０８１２】
【表１−６０】
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【０８１３】
【表１−６１】
0006629884.tif 000294
【０８１４】
【表１−６２】
0006629884.tif 000295
【０８１５】
【表１−６３】
0006629884.tif 000296
【０８１６】
Table 1(表1)において例示されている化合物は、本明細書において上記で概説した一般的手順AからD(GP  AからD)によって調製されたものである。Table 2(表2)では、例示されている化合物についての分析データが、調製方法と一緒に示されている。
【０８１７】
【表２−１】
0006629884.tif 000297
【０８１８】
【表２−２】
0006629884.tif 000298
【０８１９】
【表２−３】
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【０８２０】
【表２−４】
0006629884.tif 000300
【０８２１】
【表２−５】
0006629884.tif 000301
【０８２２】
【表２−６】
0006629884.tif 000302
【０８２３】
【表２−７】
0006629884.tif 000303
【０８２４】
【表２−８】
0006629884.tif 000304
【０８２５】
【表２−９】
0006629884.tif 000305
【０８２６】
【表２−１０】
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【０８２７】
【表２−１１】
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【０８２８】
【表２−１２】
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【０８２９】
【表２−１３】
0006629884.tif 000309
【０８３０】
【表２−１４】
0006629884.tif 000310
【０８３１】
【表２−１５】
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【０８３２】
【表２−１６】
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【０８３３】
【表２−１７】
0006629884.tif 000313
【０８３４】
【表２−１８】
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【０８３５】
【表２−１９】
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【０８３６】
【表２−２０】
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【０８３７】
【表２−２１】
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【０８３８】
【表２−２２】
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【０８３９】
【表２−２３】
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【０８４０】
【表２−２４】
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【０８４１】
【表２−２５】
0006629884.tif 000321
【０８４２】
【表２−２６】
0006629884.tif 000322
【０８４３】
【表２−２７】
0006629884.tif 000323
【０８４４】
【表２−２８】
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【０８４５】
【表２−２９】
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【０８４６】
【表２−３０】
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【０８４７】
【表２−３１】
0006629884.tif 000327
【０８４８】
【表２−３２】
0006629884.tif 000328
【０８４９】
【表２−３３】
0006629884.tif 000329
【０８５０】
【表２−３４】
0006629884.tif 000330
【０８５１】
【表２−３５】
0006629884.tif 000331
【０８５２】
【表２−３６】
0006629884.tif 000332
【０８５３】
【表２−３７】
0006629884.tif 000333
【０８５４】
【表２−３８】
0006629884.tif 000334
【０８５５】
【表２−３９】
0006629884.tif 000335
【０８５６】
【表２−４０】
0006629884.tif 000336
【０８５７】
【表２−４１】
0006629884.tif 000337
【０８５８】
【表２−４２】
0006629884.tif 000338
【０８５９】
【表２−４３】
0006629884.tif 000339
【０８６０】
【表２−４４】
0006629884.tif 000340
【０８６１】
【表２−４５】
0006629884.tif 000341
【０８６２】
【表２−４６】
0006629884.tif 000342
【０８６３】
【表２−４７】
0006629884.tif 000343
【０８６４】
【表２−４８】
0006629884.tif 000344
【０８６５】
【表２−４９】
0006629884.tif 000345
【０８６６】
【表２−５０】
0006629884.tif 000346
【０８６７】
【表２−５１】
0006629884.tif 000347
【０８６８】
【表２−５２】
0006629884.tif 000348
【０８６９】
【表２−５３】
0006629884.tif 000349
【０８７０】
【表２−５４】
0006629884.tif 000350
【０８７１】
生物学的実施例
細胞毒性の測定のための方法
CellTiter-Blue(登録商標)細胞生存アッセイは、マルチウェルプレート中に存在する生存細胞の数を推定するための、均一な蛍光測定法を提供する。アッセイでは、指示染料レサズリンを使用して、細胞の代謝能を測定する。生存細胞は、レサズリンを、高度に蛍光性であるレゾルフィンに還元する能力を保持する。非生存細胞は、代謝能を急速に失い、指示染料を還元せず、故に、蛍光シグナルを発生させない。
【０８７２】
化合物のストック溶液(DMSO中10又は100mM)を、11の濃度で1:2連続希釈し、25nL/ウェル(100mMストック)又は50nL/ウェル(10mMストック)を、EDC音響ディスペンサーでアッセイプレートに音響的に分注した(acoustically dispensed)。アッセイにおける最終出発濃度は、試験化合物について、20μM(0.2%DMSO)又は100μM(0.1%DMSO)であった。
【０８７３】
CLL患者又は健康志願者由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、化合物25μL/ウェルを予め分注したアッセイプレート(384ウェル黒色/透明、Greiner社781091番)に播種し、24、48及び72時間にわたって培養した。細胞濃度は、CLL患者又は健康志願者由来のPBMCについて、50000細胞/ウェルであった。24、48及び72時間の培養後、セルタイターブルー試薬を添加し(5μL/ウェル)、プレートを2時間にわたってインキュベートした。プレートを、励起544nm/発光590nmのエンビジョン蛍光リーダー(PerkinElmer社)で読み取った。結果を、バックグラウンド(0.2%DMSOで処理した細胞)と比較した細胞毒性%として算出した。
【０８７４】
CLL患者及び健康志願者由来のPBMCにおける細胞毒性に対する効果を実証している例を、Table 3(表3)において例証する。故に、本発明の一部の化合物について、CLL患者及び健康志願者由来のPBMCにおける細胞毒性に対するIC50値を、Table 3(表3)に示す。
【０８７５】
【表３】
0006629884.tif 000351