(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５０日間継続治療するための、デスロラタジンまたはエバスチンを含む乳がん治療剤であって、
前記デスロラタジンの用量が一日当たり２．５ｍｇ〜２５０ｍｇであり、
前記エバスチンの用量が一日当たり２．５〜５００ｍｇである、剤。
【請求項２】
前記乳がんが、陽性および陰性のＥＲ、ＰＲ、ｈｅｒ２乳がん分子サブタイプの乳がん、ならびに浸潤性の乳がんからなる群より選択される、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記乳がんが、陽性および陰性のＥＲで浸潤性の乳がんからなる群より選択される、請求項１または２に記載の剤。
【請求項４】
前記治療が少なくとも１００日間又は少なくとも４００日間継続する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項５】
前記治療が乳がんと診断された患者の予後を改善することを求める、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤。
【請求項６】
前記治療が乳がんと診断された患者の生存期間を増加させることを求める、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤。
【請求項７】
前記デスロラタジンまたはエバスチンの一日当たりの用量が規定１日用量（ＤＤＤ）に対応する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項８】
前記デスロラタジンの用量が一日当たり２．５〜４５ｍｇの間、一日当たり５〜２０ｍｇの間、又は一日当たり５ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項９】
前記デスロラタジンの用量が一日当たり４５〜２５０ｍｇの間、一日当たり８５〜１５０ｍｇの間、又は一日当たり１００ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１０】
前記エバスチンの用量が一日当たり２．５〜１００ｍｇの間、一日当たり５〜４０ｍｇの間、又は一日当たり１０ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１１】
前記エバスチンの用量が一日当たり１００〜５００ｍｇの間、一日当たり１５０〜３００ｍｇの間、又は一日当たり２００ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１２】
前記患者が季節性アレルギー症状であると診断されていない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１３】
前記患者が周術期にある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１４】
前記患者が、放射線治療、化学療法、および／またはホルモン治療でさらに処置される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１５】
免疫療法に感受性のあるがん型の治療で使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳がん治療の分野に一般的に関係する。より特には、本発明は乳がん治療用薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳がんは、女性により一般的ながんの型の一つであり、生存期間中８人に一人の女性が罹患することが知られている。乳がんの危険因子には、性別、年齢、遺伝子、個人的因子、および他のリスク（例、太りすぎ、ホルモン代替療法（閉経期のホルモン療法とも呼ばれるもの）の使用、経口避妊薬の服用、飲酒、子供がいないこと、３５歳後に第一子を生んだこと、または、乳房密度が高いこと）が含まれる。
【０００３】
乳がんの症状には、胸のしこり、乳房のサイズと形の変化、または、乳首からの排出物が含まれる場合がある。乳房の自己検診やマンモグラフィーは、乳がんの治療可能性が最も高い初期に乳がんを発見することを助ける場合がある。原発性乳がんの治療は、通常、外科手術、またその次に、しばしば、補助療法（例、放射線治療、化学療法、ホルモン治療）を行うことからなっている。
【０００４】
異なるタイプの治療が、乳がん患者に利用可能となっている。乳がん患者のほとんどは外科手術をして、乳房からがんを除去する。そして、いくつかの異なる外科手術方法が乳がん切除に関して存在する。他の治療には、放射線療法（高エネルギーＸ線または他の種類の放射線を使用してがん細胞を死滅させるか、がん細胞が増殖できないようにするがん治療）が含まれる。化学療法は、薬物を使用して、がん細胞を死滅させるか、または、がん細胞が分裂するのを停止させるかのいずれかによってがん細胞の増殖をストップするがん治療である。ホルモン療法は、ホルモンを除去するか、または、その作用をブロックして、がん細胞が増殖するのをストップするがん治療である。標的療法は、薬物または他の物質を使用して（例えば、モノクローナル抗体やチロシンキナーゼ阻害剤を使用して）、正常細胞に害を与えることなく、特定のがん細胞を同定および攻撃する治療タイプである。
【０００５】
ＷＨＯ（世界保健機構）の２０１４年世界がんリポートは、乳がんは世界で二番目に多いがんで、年間にちょうど百万以上の新規症例を占めていると報告している。そのリポートは、２０００年（世界的なデータが存在する最新の年）に約４００，０００の女性が乳がんで死亡し、これは女性の全死亡の１．６パーセントに相当すると述べている。乳がんによる死亡の割合は、経済的に貧困な地域よりも（０．５パーセント）豊かな国でずっと高かった（女性の全死亡の２パーセント）。従って、乳がんは西洋文明のライフスタイルに強く関連する。発展途上国がヨーロッパ、北米、オーストラリア、ニュージーランド、および日本に似たライフスタイルを実現するのに成功したので、発展途上国はがん、特に乳がんの率がずっと高くなることにも直面することなる。最近のデータは、この予想を支持し、２００８年〜２０１２年にかけて乳がんが２０％増加している（非特許文献１）。
【０００６】
従って、新しい型の乳がん治療に対する強い必要性がある。新規治療が乳がんを治癒する目的とするべきである一方で、乳がんと診断された患者の予後を改善すること又は乳がんと診断された患者の生存期間を増加させることも利益があるであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｒｔｅｒ  Ｄ．「Ｎｅｗ  ｇｌｏｂａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｓｈｏｗｓ  ａｎ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｕｒｄｅｎ」、Ａｍ  Ｊ  Ｎｕｒｓ．２０１４年３月；１１４（３）：１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記欠点を考慮すると、本発明の目的は、乳がんと診断された患者の治療を提供して、その患者の予後を改善すること及びその患者の乳がん関連生存期間を増加させることである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
次の説明から明らかとなるこれら目的や他の目的は、乳がん治療で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤であって、前記Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤がデスロラタジンまたはエバスチンであるものによって現在実現されている。
【００１０】
乳がんは、陽性および陰性のＥＲ、ＰＲ、ｈｅｒ２乳がん分子サブタイプの乳がん、ならびに、浸潤性の乳がんからなる群より選択される。
【００１１】
また、乳がんは、陽性および陰性のＥＲで浸潤性の乳がんからなる群より選択される。
【００１２】
治療は少なくとも５０日間、好ましくは少なくとも１００日間、最も好ましくは少なくとも４００日間継続する。前記治療は、乳がんと診断された患者の予後を改善することを求め及び／又は乳がんと診断された患者の生存期間を増加させることを求める。
【００１３】
Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤の一日当たりの用量は、規定１日用量（ＤＤＤ）に対応する。前記Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤がデスロラタジンの場合、前記デスロラタジンの用量は一日当たり２．５〜４５ｍｇの間、好ましくは一日当たり５〜２０ｍｇの間、最も好ましくは一日当たり５ｍｇである。前記Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤がエバスチンの場合、前記エバスチンの用量は一日当たり２．５〜１００ｍｇの間、好ましくは一日当たり５〜４０ｍｇの間、最も好ましくは一日当たり１０ｍｇである。
【００１４】
上記治療での使用では、患者は季節性アレルギー症状と診断されないか、患者は周術期にあるか、あるいは、患者は放射線療法、化学療法、および／またはホルモン治療で処置されているかである。
【００１５】
また提供されるのは、免疫療法に感受性のあるがん型の治療で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤である。
【００１６】
本発明が可能とするこれら及び他の観点、特徴、ならびに利点は、本発明の実施形態の以下の記載から明白であって且つ明らかにされる。添付する図面に以下言及する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、アレルギー対策での抗ヒスタミン剤の常用に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【図２】図２は、抗ヒスタミン剤のセチリジン、クレマスチン（Ｋｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、およびロラタジンの常用に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【図３】図３は、抗ヒスタミン剤のデスロラタジン、エバスチン、およびフェキソフェナジンの常用に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【図４】図４は、参加遅延モデルにおける抗ヒスタミン剤のセチリジン、クレマスチン、およびロラタジンの常用に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【図５】図５は、参加遅延モデルにおける抗ヒスタミン剤のデスロラタジン、エバスチン、およびフェキソフェナジンの常用に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【図６】図６は、参加遅延モデルにおけるデスロラタジンの使用期間に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【図７】図７は、参加遅延モデルにおいて、女性がデスロラタジンを使用した場合に係る乳がん生存率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の用語を本明細書中で使用する：
ＡＨ：抗ヒスタミン剤
ＢＲ：乳がん
ＣＩ：信頼区間
ＥＲ：エストロゲン受容体
ＨＲ：ハザード比
ＰＲ：プロゲステロン受容体
ＨＥＲ２：ヒト上皮増殖因子受容体２
【００１９】
データベースマイニング処理は、治療成績の隠れた傾向を発見するのに非常に強力なツールであることが証明されている。スウェーデン薬物登録簿は、１９９９年以降の薬局での処方箋またはその等価物を要する医薬品、供給品、および食品に関するデータを含む。処方箋の数は、一年あたりほぼ１億である。登録簿は、毎月新しい情報でアップデートされる。スウェーデンがん登録簿は、１９５８年に創設され、スウェーデンの全人口をカバーしている。約５０，０００の悪性がん症例が、スウェーデンで毎年登録される。全ての医療提供者は、登録簿に新規検出がん症例を申告することが義務である。臨床診察、形態学的検査、他の検査室での検査で診断された全てのがん症例と共に検死で診断された症例に関するレポートを送付しなければならない。従って、これらの登録簿は、国際的基準から見て、データベースマイニング処理のための非常に良い基盤を提供する。
【００２０】
本発明を基礎とする本試験は、組み入れバイアス無しに、これら国家登録簿等からの８年に渡る資料を使用する。使用する登録簿は、２００５年からの完全な医療記録を有して良好な質のものであり、特に同一薬物の複数の処方箋を有する人に関して、薬物使用の重要な指標となる。
【００２１】
乳がん患者の生存率向上に関する治療を模索する一方で、本発明者らは驚くべき結果、つまり、Ｈ１受容体アンタゴニスト、特にデスロラタジンまたはエバスチンを使用する処置が乳がん生存率に正の効果を有していることを発見した。これらは、図１〜３に確認される。
【００２２】
２０００年〜２０１３年のスウェーデンがん登録簿の全症例（ｎ＝１０３，５００症例）の長期に渡る乳がん資料を使用してそのデータを薬物処方箋登録簿と関連付けて、追試を実施した。この長期に渡る試験のデータを、表１０と１１に見つけることができる。データセットがより大きくなると、各個々の抗ヒスタミン剤に関する効果もより顕著になる。明らかなことは、より良好な乳がん生存率に関する総合的効果が、デスロラタジンとエバスチンに存在していることである。表１１に、デスロラタジンのこの効果をまとめる。２００９年以前の年を見ると、生存率は、非使用者と比較してデスロラタジン使用者に関して非常に向上している（ＨＲ＝０．６３）。
【００２３】
表１０は、Ｈ１受容体アンタゴニストであるクレマスチンとセチリジンがＢＣ生存率に負の影響がある（ＨＲ＝１．１２とＨＲ＝１．２８）ことをさらに示し、これは、実際の患者データを採用する試験とインビトロの試験との間の明らかな差を強調する。米国特許出願公開第２００４／００７２８２４号に記載されるインビトロ試験では、クレマスチンががん細胞株に対してインビトロ細胞毒性効果を有すると示唆される。同様に、ＷＯ２００４／０８０４４５Ａ１は、クレマスチンがインビトロ細胞毒性効果を有し、クレマスチンとセチリジンの両方ががん細胞の増殖を阻害するために使用可能であることを示唆する。表１０に示される実際の本患者データは、しかしながら、クレマスチンとセチリジンの潜在的一般細胞毒性効果がインビボでＢＣ生存率を向上することは全くないことを示す。逆に、これらの抗ヒスタミン剤の使用がＢＣ生存率を低下させるようである。
【００２４】
従って、本発明の第一実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンを、乳がんの治療のために使用する。
【００２５】
これが驚くべきことである理由は、抗ヒスタミン剤が、腫瘍増殖を促進することが知られるタモキシフェン誘導体であるＤＰＰＥに構造的に類似するからである。これらは、歴史的には、乳がんの危険因子と見なされてきたし、動物実験は、マウスにおける腫瘍増殖の亢進とある種の抗ヒスタミン剤（Ｂｒａｎｄｅｓ  ＬＪら、「Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｄａｉｌｙ  ｈｕｍａｎ−ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  Ｈ１−ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｉｎｖｉｔｒｏｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ．」、Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９９４年；８６：７７０−５．）および抗うつ薬（Ｂｒａｎｄｅｓ，ＬＪら、「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ  ｂｙ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ａｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔｄｏｓｅｓ．」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９２年；５２：３７９６−８００）とを関連付けている。
【００２６】
しかしながら、抗ヒスタミン剤を検証する疫学的研究はわずかしか実施されていなかった。これらの研究は、乳がんリスクを評価することを目的にしていた。しかしながら、乳がんのリスクの増加は指摘していなかった。抗ヒスタミン剤を使用する女性が使用しない女性に比べて乳がんリスクが大きくはないことを結論する統計研究さえもある（Ｎａｄａｌｉｎ，Ｖ．ら、「Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ．」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１０６，５６６−５６８，（２００３年））。従って、当該技術事項は結論が出ていない。
【００２７】
個々のＨ１受容体アンタゴニストを見ると、本試験は、クレマスチン（ｋｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン、デスロラタジン、エバスチン、およびフェキソフェナジンを使用する常用モデルでは、乳がん（ＢＣ）女性に対して抗ヒスタミン剤治療の明らかな利益を示すこともできる。図２と３から見てわかるように、これらの女性は、コントロールと比べて、特にデスロラタジンとエバスチン処置によって、ＢＣ特異的生存期間が明らかに統計的に有意に長くなった。
【００２８】
表８と９に見られるように、正の効果が、様々な乳がん分子サブタイプ（例、陽性および陰性両方のＥＲ）に関して見られる。これが同様に驚くべきである理由は、ＥＲ陰性サブタイプは治療が非常に困難と考えられているからだ。しかしながら、この効果がまた他の乳がん分子サブタイプ（例、ＰＲサブタイプとｈｅｒ２サブタイプ）に関係することも非常に想到可能である。だけれども、これらのサブタイプに関する効果は、データ登録簿から選び出すことはできない。本発明の一つの実施形態では、乳がんには陽性および陰性のＥＲで浸潤性の乳がんが含まれる。本発明の別の実施形態では、乳がんには、陽性および陰性のＥＲ、ＰＲ、ｈｅｒ２の乳がん分子サブタイプの乳がん、ならびに、浸潤性の乳がんが含まれる。
【００２９】
Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンを使用する乳がん患者に見られる改善には、予後の改善と同様に生存率の増加が含まれる。従って、本発明の一つの実施形態では、治療は乳がんと診断された患者の予後を改善することを求める。本発明の別の実施形態では、治療は乳がんと診断された患者の生存期間を増加させることを求める。
【００３０】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン媒介アレルギー症状の治療に臨床使用される。用語「抗ヒスタミン剤」は、Ｈ１アンタゴニスト（Ｈ１受容体アンタゴニストおよびＨ１抗ヒスタミン剤としても知られるもの）を指し、それらはヒスタミン（アレルギー反応中に放出される内在性の化学伝達物質）によって媒介される効果を減少させるか又は除去する働きがある。
【００３１】
Ｈ１受容体アンタゴニストを使用する場合、患者のアレルギーが乳がん生存率への正の効果に役割がある可能性を排除するために、アレルギーがあると診断された外来患者と入院患者のデータ解析は、抗ヒスタミン剤の使用が診断生存率をそれでも向上したことを示した（未発表）。事実、アレルギーとがんを調査した文献は、個々のがん（例、乳がん、前立腺がん、および腎臓がん）のリスクがアレルギー症状によって増加することを逆に示唆している（Ｈｅｍｍｉｎｋｉら、「Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｄｉｃａｌｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｈａｙ  ｆｅｖｅｒ  ｏｒ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１３５，２３９７−２４０３（２０１４年））。
【００３２】
本発明の一つの実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンは、乳がんと診断されるが季節性アレルギー症状を有すると診断されない患者の治療に使用するためのものである。本発明の別の実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンは、乳がんと診断されるが季節性アレルギー症状（例、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤治療が典型的には６ヶ月以上継続して投与されるアレルギー性症状）を有すると診断されない患者の治療に使用するためのものである。
【００３３】
ＢＣ診断後に開始される治療から生じる生存率バイアスを少なくするため、比較としての参加遅延モデルも本発明の試験中で使用する。このモデルは、本試験期間中に参入する追加的試験被験者を考慮に入れる。これらの参加遅延に関しては、参加が遅くれることによって他の基準被験者と比べて異なるハザードを有する場合がある可能性がある。図４と５から分かるように、ロラタジン、デスロラタジン、およびエバスチンを使用する、参加遅延として本試験に参加する女性は、コントロールと比較して、統計学的に有意に長いＢＣ特異的生存期間を有していた。同様に、セチリジン、クレマスチン、およびフェキソフェナジンを使用する、参加遅延として本試験に参加する女性は、コントロールと比較して、ＢＣ特異的生存期間は統計学的に有意に長くは無かった。
【００３４】
デスロラタジン、ロラタジン、またはエバスチンは全て、第二世代Ｈ１抗ヒスタミン剤である。第二世代Ｈ１抗ヒスタミン剤は、中枢神経系Ｈ１受容体およびコリン作動性受容体ではなく末梢Ｈ１受容体により選択的であるより新しい薬物である。第二世代Ｈ１抗ヒスタミン剤は非常に極性のある化合物であって、それが意味するのは、第二世代Ｈ１抗ヒスタミン剤は脳血液関門（ＢＢＢ）を通過することはなく、中枢神経系の外側で主として働くということである。
【００３５】
観察される前記効果を媒介する多数の潜在的メカニズムがある。この効果はデスロラタジンが主に顕著である。このことは、デスロラタジンがＨ１受容体に最も強い親和性がある事実と関係があるかもしれない。デスロラタジンは、サイトカインレベルに影響を与えることによって、免疫系への効果がより大きいとも考える。さらに、デスロラタジンは、ほとんどの他のＨ１アンタゴニストよりも分布容積がずっと大きく、組織分布がより大きくなる。デスロラタジンの長い半減期と合わせて、このことが多分意味するのは、日々のデスロラタジン療法がほぼ全ての組織中および全ての器官中（例、腫瘍中）で、基礎的Ｈ１情報伝達をかなり完全にブロックする可能性があることである。
【００３６】
本試験では、薬物使用量を、薬物処方箋に基づいて推定する。この情報は、特に、複数の処方箋を有する人に関して、かなり正確に使用量を反映する。交絡因子は、セチリジンとロラタジンを処方箋外で購入する可能性である。しかし、この可能性は任意の観察される効果を弱めるだけであると期待される。デスロラタジンとクレマスチンの両方は、しかしながら、本試験の期間中は処方箋薬物であった。
【００３７】
従って、本発明のある実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンの一日当たりの用量は、規定１日用量（ＤＤＤ）と対応する。ＤＤＤは、世界保健機関（ＷＨＯ）によって定義される薬物消費統計基準である。
【００３８】
図６は、標準的投薬計画での、治療期間をより長くすることの利益を示す。デスロラタジンを４００日間以上使用する女性は、デスロラタジンを４００日間未満使用していた女性に比べて、治療効果が明らかに良好であることが、明確に立証され得る。本発明のある実施形態では、治療は少なくとも５０日間、例えば、少なくとも１００日間継続する。治療は少なくとも４００日間継続する場合さえもある。
【００３９】
図７は、乳がん診断の時期と治療期間の関係を立証する。ＢＣ診断前のみにデスロラタジンを使用する女性に対しては、乳がん生存率への正の効果は立証され得ない。しかしながら、ＢＣ診断後にのみデスロラタジンを使用する女性群に関しては、明らかな正の効果が示され得る。ＢＣ診断前後両方にデスロラタジンを使用する女性に関しては、同様な正の効果が観察され得るが、この群は統計学的に有意であるかを立証するには大きさが十分でなかった。
【００４０】
本試験は通常投薬計画での抗ヒスタミン剤治療の利益を示すが、他の投薬計画、例えば、周術期治療用のより高い用量でも同様に利益がある場合がある。
【００４１】
本発明の一つの実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンは、乳がんと診断される患者の周術期治療に使用される。
【００４２】
より用量を高くする治療計画の潜在的利益も図７によって示唆される。図７では、ＢＣ診断前後両方でデスロラタジンを使用する群が即効性の正の効果を示す。このことは、ある種の初期治療期間が、その治療が最も効果的となるために必要であることを示唆し、その治療期間は用量をより多くする治療計画によって短縮可能である。
【００４３】
従って、本発明の一つの実施形態では、デスロラタジンの用量は一日当たり２．５〜４５ｍｇの間、好ましくは一日当たり５〜２０ｍｇの間、最も好ましくは一日当たり５ｍｇである。一日当たり４５ｍｇのデスロラタジン複数回投薬試験は、さらなる臨床副作用を全く示さなかった（ＦＡＳＳ、スウェーデン医療従事者用医薬概説（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ））。従って、さらに一つの実施形態では、一日当たり４５〜２５０ｍｇの間、好ましくは一日当たり８５〜１５０ｍｇの間、最も好ましくは一日当たり１００ｍｇである高用量のデスロラタジンを投与する。
【００４４】
本発明の一つの実施形態では、エバスチンの用量は一日当たり２．５〜１００ｍｇの間、好ましくは一日当たり５〜４０ｍｇの間、最も好ましくは一日当たり１０ｍｇである。一日当たり１００ｍｇのエバスチン複数回投薬試験は、さらなる臨床副作用を全く示さなかった（ＦＡＳＳ、スウェーデン医療従事者用医薬概説）。従って、さらに一つの実施形態では、一日当たり１００〜５００ｍｇの間、好ましくは一日当たり１５０〜３００ｍｇの間、最も好ましくは一日当たり２００ｍｇである高用量のエバスチンを投与する。
【００４５】
抗ヒスタミン剤の処方箋の僅かな部分は、化学療法の副作用を緩和するために処方される。これが本試験の結果に如何に影響を与えるかは分からない。なぜなら、我々は化学療法のデータにアクセス権がないからである。記録では、しかしながら、クレマスチンがこの目的のために選択される薬物であるようである。しかしながら、本試験の多数のＢＣ患者は、Ｈ１受容体アンタゴニストの使用と並行して従来のＢＣ治療を受けていた。従って、従来のＢＣ治療と一緒にＨ１受容体アンタゴニストで共治療することの正の効果が明らかに立証されている。
【００４６】
従って、本発明の一つで提供されるのは、がんと診断された患者の共治療で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンであって、前記共治療が放射線治療、化学療法、ホルモン治療での治療をさらに含むものである。
【００４７】
本発明のさらに一つの実施形態で提供されるのは、がんと診断された患者の共治療で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンと化学療法薬および／またはホルモン剤とである。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンと化学療法薬とを含む医薬製剤が提供される。前記医薬製剤の前記化学療法薬は、アントラサイクリン、タキサン、またはプラチナム剤であってもよい。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンとホルモン剤とを含む医薬製剤が提供される。前記ホルモン剤は、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、またはアロマターゼ阻害剤であってもよい。
【００５０】
がんの免疫療法が、最近特に、Ｔ細胞制御性ターゲットに対する抗体の使用によって、衝撃的成功を収めた。転移性メラノーマ患者で、長期生存が２０％の患者で達成された。そして、あるサブグループでは完治の可能性もある。また、トリプルネガティブまたはＨｅｒ２−ｎｅｕ陽性の乳がん患者のサブグループが免疫療法の候補者であると考えられている。
【００５１】
他の腫瘍型（例、腎臓がんと肺がん）患者もまた免疫療法に感受性があるかどうかに関する試験も準備中である。大規模国際会議で示された予備的データは、その療法に対する興味深い患者応答を示唆している。従って、免疫療法がほとんどのがん型のマイナーなサブグループで成功する可能性が想定され得る。もし、抗ヒスタミン剤に本明細書中で見られる効果が免疫学的メカニズムに起因するとするならば、乳がん以外の腫瘍型（例、悪性メラノーマ、乳がん、腎臓がん、肺がん、造血器悪性腫瘍、悪性リンパ腫、前立腺がん、グリオーマ、または子宮頸がん）も同様な様式で正の生存効果を示す可能性がある。
【００５２】
本発明の一つの実施形態で提供されるのは、免疫療法に感受性のあるがん型の治療で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンである。
【００５３】
乳がん症例の約５％〜１０％が遺伝的なもの（両親から受け継いだ遺伝子欠陥の直接的結果であることを意味する）と考えられている。遺伝的乳がんの最も有名な原因は、ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２遺伝子に受け継がれた変異である。通常、これらの遺伝子は、細胞が異常増殖するのを防ぐエラーフリーＤＮＡ修復プロセスに関するタンパク質を作ることによって、がんの阻止を助長する。他の遺伝子（例、ＡＴＭ、ＴＰ５３、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＤＨ１、ＳＴＫ１１、またはＰＡＬＢ２）変異もまた、遺伝性乳がんに関係がある。また、いくつかの他の既知危険因子（例、（非定型性もしくは定型性）非増殖性病変または増殖性病変のような非がん性（良性）乳房症状）があり、それらは、乳がんのリスクが５〜１０倍増加することに繋がる。乳房組織における他の検出される変化（即ち、異常細胞）（例、非浸潤性小葉がん（ＬＣＩＳ）および非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ））は、乳がんのリスクを増加させる。また、ＤＣＩＳの症例では、最終的にがんになる。
【００５４】
ある実施形態に従って提供されるのは、ハイリスク因子を有する女性または乳がんを発症している女性に対して、前治療、即ち予防的処置で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンである。
【００５５】
一つの乳房に乳がんがあると診断された女性は、他の乳房中または同じ乳房の別の部分中に（最初のがんの再発（再来）とは異なっている）新たながんを発症するリスクが３〜４倍増加する。
【００５６】
ある実施形態に従って提供されるのは、危険因子が高く一つの乳房にがんを有する女性または同じ乳房中もしくは他の乳房の別の部分中に新たながんを発症している女性に対して、前治療、即ち予防的処置で使用するためのＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンである。
【００５７】
明らかに、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンはまた、本明細書中に開示される治療（例、乳がんの治療）で使用するための医薬の製造に使用可能である。同様に、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンは、本明細書中に開示された病気と疾患の治療（例、乳がんの治療）方法で使用可能でもあるのが自明である。
【００５８】
そのような方法は、そのような治療を必要とする被験者へ、有効量のＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンを投与する工程を含む。
【００５９】
本明細書の文脈では、用語「療法」と「治療」には、そうでないと具体的に指摘がなければ、防止または予防が含まれる。用語「医薬的」および「治療的」は適宜解釈されるのが期待される。
【００６０】
ある実施形態によると、治療はまた、前治療、すなわち予防的処置を含む。
【００６１】
ある実施形態によると、用語「予防」または「予防薬」には、そうでないと具体的に指摘がなければ、一次的予防、二次的予防、三次的予防、または定期的予防が含まれる。一次的予防は、最初の疾患の予防的処置を指す。二次的予防は、基礎疾患の再発または再活性化の発生頻度を減少させることを指す。三次的予防は、疾患の発症後に開始されるさらなる損傷を弱める継続処置を指す。定期的予防は、短期間に提供される定期的予防処置を指す。例えば、周術期治療に使用されるＨ１受容体抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンまたはエバスチンは、既存乳がんの再発または再活性化の発生頻度を減少させる二次的予防として使用可能である。
【００６２】
従って、本発明の一つの実施形態では、処置は一次的予防、二次的予防、三次的予防、または定期的予防に関する。
【００６３】
本発明は、具体的実施形態（複数可）を参照して上記に記載されているが、本明細書中に記載される特定の形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明は付属している特許請求の範囲によってのみ限定され、上記具体例とは別の実施形態は、これら添付した特許請求項の範囲内で同等に可能である（例、上記したものとは異なっていてもよい）。
【００６４】
特許請求の範囲では、用語「含む／含んでいる」は、他の要素または工程の存在を除外しない。さらにまた、個々に掲載されていても、複数の手段、要素、または方法工程は、例えば、単一ユニットまたは処理装置によって実施可能である。さらに、個々の特徴が互いに異なる請求項に含まれる場合があるが、これら特徴は有利である場合は組み合わされる場合があり、そして、互いに異なる請求項に含まれることは特徴の組合せが実行可能および／または有利ではないことを意味しない。また、単数扱いの参照物は、複数のものを除外しない。用語「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「第一」、「第二」等も、複数のものを排除しない。特許請求の範囲の中の符号は、実施例を明確にするためだけに提供され、いかなる意味でも特許請求項の範囲を限定するものとしては解釈されない。
【実施例】
【００６５】
材料および方法
全員が、以前がんが無く、２０００年から２００８年にＢＣと診断されたスウェーデン女性からなるコホートを使用した。本試験はスウェーデン倫理委員会によって承認された。生年月日、ＢＣの診断日、ＴＮＭステージをスウェーデンがん登録簿から集めた。２００５年７月１日から始まる女性医療記録をスウェーデン医薬登録簿から集めた。２０１３年１２月３１日までの死亡日をスウェーデン人口登録簿から集めた。死亡原因を、また、スウェーデン人口登録簿から集めたが、それは２０１２年１２月３１日までしか利用可能でなかった。ＢＣ診断年齢が５０歳を超える女性は、閉経後であると見なしたが、５０歳以下の女性は閉経前と見なした。アレルギー対策で抗ヒスタミン剤の処方箋を有する全て女性からなる群を作り、その後、どの抗ヒスタミン剤を最も使用したかに従ってグループ分けした。コントロール群は、アレルギー対策の抗ヒスタミン剤の処方箋を有しない全て女性からなる。常用モデルでは、スウェーデン医薬登録簿中に２００５年７月１日から抗ヒスタミン剤の処方箋を有していた全ての女性が含まれる。
【００６６】
乳がんのステージを、米国合同委員会がん（ＡＪＣＣ）ＴＮＭシステムを使用して記載する。ＴＮＭステージ化システムは、がんをそのＴ、Ｎ、およびＭステージに基づいて分類する。
【００６７】
０〜４の数字が次に続く文字Ｔは、腫瘍のサイズと皮膚や乳房の下の胸壁へと広がった腫瘍を表す。Ｔの数字が高いほど、腫瘍がより大きく、および／または、乳房の近辺の組織へとより幅広く広がっている腫瘍を意味する。
【００６８】
０〜３の数字が次に続く文字Ｎは、乳房の付近のリンパ節にがんが既に広がっているかどうか、もしそうならば、何個のリンパ節が罹患しているかを示す。
【００６９】
０〜１の数字が次に続く文字Ｍは、がんが遠位器官（例、肺または骨）に既に広がっているかどうかを示す。
【００７０】
Ｔステージデータは、１〜５の変数セットで記録されていて、１〜４は報告されたＴステージに対応し、５はＴステージが不明の場合である。Ｎステージデータは、０〜４の変数セットで記録されていて、０〜３は報告されたＮステージに対応し、４はＮステージが不明の場合である。Ｍステージデータは、０〜２の変数セットで記録されていて、０は報告されたＭステージ０に対応し、２はＭステージが不明の場合である。このデータは全て、スウェーデンがん登録簿から来たものである。
【００７１】
アレルギー対策での抗ヒスタミン剤の常用が調査されたので、使用者の大多数はＢＣ診断後に処方用抗ヒスタミン剤を購入した。生存率とハザードを二つのやり方（常用かどうかに従って群を分けることによるか、および、第二に参加遅延モデルを使用して、第一のモデルでの生存率バイアスを減らすことによるかによるもの）で見ることに決定した。参加遅延モデルでは、Ｎ状態が不明の女性と２００５年７月１日以前の全ての症例を除外してより正確な結果を得た。
【００７２】
２０００年〜２０１３年のスウェーデンがん登録簿の全症例（ｎ＝１０３，５００症例）の長期に渡る乳がん資料を使用してそのデータを薬物処方箋登録簿と関連付けて、追試を実施した。この長期に渡る試験のデータを、表１０と１１に示す。
【００７３】
統計
統計分析を、ＩＢＭ  ＳＰＳＳ２２．０とＲ  ｓｔｕｄｉｏ  ｖ０．９８．９８３を使用して実施した。
一変量ＢＣ特異的生存率を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して、全ての抗ヒスタミン剤使用者を合わせた群に関してと、各特異的抗ヒスタミン剤群とに関して推定した。分布を、Ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定を使用して検定した。
【００７４】
ハザード比（ＨＲ）を、ｃｏｘ比例ハザードを使用して計算した。ＨＲを、抗ヒスタミン剤使用者の各群に対して計算した。そして、ＢＣ診断年齢（長さ）、Ｔステージ（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、不明）、Ｎステージ（Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、不明）、Ｍステージ（Ｍ０、Ｍ１、不明）に関して調整した。また、多変量分析をＥＲ状態に対して層別化した。ＨＲは、９５％信頼区間（ＣＩ）と共に推定した。両側ｐ値を全ての分析に対して使用した。０．０５未満のｐ値を、統計学的に有意と見なした。
【００７５】
参加遅延型ｃｏｘ比例ハザード分析を、Ｒ  ｓｔｕｄｉｏで実施した。ＨＲを、抗ヒスタミン剤使用者の各群に対して計算した。そして、ＢＣ診断年齢（長さ）、Ｔステージ（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、不明）、Ｎステージ（Ｎ０、Ｎ１＋）に関して調整した。また、この分析をＥＲ状態に対して層別化した。ＨＲは、９７．５％信頼区間（ＣＩ）と共に推定した。両側ｐ値を全ての分析に対して使用した。０．０５未満のｐ値を、統計学的に有意と見なした。
【００７６】
結果
本試験には、浸潤性ＢＣを有する４７３５０名の女性が含まれる。患者の特性は表１から分かる。１８７２４名が２００５年７月１日以後に含まれたが、この日はスウェーデン医薬登録簿が開始した日であった。それらの患者の特性は表２から分かる。スウェーデンがん登録簿２０００年〜２０１３年からの全てのＢＣ症例（ｎ＝１０３，５００症例）を含む追試を、表１０に示す。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
【表２】
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【００７９】
常用モデル
図１は、アレルギー対策での抗ヒスタミン剤の常用に係る乳がん生存率を示す。
ＡＨ不使用群ではＮ＝９７７７、および、ＡＨ群ではＮ＝３７５７３。
【００８０】
一変量分析
如何なる種類のＨ１受容体抗ヒスタミン剤でも使用する女性は、コントロールに比較して、ＢＣ特異的生存期間が統計学的に有意に長かった（図１）。クレマスチン、ロラタジン、デスロラタジン、エバスチン、およびフェキソフェナジンを使用する女性は、コントロールに比較して、ＢＣ特異的生存期間が統計学的に有意に長かった。セチリジンを使用する女性は、コントロールに比較して生存率が初期には高かったが、時間が経つにつれて、コントロールと比較して生存率が低くなった（図２と３）。図２は、抗ヒスタミン剤のセチリジン、クレマスチン、およびロラタジンの常用に係る乳がん生存率を示す。ＡＨ不使用群ではＮ＝３７５７３、セチリジン群ではＮ＝３００１、クレマスチン群ではＮ＝２２７８、そして、ロラタジン群ではＮ＝２１３２。図３は、抗ヒスタミン剤のデスロラタジン、エバスチン、およびフェキソフェナジンの常用に係る乳がん生存率を示す。ＡＨ不使用群ではＮ＝３７５７３、デスロラタジン群ではＮ＝１８９５、エバスチン群ではＮ＝３２６、そして、フェキソフェナジン群ではＮ＝１４５。
【００８１】
多変量分析
ＢＣ診断年齢とＴＮＭに関して調整した抗ヒスタミン剤使用者を合わせた群のＨＲは０．７０（０．６６〜０．７５）（表３）であった。
【００８２】
【表３】
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【００８３】
抗ヒスタミン剤を常用する女性のハザード比を、乳がん診断年齢とＴＮＭステージに関して調整してコントロールと比較した。
【００８４】
表４は、ＢＣ診断年齢とＴＮＭに関して調整した抗ヒスタミン剤使用者の各群のＨＲを示す。デスロラタジンを使用する女性のＨＲは、０．４１（０．３５〜０．４９）であった。
【００８５】
ロラタジン使用者のＨＲは、０．６４（０．５６〜０．７２）であった。セチリジン使用者のＨＲは、０．９７（０．８９〜１．０６）であった。そして、クレマスチン使用者のＨＲは、０．６９（０．６２〜０．７７）であった。エバスチン使用者のＨＲは、０．４０（０．２７〜０．６１）であった。そして、フェキソフェナジン使用者のＨＲは、０．４９（０．２９〜０．８５）であった。
【００８６】
【表４】
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【００８７】
６種類の異なる抗ヒスタミン剤を常用する女性のハザード比を、乳がん診断年齢とＴＮＭステージに関して調整してコントロールと比較した。
【００８８】
参加遅延モデル
一変量分析
ロラタジン、デスロラタジン、およびエバスチンを使用する女性は、コントロールに比較して、ＢＣ特異的生存期間が統計学的に有意に長かった。セチリジン、クレマスチン、およびフェキソフェナジンを使用する女性は、コントロールに比較して、ＢＣ特異的生存期間が統計学的に有意に長くはなかった（図４と５）。図４：参加遅延モデルにおける抗ヒスタミン剤のセチリジン、クレマスチン、およびロラタジンの常用に係る乳がん生存率。２００５年７月１日以前の全ての症例とＮ状態が不明の全ての女性を削除した。ＡＨ不使用群ではＮ＝１４１９２、セチリジン群ではＮ＝２２９８、クレマスチン群ではＮ＝１７７７、そして、ロラタジン群ではＮ＝１７４５。図５：参加遅延モデルにおける抗ヒスタミン剤のデスロラタジン、エバスチン、およびフェキソフェナジンの常用に係る乳がん生存率。２００５年７月１日以前の全ての症例とＮ状態が不明の全ての女性を削除した。ＡＨ不使用群ではＮ＝１４１９２、デスロラタジン群ではＮ＝１３３８、エバスチン群ではＮ＝２０５、そして、フェキソフェナジン群ではＮ＝９７。
【００８９】
多変量分析
表５は、ＢＣ診断年齢とＴＮに関して調整した抗ヒスタミン剤使用者の各群のＨＲを示す。デスロラタジンを使用する女性のＨＲは、０．６９（０．５２〜０．９１）であった。ロラタジン使用者のＨＲは、０．７４（０．６０〜０．９３）であった。セチリジン使用者のＨＲは、１．１３（０．９６〜１．３３）であった。そして、クレマスチン使用者のＨＲは、０．９８（０．８０〜１．１９）であった。エバスチン使用者のＨＲは、０．５０（０．２２〜１．１２）であった。そして、フェキソフェナジン使用者のＨＲは、０．７３（０．３０〜１．７６）であった。また、この分析をＥＲ状態に対して層別化したが、結果は気づくほどには異なっていなかった（データ未発表）。
【００９０】
【表５】
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【００９１】
６グループの抗ヒスタミン剤を常用する女性のハザード比を、乳がん診断年齢とＴＮステージに関して調整してコントロールと比較した。２００５年７月１日以前の全ての症例とＮ状態が不明の全ての女性を削除した。
【００９２】
【表６】
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【００９３】
【表７】
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【００９４】
【表８】
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【００９５】
【表９】
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【００９６】
スウェーデンがん登録簿２０００年〜２０１３年の全ての症例（ｎ＝１０３，５００症例）の長期に渡る乳がん資料を使用して、そのデータを薬物処方箋登録簿と関連付けて、追試を表１０に示すように実施した。症例の数が多いので、より高い精度が得られた。これにより、非使用者に比べて、デスロラタジンまたはエバスチンの使用者の総合的およびＢＣ特異的生存率がより良好なことを確認した。
【００９７】
【表１０】
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【００９８】
２００９年以前の年を見ると、生存率は、非使用者と比較してデスロラタジン使用者に関して大きく向上している（ＨＲ＝０．６３）。デスロラタジンを使用するとより良好な乳がん生存率の総合的効果が得られることを表１１にまとめる。セチリジンとクレマスチンが生存率に負の影響を及ぼすことに注目することも非常に興味深い。
【００９９】
【表１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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