(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006715239.tif 000299
〔式中、
環Ａは、フェニル、又は、ピリジル、チアゾリル、若しくはイソキノリニルから選択されるヘテロアリール環であり、環Ａがチアゾリルであるとき、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４から選択される、３つ以下の置換基で任意に置換されており、環Ａがフェニル、ピリジル、又はイソキノリニルであるとき、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４から選択される、４つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、このときトリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルは、ハロ又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はＯであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、このときトリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルは、ハロ、アルキル、ＮＯ２、又はヒドロキシ−アルコキシから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はフェニルであり、このときピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はフェニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−アルコキシ−アルコキシ、又は−ＣＯ２−アルキルから独立して選択され、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂの一方又は両方がＨ以外であり、
ｎは、１又は２である。〕
の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、あるいはそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ６Ａ又はＲ６Ｂのうち一方がＨであり、もう一方がアルキル、ＣＨ２−ハロ、ＣＨ２−ＯＨ、又はＣＨ２−アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６Ａ又はＲ６Ｂのうち一方がＨであり、もう一方がメチル、エチル、ＣＨ２−Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、又はＣＨ２−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６Ａ又はＲ６Ｂのうち一方がＨであり、もう一方がＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、及びＣＨ２−ＯＣＨ２−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６Ａ又はＲ６Ｂのうち一方がＨであり、もう一方がＣＨ３、ＣＨ２−Ｆ、ＣＨ２−ＯＨ、及びＣＨ２−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−
３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（３−フルオロ−５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
からなる群から選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−エチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノン；
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（１−メトキシエチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（１−メトキシエチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（１−メトキシエチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．４．２］オクタン−２−イル）（２−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
からなる群から選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
（５−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［３−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）メタノン；
［２−［４−（３−フルオロプロピル）トリアゾール−２−イル］フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−（５−フルオロピラジン−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−（６−フルオロ−３−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−（２−フルオロ−４−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−（６−フルオロ−２−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（６−ニトロ−２−ピリジル）フェニル］メタノン；
［２−（６−ブロモ−２−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［２−フルオロ−６−（トリアゾール−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
［５−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）メタノン；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イルフェニル）メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（キノキサリン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（キノキサリン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−メチル−６−（キノリン−３−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
エチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−３−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−３−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［３−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［３−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
［４−（２−フルオロエトキシ）−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−キノリル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［５−（２−ブロモエトキシ）−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
［２−（２−フルオロエトキシ）−３−キノリル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
（７−（２−フルオロエトキシ）キノリン−８−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イルフェニル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イルフェニル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）メタノン；
（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン；
（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
からなる群から選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−
メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（３−（２−フルオロエトキシ）イソキノリン−４−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
からなる群から選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
不安、不安うつ病、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、及び薬物乱用からなる群から選択される疾患、障害、又は医学的状態を治療するために用いられるものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化２】
0006715239.tif 000300
〔式中、
環Ａは、フェニル、又は、ピリジル、チアゾリル、若しくはイソキノリニルから選択されるヘテロアリール環であり、環Ａがチアゾリルであるとき、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４から選択される、３つ以下の置換基で任意に置換されており、環Ａがフェニル、ピリジル、又はイソキノリニルであるとき、環Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４から選択される、４つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はＯであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、このときトリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルは、ハロ又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、このときトリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルは、ハロ又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル又はピリミジニルであり、このときピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ又はアルキル−アルコキシ−アルコキシから独立して選択され、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂの一方又は両方がＨ以外であり、
ｎは、１又は２である。〕
の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１２に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
不安、不安うつ病、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、及び薬物乱用からなる群から選択される疾患、障害、又は医学的状態を治療するために用いられるものである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化３】
0006715239.tif 000301
〔式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり、ただし、Ｘ及びＹの両方がＮではなく、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はピリジルであり、このときトリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はピリジルは、ハロ、又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり、
Ｚは、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、又はフェニルであり、このときトリアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、又はフェニルは、ハロ又はアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ５は、ピリジル、ピラジニル、又はベンズオキサゾリルであり、このときピリジル、ピラジニル、又はベンズオキサゾリルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル又はアルキルから選択される、２つ以下の基で任意に置換されており、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ又はアルキル−アルコキシ−アルコキシから独立して選択され、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂの一方又は両方がＨ以外であり、
ｎは、１又は２である。〕
の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、あるいはそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｘが、ＣＲ１であり、
Ｙが、ＣＲ２であり、
Ｒ１が、トリアゾリル、ピリミジニル、又はピリジルであって、このときピリミジニル及びピリジルはＦで任意に置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、又はＣＨ３であり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量の、請求項１５に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
不安、不安うつ病、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥、及び薬物乱用からなる群から選択される疾患、障害、又は医学的状態を治療するために用いられるものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／０４９，２５７号（２０１４年９月１１日出願）の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換２−アザ二環式化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物の製造方法、並びに、オレキシン受容体活性によって媒介される病態、障害、及び症状を治療するため、オレキシン受容体の調節に当該化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
オレキシン／ヒポクレチンシグナル伝達は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニストにより介在される。ペプチド（オレキシン−Ａ及びオレキシン−Ｂ）は、同じ遺伝子のプレプロオレキシンの開裂産物である。中枢神経系において、プレプロオレキシンを産生するニューロンは、脳弓周囲核、背側視床下部及び外側視床下部おいてのみ見出される（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：９９９６〜１００１５）。これらの領域内の食欲促進（orexigenic）細胞は脳の多くの領域に投射し、頭側方向には嗅球へ、尾側方向には脊髄へと延びている（Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：３１７１〜３１８２）。
【０００４】
オレキシンは、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体と呼ばれる２つの高度に親和性の受容体に結合する。オレキシン−１及びオレキシン−２受容体は、６４％を超えるアミノ酸配列相同性を互いに共有するＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体である。両方の受容体は、一般に興奮性であり、オレキシン誘発性受容体活性化への共通の細胞応答は、細胞内カルシウムの増加である。種オルソログ間の相同性は高い。オレキシン−Ａ及びＢは、通常、オレキシン−２受容体にとって同等のリガンドであると考慮されるが、オレキシン−Ｂは、オレキシン−１受容体にとってはオレキシン−Ａより５〜１００倍弱いリガンドであることが報告されている（Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃｅｌｌ  ９２：５７３〜５８５；Ａｍｍｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０５：５０７〜５１４）。
【０００５】
脳の多くの領域は、オレキシン−１又はオレキシン−２受容体のかなり選択的な発現を有する（Ｍａｒｃｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３５，６〜２５；Ｔｒｉｖｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３８，７１〜７５）。オレキシン−１受容体は、辺縁系（分界条床核及び扁桃体）、帯状皮質及び青斑核内のノルアドレナリン作動性ニューロンに対して比較的選択性がある。逆に、オレキシン−２受容体は、覚醒の促進、室傍ニューロン及び傍小脳脚核において重要な役割を果たす、結節乳頭核（tuberomammilary nucleus）内のヒスタミン作動性ニューロンにとってほぼ唯一のオレキシン受容体である。背側縫線、腹側被蓋野又は前頭前皮質（prefontal cortex）のような他の脳領域において、両方の受容体は、同時発現する。
【０００６】
オレキシンを産生する細胞のみならずオレキシン受容体を発現する細胞の広範囲のＣＮＳ分布は、摂食及び代謝、覚醒及び睡眠の制御、交感神経活性化、並びにストレス応答を含む多数の生理学的機能におけるオレキシンの関与を示唆している（ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１５〜２４；Ｋｕｋｋｏｎｅｎ，２０１３，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３０４，Ｃ２〜Ｃ３２）。オレキシンは、食物摂取及び薬物乱用に関連する動機付け及び報酬の制御に主要な役割も果たす（Ｍａｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。
【０００７】
数件の証拠は、オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示している。脳室内にオレキシンを投与されたげっ歯類は、より長時間覚醒して過ごす（Ｐｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：７２６〜７３０）。覚醒に対するオレキシン介在効果は、隆起乳頭体核内のヒスタミン作動性ニューロンへのオレキシンニューロン投射に関連付けられている（Ｙａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９０：１２３７〜１２４５）。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされているか又は食欲促進ニューロンが切除されているげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の睡眠／覚醒サイクルの変化を示す（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：４３７〜４５１；Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｎ  ３０：３４５〜３５４）。ナルコレプシーのイヌモデルは、突然変異体又は非機能性のオレキシン−２受容体を有することが示されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：３６５〜３７６）。睡眠促進療法の標的としてのオレキシンシグナル伝達は、ヒトナルコレプシー患者において、オレキシンレベルの減衰、及びオレキシン作動性ニューロンの消失が発見されたことによって、更に臨床的に確認された（Ｍｉｇｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ  ＆  Ｔｈｏｒｓｂｙ，２００１，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：６９２）（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．６：９９１〜９９７）。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障害は、オレキシン−２受容体調節因子活性の標的になる可能性がある。オレキシン−２受容体介在プロセスを上方制御するアゴニスト又は他の調節因子により治療することができる睡眠−覚醒障害の例には、ナルコプシー、時差ぼけ（眠気）及びうつ病のような神経障害に続発する睡眠障害が挙げられる。オレキシン−２受容体介在プロセスを下方制御するアンタゴニスト又は他の調節因子により治療することができる障害の例には、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ（覚醒状態）及び躁病、統合失調症、疼痛症候群、うつ病などのような神経障害に続発する睡眠障害が挙げられる。
【０００８】
薬物依存性に関連する報酬経路におけるオレキシンシグナル伝達の明確な関与を実証する証拠が、蓄積されてきた（Ｍａｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。オレキシン作動性ニューロンは、報酬プロセシングに関与する腹側被蓋野及び他の脳領域に投射を送る。オレキシンリガンドは、報酬行動に介在し、嗜癖の様々な前臨床モデルにおける選択的オレキシン−１受容体アンタゴニストを用いたこれらの効果の拮抗は、これらの作用がオレキシン−１受容体により介在されることを示唆している。具体的には、選択的オレキシン−１アンタゴニストは、モルヒネ条件付け場所嗜好性及び復元（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ，４３７，５５６〜５５９９；Ｎａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６，３９８〜４０５；Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，１８３，４３〜５１）、ストレス誘発性コカイン復元、コカイン誘発性行動及びシナプス可塑性（Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｎ，４９，５８９〜６０１）、並びにエタノールの摂取、きっかけ及びストレス誘発性復元（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４８，７５２〜７５９）を減衰する（モルヒネ退薬（Ｓｈａｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６４，１７５〜１８３）及びニコチン自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，１０５，１９４８０〜１９４８５）の誘起の減衰に加えて）。別の最近の研究は、オレキシン−２受容体ＯＸ２Ｒの役割も示唆している（Ｓｈｏｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１５，１９１〜２０３）。
【０００９】
より複雑な情動行動におけるオレキシンの役割もあきらかになっている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１３３〜１６１）。パニック障害及び外傷後ストレス障害患者において、オレキシンレベルの変化が注目されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｆｏｒｔｕｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３２，４９〜５６；Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３５，１００１〜１００７）。ヒトにパニックを引き起こし、かつパニックの動物モデルとして使用される乳酸注入又は急性高炭酸ガス血症は、脳弓周囲視床下部においてオレキシンニューロンを活性化する。この活性化は、社会的相互作用試験又はオープンフィールド試験において不安と相関する。ｓｉＲＮＡ又は選択的オレキシン−１受容体アンタゴニストのいずれかによるオレキシンシグナル伝達の遮断は、乳酸又はＣＯ2へのパニック様応答を減衰する（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７，１９１１，１９２２）。基本的自発運動、つまり自律神経系活動の観察によって評価するとき、選択的オレキシン−１受容体アンタゴニストによる鎮静には顕著な副作用はみられなかった。したがって、オレキシン−１の拮抗作用は、ストレス誘発性の過覚醒状態要素を伴う、様々な精神障害の治療に対する新規治療方針を表す。
【００１０】
オレキシンの脳脊髄液（ＣＳＦ）レベルは、抑うつ又は自殺の恐れのある患者において低く、オレキシンのレベルは、病気の重篤度と逆相関する（Ｂｒｕｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７，５７３〜５７９；Ｓａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５４，９６〜１０４）。マウスにおける扁桃体内のオレキシン−１受容体ｍＲＮＡと、強制水泳試験の抑うつ行動との正の相関が報告されている（Ａｒｅｎｄｔ，２０１３，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２７，８６〜９４）。
【００１１】
オレキシン系は、また、脳ドーパミン系と相互作用する。マウスにオレキシンを脳室内注入すると、自発運動、毛づくろい、及び常同行動が亢進し、これらの行動への影響は、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により阻害される（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７３：１８１〜１８７）。したがって、オレキシン受容体調節因子は、様々な神経障害を治療するために、例えば、アゴニスト又は上方制御因子はカタトニーを治療するために、アンタゴニスト又は下方制御因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄及び認知症を治療するために有用であり得る。
【００１２】
オレキシン及びこれらの受容体は、腸神経系の腸筋層間及び粘膜下神経叢の両方において見出されており、オレキシンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで運動性を増加すること（Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  ＆  Ｌｉｕ，１９９９，Ｎｅｕｒｏｎ  ２４：９４１〜９５１）及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２５４：６２３〜６２７）。腸に対するオレキシンの効果は、迷走神経切断又はアトロピンが、オレキシンの脳室内注入による胃酸分泌への効果を妨げる（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、迷走神経を介する投射（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ、１９９９，ｓｕｐｒａ）により推進され得る。オレキシン受容体アンタゴニスト又は他のオレキシン受容体介在系の下方制御因子は、したがって、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流に対して可能性のある治療である。
【００１３】
体重も食欲及び代謝のオレキシン介在制御により影響を受け得る。代謝及び食欲に対するオレキシンの効果の一部は、記述されているように、オレキシンが胃運動性及び胃酸分泌を変化させる腸において介在され得る。オレキシンアンタゴニストは、したがって、過体重又は肥満、及び過体重又は肥満に関連する状態（例えば、インスリン抵抗性／ＩＩ型糖尿病、高脂血症）、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈症、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤及び変形性関節症の治療に有用である可能性がある。逆に、オレキシンアゴニストは、過少体重、並びに低血圧症、徐脈、無月経（ammenorrhea）及び関連する不妊症のような関連する状態、並びに拒食症及び過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。
【００１４】
脳室内に投与されたオレキシンは、自由に移動する（覚醒）動物において（Ｓａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８３１：２４８〜２５３；Ｓｈｉｒａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５）、及びウレタン麻酔下の動物において（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８：Ｒ６９２〜Ｒ６９７）、同様の結果で平均動脈血圧及び心拍数を上昇させることが示されている。オレキシン受容体アゴニストは、したがって、低血圧症、徐脈及びこれらに関連する心不全の治療の候補であり得、一方、オレキシン受容体アンタゴニストは、不整脈（例えば、高血圧症、頻脈など）、狭心症及び急性心不全の治療に有用であり得る。
【００１５】
上記の考察より、オレキシン受容体調節因子を同定することは、これらの受容体系により媒介される広範な障害を治療するための治療薬の開発において大きな利点を有するものと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
0006715239.tif 000002
［式中、
環Ａは、フェニル、又は、ピリジニル及びチアゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、環Ａがチアゾリルであるとき、環Ａは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4から選択される、３つ以下の置換基で任意に置換されており、環Ａがフェニル又はピリジニルであるとき、環Ａは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4から選択される４つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、このときトリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルは、ハロ、アルキル、ＮＯ2、及びヒドロキシ−アルコキシから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はフェニルであり、このときピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はフェニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ6A及びＲ6Bは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−アルコキシ−アルコキシ、又は−ＣＯ2−アルキル独立して選択され、
ｎは、１又は２である。］式Ｉの化合物の鏡像異性及びジアステレオマー、並びに製薬学的に許容可能な塩も記載される。
【００１８】
式Ｉの化合物を作製する方法も記載される。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物を使用する方法も、本発明の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の詳細を参照することによって、より完全に理解され得る。
【００２０】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当すると見なされる基が挙げられる。本発明のアルキル基は、例えばハロゲン原子で置換され得る。１つの例示的な置換基は、フルオロである。したがって、用語「アルキル」は、モノ、ジ及びトリハロゲン化アルキル基、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ基などの置換アルキル基を含む。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基である。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基である。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。本発明のアルコキシ基は、例えばハロゲン原子で置換され得る。１つの例示的な置換基は、フルオロである。したがって、用語「アルコキシ」は、モノ、ジ及びトリハロゲン化アルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基などの置換アルコキシ基を含む。
【００２２】
用語「アリール環」は、単環式又は二環式の芳香族炭化水素環構造を表す。アリール環は、環内に６〜１０個の炭素原子を有することができる。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２４】
用語「ヘテロアリール環」は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香族環構造を表す。ヘテロアリール環は、合計で５個、６個、９個、又は１０個の環原子を含むことができる。ヘテロアリール環の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル（−ＯＨ）部分を有するアルキル基を指し、このときアルキルは上記定義のとおりである。用語「アルキル−アルコキシ−アルコキシ」は、アルコキシ置換基で置換されたアルキル基であり、かかるアルコキシ置換基が追加のアルコキシ基で更に置換されているものを指し、例えば、
【００２６】
【化２】
0006715239.tif 000003
である。
【００２７】
用語「イソオキサゾリル」は、以下の部分を表す。
【００２８】
【化３】
0006715239.tif 000004
【００２９】
イソオキサゾリル部分は、３、４又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明のイソオキサゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
【００３０】
用語「オキサゾリル」は、以下の部分を表す。
【００３１】
【化４】
0006715239.tif 000005
【００３２】
オキサゾリル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。
【００３３】
用語「オキサジアゾリル」は、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール又は１，３，４−オキサジアゾール部分を表す。
【００３４】
【化５】
0006715239.tif 000006
【００３５】
オキサジアゾリル部分は、炭素又は窒素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明の範囲内において、「オキサジアゾリル」基は、アルキル又はハロ基、好ましくはメチル基で置換され得る。
【００３６】
用語「ピリジル」は、以下の部分を表す。
【００３７】
【化６】
0006715239.tif 000007
【００３８】
ピリジル部分は、２位、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。
【００３９】
用語「ピリミジニル」は、以下の部分を表す。
【００４０】
【化７】
0006715239.tif 000008
【００４１】
ピリミジニル部分は、２位、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを通して結合することができる。本発明の範囲内では、本発明の「ピリミジニル」基は、ハロゲン、例えばフルオロ、又はアルキル、例えばメチルで置換され得る。
【００４２】
用語「ピラジニル」は、以下の部分を表す。
【００４３】
【化８】
0006715239.tif 000009
【００４４】
ピラジニル部分は、２位、３位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを通して結合することができる。
【００４５】
用語「ピリダジニル」は、以下の部分を表す。
【００４６】
【化９】
0006715239.tif 000010
【００４７】
ピリダジニル部分は、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。
【００４８】
用語「ピラゾリル」は、以下の部分を表す。
【００４９】
【化１０】
0006715239.tif 000011
【００５０】
ピラゾリル部分は、１位、２位、３位、４位、又は５位の炭素原子のいずれか１つを通して結合することができる。本発明のピラゾリル基は、例えば１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００５１】
用語「トリアゾリル」は、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾール部分を表す。
【００５２】
【化１１】
0006715239.tif 000012
【００５３】
トリアゾリル部分は、該トリアゾリル部分の原子のいずれか１つを介して結合することができる。
【００５４】
用語「イミダゾリル」用語は、以下の部分を表す。
【００５５】
【化１２】
0006715239.tif 000013
【００５６】
イミダゾリル部分は、２位、４位、又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して、又はＮ−１窒素原子を介して結合し得る。本発明のイミダゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
【００５７】
用語「チアゾリル」は、以下の部分を表す。
【００５８】
【化１３】
0006715239.tif 000014
【００５９】
チアゾリル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。本発明のチアゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
【００６０】
用語「ナフチリジニル」は、以下の部分を表す。
【００６１】
【化１４】
0006715239.tif 000015
【００６２】
ナフチリジニル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。本発明のナフチリジニル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基、又はハロ基で置換されてもよい。
【００６３】
用語「キノキサリニル」は、以下の部分を表す。
【００６４】
【化１５】
0006715239.tif 000016
【００６５】
キノキサリニル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。本発明のキノキサリニル基は、特許請求の範囲に記載されるように任意に置換されてよい。
【００６６】
用語「キノリニル」は、次の部分（moiet）を表す。
【００６７】
【化１６】
0006715239.tif 000017
【００６８】
キノリニル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。本発明のキノリニル基は、特許請求の範囲に記載されるように任意に置換されてよい。
【００６９】
「製薬学的に許容可能な」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より特定的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００７０】
「製薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩として、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成された、若しくは、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成された、酸付加塩又は、（２）どちらかの親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されると形成された、若しくは、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位された、塩が挙げられる。塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機又は無機酸の塩が更に挙げられる。
【００７１】
「製薬学的に許容可能なビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、佐剤、賦形剤又は担体を指す。「製薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつ該薬剤と相溶する、例えば、不活性な物質のような、毒性を有さないか、生物学的に許容されるか、あるいは患者に投与するうえで生物学的に適した物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７２】
「対象」にはヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において交換可能に使用される。
【００７３】
任意の疾患又は障害を「治療する」又はそれらの「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の進展を阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、対象により認識され得ない少なくとも１つの身体的パラメーターを寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延することを指す。
【００７４】
本発明による治療方法では、そのような疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそれを有すると診断された対象に、本発明による薬剤の治療的有効量を投与する。「治療有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のそのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法によって、並びに日常的な要素、例えば、投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤への応答、治療する医者の判断を考慮に入れることによって、確定することができる。化合物の用量の例は、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回若しくは分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００７５】
本明細書で使用するとき、用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する１個又は２個以上の原子に、不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、ある化合物の「同位体変種」は、放射性標識する、すなわち、例えば重水素（2Ｈ又はＤ）、炭素１３（13Ｃ）、窒素１５（15Ｎ）などの１つ又は２つ以上の非放射性又は放射性同位体を含むことができる。そのような同位体置換が行われる化合物において、存在する場合は以下の原子は、例えば、任意の水素が2Ｈ／Ｄであり得る、任意の炭素が13Ｃであり得る又は任意の窒素が15Ｎであり得るように変わり得ること及びそのような原子の存在又は配置は、当業者によって決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬剤及び／又は基質組織分布研究に使用され得る場合に、放射線同位体による同位体変種の調製を含むことができる。本発明の放射標識化合物を、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断法にて使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃは、それらの組み込みやすさ及び検出法の準備しやすさのため特に有用である。更に、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎのような陽電子放出同位体により置換されている化合物を調製することもでき、基質受容体占有率を検査する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。
【００７６】
本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。一態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の重水素化類似体である。一実施形態では、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の重水素化類似体は、２−アザ二環式環の橋頭炭素又は非橋頭炭素など、２−アザ二環式環の１つ又は２つ以上の位置に結合した重水素原子を含み、好ましくは、２−アザ二環式環の非橋頭炭素に結合した１つ又は２つ以上の重水素原子を含む。本明細書に記載される実施形態の範囲内で更に想到されるものは、式Ｉ及び式ＩＩの化合物中の１個のプロトンが重水素で置換された、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物中の２個のプロトンが重水素で置換された、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の３個以上のプロトンが重水素で置換された化合物である。式Ｉ及び式ＩＩの化合物の重水素化は、２−アザ二環式環上に存在する１つ又は２つ以上の置換基（例えば、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6A又はＲ6Bなど）上で行うこともできる。ある群の実施形態では、Ｒ6A又はＲ6Bのうち１つが重水素である。別の群の実施形態では、Ｒ6Aは、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキル−アルコキシから選択され、このとき１つ又は２つ以上の水素原子は、重水素で置換され、Ｒ6Bは、水素又は重水素である。
【００７７】
同じ分子式を有するが性質において異なるか、又はその原子の結合の配列において異なるか、又は空間におけるその原子の配置において異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配置において異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。
【００７８】
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００７９】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置き換えにおいて変動する化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、等価であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であって、これらは、酸又は塩基による処理により、同様に形成される。
【００８０】
互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
【００８１】
本発明の化合物はまた、「回転異性体」、すなわち異なる配座に至る回転が妨害されて、それによって１つの配座異性体からもう１つの配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される場合に起こる配座異性体としても存在し得る。
【００８２】
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有してよく、したがってかかる化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。
【００８３】
そうでないことが示されない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は呼称は、個々のエナンチオマーと、それらのラセミ混合物又はそれ以外の混合物との両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
【００８４】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００８５】
【化１７】
0006715239.tif 000018
［式中、
環Ａは、フェニル、又は、ピリジニル、チアゾリル、及びイソキノリニルから選択されるヘテロアリール環であり、環Ａがチアゾリルであるとき、環Ａは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4から選択される、３つ以下の置換基で任意に置換されており、環Ａがフェニル、ピリジニル、又はイソキノリニルであるとき、環Ａは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4から選択される４つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、このときトリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルは、ハロ、アルキル、ＮＯ2、及びヒドロキシ−アルコキシから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はフェニルであり、このときピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はフェニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ6A及びＲ6Bは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−アルコキシ−アルコキシ、又は−ＣＯ2−アルキル独立して選択され、
ｎは、１又は２である。］の化合物、及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらの製薬学的に許容可能な塩。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、
環Ａは、フェニル、又は、ピリジニル及びチアゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、環Ａがチアゾリルであるとき、環Ａは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4から選択される、３つ以下の置換基で任意に置換されており、環Ａがフェニル又はピリジニルであるとき、環Ａは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4から選択される４つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、前記トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で置換されてもよく、
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルであり、ただし、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で置換されてもよく、
Ｒ6A及びＲ6Bは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ、及びアルキル−アルコキシ−アルコキシから独立して選択され、
ｎは、１又は２である。
【００８７】
特定の場合では、環Ａはフェニル環である。更なる場合では、環Ａはピリジニル環である。別の場合では、環Ａはチアゾリル環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
【００８８】
【化１８】
0006715239.tif 000019
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ3及びＲ4は本明細書に定義されるとおりである。
【００８９】
一態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩ：
【００９０】
【化１９】
0006715239.tif 000020
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ1であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり、ただし、Ｘ及びＹの両方がＮではなく、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はピリジルであり、このときトリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はピリジルは、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり、
Ｚは、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、又はフェニルであり、このときトリアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、又はフェニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で任意に置換されており、
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、又はベンズオキサゾリルであり、このときピリジル、ピラジニル、又はベンズオキサゾリルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル及びアルキルから選択される、２つ以下の基で任意に置換されており、
Ｒ6A及びＲ6Bは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−アルコキシ、及びアルキル−アルコキシ−アルコキシから独立して選択され、
ｎは、１又は２である。］の化合物である。
【００９１】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも、本発明の範囲内である。また、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の製薬学的に許容可能な塩、並びに式Ｉ及び式ＩＩの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの製薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲に含まれる。例えば重水素化された式Ｉ及び式ＩＩの化合物などの、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の同位体変種もやはり本発明の範囲に含まれる。
【００９２】
好ましい実施形態では、ＺはＮＨである。別の実施形態では、ＺはＯである。更に別の実施形態では、Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、又はＮ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である。
【００９３】
好ましい実施形態では、ＸはＣＲ1であり、ＹはＣＲ2である。
【００９４】
他の実施形態では、ＸはＣＲ1であり、ＹはＮである。
【００９５】
更なる他の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ2である。
【００９６】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、かつ、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1はＨである。別の実施形態では、Ｒ1は、アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
【００９７】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、ハロ、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００９８】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいトリアゾリルであり、好ましくは１，２，３−トリアゾリルである。好ましい実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介して結合している。他の実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介して結合している。
【００９９】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピリミジニルである。
【０１００】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいオキサゾリルである。
【０１０１】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいイソオキサゾリルである。
【０１０２】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいオキサジアゾリルである。オキサジアゾリル基は、例えばメチルなどのアルキルで置換されてもよい。例示的な実施形態において、置換オキサジアゾリル部分は、メチルにより置換されている１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０１０３】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピリジルである。ピリジル基は、例えばメチルなどのアルキル、又はハロで置換されてもよい。
【０１０４】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいイミダゾリルである。イミダゾリル基は、例えばメチルなどのアルキル、又はハロで置換されてもよい。
【０１０５】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいフェニルである。フェニル基は、例えばメチルなどのアルキル、又はハロで置換されてもよい。
【０１０６】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピラゾリルである。ピラゾリル基は、例えばメチルなどの１個又は２個のＣ1〜6アルキルで置換されてもよい。
【０１０７】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で置換されてもよいチアゾリルである。
【０１０８】
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合され得る、ハロ及びアルキルから選択される２つ以下の置換基で置換されてもよいピリダジニルである。
【０１０９】
ＹがＣＲ2である好ましい実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ2である実施形態では、Ｒ2はＨである。別の実施形態では、Ｒ2はアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルである。
【０１１０】
ＹがＣＲ2である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ2である実施形態では、Ｒ2は、アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
【０１１１】
ＹがＣＲ2である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ2である実施形態では、Ｒ2は、ハロ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒのうちの１つである。
【０１１２】
好ましい実施形態では、Ｒ3はＨである。別の実施形態では、Ｒ3は、アルキル、例えば、
メチルなどのＣ1〜6アルキルである。
【０１１３】
更なる他の実施形態では、Ｒ3は、アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
【０１１４】
更なる他の実施形態では、Ｒ3は、ハロ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。
【０１１５】
他の実施形態では、Ｒ3は、トリアゾリルであり、好ましくは１，２，３−トリアゾリルである。好ましい実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介して結合している。他の実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介して結合している。
【０１１６】
好ましい実施形態では、Ｒ4はＨである。他の実施形態では、Ｒ3は、アルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルである。
【０１１７】
代替的な実施形態では、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに６員のアリール環を形成する。
【０１１８】
他の実施形態では、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに５員のヘテロアリール環を形成する。５員のヘテロアリール環は１個の窒素原子を有することが好ましい。
【０１１９】
他の実施形態では、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに６員のヘテロアリール環を形成する。６員のヘテロアリール環は１個の窒素原子を有することが好ましい。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ5は、アルキル、シアノ、アルコキシ及びハロからなる群から、又はアルキル及びハロからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよいフェニル環である。本発明の特定の実施形態では、Ｒ5はヘテロアリール環である。このような実施形態の特定のものでは、Ｒ5は、アルキル、シアノ、アルコキシ及びハロからなる群から、又はアルキル及びハロからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合され得るピリジルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルなどのトリハロアルキルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたピリジルである。
【０１２１】
好ましい実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合され得るピラジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルなどのトリハロアルキルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたピラジニルである。
【０１２２】
好ましい実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合され得るピリミジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルなどのトリハロアルキルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたピリミジニルである。
【０１２３】
他の実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合され得るベンズオキサゾリルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたベンズオキサゾリル、ピリダジニル、又はナフチリジニルである。
【０１２４】
他の実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合され得るピリダジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたベンズオキサゾリル、ピリダジニル、又はナフチリジニルである。
【０１２５】
他の実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合され得るナフチリジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたベンズオキサゾリル、ピリダジニル、又はナフチリジニルである。
【０１２６】
好ましい実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。
【０１２７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩの構造を有するとき、ＸはＣであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ3は、式ＩＩについて上で定義されたとおりであり、好ましくはＲ3は、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル又はピリミジニルである。式Ｉの別の実施形態では、化合物が式ＩＩの構造を有するとき、Ｒ3はＨであり、Ｒ1は、式ＩＩについて上で定義されたとおりであり、好ましくはＲ1は、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル又はピリミジニルである。
【０１２８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩの構造を有するとき、基
【０１２９】
【化２０】
0006715239.tif 000021
は、ピリジル基を含み、好ましくはＸはＮであり、Ｙは、Ｃ−Ｒ2であり、Ｒ3は、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルから選択される環であり、好ましくはトリアゾリル又はピリジル又はピリミジニルであり、Ｒ4は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯであり、好ましくはＮＨ、Ｒ5は、ヘテロアリールであり、好ましくはピリジル又はピラジニルである。かかる実施形態のうちいくつかでは、Ｒ3は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ4は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接するメタ位置にある。いくつかの別のかかる実施形態では、Ｒ3は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ4は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接しないメタ位置にある。Ｒ3及びＲ5は、上記に述べたように置換されてもよい。
【０１３０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩの構造を有するとき、基
【０１３１】
【化２１】
0006715239.tif 000022
は、ピリジル基を含み、好ましくはＹはＮであり、Ｘは、Ｃ−Ｒ1であり、Ｒ1は、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルから選択される環であり、好ましくはトリアゾリル又はピリジル又はピリミジニルであり、Ｒ4は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯであり、好ましくはＮＨ、Ｒ5は、ヘテロアリールであり、好ましくはピリジル又はピラジニルである。かかる実施形態のうちいくつかでは、Ｒ1は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ4は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ1に隣接するメタ位置にある。いくつかの別のかかる実施形態では、Ｒ1は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ4は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ1に隣接しないメタ位置にある。Ｒ1及びＲ5は、上記に述べたように置換されてもよい。
【０１３２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩの構造を有するとき、基
【０１３３】
【化２２】
0006715239.tif 000023
は、フェニル基を含み、すなわち、Ｘ及びＹはＣ−Ｒ1及びＣ−Ｒ2であり、Ｒ3は、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル又はピラゾリルから選択される環であり、好ましくは、オルト位置にあるトリアゾリル又はピリジル又はピリミジニルであり、Ｒ4は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯであり、好ましくはＮＨ、Ｒ5は、ヘテロアリールであり、好ましくはピリジル又はピラジニルである。かかる実施形態のうちいくつかでは、Ｒ3は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ4は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接するメタ位置にある。いくつかの別のかかる実施形態では、Ｒ3は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ4は、式ＩＩのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接しないメタ位置にある。Ｒ3及びＲ5は、上記に述べたように置換されてもよい。
【０１３４】
式Ｉ及び式ＩＩについて上で記載される任意の実施形態において、ある場合では、Ｒ6AはＨであり、Ｒ6Bは、アルキル、ＣＨ2−ハロ、ＣＨ2−ＯＨ、及びＣＨ2−アルコキシから選択され、又は、Ｒ6Bは、メチル、エチル、ＣＨ2−Ｆ、ＣＨ2−ＯＨ、及びＣＨ2−ＯＣＨ3から選択される。別の場合では、Ｒ6BはＨであり、Ｒ6Aは、アルキル、ＣＨ2−ハロ、ＣＨ2−ＯＨ、及びＣＨ2−アルコキシから選択され、又は、Ｒ6Bは、メチル、エチル、ＣＨ2−Ｆ、ＣＨ2−ＯＨ、及びＣＨ2−ＯＣＨ3から選択される。別の例では、Ｒ6A及びＲ6Bは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−Ｆ、ＣＨ2−ＯＨ、ＣＨ2−ＯＣＨ3、及びＣＨ2−ＯＣＨ2−ＯＣＨ3から独立して選択される。更に別の例では、Ｒ6A及びＲ6Bは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2−Ｆ、ＣＨ2−ＯＨ、及びＣＨ2−ＯＣＨ3から独立して選択される。かかる実施形態のうちいくつかでは、Ｒ6A及び／又はＲ6B中の１つ又は２つ以上の水素原子は、重水素で置換される。
【０１３５】
式Ｉ及び式ＩＩについて上で記載される任意の実施形態において、ある群の実施形態では、
【０１３６】
【化２３】
0006715239.tif 000024
は、実施例１〜１５５、又は実施例１〜８０の部分から選択される。式Ｉ及び式ＩＩについて上で記載される任意の実施形態において、ある群の実施形態では、−Ｚ−Ｒ5は、実施例１〜１５５、又は実施例１〜８０の部分から選択される。式Ｉ及び式ＩＩについて上で記載される任意の実施形態において、ある群の実施形態では、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、実施例１〜１５５、又は実施例１〜８０の部分から選択される。一態様では、本明細書に提供されるのは、実施例１〜８０から選択される化合物である。一態様では、本明細書に提供されるのは、実施例８１〜１５５から選択される化合物である。一態様では、本明細書に提供されるのは、以下から選択される化合物である。
【０１３７】
【表１−１】
0006715239.tif 000025
【０１３８】
【表１−２】
0006715239.tif 000026
【０１３９】
【表１−３】
0006715239.tif 000027
【０１４０】
【表１−４】
0006715239.tif 000028
【０１４１】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、以下から選択される化合物である。
【０１４２】
【表２−１】
0006715239.tif 000029
【０１４３】
【表２−２】
0006715239.tif 000030
【０１４４】
【表２−３】
0006715239.tif 000031
【０１４５】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、以下から選択される化合物である。
【０１４６】
【表３−１】
0006715239.tif 000032
【０１４７】
【表３−２】
0006715239.tif 000033
【０１４８】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、以下から選択される化合物である。
【０１４９】
【表４】
0006715239.tif 000034
【０１５０】
様々な可変部において、上記群の任意の組み合わせが本明細書において想到される。本明細書全体において、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物をもたらすために当業者によって選択される。
【０１５１】
本発明は、オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害又は状態を有すると診断されるか又はそれに罹患している対象を治療するための、本明細書に記載さている化合物の使用方法に関する。これらの方法は、対象に、本発明の化合物を投与することによって達成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、オレキシン−１受容体活性に対して選択的である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、オレキシン−２受容体活性よりもオレキシン−１受容体活性に対して選択的である。
【０１５２】
オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害又は状態として、睡眠−覚醒サイクルの障害（例えば、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害など）、ナルコレプシー、統合失調症、疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛、腰痛及び関節痛など）、神経学的状態（例えば、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群）、せん妄、認知症、過体重、肥満、又は、過体重若しくは肥満に関連する状態（例えば、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、息切れ）、低体重及び関連状態（例えば、無月経（ammenorrhea）及び関連する不妊症、並びに、拒食症及び過食症などの摂食障害）、睡眠時無呼吸症、静脈瘤、変形性関節症、低血圧症、徐脈及びこれらに関連する心不全、不整脈（例えば、高血圧症、頻脈）、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、気分障害（例えば、パニック障害、不安、不安うつ病、躁病、うつ病、躁うつ病など）、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、認知障害、せん妄、認知症、薬物乱用、又はストレス誘発性の過覚醒状態要素を伴う精神障害が挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物は、気分障害、ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用の治療に特に適している。
【０１５４】
一態様において、本発明の化合物は、気分障害の治療に特に適している。気分障害の非限定例には、不安関連気分障害、うつ病、パニック関連気分障害、ストレス関連気分障害などが挙げられる。別の態様において、本発明の化合物は、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知欠乏症又は薬物乱用（例えば、モルヒネ乱用、コカイン乱用、アルコールの乱用など）の治療に適している。例えば、うつ病及び／又は統合失調症及び／又は薬物乱用及び／又は認知機能障害のようなある特定の障害は、それらに付随する不安及び／又はパニック及び／又はストレスの要素をも有し、そのような状態及び／又は状態の組み合わせも、本明細書に提示される実施形態の範囲内と考慮されることが理解される。いくつかの実施形態では、有利には、本発明の化合物は、随伴性鎮静作用の低減及び／又は睡眠に対する影響（例えば、目覚め効果の減衰）の低減を伴って、気分障害（例えば、不安）を治療する。一実施形態において、本発明の化合物は、不安うつ病の治療に特に適している。別の実施形態において、本発明の化合物は、パニック、統合失調症及び薬物乱用の治療に特に適している。追加の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ストレス誘発性の過覚醒状態要素を伴う精神障害の治療に適している。
【０１５５】
睡眠障害として、睡眠−覚醒移行障害、下肢静止不能症候群、不眠症、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害、並びに／又は、気分障害（例えば、不安、うつ病、ナルコレプシー、統合失調症）、並びに、疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
代謝障害として、過体重又は肥満、及び、過体重又は肥満に関連する状態（例えば、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、又は高脂血症）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤及び変形性関節症を治療する方法である。
【０１５７】
神経障害として、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本発明による治療方法では、そのような疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそれを有すると診断された対象に、本発明による薬剤の治療的有効量を投与する。「治療有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のそのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法によって、並びに日常的な要素、例えば、投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤への応答、治療する医者の判断を考慮に入れることによって、確定することができる。化合物の用量の例は、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回若しくは分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０１５９】
患者の疾患、障害又は状態の改善が生じると、用量を予防的又は維持的治療のために調整することができる。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減することができる。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和される場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発する場合には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
【０１６０】
加えて、本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて、上記状態の治療に使用することができる。追加の活性成分を、本発明の化合物と別々に同時投与することもできるし、又はそのような作用物質を本発明の薬学的組成物に含めることもできる。例示的な実施形態において、追加の活性成分は、オレキシン活性が介在する状態、障害又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子又は特定の状態、障害若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。こうした組み合わせは、（例えば、本発明の活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることにより）有効性を増加させること、１つ又は２つ以上の副作用を減少させること又は本発明の活性剤の必要用量を減少させることに役立ち得る。
【０１６１】
本発明の化合物を、単独で又は１つ又は２つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用して、本発明の薬学的組成物を処方する。本発明の薬学的組成物は、（ａ）有効量の少なくとも１つの本発明の化合物と、（ｂ）製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
【０１６２】
１つ又は２つ以上の投与単位の活性剤を含有する薬学的組成物の送達形態は、適切な薬学的賦形剤及び当業者に既知であるか、又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸内、局所若しくは眼経路により又は吸入により投与することができる。
【０１６３】
調合剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉末剤、液体調合剤又は坐剤の形態であり得る。好適には、本組成物は、静脈内輸液、表面投与又は経口投与用に調合される。
【０１６４】
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物の調製では、本化合物は、例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調合され得る。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
【０１６５】
経口錠は、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤と混合した本発明に従う化合物を含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水が挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース及びアルギン酸が、適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。望ましい場合、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような材料で被覆して、胃腸管内での吸収を遅延させてもよいし、又は腸溶性被覆により被覆してもよい。
【０１６６】
経口投与用カプセルには硬及び軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するため、本発明の化合物を、固体、半固体又は液体希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
【０１６７】
経口投与用の液体剤は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよいし、あるいは使用前における水若しくは他の適切なビヒクルによる再構成のために、凍結乾燥されていてもよいし、又は乾燥させた製品として提示されてもよい。かかる液体組成物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又はヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；防腐剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；並びに、所望の場合、着香剤又は着色剤などの、製薬学的に許容可能な賦形剤を任意に含有してよい。
【０１６８】
本発明の活性剤を非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油中で提供され得る。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置のような単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルのような多用量形態又は注射可能製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮液により提示され得る。具体的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたる、薬学的担体と混合した化合物の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【０１６９】
局所投与では、化合物を、ビヒクルに対して、約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で薬学的担体と混合することができる。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うパッチ製剤を利用することができる。
【０１７０】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を、経鼻又は経口吸入により、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）により投与することも可能である。
【０１７１】
ここに本発明の方法に有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の特定の例を参照することにより記載する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、適宜保護を用い、あるいは用いずに、最終的に望ましい置換基を反応スキーム全体にわたって担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを当業者は理解するであろう。別法として、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜望ましい置換基と置き換わり得る適切な基を用いることが必要があるかあるいはその方が好ましいこともある。別途記載のない限り、可変部は式Ｉについて上で定めたものである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、密閉圧力容器において溶媒の通常の還流温度を上回って実施することもできる。
【０１７２】
構造
【０１７３】
【化２４】
0006715239.tif 000035
を有する代表的な中間体の合成法を、以下のスキーム１〜５、及び以下の実施例の項において述べる（中間体Ａ−１〜Ａ−３２）。
【０１７４】
【化２５】
0006715239.tif 000036
【０１７５】
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の中間体化合物は、市販の、又は合成により得られる式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ3A、Ｒ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又は、Ｒ3A及びＲ4Aは、それらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘ及びＹは上記式Ｉで定義したとおりである）から、スキーム１に沿って調製することができる。式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は、ＤＭＦ又はジオキサン中Ｋ2ＣＯ3の存在下、約６０℃〜約１００℃の範囲の温度において、式（Ａ）の化合物を市販の１，２，３−トリアゾールと反応させることによって得られる。式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物は、ＥｔＯＨなどの溶媒中ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を反応させることによって得られる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールは、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとして定義される２種の互変異性形態で存在し得ること、それによって、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の形成の要因であることを認識するであろう。当業者であれば、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物が分離できる（例えば、カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって）ことを認識するであろう。
【０１７６】
【化２６】
0006715239.tif 000037
【０１７７】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＩＶａ〜ｃ）の化合物から、スキーム２に沿って調製することができる。式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）の化合物（式中、Ｈａｌは、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、又はＣＮであり、Ｒ3A及びＲ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3A及びＲ4Aは、それらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘ及びＹは上記式Ｉで定義したとおりである）を、例えば、ＤＭＦ又はジオキサン中、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3及びトランス−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの存在下、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度において、市販の１，２，３−トリアゾールと反応させることによって得られる。式（ＩＶｃ）の化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、例えば、ヨウ化アルキルと処理することによって対応するエステル（Ｖｂ）に変換できる。式（ＩＩＩ）の化合物は、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＥｔＯＨなどの溶媒中、約８０℃〜約１００℃の温度にて、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物を反応させることにより得られる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールは、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとして定義される２種の互変異性形態で存在し得ること、ひいては式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、及び（ＩＩＩ）はＮ１結合した異性体としても存在し得ること（構造は非掲載）を認識されるであろう。（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の複素環は、トリアゾールに限定されず、任意の他の適切な複素環であり得ることが理解される。
【０１７８】
【化２７】
0006715239.tif 000038
【０１７９】
式（ＩＸ）の中間体化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ3A、Ｒ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3A及びＲ4Aは、それらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘ及びＹは上記式Ｉで定義したとおりであり、Ｇは、ＳｎＢｕ3、又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボロランであり、ＨＡＬは、Ｃｌ、又はＢｒ、好ましくはＢｒである）から、スキーム３に沿って調製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、２−ＭｅＴＨＦ又はＴＨＦなどの溶媒中、１，１'−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物などの触媒、及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度において市販の（ＶＩＩ）と反応させることによって得られる。式（ＩＸ）の化合物は、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度において、あるいは、Ｈ2ＳＯ4などの酸の存在下、Ｈ2Ｏなどの溶媒中で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させることによって得られる。（ＶＩＩ）の複素環は、ピリミジンに限定されず、任意の他の好適な複素環であり得ることが理解される。
【０１８０】
【化２８】
0006715239.tif 000039
【０１８１】
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、市販の、又は合成により得られる式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ2Bは、−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ2Bは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシであり、ＨＡＬは、ハロ、好ましくはＣｌ、又はＢｒである）から、スキーム４に沿って調製される。式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を、２−ＭｅＴＨＦなどの溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2などの触媒、及び、Ｎａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、約７５℃〜約１５０℃の範囲の温度において、市販の（ＶＩＩ）と反応させることによって得られる。式（ＸＩＩ）の化合物は、ＭｅＯＨなどの溶媒中ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度において、式（ＸＩ）の化合物を反応させることによって得られる。（ＸＩ）の複素環は、ピリミジンに限定されず、任意の他の好適な複素環であり得ることが理解される。
【０１８２】
【化２９】
0006715239.tif 000040
【０１８３】
式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ3A及びＲ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3A及びＲ4Aは、それらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘは上記式Ｉで定義したとおりである）から、スキーム５に沿って調製することができる。式式（ＸＩＶａ）の化合物は、例えば、ＭｅＯＨなどの溶媒中の塩化チオニルにより処理することによって、対応するエステル（ＸＩＶｂ）に変換できる。式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＶｂ）の化合物を、市販の式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｌは、ピラゾール、ピリジル、又はオキサゾールなどの複素環、又は、本明細書に記載される任意の他の複素環であり、Ｇは、ＳｎＢｕ3又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボロランであり、Ｒ1A及びＲ2Aは、−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、若しくは−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ1A及びＲ2Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、若しくは−Ｃ1〜4アルコキシである）と、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4などの触媒及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＥ及びＨ2Ｏなどの溶媒の混合物中で、約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度において反応させることによって得られる。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＭｅＯＨなどの溶媒中ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度において、式（ＸＶＩ）の化合物を反応させることによって得られる。
【０１８４】
【化３０】
0006715239.tif 000041
【０１８５】
スキーム６中の式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物（式中、ＰＧ1は、Ｈ、ベンジル（Ｂｎ）などであり、Ｒ6A及びＲ6Bは、式Ｉについて定義されたとおりである）は、Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９に記載されるように容易に調製される。化合物（ＸＩＸ）は、オレフィンのヒドロホウ素化／酸化連続反応によってヒドロキシル基を導入し、続いて、例えば、パラジウム触媒水素化分解によってＰＧ1を除去し、ＰＧ2がアミン保護基、例えばＢｏｃ基などである場合、その後アミン塩を保護することによって、（ＸＶＩＩＩ）から得られる。あるいは、化合物（ＸＶＩＩＩ）の遊離アミン中間体を保護して、式（ＸＩＸ）の化合物（ＰＧ2がＢｏｃなどである）を得ることができる。ＩＢＸ、ＳＯ3−ピリジン、スワーン条件［（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＳＯ、Ｅｔ3Ｎ］などといった酸化剤を、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどといった溶媒中で、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度において用いる、化合物（ＸＩＸ）のヒドロキシル基の酸化は、式（ＸＸ）の化合物をもたらす。好ましい実施形態では、式（ＸＸ）の化合物（式中、ＰＧ1はベンジルである）を、例えば、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓの後、Ｈ2Ｏ2及びＮａＯＨで処理すると、ヒドロキシル基が導入され、例えば、ＭｅＯＨ中６０℃で水素ガス（１気圧）及びＰｄ／Ｃを用いるパラジウム触媒水素化分解により、アミン塩が得られる。その後、アミン塩中間体を、例えばＢｏｃ2Ｏで保護し、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。化合物（ＸＩＸ）を、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中、８５℃において、例えばＩＢＸで酸化すると、式（ＸＸ）の化合物が得られる。エナンチオに富む式（＋）−（ＸＸ）及び（−）−（ＸＸ）の化合物（ＰＧ2はＢｏｃである）は、移動相を典型的なＣＯ2／ｉＰｒＯＨの混合物とした、ＳＦＣクロマトグラフィーを用いて（ＸＸ）から得られた。
【０１８６】
式（ＸＸＩ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）は、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度において、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭなどといった溶媒中、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、ＮａＢＨ4などといった還元剤によって、式（ＸＸ）の化合物中のケトンを還元（［Ｒ］）することにより得られる。式（ＸＸＩ）の化合物を、移動相を典型的なＣＯ2／ｉＰｒＯＨの混合物としたＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、式（＋）−（ＸＸＩ）及び（−）−（ＸＸＩ）の個々のエナンチオマーに分離した。あるいは、式（＋）−（ＸＸＩ）及び（−）−（ＸＸＩ）のエナンチオピュア化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）について上述した条件下で、それぞれ（＋）−（ＸＸ）及び（−）−（ＸＸ）を反応させることによって得ることができる。
【０１８７】
式（ＸＸＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）は、式（ＸＸ）の化合物を、アミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＯＨ又はＢｎである）と反応させた後、対応するオキシム又はイミンを、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ4（ＮｉＣｌ2などといった金属塩添加剤の存在下、又は非存在下）、ラネーＮｉ（Ｈ2ａｔｍ）、Ｚｎ（ＢＨ4）2などといった好適な還元剤で還元することによって得られる。ある特定の実施形態では、式（ＸＸ）の化合物とアミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＯＨである）との反応から得られるオキシム中間体は、式（ＸＸ）の化合物を、ＥｔＯＨ中、室温（約２３℃）〜還流温度の範囲の温度で、市販の塩酸ヒドロキシルアミン及びトリエチルアミンと反応させることによって得られる。このオキシム中間体をＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ4とＮｉＣｌ2の組み合わせにより還元して式（ＸＸＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）を得る。式（＋）−（ＸＸＩ）及び（−）−（ＸＸＩ）のエナンチオピュア化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）について上述した条件下で、それぞれ（＋）−（ＸＸＩ）及び（−）−（ＸＸＩ）を反応させることによって得ることができる。
【０１８８】
【化３１】
0006715239.tif 000042
【０１８９】
スキーム７中の式（ＸＸＩＩ）の中間体化合物（式中、ＰＧ1は、Ｈ、ベンジル（Ｂｎ）、メチルベンジルなどであり、Ｒ6A及びＲ6Bは、式Ｉについて定義されたとおりである）は、Ｐ．Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．１９９１，２，１２６３〜１２８２に記載されるように容易に調製される。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、ｎは１又は２であり、ＰＧ1は、Ｈ、ベンジル（Ｂｎ）、メチルベンジルなどである）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ6AはＣＯ2Ｅｔであり、Ｒ6BはＨであるか、又は、Ｒ6AはＨであり、Ｒ6BはＣＯ2Ｅｔである）から、ＬＡＨ、Ｄｉｂａｌ−Ｈ、又はＬｉＢＨ4などといった還元剤を用いて、Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどといった溶媒中で、０℃〜７０℃の範囲の温度において、エステルを還元することによって得られる。化合物（ＸＸＩＶ）は、ＤＣＭ、ＤＭＦなどといった溶媒中、０℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度において、Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）などといった求核性フッ化剤で処理することによって、化合物（ＸＸＩＩＩ）から容易に調製される。あるいは、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物中のヒドロキシル基の活性化の後に、Ｈ、アルキル、ハロなどといった求核剤を用いて、求核性置換を行うことができる。化合物（ＸＸＶ）は、オレフィンのヒドロホウ素化／酸化連続反応によってヒドロキシル基を導入し、続いて、例えば、ワンポットパラジウム触媒水素化分解及び保護基「交換」（例えば、ベンジルからＢｏｃ）を行うことによって、（ＸＸＩＶ）から得られる。ＩＢＸ、ＳＯ3−ピリジン、スワーン条件［（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＳＯ、Ｅｔ3Ｎ］などといった酸化剤を、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどといった溶媒中で、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度において用いる、式（ＸＸＶ）の化合物のヒドロキシル基の酸化は、式（ＸＸＶＩ）の化合物をもたらす。好ましい実施形態では、式（ＸＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ1はベンジルである）を、例えば、ＢＨ3、次いでＨ2Ｏ2及びＮａＯＨで処理して、ヒドロキシル基を導入し、例えば、ＥｔＯＨ中、室温（約２３℃）において、水素ガス（１気圧）及びＰｄ／Ｃ、及びＢｏｃ2Ｏを用いるワンポットパラジウム触媒水素化分解によって、ベンジルをＢｏｃ基に変換し、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。化合物（ＸＸＶ）を、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中、８５℃において、例えばＩＢＸで酸化すると、式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。
【０１９０】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）は、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度において、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどといった溶媒中、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、ＮａＢＨ4などといった還元剤によって、式（ＸＸＶＩ）の化合物のケトンを還元（［Ｒ］）することにより得られる。
【０１９１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）は、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、アミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＯＨ又はＢｎである）と反応させた後、対応するオキシム又はイミンを、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ4（ＮｉＣｌ2などといった金属塩添加剤の存在下、又は非存在下）、ラネーＮｉ（Ｈ2ａｔｍ）、Ｚｎ（ＢＨ4）2などといった好適な還元剤で還元することによって得られる。ある特定の実施形態では、式（ＸＸＶＩ）の化合物とアミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＯＨである）との反応から得られるオキシム中間体は、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＥｔＯＨ中、室温（約２３℃）〜還流温度の範囲の温度で、市販の塩酸ヒドロキシルアミン及びトリエチルアミンと反応させることによって得られる。このオキシム中間体をＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ4とＮｉＣｌ2の組み合わせにより還元して式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）を得る。
【０１９２】
【化３２】
0006715239.tif 000043
【０１９３】
スキーム８によると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＺはＯ又はＮＨであり、Ｒ6A及びＲ6Bは、式Ｉについて定義されたとおりである）を、ＳNＡｒ反応又は金属触媒クロスカップリング反応によって、化合物Ｒ5−Ｕ（Ｒ5−Ｕは、好適な市販の、又は合成により得られるハロゲン−置換ヘテロアリール化合物であり、式中、Ｒ5は、式Ｉについて上で定義されたとおりであり、Ｕは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである）を用いて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から得る。式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＺはＯである）は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）から、上記に述べたようなＳNＡｒカップリング反応によって化合物Ｒ5−Ｕを用いて、室温（約２３℃）〜約９０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3などといった塩基の存在下で得られる。好ましい実施形態では、塩基はＮａＨであり、溶媒はＤＭＦである。式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＺはＮＨである）は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）から、上記に述べたような金属触媒クロスカップリング反応によって化合物Ｒ5−Ｕを用いて、室温（約２３℃）〜約１００℃の範囲の温度で、トルエン、ＤＭＥ、及びＤＭＦなどの溶媒中、パラジウム触媒、ＢＩＮＡＰなどのホスフィンリガンド、ＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下で得られる。好ましい実施形態では、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、リガンドはＢＩＮＡＰであり、塩基はＮａＯｔＢｕであり、溶媒はトルエンである。あるいは、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＺはＮＨである）は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）から、上記に述べたようなＳNＡｒカップリング反応によって化合物Ｒ5−Ｕを用いて、室温（約２３℃）〜約９０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で得られる。好ましい実施形態では、塩基はＫ2ＣＯ3であり、溶媒はＤＭＦである。当業者には周知の方法を用いて式（ＸＸＩＸ）の化合物の保護基（ＰＧ）の除去（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｂｎ、メチルベンジルなど）を行うことで式（ＸＸＸ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＸ）の化合物のＰＧがＢｏｃであり、ＺがＯ又はＮＨである好ましい実施形態では、例えばジオキサン中、ＨＣｌで処理することによって式（ＸＸＸ）の化合物が得られる。
【０１９４】
式式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物より、アミド結合形成条件下で式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＸＸＸＩ）の化合物と反応させることによって得られる。式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、及びＲ4は、式Ｉで定義されたとおりである）は、上で述べたように市販されるか又は合成により得ることができる、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールカルボン酸又は酸性塩である。遊離塩基として又は酸性塩としてのいずれかの式（ＸＸＸ）の化合物を、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、Ｔ3Ｐなどの脱水剤、適するように選択されたＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、トルエン、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの有機溶媒又はこれらの混合物中で、式（ＸＸＸＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。特に好ましい実施形態では、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、例えば、脱水剤ＨＡＴＵ、塩基ＤＩＰＥＡ、及び溶媒ＤＭＦか、又は、脱水剤Ｔ3Ｐ、塩基Ｅｔ3Ｎ、及び溶媒混合物ＤＣＭ／ＤＭＦを用いて得られる。あるいは、当業者であれば、式（ＸＸＸ）の化合物でのアミド形成前に、式（ＸＸＸＩ）の化合物を対応する酸塩化物又は活性化エステルに変換することができる。
【０１９５】
【化３３】
0006715239.tif 000044
【０１９６】
スキーム９によると、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（式中、ＺはＯ又はＮＨであり、Ｘ、Ｒ6A、Ｒ6B及びＲ5は、式Ｉで定義されたとおりであり、ＴはＩ又はＢｒであり、Ｒ7Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシである）は、式（ＸＸＸ）の化合物から、アミド結合形成条件下で式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得られる。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘは式Ｉで定義されたとおりであり、ＴはＩ又はＢｒであり、Ｒ7Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシである）は、上で述べたように市販されるか又は合成により得ることができる、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールカルボン酸又は酸性塩である。特定の実施形態では、Ｒ7Aは、式Ｉについて定義されるＲ2、又はＲ3、又はＲ4に対応することが理解されよう。遊離塩基として又は酸性塩としてのいずれかの式（ＸＸＸ）の化合物を、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、Ｔ3Ｐなどの脱水剤、適するように選択されたＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、トルエン、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの有機溶媒又はこれらの混合物中で、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。特に好ましい実施形態では、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、例えば、脱水剤ＨＡＴＵ、塩基ＤＩＰＥＡ、及び溶媒ＤＭＦか、又は、脱水剤Ｔ3Ｐ、塩基Ｅｔ3Ｎ、及び溶媒混合物ＤＣＭ／ＤＭＦを用いて得られる。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、マイクロ波加熱条件下、ＤＭＥ又はトルエンなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのＰｄ触媒、添加剤、又はヨウ化銅などの触媒の存在下において、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を式（ＸＸＸＶ）の化合物とカップリングさせることによって得られた。上記スキーム８及び９では、式（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）の化合物をＮ−アルキル化し、式中、Ｚが、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3などである、追加の式Ｉの化合物を与えてもよい。
【０１９７】
スキーム７〜９を参照して、ｎが２である化合物の合成法を、実施例の項、例えば実施例７４〜８０で説明する。
【０１９８】
ある群の実施形態では、本明細書に提供されるのは、実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例１〜８０の式Ｉの化合物である。別の群の実施形態では、本明細書に提供されるのは、実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例１８１〜１５５の式Ｉの化合物である。更に別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、以下の実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例１〜１５５の式Ｉの化合物である。
【実施例】
【０１９９】
【表５−１】
0006715239.tif 000045
【０２００】
【表５−２】
0006715239.tif 000046
【０２０１】
化学的性質：
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとするとき、特に指示のない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０２０２】
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気撹拌子によって撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮する」場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒの機器で行った。
【０２０３】
化合物を「シリカゲルクロマトグラフィーで精製する」場合、予めパッケージされたカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ2）上で順相系フラッシュカラムクロマトグラフィーで行い、示された溶媒で溶出した。
【０２０４】
化合物を「Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘ」により精製する場合、方法は次のいずれかを用いた。
【０２０５】
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣ上で行い、４０ｍＬ／分の流速で、５％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１５分間かけて送液した後、９９％  ＡＣＮで５分間保持した。
【０２０６】
あるいは
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１５分間かけて送液した後、９９％  ＡＣＮで５分間保持した。
【０２０７】
当業者であれば、反応及び／又は反応の進行によって、１つ又は２つ以上の方法の組み合わせ、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後の分取逆相高速液体クロマトグラフィーが、化合物の精製に必要とされる場合があることを認識するであろう。当業者であれば、本明細書に提供される純度データが、使用した機器の検出限界の範囲内であることを認識するであろう。したがって、例えば、純度１００％は、機器の検出限界の範囲内において、他の成分が検出されなかったことを意味する。
【０２０８】
質量スペクトル（ＭＳ）は、特に指示のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤで得た。質量の計算値（Ｃａｌｃｄ）は、正確な質量に相当する。
【０２０９】
アミド結合カップリングに酸を使用する場合、遊離酸又は酸性塩を互換可能に使用することができる。アミド結合カップリングにアミンを使用する場合、遊離塩基又はアミン塩を互換可能に使用することができる。アミドカップリング試薬を互換可能に使用することができることも理解されよう（例えば、ＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵ）。
【０２１０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型ＤＲＸ分光計によって得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。回転異性体の混合物として存在する化合物では、比は、合計が１であるように、例えば０．８０：０．２０と表される。あるいは、1ＨＮＭＲデータは、示されるように主要な回転異性体のみを報告する場合もあり、又はデータは、合計が１よりも小さくなるように１つ又は２つ以上の回転異性体について報告する場合もある。交換可能なプロトンを含む化合物では、前記プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルによって可視化されてもよいし、されなくてもよいことが理解される。同様に、ＨＰＬＣアッセイにおいて、別途記載のない限り、データは主要な回転異性体について報告される。
【０２１１】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。
【０２１２】
（±）又はＲ／Ｓの表記は、生成物がエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのラセミ混合物であることを示す。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）の表記は、示された生成物の立体化学が、類似の化合物及び／又は反応物の既知の立体化学に基づくことを示す。例えば、（２Ｓ*，３Ｒ*）の表記は、生成物が純粋な単一のジアステレオマーであるが、絶対立体化学が確立されておらず、相対的な立体化学が示されていることを示す。
【０２１３】
実施例１〜１５５は、実施例の項中の合成スキームに記載される方法を用いる調製に好適である。
【０２１４】
【表６−１】
0006715239.tif 000047
【０２１５】
【表６−２】
0006715239.tif 000048
【０２１６】
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成（中間体Ａ−２の合成における中間体）
【０２１７】
【化３４】
0006715239.tif 000049
【０２１８】
ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４．９８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（３．８５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、続いて水（４３ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ2で１０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（３７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の混合物を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次にヘキサンを加えることによって、標題化合物が沈殿した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２．４６ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の質量計算値、１９９．１；ｍ／ｚ実測値、２００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０２−８．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１９】
中間体Ａ−１９：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。
【０２２０】
【化３５】
0006715239.tif 000050
【０２２１】
工程Ａ：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１９ｍＬ）中３−ブロモ−５−メチルピコリン酸（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１６時間加熱し、室温に冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（４９０ｍｇ、３５％）（1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）８．５８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ））と、５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリノニトリル（３８７ｍｇ、２７％）とを得た。
【０２２２】
工程Ｂ：（ナトリウム５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリネート）。工程Ａの標題化合物（４８９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（７ｍＬ）に４ＮＮａＯＨ（６６０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2の質量計算値、２０４．１；ｍ／ｚ実測値、２０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
中間体Ａ−２０：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。
【０２２４】
【化３６】
0006715239.tif 000051
【０２２５】
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨードピリミジン。プロピオニトリル（３３ｍＬ）中２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルクロロシラン（１２ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムヨージド（１５ｇ，９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に取った。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（２．８２ｇ、３９％）をもたらした。
【０２２６】
工程Ｂ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル。マイクロウェーブバイアル中で、２−シアノフェニルボロン酸（５００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ2で脱気した。次に、工程Ａの標題化合物（９１５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．０８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ９５４０８−４５−０）（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、マイクロ波加熱により７５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の質量計算値、１９９．１；ｍ／ｚ実測値、２００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
工程Ｃ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。Ｈ2ＳＯ4（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（１．２４ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。２０Ｍ  ＮａＯＨ（１１ｍＬ）の溶液を、ｐＨ約３〜４になるまで水層に加えた。水層をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭにより再び抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６７２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ7ＦＮ2Ｏ2の質量計算値、２１８．１；ｍ／ｚ実測値、２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
中間体Ａ−２１：３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。
【０２２９】
【化３７】
0006715239.tif 000052
【０２３０】
２−シアノフェニルボロン酸を（２−シアノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ６５６２３５−４４−８）に置き換え、中間体Ａ−２０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２３６．０；ｍ／ｚ実測値、２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
中間体Ａ−２２：５−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸
【０２３２】
【化３８】
0006715239.tif 000053
【０２３３】
２−シアノフェニルボロン酸を５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリルに置き換え、中間体Ａ−２０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２３６．０；ｍ／ｚ実測値、２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８（ｓ，２Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３４】
中間体Ａ−２３：３−フルオロ−５'−メチル−［２，３'−ビピリジン］−２'−カルボン酸
【０２３５】
【化３９】
0006715239.tif 000054
【０２３６】
工程Ａ：メチル３−フルオロ−５'−メチル−［２，３'−ビピリジン］−２'−カルボキシレート。封をしたチューブ内で、３−フルオロ−２−（トリブチルスタニル）ピリジン（２．８７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１９ｍＬ）中、メチル３−ブロモ−５−メチルピコリネート（１．４６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２６７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、溶液を窒素でバブリングしながら加えた。反応混合物を１２０℃で一晩混合し、その後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜４％  ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．２４ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ11ＦＮ2Ｏ2の質量計算値、２４６．１；ｍ／ｚ実測値、２４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
工程Ｂ：３−フルオロ−５'−メチル−［２，３'−ビピリジン］−２'−カルボン酸。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、工程Ａ（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）の標題化合物の懸濁液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。６Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨ＝３〜４まで加えた。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（５０４ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ9ＦＮ2Ｏ2の質量計算値、２３２．１；ｍ／ｚ実測値、２３３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
【表７】
0006715239.tif 000055
【０２３９】
中間体Ａ−２９：リチウム５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリネート。
【０２４０】
【化４０】
0006715239.tif 000056
【０２４１】
工程Ａ：メチル５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリネート。トルエン（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メチルピコリネート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２７４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む封をしたチューブに、２−（トリブチルスタニル）ピリミジン（２．４ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．０２ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2の質量計算値、２２９．１；ｍ／ｚ実測値、２３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
工程Ｂ：リチウム５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリネート。工程Ａの標題化合物（５９２ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物を減圧下で一晩放置し、標題化合物を得た（５９１ｍｇ）。更なる精製は行わずにこれを次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ2の質量計算値、２１５．１；ｍ／ｚ実測値、２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
中間体Ａ−３０：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。
【０２４４】
【化４１】
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【０２４５】
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−フルオロベンズアミド。２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（５．２０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、２，２−ジメトキシエチルアミン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（２．３ｇ、８２％）をもたらした。
【０２４６】
工程Ｂ：２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）オキサゾール。Ｐ2Ｏ5（６．４ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（５２ｍＬ，８０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、工程Ａの標題化合物（２．３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１４０℃で２時間加熱した。ＤＣＭを加え、この混合物を、氷上でゆっくり飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（１．５ｇ、８２％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ9Ｈ5ＢｒＦＮＯの質量計算値、２４０．９５；ｍ／ｚ実測値、２４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
工程Ｃ：メチル３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）ベンゾエート。工程Ｂの標題化合物（２．１８ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（３．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）溶液をＮ2で１５分間脱ガスした。次に、混合物を、一酸化炭素雰囲気下で一晩、９５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１２％のＥｔＯＡｃ）による精製は、標題化合物（１．７ｇ、８３％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ11Ｈ8ＦＮＯ3の質量計算値、２２１．１；ｍ／ｚ実測値、２２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
工程Ｄ：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の工程Ｃの標題化合物（１．６５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(aq)で酸性化し、溶媒を真空下で蒸発させた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物９０５ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値、２０７．０；ｍ／ｚ実測値、２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１８２℃。
【０２４９】
中間体Ａ−３１：２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。
【０２５０】
【化４２】
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【０２５１】
２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて、中間体３０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値、２０７．０；ｍ／ｚ実測値、２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５２】
【表８】
0006715239.tif 000059
【０２５３】
中間体Ａ−３３：４−（２−フルオロエトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０２５４】
【化４３】
0006715239.tif 000060
【０２５５】
工程Ａ：２−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−フルオロエタン（１．２３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌させた。完了後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、明黄色油として標題化合物（１．５７６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ9Ｈ7ＢｒＦＮＯの質量計算値、２４３．０；ｍ／ｚ実測値、２０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
工程Ｂ：４−（２−フルオロエトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル。２０ｍＬ容マイクロ波用バイアル内の、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１．５３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、マイクロ波照射下において、１２０℃で２２時間混合物を加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9ＦＮ4Ｏの質量計算値、２３２．１；ｍ／ｚ実測値、２３３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
工程Ｃ：４−（２−フルオロエトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱し、その後、反応物を乾燥させた。追加のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び４Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で加熱した。２７時間後、反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除き、水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮すると、明黄色固体（１０６ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく後続工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ10ＦＮ3Ｏ3の質量計算値、２５１．１；ｍ／ｚ実測値、２５２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ）。注：酸性プロトンは観察されなかった。
【０２５８】
中間体Ａ−３４：２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【０２５９】
【化４４】
0006715239.tif 000061
【０２６０】
工程Ａ：２−フルオロエチル２−（２−フルオロエトキシ）キノリン−３−カルボキシレート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁した２−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸（３０６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、ＰＰｈ3（１．２７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２９５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９５５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの壁面を追加のＴＨＦ（２ｍＬ）で洗い、反応物を室温で撹拌した。１．２５時間後、反応物をＨ2Ｏ及び１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ14Ｈ13Ｆ2ＮＯ3の質量計算値、２８１．１；ｍ／ｚ実測値、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６１】
工程Ｂ：２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−３−カルボン酸。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（２１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＬｉＯＨ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で加熱した。１６．２５時間後、反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除き、水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物を更に濃縮すると明黄色固体（２５４ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく後続工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11ＮＯ4の質量計算値、２３３．１；ｍ／ｚ実測値、２３４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
中間体Ａ−３５：７−（２−フルオロエトキシ）キノリン−８−カルボン酸
【０２６３】
【化４５】
0006715239.tif 000062
【０２６４】
工程Ａ：８−ブロモ−７−（２−フルオロエトキシ）キノリン。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した８−ブロモキノリン−７−オール（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（６２３μＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、５〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色固体として標題化合物を得た（１．１４０ｇ）。
【０２６５】
工程Ｂ：メチル７−（２−フルオロエトキシ）キノリン−８−カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１．４３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ3（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ雰囲気下（６気圧）に置き、５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液／ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、５〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色固体として標題化合物を得た（３７０ｍｇ）。
【０２６６】
工程Ｃ：７−（２−フルオロエトキシ）キノリン−８−カルボン酸。０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（３６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、その後、追加のＬｉＯＨ（６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。更に１８時間後、反応混合物を、ｐＨ３〜４に達するまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次に、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ中、５〜１００％［９５％  Ｈ2Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）］）で精製して、標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ10ＦＮＯ3の質量計算値、２３５．１；ｍ／ｚ実測値、２３６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
中間体Ａ−２６：５−（２−ブロモエトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０２６８】
【化４６】
0006715239.tif 000063
【０２６９】
工程Ａ：２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−フルオロエタン（１．２３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌させた。完了後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、明黄色油として標題化合物（１．６９６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
工程Ｂ：５−（２−ブロモエトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（４ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％  ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（５８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9ＢｒＮ4Ｏの質量計算値、２９２．０；ｍ／ｚ実測値、２９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７１】
工程Ｃ：５−（２−ブロモエトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸。ＥｔＯＨ（２．９ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（１．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した後、濃縮してＥｔＯＨを除去した。続いて、水層を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、２０％  ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ3で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮すると、黄色／橙色フィルムが得られ、これを更に精製することなく後続工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ10ＢｒＮ3Ｏ3の質量計算値、３１１．０；ｍ／ｚ実測値、３１１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
中間体Ｂ−１：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン
【０２７３】
【化４７】
0006715239.tif 000064
【０２７４】
中間体Ｂ−１を、Ｓ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ及びＰ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９］の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ14Ｈ17Ｎの質量計算値、１９９．１；ｍ／ｚ実測値、２００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
中間体Ｂ−２：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール・ＨＣｌ。
【０２７６】
【化４８】
0006715239.tif 000065
【０２７７】
２Ｍ溶液のＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（ＴＨＦ中、２Ｍ  ＢＨ3−Ｍｅ2、１０９ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２１０ｍＬ）中、中間体Ｂ−１（１４ｇ、７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５分間かけて滴下して加えた。ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓの転化完了後、反応混合物を０℃で０．５時間の後、室温で更に１．５時間撹拌した。続いて、過剰のＢＨ3を、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１：１、７２ｍＬ）の溶液で慎重にクエンチした。４Ｍ  ＮａＯＨ（２３．５ｍＬ）溶液を加えた後、Ｈ2Ｏ2（Ｈ2Ｏ中５０％  ｗ／ｗ、２３．０ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を４５℃に加温して２時間撹拌した。次に、二相混合物を室温まで冷却し、Ｋ2ＣＯ3（１３ｇ）を加えた。得られた混合物を、減圧下である程度濃縮してほとんどのＴＨＦを除き、Ｈ2Ｏで更に希釈した後、ＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、黄色油として中間体Ｂ−２の遊離塩基（６．１ｇ）が得られた。この油をＤＩＰＥに溶解し、ＨＣｌ塩に変換した後、固体として濾別した（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ14Ｈ19ＮＯの質量計算値、２１７．１；ｍ／ｚ実測値、２１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
中間体Ｂ−３：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール・ＨＣｌ。
【０２７９】
【化４９】
0006715239.tif 000066
【０２８０】
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中、中間体Ｂ−２（１７．４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ（１．７ｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ2（バルーン）雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮すると、標題化合物（１１．２ｇ）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ7Ｈ13ＮＯの質量計算値、１２７．１；ｍ／ｚ実測値、１２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
中間体Ｂ−４：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０２８２】
【化５０】
0006715239.tif 000067
【０２８３】
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２４ｍＬ）中、中間体Ｂ−３（１１．２ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（２７．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。続いて、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色油として標題化合物（９．４ｇ、４１ｍｍｏｌ、２工程かけて６０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２８４】
中間体Ｂ−５：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０２８５】
【化５１】
0006715239.tif 000068
【０２８６】
ＥｔＯＡｃ（２６６ｍＬ）中、中間体Ｂ−４（９．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１３．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、この不均質な反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。追加のＩＢＸ（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で更に３時間撹拌した後、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗反応生成物が得られ、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（７．９ｇ、３５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値、２２５．１；ｍ／ｚ実測値、１７０［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２８７】
中間体Ｂ−６：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０２８８】
【化５２】
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【０２８９】
１Ｍ溶液のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、２８５ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（５６３ｍＬ）中、中間体Ｂ−５（２５．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物をその温度で２時間撹拌した。続いて、反応混合物を０℃まで加温し、３Ｍ  ＮａＯＨ（１１８ｍＬ）溶液の後、Ｈ2Ｏ2の溶液（Ｈ2Ｏ中３５％  ｗ／ｗ、５６．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次に、この二相混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除き、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（２４．７ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２９０】
中間体Ｂ−６をキラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）、移動相、１５％  ＭｅＯＨ：８５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（中間体Ｂ−６Ａ及び中間体Ｂ−６Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。中間体Ｂ−６Ａを２回目のキラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）、移動相、７％  ＭｅＯＨ：９３％  ＣＯ2］に供し、エナンチオマー純度を改善した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、１０％  ＭｅＯＨ：９０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。２１０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。
【０２９１】
中間体Ｂ−６Ａ：（１Ｓ*，３Ｓ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０２９２】
【化５３】
0006715239.tif 000070
【０２９３】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）：１００％。Ｒt：１．３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、中間体Ｂ−６Ｂと一致している。
【０２９４】
中間体Ｂ−６Ｂ：（１Ｒ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０２９５】
【化５４】
0006715239.tif 000071
【０２９６】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）：１００％。Ｒt：３．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
中間体Ｂ−７：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０２９８】
【化５５】
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【０２９９】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−５（６４４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＮＥｔ3（０．６４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（３９７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させた。完了後、反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏとともに微粉化し、この固体を濾別すると、白色固体として標題化合物（６０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、８８％）を得て、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ3の質量計算値、２４０．１；ｍ／ｚ実測値、１８５［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３００】
中間体Ｂ−８：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３０１】
【化５６】
0006715239.tif 000073
【０３０２】
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中、ＮｉＣｌ2（６５６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ−７（６０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、−６０℃まで冷却し、この反応混合物に、ＮａＢＨ4（２８７ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を一部ずつ６０分かけて慎重に加えた。ＮａＢＨ4の添加完了後、反応混合物を−３０℃に加温し、更に４時間撹拌した後、追加のＮａＢＨ4（９６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を−３０℃で更に１時間撹拌した後、一晩かけて室温まで加温させた。次に、反応混合物をＮＨ3水（２．９ｍＬ）及びＨ2Ｏ（９ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ2Ｏで抽出した。続いて、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー［０〜１００％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）］によって精製すると、標題化合物（３０６ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２２６．２；ｍ／ｚ実測値、２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
中間体Ｂ−９：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン
【０３０４】
【化５７】
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【０３０５】
中間体Ｂ−９を、Ｓ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ及びＰ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９］の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ14Ｈ17Ｎの質量計算値、１９９．１；ｍ／ｚ実測値、２００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
中間体Ｂ−１０：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール・ＨＣｌ。
【０３０７】
【化５８】
0006715239.tif 000075
【０３０８】
２Ｍ溶液のＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（ＴＨＦ中、２Ｍ  ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ、６２．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１２１ｍＬ）中、中間体Ｂ−９（８．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５分間かけて滴下して加えた。ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓの転化完了後、反応混合物を０℃で０．５時間の後、室温で更に１．５時間撹拌した。続いて、過剰のＢＨ3を、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１：１、４２ｍＬ）の溶液で慎重にクエンチした。４Ｍ  ＮａＯＨ（１４ｍＬ）溶液を加えた後、Ｈ2Ｏ2（Ｈ2Ｏ中５０％  ｗ／ｗ、１３ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を４５℃に加温して２時間撹拌した。次に、二相混合物を室温まで冷却し、Ｋ2ＣＯ3（７ｇ）を加えた。得られた混合物を、減圧下である程度濃縮してほとんどのＴＨＦを除き、Ｈ2Ｏで更に希釈した後、ＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、黄色油として中間体Ｂ−１０（３．６６ｇ）が得られた。この油をＤＩＰＥに溶解し、ＨＣｌ塩に変換した後、固体として濾別した（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ14Ｈ19ＮＯの質量計算値、２１７．１；ｍ／ｚ実測値、２１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
中間体Ｂ−１１：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール・ＨＣｌ。
【０３１０】
【化５９】
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【０３１１】
ＭｅＯＨ中、中間体Ｂ−１０（１１．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ（１．２ｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ2（バルーン）雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮すると、標題化合物（７．６ｇ）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ7Ｈ13ＮＯの質量計算値、１２７．１；ｍ／ｚ実測値、１２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１２】
中間体Ｂ−１２：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３１３】
【化６０】
0006715239.tif 000077
【０３１４】
ＴＨＦ（４６０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４６ｍＬ）中、中間体Ｂ−１１（２５．１ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（３２．２ｇ、３８４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、この層を分離した。続いて、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色油として標題化合物（２５．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ、７３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３１５】
中間体Ｂ−１３：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３１６】
【化６１】
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【０３１７】
ＥｔＯＡｃ（８９ｍＬ）中、中間体Ｂ−１２（３．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、この不均質な反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。追加のＩＢＸ（１．９２７ｇ、６．８８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で更に６時間撹拌した後、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗反応生成物が得られ、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１２％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色油として標題化合物（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値、２２５．１；ｍ／ｚ実測値、１７０［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３１８】
中間体Ｂ−１３をキラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）、移動相、５％  ｉＰｒＯＨ：９５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（中間体Ｂ−１３Ａ及び中間体Ｂ−１３Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、５％  ｉＰｒＯＨ：９５％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、１２分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。２１０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。
【０３１９】
中間体Ｂ−１３Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３２０】
【化６２】
0006715239.tif 000079
【０３２１】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−Ｈ）：１００％。Ｒt：６．４３分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値、２２５．１；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．２５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
中間体Ｂ−１３Ｂ：（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３２３】
【化６３】
0006715239.tif 000080
【０３２４】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−Ｈ）：１００％。Ｒt：６．４３分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値、２２５．１；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、中間体Ｂ−１３Ａと一致している。
【０３２５】
中間体Ｂ−１４：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３２６】
【化６４】
0006715239.tif 000081
【０３２７】
１Ｍ溶液のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１８．５ｍＬ、１１８．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２３４ｍＬ）中、中間体Ｂ−１３（１０．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物をその温度で２時間撹拌した。続いて、反応混合物を０℃まで加温し、３Ｍ  ＮａＯＨ（４９ｍＬ）溶液の後、Ｈ2Ｏ2の溶液（Ｈ2Ｏ中３５％  ｗ／ｗ、２３．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次に、この二相混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除き、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（９．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３２８】
中間体Ｂ−１４をキラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）、移動相、１３％  ｉＰｒＯＨ：８７％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（中間体Ｂ−１４Ａ及び中間体Ｂ−１４Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、１０％  ｉＰｒＯＨ：９０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。２１０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。
【０３２９】
中間体Ｂ−１４Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３３０】
【化６５】
0006715239.tif 000082
【０３３１】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ）：１００％。Ｒt：２．１２分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３２】
中間体Ｂ−１４Ｂ：（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３３３】
【化６６】
0006715239.tif 000083
【０３３４】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ）：１００％。Ｒt：２．９９分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２２７．２；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、中間体Ｂ−１４Ａと一致している。
【０３３５】
中間体Ｂ−１５：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３３６】
【化６７】
0006715239.tif 000084
【０３３７】
中間体Ｂ−５を中間体Ｂ−１３に代えて、実施例Ｂ−７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ3の質量計算値、２４０．１；ｍ／ｚ実測値、１８５［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３３８】
中間体Ｂ−１５Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３３９】
【化６８】
0006715239.tif 000085
【０３４０】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−１３Ａ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＮＥｔ3（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（６１７ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させた。反応終了後、反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。続いて、合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過し、濃縮して、灰白色固体として標題化合物（１．１ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ3の質量計算値、２４０．１；ｍ／ｚ実測値、１８５．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３４１】
中間体Ｂ−１６：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３４２】
【化６９】
0006715239.tif 000086
【０３４３】
中間体Ｂ−７を中間体Ｂ−１５に代えて、実施例Ｂ−８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２２６．２；ｍ／ｚ実測値、２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
中間体Ｂ−１６Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３４５】
【化７０】
0006715239.tif 000087
【０３４６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、ＮｉＣｌ2（１．１９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ−１５Ａ（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、−３５℃まで冷却し、この反応混合物に、ＮａＢＨ4（３．４６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ３０分かけて加えた。ＮａＢＨ4の添加完了後、反応混合物を更に２５分間撹拌し、その後室温まで加温した。室温で３０分後、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮して暗褐色残渣にし、これをＤＣＭ及び１５％ＮａＯＨ水溶液の混合物に再溶解して、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、褐色油として標題化合物（８９０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ2の質量計算値、２２６．２；ｍ／ｚ実測値、２２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
中間体Ｂ−１７：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−イル）メタノール。
【０３４８】
【化７１】
0006715239.tif 000088
【０３４９】
文献の化合物［Ｆ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５，２，３１９〜３２１］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ17ＮＯの質量計算値、２１５．１；ｍ／ｚ実測値、２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
中間体Ｂ−１８：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−３−（フルオロメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン。
【０３５１】
【化７２】
0006715239.tif 000089
【０３５２】
中間体Ｂ−１７（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．４３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷浴をゆっくりと溶解させた。完了後、０℃に冷却した飽和ＮａＨＣＯ3溶液に、反応混合物を滴下して加えることによって、この反応をクエンチした。添加完了後、反応物を更に５分間撹拌し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、明黄色油として標題化合物（２６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16ＦＮの質量計算値、２１７．１；ｍ／ｚ実測値、２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】
中間体Ｂ−１９：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−３−（フルオロメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール。
【０３５４】
【化７３】
0006715239.tif 000090
【０３５５】
１Ｍ溶液のＢＨ3−ＴＨＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体Ｂ−１８（３１３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間かけて滴下して加えた。４０分後、過剰のＢＨ3−ＴＨＦを、Ｈ2Ｏ（０．４ｍＬ）、その後４Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．０ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｈ2Ｏ2（Ｈ2Ｏ中３０％  ｗ／ｗ、１．０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を氷浴から外し、３５〜４０°で３．５時間加温した。次に、二相混合物を室温まで冷却し、Ｋ2ＣＯ3を加えた。得られた混合物を、減圧下である程度濃縮してほとんどのＴＨＦを除き、ＮａＣｌを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過、濃縮して、粗反応生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（２４５ｍｇ）が得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ18ＦＮの質量計算値、２３５．１；ｍ／ｚ実測値、２３６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
中間体Ｂ−２０：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３５７】
【化７４】
0006715239.tif 000091
【０３５８】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した、粗生成物である中間体Ｂ−１９（２４５ｍｇ）及びＢｏｃ2Ｏ（２２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ2雰囲気（バルーン）下に置き、室温で一晩撹拌した。完了後、反応物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下で濃縮し、明褐色油として、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（４４９ｍｇ）を得た。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ20ＦＮＯ3の質量計算値、２４５．１；ｍ／ｚ実測値、１９０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３５９】
中間体Ｂ−２１：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３６０】
【化７５】
0006715239.tif 000092
【０３６１】
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した粗生成物である中間体Ｂ−２０（４４９ｍｇ）に、ＩＢＸ（８７７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間還流させた後、追加のＩＢＸ（８７７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗反応生成物が得られ、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色固体として標題化合物（１８２ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、３工程かけて５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18ＦＮＯ3の質量計算値、２４３．１；ｍ／ｚ実測値、１８８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３６２】
中間体Ｂ−２２：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０３６３】
【化７６】
0006715239.tif 000093
【０３６４】
中間体Ｂ−２１（１８２ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＮａＢＨ4（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。完了後、反応を、Ｈ2Ｏによってクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色粘稠油として不要なジアステレオマーをいくらか伴う粗反応生成物（１７０ｍｇ）が得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ20ＦＮＯ3の質量計算値、２４５．１；ｍ／ｚ実測値、１９０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３６５】
中間体Ｂ−２３：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボキシレート。
【０３６６】
【化７７】
0006715239.tif 000094
【０３６７】
中間体Ｂ−２３を、Ｐ．Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．［Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．１９９１，２，１２６３〜１２８２］の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ23ＮＯ2の質量計算値、２８５．２；ｍ／ｚ実測値、２８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３６８】
中間体Ｂ−２４：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）メタノール。
【０３６９】
【化７８】
0006715239.tif 000095
【０３７０】
中間体Ｂ−２３（４．９７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。続いて、混合物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）、その後１５％ＮａＯＨ（ａｑ．）溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮すると、標題化合物（４．５ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ21ＮＯの質量計算値、２４３．２；ｍ／ｚ実測値、２４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
中間体Ｂ−２５：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（フルオロメチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン。
【０３７２】
【化７９】
0006715239.tif 000096
【０３７３】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中、中間体Ｂ−２４（１．１３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、２時間かけて室温までゆっくりと加温させた。反応混合物をＮａＨＣＯ3（ａｑ．）でクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、中間体Ｂ−２５（７８０ｍｇ、６８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ20ＦＮの質量計算値、２４５．２；ｍ／ｚ実測値、２４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７４】
中間体Ｂ−２６：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（フルオロメチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール。
【０３７５】
【化８０】
0006715239.tif 000097
【０３７６】
中間体Ｂ−２５（１．９８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＢＨ3−ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で９０分間撹拌した。過剰のボランを、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）、その後４Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ．）（６ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ2（５０％ｗ／ｗ、６ｍＬ）を滴下して加えた。Ｈ2Ｏ2の添加完了後、氷浴を外し、反応混合物を４０℃まで３時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、固体のＫ2ＣＯ3（１ｇ）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して除去した。ＮａＣｌ溶液（ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮すると、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（２．１ｇ）が得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ22ＦＮＯの質量計算値、２６３．２；ｍ／ｚ実測値、２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７７】
中間体Ｂ−２７：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０３７８】
【化８１】
0006715239.tif 000098
【０３７９】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、粗生成物である中間体Ｂ−２６（２．１ｇ）、Ｂｏｃ2Ｏ（１．７４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（７６３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2をフラッシュした。得られた混合物を、Ｈ2（バルーン）雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了した反応物を、ｃｅｌｉｔｅを敷き詰めたもので濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下で濃縮し、透明油として、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（２．１ｇ）を得て、これを更に精製することなく次工程に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ22ＦＮＯ3の質量計算値、２５９．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３８０】
中間体Ｂ−２８：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０３８１】
【化８２】
0006715239.tif 000099
【０３８２】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中、粗生成物である中間体Ｂ−２７（２．１ｇ）の溶液に、ＩＢＸ（６．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間加熱して還流させた。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。このプラグをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（７１０ｍｇ、３工程かけて３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ20ＦＮＯ3の質量計算値、２５７．１；ｍ／ｚ実測値、１５８．１［Ｍ＋２Ｈ−ＣＯ2ｔＢｕ］+。
【０３８３】
中間体Ｂ−２９：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０３８４】
【化８３】
0006715239.tif 000100
【０３８５】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、中間体Ｂ−２８（７１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（３１３ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了した反応物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出して（２回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（７１０ｍｇ）を得た。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ22ＦＮＯ3の質量計算値、２５９．２；ｍ／ｚ実測値、２０４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３８６】
中間体Ｂ−３０：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン。
【０３８７】
【化８４】
0006715239.tif 000101
【０３８８】
中間体Ｂ−２４（１．５２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、メタンスルホニルクロリド（０．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温に加温して、一晩撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して、明黄色油として（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンを得て、これを更に精製することなく次工程で用いた。
【０３８９】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６２ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＬＡＨの添加完了後、反応混合物を２時間還流した。続いて、混合物をＨ2Ｏ（１．７ｍＬ）、その後１５％  ＮａＯＨ（ａｑ．）溶液（１．７ｍＬ）、更にＨ2Ｏ（４．５ｍＬ）でクエンチした。次に、Ｅｔ2Ｏ及び固体Ｎａ2ＳＯ4を加え、粗生成物である反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔ2Ｏでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを更にシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５〜１０％  ＭｅＯＨ（１０％  ２Ｎ  ＮＨ3を含む））によって精製して、標題化合物（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、２工程かけて９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ21Ｎの質量計算値、２２７．１；ｍ／ｚ実測値、２２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９０】
中間体Ｂ−３１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０３９１】
【化８５】
0006715239.tif 000102
【０３９２】
中間体Ｂ−３１を、中間体Ｂ−３０から中間体Ｂ−２９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ23ＮＯ3の質量計算値、２４１．２；ｍ／ｚ実測値、１８６．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０３９３】
中間体Ｂ−３２：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン。
【０３９４】
【化８６】
0006715239.tif 000103
【０３９５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、中間体Ｂ−２４（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＯＭＣｌ（０．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、中間体Ｂ−３２（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン（１．１ｇ、９８％）を得た。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ25ＮＯ2の質量計算値、２８７．４；ｍ／ｚ実測値、２８８．３［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９６】
中間体Ｂ−３３：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール。
【０３９７】
【化８７】
0006715239.tif 000104
【０３９８】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＢＨ3−ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で９０分間撹拌した。過剰のボランを、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、その後６Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ．）（４ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ2（５０％ｗ／ｗ、３ｍＬ）を滴下して加えた。Ｈ2Ｏ2の添加完了後、反応混合物を一晩撹拌した。続いて、固体Ｋ2ＣＯ3（１ｇ）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＣｌ溶液（ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮すると、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（１．２ｇ）が得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ27ＮＯ3の質量計算値、３０５．４；ｍ／ｚ実測値、３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９９】
中間体Ｂ−３４：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０４００】
【化８８】
0006715239.tif 000105
【０４０１】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、粗生成物である中間体Ｂ−３３（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール（１．２ｇ）、Ｂｏｃ2Ｏ（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（３６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2をフラッシュした。得られた混合物を、Ｈ2（バルーン）雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了した反応物を、ｃｅｌｉｔｅを敷き詰めたもので濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下で濃縮し、透明油として、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（１．３８ｇ）を得て、これを更に精製することなく次工程に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ27ＮＯ5の質量計算値、３０１．３８；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋２Ｈ−ＣＯ2ｔＢｕ］+。
【０４０２】
中間体Ｂ−３５：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０４０３】
【化８９】
0006715239.tif 000106
【０４０４】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中、粗生成物である中間体Ｂ−３４（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１．１６ｇ）の溶液に、ＩＢＸ（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１．５時間還流させた。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。このプラグをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５５０ｍｇ、３工程かけて４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ25ＮＯ5の質量計算値、２９９．４；ｍ／ｚ実測値、２００．１［Ｍ＋２Ｈ−ＣＯ2ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ４．７６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．６９（ｓ，１Ｈ），２．６３−２．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９０（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，９Ｈ）。
【０４０５】
中間体Ｂ−３６：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。
【０４０６】
【化９０】
0006715239.tif 000107
【０４０７】
０℃のＤＣＭ（９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中、中間体Ｂ−３５（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了した反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出して（２回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ27ＮＯ5の質量計算値、３０１．３８；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０４０８】
中間体Ｃ−１：２−（トリブチルスタニル）ピリミジン。
【０４０９】
【化９１】
0006715239.tif 000108
【０４１０】
市販品［ＣＡＳ：１５３４３５−６３−３］。
【０４１１】
中間体Ｃ−２：５−フルオロ−２−（トリブチルスタニル）ピリミジン。
【０４１２】
【化９２】
0006715239.tif 000109
【０４１３】
工程Ａ：封ができる容器で、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（５．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をプロピロニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。続いて、ＴＭＳＣｌ（１５．４ｍＬ、１２１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１８．２ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）を加え、容器に封をし、反応混合物を１５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液との間で分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（４．１４ｇ）が得られた。
【０４１４】
工程Ｂ：ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した工程Ａの標題化合物（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及び１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（８１８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2で５分間バブリングした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2を加え、混合物を１０５℃で一晩加熱した後、反応物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／ＮＨ4ＯＡｃ（ａｑ））によって精製すると、標題化合物（９７ｍｇ）が得られた。
【０４１５】
実施例１〜７は、式Ｉの特定の化合物であって、式中、Ｒ6AがＨであり、Ｒ6Bが本明細書に記載されるものである化合物（式Ｉの化合物のエンド付加体）の、代表的な合成方法を記載する。
【０４１６】
実施例１：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４１７】
【化９３】
0006715239.tif 000110
【０４１８】
標題化合物は、中間体Ａ−６を中間体Ａ−２に、中間体Ｂ−１４をＢ−６に代えて、実施例１８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１９】
実施例２：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４２０】
【化９４】
0006715239.tif 000111
【０４２１】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１に、中間体Ｂ−１４をＢ−６に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝２２１．６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２２】
実施例２をキラルＳＦＣ精製［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、１５％  ＭｅＯＨ：８５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例２Ａ及び実施例２Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、１０％  ＭｅＯＨ：９０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０４２３】
実施例２Ａ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４２４】
【化９５】
0006715239.tif 000112
【０４２５】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：２．０２分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２６】
実施例２Ｂ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｓ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４２７】
【化９６】
0006715239.tif 000113
【０４２８】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ）：９６．７％。Ｒt：４．５３分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２９】
実施例３：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４３０】
【化９７】
0006715239.tif 000114
【０４３１】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−２６に、中間体Ｂ−１４をＢ−６に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０４３２】
実施例３をキラルＳＦＣ精製［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、１０％  ｉＰｒＯＨ：９０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例３Ａ及び実施例３Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、１０％  ｉＰｒＯＨ：９０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０４３３】
実施例３Ａ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４３４】
【化９８】
0006715239.tif 000115
【０４３５】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：４．９７分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
実施例３Ｂ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｓ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４３７】
【化９９】
0006715239.tif 000116
【０４３８】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ）：９８．９％。Ｒt：６．３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０４３９】
実施例４：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４４０】
【化１００】
0006715239.tif 000117
【０４４１】
標題化合物は、中間体Ａ−１をＡ−９に代えて、実施例５と同様に調製し、追加のクロスカップリング工程を行った（工程Ｄ）。
【０４４２】
工程Ｄ：ＤＭＥ（２ｍＬ）中、（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含む封ができるチューブに、Ｎ2ガスを５分間バブリングした。次いで、２−（トリブチルスタニル）ピリミジン（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５．５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）を加え、容器に封をして、１２０℃に加熱した。３時間後、反応物を濃縮し、残渣をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
実施例５：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４４４】
【化１０１】
0006715239.tif 000118
【０４４５】
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−８（３０３ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１６５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波において１２０℃で５分間加熱した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２８３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ17Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、２７３［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０４４６】
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。ジオキサン（２ｍＬ）中の工程Ａの標題化合物（２８３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（０．７６ｍＬ）中、６Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を６０℃で一晩加熱し、その後、反応物を濃縮して、工程Ｂの標題化合物（２６３ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｎ4の質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４７】
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体Ａ−１（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程Ｂの標題化合物（１２０ｍｇ）を加え、反応物を一晩撹拌させた。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＤＩＰＥとともに微粉化することにより、標題化合物が得られた（１３４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１６３．８℃。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％  ＡＣＮで３分間保持した。Ｒt＝２５４ｎｍで５．５４分。
【０４４８】
実施例５をキラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）、移動相、３０％  ＭｅＯＨ：７０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例５Ａ及び実施例５Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、２５％  ＭｅＯＨ：７５％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０４４９】
実施例５Ａ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４５０】
【化１０２】
0006715239.tif 000119
【０４５１】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．１１分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて６．５９分。
【０４５２】
実施例５Ｂ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４５３】
【化１０３】
0006715239.tif 000120
【０４５４】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：４．９０分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．６０分間。
【０４５５】
実施例６：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４５６】
【化１０４】
0006715239.tif 000121
【０４５７】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２６に代えて、実施例５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝２１２．８℃。
【０４５８】
実施例６を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｓ，Ｓ）（５μｍ、２５０×２１．１ｍｍ）、移動相、４０％  ｉＰｒＯＨ：６０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例６Ａ及び実施例６Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相４０％  ｉＰｒＯＨ：６０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０４５９】
実施例６Ａ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４６０】
【化１０５】
0006715239.tif 000122
【０４６１】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１）：１００％。Ｒt：３．５０分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．５５分。
【０４６２】
実施例６Ｂ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４６３】
【化１０６】
0006715239.tif 000123
【０４６４】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１）：１００％。Ｒt：４．７９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．５６分。
【０４６５】
実施例７：（Ｒ／Ｓ）−（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４６６】
【化１０７】
0006715239.tif 000124
【０４６７】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−１３に代えて、実施例５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＢｒＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、４６９．１；ｍ／ｚ実測値、４７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６８】
実施例８〜８０は、式Ｉの特定の化合物であって、式中、Ｒ6BがＨであり、Ｒ6Aが本明細書に記載されるものである化合物（式Ｉの化合物のエキソ付加体）の、代表的な合成方法を記載する。
【０４６９】
実施例８：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４７０】
【化１０８】
0006715239.tif 000125
【０４７１】
標題化合物は、中間体Ａ−６を中間体Ａ−９に代えて、実施例１８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７２】
実施例９：（Ｒ／Ｓ）−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４７３】
【化１０９】
0006715239.tif 000126
【０４７４】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１５に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７５】
実施例１０：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４７６】
【化１１０】
0006715239.tif 000127
【０４７７】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−３に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝２６７．４℃。
【０４７８】
実施例１１：（Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４７９】
【化１１１】
0006715239.tif 000128
【０４８０】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１９に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１８９．７℃。
【０４８１】
実施例１２：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４８２】
【化１１２】
0006715239.tif 000129
【０４８３】
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。０℃のＴＨＦ（１３ｍＬ）中、中間体Ｂ−１４（９９４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。３０分後、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８６６ｍｇ、５．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌させた。混合物を、Ｈ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜６％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．０９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。ジオキサン（９ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１．０９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（２．９ｍＬ）中６Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を６０℃で一晩加熱した後、反応物を濃縮し、工程Ｂの標題化合物（８５９ｍｇ）を得て、更に精製することなく使用した。°ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８５】
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体Ａ−３０（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程Ｂの標題化合物（８０ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後ＤＩＰＥとともに微粉化すると、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ3の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１９２．８℃。
【０４８６】
実施例１３：（Ｒ／Ｓ）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４８７】
【化１１３】
0006715239.tif 000130
【０４８８】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−８に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値、４３５．２；ｍ／ｚ実測値、４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８９】
実施例１４：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０４９０】
【化１１４】
0006715239.tif 000131
【０４９１】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−２８に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５５．２；ｍ／ｚ実測値、４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
実施例１５：（Ｒ／Ｓ）−（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４９３】
【化１１５】
0006715239.tif 000132
【０４９４】
標題化合物は、中間体Ａ−６を中間体Ａ−４に代えて、実施例１８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９５】
実施例１６：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０４９６】
【化１１６】
0006715239.tif 000133
【０４９７】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−２７に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．３５分。
【０４９８】
実施例１６を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、２０％  ＥｔＯＨ：８０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例１６Ａ及び実施例１６Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、２０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：８０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０４９９】
実施例１６Ａ：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５００】
【化１１７】
0006715239.tif 000134
【０５０１】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．８０分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．３７分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．９３−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，６Ｈ）。*１Ｈは溶媒ピークに埋もれてしまった。
【０５０２】
実施例１６Ｂ：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５０３】
【化１１８】
0006715239.tif 000135
【０５０４】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：４．１１分。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．４３分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０５０５】
実施例１７：（Ｒ／Ｓ）−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５０６】
【化１１９】
0006715239.tif 000136
【０５０７】
標題化合物は、中間体Ａ−６を中間体Ａ−３２に代えて、実施例１８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１６３℃。
【０５０８】
分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．０４分。
【０５０９】
実施例１７を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、３０％  ＥｔＯＨ：７０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例１７Ａ及び実施例１７Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、３０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０５１０】
実施例１７Ａ：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５１１】
【化１２０】
0006715239.tif 000137
【０５１２】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．５２分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．１０分。1ＨＮＭＲは、実施例１７Ｂと一致している。
【０５１３】
実施例１７Ｂ：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５１４】
【化１２１】
0006715239.tif 000138
【０５１５】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：３．１１分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．１０分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．９３−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１６】
実施例１８：（Ｒ／Ｓ）−（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５１７】
【化１２２】
0006715239.tif 000139
【０５１８】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−６に代え、追加のクロスカップリング工程（工程Ｄ）を実施して、実施例１２と同様に調製した。
【０５１９】
工程Ｄ：ＤＭＥ（２ｍＬ）中、（Ｒ／Ｓ）−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン（７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含む封ができるチューブに、Ｎ2ガスを５分間バブリングした。次いで、中間体Ｃ−１（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、容器に封をして、１２０℃に加熱した。６時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（２４ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．９８分。
【０５２０】
実施例１８を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、２５％  ＭｅＯＨ：７５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、２５％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７５％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０５２１】
実施例１８Ａ：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５２２】
【化１２３】
0006715239.tif 000140
【０５２３】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．２２分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．０４分。1ＨＮＭＲは、実施例１８Ｂと一致している。
【０５２４】
実施例１８Ｂ：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５２５】
【化１２４】
0006715239.tif 000141
【０５２６】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：４．４７分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．０４分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
実施例１９：（Ｒ／Ｓ）−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５２８】
【化１２５】
0006715239.tif 000142
【０５２９】
標題化合物は、中間体Ａ−６を中間体Ａ−４に、中間体Ｃ−１を中間体Ｃ−２に代えて、実施例１８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．３１分。
【０５３０】
実施例１９を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、３０％  ＥｔＯＨ：７０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例１９Ａ及び実施例１９Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、３０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０５３１】
実施例１９Ａ：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５３２】
【化１２６】
0006715239.tif 000143
【０５３３】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．３６分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０５３４】
実施例１９Ｂ：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５３５】
【化１２７】
0006715239.tif 000144
【０５３６】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：５．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．３７分。1ＨＮＭＲは、実施例１９Ａと一致している。
【０５３７】
実施例２０：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５３８】
【化１２８】
0006715239.tif 000145
【０５３９】
標題化合物は、中間体Ａ−６を中間体Ａ−９に、中間体Ｃ−１を中間体Ｃ−２に代えて、実施例１８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１６２℃。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％  ＡＣＮで３分間保持した。Ｒt＝２８０ｎｍで７．２５分。
【０５４０】
実施例２０を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、２５％  ＭｅＯＨ：７５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例２０Ａ及び実施例２０Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、２５％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７５％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０５４１】
実施例２０Ａ：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５４２】
【化１２９】
0006715239.tif 000146
【０５４３】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．０１分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．３０分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．７４（ｓ，２Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例２０Ｂ：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５４５】
【化１３０】
0006715239.tif 000147
【０５４６】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：４．０２分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで７．２８分。1Ｈ  ＮＭＲは、実施例２０Ａと一致している。
【０５４７】
実施例２１：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５４８】
【化１３１】
0006715239.tif 000148
【０５４９】
標題化合物は、中間体Ａ−４０を中間体Ａ−１に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３２（埋もれたｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０５５０】
実施例２１を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、３０％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例２１Ａ及び実施例２１Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、３０％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０５５１】
実施例２１Ａ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５５２】
【化１３２】
0006715239.tif 000149
【０５５３】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：＞９７％。Ｒt：１．０７分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
実施例２１Ｂ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５５５】
【化１３３】
0006715239.tif 000150
【０５５６】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：＞９８％。Ｒt：２．１５分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０５５７】
実施例２２：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５５８】
【化１３４】
0006715239.tif 000151
【０５５９】
標題化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−２６代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５６０】
実施例２２を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、２０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：８０％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例２２Ａ及び実施例２２Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、１５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：８５％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０５６１】
実施例２２Ａ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｓ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５６２】
【化１３５】
0006715239.tif 000152
【０５６３】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：２．０４分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０５６４】
実施例２２Ｂ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５６５】
【化１３６】
0006715239.tif 000153
【０５６６】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：９８．７９％。Ｒt：４．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０５６７】
実施例２３：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５６８】
【化１３７】
0006715239.tif 000154
【０５６９】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１５に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０５７０】
実施例２４：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５７１】
【化１３８】
0006715239.tif 000155
【０５７２】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１９に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０５７３】
実施例２５：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５７４】
【化１３９】
0006715239.tif 000156
【０５７５】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−３に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０５７６】
実施例２６：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５７７】
【化１４０】
0006715239.tif 000157
【０５７８】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２５に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２７−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０５７９】
実施例２７：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５８０】
【化１４１】
0006715239.tif 000158
【０５８１】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１６に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８２】
実施例２８：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５８３】
【化１４２】
0006715239.tif 000159
【０５８４】
工程Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−１４Ａ（４２１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１１９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。ＮａＨ添加後、フラスコの壁面を追加のＤＭＦ（３．０ｍＬ）で洗い、反応物を室温で撹拌させた。２．７５時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８５】
工程Ｂ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（４７３ｍｇ）に、ジオキサン（５ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。１時間後、反応物を濃縮して工程Ｂの標題化合物（４１６ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８６】
工程Ｃ：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１２（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＨ2Ｏで希釈し、水性ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（３０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１２−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０５８７】
実施例２９：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５８８】
【化１４３】
0006715239.tif 000160
【０５８９】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１０に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０５９０】
実施例３０：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５９１】
【化１４４】
0006715239.tif 000161
【０５９２】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１１に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０５９３】
実施例３１：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０５９４】
【化１４５】
0006715239.tif 000162
【０５９５】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−５に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値、４７３．２；ｍ／ｚ実測値、４７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０５９６】
実施例３２：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０５９７】
【化１４６】
0006715239.tif 000163
【０５９８】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２８に代え、以下に報告した工程Ｃとは別のカップリング条件を用いて、実施例２８と同様に調製した。
【０５９９】
工程Ｃ：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解した工程Ｂの標題化合物の遊離塩基（３０ｍｇ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、及び中間体Ａ−２８（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、Ｔ3Ｐ（ＤＭＦ中５０％溶液、０．２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を４５℃に加熱した。完了後、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（１１ｍｇ）が得られた。
【０６００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５５．２；ｍ／ｚ実測値、４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０６０１】
実施例３３：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０６０２】
【化１４７】
0006715239.tif 000164
【０６０３】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−４に代え、追加のクロスカップリング工程（工程Ｄ）を実施して、実施例２８と同様に調製した。
【０６０４】
工程Ｄ：トルエン（５ｍＬ）中、（２−ヨードフェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ−１（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアルに蓋をして、マイクロ波において１５０℃で９０分間加熱した。粗生成物である反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０６０５】
実施例３４：（３−フルオロ−５'−メチル−［２，３'−ビピリジン］−２'−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６０６】
【化１４８】
0006715239.tif 000165
【０６０７】
標題化合物は、中間体Ａ−２８を中間体Ａ−２３に代えて、実施例３２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．２８分（主要回転異性体）。
【０６０８】
実施例３５：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６０９】
【化１４９】
0006715239.tif 000166
【０６１０】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２９に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０６１１】
実施例３６：（４'−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−３−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６１２】
【化１５０】
0006715239.tif 000167
【０６１３】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１８に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ2の質量計算値、４７０．２；ｍ／ｚ実測値、４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０６１４】
実施例３７：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６１５】
【化１５１】
0006715239.tif 000168
【０６１６】
工程Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。標題化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例２６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１７】
工程Ｂ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。ＤＣＭ（４．９ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（２７４ｍｇ）に、ジオキサン（０．９ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。完了後、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解して、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮すると、工程Ｂの標題化合物（１９３ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１８】
工程Ｃ：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１５に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで５．６６分（主要回転異性体）。
【０６１９】
実施例３８：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６２０】
【化１５２】
0006715239.tif 000169
【０６２１】
標題化合物は、中間体Ａ−１５を中間体Ａ−１６に代えて、実施例３７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２２】
実施例３９：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６２３】
【化１５３】
0006715239.tif 000170
【０６２４】
標題化合物は、中間体Ａ−１５を中間体Ａ−１７に代えて、実施例３７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２５】
実施例４０：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６２６】
【化１５４】
0006715239.tif 000171
【０６２７】
標題化合物は、中間体Ａ−１５を中間体Ａ−２６に代えて、実施例３７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで５．８９分（主要回転異性体）。
【０６２８】
実施例４１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６２９】
【化１５５】
0006715239.tif 000172
【０６３０】
標題化合物は、中間体Ａ−１５を中間体Ａ−１に代えて、実施例３７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０６３１】
実施例４２：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６３２】
【化１５６】
0006715239.tif 000173
【０６３３】
標題化合物は、中間体Ｂ−１４Ａを中間体Ｂ−１４に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝２４５．６℃。
【０６３４】
実施例４３：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６３５】
【化１５７】
0006715239.tif 000174
【０６３６】
標題化合物は、中間体Ｂ−１４Ａを中間体Ｂ−１４に、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１８８．２℃。
【０６３７】
実施例４４：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６３８】
【化１５８】
0006715239.tif 000175
【０６３９】
標題化合物は、中間体Ｂ−１４Ａを中間体Ｂ−１４に、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−２７に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７０．２；ｍ／ｚ実測値、４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
実施例４５：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０６４１】
【化１５９】
0006715239.tif 000176
【０６４２】
標題化合物は、中間体Ｂ−１４Ａを中間体Ｂ−１４に、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１に代え、追加のクロスカップリング工程（工程Ｄ）を実施して、実施例４６と同様に調製した。
【０６４３】
工程Ｄ：ＤＭＥ（２ｍＬ）中、（Ｒ／Ｓ）−（２−ヨードフェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン（１１４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む封ができるチューブに、Ｎ2ガスを５分間バブリングした。次いで、中間体Ｃ−１（１１９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１８．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、容器に封をして、１２０℃に加熱した。３時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜９０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（１８ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５５．２；ｍ／ｚ実測値、４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４４】
実施例４６：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６４５】
【化１６０】
0006715239.tif 000177
【０６４６】
工程Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−１４Ａ（５００ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４０１ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１４１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。ＮａＨ添加後、フラスコの壁面を追加のＤＭＦ（３．０ｍＬ）で洗い、反応物を室温で撹拌させた。２時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３１８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０６４７】
工程Ｂ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（８３４ｍｇ、２．２３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１５ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。３０分後、反応が不完全だったため、追加のジオキサン（５ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物をヒートガンで穏やかに加温した。更に３５分後、反応物を濃縮し、工程Ｂの標題化合物（７９５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値、２７３．１；ｍ／ｚ実測値、２７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４８】
工程Ｃ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−２６（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０６４９】
実施例４７：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６５０】
【化１６１】
0006715239.tif 000178
【０６５１】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１５に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４４５．１；ｍ／ｚ実測値、４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０６５２】
実施例４８：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６５３】
【化１６２】
0006715239.tif 000179
【０６５４】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１９に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０６５５】
実施例４９：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６５６】
【化１６３】
0006715239.tif 000180
【０６５７】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−３に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２９−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０６５８】
実施例５０：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６５９】
【化１６４】
0006715239.tif 000181
【０６６０】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−２５に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０６６１】
実施例５１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６６２】
【化１６５】
0006715239.tif 000182
【０６６３】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０６６４】
実施例５２：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６６５】
【化１６６】
0006715239.tif 000183
【０６６６】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１６に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６７】
実施例５３：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６６８】
【化１６７】
0006715239.tif 000184
【０６６９】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１２に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０６７０】
実施例５４：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６７１】
【化１６８】
0006715239.tif 000185
【０６７２】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１０に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，１Ｈ）。１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
【０６７３】
実施例５５：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６７４】
【化１６９】
0006715239.tif 000186
【０６７５】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１１に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．４１−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０６７６】
実施例５６：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６７７】
【化１７０】
0006715239.tif 000187
【０６７８】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−８に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４３６．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７９】
実施例５７：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６８０】
【化１７１】
0006715239.tif 000188
【０６８１】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−５に代えて、実施例４６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ3の質量計算値、４７４．２；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０６８２】
実施例５８：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６８３】
【化１７２】
0006715239.tif 000189
【０６８４】
標題化合物は、中間体Ａ−１９を中間体Ａ−２６に代えて、実施例６１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８５】
実施例５９：（Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６８６】
【化１７３】
0006715239.tif 000190
【０６８７】
標題化合物は、中間体Ａ−１９を中間体Ａ−２９に代えて、実施例６１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値、４６８．２；ｍ／ｚ実測値、４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８８】
実施例６０：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６８９】
【化１７４】
0006715239.tif 000191
【０６９０】
標題化合物は、中間体Ａ−１９を中間体Ａ−２７に代えて、実施例６１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値、４６８．２；ｍ／ｚ実測値、４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９１】
実施例６１：（Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０６９２】
【化１７５】
0006715239.tif 000192
【０６９３】
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−１６（６２５ｍｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９１２ｍｇ、５．５２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（７８０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９４】
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。ジオキサン（６ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（７８０ｍｇ）に、２−プロパノール（２．１ｍＬ）中、６Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を６０℃で一晩加熱した。°完了後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ16Ｆ3Ｎ3の質量計算値、２７１．１；ｍ／ｚ実測値、２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９５】
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体Ａ−１９（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程Ｂの標題化合物（１００ｍｇ）を加え、反応物を一晩撹拌させた。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＤＩＰＥとともに微粉化することにより、標題化合物が得られた（２４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１４３℃。
【０６９６】
実施例６２：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６９７】
【化１７６】
0006715239.tif 000193
【０６９８】
工程Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。脱ガスしたトルエン（１３ｍＬ）を含むマイクロ波用バイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びラセミＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物にＮ2を５分間パージした。続いて、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４７８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１６Ａ（６５６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）に直接供し、標題化合物（４０９ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９９】
工程Ｂ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン。ＤＣＭ（１３．８ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（４０９ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１．４ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。完了後、反応物を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮すると、工程Ｂの標題化合物が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ16Ｆ3Ｎ3の質量計算値、２７１．１；ｍ／ｚ実測値、２７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７００】
工程Ｃ：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（４０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）に、中間体Ａ−２８（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（１３ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０１】
実施例６３：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７０２】
【化１７７】
0006715239.tif 000194
【０７０３】
標題化合物は、中間体Ａ−２８を中間体Ａ−２６に代えて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０４】
実施例６４：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７０５】
【化１７８】
0006715239.tif 000195
【０７０６】
標題化合物は、中間体Ａ−２８を中間体Ａ−１５に代えて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．２７分（主要回転異性体）。
【０７０７】
実施例６５：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７０８】
【化１７９】
0006715239.tif 000196
【０７０９】
標題化合物は、中間体Ａ−２８を中間体Ａ−１６に代えて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値、４６０．２；ｍ／ｚ実測値、４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．７２分（主要回転異性体）。
【０７１０】
実施例６６：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７１１】
【化１８０】
0006715239.tif 000197
【０７１２】
標題化合物は、中間体Ａ−２８を中間体Ａ−１９に代えて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１３】
実施例６７：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７１４】
【化１８１】
0006715239.tif 000198
【０７１５】
標題化合物は、中間体Ｂ−８を中間体Ｂ−１６に代えて、実施例４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１６】
実施例６８：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７１７】
【化１８２】
0006715239.tif 000199
【０７１８】
標題化合物は、中間体Ｂ−８を中間体Ｂ−１６に代えて、実施例５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１８６．４℃。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％  ＡＣＮで３分間保持した。Ｒt＝２５４ｎｍで６．６３分。
【０７１９】
実施例６８を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、１５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：８５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例６８Ａ及び実施例６８Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、１５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：８５％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０７２０】
実施例６８Ａ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｒ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７２１】
【化１８３】
0006715239.tif 000200
【０７２２】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：＞９９％。Ｒt：２．５８分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．４１分。
【０７２３】
実施例６８Ｂ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【０７２４】
【化１８４】
0006715239.tif 000201
【０７２５】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：＞９８％。Ｒt：３．３６分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流速１ｍＬ／分（温度＝４５℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．３５分。
【０７２６】
実施例６９：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７２７】
【化１８５】
0006715239.tif 000202
【０７２８】
標題化合物は、中間体Ｂ−８を中間体Ｂ−１６に代えて、実施例６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝２５２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２９】
実施例６９を、キラルＳＦＣ精製［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相、２５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：７５％  ＣＯ2］に供し、対応する単一のエナンチオマー（実施例６９Ａ及び実施例６９Ｂ）を得て、これらの絶対立体化学を決定しなかった。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用し、移動相、２０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）：８０％  ＣＯ2、流速３ｍＬ／分、７分間かけて（温度＝３５℃）分析ＳＦＣを行うことによって、エナンチオマー純度を確認した。
【０７３０】
実施例６９Ａ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ*，３Ｓ*，４Ｒ*，６Ｓ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７３１】
【化１８６】
0006715239.tif 000203
【０７３２】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：１００％。Ｒt：１．６９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０７３３】
実施例６９Ｂ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７３４】
【化１８７】
0006715239.tif 000204
【０７３５】
エナンチオマー純度（ＳＦＣ／Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）：＞９９％。Ｒt：３．８９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０７３６】
実施例７０：（Ｒ／Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０７３７】
【化１８８】
0006715239.tif 000205
【０７３８】
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−２２（１７０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６４ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。１．２５時間後、更にＮａＨ（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。更に４５分間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１７０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ3の質量計算値、３９０．２；ｍ／ｚ実測値、３３５．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０７３９】
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１７０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。３０分後、反応物を濃縮して、工程Ｂの標題化合物（１４４ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ14Ｆ4Ｎ2Ｏの質量計算値、２９０．１；ｍ／ｚ実測値、２９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４０】
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（２９ｍｇ）及び中間体Ａ−２６（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（１７ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７６．２；ｍ／ｚ実測値、４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０７４１】
実施例７１：（Ｒ／Ｓ）−（２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７４２】
【化１８９】
0006715239.tif 000206
【０７４３】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−３１に代えて、実施例７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ3Ｏ3の質量計算値、４７９．１；ｍ／ｚ実測値、４８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１７−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．９，９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０７４４】
実施例７２：（Ｒ／Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン。
【０７４５】
【化１９０】
0006715239.tif 000207
【０７４６】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−２５に代えて、実施例７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７６．２；ｍ／ｚ実測値、４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．９，９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０７４７】
実施例７３：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０７４８】
【化１９１】
0006715239.tif 000208
【０７４９】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１に代えて、実施例７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．９，９．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０７５０】
実施例７４：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０７５１】
【化１９２】
0006715239.tif 000209
【０７５２】
工程Ａ：（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解したＢ−２９（７００ｍｇ）に、ＮａＨ（１４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（７３５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌させた。５時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ19Ｈ24Ｆ4Ｎ2Ｏ3の質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ実測値、３４９．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０７５３】
工程Ｂ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。ＤＣＭ（３ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３１０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、この反応物を濃縮すると、工程Ｂの標題化合物（２５０ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値、３０４．１；ｍ／ｚ実測値、３０４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５４】
工程Ｃ：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＣＭ（０．９４ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（４６ｍｇ）及び中間体Ａ−２７（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（４４ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５０１．２；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．２５分。
【０７５５】
実施例７５：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０７５６】
【化１９３】
0006715239.tif 000210
【０７５７】
標題化合物は、中間体Ａ−２７を中間体Ａ−２４に代えて、実施例７４と同様に調製した。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．５３分。
【０７５８】
実施例７６：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。
【０７５９】
【化１９４】
0006715239.tif 000211
【０７６０】
標題化合物は、中間体Ａ−２７を中間体Ａ−７に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５０４．２；ｍ／ｚ実測値、５０４．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．６８分。
【０７６１】
実施例７７：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０７６２】
【化１９５】
0006715239.tif 000212
【０７６３】
標題化合物は、中間体Ａ−２７を中間体Ａ−２６に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９０．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．３１分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．７６（ｄｔ，Ｊ＝３５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０７６４】
実施例７８：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。
【０７６５】
【化１９６】
0006715239.tif 000213
【０７６６】
標題化合物は、中間体Ａ−２７を中間体Ａ−１０に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20Ｆ5Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４９３．２；ｍ／ｚ実測値、４９３．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．５７分。
【０７６７】
実施例７９：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。
【０７６８】
【化１９７】
0006715239.tif 000214
【０７６９】
標題化合物は、中間体Ａ−２７を中間体Ａ−２に代えて、実施例７４と同様に調製した。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで５．９８分。
【０７７０】
実施例８０：（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（フルオロメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。
【０７７１】
【化１９８】
0006715239.tif 000215
【０７７２】
標題化合物は、中間体Ａ−２７を中間体Ａ−２２に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５２２．１；ｍ／ｚ実測値、５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間保持する移動相を、流速２ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．８７分。
【０７７３】
以下の表１に示される実施例８１〜１０９も、本明細書に提示される実施形態の範囲内であると想到され、上記手順を用いて調製できる。
【０７７４】
【表９−１】
0006715239.tif 000216
【０７７５】
【表９−２】
0006715239.tif 000217
【０７７６】
【表９−３】
0006715239.tif 000218
【０７７７】
【表９−４】
0006715239.tif 000219
【０７７８】
実施例１１０：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０７７９】
【化１９９】
0006715239.tif 000220
【０７８０】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２６に代え、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０７８１】
以下の表２に示される実施例１１１〜１２０も、本明細書に提示される実施形態の範囲内であると想到され、上記手順を用いて調製できる。
【０７８２】
【表１０】
0006715239.tif 000221
【０７８３】
実施例１２１：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０７８４】
【化２００】
0006715239.tif 000222
【０７８５】
工程Ａ：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−１４Ａ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−フルオロピリジン（８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。ＮａＨ添加後、フラスコの壁面を追加のＤＭＦ（２ｍＬ）で洗い、反応物を室温で撹拌させた。３時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ17Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値、３３８．１；ｍ／ｚ実測値、３３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８６】
工程Ｂ：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１４２ｍｇ）に、ジオキサン（８ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。７．７５時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１２１ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２３８．１；ｍ／ｚ実測値、２３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８７】
工程Ｃ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（２４ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、４０９．１；ｍ／ｚ実測値、４１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８３（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８８】
実施例１２２：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０７８９】
【化２０１】
0006715239.tif 000223
【０７９０】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２６に代えて、実施例１２１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ実測値、４２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０７９１】
以下の表３に示される実施例１２３〜１４７も、本明細書に提示される実施形態の範囲内であると想到され、上記手順を用いて調製できる。
【０７９２】
【表１１−１】
0006715239.tif 000224
【０７９３】
【表１１−２】
0006715239.tif 000225
【０７９４】
【表１１−３】
0006715239.tif 000226
【０７９５】
実施例１４８：（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０７９６】
【化２０２】
0006715239.tif 000227
【０７９７】
工程Ａ：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール。（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オールは、中間体Ｂ−２５を中間体Ｂ−３０に代えて、中間体Ｂ−２６と同様に調製した。不要な位置異性体をいくらか伴う標題化合物が混合物として得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５〜２０％  ＭｅＯＨ（１０％２Ｎ  ＮＨ3を含む））で精製すると、標題化合物（１７７ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、３３％）及び不要な位置異性体、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オール（１６８ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ23ＮＯの質量計算値、２４５．２；ｍ／ｚ実測値、２４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートは、中間体Ｂ−２６を工程Ａの（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オールに代えて、中間体Ｂ−２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ23ＮＯ3の質量計算値、２４１．２；ｍ／ｚ実測値、１８６．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０７９９】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートは、中間体Ｂ−２７を工程Ｂのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートに代えて、中間体Ｂ−２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ21ＮＯ3の質量計算値、２３９．２；ｍ／ｚ実測値、１８４．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０８００】
工程Ｄ：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン。ジオキサン（２ｍＬ）中、工程Ｃ（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の標題化合物に、ジオキサン（０．５８ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を室温で一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン・ｘＨＣＬを得て、これを更に精製することなく使用した。
【０８０１】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン・ｘＨＣＬ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−２に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液をＨ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％  ＭｅＯＨ（１０％２Ｎ  ＮＨ3を含む））によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ3Ｏ2の質量計算値、３３９．１；ｍ／ｚ実測値、３４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０２】
工程Ｅ：（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。０℃のＤＣＭ（０．６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．０６ｍＬ）中、工程Ｄ（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の標題化合物に、ＮａＢＨ4（７．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了した反応物を、Ｈ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出して（３回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、不要な位置異性体をいくらか伴う（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノンが得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。
【０８０３】
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中、（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン及びその不要な位置異性体（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、並びに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨに再溶解して、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて直接精製し、標題化合物及び実施例１６２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０８０４】
以下の表４に示される実施例１４９〜１５５も、本明細書に提示される実施形態の範囲内であると想到され、上記手順を用いて調製できる。
【０８０５】
【表１２】
0006715239.tif 000228
【０８０６】
実施例１５６：［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８０７】
【化２０３】
0006715239.tif 000229
【０８０８】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−２９を中間体Ｂ−３１に代え、工程Ｃの中間体Ａ−２７を中間体Ａ−２６に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，１Ｈ）。１Ｈは、ＭｅＯＨ−ｄ４に埋もれていた。
【０８０９】
実施例１５７：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０８１０】
【化２０４】
0006715239.tif 000230
【０８１１】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−２９を中間体Ｂ−３１に代え、工程Ｃの中間体Ａ−２７を中間体Ａ−１に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０８１２】
実施例１５８：（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８１３】
【化２０５】
0006715239.tif 000231
【０８１４】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−２９を中間体Ｂ−３１に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４８３．２；ｍ／ｚ実測値、４８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０８１５】
実施例１５９：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０８１６】
【化２０６】
0006715239.tif 000232
【０８１７】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−２９を中間体Ｂ−３１に代え、工程Ｃの中間体Ａ−２７を中間体Ａ−１５に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０８１８】
実施例１６０：［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８１９】
【化２０７】
0006715239.tif 000233
【０８２０】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−２９を中間体Ｂ−３１に代え、工程Ｃの中間体Ａ−２７を中間体Ａ−１９に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０８２１】
実施例１６１：（５−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８２２】
【化２０８】
0006715239.tif 000234
【０８２３】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−２９を中間体Ｂ−３１に代え、工程Ｃの中間体Ａ−２７を中間体Ａ−２９に代えて、実施例７４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４８３．２；ｍ／ｚ実測値、４８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０８２４】
実施例１６２：（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８２５】
【化２０９】
0006715239.tif 000235
【０８２６】
標題化合物は、実施例１４８と同様に調製した。（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００ｘ４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％  ＡＣＮで２分間保持した。Ｒt＝２８０ｎｍで２．１９分。
【０８２７】
実施例１６３：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０８２８】
【化２１０】
0006715239.tif 000236
【０８２９】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−１４をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ3）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−３−ｄに代え、工程Ｃの中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１に代えて、実施例１２と同様に調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ3）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−３−ｄを、Ｓ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ及びＰ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９］の手順に従い、ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド−ｄ4を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ16Ｄ4Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４７．２；ｍ／ｚ実測値、４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０８３０】
実施例１６４：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［３−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０８３１】
【化２１１】
0006715239.tif 000237
【０８３２】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に代えて、実施例１６４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ15Ｄ4Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６５．２；ｍ／ｚ実測値、４６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０８３３】
実施例１６５：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０８３４】
【化２１２】
0006715239.tif 000238
【０８３５】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２６に代えて、実施例１６４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｄ4Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０８３６】
実施例１６６：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０８３７】
【化２１３】
0006715239.tif 000239
【０８３８】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−１９に代えて、実施例１６４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｄ4Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｓ，２Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０８３９】
実施例１６７：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ジュウテリオ−２−（トリジュウテリオメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）メタノン。
【０８４０】
【化２１４】
0006715239.tif 000240
【０８４１】
標題化合物は、工程Ａの中間体Ｂ−１４をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ3）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−３−ｄに代えて、実施例１８と同様に調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ3）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−３−ｄを、Ｓ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ及びＰ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９］の手順に従い、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒド−ｄ4の代わりに使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ16Ｄ4Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７６．２；ｍ／ｚ実測値、４７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０８４２】
実施例１６８：［２−［４−（３−フルオロプロピル）トリアゾール−２−イル］フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８４３】
【化２１５】
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【０８４４】
工程Ａ：ペンタ−４−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート。０℃に冷却したＤＣＭ（６４ｍＬ）中、ペンタ−４−イン−１−オール（１５ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３７ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ＴｓＣｌ（３７．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１６時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を再度濾過した。濾液を乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、無色液体（３５．９ｇ、収率８４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ14Ｏ3Ｓの質量計算値、２３８．０７；ｍ／ｚ実測値、２３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４５】
工程Ｂ：５−フルオロペンタ−１−イン。耐圧性反応容器に、工程Ａの標題化合物（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（水中、７５重量％、３０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。封をした容器を４５℃で１時間加熱した。混合物を蒸留装置に移した。油浴の温度を１４０〜１５５℃に上昇させた。凝縮には冷水を用いる。回収した画分を−７８℃で冷却した。９０℃未満の揮発物を回収すると、無色液体として所望の生成物（３．９ｇ、収率６５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．６４−４．４８（ｔｄ，Ｊ＝４７．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０８４６】
工程Ｃ：５−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール。工程Ｂの標題化合物（５００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（０．９２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を封をしたバイアル中で混合し、この混合物に、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、封をした反応容器中において、１００℃で一晩加熱した。反応物が暗褐色に変わった。混合物を真空濾過によって濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると、無色液体（４２０ｍｇ、収率５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ5Ｈ8ＦＮ3の質量計算値、１２９．１；ｍ／ｚ実測値、１３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １２．３８−１２．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０８４７】
工程Ｄ：２−（４−（３−フルオロプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル。２−ヨードベンゾニトリル（８６４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び工程Ｃの標題化合物（４０５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｍｅ4tＢｕＸｐｈｏｓ（１５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れたオーブンで乾燥したバイアル中に投入した。窒素パージした後、Ｋ3ＰＯ4（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）加えた。バイアルに封をし、１２０℃で２時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで直接精製すると、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率２１％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８４８】
工程Ｅ：２−（４−（３−フルオロプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸。ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（１ｍＬ、４Ｍ、ａｑ）中、工程Ｄの標題化合物を、封をしたチューブ中で９０℃に加熱した。得られた黄色溶液をＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）で酸性化し、ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（５ｍｇ、収率５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ12ＦＮ3Ｏ2の質量計算値，４９．０９；ｍ／ｚ実測値、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４９】
工程Ｆ：［２−［４−（３−フルオロプロピル）トリアゾール−２−イル］フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。標題化合物は、工程Ｅの標題化合物、中間体Ｂ−１４Ａ、及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジンを用いて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５０３．２；ｍ／ｚ実測値、５０４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ７．８４−７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．５９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．１２−０．９３（ｍ，６Ｈ）。
【０８５０】
実施例１６９：［２−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８５１】
【化２１６】
0006715239.tif 000242
【０８５２】
工程Ａ：２−クロロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン。２−クロロピリミジン−５−オール（３００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−フルオロ−２−ヨードエタン（４８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で３激しく撹拌した後、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−クロロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１１１ｍｇ、収率２７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ5Ｈ6ＣｌＦＮ2Ｏの質量計算値、１７６．０；ｍ／ｚ実測値、１７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム）δ  ８．３１−８．２４（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０８５３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾエート。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波用反応バイアルに、工程Ａの標題化合物（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアに封をして、窒素をパージした。シリンジを用いてジオキサン／水（５：１、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで生成し、無色油であった標題生成物（１７０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＦＮ2Ｏ3の質量計算値、３１８．１；ｍ／ｚ実測値、３１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム）δ  ８．４７−８．３９（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝２５．７，７．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０８５４】
工程Ｃ：２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）安息香酸。標題化合物は、工程Ｂの標題化合物を、室温において塩酸（４Ｍ、ジオキサン）で処理することによって得られた。定量的収率。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ11ＦＮ2Ｏ3の質量計算値、２６３．１；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．６１−８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９９−７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５１（ｄｔｄ，Ｊ＝３２．５，７．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０８５５】
工程Ｄ：［２−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。標題化合物は、工程Ｃの標題化合物、中間体Ｂ−１４Ａ及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジンを用いて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ3の質量計算値、５１６．２；ｍ／ｚ実測値、５１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．６１−８．５３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１ＨＨＨＨ），７．９７−７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（２Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０８５６】
実施例１７０：［２−（５−フルオロピラジン−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８５７】
【化２１７】
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【０８５８】
工程Ａ：（２−（５−クロロピラジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。標題化合物は、２−ブロモ−５−クロロピラジンを用いて、実施例１６９の工程Ｂ、Ｃ及びＤと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４８８．１２；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５９】
工程Ｂ：［２−（５−フルオロピラジン−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中、（２−（５−クロロピラジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン（１１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＣｓＦ（１００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに封をし、９５℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物（３ｍｇ、収率２８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．６５−８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８６０】
実施例１７１：［２−（６−フルオロ−３−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８６１】
【化２１８】
0006715239.tif 000244
【０８６２】
標題化合物は、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸及び（２−ヨードフェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノンを用いて、実施例１６９の工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．４０−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０８６３】
実施例１７２：［２−（２−フルオロ−４−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８６４】
【化２１９】
0006715239.tif 000245
【０８６５】
標題化合物は、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸及び（２−ヨードフェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノンを用いて、実施例１６９の工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．３２−８．２５（ｄｔ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｄｑ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８６６】
実施例１７３：［２−（６−フルオロ−２−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８６７】
【化２２０】
0006715239.tif 000246
【０８６８】
標題化合物は、（２−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸及び（２−ヨードフェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノンを用いて、実施例１６９の工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．０８−７．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０８６９】
実施例１７４：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（６−ニトロ−２−ピリジル）フェニル］メタノン。
【０８７０】
【化２２１】
0006715239.tif 000247
【０８７１】
標題化合物は、２−クロロ−６−ニトロピリジンを用いて、実施例１６９の工程Ｂ、Ｃ及びＤと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値、４９８．２；ｍ／ｚ実測値、４９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．３４−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７９−０．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７２】
実施例１７５：［２−（６−ブロモ−２−ピリジル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０８７３】
【化２２２】
0006715239.tif 000248
【０８７４】
標題化合物は、２，６−ジブロモピリジン及び中間体Ｂ−１４Ａを用いて、実施例１６９の工程Ｂ、Ｃ及びＤと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21ＢｒＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、５３１．１；ｍ／ｚ実測値、５３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．０９−８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０６（ｓ，２Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７５】
実施例１７６：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０８７６】
【化２２３】
0006715239.tif 000249
【０８７７】
工程Ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した中間体Ｂ−３６（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ）に、ＮａＨ（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌させた。５時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ21Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ5の質量計算値、４４６．４７；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０８７８】
工程Ｂ：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メタノール・ｘＨＣｌ。ＤＣＭ（３ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、この反応物を濃縮すると、工程Ｂの標題化合物（８０ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ２の質量計算値、３０２．３；ｍ／ｚ実測値、３０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
工程Ｃ：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（８０ｍｇ）及び中間体Ａ−２６（１０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（４６ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ3の質量計算値、４８８．２；ｍ／ｚ実測値、４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３ｍｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．３３分（主要回転異性体）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０８８０】
実施例１７７：［２−フルオロ−６−（トリアゾール−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８８１】
【化２２４】
0006715239.tif 000250
【０８８２】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１１に代えて、実施例１７６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ3の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３ｍｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．０５分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０８８３】
実施例１７８：［５−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］メタノン。
【０８８４】
【化２２５】
0006715239.tif 000251
【０８８５】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１７６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏ3の質量計算値、５２０．２；ｍ／ｚ実測値、５２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３ｍｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．４４分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．４４−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０８８６】
実施例１７９：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０８８７】
【化２２６】
0006715239.tif 000252
【０８８８】
工程Ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート。工程Ａの生成物は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートと同様に調製した。（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートを（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの代わりに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ20Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ4の質量計算値、４１６．４４；ｍ／ｚ実測値、３１７．０［Ｍ＋２Ｈ−ＣＯ2ｔＢｕ］+。
【０８８９】
工程Ｂ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ｂの生成物は、（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メタノール・ｘＨＣｌと同様に調製した。（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートを工程Ａの生成物の代わりに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ15Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、３１６．３２；ｍ／ｚ実測値、３１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９０】
工程Ｃ：（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。工程Ｃの生成物は、（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノンと同様に調製した。（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メタノール・ｘＨＣｌを工程Ｂの生成物の代わりに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏ3の質量計算値、５０２．２；ｍ／ｚ実測値、５０２．９［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０８９１】
実施例１８０：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）メタノン。
【０８９２】
【化２２７】
0006715239.tif 000253
【０８９３】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−２７に代えて、実施例１７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値、５１３．２；ｍ／ｚ実測値、５１３．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３ｍｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．４３分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．１４−８．３５（ｍ，３Ｈ），８．２８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝５９．１，８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５５（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８９４】
実施例１８１：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イルフェニル）メタノン。
【０８９５】
【化２２８】
0006715239.tif 000254
【０８９６】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−２８に代えて、実施例１７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値、４９８．２；ｍ／ｚ実測値、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３ｍｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．５２分。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９．１０−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．１８（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８４（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０８９７】
実施例１８２：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−２−ピリジル）メタノン。
【０８９８】
【化２２９】
0006715239.tif 000255
【０８９９】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２７に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８６−８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１７−８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．４４（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０９００】
実施例１８３：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（キノキサリン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９０１】
【化２３０】
0006715239.tif 000256
【０９０２】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロキノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４４１．２；ｍ／ｚ実測値、４４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９０３】
実施例１８４：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（キノキサリン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９０４】
【化２３１】
0006715239.tif 000257
【０９０５】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロキノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９０６】
実施例１８５：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−３−メチル−６−（キノリン−３−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９０７】
【化２３２】
0006715239.tif 000258
【０９０８】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロキノリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９０９】
実施例１８６：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−６−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０９１０】
【化２３３】
0006715239.tif 000259
【０９１１】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６−フルオロキノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ7Ｏ2の質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１，８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．７，３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。主要回転異性体が報告された。
【０９１２】
実施例１８７：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−６−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９１３】
【化２３４】
0006715239.tif 000260
【０９１４】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６−フルオロキノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。主要回転異性体が報告された。
【０９１５】
実施例１８８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−６−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９１６】
【化２３５】
0006715239.tif 000261
【０９１７】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６−フルオロキノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値、４４４．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ）。主要回転異性体が報告された。
【０９１８】
実施例１８９：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−６−（（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０９１９】
【化２３６】
0006715239.tif 000262
【０９２０】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏ2の質量計算値、４７７．２；ｍ／ｚ実測値、４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９２１】
実施例１９０：（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−６−（（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０９２２】
【化２３７】
0006715239.tif 000263
【０９２３】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１６に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４８０．２；ｍ／ｚ実測値、４８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９２４】
実施例１９１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ*，３Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−６−（（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９２５】
【化２３８】
0006715239.tif 000264
【０９２６】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−１に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノキサリンに代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６２．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０９２７】
実施例１９２：エチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート。
【０９２８】
【化２３９】
0006715239.tif 000265
【０９２９】
標題化合物は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ  ５０１４３１−０８−０）を中間体Ｂ−１３の合成における中間体Ｂ−１２の代わりに、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−２６に代えて使用して、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ4の質量計算値、５１６．２；ｍ／ｚ実測値、５１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３０】
実施例１９３：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−３−ピリジル］メタノン。
【０９３１】
【化２４０】
0006715239.tif 000266
【０９３２】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に代えて、実施例１２１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ実測値，４２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０９３３】
実施例１９４：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−２−（トリアゾール−２−イル）−３−ピリジル］メタノン。
【０９３４】
【化２４１】
0006715239.tif 000267
【０９３５】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２５に代えて、実施例１２１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ実測値、４２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０９３６】
実施例１９５：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０９３７】
【化２４２】
0006715239.tif 000268
【０９３８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−５，５−ｄ２。ナトリウム金属（２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一部ずつＭｅＯＤ（１０ｍＬ）に加えた。ナトリウム金属の溶解完了後、中間体Ｂ−１３Ａ（２１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌させた。２０．５時間後、反応混合物を濃縮し、Ｄ2Ｏ／ＤＣＭで希釈して、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過し、濃縮すると、無色油として標題化合物（２００ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ17Ｄ2ＮＯ3の質量計算値、２２７．１；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．２５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−５，５−ｄ２。ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅＯＤ（２ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（２００ｍｇ）に、ＮａＢＨ4（８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。６．２５時間後、反応物をＨ2Ｏで希釈し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、明青色油として標題化合物（１９７ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ19Ｄ2ＮＯの質量計算値、２２９．２；ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０９４０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−５，５−ｄ２。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した工程Ｂの標題化合物（９８ｍｇ）及び５−クロロ−２−フルオロピリジン（８４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加え、反応混合物を室温で撹拌させた。４．７５時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ17Ｈ21Ｄ2ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値、３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４１】
工程Ｄ：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ｄ２・ｘＨＣｌ。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中、工程Ｃの標題化合物（９３ｍｇ）に、ジオキサン（６ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。２１時間後、反応物を濃縮して灰白色固体として標題化合物（８０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ13Ｄ2ＣｌＮ2Ｏの質量計算値、２４０．１；ｍ／ｚ実測値、２４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４２】
工程Ｅ：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。ＤＭＦ（０．８５ｍＬ）中、工程Ｄの標題化合物（２６ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（２１ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＤ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４１１．１；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０９４３】
実施例１９６：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０９４４】
【化２４３】
0006715239.tif 000269
【０９４５】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２６に代えて、実施例１９５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＤ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４２６．２；ｍ／ｚ実測値、４２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０９４６】
実施例１９７：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［３−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０９４７】
【化２４４】
0006715239.tif 000270
【０９４８】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に代えて、実施例１９５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17ＣｌＤ2ＦＮ5Ｏ2の質量計算値、４２９．１；ｍ／ｚ実測値、４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｑ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９４９】
実施例１９８：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０９５０】
【化２４５】
0006715239.tif 000271
【０９５１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−５，５−ｄ２。標題化合物は、実施例２０５の工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ17Ｄ2ＮＯ3の質量計算値、２２７．１；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０９５２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−５，５−ｄ２。標題化合物は、実施例２０５の工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ12Ｈ19Ｄ2ＮＯの質量計算値、２２９．２；ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０９５３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート−５，５−ｄ２。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した工程Ｂの標題化合物（１１６ｍｇ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中分散液）を加え、反応混合物を室温で撹拌させた。２．２５時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで慎重にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ18Ｈ21Ｄ2Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５４】
工程Ｄ：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，５−ｄ２・ｘＨＣｌ。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中、工程Ｃの標題化合物（１３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。６時間後、反応物を濃縮して灰白色固体として標題化合物（１１３ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ13Ｈ13Ｄ2Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値、２７４．１；ｍ／ｚ実測値、２７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５５】
工程Ｅ：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中、工程Ｄの標題化合物（２８ｍｇ）及び中間体Ａ−２６（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（２７ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｄ2Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６０．２；ｍ／ｚ実測値、４６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０９５６】
実施例１９９：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［３−フルオロ−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０９５７】
【化２４６】
0006715239.tif 000272
【０９５８】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１６に代えて、実施例１９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｄ2Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４６３．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９５９】
実施例２００：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０９６０】
【化２４７】
0006715239.tif 000273
【０９６１】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１９に代えて、実施例１９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｄ2Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４６０．２；ｍ／ｚ実測値、４６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０９６２】
実施例２０１：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジジュウテリオ−６−メチル−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０９６３】
【化２４８】
0006715239.tif 000274
【０９６４】
標題化合物は、中間体Ａ−２６を中間体Ａ−１に代えて、実施例１９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｄ2Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４４５．２；ｍ／ｚ実測値、４４５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ  １Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０９６５】
実施例２０２：［４−（２−フルオロエトキシ）−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０９６６】
【化２４９】
0006715239.tif 000275
【０９６７】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−３３に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ4Ｎ5Ｏ3の質量計算値、５０５．２；ｍ／ｚ実測値、５０５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ  １Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０９６８】
実施例２０３：［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−キノリル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０９６９】
【化２５０】
0006715239.tif 000276
【０９７０】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−３４に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4の質量計算値、４８７．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０９７１】
実施例２０４：［５−（２−ブロモエトキシ）−２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０９７２】
【化２５１】
0006715239.tif 000277
【０９７３】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−３６に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＢｒＦ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値、５６５．１；ｍ／ｚ実測値、５６５．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０９７４】
実施例２０５：［２−（２−フルオロエトキシ）−３−キノリル］−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０９７５】
【化２５２】
0006715239.tif 000278
【０９７６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した実施例２１３（１１．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノイオウトリフルオリド（０．０５５ｍＬ、ＤＣＭ中０．５４Ｍ）を滴下して加えた。１６．５時間後、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。更に６６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した（４回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを用いて精製すると、標題化合物（４．１ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ3の質量計算値、４８９．２；ｍ／ｚ実測値、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６−４．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，４Ｈ）。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘで分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％  ＡＣＮで２分間保持した。Ｒt＝２５４ｎｍで２．１３分。
【０９７７】
実施例２０６：（７−（２−フルオロエトキシ）キノリン−８−イル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【０９７８】
【化２５３】
0006715239.tif 000279
【０９７９】
標題化合物は、中間体Ａ−１２を中間体Ａ−３５に代えて、実施例２８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ3の質量計算値、４８９．２；ｍ／ｚ実測値、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘで分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％  ＡＣＮ／２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％  ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝２．０５分。注：化合物は、回転異性体の混合物として存在し、主要回転異性体が報告された。
【０９８０】
実施例２０７：（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０９８１】
【化２５４】
0006715239.tif 000280
【０９８２】
標題化合物は、中間体Ｂ−９の調製において３−メチルブタナールをアセトアルデヒドの代わりに使用し、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４８５．２；ｍ／ｚ実測値、４８６．０［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＰ＝１６３℃。
【０９８３】
実施例２０８：（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０９８４】
【化２５５】
0006715239.tif 000281
【０９８５】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２９に代えて、実施例２０７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、５００．２；ｍ／ｚ実測値、５０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８６】
実施例２０９：（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イルフェニル）メタノン。
【０９８７】
【化２５６】
0006715239.tif 000282
【０９８８】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２４に代えて、実施例２０７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４９６．２；ｍ／ｚ実測値、４９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８９】
実施例２１０：（Ｒ／Ｓ）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【０９９０】
【化２５７】
0006715239.tif 000283
【０９９１】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２６に代えて、実施例２０７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、５００．２；ｍ／ｚ実測値、５０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９２】
実施例２１１：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０９９３】
【化２５８】
0006715239.tif 000284
【０９９４】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に代えて、実施例２０７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５１４．２；ｍ／ｚ実測値、５１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９５】
実施例２１２：（Ｒ／Ｓ）−［２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］−［２−イソブチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］メタノン。
【０９９６】
【化２５９】
0006715239.tif 000285
【０９９７】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２０に代えて、実施例２０７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５１４．２；ｍ／ｚ実測値、５１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９８】
実施例２１３：（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
【０９９９】
【化２６０】
0006715239.tif 000286
【１０００】
標題化合物は、中間体Ｂ−９の調製においてプロピオンアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに使用し、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１に代えて、実施例１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００１】
実施例２１４：（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イルフェニル）メタノン。
【１００２】
【化２６１】
0006715239.tif 000287
【１００３】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２４に代えて、実施例２１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４６８．２；ｍ／ｚ実測値、４６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００４】
実施例２１５：（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【１００５】
【化２６２】
0006715239.tif 000288
【１００６】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２６に代えて、実施例２１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００７】
実施例２１６：（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［５−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）−２−ピリジル］メタノン。
【１００８】
【化２６３】
0006715239.tif 000289
【１００９】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−１９に代えて、実施例２１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１０】
実施例２１７：（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）メタノン。
【１０１１】
【化２６４】
0006715239.tif 000290
【１０１２】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に代えて、実施例２１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１３】
実施例２１８：（Ｒ／Ｓ）−［２−エチル−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−［２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン。
【１０１４】
【化２６５】
0006715239.tif 000291
【１０１５】
標題化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２０に代えて、実施例２１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１６】
実施例２１９：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。
【１０１７】
【化２６６】
0006715239.tif 000292
【１０１８】
標題化合物は、２，６−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン、中間体Ｂ−１４Ａ、中間体Ｃ−１，２−ヨード安息香酸を用いて、実施例１５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．１５；ｍ／ｚ実測値、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ  ８．９５−８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．８１（ｓ，１Ｈ）。
【１０１９】
以下の表５に示される実施例２２０〜２２９も、本明細書に提示される実施形態の範囲内であると想到され、上記手順を用いて調製できる。
【１０２０】
【表１３】
0006715239.tif 000293
【１０２１】
アッセイ：
ラット／ヒトオレキシン１受容体及びヒトオレキシン２受容体に対する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性は、［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）及び［3Ｈ］ＥＭＰＡ（ｎ−エチル−２［９６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（トルエン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアセトアミド）（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４１：３４０〜３４６；Ｍａｌｈｅｒｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５６：１３２６〜４１）をそれぞれ使用して、競合的放射性リガンド結合によって決定した。
【１０２２】
ヒトオレキシン１受容体及びヒトオレキシン２受容体に対する化合物のインビトロ機能性拮抗性は、蛍光定量画像化プレート読み取り機（ＦＬＩＰＲ）に基づくカルシウムアッセイを使用して決定した。
【１０２３】
データは、ｐｃ−Ｓａｎｄｙマクロを使用して分析し、Ｇｒａｑｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５によりグラフ化する。分析のために、各濃度点を、三連の値から平均化し、平均値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいてプロットした。ＩＣ５０は、次の方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０，ＳａｎＤｉｅｇｏ）を１っの位置競合について適用することによって決定し、式中、Ｘ＝対数（濃度）であり、Ｙ＝特異的結合である。上側は、［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）の全結合を示し、下側は、［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）の非特異的結合を示す。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍは、ＩＣ50、並びに、予め決定された［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）及び［3Ｈ］−ＥＭＰＡのＫｄ値から、Ｋｉ値を計算する。次にそれぞれの化合物のＫｉを３ＤＸにアップロードする。各回の実行は、個別の化合物を三重に含む。表１及び表２のデータは、２〜２０回の試行からの平均を示す。
【１０２４】
ラット及びヒトオレキシン１受容体放射性リガンド結合研究
ラットオレキシン１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２５）を安定的に発現しているヒト胚性腎臓細胞２９３（ＨＥＫ２９３）、又はヒトオレキシン１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２６）を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，カタログ番号ＳＨ３００２２）、１０％  ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１×ピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、並びにＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１１０３９）、１０％  ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、６００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８培地中で、それぞれ１５０ｃｍ2の組織培養プレートでコンフルエントになるまで増殖させ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ−ＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅダルベッコリン酸緩衝生理食塩水１×にカルシウム及びマグネシウムを添加したもの，カタログ番号ＳＨ３０２６４．０１、以降単にＰＢＳと記載する）で洗浄し、５０ｍＬのチューブに掻き出した。遠心分離（２Ｋ×Ｇ、４℃で５分間）した後、上澄みを吸引し、ペレットを凍結し、−８０℃で保存した。ＰＢＳ［５０ｍＬにつきプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，カタログ番号１１８３６１４５００１）の錠剤を１つ加えたもの］に細胞を再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを、１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応への添加の前に４５秒間均質化した。９６ウェルポリプロピレンプレートにおける競合結合実験を、ＰＢＳで１０ｎＭの濃度（最終４ｎＭ）に希釈した［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｍｏｒａｖｅｃｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異的活性＝３５．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して実施した。化合物は１００％  ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号６１０４２−１０００）に溶解させ、７種類の濃度について試験した（０．１ｎＭ〜１０μＭ）。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。全及び非特異的結合は、１０μＭのアルモレキサントの不在及び存在によって決定した。各反応の合計体積は２００μＬ（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳに希釈された［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）が８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）である。反応は室温で６０分実施し、セルハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を使用して、０．３％  ポリエチレンイミンに予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，カタログ番号６００５１７４）でろ過することにより停止させた。プレートを、３０ｍＬのＰＢＳをプレートを通して吸引することにより、３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンで６０分間乾燥し、シンチレーション流体を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【１０２５】
ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を競合するのに必要な未標識化合物の濃度）を、Ｓ字型用量反応曲線への適合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。見掛けＫｉ値は、Ｋi＝ＩＣ50（１＋Ｃ／Ｋd）により計算し、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、ラットオレキシン１受容体ではＫd＝４ｎＭであり、ヒトオレキシ１受容体ではＫd＝６ｎＭである。
【１０２６】
ヒトオレキシン２受容体放射性リガンド結合実験
ヒトオレキシン２受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２６）を安定的に発現しているＨＥＫ２９３を、ＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２）、１０％  ＦＢＳ、１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１Ｘピルビン酸Ｎａ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地中で、１５０ｃｍ2の組織培養プレートでコンフルエントになるまで増殖させ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ−ＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅダルベッコリン酸緩衝生理食塩水１×にカルシウム及びマグネシウムを添加したもの，カタログ番号ＳＨ３０２６４．０１、以降単にＰＢＳと記載する）で洗浄し、５０ｍＬのチューブに掻き出した。遠心分離（２Ｋ×Ｇ、４℃で５分間）した後、上澄みを吸引し、ペレットを凍結し、−８０℃で保存した。ＰＢＳ［５０ｍＬにつきプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，カタログ番号１１８３６１４５００１）の錠剤を１つ加えたもの］に細胞を再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを、１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応への添加の前に４５秒間均質化した。９６ウェルポリプロピレンプレートにおける競合結合実験を、ＰＢＳで５ｎＭの濃度（最終濃度２ｎＭ）に希釈した［3Ｈ］−ＥＭＰＡ（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝２９．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して実施した。化合物は１００％  ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号６１０４２−１０００）に溶解させ、７種類の濃度について試験した（０．１ｎＭ〜１０μＭ）。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。全及び非特異的結合は、１０μＭのアルモレキサントの不在及び存在によって決定した。各反応の合計体積は２００μＬ（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳに希釈された［3Ｈ］−ＥＭＰＡが８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）である。反応は室温で６０分実施し、セルハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を使用して、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，カタログ番号６００５１７４）でろ過することにより停止させた。プレートを、３０ｍＬのＰＢＳをプレートを通して吸引することにより、３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンで６０分間乾燥し、シンチレーション流体を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【１０２７】
ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を競合するのに必要な未標識化合物の濃度）を、Ｓ字型用量反応曲線への適合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。見掛けＫｉ値は、Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）により計算し、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝２ｎＭである。
【１０２８】
ヒトオレキシン１受容体Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトオレキシン１受容体を安定して形質移入したＣＨＯ細胞（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２６）を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、１×ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８において密集して増殖させた。細胞を、３８４ウェルＰａｃｋａｒｄ  ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓに１０，０００細胞／ウェルの密度で接種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ（ＧＩｂｃｏ、カタログ番号１４０２５−０９２）中で、ＢＤ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙキット（ＢＤ、カタログ番号６４０１７８）を用いて細胞に色素を導入し、３７℃、５％  ＣＯ2にて４５分間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＡ、１０ｎＭ）による刺激前に、細胞を予め、化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２で希釈）で１５〜３０分間インキュベートした。リガンド誘発性Ｃａ2+放出を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の使用により測定した。機能応答を、ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により表される。拮抗効力値は、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して見掛けｐＫB値に変換した。見掛けｐＫB＝−ｌｏｇ  ＩＣ50／１＋［アゴニスト／ＥＣ５０の濃度］
【１０２９】
ヒトオレキシン２受容体Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトオレキシン２受容体を内因的に発現するＰＦＳＫ−１細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号３００２７．０２）、１０％  ＦＢＳ、１×ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐにおいて密集して増殖させた。細胞を、３８４ウェルＰａｃｋａｒｄ  ｖｉｅｗｐｌａｔｅに５，０００細胞／ウェルの密度で接種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ（ＧＩｂｃｏ、カタログ番号１４０２５−０９２）中で、ＢＤ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙキット（ＢＤ、カタログ番号６４０１７８）を用いて細胞に色素を導入し、３７℃、５％  ＣＯ2にて４５分間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＢ、１００ｎＭ）による刺激前に、細胞を予め、化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２で希釈）で１５〜３０分間インキュベートした。リガンド誘発性Ｃａ2+放出を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の使用により測定した。機能応答を、ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により表される。拮抗効力値は、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して見掛けｐＫB値に変換した。見掛けｐＫB＝−ｌｏｇ  ＩＣ50／１＋［アゴニスト／ＥＣ５０の濃度］
【１０３０】
本発明の好ましい化合物を下記表に示す。式Ｉの特定の化合物のオレキシン受容体活性を、以下の表６に示す。
【１０３１】
【表１４−１】
0006715239.tif 000294
【１０３２】
【表１４−２】
0006715239.tif 000295
【１０３３】
【表１４−３】
0006715239.tif 000296
【１０３４】
【表１４−４】
0006715239.tif 000297
【１０３５】
【表１４−５】
0006715239.tif 000298
*ＮＴは未試験を意味する。
【１０３６】
本明細書において参照される特許、特許出願、出版物、及び発表物は全て、その全体を参照することにより組み込まれる。本明細書に引用した任意の参考文献と本明細書の教示が矛盾する場合は、後者を優先するものとする。
【１０３７】
上記の明細書は、本発明の原理、及び例示目的のために説明されている本発明の特定の実施形態、及び例示目的のために提供されている実施例を教示しているが、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲に含まれる本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解されるであろう。