(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006715772.tif 000158
の化合物
［式中、
−  ムチリン環の１２位におけるメチル基は、天然のプロイロムチリン環の１２位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、
−  前記ムチリン環の他すべての置換基は、前記天然のプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルによって置換されている（Ｃ1〜16）アルキルまたは（Ｃ2〜16）アルケニルのいずれかであり、但し、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素原子であり、または
Ｒ1は、
式
【化２】
0006715772.tif 000159
の基
［式中、Ｙ−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）は、
−  （Ｃ1〜16）アルキル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ1〜16）アルキル−（Ｃ6〜14）アリール−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ1〜16）アルキル−（Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜16）アルキル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ1〜16）アルキル−（Ｃ1〜13）ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ1〜16）アルキル−（Ｃ1〜13）ヘテロシクリル−（Ｃ1〜16）アルキル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  カルボニル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ1〜4）アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ2〜16）アルケニル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ2〜16）アルケニル−（Ｃ6〜14）アリール−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ2〜16）アルケニル−（Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜16）アルキル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ2〜16）アルケニル−（Ｃ1〜13）ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）、
−  （Ｃ2〜16）アルケニル−（Ｃ1〜13）ヘテロシクリル−（Ｃ1〜16）アルキル−Ｎ（Ｒ3Ｒ4）
であり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアルケニルは、置換されていてもよく、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を有していてもよい置換基を含む
］であり、
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、
−  水素、
−  （Ｃ1〜16）アルキル、
−  （Ｃ2〜16）アルケニル、
−  ヒドロキシ（Ｃ1〜16）アルキル、
−  アミノ−（Ｃ1〜16）アルキル、
−  モノまたはジ−（Ｃ1〜6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜16）アルキル、
−  グアニジノ（Ｃ1〜16）アルキル、ウレイド（Ｃ1〜16）アルキルまたはチオウレイド（Ｃ1〜16）アルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキル−（Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜6）アルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキル−（Ｃ6〜14）アリール、
−  グアニジノ（Ｃ1〜6）アルキル−（Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜6）アルキル、
−  アミノ−（Ｃ1〜6）アルキルオキシ−（Ｃ1〜6）アルキル、
−  アミノ（Ｃ3〜8）シクロアルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキル−（Ｃ3〜8）シクロアルキル、
−  アミノ（Ｃ3〜8）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキル−（Ｃ3〜8）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、
−  （Ｃ1〜13）ヘテロシクリル−（Ｃ1〜16）アルキル、
−  （Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜16）アルキル、
−  （Ｃ1〜13）ヘテロシクリル、
−  アミノ−（Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜16）アルキル、
−  アミノ−（Ｃ1〜6）アルキルオキシ−（Ｃ6〜14）アリール−（Ｃ1〜6）アルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキル−（Ｃ6〜12）アリール−カルボニル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキル−アミド−（Ｃ6〜12）アリール（Ｃ1〜6）アルキル、
−  （Ｃ1〜4）アルキルカルボニル、
−  カルバムイミドイル、カルバモイル、またはチオカルバモイル
であり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアリールは、
−  アミノ（Ｃ1〜4）アルキル、アミド、モノまたはジ−（Ｃ1〜4）アルキル−アミド、（Ｃ1〜6）アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ
によってさらに置換されていてもよく、
Ｘは、硫黄または酸素であり、
Ｒ2は、１から２２個の炭素原子を含む炭化水素基であり、該炭化水素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、
天然のプロイロムチリンは、式
【化３】
0006715772.tif 000160
のものである］。
【請求項２】
Ｒ2が、
−  （Ｃ1〜16）アルキル、
−  （Ｃ3〜12）シクロアルキル、
−  （Ｃ1〜13）ヘテロシクリル、または
−  （Ｃ6〜14）アリール
であり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換され、置換基はＯ、Ｎ、Ｓおよびハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アルキルであり、
−  ヒドロキシまたはアミノ、
−  （Ｃ3〜12）シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキル基は、アミノまたはアミノ（Ｃ1〜4）アルキルによってさらに置換されていてもよく、前記アミノまたはアミノアルキル基は、アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニルおよび場合により（Ｃ1〜4）アルキルによってさらに置換されていてもよい］、
−  （Ｃ2〜11）ヘテロシクリル［ここで、ヘテロ原子としての環中の窒素は、アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている］、
によって置換されていてよく、
Ｒ2が、シクロアルキルであり、
−  アミノ（Ｃ1〜4）アルキル［ここで、前記アミノ基は、
アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニル、
ヒドロキシ、
アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニルおよび場合により（Ｃ1〜4）アルキルによってさらに置換されていてもよいアミノ
によってさらに置換されていてもよい］、
−  アミノおよびヒドロキシ［ここで、前記アミノ基は、アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニルおよび場合により（Ｃ1〜4）アルキルによってさらに置換されていてもよい］、
−  （Ｃ1〜4）アルキルアミノ［ここで、アルキルは、１個または複数のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい］
によって場合により置換されていてよく、
Ｒ2が、脂肪族（Ｃ2〜11）ヘテロシクリルであり、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子としての環中の窒素が、
−  （Ｃ1〜4）アルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニル
によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ2が、アリールであり、
−  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル）、アミノ（Ｃ1〜4）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ1〜4）アルキル）［ここで、アミノ（Ｃ1〜4）アルキル中の前記アミノ基は、さらに置換されていてもよく］、
−  アミノカルボニル［ここで、窒素は、
−  アミノ（Ｃ1〜12）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ1〜12）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル）もしくはジアミノ（Ｃ1〜6）アルキル、
−  （Ｃ1〜12）アルキル｛ここで、アルキルは、
−  アミノ
によって置換されていてもよく、アミノは、アシル化されていてもよく、（Ｃ1〜4）アルキルカルボニル、１から３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和ヘテロシクリル、および４から８環員、（Ｃ6〜14）アリールによって置換されていてもよく、ここで、アリールは、アミノ（Ｃ1〜4）アルキルによって置換されていてもよい｝
によってさらに置換されているか、
または
前記アミノカルボニル基の前記窒素は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含む（Ｃ3〜8）ヘテロシクリルの一部であり、ここで、ヘテロ環は、アミノ（Ｃ1〜4）アルキルによってさらに置換されていてもよい］、
−  （Ｃ1〜6）アルキル［ここで、（Ｃ1〜6）アルキル基は、アミノカルボニルによって置換されていてもよく、前記アミノカルボニル基の窒素は、アミノ（Ｃ1〜12）アルキル、ジアミノ−（Ｃ1〜12）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ1〜12）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル）によってさらに置換されていてもよい］、
−  アシル化されたアミノ（Ｃ1〜4）アルキル
によって置換されていてもよく、または
Ｒ2が、１から４個のヘテロ原子を含む芳香族（Ｃ1〜13）ヘテロシクリルであって、
前記芳香族ヘテロシクリルは、（Ｃ1〜6）アルキル、アミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、前記アルキル基は、ハロゲン若しくはアミノによってさらに置換されていてもよいし、または前記芳香族ヘテロシクリルは、アミノカルボニルによって置換されていてもよく、前記アミノ基は、アミノ（Ｃ1〜12）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ1〜12）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル）またはジアミノ（Ｃ1〜6）アルキルによって置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、アミド−フェニル、またはアミド（Ｃ1〜4）アルキル−フェニルであり、前記アミド基の窒素は、非置換であるか、またはアミノ（Ｃ1〜8）アルキルによって置換されており、ここで、アルキルはさらに置換されていいてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、
−  アミノ（Ｃ3〜12）シクロアルキル、
−  アミノ（Ｃ1〜4）アルキル（Ｃ3〜12）シクロアルキル、
−  アミノ（Ｃ3〜12）シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル、または
−  アミノ（Ｃ1〜4）アルキル（Ｃ3〜12）シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル
であり、
前記アミノ基は、非置換であるか、または、アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニルもしくはアミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1〜4）アルキルによって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含む（Ｃ2〜11）ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子としての環中の窒素が存在するならば、前記窒素は、非置換であるか、または
−  （Ｃ1〜4）アルキル、若しくは
−  アミノ（Ｃ1〜6）アルキルカルボニル
によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｓであり、
Ｒ1が、請求項１において定義されている通りであり、Ｒ2が、
アミノエチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、ヒドロキシフェニル−（アミノ）エチル−アミドメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル−（アミノ）エチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドフェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミド−フェニル、アミノメチル−フェニル、アミノアセチル−アミノメチル−フェニル、ビス（アミノメチル）フェニル、ビスアミノプロピル−アミドメチル−フェニル、（２−アミノ）−アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミノメチル−フェニル、アリル−アミノメチル−フェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミノメチル−フェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ビス（ヒドロキシメチル）−フェニル、（テトラフルオロ−ヒドロキシメチル）−フェニル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ピペラジノカルボニル−フェニル、アミノメチル−ピペリジン−カルボニル−フェニル、ピペリジン−イルメチル−アミド−フェニル、ピリジン−イルメチル−アミド−フェニル、アセチル−アミノプロピル−アミド−フェニル、ホルミル−アミノプロピル−アミド−フェニル、アミド−フェニル、アミノヘキシル−アミドフェニル、アミノエチル−アミドフェニル、（５−アミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリジニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、プリニル、アミノフェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、シクロプロピル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドピリジニル、ヒドロキシプロピル−アミドフェニル、アミノ−プリニル、ジフルオロエチルアミノ−シクロヘキシル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、アゼパニル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、アミノメチルシクロヘキシル、アミノプロピルフェニル、フェニル、Ｎ−アミノメチルカルボニル−ピペリジニル、Ｎ−アミノエチルカルボニル−ピペリジニル、Ｎ−アミノメチルカルボニル−ピペリジニルメチル、アミノメチルアミドメチルシクロヘキシル、アミノメチル−ピリジニル、またはアミノメチルアミドシクロヘキシル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化４】
0006715772.tif 000161
のものである、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｒ2は、請求項１から７のいずれか一項において定義されている通りであり、
ｎは、１から１２であり、
Ｒ3は、Ｈ、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノデシル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミドペンチル、グアニジノブチル、グアニジノヘキシル、カルバムイミドイル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、アミノプロポキシプロピル、アミノシクロヘキシル、ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシプロピル、アミノメチルフェニルメチル、グアニジノメチルフェニルメチル、フェニルメチル、モルホリノプロピル、ピペリジニル、ヘキシル、ピリジニルエチル、アリル、アミド−ベンジル、アミノプロピル−アミドベンジル、（２−アミノ）−アミドエチル−ベンジル、（２−アミノ）−ジメチルアミドエチル−ベンジル、２−アミノ−１−アミノメチル−エチル、５−アミノ−５−エトキシカルボニル−ペンチル、アミノメチルフェニルプロピル、アミノメチルフェニル、アミノフェニメチル、アミノエトキシフェニルメチル、アミノメチル−フルオロフェニル−メチル、またはアミノメチル−ジフルオロフェニル−メチルであり、
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1〜4）アルキルカルボニルまたはアミノメチルフェニルカルボニルである］。
【請求項９】
Ｒ2が、請求項１から７のいずれか一項において定義されている通りであり、
Ｒ1が、アミノメチルフェニルプロピル、アミノエチルアミノメチルフェニルエテニル、アミノエチルアミノメチルフェニルエチル、アミノメチルフェニルエチル、アミノメチルフェニルエチル、ピリジニルエテニル、またはアミノエチルアミノ−フルオロフェニル−エテニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−（［ビス−（３−アミノ−プロピル）−カルバモイル］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２，３−ジアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−アミノ−ブチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（５−アミノ−ペンチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−グアニジノ−ブチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（アリルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−アミノメチルムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−グアニジノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−ピペリジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（Ｓ）−５−アミノ−５−エトキシカルボニル−ペンチルアミノ−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（４−ピペラジニルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［３−（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アセチルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−ホルミルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（８−アミノ−オクチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（１０−アミノ−デシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−カルバモイル−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−｛［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピルアミノ）］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２［（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（６−アミノ−ヘキシルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノプロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−｛［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−［（ピペリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−｛［（３−アミノ−プロピル）−アセチルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ヒドロキシメチル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２−アミノ−エチルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２−アミノ−エチルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（７Ｈ−プリン−６−イル）−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−（フェニルスルファニル−アセチル）−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（ピリジン−２−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（３−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（３−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−メチルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−メチルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノ−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［｛４−［（２−アミノ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［（４−アミノシクロヘキシル）−アミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−カルバモイルフェニル）−メチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（５−ジメチルカルバモイル−ペンチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［４−（２−アミノ−２−カルバモイル−エチル）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［４−（２−アミノ−２−ジメチルカルバモイル−エチル）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルスルファニル）−アセチル］｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（２−アミノ−１−アミノメチル−エチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［４−アミノメチル−ベンジルアミノ−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ−メチル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（３−アセチルアミノ−メチル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−｛［２−アミノ−３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛３−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３−アリルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−｛［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［５−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−アセチル−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（３，５−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（２−グアニジノ−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２−アミノ−７Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−グアニジノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−オクチルアミノ）−メチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル−スルファニルアセチル］−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−エチル｝ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−メチルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−エチル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−（８−アミノ−オクチル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イル−スルファニル）−アセチル］−１２−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピル］ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イル−スルファニル）−アセチル］−１２−（６−アミノ−ヘキシル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イル−スルファニル）−アセチル］−１２−（８−アミノ−オクチル）ムチリン，）
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エテニル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−エチル］−ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−エテニル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エテニル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−エテニル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エテニル）ムチリン、
１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチル）ムチリン、または
１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［２−（４−アミノメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］ムチリンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
塩および／または溶媒和物の形態の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
微生物によって媒介される疾患を治療することに用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
微生物が、グラム陰性細菌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
グラム陰性細菌が、大腸菌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
別の薬学的活性剤を更に含む、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に前記化合物を含む、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、すなわちプロイロムチリンに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロイロムチリンは、式
【０００３】
【化１】
0006715772.tif 000002
の化合物であり、例えば、担子菌Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ  ｍｕｔｉｌｕｓおよびＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓによって生成される天然にある抗生物質である。例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１３版、第７６１７項を参照されたい。Ｃ−１４側鎖のヒドロキシ基で置換されている点以外はプロイロムチリンの基本環構造を有するいくらかのさらなるプロイロムチリンが、
【０００４】
【化２】
0006715772.tif 000003
等、例えば抗菌薬として開発されてきた。
【０００５】
特許出願の公開公報ＪＰ２００６３０６７２７、ＪＰ２００８２８０２９７、ＪＰ２００９０４０７０９、ＪＰ２０１０１００５８２、ＵＳ２００８０２２１３３０、ＵＳ２０１００１９７９０９、ＷＯ２００６０７０６７１、ＷＯ２００８１１７７９６、ＷＯ２００８１４３３４３およびＷＯ２００００７１５６０から、ならびにＥ．Ｂａｃｑｕｅら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００２、２０、２３１２〜２３１３およびＳ．Ｓａｔｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５、第１８巻、８２１〜９６８から、式
【０００６】
【化３】
0006715772.tif 000004
の化合物［式中、ＲＡおよびＲＢは、種々の意味を有し、故に、Ｃ−１２置換プロイロムチリンを含む］が公知であり、それらの抗微生物活性について記述されている。これらの刊行物のすべてにおいて、ムチリン環のＣ−１２位におけるメチル基の立体化学は、天然にあるプロイロムチリンにおけるものと同じであることに留意されたい。
【０００７】
Ｂｅｒｎｅｒら、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９８６、１１７、１０７３〜１０８０において、ムチリン環の１２位におけるメチルが、天然にあるプロイロムチリンにおけるものとは逆の立体化学を有する、プロイロムチリン誘導体について記述されている。ムチリン環の１２位におけるメチルが天然にあるプロイロムチリンにおけるものとは逆の立体化学を有するムチリンは、本明細書において、「１２−ｅｐｉ−ムチリン」とも呼ばれる。Ｂｅｒｎｅｒらの１２−ｅｐｉムチリンは、第二の置換基として、ビニル基をムチリン環の１２位に有する。
【０００８】
１２−ｅｐｉ−ムチリンは、Ｓ．Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒの論文、「Ｆｕｎｋｔｉｏｎａｌｉｓｉｅｒｕｎｇ  ｄｅｓ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｒｕｓｔｅｓ  ｄｅｓ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｕｍｓ  Ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ、２００３、２６および３１頁においても開示されており、すなわち、式
【０００９】
【化４】
0006715772.tif 000005
および式
【００１０】
【化５】
0006715772.tif 000006
の化合物
［式中、ＲＳＣＨは、−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ２またはＮＨ３＋Ｃｌ−である］である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、今般、驚くべきことに、Ｃ−１２におけるメチル基が反転していることに加えて、Ｃ−１２における第二の置換基が少なくとも１個の窒素原子を含むｅｐｉ−プロイロムチリンが、グラム陰性およびグラム陽性細菌に対する興味深い活性、特にグラム陰性細菌に対する改良された活性、特に大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）に対する活性を有することを見出した。
【００１２】
一態様において、本発明は、１４−Ｏ−［（（アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒｏａｒｙｌ）−もしくはアリール）−スルファニル）−アセチル］−１２−ｅｐｉ−ムチリン、または
１４−Ｏ−［（（アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒｏａｒｙｌ）−もしくはアリール）−オキシ）−アセチル］−１２−ｅｐｉ−ムチリン
から選択される化合物であって、
ここで、１２−ｅｐｉ−ムチリンは、
１２位におけるムチリン環が、２つの置換基によって置換されており、ムチリン環の１２位における第一の置換基が、メチル基であり、このメチル基は、天然にあるプロイロムチリン環の１２位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、ムチリン環の１２位における第二の置換基が、少なくとも１個の窒素原子を含む炭化水素基であり、ムチリン環の他すべての置換基が、天然にあるプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有する場合により、
ことを特徴とし、（化合物は塩および／または溶媒和物形態の、特に塩の形態であってもよい）
ここで、天然にあるプロイロムチリンは、式
【００１３】
【化６】
0006715772.tif 000007
のものである、化合物を提供する。
【００１４】
本発明によって提供される化合物を、以後、「本発明の（による）化合物」とも称する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
別の態様において、本発明は、式
【００１６】
【化７】
0006715772.tif 000008
のものである、本発明の化合物
［式中、
ムチリン環の１２位におけるメチル基は、天然にあるプロイロムチリン環の１２位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、ムチリン環の他すべての置換基は、天然にあるプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
Ｒ１は、１から１６個、特に１から１２個の炭素原子を含み、１個のＮ原子を含み、場合により、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子、特にＮを含む炭化水素基であり、
Ｘは、硫黄または酸素、特に硫黄であり、
Ｒ２は、１から２２個の炭素原子を含み、場合により、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子、特にＮまたはＯを含む炭化水素基である］を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、
ＸおよびＲ２が、上記で定義した通りであり、
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルを含む（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリルによって置換されている、（Ｃ１〜１６）アルキルまたは（Ｃ２〜１６）アルケニルのいずれかであり、但し、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素原子であるか、または
Ｒ１が、式
【００１８】
【化８】
0006715772.tif 000009
の基
［式中、Ｙ−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）は、
−  （Ｃ１〜１６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
特に（Ｃ１〜１２）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ１〜１６）アルキル−（Ｃ６〜１４）アリール−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ１〜１６）アルキル−（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜１６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
特に（Ｃ１〜４）アルキル−フェニル−（Ｃ１〜６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ１〜１６）アルキル−（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ１〜１６）アルキル−（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル−（Ｃ１〜１６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  カルボニル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ１〜４）アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ２〜１６）アルケニル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ２〜１６）アルケニル−（Ｃ６〜１４）アリール−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
特に（Ｃ２〜４）アルケニル−フェニル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
特にエテニル−フェニル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ２〜１６）アルケニル−（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜１６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
特に（Ｃ２〜１６）アルケニル−フェニル−（Ｃ１〜１６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ２〜１６）アルケニル−（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、
−  （Ｃ２〜１６）アルケニル−（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル−（Ｃ１〜１６）アルキル−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）
であり、
ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアルケニルは、場合により置換されて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を含んでいる］であり、
特に、Ｒ１が、
アミノメチル、アミノ（−エチル−、−プロピル−、−ブチル−、−ペンチル−、−ヘキシル−、−オクチル−、−デシル−）−アミノメチル、アミノ−プロポキシ−プロピル−アミノメチル、グアニジノ（−ブチル−、−ヘキシル−）−アミノメチル、ジメチルアミノ−プロピル−アミノメチル、アミノ（−プロピル−、−ヘキシル−）−アミノエチル、グアニジノ−エチル、ビス−アミノメチル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−アミノメチル、アミノフェニル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−メチル−アミノメチル｛ここで、フェニルは、１つまたは複数のハロゲンによって、特に１つまたは複数のフルオロによって場合によりさらに置換されている｝、
アミノメチル−フェニル−プロピル−アミノメチル、グアニジノ−メチル−フェニル−メチル−アミノメチル、アミノによって場合により置換されているアミド−エチル−フェニル−メチル−アミノメチル｛ここで、アミド窒素は、１または２つの（Ｃ１〜４）アルキルによって場合により置換されている｝、アミド−フェニル−メチル−アミノメチル、アミノプロピル−アミノカルボニル−フェニル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−メチル−アミノエチル｛ここで、フェニルは、１つまたは複数のハロゲンによって、特に１つまたは複数のフルオロによって場合により置換されている｝、（アミノエトキシ−フェニル−メチル−アミノ）−メチルおよび−エチル、アミノメチル−フェニル−メチル−アミノカルボニル、アミノプロピル−アミノカルボニル、フェニル−メチル−アミノメチル、ピリジル−エチル−アミノメチル、ヘキシル−アミノメチル、アリル−アミノメチル、ヒドロキシヘキシル−アミノメチル、ジヒドロキシプロピル−アミノメチル、アミノブチル−アミノメチル｛ここで、アミノは、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニルおよびアミノブチルによって置換されている｝、ジメチルアミド−ペンチル−アミノメチル、アミノによって場合により置換されているエトキシカルボニル−ペンチル−アミノメチル、ピペリジノ−アミノメチル、モルホリノ−Ｎ−プロピル−アミノメチル、アミノ−シクロヘキシル−アミノメチル、アミノメチル−シクロヘキシル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−カルボニル−アミノエチル、アミノメチル−フェニル−プロピル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル−エチル、アミノメチル−フェニル−エチル、ピリジニル−エテニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル−エテニル｛ここで、フェニルは、ハロゲンによって、特にフルオロによって場合により置換されている｝
であり、
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜１６）アルキル、（Ｃ２〜１６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜１６）アルキル、モノまたはジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜１６）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜１６）アルキル、ウレイド（Ｃ１〜１６）アルキルまたはチオウレイド（Ｃ１〜１６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１４）アリール、グアニジノ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜８）シクロアルキル、アミノ（Ｃ３〜８）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜８）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル−（Ｃ１〜１６）アルキル、（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜１６）アルキル、（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル、アミノ−（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜１６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキルオキシ−（Ｃ６〜１４）アリール−（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリール−カルボニル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル−アミド−（Ｃ６〜１２）アリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、カルバムイミドイル、カルバモイル、チオカルバモイルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアリールは、場合により、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、モノまたはジ−（Ｃ１〜４）アルキル−アミド、（Ｃ１〜６）アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシによって、特に、フルオロ、ヒドロキシ、オキソによって
置換｛特に１回置換または２回置換｝されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中のＲ２は、（Ｃ１〜１６）アルキル、特に（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、特に（Ｃ５〜７）シクロアルキル、特にシクロヘキシル、（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜１４）アリールであり、
ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯ、Ｎ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基によって置換されている。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ２は、
アルキル、特に（Ｃ１〜４）アルキルであって、
−  ヒドロキシまたはアミノ、
−  （Ｃ３〜１２）シクロアルキル［シクロアルキル基は、アミノまたはアミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されており、アミノまたはアミノアルキル基は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルおよび場合により（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］、
−  （Ｃ１〜１３）ヘテロシクリル［ヘテロ原子としての環中の窒素は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている］
によって場合により置換されている、
アルキル、特に（Ｃ１〜４）アルキル、
シクロアルキル、特に（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであって、
−  アミノ（Ｃ１〜４）アルキル［アミノ基は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている］、
−  ヒドロキシ、
−  アミノ［アミノ基は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルおよび場合により（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］、
−  アミノおよびヒドロキシ［アミノ基は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルおよび場合により（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］、
−  （Ｃ１〜４）アルキルアミノ［アルキルは、１つまたは複数のハロゲンによって場合によりさらに置換されている］
によって場合により置換されている、
シクロアルキル、特に（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子、特に窒素を含む脂肪族ヘテロシクリル、特に（Ｃ２〜１３）ヘテロシクリルであって、
ここで、窒素ヘテロ原子が、
−  （Ｃ１〜４）アルキル、
−  アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル
によって場合によりさらに置換されている、
脂肪族ヘテロシクリル、特に（Ｃ２〜１３）ヘテロシクリル、
アリール、特に（Ｃ６〜１４）アリール、特にフェニルであって、
−  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル）、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜４）アルキル）［アミノ（Ｃ１〜４）アルキル中のアミノ基は、場合によりさらに置換され、特に、
−  （Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ６〜１４）アリール（Ｃ１〜４）アルキルによって置換されていてもよく、アリールは、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］、
−  アミノカルボニル［窒素は、
−  アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル）もしくはジアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、
−  （Ｃ１〜１２）アルキル｛アルキルは、
−  アミノ
によって場合により置換されており、アミノは、場合によりアシル化されており、特に、アミノは、ホルミル、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、１から３個のヘテロ原子、特にＮおよび４から８、特に５から６環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）を含む飽和または不飽和ヘテロシクリル、（Ｃ６〜１４）アリール、特にフェニルによって場合により置換されており、ここで、アリールは、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合により置換されている｝
によって場合により置換されているか、
または
−  アミノカルボニル基の窒素は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくはＮを含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含む（Ｃ３〜８）ヘテロシクリルの一部であり、ここで、ヘテロ環は、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］、
−  （Ｃ１〜６）アルキル［（Ｃ１〜６）アルキル基は、アミノカルボニルによって場合により置換されており、ここで、アミノカルボニル基の窒素は、アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル、ジアミノ−（Ｃ１〜１２）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル）によって場合によりさらに置換されているか、
またはアミノカルボニル基の窒素は、
アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによってアシル化されており、特に、アシル基は、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニルを含み、ここで、アルキルは、アミノ、フェニル、特にアミノ（Ｃ１〜４）アルキルフェニル、ヒドロキシフェニルを特に含むフェニルによって場合によりさらに置換されている］
によって場合により置換されている、アリール、特に（Ｃ６〜１４）アリール、特にフェニル、
１から４個のヘテロ原子、特にＮを含む芳香族ヘテロシクリル、特に（Ｃ１〜１３）ヘテロシクリルであって、
芳香族ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜６）アルキル、アミノまたはヒドロキシによって場合により置換されており、アルキル基は、ハロゲンまたはアミノによって場合によりさらに置換されているか、あるいは芳香族ヘテロシクリルは、アミノカルボニルによって場合により置換されており、アミノ基は、アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル）またはジアミノ（Ｃ１〜６）アルキルによって場合によりさらに置換されている、芳香族ヘテロシクリル
である。
【００２１】
本発明のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ２は、アミド−フェニル、アミド（Ｃ１〜４）アルキル−フェニルであり、アミド基の窒素は、非置換であるか、またはアミノ（Ｃ１〜８）アルキルによって置換されており、ここで、アルキルは場合によりさらに置換されている。
【００２２】
本発明のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ２は、アミノ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アミノ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルまたはアミノ（Ｃ１〜４）アルキル（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルであり、ここで、アミノ基は、非置換であるか、または、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルもしくはアミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜４）アルキルによって置換されている。
【００２３】
本発明のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子、特に窒素、を含む（Ｃ２〜１１）ヘテロシクリル、特に脂肪族ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子としての環中の窒素は、非置換であるか、または（Ｃ１〜６）アルキルまたはアミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ２は、アミノエチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、ヒドロキシフェニル−（アミノ）エチル−アミドメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル−（アミノ）エチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドフェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミド−フェニル、アミノメチル−フェニル、アミノアセチル−アミノメチル−フェニル、ビス（アミノメチル）フェニル、ビスアミノプロピル−アミドメチル−フェニル、（２−アミノ）−アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミノメチル−フェニル、アリル−アミノメチル−フェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミノメチル−フェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ビス（ヒドロキシメチル）−フェニル、（テトラフルオロ−ヒドロキシメチル）−フェニル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ピペラジノカルボニル−フェニル、アミノメチル−ピペリジン−カルボニル−フェニル、ピペリジン−イルメチル−アミド−フェニル、ピリジン−イルメチル−アミド−フェニル、アセチル−アミノプロピル−アミド−フェニル、ホルミル−アミノプロピル−アミド−フェニル、アミド−フェニル、アミノヘキシル−アミドフェニル、アミノエチル−アミドフェニル、（５−アミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリジニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、プリニル、アミノフェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、シクロプロピル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドピリジニル、ヒドロキシプロピル−アミドフェニル、アミノ−プリニル、ジフルオロエチルアミノ−シクロヘキシル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、アゼパニル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、アミノメチルシクロヘキシル、アミノプロピルフェニル、フェニル、Ｎ−アミノメチルカルボニル−ピペリジニル、Ｎ−アミノエチルカルボニル−ピペリジニル、Ｎ−アミノメチルカルボニル−ピペリジニルメチル、アミノメチルアミドメチルシクロヘキシル、アミノメチル−ピリジニル、アミノメチルアミドシクロヘキシルから選択される。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、式
【００２６】
【化９】
0006715772.tif 000010
のものである、本発明による化合物
［式中、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、ｎは、１から１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノデシル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミドペンチル、グアニジノブチル、グアニジノヘキシル、カルバムイミドイル、アミノメチルシクロヘキシルメチル（aminomethylcylcohexylmethyl）、アミノプロポキシプロピル、アミノシクロヘキシル、ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシプロピル、アミノメチルフェニルメチル、グアニジノメチルフェニルメチル、フェニルメチル、モルホリノプロピル、ピペリジニル、ヘキシル、ピリジニルエチル、アリル、アミド−ベンジル、アミノプロピル−アミドベンジル、（２−アミノ）−アミドエチル−ベンジル、（２−アミノ）−ジメチルアミドエチル−ベンジル、２−アミノ−１−アミノメチル−エチル、５−アミノ−５−エトキシカルボニル−ペンチル、アミノメチルフェニルプロピル、アミノメチルフェニル、アミノフェニルメチル（aminophenymethyl）、アミノエトキシフェニルメチル、アミノメチル−フルオロフェニル−メチル、アミノメチル−ジ−フルオロフェニル−メチルであり、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニルまたはアミノメチルフェニルカルボニルである］を提供する。
【００２７】
本発明のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ１は、アミノメチルフェニルプロピル、アミノエチルアミノメチルフェニルエテニル、アミノエチルアミノメチルフェニルエチル、アミノメチルフェニルエチル、アミノメチルフェニルエチル、ピリジニルエテニル、アミノエチルアミノ−フルオロフェニル−エテニルである。
【００２８】
１つの特定の態様において、本発明は、式
【００２９】
【化１０】
0006715772.tif 000011
のものである、本発明の化合物
［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、以下の実施例１から１６０において定められている通りである］を提供する。
【００３０】
本明細書において特に別段の定義がなければ、
本明細書において定義されている任意の基（置換基）は、１から２２個、例えば、１から１６個等の１から１８個の炭素原子を含んでよく、例えば、
−  アルキルは、例えば、（Ｃ１〜１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜４）アルキル等の（Ｃ１〜１６）アルキルを含み、
−  アルケニルは、例えば、（Ｃ２〜１２）アルケニル、例えば（Ｃ２〜６）アルケニル等の（Ｃ２〜１６）アルケニルを含み、
−  シクロアルキルは、例えば、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、例えば（Ｃ５〜６）シクロアルキル等の（Ｃ３〜１２）シクロアルキルを含み、
−  アルコキシは、例えば、（Ｃ１〜１２）アルコキシ、例えば（Ｃ１〜４）アルコキシ等の（Ｃ１〜１６）アルコキシを含み、
−  アリールは、フェニル等の（Ｃ６〜１４）アリール、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニルを含み、
−  アルキルアリールは、例えば、（Ｃ１〜１２）アルキルフェニル等の（Ｃ１〜１６）アルキル（Ｃ６〜１４）アリールを含み、
−  アリールアルキルは、例えば、フェニル（Ｃ１〜１２）アルキル等の（Ｃ６〜１４）アリール（Ｃ１〜１６）アルキルを含み、
ヘテロシクリルは、
−  脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、
−  ４から８等の１から１３環員を有するヘテロシクリル、
−  Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、
−  別の環（系）で場合により環付加されている（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）、例えばアリールで環付加されている、例えば、またはヘテロ環式環（系）で環付加されている、ヘテロシクリル
を含み、
−  ハロゲンは、Ｆ等のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含み、
−  アミンは、非置換アミン、および、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリルによって置換されているアミンを含む。
【００３１】
本明細書において定義されている任意の基は、非置換であっても、または、例えば１または複数回置換されていてもよい。
【００３２】
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、非置換、または、例えば、有機化学において慣習的である基によって置換されている、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを含む。置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオウレイド、アミノ、ハロゲンを含む。
【００３３】
本発明の化合物は、任意の形態の、例えば、遊離形態の、塩の形態の、溶媒和物の形態の、および、塩かつ溶媒和物の形態の化合物を含む。
【００３４】
別の態様によれば、本発明は、塩、例えば、および／または溶媒和物の形態の、本発明の化合物を提供する。
【００３５】
塩は、好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば、調製／単離／精製を目的として、薬学的に許容されない塩が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、本発明の化合物と、酸、例えば、フマル酸、酒石酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、馬尿酸、Ｄ−グルコン酸、Ｌ−乳酸、安息香酸、水素マレイン酸、水素硫酸、水素リン酸、水素酒石酸、水素フマル酸、水素リンゴ酸、水素コハク酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、マレイン酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、酢酸、コハク酸、サリチル酸、アゼライン酸、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、重塩素酸（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、好ましくは塩酸との塩を含む。
【００３７】
薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１において記述されている。
【００３８】
遊離形態の本発明の化合物は、塩の形態の対応する化合物に変換することができ、逆もまた同様である。遊離形態のまたは塩の形態のおよび／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形態のまたは非溶媒和形態の塩の形態の対応する化合物に変換することができ、逆もまた同様である。
【００３９】
本発明の化合物は、異性体およびそれらの混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体の形態で存在してよい。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含有してよく、故に、エナチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒｓ）またはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物の形態で存在してよい。任意の不斉炭素原子が、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在してよい。
【００４０】
ムチリン−三環（ｔｒｉｃｙｃｌｕｓ）の不斉炭素原子に結合している置換基の配置は、好ましくは、天然プロイロムチリン環におけるメチル基の立体化学と比較して反転した立体化学で存在する、ムチリン環のＣ−１２位におけるメチル置換基を除き、天然プロイロムチリンと同じである。
【００４１】
異性体混合物を、適宜、例えば、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、分離して、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、任意の異性形態の、および任意の異性体混合物中の、本発明の化合物を含む。本発明は、互変異性体が存在できる場合、本発明の化合物の互変異性体も含む。
【００４２】
本明細書において記述されている任意の化合物、例えば、本発明の化合物および中間体は、適宜、例えば、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、例えば、または本明細書で特定されている通りに、調製することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、例えば、下記の反応スキーム１に従って調製することができる：
【００４４】
【化１１】
0006715772.tif 000012
［式中、ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基である］。
【００４５】
別の態様において、本発明は、本発明の、例えば式Ｉの化合物の生成のための方法であって、
ａ）１４位における側鎖のヒドロキシ基が活性化されている、例えばトシレートとして活性化されている、プロイロムチリンを提供するステップと、
ｂ）ステップａ）において得られたムチリンにおけるムチリン環の１２位で結合しているメチル基をエピマー化して、前記メチル基の、例えばビニル基の、同じ位置における逆の立体化学を得るステップと、
ｃ）ビニル基からアルデヒドを得るために、ステップｂ）のエピマー化したムチリンをオゾン分解に供するステップと、
ｄ）例えば、反応性基が保護されている場合、所望の側鎖を得るために、ステップｃ）において得られたアルデヒドをさらなる反応に供するステップと、
ｅ）活性化されたヒドロキシ基を、所望の側鎖によって置きかえるために、１４位における側鎖の活性化されたヒドロキシ基を、場合により保護および／または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
ｆ）１４位においておよび１２位において結合している側鎖中に、場合により存在する保護基を除去するステップと、
ｇ）反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと
を含む方法を提供する。
【００４６】
ステップａ）による活性化されたプロイロムチリン、例えばプロイロムチリントシレートは、公知であるか、または、簡単に提供することができ、プロイロムチリントシレートの調製は、本発明の実施例１においても記述されている。
【００４７】
ステップｂ）によるエピマー化は、例えば、ステップａ）の保護されたプロイロムチリンを、ジエチル亜鉛と有機溶媒中で反応させること、および所望生成物を単離することによって、行うことができる。
【００４８】
ステップｃ）による二重結合のオゾン分解は、公知の手順であり、当業者によって簡単に行うことができる。
【００４９】
ステップｄ）による、１２位における所望の側鎖を得るためにアルデヒドを反応させるための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００５０】
ステップｅ）についての多数の手順は、先行技術から公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００５１】
ステップｆ）による、保護基を（例えば選択的に）除去するための多数の方法も、公知である。
【００５２】
代替として、本発明の化合物は、例えば、下記の反応スキーム２〜４に従って調製することができる：
【００５３】
【化１２】
0006715772.tif 000013
［式中、ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基である］。
【００５４】
別の態様において、本発明は、本発明の、例えば式Ｉの化合物の生成のための方法であって、
ａ）エピマー化したムチリン（反応スキーム１）を酸性条件に供して、水素化物シフトされた４−ｅｐｉ−３−メトキシ−プロイロムチリン誘導体をもたらすステップと、
ｂ）ステップｃ）において得られた生成物のビニル基を、ヒドロホウ素化を介してヒドロキシル化するステップと、
ｃ）活性化されたヒドロキシ基を所望の側鎖によって置きかえるために、１４位における側鎖の活性化されたヒドロキシ基を、場合により保護および／または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
ｄ）デス・マーチン条件を使用して、１２位における側鎖の第一級ヒドロキシル基を、対応するアルデヒドに酸化させるステップと、
ｅ）例えば、反応性基が保護されている場合、所望の側鎖を得るために、ステップｆ）において得られたアルデヒドを、さらなる反応に供するステップと、
ｆ）同時レトロ−水素化物シフトと一緒に、１４位においておよび１２位において結合している側鎖中に、場合により存在する保護基を除去するステップと、
ｇ）反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと
を含む方法を提供する。
【００５５】
ステップａ）による水素化物シフトは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６、１８０７（１９８０）において開示されている通り、公知の手段であり、当業者によって簡単に行うことができる。
【００５６】
ステップｂ）による、所望のアルコールを得るためにオレフィンをヒドロキシル化するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００５７】
ステップｃ）についての多数の手順は、先行技術から公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００５８】
ステップｄ）による、アルデヒドを得るためにアルコールを酸化させるための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００５９】
ステップｅ）による、１２位における所望の側鎖を得るために、アルデヒドを反応させるための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００６０】
ステップｆ）による、保護基を（例えば選択的に）除去するための多数の方法も、公知である。ステップｆ）による、同時レトロ−水素化物シフトは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６、１８０７（１９８０）において開示されている通り、公知の手段であり、当業者によって簡単に行うことができる。
【００６１】
代替として、反応シーケンスの順序［ａ→ｂ→ｃ→ｄ→ｅ→ｆ］は、例えば［ａ→ｂ→ｄ→ｅ→ｃ→ｆ］に変更することができる。
【００６２】
【化１３】
0006715772.tif 000014
［式中、ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基である］。
【００６３】
別の態様において、本発明は、本発明の、例えば式Ｉの化合物の生成のための方法であって、
ａ）活性化されたヒドロキシ基を、所望の側鎖によって置きかえるために、１４位における側鎖の活性化されたヒドロキシ基（反応スキーム１）を、場合により保護および／または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた生成物を、Ｃ−Ｃ結合形成条件、例えばヘック型条件に供し、それにより、Ｃ−１２における側鎖を伸長させるステップと、
ｃ）ステップｂ）において得られた生成物の１２位における側鎖の二重結合を、場合により水素化するステップと、
ｄ）１４位においておよび１２位において結合している側鎖中に、場合により存在する保護基を除去するステップと、
ｅ）反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと、
を含む方法を提供する。
【００６４】
ステップａ）についての多数の手順は、先行技術から公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００６５】
ステップｂ）による、１２位における所望の側鎖を得るためにオレフィンを反応させるための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００６６】
ステップｃ）による、１２位における所望の側鎖を得るためにオレフィンを水素化するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００６７】
ステップｄ）による、保護基を（例えば選択的に）除去するための多数の方法も、公知である。
【００６８】
【化１４】
0006715772.tif 000015
［式中、ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基である］。
【００６９】
別の態様において、本発明は、本発明の、例えば式Ｉの化合物の生成のための方法であって、
ａ）エピマー化したＨ−シフトムチリン（反応スキーム２）の１４位における側鎖を加水分解して、水素化物シフトされたムチリン誘導体をもたらすステップと、
ｂ）ステップａ）において得られたムチリン誘導体のＯＨ基をシリルエーテルとして保護するステップと、
ｃ）ステップｂ）において得られた生成物のビニル基を、ヒドロホウ素化を介してヒドロキシル化するステップと、
ｄ）デス・マーチン条件を使用して、１２位における側鎖の第一級ヒドロキシル基を、対応するアルデヒドに酸化させるステップと、
ｅ）例えば、反応性基が保護されているまたはアジドとしてマスクされている場合、所望の側鎖を得るために、ステップｄ）において得られたアルデヒドを、さらなる反応に供するステップと、
ｆ）ステップｅ）において得られた生成物の１２位における側鎖のアジド官能基を還元するステップと、
ｇ）ステップｆ）において得られた生成物の１２位における側鎖の二重結合を、場合により水素化するステップと、
ｈ）ステップｅまたはｆ）において得られた生成物の１２位における側鎖の第一級アミンを保護するステップと、
ｉ）ステップｈ）において得られた生成物の１４位におけるＯＨ基を脱保護するステップと、
ｊ）ステップｉ）において得られた生成物の１４位におけるＯＨ基を置換して、１４位における側鎖のヒドロキシ基が活性化されている、例えばブロミドとして活性化されている、プロイロムチリンを提供するステップと、
ｋ）活性化されたヒドロキシ基を所望の側鎖によって置きかえるために、ステップｊ）において得られた生成物の１４位における側鎖のブロミド基を、場合により保護および／または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
ｌ）同時レトロ−水素化物シフトと一緒に、１４位において結合している側鎖中に場合により存在する保護基および１２位における保護基を除去するステップと、
ｇ）反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと
を含む方法を提供する。
【００７０】
ステップａ）によるプロイロムチリン誘導体の１４位における側鎖の加水分解は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６、１８０７（１９８０）において開示されている通り、公知の手段であり、当業者によって簡単に行うことができる。
【００７１】
ステップｂ）による、所望のシリルエーテルを得るためにＯＨ基を保護するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７２】
ステップｃ）による、所望のアルコールを得るためにオレフィンをヒドロキシル化するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７３】
ステップｄ）による、アルデヒドを得るためにアルコールを酸化させるための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７４】
ステップｅ）による、１２位における所望の側鎖を得るために、アルデヒドを反応させるための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７５】
ステップｆ）による、アジド官能基を還元するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７６】
ステップｇ）による、１２位における所望の側鎖を得るためにオレフィンを水素化するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７７】
ステップｈ）による、１２位における側鎖の保護されたアミノ官能基を得るために、アミンを保護するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７８】
ステップｉ）による、シリルエーテルを（例えば選択的に）除去するための多数の方法は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００７９】
ステップｊ）による、活性化されたアセトキシ誘導体を得るためにＯＨ基を置換するための多数の手順は、公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００８０】
ステップｋ）についての多数の手順は、先行技術から公知であるか、または本明細書において記述されている。
【００８１】
ステップｌ）による、保護基を（例えば選択的に）除去するための多数の方法も、公知である。同時レトロ−水素化物シフトについては、反応スキーム２において記述されている。
【００８２】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、式Ｉの別の化合物に変換することができ、例えば、または遊離形態で得られた式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の塩に変換することができ、逆もまた同様である。
【００８３】
本発明の化合物の生成における中間体（出発物質）は、公知であるか、または、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、または本明細書で特定されている通りに、調製することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、薬理活性を呈し、したがって、医薬品として有用である。
【００８５】
例えば、本発明の化合物は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば、大腸菌、サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびエンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、ならびにインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚｅａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、アシネトバクター・ルオフィィ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉｉ）およびアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌に対して、ならびに、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、およびレンサ球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）等のグラム陽性細菌に対して、抗微生物、例えば抗菌活性を示す。化合物は、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、例えば、クロストリジウム・デフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、例えばユーバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｎｔｕｍ）等、およびペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）、フィネゴルディア・マグナ（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎａ）、アナエロコッカス・プレボッティ（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ）、ペプトニフィラス・アサッカロリチカス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ａｓｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）等のグラム陽性偏性嫌気性菌、ならびに、フソバクテリウム門（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば、ワンサン紡錘菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ）、フソバクテリウム・ネクロホラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、フソバクテリウム・モルティフェラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ）およびフソバクテリウム・ハリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉｕｍ）、プレボテーラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、例えば、プレボテラ・ブッカエ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ）およびプレボテラ・オリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒｉｓ）、ならびにポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、例えば、モルフィロモナス・ギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、モルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）等のグラム陰性偏性嫌気性生物に��しても活性を示す。
【００８６】
好気性細菌に対するインビトロ活性は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、旧ＮＣＣＬＳ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ９  第３２巻、第２号：「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第９版（２０１２）」による微量液体希釈試験によって決定し、嫌気性細菌に対する試験は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、旧ＮＣＣＬＳ）、Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ８、第３２巻、第５号：「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第８版（２０１２）」による寒天希釈試験によって実施した。性能標準および解釈基準は、ＣＬＳＩ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ、Ｍ１００−Ｓ２３：「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｙ−Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ」（２０１３）に準拠した。インビボ活性は、敗血症マウスモデルによって、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対して試験した。
【００８７】
したがって、本発明の化合物は、微生物によって、例えば細菌によって媒介される疾患の治療および予防に好適であり、例えば、本発明の化合物の潜在的な適応は、急性細菌性皮膚感染および皮膚組織感染症（Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection；ＡＢＳＳＳＩ）；市中肺炎（community-acquired pneumonia；ＣＡＢＰ）、院内細菌性肺炎（ＨＡＢＰ）および人工呼吸器関連細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）等の呼吸器感染症（ＲＴＩ）；尿路感染症（ＵＴＩ）、複雑性腹腔内感染症（complicated Intra-Abdominal InfectionｃＩＡＩ）、ならびに、淋病、またはクラミジア、マイコプラズマもしくは嫌気生物によって引き起こされる性感染症（ＳＴＩ）等のＳＴＩ、骨および関節の感染症、目および血流の感染症を含み得る他の感染症である。同じく治療され得る疾患は、例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）等のヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）によって媒介される疾患、および結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって媒介される疾患を含む。同じく治療され得る疾患は、概して、炎症性疾患を含み、ここで、微生物は、例えば座瘡を含む前記炎症を媒介している。
【００８８】
別の態様において、本発明は、医薬品として、好ましくは、抗生物質、例えば抗嫌気性菌薬等の抗菌薬として使用するための化合物を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、座瘡治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、細菌等の微生物によって媒介される疾患、例えば、
−  例えば、ブドウ球菌、レンサ球菌、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）から選択される細菌によって媒介される疾患、
−  例えば、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘモフィラス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）から選択される細菌によって媒介される疾患、
−  細菌、例えば、腸内細菌科によって媒介される疾患、
−  ヘリコバクター属によって媒介される疾患、
−  結核菌によって媒介される疾患、
−  例えば、マイコプラズマ、クラミジアおよび偏性嫌気性菌によって媒介される疾患
の治療用、ならびに座瘡の治療用医薬の調製において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００９１】
さらなる態様において、本発明は、微生物によって媒介される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要としている対象に、有効量の、例えば医薬組成物の形態の、本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、座瘡の治療方法であって、そのような治療を必要としている対象に、有効量の、例えば医薬組成物の形態の、本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９３】
治療は、治療および予防を含む。
【００９４】
抗微生物および座瘡治療のために、適切な投薬量は、当然ながら、例えば、用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与モード、ならびに治療されている状態の性質および重症度に応じて変動することになる。しかしながら、概して、大型哺乳動物、例えばヒトにおける満足な結果のためには、指示される日用量は、例えば、１日最大４回の分割用量で、本発明の化合物が好都合に投与される約０．５ｍｇから３ｇの範囲内である。投与は、化合物が静脈内に与えられるならば、持続注入も含んでよい。
【００９５】
本発明の化合物は、任意の従来の経路によって、例えば、経鼻、口腔、経直腸、経口投与を含め、腸内に；例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与を含め、非経口的に；または、例えば、皮膚上、鼻腔内、気管内投与を含め、局所的に、例えば、コーティングされたもしくはコーティングされていない錠剤、カプセル剤、注射溶液もしくは懸濁液の形態で、例えば、アンプル、バイアルの形態で、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、吸入器粉末、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック、ドロップ剤、スプレー剤の形態で、または、坐剤の形態で、例えば、エリスロマイシン、例えばクラリスロマイシンまたはアジスロマイシン等のマクロライドと類似の方式で、投与されてよい。
【００９６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩の形態で、または遊離形態で、場合により溶媒和物の形態で投与されてよい。塩の形態の本発明の化合物は、遊離形態の、場合により溶媒和物の形態の化合物と同程度の活性を呈する。
【００９７】
本発明の化合物を、単独で、または１つもしくは複数の他の薬学的活性剤と組み合わせて、本発明による薬学的治療に使用してよい。そのような他の薬学的活性剤は、例えば、他の抗生物質および抗炎症剤を含み、本発明の化合物が座瘡の治療において使用されるならば、他の薬学的活性剤は、座瘡に対して活性である作用物質をさらに含む。
【００９８】
組合せは、２つ以上の薬学的活性剤が同じ製剤中にある固定組合せ；別個の製剤中の２つ以上の薬学的活性剤が同じパッケージ内で、例えば共投与の指示とともに販売されているキット；ならびに、薬学的活性剤が別個にパッケージされているが、同時または順次投与の指示が与えられている自由組合せを含む。
【００９９】
別の態様において、本発明は、遊離形態のまたは薬学的に許容される塩の形態のおよび／または溶媒和物の形態の本発明の化合物を、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、流れ調節剤、流れ増強剤、流動促進剤、滑沢剤、砂糖および甘味料、芳香剤、矯味剤、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含む少なくとも１つの医薬賦形剤、例えば、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、別の薬学的活性剤をさらに含む、本発明による医薬組成物を提供する。
【０１０１】
そのような医薬組成物は、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、例えば、混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスによって、製造することができる。単位剤形は、例えば、１０ｍｇから約１５００ｍｇ等の、約０．５ｍｇから約２０００ｍｇを含有してよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、加えて、獣医科用剤、例えば獣医科用活性化合物として、例えば、家禽、ブタおよびウシ等の動物における、微生物性、例えば細菌性疾患の予防および治療において、例えば、ならびに人工授精用の体液を希釈するためおよび卵浸漬技術のために、好適である。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、獣医科用剤として使用するための、本発明の化合物を提供する。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は、獣医科用剤として有用な獣医科用組成物の調製のための、本発明の化合物を提供する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、微生物性、例えば細菌性疾患の予防および治療のための獣医科用方法であって、そのような治療を必要としている対象に、有効量の、例えば獣医科用組成物の形態の、本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明によれば、天然にあるプロイロムチリンのＣ−１２位におけるメチル基の立体化学と比較した、ムチリン環のＣ−１２位におけるメチル基の立体化学の反転、および少なくとも１個の窒素原子を含むＣ−１２位における置換基の導入は、腸内細菌科、例えば大腸菌に対する活性を驚くほどかつ著しく増大させることが分かった。
【０１０７】
下記の実施例１から１６０の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性細菌、すなわち黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ４９９５１および大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２に対して驚くべき活性を呈する。とりわけ、グラム陰性細菌、特に大腸菌に対する改良された活性が、一態様において、天然にあるプロイロムチリンのＣ−１２位におけるメチル基の立体化学と比較した、ムチリン環のＣ−１２のメチル基位における立体化学の反転の反転と、別の態様において、少なくとも１個の窒素原子を含む第二のＣ−１２置換基と関係していることは、非常に驚くべきことである。その上、黄色ブドウ球菌に対する活性は、保持されていることが確認された。例示されているすべての化合物は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣＣ４９９５１に対して２μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣおよび大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２に対して１６μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを呈する。
【０１０８】
またさらなる態様において、本発明は、次のものを提供する。
【０１０９】
Ａ）
１４−Ｏ−［（（アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒｏａｒｙｌ）−もしくはアリール）−スルファニル）−アセチル］−１２−ｅｐｉ−ムチリン、または１４−Ｏ−［（（アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒｏａｒｙｌ）−もしくはアリール）−オキシ）−アセチル］−１２−ｅｐｉ−ムチリンから選択される化合物であって、ここで、１２−ｅｐｉ−ムチリンは、
−  ムチリン環の１２位における天然にあるビニル基以外の置換基があり、
−  ムチリン環の１２位におけるメチル基が、天然プロイロムチリン環の１２位におけるメチル基と比較して逆の立体化学を有し、
−  ムチリン環の他すべての置換基が、天然プロイロムチリン環の対応する置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有する
ことを特徴とし、グラム陰性細菌、特に大腸菌によって媒介される疾患の治療において使用するための、化合物。
【０１１０】
Ｂ）
１４−Ｏ−［（（アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒｏａｒｙｌ）−もしくはアリール）−スルファニル）−アセチル］−１２−ｅｐｉ−ムチリン、または１４−Ｏ−［（（アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒｏａｒｙｌ）−もしくはアリール）−オキシ）−アセチル］−１２−ｅｐｉ−ムチリン、ここで、１２−ｅｐｉ−ムチリンは、
−  ムチリン環の１２位における天然にあるビニル基以外の置換基があり、
−  ムチリン環の１２位におけるメチル基が、天然プロイロムチリン環の１２位におけるメチル基と比較して逆の立体化学を有し、
−  ムチリン環の他すべての置換基が、天然プロイロムチリン環の対応する置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有する
ことを特徴とし、但し、化合物：
【０１１１】
【化１５】
0006715772.tif 000016
および
【０１１２】
【化１６】
0006715772.tif 000017
［式中、ＲＳＣＨは、−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ２またはＮＨ３＋Ｃｌ−である］は除外され、これらの化合物は、本明細書において、「優先化合物」とも呼ばれている。
【０１１３】
Ｃ）
１２位においてムチリン環に結合している側鎖中に、窒素原子が存在する、Ｂ）で定義された優先化合物。
【０１１４】
Ｄ）
式：
【０１１５】
【化１７】
0006715772.tif 000018
の優先化合物
［式中、ムチリン環の１２位におけるメチル基は、天然プロイロムチリン環の１２位におけるメチル基と比較して逆の立体化学を有し、
ムチリン環の他すべての置換基は、天然プロイロムチリン環の対応する置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
Ｒ１ＰＲＩＯは、１から１６個、特に１から１２個の炭素原子を含み、場合により、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択される１個または複数のヘテロ原子、特にＮを含んでいてもよく、天然のビニル基以外の炭化水素基であり、
ＸＰＲＩＯは、硫黄または酸素、好ましくは硫黄であり、
Ｒ２ＰＲＩＯは、１から２２個の炭素原子を含み、場合により、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子、特にＮまたはＯを場合により含む炭化水素基である］、
但し、式ＳＣＨ１およびＳＣＨ２の化合物［式中、ＲＳＣＨは、上記で定義した通りである］は除外される。
【０１１６】
Ｅ）
ＸＰＲＩＯが、Ｄ）で定義された通りであり、Ｒ１ＰＲＩＯが、式
【０１１７】
【化１８】
0006715772.tif 000019
の基であり、
ｎが、１から１２であり、Ｒ２ＰＲＩＯが、（Ｃ１〜１６）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ６〜１２）アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択されるヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含む、３から１２環員を含むヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アリールまたはシクロアルキル、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を含んでおり、
Ｒ３ＰＲＩＯおよびＲ４ＰＲＩＯは、互いに独立して、
−  水素、
−  １から１２個の炭素原子を含む炭化水素基によって場合により置換されている、（Ｃ１〜１６）アルキルまたは（Ｃ２〜１６）アルケニル［炭化水素基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を場合により含む］、
−  カルバムイミドイル、カルバモイル、チオカルバモイル、
−  （Ｃ３〜８）シクロアルキル、
−  Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を場合により含む（Ｃ６〜１２）アリール、
−  ３から８環員、およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリル
であり、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を場合により含む、
Ｄ）で定義された式ＩＰＲＩＯの優先化合物。
【０１１８】
Ｆ）
ＸＰＲＩＯおよびＲ２ＰＲＩＯが、上記で定義した通りであり、Ｒ１ＰＲＩＯが、鎖内または末端位置のいずれかに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜１６）アルキルまたは（Ｃ１〜１６）アルケニルであり、このアルキルまたはアルケニルは、
−  （Ｃ３〜８）シクロアルキル、
−  ３から８環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリル、
−  Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい（Ｃ６〜１２）アリール
によって場合により置換されており、
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を場合により含む、
Ｄ）で定義された式ＩＰＲＩＯの優先化合物。
【０１１９】
Ｇ）
ＸＰＲＩＯおよびＲ１ＰＲＩＯが、上記で定義した通りであり、
Ｒ２ＰＲＩＯが、
アルキルであって、ヒドロキシ、アミノによって場合により置換されている、（Ｃ１〜４）アルキル等のアルキル；
シクロアルキルであって、アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルキルによって場合により置換されている、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル等のシクロアルキル；
（Ｃ５〜１２）アリール、例えばフェニル等のアリールであって、
−  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル）、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜４）アルキル）［例えば、ここで、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル中のアミノ基は、例えば、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ５〜１２）アリール（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されており、アリールは、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］、
−  アミノカルボニル［窒素は、
アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル）、
（Ｃ１〜６）アルキル｛アルキルは、
アミノ（場合によりアシル化、例えば、ホルミル、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニルによって置換されている）、
１から３ヘテロ原子、例えばＮ、および５から６等の４から８環員を含む飽和または不飽和ヘテロシクリル、
（Ｃ５〜１２）アリール、例えばフェニル（アリールは、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合により置換されている）
によって場合により置換されている｝
によって場合により置換されているか、または
アミノカルボニル基の窒素は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子、好ましくはＮを含有する、例えば飽和もしくは不飽和の（Ｃ３〜８）ヘテロシクリルの一部であり、ここで、ヘテロ環は、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルによって場合によりさらに置換されている］；
−  （Ｃ１〜６）アルキル［（Ｃ１〜６）アルキル基は、アミノカルボニルによって場合により置換されており、ここで、アミノカルボニル基の窒素は、アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル、ビス−（アミノ（Ｃ１〜１２）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ビス−（ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル）によって場合によりさらに置換されている］
−  アシル化されたアミノ（Ｃ１〜４）アルキル［例えば、アシル基は、（Ｃ１〜４）アルキルカルボニルを含み、ここで、アルキルは、例えばアミノ（Ｃ１〜４）アルキルフェニル、ヒドロキシフェニルを含むアミノ、フェニルによって場合によりさらに置換されている］
によって場合により置換されている、（Ｃ５〜１２）アリール、例えばフェニル等のアリール、
１から４個のヘテロ原子、好ましくはＮを含む飽和および不飽和（Ｃ３〜１２）ヘテロシクリル、例えば、別の環（系）で場合により環付加されている（ａｎｎｅｌｌａｔｅｄ）ヘテロシクリル［ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜６）アルキル、アミノまたはヒドロキシによって場合により置換されており、ここで、アルキル基は、ハロゲンまたはアミノによって場合によりさらに置換されている］である、
Ｄ）で定義されている通りの式Ｉの化合物。
【０１２０】
Ｈ）
ＸＰＲＩＯおよびＲ１ＰＲＩＯが、Ｄ）からＧ）の定義のいずれか１つにおいて定義されている通りであり、
Ｒ２ＰＲＩＯが、アミド（Ｃ０〜４）アルキル−フェニルであり、ここで、アミド基の窒素は、非置換であるか、またはアミノ（Ｃ１〜８）アルキル［アルキルは、場合によりさらに置換されている］によって置換されている、
Ｄ）で定義されている通りの式ＩＰＲＩＯの化合物。
【０１２１】
Ｊ）
ＸＰＲＩＯが、Ｓであり、Ｒ１ＰＲＩＯが、Ｄ）からＨ）の定義のいずれか１つにおいて定義されている通りであり、
Ｒ２ＰＲＩＯが、
アミノエチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、ヒドロキシフェニル−（アミノ）エチル−アミドメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル−（アミノ）エチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドフェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミド−フェニル、アミノメチル−フェニル、アミノアセチル−アミノメチル−フェニル、ビス（アミノメチル）フェニル、ビスアミノプロピル−アミドメチル−フェニル、（２−アミノ）−アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミノメチル−フェニル、アリル−アミノメチル−フェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミノメチル−フェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ビス（ヒドロキシメチル）−フェニル、（テトラフルオロ）（ヒドロキシメチル）−フェニル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ピペラジンカルボニル−フェニル、アミノメチル−ピペリジン−カルボニル−フェニル、ピペリジン−イルメチル−アミド−フェニル、ピリジン−イルメチル−アミド−フェニル、アセチル−アミノプロピル−アミド−フェニル、ホルミル−アミノプロピル−アミド−フェニル、アミド−フェニル、アミノヘキシル−アミドフェニル、アミノエチル−アミドフェニル、（５−アミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリジニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、プリニル、アミノフェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、シクロプロピル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドピリジニル、ヒドロキシプロピル−アミドフェニル、アミノ−プリニル、ジフルオロエチルアミノ−シクロヘキシル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、アゼパニル
である、Ｄ）で定義されている通りの式ＸＰＲＩＯの化合物。
【０１２２】
Ｋ）
式
【０１２３】
【化１９】
0006715772.tif 000020
の優先化合物
［式中、ｎおよびＲ２ＰＲＩＯは、Ｄ）からＪ）の定義のいずれか１つにおいて定義されている通りであり、
Ｒ３ＰＲＩＯは、Ｈ、またはアミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノデシル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミドペンチル、グアニジノブチル、グアニジノヘキシル、カルバムイミドイル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、アミノプロポキシプロピル、アミノシクロヘキシル、ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシプロピル、アミノメチルフェニルメチル、グアニジノメチルフェニルメチル、フェニルメチル、モルホリノプロピル、ピペリジニル、ヘキシル、ピリジニルエチル、アリル、アミド−ベンジル、アミノプロピル−アミドベンジル、（２−アミノ）−アミドエチル−ベンジル、（２−アミノ）−ジメチルアミドエチル−ベンジル、２−アミノ−１−アミノメチル−エチル、５−アミノ−５−エトキシカルボニル−ペンチルであり、
Ｒ４ＰＲＩＯは、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルカルボニルである］。
【０１２４】
Ｌ）
式
【０１２５】
【化２０】
0006715772.tif 000021
のものである、Ｄ）の定義による化合物
［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、実施例１から４２、４９から７３、８５から９７、１０４および１０６から１３２において定められている通りである］。
【０１２６】
Ｍ）
−  塩および／または溶媒和物の形態の、
−  医薬原薬として使用するための、
−  少なくとも１つの医薬賦形剤を追加で含み、別の薬学的活性剤を場合によりさらに含む医薬組成物における、
−  微生物によって媒介される疾患の治療方法における、
Ａ）からＬ）のいずれか１つで定義されている通りの優先化合物。
【０１２７】
慣用名ムチリンは、ＩＵＰＡＣ系統名（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０１，８］テトラデカン−９−オンを指す。
【０１２８】
【化２１】
0006715772.tif 000022
【０１２９】
下記の例において、プロイロムチリン誘導体は、Ｈ．Ｂｅｒｎｅｒ（Ｂｅｒｎｅｒ，Ｈ．、Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８０、３６、１８０７〜１８１１）によって記述されているムチリンナンバリングシステムと類似したかたちで番号付けされている：
【０１３０】
【化２２】
0006715772.tif 000023
【０１３１】
本発明の化合物において、例えば、実施例１から１６０の化合物において、１２位におけるメチル基の立体化学は（および、今度はムチリン環の１２位において結合している第二の基の立体化学も）反転しており（ｅｐｉ−ムチリン誘導体）、加えて、ビニル基が変更され、ビニルの代わりに種々の置換基が導入されている：
【０１３２】
【化２３】
0006715772.tif 000024
【０１３３】
プロイロムチリントシレートは、式：
【０１３４】
【化２４】
0006715772.tif 000025
の化合物である。
【０１３５】
１２−Ｅｐｉ−プロイロムチリンおよび１２−ｅｐｉ−プロイロムチリントシレートは、それぞれ、式：
【０１３６】
【化２５】
0006715772.tif 000026
の化合物である。
【０１３７】
実施例および反応スキームを含む本明細書において、下記の略語を使用する：
【化２６】
0006715772.tif 000027
0006715772.tif 000028
【実施例】
【０１３８】
実施例１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【０１３９】
ステップ１：プロイロムチリントシレート
１４００ｍＬのメチルエチルケトン中の１８．６３ｇのプロイロムチリンおよび９．３９ｇのトルエンスルホニルクロリドの溶液に、３００ｍＬのメチルエチルケトン中の４．９８ｇのトリエチルアミンの溶液を、室温でゆっくり添加する。得られた混合物を、室温で２４時間にわたって撹拌し、形成された沈殿物を濾過除去し、得られた濾液に、２８００ｍＬの水を添加する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3-16); 0.8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18), 1.29 (s, 3H, CH3 - 15); AB系 (υA = 4.75,  υB = 4.62, J = 50Hz, CH2 - 22); 5.00 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11, 18Hz, H - 19), 7.46 (d, 2H, J = 8Hz, 芳香族); 7.79 (d, 2H, J = 8Hz, 芳香族).
【０１４０】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−プロイロムチリントシレート
２０ｇのプロイロムチリントシレートを、１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を加熱して還流させた。２０ｍＬのジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ）を１０分間で慎重に添加し、反応物を７時間にわたって還流を継続した。次いで、ＨＰＬＣは、面積で４６：５３比のプロイロムチリントシレート：１２−ｅｐｉ−プロイロムチリントシレートを示した。バッチをおよそ５０℃に冷却し、２ｍＬの水を添加し、得られた沈殿物を濾過除去し、有機相を蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を、溶離液としてトルエン／アセトン  ８０：１を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.45 (d, 1H, arom, J=8 Hz), 5.9 (dd, 1 H, H-19, JE=18 Hz, JZ=12 HZ), 5.49 (d, 1H, H-14, J=7.8 Hz), 4.92 - 4.85 (m, 2H, H-20), AB (2H, H-22, νA=4.76, νB=4.61, J=16 Hz), 4.25 (d, 1H, 11-OH, J=5.8 Hz), 2.40 (s, 3H, -CH3), 1.31 (s, 3H, H-15), 0.99 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.6 Hz), 0.52 (d, 3H, H-16, J=6.2 Hz).
MS m/e: 550 [M+ + NH4].
【０１４１】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル｝−１２−ホルミルムチリン
【化２７】
0006715772.tif 000029
【０１４２】
１ｇの１２−ｅｐｉ−プロイロムチリントシレートを、２５ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、−７８℃に冷却し（二酸化炭素／アセトン）、得られた混合物を、７０Ｌ／時の流速でのオゾン化に、青色着色が持続するまで（約１０分）供した。冷たいままの混合物に、２．３ｍＬの水中の０．８５ｇのヨウ化カリウム、１．３ｍＬの酢酸および８ｍＬのＭｅＯＨを、内部温度が−５０℃を超えない方式で添加した。添加後、フラスコを冷却浴中に残し、約０℃まで加温させておいた。０℃で、１０ｍＬの２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を、得られた混合物に添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。反応混合物を１００ｍＬの水上に注ぎ、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。得られた、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。蒸発残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 9.59 (s, 1H, -CHO), 7.80 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.47 (d, 1H, arom, J=8 Hz), 5.34 (d, 1H, H-14, J=8.2 Hz), 4.83 (d, 1H, 11-OH, J=6.6 Hz),  AB (2H, H-22, νA=4.76, νB=4.61, J=16 Hz), 3.57 - 3.5 (m, 1H, H-11), 2.41 (s, 3H, -CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 1.07 (s, 3H, H-18), 0.93 (d, 3H, H-17, J=6.6 Hz), 0.50 (d, 3H, H-16, J=6.6 Hz).
MS m/e: 552 [M+ + NH4].
【０１４３】
同じ手順を使用した、１２−デスビニル−１２−ホルミル−１１−オキソプロイロムチリンを得るための１１−オキソプロイロムチリンのオゾン分解は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３７、９１５（１９８１）において開示されている。
【０１４４】
ステップ４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル｝−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
式：
【化２８】
0006715772.tif 000030
【０１４５】
６２０ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル｝−１２−ホルミルムチリンを、ジクロロエタンに溶解し、最小体積のジクロロエタン中に溶解した２０２ｍｇのＮ−ＢＯＣ−ジアミノプロパンを添加し、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られた混合物に、５４１ｍｇのトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られたスラリーを室温でもう１時間にわたって撹拌した。次いで、ＨＰＬＣは、出発物質の非存在を示した。得られた混合物を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた水性相をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。蒸発残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン  １００：１を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.80 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.47 (d, 1H, arom, J=8.2 Hz), 6.87 (bs, 1H, BOC-NH), 5.50 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz),  AB (2H, H-22, νA=4.74, νB=4.62, J=16 Hz), 3.66 (bs, 1H, H-11),  2.41 (s, 3H, -CH3), 1.36 (s, 9H, 3x CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=5.6 Hz), 0.51 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz).
MS m/e: 693 [M+ + H].
【０１４６】
ステップ５：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化２９】
0006715772.tif 000031
【０１４７】
４４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−［２−（４−メルカプト−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピル｝−カルバメートを、２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１５２ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、続いて、８９２ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリンを一度に添加した。得られたスラリーを室温で１時間にわたって撹拌し、６０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせた有機相を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を、クロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８／１に供して、無色結晶を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):  8.03 (t, 1H, CO-NH, J=6 Hz), 7.27 (d. 2H. arom J=8 Hz), 7.17 (d, 1H, arom, J=8.2 Hz), 6.83 - 6.74 (m, 2H, 2x BOC-NH), 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 3.76 (s, 2H, H-22), 3.40 (bs, 1H, H-11), 1.36 (s, 9H, 3x CH3), 1.30 (s, 3H, H-15),  0.80 - 0.76 (m, 6H, H-18, H-17), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
【０１４８】
ステップ６：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化３０】
0006715772.tif 000032
【０１４９】
６５４ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリンを、２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル中の１１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。沈殿物が形成され、吸引で回収し、ジエチルエーテルで５回洗浄し、高真空で終夜乾燥させた。表題化合物が、三塩酸塩の形態で得られた。
NMR: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.29 (d, 2H, arom, J=8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, arom, J=8.4 Hz), 5.44 (d, 1H, H-14, J=6 Hz), 5.36 (d, 11-OH, J=4 Hz), 1.35 (s, 3H, H-15), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz).
ＭＳ  ｍ／ｅ：６４５［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１５０】
ステップ５の調製−中間体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［２−（４−スルファニルフェニル）−アセチル］−アミノ］−プロピル］−カルバメート
【０１５１】
ステップａ：２−（４−アセチルスルファニルフェニル）−酢酸
６０５ｍｇの４−メルカプトフェニル酢酸および１．４４ｇのジイソプロピルエチルアミンを、アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、得られた混合物を氷浴中で冷却し、５３２ｍｇの無水酢酸で処理した。得られた混合物を、冷却しながら１０分間、次いで、室温で４５分間撹拌した。得られた混合物に、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、激しい撹拌を１０分間にわたって維持し、得られた相を分離し、得られた水性相をＤＣＭで１回洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、淡黄色結晶（残留溶媒を含有する）の形態で得られた。
【０１５２】
ステップｂ：Ｓ−［４−［２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−エチル］−フェニル］−エタンチオエート
７７０ｍｇの２−（４−アセチルスルファニルフェニル）−酢酸、６３８ｍｇのＮ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパンおよび５６０ｍｇのＨＯＢｔを、１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、室温で２０分間にわたって撹拌し、氷浴中で冷却し、７５５ｍｇのＤＣＣで処理した。冷却浴を除去し、得られたスラリーを室温で１時間にわたって撹拌し、ジシクロヘキシル尿素から濾過した。得られた濾液を、１０％Ｋ２ＣＯ３、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を１０ｍＬのアセトニトリルで粉砕し、不溶性物質から濾過し、乾固させた。淡黄色軟結晶の形態の表題化合物が得られた。
【０１５３】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［２−（４−スルファニルフェニル）−アセチル］−アミノ］−プロピル］−カルバメート
５６０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＳ−［４−［２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−エチル］−フェニル］−エタンチオエートを、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４ｍＬの水中の４２２ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し、得られた黄色溶液を周囲温度で１時間にわたって撹拌し、続いて、４０ｍＬの水、さらに７ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。水性相をジクロロメタン（２回）で洗浄し、合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、淡黄色結晶の形態で得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１５４】
適切な出発物質を使用したことを除き、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、または、上記の実施例１で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式
【０１５５】
【化３１】
0006715772.tif 000033
の化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１において定められている。
【０１５６】
【表１】
0006715772.tif 000034
0006715772.tif 000035
0006715772.tif 000036
【０１５７】
実施例１４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−アミノメチルムチリン二塩酸塩
【化３２】
0006715772.tif 000037
【０１５８】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチルフェニルスルファニル］｝−アセチル｝−１２−アミノメチルムチリン
１２０ｍｇのＮ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸および６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、撹拌器と一緒になった三つ口丸底フラスコ中、正のアルゴン流下に置いた。１８７ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）の１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチルフェニルスルファニル］｝−アセチル｝−１２−［（アリルアミノ）メチル］ムチリン（ＢＯＣ−脱保護前の実施例１３の化合物）を、５ｍＬのＤＣＭに溶解し、超音波浴中で１５分間にわたって脱気し、次いで、シリンジおよび隔膜を介して反応フラスコに添加した。混合物を、不活性雰囲気下、６時間にわたって撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質が依然として残っていることを示したため、１２０ｍｇのＮ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸および６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、得られた混合物に添加し、反応が完了したと判断されるまで、撹拌を終夜続けた。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３（２回）で洗浄し、合わせた水性相をＤＣＭで洗浄し、得られた、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。橙色残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ５０：１およびＥｔＯＨ）に供した。表題化合物が、橙赤色結晶の形態で得られた。
【０１５９】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−アミノメチルムチリン二塩酸塩
１００ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチルフェニルスルファニル］｝−アセチル｝−１２−アミノメチルムチリンを、０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル中の５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間にわたって撹拌した。沈殿物が形成され、吸引濾過で回収し、ジエチルエーテルで５回洗浄し、ロータリーエバポレーターで１時間乾燥させ、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０〜７５％）を用いる逆クロマトグラフィーを介して精製した。一致する画分をＨＰＬＣによって同定し、有機溶媒から遊離し、終夜凍結乾燥させた。表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：５８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１６０】
適切な出発物質を使用したことを除き、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、または、上記の実施例１で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表２において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表２において定められている。
【０１６１】
【表２】
0006715772.tif 000038
0006715772.tif 000039
【０１６２】
実施例２３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化３３】
0006715772.tif 000040
【０１６３】
表題の化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.86 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.44 - 7.31  (m, 6H, arom), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 5.36 (d, 1H, 11-OH, J=5.6 Hz), 4.44 (d, 2H, Ph-CH2-CO-, J=5.2 Hz), 3.97 (s, 2H, H-22), 1.35 (s, 3H, H-15), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
MS m/e: 735 [M+ + H].
【０１６４】
中間体  チオ酢酸Ｓ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−フェニル｝エステルの調製
ステップａ：チオ酢酸Ｓ−（４−クロロカルボニル−フェニル）エステル
４．４８ｇの４−アセチルスルファニル安息香酸を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、５．８ｍＬの塩化オキサリルおよび一滴のＤＭＦで処理し、得られた混合物を室温で９０分間にわたって撹拌した。揮発物を真空で留去すると、表題化合物が残留物として残った。
【０１６５】
ステップｂ：チオ酢酸Ｓ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−フェニル｝エステル
８２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（アミノメチル）−フェニル］−メチル］−カルバメートおよび４２１ｍｇのＴＥＡを１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、氷浴中で冷却し、５ｍＬのＤＣＭに溶解した７２５ｍｇのチオ酢酸Ｓ−（４−クロロカルボニル−フェニル）エステルを、ゆっくり添加した。得られた混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、相を分離し、得られた有機相を、２Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、淡褐色結晶の形態で得られた。
【０１６６】
適切な出発物質を使用したことを除き、従来通りの方法に従って、例えばそれと同様に、または、上記の実施例１および２３で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表３において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表３において定められている。
【０１６７】
【表３】
0006715772.tif 000041
0006715772.tif 000042
0006715772.tif 000043
0006715772.tif 000044
0006715772.tif 000045
0006715772.tif 000046
【０１６８】
適切な出発物質を使用したことを除き、以下の実施例１００で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表４において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表４において定められている。
【０１６９】
【表４】
0006715772.tif 000047
【０１７０】
実施例４７：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化３４】
0006715772.tif 000048
【０１７１】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.98  (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
MS m/e: 608 [M+ + H]
【０１７２】
所要のチオ酢酸Ｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］エステルの調製
ステップａ：メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシルエステル
１５００ｍＬのＤＣＭ中の７１ｇの（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび９３．９ｇのＴＥＡの溶液に、３４．１ｇのＭｓＣｌを０℃で３０分間かけて滴下添加した。添加後、混合物を室温に加温させ、この温度で２．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｍクエン酸で３回、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮させると、表題化合物が黄色油として生じ、粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０１７３】
ステップｂ：チオ酢酸Ｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］エステル
１Ｌの乾燥ＤＭＦ中の５２ｇのメタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシルエステルおよび４８．３ｇのチオ酢酸カリウムの懸濁液を、Ｎ２下で５０℃に加熱し、１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２５℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、得られた混合物をＭＴＢＥで５回抽出した。合わせた有機層を、クエン酸で３回、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が赤色油として生じた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１から１５：１）によって精製すると、表題化合物が赤色固体として生じた。
【０１７４】
実施例４８：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【０１７５】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン
【化３５】
0006715772.tif 000049
【０１７６】
化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−メルカプト−フェニル）−プロピル］−アセトアミドを中間体として使用して、化合物１、ステップ５と同様に調製した。
【０１７７】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン二塩酸塩
【化３６】
0006715772.tif 000050
【０１７８】
化合物は、化合物１、ステップ６と同様に調製した。
【０１７９】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化３７】
0006715772.tif 000051
【０１８０】
２４６ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリンを、１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに氷冷しながら溶解し、０．５１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。反応物を氷冷しながら１時間にわたって撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた無色泡状物を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：１Ｎ  ＨＣｌ中アセトニトリル０〜３５％）によって精製して、表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.,58 (d, 2H, arom, J=5.6 Hz), 7.49 (d, 2H, arom, J=14 Hz), 4.43 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 1.34 (s, 3H, H-15), 0.84 (s, 3H, H-18), 0.79 (d, 3H, H-17, J=5.4 Hz), 0.54 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 630 [M+ + H]
【０１８１】
所要の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−メルカプト−フェニル）−プロピル］−アセトアミドの調製
【０１８２】
ステップａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミド
６００ｍＬのＭｅＯＨ中の５０ｇのベンゼンプロパンアミンの溶液に、３００ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＥｔを、０℃で０．５時間かけて滴下添加した。２０℃で１６時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＰＥで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１８３】
ステップｂ：４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−ベンゼンスルホニルクロリド
３２ｍＬのＤＣＭ中の３２ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミドの溶液に、２００ｍＬのＣｌＳＯ３Ｈを、−１０℃未満で滴下添加した。次いで、反応混合物を１５℃に加温し、２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を０〜５℃の氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた。
【０１８４】
ステップｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−メルカプト−フェニル）−プロピル］−アセトアミド
６００ｍＬの水中の１００ｍＬのＨ２ＳＯ４の溶液に、１０２ｇの亜鉛末および５０ｍＬのＴＨＦ中の４９ｇの４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−ベンゼンスルホニルクロリドの溶液を、０℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、４時間にわたって撹拌し、その後、これを冷却し、ＤＣＭに注ぎ入れた。混合物を濾過し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１で洗浄すると、表題化合物が白色固体として生じた。
【０１８５】
実施例４９：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−｛［（３−アミノ−プロピル）−アセチルアミノ］−メチル｝ムチリン二塩酸塩
【化３８】
0006715772.tif 000052
【０１８６】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１、ステップ６で定められている通りの方法と同様に調製した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.29 - 7.22 (m, 4H, arom), 5.44 (d, 1H, H-14, J=5.6 Hz), 3.78 (s, 2H H-22), 2.05 (s, 3H, N-アセチル), 1.30 (s, 3H, H-15)
MS m/e: 687 [M+ + H]
【０１８７】
中間体  １２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アセチルアミノ］−メチル｝ムチリンの調製
５００ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン（実施例１、ステップ５）を、７ｍＬのＤＣＭに溶解した。得られた混合物に、１３４μｌのジイソプロピルエチルアミンを添加し、得られた混合物を氷浴中で冷却し、１ｍＬのＤＣＭ中の６１．５μｌの無水酢酸で処理し、室温での撹拌を１時間にわたって維持した。得られた混合物に、１２μｌの塩基および６μｌの無水酢酸を添加し、撹拌を３０分間にわたって続け、反応は完了したと判断された。得られた混合物を５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＤＣＭで逆抽出し、得られた、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を得た。
【０１８８】
実施例５０：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）ムチリン二塩酸塩
【０１８９】
ステップ１：プロイロムチリントシレート−１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１２−カルボン酸
【化３９】
0006715772.tif 000053
【０１９０】
２．５ｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−ホルミルムチリン（実施例１、ステップ３）を、５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４．４ｇのオキソンを添加し、得られたスラリーを室温で４日間にわたって撹拌した。得られた混合物を３００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。得られた相を分離し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させ（半固体残留物）、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／トルエン＝２：１）に供した。表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.44  (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.41 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 4.70 AB系 (2H, H-22, νA=4.78, νB=4.70, J=16 Hz), 2.4 (s, 3H, トシル-CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 1.08 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0.52 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
【０１９１】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）ムチリン
【化４０】
0006715772.tif 000054
【０１９２】
５００ｍｇのプロイロムチリントシレート−１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１２−カルボン酸、１５８ｍｇのＮ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン、１３９ｍｇのＨＯＢｔおよび１７４ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、得られた混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られた混合物から、相を分離し、得られた有機相を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ（１回）および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、得られた蒸発残留物を、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２：１、１：１、１：２、１：５およびＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。表題化合物が、無色泡状物の形態で得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：７２９［Ｍ＋Ｎａ］
【０１９３】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）ムチリン
【化４１】
0006715772.tif 000055
【０１９４】
３１４ｍｇのＳ−｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝チオ酢酸エステルを、１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４：１に溶解し、２２９μｌの５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、５分後、４０４ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）ムチリンを添加した。得られた混合物を１５分間にわたって撹拌し、７５ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。得られた、合わせた有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。淡黄色結晶が得られ、これを、クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／トルエン＝２：１）に供した。表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：８５９［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１９５】
ステップ４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−｛［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）ムチリン二塩酸塩
【化４２】
0006715772.tif 000056
【０１９６】
ＢＯＣ−脱保護は、実施例１、ステップ６において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.38 (t,1H, CO-NH, J=4 Hz), 7.25 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.17 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.39 (d, 1H, H-14, J=7.4 Hz), 1.31 (s, 3H, H-15), 1.04 (s, 3H, H-18), 0.79 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz); 
MS m/e: 659 [M+ + H].
【０１９７】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例５０で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表５において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表５において定められている。
【０１９８】
【表５】
0006715772.tif 000057
【０１９９】
実施例５２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−エチル］ムチリン三塩酸塩
【０２００】
ステップ１：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン
【化４３】
0006715772.tif 000058
【０２０１】
５９．１ｇの１２−ｅｐｉ−プロイロムチリントシレートを１ＬのＭｅＯＨに溶解／懸濁し、６６．８ｍＬのオルトギ酸トリメチルを添加し、得られた混合物を氷浴中で冷却した。温度を１０℃未満に保ちながら、１３．１５ｍＬのＨ２ＳＯ４濃縮物を添加した。得られた混合物をこの温度でさらに３０分間にわたって撹拌し、氷浴を除去し、得られた混合物をさらに１２０時間にわたって撹拌した。２１．５ｇの固体ＮａＨＣＯ３を添加し、続いて、それ以上ガス発生がなくなるまで、水を添加した。形成された沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、得られた母液をＤＣＭで抽出した。沈殿物および抽出物を合わせ、乾燥させた。
【０２０２】
４−ｅｐｉ−３−メトキシ−プロイロムチリンの合成は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６、１８０７（１９８０）において開示されている。
【０２０３】
ステップ２：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン
【化４４】
0006715772.tif 000059
【０２０４】
１．５ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリンを、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、１０．８ｍＬの０．５Ｍ  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを室温で添加した。得られた混合物を５分間にわたって還流させ、３０分間かけて、最終的には氷浴中で、室温に冷却し、６００μｌの３５％Ｈ２Ｏ２および６００μｌの３Ｎ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を３０分間かけて室温に加温させ、得られたスラリーを水とＥｔＯＡｃとに分配した。相を分離し、得られた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、蒸発残留物をクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／アセトン＝１０：１）に供した。無色固体の形態の表題化合物が得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.83 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.48 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 4.76, AB系 (2H, H-22, νA=4.80, νB=4.71, J=16 Hz), 4.40 - 4,35 (m, -OH), 2.41 (s, 3H, トシル-CH3), 1.18 (s, 3H, H-15), 1.08 (s, 3H, H-18), 0.88 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.63 (d, 3H, H-16, J=6.2 Hz).
【０２０５】
ステップ３：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
【化４５】
0006715772.tif 000060
【０２０６】
４３０ｍｇのＳ−｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝チオ酢酸エステルを、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４７０μｌの５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、撹拌を１０分間にわたって維持した。得られた混合物に、２ｍＬのＭｅＯＨ中の６６３ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリンを添加し、得られた黄色混合物を２時間にわたって撹拌した。得られた混合物から、溶媒を蒸発させ、蒸発残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。相を分離し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、黄色泡状物の形態で得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.06 - 8.02 (m, 1H, -CO-NH-), 7.29 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.18 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.63 (d, 1H, H-14, J=10 Hz), 4.39 - 4.35 (m, 1H, -OH), 3.84 (bs, 2H, H-22), 1.10 (s, 3H, H-18), 0.87 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.67 (d, 3H, H-16, J=6.4 Hz).
【０２０７】
ステップ４：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）ムチリン
【化４６】
0006715772.tif 000061
【０２０８】
２００ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソムチリンを１０ｍＬのＤＣＭに撹拌しながら溶解し、１１８ｍｇのデス・マーチン・ペルヨージナンを添加し、撹拌を終夜維持した。得られた混合物から相を分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させた。無色泡状結晶の形態の表題化合物が得られ、これを、精製することなく次のステップに使用した。
【０２０９】
ステップ５：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−エチル］−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
【化４７】
0006715772.tif 000062
【０２１０】
２００ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）ムチリンおよび５０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパンを、５ｍＬのＤＣＭに溶解し、０．５ｇの分子篩を添加し、撹拌を３時間にわたって維持した。得られた混合物に、１５０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、撹拌を終夜続けた。得られた混合物から相を分離し、得られた有機相をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が無色結晶の形態で得られ、これを、精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：８７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２１１】
ステップ６：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−エチル］ムチリン三塩酸塩
【化４８】
0006715772.tif 000063
【０２１２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６、１８０７（１９８０）において記述されている通りのメチルエーテル開裂およびレトロ水素化物シフトももたらした、ステップ５において得られた生成物のＢＯＣ−脱保護は、実施例１、ステップ６において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.28(d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.23 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.44 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 4.71 (d, 1H, 11-OH, J=4.4 Hz), 1.33 (s, 3H, H-15), 0.78 (bs, 6H, H-17, H-18), 0.58 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz); MS m/e: 659 [M+ + H].
【０２１３】
適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表６において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表６において定められている。
【０２１４】
【表６】
0006715772.tif 000064
0006715772.tif 000065
0006715772.tif 000066
0006715772.tif 000067
0006715772.tif 000068
0006715772.tif 000069
0006715772.tif 000070
【０２１５】
実施例７８：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化４９】
0006715772.tif 000071
【０２１６】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.54 (d, 2H, J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 5.32 (d, 1H, 11-OH, J=4Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81, (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=6 Hz)
MS m/e: 657 [M+ + H]
【０２１７】
所要のチオ酢酸Ｓ−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］エステルの調製
【０２１８】
ステップａ：４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍＬのＤＣＭ中の１０ｇの４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１２．５７ｇのＴＥＡの混合物に、７．０９ｇのＭｓＣｌを、Ｎ２下、０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を２０℃で４時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が白色固体として生じた。
【０２１９】
ステップｂ：４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１４０ｍＬのＤＭＦ中の１３．５０ｇの４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１１．０４ｇのカリウムエタンチオエートを、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、２０分間にわたって撹拌した。水性相をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１、２０／１）によって精製すると、表題化合物が赤色油として生じた。
【０２２０】
ステップｃ：チオ酢酸Ｓ−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩
１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の６．５ｇの４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、Ｎ２下、２０℃で３０分間かけてＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液を滴下添加することによって酸性化した。得られた混合物を２０℃で０．５時間にわたって撹拌し、その後、固体が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過すると、表題化合物がオフホワイトの固体として生じた。
【０２２１】
ステップｄ：チオ酢酸Ｓ−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］エステル
５０ｍＬのＤＭＦ中の、４．７０ｇのチオ酢酸Ｓ−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩、３．８４ｇのＮ−ＢＯＣ−グリシンおよび７．２９ｇのＤＩＰＥＡの混合物に、１０．９６ｇのＨＡＴＵを、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。残留物を氷水に注ぎ入れ、２０分間にわたって撹拌した。水性相をＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１、２０／１）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た。
【０２２２】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例７８で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表７において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表７において定められている。
【０２２３】
【表７】
0006715772.tif 000072
0006715772.tif 000073
【０２２４】
実施例８３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン三塩酸塩
【化５０】
0006715772.tif 000074
【０２２５】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１および７８において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.57 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.00 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.45 (d, 1H, H-14, J=6.2 Hz), 1.39 (s, 3H, H-15), 0.93 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 687 [M+ + H]
【０２２６】
所要の［２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２７】
ステップａ：（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１０ｇの４−アミノメチル−フェノールを２００ｍＬのＤＭＦに溶解し、溶液を０℃に冷却し、１３．６ｍＬのトリエチルアミン、続いて、１１．６ｍＬのクロロギ酸ベンジルを添加し、撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、２Ｎ塩酸、５％重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、ほぼ無色の油を得た。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、表題化合物をほぼ無色の油として得た。
【０２２８】
ステップｂ：｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．２５ｇの（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル、３．１１ｇの（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル、４．１０ｇの炭酸セシウムおよび２０９ｍｇのヨウ化カリウムを、２０ｍＬの２−ブタノン中で２４時間にわたって還流させた。溶媒を真空で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで、合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でおよび最後にブラインで、洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および溶媒の蒸発後、帯黄色油が得られ、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、ほぼ無色の粘性油を得た。
【０２２９】
ステップｃ：［２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
１２０ｍＬのエタノールに溶解した２．０ｇの｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｈ−キューブ装置内、１０％Ｐｄ／Ｃ上、１０バールおよび５０℃で３日間にわたって水素化した。溶媒を蒸発させ、表題化合物（残留溶媒を含有する）がゆっくり結晶化する油として得られた。
【０２３０】
実施例８４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［｛４−［（２−アミノ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン三塩酸塩
【化５１】
0006715772.tif 000075
【０２３１】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１および８３において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：７１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２３２】
所要のチオ酢酸Ｓ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝エステルは、適切な出発物質を使用して、実施例７８において記述されている手順と同様に調製した。
【０２３３】
実施例８５：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【０２３４】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アジドメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化５２】
0006715772.tif 000076
【０２３５】
２６４ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン（実施例５７、ＢＯＣ−脱保護の前）を、４ｍＬのＴＨＦに溶解し、フラスコを氷浴中で冷却した。得られた混合物に、１２２ｍｇのＤＰＰＡを、続いて、３ｍＬのＴＨＦ中の７６ｍｇのＤＢＵを５分間かけて添加した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で終夜撹拌し、４５ｍｇのＤＰＰＡおよび３０．５ｍｇのＤＢＵをさらに添加した。得られた混合物をもう６時間にわたって撹拌した。ＨＰＬＣは、幾らかの出発物質が依然として残っていることを明らかにし、故に、５６．８ｍｇのＤＰＰＡおよび３８．１ｍｇのＤＢＵを再度添加し、撹拌を終夜続け、反応は完了したと判断された。約４０ｍＬの水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相を２Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝８０：１）に供した。表題化合物が、泡状残留物の形態で得られた。
【０２３６】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化５３】
0006715772.tif 000077
【０２３７】
１５５ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アジドメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリンを、超音波浴中の４ｍＬのＥｔＯＨおよび１．３ｍＬの水に溶解し、３２．３ｍｇのＮＨ４Ｃｌおよび２０ｍｇの亜鉛粉末を添加した。得られた混合物を１０分間にわたって還流させた。反応が完了していなかったため、１６４ｍｇのＮＨ４Ｃｌおよび１００ｍｇの亜鉛粉末を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物に、７５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの２５％アンモニア溶液を添加し、形成された沈殿物を濾過除去し、得られた濾液をブラインで処理し、５分間にわたって撹拌し、得られた混合物から、相を分離した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／２５％アンモニア＝１００：２：０．５）に供した。表題化合物が、無色泡状結晶の形態で得られた。
【０２３８】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化５４】
0006715772.tif 000078
【０２３９】
上記のステップ２の生成物のＢＯＣ−脱保護は、実施例１、ステップ６において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, arom, J=8.2 Hz), 7.23 (d,2H, arom, J=8.2 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 3.88 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz)
MS m/e: 594 [M- + Cl]
【０２４０】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例８５で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表８において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表８において定められている。
【０２４１】
【表８】
0006715772.tif 000079
0006715772.tif 000080
【０２４２】
実施例９４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン三塩酸塩
【化５５】
0006715772.tif 000081
【０２４３】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例８５において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：７２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２４４】
中間体  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［４−（アミノメチル）−ベンゾイル］−アミノ］−プロピル］−カルバメートの調製
【０２４５】
ステップａ：［３−（４−シアノベンゾイルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍＬのＤＭＦ中の、１．４７ｇの４−シアノ安息香酸、５．７ｇのＨＡＴＵおよび２．５８ｇのＤＩＥＡの混合物を、２５℃で４５分間にわたって撹拌した。得られた混合物に、３．４８ｇの（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゆっくり添加し、得られた混合物を室温でもう２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、表題化合物を得た。
【０２４６】
ステップｂ：［３−（４−アミノメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍＬのＴＨＦ中の１ｇの［３−（４−シアノベンゾイルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素下、２５℃で５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮した。濃縮残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、表題化合物を得た。
【０２４７】
実施例９５：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（５−ジメチルカルバモイル−ペンチルアミノ）−メチル］ムチリン二塩酸塩
【化５６】
0006715772.tif 000082
【０２４８】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例８５において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.34 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.4 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15),  0.88 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.4 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 678 [M+ + H].
【０２４９】
中間体 ６−アミノ−ヘキサン酸ジメチルアミドの調製
ステップａ：１０ｍＬのＤＭＦ中の３０５ｍｇのＭｅ２ＮＨ．ＨＣｌおよび９７０ｍｇのＤＩＰＥＡの溶液を、室温で３０分間にわたって撹拌し、５００ｍｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノカプロン酸および１．０７ｇのＨＡＴＵを添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
【０２５０】
ステップｂ：４００ｍｇのステップａの粗生成物を、１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（湿式、１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、３０ＰｓｉのＨ２圧下、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。白色固体の形態の表題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
【０２５１】
実施例９６：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［４−（２−アミノ−２−カルバモイル−エチル）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン三塩酸塩
【化５７】
0006715772.tif 000083
【０２５２】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例８５において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：６７９［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２５３】
中間体  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−アミノ−１−［［４−（アミノメチル）−フェニル］−メチル］−２−オキソ−エチル］−カルバメートの調製
【０２５４】
ステップａ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
１５０ｍＬのＴＨＦ中の、８．４ｇの４−シアノ−フェニルアラニンメチルエステル（ＪＡＣＳ、１２９（１）、１４〜１５；２００７と同様に調製したもの）、９ｇのＢＯＣ２Ｏおよび５０ｍｇのＤＭＡＰの混合物を、室温で３．５時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：４）に供して、表題化合物を得た。
【０２５５】
ステップｂ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸
３０ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水中の１．９１ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルおよび０．３８ｇのＮａＯＨの混合物を、室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＨＣｌによってｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５６】
ステップｃ：［１−カルバモイル−２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０ｍＬのＤＭＦ中の、０．９ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸、１．４１３ｇのＨＡＴＵおよび１．６ｇのＤＩＰＥＡの混合物を、室温で２時間にわたって撹拌し、９．３ｍｍｏｌのＮＨ４Ｃｌを添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５）に供して、表題化合物を得た。
【０２５７】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−アミノ−１−［［４−（アミノメチル）−フェニル］−メチル］−２−オキソ−エチル］−カルバメート
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１．５８ｍｍｏｌの［１−カルバモイル−２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５０ｍｇのＮｉおよび５０ｍｇのＮＨ３・Ｈ２Ｏの混合物を、Ｈ２下、室温で４時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５８】
実施例９７：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−｛［４−（２−アミノ−２−ジメチルカルバモイル−エチル）−ベンジルアミノ］−メチル｝ムチリン三塩酸塩
【化５８】
0006715772.tif 000084
【０２５９】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例８５において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：７０７［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２６０】
中間体  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（アミノメチル）−フェニル］−メチル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−カルバメートの調製
【０２６１】
ステップａ：１０ｍＬのＤＭＦ中の３０５ｍｇのＭｅ２ＮＨ．ＨＣｌおよび９７０ｍｇの溶液を、室温で３０分間にわたって撹拌した。得られた混合物に、５４５ｍｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸（実施例９６を参照）および１．０７ｇのＨＡＴＵを添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６２】
ステップｂ：５０ｍＬのＭｅＯＨ中の、４５８ｍｇのステップａの残留物、５０ｍｇのＮｉおよび５０ｍｇのＮＨ３・Ｈ２Ｏの混合物を、Ｈ２下、室温で４時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２６３】
実施例９８：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【化５９】
0006715772.tif 000085
【０２６４】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.83 - 7.78 (m, 1H, arom), 7.70 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.55 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 1H, arom), 5.45 (bs, 2H, H-14,11-OH), 3.92 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.79 (s, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 623 [M+ + H]
【０２６５】
所要のチオ酢酸Ｓ−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］エステルの調製
【０２６６】
ステップａ：（６−メルカプト−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０ｍＬのＴＨＦ中の１２ｇの６−メルカプト−ニコチンアミド（ＰＣＴ国際出願第２０１１０３９２５９号において記述されている）の混合物に、４６．７ｍＬのＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを、Ｎ２下、２５℃で（滴下添加した。混合物を７０℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ）を反応物に添加し、４５℃で１時間にわたって撹拌し、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、水性相を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１３に調整した。溶液に、２１．２３ｇのＢＯＣ２Ｏを添加し、混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：３）によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた。
【０２６７】
ステップｂ：チオ酢酸Ｓ−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］エステル
２５ｍＬのＤＣＭ中の２．５ｇの（６−メルカプト−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に、４．２１ｇのＴＥＡを、Ｎ２下、０℃で添加した。反応物を０℃で１０分間にわたって撹拌し、１．６３ｇの塩化アセチルを、Ｎ２下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、１０分間にわたって撹拌した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた。
【０２６８】
実施例９９：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［５−アミノメチル−ピリジン−２−イル−スルファニル）］−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【化６０】
0006715772.tif 000086
【０２６９】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例９８において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：６４１［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２７０】
所要の（４−アミノメチル−２−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２７１】
ステップａ：（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４８０ｍＬのＤＭＦ中の１６ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］カルバメートの混合物に、１２．３５ｇのＺｎ（ＣＮ）、５．８３ｇのｄｐｐｆ、６８７．９８ｍｇのＺｎおよび４．８２ｇのＰｄ２（ｄｂａ）３をＮ２下で添加した。反応混合物を１２０〜１２８℃に加熱し、５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、２０分間にわたって撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から５／１）によって精製すると、生成物が黄色固体として生じた。
【０２７２】
ステップｂ：（４−アミノメチル−２−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５０ｍＬのＭｅＯＨ−ＮＨ３中の９．００ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチル］カルバメートの溶液に、１．８０ｇのラネーニッケルをＮ２下で添加した。懸濁液を真空で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た。
【０２７３】
実施例１００：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルスルファニル）−アセチル］｛［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルスルファニル］−−アセチル｝−１２−［（４−アミノメチル−ベンジルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化６１】
0006715772.tif 000087
【０２７４】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１および８５において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H, arom, J=7.6 Hz), 7.57 (d, 2H, arom, J=7,4 Hz), 5,47 (d, 1H, H-14, J=4,8 Hz), 5.34 (bs, 1H, 11-OH), 1.41 (s, 3H, H-15), 0.93 (s, 3H, H-18), 0.84 (bs, 3H, H-17), 0.66 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 642 [M+ + H]
【０２７５】
所要のチオ酢酸Ｓ−（４−アジドメチル−シクロヘキシルメチル）エステルの調製
【０２７６】
ステップａ：チオ酢酸Ｓ−（４−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシルメチル）エステル
５ｇのメタンスルホン酸４−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシルメチルエステル（ＪＯＣ、２２、９９４〜５；１９５７において記述されている）を、１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、２．９ｇのチオ酢酸カリウムを添加し、反応混合物を２時間にわたって１１０℃に加熱した。水に注ぎ入れることによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、褐色油を得、これを、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１を使用し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた。表題化合物が褐色油として得られた。
【０２７７】
ステップｂ：チオ酢酸Ｓ−（４−アジドメチル−シクロヘキシルメチル）エステル
２．２ｇのチオ酢酸Ｓ−（４−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシルメチル）エステルを、１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、２．１ｇのアジ化ナトリウムを添加し、反応混合物を７０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、褐色油を得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２７８】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例９９で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表９において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表９において定められている。
【０２７９】
【表９】
0006715772.tif 000088
【０２８０】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例８５で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１０において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１０において定められている。
【０２８１】
【表１０】
0006715772.tif 000089
【０２８２】
実施例１０６：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【０２８３】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化６２】
0006715772.tif 000090
【０２８４】
１５ｍＬのＴＨＦ中の、０．３ｍｍｏｌのＢＯＣ−グリシン、０．４５ｍｍｏｌのＨＡＴＵおよび０．６ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡの混合物を、２５℃で４５分間にわたって撹拌した。得られた混合物に、０．３ｍｍｏｌの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン（実施例８５、ステップ２）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でもう２時間にわたって撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、表題化合物を得た。
【０２８５】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化６３】
0006715772.tif 000091
【０２８６】
ステップ１において得られた化合物のＢＯＣ−脱保護は、実施例１、ステップ６において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.25 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.45 (d, 1H, H-14, J=5.4 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.88 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz); 
MS m/e: 617 [M+ + H].
【０２８７】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例１０６で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１１において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１１において定められている。
【０２８８】
【表１１】
0006715772.tif 000092
0006715772.tif 000093
【０２８９】
実施例１１１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（３−アセチルアミノ−メチル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン二塩酸塩
【化６４】
0006715772.tif 000094
【０２９０】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：６０２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２９１】
中間体  Ｎ−（３−メルカプト−ベンジル）−アセトアミドの調製
【０２９２】
ステップａ：［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニルジスルファニル）−フェニル］−メタノール
２ｇの３−メルカプトベンジルアルコールを、２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。１．８ｇのヨウ素を、ヨウ素の色が持続するまで、冷却しながら小分けにして添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させ、得られた褐色油を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２９３】
ステップｂ：メタンスルホン酸３−（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルジスルファニル）−ベンジルエステル
２ｇの［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニルジスルファニル）−フェニル］−メタノールを、２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、２．７ｍＬのＮ−メチルモルホリン、続いて、３．２ｇのメタンスルホン酸無水物を添加し、撹拌を室温で終夜維持した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、高真空で３０分にわたって乾燥させた。得られた褐色油を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２９４】
ステップｃ：３−（３−アミノメチル−フェニルジスルファニル）−ベンジルアミン
３．１ｇのメタンスルホン酸３−（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルジスルファニル）−ベンジルエステルを、５０ｍＬのＭｅＯＨ／２５％アンモニア溶液  １：１に溶かし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をブラインとＤＣＭとに分配し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させた。得られた無色結晶を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２９５】
ステップｄ：Ｎ−｛３−［３−（アセチルアミノ−メチル）−フェニルジスルファニル］−ベンジル｝−アセトアミド
１．２ｇの３−（３−アミノメチル−フェニルジスルファニル）−ベンジルアミンを、２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０〜５℃に冷却し、３．１ｍＬのＤＩＰＥＡおよび１．７ｍＬの無水酢酸を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。得られた水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた無色結晶を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２９６】
ステップｅ：Ｎ−（３−メルカプト−ベンジル）−アセトアミド
１．５５ｇのＮ−｛３−［３−（アセチルアミノ−メチル）−フェニルジスルファニル］−ベンジル｝−アセトアミドを、２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、８６０ｍｇのＤＴＴを添加し、撹拌を２時間にわたって維持した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させ、得られた残留物を高真空で１０分間にわたって乾燥させた。表題化合物が、無色油の形態で得られた。
【０２９７】
実施例１１２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛（４−｛［２−アミノ−３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【化６５】
0006715772.tif 000095
【０２９８】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１０６において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.44 (d, 2H arom, J=8 Hz), 7.28 (4H arom), 7.12 (d, 2H arom J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.2 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.58 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz); MS m/e: 736 [M+ + H].
【０２９９】
中間体  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロパン酸の調製
【０３００】
ステップａ：２−アミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパン酸
１００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、３．９ｇの４−ブロモメチル−ベンゾニトリル、５．３４ｇの（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステル、５２２ｍｇのＢｕ４ＮＢｒおよび５．１６ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、２５℃で２４時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮した。得られた濃縮残留物を、５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌおよび５０ｍＬのＴＨＦで１２時間以内に処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、水性相のｐＨをＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、得られた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３０１】
ステップｂ：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロパノエート
１００ｍＬのＴＨＦ中の、３ｇの２−アミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパン酸、７．２ｇのＢＯＣ２Ｏおよび５００ｍｇのＰｄ／Ｃの混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３０２】
ステップｃ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロパン酸
４０ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬの水中の６ｇのエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロパノエートおよび１．１ｇのＮａＯＨの混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。得られた混合物から、ＴＨＦを真空で除去し、残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。水性相のｐＨをＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。得られた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３０３】
実施例１１３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【０３０４】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ホルミル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化６６】
0006715772.tif 000096
【０３０５】
４０ｍＬのＤＣＭ中の、０．９２ｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン（ＢＯＣ−脱保護の前の実施例５７）および１．１８ｇのデス・マーチン試薬の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／５）に供した。濃縮後、表題化合物が、白色泡状物の形態で得られた。
【０３０６】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化６７】
0006715772.tif 000097
【０３０７】
ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（４−ホルミル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン（０．２５ｇ）および（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。得られた混合物に、１６１ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、得られた蒸発残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液＝１０：１：０．１）に供した。濃縮後、表題化合物が、白色泡状物の形態で得られた。
【０３０８】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【化６８】
0006715772.tif 000098
【０３０９】
ステップ２において得られた化合物のＢＯＣ−脱保護は、実施例１、ステップ６において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 1.36 (s, 3H, H-15), 1.0 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=4.8 Hz), 0.60 (d, 3H, H-16, J=4 Hz)
MS m/e: 614 [M+ + H].
【０３１０】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例１１３で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１２において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１２において定められている。
【０３１１】
【表１２】
0006715772.tif 000099
0006715772.tif 000100
0006715772.tif 000101
【０３１２】
実施例１２２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［５−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−アセチル−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化６９】
0006715772.tif 000102
【０３１３】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.47 (d, 1H, arom, J=8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, H-14, J=5.8 Hz), 4.01 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz) 
MS m/e: 674 [M+ + H].
【０３１４】
中間体  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−スルファニルピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル］−カルバメートの調製
【０３１５】
ステップａ：６−［（５−クロロカルボニル−２−ピリジル）−ジスルファニル］−ピリジン−３−カルボニルクロリド
２００ｍｇの６，６’−ジチオジニコチン酸を、５ｍＬの塩化チオニル中で１時間にわたって還流させ、ロータリーエバポレーター上で溶媒をＣＨＣｌ３と共沸的に除去した。得られた粗二塩化物を、次のステップにおいて直ちに使用した。
【０３１６】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［６−［［５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピルカルバモイル］−２−ピリジル］−ジスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−プロピル］−カルバメート
２２２ｍｇの（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、４４５μｌのＴＥＡを添加し、続いて、５ｍＬのＤＣＭ中の２２０ｍｇの６−［（５−クロロカルボニル−２−ピリジル）−ジスルファニル］−ピリジン−３−カルボニルクロリドを、外部冷却しながら（氷浴）滴下添加した。３０分後、得られた混合物を、水およびブラインで希釈し、二相性に濾過した。濾過残留物を適度に吸引乾燥させ、高真空で終夜乾燥させて、表題化合物を薄褐色粉末として得た。
【０３１７】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−スルファニルピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル］−カルバメート
１７４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［６−［［５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピルカルバモイル］−２−ピリジル］−ジスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−プロピル］−カルバメートおよび５８ｍｇのＤＴＴを、２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、得られた混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させて、淡褐色粉末の形態の表題化合物を得た。
【０３１８】
実施例１２３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【０３１９】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化７０】
0006715772.tif 000103
【０３２０】
８１ｍｇの（４−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−フェニル）−メタノールを、４ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、５３．４ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、続いて、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の３００ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−イル−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）メチル］ムチリン（実施例１、ステップ４）を添加し、２０分間にわたって撹拌した。得られた混合物に、５ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび７ｍｇのチオールを添加し、撹拌をもう３５分間にわたって続けると、ＨＰＬＣ決定によって反応が完了したと判断された。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機相を、２Ｎ  ＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた無色泡状物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３２１】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−アジドメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化７１】
0006715772.tif 000104
【０３２２】
２９５ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリンを、４．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２６７ｍｇのＤＰＰＡを外部冷却しながら、次いで、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１６９ｍｇのＤＢＵを１０分間かけて添加した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物に、約２０ｍＬの水を添加し、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させ、得られた乾燥残留物をクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝１００：１）に供した。表題化合物が、無色泡状結晶の形態で得られた。
【０３２３】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン
【化７２】
0006715772.tif 000105
【０３２４】
１８４ｍｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−アジドメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリンを、４ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、１．３５ｍＬの水を添加し、得られた混合物を音波破砕して、透明な溶液を得た。得られた溶液に、６２．１ｍｇのＮＨ４Ｃｌおよび４３．４ｍｇの亜鉛粉末を添加し、得られた混合物を１０分間にわたって加熱して還流させ、室温に冷却した。得られた混合物に、２ｍＬの２５％ＮＨ４ＯＨを添加し、相を分離した。得られた水性相をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ、乾固させ、乾燥残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：２）に供した。表題化合物が、無色泡状物の形態で得られた。
【０３２５】
ステップ４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（２，５−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−１２−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］ムチリン四塩酸塩
【化７３】
0006715772.tif 000106
【０３２６】
ステップ３において得られた化合物のＢＯＣ−脱保護は、実施例１、ステップ６において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.77 (s, 1H, H-2, arom), AB系 (νA=7.54, 2H, arom, νB=7.44, 2H, J=8 Hz), 5.43 (d, 1H, H-14, J=6.4 Hz), 1.34 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=5.4 Hz), 0.55 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 623 [M- + Cl].
【０３２７】
中間体  （４−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−フェニル）−メタノールの調製
【０３２８】
ステップａ：２−クロロスルホニルテレフタル酸
１５．３ｇの２−スルホテレフタル酸ナトリウム塩および４９ｇの五塩化リンを混合し、混合物を終夜８０℃に加熱し、室温に冷却し、氷上に注ぎ、続いて、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を、ｐＨ＝４になるまで氷水で、および場合によりブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物が、無色結晶の形態で得られた。
【０３２９】
ステップｂ：２−メルカプトテレフタル酸
１９ｇの２−クロロスルホニルテレフタル酸を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、外部冷却しながら、６６ｇのトリフェニルホスフィン、続いて、１ｍＬの水を添加し、１時間にわたって加熱して還流させた。得られた混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ上に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、得られた水性相を３６％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、無色結晶の形態の表題化合物を得た。
【０３３０】
ステップｃ：（４−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−フェニル）−メタノール
１１．５ｇ（３０３ｍｍｏｌ）のＬＡＨを、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中でスラリー化し、還流させた。この混合物に、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した４．４ｇの２−メルカプトテレフタル酸をゆっくり添加し、添加完了後、得られた混合物を終夜還流させた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを慎重に添加することによって酸性にした。得られた酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を固体ＮａＨＣＯ３とともに撹拌し、得られた混合物をデカントし、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、高真空で終夜乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３３１】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例１２３で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１３において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１３において定められている。
【０３３２】
【表１３】
0006715772.tif 000107
【０３３３】
実施例１２５：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（２−グアニジノ−エチル］ムチリン二塩酸塩
【０３３４】
ステップ１：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（２−アミノ−エチル）−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
１０ｍＬのＤＣＭ中の、３０５ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（２−アリルアミノ−エチル）−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリン（実施例５２、ステップ４の中間体から、実施例１、ステップ４と類似したかたちで、アリルアミンによる還元的アミノ化を介して調製したもの）を、超音波浴中、１０分間にわたって脱気し、次いで、アルゴン雰囲気下、３８２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸および１９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。反応が完了していなかったため、同量の試薬を添加し、撹拌をもう２４時間にわたって続けた。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２回）で洗浄し、合わせた水性相をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。橙色泡状結晶の形態の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝１００：１、８０：１、６０：１および最終的にはＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１０：１）に供した。式
【０３３５】
【化７４】
0006715772.tif 000108
の表題化合物が、橙赤色半結晶性油の形態で得られた。
【０３３６】
ステップ２：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（２−グアニジノ−エチル）−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
【化７５】
0006715772.tif 000109
【０３３７】
１９２ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（２−アミノ−エチル）−１４−Ｏ−｛｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリンおよび７５ｍｇのＳ−メチルイソチウロニウムヨージドを、１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、得られた混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。次いで、再度７５ｍｇのイソチウロニウムヨージドを添加し、得られた混合物をもう４日間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させた。表題化合物が、淡橙色結晶の形態で得られ、これを、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３３８】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（２−グアニジノ−エチル］ムチリン二塩酸塩
【化７６】
0006715772.tif 000110
【０３３９】
１７４ｍｇの４−ｅｐｉ−３−メトキシ−１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニルスルファニル］−アセチル｝−１２−（２−グアニジノ−エチル）ムチリンを、０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、１５分後、５ｍＬのジエチルエーテルを添加した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌し、形成された沈殿物を、吸引しながら濾過除去し、エーテルで５回洗浄し、ロータバップバルブ内、真空下、加熱しないで１時間にわたって乾燥させた。粗生成物（褐色結晶）を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０〜３０％を用いる逆クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（４０〜６３μｍ））に供した。凍結乾燥後、表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：６３０［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０３４０】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例１および２３で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１４において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１４において定められている。
【０３４１】
【表１４】
0006715772.tif 000111
0006715772.tif 000112
【０３４２】
実施例１２８：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化７７】
0006715772.tif 000113
【０３４３】
表題化合物
は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.48 (d, 1H, H-14, J=6.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.98 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.65 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
MS m/e: 658 [M + H].
【０３４４】
チオ酢酸Ｓ−［３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］エステルの調製
【０３４５】
ステップａ：チオ酢酸Ｓ−（３−オキソシクロヘキシル）エステル
２．４５ｍＬの２−シクロヘキセン−１−オン、１．９６ｍＬのチオ酢酸および１１ｍＬの水の混合物を、室温で５時間かけて激しく撹拌し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）に供した。表題化合物が、淡黄色油の形態で得られた。
【０３４６】
ステップｂ：チオ酢酸Ｓ−［３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル］エステル
１ｇのチオ酢酸Ｓ−（３−オキソシクロヘキシル）エステルおよび４７０ｍｇの２，２−ジフルオロエチルアミンを、２０ｍＬのジクロロエタンに撹拌しながら溶解し、２．７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび４９８μＬの酢酸を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌し、続いて、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。得られた、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させた。得られた残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／アセトン＝８：１）に供して、黄色油の形態の表題化合物を得た。
【０３４７】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例１で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１５において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１５において定められている。
【０３４８】
【表１５】
0006715772.tif 000114
【０３４９】
実施例１３０：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−メチル］ムチリン三塩酸塩
【化７８】
0006715772.tif 000115
【０３５０】
表題化合物は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.47 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 5.35 (bs, 1H, 11-OH), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.97 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz). 
MS m/e: 594 [M + H]
【０３５１】
中間体  ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルスルファニル−アゼパン−１−カルボキシレートの調製
【０３５２】
ステップａ：４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５ｇの４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジエチルエーテルに溶解し、−３５℃に冷却し、２ｍＬのジアゾ酢酸ジエチルエステルおよび２，１５ｍＬの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体を同時に添加し、−３５℃での撹拌を１時間にわたって続けた。得られた混合物を室温に加温させ、３０％Ｋ２ＣＯ３溶液でアルカリ性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、残留物を高真空で乾燥させると、黄色油が残った。油を１２ｍＬのＴＨＦに溶かし、４ｍＬの水中の１，８ｇのＬｉＯＨで処理し、得られた混合物を終夜還流させ、室温に冷却し、ブラインとＥｔＯＡｃとに分配した。得られた相を分離し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させ、高真空で乾燥させた。表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
【０３５３】
ステップｂ：４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２．０６ｇの４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ４：１に溶解し、外部冷却しながら３７０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理し、冷却しながら１時間にわたって撹拌した。得られた冷溶液を、１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１でクエンチし、有機溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。無色油の形態の表題化合物が得られた。
【０３５４】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシ−アゼパン−１−カルボキシレート
１０ｍＬのＤＣＭに溶解した２．０８ｇの４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、外部氷冷しながら、２．０２ｇのメタンスルホン酸無水物、続いて、２．０２ｍＬのＴＥＡで処理し、１時間にわたって撹拌した。得られた相を分離し、得られた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させた。半結晶性油の形態の表題化合物が得られた。
【０３５５】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルスルファニル−アゼパン−１−カルボキシレート
２．７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシ−アゼパン−１−カルボキシレートおよび２．１４ｇのチオ酢酸カリウムを、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、３時間にわたって７０℃に加温した。得られた混合物から、溶媒を真空で部分的に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝３：１と水とに分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。暗橙色油の形態の表題化合物が得られた。
【０３５６】
適切な出発物質を使用したことを除き、上記の実施例１および１３０で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１６において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１６において定められている。
【０３５７】
【表１６】
0006715772.tif 000116
0006715772.tif 000117
【０３５８】
事象の順序を変更し（ステップ２→ステップ４→ステップ５→ステップ３→ステップ６、反応スキーム２を参照）、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例５２で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１７において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１７において定められている。
【０３５９】
【表１７】
0006715772.tif 000118
0006715772.tif 000119
0006715772.tif 000120
【０３６０】
実施例１４３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−エチル］ムチリン三塩酸塩
【０３６１】
ステップ１：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン
【化７９】
0006715772.tif 000121
【０３６２】
表題化合物は、デス・マーチン酸化により、４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン（実施例５２、ステップ２）から、実施例５２、ステップ４において記述されている手順と同様に調製した。
【０３６３】
ステップ２：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−（２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−エチル）ムチリン
【化８０】
0006715772.tif 000122
【０３６４】
表題化合物は、Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドによる４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリンの還元的アミノ化により、実施例１、ステップ４において記述されている手順に従って調製した。
【０３６５】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−（２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−エチル）ムチリン
【化８１】
0006715772.tif 000123
【０３６６】
１．３６ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−（２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−エチル）ムチリンを、１０ｍＬの１，４ジオキサンに溶解し、２．５ｍＬのルーカス試薬を添加した。混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物が無色泡状物として得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３６７】
ステップ４：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（アゼパン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［２−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−エチル］ムチリン三塩酸塩
【化８２】
0006715772.tif 000124
【０３６８】
表題化合物は、２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］−１２−（２−｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−エチル）ムチリンおよびチオ酢酸Ｓ−アゼパン−４−イルエステルから、実施例１、ステップ５および６ならびに実施例８２と同様に調製した。Ｎ−トリフルオロアセチル基の完全開裂を確実にするために、反応混合物を４０℃にて追加で２０分間撹拌した。中間体遊離アミンがオフホワイトの泡状物として得られ、さらに精製することなく、塩酸塩に変換した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.47 (m, 2H, arom), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 1.38 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.63 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz)
MS m/e: 614 [M- + Cl]
【０３６９】
所要のＮ−（４−アミノ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの調製：
５０ｍＬのエタノール中の１ｇの４−（アミノメチル）−アニリンに、１．１６ｇの２，２，２−トリフルオロ酢酸エチルを４℃でゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、準飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、生成物が黄色結晶として得られた。
【０３７０】
所要のチオ酢酸Ｓ−アゼパン−４−イルエステルの調製：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルスルファニル−アゼパン−１−カルボキシレート（実施例１３０、ステップｄの中間体）を、実施例１、ステップ６と類似したかたちで、脱保護して、表題化合物を得た。
【０３７１】
適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１４３で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１８において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１８において定められている。
【０３７２】
【表１８】
0006715772.tif 000125
0006715772.tif 000126
【０３７３】
実施例１４６：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−スルファニル］−アセチル｝−１２−（８−アミノ−オクチル）ムチリン二塩酸塩
【０３７４】
ステップ１：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アジド−オクタ−２−エニル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリン
【化８３】
0006715772.tif 000127
【０３７５】
５．９５ｇの６−アジドヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージドを９０ｍＬのＴＨＦに溶解し、２５ｍＬのＴＨＦ中０，５Ｍカリウムヘキサメチルジシラジドを、アルゴン下、−７８℃で滴下添加した。この温度で３０分間にわたって撹拌した後、２０ｍＬのＴＨＦ中の４．４７ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンを滴下添加し、反応混合物を冷却浴中で放置し、終夜周囲温度に加温させた。懸濁液を５００ｍＬの水／２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、ベージュ色の半結晶性残留物が残った。シリカゲル上での精製（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により、生成物を淡黄色油として得た。
【０３７６】
ステップ２：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アミノ−オクタ−２−エニル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリン
【化８４】
0006715772.tif 000128
【０３７７】
４．３１ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アジド−オクタ−２−エニル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンを、Ｈ−キューブ装置内、５０バール、１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した（流量１ｍＬ／分）。溶媒の蒸発後、表題化合物が単離された。
【０３７８】
ステップ３：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アミノ−オクチル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリン
【化８５】
0006715772.tif 000129
【０３７９】
２．９ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）の４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アミノ−オクタ−２−エニル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンを、２００ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １＋１に溶解し、２９０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で１６時間にわたって水素化（バルーン）した。触媒を濾過除去し、溶媒を蒸発させて、生成物を、幾らかの残留溶媒を含有する黄色油として得た。
【０３８０】
ステップ４：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリル−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリン
【化８６】
0006715772.tif 000130
【０３８１】
２．８８ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アミノ−オクチル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンおよび６３７ｍｇのトリエチルアミンを、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却し、１５ｍＬのジクロロメタン中の１．１５ｇのトリフルオロ酢酸無水物で滴下処理し、次いで、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物が黄色油として得られた。
【０３８２】
ステップ５：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリン
【化８７】
0006715772.tif 000131
【０３８３】
３．２６ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリル−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリンを、２ｗｔ．％塩酸（水溶液）を含有する６５ｍＬのエタノールに懸濁し、周囲温度で撹拌した。３時間後、混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、淡黄色油を得て、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ＤＣＭ／ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル＝４０：１）、無色油を得た。
【０３８４】
ステップ６：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−ブロモアセチル−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリン
【化８８】
0006715772.tif 000132
【０３８５】
７５０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリンを、１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５７１ｍｇのトリエチルアミン、５２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンで処理し、撹拌しながら５０℃に加温した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の８５４ｍｇのブロモ酢酸ブロミドを２０分間かけて滴下添加し、その間に、反応混合物は暗褐色になった。１５分後、０．７９ｍＬのＥｔ３Ｎ、続いて、５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の８５４ｍｇのブロモ酢酸ブロミド、ならびに、さらに１５分後、同量のＥｔ３Ｎおよびブロモ酢酸ブロミドを添加し、その後、出発物質はＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）によって検出できなかった。１ｍＬのメタノールを添加して、残留酸臭化物を破壊し、撹拌を４５分間にわたって続けた。次いで、反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌｍＬとともに振とうし、セライト上で二相性に濾過し、有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物（黒色油）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た。
【０３８６】
ステップ７：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリン
【化８９】
0006715772.tif 000133
【０３８７】
３２０ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−ブロモアセチル−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリンおよび２３３ｍｇのチオ酢酸Ｓ−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］エステルを、１０ｍＬのメタノールに溶解し、２９４μｌの５Ｍ炭酸カリウム水溶液で処理し、周囲温度で１５分間、超音波浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨ、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させ、粗生成物が橙色油として得られた。
【０３８８】
ステップ８：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アミノ−オクチル）−１４−Ｏ−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
【化９０】
0006715772.tif 000134
【０３８９】
１３４ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オクチル］ムチリンを、１０ｍＬのメタノールに溶解し、１．６ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、周囲温度で撹拌した。１時間後、１．６ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、撹拌を１時間にわたって続けた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、幾らかの残留溶媒を含有する薄黄色油を得た。
【０３９０】
ステップ９：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−アセチル｝−１２−（８−アミノ−オクチル）−ムチリン二塩酸塩
【化９１】
0006715772.tif 000135
【０３９１】
１２９ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（８−アミノ−オクチル）−１４−Ｏ−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリンを、０．５ｍＬのジオキサンに溶解し、２ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、均一溶液を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、残留物（黄色油）を逆相クロマトグラフィー（溶離液：水中アセトニトリル０〜３５％）によって精製した。表題化合物が無色結晶として得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.46 (d, 1H, H-14, J=7.4 Hz), 1.33 (s, 3H, H-15), 0.83 -0.77 (m, 6H, H-18, H-17), 0.62 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 636 [M+ + H]
【０３９２】
所要の６−アジドヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージドの調製：
【０３９３】
ステップａ：６−ヒドロキシヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージド
７．９７ｇの６−ヨードヘキサノールおよび９．１７ｇのトリフェニルホスフィンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２０時間にわたって還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、１５０ｍＬのジエチルエーテルで処理し、約４時間にわたって撹拌し、終夜静置させておいた。得られた沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで５回洗浄し、終夜高真空で乾燥させ、生成物が無色粉末として得られた。
【０３９４】
ステップｂ：６−ブロモヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージド
７．９７ｇの６−ヨードヘキサノールおよび９．１７ｇのトリフェニルホスフィンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２０時間にわたって還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、１５０ｍＬのジエチルエーテルで処理し、約４時間にわたって撹拌し、終夜静置させておいた。得られた沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで５回洗浄し、終夜高真空で乾燥させ、生成物が無色粉末として得られた。
【０３９５】
ステップｃ：６−アジドヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージド（ｉｏｄ）
１０．４ｇの６−ブロモヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージドを２５ｍＬのエタノールに溶解し、２５ｍＬの水中の１．８３ｇのアジ化ナトリウムを添加し、混合物を約１６時間にわたって還流させた。揮発物をほぼ完全に除去し、残留物を、５０ｍＬのジクロロメタンおよび２０ｍＬの水とともに３０分間にわたって撹拌した。相分離後、水性層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させて、表題化合物を薄褐色樹脂として得た。
【０３９６】
所要の４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンの調製
【０３９７】
ステップａ：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
５３ｇの水酸化ナトリウムを５００ｍＬのメタノールに沸騰させながら溶解した。温度を５℃だけ低下させ、次いで、２４０ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリンを投入し、混合物を１時間にわたって還流させた。溶媒のほぼ９０％を真空で除去し、残留物を外部冷却しながら水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３９８】
ステップｂ：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリン
１４０ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
５７ｇのイミダゾールおよび２６ｇのＤＭＡＰを２ＬのＤＣＭに溶解し、次いで、１２６ｇのＥｔ３ＳｉＣｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３９９】
ステップｃ：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリン
１４０ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンを、１ＬのＴＨＦに溶解し、次いで、１．２５Ｌの９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５ｍ）を添加し、反応物を２時間にわたって還流させた。反応物を氷浴中で冷却し、ゆっくり３５０ｇのＨ２Ｏ２（３０％）および３１０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ）を添加し、３０分間にわたって撹拌した。室温に加温した後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４００】
ステップｄ：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリン
７０ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−トリエチルシリルムチリンを、１ＬのＤＣＭに溶解し、次いで、６４ｇのデス・マーチン試薬を添加し、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチし、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４０１】
適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１および１４６で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表１９において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表１９において定められている。
【０４０２】
【表１９】
0006715772.tif 000136
0006715772.tif 000137
【０４０３】
実施例１５１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エテニル）ムチリン三塩酸塩
【０４０４】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチルムチリン
【化９２】
0006715772.tif 000138
【０４０５】
２．５ｇの１２−ｅｐｉ−プロイロムチリントシレートを、実施例１、ステップ５において記述されている通りの一般的手順に準拠して、チオ酢酸Ｓ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝エステル（実施例８４）とカップリングした。表題化合物が無色泡状物として得られた。
【０４０６】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（Ｅ）−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エテニル］ムチリン
【化９３】
0006715772.tif 000139
【０４０７】
３．５ｇの１２−ｅｐｉ−１４−Ｏ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチルムチリンを、２０ｍＬのＤＭＡに溶解し、５ｇの（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．１ｇのＮＭＭおよび２２３ｍｇのビス−（ベンゾニトリル）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加し、反応混合物を、マイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）内、１００℃で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインおよび水で洗浄し、濃縮して、表題生成物を無色泡状物として得た。
【０４０８】
ステップ３：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エテニル）ムチリン三塩酸塩
表題化合物は、実施例１、ステップ６において記述されている通りの一般的手順に準拠して得られた。生成物を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：水中アセトニトリル０〜３５％）によって精製した。
【化９４】
0006715772.tif 000140
【０４０９】
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.39 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.49 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 6.55 (d, 2H, J=16 Hz), 6.30 (d, 2H, J = 17 Hz), 5.57 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 1.41 (s, 3H, H-15), 1.19 (s, 3H, H-18), 0.88 (bs, 6H, H-17), 0.68 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 711 [M+ + H]
【０４１０】
実施例１５２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチル）ムチリン三塩酸塩
【０４１１】
ステップ１：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（Ｅ）−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］ムチリン
【化９５】
0006715772.tif 000141
【０４１２】
２ｇの１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［（Ｅ）−２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エテニル］ムチリン］ムチリンを、１２５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｈ−キューブ装置内、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して水素化した（５０℃、１ｍＬ／分、６０バール）。濃縮後、生成物が黄色泡状物として得られた。
【０４１３】
ステップ２：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−｛｛４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルスルファニル｝−アセチル｝−１２−［２−｛４−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチル）ムチリン三塩酸塩
【化９６】
0006715772.tif 000142
【０４１４】
生成物は、実施例１、ステップ６において記述されている通りの一般的手順に準拠して得られた。生成物を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：水中アセトニトリル０〜３５％）によって精製した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (m, 2H, arom), 7.22 (m, 2H, arom), 5.51 (d, 1H, H-14, J=5.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0.85 (bs, 3H, H-17), 0.66 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 713 [M+ + H]
【０４１５】
所要の（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【０４１６】
ステップａ：［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍＬのＴＨＦ中の１０．５ｇの４−ヨードベンジルブロミドに、１１．４ｇの（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加し、反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１を使用し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた。表題化合物が黄色油として得られた。
【０４１７】
ステップｂ：（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８．６ｇの［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２００ｍＬのＤＣＭに溶解し、５．４ｇのＢＯＣ２Ｏおよび４．８１ｇのＴＥＡを添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。濃縮後、表題化合物が無色結晶として得られた。
【０４１８】
適切な出発物質を使用したことを除き、実施例１、１５１および１５２で定められている通りの方法に従って、例えばそれと同様に、式ＩＥＸの化合物［式中、Ｒ１ＥＸおよびＲ２ＥＸは、表２０において定義されている通りである］を調製する。化学的特徴付けデータも表２０において定められている。
【０４１９】
【表２０】
0006715772.tif 000143
0006715772.tif 000144
0006715772.tif 000145
【０４２０】
実施例１６０：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［２−（４−アミノメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］ムチリン三塩酸塩
【０４２１】
ステップ１：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（ヒドロキシイミノ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン
【化９７】
0006715772.tif 000146
【０４２２】
６１７ｍｇのＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよび３５５ｍｇのＮａＯＨを、６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、５．０ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−オキソ−エチル）−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン（実施例１４３、ステップ１）を添加し、混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物を無色油として得た。
【０４２３】
ステップ２：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（２−アミノ−エチル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン
【０４２４】
【化９８】
0006715772.tif 000147
２．９ｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−１２−（ヒドロキシイミノ−エチル）−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリンを、５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで、６７２ｍｇのＮｉＣｌ２および１９６ｍｇのＮａＢＨ４を−７８℃で添加し、その後、−７８℃で２時間にわたって撹拌し、２５℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油として得た。
【０４２５】
ステップ３：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリン
【化９９】
0006715772.tif 000148
【０４２６】
４４０ｍｇの４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−（２−アミノ−エチル）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−Ｏ−［（トルエン−４−スルホニルオキシ）−アセチル］ムチリンを、１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで、２４０ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸、３６４ｍｇのＨＡＴＵおよび２４２ｍｇのＴＥＡを添加し、混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４２７】
ステップ４：４−ｅｐｉ−１２−ｅｐｉ−１２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−１４−Ｏ−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−アセチル｝−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスビニル−３−メトキシ−１１−オキソムチリン
【化１００】
0006715772.tif 000149
【０４２８】
表題化合物は、実施例１、ステップ５において記述されている通りの一般的手順に準拠して調製した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）後、表題化合物が白色固体として得られた。
【０４２９】
ステップ５：１２−ｅｐｉ−１２−デスビニル−１４−Ｏ−［（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセチル］−１２−［２−（４−アミノメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］ムチリン三塩酸塩
【化１０１】
0006715772.tif 000150
【０４３０】
生成物は、実施例１、ステップ６において記述されている通りの一般的手順に準拠して得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ：６５１［Ｍ＋＋Ｈ］
【０４３１】
比較化合物
適切な出発物質を使用したことを除き、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １１７、１０７３（１９８６）において記述されている通りの方法、ならびに実施例において、特に上記の実施例１および６２において記述されている通りの方法に従って、式ＩＶの化合物が得られた。
【０４３２】
【化１０２】
0006715772.tif 000151
［式中、ＲＥＸ２Ｃならびにムチリン環のＣ−１２位における置換基およびその立体特異性は、以下の表２１において定義されている通りである］。
【０４３３】
【表２１】
0006715772.tif 000152
【０４３４】
本発明のプロイロムチリン誘導体の抗微生物活性
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として表現される抗菌活性は、ＣＬＳＩ（旧ＮＣＣＬＳ）の承認されている標準的基準推奨に従い、本願の記述において記述されている通りに決定した。
【０４３５】
本発明の化合物は、臨床的に妥当な細菌性病原体の黄色ブドウ球菌および大腸菌に対して、非常に良好な活性を呈する。驚くべきことに、大腸菌に対する活性は、ムチリン環の１２位におけるメチル置換基の立体化学が天然にあるプロイロムチリンの通りである化合物と比較して、本発明によるムチリン環の１２位（１２−ｅｐｉムチリン）におけるメチル基の立体化学が反転したＣ−１２置換基の導入により、有意に改良される。大腸菌に対する本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の表２２において定められている通りの比較化合物のものより有意にかつ驚くほど良好である。
【０４３６】
【表２２】
0006715772.tif 000153
【０４３７】
以下の表２３は、黄色ブドウ球菌に対する驚くべき活性および大腸菌に対するさらに一層驚くべき活性を含む、本発明において記述されているさらなる化合物のインビトロ活性を提示する。
【０４３８】
【表２３】
0006715772.tif 000154
【０４３９】
以下の表２４は、
−  Ｃ−１２位に天然にあるビニル基およびｅｐｉ位にメチル基を持つ、先行技術から公知の１２−ｅｐｉ−ムチリン化合物（Ｈ．Ｂｅｒｎｅｒら、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９８６、１１７、１０７３〜１０８０）（実施例Ｃ１の化合物）、ならびに
−  ムチリン環のＣ−１４位に、実施例Ｃ１の化合物と同一の側鎖を持つ実施例６６のＣ−１２−ｅｐｉ置換化合物のインビトロ活性を提示する。明らかに、ムチリン環のＣ−１２位における、反転した、すなわち、天然にあるプロイロムチリン環の１２位におけるメチル基の立体化学とは対照的なメチル基を有する化合物における、本発明による基による、天然にあるビニル基の置きかえは、大腸菌に対する活性を、有意にかつ驚くほど改良する。
【０４４０】
【表２４】
0006715772.tif 000155
【０４４１】
以下の表２５は、本発明の化合物ではムチリン環のＣ−１２位におけるメチル置換基の立体化学が反転しているのに対し、比較化合物では前記メチル基の立体化学が天然にあるプロイロムチリンのものと同じであることを唯一の例外として、構造が同一である２つの化合物のインビトロ活性を提示する。故に、実施例６２のＣ−１２ｅｐｉ化合物は、Ｃ−１２位におけるメチル基の天然立体化学を有する点以外は同一である実施例Ｃ３の比較化合物と比較して、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対して有意に改良された活性を呈す。
【０４４２】
【表２５】
0006715772.tif 000156
【０４４３】
以下の表２６は、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対する、チアムリン、エコノールおよびレタパムリンの活性を示す。黄色ブドウ球菌に対する良好な活性を保持しながら、大腸菌に対する活性は、ＭＩＣは１６μｇ／ｍｌを超え、有意に低減されている。
【０４４４】
【表２６】
0006715772.tif 000157