(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の血液を濾過する血液濾過装置であって、
一端に血液流入部と他端に血液流出部とが形成された血液流路を有し、前記血液が前記血液流入部から前記血液流路を介して前記血液流出部から出力される血液流路層と、
該血液流路に沿って配置され、一端に濾液流出部が形成された濾液流路を有する濾液流路層と、
前記血液流路層と前記濾液流路層との間に介在されて前記血液流路を流れる血液を濾過し、濾液を前記濾液流路を介して前記濾液流出部から出力させる濾過膜と、
前記血液流路層と前記濾液流路層とが間に前記濾過膜を介在させて、少なくとも各層を複数とするように交互に積層された本体部とを備え、
前記本体部は、
前記本体部の積層方向に形成され、各血液流路層の各血液流入部と結合された血液入口と、
前記本体部の積層方向に形成され、各血液流路層の各血液流出部と結合された血液出口と、
前記本体部の積層方向に形成され、各濾液流路層の各濾液流出部と結合された濾液出口とを備えたことを特徴とする血液濾過装置。
【請求項２】
前記血液入口と前記血液出口と前記濾液出口は、前記本体部の積層方向一方側と他方側のいずれか一方のみ、もしくは、前記本体部の積層方向一方側と他方側に分けて設けられていることを特徴とする請求項１に記載の血液濾過装置。
【請求項３】
前記本体部は、五角形以上の多角形もしくは円形の外形を有し、外形に沿って等間隔に配置された５個以上の締結手段により積層方向に圧縮した状態で一体化された構成を有することを特徴とする請求項２に記載の血液濾過装置。
【請求項４】
前記血液流路は、少なくとも一つ以上の折り返し部を有しており、該折り返し部は、外周側の流路壁面の曲率半径が内周側の流路壁面の曲率半径よりも大きいことを特徴とする請求項１に記載の血液濾過装置。
【請求項５】
前記血液流路層と前記濾液流路層は、少なくとも一部が互いに重なり合う溝穴をそれぞれ有しており、
前記血液流路層の溝穴および前記濾液流路層の溝穴が、つづら折り形状、ツリー形状、同心円形状のいずれかを有していることを特徴とする請求項１に記載の血液濾過装置。
【請求項６】
前記血液流路の流路壁面の表面粗さは、最大高さＲｚが０．０１μｍ以上１０μｍ以下又は算術平均粗さＲａが０．０１μｍ以上３μｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の血液濾過装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間又は動物の血液を濾過する血液濾過装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病患者のほとんどは透析治療を行っている。現在透析を必要とする患者が30万人、腎臓病の予備群は1000万人を超えると言われている。透析治療は、血液を体内から取り出し、透析システムにより血液を浄化した後、体内へ戻す治療であり、極めて確立された治療法である。透析治療を受けていれば死亡に至ることはない、とまで言われている。
【０００３】
一方で、患者は週に3日通院せねばならず、また1回につき4時間の床上安静が必要である。そのため生活が制限されており、QoLを著しく低下させている。また、健常者が7日×24時間で行う血液浄化を週12時間と急峻に行うために、血管などへの負担も大きい。
特許文献１には、透析膜で形成した袋体の内部に、透析液や吸着剤、酵素等を収容し、該成分を収容した袋体を人間もしくは動物の体内に留置する技術が示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開2011-104346号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の発明者は、鋭意研究の結果、血液濾過を高効率で確実に行うことができる血液濾過装置を発明した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決する本発明の血液濾過装置は、哺乳動物の体内に埋め込まれて血液を濾過する血液濾過装置であって、血液流路を有する血液流路層と、該血液流路に沿って配置される濾液流路を有する濾液流路層と、前記血液流路層と前記濾液流路層との間に介在されて前記血液流路を流れる血液を濾過する濾過膜とを有し、前記血液流路の血液入口よりも前記血液流路の血液出口に近い位置に前記濾液流路の濾液出口を設けたことを特徴とする。本発明によれば、濾液出口から排出される濾液に血液が混入するのを抑制できる。
【０００７】
そして、本発明の血液濾過装置は、前記血液流路を有する血液流路層と前記濾液流路を有する濾液流路層とが間に前記濾過膜を介在させて交互に積層された本体部を有し、前記血液入口と前記血液出口と前記濾液出口は、前記本体部の積層方向一方側と他方側のいずれか一方のみ、もしくは、前記本体部の積層方向一方側と他方側に分けて設けられていることを特徴とする。本発明によれば、装置の装着位置や姿勢状態に応じて濾液の出口の位置を選択することができ、血液流路や濾液流路に接続される管の長さを短くすることができる。
【０００８】
本発明の血液濾過装置は、前記本体部が、五角形以上の多角形もしくは円形の外形を有し、外形に沿って等間隔に配置された５個以上の締結手段により積層方向に圧縮した状態で一体化された構成を有することが好ましい。本発明によれば、本体部を全周に亘って均等な押圧力で積層方向に押圧でき、血液の漏れを防ぐことができる。
【０００９】
本発明の血液濾過装置は、前記血液流路が、少なくとも一つ以上の折り返し部を有しており、該折り返し部は、外周側の流路壁面の曲率半径が内周側の流路壁面の曲率半径よりも大きいことが好ましい。本発明によれば、折り返し部において血液を円滑に流すことができ、バイオファウリングを低減することができる。
【００１０】
本発明の血液濾過装置は、前記血液流路層と前記濾液流路層が、少なくとも一部が互いに重なり合う溝穴をそれぞれ有しており、前記血液流路層の溝穴および前記濾液流路層の溝穴が、つづら折り形状、ツリー形状、同心円形状のいずれかを有していることが好ましい。本発明によれば、流路をより長く確保でき、濾過率を向上させることができる。
【００１１】
本発明の血液濾過装置は、前記血液流路の流路壁面の表面粗さは、最大高さＲｚが０．０１μｍ以上１０μｍ以下又は算術平均粗さＲａが０．０１μｍ以上３μｍ以下であることが好ましい。本発明によれば、血液又は血液成分が壁面に付着するのを防ぎ、かつ、血液の流速が早くなりすぎて濾過効率が低減するのを防ぐことができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、血液濾過を高効率で確実に行うことができる。本発明に関連する更なる特徴は、本明細書の記述、添付図面から明らかになるものである。また、上記した以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明に係わる血液濾過装置の一実施例を示す全体斜視図。
【図２】本体部の分解斜視図。
【図３】血液流路層の一具体例を示す図。
【図４】濾液流路層の一具体例を示す図。
【図５】濾過膜の一具体例を示す図。
【図６】第１のエンドプレートの一具体例を示す図。
【図７】第２のエンドプレートの一具体例を示す図。
【図８】本実施例の血液濾過装置の装着状態を概念的に示す図。
【図９】装着状態の一具体例を示す図。
【図１０】血液流路層の他の具体例を示す図。
【図１１】濾液流路層の他の具体例を示す図。
【図１２】血液流路層の他の具体例を示す図。
【図１３】濾液流路層の他の具体例を示す図。
【図１４】血液流路層の他の具体例を示す図。
【図１５】濾液流路層の他の具体例を示す図。
【図１６】バイオファウリング評価用金属流路を示す図。
【図１７】環状回路を模式的に示す図。
【図１８】中型動物実験用血液濾過装置の具体例を示す図。
【図１９】流路壁面のＳＥＭ図。
【図２０】積層数と濾過量の関係を示す図。
【図２１】積層数と濾過計数の関係を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次に、本発明の一実施の形態について図面を用いて説明する。
図１は、本発明に係わる血液濾過装置の一実施例を示す全体斜視図、図２は、血液濾過装置の分解斜視図である。
【００１５】
＜全体構成＞
血液濾過装置１は、例えば腎臓機能の低下したヒト、イヌあるいはネコ等の哺乳動物の体内に埋め込んで使用されるインプラント型のものであり、血液を濾過し、血中から取り出した濾液を膀胱からあるいは直接体外に排出させる構造を有する。
【００１６】
血液濾過装置１は、図１に示すように、正六角形の外形形状を有する本体部２を備えている。本体部２は、複数の板状部材を積層して形成された積層構造を有している。そして、本体部２の積層方向一方側の面に、血液入口３と血液出口４と濾液出口５が設けられている。血液入口３は、本体部２内に血液を流入させ、血液出口４は、本体部２内の血液を流出させる。そして、濾液出口５は、本体部２内で濾過されて血液から取り出された濾液を排出する。血液入口３と血液出口４と濾液出口５は、それぞれチューブを接続可能なコネクタ形状となっている。
【００１７】
＜本体部の構成＞
本体部２は、図２に示すように、血液流路層２１と濾液流路層３１を間に濾過膜４１を介在させて交互に重ね合わせて積層した構造を有している。尚、図２では、構造をわかりやすく説明するために、血液流路層２１と濾液流路層３１をそれぞれ１枚ずつ用意して積層した構成例を示しているが、かかる構成に限定されるものではなく、複数枚を交互に重ねて数十層あるいは数百層に積層した構成としてもよい。積層数は、血液濾過装置１が装着される哺乳動物に応じて適宜変更可能である。
【００１８】
具体的に説明すると、対象となる哺乳動物の血流量が比較的小さいと考えられる場合（たとえば体重が０．５ｋｇ以上２０ｋｇ以下の場合）、積層数の例は、１層以上１２０層以下であり、２層以上６０層以下でもよいし、５層以上３０層以下でも、５層以上２０層以下でもよい。一方、たとえばヒト（特に成人）など体重が２０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の場合、積層数の例は、１層以上３００層以下であり、１層以上２４０層以下でもよいし、１層以上１２０層以下でも、２層以上６０層以下でもよい。
【００１９】
本体部２は、第１のエンドプレート５１と第２のエンドプレート６１によって積層方向両側から挟み込まれ、ボルト６とナット（図示せず）などの締結手段を用いて一体化され、積層方向に圧縮された状態に保持されている。
【００２０】
血液流路層２１は、血液が流れる血液流路を備え、濾液流路層３１は、濾液が流れる濾液流路を備えている。本体部２では、血液流路層２１と濾液流路層３１は、間に濾過膜４１を介して血液流路と濾液流路とが対向する位置に配置されており、血液が血液流路を流れる過程において濾過膜４１によって濾過されて、血中の有害物質と余分な水分が濾液流路に流れこみ、濾液として濾液出口５から排出される。血液流路と濾液流路は、その流路途中に少なくとも一つ以上の折り返し部を有している。
【００２１】
＜血液流路層の構成＞
図３は、血液流路層の一具体例を示す図である。
血液流路層２１は、薄厚の板部材２２により構成されている。板部材２２には、チタンやステンレス鋼（SUS316L）などの金属製材料のもの、プラスチックなどの合成樹脂製材料のもの、あるいはシリコンやガラスなどのセラミックス材料のものを用いることができる。本実施例では、高い生体適合性を有するチタン製の金属板によって構成されている。板部材２２は、正六角形を有しており、各角部には、ボルト６を挿通するためのボルト穴２７が設けられている。そして、板部材２２には、血液流路となる溝穴２３が設けられている。
【００２２】
溝穴２３は、複数の直線部分が平行に配置されてつづら折りのように折り返されて連続したつづら折り形状を有している。溝穴２３は、本体部２において積層方向一方側と他方側が濾過膜４１で覆われる。溝穴２３の一方の端部には、本体部２の積層方向に連続して血液入口３に連通する血液流入部２４が設けられており、溝穴２３の他方の端部には、本体部２の積層方向に連続して血液出口４に連通する血液流出部２５が設けられている。
【００２３】
溝穴２３の構成をさらに詳細に説明すると、溝穴２３は、互いに平行な複数本の直線部２３ａと、互いに隣接する直線部２３ａの一方端の間を連結する一方端連結部２３ｂと、互いに隣接する直線部２３ａの他方端の間を連結する他方端連結部２３ｃとを有しており、一方端連結部２３ｂと他方端連結部２３ｃが折り返し部として交互に連続するように設けられている。
【００２４】
直線部２３ａは、正六角形の板部材２２という限られた領域の中で血液を濾過する部分の長さをより長く確保するために、平行に並べられている複数本の直線部２３ａのうち、板部材２２の中央寄りに配置されている直線部２３ａの方が板部材２２の外寄りに配置されている直線部２３ａよりも直線の長さが長くなっている。溝穴２３の幅および長さは、血液の流量および血圧等に基づいて設定される。
【００２５】
例えば、血液濾過装置１が、ヒトの体内に埋め込まれるものである場合に、流路の幅が０．０１ｍｍ以上１ｃｍ以下が好ましく、０．１ｍｍ以上５ｍｍ以下でもよく、０．５ｍｍ以上４ｍｍ以下でもよい。流路の厚さは、装置の厚さや、積層の数に応じて適宜調整されるが、流路の厚さが厚すぎると、血流速度が高まりすぎ、流路の厚さが薄すぎると、血流が滞るほか、不純物が堆積し流路が閉塞するリスクが高くなる。このような観点から、流路の厚さは、０．０１ｍｍ以上１ｃｍ以下が好ましく、０．０５ｍｍ以上５ｍｍ以下でもよく、０．１ｍｍ以上３ｍｍ以下でもよい。
【００２６】
また、適切な血液濾過装置を得るためには、流路の総面積が重要であり、流路の総面積は、１ｃｍ２以上１０００００ｃｍ２以下が好ましく、２ｃｍ２以上１００００ｃｍ２以上でもよく、１０ｃｍ２以上５０００ｃｍ２以下でもよい。
【００２７】
血液流路の折り返し部となる一方端連結部２３ｂと他方端連結部２３ｃは、外周側の流路壁面の曲率半径を内周側よりも大きくした湾曲形状を有している。したがって、血液流路内において血液が局所的に滞留する箇所が発生するのを防ぎ、血液を円滑に流通させることができる。したがって、流路壁面に血液又は血液成分が付着する量を低減することができ、バイオファウリングを低減できる。一方端連結部２３ｂと他方端連結部２３ｃは、折り返し部以外の部分である直線部２３ａよりも溝幅が狭くなっており、濾過膜４１が露出する面積が直線部２３ａよりも狭くなっている。したがって、本体部２が積層方向に圧縮された状態のときに、濾過膜４１の変形により一方端連結部２３ｂあるいは他方端連結部２３ｃの中に突出して溝穴２３が閉塞されるのを防ぎ、十分な血流量を確保できる。
【００２８】
溝穴２３は、例えばワイヤ放電加工により製作される。そして、マイクログラインダによる機械研磨と、電解エッチングによる鏡面研磨を施してもよい。機械研磨により、ワイヤ放電加工による熱変質層と電解変質層を除去し、電解エッチングにより不動態被膜を流路壁面の表面に形成することができる。したがって、流路壁面の表面粗さを小さくすることができる。板部材２２に溝穴２３を形成する方法、および、溝穴２３の流路壁面の表面粗さを小さくする方法は、板部材２２の材料や加工精度、製造コスト等に応じて公知の方法の中から適宜選択することができる。
【００２９】
溝穴２３の流路壁面は、粗すぎると血液又は血液成分が流路壁面に付着し、滑らかすぎると血液の流速が早くなりすぎて濾過効率が低減する場合があるという埋め込み型血液濾過装置特有の問題が生じうる。このような観点から、流路壁面の表面粗さは、５０マイクロメートル角の領域で計測したときに、JIS B 0601:2001が定める最大高さＲｚが０．０１μｍ以上１０μｍ以下又は算術平均粗さＲａが０．０１μｍ以上３μｍ以下が好ましく、Ｒｚが０．１μｍ以上１０μｍ以下又はＲａが０．０５μｍ以上３μｍ以下でもよく、Ｒｚが０．５μｍ以上５μｍ以下又はＲａが０．１μｍ以上１μｍ以下でもよく、Ｒｚが１μｍ以上５μｍ以下又はＲａが０．１μｍ以上０．８μｍ以下でもよい。
【００３０】
また、血液流路層２１と濾液流路層３１とが積層構造とされる場合、各層の溝穴の流路壁面の表面粗さは同程度であってもよいし、たとえば、第２のエンドプレート６１側の方の溝穴の流路壁面の表面粗さが小さくなるように調整してもよい。
【００３１】
そして、板部材２２には、濾液通過穴２６が設けられている。濾液通過穴２６は、本体部２において濾液流路層３１の板部材３２が有する濾液流出部３６に対して積層方向に連続して配置される位置に設けられている。
【００３２】
濾液通過穴２６は、溝穴２３の血液流入部２４よりも血液流出部２５に接近した位置に配置されている。したがって、血液流入部２４と濾液通過穴２６との間の離間距離の方が、血液流出部２５と濾液通過穴２６との間の離間距離よりも長くなっている。血液流路では、血液流入部２４近傍の血圧が最も高くなるので、血液流入部２４と濾液通過穴２６との間の離間距離が短いと、濾過膜と血液流路層２１との間から血液が濾液流路側に移動して濾液に混入するおそれがある。これに対して、本実施例では、血液流入部２４と濾液通過穴２６との間の離間距離を長く確保しているので、濾液に血液が混入するのを防ぐことができ、安定した濾液の採取を行うことができる。
【００３３】
＜濾液流路層の構成＞
図４は、濾液流路層の一具体例を示す図である。
濾液流路層３１は、薄厚の板部材３２により構成されている。板部材３２には、チタンやステンレス鋼（SUS316L）などの金属製材料のもの、プラスチックなどの合成樹脂製材料のもの、あるいはシリコンやガラスなどのセラミックス材料のものを用いることができる。本実施例では、血液流路層２１と同一のチタン製の金属板によって構成されている。板部材３２は、血液流路層２１の板部材２２と同じ大きさの正六角形を有しており、各角部には、ボルト６を挿通するためのボルト穴３７が設けられている。各ボルト穴３７は、血液流路層２１の板部材２２が有するボルト穴２７と同じ大きさを有しており、本体部２においてボルト穴２７と同軸上に連続する位置に配置されている。
【００３４】
そして、板部材３２には、濾液流路を形成するための溝穴３３が設けられている。溝穴３３は、複数の直線部分が平行に配置されてつづら折りのように連続したつづら折り形状を有している。溝穴３３は、本体部２において積層方向一方側と他方側が濾過膜４１で覆われる。溝穴３３は、本体部２において濾過膜４１を間に介して血液流路層２１の溝穴２３と少なくとも一部が積層方向に重なり合う部分を有している。したがって、その重なり合う部分において血液流路層２１の溝穴２３を通過する血液が濾過膜４１で濾過されて溝穴３３により形成される濾液流路に濾液を流れ込ませることができる。
【００３５】
溝穴３３の一方の端部には、濾液流出部３６が設けられている。濾液流出部３６は、本体部２において血液流路層２１の濾液通過穴２６と積層方向に連続する位置に配置されて濾液出口５に連通する。したがって、濾液流路の溝穴３３を通過した濾液は、濾液流出部３６から濾液出口５に流れて本体部２から排出される。
【００３６】
溝穴３３の構成をさらに詳細に説明すると、溝穴３３は、互いに平行な複数本の直線部３３ａと、互いに隣接する直線部３３ａの一方端の間を連結する一方端連結部３３ｂと、互いに隣接する直線部３３ａの他方端の間を連結する他方端連結部３３ｃとを有しており、一方端連結部３３ｂと他方端連結部３３ｃが折り返し部として交互に連続するように設けられている。
【００３７】
直線部３３ａは、本体部２において血液流路層２１の板部材２２が有する溝穴２３の直線部２３ａと積層方向に重なり合う位置に設けられており、重なり合う直線部２３ａと同じ形状を有している。直線部３３ａは、血液流路層２１の直線部２３ａと同様に、平行に並べられている複数本のうち、板部材３２の中央寄りに配置されているものの方が板部材３２の外寄りに配置されているものよりも直線の長さが長くなっている。一方端連結部３３ｂと他方端連結部３３ｃは、血液流路層２１の一方端連結部２３ｂおよび他方端連結部２３ｃと同様に、外周側の流路壁面の曲率半径を内周側よりも大きくした湾曲形状を有している。したがって、濾液流路内において濾液が局所的に滞留する箇所が発生するのを防ぎ、濾液を円滑に流通させて、濾液流出部３６に導くことができる。
【００３８】
溝穴３３は、例えばワイヤ放電加工により製作される。そして、血液流路層２１の溝穴２３と同様に、マイクログラインダによる機械研磨と、電解エッチングによる鏡面研磨を施してもよい。機械研磨により、ワイヤ放電加工による熱変質層と電解変質層を除去し、電解エッチングにより不動態被膜を表面に形成することができる。したがって、溝穴３３の流路壁面の表面粗さを小さくすることができる。板部材３２に溝穴３３を形成する方法、および、溝穴３３の流路壁面の表面粗さを小さくする方法は、板部材３２の材料や加工精度、製造コスト等に応じて公知の方法の中から適宜選択することができる。
【００３９】
流路壁面の表面粗さは、５０マイクロメートル角の領域で計測したときに、JIS B 0601:2001が定める最大高さＲｚが０．０１μｍ以上１０μｍ以下又は算術平均粗さＲａが０．０１μｍ以上３μｍ以下が好ましく、Ｒｚが０．１μｍ以上１０μｍ以下又はＲａが０．０５μｍ以上３μｍ以下でもよく、Ｒｚが０．５μｍ以上５μｍ以下又はＲａが０．１μｍ以上１μｍ以下でもよく、Ｒｚが１μｍ以上５μｍ以下又はＲａが０．１μｍ以上０．８μｍ以下でもよい。
【００４０】
そして、板部材３２には、血液通過穴３４、３５が設けられている。血液通過穴３４、３５は、本体部２において血液流路層２１の板部材２２が有する血液流入部２４と血液流出部２５にそれぞれ積層方向に連続して配置される位置に設けられている。
【００４１】
＜濾過膜の構成＞
図５は、濾過膜の一具体例を示す図である。
濾過膜４１は、血液を濾過して有害物質と余分な水分を取り除くものであり、ナノスケールの孔を多く有するポリマー膜により構成されており、本実施例では、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン：polyethersulfone）膜が用いられている。ＰＥＳ膜は、ナノスケールの孔により、分子量の小さい血中成分のみを選択的に濾過することができ、血液から有害物質と余分な水分を取り出すことができる。
【００４２】
濾過膜４１を構成するＰＥＳは、たとえば、JOURNAL OF MICROELECTROMECHANICAL SYSTEMS, VOL. 21, NO. 6, DECEMBER 2012 pp.1288-1290，Materials 2013, 6, 4309-4323に記載されている。もっとも、本発明の濾過膜は、除去される対象分子の大きさを考慮して、公知のものを適宜採用できる。また、濾液流路層３１が装置内に複数層ある場合、すべて同じ材質の濾液流路層３１でもよいし、それぞれの濾液流路層３１における血圧や流速を考慮して、各濾液流路層３１の材質を調整してもよい。公知の濾過膜の例は、低分子量のポリスルホン系のもの（たとえば、特開平４-３３８２２４号公報，特開平１１−３０９３５５号公報）、高分子量タイプのポリスルホン系のもの（特開平９−７０５２４号公報）であってもよいし、ポリアミド、ポリエチレン、及びポリメチルメタクリレートであってもよい。
【００４３】
濾過膜４１には、ダイアモンドライクカーボンなどの薄膜を成膜する表面処理や、フッ素系ポリマーを塗布する表面処理を施してもよい。濾過膜４１に表面処理を施すことより、濾過膜４１の表面に血液又は血液成分が付着する量を低減することができ、バイオファウリングを低減できる。
【００４４】
濾過膜４１は、血液流路層２１の板部材２２と同じ大きさの正六角形を有しており、各角部には、ボルト６を挿通するためのボルト穴４７が設けられている。各ボルト穴４７は、血液流路層２１の板部材２２が有するボルト穴２７と同じ大きさを有しており、本体部２においてボルト穴２７と同軸上に連続する位置に配置されている。
【００４５】
そして、濾過膜４１には、さらに血液通過穴４４、４５と濾液通過穴４６が設けられている。血液通過穴４４、４５は、本体部２において血液流路層２１の板部材２２が有する血液流入部２４と血液流出部２５、および、濾液流路層３１の板部材３２が有する血液通過穴３４、３５にそれぞれ積層方向に連続して配置される位置に設けられている。
【００４６】
濾液通過穴４６は、本体部２において濾液流路層３１の板部材３２が有する濾液流出部３６、および血液流路層２１の板部材２２が有する濾液通過穴２６に積層方向に連続して配置される位置に設けられている。濾過膜４１は、本体部２において血液流路層２１と濾液流路層３１との間に挟まれて配置され、血液流路層２１の血液流路を通過する血液を濾過して濾液を濾液流路層３１の濾液流路に排出する。
【００４７】
＜エンドプレートの構成＞
図６は、第１のエンドプレートの一具体例を示す図、図７は、第２のエンドプレートの一具体例を示す図である。
第１のエンドプレート５１と第２のエンドプレート６１は、血液流路層２１および濾液流路層３１および濾過膜４１のいずれよりも厚さが厚い板部材５２、６２により構成されている。板部材５２、６２は、血液流路層２１と濾液流路層３１と濾過膜４１を積層方向両側から挟み込んだ際に、撓みが少なく、均一な挟力で挟み込むことができる程度の剛性が必要とされる。本実施例では、重量が軽い、加工が容易等の理由から合成樹脂製材料のものが用いられており、具体的には、所定の板厚を有するアクリル板が用いられている。
【００４８】
板部材５２、６２は、血液流路層２１の板部材２２と同じ大きさの正六角形を有しており、各角部にはボルト６を挿通するためのボルト穴５７、６７が設けられている。板部材５２、６２は、正六角形を有しているので、隣接するボルト穴５７、６７との間の中心角が６０度の等間隔となる位置に、合計でそれぞれ六個のボルト穴５７、６７が設けられている。
【００４９】
したがって、例えば、エンドプレートの外形が正四角形を有しかつ４つの角部にボルト穴が設けられている構成のものと比較して、本実施例の正六角形の方が、隣接するボルト６の間隔を狭くすることができ、ボルト６の本数も多い。したがって、第１のエンドプレート５１と第２のエンドプレート６１を積層方向に均等かつ高い圧力で圧縮することができ、血液流路および濾液流路から本体部２の外に血液および濾液が漏れるのを防止できる。
【００５０】
第１のエンドプレート５１と第２のエンドプレート６１は、板部材５２、６２のうち、板部材５２にのみ、血液通過孔５４、５５と濾液通過孔５６が設けられている。したがって、血液濾過装置１は、本体部２の積層方向一方側に、血液入口３と血液出口４と濾液出口５が設けられた構成となる（図１を参照）。
【００５１】
＜使用方法＞
図８は、本実施例の血液濾過装置の装着状態を概念的に示す図、図９は、装着状態の一具体例を示す図である。
血液濾過装置１は、図８に示すように、ヒトなどの哺乳動物Ｐの体内に埋め込まれて使用される。血液入口３と血液出口４は、腎臓Ｐｋの上流側の血管にバイパス接続され、濾液出口５は、腎臓Ｐｋから延びる尿管に接続される。血管および尿管への接続は、可撓性を有する不図示のチューブを間に介して行われる。
【００５２】
血液濾過装置１は、血液を血液入口３から本体部２に流入させ、血液流路層２１の血液流路を通過して血液出口４から流出させる。そして、血液流路を通過する際に、濾過膜４１により血液を濾過して血液中の有害物質と余分な水分を濾液流路層３１の濾液流路に取り出し、濾液として濾液出口５から排出し、尿管に入れる、もしくは直接体外に取り出す。
【００５３】
本実施例では、図９（ａ）に示すように、本体部２の積層方向一方側に血液入口３と血液出口４と濾液出口５を設けている。しかしながら、例えばイヌの腹部への埋め込みを考えたときには、図９（ｂ）に示すように、血液入口３および血液出口４の向きと、濾液出口５の向きは、積層方向一方側と他方側に分けた方が効率がよい。
【００５４】
このような場合、板部材５２に濾液通過孔５６が設けられていない第１のエンドプレート５１と、板部材６２に濾液通過孔が設けられている第２のエンドプレート６１を用いることにより、本体部２の積層方向一方側に血液入口３と血液出口４を配置し、本体部２の積層方向他方側に濾液出口５を配置することができ、濾液出口５の向きを血液入口３および血液出口４の向きと反対側にすることができる。
【００５５】
本実施例の血液濾過装置１によれば、第１のエンドプレート５１の板部材５２と第２のエンドプレート６１の板部材６２の構成を変更することによって、血液入口３と血液出口４と濾液出口５の位置を、積層方向一方側と他方側のいずれに配置するかを容易に変更することができる。したがって、本実施例の血液濾過装置１を哺乳動物の体内に埋め込んで装着する際に、その位置や向き、濾液の取り出し方に応じて、血液入口３と血液出口４と濾液出口５の位置を同じ面に設置する、もしくは、積層方向一方側と他方側に分けて設置することができる。
【００５６】
＜作用効果＞
上記した本実施例の血液濾過装置１によれば、血液流路の血液入口３よりも血液出口４に近い位置に濾液流路の濾液出口５を設けているので、血液流路内の血液が漏れ出して濾液流路内の濾液に混入するのを抑制できる。
【００５７】
血液濾過装置１は、血液入口３と血液出口４と濾液出口５を、血液濾過装置１の埋め込み場所、濾液の取り出し方（膀胱に流すのか、直接体外に排出するのか）に応じて、積層方向一方側に設置する、もしくは積層方向一方側と他方側に分けて設置できる。したがって、血液流路や濾液流路に接続されるチューブの長さを短くすることができる。
【００５８】
また、血液濾過装置は、血液入口３と血液出口４と濾液出口５を備えており、ポートの数が３個である。したがって、例えば透析液を供給して回収する血液透析装置と比較してポートの数を１個減らすことができる。また、濾液出口５の数を１個のみとすることにより、効果的に濾液を回収でき、濾液出口５に接続されるチューブ内に残存する濾液量も減らすことができる。また、手術においても、尿管への接続や直接体外に取り出す場合に、取り出し口が１個なので、手術の難易度を低減できる。
【００５９】
血液濾過装置１は、本体部２の外形が正六角形を有しており、各角部をボルトとナットにより締結している。したがって、例えば外形が正四角形のものと比較して、締結箇所のピッチ間を短くすることができ、積層方向に均等かつ高い圧力で圧縮することができ、血液流路および濾液流路から本体部２の外に血液および濾液が漏れるのを防止できる。
【００６０】
なお、上記した実施例では、濾液出口５の数を１個のみとした場合を例に説明したが、濾液に血液が混じるのを防ぐという効果を得るためには、濾液出口５が血液入口３から離れた位置に配置されている構成を有していればよい。したがって、例えば、変形例として血液入口３から離れた位置の２か所に濾液出口５を設けてもよい。
【００６１】
＜他の具体例＞
次に、血液流路層２１および濾液流路層３１の他の具体例について図１０から図１５を用いて説明する。なお、上述の実施例と同様の構成要素には同一の符号を付することでその詳細な説明を省略する。
【００６２】
上述の実施例では、血液流路の流路形状および濾液流路の流路形状がつづら折り形状の場合について説明したが、血液を濾過する距離を長く確保することができる流路形状であればよく、例えばツリー形状や円弧形状など、他の形状であってもよい。
【００６３】
図１０、図１１は、濾液流路の流路形状がツリー形状を有する場合の構成を示す図である。
血液流路層２１は、図１０に示すように、溝穴２３の流路中央付近に濾液通過穴２６が配置されている。濾液流路層３１は、図１１に示すように、板部材３２に濾液流路を形成するための溝穴３８が設けられている。溝穴３８は、複数の直線部分が平行に配置されて一方端で互いに接続されたツリー形状を有している。
【００６４】
溝穴３８は、互いに平行な複数本の直線部３８ａと、互いに隣接する直線部３８ａの一方端の間を連結する一方端連結部３８ｂを有している。直線部３８ａは、本体部２において血液流路層２１の板部材２２が有する溝穴２３の直線部２３ａと積層方向に重なり合う位置に設けられており、重なり合う直線部２３ａと同じ形状を有している。
【００６５】
溝穴３８は、本体部２において積層方向一方側と他方側が濾過膜４１で覆われる。溝穴３８は、本体部２において濾過膜４１を間に介して血液流路層２１の溝穴２３と少なくとも一部が積層方向に重なり合う。したがって、その重なり合う部分において血液流路層２１の溝穴２３を通過する血液が濾過膜４１で濾過されて溝穴３８により形成される濾液流路に濾液を流れ込ませることができる。
【００６６】
溝穴３８の一方の端部には、濾液流出部３６が設けられている。濾液流出部３６は、本体部２において血液流路層２１の濾液通過穴２６と積層方向に連続する位置に配置されて濾液出口５に連通する。したがって、濾液流路の溝穴３８を通過した濾液は、濾液流出部３６から濾液出口５に流れて本体部２から排出される。
【００６７】
図１２、図１３は、濾液流路の流路形状が円弧形状を有する場合の構成を示す図である。
血液流路層２１は、板部材２２に血液流路を形成するための溝穴２９が設けられている。溝穴２９は、円の一部が途切れた略円となる円弧部分であって互いに直径が異なる複数のものを同心円状に並べて配置した同心円形状を有している。溝穴２９は、本体部２において積層方向一方側と他方側が濾過膜４１で覆われる。溝穴２９の一方の端部には、本体部２の積層方向に連続して血液入口３に連通する血液流入部２４が設けられており、溝穴２９の他方の端部には、本体部２の積層方向に連続して血液出口４に連通する血液流出部２５が設けられている。血液流入部２４は、円弧部２９ａの中心に配置され、血液流出部２５は、円弧部２９ａの径方向外側位置でかつ濾液通過穴２６の近傍位置に配置されている。
【００６８】
溝穴２９は、互いに平行な略円形の円弧部２９ａと、互いに隣接する円弧部２９ａの一方端の間を連結する一方端連結部２９ｂと、互いに隣接する円弧部２９ａの他方端の間を連結する他方端連結部２９ｃとを有しており、一方端連結部２９ｂと他方端連結部２９ｃが交互に連続するように設けられている。溝穴２９の幅および長さは、血液の流量および血圧等に基づいて設定される。
【００６９】
濾液流路層３１は、板部材３２に濾液流路を形成するための溝穴３９が設けられている。溝穴３９は、円の一部が途切れた略円となる複数の円弧部分を同心円状に並べて配置した同心円形状を有している。溝穴３９は、本体部２において積層方向一方側と他方側が濾過膜４１で覆われる。溝穴３９は、本体部２において濾過膜４１を間に介して血液流路層２１の溝穴２９と少なくとも一部が積層方向に重なり合う部分を有している。したがって、その重なり合う部分において血液流路層２１の溝穴２９を通過する血液が濾過膜４１で濾過されて、溝穴３９により形成される濾液流路に濾液を流れ込ませることができる。
【００７０】
溝穴３９は、互いに平行な略円形の円弧部３９ａと、互いに隣接する円弧部３９ａの一方端の間を連結する一方端連結部３９ｂと、互いに隣接する円弧部３９ａの他方端の間を連結する他方端連結部３９ｃとを有しており、一方端連結部３９ｂと他方端連結部３９ｃが交互に連続するように設けられている。円弧部３９ａは、本体部２において血液流路層２１の板部材２２が有する溝穴２３の円弧部２９ａと積層方向に重なり合う位置に設けられており、重なり合う円弧部２９ａと同じ形状を有している。
【００７１】
円弧部３９ａの中心には血液通過穴３４が設けられている。血液通過穴３４は、本体部２において血液流路層２１の血液流入部２４と積層方向に連続する位置に配置されている。溝穴３９の一方の端部には、濾液流出部３６が設けられている。濾液流出部３６は、本体部２において血液流路層２１の濾液通過穴２６と積層方向に連続する位置に配置されて濾液出口５に連通する。したがって、濾液流路の溝穴３９を通過した濾液は、濾液流出部３６から濾液出口５に流れて本体部２から排出される。
【００７２】
図１４、図１５は、本体部２の外形が円形状を有する場合の血液流路層２１と濾液流路層３１の構成を示す図である。
上記した実施例では、本体部２の外形が正六角形を有する場合について説明したが、かかる構成に限定されるものではなく、正五角形以上の正多角形あるいは円形であってもよい。正五角形以上の正多角形あるいは円形の場合、外形に沿って等間隔に配置された５個以上の締結手段により積層方向に圧縮することができる。したがって、四角形の場合よりも隣接するボルト６の間隔を狭くすることができ、ボルト６の本数も多い。したがって、第１のエンドプレート５１と第２のエンドプレート６１を積層方向に均等かつ高い圧力で圧縮することができ、血液流路および濾液流路から本体部２の外に血液および濾液が漏れるのを防止できる。また、本体部２は、正五角形以上あるいは円形の方が生体内に埋め込んだときに収まりがよく、生体への親和性が高い。なお、溝穴２３、３３の形状は、図１４および図１５に示すつづら折り形状の代わりに、図１２および図１３に示す同心円形状の溝穴２９、３９としてもよい。
【００７３】
本体部２の外形は、正多角形に限定されず、多角形であってもよい。他の例として、四角形、五角形、六角形、八角形、及び十二角形とすることもできる。また、装置が生体内に埋め込まれた際に、生体組織を損傷しないように、本体部の輪郭はテーパーが形成されてもよいし、面取りが行われていてもよい。装置の大きさや厚さは、装置が盛り込まれる対象に応じて適宜調整すればよい。本体部２の大きさは、装置が生体内に埋め込まれるため大きすぎない方がよいものの、装置が小さいと血液のろ過を適切に行い続けることが容易ではない。そのような観点から、本体部２の面積（外枠内の面積）は、たとえば、血液濾過装置１がヒトに用いられるものである場合、０．５ｃｍ２以上１０００ｃｍ２以下であり、１ｃｍ２以上５００ｃｍ２以下でもよく、２ｃｍ２以上１００ｃｍ２以下でもよいし、３ｃｍ２以上７５ｃｍ２以下でもよいし、４ｃｍ２以上５０ｃｍ２以下でもよい。
【００７４】
装置の厚さ（第１のエンドプレート５１の表面部分から、第２のエンドプレート５２の表面部分までの長さ）は、装置が生体内に埋め込まれるものであり、血圧を用いて血液を装置内に循環させることを考慮すれば厚すぎない方がよいものの、薄すぎると血液流路層２１と濾液流路層３１の積層数が限定される。このような観点から、装置の厚さは、たとえば１ｍｍ以上２０ｃｍ以下であり、５ｍｍ以上１５ｃｍ以下でもよく、１ｃｍ以上１０ｃｍ以下でもよい。
【００７５】
血液濾過装置１が一つの生体内に埋め込まれる数は、１個に限られず、複数個（２個または３個以上）でもよい。複数の血液濾過装置１を埋め込む場合、それぞれを別々の箇所に埋め込んでもよく、例えば、装置１の血液出口４を別の装置１の血液入口３と接続し、複数の血液濾過装置１がタンデム（連続的に）接続されるようにしてもよい。
【００７６】
［１．実験］
＜１．１＞埋込み型マイクロ透析装置
既存の透析治療では多量の透析液と、送液用ポンプが必要であるためシステムが大型化している。そこで本デバイスは透析液とポンプを使用しないことで小型化を図った。本透析システムでは、透析膜を介した限外濾過により血中から有害な物質と余分な水分の除去を行う。そのため，透析膜にはナノスケールの孔を多く有するPES(polyethersulfone)膜を用いている。PES膜は，このナノスケールの孔により、分子量の小さい血中成分のみを選択的に濾過することができる．PES膜は、溶質PESとPEG(polyethylene glycol)、DMAc(1-1-dimetylacetamid)を、17.5%、 13.3%、 69.2%の割合で混合し，ゲル化させ成膜した。このPES膜と血圧下で駆動できるよう設計された金属製マイクロ流路を交互配置する。
【００７７】
＜１．２＞バイオファウリング評価用のマイクロ流路の製作
本埋込み型透析装置に装填する金属製マイクロ流路の材料には、高い生体適合性を有する厚さ0.2 mmのステンレス鋼SUS316Lを使用した。特に血液と直接的に触れ合うマイクロ流路形状の湾曲部分に着目し、図１６（ａ）、（ｂ）、（ｃ）に示すような曲率半径を0、1、2.5mmと設定したマイクロ流路をワイヤ放電加工によって製作した。その後、マイクログラインダによる機械研磨、電解エッチングによる鏡面研磨を施し、8つの流路を製作した、機械研磨では放電加工による熱変質層と電解変質層を除去し、電解エッチングでは不動態被膜を表面に形成する。流路とリーク防止に使用したPDMS(polydimethylsiloxane)を交互に積層して、透析膜を用いずにバイオファウリング評価用のデバイスを製作した。
【００７８】
＜１．３＞流路壁面のバイオファウリング評価実験方法
ペリスタポンプを用いて、図１７に示す環状回路を作り、上記デバイスにヒト全血を7日間循環させた。ここで流量は、デバイス流入部の圧力がヒトの血圧である平均120mmHgとなるようポリグラフ装置で測定し、調整した。血液はビーカー内で分離しないよう撹拌させ、液温を36 ℃に維持した。血液を7日間循環させた直後に、金属流路壁面に付着したタンパク質の細胞固定処理を行いSEMでマイクロ流路の壁面を観察した。
【００７９】
＜１．４＞中型動物実験用透析装置の設計と選定
先行研究で開発したデバイスは、図１８（ａ）に示すように、透析膜1枚当たりの有効膜面積が小さく、中型動物の尿量と同等の濾液量を確保するためには積層数が膨大になるという問題があった。そこで、透析膜1枚当たりの有効膜面積を拡大させた図１８（ｂ）、（ｃ）、（ｄ），（ｅ）に示す4種類のデバイスを製作し、最も適したデバイスを実験的に選定した。
【００８０】
＜１．５＞中型動物実験用装置の積層実験と評価方法
上記１．４で選定したデバイスをin vitroで評価するため、透析膜を3、9、 19枚搭載したデバイスを、上記１．３で行った評価実験と同様の環状回路でヒト全血を用い，実験を行った。なお、デバイス流入部分の血圧は中型犬の血圧である平均110 mmHgとし、濾液量は実験開始後15 minごとに計3回測定した。透析装置の透水性の評価は濾過係数Ｌｐを用いて以下の式１のように定義される。
【００８１】
【数１】
0006715038.tif 000002
ただし、濾液量はVF[ml]、TF[h]は濾過時間、TMP [mmHg]は膜間圧力差、A [m2]は有効膜面積である。
【００８２】
［２．実験結果］
＜２．１＞バイオファウリング評価実験結果
図１９にR2.5の加工表面と実験後SEM画像を示す。放電加工表面は熱変質層と電解変質層の形成により、多くの付着が観察された。マイクログラインダで加工することにより変質層が除去され、付着を軽減することができた。また電解エッチングにより不動態被膜を形成すると、さらに付着を大幅に減らすことができた。しかし、曲率半径を変えてバイオファウリングを評価したところ、曲率半径が大きくなればバイオファウリングは低減されたが、表面状態の変化ほどの大きな差異は見られなかった。
【００８３】
＜２．２＞中型動物用デバイス選定実験結果
図１８（ｂ）、（ｃ）のデバイスからは濾液を得ることができなかった。その原因は，（ｂ）のデバイスは流路幅が大きく，血圧によるPES膜の撓みによって流路が閉塞したためである。また（ｂ）、（ｃ）に共通してネジ穴の間隔（３６ｍｍ）が広く、PMMAの狭力が減少しデバイス側面から血液が外部へ漏れた。図１８（ｄ）は濾液を得られたが、血液入口と濾液出口が近く、濾液に血液が混入した。図１８（ｅ）に示すデバイス（本発明品）は、安定した濾液が得られた。
【００８４】
＜２．３＞積層型デバイス透水性評価実験結果
図２０は、図１８（ａ）と図１８（ｅ）のデバイスによって得られた濾液量を示す。積層数と濾液量は比例関係にあり、透析膜19枚を用いたときに目標値と同程度の濾液量を得られた。また上記１．５に示す式（１）を用いて濾過係数を算出し、図１８（ａ）のデバイスと比較した結果を図２１に示す。有効膜面積を拡大し積層数を増大させたデバイスで、旧デバイスと同様の濾過係数を得ることができた。
【００８５】
＜３＞結論
（１）バイオファウリングと流路との関係性は表面状態に大きく依存し、電解エッチングによる鏡面加工が本デバイスに適している。（２）デバイスを六角形にし、ネジ部を増やすことで血液のリークを抑え安定した透析性能を確保した。（３）長期のin vivo実験に向け、中型犬への埋込み実験に適した透析性能を有するデバイスを開発した。
【００８６】
以上、本発明の実施形態について詳述したが、本発明は、前記の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の精神を逸脱しない範囲で、種々の設計変更を行うことができるものである。例えば、前記した実施の形態は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施形態の構成の一部を他の実施形態の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施形態の構成に他の実施形態の構成を加えることも可能である。さらに、各実施形態の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
【符号の説明】
【００８７】
１  血液濾過装置
２  本体部
３  血液入口
４  血液出口
５  濾液出口
６  ボルト
２１  血液流路層
２２  板部材
２３  溝穴
２４  血液流入部
２５  血液流出部
２６  濾液通過穴
３１  濾液流路層
３２  板部材
３３  溝穴
３４  血液通過穴
３５  血液通過穴
３６  濾液流出部
４１  濾過膜
５１  第１のエンドプレート
６１  第２のエンドプレート
【図１】
0006715038.tif 000003
【図２】
0006715038.tif 000004
【図３】
0006715038.tif 000005
【図４】
0006715038.tif 000006
【図５】
0006715038.tif 000007
【図６】
0006715038.tif 000008
【図７】
0006715038.tif 000009
【図８】
0006715038.tif 000010
【図９】
0006715038.tif 000011
【図１０】
0006715038.tif 000012
【図１１】
0006715038.tif 000013
【図１２】
0006715038.tif 000014
【図１３】
0006715038.tif 000015
【図１４】
0006715038.tif 000016
【図１５】
0006715038.tif 000017
【図１６】
0006715038.tif 000018
【図１７】
0006715038.tif 000019
【図１８】
0006715038.tif 000020
【図１９】
0006715038.tif 000021
【図２０】
0006715038.tif 000022
【図２１】
0006715038.tif 000023