(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006629847.tif 000365
［式中、
−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−、−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｚはメチレンを表し；
Ｅは、式（Ｅａ）及び（Ｅｂ）の群から選択される縮合複素芳香環系を表し、
【化２】
0006629847.tif 000366
ここで式中アスタリスク（＊）は、前記分子の残りの部分へのＥの結合部位を表し；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｂ）Ｒｅ；或いはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲ１は１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−を表し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＯＲａ；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５及びＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、又はＣ１−６アルキルスルフォニル；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを表し；
Ｒ１２は水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いは
ＲｂとＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）チアジナン−４−イルから選択される複素環部位を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｄは、水素；或いはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは水素；或いはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、或いはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；並びに
Ｒｇは水素；或いはＣ１〜６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキル、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いは
Ｒｇは−ＣＯ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール又は−ＳＯ２−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲｇはヘテロアリール又は（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１２が水素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：
【化３】
0006629847.tif 000367
［式中
Ｚ，−Ｘ−Ｑ−，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ１２，Ｒｇ及びＲｆは請求項１記載の通りである］。
【請求項４】
式（ＩＣ）で表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：
【化４】
0006629847.tif 000368
［式中
Ｚ，−Ｘ−Ｑ−，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ１２，Ｒｇ及びＲｆは請求項１記載の通りである］。
【請求項５】
−Ｘ−Ｑ−は、−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−；或いは−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−，−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれもが場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは水素；又は１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；及び
Ｒｇは水素；又はＣ１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル，−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキル，−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキル，−ＳＯ２−アリール，−ＳＯ２−ヘテロアリール，ヘテロアリール或いは（Ｃ２−６）アルコキシカルボニルを表し，これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＨ−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）−，−Ｎ［（ＣＯ−ＣＨ２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−，−Ｎ［（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル］−，−Ｎ（ＳＯ２−ピリジン−３−イル）−，−Ｎ−（ＳＯ２−シクロプロピル）−，−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−，−Ｎ（ＳＯ２−フェニル）−，−Ｎ［ＳＯ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）］−，−ＮＨ−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＦ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＤ３）−ＣＯ−，−ＮＨ−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）−，−ＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−Ｓ−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＣＨ（Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２）−Ｓ−，−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｓ−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−（ピリジン−１Ｈ−２−オン）］−，−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｎ（ピリミジニル）−，−Ｎ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−，−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−又は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表し、及びＲｆは請求項５に記載の通りである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＢ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：
【化５】
0006629847.tif 000369
［式中
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，及びＲｆは請求項１に記載の通りである］。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲン又はシアノ；或いはアリール，ヘテロアリール，（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ４−９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル，又は（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し，これらの基のいずれかは１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素又はハロゲンを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５はハロゲン，−ＯＲａ，ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；及び
ＲａはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は水素，ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８は水素，ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩＢ−Ａ）で表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：
【化６】
0006629847.tif 000370
［式中
Ｒ１は請求項１０の定義通りであり；
Ｒ２は請求項１１の定義通りであり；
Ｒ５は請求項１４の定義通りであり；及び
Ｒｆは請求項５の定義通りである］。
【請求項１９】
Ｒ１が以下の式（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）及び（ｖ）で表される基、並びに式（ｉａ），（ｉｂ），（ｉｉａ），（ｉｉｉａ），（ｉｖａ），（ｖａ）及び（ｖｂ）で表されるそれらのそれぞれの対応する塩からなる群から選択される置換されたヘテロアリールを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物：
【化７】
0006629847.tif 000371
［式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残り部分に対するＲ１の結合部位を表し；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルを表し；
Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈを表し；
Ｍ１は一価カチオンを表し；及び
Ｍ２は二価カチオンを表す］。
【請求項２０】
式（ＩＩＢ−ＡＢ−Ａ）で表される請求項１８記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：
【化８】
0006629847.tif 000372
［式中
Ｒ９はアミノ（Ｃ１−６）アルキル，ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル，又は（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２，Ｒ５及びＲｆは請求項１８の定義通りであり；及び
Ｗは請求項１９の定義通りである］。
【請求項２１】
ＷがＮを表す、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が水素を表す、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がフルオロを表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がジフルオロメトキシを表す、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｆが水素を表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
治療に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
炎症性又は自己免疫疾患、神経性又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、或いは腫瘍学的障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項３０】
炎症性又は自己免疫障害、神経性又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、或いは腫瘍学的障害の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合五員環イミダゾール誘導体のクラス、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換五員環ベンゾイミダゾール誘導体、並びにそれらのアナログに関する。とりわけ、本発明は６，７−ジヒドロー７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ピベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）オン誘導体、並びにそれらのアナログに関する。
【０００２】
これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
【背景技術】
【０００３】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
【０００４】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００５】
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．ＳｅｘｕａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止（予防：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０００７】
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
国際特許出願ＷＯ２０１３／１８６２２９Ａ１、ＷＯ２０１４／００９２９５Ａ１及びＷＯ２０１４／００９２９６Ａ１はＴＮＦαのシグナリングのモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
２０１５年６月１８日公開の国際特許出願ＷＯ２０１５／０８６５２５及びＷＯ２０１５／０８６５２６は、ヒトＴＮＦαのシグナリングのモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
しかし、本発明により提供される、縮合五員環イミダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化１】
0006629847.tif 000002
（式中
−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｚはメチレンを表し；
Ｅは以下の式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）の群から選択される縮合ヘテロ芳香環系を表し：
【化２】
0006629847.tif 000003
ここで、式中アスタリスク（＊）は分子の残りへの結合点を表し；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、
−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、
−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｂ）Ｒｅ；或いはＣ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲ１は１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−を表し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＯＲａ；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５及びＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、又はＣ１−６アルキルスルフォニル；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを表し；
Ｒ１２は水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
ＲｂとＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）チアジナン−４−イルから選択されるヘテロ環部位を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、或いはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；そして
Ｒｇは水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキル、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキル、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲｇは−ＣＯ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール又は−ＳＯ２−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲｇはヘテロアリール又は（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
【０００９】
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
別の態様では、本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は防止に有用な医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も提供する
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止に有用な医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。（Ｉ）の化合物中の各々の特定の基に適した置換基は本願明細書において以後さらに記載される。
【００１２】
本発明はその範囲に上記式（Ｉ）の化合物の塩も含む。医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。
【００１３】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水と形成することができる。
【００１４】
本発明はまた、その範囲内に上の式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓａｎｄＣｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【００１５】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを含む。本願発明に係るＮ−オキシドの特定の例としては、実施例に示されるピリミジンＮ−オキシド及びピリジンＮ−オキシドが挙げられる。ここで用いられる用語「アルキル」は脂肪族炭化水素基を指し、直鎖及び分岐してよく、１から２０の炭素原子、好ましくは１から１５の炭素原子、より好ましくは１から１０の炭素原子をその鎖に含んでもよい。本発明に用いられる化合物に存在してもよい適したアルキル基には、直鎖又は分岐のＣ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基が含まれる。例示されるアルキル基には、メチル及びエチル基、直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。適したアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルが含まれる。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
【００１６】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指す。適したＣ３〜７シクロアルキルはそのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示されるＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００１７】
用語「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。例示されるＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００１８】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、６から１４の炭素原子の単環を有する不飽和芳香族炭素環基（たとえばフェニル）又は縮合多環を有する不飽和芳香族炭素環基（たとえば）ナフチルを指す。例示されるアリール基には、フェニルが含まれる。
例示されるアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルが含まれる。
【００１９】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示されるヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル、テトラヒドロチオフェニル、（オキソ）テトラヒドロチオフェニル、（ジオキソテトラヒドロチオフェニル）及び（オキソ）チオモルホリニルが含まれる。
【００２０】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示されるヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル及び１，２−ジヒドロピリミジニルが含まれる。
【００２１】
用語「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、ここで定義されるようなＣ４〜９ビシクロアルキルを指す。例示されるヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。例示されるヘテロビシクロアルキル基にはさらに３，７−ジオクサ−９アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルが含まれる。
【００２２】
用語「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。例示されるスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環を有する、５〜１４の炭素原子を含有している一価の芳香族炭素環基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含むことを意味する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
【００２６】
本発明による互変異性体の例は、２−ヒドロキシ−ピリジニルの互変異性体である２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルである。
本発明による互変異性体の別の例は、２−ヒドロキシピリミジニルの互変異性体である２−オキソ−（１Ｈ）−ピリミジニルである。
【００２７】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＡ）の化合物のサブクラス、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩である：
【化３】
0006629847.tif 000004
ここでＥ，Ｚ，−Ｘ−Ｑ−，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１２は上記で定義した通りである。式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
一般に，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｎ（Ｒｆ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−，−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−，−ＳＯ−ＣＨ２−，−ＳＯ２−ＣＨ２−，ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれもが、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
より一般的には，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｎ（Ｒｆ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−，−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−，−ＳＯ−ＣＨ２−，−ＳＯ２−ＣＨ２−，ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−を表す。
典型的には，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｎ（Ｒｆ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−，−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−，−ＳＯ−ＣＨ２−，−ＳＯ２−ＣＨ２−，ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−を表す。
【００２８】
第１の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−を表す。第２の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す。本願発明の第３の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。本願発明の第４の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−を表す。第５の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ−を表す。第６の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ−を表す。第７の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ２−を表す。第８の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−を表す。第９の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−を表す。第１０の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｆ）−を表す。第１１の実施形態において，-Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−を表す。第１２の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−を表す。第１３の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−を表す。第１４の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第１５の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−Ｏ−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−ＣＨ２−を表す。第１６の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−Ｏ−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｏ−を表す。第１７の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−Ｓ−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，Ｘ−Ｑ−は−Ｓ−ＣＨ２−を表す。第１８の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＳＯ−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ−ＣＨ２−を表す。第１９の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＳＯ２−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ２−ＣＨ２−を表す。第２０の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−Ｓ−を表す。その態様の一部として，Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−Ｓ−を表す。第２１の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−ＳＯ−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−ＳＯ−を表す。第２２の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−ＳＯ２−を表す。第２３の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−を表す。第２４の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−を表す。第２５の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−ＣＨ２−を表す。第２６の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は任意で置換されてもよい−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）−を表す。その態様の一部として，−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｎ��ｆ）−を表す。第２７の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−を表す。第２８の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）を表す。第２９の実施形態において，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−を表す。第２０の実施形態において-Ｘ−Ｑ−は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表す。−Ｘ−Ｑ−の典型的な置換はハロゲン，（Ｃ１−６）アルキル及びカルボキシを含む。さらなる−Ｘ−Ｑ−の置換はトリフルオロメチルを含む。更にＸ−Ｑ−の置換は、（Ｃ２−６）アルキルカルボニル，（Ｃ２−６）アルコキシカルボニル，及びヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルを含む。
【００２９】
−ＸＱ−上の置換基の特定の例は、フルオロメチル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、重水素化メチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチルが挙げられる。
−ＸＱ−上の適切な置換基は、フルオロ、メチルおよびカルボキシを含む。
適宜、−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−；又は−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−，Ｏ−ＣＨ２−，−，ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれも任意で置換されてもよい。
特に−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−を表し、これらの基のいずれも任意で置換されてもよい。
適切には，−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−を表す。
典型的には，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−を表す。
より適切には，−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００３０】
一般に，Ｚはメチレンを表す。
【００３１】
一般に，Ｅは式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系又は式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本願発明に係る第一の実施形態において、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明の第２実施形態では、Ｅは、式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明の第３の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｃ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）を含む。
【化４】
0006629847.tif 000005
ここで-Ｘ−Ｑ−，Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１２は上記定義の通りである。
【００３２】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＢ）および（ＩＣ）で、前記−ＸＱ−、Ｚ、Ｒ含む１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒが７、Ｒ８及びＲ１２は上記で定義した通りである。
本発明に係る化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＢ）のサブクラスであり、ここで−ＸＱ−、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は上記で定義した通りである。
本発明に係る化合物のさらなる特定のサブクラスは、式（ＩＣ）のサブクラスであり、ここで−ＸＱ−、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は上記で定義した通りである。
一般に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはシアノを表す；或いはアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロ−ヘテロアリール、（Ｃ４−９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ４−９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ４−９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル、または（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し、これらの基のいずれも、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
典型的には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはシアノを表す；或いはアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロ−ヘテロアリール、（Ｃ４−９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ４−９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリールまたは（Ｃ４−９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
より典型的には、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノを表し；或いはアリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロ−ヘテロアリール、（Ｃ４−９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニルまたは（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し、これらの基のいずれも、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
さらにより典型的には、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノを表し；或いは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、または（Ｃ４−９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３４】
特に、Ｒ１は水素、ハロゲン又はシアノを表し；或いはアリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
より具体的には、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノを表し；或いはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ３−７））シクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
適切には、Ｒ１が水素を表し；またはＲ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、こららのどちらの基が、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。適切には、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、こららのどちらの基が、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。．
より適切には、Ｒ１は、ヘテロアリールを表し、この基が、任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。第１の実施形態において、Ｒ１は水素を表す。
第２の実施形態において、Ｒ１はハロゲンを表す。その態様の一部として、Ｒ１はブロモを表す。その態様の一部として、Ｒ１はクロロを表す。
第３の実施形態において、Ｒ１はシアノを表す。
第４の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよいアリールを表す。その態様の一部として、Ｒ１は任意で置換してもよいフェニルを表す。
第５の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。その態様の一部として、Ｒ１はアゼチジニルを表す。
第６の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよいヘテロアリールを表す。その態様の一部として、Ｒ１は任意で置換してもよいピリミジニルを表す。その態様の別の態様として、Ｒ１は任意で置換してもよいピリジニルを表す。
第７の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよい（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その態様の第１の態様として，Ｒ１は任意で置換してもよいシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その態様の第２の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロヘキシルピリジニル−を表す。その態様の第３の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロプロピルピリミジニル−を表す。その態様の第４の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロブチルピリミジニル−を表す。その態様の第５の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロペンチルピリミジニル−を表す。その態様の第６の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その態様の第７の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。その態様の第８の態様としてＲ１は任意で置換してもよいシクロプロピルピリジニルを表す。
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。
第９の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよい（Ｃ４−９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１０の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよい（Ｃ４−９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様ではＲ１は任意で置換してもよい（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２の態様ではＲ１は任意で置換してもよい（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第３の態様ではＲ１は任意で置換してもよい（３−オクサ−８−アザビシクロ［３．２．１オクト−８−イル）−ピリミジニル−を表す。第４の態様ではＲ１は任意で置換してもよい（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニル−を表す。
第１１の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよい（Ｃ４−９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１２の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよい（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様ではＲ１は任意で置換してもよい１，２−ジヒドロピリジニルを表す。その実施形態の第２態様ではＲ１は任意で置換してもよい１，２−ジヒドロピリミジニルを表す。
第１３の実施形態において、Ｒ１は任意で置換してもよい（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル−アリールを表す。その実施形態の第１の態様ではＲ１は任意で置換してもよいイミダゾリル−フェニルを表す。
【００３５】
典型的には，Ｒ１はクロロ又はシアノを表し；或いはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，シクロプロピル−ピリジニル−，シクロブチル−ピリミジニル，シクロブチル−ピリジニル−，シクロヘキシル−ピリミジニル−，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−ピリミジニル−，アゼチジニル−ピリミジニル−，アゼチジニル−ピリジニル，ピロロリジニル−ピリジニル−，ピロロリジニル−フェニル−，ピペラジニル−ピリジニル−，ピペラジニル−ピリミジニル−，ピラゾリル−，モルフォリニル−ピリミジニル−，チオモルフォリニル−ピリミジニル−，（ジオクソ）チオモルフォリニル−ピリミジニル−，（オクソ）チオモルフォリニル−ピリミジニル−，オキセタニル−ピリジニル−，オキセタニル−ピリミジニル−，イミダゾリル−フェニル，ジアゼパニル−ピリミジニル−，（オクソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル−，（ジオクソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル−，テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニルアゼチジニル−ピラゾリル−，（２−オクサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル−，（３−オクサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ピリミジニル−，（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニル−，テトラヒドロピラニル−ピリミジニル，アゼチジニル，１，２−ジヒドロピリジニル，又は１，２−ジヒドロピリミジニルを表し、これらの基のいずれも任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
特に，Ｒ１は水素，クロロ又はシアノを表し；或いはフェニル，ピリジニル，又はピリミジニルを表し，これらの基のいずれも任意で１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３６】
実例として、Ｒ１は任意で１つ以上の置換基で置換してもよい、ピリミジニルを表す。
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、リン酸（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ３−７）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、，（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００３７】
Ｒ１上の任意選択の置換基の追加の典型例には、Ｃ１−６アルキルリン酸−Ｃ１−６アルキル，硫酸塩−Ｃ１−６アルキル，カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル，及びリン酸メトキシ−Ｃ１−６アルキルが含まれる。Ｒ１上の任意選択の置換基のさらなる追加の典型例には、（Ｃ２−６）アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキルが含まれる。Ｒ１上の追加の任意の置換基には、ジフルオロメチル，（Ｃ１−６）アルキル−スルフィニルアミノ−，ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，ジ（Ｃ１−６）アルケニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキルスルフォニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル，及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００３８】
Ｒ１上の任意の置換基の具体例には、ハロゲン，シアノ，シアノ（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキル，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，ヒドロキシ，（ヒドロキシ）（Ｃ１−６）アルキル，アミノ，（アミノ）（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ２−６アルキルカルボニル，Ｃ２−６アルコキシカルボニル，（Ｃ２−６）アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル，リン酸（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキルチオ，Ｃ１−６アルキルスルホニル，オキソ，（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニル，（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル−アミノ−，ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ２−６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，ジ（Ｃ１−６）アルケニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ２−６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキルスルホニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル，テトラヒドロフラニル，硫酸塩（Ｃ１−６）アルキル，及びカルボキシ−（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ−（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００３９】
Ｒ１上の任意の置換基の特定の例には、Ｃ１−６アルキル，トリフルオロメトキシ，ヒドロキシ，（ヒドロキシ）（Ｃ１−６）アルキル，（アミノ）（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ２−６）アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル，リン酸（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキルスルホニル，オキソ及び（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
Ｒ１上の任意の置換基の好適な例には、Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ，（ヒドロキシ）（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル，リン酸（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキルスルホニル，オキソ及び（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００４０】
Ｒ１上の任意の置換基の特定の例には、（ヒドロキシ）（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００４１】
Ｒ１上の特定の置換基の典型例には、フルオロ，クロロ，フルオロメチル，フルオロイソプロピル，シアノ，シアノエチル，ニトロメチル，メチル，エチル，イソプロピル，リン酸−イソプロピル，イソプロピルメチル，シクロプロピル，シクロブチル，トリフルオロメトキシ，トリフルオロエチル，エテニル，ヒドロキシ，ヒドロキシメチル，ヒドロキシイソプロピル，メトキシ，イソプロポキシ，メトキシイソプロピル，トリフルオロ−エトキシ，カルボキシシクロブチルオキシ，メチルチオ，メチルスルホニル，メチルスルホニルメチル，メチルスルホニルエチル，オキソ，アミノ，アミノメチル，アミノイソプロピル，メチルアミノ，ジメチルアミノ，メトキシエチルアミノ，Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ，アセチルアミノメチル，メチルスルホニルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ，ビス（メチルスルホニル）アミノ，Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ，カルボキシシクロペンチルアミノ，カルボキシシクロプロピルメチルアミノ，ホルミル，アセチル，アセトキシイソプロピル，カルボキシ，カルボキシメチル，カルボキシエチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｎ−ブトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，メトキシカルボニルメチル，エトキシ−カルボニルメチル，エトキシカルボニルエチル，モルフォリニルエトキシカルボニル，エトキシカルボニル−メチリデニル，メチルスルホニルアミノカルボニル，アセチルアミノスルホニル，メトキシアミノ−カルボニル，テトラゾリル，テトラゾリルメチル，ヒドロキシオキサジアゾリル，アミノカルボニル，アミノ−スルホニル，メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００４２】
Ｒ１上の任意の置換基の追加の典型的な例には、エチルリン酸−イソプロピル，硫酸塩−イソプロピル，カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル，及びリン酸−メトキシ−イソプロピル．Ｒ１上の置換基のさらなる追加の典型的な実施例には、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−イソプロピルが含まれる。Ｒ１上の置換基の他の追加の典型的な例には、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニル，メトキシカルボニルアミノ−イソプロピル，ジメチルアミノイソプロピル，（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニル−アミノ，（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノ，メチルスルホニルアミノイソプロピル，メチルカルボニルアミノ−イソプロピル，シアノイソプロピル，ジフルオロメトキシ，テトラヒドロフラニル，ジ（プロペニル）アミノイソプロピル及びヒドロキシイソブチルが含まれる。
【００４３】
Ｒ１上の任意の置換基の適切な例には、メチル，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，ヒドロキシ，ヒドロキシイソプロピル，メトキシ，メトキシイソプロピル，リン酸−イソプロピル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−イソプロピル，アミノイソプロピル，ジメチルアミノイソプロピル，メチル−スルホニル，メチルスルホキシミニル，オキソ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，（メトキシカルボニル）アミノ−イソプロピル，メチルチオ，（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニル−アミノ，アミノ，（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニル−アミノ，メチルスルホニルアミノ−イソプロピル，メチルカルボニルアミノ−イソプロピル，フルオロ，シアノ，シアノイソプロピル，テトラヒドロフラニル，ジ（プロペニル）アミノイソプロピル，硫酸塩−イソプロピル，カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル及び（ヒドロキシ）イソブチルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００４４】
Ｒ１上の任意の置換基の具体例には、メチル，トリフルオロメトキシ，ヒドロキシ，ヒドロキシイソプロピル，メトキシ，メトキシイソプロピル，リン酸−イソプロピル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−イソプロピル，アミノイソプロピル，メチル−スルホニル及びメチルスルホキシミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
Ｒ１上の任意の置換基の好適な例には、メチル，ヒドロキシ，ヒドロキシイソプロピル，メトキシ，メトキシイソプロピル，リン酸−イソプロピル，メチル−スルホニル及びメチルスルホキシミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００４５】
Ｒ１上の置換基の特定の例には、ヒドロキシイソプロピ及びメトキシイソプロピルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルで置換されている。この実施形態の一態様では、Ｒ１はヒドロキシイソプロピルで置換されている。この実施形態の特定の態様において、Ｒ１は２−ヒドロキシプロプ−２−イルで置換されている。
【００４７】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルで置換されている。この実施形態の一態様では、Ｒ１はメトキシイソプロピルで置換されている。この実施形態の特定の態様において、Ｒ１は２−メトキシプロプ−２−イルで置換されている。
Ｒ１の実例値には、クロロ，シアノ，メチルスルホニル−フェニル，メチルスルホキシミニル−フェニル，（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル，ヒドロキシイソプロピルピリジニル，ヒドロキシイソプロピルピリミジニル，（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，リン酸−イソプロピルピリミジニル，メトキシピリジニル，メトキシイソプロピルピリミジニル，２−オキソ−ピリジン−（１Ｈ）−イル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル，アミノイソプロピルピリミジニル，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−ピリミジニル，（ヒドロキシ）（トリフルオロメトキシ）アゼチジニル−ピリミジニル，（メチルスルホニル）（メチル）フェニル，（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリジニル，［（ヒドロキシ）（トリフルオロメトキシ）アゼチジニル］（メチル）ピリミジニルメチルスルホニルシクロプロピルピリジニル，（ジメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピロリジン−ピリジニル，（ヒドロキシ）ピロリジン−ピリジニル，（メトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル，ピペラジニルピリジニル，（メチルスルホニル）ピペラジニル−ピリジニル，（ジメチルアミノ）イソプロピルピリミジニル，（オクソ）ピペラジニルピリミジニル，（Ｎ−メチル）ピラゾリル，（メチルチオ）（メチル）フェニル，モルフォリニルピリミジニル，（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノ）シクロブチルピリジニル，（アミノ）シクロブチルピリジニル，（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノ）オキセタニルピリジニル，（アミノ）オキセタニルピリジニル，（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノ）オキセタニルピリジニル，ピロロリジニルピリジニル，（ジメチル）イミダゾリルフェニル，（メチルスルホニル）アミノイソプロピルピリミジニル，メチルカルボニルアミノイソプロピルピリミジニル，ピロロリジニル−フェニル，（オクソ）ジアゼパニルピリミジニル，（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル−ピリミジニル，チオモルフォリニルピリミジニル，（オクソ）チオモルフォリニルピリミジニル，（ジオキソ）チオモルフォリニルピリミジニル，（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル，（ヒドロキシ）（オクソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル，（ヒドロキシ）（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル，（ヒドロキシ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル，（ヒドロキシ）オキセタニルピリミジニル，（メチルスルホニル）アゼチジニル−２，５−ピラゾリル，（オクソ）（メチル）−１，２−ジヒドロピリジニル，（オクソ）−１，２−ジヒドロピリミジニル，（ジヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル，シアノイソプロピルピリミジニル，（シアノ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル，（２−オクサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル−，（３−オクサ−８−アザビシクロ［３．２．１オクタ−８−イル）−ピリミジニル−，（オクソ）（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニル−，（ヒドロキシイソプロピル）アゼチジニル，（ジフルオロ）アゼチジニルピリミジニル，テトラヒドロピラニルピリミジニル，メチルスルホキシミニルピリジニル，（ジフルオロメトキシ）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，（テトラヒドロフラニル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，ジ（プロペニル）アミノイソプロピルピリミジニル，硫酸−イソプロピルピリミジニル，カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル−ピリミジニル及び（ヒドロキシ）イソブチルピリミジニルを含む。Ｒ１の具体的な値には、クロロ，メチルスルホニル−フェニル，メチルスルホキシミニル−フェニル，（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル，ヒドロキシイソプロピルピリジニル，ヒドロキシイソプロピルピリミジニル，（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，リン酸−イソプロピルピリミジニル，メトキシピリジニル，メトキシイソプロピルピリミジニル，２−オキソ−ピリジン−（１Ｈ）−イル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル，アミノイソプロピルピリミジニル，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−ピリミジニル，（ヒドロキシ）（トリフルオロメトキシ）アゼチジニル−ピリミジニル，（メチルスルホニル）（メチル）フェニル及び（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリジニルを含む。Ｒ１の特定の値には、メチルスルホニル−フェニル，メチルスルホキシミニル−フェニル，（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル，ヒドロキシイソプロピルピリジニル，ヒドロキシイソプロピルピリミジニル，（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル；リン酸−イソプロピルピリミジニル，メトキシピリジニル，メトキシイソプロピルピリミジニル及び２−オキソ−ピリジン−（１Ｈ）−イルを含む。
Ｒ１の選択された値には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル，特に２−（２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イル；メトキシイソプロピルピリミジニル，特に２−（２−メトキシ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イル；アミノイソプロピルピリミジニル，特に２−（２−アミノ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イル；及びリン酸−イソプロピルピリミジニル，特に２−（２−リン酸−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イルを含む。
一実施形態において、Ｒ１は、２−（２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は２−（２−アミノ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、２−（２−リン酸−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イルを表す。
【００４８】
Ｒ１の例示的な値には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル，特に２−（２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イル，及びメトキシイソプロピルピリミジニル，特に２−（２−メトキシ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イルを含む。
典型的には、Ｒ２は、水素，ハロゲン，トリフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表し；或いは任意で１つ以上の置換基で置換してもよいＣ１−６アルキルを表す。
適切には、Ｒ２は水素又はハロゲンを表す。
【００４９】
第１の実施形態において、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ２はフルオロを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ２はシアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ２はニトロを表す。第５の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ２はｔｒｉフルオロメトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲａを表す。第９の実施形態において、Ｒ２は任意で置換されるＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ２はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ２はエチルを表す。この実施形態の第２の態様において、はモノ置換メチル又はモノ置換エチルを表す。
Ｒ２の任意の置換基の典型的な例にはＣ２−６アルコキシカルボニルを含む。
Ｒ２の特定の置換基の代表的な例には、エトキシカルボニルを含む。
Ｒ２の典型的な値には、水素，フルオロ，クロロ，トリフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，−ＯＲａ，メチル及びエト及びフルオロを含む。
Ｒ２の特定の値には、水素及びフルオロを含む。
【００５０】
一般に、Ｒ３は水素，ハロゲン，トリフルオロメトキシ，又はＣ１−６アルキルを表す。
典型的には、Ｒ３は水素，ハロゲン又はＣ１−６アルキルを表す。
第一の実施形態において、Ｒ３は水素を表す。第二の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ３はフルオロを表す。第三の実施形態において、Ｒ３は任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ３はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ３はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ３はエチルを表す。第四の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメトキシを表す。
例示的には、Ｒ３は水素又はトリフルオロメトキシを表す。
特定の実施形態において、Ｒ３は水素を表す。
【００５１】
一般的に、Ｒ４は水素，ハロゲン，トリフルオロメトキシ，又はＣ１−６アルキルを表す。
典型的には、Ｒ４は水素，ハロゲン又はＣ１−６アルキルを表す。
第一の実施形態において、Ｒ４は水素を表す。第二の実施形態において、Ｒ４はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ４はフルオロを表す。第三の実施形態において、Ｒ４は任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ４はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ４はエチルを表す。第四の実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメトキシを表す。
実例として、Ｒ４は水素又はトリフルオロメトキシを表す。
特定の実施形態において、Ｒ４は水素を表す。
【００５２】
典型的には、Ｒ５はハロゲン，シアノ，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，−ＯＲａ，又はＣ１−６アルキルスルホニル；或いは或いは任意で１つ以上の置換基で置換してもよいＣ１−６アルキルを表す。
一般に、Ｒ５はハロゲン，−ＯＲａ，ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。
第一の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第二の実施形態では、Ｒ５はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ５はクロロを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５はフルオロを表す。第三の実施形態では、Ｒ５はシアノを表す。第四の実施形態では、Ｒ５はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ５はトリフルオロメトキシを表す。第六の実施形態では、Ｒ５はジフルオロメトキシを表す。第七の実施形態において、Ｒ５はトリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ５は-ＯＲａを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ５はメトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ５はＣ１−６アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ５はメチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ５はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ５はエチルを表す。
適切には、Ｒ５はフルオロ，メトキシ，ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。
適切には、Ｒ５はフルオロ，メトキシ又はジフルオロメトキシを表す。
適切には、Ｒ５はジフルオロメトキシを表す。
【００５３】
一般に、Ｒ６は水素，ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表す。
第１の実施形態において、Ｒ６は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ６はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ６はクロロを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ６はフルオロを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ６はブロモを表す。第３の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメトキシを表す。第４の実施形態において、Ｒ６はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ６はＣ１−４アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ６はＣ１−３アルキルを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ６はＣ１−２アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ６はエチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルコキシを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６はメトキシを表す。
特に，Ｒ６は水素，ブロモ又はトリフルオロメトキシを表す。
例示的には、Ｒ６は水素又はブロモを表す。
適切には、Ｒ６は水素を表す。
【００５４】
第１の実施形態において、Ｒ７は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ７はクロロを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ７はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ７はトリフルオロメトキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ７はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ７はＣ１−４アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ７はＣ１−３アルキルを表す。この実施形態の第３の態様では、Ｒ７はＣ１−２アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ７はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ７はエチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ７はＣ１−６アルコキシを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ７はメトキシを表す。
実例として、Ｒ７は水素又はトリフルオロメトキシを表す。
適切には、Ｒ７は水素を表す。
【００５５】
一般に、Ｒ８は水素，ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表す。
第１の実施形態において、Ｒ８は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ８はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ８はクロロを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ８はフルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ８はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ８はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ８はトリフルオロメトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ８はジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ８はトリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ８は-ＯＲａを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ８はメトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ８はＣ１−６アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ８はメチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ８は任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ８はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ８はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、Ｒ８は非置換エチルを表す。第１１の実施形態において、Ｒ８はトリフルオロメトキシを表す。
特に，Ｒ８は水素，クロロ又はトリフルオロメトキシを表す。
実例として、Ｒ８は水素又はクロロを表す。
適切には、Ｒ８は水素を表す。
【００５６】
一般的にＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルを表す。
適切には、Ｒ１２は水素又はメチルを表す。
適切には、Ｒ１２は水素を表す。
【００５７】
一般的には、ＲａはＣ１−６アルキル，Ｃ３−７シクロアルキル，Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル，アリール，アリール（Ｃ１−６）アルキル，ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００５８】
一般的に、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素又はトリフルオロメトキシ；或いはＣ１−６アルキル，Ｃ３−７シクロアルキル，Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル，アリール，アリール（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル，Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル，ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いは
Ｒｂ及びＲｃはそれらが両方結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル，ピロリジン−１−イル，オキサゾリン−３−イル，イソオキサゾリン−２−イル，チアゾリン−３−イル，イソチアゾリン−２−イル，ピペリジン−１−イル，モルホリン−４−イル，チオモルホリン−４−イル，ピペラジン−１−イル，ホモピペリジン−１−イル，ホモモルホリン−４−イル，ホモピペラジン−１−イル，（イミノ）（オクソ）チアジナン−４−イル，（オクソ）チアジナン−４−イル又は（ジオクサ）チアジナン−４−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００５９】
一般的には、Ｒｄは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，Ｃ３−７シクロアルキル，アリール，Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６０】
一般的にはＲｅはＣ１−６アルキル，アリール又はヘテロアリールを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ又はＲｅの上、或いはヘテロ環部位−ＮＲｂＲｃに存在することができる適切な置換基の代表的な例としては、ハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ１−６アルキルチオ，Ｃ１−６アルキルスルフィニル，Ｃ１−６アルキルスルホニル，ヒドロキシ，ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル，アミノ（Ｃ１−６）アルキル，シアノ，トリフルオロメトキシ、オキソ，Ｃ２−６アルキルカルボニル，カルボキシ，Ｃ２−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ，フェニルアミノ，ピリジニルアミノ，Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ，Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ，アミノカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルを含む。
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ又はＲｅの上、或いはヘテロ環部位−ＮＲｂＲｃに存在することができる特定の置換基の代表例には、フルオロ，クロロ，ブロモ，メチル，エチル，イソプロピル，メトキシ，イソプロポキシ，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，メトキシメチル，メチルチオ，エチルチオ，メチルスルフィニル，メチルスルホニル，ヒドロキシ，ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，アミノメチル，シアノ，トリフルオロメトキシ，オキソ，アセチル，カルボキシ，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，アセトキシ，アミノ，メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，フェニルアミノ，ピリジニルアミノ，アセチルアミノ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ，アセチルアミノメチル，メチルスルホニルアミノ，アミノカルボニル，メチルアミノカルボニ及びジメチルアミノカルボニルを含む。
【００６２】
適切には、ＲａはＣ１−６アルキル，アリール（Ｃ１−６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６３】
第１の実施形態において、Ｒａは任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様において、ＲａはＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様においては、Ｒａはメチルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは置換Ｃ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａはメトキシエチルを表す。第２の実施形態において、Ｒａはｏｐｔｉｏｎａｌｌｙｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄアリールを表す。本実施形態の第１の態様において、Ｒａはアリールを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒａはフェニルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒａはモノ置換アリールを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａはメチルフェニルを表す。第３の実施形態において、Ｒａは任意で置換されたアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒａはアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒａはｂｅｎｚｙｌを表す。第４の実施形態において、Ｒａは任意で置換されたヘテロアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒａはヘテロアリールを表す。第５の実施態様において、Ｒａは任意で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒａはジオキソイソインドリルプロピルを表す。第６の実施形態において、ＲａはＣ３−７シクロアルキルを表す。第７の実施形態において、ＲａはＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。
適切には、ＲａはＣ１−６アルキルを表す。例示的に、Ｒａはメチルを表す。
【００６４】
典型的には、Ｒｂは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，アリール（Ｃ１−６）アルキル，Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
適切には、Ｒｂは水素又はＣ１−６アルキルを表す。
第一の実施形態では、Ｒｂは水素を表す。第二の実施形態では、ＲｂはＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｂはメチルを表す。
【００６５】
典型的には、Ｒｃは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよくを表す。
適切には、Ｒｃは水素又はＣ１−６アルキルを表す。
第一の実施形態では、Ｒｃは水素を表す。第二の実施形態では、ＲｃはＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｃはメチルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒｃはエチルを表す。
適切には、Ｒｃは水素又はエチルを表す。
【００６６】
あるいは、部位−ＮＲｂＲｃは適切には、ｒｅｐｒｅｓｅｎｔアゼチジン−１−イル，ピロリジン−１−イル，オキサゾリン−３−イル，イソオキサゾリン−２−イル，チアゾリン−３−イル，イソチアゾリン−２−イル，ピペリジン−１−イル，モルホリン−４−イル，チオモルホリン−４−イル，ピペラジン−１−イル，ホモピペリジン−１−イル，ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イル，（イミノ）（オクソ）チアジナン−４−イル，（オクソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
複素環部位−ＮＲｂＲｃの特定の値には、アゼチジン−１−イル，ヒドロキシアゼチジン−１−イル，ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル，（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル，アミノメチル−アゼチジン−１−イル，シアノアゼチジン−１−イル，カルボキシアゼチジン−１−イル，アミノアゼチジン−１−イル，アミノカルボニルアゼチジン−１−イル，ピロリジン−１−イル，アミノメチルピロリジン−１−イル，オキソピロリジン−１−イル，アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル，オキソ−オキサゾリン−３−イル，ヒドロキシイソオキサゾリン−２−イル，チアゾリン−３−イル，オキソチアゾリン−３−イル，ジオキソ−イソチアゾリン−２−イル，ピペリジン−１−イル，ヒドロキシピペリジン−１−イル，ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル，アミノピペリジン−１−イル，アセチルアミノピペリジン−１−イル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル，メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル，モルホリン−４−イル，ピペラジン−１−イル，メチルピペラジン−１−イル，メチルスルホニルピペラジン−１−イル，オキソピペラジン−１−イル，アセチルピペラジン−１−イル，エトキシカルボニルピペラジン−１−イル，オキソホモピペラジン−１−イル，（イミノ）（オクソ）チアジナン−４−イル，（オクソ）チアジナン−４−イル，及び（ジオキソ）チアジナン−４−イルを含む。
【００６７】
典型的には、Ｒｄは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，アリール又はヘテロアリールを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒｄの上の適切な置換基の選択された例には、ハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，オキソ，Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノを含む。
Ｒｄの上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ，メチル，メトキシ，オキソ，アセトキシ及びジメチルアミノを含む。
適切には、Ｒｄは水素又はＣ１−６アルキルを表す。
第一の実施形態では、Ｒｄは水素を表す。第二の実施形態では、Ｒｄは任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、ＲｄはＣ１−６アルキルを表す。第三の実施形態では、Ｒｄは任意で置換されたアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｄはフェニルを表す。第四の実施形態では、Ｒｄは任意で置換されたヘテロアリールを表す。
適切には、Ｒｄは水素又はメチルを表す。
【００６８】
典型的には、ＲｅはＣ１−６アルキル又はアリールを表し，これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒｅの上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルキル，特にメチルを表す。
第一の実施形態において、Ｒｅは任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、ＲｅはＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、特にメチルを表す。第二の実施形態において、Ｒｅは任意で置換されたアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｅはフェニルを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒｅはモノ置換アリールを表す。
適切には、Ｒｅはメチル、プロピル又はメチルフェニルを表す。
【００６９】
一般的には、Ｒｆは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，又はＣ４−６ヘテロシクロアルキル，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよくを表す。
適切には、Ｒｆは水素を表し；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。
【００７０】
一般に、Ｒｇは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル，−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−アリール，−ＳＯ２−ヘテロアリール，ヘテロアリール又は（Ｃ２−６）アルコキシカルボニルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
より一般的には、Ｒｇは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル，−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキル，−ＳＯ２−アリール，−ＳＯ２−ヘテロアリール，ヘテロアリール又は（Ｃ２−６）アルコキシカルボニルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
典型的には、Ｒｇは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル，−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−アリール又は−ＳＯ２−ヘテロアリールを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
興味深いことに、Ｒｇは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル，又は−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
適切には、Ｒｇは水素，任意で置換されたＣ１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキルを表す。
典型的には、Ｒｇの上の置換基は独立して、ハロゲン，Ｃ１−６アルキル，カルボキシ及びＣ１−６アルコキシカルボニルを含む。Ｒｇの上のさらなる置換基には、トリフルオロメトキシ，Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル，（Ｃ１−６アルキル）スルホニル，トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルオキシ，ヒドロキシ及び（Ｃ１−６）アルコキシを含む。
【００７１】
適切には、Ｒｆ及びＲｇの上の置換基には独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルを含む。
Ｒｇの上の置換基の特定の例には独立して、メチル，トリフルオロメトキシ，エトキシカルボニル，３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル，メチルスルホニル，（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジ−メチル）シリルオキシエチル，ヒドロキシ及びメトキシを含む。
Ｒｆの上の置換基の特定の例には、トリフルオロメトキシ，カルボキシ及びヒドロキシを含む。
第一の実施形態では、Ｒｆは水素を表す。第二の実施形態では、Ｒｆは任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、ＲｆはＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様においては、Ｒｆはメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒｆはエチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒｆはイソプロピルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒｆは重水素化メチルを表す。この実施形態のさらなる態様では、Ｒｆは置換Ｃ１−６アルキルを表す。第三の実施形態では、Ｒｆは任意で置換されたＣ３−６シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、ＲｆはＣ３−６シクロアルキルを表す。
【００７２】
Ｒｆの特定の値には、水素，メチル，エチル，イソプロピル，（カルボキシ）メチル，（トリフルオロメトキシ）メチル，（ヒドロキシイソプロピル）メチル及び重水素化メチルを表す。
Ｒｆの例示的な値には、水素，メチル，エチル及びイソプロピルを含む。
【００７３】
第１の実施形態では、Ｒｇは水素を表す。第２の実施形態において、Ｒｇは任意で置換されたＣ１−６アルキルを表す。この実施態様の一態様において、ＲｇはＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇはメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒｇはエチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒｇはイソプロピルを表す。第３の実施形態において、Ｒｇは任意で置換されたＣ３−６シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、ＲｇはＣ３−６シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒｇは任意で置換された-ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｇは-ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは−ＣＯ−ＣＨ３を表す。第５の実施形態では、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｇは−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは−ＳＯ２−ＣＨ３を表す。第６の実施形態では、Ｒｇは任意で置換された−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは−ＣＯ−アゼチジニルを表す。第７の実施形態において、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは−ＳＯ２−シクロプロピルを表す。第８の実施形態において、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルを表す。第９の実施形態において、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−アリールを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−フェニルを表す。第１０の実施形態において、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−ヘテロアリールを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒｇは任意で置換された−ＳＯ２−ピリジニルを表す。第１１の実施形態において、Ｒｇは任意で置換されたヘテロアリールを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒｇは任意で置換されたピリミジニルを表す。第１２の実施形態において、Ｒｇは任意で置換された（Ｃ２−６）アルコキシカルボニルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇはエトキシカルボニルを表す。
Ｒｇの例示的な値には、水素，メチル，カルボキシメチル，エトキシカルボニルメチル，メチルカルボニル，メチルスルホニル，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチルカルボニル，アゼチジニルカルボニル，（メチルスルホニル）アゼチジニルカルボニル，ピリジニルスルホニル，シクロプロピルスルホニル，（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル，ヒドロキシエチル，フェニルスルホニル，（メトキシ）ピリジニルスルホニル，（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）スルホニル，ピリミジニル及びエトキシカルボニルを含む。
Ｒｇの選択された値には、水素，メチル，カルボキシメチル，エトキシカルボニルメチル，メチルカルボニル，メチルスルホニル，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチルカルボニル，アゼチジニルカルボニル，（メチルスルホニル）アゼチジニルカルボニル，ピリジニルスルホニル，シクロプロピルスルホニル，（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル，ヒドロキシエチル，フェニルスルホニル及び（メトキシ）ピリジニルスルホニルを含む。
【００７４】
Ｒｇの特定の値には、水素，メチル，カルボキシメチル，エトキシカルボニルメチル，メチルカルボニル及びメチルスルホニルを含む。
Ｒｇの具体的な値には、水素及びメチルを含む。
【００７５】
-Ｘ−Ｑ−の実例値には、−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，ＳＯ２−，−ＮＨ−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）−，−Ｎ［（ＣＯ−ＣＨ２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ），−Ｎ［（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル］−，−Ｎ（ＳＯ２−ピリジン−３−イル）−，−Ｎ−（ＳＯ２−シクロプロピル）−，−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−，−Ｎ（ＳＯ２−フェニル）−，−Ｎ［ＳＯ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）］−，-ＮＨ−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＦ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＤ３）−ＣＯ−，−ＮＨ−ＣＨ２−−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）−，−ＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−Ｓ−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２）−Ｓ−，−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｓ−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−（ピリジン−１Ｈ−２−オン）］，−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｎ（ピリミジニル）−，−Ｎ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−，−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−，-Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−及び-Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−を含む。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【化５】
0006629847.tif 000006
［式中
Ｘ−Ｑ−は、−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，又は−ＳＯ２−；或いは−Ｎ（Ｒｇ）−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−，Ｏ−ＣＨ２−，−，ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−，−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれもが任意で置換されていてもよく；
Ｚはメチレンを表し；
Ｅは式（Ｅａ）及び（Ｅｂ）の基から選択される縮合芳香族複素環系を表し；
【化６】
0006629847.tif 000007
［式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分へのＥの結合部位を表し；
Ｒ１はハロゲン又はシアノを表し；或いはアリール，ヘテロアリール，（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ４−９）ヘテロビ    シクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル，又は（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は水素又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ４は水素又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ５はハロゲン，−ＯＲａ，ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ６は水素，ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ７は水素又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ８は水素，ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ１２は水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ＲａはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｆは水素を表し；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒｇは水素を表し；或いはＣ１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキル，−ＳＯ２−（Ｃ１−６）アルキル．−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキル，−ＳＯ２−アリール，−ＳＯ２−ヘテロアリール，ヘテロアリール又は（Ｃ２−６）アルコキシカルボニルを表し，これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい］。
【００７７】
この実施形態の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【化７】
0006629847.tif 000008
［式中、
Ｘ−Ｑ−は、−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，ＳＯ２−，−ＮＨ−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）−，−Ｎ［（ＣＯ−ＣＨ２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ），−Ｎ［（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル］−，−Ｎ（ＳＯ２−ピリジン−３−イル）−，−Ｎ−（ＳＯ２−シクロプロピル）−，−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−，−Ｎ（ＳＯ２−フェニル）−，−Ｎ［ＳＯ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）］−，-ＮＨ−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＦ３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＤ３）−ＣＯ−，−ＮＨ−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−ＣＨ２−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−，Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）−，−ＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−Ｓ−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２）−Ｓ−，−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｓ−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−（ピリジン−１Ｈ−２−オン）］，−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｎ（ピリミジニル）−，−Ｎ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）−，−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−，-Ｎ（ＳＯ２−ＣＨ３）−及び-Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−を含み；
Ｒ１はクロロ，シアノ，メチルスルホニル−フェニル，メチルスルホキシミニル−フェニル，（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル，ヒドロキシイソプロピルピリジニル，ヒドロキシイソプロピルピリミジニル，（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，リン酸−イソプロピルピリミジニル，メトキシピリジニル，メトキシイソプロピルピリミジニル，２−オキソ−ピリジン−（１Ｈ）−イル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル，アミノイソプロピルピリミジニル，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−ピリミジニル，（ヒドロキシ）（トリフルオロメトキシ）アゼチジニル−ピリミジニル，（メチルスルホニル）（メチル）フェニル，（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリジニル，［（ヒドロキシ）（トリフルオロメトキシ）アゼチジニル］（メチル）ピリミジニルメチルスルホニルシクロプロピルピリジニル，（ジメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピロリジン−ピリジニル，（ヒドロキシ）ピロリジン−ピリジニル，（メトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル，ピペラジニルピリジニル，（メチルスルホニル）ピペラジニル−ピリジニル，（ジメチルアミノ）イソプロピルピリミジニル，（オクソ）ピペラジニルピリミジニル，（Ｎ−メチル）ピラゾリル，（メチルチオ）（メチル）フェニル，モルフォリニルピリミジニル，（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノ）シクロブチルピリジニル，（アミノ）シクロブチルピリジニル，（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノ）オキセタニルピリジニル，（アミノ）オキセタニルピリジニル，（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノ）オキセタニルピリジニル，ピロロリジニルピリジニル，（ジメチル）イミダゾリルフェニル，（メチルスルホニル）アミノイソプロピルピリミジニル，メチルカルボニルアミノイソプロピルピリミジニル，ピロロリジニル−フェニル，（オクソ）ジアゼパニルピリミジニル，（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル−ピリミジニル，チオモルフォリニルピリミジニル，（オクソ）チオモルフォリニルピリミジニル，（ジオキソ）チオモルフォリニルピリミジニル，（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル，（ヒドロキシ）（オクソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル，（ヒドロキシ）（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル，（ヒドロキシ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル，（ヒドロキシ）オキセタニルピリミジニル，（メチルスルホニル）アゼチジニル−２，５−ピラゾリル，（オクソ）（メチル）−１，２−ジヒドロピリジニル，（オクソ）−１，２−ジヒドロピリミジニル，（ジヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル，シアノイソプロピルピリミジニル，（シアノ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル，（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル−，（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリミジニル−，（オクソ）（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニル−，（ヒドロキシイソプロピル）アゼチジニル，（ジフルオロ）アゼチジニルピリミジニル，テトラヒドロピラニルピリミジニル，メチルスルホキシミニルピリジニル，（ジフルオロメトキシ）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，（テトラヒドロフラニル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル，ジ（プロペニル）アミノイソプロピルピリミジニル，硫酸塩−イソプロピルピリミジニル，カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル−ピリミジニル及び（ヒドロキシ）イソブチルピリミジニルを表し；
Ｒ２は水素，ブロモ又はフルオロを表し；
Ｒ３は水素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ４は水素又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ５はハロゲン，メトキシ，ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ６は水素，ブロモ，クロロ，又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ７は水素又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ８は水素，クロロ及びトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ１２は水素又はメチルを表し；
Ｒｆは水素，メチル，エチル，イソプロピル，（カルボキシ）メチル，（トリフルオロメトキシ）メチル，（ヒドロキシイソプロピル）メチル又は重水素化メチルを表し；
Ｒｇは水素，メチル，カルボキシメチル，エトキシカルボニルメチル，メチルカルボニル，メチルスルホニル，（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチルカルボニル，アゼチジニルカルボニル，（メチルスルホニル）アゼチジニルカルボニル，ピリジニルスルホニル，シクロプロピルスルホニル，（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル，ヒドロキシエチル，フェニルスルホニル，（メトキシ）ピリジニルスルホニル，（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）スルホニル，ピリミジニル又はエトキシカルボニルを表し；及び
ＺおよびＥは上記特定の実施形態に定義されている］。
【００７８】
上記式（ＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＢ）の化合物およびそのＮ−オキシド、および薬学的に許容されるその塩で表される：
【化８】
0006629847.tif 000009
［式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲｆは上記定義の通りである］。
【００７９】
式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、上記の式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物およびそのＮ−オキシド、および医薬的に許容される塩によって表される：
【化９】
0006629847.tif 000010
［式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲｆは上記定義の通りである］。
【００８０】
上記式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＢ−ＡＢ）の化合物およびそのＮ−オキシド、および医薬的に許容されるその塩によって表される：
およびその数の置換基により場合により置換されていてもよく
【化１０】
0006629847.tif 000011
ここで，
ＷはＮ又はＣ−Ｈを表し；
Ｒ９はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル，アミノ（Ｃ１−６）アルキル又はリン酸（Ｃ１−６）アルキルを表し；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒ２，Ｒ５及びＲｆは上記で定義した通りである。
一実施形態では、ＷはＮを表す。別の実施形態では、ＷはＣ−Ｈを表す。
【００８１】
適切には、Ｒ９はヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルを表す。
実例として、Ｒ９はヒドロキシイソプロピル又はメトキシイソプロピルを表す。
Ｒ９の特定の値には、２−ヒドロキシ−プロプ−２−イル及び２−メトキシ−プロプ−２−イルを含む。
一実施形態において、Ｒ９はヒドロキシイソプロピルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は２−ヒドロキシ−プロプ−２−イルを表す。
別の実施形態において、Ｒ９はメトキシイソプロピルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は２−メトキシ−プロプ−２−イルを表す。
さらなる実施形態では、Ｒ９はアミノイソプロピルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は２−アミノ−プロプ−２−イルを表す。
別の実施形態において、Ｒ９はリン酸（Ｃ１−６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は２−リン酸−プロプ−２−イルを表す。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ１０は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ１−６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１０はメチルを表す。
実例として、Ｒ１０は水素又はメチルを表す。
特に，Ｒ１０は水素を表す。
【００８３】
上記式（ＩＩＢ−ＡＢ）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＢ−ＡＢ−Ａ）の化合物およびそのそのＮ−オキシド、および医薬的に許容される塩によって表される：
【化１１】
0006629847.tif 000012
ここで、Ｗ，Ｒｆ，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ９及びＲ１０は上記で定義した通りである。
【００８４】
上記式（ＩＢ）の化合物の別の特定のサブグループは、式（ＩＩＣ）の化合物、そのＮ−オキシド、および医薬的に許容されるその塩で表される：
【化１２】
0006629847.tif 000013
ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲｇは上記で定義した通りである。
【００８５】
本発明による特定の新規化合物は、その調製法が添付の実施例に記載された化合物、及びその薬学的に許容される塩および溶媒和物、および共結晶のそれぞれを含む。
【００８６】
したがって、特定の態様において、本発明は、以下の基からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−（プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（２Ｚ）−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−５（１４Ｈ）−イリデン］アセトニトリル；（２Ｅ）−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−５（１４Ｈ）−イリデン］アセトニトリル；（７Ｒ，１４Ｒ）及び（７Ｓ，１４Ｓ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］［２］ベンザゾシン−５（６Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシンｅ；［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］酢酸；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メトキシ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１，１０−ジフルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］エタノン；１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］エタノン；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボニトリル；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（１Ｒ，１１Ｒ）−１８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，９，１２−トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，10．０３，８．０１４，１９］イコサ−２（１０），４，６，８，１４���１９），１５，１７−ヘプタン−１３−オン塩酸塩；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（ｃｉｓ−１，３−ジヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；エチル［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］酢酸塩；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−アミン；アゼチジン−３−イル［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］メタノン；［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メタノン；
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；アゼチジン−３−イル［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］メタノン；ｃｉｓ−１−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−メチルシクロブタン−１，３−ジオール；（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−｛２−［（１ｓ，５ｓ）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］ピリミジン−５−イル｝−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］酢酸；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（ピリジン−３−イルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；１−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−３−オール；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−７−（シクロプロピルスルホニル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（フェニルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−（５−｛（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（フェニルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−（５−｛（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］酢酸；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（トリ重水素）メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛６−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（６Ｒ，１２Ｒ）−３，１０−ジブロモ−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；（６Ｒ，１２Ｒ）−２，８，１０−トリクロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］［２］ベンザゾシン−５（６Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［（１ｓ，５ｓ）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］ピリミジン−５−イル｝−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（５Ｒ又は５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（５Ｒ又は５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；１−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン；１−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキシドピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛６−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（６Ｒ，７Ｒ，１２Ｓ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７−オキシド；（６Ｒ，７Ｓ，１２Ｓ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７−オキシド；２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１２Ｓ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−オキシド−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，７Ｓ，１２Ｓ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−オキシド−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７，７−ジオキシド；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，７−ジオキシド−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；１−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン；１−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン；１−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン；
１−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−５−オキシド−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノ−５λ−４−ベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，１４−ジヒドロ−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−５，１４−ジヒドロ−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１２−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−９−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１］ベンザゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（ｃｉｓ−１，３−ジヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−６−トリ重水素−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；エチル（７Ｒ，１４Ｓ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−カルボキシレート；エチル（７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−カルボキシレート；２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキシド−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｓ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−アミン，ジヒドロ塩化物塩；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン，ジヒドロ塩化物塩；メチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−６−トリ重水素−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチリデン−５，１４−ジヒドロ−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリミジン−５−イル｝−６−トリ重水素−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素−メチル−１１−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素−メチル−１１−｛６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］−２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）エタノン；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；５−｛［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］スルホニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−メチル−４−（メチルスルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（ピリミジン−２−イル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；エチル−（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−カルボキシレート；エチル−（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−カルボキシレート；Ｎ−（１−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［６−（１−アミノシクロブチル）ピリジン−３−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；Ｎ−（３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝オキセタン３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；Ｎ−（３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；Ｎ−（３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；［（６Ｒ，７Ｅ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノ−７λ−４−ベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−７（１２Ｈ）−イリデン］シアンアミド；Ｎ−（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）アセトアミド；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（ピロリジン−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素−メチル−１１−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−１１−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−トリ重水素−メチル−１１−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（３Ｒ）−３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェニウム−１−オレート；（３Ｓ）−３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェニウム−１−オレート；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛１−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（１，４−ジヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリル；１−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（７−オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−（（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１０−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−（（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（２−｛２−［ジ（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−１１−［６−（Ｓ−メチルスルフォンイミドイル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（Ｓ−メチルスルフォンイミドイル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（２−｛２−［ジ（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−（２−（（２Ｒ＊）−ヒドロキシブタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾ［ｆ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−（２−（（２Ｓ＊）−ヒドロキシブタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾ［ｆ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン；２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イルリン酸，二ナトリウム塩；
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イルリン酸，二ナトリウム塩；アンモニウム２−（５−（（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾ［ｆ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゾシン−１１−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル硫酸塩；及び４−（（２−（５−（（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾ［ｆ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゾシン−１１−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸。
【００８７】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【００８８】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身的な自己免疫障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性筋疾患（多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。
【００８９】
追加の炎症性および自己免疫疾患は、強膜炎、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎強膜炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛、軸性脊椎関節炎が含まれる。神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
【００９０】
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は防止に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。
【００９１】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【００９２】
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎（虹彩炎症を含む）及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
【００９３】
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。
本発明による化合物は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、軸性脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、信念疾患および高安動脈炎の治療に特に有益でありうる。
【００９４】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【００９５】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
【００９６】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
【００９７】
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
【００９８】
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
【０１００】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
【０１０１】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
【０１０２】
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
【０１０３】
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０１０４】
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
【０１０５】
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０６】
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じてさまざまになろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。
【０１０７】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えばメトトレキセート又はプレドニゾロンなどの抗炎症性分子と共投与され得る。
本発明の化合物をもたらすことができる種々の合成経路が存在することは当業者には明らかである。次のプロセスは、これらの合成経路のいくつかを説明することを目的としているが、化合物は、本発明に従って作製する方法を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
また、式（Ｉ）の化合物のサブクラスに応じて合成経路の変動があり得ることは当業者には明らかであろう。
【０１０８】
上記式（Ｉ）の化合物は、分子内環化を含むか、または式（ＩＩＩ）の中間体と
【化１３】
0006629847.tif 000014
の反応を含むプロセスによって調製することができる、
ここで、Ｅ，Ｚ，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１２は上記で定義した通りであり；
Ｘ１はヒドロキシ，−ＳＨ，ＣＨ２−ＯＨ，−ＣＯ２Ｈ，−ＮＨＲｆ，−ＮＨＲｇ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｆ，Ｙ，又は−ＣＨ２−Ｙを表し；
Ｑ１は水素，ヒドロキシ，ハロゲン，アミノ，−ＳＲｉ，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２−Ｙ，-ＣＯ−Ｒｊ又は-ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３を表し
Ｙは適当な脱離基を表し；
Ｒｆ及びＲｇは上記で定義した通りであり，
Ｒｉは水素，メチル，−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，又は−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表し；そして
Ｒｊは水素又はメチルを表す。
好適には、Ｙはハロゲン又は（Ｃ１−６）アルキルスルホネートを表す。
適切には、Ｙはブロモ又はメチルスルホネートを表す。
適切には、Ｒｆ及びＲｇは水素を表す。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素及び−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−を表す）は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は脱離基Ｙ、例えばハロゲン、好ましくは臭素を表し；Ｑ１はヒドロキシを表す）の、塩基（たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸銀）の存在下で、分子内環化を含む方法によって調製されてもよい。
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−を表す）は、塩基（例えば炭酸セシウム及びヨウ化銅などの無機塩基）の存在下で、高温で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１はヒドロキシを表し；Ｑ１は脱離基Ｙ、例えばハロゲン、好ましくは臭素を表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−を表す）は、シアノメチレントリブチルホスホラン存在下、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１はヒドロキシを表し；Ｑ１-ＣＯ２Ｈを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。このような分子内環化は、簡便には、、適当な溶媒中（例えば、トルエン）、高温で実施される。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−を表す）のために上述したのと同じ方法によって調製し、その後、塩基、例えば、水酸化カリウムで処理した。
【０１１１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す）は、適切な溶媒中で、酸（例えば、無機酸）の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１はヒドロキシを表し；Ｑ１は-ＣＯ２Ｈを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−はＣ（Ｏ）−Ｏ−を表す）は、塩化チオニルの存在下で式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は-ＣＯ２Ｈを表し；Ｑ１は−ＯＨを表す）の分子内環化を含む方法によって、或いは当業者に公知の方法に従って、適切なカップリング試薬を使用して、調製することができる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ−を表す）は、遷移金属触媒の存在下で、ＳｔａｍｂｕｌｉＪ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，４００５−４００８に記載の方法と類似の方法に従って、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＳＨを表し；Ｑ１はハロゲンを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１１４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ−を表す）は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、塩基（例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＯＨを表し；Ｑ１は−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表す）をメタンスルホニルクロライドと反応させることににより、対応する化合物（Ｘ１はメシレート部位を表す）を得、続いてナトリウムエトキシドの溶液と反応させて調製できる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−を表す）は、当業者に公知の方法に従って、適切な遷移金属触媒の存在下で式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＮＨＲｇを表し；Ｑ１はハロゲンを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
分子内環化は、高温で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチルの存在下、簡便に行うことができる。
【０１１６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−を表し；Ｒｇは水素を表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は離脱基Ｙ（例えばメチルスルホネート）を表し；Ｑ１はアミノを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、当業者に公知の方法に従って、Ｑ１のアミノ基を適切な保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で最初に保護し、続いて適切な塩基（例えば適当な溶媒中（例えばジメチルホルムアミド）水素化ナトリウム）を添加して、簡便に達成される。
【０１１７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、そして−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−を表し；Ｒｇは−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルを表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＮＨＲｇを表し；Ｒｇは上記で定義した通りであり；Ｑ１はハロゲンを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、高められた温度で、適切な塩基（例えば、酢酸セシウム）、及び適切な溶媒中（例えばジメチルスルホキシド）のヨウ化第一銅を添加することにより簡便に達成される。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−を表し；そしてＲｇはそれぞれ（Ｃ２−６）アルコキシカルボニル，ヘテロアリール-ＳＯ２−ヘテロアリール又は-ＳＯ２−アリールを表す）は、上記Ｒｇは−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルを表す場合と類似の方法を介して調製できる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素又はメチルを表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表す）は、一酸化炭素および遷移金属触媒の存在下、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素又はメチルを表し；Ｘ１は−ＮＨＲｆを表し；Ｑ１はハロゲン、好ましくはクロロである）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
反応は、高温（例えば１００℃または１５０℃）で、一酸化炭素の高められた圧力下、適したｓｏｖｅｎｔ溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル、又はジメチルスルホキシド）中で、簡便に行われる。
【０１２０】
都合よくは、適したｓｏｖｅｎｔ溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル、又はジメチルスルホキシド或いはジメチルアセトアミド）中で、高温で、例えば１００℃または１５０℃、及び行われる。
【０１２１】
上記反応で使用の遷移金属触媒は、好適には、ジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）及び２，２−ジクロロ１，１，３，３−テトラシクロヘキシル−１λ５、３λ５パラダサイクロヘキサンから選択される。
代替的に、適当な溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン溶液を使用することができる。
類似の反応は、一酸化炭素の他の源としてのモリブデンヘキサカルボニルを使用して行うことができる。
このような分子内環化は、塩基（例えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基）の存在下、或いは分子ふるいを用いて活性化することによって、簡便に行われます。
【０１２２】
あるいは、式（Ｉ）（−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表す）は、４−メチルモルホリンと（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリンカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＮＨＲｆを表し；Ｒｆは水素を表し；Ｑ１はＣＯＯＨである）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、簡便にはアセトニトリル中で行われる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は-Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−を表す）は、当業者に公知の方法に従って、適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｆ）であり；Ｑ１はハロゲン、好ましくは臭素である）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１２４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−を表し；そしてＲｇは水素を表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＣＯ２Ｈであり；Ｑ１はアミノを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。この反応は、簡便には、当業者に公知の方法に従って、適切なカップリング剤、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を用いて行うことができます。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−を表す）は、Ｋ．Ｂａｈｒａｍｉ，Ｍ．Ｍ．Ｋｈｏｄａｅｉ，Ｍ．Ｓｏｈｅｉｌｉｚａｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，９２８７−９２９１に記載の方法と同様の方法に従って、過酸化水素および塩化チオニルの存在下、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＮＨＲｆであり；Ｑ１は-ＳＨを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
この反応は、室温で適当な溶媒（例えばアセトニトリル等の非極性溶媒）中、有機塩基（例えばピリジン）の存在下で簡便に行われる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｆ）−を表し；そしてＲｆは水素を表す）は、-Ｘ−Ｑ−が−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−である上述したものと類似の方法により、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＳＨであり；Ｑ１はアミノを表す）から調製することができる。
反応は、当業者に公知の方法に従って、Ｑ１のアミノ基を適切な保護基で保護することによって簡便に達成される。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）は、ポリリン酸の存在下で、フリーデルクラフツ反応条件を適用し、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであり；Ｑ１は水素を表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。得られた中間体（−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を表す）は続いて、当業者に公知の方法に従って還元される。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−ＣＨ２−を表す）は、当業者に公知の方法に従って、適切な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１はヒドロキシを表し；Ｑ１は−ＣＨ２−Ｙを表し；Ｙは脱離基、例えばハロゲン、好ましくはブロモである）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｏ−を表す）は、当業者に公知の方法に従って、適切な遷移金属触媒の存在下、例えば、パラジウム（ＩＩ）または銅（ＩＩ）触媒の存在下、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＣＨ２−ＯＨを表し；Ｑ１はハロゲン、好ましくはブロモを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ−ＣＨ２を表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＳＨを表し；Ｑ１は−ＣＨ２−Ｙを表す）から出発して、式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−ＣＨ２−を表す）の調製方法と類似の方法により調製することができる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｓ−を表す）は、当業者に知られている方法に従って、適当な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＣＨ２−Ｙであり；Ｙは、脱離基、例えばハロゲンであり、そしてＱ１は−ＳＨを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｇ）−を表し；Ｒｇは水素を表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−ＣＨ２−Ｙであり；Ｙは、適切な脱離基、例えばメチルスルホネートであり、そしてＱ１はアミノを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、当業者に公知の方法に従って、まずＱ１のアミノ基を適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護し、その後適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中の適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）して添加して、簡便に達成される。式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−を表し；Ｒｇは水素を表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１２は水素を表し；Ｘ１は−−ＮＨ（Ｒｇ）を表し；Ｑ１はホルミルを表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。
反応は、（ｉ）適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の酸（例えばトリフルオロ酢酸）との反応及び（ｉｉ）適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物）中、適当な還元剤（たとえばポリマー保持還元シアノ水素化ホウ素又はボラン−硫化ジメチル錯体）でステップ（ｉ）で得られた化合物を還元することにより、簡便に行われる。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し；Ｒｇは水素を表す）は、式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−が−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−を表す）について上記に説明したものと類似の方法に従って，しかし式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はアセチルを表す）から調製できる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ（ＣＦ３）−を表し；Ｒｇは水素を表す）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−を表す）のために上記に記載したものと類似の方法に従って、トリフルオロ酢酸及びカリウムフッ化水素の存在下で、工程（ｉ）の結果として得られる化合物を（トリフルオロメチル）トリメチルシランと反応させることにより調製できる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は-Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）−を表す）は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物（Ｘ１は−ＮＨ（Ｒｇ）を表し；Ｒｇは水素を表し；Ｑ１は-ＳＣＨ３を表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、（ｉ）ジクロロメタン中の臭素を加え、続いて（ｉｉ）酸化（例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いた）によって行われる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は-Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）−を表す）は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物（Ｘ１は−ヒドロキシを表し；Ｑ１は-ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３を表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、高温で、例えば１００℃で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、シアノメチレントリブチルホスホランを用いて簡便に行われる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１２は水素を表し、−Ｘ−Ｑ−は-Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ２）−を表す）は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物（Ｘ１はハロゲン，例えばブロモを表し；Ｑ１はＣＯ−Ｒｊを表し；ＲｊはＣＨ３を表す）の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、低い温度で、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムの存在下で簡便に行われる。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｅは、上記で定義された（Ｅａ）を表し、そしてＸ１はヒドロキシを表す）は、一般式（ＩＶ）の中間体の分子内環化および脱シリル化を含む方法によって調製することができる、
【化１４】
0006629847.tif 000015
［式中、Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は上記定義の通りである］。
【０１３８】
反応は、好適には、極性溶媒（例えば、エタノール）中、高温で塩化スズ（ＩＩ）の存在下で行う。
【０１３９】
上記定義された中間体（ＩＶ）は、中間体（Ｖ）を塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下でヨウ化亜鉛とトリエチルシアン化物と反応させることを含む方法により調製することができる：
【化１５】
0006629847.tif 000016
［式中、Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表し，そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は上記で定義した通りである］。
【０１４０】
典型的には、式（Ｖ）の中間体（Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表す）は、対応する中間体（Ｑ２は−ＣＯ２Ｒｈを表し、そしてＲｈはＣ１−６アルキルを表す）から、通常の還元剤（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの金属水素化物）で還元することにより、調製することができる。
【０１４１】
式（Ｖ）の中間体（Ｑ２は−ＣＯ２Ｒｈを表す）は、式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体を反応させることを含む方法によって得ることができる：
【化１６】
0006629847.tif 000017
［式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｚ，Ｑ１及びＱ２は上記で定義した通りであり；そしてＬ１は適当な脱離基であり、例えばハロゲン原子、例えば臭素である］。
【０１４２】
反応は、高められた温度で、適当な溶媒（アセトニトリルのような非極性溶媒）中、塩基（例えば炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下、簡便に行われる。
【０１４３】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から出発して、多段階プロセスによって調製することがる：
【化１７】
0006629847.tif 000018
［式中Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は上記で定義した通りであり；そのプロセスは、以下のステップを含む：
（ｉ）適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中のＫ３ＰＯ４／ＫＨＰＯ４の存在下で（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと中間体（ＶＩＩＩ）を反応させる；
（ｉｉ）工程（ｉ）から得られた化合物を、式Ｌ２−Ｚ−Ｑ２（Ｚ及びＱ２は上記定義の通りでありそしてＬ２は適切な離脱基，（たとえば臭素などのハロゲン）の化合物並びに活性化亜鉛金属粉と、遷移金属塩（例えば、塩化銅）の存在下、Ｈｉｌｐｅｒｔ，Ｈ．ｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，５６（１０），３９８０−３９９５に記載の条件に従って高温で反応させる；
（ｉｉｉ）続いて、強い鉱酸、例えば塩化水素と反応させる。
式（ＶＩＩＩ）の中間体（Ｒ５はハロゲン，例えばクロロ）を、（ｉ）低温の水中での水酸化カリウムとの反応及び（ｉｉ）低温でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネートとの反応を含む方法により、式（ＶＩＩＩ）の対応する中間体（Ｒ５はジフルオロメトキシを表す）に変換することができる。
【０１４４】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｅは、上記で定義された（Ｅａ）を表し、そしてＸ１は−ＮＨ（Ｒｇ）を表し、そしてＲｇは水素を表す）は、式（ＩＶａ）の中間体の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含むプロセスによって調製されてもよい、
【化１８】
0006629847.tif 000019
［式中Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は上記定義の通りである］。
反応は、高温で極性溶媒（例えば、エタノール）中で、スズ（ＩＩ）の存在下、続いて強酸、例えば、塩化水素を添加することにより、好適には行われる。
あるいは、還元および環化は、（ｉ）亜鉛臭素及び白金炭の存在下で、圧力下で水素を用いて還元し、そして（ｉｉ）極性溶媒（例えば、エタノール）中で、高温で強酸、例えば、塩化水素の付加を含むプロセスによって実行することができる。
【０１４５】
式（ＩＶａ）の中間体は、対応する中間体（式ＩＶｂ）から出発する多工程プロセスによって調製することができる：
【化１９】
0006629847.tif 000020
［式中、Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は上記で定義され、そしてＶはＣＨ＝ＣＨ２を表し，ｗｈｉｃｈプロセスは以下の工程を含む：
（ｉ）式（ＩＶｂ）の中間体を、カリウム二酸化（ジオキソ）オスミウム水和物および２，６−ジメチルピリジンの存在下で、過ヨウ素酸ナトリウムと反応させ、続いてチオ硫酸ナトリウムを加えて、式（ＩＶｂ）の対応する中間体（ＶはＣＨ＝Ｏを表す）を得る；
（ｉｉ）遷移金属触媒（例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシド）の存在下で、適当な溶媒中（例えばジクロロメタン中）、式（ＩＶｂ）の中間体（ＶはＣＨ＝Ｏを表す）を、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させ、（ＩＶｂ）の対応する中間体（ＶはＣＨ＝Ｎ−（ＳＯ）−ｔｅｒｔ−ブチルを表す）を得る；
（ｉｉｉ）シアン化ナトリウムとのさらなる反応を、スカンジウムトリフレートの存在下で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で行い、式（ＩＶａ）の中間体を得た］。
【０１４６】
式（ＩＶｂ）の中間体（Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は上記で定義され、そしてＶはＣＨ＝ＣＨ２を表す）は，式（ＶＩＩａ）の中間体：
【化２０】
0006629847.tif 000021
［式中、Ｚ，Ｖ，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＱ１は式（ＩＶｂ）の中間体について上で定義した通りである］を、式（Ｖ）の中間体について記載したものと類似の条件下で、式（ＶＩ）の中間体（Ｌ１はハロゲン，例えばフッ素である）と反応させることを含むプロセスにより、調製することができる。
【０１４７】
式（ＶＩＩａ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体について記載したものと類似の方法により調製することができるが、ここでＱ２はＶで置換されている。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｅは、上記で定義される（Ｅｂ）または（Ｅｃ）を表し、そしてここで、Ｘ１はヒドロキシを表す）は、式（ＩＩＩＡ）の中間体：
【化２１】
0006629847.tif 000022
［式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｚ及びＱ１は上記で定義される］から；当業者に公知の方法に従ってカルボニル部位を還元することにより調製することができる。
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は-ＮＨ（Ｒｆ）を表し，Ｒｆは水素を表し、そしてＲ１２はメチルを表す）は、次の一連のステップを使用して、式（ＩＩＩＡ）の中間体から調製することができる：
（ｉ）適当な温度（例えば５０℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと式（ＩＩＩＡ）の中間体を反応させ；
（ｉｉ）適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、低温で、臭化メチルマグネシウムの溶液を加え；
（ｉｉｉ）適当な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中の強酸（たとえば塩酸）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル部分を取り外す］。
【０１４９】
式（ＩＩＩＡ）の中間体は式（ＩＸ）の中間体：
【化２２】
0006629847.tif 000023
［式中、ＡはＮ又はＣ−Ｒ２であり，Ｑ３は電子吸引性基、好ましくは、エステル部分であり，そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒｈ，Ｚ及びＱ１は上記で定義した通りである］の分子内環化を含む方法によって、高温で適切な溶媒中で塩基の存在下調製することができる。
【０１５０】
式（ＩＸ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体と式（Ｘ）の中間体を反応させること含む方法によって調製することができる：
【化２３】
0006629847.tif 000024
［式中、Ａ，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒｈ，Ｚ，Ｑ１及びＱ３は上記で定義した通りであり；Ｌ３は適切な脱離基、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである］。
【０１５１】
反応は、高温で適当な溶媒（たとえばエタノールなどの（Ｃ１−４）アルカノール又は，１、４−ジオキサンまたはジメトキシエタンなどのエーテル）中、硫酸マグネシウムの存在下で、簡便に行われる。
【０１５２】
あるいは、式（ＩＸ）の中間体（Ｑ３は−ＣＯ２Ｈである）は、式（ＸＩＩ）の中間体：
【化２４】
0006629847.tif 000025
［式中、Ａ，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，及びＲｈは上記で定義した通りである］を、国際特許出願ＷＯ２００９／１５６０９１に記載のものと類似の方法に従って、或いはＭ．Ｋｅｒｒｅｔａｌ．ｉｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ２０１３，７８，１０５３４によって、上記に定義した式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることを含む方法に従って製造することができる。
【０１５３】
反応は、高められた温度（例えば８０℃）で、プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下で、適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中で簡便に行われる。
市販されていないものの、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の出発物質は、添付の実施例に記載されたものに類似した方法によって、または当該技術から十分に知られた標準的な方法によって調製することができる。
【０１５４】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１はアミノを表す）は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１はヒドロキシである）から、ジフェニルホスホリルアジドおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを用いて、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、低温（例えば０℃）で処理する；及び（ｉｉ）続いて、適当な溶媒（例えば、水とトルエンの混合物）中、トリフェニルホスフィンを使用してアザ−ウィッティヒ反応を行う；ことを含むプロセスによって調製できる。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｅは、上記で定義される（ＥＢ）または（ＥＣ）を表し、そしてここで、Ｘ１は、アミノ基を表す）は、式（ＩＩＩＡ）の中間体［式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｚ及びＱ１は上記で定義した通りである］から；式（ＩＩＩＡ）の中間体をＣ１−６アルキルスルフィンアミド（たとえば（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）と、遷移金属触媒（例えば、チタンエタノラートテトラキス）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で反応させ、続いて適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中適切な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）での還元することを含むプロセスにより調製することができる。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は脱離基Ｙ（例えばハロゲン又は（Ｃ１−６）アルキルスルホネート）を表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１はヒドロキシである）から、当業者に公知の標準的な方法に従って、調製することができる。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は-ＳＨを表す）は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１はヒドロキシ又は離脱基Ｙである）から、当業者に公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【０１５８】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＣＯ２Ｈを表す）は、式（ＩＩＩ）の対応する中間体（Ｘ１はシアノを表す）を加水分解することによって、当業者に公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【０１５９】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１はシアノを表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は脱離基Ｙを表し、そしてＹは（Ｃ１−６）アルキルスルホネート−を表す）の求核置換によって、当業者に公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【０１６０】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＣＨ２ＯＨを表す）は、式（ＩＩＩ）の対応する中間体（Ｘ１は−ＣＯ２Ｈを表す）を、適当な還元剤（たとえばＢＨ３）の存在下還元することにより調製できる。
【０１６１】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＣＨ２−Ｙを表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＣＨ２ＯＨ，を表す）から、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は脱離基Ｙ，例えばハロゲン又は（Ｃ１−６）アルキルスルホネートである）について上記に記載したものと類似の方法に従って、調製できる。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は−ＮＨ（Ｒｇ）を表し、及びＲｇは−ＣＯ−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルを表す）は、塩基（例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミン）及びカップリング剤（例えばＨＡＴＵ（Ｎ−［（ｄｉメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−エチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシド）の存在下で、適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｘ１は−ＮＨ２を表す）を（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ＣＯＯＨと、反応させることにより調製できる。
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はホルミルを表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はハロゲン，例えば臭素を表す）から、（ｉ）塩基及び遷移金属触媒の存在下、カリウムビニルフルオロボレートと反応させる、及び（ｉｉ）適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサンのような環状エーテル）で、適当な温度、例えば０℃で、過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムとの反応させることを含むプロセスにより調製できる。
【０１６４】
適切な塩基は、炭酸セシウム及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を含む適切な遷移金属触媒のような無機塩基が挙げられる。
【０１６５】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はアセチルを表す）は、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はハロゲン，例えば臭素を表す）から、（ｉ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド存在下、適切な溶媒（たとえばトルエン）中、高温で、トリブチル（Ｌ−エトキシビニル）スズとの反応、及び（ｉｉ）酸（たとえばｐａｒａ−トルエンスルホン酸）との反応を含むプロセスにより、調製できる。
【０１６６】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１は−Ｓ−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表す）は、適切な遷移金属触媒（例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下、適当な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中、高温で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はハロゲン，例えば臭素を表す）から、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルエステルとの反応を含むプロセスにより、調製できる。
【０１６７】
同様に、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１は−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表す）は、適切な遷移金属触媒（トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下、適当な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）、高温で、式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１はハロゲン，例えば臭素を表す）から、エチルチオグリコレートとの反応を含むプロセスによって、調製できる。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１は-ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３を表す）は、適当な溶媒中（たとえばテトラヒドロフラン）、低温で式（ＩＩＩ）の中間体（Ｑ１は-Ｃ（Ｏ）−Ｈを表す）から、テトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応、続いて（トリフルオロメトキシ）トリメチルシランとの反応を含む方法によって、調製できる。
【０１６９】
最初に、上記のプロセスのいずれかから得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合には、その後、当技術分野で公知の技術によって、式（Ｉ）のさらなる化合物に詳述されてもよいことが理解されるであろう。
【０１７０】
上記に記載した方法に代わるものとして、式（Ｉ）の化合物（-Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−ＣＨ２−を表す）が式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す）の還元を含むプロセスによって、Ｓａｋａｉｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，５９２０−５９２２に記載の方法に準じて調製することができる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−を表す）は、式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−を表す）から同様の方法で調製することができる或いは、当業者に公知のラクタムの還元に使用される他の条件で調製することができる。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｓ−，−ＣＨ２−Ｓ−又は−Ｓ−ＣＨ２−を表す）は、当業者に公知の方法に従って酸化を行うことにより、式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−はそれぞれ−ＳＯ−又は−ＳＯ２−；−ＣＨ２−ＳＯ−又は−ＣＨ２−ＳＯ２−；−ＳＯ−ＣＨ２−又は-ＳＯ２−ＣＨ２−を表す）に変換することができる。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−ＳＯ−，−ＣＨ２−ＳＯ−又は−ＳＯ−ＣＨ２−を表す）はＯｋａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，２００４，６（８），１３０５−１３０７に記載の方法と同様の方法により、式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−はそれぞれ−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−，−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−，又は−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−ＣＨ２−を表す）に変換することができる。．
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物（-Ｘ−Ｑ−は-Ｓ−を表す）は、ヨードベンゼンジアセテートとの反応を含む方法によって、シアナミド存在下、式（Ｉ）の化合物（-Ｘ−Ｑ−は-Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表す）に変換することができる。この反応は、簡便に低温、例えば０℃でアセトニトリル中で行われる。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表す）は、当業者に公知の方法に従ってローソン試薬で処理することによって、式（Ｉ）の対応する化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−を表す）に変換することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−ＮＨ−を表す）は、クロロアセチルクロリドと反応させることにより、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、式（Ｉ）の化合物（−Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒｇ）−を表し、Ｒｇは任意で置換された−ＣＯ−（Ｃ１−６）アルキルである）に更に変換することができる。置換基は、続いて、添付の実施例に記載のものと類似の方法に従って、適切な塩基で処理することにより（Ｃ１−６）アルキル部分に導入することができる。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇは水素を表す）は、塩基（例えば炭酸セシウム又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ））の存在下、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はＴＨＦ）中、対応する任意に置換されたＣ１−６アルキルハライド又は重水素化同等物（例えばＣ１−６アルキルヨウ化物又はその重水素化同等物）との反応によって、対応する式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇは任意で置換されたＣ１−６アルキル，又はその重水素化同等体を表す）に更に変換することができる。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇは水素を表す）は、塩基（例えばピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、無水酢酸との反応によって、対応する
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇはアセチルを表す）に、さらに変換することができる。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇは水素を表す）は、適当な溶媒（例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール）中、ホルムアルデヒドとの反応によって，続いて適当な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることにより、対応する式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇはメチルを表す）に更に変換することができる。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇは水素を表す）は、適当な塩基（例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、適切な（Ｃ１−６）アルキルスルホニルハライド（たとえばメタンスルホニルクロリド）で処理することにより、対応する式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒｆ又はＲｇは（Ｃ１−６）アルキル−スルホニルを表す）に更に変換することができる。
【０１８２】
ヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、適当なハロゲン化アルキルで、または酸化銀で処理することにより、アルキル化されていてもよい。
【０１８３】
ヒドロキシを含む、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、ヒドロキシジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（ＢＡＳＴ）で処理することによって、対応するフッ素置換化合物に変換することができる。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物を、以下の２ステップの手順を介して、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる：（ｉ）酸化剤（例えば、二酸化マンガン）を用いた処理；及び（ｉｉ）カルボニル含有化合物の処理によりＤＡＳＴを用いて得られた。
【０１８４】
Ｎ−Ｈ部位を含む、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、典型的には、高温でアセトニトリルなどの有機溶媒中；或いは周囲温度で塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、；或いは高温で塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、テトラブチルアンモニウムヨウ素酸塩を伴うまたは伴わないで、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中；或いは高温で炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、適切な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒）中；適切なハロゲン化アルキルで処理することにより、アルキル化することができる。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物は、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、ホルムアルデヒドで処理することにより、メチル化することができる。
【０１８６】
Ｎ−Ｈ部位を含む、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、典型的には周囲温度で塩基（例えばトリエチルアミンなどの有機塩基）の存在下、適切な酸塩化物（例えば塩化アセチル）で処理することによってアシル化してもよい、又は適切なカルボン酸無水物（例えば無水酢酸）で処理することによって、アシル化してもよい。
【０１８７】
Ｎ−Ｈ部位を含む、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体は、典型的には、周囲温度で、塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基）の存在下で、適切なＣ１−６アルキルスルホニルクロリド（例えばメタンスルホニルクロリド）で処理することにより、或いは適切なアルキルスルホン酸無水物（例えばメタンスルホン酸無水物）で処理することにより、対応する化合物（窒素原子がＣ１−６アルキル−スルホニル，例えばメチルスルホニルで置換されている）に変換することができる。
【０１８８】
Ｎ−Ｈ部位を含む、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切な溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）中で、対応するＣ１−６アルコキシ−カルボニルハライドで処理することにより、対応する化合物（窒素原子がＣ１−６アルコキシ−カルボニル（たとえばメトキシカルボニル）で置換されている）に変換することができる。
【０１８９】
アミノ（−ＮＨ２）で置換された式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、適当な塩基（例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミン）の存在下で適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中、適切なＣ１−６アルキルスルホニルハライド（たとえばメタンスルホニルクロライドのようなＣ１−６アルキルスルホニルクロライド）の処理によって、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例えばメチルスルホニル−アミノ），又は［（Ｃ１−６）アルキルスルホニル］アミノ，（例えばビス（メチルスルホニル）アミノ）で置換された対応する化合物に変換することができる。
【０１９０】
同様に、アミノで置換された式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、対応する（Ｃ３−７）シクロアルキル−スルホニルハライド，（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−スルホニルハライド，アリール−スルホニル−ハライド又はヘテロアリール−スルホニル−ハライドから、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−７）シクロアルキル，ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル，ＮＨ−ＳＯ２−アリール又はＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリールでそれぞれ置換された、対応する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体に変換することができる。
【０１９１】
同様に、ヒドロキシ基（−ＯＨ）で置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なＣ１−６アルキル−スルホニルハライド（たとえば塩化メタンスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニルクロリド）で処理することにより、Ｃ１−６アルキル−スルホニルオキシ（例えばメチルスルホニルオキシ）で置換された対応する化合物に変換することができる。
【０１９２】
アミノ（−ＮＨ２）で置換された式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、高温で（ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランで処理することにより、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル−ＮＨ−で置換された対応する化合物に変換することができる。
部位−Ｓ−を含む、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、３−クロロペルオキシ−安息香酸で処理することにより部位−Ｓ（Ｏ）−を含む対応する化合物に変換することができる。
【０１９３】
同じように、部位−Ｓ（Ｏ）−を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより、部位−Ｓ（Ｏ）２−を含有する対応する化合物に変換することができる。
あるいは、部位−Ｓ−を含有する式（Ｉ）の化合物は、オキソン（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）で処理することによって、部位−Ｓ（Ｏ）２−を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０１９４】
芳香族窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、３−クロロペルオキシ−安息香酸で処理することにより、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
カルボニルを含有する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体は、溶媒（例えばＴＨＦ）中、適切なボロハイドライド（例えばリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより、対応するアルコールに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１はハロゲン，例えばブロモを表す）は、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸または、有機ジオール（例えばピナコール、１，３−プロパンジオール又はネオペンチルグリコール）で形成されている環状エステルで処理することにより、対応する化合物（Ｒ１は任意で置換されたアリール又はヘテロアリール部位を表す）に変換することができる。
反応は、典型的には、高温で、遷移金属触媒（例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体）及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはリン酸カリウムのような無機塩基）の存在下、適切な溶媒（例えば１１，４−ジオキサンまたは１，４−ジオキサンと水の混合物）中で行われる。
【０１９５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１はハロゲン，例えばブロモを表す）は、遷移金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロブレート）の存在下で、塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば環状エーテル、例えば１，４−ジオキサン）中、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸で処理することにより、対応する化合物（Ｒ１は任意で置換されたアリール又はヘテロアリール部位を表す）に変換することができる。
反応は、簡便に高められた温度で行われ、マイクロ波技術を使用することができる。式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルを表す）は、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ１は２−メトキシ−ピリジニルを表す）を、高温（例えば１６０°Ｃ）でピリジン塩酸塩と処理することにより得ることができる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１はエステル部分を表す）は、遷移金属触媒（典型的には、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ））の存在下、対応する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１はハロゲン，例えば塩化物である）を、塩基（例えば炭酸ナトリウム）と対応するアルコール部分を反応させることにより得ることができる。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１はシアノを表す）は、遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、Ν、Νジメチルホルムアミド）中で、対応する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１はハロゲン，例えば塩化物である）をシアン化亜鉛と反応させることにより得ることができる。
反応は、簡便にマイクロ波技術を使用して、高温、例えば１８０℃で行われる。
【０１９８】
一般的には、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、水素ガス雰囲気下で、場合により塩基（例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物）の存在下で、接触水素化により、典型的には水素化触媒（例えばパラジウム木炭）を用いて処理することにより、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０１９９】
エステル部位（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２−６アルコキシカルボニル基）を含有する式（Ｉ）の化合物は、酸（例えば、塩酸などの無機酸）で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部位を含む対応する化合物に変換することができる。
【０２００】
エステル部位（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２−６アルコキシカルボニル基）を含有する式（Ｉ）の化合物は、代わりに塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる金属の水酸化物）で処理することにより、或いはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０２０１】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような縮合剤の存在下で、適切なアミンで処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムで処理することにより、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０２０２】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムで処理することにより、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０２０３】
同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部位を含む式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムで処理することにより、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部位を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を含む式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンで処理することにより、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−を含む対応する化合物に変換することができる。
【０２０４】
ヒドロキシ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処理することにより、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有する対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処理することによりカルボキシ部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０２０５】
アリールまたはヘテロアリール部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従って、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドでそれぞれ反応することにより、水素原子がクロロ又はブロモ置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０２０６】
ジフルオロメトキシ基を有するアリール部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、低い温度で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムとの反応により、アリール部分を含有する対応する化合物（ジフルオロメトキシ基がヒドロキシ基で置換されている）に変換することができる。
【０２０７】
アリールまたはヘテロアリール部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、ＭｃＭｉｌｌａｎｅｔａｌ．ｉｎＮａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，２２４に記載されたものと類似の条件に従って、（ｉ）適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中のトリフルオロ酢酸とそれぞれ反応させ、（ｉｉ）トリフルオロメタンスルホニルクロリドを添加し、続いて［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートを加えて、水素原子がトリフルオロメチル置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０２０８】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に、上記で定義したような特定の式（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）を提供する［式中、Ｒ１は式（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）及び（ｖ）で表される基；並びに対応する式（ｉａ），（ｉｂ），（ｉｉａ），（ｉｉｉａ），（ｉｖａ），（ｖａ），及び（ｖｂ）で表される、それぞれの対応する塩から選択された置換されたヘテロアリールを表す］：
【化２５】
0006629847.tif 000026
［式中、
アスタリスク（＊）はＲ１の分子の残りの部分への結合部位を表す；
Ｗ及びＲ１０は上記で定義したとおりである；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルを表す；
Ｍ１は一価の陽イオンを表し；そして
Ｍ２は二価の陽イオンを表す］。
【０２０９】
実施形態の第１の態様において，本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールを表す（例えば式（ｉ）の基で表される）），又は式（ｉａ）又は（ｉｂ）の基で各々表される、その塩に関する。
本実施形態の第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はＣ１−６アルキルリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｉ）の基で表される）），又は式（ｉｉａ）の基で表される、その塩に関する。
本実施形態の第３の態様では、本発明は、Ｒ式（Ｉ）の化合物に関する（Ｒ１は硫酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｉｉ）の基で表される）又は式（ｉｉｉａ）の基で表される、その塩に関する。
本実施形態の第４の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する（Ｒ１はカルボキシ−（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｖ）の基で表される））又は式（ｉｖａ）の基で表される、その塩に関する。
本実施形態の第５の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する（Ｒ１はリン酸−メトキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｖ）の基で表される））又は式（ｖａ）又は（ｖｂ）の基で表される、その塩に関する。
【０２１０】
本発明に従う一価カチオンＭ１の典型的な実施例は、アルカリ金属カチオンまたは＋ＮＨ（Ｒｋ）３で表されるカチオン（Ｒｋは水素又はＣ１−６アルキルを表す）を含む。
適切には、Ｒ１はエチルを表す。
第一の実施形態において、Ｍ１はＮａ＋を表す。第二の実施形態では、Ｍ１はＫ＋を表す。第三の実施形態では、Ｍ１を＋ＮＨ４表す。第四の実施形態において、Ｍ１は、＋ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）３を表す。この実施形態の特定の態様では、Ｍ１は＋ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３を表す。
好適には、Ｍ１はＮａ＋を表す。
本発明による二価カチオンＭ２の典型的な実施例にはアルカリ土類金属の陽イオンが挙げられる。
好適には、Ｍ２はＣａ２＋を表す。
【０２１１】
本実施形態の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に上記に定義したように、式（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物（Ｒ１は式（ｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）で表される基；並びに対応する式（（ｉｉｉａ），，（ｖａ），及び（ｖｂ）で表される、それぞれの対応する塩から選択された置換されたヘテロアリールを表す）に関する。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールである（例えば上記式（ｉ）で表される示ような））は、ｉ）適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のジベンジルＮ、Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイトで処理し続いて、低温で過酸化水素で処理し、ｉｉ）続いて水素化分解（例えば圧力下で水素ガスを用いて）し、適切な触媒（たとえばパラジウム炭素）存在下、Ｓ．Ｐ．Ｇｒｅｅｎｅｔａｌ．ｉｎＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，６，１０９−１１２によって記載されたものと類似の方法に従って、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）から調製できる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキル塩によって置換されたヘテロアリールで表される（例えば上記式（ｉａ）又は式（ｉｂ）で表され；Ｍ１及びＭ２は独立してアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである）は、適当なアルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基の存在下で上記ステップ（ｉｉ）の水素化分解を行うことにより調製できる。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はＣ１−６アルキルリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｉ）で表されるように）は、ｉ）適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中のジイソプロピルエチルアミンの存在下で、シアノエチルホスホラミダイトの式Ｒ１１−ＯＨとの第一反応、ｉｉ）適当な溶媒（例えばジクロロメタン）存在下、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）の添加、ｉｉｉ）続いて、Ｎａｍ，Ｎ−Ｈ．ｅｔａｌ．ｉｎＢｉｏ−ｏｒｇ．ＭｅｄＣｈｅｍ．，２００４，１２，６２５５又は国際特許出願ＷＯ２０１２／１７７７０７Ａ１のＢｅｎｎａｎｉ，Ｌ．ｅｔａｌ．に記載されたものと類似の方法に従って、酸化及び好適な塩基によるその後の処理を行うことにより、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）から調製することができる。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は硫酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールである（たとえばａｓｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｂｏｖｅｂｙ上記式（ｉｉｉ）で表される））は、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）を、Ｅ．Ｌａｃｋｏｅｔａｌ．ｉｎＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，１９，４６９９に記載のものと類似の方法に従って、ピリジン：三酸化硫黄錯体で処理することにより、或いは国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７２０Ａ１のＣ．Ｇｕｏｅｔａｌ．に記載のものと類似の方法に従って、トリエチルアミンの存在下でクロロスルホン酸で処理することによって、調製することができる。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はカルボキシ（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールである（たとえば式（ｉｖ）の基で表される））は、Ｃ．Ｌｉｕｅｔａｌ．，ｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１４，５７，７５０９又はＷ．Ｎ．Ｗａｓｈｂｕｒｎｅｔａｌ．ｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１４，５７，７５０９により記載のものと類似の方法に従って、高温で適切な溶媒（例えば、ピリジン）中ジメチルアミノピリジンの存在下で、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）を、適切な無水物（例えば無水コハク酸）と反応させることによい調製することができる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−メトキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールである（たとえば式（ｖ）の基で表される））は、特許出願ＷＯ２０１２／１３５０８２Ａ１に記載のものと類似の方法により、高温で、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）を適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させ、続いてクロロメチル−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートを添加し、その後脱アルキル化をすることにより調製できる。
【０２１８】
上記水素化分解工程（ｉｉ）の結果として単離することができる式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールである（たとえば式（ｉ）の基で表される））は、当業者に公知の方法に従って、適当な溶媒中で、対応する塩基、すなわち、それぞれアルカリ金属塩基又は式Ｎ（Ｒｋ）３の対応する塩基或いはアルカリ土類金属塩基で処理することにより、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキルの塩で置換されているヘテロアリールであり（たとえば式（ｉａ）の基で表され；Ｍ１はアルカリ金属カチオンまたは式＋ＮＨ（Ｒｋ）３のカチオンを表す））或いは対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されているヘテロアリールであり（たとえば式（ｉｂ）の基で表され；Ｍ２はアルカリ土類金属カチオンを表す））に変換することができる。
【０２１９】
適切なアルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。
適切なアルカリ土類金属塩基は水酸化カルシウムを含む。
式Ｎ（Ｒｋ）３の適切な塩基は、アンモニア（ＮＨ３）及びトリエチルアミンが挙げられる。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｉ）の基で表される）；硫酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｉｉ）の基で表される）；カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｉｖ）の基で表される）；又はリン酸−メトキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリール（たとえば式（ｖ）の基で表される））は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はリン酸−Ｃ１−６アルキルで置換されたヘテロアリールである）について上述したものと類似の方法に従って、式（ｉｉａ），（ｉｉｉａ），（ｉｖａ），（ｖａ）及び（ｖｂ）で表されるそれぞれの対応する塩に変換することができる。
【０２２１】
本発明に係る化合物の具体例（Ｒ１は、上記で定義された、式（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）及び（ｖ）で表される基；並びに対応する式（ｉａ），（ｉｂ），（ｉｉａ），（ｉｉｉａ），（ｉｖａ），（ｖａ），及び（ｖｂ）で表される、それぞれの対応する塩から選択された置換されたヘテロアリールを表す）は以下の化合物が挙げられる：
【化２６−１】
0006629847.tif 000027
【化２６−２】
0006629847.tif 000028
【化２６−３】
0006629847.tif 000029
【化２６−４】
0006629847.tif 000030
【化２６−５】
0006629847.tif 000031
【化２６−６】
0006629847.tif 000032
【０２２２】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。
【０２２３】
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。代替的に、非所望の鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従ってまたは添付の実施例に記載の方法に従って、酸または塩基の存在下で、所望の鏡像異性体にラセミ化してもよい。
【０２２４】
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
本発明による化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ＣＤ４０Ｌとしても知られている市販のＨＥＫ−２９３由来レポーター細胞株でのＴＮＦαの活性を強く中和する。これは、５つのＮＦ−κΒ結合部位に融合したＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３形質転換細胞株である。これらの細胞によるＳＥＡＰ分泌は、ＴＮＦαにより濃度依存的に刺激される。ＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験した場合、また本明細書においてレポーター遺伝子アッセイと称される場合、本発明の化合物は、５０μΜ以下のＩＣ５０値を、一般に２０μΜ以下のＩＣ５０値を、通常５μΜ以下のＩＣ５０値を、典型的に、１μΜ以下のＩＣ５０値を、好適には５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を、理想的には１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を（当業者は、より低いＩＣ５０の図が、より活性な化合物を意味することを理解するであろう）。
【０２２５】
実施例の化合物は、以下に記載のアッセイの１つまたは両方で試験されている。
【０２２６】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
【０２２７】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭトリｓ、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、ＡｎａｌｙｓｔＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０２２８】
蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、全て５０μΜ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが見出された。
蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、一般に約０．０１ｎＭ〜約５０μΜの範囲内で、通常約０．０１ｎＭ〜２０μΜの範囲内で、典型的には約Ｏ．ＯｌｎＭ〜約５μΜの範囲内で、通常は約Ｏ．ＯｌｎＭ〜約１μΜの範囲内で、好適には約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲内で、理想的には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内で、適切には約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲内でＩＣ５０値を示す。
【０２２９】
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０２３０】
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、すべてが５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、一般に約０．０１ｎＭ〜約５０μΜの範囲内で、通常約０．０１ｎＭ〜２０μΜの範囲内で、典型的には約０．０１ｎＭ〜約５μΜの範囲内で、通常は約０．０１ｎＭ〜約１μΜの範囲内で、好適には約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲内で、理想的には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内で、適切には約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲内でＩＣ５０値を示す。
【０２３１】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
【０２３２】
実施例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ν、Νジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳｉＯ２：シリカ
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ：酢酸
ｒ．ｔ．：室温
ｂｓ．：ブロードシングレット
Ｍ：マス（Ｍａｓｓ
Ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロポジティブイオン化
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ、Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼネジカルボキシレイト
ＲＴ：保持時間
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＭＳＣＮ：シアン化トリメチルシリル
ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ｐＴＳＡ：ｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−Ｈ−１、２，３−トリアゾロ［４，５−６］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＣＯＭＵ：（Ｌシアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル−モルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｐ）：ジクロロ−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
【０２３３】
分析条件
すべてＮＭＲＳは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのどちらかで得られた．
空気または湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を用いて窒素雰囲気下で行った。
すべての化合物のＬＣＭＳデータを以下の方法を用いて測定した：
【０２３４】
方法１：中間体７から１と１５から１７用．
島津２０１０−ＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，３μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア＋水
移動相Ｂ：移動相Ａ＋９５％のＭｅＣＮ＋０．１％アンモニアの５％
勾配プログラム（流量１．４ｍＬ／分、カラム温度４０°Ｃ）：
時間    Ａ％  Ｂ％
０．１  ７０  ３０
２．５  ５    ９５
３．５  ５    ９５
５．０  ７０  ３０
５．５  ７０  ３０
【０２３５】
方法２：中間体８及び１８用
島津２０１０−Ｘ−ｂｒｉｄｇｅＣ１８Ｗａｔｅｒｓ２．１ｘ２０ｍｍ，２．５μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア＋水
移動相Ｂ：移動相Ａ＋９５％のＭｅＣＮ＋０．１％アンモニアの５％
勾配プログラム（流量１．０ｍＬ／分、カラム温度４０°Ｃ）：
時間    Ａ％  Ｂ％
０．１  ９５  ５
４．０  ５    ９５
５．０  ５    ９５
５．１  ９５  ５
６．５  ９５  ５
【０２３６】
方法３塩基性条件で行われたすべての分析用：ＬＣＭＳ塩基性：
ＱＤＡウォーターズ単純な四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析のために使用する。この分光計は、ＥＳＩ源とＵＰＬＣアクイティークラシックダイオードアレイ検出器とが装備されている（２１０から４００ｎｍ）。
データは、酸性溶出でポジティブモードでのｍ／ｚ５０〜１０００のスキャンフルＭＳに取得された。
逆相分離は、塩基性溶出用ウォーターズ・アクイティーＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ（２．１ｘ５０ｍｍ）カラム上で４５℃で行われる。
溶出勾配は以下を用いて行われる：
Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／ｌ）＋５０μｌＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／ｌ）＋５０μｌＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）
酸性勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．６ｍＬ／分ｔｏ０．７ｍＬ／分，
注入量：１μｌ
ＭＳでＦｕｌｌｆｌｏｗ
時間（分）    Ａ（％）    Ｂ（％）  流速（ｍＬ／分）
０            ９９        １        ０．４
０．３        ９９        １        ０．４
３．２        ０          １００    ０．４
３．２５      ０          １００    ０．５
４            ０          １００    ０．５
４．１        ９９        １        ０．４
４．８        ９０        １        ０．４
【０２３７】
方法４酸性条件下で全ての分析ＬＣＭＳ用：ＬＣＭＳ酸性：
ＱＤＡウォーターズ単純な四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析のために使用する。この分光計は、ＥＳＩ源とＵＰＬＣアクイティークラシックダイオードアレイ検出器とが装備されている（２１０から４００ｎｍ）。
データは、酸性溶出でポジティブモードでのｍ／ｚ５０〜１０００のスキャンフルＭＳに取得された。
上でのカラムで行われると、ポジティブモードでのｍ／ｚ５０から１０００までスキャン溶出。
逆相分離は、塩基性溶出用ウォーターズ・アクイティーＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ（２．１ｘ５０ｍｍ）カラム上で４５℃で行われる。
溶出勾配は以下を用いて行われる：
水（溶媒Ａ）
アセトニトリル（溶媒Ｂ）
水／アセトニトリル／ギ酸０．５％（溶媒Ｃ）
酸性勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速０．６ｍＬ／分０．７ｍＬ／分、注入量：１μｌ
ＭＳでフル流速。
時間（分）    Ａ（％）    Ｂ（％）    Ｃ（％）    流速（ｍＬ／分）
０            ９０        ０          １０        ０．６
０．３        ９０        ０          １０        ０．６
３．２        ０          ９０        １０        ０．６
３．２５      ０          ９０        １０        ０．７
４            ０          ９０        １０        ０．７
４．１        ９０        ０          １０        ０．６
５．４        ９０        ０          １０        ０．６
【０２３８】
すべての実施例用の方法５：
ウォーターズアクイティー−ＳＱＤ，ウォーターズアクイティーＵＰＬＣＢＥＨＣ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％のアンモニア
移動相Ｂ：９５％のＭｅＣＮ＋５％Ｈ２０＋０．１％アンモニア
勾配プログラム（流量１．０ｍＬ／分、カラム温度４０°Ｃ）：
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ９５    ５
０．５０    ９５    ５
１．７５    ５      ９５
２．００    ５      ９５
２．２５    ９５    ５
【０２３９】
異なる分析条件が使用される場合、異なる保持時間（ＲＴ）はＬＣＭＳのために得ることができることは当業者には明らかであろう。
【０２４０】
追加の分析用ＨＰＬＣ法
方法６
カラム：ウォーターズアトランティスｄＣ１８（２．１ｘ１００ｍｍ，３μｍカラム）
流速：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μｌ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０〜５分、９５％溶媒Ａ＋５％の溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへ一定の勾配；５〜５．４分間、１００％溶媒Ｂ；５．４〜５．４２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定の勾配；５．４２〜７．００分、９５％の溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ．
【０２４１】
方法７
カラム：ウォーターズアトランティスＤＣ１８（２．１×３０ｍｍ、３μｍカラム）
流速：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μｌ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０〜１．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定の勾配；１．５〜１．６分、１００％溶媒Ｂ；１．６０〜１．６１分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定の勾配；１．６１〜２．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
【０２４２】
方法８
カラム：フェノメネックス・ジェミニＣＩ８（２．０×１００ｍｍ、３μｍカラム）
流速：０．５ｍＬ／分
溶媒Ａ：２ｍＭの重炭酸アンモニウム／水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入量：３μｌ
カラム温度：５０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０〜５．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定の勾配；５．５〜５．９分、１００％溶媒Ｂ；５．９０〜５．９２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％の溶媒Ｂへの一定の勾配
【０２４３】
方法９
カラム：フェノメネックス・ジェミニＣＩ８（２．０ミリメートル×５０ミリメートル、３μｍカラム）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：２ｍＭの重炭酸アンモニウム／水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入量：３μｌ
カラム温度：６０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎＭの
溶離液：０〜１．８分、９９％溶媒Ａ＋１％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定の勾配；１．８〜２．１分間、１００％溶媒Ｂ；２．１〜２．３分、１００％溶媒Ｂから９９％溶媒Ａ＋１％の溶媒Ｂへの一定の勾配
【０２４４】
方法１０
カラム：ウォーターズＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、３．５μ）
流量：０．８ｍＬ／分カラム温度；３５°Ｃ
溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸
林。勾配：Ｔ＝０分５％Ａは、ｔが３．５分９８％のＡが＝、ｔは６分９８％のＡが＝
検出：ＤＡＤ（２２０から３２０ナノメートル）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓの／ＮＥＧ）質量範囲：１００〜８００
直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ，ｔ＝３．５分９８％Ａ，ｔ＝６分９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００〜８００
【０２４５】
方法１１
カラム：ウォーターズＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μ）
流量：１．０ｍＬ／分カラム温度；３５°Ｃ
溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸
直線勾配：Ｔ＝０分５％Ａ；ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００〜８００
【０２４６】
方法１２
カラム：ウォーターズＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μ）
流量：１．０ｍＬ／分カラム温度；３５°Ｃ
溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸
直線勾配：Ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝４分９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００〜８００
【０２４７】
方法１３
カラム：ウォーターズＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μ）
流量：１．０ｍＬ／分カラム温度；３５°Ｃ
溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸
直線勾配：Ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩｐｏｓの／ＮＥＧ）質量範囲：４００−ｌ６００
【０２４８】
方法１４例１１２から１０７までの精製のために
セミ分取ＨＰＬＣカラム：ＳｕｎｆｉｒｅでｐｒｅｐＣ１８５μｍ１０ｘ１５０ｍｍ
アイソクラチック溶出：溶媒Ａ（水／アセトニトリル／ギ酸（ｖ／ｖ／ｖ；９５／５／０．０５））の２５％及び７５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル／ギ酸（ｖ／ｖ；１００／０．０７５））
流量：７ｍＬ／分
【０２４９】
方法１４例１１２から１０７までの精製用
セミ分取ＨＰＬＣカラム：ＳｕｎｆｉｒｅｐｒｅｐＣ１８５μｍ１０ｘ１５０ｍｍ
アイソクラチック溶出：２５％の溶媒Ａ（水／アセトニトリル／ギ酸（ｖ／ｖ／ｖ；９５／５／０．０５））及び７５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル／ギ酸（ｖ／ｖ；１００／０．０７５））
流量：７ｍＬ／分
【０２５０】
方法１５実施例１０７から１１２の分析用
ＬＣＭＳ制御はＨＰＬＣアライアンスウォーターズ２７９５四元ポンプに結合されたＱＭウォーターズトリプル四重極質量分析計を用いて行った。
逆相分離は、酸性溶出用ウォーターズＳｕｎｆｉｒｅＭＳＣ１８カラム５μｍ（４．６×１５ｍｍ）の上で４５℃で実施される。
勾配溶出は、水（溶媒Ａ）、アセトニトリル（溶媒Ｂ）と水／アセトニトリル／ギ酸（溶媒ＣＶ／Ｖ／Ｖ５０／５０／５）を用いて実施される。
溶液のｐＨ３−４、以下の勾配の表：
時間      Ａ％    Ｂ％    Ｃ％    流速
０        ９０    ０      １０    １．９
１．５    ９０    ０      １０    １．９
７．１５  ２      ８８    １０    ２．４
１０．５  ２      ８８    １０    ２．４
１０．６  ９０    ０      １０    １．９
１３      ９０    ０      １０    １．９
【０２５１】
方法１６：
ウォーターズＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置。イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）でエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：アクイティーＣＳＨＣ１８１．７μｍ−１×３０ｍｍ。溶剤：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：４５℃。流速０．６ｍＬ／分。勾配（２．０分）：１．０分で５％Ｂから５０％Ｂに。１．３分：１００％Ｂ。１．４５分：１００％Ｂ。１．７５分：５パーセントＢ。保持時間＝ＲＴ（分）。
【０２５２】
方法１７：
ウォーターズＨＰＬＣ−ＺＱ装置。イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）でエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣＩ８３．５μＭ−３．０×７５ｍｍ。溶剤：Ａ：Ｈ２０（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：６０°Ｃ。流速：０．８ｍＬ／分、勾配（６．０分）：０．８分の間に６％Ｂ。３．９分で６％Ｂから１００％Ｂに、４．８分：１００％Ｂ。５．０分：６％Ｂ。６．０分：６％Ｂ。保持時間＝ＲＴ（分）。
【０２５３】
方法１８：
ウォーターズＨＰＬＣ−ＺＱ装置。イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）でエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣＩ８３．５μｍ−３．０×７５ｍｍ。溶剤：Ａ：（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：６０°Ｃ。流速：１．０ｍＬ／分。勾配（７．０分）：０．２分の間に１０％Ｂ；４．３分で１０％Ｂから１００％Ｂ。４．８５分：１００％Ｂ。６．５分：１０％Ｂ。７．０分：１０％Ｂ。
保持時間＝ＲＴ（分）。
【０２５４】
方法１９：
ウォーターズＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置。イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）でエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：アクイティーＣＳＨＣＩ８１．７μｍ−１×３０ｍｍ。溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）。カラム温度：４５℃。流速０．６ｍＬ／分。勾配（４．０分）：０．１５分の間に５％Ｂ。１．３分：３．１５分で５％Ｂから１００％Ｂに。３．４５分：１００％Ｂ。３．８５分：５％Ｂ。４．００分：５％Ｂ。保持時間＝ＲＴ（分）。
【０２５５】
方法２０：
ウォーターズＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置。イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）でエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：アクイティーＢＥＨＣＩ８１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ。溶剤：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０°Ｃ。流速：０．８ｍＬ／分、勾配（２．５分）：１．８分で５％Ｂから１００％Ｂに。２．４分：１００％Ｂ。２．４５分：０．０５分で１００％Ｂから〜５％Ｂ。保持時間＝ＲＴ（分）。
【０２５６】
中間体１
２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）に０℃で水（５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７１．７ｇ、１２８２ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応混合物を１０分間０℃で撹拌した。ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（３６．４ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチル（１Ｌｘ２）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を黄色油状物として表題化合物（１３．９ｇ、５３％収率）を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗生成物を得、減圧下で蒸発させた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ）．
【０２５７】
中間体２
Ｎ−［［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフフィンアミド
０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｉの溶液（２０ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（１２．９２ｇ、１０６．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１．７３ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＨＰ０４（５０．６ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させました。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）し、黄色油状物として表題化合物（２０ｇ、収率８７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９-７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２-６．３４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ２．７３分，３０９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
中間体３
エチル（３Ｒ−３−［［（Ｔ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルファミルアミノール−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノエート
この手順では、活性化亜鉛及びナトリウムおよびベンゾフェノン錯体上で乾燥させたＴＨＦを使用した。活性化した亜鉛を、以下の手順を用いて調製した：亜鉛粉末１５０ｇを１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）中に入れ、１０分間攪拌し、デカントした。亜鉛末の粉末をさらに水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、デカントした。粉末は、さらに、アセトン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、デカントし、活性化した亜鉛を１０５ｇを得、真空下で乾燥させました。
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の活性化した亜鉛末（１０５ｇ、１６１８ｍｍｏｌ）にＣｕＣｌ（１９．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ブロモ酢酸エチル（４５ｍＬを、ＴＨＦ１００ｍＬ中４０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間５０℃で撹拌した。反応混合物（５０ｇを、ＴＨＦ１００ｍＬ中１６１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、中間体２にを加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎクエン酸（５００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）での飽和溶液、水（５００ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（５００ｍＬ）で洗浄した。
有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状物として表題化合物（５８ｇであり、９２％の収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９-７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２-６．３４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１８-４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ１５．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３１-１．１１（ｍ，１２Ｈ）．
【０２５９】
中間体４
エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノエート塩酸塩
エーテル：エタノール混合物（７５ｍＬ、２：１）中の中間体３（３２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、反応混合物を１時間を室温で攪拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体（２２ｇ、収率９３％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２-７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ１６．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６０】
中間体５
エチル（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノエート
ＭｅＣＮ中の中間体４（５Ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７．０６ｇ、５１．１８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（４．８６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｓ１Ｏ２、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色粘性液体として表題の化合物を得た（６ｇ、６９％Ｏの収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ３．４２分，５１０．９０／５１２．９０／５１４．９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
中間体６
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体５の溶液（６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）にＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３ｍＬで、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ精製せずに黄色の油として表題化合物を得、減圧（３Ｇ、収率５７％）、次の工程で精製なしで使用した。
【０２６２】
中間体７
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−４−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−トリメチルシリルロキシ−ブタン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体６（３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（１．６ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄しまし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物（３．２５ｇの粗物質）を減圧下で濃縮し、精製することなく次の工程に使用した。
【０２６３】
中間体８
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−Ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
【化２７】
0006629847.tif 000033
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体７の溶液（３Ｇ、５．３ｍｍｏｌ）にＳｎＣｌ２（５Ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間８０℃で加熱した。（ＴＬＣによりモニターして）、反応終了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＫＯＨ（１００ｍＬ）に使用してｐＨを８に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して淡褐色固体として表題化合物を得た（１．１ｇ、収率４７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９-７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０４-６．６７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２４-５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７９-５．５２（ｍ，１Ｈ），３．７１-３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ２．３９分，４４７．０／４４９．０／４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
中間体９および１０
（１Ｒ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化２８】
0006629847.tif 000034
表題の化合物は、ＣｈｉｒａｐａｋＡＤ上のＳＦＣ条件下での中間体８（１５ｇ）のキラル精製によって単離した（カラムサイズ：５０＊２１６ｍｍ＊ｍｍ、３６０ｍＬ／分、３００ｍｇ／注入／頻度：８．５分、２５°Ｃ、Ｃ０２＋２０％ＭｅＯＨ）。キラル分析を、キラルパックＡＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０＊４．６ｍｍ、５μｍ、流速１ｍＬ／分、３０℃、０．１％ＤＥＡを含む８０／２０ヘプタン／酢酸エチルを用いて）で行った。分析条件の下で最初に溶出するジアステレオ異性体（５．８および９．５分）（１Ｒ、３Ｓ）および（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールの混合物であった。
（１Ｓ、３Ｒ）および（１Ｓ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールは、１２．５分および２１．５分で単離した。
（１Ｒ、３Ｓ）及び（１Ｒ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロＬＨ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールの混合物をキラセルＯＤ上のＳＦＣ条件下でキラル分離（カラムサイズによって分離した（カラムサイズ：５０＊２６６ｍｍ＊ｍｍ、３６０ｍＬ／分、８０ｍｇ／注入／頻度：４分、２５Ｃ、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ）。キラル分析は、キラルパックＡＤ−Ｈ上で行われた（カラムサイズ：２５０＊４．６ミリメートル、５μｍ、流速１ｍＬ／分、３０℃、０．１％ＤＥＡ含む７０／３０ヘプタン／酢酸エチルを用いて）。分析条件の下で最初に溶出するジアステレオ異性体（４．９分）はトランス異性体、（１Ｒ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールだった。合わせた画分を、蒸発させ、中間体１０（１１ｇ、５０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９７（ｍ，１．２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ５．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ７２．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ７４．２，７０．８Ｈｚ，０．６Ｈ），５．７１（ｍ，０．６Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ）．ａｓａｍｉｘｔｕｒｅｏｆｒｏｔａｍｅｒｓ６／４．ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）２．５０分．，４４６．９６／４４８．９５／４５０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
分析条件の下で第二溶出ジアステレオ異性体（６．６分）はシス異性体、（１Ｒ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールであった。合わせた画分を、蒸発させ、中間体９（６．６ｇ、２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１．８Ｈ），７．２０（ｍ，０．６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ７２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ７２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，０．６Ｈ），３．４３（ｍ，０．４Ｈ），２．９８（ｍ，０．４Ｈ），２．８０（ｍ，０．６Ｈ），（回転異性体の混合物として６／４）．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）２．２０分，４４６．９６／４４８．９５／４５０．９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製条件の下での溶出の順序が逆転した。
【０２６５】
中間体１０
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
【化２９】
0006629847.tif 000035
表題化合物は、以下の手順によって調製することができる：中間体９（３．６５ｇ、８．１４６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、９．７７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ８ｍＬに溶解した。酢酸（５１３μｌ、８．９６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ８ｍＬのＤＩＡＤ（２．４２ｍＬ、１２．２２０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下して加えました。反応物をゆっくりと室温に温め、反応をこの温度で２時間続けた。酢酸エチル２０ｍＬをＮａＨＣＯ３の飽和溶液３×１０ｍＬで洗浄する前に反応混合物に添加した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、反転アセテート中間体の４．８ｇ（収率９４％）を得、直接次の工程で用いた。［（ＬＲ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］アセテート（４．８ｇ、９．８００ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール４８ｍＬ中に可溶化した。炭酸カリウム（２．３ｇ、９．８００ｍｍｏｌ、１当量）を加え、室温で１時間反応を続けた。反応物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に取った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄して、わずかにベージュ色の固体として粗表題化合物４．７ｇを得た。
【０２６６】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［１−メチル−［５−（４−Ａ５，５テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エトキシ］シラン
２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０ｇ、３７．８６０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．７６ｇ、７５．７２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．８９０ｇ、１１５．８９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。反応物を４日間８５℃で撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を添加したが、水層をＥｔＯＡｃの３×２０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をＢｒｉｎｅ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ４、ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、透明油状物（１２ｇ、８３．７６％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ３．０４分，２９７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
中間体１２
（１Ｒ，３Ｓ）−７−［２−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチル−エチル］ピリミジン−５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−３−オール
【化３０】
0006629847.tif 000036
中間体１０（５．１２ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）、中間体１１（５．１９ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．５９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）をチューブに入れ、アルゴンを充填した。脱気した１，４−ジオキサン（４１．２ｍＬ、３．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び脱気した水を（４．１ｍＬ、０．３６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に添加し、得られたスラリーを５分間室温で撹拌し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ビス）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１８．７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃に予備加熱した攪拌プレート上に置き、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬを添加した。水層を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．８ｇ、５３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．５４分．，６１９．２０／６２１．１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
中間体１３
（ｌＲ．３Ｒ−７−［２−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチルーエチル］ピリミジン−５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール３−アミン
【化３１】
0006629847.tif 000037
中間体１２（３．３６９ｇ、５．４４１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン１１ｍＬに懸濁した。０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（１．５８ｍＬ、７．０７１ｍｍｏｌ）、を加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１３９ｍＬ、７．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、次いで２時間この温度で撹拌、１８時間５０℃に加熱した。
反応混合物を水１００ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬに希釈した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃ１の飽和溶液２０ｍＬとＮａＨＣＯ３の飽和溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
粗アジド中間体をテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ、１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に可溶化し、の１Ｍのトルエン中のトリメチルホスフィン（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の５〜８％のＭｅＯＨ）によって精製しての表題化合物を得た（２．８ｇ、８３％の収率）。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ＝３．５２分．，６１８．２０／６２０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
中間体１４
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンジミザド［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化３２】
0006629847.tif 000038
中間体１３（２．７８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸ナトリウム（２．３８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、５当量）およびジクロロビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）［ジョンソン・マッセイのＰｄ−１３３］（５５２ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、０．２当量）を脱気した（窒素）の１，４−ジオキサン（５４ｍＬ、１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に可溶化し、懸濁させた。反応混合物を、ＣＯガスの５気圧下、１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を十分にエタノールで洗浄したセライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中、８０〜１００％）で精製して、表題化合物（１．３９ｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．４７分．，６１０．２５／６１１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
中間体１５
エチル（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノエート
中間体１５を、中間体４（９．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）から、中間体５の合成に対して記載した同じ手順を用いて、調製した。
反応物を８０℃で一晩撹拌し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体１５を黄色油状物（１２．５ｇ、収率９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
中間体１６
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
中間体１６は、後処理、粗中間体１６をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した後、中間体６の調製について記載した同じ手順を用い、中間体１５（１２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）から製造した中間体１６を黄色の油状物として得（９ｇ、収率８０％）た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｄ，Ｊ１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１-７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８１-６．６６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６-３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ１７．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７２】
中間体１７
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−４−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−トリメチルシリロキシ−ブタン
中間体１７は、中間体７の製造について記載した同様の手順を用い、中間体１６（９ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製した。反応物を２時間室温で攪拌した。（ＴＬＣによりモニターにより）、反応終了後、水（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させた後、黄色油（９ｇ）として得られた粗生成物を、精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２７３】
中間体１８
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
【化３３】
0006629847.tif 000039
中間体１８は、中間体８の調製のために記載した同じ手順を用い、中間体１７（９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、次いでヘキサン：酢酸エチルで粉砕し、得黄色の固体として表題化合物（３ｇ、４３％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
中間体１９および２０
（１Ｒ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｊジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
【化３４】
0006629847.tif 000040
表題化合物は、２つの連続キラル分離により、中間体７Ｓ（１２．５ｇ）のキラルな精製によって単離した。
第一のキラル分離：
キラセルＯＤ上のＳＦＣの条件の下で（カラムサイズ：５０＊２６６ミリメートル＊ミリメートル、流速３６０ｍＬ／分、２０ｍｇ／注入／頻度：４分、２５°Ｃ、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ）で行った。キラル分析はキラセルＯＤ−Ｈ（カラムサイズ２５０＊４．６ｍｍ；３０℃で１ｍＬ／分の流速（０．１％ＤＥＡを含む１００％メタノールを用いて））でなされた。
分析条件の下で最初に溶出するジアステレオ異性体（３．９分）のいずれか（１Ｓ、３Ｒ）または（１Ｓ、３Ｓ）７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールであった。第二溶出ジアステレオ異性体（４．７分）は（１Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｓ、３Ｒ）又は（１Ｒ、３Ｓ）７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールのいずれかの混合物であり、及び第三溶出ジアステレオ異性体（５．４分）は、（１Ｒ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールであった。第三溶出ジアステレオマーの合わせた画分を蒸発させて中間体１９を得た（３．６３ｇ、２９％７．５７（メートル、２．３Ｈ）δ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５７（ｍ，２．３Ｈ），７．４５（ｍ，０．８Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，０．３Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ７２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ）ａｓａｍｉｘｔｕｒｅｏｆｒｏｔａｍｅｒｓ７／３．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ４．３１分．，４２９．１０／４３１．０８／４３３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
第二のキラル分離：
Ｗｈｅｌｋｏ０１（Ｒ、Ｒ）上のＳＦＣの条件の下で（カラムサイズ：５０＊２２７ｍｍ＊ｍｍ、３６０ｍＬ／分、６９０ｍｇ／注入／頻度：５．５分、２５℃、ＣＯ２＋２０％エタノール）行った。キラル分析はキラセルＯＤ−Ｈ（カラムサイズ２５０＊４．６ｍｍ；３０℃で１ｍＬ／分の流速（０．１％ＤＥＡを含む５０／５０ヘプタン／イソプロピルアルコールを用いて））でなされた。
分析条件の下で、最初に溶出するジアステレオマー（４．１分）は、（１Ｓ、３Ｒ）又は（１Ｓ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールのいずれかであった。
分析条件の下で、第二溶出ジアステレオマー（５．９分）は、トランス異性体、（１Ｒ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オールであった。合わせた画分を蒸発させ中間体２０（４．４６ｇ、３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｍ，３．４Ｈ），７．３１（ｍ，１．４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ７３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８９（ｓ，０．６Ｈ），６．８１（ｓ，０．４Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，０．６Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）．ａｓａｍｉｘｔｕｒｅｏｆｒｏｔａｍｅｒｓ６／４．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ４．４０分．，４２９．０５／４３１．０８／４３３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
取条件の下での溶出の順序が逆転した。
【０２７５】
中間体２０
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
【化３５】
0006629847.tif 000041
表題化合物を中間体１０の製造と同様の手順で調製し、製造中間体１９（３．６３ｇ、８．４５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２，６６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５ｍＬ、９．２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（２．６２ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）からスタートして、反転酢酸中間体３．６ｇ（９１％）を得（乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中）、次の工程に直接使用した。以下の条件を用いた。［（１Ｒ、３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１、２ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］酢酸（４．０ｇで、８．４８０ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解さた。炭酸カリウム（１．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１時間続けた。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取った。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄しさらに精製することなく褐色油として粗表題化合物４．９ｇを得た。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．４６分．，４２８．９４／４３０．９６／４３３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
中間体２１
（１Ｒ，３Ｓ）−７−［２−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチルーエチル］ピリミジンー５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−−ジヒドロ−１Ｈピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
【化３６】
0006629847.tif 000042
中間体１２プロトコルに従って、中間体２０（４．４６、１０．３８ｍｍｏｌ）、中間体１１（３．９２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０７ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３７．１ｍＬ、３．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、水（３．７ｍＬ、０．３６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７９．８ｍｇ、０．５１９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）から生成した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５．７ｇ、９２％収率）を得た。
ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ３．６４分．，６０１．２９／６０３．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
中間体２２
（ｌＲ，３Ｒ−７−［２−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシー１−メチルーエチル］ピリミジンー５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ-１Ｈピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ１−３−アミン
【化３７】
0006629847.tif 000043
中間体２２を、中間体１３について記載したプロトコルに従って、中間体２１から調製した；第一段階としてトルエン（３４ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（５．０ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６２ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を用い、第二段階としてテトラヒドロフラン（１７２ｍＬ）、水（１７ｍＬ）を、トルエン中のトリメチルホスフィンの１Ｍ溶液（３４．６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を用いた。
粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨ、１％ＮＨ４）で精製し、表題化合物（７ｇ、６１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．４９分．，６００．２５／６０２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
中間体２３
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾヂアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化３８】
0006629847.tif 000044
中間体２３は、中間体１４について記載したプロトコルに従って、中間体２２（７．００ｇ、７．９３１ｍｍｏｌ）から調製した；炭酸ナトリウム（６．１８１ｇ、５８．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（ジョンソン・マッセイからのＰｄ−１３３）（１．４３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９５ｍＬ、１２ｍＬの／ｍｍｏｌ）及びＣＯガスの５気圧を用いた。
粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．２ｇ、６２％の収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ５１．９，４３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．４３分．，５９２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
中間体２４
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−６−、７ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾヂアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化３９】
0006629847.tif 000045
中間体２３（１．０ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムヨウ素酸塩（０．２５０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．０８１ｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５分間室温で攪拌した。ヨードメタン（０．７２７ｇ、５．０７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。蒸留水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物（０．８６８ｇ、８５％の収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ７２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．５１分．，６０６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
中間体２５
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−６−、７−ジヒドロ７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾヂアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化４０】
0006629847.tif 000046
中間体２３（０．０７５ｇであり、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。０°Ｃで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％＞）（０．００８ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２．５時間６５℃で加熱し、室温に到達させ、ヨードエタン（０．０５９ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０時間室温で攪拌した。追加のヨードエタン（５０μｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。蒸留水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで真空乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ヘプタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して白色固体（０．０６９ｇ、８８％の収率）として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．２４分．５０６．２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
中間体２６
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（プロパン−−２−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾヂアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化４１】
0006629847.tif 000047
乾燥ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の中間体２３（２５ｍｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．８５ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１２．２６ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１４．３６ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し表題化合物（１０ｍｇ）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．６０分．５３４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
中間体２７
（１Ｒ、３Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２３-ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ１−３オール
【化４２】
0006629847.tif 000048
中間体２７は中間体１２について記載したプロトコルに従って、中間体２０（４．６１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）から調製した；２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（３．００ｇ、１１．３３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０３ｇであり、１５．４５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３７．１ｍＬ）、水（３．７ｍＬ）、［１、１＊−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７６．８ｍｇ、０．５１５０ｍｍｏｌ）を用いた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン中の３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物（３．６ｇ、６９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１．２Ｈ），８．７３（ｓ，０．８Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２．８Ｈ），７．２３（ｍ，０．６Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ１＝７４．０Ｈｚ，Ｊ２＝７１．０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３．６０Ｈ），１．６２（ｓ，２．４０）．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ１．９１分．５０５．１５／５０７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
中間体２８
ブチル３−（ジフルオロメトキシ）−２−［（１Ｒ、３Ｓ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２−、３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１-イル］ベンゾエート
【化４３】
0006629847.tif 000049
１−ブタノール１０ｍＬ中の中間体２７（９００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９４４ｍｇ、８．９１３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（５４．７ｍｇ、０．０８９１３ｍｍｏｌ）の溶液をＣＯガスの４気圧下１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＮａＯＨ０．１Ｍ．有機層を３×２０ｍＬの酢酸エチル５０ｍＬに取り、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物（４９０ｍｇ、４８．２％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ２．６６分．５７１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
中間体２９
３−（ジフルオロメトキシ）−２−［（１Ｒ、３Ｓ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２、３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１-イル］安息香酸
【化４４】
0006629847.tif 000050
中間体２８（４７０ｍｇ、０．８２３７ｍｍｏｌ）をメタノール４．７ｍＬに溶解した。水酸化ナトリウムの５Ｎ溶液（０．３２９５ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間室温で撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、溶媒を蒸発させた。水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてさらに真空濃縮し表題化合物の粗製の５１１ｍｇを得、精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ２．０５分．，５１５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
中間体３０
エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４５】
0006629847.tif 000051
表題化合物を国際特許出願２０１４／００９２９５に提供された手順に従って調製した。
【０２８６】
中間体３１
３−（６−ブロモ−２−エトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸
【化４６】
0006629847.tif 000052
中間体３０（８ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（６．７ｍＬ、５９．５８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．６ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（１１ｇであり、９１．３９ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（８０ｍＬ中））溶液を１００℃に１５時間、続いて３３時間９０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、１０分間超音波処理し、得られたゴム状物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄したようなベージュ固体として（１０．２ｇ、７６％）、表題化合物を得ました。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７-７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３-７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４-７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑｔ，Ｊ７．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ１６．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ１６．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．２４分，４５１．０／４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
中間体３２
エチル６−ブロモ−３−［１−（２−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４７】
0006629847.tif 000053
塩化チオニル（４ｍＬ、５５．１４ｍｍｏｌ）を０℃でエタノール（１００ｍＬ）中の中間体３１の撹拌溶液（１０．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、飽和で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とをさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｒｉｎｅ（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してを橙色のガム（８．２ｇ、８５％）として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７-７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９-３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ１６．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ１６．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．４４分，４７９．０／４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８８】
中間体３３
エチル７−ブロモ−１−（２−クロモフェニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４８】
0006629847.tif 000054
中間体３２（４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）で二回共蒸発させ、残渣を乾燥トルエン（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２（ｇ）で脱気して５分間。混合物を−１０℃（外部温度）に冷却し、トルエン（７．５ｍＬ、１３．３７ｍｍｏｌ）中のカリウムの２５％ｗ／ｗの溶液を滴下添加し、−１０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸（２ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液、Ｂｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濾過し、濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、淡黄色の固体（３．３ｇ、８２％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ９．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５-７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．３５分，４３３．０／４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
中間体３４
７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−１、２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化４９】
0006629847.tif 000055
中間体３３（３．２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）および水に溶解し（１０ｍＬ）、４８時間１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、１時間放置した。得られた残渣を濾過し、水で洗浄し、淡黄色の固体（２．５ｇ、９９％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ９．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ９．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ１８．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ１９．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．２７分，３６１．０／３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
中間体３５
１−（２−クロロフェニル）−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１，２ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化５０】
0006629847.tif 000056
中間体３４（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（０．８４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を溶解させ次いで、ジオキサン（４０ｍＬ）中の２Ｍナトリウムカーボネート（４ｍＬ）に加え、混合物をＮ２で２５分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロ（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｂｒｉｎｅ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製しｍ明褐色の固体（１．７ｇ、９６％）として表題化合物を得た１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ９．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ１８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ１８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．１４分，４１９．０／４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
中間体３６
２−｛５−［（１−（２−クロロフェニル）−３−（メトキシイミノ）−２−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［２−ａ］ピリジン−７−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化５１】
0006629847.tif 000057
エタノール中（２０ｍＬ）、中間体３５（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびの酢酸ナトリウム（１８２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を６時間８５℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、飽和炭酸二ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｂｒｉｎｅ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濾過し、濃縮し、ベージュ色の固体として表題化合物（５００ｍｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ５３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ１８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．１７ａｎｄ１．２９分，４４８．０／４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
中間体３７
２−｛５−［３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２、３−ジヒドロー１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化５２】
0006629847.tif 000058
メタノール中（５０ｍＬ）、中間体３６（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア溶液（０．６４ｍＬ）を１ｍＬ／分の流速、Ｈ−Ｃｕｂｅ(R)連続流れ水素化反応器で、８０℃、６０バールの水素圧でラネーニッケルカートリッジに通過させた。この工程を３回繰り返した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体（３００ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。１．６：１のジ光学異性体のシス／トランス混合物を分離した。１ＨＮＭＲ，ｃｉｓｄｉｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ，（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ２０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ８．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ７．４，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ１３．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＲＴ１．６０分（ｃｉｓ）ａｎｄ１．６５分（ｔｒａｎｓ），４２０．０／４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
中間体３８
【化５３】
0006629847.tif 000059
（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピオロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−３−オール
表題化合物を、２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、中間体１０について記載したものと類似の一連の工程で調製し、第５合成工程で、１−ブロモ２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを用いた。
【０２９４】
中間体３９
【化５４】
0006629847.tif 000060
（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピオロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−３−オール
表題化合物を、２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、中間体１０について記載したものと類似の一連の工程で調製し、１−ブロモ２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに第５合成工程で用いた。
【０２９５】
中間体４０
【化５５】
0006629847.tif 000061
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピオロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−３−アミン
中間体３８（５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２２ｍＬ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（３．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、０℃に冷却し、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２時間、続いて４５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を重炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、有機相を希釈し、そして真空中で濃縮した。得られた粗残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に可溶化し、トリメチルホスフィン（１７．４６ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を０．２ＭのＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酸層を氷浴中で撹拌し、ｐＨが１０に増加するまで、拡販しながら１０％ＮａＯＨ溶液を添加した。撹拌は沈殿が完了するまでさらに１５分間継続した。沈殿物を高真空下で一晩乾燥させる前に、１０分間吸引下で乾燥させ、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイトの固体として表題化合物３．９２ｇ（７８％）を得た。ＬＣＭＳ塩基性：ＲＴ１．９６分．（ＥＳ＋）４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
中間体４１
【化５６】
0006629847.tif 000062
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ１−３−アミン
表題化合物は、中間体４０の製造について記載の実験手順を用い、中間体３９から調製し、粗製物質をＥｔＯＡｃ／メタノール（１００／０〜７０／３０）を溶離液として用い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、非晶質の固体として表題化合物１５ｇを得た（８３％）。ＬＣＭＳ塩基性：ＲＴ２．０４分．（ＥＳ＋）４４６／４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
中間体４２
【化５７】
0006629847.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール３−イル｝カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４０（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５００μｌ、４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。この反応は、０℃で１時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル２／８）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の６２６ｍｇの（７０％）を得た。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．９２分．，５２８．０／５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
中間体４３
【化５８】
0006629847.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−エテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル｝カルバメート
中間体４２（２５０ｍｇを、０．４７３ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（９２．３ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９．３ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）をチューブに入れ、アルゴンを充填した。脱気１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、取逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製し、表題化合物の１７５ｍｇの（７８％）を得た。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．９１分．，４７６／４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
中間体４４
【化５９】
0006629847.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−ホルミルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル｝カルバメート
中間体４３（２５ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。０°Ｃで、過ヨウ素酸ナトリウム（３４ｍｇを、０．１５８ｍｍｏｌ）続いて四酸化オスミウム（２６μｌ、０．００２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）飽和溶液、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、真空下で濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．６５分．，４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
中間体４５
【化６０】
0006629847.tif 000066
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１-クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−７、１４ジヒドロ７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１、２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体４４（０．０５２５モル）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）に溶解した。反応混合物を１時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．２９分．，３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
中間体４６
【化６１】
0006629847.tif 000067
エチル［（７Ｒ、１４Ｒ）−１１-クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−５．１４ジヒドロ７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］酢酸
実施例１２（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２当量、０．６６３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．２当量、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間室温で攪拌した。
混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃで取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の３４ｍｇの（２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４８／４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
中間体４７
【化６２】
0006629847.tif 000068
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７−、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン
中間体２３（１５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）中で可溶化し、ローソン試薬（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、ＤＣＭ／メタノール（１／１）で溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過し、褐色の固体として表題化合物の１９５ｍｇを得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ酸性ｉｃ（ＥＳ＋）ＲＴ３．７４分．６０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
中間体４９
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｚ）−２−クロロ−６−メトキシフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１６ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）に順次（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．７ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及びリン酸水素二カリウム（４５ｇ、２，６３８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、得られた懸濁液を１８時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液をＢｒｉｎｅ（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ粗残留物を濾過し、真空下で濃縮し、硫酸ナトリウムで粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物２２．７ｇ（９４％）を得た。ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ１．６１分．，２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．９５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５-６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
【０３０４】
中間体５０
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）しかし−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
懸濁液に無水ＴＨＦ中の亜鉛粉末（２７．９ｇ、４２６．５ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）に１，２−ジブロモエタン（６２０μＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。
１０分後この温度で、加熱をオフにし、反応物をさらに３０分撹拌した（内部温度約５０℃）そして２０分間かけて室温までゆっくりと冷却した。クロロ（トリメチル）シラン（９１０μＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。
泡立ち及び〜４０°Ｃの発熱が、亜鉛の凝固に伴って、観察された。次いで、反応物を１０分間５０℃に加熱し、それから室温に冷却した。３−ブロモプロップ−１−エン（１８．５ｍＬ、２１３．８ｍｍｏｌ）をその後室温で滴下した。添加の間、約５０°Ｃまで発熱が観察され、発熱を維持するように添加速度を制御した。添加終了後、得られた灰色の懸濁液を１５分間７０℃に加熱し、次に室温に最初に冷却した。−４０℃にし、３０分以上放置。無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加し、それからを、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体４９（１９．５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液を−３５ないし−４０℃の内部反応温度を維持しながら添加滴下した。その後、得られた混合物を１時間−４０℃で撹拌した。反応物を、室温に温めデカントし、過剰の亜鉛を除去するために、焼結漏斗を通して濾過した。固体をＴＨＦ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、十分に振盪し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｂｒｉｎｅ（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、〜５６ｇの粗黄色油状物を得た。この物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出０−１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ））。きれいな画分をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、表題化合物を無色の粘性油状物１６．８ｇ（７４％＞）を得た。ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ１．６３分．，３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７-６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６-４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｔｔ，Ｊ＝２１．４，１３．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
【０３０５】
中間体５１
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）しかし−３−エン−１−アミン
中間体５０（１２．７ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｍ塩化水素、１，４−ジオキサン（３１ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５０ミリリットル）との間で分配した。有機層を１ＭＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で再抽出した。水層を６ＭＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ１０に合わせ、塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物９．１９ｇ（９７％＞）を得た。ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ１．４９分．，２１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０６】
中間体５２
ｔｅｒｔ−ブチル−［１−［５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル］−１−メチルエトキシ］ジメチル−シラン
表題化合物を、中間体１１及び１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンからパラジウム触媒鈴木カップリングにより、中間体１２に関して記載したものと同様の方法に従って、調製する。
【０３０７】
中間体５３
５−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（リットルＲ）−１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）ボ３−エン−１−イル］−４−フルオロ−２−ニトロアニリン
中間体５１（２．５１ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）および中間体５２７（４．９６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｒｉｎｅ（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮乾固しオレンジ色のガムとして７ｇ（９８％）の表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ２．６４分．，６０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．９４−８．７４（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０３０８】
中間体５４
（３Ｒ）−３−｛［５−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）プロパナール
カリウムジオキシド（ジオキソ）オスミウム水和物（２：１：２）（７５ｍｇ、０．２ミｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンおよび水（２４０ｍＬ）を１：３混合液中の、中間体５３（６．８５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．１ｇ、６１．２５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチル３（２．４ｍＬ、２０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に添加した。混合物を一晩、撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム（１１．３ｇ、７１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。二相混合物は、２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で再抽出し、さらに１５分間撹拌した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、オレンジ色のガムとして表題化合物８．５ｇを得た。
ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ２．７４分．，６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０３０９】
中間体５５
［（１Ｚ，３Ｒ）−３−｛［５−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリミジン−５−イル−４−フルオロ−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体５４（８．５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、を滴下したチタン（４＋）テトラプロパン−２-オレーテ（６．１ミリリットル、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を３時間２０分間、窒素下、４０℃で攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｂｒｉｎｅ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた粘着性の懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトをさらにＤＣＭ（２×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮乾固し、粗橙色ガムの約８ｇを得た。粗生成物をｓｌｉｃａゲル（１００／０から９５／５のＤＣＭ／酢酸エチル）上で精製し、オレンジ色のゴム状物として表題化合物３．６１ｇ（５０％）を得た。ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ２．５６分．，７０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．９６−８．７９（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔｄ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０３１０】
中間体５６
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［５−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルブチルジメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリミジン−５−イル−４−フルオロ−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル−１−シアノプロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体５５（４．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を窒素下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてスカンジウムトリフラート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）次いでシアン化ナトリウム（２２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩、窒素流下、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の飽和溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル１００／０から４０／６０）で精製し、オレンジ色のガムとして表題化合物１．５２ｇ（４４％）を得た。
ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ２．４１分．，７３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．９４-８．６２（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６-７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１-５．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９-４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８-２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）．
【０３１１】
中間体５７
【化６３】
0006629847.tif 000069
２−｛５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−Ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体５６（１．５２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（２．４ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）次いで１２ＭのＨＣｌ（１．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０分間８０℃で撹拌した。反応混合物を約１ｍＬまで真空中で濃縮し、室温に冷却した。濃縮溶液をｐＨ＝１０になるまで２ＭＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、最終的に１０％ＫＦ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮乾固し、オフホワイトの固体として表題化合物（１３４ｍｇ１４％）を得た。
元の固体を真空中で揮発性物質を除去した後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物の第二クロップを得ることできる。必要な追加の精製は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより行うことができる（ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出、次いでＥｔＯＡｃ中の０から２０％ＭｅＯＨ）。
ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ３．７６分．，４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）Ｍａｊｏｒａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ−δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．
【０３１２】
中間体５８
【化６４】
0006629847.tif 000070
２−｛５−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体５８は、２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、中間体５７を介して中間体４１に関して記載したものと同様の８段階の手順に従って調製した。ベージュ色の固体として表題化合物１．１ｇを得た。
ＬＣＭＳ塩基性方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．０２分．，４５６．２／４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
中間体５９
【化６５】
0006629847.tif 000071
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（５８．３ｍＬ）中の中間体４０（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして混合物を２時間室温で攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、個体を得た。粗生成物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル、次いでヘキサンで２回洗浄し、乾燥させ、褐色固体として表題化合物（４．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．１１分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ５０６ａｎｄ５０８．
【０３１４】
中間体６０
【化６６】
0006629847.tif 000072
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体３８（５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、次いで酢酸（０．７ミリリットル、１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３．４ミリリットル、１７ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に温め、粗混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和Ｂｒｉｎｅ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して油を得、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］アセテートを得た。物質をＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）に溶解し、４５分間、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と撹拌し、固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、８６％収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０７分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４２９ａｎｄ４３１．
【０３１５】
中間体６１
２−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
２−（５−ブロモ４−メチル−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２当量、８．６５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５当量、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４当量、１７．３１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をバイアルに入れ、次いで脱気した。次いで、混合物を２時間１０５℃で加熱した。
反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、暗褐色の固体を得、０℃で保存し、そして数日の期間後に反応に使用した。
あるいは、中間体６１は、以下の手順を適用することによって調製することができる：２−（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（９．２３ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中で混合した。アルゴンを１０分間かけて混合物に吹き込んだ。その後のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、標記化合物を暗褐色の油状物（１６．９ｇ）として得、そのまま使用した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法９：２．１５分，［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８／２７９／２８０．
【０３１６】
中間体６２
６−ブロモ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
５−ブロモ−４−フルオロ−２−アミン、（１００ｇ、０．５２モル）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、１エチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸７０ｍＬ、０．５４モル）の１，４−ジオキサン溶液（８００ｍＬ）にゆっくりと添加した。１．５時間室温で撹拌した。さらに１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を９５℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（７００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ〜９に塩基性化した。得られた固体を濾過し、水（２×２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃で一晩真空乾燥し、桃色の固体として表題化合物（１３４ｇ、８６％）を得た。
方法７ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２８８／２９０，ＲＴ＝１．０８分（９６％）．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１７】
中間体６３
｛６−ブロモ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メタノール
中間体６２（２８．５ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−１０℃に冷却した。ヘプタン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（２００ｍＬ）を〜３０分かけて滴下し、反応混合物を３０分間、窒素下で−１０℃で撹拌し、それから１時間かけて窒素下で１０℃に温めた。反応混合物を−５０℃に冷却し、ロッシェル塩の飽和水溶液（１５０ｍＬ）の滴下によってクエンチし、３０分間−５０℃で撹拌し、次いで周囲温度に温めた。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ＬＸ３）で抽出した。水層をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色固体として表題化合物（２２．５ｇ、９３％）を得た。
方法８ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２４５／２４７，ＲＴ＝２．９３分（９４％）．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３１８】
中間体６４
３−［６−ブロモ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
中間体６３（２１ｇ、８４．０２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２０．１ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３．３ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５３２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１５．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１１０ｍＬ）に懸濁し、１００℃に加温し、Ｎ２（ガス）下で一晩攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過した。フィルターケーキをさらにアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を、６ＭＨＣｌ（水溶液）で処理することにより（ｐＨ４まで）酸性化し、真空下で濃縮し、黄褐色固体を得た。得られた固体を、次いで、２時間水（１００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、ベージュ色の粉末として表題化合物（４１．８ｇであり、８３％）を得た。
【０３１９】
中間体６５
６−ブロモ−３−｛２−カルボキシ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
三酸化クロム（１６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（８１．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ：Ｈ２０（８００ｍＬ：８ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（３１２ｍＬ：２．４ｍＬ）中の中間体６４の撹拌懸濁液（４１．８ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、得られた混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、室温で一晩撹拌した。得られた淡緑色のフィルターケーキをアセトニトリル（４×５０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮し、オレンジ色の粘着固体を得た。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２５０ミリリットル）との間で分配した。層を分離し、水性相をさらにＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、橙色ペースト得た。これを７２時間（週末の間）水（２００ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。得られた黄色固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥し、淡黄色の粉末として表題化合物（３９．１ｇであり、９６％）を得た。方法７ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０７／５０９，ＲＴ１．００分．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９-７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６-７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３２０】
中間体６６
エチル６−ブロモ−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
炭酸カリウム（２５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１４．６ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を室温での無水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の中間体６５（３３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、激しく攪拌した氷／水（１．２Ｌ）の混合物に、ゆっくりと加えた。さらに４時間室温で攪拌した後、ベージュ色の得られた固体は真空濾過され、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）でスラリー化した。固体を４０℃で真空乾燥し、明るいベージュ色の粉末として表題化合物（３１．５ｇ、８８％）を得た。方法７ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５６４ＲＴ１．２９分．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑｑ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３２１】
中間体６７
【化６７】
0006629847.tif 000073
エチル１１ブロモ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１０−フルオロ−５−オキソ１，７ジアザトリシクロ［６．４．０．０２、６］ドデカ−２（６）、７、９、１１−テトラエン−４−カルボキシレート
中間体６７を中間体６６から中間体３３について記載した方法に従って、調製した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８００ｇ）で精製し、５００ｍＬの容器中で、ヘプタン中の１５〜５０％酢酸エチル、次いで１００％ＥｔＯＡｃを用いて段階的勾配で溶出し、黄色／オレンジ色の固体（１３．３ｇ、５０％）として表題化合物を得た。方法７ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５１７／５１９，ＲＴ１．２１分（９９％），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０３２２】
中間体６８
【化６８】
0006629847.tif 000074
１１ブロモ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１０−フルオロ１，７ジアザトリシクロ［６．４．０．０２、６］ドデカ−２（６）、７，９、１１−テトラエン−５−オン
中間体６８を、中間体３４について記載した方法に従って、中間体６７（１３．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）から調製し、橙色の泡状物として表題化合物（１１．３ｇ、８９％＞）を得た。方法７ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４４４／４４６，ＲＴ１．１９分．
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．７９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，１Ｈ）．
【０３２３】
中間体６９
【化６９】
0006629847.tif 000075
（３Ｒ）−１１ブロモ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１０−フルオロ１，７ジアザトリシクロ［６．４．０．０２、６］ドデカ−２（６）、７，９、１１−テトラエン−５−オン
表題化合物は、以下に概説する条件に応じて、中間体６８のキラル分離によって、成分エナンチオマーに分離し、第二の溶出ピークを単離することによって調製した：
分析方法：液体クロマトグラフィー
カラム：キラルセルＯＤ２５０×４．６ミリメートル５μｍ
温度：３０°Ｃ
溶離剤：１００％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ
流速：１ｍＬ／分
エナンチオマーＡ：４．９４３分
エナンチオマーＢ（中間体６９）：１１．８８７分
ＳＦＣによって取方法：
カラム：キラルセルＯＤ２６６×５０ｍｍ
溶離液：ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ
流量：３６０ｍＬ／分
エナンチオマーＡ：注入量に応じて（〜５．２分）
エナンチオマーＢ（中間体６９）：注入量に応じて（〜８．５分）
鏡像異性体Ｂ中間体６９の光学回転：αＤ＋１１７．６（メタノール，濃度０．２５５ｇ／１００ｍＬ，温度＝２５ｏＣ，波長５８９ｎＭ，ｃｅｌｌｐａｔｈ１０ｃｍ）
【０３２４】
中間体７０
【化７０】
0006629847.tif 000076
（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｅ）−１１−ブロモ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１０−フルオロ１，７ジアザトリシクロ［６．４．０．０２、６］ドデカ−２（６）、７，９、１１−Ｌ−テトラエン−５−イリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
Ｔｉ（ＯＥｔで）４（１．５９ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体６９（０．５７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、添加し、次いで、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間６５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｂｒｉｎｅ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過により除去し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｂｒｉｎｅ（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ベージュ色の固体として粗生成物得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、バイオタージアイソレア）で精製し、ヘプタン中の０−１００％ＥｔＯＡｃヘプで溶出し、は、表題化合物をベージュ色の固体として得た（６００ｍｇ、９０％）。方法７ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５４８，ＲＴ１．２０分（９９％），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．７６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８４−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０３２５】
中間体７１
【化７１】
0006629847.tif 000077
（３Ｒ、５Ｒ）−１１−ブロモ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１０−フルオロ１，７ジアザトリシクロ［６．４．０．０２、６］ドデカ−２（６）、７，９、１１−−テトラエン−５−アミン二塩酸塩
水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、−５０℃窒素雰囲気下で、中間体７０（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１４．７ｍＬ：０．３ｍＬ）撹拌溶液に一度に添加し、反応物をこの温度で３０分間維持した。混合物をゆっくり２時間かけて０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈した。中間体をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイトの泡状物（５７０ｍｇ）を残した。これを、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、３０分間室温で攪拌し、濃縮乾固し、オフホワイトの固体として表題化合物（４８０ｍｇ、６７％）を得た。表題化合物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。方法９ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４４６／４４８，ＲＴ１．４２分．
【０３２６】
中間体７２
【化７２】
0006629847.tif 000078
２−｛５−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ｌ０フルオロ−１，７−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２、６］ドデカ−２（６）、７，９、１１−テトラエン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
２ＭのＫ２ＣＯ３（１．８ｍＬ）中の水溶液を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体７１１（４８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。次いで、この混合物を、１０分間窒素気流下で脱気し、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ＤＣＭ；ジクロロ（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間１０５℃に加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをさらにＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２５ｍＬ）およびさらにＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、水相を洗浄した。合わせた有機相をＢｒｉｎｅ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油として粗生成物（７５０ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＫＰ−ＮＨ、ＳｉＯ２、バイオタージアイソレラ）、ＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ、続いてヘプタン中５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、オフホワイトの固体として表題化合物（２６０ｍｇ、７１％）を得た。材料は、次のステップで使用する前にトルエンで２回共沸した。方法８ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０４，ＲＴ３．８６分，１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．１８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３７−６．６６（ｍ，３Ｈ），５．１４−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
【０３２７】
中間体７３
２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノエート
エーテルビニルピバレート（３０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、亜鉛（３２ｇ、４７４ｍｍｏｌ）のエーテル（２５０ｍＬ）撹拌混合物中に２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（３４ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２５０ｍＬ）を、１５〜３０℃の間の反応温度に維持しながら水浴中で２．５時間にわたって滴下添加した。。反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で通じて洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、オレンジ色の液体として表題化合物（６８ｇ、８０％の純度で９７％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ５．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０３２８】
中間体７４
３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノエート
亜鉛（７４ｇ、１．１モル）を撹拌しながら、酢酸（２００ｍＬ）中に添加し、懸濁液を氷浴で冷却した。酢酸（３００ｍＬ）中の中間体７３（８０％、６８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。添加完了後、反応物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３×２５０ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色油状物（３０ｇ）を粗生成物を得た、そして、シリカゲルドライフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、無色透明のオイルとして、表題化合物を得た（１１ｇ、２８％）。
δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．２６-５．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１-３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０３２９】
中間体７５
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル２，２−ジメチルプロパノエート
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１６．７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を攪拌しながらＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。ヘキサンで、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２３．５ｍＬ）を滴下し、−７８℃２０分間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体７４（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をドライアイス浴で冷却し、一度に添加した。反応物を１０分間−７８℃で撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃ１溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、および室温に温め、飽和水性ＮＨ４Ｃ１溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物（７．６ｇ、３５％）を得た。
δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（ｓ，２Ｈ），５．２２-５．１４（ｍ，１Ｈ），３．０３-２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．５８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０３３０】
中間体７６
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタン１，３ジオール
中間体７５（９０％、６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（２．９４ｇの７３％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９-３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８７-２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８-２．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０３３１】
中間体７７
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−オン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体７６（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、得られた懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出し、わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出して精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（１．３７ｇ、６９％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．６９-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７-３．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０３３２】
中間体７８
３−（５-ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブタン−−１−オン
中間体７７（１．３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下で撹拌しながら乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１Ｈイミダゾール（１．９ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、反応物を２０時間室温で攪拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出して精製し、淡いオレンジ色の油として表題化合物（１．６ｇ、７９％）を得た。
δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，２Ｈ），３．７８-３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４-３．３４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０３３３】
中間体７９
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１-メチルシクロブタン−１−オール
中間体７８（１．３５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥エーテル（４０ｍＬ）に撹拌しながら、氷浴を用いて０℃に冷却し、溶解させた。ジエチルエーテル中の３ＭのＭｅＭｇＢｒ（２．５２ｍＬ）を滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃ１水溶液（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルで溶出して精製し、別個のシスおよびトランス異性体の混合物（合計収量１．１９ｇ、８４％）として表題化合物を透明な油として得た。
主要異性体−シス
δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７９（ｓ，２Ｈ），３．１０-３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５９-２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），−０．１４（ｓ，６Ｈ）．
少量の異性体−トランス
δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７９（ｓ，２Ｈ），２．７８-２．６３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０３３４】
中間体８０
１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
濃硫酸中の２−クロロＬ、４−ジフルオロベンゼン（９８ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の懸濁液（２５０ｍＬ、４．６９モル）を、氷／塩混合物で冷却した後、硫酸（１００ｍＬ、１．８８モル）中硝酸溶液（２９．１ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）を、−５＋２℃の温度を維持しながら１．５時間かけて滴下した。３０分後、反応混合物を〜１７℃に加温し、攪拌しながらゆっくりと氷に注ぎました。形成した固体を濾過により単離し、残留物を水で数回洗浄し、そして空気乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物（１１２ｇであり、８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３３５】
中間体８１
２−（５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
中間体８０（５０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（６９．６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５４．８ｇ、５１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）中の混合物および水（１００ｍＬ）をアルゴンで３回フラッシュした。その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（７．５０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０％酢酸エチル）で精製した。生成物含有画分を混合し、真空で濃縮し、そしてｉＰｒＯＨから結晶化し、オレンジ色の固体（５５ｇ）として表題化合物を得、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって必要に応じてさらに精製することができる。ＬＣＭＳ方法１１ＲＴ＝１．８０６（９９．５％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．
【０３３６】
中間体８２
（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（３０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（１２９ｇ、７４３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム塩（１５８ｇ、７４３ｍｍｏｌ）を冷却した２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６８．３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）無水ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＴＨＦの大部分を真空下除去し、水そしてＥｔ２Ｏを残渣に加えた。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、暗色の油状物として表題化合物（９０ｇ）を得、そして次の反応になどに使用した。
ＬＣＭＳ方法１１：ＲＴ＝２．０８４（９７．６％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４／３５６（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８-７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０３３７】
中間体８３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ブテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、１，２−ジブロモエタン（２．１９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の亜鉛（１００ｇ、１．５２モル）の懸濁液に添加した。
懸濁液を穏やかな還流状態まで温め、冷却し、再度還流状態まで加熱した。このサイクルを２回以上繰り返し、その後ＴＭＳＣ１（３．２４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、発熱反応を起した。１５分後、３−ブロモプロップ−１−エン（５５．２ｍＬ、６３５ｍｍｏｌ）を非常に軽度の還流状態が外部加熱することなく維持されるような速度で滴下した。攪拌を停止し、過剰の亜鉛を分離させ、室温に冷却しながら、懸濁液をさらに３０分間撹拌した。灰色の上澄み液を、滴下ロートに移し、フラスコを無水ＴＨＦで２回リンスした。この溶液を−６０℃（ドライアイス／アセトン）に予備冷却した無水ＴＨＦ（１，０００ｍＬ）中の粗中間体８２（８９．９ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、比較的速く加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を一晩室温にまでゆっくりと温めた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃ１溶液（２０ｍＬ）およびいくつかの氷を添加することによりクエンチした。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、ほとんどの固体が残留しなくなるまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を残渣に加えた。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびＢｒｉｎｅで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄橙色の油として表題化合物（９８．９ｇ）を得、そして次の反応でそのまま使用した。ＬＣＭＳ方法１０：ＲＴ＝３．１８３（８４．１％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６／３９８（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）；ｄ．ｅ．：９４．５％（他のジアステレオマーは、３．４３分で溶出）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２-５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０-４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．０３（ｍ，１Ｈ），３．００-２．６５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．
【０３３８】
中間体８４
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ブテン−１−アミン
０℃で、ＨＣ１（Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、６６６ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２４０ｍＬ）中の粗中間体８３（８８．０ｇ、〜２２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。。３時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分離した。合わせた水層をゆっくりと飽和水性のＮａ２Ｃ０３添加することによりアルカリ性（ｐＨ値＝〜１０）にし、そしてこうして得られた水性混合物をＥｔ２Ｏでで３回抽出した。合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、暗橙色の油状物として表題化合物（５６．４ｇ）を得、そして次の反応でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ方法１１：ＲＴ＝１．３６０（９３．７％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２／２９４（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４-６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６-５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１３-４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０３３９】
中間体８５
（Ｒ）−２−（５−（５−（（１−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ブテン−１−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール。
Ｎ２雰囲気下、中間体８１（５４．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、中間体８４（５６．４ｇ、〜１８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５０．７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（無水、５００ｍＬ）中で混合し、２日間８０℃で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を蒸発させ、暗赤色の油状物として表題化合物（１０６．１ｇ）を得、次の反応でそのまま使用した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４-７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１-５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７-４．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９-２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
【０３４０】
中間体８６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）しかし−３−エン−１−イル）−５−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリン
イミダゾール（６０．１ｇ、８８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８０ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の粗中間体８５の溶液（９９．８ｇ、〜１７６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１００℃に温め、１９時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＢｒｉｎｅ（１Ｌ）で希釈し、ヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物（１：１、５００＋２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５〜１５％のＥｔＯＡｃ）で精製した。赤色の油として表題化合物（１０７．１ｇ、７２％（５工程にわたって））を得た。
ＬＣＭＳ方法１２：ＲＴ＝３．０１（９４．９％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１／６８３（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．７８（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９-７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２-６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８-５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１-２．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），−０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【０３４１】
中間体８７
（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル−４−（（５−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン１，２ジオール
四酸化オスミウム（水中４重量％、４．８０ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（水中５０重量％、９４ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）をアセトン（３３０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中の混合物中の中間体８６（１０７．１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０重量％、２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、暗赤色の粘着性の油として表題化合物（１２０．１ｇ）を得、次の反応でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ方法１２：ＲＴ＝２．５８（９５．３％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５／７１７（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
【０３４２】
中間体８８
（Ｒ）−３−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパナール
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の粗中間体８７（１２０ｇ、〜１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６８ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間後、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０重量％、３００ｍＬ）でクエンチした後さらに１時間撹拌を続けた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し（いくらかのＮａＣｌ（ｓ）が層分離を可能にするために添加される）、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、水（１００ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（５０ｍＬ）の混合物、並びにＢｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮し、暗赤色の濃いシロップとして標題化合物（１０６．６ｇ）を得、そのまま次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ方法１２：ＲＴ＝２．７３（７２．９％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３／６８５（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）ａｎｄＲＴ＝２．５７（１９．５％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１／７０３（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）ｐｒｏｄｕｃｔａｓｈｙｄｒａｔｅ．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２-７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｔｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）．
【０３４３】
中間体８９
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８７ｇ、３０７ｍｍｏｌ、９１ｍＬ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の粗中間体８８の溶液（１０５ｇ、〜１５４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１８．６３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）および珪藻土（３０ｇ）を混合物中に注ぎ出し、１０分間撹拌し、濾過した。黄色固体をＤＣＭで数回洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄橙色のガラスとして表題化合物（１１４．５ｇ）を得、そして次の反応にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ方法１２：ＲＴ＝２．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８６／７８８（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
【０３４４】
中間体９０
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の粗中間体８９（１０３．６ｇ、−１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イットリウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸（３．５３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをｓｕｂａシールで密封し、得られた混合物に、シアン化トリメチルシリル（１５．６８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１９．７７ｍＬ）を安定した流速で、シリンジで加えた。５日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共蒸発させ、黄赤色発泡油状物として表題化合物（１０１ｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ方法１３：ＲＴ＝２．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１３／８１５（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
【０３４５】
中間体９１
（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（（２−アミノ−５−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−３−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シアノプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ２雰囲気下、プラチナカーボン（１０重量％、１３．８８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）中の粗中間体９０（１０６ｇ、〜１４７ｍｍｏｌ）及び亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（１２．４６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その後、反応物をＨ２でパージ、Ｈ２常圧下、３日間攪拌した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液（〜１．５Ｌ）を、水（５００ｍＬ）およびＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、黄褐色の発泡の油状物として表題化合物（１０９ｇ）を得、そのまま次の反応で使用した。
ＬＣＭＳ方法１１：ＲＴ＝１．３６０（７６．５％）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８３／７８５（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
【０３４６】
中間体９２
【化７３】
0006629847.tif 000079
２−（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈｂｅｎｚｏ［ｄ］ピロロ［１、２−ａ］イミダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
エタノール中の粗中間体９１（１０９ｇ、〜１４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（１０００ｍＬ）にＨＣ１（ジオキサン中４Ｍ、６９．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８時間還流下に撹拌し、一晩室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、エタノールで共蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中で粉砕し、形成された沈殿物を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥させた。この材料をｉＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）中に取り、１５分間還流下で撹拌した。得られた懸濁液をＮ２下で撹拌した２得られた濃厚な粘性の懸濁液をのｉＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、ガラスフィルターを通して濾過し、室温に冷却した。得られた残渣を攪拌しながら水（１．５Ｌ）およびＥｔ２Ｏ５００ｍＬ）中に溶解した。層を分離し、有機層をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨ（個体４０ｇ）でアルカリ性（ｐＨ値＝１０）にし、そしてＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をｉＰｒＯＨ及びＥｔ２Ｏにより共蒸発させ、緑色の泡状物として表題化合物（４０．６ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ方法１０：ＲＴ＝２．３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８／５５０（Ｂｒｐａｔｔｅｒｎ）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）：３：２ｍｉｘｔｕｒｅｏｆｒｏｔａｍｅｒｓδ８．７４-８．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７-７．２８（ｍ，１．４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３-６．１３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝７４．５，７０．９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０-３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３．６Ｈ），１．６１（ｓ，２．４Ｈ）．
【０３４７】
中間体９３
【化７４】
0006629847.tif 000080
エチル２−［［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ１−３−イル］アミノ］アセテート
ブロモ酢酸エチル（９１．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびの中間体９２（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、油を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色の固体として表題化合物（２２０ｍｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０６分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ６３４／６３６．
【０３４８】
中間体９４
【化７５】
0006629847.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシレート
中間体９２（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（２２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで反応物を抽出し、真空中で有機相を除去し、粗物質を得た。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用い、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、６４０ｍｇの（８７％）の非晶質の固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ塩基性方法３：ＲＴ２．２５分，［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋＝６３１．
【０３４９】
中間体９５
【化７６】
0006629847.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（６Ｒ、１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート中間体９４に、無水酢酸セシウム（４２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、窒素で３回パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、二層に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として１５８ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１
【０３５０】
中間体９６
【化７７】
0006629847.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−Ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシレート
中間体４０（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１１ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アモルファス固体として表題化合物の２８０ｍｇ（７８％）を得た。
ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．４８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１／６１３．
【０３５１】
中間体９７
【化７８】
0006629847.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６、１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
中間体９６（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、酢酸セシウム（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を圧力管中に密封し、窒素で３回パージした。反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、二層に分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として８５ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．６３分．，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１／５３３．
【０３５２】
中間体９８
【化７９】
0006629847.tif 000085
ｃｉｓ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ−７−（メチルスルホニル）−７、１２ジヒドロ６Ｈ−６、１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−１-メチルシクロブタノール
表題化合物を３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ１−メチル−３−［５−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）／］−２−イルピリミジン及び実施例２３から、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法により、調製し、そして溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製をし、白色の固体（８３ｍｇ、３７％収率）として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．７３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．
【０３５３】
中間体９９
【化８０】
0006629847.tif 000086
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．１当量、０．６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２．８ｍＬ）中の中間体９２（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物１時間撹拌し、その後溶媒を部分的に蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーカラムで精製し、２７６ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．９１分．（ｐＨ１０），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９．
【０３５４】
中間体１００
１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
（トリフルオロメチル）−３−アジジチン−３−オール（５．８ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンのトリフルオロ酢酸塩（５ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８０ｍＬ）に、トリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳで反応の完了を確認し、オフホワイトの固体に濃縮し、氷水を加え、トリチュレートし、濾過し、冷水で洗浄し、吸引により乾燥させ、クリーム色の固体として表題化合物（６．１ｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：：ｍ／ｚ３４６，ＲＴ１．０９分（ｐＨ＝１０）．
【０３５５】
中間体１０１
【化８１】
0006629847.tif 000087
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］メタンスルホンイミド
中間体９２（２０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、０℃で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで４５分間室温撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１９３ｍｇを、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ方法３：（ＥＳ＋）６２６／６２８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．９０分．
ＬＣＭＳ方法４：（ＥＳ＋）６２６／６２８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．８６分．
【０３５６】
中間体１０２
【化８２】
0006629847.tif 000088
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］シクロプロパンスルホンイミド
中間体９２（１５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇを、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、０℃で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでシクロプロパンクロリド（１７２μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次いで１８時間室温攪拌後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配し、層分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、紫色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ、６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：６５２／６５４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２０分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：６５２／６５４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０１分．
【０３５７】
中間体１０３
【化８３】
0006629847.tif 000089
２−［５−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
中間体９２（２５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（９９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色の油状物として標記化合物（１２８ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：７０６／７０８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．１０分．
【０３５８】
中間体１０４
【化８４】
0006629847.tif 000090
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］ベンセンスルフォンアミド
中間体９２（２０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いでベンゼンスルホニルクロリド（４９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間０℃で撹拌し、次いで１．５時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の固体として表題化合物（１７８ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：６８８／６９０（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２０分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：６８８／６９０（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０１分．
【０３５９】
中間体１０５
【化８５】
0006629847.tif 000091
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−スルホンアミド
０℃で中間体９２（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで６−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間０℃で、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、暗ベージュ色の固体として表題化合物（１４８ｍｇを、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：７１９／７２１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．３０分．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：７１９／７２１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４２分．δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７７−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．７７（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ７３．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．７Ｈｚ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，６Ｈ）．
【０３６０】
中間体１０６
【化８６】
0006629847.tif 000092
エチル［（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５、１４ジヒドロ７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］酢酸
中間体２３（１００ｍｇを、０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、４０分間撹拌し、その後ブロモ酢酸エチル（２５．０μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水でクエンチする前に、３０分間−７８℃で撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムにし、０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：方法３：ＲＴ３．５３分．
【０３６１】
中間体１０７
【化８７】
0006629847.tif 000093
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体２３（９０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）および２−ヨード-１、１、１−トリフルオロエタン（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）周囲温度で添加した。反応混合物を３時間１５０℃で加熱した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に進行させた。
ＬＣ／ＭＳ：方法３ＭＨ＋６７４，ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ２．０３分．
【０３６２】
中間体１０８
【化８８】
0006629847.tif 000094
（７Ｒ，１４Ｒ）−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル〕−１−（ジフルオロメトキシ）−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体２３（１００．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、次いで、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔブチルジメチルシラン（５０．０μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間、７０℃でマイクロ波中で加熱し、その後飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に進行させました。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋７５０，ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ４．２３分．
【０３６３】
中間体１０９
【化８９】
0006629847.tif 000095
（（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６、７ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１０８（８０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、周囲温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×１０ｍＬ）に分配し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を次のステップに進行した。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋６３６，保持時間３．２１分．
【０３６４】
中間体１１０
【化９０】
0006629847.tif 000096
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（ｃ）メチル−６，７−ジヒドロ７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１、２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（９０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）中に、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、混合物を３０分間撹拌し、そしてＣＤ３Ｉ（３０．１μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０−１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（９５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋３９３，保持時間１．９３分．
【０３６５】
中間体１１１
【化９１】
0006629847.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−ジフルオロメトキシ−６−（トリ重水素）メチル−５−オキソ−５，６，７，１４テトラヒドロ-７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エチル］カルバメート（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び中間体１１０（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、１８時間１１０℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（４０ｍｇ、２８％）を得た。．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋５９４，保持時間２．１０分．
【０３６６】
中間体１１２
【化９２】
0006629847.tif 000098
ｒａｃ２−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
中間体６１（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を密閉可能な容器中で、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を攪拌し、Ｎ２気流下で徹底的に１５分間脱気し、次に、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１-イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（０．０２ｇで、０．０２ｍｍｏｌ）で処置し、そして、ジオキサン（１ｍＬ）および２ＭＫ２ＣＯ３（１．２４ｍＬ）水溶液の混合物中の中間体７１（８２％、０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩１００℃で加温した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド上で濾過した。濾過物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮し、褐色のガム状物として粗生成物（０．６ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、バイオタージアイソレラ６０ｇ）を０から５０％アセトニトリル水で溶出し、０．１％ＮＨ４ＯＨでスパイクして、オレンジ色のガラスとして表題化合物（０．１５ｇ、５８％）を得た。材料は、次のステップで使用する前にトルエンで２回共沸した。
方法８ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５１８，ＲＴ１．４３分．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０３６７】
中間体１１３
【化９３】
0006629847.tif 000099
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ７Ｊ４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０について記載したものと同じ手順工程を含む方法に従ってパラジウム触媒鈴木カップリングを行い、実施例１１（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［１−メチル−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１、−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］エトキシ］シラン（４８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、及びそれからＥｔＯＡｃ中の１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、褐色の固体として表題化合物（６５０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．２０分，６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
中間体１１４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチル-エチル］カルバメート
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を追加した。２時間後、溶媒を真空下で除去し、オレンジ色のガム状物（３００ｍｇ、９２％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．８８分，３３８．０／３４０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３６９】
中間体１１５
【化９４】
0006629847.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７．１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−リットルリットル−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
表題化合物を実施例１１（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１１４（２５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、実施例７０について記載した方法に従って、調製した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、及びそれからＥｔＯＡｃ中の１〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（１５４ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．４３分，５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
中間体１１６
【化９５】
0006629847.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５−オキソ５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
表題化合物を実施例７０の方法に従って、実施例１０（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体１１４（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、及びそれからＥｔＯＡｃ中の１〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（５５ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．１６分，５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
中間体１１７
【化９６】
0006629847.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−アセチル−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ２．３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル｝カルバメート
アルゴン下で乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の中間体４２（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、トリブチル（Ｌ−エトキシビニル）スズ（１．１ｍＬｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間１０５℃で加熱した。さらにトリブチル（Ｌ−エトキシビニル）スズ（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（６４ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃でさらに５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＫＦの飽和水溶液に注いだ。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に再溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）及び水（５ｍＬ）を添加し、混合物を５時間４５℃で加熱した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、氷上に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を、ヘプタン５０％−酢酸エチル５０％を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として表題化合物１．２７ｇを得た。ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．７５分．４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
中間体１１８
【化９７】
0006629847.tif 000103
（７Ｒ．１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル−７．１４ジヒドロ７．１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１１７（０．４８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で中性ｐＨにし、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、０．２５ｇ（６５％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ塩基性方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．４２分．，３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
中間体１１９
【化９８】
0006629847.tif 000104
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）との混合物中の中間体１１８（３５０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の溶液に、マクロポーラスポリマー担持シアノボロハイドライド（１．１２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、４．０ｍｍｏｌ／ｇローディング）及び酢酸（５０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。残留物を氷／水に注ぎ、固体ＮａＨＣ０３をｐＨ＝９まで添加した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗化合物を順相クロマトグラフィー（５％ＤＣＭ−９５％ＭｅＯＨ）により精製し、ジアステレオマーの混合物として２３７ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ１．９９分．，３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
中間体１２０及び１２１
【化９９】
0006629847.tif 000105
（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ-７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ-７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
表題化合物は、中間体１１９（０．１１８ｇ）から、キラルパックＯＤ−Ａ２０カラム（５０＊２６６、３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉＰｒＯＨ、濃度２４ｇ／１）のＳＦＣ条件下で精製することにより単離され、３７ｍｇ（３１％）の中間体１２０（ＲＴ３．６５分）および４０．０ｍｇ（３４％）の中間体１２１（ＲＴ７．５７分）をそれぞれ得た。
中間体１２０：ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ２．１８分．，３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１２１：ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ２．１４分．，３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
中間体１２２
【化１００】
0006629847.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル｝カルバメート
中間体２２（５ｇ、８，３３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、氷浴上で冷却した。トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８，３３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル７／３で溶出）で精製し、白色の固体として表題化合物５．１ｇ（８７％）を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．６４分．，７００．３／７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
中間体１２３
【化１０１】
0006629847.tif 000107
エチル２−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−７−−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
中間体１２２（５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ°粉末（２ｇ）とジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、０，５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）およびエタノール（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中に懸濁させました。スラリーを一晩、１００℃で、５バールＣＯガス下で撹拌した。スラリーをセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液、Ｂｒｉｎｅ（２０ｍＬ）で順次洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色固体として粗表題化合物５．１ｇを得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．６４分．，７３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
中間体１２４
【化１０２】
0006629847.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル−５−イル］−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２ａ］ベンズイミダゾール−３−イル｝カルバメート
中間体１２３６（３ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ）を加え、続いて塩化カルシウム（１．８０５ｇ）を加えた。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×２０ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を塩基性逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として９４８ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．４５分６９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
中間体１２５
【化１０３】
0006629847.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−ホルミルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル｝カルバメート
中間体１２４（７５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。粗反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、クロロホルム２０ｍＬで洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、８６０ｍｇの粗表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ５．８５分．６９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
中間体１２６
【化１０４】
0006629847.tif 000110
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−ｙｌ］−１−（ジフルオロメトキシ）−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１２５（８６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、中間体１１８の合成について記載した手順に従って処理し、黄色のガラスとして７１０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ５．７６分．，５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
中間体１２７
【化１０５】
0006629847.tif 000111
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１２６（７１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を中間体１１９に記載の合成方法に従って処理し、黄色の油状物として６５５ｍｇ（９２％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ５．８４分．，５７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
中間体１２８
【化１０６】
0006629847.tif 000112
−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５１４ジヒドロ７、１４メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
中間体１２７（６５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１１ｍＬ）に、順次ピリジン（０．２８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２２ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃ１の飽和水溶液（２×２０ｍＬ）及びおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチルで１００％から酢酸エチル／エタノール９／１で溶出）により精製し、黄色ガラスとして３００ｍｇ（４３％）の表題化合物を得た。。
ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ５．８４分．，６２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
中間体１２９
【化１０７】
0006629847.tif 000113
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１２７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（１ｍＬの、２５．９７ｍｍｏｌ）中で、３０分間室温で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを添加した（２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。室温で、追加のナトリウム水素化ホウ素（２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに反応混合物を１時間７０℃で加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残留固形物を２，２，２−トリフルオロエタノール（×４２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ５．９７分．，５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
中間体１３０
【化１０８】
0006629847.tif 000114
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７μ１）中の中間体１２６（０．０７４ｍｍｏｌ）に、、トリフルオロ酢酸（７μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（４．４ｍｇを、０．０５５ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。得られたスラリーを一晩周囲温度まで温めた。次いで、反応混合物を蒸発させ、分取塩基性逆相ＨＰＬＣによって精製した。これを酸性分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物として表題化合物７ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ６．０８分．，６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８４】
中間体１３１及び中間体１３２
【化１０９】
0006629847.tif 000115
（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，１４−−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］［２，５］ベンゾジアゾシン及び
（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，１４−−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１２６（０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１６６μＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（６９μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）そして（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１５９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られたスラリーを３時間室温に温めた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈した。二相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製した（ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水／２．７：０．３：９７で溶出する）。これを、逆相分取ＨＰＬＣによる第二の精製を行い、以下のジアステレオ異性体を得た：
４．８ｍｇ（１％）の中間体１３１：
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．６５分．，６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），−０．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
２．８ｍｇ（５％）の中間体１３２：
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．６６分．，６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）
【０３８５】
中間体１３３
１−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
１−（５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８９０ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を小さなＲＢフラスコに入れ、脱気し、窒素下に置いた。次いで、混合物を２時間１０５℃で加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ、濾過し、真空下で蒸発させ、暗褐色の固体１．６０ｇとして表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９３分，ｍ／ｚ３６０．
【０３８６】
中間体１３４
１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
２，５−ジブロモ−６−メチルピリジン（１．３０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（１．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を撹拌棒と共に小さなＲＢフラスコに加えた。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間１３０℃で加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭから１５％ＥｔＯＡｃのＤＣＭへの勾配）を行い、白色の固体（２１０ｍｇ、１３．０％の収率）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０２分，ｍ／ｚ３１３／３１５．
【０３８７】
中間体１３５
１−［６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
中間体１３４を中間体１３３について記載した合成手順に従って処理し、淡褐色のゴム状物として表題化合物を得、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．２９分，ｍ／ｚ３５９．
【０３８８】
中間体１３６
【化１１０】
0006629847.tif 000116
２−エチルヘキシル３−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾ１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルファニルプロパン酸
Ｎ、Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を、中間体３８（２．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に添加した。混合物を脱気し、窒素で再充填した。触媒であるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７５ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（１．８６ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、窒素を充填し、１８時間１０５℃で窒素下で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮し、４．００ｇの黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％メタノールまでの勾配）により精製して、淡黄色の泡状物（２．１０ｇ、８０％の収率）として表題生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４-７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６-７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１-７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６-６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４-６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４６-６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６-５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５-３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５-２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．０，１６．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７-１．０８（ｍ，８Ｈ），０．９２-０．６８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ３．００分，ｍ／ｚ３８１／３８３．
【０３８９】
中間体１３７
１−（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
表題化合物を、中間体１３４について記載した合成手順に従って、２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン及び３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩から合成した。
【０３９０】
中間体１３８
１−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
中間体１３７を中間体１３５に記載の合成手順に従って処理し、表題化合物を得、さらに精製することなく使用した。
【０３９１】
中間体１３９
エチル５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−カルボン酸
５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−カルボン酸（１７．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１８５ｍＬ）に溶解した。硫酸（３８．６ｇ、３９４ｍｍｏｌ、２１ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に予熱した油浴中に置いた。追加の硫酸（３．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加え、加熱をさらに１時間続け、その後室温まで冷却した。固体を濾過し、残渣をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｂｒｉｎｅ（３００ｍＬ）で洗浄し、で乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、暗色固体を得、カラムクロマトグラフィー３００ｇシリカ（ヘプタン中の２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として表題化合物（１２．２４ｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法１１ＲＴ１．５７分，［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５／２４７Ｂｒ−ｉｓｏｔｏｐｅ．
【０３９２】
中間体１４０
２−（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド溶液（ＥＴ２Ｏ中３Ｍ、１０９ｍｍｏｌ３６．４ｍＬ）を氷／水浴で冷却しながら、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の中間体１３９（１０．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下した。添加中に懸濁液が形成された。添加が完了した時、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を慎重に飽和水性ＮＨ４Ｃ１溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＢｒｉｎｅで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、洗浄し、濾過し、蒸発乾固して橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇシリカ、１０％から＞５０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色油（７．５ｇであり、７４％）として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法９：［Ｍ＋Ｈ］＋２３１／２３３Ｂｒ−ｉｓｏｔｏｐｅ．
【０３９３】
中間体１４１
【化１１１】
0006629847.tif 000117
（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−（ジフルオロメトキシ）−６−（メチルスルファニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−３−アミン
中間体２２（４１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えました。反応混合物を１００℃で２５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、二層に分離した。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１００％ＤＣＭから９０／１０／１）を溶離液として用い、シリカゲル上で精製し、褐色の固体として３１０ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．２
【０３９４】
中間体１４２
【化１１２】
0006629847.tif 000118
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノ−５λ−４−−ベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゾシン５−酸化物
中間体１４１（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の脱気ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中に中の臭素１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間後に蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を５分間アルゴンのバブリングを溶液に通することにより脱気した。炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１００％ＤＣＭから９０／１０／１）を溶出液として用いて、シリカゲル上で精製して、暗色油として表題化合物８ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ３．２７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．２．
【０３９５】
中間体１４３
５−ブロモ−２−（１−メチルスルフォニルシクロプロピル）ピリジン
５−ブロモ−２−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（３７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム５０％水溶液（７．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水性飽和ＮａＣｌ溶液および酢酸エチルを反応混合物に加え、二層に分離した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相塩基性ＬＣＭＳによって精製し、オフホワイトの固体として３２ｍｇ（１０％）の表題化合物）を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ１．８６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
【０３９６】
中間体１４４
【化１１３】
0006629847.tif 000119
（１Ｒ）−１−［２ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−１、２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−３−オン
間体１９（３Ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６０ｍＬ）に、二酸化マンガン（３．６４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で３時間撹拌し、その後追加の二酸化マンガン（２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、クロロホルム（２×６０ｍＬ）でリンスし、ろ液を真空中で濃縮し、ベージュ色の固体として２．９１ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ４，８８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．
【０３９７】
中間体１４５
【化１１４】
0006629847.tif 000120
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｅ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−１、２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィン
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１，８６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を、中間体１４４（１．８５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４３ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、それからた
（Ｒ）−（＋）−２−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ（６４２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。さらに、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿が観察されるまでメタノール、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えました。スラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。ろ液を、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの２０％から５０％の勾配）、褐色固体として７７０ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．８２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．
【０３９８】
中間体１４６
【化１１５】
0006629847.tif 000121
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体１４５（８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に、３Ｍの臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１７．６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７０℃に冷却した。反応混合物を１０分間−７０℃で、２時間０℃で撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し（５０〜１００％のエチルヘプタン／酢酸の勾配）、ベージュ色の固体として２．９１ｇ（３５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．１０
【０３９９】
中間体１４７
【化１１６】
0006629847.tif 000122
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アミン
中間体１４６（２．９１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（６．６５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えました。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、蒸発させて、黄色固体として２．２ｇ（９３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．４３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１．
【０４００】
中間体１４８
【化１１７】
0006629847.tif 000123
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−７メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１４７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を脱気した１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。混合物を４時間１２０℃で、ＣＯガス（３バール）下で撹拌した。追加のビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を室温で反応器に導入し、反応物を１６時間１２０℃でＣＯ（３バール）下で撹拌し続けた。粗混合物を、シリカゲル（溶離液として酢酸エチル）で精製し、オフホワイトの固体として７１ｍｇ（３７％）の表題化合物のを得た。．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．３４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０４０１】
中間体１４９
【化１１８】
0006629847.tif 000124
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−６，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１４８（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合した。０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５分間室温で撹拌した。ヨードメタン（０．０８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４，で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（５０％から１００％のヘプタン／ＤＣＭ）で精製し、白色固体として６０ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）：ＲＴ２．６３分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．
【０４０２】
中間体１５０
【化１１９】
0006629847.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−７−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチル−エチル］カルバメート（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を４５μΜフィルターを通して濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、ｎ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、中間体１４８（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンゼンイリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、カリウム三リン酸（１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および水（５０μＬ）を加えた。反応混合物を２５分間マイクロ波中、１４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相塩基性分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、ベージュ色の固体として１３ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．４２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．
【０４０３】
中間体１５１
【化１２０】
0006629847.tif 000126
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
中間体２１（２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、イミダゾール（２８３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５４３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した添加した。次いで、反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ７．０９分．
【０４０４】
中間体１５２
【化１２１】
0006629847.tif 000127
エチル−２−（｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１−イル｝−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート
中間体１５１（２．０５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５当量、４．３０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ粉末（８６０ｍｇ）及びジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（０．０８当量、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）およびエタノール（０．７５ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を１６時間、ＣＯガス５バール下１００℃で攪拌した。この時間の後、もう一度ジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）を加え、反応物を、反応を完了するためにＣＯガス５バール下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９．５％：０．５％）、８２４ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ３．９２分，７５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
中間体１５３
【化１２２】
0006629847.tif 000128
［２−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｊジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１−イル｝−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノール
中間体１５２（７８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（８ｍＬ）に溶解した。０℃で、塩化カルシウム（４６０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３１７ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温め、４時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸＝８０：２０）上で精製し、２３３ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ３．６９分，７１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
中間体１５４
【化１２３】
0006629847.tif 000129
２−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［２−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｊジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１−イル｝−３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
中間体１５３（２３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。追加のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌し、反応を完了させた。スラリーをろ過し、ろ液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）により洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４，で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２０：８０酢酸エチルヘキサン）で精製し、１９０ｍｇ（８２％）の表題化合物のを得たＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ３．７９分，７０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
中間体１５５
【化１２４】
0006629847.tif 000130
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−ジフルオロメトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］］ベンズイミダゾール−３−オール
中間体１５４（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（５４μＬ、０５４ｍｍｏｌ）、続いて（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７９μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えました。反応物を室温で一晩撹拌した。追加のｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、反応を完了させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相塩基性分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色の固体として９７ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．０３分，５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
中間体１５６
【化１２５】
0006629847.tif 000131
（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体７２の溶液（２１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジｚ５ｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａ分ｅ（４４１μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ｔｒｉｆｉｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（３９５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）が続きます。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温め前に反応混合物を２０分間０℃で撹拌した。４５分後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、（相分離カートリッジを通すことにより）、水（２×５０ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０−１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２５％のＭｅＯＨ）により精製して、アセトニトリル／水から凍結乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得った（１９０ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）６１８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．４４分．
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）６１８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．０４分．
【０４０９】
中間体１５７
【化１２６】
0006629847.tif 000132
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１］ベンズアゼピン
マイクロ波バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’−トリイソプロピル（１０．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて脱気した１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、マイクロ波バイアルを密封し、脱気し、室温で３０分間撹拌した。この時間の後、中間体１５６（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間１１０℃で脱気し、加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＢｒｉｎｅ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、暗褐色のガラスとして表題化合物（６９ｍｇ、５９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０-６．２６（ｍ，２Ｈ），４．８９-４．７３（ｍ，２Ｈ）３．４５-３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．３９分．
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．４８分．
【０４１０】
中間体１５９
【化１２７】
0006629847.tif 000133
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１１０（２．０１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム、（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１９７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間脱気してから、３時間マイクロ波で１４０℃に加熱した。水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗残留物を得、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配０％から１００％まで；続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配１０％ＭｅＯＨまで）により精製し、白色固体として表題化合物を提供した（２．２ｇ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：方法３ＲＴ２．２７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
【０４１１】
中間体１６０
【化１２８】
0006629847.tif 000134
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（ｃｉｓ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３-メチルクロロブチル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１５９（４０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および中間体７９（４０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、１，１’−ビス（ジフェニルフォスピノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、次いで１１０℃で１８時間またはＬＣＭＳ分析で反応が完了することを確認されるまで加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水性相をさらにＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の泡状物として表題化合物（２２１ｍｇ、４１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２-７．４４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．５８-３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０-３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６-２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８-２．４０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，６Ｈ），−０．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）６５１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．５１分．
【０４１２】
中間体１６１
【化１２９】
0006629847.tif 000135
エチル２−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルファニルアセテート
表題化合物を中間体１３６の方法により、中間体３８（２．０２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸エチル（９８０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）から調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として表題化合物（１．７６ｇの８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０８分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０５分．
【０４１３】
中間体１６２
【化１３０】
0006629847.tif 000136
エチル（７Ｓ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−６，７−ジヒドロ１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０４１４】
中間体１６３
【化１３１】
0006629847.tif 000137
エチル（７Ｒ，１４Ｓ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−６，７−ジヒドロ１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾジアゾシン−６−カルボキシレート５−酸化物
実施例１１５（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、その後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、オフホワイトの固体として中間体１６２（６５ｍｇ、４０％）を得、白色固体として中間体１６３（４７ｍｇ、３０％）を得た。
【０４１５】
中間体１６２
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１２分（マイナージアステレオ異性体）及び２．２６分（主要ジアステレオ異性体）
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０９分（マイナージアステレオ異性体）及び２．２６分（主要ジアステレオ異性体）．
【０４１６】
中間体１６３
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２２分（主要ジアステレオ異性体）
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２０分（主要ジアステレオ異性体）．
【０４１７】
中間体１６４
【化１３２】
0006629847.tif 000138
２−［（７Ｓ，１４Ｒ）−１１−ｃｈｌｏｒｏ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−イル］プロパン−２−オール
０℃の実施例１１５（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦの溶液（５ｍＬ）中に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．１６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。この時間の後、反応をメタノールでクエンチし、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＢｒｉｎｅ（６０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ）で精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、表題化合物（２８ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４４分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．３８分．
【０４１８】
中間体１６５
【化１３３】
0006629847.tif 000139
［（７Ｓ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−イル］メタノール
−１０℃で、実施例１１５（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）中に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃未満で１時間攪拌し、その後、２ＭＨＣｌ数滴で反応をクエンチし、攪拌し、それから１０％ＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ）で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ＤＣＭ中の５０〜１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０−２０％のＭｅＯＨ）、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（３５ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１８分（ｍａｊｏｒｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）ａｎｄ２．２２分（分ｏｒｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１４分．
【０４１９】
中間体１６６
【化１３４】
0006629847.tif 000140
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−トリメチルシリルオキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ）［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（７５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、６−（２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．４１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９７質量％）を、丸底フラスコに添加し、排気し、窒素で再充填した、そして１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、続いてリン酸カリウム（１．２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素下に置き、そして１０５℃で一晩に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１．０５ｇ、９６％収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６１分，ｍ／ｚ５４９．
【０４２０】
中間体１６７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート
２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し，
−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、１．４０Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液を滴下し、１０分間攪拌し、その後トルエン（３ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（１．６１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間−６０℃で撹拌し、メタノール（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ｉｓｏ−ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１．０５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３７％収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６-３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４３-２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５７分，ｍ／ｚ３４１／３４３（−ｖｅｉｏｎ）．
【０４２１】
中間体１６８
メチルＮ−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチル-エチル］カルバメート
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量、２０．３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（１当量、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン溶液を、２ＭのＨＣｌ（×２）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、淡い赤みがかった固体２．６ｇを得、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ方法３ＲＴ＝１．１５分
【０４２２】
中間体１６９
【化１３５】
0006629847.tif 000141
１−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン
中間体１８１（５８．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４３．０ｍｇを、０．１６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、四臭化炭素（５４．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、３時間撹拌し、水とＤＣＭの間に分配し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％−５％のＭｅＯＨ）によって精製し標記化合物（７４ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋４５５／４５７，保持時間２．１８分．
【０４２３】
中間体１７０
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパン−２−アミン
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルアミン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ溶液に０℃で水素化ナトリウム（９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、その後ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０分間０℃で撹拌、その後室温に温め、１６時間撹拌した。ヨードメタン（０．１６５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間攪拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃ１溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：方法３保持時間１．２３分．
【０４２４】
中間体１７１
【化１３６】
0006629847.tif 000142
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱気してから、３時間マイクロ波で１４０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、さらにＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空中で溶媒を除去し、標題化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ：方法３ＲＴ２．０９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．
【０４２５】
中間体１７２
【化１３７】
0006629847.tif 000143
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−スルホンアミド
中間体４０（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に６−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリド（３２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製して暗ベージュ色の固体として表題化合物（６００ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４分
【０４２６】
中間体１７３
【化１３８】
0006629847.tif 000144
２−［（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
中間体１３６（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．８ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（ＥｔＯＨ中３Ｍ、１．１３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌を加えてから、さらにナトリウムエトキシド溶液（エタノール中３Ｍ、１．１３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。
水２ｍＬ中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５５０ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に添加し、二相に分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）、次いでＤＣＭ／メタノール（０〜２０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として３００ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．５７分，［Ｍ−Ｈ］＋＝４３０／４３２．
【０４２７】
中間体１７４
【化１３９】
0006629847.tif 000145
２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
中間体１７３（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４ｍｇの、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌してから、塩化メタンスルホニル（４７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間３０分攪拌した。水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌してから、一晩加熱還流した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物をジアステロ異性体の混合物として得、アキラルＳＦＣ精製により分離して、１４ｍｇ（１１％の収率）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．６３分，［Ｍ−Ｈ］＋＝４４８／４５０．
【０４２８】
中間体１７５
【化１４０】
0006629847.tif 000146
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６．７ジヒドロ１４Ｈ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゾシ５，５−ジオキシド
中間体１７４の溶液（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０質量％、１．８７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８０℃で１時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、二相に分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、緑色の固体として表題化合物１０ｍｇ（収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．７０分，［Ｍ−Ｈ］＋＝４１２／４１４
【０４２９】
中間体１７６
【化１４１】
0006629847.tif 000147
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−２Ｊジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ１−３−アミン
中間体４０（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（３３４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．８ｍＬ）に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し次いで１１０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、反応混合物を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発さた。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）次いでＤＣＭ：メタノール（０〜２０％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製し、淡黄色の固体として表題化合物（２０５ｍｇ、２９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．２４分，［Ｍ−Ｈ］＋＝５０６／５０８．
【０４３０】
中間体１７７
【化１４２】
0006629847.tif 000148
エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］カルバメート
中間体４０（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．６ｍＬ）中へ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）続いてクロロギ酸エチル（１１６μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物（３５０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：５００／５０２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２３分．
【０４３１】
中間体１７８
【化１４３】
0006629847.tif 000149
Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）シクロブチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
２，５−ジブロモピリジン（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−６０℃に冷却し、その後ｎ−ブチルリチウム（４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間この温度で撹拌した。トルエン１ｍＬ中のＮ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５分間−６０℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃ１の飽和溶液水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器を介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させました。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物として表題化合物（１．２５ｇ、６５％の収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），２．７２-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．６３-２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．７，９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６-１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０４３２】
中間体１７９
【化１４４】
0006629847.tif 000150
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−ピリジル）オキセタン−３−イル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
２，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−６０℃に冷却し、それからｎ−ブチルリチウム（１．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１０分撹拌した。トルエン０．５ｍＬの２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−ｙｌｉｄｉｎｅ）プロパン−２−スルフィンアミド（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間−６０℃で撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、合わせた有機層を、相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ１Ｏ２、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油状物として表題化合物（５５０ｍｇ、８０％の収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１．３５分（ｐＨ１０），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３／３３５．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０４３３】
中間体１８０
５−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル-１Ｈ−イミダゾール
１−（４−ブロモフェニル）−２−ニトロプロペン（７５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（３１３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２１ｍｇ、３．０１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２ｍＬ）にインジウム（ＩＩＩ）クロリド（３３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、粗反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色の固体を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、淡黄色固体として表題化合物（２７０ｍｇを、３５％）を得た。．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１／２５３．
【０４３４】
中間体１８１
【化１４５】
0006629847.tif 000151
１−［２−［（１Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾル−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン
中間体６０（１．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリブチル（Ｌ−エトキシビニル）スズ（２．５３ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後１８時間１０５℃で加熱した。反応混合物を飽和水性ＫＦ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、真空中で濃縮した。粗化合物を０−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エノールエーテル中間体を得た。中間体をＴＨＦ／１ＮのＨＣｌ（１：１、４０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、それから飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、所望のメチルイソブチルケトン（１．２２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩＭＨ＋３９３，保持時間１．３１分方法３．
【０４３５】
中間体１８２
【化１４６】
0006629847.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７．１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］フェニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１１の溶液（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中に、Ｋ３ＰＯ４（５６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、数滴の水と共に添加した。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、次いで６時間にわたってマイクロ波中で１２０度に加熱した。反応物を冷却し水（５０ｍＬの）で希釈し、ＥｔＯＡｃＸ３で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。最初にＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（５７５ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．４０分，ｍ／ｚ４８７．２（−ＢＯＣ）．
【０４３６】
中間体１８２（ａ）
【化１４７】
0006629847.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］フェニル｝プロパン−２−イル）カルバメート
表題化合物により、実施例１３７の精製について記載した方法に従って、中間体１７１（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１等量）及び（ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（１等量）から調製することができる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）により、茶色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．３２分，ｍ／ｚ５７５．２
【０４３７】
中間体１８３
【化１４８】
0006629847.tif 000154
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−１−ベンズイミダゾ−３−アミン
表題化合物は、中間体４０に記載の方法に従って、中間体１０から調製することができる。
【０４３８】
中間体１８４
【化１４９】
0006629847.tif 000155
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル｝カルバメート
表題化合物は、中間体４２に記載の方法に従って、中間体１８３から調製することができる。
【０４３９】
中間体１８５
【化１５０】
0006629847.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］−Ｎ−（トリ重水素メチル）カルバメート
中間体１８４（３００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を−７８度で滴下し、３０分間撹拌し、ヨードメタン−ｄ３（０．０６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間−７８℃で撹拌し、続いて氷水浴中に２時間放置し、室温で１時間置いた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の０％−１０％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をオフホワイトの固体（３２０ｍｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．７５分，ｍ／ｚ５６３．０／５６５．０
【０４４０】
中間体１８６
【化１５１】
0006629847.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−イル］−Ｎ−トリ重水素メチル）カルバメート
中間体１８５（３１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に溶解し、水を１滴加えた。混合物を完全に脱気し、窒素でフラッシュした。混合物を１１０℃でマイクロ波中１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＢｒｉｎｅ（それぞれ２５ｍＬ）で分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＢｒｉｎｅ３×２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（相分離器）そして真空中で蒸発させた。ＤＣＭ中の勾配ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）、次いで、ＥｔＯＡｃ中の１〜１５％ＭｅＯＨを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（２１０ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．２８分，ｍ／ｚ６６１．２．
【０４４１】
中間体１８７
【化１５２】
0006629847.tif 000158
２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリ重水素メチル）アミノ］−６−フルオロ−７−［２−（３−オキソピペラジン−−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２、３ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミザゾル−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
１０ｍＬのガラスバイアルに、中間体１８６（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｐ）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながらバイアルを高圧反応器に入れた。反応器のヘッドスペースは、真空パージを１４ｐｓｉ（×３）でＣＯで循環させた、その後５Ｂａｒのヘッドスペースの圧力で残した。容器を２４時間にわたり１０５℃（加熱ブロック温度）に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水（各２０ｍＬの）間で分離し、有機層をさらに１０％炭酸ナトリウム溶液２×２０ｍＬで抽出した。合わせた水層を、塩基性になるまでクエン酸で処理した。次いで、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水４×２０ｍＬで洗浄した。有機層を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過して、真空下で蒸発させ、〜９０％純粋な白色の固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５１分，ｍ／ｚ６７１．２
【０４４２】
中間体１８８
【化１５３】
0006629847.tif 000159
Ｅｔｈｙｌ２−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−３−メチルスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミザゾ１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル酢酸
０℃で、中間体１６１中の（１．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３３５μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。この時間の後、反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分配し、層を分離し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）で洗浄し、真空下で濃縮し、橙褐色の固体（１．５７ｇ、定量的収率）として表題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の合成ステップに進行した。
【０４４３】
中間体１８９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エチル］カルバメート
ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、中間体１１４（３．７０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．６４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）をＲＢＦに入れ、次に脱気した。次いで混合物を１時間１０５℃で加熱し、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、そして有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗物質を、後続のスズキカップリング（３．６ｇ、８０％）で使用した。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．０４分，ｍ／ｚ３７８．
【０４４４】
中間体１９０
【化１５４】
0006629847.tif 000160
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−（トリ重水素）メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１０（６５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）に溶解し、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１モル／ＬＴＮＦ）を−７８℃で滴下添加し、３０分間攪拌し、それからヨードメタン−ｄ３（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間−７８℃で撹拌し、その後、１時間氷浴中に放置した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、０％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（５７０ｍｇ、８４％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３-７．２６（ｍ，５Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．００分，ｍ／ｚ４１１．０
【０４４５】
中間体１９１
【化１５５】
0006629847.tif 000161
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−（トリ重水素）メチル−５−オキソ５，６，７，１４テトラヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
中間体１９０（５７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、中間体１８９（１．８ｇｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．０５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と３滴の水を添加した。反応混合物をマイクロ波中で２時間１４０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチ（２０ｍＬ）し、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．１９分，ｍ／ｚ６１２．２
【０４４６】
中間体１９２
【化１５６】
0006629847.tif 000162
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロ−１０−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル、ジ−Ｏ−ベンジルホスフェート
実施例１（２６．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に置き、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（９９．７ｍｍｏｌ、８．３８ｇ）を添加し、そして混合物を氷浴中で５℃に冷却し、脱気し、窒素を二回再充填し、５分間攪拌してから、ジベンジルＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルホスホラミダイト（２８．２ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌し、室温に温め、さらに１時間攪拌した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いで過酸化水素溶液（５．９６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、５０．０％ｗ／ｗの水溶液）を加えた。酸化が完了するまで、混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を０．２５Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色ガムとした。粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中１５％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーによって精製し、粗残留物を得、トルエン（×３）と共沸させ、白色固体（３１．０ｇ、７８％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：１．８７（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２−５．０５（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，４．２Ｈｚ），８．９９（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．４９分，ｍ／ｚ７５６．
【０４４７】
中間体１９３
【化１５７】
0006629847.tif 000163
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−ｌ−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル、ジ−Ｏ−ベンジルホスフェート
中間体１９２（４．００ｇであり、５．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）中にＫＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、５．６０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、混合物を４５分間攪拌し、その後ヨードメタン（０．３７ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に温め、反応が完了する前に２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃ１溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（３．２０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋７７０，保持時間２．６７分．
【０４４８】
中間体１９４
【化１５８】
0006629847.tif 000164
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１４８（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５分間室温で撹拌し、ヨードメタン（０．２７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔを１／１）で精製し、白色の固体として表題化合物３５ｍｇ（３２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３ＥＳ＋）：ＲＴ２．６０分，［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．
【０４４９】
中間体１９５
２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミン（３８．４ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）を０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ１６９ｍＬの２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦの溶液（１８０ｍＬ）中に滴下し、反応混合物を攪拌し、３０分かけて室温に温めた。それからＬＤＡ溶液を、−７０℃で１−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）中に１０分かけて滴下添加し、得られた混合物を、３０分間−７０℃で撹拌した。最後に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を３０分間−７０℃で撹拌した。
反応をＮＨ４Ｃ１（飽和水溶液）を添加することによって−７０℃でクエンチして、ｐＨ７−８にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（５４ｇ、９９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１６，ＥＳ＋）ＲＴ１．３２分．，２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５０】
中間体１９６
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（５）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４９．９ｇ、４１１ｍｍｏｌ）、リン酸水素カリウム（１９６ｇ、１．１２モル）およびリン酸カリウム（２３８．２ｇ、１．１２モル）を中間体１９５（８４ｇ、３７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０００ｍＬ）に室温で添加した。得られた反応混合物を、２０時間にわたって室温で攪拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、表題化合物（１２３ｇ）を単離した。
ＬＣＭＳ（方法１６，ＥＳ＋）ＲＴ１．４５分．，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
中間体１９７
エチル（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−プロパン酸
ブロモ酢酸エチル（１０６．１ｍＬ、９３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を亜鉛（２４５．５ｇであり、３．７５モル）及び塩化第一銅（４４．６ｇであり、４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８００ｍＬ）に２時間かけて２０〜２５℃で滴下したを（ＮＢ：この添加の前に、亜鉛とのＣｕＣｌの溶液を３０分かけて７０℃に加熱し、室温まで冷却した）。添加が完了後、反応混合物を１時間かけて５０℃に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、中間体１９６（１２３ｇ、３７５．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を６０分かけて滴下した。得られた反応混合物を２０時間かけて室温に加温し、木炭で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を水（５００ｍＬ）で、そして１０％クエン酸水溶液（１０００ｍＬ）でおよびＢｒｉｎｅ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１５５ｇ、＞収率９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１６，ＥＳ＋）ＲＴ１．３６分．，４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
中間体１９８
エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート塩酸塩
４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（３２６．１ｍＬ、１．３モル）を、エタノール（１０７ｍＬ）及びジエチルエーテル（２１５ｍＬ）の混合物中の中間体１９７（１５５ｇ、３７２．７ｍｍｏｌ）の溶液に３０分かけて室温で滴下した。次いで、反応混合物を２時間攪拌し、得られた懸濁液を濾過した。ケーキをＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）、ペンタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で乾燥し、表題化合物４９ｇを得た。濾液を減圧下で濃縮し、粘稠な残留物を得た。Ｅｔ２Ｏを残渣に添加し、そして混合物を２０時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、単離したケーキをＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）、ペンタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、塩酸塩として表題化合物７０ｇを得た。ＬＣＭＳ（方法１６，ＥＳ＋）ＲＴ０．５９分．，３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５３】
中間体１９９
エチル（Ｒ）−３−（（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）プロパン酸
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３０．２ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ）をエチル中間体１９８（４９ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に添加し、そしてＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミン（４６．７６ｍＬ、２８１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて８５℃に加熱し、一旦室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、水（５００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（２×５００ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２／９８）を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４６ｇ、６０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１６，ＥＳ＋）ＲＴ１．６０分．，５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５４】
中間体２００
（Ｒ）−３−（（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−プロパナール
水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、中間体１９９（１０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にアルゴン下−７０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を−７０℃で２時間にわたって撹拌した。反応はＮＨ４Ｃ１（飽和水溶液）を添加することによって−７０℃でクエンチしてｐＨ＝６とし、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）も用いてチャコールパッド洗浄で濾過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／４）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５．８ｇ、６３％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１７，ＥＳ＋）ＲＴ４．８３分．，４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５５】
中間体２０１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ，Ｚ）−３−（（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、中間体２００（５．８ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．３６ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を２０時間加熱還流した。室温に冷却後、反応物をＢｒｉｎｅ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を、濾液が無色になるまで、ジクロロメタンで洗浄し、チャコールパッドで濾過した。ろ液を、Ｂｒｉｎｅ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（６．６ｇ、９９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１８，ＥＳ＋）ＲＴ５．３１分．，５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５６】
中間体２０２
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−シアノプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸（１．３０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、室温で、中間体２０１の溶液（７．７ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に加え、続いてシアン化トリメチルシリル（３．４４ｍＬ、２６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で９２時間にわたり撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｂｒｉｎｅ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（７．５ｇ、９３％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１８，ＥＳ＋）ＲＴ４．８９分．，６１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５７】
中間体２０３
【化１５９】
0006629847.tif 000165
７−ブロモ１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
塩化第一スズ（１１．７８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を、中間体２０２（７．５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液中に添加した。反応混合物を２時間、加熱還流し、それから水（４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１６時間加熱還流した。
一旦室温水（１００ｍＬ）に冷却し、３０℃未満の溶液温度を維持しながら、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝９．０になるまで加えました。得られた懸濁液をチャコールパッドで濾過し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）を通じて洗浄した。濾液をさらなるジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｂｒｉｎｅ（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シス／トランス異性体の混合物（４／１、３．００ｇ、収率５３％）として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法１８，ＥＳ＋）ＲＴ２．８３分．，４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５８】
中間体２０４
【化１６０】
0006629847.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）カルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９９ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を室温で中間体２０３（３．００ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を２０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１／４）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ、４９％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１９，ＥＳ＋）ＲＴ２．５１分．，４６４［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
中間体２０５
【化１６１】
0006629847.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−７−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）カルバメート
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、中間体２０４（０．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。炭酸カリウム（０．３７０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を事前にアルゴンでパージした。
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０２３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応を氷水の添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｂｒｉｎｅ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０から９８／２へ）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー、続いてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３／７１／１）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．３５０ｇ、６４％収率）。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ１．３８分．，６２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
中間体２０６
【化１６２】
0006629847.tif 000168
２−（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を中間体２０５（０．３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７２時間にわたって室温で撹拌した。水を加え、水相をｐＨ＝１２になるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ０．６７分．，５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
中間体２０７
【化１６３】
0006629847.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−７−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）カルバメート
２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．２０８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８９０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、中間体１８４（０．５００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＦ（９９／１、１５ｍＬ）混合溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした。（Ｒ／Ｓ）−（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を２時間にわたって１００℃でマイクロ波中で加熱した。予想したアゼチジニル誘導体のトレースはＬＣＭＳで行われ、すべての試薬［２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．２０８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８９０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリス（ベンジリデン）−ジパラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）］をもう一度添加した。次いで、反応混合物をさらに２時間１００℃でマイクロ波中で加熱した。
水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０から９５／５）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２４９ｇ、４７％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ１．０９分．，５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６２】
中間体２０８
【化１６４】
0006629847.tif 000170
２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール
トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を中間体２０７（０．２４９ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２４時間にわたって室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水相をｐＨ＝１２まで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）および酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．１５７ｇ、７６％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ０．６４分．，４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６３】
中間体２０９
【化１６５】
0006629847.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−７−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）カルバメート
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−アミンの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で、中間体２０４（０．５００ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液へ添加した。炭酸ナトリウム（０．１８８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）をこの溶液に添加し、アルゴンでパージし、その後トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２６ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで１５時間以上かけて室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物っをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｂｒｉｎｅ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離剤としてＤＣＭ／メタノール（１００／０から９／１）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２５０ｇ、４６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ０．９１分．，６１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６４】
中間体２１０
【化１６６】
0006629847.tif 000172
（１Ｒ，３Ｒ）−７−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
ジエチルエーテル（２．０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）中の２Ｎ塩酸溶液を、中間体２０９（０．２５０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水相をｐＨ＝１２になるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で、次いで、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．１９５ｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ０．４５分．，５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６５】
中間体２１１
【化１６７】
0006629847.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−７−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）カルバメート
表題化合物を、中間体２０９について記載した合成手順に従って、中間体１８４（０．５００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から製造し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０から９５／５）を用いてＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（０．３２４ｇ、５９％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ０．８６分．，６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６６】
中間体２１２
【化１６８】
0006629847.tif 000174
（１Ｒ，３Ｒ）−７−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
表題化合物は、中間体２１０に記載の合成手順に従って、中間体（０．３２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物（０．２４０ｇ、８９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ０．４３分．，５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６７】
中間体２１３
【化１６９】
0006629847.tif 000175
Ｎ、Ｎ−ジアリル−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．８１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、臭化アリル（３．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間５０℃に加熱した。臭化アリル（８５０ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のさらに添加し、反応物を室温で７２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ間で分配した。有機相をさらに２ＭのＨＣｌ（×２）で抽出し、水相をジエチルエーテル（×２）で洗浄した。水相を氷上で冷却し、固体水酸化ナトリウムで塩基性にした。水相は、次いで、ジクロロメタンで抽出し、および硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で揮発性物質を除去し、赤色油状物（３．４０ｇ、収率８３％）として表題化合物を得ました。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．６３分，２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９６（ｓ，２Ｈ），５．８０−５．６０（ｍ，２Ｈ），５．１０−４．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
【０４６８】
中間体２１４
【化１７０】
0006629847.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−７−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１−（２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−１−３-イル）カルバメート
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液［１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン（０．５００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４２６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０３７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）から、２時間の間９５℃で調製した］を、中間体１８４（０．６５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液にアルゴン下で添加した。炭酸ナトリウム（０．２５３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）を加え、懸濁液をアルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に冷却し、３時間９５℃で加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｂｒｉｎｅ（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてＤＣＭ／メタノール（１００／０から９８／２）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色の粘性油状物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．３１０ｇ、３６％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ１．９８分．，７３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６９】
中間体２１５
【化１７１】
0006629847.tif 000177
（１Ｒ，３Ｒ）−７−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１−（２−ＣＨ（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）ジエチルエーテル溶液を中間体２１４（０．２８０ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。
水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝１２になるまで、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）および酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、７８％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１６，ＥＳ＋）ＲＴ１．３４分．，６３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７０】
中間体２１６
【化１７２】
0006629847.tif 000178
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ブタン−２−イル）ピリミジン−５−イルｌ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾ［ｆ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
０．６Ｍフェノールの無水ＤＭＳＯ溶液（０．６３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を中間体２１５（０．２００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（６ミリリットル）溶液を加えた。炭酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、乾燥した４Ａモレキュラーシーブ（０．２４０ｇ）、及びジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を２４時間かけて一酸化炭素の３バール下１００℃で加熱した。
酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を、水（１００ｍＬ３×）、Ｂｒｉｎｅ（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、溶離液としてＤＣＭ／メタノール（９８／２から９５／５）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（０．１７６ｇ、８９％の収率）。
ＬＣＭＳ（方法２０，ＥＳ＋）ＲＴ１．８４分．，６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７１】
実施例１
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７３】
0006629847.tif 000179
中間体１４を、メタノール（６０ｍＬ）中のｐＴＳＡ（２．０９２、１１．００ｍｍｏｌ、５当量）で溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）を加えた。水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、最小限のＥｔＯＡｃに取り、粉砕し、そして濾過した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１．６ｇ、７６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ７２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ１３．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．２８分，４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７２】
実施例２
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７４】
0006629847.tif 000180
実施例１（８ｍｇ、０．０１６１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ０．２ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．６ｍｇ、０．０４０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間６５℃で加熱した。ヨウ化メチル（２．３ｍｇ、０．０１６１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。過剰量のヨウ化メチルを混合物に添加し、１時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（３ｍｇ、３５．７％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．９３（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ７２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．３９分，５２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７３】
実施例３
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７５】
0006629847.tif 000181
中間体２３（５２５ｍｇ、０．８８７３ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ｐＴＳＡ（１ｇ、０．７０３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＴＳＡ（１ｇ、０．７０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間６０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、真空中で最小量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色固体として化合物を得た（３１８ｍｇ、７５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．１４（ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ４．６Ｈｚ，Ｊ４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｄＪ７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．２６分，４７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
実施例４
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７６】
0006629847.tif 000182
中間体２４をメタノールに溶解し（２０ｍＬ／ｇ）、のｐＴＳＡ（０．６００ｇ、３．１５２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＡＰＴＳ（０．３００ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を４０℃で２時間、それから４５℃で１時間、続いて５０度で１５分加熱し、ＬＣＭＳ中で出発物質が消失させた。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、そして混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）続いて飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体（０．７０１ｇ、９９％）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．３０分，４９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
実施例５
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７７】
0006629847.tif 000183
中間体２５（６９ｍｇ、０．１１１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、ｐＴＳＡ（１０５．９ｍｇ、３４．０９０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＢｒｉｎｅで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の７５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２３ｍｇ、４０．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９５（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．３６分，５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
実施例６
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−（プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミザゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７８】
0006629847.tif 000184
中間体２６（１０ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解し、ｐＴＳＡ（６．６ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。１６時間後、ｐＴＳＡ（６．６ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物を１時間５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＢｒｉｎｅで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、８５．４％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３ＲＴ１．４２分，５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
実施例７
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾミダゾ［１，２−ｄ］［２，５］ベンゾオクサゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化１７９】
0006629847.tif 000185
中間体２９（５０ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液１ｍＬに、加えシアノメチレントリブチルホスホラン（２５．９ｍｇ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに取り、そして１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体（として表題化合物を得た（３ｍｇ、６．２％収率）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．３６分，４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７８】
実施例８
（２Ｚ）−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−イリデン］アセトニトリル、及び（（２Ｅ）−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミザゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−イリデン］アセトニトリル
【化１８０】
0006629847.tif 000186
中間体２９（５０ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液１ｍＬ中に、加えシアノメチレントリブチルホスホラン（２５．９ｍｇ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間１００℃で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＬＣＭＳ（塩基性条件）により精製した。残渣をＭｅＯＨ２ｍＬに溶解し、酸性の交換イオンカラム（４００ｍｇ、条件：メタノール１０ｍＬ）を通過させ、メタノール１０ｍＬでカラムを洗浄した。化合物は、１０ｍＬのアンモニア（メタノール中１Ｍ）の溶出によって樹脂から排出し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８／２）を用いて、分取ＴＬＣで精製し、無色油状物として、Ｚ／Ｅ異性体の６／４混合物の形で、表題化合物を得た（２．５ｍｇ、４．９５％収率）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９３（ｓ，１．２Ｈ），８．９０（ｓ，０．８Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．４Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３４（ｓ，０．６Ｈ），５．０７（ｓ，０．４Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．６Ｈ），，１．６７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．３９分，５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
実施例９
（７Ｒ，１４Ｒ）及び（７Ｓ，１４Ｓ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］［２］ベンザゾシン−５（６Ｈ）−オン
【化１８１】
0006629847.tif 000187
表題化合物を中間体１４（５．５ｍｇ、２％）について記載したプロトコールに従って、１５時間１５０℃でＣＯガス（５バール）下、中間体３７（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）［ジョンソン・マッセイ社のＰｄ−１３３］（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）から調製した。 １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．６４分，４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８０】
実施例１０
【化１８２】
0006629847.tif 000188
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
高圧反応器中で、中間体４１（９２７ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中に可溶化した。炭酸カリウム（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。パラジウム（ＩＩ）アセテートの溶液（２３．３ｍｇ、０．１０３８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジオキサン１ｍＬ中の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６１．９ｍｇ、０．１０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応器は、閉じられ、連続３回の真空／窒素サイクル、次いで連続３回の真空／ＣＯサイクルによってＣＯで脱気した。容器は８ｐｓｉまでＣＯで充填され、一晩１１０℃で加熱された。その後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬによりリンスされた。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ１０／０〜９／１を用いてシリカゲル上で精製し、淡褐色の固体として５３４ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ塩基性：ＲＴ１．９７分．（ＥＳ＋）３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８１】
実施例１１
【化１８３】
0006629847.tif 000189
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体４０（３．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Ａ粉末（１．２ｇ）、炭酸カリウム（１．５当量、１３ｍｍｏｌ）続いてジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（０．０４当量、０．３５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのガラスパール反応容器の中心に注いだ。真空（〜２０ｍｍＨｇの）／アルゴンの３サイクルを密閉反応器に適用した。無水ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）、続いてＤＭＳＯ中の５Ｍフェノール（１．１当量、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を真空／ＣＯの３サイクル、続いて３回の真空（−２０ｍｍＨｇの）／アルゴンサイクルによって脱気し、１バールの最終ＣＯ圧を生じさせた。混合物を攪拌し、ＣＯ雰囲気下、１００℃で一晩加熱した。反応を、３０℃に冷却し、反応容器を開放し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をセライトのパッドで濾過し、真空下で蒸発させ、緑色の油状物を得た。
得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、有機層を水、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）およびＢｒｉｎｅ（飽和水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４，で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた緑色の固体（３．６５ｇ）を、ＥｔＯＡｃに溶解し、不溶性物質を濾過し、Ｅｔ２Ｏでリンスして、灰色の固体として表題化合物１．０６ｇ（３３．１％）を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、必要に応じて、追加の生成物を得た。
ＬＣＭＳ塩基性：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７６，ＲＴ１．９０分．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）．
【０４８２】
実施例１２
【化１８４】
0006629847.tif 000190
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体４５（０．０５２５モル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中に可溶化した。ポリマー担持シアノ水素化ホウ素（３３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４モル／ｇ）を加えた。反応混合物を２時間、オービタルシェーカーにかけた。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、調製用逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製し、７ｍｇ（３７％）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．５分．，３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ酸性ｉｃ（ＥＳ＋）ＲＴ２．１２分．，３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０４８３】
実施例１３
【化１８５】
0006629847.tif 000191
［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，１４−ジヒドロ７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］酢酸
中間体４６（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２．５当量、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２当量、０．１５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量、０．００３８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（０．１２当量、０．００９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の脱気混合液に溶解した。反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を濾過し、真空中で濃縮し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２−３にした。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製し９０％の純度で白色固体として３ｍｇ（７．５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２２／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８４】
実施例１４
【化１８６】
0006629847.tif 000192
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン
中間体４７５（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）でクエンチしＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール９／１）精製、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる第二の精製（ＤＣＭ／メタノール１００／０〜９５／５）により、標記化合物９ｍｇ（７４％）を得た。ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ２．２９分．，４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
実施例１５
【化１８７】
0006629847.tif 000193
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−１０−フルオロ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
実施例１０（１７８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。０℃で、ボランジメチルスルフィド錯体（３４０μＬ、２ＭＴＨＦ溶液、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨに取り、撹拌し、４８時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相分取ＬＣＭＳ（塩基性条件）により精製し、６５ｍｇ（３８％）の表題化合物のを得た。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．５５分．，３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ３．５６分．，３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）．
【０４８６】
実施例１６
【化１８８】
0006629847.tif 000194
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例１５（４７ｍｇ、０．１２３７ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（８２ｍｇ、０．３１０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（５．５２４ｍｇ、０．０１４８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（５．６ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５２．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をチューブに入れ、そしてアルゴンを充填した。脱気した１、４ジオキサン（１ｍＬ）および水（１００Ｉ）を添加し、得られたスラリーを２時間１０５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＬＣＭＳ（酸性条件）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得、それからＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体として３３ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．６９分．，４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ酸性（ＥＳ＋）ＲＴ１．９１分．，４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
【０４８７】
実施例１７
【化１８９】
0006629847.tif 000195
（７Ｒ，１４Ｒ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メトキシ−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体５７（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの圧力反応器中で無水ＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素の流れで１０分脱気し、それから圧力容器を密封し、３回の真空／窒素フラッシュサイクルの処理をしてから、一酸化炭素での処理を繰り返し、３．０バールの圧力になるまで充填を行った。混合物を５分間撹拌し、その後、１５０℃に加熱し、この温度で、一晩攪拌した。反応器を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、過剰のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（１５ｍＬ）、次いでＢｒｉｎｅ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空下で乾燥して、粗残留物１６０ｍｇのを得た。逆相クロマトグラフィーにより精製し（０−１００％のＭｅＣＮ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出）、ベージュ色の固体として２．１ｍｇ（１．５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法６（ＥＳ＋）ＲＴ３．５２分．，４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０４８８】
実施例１８
【化１９０】
0006629847.tif 000196
（７Ｒ，１４Ｒ）−１，１０−ジフルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７、１４メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体５８（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）ジクロロパラジウム；ジシクロヘキシル（３−ジシクロヘキシルフォスファニルプロピル）−ホスファン（５３．８ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩５バールのＣＯ圧下１６０℃で攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃ１（５ｍＬ）水溶液で処理した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ３：９０：９：１）で精製し、３２ｍｇ（１６％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ酸性方法４（ＥＳ＋）ＲＴ２．０６分．，４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
実施例１９
【化１９１】
0006629847.tif 000197
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）の中間体４０（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を脱気し、１５時間、窒素下１１０℃で攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を脱気し、混合物を１８時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、最後にＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状のものを得、それをさらにシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色固体として標記化合物（２４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、６１＞収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．２９分ｓ（ｐＨ１０），ｍ／ｚ３４８及び３５０．
１ＨＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：２．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ（ｏｖｅｒｌａｐｗｉｔｈｔｈｅｒｅｓｉｄｕａｌｗａｔｅｒ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９０】
実施例２０
【化１９２】
0006629847.tif 000198
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７、１２ジヒドロ６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（商業的供給源から購入）（１１０．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、実施例１９（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１８．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１５．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１．９５ｍＬ）および水（０．１９ｍＬ）で可溶化し、混合物窒素で脱気してから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１５時間加熱し、ＬＣＭＳで反応が完了したことを確認した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮し油状物を得、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ値＝１０）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０９分ｓ（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４５０．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１．５４（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８Ｈｚ（ｄｄ，Ｊ＝７３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ）．
【０４９１】
実施例２１
【化１９３】
0006629847.tif 000199
１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−イル］エタノン
実施例１９（２４５ｍｇ、０．７０４４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）に溶解した。混合物を１５時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物を得、シリカゲル（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（１７７ｍｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０８分ｓ（ｐＨ１０），ｍ／ｚ３９０及び３９２．
１ＨＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：２．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９２】
実施例２２
【化１９４】
0006629847.tif 000200
１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］エタノン
表題化合物を、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１７９．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び実施例２１から、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法によって調製し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）による精製して、白色の固体として得た（１３ミｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、５．８％収率）ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９３分ｓ（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４９２．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１．５４（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６Ｈｚ（ｄｄ，Ｊ＝７２．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ）．
【０４９３】
実施例２３
【化１９５】
0006629847.tif 000201
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルフォニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
丸底フラスコに中間体５９（２．８０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．３８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封し、窒素で３回パージした。トルエン（５５ｍＬ）を反応混合物に添加し、バイアルを窒素下で保持し、１１０℃で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を、周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、最後にＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状物を得、シリカゲル（０〜１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、７９．５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．１５分ｓ（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４２６及び４２８．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：２．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９４】
実施例２４
【化１９６】
0006629847.tif 000202
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール、および実施例２３から、実施例２０について記載したのと同じ手順のステップを含む方法により調製し、シリカゲル（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製して、白色固体（５４２ｍｇ、収率８４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０４分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ５２８．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１．５５（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０Ｈｚ（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ）．
【０４９５】
実施例２５
【化１９７】
0006629847.tif 000203
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−２−クロロ１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン
トルエン（０．７ｍＬ）中の中間体６０（２８７ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、その後ヨウ化（銅（Ｉ）物（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、最後にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状物を得、シリカゲル（ヘキサン中０から７５％のＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を赤色の固体として得た（４０ｍｇ、０．１１４７ｍｍｏｌ、１７．１７％収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．５１分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ３４９及び３５１．
１ＨＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９６】
実施例２６
【化１９８】
0006629847.tif 000204
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサ−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール、および実施例２５から、実施例２０を得ることについて記載したものと同じ手順のステップを含む方法により調製し、シリカゲル（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体（４．５ｍｇ、１２％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０２分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４５１．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ）．
【０４９７】
実施例２７
【化１９９】
0006629847.tif 000205
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−オキソ５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボニトリル
実施例１１（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。混合物を３分間脱気してから、２０分間１８０℃でマイクロ波中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分配し、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製し、白色固体として表題化合物を得た（５．１ｍｇ、５．２％収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋３６７，保持時間１．６９分（ｐＨ１０）．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７−７．４（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９８】
実施例２８
【化２００】
0006629847.tif 000206
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（（ジフルオロ１１−［４−（メチルスルホニルフェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸及び実施例１１から、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法によって調製し、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する１００ｇのＳＮＡＰＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次いで分取ＨＰＬＣ（逆相、３０％−５０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ１０）を行い、白色固体として得ました（８．８３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、４８％）。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋４９６．０，保持時間１．８２分（ｐＨ１０）．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．４（ｍ，９Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９９】
実施例２９
【化２０１】
0006629847.tif 000207
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および実施例１１から調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製をして、白色の固体として得た（２９ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋４４９．０，保持時間２．０７分（ｐＨ１０）．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．４（ｍ，７Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５００】
実施例３０
【化２０２】
0006629847.tif 000208
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−（６−オキソ−１，６ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２、５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例２９（２２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２９．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間１６０℃で加熱し、周囲温度に冷却した。
次いで、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（逆相）で濃縮精製し、白色固体として所望の生成物（２２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋４３５．０，保持時間１．３４分（ｐＨ１０）．
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９−７．３（ｍ，８Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５０１】
実施例３１
【化２０３】
0006629847.tif 000209
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例１０（２９９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−（２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（２９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（２６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を一晩１０５℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、室温に冷却した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を１時間室温で攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層をＢｒｉｎｅ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して粗油状物を得た。粗物質をＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（１０５ｍｇ、収率３８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７５Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．５２−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３ＥＳＩＭＨ＋４９５．１
【０５０２】
実施例３２
【化２０４】
0006629847.tif 000210
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、実施例１１（２４０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、および中間体６１（２１３．２ｍｇ、０．７６６４ｍｍｏｌ）から合成し、その後フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して油状物を得、凍結乾燥して、白色固体として得た（１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、３６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，１Ｈ，６．６Ｈｚ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，４．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，８．３Ｈｚ），７．５６，（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３（ｐＨ１０）：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４９２．２，ＲＴ１．８１分；方法４（ｐＨ３）：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４９２．２，ＲＴ１．８０分．
【０５０３】
実施例３３
【化２０５】
0006629847.tif 000211
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０を得ることについて記載したものと同じ手順工程を含む方法に従って、実施例１０（３００ｍｇを、０．７６２ｍｍｏｌ）、および中間体６１（２５４．３ｍｇ、０．９１４２ｍｍｏｌ）から合成し、カラムにクロマトグラフィーより精製した後、油状物を得、続いて凍結乾燥して、白色固体として得た（１２５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、３２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，７．８Ｈｚ，），７．５１（ｔ，１Ｈ，７２Ｈｚ）７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，７．１Ｈｚ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０（ｄｔ，１Ｈ，１３．６，６．８Ｈｚ），２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．３３（ｄ，３Ｈ，１Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３（ｐＨ１０）：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５１０．２，ＲＴ１．８８分；方法４（ｐＨ３）：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５１０．２，ＲＴ１．９１分．
【０５０４】
実施例３４
【化２０６】
0006629847.tif 000212
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（１４０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および６−（２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１７１ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を小さなマイクロ波管に添加し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．６ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１７．０ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と共に添加し、続いてＫ３ＰＯ４（１５８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、１８時間１０５℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。混合物をＤＣＭと炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として表題化合物（３５ｍｇ、２０％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ-＝７３．２Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．２Ｈｚ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１３（ｄ，１Ｈ，６．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．７６分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４７７．
【０５０５】
実施例３５
【化２０７】
0006629847.tif 000213
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（Ｓ−メチルスルホン）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（２００ｍｇを、０．５３２ｍｍｏｌ）およびイミノ−メチルオキソ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］-スルファン（２１０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（２４．２ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）を小さなマイクロ波管に添加した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、次いで、Ｋ３ＰＯ４（２２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を脱ガスし、窒素下に置き、１８時間１０５℃に加熱した。ＬＣＭＳは低い変換を示した。上記の触媒、リガンドおよびボロン酸を今度は、さらにジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加え、混合物をさらに１８時間１１０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水（それぞれ５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）に供して、生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、褐色固体を得、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、白色固体として表題の化合物を得た（９．１ｍｇ、３．５％）。１ＨＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ＝７３．３，１．０Ｈｚ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ，６．７Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５４分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４９５．
【０５０６】
実施例３６
【化２０８】
0006629847.tif 000214
（１Ｒ，１１Ｒ）−１８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，９，１２−トリアザペンタシクロ［９．８．１．０２，１０．０３，８．０１４，１９］イコサ−２（１０），４，６，８，１４（１９），１５，１７−ヘプタエン−１３−オン塩酸塩
中間７２（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および２，２−ジクロロ１，１，３，３−テトラシクロヘキシル−１λ５，３λ５−ジフォスファ−２−パラダシクロヘキサン（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの圧力容器内の脱気無水ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中に懸濁した。容器を密閉し、真空下で徹底的に脱気し窒素雰囲気下に置いた。このプロセスが繰り返してから、容器を排気し、３バールのＣＯガスを充填した。混合物を一晩１４０℃に加熱し、内部の圧力が４．８バールに達した。室温に冷却し、混合物をＤＣＭ：メタノール（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。ＤＣＭ中０から１００パーセントＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、バイオテージイソレア）による精製後、さらにアキラルＳＦＣ（２０％メタノール：８０％のＣＯ２、フェノメネクスシナージ４ＵポーラーＲＰ２５ｃｍカラム；１５ミリリットル／分）を使用して精製し、遊離塩基６５ｍｇをオフホワイトの固体として得た（２５％）。１：１のＭｅＣＮ：水（３ｍＬ）に懸濁し、ＩＮＨＣｌ水溶液（１２９．５μＬ、１当量）で処理し、凍結乾燥して、ふわふわの無色の固体として表題化合物（６７．５ｍｇ、２５％）を得た。方法６ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９６，ＲＴ２．２７分（１００％），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
【０５０７】
実施例３７
【化２０９】
0006629847.tif 000215
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−［２−（シス１，３-ジハイドロ−３-メチルサイクロブチル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体７９（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０８．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（６１．００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、窒素で満たされた８ｍＬのバイアルに入れた。１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）を加え、溶液を５分間均質化してから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、予熱した油浴を用いて、１００℃で加熱した。反応混合物をさらに濾過し、ボロン酸の透明な粗溶液を得、処理することなく次に使用した。ＬＣＭＳ塩基性ＲＴ０．９２０分．（ＥＳ＋）３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
バイアル中の実施例１１（１２７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１５．４ｍｇ、０．０４０５５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１４３ｍｇを、０．６７６ｍｍｏｌ）に、上述の３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブタノールの粗溶液、及び水（０．１２ｍＬ）を添加した。スラリーを、脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩１００℃で加熱した。反応混合物を、硫酸ナトリウムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、わずかに黄色のガラス（１９２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ２．３５分，６３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
上記中間体（１９２ｍｇ、０．３０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。ＤＣＭ層を水２ｘ２０のｍＬで洗浄した。合わせた水層を、ＤＣＭを２×２０ｍＬにより抽出した。合わせた有機層を、４ｘ２０ｍＬの水およびブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固体１０９ｍｇを得た。白色固形物をイソプロパノール３ｍＬで再結晶させ、白色固体として４０ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ塩基性方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．４９分，５２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０８】
実施例３８
【化２１０】
0006629847.tif 000216
エチル［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］酢酸
中間体９３（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を脱気し、１５時間１１０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を褐色固体として得た（１６９ｍｇ、７８％収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．２６分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ５５４．
１ＨＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５Ｈｚ（ｔ，Ｊ＝７３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５０９】
実施例３９
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
【化２１１】
0006629847.tif 000217
表題化合物は、中間体１５８及び［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸から、実施例２０に記載の方法に従って、合成することができる。
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．３（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：方法３：ＭＨ＋５１０．３，ＲＴ２．０４分．
【０５１０】
製造例４０
【化２１２】
0006629847.tif 000218
１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−イル］−２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）エタノン
実施例１９５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）続いて、クロロアセチルクロリド（１２μＬ、０．０１５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、０．１１当量の塩化クロロアセチル（１．２μＬ，０．０１４ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。
トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１１．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を直接、ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）続いてＤＣＭ／メタノール（０〜２０％）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による第二の精製により、表題化合物２０ｍｇ（２７％）を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．９１分．［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７／５１９．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８-７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４-７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１１】
実施例４１
【化２１３】
0006629847.tif 000219
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ−７−（メチルスルフォニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エチル］カルバメート及び実施例２３から、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法により、調製し、分取用ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を白色の固体として得た（１００．５ｍｇ、４８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．４６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７-７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４-７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９-３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｂｓ，９Ｈ）．
【０５１２】
実施例４２
【化２１４】
0006629847.tif 000220
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−アミン
実施例４１（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に可溶化し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液をｐＨ＝８〜９になるまで添加した。二相に分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルで粉砕し、濾過し、白色の固体として表題化合物を得た（４９．２ｍｇ、６０％の収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６５分（ｐＨ１０），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｓ，２Ｈ），７．８５-７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４-７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｂｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０５１３】
実施例４３
【化２１５】
0006629847.tif 000221
アゼチジン−３−イル［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］メタノン
中間体９５（１５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液中に１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、溶液中で混合物を維持した。反応混合物を３時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として２２ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．５７分．，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，４Ｈ），３．２０-３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【０５１４】
実施例４４
【化２１６】
0006629847.tif 000222
［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−イル］［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メタノン
メタンスルホニルクロリド（３μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、実施例４３（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を１０分間この温度で、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として１．５ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．０４分．，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，１２．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０-３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．ＯＨ信号は、水と交換される。１つのプロトンは、溶剤の残留ピークと重なるため欠落している。
【０５１５】
実施例４５
【化２１７】
0006629847.tif 000223
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体９２（５００ｍｇ、０．９１１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフィチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びパラジウム（ＩＩ）アセテート（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１８ｍＬ）溶液を脱気し、１５時間、窒素下１１０℃で攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状物を得、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率３９％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１-７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０５１６】
実施例４６
【化２１８】
0006629847.tif 000224
アゼチジン−３−イル［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］メタノン
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体９７（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を５時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として３ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．１２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１-４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０-３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１７】
実施例４７
【化２１９】
0006629847.tif 000225
シス−１−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルフォニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−メチルシクロブタン−１，３−ジオール
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体９８（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７２ｍＬ）中に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（２０ｍＬ）の間で分配した。二層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器に通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として４７ｍｇ（６８％＞）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．６１分．（ｐＨ１０），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８-７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７３，７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．３２-３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７-２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１．０９Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５１８】
実施例４８
【化２２０】
0006629847.tif 000226
（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−｛２−［（１ｓ，５ｓ）−３，７−ジオクサー９アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］ピリミジン−５−イル｝−７−（メチルスルフォニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表題化合物を、９−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび実施例２３から、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って調製し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体（１１４ｍｇ、５８％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：：ＲＴ１．８８分（ｐＨ１０），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．７７-７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１０-３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１９】
実施例４９
【化２２１】
0006629847.tif 000227
［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（１２Ｈ）−イル］酢酸
１Ｍ水酸化ナトリウムの水溶液（３０μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）を実施例３８（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０μＬ）溶液に添加した。混合物を３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として表題化合物を得た（９ｍｇを、５４％）ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６-７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＤＭＳＯの水と１つのプロトンとのＣＯＯＨ信号交換は、ＤＭＳＯの残留信号と重複による欠落している。
【０５２０】
実施例５０
【化２２２】
0006629847.tif 000228
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（ピリジン−３−イルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
シュレンク管中の中間体９９（２７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、酢酸セシウム（３８３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）を加え、混合物を密閉し、窒素で３回パージした。反応混合物を１８時間１００℃で撹拌し、それから水および酢酸エチルを反応混合物に添加して２層を分離した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として８ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法４：ＲＴ２．１５分．（ｐＨ３），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．２８-３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０５２１】
実施例５１
【化２２３】
0006629847.tif 000229
１−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
表題の化合物を、を、実施例２３（１４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体１００（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って調製し、そして凍結乾燥粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中４０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、アセトニトリル／水から乾燥し、淡黄色の固体として表題化合物（１１９ｍｇ、５６％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７０（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１．３Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７３．９，７２．５Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５，１．７Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．２Ｈｚ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．４Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ９．９Ｈｚ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２１分．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１７分．
【０５２２】
実施例５２
【化２２４】
0006629847.tif 000230
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、中間体１０１（１９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）から、実施例２３について記載した方法に従って、調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、２４％）。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ１．７Ｈｚ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７４．１，７２．６Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．３Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．６Ｈｚ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．１Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０７分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１３分．
【０５２３】
実施例５３
【化２２５】
0006629847.tif 000231
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−７−（シクロプロピル）−ｌ１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物は、中間体１０２（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇを、０．４３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，３−−ビナフチル（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）から、実施例２３の合成方法に従って調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６ｍｇ、６％）。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ１．７Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．４Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．１Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７４．３，７２．３Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．３Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５Ｈｚ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．７１分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．２２分．
【０５２４】
実施例５４
【化２２６】
0006629847.tif 000232
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、中間体１０３（１２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフィチル（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）から、実施例３８の方法により調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（８４ｍｇ、７６％）。
δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ１．７Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．９Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１ＨＪ７４．３，７３．０Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．９Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．４Ｈｚ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．３Ｈｚ），３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．７Ｈｚ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．３７分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ３．４１分．
【０５２５】
実施例５５
【化２２７】
0006629847.tif 000233
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例５４（７８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＢｒｉｎｅ（２０ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（フェーズセパレーター）、揮発性物質を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として表題化合物（４５ｍｇ、７１％）を得た。
δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ１．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．５Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．８Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７４．５，７２．８Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．６Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．４Ｈｚ），５．０５−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．２Ｈｚ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．３Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．９１分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．９１分．
【０５２６】
実施例５６
【化２２８】
0006629847.tif 000234
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−（フェニルスルフォニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、中間体１０４（１７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇを、０．６４ｍｍｏｌ）（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）から、実施例２３の方法により調製し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（６ｍｇ、４％）。
δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ１．６Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．３Ｈｚ），７．５５−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７４．３，７２．１Ｈｚ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．６Ｈｚ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．１Ｈｚ），５．０３−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４５分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４８分．
【０５２７】
実施例５７
【化２２９】
0006629847.tif 000235
２−（５−｛（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７−［（６−メトキシピリジンー３−イル）スルフォニル］−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
マイクロ波バイアルに、中間体１０５（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフィチル（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、窒素で脱気し、２時間にわたってマイクロ波中で１２０℃に加熱した。その時間の後、室温まで冷却し、反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，、ヘキサン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ）、さらに分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体として標記化合物を得た（６ｍｇ、５％）。
δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９５（ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ７４．１，７２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ１２．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法５６３９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．３６分．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法４６３９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４８分．
【０５２８】
実施例５８
【化２３０】
0006629847.tif 000236
［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−オキソ−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］酢酸
中間体１０６（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、周囲温度でフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応物を７２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１０ｍＬ）に分配し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（３．０ｍｇ、１９％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４-７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５５-７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＭＨ＋５３６，保持時間１．１９分．
【０５２９】
実施例５９
【化２３１】
0006629847.tif 000237
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１０７（１００．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣ１（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中２Ｍ）を添加し、そして混合物を室温５時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（１０％水溶液）で中和し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１５．０ｍｇ、１８％＞）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３-７．３７（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９４-４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋５６０，保持時間２．１９分．
【０５３０】
実施例６０
【化２３２】
0006629847.tif 000238
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６、７−ジヒドロ−７，１４−、メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１０９（６０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）中のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加し、そして混合物を室温で１８時間撹拌して、反応を完了させた。反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製して、表題化合物を得た（２７．０ｍｇ、５５％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９-７．３９（ｍ，６Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１-３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８-３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋５２２，保持時間１．６９分．
【０５３１】
実施例６１
【化２３３】
0006629847.tif 000239
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体２３（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）中に、炭酸セシウム（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＬ−ヨード−２−メチルプロパン−２−オール（５０．０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２２時間１５０℃でマイクロ波中で加熱した。反応混合物を水とＤＣＭ（２×１０ｍＬ）に分配し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製して、表題化合物を得た（１２．０ｍｇ、１１％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９-７．３７（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋５５０，保持時間１．５７分．
【０５３２】
実施例６２
【化２３４】
0006629847.tif 000240
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（トリ重水素）メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１１１（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製し、表題化合物（１０ｍｇ、３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０-７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋４９４，保持時間１．４５分．
【０５３３】
実施例６３
【化２３５】
0006629847.tif 000241
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛６−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチン−１−イル］−４−メチルピリジン−３−イル｝−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１３８（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および実施例１１（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（５４０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱気してから、１７時間１０５℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得、次いで、ＨＣｌ（１．１当量、０．５Ｍ）で処理し、ＨＣ１塩（１０７ｍｇを、２１％）を形成した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２-７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８-３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０-２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＥＳＩＭＨ＋５７２，保持時間１．８６分．
【０５３４】
実施例６４
【化２３６】
0006629847.tif 000242
（６Ｒ，１２Ｒ）−３，１０−ジブロモ−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−（メチルスルホニル）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で実施例２３（３５ミｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。反応物を一晩攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘプタンと共沸して過剰のＤＭＦを除去し、黄色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物を得た。物質を凍結乾燥し（ＭｅＣＮ／水）、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率４２％）。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝２５．０，８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法５ＲＴ２．８７分，ｍ／ｚ５８４及び５８６．
【０５３５】
実施例６５
【化２３７】
0006629847.tif 000243
（６Ｒ，１２Ｒ）−２，８，１０−トリクロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Ｎ−クロロスクシンイミド（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で実施例１９（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に添加した。反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ヘプタンと共沸してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮し、黄色油状物を得た。粗物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、蒸発させ、透明な油状物を得た。物質を凍結乾燥し（ＭｅＣＮ／水）、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ、１７％＞収率）。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．３５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法５ＲＴ２．６０分（ｐＨ１０），ｍ／ｚ４１７
【０５３６】
実施例６６
【化２３８】
0006629847.tif 000244
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］［２］ベンゾジアゾシン−５（６Ｈ）−オン
中間体１１２（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（固体）（０．１５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および２，２‐ジクロロ‐１，１，３，３‐テトラシクロヘキシル−１λ５，３λ５‐ジフォスファ−２−パラダシクロヘキサン（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの圧力容器の中で脱気無水ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）に懸濁した。容器を密閉し、真空下で徹底的に脱気し、窒素雰囲気下に置いた。この工程を２回繰り返し、その後容器を排気し、３バールのＣＯガスを充填した。混合物を一晩１５０℃に加熱し、内部圧力が５バールに達した。室温に冷却し、混合物を完全に脱気し、さらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＢｒｉｎｅ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色のガラスとして粗生成物（１６５ｍｇ）を得た。０．１％ギ酸でスパイクされた０〜４５％のアセトニトリル水溶液で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＣＩ８、バイオタージイソレア、３０ｇ）により、黄褐色固体としてラセミ体を得た（３０ｍｇ、１９％）。
１５％のメタノール：８５％のＣＯ２で、１５ｍＬ／分の速度で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５ｃｍを用いた採取キラルＳＦＣにより、所望の鏡像異性体を溶出４．８８分に得た。１：１のＭｅＣＮ水からの凍結乾燥により、無色の固体として表題化合物を得た（６．９ｍｇ、５％、９２％キラル純度）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３-２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ 方法６：ＭＨ＋ｍ／ｚ５１０，ＲＴ２．３７分
【０５３７】
実施例６７
【化２３９】
0006629847.tif 000245
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を実施例１１（３５０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）及び中間体１００（６４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から、実施例２０のために記載されたのと同じ手順のステップを含む方法に従って、調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、次いで１〜１２％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）により精製し、表題化合物を得た（３０５ｍｇ、５９％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３-７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．３８（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９-４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１７-３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０-３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性方法５（ＥＳ＋）ＲＴ１．８７分，５５７（Ｍ−Ｈ）−
【０５３８】
実施例６８
【化２４０】
0006629847.tif 000246
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、実施例１０（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および中間体１００（１３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、次いで１〜１２％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）によって精製して、標題化合物（６１ｍｇ、５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．２８（ｍ，５Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ方法５：（ＥＳ＋）ＲＴ１．９６分，５７５（Ｍ−Ｈ）−
【０５３９】
実施例６９
【化２４１】
0006629847.tif 000247
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−１１−｛２−［（１ｓ，５ｓ）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］ピリミジン−５−イル｝−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、パラジウムによって触媒されるスズキカップリングにより、実施例１０（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５ｍｇ、５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４２（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８２-３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性方法５（ＥＳ＋）ＲＴ１．７９分，５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４０】
実施例７０
【化２４２】
0006629847.tif 000248
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
（１−ブロモ−４−メタンスルホニル−２−メチルベンゼン（４８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３６９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で十分に脱気した。１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で２．５時間加熱混合した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分離させた。有機層を相分離器に通し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、水を２滴加えたジオキサン（５ｍＬ）中、実施例１１（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）とのスズキ反応に用いた。混合物を１１０度で１８時間マイクロ波で加熱した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）と間に分離し、有機層を相分離器に通過させ、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０から１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、ほとんど純粋な生成物（褐色の固体として３５０ｍｇ、純粋＞９０％）を得た。シリカゲルＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（４５ｍｇ、１０％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１-８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７-７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９-７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性方法５（ＥＳ＋）ＲＴ１．８３分，５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４１】
実施例７１
【化２４３】
0006629847.tif 000249
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１１３（６５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、水とＤＣＭの間で分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）で処理した。反応物を一晩撹拌し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）をさらに２０ｍＬを加えた。さらに１８時間後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、次いで真空下で蒸発させ、揮発性物質を除去した。水層をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去し、次いで、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出したました。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で蒸発さた。次いで、固体を０．５ＮＨＣｌ（水溶液）に溶解し、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（３３２ｍｇ、７０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４０-７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８-３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性方法５（ＥＳ＋）ＲＴ１．６２分，４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４２】
実施例７２
【化２４４】
0006629847.tif 000250
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１１５（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分離、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（相分離器により）、真空蒸発させた。粗化合物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２７ｍｇ、２７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０-７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５-７．４１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性方法５（ＥＳ＋）ＲＴ１．３０分，４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４３】
実施例７３
【化２４５】
0006629847.tif 000251
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１１６を、ジオキサン（５ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中の混合物に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌してから、真空中で蒸発させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中の間に分離した。酸層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ、二段階で４０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｐ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８-７．４６（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ塩基性方法５（ＥＳ＋）ＲＴ１．４５分，４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４４】
実施例７４
【化２４６】
0006629847.tif 000252
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１１９（１５０ｍｇ、０．３９９１ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１０５ｍｇ、０．３９７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１７．８ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の脱気混合物に溶解させた。反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＬＣＭＳにより精製し（塩基性条件；Ｇｒ５−７０（ＮＨ４）２ＣＯ３）、白色固体として３６ｍｇ（１９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ１．７６分．，４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４５】
実施例７５
【化２４７】
0006629847.tif 000253
２−｛５−［（５Ｒ又は５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、中間体１２０（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法により、調製し、２４ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９１（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．３６分．，４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４６】
実施例７６
【化２４８】
0006629847.tif 000254
２−｛５−［（５Ｒ又は５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、中間体１２１（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および２−［５−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから、実施例２０について記載したものと同様の手順工程を含む方法により調製し、２５ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，７．５，６．０Ｈｚ），２．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ１．８３分．，４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４７】
実施例７７
【化２４９】
0006629847.tif 000255
１−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
実施例７４（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に、ピリジン（５０μＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、無水酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水と固体ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として２４ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ３．５３分及び３．７０分．，５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４８】
実施例７８
【化２５０】
0006629847.tif 000256
１−［（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
中間体１２８１（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発さた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（３×１ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取塩基性逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、白色の粉末として１５０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．７１分．，５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＬＣＭＳ方法４酸性（ＥＳ＋）ＲＴ３．８８分．，５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４９】
実施例７９
【化２５１】
0006629847.tif 000257
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−６−メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１２９（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を実施例７８に記載の合成手順に従って処理した。粗製物質を分取塩基性逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、オフホワイトの固体として２．４ｍｇ（４％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３塩基性（ＥＳ＋）ＲＴ３．８３分．，４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５０】
実施例８０
【化２５２】
0006629847.tif 000258
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロ−１０−フルオロ−６−（メチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例１６（１４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。この溶液を−６０℃で冷却してから、トリエチルアミン（８．３４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．３１μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０μＬ）の連続添加した。溶液をゆっくりと室温に一晩温めた。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２ｘ１ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ１ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相塩基性分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、オフホワイトの固体として１１ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ４．０７分．，５６０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ４．２４分．，５６０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５１】
実施例８１
【化２５３】
0006629847.tif 000259
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１３０（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。二相を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濾過濃縮した。粗生成物を、塩基性の逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、ジアステレオ異性体の８３／１７の比で２．８ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ４．１分．，５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ２．６６分．，５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５２】
実施例８２
【化２５４】
0006629847.tif 000260
２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
又は
２−｛５−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１３１（４．８ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを減圧下で室温にて蒸発させた。粗物質を、塩基性逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、淡黄色の油として３．９ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．３３分．，５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ２．３５分．，５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５３】
実施例８３
【化２５５】
0006629847.tif 000261
２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−ｌ１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
または
２−｛５−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメチル−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７、１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−ｌ１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１３２（２３ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを減圧下で室温にて蒸発させた。粗物質を、塩基性逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、淡黄色の油として１５ｍｇ（８０％）の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ２．３３分．，５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）ＲＴ２．５９分．，５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５４】
実施例８４
【化２５６】
0006629847.tif 000262
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１-オキシドピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）中に、ｍ−クロロ過安息香酸（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮＮａＨＣＯ３（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）及びＢｒｉｎｅ（１ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質を、酸性モード（ギ酸）中のＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィーにより精製し、０．５ｍｇ（５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）ＲＴ５．３０分，５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
分離のために使用される分析方法：
セミ分取ＨＰＬＣカラム：ＳｕｎｆｉｒｅｐｒｅｐＣ１８５μｍ１０ｘ１５０ｍｍカラム
勾配：９８％溶媒Ａ（水、アセトニトリル、ギ酸（９５／５／０．５、ｖ／ｖ／ｖ））から９０％溶媒Ｂ（アセトニトリル、ギ酸（９９．３／０．７、ｖ／ｖ））を９分、９０％Ｂで４分保持。
流速：８ミリリットル／分
【０５５５】
実施例８５
【化２５７】
0006629847.tif 000263
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び粗中間体１３３（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（５９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、脱気し、窒素下に置いてから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間窒素下で１０５℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水（各５０ｍＬ）の間で分配分離し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、２５ｇのジクロロメタン中０〜１５％メタノール勾配）で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２４０ｍｇ、４５％収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９０分，ｍ／ｚ５７３．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１-８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８９-７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５５６】
実施例８６
【化２５８】
0006629847.tif 000264
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例８５に記載の合成手順に従って、実施例１０及び中間体１３３から調製し、オフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ；方法８，ＲＴ＝２．７８分，ｍ／ｚ＝５９１．０．
【０５５７】
実施例８７
【化２５９】
0006629847.tif 000265
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛６−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−−１−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１３５（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および実施例１１（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、実施例８６に記載の合成手順に従って処理した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を白色固体（３０ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６-７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０２分，ｍ／ｚ５７２．
【０５５８】
実施例８８
【化２６０】
0006629847.tif 000266
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−２−クロロ１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン
中間体１３６（１．９０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下０℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）次いで、塩化メタンスルホニル（０．３１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ分析で高速走行メシレートへの変換を示すまで、混合物を１時間撹拌した。
ナトリウムエトキシド２１％重量エタノール溶液（２．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌しながら周囲温度に温めた。ナトリウムエトキシド溶液（２．５ｍＬ）を更に添加し、さらに４８時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液（各７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濾過濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／ＤＣＭ０〜１００％の勾配、次いで、ＤＣＭ中０−１０％酢酸エチル）により精製して、ピンク色の固体として表題化合物を得た（６７０ｍｇ、収率５５％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７-７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ＝７３．４Ｈｚ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１-６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０-３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．１６分，ｍ／ｚ３６５／３６７．
【０５５９】
実施例８９
【化２６１】
0006629847.tif 000267
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例８８（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び２−（１−ヒドロキシ１−メチルエチル）ピリミジン−５−−ボロン酸ピナコールエステル（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に添加し、ジオキサン（３ｍＬ）続いて水（３００μＬ）に可溶化したＫ３ＰＯ４（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、容器を窒素下に置いた。ＬＣＭＳで、反応完了（典型的には１時間）であることを示すまで、混合物をマイクロ波（３バール圧）で、窒素下１４０℃に加熱した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配）、続いて追加のカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル、メタノールの０〜７％勾配）による精製により、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１０５ｍｇ、収率８２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，２Ｈ），７．８２-７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．０６-４．９７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０２分，ｍ／ｚ４６７．０．
【０５６０】
実施例９０及び実施例９１
【化２６２】
0006629847.tif 000268
実施例９０：（６Ｒ，７Ｒ，１２Ｓ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２、１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７−オキシド
実施例９１：（６Ｒ，７Ｓ，１２Ｓ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２、１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７−オキシド
実施例８８（１．００ｇ、２．７４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、激しく撹拌し、３−メタ−クロロペルオキシ安息香酸（６４５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、７７％）を添加した。混合物を２時間撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。
メジャーなジアステレオ異性体、実施例９０、最初の溶出（７７１ｍｇ、７４％＞）、次にマイナーなジアステレオ異性体、実施例９１（４４ｍｇ、４％＞）。
実施例９０、主要ジアステレオ異性体：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２-７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，７１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９３分，ｍ／ｚ３８１．０／３８３．０．
実施例９１、マイナーなジアステレオ異性体：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．７３-７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５-７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，７１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．８０分，ｍ／ｚ３８１．０／３８３．０．
【０５６１】
実施例９２
【化２６３】
0006629847.tif 000269
２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１２Ｓ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−オキシド−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例９０（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを、実施例８９に記載の合成手順に従って処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配）により、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１２ｍｇ、１７％の収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，２Ｈ），７．７９-７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８-７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．５１-３．３０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５９分，ｍ／ｚ４８３．０
【０５６２】
実施例９３
【化２６４】
0006629847.tif 000270
２−｛５−［（６Ｒ，７Ｓ，１２Ｓ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−オキシド−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例９１（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを、実施例８９に記載の合成手順に従って処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配）により、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ、２７％収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），７．８９-７．４９（ｍ，６Ｈ），７．４０-７．２３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５６分，ｍ／ｚ４８３．０．
【０５６３】
実施例９４
【化２６５】
0006629847.tif 000271
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２、１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７，７−ジオキシド
実施例８８（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２倍当量のｍＣＰＢＡと共に、実施例９０／９１に記載の合成手順に従って処理した。クロマトグラフィーの後、表題化合物を白色の固体として得た（１９６ｍｇ、７６％の収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５-７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ＝７２．７Ｈｚ），７．５３-７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．８６分，ｍ／ｚ３９７．０／３９９．０．
【０５６４】
実施例９５
【化２６６】
0006629847.tif 000272
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−７，７−ジオキシド−６Ｈ，１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
実施例９４（１９８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを、実施例８９に記載の合成手順に従って処理し、クロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（９０ｍｇ、３６％収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），７．９１-７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７４-７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５４-７．４１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．８７-３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．７２分，ｍ／ｚ４９９．０．
【０５６５】
実施例９６
【化２６７】
0006629847.tif 000273
１−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
または
１−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
実施例７６（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）中に、０℃に冷却し、無水酢酸（４６０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に到達させ、一晩撹拌した。粗反応混合物を氷水（２ｍＬ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３により中和した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をｄｉ−イソプロピルエーテルに取り、真空中で濃縮した。得られた固体は、１−４ジオキサン／水（１：１混合物、総体積５ｍＬ）に溶解し、それから凍結乾燥を行い、白色固体として２１ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．１８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２
【０５６６】
実施例９７
【化２６８】
0006629847.tif 000274
１−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
または
１−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５−メチル−５，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（７Ｈ）−イル］エタノン
表題化合物を実施例９６の方法により、実施例７５（２．３ｍｇ、４．８μｍｏｌ）から調製した。粗物質を塩基性逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、無色の油状物として、２．１ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．２０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２．
【０５６７】
実施例９８
【化２６９】
0006629847.tif 000275
（７Ｒ，１４Ｒ）−１０−フルオロ−１−ヒドロキシ１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５当量、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。テトラヒドロフランを蒸発させ；水層を０．１ＮＨＣｌの添加によりｐＨを６−７にし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として８５ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ１．６４分．，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０，５６（ｓ，１Ｈ），８，９７（ｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，２Ｈ），８，９３（ｄ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，１Ｈ），７，７９（ｄｄ，Ｊ１＝８，０Ｈｚ，Ｊ２＝１，０Ｈｚ，１Ｈ），７，７１（ｄ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，１Ｈ），７，６３（ｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ，１Ｈ），７，２０（ｔ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，１Ｈ），７，１０（ｄｄ，Ｊ１＝８，０Ｈｚ，Ｊ２＝１，２Ｈｚ，１Ｈ），６，４１（ｄ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，１Ｈ），５，１４（ｓ，１Ｈ），４，８７（ｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ），３，４２（ｍ，１Ｈ），２，６８（ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ，１Ｈ），１，５６（ｓ，６Ｈ）．
【０５６８】
実施例９９
【化２７０】
0006629847.tif 000276
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−５−オキシド−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノ−５λ−４−ベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１４２（８ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）中にトルエンスルホン酸一水和物（１８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加したするた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水〜５０／５０（３ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、逆相分取ＬＣＭＳによって精製し、淡黄色の固体として３．７ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９，０４（ｓ，２Ｈ），７，９９（ｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），７，９４（ｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７，８４（ｄｄ，Ｊ１＝６，４Ｈｚ，Ｊ２＝２，４Ｈｚ，１Ｈ），７，７５（ｓ，１Ｈ），７，６９（ｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ），７，６８（ｓ，１Ｈ），７，３６（ｔ，Ｊ＝７２，６Ｈｚ，１Ｈ），６，８７（ｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，１Ｈ），５，３４（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，２Ｈ），３，６１（ｍ，１Ｈ），３，５６（ｓ，３Ｈ），２，９５（ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ，１Ｈ），１，６５（ｓ，６Ｈ）．
【０５６９】
実施例１００
【化２７１】
0006629847.tif 000277
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン（１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を２４時間８０℃で撹拌した。中間１４３（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および水（０．１１ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間９５℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相塩基性分取ＬＣＭＳによって精製し、白色の固体として８ｍｇ（１９％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ１，１９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８，９０（ｓ，１Ｈ），８，３６（ｄｄ，Ｊ＝７，０，１，３Ｈｚ，１Ｈ），８，２３（ｄｄ，Ｊ＝８，２，１，７Ｈｚ，１Ｈ），８，０２（ｓ，１Ｈ），７，８８（ｍ，３Ｈ），７，５５（ｍ，２Ｈ），７，３５（ｔ，Ｊ＝７２，８Ｈｚ，１Ｈ），６，７４（ｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），５，２７（ｄ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，１Ｈ），３，６７（ｍ，１Ｈ），３，０４（ｓ，３Ｈ），３，０１（ｄ，Ｊ＝１３，６Ｈｚ，１Ｈ），１，８７（ｓ，２Ｈ），１，５８（ｍ，２Ｈ）．
【０５７０】
実施例１０１
【化２７２】
0006629847.tif 000278
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾチアジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１４９（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、カリウム三リン酸（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水（０．２２ｍＬ）を、脱気した１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を３時間窒素下１３０℃で撹拌した。、粗反応混合物を部分的に濃縮し、シリカゲル（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７５〜１００％）で精製し、白色固体として６３ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．１９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８，９６（ｓ，２Ｈ），８，５５（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，１Ｈ），７，９３（ｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７，８２（ｓ，１Ｈ），７，５４（ｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７，４９（ｔ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７，３５（ｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），６，９０（ｔ，Ｊ＝７２，７Ｈｚ，１Ｈ），６，２３（ｄ，Ｊ＝６，０Ｈｚ，１Ｈ），４，７０（ｂｓ，１Ｈ），３，４６（ｍ，４Ｈ），３，１４（ｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ），２，２２（ｓ，３Ｈ），１，６８（ｓ，６Ｈ）．
【０５７１】
実施例１０２
【化２７３】
0006629847.tif 000279
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１０１のために使用される手順に従って、中間体１４８（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−（１−ヒドロキシ１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。粗物質を逆相塩基性の分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として６ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．０５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８，９５（ｓ，２Ｈ），８，４８（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，１Ｈ），８，０４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７，７９（ｓ，１Ｈ），７，６６（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７，５５（ｔ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７，４５（ｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），６，９３（ｔ，Ｊ＝７２，８Ｈｚ，１Ｈ），６，５２（ｄ，Ｊ＝４，３Ｈｚ，１Ｈ），３，６７（ｓ，１Ｈ），３，５０（ｍ，１Ｈ），３，０９（ｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，１Ｈ），２，３１（ｓ，３Ｈ），１，６８（ｓ，６Ｈ）．
【０５７２】
実施例１０３
【化２７４】
0006629847.tif 000280
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
０℃の中間体１５０（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）中に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．８８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、逆相塩基性分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、７ｍｇの白色固体（０．０１２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。中間体をＤＣＭ／トリフルオロ酢酸の溶液（１：１、０，２５ｍＬ）に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相塩基性分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、ベージュ色の固体として２．２ｍｇ（３８％）の表題化合物のを得た。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ１．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
【０５７３】
実施例１０４
【化２７５】
0006629847.tif 000281
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
４ｍＬのガラスバイアル中で、を実施例１（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１：１ＴＦＡ／ＭｅＣＮの混合物（０．５３ｍＬ）に溶解した。［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（１．１７５ｍｇ、０．００１０５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｔｅｒｔ−ブチルパーオキシアセテート（４１．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ミネラルスピリット中５０％溶液、３．０当量、アルドリッチ）を添加した。混合物を、５分間アルゴンで脱気し、次いで、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が完全に消費されたことを示すまで（１２時間）、青色発光ダイオードで照射した（４６０ｎｍの可視光、ＯＳＲＡＭＯｓｌｏｎＳＳＬ８０ｒｏｙａｌ−ｂｌｕｅｏｎＳｔａｒ、１０００ｍＡ、〜１Ｗ）。溶媒を蒸発により除去し、オレンジ色の油を得た。逆相分取クロマトグラフィー（酸性モード、ＴＦＡ水溶液（０．１％）中の３０％のＭｅＣＮから９５％のＭｅＣＮの勾配）により精製して、無色油状物として表題化合物を得た（５．８ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）：ＲＴ：２．４１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．２．ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ：２．２１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８，２６（ｔ，Ｊ＝４，７Ｈｚ，１Ｈ），７，５２（ｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ），７，４２（ｍ，３Ｈ），７，０５（ｄｄ，Ｊ＝７３，６，７２，１Ｈｚ，１Ｈ），６，４３（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，１Ｈ），４，９７（ｄ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ），３，５４（ｓ，１Ｈ），３，４９（ｍ，１Ｈ），２，８０（ｄ，Ｊ＝１３，６Ｈｚ，１Ｈ），２，３７（ｓ，３Ｈ），２，１７（ｓ，３Ｈ），１，５９（ｓ，６Ｈ）．
【０５７４】
実施例１０５及び実施例１０６
【化２７６】
0006629847.tif 000282
２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメチル）−５，１４−ジヒドロ−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オールおよび
２−｛５−［（５Ｓ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメチル）−５，１４−ジヒドロ−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１５５（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、
シアノメチレントリブチルフォスファラン（１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１００℃で一晩撹拌した。さらに、シアノメチレントリブチルフォスファラン（１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で一晩撹拌して、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相塩基性ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて逆相酸性ＨＰＬＣ−ＭＳ精製によって精製した。各ジアステレオ異性体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に取り、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）で中和した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、以下のジアステレオ異性体を得た。
３ｍｇ（６％）のジアステレオマーＡを白色固体として単離した。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．３９分．，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）：ＲＴ２．５４分．，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．
９ｍｇ（１９％）のジアステレオマーＢをオフホワイトの固体として単離した。ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：ＲＴ２．５９分．，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）：ＲＴ２．７６分．，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
【０５７５】
後期トリフルオロメチル化のための一般的な手順
脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の実施例１（６００ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（６５μＬ、０．６０４５ｍｍｏｌ）続いて［Ｉｒ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ）］ＰＦ６（４．５ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。スラリーを、青色発光ダイオード（４６０ｎｍの可視光、ＯＳＲＡＭＯｓｌｏｎＳＳＬ８０ｒｏｙａｌ−ｂｌｕｅｏｎＳｔａｒ，１０００ｍＡ，〜１Ｗ）下で一晩撹拌した。反応は１００ｍｇの実施例１の６バイアル中で行った。６つの粗製混合物を収集し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液によって、洗浄した（２×５ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相塩基性ＬＣＭＳによって精製し、黄色固体として所望の異性体の混合物を得た（２１８ｍｇ、収率３３％）。
【０５７６】
実施例１０７
【化２７７】
0006629847.tif 000283
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
１．１ｍｇ（０．５％）の表題化合物を、オフホワイトの固体として、ＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィ、酸性モード（ギ酸）、方法１４により、ジアステレオマーの上記の混合物から単離した。ＬＣＭＳ方法１５（ＥＳ＋）ＲＴ５．８２分．，５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１０，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７３．９，７２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
【０５７７】
実施例１０８
【化２７８】
0006629847.tif 000284
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
オフホワイトの固体として７７．１ｍｇ（３５％）の表題化合物を、ＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィー、酸性モード（ギ酸）方法１４により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。ＬＣＭＳ方法１５（ＥＳ＋）ＲＴ５．９０分．，５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【０５７８】
実施例１０９
【化２７９】
0006629847.tif 000285
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−９−（トリフルオロメチル）−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
オフホワイトの固体として、１６．６ｍｇ（７．６％）の表題化合物を、ＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィー、酸性モード（ギ酸）方法１４により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。ＬＣＭＳ方法１５（ＥＳ＋）ＲＴ５．９５分．，５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【０５７９】
実施例１１０
【化２８０】
0006629847.tif 000286
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
オフホワイトの固体として、２８．６ｍｇ（１３％）の表題化合物を、ＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィー、酸性モード（ギ酸）方法１４により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。ＬＣＭＳ方法１５（ＥＳ＋）ＲＴ５．９６分．，５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０５８０】
実施例１１１
【化２８１】
0006629847.tif 000287
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
オフホワイトの固体として、９．８ｍｇ（５％）の表題化合物を、ＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィー、酸性モード（ギ酸）方法１４により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。ＬＣＭＳ方法１５（ＥＳ＋）ＲＴ５．９１分．，５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）
【０５８１】
実施例１１２
【化２８２】
0006629847.tif 000288
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
オフホワイトの固体として、９．８ｍｇ（５％）の表題化合物を、ＬＣ−２ＤＭＳクロマトグラフィー、酸性モード（ギ酸）方法１４により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。ＬＣＭＳ方法１５（ＥＳ＋）ＲＴ６．０７分．，５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【０５８２】
実施例１１３
【化２８３】
0006629847.tif 000289
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−ｍｗタノピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１］ベンズアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１５７（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして有機層を水（２×３０ｍＬ）、Ｂｒｉｎｅ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ）、さら分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、黄色の固体として、表題化合物を得た（２ｍｇ、３．６％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８５-４．７２（ｍ，２Ｈ），２．９７-２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．９４分．
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．７６分．
【０５８３】
実施例１１４
【化２８４】
0006629847.tif 000290
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（シス−１，３−ジヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−６−トリ重水素−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１６０（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）中にフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、（相分離カートリッジを通過することによって）乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール／０．８８ＮＨ３水：９７．５％：２．２５％：０．２５％〜８７．５％：１１．２５％：１．２５％を用いた勾配溶出）により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１３４ｍｇ、７４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２-７．４８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５-２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．５３分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．５４分．
【０５８４】
実施例１１５
【化２８５】
0006629847.tif 000291
エチル（７Ｒ，１４Ｓ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−カルボキシレート
０℃の中間体１８８（１．５７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）中に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１１−２２％ＥｔＯＡｃ）による精製をし、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（６０７ｍｇ、４７％）。
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．５１分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４９分．
【０５８５】
実施例１１８
【化２８６】
0006629847.tif 000292
エチル（７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−カルボキシレート
表題化合物を、実施例８８について記載した方法に従って、実施例１１５（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（２１ｍｇを、０．０５５ｍｍｏｌ）および２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−−ボロン酸ピナコールエステル（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−２０％のＭｅＯＨ）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として実施例１１８（３ｍｇ、１．２％）を得た。
実施例１１８−エチル（７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−６−カルボキシレート
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１８分
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．１８分
【０５８６】
実施例１１９
【化２８７】
0006629847.tif 000293
２−｛５−［（５Ｒ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−オキシド−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を、実施例８９の方法により、中間体１６３（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水（４０μＬ）に溶解したＫ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）から調製した。反応混合物を水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸を用いてｐＨ４に酸性化し、層を分離し、水層をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（相分離器で）乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、次いでＤＭＳＯ（４５０μＬ）および水（５０μＬ）中に溶解し、そして塩化リチウム（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間、密封したマイクロ波バイアル中で１３０℃に加熱した。分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（９ｍｇ、１９％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１-７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７-７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６-３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１-３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）４９７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．６３分．ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）４９７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．６０分
【０５８７】
実施例１２０
【化２８８】
0006629847.tif 000294
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物は、実施例８９の方法により、中間体１６２及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の８０−１００％のＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨ）による精製後、白色固体として表題の化合物を得た。
注：エステルが、所望の生成物を提供するための反応条件の間に脱炭酸することが観察される。脱炭酸が完全でない場合、それはさらに続いてにエステルからカルボン酸への加水分解、続いて酸触媒脱炭酸により有効にすることができる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８-３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６-３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５１３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．６５分．ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）５１３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．６２分
【０５８８】
実施例１２１
【化２８９】
0006629847.tif 000295
２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
表題化合物を実施例８９の方法に従って、中間体１６４（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（２．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水（４０μＬ）及び１，４−ジオキサン（２２０μＬ）の混合物に懸濁したＫ３ＰＯ４（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（層分離器で）乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２ｍｇ、６％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９６（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２-７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５３９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．０７分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）５３９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．９９分．
【０５８９】
実施例１２２
【化２９０】
0006629847.tif 000296
２−｛５−［（６Ｓ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【０５９０】
実施例１２３
【化２９１】
0006629847.tif 000297
２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２オール
中間体１６５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）をマイクロ波管に添加し、脱気し、次いで、水（４０μＬ）に溶解したＫ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、その後２時間マイクロ波中で窒素下で１３０℃に加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で分配し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（相分離器で）乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０−２０％のＭｅＯＨ）で精製を行い、白色固体として実施例１２２（７ｍｇ、１９％）；及び白色固体として実施例１２３（３ｍｇを、８％）を得た。
実施例１２２：２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２オール
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７-７．１９（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６-３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６-３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．８１分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．７５分．
実施例１２３：２−｛５−［（６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，５］ベンゾチアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５-３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７-３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６-３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３-３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：方法３（ＥＳ＋）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．８４分．
ＬＣＭＳ：方法４（ＥＳ＋）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．７７分．
【０５９１】
実施例１２４
【化２９２】
0006629847.tif 000298
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１６６（７５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１モル／Ｌ）を−７８℃で滴下添加し、３０分間撹拌してから、ヨードトリ重水素メタン（０．１３ミリリットル、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めてながら２時間撹拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌して、トリメチルシリル保護基を除いた。混合物を２ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製し、真空下で乾燥後、白色固体として標記化合物を得た（５００ｍｇ、７４％の収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４-８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０-７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ７５Ｈｚ），７．６０-７．４６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．７７分，ｍ／ｚ４９４．
【０５９２】
実施例１２５
【化２９３】
0006629847.tif 000299
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１-オキシドピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１６６（２４０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２ＭＨＣｌ水溶液２ｍＬを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＴＭＳ基の完全な除去を示す。混合物をＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、そして真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、ｍＣＰＢＡ（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応物を２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を真空中で濃縮した。残留固体をクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、ＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ勾配）で精製、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率４６％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７-７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ７３．５Ｈｚ）７．５６-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５７分，ｍ／ｚ４９３．
【０５９３】
実施例１２６
【化２９４】
0006629847.tif 000300
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１２４（２７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．０５当量、０．５９ｍｍｏｌ、７７％＞）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０から１５％メタノール勾配）によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得た（１６５ｍｇ、５８％の収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４-８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９７-７．３４（ｍ，８Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６７分，ｍ／ｚ５１０．
【０５９４】
実施例１２７
【化２９５】
0006629847.tif 000301
２−｛５−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ、１２Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−アミン、二塩酸塩
中間体１１４（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５当量、０．０４７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４当量、３．８０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２９２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、２時間加熱還流し混合した。混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機層を真空中で濃縮し、粗製ボロネートを得た。中間体を、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、実施例８８（３００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５２３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を含有するマイクロ波管に添加した。
混合物を脱気し、二回窒素を再充填し、次いで２時間マイクロ波中で１４０℃に加熱した。冷却後、混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分配し、そして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、淡褐色固体として表題化合物のＢＯＣ保護アミンを得た。固体を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭと水の間で分配した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、水相を凍結乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３３０ｍｇを７５％＞収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，２Ｈ），８．８９-８．５４（ｂｒｍ，３Ｈ，Ｒ−ＮＨ３＋），７．９５-７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝７５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９-７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５-３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６２分，ｍ／ｚ４６６．
【０５９５】
実施例１２８
【化２９６】
0006629847.tif 000302
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の中間体１５９（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および中間体１６７（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物にリン酸三カリウム（２７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間マイクロ波で１１０℃に加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、〜ＥｔＯＡｃ中７％ＭｅＯＨ勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（１２８ｍｇ、収率５０％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５-７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０-７．４５（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４-３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３３-１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．１８分，ｍ／ｚ６２１．
【０５９６】
実施例１２９
【化２９７】
0006629847.tif 000303
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（３−ヒドロキシピロリジンヒドロキシピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン５（１４Ｈ）−オン、二塩酸塩
実施例１２８（１２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）およびイソヘキサン（５ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、１時間高真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（８８ｍｇ、７２％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８８-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１-８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８-７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６-３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．３２分，ｍ／ｚ５２１．
【０５９７】
実施例１３０
【化２９８】
0006629847.tif 000304
メチル（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
中間１６８（２２６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）および中間体１５９（２００ｍｇ、０．４１３０ｍｍｏｌ）を、実施例１２８精製の方法に従って結合させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、残渣を凍結乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（１９７ｍｇ、収率８７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，２Ｈ），８．３７-８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８１-７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝７２．６，７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６-３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９５分，ｍ／ｚ５５２．
【０５９８】
実施例１３１
【化２９９】
0006629847.tif 000305
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を実施例１２８について記載した方法に従って、中間体１１０（４００ｍｇを、１．０１８ｍｍｏｌ）および中間体６２（１．２当量）から合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、白色の固体として所望の生成物が得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．２４（ｍ，６Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．６１-３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５０９，保持時間１．８５分．
【０５９９】
実施例１３２
【化３００】
0006629847.tif 000306
（７Ｒ、１４Ｒ）−１１-クロロ−１−（ジフルオロメトキシ−５−メチリデン−５，１４−ジヒドロ−７Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［２，５］−ベンゾオキサゾシン
中間体１６９（３７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物を水およびＤＣＭ（２×１０ｍＬ）に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、Ｏ−アルキル化生成物を得た（３．５ｍｇ、１２％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８-７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３-７．１４（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７-３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋３７５，保持時間２．３６分．
【０６００】
実施例１３３
【化３０１】
0006629847.tif 000307
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピリミジン−５−イル｝−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１３３（６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、中間体１１０（３１４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、２時間１４０℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、４２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５９０，保持時間１．９７分．
【０６０１】
実施例１３４
【化３０２】
0006629847.tif 000308
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（２７７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、実施例１１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気してから、１時間１０５℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３０％のＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を得た（５７ｍｇ、１４％）。ＨＣｌ塩は、２当量の塩酸を添加し、次いで凍結乾燥することにより調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤｅｕｔｅｒｉｕｍＯｘｉｄｅ）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８-７．２７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５６-３．３４（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５０３，保持時間１．４１分．
【０６０２】
実施例１３５
【化３０３】
0006629847.tif 000309
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−１１−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２-ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（２７７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、中間体１１０（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（３７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気してから、マイクロ波で１時間１０５℃で加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、そして水相をＮａＯＨ溶液（１０％）で中和し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１７０ｍｇ、４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３-８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９４-７．３６（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０-３．３９（ｍ，５Ｈ），２．８８-２．６８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５２０，保持時間１．４５分．
【０６０３】
実施例１３６
【化３０４】
0006629847.tif 000310
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル１１−｛６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１３５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、塩化メタンスルホニル（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌してから、反応が完了させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７-７．３９（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５９８，保持時間１．９５分．
【０６０４】
実施例１３７
【化３０５】
0006629847.tif 000311
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ピリミジン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［Ｌ、２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１７１１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の中間体１７０（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６．０ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基（２４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜４０％のＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎ））により精製し、表題化合物を得た（１８ｍｇ、９％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３-７．３７（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９-３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５０５，保持時間１．４４分．
【０６０５】
実施例１３８
【化３０６】
0006629847.tif 000312
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（３１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、実施例１１（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）混合物中に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、１６時間１０５℃のオイルバス中で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％−１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、２７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．２９-８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４-７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５-７．３９（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：方法３ＥＳＩＭＨ＋５１８，保持時間１．５４分．
【０６０６】
実施例１３９
【化３０７】
0006629847.tif 000313
１−［（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２、１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−イル］−２−（３，７ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）エタノン
表題化合物は、実施例２０のために記載の方法に準じて、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び製造例４０から製造し、分取ＨＰＬＣによる精製後、白色の固体を得た（２ｍｇ、４％の収率）。ＬＣ／ＭＳ：方法３ＲＴ１．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０-７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２９-３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６-２．６２（ｍ，３Ｈ）．
【０６０７】
実施例１４０
【化３０８】
0006629847.tif 000314
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
中間体１７２（６３０ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）に、無水酢酸セシウム（２０００ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、窒素で３回パージした。反応混合物を１６０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として１３３ｍｇ（２５％収率）の表題化合物のを得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．０７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９-７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ）．７．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．６．９９-６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２３-３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０８】
実施例１４１
【化３０９】
0006629847.tif 000315
５−｛［（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−イル］スルホニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４０（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．４ｍＬ）中にクロロメチルトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．４ｍＬ）およびヨウ化カリウム（１９５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間８０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器に通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の固体として１０６ｍｇ（９１％＞収率）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．０６分，［Ｍ−Ｈ］＋＝５０３／５０５．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２-７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０-７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３-７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０９】
実施例１４２
【化３１０】
0006629847.tif 000316
２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５，５−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−１４Ｈ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｄ］［１，２，５］ベンゾチアジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体１７５（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（０．１ｍＬ）中に、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（９．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３ｍｇを、０．０６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルのトリフルオロボレート（１．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および水（１０μＬ）を加えた。反応混合物を脱ガス処理し、マイクロ波中で５時間１４０℃で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＤＣＭ中のＭｅＯＨで連続的に洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ｐＨ１０）で精製し、白色の固体として１．２ｍｇ（１６％＞収率）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ１．４２分，［Ｍ−Ｈ］＋＝５１４．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．０３（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７-７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）．（ＯＨ及びＮＨシグナルは消失している）．
【０６１０】
実施例１４３
【化３１１】
0006629847.tif 000317
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−１−［２−メチル−４−（メチルスルファニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２、５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
４−ブロモ−３−メチルチオアニソール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）中に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８５ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（９２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を脱気し、１時間、予熱した油浴を用いて、１００℃で加熱した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させ、５９０ｍｇ（９９％）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．７０分．
４，４，５、５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−ｌ、３，２−ジオキサボロラン（５９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．８ｍＬ）に、実施例１１（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５６７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート（５２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間脱気してから、２時間にわたってマイクロ波中で１４０℃程度に加熱した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（０〜２０％）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ２．４２分．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５-７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８３．２Ｈｚ，１Ｈ）．７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．０８（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１１】
実施例１４４
【化３１２】
0006629847.tif 000318
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０に記載の方法に従って、実施例１１（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および２−モルフォリノピリミジン−５−イル）ボロン酸（３８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から調製した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）次いでＤＣＭ：メタノール（０〜２０％）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、５０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）方法３：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＲＴ１．８９分．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４-７．４０（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０-３．６５（ｍ，８Ｈ），３．５８-３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６１２】
実施例１４５
【化３１３】
0006629847.tif 000319
（６Ｒ，１２Ｒ）−２−クロロ−（ジフルオロメトキシ）−７−（ピリミジン−２−イル）−７、１２ジヒドロ−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン
中間体１７６（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、無水酢酸セシウム（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、窒素で３回パージした。反応混合物を１６０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣによる第二精製をし、白色の固体として、２ｍｇ（１％＞収率）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８-７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６１３】
実施例１４６
【化３１４】
0006629847.tif 000320
エチル−（６Ｒ，１２Ｒ）−２−２−クロロ１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１、４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１７７（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（１６７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（６．４ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、窒素で３回パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。追加の酢酸ナトリウム（１６７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間１６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて分取ＨＰＬＣによる第二精製をし、白色固体として１２ｍｇ（６％＞収率）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ２．４７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０／４２２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，２Ｈ），４．３８-４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１４】
実施例１４７
【化３１５】
0006629847.tif 000321
エチル−（６Ｒ，１２Ｒ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−６Ｈ−６，１２−メタノベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（１２Ｈ）−カルボキシレート
表題化合物を、実施例２０の方法に従い、２−（１−ヒドロキシ−１−メスチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと実施例１４６から製造し、分取ＨＰＬＣによる精製後、白色固体として得た（１．２ｍｇ、＞収率８％）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．１８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７-７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３-６．８４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１５】
実施例１４８
【化３１６】
0006629847.tif 000322
Ｎ−（１−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１、２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
表題化合物を、実施例２０に記載の方法に従い、中間体１７８（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および中間体１５９（７５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から調製した。
続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）、次いでＤＣＭ：メタノール（０から１５％））、黄色の固体として得た（６００ｍｇ、９８％の収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ２．０３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２-８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．４４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．
【０６１６】
実施例１４９
【化３１７】
0006629847.tif 000323
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［６−（１−アミノシクロブチル）ピリジン−３−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１４８（６００ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを、室温で添加し、反応物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水およびＤＣＭに溶解した。水層をジクロロメタン（×２）で抽出し、次いで、凍結乾燥させ、標記化合物をＨＣｌ塩の白色固体として得た（４６０ｍｇ、９９％＞収率）。．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋），８．３４-８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９６-７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７３-７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．４９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１-１．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０６１７】
実施例１５０
【化３１８】
0006629847.tif 000324
Ｎ−（３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリジン−２−イル｝オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
表題化合物を、実施例２０について記載した方法に従って、中間体１５９（８９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、および中間体１７９（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製後（ヘキサン：酢酸エチル、０から１００％ＤＣＭ、次に：０〜１５％のＭｅＯＨ）、黄色の固体（７５０ｍｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４-８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０-７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４-４．７５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ）．
【０６１８】
実施例１５１
【化３１９】
0006629847.tif 000325
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
実施例１５０（２４９ｍｇ、０．４０７７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を一晩冷蔵庫に保管した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を０℃で添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させ、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．４９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１Ｈ１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４-８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０-７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１-７．４４（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０-３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６１９】
実施例１５２
【化３２０】
0006629847.tif 000326
Ｎ−（３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５−オキソ５．６．７．１４テトラヒドロ−７．１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−ｌイル］ピリジン−２−イル｝オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
表題化合物を実施例１５０の製造の副生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１．７５分（ｐＨ１０），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
１ＨＮＭＲ１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８-７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２-７．４０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３-４．８１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
【０６２０】
実施例１５３
【化３２１】
0006629847.tif 000327
Ｎ−（３−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
実施例１５２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．３ｍＬ）中に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。さらに３−クロロペルオキシ安息香酸（１０．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ０〜１００％、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜１５％）によって直接精製し、白色固体として表題化合物を得た（１２ｍｇ、収率６３％）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．７８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７-８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３-７．４６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．
【０６２１】
実施例１５４
【化３２２】
0006629847.tif 000328
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０について記載した方法に従って、中間体１５９（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イル−ピリジン（３５２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から調製した。続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサ：ＥｔＯＡｃ０〜１００％次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜２０％；２％のＮＨ３を含む）による精製とそれに続くＳＣＦ精製により、白色の固体を得た（２０ｍｇを、収率３．２％）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１-７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８-７．４４（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１-２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０６２２】
実施例１５５
【化３２３】
0006629847.tif 000329
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−トリ重水素メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例２０に記載の方法に従い、中間体１８０（２００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）及び中間体１５９（４６６ｍｇ、０．９６２２ｍｍｏｌ）から調製した。、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで及び水で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た（１１０ｍｇ、２７％の収率）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．Ｆｒｅｅｂａｓｅ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２-８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ），７．５７-７．４６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８-３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０６２３】
実施例１５６
【化３２４】
0006629847.tif 000330
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−−（ジフルオロメトキシ−１１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例２０に記載の方法に従って、中間体１７１（１１４ｍｇ、０．２１９６ｍｍｏｌ）および中間体１８０（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をジクロロメタン：メタノール（１０％）で希釈し、水で抽出した。水層をジクロロメタン：メタノール（１０％）で５回抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン及び水で粉砕して、黄色の固体として表題化合物を得た（７５ｍｇ、７３％の収率）。メタノール中のＨＣｌを加え、固体を凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２４（ｓ，１Ｈ），１４．１３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５-７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２-７．４７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０６２４】
実施例１５７
【化３２５】
0006629847.tif 000331
［（６Ｒ，７Ｅ，１２Ｒ）−２−２−クロロ１１−（ジフルオロメトキシ）−６Ｈ−６，１２−メタノ−７λ−４−ベンゾイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアゼピン７（１２Ｈ）−イリデン］シアナミド
０℃で、実施例８８（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびシアナミド（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、ヨードベンゼンジアセテート（３８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（０〜１００％）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物を得た（１４５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．９８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５-７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８-７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６２５】
実施例１５８
【化３２６】
0006629847.tif 000332
Ｎ−（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）メタンスルフォンアミド
０℃に冷却した実施例６２（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンの溶液（２．２当量、１．４５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．１当量、０．７３ｍｍｏｌ）を順次滴下添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去た。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１-７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１-７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．３５（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法３ＲＴ＝１．８５分（Ｍ＋Ｈ）＋５７２，ＬＣＭＳ方法４ＲＴ＝１．７９分（Ｍ＋Ｈ）＋５７２．
【０６２６】
実施例１５９
【化３２７】
0006629847.tif 000333
Ｎ−（２−｛５−［（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−５−オキソ−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を実施例１５８のために記載した方法に従い、実施例６２（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（１．１当量、０．７３ｍｍｏｌ）から合成した。分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体を得た（５０ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，２Ｈ），８．３９-８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０１-７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．４１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ方法４ＲＴ＝１．６２分５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣＭＳ方法３ＲＴ＝１．６８分５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２７】
実施例１６０
【化３２８】
0006629847.tif 000334
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１−［４−（ピロリジン−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１８２（２７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。この時間の後、溶液を真空中で蒸発させた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）（２０ｍＬ）間で分離し、ＤＣＭ層を捨てました。次いで、水層を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、次いでＤＣＭに抽出し（２×５０ｍＬの）、合わせた有機物を、乾燥し（相分離器）、真空中で蒸発させ、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（９０ｍｇ、４４％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０-７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．３７（ｍ，７Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．１，７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０-１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９１-０．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．７６分，ｍ／ｚ４８７．２
【０６２８】
実施例１６１
【化３２９】
0006629847.tif 000335
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−トリ重水素−メチル−１１−［２−（３−オキソピペラジン−１-イル）ピペラジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例２０に記載の方法に従って、中間体１１０（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（２９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製し、表題化合物を得た（２４５ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６-７．４１（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０-３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５０分，ｍ／ｚ５３５．２
【０６２９】
実施例１６２
【化３３０】
0006629847.tif 000336
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−１１−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０に記載された方法に従って、中間体１１０（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および［２−（５−オキソ１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（３１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲル（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０〜１０％の勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃからの結晶化により、表題化合物を得た（２４５ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６-７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６-７．４０（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝４．３，３．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．６３分，ｍ／ｚ５４９．２
【０６３０】
実施例１６３
【化３３１】
0006629847.tif 000337
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−［４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル］−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２、５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１８２（ａ）（７５％純度）（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１８時間攪拌しましてから、真空下で蒸発させた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分離し、有機層を、乾燥（相分離器）し、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０〜１０％の勾配）により精製し、塩酸（０．５Ｍ）から凍結乾燥して、白色粉末として表題化合物のＨＣｌ塩を得た（３６ｍｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２-７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５９-７．３２（ｍ，７Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０-３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．８０分，ｍ／ｚ４７５．２
【０６３１】
実施例１６４
【化３３２】
0006629847.tif 000338
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１１−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−６、７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例１３７について記載した方法に従い、中間体１１１（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）および１−（５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−アゼチジン−３−オール（１当量）から調製することができた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０から１００％勾配）、次いでＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０〜１５％勾配））で精製し、茶色の固体として表題化合物の遊離塩基を得た。固体は、さらに、水性０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で水溶液を洗浄することにより精製することができた。沈殿が観察されるまで、炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（３Ｘ５０ｍＬの）中に抽出した。有機層を乾燥し（相分離器）、真空下で蒸発させてから、再び０．５ＭＨＣｌ水溶液中に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩を得た（２１５ｍｇ、４２％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１-７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４１-７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０-３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ方法３：ＲＴ１．５８分，ｍ／ｚ５１９．２．
【０６３２】
実施例１６５
【化３３３】
0006629847.tif 000339
（７Ｒ、１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−６−トリ重水素メチル−１１−［２−（３-オキソピペラジン−−１−イル）ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−７Ｊ４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン
中間体１８７（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に懸濁し、塩酸で処理し（５ｍＬ、２０モル、１，４−ジオキサン中４Ｍ）、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留固体をさらに精製することなく使用した。
残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）次いでＣＯＭＵ（８７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗ベージュ色の固体として得た。０から１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配、次いで１〜１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してから、凍結乾燥して、白色固体として精製物を得た（４６ｍｇ、４７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１볯覼볯鞼볯隼볯ⶖ볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯ⶖ볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯醼볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯骽볯醼볯覼볯겼볯込볯뎼雦閳볯骼볯뒼볯躼볯銼裥貼뷯込뷯閼볯鎼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖肸裨閳볯骼룤鎖뷤醼볯醼臣궇賥ꊂ菣벃菣ꢁ臣鎖臣릂苣궂苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣込냦袼볯趽볯込볯躼볯趽볯覼룤꺁胣궸雩鎽볯鞼볯袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뷯芽뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯薼볯ꊃ菣覼胣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣袼볯銼볯ꊃ菣覼臣袂臣ꮼ볯꾼볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣놄냦鞁臣뢇뿦늶臣膀臩鎽臣ꊂ菣벃菣隃菣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꊂ菣袃菣醃菣ꮃꓧ꺁菣ꒂ苣궃돦薣뷧궸臣릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺꟨鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣鶁臣貾胣ꦡ鿥Ꞁ菣벃菣ꞁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ醼臣風볨閁苣龁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈶㠹㜴琮晩㸢〰㘰㈶㠹㜴琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤겈돦ꊼ볯龮雦设볯醼臣ꊂ菣벃菣鲃菣뎃藩ꢁ臣鎖臣릂苣궂苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢��㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣込냦袼볯趽볯込볯躼볯趽볯覼룤꺁껥붖뻤醼볯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵蒽뷯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯ꊃ菣覼胣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯貽볯誏臣ꮼ볯낼볯钼볯銼볯閼뷥辇볯꺁蓨鞰臣龁蟦膿뛦ꮁ胣ꦁ裥ꪁ苣ꪃ菣ꮃ菣궃菣뢅臣龁臣钃菣뎂菣벃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯醼볯莄臣銼駦鎖苣뎃菣뎃菣벃菣뺤臣麃苣꾂菣ꊳꏨ꺽룤ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀ꇥ몟胦ꊃ菣覃臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡ볯ꮁ꣨覼臣貂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈶㠹㜴琮晩㸢〰㘰㈶㠹㜴琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯鞼볯貼볯钼볯覼裢醼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢醼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢袃菣趇냦ꂴ菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢鞼볯醼볯銈菣뾂菣馃菣뺂苣龃菣뺂볯醼볯銼裢芽볯뮼볯貼볯붼菣뎃苣뢂苣뺂苣뎃裢閼볯醼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲궸雩鎽볯馼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯邼뷯겼臣袼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯궼볯꺁볯ꎼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎼駦鎖뻥膀뫦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀戼㹲랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯躼볯궼볯꺁雩ꞁ裥ꊛ臣膀볯ꎼ볯꒱苣莻ꏦ鞁臣芀곦蒁臣膀냦꒱苣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣ꆬ臣ꞁ볯ꎼ볯袼볯쎓閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣뺹蟧閁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀铧邈觧銂볯ꎼ볯궸볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤銂뻥龁胣隌郥ꦉ臣膀뷥辇臣ꦡ藩ꢁ藥ꮁ蟥邵매ꖇ臣膀볯ꎼ뷯ꦡ臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀볯銼볯��胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉馼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯貼볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯醼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯ⶒ볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯醼볯骽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯邼볯鞼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯ꎼ볯궼볯릖돦鎼볯늼볯醼볯隼볯蚈볯趽볯骽볯醼볯躼볯઒䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯銈뷯閼裢뮼볯鞼볯貼볯钼볯覼裢醼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꪂ苣붂裢閼볯隼볯鞼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢鞼볯醼볯銈菣뾂菣馃菣뺂苣龃菣뺂볯醼볯銼裢芽볯뮼볯貼볯붼菣뎃苣뢂苣뺂苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣뎃藩貺菣袃菣Ꚃ菣ꦡ戼㹲ꢂ苣躃菣ꮃ볯钼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯邼뷯겼胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼볯ꊃ菣込볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁룤鎖뷤醼볯銼臣뚺뛦袼볯醼볯邼뷯膀볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯ꮁ볯邼볯꺁볯蒽볯ꎼ볯鎼볯醼볯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ蓨鞰臣膀菣ꮃ菣뎃苣ꢔ臣ꚁ냦ꂴ鯩늛냦许臣꺽臣龁胣겼볯궼볯蚈黦ꞁ迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣貁ꓧ閁苣讂臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣肿臣辁鋦貋臣龁胣醼駦鎖뻥膀볯蒽볯ꎼ꟨銪볯鞼볯閼뷯螽胣銼볯閼蟩辇볯趇蟩薼볯꺁臣覂臣뮷諥馁苣薿ꛨ貁臣誂胣랷郥ꦉ苣뒛臣鎼볯蚈雩膀냦ꂴ룤ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ蓨鞰臣膀苣ꦃ苣袃臣醃菣覃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯钽볯ꢼ볯뒰볯醼볯醼胣醼볯邼볯趽볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣ꦃ苣袃臣醃菣覃苣鞴뗦鞁胣ꆄ觨꺁뫦ꊛ뛦銂鯥躏臣龁胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣鮸鳥鞁臣꒙軥鞁胣뒰뫦늶苣龜ꧧ궸臣鲀볯邼볯趽볯꺁뷤趩臣ꞁ룦醰臣鮁臣芀냦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼韃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃믥蒣臣膀臣覂臣銼볯邼뷯겼臣릮ꧧ뺁臣龜ꧧ궸臣뒰뫦늶苣莿룧鞁臣芀냦꒱苣膀菣ꦃ苣��Ꚃ菣议闧ꦉ苣꒙軥馁苣龁苣ꮁ胣邽뷯辽뷯邽뷯辽뷯覽뷯鎽ꓧ꺁볯뒼볯릨蓨袼볯閼뷯覼臣놅臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣릨蓨銂駩뮎臣讂臣膂臣뺿臩鞁臣貾胣뒰뇥銂鳧목룤ꞁ胣醼볯邼뷯겼臣ꞁ뿦꺸臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯骼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲌猯扵鎼볯邼볯ꢼ뷯覼볯躼볯隼볯鎽볯隼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯貼볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鞼볯躼볯ꢼ뷯覼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯銼볯邼볯馼볯骽볯貼볯躼볯隼볯蒽볯銼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯겼볯込볯뎼雦閳볯骼볯뒼볯躼볯邼裥貼뷯込뷯閼볯隼볯઎䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘶㤲㐸⸷楴≦〾〰㘶㤲㐸⸷楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯銈뷯閼裢뮼볯鞼볯貼볯钼볯覼裢醼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢閼볯隼볯鞼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢鞼볯醼볯銈菣뾂菣馃菣뺂苣龃菣뺂볯醼볯銼裢芽볯뮼볯貼볯붼菣뎃苣뢂苣뺂苣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪃ菣뢅뫤誃菣ꪃ苣ꂃꇥ㲩牢ਾ苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯뒰볯銼뷯겼룤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