(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４８】
0006774960.tif 000203
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、シアノアルキル、硝酸アルキル（nitratealkyl）、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、アルキルカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成しており；
Ａ１は、−ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）−、又は−Ｎ−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ３は、−ＣＲ８−又は−Ｎ−であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ又はアルキルであり、そしてもう一方は、Ｈ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、又は置換アミノカルボニルアルキル（ここで、置換アミノカルボニルアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及び置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ１０は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、いずれもＨであるか、又は、Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はヒドロキシであり；
ｎ、ｍ、及びｐは、独立して、０、１、又は２である］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１４９】
0006774960.tif 000204
［式中、
Ｒ１は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、アルキルカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成しており；
Ａ１は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ又はアルキルであり、そしてもう一方は、Ｈ、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、又は置換アミノカルボニルアルキル（ここで、置換アミノカルボニルアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及び置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ１０は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、いずれもＨであるか、又は、Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はヒドロキシであり；
ｎ、ｍ、及びｐは、独立して、０、１、又は２である］
で示される請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、シアノ、硝酸アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ジオキサニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ジオキサニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び置換フェニルは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び置換フェニルは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、アルコキシアルキル、アルキル、置換シクロアルキル、又は置換シクロアルキルアルキルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換シクロアルキルアルキルは、Ｈ、ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、アルコキシアルキル又はアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が、−ＣＨ−又は−Ｎ−である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｈ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、又は、１個のＨ及び１個のアルキルで窒素原子上で置換されているアミノカルボニルアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｈ、アルコキシアルキル、アルキル、又は、Ｈ及びアルキルから独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されているアミノカルボニルアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、又は、Ｈ及びアルキルから独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されているアミノカルボニルアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ５がＨである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＨである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０が、置換フェニル、置換ベンゾジオキソリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサジアゾリル、又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換ベンゾジオキソリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサジアゾリル、又は置換ピリジニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、ハロゲン及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが１であり、そしてｍが、１又は２である、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ｎ及びｍが１である、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが１である、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２及びＲ１３がいずれもＨである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４がＨである、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ３が−ＣＲ８−である、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、アルコキシアルキル又はアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、全てＨであり；
Ａ１が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１０が、ハロゲン及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
ｎ及びｍが、１である、
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−〔〔２−〔６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−２−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［２−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］キナゾリン−４−オン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［２−［（２Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］キナゾリン−４−オン；
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
メチル ３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパノアート；
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパン酸；
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキサン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−（４−プロパノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（３−アミノオキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（２−スルファモイルアセチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（４−スルファモイルブタノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（３−クロロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−メトキシシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−プロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−シクロペンチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−シクロヘキシルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−シクロプロピルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−［４−（シクロブチルメチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
メチル ２−［４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］アセタート；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロブチルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキサン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［（１−メチルピロール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
３−［［４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フラン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（２−プロパン−２−イルオキシアセチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−クロロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［１−（オキセタン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（オキソラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（オキソラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
１−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
より選択される請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
２−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（３−シアノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
メチル ４−（３−（２−（（３−クロロ−４−シアノベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−（１−（２−スルファモイルアセチル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６−（１−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−（１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（６−（１−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（６−（１−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
［２−［４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ニトラート；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（８−フルオロ−６−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
より選択される請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
より選択される請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＶＩ）で示される化合物の反応を含む、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物の調製方法：
【化１５０】
0006774960.tif 000205
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ１、Ａ３、ｎ、及びｍは、請求項１〜２５のいずれか一項において定義されたとおりであり、そしてＡ２は−Ｃ（Ｏ）−である］。
【請求項３５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項３７】
眼疾患の治療又は予防のための、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
眼疾患の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３９】
眼疾患の治療又は予防のための、請求項３６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤、ひいてはＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達の調節剤である、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006774960.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、シアノアルキル、硝酸アルキル（nitratealkyl）、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、アルキルカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成しており；
Ａ１は、−ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）−、又は−Ｎ−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ３は、−ＣＲ８−又は−Ｎ−であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ又はアルキルであり、そしてもう一方は、Ｈ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、又は置換アミノカルボニルアルキル（ここで、置換アミノカルボニルアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及び置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ１０は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、いずれもＨであるか、又は、Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はヒドロキシであり；
ｎ、ｍ、及びｐは、独立して、０、１、又は２である］
で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するために重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されているので、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な源であると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期実験では、かかる化合物がマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害できることが示されている。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究では、ＬＰＡが、平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞の増殖、走化性などを含む広範な細胞応答を誘発できることが実証されている。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に対するシグナル伝達を介してその作用を媒介し；最初のメンバーは、以前はＥｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）という名称であったが、現在は、ＬＰＡ受容体と呼ばれている。プロトタイプ群は、現在では、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７から構成されている。近年、プロトタイプのＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択性プリン受容体により近縁である３つのさらなるＬＰＡ受容体ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が報告されている。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系の機能、血管発生、心血管生理機能、生殖、免疫系の機能、慢性炎症、腫瘍の転移及び進行、臓器線維症、ならびに肥満及び／又は真性糖尿病のような他の代謝性疾患を含む、広範囲にわたる生理学的及び病態生理学的な機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大及び／又はＬＰＡのレベル増大、ＬＰＡ受容体の発現の変化、及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関する多くの異なる病態生理学的疾患の発症、進行、及び／又は転帰に寄与し得る。
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害、又は病状の治療又は予防のために用いることができる。
【０００５】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、ひいてはＬＰＡ産生を阻害し、そしてＬＰＡレベル及び関係するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因又は病理に関与しているか、あるいは他の点で疾患の少なくとも一つの症状に関係している、疾患又は病状の治療又は予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管形成、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌及び腫瘍の転移及び進行、眼疾患、肥満及び／又は真性糖尿病のような代謝性疾患、胆汁うっ滞性又は他の形態の慢性掻痒症のような疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶に関係づけられてきた。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにその前述の塩及びエステルと、治療活性物質としてのそれらの使用と、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、その薬学的に許容し得る塩又はエステルの製造方法と、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は病状の治療又は予防のための、具体的には、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防における、該化合物、塩又はエステルの使用と、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩、又はエステルの使用とである。より具体的には、式（Ｉ）の化合物ならびにその前述の塩及びエステルと、それらの治療活性物質としての使用と、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、その薬学的に許容し得る塩又はエステルの製造方法と、眼疾患、さらに具体的には緑内障の治療又は予防のための該化合物、塩、又はエステルの使用とである。
【０００７】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。特定の例としてはメトキシがある。
【０００８】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチル、及びイソプロポキシエチルがある。
【０００９】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルコキシ基である）の基を示す。特定の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシである）の基がある。
【００１０】
用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシカルボニル基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としてはメトキシカルボニルエチルがある。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、そしてより特定の実施態様では１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びsec−ブチルが挙げられる。
【００１２】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。
【００１３】
用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。特定の例としてはメチルスルホニルがある。
【００１４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００１５】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を示す。
【００１６】
用語「アミノスルホニルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアミノスルホニル基で置き換えられているアルキル基を示す。例としては、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、及びアミノスルホニルプロピルがある。特定の例としては、アミノスルホニルメチル及びアミノスルホニルプロピルがある。
【００１７】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。特定のアリール基としてはフェニルがある。
【００１８】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００１９】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を示す。
【００２０】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としてはカルボキシエチルがある。
【００２１】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００２２】
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がシアノ基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としては、シアノメチル及びシアノエチルがある。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルがある。二環式シクロアルキルの例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルがある。特定の単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。
【００２４】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられているアルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの特定の例としては、シクロブチルメチルがある。
【００２５】
用語「ジヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの２個がそれぞれヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としては、ジヒドロキシエチル及びジヒドロキシプロピルがある。
【００２６】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を示す。特定の例としては、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシがある。
【００２７】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。
【００２８】
用語「ハロアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルコキシ基である）の基を示す。
【００２９】
用語「ハロアルコキシカルボニルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシカルボニル基で置き換えられているアルキル基を示す。
【００３０】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を示す。用語「パーハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。特定のハロアルキル基としては、トリフルオロメチルがある。
【００３１】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）の基を示す。
【００３２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンとしては、クロロ及びフルオロがある。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びベンゾチオフェニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基としては、フラニル、オキサゾジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾジオキソリル、及びピリジニルがある。
【００３４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること、すなわち、２個の環を分離している架橋は、単結合、又は１個もしくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジオキサニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルがある。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルがある。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルがある。ヘテロシクロアルキル基の特定の例としては、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、及びオキセタニルがある。
【００３５】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００３６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチルがある。
【００３７】
用語「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置き換えられているシクロアルキル基を示す。特定の例としては、ヒドロキシシクロプロピル及びヒドロキシシクロブチルがある。
【００３８】
用語「ニトラート（nitrate）」は、−ＮＯ３基を示す。
【００３９】
用語「硝酸アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個が硝酸基で置き換えられているアルキル基を示す。特定の例としては、硝酸メチル（nitratemethyl）がある。
【００４０】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を示す。用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２基を示す。
【００４１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又は他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）、及び、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸を用いて形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンのような置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩がある。
【００４２】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容し得る、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００４３】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）基である。さらに特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００４４】
略語uMは、マイクロモルを意味し、そして記号μMに相当する。
【００４５】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして記号μLに相当する。
【００４６】
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして記号μgに相当する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４８】
Cahn-Ingold-Prelog 順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００４９】
また本発明の一実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）：
【化２】
0006774960.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、アルキルカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成しており；
Ａ１は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ又はアルキルであり、そしてもう一方は、Ｈ、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、又は置換アミノカルボニルアルキル（ここで、置換アミノカルボニルアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及び置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ１０は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、いずれもＨであるか、又は、Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、又はヒドロキシであり；
ｎ、ｍ、及びｐは、独立して、０、１、又は２である］
に係る化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、シアノ、硝酸アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、又は置換アリールであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び置換アリールは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ジオキサニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ジオキサニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び置換フェニルは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フラニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換イミダゾリル、置換ピロリル、置換ピリジニル、置換オキセタニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換アゼチジニル、置換モルホリニル、及び置換フェニルは、Ｈ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５５】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１が、アルコキシアルキル、アルキル、置換シクロアルキル、又は置換シクロアルキルアルキルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換シクロアルキルアルキルは、Ｈ、ハロアルキル、及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５６】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１が、アルコキシアルキル又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５７】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１がアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５８】
本発明の別の特定の実施態様は、Ａ１が、−ＣＨ−又は−Ｎ−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５９】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６０】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ３がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６１】
また本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ２及びＲ３がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、又は、１個のＨ及び１個のアルキルで窒素原子上で置換されているアミノカルボニルアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ５が、Ｈ、アルコキシアルキル、アルキル、又は、Ｈ及びアルキルから独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されているアミノカルボニルアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、又は、Ｈ及びアルキルから独立して選択される２個の置換基で窒素原子上で置換されているアミノカルボニルアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６５】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ５がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６６】
また本発明の一実施態様は、Ｒ６がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１０が、置換フェニル、置換ベンゾジオキソリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサジアゾリル、又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換ベンゾジオキソリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサジアゾリル、又は置換ピリジニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲン、及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７０】
本発明の一実施態様は、Ｒ１１が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、ｎが１であり、そしてｍが、１又は２である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７２】
本発明のさらなる特定の実施態様は、ｎ及びｍが１である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、ｐが１である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２及びＲ１３がいずれもＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１４がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、Ａ２が−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、Ａ３が−ＣＲ８−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ１が、アルコキシアルキル又はアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、Ｈであり；
Ａ１が、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、Ｈ又はアルキルであり、そしてＲ５が、Ｈであるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ１０が、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ（halohalkoxy）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３が、いずれもＨであるか、又は、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成しており；
Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、又はヒドロキシであり；
ｎ、ｍ、及びｐが、独立して、０、１、又は２である、
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物、又は薬学的に許容される塩である。
【００７９】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−〔〔２−〔６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−２−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−シアノ−２−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−メチル−４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［２−［２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］キナゾリン−４−オン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［２−［（２Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル］キナゾリン−４−オン；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］アセトアミド；
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
メチル ３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパノアート；
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパン酸；
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−（シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキサン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−（４−プロパノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（３−アミノオキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（２−スルファモイルアセチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（４−スルファモイルブタノイル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−（シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（３−クロロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−メトキシシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−（１−アセチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−プロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−シクロペンチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−シクロヘキシルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−シクロプロピルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−［４−（シクロブチルメチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
メチル ２−［４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］アセタート；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロブチルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキサン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［（１−メチルピロール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
３−［［４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フラン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（２−プロパン−２−イルオキシアセチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−クロロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［１−（オキセタン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（オキソラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（オキソラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド；
２−［６−［２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
１−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
より選択され及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００８０】
また本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
２−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（３−シアノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
メチル ４−（３−（２−（（３−クロロ−４−シアノベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−（１−（２−スルファモイルアセチル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６−（１−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（６−（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−（１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（６−（１−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（６−（１−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
［２−［４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ニトラート；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（８−フルオロ−６−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（６−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
より選択され及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００８１】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
より選択され及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００８２】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
【００８３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書において記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。以下のプロセスの記載に使用される置換基及び指数は、本明細書において示される意味を有する。
【００８４】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、置換アミノカルボニルアルキルである）の化合物は、カップリング剤の存在下、構造Ａ（Ａ１＝Ｎ）のカルボン酸構成要素とアミン１ａ（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及び置換フェニル（ここで、置換フェニルは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される）との間のアミドカップリング反応によって調製することができる（スキーム１）。この種のアミドカップリングは広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、また、当業者に周知である。アミド結合形成は、適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−ヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（Mukaiyama試薬；E. Bald, K. Saigo, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1975, 4, 1163-1166）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ））の使用により達成することができる。この変換に適した塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Huenig塩基）、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンがある。反応は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン、及びジオキサン、又はそれらの混合物）中、室温又は高温（典型的には１５０℃を超えない）で実施される。これにより、従来の手段によって（例えば、油浴を使用することによって）又は好ましくはマイクロ波照射を用いて加熱を達成することができる。
【００８５】
【化３】
0006774960.tif 000004
【００８６】
一般に、アミド結合形成反応は、バッチ式又は連続モード（フロー）反応プロトコルのいずれかを使用して実施することができる。連続モード合成は、カスタムメイドの統合型フロー合成及び分取ＨＰＬＣ精製システムを使用して実施される。市販のVapourtec製 R4フロー反応器モジュールは、Gilson LH 215オートサンプラー、Gilson 819インジェクションモジュール２個、Agilent 1100シリーズポンプ２個、Agilent 1200シリーズＤＡＤＡ検出器１個、Varian prep starポンプ２個、DionexＵＶ検出器１個、Polymer Laboratory光散乱検出器１個、及びDionex P-680ポンプ１個から組み立てられた分取ＨＰＬＣ精製システムに接続される。試薬及び出発物質は、LH 215オートサンプラーを介してフロー反応器試薬ループ（Gilson 819インジェクションモジュール）に、そしてそこから１００psi背圧レギュレータ（back pressure regulator：ＢＰＲ）が取り付けられたＰＦＡ（パーフルオロアルコキシポリマー）管式反応器コイル（１０mL）に注入される。フロー反応器を通って進む際に、分散効果を制限するために、また反応ゾーン内で一定の濃度を維持するために、細かい気泡が反応区分の前後に注入される。フロー反応の完了後、粗反応混合物は、分取ＨＰＬＣ注入ループに直接ロードされ、ＨＰＬＣ精製が行われる。精製された化合物はLH 215オートサンプラーを通して回収される。プロセス全体は、Dionex製クロマトグラフィー管理システムソフトウェアChromeleonバージョン6.80を使用して制御される。統合型フロー合成及び精製プラットフォームは、M. Werner, C. Kuratli, R. E. Martin, R. Hochstrasser, D. Wechsler, T. Enderle, A. I. Alanine, H. Vogel, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1704-1708に記載されている。
【００８７】
別法として、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２ａ及び２ｂに概説されているシーケンスに従って、構造Ｂ（Ａ１＝Ｎ）又はＣ（Ａ１＝Ｃ）のカルボン酸構成要素から調製することができる。前述の方法を使用したカルボン酸Ｂ又はＣとアミン１ａとのカップリング（スキーム２ａ、工程ａ）、そしてこれに続く当業者に周知の標準的方法を使用したアミン保護基（例えば、ＰＧ＝Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ）の開裂（スキーム２ａ、工程ｂ）は、中間体３をもたらす。これに続くアミン３と適切な誘導体との反応は、式（Ｉ）の化合物を与える（スキーム２ｂ）。カルボン酸４との反応により、一般式（Ｉ）（式中、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−である）の化合物の入手を与える（スキーム２ｂ、工程ｃ）。別法として、一般式（Ｉ）（式中、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−である）の標的構造は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ）及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Huenig塩基）、トリエチルアミン、Ｎ−メチルホルホリン、又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）中での、中間体３と酸塩化物５とのカップリングにより（これにより、これらの反応は、周囲温度から用いる溶媒の還流温度までの範囲の広範囲な温度で起こることができる）得ることができる（スキーム２ｂ、工程ｄ）。
【００８８】
【化４】
0006774960.tif 000005
【００８９】
【化５】
0006774960.tif 000006
【００９０】
必要に応じて、酸塩化物５は、カルボン酸４から、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いた処理の際に、触媒量のＤＭＦの存在下で、調製することができる。式（Ｉ）（式中、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−である）の化合物の入手のさらなる方法としては、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Huenig塩基）、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、カルボン酸無水物［（Ｒ１−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ］とアミン３との反応があり、全ての方法は当業者に周知である。別法として、一般式（Ｉ）の標的構造は、カルボン酸アルキルエステル（例えば、ＰＧ＝アセチルを有する構成要素Ｂのメチルエステルであるスキーム３の化合物１４）とアミン１ａとから、例えば、ビス（トリメチルアルミニウム）又はビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物を用いた、ＴＨＦのような溶媒中での処理、及び高温での加熱により、得ることができる。
【００９１】
一般式（Ｉ）（式中、Ａ２は−Ｓ（Ｏ）２−である）の化合物は、中間体３と塩化スルホニル６とから、典型的な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はＴＨＦ）を用い、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Huenig塩基）、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、従来の加熱方法を使用して又はマイクロ波照射により、調製することができる（スキーム２ｂ、工程ｅ）。
【００９２】
一般式（Ｉ）（式中、Ａ２は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ１１は、Ｈである）の化合物は、構造３のアミンとイソシアネート７とから、典型的な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＴＨＦ）を用い、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、従来の加熱方法を使用して又はマイクロ波照射により、調製することができる（スキーム２ｂ、工程ｆ）。
【００９３】
一般式（Ｉ）（式中、Ａ２は、−ＣＨ２−である）の化合物は、構造３のアミン及びアルデヒド８ａ又はケトン８ｂからの還元的アミノ化手順（例えば、Leuckart-Wallach反応）により、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いた処理の際に、一段階手順で、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はＴＨＦ）中、触媒量の酸（例えば、酢酸）の存在下、好ましくはほぼ室温から溶媒の還流温度で、調製することができる（スキーム２ｂ、工程ｇ）。別法として、反応はまた、まず、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、追加の溶媒を用いずに、０℃から室温の間で、あるいは、メタノールもしくはエタノールのような溶媒中、好ましくは周囲温度から用いる溶媒の還流温度の間の温度で、アルデヒド８ａ又はケトン８ｂをアミン３で処理し、これに続いて、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）を好ましくは０℃から室温の間で添加することにより、二段階手順で実施してもよい。
【００９４】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）（式中、Ａ２は、−ＣＨ２−である）の化合物は、アルキルハライド９（例えば、メチル ２−ブロモアセタート又はブロモメチルシクロプロパン）を用いた中間体３のアルキル化により、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、もしくはＴＨＦ、又はそれらの混合物）中、室温から高温で、入手することができる（スキーム２ｂ、工程ｈ）。一般式（Ｉ）の標的化合物は、シリカカラムクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ、又は分取ＨＰＬＣのような古典的手段によって精製することができる。
【００９５】
一般構造Ｂのカルボン酸構成要素の合成は、スキーム３に概説されているように達成することができる。カルボン酸１０（例えば、ＰＧ＝Ｆｍｏｃ；US2010/0069307A1, pp. 9に記載のとおり調製される）と１１（例えば、グリシンメチルエステル、tert−ブチル ２−アミノアセタート）のような適切に保護されたアミノ酸（例えば、ＰＧ１＝メチル、エチル、tert−ブチル）との間の既述の方法を用いたアミドカップリング反応により、一般構造１２のアミドの入手を与える（スキーム３、工程ａ）。当業者に公知の典型的な標準的手順（例えば、Ｚｎ、ＨＣｌ；ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ、又はＨＯＡｃ）を用いた化合物１２中のニトロ基の還元は、タイプ１３のアントラニル酸を与える（スキーム３、工程ｂ）。酢酸の存在下、周囲温度から高温で、化合物１２と例えばオルトギ酸トリメチル（Ｒ１４＝Ｈ）との反応（スキーム３、工程ｃ）、そしてそれに続く当技術分野で公知の方法を用いたキナゾリノン１４のカルボン酸保護基（例えば、ＰＧ１＝メチル、エチル、tert−ブチル）の開裂により、一般構造Ｂのキナゾリノン構成要素の入手を与える（スキーム３、工程ｄ）。別の実施態様では、オルトギ酸トリメチルを、例えばオルト酢酸トリメチル（Ｒ１４＝ＣＨ３）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Ｒ１４＝ＯＨ）で置き換える同様の反応シーケンスを用いて、一般構造Ｂのさらなるキナゾリノン構成要素を調製した（スキーム３、工程ｄ）。
【００９６】
【化６】
0006774960.tif 000007
【００９７】
一般構造Ａのカルボン酸構成要素の合成は、スキーム４に記載されているるように達成することができる。当業者に公知の方法を使用したアミン保護基（例えば、ＰＧ＝Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ）の開裂により、タイプ１５のキナゾリノン構成要素の入手を与え（スキーム４、工程ａ）、これにより、既述の方法を用いてカルボン酸とのカップリングの際、カルボン酸中間体１６を生成する（スキーム４、工程ｂ）。標準的なアミドカップリング法を用いて、化合物１６と適切に保護された（例えば、ベンジルエステル）アミノ酸１７との反応により、一般構造１８のアミドへの入手を与える（スキーム４、工程ｃ）。
【００９８】
【化７】
0006774960.tif 000008
【００９９】
当業者に周知の標準的方法を用いる保護基の除去は、一般構造Ａのキナゾリノン構成要素を与える（スキーム４、工程ｄ）。
【０１００】
一般構造Ｃのカルボン酸構成要素の調製は、スキーム５に概説されているように達成することができる。カルボン酸１９（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）と１１（例えば、グリシンメチルエステル、tert−ブチル ２−アミノアセタート）のような適切に保護されたアミノ酸（例えば、ＰＧ１＝メチル、エチル、tert−ブチル）との既述の方法を用いたアミドカップリング反応により、一般構造２０のアミドへの入手を与える（スキーム５、工程ａ）。アリール２０とボロン酸又はタイプ２１のボロン酸アルキルエステル（ＰＧ＝Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ）との間のSuzuki-Miyaura反応（N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437-3440; N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483）は、パラジウム（０）又はニッケル（０）触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ））下、及び適切な配位子（例えば、ＰＰｈ３、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｘｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ；R. Martin, S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461-1473を参照されたい）の存在下、典型的な溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、及び水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又はリン酸カリウムなど）の存在下、０℃から溶媒の沸点の間で、従来の加熱方法を使用して又はマイクロ波照射により、一般タイプ２２のカップリング生成物を与える（スキーム５、工程ｂ）。望まれる場合は、反応条件（例えば、塩基の性質、溶媒、反応温度及び時間）を注意深く選択することによって、化合物２２中のカルボン酸保護基（例えば、ＰＧ１＝メチル、エチル）の同時加水分解を達成し得るように反応を調整してもよい。例えば水素化（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）のような当業者に周知の方法を使用することによる化合物２２中のアルケン及びニトロ基の同時還元は、キナゾリノン中間体２３を与える（スキーム５、工程ｃ）。酢酸の存在下、周囲温度から高温での、例えばオルトギ酸トリメチル（Ｒ１４＝Ｈ）を用いたアニリン化合物２３の処理（スキーム５、工程ｄ）と、これに続く当技術分野で公知の方法を使用することによるキナゾリノン２４のカルボン酸保護基（例えば、ＰＧ１＝メチル、エチル、tert−ブチル）の開裂により、キナゾリノン２５への入手を与える（スキーム５、工程ｅ）。最後に、保護基ＰＧのＰＧ２への交換により、一般構造Ｃの構成要素への入手を与える（スキーム５、工程ｆ）。
【０１０１】
【化８】
0006774960.tif 000009
【０１０２】
市販されていないアミン１ｂ（式中、Ｒ１０は、置換アリールであり、そしてＲ５及びＲ６は、Ｈである）は、スキーム６に記載のとおり調製することができる。化合物２６の塩素又は臭素によるラジカル置換は、例えば、四塩化炭素のような溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド、及びラジカル開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル又はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ））、ならびにＵＶ光照射（例えば、λ＝３６５nm）を使用することにより、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、タイプ２７（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のハロゲン化ベンジルを与える（スキーム６、工程ａ）。一般構造２８のアミンを用いた化合物２７の処理により、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、もしくはＴＨＦ、又はそれらの混合物）中、室温から高温で、一般構造１のベンジルアミンへの入手を与える（スキーム６、工程ｂ）。別法として、化合物１ｂは、ベンズアルデヒド２８から、当業者に周知の既述の方法を用いるアミン２９での還元的アミノ化手順により入手できる。
【０１０３】
【化９】
0006774960.tif 000010
【０１０４】
また本発明の一実施態様は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物の存在下で調製するプロセス（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ１、Ａ３、ｎ、及びｍは、請求項１から２５のいずれか一項に定義されるとおりであり、そしてＡ２は−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【０１０５】
【化１０】
0006774960.tif 000011
【０１０６】
特には、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、特に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在下又は非存在下、特に、４−メチルモルホリンの存在下、−７８℃から還流の間、特に−１０℃から室温の間からなる温度。
【０１０７】
また本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０８】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含有する、医薬組成物である。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、眼疾患、特に緑内障の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１０】
本発明はまた、眼疾患、特に緑内障の治療又は予防用の医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１１１】
また本発明の目的は、眼疾患、特に緑内障の治療又は予防のための方法であって、該方法は、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【０１１２】
腎疾患としては、急性腎傷害、ならびに末期腎臓病（ＥＳＲＤ）を含むタンパク尿を伴う及び伴わない慢性腎臓病が挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、これは、クレアチニンクリアランスの低下及び糸球体濾過率の低下、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の巣状血栓症（特に、血栓性微小血管症）、全身性線維素様壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、腎血流の減少、及び腎動脈症）、糸球体腎炎実体におけるような毛細血管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月形）の膨潤及び増殖、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性の腎移植拒絶を含む。
【０１１３】
肝疾患としては、肝硬変、肝うっ血、掻痒症などの胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性及び慢性の肝移植拒絶が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
炎症性疾患としては、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排泄疾病などに加えて、炎症性気道疾患（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性気管支喘息）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
呼吸器系のさらなる疾患としては、医原性薬物誘発性線維症、職業及び／又は環境誘発性線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫症（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝病（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、珪肺症、アスベスト誘発性肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
神経系の疾患としては、神経因性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律性（糖尿病性）ニューロパシーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管病に加えて、血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリクスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜細胞及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
心血管疾患としては、急性冠症候群、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺高血圧症、心不整脈（例えば、心房細動、発作、及び他の血管損傷）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
線維性疾患としては、心筋及び血管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
癌及び癌転移としては、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝細胞癌、消化器癌、ならびにこれらの進行及び転移攻撃が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
眼疾患としては、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）の網膜症、萎縮型（ドライ型）及び滲出型（ウエット型）の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉塞、外傷、緑内障などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、眼疾患は緑内障である。
【０１２２】
代謝性疾患としては、肥満症及び糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
また本発明の一実施態様は、記載される方法のうちのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１２４】
アッセイ手順
Ｈｉｓタグを有する及び有しないヒト完全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：  ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、そしてオーバーラップＰＣＲにおいてテンプレートとして用いて、３’−６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これら完全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を実証した。正確な完全長クローンのＤＮＡを用いて、タンパク質の発現を実証するためにＨｅｋ２９３細胞にトランスフェクトした。コード化ＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しないSwissprot entry Q13822に一致する。
【０１２５】
ＡＴＸの発酵：  ２０Ｌの制御型撹拌タンクバイオリアクター（Sartorius）における大規模一過性トランスフェクションによって、組み換えタンパク質を生成した。細胞の成長及びトランスフェクション中、それぞれ、温度：３７℃、撹拌機速度：１２０rpm、ｐＨ：７．１、及び溶存酸素濃度：３０％ＤＯに維持した。FreeStyle 293-F細胞（Invitrogen）を、FreeStyle 293培地（Invitrogen）の懸濁液中で培養し、そして、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を用いて、上記プラスミドＤＮＡで約１〜１．５×１０６細胞／mLにてトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養素溶液（J Immunol Methods 1996, 194, 19, 1-199 (page 193)）を供給し、そして、細胞をトランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導し、そして、トランスフェクションの９６時間後に収集した。ウエスタンブロット、酵素アッセイ、及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって、発現を分析した。フロースルー（flow-through）熱交換器内で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、Zeta Plus 60M02 E16 （Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルタユニットで濾過することによって、細胞分離及び上清の除菌濾過を実施した。上清を、精製の前に４℃で保管した。
【０１２６】
ＡＴＸの精製：  最終濃度０．０２％になるように、Brij 35を添加し、かつ１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０Ｌの培養上清を限外濾過用にコンディショニングした。次いで、まず上清を０．２μmのUltran-Pilot Open Channel PESフィルタ（Whatman）でマイクロ濾過し、その後、３０kDa MWCOのUltran-Pilot Screen Channel PESフィルタ（Whatman）を通して１Ｌに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、最終濃度が１mM になるようにＮｉＳＯ４を添加した。次いで、透明処理された上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３であらかじめ平衡化しておいたHisTrapカラム（GE Healthcare）に適用した。該カラムを、それぞれ、２０mM、４０mM、及び５０mM イミダゾールを含有する同じバッファで段階的に洗浄した。次いで、０．５M イミダゾールまでの直線勾配を用いて、１５カラム体積でタンパク質を溶出した。ＡＴＸを含有する画分をプールし、そして、３０kDaのＰＥＳフィルタ膜を備えるAmicon セルを用いて濃縮した。該タンパク質を、Superdex S-200 prep grade (XK 26/100)（GE Healthcare）におけるサイズ排除クロマトグラフィーによって、２０mM ＢＩＣＩＮＥ（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中にさらに精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を−８０℃で保管した。
【０１２７】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識した基質アナログ（MR121基質）を用いて蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このMR121基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護された６−アミノヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org. Lett. 2006, 8, 2023）のエタノールアミン側の遊離アミンを、MR121フルオロフォア[CAS RN 185308-24-1]、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、次いで、脱保護の後、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで引き続き標識した。
【０１２８】
アッセイ使用液を以下の通り作製した：
アッセイバッファ（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％Triton-X-100、ｐＨ８．０；
ＡＴＸ溶液： ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ付）原液（２０mM ビシン(ｐＨ８．５)、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中１．０８mg/mL）、アッセイバッファ中１．４〜２．５×最終濃度に希釈；
MR121基質溶液： MR121基質原液（ＤＭＳＯ中８００μM MR121基質）、アッセイバッファ中２〜５×最終濃度に希釈。
【０１２９】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM 原液、８μL）を３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中に得、そして、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。ｃｐｄ溶液 ８μLをＯ列まで次の列に移すことによって列方向段階希釈液を作製した。化合物溶液及び対照溶液を５回混合し、そして、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。次いで、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを添加（最終濃度３０nM）し、５回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。MR121基質溶液 １０μLを添加（最終濃度１μM）し、３０回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、蛍光を、２分毎に１時間測定し（Perkin Elmerプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルタ：Fluo_630/690nm）、そして、これら読み出し値からＩＣ５０値を計算した。
【０１３０】
【表１】
0006774960.tif 000012
0006774960.tif 000013
0006774960.tif 000014
0006774960.tif 000015
【０１３１】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬製剤の剤形で）として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で）、経鼻的に（例えば、スプレー式点鼻薬の剤形で）、経直腸的に（例えば、坐剤の剤形で）、又は眼に局所的に（例えば、液剤、軟膏、ゲル、又は水溶性高分子挿入物の剤形で）、体内投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、滅菌注射液剤の剤形で）に、非経口的に行うこともできる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤、又は局所製剤を生産するために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の補助剤として用いることができる。
【０１３４】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオールなどである。
【０１３５】
液剤及びシロップ剤を製造するための適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【０１３６】
注射液剤用の適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１３７】
坐剤用の適切な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオールである。
【０１３８】
局所的眼用製剤用の適切な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は、当技術分野において公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【０１３９】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤はまた、治療的に有用なさらに他の物質を含有することができる。
【０１４０】
用量は、広い限度範囲で変動することができ、そして、当然、各具体的な症例における個々の要件に適合するものとなる。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなることができる）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。局所投与の場合には、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要用量（これは０．１〜２５mgの間であることができる）は、一日当たりもしくは一週当たりの単回投与、又は一日当たり複数回（２〜４回）投与、又は一週当たり複数回投与のいずれかにより投与することができる。しかし、それが適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限又は下限を超えることができることは明らかである。
【０１４１】
本発明を実施例により本明細書の以下に例証するが、これらは限定性を持たない。
【０１４２】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法によるか又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化）によって得ることができる。
【０１４３】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール［CAS RN 530-62-1］、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド［CAS RN 538-75-0］、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン＝Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン［CAS RN 12150-46-8］、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド へキサフルオロホスファート［CAS RN 148893-10-1］、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール［CAS RN 123333-53-9］、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量分析、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ＯＡｃ＝アセタート、ＰＦＡ＝ペルフルオロアルコキシポリマー、Ｐｈ＝フェニル、ＰＹＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート［CAS RN 128625-52-5］、ｒｔ＝室温、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート［CAS RN 125700-67-6］、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１４４】
中間体Ａ−１
２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸
【化１１】
0006774960.tif 000016
【０１４５】
［Ａ］  ２−ニトロ−５−ピペラジン−１−イル安息香酸
【化１２】
0006774960.tif 000017
ＤＭＦ（１０mL）中の５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２４．８７mmol；［CAS RN 2516-95-2］）とピペラジン（５．３４ｇ、６２．１９mmol；［CAS RN 110-85-0］）との混合物を、１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、続いて氷水（５０mL）を反応混合物に添加して、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水（３×５０mL）で洗浄して、真空下で乾燥させた。標記化合物を黄色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（４．３ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
［Ｂ］  ５−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−ニトロ安息香酸
【化１３】
0006774960.tif 000018
ジオキサン（４０mL）及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）中の２−ニトロ−５−ピペラジン−１−イル安息香酸（４．０ｇ、１５．９４mmol）の懸濁液に、ジオキサン（４０mL）中の９−フルオレニルメチルクロロホルマート（４．４ｇ、１６．７３mmol；［CAS RN 28920-43-6］）を０℃で１５分間滴下した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０mL）とＥｔＯＡｃ（５０mL）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。その後、水相を３５％濃ＨＣｌ（２．０mL）の添加により中和し、固体の沈殿物を得た。得られた固体を濾過により集め、続いて水（２×２５mL）で洗浄して、真空下で乾燥させた。標記化合物を黄色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（４．８ｇ、６２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
［Ｃ］  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］カルバモイル］−４−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１４】
0006774960.tif 000019
ＤＭＦ（５０mL）中の５−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−ニトロ安息香酸（４．５ｇ、９．５３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（５．４ｇ、１４．３０mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（４．０mL、２８．６０mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、tert−ブチル ２−アミノアセタート（１．８７ｇ、１４．３０mmol；［CAS RN 6456-74-2］）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。氷水（５０mL）を反応塊に加え、室温で３０分間撹拌した。固体を沈殿し、濾過により集め、続いて水（３×５０mL）で洗浄して、真空下で乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（３．０ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
［Ｄ］  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［４−アミノ−３−［［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］カルバモイル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１５】
0006774960.tif 000020
酢酸（２５mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］カルバモイル］−４−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２．７５ｇ、４．６９mmol）の撹拌した溶液に、亜鉛粉末（１．５ｇ、２３．４６mmol；［CAS RN：7440-66-6］）を少量ずつ１０分間かけて加え、次に室温で６時間激しく撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、続いて酢酸（２×１０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粘性液体を与え、これを水（２５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、溶離剤として４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１．３ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
［Ｅ］  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１６】
0006774960.tif 000021
ＥｔＯＨ（５mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［４−アミノ−３−［［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］カルバモイル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、２．１６mmol）とオルトギ酸トリエチル（５mL、３０．１mmol；［CAS RN 122-51-0］）との混合物を、窒素雰囲気下、油浴中で８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を水（２５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、溶離剤として５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を灰色の固体として与えた（０．７５ｇ、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
［Ｆ］  ２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）
【化１７】
0006774960.tif 000022
ジオキサン（２．５mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ、１．０６mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０mL）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）を加えて、反応物をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。その後、水相を３５％濃ＨＣｌ（０．５mL）の添加により中和し、ＤＣＭ中の５％メタノール（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．３６ｇ、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
中間体Ａ−２
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸
【化１８】
0006774960.tif 000023
ＤＣＭ（１００mL）中の２−（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３−イル）酢酸（５．０ｇ、１７．３４mmol；［CAS RN889958-08-1］）の懸濁液に、トリエチルアミン（６．０２mL、４３．４０mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に無水酢酸（１．９７mL、２０．８３mmol）を０℃でゆっくりと加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で最少量（３０mL）に濃縮し、得られた固体を濾過して、ヘキサンで洗浄した。標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（５．４４ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
中間体Ａ−３
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）プロパン酸
【化１９】
0006774960.tif 000024
［Ａ］  ベンジル （３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパノアート
【化２０】
0006774960.tif 000025
ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸（１．０ｇ、３．３４mmol；［CAS RN 479064-93-2］）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０８ｇ、５．６５mmol）及びＨＯＢｔ（０．７６ｇ、５．６５mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（１．９７mL、１１．３０mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてベンジルアルコール（０．４９mL、４．７１mmol）を添加した。１６時間撹拌した後、水（１００mL）を加え、反応混合物をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機相を水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を溶離剤として１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．７ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
［Ｂ］  ベンジル （３Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩
【化２１】
0006774960.tif 000026
ベンジル （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−プロパノアート（０．７ｇ、１．８０mmol）に、ＨＣｌ（１５mL、ジオキサン中４．０M溶液）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物を白色の固体として単離し（０．５１ｇ、８７％）、更に精製することなく続く反応工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
［Ｃ］  ベンジル （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート
【化２２】
0006774960.tif 000027
乾燥ＤＭＦ（１０mL）中の２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）（０．６３ｇ、１．９１mmol）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５０ｇ、２．６１mmol）及びＨＯＢｔ（０．３５ｇ、２．６１mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．９１mL、５．２２mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてベンジル （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（０．５０ｇ、１．７３mmol）を添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を氷に添加してクエンチし、沈殿物を氷冷水（３×３０mL）、ジエチルエーテル（３×３０mL）、及びヘキサン（２×３０mL）で洗浄した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．７５ｇ、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
［Ｄ］  （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（中間体Ａ−３）
【化２３】
0006774960.tif 000028
ＥｔＯＡｃ（４０mL）中のベンジル （Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（０．５０ｇ、０．８３mmol）の脱ガス溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４０ｇ、０．０３８mmol）を加え、反応混合物を水素（気圧）下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をエタノールを用いるセライト（登録商標）で濾過し、有機相を真空下で濃縮して、固体物質をジエチルエーテル（３×２０mL）及びＤＣＭ（１×３０mL）で洗浄することにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得て（０．２３ｇ、５４％）、更に精製することなく続く反応工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
中間体Ａ−４
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化２４】
0006774960.tif 000029
【０１５７】
［Ａ］  ベンジル （３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパノアート
【化２５】
0006774960.tif 000030
標記化合物を、ベンジル （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパノアート（中間体Ａ−３、工程Ａ）の調製について記載した手順と同様にし、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を、（Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１．０ｇ、３．００mmol；［CAS RN 501015-19-6］）に置き換えて、調製した。溶離剤として１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１．１１ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
［Ｂ］  ベンジル （３Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩
【化２６】
0006774960.tif 000031
標記化合物を、ベンジル （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩（中間体Ａ−３、工程Ｂ）の調製について記載した手順と同様にし、ベンジル （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパノアートを、ベンジル （Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（１．１１ｇ、２．６２mmol）に置き換えて、調製した。標記化合物を白色の固体として単離し、更に精製することなく続く反応工程で用いた（０．８４ｇ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
［Ｃ］  ベンジル （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート
【化２７】
0006774960.tif 000032
標記化合物を、ベンジル （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（中間体Ａ−３、工程Ｃ）の調製について記載した手順と同様にし、ベンジル （３Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート塩酸塩を、ベンジル （３Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩（０．８４ｇ、２．６０mmol）に置き換えて、調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１．４０ｇ、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
［Ｄ］  （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（中間体Ａ−４）
【化２８】
0006774960.tif 000033
標記化合物を、（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（中間体Ａ−３、工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にし、ベンジル （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノアートを、ベンジル （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．７０ｇ、１．１０mmol）に置き換えて、調製した。真空下での有機相の濃縮後、固体物質をＤＣＭ（３×３０mL）及びヘキサン（２×２０mL）で洗浄することにより精製した。標記化合物を黄色の固体として得て（０．３０ｇ、５０％）、更に精製することなく続く反応工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体Ａ−５
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２９】
0006774960.tif 000034
乾燥ＤＭＦ（３０mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）（３．０ｇ、５．８８mmol）の溶液に、ＰＹＢＯＰ（３．１ｇ、５．８８mmol；［CAS RN128625-52-5］）及びＤＩＰＥＡ（１．２３mL、７．０５mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（１．２４ｇ、７．０５mmol；［CAS RN 102-49-8］）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ヘプタン（１００mL）を加え、白色の沈殿物を濾別し、固体物質をヘプタン（５０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（２．２０ｇ、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
中間体Ａ−６
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３０】
0006774960.tif 000035
ＤＣＭ（２０mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）（０．７５ｇ、１．４７mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．７１ｇ、２．２１mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（０．７７mL、４．４１mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．３１ｇ、１．６２mmol；［CAS RN 5635-67-6］）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ヘプタン（１００mL）を加え、白色の沈殿物を濾別し、固体物質をヘプタン（５０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（０．８５ｇ、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
中間体Ａ−７
メチル ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセタート
【化３１】
0006774960.tif 000036
【０１６４】
［Ａ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸
【化３２】
0006774960.tif 000037
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、９．９５mmol；［CAS RN 2516-95-2］と１−ピペラジン−１−イルエタノン（６．１ｇ、４７．７mmol；［CAS RN 13889-98-0］）との混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、温度を１０℃に保持しながら、残留物を５０％ ＮａＯＨ水溶液（６．０mL）の添加によりｐＨ１０〜１２に塩基性化した。清澄な溶液に、３５％ ＨＣｌ水溶液（１．３mL）を加え、形成された沈殿物を濾過により分離し、固体物質をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（１．５ｇ、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
［Ｂ］  メチル ２−［［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾイル］アミノ］アセタート
【化３３】
0006774960.tif 000038
乾燥ＤＭＦ（１０mL）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸（０．７ｇ、２．３９mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びＤＩＰＥＡ（１．７mL、９．５mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。３０分撹拌した後、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．４ｇ、３．５８mmol；［CAS RN 5680-79-5］）を加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて氷水（４０mL）を添加した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（０．４５ｇ、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
［Ｃ］  メチル ２−［［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノベンゾイル］アミノ］アセタート
【化３４】
0006774960.tif 000039
メタノール（５０mL）中のメチル ２−［［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾイル］アミノ］アセタート（３．２５ｇ、１１．０９mmol）の脱ガス溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４mmol）を加え、反応混合物を水素（気圧）下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をメタノールを用いるセライト（登録商標）で濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、固体物質をジエチルエーテル（３×２０mL）で洗浄することにより精製した。標記化合物を明褐色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（２．７５ｇ、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
［Ｄ］  メチル ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセタート（中間体Ａ−７）
【化３５】
0006774960.tif 000040
オルトギ酸トリエチル（２０mL、０．１２mol；［CAS RN 122-51-0］）中のメチル ２−［［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノベンゾイル］アミノ］アセタート（２．７５ｇ、８．２３mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、油浴中で１４０℃に３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、減圧下で濃縮して、粗生成物を溶離剤として１０％メタノール−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製した。標記化合物を白色の固体として得た（２．０ｇ、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
中間体Ａ−８
２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸
【化３６】
0006774960.tif 000041
【０１６９】
［Ａ］  メチル ２−［（５−ブロモ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］アセタート
【化３７】
0006774960.tif 000042
ＤＭＦ（５０mL）中の５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、４０．６mmol；［CAS RN 6950-43-2］の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２３ｇ、６０mmol）及びＤＩＰＥＡ（３５ml、２０３．２mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、グリシンメチルエステル塩酸塩（６．０ｇ、４８．７mmol；［CAS RN 5680-79-5］）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を与えた。水（２５ml）を加え、得られた黄色の固体を濾別し、沈殿物を水（４×２５mL）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（７．０ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
［Ｂ］  tert−ブチル ４−［３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］−４−ニトロフェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
【化３８】
0006774960.tif 000043
ジオキサン（８０mL）中のメチル ２−［（５−ブロモ−２−ニトロベンゾイル）アミノ］アセタート（４．０ｇ、１２．６１mmol）の溶液に、tert−ブチル ４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（４．２８ｇ、１３．８８mmol；［CAS RN 286961-14-6］）を加え、Ｋ２ＣＯ３（３．９１ｇ、２８．３９mmol）を注意深く乾燥させた。反応混合物を、窒素でバブリングすることにより５分間脱ガスし、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．９２２ｇ、１．２６mmol；［CAS RN 95464-05-4］）を加えた。得られた反応混合物を更に５分間脱ガスし、次に９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（２５０mL）を加えて、有機相を水（１００mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を溶離剤として２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（３．５ｇ、６２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７１】
［Ｃ］  tert−ブチル ４−［４−アミノ−３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３９】
0006774960.tif 000044
メタノール（５０mL）中のtert−ブチル ４−［３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］−４−ニトロフェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、５．４８mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２３ｇ、０．２２mmol）を加え、反応混合物を水素（気圧）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールを用いるセライト（登録商標）で濾過し、有機相を真空下で濃縮した。粗物質をオフホワイトの固体として得て、更に精製することなく続く反応工程で用いた（２．０ｇ、粗）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
［Ｄ］  tert−ブチル ４−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４０】
0006774960.tif 000045
メタノール（２０mL）中のtert−ブチル ４−［４−アミノ−３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．２７mmol）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（２mL、１２．０mmol；［CAS RN 122-51-0］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、油浴中で８０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、減圧下で濃縮して、粗反応生成物を溶離剤として６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製した。標記化合物を粘着性の固体として得た（０．３０ｇ、２工程で７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
［Ｅ］  ２−［６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸
【化４１】
0006774960.tif 000046
ＴＨＦ（２５mL）中のtert−ブチル ４−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１２．４６mmol）の溶液に、水（２．５ml）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（０．７９ｇ、１８．７０mmol；［CAS RN 1310-66-3］）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応生成物に、水（２０mL）を加え、水性部分を１N ＨＣｌ（ｐＨ約４）の添加により酸性化して、水相をＤＣＭ（３×２５mL）中の５％ ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４．０ｇ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
［Ｆ］  ２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）
【化４２】
0006774960.tif 000047
ジオキサン（１５mL）中の２−［６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（１．５ｇ、３．８７mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１５mL）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体をジオキサン（３０mL）及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）に再溶解した。９−フルオレニルメチルクロロホルマート（１．６９ｇ、６．５３mmol；［CAS RN 28920-43-6］）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０mL）とＥｔＯＡｃ（５０mL）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。その後、水相を２５％ ＨＣｌ（ｐＨ約３）の添加により酸性化し、ＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．６１ｇ、３１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
中間体Ａ−９
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド
【化４３】
0006774960.tif 000048
ＤＣＭ（８mL）中の２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）（０．４０ｇ、０．７９mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．３８ｇ、１．１８mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（０．４１mL、２．３６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例５６、工程Ａ）（０．１７ｇ、０．７９mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。メタンアミン（４．５mL、３．４０ｇ、３６．１mmol；ＥｔＯＨ中３３重量％溶液；［CAS RN 74-89-5］）の溶液を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（５mL）に再溶解して、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL）で処理した。白色の沈殿物を濾別し、ＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（０．３８ｇ、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例１
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化４４】
0006774960.tif 000049
合成をフロー下で実施した。試薬溶液Ａは、ＤＭＦ（２８０μl）中の（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（中間体Ａ−３）（１０．２mg、０．０２０mmol）、ＴＢＴＵ（１２．８mg、０．０４０mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（７．０μl、０．０４０mmol）を含有し、試薬溶液Ｂは、ＤＭＦ（３００μl）中のメタンアミン（１００μl、０．８０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を含有した。２つの試薬溶液を、反応器の試薬ループにGilson LH ２１５自動サンプラー（各々３００μL、Gilson ８１９）を用いて注入した（各々の溶液３００μL）。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、試薬混合物をＰＦＡ管反応器コイル１０mL中で、１００℃で１０分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）＝２：９８〜９８：２）によりインライン（in-line）で精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した（３．１mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例２〜８
実施例１の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（中間体Ａ−３）及び（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（中間体Ａ−４）、そして表１に示したようにそれぞれのアミン中間体から調製した。結果を表１にまとめ、それには実施例２〜８が含まれる。
【０１７８】
【表２】
0006774960.tif 000050
0006774960.tif 000051
0006774960.tif 000052
【０１７９】
実施例９
（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド
【化４５】
0006774960.tif 000053
【０１８０】
［Ａ］  （３Ｒ）−tert−ブチル Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化４６】
0006774960.tif 000054
乾燥ＤＣＭ（２０mL）中の３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（０．２５ｇ、０．８０mmol；［CAS RN500770-85-4］）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２３ｇ、１．２０mmol）及びＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２０mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。次に、トリエチルアミン（０．３３mL、２．４０mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてメタンアミン（０．５mL、１．００mmol；ＴＨＦ中２．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を、水（２０mL）の添加によりクエンチし、水相をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤として２％メタノール−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（０．２０ｇ、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
［Ｂ］  （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド塩酸塩
【化４７】
0006774960.tif 000055
（３Ｒ）−tert−ブチル Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピル］カルバマート（０．２０ｇ、０．６２mmol）に、ＨＣｌ（５mL、ジオキサン中４．０M溶液）を、Ａｒ雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物を感湿性の黄色のガム状液体として単離し（０．１４ｇ、８７％）、更に精製することなく続く反応工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
［Ｃ］  （３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド
【化４８】
0006774960.tif 000056
乾燥ＤＭＦ（５mL）中の２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）（０．２０ｇ、０．６０mmol）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ、０．９０mmol）及びＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．９０mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．３１mL、１．８１mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．６０mmol）を添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を氷に添加することによりクエンチし、水相をＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を２０％ ＤＣＭ−ｎ−ペンタンでトリチュレートし、沈殿物を得て、これをＤＣＭで更に洗浄した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０９５ｇ、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１０
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化４９】
0006774960.tif 000057
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）（１１．９mg、０．０３６mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１７．３mg、０．０５４mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、（４−クロロフェニル）メタンアミン（６．１mg、０．０４３mmol；［CAS RN 104-86-9］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１５分間加熱した。水（１mL）を加え、粗反応生成物を、アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を白色の固体として得た（１．８mg、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１１〜２７
実施例１０の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）、そして表２に示したようにそれぞれのアミン中間体から調製した。代替的に、アミド形成反応を、実施例１（（３Ｒ）−３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド）に記載されたとおりのフローで実施した。結果を表２にまとめ、それには実施例１１〜２７が含まれる。
【０１８５】
【表３】
0006774960.tif 000058
0006774960.tif 000059
0006774960.tif 000060
0006774960.tif 000061
0006774960.tif 000062
【０１８６】
実施例２８
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド
【化５０】
0006774960.tif 000063
乾燥ＤＣＭ（２mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）（５０mg、０．０９８mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（４７．２mg、０．１５mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、４−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２０．１mg、０．１１mmol；［CAS RN 368426-73-7］）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＤＭＦ（２mL）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）及び塩化アセチル（７．０μL、０．０９８mmol；［CAS RN 368426-73-7］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１９mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例２９〜５１
実施例２８の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１）、そして表３に示したようにそれぞれのアミン中間体から調製した。結果を表３にまとめ、それには実施例２９〜５１が含まれる。
【０１８８】
【表４】
0006774960.tif 000064
0006774960.tif 000065
0006774960.tif 000066
0006774960.tif 000067
0006774960.tif 000068
0006774960.tif 000069
0006774960.tif 000070
0006774960.tif 000071
【０１８９】
実施例５２
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化５１】
0006774960.tif 000072
乾燥ＤＣＭ（２mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）（４０mg、０．０７８mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（３７．７mg、０．１２mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（４１μL、０．２４mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、エチル ３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノアート（２４．６mg、０．０９４mmol；［CAS RN 380842-80-8］）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（２mL）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（４１μL、０．２４mmol）及び塩化アセチル（５．６μL、０．０７８mmol；［CAS RN 368426-73-7］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（８．４mg、１９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例５３
メチル ３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパノアート
【化５２】
0006774960.tif 000073
乾燥ＤＣＭ（１．５mL）中の２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）（４１．６mg、０．１３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（７１．８mg、０．１９mmol）及びＤＩＰＥＡ（６６μL、０．３８mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、メチル ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］プロパノアート（３３mg、０．１３mmol；［CAS RN 4020-24-0］）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜３％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇＳｉＯ２、Telosカートリッジ）による精製が、標記化合物（３５mg、４８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例５４
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパン酸
【化５３】
0006774960.tif 000074
ＴＨＦ−水（０．５mL：１mL）中のメチル ３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］プロパノアート（実施例５３）（２６mg、０．０４５mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７．２mg、０．１５mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１M ＨＣｌを加え（５mL）、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（９．５mg、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９２】
実施例５５
３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化５４】
0006774960.tif 000075
エチル ３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノアートを、メチル ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］プロパノアート（［CAS RN 4020-24-0］）に置き換えて、３−［［２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例５２）の調製について記載した手順と同様にした。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜３％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telosカートリッジ）による精製が、標記化合物（４７mg、８４％）を明橙色の固体として与えた。ＭＳ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例５６
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５５】
0006774960.tif 000076
【０１９４】
［Ａ］  ２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化５６】
0006774960.tif 000077
４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリル（３．０４ｇ、１３．２mmol；［CAS RN 83311-25-5］）に、メタンアミンの溶液（２０mL、４０．０mmol；ＴＨＦ中２．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を０℃で３０分以内で滴下した。粗反応混合物を室温まで温め、撹拌を１０分間続けた。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（５０mL）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。１M ＮａＯＨの溶液（５０mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をジオキサン（５０mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL）で処理した。白色の沈殿物を濾別し、ＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得た（１．３３ｇ、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
［Ｂ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５７】
0006774960.tif 000078
４−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリルを、２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩に置き換えて、２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例２８）の調製について記載した手順と同様にした。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜５％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telosカートリッジ）による精製が、標記化合物（３６mg、７５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例５７
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５８】
0006774960.tif 000079
【０１９７】
［Ａ］  ２−クロロ−５−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化５９】
0006774960.tif 000080
四塩化炭素（４０mL）中の２−クロロ−５−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、６．６mmol；［CAS RN 4387-32-0］）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１７ｇ、６．６mmol）及び過酸化ベンゾイル（８．０mg、０．０３３mmol）を加えた。反応混合物を加熱還流し、蛍光灯（λ＝３６５nm）を用いて４時間照射した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗反応生成物に、メタンアミンの溶液（２０mL、４０．０mmol；ＴＨＦ中２．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を０℃で３０分以内で滴下した。粗反応混合物を室温まで温め、撹拌を１０分間続けた。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（５０mL）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。１M ＮａＯＨの溶液を加え（４０mL）、水相をＤＣＭ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をジオキサン（３０mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０mL）で処理した。白色の沈殿物を濾別し、ＴＢＭＥ（３０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得た（０．７５ｇ、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
［Ｂ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６０】
0006774960.tif 000081
４−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリルを、２−クロロ−５−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩に置き換えて、２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例２８）の調製について記載した手順と同様にした。反応の完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜５％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telosカートリッジ）による精製が、標記化合物（２２mg、４６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例５８
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６１】
0006774960.tif 000082
【０２００】
［Ａ］  ２，６−ジフルオロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル
【化６２】
0006774960.tif 000083
メタノール（２mL）中の２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．６０mmol；［CAS RN 433939-88-9］）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（４０mg、０．６０mmol；［CAS RN593-51-1］）及び酢酸（３．５μL、０．０６０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７mg、０．９０mmol；［CAS RN 25895-60-7］）を１０分かけて数回に分けて加えた。反応混合物の撹拌を４０分間続け、次に反応混合物を減圧下で濃縮した。１M ＮａＯＨの溶液（５０mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を無色の油状物として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（７mg、６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
［Ｂ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６３】
0006774960.tif 000084
乾燥ＤＣＭ（１．５mL）中の２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）（１１．９mg、０．０３６mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０．５mg、０．０５４mmol）及びＤＩＰＥＡ（１９μL、０．１１mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２，６−ジフルオロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル（７mg、０．０３８mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（２mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン−アセトン−メタノール（５：５：１）の混合物で溶離する分取ＴＬＣ（メルク（Merck）シリカＴＬＣガラスプレート、２０×２０cm）による精製が、標記化合物を僅かに黄色の固体として与えた（７mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例５９
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化６４】
0006774960.tif 000085
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）（１５mg、０．０２２mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（１mL）に再溶解した。トリエチルアミン（３０μL、０．２２mmol）及び３−メチルブタノイルクロリド（５．２mg、０．０４３mmol；［CAS RN 108-12-3］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（３．６mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例６０〜６９
実施例５９の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）、そして表４に示したようにそれぞれのカルボン酸塩化物から調製した。結果を表４にまとめ、それには実施例６０〜６９が含まれる。
【０２０４】
【表５】
0006774960.tif 000086
0006774960.tif 000087
0006774960.tif 000088
0006774960.tif 000089
【０２０５】
実施例７０
２−［６−［４−（３−アミノオキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化６５】
0006774960.tif 000090
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）（３０mg、０．０４４mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２mL）に再溶解した。この溶液に、ＰＹＢＯＰ（２８．６mg、０．０５５mmol；［CAS RN128625-52-5］）及びＤＩＰＥＡ（１２μL、０．０６６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、３−アミノオキセタン−３−カルボン酸（６．４mg、０．０５５mmol；［CAS RN 138650-24-5］）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（２．６mg、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例７１〜８１
実施例７０の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）、そして表５に示したようにそれぞれのカルボン酸から調製した。結果を表５にまとめ、それには実施例７１〜８１が含まれる。
【０２０７】
【表６】
0006774960.tif 000091
0006774960.tif 000092
0006774960.tif 000093
0006774960.tif 000094
【０２０８】
実施例８２
４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−Ｎ−プロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６６】
0006774960.tif 000095
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）（３０mg、０．０４４mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＴＨＦ（２mL）に再溶解した。この溶液に、２−イソシアナトプロパン（４．７mg、０．０５５mmol；［CAS RN1795-48-8］）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（５．７mg、２５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例８３〜８７
実施例８２の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）、そして表６に示したようにそれぞれのイソニトリルから調製した。結果を表６にまとめ、それには実施例８３〜８７が含まれる。
【０２１０】
【表７】
0006774960.tif 000096
0006774960.tif 000097
【０２１１】
実施例８８
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化６７】
0006774960.tif 000098
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）（１５mg、０．０２２mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＤＭＦ（１mL）に再溶解した。トリエチルアミン（３０μL、０．２２mmol）及びメタンスルホニルクロリド（４．９mg、０．０８８mmol；［CAS RN124-63-0］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（５．６mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例８９〜９２
実施例８８の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）、そして表７に示したようにそれぞれのスルホニルクロリドから調製した。結果を表７にまとめ、それには実施例８９〜９２が含まれる。
【０２１３】
【表８】
0006774960.tif 000099
0006774960.tif 000100
【０２１４】
実施例９３
メチル ２−［４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−イル］アセタート
【化６８】
0006774960.tif 000101
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）（５８mg、０．０８５mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＴＨＦ（４mL）に再溶解した。この溶液に、ＮａＨ（６．８mg、０．１７mmol；鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、メチル ２−ブロモアセタート（１９．５mg、０．１３mmol；［CAS RN96-32-2］）を加え、反応混合物の撹拌を室温で一晩続けた。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（４．６mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例９４
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化６９】
0006774960.tif 000102
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）（３０mg、０．０４４mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＴＨＦ（２mL）に再溶解した。この溶液に、２−ヒドロキシアセトアルデヒド（４．０mg、０．０６６mmol；［CAS RN 141-46-8］）及び酢酸（４μL、０．０６６mmol）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．１mg、０．０６６mmol；［CAS RN 25895-60-7］）を加え、反応混合物の撹拌を室温で一晩続けた。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２．５mg、１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例９５〜１０３
実施例９４の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−５）、そして表８に示したようにそれぞれのアルデヒドから調製した。結果を表８にまとめ、それには実施例９５〜１０３が含まれる。
【０２１７】
【表９】
0006774960.tif 000103
0006774960.tif 000104
0006774960.tif 000105
【０２１８】
実施例１０４
２−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７０】
0006774960.tif 000106
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）（３７mg、０．０５４mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（１．５mL）に再溶解した。この溶液に、ブロモメチルシクロプロパン（１１．０mg、０．０８１mmol；［CAS RN7051-34-5］）及び炭酸カリウム（３０mg、０．２２mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に１５分間加熱した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２．１mg、８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例１０５及び１０６
実施例１０４の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）、そして表９に示したようにそれぞれの臭化アルキルから調製した。結果を表９にまとめ、それには実施例１０５及び１０６が含まれる。
【０２２０】
【表１０】
0006774960.tif 000107
【０２２１】
実施例１０７
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−［４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化７１】
0006774960.tif 000108
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）（３７mg、０．０５４mmol）の溶液に、メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＤＭＦ（１．５mL）に再溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８μL、０．２２mmol）及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１．６mg、０．１１mmol；［CAS RN96-30-0］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃に１０分間加熱した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１６．４mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１０８〜１１２
実施例１０７の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−６）及び表１０に示したようにそれぞれの塩化アルキルから調製した。結果を表１０にまとめ、それには実施例１０８〜１１２が含まれる。
【０２２３】
【表１１】
0006774960.tif 000109
0006774960.tif 000110
【０２２４】
実施例１１３
Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［４−（オキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化７２】
0006774960.tif 000111
乾燥ＤＣＭ（２mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）（５０mg、０．０９８mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（４７．２mg、０．１５mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、４−（アミノメチル）−３−クロロベンゾニトリル（２０．４mg、０．１２mmol；［CAS RN 202521-97-9］）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＤＭＦ（２mL）に再溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）、ＴＢＴＵ（４７．２mg、０．１５mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びオキセタン−３−カルボン酸（７．０μL、０．０９８mmol；［CAS RN 114012-41-8］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体として与えた（２０mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１１４
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化７３】
0006774960.tif 000112
乾燥ＤＣＭ（２mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−１；［CAS RN 269078-82-2］）（５０mg、０．０９８mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（４７．２mg、０．１５mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２６．７mg、０．１２mmol；実施例５６、工程Ａ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。メタンアミンの溶液（２mL、１６．０mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（２mL）に再溶解した。この溶液に、オキソラン−３−カルボアルデヒド（２７μL、２９．４mg、０．１５mmol；水中５０重量％溶液；［CAS RN 79710-86-4］）及び酢酸（９μL、０．１５mmol）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．２mg、０．１５mmol；［CAS RN 25895-60-7］）を加え、反応混合物の撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）を加えて、水相をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜４％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）及びメタノールからの結晶化による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２５mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例１１５
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化７４】
0006774960.tif 000113
２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を、２−クロロ−５−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例５７、工程Ａ）に置き換えて、Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１１４）の調製について記載した手順と同様にした。０〜４％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（２６mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１１６
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化７５】
0006774960.tif 000114
【０２２８】
［Ａ］  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エタンアミン塩酸塩
【化７６】
0006774960.tif 000115
イソプロパノール（１２mL）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．７１mmol；［CAS RN 6287-38-3］）及びエタンアミン（５．７１mL、１１．４mmol；ＴＨＦ中２．０M溶液；［CAS RN75-04-7］）の溶液に、酢酸（０．３４mL、５．７１mmol）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、５．７１mmol；［CAS RN 25895-60-7］）を加え、反応混合物の撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えて、有機相を０．１M ＨＣｌ水溶液（３×２０mL）で抽出した。合わせた水相を、固体のＮａＯＨの添加によりｐＨ１４にし、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をジオキサン（５０mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL）で処理した。白色の沈殿物を濾別し、ＴＢＭＥ（３０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得た（０．９５ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
［Ｂ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化７７】
0006774960.tif 000116
乾燥ＴＨＦ（２mL）中のメチル ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセタート（中間体Ａ−７）（５０mg、０．１５mmol）及びＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エタンアミン塩酸塩（３８．１mg、０．１６mmol）の懸濁液に、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（４４．７mg、０．１７mmol；［CAS RN 137203-34-0］）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に１時間加熱した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（７．６mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例１１７
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド
【化７８】
0006774960.tif 000117
【０２３１】
［Ａ］  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化７９】
0006774960.tif 000118
エタンアミンを、２−プロパンアミン（［CAS RN 75-31-0］）に置き換えて、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エタンアミン塩酸塩（実施例１１６、工程Ａ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を白色の固体として得た（１．１０ｇ、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
［Ｂ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化８０】
0006774960.tif 000119
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エタンアミン塩酸塩を、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパン−２−アミン塩酸塩に置き換えて、２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例１１６、工程Ｂ）の調製について記載した手順と同様にした。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（７．９mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１１８
２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化８１】
0006774960.tif 000120
乾燥ＤＭＦ（０．５mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（ＵＳ２０１０／００６９３０７Ａ１に記載されたとおりに調製した、ｐｐ．１２；［CAS RN 1217190-17-2］）（５０mg、０．０９５mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（４５．９mg、０．１４mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（２０．１mg、０．１１mmol；［CAS RN 102-49-8］）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。メタンアミンの溶液（６０μL、０．４８mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥ＤＭＦ（０．５mL）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）及び塩化アセチル（３４μL、０．４８mmol；［CAS RN 368426-73-7］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明黄色の固体として与えた（１７．７mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例１１９〜１２７
実施例１１８の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（ＵＳ２０１０／００６９３０７Ａ１に記載されたとおりに調製した、ｐｐ．１２；［CAS RN 1217190-17-2］）及び２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）、そして表１１に示したようにそれぞれのアミン中間体から調製した。結果を表１１にまとめ、それには実施例１１９〜１２７が含まれる。
【０２３５】
【表１２】
0006774960.tif 000121
0006774960.tif 000122
0006774960.tif 000123
【０２３６】
実施例１２８
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８２】
0006774960.tif 000124
【０２３７】
［Ａ］  １−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−メタンアミン
【化８３】
0006774960.tif 000125
メタノール（３mL）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．３４mmol；［CAS RN 886499-59-8］）の溶液に、メタンアミン（０．２２mL、０．１６ｇ、１．７４mmol；ＥｔＯＨ中３３重量％溶液；［CAS RN 74-89-5］）及び酢酸（０．１０mL、１．７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６mg、２．６１mmol；［CAS RN 25895-60-7］）を数回に分けて１０分かけて加えた。反応混合物の撹拌を４０分間続け、次に反応混合物を減圧下で濃縮した。１M ＮａＯＨの溶液（５０mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を無色の油状物として得て、更に精製することなく続く反応工程でそのまま用いた（７０mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
［Ｂ］  ２−［６−（１−アセチル−４−ピペリジル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化８４】
0006774960.tif 000126
２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸を、２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）に、及び（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを、１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−メタンアミンにそれぞれ置き換えて、２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例１１８）の調製について記載した手順と同様にした。０〜３％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（３８mg、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１２９
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化８５】
0006774960.tif 000127
乾燥ＤＭＦ（０．５mL）中の２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（ＵＳ２０１０／００６９３０７Ａ１に記載されたとおりに調製した、ｐｐ．１２；［CAS RN 1217190-17-2］）（５０mg、０．０９５mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（４５．９mg、０．１４mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２３．９mg、０．１１mmol；実施例５６、工程Ａ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。メタンアミンの溶液（６０μL、０．４８mmol；エタノール中８．０M溶液；［CAS RN 74-89-5］）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（２mL）に再溶解した。この溶液に、オキソラン−３−カルボアルデヒド（２７μL、２９．４mg、０．１５mmol；水中５０重量％溶液；［CAS RN 79710-86-4］）及び酢酸（９μL、０．１５mmol）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．２mg、０．１５mmol；［CAS RN 25895-60-7］）を加え、反応混合物の撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）を加えて、水相をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜５％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（１９mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１３０
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（オキソラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化８６】
0006774960.tif 000128
２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を、２−クロロ−５−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例５７、工程Ａ）に置き換えて、Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１２９）の調製について記載した手順と同様にした。０〜５％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（３１mg、６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１３１
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８７】
0006774960.tif 000129
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）（２７mg、０．０５６mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（２７mg、０．０８３mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−ヒドロキシ酢酸（５．１mg、０．０６７mmol；［CAS RN 79-14-1］）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１０．７mg、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１３２〜１４２
実施例１３１の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）、そして表１２に示したようにそれぞれのカルボン酸から調製した。結果を表１２にまとめ、それには実施例１３２〜１４２が含まれる。
【０２４３】
【表１３】
0006774960.tif 000130
0006774960.tif 000131
0006774960.tif 000132
0006774960.tif 000133
【０２４４】
実施例１４３
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（オキソラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化８８】
0006774960.tif 000134
２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸を、２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）に置き換えて、Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１２９）の調製について記載した手順と同様にした。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（１４．２mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１４４
Ｎ−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（オキソラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化８９】
0006774960.tif 000135
２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸を、２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）に、及び２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を、２−クロロ−５−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例５７、工程Ａ）に置き換えて、Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１２９）の調製について記載した手順と同様にした。０〜５％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（２１．３mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１４５
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化９０】
0006774960.tif 000136
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）（２２mg、０．０４５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μL、０．１５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（６．２mg、０．０５４mmol；［CAS RN 124-63-0］）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１２．８mg、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１４６
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化９１】
0006774960.tif 000137
【０２４８】
［Ａ］  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン塩酸塩
【化９２】
0006774960.tif 000138
エタンアミンを、シクロプロパンアミン（［CAS RN 765-30-0］）に置き換えて、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エタンアミン塩酸塩（実施例１１６、工程Ａ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を白色の固体として得た（０．４６ｇ、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
［Ｂ］  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−メトキシアセチル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化９３】
0006774960.tif 000139
２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸を、２−［６−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８）に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンアミン塩酸塩に、及び塩化アセチルを、２−メトキシ塩化アセチル（［CAS RN 38870-89-2］）にそれぞれ置き換えて、２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例１１８）の調製について記載した手順と同様にした。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１１．１mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１４７
２−［６−［２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化９４】
0006774960.tif 000140
２−［６−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸を、２−［６−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（ＵＳ２０１０／００６９３０７Ａ１に記載されたとおりに調製した、ｐｐ．１９；［CAS RN 1217190-42-5］）に置き換えて、２−［６−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド（実施例１１８）の調製について記載した手順と同様にした。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明黄色の固体として与えた（１７mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１４８
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド
【化９５】
0006774960.tif 000141
【０２５２】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート
【化９６】
0006774960.tif 000142
ＤＣＭ（４０mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０ｇ、５．３mmol；［CAS RN 3744-87-4］）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、５．３mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びトリエチルアミン（１．４mL、１０．６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．９ｇ、５．３mmol；［CAS RN 102-49-8］）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１M クエン酸の溶液（２０mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１：２０〜１：１ ＥｔＯＡｃ−石油エーテルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１．６ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
［Ｂ］  ２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩
【化９７】
0006774960.tif 000143
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（１．６ｇ、４．６mmol）の溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０mL）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、ＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄して、高真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て、粗生成物を続く反応工程で用いた（１．２ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
［Ｃ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミド
【化９８】
0006774960.tif 000144
ＤＣＭ（４０mL）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸（中間体Ａ−７、工程Ａ）（０．５１ｇ、２．１mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．７８ｇ、２．１mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びトリエチルアミン（０．５mL、３．４mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩（０．５０ｇ、１．７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１M クエン酸の溶液（４０mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１：８０〜１：３０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．４４ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
［Ｄ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化９９】
0006774960.tif 000145
エタノール（２０mL）に溶解した５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミド（０．４４ｇ、０．８４mmol）に、濃ＨＣｌ（２mL）中の塩化スズ（II）二水和物（１．１ｇ、５．０５mmol）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を２時間撹拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）を加え、反応物を濾過して、水相をＤＣＭ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１：５０〜１：２０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．２０ｇ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
［Ｅ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド
【化１００】
0006774960.tif 000146
エタノール（５mL）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（１００mg、０．２０mmol）の溶液に、酢酸（１２μg、０．２０mmol）及びオルトギ酸トリメチル（２２mg、０．２０mmol；［CAS RN 149-73-5］）を加え、反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を白色の固体として得た（４７mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１４９
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１０１】
0006774960.tif 000147
【０２５８】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート
【化１０２】
0006774960.tif 000148
（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミン（［CAS RN 5635-67-6］）に置き換えて、tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（実施例１４８、工程Ａ）の調製について記載した手順と同様にした。１：１０〜１：３ ＥｔＯＡｃ−石油エーテルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（１．７ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
［Ｂ］  ２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩
【化１０３】
0006774960.tif 000149
tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマートを、tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマートに置き換えて、２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩（実施例１４８、工程Ｂ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を白色の固体として得て、粗生成物を続く反応工程で用いた（１．０ｇ、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
［Ｃ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミド
【化１０４】
0006774960.tif 000150
２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩を、２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩に置き換えて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミド（実施例１４８、工程Ｃ）の調製について記載した手順と同様にした。１：８０〜１：３０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を赤色の固体として与えた（２．０ｇ、５８％；純度５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
［Ｄ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化１０５】
0006774960.tif 000151
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミドを、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミドに置き換えて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（実施例１４８、工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にした。１：３０〜１：１０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を明黄色の油状物として与えた（０．４５ｇ、３１％；純度６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
［Ｅ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１０６】
0006774960.tif 000152
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミドを、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミドに置き換えて、２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド（実施例１４８、工程Ｅ）の調製について記載した手順と同様にした。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２５mg、１３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１５０
１−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１０７】
0006774960.tif 000153
【０２６４】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］シクロプロピル］カルバマート
【化１０８】
0006774960.tif 000154
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を、１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（［CAS RN 88950-64-5］）に置き換えて、tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（実施例１４８、工程Ａ）の調製について記載した手順と同様にした。１：２０〜１：１ ＥｔＯＡｃ−石油エーテルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（２．０ｇ、９０％；純度６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
［Ｂ］  １−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【化１０９】
0006774960.tif 000155
tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマートを、tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］シクロプロピル］カルバマートに置き換えて、２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩（実施例１４８、工程Ｂ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を白色の固体として得て、粗生成物を続く反応工程で用いた（１．０ｇ、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
［Ｃ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］シクロプロピル］−２−ニトロベンズアミド
【化１１０】
0006774960.tif 000156
２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩を、１−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩に置き換えて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミド（実施例１４８、工程Ｃ）の調製について記載した手順と同様にした。１：８０〜１：３０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を赤色の固体として与えた（１．１ｇ、６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
［Ｄ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化１１１】
0006774960.tif 000157
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミドを、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］シクロプロピル］−２−ニトロベンズアミドに置き換えて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（実施例１４８、工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明黄色の固体として単離した（０．３５ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
［Ｅ］  １−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１１２】
0006774960.tif 000158
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミドを、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミドに置き換えて、２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド（実施例１４８、工程Ｅ）の調製について記載した手順と同様にした。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２５mg、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１５１
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化１１３】
0006774960.tif 000159
【０２７０】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］カルバマート
【化１１４】
0006774960.tif 000160
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（［CAS RN 4530-20-5］）に置き換えて、tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（実施例１４８、工程Ａ）の調製について記載した手順と同様にした。１：２０〜１：１ ＥｔＯＡｃ−石油エーテルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２．５ｇ、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．８［Ｍ＋Ｈ−tert−Ｂｕ］＋。
【０２７１】
［Ｂ］  ２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド塩酸塩
【化１１５】
0006774960.tif 000161
tert−ブチル Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマートを、tert−ブチル Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］カルバマートに置き換えて、２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩（実施例１４８、工程Ｂ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を白色の固体として得て、粗生成物を続く反応工程で用いた（１．３ｇ、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
［Ｃ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−２−ニトロベンズアミド
【化１１６】
0006774960.tif 000162
２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］プロパンアミド塩酸塩を、２−アミノ−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド塩酸塩に置き換えて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミド（実施例１４８、工程Ｃ）の調製について記載した手順と同様にした。１：１００〜１：２０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた（１．６ｇ、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
［Ｄ］  ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］ベンズアミド
【化１１７】
0006774960.tif 000163
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ニトロベンズアミドを、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］−２−ニトロベンズアミドに置き換えて、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（実施例１４８、工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にした。１：１００〜１：２０ メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．９ｇ、６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
［Ｅ］  ２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化１１８】
0006774960.tif 000164
エタノール（１０mL）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］ベンズアミド（２００mg、０．４２mmol）の溶液に、酢酸（２４μg、０．４２mmol）及びオルト酢酸トリメチル（５０mg、０．４２mmol；［CAS RN 1445-45-0］）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を白色の固体として得た（１２０mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１５２
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
【化１１９】
0006774960.tif 000165
ＤＣＭ（１０mL）中の５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］ベンズアミド（実施例１５１、工程Ｄ）（２００mg、０．４２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０２mg、０．６３mmol；［CAS RN 530-62-1］）を加え、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を白色の固体として得た（１００mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１５３
２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロピル］アセトアミド
【化１２０】
0006774960.tif 000166
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の２−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−２）（１１．９mg、０．０３６mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０．５mg、０．０５４mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシプロパン−１−アミン塩酸塩（１１．６mg、０．０４３mmol；［CAS RN 1803587-38-3］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。水（１mL）を加え、粗反応生成物をアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を白色の固体として得た（１．４mg、７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１５４
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２１】
0006774960.tif 000167
ＤＣＭ（２mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）（６８mg、０．１５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（８６．２mg、０．２３mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びＤＩＰＥＡ（７９μL、０．４５mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−シアノ酢酸（１９．３mg、０．２３mmol；［CAS RN 372-09-8］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明黄色の固体として与えた（３５．１mg、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１５５
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−シアノプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２２】
0006774960.tif 000168
乾燥ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（６９．４mg、０．１３mmol；ＰｙＢＯＰ；［CAS RN 128625-52-5］）及びＤＩＰＥＡ（９７μL、０．５６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、３−シアノプロパン酸（１３．２mg、０．１３mmol；［CAS RN 16051-87-9］）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（５mg、９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１５６〜１５９
実施例１５５の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）、そして表１３に示したようにそれぞれのカルボン酸から調製した。結果を表１３にまとめ、それには実施例１５６〜１５９が含まれる。
【０２８０】
【表１４】
0006774960.tif 000169
0006774960.tif 000170
【０２８１】
実施例１６０
メチル ４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
0006774960.tif 000171
乾燥ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（１０μL、０．１３mmol；［CAS RN 79-22-1］）及びＤＩＰＥＡ（９７μL、０．５６mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（４０mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例１６１
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド
【化１２４】
0006774960.tif 000172
ＤＣＭ（２mL）中の２−［６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８、工程Ｅ）（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１６１mg、０．３１mmol；ＰｙＢＯＰ；［CAS RN 128625-52-5］）及びＤＩＰＥＡ（２２５μL、１．２９mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（５９．５mg、０．２８mmol；［CAS RN 400771-41-7］）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２mL）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物を乾燥ＤＭＦ（２mL）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（５００μL、２．８６mmol）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１６１mg、０．３１mmol；ＰｙＢＯＰ；［CAS RN 128625-52-5］）及び酢酸（３０μL、０．５２mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（４６mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例１６２〜１６４
実施例１６１の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、２−［６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８、工程Ｅ）、そして表１４に示したようにそれぞれのベンジルアミンから調製した。結果を表１４にまとめ、それには実施例１６２〜１６４が含まれる。
【０２８４】
【表１５】
0006774960.tif 000173
【０２８５】
実施例１６５
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（２−スルファモイルアセチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化１２５】
0006774960.tif 000174
【０２８６】
［Ａ］  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド
【化１２６】
0006774960.tif 000175
ＤＣＭ（５０mL）中の２−［６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（中間体Ａ−８、工程Ｅ）（２．０３ｇ、５．２３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．９８ｇ、７．８４mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びＤＩＰＥＡ（２．７４mL、１５．７mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．０ｇ、５．２３mmol；［CAS RN 5635-67-6］）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１５mL）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を２M 水酸化ナトリウムの溶液の添加によりｐＨ１４にし、水相をＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜５％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telosカートリッジ）による精製が、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．７７ｇ、３２％）。ＭＳ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
［Ｂ］  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−６−［１−（２−スルファモイルアセチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化１２７】
0006774960.tif 000176
乾燥ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（６２．１mg、０．１６mmol；［CAS RN 148893-10-1］）及びＤＩＰＥＡ（１５０μL、０．８６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、２−スルファモイル酢酸（２３．９mg、０．１６mmol；［CAS RN 17551-00-7］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（１９mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１６６〜１８３
実施例１６５の合成について記載した手順に従って、更なる実施例を、Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（実施例１６５、工程Ａ）、そして表１５に示されたようにそれぞれのカルボン酸から調製した。結果を表１５にまとめ、それには実施例１６６〜１８３が含まれる。
【０２８９】
【表１６】
0006774960.tif 000177
0006774960.tif 000178
0006774960.tif 000179
0006774960.tif 000180
0006774960.tif 000181
0006774960.tif 000182
【０２９０】
実施例１８４
２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２８】
0006774960.tif 000183
【０２９１】
［Ａ］  tert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２９】
0006774960.tif 000184
−７８℃で、ＴＨＦ（１２．５mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１００mg、０．４４mmol；［CAS RN 32084-59-6］）の溶液に、ＭｅＬｉ（０．２mL、０．５８mmol）を５分かけて滴下した。１０分後、１．６M ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．８mL、１．３３mmol）を１０分かけて滴下し、撹拌を−７８℃で１時間続けた。ＴＨＦ（２．５mL）中のtert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（９００mg、０．４４mmol）の溶液を、−７８℃で１０分かけて滴下し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５mL）の添加によりクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を溶離剤として８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（６００mg、３９％）。ＭＳ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
［Ｂ］  tert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３０】
0006774960.tif 000185
ＣＨ３ＣＮ（２５mL）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．８０mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５９mmol）及びメチル ブロモアセタート（１．１５ｇ、７．５４mmol）の懸濁液を、還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、揮発物を減圧下で除去した。粗反応生成物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体として与え（１．６０ｇ、６６％）、これを更に精製することなく続く反応工程で用いた。ＭＳ：４１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
［Ｃ］  ２−［６−［４−ヒドロキシ−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸
【化１３１】
0006774960.tif 000186
０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４０ｇ、３．３６mmol）の冷却した溶液に、Ｈ２Ｏ（２．５mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液（４２０mg、１０．０７mmol）を５分かけて滴下し、続いて室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏ（２５mL）で希釈して、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を１M ＨＣｌの溶液の添加により中和し、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体として与えた（１．２０ｇ、粗）。粗物質を更に精製することなく続く反応工程で用いた。ＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
［Ｄ］  tert−ブチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３２】
0006774960.tif 000187
ＤＭＦ（２０mL）中の２−［６−［４−ヒドロキシ−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］酢酸（１．２０ｇ、２．９８mmol）及び１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（６２２mg、３．２８mmol；［CAS RN 5635-67-6］）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．１９ｇ、３．７２mmol；［CAS RN 125700-67-6］）及びＮ−メチルモルホリン（０．６１mL、５．９６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、続いてＨ２Ｏ（３×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０mL）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、溶離剤として８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（８００mg、２工程で４２％）。ＭＳ：５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
［Ｅ］  ２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３３】
0006774960.tif 000188
ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル ４−［３−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、０．８７mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をＴＢＭＥ（２×１０mL）でのトリチュレーションにより精製した。沈殿物に、ＤＣＭ（１０mL）及びＥｔ３Ｎ（０．３５mL、０．２５mmol）を０℃で加え、続いてＤＣＭ（５mL）中の塩化アセチルの溶液（０．０９mL、１．２７mmol）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相をＨ２Ｏ（１０mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０mL）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、１：５０〜１：４０ メタノール−ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１５０mg、２工程で３３％）。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例１８５
２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３４】
0006774960.tif 000189
標記化合物を、２−［６−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１８４）の調製について記載した手順と同様にし、工程Ｄにおける１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン［CAS RN 5635-67-6］を、２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例５６、工程Ａ）に置き換えて、調製した。１：５０〜１：４０ メタノール−ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）による精製が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（８０mg、最後の２工程で３４％）。ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例１８６
［２−［４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ニトラート
【化１３５】
0006774960.tif 000190
【０２９８】
［Ａ］  ２−［６−［１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３６】
0006774960.tif 000191
ＤＣＭ（２．５mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体Ａ−９）（２５mg、０．０５６mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３μL、０．１７mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、ＤＣＭ（０．５mL）中のブロモアセチルクロリドの溶液（６μL、０．０８４mmol）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（５mL）で希釈して、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）の混合物で溶離する分取ＴＬＣ（Merck silica TLC glass plates、２０×２０cm）による精製が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１５mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
［Ｂ］  ［２−［４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−４−オキソキナゾリン−６−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ニトラート（nitrate）
【化１３７】
0006774960.tif 000192
アセトニトリル（１０mL）中の２−［６−［１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１８ｇ、０．３０mmol）の溶液に、硝酸銀（０．２０ｇ、０．１１mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３０mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１８７
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３８】
0006774960.tif 000193
【０３０１】
［Ａ］  ６−ブロモ−８−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化１３９】
0006774960.tif 000194
２−メトキシエタノール（１２mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．２７mmol；［CAS RN 874784-14-2］）及びホルムアミジンアセタート（０．８９ｇ、８．５５mmol；［CAS RN 3473-63-0］）の懸濁液を、マイクロ波照射下で１５０℃に４５分間加熱した。形成された沈殿物を濾別し、結晶を少量のＥｔＯＨで洗浄して、減圧下で乾燥させた。標記化合物を白色の粉末として単離した（０．８０ｇ、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
［Ｂ］  メチル ２−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル）アセタート
【化１４０】
0006774960.tif 000195
ＤＭＦ（１２mL）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．８ｇ、３．２９mmol）、メチル ２−ブロモアセタート（１．０１ｇ、０．６１mL、６．５８mmol；［CAS RN 96-32-2］）及び炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８８mmol）の懸濁液を、マイクロ波照射下で８０℃に３０分間加熱した。粗反応生成物を、０：１〜１：０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．６７ｇ、６４％）。ＭＳ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
［Ｃ］  ２−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル）−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４１】
0006774960.tif 000196
ＴＨＦ（１０mL）中のメチル ２−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル）アセタート（０．６５ｇ、２．０６mmol）及び２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例５６、工程Ａ）（０．４７ｇ、２．１７mmol）の溶液に、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（０．６４ｇ、２．４８mmol；［CAS RN 137203-34-0］）を加え、反応混合物をＡｒ雰囲気下、マイクロ波照射下で１３０℃に３０分間加熱した。粗反応生成物を、０：１〜１：０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．５４ｇ、４７％）。ＭＳ：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
［Ｄ］  tert−ブチル ４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
【化１４２】
0006774960.tif 000197
水（２．５mL）と１，２−ジエトキシエタン（１０mL）との混合物中の２−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル）−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５４ｇ、０．９７mmol）、tert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．３０ｇ、０．９７mmol；［CAS RN 286961-14-6］）、トリフェニルホスフィン（５１mg、０．１９mmol；CAS RN 603-35-0］）及びリン酸三カリウム（０．２１ｇ、０．９７mmol；［CAS RN 7778-53-2］）の溶液を、超音波処理によるＡｒで１０分間脱ガスした。最後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２mg、０．０９７mmol；［CAS RN 3375-31-3］）を加え、反応混合物をＡｒ雰囲気下で９０℃に９０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次に０：１〜１：０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ  シリカゲル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．４０ｇ、６２％）。ＭＳ：５６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
［Ｅ］  Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−（８−フルオロ−４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４３】
0006774960.tif 000198
ＭｅＯＨ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［３−［２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル−メチルアミノ］−２−オキソエチル］−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ、０．６０mmol）の脱ガス溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４２ｇ、０．０６０mmol；［CAS RN 12135-22-7］）を加え、反応混合物を水素（気圧）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、有機相を真空下で濃縮した。残留物をジオキサン（５mL）に再溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５mL）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２M 水酸化ナトリウムの溶液の添加によりｐＨ１４にし、水相をＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．２２ｇ、３７％；ＬＣ−ＭＳにより純度４８％）。ＭＳ：４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
［Ｆ］  ２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４４】
0006774960.tif 000199
乾燥ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−（８−フルオロ−４−オキソ−６−ピペリジン−４−イルキナゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１０８mg、０．１１mmol；純度４８％）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（６９．４mg、０．１３mmol；ＰｙＢＯＰ；［CAS RN 128625-52-5］）及びＤＩＰＥＡ（９７μL、０．５６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。次に、酢酸（８．０mg、０．１３mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（４．４mg、８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１８８
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［８−フルオロ−６−［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４５】
0006774960.tif 000200
標記化合物を、２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１８７）の調製について記載した手順と同様にし、工程Ｆにおける酢酸を、３−メトキシプロパン酸（［CAS RN 2544-06-1］）に置き換えて、調製した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（６．６mg、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１８９
２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４６】
0006774960.tif 000201
標記化合物を、２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１８７）の調製について記載した手順と同様にし、工程Ａにおける２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を、５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（［CAS RN 1242336-80-6］）に置き換えて、調製した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（８．１mg、１５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１９０
Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−２−［６−［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４７】
0006774960.tif 000202
標記化合物を、２−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１８９）の調製について記載した手順と同様にし、工程Ｆにおける酢酸を、３−メトキシプロパン酸（［CAS RN 2544-06-1］）に置き換えて、調製した。アセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１０mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                  ２００mg
微晶質セルロース                          １５５mg
トウモロコシデンプン                        ２５mg
タルク                                      ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２０mg
４２５mg
【０３１１】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                  １００．０mg
トウモロコシデンプン                        ２０．０mg
乳糖                                        ９５．０mg
タルク                                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５mg
２２０．０mg