(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006684803.tif 000180
（式中、
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロピレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロピレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨ−シクロプロピレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−シクロペンチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エテニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−アリリデン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−シアノ基、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、−ＮＨ−プロピレン−シアノ基、及び−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１からなる群より選ばれ、Ｒ２がＨであり、
前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子と一緒に
【化２】
0006684803.tif 000181
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成し、
前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、水酸基、メチル基、エチル基及びプロピル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にピペリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基を形成し、
前記Ｒ１１は、次のヘテロアリール基
【化３】
0006684803.tif 000182
からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ４は、シアノ基及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選ばれ、かつ
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、水酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる。）
で表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、及び−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１からなる群より選ばれ、Ｒ２がＨであり、
前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、エチル基、アセチル基及びメチルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８が連続のＮ原子と一緒に
【化４】
0006684803.tif 000183
を形成し、
前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ及び水酸基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にモルホリニル基を形成し、
前記Ｒ１１は
【化５】
0006684803.tif 000184
である、
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２モルホリニル基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル基、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、スクシンイミド基、−ＮＨ−シクロブチル基−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル基）からなる群より選ばれ、Ｒ２はＨである、請求項２に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ３はＨ及びＢｒからなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、水酸基、及びＦからなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化８】
0006684803.tif 000185
0006684803.tif 000186
からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物は、以下の式Ｉａ
【化９】
0006684803.tif 000187
(式中、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれる。)で表される、
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基からなる群より選ばれる、
請求項７に記載の式Ｉａで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｒ７はＨであり、前記Ｒ８はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基からなる群より選ばれる、
請求項７に記載の式Ｉａで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに１種以上の薬学的に許容される担体、若しくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ヤヌスキナーゼ媒介性疾患を治療するために用いられる、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヤヌスキナーゼ媒介性疾患は腫瘍である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１２月１６日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１４１０７８４４６１．２である中国特許出願に基づき優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべてを本出願に援用する。
【０００２】
本発明は、医薬分野に関する。具体的には、本発明は、式Ｉで表されるピロロピリミジン化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、式Ｉで表されるピロロピリミジン化合物の調製方法、医薬組成物、および当該化合物のヤヌスキナーゼ媒介性疾患の治療における使用に関する。  
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ：ＰＫ）は、タンパク質リン酸化酵素（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｋｉｎａｓｅ）とも呼ばれ、タンパク質リン酸化反応を触媒する酵素の一種である。タンパク質キナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒することにより、細胞の増殖、生存および分化、器官形成、および形態変化、新血管形成、組織の修復および再生を含むその生理学的機能を発揮する。正常な生理学的機能以外、多くのタンパク質キナーゼは、ヒトの疾患（例えば、癌）においても重要な役割を果たしている。タンパク質キナーゼのサブセットの１つである発癌性タンパク質キナーゼは、調節不全になった場合、腫瘍の形成および成長を引き起こすことができ、さらに、腫瘍の移行および進行の一因となる。現在まで、発癌性タンパク質キナーゼは、現在まで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌の治療のための最重要な標的の一つである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、受容体型および非受容体型に分類することができる。非受容体型チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）のサブファミリーにおいてヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を含み、非受容体型チロシンキナーゼの詳細については、「Ｂｏｌｅｎ  ＪＢ．  Ｎｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  １９９３，８（８）：  ２０２５−３１」を参照することができる。
【０００５】
ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ：ＪＡＫ）は、非受容体型チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の一種であり、細胞内に存在し、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路により、サイトカインの刺激シグナルを伝達する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、細胞外の化学シグナルを細胞膜により細胞核内に位置するＤＮＡにおける遺伝子プロモーターに伝達し、最終的に、細胞におけるＤＮＡ転写と活性レベルとの変更を影響する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、（１）受容体、（２）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、および（３）シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）の３つの要素からなる。前記受容体は、インターフェロン、インターロイキン、増殖因子または他の化学的メッセンジャーにより活性化され、活性化でＪＡＫ自己リン酸化をもたらし、続いてＳＴＡＴタンパク質とリン酸化受容体とを結合し、これにより、ＳＴＡＴはＪＡＫリン酸化され、その後、リン酸化ＳＴＡＴタンパク質が受容体から解離し、二量化して細胞核に移行し、特定のＤＮＡ部位に結合して転写を変更する（Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ．Ｇｏｄｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）．  「Ｊａｋｓ，ＳＴＡＴｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，  ａｎｄ  Ｓｅｐｓｉｓ」  Ｃｌｉｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｌａｂ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９（６）：１１５３−９）。
【０００６】
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たしている。現在、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ２）という４つの哺乳動物ＪＡＫファミリーメンバーが知られている。ＪＡＫタンパク質は、サイズが１２０〜１４０ｋＤａの範囲であり、７つの保存されたＪＡＫホモロジー（ＪＨ）ドメインを含み、それらの１つは、機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは、制御機能を有効に果たす、および／または、ＳＴＡＴのためのドッキング部位として作用する偽キナーゼ（ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ）ドメインである（Ｓｃｏｔｔ，  Ｇｏｄｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２００２，ｓｕｐｒａ）。
【０００７】
現在、ヤヌスキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤は、例えば、ＷＯ９９６５９０９、ＵＳ２００４０１９８７３７、ＷＯ２００４０９９２０４、ＷＯ２００４０９９２０５、ＷＯ２００１４２２４６、ＷＯ２００４７２０６３、ＷＯ９９６２９０８、ＷＯ２００７０７０５１４等を参照し、すでに報告されている。  
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、下記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0006684803.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜８アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル基、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記Ｃ１〜８アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではなく、
前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、前記５員または６員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、水酸基及びＣ１〜６アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、
前記Ｒ１１は、任意にＣ１〜４アルキル基で置換された５員のヘテロアリール基及び６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
前記Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、前記５員または６員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ４は、シアノ基及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、水酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる。
【０００９】
本発明の他の一態様では、ヤヌスキナーゼ媒介性疾患を治療するための式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の他の一態様では、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
また、本発明の他の一態様では、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、あるいは上記医薬組成物の、ヤヌスキナーゼ媒介性疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００１２】
さらに、本発明の他の一態様では、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、あるいは上記医薬組成物を患者に投与することを含むヤヌスキナーゼ媒介性疾患の治療方法を提供する。  
【発明の詳細】
【００１３】
本発明の一態様では、下記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
0006684803.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜８アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキリデン基−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキリデン基−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキリデン基−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキリデン基−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル基、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキレン基−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルケニレン基−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキリデン基−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキリデン基−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記Ｃ１〜８アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではなく、
前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、前記５員または６員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、水酸基及びＣ１〜６アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、
前記Ｒ１１は、任意にＣ１〜４アルキル基で置換された５員のヘテロアリール基及び６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
前記Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、前記５員または６員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ４は、シアノ基及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、水酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる。］
【００１４】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜４アルキレンＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜４アルキル基、−ＮＨ−Ｃ３〜５シクロアルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ２〜４アルケニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３から選ばれ、前記Ｃ１〜６アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００１５】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜８アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキル基、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記Ｃ１〜８アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、Ｒ２はＨ及び−ＮＨ２からなる群より選ばれ、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００１６】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜４アルキル基、−ＮＨ−Ｃ３〜５シクロアルキレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ２〜４アルケニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記Ｃ１〜６アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、Ｒ２はＨ及び−ＮＨ２からなる群より選ばれ、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００１７】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルアシル基及びＣ１〜４アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化３】
0006684803.tif 000004
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００１８】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ８はＨ及びＣ１〜６アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、前記５員または６員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよい。
【００１９】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルアシル基及びＣ１〜４アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ８はＨ及びＣ１〜４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化４】
0006684803.tif 000005
から選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００２０】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、水酸基及びＣ１〜４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、またはオキサゾリジニル基を形成する。
【００２１】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ９はＨ、水酸基及びＣ１〜６アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ１０はＨ及びＣ１〜６アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成する。
【００２２】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ９はＨ、水酸基及びＣ１〜４アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ１０はＨ及びＣ１〜４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、またはオキサゾリジニル基を形成する。
【００２３】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ１１は
【化５】
0006684803.tif 000006
からなる群より選ばれるヘテロアリール基である。
【００２４】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルアシル基及びＣ１〜４アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子とが一緒に
【化６】
0006684803.tif 000007
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００２５】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ１３はＨ及びＣ１〜６アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子とが一緒に５員または６員のヘテロ環基を形成し、前記５員または６員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよい。
【００２６】
いくつかの好ましい実施形態において、前記Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルアシル基及びＣ１〜４アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ１３はＨ及びＣ１〜４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子とが一緒に
【化７】
0006684803.tif 000008
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００２７】
いくつかのより好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロピレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロピレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨ−シクロプロピレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−シクロペンチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エテニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−アリリデン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−シアノ基、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、−ＮＨ−プロピレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ−メチレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ−エチレン−ＮＲ１２Ｒ１３、及びＣＯＮＨ−プロピレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基は、任意に、水酸基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、及びメチルエチルアミノ基からなる群より選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００２８】
いくつかのより好ましい実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロピレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロピレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−メチル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨＣＯ−プロピレン−ＣＯＯ−プロピル基、−ＮＨ−シクロプロピレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−シクロペンチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エテニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−アリリデン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−シアノ基、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、−ＮＨ−プロピレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ−メチレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ−エチレン−ＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−プロピレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基は、任意に、水酸基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、またはメチルエチルアミノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、Ｒ２はＨまたは−ＮＨ２から選ばれ、条件はＲ１およびＲ２が同時にＨではないことである。
【００２９】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びプロピルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化８】
0006684803.tif 000009
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００３０】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ７はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びプロピルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ８はＨ、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化９】
0006684803.tif 000010
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００３１】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、水酸基、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にピペリジニル基、モルホリニル基、またはピペラジニル基を形成する。
【００３２】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ９はＨ、水酸基、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選ばれ、Ｒ１０はＨ、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にピペリジニル基、モルホリニル基、またはピペラジニル基を形成する。
【００３３】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ１１は次のヘテロアリール基
【化１０】
0006684803.tif 000011
からなる群より選ばれる。
【００３４】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びプロピルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子とが一緒に
【化１１】
0006684803.tif 000012
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００３５】
いくつかのより好ましい実施形態において、前記Ｒ１２はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びプロピルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ１３はＨ、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３と連続のＮ原子と一緒に次の
【化１２】
0006684803.tif 000013
からなる群より選ばれるヘテロ環基を形成する。
【００３６】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−エチレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記メチル基は、任意に水酸基、Ｆ、またはメチルアミノ基の基で置換されてもよく、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００３７】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−エチレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記メチル基は、任意に水酸基、Ｆ、またはメチルアミノ基の基で置換されてもよく、前記Ｒ２はＨ及び−ＮＨ２からなる群より選ばれ、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００３８】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、エチル基、アセチル基、及びメチルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化１３】
0006684803.tif 000014
を形成する。
【００３９】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ７はＨ、エチル基、アセチル基、及びメチルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ８はＨ及びエチル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化１４】
0006684803.tif 000015
を形成する。
【００４０】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ及び水酸基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にモルホリニル基を形成する。
【００４１】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ９は、Ｈ及び水酸基からなる群より選ばれ、Ｒ１０はＨであり、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にモルホリニル基を形成する。
【００４２】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ１１は
【化１５】
0006684803.tif 000016
である。
【００４３】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ及びメチル基からなる群より選ばれる。
【００４４】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、前記Ｒ１２はＨ及びメチル基からなる群より選ばれ、Ｒ１３はＨ及びメチル基からなる群より選ばれる。
【００４５】
いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｂｒ、シアノ基、メチル基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−エチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−メチレン−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−メチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−エチレン−ＣＯＯ−エチル基、−ＮＨ−シクロブチレン−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−プロペニレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−エチレン−シアノ基、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、及び−ＣＯＮＨ−エチレン−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれ、前記メチル基は、任意に水酸基、Ｆ、またはメチルアミノ基の基で置換されてもよく、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、エチル基、アセチル基、及びメチルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ７およびＲ８と連続のＮ原子とが一緒に
【化１６】
0006684803.tif 000017
を形成し、前記Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ及び水酸基からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と連続のＮ原子とが一緒にモルホリニル基を形成し、前記Ｒ１１は
【化１７】
0006684803.tif 000018
であり、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ及びメチル基からなる群より選ばれ、Ｒ２はＨ及び−ＮＨ２からなる群より選ばれ、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００４６】
いくつかの特に好ましい実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２モルホリニル基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル基、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、スクシンイミド基、−ＮＨ−シクロブチレン−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群より選ばれ、前記Ｒ２はＨ及びは−ＮＨ２からなる群より選ばれ、但し、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではない。
【００４７】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３はＨ及びＢｒからなる群より選ばれる。
【００４８】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、水酸基、及びＦからなる群より選ばれる。
【００４９】
いくつかの特に具体的に好ましい実施形態において、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物は、以下の
【化１８】
0006684803.tif 000019
0006684803.tif 000020
からなる群より選ばれる。
【００５０】
本発明における式Ｉで表される化合物の１つの好ましい形態としては、下記の式Ｉａで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１９】
0006684803.tif 000021
（式中、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルアシル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群より選ばれる。）
【００５１】
式Ｉａで表される化合物の１つの好ましい形態としては、前記Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基からなる群より選ばれる。
【００５２】
式Ｉａで表される化合物の１つの好ましい形態としては、前記Ｒ７はＨであり、前記Ｒ８はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基からなる群より選ばれる。
【００５３】
いくつかの特に具体的に好ましい実施形態において、本明細書に記載の式Ｉａで表される化合物は、次の
【化２０】
0006684803.tif 000022
からなる群より選ばれる。
【００５４】
さらに特に好ましい実施形態において、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物は、以下の
【化２１】
0006684803.tif 000023
からなる群より選ばれる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の立体異性体は、以下の
【化２２】
0006684803.tif 000024
からなる群より選ばれることが特に好ましい。
【００５６】
定義
特に断りのない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確だとが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、その対応の商品またはその活性成分を示すことである。
【００５７】
用語「任意に／必要に応じて」または「任意に選ばれる／任意に…してもよい」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、当該記載の内容は、前記の事情や状況が発生することも、発生していないことも含む。例えば、エチル基が「任意にハロゲンで置換されてもよい」とは、エチル基がハロゲンで置換されていない（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換された（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換された（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）、または全置換された（ＣＦ２ＣＦ３）ものであってもよいことを意味する。当業者にとって理解できるように、１つ以上の置換基を含む任意の基については、任意の空間的に存在し得ないおよび／または合成し得ない置換または置換モードに取り込まれることにならない。
【００５８】
本明細書に用いられるＣｍ〜ｎとは、当該部分においてｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１〜８アルキル基」とは、当該アルキル基が１〜８個の炭素原子を有することを意味する。
【００５９】
本明細書における数字の範囲とは、所定範囲における各整数を意味する。例えば、「Ｃ１〜８」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子を有し得ることを意味する。
【００６０】
用語「置換され／置換された」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１つ以上の水素原子が置換基に置換されたことを意味する。置換基がオキソ基（すなわち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子がオキソで置換され、オキソ基がアリール基の上で発生しないことを意味する。
【００６１】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上出現する場合、各状況における定義は、それぞれ独立している。そのため、例えば、ある基が０〜２個のＲに置換される場合、前記基は、任意に多くとも２個のＲに置換されてもよく、且つ各状況におけるＲは、いずれも独立的な選択肢を有する。また、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。
【００６２】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
用語「水酸基」とは、−ＯＨ基を意味する。
用語「シアノ基」とは、−ＣＮ基を意味する。
用語「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。
【００６３】
用語「アミノ基」とは、−ＮＨ２基、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）基、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基を意味する。アミノ基の具体例は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などが挙げられるが、これらに限らない。
【００６４】
用語「アルキル基」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、それらは単結合により分子の残りの部分に接続する。当該用語の非制限的な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられる。用語「Ｃ１〜８アルキル基」とは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ１〜６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ１〜４アルキル基」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。前記「アルキル基」、「Ｃ１〜８アルキル基」、「Ｃ１〜６アルキル基」または「Ｃ１〜４アルキル基」は、置換されていなくてもよく、あるいは、水酸基、ハロゲン、及びアミノ基からなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００６５】
用語「プロピル、ブチル、ペンチル」などにおける炭素原子数を示す用語「プロ−（ｐｒｏｐ−：プロプ）、ブ−（ｂｕ−／ｂｕｔｙｒｏｌ−：ブチロ）、ペン−（ｐｅｎｔ−／ｐｅｎｔａ−：ペンタ）」（中国語の場合、「丙、丁、戊」という）のような文字と官能基との形成する基は、その全ての異性体の形態を含み、例えば、（１）プロピル基はＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−を含み、（２）ブチリル基はＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ−を含む。
【００６６】
用語「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、それらはそれぞれ２つの接続点により分子の残りの部分に接続する。当該用語の非制限的な例としては、メチレン基（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。用語「Ｃ１〜６アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。用語「Ｃ１〜４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。
【００６７】
用語「シクロアルキレン」とは、飽和シクロアルカンの基を意味し、それらは２つの接続点により分子の残りの部分に接続する。当該用語の非制限的な例としては、１，２−シクロプロピレン
【化２３】
0006684803.tif 000025
、１，１−シクロプロピレン
【化２４】
0006684803.tif 000026
、１，３−シクロブチレン
【化２５】
0006684803.tif 000027
、１，１−シクロブチレン
【化２６】
0006684803.tif 000028
、１，３−シクロペンチレン
【化２７】
0006684803.tif 000029
、１，３−シクロヘキシレン
【化２８】
0006684803.tif 000030
、１，４−シクロヘキシレン
【化２９】
0006684803.tif 000031
などが挙げられる。用語「Ｃ３〜６シクロアルキレン」とは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキレンを意味する。用語「Ｃ３〜５シクロアルキレン」とは、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキレンを意味する。
【００６８】
用語「アルケニレン」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、それらはそれぞれ２つの接続点により分子の残りの部分に接続する。アルケニレン基の非制限的な例としては、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限らない。用語「Ｃ２〜６アルケニレン」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニレンを意味する。用語「Ｃ２〜４アルケニレン」とは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニレンを意味する。
【００６９】
用語「アルキルアシル基」とは、アルキル基と−ＣＯ−とを接続して構成する基を意味し、当該用語の非制限的な例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。用語「Ｃ１〜６アルキルアシル基」とは、Ｃ１〜６アルキル基と−ＣＯ−とを接続して構成する基を意味する。用語「Ｃ１〜４アルキルアシル基」とは、Ｃ１〜４アルキル基と−ＣＯ−とを接続して構成する基を意味する。
【００７０】
用語「アルキルスルホニル基」とは、アルキル基と−ＳＯ２−とを接続して構成する基を意味し、当該用語の非制限的な例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基などが挙げられる。用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１〜６アルキル基と−ＳＯ２−とを接続して構成する基を意味する。用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１〜４アルキル基と−ＳＯ２−とを接続して構成する基を意味する。
【００７１】
用語「ヘテロアリール基」とは、単環系または縮合多環系の基を意味し、それらの中にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる少なくとも１つの環原子を含有し、その残りの環原子はＣであり、且つ、少なくとも１つの芳香環を有する。ヘテロアリール基の非制限的な例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基などが挙げられるが、これらに限らない。用語「５員または６員のヘテロアリール基」とは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール基を意味する。前記「ヘテロアリール基」または「５員または６員のヘテロアリール基」は、置換されていなくもよく、あるいは、水酸基、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００７２】
用語「ヘテロ環基」とは、芳香族性を有しない単環系、縮合多環系、架橋環系またはスピロ環系の基を意味し、その中で、一部の環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１、または２である）から選ばれるヘテロ原子であり、その残りの環原子はＣである。このような環は、飽和、または不飽和（例えば、１つ以上の二重結合を有する）であってもよく、しかしながら完全に共役なπ電子系を有しない。ヘテロ環基の非制限的な例としては、エチレンオキシド基、エチレンスルフィド基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、およびアザスピロ［３．３］ヘプチル基などが挙げられる。用語「５員または６員のヘテロ環基」とは、５〜６個の環原子を有するヘテロ環基を意味する。前記「ヘテロ環基」あるいは「５員または６員のヘテロ環基」は、置換されていなくもよく、あるいは、水酸基、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基またはオキソ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００７３】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。
【００７４】
薬学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非制限的な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの塩基金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などの塩基土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限らない。有機塩基との塩の非制限的な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどとの塩が挙げられるが、これらに限らない。無機酸との塩の非制限的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられるが、これらに限らない。有機酸との塩の非制限的な例としては、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられるが、これらに限らない。塩基性アミノ酸との塩の非制限的な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられるが、これらに限らない。酸性アミノ酸との塩の非制限的な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられるが、これらに限らない。
【００７５】
本発明に係る薬学的に許容される塩は、酸性基または塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の調製方法としては、水や有機溶剤または両者の混合物において遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物と適当の化学量論の塩基または酸とを反応させて調製し、その後、反応溶液から塩産物固体を分離する方法であり、また、その他の塩の形成方法が用いられてもよい。通常、好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体である。
【００７６】
本発明に係るいくつかの化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができる。一般的に言えば、溶媒和形態と非溶媒和形態とが相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。本発明に係るいくつかの化合物は、多結晶形態または非結晶形態で存在することができる。
【００７７】
本発明に係るいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および単一の異性体のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００７８】
本発明における用いられるラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）または鏡像異性体として純粋な化合物の図式的表示法は、Ｍａｅｈｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄ．  １９８５，  ６２：  １１４−１２０からとったものである。特に断りのない限り、１つの立体中心の絶対立体配置は、楔形結合および点線結合で表される。本明細書に記載の前記化合物にオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含むことが意図される。同様的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
本発明に係る化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シスおよびトランス異性体、Ｚ型およびＥ型異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物および他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーに富む混合物である。これらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全ておよびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
キラル分割、キラル合成またはキラル試薬、あるいは他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、並びにＤおよびＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像異性体を取得しようとする場合、不斉合成、またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、取得されたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断させて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、次に本分野に周知の分別結晶法またはクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋な鏡像異性体を得る。なお、鏡像異性体とジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーにより完成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ必要に応じて化学誘導体化法と組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する。）。
【００８１】
本発明に係る化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子の上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体で化合物を標識することができ、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）が挙げられる。本発明に係る化合物の全ての同位体構成の変更は、放射性であるか否やかを問わず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００８２】
また、本発明に係る化合物は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。本明細書に記載の「プロドラッグ」とは、哺乳動物患者に投与する際に活性親薬物（ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ）を放出するための任意の共有結合の担体を意味する。通常の操作またはインビボで親化合物を分解し得る修飾形態で化合物に存在する官能基を修飾することにより、プロドラッグを調製することができる。プロドラッグには、哺乳動物患者に投与する際に、そのうちにおける例えば水酸基、アミノ基、スルファニル基またはカルボキシ基が任意の基に接続されており、分解されてから遊離の水酸基、アミノ基、スルファニル基またはカルボキシ基がそれぞれ形成される化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、あるいはアミン官能基を有するメチルアミン、エチルアミン誘導体を含むが、これらに限らない。
【００８３】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態、およびそれと他の化学合成方法との組合せでなる実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶剤において達成され、当該溶剤は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成手順や反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【００８５】
当該技術分野のいずれかの合成経路の計画における重要な考慮要素の１つは、反応性官能基（本明細書に記載のアミノ基のようなもの）に適当な保護基を選択する。訓練を受けた従業員者にとって、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）は、この分野の権威である。本発明に援用された全ての参考文献は全体として本出願に組み込まれる。
【００８６】
当該技術分野に知られている任意の適切な方法によって本明細書に記載の反応を監視することができる。例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度定量法（例えば、ＵＶ−可視光）または質量分光法のような広域スペクトルにより、あるいは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフーのようなクロマトグラフィーにより、産物の形成を監視することができる。
【００８７】
本発明の一般式Ｉで表される一部の化合物は、有機合成分野における技術者により以下のスキーム１による当該技術分野の標準方法を用いて調製することができる。
【化３０】
0006684803.tif 000032
スキーム１に示すように、アミノ基で置換されたピラゾールを含有する核化合物１−８および化合物１−１０は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジンを出発原料として合成することができる。化合物１−１のアミノ基は、適切な保護基（Ｐ１）で保護されることができ、得られた化合物１−２とシアン酢酸エチルとを反応して化合物１−３を生成し、脱炭酸した後化合物１−４を得、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応して化合物１−５を生成し、ヒドラジン水和物とを反応した後、環化してアミノ基含有ピラゾールの核化合物１−６を得、それはさらに、試薬１−１１（その中で、Ｌが脱離基である）とを反応して化合物１−７を得、化合物１−７をアミノ基における保護基を脱離して本発明の化合物１−８を得る。化合物１−７と複数種の側鎖に接続して得られた化合物１−９は脱保護してアミノピラゾールで置換された本発明の化合物を得る。
【００８８】
本発明の一般式Ｉで表される一部の化合物は、有機合成分野における技術者が以下のスキーム２により当該技術分野の標準方法を用いて調製することができる。
【化３１】
0006684803.tif 000033
【００８９】
スキーム２に示すように、アミノ基／アミノアシル基／シアノ基で置換されたピラゾールを有する核化合物２−１４、２−９および化合物２−１６は、エステル基で置換されたピラゾール２−１（Ｐ２は保護基である）を出発原料として合成することができる。化合物２−１と化合物１−２とが鈴木カップリング反応により化合物２−２を得、加水分解してクルチウス転位によりアミノ基で置換されたピラゾール化合物２−４を得、ピラゾールにおける保護基を脱離して化合物２−１０を得、さらに、試薬１−１１（その中で、Ｌは脱離基である）とを反応して化合物２−１１を得、化合物２−１１は、脱保護により本発明の化合物２−１２を得ることができ、また、アミノ基に側鎖を接続させた後脱保護により本発明の化合物２−１４を得ることもできる。化合物２−２は、保護基を脱離し、続いて試薬１−１１（その中で、Ｌは脱離基である）とを反応して化合物２−６を得、加水分解してアミンと縮合し、または直接にアミンとを反応して化合物２−８を得る。化合物２−８を脱保護させてアミド系で置換された本発明の化合物２−９を得、またはアミドを脱水してシアノ基化合物２−１５を得、続いて脱保護して本発明の化合物２−１６を得る。
【００９０】
本発明の一般式Ｉで表される一部の化合物は、有機合成分野における技術者が以下のスキーム３により当該技術分野の標準方法を用いて調製することができる。
【化３２】
0006684803.tif 000034
【００９１】
スキーム３に示すように、ヒドロキシメチル基／フルオロメチル基／ジフルオロメチル基／アミノメチル基を有する化合物３−４、３−８、３−１３および３−１７は、スキーム２における化合物２−２によって合成することができる。エステル基化合物２−２は、水素化アルミニウムリチウムで還元してアルコール３−１を得、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）処理によりフルオロ化合物３−５を得、また、化合物２−２は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウムハイドライド）で還元してアルデヒド基含有化合物３−９を得ることもでき、化合物３−９は、ＤＡＳＴ処理によりジフルオロ化合物３−１０を得、または還元アミノ化反応により化合物３−１４を得ることができる。得られた中間体３−１、３−５、３−１０および３−１４は、脱保護により化合物１−１１（その中で、Ｌは脱離基である）とを反応し、再度脱保護により本発明の化合物３−４、３−８、３−１３および３−１７を得る。
【００９２】
本発明の一般式Ｉで表される一部の化合物は、有機合成分野における技術者が以下のスキーム４により当該技術分野の標準方法を用いて調製することができる。
【化３３】
0006684803.tif 000035
【００９３】
スキーム４に示すように、ハロゲン基含有化合物４−３は、化合物４−１（すなわち、スキーム１における化合物１−７、およびスキーム２における化合物２−１１）により合成することができる。化合物４−１は、ジアゾ化により、ハロゲン化して化合物４−２を得、続いてアミノ基における保護基を脱離して本発明の化合物４−３を得る。
【００９４】
本発明の他の一態様では、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の、ヤヌスキナーゼ媒介性疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供することにある。
【００９５】
さらに、本発明の他の一態様では、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含むヤヌスキナーゼ媒介性疾患の治療方法を提供する。
【００９６】
本明細書に記載のヤヌスキナーゼ媒介性疾患は、腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）を含むが、これらに限らない。本明細書に記載のリンパ腫は、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）または非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎｓｌｅｕｋｅｍｉａ）を含んでもよいが、これらに限らなく、前記非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）またはＴ細胞リンパ腫（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含んでもよいが、これらに限らない。本明細書に記載の白血病は、急性リンパ性白血病（Ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）を含むが、これらに限らない。
【００９７】
本発明の実施例化合物は、著しいＪＡＫ阻害活性を有する。例えば、本明細書に記載の１種以上の測定において１０００ｎＭより小さいＪＡＫ阻害活性を有し、好ましくは、２００ｎＭより小さいＪＡＫ阻害活性を有し、さらに好ましくは、１００ｎＭより小さいＪＡＫ阻害活性を有し、特に好ましくは２０ｎＭより小さいＪＡＫ阻害活性を有する。
【００９８】
他のＪＡＫ阻害剤に比べると、本発明のいくつかの代表的な化合物は、さらに、特に優れた薬物動態特性を持っており、活性成分とした場合、小さな用量で患者に投与することができて患者の治療コストを低減することになる。
【００９９】
用語「患者」とは、既知の哺乳類を含む任意の動物を意味し、好ましくは、マウス、ラット、その他のげっ歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。
本明細書に記載のフレーズ「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医師が組織、システム、動物、個体またはヒトにおいて探した、生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味し、それは、以下の少なくとも１項を含む。
（１）疾患の予防：例えば、疾患、障害または病症にかかりやすいが、疾患の病理または症状がまだ発生していない個体において疾患、障害または病症を予防する。
（２）疾患の阻害：例えば、疾患、障害または病症の病理もしくは症状にかかったり発生したりしている個体において疾患、障害または病症を阻害する（すなわち、病理および／または症状のさらなる進行を阻止する）。
（３）疾患の緩和：例えば、疾患、障害または病症の病理もしくは症状にかかったり発生したりしている個体において疾患、障害または病症を緩和する（すなわち、病理および／または症状が好転する）。
【０１００】
また、本発明の他の一態様では、治療有効量の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【０１０１】
医薬品とした場合、医薬組成物の形態によって本発明の化合物を投与することができる。薬剤分野によく知られている形態でこれらの組成物を製造することができ、複数種の経路によりこれらを投与することができ、これは局所治療または全身治療および治療の領域によって決定される。局所投与（例えば、鼻内、膣および直腸投与を含む経皮、皮膚、目および粘膜への投与）、肺投与（例えば、噴霧器を含む、粉末またはエアゾール剤を吸込むまたは吹き込むことによって気管内、鼻内への投与）、経口投与、あるいは非経口投与を行うことができる。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内への注射または注入、または頭蓋内例えば、鞘内または脳室内への投与を含む。単回大量投与の形態で非経口投与することができ、または、例えば、連続輸液ポンプで投与することができる。局所投与の医薬組成物および製剤は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体剤および散剤が挙げられる。通常の医薬担体、水、粉末または油性基剤、増稠剤などは必要となる場合がある。コーディングコンドーム（Ｃｏａｔｅｄ  ｃｏｎｄｏｍｓ）、手袋などが有用である場合もある。
【０１０２】
本発明は、また、１種以上の薬学的に許容される担体とを組み合わせされた、１種以上の本発明の化合物を活性成分とする医薬組成物を含む。本発明の組成物を調製する際に、通常、活性成分と賦形剤とを混合し、賦形剤により希釈し、または例えばカプセル、サシェ、紙またはその他の容器形態のようなキャリア内に装入する。賦形剤は、希釈剤として用いられる際に、固体、半固体または液体物質であってもよく、溶媒、担体または活性成分のメディアとして用いられる。このため、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体または液体溶媒に溶解されたもの）、例えば１０重量％の活性化合物含有軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌包装粉末などの形態であってもよい。
【０１０３】
適宜の賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さらに、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油）、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤（例えば安息香酸メチル、およびヒドロキシ安息香酸プロピル）、甘味剤および矯味剤を含んでもよい。患者に投与してから活性成分の速放、徐放または遅延放出の作用を奏するために、当該技術分野に既知の方法を用いて本発明の組成物を調製することができる。
【０１０４】
単位剤形によって組成物を調製することができ、各用量は、約５〜１０００ｍｇ、さらに通常約１００〜５００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位剤形」とは、ヒトと他の哺乳類の患者に適した単回投与の、物理的に分離する用量単位の剤形を意味し、各単位は、適切な医薬賦形剤とを混合した計算上で所望の効果に必要となる所定量の活性物質を含む。
【０１０５】
活性化合物の有効用量の範囲は大きい可能性があり、通常、有効薬用量によって投与する。しかしながら、化合物の実際用量は、通常、治療の病症、選択の投与経路、投与の実化合物と、患者個体の年齢、重量および反応と、患者症状の重症度などとを含む関連状況に基づいて医師により決定されると理解すればよい。
【０１０６】
錠剤のような固形組成物を調製するために、主な活性成分と医薬賦形剤とを混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であると言及する場合、活性成分が一般に組成物全体にわたって分散しており、当該組成物が、同等の効果を有する錠剤、丸剤およびカプセル剤のような単位剤形に容易に分割することができることを指す。その後、当該固体予備製剤を、上記類型の本発明の活性成分例えば約０．１〜１０００ｍｇを含有する単位剤形に分割する。
【０１０７】
本発明の錠剤または丸剤をコーディングしたり再結合したりして持続効果のある利点を与える剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含み、後者は前者の被膜の形態である。２種の成分は、腸溶層によって分離させることができ、当該腸溶層は、内部成分を十二指腸まで完全に通過させたり、放出を遅延させたりするように、胃内での崩壊を阻止する。このような腸溶層またはコーディング剤には、複数種の物質を用いることができ、このような物質は、複数種のポリマー酸、並びに、当該ポリマー酸と、シェラック、セタノールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１０８】
その中に、経口投与または注射投与をするために本発明の化合物および組成物を含ませ得る液体形態としては、水溶液、好適に矯味されたシロップ剤、水性または油性懸濁液、並びに、食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油）で矯味されたエマルジョン、並びに、エリキシル剤および類似の医薬用溶媒が挙げられる。
【０１０９】
吸い込んだり吹き込んだりするための組成物としては、薬学的に許容される水もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物に溶解された液剤および懸濁液、並びに散剤が挙げられる。液体または固形組成物は、上記のような適宜の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、局所効果または全身効果を実現するために、組成物は経口経路または鼻呼吸経路により投与される。組成物は不活性ガスにより噴霧化されてもよい。噴霧溶液は、噴霧装置により直接に吸入されてもよく、または、噴霧装置はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、経口的に投与されてもよく、適切な形態で製剤を送達する装置から経鼻的に投与されてもよい。
【０１１０】
患者に投与される化合物または組成物の量は、可変であり、投与の医薬品、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与の形態などによって決定される。治療に用いられる場合、疾患に罹患している患者に十分に治愈し得る量、または少なくとも部分的に疾患およびその合併症の症状を阻害し得る量の組成物を投与する。有効用量は、治療される疾患状態および臨床主治医の判断によるものであり、当該判断は、疾患の重症度、患者の年齢、体重および通常の状況などのような要素に依存する。
【０１１１】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、通常の滅菌技術または濾過滅菌により滅菌されてもよい。水溶液にして包装してそのままに用いてもよく、または凍結乾燥して投与の前に、凍結乾燥製剤と無菌水性担体とを混合する。化合物製剤のｐＨは、通常３〜１１であり、より好ましくは５〜９であり、最も好ましくは７〜８である。いくつかの前記賦形剤、担体または安定剤を用いた場合、医薬塩の形成をもたらすことができると、理解すべきである。
【０１１２】
本発明の化合物の治療量は、例えば、治療の具体的な使用、投与される化合物の形態、患者の健康状態、および処方医師の判断に基づいて決定される。本発明の化合物の医薬組成物における割合または濃度は、可変であり、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む複数種の要素に依存する。例えば、当該化合物約０．１〜１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液により本発明の化合物を提供して非経口投与に用いる。いくつかの典型的な用量の範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量の範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、例えば疾患または病症のカテゴリ、並びに進行程度、特定患者の通常健康状態、選ばれる化合物の相対的生物学的効果、賦形剤製剤およびその投与経路のような変量に依存する可能性がある。生体外または動物モデル試験システムから導出される用量反応曲線により推測して有効用量を得た。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
具体的な実施例に基づき本発明を更に詳しく説明する。説明のために、以下の実施例を提供し、それらは如何なる形態においても、本発明を限定するものではない。当業者は、非重要性のパラメータを変更したり修正したりしてほとんど同じ結果を得ることができると、容易に認識すべきである。本明細書で述べた１種以上の測定により、以下の実施例化合物がＪＡＫ阻害剤であることを見出した。
【０１１４】
実施例１
３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化３４】
0006684803.tif 000036
【０１１５】
手順Ａ：３−シクロペンチルアクリルニトリル
【化３５】
0006684803.tif 000037
氷浴で撹拌しながら、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を入れた、新たに蒸留したテトラハイドロフラン溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（４４．３ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のテトラハイドロフラン溶液を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で０．５時間撹拌し、さらに氷浴で冷却しながら、シクロペンタンカルボアルデヒド（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。添加終了後、反応物を室温で一晩撹拌し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−シクロペンチルアクリルニトリル（２２．３ｇ、収率９１％）を得た。
【０１１６】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝１０．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ，  トランスオレフィン），  ６．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ，  シスオレフィン），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝１７．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ，  トランスオレフィン），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ，  シスオレフィン），  ３．０６−２．９９  （ｍ，  ０．５Ｈ，  シス産物），  ２．６２−２．５６  （ｍ，  ０．５Ｈ，  トランス産物），  ２．０４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１７】
手順Ｂ：  ４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３６】
0006684803.tif 000038
氷浴で撹拌しながら、４−クロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を入れた乾燥ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（６．６ｇ、含有率５７％、１５６．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、さらに氷浴で冷却しながら、ＳＥＭＣｌ（２６．１ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下した。添加終了後、反応物を氷浴で１時間撹拌し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（３３．４３ｇ、収率９０．４％）を得た。
【０１１８】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝９．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
手順Ｃ：  ２−シアノ−２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）酢酸エチル
【化３７】
0006684803.tif 000039
室温で撹拌しながら、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（３３．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、シアン酢酸エチル（４０．１ｇ、３５４．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）および炭酸カリウム（３３．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物に加えた。反応物を６０℃に昇温して０．５時間反応させ、その後１３０℃に昇温して１．０時間を反応させた。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して２−シアノ−２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）酢酸エチル（３０．６ｇ、収率７２％）を得た。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．８７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１４．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。
【０１２１】
手順Ｄ：  ２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化３８】
0006684803.tif 000040
室温で撹拌しながら、塩化ナトリウム（４９．７ｇ、８４９．０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を、２−シアノ−２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）酢酸エチル（３０．６ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯと水との混合溶剤に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、１５０℃で５日間反応させた。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトニトリル（１８．４ｇ、収率７５％）を得た。
【０１２２】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２３】
ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
手順Ｅ：  ３−（ジメチルアミノ）−２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクリルニトリル
【化３９】
0006684803.tif 000041
２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトニトリル（５．３ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、およびＤＭＦ−ＤＭＡ（６．５７ｇ、５５．１４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、ＤＭＦ溶液を含む封管に加えた。反応液を１４０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−（ジメチルアミノ）−２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクリルニトリル（３．３５ｇ、収率５３％）を得た。
【０１２５】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｂｒｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
手順Ｆ：  ４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
【化４０】
0006684803.tif 000042
室温で撹拌しながら、ヒドラジン水和物（８５％、２．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を、３−（ジメチルアミノ）−２−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アクリルニトリル（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のエタノール溶液に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−アミノ−１Ｈ−ピロール（４５６ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０１２７】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋１］＋。
【０１２８】
手順Ｇ：  ３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
３−［５−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化４１】
0006684803.tif 000043
室温で撹拌しながら、３−シクロペンチルアクリルニトリル（５．１７６ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ、２．５２ｅｑ．）を、４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（５．６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトニトリル溶液に加え、続いてＤＢＵ（５．４２ｇ、３５．６０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を加えた。反応液を窒素ガスの保護下、７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（４．４９ｇ、収率５９％）、および３−［５−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１．６０ｇ、収率２１％）を得た。
【０１２９】
Ｇ１：  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １．９５−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
Ｇ２：１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
手順Ｈ：  ３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化４２】
0006684803.tif 000044
氷浴で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（３．３９５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、室温で一晩撹拌した。真空で濃縮させ、残留物をジクロロメタンで溶解させた後、真空で再度２回濃縮させた。濃縮物をメタノールに溶解し、エチレンジアミン（２ｍＬ）を加えて一晩撹拌し、真空濃縮させた。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１．９４ｇ、収率８０．０％）を得た。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．２９  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
実施例２
３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオンアミド
【化４３】
0006684803.tif 000045
実施例１における手順Ｈのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して実施例２の化合物（０．４５ｇ、収率１８％）を得た。
【０１３４】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
実施例３
３−［５−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化４４】
0006684803.tif 000046
実施例１における手順Ｇにより、３−［５−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１３０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を製造し、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例３化合物（１４ｍｇ、収率１５．１％）を製造した。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５１−１０．６１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０１−６．３５  （ｂｒｓ  ２Ｈ），  ４．１１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  １６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．３５  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
実施例４
３−［５−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオンアミド
【化４５】
0006684803.tif 000047
実施例１における手順Ｇにより、３−［５−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１３０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を製造し、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例４化合物（６５ｍｇ、収率７０％）を製造した。
【０１３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１１．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．２  Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．３９  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
実施例５
（３Ｒ）−３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化４６】
0006684803.tif 000048
実施例１の手順Ｈで得られた３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを、分取用ＨＰＬＣにより分離し（ＯＪ−Ｈカラム、２０％イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、カラム温度２５℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間２０．３０ｍｉｎ）、（Ｒ）−配置化合物を得た。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９９−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
（３Ｒ）−３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル塩酸塩
【化４７】
0006684803.tif 000049
室温で、濃塩酸（１２Ｍ，０．５２ｍＬ，６．２２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、（３Ｒ）−３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（２．０ｇ、６．２２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトニトリル溶液に滴下した。反応液を、清澄化させたまで、６０℃で１時間撹拌し、室温で撹拌し冷却し、固体を析出した。減圧濃縮し、さらにジクロロメタンを加え、２回濃縮し、暗黄色の固体粗生成物２．３ｇを得た。粗生成物に酢酸エチル１２ｍＬを加え、６０℃に加熱しながら１時間撹拌し、室温まで冷却して撹拌し、淡黄色の綿状固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、吸引乾燥し、淡黄色固体（２．２ｇ、収率９９．６％、純度９９．８２％、ｅｅ値は９９．０％よりも大きい）を得た。
【０１４２】
実施例６
（３Ｓ）−３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化４８】
0006684803.tif 000050
実施例１の手順Ｈで得られた３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを、分取用ＨＰＬＣにより分離し（ＯＪ−Ｈカラム、２０％イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、カラム温度２５℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間１７．２０ｍｉｎ）、（Ｓ）−配置化合物を得た。
【０１４３】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
実施例７
３−［３−エチルアミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化４９】
0006684803.tif 000051
手順Ａ：  ３−［３−エチルアミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化５０】
0006684803.tif 000052
室温で、ヨウ化エチル（３４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）および炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、７０℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−［３−エチルアミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１１６ｍｇ、収率２２．６％）を得た。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝３．６，  １Ｈ），  ７．０１−７．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．０，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝４，  １Ｈ），  ２．６２−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝８．０，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
手順Ｂ：  ３−［３−エチルアミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化５１】
0006684803.tif 000053
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−［３−エチルアミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例７の化合物を製造した。
【０１４７】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
実施例７Ａ
（Ｒ）−３−［３−エチルアミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化５２】
0006684803.tif 000054
実施例７で得られた３−［３−エチルアミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを、分取用ＨＰＬＣにより分離し（ＯＤ−Ｈカラム、５％無水エタノール／ｎ−ヘキサン、カラム温度３０℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間３５．３２ｍｉｎ）、（Ｒ）−配置化合物を得た。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６５−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
実施例７Ｂ
（Ｓ）−３−［３−エチルアミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化５３】
0006684803.tif 000055
実施例７で得られた３−［３−エチルアミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを、分取用ＨＰＬＣにより分離し（ＯＤ−Ｈカラム、５％無水エタノール／ｎ−ヘキサン、カラム温度３０℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間３２．１３ｍｉｎ）、（Ｓ）−配置化合物を得た。
【０１５１】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６５−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
実施例８
３−シクロペンチル−３−［３−（ジエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化５４】
0006684803.tif 000056
手順Ａ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（ジエチルアミノ）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化５５】
0006684803.tif 000057
室温で、ヨウ化エチル（３４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）および炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、７０℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−［３−エチルアミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（２ｍｇ、収率０．４％）を得た。
【０１５３】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．０，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１７−１．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０４−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
手順Ｂ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（ジエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化５６】
0006684803.tif 000058
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−［３−（ジエチルアミノ）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例８の化合物を製造した。
ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
実施例９
Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化５７】
0006684803.tif 000059
手順Ａ：  Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化５８】
0006684803.tif 000060
零度で、アセチルクロリド（１７．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）のジクロロメタン溶液に滴下した。反応液を室温で２時間撹拌し、反応終了後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離してＮ−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（９０ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０１５６】
手順Ｂ：  Ｎ−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド
【化５９】
0006684803.tif 000061
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミドを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例９の化合物を製造した。
【０１５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．５１−１１．６１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．２１−１０．４１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
実施例９Ａ
Ｎ−［１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化６０】
0006684803.tif 000062
実施例９で得られたＮ−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドに対して分取用ＨＰＬＣにより分離し（ＯＪ−Ｈカラム、７％無水エタノール／ｎ−ヘキサン、カラム温度３５℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間６０．６ｍｉｎ）、（Ｒ）−配置化合物を得た。
【０１５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．５２−１１．６１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．２２−１０．４１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
実施例９Ｂ
Ｎ−［１−（（Ｓ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化６１】
0006684803.tif 000063
実施例９で得られたＮ−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミドに対して分取用ＨＰＬＣにより分離し（ＯＪ−Ｈカラム、７％無水エタノール／ｎ−ヘキサン、カラム温度３５℃、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間５５．５ｍｉｎ）、（Ｓ）−配置化合物を得た。
【０１６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．５２−１１．６２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．２２−１０．４１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
実施例１０
Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルスルホニルアミド
【化６２】
0006684803.tif 000064
手順Ａ：  Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルスルホニルアミド
【化６３】
0006684803.tif 000065
零度で、ピリジン（３０．０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）のジクロロメタン溶液に滴下し、その直後、塩化メタンスルホニル（２５．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。反応液を室温で７２時間撹拌し、反応終了後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離してＮ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルスルホニルアミド（８５ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１６３】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２０−１０．７０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．０，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
手順Ｂ：  Ｎ−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルスルホニルアミド
【化６４】
0006684803.tif 000066
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルスルホニルアミドを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例１０の化合物を製造した。
【０１６５】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．６３  （ｍ，  ７Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
実施例１１
３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニルエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化６５】
0006684803.tif 000067
手順Ａ：  ３−シクロペンチル−３−（３−（モルホリニルエチルアミノ）−４−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化６６】
0006684803.tif 000068
室温で、４−（２−クロロエチル）モルホリン（４６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を９０℃で３時間マイクロ波処理した。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニルエチルアミノ）−４−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（１２ｍｇ、収率９．７％）を得た。
【０１６７】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．４３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９９−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
手順Ｂ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニルエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化６７】
0006684803.tif 000069
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニルエチルアミノ）−４−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例１１の化合物を製造した。
【０１６９】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３（ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４−２．７９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９２−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
実施例１２
Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリニルアセトアミド
【化６８】
0006684803.tif 000070
手順Ａ：  ２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化６９】
0006684803.tif 000071
氷浴で撹拌しながら、塩化２−クロロアセチル（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ溶液に加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、残留物を直接に次の手順における反応に用いた。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １２．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３０−４．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．７０−２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  １．３４−１．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０２  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
手順Ｂ：  Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリニルアセトアミド
【化７０】
0006684803.tif 000072
上記手順で得られた粗生成物を、ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）、およびヨウ素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体である標題化合物（９７ｍｇ）を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １２．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３０−４．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．３  Ｈｚ，  ６．９  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．７２−２．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７０  （４Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５８−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋１］＋。
【０１７４】
手順Ｃ：  Ｎ−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリニルアセトアミド
【化７１】
0006684803.tif 000073
上記手順で得られた化合物は、実施例１で述べた手順Ｈを参照して反応させて白色固体である標題化合物（４０ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １２．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ４．３３−４．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７−３．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ），  ２．６９−２．７２  （５Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．８１  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．３４  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
実施例１３
３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−３−オキソプロピルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化７２】
0006684803.tif 000074
手順Ａ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−３−オキソプロピルアミノ）−４−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化７３】
0006684803.tif 000075
４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに、側鎖３−ブロモ−Ｎ−プロピオニルモルホリンを用い、実施例１１で述べた手順Ａを参照して当該化合物を製造した。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
手順Ｂ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−３−オキソプロピルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化７４】
0006684803.tif 000076
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−３−オキソプロピルアミノ）−４−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルを用い、実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例１３の化合物を製造した。
【０１７９】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
実施例１４
３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−２−オキソエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化７５】
0006684803.tif 000077
手順Ａ：  エチル−２−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］アセテート
【化７６】
0006684803.tif 000078
４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに、側鎖ブロモ酢酸エチルを用い、実施例１１で述べた手順Ａを参照して当該化合物を製造した。
【０１８１】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９０    （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−１．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９３−０．８９  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
手順Ｂ：  ２−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］酢酸
【化７７】
0006684803.tif 000079
室温で、水酸化リチウム一水和物（８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、エチル−２−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］アセテート（２２３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタノールおよび水（メタノール／水＝５／１）の溶液に加え、一晩撹拌した。反応終了後、真空下で溶剤を除去し、水を加えて希釈し、２Ｎの希塩酸溶液でｐＨ値１〜２に調整し、濾過して２−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］酢酸（１７０ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋１］＋。
【０１８４】
手順Ｃ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−２−オキソエチルアミノ）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化７８】
0006684803.tif 000080
室温で、モルホリン（１０．３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ．）、および２−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］酢酸（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦに溶解した。反応液を撹拌し、かつ零度まで降温し、ＤＩＥＡ（１９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応液を一晩撹拌し、反応終了後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−２−オキソエチルアミノ）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（４２ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０１８５】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
手順Ｄ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−２−オキソエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化７９】
0006684803.tif 000081
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−シクロペンチル−３−［３−（モルホリニル−２−オキソエチルアミノ）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルを用い、実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例１４の化合物を製造した。
【０１８７】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
実施例１５
４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−４−オキソ酪酸エチル
【化８０】
0006684803.tif 000082
手順Ａ：  ４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−４−オキソ酪酸エチル
【化８１】
0006684803.tif 000083
氷浴で撹拌しながら、エチルスクシニルクロリド（１０９ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（２５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）およびエチルスクシニルクロリド（０．１ｍＬ）を追加して一晩反応させ、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（２３７ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １１．６３−１１．６８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２２−４．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．６２−２．８８  （５Ｈ，  ｍ），  １．９３−２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．３４  （３Ｈ，  ｍ），  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０４  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
手順Ｂ：  ４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−４−オキソ酪酸エチル
【化８２】
0006684803.tif 000084
上記手順で得られた化合物（２３７ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、アセトニトリル（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（３８３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて１時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １１．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ４．２９−４．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．８２−２．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．７６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．８３  （４Ｈ，  ｍ），  １．３４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．２８−１．３２  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］＋。
【０１９１】
実施例１６
３−シクロペンチル−３−［３−（スクシンイミド−１−イル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化８３】
0006684803.tif 000085
手順Ａ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（スクシンイミド−１−イル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化８４】
0006684803.tif 000086
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）および無水コハク酸（８８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、１，２−ジクロルエタン（１０ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。真空で濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（１０３ｍｇ、収率４４％）を得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ），  ５．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２６−４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ２．９４  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６２−２．７０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．７７  （４Ｈ，  ｍ），  １．２７−１．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０６  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
手順Ｂ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（スクシンイミド−１−イル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化８５】
0006684803.tif 000087
上記手順で得られた化合物（１０３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、アセトニトリル（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（１８１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて１時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４１−９．４６  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ４．３０−４．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．４  Ｈｚ），  ２．９６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６１−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．３３  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋１］＋。
【０１９５】
実施例１７
３−［３−（３−モルホリン−４−カルボニル）シクロブチルアミン−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化８６】
0006684803.tif 000088
手順Ａ：  ３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル
【化８７】
0006684803.tif 000089
３−オキソシクロブタンカルボン酸（１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、濃硫酸０．２ｍＬを滴下し、７５℃で還流し、原料の反応終了後、炭酸水素ナトリウムを加えて反応をクエンチし、溶剤を除去し、抽出して３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（１．１ｇ、収率９９％）を得た。
【０１９６】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２２−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９７】
手順Ｂ：  ３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］シクロブタンカルボン酸メチル
【化８８】
0006684803.tif 000090
氷浴で、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（４１０．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、実施例１の手順Ｇにより製造された）の１，２−ジクロルエタン溶液に３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（１１７．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、酢酸（５４．６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０．０ｍｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、常温で一晩撹拌し、原料の反応終了後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出して標題化合物（１７２ｍｇ、収率３４％）を得た。
【０１９８】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．００−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−２．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２５−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝８．０，  ２Ｈ），  −０．０５  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋１］＋。
【０１９９】
手順Ｃ：  ３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］シクロブタンカルボン酸
【化８９】
0006684803.tif 000091
氷浴で、３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］シクロブタンカルボン酸メチル（８４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）水溶液を滴下し、常温で一晩撹拌し、原料の反応終了後、溶剤を除去し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、後でメタノールを用いる）により目標産物（２９ｍｇ、収率３７％）を得た。
【０２００】
手順Ｃ：  ３−｛３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブチルアミン］−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール｝−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９０】
0006684803.tif 000092
氷浴で、３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］シクロブタンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、順次にモルホリン（４．７８ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１７．３ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、さらに溶液にＤＩＥＡ（１１．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で撹拌し、原料の反応終了までにＴＬＣで監視し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた粗生成物を直接に次の手順に用いた。
【０２０１】
手順Ｄ：  ３−［３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブチルアミン）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９１】
0006684803.tif 000093
手順Ｃで得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、常温で一晩撹拌し、溶剤を除去し、黄色油状物質を得、それをメタノールに溶解し、さらにエチレンジアミン２滴を加え、常温で撹拌し、原料の反応終了までにＴＬＣで監視し、溶剤を除去し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出して目標産物（１７ｍｇ、２つの手順の収率７６％）を得た。
【０２０２】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４０−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０−１．８０  （ｍ，  ７Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］＋。
【０２０３】
実施例１８
３−［３−ブロモ−４−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９２】
0006684803.tif 000094
手順Ａ：  ３−［３−ブロモ−４−（５−ブロモ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９３】
0006684803.tif 000095
室温で、臭化銅（１９８ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、６０℃で０．５時間撹拌した。反応液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下し、６０℃で３時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−［３−ブロモ−４−（５−ブロモ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１２３ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０２０４】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋１］＋。
【０２０５】
手順Ｂ：  ３−［３−ブロモ−４−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９４】
0006684803.tif 000096
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−［３−ブロモ−４−（５−ブロモ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例１８の化合物を製造した。
【０２０６】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７１−９．７３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
実施例１９
３−［３−ブロモ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９５】
0006684803.tif 000097
手順Ａ：  ３−［３−ブロモ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９６】
0006684803.tif 000098
氷浴で撹拌しながら、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）を、２Ｎ希塩酸溶液に加え、０．５時間撹拌し、反応液に大部分の亜硝酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）水溶液を快速に加え、その後、その残りの部分および臭化ナトリウム（２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、反応液を零度で０．５時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−［３−ブロモ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（９ｍｇ、収率８％）を得た。
【０２０８】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−１．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０９−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋１］＋。
【０２０９】
手順Ｂ：  ３−［３−ブロモ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化９７】
0006684803.tif 000099
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−［３−ブロモ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例１９の化合物を製造した。
【０２１０】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０１−１０．０８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３８−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］＋。
【０２１１】
実施例２０
（Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−クロトンアミド
【化９８】
0006684803.tif 000100
手順Ａ：  （Ｅ）−メチル−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−ブチレンエステル
【化９９】
0006684803.tif 000101
４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに、側鎖４−ブロモクロトン酸メチルを用い、実施例１１で述べた手順Ａを参照して当該化合物を製造した。
【０２１２】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７  （ｓ，１Ｈ），  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，１Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，１Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，２Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
手順Ｂ：  （Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−ブテン酸
【化１００】
0006684803.tif 000102
室温で、水酸化リチウム一水和物（９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を（Ｅ）−メチル−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−ブチレンエステル（２１５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のテトラハイドロフランおよび水（テトラハイドロフラン／水＝５／１）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、真空下で溶剤を除去し、水を加えて希釈し、２Ｎの希塩酸溶液でｐＨ値１〜２に調整し、濾過して（Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−ブテン酸（９１ｍｇ、収率４４％）を得た。
【０２１４】
手順Ｃ：  （Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（テトラヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）−２−クロトンアミド
【化１０１】
0006684803.tif 000103
室温で、Ｏ−（テトラヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドラミン（４０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および（Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−ブテン酸（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦに溶解した。反応液を撹拌し、かつ零度まで降温し、ＤＩＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。反応液を一晩撹拌し、反応終了後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（６６ｍｇ、収率６２％）を得た。
ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
手順Ｄ：  （Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−クロトンアミド
【化１０２】
0006684803.tif 000104
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、（Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（テトラヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）−２−クロトンアミドを用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照して実施例２０の化合物を製造した。
ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋１］＋。
【０２１６】
実施例２１
３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
【化１０３】
0006684803.tif 000105
手順Ａ：  エチル−３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオネート
【化１０４】
0006684803.tif 000106
４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに、側鎖３−ブロモプロピオン酸エチルを用い、
実施例１１で述べた手順Ａを参照して当該化合物を製造した。
【０２１７】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
手順Ｂ：  ３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオン酸
【化１０５】
0006684803.tif 000107
エチル−２−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］アセテートの代わりに、エチル−３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオネートを用い、実施例１４で述べた手順Ｂを参照して当該化合物を製造した。
【０２１９】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９−７．４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
手順Ｃ：  Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオンアミド
【化１０６】
0006684803.tif 000108
（Ｅ）−４−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−２−ブテン酸の代わりに、３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオン酸を用い、Ｏ−（テトラヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドラミンの代わりに、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを用い、実施例２０で述べた手順Ｃを参照して当該化合物を製造した。
【０２２１】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
手順Ｄ：  ３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
【化１０７】
0006684803.tif 000109
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオンアミドを用い、実施例１で述べた手順Ｈを参照してＳＥＭを脱離し、かつ脱ベンジルして実施例２１の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋１］＋。
【０２２３】
実施例２２
３−［３−（２−シアノエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化１０８】
0006684803.tif 000110
手順Ａ：  ３−［１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオンアミド
【化１０９】
0006684803.tif 000111
氷浴で撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール（１．５ｅｑ．）を、３−［１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオン酸（１．０ｅｑ．、実施例２１の手順Ｂにより製造された）のＤＭＦ溶液に加え、０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温まで昇温し２時間撹拌した。アンモニア・ガスを反応液に導入し、１時間バブリングした。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
手順Ｂ：  ３−［３−（２−シアノエチルアミノ）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化１１０】
0006684803.tif 000112
氷浴で撹拌しながら、３−［１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］プロピオンアミド（１．０ｅｑ．）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（５ｅｑ．）、および無水トリフルオロ酢酸（２ｅｑ．）を加え、反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
手順Ｃ：  ３−［３−（２−シアノエチルアミノ）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル
【化１１１】
0006684803.tif 000113
上記手順で得られた化合物を、アセトニトリル（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（１０ｅｑ．）  を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて１時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０２２６】
実施例２３
１−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）尿素
【化１１２】
0006684803.tif 000114
手順Ａ：  １−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）尿素
【化１１３】
0006684803.tif 000115
氷浴で撹拌しながら、クロロ蟻酸トリクロロメチル（０．６ｅｑ．）を、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリル（１．０ｅｑ．、実施例１の手順Ｇにより製造された）のジクロロメタン溶液に滴下し、その後、トリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加えた。反応液を０℃で０．５時間撹拌し、続いてそれぞれ５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン（２ｅｑ．）、およびトリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加え、３時間撹拌し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、それぞれ飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
手順Ｂ：  １−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）尿素
【化１１４】
0006684803.tif 000116
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、１−［１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）尿素を用い、かつ実施例１で述べた手順Ｈを参照してＳＥＭを脱離し、実施例２３の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］＋。
【０２２８】
実施例２４
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１１５】
0006684803.tif 000117
手順Ａ：  １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１１６】
0006684803.tif 000118
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７．２５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール１００ｍＬに溶解し、濃硫酸０．７ｍＬを加え、反応液を一晩加熱還流した。真空で濃縮させ、残留物に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、灰白色固体である１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８．３５ｇ、収率９２％）を得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２３０】
手順Ｂ：  ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１１７】
0006684803.tif 000119
室温で撹拌しながら、ヨウ素（１５．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）を、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８．３５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に加え、続いて硝酸セリウムアンモニウム（３２．７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をバッチで加え、反応液を室温で一晩撹拌した。その後５％ＮａＨＳＯ３溶液を加えてクエンチし、不溶分を濾別し、濾過ケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させて４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ、収率９５％）を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １３．４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２３２】
手順Ｃ：  ４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル、および  ４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１１８】
0006684803.tif 000120
室温で撹拌しながら、パラメトキシベンジルクロリド（３．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）を、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および炭酸カリウム（４．３７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のアセトニトリル溶液（４５ｍＬ）に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、不溶分を濾別し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を真空で濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（Ｃ１，１．９４ｇ、収率３２％）、および４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｃ２，２．９０ｇ、収率４７％）を得た。
【０２３３】
Ｃ１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３４】
Ｃ２：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３５】
手順Ｄ：  １−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【化１１９】
0006684803.tif 000121
窒素ガスの保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を、４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、および酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に加え、反応物を窒素ガスの保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させて５−（エトキシカルボニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸ピナコールエステルの粗生成物１．８ｇを得た。
【０２３６】
５−（エトキシカルボニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸ピナコールエステルの粗生成物１．８ｇ（４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、リン酸カリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を加えた。反応物を窒素ガスの保護下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して淡褐色の油状液体である標題化合物（１．３５ｇ、収率６７％）を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
手順Ｅ：  １−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１２０】
0006684803.tif 000122
室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮させ、酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウムで２回抽出し、合わせたアルカリ液に１Ｎ塩酸を加えて酸性に調整し、酸液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させて、標題化合物（１７１ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋１］＋。
【０２４０】
手順Ｆ：  １−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルムアミド
【化１２１】
0006684803.tif 000123
氷浴で撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール（１５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２９５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に加え、０℃で１０分間撹拌し、続いて室温まで昇温して１時間撹拌した。アンモニア・ガスを反応液に導入し、１時間バブリングし、続いて窒素ガスの保護下で一晩反応させた。水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（２００ｍｇ、収率６８％）を得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
手順Ｇ：  ４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１２２】
0006684803.tif 000124
氷浴で撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（６８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルムアミド（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶剤に加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（７９ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．９４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０４  （ｓ，  ９Ｈ）。
ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０２４４】
手順Ｈ：  １−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１２３】
0006684803.tif 000125
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を、４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および３−シクロペンチルアクリルニトリル（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、実施例１の手順Ａにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を室温で３日間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（７６ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４０−４．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．７５−２．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．８２  （４Ｈ，  ｍ），  １．３２−１．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０２  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋１］＋。
【０２４６】
手順Ｉ：  １−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１２４】
0006684803.tif 000126
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１で述べた手順Ｈを参照してＳＥＭを脱離し、白色固体である実施例２４の化合物（１４ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ８．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ４．４３−４．４７  （  １Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ），  ２．７２−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  １．２９−１．３４  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］＋。
【０２４８】
実施例２５
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１２５】
0006684803.tif 000127
実施例２４に記載の方法を参照して実施例２５化合物を合成し、その相違点は、手順Ｆにおいてアンモニア水溶液の代わりに、メチルアミン溶液を用いることにある。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ４．４２−４．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．０１−３．０８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．８１  （４Ｈ，  ｍ），  １．３２−１．３５  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
実施例２６
Ｎ−（２−アミノ基エチル）−１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１２６】
0006684803.tif 000128
手順Ａ：  １−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１２７】
0006684803.tif 000129
窒素ガスの保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を、４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ．、実施例２６の手順Ｃにより製造された）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、および酢酸カリウム（０．７６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に加え、反応物を窒素ガスの保護下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させて３−（エトキシカルボニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸ピナコールエステルの粗生成物１．２ｇを得た。
【０２５１】
３−（エトキシカルボニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸ピナコールエステルの粗生成物１．２ｇ（２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、リン酸カリウム（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を加えた。反応物を窒素ガスの保護下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して淡褐色の油状液体である標題化合物（９６０ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  １．１５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０６  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
手順Ｂ：  ４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１２８】
0006684803.tif 000130
氷浴で撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（１．１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶剤に加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（１７５ｍｇ、収率６３％）を得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０３  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋１］＋。
【０２５５】
手順Ｃ：  １−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１２９】
0006684803.tif 000131
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を、４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および３−シクロペンチルアクリルニトリル（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、実施例１の手順Ａにより製造された）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、６０℃に加熱して５時間反応させた。室温まで冷却し、塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して灰白色固体である標題化合物（７９ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２７−４．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ），  ２．５８−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．９９  （１Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．７４  （４Ｈ，  ｍ），  １．２２−１．３０  （３Ｈ，  ｍ），  １．０８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．９０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋１］＋。
【０２５７】
手順Ｄ：  Ｎ−（２−アミノ基エチル）−１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド
【化１３０】
0006684803.tif 000132
氷浴で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加えた。反応液を窒素ガスの保護下、室温で一晩撹拌した。真空で濃縮させ、残留物をジクロロメタンで溶解させた後、真空で再度２回濃縮させた。濃縮物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を加えて室温で０．５時間撹拌し、６０℃で真空で濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、オフホワイト色の固体である実施例２６の化合物（５７ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２７  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ４．３６−４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５７−３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．０１−３．０６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．３３  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］＋。
【０２５９】
実施例２７
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１３１】
0006684803.tif 000133
手順Ａ：  １−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１３２】
0006684803.tif 000134
氷浴で撹拌しながら、１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ホルムアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ．、実施例２４の手順Ｈにより製造された）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、９ｅｑ．）、および無水トリフルオロ酢酸（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、標題化合物の粗生成物６４ｍｇを得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３３−４．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ），  ２．６０−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．００  （１Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．７１  （４Ｈ，  ｍ），  １．２３−１．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
【０２６１】
手順Ｂ：  １−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１３３】
0006684803.tif 000135
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの粗生成物６４ｍｇを用い、実施例１で述べた手順Ｈを参照してＳＥＭを脱離し、白色固体である実施例２７の化合物（３０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ４．３１−４．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．６０−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），  １．２９−１．３４  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
実施例２８
３−シクロペンチル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１３４】
0006684803.tif 000136
手順Ａ：  ［１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
【化１３５】
0006684803.tif 000137
氷浴で窒素ガスの保護下で、水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例２４の手順Ｄにより製造された）の乾燥テトラハイドロフラン溶液（５ｍＬ）にバッチで加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、氷浴で冷却しながら、順次に水０．０５ｍＬ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液０．０５ｍＬおよび水０．１５ｍＬを加えた。珪藻土で沈殿を濾別し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液に飽和塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させて、黄色の油状液体である標題化合物（２５０ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ５．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７４−４．８８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋１］＋。
【０２６５】
手順Ｂ：  ［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【化１３６】
0006684803.tif 000138
氷浴で撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（８８３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、［１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２５０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶剤に加えた。反応液を０℃で７時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物（４１ｍｇ、収率２２％）を得た。
ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋１］＋。
【０２６６】
手順Ｃ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１３７】
0006684803.tif 000139
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および３−シクロペンチルアクリルニトリル（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、実施例１の手順Ａにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、６０℃まで昇温して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物  （１３ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．１０−７．１９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２０−４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ４．０  Ｈｚ），  ２．６１−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．５８−１．７９  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋１］＋。
【０２６８】
手順Ｄ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１３８】
0006684803.tif 000140
３−シクロペンチル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて２時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、灰白色の固体である標題化合物（６ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５（１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２１−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ），  ２．６１−２．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．３３  （３Ｈ，  ｍ）。
ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］＋。
【０２７０】
実施例２９
３−シクロペンチル−３−［３−（フルオロメチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１３９】
0006684803.tif 000141
手順Ａ：  ４−［５−（フルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４０】
0006684803.tif 000142
氷浴で撹拌しながら、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、［１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例２８の手順Ａにより製造された）の乾燥テトラハイドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ６．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４８．４  Ｈｚ），  ５．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ０．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ）。
ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋１］＋。
【０２７２】
手順Ｂ：  ４−［３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４１】
0006684803.tif 000143
氷浴で撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（３．０ｅｑ．）を、４−［５−（フルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶剤に加えた。反応液を０℃で７時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋１］＋。
【０２７３】
手順Ｃ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（フルオロメチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１４２】
0006684803.tif 000144
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０ｅｑ．）を、４−［３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｅｑ．）、および３−シクロペンチルアクリルニトリル（２．５ｅｑ．、実施例１の手順Ａにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、６０℃まで昇温して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋１］＋。
【０２７４】
手順Ｄ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（フルオロメチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１４３】
0006684803.tif 000145
３−シクロペンチル−３−［３−（フルオロメチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（１．０ｅｑ．）を、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（１０．０ｅｑ．）を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて２時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して実施例２９の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋１］＋。
【０２７５】
実施例３０
３−シクロペンチル−３−［３−（ジフルオロメチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１４４】
0006684803.tif 000146
手順Ａ：  １−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルムアルデヒド
【化１４５】
0006684803.tif 000147
−７８℃、窒素ガスの保護下で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．２ｅｑ．、１Ｍのトルエン溶液）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｅｑ．、実施例２６の手順Ｄにより製造された）の乾燥トルエン溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加えてクエンチし、１５分間撹拌し、エーテルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋１］＋。
【０２７６】
手順Ｂ：  ４−［５−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４６】
0006684803.tif 000148
氷浴で撹拌しながら、ＤＡＳＴ試薬（三フッ化ジエチルアミノ硫黄、４．０ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルムアルデヒド（１．０ｅｑ．）の乾燥テトラハイドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋１］＋。
【０２７７】
手順Ｃ：  ４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１４７】
0006684803.tif 000149
氷浴で撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（３．０ｅｑ．）を、４−［５−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶剤に加えた。反応液を０℃で７時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋１］＋。
【０２７８】
手順Ｄ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（ジフルオロメチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１４８】
0006684803.tif 000150
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０ｅｑ．）を、４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｅｑ．）、および３−シクロペンチルアクリルニトリル（２．５ｅｑ．、実施例１の手順Ａにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、６０℃まで昇温して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋１］＋。
【０２７９】
手順Ｅ：  ３−シクロペンチル−３−［３−（ジフルオロメチル）−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル
【化１４９】
0006684803.tif 000151
３−シクロペンチル−３−［３−（ジフルオロメチル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（１．０ｅｑ．）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（１０．０ｅｑ．）を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて２時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して実施例３０の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋１］＋。
【０２８０】
実施例３１
３−シクロペンチル−３−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル
【化１５０】
0006684803.tif 000152
手順Ａ：  １−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−メチルメチルアミン
【化１５１】
0006684803.tif 000153
室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｅｑ．）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルムアルデヒド（１．０ｅｑ．、実施例３０の手順Ａにより製造された）、酢酸（１ｅｑ．）、およびアセトアルデヒド（４０％，１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロルエタン溶液に加えた。氷浴を除去し、室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］＋。
【０２８１】
手順Ｂ：  Ｎ−メチル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン
【化１５２】
0006684803.tif 000154
氷浴で撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム（３．０ｅｑ．）を、１−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−メチルメチルアミン（１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合溶剤に加えた。反応液を０℃で７時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０２８２】
手順Ｃ：  ３−シクロペンチル−３−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル
【化１５３】
0006684803.tif 000155
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０ｅｑ．）を、Ｎ−メチル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（１．０ｅｑ．）、および３−シクロペンチルアクリルニトリル（２．５ｅｑ．、実施例１の手順Ａにより製造された）のアセトニトリル溶液に加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、６０℃まで昇温して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、塩水および酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋１］＋。
【０２８３】
手順Ｄ：  ３−シクロペンチル−３−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル
【化１５４】
0006684803.tif 000156
３−シクロペンチル−３−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（１．０ｅｑ．）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＦ４（１．０ｅｑ．）を加え、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加えて２時間撹拌し、塩水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して実施例３１の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
実施例３２
３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１５５】
0006684803.tif 000157
手順Ａ：  ３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸
【化１５６】
0006684803.tif 000158
氷浴で、３−オキソシクロペンタンカルボン酸（３．７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、添加終了後、常温で撹拌し、反応終了後、反応液に１Ｍ塩酸溶液を加え、反応をクエンチし、溶剤を除去し、得られた粗生成物を直接に次の手順に用いた。
【０２８５】
手順Ｂ：  ３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル
【化１５７】
0006684803.tif 000159
手順Ａで得られた粗生成物のエタノール溶液に、濃硫酸１．５ｍＬを加え、９０℃で一晩反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム反応をクエンチし、エタノールを除去し、濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）により、ＤＬ−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（２．２７ｇ、収率５０％）を得た。
【０２８６】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３０−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−２．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２０−１．２９  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２８７】
手順Ｃ：  ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペンタンカルボン酸エチル
【化１５８】
0006684803.tif 000160
１Ｈ−イミダゾール（１．９６ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（２．１７ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（２．２７ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、原料の反応終了後、ｎ−ヘキサンで反応液を抽出し、抽出物を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を除去してＤＬ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（３．９２ｇ、１００％）を得た。
【０２８８】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１０−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．８６（ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．８７（ｍ，  １０Ｈ），  −０．０２−０．０６（ｍ，  ６Ｈ）。
【０２８９】
手順Ｄ：  ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペンタンカルボアルデヒド
【化１５９】
0006684803.tif 000161
−７８℃で、ＤＬ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（３．９２ｇ）のｎ−ヘキサン溶液に、１．２Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライドのトルエン溶液を滴下し、１時間反応させ、反応終了後、メタノールを加えて反応をクエンチした。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：  ３０）により、目標産物（２．３４ｇ、収率６５％）を得た。
【０２９０】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６４（ｓ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−２．１３（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８２−０．８７（ｍ，  １０Ｈ），  ０．００−０．１５（ｍ，  ６Ｈ）。
【０２９１】
手順Ｅ：  ３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンチル］アクリルニトリル
【化１６０】
0006684803.tif 000162
氷浴で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４６．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラハイドロフラン溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（４２６．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、常温で１５分間撹拌し、さらに改めて０℃まで冷却し、溶液に３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペンタンカルボアルデヒド（４５８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、常温で１時間程度反応させ、完全に反応させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／６０）により、目標産物（４３５ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０２９２】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５０−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−２．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８５−０．８９  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．００−０．０７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２９３】
手順Ｆ：  ３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１６１】
0006684803.tif 000163
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンチル］アクリルニトリルのアセトニトリル溶液に、４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（実施例１における手順Ｆにより製造された）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを加え、混合物を室温で３日間撹拌した。原料の反応終了後、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１５）を行い、その後、２０％トリフルオロ酢酸含有ジクロロメタンを用いて３時間処理し、蒸発しかつ過剰なエチレンジアミンのメタノール溶液を用いて一晩処理した。さらに、エタノール／水／濃塩酸（体積比１０：４：３）を用いて３時間撹拌して、残っている余剰のＴＢＳ基を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して実施例３２の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋１］＋。
【０２９４】
実施例３３
３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３−フルオロシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１６２】
0006684803.tif 000164
手順Ａ：  ３−フルオロシクロペンタンカルボン酸エチル
【化１６３】
0006684803.tif 000165
氷浴で撹拌しながら、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．０ｅｑ．）を、３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（１．０ｅｑ．、実施例３２の手順Ｂにより製造された）の乾燥テトラハイドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
【０２９５】
手順Ｂ：  ３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３−フルオロシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１６４】
0006684803.tif 000166
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペンタンカルボン酸エチルの代わりに、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸エチルを用い、かつ実施例３２の手順Ｄ−Ｆの方法を参照して実施例３３の化合物を製造した。
ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋１］＋。
【０２９６】
実施例３４
３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１６５】
0006684803.tif 000167
手順Ａ：  ３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸エチル
【化１６６】
0006684803.tif 000168
氷浴で撹拌しながら、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．０ｅｑ．）を、３−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１．０ｅｑ．）の乾燥テトラハイドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
【０２９７】
手順Ｂ：  ３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボアルデヒド
【化１６７】
0006684803.tif 000169
−７８℃、窒素ガスの保護下で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド  （１．２ｅｑ．、１Ｍのトルエン溶液）を、３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸エチル（１．０ｅｑ．）の乾燥トルエン溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加えてクエンチし、１５分間撹拌し、エーテルで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
【０２９８】
手順Ｃ：  ３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アクリルニトリル
【化１６８】
0006684803.tif 000170
氷浴で撹拌しながら、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｅｑ．）を入れた、新たに蒸留したテトラハイドロフラン溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．２ｅｑ．）のテトラハイドロフラン溶液を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で０．５時間撹拌し、さらに氷浴で冷却しながら３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボアルデヒド（１．０ｅｑ．）を滴下した。添加終了後、反応物を室温で一晩撹拌し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アクリルニトリルを得た。
【０２９９】
手順Ｄ：  ３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１６９】
0006684803.tif 000171
室温で撹拌しながら、３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アクリルニトリル（２．５２ｅｑ．）を、４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｅｑ．、実施例１における手順Ｆにより製造された）のアセトニトリル溶液に加え、続いてＤＢＵ（２．１ｅｑ．）を加えた。反応液を窒素ガスの保護下、７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して標題化合物を得た。
ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋１］＋。
【０３００】
手順Ｅ：  ３−［３−アミノ−４−（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）プロピオニトリル
【化１７０】
0006684803.tif 000172
３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シクロペンチルプロピオニトリルの代わりに、３−［３−アミノ−４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）プロピオニトリルを用い、実施例１で述べた手順Ｈを参照してＳＥＭを脱離し、実施例３４の化合物を得た。
ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋１］＋。
【０３０１】
生物活性実験
１．化合物の酵素学的活性（ＩＣ５０）の検出
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＪＡＫ２（野生型およびＶ６１７Ｆ突然変異型）のキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を１ｍＭから１００％  ＤＭＳＯで３倍段階希釈し（合計で１１個の濃度）、各濃度を４μＬ取って反応緩衝液（５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．００５％  ＢＡＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ）  ９６μＬに加えて均一に混合し、その後２．５μＬを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）に加え、その後ＪＡＫ２キナーゼ（Ｃａｒｎａから購入された）  ５μＬを加えて遠心で均一に混合し、さらにＡＴＰ  （最終濃度は、相応するＫｍ値である）とＴＫ  ｐｅｐｔｉｄｅ（ＨＴＲＦ(R)  ＫｉｎＥＡＳＥTM−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏから購入された）との混合物２．５μＬを加えて反応（総反応体積は１０μＬである）を開始した。３８４ウェルプレートをインキュベータに入れ、２３℃で１２０分間反応させ、その後、Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  （Ｃｉｓｂｉｏから購入された）  ５μＬ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ−６６５  （ＨＴＲＦ(R)  ＫｉｎＥＡＳＥTM−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏから購入された）  ５μＬを加えて反応を停止させた。インキュベータにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ１１個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０  （Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０３０２】
２．化合物の細胞増殖活性（ＩＣ５０）の検出
インキュベータ（３７℃、５％  ＣＯ２）において、１６４０培地を用いて１０％  ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および１％  Ｐ／Ｓ（ペニシリン／ストレプトマイシン）を加え、ヒト白血病細胞株ＨＥＬ（北京翠竹生物科技有限責任公司から購入された）を培養した。化合物の検出において、ＨＥＬ細胞をウェルごとに３０００個／１９５μＬの濃度で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、化合物を１０ｍＭから３倍段階希釈して１１個の濃度にさせ、各濃度を４μＬ取って９６μＬ的１６４０培地に加えて２５×化合物に希釈し、その後、５μＬを取って細胞培養液１９５μＬに加え（ＤＭＳＯ最終濃度は、０．１％、ｖ／ｖである）、７２時間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ(R)（Ｐｒｏｍｅｇａから購入された）３５μＬを加え、明細書の操作フローにしたがってＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ３  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で蛍光シグナルを測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０を用いて化合物の細胞増殖阻害に対するＩＣ５０値を計算した。
【０３０３】
本明細書に記載の生物学的方法に基づき、上記製造の選択された化合物を分析し、その結果は、次の通りであり、
【表１】
0006684803.tif 000173
【０３０４】
【表２】
0006684803.tif 000174
表におけるデータによれば、本発明の実施例に係る化合物の酵素学および細胞学的阻害活性がＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂに相当することが明らかにされる。
【０３０５】
３．  マウス皮下異種移植腫瘍モデルにおける有効性の測定
ＳＰＦレベルＢａｌｂ／ｃヌードマウス、雌、５〜６週齢。無血清培地を懸濁したＢａ／Ｆ３−ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞懸濁液０．１ｍＬ（１×１０７  ｃｅｌｌｓを含有し、５０％  ＭａｔｒｉＧｅｌ）を、各マウスの右側面に皮下注射した。平均腫瘍体積が約５００ｍｍ３に達した場合、担癌マウスを犠牲させ、腫瘍組織を滅菌で摘み取り、小さな塊に切り、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの左右両側の皮下に移植し、また、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達した場合、各モウスに対して一連番号によって標識を付け、その腫瘍の大きさおよび体重をそれぞれ計量し、腫瘍体積により小から大まで無作為に群分けし、かつ、各群の動物の平均体重も同じレベルになるように適当に調整された。５群は、それぞれ、陰性対照群、陽性対照群、低用量群、中用量群、および高用量群である。各群はマウス５匹で、群分けの当日から投与を始め、毎日２回投与し、連続で１４日間投与し、その期間に腫瘍体積および体重を週に２回計量した。実験終了時、マウスを犠牲させ、脾臓を分離して秤量した。
【０３０６】
試験過程において、腫瘍の最長径（Ｌ）および垂直方向の最大横径（Ｗ）を測定し、腫瘍体積（Ｖ）を、Ｖ（ｍｍ３）＝Ｌ×Ｗ２／２で計算した。腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ（％）＝１００％×（１−（Ｔｔ−Ｔ０）／（Ｖｔ−Ｖ０））において、Ｔｔは治療群の毎回計量時の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は治療群の群分け時の平均腫瘍体積であり、Ｖｔは対照群の毎回計量時の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は対照群の群分け時の平均腫瘍体積である。
【０３０７】
結果を次の表に示す。
【表３】
0006684803.tif 000175
表に示すデータによれば、Ｂａ／Ｆ３−ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ担癌マウスモデルにおいて、実施例５の化合物の塩酸塩は、動物体内における腫瘍阻害効果を測定したところ、Ｂａ／Ｆ３−ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ腫瘍増殖に対して用量依存的な阻害効果が示され、腫瘍阻害効果が非常に顕著であることを見出した。実施例５の化合物の塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ）を、１日２回経口投与して１４日間投与した後、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）は８５．８％に達し、同じ条件下で陽性対照品Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）はただ６４．５％に達した。実施例５の化合物の塩酸塩５０ｍｇ／ｋｇの方は、腫瘍阻害効果も、とても顕著であり、ＴＧＩが６８．４％に達し、陽性対照品Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  １００ｍｇ／ｋｇの方に比べると、腫瘍阻害効果に相当し、これにより、実施例５の化合物の塩酸塩が非常に著しい腫瘍阻害作用を備え、かつＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂよりも明らかに優れたことが示される。
【０３０８】
薬物動態学実験
成年の雄／雌ＳＤラットにおける薬物動態学的測定
雄／雌ＳＤラットは北京維通利華実験動物技術有限公司から入手され、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂリン酸塩は自製され、ラットを群分けし、各群は３匹であり、それぞれ経口投与で被検サンプルの懸濁液（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）を単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までである。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間、および２４時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血０．３ｍＬを取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ−８０℃に置いて分析までに保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【表４】
0006684803.tif 000176
【０３０９】
【表５】
0006684803.tif 000177
【０３１０】
ＰＫデータから分かるように、同等用量の場合、実施例１の化合物および実施例７の化合物のＡＵＣおよびＣｍａｘは、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂよりもはるかに高く、薬物動態特性はＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂよりも明らかに優れた。
【０３１１】
健全な成年の雌ＳＤラットは、北京維通利華実験動物技術有限公司から入手され、ラットを２群に分け、群ごとに３匹があり、それぞれ経口投与で被検サンプルの懸濁液（３０ｍｇ／ｋｇ）を単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までである。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間、および２４時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血０．４ｍＬを取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを４℃、４２００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ−８０℃に置いて分析まで保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【表６】
0006684803.tif 000178
【０３１２】
ラット（３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）のＰＫにより、実施例５の化合物の遊離塩基および塩酸塩のデータは、いずれもＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂよりも優れたことが明らかにされた。
【０３１３】
成年ビーグル犬における薬物動態学的測定
研究用の４匹の健全な成年ビーグル犬は、北京瑪斯生物技術有限公司から入手された。研究は、２回に分けて行い、１回目に、動物（雌雄いずれも２匹）を単回静脈注射投与し、用量が５ｍｇ／ｋｇであり、２回目に、一週間後、同じ群の動物（雌雄いずれも２匹）を単回胃内投与し、用量（投与量）が１０ｍｇ／ｋｇである。実験前に、胃内投与される動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までである。静脈投与群の動物に食物の制限がない。静脈投与群は、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間および２４時間で採血し、胃内投与群は投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間および２４時間で採血した。動物をイソフルランで浅麻酔させ、ガラス採血管を用いて眼窩静脈叢から全血を約０．４ｍＬ採血し、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを４℃、４２００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ−８０℃に置いて分析まで保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【表７】
0006684803.tif 000179
【０３１４】
犬（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）のＰＫより、実施例５の化合物ＩＶを投与した後、Ａｕｃが陽性対照Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂに相当したが、経口投与の生物学的利用率は、さらに優れた（１１４％  ｖｓ  ５７％）ことが明らかにされる。