(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
扁平上皮癌、基底細胞癌、メラノーマ、尋常性疣贅および尖圭コンジローマからなる群
から選択される癌、良性腫瘍またはＨＰＶ関連病変の患者を治療するための医薬品の製造
におけるＨＰＶワクチン組成物の使用であって、
前記治療は、
ａ）宿主細胞ペプチド、宿主細胞ポリペプチド又は宿主細胞タンパク質を含まない第１
の用量のＨＰＶワクチンを、２７歳以上の患者またはＨＰＶワクチンで以前に免疫されて
いない患者に投与するステップと；
ｂ）第１の投与の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、前記患
者に投与するステップと；
ｃ）第１の投与の約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、前記患
者に投与するステップとを含み、
前記ＨＰＶワクチンが、ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ四価（６、１１、１６、
および１８型）組換えワクチン、およびＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ多価（１６
、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンからなる群から選択さ
れる使用。
【請求項２】
前記第２の用量のＨＰＶワクチンが、前記第１の用量を投与した約２か月後に投与され
、かつ、前記第３の用量のＨＰＶワクチンが、前記第１の用量を投与した約６か月後に投
与される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ワクチンが、宿主細胞早期抗原Ｅ６またはＥ７を含まない請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＨＰＶワクチン組成物に対して、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバント
を投与することを含まないまたは排除する請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記癌、良性腫瘍またはＨＰＶと関連がある病変のサイズが低下する請求項１に記載の
使用。
【請求項６】
前記癌、良性腫瘍またはＨＰＶと関連がある病変が、消失する請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記癌、良性腫瘍またはＨＰＶと関連がある病変の再発率が、低下する請求項１に記載
の使用。
【請求項８】
ＨＰＶワクチンの各用量が、０．５ｍｌである請求項１に記載の使用。
【請求項９】
第１の用量のＨＰＶワクチンを投与する前に、癌の陽性診断、良性腫瘍の診断またはＨ
ＰＶ感染の診断を確定することをさらに含む請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、メラノーマ、尋常性疣贅および尖圭コンジロームからな
る群より選択されるＨＰＶ関連病変の患者の治療のための医薬品の製造におけるＨＰＶワ
クチン組成物の使用であって、
前記治療は、
ａ）非Ｌ１ウイルスペプチド、非Ｌ１ウイルスポリペプチド又は非Ｌ１ウイルスタンパ
ク質を含まない少なくとも１つのウイルスＬ１ペプチドを含む第１の用量のＨＰＶワクチ
ンを、２７歳以上の患者またはＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者に投与する
ステップと；
ｂ）第１の投与の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、前記患
者に投与するステップと；
ｃ）第１の投与の約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、前記患
者に投与するステップとを含み、
前記ＨＰＶワクチンが、ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ四価（６、１１、１６、
および１８型）組換えワクチンおよびＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ多価（１６、
１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンからなる群から選択され
る使用。
【請求項１１】
前記第２の用量のＨＰＶワクチンが、前記第１の用量を投与した約２か月後に投与され
、かつ、前記第３の用量のＨＰＶワクチンが、前記第１の用量を投与した約６か月後に投
与される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記ＨＰＶワクチン組成物に対して、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバント
を投与することを含まないまたは排除する請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
扁平上皮癌、基底細胞癌及びメラノーマからなる群から選択される癌性腫瘍を有する患
者の治療のための医薬品の製造におけるＨＰＶワクチン組成物の使用であって、
前記治療は、
ａ）ＨＰＶワクチンを、第１の用量で、癌性腫瘍患者の癌性腫瘍に直接投与し、
ｂ）第１の用量での投与の約１か月から３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、
前記患者に投与し、第１の用量での投与の約５か月から７か月後に、第３の用量のＨＰＶ
ワクチンを、前記患者に投与することを含み、
前記ＨＰＶワクチンが、ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ四価（６、１１、１６、
および１８型）組換えワクチンおよびＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ多価（１６、
１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンからなる群から選択され
る使用。
【請求項１４】
ｃ）ＨＰＶワクチンの第２の用量を、第１の用量を投与して約２ヶ月後に癌性腫瘍に直
接投与する工程；
ｄ）ＨＰＶワクチンの第３の用量を前記癌性疾患に第１の用量を投与してから約６月後
に投与する請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記癌性腫瘍が消失するか、そのサイズが実質的に低下する請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記癌性腫瘍の再発率が低下する請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記ワクチンが、注射によって投与される請求項１３記載の使用。
【請求項１８】
前記ＨＰＶワクチン組成物に対して、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバント
を投与することを含まないまたは排除する請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌または良性腫瘍を治療することに、より具体的には、治療薬としてのワクチンの局所的投与を含めたワクチンの投与を含む、皮膚癌または腫瘍の、治療のための、または再発率を低下させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚癌は、３つの主要な型、すなわち、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、およびメラノーマからなり、また、世界的に最も一般的な形態の癌である。当然のことながら、長年の間、これらの型の皮膚癌を治療する、およびひょっとしたら治癒させるための有効な方法を探索する研究が進行中である。
【０００３】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が、ある種の型の皮膚癌、特に扁平上皮癌（ＳＣＣ）を引き起こすことと関係があることは、一般に認められている。ＨＰＶは、ヒトにおけるある種の種類の組織に感染することができるＤＮＡウイルスである。３０を超えるＨＰＶのサブタイプが存在し、ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を含めたこれらのサブタイプのいくつかは、子宮頸癌と関係がある。ＨＰＶが、基底細胞癌（ＢＣＣ）もしくはメラノーマの原因である、またはこれらと関係があることは知られていない。
【０００４】
ワクチンが開発され、女性における子宮頸癌、および、ＨＰＶ感染によって引き起こされるまたはＨＰＶ感染と関係がある他の状態を予防することが示されている。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）は、ＨＰＶ（６、１１、１６、および１８型）に対する活性を有する、市販品として入手できるワクチンである。
【０００５】
ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９は、ＨＰＶ（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）の予防のために市販されている、別の市販品として入手できるワクチンである。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）は、９〜２６歳の女子および男子における使用について示されており、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９はまた、９〜２６歳の女子および９〜１５歳の男子における使用について示されている。
【０００６】
ＨＰＶのサブタイプ、特にＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を治療するために、他のワクチンも産生されている。ある種のＨＰＶ感染および関係する癌を予防するために予防的に投与されるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）および他の知られているワクチンは、本明細書では「予防ワクチン」と称される。これらの予防ワクチンは、一般的に、全身性の作用のために投与される、すなわち、子宮頸部などのいずれかの特定の標的から離れた患者の皮下または筋肉（例えば三角筋）内に注射される。さらに、これらは一般に、ＨＰＶへの曝露前に有効であると認められ、ＨＰＶへの曝露または感染後の治療に有効であるとは一般的に知られていない。
【０００７】
他の予防ワクチンとしては、例えば、ＨＰＶのある種のＬ１タンパク質（ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）と同様）と、追加のＨＰＶ特異的成分とを含む、中国特許出願第１０１８９０１６０（ＣＮ’１６０）号明細書に記載されている通りの改良されたワクチン組成物が挙げられる。ＨＰＶ１６および１８型タンパク質を含む予防ワクチンも、米国特許出願公開第２００５／０２８７１６１号明細書に記載されている通り、他のＨＰＶ型に対する交差防御を提供することが示唆されている。
【０００８】
治療のために使用されるワクチン（本明細書では「治療ワクチン」と称される）は、記載されている。しかし、これらの治療ワクチンは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）などの市販品として入手できる予防ワクチンを含むＨＰＶ  Ｌ１タンパク質などの、より多くのウイルス特異的成分を必要とする。
【０００９】
米国特許出願公開第２００７／０２１８０７４号明細書は、ＨＰＶ感染細胞由来の宿主細胞ペプチドを含むワクチン組成物の使用を記載している。宿主細胞ペプチド、例えば、ＨＰＶに感染した細胞の表面に存在する早期抗原、Ｅ６またはＥ７は、宿主細胞タンパク質の断片である。ある種の癌タイプを治療するのに使用されるワクチンにおけるポリペプチドＥ６またはＥ７の重要性は、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＰＶ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ＨＰＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ｄｅｖａｒａｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．２００３；１４（５）：３４５−６２に記載されている。宿主細胞タンパク質（ＢＡＸ）を含む別のワクチンは、米国特許第８，３９９，６１０号明細書に記載されている。
【００１０】
ＨＰＶ−１６ペプチドと組み合わせて他のまたは追加の抗原を含むさらに別のワクチン組成物は、米国特許出願公開第２０１１／／００７０２５２号明細書に記載されているワクチン組成物（これはＴｒｏｊａｎ抗原をさらに必要とする）である。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１１／０１１０９７９（ＵＳ’９７９）号明細書および米国特許出願公開第２０１２／０２８８５３８（ＵＳ’５３８）号明細書は、Ｅ６またはＥ７ポリペプチド（ＨＰＶに感染した宿主細胞由来のペプチド断片）を含むＨＰＶワクチンの治療的使用を開示している。ＵＳ’５３８号明細書は、Ｅ６およびＥ７が、ＨＰＶ感染細胞への形質転換を誘発するのに不可欠であることを記載しており、また、Ｅ６またはＥ７を含まないワクチン組成物が、Ｅ６またはＥ７を有しない細胞、すなわち、ＨＰＶ感染していないＢＣＣなどの細胞上で働くことは期待できないであろうことを記述している。ＵＳ’９７９公報に記載された方法は、免疫賦活薬またはアジュバントをさらに必要とする。
【００１２】
ＵＳ’９７９およびＵＳ’５３８公報は、ＳＣＣまたは上皮性ＳＣＣなどの皮膚癌に対する治療ワクチンの使用を記載しているが、これらは、ＢＣＣおよびメラノーマがＨＰＶ感染と関係しないという条件におそらく基づいて、ＢＣＣまたはメラノーマなどの他の皮膚癌に対するワクチンの使用は記載していない。
【００１３】
本発明者の知る限りでは、癌、良性腫瘍、または他の皮膚病変を消失させるまたは再発率を低下させるための、以前に免疫されていない患者または２７歳以上の成人患者へのＨＰＶ抗原のみを含む（宿主細胞ペプチドを含まない）ＨＰＶワクチンの投与は、これまでに記載されていない。病変を消失させるおよびその再発の発生率を低下させるためのワクチンの直接的または局所的注射も、これまでに記載されていない。
【００１４】
ワクチンの上述の使用の制限および欠点は、対象発明に従う方法の使用によって克服することができる。医療および健康分野における、患者および医療関係者にとって便利である、安全かつ効果的な皮膚癌治療の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
対象発明は、癌、良性腫瘍、またはヒトパピローマウイルス関連の（ＨＰＶ関連の）病変を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、またはこれらの分解産物を含まない第１の用量のＨＰＶワクチンを、２７歳以上の患者、またはＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者に投与するステップと；
ｂ）第１の投与の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップと；
ｃ）第１の用量の約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップと
を含む前記方法に関する。
【００１６】
一実施態様では、第２の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約２か月後に投与され、かつ、第３の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約６か月後に投与される。
【００１７】
ＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、およびＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンから選択することができ、好ましくは、宿主細胞早期抗原、例えばＥ６またはＥ７を含まないまたは実質的に含まない。
【００１８】
ある好ましい実施態様では、前記方法は、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含まないまたは投与を行わない。
【００１９】
前記方法を実施することによって、癌またはＨＰＶ関連の病変のサイズを、実質的に低下させる、または完全に消失させることができる。さらに、癌またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させることができる。前記方法は、扁平上皮癌、基底細胞癌、メラノーマ、尋常性疣贅、または尖圭コンジローマなどの、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療する、またはこれらの再発率を低下させるのに有効であり得る。
【００２０】
上の方法ステップで投与されるＨＰＶワクチンの各用量は、好ましくは０．５ｍｌである。
【００２１】
前記方法は、第１の用量のＨＰＶワクチンを投与する前に、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ感染の陽性診断を確定することをさらに含むことができる。
【００２２】
対象発明による方法の代替実施態様は、癌、良性腫瘍、またはヒトパピローマウイルス関連の（ＨＰＶ関連の）病変を有する患者を治療することを含み、ここでは、この方法は、ある用量のＨＰＶワクチンを、癌、腫瘍、もしくは病変に、または腫瘍もしくは病変を直接取り囲む範囲に、直接的に投与することを含む。
【００２３】
対象発明による方法の、この代替実施態様は、
■  第１の用量を投与した約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、腫瘍もしくは病変に、または腫瘍もしくは病変を直接取り囲む範囲に、直接的に投与するステップと；
■  第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、腫瘍もしくは病変に、または腫瘍もしくは病変を直接取り囲む範囲に、直接的に、任意選択で投与するステップ
をさらに含むことができる。
【００２４】
対象方法の、この代替実施態様では、第２の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約２か月後に投与することができ、かつ、第３の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約６か月後に投与することができる。
【００２５】
対象発明による方法の代替実施態様を実施することによって、癌、腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変のサイズを、実質的に低下または完全に消失させることができる。さらに、癌、腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させることができる。
【００２６】
ＨＰＶワクチンの各投与の好ましい用量は、存在するならば、０．５ｍｌである。
【００２７】
本発明のいずれかの実施態様による方法は、限定はされないが、ＨＰＶ感染と関係があるまたは関係がない良性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、メラノーマ、尋常性疣贅、および尖圭コンジローマを含めた、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療するために使用することができる。
【００２８】
この方法は、第１の用量のＨＰＶワクチンを投与する前に、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ感染の陽性診断を確定することをさらに含むことができる。
【００２９】
好ましくは、ワクチンの直接的または局所的投与は、注射によって施され、より好ましくは、この方法は、ワクチンの投与と共に、または投与中に、または投与後に、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含まない。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、癌、良性腫瘍、および特に皮膚癌、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）など、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係がある皮膚病変を治療する方法を対象とする。対象発明による方法の一実施態様は、ＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者への、または２７歳以上の成人患者への、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンなどのＨＰＶワクチンの投与を含む。対象発明の目的では、ＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者は、その患者が他の状態や疾患に対する他の免疫を受けている可能性があるかどうかに関係なく、「未免疫患者」と呼ばれる。
【００３１】
その投薬レジメンは、ワクチンのための慣例的に認められた投薬系列に従うことができる。例えば、ＨＰＶワクチンは、一般的に、第１の用量、第１の用量の約２か月後の第２の用量、および第１の用量の約６か月後の第３の用量を含む投薬レジメンを使用して投与することができる。
【００３２】
本発明の方法実施態様は、驚いたことに、基底細胞癌（ＢＢＣ）またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない癌病変または良性腫瘍の、発生、再発、および／または進行を治療することまたは最小限にすることにおける有益な結果をもたらすことが判明した。
【００３３】
いかなる特定の理論にも制限されないが、対象方法が、患者の免疫応答を増大させて、すなわち後押しして（これは、皮膚細胞における免疫監視の向上として臨床的に明らかにすることができる）、皮膚癌、特に、限定的ではないがＳＣＣを生じる異常な皮膚細胞の発生および進行の可能性を低下させることができることが提案される。
【００３４】
あるいは、本発明の方法は、他の機構によって、ウイルスのおよびウイルス様のタンパク質の固有の機能活性を妨げることができる。この妨害は、紫外線などの外因性および／または環境的因子によって変化または活性化されるウイルスのおよびウイルス様のタンパク質の、完全なまたは部分的な機能不活性化を含むであろう。
【００３５】
一実施態様では、対象方法において用いられるＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンである市販品として入手できるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、またはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、すなわちＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンなどの、精製された不活性なウイルスのおよびウイルス様のタンパク質を含有する。対象方法のこの実施態様に従う有用なワクチンは、好ましくは、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば、ＨＰＶ感染細胞の表面上に存在する宿主細胞ペプチドの断片である早期抗原、Ｅ６もしくはＥ７などを含まない。
【００３６】
該ワクチンは、未免疫患者における、ＨＰＶ感染と関係がない癌病変を含めた癌性または良性腫瘍、ＨＰＶ感染と関係がある癌（腫瘍または病変）、ＨＰＶ感染と関係がない良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変を治療するために投与することができる。
【００３７】
あるいは、該ワクチンは、未免疫患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させるために投与することができる。別の実施態様では、該ワクチンは、２７歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療する、またはこれらの再発率を低下させるために投与することができる。
【００３８】
より具体的には、本発明の、ある好ましい実施態様は、未免疫である患者または２７歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の治療のための方法であって：
ｉ．宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含まない第１の用量のＨＰＶ組換えワクチンを、患者に投与するステップと；
ｉｉ．第１の用量の約１か月から約３か月後に、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含まない第２の用量のＨＰＶ組換えワクチンを、患者に投与するステップと；
ｉｉｉ．第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含まない第３の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップと
を含む前記方法を含む。
【００３９】
ワクチンの後続投与のタイミングに対する言及には、幅があり、日または週によって変動し得ることが、医療関係者によって理解されるであろう。この変動は、患者の投薬スケジュールに対する遵守または非遵守、治療している医師（後続投与を医学的理由から進める（より積極的な治療のために）または遅らせることに決めることができる）による臨床的知見に起因する可能性がある。しかし、一般に、第２の用量が第１の用量の約２か月後に投与され、かつ第３の用量が第１の用量の約６か月後に投与される投薬スケジュールに従うことによって、有効な結果を得ることができる。医師が、後続投与が患者への利益を提供できると考えるならば、追加の（第４または第５の）用量も投与することができる。
【００４０】
対象発明の方法による各投与のための典型的な総用量は、約０．５ｍｌのワクチンである。
【００４１】
上の治療方法は、患者における皮膚癌、および特に扁平上皮癌を治療するのに効果的であり得、ここでは、皮膚癌病変は、ワクチンの３回の投与後に、サイズが低下するまたは消失する。
【００４２】
対象発明による治療方法はまた、患者における良性腫瘍または癌腫瘍または病変（皮膚癌を含む）の再発率を低下させることができる。
【００４３】
該方法はまた、ＨＰＶと関係があるが非癌性の病変、例えば性器疣贅を含めた疣贅など、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマのサイズを低下させる、または消失させるのに有効であり得る。
【００４４】
ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン（ここでは、このワクチンは、感染細胞の表面上に存在する、細胞のＨＰＶ感染の結果としての、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を実質的に含まない）の１回以上の注射の投与後に、皮膚癌、および特に扁平上皮癌の再発率を低下させる方法を提供することが、本発明のさらなる予想外の結果である。
【００４５】
対象となる治療方法のさらなる予想外の結果は、基底細胞癌またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない皮膚病変の、サイズを低下させること、消失させること、または再発率を低下させることを含む。
【００４６】
対象発明の一実施態様では、該方法は、本発明の治療方法と同時の、または治療方法中の、または治療方法後の、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントの投与を伴わずに実施される。
【００４７】
対象発明による別の実施態様は、皮膚病変または皮膚病変を取り囲む範囲への直接的または局所的投与、例えば注射によって患者に投与されるＨＰＶワクチンを投与することを含む。この直接的投与方法は、癌、特に皮膚癌を患う患者において有用であり得る。該方法のこの実施態様はまた、非癌性の（良性）腫瘍、またはＨＰＶと関係がある非癌性の病変、例えば疣贅、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマなどを治療するのに有用であり得る。
【００４８】
病変への、病変の周囲への直接的注射を含む一実施態様では、投薬レジメンは、単回投与または複数回投与を含むことができる。例えば、上述の通り、第３の投与の投薬シリーズを続けることができる。あるいは、医師は、病変にまたは病変の周囲に直接的に、最初の用量の後に、必要に応じて（ｐｒｎ）後続用量を投与することができる。任意の特定の単一の時点についてのワクチンの分割投薬は、単回投与とみなされる。
【００４９】
本発明のこの直接的投与実施態様は、基底細胞癌（ＢＢＣ）またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない癌病変もしくは腫瘍、または非癌性の（良性の）腫瘍の、発生、再発、および／または進行を治療することまたは最小限にすることにおける有益な結果をもたらすことができる。
【００５０】
癌またはＨＰＶ関連の病変への直接的投与のために、任意の有効なＨＰＶワクチンを用いることができる。例えば、対象方法の、この実施態様は、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンである市販品として入手できるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、またはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、すなわちＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンなどの、精製された不活性なウイルスのおよびウイルス様のタンパク質を含むワクチンを、病変にまたは病変の周囲に直接的に投与することを含むことができる。
【００５１】
対象方法の、この実施態様による有用なワクチンは、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば早期抗原Ｅ６またはＥ７などを含むこともできるし、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば早期抗原Ｅ６またはＥ７などを排除するまたは含まないことも可能である。該ワクチンは、未免疫患者であろうが、ＨＰＶワクチンで以前に免疫された患者であろうが、あらゆる年齢の患者における良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療するために投与することができる。
【００５２】
該ワクチンは、患者における癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させるために、病変または腫瘍にまたは病変または腫瘍の周囲に直接的にまたは局所的に投与することができる。
【００５３】
別の実施態様では、該ワクチンは、２６歳までの患者、あるいは２７歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療するために、あるいはこれらの再発率を低下させるために投与することができる。
【００５４】
より具体的には、本発明の、ある好ましい実施態様は、患者における癌性または非癌性の腫瘍または病変の治療のための方法であって、ある用量のＨＰＶ組換えワクチンを、病変、腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に、患者に投与するステップを含む方法を含む。
【００５５】
あるいは、該方法は、次の任意選択ステップを含むことができる：
ｉ．第１の用量の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に投与するステップ；および
ｉｉ．第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に投与するステップ。
【００５６】
ワクチンの後続投与のタイミングに対する言及には、幅があり、日または週によって変動し得ることが、医療関係者によって理解されるであろう。この変動は、患者の投薬スケジュールに対する遵守または非遵守、治療している医師（後続投与を医学的理由から進める（より積極的な治療のために）または遅らせることに決めることができる）による臨床的知見に起因する可能性がある。しかし、一般に、第２の用量が第１の用量の約２か月後に投与され、かつ第３の用量が第１の用量の約６か月後に投与される投薬スケジュールに従うことによって、有効な結果を得ることができる。医師が、後続投与が患者への利益を提供できると考えるならば、追加の（第４または第５の）用量も投与することができる。
【００５７】
対象発明の方法によるそれぞれの直接的または局所的投与のための典型的な総用量は、約０．５ｍｌのワクチンである。各０．５ｍｌ用量を、例えば、全０．５ｍｌのボーラスとしての病巣内注射によって投与することもできるし、病変、病変を取り囲む範囲、またはこれらの両方に、複数回の０．１〜０．２ｍｌの部分投与として分割用量として投与することもできる。
【００５８】
上の治療方法は、患者における皮膚癌、および特に扁平上皮癌を治療するのに効果的であり得、ここでは、皮膚癌病変は、ワクチンの３回の投与後に、サイズが低下するまたは消失する。
【００５９】
対象発明による直接的または局所的投与治療方法はまた、患者における皮膚癌を含めた癌の再発率を低下させることができる。
【００６０】
直接的または局所的投与方法はまた、良性腫瘍（ＨＰＶ感染と関係があるかどうかにかかわらず）、またはＨＰＶと関係があるが非癌性の病変、例えば性器疣贅を含めた疣贅など、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマのサイズを低下させる、または消失させるのに有効であり得る。
【００６１】
直接的または局所的投与方法はまた、良性腫瘍（ＨＰＶ感染と関係があるかどうかにかかわらず）、またはＨＰＶと関係があるが非癌性の病変、例えば性器疣贅を含めた疣贅など、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマの再発率を低下させるのに有効であり得る。
【００６２】
ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンまたはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンの１回以上の注射の直接的または局所的投与後に、皮膚癌、および特に扁平上皮癌を消失させるまたはサイズを低下させる方法を提供することが、本発明のさらなる予想外の結果である。
【００６３】
治療の直接的または局所的な対象となる投与方法のさらなる予想外の結果は、基底細胞癌またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない皮膚病変の、サイズを低下させること、消失させること、または再発率を低下させることを含む。
【００６４】
対象発明の一実施態様では、直接的または局所的投与方法は、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントの投与を伴わずに実施される。
【００６５】
したがって、対象発明の一目的は、ＳＣＣ、ＢＣＣ、またはメラノーマ腫瘍または病変などの皮膚癌病変を含めた癌腫瘍または病変の成長またはサイズを低下または寛解するための、費用効果が高く安全で効果的で簡便な治療を提供することである。対象発明の別の目的は、皮膚癌病変を治癒させるための、費用効果が高く効果的で簡便な治療を提供することであり、本発明のさらに別の目的は、皮膚癌病変を含めた癌の再発率を低下させるための、費用効果が高く効果的で簡便な方法を提供することである。
【００６６】
皮膚癌を治療するまたは再発率を低下させる対象方法は、患者に１以上の用量でＨＰＶワクチンを投与することを含む。一実施態様では、該方法は、患者への第１の用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、そのおよそ２か月後の第２の用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、および第２の用量のおよそ４か月後の第３の用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンの投与を含む。好ましい実施態様では、各用量は、０．５ｍｌである。
【００６７】
対象方法は、その予防ワクチンとしての使用ではなくまたはその予防ワクチンとしてのとしての使用に加えて、治療薬としての市販品として入手できるＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）ワクチンまたはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンを使用して実施できるという点で好都合であり得る。
【００６８】
予防ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などの因子への曝露または感染の前に投与されるワクチン組成物であると理解されている。ＨＰＶ感染および関係する癌からの保護または予防のための予防ワクチンは、市販品として入手でき、したがって、安全であることが知られている。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）は、アメリカ合衆国でＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ  ０８８８９  ＵＳＡによって予防ワクチンとして現在販売されている、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンであり、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９は、ＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンである。
【００６９】
市販品として入手できるワクチンの使用によって、ワクチンは、医師または医療関係者によって容易に利用することが可能である。さらに、対象方法に従うＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンまたはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンの使用は、第２のまたは追加の免疫賦活薬またはアジュバントを必要としない。これらの市販品として入手できるＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）またはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンは、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば抗原、Ｅ６またはＥ７などを含まない、または実質的に含まない。
【００７０】
好都合なことに、本明細書に記載する通りの対象方法を使用して、ＨＰＶ感染と関係がある、癌、良性腫瘍、もしくはＨＰＶ関連の皮膚病変（皮膚癌を含む）、またはＨＰＶ感染と関係がない皮膚癌を治療する、予想外の結果を実現することができる。
【００７１】
次の表は、扁平上皮癌（ＳＣＣ）および基底細胞癌を含めた皮膚癌の、比較的に高頻度の再発率を経験している３群の患者において実施された治療の対象方法による結果を提供する。
【００７２】
以下に示すデータは、本明細書に記載する治療の方法を受ける前と後の期間の、１か月あたりの皮膚癌の特徴的な再発の平均数を表す。
【実施例】
【００７３】
実施例１−患者１
患者１に、第１の０．５ｍｌ用量、２か月後の第２の０．５ｍｌ用量、および第２の用量の４か月後の第３の０．５ｍｌ用量を含めた、３回の０．５ｍｌ用量を投与した。ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンの第３の用量の投与の３か月後のフォローアップ検査では、患者１は、３か月の期間の間、ＳＣＣ型とＢＣＣ型との両方を含めた皮膚癌の再発がなかった。治療方法の開始前に、患者１は、生存期間中に皮膚癌の３００を超える特徴的な発生が起こった。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
実施例２−患者２
患者２に、第１の０．５ｍｌ用量、２か月後の第２の０．５ｍｌ用量、および第２の用量の４か月後の第３の０．５ｍｌ用量を含めた、３回の０．５ｍｌ用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを投与した。
【００７６】
【表２】
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【００７７】
実施例３−患者３
患者３に、第１の０．５ｍｌ用量、２か月後の第２の０．５ｍｌ用量、および第２の用量の８か月後の第３の０．５ｍｌ用量を含めた、３回の０．５ｍｌ用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを投与した。
【００７８】
【表３】
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【００７９】
集団としては、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを使用する治療の方法を受けた患者はそれぞれ、皮膚癌再発の数が有意に低下し、また、落屑の減少および全身の皮膚柔軟性の向上を伴い、皮膚のきめおよび外見が改善した。
【００８０】
概して、本明細書に記載する治療の方法は、皮膚癌を生じる異常な皮膚細胞の発生の可能性を低下させるために、皮膚細胞における患者の免疫監視を有効に増大させる、すなわち後押しするのに役立つ。本発明の方法は、ＳＣＣの再発を治療および予防する、また、ＢＣＣの再発を有意に低下させることが示されている。治療方法の結果としての免疫監視の向上が、悪性黒色腫の発生率も同時に低下させることとなる可能性もある。
【００８１】
一実施態様では、皮膚癌を消失させるまたは再発率を低下させるための治療の方法には、注射の形態のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを、癌組織、または癌組織を直接取り囲む組織の範囲に直接的に投与することが含まれる。
【００８２】
他のＨＰＶワクチンの使用も、十分に本発明の範囲内であると考えられる。
【００８３】
本発明を、そのいくつかの好ましいかつ実用的な実施態様に従って示してきたが、本開示からの逸脱が、十分に本発明の趣旨および範囲の範囲内であると考えられることが認識されよう。