(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【化１】
0006774578.tif 000200
［ただし、
ｎは、０、１または２から選択されるものであり；
ｒは、０、１、２または３から選択されるものであり；
ｍは０または１から選択されるものであり、ｍが０から選択されている場合、
【化２】
0006774578.tif 000201
はＨであり；
環Ａは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択されるものであり；
Ｌは、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、から選択されるものであり；
Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、から選択されるものであり；
Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、から選択されるものであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルケニル、フェニル、から選択されるものであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、から選択されるものであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は結合して、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員アリール、または５〜７員ヘテロアリールから選択される１つを形成し；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｅｔ、ＣＨ３−Ｏ−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるものであり；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、から選択されるものであり；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２またはＣ１−３アルキルから選択されるものであり；
前記５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員アリール基、５〜７員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立に−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択されるものであり；
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２、３または４から選択される。］
【請求項２】
前記Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２またはＣＨ３から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項３】
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、メチル、エチル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項４】
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、ＣＨ３、
【化３】
0006774578.tif 000202
から選択されるものであることを特徴とする請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項５】
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、
【化４】
0006774578.tif 000203
から選択されるものであることを特徴とする請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項６】
前記Ａ環は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルから選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項７】
前記Ａ環は
【化５】
0006774578.tif 000204
から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項８】
前記Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【化６】
0006774578.tif 000205
から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項９】
前記Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、メチル、エチル、イソブチル、オキセタニル、モルホリニル、シクロプロピル、ＣＨ３−Ｏ−、から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１０】
前記Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
0006774578.tif 000206
から選択されものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１１】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｅｔ、
【化８】
0006774578.tif 000207
から選択されものであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１２】
前記Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、から選択されものであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１３】
前記Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＣＨ３、
【化９】
0006774578.tif 000208
から選択されるものであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１４】
前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【化１０】
0006774578.tif 000209
から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１５】
前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ３−Ｏ−から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１６】
前記Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１７】
前記構造単位
【化１１】
0006774578.tif 000210
は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化１２】
0006774578.tif 000211
から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１８】
前記構造単位
【化１３】
0006774578.tif 000212
は、
【化１４】
0006774578.tif 000213
から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１９】
以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。
【化１５】
0006774578.tif 000214
［ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｒ及びｎは請求項１〜１６で定義した通りである。］
【請求項２０】
下記から選択される下記式で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【化１６】
0006774578.tif 000215
0006774578.tif 000216
0006774578.tif 000217
0006774578.tif 000218
0006774578.tif 000219
【請求項２１】
下記式から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【化１７】
0006774578.tif 000220
【請求項２２】
前記塩は、塩酸塩またはギ酸塩から選択されることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項２３】
前記塩酸塩は、下記式から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【化１８】
0006774578.tif 000221
【請求項２４】
活性成分である治療有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＭＥＫ関連疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項２４に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、以下の優先権を主張する。
ＣＮ２０１７１０４８８４０１．Ｘ、出願日：２０１７年６月２３日；
ＣＮ２０１８１０５９６５８７．５、出願日：２０１８年６月１１日。
［技術分野］
本発明は、一連の、ＭＥＫ阻害剤としてのクマリン環系化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物、ならびにＭＥＫ関連疾患の治療のための薬剤の製造におけるそれらの応用に関する。具体的には、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
［背景技術］
ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖、分化、アポトーシス、ストレス応答などの一連の細胞プロセスに存在する。現在、既知ＭＡＰＫ経路が４つある：ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、ｐ３８およびＥＲＫ５。その中に、最も重要でよく知られているＭＡＰＫ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。この経路において、最初に細胞外増殖因子（即ち、ＰＤＧＦまたはＥＧＦなど）が膜貫通受容体（即ち、ＰＤＧＦＲまたはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２など）と結合し、受容体を活性化し、活性化された受容体はグアニンヌクレオチド交換因子（例えば、ＳＯＳ）によって、膜内のＲａｓとＧＴＰを結合させ、活性化させる。活性化されたＲａｓはさらにＲａｆ（この経路におけるＭＡＰＫＫＫ）を間接的にリン酸化し、活性化させる。次に、活性化されたＲａｆがＭＥＫ１／２（この経路におけるＭＡＰＫＫＫ）における２つのセリン残基のところで（この経路のＭＡＰＫＫ）リン酸化を行う（ＭＥＫ１はＳ２１８とＳ２２２に対応する。ＭＥＫ２はＳ２２２およびＳ２２６に対応する）（Ａｈｎｅｔａｌ．、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１、３３２、４１７−４３１）。リン酸化されたＥＲＫは二量体化した後、核に移動して蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖｅｔａｌ．、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３、６０５−６１５）。核内のＥＲＫは、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームのアセンブリと移動、ｍＲＮＡの処理と翻訳が含まれるが、これらに限定されない多くの細胞機能に関与する（Ａｈｎｅｔａｌ．、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ、２０００、６、１３４３−１３５４）。
【０００２】
ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、成長因子および発癌因子からの増殖シグナルおよび抗アポトーシスシグナルを伝達することができ、それにより細胞の成長、発達、および転移を促進する。経路に関与された遺伝子が変異する或いは成長因子、下流のシグナルタンパク質またはプロテインキナーゼが過剰発現すると、制御されない細胞増殖が起こり、最終的に腫瘍が形成されることを招く。たとえば、癌細胞の変異は成長因子の過剰発現を引き起こし、内部ＭＡＰＫ経路の持続的な活性化をもたらす；または、突然変異のために、活性化されたＲａｓ複合体が非活性化できなくなり、これも同じようにＭＡＰＫ経路の持続的な活性化をもたらす；最近、ｂＲａｆ変異は、黒色腫の６０％以上から特定されていた（Ｄａｖｉｅｓ、Ｈ．ｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２００２、４１７、９４９−９５４）。これらのｂＲａｆ変異により、自発的に活性化されるＭＡＰＫカスケードの生成を招いた。人達はＭＡＰＫ経路の自発的または過剰な活性化を、膵臓癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、腎臓癌などの原発腫瘍サンプルおよび細胞株の研究でも観察した（Ｈｏｓｈｉｎｏ、Ｒ．ｅｔａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９、１８、８１３−８２２）。したがって、遺伝子変異によるＭＡＰＫ経路の過剰活性化と癌との間に強い関係がある。
【０００３】
ＭＡＰＫ経路は細胞の増殖と分化における中心的な位置にあるため、この経路の阻害はさまざまな過剰増殖性疾患の治療に有利し、この経路において、ＲａｓおよびＲａｆの下流に位置するＭＥＫがこの経路の重要な役目を果たす。さらに、既知している、ＭＥＫに
よってリン酸化および活性化できる基質がＭＡＰＫ（即ちＥＲＫ１およびＥＲＫ２）しかない。このような厳格な選択性およびその二機能性キナーゼのユニークな能力により、魅力的な薬物標的となり、例えば悪性および良性の過剰増殖性疾患、免疫調節、炎症など潜在的に広範な治療用途がある。
【０００４】
現在、ＭＡＰＫシグナル伝達経路に関して、多くのＲａｆおよびＭＥＫの阻害剤が臨床および市場段階にある。たとえば、２００５年１２月にＦＤＡによって承認されたソラフェニブ（Ｂａｙ４３−９００６）は、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦＲ２／３、Ｆｌｔ−３、ＰＤＧＦＲおよびｃ−Ｋｉｔなどを標的とする非特異的なセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｂ−Ｒａｆ特異的阻害剤（例えば、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）及びベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）など）はすべて良好な臨床結果を示するが、持続期間が短く、臨床研究で、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤の長期治療が患者の後天性薬剤耐性を招くことが発見された。したがって、ＭＥＫ阻害剤は多くの場合、臨床でＢ−Ｒａｆ阻害剤と組み合わせて使用される。ＭＥＫ１／２を特異的に阻害する阻害剤トラメチニブ（ＧＳＫ−１１２０２１２）は、２０１３年５月にＦＤＡによって承認され、２０１４年１月にダブラフェニブと組み合わせ、進行性黒色腫の治療のことが承認され；ＭＥＫ１／２を特異的に阻害する阻害剤コビメチニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）は、２０１５年にＦＤＡにより、ベムラフェニブと併用し、黒色腫治療への応用が承認された。２０１６年、Ｎ−ＲＡＳ変異の黒色腫治療の登録のためにビニメチニブがＦＤＡに申請された。さらに、臨床段階では、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）やレファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂｄ）などのＭＥＫ１／２阻害剤もある。
【０００５】
ＷＯ２００７／０９６２５９、ＷＯ２０１０／００３０２２およびＷＯ２０１２／１６２２９３、ＷＯ２０１４／１６９８４３、ＷＯ２０１５／０５８５８９などを含むＭＥＫ阻害剤に関する一連の特許出願が開示されている。
【０００６】
［発明内容］
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を提供する：
【０００７】
【化１】
0006774578.tif 000002
【０００８】
ただし、
ｎは、０、１または２から選択されるものであり；
ｒは、０、１、２または３から選択されるものであり；
ｍは０または１から選択されるものであり、ｍが０から選択されている場合、
【０００９】
【化２】
0006774578.tif 000003
【００１０】
はＨであり；
環Ａは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択されるものであり；
Ｌは、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、から選択されるものであり；
Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、から選択されるものであり；
Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、から選択されるものであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルケニル、フェニル、から選択されるものであり；
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、から選択されるものであり；
あるいは、Ｒ３とＲ４は結合して、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員アリール、または５〜７員ヘテロアリールから選択される１つを形成し；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｅｔ、ＣＨ３−Ｏ−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるものであり；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、から選択されるものであり；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２またはＣ１−３アルキルから選択されるものであり；
前記５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員アリール基、５〜７員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立に−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択されるものであり；
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子の数は、それぞれ独立に１、２、３または４から選択される。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２またはＣＨ３から選択される。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、メチル、エチル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）２−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、ＣＨ３、
【００１３】
【化３】
0006774578.tif 000004
【００１４】
から選択されるものである。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、
【００１６】
【化４】
0006774578.tif 000005
【００１７】
から選択されるものである。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ環は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルから選択される。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ環は
【００２０】
【化５】
0006774578.tif 000006
【００２１】
から選択される。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【００２３】
【化６】
0006774578.tif 000007
【００２４】
から選択される。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、メチル、エチル、イソブチル、オキセタニル、モルホリニル、シクロプロピル、ＣＨ３−Ｏ−、から選択されるものである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２７】
【化７】
0006774578.tif 000008
【００２８】
から選択されものである。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｅｔ、
【００３０】
【化８】
0006774578.tif 000009
【００３１】
から選択されものである。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、から選択されものである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＣＨ３、
【００３４】
【化９】
0006774578.tif 000010
【００３５】
から選択されるものである。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【００３７】
【化１０】
0006774578.tif 000011
【００３８】
から選択される。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ３−Ｏ−から選択される。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−から選択される。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
【００４２】
【化１１】
0006774578.tif 000012
【００４３】
は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【００４４】
【化１２】
0006774578.tif 000013
【００４５】
から選択される。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
【００４７】
【化１３】
0006774578.tif 000014
【００４８】
は、
【００４９】
【化１４】
0006774578.tif 000015
【００５０】
から選択される。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２またはＣＨ３から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、メチル、エチル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、から選択されるものであり、その他変数は、本明細書で定義した通りである。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲ’で任意に置換された：ＮＨ２、ＣＨ３、
【００５４】
【化１５】
0006774578.tif 000016
【００５５】
から選択されるものであり、その他変数は、本明細書で定義した通りである。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、
【００５７】
【化１６】
0006774578.tif 000017
【００５８】
から選択されるものであり、他の変数は、本明細書で定義した通りである。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ環は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルから選択され、他の変数は前記で定義した通りである。
【００６０】
本発明のいくつかの態様では、前記Ａ環は、
【００６１】
【化１７】
0006774578.tif 000018
【００６２】
から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
【００６４】
【化１８】
0006774578.tif 000019
【００６５】
から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、メチル、エチル、イソブチル、オキセタニル、モルホリニル、シクロプロピル、ＣＨ３−Ｏ−、から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記のＲ１はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００６８】
【化１９】
0006774578.tif 000020
【００６９】
から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｅｔ、
【００７１】
【化２０】
0006774578.tif 000021
【００７２】
から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、Ｈから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２はＨから選択されるものであり、あるいは、１、２、または３個のＲで任意に置換された：ＣＨ３、
【００７５】
【化２１】
0006774578.tif 000022
【００７６】
から選択されるものである。他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【００７８】
【化２２】
0006774578.tif 000023
【００７９】
から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ３−Ｏ−から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００８１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
【００８３】
【化２３】
0006774578.tif 000024
【００８４】
は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【００８５】
【化２４】
0006774578.tif 000025
【００８６】
から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
【００８８】
【化２５】
0006774578.tif 000026
【００８９】
【化２６】
0006774578.tif 000027
【００９０】
から選択され、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００９１】
本発明のさらに他の実施形態は、前記変数が任意に組み合わせられるにより得たものである。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その薬学的に許容される塩、およびその異性体は、
【００９３】
【化２７】
0006774578.tif 000028
【００９４】
から選択されるものであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｒ及びｎは前記で定義した通りである。
【００９５】
本発明はまた、下記式で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を提供し、その化合物は、
【００９６】
【化２８】
0006774578.tif 000029
【００９７】
0006774578.tif 000030
【００９８】
0006774578.tif 000031
【００９９】
0006774578.tif 000032
【０１００】
から選択される。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物は、
【０１０２】
【化２９】
0006774578.tif 000033
【０１０３】
【化３０】
0006774578.tif 000034
【０１０４】
から選択される。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施形態において、前記塩は、塩酸塩またはギ酸塩から選択される。
【０１０６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記塩酸塩は、
【０１０７】
【化３１】
0006774578.tif 000035
【０１０８】
から選択される。
【０１０９】
本発明はさらに、治療有効量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明はさらに、ＭＥＫ関連疾患の治療のための薬剤の製造における前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、または前記組成物の応用を提供する。
定義と説明
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味
を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、確定されていないか、または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その商品またはその有効成分を表すことを意図する。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤型に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触し使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合うものを意味する。
【０１１１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸またはアルカリから調製された本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合には、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で、十分な量のアルカリをこのような化合物の中性形態と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。
【０１１２】
薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似な塩が含まれる。本発明の化合物に比較的アルカリ性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、十分な量の酸を、このような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩；及び、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸と、アルギニンなどのアミノ酸とグルクロン酸などを含む有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は、アルカリ性および酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【０１１３】
好ましくは、塩を常法によりアルカリまたは酸と接触させ、親化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度の差などのある物理的特性で、その様々な塩の形態と異なる。
【０１１４】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸またはアルカリと塩を形成することによって修飾される本発明の化合物の誘導体に属する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基がある無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸のような酸基があるアルカリ金属塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、通常の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される塩が含まれる。通常の非毒性塩としては、無機酸または有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシル、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択されるものである。
【０１１５】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒またはこれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、遊離酸またはアルカリ形態にあるこれらの化合物を反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【０１１６】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１７】
特に明記しない限り、くさび形の実線キー
【０１１８】
【化３２】
0006774578.tif 000036
【０１１９】
とくさび形の破線キー
【０１２０】
【化３３】
0006774578.tif 000037
【０１２１】
で、ステレオセンターの絶対的な配置を示し、波線
【０１２２】
【化３４】
0006774578.tif 000038
【０１２３】
で、くさび形の実線キー
【０１２４】
【化３５】
0006774578.tif 000039
【０１２５】
或いはくさび形の破線キー
【０１２６】
【化３６】
0006774578.tif 000040
【０１２７】
を示し、くさび形の実線キー
【０１２８】
【化３７】
0006774578.tif 000041
【０１２９】
とくさび形の破線キー
【０１３０】
【化３８】
0006774578.tif 000042
【０１３１】
でステレオセンターの相対的な配置を表す。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特に断らない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３２】
「１つの異性体に富む」とは、異性体の１つの含有量が１００％未満、且つ６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、より好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上、より好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．６％以上、より好ましくは９９．７％以上、より好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上であることを意味する。
【０１３３】
異性体の過剰量とは、２つの異性体の相対割合の差を指す。たとえば、異性体の１つが９０％で、他の異性体が１０％の場合、異性体の過剰量は８０％である。
（＋）は右旋性、（−）は右旋性、（±）はラセミを意味する。
【０１３４】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物、ならびに例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物が含まれる本発明で想定されるすべての化合物は、本発明の範囲内にある。他の不斉炭素原子がアルキル基などのような置換基に存在してもよい。これらの全ての異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３５】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一種のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、または不斉補助剤を具備する誘導体化することによって調製することができ、それにおいて、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。或いは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性酸またはアルカリとジアステレオマー塩を形成し、続いて当該分野では周知の通常方法でジアステレオマーの分割を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、一般に、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって完成するが、任意に化学的誘導体化法（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせをしてもよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、化合物を構成する１つまたは多数の原子に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で化合物を標識することができる。放射性があるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体組成変化は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３７】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常であって置換された化合物が安定である限り、特定の原子上のいずれの１つ以上の水素原子が重水素および水素の変種を含む置換基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキシ（すなわち、＝Ｏ）である場合は、２つの水素原子が置換されていることを意味する。オキシ置換はアリール基上には起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されていてもされていな
くてもよいことを意味し、別に規定しない限り、化学上に実現できれば、置換基の種類および数は任意である。
【０１３８】
変数のいずれか（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造中に１回以上現れる場合、それぞれの場合にその定義は独立している。したがって、例えば、基が０〜２個のＲで置換されている場合、その基は、多くとも２個のＲで任意に置換されていてもよく、且つ、それぞれの場合にＲが独立する選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１３９】
結合基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−の場合、当該結合基が単結合であることを示す。
【０１４０】
変数の１つが単結合から選択される場合、それが結合する２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−Ｚにおいて、Ｌが単結合を表す場合、その構造は実際にはＡ−Ｚである。
【０１４１】
置換基が空きである場合、置換基が存在しないことを意味する。例えば、Ａ−Ｘにおいて、Ｘが空きである場合、その構造は実際にＡである。一つの置換基が一つの環の一つ以上の原子にクロスコネクトする場合、当該置換基は当該環の原子のいずれに結合することができる。例えば、構造単位
【０１４２】
【化３９】
0006774578.tif 000043
【０１４３】
または
【０１４４】
【化４０】
0006774578.tif 000044
【０１４５】
は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエン上のいずれか１つの位置で置換され得ることを示す。列挙された置換基に、当該置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを明示していない場合、そのような置換基はその原子のいずれかを介して結合していてもよく、例えば、置換基としてのピリジル基がピリジン環のいずれか一つの炭素原子を介して置換された基に結合していてもよく。列挙された連結基がその結合方向を示さない場合、その連結方向は任意である。例えば、
【０１４６】
【化４１】
0006774578.tif 000045
【０１４７】
において連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、この時、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読み順と同じ方向で、リングＡとリングＢを連結し
【０１４８】
【化４２】
0006774578.tif 000046
【０１４９】
を形成してもよく、左から右への読み順と反対する方向で、リングＡとリングＢを連結し
【０１５０】
【化４３】
0006774578.tif 000047
【０１５１】
を形成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１５２】
別に規定しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が含まれる。
【０１５３】
別に規定しない限り、「環」は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを意味する。いわゆる環には、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環が含まれる。環上の原子数は、通常、環員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状配置されていることを意味する。別に規定しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基、およびピペリジニル基が含まれ、一方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル基およびピペリジニル基が含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、さらに少なくとも１つの環を含有する環系を含み、ここで、それぞれの環は、前記定義に独立的に適合する。
【０１５４】
別に規定しない限り、「複素環」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であってもよい、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式環を意味し、それらは炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、前記複素環のいずれかは一つのフェニル環に縮合して二環式環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。当該複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素部位で置換されることができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級化されてもよい。好ましい実施形態は、複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。別の好ましい実施形態は、複素環中のＳお
よびＯ原子の総数が１を超えないことである。本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な５、６または７員単環式または二環式複素環基の芳香環或いは７、８、９または１０員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）、ｐは１または２である）。芳香族複素環上のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つまたは多数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接しない２つの炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および１個の炭素−窒素基が含まれるが、これらに限定されない。一つのブリッジが常に単一の環を３つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環上の置換基もブリッジに存在することができる。
【０１５５】
複素環式化合物の例には、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフリル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリスアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリスアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらに限らなく、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
【０１５６】
別に規定しない限り、用語である「炭化水素基」またはその下位概念（アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、それ自体または別の置換基の一部として直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換または多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよく、二価または多
価原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２が１乃至１２個炭素原子を表し、Ｃ１〜Ｃ１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され、Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。前記芳香族炭化水素基として、６〜１２員の芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン等）が含まれるが、これらに限らない。ある実施例において、「炭化水素基」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、１つまたは多数の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル基）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
特に規定しない限り、用語である「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、それ自体、または別の用語と組み合わせて安定な直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子から構成される。ある実施例において、「ヘテロ炭化水素基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて直鎖状、分枝鎖状炭化水素原子団またはその組成物を意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子から構成される。一つの典型的な実施形態では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の内部位置のいずれ（炭化水素基における分子と繋がった位置の他の位置を含む）に位置することができるが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限らない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くとも２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【０１５８】
別に規定しない限り、用語である「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それ自体、または他の用語と組み合わせて環化された「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基または複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキルまたは複素環式炭化水素基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環における分子と繋がった位置の他の位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環
式基の非限定的な例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルが含まれる。
【０１５９】
別に規定しない限り、「アルキル」という用語は、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換（例えば−ＣＦ３）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
【０１６０】
特に規定しない限り、「アルケニル」は、鎖の位置のいずれに、１個または多数の炭素−炭素二重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【０１６１】
別に規定しない限り、「アルキニル」は、鎖の位置のいずれに、１個または多数の炭素−炭素三重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【０１６２】
別に規定しない限り、シクロアルキルは、安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含み、炭素原子のいずれも飽和であり、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロノナンなどが挙げられるが、これらに限らない。 
【０１６３】
別に規定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルの両方を含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図される。別に規定しない限り、ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子数を有する前記アルキルを表し、別に規定しない限り、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシにはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のアルコキシが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびＳ−ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
別に規定しない限り、「アリール」という用語は、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい、単環式または多環式（例えば、１乃至３個環、そのうち少なく一つは芳香族環である）多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、これらは一緒に縮合しているかまたは共有結合している。「ヘテロアリール」とい
う用語は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール（または環）を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニルおよび６−キノリニルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受容可能な置換基の群から選択される。
【０１６６】
別に規定しない限り、アリールは、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）と共に使用される場合、前記に定義したアリールおよびヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどである。
【０１６７】
本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらと他の化学合成方法と組み合わせにより得た実施形態、および当業者に周知のものに同等する置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
【０１６８】
本発明に用いられる溶媒は市販で購入できる。本発明は、以下の略語を用いる。ａｑは水；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸；ｅｑは等価物、当量；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール；ＤＣＭはジクロロメタン；ＰＥは石油エーテル；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＥｔＯＨはエタノール；ＭｅＯＨはメタノール；ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル；ＢＯＣはアミン保護基であるｔ−ブチルカルボニル；ＨＯＡｃは酢酸；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウム；ｒ．ｔは室温；Ｏ／Ｎは一晩過ごす；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＳＯＣｌ２は塩化チオニル；ＣＳ２は二硫化炭素；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸；ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオン；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオライド；ｉＰｒＯＨは２−プロパノール；ｍｐは融点；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＤＰＰＰはビスジフェニルホスフィノプロパン；ＮＩＳはＮ−
ヨードスクシンイミド；ＳＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ＲｕＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル；ＥＡは酢酸エチル；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体；ＰＢｒ３は三臭化リン；ＤＥＡはジエタノールアミン；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を表す。
【０１６９】
化合物は、手作業またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物について、サプライヤのカタログ名を用いる。
技術効果
新規ＭＥＫ阻害剤として、本発明の化合物は、ＭＥＫ生物活性およびこのシグナル伝達経路に関連する腫瘍細胞成長に対して良好な阻害能力を有する。
［具体的な実施形態］
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以上、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
【０１７０】
本発明で一般的に使用される反応方法は以下の通りである。
一、Ｓｕｚｕｋｉ反応式
方法Ａ：
基質＋ホウ酸エステル／ホウ酸＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２＋ＳＰｈｏｓ＋アルカリ＋溶媒→生産物
基質（１．００ｅｑ）およびホウ酸エステル／ホウ酸（１．００−２．００ｅｑ）を溶媒に溶解し、２０℃に窒素ガスの保護でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｅｑ）およびアルカリ（２．００−３．００ｅｑ）を添加し、８５〜１００℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、それを室温に冷却し、水を加えた後、ジクロロメタン／酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た。
方法Ｂ：
基質＋ホウ酸エステル／ホウ酸＋Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２＋アルカリ＋溶媒→生産物
基質（１．００ｅｑ）とホウ酸エステル／ホウ酸（１．００−２．００ｅｑ）を溶媒に加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｅｑ）およびアルカリ（２．００−５．００ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護で６０〜１１０℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、水で希釈し、酢酸エチル／塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得、粗生成物をカラムで分離精製し、目的化合物を得た。
方法Ｃ：
基質＋ホウ酸エステル／ホウ酸＋Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋ＲｕＰｈｏｓ＋アルカリ＋溶媒→生産物
１５℃で、基質（１．００ｅｑ）を溶媒に加え、ホウ酸エステル／ホウ酸（１．２０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｅｑ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１０ｅｑ）、およびアルカリ（２．００ｅｑ）を加えた。１３０℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、それを室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル／ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た
。
方法Ｄ：
基質＋ホウ酸エステル／ホウ酸＋Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋ＳＰｈｏｓ＋アルカリ＋溶媒→生産物
基質（１．００ｅｑ）およびホウ酸エステル／ホウ酸（２．００ｅｑ）を溶媒に溶解し、窒素ガスの保護でＳＰｈｏｓ（０．１０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ）、アルカリ（２．００−２．５０ｅｑ）を添加した。１１０〜１２０℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、水を加入し希釈を行い、ジクロロメタン／酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
二、ヨウ素化反応式
基質＋トリフルオロ酢酸＋Ｎ−ヨードスクシンイミド＋溶媒→生産物
基質（１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃で窒素ガスの保護でトリフルオロ酢酸とＮ−ヨードスクシンイミド（１．５０〜３．００ｅｑ）を添加した。３０℃で、反応液を撹拌した。反応完了後、反応液を順に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチさせ、酢酸エチル／ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し且つ回転乾燥させろ過ケーキを得た。ろ過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル＝１／１でスラリー化した。ろ過を行い、ろ過ケーキを石油エーテルで洗浄し、目的化合物が得られた。
参考例１：フラグメントＢＡ−１
【０１７１】
【化４４】
0006774578.tif 000048
【０１７２】
合成ルート：
【０１７３】
【化４５】
0006774578.tif 000049
【０１７４】
ステップ１：化合物ＢＡ−１−２の合成
化合物ＢＡ−１−１（２４９．７０ｇ、１．９８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（５００．００ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（１１３．０４ｇ、１．９８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を６０〜８０℃で加えた。１００℃に昇温し、撹拌しながら６時間反応させた後、沈殿物が形成された。反応完了後、反応液を室温までに冷却した後、メタノール（１００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ろ過した後、合わせた過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、回転乾燥させ化合物ＢＡ−１−２を得た。ＭＳｍ／ｚ：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２−方法Ａ：化合物ＢＡ−１−３の合成
化合物ＢＡ−１−２（３１．８５ｇ、１９２．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とメチルマロン酸（３３．５９ｇ、１９２．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジフェニルエーテル（１８０．００ｍＬ）に混合し、窒素ガスの保護で、２２０〜２３０℃まで昇温し、撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、石油エーテル（１Ｌ）で希釈し、ろ過ケーキを収集し、石油エーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、回転乾燥させ後、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で３０分間撹拌し、ろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）を洗浄し、合わせた有機相を回転乾燥させ粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１／１）により精製し、目的化合物ＢＡ−１−３を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ  ：  ２４７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２−方法Ｂ：化合物ＢＡ−１−３の合成
化合物ＢＡ−１−２（１３．６０ｇ、８２．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水酢酸（６０．００ｍＬ）に溶解し、１０℃でメチルマロン酸ジエチル（１４．５８ｇ、１２３．４９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。８０℃まで昇温し、撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキを収集した。ろ過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、目的化合物ＢＡ−１−３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），６．６０７（ｓ，１Ｈ），３．３１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２４７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
ステップ３：化合物ＢＡ−１−４の合成
化合物ＢＡ−１−３（４．８３ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリエチルアミン（３．９５ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＤＭＡＰ（４７．７２ｍｇ、３９０．６０μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）をジクロロメタン（１２０．００ｍＬ）に溶解した。１５℃で、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．７２ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。１５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、反応液を順に水（５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥を行って、回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＥＡ＝５／１）により精製し、目的化合物ＢＡ−１−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８６（ｍ，２Ｈ）．  
ステップ４：化合物ＢＡ−１−５の合成
化合物ＢＡ−１−４（６．９７ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（２５．００ｍＬ）およびジクロロメタン（２５．００ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６３ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をバッチに加えた。１５℃に撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ、粗生成
物を得た。粗生成物をアセトニトリル（５０ｍＬ）で３０分間スラリー化してから、ろ過し、且つアセトニトリル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させ、目的化合物ＢＡ−１−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１
Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物ＢＡ−１の合成
化合物ＢＡ−１−５（５．３０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｏ−フルオロアニリン（５．３０ｇ、４７．６５ｍｍｏｌ、４．３２ｅｑ）をエタノール（１２０．００ｍＬ）に溶解し、８５℃に昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、ろ過し、エタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させ、目的化合物ＢＡ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２  −７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３６（ｔ，３Ｈ），０．９１−０．９０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  
参考例２：フラグメントＢＡ−２
【０１７５】
【化４６】
0006774578.tif 000050
【０１７６】
合成ルート：
【０１７７】
【化４７】
0006774578.tif 000051
【０１７８】
ステップ１：化合物ＢＡ−２の合成
化合物ＢＡ−１−４（３．００ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（４０．００ｍＬ）とジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．５２ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。１５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。２０℃で粗生成物をエタノール（１５０ｍＬ）で１６時間スラリー化した後、ろ過し、且つエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させ、目的化合物ＢＡ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９３  −２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３  Ｈ），２．４１（ｓ  ，３  Ｈ），１．５８（ｓ，３  Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，２Ｈ），０
．８１−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３：フラグメントＢＡ−３                                   
【０１７９】
【化４８】
0006774578.tif 000052
【０１８０】
合成ルート：
【０１８１】
【化４９】
0006774578.tif 000053
【０１８２】
ステップ１：化合物ＢＡ−３−１の合成
化合物ＢＡ−１（４．５０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＢＢ−５（２．１５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ、２１．４７ｍＬ、２．００ｅｑ）をジオキサン（３００．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．  ＣＨ２Ｃｌ２（８７６．５６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。窒素ガスの保護で、１００℃まで昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させた後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（１ＣＭ）によりろ過し、ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回転乾燥させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加入し、撹拌しながらエタノール（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた沈殿物を収集し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、回転乾燥させ、化合物ＢＡ−３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９８（
ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２：化合物ＢＡ−３−２の合成
化合物ＢＡ−３−１（３．７６ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．００ｍＬ）に溶解し、２０℃でトリフルオロ酢酸（７．００ｍＬ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３．６７ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。２０℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、水（４００ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、固体を収集し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をエタノール（５０ｍＬ）で３０分間／回、２回スラリー化してから、ろ過しろ過ケーキを収集した。ろ過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で２時間スラリー化し、ろ過し、収集した粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して後、回転乾燥させ、化合物ＢＡ−３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３  Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋ステップ３：化合物ＢＡ−３の合成
化合物ＢＡ−３−２（１．８０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を酢酸（２５．００ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（３．００ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ、１４．９９ｅｑ）を加え、１０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を収集し、順に水（３０ｍＬ×３）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ，ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、目的化合物ＢＡ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４：フラグメントＢＡ−４
【０１８３】
【化５０】
0006774578.tif 000054
【０１８４】
合成ルート：
【０１８５】
【化５１】
0006774578.tif 000055
【０１８６】
ステップ１：化合物ＢＡ−４−１の合成
化合物ＢＡ−１（５．００ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジベンゾフェノンイミン（３．２４ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をトルエン（１０．００ｍＬ）に添加し、窒素ガスの保護で、炭酸セシウム（８．５５ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０９ｇ、１．１９μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＳＰｈｏｓ（１．０４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加えた。１１０℃まで昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、化合物ＢＡ−４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＡ−４の合成
化合物ＢＡ−４−１（２．１０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１Ｍ塩酸水溶液（２０．００ｍＬ）およびアセトニトリル（１０．００ｍＬ）に溶解し、２０℃窒素ガスの保護で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて固体を得た。ろ過した後、ろ過ケーキを収集し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化し、回転乾燥させて目的化合物ＢＡ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５：フラグメントＢＡ−５ 
【０１８７】
【化５２】
0006774578.tif 000056
【０１８８】
合成ルート：
【０１８９】
【化５３】
0006774578.tif 000057
【０１９０】
ステップ１：化合物ＢＡ−５−２の合成
化合物ＢＡ−１−１（２０．００ｇ、１５８．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメチルアミン（３０％）（１５０．００ｇ、１．４５ｍｏｌ、９．１４ｅｑ）に溶解し、１００℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物にアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１３９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＡ−５−３の合成
化合物ＢＡ−５−２（５．００ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメチルマロン酸（６．２６ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ、６．１４ｍＬ、１．００ｅｑ）をジフェニルエーテル（１００．００ｍＬ）に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物が生成され、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＢＡ−５−４の合成
化合物ＢＡ−５−３（４．８０ｇ、２１．７０  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．３９ｇ、４３．４０ｍｍｏｌ、６．０２ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、２５℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９６ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、２５℃で撹拌しながら、１５時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をエタノールでスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−５−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９０−７．８５（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．４４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＢＡ−５−５の合成
化合物ＢＡ−５−４（２．８０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をゆっくり加え、２５℃で撹拌しながら、１５時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）によりスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを収集して、目的化合物ＢＡ−５−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−
ｄ）δ７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物ＢＡ−５の合成
化合物ＢＡ−５−５（１．００ｇ、２．２０  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｏ−フルオロアニリン（４．８９ｇ、４４．００  ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ、２０．００ｅｑ）をエタノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、激しく還流しながら１５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、固体が生成され、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１２（ｄ，Ｊ＝５．６，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６：フラグメントＢＡ−６
【０１９１】
【化５４】
0006774578.tif 000058
【０１９２】
合成ルート：
【０１９３】
【化５５】
0006774578.tif 000059
【０１９４】
ステップ１：化合物ＢＡ−６−２の合成
化合物ＢＡ−１−１（１０．００ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメトキシプロピルアミン（７．０７ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ、８．１３ｍＬ、１．００ｅｑ）を水（１００．００ｍＬ）に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過しろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−６−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＡ−６−３の合成
化合物ＢＡ−６−２（１３．７０ｇ、６９．４６  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメチルマロン酸（１２．３０ｇ、１０４．１９  ｍｍｏｌ、８．４２ｍＬ、１．５０ｅｑ）を無水酢酸（２００．００ｍＬ）に溶解し、１００℃で撹拌しながら１時間反応させた。
反応完了後、室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。１５時間後、白色の固体が現れ、それをろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−６−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＢＡ−６の合成
化合物ＢＡ−６−３（１０．００ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．２５ｇ、７１．６２ｍｍｏｌ、９．９３ｍＬ、２．００ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３．６５ｇ、７１．６２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、１５℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過しろ過ケーキを収集し、目的化合物ＢＡ−６を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７：フラグメントＢＢ−１
【０１９５】
【化５６】
0006774578.tif 000060
【０１９６】
合成ルート：
【０１９７】
【化５７】
0006774578.tif 000061
【０１９８】
ステップ１：化合物ＢＢ−１の合成
化合物ＢＢ−１−１（３．５０ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（４０．００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（６．５５  ｇ、６４．１３ｍｍｏｌ、３．１７  ｅｑ）を加えた。２０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、順に水（２００
ｍＬ）飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００  ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ目的化合物ＢＢ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
参考例８：フラグメントＢＢ−２
【０１９９】
【化５８】
0006774578.tif 000062
【０２００】
合成ルート：
【０２０１】
【化５９】
0006774578.tif 000063
【０２０２】
ステップ１：化合物ＢＢ−２−２の合成
化合物ＢＢ−２−１（５．００ｇ、２６．３１  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１２０．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１９ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた後、０℃で塩化アセチル（２．０７ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下した。２５℃まで昇温し、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、反応液を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（３０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、回転乾燥させて化合物ＢＢ−２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−２の合成
化合物ＢＢ−２−２（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水ジオキサン（２０．００ｍＬ）に溶解し、２５℃に窒素ガスの保護で、順に化合物ＢＢ−２−３（１．４２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、酢酸カリウム（１．２７ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５７．６８ｍｇ、２１５．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。１００℃まで昇温し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、固体をろ過により除去し、且つジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたろ液をを回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１−２／１）により精製して、目的化合物ＢＢ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９：フラグメントＢＢ−３
【０２０３】
【化６０】
0006774578.tif 000064
【０２０４】
合成ルート：
【０２０５】
【化６１】
0006774578.tif 000065
【０２０６】
ステップ１：化合物ＢＢ−３−２の合成
化合物ＢＢ−３−１（２０．００ｇ、９２．５８  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＢＢ−２−３（２８．２１ｇ、１１１．１０  ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、酢酸カリウム（２７．２６ｇ、２７７．７４  ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（Ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３．７８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をジオキサン（１５０．００ｍＬ）に溶解した。１００℃まで昇温し、窒素ガスの保護で、１６時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、順に水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで回転乾燥させた後、石油エーテル（５０ｍＬ）で３０分間スラリー化し、ろ過により収集した粗生成物を、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、回転乾燥させ化合物ＢＢ−３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１
Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２：化合物ＢＢ−３の合成
化合物ＢＢ−３−２（１６．００ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４００．００ｍＬ）および水（２００．００ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（３９．０２ｇ、１８２．４３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。２０℃で、撹拌しながら１時間反応させ、塩酸（１Ｍ、２００．０６ｍＬ、３．２９ｅｑ）を加え、撹拌を続けながら１６時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を順に水（２００ｍＬ×３）と飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で１時間スラリー化して後、ろ過して、目的化合物ＢＢ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
参考例１０：フラグメントＢＢ−４
【０２０７】
【化６２】
0006774578.tif 000066
【０２０８】
合成ルート：
【０２０９】
【化６３】
0006774578.tif 000067
【０２１０】
ステップ１：化合物ＢＢ−４−２の合成
化合物ＢＢ−４−１（４．５０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（４５．００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４５ｍＬ）を加え、０℃でＢｏｃ２Ｏ（７．９２ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えました。
反応物を２０℃に温め、反応物を１時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−１０／１）で精製し、回転乾燥させて化合物ＢＢ−４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２  Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−４の合成
化合物ＢＢ−２−３（７．４５ｇ、２９．３６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）および化合物ＢＢ−４−２（５．６０ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、酢酸カリウム（３．８４ｇ、３９．１４  ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（Ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）をジオキサン（１１０．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、８０℃まで昇温し、撹拌しながら、３時間反応させた。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、濾液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、目的化合物ＢＢ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．９  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
参考例１１：フラグメントＢＢ−６
【０２１１】
【化６４】
0006774578.tif 000068
【０２１２】
合成ルート：
【０２１３】
【化６５】
0006774578.tif 000069
【０２１４】
ステップ１：化合物ＢＢ−６−２の合成
０℃で、窒素ガスの保護で、ナトリウムメタンチオラート（１．３４ｇ、１８．１６  ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、２．２７ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解し、化合物ＢＢ−６−１（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。１５℃まで昇温し、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転乾燥させ化合物ＢＢ−６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）.  
ステップ２：化合物ＢＢ−６−３の合成
化合物ＢＢ−６−２（１．７０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をヘキサフルオロイソプロパノール（２．００ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（１．７８ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。２５℃で撹拌しながら、２時間反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。を合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル（１０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、ろ過して化合物ＢＢ−６−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）.
ステップ３：化合物ＢＢ−６の合成
化合物ＢＢ−６−３（１．８０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−２−３（２．９４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．５２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６４．９５ｍｇ、７７２．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、８０℃で、窒素ガスの保護で、１６時間撹拌した。反応完了後、ろ過と回転乾燥を経って、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０−３０／１）で精製し、目的化合物ＢＢ−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１  Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２：フラグメントＢＢ−７
【０２１５】
【化６６】
0006774578.tif 000070
【０２１６】
合成ルート：
【０２１７】
【化６７】
0006774578.tif 000071
【０２１８】
ステップ１：化合物ＢＢ−７−２の合成
化合物ＢＢ−６−１（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびフタルイミドカリウム（６４３．２０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、０．８７ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解し、反応物を塩化カルシウムで乾燥させ保護させ、１００℃で撹拌しながら、１２時間反応させた。反応完了後、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル（１０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、ろ過し、回転乾燥させて、化合物ＢＢ−７−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２  Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−７−３の合成
化合物ＢＢ−７−２（７００．００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−２−３（６７３．４５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解した。酢酸カリウム（４３３．７８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１．７１ｍｇ、２２１．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、８０℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応完了後、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−２／１）で精製して、化合物ＢＢ−７−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８９−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＢＢ−７−４の合成
化合物ＢＢ−７−３（６００．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２５３．１５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、８０℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、１２時間反応させた。反応完了後、ろ過し、回転乾燥させ化合物ＢＢ−７−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．  ７７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１２Ｈ）.
ステップ４：化合物ＢＢ−７の合成
化合物ＢＢ−７−４（５００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン（２７１．１９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化アセチル（１５７．７９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え。室温で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、２０分間反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１−１／１）で精製して、目的化合物ＢＢ−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３：フラグメントＢＢ−８
【０２１９】
【化６８】
0006774578.tif 000072
【０２２０】
合成ルート：
【０２２１】
【化６９】
0006774578.tif 000073
【０２２２】
ステップ１：化合物ＢＢ−８の合成
化合物ＢＢ−８−１（６０．００ｍｇ、６８８．７１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリホスゲン（２１４．５９ｍｇ、７２３．１５μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、ピリジン（１６３．４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に加えた、０℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、１時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させ目的化合物ＢＢ−８を得た。
参考例１４：フラグメントＢＢ−９
【０２２３】
【化７０】
0006774578.tif 000074
【０２２４】
合成ルート：
【０２２５】
【化７１】
0006774578.tif 000075
【０２２６】
ステップ１：化合物ＢＢ−９−２の合成
化合物ＢＢ−９−１（５．００ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をピリジン（１００．００ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素ガスの保護で、メタンスルホニルクロリド（１１．８７ｇ、１０３．６２ｍｍｏｌ、３．８６ｅｑ）を入れた。６０℃まで昇温し、撹拌しながら、１時間反応させた。反応完了後、回転より溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、それに塩酸（１Ｍ、１００  ｍＬ）を入れ洗浄を行い、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００  ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−２／１）で精製し、化合物ＢＢ−９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−９の合成
化合物ＢＢ−９−２（３．００ｇ、１１．３６  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物ＢＢ−２−３（４．３３ｇ、１７．０４  ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（６０．００ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９２７．５１ｍｇ、１．１４  ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および酢酸カリウム（３．３４ｇ、３４．０８  ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、８５℃まで昇温し、撹拌しながら、３時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、それをジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、化合物ＢＢ−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５：フラグメントＢＢ−１０
【０２２７】
【化７２】
0006774578.tif 000076
【０２２８】
合成ルート：
【０２２９】
【化７３】
0006774578.tif 000077
【０２３０】
スステップ１：化合物ＢＢ−１０−２の合成
化合物ＢＢ−１０−１（６．００ｇ、３４．８８  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（６０．００ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（７．０６ｇ、６９．７６
ｍｍｏｌ、９．６７ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、０℃でジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に溶解した塩化メトキシアセチル（３．９７ｇ、３６．６２  ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を滴下した。温度を１５℃に上げ、反応物を２時間撹拌した。反応完了後、水（１２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチさせた。有機相を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）および石油エーテル（１０ｍＬ）でスラリー化して、化合物ＢＢ−１０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．２５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），７．８４-７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−１０−３の合成
化合物ＢＢ−１０−２（５．０７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８０．００ｍＬ）に溶解し、それを０℃でテトラヒドロフランに溶解されたボラン（８．９２ｇ、１０３．８５ｍＬ、１Ｍ、５．００ｅｑ）を滴下し、１５℃に戻った。８０℃で撹拌しながら、１７時間反応させた。反応完了後、０℃まで温度を下げ、メタノール（１５０ｍＬ）でゆっくりと反応をクエンチさせ、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩酸（３Ｍ、１００ｍＬ×３）で洗浄した。水相をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を水相に入れｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物ＢＢ−１０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．０１（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＢＢ−１０の合成
化合物ＢＢ−１０−３（３．９４ｇ、１７．１２  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（８０．００ｍＬ）に溶解し、それに化合物ＢＢ−２−３（５．６５ｇ、２２．２６
ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）および酢酸カリウム（５．０４ｇ、５１．３６  ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れ、１５℃で窒素ガスの保護でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。１２０℃まで昇温し、撹拌しながら８時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で洗浄した。ろ液を収集し、回転乾燥させた後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相を合わせて、水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた後。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−５／１）で精製
し、目的化合物ＢＢ−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６：フラグメントＢＢ−１２ 
【０２３１】
【化７４】
0006774578.tif 000078
【０２３２】
合成ルート：
【０２３３】
【化７５】
0006774578.tif 000079
【０２３４】
ステップ１：化合物ＢＢ−１２−２の合成
化合物ＢＢ−９−１（５．００ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をピリジン（５０．００ｍＬ）とクロロホルム（１００．００ｍＬ）に加えた。０℃で窒素ガスの保護で、塩化アセチル（２．７４ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を添加した。２５℃で撹拌しながら、２時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させて粗生成物を得た。  粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、化合物ＢＢ−１２−２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−１２の合成
化合物ＢＢ−１２−２（３．００ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−２−３（５．０１ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（６０．００ｍＬ）に加え、２０℃で窒素ガスの保護で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および酢酸カリウム（３．８７ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。８５℃で撹拌しながら、３時間反応させた。反応完了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた。粗生成物がカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）を経って目的化合物ＢＢ−１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７：フラグメントＢＢ−１３
【０２３５】
【化７６】
0006774578.tif 000080
【０２３６】
合成ルート：
【０２３７】
【化７７】
0006774578.tif 000081
【０２３８】
ステップ１：化合物ＢＢ−１３−２の合成
化合物ＢＢ−１３−１（５．００ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（５０．００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０．００ｍＬ）に溶解した。０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（８．１８  ｇ，３７．４９ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）を入れた。２０℃で、撹拌しながら、１０時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物ＢＢ−１３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−１３の合成
化合物ＢＢ−２−３（６．３４ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、化合物ＢＢ−１３−２（５．００ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、酢酸カリウム（３．２７ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を乾燥した反応フラスコに加え、ジオキサン（１００．００ｍＬ）を加えた。８０℃まで昇温し、撹拌しながら、３時間反応させた。反応完了後、反応液をセライトを通してろ過し、濾液を収集し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、目的化合物ＢＢ−１３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．７３−７．６８（ｍ，２  Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８：フラグメントＢＢ−１４
【０２３９】
【化７８】
0006774578.tif 000082
【０２４０】
合成ルート：
【０２４１】
【化７９】
0006774578.tif 000083
【０２４２】
ステップ１：化合物ＢＢ−１４−２の合成
クロロギ酸メチル（２２．９０ｇ、２４２．３３ｍｍｏｌ、５．２１ｅｑ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解し、−１０℃でジクロロメタン（６０．００ｍＬ）に溶解した化合物ＢＢ−１０−１（８．００ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン（１４．１２ｇ、１３９．５３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を零下１０℃で入れた。−１０℃で撹拌しながら、２時間反応させた。反応完了後、それをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、固体が形成され、ろ過を行い、且つメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、収集されたろ液を回転乾燥させた。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、順に０．５Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ×２）での洗浄、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）での洗浄を行った。有機相を収集された後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物ＢＢ−１４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−１４−３の合成
化合物ＢＢ−１４−２（１．０４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメチルアミン（６．６０ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ、１１．７５ｅｑ）を密封チューブに入れ、１００℃まで昇温し、４０時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（２０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、回転乾燥させ化合物ＢＢ−１４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５１（ｓ，１  Ｈ），７．４３（ｓ，１  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２  Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１  Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＢＢ−１４の合成
化合物ＢＢ−１４−３（１．３１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（２５．００ｍＬ）に溶解した。２５℃で、窒素ガスの保護で順に化合物ＢＢ−２−３（１．７４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、酢酸カリウム（１．６８ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４６７．０２ｍｇ、５７２．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。１００℃まで昇温し、撹拌しながら、３時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ後酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、順に水（３０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、回転乾燥させ目的化合物ＢＢ−１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６
．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９：フラグメントＢＢ−１５
【０２４３】
【化８０】
0006774578.tif 000084
【０２４４】
合成ルート：
【０２４５】
【化８１】
0006774578.tif 000085
【０２４６】
ステップ１：化合物ＢＢ−１５−２の合成
２−メルカプトエタノール（２．１９ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、２．３４ｅｑ）をメタノール（３０．００ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、ナトリウムメトキシド（１．３２ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、９８％純度、２．００ｅｑ）を加えた。２０℃で撹拌しながら、１時間反応させた後、化合物ＢＢ−６−１（３．００ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、２０℃で、撹拌し続けて、３時間反応させた。反応完了後、メタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物に水（１０ｍＬ）に加えクエンチさせた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−５／１）で精製し、化合物ＢＢ−１５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，２Ｈ）.
ステップ２：化合物ＢＢ−１５−３の合成
化合物ＢＢ−１５−２（２．９０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）および水（３０．００ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム錯塩（２１．６４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、純度５０％、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で撹拌しながら、６時間反応させた。反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、且つ酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物ＢＢ−１５−３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ
，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３化合物ＢＢ−１５−４の合成
化合物ＢＢ−１５−３（３．００ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−２−３（４．０９ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８７７．６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および酢酸カリウム（２．１１ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。８０℃まで昇温し、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応完了後、回転により溶媒を除去し粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０−２０／１）で精製し、化合物ＢＢ−１５−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ４化合物ＢＢ−１５の合成
化合物ＢＢ−１５−４（２．９３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で窒素ガスの保護で、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．０３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、１．５０ｅｑ）およびイミダゾール（１．５３ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を加えた。２５℃で撹拌しながら、２時間反応させた。反応完了後、回転により溶媒を除去し粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、目的化合物ＢＢ−１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）．
参考例２０：フラグメントＢＢ−１６
【０２４７】
【化８２】
0006774578.tif 000086
【０２４８】
合成ルート：
【０２４９】
【化８３】
0006774578.tif 000087
【０２５０】
ステップ１：化合物ＢＢ−１６の合成
化合物ＢＢ−１６−１（５．００ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトルエン（１２５．００ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、ヘキサブチルジスタンナン
（１８．７９ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ、１６．２０ｍＬ、９８％純度、１．３７ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６７．４５ｍｇ，２３１．４０μｍｏｌ，０．０１ｅｑ）を加えた。１００℃まで昇温し、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応完了後、２０％フッ化カリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え洗浄を行った。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０）で精製して、目的化合物ＢＢ−１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．７３（ｍ，１５Ｈ）．
参考例２１：フラグメントＢＢ−１７
【０２５１】
【化８４】
0006774578.tif 000088
【０２５２】
合成ルート：
【０２５３】
【化８５】
0006774578.tif 000089
【０２５４】
ステップ１：化合物ＢＢ−１７−２の合成
化合物ＢＢ−１４−２（３．１５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１７．４０ｇ、２３７．９０ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ、１７．３８ｅｑ）を密封缶に入れ、１００℃に加熱し、撹拌しながら、６５時間反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していないと検査され、１００℃で撹拌を続けながら、２２時間さらに反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していないと検査され、１００℃で撹拌を続けながら、２２時間さらに反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル（２０ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）でスラリー化し、精製して化合物ＢＢ−１７−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−１７の合成
化合物ＢＢ−１７−２（３．２５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−２−３（３．６５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をジオキサン（６５．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で窒素ガスの保護で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９７８．８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，０．１０  ｅｑ）及び酢酸カリウム（３．５３ｇ，３５．９７ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を加えた。１００℃まで昇温し、３時間反応させた。反応完了後、反応液に対してロータリーエバポレーターを行い、溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。ろ過し、過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相を順に水（８０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回
転乾燥させた後、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（１５０ｍＬ）を加え、固体が生成された。それをろ過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×４）で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させて、目的化合物ＢＢ−１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５７（ｓ，１  Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２：フラグメントＢＢ−１８
【０２５５】
【化８６】
0006774578.tif 000090
【０２５６】
合成ルート：
【０２５７】
【化８７】
0006774578.tif 000091
【０２５８】
ステップ１：化合物ＢＢ−１８−２の合成
ＢＢ−１８−１（１５．００ｇ、７４．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（３００．００ｍＬ）に溶解し、０℃で、この溶液に、ＰＢｒ３（１３．１３ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ、４．６１ｍＬ、０．６５ｅｑ）を滴下した。２５℃で撹拌しながら、１５時間反応させた。反応完了後、０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を入れて、反応をクエンチさせた。順に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）および水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物ＢＢ−１８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．  
ステップ２：化合物ＢＢ−１８−３の合成
化合物ＢＢ−１８−２（２０．２６ｇ、７６．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０．００ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメタンチオラート（５．４０ｇ、７７．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、０℃で３時間反応させた。反応完了後、反応液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を順に水（３００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５０
ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて、化合物ＢＢ−１８−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：化合物ＢＢ−１８−４の合成
化合物ＢＢ−１８−３（１７．３０ｇ、７４．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（３５０．００ｍＬ）に溶解し、０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３５．５２ｇ、１６４．６５ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）をバッチに加えた。２５℃までにゆっくり昇温し、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応完了後、０℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を入れ、反応をクエンチさせた。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにより除去した後、ろ過を行い、ろ過ケーキをメタノール（３０ｍＬ×４）で洗浄し粗生成物１を得た。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物２を得た。粗生成物１と粗生成物２を合わせて、石油エーテル（１００ｍＬ）でスラリー化し、化合物ＢＢ−１８−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：化合物ＢＢ−１８の合成
化合物ＢＢ−１８−４（１０．００ｇ、３８．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（１００．００ｍＬ）に溶解し、順に化合物ＢＢ−２−３（１１．５８ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、酢酸カリウム（１１．１９ｇ、１１４．００ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３．１０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れ、１００℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、１４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を回転乾燥させた後酢酸エチル（５００ｍＬ）を入れ、溶解させた。有機相を水（２５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１−５／１）で精製し、目的化合物ＢＢ−１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．  
参考例２３：フラグメントＢＢ−１９
【０２５９】
【化８８】
0006774578.tif 000092
【０２６０】
合成ルート：
【０２６１】
【化８９】
0006774578.tif 000093
【０２６２】
ステップ１：化合物ＢＢ−１９−２の合成
化合物ＢＢ−１８−２（１０．００ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（５０．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、順に炭酸カリウム（６．２８ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびチオ酢酸（３．４６ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、炭酸カリウム（６．２８ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をさらに加え、撹拌し続けながら、３０分間反応させた。反応完了後、水（８０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物ＢＢ−１９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：化合物ＢＢ−１９−３の合成
化合物ＢＢ−１９−２（５．００ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．５８ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジメチルスルホキシド（３０．００ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護で、ブロモシクロプロパン（３．０６ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を入れ、９０℃までに昇温し、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応完了後、水（８０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗化合物ＢＢ−１９−３を得た。
ステップ３：化合物ＢＢ−１９−４の合成
化合物ＢＢ−１９−３（５．２０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）と水（５０．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム（３７．２９ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ、５０％純度、１．５０ｅｑ）を入れ、２５℃で撹拌しながら、４時間反応させた。反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−３／１）により精製して、化合物ＢＢ−１９−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４１（ｓ，２  Ｈ），２．５５（ｓ，３  Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１  Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２  Ｈ），１．０２−１．００（ｍ，２  Ｈ）．
ステップ４：化合物ＢＢ−１９の合成
化合物ＢＢ−１９−４（２．２０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−２−３（２．９０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（２０．
００ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６２１．２６ｍｇ、７６０．７５μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および酢酸カリウム（１．４９ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、９０℃まで昇温し、１６時間反応させた。反応完了後、回転乾燥により粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−５／１）により精製して、目的化合物ＢＢ−１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ），４．４０（ｓ，２  Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）．参考例２４：フラグメントＢＢ−２０
【０２６３】
【化９０】
0006774578.tif 000094
【０２６４】
合成ルート：
【０２６５】
【化９１】
0006774578.tif 000095
【０２６６】
ステップ１：化合物ＢＢ−２０の合成
化合物ＢＢ−２０−１（５００．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水酢酸（５．４５ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１８．６０ｅｑ）に加え、２５℃で撹拌しながら、５時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を順に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ目的化合物ＢＢ−２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５：フラグメントＢＢ−２１
【０２６７】
【化９２】
0006774578.tif 000096
【０２６８】
合成ルート：
【０２６９】
【化９３】
0006774578.tif 000097
【０２７０】
ステップ１：化合物ＢＢ−２１−２の合成
化合物ＢＢ−２１−１（４．８０ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１００．００ｍＬ）に溶解し、二塩化スズ二水和物（２２．９０ｇ、１０１．５０ｍｍｏｌ、８．４５ｍＬ、５．００ｅｑ）を加えて、８０℃まで昇温し、撹拌しながら、２時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を入れ希釈を行い、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えｐＨ＝８〜９に調製し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物ＢＢ−２１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−２１−３の合成
０℃で、化合物ＢＢ−２１−２（２．７５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．０５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．００ｅｑ）およびメタンスルホニルクロリド（２．２９ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護で、１２℃まで昇温し、撹拌しながら、１６時間反応させた。反応完了後、室温で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、反応をクエンチさせた。水（３０ｍＬ）を入れ希釈を行い、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物ＢＢ−２１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：化合物ＢＢ−２１の合成
化合物ＢＢ−２１−３（５００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解し、順に化合物ＢＢ−２−３（５８１．０１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、酢酸カリウム（２０７．２７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５７．５６ｍｇ、３５２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を入れ、窒素ガスの保護で、１００℃までに昇温し、撹拌しながら、４時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れ希釈を行い、順次に水（２０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、目的化合物ＢＢ−２１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
参考例２６：フラグメントＢＢ−２２
【０２７１】
【化９４】
0006774578.tif 000098
【０２７２】
合成ルート：
【０２７３】
【化９５】
0006774578.tif 000099
【０２７４】
ステップ１：化合物ＢＢ−２２−２の合成
化合物ＢＢ−２２−１（４．５ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、０℃で、ＤＩＰＥＡ（８．８９ｇ、６８．８２ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ、３．００ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１５．７０ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で３０分間反応させた後、３−ブロモアニリン（５．９２ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で反応を１２時間続けた。反応完了後、水（２００ｍＬ）を入れ反応をクエンチさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５／１−１／１）で精製して、化合物ＢＢ−２２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＢＢ−２２−３の合成
０℃で、窒素ガスの保護で、ボランジメチルスルフィド溶液（１０Ｍ、５．５７ｍＬ、３．００ｅｑ）を化合物ＢＢ−２２−２（６．５ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）の混合液に加えた。混合液をゆっくりと６５℃に昇温し、且つ６５℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応物を０℃までに冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を入れ反応をクエンチさせた。クエンチした後２０℃で撹拌を１時間続けた後、ロータリーエバポレーターにより乾燥まで濃縮させ、残渣をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物ＢＢ−２２−３を得た。ＭＳｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＢＢ−２２の合成
化合物ＢＢ−２２−３（５．１ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物ＢＢ−２−３（５．．７８ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（１００ｍＬ）に混合し、順次に酢酸カリウム（３．７２ｇ、３７．９２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．５２μｍｏｌ、０．１０
ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護で、８０℃までに昇温し、撹拌しながら、２時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、反応液を短いシリカゲルカラムでろ過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−５／１）で精製して、化合物ＢＢ−２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：ＷＸ０４０
【０２７５】
【化９６】
0006774578.tif 000100
【０２７６】
合成ルート：
【０２７７】
【化９７】
0006774578.tif 000101
【０２７８】
ステップ１：化合物ＷＸ０４０の合成
化合物ＢＡ−５（５００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（４５４．６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）に溶解し、反応液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０３．７１ｍｇ、１２７．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、炭酸ナトリウム（２６９．２１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を水（５．００ｍＬ）に溶解した後反応液に加え、１００℃までに昇温し、撹拌しながら、１５時間反応させた。反応完了後、反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液を回収し、回転乾燥させて得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０％−５０％）により精製し、目的化合物ＷＸ０４０−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３  Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０４０の合成
化合物ＷＸ０４０−１（１００．００ｍｇ、２２３．４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解した後、さらにトリフルオロ酢酸（７６．４４ｍｇ、６７０．４５μｍｏｌ、４９．６４μＬ、３．００ｅｑ）を加え、さらに、反応液にＮ−ヨードスクシンイミド（１２５．７０ｍｇ、５５８．７０μｍｏｌ、
２．５０ｅｑ）を加え、２５℃で撹拌しながら、１５時間反応させた。反応完了後、分取ＨＰＬＣでの精製により、目的化合物ＷＸ０４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２  Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１  Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：ＷＸ０４９
【０２７９】
【化９８】
0006774578.tif 000102
【０２８０】
合成ルート：
【０２８１】
【化９９】
0006774578.tif 000103
【０２８２】
ステップ１：化合物ＷＸ０４９−１の合成
化合物ＢＡ−１−１（１０．００ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアンモニア水（９１．００ｇ、７００．９８ｍｍｏｌ、１００．００ｍＬ、８．８４ｅｑ）に溶解し、窒素ガスの保護で、１００℃までに加熱し、還流下で撹拌しながら６時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、回転乾燥させ目的化合物ＷＸ０４９−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１  Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），２．０５（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１２５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０４９−２の合成
化合物ＷＸ０４９−１（９．５０ｇ、７５．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメチルマロン酸（１３．２２ｇ、７５．９２ｍｍｏｌ、１２．９７ｍＬ、１．００ｅｑ）をジフェニルエーテル（１００．００ｍＬ）に溶解し、２５０℃まで加熱し、メタノールガス
が形成されなくなるまで、還流下で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集した後回転乾燥させ、目的化合物ＷＸ０４９−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１  Ｈ），１２．７５（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），６．４５（ｓ，１  Ｈ），２．３１（ｓ，３  Ｈ），１．８２（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０４９−３の合成
化合物ＷＸ０４９−２（７．００ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２００．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０．２６ｇ、１０１．３７ｍｍｏｌ、１４．０５ｍＬ、３．００ｅｑ）およびジメチルアミノピリジン（２０６．３９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．１７ｇ、７４．３４ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）をさらに加えた。２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ、メタノール（１００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキをクロロホルム（１００  ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、ろ液を収集し、回転乾燥させて粗目的化合物ＷＸ０４９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），６．９４（ｓ，１  Ｈ），２．４９（ｓ，３  Ｈ），２．４６（ｓ，３  Ｈ），２．４２（ｓ，３  Ｈ），１．８１（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０４９−４の合成
化合物ＷＸ０４９−３（１１．００ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）およびアセトニトリル（１００．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５９ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。８０℃までに加熱して、撹拌しながら１５時間反応させた。原材料が残っていた。さらに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５９ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を追加し、８０℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを回収して目的化合物ＷＸ０４９−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１  Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２  Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），２．４２（ｓ，３  Ｈ），２．３７（ｓ，３  Ｈ），１．５０（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物ＷＸ０４９−５の合成
化合物ＷＸ０４９−４（７．５０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｏ−フルオロアニリン（１８．９３ｇ、１７０．４０ｍｍｏｌ、１６．４６ｍＬ、１０．００ｅｑ）をエタノール（１００．００ｍＬ）に溶解し、加熱還流しながら１５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを収集して、目的化合物ＷＸ０４９−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物ＷＸ０４９−６の合成
化合物ＷＸ０４９−５（５００．００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（４７２．０２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をジオキサン（１０．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、ＳＰｈｏｓ（５４．１３ｍｇ、１３１．８６μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．９１ｍｇ、６５．９３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（６９９．７７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を加えた。１１０℃までに昇温し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１−０／１）で精製し、目的化合物ＷＸ０４９−６を得た。Ｍ
Ｓｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：化合物ＷＸ０４９の合成
化合物ＷＸ０４９−６（２５０．００ｍｇ、５７６．７９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（１９７．３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１２８．１２μＬ、３．００ｅｑ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３８９．３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、次に２５℃までに加熱し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、反応液に水（２０ｍＬ）を入れ希釈を行い、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製し、目的化合物ＷＸ０４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：ＷＸ０５３
【０２８３】
【化１００】
0006774578.tif 000104
【０２８４】
合成ルート：
【０２８５】
【化１０１】
0006774578.tif 000105
【０２８６】
ステップ１：化合物ＷＸ０５３−２の合成
化合物ＢＡ−１−１（２．５０ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（３０．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で化合物ＷＸ０５３−１（２．８６ｇ、２．８３ｍＬ、１．１０ｅｑ）を加えた。反応系を１００℃までに昇温し、撹拌しながら２時間反応させた後、沈殿物が形成された。反応完了後、ろ過によりろ過ケーキを収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で重量が変わらないまで乾燥させて、目的化合物ＷＸ０５３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ５．９６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．
３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０５３−３の合成
化合物ＷＸ０５３−２（２００ｍｇ、８３５．８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とメチルマロン酸ジエチル（２１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１４．１２μＬ、１．５０ｅｑ）をジフェニルエーテル（５．００ｍＬ）に混合し、２５０℃までに昇温し、エタノールが蒸出てこなくなるまで２時間加熱還流した。反応完了後、反応液を冷却した後メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）および石油エーテル（１０ｍＬ）を加え、固体が生成された。反応完了後、ろ過しろ過ケーキを得、ろ過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｍＬ）および石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、回転乾燥させて、目的生成物ＷＸ０５３−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．５４（ｍ，１  Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８
Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３  Ｈ），１．４２（ｓ，３  Ｈ），１．３２（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０５３−４の合成
化合物ＷＸ０５３−３（１．８０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、３．００ｅｑ）、ＤＭＡＰ（３４．２２ｍｇ、２８０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、２５℃で、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１−１／１）により精製して、目的化合物ＷＸ０５３−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２  Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．２
［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０５３の合成
化合物ＷＸ０５３−４（２００ｍｇ、４２０．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（４．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で、窒素ガスの保護で、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２９９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、８０℃までに昇温し、３６時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＷＸ０５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１  Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：ＷＸ０５４
【０２８７】
【化１０２】
0006774578.tif 000106
【０２８８】
合成ルート：
【０２８９】
【化１０３】
0006774578.tif 000107
【０２９０】
ステップ１：化合物ＷＸ０５４−２の合成
化合物ＢＡ−１−１（６．７０ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（２５０．００ｍＬ）に溶解した。室温で、化合物ＷＸ０５４−１（９．２６ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、９．４５ｍＬ、１．００ｅｑ）を加え、反応液を加熱還流し、且つ撹拌しながら１時間反応させ、固体が形成された。反応完了後、ろ過によりろ過ケーキを収集して、目的化合物ＷＸ０５４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１  Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．９６（ｓ，２  Ｈ），３．３８（ｓ，２  Ｈ），２．７６（ｓ，３  Ｈ），２．２７（ｓ，３  Ｈ），１．３１（ｓ，９  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０５４−３の合成
化合物ＷＸ０５４−２（４．６０ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメチ
ルマロン酸（２．８９ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を無水酢酸（５０．００ｍＬ）に加え、１００℃までに昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、１５時間静置した後、沈殿物が沈殿され、ろ過し、ろ過ケーキを収集して目的化合物ＷＸ０５４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｓ，１  Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２  Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０５４−４の合成
化合物ＷＸ０５４−３（４．４０ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ、３．３５ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＤＭＡＰ（２９４．９２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加え、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、反応液を２０℃までに昇温し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、反応液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、分液を行い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させた。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集して、目的化合物ＷＸ０５４−４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０５４−５の合成
化合物ＷＸ０５４−４（２．７０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２０．００ｍＬ）とアセトニトリル（４０．００ｍＬ）の混合溶媒に加え、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）１．５０ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、反応液を直接に回転乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．３）で精製してＷＸ０５４−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ５：化合物ＷＸ０５４−６の合成
化合物ＷＸ０５４−５（２．７０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（５０．００ｍＬ）に溶解し、ｏ−フルオロアニリン（３．０１ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、６．００ｅｑ）を入れ、反応液を加熱還流し、且つ１５時間撹拌し、固体が生成された。反応完了後、ろ過ケーキをろ過により収集して、目的化合物ＷＸ０５４−６を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物ＷＸ０５４−７の合成
化合物ＷＸ０５４−６（７００．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（４２２．０３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）に加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０６．９８  ｍｇ，１３１．００  μｍｏｌ，０．１０  ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（５５０．２７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護で、１１０℃までに昇温し、撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、回転乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１−０／１、Ｒｆ＝０．３１）で分離し精製することにより、目的化合物ＷＸ０５４−７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋ステップ７：化合物ＷＸ０５４−８の合成
化合物ＷＸ０５４−７（５００．００ｍｇ、８４６．５４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１０．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２８９．５７  ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１８８．０３μＬ、３．００ｅｑ）を加え、１５℃で暗所でＮ−ヨードスクシンイミド（５７１．３６ｍｇ、２．５４  ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。暗所で１５℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、それを回転乾燥させて粗生成物を得、粗生成物を
分取ＨＰＬＣにより調製分離して、目的化合物ＷＸ０５４−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２  Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３  Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：化合物ＷＸ０５４の合成
化合物ＷＸ０５４−８（１６０．００ｍｇ、２２３．３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、塩酸酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０．００ｍＬ、１７９．１３ｅｑ）を加え、１５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させ目的化合物ＷＸ０５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１７．１［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋
実施例５：ＷＸ０５５
【０２９１】
【化１０４】
0006774578.tif 000108
【０２９２】
合成ルート：
【０２９３】
【化１０５】
0006774578.tif 000109
【０２９４】
ステップ１：化合物ＷＸ０５５の合成
化合物ＷＸ０５４（３０．００ｍｇ、４５．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．６０ｍｇ、１８３．８０μｍｏｌ、２５．４８μＬ、４．００ｅｑ）を加え、１５℃でメタンスルホニルクロリド（８００．００ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、５４０．５４μＬ、１５１．９９ｅｑ）を加えた
。１５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた後、分取ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、目的化合物ＷＸ０５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１  Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：ＷＸ０５６
【０２９５】
【化１０６】
0006774578.tif 000110
【０２９６】
合成ルート：
【０２９７】
【化１０７】
0006774578.tif 000111
【０２９８】
ステップ１：化合物ＷＸ０５６の合成
化合物ＷＸ０５４（３０．００ｍｇ、４５．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．６０ｍｇ、１８３．８０μｍｏｌ、２５．４８μＬ、４．００ｅｑ）を加え、さらに、塩化アセチル（１０．８２ｍｇ、１３７．８５μｍｏｌ、９．８４μＬ、３．００ｅｑ）を加えた。１５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、目的化合物ＷＸ０５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１  Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：ＷＸ０５７
【０２９９】
【化１０８】
0006774578.tif 000112
【０３００】
合成ルート：
【０３０１】
【化１０９】
0006774578.tif 000113
【０３０２】
ステップ１：化合物ＷＸ０５７の合成
化合物ＢＡ−６（２．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．３９ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら１５分間反応させた。回転乾燥させた後メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ×２）でスラリー化した。ろ過ケーキをろ過して収集し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．２５）で２回精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＷＸ０５７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：ＷＸ０５８
【０３０３】
【化１１０】
0006774578.tif 000114
【０３０４】
合成ルート：
【０３０５】
【化１１１】
0006774578.tif 000115
【０３０６】
ステップ１：化合物ＷＸ０５８−１の合成
化合物ＷＸ０５３−４（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とアセトニトリル（２０  ｍＬ）に溶解し、２５℃で窒素ガスの保護で、炭酸水素ナトリウム（１７６．４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とＮ−ブロモスクシンイミド（７４７．５２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．６）で精製し、目的化合物ＷＸ０５８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２  Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，１  Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．９６（ｓ，３  Ｈ），２．４８（ｓ，３  Ｈ），１．５３（ｓ，３  Ｈ），１．４１（ｓ，３  Ｈ），１．３０（ｓ，３  Ｈ）．    ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０５８−２の合成
化合物ＷＸ０５８−１（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（６．００ｍＬ）に溶解し、２０℃でｏ−フルオロアニリン（３６０．０３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３１３．０７μＬ、３．００ｅｑ）を加えた。８０℃までに昇温し、撹拌しながら、２４時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して、目的化合物ＷＸ０５８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１  Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１  Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，３  Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１  Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１  Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２  Ｈ），２．８１（ｓ，３  Ｈ），１．４９（ｓ，３  Ｈ）．    ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋ 
ステップ３：化合物ＷＸ０５８−３の合成
化合物ＷＸ０５８−２（２５０ｍｇ、５５１．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（１４８．０８ｍｇ、８２７．３４μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（１０．００ｍＬ）に添加し、２０℃で窒素ガスの保護で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．００ｍＬ、１．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５．０４ｍｇ、５５．１６μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。８０〜９０℃までに昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）により精製して、目的化合物ＷＸ０５８−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１  Ｈ），１０．０９（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２  Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１  Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１  Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３  Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１  Ｈ），３．９５（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ），３．４５（ｂｒ．  ｓ．，２  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），２．０６（ｓ，３  Ｈ）１．４５（ｓ，３  Ｈ）．    ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０５８の合成
０℃で、窒素ガスの保護で、暗所で化合物ＷＸ０５８−３（８０ｍｇ、１５７．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮ−ヨードブロモスクシンイミド（７０．９３ｍｇ、３１５．２６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３５．９５ｍｇ、３１５．２６μｍｏｌ、２３．３４μＬ、２．００ｅｑ）を加えた。２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、分取ＨＰＬＣにより精製して目的化合物ＷＸ０５８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：ＷＸ０５９
【０３０７】
【化１１２】
0006774578.tif 000116
【０３０８】
合成ルート：
【０３０９】
【化１１３】
0006774578.tif 000117
【０３１０】
ステップ１：化合物ＷＸ０５９−３の合成
化合物ＢＡ−１−１（４ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＨ２Ｏ（１．６０Ｌ）に溶解し、２５℃で化合物ＷＸ０５９−２（３．３７ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を滴下し、窒素ガスの保護で、１２０℃までに昇温し、撹拌しながら３６時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）により精製して、目的化合物ＷＸ０５９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），５．７６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），５．４６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），４．１６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，２  Ｈ），２．８９（ｂｒ．  ｓ．，２
Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２  Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ：２１０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０５９−４の合成
化合物ＷＸ０５９−３（７００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジフェニルエーテルに溶解し、化合物メチルマロン酸ジエチル（７００．２４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６８６．５１μＬ、１．２０ｅｑ）を加え、２５０℃までに昇温し、撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、石油エーテル（２０ｍＬ）を添加し、固体が生成され、ろ過を行い、且つ石油エーテル（５ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄して、目的化合物ＷＸ０５９−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１２．９８（ｓ，１  Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２  Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３  Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０５９−５の合成
化合物ＷＸ０５９−４（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に窒素ガスの保護で、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、３．００ｅｑ）、ＤＭＡＰ（４６．１８ｍｇ、３７８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、２０℃までに昇温し、１２時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、目的化合物ＷＸ０５９−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２  Ｈ），７．４０（
ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），６．０５（ｓ，１  Ｈ），４．４６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０５９−６の合成
化合物ＷＸ０５９−５（９５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６８２．３８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を加えた。２５℃で、窒素ガスの保護で、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集して、目的化合物ＷＸ０５９−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３  Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物ＷＸ０５９−７の合成
化合物ＷＸ０５９−６（６５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、ｏ−フルオロアニリン（６８８．９４ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、５９９．０８μＬ、５．００ｅｑ）を加え、８０℃までに昇温し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、ろ過ケーキをろ過により収集し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー化した。固体をろ過により収集して、目的化合物ＷＸ０５９−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｓ，１  Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１  Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３  Ｈ），４．６１（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，３
Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，３  Ｈ），２．８３（ｓ，３  Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２  Ｈ），１．４７（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
ステップ６：化合物ＷＸ０５９−８の合成
化合物ＷＸ０５９−７（２６０ｍｇ、５６１．１９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物３−アセトアミドベンゼンボロン酸（１５０．６６ｍｇ、８４１．７９μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０℃で窒素ガスの保護で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５．８３ｍｇ、５６．１２μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、８０〜９０℃までに昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物にジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、粗生成物を溶解させ、分層させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液での洗浄と無水硫酸ナトリウムでの乾燥を経った後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製により、目的化合物ＷＸ０５９−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．４８（ｓ，１  Ｈ），８．８６（ｓ，１  Ｈ），７．９２（ｓ，１  Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，５  Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５１−４．３０（ｍ，１  Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．３１−３．０９（ｍ，２  Ｈ），２．２９（ｓ，３  Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，４  Ｈ），１．６４（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），１．６０（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：化合物ＷＸ０５９の合成
化合物ＷＸ０５９−８（２００ｍｇ、３８６．４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８８．１２ｍｇ、７７２．８８μｍｏｌ、５７．２２μＬ、２．００ｅｑ）を加え、０℃で暗所で窒素ガスの保護で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７３．８８ｍｇ、７７２．８８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、２０℃までに昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ０５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２  Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，４  Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：ＷＸ０６０
【０３１１】
【化１１４】
0006774578.tif 000118
【０３１２】
合成ルート：
【０３１３】
【化１１５】
0006774578.tif 000119
【０３１４】
ステップ１：化合物ＷＸ０６０−２の合成
化合物ＢＡ−１−１（１５ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（２００ｍＬ）に入れ、２０℃でメトキシエチルアミン（９．８３ｇ、１３０．８３ｍｍｏｌ、１１．４３  ｍＬ、１．１０  ｅｑ）を加えた。１００℃で撹拌しながら１．５時間反応させ、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行い、且つろ過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、目的化合物ＷＸ０６０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ５．９７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０６０−３の合成
化合物ＷＸ０６０−２（８ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水酢酸（２０ｍＬ）に加え、２０℃でメチルマロン酸（７．７４ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。８０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行い、且つろ過ケーキをメチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、目的化合物ＷＸ０６０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  １２．７８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０６０−４の合成
化合物ＷＸ０６０−３（１０．５ｇ、３９．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、０℃で窒素ガスの保護で、トリエチルアミン（１０．０１ｇ、９８．９５ｍｍｏｌ、１３．７１ｍＬ、２．５０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（４８３．６０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．３２ｇ、５９．３７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、水（２００ｍＬ×２）を入れ洗浄を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）でスラリー化して、目的化合物ＷＸ０６０−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１  Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２  Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０６０の合成
化合物ＷＸ０６０−４（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１０．００ｍＬ）に加え、２０℃で化合物２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５６４．０９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。８０℃で撹拌しながら１２時間反応させ、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行い、且つメチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過ケーキを得た。ろ過ケーキをジメチルスルホキシド／アセトニトリル＝１／１（１０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して、目的化合物ＷＸ０６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，２．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：ＷＸ０６１
【０３１５】
【化１１６】
0006774578.tif 000120
【０３１６】
合成ルート：
【０３１７】
【化１１７】
0006774578.tif 000121
【０３１８】
ステップ１：化合物ＷＸ０６１−１の合成
化合物ＷＸ０６０−４（１２．５０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１３０ｍＬ）に加え、０℃で、窒素ガスの保護で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．９６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ固体を得、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、目標化合物ＷＸ０６１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２  Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２  Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，３
Ｈ），２．７０（ｓ，３  Ｈ），２．４２（ｓ，３  Ｈ），１．４６（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０６１−２の合成
化合物ＷＸ０６１−１（１２．００ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（２００ｍＬ）に加え、２０℃で窒素ガスの保護で、ｏ−フルオロアニリン（１３．３８ｇ、１２０．４０ｍｍｏｌ、１１．６３ｍＬ、５．００ｅｑ）を加えた。８０℃で撹拌しながら１２時間反応させ、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行って得られたろ過ケーキをメチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、目的化合物ＷＸ０６１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（ｓ，１
Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，１  Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，３  Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，３  Ｈ），２．７８（ｓ，３  Ｈ），１．４８（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０６１−３の合成
化合物ＷＸ０６１−２（５．００ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（３．０７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（１００ｍＬ）に加え、２０℃で窒素ガスの保護で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９３３．８２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。８０〜９０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０／１）により精製して、目的化合物ＷＸ０６１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  １１．３６（ｓ，１  Ｈ），８．４４（ｓ，１  Ｈ），７．８０（ｓ，１  Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，５  Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３５（ｓ，２  Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２
Ｈ），３．３３（ｓ，３  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），２．０４（ｓ，３  Ｈ），１．６２（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０６１の合成
化合物ＷＸ０６１−３（２．３０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に入れ、０℃で、窒素ガスの保護で、暗所でトリフルオロ酢酸（１．０７ｇ、９．３６  ｍｍｏｌ、６９３μＬ、２．００ｅｑ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２．１１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ））を加えた。２０℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した後、さらに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して、目的化合物ＷＸ０６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１  Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３  Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：ＷＸ０６２
【０３１９】
【化１１８】
0006774578.tif 000122
【０３２０】
合成ルート：
【０３２１】
【化１１９】
0006774578.tif 000123
【０３２２】
ステップ１：化合物ＷＸ０６２−１の合成
化合物ＢＡ−６（２０．００ｇ、４６．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（１００．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５０．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．３２ｇ、６９．２１  ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。１５℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／エタノール＝２／１（１５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集し、目的化合物ＷＸ０６２−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０６２−２の合成
化合物ＷＸ０６２−１（７．００ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．２９ｅｑ）およびｏ−フルオロアニリン（７．００ｇ、６２．９９ｍｍｏｌ、６．０９ｍＬ、７．００ｅｑ）をエタノール（１００．００ｍＬ）に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集し、目的化合物ＷＸ０６２−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０６２−３の合成
化合物ＷＸ０６２−２（３．００ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（１．７９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジオキサン（１００．００ｍＬ）に加えた後、順にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８６．５９ｍｇ、６６５．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６．６５ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）を加えた。窒素ガスの保護で、１００℃までに昇温し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０−１／５，Ｒｆ＝０．４２）で精製し、目標化合物ＷＸ０６２−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ０６２の合成
化合物ＷＸ０６２−３（４００．００ｍｇ、７９１．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解し、１５℃で窒素ガスの保護で、ヨードスクシンイミド（５３４．０３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、撹拌しながら１５時間反応させた。ＬＣＭＳでは反応が完了していないと検査され、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５３４．０３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を追加し、１５℃で撹拌を続けながら、１５時間反応させた。ＬＣＭＳでは反応が完了していないと検査され、１５℃で撹拌を続けながら、４８時間反応させた。反応完了後、水（５０ｍＬ）を加え洗浄を行い、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物ＷＸ０６２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１  Ｈ），１０．０６（ｓ，１  Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２  Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２  Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．２３（ｓ，３  Ｈ），２．２６（ｓ，３  Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３：ＷＸ１０９
【０３２３】
【化１２０】
0006774578.tif 000124
【０３２４】
合成ルート：
【０３２５】
【化１２１】
0006774578.tif 000125
【０３２６】
ステップ１：化合物ＷＸ１０９−１の合成
化合物ＢＡ−５（４００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）をジオキサン（８．００ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で、反応液に化合物ＢＢ−１８（３９５．５３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、リン酸カリウム（５４１．２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０４．１２ｍｇ、１２７．５０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＳＰｈｏｓ（１０４．６９ｍｇ、２５５．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を入れた。１００℃までに昇温し、撹拌しながら７時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×３）と飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１０９−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２１（ｓ，１  Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，４  Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１  Ｈ），４．５０−４．３６（ｍ，２  Ｈ），３．６７（ｓ，３  Ｈ），２．９０（ｓ，３  Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，６  Ｈ），１．５８（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ１０９の合成
化合物ＷＸ１０９−１（５０．００ｍｇ、１００．６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（４５．３１ｍｇ、２０１．３８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（５００．００μＬ）を添加した。２５℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で抽出し、洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１０９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ-６）δ１１．３８（ｓ，１  Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，２  Ｈ），３．６０（ｓ，３  Ｈ），３．３３（ｓ，３  Ｈ），３．０１
（ｓ，３  Ｈ），２．１５（ｓ，３  Ｈ），１．４５（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：ＷＸ１１０
【０３２７】
【化１２２】
0006774578.tif 000126
【０３２８】
合成ルート：
【０３２９】
【化１２３】
0006774578.tif 000127
【０３３０】
ステップ１：化合物ＷＸ１１０−１の合成
化合物ＢＡ−１−２（７．２０ｇ、４２．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水酢酸（７０．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で２−エチルマロン酸（８．３４ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。１００℃までに昇温し、撹拌しながら０．５時間反応させた。反応完了後、２５℃までに冷却し、１５時間静置した後固体が形成された。ろ過して且つケーキを収集し、ろ過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化した後、ろ過して乾燥し、目的化合物ＷＸ１１０−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１  Ｈ），６．５４（ｓ，１  Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１  Ｈ），２．５３（ｓ，３  Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２
Ｈ），１．１５−０．９８（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２  Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．９
［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ１１０−２の合成
化合物ＷＸ１１０−１（３．７０ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１００．００ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（３．５８ｇ、３５．４０ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、２．５０ｅｑ）およびＤＭＡＰ（４３２．４８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加え、次に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．７５ｇ、３５．４０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を加えた。
２５℃までに自然に昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。基質が残っていると検査
された。トリエチルアミン（１．４３ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、１．００ｅｑ）およびＤＭＡＰ（８６．５０ｍｇ、７０８．００μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を再び添加し、０℃で４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．７０ｇ、１４．１６  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。反応物を自然に２５℃までに昇温し、撹拌し続けながら４時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させて得られた粗生成物をさらにエタノール（１００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、且つ収集されたろ過ケーキを乾燥させて化合物ＷＸ１１０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），６．３３（ｓ，１  Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１  Ｈ），２．５０（ｓ，３  Ｈ），２．４４（ｓ，３  Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），１．１３（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２
Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ１１０−３の合成
化合物ＷＸ１１０−２（２．９０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（３０．００ｍＬ）およびアセトニトリル（５０．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で窒素ガスの保護で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８６ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をバッチに加えた。２５℃で、撹拌しながら１５時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をエタノール（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過した後、ろ過ケーキを収集し、目的化合物ＷＸ１１０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２  Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１  Ｈ），２．７３（ｓ，３  Ｈ），２．４６（ｓ，３  Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２  Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，２  Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物ＷＸ１１０−４の合成
化合物ＷＸ１１０−３（２．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１００．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で、窒素ガスの保護で、ｏ−フルオロアニリン（５．６２ｇ、５０．６０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を添加した。１００℃までに昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。基質が残っていると検査された。ｏ−フルオロアニリン（２．８１ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を追加し、撹拌し続けながら、１２時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ、残渣ををエタノール（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過した。ろ液を回転乾燥させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、且つ収集したろ液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１−５／１）で精製し、さらに、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥させて、目的化合物ＷＸ１１０−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１０．９９（ｓ，１  Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，４  Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１  Ｈ），２．７９（ｓ，３  Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２  Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２  Ｈ），０．９４−０．  ８５（ｍ，２  Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物ＷＸ１１０−５の合成
化合物ＷＸ１１０−４（４２０．００ｍｇ、９６９．３７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（８．００ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）に溶解した。２５℃で窒素ガスの保護で、順に化合物ＢＢ−１８（３７５．９０ｍｇ、１．２１  ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、リン酸カリウム（５１４．４２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９８．９５ｍｇ、２１．１７μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）およびＳＰｈｏｓ（９９．４９ｍｇ、２４２．３４μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた。１００℃までに昇温し、撹拌しながら１５時間反応させた。反応完了後、脱水した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５
ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１１０−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１３（ｓ，１  Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，５  Ｈ），４．４９−４．  ４４（ｍ，１  Ｈ），４．  ４１−４．  ３３（ｍ，１  Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１  Ｈ），２．８９（ｓ，３
Ｈ），２．３０（ｓ，３  Ｈ），２．２１（ｓ，３  Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２  Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，２  Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２  Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．３
［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物ＷＸ１１０の合成
化合物ＷＸ１１０−５（４０．００ｍｇ、７４．５４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解し、０℃で順にＮ−ヨードスクシンイミド（３３．５４ｍｇ、１４９．０８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）とトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加えた。２５℃までに昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）と水（１０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１  Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，２  Ｈ），３．１０（ｍ，１  Ｈ），３．０１（ｓ，３  Ｈ），２．２１（ｓ，３  Ｈ），２．１４（ｓ，３  Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），１．２３（ｓ，２  Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２  Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５：ＷＸ１１８＆１１９
【０３３１】
【化１２４】
0006774578.tif 000128
【０３３２】
合成ルート：
【０３３３】
【化１２５】
0006774578.tif 000129
【０３３４】
ステップ１：化合物ＷＸ１１８−１の合成
化合物ＷＸ０４９−５（３．１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。１５℃で、順に化合物ＢＢ−９（５．１７ｇ，１６．６１ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）およびＳＰｈｏｓ（３４１．０４ｍｇ，８３０．７４μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）、リン酸カリウム（３．５３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および酢酸パラジウム（９３．２５ｍｇ、４１５．３７  μｍｏｌ，０．５０  ｅｑ）を加えた。反応物を１００℃までに昇温し、撹拌しながら３２時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ得られた粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−１／１）で分離精製し、目的化合物ＷＸ１１８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１  Ｈ），１１．３２（ｍ，１  Ｈ），９．１８（ｍ，１  Ｈ），７．  ３８−７．  ３６（ｍ，１  Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１  Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３  Ｈ），７．０９（ｍ，１  Ｈ），３．００（ｍ，１  Ｈ），２．０６（ｓ，３  Ｈ），１．９８（ｓ，３  Ｈ），１．  ４３−１．３９（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ１１８−２の合成
化合物ＷＸ１１８−１（０．３２ｇ、６６１．８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（４．８０ｍＬ）に溶解し、暗所で０℃で順にトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１９．５９ｅｑ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１７８．６８ｍｇ、７９４．１９μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、１５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、反応液を順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）および水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、さらに、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ目的化合物ＷＸ１１８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３−１１．３４（ｍ，１  Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４２−７．  ３５（ｍ，１  Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１  Ｈ），７．  １０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０１（ｓ，３  Ｈ），２．６７（ｓ，１  Ｈ），２．３３（ｓ，１  Ｈ），２．０６（ｓ，３  Ｈ），１．９９（ｓ，３  Ｈ），１．４３（ｓ，
３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ１１８および化合物ＷＸ１１９の合成
ＷＸ１１８−２を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：  ５％Ｂから均一速度で４．５分間４０％Ｂに上昇させた後、２．５分間保持し、さらに５％Ｂで１分間溶出；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）で分離し、回転異性体ＷＸ１１８およびＷＸ１１９が得られた。保持時間はそれぞれに５．９３４ｍｉｎ、４．９５８ｍｉｎであり、比率は６：７であった。
ＷＸ１１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｍ，１  Ｈ），７．７２−７．  ３５（ｍ，１  Ｈ），７．３７−７．１０（ｍ，１  Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），（ｓ，３  Ｈ），３．０１（ｍ，２  Ｈ），２．５０（ｓ，３  Ｈ），２．０６（ｓ，３  Ｈ），２．００（ｓ，３  Ｈ），１．４３（ｓ，１  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＷＸ１１９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５−１１．２６（ｍ，１  Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１  Ｈ），７．５９−７．２５（ｍ，３  Ｈ），７．１０（ｍ，１  Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１  Ｈ），３．００（ｓ，３  Ｈ），２．０６（ｓ，３  Ｈ），１．９９（ｓ，３  Ｈ），１．４３（ｓ，３  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：ＷＸ０３４
【０３３５】
【化１２６】
0006774578.tif 000130
【０３３６】
合成ルート：
【０３３７】
【化１２７】
0006774578.tif 000131
【０３３８】
ステップ１：化合物ＷＸ０３４の合成
化合物ＢＡ−３（５００．００ｍｇ、８９７．１０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をクロロホルム（５．００ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解し、０℃で、ピリジン（４．９０ｇ、６１．９４ｍｍｏｌ、６９．０５ｅｑ）を入れた後、塩化アセチル（２１１．２７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下した。２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、溶媒を回転乾燥させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を順に希
塩酸（０．５Ｍ、１０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相そ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ０３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１  Ｈ），１０．０５（ｍ，２  Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１  Ｈ），７．５６（ｍ，１  Ｈ），７．５２（ｍ，１  Ｈ），７．４０（ｍ，１  Ｈ），６．９７（ｍ，１  Ｈ），６．８６（ｍ，１  Ｈ），３．０３（ｍ，１  Ｈ），２．３１（ｍ，３  Ｈ），２．０４（ｓ，３  Ｈ），１．４４（ｓ，３  Ｈ），１．１９（ｍ，２  Ｈ），０．９０（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：ＷＸ０３５
【０３３９】
【化１２８】
0006774578.tif 000132
【０３４０】
合成ルート：
【０３４１】
【化１２９】
0006774578.tif 000133
【０３４２】
ステップ１：化合物ＷＸ０３５の合成
化合物ＢＡ−１−４（３００．００ｍｇ、７４７．３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２−フルオロ−４−アニリン（５３１．３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をエタノール（４．００ｍＬ）に溶解し、９０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、ろ過ケーキをろ過により収集した。ろ過ケーキをカラムクロマトグラフィー（メチルｔ−ブチルエーテル）で精製して粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）により精製し、目的化合物ＷＸ０３５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１０．９９（ｓ，１  Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２  Ｈ），６．７４−６．２０（ｍ，１  Ｈ），６．２２（ｓ，１  Ｈ），２．  ９１−２．８８（ｍ，１  Ｈ），２．５９（ｍ，３  Ｈ），１．６４（ｓ，３  Ｈ），１．３６−１．３４（ｓ，２  Ｈ），０．９４−０．９３（ｓ，２  Ｈ）。
実施例１８：ＷＸ０３９
【０３４３】
【化１３０】
0006774578.tif 000134
【０３４４】
合成ルート：
【０３４５】
【化１３１】
0006774578.tif 000135
【０３４６】
ステップ１：化合物ＷＸ０３９−１の合成
化合物ＢＢ−１（５００．００ｍｇ、２．３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６３．５４ｍｇ、２３３．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ヘキサメチルジチン（８３９．７２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を無水トルエン（１５．００ｍＬ）に加え、１１０℃までに昇温し、窒素ガスの保護で、撹拌しながら１６時間反応させた。室温に冷却した後、化合物ＢＡ−１（９７６．８３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジオキサン（１５．００ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護で、１００℃までに昇温し、撹拌しながら２４時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、フッ化カリウム（０．５ｇ）を加え、３０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を収集し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（３０ｍＬ）に加え、３０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをメタノール（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで回転乾燥させ原料ＢＡ−１を回収した。合わせた濾液を回転乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１−０／１）で精製により化合物ＷＸ０３９−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０３９の合成
化合物ＷＸ０３９−１（４４．００ｍｇ、６０．７４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）とＮ−ヨードスクシンイミド（４５．００ｍｇ、２００．０２μｍｏｌ、３．２９ｅｑ）をバッチに加えた。２５℃で撹拌しながら３２時間反応させた。ＬＣＭＳでは反応が完了していないと検査され、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４０．００ｍｇ）を追加し、撹拌し続けながら６時間反応させた。反応完了後、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸ナトリウム（２ｇ）でガスが生成されなくなるまで反応をクエンチさせた。混合物がろ過を経ってろ液を収集し、回転乾燥させ得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、乾燥して目的化合物ＷＸ０３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０４（ｓ，１  Ｈ），８．２７−８．２５（ｓ，１  Ｈ），７．９５（ｍ，１  Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１  Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１  Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１  Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１  Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１  Ｈ），２．９８−２．９２（ｓ，１  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），２．２４（ｓ，３  Ｈ），１．６２（ｍ，３  Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２
Ｈ），０．９８−０．９７（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋実施例１９：ＷＸ０４８
【０３４７】
【化１３２】
0006774578.tif 000136
【０３４８】
合成ルート：
【０３４９】
【化１３３】
0006774578.tif 000137
【０３５０】
ステップ１：化合物ＷＸ０４８−１の合成
化合物ＢＡ−１（７５．１０ｍｇ、１７９．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で、窒素ガスの保護で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２０  ｍｇ、８．９６  μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（７６．０５ｍｇ、３５８．２８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＳＰｈｏｓ（７．３５ｍｇ、１７．９１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および化合物ＢＢ−２（１００．００ｍｇ、３５８．２８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。１２０℃までに昇温し、撹拌しながら２１時間反応させた。反応完了後、ケーキをろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合わせた。順に水（１５ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。二回の有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、化合物ＷＸ０４８−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０４８の合成
化合物ＷＸ０４８−１（５０．００ｍｇ、１０１．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（２５０．００μＬ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．００μＬ）の混合溶媒に加え、０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（４５．７８ｍｇ、２０３．４６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。２５℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、順に飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ×２）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、乾燥して、目的化合物ＷＸ０４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２２（ｓ，１  Ｈ），１０．１３（ｓ，１  Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１  Ｈ），７．６５−７．６４（ｍ，２  Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１  Ｈ），７．３２（ｍ，１  Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１  Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，１  Ｈ），２．３７（ｓ，３  Ｈ），２．０６（ｓ，３  Ｈ），１．４６（ｓ，３  Ｈ），１．２３−１．２２（ｍ，２  Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：ＷＸ０７１
【０３５１】
【化１３４】
0006774578.tif 000138
【０３５２】
合成ルート：
【０３５３】
【化１３５】
0006774578.tif 000139
【０３５４】
ステップ１：化合物ＷＸ０７１の合成
化合物ＷＸ０６８（５５．００ｍｇ、８８．９３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム（５４．１３ｍｇ、１７７．８６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。１５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加え希釈を行い、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し洗浄した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、目的化合物ＷＸ０７１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１２（ｓ，１  Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２  Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２  Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１  Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１  Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１  Ｈ），２．８７（ｓ，３  Ｈ），２．４４（ｓ，３  Ｈ），１．６１（ｓ，３  Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，２  Ｈ），０．  ９９−０．９０（ｍ，２
Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：ＷＸ０８３＆ＷＸ０８４
【０３５５】
【化１３６】
0006774578.tif 000140
【０３５６】
合成ルート：
【０３５７】
【化１３７】
0006774578.tif 000141
【０３５８】
ステップ１：化合物ＷＸ０８３および化合物ＷＸ０８４の合成
化合物ＷＸ０６８を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流量：２．４ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）で分離して、回転異性体ＷＸ０８３およびＷＸ０８４を得ることができ、保持時間はそれぞれに５．８８  ｍｉｎ、６．７９  ｍｉｎであり、比率が１：１であった。
ＷＸ０８３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０３（ｓ，１  Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２  Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２  Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２  Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１  Ｈ），４．０９−３．８６（ｍ，２  Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），２．３３（ｓ，３  Ｈ），１．５２（ｓ，２  Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２  Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，１  Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＷＸ０８４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０８（ｓ，１  Ｈ），７．４９−７．７２（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２  Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２  Ｈ），６．７２−６．６８（ｓ，１  Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，２  Ｈ），２．９３（ｍ，１  Ｈ），２．４８（ｓ，３  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），１．６３−１．５９（ｓ，２  Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２  Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，１  Ｈ），０．９６（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋実施例２２：ＷＸ０９２ 
【０３５９】
【化１３８】
0006774578.tif 000142
【０３６０】
合成ルート：
【０３６１】
【化１３９】
0006774578.tif 000143
【０３６２】
ステップ１：化合物ＷＸの合成
化合物ＷＸ０８８−２（５０．００ｍｇ、８７．５１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃で順にトリエチルアミン（１７．７１ｍｇ、１７５．０２μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＤＭＡＰ（２．１４ｍｇ、１７．５０μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及びスルファモイルクロリド（１２．１３ｍｇ、１０５．０１μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。２５℃までに昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ０９２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１９（ｓ，１  Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，５  Ｈ），７．４３−７．１６（ｍ，１  Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１  Ｈ），４．９１（ｍ，１  Ｈ），４．８３（ｓ，２
Ｈ），４．３９−４．３８（ｓ，２  Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１  Ｈ），２．４９（ｓ，３  Ｈ），１．５９（ｓ，３  Ｈ），１．４１（ｍ，２  Ｈ），１．００（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：ＷＸ１００
【０３６３】
【化１４０】
0006774578.tif 000144
【０３６４】
合成ルート：
【０３６５】
【化１４１】
0006774578.tif 000145
【０３６６】
ステップ１：化合物ＷＸ１００の合成
化合物ＷＸ１００−１（２２０．００ｍｇ、１５７．７１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５６５．０２  μＬ，３．５８  ｅｑ）を加えた。０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−１／１）により精製し得られた粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）で精製し、目的化合物ＷＸ１００を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２４（ｓ，１  Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１  Ｈ），７．５２（ｍ，１  Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２  Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１  Ｈ），７．２５（ｍ，１  Ｈ），６．７６−６．７１（ｓ，１  Ｈ），４．４７−４．３１（ｍ，２  Ｈ），４．０１−３．９５（ｓ，３  Ｈ），３．６７（ｓ，１  Ｈ），３．０４−２．９５（ｓ，１  Ｈ），２．４８（ｍ，２
Ｈ），１．５８（ｓ，３  Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２  Ｈ），０．９８（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：ＷＸ１０２
【０３６７】
【化１４２】
0006774578.tif 000146
【０３６８】
合成ルート：
【０３６９】
【化１４３】
0006774578.tif 000147
【０３７０】
ステップ１：化合物ＷＸ１０２の合成
化合物ＷＸ１０１（１００．００ｍｇ、１７５．０１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃で、窒素ガスの保護で、トリエチルアミン（３５．４２ｍｇ、３５０．０３μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および塩化アセチル（２０．６１  ｍｇ、２６２．５２μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。０℃で、撹拌しながら２０分間反応させた。反応完了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を塩化メチレン（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１０２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２１（ｓ，１  Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１  Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３  Ｈ），７．２３（ｓ，１  Ｈ），６．９６（ｍ，１  Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１  Ｈ），４．０３（ｓ，２  Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１  Ｈ），２．６０（ｓ，３  Ｈ），２．１６（ｓ，３  Ｈ），１．６２（ｓ，３  Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，２  Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：ＷＸ１０３
【０３７１】
【化１４４】
0006774578.tif 000148
【０３７２】
合成ルート：
【０３７３】
【化１４５】
0006774578.tif 000149
【０３７４】
ステップ１：化合物ＷＸ１０３の合成
化合物ＷＸ１０４（１２０．００ｍｇ、１２９．７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を滴下した。４５℃までに昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）、水（１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、目的化合物ＷＸ１０３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２８（ｓ，１  Ｈ），８．６６（ｍ，１  Ｈ），７．７０（ｍ，１  Ｈ），７．５１（ｓ，１  Ｈ），７．７３（ｍ，３  Ｈ），６．８３（ｍ，２  Ｈ），５．８８（ｍ，２  Ｈ），３．０２（ｍ，１  Ｈ），２．３１（ｓ，３  Ｈ），１．４３（ｓ，３  Ｈ），１．１９（ｍ，２  Ｈ），０．８９（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
実施例２６：ＷＸ１０５
【０３７５】
【化１４６】
0006774578.tif 000150
【０３７６】
合成ルート：
【０３７７】
【化１４７】
0006774578.tif 000151
【０３７８】
ステップ１：化合物ＷＸ１０５の合成
化合物ＷＸ０７９（６５．００ｍｇ、１１６．４２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をピリジン（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド（２００．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１５．００ｅｑ）を添加した。２５℃までに昇温し、撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、反応液に酢酸エチル（２５ｍＬ）を入れ希釈を行い、順に０．５Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ×３）、飽和炭酸水素アンモニウム溶液（１５ｍＬ×２）、水（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１０５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１  Ｈ），８．３４（ｍ，１  Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１  Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１  Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，１  Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１  Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１  Ｈ），３．３１（ｓ，３  Ｈ），３．０２（ｍ，１  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．４４（ｍ，３  Ｈ），１．２１−  １．１８（ｍ，２  Ｈ），０．９０（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
実施例２７：ＷＸ０３６
【０３７９】
【化１４８】
0006774578.tif 000152
【０３８０】
合成ルート：
【０３８１】
【化１４９】
0006774578.tif 000153
【０３８２】
ステップ１：化合物ＷＸ０３６−１の合成
化合物ＢＡ−１（２．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＢＢ−３（１．７３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、酢酸パラジウム（１０７．１０ｇ、４７７．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ＳＰｈｏｓ（４４５．２２ｍｇ、９５４．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０．００ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護で、１００℃までに昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を収集し、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物が順にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１）での精製と分取ＨＰＬＣでの精製を経って、化合物ＷＸ０３６−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０３６−２の合成
化合物ＷＸ０３６−１（９９．００ｍｇ、２０８．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（４９．４９ｍｇ、２１８．６３μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。２０℃で、撹拌しながら１６時間反応させた。ＬＣＭＳでは反応が完了していないと検査され、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４９．４９ｍｇ、２１８．６３μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を追加した。撹拌し続けながら、１６時間反応させた。反応終了後、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）での洗浄および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）での洗浄を経ってし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物ＷＸ０３６−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０３６の合成
化合物ＷＸ０３６−２（１００．００ｍｇ、１６６．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を酢酸（４．００ｍＬ）に溶解し、１０℃で亜鉛粉末（１０８．７４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を添加し、２０℃撹拌しながら１．５時間反応させ、中間体が生成されたが観察された。無水酢酸（２．００ｍＬ）を加え、２０℃で撹拌し続けながら１時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を収集し、順に水（４０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離精製し、さらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝４／１）により精製して目的化合物ＷＸ０３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１  Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０３（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９のステップ１〜２の合成方法を参照することによって、以表の各実施例の化合物または中間体を合成した。表中の構造は、可能な異性体も表す。
【０３８３】
【表１】
0006774578.tif 000154
【０３８４】
0006774578.tif 000155
【０３８５】
0006774578.tif 000156
【０３８６】
実施例３６：ＷＸ１１５
【０３８７】
【化１５０】
0006774578.tif 000157
【０３８８】
合成ルート：
【０３８９】
【化１５１】
0006774578.tif 000158
【０３９０】
ステップ１：化合物ＷＸ１１５−１の合成
化合物ＢＢ−２０（４２０．００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７２．９１ｍｇ、３８８．８２μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、ヘキサメチルジチン（９５５．４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、６０４．６９μＬ、１．５０ｅｑ）を無水トルエン（１２．００ｍＬ）に入れ、１１０℃までに昇温し、窒素ガスの保護で、撹拌しながら２０時間反応させた後、化合物ＢＡ−１（６５０．６６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）およびジオキサン（１５．００ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護で、１１０℃までに昇温し、撹拌しながら２８時間反応させた。反応完了後、室温までに冷却し、フッ化カリウム（０．５ｇ）を加えて３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後ろ過した。有機相を収集し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＷＸ１１５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．０３（ｓ，１  Ｈ），９．５２（ｓ，１  Ｈ），８．３７（ｓ，１  Ｈ），８．１４（ｓ，１  Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３  Ｈ），７．１
８−６．９８（ｍ，１  Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１  Ｈ），２．３７（ｓ，３  Ｈ），２．２７（ｓ，３  Ｈ），１．５８（ｓ，３  Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２
Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋ステップ２：化合物ＷＸ１１５の合成
化合物ＷＸ１１５−１（７０．００ｍｇ、１４７．２２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、０℃で順にトリフルオロ酢酸（３０８．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２００．００μＬ、１８．３５ｅｑ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３３．１２ｍｇ、１４７．２２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をバッチに加えた。２１℃までに昇温し、暗所で撹拌しながら２時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過により除去し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、乾燥させて、目的化合物ＷＸ１１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７：ＷＸ１１３  ＆  ＷＸ１１４
【０３９１】
【化１５２】
0006774578.tif 000159
【０３９２】
合成ルート：
【０３９３】
【化１５３】
0006774578.tif 000160
【０３９４】
ステップ１：化合物ＷＸ１１３および化合物ＷＸ１１４の合成
化合物ＷＸ０８６が超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ
２  Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％Ｂから均一速度で４．５分間以内に４０％とした後、２．５分間保持し、５％Ｂで１分間溶出した。流量：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）を経って、回転異性体ＷＸ１１３およびＷＸ１１４を得ることができ、保持時間はそれぞれに４．５０３ｍｉｎ、４．１６６ｍｉｎであり、比率が１：１であった。
化合物ＷＸ１１３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ-６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３  Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，２Ｈ）．６５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物ＷＸ１１４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ-６）δ１１．３１（ｓ，１  Ｈ），９．２２（ｓ，１  Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１  Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１  Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１  Ｈ），３．０２（ｓ，３  Ｈ），２．２４（ｓ，３  Ｈ），２．０７（ｓ，３  Ｈ），１．４５（ｓ，３  Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，２  Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，２  Ｈ）．６５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：ＷＸ０８８
【０３９５】
【化１５４】
0006774578.tif 000161
【０３９６】
合成ルート：
【０３９７】
【化１５５】
0006774578.tif 000162
【０３９８】
ステップ１：化合物ＷＸ０８８−１の合成
化合物ＢＡ−２（５．０６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）および化合物ＢＢ−４（４．００ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジオキサン（８０．００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９７９．９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０．００ｍＬ）を加えた。６０℃までに昇温し、窒素ガスの保護で、撹拌しながら１２時間反応させた。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１−１／１）で精製して、化合物ＷＸ０８８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．９９  −７．９４（ｓ，４Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，３  Ｈ），７．１３（ｍ，１  Ｈ），６．０７−６．０５（ｍ，１  Ｈ），４．３８−４．３７（ｄ，Ｊ＝６．００，２  Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１  Ｈ），２．５３（ｍ，３  Ｈ），２．３３（ｍ，３  Ｈ），１．６７（ｓ，３  Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，９  Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，２  Ｈ），０．８７−  ０．８４（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０８８−２の合成
化合物ＷＸ０８８−１（６００．００ｍｇ、９８８．９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、順に２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．１７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れた。８０℃までに昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１−１／１）で精製し、精製した化合物ＷＸ０８８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１０．４１（ｓ，１  Ｈ），８．０８（ｍ，２  Ｈ），７．４７（ｍ，１  Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３  Ｈ），７．２５（ｍ，１  Ｈ），７．１３（ｍ，１  Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１  Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２  Ｈ），３．４７（ｓ，３  Ｈ），２．８２−２．８１（ｍ，１  Ｈ），２．２２（ｓ，３  Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，２  Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ０８８の合成
化合物ＷＸ０８８−２（６００．００ｍｇ、９８８．９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解し、０℃で順にトリエチルアミン（７０．８４ｍｇ、７００．０６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、メタンスルホニルクロリド（４８．１２ｍｇ、４２０．０４μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。２５℃までに昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、水（２０．００ｍＬ）を反応液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ０８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１３（ｓ，１  Ｈ），７．４９  −７．３８（ｍ，５  Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１  Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，１  Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１  Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，２  Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，４  Ｈ），１．５８（ｓ，３  Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，２  Ｈ），０．９７（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
実施例３８のステップ１〜２の合成方法を参照して、下表における各実施例を合成した。表中の構造は、可能な異性体も表す。備考：この表において、全ての分子反応条件は（アルカリ：炭酸水素ナトリウム、溶媒：ＤＭＦ）
【０３９９】
【表２】
0006774578.tif 000163
【０４００】
0006774578.tif 000164
【０４０１】
実施例４６：ＷＸ０９８
【０４０２】
【化１５６】
0006774578.tif 000165
【０４０３】
合成ルート：
【０４０４】
【化１５７】
0006774578.tif 000166
【０４０５】
ステップ１：化合物ＷＸ０９８の合成
窒素ガスの保護で、ホルムアルデヒド（１３０．８３ｍｇ、８７１．３６μｍｏｌ、１２０．０３μＬ、２０％純度、５．００ｅｑ）、酢酸（１０．４６ｍｇ、１７４．２７μｍｏｌ、９．９７μＬ、１．００ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３．８７ｍｇ、３４８．５４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を順に０℃で化合物ＷＸ０９７（１２０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２０℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させて粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物ＷＸ０９８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１  Ｈ），１０．１６（ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．８  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２  Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２  Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１  Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，２  Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１  Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，３  Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，３  Ｈ），２．３７（ｓ，３  Ｈ），１．４４（ｓ，３  Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２  Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，２  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：６００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：ＷＸ１０１
【０４０６】
【化１５８】
0006774578.tif 000167
【０４０７】
合成ルート：
【０４０８】
【化１５９】
0006774578.tif 000168
【０４０９】
ステップ１：化合物ＷＸ１０１−１の合成
化合物ＢＡ−２（２．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ−１６（２．４２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３８．２７ｍｇ、３７９．２７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）とフッ化セシウム（５７６．１１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびヨウ化第一銅（３６１．１６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）。窒素ガスの保護で、反応系を６０℃までに昇温し、撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−１／１）で精製した後、化合物ＷＸ１０１−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ１０１−２の合成
化合物ＷＸ１０１−１（１．５０ｇ、７４９．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（１０．００ｍＬ）に懸濁し、窒素ガスの保護で、順に２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４．６４ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、２６．１１ｅｑ）を加えた。８０℃までに昇温し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１−１／１）で精製し、精製した化合物ＷＸ１０１−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物ＷＸ１０１の合成
化合物ＷＸ１０１−２（２１０．００ｍｇ、１８２．９８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（４．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）に懸濁し、順に還元鉄粉（１９５．０３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１９．０８ｅｑ）および塩化アンモニウム（１８６．７９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１９．０８ｅｑ）を加えた。窒素ガスの保護で、７０℃までに昇温し、撹拌しながら１時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製した後、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＷＸ１０１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８：ＷＸ０９１  ＆  ＷＸ０９５
【０４１０】
【化１６０】
0006774578.tif 000169
【０４１１】
合成ルート：
【０４１２】
【化１６１】
0006774578.tif 000170
【０４１３】
ステップ１：化合物ＷＸ０９１の合成
化合物ＢＡ−３（３００．００ｍｇ、５３８．２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解し、０℃で順にトリエチルアミン（１０８．９３ｍｇ、１．０８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１３１．５２ｍｇ、１．０８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および化合物ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルクロリド（９０．８３ｍｇ、６４５．９１μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）に溶解した。０℃で、撹拌しながら１５分間反応させた。反応完了後、反応液を水（３０ｍＬ）に注いで、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、化合物ＷＸ０９１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物ＷＸ０９５の合成
化合物ＷＸ０９１（４７．００ｍｇ、７１．０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）に溶解し、０℃で、窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム（１７４．７１ｍｇ、１４２．１０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。２０℃で、撹拌しながら６時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え希釈を行い、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し洗浄した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、目的化合物ＷＸ０９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．１４（ｓ，１  Ｈ），７．４９  −７．４２（ｍ，１  Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１  Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１  Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，１  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），１．６１（ｓ，３  Ｈ），１．４５（ｍ，９  Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２  Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：６７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８のステップ１から２の合成方法を参照して、下表における各実施例を合成した。表中の構造は、可能な異性体も表す。
【０４１４】
【表３】
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【０４１５】
0006774578.tif 000172
【０４１６】
【表４】
0006774578.tif 000173
【０４１７】
0006774578.tif 000174
【０４１８】
0006774578.tif 000175
【０４１９】
0006774578.tif 000176
【０４２０】
0006774578.tif 000177
【０４２１】
0006774578.tif 000178
【０４２２】
0006774578.tif 000179
【０４２３】
0006774578.tif 000180
【０４２４】
0006774578.tif 000181
【０４２５】
0006774578.tif 000182
【０４２６】
0006774578.tif 000183
【０４２７】
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【０４２８】
0006774578.tif 000185
【０４２９】
0006774578.tif 000186
【０４３０】
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【０４３１】
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【０４３２】
0006774578.tif 000189
【０４３３】
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【０４３４】
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【０４３５】
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【０４３６】
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【０４３７】
0006774578.tif 000194
【０４３８】
生物実験部分
生物学的試験方法一：ＭＥＫランスウルトラ実験
化合物を２つの複製ウェルで３倍勾配で１０個濃度に希釈した。最終試験濃度は１０μＭから０．５１ｎＭの範囲でした。０．０７ｎＭ活性化ＭＥＫ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃１４−４２９）、２ｎＭ非活性化ＥＲＫ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃１４−５１５）を化合物またはＤＭＳＯと混合し、２３℃で３０分間インキュベートし、５０ｎＭ  ＵＬｉｇｈｔで標識したＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＴＲＦ０１０９）と５０μＭ  ＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ＰＶ３２２７）を入れ、反応を開始させ、２３℃で９０分間インキュベーションした。１５ｍＭの最終濃度でＥＤＴＡを添加して反応を終了させた後、２ｎ
ＭのＥｕで標識した抗リン酸化抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＴＲＦ０２０１−Ｍ）を添加し、１時間インキュベートした。蛍光シグナルデータは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で採集した（励起バンド：３２０ｎｍ、発光バンド：６６５ｎＭ／６１５ｎＭ）。データ分析とマッピングは、ＸＬｆｉｔ５ソフトウェアを使用して実行された。実験結果を表５に表した。
生物学的試験方法二：細胞活力実験
ＨＴ２９およびＡ３７５細胞を９６ウェル細胞培養プレートに、それぞれにウェルあたり４０，０００個細胞およびウェルあたり２０，０００個細胞で播種し、一晩培養した。化合物を１：３の比率で連続希釈し、希釈した後、細胞培養培地に添加し、３７℃のインキュベーターで細胞とともに３日間インキュベートした。９６ウェル細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間平衡化し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（ＰｒｏｍｅｇａＣａｔ＃Ｇ７５７３）を１：２の比率で加え、シェーカーで２分間混合して、細胞溶解を促進した。細胞培養プレートを室温で１０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で数値を読み取った。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェアを使用しデータ分析とマッピングが実行され、実験結果を表５に示した。
【０４３９】
【表５】
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【０４４０】
0006774578.tif 000196
【０４４１】
0006774578.tif 000197
【０４４２】
結論：生物学的試験データは、本発明の化合物がＭＥＫ生物活性および腫瘍細胞成長に対して良好な阻害能力を有することを示している。
生物学的試験方法三：ＨＬ−２９細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルのｉｎｖｉｖｏ薬効学的研究
ヒト大腸癌ＨＴ−２９細胞（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ−３８）を、ＭｃＣｏｙの５ａ培地（Ｇｉｂｃｏ、１８３５９３７）に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを入れ、３７℃、５％ＣＯ２との培養条件下、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで単層培養した。トリプシン−ＥＤＴＡで週に２回定期的に消化処理を行い継代した。細胞の飽和度が８０％〜９０％である場合、細胞を収集し、カウントし、および接種した。０．１ｍＬ（５×１０６個）ＨＴ−２９細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が１００〜１８０ｍｍ３に達したとき、グループ分けに投与（ＱＤ、１４〜２１日）を開始した。ノギスを使用して、腫瘍の直径を週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は次の通りであった。Ｖ＝０．５ａ×ｂ２。ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。化合物の抗腫瘍効果をＴＧＩ（％）で評価し、腫瘍成長阻害率を反映した。ＴＧＩの計算（％）：ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある処理グループの投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理グループの投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照グループの治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照グループの治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。実験結果を表６に示した。
【０４４３】
【表６】
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【０４４４】
結論：本発明の化合物は、腫瘍成長に対して良好な阻害効果を有する。
生物学的試験方法四：Ｃ５７ＢＬ／６マウス体内における試験化合物の薬物代謝動態学研究
実験資料：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（オス、１８〜２２ｇ、７〜９週齢、上海Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ）
実験操作：
静脈内注射および経口投与後、げっ歯類の化合物薬物代謝特性は、標準プロトコルによって検出され、実験では、候補化合物を透明な溶液に調合し、ラットに単回静脈内注射と経口投与を行った。溶媒が一定比率であるＤＭＳＯ、ＰＥＧおよび水またはソルトール、ＨＰＭＣおよびＳＬＳ水溶液を静脈内注射および経口投与した。２４時間以内に全血サンプルを収集し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得って、内部標準を含む４倍容量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して得られた上清液に、等量体積の水を入れ、さらに遠心分離し、得られた上清液をサンプリングされ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって血漿濃度を定量的に分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、薬物−時間曲線下面積、およびバイオアベイラビリティなどの薬物代謝パラメーターは計算された。
実験結果：
【０４４５】
【表７】
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【０４４６】
結論：本発明の化合物は、ラットにおいて良好な薬物代謝動態指標を有する。