(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩａ）：
0006745218.tif 000319
（式中、
ｍは、１であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ水素であり、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−で表されるリンカーであり、式中、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、３〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５が、次の表から選択され、
0006745218.tif 000320
0006745218.tif 000321
（ＰＥＧ）ｎは
0006745218.tif 000322
であり、式中、ｎは、１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは
0006745218.tif 000323
であり、式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）は
0006745218.tif 000324
であり、
ＡＡはアミノ酸残基であり、
ＭＡＢＯはメタ−アミノ−ベンジルオキシであり、
ＰＡＢＯはパラ−アミノ−ベンジルオキシであり、
ＰＡＢＣはパラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、
ＭＡＢＣはメタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び（ＰＥＧ）ｎからそれぞれ独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｗ１は薬物であり、Ｗ２はポリペプチドである）の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む複合体。
【請求項２】
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、（ＰＥＧ）ｎ及びアリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル及びアリールから選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）：
0006745218.tif 000325
（式中、
ｍは、１であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ水素であり、
Ｌは、次の構造：
0006745218.tif 000326
0006745218.tif 000327
0006745218.tif 000328
（式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、（ＰＥＧ）ｎ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、
Ｗ１は薬物であり、Ｗ２はポリペプチドである）の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む複合体。
【請求項４】
式（ＶＩＩＩ）：
0006745218.tif 000329
（式中、
ｍは、１であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ水素であり、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−で表されるリンカーであり、式中、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、３〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５が、次の表から選択され、
0006745218.tif 000330
0006745218.tif 000331
0006745218.tif 000332
（ＰＥＧ）ｎは
0006745218.tif 000333
であり、式中、ｎは、１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは
0006745218.tif 000334
であり、式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）は
0006745218.tif 000335
であり、
ＡＡはアミノ酸残基であり、
ＭＡＢＯはメタ−アミノ−ベンジルオキシであり、
ＰＡＢＯはパラ−アミノ−ベンジルオキシであり、
ＰＡＢＣはパラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、
ＭＡＢＣはメタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロシクリル及び（ＰＥＧ）ｎからそれぞれ独立に選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｗ１は、薬物である）の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、（ＰＥＧ）ｎ及びアリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル及びアリールから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）：
0006745218.tif 000336
（式中、
ｍは、１であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ水素であり、
Ｌが、次の構造：
0006745218.tif 000337
0006745218.tif 000338
0006745218.tif 000339
（式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、（ＰＥＧ）ｎ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、
Ｗ１は、薬物である）の化合物。
【請求項７】
ポリペプチド複合体を生成するための方法であって、
請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物と、
反応性アルデヒド基または反応性ケトン基を含有する第２の化合物とを、反応混合物中に混合することであって、
前記化合物と前記第２の化合物の前記反応性アルデヒド基または前記反応性ケトン基との間の反応を促進して前記複合体を形成するのに適した反応条件下で混合することと、
前記反応混合物から前記複合体を単離すること、とを含む方法。
【請求項８】
前記第２の化合物がポリペプチドを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
複合体を対象に送達するための医薬組成物であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬物がメイタンシノイドを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体、又は請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記メイタンシノイドがデアシルメイタンシンを含む、請求項１１に記載の複合体、又は請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式で表される、請求項１に記載の複合体。
0006745218.tif 000340
【請求項１４】
下記式で表される、請求項４に記載の化合物。
0006745218.tif 000341
【請求項１５】
前記化合物が下記式で表される、請求項７に記載の方法。
0006745218.tif 000342
【請求項１６】
前記複合体が下記式で表される、請求項９に記載の医薬組成物。
0006745218.tif 000343
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１３年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／９０９，８９７号の優先権を主張するものであり、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
概説
タンパク質−小分子治療用複合体の分野は大きな進歩を遂げており、臨床的に有益な多くの薬物が供給され、今後もさらに供給される見込みである。タンパク質複合体治療薬は、複数の利点をもたらすことができ、例えば、特異性、機能の多様性及び比較的低いオフターゲット作用により、副作用がより少なくなる。タンパク質の化学修飾は、タンパク質をより強力にし、安定化させ、多様化させることによって、これらの利点を拡大することができる。
【０００３】
タンパク質に対する翻訳後修飾をもたらし、かつこれを操作するために、多数の標準的な化学的変化が一般に用いられている。多数の方法が存在するが、そのうちの１つでは、ある特定のアミノ酸の側鎖を選択的に修飾することができる。例えば、カルボン酸側鎖（アスパラギン酸及びグルタミン酸）は、水溶性カルボジイミド試薬を用いた最初の活性化及びそれに続くアミンでの反応による対象となり得る。同様に、リシンは、活性化エステルまたはイソチオシアネートの使用を介した対象となり得、システインチオールはマレイミド及びα−ハロ−カルボニルを用いた対象となり得る。
【０００４】
化学的に改変したタンパク質治療薬または試薬の創出における１つの重大な障害は、生物学的に活性のある均質な形態のタンパク質を生成することである。薬物または検出可能な標識をポリペプチドに結合すると、制御が困難になることがあり、その結果、結合した薬物分子の数及び化学的結合の位置が異なる、不均質な複合体混合物が生じる。場合によっては、ポリペプチドにおける化学結合の正確かつ選択的な形成を導くために、有機合成化学の手段を用いて、結合位置及び／またはポリペプチドに結合される薬物もしくは検出可能な標識を制御することが望ましい場合がある。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、複合構造体及びこれらの複合体を生成するために用いられるヒドラジニル−ピロロ化合物構造体を提供する。本開示はまた、当該複合体を用いるための方法のみならず、当該複合体の生成方法も包含する。
【０００６】
本開示の態様は、式（Ｉ）： 
0006745218.tif 000002
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む複合体を含み、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、
Ｘ５は、Ｃであり、
Ｙ５、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ４はＣＲ１１もしくはＮＲ１２であり、Ｒ１１もしくはＲ１２は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、または−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合し、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合する場合、Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−（Ｔ５−Ｖ５）を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択され、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｗ１及びＷ２の一方はポリペプチドであり、他方は化学成分であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない。
【０００７】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩ）:
0006745218.tif 000003
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩ）： 
0006745218.tif 000004
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
0006745218.tif 000005
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであり、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｘ４はＣであり、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｑ２は、Ｘ３またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ２がＸ３への結合である場合、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しないか、またはＱ２がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、
Ｔ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
0006745218.tif 000006
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
0006745218.tif 000007
を有するエチレンジアミン部分であり、式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノは
0006745218.tif 000008
であり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＰＥＧ、アリール及び置換アリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ１であり、ｅは０である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅはそれぞれ０である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅはそれぞれ０である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、次の表から選択される。
0006745218.tif 000009
0006745218.tif 000010
0006745218.tif 000011
0006745218.tif 000012
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、次の構造のうちの１つにより記述される。
0006745218.tif 000013
0006745218.tif 000014
0006745218.tif 000015
0006745218.tif 000016
式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ４への結合であり、Ｙ４は存在しない。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ５への結合であり、Ｙ５は存在しない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれＨであり、Ｙ４またはＹ５のいずれか１つはＨである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩａ）：
0006745218.tif 000017
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｂ）：
0006745218.tif 000018
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｄ）：
0006745218.tif 000019
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｅ）：
0006745218.tif 000020
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、化学成分は、薬物または検出可能な標識である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、Ｗ２はポリペプチドである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであり、Ｗ２は化学成分である。
【００３２】
本開示の態様は、式（Ｖ）：
0006745218.tif 000021
の化合物を含み、
式中、
Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは、−Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在せず、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つが−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｒ１６は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択され、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択され、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない。
【００３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）:
0006745218.tif 000022
の化合物であり、
式中、
Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：
0006745218.tif 000023
の化合物であり、
式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
式（ＶＩＩａ）中、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
式（ＶＩＩｂ）中、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は、存在する場合、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
ｍ、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、
Ｔ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
0006745218.tif 000024
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
0006745218.tif 000025
を有するエチレンジアミン部分であり、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノは
0006745218.tif 000026
であり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アリール及び置換アリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ１であり、ｅは０である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅは０である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅは０である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、次の表から選択される。
0006745218.tif 000027
0006745218.tif 000028
0006745218.tif 000029
0006745218.tif 000030
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、次の構造のうちの１つにより記述される。
0006745218.tif 000031
0006745218.tif 000032
0006745218.tif 000033
0006745218.tif 000034
式中、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ４はＹ４である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｑ４は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ４である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＳであり、Ｘ４はＣである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＯであり、Ｘ４はＣである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＮＲ１２であり、Ｘ４はＣである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
0006745218.tif 000035
の化合物である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
0006745218.tif 000036
の化合物である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）：
0006745218.tif 000037
の化合物である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸａ）：
0006745218.tif 000038
の化合物である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、薬物または検出可能な標識である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、検出可能な標識は、フルオロフォアを含む。
【００５８】
本開示の態様は、ポリペプチド複合体を生成するための方法を含む。当該方法は、本明細書に記載の化合物と、反応性アルデヒド基または反応性ケトン基を含有する第２の化合物とを反応混合物として混合することであって、当該化合物と第２の化合物の反応性アルデヒド基または反応性ケトン基との間の反応を促進して複合体を形成するのに適した反応条件下で混合することと、複合体を反応混合物から単離することとを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、第２の化合物はポリペプチドを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであり、第２の化合物は化学成分を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、反応混合物は、ｐＨが７である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、反応条件は、３７℃の温度である。
【００６３】
本開示の態様は、医薬組成物を含む。当該医薬組成物は、本明細書に記載の複合体及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００６４】
本開示の態様は、複合体を対象に送達するための方法を含む。当該方法は、有効量の本明細書に記載の複合体を対象に投与することを含む。
【００６５】
本開示の態様は、対象の病態を処置するための方法を含む。当該方法は、本明細書に記載の複合体を含む治療的有効量の医薬組成物を、病態を有する対象に投与することを含み、当該投与は対象の病態を治療するのに有効である。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】パネルＡ及びＢは、本開示の実施形態に従った、ヒドラジニル−ピロロ結合部分を含むポリペプチド複合体の生成のための反応スキームを示す。
【図２】パネルＡは、本開示の実施形態に従った、官能化された検出可能な標識を合成するための反応スキームを示す。パネルＢは、本開示の実施形態に従った、抗体に対する、官能化された検出可能な標識の結合反応の模式図を示す。
【図３】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１を参照）。
【図４】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１を参照）。
【図５】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２を参照）。
【図６】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２を参照）。
【図７】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例３を参照）。
【図８】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例３を参照）。
【図９】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５５５を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例４を参照）。
【図１０】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例５を参照）。
【図１１】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例５を参照）。
【図１２】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例６を参照）。
【図１３】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ  ５５０を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例６を参照）。
【図１４】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１５】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１６】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１７】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１８】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図１９】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例７を参照）（本明細書にて使用する場合、ＮＭＣ３は−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−の基を表す）。
【図２０】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例８を参照）。
【図２１】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例９を参照）。
【図２２】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例９を参照）。
【図２３】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１０を参照）。
【図２４】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＨ）２  βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１１を参照）。
【図２５】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＨ）２  βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１２を参照）。
【図２６】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３  βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１３を参照）。
【図２７】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１４を参照）。
【図２８】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１５を参照）。
【図２９】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１６を参照）。
【図３０】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１６を参照）。
【図３１】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１７を参照）。
【図３２】本開示の実施形態に従った、化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例１７を参照）。
【図３３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３３パネルＣ）を示す。
【図３４】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３４パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３４パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３４パネルＣ）を示す。
【図３５】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３５パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３５パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３５パネルＣ）を示す。
【図３６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３６パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３６パネルＣ）を示す。
【図３７】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３７パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３７パネルＢ）を示す。
【図３８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３８パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３８パネルＢ）を示す。
【図３９】本開示の実施形態に従った、ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３９パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３９パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３９パネルＣ）を示す。
【図４０】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４０パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４０パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４０パネルＣ）を示す。
【図４１】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４１パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４１パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４１パネルＣ）を示す。
【図４２】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４２パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４２パネルＣ）を示す。
【図４３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４３パネルＣ）を示す。
【図４４】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図４５】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図４６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４６パネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４６パネルＢ）を示す。
【図４７】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４７パネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４７パネルＢ）を示す。
【図４８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図４９】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５０】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−Ｓ−Ｃ５−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５１】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５２】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＭＭＡＥに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５４】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５５】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８に結合したアルデヒドタグ付き抗体を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの画像を示す。
【図５６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５７】本開示の実施形態に従った、ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳトリヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５９】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳリシンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図６０】本開示の実施形態に従った、（２Ｓ）−８−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−２，３−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシン）を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２０を参照）。
【図６１】本開示の実施形態に従った、（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１８−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１７−テトラオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６，１６−トリアザヘニコサン−２１−酸（ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２１を参照）。
【図６２】本開示の実施形態に従った、１３−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＣＯ２Ｈ）を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２２を参照）。
【図６３】本開示の実施形態に従った、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１１−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１０−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−３，６，１１−トリアザイコサン−２０−酸を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２３を参照）。
【図６４】本開示の実施形態に従った、（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２４を参照）。
【図６５】本開示の実施形態に従った、（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸を合成するための反応スキームを示す（例えば、実施例２５を参照）。
【図６６】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図６６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図６６パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図６６パネルＣ）を示す。
【図６７】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図６８】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図６９】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図６９パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図６９パネルＢ）を示す。
【図７０】本開示の実施形態に従った、ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７０パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７０パネルＢ）を示す。
【図７１】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７１パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７１パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７１パネルＣ）を示す。
【図７２】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−アスパラギン−ＰＥＧ２−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７２パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７２パネルＣ）を示す。
【図７３】本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−アラニン−ＰＥＧ２−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７３パネルＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
定義
以下の用語は、別途指定のない限り、以下の意味を有する。未定義の用語はいずれも当該技術分野で認識されている意味を有する。
【００６８】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子または１〜５個もしくは１〜４個もしくは１〜３個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。本用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状及び分岐状のヒドロカルビル基が含まれる。
【００６９】
「置換アルキル」という用語は、本明細書にて定義するアルキル基であって、アルキル鎖中の１つまたは複数の炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０〜２）、−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキル）などのヘテロ原子で置換されていてもよく、かつアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及び−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ’及びＲ’’は同じでも異なっていてもよく、水素、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するアルキル基を指す。
【００７０】
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐状のいずれかであり、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−などから選択される１つまたは複数の基で中断されていてもよい、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。本用語には、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが含まれる。
【００７１】
「置換アルキレン」とは、以下の「置換」の定義にて炭素に関して記載する置換基で置換された１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００７２】
「アルカン」という用語は、本明細書にて定義するアルキル基及びアルキレン基を指す。
【００７３】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」及び「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’ＮＨＲ’’−基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義するアルキル基であり、Ｒ’’は、本明細書に定義するアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基である。
【００７４】
「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、−アルキレン−アリール基及び−置換アルキレン−アリール基を指し、アルキレン、置換アルキレン及びアリールは本明細書にて定義されるものである。
【００７５】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義する通りである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」という用語はまた、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−及びアルキニル−Ｏ−の基を指し、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアルキニルは本明細書に定義される通りである。
【００７６】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−及び置換アルキニル−Ｏ−の基を指し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル及び置換アルキニルは本明細書に定義する通りである。
【００７７】
「アルコキシアミノ」という用語は、−ＮＨ−アルコキシ基を指し、アルコキシは本明細書に定義するものである。
【００７８】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基上の１つまたは複数の水素原子がハロ基で置換されている基を指し、例として、トリフルオロメトキシなどの基が挙げられる。
【００７９】
「ハロアルキル」という用語は、上述の置換アルキル基であって、アルキル基上の１つまたは複数の水素原子がハロ基で置換されている基を指す。こうした基の例には、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。
【００８０】
「アルキルアルコキシ」という用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基及び置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレン及び置換アルキレンは本明細書に定義する通りである。
【００８１】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基及び置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレン及び置換アルキレンは本明細書に定義する通りである。
【００８２】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個の二重結合不飽和部位を有する、直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を指す。本用語には、例として、ビ−ビニル、アリル及びブタ−３−エン−１−イルが挙げられる。シス異性体及びトランス異性体またはこれらの異性体の混合物も本用語に含まれる。
【００８３】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義するアルケニル基を指す。
【００８４】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個の三重結合不飽和部位を有する、直鎖状または分岐状の一価のヒドロカルビル基を指す。こうしたアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００８５】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義するアルキニル基を指す。
【００８６】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を指し、アルキニルは本明細書に定義する通りである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが挙げられる。
【００８７】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−及び置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００８８】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環及び−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環の基を指し、式中、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【００８９】
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２の基を指し、式中、Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、結合している窒素と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【００９０】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３基を指し、式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択され、２つのＲ基が連結してヘテロシクリル基を形成する。
【００９１】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである。
【００９２】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは本明細書に定義する通りである。
【００９３】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、結合している窒素と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【００９４】
「スルホニルアミノ」とは、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１及びＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から独立して選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、結合している原子と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【００９５】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単環（フェニル基中に存在するものなど）または複数の縮合環を有する環系（こうした芳香環系の例にはナフチル、アントリル及びインダニルが挙げられる）を有する６〜１８個の炭素原子からなる一価の芳香族炭素環基を指し、当該縮合環は、結合点が芳香環の原子を介するものであるならば、芳香族であってもなくてもよい。本用語には、例として、フェニル及びナフチルが挙げられる。アリール置換基に関する定義に別途拘束される場合を除き、こうしたアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及びトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは本明細書に定義する通りであり、例として、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられ、本明細書に定義する置換されていてもよいアリール基もまた含まれる。
【００９７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００９８】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。ただし、少なくとも１つのＲは、水素ではない。
【００９９】
「アジド」という用語とは、−Ｎ３基を指す。
【０１００】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」とは、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【０１０１】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【０１０２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【０１０３】
「シアノ」または「ニトリル」とは、−ＣＮ基を指す。
【０１０４】
「シクロアルキル」とは、縮合型、架橋型及びスピロ型の環系を含む、単環式環または多環式環を有する３〜１０個の炭素原子からなる環状アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。こうしたシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造またはアダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。
【０１０５】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【０１０６】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の環を有し、かつ少なくとも１つの二重結合、好ましくは１〜２つの二重結合を有する、３〜１０個の炭素原子からなる非芳香族環状アルキル基を指す。
【０１０７】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【０１０８】
「シクロアルキニル」とは、１つまたは複数の環を有し、かつ少なくとも１つの三重結合を有する、５〜１０個の炭素原子からなる非芳香族シクロアルキル基を指す。
【０１０９】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【０１１０】
「シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【０１１１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１１２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【０１１３】
「ヘテロアリール」とは、環内に１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子からなる芳香族基を指す。こうしたヘテロアリール基は、環系内に１つの環（ピリジニル、イミダゾリルまたはフリルなど）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチエニルなどの基）を有することができ、当該環系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、当該環系内の少なくとも１つの環は芳香族である。ただし、結合点は芳香環の原子を介する。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／または硫黄の環原子は、酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分またはスルホニル部分を提供してもよい。本用語には、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル及びフラニルが挙げられる。ヘテロアリール置換基に関する定義に別途拘束される場合を除き、こうしたヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリール並びにトリハロメチルから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
「ヘテロアラルキル」という用語は、−アルキレン−ヘテロアリール基を指し、アルキレン及びヘテロアリールは本明細書に定義するものである。本用語には、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが挙げられる。
【０１１５】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【０１１６】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」とは、縮合型、架橋型及びスピロ型の環系を含む、単環または複数の縮合環を有し、かつ１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和または不飽和の基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、当該環のうちの１つまたは複数はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ただし、結合点は非芳香環を介する。ある特定の実施形態において、複素環基の窒素及び／または硫黄原子は、酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分を形成してもよい。
【０１１７】
複素環及びヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
複素環置換基に関する定義に別途拘束される場合を除き、こうした複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及び縮合複素環から選択される、１〜５個または１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【０１２０】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、複素環−Ｓ−基を指す。
【０１２１】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書に定義する複素環から形成される二価ラジカル基を指す。
【０１２２】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【０１２３】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【０１２４】
「オキソ」とは、原子（＝Ｏ）を指す。
【０１２５】
「スルホニル」とは、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環及びＳＯ２−置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。スルホニルには、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−及び４−メチルフェニル−ＳＯ２−が挙げられる。
【０１２６】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−置換アルキル、ＯＳＯ２−アルケニル、ＯＳＯ２−置換アルケニル、ＯＳＯ２−シクロアルキル、ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、ＯＳＯ２−シクロアルケニル、ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−置換アリール、ＯＳＯ２−ヘテロアリール、ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２−複素環及びＯＳＯ２置換複素環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書に定義する通りである。
【０１２７】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、本明細書に定義する通りである。
【０１２８】
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
【０１２９】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１３０】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義する通りである。ある特定の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−に酸化していてもよい。スルホキシドは、１つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
【０１３１】
「置換チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０１３２】
「チオアリールオキシ」という用語は、アリール−Ｓ−基を指し、アリール基は本明細書に定義する通りであり、本明細書に定義する置換されていてもよいアリール基もまた含まれる。
【０１３３】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基を指し、ヘテロアリール基は本明細書に定義する通りであり、本明細書に定義する置換されていてもよいアリール基もまた含まれる。
【０１３４】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｓ−基を指し、ヘテロシクリル基は本明細書に定義する通りであり、本明細書に定義する置換されていてもよい置換ヘテロシクリルもまた含まれる。
【０１３５】
本明細書での開示に加えて、「置換」という用語は、指定の基またはラジカルを修飾するために用いる場合、当該指定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、以下に定義するように、同一のまたは異なる置換基で置換されることも意味し得る。
【０１３６】
本明細書の個々の用語に関して開示した基に加えて、指定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１つまたは複数の水素を置換するための置換基（１つの炭素上の任意の２つの水素が＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置換され得る）は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ-Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ-Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ-Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２-Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０あるいは２つのＲ８０’であり、結合している窒素原子とともに５員、６員または７員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される同一のまたは異なるさらなる１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、このうちのＮは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有してよく、各Ｍ＋は、１つの正味正電荷を持つ対イオンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウイオンまたは［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５もしくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであってよい（下付きの０．５は、当該二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの一方が本発明の化合物のイオン化形態であり、他方が塩素などの通常の対イオンであり得るか、または本明細書に開示する２つのイオン化化合物が当該二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、または本発明の二重イオン化された化合物が当該二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル及びＮ−モルホリニルを包含することを意味する。
【０１３７】
本明細書の開示に加えて、「置換された」アルケン、アルキン、アリール及びヘテロアリールの基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ-Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３-Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３-Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ-Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２-Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２-Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２-Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は先に定義した通りである。ただし、置換アルケンまたは置換アルキンの場合、置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ-Ｍ＋でない。
【０１３８】
本明細書の個々の用語に関して開示した基に加えて、「置換された」ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキルの基中の窒素原子上の水素の置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は先に定義した通りである。
【０１３９】
本明細書の開示に加えて、ある特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基または１個の置換基を有する。
【０１４０】
先に定義したすべての置換基において、置換基自体に対するさらなる置換基で置換基を定義することによって得られる高分子（それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールであって、さらに置換アリール基によって置換される置換アリールなど）は、本明細書での包含は意図されないことが理解される。かかる場合、こうした置換の最大数は、３である。例えば、本明細書にて具体的に企図される置換アリール基の一連の置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１４１】
別途指定がない限り、本明細書にて明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分の後に、結合点に向かって隣接する官能基を続けて命名することによって行われる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１４２】
本明細書にて開示する１つまたは複数の置換基を含有する基のいずれかについて、当然のことながら、こうした基は、立体的に実現不可能及び／または合成上実行不可能である置換または置換パターンをいずれも含まないことが理解される。加えて、本対象の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を包含する。
【０１４３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に認められる塩（所与の投与計画について許容可能な哺乳類における安全性を有する対イオンを伴う塩）を意味する。こうした塩は、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基及び薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から誘導することができる。「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の薬学的に許容可能な塩を指し、当該塩は当該技術分野において周知の種々の有機対イオン及び無機対イオンから誘導され、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、当該分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が挙げられる。
【０１４４】
「それらの塩」という用語は、酸のプロトンが金属カチオンまたは有機カチオンなどのカチオンによって置き換えられて形成される化合物を意味する。該当する場合、当該塩は薬学的に許容可能な塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩については必要とされない。例として、本化合物の塩には、当該化合物が無機酸または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、当該塩のアニオン成分として無機酸または有機酸の共役塩基を伴う化合物の塩が挙げられる。
【０１４５】
「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの混合によって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物または双方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１４６】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」及び「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」とは、同じ原子結合性を有するが、空間において異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性体、Ｅ異性体及びＺ異性体、鏡像異性体並びにジアステレオマーが挙げられる。
【０１４７】
「互変異性体」とは、エノール−ケト互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体などの原子の電子結合のみ及び／またはプロトンの位置のみが異なる分子の互換形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異形態を指す。当業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
【０１４８】
「またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和物及び立体異性体のすべての並べ替え、例えば、本対象の化合物の立体異性体の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物などを包含することが意図されることは認識されよう。
【０１４９】
「薬学的有効量」及び「治療的有効量」とは、特定の障害もしくは疾患もしくはその症状の１つもしくは複数を治療すること、及び／またはその障害もしくは疾患の発症を予防することに十分である化合物の量を指す。腫瘍形成性増殖障害に関して、薬学的または治療的有効量は、とりわけ、腫瘍の縮小または腫瘍の増殖速度の低下をもたらすのに十分な量を含む。
【０１５０】
「患者」とは、ヒト及び非ヒト対象、特に哺乳類の対象を指す。
【０１５１】
本明細書で使用する「治療すること」または「治療」という用語は、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患または医学的状態を治療することまたはその治療を意味し、（ａ）疾患または医学的状態の発生を予防すること（例えば、対象の予防治療）、（ｂ）疾患または医学的状態を改善すること（例えば、患者の疾患または医学的状態を排除することまたは退行させること）、（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（例えば、患者の疾患または医学的状態の進行を遅らせることまたは止めること）、あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和することを含む。
【０１５２】
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は本明細書では同じ意味で用いられ、任意の長さのアミノ酸からなる高分子形態を指す。別途具体的な指定がない限り、「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、遺伝子的にコードされたアミノ酸及び遺伝子的にコードされていないアミノ酸、化学的または生化学的に修飾されたまたは誘導されたアミノ酸並びに修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る。本用語は、融合タンパク質を包含し、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種及び同種リーダー配列との融合体、少なくとも１つのＮ末端メチオニン残基（例えば、組換え細菌宿主細胞中での産生を促進するため）を含むタンパク質、免疫学的にタグ付けされたタンパク質などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
「未変性アミノ酸配列」または「親アミノ酸配列」は、本明細書では同じ意味で用いられ、修飾にて修飾アミノ酸残基を含める前のポリペプチドのアミノ酸配列を指す。
【０１５４】
「アミノ酸類似体」、「非天然アミノ酸」などの用語は、同じ意味で用いられる場合があり、天然タンパク質において通常認められる１つまたは複数のアミノ酸（例えば、ＡｌａまたはＡ、ＣｙｓまたはＣ、ＡｓｐまたはＤ、ＧｌｕまたはＥ、ＰｈｅまたはＦ、ＧｌｙまたはＧ、ＨｉｓまたはＨ、ＩｌｅまたはＩ、ＬｙｓまたはＫ、ＬｅｕまたはＬ、ＭｅｔまたはＭ、ＡｓｎまたはＮ、ＰｒｏまたはＰ、ＧｌｎまたはＱ、ＡｒｇまたはＲ、ＳｅｒまたはＳ、ＴｈｒまたはＴ、ＶａｌまたはＶ、ＴｒｐまたはＷ、ＴｙｒまたはＹ）と構造及び／または全体的形状が類似するアミノ酸様化合物を包含する。アミノ酸類似体には、修飾された側鎖または主鎖を有する天然アミノ酸も含まれる。アミノ酸類似体は、アミノ酸類似体のＬ型だけでなく、天然Ｄ型と同じ立体化学を有するアミノ酸類似体も包含する。いくつかの場合、アミノ酸類似体は、１つまたは複数の天然アミノ酸の主鎖構造及び／または側鎖構造を共有し、差異は、当該分子内に１つまたは複数の修飾基がある点である。こうした修飾には、原子（例えばＮ）の関連原子（例えばＳ）での置換、基（例えばメチルまたはヒドロキシルなど）または原子（例えばＣｌまたはＢｒなど）の付加、基の削除、共有結合の変更（単結合を二重結合に変えることなど）またはこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、アミノ酸類似体には、α−ヒドロキシ酸及びα−アミノ酸などを挙げることができる。
【０１５５】
「炭水化物」などの用語は、単糖、二糖、オリゴ糖及び多糖のモノマー単位及び／または重合体を指すために用いられる。糖という用語は、単糖、二糖などのより小さい炭水化物を指すために用いることがある。「炭水化物誘導体」という用語は、目的とする炭水化物のうちの１つまたは複数の官能基が、置換（任意の適当な置換基による置換）されているか、修飾（任意の適当な化学作用を用いた別の基への変換）されているか、不在（例えば、除去またはＨによる置換）である化合物を含む。種々の炭水化物及び炭水化物誘導体が利用可能であり、本対象の化合物及び複合体における使用に適し得る。
【０１５６】
「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体及び多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）などを包含する。抗体は、標的抗原に結合することができる（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、エピトープとも呼ばれる１つまたは複数の結合部位を有し得、抗体の１つまたは複数の可変領域によって形成される相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される。
【０１５７】
「天然抗体」という用語は、抗体の重鎖及び軽鎖が多細胞生物の免疫系によって作られ、対形成された抗体を指す。脾臓、リンパ節、骨髄及び血清が天然抗体を産生する組織の例である。例えば、抗原で免疫化された第１の動物から単離された抗体産生細胞によって産生される抗体は、天然抗体である。
【０１５８】
「ヒト化抗体」または「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、ヒト抗体から対応する位置のアミノ酸で置換した１つまたは複数のアミノ酸を（例えば、フレームワーク領域、定常領域またはＣＤＲに）含有する非ヒト（例えば、マウスまたはウサギ）抗体を指す。一般に、ヒト化抗体は、同じ抗体の非ヒト化型抗体と比較して、ヒト宿主における免疫応答が低い。抗体は、当該技術分野において知られている種々の技術を用いてヒト化することができる。これらの技術には、例えば、ＣＤＲグラフト化（ＥＰ２３９，４００、ＰＣＴ公報ＷＯ９１／０９９６７、米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号及び同第５，５８５，０８９号）、張り合わせ（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）または表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（ＥＰ５９２，１０６、ＥＰ５１９，５９６、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９−４９８（１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７（６）：８０５−８１４（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９１：９６９−９７３（１９９４））及び鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）が挙げられる。ある特定の実施形態において、フレームワーク置換は、ＣＤＲとフレームワーク残基との相互作用をモデリングし、抗原結合及び配列比較に重要なフレームワーク残基を識別し、特定の位置の異常なフレームワーク残基を特定することによって、特定される（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）を参照のこと）。本発明における使用が企図される、抗体をヒト化するためのさらなる方法は、米国特許第５，７５０，０７８号、同第５，５０２，１６７号、同第５，７０５，１５４号、同第５，７７０，４０３号、同第５，６９８，４１７号、同第５，６９３，４９３号、同第５，５５８，８６４号、同第４，９３５，４９６号及び同第４，８１６，５６７号並びにＰＣＴ公報ＷＯ９８／４５３３１及びＷＯ９８／４５３３２に記載されている。特定の実施形態において、対象のウサギ抗体をＵＳ２００４００８６９７９及びＵＳ２００５００３３０３１に記載の方法に従ってヒト化することができる。したがって、上述の抗体は、当該技術分野において周知の方法を用いてヒト化することができる。
【０１５９】
「キメラ抗体」という用語は、抗体の軽鎖及び重鎖の遺伝子が、通常は遺伝子工学によって、異なる種に属する抗体の可変領域及び定常領域の遺伝子から構築された抗体を指す。例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する遺伝子の可変部を、γ１及びγ３などのヒト定常部に接合することができる。治療用キメラ抗体の一例は、マウス抗体に由来する可変ドメインまたは抗原結合ドメイン及びヒト抗体に由来する定常ドメインまたはエフェクタードメインからなるハイブリッドタンパク質であるが、他の哺乳類動物種に由来するドメインを使用してもよい。
【０１６０】
ポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に関して使用する「遺伝子的にコードできる」とは、当該アミノ酸配列が、アミノ酸配列をコードする核酸の転写及び翻訳によって産生が可能なアミノ酸残基からなることを意味し、この場合、転写及び／または翻訳は、細胞内で行われてもよいし、無細胞のインビトロ転写／翻訳系で行われてもよい。
【０１６１】
「制御配列」という用語は、特定の発現系、例えば、哺乳類動物細胞、細菌細胞、無細胞合成などにて、機能的に連結したコード配列の発現を促進するＤＮＡ配列を指す。原核細胞系に適した制御配列には、例えば、プロモーター、並びにオペレーター配列及びリボソーム結合部位を含んでもよい。真核細胞系は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーを利用することができる。
【０１６２】
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれている場合、「機能的に連結」している。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するタンパク質前駆体として発現される場合、ポリペプチドのＤＮＡに機能的に連結しており、プロモーターまたはエンハンサーは、当該配列の転写に影響を与える場合、コード配列に機能的に連結しており、リボソーム結合部位は、翻訳の開始を促進するように位置付けられている場合、コード配列に機能的に連結されている。一般に、「機能的に連結」とは、連結しているＤＮＡ配列が連続的であることを意味し、分泌リーダーの場合、連続的でありかつリーディングフレーム内にあることを意味する。連結は、ライゲーションによってまたは増幅反応を介して行われる。配列を連結するために、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを従来の手法に従って用いてもよい。
【０１６３】
本明細書で使用する「発現カセット」という用語は、核酸に挿入することができる（例えば、目的とする構築物へのライゲーションに適合する制限部位の使用によってまたは目的とする構築物もしくは宿主細胞ゲノムへの相同組換えによって挿入できる）核酸のセグメント、通常はＤＮＡのセグメントを指す。一般に、核酸セグメントは、目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、カセット及び制限部位は、転写及び翻訳に適切なリーディングフレーム内に当該カセットを容易に挿入できるように設計される。発現カセットはまた、宿主細胞にて、目的とするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を促進する要素も含むことができる。これらの要素には、プロモーター、最小プロモーター、エンハンサー、応答配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本明細書にて使用する場合、「単離された」とは、目的とする化合物が、自然に生じる環境とは異なる環境内にある化合物であることを説明するものである。「単離された」は、目的の化合物を実質的に多く含む試料中の化合物及び／または目的の化合物が部分的にもしくは実質的に精製された試料中の化合物を包含することが意図される。
【０１６５】
本明細書にて使用する場合、「実質的に精製された」という用語は、その自然環境から取り出され、かつ自然に会合している他の成分が少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９８％を越えて存在しない化合物を指す。
【０１６６】
「生理学的条件」という用語は、生細胞に適合する条件、例えば、主に、生細胞に適合する温度、ｐＨ、塩分などの水性条件を包含することが意図される。
【０１６７】
「反応性パートナー」とは、別の反応性パートナーと特異的に反応して反応生成物を生成する分子または分子部分を意味する。例示的な反応性パートナーには、スルファターゼモチーフのシステインまたはセリンとホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）が挙げられ、これらが反応してモチーフ内のシステインまたはセリンの代わりにホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）を含有する、変換されたアルデヒドタグの反応生成物が形成される。他の例示的な反応性パートナーには、変換されたアルデヒドタグのｆＧｌｙ残基のアルデヒド（例えば、反応性アルデヒド基）と「アルデヒド反応性反応性パートナー」が挙げられ、アルデヒド反応性反応性パートナーは、アルデヒド反応性基及び目的対象部分を含み、かつ修飾ｆＧｌｙ残基を介して修飾ポリペプチドに結合した対象目的部分を有する修飾アルデヒドタグ付きポリペプチドの反応生成物を形成するように反応する。
【０１６８】
「Ｎ末端」とは、遊離アミン基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、Ｎ末端以外のアミノ酸残基中のアミン基は、通常、ポリペプチドの共有結合主鎖の部分を形成する。
【０１６９】
「Ｃ末端」とは、遊離カルボキシル基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、Ｃ末端以外のアミノ酸残基中のカルボキシル基は、通常、ポリペプチドの共有結合主鎖の部分を形成する。
【０１７０】
ポリペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列に関して用いられる「内部部位」は、Ｎ末端またはＣ末端ではないポリペプチドの領域を意味する。
【０１７１】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、そのため、当然のことながら、多様であり得ることを理解すべきである。さらに、本発明の範囲は、添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書にて用いられる用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にしており、限定することを意図するものではないことも理解すべきである。
【０１７２】
値の範囲が記載される場合、その範囲の上限値及び下限値の間にある、別途明確な記載がない限りはその下限値の単位の１０分の１までの各値、並びにその指定範囲内の任意の他の指定された値または間にある値が本発明に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、より狭い範囲に独立して含まれてもよく、同様に本発明に包含されるが、当該指定範囲内の特に除外された任意の限界値が適用される。指定範囲が限界値の一方または両方を含む場合、これら含まれる限界値の一方または両方を除いた範囲もまた本明細書に含まれる。
【０１７３】
明確を期すために個別の実施形態中で記載した本発明のいくつかの特徴が、１つの実施形態にて組み合わせで提供され得ることも認識される。逆に、煩雑になるのを避けるために１つの実施形態にて記載した種々の特徴が個別に提供されてもよいし、任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。かかる組み合わせが、例えば、安定な化合物である化合物（すなわち、生成され、単離され、特性決定され、生物活性について試験され得る化合物）である主題を包含する限りにおいて、各々の組み合わせ及びすべての組み合わせが個別にかつ明示的に開示されたものとして、本発明に関係する実施形態のすべての組み合わせが本明細書に明確に包含され、本明細書にて開示される。加えて、種々の実施形態及びこれらの要素（例えば、こうした変数を記載する実施形態にて列挙された化学基の要素）のすべての部分的組み合わせもまた本発明に明確に包含され、それぞれすべての部分的組み合わせが個別にかつ明示的に開示されたものとして、本明細書に開示される。
【０１７４】
別途の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本発明の実施または検証においては、本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び材料を用いることができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本明細書にて言及するすべての公開物は、当該公開物に関連して引用される方法及び／または材料を開示及び説明するために参照することにより本明細書に援用される。
【０１７５】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いる場合、別途明確な記載がない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。さらに、特許請求の範囲は、何らかの任意の要素を除外して起草される場合があることにも留意されたい。したがって、本陳述は、請求項の要素の詳述に関連した「単独で」、「のみ」などの排他的用語の使用または「否定による」限定の使用に関する先行記述として働くことが意図される。
【０１７６】
明確を期すために個別の実施形態中で記載した本発明のいくつかの特徴が、１つの実施形態にて組み合わせで提供され得ることも認識される。逆に、煩雑になるのを避けるために１つの実施形態にて記載した種々の特徴が個別に提供されてもよいし、任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。
【０１７７】
本明細書にて考察する公開物は、本出願の出願日以前の開示についてのみ記載している。本明細書におけるいかなる記載も、先行発明の存在を理由に、本発明がかかる公開物に先行する権利がないという自認を構成するものではない。さらに、記載する公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、これは個別に確認する必要がある場合がある。
【０１７８】
詳細な説明
本開示は、複合体（例えば、ポリペプチド複合体）、当該複合体を生成するためのヒドラジニル−ピロロ化合物並びに同複合体の生成方法及び使用方法を提供する。それぞれの実施形態について、以下のセクションでより詳細に説明する。
【０１７９】
複合体
本開示は、複合体を提供する。「複合体」とは、第２の部分と安定的に結合する第１の部分を意味する。「安定的に結合」とは、ある部分が標準条件下で別の部分または構造に結合していることを意味する。ある特定の実施形態において、第１及び第２の部分は、１つまたは複数の共有結合を介して互いに結合している。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、複合体は、ポリペプチド複合体であり、第２の部分に結合されるポリペプチドを含む。以下でより詳細に記載するように、ポリペプチドに結合される部分は、限定するものではないが、検出可能な標識、薬物、水溶性ポリマーまたは膜もしくは表面へのポリペプチドの固定化のための部分などの種々の部分のいずれかであってよい。この対象目的部分は、ポリペプチドの任意の所望の部位でポリペプチドに結合することができる。したがって、本開示は、例えば、１つの部分がポリペプチドのＣ末端部位またはＣ末端近傍の部位で結合した修飾ポリペプチドを提供する。他の例には、１つの部分がポリペプチドのＮ末端位置またはＮ末端近傍の位置で結合した修飾ポリペプチドが挙げられる。また、１つの部分がポリペプチドのＣ末端とＮ末端の間の位置（例えば、ポリペプチドの内部部位）で結合した修飾ポリペプチドも例に挙げられる。修飾ポリペプチドが２つまたはそれ以上の部分に結合する場合、上記の組み合わせもまた可能である。
【０１８１】
本開示の実施形態は、ポリペプチドが１つまたは複数の部分、例えば、２個の部分、３個の部分、４個の部分、５個の部分、６個の部分、７個の部分、８個の部分、９個の部分もしくは１０個の部分またはそれ以上の部分に結合している複合体を含む。当該部分は、ポリペプチドの１つまたは複数の部位でポリペプチドに結合し得る。例えば、１つまたは複数の部分がポリペプチドの単一のアミノ酸残基に結合し得る。ある場合には、１つの部分がポリペプチドのアミノ酸残基に結合している。他の実施形態において、２つの部分がポリペプチドの同じアミノ酸残基に結合していてもよい。他の実施形態において、第１部分がポリペプチドの第１のアミノ酸残基に結合しており、第２の部分がポリペプチドの第２のアミノ酸残基に結合している。上記の組み合わせ、例えば、ポリペプチドが第１のアミノ酸残基で第１の部分に結合し、第２のアミノ酸残基で他の２つの部分に結合していることもまた可能である。他の組み合わせ、例えば、限定するものではないが、第１のアミノ酸残基で第１及び第２の部分に結合し、第２のアミノ酸残基で第３及び第４の部分に結合しているポリペプチドなども可能である。
【０１８２】
１つまたは複数の部分に結合している１つまたは複数のアミノ酸残基は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはこれらの組み合わせであってよい。例えば、複合体は、ポリペプチドの天然アミノ酸残基に結合した部分を含み得る。他の場合、複合体は、ポリペプチドの非天然アミノ酸残基に結合した部分を含み得る。１つまたは複数の部分は、前述の通り、単一の天然または非天然アミノ酸残基でポリペプチドに結合し得る。ポリペプチド中の１つまたは複数の天然または非天然のアミノ酸残基は、本明細書に記載の１つの部分または複数の部分に結合し得る。例えば、ポリペプチド中の２つ（またはそれ以上）のアミノ酸残基（例えば、天然または非天然アミノ酸残基）が、ポリペプチド中の複数の部位が修飾されるように、１つまたは２つの部分にそれぞれ結合してよい。
【０１８３】
本明細書では１つまたは複数の部分（例えば、化学成分、ポリペプチドなど）に結合したポリペプチドに関して記載しているが、本開示の実施形態には、１つの部分（例えば、薬物または検出可能な標識などの化学成分）が１つまたは複数の他の部分（例えば、化学成分、ポリペプチドなど）に結合している複合体も含まれる。例えば、薬物が１つまたは複数の他の部分（例えば、化学成分、ポリペプチドなど）に結合していてもよいし、他の実施形態では、検出可能な標識が１つまたは複数の他の部分（例えば、化学成分、ポリペプチドなど）に結合していてもよい。したがって、例えば、本開示の実施形態には、ポリペプチドと薬物の複合体、ポリペプチドと検出可能な標識の複合体、２つまたはそれ以上のポリペプチドの複合体、２つまたはそれ以上の薬物の複合体、２つまたはそれ以上の検出可能な標識の複合体、薬物と検出可能な標識の複合体、ポリペプチド、薬物及び検出可能な標識の複合体、ポリペプチドと２つまたはそれ以上の薬物の複合体、ポリペプチドと２つまたはそれ以上の検出可能な標識の複合体、薬物と２つまたはそれ以上のポリペプチドの複合体、検出可能な標識２つまたはそれ以上のポリペプチドの複合体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、ポリペプチド及び目的対象部分は、結合部分を介して結合される。例えば、ポリペプチド及び目的対象部分は、結合部分にそれぞれ結合することができ（例えば、共有結合）、したがって、ポリペプチドと目的対象部分とを結合部分を介して間接的に結合させる。ある場合には、結合部分は、ヒドラジニル−ピロロ化合物またはヒドラジニル−ピロロ化合物の誘導体を含む。例えば、目的対象部分をヒドラジニル−ピロロ結合部分を介してポリペプチドに結合するための一般的スキームを以下の一般反応スキームにて示す。
0006745218.tif 000039
【０１８５】
上記の反応スキームにおいて、Ｒは、ポリペプチドに結合した目的対象部分であり得る。本明細書に記載する通り、当該部分は、限定するものではないが、化学成分、例えば、検出可能な標識、薬物、水溶性ポリマーまたは膜もしくは基質表面へのポリペプチドの固定化のための部分などの種々の部分のいずれかであってよい。Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、限定するものではないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルなどの任意の所望の置換基であってよい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｎ、ＯまたはＳであってよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、Ｒ１１及びＲ１２は、任意の所望の置換基であってよい。
【０１８６】
他のヒドラジニル−ピロロ結合部分も可能である。例えば、目的対象部分をヒドラジニル−ピロロ結合部分を介してポリペプチドに結合するための別の一般的スキームを以下の一般反応スキームにて示す。
0006745218.tif 000040
【０１８７】
上記の反応スキームにおいて、Ｒは、ポリペプチドに結合した目的対象部分であり得る。前述の通り、当該部分は、限定するものではないが、化学成分、例えば、検出可能な標識、薬物、水溶性ポリマーまたは膜もしくは基質表面へのポリペプチドの固定化のための部分などの種々の部分のいずれかであってよい。Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、限定するものではないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルなどの任意の所望の置換基であってよい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｎ、ＯまたはＳであってよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、Ｒ１１及びＲ１２は、任意の所望の置換基であってよい。以下に詳述する複合体及び化合物にて示すように、他の結合部分もまた可能である。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（Ｉ）：
0006745218.tif 000041
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは任意であり、
Ｘ５は、Ｃであり、
Ｙ５、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、
Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ４はＣＲ１１もしくはＮＲ１２であり、Ｒ１１もしくはＲ１２は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、または−Ｌ−Ｗ１はＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合し、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの１つに結合する場合、Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、リンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１及びＷ２の一方はポリペプチドであり、他方は化学成分である。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ２は、メチルである。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ３は、メチルである。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどからそれぞれ独立して選択される。ある特定の場合、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３は、環状に結合して５員または６員ヘテロシクリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（結合している原子とともに）、環状に結合して５員ヘテロシクリルを形成してよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（結合している原子とともに）、環状に結合して６員ヘテロシクリルを形成してよい。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよく、Ｒ２とＲ３は、前述の通り、環状に結合して５員または６員ヘテロシクリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２及び／またはＲ３中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換えられてもよい。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ１は、Ｓである。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、Ｚ２は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ２は、Ｓである。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、Ｚ３は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ３は、Ｓである。
【０２００】
ある特定の実施形態において、Ｚ４は、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、ＣＲ１１である。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、ＮＲ１２である。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｚ４は、Ｓである。
【０２０１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の各種組み合わせが可能である。例えば、ある特定の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のそれぞれは、ＣＲ１１である。他の場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの３つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの３つはＮである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは存在せず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＮＲ１２である。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは存在せず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＳである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは存在せず、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つはＣＲ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つはＯである。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４については、ＣＲ１１、Ｎ、Ｏ及びＳの他の組み合わせが所望の通り可能である。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、Ｘ５は、Ｃである。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、各Ｒ１１（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、各Ｒ１２（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、Ｙ５（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ５は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｚ４またはＸ５のいずれかへの結合である。ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｚ４への結合である。ある特定の実施形態において、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ４はＣＲ１１であり、Ｒ１１は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１がＺ４への結合である場合、Ｚ４はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｘ５への結合である。ある特定の実施形態において、Ｑ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１であるか、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの１つに結合している。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１ではない。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの１つに結合している。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ１に結合している。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ２に結合している。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ３に結合している。ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１は、Ｚ４に結合している。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、−Ｌ−Ｗ１がＺ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの１つに結合している場合、Ｒ１５は、−Ｌ−Ｗ１ではない。これらの実施形態において、Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。いくつかの場合、Ｒ１５は、水素である。いくつかの場合、Ｒ１５は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかの場合、Ｒ１５は、アルケニルまたは置換アルケニルである。いくつかの場合、Ｒ１５は、アルキニルまたは置換アルキニルである。いくつかの場合、Ｒ１５は、アリールまたは置換アリールである。いくつかの場合、Ｒ１５は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかの場合、Ｒ１５は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。いくつかの場合、Ｒ１５は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、Ｌは、任意のリンカーである。ある特定の実施形態において、Ｌは存在せず、したがって、インドール環の窒素はＷ１に直接結合している。ある特定の実施形態において、Ｌは存在し、したがって、インドール環の窒素はリンカーＬを介してＷ１に間接的に結合している。リンカーＬのさらなる説明については、本明細書の開示に示される。
【０２１０】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アミノ基または置換アミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、カルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アシルアミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アリール基または置換アリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーには、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーが無置換であるか、一端がアルキル基で置換されている）を含めたポリアルキレングリコール及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わせなどが挙げることができる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレングリコールである。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそれぞれリンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。以下に詳述する複合体及び化合物にて示すように、他のリンカーもまた可能である。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、化学成分である。ある特定の実施形態において、化学成分は、薬物である。ある特定の実施形態において、化学成分は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、検出可能な標識及びポリペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、薬物、検出可能な標識及びポリペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、ポリペプチドである。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、Ｗ２は、薬物及び化学成分から選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、化学成分である。ある特定の実施形態において、化学成分は、薬物である。ある特定の実施形態において、化学成分は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、薬物、検出可能な標識及びポリペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、薬物である。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ２は、ポリペプチドである。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、Ｗ１及びＷ２のうちの一方はポリペプチドであり、他方は化学成分である。ある特定の実施形態において、化学成分は、薬物である。ある特定の実施形態において、化学成分は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、Ｗ２はポリペプチドである。ある特定の実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであり、Ｗ２は化学成分である。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（ＩＩ）：
0006745218.tif 000042
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２１７】
上述の通り、式（Ｉ）において、いくつかの場合、Ｒ１５は−Ｌ−Ｗ１であり、よって、上記の式（ＩＩ）の修飾アミノ酸残基となる。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の置換基は、上記の式（Ｉ）のと同じである。例えば、ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の置換基、例えば、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｌ、Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩ）：
0006745218.tif 000043
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の置換基は、上記の式（Ｉ）のと同じである。例えば、ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の置換基、例えば、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｓである。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｓである。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｓである。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、任意である。ある特定の実施形態において、Ｘ１は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｘ２は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｘ３は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｘ４は存在しない。
【０２２６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各種組み合わせが可能である。例えば、ある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、Ｃである。他の場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＮである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４については、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳの他の組み合わせが所望の通り可能である。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、Ｙ１（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、Ｙ２（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、Ｙ３（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、Ｙ４（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。式のある特定の実施形態において、Ｙ２とＹ３は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。式のある特定の実施形態において、Ｙ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１はＸ４への結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｙ４は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｑ１はＸ５への結合であり、Ｑ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
0006745218.tif 000044
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りであり、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してもよく、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ１がＸ４への結合である場合、Ｘ４はＣであり、Ｙ４は存在しないか、またはＱ１がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在せず、
Ｑ２は、Ｘ３またはＸ５のいずれかへの結合であり、Ｑ２がＸ３への結合である場合、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しないか、またはＱ２がＸ５への結合である場合、Ｙ５は存在しない。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の置換基は、式（Ｉ）について上述した通りである。ある特定の実施形態において、置換基ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ５、Ｙ５、Ｌ、Ｗ１及びＷ２は、式（Ｉ）に定義する通りである。
【０２３５】
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２である。式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｘ１は、ＮＲ１２である。
【０２３６】
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２である。式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｓである。式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３は、ＮＲ１２である。
【０２３７】
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２３８】
式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２３９】
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２４０】
式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｙ４（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。式（ＩＶａ）のある特定の実施形態において、Ｙ３とＹ４は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。式（ＩＶｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【０２４２】
式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ４への結合であり、Ｙ４は存在しない。
【０２４３】
式（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ５への結合であり、Ｘ５はＣであり、Ｙ５は存在しない。
【０２４４】
式（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｑ２はＸ３への結合であり、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は存在しない。
【０２４５】
式（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｑ２はＸ５への結合であり、Ｙ５は存在しない。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０２４７】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【０２４８】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【０２４９】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、式（Ｉ）にて上述した通り、環状に結合して５員または６員ヘテロシクリルを形成してもよい。
【０２５０】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれＣである。
【０２５１】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれＨであり、Ｙ４またはＹ５のいずれか１つはＨである。
【０２５２】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、化学成分は、薬物または検出可能な標識である。
【０２５３】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｗ１は化学成分であり、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２５４】
式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態において、Ｗ１はポリペプチドであり、Ｗ２は化学成分である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩａ）：
0006745218.tif 000045
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｂ）：
0006745218.tif 000046
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｃ）：
0006745218.tif 000047
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｄ）：
0006745218.tif 000048
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｅ）：
0006745218.tif 000049
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、複合体は、式（ＩＩＩｆ）
0006745218.tif 000050
の少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）及び（ＩＩＩｆ）の置換基は、式（ＩＩＩ）について上述した通りである。
【０２６２】
複合体及び化合物に有用なリンカー
本開示は、本明細書に記載の複合体及び化合物、例えば、本明細書に開示する式（例えば、本明細書に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ））のそれぞれの複合体及び化合物などに有用なリンカー（Ｌ）を提供する。当該リンカーは、結合部分と、１つもしくは複数の目的対象部分及び／または１つもしくは複数のポリペプチドとを結合させるために用いることができる。いくつかの実施形態において、リンカーは、結合部分と、ポリペプチドまたは化学成分のいずれかとを結合させる。リンカーは、結合部分（例えば、本明細書に記載のもの）に任意の適当な位置で結合（例えば、共有結合）することができる。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意である。ある特定の実施形態において、Ｌは存在せず、したがって、ポリペプチドまたは化学成分は、結合部分に直接結合している。ある特定の実施形態において、Ｌは存在し、したがって、結合部分は、リンカーＬを介してＷ１に間接的に結合している。
【０２６４】
任意の適当なリンカーを本対象の複合体及び化合物に用いることができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アミノ基または置換アミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、カルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アシルアミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アリール基または置換アリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２６５】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーには、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーが無置換であるか、一端がアルキル基で置換されている）を含めたポリアルキレングリコール及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わせなどが挙げることができる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレングリコールである。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールである。以下に詳述する複合体及び化合物にて示すように、他のリンカーもまた可能である。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、式−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−によって記述されるリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそれぞれ独立してリンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、２である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、３である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、４である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、５である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅはそれぞれ１である。ある特定の実施形態において、ａ、ｂ及びｃはそれぞれ１であり、ｄ及びｅはそれぞれ０である。ある特定の実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ１であり、ｃ、ｄ及びｅはそれぞれ０である。ある特定の実施形態において、ａは１であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅはそれぞれ０である。
【０２６８】
任意の適当なリンカー単位を本対象のリンカーに用いることができる。対象となるリンカー単位には、ポリエチレングリコール、ポリエチレン及びポリアクリレートなどのポリマー単位、アミノ酸残基、炭水化物系ポリマーまたは炭水化物残基及びこれらの誘導体、ポリヌクレオチド、アルキル基、アリール基、複素環基、切断可能なリンカー基、これらの組み合わせ及びこれらの置換されたものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５のそれぞれ（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）及び切断可能部分（例えば、化学的に切断可能な部分、酵素的に切断可能な部分（限定するものではないが、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分など）、光で切断可能な部分など）から独立して選択される、１つまたは複数の基を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミンまたは切断可能部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、切断可能部分を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、Ｌ２（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミンまたは切断可能部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、切断可能部分を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｌ３（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミンまたは切断可能部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、切断可能部分を含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｌ４（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）及び切断可能部分から独立して選択される基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、切断可能部分を含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、Ｌ５（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）及び切断可能部分から独立して選択される基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、アルキル基または置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、アリール基または置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、ジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、切断可能部分を含む。
【０２７４】
任意の適当な切断可能部分を切断可能なリンカー単位として本対象の複合体及び化合物に用いることができる。ある特定の実施形態において、切断可能部分は、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル基（ＰＡＢＣ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル基（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ基（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ基（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分（例えば、Ｃａｔ  Ｂ切断可能部分）、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分またはエステルである。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、
−（Ｌ１）ａ−は、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−であり、
−（Ｌ２）ｂ−は、−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−であり、
−（Ｌ３）ｃ−は、−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−であり、
−（Ｌ４）ｄ−は、−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−であり、
−（Ｌ５）ｅ−は、−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−であり、
式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、存在する場合、係留基であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｚ４及びＶ５は、存在する場合、共有結合または官能性連結基であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。
【０２７６】
係留基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５に関して、任意の適当な係留基を本対象のリンカーに用いることができる。いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルから独立して選択される１つまたは複数の基をそれぞれ含み、
ｗは１〜２０の整数であり、ｎは１〜３０の整数であり、ｐは１〜２０の整数であり、ｈは１〜１２の整数である。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯであるとき、ｎは６ではない。例えば、いくつかの場合、リンカーは、以下の構造：
0006745218.tif 000051
を有し得、
式中、ｎは６ではない。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和が２であり、Ｔ１−Ｖ１、Ｔ２−Ｖ２、Ｔ３−Ｖ３、Ｔ４−Ｖ４またはＴ５−Ｖ５のうちの１つが（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＮＲ１１であるとき、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルは、Ｃ５−アルキルではない。例えば、いくつかの場合、リンカーは、以下の構造：
0006745218.tif 000052
を有し得、
式中、ｇは４ではない。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、係留基は、エチレンジアミン（ＥＤＡ）部分、例えば、係留を含有するＥＤＡを含む。ある特定の実施形態において、（ＥＤＡ）ｗは、１つまたは複数のＥＤＡ部分（例えばｗが１〜５０の整数、例えば１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５または６など）を含む。連結したエチレンジアミン（ＥＤＡ）部分は、所望により、１つまたは複数の適当な位置で、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールまたは置換アリールで置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、ＥＤＡ部分は、次の構造：
0006745218.tif 000053
によって記述され、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、各Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｑは、１、２、３、４、５または６である。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、ｒは０である。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、ｒは１である。ある特定の実施形態において、ｑは２であり、ｒは０である。ある特定の実施形態において、ｑは２であり、ｒは１である。ある特定の実施形態において、各Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから独立して選択される。ある特定の実施形態において、ＥＤＡの任意の２つの隣接するＲ１２基は、環状に連結して、例えば、ピペラジニル環を形成してもよい。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、２つの隣接するＲ１２基はアルキル基であり、環状に連結してピペラジニル環を形成する。ある特定の実施形態において、ｑは１であり、隣接するＲ１２基は水素、アルキル（例えば、メチル）及び置換アルキル（例えば、エチル−ＯＨまたはプロピル−ＯＨなどの低級アルキル−ＯＨ）から選択される。
【０２８０】
ある特定の実施形態において、係留基は、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）部分を含む。Ｐ４Ａ部分は、所望により、１つまたは複数の適当な位置で、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アシル、置換アシル、アリールまたは置換アリールで置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、Ｐ４Ａ部分は、次の構造：
0006745218.tif 000054
によって記述され、
式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分（例えば、ポリエチレングリコールまたは修復ポリエチレングリコール）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ポリエチレングリコール部分である。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、カルボキシ修飾ポリエチレングリコールである。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、係留は（ＰＥＧ）ｎであり、（ＰＥＧ）ｎはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコール連結単位である。ある特定の実施形態において、（ＰＥＧ）ｎは、次の構造：
0006745218.tif 000055
によって記述され、
式中、ｎは、１〜５０の整数であり、例えば１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの場合、ｎは３である。いくつかの場合、ｎは６である。いくつかの場合、ｎは１２である。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、係留基は（ＡＡ）ｐを含み、ＡＡはアミノ酸残基である。任意の適当なアミノ酸を用いることができる。対象となるアミノ酸には、Ｌ−及びＤ−アミノ酸、２０の主要α−アミノ酸及びβ−アラニンのいずれかなどの天然アミノ酸、非天然α−アミノ酸または非天然β−アミノ酸などの非天然アミノ酸（例えばアミノ酸類似体）などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ｐは１である。ある特定の実施形態において、ｐは、１〜５０の整数であり、例えば１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、係留基は、式−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−によって記述される部分を含み、式中、ｈは０であるか、ｎは、１〜５０の整数であり、例えば１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１２または１〜６、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【０２８４】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５に関して、任意の適当な官能性連結基を本対象のリンカーに用いることができる。対象となる官能性連結基には、アミノ、カルボニル、アミド、オキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホキシド、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、チオ、オキシ、ホスホ、ホスホロアミダート、チオホスホロアミダートなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＭＡＢＣ基を含む。
0006745218.tif 000056
【０２８６】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＭＡＢＯ基を含む。
0006745218.tif 000057
【０２８７】
上述したＭＡＢＯ及びＭＡＢＣの係留構造のいくつかの実施形態において、Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。上述したＭＡＢＯ及びＭＡＢＣの係留構造のいくつかの実施形態において、Ｒは、炭水化物または炭水化物誘導体である。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＰＡＢＣ基を含む。
0006745218.tif 000058
【０２８９】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるＰＡＢＯ基を含む。
0006745218.tif 000059
【０２９０】
いくつかの実施形態において、係留は、次の構造によって記述されるパラ−アミノベンジル（ＰＡＢ）基を含む。
0006745218.tif 000060
【０２９１】
上述したＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢの係留構造のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢのある特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢのある特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル（例えば、メチル）及び置換アルキル（例えば、エチル−ＯＨまたはプロピル−ＯＨなどの低級アルキル−ＯＨ）から選択される。いくつかの実施形態において、上述したＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢの係留構造のいずれかは、１つまたは複数の適当なアリール及び／またはアルキル置換基でさらに置換されていてもよい。ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢのある特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素である。二価のＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＭＡＢＣ及びＰＡＢ係留基は、任意の適当な化学作用を介して隣接する部分と共有結合することができる。
【０２９２】
ある特定の実施形態において、係留基は、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分またはエステルを含む。いくつかの実施形態において、係留基は、アセタール基である。いくつかの実施形態において、係留基は、ジスルフィドである。いくつかの実施形態において、係留基は、ヒドラジンである。いくつかの実施形態において、係留基は、グルクロニダーゼ切断可能部分である。いくつかの実施形態において、係留基は、β−ラクタマーゼ切断可能部分である。いくつかの実施形態において、係留基は、エステルである。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本対象のリンカーにおいて、
Ｔ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、ＭＡＢＣ、ＭＡＢＯ、ＰＡＢＯ、ＰＡＢＣ、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、β−ラクタマーゼ切断可能部分、エステル、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＣ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＭＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯ−（ＡＡ）ｐ及び（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐからそれぞれ独立して選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは
0006745218.tif 000061
であり、式中、ｎは１〜３０の整数であり、
ＥＤＡは次の構造：
0006745218.tif 000062
を有するエチレンジアミン部分であり、
式中、ｑは１〜６の整数であり、ｒは０または１であり、
ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）は
0006745218.tif 000063
であり、
ＡＡはアミノ酸残基であり、式中、ｐは１〜２０の整数であり、
ＰＡＢＣはパラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、ＭＡＢＣはメタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルであり、ＰＡＢＯはパラ−アミノ−ベンジルオキシであり、ＭＡＢＯはメタ−アミノ−ベンジルオキシであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＰＥＧ、アリール及び置換アリールから独立して選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が環状に結合してピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、次の表、例えば、次の表の１行から選択される。
0006745218.tif 000064
0006745218.tif 000065
0006745218.tif 000066
0006745218.tif 000067
【０２９５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、−（Ｌ１）ａ−は−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−であり、−（Ｌ２）ｂ−は−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−であり、−（Ｌ３）ｃ−は−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−であり、−（Ｌ４）ｄ−は−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−であり、−（Ｌ５）ｅ−は−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−である。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は存在せず、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＮＲ１１−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は存在せず、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ４は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ４は−ＣＯ−であり、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、式中、各ｐは独立して０、１、２、３、４、５または６であり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐ−ＰＡＢＯであり、式中、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＳＯ２−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、式中、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ４は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ４は−ＣＯ−であり、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４
はＭＡＢＣ−（ＡＡ）ｐ−であり、式中、ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３はＭＡＢＯであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４はＭＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３はＭＡＢＣであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＳＯ２−であり、Ｔ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は存在せず、Ｖ３は存在せず、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は−ＮＲ１１−であり、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は存在せず、Ｔ３は（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＭＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯＮＲ１１−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４はＰＡＢＯであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、−（Ｌ１）ａ−は−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−であり、−（Ｌ２）ｂ−は−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−であり、−（Ｌ３）ｃ−は−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−であり、−（Ｌ４）ｄ−は−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−であり、−（Ｌ５）ｅ−は−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−である。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＯであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は存在せず、Ｔ４はＰＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は−ＮＲ１１−であり、Ｔ３は（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４はＭＡＢＣであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＯであり、Ｖ５は−ＣＯ−である。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＯであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５はＰＡＢＣ−（ＡＡ）ｐであり、Ｖ５は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｔ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２はＰ４Ａであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は存在せず、Ｔ５は存在せず、Ｖ５は存在しない。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、リンカーは、次の構造のうちの１つにより記述される。
0006745218.tif 000068
0006745218.tif 000069
【０２９８】
上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｗは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｈは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各Ｒは、独立して、Ｈ、メチルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、式中、ｍは、１、２、３または４（例えば、２）である。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、リンカーは、切断可能な基、例えば、次の構造にて示すような基を含む。
0006745218.tif 000070
0006745218.tif 000071
0006745218.tif 000072
【０３００】
上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数であり、各ｗは、独立して、０または１〜２０の整数であり、各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数であり、各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数であり、各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数であり、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルである。上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｗは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、各ｈは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。上記のリンカー構造のある特定の実施形態において、各Ｒは、独立して、Ｈ、メチルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、式中、ｍは、１、２、３または４（例えば、２）である。
【０３０１】
複合体を生成するのに有用な化合物
本開示は、本明細書に記載の複合体を生成するのに有用なヒドラジニル−ピロロ化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、ポリペプチドと第２の部分の結合に有用な結合部分であり得る。例えば、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、ポリペプチドに結合することができ、また第２の部分にも結合することができ、したがって、ポリペプチドと第２の部分とを間接的に結合させる。
【０３０２】
ある特定の場合、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、式（Ｖ）：
0006745218.tif 000073
の化合物であり得、
式中、
Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは任意であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは、−Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在せず、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つが−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｒ１６は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、任意のリンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１は、ポリペプチド及び化学成分から選択される。
【０３０３】
例えば、Ｌは、次のようなリンカーであってよい。
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−（Ｔ５−Ｖ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ−アミノ−ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ−アミノ−ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ−アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、プロテアーゼ切断可能部分、グルクロニダーゼ切断可能部分、ベータ−ラクタマーゼ切断可能部分及びエステルからそれぞれ独立して選択され、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、
ｗは、１〜２０の整数であり、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｐは、１〜２０の整数であり、
ｈは、１〜１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５は、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１１−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−及び−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０３０４】
ある特定の実施形態において、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４である。ある特定の実施形態において、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ４はＹ４である。ある特定の実施形態において、Ｑ４は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ４である。ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３０５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ２は、メチルである。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。ある特定の場合、Ｒ３は、メチルである。
【０３０９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよい。ある場合には、Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどからそれぞれ独立して選択される。ある特定の場合、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【０３１０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３は、環状に結合して５員または６員ヘテロシクリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（結合している原子とともに）、環状に結合して５員ヘテロシクリルを形成してよい。いくつかの場合、Ｒ２とＲ３は（結合している原子とともに）、環状に結合して６員ヘテロシクリルを形成してよい。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アルキル）などのアルキルまたは置換アルキルであってよく、Ｒ２とＲ３は、前述の通り、環状に結合して５員または６員ヘテロシクリルを形成してもよい。いくつかの場合、Ｒ２及び／またはＲ３中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換えられてもよい。
【０３１１】
ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は存在しない。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は存在しない。
【０３１３】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は存在しない。
【０３１４】
ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｃである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｎである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘ４は存在しない。
【０３１５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各種組み合わせが可能である。例えば、ある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、Ｃである。他の場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは存在せず、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは存在せず、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＳである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは存在せず、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つはＯである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４については、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳの他の組み合わせが所望の通り可能である。
【０３１６】
ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３１７】
ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３１８】
ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｂｒである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、Ｉである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルまたは置換アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルコキシまたは置換アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アミノまたは置換アミノである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、カルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルまたはアシルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アシルアミノまたはアミノアシルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、スルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、チオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、アリールまたは置換アリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｙ４は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３２０】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｙ２とＹ３は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよい。
【０３２１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは−Ｌ−Ｗ１であり、Ｑ４が−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在しない。ある特定の実施形態において、Ｒ１６は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｙ１は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｙ２は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｙ３は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｑ４は、−Ｌ−Ｗ１である。ある特定の実施形態において、Ｑ４が−Ｌ−Ｗ１である場合、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｙ４は存在しない。
【０３２２】
ある特定の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＱ４のうちの１つは−Ｌ−Ｗ１であり、Ｒ１６は−Ｌ−Ｗ１ではない。これらの実施形態において、Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される。いくつかの場合、Ｒ１６は、水素である。いくつかの場合、Ｒ１６は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかの場合、Ｒ１６は、アルケニルまたは置換アルケニルである。いくつかの場合、Ｒ１６は、アルキニルまたは置換アルキニルである。いくつかの場合、Ｒ１６は、アリールまたは置換アリールである。いくつかの場合、Ｒ１６は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかの場合、Ｒ１６は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。いくつかの場合、Ｒ１６は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３２３】
ある特定の実施形態において、Ｌは、任意のリンカーである。ある特定の実施形態において、Ｌは存在せず、したがって、インドール環の窒素はＷ１に直接結合している。ある特定の実施形態において、Ｌは存在し、したがって、インドール環の窒素はリンカーＬを介してＷ１に間接的に結合している。リンカーＬのさらなる説明については、本明細書の開示に示される。
【０３２４】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アミノ基または置換アミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、カルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アシルアミノ基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、アリール基または置換アリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３２５】
ある特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーには、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーが無置換であるか、一端がアルキル基で置換されている）を含めたポリアルキレングリコール及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わせなどが挙げることができる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレングリコールである。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールである。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｌ１）ａ−（Ｌ２）ｂ−（Ｌ３）ｃ−（Ｌ４）ｄ−（Ｌ５）ｅ−を含むリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５はそれぞれリンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立して０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの和は、１〜５である。本明細書にて詳述する複合体及び化合物にて示すように、他のリンカーもまた可能である。
【０３２７】
ある特定の実施形態において、Ｗ１は、化学成分及びポリペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、化学成分（例えば、薬物または検出可能な標識）である。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、薬物である。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、Ｗ１は、ポリペプチドである。
【０３２８】
ある特定の場合、ヒドラジニル−ピロロ化合物は、式（ＶＩ）：
0006745218.tif 000074
の化合物であり、
式中、
Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【０３２９】
上述の通り、式（Ｖ）において、いくつかの場合、Ｒ１６は、−Ｌ−Ｗ１であり、よって、上記の式（ＶＩ）の化合物となる。
【０３３０】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）の置換基は、上記の式（Ｖ）のと同じである。例えば、ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）の置換基、例えば、Ｑ３、Ｑ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｌ、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：
0006745218.tif 000075
の化合物であり、
式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｘ４は、Ｃであり、
式（ＶＩＩａ）中、Ｑ３及びＱ４のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ４であり、
式（ＶＩＩｂ）中、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は、存在する場合、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してもよく、
ｎ、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｖ）に定義する通りである。
【０３３２】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の置換基は、上記の式（Ｖ）のと同じである。
【０３３３】
例えば、式（ＶＩＩａ）の特定の実施形態において、Ｘ４はＣであり、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３である。式（ＶＩＩａ）のある特定の実施形態において、Ｘ４はＣであり、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ４はＹ３である。式（ＶＩＩａ）のある特定の実施形態において、Ｘ４はＣであり、Ｑ４は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ３である。ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３３４】
式（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｑ３及びＲ１２のうちの一方は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、他方はＹ３である。式（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｒ１２はＹ３である。式（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態において、Ｘ３はＮＲ１２であり、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ３である。ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３３５】
ある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は環状に結合してもよく、Ｑ４がＹ４であるとき、Ｙ３とＹ４は環状に結合してベンゾ縮合環を形成してもよい。式（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態において、Ｙ１とＹ２は、環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。式（ＶＩＩａ）のある特定の実施形態において、Ｑ４はＹ４であり、Ｙ３とＹ４は環状に結合してベンゾ縮合環を形成する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、当該化合物において、Ｑ２は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ３はＹ４である。いくつかの実施形態において、当該化合物において、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３ＮＨＲ２であり、Ｑ２はＹ４である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、アルキル及び置換アルキルからそれぞれ独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣである。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれＨである。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＳであり、Ｘ４はＣである。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＯであり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＳであり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＯであり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｓである。式（ＶＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＮＲ１２であり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮＲ１２であり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩａ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮＨであり、Ｘ４はＣである。式（ＶＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＮＲ１２である。式（ＶＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＮＨである。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、化学成分である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、薬物または検出可能な標識である。ある特定の実施形態において、検出可能な標識は、フルオロフォアを含む。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、ポリペプチドである。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
0006745218.tif 000076
の化合物であり、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２、Ｙ２とＹ３またはＹ３とＹ４は、環状に結合してもよく、
Ｌは、任意のリンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１は、化学成分及びポリペプチドから選択される。
【０３４４】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の置換基は、上記の式（Ｖ）のと同じである。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物である。
0006745218.tif 000077
【０３４６】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩａ）の置換基は、式（ＶＩＩＩ）について上述した通りである。
【０３４７】
化合物の実施形態には、式（ＶＩＩＩｂ）：
0006745218.tif 000078
の化合物が挙げられ、
式中、Ｗ１及びＬは、式（ＶＩＩＩ）について上述した通りである。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）：
0006745218.tif 000079
の化合物であり、
式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、環状に結合して５員もしくは６員ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｙ１とＹ２またはＹ２とＹ３は、環状に結合してもよく、
Ｌは、任意のリンカー（例えば、本明細書に記載するリンカー）であり、
Ｗ１は、化学成分及びポリペプチドから選択される。
【０３４９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＸ）の置換基は、式（Ｖ）について上述した通りである。例えば、ある特定の実施形態において、ｍは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸａ）の化合物である。
0006745218.tif 000080
【０３５１】
ある特定の実施形態において、式（ＩＸａ）の置換基は、式（ＩＸ）について上述した通りである。
【０３５２】
化合物の実施形態には、式（ＩＸｂ）の化合物が挙げられる。
0006745218.tif 000081
【０３５３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＸｂ）の置換基は、式（ＩＸ）について上述した通りである。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000082
【０３５５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000083
【０３５６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000084
【０３５７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000085
【０３５８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000086
【０３５９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000087
【０３６０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000088
【０３６１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000089
【０３６２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000090
【０３６３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000091
【０３６４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000092
【０３６５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000093
【０３６６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000094
【０３６７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000095
【０３６８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000096
【０３６９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000097
【０３７０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000098
【０３７１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000099
【０３７２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000100
【０３７３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000101
【０３７４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000102
【０３７５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000103
【０３７６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000104
【０３７７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000105
【０３７８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000106
【０３７９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000107
【０３８０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000108
【０３８１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000109
【０３８２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000110
【０３８３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000111
【０３８４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000112
【０３８５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000113
【０３８６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000114
【０３８７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000115
【０３８８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000116
【０３８９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000117
【０３９０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000118
【０３９１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000119
【０３９２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000120
【０３９３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000121
【０３９４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000122
【０３９５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000123
【０３９６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000124
【０３９７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000125
【０３９８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000126
【０３９９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000127
【０４００】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000128
【０４０１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000129
【０４０２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000130
【０４０３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000131
【０４０４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000132
【０４０５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000133
【０４０６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000134
【０４０７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000135
【０４０８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000136
【０４０９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000137
【０４１０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000138
【０４１１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000139
【０４１２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000140
【０４１３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000141
【０４１４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000142
【０４１５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000143
【０４１６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000144
【０４１７】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000145
【０４１８】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000146
【０４１９】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000147
【０４２０】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000148
【０４２１】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000149
【０４２２】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000150
【０４２３】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000151
【０４２４】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000152
【０４２５】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000153
【０４２６】
ある特定の実施形態において、化合物は、次の構造である。
0006745218.tif 000154
【０４２７】
上記の構造に記載される化学成分、リンカー及び結合部分のいずれもが本対象の化合物及び複合体における使用に適し得る。
【０４２８】
ヒドラジニル−インドール化合物及び複合体を生成するための方法に関するさらなる開示は、２０１３年３月１１日に出願された米国特許出願第１３／７９４，１５９号に記載されており、当該開示を参照により本明細書に援用する。
【０４２９】
標的ポリペプチド
多種多様なポリペプチドのいずれかを修飾して、上述した第２の部分に結合することができる。修飾に適したポリペプチドには、天然アミノ酸配列を有するタンパク質、天然ポリペプチドの断片並びに非天然ポリペプチド及びその断片のいずれもが挙げられる。
【０４３０】
以下は、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて本明細書に記載のポリペプチド複合体を生成する、修飾の対象となるポリペプチドの種類及び型の例である。
【０４３１】
治療用ポリペプチド
ある特定の実施形態において、複合体を生成するための方法は、治療上の利益をもたらし得るポリペプチド、例えば、部分への結合が、例えば、血清半減期の延長、有害な免疫応答の低下、追加的もしくは代替的な生物活性もしくは生物学的機能性及び同等のもののうちの１つもしくは複数、または他の利益、すなわち有害な副作用の低減をもたらすことができるポリペプチドなどの修飾に適用される。治療用ポリペプチドがワクチン用抗原である場合、修飾によりポリペプチドの免疫原性を高めることができる。
【０４３２】
治療用タンパク質の種類の例には、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、ホルモン、抗体及び抗原であるものが挙げられる。さらなる例としては、エリスロポエチン（ＥＰＯ、例えば、未変性ＥＰＯまたは合成ＥＰＯ（例えばＵＳ２００３／０１９１２９１を参照）、限定するものではないが、例えば、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、ＥＰＲＥＸ（登録商標）またはＥＰＯＧＥＮ（登録商標）（エポエチン−α）、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）（ダルベポエチン−α）、ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ（登録商標）、ＥＰＯＧＩＮ（登録商標）（エポエチン−β）など）；成長ホルモン（例えば、ソマトトロピン、例えば、ＧＥＮＯＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＯＲＤＩＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＳＡＩＺＥＮ（登録商標）、ＳＥＲＯＳＴＩＭ（登録商標）、ＨＵＭＡＴＲＯＰＥ（登録商標）など）；ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）；ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω；ＩＦＮ−τ、コンセンサスインターフェロンなど）；インスリン（（例えば、ノボリン、ヒューマリン、ヒューマログ、ランタス、ウルトラレンテなど）、インスリン様成長因子（（例えば、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）；血液因子（例えば、第Ｘ因子、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）など、限定するものではないが、例えば、ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）組織プラスミノーゲン活性化因子、ＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）（組換えヒト第ＶＩＩａ因子）、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子（例えば、ＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標））、第ＩＸ因子、β−グロビン、ヘモグロビンなど）；コロニー刺激因子（例えば、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ、例えば、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム））、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、顆粒球−単球コロニー刺激因子、巨核球コロニー刺激因子など）、トランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−α）；インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２（例えば、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１２など）；成長因子（例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ、例えば、ＲＥＧＲＡＮＥＸ（登録商標）（ベカプレルミン））、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えば、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、例えば、ＦＩＢＬＡＳＴ（登録商標）（トラフェルミン））、グリア細胞株由来成長因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞因子（例えば、ＳＴＥＭＧＥＮ（登録商標）（アンセスチム））、ケラチノサイト成長因子、肝細胞成長因子など）；可溶性受容体（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）などのＴＮＦ−α−結合可溶性受容体、可溶性ＶＥＧＦ受容体、可溶性インターロイキン受容体、可溶性γ／δＴ細胞受容体など）；酵素（例えば、α−グルコシダーゼ、ＣＥＲＡＺＹＭＥ（登録商標）（イミグルセラーゼ、β−グルコセレブロシダーゼ、ＣＥＲＥＤＡＳＥ（登録���標）（アルグルセラーゼ）；酵素活性化因子（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子）；ケモカイン（例えば、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｇｒｏα／ＩＬ−８、調節性正常Ｔ細胞発現分泌タンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＰＦ−４など）；血管新生薬（例えば、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）；抗血管新生薬（例えば、可溶性ＶＥＧＦ受容体）；タンパク質ワクチン；ブラジキニン、コレシストキニン、ガスチン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、β−エンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ワルファリン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、モチリン、サイロトロピン、神経ペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレッシン、アンギオテンシンＩＩ、サイロトロピン放出ホルモン、血管活性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなどの神経刺激性ペプチド；血栓溶解薬、心房性ナトリウム利尿ペプチド、骨形成タンパク質、トロンボポエチン、リラキシン、グリア線維性酸性タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトα−１抗トリプシン、白血病抑制因子、トランスフォーミング増殖因子、組織因子、インスリン様成長因子、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球遊走因子、神経成長因子、メタロプロテアーゼの組織阻害因子などの他のタンパク質；血管活性腸管ペプチド、アンギオゲニン、アンギオトロピン、フィブリン；ヒルジン；白血病阻害因子；ＩＬ−１受容体拮抗薬（例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ））などが挙げられるが、これらに限定されない。上述した治療用タンパク質の未変性形態もまた本開示の標的ポリペプチドとして目的対象となることは容易に認識されるであろう。
【０４３３】
さらなる例には、抗体、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗原結合断片（例えば、Ｆ（ａｂ）’、Ｆａｂ、Ｆｖ）、一本鎖抗体など（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）など）が挙げられる。いくつかの場合、抗体は、腫瘍抗原、免疫細胞抗原（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８など）、微生物の抗原、特に病原微生物（例えば、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原または寄生虫抗原）などに特異的に結合する抗体を含む。
【０４３４】
いくつかの場合、本明細書に記載の方法、複合体及び化合物は、治療用タンパク質の高グリコシル化された形態に認められるものなどの未変性または遺伝子操作されたグリコシル化部位における部分（例えば、水溶性ポリマー）を提供するために適用することができる。
【０４３５】
修飾した標的ポリペプチドの生物活性は、当該技術分野で知られた方法に従って評価することができる。対応する親タンパク質の少なくとも１つの所望の薬理学的活性を保持する修飾ポリペプチドが対象となる。
【０４３６】
免疫原性組成物
本明細書にて開示する方法、複合体及び化合物はまた、免疫原性組成物（例えば、治療用ワクチン）の成分の生成における用途も見出される。例えば、当該化合物は、ポリペプチド抗原の血清半減期の延長、ポリペプチドの免疫原性の増大または非アミノ酸抗原のポリペプチド担体への結合をもたらす部分の結合を容易にするために用いることができる。この点に関して、当該化合物は、微生物抗原（例えば、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原または寄生虫抗原）、腫瘍抗原及び対象における免疫応答を誘発するために対象に投与することが目的とされる他の抗原の修飾を容易にするために用いることができる。また、研究手段として有益であり得る抗体を誘発するのに有用な抗原の修飾も対象となる。
【０４３７】
本明細書に開示する化合物を用いた修飾の対象となるポリペプチドのさらなる例には、アッセイにおける検出または機能モニタリング（例えば、研究手段、薬物スクリーニングアッセイなど）を目的にしたものが挙げられる。この種のポリペプチドの例には、受容体（例えば、Ｇタンパク質結合受容体（オーファンＧＰＣＲを含むＧＰＣＲ））、受容体リガンド（天然及び合成を含む）、タンパク質チャネル（例えば、イオンチャネル（例えば、カリウムチャネル、カルシウムチャネル、ナトリウムチャネルなど）及び他のポリペプチドが挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞表面結合ポリペプチド（膜貫通ポリペプチドなど）の修飾、例えば、ポリペプチドが膜内に存在している状態でかかる修飾が達成されることも対象である。生理学的条件下でポリペプチドを修飾するための方法を以下にさらに記載する。
【０４３８】
ポリペプチド生成方法
一般に、本明細書に記載のポリペプチドは、発現の目的に応じて、従来の方法に従って、原核生物中または真核生物中で発現され得る。したがって、本発明は、宿主細胞、例えば、ポリペプチドをコードする核酸を含有する、遺伝子的に改変された宿主細胞をさらに提供する。
【０４３９】
本明細書に記載の複合体を形成するのに適した結合していないまたは修飾されたポリペプチドの産生（大規模産生を含む）のための宿主細胞は、入手可能な種々の宿主細胞のいずれかから選択することができる。宿主細胞の例には、原核生物または真核単細胞生物、例えば、細菌（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）株、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）（例えば、枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ））など）、酵母菌または真菌（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）など）が挙げられ、他のこうした宿主細胞を用いることができる。昆虫、哺乳類を含む脊椎動物などの高等生物に本来由来する宿主細胞の例（例えば、ＣＨＯ、ＨＥＫなど）を発現宿主細胞として使用してもよい。
【０４４０】
好適な哺乳類動物細胞株には、ＨｅＬａ細胞（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ−２）、ＣＨＯ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８及びＣＲＬ９０９６）、ＣＨＯ  ＤＧ４４細胞（Ｕｒｌａｕｂ（１９８３）Ｃｅｌｌ  ３３：４０５）、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−６１）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）、Ｖｅｒｏ細胞、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４１】
対象となる具体的な発現系には、細菌、酵母菌、昆虫細胞及び哺乳類細胞由来の発現系が挙げられる。
【０４４２】
発現されたポリペプチドは、当該技術分野にて知られた任意の適切な手段によって回収することができる。さらに、任意の適当なタンパク質精製手順を用いることができ、好適なタンパク質精製方法は、Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（Ｄｅｕｔｈｓｅｒ  ｅｄ．）（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０）に記載されている。例えば、所望のポリペプチドを発現する発現ベクターを含有する細胞から溶解物を調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、親和性クロマトグラフィーなどを用いて精製することができる。
【０４４３】
ポリペプチドの修飾方法
ある特定の実施形態において、ポリペプチドは、最初に当該ポリペプチドを修飾することなく、目的対象部分に結合させてよい。例えば、ポリペプチドは、目的対象部分（例えば、本明細書に記載のピラゾリノンまたはピラゾリノン誘導体などの結合部分を含有する部分）への結合に適した１つまたは複数の反応性基を含み得る。他の実施形態において、目的対象部分への結合の前に、ポリペプチドを修飾してもよい。ポリペプチドを修飾することにより、目的対象部分への結合に適した１つまたは複数の反応性基を含む修飾ポリペプチドを生成することができる。
【０４４４】
ある場合には、ポリペプチドを１つまたは複数のアミノ酸残基にて修飾して、目的対象部分（例えば、本明細書に記載のピラザリノンまたはピラザリノン誘導体などの結合部分を含有する部分）への結合に適した１つまたは複数の反応性基をもたらすことができる。例えば、ポリペプチドに導入されたカルボニルは、アミノオキシ含有化合物及びヒドラジド含有化合物などのα求核試薬と選択的に反応することができる。反応速度、部位選択性及び複合体安定性の向上を伴うタンパク質上のカルボニル官能基の選択的な化学的性質は、バイオ複合体の改善をもたらし、本明細書に開示するような新しい生成物及び治療標的を得る方法を提供し得る。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、反応性アルデヒド基（例えば、反応性アルデヒド）を含むようにポリペプチドを修飾することができる。反応性アルデヒドは、「アルデヒドタグ」または「ａｌｄタグ」に含まれ得、これは、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作用によって２−ホルミルグリシン残基（本明細書にて「ｆＧｌｙ」と呼ぶ）を含むように変換されたスルファターゼモチーフに由来するアミノ酸配列を指す。ＦＧＥによって生成されるｆＧｌｙ残基は、文献において「ホルミルグリシン」とも呼ばれる。換言すれば、「アルデヒドタグ」という用語は、「変換された」スルファターゼモチーフ（すなわち、システイン残基またはセリン残基がＦＧＥの作用によってｆＧｌｙに変換されたスルファターゼモチーフ、例えば、Ｌ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲ）を含有するアミノ酸配列を指すために本明細書にて用いられる。変換されたスルファターゼモチーフは、「未変換」スルファターゼモチーフ（すなわち、システイン残基またはセリン残基がＦＧＥによってｆＧｌｙに変換されていないが、変換が可能なスルファターゼモチーフ、例えば、配列：Ｌ（Ｃ／Ｓ）ＴＰＳＲを有する未変換スルファターゼモチーフ）を含有するアミノ酸配列に由来し得る。スルファターゼモチーフに対するホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作用に関して用いる「変換」とは、スルファターゼモチーフ中のシステイン残基またはセリン残基のホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基への生化学的修飾（例えば、ＣｙｓからｆＧｌｙまたはＳｅｒからｆＧｌｙ）を指す。部位特異的タンパク質修飾におけるアルデヒドタグ及びその使用のさらなる態様については、Ｕ．Ｓ．７，９８５，７８３及び２００９年３月２０日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０１１７６２１号に記載されており、これらのそれぞれの開示を参照により本明細書に援用する。
【０４４６】
ｆＧｌｙを含めるためのポリペプチドの変換は、細胞ベース（インビボ）または無細胞方法（インビトロ）によって達成することができる。同様に、結合に適したポリペプチドを生成するためのポリペプチドの修飾（例えば、結合に適した反応性基を含有するポリペプチドを生成するための修飾）も、細胞ベース（インビボ）または無細胞方法（インビトロ）によって達成することができる。
【０４４７】
あるいは、好適な酵素を欠く宿主細胞における組換え産生後または合成生成によって、単離未修飾ポリペプチドを単離することができる。次いで、ｆＧｌｙをポリペプチドに含めるための所望の修飾をもたらす条件下で、単離されたポリペプチドを好適な酵素と接触させることができる。当該技術分野にて知られた方法（例えば、熱の使用、ｐＨの調節、カオトロピック剤（例えば、尿素など）、有機溶媒（例えば、炭化水素：オクタン、ベンゼン、クロロホルム）など）によってポリペプチドをほどき、変性タンパク質を好適な酵素と接触させることができる。その後、好適な条件下で修飾ポリペプチドを再度折り畳むことができる。
【０４４８】
ある場合には、ｆＧｌｙ残基を含む修飾ポリペプチドを、ｆＧｌｙと本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載のピラザリノンまたはピラザリノン誘導体などの結合部分を含有する化合物）との反応によって、目的対象部分に結合することができる。例えば、ｆＧｌｙ含有ポリペプチドを生成源（例えば、組換え宿主細胞産生物、合成生成物）から単離し、薬物または他の部分のポリペプチドへの結合をもたらすのに適切な条件下で、反応性パートナーを含有する薬物または他の部分（例えば、検出可能な標識）と接触させることができる。例えば、反応性パートナーを含有する薬物または他の部分は、反応性部分（例えば、本明細書に記載のピラザリノンまたはピラザリノン）を含み得る。ピラザリノンを含有する薬物または他の部分は、ポリペプチドと反応して、本明細書に記載のポリペプチド複合体を生成することができる。例えば、図１は、本開示の実施形態に係るポリペプチド複合体の概略図を示す。図１Ａは、環状結合部分を含むポリペプチド複合体を生成するための反応スキームを示す。図１Ａにおいて、ｆＧｌｙを含むポリペプチドは、環状結合部分（例えば、ピラザリノンまたはピラザリノン誘導体）と反応して、環状結合部分を含むポリペプチド複合体を生成する。図１Ｂは、非環状結合部分を含むポリペプチド複合体の生成のための反応スキームを示す。図１Ｂにおいて、ｆＧｌｙを含むポリペプチドは、非環状結合部分と反応して、非環状結合部分を含むポリペプチド複合体を生成する。
【０４４９】
ある場合には、ｆＧｌｙ残基を含有する修飾ポリペプチドは、ｆＧｌｙと、限定するものではないが、次の化合物：
0006745218.tif 000155
0006745218.tif 000156
のうちの１つなどの化合物との反応によって、目的対象部分に結合することができる。
【０４５０】
ポリペプチド複合体
ポリペプチドは、複合化されて多種多様の部分の結合をもたらすことができる。目的対象部分の例には、薬物、検出可能な標識、小分子、水溶性ポリマー、ペプチドなどが挙げられるが、これらに限定されない（本明細書中、「ペイロード」または「積荷」とも呼ぶ）。したがって、本開示は、上述のポリペプチド複合体を提供する。
【０４５１】
目的対象部分は、ポリペプチドの残基との反応のための反応性パートナーの成分として提供される。ある特定の実施形態において、ポリペプチドの結合方法は、ポリペプチドに適した反応条件に適合するものである。例えば、反応条件には、水を含む反応混合物を挙げることができる。ある場合には、反応混合物は、ポリペプチドに適合するｐＨを有し得、例えば、限定するものではないが、ｐＨ４〜１１またはｐＨ５〜１０またはｐＨ６〜９またはｐＨ６〜８である。ある特定の場合、反応混合物は、ｐＨが７である。いくつかの実施形態において、反応条件は、ポリペプチドに適合する温度で実施される。例えば、反応条件は、２０℃〜４５℃の温度、例えば、２５℃〜４０℃または３０℃〜４０℃または３５℃〜４０℃であり得る。ある場合には、反応条件は、室温（例えば、２５℃）である。いくつかの場合、反応条件は、３７℃の温度である。
【０４５２】
本開示に示すように、当業者であれば、種々の部分のいずれかを、本明細書にて企図されるポリペプチドへの結合のための反応性パートナーをもたらすように容易に適合させられる。当業者であれば、ｐＨ及び立体障害（すなわち、目的対象の反応性パートナーと反応するための修飾アミノ酸残基のアクセス容易性）などの要素が重要であることを理解するであろう。最適の結合条件をもたらすように反応条件を変更することは、十分に当業者の技術範囲内であり、当該技術分野において常である。結合が生細胞中または生細胞上に存在するポリペプチドを用いて実施される場合、条件は、生理学的に適合するように選択される。例えば、反応を生じさせるのに十分な時間であるが、細胞によって許容される期間内（例えば、約３０分〜１時間）、ｐＨを一時的に下げることができる。細胞表面上のポリペプチドの修飾を行うための生理学的条件は、細胞表面アジドを担持する細胞の修飾におけるケトン−アジド反応にて使用される条件に類似し得る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，５７０，０４０参照）。
【０４５３】
ある特定の実施形態において、本開示は、ポリペプチドが抗体であるポリペプチド複合体を提供する。したがって、実施形態は、目的対象部分に結合した抗体を含み、目的対象部分に結合した抗体を「抗体複合体」と呼ぶ。Ｉｇポリペプチドは、一般に、少なくともＩｇ重鎖定常領域またはＩｇ軽鎖定常領域を含み、Ｉｇ可変領域（例えば、ＶＬ領域及び／またはＶＨ領域）を更に含み得る。Ｉｇ重鎖定常領域には、任意の重鎖アイソタイプのＩｇ定常領域、非天然Ｉｇ重鎖定常領域（コンセンサスＩｇ重鎖定常領域を含む）が挙げられる。Ｉｇ定常領域は、目的対象部分に結合するように修飾することができ、この目的対象部分は、Ｉｇ定常領域の溶媒露出ループ領域内またはその近傍に存在する。
【０４５４】
ある場合には、本開示の抗体複合体には、１）１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ重鎖定常領域、及び１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ軽鎖定常領域、２）１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ重鎖定常領域、及び目的対象部分に結合していないＩｇ軽鎖定常領域、または３）目的対象部分に結合していないＩｇ重鎖定常領域、及び１つもしくは複数の目的対象部分に結合したＩｇ軽鎖定常領域を挙げることができる。対象の抗体複合体はまた、可変ＶＨ及び／またはＶＬドメインを含み得る。前述したように、１つまたは複数の目的対象部分は、１つのアミノ酸残基にてＩｇ重鎖定常領域またはＩｇ軽鎖定常領域に結合してもよいし（例えば、１つのアミノ酸残基に結合した１つまたは２つの目的対象部分）、２つまたはそれ以上の異なるアミノ酸残基にてＩｇ重鎖定常領域及び／またはＩｇ軽鎖定常領域に結合してもよい。
【０４５５】
本開示の抗体複合体は、結合部分として、本明細書に記載の通り、種々の化合物のいずれか、例えば、薬物（例えば、ペプチド薬物、小分子薬物など）、水溶性ポリマー、検出可能な標識、合成ペプチドなどを含み得る。
【０４５６】
抗体複合体は、上述したように、種々の抗原結合特異性のいずれかを有し得、例えば、癌細胞上に存在する抗原、自己免疫細胞上に存在する抗原、病原微生物に存在する抗原、ウイルス感染細胞（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染細胞）上に存在する抗原、例えば、ＣＤ４またはｇｐ１２０、異常細胞上に存在する抗原などが挙げられる。例えば、抗体複合体は、抗原が細胞の表面に存在する場合、上述したように抗原に結合する。本開示の抗体複合体は、好適な結合親和性、例えば、５×１０−６Ｍ〜１０−７Ｍ、１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ〜１０−９Ｍまたは１０−９Ｍを超える結合親和性で抗原に結合することができる。
【０４５７】
非限定的な例として、対象の抗体複合体は、癌細胞に存在する抗原（例えば、腫瘍特異抗原、癌細胞上に過剰発現している抗原など）に結合することができ、結合部分は、細胞傷害性化合物（例えば、細胞傷害性小分子、細胞傷害性合成ペプチドなど）であり得る。例えば、結合部分が細胞傷害性化合物（例えば、細胞傷害性小分子、細胞傷害性合成ペプチドなど）である場合、対象の抗体複合体は、癌細胞上の抗原に特異的であり得る。
【０４５８】
更なる非限定的な例として、対象の抗体複合体は、ウイルスに感染した細胞上に存在する抗原に結合することができ（例えば、抗原がウイルスによってコードされている場合、ウイルスに感染した細胞型上に抗原が発現している場合など）、結合部分は、ウイルス融合阻害剤であり得る。例えば、対象の抗体複合体は、ウイルスに感染した細胞上に存在する抗原に結合することができ、結合部分は、ウイルス融合阻害剤であり得る。
【０４５９】
本開示の実施形態はまた、ポリペプチドが担体タンパク質であるポリペプチド複合体を含む。例えば、担体タンパク質は、共有結合的かつ部位特異的に薬物に結合して、薬物含有足場を提供することができる。担体タンパク質は、共有結合する目的対象分子、例えば薬物（例えば、ペプチド、小分子薬物など）、検出可能な標識などに部位特異的に結合することができる。ある特定の実施形態において、薬物足場複合体は、薬物の血清半減期の向上をもたらし得る。
【０４６０】
一般に、「担体タンパク質」は、生物学的に不活性であり、本明細書に開示する修飾を受けやすく、生理学的環境において、担体タンパク質中の修飾アミノ酸残基を介して（例えば、アルデヒドタグ付き担体タンパク質の変換スルファターゼモチーフ内のオキシムまたはヒドラゾン結合を介して）当該担体タンパク質に結合した目的対象部分の溶媒露出提示をもたらすことができるタンパク質である。「生物学的に不活性」は、適切な対象に投与したとき、例えばヒト対象に投与したとき、担体タンパク質が臨床的に有意なまたは検出可能な生物活性を示さないことを意味する。したがって、担体タンパク質は、例えば、低免疫原性であり、有意なまたは検出可能な標的特性を示さず（例えば、特定の受容体への結合において有意なまたは検出可能な活性を示さない）、アルデヒドタグ付き担体タンパク質に結合した部分（例えば、薬物または検出可能な標識）の活性と干渉し得る検出可能な生物活性をほとんどまたは全く示さないという点で、生物学的に不活性である。「低免疫原性」とは、哺乳類対象、例えばヒト対象などの対象への投与時に、担体タンパク質が検出可能な免疫応答をほとんどまたは全く誘発しないことを意味する。担体タンパク質は、単量体または多量体（例えば、二量体）の形態で提供され得る。
【０４６１】
対象になるものとしては、折り畳まれたときに、修飾（したがって目的対象部分への結合）を受けやすい複数の異なる溶媒露出部位を提供する三次元構造を有する担体タンパク質である。一般に、対象となる担体タンパク質は、結合した１つまたは複数の目的対象部分の活性及び生物学的利用能が生じるように空間的に十分に離れた状態で、結合した目的対象部分を溶媒露出面上に提示するような大きさ及び三次元折り畳み構造のものである。担体タンパク質は、限定するものではないが、担体タンパク質に結合される部分（例えば、薬物または検出可能な標識）を含む、種々の要因に従って選択することができる。
【０４６２】
したがって、多種多様のポリペプチドのいずれもが本開示の担体タンパク質複合体にて使用するための担体タンパク質としての使用に好適であり得る。こうした担体タンパク質には、天然アミノ酸配列を有するタンパク質、天然ポリペプチドの断片並びに非天然ポリペプチド及びその断片を挙げることができる。
【０４６３】
担体タンパク質の例には、アルブミン及びその断片（例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミンなど）、トランスフェリン及びその断片（例えば、ヒトトランスフェリン）及び哺乳類Ｆｃ受容体、特にヒトＦｃ受容体への結合を抑えたＦｃ断片（例えば、哺乳類抗体、例えば、ヒト抗体などの抗体（例えばＩｇＧ）の修飾Ｆｃ断片）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｃ受容体への結合を抑えた修飾Ｆｃ断片の例には、Ｆｃ受容体結合を減少させる点変異を含む、ハーセプチン（トラスツズマブ）及びリツキサン（リツキシマブ）のＦｃ断片が例示される（例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００），６，４４３−４４６参照）。あるいはまたは加えて、Ｆｃ受容体結合の所望の程度に従って、Ｆｃ断片のアイソタイプを選択することができる（例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３由来のものではなく、ＩｇＧ４アイソタイプヒト重鎖定常領域のＦｃ断片の使用）（例えば、Ｆｒｉｄｍａｎ  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９９１  Ｓｅｐ；５（１２）：２６８４−９０参照）。一般に、担体タンパク質は、少なくとも約４ｋＤａ（例えば、長さ約５０アミノ酸残基）、通常少なくとも約２５ｋＤａであり得、より大きい大きさでもよい（例えば、トランスフェリンは９０ｋＤａの分子量を有するが、Ｆｃ断片は３０ｋＤａ〜５０ｋＤａの分子量を有し得る）。
【０４６４】
本明細書に記載の複合体は、多種多様な用途に用いることができ、限定するものではないが、蛍光またはエピトープ標識を用いる可視化（例えば、本明細書に記載の化合物及び複合体に結合するための反応性基を備えた金粒子を用いる電子顕微鏡検査）、タンパク質固定化（例えば、タンパク質マイクロアレイ作製）、タンパク質動態及び局在の研究及び用途、並びにタンパク質と目的対象部分（例えば、親タンパク質の半減期を改善する部分（例えば、ポリ（エチレングリコール））、標的部分（例えば、作用部位への送達を向上するため）及び生物学的に活性な部分（例えば、治療用部分）との結合が挙げられる。
【０４６５】
ポリペプチド複合体は、多種多様な機能または特徴のうちの１つまたは複数をもたらす１つの部分または複数の部分に結合したポリペプチドを含み得る。一般に、部分の例としては、検出可能な標識（例えば蛍光標識）、光活性化動的部分（例えば、アゾベンゼン仲介型細孔閉鎖、アゾベンゼン仲介型構造変化、光崩壊性認識モチーフ）、水溶性ポリマー（例えばペグ化）、精製用タグ（例えば、親和性クロマトグラフィーによる単離を容易にするため（例えば、ＦＬＡＧエピトープの結合）、膜局在ドメイン（例えば、脂質またはグリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）型アンカー）、固定化タグ（例えば、選択的結合を含む、ポリペプチドの表面への結合を容易にするため）、薬物（例えば、薬物の抗体への結合を介して薬物標的化を容易にするため）、標的送達部分（例えば、標的受容体に結合するためのリガンド（例えば、ウイルス結合、リポソーム上に存在する標的タンパク質の結合などを容易にするため））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６６】
特定の非限定的な例を以下に記載する。
【０４６７】
ポリペプチドに結合させる薬物
多数の薬物のいずれもが使用に適しており、あるいは、ポリペプチドに結合する反応性パートナーとしての使用に適するように修飾することもできる。薬物の例には、小分子薬物及びペプチド薬物が挙げられる。したがって、本開示は、薬物ポリペプチド複合体を提供する。
【０４６８】
本明細書にて使用する「小分子薬物」とは、化合物、例えば、対象とする薬学的活性を示し、一般的には８００Ｄａ以下または２０００Ｄａ以下の分子量を有するが、最大５ｋＤａまでの分子を包含することができ、１０ｋＤａの大きさであり得る、有機化合物を指す。無機小分子は炭素原子を含まない分子を指し、有機小分子は少なくとも１つの炭素原子を含む化合物を指す。
【０４６９】
本明細書にて使用する「ペプチド薬物」とは、アミノ酸含有高分子化合物を指し、天然及び非天然のペプチド、オリゴペプチド、環状ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質並びにペプチド模倣物を包含することが意図される。ペプチド薬物は、化学合成によって得ることもできるし、遺伝子的にコードされた供給源（例えば、組み換え供給源）から生成することもできる。ペプチド薬物は、分子量に幅があり得、２００Ｄａ〜１０ｋＤａまたはそれ以上の分子量であり得る。
【０４７０】
ある場合には、薬物は、癌化学療法薬である。例えば、ポリペプチドが腫瘍細胞に対する特異性を有する抗体（またはその断片）である場合、後に癌化学療法薬に結合することができる修飾アミノ酸を含めるように、抗体を本明細書に記載する通りに修飾することができる。癌化学療法薬には、癌細胞の増殖を低減する非ペプチド（すなわち非タンパク質性）化合物が挙げられ、細胞傷害性薬剤及び細胞増殖抑制性薬剤を包含する。化学療法薬の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド及びステロイドホルモンが挙げられる。ペプチド化合物も使用することができる。
【０４７１】
好適な癌化学療法薬には、ドラスタチン及びその活性類似体及び誘導体並びにアウリスタチン及びその活性類似体及び誘導体（例えば、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）など）が挙げられる。例えば、ＷＯ９６／３３２１２、ＷＯ９６／１４８５６及びＵＳ６，３２３，３１５を参照されたい。例えば、ドラスタチン１０またはアウリスタチンＰＥが本開示の抗体薬物複合体に含まれ得る。好適な癌化学療法薬にはまた、メイタンシノイド及びその活性類似体及び誘導体（例えば、ＥＰ１３９１２１３及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：８６１８−８６２３参照）、デュオカルマイシン及びその活性類似体及び誘導体（例えば、合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）並びにベンゾジアゼピン及びその活性類似体及び誘導体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ））も挙げられる。
【０４７２】
細胞増殖を低減するように作用する薬剤については、当該技術分野において知られており、広く使用されている。このような薬剤には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート及びトリアゼンなどのアルキル化剤が挙げられ、限定するものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、ダカルバジン及びテモゾロミドを含む。
【０４７３】
代謝拮抗物質には、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤が挙げられ、限定するものではないが、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザフォレート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビンを含む。
【０４７４】
好適な天然生成物及びこれらの誘導体類（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）には、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブレキナル；アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなど；ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシドなど；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、塩酸ダウノルビシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン）、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びモルホリノ誘導体など；フェノキシゾンビスシクロペプチド、例えば、ダクチノマイシン；塩基性グリコペプチド、例えば、ブレオマイシン；アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン（ミトラマイシン）；アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；アジリノピロロインドールジオン、例えば、マイトマイシン；大環状免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７５】
他の抗増殖細胞傷害性薬剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド及びドロロキサフィンである。
【０４７６】
抗増殖性活性を有する微小管作用剤もまた使用に適しており、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、天然及び合成エポチロン（限定するものではないが、エポチロンＡ、エポチロンＢを含む）、ディスコデルモリド；エストラムスチン、ノコダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７７】
使用に適したホルモン調節因子及びステロイド（合成類似体を含む）には、副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンなど；エストロゲン及びプロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェンなど；並びに副腎皮質抑制剤、例えば、アミノグルテチミド；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）及びＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。エストロゲンは、増殖及び分化を刺激するので、この活性を阻害するためにエストロゲン受容体に結合する化合物を用いる。コルチコステロイドは、Ｔ細胞増殖を阻害することができる。
【０４７８】
他の好適な化学療法剤には、金属錯体、例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、カルボプラチンなど；尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；及びヒドラジン、例えば、Ｎ−メチルヒドラジン；エピポドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；ロイコボリン；テガフールなどが挙げられる。他の対象となる抗増殖性剤には、免疫抑制剤、例えば、マイコフェノール酸、サリドマイド、デオキシスパーガリン、アザスポリン、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）などが挙げられる。
【０４７９】
タキサンが使用に好適である。「タキサン」には、パクリタキセルだけでなく、任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグを含む。「パクリタキセル」（本明細書では、例えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）（ドセタキセルの製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体及びパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体などの類似体、製剤及び誘導体を包含することを理解されたい）は、当業者に知られた技術を利用して容易に調製することもでき（ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許第５，２９４，６３７号、同第５，２８３，２５３号、同第５，２７９，９４９号、同第５，２７４，１３７号、同第５，２０２，４４８号、同第５，２００，５３４号、同第５，２２９，５２９号及びＥＰ５９０，２６７も参照）、種々の市販供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（太平洋イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）由来のＴ７４０２または雲南紅豆杉（Ｔａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓ）由来のＴ−１９１２）から得てもよい。
【０４８０】
パクリタキセルとは、パクリタキセルの通常の化学的に利用可能な形態だけでなく、類似体及び誘導体（例えば、上述のＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）ドセタキセル）及びパクリタキセル複合体（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストランまたはパクリタキセル−キシロース）も指すことを理解されたい。
【０４８１】
また、親水性誘導体と疎水性誘導体の両方を含む、様々な既知の誘導体も「タキサン」という用語に包含される。タキサン誘導体には、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号に記載のガラクトース及びマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９に記載のピペラジノ及び他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１及び米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８に記載の６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；並びに米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。更に、限定するものではないが、ＷＯ９８／５８９２７、ＷＯ９８／１３０５９及び米国特許第５，８２４，７０１号に記載のものを含む、パクリタキセルのプロドラッグも挙げられる。
【０４８２】
使用に適した生物学的応答調節物質には、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害剤、（２）セリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害剤、（３）腫瘍関連抗原拮抗薬（腫瘍抗原に特異的に結合する抗体など）、（４）アポトーシス受容体作動薬、（５）インターロイキン−２、（６）ＩＦＮ−α、（７）ＩＦＮ−γ、（８）コロニー刺激因子、及び（９）血管新生の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８３】
反応性パートナーを含むように薬物を修飾するための方法
ポリペプチドに結合させる薬物を修飾して、ポリペプチドと反応するための反応性パートナーを組み込むことができる。薬物がペプチド薬物である場合、反応性部分（例えば、アミノオキシまたはヒドラジド）は、Ｎ端末領域、Ｎ末端、Ｃ末端領域、Ｃ末端またはペプチド内部の位置に位置し得る。例えば、方法の一例は、アミノオキシ基を有するペプチド薬物を合成することを伴う。この例において、ペプチドは、Ｂｏｃ保護された前駆体から合成される。ペプチドのアミノ基は、カルボン酸基及びオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ基を含む化合物と反応することができる。一例として、ペプチドのアミノ基は、３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）プロパン酸と反応する。カルボン酸基及びオキシ−Ｎ−保護基を含む化合物の他の変形には、アルキレンリンカー内の炭素及びアルキレンリンカー上の置換基の数が異なるものが含まれ得る。ペプチドのアミノ基とカルボン酸基及びオキシ−Ｎ−保護基を含む化合物との間の反応は、標準的なペプチドカップリング反応を介して生じる。使用することができるペプチドカップリング試薬の例には、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾールジエチルホスフェート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロリン酸塩）、ＢｒＯＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）、ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例として、ＨＯＢｔ及びＤＩＣをペプチドカップリング試薬として用いることができる。
【０４８４】
アミノオキシ官能基を露出させるための脱保護は、Ｎ保護基を含むペプチド上で実施される。Ｎ−オキシスクシンイミド基の脱保護は、例えば、環状アミド基の標準的な脱保護条件に従って生じる。脱保護条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎらに見出すことができる。ある特定の脱保護条件には、ヒドラジン試薬、アミノ試薬または水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。Ｂｏｃ保護基の脱保護は、ＴＦＡにより生じ得る。脱保護の他の試薬には、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム及びメチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。生成物及び中間体は、ＨＰＬＣ精製などの従来の手段によって精製することができる。
【０４８５】
当業者であれば、ｐＨ及び立体障害（すなわち、目的対象の反応性パートナーと反応するためのアミノ酸残基のアクセス容易性）などの要素が重要であることを理解するであろう。最適の結合条件をもたらすように反応条件を変更することは、十分に当業者の技術範囲内であり、当該技術分野において常である。結合が生細胞中または生細胞上に存在するポリペプチドを用いて実施される場合、条件は、生理学的に適合するように選択される。例えば、反応を生じさせるのに十分な時間であるが、細胞によって許容される期間内（例えば、約３０分〜１時間）、ｐＨを一時的に下げることができる。細胞表面上のポリペプチドの修飾を行うための生理学的条件は、細胞表面アジドを担持する細胞の修飾におけるケトン−アジド反応にて使用される条件に類似し得る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，５７０，０４０参照）。
【０４８６】
本明細書にて開示する化合物または複合体との反応性パートナーとして機能するα−求核基を含有するまたは含むように修飾された小分子化合物もまた、本開示のポリペプチド薬物複合体における薬物としての使用が企図される。目的対象の化合物を合成するのに有用な化学反応合成スキーム及び条件に関する一般的な方法は、当該技術分野において既知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８参照）。
【０４８７】
ペプチド薬物
ある場合には、複合体は、共有結合したペプチドを含む。好適なペプチドには、細胞傷害性ペプチド、血管新生ペプチド、抗血管新生ペプチド、Ｂ細胞を活性化するペプチド、Ｔ細胞を活性化するペプチド、抗ウイルスペプチド、ウイルス融合を阻害するペプチド、１つまたは複数のリンパ球集団の生成を増加させるペプチド、抗微生物ペプチド、成長因子、成長ホルモン放出因子、血管作動性ペプチド、抗炎症ペプチド、グルコース代謝を調節するペプチド、抗血栓ペプチド、抗侵害受容性ペプチド、血管拡張薬ペプチド、血小板凝集抑制剤、鎮痛剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、ポリペプチドのアミノ酸残基または修飾アミノ酸残基と反応する基を含むように化学的に合成することができる。好適な合成ペプチドは、５アミノ酸〜１００アミノ酸または１００アミノ酸より長い長さを有し、例えば、好適なペプチドは、５アミノ酸（ａａ）〜１０ａａ、１０ａａ〜１５ａａ、１５ａａ〜２０ａａ、２０ａａ〜２５ａａ、２５ａａ〜３０ａａ、３０ａａ〜４０ａａ、４０ａａ〜５０ａａ、５０ａａ〜６０ａａ、６０ａａ〜７０ａａ、７０ａａ〜８０ａａ、８０ａａ〜９０ａａまたは９０ａａ〜１００ａａの長さを有する。
【０４８９】
ある特定の実施形態において、ペプチドは、α−求核試薬含有部分（例えば、アミノオキシまたはヒドラジド部分）を含むように修飾することができ、例えば、ｆＧｌｙ含有ポリペプチドと反応させて複合体を得ることができ、この複合体では、ポリペプチドとペプチドはそれぞれヒドラゾンまたはオキシム結合によって結合する。合成ペプチドがポリペプチドのアミノ酸残基または修飾アミノ酸残基と反応する反応性基を含むようにペプチドを合成するための方法の例は上述の通りである。
【０４９０】
好適なペプチド類には、限定するものではないが、抗微生物ペプチドであるｈＬＦ−１１（ラクトフェリンの１１−アミノ酸Ｎ末端断片）；抗微生物ペプチドであるグラニュライシン；抗微生物ペプチドであるＰｌｅｃｔａｓｉｎ（ＮＺ２１１４；ＳＡＲ２１５５００）；Ｆｕｚｅｏｎ（エンフビルチド）、ＴＲＩ−１２４９（Ｔ−１２４９；例えば、Ｍａｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５：ｅ９８３０参照）、ＴＲＩ−２６３５（Ｔ−２６３５；例えば、Ｅｇｇｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：２６９４１参照）、Ｔ６５１及びＴＲＩ−１１４４などのウイルス融合阻害剤；ＰＭＸ−５３、ＪＰＥ−１３７５及びＪＳＭ−７７１７などのＣ５ａ受容体阻害剤；ＰＯＴ−４、ヒト補体因子Ｃ３阻害剤；Ｐａｎｃｒｅａｔｅ（ＩＮＧＡＰ誘導体配列、ＨＩＰ−ヒト膵島タンパク質）；ソマトスタチン；ＤＥＢＩＯ８６０９（Ｓａｎｖａｒ）、オクトレオチド、オクトレオチド（Ｃ２Ｌ）、オクトレオチドＱＬＴ、オクトレオチドＬＡＲ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ、ＳｏｍａＬＡＲ、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（ランレオチド）などのソマトスタチン類似体、例えばＤｅｇｈｅｎｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ１４：２９を参照；ＴＨ９５０７（Ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ、成長ホルモン放出因子）；ＰＯＬ７０８０（プロテグリン類似体、抗微生物ペプチド）；レラキシン；ウロテンシン、ソーバジンなどの副腎皮質刺激ホルモン放出因子作動薬；ＤｉａＰｅｐ２７７などの熱ショックタンパク質誘導体；ヒト免疫不全ウイルス侵入阻害剤；ＡＺＸ１００などの熱ショックタンパク質２０模倣体；ＴＰ５０８（Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ）などのトロンビン受容体活性化ペプチド；ウロコルチン−２などのウロコルチン２模倣体（例えば、ＣＲＦ２作動薬）；Ｚａｄａｘｉｎ（チマルファシン；チモシン−α１）などの免疫活性化剤、例えば、Ｓｊｏｇｒｅｎ（２００４）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９：Ｓ６９を参照；ＨＣＶ３などのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）侵入阻害剤Ｅ２ペプチド；ＨＡＮＰ（Ｓｕｎ４９３６；カルペリチド）などの心房性ナトリウム利尿ペプチド；アネキシンペプチド；ｈＢＤ２−４などのデフェンシン（抗微生物ペプチド）；ｈＢＤ−３などのデフェンシン（抗微生物ペプチド）；ＰＭＸ−３００６３などのデフェンシン（抗微生物ペプチド）；ヒスタチン−３、ヒスタチン−５、ヒスタチン−６及びヒスタチン−９などのヒスタチン（抗微生物ペプチド）；ＰＡＣ−１１３などのヒスタチン（抗微生物ペプチド）；ＭＸ−５９４ＡＮ（Ｏｍｎｉｇａｎｉｎ；ＣＬＳ００１）などのインドリシジン（抗微生物ペプチド）；Ｏｍｎｉｇａｒｄ（ＭＢＩ−２２６；ＣＰＩ−２２６）などのインドリシジン（抗微生物ペプチド）；昆虫セクロピンなどの抗微生物ペプチド；ラクトフェリン（タラクトフェリン）などの抗微生物ペプチド；Ｐ６０．４（ＯＰ−１４５）などのＬＬ−３７／カテリシジン誘導体（抗微生物ペプチド）；Ｐｅｘｉｇａｎａｎ（ＭＳＩ−７８；Ｓｕｐｏｎｅｘ）などのマゲイニン（抗微生物ペプチド）；ＩＢ−３６７（Ｉｓｅｇａｎａｎ）などのプロテグリン（抗微生物ペプチド）；ア���ンペプチド；ＮａｔｒｅｃｏｒまたはＮｏｒａｔａｋ（Ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）またはウラリチドなどのβナトリウム利尿ペプチド；ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、トロンビン阻害剤；Ｃペプチド誘導体；Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（Ｆｏｒｔｉｃａｌ）などのカルシトニン；エンケファリン誘導体；Ｈｅｍａｔｉｄｅなどの赤血球生成刺激ペプチド；Ｄａｎｅｇａｐｔｉｄｅ（ＺＰ１６０９）などのギャップ結合調節因子；ガストリン放出ペプチド；グレリン；グルカゴン様ペプチド；ＺＰ１８４６またはＺＰ１８４８などのグルカゴン様ペプチド−２類似体；ＧＭＤＰなどのグルコサミニルムラミルジペプチド；Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎなどのグリコペプチド系抗生物質；Ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎなどのテイコプラニン誘導体；Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｌｕｐｏｎ）またはＴｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎなどのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）；ＰＭ０２７３４（Ｉｒｖａｌｅｃ）などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害デプシペプチド；エプチフィバチドなどのインテグリン；Ｈｕｍｕｌｏｇなどのインスリン類似体；ＰＭ０２７３４などのカハラリドデプシペプチド；Ｋａｌｂｉｔｏｒ（エカランチド）などのカリクレイン阻害剤；Ｔｅｌａｖａｎｃｉｎなどの抗生物質；ＣｕｂｉｃｉｎまたはＭＸ−２４０１などのリポペプチド；ゴセレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）；Ｔｒｅｉｓｔａｒ（トリプトレリンパモ酸塩）などのＬＨＲＨ合成デカペプチド作動薬類似体；ＥｌｉｇａｒｄなどのＬＨＲＨ；Ｍ２タンパク質チャネルペプチド阻害剤；メトレレプチン；ブレメラノチド／ＰＴ−１４１などのメラノコルチン受容体作動薬ペプチド；メラノコルチン；Ｍｅｐａｃｔ（ミファムルチド）などのムラミルトリペプチド；ＭＢＰ８２９８（ジルコチド）などのミエリン塩基性タンパク質ペプチド；Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ（Ｐｒｉａｌｔ）などのＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬；副甲状腺ホルモンペプチド；７６８９７４などの副甲状腺類似体；ＵＧＰ２８１などのペプチドホルモン類似体；ＰＤＣ３１などのプロスタグランジンＦ２−α受容体阻害剤；ＰＰＬ−１００などのプロテアーゼ阻害薬；サーファクシン；ＣＶＸ−０４５またはＡＢＴ５１０などのトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）模倣体；血管活性腸管ペプチド；バソプレッシン；ＲＧ７０８９などのＹ２Ｒ作動薬ペプチド；オビネペプチド；並びにＴＭ３０３３９が挙げられる。
【０４９１】
検出可能な標識
本開示の複合体、化合物及び方法は、検出可能な標識をポリペプチドに結合するために用いることができる。検出可能な標識の例には、蛍光分子（例えば、自己発光分子、試薬と接触すると蛍光を発する分子など）、放射線標識（例えば、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１２Ｂ、９０Ｙ、１８６Ｒｈなど）、ビオチン（例えば、ビオチン及びアビジンの反応を介して検出される）、蛍光タグ、イメージング用試薬などが挙げられるが、これらに限定されない。検出可能な標識にはまた、抗体結合、例えば、検出可能に標識された抗体の結合またはサンドイッチ型アッセイを介して結合した抗体の検出によって検出することができるペプチドまたはポリペプチドが挙げられる。検出可能な標識の更なる例には、色素標識（例えば、発色団、フルオロフォアなど、例えば、限定するものではないが、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）蛍光色素（例えば、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）３５０、４０５、４３０、４８８、５３２、５４６、５５５、５６８、５９４、５９５、６１０、６３３、６３５、６４７、６６０、６８０、７００、７５０、７９０など））、クマリン、ローダミン（５−カルボキシローダミン及びそのスルホ誘導体、例えば、５−カルボキシ−ジスルホ−ローダミン、カルボピラニン及びオキサジン、例えば、ＡＴＴＯ色素（例えば、ＡＴＴＯ３９０、４２５、４６５、４８８、４９５、５２０、５３２、５５０、５６５、５９０、５９４、６１０、６１１Ｘ、６２０、６３３、６３５、６３７、６４７、６４７Ｎ、６５５、６６５、６８０、７００、７２５または７４０）など、生物物理学的なプローブ（スピン標識、核磁気共鳴（ＮＭＲ）プローブ）、フェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）型標識（例えば、フルオロフォア／クエンチャーペアの少なくとも１つのメンバーを含む、ＦＲＥＴペアの少なくとも１つのメンバー）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）型標識（例えば、ＢＲＥＴペアの少なくとも１つのメンバー）、免疫検出可能タグ（例えば、ＦＬＡＧ、Ｈｉｓ（６）など）、局在化タグ（例えば、組織または分子細胞レベルでタグ付けしたポリペプチドの結合を特定するため（例えば、組織型または特定の細胞膜との結合））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９２】
標的部位に送達するための部分の結合
本開示の実施形態はまた、限定するものではないが、薬物（例えば、小分子薬物）、毒素、または標的部位（例えば細胞）に送達するためのものであって、薬学的活性をもたらすことができる他の分子もしくは他の分子の送達のための標的として機能することができる他の分子などの１つまたは複数の部分に結合したポリペプチドを含む。
【０４９３】
結合パートナーの対のうちの１つ（例えば、リガンド、受容体のリガンド結合部分、リガンドの受容体結合部分など）を含む複合体も企図される。例えば、複合体は、ウイルス受容体として機能し、ウイルスエンベロープタンパク質またはウイルスカプシドタンパク質と結合すると、修飾ポリペプチドが発現している細胞表面へのウイルスの結合を促すポリペプチドを含み得る。あるいは、複合体には、抗体（例えば、モノクローナル抗体）が特異的に結合し、修飾ポリペプチドを発現している宿主細胞の検出及び／または分離を容易にする抗原を挙げることができる。
【０４９４】
標的分子の支持体への結合
本方法により、ポリペプチドの固体基板への結合を促進するための部分（例えば、アッセイを促進するため）または簡素分離を促進するための部分（例えば、磁気ビーズに結合した抗体によって認識されるハプテン）へのポリペプチド結合をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本方法は、決められた配向でのタンパク質のアレイ（例えばチップ）への結合をもたらすために用いられる。例えば、選択した部位（例えば、Ｎ末端またはＮ末端近傍）で修飾ポリペプチドを生成し、本方法、複合体及び化合物を用いて、この修飾ポリペプチドに部分を送達することができる。次いで、この部分を、支持体（例えば、高処理アッセイにおけるマイクロチップとしての使用に適した支持体などの固体または半固体支持体）にポリペプチドを固定するための結合部位として用いることができる。
【０４９５】
水溶性ポリマー
ある場合には、複合体は、共有結合した水溶性ポリマーを含む。特に対象となる部分は、水溶性ポリマーである。「水溶性ポリマー」とは、水に可溶性のポリマーであって、通常、実質的に非免疫原性であり、通常、１，０００ダルトンを上回る原子分子量を持つポリマーを指す。本明細書に記載の方法、複合体及び化合物は、１つまたは複数の水溶性ポリマーをポリペプチドに結合するために用いることができる。薬学的活性（例えば治療用）ポリペプチドなどのポリペプチドへの水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）の結合は、こうした修飾がタンパク質分解安定性を増大し、且つ／または腎クリアランスを減少する結果、血清半減期が延長することによって治療指数が高くなる可能性があるため、望ましい場合がある。更に、１つまたは複数のポリマーの結合（例えば、ペグ化）により、タンパク質薬剤の免疫原性を下げることができる。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、水溶性ポリマーは、５，０００Ｄａ超、１０，０００Ｄａ超、２０，０００超〜５００，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ超〜３００，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ超〜７０，０００Ｄａ、例えば６０，０００Ｄａ超の有効な流体力学的分子量を有する。いくつかの実施形態において、水溶性ポリマーは、１０ｋＤａ〜２０ｋＤａ、２０ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２５ｋＤａ〜３０ｋＤａ、３０ｋＤａ〜５０ｋＤａまたは５０ｋＤａ〜１００ｋＤａの有効な流体力学的分子量を有する。「有効な流体力学的分子量」とは、水性サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した、水で溶媒和された有効なポリマー鎖の大きさを意図する。水溶性ポリマーがエチレンオキシド繰り返し単位などのポリアルキレンオキシド繰り返し単位を有するポリマー鎖を含む場合、各鎖は、２００Ｄａ〜８０，０００Ｄａまたは１，５００Ｄａ〜４２，０００Ｄａの原子分子量を有し得、２，０００〜２０，０００Ｄａを含む。明示しない限り、分子量は、原子分子量を指すものとする。直鎖状、分枝状及び末端荷電水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）を用いることができる。
【０４９７】
ポリペプチドに結合させる部分として有用なポリマーは、広範な分子量及びポリマーサブ単位を有し得る。これらのサブ単位には、生体高分子、合成ポリマーまたはこれらの組み合わせを挙げることができる。こうした水溶性ポリマーの例には、デキストラン及びデキストラン誘導体（硫酸デキストラン、Ｐ−アミノ架橋デキストリン及びカルボキシメチルデキストリンを含む）、セルロース及びセルロース誘導体（メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを含む）、デンプン及びデキストリン並びにデンプンの誘導体及びヒドロイルアクト（ｈｙｄｒｏｙｌａｃｔｅ）、ポリアルキレングリコール及びその誘導体（ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマーを含み、当該ホモポリマー及びコポリマーは、無置換であるか、あるいは一端がアルキル基で置換されている）、ヘパリン及びヘパリンの断片、ポリビニルアルコール及びポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、アスパルタミド、並びにデキストラン及びデキストラン誘導体、デキストリン及びデキストリン誘導体を含むポリオキシエチル化ポリオールが挙げられる。具体的に列挙した水溶性ポリマーの種々の誘導体も企図されることは理解されよう。
【０４９８】
上述したような水溶性ポリマーには、ポリエチレングリコール「ＰＥＧ」などのポリアルキレンオキシド系ポリマーが挙げられる（例えば、“Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）及び“Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ（１９９７）、並びに国際特許出願：ＷＯ９０／１３５４０、ＷＯ９２／００７４８、ＷＯ９２／１６５５５、ＷＯ９４／０４１９３、ＷＯ９４／１４７５８、ＷＯ９４／１７０３９、ＷＯ９４／１８２４７、ＷＯ９４／２８９３７、ＷＯ９５／１１９２４、ＷＯ９６／０００８０、ＷＯ９６／２３７９４、ＷＯ９８／０７７１３、ＷＯ９８／４１５６２、ＷＯ９８／４８８３７、ＷＯ９９／３０７２７、ＷＯ９９／３２１３４、ＷＯ９９／３３４８３、ＷＯ９９／５３９５１、ＷＯ０１／２６６９２、ＷＯ９５／１３３１２、ＷＯ９６／２１４６９、ＷＯ９７／０３１０６、ＷＯ９９／４５９６４、並びに米国特許第４，１７９，３３７号、同第５，０７５，０４６号、同第５，０８９，２６１号、同第５，１００，９９２号、同第５，１３４，１９２号、同第５，１６６，３０９号、同第５，１７１，２６４号、同第５，２１３，８９１号、同第５，２１９，５６４号、同第５，２７５，８３８号、同第５，２８１，６９８号、同第５，２９８，６４３号、同第５，３１２，８０８号、同第５，３２１，０９５号、同第５，３２４，８４４号、同第５，３４９，００１号、同第５，３５２，７５６号、同第５，４０５，８７７号、同第５，４５５，０２７号、同第５，４４６，０９０号、同第５，４７０，８２９号、同第５，４７８，８０５号、同第５，５６７，４２２号、同第５，６０５，９７６号、同第５，６１２，４６０号、同第５，６１４，５４９号、同第５，６１８，５２８号、同第５，６７２，６６２号、同第５，６３７，７４９号、同第５，６４３，５７５号、同第５，６５０，３８８号、同第５，６８１，５６７号、同第５，６８６，１１０号、同第５，７３０，９９０号、同第５，７３９，２０８号、同第５，７５６，５９３号、同第５，８０８，０９６号、同第５，８２４，７７８号、同第５，８２４，７８４号、同第５，８４０，９００号、同第５，８７４，５００号、同第５，８８０，１３１号、同第５，９００，４６１号、同第５，９０２，５８８号、同第５，９１９，４４２号、同第５，９１９，４５５号、同第５，９３２，４６２号、同第５，９６５，１１９号、同第５，９６５，５６６号、同第５，９８５，２６３号、同第５，９９０，２３７号、同第６，０１１，０４２号、同第６，０１３，２８３号、同第６，０７７，９３９号、同第６，１１３，９０６号、同第６，１２７，３５５号、同第６，１７７，０８７号、同第６，１８０，０９５号、同第６，１９４，５８０号、同第６，２１４，９６６を参照）。
【０４９９】
対象となるポリマーの例には、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）−のエチレンオキシド繰り返し単位を含有するポリアルキレンオキシド及びポリアミドアルキレンオキシドを含む、ポリアルキレンオキシド、ポリアミドアルキレンオキシドまたはこれらの誘導体を含有するものが挙げられる。対象となるポリマーの更なる例には、１，０００ダルトンを上回る分子量の式−［Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｙ−ＮＨ］ｎ−または−［ＮＨ−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）］ｎ−を有するポリアミドが挙げられる。式中、Ｘ及びＹは、同じであっても異なっていてもよく、分枝状でも直鎖状でもよい二価の基であり、ｎは、２〜１００、例えば２〜５０の別個の整数であり、Ｘ及びＹの一方または両方は、直鎖状でも分岐状でもよい生体適合性の実質的に抗原性でない水溶性繰り返し単位を含む。水溶性繰り返し単位の更なる例には、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）−のエチレンオキシドが含まれる。こうした水溶性繰り返し単位の数は、大幅に変動し得、当該単位の数は、２〜５００、２〜４００、２〜３００、２〜２００、２〜１００、例えば２〜５０である。実施形態の一例は、Ｘ及びＹの１つまたは両方が−（（ＣＨ２）ｎ１−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）−または−（（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ２）ｎ−１−）から選択され、式中ｎ１は１〜６、１〜５、１〜４または１〜３であり、ｎ２は２〜５０、２〜２５、２〜１５、２〜１０、２〜８または２〜５であるものである。実施形態の更なる例は、Ｘが−（ＣＨ２−ＣＨ２）−であり、Ｙが−（ＣＨ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）３−ＣＨ２）−であるものである。
【０５００】
ポリマーは、１つまたは複数のスペーサーまたはリンカーを含み得る。スペーサーまたはリンカーの例には、水溶性ポリマーにて用いられる１つまたは複数の繰り返し単位、ジアミノ及び二塩基酸単位、天然もしくは非天然アミノ酸またはこれらの誘導体を含有する直鎖状または分枝状の部分、並びに脂肪族部分（例えば、最大１８個の炭素原子または更なる追加のポリマー鎖を含み得る、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシなどを含む）が挙げられる。
【０５０１】
ポリマー部分またはポリマー部分のスペーサーもしくはリンカーのうちの１つもしくは複数は、存在する場合、生体内安定性または生分解性であるポリマー鎖またはポリマー単位を含み得る。例えば、反復連結を有するポリマーは、生理学的条件下での安定度が結合の不安定性に応じて変化する。このような結合を有するポリマーは、低分子量の類似体に関する既知の加水分解速度に基づき、生理学的条件下における相対的な加水分解速度に応じて分類することができ、例えば、安定性が低い方から高い方へ、例えば、ポリウレタン（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞ポリオルトエステル（−Ｏ−Ｃ（（ＯＲ）（Ｒ’））−Ｏ−）＞ポリアミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である。同様に、水溶性ポリマーを標的分子に結合させる連結系は、生体内安定性であっても生分解性であってもよく、例えば、安定性が低い方から高い方へ、カーボネート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞エステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞ウレタン（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞オルトエステル（−Ｏ−Ｃ（（ＯＲ）（Ｒ’））−Ｏ−）＞アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である。一般に、硫酸化多糖の使用は、硫酸基の不安定性によっては、避けるのが望ましい場合がある。加えて、ポリカーボネート及びポリエステルの使用もあまり望ましくない場合がある。これらの結合は、例として示すものであり、本明細書に開示する修飾アルデヒドタグ付きポリペプチドに有用な水溶性ポリマーのポリマー鎖または連結系に採用可能な結合の種類の限定を意図するするものではない。
【０５０２】
製剤
本開示の複合体（抗体複合体を含む）は、種々の異なる方法で製剤化することができる。一般に、複合体がポリペプチド薬物複合体である場合、複合体は、ポリペプチドに結合されている薬物、治療を行う病態及び用いられる投与経路に適合する方法で製剤化される。
【０５０３】
複合体（例えば、ポリペプチド薬物複合体）は、任意の好適な形態、例えば、薬学的に許容可能な塩の形態で提供することができ、任意の好適な投与経路、例えば、経口、局所または非経口投与用に製剤化することができる。複合体が注入可能な液体（静脈投与または組織に直接投与する実施形態におけるものなど）として提供される場合、複合体は、すぐに使用できる剤形として、または薬学的に許容可能な担体及び賦形剤からなる再構成可能な貯蔵安定性の粉末もしくは液体として提供することができる。
【０５０４】
複合体を製剤化するための方法は、当該技術分野にて利用可能な方法を応用することができる。例えば、治療的有効量の複合体及び薬学的に許容可能な担体（例えば、生理食塩水）を含む医薬組成物にて、複合体を提供することができる。医薬組成物は、他の添加剤（例えば、緩衝剤、安定剤、保存剤など）を含んでもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、哺乳類への投与に適し、例えば、ヒトへの投与に適したものである。
【０５０５】
治療方法
本開示のポリペプチド薬物複合体は、親薬物（すなわち、ポリペプチドに結合させる前の薬物）の投与による治療に適した、対象の病態または疾患の治療での用途を見出す。「治療」とは、宿主に悪影響を及ぼす状態に関連する症状が少なくとも改善することを意味し、この場合、改善とは、広義に用いられるものであり、治療を行う病態に関連する指標（例えば、症状）の程度が少なくとも低減することを指す。したがって、治療はまた、病的状態または少なくともそれに伴う症状が完全に阻害されるか（例えば発症の阻止）、あるいは停止し（例えば終了）、これにより宿主が当該状態または少なくともその状態を特徴付ける症状をもはや患っていない状況を含む。したがって、治療は、（ｉ）防止、すなわち臨床症状の発症リスクを低減すること（臨床症状が進行しないようにすること、例えば、疾患が有害な状態に進行することを防ぐことを含む）、（ｉｉ）阻害、すなわち臨床症状の発症もしくは更なる進行を停止させること（例えば、活動性疾患の緩和または完全な阻害）、及び／または（ｉｉｉ）軽減、すなわち臨床症状を退行させることを含む。
【０５０６】
癌との関係において、「治療」という用語は、固形腫瘍の成長を抑制すること、癌細胞の複製を阻害すること、全身腫瘍組織量を低減すること及び癌関連症状のうちの１つまたは複数を改善することのうちのいずれかまたは全てを含む。
【０５０７】
治療を受ける対象は、治療を必要とする対象であり得、治療を受ける宿主は、親薬物を用いる治療に適した宿主である。したがって、様々な対象が、本明細書にて開示するポリペプチド薬物複合体を用いた治療に適し得る。一般に、このような対象は「哺乳類」であり、ヒトも対象となる。他の対象には、家庭内ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、齧歯類（例えば、マウス、モルモット及びラット、例えば、疾患の動物モデルとなるもの）及び非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及びサル）を挙げることができる。
【０５０８】
ポリペプチド薬物複合体の投与量は、まず初めに、親薬物の用量及び／または投与計画の指針に基づいて決定することができる。一般に、ポリペプチド薬物複合体は、結合した薬物の標的送達及び／または血清半減期の延長をもたらすことができ、これにより、投与計画における用量の減少または投与回数の減少のうちの少なくとも１つが可能となる。したがって、ポリペプチド薬物複合体は、本開示のポリペプチド薬物複合体として結合させる前の親薬物と比較して、投与計画における用量の減少及び／または投与回数の減少をもたらすことができる。
【０５０９】
更に、上記した通り、ポリペプチド薬物複合体は、薬物送達の化学量論を制御することができるので、１つ当たりのポリペプチド薬物複合体を基準にして与えられる薬物の分子数に基づいて、ポリペプチド薬物複合体の用量を算出することができる。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、多用量のポリペプチド薬物複合体が投与される。ポリペプチド薬物複合体の投与頻度は、様々な要因、例えば、症状の重症度、対象の状態などのいずれかに応じて変動し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ポリペプチド薬物複合体は、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与される。
【０５１１】
癌の治療方法
本開示は、癌に罹っている個人に癌化学療法薬を送達するための方法を提供する。本方法は、癌腫、肉腫、白血病及びリンパ腫を含めた多種多様な癌を治療するのに有用である。
【０５１２】
対象方法を用いて治療することができる癌腫には、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮膚癌の形態）、扁平上皮細胞癌（各種組織）、膀胱癌（膀胱の悪性新生物である移行上皮癌を含む）、気管支原性癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌非小細胞癌を含む）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、腺管上皮内癌または胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨形成性癌、上皮癌及び鼻咽腔癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１３】
対象方法を用いて治療することができる肉腫には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫及び他の軟組織肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１４】
対象方法を用いて治療することができる他の固形腫瘍には、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１５】
対象方法を用いて治療することができる白血病には、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多能性造血幹細胞の腫瘍性疾患）、ｂ）急性骨髄性白血病（多能性造血幹細胞の腫瘍性形質転換または系列分化能が制限された造血細胞）、ｃ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；免疫学的に未成熟で機能不全である小リンパ球のクローン性増殖）、これにはＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ、前リンパ球性白血病及び毛様細胞性白血病を含む、及びｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする）が挙げられるが、これらに限定されない。対象方法を用いて治療することができるリンパ腫には、Ｂ細胞リンパ腫（例えばバーキットリンパ腫）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０５１６】
以下の実施例は、本発明の実施法及び使用法に関する完全な開示と説明とを当業者に提供するために記載されるものであり、発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するものでも、以下の実験が実施した実験の全てであることまたは以下の実験のみを実施したことを示すものでもない。用いた数（例えば量、温度など）に関しては、正確さを確保するように努めたが、多少の実験誤差及び偏差を考慮されたい。別途指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧または略大気圧である。「平均」とは、相加平均を意味する。標準的な略語、例えば、ｂｐ：塩基対、ｋｂ：キロベース、ｐｌ：ピコリットル、ｓまたはｓｅｃ：秒、ｍｉｎ：分、ｈまたはｈｒ：時間、ａａ：アミノ酸、ｋｂ：キロベース、ｂｐ：塩基対、ｎｔ：ヌクレオチド、ｉ．ｍ．：筋肉内、ｉ．ｐ．：腹腔内、ｓ．ｃ．：皮下などが使用され得る。
【０５１７】
一般的合成手順
開示化合物の合成に有用な一般的に知られている化学合成スキーム及び条件は、多くの一般的な参考文献に記載されており、入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照）。
【０５１８】
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野において既知の任意の精製プロトコルによって精製することができ、例えば、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーが挙げられる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂を含めた任意の好適な固定相を使用することができる。ある特定の実施形態において、開示化合物は、シリカゲル及び／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０５１９】
対象の化合物のいずれかの調製工程中、関係する分子のいずれか上の感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２及び／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な研究に記載されている従来の保護基を用いて達成することができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、簡便な後続の段階で除去することができる。
【０５２０】
対象の化合物は、市販の出発材料及び／または従来の合成方法によって調製された出発材料を用いて、種々の異なる合成ルートを介して合成することができる。本明細書に開示の化合物を合成するために用いることができる合成ルートの種々の例については、以下のスキームに記載する。
【０５２１】
ＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析は、以下に記載の方法に従って、デガッサ（モデルＧ１３２２Ａ）、クォータナリポンプ（モデルＧ１３１１Ａ）、オートサンプラ（モデルＧ１３２９Ａ）、可変波長検出器（モデルＧ１３１４）及びフラクションコレクタ（モデルＧ１３６４Ｃ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ分析ＨＰＬＣ１１００シリーズで室温にて実施した。
【０５２２】
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（２．７ｕｍ）（１．０ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）。
0006745218.tif 000157
【０５２３】
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ（２．７ｕｍ）（２．５ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）。
0006745218.tif 000158
【０５２４】
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（２．７ｕｍ）（１．０ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）。
0006745218.tif 000159
【０５２５】
方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００  ＳＢ  ＣＮ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（５．０ｕｍ）（１．０ｍＬ  ｍｉｎ−１）。溶媒Ａ：ＮＨ４ＯＡｃ（１０ｍＭ）、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ（０．０５、０．９５）。
0006745218.tif 000160
【０５２６】
実施例１
方法１−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１）の調製
【０５２７】
0006745218.tif 000161
化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを図３及び図４に示す。
【０５２８】
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジアザヘキサデカン−１６−酸（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合物２）の調製（図３）
【０５２９】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（７１０．３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６３７．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で攪拌した。Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルペンタフルオロフェニルエステル（１１８５．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を別の２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに添加し、無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水溶液にゆっくり滴加した。攪拌を継続すると、白色沈殿物が生じた。反応物を室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを滴加してｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を透明で粘稠な油として得た（１１３７．３ｍｇ、収率９７％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．２６０分。方法Ａ。
【０５３０】
0006745218.tif 000162
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオエート（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物３）の調製（図３）
【０５３１】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型（ｆｌｅａ）攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（３１１．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（３４３．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０４．８ｍｇ、２７６．０ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（３７７．８ｍｇ、収率５９％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．３８５分。方法Ａ。
【０５３２】
0006745218.tif 000163
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−アミノ−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオエート（Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物４）の調製（図３）
【０５３３】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン（３７７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（２．４５２ｍＬ）中のピペリジン（５２８．８ｍｇ、０．６１３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２６９．２ｍｇ、収率８７％）。ＨＰＬＣ保持時間９．６８３分。方法Ａ。
【０５３４】
0006745218.tif 000164
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物５）の調製（図４）
【０５３５】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン（２６９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（２１１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５．１ｍｇ、１４１．６ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（３６１．６ｍｇ、収率９２％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．９８９分。方法Ａ。
【０５３６】
0006745218.tif 000165
（２Ｓ，１５Ｓ）−１５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物６）の調製（図４）
【０５３７】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン（３６１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＳｎＣｌ４（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、無水ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加し、淡黄色沈殿物を得た。溶液を０℃にて５分間攪拌した後、氷水浴を外し、溶液を室温まで加温した。反応物を１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２６０．９ｍｇ、収率７５％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．８３３分。方法Ａ。
【０５３８】
0006745218.tif 000166
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物７）の調製（図４）
【０５３９】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン（２６０．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（１．６ｍＬ）中のピペリジン（３４４．８ｍｇ、０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（２１８．１ｍｇ、収率９９％）。
【０５４０】
ＨＰＬＣ保持時間９．３７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５８Ｈ８２ＣｌＮ８Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１８１．６；実測値１１８１．３。
【０５４１】
実施例２
方法２−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物８）の調製
【０５４２】
0006745218.tif 000167
化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを図５及び図６に示す。
【０５４３】
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジアザヘキサデカン−１６−酸（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）の調製（図５）
【０５４４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１２．２６０分。方法Ａ。
【０５４５】
0006745218.tif 000168
（Ｓ）−７−アミノ−２，２−ジメチル−４，８−ジオキソ−３，１２，１５−トリオキサ−９−アザオクタデカン−１８−酸（Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合物８）の調製（図５）
【０５４６】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（２６３８．７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（８．８７１ｍＬ）中のピペリジン（１９２１．４ｍｇ、２．２２９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、多量の白色沈殿物を得た。反応物を濾過し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ（×２）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し（×２）、所望の生成物を無色の粘稠な油として得た（８１３．１ｍｇ、収率５０％）。ＨＰＬＣ保持時間５．４８０分。方法Ａ。
【０５４７】
0006745218.tif 000169
（Ｓ）−７−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，８−ジオキソ−３，１２，１５−トリオキサ−９−アザオクタデカン−１８−酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合物９）の調製（図５）
【０５４８】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（５８２．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（１２５３．７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２３．１ｍｇ、８３９．８ｕＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物をろう状固体として得た（４０６．３ｍｇ、収率３１％）。ＨＰＬＣ保持時間４．０３７分。方法Ｂ。
【０５４９】
0006745218.tif 000170
（２Ｓ，１５Ｓ）−１８−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１０）の調製（図６）
【０５５０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（２８９．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（２２７．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３５．７ｍｇ、１８２．９ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２６８．４ｍｇ、収率５３％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．８３３分。方法Ａ。
【０５５１】
0006745218.tif 000171
（２Ｓ，１５Ｓ）−１５−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図６）
【０５５２】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１３．８３３分。方法Ａ。
【０５５３】
0006745218.tif 000172
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザオクタデカン−１８−酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図６）
【０５５４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５８Ｈ８２ＣｌＮ８Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１８１．６；実測値１１８１．３。
【０５５５】
実施例３
方法３−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（酸脱保護）
【０５５６】
0006745218.tif 000173
化合物ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを図７及び図８に示す。
【０５５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−５−（２−オキソ−２−（トリチルアミノ）エチル）−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジアザヘキサデカン−１６−オエート（ＦＭＯＣ  Ｎ（Ｔｒｔ）ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ）（化合物１１）の調製（図７）
【０５５８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｎ（Ｔｒｔ）ＣＯ２Ｈ（５９７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（２３８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８．５ｍｇ、３４８．４ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、分液漏斗中のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（２５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、５Ｍ  ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色結晶性固体として得た（７０８．４ｍｇ、収率８７％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．９７１分。方法Ａ。
【０５５９】
0006745218.tif 000174
（Ｓ）−５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７−ジアザヘキサデカン−１６−酸（ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ）（化合物１２）の調製（図７）
【０５６０】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、Ｈ２Ｏの溶液（６．８ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２ｍＬ）を添加した。ＦＭＯＣ  Ｎ（Ｔｒｔ）ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（７０８．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３８５．３ｍｇ、収率８６％）。ＨＰＬＣ保持時間８．０８４分。方法Ａ。
【０５６１】
0006745218.tif 000175
（５Ｓ，１８Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１７，１８−ジメチル−３，６，１６−トリオキソ−２，１０，１３−トリオキサ−４，７，１７−トリアザノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１３）の調製（図７）
【０５６２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２  ＣＯ２Ｈ（９８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１２２．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７２．８ｍｇ、９８．１ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１４９．１ｍｇ、収率６９％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．５６９分。方法Ａ。
【０５６３】
0006745218.tif 000176
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５，１７−ジアミノ−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザヘプタデカン−１−オエート（Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１４）の調製（図８）
【０５６４】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン（１４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（１．０３ｍＬ）中のピペリジン（２２１．６ｍｇ、０．２６ｍＬ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１５．０ｍｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ保持時間８．１５４分。方法Ａ。
【０５６５】
0006745218.tif 000177
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１５）の調製（図８）
【０５６６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｎ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン（１１５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（８６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２．３ｍｇ、４３．５ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を極淡黄色固体として得た（１４３．３ｍｇ、収率８３％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．５５７分。方法Ａ。
【０５６７】
0006745218.tif 000178
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物１６）の調製（図８）
【０５６８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＮ（ＣＯＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン（８３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．４７４ｍＬ）中のピペリジン（１０２．１ｍｇ、０．１１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３８．８ｍｇ、収率５５％）。ＨＰＬＣ保持時間９．０８４分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５７Ｈ８０ＣｌＮ９ＮａＯ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１８８．５；実測値１１８８．５。
【０５６９】
実施例４
方法４−ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５の調製
【０５７０】
0006745218.tif 000179
化合物ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５を合成するための反応スキームを図９に示す。
【０５７１】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１−（３−（（５−（カルボキサミド）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，２−ジメチルヒドラジンカルボキシレートＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５）（化合物１７）の調製（図９）
【０５７２】
４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに小型攪拌子を入れ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ（２８５ｕＬ、１５ｕＬ）中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５カダベリン（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．４ｍｇ、７．３ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を紫赤色の膜として得た（１１．８ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間６．０９２分。方法Ａ。
【０５７３】
0006745218.tif 000180
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５）（化合物１８）の調製（図９）
【０５７４】
４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５５５（２２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ、Ｈ２Ｏ（２２８ｕＬ、１２ｕＬ）中のピペリジン（５１．７ｍｇ、０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を紫赤色の膜として得た（１８．４ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間５．０８５分。方法Ａ。
【０５７５】
実施例５
方法５−（Ｓ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ５５０（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）の調製
【０５７６】
0006745218.tif 000181
化合物ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０を合成するための反応スキームを図１０及び図１１に示す。
【０５７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）（化合物１９）の調製（図１０）
【０５７８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルペンタフルオロフェニルエステル（２９６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（１２４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９．２ｍｇ、１７４．２ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機画分をＨ２Ｏ（１×５ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色結晶性固体として得た（２５３．９ｍｇ、収率７７％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．３３３分。方法Ａ。
【０５７９】
0006745218.tif 000182
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６−アミノ−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−オエート（Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）（化合物２０）の調製（図１０）
【０５８０】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（２５３．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（３．１ｍＬ）中のピペリジン（６５９．４ｍｇ、０．７６５ｍＬ７．７ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を無色固体として得た（１６５．７ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間７．５９９分。方法Ａ。
【０５８１】
0006745218.tif 000183
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１６−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）（化合物２１）の調製（図１０）
【０５８２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｅ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（６４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（９８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８．０ｍｇ、７８．２ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を無色固体として得た（８３．４ｍｇ、収率６２％）。ＨＰＬＣ保持時間１６．０５４分。方法Ａ。
【０５８３】
0006745218.tif 000184
（Ｓ）−４−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２）（化合物２２）の調製（図１１）
【０５８４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（８３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＳｎＣｌ４（０．９２８ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ、無水ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加し、淡黄色沈殿物を得た。溶液を０℃にて５分間攪拌した後、氷水浴を外し、溶液を室温まで加温した。反応物を１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色の膜として得た（３６．２ｍｇ、収率５２％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．３８０分。方法Ａ。
【０５８５】
0006745218.tif 000185
（Ｓ）−１３−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−カルボキサミド−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ５５０（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２３）の調製（図１１）
【０５８６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２（５．３ｍｇ、７．１ｕｍｏｌ）、ＡＴＴＯ５５０  ＮＨＳ（５．０ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍｇ、３．４ｕＬ、１９．３ｕｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジで０％ＭｅＯＨ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）から１０％ＭｅＯＨ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）のグラジエントを用いて精製し、表題化合物を紫赤色の膜として得た（４．９ｍｇ、収率５４％）。ＴＬＣ  Ｒｆ（ＳｉＯ２）０．３０８（１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＡｃＯＨ、８９．９％ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０５８７】
0006745218.tif 000186
（Ｓ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ５５０（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２４）の調製（図１１）
【０５８８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０（４．９ｍｇ、３．４ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（２４０ｕＬ）中のピペリジン（５１．７ｍｇ、６０．０ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を濃赤色の膜として得た（３．２ｍｇ、収率７８％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．５６８分、１０．６８９分、１０．９４７分（カダベリン異性体の混合物）。
【０５８９】
実施例６
方法６−（Ｒ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ５５０（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）の調製
【０５９０】
0006745218.tif 000187
化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０を合成するための反応スキームを図１２及び図１３に示す。
【０５９１】
（Ｒ）−１６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザヘプタデカン−１７−スルホン酸（ＦＭＯＣ  Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）の調製（図１２）
【０５９２】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯ２Ｈ（３６１．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０３．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５２．０ｍｇ、３３９．６ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（２５８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １００ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を無色のガラス状固体として得た（２６２．０ｍｇ、収率４６％）。ＨＰＬＣ保持時間８．９６１分。方法Ａ。
【０５９３】
0006745218.tif 000188
（Ｒ）−１６−アミノ−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザヘプタデカン−１７−スルホン酸（Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）の調製（図１２）
【０５９４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（２４８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のピペリジン（６８１．２ｍｇ、０．７９０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２５０．０ｍｇ、収率３１％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３１１分。方法Ａ。
【０５９５】
0006745218.tif 000189
（Ｒ）−１６−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザヘプタデカン−１７−スルホン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ）の調製（図１２）
【０５９６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｃ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（８５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５１．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色泡状固体として得た（４１．０ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．０２４分。方法Ａ。
【０５９７】
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（Ｒ）−２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２）の調製（図１３）
【０５９８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨＢＯＣ（４１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＦＡ（２７３．６ｍｇ、０．１８４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。溶液を０℃で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカートリッジで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３１．０ｍｇ、収率８６％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．２８４分。方法Ａ。
【０５９９】
0006745218.tif 000191
（Ｒ）−１３−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−カルボキサミド−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ５５０（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２５）の調製（図１３）
【０６００】
４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ２（５．３ｍｇ、７．０ｕｍｏｌ）、ＡＴＴＯ５５０  ＮＨＳ（５．０ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｇ、５．５ｕＬ、３１．６ｕｍｏｌ）、ＤＭＦ（２７０．０ｕＬ）及びＨ２Ｏ（３０．０ｕＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジで０％ＭｅＯＨ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）から１０％ＭｅＯＨ（０．１％ＡｃＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％ＡｃＯＨ）のグラジエントを用いて精製し、表題化合物を紫赤色の膜として得た（１０．０ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．２２０分、１５．３６６分、１５．５７３分（異性体の混合物）。方法Ａ。
【０６０１】
0006745218.tif 000192
（Ｒ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ５５０（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０）（化合物２６）の調製（図１３）
【０６０２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ５５０（１０．０ｍｇ、６．３ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（２４０ｕＬ）中のピペリジン（５１．７ｍｇ、６０．０ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を濃赤色の膜として得た（３．３ｍｇ、収率３８％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．３４３分、１１．４９９分、１１．７７１分。方法Ａ。
【０６０３】
実施例７
方法７−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３４−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２９，３２−テトラオキソ−２−（３−ウレイドプロピル）−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−３，６，２８，３１−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）の調製
【０６０４】
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化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンを合成するための反応スキームを図１４〜図１９に示す。ＮＭＣ３は基−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−を示す。
【０６０５】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘプタオキサ−４，７−ジアザオクタコサン−２８−オエート（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２ｔＢｕ）（化合物２７）の調製
【０６０６】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｇ  ＣＯ２Ｈ（２９７．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ６  ＣＯ２ｔＢｕ（４１５．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７．７ｍｇ、５２２．５ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を淡黄色の粘稠な油として得た（６６９．０ｍｇ、収率９７％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．４８１分。方法Ａ。
【０６０７】
0006745218.tif 000194
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６−ジオキソ−２，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘプタオキサ−４，７−ジアザオクタコサン−２８−酸（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２Ｈ）（化合物２８）の調製（図１４）
【０６０８】
２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに豆型攪拌子を入れ、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、Ｈ２Ｏの溶液（７．６ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２ｍＬ）を添加した。ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２ｔＢｕ（６６９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。溶液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（５００．２ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間９．６８６分。方法Ａ。
【０６０９】
0006745218.tif 000195
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＦＭＯＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物２９）の調製（図１４）
【０６１０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｎメチルγ−アミノ酪酸（７６．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１４５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．７ｍｇ、１１６．９ｕＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１８２．７ｍｇ、収率８４％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．２２０分。方法Ａ。
【０６１１】
0006745218.tif 000196
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）ブタンアミド）プロパノエート（ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３０）の調製（図１４）
【０６１２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（１８２．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中のピペリジン（３４４．８ｍｇ、０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１０．６ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．５１０分。方法Ａ。
【０６１３】
0006745218.tif 000197
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＦＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３１）の調製（図１５）
【０６１４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＮＭＣ３メイタンシン（３９．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＰＮＯ２Ｐ（４２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．６ｍｇ、２７．８ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２４時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（４６．９ｍｇ、収率６４％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．７０２分。方法Ａ。
【０６１５】
0006745218.tif 000198
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３２）の調製（図１５）
【０６１６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（４６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３１．１ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間８．７７４分。方法Ａ。
【０６１７】
0006745218.tif 000199
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（３０Ｓ，３３Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３０−イソプロピル−３，６，２８，３１−テトラオキソ−３３−（３−ウレイドプロピル）−２，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘプタオキサ−４，７，２９，３２−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）の調製（化合物３３）（図１６）
【０６１８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２Ｈ（２１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（３１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍｇ、１４．２ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（４３．６ｍｇ、収率９１％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．３０５分。方法Ａ。
【０６１９】
0006745218.tif 000200
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（２６Ｓ，２９Ｓ）−１−アミノ−２６−イソプロピル−２，２４，２７−トリオキソ−２９−（３−ウレイドプロピル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（Ｇ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３４）の調製（図１７）
【０６２０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（４３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３３．７ｍｇ、収率８９％）。ＨＰＬＣ保持時間８．８１７分。方法Ａ。
【０６２１】
0006745218.tif 000201
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１−（（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−４，９，１０−トリメチル−３，８，１１−トリオキソ−２，１２−ジオキサ−４，９−ジアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，３３，３６−ペンタオキソ−１４，１７，２０，２３，２６，２９−ヘキサオキサ−２，７，１０，３２，３５−ペンタアザオクタトリアコンタン−３８−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，２−ジメチルヒドラジンカルボキシレート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３５）の調製（図１８）
【０６２２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｇ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（３３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（１７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍｇ、１１．５ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（３９．３ｍｇ、収率９０％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．９００分。方法Ａ。
【０６２３】
0006745218.tif 000202
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（４−（（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３４−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２９，３２−テトラオキソ−２−（３−ウレイドプロピル）−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−３，６，２８，３１−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン）（化合物３６）の調製（図１９）
【０６２４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシン（３９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３１．３ｍｇ、収率９０％）。ＨＰＬＣ保持時間９．４２５分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８７Ｈ１２９ＣｌＮ１４ＮａＯ２４＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１８１１．９；実測値１８１１．７。
【０６２５】
実施例８
方法８−３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルエトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホネート（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン）の調製
【０６２６】
0006745218.tif 000203
化合物ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシンを合成するための反応スキームを図２０に示す。
【０６２７】
（Ｒ）−２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−スルホプロパン酸（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯ２Ｈ）（化合物３６）の調製（図２０）
【０６２８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、Ｌ−システイン酸一水和物（４１１．１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（７０４．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５１．８ｍｇ、１．１４８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（６５４．２ｍｇ、収率９５％）。ＨＰＬＣ保持時間１０．７２５分。方法Ｃ。
【０６２９】
0006745218.tif 000204
２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホネート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン）（化合物３７）の調製（図２０）
【０６３０】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＣＯ２Ｈ（５８６．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５１．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（３１６．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８８．３ｍｇ、５２３．３ｕＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ６０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（５０５．９ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ保持時間１６．４９３分、１６．８９９分（ジアステレオマーの混合物）。方法Ｃ。
【０６３１】
0006745218.tif 000205
３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホネート（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン）（化合物３８）の調製（図２０）
【０６３２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）メイタンシン（２５３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中のピペリジン（１７２．４ｍｇ、０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（８３．２ｍｇ、収率４０％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．６４３分、１３．９６８分（ジアステレオマーの混合物）。方法Ｃ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４９Ｈ６５ＣｌＮ７Ｏ１４Ｓ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１０４２．４；実測値１０４２．１。
【０６３３】
実施例９
方法９−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，２６，２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシン）の調製
【０６３４】
0006745218.tif 000206
化合物ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシンを合成するための反応スキームを図２１及び図２２に示す。
【０６３５】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−２９，３０−ジメチル−３，６，２８−トリオキソ−２，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘプタオキサ−４，７，２９−トリアザヘントリアコンタン−３１−オエート（ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン）（化合物３９）の調製（図２１）
【０６３６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６  ＣＯ２Ｈ（６２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（６３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８．２ｍｇ、５１．４ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（８７．３ｍｇ、収率７０％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．１２２分。方法Ａ。
【０６３７】
0006745218.tif 000207
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１−アミノ−２５，２６−ジメチル−２，２４−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２５−ジアザヘプタコサン−２７−オエート（Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン）（化合物４０）の調製（図２１）
【０６３８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン（８７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のピペリジン（１７２．４ｍｇ、０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（５９．１ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．０９０分。方法Ａ。
【０６３９】
0006745218.tif 000208
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，２６，２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシン）（化合物４１）の調製（図２１）
【０６４０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシン（５９．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（４４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６．６ｍｇ、４９．４ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（６７．２ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．９６３分。方法Ａ。
【０６４１】
0006745218.tif 000209
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，２６，２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシン）（化合物４２）の調製（図２２）
【０６４２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６メイタンシン（６７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のピペリジン（８６．２ｍｇ、０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で２０分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（４８．０ｍｇ、収率８４％）。ＨＰＬＣ保持時間９．４１６分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６３Ｈ９４ＣｌＮ８Ｏ１８＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１２８５．６；実測値１２８５．５。
【０６４３】
実施例１０
方法１０−（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０６４４】
0006745218.tif 000210
化合物ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを図２３に示す。
【０６４５】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−２−（アセトキシメチル）−６−（（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１５−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，３−ジメチル−１，４，１４−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザヘプタデカンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセテート（ＨＩＰＳインドールＮ（（Ａｃ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物４３）の調製（図２３）
【０６４６】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．４５１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７１Ｈ１００ＣｌＮ１０Ｏ２３＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１４９５．７；実測値１４９５．４。
【０６４７】
0006745218.tif 000211
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＮ（（ＯＨ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物４４）の調製（図２３）
【０６４８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＨＩＰＳインドールＮ（（Ａｃ）３ＡｃＮＨ−β−Ｇｌｃ）ＰＥＧ２メイタンシン（７．２ｍｇ、４．８ｕｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。ＮＨ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、無水ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、蒸発させ、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色の膜として得た（６．５ｍｇ、収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間８．５２０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６５Ｈ９４ＣｌＮ１０Ｏ２０＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１３６９．６；実測値１３６９．５。
【０６４９】
実施例１１
方法１１−（２Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１８−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−９，１０−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−４，８，１１，１６−テトラオキソ−３，７，１２，１５−テトラアザオクタデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物４５より）
【０６５０】
0006745218.tif 000212
化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＨ）２βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを図２４に示す。
【０６５１】
ベンジルｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジイルジカルバメートの調製
【０６５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にＣｂｚＣｌ（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応物を室温で１０時間攪拌し、濃縮して白色固体を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して所望の化合物を得た（１．５ｇ、収率８３％）。
【０６５３】
0006745218.tif 000213
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エタンアミニウムクロリドの調製
【０６５４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジイルジカルバメート（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１０時間攪拌し、濃縮して表題化合物を得た（１．０ｇ、収率８５％）。
【０６５５】
0006745218.tif 000214
ベンジル（２−アミノエチル）カルバメートの調製
【０６５６】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エタンアミニウムクロリド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液に無水Ｎａ２ＣＯ３をリトマス試験がｐＨ９を示すまで添加した。溶媒除去により残留物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、所望の遊離アミンを得た（０．９３ｇ、収率９９％）。
【０６５７】
0006745218.tif 000215
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸の調製
【０６５８】
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中ベンジル（２−アミノエチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に（＋）−アセチル−Ｌ−酒石酸無水物（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を除去して表題化合物を淡黄色固体として得た（２１２ｍｇ、収率８３％）。更に精製することなく、この化合物を後続の工程にて用いた。
【０６５９】
0006745218.tif 000216
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸の調製
【０６６０】
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（３．３ｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化カリウム（０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化して白色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（１．２ｇ、収率４５％）。更に精製することなく、この化合物を後続の工程にて用いた。
【０６６１】
0006745218.tif 000217
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ジヒドロキシ−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエートの調製
【０６６２】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した後、ベンジル３−アミノプロパノエート（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に滴加し、白色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下にて乾燥させて表題化合物を得た（５．２ｇ、収率７８％）。
【０６６３】
0006745218.tif 000218
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエートの調製
【０６６４】
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ジヒドロキシ−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエート（５．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液中にＴＢＳＣｌ（１８ｇ、０．７２ｍｏｌ）及びイミダゾール（８．１ｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１×５Ｍ  ＮａＣｌ及び２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して淡黄色の粘稠な油を得た。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１〜２：１）によって精製して表題化合物を薄ピンク色の固体として得た（４．９ｇ、収率８７％）。
【０６６５】
0006745218.tif 000219
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸（化合物４５）の調製（図２４）
【０６６６】
（９Ｒ，１０Ｓ）−ベンジル９，１０−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエート（４．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３．７ｇ、５０重量％）を添加した。混合物を二重のＨ２バルーン下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物を得た（３．７ｇ、収率９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．５５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０６６７】
0006745218.tif 000220
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）エチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸の調製（図２４）
【０６６８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸（２３６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（２０６．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１３４．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、５Ｍ  ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２３０．０ｍｇ、収率７６％）。ＨＰＬＣ保持時間１６．２１分。方法Ａ。
【０６６９】
0006745218.tif 000221
（２Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１８−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−９，１０−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１６−テトラオキソ−３，７，１２，１５−テトラアザオクタデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２４）
【０６７０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、３−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）エチル）アミノ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）プロパン酸（１２９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（９６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６．０ｍｇ、４８．５ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１０３．０ｍｇ、収率４８％）。ＨＰＬＣ保持時間１７．２３分。方法Ａ。
【０６７１】
0006745218.tif 000222
（２Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１８−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−９，１０−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−４，８，１１，１６−テトラオキソ−３，７，１２，１５−テトラアザオクタデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２４）
【０６７２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミン酒石酸（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイタンシン（１０２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（０．２２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加した。溶液を０℃で３５分間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４５．０ｍｇ、収率６０％）。ＨＰＬＣ保持時間８．７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ７６ＣｌＮ９ＮａＯ１５＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１６０．５；実測値１１６０．５。
【０６７３】
実施例１２
方法１２−（Ｓ）−（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル１６−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４−テトラオキソ−３，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物４６より）
【０６７４】
0006745218.tif 000223
化合物ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＨ）２βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを図２５に示す。
【０６７５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（化合物１）の調製
【０６７６】
無水ＤＣＭ（１Ｌ）中の２−アミノエタノール（５０ｇ、０．８２ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２４ｇ、１．２３ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｇ）の撹拌溶液にＴＢＳＣｌ（１３５ｇ、０．９０１６ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（３０．５ｇ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０６７７】
0006745218.tif 000224
ベンジル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）プロパノエート（化合物２）の調製
【０６７８】
０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中の塩化リチウム（２０ｍｇ）及び化合物１（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアクリル酸ベンジル（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、５Ｍ  ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、脱水した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）によって精製して所望の化合物を得た（０．７ｇ、収率３７％）。
【０６７９】
0006745218.tif 000225
ベンジル３−（２−ブロモ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アセトアミド）プロパノエート（化合物３）の調製
【０６８０】
０℃の化合物２（０．７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に窒素下にてＥｔ３Ｎ（１．２当量、０．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（１．２当量、０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で乾燥させて粗ブロモアセチルアミドを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して純粋な化合物３を得た（０．３ｇ、収率３１％）。ＭＳ＋：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８１】
0006745218.tif 000226
ベンジル１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−３−シラトリデカン−１３−オエート（化合物４）の調製
【０６８２】
０℃の化合物３（３６．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に窒素下にてＥｔ３Ｎ（１６．３ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ、２当量）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（２８．１ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮して粗アミンを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して化合物４を得た（２７ｇ、収率６０％）。
【０６８３】
0006745218.tif 000227
ベンジル７，１０−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，６，９−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−オエート（化合物５）の調製
【０６８４】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣｂｚ−グリシン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶液に化合物４（６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固し、ＤＣＭ中に懸濁し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ及び５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物５を得た（３．０１ｇ、収率３８％）。
【０６８５】
0006745218.tif 000228
７−（２−アミノアセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−３−シラトリデカン−１３−酸（化合物４６）の調製（図２５）
【０６８６】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物５（１．９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー中でＨ２（５０ｐｓｉ）下にて室温で一晩攪拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して表題化合物（ＡＢ４２９６）を得た（７３０ｍｇ、収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）．
【０６８７】
0006745218.tif 000229
７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−３−シラトリデカン−１３−酸の調製（図２５）
【０６８８】
乾燥した２０ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した豆型攪拌子を入れ、ペプトイドＡＢ４２９６（２６４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（２２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、５Ｍ  ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１８４．０ｍｇ、収率５５％）。ＨＰＬＣ保持時間１８．８８分。方法Ａ。
【０６８９】
0006745218.tif 000230
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３，１４，１５−ヘキサメチル−９，１３−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１４−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２５）
【０６９０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−３−シラトリデカン−１３−酸（１８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１２３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１．０ｍｇ、６８．７ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を別の乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアル中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  ３０ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２３５．０ｍｇ、収率８０％）。ＨＰＬＣ保持時間２０．２１分。方法Ａ。
【０６９１】
0006745218.tif 000231
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１６−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４−テトラオキソ−３，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＨ）２βアラニンメイタンシン）の調製（図２５）
【０６９２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシンジヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）２βアラニンメイタンシン（１１４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をシリンジで滴加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４１．７ｍｇ、収率５１％）。ＨＰＬＣ保持時間８．０３分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５７Ｈ８０ＣｌＮ９ＮａＯ１５＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１８８．５；実測値１１８８．４。
【０６９３】
実施例１３
方法１３−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３βアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物４７より）
【０６９４】
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化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３βアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを図２６に示す。
【０６９５】
ベンジル７−（２−ブロモアセチル）−１０−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９−オキソ−４−オキサ−７，１０−ジアザ−３−シラトリデカン−１３−オエート（化合物６）の調製
【０６９６】
０℃の化合物４（１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に窒素下にてＥｔ３Ｎ（３．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃縮して粗ブロモアセチルアミドを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して化合物６を得た（１２．６ｇ、収率６４％）。
【０６９７】
0006745218.tif 000233
ベンジル１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−オエート（化合物７）の調製
【０６９８】
０℃の化合物６（１２．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に窒素下にてＥｔ３Ｎ（３．７５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（６．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗アミンを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して純粋な化合物７を得た（５．８ｇ、収率４１％）。
【０６９９】
0006745218.tif 000234
ベンジル７，１０，１３−トリス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，６，９，１２−テトラオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート（化合物８）の調製
【０７００】
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＣｂｚ−グリシン（１．７４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．２２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．９１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌した。溶液にＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物７（５．８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ及び５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な化合物８を得た（２．７２ｇ、収率３８％）。ＬＣ−ＭＳ：９６０（Ｍ＋１）．
【０７０１】
0006745218.tif 000235
７−（２−アミノアセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−酸（化合物４７）の調製（図２６）
【０７０２】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の化合物８（２．７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー中でＨ２（６０ｐｓｉ）下にて室温で一晩攪拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して残留物を得、これを凍結乾燥してＡＢ４２９７を得た（１．７ｇ、収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ：７３５．６（Ｍ＋１）．
【０７０３】
0006745218.tif 000236
７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−酸の調製（図２６）
【０７０４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ペプトイドＡＢ４２９７（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを０〜１０％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（４０．０ｍｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ保持時間７．１２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ８７Ｎ７Ｏ９Ｓｉ３［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１１９８．６；実測値１１９８．０。
【０７０５】
0006745218.tif 000237
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３，１７，１８−ヘキサメチル−９，１２，１６−トリオキソ−４−オキサ−７，１０，１３，１７−テトラアザ−３−シラノナデカン−１９−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）３βアラニンメイタンシン）の調製（図２６）
【０７０６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、７−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセチル）−１０，１３−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，２，３，３−テトラメチル−９，１２−ジオキソ−４−オキサ−７，１０，１３−トリアザ−３−シラヘキサデカン−１６−酸（２８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、デアシルメイタンシン（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．１３ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジン（５．７ｍｇ、６．２ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１．７ｍｇ、収率３２％）。ＨＰＬＣ保持時間１８．７２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９４Ｈ１３９ＣｌＮ１０Ｏ１９Ｓｉ３［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１８５３．９；実測値１８５４．７。
【０７０７】
0006745218.tif 000238
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＨ）３βアラニンメイタンシン）の調製（図２６）
【０７０８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリヒドロキシペプトイド（ＯＴＢＤＭＳ）３βアラニンメイタンシン（１１．７ｍｇ、６．４ｕｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（６３．４ｕＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（２５．０ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をマイクロピペットで滴加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４．９ｍｇ、収率６１％）。ＨＰＬＣ保持時間８．５０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６１Ｈ８７ＣｌＮ１０Ｏ１７［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１２６７．６；実測値１２６７．３。
【０７０９】
実施例１４
方法１４−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン）の調製（中間体化合物４８より）
【０７１０】
0006745218.tif 000239
化合物ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシンを合成するための反応スキームを図２７に示す。
【０７１１】
ベンジル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）プロパノエート（化合物１）の調製
【０７１２】
０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（０．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２０ｍｇ）の溶液にアクリル酸ベンジル（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応物を室温まで徐々に加温し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。有機画分を５Ｍ  ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）によって精製して化合物１を得た（０．９５ｇ、収率７１％）。
【０７１３】
0006745218.tif 000240
ベンジル３−（２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）プロパノエート（化合物２）の調製
【０７１４】
０℃の化合物１（０．９５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（０．９７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて粗ブロモアセチルアミドを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して純粋な化合物２を得た（１．１５ｇ、収率８０％）。（ＭＳ＋：３５８、３６０）．
【０７１５】
0006745218.tif 000241
ベンジル３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）アセトアミド）プロパノエート（化合物３）の調製
【０７１６】
０℃の化合物２（１．１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（０．６４７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンアミン（０．４８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて粗アミンを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜０：１）によって精製して純粋な化合物３を得た（０．３５ｇ、収率３１％）。ＬＣ−ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１７】
0006745218.tif 000242
ベンジル３−（２−（２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）プロパノエート（化合物４）の調製
【０７１８】
０℃の化合物３（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（０．１２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（０．２４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物が１時間０℃であり、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して粗ブロモアセチルアミドを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）による精製にて化合物４を得た（０．２９ｇ、収率６１％）。ＬＣ−ＭＳ：４７３、４７５．
【０７１９】
0006745218.tif 000243
ベンジル８，１１−ビス（２−メトキシエチル）−７，１０−ジオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザテトラデカン−１４−オエート（化合物５）の調製
【０７２０】
０℃の化合物４（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（０．１２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンアミン（９１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して粗アミンを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥＡ＝１：５）によって精製して純粋な化合物５を得た（０．１５ｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）．
【０７２１】
0006745218.tif 000244
ベンジル７，１０，１３−トリス（２−メトキシエチル）−３，６，９，１２−テトラオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート（化合物６）の調製
【０７２２】
０℃のＣｂｚ−グリシン（１８１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、化合物５（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ及び５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって精製して化合物６を得た（３００ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ−ＭＳ：６６０（Ｍ＋１）．
【０７２３】
0006745218.tif 000245
５−（２−アミノアセチル）−８，１１−ビス（２−メトキシエチル）−７，１０−ジオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザテトラデカン−１４−酸（化合物４８）の調製（図２７）
【０７２４】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の化合物６（２．６３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物をＰａｒｒシェーカー中でＨ２（６５ｐｓｉ）下にて室温で一晩攪拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して残留物を得、これを凍結乾燥してＡＢ４２９８を得た（１．２ｇ、収率６９％）。ＬＣ−ＭＳ：４３５（Ｍ＋１）．
【０７２５】
0006745218.tif 000246
１６−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４，７，１０−トリス（２−メトキシエチル）−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１−酸の調製（図２７）
【０７２６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ペプトイドＡＢ４２９８（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを０〜１０％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（２８．４ｍｇ、収率６３％）。ＨＰＬＣ保持時間１２．６８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ６１Ｎ７Ｏ１１［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：８９８．４；実測値８９７．７。
【０７２７】
0006745218.tif 000247
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン）の調製（図２７）
【０７２８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、１６−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４，７，１０−トリス（２−メトキシエチル）−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカン−１−酸（２１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、デアシルメイタンシン（１５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．１３ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジン（５．７ｍｇ、６．２ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１３．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜１５％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１３．２ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．４０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７９Ｈ１０３ＣｌＮ１０Ｏ１９［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１５５３．７；実測値１５５３．６。
【０７２９】
0006745218.tif 000248
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−７，１０，１３−トリス（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−４，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン）の調製（図２７）
【０７３０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシントリメトキシペプトイドβアラニンメイタンシン（１３．２ｍｇ、８．６ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のピペリジン（１４．７ｍｇ、１７．０ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（９．３ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ保持時間９．７１分。方法Ａ。
【０７３１】
実施例１５
方法１５−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン）の調製
【０７３２】
0006745218.tif 000249
化合物ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシンを合成するための反応スキームを図２８に示す。
【０７３３】
２−（２−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸の調製（図２８）
【０７３４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、トリグリシン（２７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（４６．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（０．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２２時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを０〜１０％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（５３．４ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ保持時間１１．４１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３７Ｎ６Ｏ７［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：６５３．３；実測値６５２．９。
【０７３５】
0006745218.tif 000250
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン）の調製（図２８）
【０７３６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、２−（２−（２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸（２８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、デアシルメイタンシン（２８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジン（１０．５ｍｇ、１１．５ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜１５％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（３．２ｍｇ、収率６％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．６３分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６７Ｈ８０ＣｌＮ９Ｏ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１３０８．５；実測値１３０８．７。
【０７３７】
0006745218.tif 000251
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３，６，９，１２−テトラアザペンタデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン）の調製（図２８）
【０７３８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールグリシン３メイタンシン（３．２ｍｇ、２．５ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．２ｍＬ）中のピペリジン（３０．２ｍｇ、３５．０ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、Ｗｈａｔｍａｎ１０００ｕｍの分取薄層クロマトグラフィープレート（ＳｉＯ２）上で１４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１．８ｍｇ、収率６８％）。ＨＰＬＣ保持時間８．８１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５２Ｈ７０ＣｌＮ９Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１０６３．５；実測値１０６４．２。
【０７３９】
実施例１６
方法１６−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２２−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６，１９−テトラアザドコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７４０】
0006745218.tif 000252
化合物ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを図２９及び図３０に示す。
【０７４１】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２，２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３，１４，１７−トリオキサ−５，８，１１−トリアザイコサン−２０−オエートの調製（図２９）
【０７４２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）酢酸（９０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（６２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．８ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジン（４９．５ｍｇ、５４．０ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（９７．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×７ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×７ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×７ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜１５％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１３２．０ｍｇ、収率９８％）。
【０７４３】
0006745218.tif 000253
３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１４−カルボキシ−５−オキソ−９，１２−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製（図２９）
【０７４４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ｔｅｒｔ−ブチル８−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２，２−ジメチル−４，１０−ジオキソ−３，１４，１７−トリオキサ−５，８，１１−トリアザイコサン−２０−オエート（６５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間攪拌し、真空下で乾燥させ、トルエン（３×２ｍＬ）と共沸して、所望の生成物をろう状の残留物として得た（５５．０ｍｇ、収率９０％）。更に精製することなく、この化合物を後続の工程にて用いた。
【０７４５】
0006745218.tif 000254
７−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，９−ジオキソ−１３，１６−ジオキサ−４，７，１０−トリアザノナデカン−１９−酸の調製（図２９）
【０７４６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１４−カルボキシ−５−オキソ−９，１２−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（５５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜８％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（２８．４ｍｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ保持時間１５．０４分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ６０Ｎ６Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：９６５；実測値９６５。
【０７４７】
0006745218.tif 000255
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１６−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２２−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６，１９−テトラアザドコサン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシン（ＦＭＯＣ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図３０）
【０７４８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、７−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，９−ジオキソ−１３，１６−ジオキサ−４，７，１０−トリアザノナデカン−１９−酸（３０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、デアシルメイタンシン（２３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した後、２，４，６−トリメチルピリジン（７．４ｍｇ、８．１ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ）、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（３×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを２〜７％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２６．７ｍｇ、収率５６％）。ＨＰＬＣ保持時間１６．２８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８７Ｈ１０２ＣｌＮ９Ｏ１８［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１６１８．７；実測値１６１９．７。
【０７４９】
0006745218.tif 000256
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２２−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６，１９−テトラアザドコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシンＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図３０）
【０７５０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールアミノエチルグリシン（ＦＭＯＣ）ＰＥＧ２メイタンシン（２６．６ｍｇ、１７ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．１６ｍＬ）中のピペリジン（２８．４ｍｇ、３３．０ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（５．６ｍｇ、収率２９％）。ＨＰＬＣ保持時間８．１０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７２Ｈ９２ＣｌＮ９Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１５２．５；実測値１１５２．４。
【０７５１】
実施例１７
方法１７−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２１−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１９−ジオキソ−１４−チオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１５，１８−テトラアザヘンイコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７５２】
0006745218.tif 000257
化合物ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシンを合成するための反応スキームを図３１及び図３２に示す。
【０７５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−９−チオキソ−３，１３，１６−トリオキサ−５，８，１０−トリアザノナデカン−１９−オエートの調製（図３１）
【０７５４】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソチオシアナトエチル）カルバメート（１２９．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ  ＰＥＧ２  ＣＯ２ｔＢｕ（１６６．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ３ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカートリッジで３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて精製し、所望の生成物を白色の残留物として得た（２６８．０ｍｇ、収率９６％）。
【０７５５】
0006745218.tif 000258
１３−カルボキシ−４−チオキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデカン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製（図３１）
【０７５６】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−９−チオキソ−３，１３，１６−トリオキサ−５，８，１０−トリアザノナデカン−１９−オエート（１３０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間攪拌し、真空下で乾燥させ、トルエン（３×２ｍＬ）と共沸して、表題化合物をろう状の残留物として得た（１１６．０ｍｇ、収率９９％）。更に精製することなく、この化合物を後続の工程にて用いた。
【０７５７】
0006745218.tif 000259
１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−オキソ−８−チオキソ−１２，１５−ジオキサ−４，７，９−トリアザオクタデカン−１８−酸の調製（図３１）
【０７５８】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、１３−カルボキシ−４−チオキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデカン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールＣＯ２ＰＦＰ（３８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１Ｍ  ＨＣｌ／５Ｍ  ＮａＣｌ（１／１）の混合物（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジでＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨを３〜８％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１７．６ｍｇ、収率４０％）。ＨＰＬＣ保持時間１３．０２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：７４３．３；実測値７４３．１。
【０７５９】
0006745218.tif 000260
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１９−ジオキソ−１４−チオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１５，１８−テトラアザヘンイコサン−１−オエート（ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図３２）
【０７６０】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、１−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−オキソ−８−チオキソ−１２，１５−ジオキサ−４，７，９−トリアザオクタデカン−１８−酸（１７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）を添加した。無色透明の溶液を室温で１５分間攪拌した。デアシルメイタンシン（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍｇ、８．２ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）を別の１．５ｍＬのマイクロ遠心チューブ中で混合し、攪拌溶液にゆっくり滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、表題化合物を白色固体として得た（１２．７ｍｇ、収率３９％）。ＨＰＬＣ保持時間１４．７１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８７Ｈ１０２ＣｌＮ９Ｏ１８［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１３９８．６；実測値１３９８．５。
【０７６１】
0006745218.tif 000261
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２１−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１９−ジオキソ−１４−チオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１５，１８−テトラアザヘンイコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシン）の調製（図３２）
【０７６２】
乾燥した４ｍＬのガラス製シンチレーションバイアルに乾燥した小型攪拌子を入れ、ＦＭＯＣ  ＨＩＰＳインドールエチレンジアミンチオ尿素ＰＥＧ２メイタンシン（１２．６ｍｇ、９．２ｕｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のピペリジン（１７．２ｍｇ、２０．０ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １．２ｇサンプレットに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  Ｃ１８  ＨＳ  １２ｇカートリッジでＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮを０〜１００％のグラジエントで用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た（８．６ｍｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ保持時間９．８２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５６Ｈ８０ＣｌＮ９Ｏ１３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１５４．５；実測値１１５４．４。
【０７６３】
実施例１８
0006745218.tif 000262
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１５−（４−アミノブチル）−１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＫ（ＮＨ２）ＰＥＧ２メイタンシン）（化合物４９）の調製
【０７６４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．９２１分。方法Ｄ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５９Ｈ８６ＣｌＮ９ＮａＯ１４＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１２０２．６；実測値１２０２．７。
【０７６５】
0006745218.tif 000263
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７６６】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．１４７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５６Ｈ７９ＣｌＮ８ＮａＯ１５＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１１６１．５；実測値１１６１．５。
【０７６７】
0006745218.tif 000264
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−１５−（（ホスホノオキシ）メチル）−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＰＯ３Ｈ２）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７６８】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．９１６分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５６Ｈ７９ＣｌＮ８Ｏ１８Ｐ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１２１７．５；実測値１２１７．２。
【０７６９】
0006745218.tif 000265
（２Ｓ，１５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１９−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４，１７−トリオキソ−１５−（４−（ホスホノオキシ）ベンジル）−７，１０−ジオキサ−３，１３，１６−トリアザノナデカン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＹ（ＯＰＯ３Ｈ２）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７７０】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．０７０分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６２Ｈ８３ＣｌＮ８Ｏ１８Ｐ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１２９３．５；実測値１２９３．３。
【０７７１】
0006745218.tif 000266
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１８−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５，６−ジメチル−４，７，１７−トリオキソ−３，１０，１３−トリオキサ−６，１６−ジアザノナデカン−１９−スルホン酸（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７７２】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．１２８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５６Ｈ７８ＣｌＮ８Ｏ１７Ｓ−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１２０１．５；実測値１２０１．４。
【０７７３】
0006745218.tif 000267
（２Ｓ，２１Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２５−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−４，２０，２３−トリオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９，２２−トリアザペンタコサン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）ＰＥＧ４メイタンシン）の調製
【０７７４】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．２２８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６０Ｈ８７ＣｌＮ８ＮａＯ１７＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１２４９．６；実測値１２４９．６。
【０７７５】
0006745218.tif 000268
（２Ｓ，２７Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）３１−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−４，２６，２９−トリオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５，２８−トリアザヘントリアコンタン−１−オエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）ＰＥＧ６メイタンシン）の調製
【０７７６】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３０５分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６４Ｈ９５ＣｌＮ８ＮａＯ１９＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１３３７．６；実測値１３３７．６。
【０７７７】
0006745218.tif 000269
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（６−（（Ｓ）−２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−Ｎ−メチルヘキサンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳインドールＳ（ＯＨ）Ｃ５メイタンシン）の調製
【０７７８】
方法３と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３０７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ７８ＣｌＮ８Ｏ１３＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１０９３．５；実測値１０９３．４。
【０７７９】
0006745218.tif 000270
４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３４−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−イソプロピル−４，７，２９，３２−テトラオキソ−２−（３−ウレイドプロピル）−１０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−３，６，２８，３１−テトラアザテトラトリアコンタンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（ＨＩＰＳインドールＧ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣモノメチルアウリスタチンＥ）の調製
【０７８０】
方法７と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．８３２分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８９Ｈ１４３Ｎ１５ＮａＯ２１＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：１７８１．１；実測値１７８０．９。
【０７８１】
0006745218.tif 000271
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８）の調製
【０７８２】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間６．４４８分。方法Ａ。
【０７８３】
0006745218.tif 000272
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４）の調製
【０７８４】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間７．６６６分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５４Ｈ６２Ｎ７Ｏ１１Ｓ２−［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値：１０４８．４；実測値１０４８．２。
【０７８５】
0006745218.tif 000273
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７）の調製
【０７８６】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間５．４１５分。方法Ａ。
【０７８７】
0006745218.tif 000274
Ｎ−（５−カルボキサミドペンチル）−３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドＡＴＴＯ４８８（ＨＩＰＳインドールカダベリンＡＴＴＯ４８８）の調製
【０７８８】
方法４と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間６．６９９分。方法Ａ。
【０７８９】
0006745218.tif 000275
（Ｓ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカン−１６−酸ＡＴＴＯ６４７Ｎ（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ６４７Ｎ）の調製
【０７９０】
方法５と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１１．５９５分、１１．８９６分（異性体の混合物）。方法Ａ。
【０７９１】
0006745218.tif 000276
（Ｒ）−１−カルボキサミド−１３−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−スルホン酸ＡＴＴＯ６４７Ｎ（ＨＩＰＳインドールＣ（ＳＯ３Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  ＡＴＴＯ６４７Ｎ）の調製
【０７９２】
方法６と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間１２．５１９分、１２．８８４分（異性体の混合物）。方法Ａ。
【０７９３】
0006745218.tif 000277
（Ｓ）−５−（（６−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）−４−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）Ｃ５メイタンシン）の調製
【０７９４】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．３６１分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５７Ｈ８０ＣｌＮ８Ｏ１４＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１３５．６；実測値１１３５．４。
【０７９５】
0006745218.tif 000278
（Ｓ）−５−（（４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）Ｃ３メイタンシン）の調製
【０７９６】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．０６７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ７６ＣｌＮ８Ｏ１４＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１１０７．５；実測値１１０７．３。
【０７９７】
0006745218.tif 000279
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）−１８−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパンアミド）−５，６−ジメチル−４，７，１７−トリオキソ−３，１０，１３−トリオキサ−６，１６−ジアザヘンイコサン−２１−酸（ＨＩＰＳアザインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０７９８】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．５３４分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５７Ｈ８０ＣｌＮ９ＮａＯ１６＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１２０４．５；実測値１２０４．５。
【０７９９】
0006745218.tif 000280
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）１６−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，３−ジメチル−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアザヘキサデカン−１−オエート（ＨＩＰＳアザインドールＰＥＧ２メイタンシン）の調製
【０８００】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間８．８６７分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５２Ｈ７４ＣｌＮ８Ｏ１３＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１０５３．５；実測値１０５３．３。
【０８０１】
0006745218.tif 000281
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メイタンシンイル）２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド）プロパノエート（ＨＩＰＳアザインドールメイタンシン）の調製
【０８０２】
方法１と同様に調製。ＨＰＬＣ保持時間９．１９８分。方法Ａ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ６１ＣｌＮ７Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：８９４．４；実測値８９４．３。
【０８０３】
実施例１９
ＨＩＰＳ−リンカー薬物をアルデヒドタグ付き抗体に結合するための基本手順
本明細書に記載のＨＩＰＳ−リンカー薬物をアルデヒドタグ付き抗体に結合するには、以下の一般プロトコルを用いた。５０ｍＭのクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）、２．５％ＤＭＡ及び０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ中で、１．８５ｍＭのＨＩＰＳ−リンカー薬物（例えば、ＨＩＰＳ−リンカーメイタンシン）と１０２μＭのアルデヒドタグ付き抗体（例えば、鎖当たりに１つのアルデヒドタグを有するアルデヒドタグ付き抗体（二量体））とを３７℃で１６〜２４時間反応させた。反応が完了した後、ダイアフィルトレーションを用いて未反応の薬物を除去した。次いで、疎水性相互作用カラムを用いて非結合材料からモノ及びジ複合種を精製し分離した（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１７−５１９５−０１；移動相Ａ：２５ｍＭ  ＮａＰＯ４、１．０Ｍ  ＮＨ４ＳＯ４、ｐＨ７．０；移動相Ｂ：１８．７５ｍＭ  ＮａＰＯ４、２５％ＩＰＡ、ｐＨ７．０）。ダイアフィルトレーションを用いて、濃縮したサンプルをＰＢＳの最終製剤用緩衝液中に入れた。最終試料を疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて分析してＤＡＲを特定し（Ｔｏｓｏｈ＃１４９４７；移動相Ａ：２５ｍＭ  ＮａＰＯ４、１．５Ｍ  ＮＨ４ＳＯ４、ｐＨ７．０；移動相Ｂ：１８．７５ｍＭ  ＮａＰＯ４、２５％ＩＰＡ、ｐＨ７．０）、サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集度を特定した（Ｔｏｓｏｈ＃０８５４１；移動相Ａ：２５ｍＭ  ＮａＰＯ４緩衝液、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ６．８）。
【０８０４】
ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８０５】
結果を図３３に示す。当図は、ＨＩＰＳセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３３パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８０６】
ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８０７】
結果を図３４に示す。当図は、ＨＩＰＳホスホセリンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３４パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３４パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３４パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８０８】
ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８０９】
結果を図３５に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＨＩＰＳシステイン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３５パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３５パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３５パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１０】
ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８１１】
結果を図３６に示す。当図は、ＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３６パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３６パネルＣ）を示すものである。モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１２】
ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８１３】
結果を図３７に示す。当図は、ＨＩＰＳアスパラギンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３７パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３７パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１４】
ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８１５】
結果を図３８に示す。当図は、ＨＩＰＳホスホチロシンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３８パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３８パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１６】
ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８１７】
結果を図３９に示す。当図は、ＡｚａＨＩＰＳグルタミン酸ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図３９パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図３９パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図３９パネルＣ）を示すものである。コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８１８】
ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８１９】
結果を図４０に示す。当図は、ＨＩＰＳ酒石酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４０パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４０パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４０パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２０】
ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２１】
結果を図４１に示す。当図は、ＨＩＰＳジヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４１パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４１パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４１パネルＣ）を示すものである。モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２２】
ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２３】
結果を図４２に示す。当図は、ＨＩＰＳグルタミン酸Ｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４２パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４２パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２４】
ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２５】
結果を図４３に示す。当図は、ＨＩＰＳトリメトキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図４３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４３パネルＣ）を示すものである。モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２６】
ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２７】
結果を図４４に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２  Ａｃ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８２８】
ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８２９】
結果を図４５に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇｌｃ  ＮＡｃ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８３０】
ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８３１】
結果を図４６に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｎｉｔ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４６パネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４６パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８３２】
ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８３３】
結果を図４７に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ２  ＭＭＡＦに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図４７パネルＡ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図４７パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８３４】
ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８３５】
結果を図４８に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ４メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８３６】
ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８３７】
結果を図４９に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｓ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８３８】
ＨＩＰＳ  Ｓ  Ｃ５メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｓ  Ｃ５メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８３９】
結果を図５０に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｓ  Ｃ５メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４０】
ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４１】
結果を図５１に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４２】
ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４３】
結果を図５２に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＮＭＣ３メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４４】
ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＭＭＡＥのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＭＭＡＥをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４５】
結果を図５３に示す。当図は、ＨＩＰＳ  Ｇｌｙ  ＰＥＧ６  Ｖａｌ  Ｃｉｔ  ＰＡＢＣ  ＭＭＡＥに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４６】
ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４７】
結果を図５４に示す。当図は、ＨＩＰＳシステイン酸メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８４８】
ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８のアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８をアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８４９】
結果を図５５に示す。当図は、ＨＩＰＳインドールＥ（ＣＯ２Ｈ）ＰＥＧ２  ＮＨ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８に結合したアルデヒドタグ付き抗体を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの画像を示すものである。アルデヒドタグ付き抗体の重鎖及び軽鎖との複合体が認められた。
【０８５０】
ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８５１】
結果を図５６に示す。当図は、ＨＩＰＳ  ＰＥＧ６メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８５２】
ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８５３】
結果を図５７に示す。当図は、ＰＩＰＳ  ＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８５４】
ＨＩＰＳトリヒドロキシメイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳトリヒドロキシメイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８５５】
結果を図５８に示す。当図は、ＨＩＰＳトリヒドロキシメイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート及びコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８５６】
ＨＩＰＳリシンＰＥＧ２メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳリシンＰＥＧ２メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８５７】
結果を図５９に示す。当図は、ＨＩＰＳリシンＰＥＧ２メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート及びコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８５８】
ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ）−メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８５９】
結果を図６６に示す。当図は、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図６６パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図６６パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図６６パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８６０】
ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８６１】
結果を図６７に示す。当図は、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８６２】
ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８６３】
結果を図６８に示す。当図は、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−アラニン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についての疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８６４】
ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８６５】
結果を図６９に示す。当図は、ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図６９パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図６９パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８６６】
ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８６７】
結果を図７０に示す。当図は、ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７０パネルＡ）及び疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７０パネルＢ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８６８】
ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８６９】
結果を図７１に示す。当図は、ＨＩＰＳ−グルタミン酸−ＰＥＧ２−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７１パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７１パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７１パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート及びモノコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８７０】
ＨＩＰＳ−アスパラギン−ＰＥＧ２−メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−アスパラギン−ＰＥＧ２−メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８７１】
結果を図７２に示す。当図は、ＨＩＰＳ−アスパラギン−ＰＥＧ２−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７２パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７２パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７２パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８７２】
ＨＩＰＳ−アラニン−ＰＥＧ２−メイタンシンのアルデヒドタグ付き抗体への結合
上記の結合方法に従って、ＨＩＰＳ−アラニン−ＰＥＧ２−メイタンシンをアルデヒドタグ付き抗体と反応させた。
【０８７３】
結果を図７３に示す。当図は、ＨＩＰＳ−アラニン−ＰＥＧ２−メイタンシンに結合したアルデヒドタグ付き抗体についてのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のトレース（図７３パネルＡ）、疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレース（図７３パネルＢ）及び質量分析計（ＭＳ）のトレース（図７３パネルＣ）を示すものである。非コンジュゲート、モノコンジュゲート及びジコンジュゲートタンパク質複合体が認められた。
【０８７４】
実施例２０
（２Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−８−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカン−１７−酸を合成するための反応スキームを図６０に示す。
【０８７５】
0006745218.tif 000282
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製（図６０）
１００ｍＬの丸底フラスコに磁気攪拌子を入れ、ピペリジノン塩酸塩一水和物（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（２．３９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（１．７４ｇ、収率８７％）。
【０８７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０），２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０８７７】
0006745218.tif 000283
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（図６０）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−ＰＥＧ２−ＣＯＯｔ−Ｂｕ（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（活性粉末、２００ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を粘稠な油として得た（８５０ｍｇ、収率１００％超）。
【０８７８】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：４１７．３；実測値４１７．２。
【０８７９】
0006745218.tif 000284
１３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸の調製（図６０）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を部分的にフラッシュクロマトグラフィー（溶離：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物を透明な油として得（１１７ｍｇ）、これを更なるキャラクタリゼーションを行うことなく次工程に進んだ。
【０８８０】
0006745218.tif 000285
１７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）（２Ｓ）−８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジメチル−４，７−ジオキソ−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカンジオエート（Ｂｏｃ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）−メイタンシン）の調製（図６０）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、１３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、デアシルメイタンシン（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色膜として得た（１８ｍｇ、収率１６％）。
【０８８１】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１１４８．６；実測値１１４８．７。
【０８８２】
0006745218.tif 000286
（２Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−２，３−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−８−（ピペリジン−４−イル）−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカン−１７−酸（ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシン）の調製（図６０）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｂｏｃ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）−メイタンシン（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、収率６０％）。
【０８８３】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：９９２．５；実測値９９２．６。
【０８８４】
0006745218.tif 000287
（２Ｓ）−８−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−２，３−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシン）の調製（図６０）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシン（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチル−２−（（１−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、収率７７％）。
【０８８５】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１４５７．７；実測値１４５７．９。
【０８８６】
0006745218.tif 000288
（２Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼンアシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−８−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−１１，１４−ジオキサ−３，８−ジアザヘプタデカン−１７−酸の調製（図６０）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−メイタンシン（１８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１〜６０％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率９８％）。
【０８８７】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１２３５．６；実測値１２３６．０。
【０８８８】
実施例２１
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１８−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１７−テトラオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６，１６−トリアザヘニコサン−２１−酸（ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）を合成するための反応スキームを図６１に示す。
【０８８９】
0006745218.tif 000289
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６１）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、モノメチルアウリスタチンＤ（ＴＦＡ塩、１１０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２０時間攪拌した。ＭＭＡＤが消費されたことがＨＰＬＣで検出された。ピペリジン（１００μＬ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で更に２０分間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を淡黄色固体として得た（１０１ｍｇ、収率７５％）。
【０８９０】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１０９０．６；実測値１０９０．６。
【０８９１】
0006745218.tif 000290
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−１８−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１７−テトラオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６，１６−トリアザヘニコサン−２１−オエート（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６１）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（Ｓ）−７−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，８−ジオキソ−３，１２，１５−トリオキサ−９−アザオクタデカン−１８−酸（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。追加分の（Ｓ）−７−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−２，２−ジメチル−４，８−ジオキソ−３，１２，１５−トリオキサ−９−アザオクタデカン−１８−酸（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、収率９４％）。
【０８９２】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９００．０；実測値１９００．３。
【０８９３】
0006745218.tif 000291
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−１８−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１７−テトラオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６，１６−トリアザヘニコサン−２１−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６１）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（８２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（０．２５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（６２ｍｇ、収率７８％）。
【０８９４】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１８４４．０；実測値１８４４．２。
【０８９５】
0006745218.tif 000292
（２Ｓ，５Ｓ，１８Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１８−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１７−テトラオキソ−１０，１３−ジオキサ−３，６，１６−トリアザヘニコサン−２１−酸（ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６１）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（６２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜７５％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率４６％）。
【０８９６】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１６２１．９；実測値１６２２．１。
【０８９７】
実施例２２
１３−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＣＯ２Ｈ）を合成するための反応スキームを図６２に示す。
【０８９８】
0006745218.tif 000293
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチル−２−（（１−（３−オキソ−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ピペリジノン）の調製（図６２）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチル−２−（（１−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノン塩酸塩一水和物（１８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ（１Ｍ、３×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（３５５ｍｇ、収率５８％）、これを更なるキャラクタリゼーションを行うことなく用いた。
【０８９９】
0006745218.tif 000294
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１−（３−（４−（（２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，２−ジメチルヒドラジン−１−カルボキシレート（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＮＨ）の調製（図６２）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ピペリジノン（３５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−ＰＥＧ２−ＣＯＯｔＢｕ（１７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（活性粉末、１００ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分画した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の油として得、これを更なるキャラクタリゼーションを行うことなく次工程に進んだ。
【０９００】
0006745218.tif 000295
１３−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＣＯ２Ｈ）の調製（図６２）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、先の工程のＦｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＮＨ、無水コハク酸（１５３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分攪拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％酢酸）によって精製した。生成物を含む画分を減圧下にて濃縮し、次いで、トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸して残留酢酸を除去した。表題化合物を泡状白色固体として得た（３６６ｍｇ、３工程にわたる収率３８％）。
【０９０１】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：８８２．５；実測値８８２．７。
【０９０２】
実施例２３
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１１−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１０−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−３，６，１１−トリアザイコサン−２０−酸を合成するための反応スキームを図６３に示す。
【０９０３】
0006745218.tif 000296
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−１１−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１０−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−３，６，１１−トリアザイコサン−２０−オエート（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６３）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＣＯ２Ｈ（４５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：２０〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ、収率９９％）。
【０９０４】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９５４．１；実測値１９５４．３。
【０９０５】
0006745218.tif 000297
（２Ｓ，５Ｓ）−１１−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１０−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−３，６，１１−トリアザイコサン−２０−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６３）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（８９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（０．２５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、収率５６％）。
【０９０６】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１８９８．０；実測値１８９８．２。
【０９０７】
0006745218.tif 000298
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）アミノ）−１１−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１０−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−３，６，１１−トリアザイコサン−２０−酸の調製（図６３）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（４８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜７０％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、収率９９％超）。
【０９０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１６７６．０；実測値１６７６．２。
【０９０９】
実施例２４
（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸を合成するための反応スキームを図６４に示す。
【０９１０】
0006745218.tif 000299
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６４）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、モノメチルアウリスタチンＤ（ＴＦＡ塩、８８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物にルチジン（３５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、更なる（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を４０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１０７ｍｇ、収率７６％）。
【０９１１】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１３９８．８；実測値１３９９．１。
【０９１２】
0006745218.tif 000300
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６４）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（１０７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得（５２ｍｇ、収率５８％）、これを更なるキャラクタリゼーションを行うことなく次工程に進んだ。
【０９１３】
0006745218.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ）−１５−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−オエート（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６４）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））ＣＯ２Ｈ（２８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ、収率８５％）。
【０９１４】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：２０４０．１；実測値２０４０．５。
【０９１５】
0006745218.tif 000302
（６Ｓ，９Ｓ）−１５−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６４）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（５３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（０．２ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率４７％）。
【０９１６】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９８４．１；実測値１９８４．３。
【０９１７】
0006745218.tif 000303
（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸の調製（図６４）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜８０％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率７０％）。
【０９１８】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１７６２．０；実測値１７６２．２。
【０９１９】
実施例２５
（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸を合成するための反応スキームを図６５に示す。
【０９２０】
0006745218.tif 000304
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｎ−Ｆｍｏｃ−ピペリジノン）の調製（図６５）
１００ｍＬの丸底フラスコに磁気攪拌子を入れ、ピペリジノン塩酸塩一水和物（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ塩化物（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（３．０５ｇ、収率９５％）。
【０９２１】
0006745218.tif 000305
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（（２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｎ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−アミノ−ＰＥＧ２−ＣＯＯｔＢｕ）の調製（図６５）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ピペリジノン（６４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−ＰＥＧ２−ＣＯＯｔＢｕ（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（活性粉末、５００ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５日間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を油として得、更なる精製することなく次工程に進んだ。
【０９２２】
0006745218.tif 000306
１３−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−４，１４−ジオキソ−３，７，１０−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−酸（Ｆｍｏｃ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−ＣＯＯＨ）の調製（図６５）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、先の工程のＮ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−アミノ−ＰＥＧ２−ＣＯＯｔ−Ｂｕ、無水コハク酸（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和液との間で分画した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約３まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％酢酸）によって精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、次いで、トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸して残留酢酸を除去した。表題化合物を白色固体として得た（５３４ｍｇ、２工程にわたる収率４２％）。
【０９２３】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：６３９．３；実測値６３９．２。
【０９２４】
0006745218.tif 000307
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１５−（ピペリジン−４−イル）−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−オエート（ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６５）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−ＣＯＯＨ（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。ピペリジン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜８０％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率８５％）。
【０９２５】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１５７４．９；実測値１５７５．１。
【０９２６】
0006745218.tif 000308
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ）−１５−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−オエート（Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６５）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率７７％）。
【０９２７】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：２０４１．１；実測値２０４１．３。
【０９２８】
0006745218.tif 000309
（６Ｓ，９Ｓ）−１５−（１−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸（Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製（図６５）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（０．１ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、収率７２％）。
【０９２９】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９８５．１；実測値１９８５．３。
【０９３０】
0006745218.tif 000310
（６Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−１５−（１−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−９−イソプロピル−１，８，１１，１４−テトラオキソ−１８，２１−ジオキサ−２，７，１０，１５−テトラアザテトラコサン−２４−酸の調製（図６５）
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−ＰＡＰｉｐ（ＰＥＧ２（ＣＯ２Ｈ））−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（１４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜８０％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率４０％）。
【０９３１】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１７６３．０；実測値１７６３．２。
【０９３２】
実施例２６
0006745218.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−２２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−オエート（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−ＣＯＯＨ（４１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（５２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：１〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率９９％超）。
【０９３３】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９８６．１；実測値１９８６．４。
【０９３４】
0006745218.tif 000312
（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−２２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−酸（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（４５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（０．２ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率７１％）。
【０９３５】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９３０．０；実測値１９３０．３。
【０９３６】
0006745218.tif 000313
（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−２２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−酸（ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−２ＰＥＧ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−Ｇｌｕ−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（３５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率８１％）。
【０９３７】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１７０８．０；実測値１７０８．１。
【０９３８】
実施例２７
0006745218.tif 000314
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−２２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−オエート（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−ＣＯＯＨ（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＨＯＡｃ））によって精製して表題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、収率６２％）。
【０９３９】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１７４３．０；実測値１７４３．２。
【０９４０】
0006745218.tif 000315
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−１，２２−ジアミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−オエート（Ｈ２Ｎ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−２ＰＥＧ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（３３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得（２４ｍｇ、収率８３％）、これを更なるキャラクタリゼーションを行うことなく次工程に進んだ。
【０９４１】
0006745218.tif 000316
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−２２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパンアミド）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−オエート（Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、（Ｈ２Ｎ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（２４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸））によって精製して表題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、収率９９％超）。
【０９４２】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９８７．１；実測値１９８７．３。
【０９４３】
0006745218.tif 000317
（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−２２−（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパンアミド）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−酸（Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−２ＰＥＧ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−２ＰＥＧ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（３２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（０．２ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を直接Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：１０〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、収率７１％）。
【０９４４】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１９３１．０；実測値１９２１．２。
【０９４５】
0006745218.tif 000318
（６Ｓ，９Ｓ，２２Ｓ）−１−アミノ−６−（（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェニル）カルバモイル）−２２−（３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパンアミド）−９−イソプロピル−１，８，１１，２１−テトラオキソ−１４，１７−ジオキサ−２，７，１０，２０−テトラアザペンタコサン−２５−酸（ＡｚａＨＩＰＳ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−２ＰＥＧ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ）の調製
乾燥したシンチレーションバイアルに磁気攪拌子を入れ、Ｆｍｏｃ−ＡｚａＨＩＰＳ−Ｇｌｕ−ＰＥＧ２−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＤ（２２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（溶離：５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率７７％）。
【０９４６】
ＥＳＩ−ＭＳ［ＭＨ］＋計算値：１７０９．０；実測値１７０９．１。
【０９４７】
本発明について、その特定の実地形態を参照しながら説明してきたが、本発明の本来の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われたり、要素が同等のものと置き換えられたりすることがあり得ることは、当業者であれば理解されよう。更に、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法の１乃至複数の工程を本発明の目的、趣旨及び範囲に適合させるような多くの改変を行うことが可能である。こうした改変は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
0006745218.tif 000344
【図２Ａ】
0006745218.tif 000345
【図２Ｂ】
0006745218.tif 000346
【図３】
0006745218.tif 000347
【図４】
0006745218.tif 000348
【図５】
0006745218.tif 000349
【図６】
0006745218.tif 000350
【図７】
0006745218.tif 000351
【図８】
0006745218.tif 000352
【図９】
0006745218.tif 000353
【図１０】
0006745218.tif 000354
【図１１】
0006745218.tif 000355
【図１２】
0006745218.tif 000356
【図１３】
0006745218.tif 000357
【図１４】
0006745218.tif 000358
【図１５】
0006745218.tif 000359
【図１６】
0006745218.tif 000360
【図１７】
0006745218.tif 000361
【図１８】
0006745218.tif 000362
【図１９】
0006745218.tif 000363
【図２０】
0006745218.tif 000364
【図２１】
0006745218.tif 000365
【図２２】
0006745218.tif 000366
【図２３】
0006745218.tif 000367
【図２４】
0006745218.tif 000368
【図２５】
0006745218.tif 000369
【図２６】
0006745218.tif 000370
【図２７】
0006745218.tif 000371
【図２８】
0006745218.tif 000372
【図２９】
0006745218.tif 000373
【図３０】
0006745218.tif 000374
【図３１】
0006745218.tif 000375
【図３２】
0006745218.tif 000376
【図３３Ａ】
0006745218.tif 000377
【図３３Ｂ】
0006745218.tif 000378
【図３３Ｃ】
0006745218.tif 000379
【図３４Ａ】
0006745218.tif 000380
【図３４Ｂ】
0006745218.tif 000381
【図３４Ｃ】
0006745218.tif 000382
【図３５Ａ】
0006745218.tif 000383
【図３５Ｂ】
0006745218.tif 000384
【図３５Ｃ】
0006745218.tif 000385
【図３６Ａ】
0006745218.tif 000386
【図３６Ｂ】
0006745218.tif 000387
【図３６Ｃ】
0006745218.tif 000388
【図３７Ａ】
0006745218.tif 000389
【図３７Ｂ】
0006745218.tif 000390
【図３８Ａ】
0006745218.tif 000391
【図３８Ｂ】
0006745218.tif 000392
【図３９Ａ】
0006745218.tif 000393
【図３９Ｂ】
0006745218.tif 000394
【図３９Ｃ】
0006745218.tif 000395
【図４０Ａ】
0006745218.tif 000396
【図４０Ｂ】
0006745218.tif 000397
【図４０Ｃ】
0006745218.tif 000398
【図４볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰〴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰〴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰〴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㐴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㐴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐷㈵㠱琮晩㸢〰㘰㐷㈵㠱琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶㔴ㄲ⸸楴≦〾〰㜶㔴ㄲ⸸楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬