(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0006665193.tif 000104
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式（２）
【化２】
0006665193.tif 000105
の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（７）
【化３】
0006665193.tif 000106
の化合物。
【請求項４】
式（１）
【化４】
0006665193.tif 000107
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物またはその塩を製造するための方法であって、
式（２）
【化５】
0006665193.tif 000108
の化合物またはその塩を酸化することを含み、
場合により、得られた式（１）の化合物またはその塩（式中、Ｒ１は水素である）を、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノールとエステル化して、式（１）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）を得るステップを含む、方法。
【請求項５】
式（２）
【化６】
0006665193.tif 000109
の化合物を製造するための方法であって、
（ｉ）式（３）
【化７】
0006665193.tif 000110
の化合物を、メタクロレインまたはそのアセタールと、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させること、または
（ｉｉ）式（７）
【化８】
0006665193.tif 000111
の化合物を、プロピオンアルデヒドまたはそのアセタールと、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させること
を含む、方法。
【請求項６】
前記有機触媒が、キラルプロリノールまたはキラルチオ尿素の有機触媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有機触媒が、次式：
【化９】
0006665193.tif 000112
【化１０】
0006665193.tif 000113
【化１１】
0006665193.tif 000114
を有するものからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式（７）
【化１２】
0006665193.tif 000115
の化合物を製造するための方法であって、
式（３）
【化１３】
0006665193.tif 000116
の化合物を、ホルムアルデヒドまたはそのアセタールと反応させることを含む、方法。
【請求項９】
前記式（７）の化合物が、請求項８に記載の方法に従って製造される、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（３）
【化１４】
0006665193.tif 000117
の化合物が、
（ａ）式（６）
【化１５】
0006665193.tif 000118
のアルデヒド化合物またはそのアセタールをニトロメタンと反応させて式（５）、式（４）、または両方の化合物
【化１６】
0006665193.tif 000119
を得ること、
（ｂ）得られた式（５）の化合物を、脱水剤と反応させて式（４）
【化１７】
0006665193.tif 000120
の化合物を得ること、及び
（ｃ）式（４）の化合物、および／または式（５）の化合物を水素化すること
を含む方法によって得られる、請求項５から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項４に記載の式（１）の化合物を製造するための方法であって、式（２）の出発化合物が、請求項５〜７、９及び１０のいずれか一項に記載の方法によって得られる、方法。
【請求項１２】
式（８）
【化１８】
0006665193.tif 000121
（式中、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物を製造するための方法であって、式（１）
【化１９】
0006665193.tif 000122
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物またはその塩を水素化することを含み、場合によって窒素保護基の導入を含むまたは続いて行う、方法。
【請求項１３】
前記式（１）が、請求項４または１１に記載の方法によって得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
得られた式（８）の化合物を、コハク酸またはコハク酸無水物との反応によってさらに反応させて、式（１０）
【化２０】
0006665193.tif 000123
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物にする、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（１０）
【化２１】
0006665193.tif 000124
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物の製造における、請求項１から３までのいずれか一項の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特にＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリルの調製に有用な、新たな化学合成経路および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリル（Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル；ＩＵＰＡＣ名４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸）は、次式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
0006665193.tif 000002
によって表される。
【０００４】
サクビトリルは、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）として公知であるバルサルタンと共に、ＬＣＺ６９６として公知であるナトリウム塩水和物複合体を形成し、それは、陰イオンの形態のサクビトリルおよびバルサルタン、ナトリウム陽イオン、ならびに水分子を、それぞれ１：１：３：２．５のモル比（固体結晶の非対称単位格子内で６：６：１８：１５の比率）で含み、式（Ｂ）に図示される。
【０００５】
【化２】
0006665193.tif 000003
【０００６】
前記複合体は、次の化学名：トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］２．５水和物、またはオクタデカナトリウムヘキサキス（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート）ヘキサキス（Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−１−イド−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリネート）−水（１／１５）（ＩＵＰＡＣ命名法）によっても称される。
【０００７】
ＬＣＺ６９６は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）として作用し、したがって、高血圧または慢性心不全の治療に特に有用である。その有用性は、臨床試験、例えば画期的なＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験において確認されている。
【０００８】
ＮＥＰ阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特にサクビトリル、およびその前駆体を調製する化学合成経路は、例えば、Ksander et al. J. Med. Chem. 1995, 38, pp.1689-1700；米国特許第５，２１７，９９６号明細書、ならびに国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット、国際公開第２００９／０９０２５１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８１４１０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５５６９号パンフレット、国際公開第２０１１／０８８７９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０１号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０２号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレットにおいて以前に記載されている。
【０００９】
しかし、経済的および環境的に好適な条件下での工業的規模の生産に適しており、原体を高い化学的純度および高い立体化学選択性で提供する、サクビトリルを合成するための化学的方法を設計する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、以下に表す化合物（１）、特に（１−ａ）を製造するための新規な中間体および方法ステップおよび方法、ならびにサクビトリルの製造におけるそのさらなる使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、次の新たな化合物を提供する：
【００１２】
式（１）
【００１３】
【化３】
0006665193.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）の化合物、またはその塩。
【００１４】
その一実施形態では、式（１）の化合物は、次の立体化学を有する式（１−ａ）
【００１５】
【化４】
0006665193.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、好ましくはエチルである）によって表される。
【００１６】
式（２）
【００１７】
【化５】
0006665193.tif 000006
の化合物、またはその塩。
【００１８】
その一実施形態では、式（２）の化合物は、次の立体化学を有する式（２−ａ）
【００１９】
【化６】
0006665193.tif 000007
によって表される。
【００２０】
式（７）
【００２１】
【化７】
0006665193.tif 000008
の化合物。
【００２２】
第２の態様では、本発明は、本明細書に定義する通りの式（８）、特に式（８−ａ）の化合物、またはその塩を製造するための新たな方法を提供する。この方法は、新規中間体化合物を介する幾つかのステップを含み、それは次のスキーム１〜５にそれぞれ図示され、ここでは、各スキーム１〜４に図示される方法は、本発明の別の実施形態を表す。
【００２３】
【化８】
0006665193.tif 000009
【００２４】
スキーム１およびスキーム１−ａは、式（１）、好ましくは式（１−ａ）の新規中間体化合物（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、好ましくはエチルである）を水素化して、式（８）、好ましくは式（８−ａ）の化合物（式中、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に、水素または窒素保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、特にエチルである）にすることを含む方法を図示している。
【００２５】
所望であれば、およびスキーム１に明確に開示されていない限り、この後に、式（８）、特に（８−ａ）の化合物（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素である）を、例えば酸を用いて変換して塩にすることができる。あるいは、窒素保護基を並行して導入しながら還元を行ってもよく、または窒素保護基を続いて付加してもよい。
【００２６】
一実施形態では、式（１）の化合物は、次のスキーム：
【００２７】
【化９】
0006665193.tif 000010
に従って得ることができる。
【００２８】
スキーム２およびスキーム２−ａは両方とも、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物を、好ましくはピニック酸化条件下で酸化して、式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、好ましくはエチルである）を得ることを含む方法を図示している。
【００２９】
所望であれば、およびスキーム２に明確に開示されていない限り、これは、（ｉ）式（１）、好ましくは式（１−ａ）の遊離化合物をその塩に変換すること、（ｉｉ）式（１）、好ましくは式（１ａ）の化合物の塩を遊離化合物に変換すること；または（ｉｉｉ）式（１）、好ましくは式（１ａ）の化合物の塩をその異なる塩に変換すること；あるいは（同時にまたは別々に）式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物（式中、Ｒ１は水素である）、またはその塩もしくは反応性酸誘導体を、Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族アルコール、特にエタノールとエステル化して、化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、特にエチルである）を得ることを含むことができる。
【００３０】
一実施形態では、式（２）の化合物は、次のスキーム：
【００３１】
【化１０】
0006665193.tif 000011
に従って得ることができる。
【００３２】
スキーム３−１およびスキーム３−１ａは、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物を製造するための方法を図示しており、前記方法は、式（３）の化合物を、メタクロレインまたはその反応性誘導体と、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させることを含む。
【００３３】
代替実施形態では、式（２）の化合物は、次のスキーム：
【００３４】
【化１１】
0006665193.tif 000012
に従って得ることができる。
【００３５】
スキーム３−２およびスキーム３−２ａは、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物を製造するための方法を図示しており、前記方法は、式（７）の化合物を、プロピオンアルデヒドまたはその反応性誘導体と、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させることを含む。
【００３６】
さらなる実施形態では、式（７）の化合物は、次のスキーム：
【００３７】
【化１２】
0006665193.tif 000013
に従って得られる。
【００３８】
スキーム４は、式（３）の化合物をホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体と反応させることを含む、式（７）の化合物を製造するための方法を図示している。
【００３９】
その一実施形態では、式（３）の化合物は、次のスキーム：
【００４０】
【化１３】
0006665193.tif 000014
に従って得られる。
【００４１】
スキーム５は、式（３）の化合物を製造するための方法を図示しており、前記方法は、（ａ）式（６）のアルデヒドをニトロメタンと反応させることによって、式（５）の化合物または式（４）および（５）の化合物の混合物を生じること、（ｂ）得られた式（５）の化合物を、酸無水物などの脱水剤と反応させることによって、式（４）の化合物に変換すること、ならびに（ｃ）式（４）の化合物もしくは式（５）の化合物または式（４）および（５）の化合物の混合物を、好ましくは二重結合を選択的に還元することができるヒドリド錯体の存在下で水素化して、式（３）の化合物を得ることを含む。
【００４２】
一実施形態では、スキーム３−１および３−２に図示されるマイケル反応（付加）は、マイケル反応のための有機触媒、好ましくはプロリノールおよび／またはチオ尿素である有機触媒、特に、そのとき特にキラル選択的に合成する場合、キラルプロリノールまたはチオ尿素の有機触媒の存在下で行われる。
【００４３】
その一実施形態では、触媒は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）：
【００４４】
【化１４】
0006665193.tif 000015
（式中、
Ｒａは、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、複素環基、または、場合により、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくは複素環基で置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲｂおよびＲｃは、２個の連結する炭素原子および結合した窒素基と一緒にキラルスキャフォールド（キラル骨格）（chiral scaffold）を形成し、ここでは、
（ｉ）ＲｂおよびＲｃは、２個の連結する炭素原子と一緒に５〜１０員の環系を形成し、その環系は単環式もしくは二環式であり、飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和であってもよく、
または、
（ｉｉ）ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、および複素環基から選択され、
ＲｄおよびＲｅは独立に、水素、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、複素環基、および、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、もしくは複素環基から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され；または
ＲｄおよびＲｅは、連結する窒素原子と一緒に、以下：
【００４５】
【化１５】
0006665193.tif 000016
から選択される基を形成し、
あるいは、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、および複素環基から選択され；Ｒｃは、連結する炭素原子および−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）基と一緒に縮合二環式７〜９員環系を形成し、その環系は、場合により、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７−アルケニルによって置換されており；
ここでは、各複素環基は、５〜１４個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式環系であり、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたは複素環基はそれぞれ、場合により、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される、１個、２個または３個の残基によって置換されている）のうちの１種である。
【００４６】
その別の実施形態では、触媒は、次式
【００４７】
【化１６】
0006665193.tif 000017
（式中、−ＮＲｄＲｅ基は、次
【００４８】
【化１７】
0006665193.tif 000018
から選択される基を形成する）のうちの１種であり、または、触媒は、式（Ｖ）
【００４９】
【化１８】
0006665193.tif 000019
（式中、Ｒｂはキノロンである）を有し、
ここでは、すべての式について、Ｒａは、
【００５０】
【化１９】
0006665193.tif 000020
の基である。
【００５１】
第３の態様において、本発明は、マイケル付加反応を介して式（２）の化合物を製造するのに適した新たな有機触媒、ならびにそれらを合成するための方法を提供し、該方法は実施例に記載する通りまたはそれと同様であり、該有機触媒は、次式：
【００５２】
【化２０−１】
0006665193.tif 000021
【００５３】
【化２０−２】
0006665193.tif 000022
を有する化合物からなる群から選択される。
【００５４】
その一実施形態では、本発明の方法に使用すべき触媒は、次式：
【００５５】
【化２１】
0006665193.tif 000023
を有するものからなる群から選択される。
【００５６】
第４の態様では、本発明は、上に図示する通りの式（１）、（１−ａ）、（２）、（２−ａ）または（７）の新規化合物の使用であって、式（１０）
【００５７】
【化２２】
0006665193.tif 000024
好ましくは式（１０−ａ）
【００５８】
【化２３】
0006665193.tif 000025
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、好ましくはエチルである）
の化合物の製造における、好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の製造における使用を提供する。
【００５９】
さらなる実施形態では、本発明は、参照によって本明細書に組み込まれている特許請求の範囲に表される、新規な化合物、方法、および触媒のいずれか１つまたは複数に関する。
【００６０】
本発明は、上記および下記の方法ステップの任意の逐次的な組み合わせにも関する。
【００６１】
以降でもさらに詳しく説明する上述のその態様において、本発明は次の利点を提供する。すなわち、合成経路は、工業規模の加工に適している。合成経路は、経済的および環境的に好適である。サクビトリルの合成に所望される中間体である式（１−ａ）の化合物は、高収率および高立体選択性で生産される。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
一般用語：
上記および下記に使用する一般的定義は、異なる定義がされない限り、以下の意味を有しており、ここで、１つまたは複数またはすべての表現または記号は、発明の各実施形態で独立に、より具体的な定義に置き換えて、より好ましい実施形態にすることができる。
【００６３】
式（１）および（２）の化合物は、立体配置Ｒ、Ｒ；Ｒ、Ｓ；Ｓ、ＲおよびＳＳを有する化合物の混合物、または純粋な鏡像異性体／ジアステレオマーであり、特に、式（１−ａ）または（２−ａ）を有する。
【００６４】
「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、従来から、例えばペプチド化学において使用されており、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’, fourth edition, Wiley, New Jersey, 2007、および"The Peptides"; volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、および"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, fourth edition, volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考図書の該当する章に記載されている。
【００６５】
好ましい窒素保護基は一般に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル、非置換または置換のＣ２〜４−アルケニルを含み、ここでは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ２〜４−アルケニルは、場合により、トリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えばトリメチルシリルエトキシ）、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、または複素環基、好ましくはピロリジニルによって、一、二、または三置換されており、ここでは、シクロアルキル基、アリール環または複素環基は、非置換であるか、または、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６−アルキルカルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル；アリルもしくはシンナミル；スルホニルもしくはスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル、例えばトリアリールシリルもしくはトリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）からなる群から選択される、１個または複数の、例えば、２個または３個の残基によって置換されている。
【００６６】
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（9-fluorenylmethyloxycarbony）（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（trichloroethxoycarbonyl）（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（trimethylsilyethoxymethyl）（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリニジル（pyrridinyl）およびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
【００６７】
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、およびシリル基であり、特に、式ＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、互いに独立に、アルキルまたはアリールである）に従うシリル基である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルである。
【００６８】
最も好ましい窒素保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびピロリジニルメチルであり、特に、ピバロイル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００６９】
一実施形態では、窒素保護基という用語は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシによって、一、二もしくは三置換されている）；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたは複素環基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式の環系である）からなる群から選択される基を指し、ここでは、アリール環または複素環基は、非置換であるか、または、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３；ならびにＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、ならびにシリルからなる群から選択される、１個、２個、もしくは３個の残基によって置換されており、ここでは、シリル基はそれぞれＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールである。
【００７０】
一般に、本出願において、「窒素保護基」という用語は、アミノ官能基を可逆的に保護する能力がある任意の基を含む。
【００７１】
実施形態が、上で定義した通りの窒素保護基の除去を必要とするならば、除去は、通常、公知の方法を使用して実施することができる。好ましくは、上で定義した通りの窒素保護基は、酸性または塩基性の条件を使用して除去される。酸性条件の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸である。塩基性条件の例は、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシドである。水素化ホウ素ナトリウムなどの求核剤を使用してもよい。
【００７２】
シリルは、本明細書で使用する場合、式−ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、互いに独立に、アルキルまたはアリールである）に従う基を指す。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルである。
【００７３】
アルキルは、直鎖または分岐（１回、または所望であり可能であれば複数回）の炭素鎖としての基または基の一部として定義され、特にＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００７４】
「Ｃ１〜Ｃ７−」という用語は、７個以内、特に４個以内の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分岐（１回または複数回）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合されている。
【００７５】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００７６】
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基も含まれる。Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシが好ましい。
【００７７】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、またはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。
【００７８】
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、最も好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００７９】
ハロ−アルキルは、例えばハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、特にハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、例えば、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル、またはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、トリフルオロメチルである。
【００８０】
アルケニルは、二重結合を含有し、好ましくは２から１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルであってもよく、２から１０個の炭素原子が特に好ましい。特に好ましいのは、直鎖状のＣ２〜Ｃ７−アルケニルであり、より好ましくはＣ２〜Ｃ４−アルケニルである。アルキル基の幾つかの例は、エチル、ならびに、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含有する。特に好ましいのはアリルである。
【００８１】
アルキレンは、Ｃ１〜７−アルキルから誘導される二価の基であり、特にＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、場合によって、１個または複数の、例えば３個までの、酸素、ＮＲ１４、または硫黄が割り込んでいてもよく、ここでは、Ｒ１４はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であっても、または、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８２】
アルケニレンは、Ｃ２〜７−アルケニルから誘導される二価の基であり、１個または複数の、例えば３個までの、酸素、ＮＲ１４、または硫黄が割り込んでいてもよく、ここでは、Ｒ１４はアルキルであり、非置換であるか、または好ましくはアルキレンについて上述した置換基から独立に選択される、１個または複数の、例えば３個までの置換基によって置換されている。
【００８３】
基または基の一部であるアリールは、例えばＣ６〜１０−アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に、単環式、二環式、または三環式の、６〜１０個の炭素原子を有するアリール部分、例えば、フェニル、ナフチル、またはフルオレニル、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であっても、または、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８４】
アリールアルキルという用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであって、アリールが、本明細書で定義される通りであり、例えばベンジルであるものを指す。
【００８５】
カルボキシルという用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００８６】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−であって、アリールが上で定義した通りであるものを指す。
【００８７】
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜１４個（より好ましくは５〜１４個）の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される、１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、好ましくは、単環式、二環式、または三環式の、最も好ましくは、単環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、非置換であるか、または、好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される、１個もしくは複数の、例えば３個までの置換基によって置換されている。ヘテロシクリルが芳香族環系のとき、それはヘテロアリールとも呼ばれる。
【００８８】
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【００８９】
スルホニルは、（非置換または置換）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、（非置換または置換）フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または（非置換または置換）フェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり；ここでは、１個より多くの置換基、例えば、１〜３個の置換基が存在するならば、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−、およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルである。
【００９０】
スルフェニルは、（非置換または置換）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニル、または（非置換または置換）Ｃ６〜１０−アリールスルフェニルであり、ここでは、１個より多くの置換基、例えば、１〜４個の置換基が存在するならば、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。
【００９１】
イミドは、窒素に結合した２個のアシル基、好ましくはジカルボン酸から誘導された環式基からなる（非置換または置換）官能基を指す。特に好ましいのは、コハク酸から誘導されたスクシンイミジルまたはフタル酸から誘導されたフタルイミジルである。イミジル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、またはハロから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００９２】
アジドは、−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−基を指す。
【００９３】
「キラル」という用語は、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を指すのに対して、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。
【００９４】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の「
【００９５】
【化２４】
0006665193.tif 000026
」という用語は、共有結合を表し、ここでは、その結合の立体化学は定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ３上の「
【００９６】
【化２５】
0006665193.tif 000027
」という用語が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）立体配置ならびに（Ｒ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も本発明に包含される。特に好ましいのは、式（１）または（２）の化合物の単一の立体異性体であり、特に、式（１−ａ）および（１−ｂ）の特定のものである。
【００９７】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ２上の「
【００９８】
【化２６】
0006665193.tif 000028
」という用語は、共有結合を表し、ここでは、結合の立体化学または幾何学的配置は定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ２上の「
【００９９】
【化２７】
0006665193.tif 000029
」という用語が、それぞれの二重結合の（Ｚ）立体配置ならびに（Ｅ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も本発明に包含される。
【０１００】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を持つことができる。好ましい絶対配置は、本明細書に具体的に示す通りである。
【０１０１】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の「
【０１０２】
【化２８】
0006665193.tif 000030
」という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体配置を示す。
【０１０３】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の「
【０１０４】
【化２９】
0006665193.tif 000031
」という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体配置を示す。
【０１０５】
本出願の式において、「
【０１０６】
【化３０】
0006665193.tif 000032
」という用語は、Ｃ−ｓｐ３−Ｃ−ｓｐ３結合またはＣ−ｓｐ２−Ｃ−ｓｐ２結合を示す。
【０１０７】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を持つ。好ましい絶対配置は、本明細書に具体的に示す通りである。しかし、任意の可能な純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物が、本発明に包含される。
【０１０８】
立体異性体の、特に鏡像異性体の純度は、言及される場合、化合物のジアステレオマー全体（１００％）を参照する。それは、キラルクロマトグラフィー（例として、ＨＰＬＣ、ｕＰＬＣ、およびＧＣが挙げられる）またはＮＭＲ（キラル実体およびまたは金属を添加して行う）によって決定される。方法の具体例として、次が挙げられる：キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ（株式会社ダイセル、大阪、日本））を備えた、２５℃でのキラルＨＰＬＣ；移動相（mobil phase）Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ、９０：８：２。
【０１０９】
「実質的に光学的に純粋な」化合物という用語は、本明細書で定義する場合、本発明による方法によって得られる化合物であって、少なくとも７０％（ｅｅ＝鏡像異性体過剰率）、より好ましくは少なくとも９０％（ｅ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９５％（ｅｅ）以上、例えば１００％（ｅｅ）の光学純度を有する化合物を指す。
【０１１０】
塩は、当業者であれば容易に理解するような化学的理由によって除外される場合を除き、本明細書に述べる中間体のいずれかの、特に薬学的に許容される塩、または一般的な塩である。それらは、塩基性基もしくは酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成することができ、例えば水溶液中４〜１０のｐＨの範囲内で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、または、特に固体、特に結晶性の形態で単離することができる。
【０１１１】
かかる塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書に述べる化合物または中間体のいずれかから、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−二スルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【０１１２】
負の電荷を持つ基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下では、塩を、塩基と共に形成することもでき、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、もしくはカルシウム塩を、またはアンモニアもしくは適切な有機アミン（例えば、第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、または複素環塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジン）とアンモニウム塩を形成することもできる。
【０１１３】
塩基性基および酸性基が同じ分子に存在するとき、本明細書に述べた中間体のいずれかはまた、内部塩を形成してもよい。
【０１１４】
本明細書に述べた中間体のいずれかを単離または精製する目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【０１１５】
例えば化合物またはその塩の精製もしくは同定において、遊離形態での化合物および中間体と、それらの塩（中間体として使用することができるそれらの塩を含む）の形態での化合物および中間体との関係性が近いことを考慮すると、上文および下文における「化合物」、「出発物質」、および「中間体」に対するいずれの言及も、１種もしくは複数のそれらの塩、または対応する遊離の化合物、中間体、もしくは出発物質と１種もしくは複数のそれらの塩との混合物にも言及されると理解されるべきであり、それらのうちのそれぞれは、必要に応じて好都合であれば、別段明記されていない限り、これらの１種または複数の任意の溶媒和物または塩も含むことが意図される。異なる結晶形を得ることができる場合もあり、そのときはそれらも含まれる。
【０１１６】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などに複数形が使用される場合、これは、１種（好ましい）または複数の単一の化合物（複数可）、塩（複数可）、医薬製剤（複数可）、疾患（複数可）、障害（複数可）などを意味することを意図しており、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を排除することを意図しているのではなく、好ましくは「１つ」を意味するに過ぎない。
【０１１７】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、特に、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に転換される化合物であって、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volume 14 of the ACS Symposium Series; Edward B. Roche, editor, "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, editor, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985; Judkins et al. Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367、および"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", second edition, R. B. Silverman (particularly chapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004に記載されるように、例えば血中での加水分解によって転換される化合物を表す。
【０１１８】
したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に転換されている官能基を有する薬物を含む。典型的には、かかるプロドラッグは、加水分解によって活性な薬物に転換される。例として、以下を挙げることができる：
官能基  可逆性誘導体
カルボン酸  エステル、例えば、アルキルエステルが含まれる。
アルコール  エステル、例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステル、ならびにカルボン酸エステルが含まれる。
アミン  アミド、カルバメート、イミン、エナミン、
カルボニル（アルデヒド、ケトン）イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾキソリジン（thiazoxolidine）
【０１１９】
プロドラッグには、酸化または還元反応によって活性な薬物に転換可能な化合物も含まれる。例として、以下を挙げることができる：
酸化的活性化
・  Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・  酸化的脱アミノ化
・  Ｎ−酸化
・  エポキシ化
還元的活性化
・  アゾ還元
・  スルホキシド還元
・  ジスルフィド還元
・  生体内還元性アルキル化
・  ニトロ還元
【０１２０】
上記の反応および／または反応ステップのそれぞれは、個々にまたは組み合わせて、ＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグ、例えば、γ−アミノ−σ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを調製する方法に使用することができる。詳細には、ＮＥＰ−阻害剤は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩またはそれらのプロドラッグである。
【０１２１】
実施形態
以下の節は、上のスキーム１〜５に提示した通りの個々の方法ステップについて説明する。
【０１２２】
化合物：
一実施形態では、式（１）の化合物は、次の立体化学を有する式（１−ａ）
【０１２３】
【化３１】
0006665193.tif 000033
によって表され、ここでは、化合物（１）が立体的形状の混合物として存在するならば、示された立体的形状は、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも６５％の立体異性体純度、特に鏡像異性体純度で存在する。
【０１２４】
別の実施形態では、式（２）の化合物は、次の立体化学を有する式（２−ａ）
【０１２５】
【化３２】
0006665193.tif 000034
によって表され、ここでは、化合物（２）が示された立体的形状の混合物として存在するならば、立体的形状は、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも６５％の立体異性体純度、特に鏡像異性体純度で存在する。
【０１２６】
マイケル付加反応−触媒
一実施形態では、スキーム３のいずれか１つに従うマイケル付加反応は、次式：
【０１２７】
【化３３】
0006665193.tif 000035
によって表されるものからなる群から選択される有機触媒と共に実施される。
上記は、以下に開示される。
左：
（１）Li, De Run; Organic Letters 2010, V12(8), P1756-1759 CAPLUS
（２）Zhang, Xue-jing; Tetrahedron: Asymmetry 2009, V20(12), P1451-1458 CAPLUS
（３）Yu, Feng; Organic & Biomolecular Chemistry 2010, V8(20), P4767-4774 CAPLUS
（４）Fu, Ji-Ya; Tetrahedron Letters 2010, V51(37), P4870-4873 CAPLUS
右：
（５）Galzerano, Patrizia; Chemistry - A European Journal 2009, V15(32), P7846-7849, S7846/1-S7846/45 CAPLUS
【０１２８】
【化３４】
0006665193.tif 000036
上記は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（セントルイス、ＭＯ、米国）によって開示される。
【０１２９】
【化３５】
0006665193.tif 000037
上記は、以下に開示される。
左：
（１）Sakamoto, Shota; Inokuma, Tsubasa; Takemoto, Yoshiji From Organic Letters (2011), 13(24), 6374-6377
（２）Bai, Jian-Fei; Wang, Liang-Liang; Peng, Lin; Guo, Yun-Long; Jia, Li-Na; Tian, Fang; He, Guang-Yun; Xu, Xiao-Ying; Wang, Li-Xin, From Journal of Organic Chemistry (2012), 77(6), 2947-2953
（３）Tripathi, Chandra Bhushan; Mukherjee, Santanu, from Organic Letters (2014), 16(12), 3368-3371
中央：
（４）Hu, Zhi-Peng; Lou, Chun-Liang; Wang, Jin-Jia; Chen, Chun-Xia; Yan, Ming, from Journal of Organic Chemistry (2011), 76(10), 3797-3804
（５）Sakamoto, Shota; Inokuma, Tsubasa; Takemoto, Yoshiji, from Organic Letters (2011), 13(24), 6374-6377.
【０１３０】
【化３６】
0006665193.tif 000038
左および中央の化合物は、以下に開示される。
（１）Nunez, Marta G.; Farley, Alistair J. M.; Dixon, Darren J., from Journal of the American Chemical Society (2013), 135(44), 16348
【０１３１】
【化３７】
0006665193.tif 000039
左の化合物は、以下に開示される。
（１）Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（セントルイス、ＭＯ、米国）
【０１３２】
【化３８】
0006665193.tif 000040
右の化合物は、以下に開示される。
（１）Gao, Yaojun; Ren, Qiao; Wu, Hao; Li, Maoguo; Wang, Jian, from Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2010), 46(48), 9232-9234
（２）Ren, Qiao; Gao, Yaojun; Wang, Jian, from Chemistry - A European Journal (2010), 16(46), 13594-13598,
【０１３３】
【化３９】
0006665193.tif 000041
上記は、以下に開示される。
（１）Berkessel, Albrecht; Seelig, Bianca; Schwengberg, Silke; Hescheler, Juergen; Sachinidis, Agapios, from ChemBioChem (2010), 11(2), 208
（２）Okino, Tomotaka; Hoashi, Yasutaka; Takemoto, Yoshiji, from Journal of the American Chemical Society (2003), 125(42), 12672
【０１３４】
【化４０−１】
0006665193.tif 000042
【０１３５】
【化４０−２】
0006665193.tif 000043
【０１３６】
市販される触媒（＠）は、特に明記されない限り、いずれもＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ（ＣＨＩＮＡ）ＣＯ．，ＬＴＤ．（上海、中華人民共和国）製であった。
【０１３７】
これらの触媒は、市販されているか、当技術分野で公知の方法に従って扱いやすく（特に、前出のスキームに引用した参考文献を参照されたい）、および／またはそれらは新規であり（これらの新規のものはそれらの右下側にアスタリスク＊が付されている）、よって発明の実施形態であるので、実施例に示す手順に従って合成することができる。
【０１３８】
その一実施形態では、有機触媒は、次式：
【０１３９】
【化４１】
0006665193.tif 000044
によって表されるものからなる群から選択される。
【０１４０】
これらはそれぞれ、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）チオ尿素、および１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）チオ尿素と命名されている。
【０１４１】
その別の実施形態では、有機触媒はプロリノール有機触媒であり、好ましくは、次式：
【０１４２】
【化４２】
0006665193.tif 000045
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、これらの式は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で使用される）
ならびに次式：
【０１４３】
【化４３】
0006665193.tif 000046
（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルである）
を有するものからなる群から選択される。
【０１４４】
これらの触媒は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（セントルイス、ＭＯ、米国）から商業的に入手することができる。
【０１４５】
以下のプロリン誘導体
【０１４６】
【化４４】
0006665193.tif 000047
は、文献から公知であり、
Cobb, Alexander J. A.; Organic & Biomolecular Chemistry 2005, V3(1), P84-96；およびLongbottom, Deborah A.; Franckevicius, Vilius; Ley, Steven V. Chimia (2007), 61(5), 247-256を参照されたい。
【０１４７】
方法
本開示において室温が言及される場合は必ず（実施例において２０〜２５℃を指す場合を除く）、これは好ましくは２３±２５℃、例えば２３℃の温度を指す。
【０１４８】
塩の変換は（ここにおいて、および本開示において言及される他の箇所において）、当技術分野で公知の方法に従って、有機または無機酸の金属（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム）塩、イオン交換などを使用して行うことができる。
【０１４９】
本発明による方法のための溶媒として、特に具体的に言及したものの代替として、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ））、または非極性非プロトン性溶媒（例えばトルエン）が使用されてもよい。あるいは、これらの溶媒／溶媒群の混合物またはイオン性液体が使用されてもよい。好ましくは、極性溶媒が使用される。より好ましくは、高収率を達成するために極性非プロトン性溶媒が使用される。これに関して特に好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
【０１５０】
スキーム１および１−ａに図示する実施形態は、式（１）、特に式（１−ａ）の化合物を水素化反応に供して、式（８）、特に式（８−ａ）の化合物を得る方法を指し、この方法は、好ましくは、穏やかな水素化触媒（カルボキシルまたはカルボキシルエステル官能基に影響を及ぼさない）の存在下で、例えば、水素での水素化によって、例えば、常圧または若干高い圧力で、アルコールなどの適正な溶媒中で、例えばメタノールまたはエタノール中で、例えば、−１０〜６０℃、例えば２０〜５０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１５１】
より具体的には、スキーム１または１−ａに図示する反応に従う方法であって、水素化が、金属触媒を使用することを含み、好ましくは、金属触媒が、ニッケル、パラジウム、または白金の群から選択される金属、より好ましくはラネーニッケル、さらにより好ましくはラネーニッケル３２０２型を含む、方法が提供される。
【０１５２】
該方法は、好ましくは、水素化反応器内で行われる。好ましくは、触媒は、５０％の水スラリーとしてこの方法に施される。
【０１５３】
該方法は、加圧水素を用いて行われ、好ましくは、水素は、最大１０バール、例えば最大４バールまで加圧される。
【０１５４】
窒素保護基を並行して挿入しようとするならば、反応は、好ましくは上の窒素保護基についての一般的部分に記載される通りに実施する。例えば、ｔｅｒ−ブトキシカルボニル保護基を挿入するために、この方法にＢｏｃ２Ｏを式（１）または（１−ａ）の化合物の合計より過剰に、好ましくは２０〜１００％過剰に、より好ましくは５０±１０％過剰に使用する。
【０１５５】
該方法は、好ましくは昇温で、好ましくは３０〜７０℃、より好ましくは３５〜５０℃、さらにより好ましくは４０〜４５℃で行われる。
【０１５６】
特定の実施形態では、該方法は、５０％の水スラリーとしてのラネーニッケルと共に、Ｂｏｃ２Ｏを式（１）または（１−ａ）の化合物の合計より過剰に、好ましくは２０〜１００％過剰に、より好ましくは５０±１０％過剰に使用して、加圧水素を使用して、好ましくは最大４バールまで加圧された水素を使用して、昇温で、好ましくは３０〜７０℃、より好ましくは３５〜５０℃、さらにより好ましくは４０〜４５℃で行われる。
【０１５７】
式（２）、特に（２−ａ）の化合物（アルデヒド）をスキーム２または２−ａに従って酸化反応させて式（１）の化合物を得ることは、好ましくは、アルデヒド官能基をカルボキシル（ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−）官能基に選択的に酸化することができる酸化剤を用いて行われる。かかる酸化剤および酸化条件は、当業者には公知である。可能な酸化剤の例として、これらに限定されないが、オキソン（例えばＤＭＦ中、例えば室温で）、Ｈ５ＩＯ６の使用（触媒、例えばクロロギ酸ピリジニウム（pyridiniumn chroroformate）、溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、例えば室温で）；過ホウ酸ナトリウムの使用（触媒、例えばＶＯ（ａｃａｃ）２および過酸化水素の存在下で、例えば、溶媒、例えばアセトニトリルまたはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、例えば室温で）；酢酸中の過ホウ酸ナトリウムの使用（例えば昇温で、例えば２０〜７０℃で）；緩衝液中、特にリン酸水素二ナトリウム緩衝液中の過マンガン酸カリウムの使用（例えば、溶媒中、例えばメタノール中で）；過酸化水素の使用（メチルトリオキソレニウム触媒の存在下で、イオン性液体、例えば、［ｂｍｉｍ］ＢＦ４または［ｂｍｉｍ］ＰＦ６中で、例えば、昇温で、例えば３０〜８０℃で）；または特にピニック酸化条件下（リンドグレン酸化（Lindgren oxidation）としても公知である）での、亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属の亜塩素酸塩、例えば亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）の使用（好ましくは、緩衝物質、例えば、アルカリ金属の二水素リン酸塩、例えばリン酸二水素ナトリウムの存在下で、副生物である次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）の捕捉剤、例えば、アルケンを含む化学物質、例えば２−メチル−２−ブテン、またはレゾルシノールの過酸化水素、またはスルファミン酸の存在下で、溶媒または溶媒混合物中で、例えば、アルコール、例えばブタノール、またはエステル、例えば酢酸エチルエステル、またはそれらの混合物中で、例えば、−５〜８０℃の範囲内の温度で、例えば室温で）が挙げられる。酸化のためのさらなる可能な方法は、当業者には公知であり、例えば、Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents Steven D. Burke (Editor), Rick L. Danheiser (Editor) ISBN: 978-0-471-97926-5から得ることができる。
【０１５８】
該反応は、式（１）、特に（１−ａ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキル、特にエチルである）に同時にエステル化しながら実施しても、または引き続きエステル化することによって実施してもよく、どちらの場合も、好ましくは、式（１）、特に（１−ａ）の化合物の（少なくとも中間的な）反応性誘導体をもたらす、式Ｉ中のカルボキシル基の活性化剤（例えば、酸無水物、例えば無水酢酸）、またはペプチド合成において慣例的なものからなる群から選択されるカップリング剤（例えば、アミニウム化合物、カルボジイミド、ウラン化合物、および他のカップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ）の存在下で、適切であればトリエチルアミンなどの第三級窒素塩基の存在下で、必要に応じて適正な溶媒中で、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、特にエタノールと反応させるか；あるいはエステル交換によって（例えば、対応するＣ１〜Ｃ６−アルキル、特にエチル、エステル、例えば酢酸のエステルから）実施し、かかる条件は当業者には公知である。
【０１５９】
スキーム３−１または３−１ａに従う方法において、式（３）の化合物をメタクロレインまたはその反応性誘導体、例えばアセタール、例えばジアルキルアセタールと反応させて式（２）、特に（２−ａ）の化合物にすることは、上に記載したような有機触媒、好ましくは、好ましいとして上に記載したもの（最も特にキラルプロリノールまたはチオ尿素触媒）の１種、特に好ましいとして上で言及したものの１種の存在下で、特に有機溶媒中、例えばトルエン中で、例えば−５〜５０℃の範囲内の温度で、例えば０〜２０℃で実施され、該触媒は、好ましくは、式（３）の化合物に対して１〜５０ｍｏｌ％のモル比で、例えば５〜１５ｍｏｌ％で存在する。好ましくは、有機触媒は、好ましい式（２−ａ）の化合物を達成するように選択され、例えば、上述の式（Ｂ）または（Ｃ）のチオ尿素触媒、または上で言及され、特定の式で表されたものから選択されるプロリノール触媒である。有機酸またはアルコール、特に安息香酸またはその誘導体を添加して、および／またはカテコール誘導体を添加して、１〜５０ｍｏｌ％の、例えば、５〜１５ｍｏｌ％での触媒の触媒作用を促進することができる。
【０１６０】
式（３）の化合物から出発するスキーム３−１に従う反応の代替としての、スキーム３−２または３−２ａに図示する通りの反応に従うと、式（２）、特に（２−ａ）の化合物は、式（７）の化合物をプロピオンアルデヒドまたはその反応性誘導体、例えばアセタール、例えばジアルキルと反応させて、式（２）、特に（２−ａ）の化合物にすることによって得られ、それは、上に記載したような有機触媒、好ましくは、好ましいとして上に記載したもの（最も特にキラルプロリノールまたはチオ尿素触媒）の１種、特に好ましいとして上で言及したものの１種の存在下で、特に有機溶媒中、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド中で、例えば−５〜５０℃の範囲内の温度で、例えば０〜２０℃で実施され、該触媒は、好ましくは、式（３）の化合物に対して１〜５０ｍｏｌ％のモル比で、例えば５〜１５ｍｏｌ％で存在する。好ましくは、有機触媒は、好ましい式（２−ａ）の化合物を達成するように選択され、例えば、上述の式（Ｂ）または（Ｃ）のチオ尿素触媒、または上で言及され、特定の式で表されたものから選択されるプロリノール触媒である。好ましくは、該反応は、有機酸またはアルコール、特に安息香酸もしくはその誘導体またはカテコール誘導体の存在下で行われ、それらを添加して、１〜５０ｍｏｌ％の、例えば、５〜１５ｍｏｌ％での触媒の触媒作用を促進することができる。
【０１６１】
スキーム４に図示する通りの、式（７）の化合物を得るための式（３）の化合物とホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体（例えばアセタール、例えばジアルキルアセタール、例えば、ジメトキシメタン、ジオキソラン、または１，３，５−トリオキサン）との反応は、好ましくは、ヘンリー反応と同様にまたはそれに従って行われ、好ましくは、最初に、ホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体を、塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、適正な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中、−２０〜５０℃の範囲内、例えば−１０〜１０℃の温度で反応させ、所望であれば、反応生成物を、例えば有機層での溶媒抽出によって単離し、次いで、（例えば粗製の）材料を、第三級窒素塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、有機溶媒中、例えばトルエン中、好ましい温度、例えば−１０〜５０℃の範囲内、例えば０〜３０℃で、酸無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸での処理に供する。
【０１６２】
スキーム５に図示する通りの方法では、式（４）の化合物、式（５）の化合物（好ましい）または両方（例えば、上記の方法で、または特に以下の好ましいバージョンにおいて混合物として得られる場合）を水素化して（水素化）式（３）の化合物を得ることは、好ましくは、水素化剤、特に錯体金属水素化物、例えばアルカリ金属水素化ホウ素塩、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、好ましくは反応温度の適正な溶媒液中、例えば、有機酸、例えば酢酸、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、有機スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはエーテル、例えばジエチルエーテル、あるいはそれらのうち２種以上の混合物中、好ましくは−２０〜５０℃の範囲内の温度、例えば−１０〜２５℃で実施される。
【０１６３】
スキーム５は、式（５）の化合物を脱水剤と反応させて式（４）の化合物にする方法ステップをさらに具体化する。脱水剤は、例えば、無機酸の酸無水物（例えば五酸化二リン）または好ましくは有機酸の酸無水物（例えば無水酢酸）であってもよい。該反応は、好ましくは、第三級窒素塩基、例えばトリメチルアミンの存在下、および適正な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、例えば−２０〜５０℃の範囲内、例えば−１０〜１０℃の温度で実施される。
【０１６４】
スキーム５は、式（６）のアルデヒドまたはその反応性誘導体、例えばアセタール、例えばジアルキルアセタールを、好ましくは、ニトロメタンと、適正な溶媒中、例えばアルコール（acholo）、例えばメタノールまたはエタノール中、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、特に塩基の水溶液の形態で、−２０〜５０℃の範囲内の好ましい温度、例えば−１０〜１０℃で反応させ、それによって、式（５）の化合物を、単独で、または式（４）の化合物との混合物で得る方法ステップも包含する。
【０１６５】
さらなる実施形態
本発明は、例えば以下のものなどの、幾つかの反応ステップの組み合わせも網羅する。
・式（８）、好ましくは式（８−ａ）の化合物を式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物からスキーム１に従って製造するための方法、ここでは、式（１）、好ましくは式（１−ａ）の出発化合物は、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物からスキーム２に従う方法によって得られる；
・式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物を式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物からスキーム２に従って製造するための方法、ここでは、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の出発化合物は、スキーム３−１または３−２に従う方法によって得られる；
・式（８）、好ましくは式（８−ａ）の化合物を式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物からスキーム１に従って製造するための方法、ここでは、式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物は、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物からスキーム２に従う方法によって得られ、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の出発化合物は、スキーム３−１または３−２に従う方法によって得られる；
・式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物を式（７）の化合物からスキーム３−２に従って製造するための方法、ここでは、式（７）の出発化合物は、スキーム４に従う方法によって得られる；
・式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物を式（２）の化合物からスキーム２に従って製造するための方法、ここでは、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の出発化合物は、式（７）の化合物からスキーム３−２に従う方法に従って得られ、式（７）の出発化合物は、スキーム４に従う方法によって得られる；
・式（８）、好ましくは式（８−ａ）の化合物を式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物からスキーム１に従って製造するための方法、ここでは、式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物は、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物からスキーム２に従う方法によって得られ、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の出発化合物は、スキーム３−２に従う方法によって得られ、式（７）の出発化合物は、スキーム４に従う方法によって得られる；
・式（７）の化合物を式（３）の化合物からスキーム４に従って製造するための方法、ここでは、式（７）の出発化合物は、スキーム５に従う方法によって得られる；
・式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物を式（３）の化合物からスキーム３−１に従って製造するための方法、ここでは、式（３）の出発化合物は、スキーム５に従う方法によって得られる；
・式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物を式（７）の化合物からスキーム３−２に従って製造するための方法、ここでは、式（７）の出発化合物は、式（３）の化合物からスキーム４に従う方法によって得られ、式（３）の出発化合物は、スキーム５に従う方法によって得られる。
【０１６６】
ＮＥＰ阻害剤を生成するための式（８）の化合物の後続反応
本発明の別の実施形態では、本発明の方法の中間体および生成物は、ＮＥＰ阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグの合成に使用することができ、特に、それらは、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤の合成に使用することができる。γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグとして、例えば、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルおよび対応するＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸が挙げられる。
【０１６７】
「ＮＥＰ阻害剤」という用語は、酵素である中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）の活性を阻害する化合物を表している。
【０１６８】
本明細書で上に記載する通りの式（８）の化合物またはその塩、好ましくは式（８−ａ）の化合物またはその塩は、さらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグ、特に、J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700でKsanderらに記載される通りの、または国際公開第２００８／３１５６７号パンフレットに記載される通りの、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニル−メチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたは対応するＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸にすることができる。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態では、式（８）、好ましくは式（８−ａ）に従う化合物またはその塩をさらに反応させて、式（１０）
【０１７０】
【化４５】
0006665193.tif 000048
好ましくは式（１０−ａ）
【０１７１】
【化４６】
0006665193.tif 000049
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、好ましくは、コハク酸またはその誘導体、好ましくはコハク酸無水物との反応によるエチルである）
のＮＥＰ阻害剤プロドラッグを得る。
【０１７２】
窒素官能基の脱保護、すなわちＢｏｃ基の除去（必要に応じて）、エチルエステル基の再導入、およびそれに続く無水コハク酸とのカップリングによって、所望のＮＥＰ阻害剤プロドラッグ化合物が生じる。場合によって、エステルをけん化して遊離酸にし、ＮＥＰ阻害剤の薬物化合物をもたらすことができる。
【０１７３】
一実施形態では、式（１０−ａ）の化合物は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（当技術分野でＡＨＵ３７７として公知である）またはその塩である。
【０１７４】
【化４７】
0006665193.tif 000050
【０１７５】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルをさらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸を得る。
【０１７６】
例えば、この変換は、Ｂｏｃで保護されたアミノ酸を使用して、例えば以下のスキームＺに従って行うことができ、この場合、式（８−ａ）においてＢｏｃがＲ’に相当し、Ｒ”はＨであり、Ｒ１は、Ｈおよびアミノエチルエステルである（以下のスキームＺ中の右上の式で、Ｒ’はＨ、Ｒ”はＨ、Ｒ１はＥｔである）。Ｒ１がエチルであれば、反応は同一に働く。Ｒ１が異なるアルキル基であれば、エステル交換またはけん化が事前に必要である。
スキームＺ：
【０１７７】
【化４８】
0006665193.tif 000051
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示する役割を果たし、その一方で、それらは、本発明の反応ステップ、中間体および／または方法の好ましい実施形態を表す。
【０１７９】
略語：
σ  化学シフト
μｌ  マイクロリットル
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮＬ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ  炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ブライン  飽和（室温で）塩化ナトリウム水溶液
ＢｕＯＨ  ｎ−ブタノール
Ｃｂｚ  カルバミン酸ベンジル
Ｃｂｚ−Ｃｌ  クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ｄｅ  ジアステレオマー過剰率
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｅ  鏡像異性体過剰率
ＥＳ  エレクトロスプレー
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエタノールアミン
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ｈ  時間
Ｈｅｐ  ヘプタン
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ  イソプロピル
ＩＰＡまたはｉＰｒＯＡｃ  酢酸イソプロピル
ｉＰｒ２Ｏ  イソプロピルアルコール
ＩＲ  赤外線
ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｌ  リットル
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ  モル濃度
ｍ／ｅ  質量電荷比
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ（複数）  ミリモル
ｍｏｌ（複数）  モル
ＭＳ  質量分析
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｎｍ  ナノメートル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｈ  フェニル
ＰＨＣＨ３  トルエン
Ｐｉｖ  ピバロイル
Ｐｉｖ−Ｃｌ  塩化ピバロイル
ｐｐｍ  百万分率
ｐｓｉ  ポンド／平方インチ
ＲＰ  逆相
ＲＴ  室温
ｒｔ  保持時間
ＳＥＭ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭ−Ｃｌ  （２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン
ＳＭ  出発物質
ＴＥＭＰＯ  （２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシダニル
ＴＥＳ  トリエチルシリル
Ｔｆ  トリフリル、トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ｔＲ  保持時間
Ｔｓ  トシル
ＴｓＯ  トシレート
ｕＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
【０１８０】
ＮＭＲデータを引用する際は、次の略語が使用される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎｔ．、五重線；ｍ、多重線。
【０１８１】
実施例において、１または２などの化合物の番号は、上記および特許請求の範囲において（１）または（２）などの括弧内の番号によって表される化合物とは異なる別個のものであり、単に系列的に明確にするためのものであることに留意されたい。
【実施例１】
【０１８２】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−ペンタン酸クロロハイドレートの合成
概要−スキームＭ１：
【０１８３】
【化４９】
0006665193.tif 000052
【０１８４】
触媒の例として次が挙げられる（市販または文献に報告される触媒）
【０１８５】
【化５０】
0006665193.tif 000053
【０１８６】
ａ）ビフェニル−４−カルバルデヒドからの１−（ビフェニル−４−イル）−２−ニトロエタノール（化合物２）（２）
【０１８７】
【化５１】
0006665193.tif 000054
【０１８８】
４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、セントルイス、ＭＯ、米国）（２５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（７．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中溶液に、水（２１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃に維持することによって滴下添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃で１５分間撹拌した。得られた反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を用いて０℃で酸性化し、３０分間撹拌した。析出した黄色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体（２３ｇ）を得た。分析によって、単離した材料が化合物２および３の混合物であることが明らかになった。この材料を、さらなる精製を何もせずに次のステップに使用した。
【０１８９】
ｂ）１−（ビフェニル−４−イル）−２−ニトロエタノールからの４−［２−ニトロエテニル］ビフェニル（化合物３）（３）
【０１９０】
【化５２】
0006665193.tif 000055
【０１９１】
上の混合物（２３ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１当量とみなされる）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃で氷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを完全に除去した。得られた水相から褐色固体が析出した。それを過剰な水で洗浄し、ろ過し、真空化で乾燥させて、化合物３を黄色固体（１８ｇ）として得、さらなる精製を何もせずに次のステップに使用した。
【０１９２】
ｃ）４−［２−ニトロエテニル］ビフェニルからの４−（２−ニトロエチル）ビフェニル（化合物４）（４）
【０１９３】
【化５３】
0006665193.tif 000056
【０１９４】
化合物３（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）中溶液に、酢酸（５ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を小分けにして（３ロット）０℃で添加し、９０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で０℃で反応停止させ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ヘキサン中６％酢酸エチルを溶出液として使用するシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４を淡黄色固体として得た。収量：６ｇ（２６．４ｍｍｏｌ、３４％、３ステップ経由）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 1 H), 3.37 (t, 2 H, J = 8 Hz), 4.65 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.263-7.384 (m, 2H), 7.423 (m, 1H), 7.448-7.472 (m, 2 H), 7.55-7.59 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.0, 76.14, 127.0, 127.4, 127.6, 128.8, 129.0, 134.7, 140.3, 140.5
【０１９５】
ｄ）４−（２−ニトロアリル）−１，１’−ビフェニル（５）
【０１９６】
【化５４】
0006665193.tif 000057
【０１９７】
化合物４（１０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０％、ｗ／ｗ）の溶液を添加し、続いてホルムアルデヒド（formaldeyde）（３７．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。ブラインを添加し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製材料をトルエン中に溶解させ（標的化合物は６ｇと推定される）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ジイソプロピルアミン）を添加した（１３．２ｍｌ、７６．９６ｍｍｏｌ）。得られた撹拌溶液に、２，２，２−無水トリフルオロ酢酸（３．７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー（勾配Ｈｅｘ→Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８：２、ｖ／ｖ）によって精製して、５．８ｇ（２４．２４ｍｍｏｌ、５５％）の化合物５を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 2 H), 5.53 (psd, 1 H), 6.56 (psd, 1 H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.44-7.47 (t, 2 H), 7.57-7.60 (m, 4 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 36.1, 119.0, 127.1, 127.4, 127.6, 128.8, 129.4, 134.5, 140.3, 140.6, 157.5.
【０１９８】
ｅ）（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−ニトロペンタナール（５）
【０１９９】
【化５５】
0006665193.tif 000058
【０２００】
スクリーニング条件：４−（２−ニトロアリル）−１，１’−ビフェニル（５）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエンまたはＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、プロピオンアルデヒド（３７  ｌ、０．５２２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（８．８ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）および触媒（０．０２１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で４８時間撹拌した。
【０２０１】
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを触媒として使用することによって、化合物６が濃縮された異性体の混合物（９６％溶液収率；３３％（２Ｒ、４Ｓ）；２８％（２Ｓ、４Ｒ）；２０％（２Ｓ、４Ｓ）；１７％（２Ｒ、４Ｒ））が得られた。
【０２０２】
ｆ）２Ｒ４Ｓ異性体としての化合物６
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H, J1 = 3.3, J2 = 9.8, J3= 14.8 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J1 = 5.5, J2= 14.3 Hz), 3.31 (dd, 1H, J1 = 8.8, J2 = 14.3 Hz), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.25 (psd, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.44 (pst, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H), 9.56 (s, 1 H). 
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 33.9, 40.0, 42.9, 87.8, 126.9, 127.3, 127.5, 128.7, 129.2, 133.9, 140.4, 140.4, 202.3.
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ３Ｏ］＋＝３１５．２ｍ／ｚ
キラルＨＰＬＣ、９．００（２Ｒ，４Ｓ）、１０．１７（２Ｓ、４Ｓ）、１２．６５（２Ｒ、４Ｒ）、１４．８９分（２Ｓ、４Ｒ）；カラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ（株式会社ダイセル、大阪、日本）、２５℃；Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ、９０：８：２
【０２０３】
ｇ）（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−ニトロペンタン酸
【０２０４】
【化５６】
0006665193.tif 000059
【０２０５】
化合物６（４９２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ／ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２：１．５  ｖ／ｖ／ｖ、２０ｍｌ）の混合物の溶液に、２−メチル−２−ブテン（３６１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１分間撹拌し、ＫＨ２ＰＯ４（７５０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ４（３１１ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。ＨＣｌ  ３Ｍ（２５ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４のパッド上でろ過し、真空中で乾燥させて、５０８ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ、粗収率９４％）の酸７を得た。化合物７は十分に純粋とみなされたので、さらなる精製を何もせずに次のステップに使用した。
【０２０６】
２Ｒ４Ｓ異性体としての化合物７
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J1 = 5.5, J2= 14.3 Hz), 3.30 (dd, 1H, J1 = 8.8, J2 = 14.3 Hz), 4.92-4.97 (m, 1H), 7.25 (psd, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.44 (pst, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H). 
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 36.0, 36.7, 40.1, 88.0, 127.0, 127.3, 127.5, 128.8, 129.3, 130.8, 140.0, 179.3.
【０２０７】
ｈ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−ペンタン酸クロロハイドレート
【０２０８】
【化５７】
0006665193.tif 000060
【０２０９】
化合物６（５０８ｍｇ、１．６２ｍｏｌとみなされる）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、ラネーニッケル（３０ｍｇ）を添加した（ＭｅＯＨで４回洗浄した）。水素化は、ｂｉｏｔａｇｅ社ｅｎｄｅａｖｏｕｒ装置（４バール、３５℃、２時間）内で実施し、混合物をセライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。別のフラスコでＮａＣｌとＨ２ＳＯ４とからＨＣｌ（気体）発生させ、次にそれをこの溶液に吹き込んだ。１０分後に混合物を真空中で乾燥させ、ＤＣＭ／ヘキサン１：４（ｖ／ｖ）で洗浄し、（４７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の固体を収率９２％で得た；
【０２１０】
分析データを国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレットに報告されるものと比較し、それと一致していることが判明した。
【実施例２】
【０２１１】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−ペンタン酸クロロハイドレートの代替合成
概要−スキームＭ２：
【０２１２】
【化５８】
0006665193.tif 000061
【０２１３】
触媒の例には、以下：
【０２１４】
【化５９−１】
0006665193.tif 000062
【０２１５】
【化５９−２】
0006665193.tif 000063
【０２１６】
【化５９−３】
0006665193.tif 000064
【０２１７】
【化５９−４】
0006665193.tif 000065
がある。
【０２１８】
ａ）４−（２−ニトロエチル）ビフェニル（化合物４）
この化合物は、実施例１に記載する通りに合成する。
【０２１９】
ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−ニトロペンタナール（５）
【０２２０】
【化６０】
0006665193.tif 000066
【０２２１】
４−（２−ニトロエチル）−１，１’−ビフェニル（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）中溶液に、メタクロレイン（４６２．６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）および触媒（１１６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この溶液を１０℃で８時間撹拌した。粗製材料を、ヘプタン中２０％酢酸エチルを使用するシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４９２ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、収率６５％）の、化合物５が濃縮された異性体の混合物（収率６５％；５９％（２Ｒ、４Ｓ）；１７％（２Ｓ、４Ｒ）；１５％（２Ｓ、４Ｓ）；８％（２Ｒ、４Ｒ））を白色固体として得た。
【０２２２】
２Ｒ４Ｓ異性体としての化合物５
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H, J1 = 3.3, J2 = 9.8, J3= 14.8 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J1 = 5.5, J2= 14.3 Hz), 3.31 (dd, 1H, J1 = 8.8, J2 = 14.3 Hz), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.25 (psd, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.44 (pst, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H), 9.56 (s, 1 H). 
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 33.9, 40.0, 42.9, 87.8, 126.9, 127.3, 127.5, 128.7, 129.2, 133.9, 140.4, 140.4, 202.3.
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ３Ｏ］＋＝３１５．２ｍ／ｚ
キラルＨＰＬＣ：９．００（２Ｒ、４Ｓ）、１０．１７（２Ｓ、４Ｓ）、１２．６５（２Ｒ、４Ｒ）、１４．８９分（２Ｓ、４Ｒ）；カラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（株式会社ダイセル、大阪、日本）４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ；２５℃；Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ、９０：８：２
【０２２３】
ｃ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−ペンタン酸クロロハイドレート
次いで、（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−ニトロペンタン酸である７および（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−ペンタン酸クロロハイドレートである８を、実施例１、ステップｉ）およびステップｈ）に記載する通りに合成した。
【０２２４】
分析データを国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレットに報告されるものと比較し、それと一致していることが判明した。
【０２２５】
鏡像異性体特性評価：
エステル類似体についてのＸ線データが利用可能である：
【０２２６】
【表１】
0006665193.tif 000067
【実施例３】
【０２２７】
ニトロエステル異性体の調製
概要−スキームＭ３：
【０２２８】
【化６１】
0006665193.tif 000068
【０２２９】
エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−ニトロペンタノエート（９）
化合物８およびメタクリル酸エチル（１．３当量）のトルエン中溶液に、ＤＢＵ（１当量）を滴下添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓｓ）を添加して、混合物を５分間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を真空下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーに供した。
【０２３０】
化合物９の４つの異性体を含有する画分を、分取クロマトグラフィー（Ｔｈａｒ  ＳＦＣ２００）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミルフォード、ＭＡ、米国）、移動相：Ａ：ｓｃＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：２００ｇ／分、条件：５％Ｂ定組成、カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ  Ｐ（株式会社ダイセル、大阪、日本）、によってさらに精製した。鏡像異性的に濃縮された化合物、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４を、それらのキラル純度についてもキラルＨＰＬＣで試験した（移動相：ヘプタン／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ  ８５：１０：５（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１ｍＬ／分、条件：定組成  カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ（株式会社ダイセル、大阪、日本）（保持時間＝Ｅ１：９．６分、Ｅ２：５．８分、Ｅ３：６．４分、Ｅ４：１３．３分）。
【０２３１】
鏡像異性的に濃縮された異性体Ｅ１〜４を、個々に５当量のＤＩＢＡＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液と０℃で反応させた。１時間後に、メタノールを同じ温度で添加し、１５ｗ％ブライン溶液を添加した。相分離の後、有機相を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン（１．１当量、ＤＭＰ）を添加した。４５分後にヘキサンを添加し、固体をろ別した。混合物をシリカのパッド上でろ過して、対応するアルデヒド５を得た。
【０２３２】
Ｘ線データを得るための条件は、以下の通りである：
温度  １００（２）Ｋ
波長  １．５４１７８Å
結晶系  斜方晶系
空間群  Ｐ２１２１２１
格子定数  ａ＝５．４４８（２）Å    ＝９０°
ｂ＝８．２８６（２）Å    ＝９０°
ｃ＝４０．７７７（１２）Å    ＝９０°
体積  １８４０．８（１０）Å３
Ｚ  ４
密度（計算値）  １．２３２ｇ／ｃｍ３
吸収係数  ０．６９６ｍｍ−１
Ｆ（０００）  ７２８
結晶サイズ  ０．２１×０．１１×０．０４ｍｍ３
データ収集のためのシータ範囲  ２．１７〜６６．５７°
指数範囲  −６＜＝ｈ＜＝５、−９＜＝ｋ＜＝９、−４８＜＝ｌ＜＝４８
収集した反射  ５３４４９
独立反射  ３２４６［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０４２９］
シータ＝６６．５７°に対する完全性  ９９．５％
吸収補正  同等物から半経験的
最大および最小透過率  ０．９７２７および０．８６７６
精密化方法  Ｆ２についての完全行列最小二乗
データ／抑制／パラメータ  ３２４６／０／２２９
Ｆ２についての適合度  １．１１２
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］  Ｒ１＝０．０３２４、ｗＲ２＝０．０８２６
Ｒ指数（全データ）  Ｒ１＝０．０３３２、ｗＲ２＝０．０８３１
絶対構造パラメータ  ０．０（２）
吸光係数  ０．００４２（３）
最大示差ピークおよびホール  ０．１６６および−０．１５８ｅ．Å−３
【実施例４】
【０２３３】
ＡＨＵ３７７（サクビトリル）の製造
この化合物は、上に示した式（８−ａ）の化合物から、Ksander（Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700；この刊行物における化合物１８が式（８−ａ）に相当し、それをＡＨＵ３７７およびその塩に変換する）に記載される通りに調製される。
あるいは、ＡＨＵ３７７は、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレットに記載される通りに製造することができる。
【実施例５】
【０２３４】
チオ尿素触媒の合成：
次の触媒を下記の通りに合成した：
系列１：
【０２３５】
【化６２】
0006665193.tif 000069
【０２３６】
系列２：
【０２３７】
【化６３】
0006665193.tif 000070
【０２３８】
系列３：
【０２３９】
【化６４】
0006665193.tif 000071
【０２４０】
系列４：
【０２４１】
【化６５】
0006665193.tif 000072
【０２４２】
系列１のメンバーは、次の通りに調製することができる：
【０２４３】
キラルアミンのＴＨＦ溶液を、等モル量の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（１１９）と反応させることによって、化合物１１０ａ、１１１ａ（スキームＡ）、および１１２ａ（スキームＢ）を調製した。これに続いて、標的生成物１１０ａ、１１１ａ、および１１２ａのクロマトグラフィー精製を行い、それらを良から優の収率で得た。
【０２４４】
【化６６】
0006665193.tif 000073
スキームＡ−１１０ａおよび１１１ａの一般的合成
【０２４５】
【化６７】
0006665193.tif 000074
スキームＢ−１１２ａの合成
【０２４６】
化合物１１３ａおよび１１４ａは、共通の前駆体１２２から容易に調製することができる。１１３ａは、１２２をイソチオシアネート１２０と反応させ、続いてｔｅｒｔ−ブチルカーボネート保護基を酸加水分解し、塩基で後処理することによって得た（スキームＣ）。
【０２４７】
【化６８】
0006665193.tif 000075
スキームＣ−１１３ａの合成
【０２４８】
化合物１１４ａは、１２２から、遊離アミンのアセチル化およびＢｏｃ残基の加水分解によって調製した。このように調製した化合物１２３をイソチオシアネート１２０で処理した。触媒１１４ａが、その後の酸加水分解およびクロマトグラフィー精製から得られた（スキームＤ）。
【０２４９】
【化６９】
0006665193.tif 000076
スキームＤ−１１４ａの合成
【０２５０】
系列２に属する触媒の合成をスキームＥおよびＦに報告する。モノ保護されたキラルジアミン１２４および１２６を、ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、最初に還元的アミノ化に供した。このように得られた化合物１２５および１２７を酸加水分解によって脱保護する一方で、ＴＨＦを溶媒として使用するイソチオシアネート１２０との反応によってチオ尿素官能基を導入した。対応する誘導体１１１ｂおよび１１２ｂが、フラッシュクロマトグラフィー後に良好な収率で得られた（スキーム１７）。
【０２５１】
【化７０】
0006665193.tif 000077
スキームＥおよびＦ−系列１１１ｂおよび１１２ｂの合成
【０２５２】
１１４ｂの合成は、同様の手順によって行ったが、１１３ｂは、別の手法を必要とした。最初に、それをＴＨＦ中の１２０と反応させ、続いて、その後、Ｂｏｃ保護基をＨＣｌ  ６Ｎでの酸加水分解によって除去した。中間体１２８を、ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって還元的アミノ化に供して、生成物１１３ｂを良好な全収率で得た（スキームＧ）。
【０２５３】
【化７１】
0006665193.tif 000078
スキームＧ−系列１１３ｂおよび１１４ｂの合成
【０２５４】
系列３
この系列は、キラルスキャフォールド１１０をｃ〜ｊに対応する第三級アミンと組み合わせて設計した。スキャフォールド１１０および塩基性窒素上の様々な残基によって、中間複合体を形成する間の、変動幅の小さいｐＫａ値（ｐＫａ〜１０）、立体容積の影響、および基質との潜在的な追加的相互作用（例えば水素の結合）を調査することが可能となった。
【０２５５】
この系列の調製をスキームＨに報告する。ベンジル保護されたキラルジアミン１２９から出発して、最初のステップは、水／有機混合物中のハロゲン化アルキルを用いて遊離アミンを１２０℃でアルキル化することを含む。これに続いて、ＨＣｌ  ６Ｎを用いて保護基を１２０℃で脱保護して、化合物１３０を生じる。反応は両方ともマイクロ波機器で行った。最後のステップは、イソチオシアネート１２０との反応である。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物からの沈殿によって、純粋な触媒１１０ｃ〜ｇが得られた。
【０２５６】
【化７２】
0006665193.tif 000079
スキームＨ−系列３の一般的合成
【０２５７】
系列４
最後の系列は、キラルスキャフォールド１１０および１１１を、２つの異なる部分、すなわちグアニジンおよびイミノホスホランと組み合わせることによって生成した。これらの化合物の調製に関して、系列１に属する対応する第一級アミンを出発物質として使用した。グアニジン誘導体１１０ｋおよび１１１ｋは、それぞれ１１０ａおよび１１１ａを、Ｎ−［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド（１３１）と、トリエチルアミンの存在下で反応させることから合成した。そして化合物１３１は、テトラメチル尿素と塩化オキサリルとをビルスマイヤー（Vilsmeyer）条件下で反応させることによって生成した（スキームＩ）。
【０２５８】
【化７３】
0006665193.tif 000080
スキームＩ−グアニジン系有機触媒についての一般的スキーム
【０２５９】
イミノホスホラン塩基１１０ｌおよび１１１ｌは、市販のジアゾ転移試薬１３２およびトリフェニルホスフィンを用いることによるシュタウディンガー反応によって合成し、反応混合物から沈殿した生成物をろ過した後に、それぞれ１１０ｌおよび１１１ｌを得た（スキームＫ）。
【０２６０】
【化７４】
0006665193.tif 000081
スキームＫ−イミノホスホラン系有機触媒についての一般的スキーム
【０２６１】
第２のタイプのグアニジン系触媒１１０ｍは、市販の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１３３）に誘導体１１０ａを反応させ、続いてＢｏｃ基を脱保護することによって合成した（スキームＬ）。
【０２６２】
【化７５】
0006665193.tif 000082
スキームｌ−イミノホスホラン系有機触媒についての一般的スキーム
【０２６３】
次に、触媒の合成の詳細を提供する：
【０２６４】
一般的方法
使用した市販の化学物質はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｅｒｃｋ、またはＦｌｕｋａによって供給され、これらの試薬はすべて、さらに精製することなく使用した。すべての反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニタリングし、それは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートアルミニウムまたはガラスシート（０．２ｍｍ）上で行い、ＵＶ照射（２５４ｎｍ）で可視化した。ＮＭＲは、４００ＭＨｚ計測器で記録した。化学シフトは、ＴＭＳに対するδ（ｐｐｍ）、多重度（ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、およびｂｒは広幅である）、相対積分値、および結合定数Ｊ（Ｈｚ）によって与えられる。Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（Ｂｕｃｈｉ）、フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ）のような一般的な実験室装置および材料。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析および逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）分析は、Ａｇｙｌｅｎｔの計測器で、キラルカラムまたはＲＰ−１８カラムを使用して実施した（ＨＰＬＣ法に関する添付文書Ａを参照されたい）。ＬＣ−ＭＳは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＥＳＩ  ＭＳ内で行った。
【０２６５】
触媒の合成
１．１１０ａ、１１１ａ、および１１２ａについての一般的手順
イソチオシアナト−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．９５ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．９５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、シリンジポンプ（０．５ｍＬ／分）を介して０℃で３０分間にわたって添加し、反応物を室温でさらに１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をｂｉｏｔａｇｅ機器でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６６】
１１０ａ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０２６７】
【化７６】
0006665193.tif 000083
一般的手順１に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９３：７、ｖ／ｖ）によって精製して、９００ｍｇの純粋な生成物を得た。（純度はＨＰＬＣによって≧９９％と推定される）。生成物を黄色固体として収率８０％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.25-1.34 (m, 4 H), 1.76-1.81 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.66-2.73 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.02 (s, 2H). 
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 24.3, 31.7, 59.4, 118.6, 121.3, 124, 132.2-133.2, 138.6, 180.4.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１５Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ３８６．１１、実測値はｍ／ｚ  ３８６．２である。
【０２６８】
１１１ａ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０２６９】
【化７７】
0006665193.tif 000084
一般的手順１に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９３：７、ｖ／ｖ）によって精製して、４９０ｍｇの純粋な生成物を得た（純度はＨＰＬＣによって≧９５％と推定される）。生成物を、収率９０％、黄色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): d (ppm) δ 4.38 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5.50 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.20-7.45 (m, 10 H), 7.71 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 10.58 (s, 1 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO): (ppm) δ 59.9, 63.7, 116.3, 121.5, 122.3, 125.0, 127.3, 127.4, 127.5, 128.4, 128.6, 130.5, 141.4, 142.5, 143.4, 180.6.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４８３．４７、実測値はｍ／ｚ  ４８４．２である。
【０２７０】
１１２ａ  −  （Ｒ）−１−（２’−アミノ−［１，１’−ビナフタレン］−２−イル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０２７１】
【化７８】
0006665193.tif 000085
一般的手順１に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー機器（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から７５：２５、ｖ／ｖ）によって精製して、９９０ｍｇの純粋な生成物を得た（純度はＨＰＬＣによって≧９３％と推定される）。生成物を、収率６８％、黄色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 6.87 (dd, 1 H, J1= 1.1 Hz, J2= 8.3 Hz), 7.04 (d, 1 H,J= 8.8 Hz), 7.16 (ddd, 1 H, J1= 1.5 Hz, J2= 6.8 Hz, J3= 8.3 Hz), 7.23 (ddd,1 H, J1= 1.3 Hz, J2= 6.8 Hz, J1= 8.1 Hz), 7.39-7.35 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 8.00 (dt, 1H, J1= 1.0 Hz, J2= 8.3 Hz), 8.13 - 8.05 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 76.7, 77.0, 77.2, 77.3, 11.9, 118.2, 119.7, 121.4, 122.9, 123.0, 124.1, 124.7, 124.9, 126.1, 126.9, 127.4, 127.5, 128.2, 128.4, 128.5, 129.7, 130.4, 132.2 (q), 132.7, 132.9, 133.2, 133.8, 138.7, 141.9, 180.1.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ５５５．２、実測値はｍ／ｚ  ５５６．２である。
【０２７２】
１１０ｄ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）チオ尿素
【０２７３】
【化７９】
0006665193.tif 000086
一般的手順１に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９：１、ｖ／ｖ）によって精製して、９００ｍｇの純粋な生成物を得た。（純度はＨＰＬＣによって≧９７％と推定される）。生成物を、収率７６％、黄色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.49 - 1.07 (m, 10H), 1.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.85 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 1.95 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.36 (td, 3H, J1 = 3.9 Hz, J2= 11.1 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.73 (s, 1H), 3.75 (td, 1H, J1 = 4.0 Hz, J2= 10.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 32.6, 49.6, 56.3, 68.9, 118.8, 119.0, 119.1, 119.2, 121.5, 124.3, 124.6, 127.0, 132.6 (q), 139.7, 182.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４５３．５、実測値はｍ／ｚ  ４５４．３である。
【０２７４】
１１３ａ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０２７５】
【化８０】
0006665193.tif 000087
１２１（８９０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、イソチオシアネート（１．０６９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプ（０．５ｍＬ／分）を介して０℃で滴下添加し、（室温まで）５時間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮した。それを５ｍｌのＨ２Ｏに懸濁させ、ＨＣｌ  ６Ｎ（１０ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。この懸濁液を溶解させ、加熱（還流）し、１時間撹拌した。この溶液から室温で白色の結晶が形成し、それをろ過した。ｉＰｒ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加して、親油性不純物を除去し、固体をろ過した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（satured solution）（２０ｍｌ）および酢酸エチルを添加し、３時間撹拌した。次いで（than）、水相（acqueous phase）をＥｔＯＡｃ（２×２０）で抽出し、有機相を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１．１５ｇの純粋な生成物を得（収率６９％）、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、およびＬＣ−ＭＳによって分析した（analize）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.98 (dd, 1H, J1=10.1 Hz, J2= 15.3), 3.43 (dd, 1H, J1=15.1 Hz, J2= 8.3 Hz), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 12.72 (s, 1H),
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 36.5, 64.5, 65.3, 121.8, 123.0, 123.5, 124.8, 128.1, 128.7, 131.7 (q), 137.9, 141.7, 143.1, 182.6.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４１９．４、実測値はｍ／ｚ  ４２０．２である。
【０２７６】
１１５ａ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０２７７】
【化８１】
0006665193.tif 000088
１２１（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、０．６２ｍｌ（０．６６９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸およびビスマストリフレート（１１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は赤から褐色に変化し、それを２時間撹拌した。ＨＰＬＣによって、定量的な生成物の形成が示された。ＨＣｌ  ３Ｎを添加し、一晩撹拌した。ＮａＯＨ  ２Ｎ（３０ｍｌ）を水相に添加し、それをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。８００ｍｇの生成物が黄色固体として得られた。それをステップ２に直接使用し、ステップ１からの生成物を１５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。イソチオシアネート（１．０９２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下添加し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＨＣｌ  ６Ｎ（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を褐色がかった固体に添加した。この懸濁液を、磁気撹拌しながら還流で２４時間溶解させた。反応は、ＨＰＬＣによってモニタリングした。溶液を室温で冷却すると、小さい結晶が形成した。結晶をろ過して、黄色固体を得た。この固体をＮａＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、溶液をＥｔＯＡｃ（５０×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、７１０ｍｇの白色粉末を得た（全収率４２％）。生成物を、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、およびＬＣ−ＭＳによって分析した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.69 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 15.6), 3.40 (dd, 1H, J1= 8.2 Hz, J2= 15.8Hz), 3.67 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 5.06 - 4.85 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 12.37 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 41.9, 62.9, 67.3, 117.9, 123.0, 123.3, 124.9, 128.03, 129.3, 131.8, 138.3, 139.8, 141.8, 182.6.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４１９．３、実測値はｍ／ｚ  ４２０．１である。
【０２７８】
２．１１１ｂおよび１１２ｂについての一般的手順
ＳＭ（３．９３ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に懸濁させ、１５分間撹拌し、ＨＣＯＨ水溶液（１９．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、１５分間撹拌した。懸濁液は溶液となり、ＮａＣＮＢＨ３（７．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、５時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍｌ）を添加し、２時間磁気撹拌した後、溶液を２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ  １Ｎ（３×４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下で濃縮した。褐色がかった油状物を得、それをステップ２に直接使用した。それを、マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）中でＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ  ６Ｎ（５ｍｌ）を添加した。溶液を１２０℃で３時間加熱した。ＮａＯＨ  ２Ｎ（４０ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油状物を得、それをステップ３に直接用いた。粗生成物のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、窒素大気下で、懸濁液として１０分間撹拌しながら、イソチオシアネート（３．９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１時間撹拌した後、黄色の溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。
【０２７９】
１１１ｂ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１，２−ジフェニルエチル）チオ尿素
【０２８０】
【化８２】
0006665193.tif 000089
一般的手順２に従って調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（２０ｍｌ）、２：３、ｖ／ｖに溶解させ、細かい沈殿物が形成されるまで１時間撹拌し、それをろ過した。液相をフラッシュクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ機器）（Ｈｅｘ：ＤＣＭ、１００：０から８：２）によって精製して、６９５ｍｇの生成物１１１ｂを得た（全収率３６％）。反応生成物を、ＨＰＬＣ（≧９９％）、ＮＭＲ、およびＬＣ−ＭＳによって分析した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.13(s, 1 H), 3.76 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.20 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.99 (dd, 2H, J1= 2.4 Hz, J2= 6.7 Hz), 7.05 (s, 5H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 8.35 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 40.5, 53.4, 59.4, 74.0, 119.0, 121.6, 123.6, 124.3, 127.8, 128.6, 129.9, 131.3, 132.4, 139.1, 180.5.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ５１１．５、実測値はｍ／ｚ  ５１３．２である。
【０２８１】
１１２ｂ  −  （Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビナフタレン］−２−イル）チオ尿素
【０２８２】
【化８３】
0006665193.tif 000090
一般的手順２に従って調製した。Ｈｅｘ：ＤＣＭ、１００：０から８：２によって、７０２ｍｇの生成物Ｃ２を得た（全収率３６％）。反応生成物を、ＨＰＬＣ（≧９７％）、ＮＭＲ、およびＬＣ−ＭＳによって分析した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.47 (s, 6H), 5.21 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.02 (ddd, 1H, J1= 1.4 Hz, J2= 6.6 Hz, J3= 8.3 Hz), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), δ 8.27 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 43.1, 52.4, 117.8, 117.9, 120.5, 121.9, 122.9, 123.0, 123.2, 123.9, 125.8, 126.2, 126.5, 127.4, 127.5, 128.9, 129.0, 129.5, 130.2, 130.6, 130.9, 131.0, 131.2, 131.9, 132.2, 132.3, 133.0, 138.6, 149.0, 178.8.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３１Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ５８３．５９、実測値はｍ／ｚ  ５８５．２である。
【０２８３】
１１３ｂ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）チオ尿素
【０２８４】
【化８４】
0006665193.tif 000091
ＳＭ（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、イソチオシアネート（４．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、シリンジポンプ（０．５ｍＬ／分）を介して０℃で滴下添加した。この溶液を室温に達するまで３０分間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ステップ２に直接用いた。粗生成物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に懸濁させ、還流で溶解させた。ＨＣｌ  ６Ｎ（１０ｍｌ）を一晩撹拌しながら添加した。室温で溶液から白色の結晶が形成し、それをろ過した。ＮａＯＨ  ２Ｎ（３０ｍｌ）溶液およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、この二相系を３０分間撹拌した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、すべての有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。６．４５０ｇの純粋な生成物を得た。ステップ２から得た固体をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に懸濁させ、１５分間撹拌した。ＨＣＯＨ水溶液（３７％）（２．４２ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌すると、懸濁液は溶液となった。ＮａＣＮＢＨ３（２．０２５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌し、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）を滴下添加し、２０分間撹拌した。反応物を２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ  １Ｎ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下で濃縮した。黄色がかった固体（５．６８ｇ）が得られ、それをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させると、黄色がかった生成物として沈殿した（１．９５８ｇ、純度≧９７％；２，５６２ｇ≧７５％、および１．１３０ｇ≧４０％（ＨＰＬＣによる））。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.67 (s, 6H), 2.90 (dd, 1H, J1=9.3 Hz, J2= 15.7 Hz), 3.47 (dd, 1H, J1=8.8 Hz, J2= 15.7 Hz), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 13.05 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 36.7, 41.4, 60.0, 117.9, 121.8, 123.1, 124.5, 125.5, 127.2, 128.8, 131.7, 136.9, 139.3, 141.9, 182.6
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４４７．４、実測値は４４８．２である。
【０２８５】
１１４ｂ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオ尿素
【０２８６】
【化８５】
0006665193.tif 000092
ＳＭ（１．５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）（３ｍｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。この溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（７６０ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、それを２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍｌ）を添加し、溶液を２時間撹拌した。その後、反応物を２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ  １Ｎ（３×５０）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下で濃縮した。褐色がかった油状物が得られ、それをステップ２に直接用いた。ステップ１からの粗生成物を、マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）中でＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ  ６Ｎ（５ｍｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で４５分間加熱した。ＮａＯＨ  ２Ｎ（４０ｍｌ）を添加して、溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４によって脱水し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油状物を得、それをステップ３に直接用いた。ステップ２からの粗生成物のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、窒素大気下で、懸濁液として１０分間撹拌しながら、イソチオシアネート（１．６４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、黄色溶液が得られた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｂｉｏｔａｇｅ機器でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＥＵ  Ｃｕｓｔｏｍｅｒ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ウプサラ、スウェーデン）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９８：２）によって精製した。１．５ｇの純粋な生成物が白色粉末として得られた（全収率５６％）。
反応生成物を、ＨＰＬＣ（≧９７％）、ＮＭＲ、およびＬＣ−ＭＳによって分析した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.45 (s, 6H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 3.69 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 5.14 (dd, 1H, J1= 4.5 Hz, J2= 7.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.55 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 12.71 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ.25.5, 40.9, 53.4, 62.6, 75.6, 117.8, 122.8, 123.5, 125.7, 128.0, 129.5, 131.7, 137.6, 139.9, 142.0, 182.5.
【０２８７】
３．系列３についての一般的手順
１２８（４．５８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｒ−Ｘ（１１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）、および水（１８ｍｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。反応管をマイクロ波合成システム内に入れ、１２０℃で３５分間動作させた。反応が完了した後（ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、有機部分をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）中に抽出し、溶媒を減圧下で除去して黄色がかった固体を得、それをステップ２に直接用いた。粗生成物およびＨＣｌ  ６Ｎ（１０ｍｌ）をマイクロ波バイアル（１０〜２０ｍｌ）に添加した。反応管をマイクロ波合成システム内に入れ、１５０℃で１時間動作させた。反応が完了した後（ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、有機部分をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）中に抽出した（ＨＰＬＣによって安息香酸の存在が示された）。有機相をＨＣｌ  ２Ｎ（３×１０ｍｌ）で洗浄し、水相（３×１５ｍｌ）を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで洗浄して、黄色がかった油状物を得、それをステップ３に直接用いた。ステップ２からの粗生成物に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍｌ）を添加して、白色懸濁液を得、それを３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチル−イソチオシアネート（isothiocianate）（４．５８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、２時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物をろ過してトリエチルアンモニウム塩を除去し、有機相をＮａＯＨ  １Ｎ（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油状物を得た。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ機器でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８８】
１１０ｃ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）チオ尿素
【０２８９】
【化８６】
0006665193.tif 000093
一般的手順３に従って調製した。シリカゲル機器でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５）によって精製して、９２１ｍｇの最終生成物を得た。全収率４６％。（ＨＰＬＣによって純度≧９８％と推定される）。反応は、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) δ 1.37 - 1.14 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 5H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 4.39 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): (ppm) δ 34.5, 47.2, 53.3, 118.4, 119.1, 119.2, 119.4, 121.7, 125.2, 127.1, 127.5, 132.4, 138.6, 182.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４３９．５、実測値はｍ／ｚ  ４４１．２である。
【０２９０】
１１０ｅ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０２９１】
【化８７】
0006665193.tif 000094
一般的手順３に従って調製した。シリカゲル機器でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から８：２）によって精製して、６３３ｍｇの最終生成物を得た。全収率３０％（ＨＰＬＣによって純度≧９５％と推定される）。反応は、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) δ 1.30 - 1.04 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 10.00 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): (ppm) δ 24.5, 25.5, 32.5, 53.4, 55.6, 61.0, 116.4, 122.4, 125.1, 130.7, 142.5, 179.8.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４７３．２、実測値はｍ／ｚ  ４７４．３である。
【０２９２】
１１０ｆ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）チオ尿素
【０２９３】
【化８８】
0006665193.tif 000095
一般的手順３に従って調製した。シリカゲル機器でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５）によって精製して、９２１ｍｇの最終生成物を得た。全収率４６％。全収率３０％（ＨＰＬＣによって純度≧９８％と推定される）。反応は、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) δ 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1,04 - 1,23 (m, 4 H), 1.26 - 1.42 (m, 3 H), 1.71 - 1.82 (m, 4 H), 2. 02 (m, 1 H), 2.75 (dt, J1=7.5 Hz, J2= 28.2 Hz, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.96 (dt, J1=7.5 Hz, J2=26.9 Hz, 1 H), 7.74 (s, 3 H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): (ppm) δ 19.9, 24.7, 26.0, 27.3, 31.1, 32.8, 57.0, 58.9, 120.3, 122.1, 124, 9, 125.0, 133.9, 139.5, 181.5.
【０２９４】
１１０ｇ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）チオ尿素
一般的手順３に従って調製した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５）によって精製して、５２１ｍｇの最終生成物を得た。
全収率２４％（ＨＰＬＣによって純度≧９６％と推定される）。反応は、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。
【０２９５】
【化８９】
0006665193.tif 000096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) δ 1.40 - 1.13 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.90 (d, 1H), 2.18 (d, J = 97.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 4.23 - 3.91 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 7.22 (ddd, J1=3.2 Hz, J2= 5.6 Hz, J3=22.4, 4H), 7.67 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 23.8, 27.1, 25.7 32.7, 53.6, 55.3, 61.4, 119.9, 121.1, 127.5, 128.6, 132.1, 133.2, 139.9, 180.7.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４８７．５、実測値はｍ／ｚ  ４８９．２である。
【０２９６】
１１０ｈ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）チオ尿素
【０２９７】
【化９０】
0006665193.tif 000097
一般的手順３に従って調製した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から８：２）によって精製して、９８８ｍｇの最終生成物を得た。全収率３９％（ＨＰＬＣによって純度≧９５％と推定される）。反応は、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 0.88 (qd, 1H, J1=3.9 Hz, J2= 13.3 Hz), 1.08 (qt, 1H, J1= 3.6 Hz, J2= 13.1 Hz), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.63 (d, 1H, J = 13.4, 3.2 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.04 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.33 (td, 1 H, J1=3.3 Hz, J2= 11.3 Hz), 2.55 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.25 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 3.68 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 7.15 - 7.04 (m, 6H), 7.61 (s, 2H), 7.65 (s, 1H),
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 23.2, 24.5, 25.3 32.3, 53.3, 55.8, 61.0, 119.3, 121.4, 124.0, 127.2, 128.4, 129.8, 132.5, 132.8, 133.5, 139.5, 180.7.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ５６５．８、実測値はｍ／ｚ  ５６８．３である。
【０２９８】
４．１１０ｋおよび１１１ｋについての一般的手順
１１０ａ（５ｍｍｏｌ、１当量）をＡＣＮＬ（１０ｍｌ）に溶解させ、１５分間撹拌した。試薬１３０（１．２当量）をＡＣＮＬ（１２ｍｌ）に溶解させ、−１０℃で滴下添加し、３時間撹拌した。水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２当量）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。
【０２９９】
１３０  −  Ｎ−（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド
【０３００】
【化９１】
0006665193.tif 000098
グアニジン系有機触媒の合成は、最初に試薬１３０をビルスマイヤー条件下で調製して行い、次いでそれをＡ１２およびＢ１２の合成に用いた。テトラメチル尿素（０．７１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）中溶液を５分間撹拌し、それに、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解させた塩化オキサリル（３．５５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。この溶液を一晩撹拌すると、生成物が白色固体として沈殿した。この固体を、乾燥させずにＥｔ２Ｏ（３×１５ｍｌ）で洗浄した。
【０３０１】
１１０ｋ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）シクロヘキシル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０３０２】
【化９２】
0006665193.tif 000099
一般的手順４に従って調製した。粗生成物をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＡＣＮＬ、８：２から１：１）によって精製して、２６２ｍｇの１１０ｋを収率７８％で得た（ＨＰＬＣによって純度＞９３％と推定される）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.25-1.34 (m, 4 H), 1.76-1.81 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.72 (m, 12 H), 3.39 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.02 (s, 2H). 
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 24.3, 31.7, 39.2, 59.4, 118.6, 121.3, 124, 132.2-133.2, 138.6, 180.4.
【０３０３】
１１１ｋ  −  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−１，２−ジフェニルエチル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
【０３０４】
【化９３】
0006665193.tif 000100
一般的手順４に従って調製した。粗生成物をＲＰ−フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＡＣＮＬ、８：２から１：１）によって精製して、１４９ｍｇの１１０ｋを収率６３％で得た（ＨＰＬＣによって純度＞９６％と推定される）
1H NMR (400 MHz, DMSO): d (ppm) δ 2.65 (s, 12 H), 4.38 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5.50 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.20-7.45 (m, 10 H), 7.71 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 10.58 (s, 1 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO): (ppm) δ 34.4, 59.9, 63.7, 116.3, 121.5, 122.3, 125.0, 127.3, 127.4, 127.5, 128.4, 128.6, 130.5, 141.4, 142.5, 143.4, 180.6.
【０３０５】
５．一般的手順１１０ｌおよび１１１ｌ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた１１０ａ（０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−アジド−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（０．４６ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で反応停止させ、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、水、飽和（satured）ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。有機相を、乾燥に至らないように濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）を添加すると、溶液が形成した。トリフェニルホスフィン（０．４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解させ、反応物に滴下添加した。形成した固体をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＦＣによって精製した。
【０３０６】
１１０ｌ  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）シクロヘキシル）チオ尿素
【０３０７】
【化９４】
0006665193.tif 000101
一般的手順５に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.08 - 0.90 (m, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 4H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.76 - 7.43 (m, 18H),
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 24.2, 25.0, 32.8, 37.5, 62.1, 66.0, 115.6, 121.9, 124.6, 128.4, 130.9, 131.9, 132.9, 144.0, 183.2
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３３Ｈ３０Ｆ６Ｎ３ＰＳ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ６４５．６、実測値はｍ／ｚ  ６４６．５である。
【０３０８】
１１０ｌ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−２−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）エチル）チオ尿素
【０３０９】
【化９５】
0006665193.tif 000102
一般的手順５に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 4.43 (dd, 1H, J1= 8.8 Hz, J2= 15.7 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 - 6.84 (m, 7H), 7.22 - 7.05 (m, 5H), 7.63 - 7.37 (m, 25H), 8.23 (s, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 60.7, 69.2, 116.5, 123.2, 123.7, 124.6, 125.6, 126.4, 128.4, 128.6, 128.7, 129.2, 131.9, 133.0, 140.4, 144.1, 157.2, 178.2.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４１Ｈ３２Ｆ６Ｎ３ＰＳ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ７４７．７、実測値はｍ／ｚ  ７４８．９である。
【０３１０】
１１０ｍ  −  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−グアニジノシクロヘキシル）チオ尿素
ＳＭ（１ｇ、２．５９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６７１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解させ、１０分間撹拌した。１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１．５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解させ、混合物に滴下添加し、１６時間還流撹拌した。粗生成物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。この中間体１をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ  ６Ｎ（１０ｍｌ）を添加し、３時間還流撹拌した。ＮａＯＨ  ２Ｎ（６０ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９３５ｍｇの生成物を全収率８４％で得た（純度はＨＰＬＣによって＞９７％と推定される）。
【０３１１】
【化９６】
0006665193.tif 000103
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.06-1.18 (m, 1 H), 1.26-1.42 (m, 2 H), 1.50-1.65 (m, 5 H), 3.7-3.75 (m, 1 H), 3.82-3.89 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.01 (s, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 29.3, 29.8, 55.5, 56.9, 118.9, 119.9, 121.6, 122.6, 124.3, 126.9, 131.9, 139.6, 156.7, 179.3.
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｓ）について計算した精密質量の必要値はｍ／ｚ  ４２７．４、実測値はｍ／ｚ  ４２９．１である。