(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者に投与される乾癬の治療剤であって、
前記抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない患者が、抗ＴＮＦ−α抗体に応答しないか、または抗ＴＮＦ−α抗体に対する忍容性が不十分である患者であり、
前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体または該抗体断片であり、
前記抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体が、抗体のＶＨが配列番号７に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬが配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体であり、
１４０ｍｇまたは２１０ｍｇの投与量で、１日目、１週目、および２週目に投与され、かつ以降は２週間に1回投与される、治療剤。
【請求項２】
前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、セルトリズマブ、およびゴリムマブから選択される少なくとも一つである、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項３】
前記乾癬が尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症および適状乾癬から選ばれる少なくとも一つである、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記治療剤の投与後に、患者のＣＧＩが２または１になる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記治療剤の投与後に、患者のＰＡＳＩスコアが該治療剤の投与前よりも低下している請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが、ブロダルマブである請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者に投与される膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療剤；およびＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者に投与される乾癬の治療剤に関する。また、本発明は、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療方法；および抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、乾癬の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインの過剰産生は、乾癬、乾癬性関節炎、および喘息を含む数多くの炎症性自己免疫疾患の発症の一因となる。サイトカインのインターロイキン（ＩＬ）−１７ファミリーは、以下の名称をもつ６つのファミリーメンバーを含む：ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−２５（ＩＬ−１７Ｅとしても知られる）、およびＩＬ−１７Ｆ。インターロイキン１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−１７Ａ／Ｆは、自己免疫疾患モデルにおいて炎症応答に寄与することが示されている、ＩＬ−１７（Ｔｈ１７）細胞を産生するＴヘルパー細胞および先天性免疫細胞によって産生される、代表的な炎症促進性サイトカインである（非特許文献１−６）。
【０００３】
インターロイキン−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−１７Ａ／Ｆは、組織炎症および破壊を促進する、上皮細胞、内皮細胞、および線維芽細胞からの炎症促進性メディエイタの誘導；好中球の増殖、成熟、および走化性；ならびに樹状細胞の成熟を含む、多面的活性を有する（非特許文献７，８）。
【０００４】
インターロイキン−２５は、上皮細胞、Ｔ−ヘルパー２（Ｔｈ２）細胞、好酸球、および好塩基球により産生され、かつ喘息等のＴｈ２型の炎症性病理にしばしば関連付けられる（非特許文献９−１１）。インターロイキン−１７Ｃもまた上皮細胞により産生され、このサイトカインの生物活性は調査中であるが、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの活性と類似しているように見える（非特許文献１２）。
【０００５】
インターロイキン−１７ＲＡは、限定するものではないが線維芽細胞、上皮細胞、および単球を含む広く多様な細胞型について検出されるＩ型膜貫通受容体である（非特許文献１３）。インターロイキン−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ、ＩＬ−１７Ｃ、およびＩＬ−２５は、ＩＬ−１７ＲＡに結合することにより細胞応答を刺激する。インターロイキン−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−１７Ａ／Ｆは、ヘテロマーＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体を介して伝達し、ＩＬ−１７Ｃは、ヘテロマーＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＥ複合体を介して伝達し、またＩＬ−２５は、ヘテロマーＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ複合体を介して伝達する（非特許文献１２、１４−１７）。インターロイキン−１７ＲＡ遮断は、限定するものではないが乾癬、乾癬性関節炎、および喘息を含む、自己免疫および炎症性疾患に関連する炎症および臨床症状を阻害するための新規なメカニズムを表わす。
【０００６】
ＡＭ−１４は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに結合し、かつ様々な自己免疫疾患および炎症性疾患に関与するＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロダイマー、およびＩＬ−２５の生物活性を阻止する、ヒトＣＨＯ細胞由来ＩｇＧ２モノクローナル抗体である（非特許文献１８−２０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nat Rev Immunol.２０１０年、第１０巻、ｐ．４７９−４９０
【非特許文献２】Cell.２０１０年、第１４０巻、ｐ．８４５−８５８
【非特許文献３】Nature Rev Immunol.２００９年、第９巻、第８号、ｐ．５５６−５６７
【非特許文献４】Immunity.２００８年、第２８巻、第４号、ｐ．４５４−６７
【非特許文献５】J Exp Med.２００５年、第２０１巻、第２号、ｐ．２３３−２４０
【非特許文献６】Nat Immunol.２００５年、第６巻、第１１号、ｐ．１１３３−１１４１
【非特許文献７】Immunity.２００４年、第２１巻、ｐ．４６７−４７６
【非特許文献８】J Immunol.１９９９年、第１６２巻、第１号、ｐ．５７７−５８４
【非特許文献９】Immunological Rev.２００８年、第２２６巻、ｐ．１７２−１９０
【非特許文献１０】J Exp Med.２００７年、第２０４巻、第８号、ｐ．１８３７−１８４７
【非特許文献１１】Immunity.２００１年、第１５巻、ｐ．９８５−９９５
【非特許文献１２】Nat Immunol.２０１１年、第１２巻、第１２号、ｐ．１１５９−１１６６
【非特許文献１３】Cytokine.１９９７年、第９巻、第１１号、ｐ．７９４−８００
【非特許文献１４】Nat Immunol.２０１１年、第１２巻、第１２号、ｐ．１１５１−１１５８
【非特許文献１５】J Immunol.２００８年、第１８１巻、第６号、ｐ．４２９９−４３１０
【非特許文献１６】J Immunol.２００８年、第１８１巻、第４号、ｐ．２７９９−２８０５
【非特許文献１７】J Immunol.２００６年、第１７７巻、第１号、ｐ．３６−３９
【非特許文献１８】Immunity.２００８年、第２８巻、第４号、ｐ．４５４−６７
【非特許文献１９】J.Allergy.Clin.Immunol.２００７年、第１２０巻、第６号、ｐ．１３２４−３１
【非特許文献２０】J.Immunol.２００５年、第１７５巻、第１号、ｐ．４０４−１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者に投与される膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療剤；およびＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者に投与される乾癬の治療剤を提供することである。また本発明は、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療方法、および抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、乾癬の治療方法を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願発明は以下の（１）〜（３４）に関する。
（１）ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者に投与される膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療剤。
（２）前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、セルトリズマブ、およびゴリムマブから選択される少なくとも一つの抗体である、（１）に記載の治療剤。
（３）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体または該抗体断片である、（１）または（２）に記載の治療剤。
（４）前記抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体が以下のａ）およびｂ）から選ばれる、（３）に記載の治療剤：
ａ）抗体の重鎖可変領域（以下ＶＨと称する）の相補性決定領域（以下ＣＤＲと称する）１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１、２、および３に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体の軽鎖可変領域（以下ＶＬと称する）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、および６に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；および
ｂ）抗体のＶＨが配列番号７に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬが配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体。
（５）前記治療剤の投与後に、全般改善度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ、以下ＣＧＩとも称する）が２または１になる、（１）〜（４）のいずれか１に記載の治療剤。
（６）前記治療剤の投与後に、乾癬面積と重症度指数（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ、以下、ＰＡＳＩと称する）スコアが該治療剤の投与前よりも低下している、（１）〜（５）のいずれか１に記載の治療剤。
（７）ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者に投与される乾癬の治療剤。
（８）前記抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない患者が、抗ＴＮＦ−α抗体に応答しないか、または抗ＴＮＦ−α抗体に対する忍容性が不十分である患者である、（７）に記載の治療剤。
（９）前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、セルトリズマブ、およびゴリムマブから選択される少なくとも一つである、（７）または（８）に記載の治療剤。
（１０）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体または該抗体断片である、（７）〜（９）のいずれか１に記載の治療剤。
（１１）前記抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体が以下のａ）およびｂ）から選ばれる、（１０）に記載の治療剤：
ａ）抗体のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１，２、および３に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、および６に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；および
ｂ）抗体のＶＨが配列番号７に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬが配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体。
（１２）前記乾癬が尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症および適状乾癬から選ばれる少なくとも一つの乾癬である、（７）〜（１１）のいずれか１に記載の治療剤。
（１３）前記治療剤の投与後に、患者のＣＧＩが２または１になる、（７）〜（１２）のいずれか１に記載の治療剤。
（１４）前記治療剤の投与後に、患者のＰＡＳＩスコアが該治療剤の投与前よりも低下している（７）〜（１３）のいずれか１に記載の治療剤。
（１５）ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者に投与することを含む、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療方法。
（１６）前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、セルトリズマブ、およびゴリムマブから選択される少なくとも一つである、（１５）に記載の治療方法。
（１７）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体または該抗体断片である、（１５）または（１６）に記載の治療方法。
（１８）前記抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体が以下のａ）およびｂ）から選ばれる、（１７）に記載の治療方法：
ａ）抗体のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１、２、および３に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、および６に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；および
ｂ）抗体のＶＨが配列番号７に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬが配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体。
（１９）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与後に、患者のＣＧＩが２または１になる、（１５）〜（１８）のいずれか１に記載の治療方法。
（２０）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与後に、患者のＰＡＳＩスコアが該アンタゴニストの投与前よりも低下している（１５）〜（１９）のいずれか１に記載の治療方法。
（２１）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが、１４０ｍｇ以上の投与量で投与される、（１５）〜（２０）のいずれか１に記載の治療方法。
（２２）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが、１４０ｍｇ又は２１０ｍｇの投与量で投与される、（１５）〜（２１）のいずれか１に記載の治療方法。
（２３）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが１４０ｍｇまたは２１０ｍｇの投与量で、１日目、１週目、および２週目に投与され、かつ以降は２週間に1回投与される、（１５）〜（２２）のいずれか１に記載の治療方法。
（２４）ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを抗ＴＮＦ−α抗体で治療できない乾癬患者に投与することを含む、乾癬の治療方法。
（２５）前記抗ＴＮＦ−α抗体で治療できない患者が、抗ＴＮＦ−α抗体が無効であるか、または抗ＴＮＦ−α抗体に対する忍容性が不十分な患者である、（２４）に記載の治療方法。
（２６）前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、セルトリズマブ、およびゴリムマブから選択される少なくとも一つである、（２４）又は（２５）に記載の治療方法。
（２７）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体または該抗体断片である、（２４）〜（２６）のいずれか１に記載の治療方法。
（２８）前記抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体が以下のａ）およびｂ）から選ばれる、（２７）に記載の治療方法：
ａ）抗体のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１、２、および３に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、および６に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；および
ｂ）抗体のＶＨが配列番号７に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗体のＶＬが配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体。
（２９）前記乾癬が尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、および、適状乾癬から選ばれる少なくとも一つである、（２４）〜（２８）のいずれか１に記載の治療方法。
（３０）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与後に、患者のＣＧＩが２または１になる、（２４）〜（２９）のいずれか１に記載の治療方法。
（３１）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与後に、患者のＰＡＳＩスコアが該アンタゴニストの投与前よりも低下している、（２４）〜（３０）のいずれか１に記載の治療方法。
（３２）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが１４０ｍｇ以上の投与量で投与される、（２４）〜（３１）のいずれか１に記載の治療方法。
（３３）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが１４０ｍｇまたは２１０ｍｇの投与量で投与される、（２４）〜（３２）のいずれか１に記載の治療方法。
（３４）前記ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが、１４０ｍｇまたは２１０ｍｇの投与量で、1日目、１週目、および２週目に投与され、かつ以降は２週間に１回投与される、（２４）〜（３３）のいずれか１に記載の治療方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者に投与される膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療剤；およびＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者に投与される乾癬の治療剤を提供できる。また、本発明は、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療方法；および抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、乾癬の治療方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある膿疱性乾癬患者に対する、ＡＭ−１４の治療効果を示した図である。縦軸は全般改善度、横軸はＡＭ−１４を最初に投与してからの期間（週）を示す。（Ａ）〜（Ｃ）は、それぞれ被験者Ａ〜Ｃについての結果である。
【図２】抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある膿疱性乾癬患者に対する、ＡＭ−１４の治療効果を示した図である。縦軸は全般改善度、横軸はＡＭ−１４を最初に投与してからの期間（週）を示す。（Ｄ）および（Ｅ）は、それぞれ被験者ＤおよびＥについての結果である。
【図３】抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬性紅皮症患者に対する、ＡＭ−１４の治療効果を示した図である。縦軸はＰＡＳＩスコア、横軸はＡＭ−１４を最初に投与してからの期間（週）を示す。投与０週目は、投与１日目とも記載する。被験者Ｆ、Ｇ、Ｈの結果をそれぞれ黒丸、プラス、およびマイナス記号を用いて実線でプロットした。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−α、以下、ＴＮＦ−αと称する）抗体を投与されたことがある乾癬患者に投与される膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療剤；およびＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを有効成分として含有する、抗ＴＮＦ−αで治療できない乾癬患者に投与される乾癬の治療剤（以下、前記治療剤を合わせて「本発明の治療剤」と称することもある）に関する。
【００１３】
また、本発明は、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の治療方法；および抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者にＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストを投与することを含む、乾癬の治療方法（以下、前記治療方法を合わせて「本発明の治療方法」と称することもある）に関する。
【００１４】
本発明における抗ＴＮＦ−α抗体は、ＴＮＦ−αに対する抗体であれば特に限定されない。抗ＴＮＦ−α抗体は、好ましくはヒトＴＮＦ−αに対する抗体である。抗ヒトＴＮＦ−α抗体の具体例は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、セルトリズマブ、ゴリムマブ等を含む。
【００１５】
乾癬は、慢性皮膚疾患であり、臨床診療において乾癬は、症状および発現部位により５つのタイプ、即ち、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、および滴状乾癬に分類される。尋常性乾癬は、皮膚の肥厚、鮮明な境界（プラーク）、および鱗屑をもつ、紅斑により特徴づけられる。関節症性乾癬は、皮膚等に加えて、関節、腱鞘、腱付着部位、および軸骨格の慢性炎症性疾患である。膿疱性乾癬は、紅斑上の膿胞と称される皮膚発疹の形成により特徴づけられる。乾癬性紅皮症は、全身に及ぶ皮膚発疹により特徴づけられ、びまん性の潮紅または鱗屑を伴う。適状乾癬は、体幹、および腕や脚に直径１ｃｍの小型の乾癬紅斑が存在することにより特徴づけられる。
【００１６】
本発明に関する乾癬の例は、尋常性乾癬、関節症性乾癬（または乾癬性関節炎ともいう）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、滴状乾癬等を含む。尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、および乾癬性紅皮症が好ましい。中等度から重度の尋常性乾癬および関節症性乾癬、膿疱性乾癬並びに乾癬性紅皮症がより好ましい。膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症がさらに好ましい。本発明に関する乾癬は、上記記載の複数のタイプが併発したもの、および爪乾癬も含む。
【００１７】
乾癬は、局面型乾癬を含む形態であってもよく、また好ましくは中等度から重度の局面型乾癬を含む形態である。乾癬は局在してもよく、或いは全身を侵していてもよい。局所型乾癬の具体例は、頭皮乾癬等を含む。局面型乾癬を含む乾癬とは、主として、局面乾癬を含む尋常性乾癬を指し、また局面型乾癬に加えて関節症状を含む関節症性乾癬も含む。
【００１８】
膿疱性乾癬は、膿胞が広範囲に現れる汎発型膿疱性乾癬か、または膿胞が小範囲に現れる限局型膿疱性乾癬であってもよく、汎発型膿胞性乾癬であることが好ましい。汎発型膿疱性乾癬の具体例は、急性汎発性膿疱性乾癬、汎発性膿疱性乾癬、環状連圏状膿疱性乾癬、疱疹状膿痂疹、無熱性疱疹状膿痂疹、または小児膿疱性乾癬等を含む。限局型膿疱性乾癬の具体例は、掌蹠膿疱症、稽留性肢端皮膚炎、尋常性乾癬の一過性限局性膿疱化等を含む。
【００１９】
本発明の治療剤とは、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者において、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の重症度を低下させることができる薬剤をいう。本発明の治療剤はまた、抗ＴＮＦ−α抗体で治療できない乾癬患者において、乾癬の重症度を低下させることができる治療剤を意味する。
【００２０】
本発明の治療方法とは、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬患者において、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症の重症度を低下させることができる方法をいう。本発明の方法はまた、抗ＴＮＦ−α抗体で治療できない乾癬患者において、乾癬の重症度を低下させることができる治療方法を意味する。
【００２１】
本発明において、「抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある」という語句については、本発明の治療剤または本発明の治療法におけるＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが最初に患者に投与される前に抗ＴＮＦ−α抗体が患者に投与されれば、抗ＴＮＦ−α抗体が投与される時期については特に限定されない。抗ＴＮＦ−α抗体が投与された後、本発明の治療剤またはＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストが最初に患者に投与される前に、別の薬剤が投与されてもよい。
【００２２】
抗ＴＮＦ−α抗体では治療できない乾癬患者の例は、抗ＴＮＦ−α抗体が乾癬患者に投与された場合、抗ＴＮＦ−α抗体が無効（一次または二次無効）であるか、または忍容性が不十分である患者を含む。
【００２３】
本明細書で用いる場合、「一次無効」とは、最初の投与から薬剤の薬効が不十分であることをいい、「二次無効」とは、連続投与の途中で投与薬剤の薬効が減弱することをいう。加えて、「忍容性不十分」とは、患者が耐えられない程度の重い副作用が薬剤投与によって起こることを意味する。
【００２４】
乾癬の症状の改善は、公知の方法により確認してもよい。例えば改善は、本発明の治療剤または本発明の治療法におけるＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与後に、種々の指標のスコアが投与前に比較して低下すること、具体的には乾癬面積と重症度指数（以下、ＰＡＳＩと称する）、爪乾癬重症度指数（Ｎａｉｌ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ、以下、ＮＡＰＳＩと称する）、頭皮乾癬重症度指数（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｃａｌｐ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ、以下、ＰＳＳＩと称する）、または医師による静的全体的評価（ｓｔａｔｉｃ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ、以下ｓＰＧＡと称する）のスコアが低下すること；乾癬患者の生活の質（以下ＱＯＬと称する）が改善すること等で確認できる。
【００２５】
ＰＡＳＩは、乾癬の皮膚症状の重症度を示し、［http://www.kyowa-kirin.co.jp/kayumi/kansen/jinjo_08.html］に記載された方法により測定できる。ＮＡＰＳＩは、爪乾癬の症状の重症度を示し、Ｒｉｃｈら（J.Am.Acad.Dermatol.２００３年、第４９巻、第２号、ｐ．２０６−２１２）に記載された方法により測定できる。ＰＳＳＩは、頭皮乾癬の重症度を示し、Ｌｅｏｎａｒｄｉら（J.Engl.J.Med.２０１２年、第３６６巻、ｐ．１１９０−９）に記載された方法により測定できる。ｓＰＧＡは、医師により総合的に評価される皮膚症状の重症度を示し、H.N.Viswanathanら（２０１４年７月３１日にインターネット上に掲示されたJournal of Dermatological Treatment（doi:10.3109/09546634.2014.943687））に記載された方法により測定できる。ＱＯＬは、ＤＬＱＩを指標として使用し、H.N.Viswanathanら（２０１４年７月３１日にインターネット上に掲示されたJournal of Dermatological Treatment（doi:10.3109/09546634.2014.943687））に記載された方法により測定できる。
【００２６】
本発明の治療剤または本発明の治療法におけるＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの効果は、全般改善度（以下ＣＧＩと称する）により評価され、これは、アンタゴニストの初回投与からの乾癬の皮膚症状の変化を４段階［１：寛解、２：改善、３：不変、４：悪化］の一つとして測定し、結果として、ＣＧＩが１（寛解）または２（改善）になることから効果を確認することもできる。
【００２７】
膿疱性乾癬の症状が改善することはまた、上記記載の方法に加えて、本発明の治療剤またはアンタゴニストの投与後に、程度スコアが投与前に比較して低下すること等から確認できる。程度スコアは、患者の皮膚症状（紅斑、膿胞、浮腫）および検査所見（発熱、白血球数、血清ＣＲＰレベル、および血清アルブミンレベル）の評価を、全身性炎症と併せて点数化することにより得られ、程度スコアは、「膿胞性乾癬（汎発型）診療ガイドライン２０１０：ＴＮＦ−α阻害薬を組入れた治療指針（Iwatsuki Keijiら）」に記載された膿胞性乾癬の重症度の基準に基づき計算できる。
【００２８】
乾癬性紅皮症の症状の改善の例は、具体的には、前記治療剤または前記アンタゴニストの投与後に、ＰＡＳＩスコアが投与前に比較して低下していること等を含む。より具体的には、乾癬性紅皮症の症状の改善は、前記治療剤の投与後にＰＡＳＩスコアが投与前に比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％低下していることをいい、１００％低下していることが好ましい。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「投与」とは、一回投与または複数回投与（以下、「連投」とも記載する）を指し得る。さらに、上記記載の乾癬の重症度を示すスコアを投与の前後で比較する場合、最初の投与のスコアと一回または複数回投与後のスコアが比較されてもよく、あるいは連投中の適当な２点間のスコアが比較されてもよい。
【００３０】
本発明の治療剤、および本発明の方法のＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの１回あたりの投与量は特に限定されないが、７０ｍｇ以上であることが好ましく、１４０ｍｇ以上であることがより好ましく、２１０ｍｇ以上であることが最も好ましく。投与量は、前記治療剤または前記アンタゴニストの連投中に、適宜増加させてもよいし低下させてもよい。
【００３１】
前記治療剤および前記アンタゴニストの投与間隔は特に限定されない。具体的には、例えば、前記治療剤および前記アンタゴニストは、１日目（以下、０週目とも記載する）、１週目及び２週目に投与し、かつ以降は２週間に１回、または４週間に１回投与してもよい。投与間隔はまた、適切に延長されてもよく、または短縮されてもよい。
【００３２】
前記治療剤および前記アンタゴニストの投与期間は、特に限定されない。具体的には、例えば、前記治療剤および前記アンタゴニストは、最初の投与後１０、２０、３０、４０、または５０週間、あるいは５０週間より長く投与することができ、５０週間より長く投与することがより好ましい。投与期間中に休薬期間を含めてもよい。
【００３３】
本発明におけるＩＬ−１７ＲＡは、特に種を限定されず、好ましくはヒトのＩＬ−１７ＲＡである。本発明におけるＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストとは、ＩＬ−１７ＲＡとＩＬ−１７ＲＡリガンド（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ａ/Ｆ、ＩＬ−２５等）との間の相互作用を阻害するものであればいかなるアンタゴニストでもよい。具体的には、例えば、ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡと前記リガンドとの結合を阻害する活性を有するアンタゴニスト、前記リガンドの結合により開始されるＩＬ−１７ＲＡ活性化を阻害する活性を有するアンタゴニスト、またはＩＬ−１７ＲＡとヘテロダイマーを形成する受容体との間の会合を阻害する活性を有するアンタゴニストであってもよい。
【００３４】
ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストは、例えば、低分子、抗体、抗体断片、抗原結合断片、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴマー等を含む、いかなる形態でもよい。好ましくは、前記アンタゴニストは抗体または抗体断片である。
【００３５】
ＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストとしての抗体の具体例は、抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体、抗ＩＬ−１７Ａ抗体、抗ＩＬ−１７Ｆ抗体、抗ＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体、および抗ＩＬ−１７Ｅ抗体を含む。抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体が好ましい。
【００３６】
本発明で用いる抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体のいずれか一つであってもよく、好ましくは単一のエピトープに結合するモノクローナル抗体である。
【００３７】
抗体は、ハイブリドーマから生産されるモノクローナル抗体であってもよいし、または遺伝子組換え技術によって作製された遺伝子組換え抗体であってもよい。遺伝子組換え抗体の例は、マウス抗体、ラット抗体、ヒトキメラ抗体（以下、単にキメラ抗体と称する）、ヒト化抗体［ヒト型相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）（ＣＤＲ）移植抗体ともいう］、およびヒト抗体を含む；また、ヒトにおいて免疫原性を低下させるために、好ましくはキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体が使用される。
【００３８】
具体的には、本発明のモノクローナル抗体としては、以下の（Ａ）〜（Ｂ）から選ばれる抗体が挙げられる。
（Ａ）抗体の重鎖可変領域（ＶＨと表記する）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１、２、および３で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体の軽鎖可変領域（ＶＬと表記する）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、および６で示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；および
（Ｂ）抗体のＶＨが配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体のＶＬが配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体。
【００３９】
本発明においては、抗体のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１、２、および３で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、および６で示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体、または抗体のＶＨが配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体のＶＬが配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体の一実施形態は、抗ヒトＩＬ−１７ＲＡヒトモノクローナル抗体ＡＭＨ１４/ＡＭＬ１４（国際公開第２００８／０５４６０３号）および遺伝子組換え抗ヒトＩＬ−１７ＲＡヒト抗体ＡＭ−１４（ブロダルマブとも称する）等を包含する。
【００４０】
本発明において、モノクローナル抗体とは、単一クローンの抗体産生細胞により分泌される抗体を指し、ただ１つのエピトープ（抗原決定基）を認識し、かつモノクローナル抗体を構成するアミノ酸配列（一次構造）が均一である抗体をいう。
【００４１】
エピトープとは、モノクローナル抗体が結合のために認識する、単一のアミノ酸配列、アミノ酸配列からなる立体構造、糖鎖、糖脂質、多糖脂質、アミノ基、カルボキシル基、リン酸、硫酸等の修飾残基が結合したアミノ酸配列、および該修飾残基が結合したアミノ酸配列からなる立体構造をいう。立体構造とは、天然に存在するタンパク質が有する立体構造であり、細胞内または細胞膜上に発現されているタンパク質で構成される立体構造をいう。
【００４２】
本発明において抗体分子はイムノグロブリン（以下、Ｉｇと表記する）とも称される。ヒト抗体は、分子構造間の差異に応じて、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、およびＩｇＭのアイソタイプに分類される。アミノ酸配列の相同性が比較的高いＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を総称してＩｇＧとも称する。
【００４３】
本発明において抗体分子は重鎖（ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ、以下Ｈ鎖と記す）および軽鎖（ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ、以下Ｌ鎖と記す）と呼ばれるポリペプチドより構成される。
【００４４】
さらに、Ｈ鎖はＮ末端側よりＶＨおよびＨ鎖定常領域（ＣＨとも表記される）により構成され、Ｌ鎖はＮ末端側よりＶＬおよびＬ鎖定常領域（ＣＬとも表記される）によりそれぞれ構成される。
【００４５】
キメラ抗体は、ヒト以外の動物由来の抗体のＶＨおよびＶＬと、ヒト抗体のＣＨおよびＣＬとから構成される抗体を指す。可変領域が由来する動物の種類は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ等のハイブリドーマの作製に使用しうる動物であれば特に限定されない。
【００４６】
ヒト化抗体は、非ヒト動物抗体由来のＶＨおよびＶＬのＣＤＲを、ヒト抗体のＶＨおよびＶＬの適切な位置に移植することにより得られる抗体（ヒト型ＣＤＲ移植抗体）である。
【００４７】
ヒト抗体は、ヒト体内に天然に存在する抗体を意味し、また最近の遺伝子工学、細胞工学、発生工学の先進技術に基づき作製される、ヒト抗体ファージライブラリーまたはヒト抗体産生トランスジェニック動物から得られる抗体も含む。
【００４８】
本発明においては、抗体断片のタイプは特に限定されず、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、ｄｓＦｖ、ＣＤＲを含有するペプチド等が挙げられる。
【００４９】
本発明の治療剤は、有効成分としてのＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストのみを含むものであってもよいが、通常は薬理学的に許容される１以上の担体と一緒に混合され、かつ製剤学の技術分野において周知の任意の方法により製造された医薬製剤として提供するのが好ましい。医薬製剤の具体例は、有効成分として１４０ｍｇ／ｍＬの遺伝子組換え抗ヒトＩＬ−１７ＲＡヒト抗体ＡＭ−１４を含み、かつ添加剤として１０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−グルタミン酸、３％（ｗ/ｖ）のＬ−プロリン、および０．０１０％（ｗ/ｖ）のポリソルベート２０等を用いて製剤される、医薬製剤等を包含する。医薬製剤はまた、１４０ｍｇ／ｍＬの遺伝子組換え抗ヒトＩＬ−１７ＲＡヒト抗体ＡＭ−１４を含み、さらに添加剤として３０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−グルタミン酸、２．４％（ｗ/ｖ）のＬ−プロリン、および０．０１％（ｗ/ｖ）のポリソルベート２０を含む、ｐＨ４．８の医薬製剤も包含する。医薬製剤は、例えば、国際公開第２０１１／０８８１２０号に記載された方法により生産され得る。
【００５０】
本発明の治療剤もしくは本発明の方法で投与されるＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与経路については、治療に際して最も効果的なものを使用するのが好ましい。投与経路の具体例は、経口投与、または口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内、若しくは静脈内等の非経口投与を含み、皮下または静脈内投与が好ましく、皮下投与がより好ましい。投与形態の例は、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤等を含み、かつ注射剤が好ましい。
【００５１】
本発明の治療剤またはＩＬ−１７ＲＡアンタゴニストの投与装置は、治療の間に適切に選択され得る。それらの例は、プレフィルドシリンジおよび自動注射器を含むが、装置はこの例に限定されない。
【実施例】
【００５２】
［実施例１］
組換え抗ヒトＩＬ−１７ＲＡヒト抗体ＡＭ−１４の日本における第３相臨床試験
組換え抗ヒトＩＬ−１７ＲＡヒト抗体ＡＭ−１４（以下、「ＡＭ−１４」）の日本における第３相臨床試験（以下、単に「臨床試験」とも称する）の概要を表１に提示する。臨床試験の被験者として、表２に示した条件を満たす膿疱性乾癬患者または乾癬性紅皮症患者を選択し、ＡＭ−１４を長期投与した後の安全性および有効性等を評価した。各被験者には、１４０ｍｇのＡＭ−１４を１日目、１週目、および２週目、そして以降は５０週目まで２週間に１回投与した。投与４週目で十分な効果が得られなかった被験者には、投与量を増やし、投与６週目からは２１０ｍｇのＡＭ−１４を２週間に１回投与した。臨床試験は投与後５２週目で終了した。
【００５３】
ＡＭ−１４は、国際公開公報２００８／０５４６０３号に記載の抗体可変領域アミノ酸配列を有し、ＣＨＯ細胞由来の組換えヒト抗体として常法により作製された。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
0006663910.tif 000003
【００５６】
［実施例２］
抗ＴＮＦ−α抗体を投与された膿疱性患者に対するＡＭ−１４の治療効果
実施例１の臨床試験に参加した被験者のうち５人が、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある。これらの被験者について、ＡＭ−１４の初回投与からの乾癬の皮膚症状における変化を表わす全般改善度（以下、ＣＧＩと称する）を経時的に測定した。得られた結果を図１（Ａ）〜１（Ｃ）、図２（Ｄ）及び図２（Ｅ）に示す。ＣＧＩは、医師により判定された、それぞれ寛解、改善、不変、および悪化を表わす１から４のスケールで示された。
【００５７】
図１（Ａ）〜１（Ｃ）、図２（Ｄ）及び図２（Ｅ）に示すように、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことのある５例の膿疱性患者のうち４例は５０週間にわたりＡＭ−１４を投与することができ、かつ５２週目の時点でＣＧＩが２以下であった。上記に説明したように、ＡＭ−１４は、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことのある膿疱性患者に治療効果があることが示された。
【００５８】
［実施例３］
抗ＴＮＦ−α抗体で治療できなかった膿疱性乾癬患者に対するＡＭ−１４の治療効果
表３は、実施例２で調べた５人の被験者における、乾癬治療剤の使用歴を示す。表３中の被験者ＢおよびＤは、乾癬治療剤を示した順で使用した。被験者Ａ、Ｃ、Ｅの３名は、ＡＭ−１４の投与直前までインフリキシマブを投与していた。インフリキシマブおよびアダリムマブは抗ヒトＴＮＦ−α抗体（インフリキシマブはキメラ抗体、アダリムマブはヒト化抗体である）、ウステキヌマブは抗ヒトＩＬ−１２／２３ｐ４０ヒト化抗体である。これらの乾癬治療剤は、いずれも日本で承認されている。これらの薬剤の投与を中止した理由は、投与開始から薬効が不十分であった場合「一次無効」、連投の途中で投与薬剤の薬効が減弱した場合「二次無効」として表３に示す。また、薬効ではなく、被験者が耐え得ない程度の重い副作用が理由で薬剤投与の中止が必要であった場合を、忍容性不十分として表３に記載した。ＡＭ−１４は、投与５２週目の時点でＣＧＩが２または１であった場合を治療効果あり、ＣＧＩスコアが２および１以外であった場合を治療効果なしと判定した。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
表３に示すように、インフリキシマブまたはアダリムマブに応答しなかった（一次無効または二次無効）４例の被験者（被験者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ）のうち、３例（被験者Ａ、Ｂ、およびＣ）で、ＡＭ−１４投与が治療効果をもつことが示された。被験者Ｄの結果に示されるように、ＡＭ−１４は５０週にわたり連投でき、インフリキシマブおよびアダリムマブの投与による重い副作用を受けかつインフリキシマブおよびアダリムマブに対し忍容性不充分と判定された被験者に対しても治療効果を示したことが判明した。
【００６１】
これらの結果から実証されるように、インフリキシマブおよびアダリムマブ等の抗ＴＮＦ−α抗体が作用しないかまたは重い副作用を引き起こすことを理由に、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できなかった膿胞性乾癬を有する被験者について、ＡＭ−１４が長期間にわたり連投されることおよび乾癬症状を改善することが可能であることが示された。
【００６２】
［実施例４］
抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことのある乾癬性紅皮症患者に対するＡＭ−１４の治療効果
実施例１の臨床試験に参加し乾癬性紅皮症患者のうち３人は、抗ＴＮＦ−α抗体投与の経歴があった。当該被験者について、乾癬の重症度の目安であるＰＡＳＩ（乾癬面積と重症度指数）スコアを経時的に測定した。結果を図３に示す。ＰＡＳＩスコアは、表４に示した評価方法の使用により算出した。
【００６３】
【表４】
0006663910.tif 000005
【００６４】
図３に示すように、各被験者のＰＡＳＩスコアは投与回数が増えるにつれて低下した。ＰＡＳＩスコアは、被験者Ｆ、Ｈ、およびＧではそれぞれ初回投与から１０週目、１２週目、および４８週目にほぼ０に低下した。これらの結果から実証されるように、ＡＭ−１４は、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されたことがある乾癬性紅皮症患者に治療効果があることが示された。
【００６５】
表５は、これら３人の被験者について、乾癬治療剤の使用歴を示す。
【００６６】
【表５】
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【００６７】
表５は、表３で用いたものと同じ定義に従う。ＡＭ−１４は、各被験者において、投与５２週目の時点で、ＡＭ−１４の投与前の測定よりもＰＡＳＩスコアが低下している場合に治療効果ありと判定した。表５に見られるように、ＡＭ−１４は、アダリムマブに応答しなかった患者（被験者Ｈ）においても治療効果があることが示された。被験者（被験者Ｇ）ではインフリキシマブの投与により重い副作用が起き、かつ被験者Ｇはインフリキシマブに対し忍容性不充分であると判定された被験者であったが、ＡＭ−１４は５０週間にわたり連投でき、かつ治療効果があることが示された。
【００６８】
これらの結果により実証されるように、インフリキシマブおよびアダリムマブなどの抗ＴＮＦ−α抗体が作用しないかまたは重い副作用を引き起こすことを理由に、抗ＴＮＦ−α抗体では治療できなかった乾癬性紅皮症患者について、ＡＭ−１４が長期間にわたり連投されることおよび乾癬症状を改善することが可能であることが示された。
【００６９】
本発明を詳細にかつその具体的な実施形態について記載してきたが、当業者には、それにおいて種々の変更及び修飾がその精神および範囲から離れることなく行われ得ることが理解されよう。
【００７０】
本出願は、２０１４年８月２６日出願の米国仮特許出願第６２／０４１，８６２号に基づくものであり、その内容全体が本明細書において参考として援用される。本明細書で引用された全ての参考文献は、その記載全体が援用される。
【配列表フリーテキスト】
【００７１】
配列番号１−合成配列：ＡＭ−１４＿ＨＣＤＲ１のアミノ酸配列の記載
配列番号２−合成配列：ＡＭ−１４＿ＨＣＤＲ２のアミノ酸配列の記載
配列番号３−合成配列：ＡＭ−１４＿ＨＣＤＲ３のアミノ酸配列の記載
配列番号４−合成配列：ＡＭ−１４＿ＬＣＤＲ１のアミノ酸配列の記載
配列番号５−合成配列：ＡＭ−１４＿ＬＣＤＲ２のアミノ酸配列の記載
配列番号６−合成配列：ＡＭ−１４＿ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列の記載
配列番号７−合成配列：ＡＭ−１４＿ＶＨのアミノ酸配列の記載
配列番号８−合成配列：ＡＭ−１４＿ＶＬのアミノ酸配列の記載
【図１】
0006663910.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【配列表】
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