(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化４】
0006629344.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
を有する化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項２】
アルキル化剤化学療法が、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法である、請求項１に記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項３】
前記組成物が、化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与されることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項４】
前記組成物が、頭頸部がんを有する対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項６】
クロニジンおよびその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１または５に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項８】
前記組成物が、経粘膜投与に適している、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項７に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項９】
前記組成物が、前記クロニジン誘導体の徐放を提供することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項８に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１１】
前記組成物が放射線療法と併用されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１２】
前記クロニジン誘導体が、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１３】
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減することを目的とする医薬組成物の製造のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジン誘導体を含む組成物の使用。
【請求項１４】
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減するための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を含む組成物。
【請求項１５】
（ａ）請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜の炎症に起因するもの以外の化学療法の有害な副作用の予防および／または処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学療法は、がんを患う患者への細胞分裂阻害剤および抗新生物剤を投与するために幅広く使用されている。化学療法は、一部のがんに対して有効であるが、しばしば患者にとって疲弊するものである。さらに、現在の化学療法剤は、それらの非特異的な細胞毒性によるいくつかの有害な副作用があり、非特異的な細胞毒性は、通常、腫瘍細胞だけでなく、上皮細胞などの高い有糸分裂活性を有する正常な細胞にも影響を及ぼす。これは、特にアルキル化剤を用いる場合にあてはまり、アルキル化剤は、がん細胞のＤＮＡ複製を阻害するための全ての化学療法の処置の約半分で使用されている。非アルキル化がん化学療法薬も哺乳動物細胞に対して毒性であり、これらは、ＤＮＡ複製に必要なヌクレオチドの合成、および有糸分裂に必要な微小管機能などの複製細胞内の複数の部位を阻害することができる。
【０００３】
非アルキル化がん化学療法薬およびこれらの有害な副作用の非限定的な例を以下に示す。
−古典的アルキル化剤
多くの薬剤が「古典的アルキル化剤」として公知である。これらはアルキル基を含み、一部の他のアルキル化剤よりも長い期間にわたり公知である。例は、メルファランおよびクロラムブシルを含む。これらは、ＤＮＡ分子にアルキル基を付加し、その複製を妨げることによって増殖するがん細胞を破壊する。
以下の３つの群は、ほとんどの場合、「古典的」とみなされている。
○ナイトロジェンマスタードなど：シクロホスファミド、メクロレタミンまたはムスチン（ＨＮ２）（商品名Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチンなど
○ニトロソウレアなど：カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシンなど
○アルキルスルホネートなど：ブスルファン、チオテパなど
−アルキル化様剤
白金系化学療法薬（白金アナログと呼ばれる）は、同様の方法で作用する。これらの薬剤は、アルキル基を有していないが、やはりＤＮＡを傷つける。これらは、ＤＮＡに持続的に配位してＤＮＡの修復を妨げるので、これらは「アルキル化様」として記載される。白金アナログの一部の非限定的な例は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチンなどである。
【０００４】
アルキル化剤は全て、多くの有害な副作用があるが、主な毒性は、胃腸管に対して（嘔吐、悪心、下痢）であり、粘膜の重度の炎症である粘膜炎である。
【０００５】
上皮細胞についてのがん治療の毒性は、化学療法のレジメンを受ける人が通常被る多くの副作用の主な原因である。これらの合併症は、患者が、推奨されたがん治療の処置を控えるかまたは中止することが珍しくないほど耐えることが非常に困難である場合がある。
【０００６】
化学療法の最も一般的な合併症は、悪心、嘔吐、下痢または便秘、無力症、疲労、粘膜炎、脱毛症、呼吸および認知障害を含む。血液細胞、肝細胞、神経細胞、肺細胞および心臓細胞を含む、様々な細胞に対する毒性も報告されている。血液細胞への毒性は、貧血、および感染症を引き起こす免疫系の抑制を生じ得る。神経細胞の損傷は、とりわけ、頭痛を引き起こし得、一方、肺細胞への毒性は、典型的には、咳の発作を生じる。今日まで、一部の上記の有害な副作用の重症度または発生を減少させるために、予防的な処置が提供されている。例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）は貧血を予防するために推奨されており、顆粒球の増殖因子（ＧＣＳＦ）は免疫系を増強するために推奨されている。しかしながら、嘔吐および悪心は、がんの化学療法の最も苦しい副作用であり続けている。これらは、最終的に体重の減少を生じ、これは、弱体化した状態により疾患と闘う患者の能力が減少し得るので、患者の回復の機会を損ない得る、化学療法に関連する別の有害事象である。特に、白金系化学療法、特にシスプラチンは、抗新生物剤の中で、最も高い催吐性効果を有することが報告されている（Annals  of  Oncology、２１巻（補遺５）：ｖ２３２〜ｖ２４３頁、２０１０年）。急性の悪心および嘔吐を予防するために、制吐薬レジメンが推奨されており、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよび／またはデキサメタゾンおよび／またはニューロキニン（ＮＫ）１神経伝達物質受容体の選択的アンタゴニストであるアプレピタントを含む。これらの予防的処置は、嘔吐に対してはかなり効果的であることが証明されているが、抗悪心剤の特定は依然として大きな課題として残されている。
【０００７】
さらに、化学療法は、しばしば放射線療法と同時に投与され、放射線療法は悪心および嘔吐、無力症、頭痛ならびに咳などの上記の有害事象のいくつかが化学療法と共通している。これは、放射線療法が、哺乳動物細胞も死滅し得る、酸素ラジカルを細胞内に発生させることによって、その殺細胞特性の大部分を達成するためである。
【０００８】
したがって、上記の状態のそれぞれを別々に処置することを避けるために、これらの化学療法の有害な副作用の多くに対して有効な、単一の予防的処置を提供することは特に有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Annals  of  Oncology、２１巻（補遺５）：ｖ２３２〜ｖ２４３頁、２０１０年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、高血圧症の処置のための周知の薬物である。出願人はまた、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体が、アルキル化剤に基づく放射線療法および化学療法の特異的な有害な副作用である粘膜炎を処置するために効果的であることを初めて記載している（ＷＯ２０１０／０３１８１９）。粘膜炎は、口腔または胃腸の粘膜に影響を及ぼす炎症性の障害であり、頭頸部放射線療法の高頻度の合併症である。
【００１１】
本出願人は今回、驚くべきことに、アルキル化剤化学療法の前に、その間にまたはその後に、患者にクロニジン誘導体を投与することが、アルキル化剤の多くの他の化学療法の有害な副作用を予防および／または軽減する効果的な方法であることを見出した。
【００１２】
クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体が、（粘膜炎のような）粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用を効果的に予防および／または軽減できることは完全に予想外であった。それどころか、悪心および嘔吐を処置するために、クロニジン誘導体を含有する組成物に制吐薬を加えることが、ＷＯ２０１０／０３１８１９に示唆されていた。
【００１３】
さらに、口腔粘膜炎の処置のために現在上市されている唯一の活性薬剤、すなわちパリフェルミンは、悪心、嘔吐、疲労および関連する体重の減少に対して効果を有しないことが示された（Quynh-Thu  Leら、Journal  of  Clinical  Oncology、２９巻、２０号、２０１１年７月１０日）。
【００１４】
それ故に、本発明者らは、予想外にも、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体が、（粘膜炎のような）粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の多くの有害な副作用を軽減することができることを示した。アルキル化剤に基づく化学療法の有害な副作用の中で、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、特に、胃腸障害（嘔吐、悪心、下痢）、呼吸障害、疲労、無力症および頭痛の予防および／または処置を示した。
【００１５】
したがって、本発明は、粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化１】
0006629344.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
の化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を対象とする。
【００１６】
本発明は、粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用を予防および／または処置することを目的とする医薬組成物の製造のための、上記記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の使用も対象とする。
【００１７】
本発明はさらに、粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用を予防および／または処置するための方法であって、それを必要とする対象に、上記定義のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を投与し、それによって、前記有害な副作用を予防および／または軽減することからなるステップを含む方法に関する。
【００１８】
本発明は、（ａ）上記記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキットも対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤に基づく化学療法（本明細書において「アルキル化剤化学療法」とも称する）の有害な副作用の予防および／または処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩を含む、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を対象とする。
【００２０】
本明細書において使用される「予防」とは、処置が、化学療法の前に開始され、それによってもたらされる有害な副作用の発生を妨げることを意味する。
【００２１】
本明細書において使用される「処置」とは、化学療法の過程で少なくとも１つの症状または有害な副作用が哺乳動物に発生したら、この有害な副作用のさらなる進行を遅らせるおよび／またはこの有害な副作用を軽減することを意味する。
【００２２】
「有害な副作用」または「有害事象」という用語は、化学療法中に悪化する基礎症状を含む、望ましくなく、かつ意図されない、化学療法に関連する任意の徴候、症状または疾患として定義される。有害な副作用は、通常、NCI  Common  Terminology  Criteria  for  Adverse  Events、第３版を使用して評価される。この中に挙げられていなければ、軽度（通常、実際は一過性であり、正常な活動を妨げず、処置を必要としない）から中程度（正常な活動を妨げる十分な不快症状があるが処置を必要としないか、または最低限の処置を必要とする）、および重度（正常な活動を妨げ、補助または治療を必要とする）に分類し得る。
【００２３】
本発明に従って予防または処置される有害な副作用は、
−胃腸障害、特に、悪心、嘔吐および／または下痢、
−咳などの呼吸障害、
−無力症および／または疲労、
−頭痛
を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の中で、例えば、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものを挙げることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の例は、それらの塩酸塩を含む。
【００２６】
クロニジン（上記式（Ｉ）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）およびその薬学的に許容される塩が特に好ましい。クロニジン塩酸塩は、本発明による特に好ましい薬学的に許容される塩である。
【００２７】
上述のように、本発明のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、式（Ｉ）の化合物の互変異性形態も包含する。例えば、限定することを意図するものではないが、互変異性体は、以下に示すように、４，５−ジヒドロオキサゾールおよび隣接する窒素の間で可能である。
【化２】
0006629344.tif 000003
【００２８】
クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、アルキル化剤に基づく化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与されてよい。これらは、典型的には、薬学的有効量で使用され、これは、少なくとも部分的に所望の効果を達成するのに十分な量で投与されることを意味する。これに関して、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇのクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体（塩基当量として表される）の１日経口摂取量が、有害な副作用の発生の危険性および／または症状の強さを効果的に低減することが示された。このクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の１日量は、単一用量または２回に分割した用量で、好ましくは単一用量で投与されてよい。本発明の好ましい実施形態によれば、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の５０μｇの単一１日用量が、ある期間、例えば、６〜１０週間、好ましくは８週間の期間にわたり患者に投与される。
【００２９】
本発明の化合物は、任意の種類のアルキル化剤化学療法処置から生じる上記の有害な効果を予防および／または処置するのに有用であり得る。これらの薬剤の中でも、特に、白金誘導体を挙げることができる。したがって、本発明は、好ましい実施形態において、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法に適用される。
【００３０】
本発明の実施形態によれば、患者は、アルキル化剤化学療法処置の過程中に、放射線療法でさらに処置される。したがって、上記記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、放射線療法と併用して、本明細書に記載のアルキル化剤化学療法処置において使用される。このような場合において、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与されてよい。
【００３１】
クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれていてよい。この担体は、例えば、固体または液体形態であってよい。固体担体は、粉末、顆粒、カプセル、錠剤、フィルムなどを含む。液体担体は、例えば、水系、油系、あるいは油中水型もしくは水中油型エマルションまたは分散剤の形態であってよい。
【００３２】
クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含有する医薬組成物は、経口、局所、非経口、鼻腔内、経粘膜などの任意の形式で投与することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、本組成物は、経粘膜投与に適している。本実施形態において、クロニジン誘導体は、粘膜付着性のバッカル錠に製剤化されてよく、これは、長方形、円形、正方形、楕円形などのような任意の形状を有し得る。
【００３３】
さらに、本発明の組成物は、クロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の徐放を提供することが好ましい。徐放は、少なくとも４時間、好ましくは４〜２５時間の期間である。
【００３４】
この粘膜付着性の錠剤は、有効成分として少なくともクロニジンおよび／もしくは１つのクロニジン誘導体、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの生体付着剤、ならびに好ましくは少なくとも１つの徐放剤および／もしくは少なくとも１つの結合剤を含むか、または本質的にそれらからなる（すなわち、少なくとも９０重量％含む）。
【００３５】
本発明において使用される希釈剤は、不溶性または可溶性であってよい。希釈剤の例は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、デキストロース、ラクトース、デンプンなどを含む。
【００３６】
希釈剤は、通常、粘膜付着性の錠剤の全重量に対して、１〜７５重量％、好ましくは１０重量％〜６０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の量で存在する。
【００３７】
生体付着剤は、通常、合成もしくは天然のタンパク質またはポリサッカライドである。
【００３８】
天然のタンパク質は、植物または動物起源であってよい。使用することができる植物起源のタンパク質は、ＥＰ１９７２３３２に記載されたものである。これらのタンパク質の例は、天然エンドウタンパク質、天然コムギタンパク質およびグリアジンタンパク質、ならびにこれらの混合物を含む。エンドウタンパク質を製造するための方法は、例えば、ＷＯ２００７／０１７５７１に記載されている。別の実施形態において、使用することができる動物起源の天然タンパク質は、ＥＰ０５４２８２４に記載されたものである。特定の例は、Ｐｒｏｓｏｂｅｌ  Ｌ８５などの、最低８５％のタンパク質量に調整したミルクタンパク質濃縮物、ミルクタンパク質濃縮物、または、好ましくはＡｒｍｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓにより販売されているＰｒｏｍｉｌｋ  ８５２Ａ、もしくはＮＺＭＰにより販売されているＡｌａｐｌｅｘ  ｒａｎｇｅ（４８５０、１１８０、１３８０または１３９５）のいずれかである。本発明の粘膜付着性の錠剤中の天然のミルクタンパク質の相対濃度は、好ましくは、１５重量％〜５０重量％の範囲であり、好ましくは２０重量％〜３０重量％の範囲である。
【００３９】
本発明において使用することができるポリサッカライドは、キトサン、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびキサンタンガムを含む。
【００４０】
結合剤は、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどから選択することができる。結合剤は、粘膜付着性の錠剤の全重量に対して、０．５〜５重量％の量で存在してよい。
【００４１】
クロニジン誘導体の徐放のために設計する場合、粘膜付着性の錠剤は、ヒプロメロース、セルロースアセテート、セルロースエステル、セロビオース、またはセルロース樹脂などのセルロース系ポリマーなどのポリサッカライド；Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４（登録商標）などのカルボキシビニルポリマー；ヒドロキシエチルメタクリレート、およびこれらの混合物を含む、親水性ポリマーを含んでいてよい、徐放剤を含む。本発明において使用することができる他のポリマーは、セルロースエーテル、キサンタンガム、スクレログルカン、ローカストビーンガム、アラビアガム、トラガカントガム、イナゴマメ、アルギン酸、アルギン酸塩、カラギーナン、寒天、デンプンおよびグアーガムを、単独でまたはこれらの混合物のいずれかで含む。
【００４２】
徐放剤は、通常、粘膜付着性の錠剤の全重量に対して、５重量％〜８０重量％、好ましくは１０重量％〜６０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の濃度で存在する。
【００４３】
粘膜付着性の錠剤は、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤を含んでいてもよい。
【００４４】
香味剤は、香料、クエン酸カルシウム、サフロール、ならびにアスパルテーム、シクラメート、サッカリンおよびキシリトールなどの甘味剤を含む。さらに、流動促進剤は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素から選択してよく、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびポリエチレングリコールを含んでいてよい。湿潤剤は、水溶液またはアルコールなどの溶媒であってよい。これらの追加の薬剤は、粘膜付着性の錠剤の全重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲の濃度で担体に添加することができる。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む医薬組成物は、以下の賦形剤を全て含む：
−湿潤剤として水
−微結晶セルロースなどの希釈剤
−ポリビニルピロリドン（ポビドン）などの結合剤
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）などの徐放剤
−ミルクタンパク質濃縮物
−コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤
−ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤。
【００４６】
本発明のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む医薬組成物が、粘膜付着性のバッカル錠として適用される場合において、後者は、歯茎（好ましくは、上側の歯茎、例えば、切歯の直ぐ上）に付着させ、それを所定の場所に維持するようにわずかな圧力をそこに加えることができる。錠剤は、好ましくは、歯磨き後の歯に適用される。このようにして、口内でのクロニジン誘導体の徐放は達成し得る。
【００４７】
本発明の一実施形態によれば、上記記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物は、少なくとも１つの化学療法剤をさらに含んでいてよい。
【００４８】
代替の実施形態において、（ａ）上記記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つの化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキットを提供し得る。このキットは、通常、２つの異なる組成物を含有し、その１つはクロニジン誘導体を含み、他方は１つまたはいくつかの化学療法剤を含む。これらの２つの組成物は、同じ経路または異なる経路によって投与されてよい。
【実施例】
【００４９】
説明目的のみのために提示し、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない以下の実施例をふまえると、本発明はより良く理解されるだろう。
【００５０】
（実施例１）クロニジン塩酸塩の粘膜付着性の錠剤の調製
１Ａ−０．１ｍｇのクロニジンを含有する錠剤
０．１ｍｇ（塩基当量）のクロニジン塩酸塩を、１３ｍｇの二塩基性リン酸カルシウム、１５ｍｇの微結晶セルロース、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１ｍｇのコロイド状シリカおよび０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
次いで、この混合物を、ふるい分けによって均質化し、３０ｍｇのミルクタンパク質濃縮物を加え、初期混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、十分な圧力下で圧縮して、錠剤を形成した。
【００５１】
１Ｂ−０．０５および０．１ｍｇのクロニジンを含有する錠剤
クロニジン塩酸塩の水溶液を、微結晶セルロース、ミルクタンパク質濃縮物およびポビドンから構成される混合物上に噴霧した。粉末の十分な凝集が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥およびふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に加え、ブレンドの均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終ブレンドと混合した。次いで、得られた組成物を、十分な圧力下で圧縮して、錠剤を形成した。
【００５２】
１Ｃ−０．０５および０．１ｍｇのクロニジンを含有する錠剤
クロニジン塩酸塩の水溶液を、微結晶セルロースおよびポビドンから構成される混合物上に噴霧した。粉末の十分な凝集が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥およびふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状シリカ、タルクおよびミルクタンパク質濃縮物を顆粒に加え、ブレンドの均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終ブレンドと混合した。次いで、得られた組成物を、十分な圧力下で圧縮して、錠剤を形成した。
【００５３】
１Ｄ−０．０５ｍｇのクロニジンを含有する錠剤
クロニジン塩酸塩の水溶液を、ポビドンと混合した。次いで、微結晶セルロースおよびミルクタンパク質濃縮物をこの混合物に加え、得られたブレンドを顆粒化し、乾燥し、ふるい分けした。次いで、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを加える最終ブレンドを得るために、ヒプロメロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を、この粉末に加えた。次いで、得られた組成物を、十分な圧力下で圧縮して、錠剤を形成した。
【００５４】
（実施例２）化学療法の有害な効果の予防的処置
第ＩＩ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を、頭頸部がんの患者（新たに診断された口腔、中咽頭、下咽頭または喉頭の扁平上皮癌を患う）における放射線療法後の皮膚損傷の予防および処置において、１日１回適用される５０μｇのクロニジン塩酸塩を含む実施例１Ｄの粘膜付着性のバッカル錠の有効性をプラセボの有効性と比較するために行った。これらの患者は、根治目的の手術後１５週以内に、毎週または３週間ごとのサイクルに基づく白金系化学療法と組み合わせて、１．８〜２．２Ｇｙの間の１日線量に基づいて、口腔内に５０〜７０グレイの範囲の放射線の累積放射線線量を受けた。クロニジンは、粘膜付着性の錠剤の形態で投与され、これは、口内の上側の歯茎に、約３０秒間適用され、その後、数時間所定の場所に留まった。クロニジン塩酸塩による処置は、放射線療法の１〜３日前に開始し、放射線療法の終了まで最大８週間行った。患者は、放射線療法の期間中、週に２回、次いで、放射線療法の終了後１ヶ月に評価された。
【００５５】
以下の有害な副作用が、処置群およびプラセボ群について報告された。
【表１】
0006629344.tif 000004
【００５６】
さらに、１００μｇのクロニジン塩酸塩を使用する以外は上記実験と同一の追加実験は、悪心の発生（４６．９％）のさらなる減少をもたらした。
本実施例は、本発明のクロニジン誘導体が、化学療法の有害な副作用の発生を効果的に減少させることを実証する。
【００５７】
本開示は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化３】
0006629344.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
を有する化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目２）
前記有害な副作用が、胃腸障害、特に、悪心、嘔吐および／または下痢を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目３）
前記有害な副作用が、咳などの呼吸障害を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目４）
前記有害な副作用が、無力症および／または疲労を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目５）
前記有害な副作用が、頭痛を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目６）
アルキル化剤化学療法が、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法である、項目１〜５のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目７）
化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与される、項目１〜６のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目８）
頭頸部がんを有する対象に投与される、項目１〜７のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目９）
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１０）
クロニジンおよびその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩から選択される、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１または９に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１１）
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれる、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１２）
前記組成物が、経粘膜投与に適している、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１３）
前記組成物が、前記クロニジン誘導体の徐放を提供する、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１２に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１４）
前記クロニジン誘導体が、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与される、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１５）
放射線療法と併用した、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１６）
前記クロニジン誘導体が、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与される、項目１５に記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１７）
粘膜の炎症に起因するもの以外の化学療法の有害な副作用を予防および／または軽減することを目的とする医薬組成物の製造のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジン誘導体の使用。
（項目１８）
粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用を予防および／または軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を投与し、それによって、前記有害な副作用を予防および／または軽減することからなるステップを含む方法。
（項目１９）
（ａ）項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキット。
特定の実施形態において、本開示は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化４】
0006629344.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
を有する化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目２）
アルキル化剤化学療法が、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法である、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目３）
化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与される、項目１および２のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目４）
頭頸部がんを有する対象に投与される、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目６）
クロニジンおよびその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩から選択される、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１または５に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目７）
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれる、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目８）
前記組成物が、経粘膜投与に適している、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目７に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目９）
前記組成物が、前記クロニジン誘導体の徐放を提供する、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目８に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１０）
前記クロニジン誘導体が、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与される、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１１）
放射線療法と併用した、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１２）
前記クロニジン誘導体が、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与される、項目１１に記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１３）
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減することを目的とする医薬組成物の製造のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジン誘導体の使用。
（項目１４）
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を投与し、それによって、無力症および／または疲労を予防および／または軽減することからなるステップを含む方法。
（項目１５）
（ａ）項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキット。