(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダイゼインからエクオールをエナンチオ選択的に生成するための方法であって、
（ａ０）１〜１０個の炭素原子を有するアシル基である保護基をダイゼインのヒドロキシ基に共有結合し、４’−および７−ヒドロキシ基に結合した保護基を有するダイゼインを得る工程と、
（ａ）該４’および７位に結合した保護基を有するダイゼインの４−ケト基が４−ヒドロキシ基に変換され、ダイゼインの２，３−二重結合が２，３−単結合に変換される、選択的還元により４−ヒドロキシ中間体を得る工程、
（ｂ）前記４−ヒドロキシ中間体と光学活性なナプロキセン、Ｎ−トシル−Ｌ−プロリンおよびＮ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンまたはこれらの活性酸から選択されるキラル試薬とを反応し、４−ヒドロキシ中間体のＣ４位とキラル基を共有結合させ、それによりキラル中間体を得る工程、
（ｂ１）結晶化によって前記キラル中間体のジアステレオマーを分離する工程、
（ｃ）前記キラル中間体をモルホリン、Ｃ−置換モルホリン、ピロリジン、Ｎ−置換ピペラジン、ピペリジン、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選択されるアミン試薬と反応させ、アミン基と前記キラル中間体のＣ４位に共有結合を形成し、一方でキラル基をＣ４位から除去し、それによってアミン中間体を得る工程、および
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程
を含み、前記工程（ｃ）または（ｄ）または後に、前記保護基がヒドロキシ基から除去される方法。
【請求項２】
ダイゼインからエクオールをエナンチオ選択的に生成するための方法であって、
（ａ１）ダイゼインの４−ケト基が４−ヒドロキシ基に変換され、ダイゼインの２，３−二重結合が２，３−単結合に変換される、選択的還元工程と、
（ｂ０）１〜１０個の炭素原子を有するアシル基である保護基を４’−および７―ヒドロキシ基に共有結合し、４−ヒドロキシ中間体を得る工程、
（ｂ）前記４−ヒドロキシ中間体と光学活性なナプロキセン、Ｎ−トシル−Ｌ−プロリンおよびＮ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンまたはこれらの活性酸から選択されるキラル試薬とを反応し、４−ヒドロキシ中間体のＣ４位とキラル基を共有結合させ、それによりキラル中間体を得る工程、
（ｂ１）結晶化によって前記キラル中間体のジアステレオマーを分離する工程、
（ｃ）前記キラル中間体をモルホリン、Ｃ−置換モルホリン、ピロリジン、Ｎ−置換ピペラジン、ピペリジン、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選択されるアミン試薬と反応させ、アミン基と前記キラル中間体のＣ４位に共有結合を形成し、一方でキラル基をＣ４位から除去し、それによってアミン中間体を得る工程、および
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程
を含み、前記工程（ｃ）または（ｄ）または後に、前記保護基がヒドロキシ基から除去される方法。
【請求項３】
ダイゼインからエクオールをエナンチオ選択的に生成するための方法であって、
（ａ２）ダイゼインの２，３−二重結合が２，３−単結合に変換される、選択的還元工程と、
（ｂ０ａ）該２，３−二重結合が２，３−単結合に変換された４−ヒドロキシ中間体の前駆体の４’−および７―ヒドロキシ基に１〜１０個の炭素原子を有するアシル基である保護基を共有結合し、４−ケト基を４−ヒドロキシ基に変換する選択的還元工程、
（ｂ）前記４−ヒドロキシ中間体と光学活性なナプロキセン、Ｎ−トシル−Ｌ−プロリンおよびＮ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンまたはこれらの活性酸から選択されるキラル試薬とを反応し、４−ヒドロキシ中間体のＣ４位とキラル基を共有結合させ、それによりキラル中間体を得る工程、
（ｂ１）結晶化によって前記キラル中間体のジアステレオマーを分離する工程、
（ｃ）前記キラル中間体をモルホリン、Ｃ−置換モルホリン、ピロリジン、Ｎ−置換ピペラジン、ピペリジン、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選択されるアミン試薬と反応させ、アミン基と前記キラル中間体のＣ４位に共有結合を形成し、一方でキラル基をＣ４位から除去し、それによってアミン中間体を得る工程、および
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程
を含み、前記工程（ｃ）または（ｄ）または後に、前記保護基がヒドロキシ基から除去される方法。
【請求項４】
工程（ａ）、（ａ１）または（ａ２）における還元は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金（ＩＶ）およびＰｄ（ＯＨ）２から選択される金属触媒、ならびに／または水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸およびシクロヘキセンから選択される還元試薬の存在下で実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｄ）における還元は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金（ＩＶ）およびＰｄ（ＯＨ）２から選択される金属触媒、ならびに／または水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸およびシクロヘキセンから選択される還元試薬の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記保護基は、アセチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
エクオールを生成するための方法であって、
（ｃ０）請求項１〜５のいずれか一項によって得られるキラル中間体を提供する工程と、
（ｃ）キラル中間体をアミン試薬と反応させ、アミン基をＣ４位に共有結合し、一方でキラル基がＣ４位から除去され、それによってアミン中間体を得る工程と、
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程と
を含み、工程（ｃ）または（ｄ）の間または後に、前記保護基がヒドロキシ基から除去される、方法。
【請求項８】
前記キラル中間体は、式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１】
0006744860.tif 000020
（式中、
ＰＧは、１〜１０個の炭素原子を有するアシルであり、
ＣｈＤは、光学活性なナプロキセン、Ｎ−トシル−Ｌ−プロリンまたはＮ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンの残基である）
を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記エクオールは、少なくとも５％ｅ．ｅのエナンチオマー純度で得られる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性酸は、酸クロライドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、イソフラボンからエナンチオマーイソフラバンを生成するための方法、特にダイゼインからＲ−またはＳ−エクオールを生成するための方法である。この方法は、第１の還元工程およびキラル化合物の共有結合、それによりキラル中間体を得る工程によって特徴付けられる。
【背景技術】
【０００２】
イソフラボノイドとも称されるイソフラボンは、多くの場合、天然に存在する有機化合物のクラスである。イソフラボンは植物由来の化合物であり、それはとりわけ、病因に対する植物の防御において役割を果たす。多くのイソフラボンは哺乳動物において植物エストロゲンとして作用する。一重項酸素を捕捉するそれらの能力のためにいくつかは酸化防止剤である。いくつかの周知のイソフラボンは、ダイズ粉におけるダイジンのグルコシドとして見出されているダイゼイン、ダイズおよびムラサキツメクサ由来のゲニステイン、スモモの木の樹皮由来のプルネチン、ヒヨコマメおよびツメクサ由来のバイオカニンＡ、オロボール、サンダルウッド（ｓａｎｄｌｅ  ｗｏｏｄ）、レッドウッド（ｒｅｄ  ｗｏｏｄ）および他の木由来のサンタル（ｓａｎｔａｌ）ならびに新鮮なムラサキツメクサ由来のプラテンセインである。ダイズタンパク質を食べる集団において研究されている場合、いくつかのイソフラボン、特にダイズイソフラボンは、細胞内酵素、タンパク質合成、成長因子作用、悪性細胞増殖、分化および血管形成を介して性ホルモン代謝および生物活性に影響を与えるその役割のために、乳がんおよび他の一般的ながんの発生率を低くすることが示されている。イソフラボンダイゼイン［４’，７−ジヒドロキシイソフラボン；７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］がダイズ中に見出されている。それは多くの食品および栄養補助食品の一部である。それはダイズから比較的多量で容易に利用可能である。
【０００３】
イソフラバンは、基本構造の選択的還元によってイソフラボンから生理的経路において合成される。イソフラバンエクオール［４’，７−ジヒドロキシイソフラバン；３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−クロマノール］は、ダイゼインの消費後、腸内フローラにおいて生成される。反応は細菌によって媒介されると考えられる。このようにエクオールは二次植物代謝産物の群の一部である。食物の消費後、それはダイゼイン中に豊富にあり、エクオールは血液および尿中に検出可能である。エクオールは軽度のエストロゲン活性（ステロイド−エストロゲンの活性の０．１％）を有し、エストロゲン受容体ＥＲαおよびＥＲβに結合できる。ヒトの約３分の１（白人）から最大で半分（日本人）までしかダイゼインからエクオールを生成できない。エクオールを生成できるヒト（「エクオール生産者」）において、ダイズが豊富な食事のコレステロール低下および抗炎症作用は、エクオールを生成できないヒトと比べてより顕著である。ダイゼインと対照的に、天然に形成されるエクオールは不斉Ｃ３原子に起因してキラルである。種々の生理的活性はＳ−エクオールおよびＲ−エクオールに起因している。Ｓ−エクオールに関して、増殖抑制効果が、例えば更年期の間に女性に起こり得る乳房における組織変化に関する研究において実証された。エクオールは５αレダクターゼとの相互作用に起因して男性におけるＤＨＴ生成を阻害する。ＤＨＴは男性における前立腺がんの形成の原因であると推測される。
【０００４】
エクオールなどのイソフラバンおよび植物エストロゲンの有益な効果は、通常、化合物が有意な量で長期間にわたって消費される場合に観察される。エクオール前駆体であるダイゼインはダイズにおいて比較的大量に見出されるので、エクオールは栄養補助食品（食品サプリメント、栄養サプリメント）として投与され得る。したがって、エクオールは大量および低コストで簡単な生成方法によって利用可能であることが非常に望ましい。エクオールは腸内でダイゼインから生成されるので、植物または他の天然の生成物から有意な量で単離できない。したがって、それは人工合成によって有意な量で得られるだけであり得る。
【０００５】
様々な文献がエクオールを生成するための微生物学的方法を開示している。これに関して、特許文献１は、エクオールがダイズイソフラボンから微生物学的に生成される組成物を開示している。しかしながら、微生物学的生成プロセスは様々な不都合な点を有する。なぜなら、微生物は変化する傾向があるので、均一な生成物を生じない。したがって生成プロセスは連続して監視され、また汚染を回避しなければならない。さらに、生成物が完成した後、微生物は組成物から排除され、除去されなければならない。
【０００６】
したがって、有機合成によってエクオールを生成するための多くの努力がなされている。例えば、非特許文献１は、ダイゼインからエクオールを生成するための方法であって、式Ｐｄ（ＯＨ）２の水酸化パラジウム触媒の存在下で２，３−二重結合およびケト基の還元を含む方法を記載している。ラセミ体が得られ、それはクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってＲ−エクオールおよびＳ−エクオールに分離される。しかしながら、ラセミ体の分離は一般に工業規模で困難であり、クロマトグラフ分離のためのキラル媒質はかなり高価である。
【０００７】
非特許文献２は、Ｅｖａｎｓ−アルキル化およびＢｕｃｈｗａｌｄによる分子内エーテル化によるクロマン環の不斉合成を開示している。
【０００８】
特許文献２は、エクオールを生成するための方法であって、基質の２，３−二重結合および４−ケト基の還元、３，４−二重結合の形成下での４−ＯＨ−基の除去、特定のイリジウム触媒の合成およびその後のイリジウム触媒による３，４−二重結合のエナンチオ選択的還元を含む、方法を開示している。
【０００９】
特許文献３はイソフラボンからイソフラバンを生成するための多段階プロセスを開示しており、そのプロセスにおいて、４−ケト基は、第１の工程において、エナンチオ選択的に４−ヒドロキシ化合物に還元するのに対して、Ｃ２，Ｃ３−二重結合は維持される。さらなる工程において、保護基が４−ヒドロキシ基に結合され、Ｃ２，Ｃ３−二重結合は還元される。このプロセスは貴金属およびエナンチオマーの分離を回避する。
【００１０】
エナンチオマーの収率を増加させ、全体のプロセスをより簡単かつより経済的にする代替または改善された合成法についての継続的な必要性が存在する。エクオールを生成するための公知の方法は、比較的複雑なままであり、多段階もしくは特別および高価な試薬を必要とするか、または収率が高くない。いくつかのプロセスは、複雑なキラル触媒および貴金属ならびに多段階プロセス工程を必要とする。いくつかの方法はラセミ体を生じ、エナンチオマーへの最終的な分離を必要とし、これは多段階プロセス工程を必要とし、特に工業規模において複雑になる。適切な１日用量で大部分の集団への供給を可能にする簡単かつコスト効率の良い生成は現在利用可能ではない。このように、エクオールを生成するための効果的な方法を提供するための全ての試みにも関わらず、Ｒ−またはＳ−エクオールについての市場価格は依然として非常に高く、現在、２００ＥＵＲ／ｍｇを超える。このように、Ｒ−またはＳ−エクオールは、現在、治療要求を満たす量でまだ市販されていない。同様に有益な特性を有し得る他のイソフラバンも利用可能ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第１０２５８５０号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１６４２３  Ａ２号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１８１９９  Ａ１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍｕｔｈｙａｌａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、１２、ｐ１５５９−１５６７）
【非特許文献２】Ｈｅｅｍｓｔｒａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、８、ｐ５４４１−５４４３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の基本的な課題は、キラルイソフラバン、特にＲ−またはＳ−エクオールを生成するための簡単かつコスト効率の良い方法を提供することである。この方法は高いエナンチオマーおよび合計収率でイソフラバンを得るのに適用可能である。この方法は少しの反応工程を含むだけであり、簡単である。キラル金属触媒などの複雑な化学物質の使用は回避される。医薬製剤に許容可能ではなく、したがって後の工程において注意深く除去されなければならない毒性化学物質の使用は回避される。例えば、ルテニウムまたはイリジウムなどの反応性が高い金属は回避される。この方法は、簡単かつ簡便な方法で種々のイソフラバン、エクオールおよびそれらの誘導体の合成を可能にする。全体として、この方法は大量のイソフラバンの経済的効率の良い生成を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の基本的な課題は請求項１〜１７に記載の方法および化合物によって解決される。さらなる実施形態は詳細な説明に概説されている。
【００１５】
本発明の主題は、イソフラボンからイソフラバンをエナンチオ選択的に生成するための方法であって、
（ａ）イソフラボンの４−ケト基が４−ヒドロキシ基に変換され、イソフラボンの２，３−二重結合が２，３−単結合に変換されるようにイソフラボンを選択的に還元し、それにより４−ヒドロキシ中間体を得る工程と、
（ｂ）キラル基が４−ヒドロキシ中間体のＣ４位に共有結合するように４−ヒドロキシ中間体をキラル試薬と反応させ、それによりキラル中間体を得る工程と
を含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
イソフラボンは、式（Ｉ）：
【化１】
0006744860.tif 000002
の一般的基本構造によって特徴付けられる。
【００１７】
基本構造は不斉Ｃ原子を含まないので、対応する分子はキラルではない。イソフラボンの基本構造は置換されてもよい。多くの天然に存在するイソフラボンはＣ５、Ｃ７、Ｃ３’および／またはＣ４’位にて置換される。典型的な置換基はヒドロキシおよび／またはメトキシ基である。好ましくは、イソフラボンは、Ｃ５、Ｃ７、Ｃ３’および／またはＣ４’位にて、好ましくはヒドロキシおよび／またはメトキシ基で置換されている式（Ｉ）の誘導体である。
【００１８】
好ましくは、イソフラボンは天然に存在するイソフラボンである。最も好ましい実施形態において、イソフラボンはダイゼインである。しかしながら、それはまた、ゲニステイン、プルネチン、バイオカニンＡ、オロボール、サンタルもしくはプラテンセインなどの別の天然に存在するイソフラボン、または基本構造、例えば１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基に結合した任意の他の置換基を含む人工イソフラボンであってもよい。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において、イソフラボンは、式（Ｉａ）の構造：
【化２】
0006744860.tif 000003
（式中、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ２’〜Ｒ６’は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アリールオキシ；ハロゲン、好ましくはＣｌ、ＦもしくはＢｒ；または３〜２０個の炭素原子および任意に酸素原子を含有する飽和および不飽和環状基であって、１つまたは両方のフェニル環に縮合される（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）環状基から選択される）
を有する。好ましくは、式（Ｉａ）における少なくとも３個の置換基はＨであり、少なくとも１個の置換基はヒドロキシである。より好ましくは、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ２’〜Ｒ６’は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、少なくとも４個の置換基はＨであり、少なくとも１個の置換基はヒドロキシである。
【００２０】
イソフラバンはイソフラボンに対応する基本構造を有するが、Ｃ４位において−ＣＨ２−基およびＣ２−Ｃ３単結合を有する。イソフラバンの基本構造は不斉Ｃ３原子によって特徴付けられ、イソフラバンにキラリティーを与える。一般的基本構造は式（ＩＩ）に示される。
【化３】
0006744860.tif 000004
【００２１】
好ましくは、本発明のプロセスにおいて得られたイソフラバンは、式（Ｉａ）におけるものなどの上記のイソフラボンに対応するものである。つまり、本発明の方法において使用されるイソフラボン基質およびそのプロセスに従って得られたイソフラバンは同じ置換基を有するが、基本構造は上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）に示されるようにＣ２、Ｃ３およびＣ４位において異なる。
【００２２】
本発明の方法はエナンチオ選択的である。このことは、イソフラバンが得られ、それはエナンチオマー（Ｒ−またはＳ−形態）、または１つのエナンチオマー（Ｒ−またはＳ−形態）が豊富にある両方のエナンチオマーの混合物であることを意味する。所望のエナンチオマーはエナンチオマー過剰で得られる。１００％純度を有するエナンチオマーの生成が望ましく、理論的に達成可能であるが、複数の後の精製工程を必要としてもよい。
【００２３】
本発明の方法において、キラルイソフラバンは、基本構造がキラルではないイソフラボンから生成される。典型的に、イソフラボンは（それがキラル置換基を有さない限り）キラルではない。キラル化合物が基質に共有結合する場合、キラル中心が工程（ｂ）における本発明のプロセスに導入される。本出願において、工程（ｂ）において得られた中間体は、キラル置換基が後および全体のプロセスに必須であるので「キラル中間体」と称される。しかしながら、これは、キラル中間体が１つのみのキラル炭素原子を有することを示しているわけではない。工程（ａ）において得られたヒドロキシ中間体は既に不斉Ｃ３およびＣ４炭素原子を含んでおり、それらはキラル中間体において保存される。
【００２４】
以前の還元工程（ａ）において、２つの不斉Ｃ３およびＣ４原子を有するヒドロキシ中間体が得られる。好ましくは、触媒はキラルではない。この場合、典型的には、特定の立体異性体が十分に豊富にはない。イソフラバンのＳ−またはＲ−形態が最終的に得られるかどうかは、以下の工程の試薬および条件、特に工程（ｂ）およびキラル試薬の選択に依存する。工程（ｂ）において、立体異性体の混合物が得られ得る。
【００２５】
イソフラバンは好ましくはエクオールである。この実施形態において、イソフラボン基質はダイゼインである。ダイゼインのようにエクオールは基本構造のＣ７およびＣ４’に結合した２つのヒドロキシ基を有する。Ｓ−エクオールは以下の式（ＩＩＩ）を有する。
【化４】
0006744860.tif 000005
【００２６】
本発明のプロセスは、Ｓ−エクオールもしくはＲ−エクオール、またはＳ−エクオールもしくはＲ−エクオールのエナンチオマー過剰を有する反応生成物を生じ得る。
【００２７】
本発明のプロセスは特有である。本発明のプロセスにおいて、プロセスの工程において概説されているように明確に反応しないイソフラボン基本構造が維持される。特に、イソフラボンの基本構造の２つのフェニル環および任意の置換基は、ケト基およびＣ２，Ｃ３−二重結合の還元である、対応するイソフラバンを得るための還元を除いて、ならびに保護基のヒドロキシ基への結合または転移を除いて影響を受けない。つまり、このプロセスはイソフラボン出発化合物に正確に対応するイソフラバンを生じる。それにも関わらず、置換基、特にヒドロキシ基は保護基で共有結合的に修飾されていてもよく、および／またはこのような保護基は本発明のプロセスの間、除去されていてもよい。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、方法は、工程（ｂ）の後に工程（ｃ）：
（ｃ）アミン基がＣ４位に共有結合し、一方でキラル基がＣ４位から除去されるようにキラル中間体をアミン試薬と反応させ、それによってアミン中間体を得る工程を含む。
【００２９】
アミン中間体はＣ３位およびＣ４位において２つの不斉炭素原子を有する。好ましくは、工程（ｃ）において、キラル中間体は以前の工程（ｂ）から使用される。工程（ｂ）から直接反応生成物を使用することも可能である。あるいは、キラル中間体は、工程（ｂ）の後、結晶化などの１つまたは複数の中間工程によって精製または濃縮されてもよい。アミンは、好ましくはＣ−Ｎ単結合によってＣ４炭素に共有結合する。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において、方法は、工程（ｃ）の後に工程（ｄ）：
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程を含む。
【００３１】
この還元工程において、アミン基はＣ４位から分離される。Ｃ４炭素原子のキラリティーは失われる。残存している不斉炭素原子のみが基本構造のＣ３位にある。Ｃ３位のキラリティーは影響を受けない。したがって、工程（ｂ）からのキラル中間体は対応するイソフラバンに変換され得る。還元は選択的である。つまり、アミン中間体の他の位置は還元されないか、または少なくとも有意な量で還元されない。
【００３２】
好ましい実施形態において、キラル試薬が４−ヒドロキシ基と反応する、工程（ｂ）における本発明のプロセスにおいて使用されるイソフラバノールは、４−ヒドロキシ基を除いてヒドロキシ基に共有結合した保護基を有する。例えば、ダイゼインがエクオールを生成するために使用される場合、工程（ａ）において、ダイゼインの誘導体が使用され、それは保護された４’−および７−ヒドロキシ基を有する。保護基は、プロセスの工程（ｂ）の前に任意の段階で公知の手段により導入され得る。例えば、それらは、イソフラボンに共有結合してもよいか、または選択的に４−ヒドロキシ中間体に共有結合してもよいか、または既に単結合に選択的に還元したイソフラボンのＣ２−Ｃ３−二重結合を有する中間体に共有結合してもよい。
【００３３】
好ましい実施形態において、工程（ａ）における本発明のプロセスに使用されるイソフラボンはヒドロキシ基に共有結合した保護基を有する。例えば、ダイゼインがエクオールを生成するために使用される場合、工程（ａ）においてダイゼインの誘導体が使用され、それは保護された４’−および７−ヒドロキシ基を有する。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、方法は、工程（ａ）の前に工程（ａ０）：
（ａ０）保護基をイソフラボンのヒドロキシ基に共有結合する工程を含む。
【００３５】
代替の実施形態において、方法は、工程（ｂ）の前に工程（ｂ０）：
（ｂ０）保護基を４−ヒドロキシ中間体のヒドロキシ基に共有結合する工程を含む。
【００３６】
この実施形態において、４−ヒドロキシ基が他のヒドロキシ基と反応しないか、または他のヒドロキシ基より少なく反応するように選択基が選択的に導入されてもよい。しかしながら、典型的に、異なる位置に結合したヒドロキシ基を有する中間化合物の混合物が得られ、それは分離されなければならない。このように、この方法は通常、より複雑になり、あまり好ましくはない。４−ヒドロキシ中間体はまた、完全に保護されてもよく、その後４−ヒドロキシ基における保護基が選択的に除去される。
【００３７】
代替の実施形態において、方法は、工程（ｂ）の前に工程（ｂ０ａ）：
（ｂ０ａ）Ｃ２，Ｃ３−二重結合が既にＣ２，Ｃ３−単結合に選択的に還元されている、４−ヒドロキシ中間体の前駆体のヒドロキシ基に保護基を共有結合する工程を含む。
【００３８】
この実施形態において、保護基は中間体イソフラバノンに結合する。典型的に、Ｃ４位におけるカルボニル基は保護試薬と反応しない。
【００３９】
好ましくは、本発明のプロセスの終わりに、または終わりに近い反応工程において、保護基は所望のイソフラバンを得るために除去される。保護基は、プロセス工程の１つにおいて、または別の追加の工程において除去されてもよい。あるいは、最終生成物は結合した保護基を有してもよい。
【００４０】
好ましい実施形態において、保護基は、工程（ｃ）または（ｄ）の間または後にヒドロキシ基から除去される。それにより、全体のプロセスは単純化される。保護基が工程（ｃ）または（ｄ）の間に切断されない場合、それらは後の脱保護工程（ｅ）において除去されてもよい。
【００４１】
工程（ｃ）は工程（ｂ）の反応生成物を直接用いて実施されてもよい。しかしながら、方法は、工程（ｂ）の後で工程（ｃ）の前に中間工程（ｂ１）：
（ｂ１）好ましくは結晶化によってキラル中間体のジアステレオマーを分離する工程を含むことが好ましい。
【００４２】
好ましくは、工程（ｂ１）は工程（ｃ）の直前に実施される。工程（ｂ１）において、ジアステレオマーであるキラル中間体の立体異性体が濃縮または精製される。結晶化工程において、工程（ｂ）の反応生成物は異なる物理的特性を有するジアステレオマーを含むので、所望のジアステレオマーは効果的に濃縮され得ることが見出された。溶解度などの異なる物理的特性を有するこのようなジアステレオマーの分離は非キラル溶媒からの結晶化によって実施されてもよいが、非キラル溶媒からの結晶化によるエナンチオマーの分離は不可能である。さらに、工程（ｂ）の反応生成物は当量で４つ全ての想定される立体異性体を含まないことが見出された。むしろ、いくつかの立体異性体が濃縮され、他は顕著に形成されない。ダイゼインからエクオールを生成する場合、２つの主な立体異性体の混合物が工程（ｂ）においてキラル中間体として得られ、それは結晶化によって効果的に分離され得る。
【００４３】
好ましい実施形態において、工程（ｂ１）は、溶媒の蒸発、結晶化溶媒中への反応生成物の再溶解、ならびに結晶化および／または抽出を含む。結晶化は一回または数回反復されてもよい。好ましくは、結晶化のための溶媒は２−プロパノールなどのアルコールである。結晶化後、沈殿物が単離され、例えば、濾過、溶媒による洗浄および乾燥によってさらに精製されてもよい。このように得られた精製されたキラル中間体は後の工程（ｃ）において使用されてもよい。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、方法は、
（ａ０）任意に、保護基をイソフラボンのヒドロキシ基に共有結合する工程と、
（ａ）イソフラボンの４−ケト基が４−ヒドロキシ基に変換され、イソフラボンの２，３−二重結合が２，３−単結合に変換されるようにイソフラボンを選択的に還元し、それにより４−ヒドロキシ中間体を得る工程と、
（ｂ）キラル基が４−ヒドロキシ中間体のＣ４位に共有結合するように４−ヒドロキシ中間体をキラル試薬と反応させ、それによりキラル中間体を得る工程と、
（ｂ１）結晶化によってキラル中間体の立体異性体を分離する工程と、
（ｃ）アミン基がＣ４位に共有結合し、一方でキラル基がＣ４位から除去されるようにキラル中間体をアミン試薬と反応させ、それによってアミン中間体を得る工程と、
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程と
を含み、工程（ｃ）または（ｄ）の間または後に、保護基は任意にヒドロキシ基から除去される。
【００４５】
好ましくは、反応工程（ａ０）〜（ｄ）は順序通りに実施される。好ましくは、全合成は工程（ａ０）〜（ｄ）からなる。これに関して「合成」は、精製工程および他の物理的修飾を含まない化学反応である。ダイゼインからエクオールを生成するための本発明の好ましい方法は反応スキーム１に概略的に示される。
【００４６】
【化５】
0006744860.tif 000006
【００４７】
スキーム１：ダイゼインからのエクオールの合成
略語：ＰＧ＝保護基、ＣｈＤ＝キラル基；ＲＮＨＲ１はアミン試薬である。
スキーム１において、出発化合物は４’−および７−ヒドロキシ基に結合した保護基を有するダイゼインである（化合物２）。保護されたダイゼイン２は工程（ａ）においてヒドロキシ中間体３に還元される。工程（ｂ）において、キラル基はＣ４位に共有結合してキラル中間体４を得る。続いて、反応混合物において得られたジアステレオマーは結晶化または抽出によって分離されて、所望の立体化学構造を有する精製されたキラル中間体４を得ることができる。工程（ｃ）において、キラル中間体４はアミン試薬によりアミン中間体１１または１２に変換される。続いてアミン中間体１１は工程（ｄ）においてイソフラバン７に還元され得る。アミン中間体１２は依然としてヒドロキシ基に結合した保護基を有する。工程（ｄ）において、Ｃ４位の選択的還元により−ＣＨ２−基を生じ、それにより保護されたイソフラバン６および／または脱保護されたイソフラバン７が得られる。アミン中間体１１または１２が得られるかどうかは、大部分、保護基の選択に依存する。しかしながら、両方の経路はイソフラバン７を生成するのに適用可能である。全体として、Ｒ−またはＳ−エクオール７が得られる。
【００４８】
反応工程（ａ）は還元である。好ましくは、還元剤が触媒と組み合わせて使用される。この還元はエナンチオ選択的である必要はなく、好ましくない。４−ヒドロキシ中間体は不斉Ｃ３−およびＣ４−炭素原子を有する。単純な非キラル還元剤および／または触媒が使用される場合、４−ヒドロキシ中間体はジアステレオマーの２つの対のラセミ（非キラル）混合物である。好ましくは、金属触媒は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金（ＩＶ）およびＰｄ（ＯＨ）２から選択され、ならびに／または還元剤は、水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸およびシクロヘキセンから選択される。本発明の好ましい実施形態において、工程（ａ）における還元は、金属触媒、好ましくは水素と組み合わせたパラジウム／炭素の存在下で実施される。
【００４９】
反応工程（ａ）における水素／パラジウム／炭素の使用が特に好ましい。この触媒および還元剤を用いて、後の４−ＣＨ２−基へのさらなる還元をせずに４−ケト基を選択的に４−ヒドロキシ基に還元することができる。さらに、この触媒系はイソフラボンの他の置換基または基本構造に顕著に影響を与えない。全体として、４−ヒドロキシ中間体が高収率で得られる。
【００５０】
さらに、４−ヒドロキシ中間体の収率は、工程（ａ）において高温でパラジウム／炭素／水素を用いて還元を実施した場合に増加し得ることが見出された。好ましくは、温度は、５０℃〜１００℃、より好ましくは６５℃〜９０℃、最も好ましくは７５℃〜８０℃である。このような高温で水素／パラジウム／炭素を用いて反応を実施した場合、４−ヒドロキシ中間体の収率は９０％を超え得ることが見出された。好ましくは、固体触媒におけるパラジウムの量は、２〜１５ｗｔ％、より好ましくは３〜８ｗｔ％である。約５ｗｔ％のパラジウムを含むパラジウム／炭素触媒を使用した場合、非常に良好な結果が得られる。
【００５１】
工程（ａ）における反応はまた、２つの工程において実施されてもよい。第１の工程において、部分的還元が実施されて、２，３二重結合を単結合に選択的に還元するが、４−カルボニル基は維持される。好ましくは、第１の工程は例えばＰｄ／Ｃ触媒を含む穏やかな条件下でのＨ２による水素化である。第２の工程において、カルボニル基は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元されて４−ヒドロキシ中間体が得られる。
【００５２】
好ましくは、工程（ｂ）において使用されるキラル試薬は有機低分子量化合物である。それは１つのみの不斉原子、好ましくは不斉炭素原子を有することが非常に好ましい。好ましくは、キラル試薬のエナンチオマー純度は高く、例えば少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅまたは少なくとも９８％ｅｅである。
【００５３】
好ましくは、キラル基は嵩高い。高い頻度で、嵩高い置換基は、分枝アルキル部分、脂肪族もしくは芳香族環および／または環構造を含み、ここで環構造は、１つ以上の脂肪族、複素環式脂肪族、芳香族、複素環式芳香族の環またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。
【００５４】
好ましくは、キラル試薬は１〜５個の環を含む。好ましい実施形態において、環は、ナフタレン、ピロリジン、ベンジルもしくはヘキシルであり、および／または環構造はショウノウもしくはその誘導体である。キラル試薬は２、３または４つの環を有する環系を含んでもよい。
【００５５】
好ましくは、キラル基および／またはキラル試薬は、少なくとも８個、特に８〜３０個、または１０〜２０個の炭素原子を含む。環および／またはキラル試薬は、Ｏ、ＮまたはＳなどの１〜８個のヘテロ原子を含んでもよい。キラル試薬の分子量は、１００〜６００Ｄａ、好ましくは１５０〜３００Ｄａであってもよい。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態において、工程（ｂ）におけるキラル試薬は、好ましくは活性化され、少なくとも１つの環である酸性基を含む。好ましくは、キラル試薬は、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物である。有機酸の活性化は、例えば塩化チオニルを用いる当該分野において公知の方法によって達成される。有機環は芳香族環または脂肪族環であってもよい。環は縮合されていてもよい。
【００５７】
好ましい実施形態において、工程（ｂ）におけるキラル試薬は、８〜３０個の炭素原子、好ましくは単一のキラル原子であるキラル炭素原子、任意に好ましくはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子；および１〜５個の環、および好ましくは（イソフラバンとのエステル結合の形成のため）活性酸性基を有する。
【００５８】
好ましい実施形態において、工程（ｂ）におけるキラル試薬は、１００〜６００Ｄａの分子量を有し、活性酸性基および１〜５個の環を含む。好ましくは、このキラル試薬は、好ましくは単一のキラル原子であるキラル炭素原子、合計８〜３０個の炭素原子、および任意にＯ、ＮまたはＳなどの１〜８個のヘテロ原子を含む。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態において、酸性基は活性化されたカルボキシル基またはスルホニル基であり、および／または有機環は、アルキルナフチル、１，４−ベンゾジオキサン、ショウノウ、シクロヘキシル、アルキルベンジル、テトラヒドロフランおよびピロリジンから選択される少なくとも１つの基であるか、もしくはそれらの一部である。
【００６０】
工程（ｂ）において使用するための好ましいキラル試薬は、Ｓ−またはＲ−ナプロキセン（２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸；Ｓ−またはＲ−エナンチオマー）、（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）酢酸またはプロリン誘導体、例えばＮ−ｐ−トシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−プロリンまたはＮ−ベンジル−Ｌ−プロリン、（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホニルクロリド、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホニルクロリド、（１Ｒ）−（−）−メンチルクロロホルメート、（１Ｓ）−（＋）−メンチルクロロホルメート、（−）−メンチルオキシ酢酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、（Ｒ）−（−）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸、（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物、またはこれらの化合物のいずれかの他の対応するエナンチオマー形態（Ｒ−またはＳ−形態）または対応する活性化化合物から選択される。全てのこれらの化合物は少なくとも１つの有機環および酸性基を含む。全てのこれらの化合物は、例えば、市販の供給業者であるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳから９７〜１００％のエナンチオマー純度で市販されている。
【００６１】
非常に好ましい実施形態において、キラル試薬は、プロリン誘導体、特にピロリジン基のＮに結合した芳香族基を有する誘導体、または対応する活性化化合物である。好ましくは、プロリン誘導体は、Ｎ−ｐ−トシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−プロリンおよびＮ−ベンジル−Ｌ−プロリン、またはこれらの化合物のいずれかの他の対応するエナンチオマー形態（Ｒ−またはＳ−形態）または対応する活性化化合物から選択される。より好ましくは、プロリン誘導体は、Ｎ−ｐ−トシル−Ｌ−プロリンまたはＮ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンから選択される。作業実施例に示されるように、Ｒ−またはＳ−エクオールは、キラル試薬としてこのようなプロリン誘導体を使用する場合、ダイゼインから高収率で得られ得る。
【００６２】
非常に好ましい実施形態において、キラル試薬は、Ｓ−またはＲ−ナプロキセンまたは対応する活性化化合物、好ましくはナプロキセンクロリドである。作業実施例に示されるように、Ｒ−エクオールは、キラル試薬としてＳ−ナプロキセンを使用する場合、ダイゼインから高収率で得られ得る。同様に、Ｓ−エクオールは、Ｒ−ナプロキセンを使用する場合、同様の収率で得られ得る。別の非常に好ましい実施形態において、キラル試薬は、（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）酢酸、または対応する他のエナンチオマー形態、または対応する活性化化合物である。このキラル試薬は、それがマンデル酸から容易に利用できるので有益である。
【００６３】
非常に好ましい実施形態において、キラル試薬は、（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）酢酸、Ｎ−ｐ−トシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンまたはナプロキセンまたは対応する活性化化合物から選択される。
【００６４】
好ましくは、反応工程（ｂ）は、活性化キラル試薬、例えば上記のキラル試薬のいずれかの活性化類似体、好ましくは活性化酸、好ましくは酸塩化物、例えばカルボン酸塩化物または塩化スルホニルを用いて実施される。好ましくは、反応は、塩基、好ましくは弱塩基、好ましくはアミン塩基、例えばピリジンの存在下で実施される。アミン塩基、例えばピリジンの存在下で４−ヒドロキシ中間体を活性化キラル試薬と単に反応させた場合、反応は効果的であり得ることが見出された。キラル試薬はまた、例えばＨＢＴＵまたはＨＣＴＵを用いたカルボジイミド法によって結合されてもよい。好ましい方法において、塩化カルボニルまたは塩化スルホニルであるキラル試薬は、好ましくはピリジンの存在下で４’，７’−二保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）テトラヒドロダイゼインと反応される。
【００６５】
キラル基は基本構造のＣ４位に共有結合している。Ｃ４炭素原子はキラルである。キラル基のＣ４位への特定の結合は本発明のプロセスに決定的ではない。キラル基は、アシル、エーテルまたはエステル結合によってＣ４炭素原子に結合できる。典型的に、Ｃ４炭素はヒドロキシ基（キラル基とエーテルまたはエステル結合を形成する）を介して結合する。キラル中間体は、キラルＣ４原子に共有結合したキラル基を有する、上記の工程（ａ）および（ｂ）によって上記のようにイソフラボン基質、例えば上記の式（Ｉ）または（Ｉａ）のイソフラボンを反応させることによって得られる任意の化合物であってもよい。
【００６６】
好ましくは、キラル中間体は式（Ｉｂ）の構造を有する：
【化６】
0006744860.tif 000007
式中、ＣｈＤはキラル基であり、他の残基は上記の式（Ｉａ）に関して定義されている。好ましくは、ＣｈＤはアシル基を介して式（Ｉｂ）に示される基本構造に結合される。このように、キラル基はエステル結合によりＣ４原子に結合される。
【００６７】
上記のように、プロセスの工程（ｂ）で得たキラル中間体のＣ４炭素原子がキラルであるならば、キラル中間体の特定の構造は本発明のプロセスを実施するのに関係ない。したがって、キラル中間体またはキラル中間体の少なくとも特定の量は、式（Ｉｂ）に示されるＣ４原子において別の構造を有してもよい。このような他のキラル化合物はまた、本発明のプロセスにおいてイソフラボンからイソフラバンを調製するために使用されてもよい。例えば、キラル中間体のＣ４炭素原子に結合したキラル基は結合されてもよいが、４−ヒドロキシ中間体のＣ４−Ｏ結合は維持される。特に、キラル基はアシル化によって結合されてもよいが、Ｃ４−ヒドロキシ基は維持される。次いで、キラル中間体は不斉Ｃ３−およびＣ４−炭素原子ならびにＣ４炭素に結合したヒドロキシ基を有する。したがって、特定の実施形態において、キラル中間体は不斉Ｃ４−炭素原子を有してもよく、それに、好ましくはアシル基を介してヒドロキシ基およびキラル基が結合される。しかし、上記のように、このようなプロセスの理論的詳細は本発明を実施するのに関係ない。
【００６８】
キラル基はキラル中間体にキラリティーを与える。これはプロセスにおいて後で対応するＲ−またはＳ−イソフラバンを得るための出発点として使用される。キラル中間体は基本構造の不斉炭素原子Ｃ３およびＣ４、ならびにさらにキラル基の所定のキラリティーを含む。反応の工程（ｂ）において、理論的に４つの異なるジアステレオマーが予想され得る（Ｃ３位およびＣ４位にて変化する）。驚くべきことに、少しの立体異性体が得られ、一部が優勢であることが見出された。例えば、４つの立体異性体のうち２つのみが見出され、それらはジアステレオマーである。工程（ｂ）において１つの立体異性体が主な生成物として得られることが好ましく、それは好ましくは、得られる全てのキラル中間体の少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％または少なくとも６０％である。好ましくは、この濃縮した立体異性体は後の工程において所望のイソフラバンに変換される。
【００６９】
工程（ｂ１）において、キラル中間体に存在するジアステレオマーは分離され得る。特に、ジアステレオマーの１つは、好ましくは結晶化により精製または濃縮され得る。それにより、所望のジアステレオマーが高濃度で得られる。工程（ｂ）のキラル生成物のジアステレオマーの結晶化による分離は効果的であることが見出された。なぜなら、反応混合物は、通常、有意な量で全ての想定されるジアステレオマーを含まないからである。形成されるジアステレオマーは、好ましくは結晶化によってそれらの異なる物理的特性のために分離されてもよい。結晶化は、２−プロパノールなどのアルコールから単一工程において比較的簡単に実施されてもよい。それによりまた、他の副産物および不純物が除去され得る。好ましくは、工程（ｂ１）における所望の特定の立体異性体の収率は、全てのキラル中間体の合計に基づいて、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％である。
【００７０】
反応の工程（ｃ）において、アミン中間体が得られる。アミン基はＣ４位に共有結合し、一方でキラル基はＣ４位から除去される。この反応工程において、Ｃ３位のキラリティーは、好ましくは変化しないか、または少なくとも有意な量の生成物に関して変化しない。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態において、工程（ｃ）におけるアミン試薬は、第二級アミン、好ましくは５〜２０個の炭素原子を有する環状第二級アミン、または非環状第二級アミン、好ましくは各々のアルキル基が１〜２０個の炭素原子を有するジアルキルアミンである。本発明の好ましい実施形態において、工程（ｃ）におけるアミン試薬は、好ましくは１つの環を有する環状アミンである。少なくとも１つのＮＨ基以外に、環はＯまたはＳなどの少なくとも１つの他のヘテロ原子または基を含んでもよい。環状アミンに関して、β−置換誘導体もまた、使用されてもよく、それは好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基でβ−置換されている。
【００７２】
好ましくは、アミン試薬はアミン塩基である。このことは、それが工程（ｃ）の特定の反応においてアミン塩基として反応することを意味する。好ましくは、アミン試薬は、モルホリン、Ｃ−置換モルホリン、Ｎ−置換ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選択される。例えば、Ｃ−置換またはＮ−置換はＣ１〜Ｃ５アルキルを用いてであってもよい。
【００７３】
好ましくは、アミン試薬は、例えば７．５〜１０．０または８．０〜９．０のｐＫａ値（水中で決定した）を有する弱塩基性である。工程（ｃ）におけるアミン試薬はモルホリンであることが特に好ましい。モルホリンは８．３６のｐＫａ値を有する弱塩基性である。
【００７４】
工程（ｃ）はキラル中間体を溶媒中のアミン試薬と反応させることによって簡単に実施され得る。キラル中間体は、工程（ｂ）の直接的な反応生成物であってもよいか、または例えば分離工程（ｂ１）においてさらに精製されている工程（ｂ）の反応生成物であってもよい。溶媒は、好ましくは、ジオキサンなどの不活性溶媒である。反応後、アミン中間体は、沈殿、濾過および任意に洗浄によって精製されてもよい。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態において、工程（ｄ）における還元は金属触媒および還元剤の存在下で実施される。好ましくは、金属触媒は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化パラジウム（ＩＶ）およびＰｄ（ＯＨ）２から選択され、ならびに／または還元剤は、水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸およびシクロヘキセンから選択される。好ましくは、金属触媒は、好ましくはパラジウム／炭素またはＰｄ（ＯＨ）２／炭であり、還元剤は水素である。
【００７６】
還元工程（ｄ）はエタノールなどの適切な溶媒中で公知の方法によって実施される。好ましい実施形態において、アミン基がＣ４位から分離されるだけでなく、保護基も除去される。あるいは、アミン基が除去されるように還元が実施されてもよく、保護基は後で除去されてもよい。いくつかの保護基の除去は、当該分野において公知のように触媒活性を調節することによって、例えば温度またはパラジウム／炭素比を調節することによって制御され得る。除去される他の保護基に関して、さらなる処理が必要となる。還元後、触媒は例えば濾過によって反応混合物から分離される。
【００７７】
イソフラバンは、工程（ｄ）の後、例えば溶媒蒸発、再結晶、洗浄および／または乾燥によって精製され得る。精製工程はプロセス全体の最終工程であってもよい。精製は、クロマトグラフィーまたは濾過などの他の公知の方法を使用してもよい。精製工程はまた、例えば反応工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後、中間体を単離または濃縮するための本発明のプロセスの任意の段階で実施されてもよい。
【００７８】
好ましくは、工程（ａ）における本発明のプロセスの出発化合物として使用されるイソフラボンは、４−ケト基を除いて、遊離ヒドロキシ基または他の反応基を有さない。そのような遊離ヒドロキシ基は本発明のプロセスにおいて反応できる。保護基はヒドロキシ基または任意の他の反応基に共有結合することが好ましい。好ましい実施形態において、保護基は以前の工程（ａ０）においてイソフラボンのヒドロキシ基に結合する。ヒドロキシ基との共有結合のための保護基は当該分野において公知である。例えば、それらは、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ、出版社：Ｗｉｌｅｙ、２００６に記載されるように選択、結合および除去されてもよい。
【００７９】
好ましくは、保護基は、１〜１０個の炭素原子を有するアシル、好ましくはアセチル；アルコキシ基が１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する、アルコキシカルボニル；１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；１〜２０個の炭素原子を含む環状基、例えばテトラヒドロフラン、５〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル、ベンジルまたはベンゾイル；１〜１０個の炭素原子を有するエーテル基、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）または２−メトキシ−エトキシメチル（ＭＥＭ）；ジオール、例えば２〜１０個の炭素原子を有する１，２−ジオールまたは１，３−ジオール、トルエンスルホニル（トシル）；またはシリル、例えばトリメチルシリルから選択される。
【００８０】
本発明のプロセスにおいて、イソフラバンは高いエナンチオマー純度および合計収率で対応するイソフラボンから得られ得る。好ましくは、本発明のプロセスにおいてイソフラバンのエナンチオマー純度は、少なくとも５％（ｅｅ）、少なくとも１０％（ｅｅ）、少なくとも２０％（ｅｅ）、少なくとも４０％（ｅｅ）、少なくとも６０％（ｅｅ）、少なくとも７５％（ｅｅ）、少なくとも９０％（ｅｅ）または少なくとも９５％（ｅｅ）、より好ましくは少なくとも９８％（ｅｅ）または少なくとも９９％（ｅｅ）である。もちろん、より高いエナンチオマー収率が好ましい。それにも関わらず、低いエナンチオマー過剰率でも、再結晶によるさらなる分離のための出発点として有益であり得る。好ましくは、キラルイソフラバンの全収率は、工程（ａ）において提供される対応する量のイソフラボンに基づいて、少なくとも５％、少なくとも１０％または少なくとも１５％である。
【００８１】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、例えば、イソフラバンラセミ体、または１つの成分が濃縮している、イソフラバンのＲ−およびＳ−形態の混合物などの別のイソフラバン画分のさらなる生成を含む。このようなさらなるイソフラバン画分は、所望の沈殿したイソフラバンから枯渇している、工程（ｂ１）における結晶化の母液に溶解した残余のキラル中間体から得られ得る。それにより、任意の沈殿およびさらなる精製後、母液に溶解したこのキラル中間体はまた、後の工程（ｃ）および（ｄ）において対応するイソフラバンに変換される。これに基づいて処理する場合、全体のプロセスはより経済的になる。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態において、試薬または触媒は再利用される。好ましくは、パラジウム／炭素触媒はプロセスにおいて再利用され、再生される。さらに、特にキラル中間体から分離した後、キラル剤を再利用し、それを全体のプロセスにおいて再使用することが好ましい。これに基づいて処理する場合、全体のプロセスのコストは低下できる。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、所望の立体異性体ではないキラルおよび／またはアミン中間体がプロセスに戻される。これは、保護されていない４−ヒドロキシ中間体を得るために、全てのキラル、アミンおよび保護基を切断することによって行われてもよい。次いで３つの遊離ヒドロキシ基を含む４−ヒドロキシ中間体が保護基で選択的に修飾され得る。この手順は全体のプロセスをより効果的にする。
【００８４】
イソフラボンとしてダイゼインを使用することが好ましい。ダイゼインから、Ｓ−エクオールまたはＲ−エクオールが濃縮した反応生成物が得られる。天然生成物として、ダイゼインは例えばダイズ抽出物から大量に利用可能である。したがって、Ｒ−エクオールまたはＳ−エクオールを生成するための本発明の方法は、出発化合物が安価で容易に利用可能であるという点で有益である。
【００８５】
出発化合物として任意のイソフラボンを使用することができる。本発明のプロセスにおいて適用可能であるイソフラボンおよびイソフラバンは、例えば、基本構造（上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に示される）がさらに、１つまたは両方のフェニル環に結合した置換基、特にヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシ、またはアリール、アラリル（ａｒａｒｙｌ）、ハロゲン、ニトロ、硫酸塩、スルホン酸塩、ヒドロキサム酸塩またはアミン基を有するものである。アルキルまたはアルコキシ置換基は１〜１０個の炭素原子を含んでもよく、分枝または直鎖、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。さらに適用可能なイソフラボンは、ヒドロキシ基がエステル化またはエーテル化されているものである。適切なイソフラボンは、例えば、ダイゼイン、３’−ヒドロキシエクオールの合成のための３’−ヒドロキシダイゼイン、２’，３’−ヒドロキシエクオールの合成のための２’，３’−ヒドロキシダイゼインおよびベスチトール（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシエクオール）の合成のための４’−メトキシ−２’−ヒドロキシダイゼインである。本発明のプロセスに使用するための好ましい誘導体、イソフラボンおよびイソフラバンは、特定の生理的活性を有するものである。任意の置換基は本発明のプロセスを干渉すべきではないか、または害するべきではないものである。
【００８６】
例えば、ダイゼインの誘導体は出発化合物として使用されてもよい。反応生成物として、エクオールの対応する誘導体が得られる。本明細書に使用される場合、「誘導体」という用語は特に、ダイゼインまたはエクオールと同じ基本構造を有し、少なくとも１つのさらなる置換基を含むか、または置換基を欠く物質に関する。誘導体は、ヒドロキシ基が４’位および７位にないか、または４’位および７位に限らず、異なるまたはさらなる位置、例えば５’位および６’位にある化合物であってもよい。誘導体は、さらなるヒドロキシ基、または１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアルキル基を有してもよい。
【００８７】
本発明の主題はまた、イソフラバンを生成するための方法であって、
（ｃ０）上記に定義されるキラル中間体を提供する工程と、
（ｃ）アミン基がＣ４位に共有結合し、一方でキラル基がＣ４位から除去されるようにキラル中間体をアミン試薬と反応させ、それによってアミン中間体を得る工程と、
（ｄ）Ｃ４位においてアミン中間体を還元して、Ｃ４位において−ＣＨ２−基を得る工程と
を含み、工程（ｃ）または（ｄ）の間または後、保護基がヒドロキシ基から除去される、方法である。
【００８８】
工程（ｃ０）、（ｃ）および（ｄ）は順序通りに実施される。キラル中間体は、好ましくは、上記で概説したように工程（ａ）および（ｂ）に従って生成される。しかしながら、キラル中間体はまた、適用可能な場合、別の方法によって生成されてもよい。保護基、キラル基、イソフラボン、アミン試薬および還元剤などの試薬は、本発明のプロセスについてさらに上記に概説したように特徴付けられる。
【００８９】
上記で概説したように、キラル中間体はＣ４位に共有結合したキラル基を有する。キラルＣ４炭素は、Ｈ、キラル基および基本構造の２つの環炭素原子である４つの置換基を有することが想定される。好ましくは、工程（ｃ０）において提供されるキラル中間体は、式（ＩＶ）または（Ｖ）を有する：
【化７】
0006744860.tif 000008
式中、ＰＧは、上記に概説されるように選択される保護基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアシルであり、
ＣｈＤは、好ましくは少なくとも１つの有機環を含む、８〜３０個の炭素原子を含むキラル基であり、
イソフラボンに対応する基本構造は、好ましくはＣ５位、Ｃ７位、Ｃ３’位および／またはＣ４’位において、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧで置換されていてもよく、ここでＰＧは上記の保護基である。
【００９０】
本発明の主題はまた、上記で定義されているキラル中間体およびアミン中間体である。好ましくは、キラル中間体は上記の式（Ｉｂ）のものである。好ましくは、キラル中間体は式（ＩＶ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物であり、アミン中間体は式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ）のいずれかの化合物である：
【化８】
0006744860.tif 000009
式中、ＰＧは、上記に概説されるように保護基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアシルであり、ＣｈＤは、好ましくは少なくとも１つの有機環を含む、８〜３０個の炭素原子を含むキラル基である。キラル基は、Ｏ、ＮまたはＳなどの１〜８個のヘテロ原子を含んでもよい。好ましくは、キラル基はＣ−Ｃ単結合によってＣ４炭素原子に結合する。好ましくは、Ｃ４炭素とキラル基との間の結合はエステル結合である。
【００９１】
ＲＲ１Ｎ−は、第二級アミン、好ましくは５〜２０個の炭素原子を有する環状アミンまたは非環状アミン、好ましくは各アルキル基が１〜２０個の炭素原子を有するジアルキルアミンであり、環状アミンは１つ以上のヘテロ原子、特にＯまたはＳを含んでもよく、イソフラボンに対応する基本構造は、好ましくはＣ５位、Ｃ７位、Ｃ３’位および／またはＣ４’位において−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧで置換されていてもよく、ＰＧは上記の保護基である。保護基、キラル基およびアミン基などの置換基は、本発明のプロセスに関して上記にさらに概説されているように特徴付けられる。
【００９２】
本発明の化合物の特定の実施形態は、本発明のプロセスに関して上記にさらに開示されているキラル中間体およびアミン中間体である。これらのキラルおよびアミン中間体は本発明のプロセスを実施するための重要な中間体である。それらは比較的安定であり、さらなる使用のために単離、精製、乾燥および保存されてもよい。このような安定な中間体を用いて、プロセスの工程は、所望の場合、異なる時点で実施されてもよい。このような安定な中間体はまた、中間工程において修飾されてもよい。中間体は保護基を含んでいても、含んでいなくてもよい。
【００９３】
本発明の特定の好ましい中間体は、キラル基ＣｈＤが、（アセチルオキシ）（フェニル）酢酸、Ｎ−ｐ−トシル−Ｌ−プロリンまたはＮ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリンとの反応生成物である式（ＩＶ）および（Ｖ）、ならびに残基ＲＮＲ１がモルホリンである式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のものである。これらの実施形態において、ＰＧは好ましくはアセチルである。
【００９４】
非常に好ましい実施形態において、キラル試薬はナプロキセンまたは対応する活性化化合物から選択される。
【００９５】
本発明は本発明の基本的な課題を解決する。Ｒ−およびＳ−エクオールなどのＲ−およびＳ−イソフラバンのエナンチオ選択的生成のための新規、簡単および効果的な方法が提供される。Ｓ−またはＲ−エクオールは高いエナンチオマー純度で得られ得る。５つの工程についての全収率は約１１％であった。このような収率は複数の反応工程および立体異性体の分離を用いたこのようなプロセスに特有である。反応工程は単純である。ほとんどの試薬は安価で、容易に利用可能である。より高価な試薬、例えばＰｄ触媒およびナプロキセンなどのキラル試薬は再利用され得る。生成物から除去することが困難である毒性または有害な試薬は必要とされない。ラセミ体（または低いエナンチオマー過剰率）エクオールの並行生成も可能であり、これにより費用は減少できる。
【実施例】
【００９６】
実施例１〜５：本発明によるプロセスによるダイゼインからのエクオールの合成
化合物および中間体は上記のスキーム１に示す。
実施例１：ジアセチルダイゼイン（２）の合成
ダイゼイン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍｌ）の混合物を、透明な溶液が形成されるまで、３時間還流で撹拌した。冷却した後、イソプロパノール（２０ｍｌ）を加え、懸濁液を室温にて１時間撹拌した。２の沈殿物を濾去し、イソプロパノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。化合物２の収率は３．２６ｇ（９．６５ｍｍｏｌ、９６．５％）であった。
【００９７】
実施例２：ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３）の合成
ジアセチルダイゼイン（２）（３．２６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．３２ｇ）の混合物を、室温にて２４時間、水素雰囲気（圧力−３ｋｇ／ｃｍ２）下でテフロン（登録商標）ビーカーを備えた鋼製オートクレーブ内で撹拌した。水素から解放した後、反応混合物をＴＬＣにより確認した（出発材料はなく、主な生成物−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３）、微量のジアセチルジヒドロダイゼインおよびジアセチルエクオールが存在する）。
【００９８】
触媒を濾去し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾固する。イソプロパノール（１５ｍｌ）を残渣に加え、混合物を１時間撹拌した。２の沈殿物を濾去し、イソプロパノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。３の収率は２．６８ｇ（７．８２ｍｍｏｌ、８１％）であった。反応時間および温度は触媒の各バッチについての予備実験によって規定されなければならない。
【００９９】
実施例３：ナプロキセン誘導体４ＳＳＲの合成
塩化ナプロキセン（１．９５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３）（２．６８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１日撹拌した後、ピリジンを真空中で蒸発させ、残渣を２−プロパノール（２５ｍｌ）から結晶化した。冷却後、室温にて１時間静置し、沈殿物を濾去し、２−プロパノール（３ｍｌ）で洗浄した。沈殿物を沸騰２−プロパノール（１５ｍｌ）中に懸濁し、熱いままで不溶性部分を濾去し、熱い２−プロパノール（３ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。ナプロキセン誘導体４ＳＳＲの収率は０．８０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ、１８．４％）であった。Ｍ．ｐ．−１６８−７０℃。
【０１００】
実施例４：３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−オール（１１）の合成
ジオキサン（４ｍｌ）中の化合物４ＳＲＲ（０．８０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８ｍｌ）の溶液を室温にて１日撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、２０分間撹拌し、沈殿物を濾去し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。化合物１１の収率は０．４３ｇ（１．３１ｍｍｏｌ、９１％）であった。酢酸（３ｍｌ）を濾液に加えた。ナプロキセンの沈殿物を濾去し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。ナプロキセンの収率は０．３２ｇ（１．３７ｍｍｏｌ、９５％）であった。
【０１０１】
実施例５：Ｒ−エクオール（７Ｒ）の合成
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−オール（１１）（０．４３ｇ（１．３１ｍｍｏｌ））、エタノール（１５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）の混合物を、テフロン（登録商標）ビーカーを備えた鋼製オートクレーブ内で１日間、水素（圧力−３ｋｇ／ｃｍ２）により撹拌しながら処理した。触媒を濾去し、エタノール（３ｍｌ）で洗浄し、濾液（リンスと一緒）を蒸発乾固した。残渣を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）を溶液に加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｒ−エクオールの残渣を濾去し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。Ｒ−エクオール（７Ｒ）の収率は０．３０ｇ（１．２２ｍｍｏｌ、９３％）であった。純度は９８％以上であり、エナンチオマー純度は９９．７％であることが見出された。
【０１０２】
実施例６〜９：本発明のプロセスの反応機構および最適化
以下の実施例６〜９は、上記の実施例１〜５に記載した特定の合成を補足する。それらは反応プロセスの最適化および理解のために実施した。実施例６〜９において、結果を説明することができ、本発明のプロセスを最適化するために使用することができる予備反応経路および機構が提案される。この実験は、全プロセスが高いエナンチオマーおよび合計収率でイソフラバンを生じる理由の説明を提供する。しかしながら、提案された経路は予備的であり、本発明のプロセスの範囲を限定するものではない。
【０１０３】
実施例６：ジアセチルダイゼインの還元
以下のスキーム２は、ジアセチルダイゼイン２を還元するための可能な反応経路を示す。
【化９】
0006744860.tif 000010
スキーム２：ジアセチルダイゼインのＰｄ／Ｃによる還元。
触媒は、イソフラバン６とのさらなる反応をこの工程において回避しながら、所望の中間体３の高収率のために最適化しなければならない。条件、特にパラジウム触媒の量、反応時間および温度を最適化すると、化合物３の高収率が達成される。Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた、Ｈ２（圧力−５ｋｇ／ｃｍ２）による２５℃、５時間でのジアセチルダイゼイン２の還元により、化合物５（約８０％）、３（約２０％）および微量の出発材料の混合物が得られる。反応時間を２０時間に増加すると、実質的に変化はなかった。温度を７５〜８０℃に上昇させると、十分に純粋な（ＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより９０％超）中間体３の形成が導かれ、それは以下の工程において首尾良く使用された。中間体２の水素化のプロセスにおける温度の上昇は、予想され得るように十分な量のジアセチルエクオール６を形成し、「過水素化」を生じなかったことに留意すべきである。この結果により、温度および反応時間および水素の圧力を変化させることにより活性の異なる触媒を用いてジアセチルダイゼイン２の水素化のための最適条件を調整することが可能であることが示される。パールマン触媒（炭上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）も試験した。２５℃でさえも、ジアセチルダイゼイン２の水素化により、ジアセチルエクオール６が得られた。したがって、パールマン触媒はこの反応工程に適用するには活性が高すぎるように見える。
【０１０４】
実施例７：ナプロキセン誘導体の合成
Ｓ−ナプロキセンをＲ−エクオールを生成するために使用した。Ｒ−ナプロキセンの使用は同じ条件で同じ収率を伴うＳ−エクオールを生じることは明確に知られている。キラル中間体の合成を上記の実施例２に従って実施した。キラル中間体は構造４を有する：
【化１０】
0006744860.tif 000011
【０１０５】
モルホリンとの反応におけるキラル中間体の１Ｈ  ＮＭＲデータおよび化学的挙動に基づいて、２つの可能な構造が化合物：４および４Ｘについて想定でき、それはヒドロキシ基およびＣ４炭素原子に結合したキラル基を有する。しかしながら、さらなる構造分析および反応経路についての実験により、キラル中間体が構造４を有することが確認された。キラル中間体を再び調製し、ジオキサンからの結晶化によって精製した。純度は１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。化合物の結晶を成長させた。Ｘ線分析により、構造が式４ＳＲＲに対応することが証明された：
【化１１】
0006744860.tif 000012
【０１０６】
異なる比の立体異性体を有する４−ヒドロキシル中間体のバッチからキラル中間体を調製した、さらなる実験研究によって結果を確認した。概して、キラル中間体の構造は上記の式４に対応することが確認された。しかしながら、少なくとも特定の条件下または特定の試薬を用いて、反応が異なる反応経路をたどることができることも最終的に排除することはできない。中間体４および４ｘの両方がイソフラボンからキラルイソフラバンを生成するために適用可能であるため、中間体の構造は実際には関係がない。
【０１０７】
実施例８：アミン中間体１１の合成
中間体４ＳＲＲを、上記の実施例４に従ってモルホリンを用いてアミン中間体１１に変換した。得られたアミン誘導体１１の純度を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣにより確認した。結晶を成長させ、Ｘ線分析を行った。アミン中間体は化合物１１であり、Ｃ３およびＣ４における置換基はトランス配置であることが見出された。
【化１２】
0006744860.tif 000013
【０１０８】
さらなる実験において、トランスおよびシス形態の立体異性体を含むキラル中間体から出発しても、アミン中間体のトランス配置が得られることが見出された。おそらく、Ｃ７およびＣ８原子における嵩高い置換基は、得られる生成物１１のトランス配置を安定化する。しかし、いずれの場合でも、Ｃ３原子におけるキラル配置は変化しないままである。なぜなら、次の段階において純粋なＲ−エクオールが得られるからである。したがって、実際の手段では、この反応におけるＣ４中心の挙動は重要ではない。
【０１０９】
実施例９：Ｒ−エクオール７Ｒへの還元
化合物１１の水素化は最終還元工程（スキーム３）において十分な量の活性触媒を必要とした。活性の低い触媒を使用した場合、２５℃でのエタノール中での水素（圧力−３ｋｇ／ｃｍ２）による還元の２日後、約５０％の出発材料が未反応のままであった。高活性Ｐｄ／Ｃまたはパールマン触媒Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃが適切であることを見出した。パールマン触媒を用いて、全ての出発物質を６時間（Ｈ２圧力−３ｋｇ／ｃｍ２）で２５℃にて還元した。得られたＲ−エクオールの純度を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより９８％超と決定し、キラル分析により９９．７％のＲ−エナンチオマーを得た。このような高いエナンチオマー純度は、最後の２つの反応工程の間にラセミ化が起こらないという証拠である。
【化１３】
0006744860.tif 000014
【０１１０】
スキーム３：Ｒ−エクオールへの還元
実施例１０：４−ヒドロキシ中間体を生成するための代替経路
以下のスキーム４に示される少なくとも３つの異なる経路により、４−ヒドロキシ中間体３Ｇが得られる：
【化１４】
0006744860.tif 000015
スキーム４：４−ヒドロキシ中間体を調製するための経路
上記の作業実施例において、第１の経路（２→２Ｇ→５Ｇ→３Ｇ）を使用した。第２の経路（２→５→５Ｇ→３Ｇ）も可能である。反応工程（２→５）は、Ｗａｅｈａｅｌａｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、ｖｏｌ６２、ｐ７６９０−７６９３に記載されている。反応工程（５→５Ｇ）は、Ａｍａｒｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、ｖｏｌ１２、＃１４、ｐ３７６３−３７８２に記載されている。反応工程（５Ｇ→３Ｇ）は第１の経路に対応し、上記されている。第３の経路（２→５→３→３Ｇ）も可能である。テトラヒドロダイゼイン３の合成は文献、例えば、Ｐｉｈｌａｊａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、ｖｏｌ６８、＃１８  ｐ６８６４−６８６９に広範に記載されている。この化合物は３個のヒドロキシ基を有し、２個の保護基のみが選択的に結合される。フェノールヒドロキシルが選択的にアセチル化されることを見込んで、テトラヒドロダイゼイン３を制御された量のアセチル化試薬で処理した。予想され得るように、大過剰のアセチル化試薬を使用すると、トリアセチル誘導体が唯一の生成物として形成された。構造は１Ｈ  ＮＭＲデータによって確認した。２．２モルの塩化アセチルを用いて、６９〜７０％の所望のＯ，Ｏ’−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３Ｇに相当）および３０〜３１％の副生成物のＯ，Ｏ’，Ｏ’’−トリアセチルテトラヒドロダイゼインを含有する混合物を得た。所望の生成物を分離し、エクオールのさらなる生成に使用することができる。この結果により、アシル保護基がテトラヒドロダイゼイン３のフェノールヒドロキシルへ選択的に導入され、キラル化試薬とのさらなる反応において使用できる生成物を形成できることが実証される。所望の立体異性体ではないラセミキラルまたはアミン中間体をプロセスに戻す可能性を開くため、この結果もまた重要である。これは、保護されていない４−ヒドロキシル中間体を得るために、全てのキラル、アミンおよび保護基を切断することによって行うことができる。次いで、３つの遊離ヒドロキシ基を含む４−ヒドロキシル中間体を保護基で選択的に修飾することができる。この手順は、全体のプロセスをより効果的にする。
【０１１１】
実施例１１および１２：代替の保護基のダイゼインとの結合
代替の保護基を含む化合物２ｂおよび２ｆを調製した。両方の生成物の式は以下のスキーム５に示される。
【０１１２】
実施例１１：Ｏ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）ダイゼイン（２ｂ）
ダイゼイン（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（７０ｍｌ）、クロロギ酸エチル（１０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１日撹拌した。水（８００ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿物を濾去し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。Ｏ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）ダイゼイン（２ｂ）の収量は７．６６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、９６％）であった。
【０１１３】
実施例１２：Ｏ，Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）ダイゼイン（２ｆ）
乾燥ジオキサン（１２０ｍｌ）中のダイゼイン（５．２８ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロギ酸メチル（１０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１８ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を５０〜６０℃の水浴上で冷却しながら滴下して加えた。Ｅｔ３Ｎを加えた後、浴を取り除き、反応混合物を室温にてさらに３時間撹拌する。沈殿物を濾去し、いくらかのジオキサンで洗浄し、ＡｃＯＨから結晶化し、多量の水で洗浄し、乾燥させて６．１４ｇ（１６．６ｍｍｏｌ、８０％）の所望の生成物を得る。
【０１１４】
さらなる実験において、保護基−ＣＯ−Ｏ−エチル、−ＣＯ−ブチルまたは−ＣＯ−フェニルもまた、ダイゼインの４’および７’ヒドロキシ基に選択的に結合させた。
【０１１５】
実施例１３：Ｏ，Ｏ’−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３ａ）−ＮａＢＨ４でさらに還元した変形例
ジアセチルダイゼイン（２ａ）（３２ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３．２ｇ）の混合物を、出発材料２ａがＴＬＣによって検出されなくなるまで、５０〜６０℃にて４〜８時間、水素雰囲気（圧力−３ｋｇ／ｃｍ２）下でステンレス鋼製オートクレーブ内で撹拌した。オートクレーブを減圧した後、触媒を濾去し、ジオキサンで洗浄し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を濾液に加えた。混合物を３〜６時間撹拌し、固体を濾去し、ジオキサンで洗浄し（すすぎ液を濾液に加えた）、酢酸（３ｍｌ）を溶液に加えた。溶媒を真空下で蒸発乾固した。残渣にエタノール（２５０ｍｌ）を加え、混合物を冷蔵庫に一晩保持した。３ａの沈殿物を濾去し、エタノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。３ａの収量は２２．５ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、６９．５％）であった。ＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲデータにより、生成物３ａを識別した。
【０１１６】
実施例１４および１５：代替の４−ヒドロキシ中間体の調製
実施例１１および１２に従って調製した４’位および７’位に代替の保護基を有するダイゼイン誘導体２ｂおよび２ｆを、以下のスキーム５に示すように、４−ヒドロキシル中間体と反応させた。
【化１５】
0006744860.tif 000016
【０１１７】
スキーム５：４−ヒドロキシ中間体の調製
実施例１４：Ｏ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｂ）
反応時間および温度を触媒の各バッチについての予備実験によって規定した。Ｏ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）ダイゼイン（２ｂ）（２．１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２２ｇ）の混合物を、室温にて２日間、水素雰囲気下（圧力は５ｋｇ／ｃｍ２であった）でテフロン（登録商標）ビーカーを備えた鋼製オートクレーブ内で撹拌した。減圧後、反応混合物をＴＬＣによって確認した（出発材料は存在せず、主な生成物である、Ｏ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｂ）を検出し、微量のＯ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）ジヒドロダイゼインおよびＯ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）エクオールが存在し得る）。触媒を濾去し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣にエタノール（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて一晩静置した。３ｂの沈殿物を濾去し、エタノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。３ｂの収量は１．６８ｇ（４．１７ｍｍｏｌ、７９％）であった。ピクチャ１の１Ｈ  ＮＭＲを参照のこと。
【０１１８】
さらなる実験において、ダイゼインのＣ４’およびＣ７’に結合した−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３保護基を有するダイゼイン用いて反応を実施した。
【０１１９】
実施例１５：Ｏ，Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｆ）
反応時間および温度は、触媒の各バッチについての予備実験によって規定した。Ｏ，Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）ダイゼイン（２ｆ）（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ触媒（０．２０ｇ）の混合物を、６０〜７０℃にて６時間、水素雰囲気下（圧力は５ｋｇ／ｃｍ２であった）でＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ビーカーを備えた鋼製オートクレーブ内で撹拌した。冷却し、減圧した後、反応混合物をＴＬＣにより確認した（出発材料は存在せず、主な生成物であるＯ、Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｂ）を検出し、微量のＯ，Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）ジヒドロダイゼインおよびＯ，Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）エクオールが存在し得る）。触媒を濾去し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固した。エタノール（２０ｍｌ）を残渣に加え、混合物を冷蔵庫に一晩静置した。３ｆの沈殿物を濾去し、エタノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。３ｆの収量は１．３９ｇ（３．７１ｍｍｏｌ、７４％）であった。
【０１２０】
実施例１６〜２２：種々のキラル試薬によるエクオールの合成
エクオールを、以下のスキーム６における反応経路に従って異なるキラル試薬を用いて調製した。全ての場合に使用した標準プロトコルは以下の通りであった：キラル試薬を塩化カルボニル（酸から合成した）または塩化スルホニルに変換し、それを室温にてピリジン中でＯ，Ｏ’−脱保護テトラヒドロダイゼイン３Ｇと相互作用させた。過剰なピリジンを蒸発させた後（またはそれを含まず）、生成物４Ｇを溶媒での残渣の処理により分離し、１Ｈ  ＮＭＲ法によって分析した。キラル中間体４Ｇを室温にてジオキサン中でモルホリンと反応させて中間体１１Ｇを形成した。誘導体１１Ｇのエクオール６への還元を室温にて、触媒として２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いて水素（Ｐ＝５ｋｇ／ｃｍ２）により行った。
【化１６】
0006744860.tif 000017
【０１２１】
スキーム６：反応経路実施例１６〜２２
キラル試薬、キラル中間体４Ｇおよびエクオールの収率（偏光面法の回転角によって測定したエナンチオマー過剰率またはキラルＨＰＬＣによって測定したＳ−もしくはＲ−エナンチオマーの含有量の値）を以下の表１にまとめる。
【０１２２】
実施例１６：７−アセトキシ−３−（４−アセトキシフェニル）クロマン−４−イル（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセテート（２０）
（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（１３）（０．８３ｇ、５ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）、塩化オキサリル（１．５６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および３滴のＤＭＦの混合物を室温にて１日撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に以下：最初にピリジン（５ｍｌ）、次にＯ，Ｏ’−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３ａ）（１．３７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１日撹拌した後、混合物を熱い２−プロパノール（３０ｍｌ）に溶解し、冷却し、冷蔵庫に１日静置した。生成物２０の沈殿物を濾去し（重量１．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、７７．５％）、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。２−プロパノール（５ｍｌ）を溶液に加え、混合物を一晩冷蔵庫に保持した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発乾固して、誘導体２０を白色固体として得た。誘導体２０の収量は０．４５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ、２３％）であった。
【０１２３】
実施例１７：７−アセトキシ−３−（４−アセトキシフェニル）クロマン−４−イル２−アセトキシ−２−フェニルアセテート（２２）
（２Ｓ）−（アセチルオキシ）（フェニル）酢酸（１７）（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）、塩化オキサリル（１．２５ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）の混合物を室温にて１日撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に（氷水浴で冷却しながら）以下：最初にピリジン（５ｍｌ）、次にＯ，Ｏ’−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３ａ）（１．３７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１日撹拌した後、混合物を熱い２−プロパノール（３０ｍｌ）に溶解した。溶液を冷却し、冷蔵庫で３時間保持した。沈殿物を濾去し、２−プロパノール（３ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。誘導体２２の収量は０．７６ｇ（１．４７ｍｍｏｌ、３７％）であった。
【０１２４】
実施例１８：７−アセトキシ−３−（４−アセトキシフェニル）クロマン−４−イルトシル−Ｌ−プロリネート（２４）
Ｎ−トシル−Ｌ−プロリン（１９）（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）、塩化オキサリル（１．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）の混合物を室温にて１日撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に以下：最初にピリジン（５ｍｌ）、次にＯ，Ｏ’−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３ａ）（１．３７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１日撹拌し、熱い２−プロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。冷却して、室温にて１日静置した後、樹脂が形成した。上清を注ぎ出し、樹脂を２−プロパノール（３０ｍｌ）から結晶化した。樹脂が再び形成し、上清を注ぎ出し、残渣をヘキサン（２０ｍｌ）中で１５分間還流した。冷却後、沈殿物を濾去し、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させた。粗製誘導体２４の収量は０．９３ｇ（１．５１ｍｍｏｌ、５８％）であった。これをトリクロロエチレン（２ｍｌ）から結晶化した。収量は０．２９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ、１２．２％）であった。
【０１２５】
実施例１９：７−（（エトキシカルボニル）オキシ）−３−（４−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）クロマン−４−イル（２Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノエート（２５）
ナプロキセン１６（０．６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン（５ｍｌ）および塩化オキサリル（０．６９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４時間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に以下：最初にピリジン（４ｍｌ）、次にＯ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｂ）（１．０５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１日撹拌し、熱い２−プロパノール（３０ｍｌ）に溶解した。冷却して、室温にて１日静置した後、樹脂が形成した。上清を注ぎ出し、樹脂を２−プロパノール（１０ｍｌ）から結晶化した。樹脂が再び形成し、上清を注ぎ出し、残渣をヘキサン（２０ｍｌ）中で１５分間還流した。冷却後、沈殿物を濾去し、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させた。誘導体２５の収量は０．９３ｇ（１．５１ｍｍｏｌ、５８％）であった。
【０１２６】
実施例２０：７−アセトキシ−３−（４−アセトキシフェニル）クロマン−４−イル（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−プロリネート（３２）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｌ−プロリン（３１）（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ；国際公開第２０１０／１４１８０５Ａ１号、ページ／ページカラム４３−４４に従って調製した）、乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）、塩化オキサリル（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）の混合物を室温にて１日撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に（氷水浴で冷却しながら）以下：最初にピリジン（３ｍｌ）、次にＯ，Ｏ’−ジアセチルテトラヒドロダイゼイン（３ａ）（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、熱い２−プロパノール（２０ｍｌ）に溶解した。冷却して、室温にて１日静置した後、樹脂が形成した。上清を注ぎ出し、樹脂を２−プロパノール（１０ｍｌ）から結晶化した。樹脂が再び形成し、上清を注ぎ出し、２−プロパノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を沸騰するまで加熱した。不溶性部分を熱いうちに濾去し、２−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。誘導体３２の収量は０．６８ｇ（１．１４ｍｍｏｌ、３９％）であった。この試料をジオキサン（１．５ｍｌ）からさらに結晶化して、７−アセトキシ−３−（４−アセトキシフェニル）クロマン−４−イル（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｌ−プロリナート（３２）を非常に純粋な３２ＳＳＳエナンチオマーとして得た。
【０１２７】
実施例２１：７−（（メトキシカルボニル）オキシ）−３−（４−（（メトキシカルボニル）オキシ）フェニル）クロマン−４−イル（２Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノエート（３３）
ナプロキセン１６（０．９２ｇ、４ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン（５ｍｌ）および塩化オキサリル（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４時間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に以下：最初にピリジン（４ｍｌ）、次にＯ，Ｏ’−ビス（メトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｆ）（１．３９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、混合物を熱い２−プロパノール（３０ｍｌ）に溶解した。冷却して、室温にて１日静置した後、樹脂が形成した。上清を注ぎ出し、樹脂を２−プロパノール（１０ｍｌ）から結晶化した。沈殿物を濾去し、２−プロパノール（３ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。誘導体３３の収量は１．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ、４６％）であった。
【０１２８】
実施例２２：７−（（エトキシカルボニル）オキシ）−３−（４−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）クロマン−４−イル（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（３５）
（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（１３）（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン（５ｍｌ）、塩化オキサリル（０．７８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦの混合物を室温にて１日撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発乾固し、残渣に以下：最初にピリジン（２．５ｍｌ）、次いでＯ，Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）テトラヒドロダイゼイン（３ｂ）（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１日撹拌した後、混合物を熱い２−プロパノール（１５ｍｌ）に溶解し、冷却し、冷蔵庫に１日静置した。沈殿物を濾去し、２−プロパノール（５ｍｌ）からもう一度結晶化した。誘導体３５の収量は０．６６ｇ（１．２ｍｍｏｌ、６０％）であった。ピクチャ８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを参照のこと。
【０１２９】
実施例１６〜２２によるアミン中間体およびエクオールの合成のための一般手順
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−オール（１１）
ジオキサン（８ｍｌ）中の化合物４Ｇ（２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１〜２日間撹拌した。出発物質（ＴＬＣにより検査）の消失後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、２０分間撹拌し、沈殿物を濾去し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。化合物１１の収率は９０〜９６％であった。
【０１３０】
エクオール（７）
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−オール（１１）（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ触媒（７０ｍｇ）の混合物を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ビーカーを備えた鋼製オートクレーブ内で１日間、水素（圧力３〜５ｋｇ／ｃｍ２）により撹拌しながら処理した。触媒を濾去し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、濾液（すすぎ液と共に）を蒸発乾固した。希釈した酢酸（２０ｍｌの水中に０．５ｍｌ）を残渣に加えた。室温にて１時間撹拌した後、沈殿物を濾去し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、白色結晶としてエクオールを得た。収率は９０％超であった。
【０１３１】
【表１−１】
0006744860.tif 000018
【０１３２】
【表１−２】
0006744860.tif 000019