(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓の電気的機能を測定する装置の制御方法であって、前記装置によって実行される、
ａ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点で、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定するステップと、
ｂ．  前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、前記複数の時点で、その誘導の前記出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
ｃ．  前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、各々の誘導に関する回復曲線を決定するために、前記複数の時点にわたり活動電位持続時間及び拡張期間隔について前記決定された値を用いるステップと、
ｄ．  ある時点で各々の誘導に対する前記回復曲線の勾配を決定し、
（ｉ）各々の誘導に対して決定された前記勾配の平均値を確立することにより、
組合せ値を得る、または
（ｉｉ）ある時点で各々の誘導について取られた前記勾配の中で最も急な勾配を
識別するステップと、
ｅ．  ステップｄ．で得られた前記勾配値を分析することによって計算を導き出すステップと、
を含む方法。
【請求項２】
被検者の、植込み型除細動器の植込みに対する必要性、又は抗不整脈薬の投与に対する必要性を測定する装置の制御方法であって、前記装置によって実行される、
ａ．  前記被検者を対象としたＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点で、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定するステップと、
ｂ．  前記被検者を対象とした前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、前記複数の時点で、その誘導の前記出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
ｃ．  前記被検者を対象とした前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、各々の誘導に関する回復曲線を決定するために、前記複数の時点にわたり活動電位持続時間及び拡張期間隔について前記決定された値を用いるステップと、
ｄ．  ある時点で各々の誘導に対する前記回復曲線の勾配を決定し、
（ｉ）各々の誘導に対して決定された前記勾配の平均値を確立することにより、
組合せ値を得る、または
（ｉｉ）ある時点で各々の誘導について取られた前記勾配の中で最も急な勾配を
識別するステップと、
ｅ．  ステップｄ．で得られた前記勾配値の計算に基づいて、前記被検者の、植込み型除細動器の植込み又は抗不整脈薬の投与に対する必要性を測定するステップと、
を含む方法。
【請求項３】
心臓の機能を評価するための装置であって、コンピュータを備え、前記コンピュータは、ＥＣＧの複数の誘導の各々から入力を受け取るように構成され、さらに、
ａ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点で、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定し、
ｂ．  前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、前記複数の時点で、その誘導の出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定し、
ｃ．  前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、各々の誘導に関する回復曲線を決定するために、前記複数の時点にわたり活動電位持続時間及び拡張期間隔について前記決定された値を用い、
ｄ．  ある時点で各々の誘導に対する前記回復曲線の勾配を決定し、
（ｉ）各々の誘導に対して決定された前記勾配の平均値を確立することにより、
組合せ値を得る、または
（ｉｉ）ある時点で各々の誘導について取られた前記勾配の中で最も急な勾配を
識別し、
ｅ．  ステップｄ．で得られた前記勾配値を分析することによって評価結果を導き出すように構成され、勾配が急であるほど心不全へ進行する可能性が高いことを示す、装置。
【請求項４】
ＥＣＧの複数の誘導の各々から入力を受け取るように構成されたコンピュータ上で実行されるとき、前記コンピュータに、
ａ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点で、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定し、
ｂ．  前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、前記複数の時点で、その誘導の出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定し、
ｃ．  前記ＥＣＧの前記複数の誘導の各々に関して、各々の誘導に関する回復曲線を決定するために、前記複数の時点にわたり活動電位持続時間及び拡張期間隔について前記決定された値を用い、
ｄ．  ある時点で各々の誘導に対する前記回復曲線の勾配を決定し、
（ｉ）各々の誘導に対して決定された前記勾配の平均値を確立することにより、
組合せ値を得る、または
（ｉｉ）ある時点で各々の誘導について取られた前記勾配の中で最も急な勾配を
識別し、
ｅ．  ステップｄ．で得られた前記勾配値を分析することによって評価結果を導き出すことを行わせ、勾配が急であるほど心不全へ進行する可能性が高いことを示す、コンピュータ・プログラム製品。
【請求項５】
前記回復曲線の前記勾配は、その曲線上の各々の時点において決定される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記組合せ値は、各々の時点に対して、一時点での誘導にわたる勾配の平均値を確立することによって得られる、請求項１、２及び５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記誘導は、四肢誘導、胸部誘導、後部誘導、前部誘導、側部誘導、下壁誘導、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１、２及び５〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
２つより多くの誘導、５つ又はそれ以上の誘導、或は１２又はそれ以上の誘導が存在する、請求項１、２及び５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記活動電位持続時間は、ＱＴ又はＪＴ間隔として計測される、請求項１、２及び５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記拡張期間隔は、ＴＱ間隔として計測される、請求項１、２及び５〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記活動電位持続時間及び前記拡張期間隔は、それぞれ一貫した方法で計測される、請求項１、２及び５〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記勾配が数値勾配である、請求項１、２、又は５〜１１の方法。
【請求項１３】
前記回復曲線の前記勾配は、その曲線上の各々の時点において決定される、請求項３に記載の装置。
【請求項１４】
前記組合せ値は、各々の時点に対して、一時点での誘導にわたる勾配の平均値を確立することによって得られる、請求項３及び１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記誘導は、四肢誘導、胸部誘導、後部誘導、前部誘導、側部誘導、下壁誘導、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項３及び１３〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
２つより多くの誘導、５つ又はそれ以上の誘導、或は１２又はそれ以上の誘導が存在する、請求項３及び１３〜１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記活動電位持続時間は、ＱＴ又はＪＴ間隔として計測される、請求項３及び１３〜１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
前記拡張期間隔は、ＴＱ間隔として計測される、請求項３及び１３〜１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記活動電位持続時間及び前記拡張期間隔は、それぞれ一貫した方法で計測される、請求項３及び１３〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
前記コンピュータは、さらに、
ｆ．  前記複数の誘導の各々に関してステップｃ．により前記回復曲線の間の差異を評価し、
ｇ．  ステップｅ．とステップｆ．との組合せ評価を分析することによって、前記心臓の心機能を評価し、前記被検者の、植込み型除細動器の植込みの必要性、又は抗不整脈薬の投与の必要性を判断するように構成されている、請求項３及び１３〜１９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
前記勾配が数値勾配である、請求項３、又は１３〜２０の装置。
【請求項２２】
前記回復曲線の前記勾配は、その曲線上の各々の時点において決定される、請求項４に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２３】
前記組合せ値は、各々の時点に対して、一時点での誘導にわたる勾配の平均値を確立することによって得られる、請求項４及び２２のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２４】
前記誘導は、四肢誘導、胸部誘導、後部誘導、前部誘導、側部誘導、下壁誘導、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項４及び２２〜２３のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２５】
２つより多くの誘導、５つ又はそれ以上の誘導、或は１２又はそれ以上の誘導が存在する、請求項４及び２２〜２４のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２６】
前記活動電位持続時間は、ＱＴ又はＪＴ間隔として計測される、請求項４及び２２〜２５のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２７】
前記拡張期間隔は、ＴＱ間隔として計測される、請求項４及び２２〜２６のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２８】
前記活動電位持続時間及び前記拡張期間隔は、それぞれ一貫した方法で計測される、請求項４及び２２〜２７のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項２９】
前記コンピュータに、さらに、
ｆ．  前記複数の誘導の各々に関してステップｃ．により前記回復曲線の間の差異を評価し、
ｇ．  ステップｅ．とステップｆ．との組合せ評価を分析することによって、前記心臓の心機能を評価し、前記被検者の、植込み型除細動器の植込みの必要性、又は抗不整脈薬の投与の必要性を判断することを行わせる、請求項４及び２２〜２８のいずれか１項に記載のコンピュータ・プログラム。
【請求項３０】
前記勾配が数値勾配である、請求項４、又は２２〜２９のコンピュータ・プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は心機能を評価する方法、具体的には心電図記録法によって提供される情報を用いる方法に関する。本発明はまた、上記の方法を実施することができる、コンピュータ・プログラムを含む装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓の固有伝導系は、洞房結節から発生する電気インパルスが、制御された仕方で心臓組織を通して伝播することを可能にする。この電気インパルスの心臓組織を通しての通過は、心臓組織を通る収縮波を生じる。収縮波には、心臓組織内の比較的電気的静穏の期間が続き、これが心臓組織の弛緩に対応する。この通常の組織化された心臓の電気的活動が乱されるときに不整脈が起きる。世界中で毎年３百万人の人々が突然心臓死によって死亡する。殆どの場合、前兆がなく、心臓が突然の不整脈によって停止する。ある人々は、突然心臓死のリスクが高いが、これは小規模手術で植え込まれる植込み型除細動器によって防ぐことができる。
【０００３】
英国では、被検者が、国立臨床評価研究所（ＮＩＣＥ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）のガイドラインを用いて、突然心臓死のリスクについて検査される（生理学的及び電気生理学的計測と被検者の病歴の把握との組合せに基づく検査）。しかし、突然心臓死によって死亡する人々の大部分は、これらのガイドラインによって識別されない。
【０００４】
心臓の健康の、その電気的活動を計測することによる評価が知られている。例えば、心臓組織に直接付けられる心臓内電極を使用して心臓の電気的活動を計測することができる。しかし、これは特に侵襲的な技術であり、被検者の定期的な評価のためには好ましくなく、また、不整脈のリスクなどの心機能の評価になんらかの臨床的関係を明示するものと明白には示されていない。心電図記録法（ＥＣＧ：Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）が、心臓の電気的活動を調べるための非侵襲的手法として開発されている。ＥＣＧは被検者の皮膚表面上に複数の電極を配置することを含む。心臓の電気的活動の理解は、複数の電極の組合せの間の電位差（即ち、誘導）から識別することができる。従来、ＥＣＧ誘導の集合的評価が古典的なＥＣＧトレーシングをもたらし、これはＰ波、ＱＲＳ複合波及びＴ波を含み、等電位線から変化する電気的活動の周期を示す。ＥＣＧは、ＥＣＧトレーシング上のＱＴ持続時間の分散を計測することによって心臓の不整脈を識別するのに有用であり得ることが示唆されている。しかし、このＱＴ持続時間の変化を心不整脈の指標として計測することは、それ以来、心臓学会がもはやＱＴ分散評価を不整脈のリスクを確立するための臨床的に適切な方法とは見なさないほどに、信用されていない（例えば、非特許文献１を参照されたい）。
【０００５】
本発明者らは、心機能を評価するのに有用であることが分かったＥＣＧ出力の分析のさらに別の手段を識別した。「局所回復不安定性インデックス（Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）即ちＲ２Ｉ２」と命名された分析は、基本的に、ＥＣＧ出力の誘導間の差異を心機能の指標として評価するものである（特許文献１及び非特許文献２を参照されたい）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１１７６０８（Ａ１）号明細書
【０００７】
【非特許文献１】Ｍａｌｉｋ他著、ＪＡＣＣ；２０００；３６：１７４９〜６６。
【非特許文献２】Ｎｉｃｏｌｓｏｎ他著、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ−Ｂａｓｅｄ  Ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ  Ｒｉｓｋ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｃａｒｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ」、米国心臓協会誌（Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２０１２年。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
しかし、不整脈による突然心臓死のリスクを識別することができるさらなる方法及び装置に対する必要性が残っている。そのような方法及び装置は、植込み型除細動器の植込みから又は抗不整脈治療法による治療から恩恵を受ける可能性が非常に高い個々人を識別するのに特に有用であろう。
【０００９】
本発明人らは、驚いたことに、ＥＣＧの各誘導により複数の時間にわたって取得された活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係の変化の分析が、分析されている個人が不整脈を発症し易いかどうかを示すことができる結果を与えることを発見した。
【００１０】
従って、本発明の第１の態様において、心臓の電気的機能を評価するための方法であって、
ａ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定するステップと、
ｂ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
ｃ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点にわたって活動電位持続時間及び拡張期間隔に対して決定された値を、その誘導によって調べられた活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係を決定するように、用いるステップと、
ｄ．  活動電位持続時間と拡張期間隔との間の決定された関係の各々の関心のある少なくとも１つの特徴を定め、複数の誘導によって調べられた関係からのその特徴についての情報を、組合せ値を導き出すように組み合せるステップと、
ｅ．  組合せ値を分析することによって評価結果を導き出すステップと、
を含む方法が提供される。
【００１１】
ＥＣＧは、心臓の電気的機能の皮膚心電図計測をもたらす。当業者には既知であるように、ＥＣＧは、身体の特定の外側位置に配置される複数の電極を含む。ＥＣＧの誘導は、これらの電極のうちの２つ又はそれ以上の間の電位差である。従って、誘導は、誘導を形成する電極の間の電位差の変化に対応する電気的出力を与える。
【００１２】
ＥＣＧにおいて使用可能な複数の誘導は、当業者には既知である（例えば、Ｊｏｈｎ  Ｒ．  Ｈａｍｐｔｏｎ著「Ｔｈｅ  ＥＣＧ  ｍａｄｅ  ｅａｓｙ」、第４版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、１９９７年を参照されたい）。例えば、誘導は、四肢誘導、胸部誘導、後部誘導、前部誘導、側部誘導、下壁誘導、若しくはこれらの任意の組合せを含むか又はそれらで構成することができる。例えば、四肢誘導は、右腕（赤）、左腕（黄）、左脚（緑）、右脚（黒）、若しくはこれらの任意の組合せを含むか又はそれらで構成することができる。例えば、胸部誘導は、Ｖ１（右胸骨縁、第４肋間腔）、Ｖ２（左胸骨縁、第４肋間腔）、Ｖ３（Ｖ２とＶ４の間の中間）、Ｖ４（心尖拍動の位置、例えば、第５肋間腔と鎖骨中央線の交点）、Ｖ５（前腋窩線）、Ｖ６（中央腋窩線）、若しくはこれらの任意の組合せを含むか又はそれらで構成することができる。例えば、後部誘導は、Ｖ７（左後腋窩線、Ｖ６からの直線）、Ｖ８（左中央肩甲線、Ｖ７からの直線）及びＶ９（左傍脊椎線、Ｖ８からの直線）を含むか又はそれらで構成することができる。例えば、前部誘導は、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、若しくはこれらの任意の組合せを含むか又はそれらで構成することができる。例えば、側部誘導はＶ５、Ｖ６、Ｉ、ａＶＬ、若しくはこれらの任意の組合せを含むか又はそれらで構成することができる。例えば、下壁誘導は、ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶＦ、若しくはこれらの任意の組合せを含むか又はそれらで構成することができる。
【００１３】
本発明による方法において用いられる誘導の数は、２を超える必要があり、５又はそれ以上、１０又はそれ以上、或は１２又はそれ以上とすることができる。オプションとして、誘導の数は４０９６を超えない。本方法の複数の誘導は、５、１２、１２８又は２５６の誘導構成にすることができる。
【００１４】
「複数の時点」に対する言及は、複数の時点で行われるステップが複数回繰返されることを必要とする。換言すれば、本発明の方法は、誘導の出力から導き出され、活動電位（又は拡張期間隔）に対応する値の決定の１つより多くの事例を必要とする。活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係の、異なる心拍数における心拍動によってもたらされる変化を評価することが有益であり得るので、各々の時点は、心拍数が変化する時間の間に取ることができる。心拍数の変化は、分析中の心臓をもつ被検者に対する変時治療薬の適用（即ち（ｉｅ）、心拍数を変化させる投薬）により、分析中の心臓をもつ被検者を身体的に運動させることにより、様々な頻度の電気ペーシング・インパルスを心臓に加えることにより（「ペーシング・スパイク」と呼ばれることが多い）、誘発することができる。代替的に、心臓の電気的機能は、一定期間（例えば、４８時間）にわたり、且つ、本出願の方法による分析のために、極端な心拍数が経験される（例えば（ｅｇ）、不整脈の時間の間）場合として選択された複数の時点で分析することができる。
【００１５】
活動電位持続時間は、筋細胞の電気的活動の期間であり、これは、初期脱分極、定常期、及び最後に再分極期から成ると理解される。拡張期間隔は、活動電位の間の、筋細胞が電気的に無活動である間隔である。ＥＣＧの各誘導からの出力は、当業者にとっては、活動電位持続時間及び拡張期間隔の両方の値を導き出すのに十分な、心臓の電気的活動に関する情報を与える。例えば、ＥＣＧ誘導の出力は、例えば、Ｐ波、ＱＲＳ複合波及びＴ波を備えたＥＣＧトレーシングに変換することができる。当業者であれば、活動電位持続時間及び拡張期間隔に対応するＥＣＧトレーシングの関連部分を事前選択することに困難を有しないであろう。これらの事前選択された部分の持続期間の計測によって、誘導の出力からの、活動電位持続時間及び拡張期間隔に対応する、値を決定することができる。
【００１６】
活動電位持続時間に対応する事前選択部分は、例えば、ＱＴ又はＪＴ間隔とすることができる。拡張期間隔に対応する事前選択部分は、例えば、ＴＱ間隔とすることができる。ステップａ．における各誘導の値を決定するプロセスは一貫したものとする必要がある。ステップｂ．における各誘導の値を決定するプロセスは一貫したものとする必要がある。
【００１７】
当然のことながら、これらの間隔のそれぞれの初めと終りを如何に正確に計算する（それら間隔を特定するために）かは、ＪＴ、ＱＴ及びＴＱ間隔の値が、本発明の方法において、それぞれ一貫した方法で計測されるという事実よりも重要ではない。例えば、ＱＴ間隔は、ＱＲＳ複合波の初めからＴ波の終りまで、Ｒ波の始まりからＴ波の終りまで、ＱＲＳ複合波の初めからＴ波のピークまで、又はＲ波の始まりからＴ波のピークまで計測することができる。例えば、ＪＴ間隔は、ＱＲＳ複合波の間の分離点からＴ波の終りまで、又は、ＱＲＳ複合波の間の分離点からＴ波のピークまで計測することができる。例えば、ＴＱ間隔は、Ｔ波の終りからＱＲＳ複合波の初めまで、Ｔ波の終りからＲ波の始まりまで、Ｔ波のピークからＱＲＳ複合波の初めまで、又は、Ｔ波のピークからＲ波の始まりまで計測することができる（例えば、Ｍａｌｉｋ他著、ＪＡＣＣ；２０００；３６：１７４９〜６６を参照されたい）。本方法の値の捕捉中、心拍数が電気的ペーシング・インパルスの影響下にあるとき、ＥＣＧに現れ、各ペーシング・インパルスに対応するペーシング・スパイクを、活動電位持続時間の初め及び／又は拡張期間隔の終りとすることができる。
【００１８】
複数の時点にわたって活動電位持続時間と拡張期間隔との決定された値の間の関係を決定することは、当業者であれば理解する様々な方法で達成することができる。例えば、各誘導に関する回復曲線をグラフにプロットすることができる（通常、Ｙ軸が活動電位持続時間に対応し、ｘ軸が拡張期間隔に対応する）。個々の心臓細胞に対する回復曲線は、拡張期間隔と活動電位持続時間との間の非線形関係を表す。回復曲線を確立することは、当技術分野の通常の技能の範囲に十分に入る。例えば、本発明における使用に適した回復曲線をどのように確立するかの説明、即ち（ｉｅ）、最小二乗回帰を用いてデータの４０ｍｓ区分内で直線勾配をフィットする方法は、Ｔａｇｇａｒｔ他著、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年１２月３０日（引用により本明細書に組み入れられる）に見出すことができる。次いでこの区分はｘ軸（ＴｐＱ）に沿って、１０ｍｓ増分で動かされる。
【００１９】
関心のある特徴は、各誘導によって調べられた活動電位持続時間と拡張期間隔との間の上記の関係における変化を定める随意に任意の特徴である。従って、関心のある特徴は、各誘導に関する回復曲線の１つ又はそれ以上の勾配とすることができ、随意に、各誘導に関するその曲線上の各時点における回復曲線の勾配とすることができる。各誘導に関する回復曲線を確立するためにプロットされた各点は、出力がその誘導から受け取られた時点における、活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係を表す。その点を通る曲線の勾配を、関心のある特徴として計算することができる。各誘導に関するその曲線上の各時点を分析するのではなく、代りに各誘導に関する曲線の一部分のみの上の時点を分析することができる。例えば、第１四半期の時点、第２四半期の時点、第３四半期の時点及び／又は第４四半期の時点のみを分析する。その曲線、又はその曲線の一部分の上の各時点を分析するのではなく、代りに代表的な選択時点のみを分析することができる。例えば、曲線又は曲線の一部分の中の１つおき、２つおき、４つおき、又は５つおきの時点を分析することができる。実際には、本方法は、各誘導に関する曲線上の時点を、誘導の出力から導き出される拡張期間隔及び活動電位持続時間の値から直接導き出される時点とすることに限定される必要はない。ひとたび曲線が確立されると、曲線に沿ったあらゆる点（誘導の出力から導き出される活動電位持続時間及び拡張期間隔の値から直接導き出される時点の間にある、曲線内の点を含む）を時点とすることができる。
【００２０】
組合せ値は、各組合せ値が各時点の特徴に関する情報の組合せである、複数の組合せ値とすることができる。組合せ値は、関心のある特徴の、各時点の誘導にわたる平均とすることができるので、１つ又はそれ以上の時点の組合せ値を導き出すことができる。これは、各時点の特徴の間の差異の大きさを確立することとは明白に異なる。例えば、関心のある特徴がある時点における回復曲線の勾配であるとき、組合せ値又は組合せ値のうちの１つは、誘導にわたる勾配の平均値を確立することによって得られ、随意に組合せ値は、各時点に対して、一時点の誘導にわたる勾配の平均値を確立することによって得られる。これは、例えば、各誘導による確立された時点の勾配を確立することを必要とすることになり、次いで、それらの勾配の平均が確立される。平均を確立することは、一般人の技能の範囲に十分に入る。一貫して用いられる限り、任意の方法を用いることができる。例えば、平均値を特定するために、全ての値を加え合わせ、その合計を値の数で割ることができる。
【００２１】
ステップｄ．の分析は、組合せ値からの最急勾配の特定を含むことができる。例えば、複数の時点が分析されて複数の組合せ値が決定される場合、最急勾配の値（即ち（ｉｅ）、最大の組合せ値）をステップｅ．において使用される組合せ値とすることができる。
【００２２】
勾配が急であるほど、被検者が心不全に進行する可能性が高く、それゆえに、植込み型除細動器を必要とすること又は抗不整脈薬の投与の必要性がより大きい可能性があることが見出されている。例えば、１．２１を上回る勾配は、例えば、後に方法のセクションで説明するピーク心電図回復勾配（ＰＥＲＧ：Ｐｅａｋ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ）によって分析されると、心不整脈又は心不全を発症するリスクが（本発明の方法により分析された）健常者に比べて高いことを示すと考えられる。
【００２３】
前述の方法をＲ２Ｉ２法と組合せて用いる分析が、心機能のより正確な評価をもたらすことが見出されている。Ｒ２Ｉ２は、ステップｃ．において特定された関係の間の差異の大きさを特定し、各誘導の間の差異の大きさが大きいほど、心不整脈を発症するリスクが大きい。従って、本発明の方法は、Ｒ２Ｉ２による分析（引用により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１１／１１７６０８（Ａ１）号明細書、又はＮｉｃｏｌｓｏｎ他著、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ−Ｂａｓｅｄ  Ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ  Ｒｉｓｋ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｃａｒｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ」、米国心臓協会誌（Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２０１２年に記載された）を行う追加のステップを含み、その分析を、本発明のステップｅ．において行われる分析と組み合せることができる。
【００２４】
例えば、本発明の方法は、さらに、
ｆ．  複数の誘導の各々に関して、ステップｃ．により決定された関係の間の差異を評価するステップと、
ｇ．  ステップｅ．及びステップｆ．の組合せ評価を分析することにより、心臓の心機能を評価し、被検者の植込み型除細動器の植込みの必要性、又は抗不整脈薬の投与の必要性を判断するステップと、
を含むことができる。
【００２５】
ステップｃ．において特定された関係の間の差異をステップｆ．において評価することができる多くの方法が存在する。例えば、単一の活動電位持続時間と単一の拡張期間隔との間の関係は、各々の誘導に関するそれら２つの比として決定することができ、各々の誘導に関する比の間の差異は数値的に評価することができる。例えば、各誘導に関して多くの活動電位持続時間及び拡張期間隔が決定されるとき、決定された関係の間の差異は、グラフ上で、各誘導に対して、活動電位持続時間の値を拡張期間隔に対して（又は反対に）プロットすることによって確立された曲線（即ち（ｉｅ）、回復曲線）の勾配又は複数の勾配における差異を特定又は定量化することによって評価することができる。この差異は、曲線の長さにわたる各誘導の曲線の分離の程度から、又は曲線の長さにわたる各誘導の曲線の分離の程度の変化により、視覚的に明白となり得る。
【００２６】
曲線の数値解析を用いて差異を定量化することもできる。例えば、以下のプロセス、即ち、（１）多項式を導出するためのデータセットに対するロジスティック回帰の適用、（２）次に各誘導に対して、この多項式を適用し、最適フィットを得るように線形定数を調節すること、（３）各誘導に対してこの技法がもたらす残差を計算するためにロジスティック回帰を用いること、（４）残差を合計すること、これにより関係の間の差異の評価基準をもたらす、を適用することができる。ポイント（１）において、多項式の代りにスプラインを用いることができる。ポイント（１）において、線形回帰は、各心臓領域からの誘導のグループに対して別々に用いることができ、次に、結果として得られる式を、それらの対応する領域からの誘導に対して、ステップ（２）、（３）及び（４）において説明したように、適用することができる。さらに別の例において、以下のプロセスを適用することができる。即ち、（１）全ての誘導からの活動電位差の標準偏差が、各々の決定された拡張期間隔の長さに対して計算され、（２）この値の平均が、データの不均一性の指標として取られる。
【００２７】
例えば、ステップｆ．における差異を評価するステップは、各時点に対して、
（ｉ）  複数の誘導の各々に関してステップｃ．において決定された関係の間の平均点を確立するステップと、
（ｉｉ）  各誘導に対して、その誘導に関して決定された関係に対する平均点からの残差の二乗（即ち、平均からの変化量の二乗）を計算するステップと、
を含むことができる。
【００２８】
ステップｆ．における差異を評価するステップは、
（ｉｉｉ）  各誘導に対して、ステップ（ｉｉ）で計算された残差の二乗の平均値を各時点に対して計算するステップ、
をさらに含むことができる。
【００２９】
ステップｆ．における差異を評価するステップは、
（ｉｖ）  ステップ（ｉｉｉ）において計算された平均値を、心不整脈を発症する通常のリスクの被検者の評価から計算された同じ平均値で、又は複数の誘導の全てに関するステップ（ｉｉｉ）の平均値で割ることにより、正規化平均値を計算するステップ、
をさらに含むことができる。
【００３０】
ステップｆ．において差異を評価するステップは、
（ｖ）  複数の誘導の各々に関して計算された正規化平均値の中からステップ（ｉｖ）において計算された最大の正規化平均値を特定するステップ、
をさらに含むことができる。
【００３１】
ステップ（ｖ）において計算された値は、局所再分極不安定性インデックス（Ｒ２Ｉ２）と呼ばれている。
【００３２】
各誘導に対して特定された関係の間の差異が大きい（比較的大きいＲ２Ｉ２によって示すことができる）ほど、評価中の心臓が異常であり、例えば（ｅｇ）、心不整脈を発症するリスクが大きいことが見出されている。従って、本発明の方法は、被検者に適用されたＥＣＧから導き出される出力に適用されるとき、被検者が不整脈を発症するリスクを評価するための予後診断の方法において用いることができる。従って、基本的に、各誘導に対して決定された関係の間の不均一性のレベルの増加（比較的大きいＲ２Ｉ２によって示すことができる）が心不整脈のリスクの増加をもたらす。
【００３３】
従って、本発明の一実施形態において、本発明のステップは、心不整脈を発症することのリスクに関して検査される被検者に適用されたＥＣＧから導き出される出力に対して実行することができる。本方法は、心不整脈を発症する通常のリスクを有すると判断された被検者に適用されたＥＣＧから導き出される出力についてステップを実行し、検査される被検者からの出力に関してステップｆ．で評価された差異を、心不整脈を発症する通常のリスクがあると判断された被検者からの出力に関してステップｆ．で評価された差異（又は、心不整脈を発症する通常のリスクがあると判断された被検者からの出力に関してステップｄ．で評価された差異に対応する所定値）と比較するステップをさらに含むことができる。差異が、検査された被検者に対して、通常のリスクがあると判断された被検者の差異より（又は所定値より）大きいと判断されるとき、検査された被検者は心不整脈を発症するリスクが大きい（大きいとは、通常よりリスクが大きいこと又はその逆）。通常の被検者に対する同様の分析を、ステップｅ．に関して行うことができる。
【００３４】
所定値は、心不整脈を発症する通常のリスクがあると判断された被検者の評価（即ち、通常の被検者のグループに関する平均値）から導き出される。従って、通常の被検者は対照グループを表す。個々の被検者が、彼らの心不整脈のリスクに関して通常であるかどうかを判断することは、十分に当業者の能力の範囲内にある臨床的問題である。しかし、明瞭にするために、但しさらに限定されることを望むものではないが、そのようなグループの中の個々人は、心エコー検査法によって判断される構造的に正常な心臓、及び、動悸、失神又は他の心臓障害の病歴がないことによって特徴付けられることになる。随意に、通常被検者は、心臓死の家族歴を有しない。
【００３５】
ステップｅ．及びステップｇ．の両方が、心臓が通常より低い機能を有するリスクが大きい（即ち（ｉｅ）、心臓に関する被検者が心不整脈を発症するリスクが大きい）と結論する場合、リスクは、ステップｅ．又はステップｇ．のみがその結論を下す場合よりも大きいと判断される。
【００３６】
本発明の第２の態様において、被検者の植込み型除細動器の植込みの必要性、又は抗不整脈薬の投与の必要性を判断する方法であって、
ａ．  被検者を対象としたＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定するステップと、
ｂ．  被検者を対象としたＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
ｃ．  被検者を対象としたＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点にわたって活動電位持続時間及び拡張期間隔の決定された値を、その誘導によって調べられた活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係を決定するように用いるステップと、
ｄ．  活動電位持続時間と拡張期間隔との間の決定された関係の各々の、関心のある少なくとも１つの特徴を定め、複数の誘導によって調べられた関係からのその特徴に関する情報を、組合せ値を導き出すように組み合せるステップと、
ｅ．  被検者の植込み型除細動器の植込みの必要性、又は抗不整脈薬の投与の必要性の評価を、組合せ値の分析に基づいて、導き出すステップと、
を含む方法が提供される。
【００３７】
そのような方法は、治療を必要とすると判断された被検者に、１つ又はそれ以上の抗不整脈薬の有効量の投与による治療を受けること、及び／又は除細動器を植込むことによる治療を受けること、を指導する方法において用いることができる。
【００３８】
そのような方法は、心不整脈を有する被検者を治療する方法において用いることができ、被検者がステップｄ．によりその治療が必要であると評価された場合、１つ又はそれ以上の抗不整脈薬の有効量を被検者に投与するステップ、及び／又は、除細動器を植え込むステップをさらに含む。
【００３９】
任意の臨床的に関連する抗不整脈薬、例えば、アミオダロンを使用することができる。
【００４０】
任意の抗不整脈薬の有効性をモニタするために、本発明の方法は、初めに、抗不整脈薬による治療が無い場合に行い、次いで、１回分又はそれ以上の抗不整脈薬の投与の後に、１回又はそれ以上繰返すことができる。このようにして、本発明の方法は、薬剤を用いた治療の有効性を追跡するのに用いることができる。
【００４１】
本発明の第１の態様の全ての随意的特徴を、本発明の第２の態様に含めることができる。誤解を避けるために、本方法が、被検者が心不整脈を発症するリスクが大きいと識別するとき、被検者体内への植込み型除細動器の植込み、又は被検者に対する抗不整脈薬の投与の必要性が大きい（例えば、心不整脈を発症する通常のリスクのある個人と比べて）ことを理解されたい。
【００４２】
本発明の第３の態様において、心臓の機能を評価するための装置であって、ＥＣＧの複数の誘導の各々から入力を受け取るように準備され、さらに
ａ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定するステップと、
ｂ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
ｃ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点にわたって活動電位持続時間及び拡張期間隔に対して決定された値を、その誘導によって調べられた活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係を決定するように、用いるステップと、
ｄ．  活動電位持続時間と拡張期間隔との間の決定された関係の各々の関心のある少なくとも１つの特徴を定め、複数の誘導によって調べられた関係からのその特徴についての情報を、組合せ値を導き出すように組み合せるステップと、
ｅ．  組合せ値を分析することによって評価結果を導き出すステップと、
のために準備されたコンピュータを備える装置が提供される。
【００４３】
本発明の第３の態様による装置は、本発明の前の態様による方法を動作させることができるように準備される。従って、本発明の第１及び第２の態様の全ての特徴を、本発明の第３の態様に含めることができる。例えば、以下の通りである。
【００４４】
本装置は、ＥＣＧ機器を含むことができる。ＥＣＧ機器は、本発明の第１の態様に関して説明したいずれかの誘導の組合せをもたらすように構成された複数の電極を含むことができる。
【００４５】
ＥＣＧの各誘導からの出力は、コンピュータが活動電位持続時間及び拡張期間隔の両方の値を導き出すのに十分な、心臓の電気的活動に関する情報を提供する。例えば、コンピュータは、ＥＣＧ誘導の出力を、例えば、Ｐ波、ＱＲＳ複合波及びＴ波を備えたＥＣＧトレーシングに変換するように構成することができる。コンピュータは、活動電位持続時間及び拡張期間隔に対応するＥＣＧトレーシングの関連部分を事前選択するように構成することができる。適切な事前選択の基準は、本発明の第１の態様に関して上記で考察されている。
【００４６】
コンピュータは、活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係を多くのやり方で決定するように準備することができ、例えば、本発明の第１の態様において考察した決定を参照されたい。
【００４７】
本発明の装置は、被検者に適用されたＥＣＧから導き出された出力に適用されるとき、被検者が心不整脈を発症するリスクの予後の方法において用いることができる。
【００４８】
本装置は、心臓組織に対する電気的誘発をもたらすことができる電気生理学的カテーテルをさらに備えることができる。
【００４９】
本装置は、コンピュータ上で実行されるとき、コンピュータが上記のように構成されるようにする、コンピュータ・プログラム製品をさらに備えることができる。
【００５０】
本発明の第４の態様において、ＥＣＧの複数の誘導の各々から入力を受け取るように準備されたコンピュータ上で実行されるとき、コンピュータに、
ａ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、活動電位持続時間に対応する値を決定するステップと、
ｂ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点において、その誘導の出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
ｃ．  ＥＣＧの複数の誘導の各々に関して、複数の時点にわたって活動電位持続時間及び拡張期間隔に対して決定された値を用いて、その誘導によって調べられた活動電位持続時間と拡張期間隔との間の関係を決定するステップと、
ｄ．  活動電位持続時間と拡張期間隔との間の決定された関係の各々の関心のある少なくとも１つの特徴を定め、複数の誘導によって調べられた関係からのその特徴についての情報を、組合せ値を導き出すように組み合せるステップと、
ｅ．  組合せ値を分析することによって評価結果を導き出すステップと、
を行わせるコンピュータ・プログラム製品が提供される。
【００５１】
本発明の第４の態様によるコンピュータ・プログラムは、本発明の第３の態様による装置に含めることができる。従って、本発明の前の態様の全ての特徴を、本発明の第４の態様に含めることができる。
【００５２】
本発明のさらに別の態様において、概ね以上に説明した、図面に関連する方法が提供される。
【００５３】
本発明のさらに別の態様において、概ね以上に説明した、図面に関連する装置が提供される。
【００５４】
本発明のさらに別の態様において、概ね以上に説明した、図面に関連するコンピュータ・プログラムが提供される。
【００５５】
次に、本発明を、一例として、添付の図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１ａ】不整脈を患っている被検者からの皮膚ＡＰＤ回復グラフを示す。
【図１ｂ】不整脈を患っていない被検者からの皮膚ＡＰＤ回復グラフを示す。
【図２ａ】不整脈を患っている被検者からの連続的皮膚ＡＰＤ回復グラフを示す。
【図２ｂ】不整脈を患っていない被検者からの皮膚ＡＰＤ回復グラフを示す。
【図３】１０００Ｈｚにおいて１２ビット分解能でデジタル化され記録されたＥＣＧからのアナログ・データを示す（図４に示されるデータの部分から拡大された）。
【図４】１０００Ｈｚにおいて１２ビット分解能でデジタル化され記録されたＥＣＧからのアナログ・データを示す。
【図５】ＴｐＱ及びＱＴｐ計測がなされる技法を示す。左の図に示すように、Ｔ波ピークの後にＳ２が到着するとき、ＴｐＱ及びＱＴｐが計測される。しかし、Ｓ２がＴ波ピークの前に現れる場合、ＴｐＱは事実上負になる。この場合、これはＱＴｐ２からＱＴｐ１間隔（駆動サイクル鼓動のＱＴｐ）を差し引くことによって計測され、上記の例においては、これはゼロに近いＴｐＱを与えることになる。
【図６】４つの側部誘導、３つの下壁誘導、４つの前部誘導及び１つのａＶＲ誘導を示すようにマーク付けされた１２の誘導に関するＱＴｐ間隔とＴｐＱ間隔との間の動的関係を示すグラフである。調査した全ての患者の母平均の結果がグラフに示されている。
【図７】一人の患者のＲ２Ｉ２の評価のために用意された１２の誘導に関するＱＴｐ間隔とＴｐＱ間隔との間の動的関係を示すグラフである。
【図８】Ｒ２Ｉ２の評価のために用意された、図７のグラフの前部誘導のみの選択を与える。
【図９】図８のグラフ内に与えられた囲みの拡大画像を与える。この図はまた、前部誘導の各々に関するこの反復に対して決定される関係の間の平均点を如何に確立するか、そして次に、平均点から各々の誘導に対して決定された関係までの残差の二乗（例えば、平均からの変化量の二乗）を如何に計算するかを示す。
【図１０】グラフ内に与えられた各々の反復に関する、下方に与えられた数値を有する平均点を伴う図８のグラフを表す。
【図１１】Ｒ２Ｉ２計算の説明を与える。Ａのグラフは、心室性不整脈（ＶＡ：ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）の終点／死に至った患者の前部、下壁及び側部誘導を示す。各領域は、Ｂの前部誘導に対して見られるように別々に分析され、点は、それらを生成したＳ１  Ｓ２連結間隔によってグループ化され、最適フィット点（黒点）からの残差（狭い黒線）の二乗が、各々の誘導に関して各々のＳ１  Ｓ２連結間隔において計算された。次に、これらの残差の平均が各誘導に対して取られる。誘導の広がりに差異が存在し、具体的には、側部誘導が前部及び下壁誘導よりも広く間隔を空ける傾向があった。従って、比率を取り、各誘導の値をその誘導の母平均で割った。次に、Ｒ２Ｉ２が、前部、下壁及び側部の最大値の平均として取られる。この患者に対するＬＧＥ  ＣＭＲ走査（Ｃ）は、前部３．６、下壁１．３及び側部０．２５のＲ２Ｉ２成分に相当する、前部に１６％、下壁に１３％、及び側部に４％の梗塞周囲区域（ＰＩＺ：ｐｅｒｉ−ｉｎｆｒａｃｔ  ｚｏｎｅ）を有する大きな前壁中隔及び心尖心筋梗塞を示した。
【図１２】心臓の磁気共鳴走査を示す。Ａ）第１の心内膜と心外膜の境界が描かれ、そこに大きい典型的な「正常心筋」の範囲と小さい「ピーク瘢痕」の範囲が選択されている。Ｂ）ソフトウェア分析が「正常心筋」の平均強度を標準偏差（ＳＤ：ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）の２倍を超えて上回る信号強度を有する全てのボクセルを識別し、これから「ピーク瘢痕」の５０％を上回る信号強度を有するボクセルを差し引いてＰＩＺを得る。梗塞の領域の中にない識別されたボクセルは棄却される。Ｂの例は、図１１Ｃの例と比べて比較的小さいＰＩＺの梗塞を示す。
【図１３】Ｒ２Ｉ２＞中央値の「高リスク」グループ及びＲ２Ｉ２≦中央値の「低リスク」グループにおける心室性不整脈（ＶＡ：ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）／死から免れる生存確率のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）曲線を示す。ＶＡ／死における違いは有意であった（ｐ＝０．０１７、対数順位検定）。
【図１４】対データが得られた２２人の患者の各々のＰＩＺに対するＲ２Ｉ２のプロットを示す。両方のパラメータに対して中央値に直線が描かれている。最小二乗回帰直線が相関度を示す（ｒ＝０．４１、ｐ＝０．０５７）。
【図１５】誘導Ｖ２及びＩＩＩに対する４００、３８０、３６０及び３４０ｍｓにおける駆動列の最後の拍動及びＳ１  Ｓ２連結間隔の図を示す。再分極における局所不均一性の実証：Ｖ２には殆ど変化が見られず、ＱＴｐが安定であり、他方、誘導ＩＩＩは２つのピークに分裂することが見られ、ＱＴｐが変わり易い。この肉眼的変化は、追跡中にＶＡを発症した患者の２／４に見られた。
【図１６】Ｒ２Ｉ２ｍａｘＲ＞中央値の「高リスク」グループ及びＲ２Ｉ２ｍａｘＲ≦中央値の「低リスク」グループにおけるＶＡ／死から免れる生存確率のカプラン・マイヤー曲線を示す。ＶＡ／死における違いは有意であった（Ｐ＝０．０５１対数順位検定）。ここで、Ｒ２Ｉ２ｍａｘＲは、ＴｐＱの代りにＴｐＳ、及びＱＴｐの代りにＪＴｅを用いて計算した。さらに、局所正規化平均最大値の平均ではなく最大正規化平均値を取った。
【図１７】Ｒ２Ｉ２の計測結果を示す。図１７Ａ：ＥＣＧ基準点の特定の誘導ＩＩＩの例。駆動列の最後の３拍動（Ｓ１）及び期外刺激（Ｓ２）拍動が示される。ＡＰＤ／ＤＩに関する対サロゲートが示され、ＱＴｅ及びＴｐＴｅの両方がＴｅＱと対にされる。略語：ＴｐＱ：Ｔ波のピークからＱＲＳの始まりまで、ＴｅＱ：Ｔ波の終りからＱＲＳの始まりまで、ＱＴｐ：ＱＲＳの始まりからＴ波のピークまで、ＱＴｅ：ＱＲＳの始まりからＴ波の終りまで、ＴｐＴｅ：Ｔ波のピークからＴ波の終りまで。図１７Ｂ：典型的な対象患者の局所回復不安定性インデックス（Ｒ２Ｉ２）の計算を説明するための、代表的なＥＣＧ誘導、Ｖ２（前部）、ＩＩ（下壁）及びａＶＬ（側部）のＱＴｐ／ＴｐＱプロット。各誘導に関して、ＱＴｐ／ＴｐＱ勾配（最小二乗回帰）をＴｐＱ範囲の４０ｍｓ区分にわたり計算した。次に、この区分を、使用可能データのあるＴｐＱの範囲にわたって走査し、１０ｍｓ間隔で勾配を生成した（数値勾配が、対応する直線に隣接するバーの中に示され、左端の勾配についての記録は誘導ＩＩに対して得られるが、誘導Ｖ２及びａＶＬに対してはない）。各々の４０ｍｓ区分における平均勾配からの勾配の差を計算した。これらの値の標準偏差を、各誘導における活動電位持続時間の回復不均一性の評価基準とした。さらに、この平均をＲ２Ｉ２とした。
【図１８】Ａ．高Ｒ２Ｉ２及び高ＰＥＲＧ、Ｂ．高Ｒ２Ｉ２及び低ＰＥＲＧ、Ｃ．低Ｒ２Ｉ２及び高ＰＥＲＧ、Ｄ．低Ｒ２Ｉ２及び低ＰＥＲＧの４人の患者に関するＱＴｐ／ＴｐＱプロットを示す。各々の例示的な患者に関して、１２のＥＣＧ誘導が、ＥＣＧ領域によって符号化された別々の線種を有する。線は、ＥＣＧ誘導の区別を可能にするために、勾配としてではなく、点から点へと描かれている。Ｒ２Ｉ２は、そのＥＣＧ誘導が不調和ＱＴｐ／ＴｐＱ経路を辿る患者においてより高い。ＰＥＲＧは、１２のＥＣＧ誘導全体の平均として取られる最急勾配を反映する。
【図１９】Ｒ２Ｉ２と心室性不整脈／突然心臓死のリスクとの関連性を示す。図１９Ａ：１．０３のＲ２Ｉ２値によって分けられた患者に関する、心室性不整脈／突然心臓死から免れる生存率曲線の有意な分離を示す（ｐ＜０．０００１、対数順位）カプラン・マイヤー曲線。図１９Ｂ：局所回復不安定性インデックス（Ｒ２Ｉ２）の受信者操作特性曲線：ＶＡ／ＳＣＤ対イベント・フリー生存率（曲線の下の面積＝０．７７０）。
【図２０】ピークＥＣＧ回復勾配に対する局所回復不安定性インデックスのプロットを示す。直線は、Ｒ２Ｉ２の事前選択カットオフ値及びＰＥＲＧの１．２１の最適カットオフ値において描かれている。スペアマン（Ｓｐｅａｒｍａｎ）の順位相関分析は１２の誘導の平均ピーク回復勾配とＲ２Ｉ２の間の最小相関を示す（ｒ＝０．２９０、ｐ＝０．０２５）。
【図２１】Ｒ２Ｉ２＜１．０３であり且つＰＥＲＧ＜１．２１であること／Ｒ２Ｉ２≧１．０３であるか又はＰＥＲＧ≧１．２１であること／両値がＲ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１であること、によって分けられた患者に関する心室性不整脈／突然心臓死から免れる生存率の曲線の有意な分離を示す（ｐ＜０．０００１、対数順位）カプラン・マイヤー曲線を示す。
【実施例】
【００５７】
１．  実施例１：試験対象患者基準
・  心不全のＮＹＨＡクラスＩＩ−ＩＩＩ症状により新規のＩＣＤ植込みが考慮され、左心室機能障害が記録されている患者。
【００５８】
２．  実施例２：除外基準
・  不安定冠状動脈性心臓病、径皮的又は外科的治療を必要とする可能性がある
・  持続的心臓ペーシングの必要（例えば、高度ＡＶブロック又は心臓再同期のためなど）
・  最近の冠動脈バイパス・グラフト手術（３ヶ月以内）
・  最近の弁膜手術（３ヶ月以内）
・  最近の心筋梗塞（適切なＥＣＧ＆生化学分析によって記録された）（３ヶ月以内）
２．１  一次結果評価基準：心室性不整脈のＩＣＤ治療又は２年の追跡期間内の死
【００５９】
３．  実施例３：実施例１及び２による分析の後に含められた患者について実施した調査
Ａ）被検者は、吸収後状態において調査される２つのグループ（第１のグループは心不整脈のリスクが高いと判断される患者であり、第２のグループは心不整脈のリスクが低いと判断される患者である）に分けた。
Ｂ）終始、適切な無菌技術を用いた。
Ｃ）皮膚ＥＣＧ誘導を標準位置に適用し、適切な電気生理学的記録計（標準的な１２誘導ＥＣＧ位置の調査に使用されるバード（Ｂａｒｄ）システム）に接続した。
Ｄ）６Ｆ静脈用シースを挿入するために、適切な経静脈経路を選択し、セルジンガー（Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ）法を用いた。
Ｅ）適切な電気生理学カテーテル、例えば、６Ｆジョセフソン（Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ）クアドリポーラー（Ｑｕａｄｒｉｐｏｌａｒ）カテーテルを、シースを通して挿入した。
Ｆ）Ｘ線透視ガイダンスを用いてカテーテルを右心室心尖部内に入るように操作し、そこで安定位置を得た。
Ｇ）好ましくは心臓拡張手法により、心室刺激閾値を得た。
Ｈ）拡張期閾値の３倍の好ましい値による確実な刺激を達成するために、閾値より十分に大きく設定された２ｍｓの持続時間の矩形パルスによって適切なペーシング・プロトコルを送った。使用したペーシング・プロトコルは、調査中の各患者に対して同じにした。
Ｉ）図３及び４に示すアナログ・データを、１０００Ｈｚにおいて１２ビット分解能でデジタル化し、記録した。ローパス・フィルタを５０Ｈｚに設定し、ハイパス・フィルタを０．０１Ｈｚに設定した。
Ｊ）ＭＡＴＬＡＢ２００９ａ言語の特注分析プログラムによってデータ分析を行った。
Ｋ）一貫性のために、ＱＴ計測値はペーシング・スパイクの始点からＴ波のピークまでとし、ＴＱ計測値はＴ波のピークからペーシング・スパイクの始点までとした。
Ｌ）ＱＴ／ＴＱ回復グラフは、ＱＴを前のＴＱの関数としてプロットすることにより、及びＱＴをＳ２連結間隔の関数としてプロットすることによって、決定した（図１ａ、１ｂ、２ａ及び２ｂを参照されたい）。
【００６０】
４．  実施例４：心筋不均一性に関連する局所再分極不安定性インデックス、並びに心室性不整脈及び死の予測を探求する試験的研究
４．１  方法
４．１．１．  ＩＣＤ植込みに関する臨床的リスクの層別化の一環として２００５年１月１日と２００９年７月３１日との間にプログラム電気刺激（ＰＥＳ：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を受け、それらのＰＥＳの６ヶ月以内にＣＭＲ走査を受けた被検者を、ＩＨＤの病歴のある患者に関する部門監査データベースを検査することによって識別した。これは４３人の患者を識別した。９人の患者についてはＰＥＳ記録が得られず、さらに４人の患者を６誘導ＥＣＧのみが記録されていたために除外した。ＰＥＳデータが得られた３０人の患者のうち、１人が、その駆動サイクル長（ＤＣＬ：ｄｒｉｖｅ  ｃｙｃｌｅ  ｌｅｎｇｔｈ）がプロトコルの中途で変更されたために、分析することができなかった。次に、これらの３０人の患者に関してＣＭＲデータを捜し求めた。３人の患者に関して、困難なゲーティング（１）及び息止め（２）のためにＬＧＥ画像が取得されず、また４人の患者について、取得データと梗塞周囲区域分析ソフトウェアとの間の不適合性のために分析できなかった。ＬＧＥ  ＣＭＲ画像は、３０人中２３人の患者に対して得られた。
【００６１】
４．２  電気生理学的調査
４．２．１．  調査中に変化しなかった標準的部門プロトコルにより調査を行った。処置の前の、最小限の鎮静薬により及び４〜５半減期の抗不整脈薬中止によって絶食被検者を調査した。６Ｆジョセフソン・クアドリポーラー・カテーテルを経静脈で、初めに右心室尖部（ＲＶＡ：ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｐｅｘ）、次に右心室流出路（ＲＶＯＴ：ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｔｒａｃｔ）に進めた。ＬａｂＳｙｓｔｅｍ  Ｐｒｏ（ＢＡＲＤ、ローウェル）を１ｋＨｚのサンプリング・レートで用い、５０Ｈｚに設定したローパス・フィルタ及び０．０１Ｈｚに設定したハイパス・フィルタを用いて心電図を記録した。心室刺激検査は、６００ｍｓ及び４００ｍｓの駆動サイクル長（ＤＣＬ）によるＲＶＡにおける２つの８拍動駆動列、及び４００ｍｓのＤＣＬによる１つの８拍動ＲＶＯＴ駆動列による修正ウェレンズ（Ｗｅｌｌｅｎｓ）プロトコルに従った。駆動列内にブレークスルー拍動が見られた場合には、ＤＣＬを短くした。各駆動列による３回までの期外刺激を用いた。期外刺激は典型的には５００／３６０ｍｓで開始し、２０ｍｓステップで減少させた。３０秒を超える持続時間の、又は血行動態の悪化に関連する、単形性ＶＴを陽性として記録し、そうでなければ検査を陰性として記録した。Ｓ１  Ｓ２連結間隔は、駆動列の最後の拍動と第１の期外刺激との間の時間であり、ＰＥＳのこの部分を、Ｒ２Ｉ２を導き出すのに用いた。
【００６２】
Ａ．３  Ｒ２Ｉ２の分析
４．３．１．  心電図を、ＭａｔＬａｂ（マスワークス（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）、ナティック（Ｎａｔｉｃｋ））内に書かれた特注ソフトウェアによる分析のために１６ビットデジタル分解能でエクスポートした。ＱＲＳの始まり（ＱＲＳｏ）とＴ波のピーク（Ｔｐ）のタイミングは自動的に分析され、全てのデータ点を手作業で確認し、上級電気生理学研究員は、ＣＭＲデータ、ＰＥＳ結果及び終末点データが見えないようにされた。Ｔ波の終り（Ｔｅ）よりもＴｐを選択したが、これはＴｅを計測することの既知の困難さのためである。
【００６３】
オペレータ内及びオペレータ間の再現性（平均１０．１年、心臓病学の訓練を積んだ８人の心臓病学専門医）を、データセットからの４８のペース調整ＥＣＧ点の代表的なサンプルを用いて評価した。ＱＲＳｏ及びＴｐの計測に関する平均のオペレータ内変動は、オペレータ間の６．４ｍｓ（ＳＤ１６．７ｍｓ）に対して６．３ｍｓ（ＳＤ１６．３ｍｓ）であった。
【００６４】
４．３．２．  データ点を所定のルール、即ち、１．駆動列内の第６拍動の後にブレークスルー拍動が起きること（３１６の駆動列のうちの５１を削除した）、２．アーチファクト、ベースラインのふらつき又は不明瞭な形態により確定できない点（３０８９点のうちの２５６点）、に従って削除した。各々のＳ１  Ｓ２連結間隔に関して、ＤＩを、図５に詳しく示すようにＤＣＬの最終拍動上のＴｐからＳ２  ＱＲＳｏまでの時間としたが、これをＴｐＱ間隔と呼び、このようにして負のＴｐＱが計測される可能性に留意されたい。ＡＰＤに関する皮膚サロゲートは、Ｓ２  ＱＲＳｏからＳ２  Ｔｐ（ＱＴｐ）までの時間とした。ＴｐＱ間隔及びＱＴｐは、ＲＶＡにおいて行われた各Ｓ２において計測した。可能であれば、ＤＣＬが６００ｍｓの駆動列を用いたが、存在しないか又はブレークスルー拍動のために使用できなかった場合には、代替のＤＣＬを選択した。
【００６５】
４．３．３．  図６は、多くの誘導タイプに関するＴＱ間隔とＱＴ間隔との動的関係の典型的なプロットを示す。この調査の焦点は局所電気的不均一性にあり、それゆえにＥＣＧ誘導を、前部（Ｖ１〜４）、下壁（ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶＦ）及び側部（Ｉ、ａＶＬ、Ｖ５、Ｖ６）の誘導に基づいた領域に分割した。各誘導に関して、ＱＴｐをＴｐＱの関数としてプロットし、次いで点を、ＥＣＧ領域及びＳ１  Ｓ２連結間隔によってグループ分けし、さらに、各誘導に関して、最適フィット点からの二乗残差の平均を記録した（図１１）。次に、この数値を、誘導分布における差違を考慮するために、各誘導の平均値の全患者にわたる比率として表した。最大局所値の平均をＲ２Ｉ２とし、ＶＡ又は死のマーカーとして調べた。図７〜１０は、さらに、この分析を如何に計算するかを示し、表３が、図７及び図１０に示す調査の最終分析を与え、ここで結果の正規化された値が計算されている。
【００６６】
４．４  遅延ガドリニウム増強心臓磁気共鳴画像化プロトコル
４．４．１．  患者は、患者を選択するのに用いた遡及的基準により、患者のＰＥＳ調査の６３±６３日以内（１人を除く全ての患者について、ＰＥＳ調査の前にＣＭＲを行った）に部門プロトコルによるＬＧＥ  ＣＭＲを受けた。総合的ＣＭＲ画像化を、ＥＣＧトリガリング及び６チャネル位相配列心臓用コイルを有する１．５Ｔスキャナ（シーメンス社Ｍａｇｎｅｔｏｍ、Ａｖａｎｔｏ）を使用して行った。偵察画像化後、定常状態自由歳差（ＴｒｕｅＦＩＳＰ）シネ画像を、４つ、３つ及び２つの腔像において取得し、一連の短軸スライスを、心底部から心尖部に至るまで、１０ｍｍ毎のスライスでＬＶをカバーするＳＳＦＰシネ画像化法を用いて取得した。ガドリニウムをベースとする造影剤（０．１〜０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ）をボーラスとして静脈内に投与し、約１０分後に、反転回復セグメント化勾配エコー・シケーンスを用いて（ＬＧＥ）画像を得た。
【００６７】
４．５  ＣＭＲ分析
４．５．１．  全ての分析は、市販のソフトウェアを用い、オフラインで患者の詳細が見えない状態で行った。心内膜及び心外膜の輪郭の手動トレーシングによって容積分析を行い、ＬＶ拡張終期容積（ＬＶＥＤＶ：ＬＶ  ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ）、収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ：ＬＶ  ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ）、心拍出量（ＳＶ：ｓｔｒｏｋｅ  ｖｏｌｕｍｅ）、ＬＶ駆出率（ＬＶＥＦ：ＬＶ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）及びＬＶ拡張終期質量（ＬＶＭ：ＬＶ  ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｍａｓｓ）を計算した。ＬＧＥ画像を、Ｓｃｈｍｉｄｔ他による技術の修正版を用いて、瘢痕及びＰＩＺ質量に関して分析した。ピーク梗塞コアの５０％より大きい信号強度を有する全てのボクセルを瘢痕として記録した。ＰＩＺは、正常な心筋の範囲内の平均強度を上回り、ピーク強度の５０％を下回る、信号強度が標準偏差（ＳＤ：ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ）の２倍より大きいＭＩの領域内の全てのピクセルとして定めた（図１２）。ＣＭＲ容積及び質量を身長に対してインデックス付けした。瘢痕サイズはＬＶ質量の％として表し、ＰＩＺはグラム単位の質量、ＬＶ質量の％及び梗塞サイズの％として表した。
【００６８】
４．６  統計分析
４．６．１．  主要終点は、ＶＡ又は死までの時間とした。パラメータ・データは、平均値±標準偏差（ＳＤ）として表し、ステューデントｔ検定を用いて分析し、非パラメータ・データは中央値［四分位範囲間］（ＩＱＲ：ｉｎｔｅｒ−ｑｕａｒｔｉｌｅ  ｒａｎｇｅ）として表し、マン・ホイットニーＵ検定（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ  ｔｅｓｔ）を用いて分析し、比率は片側フィッシャー直接検定（ｏｎｅ  ｓｉｄｅｄ  Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｅｘａｃｔ  ｔｅｓｔ）を用いて分析した。母集団のＲ２Ｉ２の中央値を用いて、Ｒ２Ｉ２に関する「高リスク」結果と「低リスク」結果とを分離し、（Ｒ２Ｉ２＞中央値）対（Ｒ２Ｉ２≦中央値）に関するカプラン・マイヤー生存率曲線を、累積ＶＡ／死と比較して、対数変換に基づいて描いた。ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）順位相関を用いて、Ｒ２Ｉ２とＰＩＺの間の相関を求めた。単一のコックス（Ｃｏｘ）比例ハザード・モデルを用いて、Ｒ２Ｉ２＞中央値、ＰＥＳ結果、ＬＶＥＦ及びＱＲＳ持続期間（ＱＲＳＤ：ＱＲＳ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）の独立性を調べた。ｐ値＜０．０５を統計的に有意であると見なした。全ての分析はＳＴＡＴＡ（ＳｔａｔａＣｏｒｐ  ＬＰ、カレッジ・ステーション（Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ））を用いて行った。
【００６９】
４．７  結果
４．７．１．  ３０人の患者に関する、臨床的特徴、Ｒ２Ｉ２及びＰＩＺデータを表１にまとめてある。Ｒ２Ｉ２データ及びＣＭＲ容積分析は２９人の患者に関して得られ、ＬＧＥ  ＣＭＲデータは２３人に関して得られ、両方が２２人の患者に関して得られた。患者毎のＲ２Ｉ２ｍａｘ３及びＲ２Ｉ２ｍａｘＲのデータは表２に見ることができる。Ｒ２Ｉ２ｍａｘ３は、ＴｐＱ及びＱＴｐの分析に基づく計測値であり、最大局所正規化平均値の平均として計算されている。Ｒ２Ｉ２ｍａｘＲは、ＴｐＳ及びＪＴｅの分析に基づく計測値であり、最大正規化平均値として計算されている。１４人の患者が積極的ＰＥＳを受け、その内１３人がＩＣＤ植込みを受け、消極的ＰＥＳを受けて追跡調査期間中にＩＣＤ植込みを受けた患者はいなかった。追跡期間の中央値は７２５日（ＩＱＲ５５３日）であった。７人の患者が、追跡中にＶＡ／死の主要終点に達し、４人がＶＡに達し、４人が死亡した（１人の患者は、ＶＡに関する成功したＩＣＤ治療を受け、その後に死亡した）。生存率は、第１終点までの時間／追跡の終了までの時間、として記録した。
【００７０】
４．７．２．  母集団の中央値Ｒ２Ｉ２ｍａｘ３の値を用いてデータを分析したとき、Ｒ２Ｉ２＞中央値の患者は、Ｒ２Ｉ２≦中央値の患者よりも有意に高いＶＡ／死の割合を有する（６／１４対１／１５、ｐ＝０．０３１）。２つのグループに関するカプラン・マイヤー生存率曲線を図１３に示すが、母集団は有意に分散する（ｐ＝０．０１７、対数順位検定）。予想される通り、年齢とＰＥＳ結果は、結果とほぼ有意に関係付けられたが、Ｒ２Ｉ２とは相関しなかった。ＰＩＺの範囲は、ＶＡ／死と関連する傾向（１３．５９、ＩＱＲ８．５１対７．５１、ＩＱＲ８．３９、ｐ＝０．０９３）及びＲ２Ｉ２との適度な相関（ｒ＝０．４１、ｐ＝０．０５７）を示した（図１４）。Ｒ２Ｉ２中央値、ＰＥＳ結果、ＬＶＥＦ及びＱＲＳＤのコックス（Ｃｏｘ）多変量分析は、Ｒ２Ｉ２中央値がＶＡ／死の独立予測因子であることを示した（ｐ＝０．０３２）。同じグループに関するＲ２Ｉ２ｍａｘＲとして分析したカプラン・マイヤー生存率曲線を図１６に示す。
【００７１】
【表１】
0006683679.tif 000002
【００７２】
【表２】
0006683679.tif 000003
【００７３】
【表３】
0006683679.tif 000004
【００７４】
４．８  考察
４．８．１．  この試験的調査は、Ｒ２Ｉ２が、ＳＣＤのリスクのあるＩＨＤ患者の有用な予後マーカー層別化因子となり得ることを示唆する。虚血性心筋症の患者で、後にＶＡを発症又は死亡した患者は、イベントがなかった患者より高いＲ２Ｉ２を有していた。リスクのＲ２Ｉ２電気的評価基準は、不整脈下地の解剖学的評価基準、ＰＩＺの広がりと中程度に強い相関を示す。概念的には、Ｒ２Ｉ２は、外見上ＱＴｐ分散に似ており、その理由は、両方共に、ＱＴｐ間隔持続時間における誘導間の差異の計測値を含むからである。Ｒ２Ｉ２は、ＱＴｐ分散の欠点を考慮して開発された。第１に、これは動的評価基準であり、Ｓ１  Ｓ２連結間隔が短くなるにつれて、回復因子と解剖学的因子の複雑な相互作用がＱＲＳ及びＴループに影響を及ぼすことになり、これから生じるＥＣＧは、部分的に、変化するＱＲＳ及びＴループの突起部を反映することになるが、この効果は、再分極不均一性による変化から分離される可能性がある。図１５は、ＶＡを発症した患者における、Ｓ１  Ｓ２連結間隔が短くなるにつれて発現する再分極の１２の局所的差異の一例を示す。第２に、Ｒ２Ｉ２は局所的なＱＴｐ変動に基づくもので、ベースラインのＱＴｐ分散による影響を最小にするように設計される。第３に、Ｒ２Ｉ２計測は、ペース設定されたＥＣＧによって行い、Ｔ波ピークを最適な再現性のために用いた。
【００７５】
略語
【表４】
0006683679.tif 000005
【００７６】
５．ＰＥＲＧ法
調査母集団及びプロトコル
これは、虚血性心筋症（ＩＣＭ：ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）を患う６２人の継続患者を登録した、２０１０年１月と２０１２年３月の間の予測単一施設調査であった。この調査は、全ての被検者の電気的データの分析がＶＡ／ＳＣＤの終点を確認する前に行われた点で盲検調査であった。試験対象患者基準は、ＩＣＤ植込み又はプログラム電気刺激によるＳＣＤリスクの層別化に関して紹介された１８歳を超える患者とした。除外基準は、心臓再同期治療の指示、急性冠状動脈症候群／心臓手術から２８日未満であること、妊娠、インフォームド・コンセントを伝えることができないこと、及び、電気生理学的調査の禁忌（例えば、血行動態の不安定性）とした。倫理的承認は、ダービーシャ研究倫理委員会（Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって与えられ（０９／Ｈ０４０１／７０）、調査プロトコルは、レスター国民健康保険基金大学病院の研究開発オフィス（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ  ｏｆ  Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｔｒｕｓｔ）によって承認された（ＵＨＬ−１０８２４）（レスター（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ）、英国）。全ての患者が、書面によるインフォームド・コンセントを提出した。採用後、２人の患者が除外され、そのうちの１人の患者は、採用後にＩＣＤ植込みを辞退したために電気生理学データが収集（電気生理学データは通常ＩＣＤ植込み中に取得された）されず、また１人の患者の電気生理学データは破損しており分析可能ではなかった。主要終点は心室性不整脈／突然心臓死（ＶＡ／ＳＣＤ）とした。心室性不整脈は、３０秒を超えて持続するか又はＩＣＤショック／抗頻脈ペーシングにより適切に終結される心室細動又は心室性頻脈とした。この調査のために、ＳＣＤに関するＡＣＣ／ＡＨＡ／ＥＳＣ２００６定義「通常、症状の発現の１時間以内に起る心不整脈による突然の循環停止による死亡」を用いた。（１２）終点は、臨床記録へのアクセス権を有する構成員３名の第３者委員会によって指定された。８
【００７７】
電気生理学的調査
絶食被検者を最小限の鎮静剤を用いて調査した。電気生理学的調査（ＥＰＳ：Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ）プロトコルを、６Ｆクワドリポーラ・カテーテル（セント・ジュード・メディカル（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ミネソタ州（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、米国）又は６５ｃｍの７Ｆ  Ｄｕｒａｔａ  ＩＣＤ誘導（セント・ジュード・メディカル、ミネソタ州、米国）のいずれかにより、ＲＶ心尖部におけるプログラム電気刺激によって行った。標準的な１２誘導ＥＣＧを、１ｋＨｚのサンプリング速度で、５０Ｈｚに設定したローパス・フィルタ及び、０．０１Ｈｚに設定したハイパス・フィルタを用いて記録された信号によって、記録した。双極刺激又は単極刺激プロトコルを、それぞれ、クワドリポーラ・カテーテルの近位の２電極か、又はＩＣＤ誘導の近位電極を使用するかのいずれかによって、送った。拡張期閾値の３倍の２ｍｓ持続時間の矩形パルスを以下のプロトコルに従って送った。６００ｍｓ及び４００ｍｓの駆動サイクル長における１０拍動列の後に、５００／３６０ｍｓにおける単一期外刺激を、３００ｍｓに至るまで２０ｍｓの減分で及び有効不応期に至るまで１０ｍｓの減分で続けた。駆動列内にブレークスルー拍動が見られた場合、駆動サイクル長を５００ｍｓに減らし、期外刺激を４６０ｍｓにおいて開始した。Ｓ１−Ｓ２連結間隔は、駆動列の最後の拍動と第１の期外刺激との間の時間であり、Ｒ２Ｉ２は、最後のＳ１拍動及びＳ２拍動から取られた計測値から導き出した。プログラム電気刺激は、修正ウェレンズ・プロトコルを用い、右心室心尖部において行った（２つの駆動列、駆動サイクル長が６００ｍｓ及び４００ｍｓ、３つまでの期外刺激）。（１３）３０秒を超える時間の又は血行動態の悪化に伴う単源性心室頻拍を陽性として記録し、そうでなければこの検査は陰性として記録した。抗凝血要件のために７人の患者においてＥＰＳを延期する必要があった。これらの患者は、上で詳述したように、患者のＩＣＤを通して、プログラマが許容する拡張期閾値の３倍近くに設定された双極ペーシングにより、送られた同じプロトコルを受けた。９
【００７８】
Ｒ２Ｉ２の分析
体表面心電図を、１６ビットのデジタル分解能で、ＷＢＮによりＭＡＴＬＡＢバージョンＲ２００９ａ（マスワークス、ナティック、米国）の中に書かれたソフトウェアをさらに洗練するための、Ｍａｄｅｉｒｏ他による作業による、特注ソフトウェアによる分析のためにエクスポートした。（１４）ＱＲＳの始まり、Ｔ波のピーク（Ｔｐ）及びＴ波の終り（Ｔｅ）のタイミングは自動的に分析され、全データ点はＷＢＮにより手作業で確認された。Ｒ２Ｉ２はＡＰＤに関するＥＣＧサロゲート（即ち、ＱＲＳの始まりからＴ波のピークまで（ＱＴｐ））及びＤＩに関するＥＣＧサロゲート（即ち、Ｔ波のピークからＱＲＳの始まりまで（ＴｐＱ））を用いて導き出される。公表したＲ２Ｉ２分析はＱＴｐ／ＴｐＱを使用したもので、これをわれわれの主要な評価基準として用い、付加的な評価を（ＱＲＳの始まりからＴ波の終りまで（ＱＴｅ））／（Ｔ波の終りからＱＲＳの始まりまで（ＴｅＱ））（ＱＴｅ／ＴｅＱ）について行い、これが等価な又はより良い区別をもたらすかどうかを調べた（図１７Ａ及び下記を参照されたい）。ＥＣＧの各誘導に対して、ＡＰＤサロゲートをＤＩサロゲートの関数としてプロットし、以前にＴａｇｇａｒｔ他によって説明されたように、４０ｍｓ重なった最小二乗直線セグメントを用いて勾配をフィットさせた（図１７Ｂ）。（１５）平均勾配からの勾配の差を、ＥＣＧ誘導にわたり、各４０ｍｓセグメントにおいて計算した。各ＥＣＧ誘導内のこれらの値の標準偏差を、各誘導内のＡＰＤ不均一性の評価基準とした。次に、この平均をＲ２Ｉ２（無単位）とした。（１１）完全に行われたＲ２Ｉ２計算の例を補足ファイルに示す。データ点を、所定のルール、即ち、１．駆動列の第８拍動の後にブレークスルー拍動が起きるか又は反復する心室応答拍動がＴｐ／Ｔｅの計測を妨げる（８５９駆動列拍動のうちの７３を削除した）、２．小さい振幅のＴ波、低い信号対ノイズ比、ベースラインのふらつき、アーチファクト又は不明瞭な形態のために確定できない点（９４３２点のうち３４０）、に従って削除した。少数の非生理学的に急な勾配は、近い又は同一のＴｐＱを有する点（最近接ミリ秒で計測される）から生じる。データの歪みを避けるために、±１０を超える勾配を削除し、勾配の１．６％（１９８／１２５１１）を削除した。ＴｐとＴｅの間の比較における１０整合性のために、両方の基準点に対して同じデータセットを用いた。Ｔｐ及びＴｅの両方が計測可能であるＥＣＧ複合波を分析した。
【００７９】
Ｒ２Ｉ２の観測者内及びオペレータ間のばらつきを、データセットからの５人の患者の典型的な試料（８５６のＱＴｐ及びＴｐＱ間隔）を用いて評価したが、これは２人の電気生理学研究員（ＷＢＮ及びＭＩＳ）によって独立に行われた。観測者内及び観測者間一致に関するクラス内相関係数は、それぞれ、０．８６及び０．９３であった（ｐ＜０．０５）。ＴｐＱ値の観測者内ばらつきは平均で−１．２ｍｓ（標準偏差５．５ｍｓ）であり、これに比べてオペレータ間の平均は２．８ｍｓ（標準偏差６．１ｍｓ）であった。ＱＴｐ値の観測者内ばらつきは平均で−０．９ｍｓ（標準偏差６．０ｍｓ）であり、これに比べてオペレータ間の平均は−２．６ｍｓ（標準偏差６．７ｍｓ）であった。活動電位持続時間のための心電図サロゲート及びＡＰＤ／ＤＩのための心電図サロゲートの選択が、Ｒ２Ｉ２計算において用いられる。今日まで、Ｒ２Ｉ２調査には、より自然なＱＴｅ／ＴｅＱの選択よりもＱＴｐ／ＴｐＱの使用が、正確で再現性のあるＴｅの特定における既知の課題のために、好まれてきた。（１６）ＡＰＤ／ＤＩのための確定的なＥＣＧサロゲートは存在しないが、強力な理論的基盤が存在する。但し、ＱＴｅ間隔のＴｐＴｅ部分が再分極の分散を反映することを示唆する、相反する見地がある。（１７、１８）ＱＴｅがより多くＡＰＤを反映し、それゆえにＲ２Ｉ２を改善する可能性があると論じることが可能である。Ｒ２Ｉ２の計算において、ＱＴｐ／ＴｐＱをＱＴｅ／ＴｅＱで置換えることは、ＶＡ／ＳＣＤ終点を識別せず、標準的なＲ２Ｉ２に付加価値を提供するようには思われなかった。１１
【００８０】
ピーク心電図回復勾配の計算
各Ｓ１−Ｓ２連結間隔における平均勾配を、１２のＥＣＧ誘導にわたり、Ｒ２Ｉ２において使用した勾配から計算し、次いでピーク値をＰＥＲＧとした。低及び高Ｒ２Ｉ２並びに低及び高ＰＥＲＧを有する患者に関する例示的なＱＴｐ／ＴｐＱプロットを図１８に与える。これらの例の各々には、それぞれが１つのＥＣＧ誘導に関するＱＴｐ／ＴｐＱ点をつなぐ、１２の線がプロットされている。これは、異なるＥＣＧ誘導の区別を可能にし、全ての勾配を含んだプロット（勾配プロットの一例は補足ファイル内に与えられる）よりも視覚的に明瞭である。Ｔｐのタイミングは１２のＥＣＧ誘導にわたって変化し、これは、異なるＥＣＧ誘導のＴｐＱ及びＱＴｐの相殺をもたらし、この効果は図１８Ａ及びＣの側部誘導（具体的には誘導Ｉ）によって最も良く分かる。低いＲ２Ｉ２を有する患者（図１８Ｃ及びＤ）の場合には、ＥＣＧ誘導は比較的平行なコースを進み、これに対して高いＲ２Ｉ２を有する患者（図１８Ａ及びＢ）のＥＣＧ誘導は不調和で不規則なコースをたどる。高いＰＥＲＧを有する患者（図１８Ａ及びＣ）の場合には、より短いＴｐＱ間隔において勾配が急になり、これに対して低いＰＥＲＧを有する患者（図１８Ｂ及びＤ）は、より短いＴｐＱ間隔においてもＱＴｐが殆ど減少しない、より水平なＥＣＧ誘導経路を有する。
【００８１】
試料サイズ及び統計分析
不等分散に関するサッタースウェイト（Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ）近似を用い、我々の以前の遡及的調査によるＲ２Ｉ２データ（無ＶＡ／死グループと比較したＶＡ／死グループのＲ２Ｉ２（平均±ＳＤ：１．３０±０．２５対１．０３±０．２７））を用いた、２つの試料のｔ検定パワー計算によって試料サイズが知らされた。（１１）５％の有意レベルにおいて８０％のパワーを達成するため、ＶＡ／ＳＣＤの終点に達するＩＣＭ患者のＲ２Ｉ２が、そうでない患者に比べて、有意に高いことを示すために、終点に達する１０人の患者を必要とした。我々のＩＣＤサービスの監査は、１年当り１５％の適切なＩＣＤ治療の割合を見出した。従って、１２〜１８ヶ月の期間において十分なイベント（＞１０のイベント）を実現するために、凡そ６０人の患者の試料サイズを決定した。１２
【００８２】
パラメータ・データは平均±ＳＥＭとして表し、ステューデントｔ検査を用いて分析し、非パラメータ・データは中央値［四分位範囲間］として表し、マン・ホイットニーＵ検定を用いて分析した。比率は両側フィッシャー直接検定（ｔｗｏ−ｓｉｄｅｄ  Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｅｘａｃｔ  ｔｅｓｔ）を用いて分析した。Ｒ２Ｉ２を用いた受信者動作特性曲線を調査コホートにおいて構築し、曲線の下の面積を計算した。Ｒ２Ｉ２の遡及的調査が、以前に１．０３のカットオフＲ２Ｉ２値が終点対終点未達の最良の区別をもたらすことを見出している。（１１）ピークＥＣＧ回復勾配（ＰＥＲＧ）の１．２１の最適カットオフを選択して患者を「高」リスクグループと「低」リスクグループとに分けた。このＲ２Ｉ２カットオフによって分けた患者のサブグループ、及びＲ２Ｉ２カットオフとＰＥＲＧカットオフの組合せによって分けた患者のサブグループに関するカプラン・マイヤー生存率曲線を描いた。蓄積された終点の比較は対数変換に基づいた。生存は第１の終点又は追跡の終りに至る時間として記録した。区分的ポアソン（Ｐｉｅｃｅｗｉｓｅ  Ｐｏｉｓｓｏｎ）モデルを用いて、Ｒ２Ｉ２≧１．０３／ＰＥＲＧ≧１．２１の罹患率比（ＩＲＲ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｒａｔｅ  ｒａｔｉｏ、危険率の等価量）を推定し、調査グループにおけるプログラム電気刺激結果、左心室駆出率及びＱＲＳ持続期間からのＲ２Ｉ２≧１．０３／ＰＥＲＧ≧１．２１の独立性を評価した。さらに、区分的ポアソンモデルを用いて、標準的なＲ２Ｉ２≧１．０３とＰＥＲＧ≧１．２１との独立性を比較し、評価した。区分的ポアソンモデルは一般化された線形モデルであり、Ｃｏｘ比例ハザード・モデルと等価であるが、非比例ハザードによる時間依存効果の制御を可能にする。分析は、データを分割する９ヶ月の全時間枠にわたって行い、次いで逆分散を加重として用いて各時間期間の推定値を平均した。ＱＴｅ／ＴｅＱを用いるＲ２Ｉ２に関して、患者を「高」リスクのグループと「低」リスクのグループに分けるのに中央値を使用した。ピアソン順位相関を用いて、パラメータ・データの間の相関を探し求め、非パラメータ・データに関しては、スペアマン順位相関を用いた。Ｒ２Ｉ２に関する観測者内１３及び観測者間の一致度を、絶対一致に関するクラス内相関係数を用いて計算した。０．０５を下回るｐ値を統計的に有意と見なした。全ての分析は、ＳＴＡＴＡバージョン１１（ＳｔａｔａＣｏｒｐ  ＬＰ、カレッジ・ステーション、米国）を用いて行った。
【００８３】
結果
局所回復不安定性インデックス
中央値追跡期間は２２ヶ月（３〜３４ヶ月の範囲）であり、その間に１６人の患者がＶＡ／ＳＣＤの終点に達し、１５人の患者がＶＡを起し、２人の患者がＳＣＤを起こした（１人の患者がＶＡ及びＳＣＤを起こした）。終点として数えなかった他の死亡は、１人が大動脈瘤破裂、１人が心不全及び１人が心室性頻脈激発（ＶＡとして数えた。この患者は、末期入院の前にＶＡを起こした）によるものであった。６０人の患者のうちの５１人に、ＩＣＤを取付けた。ＩＣＤを取付けなかった患者のなかでは誰も終点に達しなかった。
【００８４】
主要終点に基づいて分けられた患者の特徴を表１に示す。終点に達した患者は、二次予防ＩＣＤ適応を有する可能性が高かったが（ｐ＝０．０４）、他の点では、終点に達しない患者に類似の臨床的特徴を有していた。ＶＡ／ＳＣＤの終点に達した患者（１６／６０）は、そうでない患者よりも有意に高い平均Ｒ２Ｉ２を有していた（１．１１±０．０９対０．８４±０．０４、ｐ＝０．００３）。１．０３の所定のＲ２Ｉ２値に基づいて、患者を「高リスク」グループと「低リスク」グループとに分け、カプラン・マイヤー曲線を構築した（図１９Ａ）。Ｒ２Ｉ２≧１．０３の患者は、Ｒ２Ｉ２＜１．０３の患者よりも、有意に高いＶＡ／ＳＣＤ率を有していた（ｐ＜０．０００１）。受信者動作特性分析は、Ｒ２Ｉ２が、追跡期間中にＶＡ／ＳＣＤを経験した患者と経験しなかった患者との間を有意に区別することを示した（０．７７０の曲線の下の面積、図１９Ｂ）。Ｒ２Ｉ２の区分的ポアソンモデルは、Ｒ２Ｉ２≧１．０３の患者が、Ｒ２Ｉ２＜１．０３の患者の７．５倍のＶＡ／ＳＣＤ発生率比を有することを見出した（ｐ＝０．００４）。Ｒ２Ｉ２、プログラム電気刺激結果、左心室駆出率及びＱＲＳ持続期間を含んだ第２の区分的ポアソンモデルは、Ｒ２Ｉ２≧１．０３が６．５の発生率比を伴うＶＡ／ＳＣＤの独立予測因子であることを示した（ｐ＝０．００８）。１．０３のＲ２Ｉ２カットオフ値は、感度６３％、特異度８２％、陽性予測値５６％、陰性予測値８６％を与えた。
【００８５】
ピーク心電図回復勾配（ＰＥＲＧ、ＰＥＲＳ（Ｐｅａｋ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｓｌｏｐｅ、ピーク心電図回復傾斜）とも呼ばれ得る）
ピークＥＣＧ回復勾配は、ＶＡ／ＳＣＤを経験した患者において、そうでない患者よりも有意に大きかった（１．３５［０．６０］対１．０８［０．５２］、ｐ＝０．０１４）。ＰＥＲＧの区分的ポアソンモデルは、ＰＥＲＧ≧１．２１の患者が、ＰＥＲＧ＜１．２１の患者の４．１倍のＶＡ／ＳＣＤ発生率比を有することを見出した（ｐ＝０．０１７）。ＰＥＲＧ、プログラム電気刺激結果、左心室駆出率及びＱＲＳ持続時間を含んだ第２の区分的ポアソンモデルは、ＰＥＲＧ≧１．２１が、発生率比が４．９のＶＡ／ＳＣＤの独立予測因子である（ｐ＝０．００６）ことを示した。
【００８６】
スピアマン順位相関分析は、ピークＥＣＧ回復勾配とＲ２Ｉ２の間の最小限の正相関を見出した（ｒ＝０．２９０、ｐ＝０．０２５、図２０）。Ｒ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１を含んだ区分的ポアソンモデルは、Ｒ２Ｉ２≧１．０３（ＩＲＲ５．８、ｐ＝０．００１）とＰＥＲＧ≧１．２１（ＩＲＲ３．７、ｐ＝０．０２７）がＶＡ／ＳＣＤの独立予測因子であることを示した。Ｒ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１の両方によって分けられた患者に関するカプラン・マイヤー曲線が構築され、顕著な分離を示した（ｐ＜０．０００１、図２１）。区分的ポアソンモデルは、Ｒ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１の患者が、Ｒ２Ｉ２＜１．０３及びＰＥＲＧ＜１．２１の患者の２１．６倍のＶＡ／ＳＣＤ発生率比を有することを見出した（ｐ＜０．０００１）。Ｒ２Ｉ２≧１．０３とＰＥＲＧ≧１．２１との組み合せは、感度５０％、特異度９５％、陽性予測値８０％、陰性予測値８４％を与えた。１５
【００８７】
考察
この盲検調査は、Ｒ２Ｉ２分析のために開発されたのと同じ技法及び同じ終点を用いたＲ２Ｉ２の遡及的調査の調査結果を成功裏に再現した。（１１）高いＲ２Ｉ２値の患者のＶＡ／ＳＣＤの相対的リスクは、低リスクのＲ２Ｉ２の患者の６．５倍であった。ＰＥＲＧもまた、ＶＡ／ＳＣＤを経験した患者において、そうでない患者よりも有意に急勾配であることが見出され、ＰＥＲＧ≧１．２１の患者のＶＡ／ＳＣＤの相対的リスクは、ＰＥＲＧ＜１．２１の患者の４．９倍であった。重要なことに、Ｒ２Ｉ２及びＰＥＲＧは両方ともに、プログラム電気刺激結果、左心室駆出率及びＱＲＳ持続時間には依存せず、ＶＡ／ＳＣＤリスクの既存のマーカーに有用性を加え得ることを示唆した。さらに、組合せモデルにおいて、ＶＡ／ＳＣＤとの強い関連性が、Ｒ２Ｉ２（ＩＲＲ５．８）及びＰＥＲＧ（ＩＲＲ３．７）に対して保持された。Ｒ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１の両方に関して陽性の患者では、ＶＡ／ＳＣＤの相対的リスクが、両方に関して陰性の患者の２１．６倍であった。Ｒ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１の患者のＶＡ／ＳＣＤの陽性予測値は、９５％の特異度で８０％である。
【００８８】
Ｒ２Ｉ２及びＰＥＲＧの長所は、ガイドラインによってＩＣＤが最近推奨されているＩＣＭ患者の間においても、リスクが非常に高いグループの識別にある。以前に決定された１．０３のＲ２Ｉ２カットオフを用いると、この閾値を上回る患者のＶＡ／ＳＣＤの発生率は１８ヶ月において６３％であり、Ｒ２Ｉ２≧１．０３及びＰＥＲＧ≧１．２１の１７人の患者に関するＶＡ／ＳＣＤの発生率は１８ヶ月において８２％であった。これは、ＭＡＤＩＴ  ＩＩ及びＳＣＤ重要性試験に採用された、１年に１０％未満の適切なＩＣＤ治療率を有する患者よりも大幅に高い。（２５）従って、高いＲ２Ｉ２及び／又はＰＥＲＧを有する個々人は、ＩＣＤを受けている患者の間の特別であるがかなり大きなグループを示し、ここで、リスクを減らそうとするためのさらなる調査を集中させる必要がある。さらに、調査結果は、近年リスク層別化が非常に限られている、３５％を超えるＬＶＥＦを有する患者などの低リスク母集団に適用されるとき、Ｒ２Ｉ２及びＰＥＲＧが、臨床的有用性に対して十分な陽性の予測値を維持し得る可能性を高くする。（２６）これはさらなる評価を必要する。
【００８９】
結論
Ｒ２Ｉ２及びＰＥＲＧは、ＩＣＭを患う患者のＶＡ／ＳＣＤリスクの独立したバイオマーカーである。この調査では、それらは、組合せると８０％の陽性予測値及び９５％の特異度をもたらした。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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