(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イリノテカン及びテモゾロミドの併用に用いられ、患者における神経芽細胞腫の治療用に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、または薬学上許容できるその塩である化合物と、
少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤と
を含み、
前記神経芽細胞腫が前記使用に先立ってトロポミオシン受容体キナーゼ陽性であることが知られる、神経芽細胞腫の治療用の医薬組成物。
【請求項２】
前記トロポミオシン受容体キナーゼがＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記トロポミオシン受容体キナーゼがＴｒｋＡである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記トロポミオシン受容体キナーゼがＴｒｋＢである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記トロポミオシン受容体キナーゼがＴｒｋＣである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記トロポミオシン受容体キナーゼがＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも２つである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記トロポミオシン受容体キナーゼがＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、タンパク質キナーゼの活性を調節する特定の置換インダゾール化合物に関する。従って、本開示の化合物は、脱調節されたタンパク質キナーゼ活性が原因で起きる疾患を治療することにおいて有用である。本開示はまた、これらの化合物、これらの化合物を含む組成物を調製する方法、及びこれらの化合物を含む組成物を利用して疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全化は多数の疾患の特質である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子及び癌原遺伝子の大部分がＰＫをコードしている。ＰＫの上昇した活性は、多数の非悪性疾患、たとえば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腺腫、乾癬、アテローム性硬化症に関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄にも関与する。
【０００３】
ＰＫは炎症状態及びウイルスや寄生虫の複製にも関与する。ＰＫはまた神経変性疾患の病態形成及び発症において主要な役割も担う。
【０００４】
ＰＫの機能不全化または脱調節に対する一般的な参照については、たとえば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，３：４５９−４６５を参照のこと。
【０００５】
交感神経系の小児悪性腫瘍である神経芽細胞腫は臨床的な及び生物学的な多様性を特徴とする。神経芽細胞腫患者のおよそ半分が進行した段階の疾患を呈し、骨髄機能廃絶治療計画を含む集中的集学的治療にもかかわらず、これらの小児の生存は４０％未満である。腫瘍標的の特定及び最少の非特異的な毒性での標的特異的な治療法の進歩がこの患者集団に必要とされる。受容体チロシンキナーゼのＴｒｋファミリーは神経系の発生の間、ニューロンの生存及び分化に不可欠である。Ｔｒｋ受容体はヒト神経芽細胞腫にて差次的に発現され、腫瘍形成及び／または細胞の生存にて中心的な役割を担う可能性がある。ＴｒｋＡは、好都合な生物学的及び臨床的特徴と共に神経芽細胞腫によって高度に発現され、発現は患者の転帰に関連する。それに対してＴｒｋＢの発現は神経芽細胞腫の悪性サブセットに限定される。神経芽細胞腫の大半におけるＴｒｋＢ及びそのリガンドであるＢＤＮＦの同時発現は生物学的に攻撃性の高リスクの腫瘍にて潜在的な自己分泌生存経路を提供する。さらに、進行した段階の腫瘍で優先的に発現されている構成的に活性のあるＴｒｋＡスプライス変異体（ＴｒｋＡＩＩＩ）の最近の特定は、神経芽細胞腫の生物学におけるＴｒｋシグナル伝達の複雑な役割及び治療標的としての潜在力を強調している。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のＴｒｋファミリーを介するニューロトロフィンのシグナル伝達は、神経系の発生、維持及び機能において重大な役割を担う。これら受容体の活性化は、発生の間、細胞の生存、増殖、移動、分化、及びアポトーシスを調節する。それらは、一時的に及び空間的に調節された方法で増殖因子のニューロトロフィンファミリーに対するニューロンの応答を調節することによってこの影響力を発揮する。ニューロトロフィン神経増殖因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びニューロトロフィン−３（ＮＴ３）はそれぞれ、ＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）、ＴｒｋＢ（ＮＴＲＫ２）及びＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）の同族リガンドである。
【０００７】
節後交感神経系の一般的な小児腫瘍である神経芽細胞腫は、癌におけるＴｒｋのシグナル伝達及び阻害の研究について理想的なモデルを提供する。神経芽細胞腫は、乳児における自然発生的な退行から年長児における過酷な進行までの臨床的な多様性を特徴とする。これら後者の患者の予後は惨めなままであり、３年間の無症候生存（ＥＦＳ）確率は３０〜４０％である（５〜７）。実際、神経芽細胞腫は、遺伝子変化及び生物学的な特徴に基づいてはっきり異なるサブセットに分類することができ（８）、Ｔｒｋ受容体の発現はこれらのはっきり異なる挙動に寄与する可能性がある。
【０００８】
神経芽細胞腫細胞株におけるＴｒｋＡの発現は、ＮＧＦに応答したニューロンの分化、増殖停止及び血管新生の阻害に介在することが示されている。対照的に、好ましくない神経芽細胞腫はＴｒｋＢ及びそのリガンドＢＤＮＦを発現することが多く、それらは一緒に自己分泌または傍分泌の生存経路を含む。これらの腫瘍は通常、ＭＹＣＮ癌原遺伝子の増幅を含む甚だしいセグメントから成る染色体異常を有する。ＴｒｋＢ／ＢＮＤＦの経路は、試験管内で細胞の生存を促進し、細胞を損傷から保護し、化学療法が介在する細胞死を阻止する。多数の遺伝子が好ましい及び好ましくない神経芽細胞腫の発症及び臨床挙動に関与すると思われるが、Ｔｒｋ遺伝子発現のパターン（ＴｒｋＡ対ＴｒｋＢ）が役割を担う可能性がある。
【０００９】
最近の文献は、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅及び／または変異が、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、乳癌（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００６，１６：３０４−３１０）、前立腺癌（Ｄｉｏｎｎｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８）、膵臓癌（Ｄａｎｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，２１（５）：８５０−８５８）、多発性骨髄腫（Ｈｕら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００７，１７８：１−１０）、星状細胞腫及び髄芽細胞腫（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００６，１６：３０４−３１０）、神経膠腫（Ｈａｎｓｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１０３：２５９−２７５），黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００８，１２８（８）：２０３１−２０４０）、甲状腺癌（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，２８（３），２２１−２２９．）、肺腺癌（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，２９５（１＆２），１９−２６）、大細胞神経分泌腫瘍（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８，２９（５），６０９−６１６）、及び結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３００，９４９）を含む多数の癌に関連することも示している。癌の前臨床モデルでは、Ｔｒｋ阻害剤は腫瘍増殖を阻害すること及び腫瘍の転移を止めることの双方で有効である。特に、ＴｒｋＡ、Ｂ及びＣの非選択性小分子阻害剤及びＴｒｋ／Ｆｃキメラは腫瘍増殖を阻害すること及び腫瘍の転移を止めることの双方で有効だった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１），Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６９：１０７−１１４；Ｍｅｙｅｒ，Ｊら．（２００７），Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．及びＧｒｅｃｏＡ．，（２００６），Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３２：９０−９８；Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅら．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（２００８），６８：（２）３４６−３５１）（Ｔｒｕｚｚｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００８，１２８（８）：２０３１−２０４０）。従って、キナーゼのＴｒｋファミリーの阻害剤は癌の治療にて有用性を有すると期待される。
【００１０】
Ｔｒｋ遺伝子の種々の遺伝子再構成がヒトの悪性腫瘍に関与している。たとえば、ＭＰＲＩＰ−ＮＴＲＫ１及びＣＤ７４−ＮＴＲＫ１の遺伝子再構成は非小細胞肺癌の発症に関与している。遺伝子再構成ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１、ＴＧＦ−ＮＴＲＫ１及びＴＰＲ−ＮＴＲＫ１は甲状腺乳頭癌の発症に関与している。ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１の遺伝子再構成は結腸直腸癌の発症に関与している。ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２またはＮＴＲＫ３の遺伝子再構成も膠芽細胞腫、ＡＭＬ及び分泌型乳癌にて特定されている。２０１３年、Ｖａｉｓｈｎａｖｉらは、ＮＧＳ及びＦＩＳＨを用いて肺腺癌の３／９１の全陰性患者にて新規のＮＴＲＫ１の融合を報告した（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１３，Ｎｏｖ；１９（１１）：１４６９−７２）。
【発明の概要】
【００１１】
神経芽細胞腫を患う患者を治療する現在の方法に比べて高い有効性及び／または低い毒性を示す、そのような患者を治療する改善された方法に対するニーズがある。本明細書で開示されているのは、少なくとも１つの異なる化学療法剤との併用で、患者に治療上有効な量の、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物、または薬学上許容できるその塩を投与することを含む、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法である。本明細書で開示されているのはまた、（１）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物、または薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの異なる化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】（１）第１群：対照（ビヒクルのみで処理）（菱形の実線）；（２）第５群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２、４、及び６週目に経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週当たり７回）と交互にイリノテカンとテモゾロミドの併用（１、３及び５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒四角の実線；黒棒は２、４、及び６週目でのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドによる投与の期間を表す）；（３）第３群：イリノテカンとテモゾロミド（双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒丸の実線）；（４）第２群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみ（経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）（三角の実線）；（５）第６群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）に加えてイリノテカンとテモゾロミド（１、３、５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（白四角の点線）；及び（６）第４群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）に加えてイリノテカンとテモゾロミド（試験全体を通して双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒四角の実線）で処理した動物における腫瘍の増殖を示すグラフである。
【図２】（１）対照（溶媒で処理）（黒四角の実線で対照と称した）；（２）第３群：イリノテカンとテモゾロミドの併用（双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒三角の実線）；（３）第５群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２、４、６週目に経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）による処理と交互にイリノテカンとテモゾロミドの併用（１、３、５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（逆三角の実線）；（４）第２群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみ（経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）（黒菱形の実線）；（５）第４群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）、イリノテカンとテモゾロミド（試験全体を通して双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒丸の実線）；及び（６）第６群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）、イリノテカンとテモゾロミド（１、３、５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（白四角の点線）で処理した動物についての無症候生存（ＥＦＳ）の比率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
未分化リンパ腫キナーゼの阻害剤としての化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの調製及び使用は、その開示が全体として参照によって本明細書に組み入れられる２０１２年１０月３０日に発行された米国特許第８，２９９，０５７号に記載されている。
【００１４】
化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの調製及び使用は、その開示が全体として参照によって本明細書に組み入れられる２０１２年２月１４日に発行された米国特許第８，１１４，８６５号に記載されている。
【００１５】
一部の実施形態では、提供されるのは、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であって、該方法は、少なくとも１つの化学療法剤との併用で、患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む。一部の実施形態では、前記神経芽細胞腫はトロポミオシン受容体キナーゼ陽性である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００１６】
一部の実施形態では、提供されるのは、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、その際、神経芽細胞腫はトロポミオシン受容体キナーゼ陽性であり、少なくとも１つの化学療法剤との併用で、患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。
【００１７】
一部の実施形態では、提供されるのは、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、該方法は、（１）トロポミオシン受容体キナーゼの存在について患者にて神経芽細胞腫を構成する１以上の細胞を調べることと、（２）前記１以上の細胞がトロポミオシン受容体キナーゼ陽性の結果を出せば、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することとを含む。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００１８】
一部の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することとを含む、前記患者にてトロポミオシン受容体キナーゼ陽性の神経芽細胞腫を治療する方法である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００１９】
一部の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することとを含む、前記患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、その際、神経芽細胞腫を構成する１以上の細胞はトロポミオシン受容体キナーゼについて陽性であると判定される。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００２０】
一部の実施形態では、提供されるのは、（ａ）神経芽細胞腫を構成する１以上の細胞がトロポミオシン受容体キナーゼ陽性であるという認識を獲得することと、（ｂ）患者にて神経芽細胞腫を治療するのに化合物が有効であるという認識に基づいて患者に対する治療としてＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物または薬学上許容できるその塩を選択することと、（ｃ）少なくとも１つの化学療法剤との併用で治療上有効な量の化合物の少なくとも１つを神経芽細胞腫の患者に投与することとを含む、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００２１】
一部の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む、癌患者を治療する方法であり、その際、癌患者は神経芽細胞腫であり、神経芽細胞腫は投与に先立ってトロポミオシン受容体キナーゼ陽性であることが知られている。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００２２】
一部の実施形態では、提供されるのは、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、その際、治療に先立って神経芽細胞腫はＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３の少なくとも１つにおける少なくとも１つの遺伝子変化を持つことが知られ、該方法は、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００２３】
一部の実施形態では、提供されるのは、（ａ）少なくとも１つの標的遺伝子がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３から選択される、神経芽細胞腫における少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を獲得することと、（ｂ）少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することとを含む、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００２４】
一部の実施形態では、提供されるのは患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することとを含み、その際、神経芽細胞腫は少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼを発現していると判定される。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。
【００２５】
一部の実施形態では、提供されるのは、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に治療上有効な量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、その際、神経芽細胞腫は、投与に先立って少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼを発現していることが知られる。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのは、そのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤との併用で患者に投与される化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００２６】
前述の治療の実施形態のいずれかでは、化学療法剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物もしくは薬学上許容できるその塩と同時に投与することができ、または代わりに化学療法剤はそのような化合物の前もしくは後で投与することができる。
【００２７】
一実施形態では、化学療法剤と、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物または薬学上許容できるその塩とは同じ日に投与される。別の実施形態では、化学療法剤と、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物または薬学上許容できるその塩とは交互の日または週で投与される。一実施形態では、化学療法剤はまたは隔週ではなく投与され、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物または薬学上許容できるその塩は毎日または週当たり少なくとも１、２、３、４、５、６または７日投与される。一部の実施形態では、患者は少なくとも１週間、２、３、４または５週間、または６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６週間以上の治療単位にわたって治療される。
【００２８】
一部の実施形態では、提供されるのは、（１）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。一部の実施形態では、提供されるのは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含むそのような医薬組成物である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩、（２）少なくとも１つの化学療法剤及び（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、化合物はＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩、（２）少なくとも１つの化学療法剤及び（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような医薬組成物であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。
【００２９】
医薬組成物の一部の実施形態は固体、液体またはジェルキャップの形態での種々の成分の物理的混合剤を含むことができる。他の実施形態は、単一の投与量単位または投与量形態にて、たとえば、少なくとも２つの有効成分が、たとえば、糖の層または他の不活性のバリアのような第３の物質によって任意で分離されて最初の２つの成分の間での接触を阻む、錠剤の別々の層または領域に位置する２層または３層の錠剤にて少なくとも２つの別々の成分を含むことができる。他の実施形態では、２以上の有効成分が個々の投与量単位に別々に製剤化され、次いで投与の容易さのために一緒に包装される。一実施形態は複数の個別投与量単位を含む包装物を含む。この実施形態はたとえば、ブリスター包装を含んでもよい。ブリスター包装の一実施形態では、複数のブリスター包装の投与量単位が単一のシート上に存在し、一緒に投与されるべきであるそれらの単位がブリスター包装の同じブリスターまたは隣接するブリスターに包装される。或いは、２つの有効成分が同時使用または順次使用のために一緒に包装される他の包装物を使用することができる。
【００３０】
一部の実施形態では、提供されるのは、患者にて神経芽細胞腫を治療する方法であり、該方法は、（１）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む治療上有効な量の医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その際、前記神経芽細胞腫はトロポミオシン受容体キナーゼ陽性である。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、前記医薬組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、前記医薬組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、前記医薬組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩と、（２）少なくとも１つの化学療法剤と、（３）少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤及び少なくとも１つのアルキル化剤を含む。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの少なくとも１つである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、トロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。一部の実施形態では、提供されるのはそのような方法であり、その際、少なくとも１つのトロポミオシン受容体キナーゼはＴｒｋＡ及びＴｒｋＢ及びＴｒｋＣである。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」は、そのオープンで非限定の意味で使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、（ｉ）病気に罹り易い可能性がある対象または患者にて疾患または病気が発生するのを阻むので治療が病態の予防的治療に寄与すること；（ｉｉ）疾患または病気を調節するまたは抑制する、すなわち、その発症と止めること；（ｉｉｉ）疾患または病気を軽減する、すなわち、疾患または病気の退行を引き起こすこと；（ｉｖ）疾患または病気または疾患または病気から生じる症状を軽減すること及び／または緩和することを意味する。癌のような異常な細胞増殖に関して、これらの用語は、異常な細胞増殖に冒された対象または患者の平均余命が増えるまたは疾患の症状の１以上が軽減されることを単に意味する。用語「治療すること」は本明細書で使用されるとき特に指示されない限り、そのような用語が適用される疾病または病気またはそのような疾病または病気の１以上の症状を反転させること、緩和すること、その進行を抑制すること、それを防ぐことを意味する。用語「治療」は本明細書で使用されるとき特に指示されない限り、「治療すること」がすぐ上で定義されているような治療することの行動を指す。用語「治療すること」は対象または患者のアジュバント療法及びネオアジュバント療法も含む。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「神経芽細胞腫」は節後性交感神経系の腫瘍を意味する。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な量」は、治療される疾病の１以上の症状をある程度軽減するであろう、投与される化合物（単数）または化合物（複数）の量を意味する。神経芽細胞腫の治療に関して、治療上有効な量は、（１）神経芽細胞腫の腫瘍サイズを減らす、（２）神経芽細胞腫の腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、（３）神経芽細胞腫の腫瘍増殖をある程度抑制する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、及び／または（４）神経芽細胞腫に関連する１以上の症状をある程度緩和する（または好ましくは排除する）効果を有する量を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド」は化学構造：
【化１】
0006744309.tif 000002
を有する化合物を意味する。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド」は化学構造：
【化２】
0006744309.tif 000003
を有する化合物を意味する。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド」は化学構造：
【化３】
0006744309.tif 000004
を有する化合物を意味する。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容できる塩」は、特定の誘導体の遊離の酸及び塩基の生物学的な有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない本開示の化合物の塩を意味する。用語「薬学上許容できる塩」は、本明細書で使用されるとき特に指示されない限り、本明細書で開示されている化合物に存在してもよい酸性基または塩基性基の塩を含む。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、用語「化学療法剤」は癌の治療のために全身性に使用される化学物質を意味する。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」はトポイソメラーゼＩ酵素の作用を妨害する作用剤を意味する。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「イリノテカン」は化学名（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシレートを有し、且つＣＡＳ登録番号１００２８６−９０−６を有する化合物を意味する。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「テモゾロミド」は、化学名４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミドを有し、且つＣＡＳ登録番号８５６２２−９３−１を有する化合物を意味する。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル化剤」は、アルキル基をＤＮＡに移し、それによって癌の増殖を阻害する高度に反応性の中間体化合物を形成することができる作用剤を意味する。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、用語「トロポミオシン受容体キナーゼ」は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンによって活性化されるトロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）のファミリーを意味し、それには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴｒｋＡ」はユニプロット識別子ＮＴＲＫ１＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡを意味する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴｒｋＢ」はユニプロット識別子ＮＴＲＫ２＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＢを意味する。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「ＴｒｋＣ」はユニプロット識別子ＮＴＲＫ３＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＣを意味する。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「ＮＴＲＫ１」は、ＴｒｋＡをコードし、且つＥＮＳＥＭＢＬ識別子ＥＮＳＧ０００００１９８４００を有するヒトの遺伝子を意味する。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「ＮＴＲＫ２」は、ＴｒｋＢをコードし、且つＥＮＳＥＭＢＬ識別子ＥＮＳＧ０００００１４８０５３を有するヒトの遺伝子を意味する。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、用語「ＮＴＲＫ３」は、ＴｒｋＣをコードし、且つＥＮＳＥＭＢＬ識別子ＥＮＳＧ０００００１４０５３８を有するヒトの遺伝子を意味する。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「トロポミオシン受容体キナーゼ陽性」は、神経芽細胞腫に由来する１以上の細胞が１以上のトロポミオシン受容体キナーゼを発現すること、及び／または非癌性細胞に比べて前記１以上の細胞にて１以上のトロポミオシン受容体キナーゼの活性または発現の上昇を生じる１以上の分子変化を含有することを意味する。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「分子変化」は、相当する野生型の遺伝子またはタンパク質に比べた患者の以上の細胞における遺伝子配列またはタンパク質配列での変動を意味する。分子変化には、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、スプライス変異体、欠失、挿入／欠失、遺伝子再構成、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）、挿入及び異常なＲＮＡ／タンパク質の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「併用」及び「と併用して」は、少なくとも１つの追加の医薬品または薬剤（たとえば、抗癌剤）と一緒に順次または同時に本明細書で開示されている化合物を投与することを意味する。それには、たとえば、同時に、もしくは互いに数分もしくは数時間以内に、もしくは同一日に、もしくは交互の日に投与すること、または毎日基準で、もしくは週当たり複数日で、もしくは毎週基準で本明細書にて開示されている化合物を投与することが含まれる一方で、化学療法剤のような別の化合物を、同一日にもしくは交互の日にもしくは交互の週に、もしくはそれと同時のもしくはそれと付随した時間の間で定期的基準に、または本明細書にて開示されている化合物が投与される間の時間の少なくとも一部で投与することが含まれる。たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、または薬学上許容できるその塩は、毎日または週に数日投与されてもよい一方で、化学療法剤は、交互の日にまたは交互の週にまたは、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日以上の日ごとにのように時間の他の期間で投与される。
【００５４】
一部の実施形態は本明細書に記載されている方法のいずれかを含み、その際、化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの少なくとも１つまたは薬学上許容できるその塩は、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２の範囲での量で神経芽細胞腫を患っている対象または個人に投与される。一部の実施形態は本明細書に記載されている方法のいずれかを含み、その際、上述の化合物の少なくとも１つが約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２の量で前記個人に投与される。
【００５５】
一部の実施形態は本明細書に記載されている方法のいずれかを含み、その際、化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの少なくとも１つまたは薬学上許容できるその塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲の量で神経芽細胞腫を患っている患者または個人に投与される。
【００５６】
一部の実施形態は本明細書に記載されている方法のいずれかを含み、その際、化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの少なくとも１つまたは薬学上許容できるその塩は、少なくとも１つの化学療法剤との併用で神経芽細胞腫を有する個人または患者に投与される。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤である。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つの化学療法剤は少なくとも１つのアルキル化剤である。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。
【００５７】
一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、上記に記載されている化合物の少なくとも１つは、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤と少なくとも１つのアルキル化剤との併用で神経芽細胞腫を有する個人または患者に投与される。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンである。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。一部の実施形態では、提供されるのは本明細書に記載されている方法のいずれかであり、その際、少なくとも１つのトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカンであり、少なくとも１つのアルキル化剤はテモゾロミドである。
【００５８】
本明細書で開示されている方法のいずれかに従って使用されてもよいトポイソメラーゼＩ阻害剤には、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン及びラメラリンＤを含むが、これらに限定されない当業者に既知のものが挙げられる。当業者は、本明細書で開示されている方法のいずれかに従って使用されてもよいトポイソメラーゼＩ阻害剤に関して、そのような治療を必要とする哺乳類に１日当たり与えられる特定の医薬製剤、投与量、及び用量の数はすべて当業者の知識の範囲内にある選択であり、過度の実験を行うことなく決定することができることを理解するであろう。たとえば、本明細書で開示されている方法のいずれかに従って個人または患者に与えられるトポイソメラーゼＩ阻害剤の適当な用量は、たとえば、イリノテカン及びトポテカンのようなＦＤＡによって認可されたトポイソメラーゼＩ阻害剤についてのＦＤＡによって認可されたラベル付けを参照して決定されてもよい。
【００５９】
本明細書で開示されている方法のいずれかに従って使用されてもよいアルキル化剤には、たとえば、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、サイクロホスファミド、イフォスファミド、及びメルファランのようなナイトロジェンマスタード；たとえば、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチンのようなニトロソウレア；ブスルファンのようなスルホン酸アルキル；たとえば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）及びテモゾロミドのようなトリアジン；ならびにチオテパ及びアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）のようなエチレンイミンを含むが、これらに限定されない当業者に既知のものが挙げられる。当業者は、本明細書で開示されている方法のいずれかに従って使用されてもよいアルキル化剤に関して、そのような治療を必要とする哺乳類に１日当たり与えられる特定の医薬製剤、投与量、及び用量の数はすべて当業者の知識の範囲内にある選択であり、過度の実験を行うことなく決定することができることを理解するであろう。たとえば、本明細書で開示されている方法のいずれかに従って個人または患者に与えられるアルキル化剤の適当な用量は、たとえば、メクロレタミン、クロラムブシル、サイクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ及びアルトレタミンのようなＦＤＡによって認可されたアルキル化剤についてのＦＤＡによって認可されたラベル付けを参照して決定されてもよい。
【００６０】
少なくとも１つの化学療法剤は当業者に既知の量及び投薬計画にてそれを必要とする患者に投与されてもよい（たとえば、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２４，３３号，ｐｐ．５２７１〜５２７６，（２００６）を参照のこと）。たとえば、難治性のまたは再発した神経芽細胞腫を伴う患者は、１時間かけて静脈内点滴される１日当たり平方メートル当たり約５０ｍｇ（結果的に治療単位当たり平方メートル当たり約２５０ｍｇの用量を生じる）の用量でのイリノテカンに加えて経口で服用される１日当たり平方メートル当たり約１５０ｍｇ（結果的に治療単位当たり平方メートル当たり約７５０ｍｇの用量を生じる）の用量でのテモゾロミドの１以上の５日間治療単位を受けてもよい。そのような治療の治療単位は、患者の治療前の血小板数が、たとえば、ミリリットル当たり約３０，０００を超える（輸血せず）場合、ほぼ３〜４週ごとに開始されてもよい。患者はまた、好中球の絶対数がミリリットル当たり１，０００未満に低下すると顆粒球コロニー刺激因子で治療されてもよい。患者はまた、彼らが下痢を経験しているのならロペラミドのような化合物を投与されてもよい。
【００６１】
患者の疾患状態は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ；または磁気共鳴画像撮影（ＭＲＩ））、［１２３ヨウ素］メタヨードベンジルグアニジン走査、尿カテコールアミン、及び両側性ＢＭ生検及び吸引物によって評価されてもよい。これらの試験は一般に治療の２または３の治療単位ごとの後で実施されてもよい。国際神経芽細胞腫応答基準（ＩＮＲＣ）を用いて患者に対する治療の効果を判定してもよい：完全応答（ＣＲ）、神経芽細胞腫の証拠がない；非常に良好な部分応答、原発性塊の容積の９０％を超える減少、骨残滓、を除く遠位神経芽細胞腫の証拠がない、正常カテコールアミン（正常なメタヨードベンジルグアニジン走査を含む）；部分応答（ＰＲ）、測定可能な疾患の５０％を超える減少及び≦１の陽性神経芽細胞腫部位；混合応答、その他での５０％未満の減少を伴う病変の５０％を超える減少；応答なし、病変における５０％未満の減少で２５％未満の増加；及び進行性疾患（ＰＤ）、新しい病変または既存の病変における２５％を超える増加。
【００６２】
一部の実施形態では、提供されるのは、本明細書で開示されている方法のいずれかであり、その際、神経芽細胞腫を有するまたは患っている個人または患者を調べて神経芽細胞腫を構成する１以上の細胞が少なくとも１つの関連する分子変化を含有するかどうかを判定する。そのような関連する分子変化には、Ｔｒｋに関する分子変化が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔｒｋに対するそのような分子変化には、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣタンパク質、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３遺伝子または遺伝子産物の１以上を含む分子変化が挙げられるが、これらに限定されない。そのような分子変化には、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、スプライス変異体、欠失、挿入／欠失、遺伝子再構成、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）、挿入及び異常なＲＮＡ／タンパク質の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
当業者に既知の方法を用いて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣの少なくとも１つについて転写物の蓄積レベル、ゲノム遺伝子座スクリーニング法及びタンパク質キナーゼ活性のアッセイを実施してもよい。たとえば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣの少なくとも１つを含むタンパク質抽出物に対する基質を提供することによってキナーゼアッセイが実施されてもよい。さらに、たとえば、当業者に既知のＰＣＲ法及び当業者に既知の手段を介して生成されるプライマーを用いた遺伝子座または遺伝子座全体もしくはその一部にわたる領域の標的化された増幅とその後の生成されたアンプリコンの配列決定を介した、たとえば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ遺伝子座の全ゲノムショットガン配列決定、または標的化配列決定または再配列決定を用いて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ遺伝子座の配列決定が実施されてもよい。分子変化はまた、次世代配列決定（ＮＧＳ）、定量的逆転写ポリメラーゼ鎖反応ＤＮＡ増幅反応（ｑＰＣＲ）、原位置蛍光ハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学法（ＩＨＣ）の１以上を用いて当業者によって検出されてもよい。
【００６４】
当業者によってＤＮＡに基づく試験が使用されて、たとえば、コピー数変異、単一ヌクレオチド変異、挿入、欠失及び遺伝子再構成のような分子変化を検出してもよい。当業者によってＲＮＡに基づく試験が使用されて、ＤＮＡについて記載されている同じ変異、及びさらにＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣの少なくとも１つの過剰発現、過少発現（発現の完全喪失までの及びそれを含む）またはミス発現を検出してもよい。当業者によってタンパク質に基づく試験が使用されて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣの少なくとも１つの過剰発現、過少発現（発現の完全喪失までの及びそれを含む）、ミス発現、構成的なリン酸化、構成的な脱リン酸化、ミスリン酸化、上昇した、低下した（完全喪失を介した及びそれを含む）または変化した活性パターンを測定してもよい。
【００６５】
一部の実施形態は、哺乳類における異常な細胞増殖の治療のための薬物の製造における本明細書に記載されている化合物または薬学上許容できるその塩のいずれかの使用に関する。本開示はさらに、異常な細胞増殖が癌性または非癌性である、哺乳類における異常な細胞増殖の治療のための薬物の製造における本明細書に記載されている化合物または薬学上許容できるその塩のいずれかの使用に関する。一部の実施形態では、異常な細胞増殖は癌性である。一部の実施形態では、異常な細胞増殖は非癌性である。
【００６６】
一部の実施形態は薬物としての使用のための本明細書に記載されている化合物または薬学上許容できるその塩のいずれかに関する。一部の実施形態は、異常な細胞増殖の治療のための薬物の製造のための、上記に記載されている化合物または薬学上許容できるその塩のいずれかの使用に関する。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「癌」は異常な細胞増殖が原因で生じる悪性の及び／または侵襲性の増殖または腫瘍を指す。本明細書で使用されるとき、「癌」は、それらを形成する細胞の種類について名付けられる固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系の癌を指す。固形腫瘍の例には肉腫及び癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液の癌の例には、白血病、リンパ腫及び骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」には、身体の特定の部位を起源とする原発癌、それが始まる場所から身体の他の部分に広がっている転移性癌、寛解の後の元々に原発癌からの再発、及び後者の様々な種類の以前の癌の既往を持つヒトにおける新しい原発癌である二次原発癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
一部の実施形態は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物または薬学上許容できるその塩を含む組成物に関する（たとえば、医薬組成物）。従って、一部の実施形態では、本開示はＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物または薬学上許容できるその塩と、薬学上許容できるキャリアと、任意で少なくとも１つの追加の薬剤または医薬剤とを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤または医薬剤は、以下に記載されているような抗癌剤である。一部の実施形態では、化合物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、化合物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、化合物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドまたは薬学上許容できるその塩である。一部の実施形態では、化合物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）  ベンズアミド、及びＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１���メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの少なくとも２つまたは薬学上許容できるその塩である。
【００６９】
薬学上許容できるキャリアは従来の医薬キャリアまたは医薬賦形剤を含んでもよい。好適な医薬キャリアには、不活性の希釈剤または増量剤、水及び種々の有機溶媒（たとえば、水和物及び溶媒和物）が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、たとえば、風味剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含有してもよい。従って、経口投与については、クエン酸のような種々の賦形剤を含有する錠剤が、たとえば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤と一緒に及びたとえば、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と一緒に採用されてもよい。さらに、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は打錠目的で有用であることが多い。類似の種類の固形組成物も軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤にて採用されてもよい。従って、材料の非限定例には、ラクトースまたは乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に所望される場合、その中の活性化合物は、たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組み合わせのような希釈剤と一緒に種々の甘味剤または風味剤、有色物質または染料、及び所望であれば、乳化剤または懸濁剤と組み合わせられてもよい。
【００７０】
医薬組成物は、たとえば、経口投与については錠剤、カプセル剤、丸薬、粉剤、持続放出製剤、溶液懸濁液として、非経口注入については、無菌の溶液、懸濁液もしくはエマルションとして、局所投与については、軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与については坐薬として好適な形態であってもよい。
【００７１】
例となる非経口投与形態には、無菌の水溶液、たとえば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液における活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような剤形は所望であれば、好適に緩衝化されてもよい。
【００７２】
医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。
【００７３】
一部の実施形態では、組成物は、治療上有効な量の本明細書で開示されているような化合物と薬学上許容できるキャリアとを含む。
【００７４】
本開示の化合物は、技量のある熟練者が好適であると認識できる医薬形態で以下に記載されているような医薬組成物に製剤化されてもよい。本開示の医薬組成物は、治療上有効な量の本明細書で開示されている少なくとも１つの化合物と、不活性で薬学上許容できるキャリアまたは希釈剤とを含む。
【００７５】
ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣまたはそれらの組み合わせが介在する疾患または病気を治療するまたは防ぐために、治療上有効な量（すなわち、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣを調整して、調節してまたは阻害して治療有効性を達成するのに有効な量）の本開示の少なくとも１つの化合物（有効成分としての）を、活性化合物の最終的な医薬調製物への処理を円滑にする、たとえば、希釈剤、賦形剤及び補助剤から選択されてもよい１以上の薬学上好適なキャリアと組み合わせることによって調製される好適な製剤にて本開示の医薬組成物が投与される。
【００７６】
採用される医薬キャリアは固体であってもよいし、または液体であってもよい。例となる固体キャリアは、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。例となる液体キャリアは、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、本発明の組成物には、当該技術で既知の時間遅延物質または時間放出物質、たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチル等を伴ったモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。さらなる添加剤または賦形剤を加えて所望の製剤特性を達成してもよい。たとえば、生体利用効率増強剤、たとえば、ラブラソール、ゲルシア等、または調合剤、たとえば、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を添加してもよい。たとえば、カプセル製剤を調製する場合、光、水分及び酸化から有効成分を保護する半固体の溶媒であるゲルシア（登録商標）が添加されてもよい。
【００７７】
固体のキャリアが使用されるのであれば、調製物を打錠することができ、粉末またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルに入れることができ、またはトローチもしくはのど飴に形成することができる。固体キャリアの量は変化してもよいが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体のキャリアが使用されるのであれば、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル剤の形態、アンプルもしくはバイアルにおける無菌の注射用の溶液もしくは懸濁液、または非水性の液体懸濁液であってもよい。半固体のキャリアが使用されるのであれば、調製物は、硬質または軟質のゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明の組成物は投与の方式、たとえば、非経口投与または経口投与に適する単位剤形で調製される。
【００７８】
安定な水溶性の剤形を得るために、本開示の化合物の塩を有機酸または無機酸の水溶性、たとえば、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解してもよい。可溶性の塩形態が利用できなければ、作用剤を好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解してもよい。好適な共溶媒の例には、総容量の０〜６０％の範囲での濃度におけるアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が挙げられる。例となる実施形態では、本開示の化合物はＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。組成物はまた、たとえば、水または等張の生理食塩水またはデキストロース溶液のような適当な水性ビヒクルにおける有効成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【００７９】
適正な製剤は選択される投与の経路に左右される。注射用には、本開示の化合物の作用剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理的な生理食塩水緩衝液のような生理的に適合性の緩衝液にて製剤化されてもよい。経粘膜投与については、透過されるバリアに適する浸透剤が製剤にて使用される。そのような浸透剤は当該技術にて一般に知られている。
【００８０】
経口投与については、活性化合物を薬学上許容できる、当該技術で既知のキャリアと組み合わせることによって化合物を製剤化することができる。そのようなキャリアは、本開示の化合物が、治療される対象による経口摂取用の錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化されるのを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（作用剤）との混合物にて固体賦形剤を用い、得られた混合物を任意で粉砕し、所望であれば好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠の芯を得ることによって得ることができる。好適な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類のような充填剤；及びセルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望であれば、たとえば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤が添加されてもよい。
【００８１】
糖衣錠の芯には好適なコーティングが提供される。この目的で、濃縮された糖溶液が使用されてもよく、それは任意でアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。特定のためにまたは活性剤の異なる組み合わせを特徴付けるために染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【００８２】
経口で使用することができる医薬調製物には、ゼラチンで出来た押し込み型のカプセル剤と同様にゼラチンと、たとえば、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤とで出来た軟質密封カプセルが挙げられる。押し込み型のカプセル剤は、たとえば、ラクトースのような充填剤、たとえば、デンプンのような結合剤、及び／またはたとえば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び任意で安定剤との混合物にて有効成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性剤は好適な液体、たとえば、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールに溶解されてもよいし、または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に好適な投与量であるべきである。頬内投与については、組成物は従来の方法で製剤化される錠剤またはのど飴の形態を取ってもよい。
【００８３】
鼻内への、または吸入による投与については、本開示に従って使用するための化合物は、好適な高圧ガス、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の使用と共に、加圧パックまたは吸入器からのエアロゾル噴霧の提示の形態で従来通りに送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は計測された量を送達するバルブを提供することによって決定されてもよい。吸入器または吸入用器具等で使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、たとえば、ラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤との粉末ミックスを含有して製剤化されてもよい。
【００８４】
注射による、たとえば、ボーラス注射または連続点滴による非経口投与のために化合物が製剤化されてもよい。注射用の製剤は、保存剤を添加した、たとえば、アンプルまたは複数回投与用容器における単位剤形で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液またはエマルションのような形態を取ってもよく、たとえば、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤のような調合剤を含有してもよい。
【００８５】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性剤の懸濁液が適当な油性注射懸濁液として調製されてもよい。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、たとえば、ゴマ油のような脂肪油、たとえば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのような、懸濁液の粘度を高める物質を含有してもよい。任意で、懸濁液は好適な安定剤、または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を高める作用剤も含有してもよい。
【００８６】
或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、たとえば、無菌の発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であってもよい。
【００８７】
上述の製剤に加えて、本開示の化合物はデポー調製物としても製剤化されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は埋め込み（たとえば、皮下にまたは筋肉内に）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。従って、たとえば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（たとえば、許容できる油におけるエマルション）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性の誘導体として、たとえば、難溶性の塩として製剤化されてもよい。疎水性化合物のための医薬キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水性相を含む共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノールでメスアップした３％ｗ／ｖのベンジルアルコールと８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０と６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００との溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は水溶液にて５％デキストロースで１：１に希釈されたＶＰＤを含有する。この共溶媒系は疎水性化合物を上手く溶解し、それ自体全身性投与の際、低毒性しか生じない。共溶媒系の比率はその溶解性及び毒性の特徴を壊すことなく好適に変化させてもよい。さらに、共溶媒成分の独自性を変化させてもよく：たとえば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性の非極性界面活性剤を使用してもよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてもよく；他の生体適合性のポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールを置き換えてもよく；他の糖または多糖類がデキストロースに取って代わってもよい。
【００８８】
或いは、疎水性の医薬化合物のための他の送達系が採用されてもよい。リポソーム及びエマルションは疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたはキャリアの既知の例である。普通、ジメチルスルホキシドの毒性の性質のゆえに高い毒性という代償を払うけれども、ＤＭＳＯのような特定の有機溶媒が採用されてもよい。さらに、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリクスのような持続放出系を用いて化合物を送達してもよい。種々の持続放出物質が確立されており、当業者によって知れらている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えるまで化合物を放出してもよい。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が採用されてもよい。
【００８９】
医薬調製物はまた、好適な固形のまたはゲル相のキャリアまたは賦形剤も含んでもよい。これらのキャリア及び賦形剤は難溶性の薬剤の生体利用効率での顕著な改善を提供してもよい。そのようなキャリアまたは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及び、たとえば、ポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられる。さらに、たとえば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）等のような添加剤または賦形剤が使用されてもよい。
【００９０】
さらに、医薬組成物は、薬剤の皮膚への直接送達のための皮膚貼付剤に組み込まれてもよい。
【００９１】
本開示の作用剤の実際の投与量は、使用される特定の作用剤、製剤化される特定の組成物、投与の方式、及び治療される特定の部位、宿主及び疾患に従って変化することが十分に理解されるであろう。所与の化合物についての実験データを考慮した従来の投与量決定試験を使用する当業者が所与のセットの条件についての最適な投与量を突き止めてもよい。経口投与については、一般に採用される例となる毎日の用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重のｋｇであり、治療の治療単位は適当な間隔で繰り返されるであろう。
【００９２】
さらに、本開示の薬学上許容できる製剤は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で本開示の化合物（単数）または化合物（複数）またはその塩または溶媒和物を含有してもよい。さらに、本開示の薬学上許容できる製剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で本開示の化合物またはその塩または溶媒和物を含有してもよい。
【００９３】
さらに、本開示の薬学上許容できる製剤は、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で本開示の化合物またはその塩または溶媒和物を含有してもよい。
【００９４】
本明細書で開示されている化合物またはその塩または溶媒和物は、たとえば、異常な細胞増殖に苦しんでいる、たとえば、ヒトのような哺乳類に、単独でまたは薬学上許容できる製剤の一部として週に１回、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、またはさらに多くの頻度で投与されてもよい。
【００９５】
当業者は、本開示の化合物に関して、そのような治療を必要とする哺乳類に１日当たり与えられる特定の医薬製剤、投与量及び用量の数がすべて当業者の知識の範囲内での選択であり、過度の実験を行うことなく決定することができることを理解するであろう。
【００９６】
本明細書で開示されている化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成されてもよい。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所及び直腸の投与が挙げられる。ボーラス投薬を使用することができ、または１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、６０、９０、１２０分以上の時間にわたる点滴も使用することができ、または点滴が３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、２０、２４時間以上続くもしくは１〜７日以上続くことができるように中間時点の時間も使用することができる。点滴は、ドリップ、連続点滴、点滴ポンプ、計測ポンプ、デポー製剤または他の好適な手段によって投与することができる。
【００９７】
投与計画を調整して最適な所望の応答を提供してもよい。たとえば、単回のボーラスを投与してもよく、数回に分けた用量を時間をかけて投与してもよく、または治療状況の要件によって指示されるように用量を比例して減らしてもよく、もしくは増やしてもよい。投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で非経口用組成物を製剤化することは特に有利である。本明細書で使用されるとき、単位剤形は治療される哺乳類対象に対して単位として使われる投与量として適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる医薬キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように算出された所定の量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形についての明細は、（ａ）化学療法剤の固有の特徴及び達成される特定の治療効果または予防効果と、（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する当該技術に固有の制約とによって決定され、且つそれらに直接応じて決定される。
【００９８】
従って、技量のある熟練者は、本明細書で提供されている開示に基づいて、用量及び投薬計画が治療技術で周知の方法に従って調整されることを十分に理解することになる。すなわち、最大の認容用量は容易に確立することができ、各作用剤を投与して患者に検出可能な治療利益を提供するための時間的な要件を決定することができるように、患者に検出可能な治療利益を提供する有効量が決定されてもよい。従って、特定の用量及び投与計画が本明細書で例示される一方で、これらの例示は、本開示の実践において患者に提供されてもよい用量及び投与計画を決して限定することはない。
【００９９】
投与量の値は緩和される状態の種類及び重症度によって変化してもよく、それらには単回用量及び複数回用量が含まれてもよいことが留意されるべきである。特定の対象については、特定の投与計画は個人のニーズ及び組成物を投与するまたは組成物の投与を監督するヒトの専門的な判断に従って時間をかけて調整されるべきであり、本明細書で言及される投与量の範囲は例示のみであり、請求される組成物の範囲または実践を限定するようには意図されないことがさらに理解されるべきである。たとえば、用量は薬物動態または薬物力学のパラメータに基づいて調整されてもよく、それには、たとえば、毒性効果及び／または臨床検査値のような臨床効果が含まれてもよい。従って、本開示は技量のある熟練者によって決定されるような患者内用量増加を包含する。化学療法剤の投与のために適する投与量及び投与計画を決定することは関連技術において周知であり、本明細書で開示されている教示にいったん提供されると技量のある熟練者によって包含されると理解される。
【０１００】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含む製剤及び剤形の調製。
【０１０１】
５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含む硬質ゼラチンカプセル剤は以下のように調製された。
【０１０２】
必要とされる量の有効成分及び賦形剤を保管庫調剤エリアで秤量する。剤形の活性がある所望の効能に従ってＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びマンニトールの重量を調整する。（１）ポリエチレン（ＰＥ）袋の中でＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドとコロイド状の二酸化珪素を手動で前もって混ぜ合わせる。（２）工程１から得られた混合物を予めゼラチン化したデンプン及びマンニトールの部分と共に０．５００ｍｍの篩サイズの篩を通し、得られた物質を混合器に回収する。（３）工程２から得られた混合物を２０〜２５ｒｐｍで約２０分間さらに混合する。（４）予めゼラチン化したデンプン及びステアリン酸マグネシウムを前もって一緒に混合し、０．５００ｍｍの篩サイズの篩を通す。（５）工程４の物質を工程３の物質と一緒に混合し、２０〜２５ｒｐｍで約２０分間混合する。（６）工程５から生じた混合物を、自動カプセル充填機を用いて硬質ゼラチンカプセル剤に充填する。５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含むカプセルの代表的な製剤を以下に示す。
５０ｍｇカプセル剤の代表的なバッチの製剤
【表１】
0006744309.tif 000005
0006744309.tif 000006
0006744309.tif 000007
【０１０３】
５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたはＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはそのいずれかの薬学上許容できる塩を含むカプセル剤の代表的な製剤は、上述の方法及び手順に従って当業者によって調製されてもよい。
【０１０４】
神経芽細胞腫（ＮＢ）のモデルにおけるテモゾロミドとイリノテカンの併用へのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの追加
ＮＢは小児の最も一般的で且つ致死的な固形腫瘍の１つである。ニューロトロフィン受容体のＴｒｋファミリーはＮＢの臨床挙動にて重要な役割を担っている。ＴｒｋＢ及びそのリガンドである脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の過剰発現は予後不良に関連する。
【０１０５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドをＤＭＳＯに溶解して試験管内の試験のためのストックを得た。生体内での異種移植実験については、１％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、粘度４００ｃＰ、Ｈ２Ｏにて２％）にてｋｇ当たり１０ｍＬの最終投薬容量でＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを再構成した。投薬に先立って、製剤を室温で３０分間撹拌し、次いで水槽超音波処理器にて２０分間超音波処理した。製剤は毎週新しく作製した。生体内試験については、ｋｇ当たり６０ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）、週当たり７日で１日２回（ＢＩＤ）、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの製剤を動物に投与した。
【０１０６】
テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ、Ｔｅｖａ、カプセル剤当たり２０ｍｇ）は１ｍｇ／ｍＬの濃度で生理食塩水溶液にて再構成した。生体内試験については、各週の月曜日から金曜日までｋｇ当たり７．５ｍｇの用量で１日１回（隔週で化合物を服用した群を除いて）テモゾロミドを含む製剤を動物に経口投与した。イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｎｏｖａｐｌｕｓ、ｍＬ当たり２０ｍｇ）は生理食塩水溶液で希釈し、各週の月曜日から金曜日までｋｇ当たり０．６３ｍｇの用量で動物に経口投与した。
【０１０７】
異種移植試験は、ＴｒｋＢで安定して形質移入したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いて実施した。１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地にて細胞を増殖させ、９５％空気と５％ＣＯ２の加湿雰囲気にて１５０ｃｍ３のＣｏｓｔａｒ培養フラスコで維持した。リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．２％ＥＤＴＡ四ナトリウムを用いて細胞を回収した。
【０１０８】
６週齢の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスはＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。湿度及び温度を制御した条件下で１２時間間隔に設定した明暗周期にてケージ当たり５匹でマウスを維持した。ＣＨＯＰのJｏｓｅｐｈ  Ｓｔｏｋｅｓ，Ｊｒ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの動物管理委員会は本明細書に記載されている動物試験を認可した。
【０１０９】
試験管内の実験
スルホルホダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを行って、ＴｒｋＢを発現している神経芽細胞腫細胞の生存及び増殖に対する単剤としての及びイリノテカンとテモゾロミドとの併用でのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの効果を判定した。ウェル当たり５×１０３個の細胞を９６穴プレートに入れ、異なる濃度の薬剤（それぞれ、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、５０ｎＭ及び１００ｎＭのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、１．５μＭのイリノテカン及び５０μＭのテモゾロミド）に１時間曝露し、その後、１００ｎｇ／ｍＬの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を加えた。化合物の添加に続いて２４時間、４８時間及び７２時間にて細胞をプレートから回収した。当業者に既知の標準のスルホルホダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイのプロトコールを介してプレートを処理した（たとえば、Ｖｉｃｈａｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，１，ｐｐ．１１１２−１１１６，（２００６）を参照のこと）。試験管内の実験はすべて３つ組で行い、少なくとも３回繰り返した。
【０１１０】
単剤としてのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの使用は試験管内でＴｒｋＢを発現しているＮＢ細胞の増殖を有意に阻害した。イリノテカン及びテモゾロミドとの併用でのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの使用は試験管内でＴｒｋＢを発現しているＮＢ細胞の増殖の増強された阻害を示した。
【０１１１】
生体内での実験
生体内での異種移植試験については、０．１ｍｌのマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）中の１×１０７個のＳＹ５Ｙ−ＴｒｋＢ細胞を６週齢の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスの脇腹に皮下注射した。３つの寸法で週当たり２回腫瘍を測定し、容量を以下［（０．５２３×Ｌ×Ｗ×Ｗ）／１０００］のように算出した。マウスの体重を毎週得て、それに従って試験化合物の用量を調整した。平均腫瘍サイズが約０．２ｃｍ３だった腫瘍播種の約１５〜１７日後、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、イリノテカン及びテモゾロミドによる処理を開始した。腫瘍容積が約３ｃｍ３に達するとマウスを屠殺した。当業者に既知の方法を用いて実施されるウエスタンブロット解析を用いたタンパク質発現の解析のために腫瘍を回収し、ドライアイス上で瞬間凍結した。薬物動態（ＰＫ）及び薬物力学（ＰＤ）の解析の目的で投与後種々の時点で動物から血漿試料を得た。
【０１１２】
動物を６つの異なる処理計画の１つで処理した：
（１）対照（ビヒクルのみで処理した）；
（２）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２、４、及び６週目における経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週当たり７回）による処理と交互にイリノテカン及びテモゾロミド（１、３及び５週目における双方とも経口、１日１回、週当たり５回）の併用；
（３）イリノテカン及びテモゾロミド（双方とも経口、１日１回、週当たり５回）；
（４）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみ（経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週当たり７回）；
（５）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週当たり７回）に加えてイリノテカン及びテモゾロミド（１、３及び５週目における双方とも経口、１日１回、週当たり５回）；
（６）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週当たり７回）に加えてイリノテカン及びテモゾロミド（試験全体を通して双方とも経口、１日１回、週当たり５回）。
【０１１３】
線形の混合効果モデルを用いて異なる処理群間での時間をかけて変化する腫瘍容積の比率における差異を調べた。モデルには、群、日、及び固定効果としての日付による群分けの相互関係が含まれ、各試験動物（マウス）について無作為の切片及び無作為の傾きが含まれた。有意な日付による群分けの相互関係は腫瘍容積が２つの比較群について異なる比率で変化することを示唆している。モデルは参照群として対照群を使用し、別々の群の指標及び他の群についての相互関係期間を作り出した。適当なコントラストステートメントを作り出して対照群以外の２つの群を比較した（たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみで処理された第２群に対するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドに加えてイリノテカン及びテモゾロミドで処理された第４群）。
【０１１４】
試験動物における腫瘍増殖は試験においては線形であるとは思われず、対数変換の後、ほぼ線形になった。だから我々は先ずデータを対数変換し、次いで上述の線形混合効果モデルを適用した。
【０１１５】
試験については、治療中止期間に関するデータがほとんどないので結果は治療中期間を反映している。
【０１１６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドによる単剤療法は対照動物に比べて有意な腫瘍増殖阻害を生じた［無症候生存（ＥＦＳ）についてｐ＜０．０００１］。イリノテカンとテモゾロミドの併用へのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの追加も、ビヒクル（対照）またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを伴わないイリノテカンとテモゾロミドの併用で処理した動物と比べて、処理した動物のＥＦＳを有意に改善した（ビヒクル（対照）に対する併用についてｐ＜０．０００１；Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを伴わないイリノテカンとテモゾロミドに対するイリノテカンとテモゾロミドとのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの併用についてｐ＝０．００１２）。
【０１１７】
図１は以下で処理した動物における腫瘍の増殖を示す：
（１）第１群：対照（ビヒクルのみで処理）（菱形の実線）；
（２）第５群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２、４、及び６週目に経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週当たり７回）と交互にイリノテカンとテモゾロミドの併用（１、３及び５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒四角の実線；黒棒は２、４、及び６週目でのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドによる投与の期間を表す）；
（３）第３群：イリノテカンとテモゾロミド（双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒丸の実線）；
（４）第２群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみ（経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）（三角の実線）；
（５）第６群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）に加えてイリノテカンとテモゾロミド（１、３、５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（白四角の点線）；及び
（６）第４群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）に加えてイリノテカンとテモゾロミド（試験全体を通して双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒四角の実線）。
【０１１８】
図２は、以下で処理した動物についての無症候生存（ＥＦＳ）の比率を示す：
（１）対照（溶媒で処理）（黒四角の実線で対照と称した）；
（２）第３群：イリノテカンとテモゾロミドの併用（双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒三角の実線）；
（３）第５群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２、４、６週目に経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）による処理と交互にイリノテカンとテモゾロミドの併用（１、３、５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（逆三角の実線）；
（４）第２群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみ（経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）（黒菱形の実線）；
（５）第４群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）、イリノテカンとテモゾロミド（試験全体を通して双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（黒丸の実線）；及び
（６）第６群：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（試験全体を通して経口、ｋｇ当たり６０ｍｇ、１日２回、週に７回）、イリノテカンとテモゾロミド（１、３、５週目に双方とも経口、１日１回、週当たり５回）（白四角の点線）。
【０１１９】
Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒの方法を用いて無症候生存（ＥＦＳ）曲線を推定し、ログランク検定を用いて比較した。症候には全身腫瘍組織量による死亡マウス及び屠殺マウスが含まれる。
【表２】
0006744309.tif 000008
【０１２０】
結果は、腫瘍容積が対照群についての腫瘍容積の対数で１日当たり平均で０．１８９１増加し、第２群（Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのみによる処理）についての腫瘍容積の対数で１日当たり平均で０．０９７３増加し、対照群と第２群の間での対数腫瘍容積の変化率における差異は有意である（ｐ＜０．０００１）ことを示唆している。
【表３】
0006744309.tif 000009
【０１２１】
図１における曲線が由来するデータはモデルを当て嵌める前に対数変換した。
【０１２２】
【表４】
0006744309.tif 000010
【０１２３】
図１における各トレースの傾きの比較についてのＰ値は以下の通りである。
【表５】
0006744309.tif 000011
【０１２４】
たとえば、結果は、腫瘍容積が第１群（対照）についての腫瘍容積の対数で１日当たり平均で０．１３２３増加し、第２群についての腫瘍容積の対数で１日当たり平均で０．０６９６増加することを示唆している。第１群と第２群の間での対数腫瘍容積の変化率における差異は有意である（ｐ＝０．００１５）。
【０１２５】
図２で見いだされたＥＦＳトレースについて、ログランク検定に由来するｐ値は以下のとおりだった
【表６】
0006744309.tif 000012
【０１２６】
本明細書で使用される成分、反応条件等の量を表現する数はすべて用語「約」によってすべての場合修飾されると理解されるべきである。従って、反対に指示されない限り、本明細書で示される数的パラメータは、得られるように求められる所望の特性に応じて変化してもよい近似値である。少なくとも、且つ、本出願に対して優先権を主張する出願におけるクレームの範囲に対する等価物の原則の適用を限定する試みとしてではなく、各数的パラメータは有効数字及び普通の四捨五入法の数の観点で解釈されるべきである。
【０１２７】
上記の記載は本開示の幾つかの方法及び物質を開示している。本開示は、方法及び物質における改変と同様に製作方法及び機器における変化を受け入れる余地がある。そのような改変は本明細書で開示されている本開示のこの開示または実践の考慮から当業者に明らかになるであろう。その結果、本開示が、本明細書で開示されている特定の実施形態に限定されるが、本開示の真の範囲及び精神の範囲内に入る改変及び変化のすべてを網羅することは意図されない。
【０１２８】
公開された及び未公開の出願、特許及び参考文献を含むが、これらに限定されない本明細書で引用されている参考文献はすべて、参照によってその全体が本明細書に組み入れられ、これによって本明細書の一部とされる。参照によって組み入れられる出版物及び特許または特許出願が本明細書に含有される本開示に矛盾する範囲内において、本明細書はそのような矛盾する物質に優先する及び／または勝るように意図される。
【図１】
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【図２】
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