(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）、
【化３】
0006774403.tif 000091
および／または式（Ｉｂ）
【化４】
0006774403.tif 000092
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され）；
Ｒ２およびＲ４は独立して、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基（ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である）、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である）、
で置換されていてもよい）、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１（これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基（ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｈ）式−ＯＲ１７の基（ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基（ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい）、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基（ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基（ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基（ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である）、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基（ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、または
（Ｄ）（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基（ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している）、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基（ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である）、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基（ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）式−ＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）、
（ｂ）式−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基（ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している）、
（ｃ）式−ＮＨＲ３５の基（ここで、Ｒ３５はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３５が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である）、
（ｄ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基（ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）、
で置き換えられていてもよい）、
から選択され；
Ｒ３は、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は式−ＯＲ８の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアシル基である）、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１（これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基（ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基（ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基（ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい）、または
（ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基（ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基（ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基（ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である）、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基（ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
から選択され、
ここで、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方は（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基（ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である）、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である）、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
で表される化合物
（ただし、以下の化合物：
エチル３−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
３−（３−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−メチル−６，６−ジフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１，６，６−トリフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，６，６−トリフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１，６，６−トリフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１，６，６−トリフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
は除く）；
式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１とＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化５】
0006774403.tif 000093
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され）；
Ｒ１とＲ２は同じであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基（ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基（ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基（ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい）、または
（ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）；
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基（ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基（ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基（ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である）、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基（ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基（ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である）、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である）、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
で表される化合物ジアステレオマーのメソ体、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３】
ＡがＣＲ５であり、Ｒ５がＨまたはハロゲンである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基（ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｅ）式−ＯＲ１５の基（ここで、Ｒ１５はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基（ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい）、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基（ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基（ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基（ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である）、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基（ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく）；
Ｒ４が、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基（ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｈ）式−ＯＲ１５の基（ここで、Ｒ１５はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基（ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい）、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基（ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基（ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基（ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である）、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基（ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、あるいは
（Ｄ）で規定した置換基から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり（ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基（ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している）、
（ｅ）式−ＯＲ１５の基（ここで、Ｒ１５はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基（ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基（ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい）、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基（ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基（ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である）、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基（ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である）、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基（ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく；
Ｒ４がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＣＲ５であり（ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり）；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４が独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）Ｒ１１（これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールであり）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）；または
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基（ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している）、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１（これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−または７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｖ）シアノ、または
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０、１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＲ５であり（ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり）；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４が独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）Ｒ１１（これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）；または
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基（ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している）、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１（これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである）、
（ｉｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｖ）シアノ、または
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０、１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＲ５であり（ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり）；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル（これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）、
ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基（ここで、ＮＲ３２Ｒ３３は、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している）、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣＲ５であり（ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり）；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル（これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される）、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく）；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０または１である、
、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１およびＸ２がハロゲンであり；
ＡがＣＲ５であり（ここでＲ５はＨであり）；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル（これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）、
ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基（ここで、ＮＲ３２Ｒ３３は、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している）、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル（これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく）；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２がハロゲンであり；
ＡがＣＲ５であり（ここでＲ５はＨであり）；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル（これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基（ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され（ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい）、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい）、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基（ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である）、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい）；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
0006774403.tif 000094
0006774403.tif 000095
0006774403.tif 000096
0006774403.tif 000097
からなる群より選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、
ｉ）医薬としての使用のため；
ｉｉ）被験体のＬＦＡ−１もしくはその対リガンドと関連している病状を予防もしくは処置するための方法における使用のため；
ｉｉｉ）炎症性疾患、免疫媒介性疾患、感染性疾患もしくは悪性疾患を予防もしくは処置するための方法、または免疫寛容を誘導するための方法における使用のため；
ｉｖ）ＬＦＡ−１もしくはその対リガンドと関連している病状の診断および／または予後判定における使用のため；
ｖ）ＬＦＡ−１担持細胞の動員における使用のため；
ｖｉ）細胞療法の状況におけるＬＦＡ−１担持細胞のインビトロ、エキソビボおよびインビボ操作における使用のため；
ｖｉｉ）併用レジメンの有効性を高めるために、ＬＦＡ−１もしくはその対リガンドと関連している病状を予防および処置するための方法における使用のため；
ｖｉｉｉ）併用レジメンの毒性を最小限にするための補助療法薬としての使用のため；あるいは
ｉｘ）薬物とマーカー分子をＬＦＡ−１担持細胞に指向させる担体としての使用のため
の、
該化合物、式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１とＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１４】
病状が、急性呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、セプシス、敗血症もしくは外傷に続発性の多臓器障害症候群；心肺バイパス、心筋梗塞、卒中もしくは血栓溶解剤の使用による組織の再潅流障害；熱傷；輸血関連性障害；血液透析；乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚エリテマトーデス、白斑、酒さ、座瘡、扁平苔癬、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、強皮症および好中球性皮膚症などの炎症性および免疫媒介性の皮膚疾患；慢性蕁麻疹、脱毛症；歯周および粘膜の炎症性疾患；結膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、ベーチェット病、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎などの目を冒す炎症性および免疫媒介性の疾患；脈管炎；筋炎および皮膚筋炎；関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性型の関節炎；変形性関節症、骨粗鬆症；多発性硬化症、急性および慢性糸球体腎炎、真性糖尿病、膵炎、ウイルス性および自己免疫性の肝炎、胃炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎などの炎症性腸疾患；全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、自己免疫性リウマチ性疾患および他の全身性もしくは器官／組織特異的自己免疫疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫；肺線維症；慢性気管支炎；喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性およびアレルギー性の疾患；多腺性自己免疫疾患、アジソン病、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎；腎臓、心臓、肺、肝臓、島細胞、小腸、角膜、皮膚、骨髄、かかる器官／組織に由来する幹細胞および／または他の細胞などにおける器官／組織の移植片の急性および慢性的拒絶ならびに移植片対宿主病；移植および免疫媒介性疾患における寛容誘導レジメン；インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化および慢性心血管疾患；創傷治癒；マラリア、ＨＩＶ感染およびロイコトキシン産生菌感染、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病またはＬＦＡ−１発現細胞が関与している他の悪性疾患から選択される、被験体のＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状を予防もしくは処置するための方法における使用のための請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ−１に関連する病状が、非感染性ブドウ膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、目を冒す炎症性および免疫媒介性の疾患；皮膚エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、好中球性皮膚症、炎症性および免疫媒介性の皮膚疾患；全身性エリテマトーデス；脈管炎；筋炎；関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節炎；移植の適応症；制御性細胞集団および／または免疫寛容の誘導の候補である適応症；多発性硬化症；Ｉ型（真性）糖尿病；自己免疫性肝炎；喘息およびアレルギー性疾患；疾患を誘発する抗原もしくはアレルゲンが既知である免疫媒介性疾患；インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症；またはＬＦＡ−１発現細胞が関与している悪性疾患から選択される、被験体のＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状を予防もしくは処置するための方法における使用のため請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、別の医薬活性薬剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＬＦＡ−１とその対リガンド（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｌｉｇａｎｄ）との相互作用を阻害し得る新規な化合物、ならびにヒトおよび動物の医療における診断的、予防的および治療的使用に有用なこのような化合物の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）（αＬβ２，ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）は、本発明の標的受容体であり、これまでに２４個の構成員が知られているインテグリンスーパーファミリーの構成員である。インテグリンは、各々１つのαサブユニットと１つのβサブユニットで構成されたヘテロ二量体の細胞表面受容体である。機能的には、インテグリンは細胞−細胞間、細胞−細胞外マトリックス間および細胞−病原体間の広範な相互作用を媒介する細胞接着分子である。インテグリンスーパーファミリーにおいて、ＬＦＡ−１は、共通のβ２鎖と固有のα鎖によって規定されるβ２インテグリンサブファミリーに属する。β２インテグリンサブファミリーの４つの構成員はαＬβ２（ＬＦＡ−１，ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、αＭβ２（Ｍａｃ−１，ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）、αＸβ２（ｇｐ１５０，ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８）およびαＤβ２（ＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８）である［Ｔａｎ  ２０１２］。「白血球接着不全症−Ｉ型」（ＬＡＤ−Ｉ）と称される病状がβ２（ＣＤ１８）インテグリンの欠乏を有する患者において確認されている。ＬＡＤ−Ｉは重篤な細菌感染および真菌感染を特徴とする。
【０００３】
ＬＦＡ−１の発現は白血球、例えばＴ細胞、Ｂ細胞、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、好酸球およびＮＫ細胞に限定されている。発現レベルは細胞型および分化状態によって異なる。ＬＦＡ−１は特定のリンパ腫と白血病で過剰発現されている［Ｐｏｒｉａ  ２００６，ＣＨｉｔｔａｓｕｐｈｏ  ２０１０］。これまでに同定されているＬＦＡ−１の主要リガンドは、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーに属するものであり、細胞間接着分子ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、ＩＣＡＭ−５および接合部接着分子ＪＡＭ−Ａ（以前はＪＡＭ−１）である。これらのリガンドは種々の細胞型、例えば、血管壁の内層の内皮細胞、上皮および組織に存在する細胞（例えば、ケラチノサイト、樹状細胞）ならびに白血球に発現されている［Ｔａｎ  ２０１２］。
【０００４】
ＬＦＡ−１は、自然免疫応答および適応免疫応答において中心的役割を果たす。第１に、細胞接着分子としてＬＦＡ−１は、白血球の炎症血管壁との強固な接着およびその炎症組織内への管外遊出を媒介する。第２に、ＬＦＡ−１は免疫細胞の活性化に非常に重要である。これに関連して、ＬＦＡ−１は、免疫シナプスの形成に必須であり、Ｔ細胞の活性化と増殖を制御する補助刺激受容体として充分に特性評価されている。免疫応答におけるＬＦＡ−１の中心的役割にはＬＦＡ−１活性化の厳格な制御が必要とされる。通常、ＬＦＡ−１は細胞表面上に不活性な状態で存在している。細胞内シグナル伝達（いわゆる「インサイド−アウト」シグナル伝達）が起こると、ＬＦＡ−１は不活性なリガンド結合性状態から活性なリガンド結合性状態に変換される。この変換はこの受容体における主要なコンホメーション変化と関連している。リガンド結合が起こると、ＬＦＡ−１はシグナルを細胞内に送り返し（いわゆる「アウトサイド−イン」シグナル伝達）、細胞型に応じた後続の工程を誘発する［Ｈｏｇｇ  ２０１１］。
【０００５】
免疫適格細胞上に広く分布していることを考慮すると、ＬＦＡ−１は免疫媒介性疾患および炎症性疾患に中心的役割を果たす。このことは動物の実験的疾患において、たいていはノックアウトマウスと抗ＬＦＡ−１抗体を用いて広く確立されている。抗ＬＦＡ−１療法により、種々の同種間移植モデル（例えば、心臓、島および角膜移植）において移植片の生存が長くなった。さらに、いくつかの移植モデルでは、単独使用または他のモダリティとの併用のどちらの抗ＬＦＡ−１療法でも、寛容を誘導することができた［Ｎｉｃｏｌｌｓ  ２００６，Ａｒｅｆａｎｉａｎ  ２０１０］。他の実験的疾患モデルでは、例えば、遺伝的にＬＦＡ−１が欠損しているか、または抗ＬＦＡ−１剤で処置したブドウ膜炎、関節炎、多発性硬化症、真性糖尿病、喘息および狼瘡様疾患の動物は疾患から防御されることがわかった［Ｇｉｂｌｉｎ  ２００６，Ｋｅ  ２００７，Ｇｌａｗｅ  ２００９，Ｌｅｅ  ２００８，ＳｕＣＨａｒｄ  ２０１０］。また、ＬＦＡ−１はＨＩＶ感染などの感染性疾患の治療標的であると確認されている［Ｋａｐｐ  ２０１３］。
【０００６】
さらには、ＬＦＡ−１は、薬物送達のため、またはリンパ腫細胞および白血病細胞へのマーカー分子、例えばイメージング剤（診断的使用）の送達のための標的受容体であると報告されている［ＣＨｉｔｔａｓｕｐｈｏ  ２０１０，Ｐｏｒｉａ  ２００６］。
【０００７】
さらに、ＬＦＡ−１はリンパ球集団の分化に決定的な役割を果たし［Ｖｅｒｍａ  ２０１２］、異なるリンパ球集団のインビトロ、エキソビボおよびインビボでの選択または増殖を可能にする標的として使用され得る。抗ＬＦＡ−１抗体で処置した患者において制御性リンパ球集団の増加が観察されている［Ｆａｉａ  ２０１１，Ｐｏｓｓｅｌｔ  ２０１０］。
【０００８】
ＬＦＡ−１標的化療法を用いた臨床経験が、移植片対宿主病の処置に使用されるモノクローナル抗ＬＦＡ−１抗体、すなわちオデュリムマブ（ｏｄｕｌｉｍｕｍａｂ）［Ｊａｂａｄｏ  １９９６］、尋常性乾癬のためのエファリズマブ［Ｌｅｂｗｏｈｌ  ２００３］の使用から、主に小規模パイロット試験で他の自己免疫性適応症において広く派生している［例えば、Ｕｓｍａｎｉ  ２００７，Ｎａｖａｒｉｎｉ  ２０１０，Ｆａｉａ  ２０１１］。エファリズマブは、稀だが多くの場合、致死性の脳のウイルス感染（進行性多病巣性白質脳障害（ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐａｈｌｏｐａｔｈｙ））が４例発生したため、市場から撤退した［Ｓｅｍｉｎａｒａ  ２０１０］。
【０００９】
ＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用に影響を及ぼすいくつかの小分子阻害薬が特許出願または科学文献に報告されている［Ｇｉｂｌｉｎ  ２００６］。これまでのこのような化合物は、どのようにＬＦＡ−１に結合するか、およびどのようにＬＦＡ−１のコンホメーションに影響するかに基づいて主に２つの類型に分類され得る。一類型の阻害薬は、αＩアロステリック阻害薬と称され、ＬＦＡ−１のα鎖上のリガンド結合ドメイン（Ｉドメインと称される）に結合するが、リガンド結合部位（αＬＩアロステリック部位と称される）に遠位の部位に結合する。この阻害薬は、ＬＦＡ−１を湾曲した不活性な状態で安定化させ、ＬＦＡ−１の飛び出しナイフ様な開口部が伸長した活性状態になって活性化エピトープが露出することを防ぐものである［Ｇｉｂｌｉｎ  ２００６］。さらに、ＬＦＡ−１に対するαＩアロステリック阻害薬の結合は、ｍＡｂ  Ｒ７．１エピトープの減少によって鮮やかに検出され得る［Ｗｅｉｔｚ−ＳＣＨｍｉｄｔ  ２００４］。これまでに報告されているαＩアロステリック阻害薬の主な化学物質類型としては、ヒダントイン誘導体、スタチン（または「メビノリン」）系誘導体、置換ジアゼパンおよびアリールチオシンナミドアナログが挙げられる［概説については、Ｇｉｂｌｉｎ  ２００６およびＫａｐｐ  ２０１３を参照されたい］。これらの化合物は、現在、いずれも臨床展開されているという報告はない。
【００１０】
別の群の阻害薬は、α／βＩアロステリック阻害薬と称され、リガンド模倣物である、すなわち、ＩＣＡＭのＬＦＡ−１結合領域のアミノ酸から誘導されるものである［Ｇｉｂｌｉｎ  ２０１０，Ｋａｐｐ  ２０１３］。意外なことに、このリガンド模倣物はＬＦＡ−１のα鎖に存在するリガンド結合部位に結合しない。その代り、これは、ＬＦＡ−１のβ鎖を介して内部リガンドの相互作用と競合することにより作用する。その結果、ＬＦＡ−１の結合ドメインは低親和性状態のままであるが、ＬＦＡ−１の残部は伸長した活性コンホメーションになり、活性化エピトープが露出する［Ｇｉｂｌｉｎ  ２０１０］。この阻害薬で処理した細胞は逆説的な活性を示す、すなわち、αＬＩアロステリック阻害薬で処理した細胞とは対照的に「ローリング接着」を誘導する［Ｓａｌａｓ  ２００４］。また、逆説的作動作用は、他のインテグリンファミリー構成員（例えばαＩＩｂ／β３）を標的化するリガンド模倣物でも観察されている［Ａｈｒｅｎｓ  ２００８］。現在、リガンド模倣物の１つであるＬＦＡ−１阻害薬が、ドライアイ疾患の処置で臨床展開されている［Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ２０１４，Ｋａｐｐ  ２０１３］。
【００１１】
総合すると、ＬＦＡ−１は、炎症性、免疫媒介性および感染性の疾患に関与している受容体であり、特定の悪性の疾患で過剰発現されていることが認識されている。このような疾患は多くの場合、重度の慢性障害であり、多くの場合、一生、治療が必要とされる。臨床的観点から、該病状が予防されるか、または疾患の活動性がコントロールされ、長期の便益／リスクプロフィールがもたらされるかのいずれかであり、現在利用可能な治療よりも優れた有効な治療薬の高度の必要性が依然として存在している。さらに、改善された薬理学的プロフィールを有し、以前のＬＦＡ−１阻害薬で観察された副作用がない新規なＬＦＡ−１阻害薬は、治療の進歩を構成するであろうことが認識されている。
【００１２】
結論として、先行技術の状況に基づいて、以前に報告された骨格とは異なる化学的骨格の新規な改善されたＬＦＡ−１阻害薬の必要性が依然として存在している。異なる化学構造は異なる薬理学的プロフィールと関連していることを考慮すると、かかる阻害薬が入手可能になれば、ＬＦＡ−１が関与しているか、または薬物送達の標的として使用され得る範囲の疾患において、さらなる治療および診断の選択肢がもたらされることになろう。さらに、ＬＦＡ−１の機能は種々の様式でモジュレートすることができること、および特定の類型の既存のＬＦＡ−１阻害薬、例えば抗ＬＦＡ−１モノクローナル抗体で観察された不要な効果／副作用は、新規な型のＬＦＡ−１阻害薬では観察され得ないであろうことが認識されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｔａｎ  ２０１２
【非特許文献２】Ｐｏｒｉａ  ２００６
【非特許文献３】ＣＨｉｔｔａｓｕｐｈｏ  ２０１０
【非特許文献４】Ｈｏｇｇ  ２０１１
【非特許文献５】Ｎｉｃｏｌｌｓ  ２００６
【非特許文献６】Ａｒｅｆａｎｉａｎ  ２０１０
【非特許文献７】Ｇｉｂｌｉｎ  ２００６
【非特許文献８】Ｋｅ  ２００７
【非特許文献９】Ｇｌａｗｅ  ２００９
【非特許文献１０】Ｌｅｅ  ２００８
【非特許文献１１】ＳｕＣＨａｒｄ  ２０１０
【非特許文献１２】Ｋａｐｐ  ２０１３
【非特許文献１３】ＣＨｉｔｔａｓｕｐｈｏ  ２０１０
【非特許文献１４】Ｖｅｒｍａ  ２０１２
【非特許文献１５】Ｆａｉａ  ２０１１
【非特許文献１６】Ｐｏｓｓｅｌｔ  ２０１０
【非特許文献１７】Ｊａｂａｄｏ  １９９６
【非特許文献１８】Ｌｅｂｗｏｈｌ  ２００３
【非特許文献１９】Ｕｓｍａｎｉ  ２００７
【非特許文献２０】Ｎａｖａｒｉｎｉ  ２０１０
【非特許文献２１】Ｓｅｍｉｎａｒａ  ２０１０
【非特許文献２２】Ｗｅｉｔｚ−ＳＣＨｍｉｄｔ  ２００４
【非特許文献２３】Ｇｉｂｌｉｎ  ２０１０
【非特許文献２４】Ｓａｌａｓ  ２００４
【非特許文献２５】Ａｈｒｅｎｓ  ２００８
【非特許文献２６】Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ２０１４
【００１４】
発明の概要
本発明は、ＬＦＡ−１とその対リガンドとの相互作用を選択的に強力に阻害し得る、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）による新規な化合物に関する。本発明により、式（Ｉａ）
【化１】
0006774403.tif 000002
による、または式（Ｉｂ）
【化２】
0006774403.tif 000003
（式中、置換基は、後述するような意味を有するものである）
による新規な化合物、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００１５】
また、本発明により、式（Ｉａ）
【化３】
0006774403.tif 000004
による、および／または式（Ｉｂ）
【化４】
0006774403.tif 000005
（式中、置換基は、後述するような意味を有するものである）
による新規な化合物、
式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１とＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００１６】
また、本発明により、式（Ｉａ）
【化５】
0006774403.tif 000006
（式中、置換基は、後述するような意味を有するものである）
による化合物の新規なジアステレオマーのメソ体、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物、そのラセミ体、ジアステレオマー、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む、ヒトおよび動物の医療における診断的、予防的および治療的使用に有用な医薬組成物に関する。本発明は、ＬＦＡ−１によって媒介される任意の障害の診断、予防および処置における方法に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いている用語の定義である。本明細書における基または用語について示したこの最初の定義は、特に記載のない限り、本明細書全体および特許請求の範囲における単独または別の基の一部としての該基または用語に対して適用される。
【００１９】
用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、有機原子団に連結されたカルボニル基、より具体的には、有機原子団または式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の環に連結された基Ｃ（＝Ｏ）Ｒならびに二価の基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ−をいう。
【００２０】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００２１】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、アルカンから１個の水素原子を除去することによって誘導される、１〜６個の炭素原子の飽和の直鎖または分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルをいう。本発明のアルキル基は置換されていてもよい。
【００２２】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、１個または２個の芳香族環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系をいう。また、アリール基は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環と縮合しているものであってもよい。本発明のアリール基は置換されていてもよい。本発明の好ましいアリール基および任意選択的に置換されているアリール基は、それぞれ、フェニル基または置換フェニル基である。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、シクロアルカンから１個の水素原子を除去することによって誘導される、通常３〜６個の炭素の一価の飽和環式または二環式の炭化水素基をいう。本発明のシクロアルキル基は置換されていてもよい。
【００２４】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で用いる場合、１個の炭素原子の水素原子のうちの１個、２個またはすべて、好ましくは１個の炭素原子の水素原子のすべてがフッ素（ｆｌｕｏｒｉｄｅ）原子で置き換えられている、１〜６個の炭素原子、好ましくは１個の炭素原子のアルキル基をいう。用語「トリフルオロアルキル」は、本明細書で用いる場合、１個の炭素原子の水素原子のすべてがフッ素原子で置き換えられている、１〜６個の炭素原子、好ましくは１個の炭素原子のアルキル基をいう。
【００２５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の芳香族の５員または６員の単環式の基、９員または１０員の二環式の基、および１１〜１４員の三環式の基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１個もしくは２個の酸素原子もしくはイオウ原子および／または１〜４個の窒素原子を含有するものであり得るが、各環内のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有するものとする。二環式の基および三環式の基で完成された縮合環は、炭素原子のみを含むものであってもよく、飽和であっても部分飽和であっても不飽和であってもよい。窒素原子およびイオウ原子は酸化型であってもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全に芳香族の環を含んでいなければならないが、その他の縮合環または環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の利用可能な任意の窒素原子または炭素原子で結合され得る。本発明のヘテロアリール基は置換されていてもよい。本発明のヘテロアリール基は、例えば、アルキルまたはハロゲンで、好ましくはメチルおよび／またはフッ素で置換されたものであり得る。通常、本発明のヘテロアリール基および任意選択的に置換されているヘテロアリール基は、それぞれ、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）、好ましくは１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）、より好ましくは１個のＯまたはＮを有する置換および／または非置換の芳香族の５員または６員の単環式の基からなる群より選択される。本発明の好ましいヘテロアリール基および任意選択的に置換されているヘテロアリール基は、それぞれ、ピリジニル基、置換ピリジニル基、フラニル基および置換フラニル基からなる群より選択される。置換ピリジニル基および置換フラニル基は、例えば、それぞれフッ素化またはメチル化されたフラニルおよびピリジニル、例えば、５−フルオロフラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、３−フルオロ−４−ピリジル、３，５−ジフルオロ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジメチル−４−ピリジルである。最も好ましくは、非置換のヘテロアリール基、特に非置換のピリジニル基または非置換のフラニル基が本発明におけるヘテロアリール基として使用される。
【００２７】
本発明のアリールまたはヘテロアリール基の置換基としては
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｈ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル（ａｋｙｌ）基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成しており、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成しており、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、（ｘｉ）ニトロ、または（ｘｉｉ）ハロゲン
が挙げられる。
【００２８】
用語「ＬＦＡ−１阻害薬」は、本明細書で用いる場合、ＬＦＡ−１とその対リガンドとの相互作用を阻害し得る化合物を包含している。
【００２９】
用語「ＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状」は、本明細書で用いる場合、ＬＦＡ−１担持細胞が診断、予防、治療または薬物送達のための標的として使用され得る炎症性、免疫媒介性、感染性または悪性の任意の病状を包含している。
【００３０】
用語「ＬＦＡ−１の対リガンド」または「対リガンド」は、本明細書で用いる場合、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、ＩＣＡＭ−４、ＩＣＡＭ−５およびＪＡＭ−１を包含している。
【００３１】
化合物
第１の態様において、本発明により、式（Ｉａ）
【化６】
0006774403.tif 000007
による、または式（Ｉｂ）
【化７】
0006774403.tif 000008
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよい、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｈ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、または、
（Ｄ）（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）式−ＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｂ）式−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｃ）式−ＮＨＲ３５の基、ここで、Ｒ３５はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３５が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｄ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
Ｒ３は、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は式−ＯＲ８の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアシル基である、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成しており、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
ここで、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方は（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
による化合物、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００３２】
さらなる一態様では、本発明により、式（Ｉａ）
【化８】
0006774403.tif 000009
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよい、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｈ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、または、
（Ｄ）（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（ここで、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）式−ＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｂ）式−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｃ）式−ＮＨＲ３５の基、ここで、Ｒ３５はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３５が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｄ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
Ｒ３は、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は式−ＯＲ８の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアシル基である、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
ここで、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方は（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
による化合物、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００３３】
さらなる一態様では、本発明により、式（Ｉｂ）
【化９】
0006774403.tif 000010
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよい、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成しており、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｈ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、または、
（Ｄ）（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）式−ＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｂ）式−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｃ）式−ＮＨＲ３５の基、ここで、Ｒ３５はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３５が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｄ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
Ｒ３は、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は式−ＯＲ８の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアシル基である、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
ここで、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方は（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
による化合物、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００３４】
さらなる一態様では、本発明により、式（Ｉａ）
【化１０】
0006774403.tif 000011
による、および／または式（Ｉｂ）
【化１１】
0006774403.tif 000012
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよい、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃ）−ＳＯ２ＯＨ、
（ｄ）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（ｅ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｆ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｇ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５およびＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｈ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ニトロ、
（ｌ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｍ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、または、
（Ｄ）（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）式−ＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｂ）式−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｃ）式−ＮＨＲ３５の基、ここで、Ｒ３５はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３５が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｄ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
で置き換えられていてもよい、
から選択され；
Ｒ３は、
（Ａ）Ｈ、
（Ｂ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は式−ＯＲ８の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルまたはアシル基である、
（Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
から選択され、
ここで、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方は（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
による化合物、
式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１とＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
さらなる一態様では、本発明により、式（Ｉａ）
【化１２】
0006774403.tif 000013
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され、
ここで、Ｘ１とＸ２のうち少なくとも一方はハロゲンまたはＣＦ３であり；
ＡはＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルケニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＮ、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＯ−アルキル、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルを有するＳ−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１とＲ２は同じであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ａ）１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｂ）式−ＣＯＯＲ１２の基、ここで、Ｒ１２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｃ）式−ＮＲ１３Ｒ１４の基、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ１３とＲ１４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｄ）式−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６の基、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１５とＲ１６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成している、
（ｅ）式−ＯＲ１７の基、ここで、Ｒ１７はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｆ）式−ＳＲ１８の基、ここで、Ｒ１８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）式−Ｃ（ＮＲ１９）−ＮＲ２０Ｒ２１のアミジノ基
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々、独立して、Ｈまたは１〜３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１のうちの２つがさらに、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子（１個または複数）と一緒に複素環式の環を形成していてもよい、または
（Ｊ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＣＯＯＲ２２の基、ここで、Ｒ２２は、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである、
（ｖ）式−ＮＲ２３Ｒ２４の基、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルであるか、あるいはＲ２３とＲ２４が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２３とＲ２４のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉ）式−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６の基、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、あるいはＲ２５とＲ２６が、３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素橋かけ部を構成し、両者間の窒素原子と一緒に複素環式の環を形成しているか、あるいはＲ２５とＲ２６のうちの一方がＲ１１基である、
（ｖｉｉ）式−ＣＯＲ２７の基、ここで、Ｒ２７はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたはＲ１１である、
（ｖｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｘ）式−ＳＲ２９の基、ここで、Ｒ２９はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ニトロ、または
（ｘｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキル基は：
（ａ）式−ＯＲ８の基、ここで、Ｒ８は１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、または
（ｂ）式−ＮＲ９Ｒ１０の基、ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはアシル基である、
で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である）
による化合物のジアステレオマーのメソ体、
その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ
を提供する。
【００３６】
一部の実施形態では、以下の化合物：
エチル３−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
３−（３−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−メチル−６，６−ジフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１，６，６−トリフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，６，６−トリフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１，６，６−トリフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１，６，６−トリフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（４−ニトロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
は本発明から除外される。一部の実施形態では、プロシミドン（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，５−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン）が単独で本発明から除外されるか、または除外される上記の化合物に加えて除外される。
【００３７】
本発明から除外される化合物は、通常、除外される上記の化合物のラセミ体、ジアステレオマーおよび／またはジアステレオマーのメソ体も包含している。
【００３８】
好ましくは、ＡはＣＲ５であり、Ｒ５はＨまたはハロゲンである。より好ましくは、ＡはＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ２およびＲ５のうちの少なくとも２つはハロゲンである。
【００３９】
好ましくは、Ｘ１とＸ２の両方がハロゲンまたはＣＦ３、より好ましくは両方がハロゲンである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有する非分枝のアルキル基から選択される。
【００４１】
特に好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたはメチルから選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキルから選択されるか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、または
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択される。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキルから選択されるか、あるいは
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、または１〜３個の炭素原子を有する非分枝のアルキル基から選択される。特に好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたはメチルから選択される。
【００４４】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｖ）シアノ、または
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい。
【００４６】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい。
【００４７】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく、
ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのｎは０または１、より好ましくは０である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｖ）シアノ、または
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される；または
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択される。
【００４９】
より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、特に、ＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基
から選択される（Ｄ）の置換基から選択される。
【００５０】
同様により好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択される。
【００５１】
さらにより好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、ＮＲ３２Ｒ３３は、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され、
ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのｎは０または１、より好ましくは０である。
【００５２】
同様にさらにより好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのｎは０または１、より好ましくは０である。
【００５３】
特に、Ｒ４はＨ、または
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルである
から選択される（Ｄ）の置換基である。
【００５４】
同様に特に、Ｒ４は、
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４は−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択される。
【００５５】
好ましくは、Ｒ２とＲ４のうちの少なくとも一方、より好ましくは一方だけが（Ｄ）で規定されるものである。
【００５６】
好ましくは、（Ｄ）の置換基は、
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
（ｉｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３４の基、ここで、Ｒ３４はＨ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル基であり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＲ３４が−ＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は１−アルキル−４−ピペリジルであり、該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３６（このとき、Ｒ３６は４−ピリジルもしくは４−ヒドロキシフェニルである）である、
（ｉｖ）式−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２または−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ３１の基、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される、
から選択される。
【００５７】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有する非分枝のアルキル基から選択される。特に好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくは、Ｒ６とＲ７がどちらもＨである。
【００５８】
好ましくは、ｎは０または１、より好ましくは０である。
【００５９】
好ましくはＲ２とＲ３のうち一方のみ、より好ましくはＲ２とＲ３のうちＲ３のみが（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、さらにより好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちＲ３のみが（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは０または１、より好ましくは０である。
【００６０】
好ましくはＲ３とＲ４のうちの少なくとも一方、より好ましくはＲ３とＲ４の両方が独立して、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ３とＲ４のうちの少なくとも一方、特にＲ３とＲ４の両方が独立して、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、より特別にはＲ３とＲ４の両方が独立して置換（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
【００６１】
好ましくは、基Ｒ３とＲ１および基Ｒ３とＲ２は互いにトランスの位置である。
【００６２】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）のより好ましい化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
ＡがＣＲ５、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４が独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される；または
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｖ）シアノ、または
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０、１または２である
ものである。好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方が（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている。
【００６３】
式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）のより好ましい化合物、式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、ならびに式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１とＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ４が独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルから選択される；または
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ここで、前記１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルは、独立して、−ＣＨ２ＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＣＯＮ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ３１、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３１は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝または分枝のアルキルから選択されるか、あるいはＮＲ３２がＮ−アルキル−４−ピペリジニルアミノ、Ｎ−カルボキシメチル−４−ピペリジニルアミノ、ピリジン−４−イルメチルアミノ、４−アミジノベンジルアミノ、４−カルボキシベンジルアミノまたは４−ヒドロキシベンジルアミノであり、Ｒ３３がＨであるか、あるいはＮＲ３２Ｒ３３が、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上または前記置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基のヘテロアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）Ｒ１１、これは、フェニル、２−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−もしくは３−チオフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−オキサジアゾリル、１−、４−もしくは５−トリアゾリル、２−チアジアゾリル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−トリアジニル、２−、３−、６−もしくは７−インドリジニル、２−、３−、５−もしくは６−イソインドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−、５−もしくは６−インダゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾチアゾリル、２−、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニル、３−、６−もしくは７−イソキノリニル、２−もしくは８−プリニル、２−、３−、７−もしくは８−キノリジニル、３−、６−もしくは７−シンノリニル、６−もしくは７−フタラジニル、２−、３−、６−もしくは７−キノキサリニル、２−、３−、６−もしくは７−ナフチリジニル、２−、６−もしくは７−プテリジニルまたは２−、６−もしくは７−キナゾリニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである、
（ｉｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｖ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｖ）シアノ、または
（ｖｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０、１または２であり、
ここで、Ｒ３とＲ４のうちの少なくとも一方、好ましくはＲ３が（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである
ものであり、以下の化合物：
３−（３−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−メチル−６，６−ジフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
は除外される。
【００６４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の最も好ましい化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
Ｘ１およびＸ２がハロゲンであり；
ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）メチル、これはフッ素原子による一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシルである、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである、
（ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、ＮＲ３２Ｒ３３は、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）メチル、これは、フッ素原子による一置換型または多置換型、またはＲ１１による一置換型であってもよい、
（ｉｉ）２〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、該アルキルまたはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソによる一置換型または多置換型であってもよい、
（ｉｉｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアシル、またはＲ１１である、
（ｉｖ）シアノ、または
（ｖ）ハロゲン
で置き換えられていてもよく；
Ｒ６とＲ７がともにＨであり；
ｎが０である
ものである。好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方が（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている。
【００６５】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の特に好ましい化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
１）ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲン、好ましくはＨであり、
２）Ｘ１とＸ２の両方がハロゲンまたはＣＦ３であり、より好ましくは両方がハロゲンであり、
３）Ｒ１がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはメチルであり、
４）Ｒ２がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはＨであり、
５）Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのヘテロアリールは好ましくはピリジニルまたはフラニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
６）Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのヘテロアリールは好ましくはピリジニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、好ましくはＨであり、（ｉｉ）
ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、ＮＲ３２Ｒ３３は、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基であり、
ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのｎは０または１、より好ましくは０であり、
７）Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくはＲ６とＲ７がともにＨであり；
ここで、Ｒ３とＲ４のうちの少なくとも一方、好ましくはＲ３が（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールである
ものである。好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一方が（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている。
【００６６】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の特に好ましい化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
１）ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲン、好ましくはＨであり、
２）Ｘ１とＸ２の両方がハロゲンまたはＣＦ３であり、より好ましくは両方がハロゲンであり、
３）Ｒ１がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはメチルであり、
４）Ｒ２がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはＨであり、
５）Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
６）Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基である（Ｄ）の置換基であり、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、好ましくはＨであり、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのｎは０または１、より好ましくは０であり、
７）Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくはＲ６とＲ７がともにＨであり；
ここで、Ｒ３とＲ４のうちの少なくとも一方、好ましくはＲ３が（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで、Ｒ１とＲ２は互いに異なっている
ものである。
【００６７】
式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の特に好ましい化合物  式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、ならびに式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１とＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
１）ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲン、好ましくはＨであり、
２）Ｘ１とＸ２の両方がハロゲンまたはＣＦ３であり、より好ましくは両方がハロゲンであり、
３）Ｒ１がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはメチルであり、
４）Ｒ２がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはＨであり、
５）Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのヘテロアリールは好ましくはピリジニルまたはフラニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
６）Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのヘテロアリールは好ましくはピリジニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
（ｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、好ましくはＨである、（ｉｉ）
ｉｉ）式−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基、ここで、ＮＲ３２Ｒ３３は、４−アルキル−１−ピペラジニル（該アルキルは１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルである）または１−モルホリニルから選択される複素環式の環を構成している、
から選択される（Ｄ）の置換基であり、
ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのｎは０または１、より好ましくは０であり、
７）Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくはＲ６とＲ７がともにＨであり；
ここで、Ｒ３とＲ４のうちの少なくとも一方、好ましくはＲ３が（ＣＨ２）ｎ−アリール、置換（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである
ものであり、以下の化合物：
３−（３−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−メチル−６，６−ジフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
は除外される。
【００６８】
式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の特に好ましい化合物  式（Ｉａ）による化合物と式（Ｉｂ）による化合物のラセミ体、式（Ｉａ）による化合物もしくは式（Ｉｂ）による化合物のジアステレオマー、ならびに式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体（ここで、Ｒ１およびＲ２は同じである）、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
１）ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲン、好ましくはＨであり、
２）Ｘ１とＸ２の両方がハロゲンまたはＣＦ３であり、より好ましくは両方がハロゲンであり、
３）Ｒ１がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはメチルであり、
４）Ｒ２がＨまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはＨであり、
５）Ｒ３が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
６）Ｒ４が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよいか、あるいは
式−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３０の基である（Ｄ）の置換基であり、ここで、Ｒ３０は独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の非分枝もしくは分枝のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、好ましくはＨであり、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのｎは０または１、より好ましくは０であり、
７）Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくはＲ６とＲ７がともにＨであり；
ここで、Ｒ３とＲ４のうちの少なくとも一方、好ましくはＲ３が（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールである
ものであり、以下の化合物：
３−（３−クロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−メチル−６，６−ジフェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
は除外される。
【００６９】
式（Ｉａ）による化合物のジアステレオマーのメソ体の特に好ましい化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、
１）ＡがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはハロゲン、好ましくはＨであり、
２）Ｘ１とＸ２の両方がハロゲンまたはＣＦ３であり、より好ましくは両方がハロゲンであり、
３）Ｒ１とＲ２が同じであり、Ｈまたは１〜６個の炭素原子の分枝もしくは非分枝のアルキル、好ましくはＨであり、
４）Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは置換（ＣＨ２）ｎ−アリールのアリールは好ましくはフェニルであり、前記置換（ＣＨ２）ｎ−アリール基のアリール基の水素原子の１個以上は、独立して：
（ｉ）式−ＯＲ２８の基、ここで、Ｒ２８はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、
（ｉｉ）シアノ、または
（ｉｉｉ）ハロゲン
で置き換えられていてもよい、
５）Ｒ４がＨであり；
６）Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくはＲ６とＲ７がどちらもＨである
ものである。
【００７０】
より特別の好ましい化合物は以下の化合物（適用可能な場合は、そのラセミ体、ジアステレオマーおよび／またはジアステレオマーのメソ体を含む）である：
【化１３】
0006774403.tif 000014
0006774403.tif 000015
0006774403.tif 000016
0006774403.tif 000017
0006774403.tif 000018
0006774403.tif 000019
0006774403.tif 000020
【００７１】
同様により特別の好ましい化合物は以下の化合物（適用可能な場合は、そのラセミ体、ジアステレオマーおよび／またはジアステレオマーのメソ体を含む）である：
【化１４】
0006774403.tif 000021
0006774403.tif 000022
【００７２】
さらにより特別の好ましい化合物は以下の化合物である：
【化１５】
0006774403.tif 000023
0006774403.tif 000024
0006774403.tif 000025
0006774403.tif 000026
0006774403.tif 000027
0006774403.tif 000028
0006774403.tif 000029
【００７３】
同様にさらにより特別の好ましい化合物は以下の化合物である：
【化１６】
0006774403.tif 000030
0006774403.tif 000031
0006774403.tif 000032
【００７４】
最も特別の好ましい化合物は以下の化合物である：
【化１７】
0006774403.tif 000033
0006774403.tif 000034
0006774403.tif 000035
0006774403.tif 000036
0006774403.tif 000037
【００７５】
同様に最も特別の好ましい化合物は以下の化合物である：
【化１８】
0006774403.tif 000038
0006774403.tif 000039
0006774403.tif 000040
【００７６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在するものであり得る。このような化合物は、キラル炭素原子周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表示される。本発明では、種々の立体異性体およびその混合物が想定される。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成により調製してもよく、ラセミ混合物を調製した後、当業者によく知られた分割によって調製してもよい。このような分割方法は（１）エナンチオマー混合物のキラル助剤への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および該助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を使用する塩の形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマー混合物の直接分離が例示される。
【００７７】
また、本発明の化合物には幾何異性体も存在し得る。本発明では、炭素−炭素二重結合周りの置換基の配置または炭素環式の環周りの置換基の配置によって生じる種々の幾何異性体およびその混合物が想定される。
【００７８】
また、本発明の化合物はラセミ体として存在するものであり得、これには記述子「ｒａｃ」が付される。ラセミ体という用語は、本明細書で用いる場合、１対のエナンチオマーの等モル量の混合物を意味する。ラセミ体は通常、合成により不斉中心の生成がもたらされる場合に形成される。本明細書で用いる場合、ラセミ混合物という用語はラセミ体を意味する。また、本発明の化合物はジアステレオマーのメソ体として存在するものであり得、これには記述子「ｒｅｌ」が付される。ジアステレオマーのメソ体という用語は、本明細書で用いる場合、疑似ステレオジェン（ｐｓｅｕｄｏｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）Ｃ原子を有するキラル形態を意味し、これには、それぞれ記述子「ｒ」または「ｓ」が付される。
【００７９】
塩
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容され得る塩の形態で使用され得る。「薬学的に許容され得る塩」により、正しい医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答などがなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比と釣り合う塩を意図する。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで調製してもよく、遊離塩基の官能部を適当な酸と反応させることにより別途調製してもよい。
【００８０】
代表的な酸付加塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基を低級ハロゲン化アルキルなどの薬剤で、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルなどで４級化してもよい。それにより水または油に溶解性または分散性の生成物が得られる。薬学的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００８１】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、カルボン酸含有部分を、適当な塩基、例えば、薬学的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは第１級、第２級もしくは第３級の有機アミンと反応させることにより調製され得る。薬学的に許容され得る塩基付加塩としては、限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ベース、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムベースのカチオンの塩など、および無毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００８２】
プロドラッグ／溶媒和物／水和物
式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有するものであり得る。例えば血中での加水分解によってインビボで変換されて生物活性薬剤が得られる任意の化合物（例えば、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）による化合物）が本発明の範囲に含まれるプロドラッグである。種々のプロドラッグ形態が当該技術分野でよく知られている。また、式（Ｉａ）およびまたは（Ｉｂ）による化合物の溶媒和物および水和物も本出願の範囲に含まれることは認識されよう。溶媒和の方法は当該技術分野で一般的に知られている。
【００８３】
また、本発明のさらなる一実施形態には、１個以上の原子が、自然界に通常みられる質量数または原子量と異なる質量数または原子量を有する原子で置き換えられていること以外は式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物と同一である化合物、例えば、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１３Ｃ、１２７Ｉなどを富化した化合物も包含され得る。このような同位体アナログならびにその医薬用の塩および製剤は、例えば限定されないが、インビボ半減期の微調整によって最適な投薬レジメンがもたらされ得る治療および／または診断に有用な薬剤とみなされる。
【００８４】
化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示す例示的な方法によって、または以下の実施例に示す方法によって調製され得る。このような反応のための例示的な試薬および手順は本明細書において以下に示している。出発物質は購入できるもの、または当業者が容易に調製できるものである。
【００８５】
スキームＡ
【化１９】
0006774403.tif 000041
相対立体配置
スキームＡの方法
無水物１（１当量）の酢酸溶液にアミン（１当量）が添加され得る。反応混合物は２〜１０時間沸騰され得る。溶媒が減圧除去され得る。残渣はＤＣＭに溶解され、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水性１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が減圧除去され得る。粗製生成物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得る［Ｓｈｕｌｔｓ  ２００５］。
【００８６】
マレイミド２（１当量）のＤＣＭ中またはトルエン中の溶液に、ジアゾ化合物のＤＣＭ中またはトルエン中の溶液が添加され得る。混合物は、ジアゾの色が消失するまで室温で２〜１０日間撹拌され得る。析出物が濾別され、エタノールで洗浄され得る［ＭｏｌＣＨａｎｏｖ  ２００２］。析出物がない場合、溶液は次の工程で直接、使用され得る。ピラゾリン中間体３とトルエンの混合物が１００℃まで１００℃で１〜２時間加熱され得る。溶媒が減圧除去され得、粗製生成物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得る。［ＭｏｌＣＨａｎｏｖ  ２００２］
【００８７】
スキームＢ
【化２０】
0006774403.tif 000042
スキームＢの方法
ヒドラゾン８（１当量）（ＤＣＭ中）にＭｎＯ２が添加され得る。この懸濁液は室温で１５分間撹拌され得る。混合物は濾過され得、５の紫色の溶液が次の工程で直接、使用され得る［Ｋｏｔｅｒａ  ２００５］。
【００８８】
４−トルエンスルホノヒドラジド（１当量）とＭｅＯＨの撹拌懸濁液にアルデヒドまたはケトン６（１当量）が添加され得る。種々の温度（室温から６０℃まで）で１〜１４時間の撹拌後、反応が終了し得、懸濁液は濾過または遠心分離され、少量のＭｅＯＨで洗浄され、固形物７が得られ得る［Ａｇｇａｒｗａｌ  ２００３］。
【００８９】
ヒドラゾン７（１当量）とＴＥＢＡＣ（０．２５当量）が、窒素下、水性ＮａＯＨ（１５％，１０当量）とトルエン中で撹拌され得る。７０℃で１〜２時間の激しい撹拌後、通常、反応は終了する。濃い赤色／紫色の有機層が飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され得る。この５の溶液が次の工程で直接、使用され得る［Ｚｈｏｕ  ２００９］。
【００９０】
エステル９（１当量）とｐ−ＡＢＳＡ（１．５当量）の１０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮ中の溶液に０℃で、ＤＢＵ（１．５当量）が３０分間にわたって添加され得る。室温で１時間撹拌した後、混合物が水とＥｔＯＡｃ間に分配され得る。合わせた有機抽出物が乾燥され、濃縮され得る。残渣がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、５が得られ得る［Ｔａｂｅｒ  ２００５］。
【００９１】
ケトン６（１当量）（エタノール中）にヒドラジン（１４当量）が添加され得る。混合物が１０時間還流され得る。ヒドラゾンが抽出によって単離され得る［Ｒｅｉｍｌｉｎｇｅｒ  １９６４］。
【００９２】
スキームＣ
【化２１】
0006774403.tif 000043
スキームＣの方法
置換ブロモベンゼン（１当量）（ＴＨＦ中）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１当量）が滴下され得、混合物が−７８℃で１時間撹拌され得る［ＷＯ  ２００８／６４０５７Ａ１  ２００８］。
【００９３】
置換フェニルリチウムのエーテル（１当量）溶液にベンゾニトリル（１当量）（エーテル中）が０℃で添加され得、混合物が室温で一晩撹拌され得る。反応混合物が氷上に注入され得る（場合によっては酸性化される）。得られた混合物は室温まで昇温され、エーテルで抽出され、乾燥され、減圧濃縮され得る。粗製生成物がアルミナでのクロマトグラフィーによって精製され得る［Ｃｏｏｋ  １９８０］。
【００９４】
１．３Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ溶液（１当量）に芳香族ブロミド（１．０５当量）（ＴＨＦ中）が０℃で添加され得る。２時間後、アルデヒド（１．０５当量）が−１０℃で添加され得る。２０分後、混合物は飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチされ、抽出によって処理され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、アルコール１０が得られ得る［Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ  ２００４］。
【００９５】
アルコール１０（１当量）（塩化メチレン中）にＭｎＯ２（１０当量）が添加され得る。この懸濁液は室温で１時間、撹拌され、濾過によって処理され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、ケトン６が得られ得る［Ｎａｋａｙａｍａ  ２００６］。
【００９６】
酸（１当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１：５）溶液に塩化オキサリル（１．４当量）が添加され得る。４５℃で５時間後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）とピリジン（２当量）が０℃で添加され得る。室温で２時間後、反応混合物は抽出によって処理され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、ワインレブアミド１２が得られ得る［Ａｉｄｈｅｎ  ２０１３］。
【００９７】
診断的および治療的使用
本発明による上記の化合物は、白血球のインテグリンＬＦＡ−１をその不活性な状態で安定化させ、活性型ＬＦＡ−がその天然の対リガンドに結合することを妨げるものである。このような分子はＬＦＡ−１担持細胞によって媒介されるヒトおよび動物の疾患において診断的、予防的および治療的有用性を有し、このような細胞としては、白血球集団の中でもとりわけ、リンパ球、単球／マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、形質細胞が挙げられ、また、悪性白血球集団も挙げられる。ＬＦＡ−１担持細胞によって媒介される疾患としては、炎症性、免疫媒介性、感染性および悪性の病状ならびに再潅流障害によって媒介される病状が挙げられる。免疫媒介性の病状としては、自己免疫疾患、移植の適応症およびアレルギー性疾患が挙げられる。移植の適応症としては、器官、組織および／または細胞の同種間移植および異種間移植が挙げられる。
【００９８】
感染性疾患は、病原性微生物、例えば、細菌、ウイルス、真菌、蠕虫または原生動物によって引き起こされる疾患である。悪性疾患は、制御不能に分裂し、正常な身体組織に浸潤して破壊する能力を有する異常細胞を特徴とするもの、例えば、癌腫、肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫である。自己免疫疾患は、身体の細胞または組織が免疫機構によって攻撃される疾患、例えば、全身性エリテマトーデスおよび皮膚エリテマトーデス、非感染性後部ブドウ膜炎、クローン病、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、Ｉ型（真性）糖尿病、多発性硬化症、筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、脈管炎である。移植の適応症は、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、島細胞、小腸、角膜、中耳、皮膚、骨、骨髄、心臓の弁、結合組織、幹細胞および前駆細胞の移植である。アレルギー疾患は、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、喘息、食物アレルギー、昆虫毒液アレルギー、接触性皮膚炎および湿疹（アトピー性皮膚炎）である。
【００９９】
敗血症または外傷に続発性の多臓器障害症候群は、例えばセプシスまたは外傷誘発性の多臓器機能障害または不全；急性呼吸窮迫症候群；セプシス関連脳症であり；粘膜の炎症性疾患は口内、鼻、鼻洞および胃腸の粘膜層を障害するもの、例えば、口内炎、歯周炎、粘膜炎、鼻副鼻腔炎、食道炎、胃炎および腸粘膜の病変疾患であり；反応性型の関節炎は、例えばエルシニア、カンピロバクター、サルモネラ、赤痢菌およびクラミジア・トラコマチス関連の関節炎であり；自己免疫性リウマチ性疾患は、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性血管炎、強皮症、混合性結合組織病気、皮膚筋炎および抗リン脂質抗体症候群であり、ロイコトキシン産生菌感染は、例えばアグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス（Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）によって引き起こされる感染であり；ＬＦＡ−１またはそのリガンドを発現している細胞が関与している他の悪性疾患は、例えば黒色腫、肺がん、腎細胞癌、肝細胞癌であり；制御性細胞集団および／または免疫寛容の誘導の候補である適応症、すなわち、免疫寛容の誘導が求められる適応症は、例えば自己免疫疾患、アレルギーおよび移植の適応症である。免疫寛容の誘導の候補である適応症は、例えば、疾患を誘発する抗原もしくはアレルゲンが既知である免疫媒介性疾患である。
【０１００】
移植および免疫媒介性疾患における寛容誘導レジメンは、例えば単剤としての使用、あるいは免疫学的寛容を誘導するための他の免疫調節モダリティとの併用での使用、例えば、免疫学的寛容を誘導するためのインビボ、エキソビボもしくはインビトロでの制御性Ｔ細胞集団の生成のための使用、または移植の適応症の状況における補助療法的細胞療法における使用である。
【０１０１】
本発明による化合物で処置され得る病状としては、限定されないが、急性呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、セプシス、敗血症もしくは外傷に続発性の多臓器障害症候群；心肺バイパス、心筋梗塞、卒中もしくは血栓溶解剤の使用による組織の再潅流障害；熱傷；輸血関連性障害；血液透析；炎症性および免疫媒介性の皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ）、白斑、酒さ、座瘡、扁平苔癬、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、強皮症および好中球性皮膚症；慢性蕁麻疹、脱毛症；歯周（ｐａｒａｄｏｎｔａｌ）および粘膜の炎症性疾患；目を冒す炎症性および免疫媒介性の疾患、例えば、結膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、ベーチェット病、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎；脈管炎；筋炎および皮膚筋炎；関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性型の関節炎；変形性関節症、骨粗鬆症；多発性硬化症、急性および慢性糸球体腎炎、真性糖尿病、膵炎、ウイルス性および自己免疫性の肝炎、胃炎、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎；全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、自己免疫性リウマチ性疾患および他の全身性もしくは器官／組織特異的自己免疫疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫；肺線維症；慢性気管支炎；喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性およびアレルギー性の疾患；多腺性自己免疫疾患、アジソン病、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎（ｔｈｙｒｅｏｉｄｉｔｉｓ）；器官／組織の移植片の急性および慢性的拒絶（例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、島細胞、小腸、角膜、皮膚、骨髄、かかる器官／組織に由来する幹細胞および／または他の細胞）ならびに移植片対宿主病；移植および免疫媒介性疾患における寛容誘導レジメン；インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化および慢性心血管疾患；創傷治癒；マラリア、ＨＩＶ感染およびロイコトキシン産生菌感染、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病またはＬＦＡ−１発現細胞が関与している他の悪性疾患、例えば、ＬＦＡ−１またはそのリガンドを発現している細胞が関与している悪性疾患が挙げられる。インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症は、例えばインビトロ、エキソビボ、インビボにおけるＬＦＡ−１阻害薬での細胞処理を伴う細胞療法の適応症である。
【０１０２】
本発明による化合物で処置され得る好ましい病状は、非感染性ブドウ膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、目を冒す炎症性および免疫媒介性の疾患；皮膚エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、好中球性（ｎｅｕｔｏｐｈｉｌｉｃ）皮膚症、炎症性および免疫媒介性の皮膚疾患；全身性エリテマトーデス；脈管炎；筋炎；関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節炎；移植の適応症；制御性細胞集団および／または免疫寛容の誘導の候補である適応症；多発性硬化症；Ｉ型（真性）糖尿病；自己免疫性肝炎；喘息およびアレルギー性疾患；疾患を誘発する抗原もしくはアレルゲンが既知である免疫媒介性疾患；インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症；ならびにＬＦＡ−１発現細胞が関与している悪性疾患、例えば、ＬＦＡ−１またはそのリガンドを発現している細胞が関与している悪性疾患からなる群より選択される。
【０１０３】
本発明による化合物で処置され得るより好ましい病状は、非感染性ブドウ膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、目を冒す炎症性および免疫媒介性の疾患；皮膚エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、好中球性皮膚症、炎症性および免疫媒介性の皮膚疾患；全身性エリテマトーデス；脈管炎；筋炎；関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節炎；移植の適応症；制御性細胞集団および／または免疫寛容の誘導の候補である適応症；多発性硬化症；Ｉ型（真性）糖尿病；自己免疫性肝炎；喘息およびアレルギー性疾患；疾患を誘発する抗原もしくはアレルゲンが既知である免疫媒介性疾患；インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症；ＬＦＡ−１発現細胞が関与している悪性疾患、例えば、ＬＦＡ−１またはそのリガンドを発現している細胞が関与している悪性疾患、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、創傷治癒、ならびにＨＩＶ感染からなる群より選択される。
【０１０４】
本発明による化合物で処置され得る最も好ましい病状は、非感染性ブドウ膜炎、結膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、皮膚エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、好中球性皮膚症；全身性エリテマトーデス；脈管炎、筋炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節炎、多発性硬化症、Ｉ型（真性）糖尿病；自己免疫性肝炎、喘息、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、創傷治癒、ならびにＨＩＶ感染、特に、非感染性ブドウ膜炎、結膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、皮膚エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、好中球性皮膚症、全身性エリテマトーデス；脈管炎、筋炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節炎、多発性硬化症、Ｉ型（真性）糖尿病；自己免疫性肝炎、喘息およびアレルギー性疾患からなる群より選択される。
【０１０５】
したがって、さらなる一態様では、本発明により、診断目的、予防目的および／または治療目的のための上記の化合物の使用および後述する医薬組成物の使用を提供する。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、本発明による上記の化合物は、好ましくはヒト医療および／または動物医療における使用のための医薬として使用され得る。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、被験体のＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状を予防もしくは処置するための方法において使用され得る。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、異常な免疫応答（例えば、免疫媒介性疾患および移植における）を予防もしくは処置するための方法および／または免疫寛容を誘導するための方法において使用され得る。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、ＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状の診断および／または予後判定において使用され得る。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は例えば、例えば幹細胞もしくは前駆細胞の移植または悪性の疾患（例えば、白血病）の処置の状況における、あるいは、例えば細胞を収集するため、または細胞を感作させるためのＬＦＡ−１担持細胞の動員において使用され得る。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、例えば、免疫媒介性疾患、移植の適応症および悪性の疾患の処置に使用される併用レジメンの毒性を最小限にするための補助療法薬として使用され得る。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、細胞療法、すなわち細胞ベース療法の状況において、例えば、制御性細胞集団を伴う細胞療法レジメンにおいて白血球集団をインビトロ、エキソビボおよびインビボで処理するため、あるいは自己免疫疾患もしくはアレルギー性疾患または移植の適応症の処置における制御性Ｔ細胞集団のエキソビボまたはインビトロ生成のために使用され得る。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、ＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状を予防および処置するための方法において、併用レジメンの有効性を高めるために、例えば、治療の相加的または相乗的効果をもたらす他のモダリティとの併用での使用のため、例えば、免疫媒介性疾患に対する免疫調節的併用レジメンまたは悪性の疾患に対する細胞毒性併用レジメンとの併用での使用のために使用され得る。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、薬物とマーカー分子をＬＦＡ−１担持細胞に指向させる担体として、診断目的（例えば、炎症病変部および悪性病変部のイメージング；腫瘍細胞量の評価；異なる予後亜群の識別）ならびに治療目的（例えば、免疫調節療法薬およびがん治療薬の標的化のため）のどちらにも使用され得る。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明による上記の化合物は、ＬＦＡ−１発現悪性疾患を処置するための方法において、アポトーシス誘導レジメンまたは抗増殖レジメンの有効性を高めるために使用され得る。
【０１１６】
好ましくは、ＬＦＡ−１またはその対リガンドと関連している病状は、非感染性ブドウ膜炎、ドライアイ疾患、糖尿病黄斑浮腫、目を冒す炎症性および免疫媒介性の疾患；皮膚エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、好中球性皮膚症、炎症性および免疫媒介性の皮膚疾患；全身性エリテマトーデス；脈管炎；筋炎；関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節炎；移植の適応症；制御性細胞集団および／または免疫寛容の誘導の候補である適応症；多発性硬化症；Ｉ型（真性）糖尿病；自己免疫性肝炎；喘息およびアレルギー性疾患；疾患を誘発する抗原もしくはアレルゲンが既知である免疫媒介性疾患；インビトロ、エキソビボ、インビボにてＬＦＡ−１阻害薬で処理した細胞集団を伴う細胞療法の適応症；またはＬＦＡ−１発現細胞が関与している悪性疾患から選択される。
【０１１７】
また、本発明による上記の化合物は、例えば、アポトーシス誘導レジメンまたは抗増殖レジメンと共にＬＦＡ−１発現悪性疾患を処置するために使用され得る。
【０１１８】
該化合物の獣医学的利用は、上記に挙げたヒト疾患の病態に対応する免疫媒介性、炎症性、悪性および感染性の疾患、例えば、種特異的疾患（例えば、ロイコトキシン産生マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）感染）に対するものである。
【０１１９】
予防的に投与する場合、免疫抑制性の該化合物（１種類または複数種）は疾患が確立される前に（例えば、器官または組織の移植の前、移植時または移植直後だが器官拒絶の症状の前に）投与される。本発明の化合物の予防的投与は、疾患の進展（例えば、移植された器官または組織の拒絶など）を防止または減弱させる役目を果たす。本発明の化合物の治療的投与は、確立された疾患（例えば、移植された器官または組織の拒絶など）を減弱させる役目を果たす。このように、本発明によれば、本発明の化合物は、疾患の発症前または疾患過程のいずれかで投与され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、本発明によれば、単回用量または分割用量で、経口、非経口、吸入、経直腸または経表面投与、例えば、経皮、経眼、経粘膜頭皮、舌下、口腔内および鼻腔内投与経路によって投与され得る；さらに、本発明により提供される化合物を、エキソビボおよびインビトロでの白血球集団の処理に使用するために製剤化してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物を例えば経口経路によって投与する場合、該化合物は、これを薬学的に許容され得る担体物質と合わせた状態で含む医薬組成物の形態の医薬として投与され得る。したがって、本発明により、本発明による上記の化合物および１種類以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物もまた提供される。医薬組成物は慣用的な様式で調製され得、完成品の投薬形態は固形投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤など、または液状投薬形態、例えば液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。薬学的に許容され得る担体としては、滅菌された水性の溶液または分散液および滅菌された注射用液剤または分散剤の即時調製のための滅菌された粉末が挙げられる。医薬活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で知られている。
【０１２２】
非経口使用のためには、本発明による上記の化合物は、薬学的に許容され得る油または液体混合物中の水性または非水性の液剤、懸濁剤または乳剤で投与され得る。
【０１２３】
経表面使用および局所使用のためには、本発明による上記の化合物は、液状剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏などとして投与され得る。
【０１２４】
また、本発明の化合物を経鼻適用および吸入適用のための液剤として投与してもよい。
【０１２５】
本発明により提供される化合物を坐剤によって投与してもよい。
【０１２６】
さらに、本発明により提供される化合物は、インビトロおよびエキソビボでの白血球集団の培養において、例えば細胞療法レジメンにおいて使用することもできる。
【０１２７】
本発明により提供される方法および医薬組成物によれば、本発明による上記の化合物は「予防」目的または「治療」目的のいずれかで、単独で、または併用もしくは逐次使用される他の医薬活性薬剤、例えば、抗炎症性剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗線維化剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗マラリア剤とともにのいずれかで投与され得る。
【０１２８】
アッセイ
本発明の化合物の生物学的特性は当該技術分野で知られたアッセイによって、例えば、実験のセクションに記載した実験プロトコルによって調べることができる。該化合物の生理学的効果を調べるために有用なアッセイは、例えば、ＬＦＡ−１媒介性細胞接着に対する該化合物の効果を調べるための細胞ベースアッセイ（対リガンドとのＬＦＡ−１媒介性結合を該化合物が妨害する能力を細胞レベルで測定する接着アッセイなど）、インテグリンＶＬＡ−４と比べた該化合物の選択性を調べるための細胞ベースアッセイ（ＶＣＡＭ−１とのジャーカット細胞のＶＬＡ−４媒介性結合に対する該化合物の効果を測定する細胞接着アッセイなど）、ＬＦＡ−１とのｍＡｂ  Ｒ７．１の結合（ｍＡｂ  Ｒ７．１結合）を測定するアッセイ（白血球上に発現されたＬＦＡ−１との抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  Ｒ７．１の結合に対する該化合物の効果を測定するフローサイトメトリーアッセイなど）、ＬＦＡ−１とのｍＡｂ  ＭＥＭ１４８の結合（ｍＡｂ  ＭＥＭ１４８結合）を定量するためのアッセイ（例えば、白血球上に発現されたＬＦＡ−１とのコンホメーション感受性抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  ＭＥＭ１４８の結合に対する該化合物の効果を調べるためにフローサイトメトリーアッセイを使用する）、および細胞毒性を評価するためのアッセイ（例えば、Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔ（商標）  Ｂｉｏ  Ａｓｓａｙ（Ｌｏｎｚａ）またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用する）である。
【０１２９】
本説明において引用した参考文献
本出願人が引用した参考文献のこのリストは、本特許文献の一部を構成するものではない。これは、読者の便宜を図ったものにすぎない。
【実施例】
【０１３０】
実施例
本記載中の略号
ａｑ．  水性
ＢＣＥＣＦ  ２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレセイン，アセトキシメチルエステル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＡＤ  ダイオードアレイ検出器
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＦＣＳ  ウシ胎仔血清
ＦＩＴＣ  フルオレセインイソチオシアネート
ｈｅｐｔ  ヘプタン（異性体混合物）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＣＡＭ  細胞間接着分子
ＪＡＭ−１  接合部接着分子−Ａ
ＬＡＤ−Ｉ  白血球接着不全−Ｉ
ＬＦＡ−１  リンパ球機能関連抗原−１
ｍＡｂ  モノクローナル抗体
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ＭＦＩ  平均蛍光強度
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｐ−ＡＢＳＡ  ４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド
ＰＢＭＣ  末梢血単核球
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥ  フィコエリトリン
ｓａｔ．  飽和
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＢＡＣ  トリエチルベンジルアンモニウムクロリド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＶＣＡＭ−１  血管細胞接着分子−１
ＶＬＡ−４  最晩期抗原−４
【０１３１】
化合物は、以下のスキーム／方法に従って調製した。しかしながら、この合成について他の方法も知られている。
【化２２】
0006774403.tif 000044
相対立体配置
スキームＡ
0006774403.tif 000045
スキームＢ
0006774403.tif 000046
スキームＣ
【０１３２】
化合物２の調製（スキームＡ）
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）．無水マレイン酸（１ａ）（３．０４ｇ，３１ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍｌ）中の透明な溶液に３，５−ジクロロアニリン（５．０１ｇ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。このアニリンは溶解し、数分後に灰色析出物である中間体が形成された。この懸濁液を加熱還流した。加熱中に反応混合物は赤褐色の溶液になった。還流下で６時間後、中間体はほとんど変換された。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（８．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍｌ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）と水性１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で抽出し、水性飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄して中性にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗製生成物（６．２ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン６：４からＣＨ２Ｃｌ２まで）によって精製し、薄黄色固形物２ａ（４．９ｇ，６６％）を得た。
【化２３】
0006774403.tif 000047
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２４（ｓ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２５．２６，１２７．２１，１３３．８４，１３３．８８，１３４．９２，１６９．１３．
ＨＰＬＣ保持時間：４．３４分
【０１３３】
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）．無水シトラコン酸（１ｂ）（０．６９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ）中の透明な溶液に３，５−ジクロロアニリン（１．０１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加した。このアニリンの溶解中、灰色析出物である中間体が形成された。この懸濁液を加熱還流した。加熱中に反応混合物は赤褐色の溶液になった。還流下で５時間後、中間体は完全に消費された。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（１．４６ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン６：４からＣＨ２Ｃｌ２まで）によって精製し、薄黄色固形物２ｂ（１．１ｇ，６７％）を得た。
【化２４】
0006774403.tif 000048
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０８（ｄ，７＝１．８，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，７＝１．８，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．６７分
【０１３４】
ケトン６ｉの調製（スキームＣ，Ｑ１＝ｐ−ＯＣＦ３，Ｑ２＝ｐ−ＣＮ）
４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（６ｉ）．ｎ−ブチルリチウム（８．８７ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に−７０℃で、４−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン（３．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１０ｍｌ）中）を、温度が−７０℃を超えないように添加した。この灰褐色の溶液に１，４−ジシアノベンゼン（１．６０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液として添加した。−７０℃で２時間後、赤色になった懸濁液を水性２Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）と氷（約２５ｇ）でクエンチし、ＴＢＭＥ（１５０ｍｌ）を添加した。有機層の分離後、無機相をＴＢＭＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物（２ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘプタン１：８）によって精製し、白色固形物６ｉ（１．２ｇ，３３％）を得た。
【化２５】
0006774403.tif 000049
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．９５分
【０１３５】
ヒドラゾン８からのジアゾ化合物５の調製（ＭｎＯ２を伴う）（スキームＢ）
ジフェニルジアゾメタン（５ａ）．ベンゾフェノンヒドラゾン（８ａ）（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中の透明な溶液に活性ＭｎＯ２（３７０ｍｇ，８５％，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この紫色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。撹拌後、５ａを含有している紫色の透明な溶液を沈殿ＭｎＯ２から取り出し、ピラゾリン中間体３の調製のための次の工程で直接、使用した。
【０１３６】
ＤＢＵとｐ−ＡＢＳＡによるジアゾ化合物５の調製（スキームＢ）
エチル−２−（４−ブロモフェニル）−２−ジアゾアセテート（５ｊ）．エチル−４−ブロモフェニルアセテート（９ｊ）（４００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）と４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ｐ−ＡＢＳＡ）（５９３ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３７６ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、これにより副生成物４−アセトアミドベンゼンスルホンアミドが白色固形物として析出した。この懸濁液をシリカゲルに通して濾過し、濃縮し、橙色固形物５ｊ（３５９ｍｇ，８１％）を得た。
【０１３７】
アルデヒドまたはケトンからのトシルヒドラゾン７によるジアゾ化合物の調製（スキームＢ）
ａ）トシルヒドラゾン（７）
４−メチル−Ｎ’−（１−フェニルメチリデン）ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｃ）．４−トルエンスルホノヒドラジド（５．１６ｇ，２８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１２ｍｌ）の白色の撹拌懸濁液に、ベンズアルデヒド（３．２４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。反応はわずかに発熱性であった；温度は３０℃を超えず、透明な黄色の溶液になった。室温で４５分間の撹拌後、白色析出物が形成された。添加の７５分後、反応が終了した。この懸濁液を１℃まで冷却し、濾過し、冷ＭｅＯＨ（４ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、再度濾過した。両方の濾過ケークを合わせ、真空乾燥させ、白色固形物７ｃ（６．３ｇ，７５％）を得た。
【０１３８】
Ｎ’−［１−（４−ブロモフェニル）メチリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｅ／ｆ）．４−トルエンスルホノヒドラジド（２．５０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（７ｍｌ）の白色の撹拌懸濁液に、４−ブロモベンズアルデヒド（２．９６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を分割して１０〜１５分間添加した。反応はわずかに発熱性であった。室温で一晩（約１４時間）撹拌した後、反応が終了し、白色の懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、白色固形物７ｅ（４．７０ｇ，９２％）を得た。
【０１３９】
４−メチル−Ｎ’−［１−（４−［トリフルオロメトキシ］フェニル）メチリデン］ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｇ）．４−トルエンスルホノヒドラジド（２．００ｇ，１１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の白色の撹拌懸濁液に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．３３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。反応はわずかに発熱性であり、温度は３２℃を超えなかった。添加中、ヒドラジドは溶解し、無色透明な溶液になった。室温で２〜３時間の撹拌後、反応が終了し、白色の懸濁液を２〜５℃まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、白色固形物７ｇ（２．７３ｇ，６９％）を得た。
【０１４０】
Ｎ’−［１−（４−シアノフェニル）メチリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｈ）．４−トルエンスルホノヒドラジド（２．００ｇ，１１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の白色の撹拌懸濁液に、４−シアノベンズアルデヒド（１．５９ｇ，１２ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中）を５分間滴下した。反応はわずかに発熱性であった。添加中、ヒドラジドはほとんど溶解した。反応混合物は黄色の溶液であった。室温で１．５時間の撹拌後、反応が終了し、今度はわずかに黄色の懸濁液を２〜５℃まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、白色固形物７ｈ（２．７７ｇ，８４％）を得た。
【０１４１】
Ｎ’−［（１Ｅ／Ｚ）−（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｉ）．４−トルエンスルホノヒドラジド（１２９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の白色の撹拌懸濁液に、４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（６ｉ）（２０１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を分割して５分間添加した。反応混合物を４５℃まで加熱し、出発物質はほとんど溶解した。４５℃で２時間の撹拌後、反応混合物はわずかに黄色の微細懸濁液になった。遠心分離により白色固形物（３０ｍｇ，１０％）がもたらされた。上清みをＮ２流によって濃縮し、再度遠心分離し、真空乾燥させ、薄黄色固形物７ｉ（１００ｍｇ，３１％）を得た。
【０１４２】
ｂ）ジアゾ化合物（５）
フェニルジアゾメタン（５ｃ）．４−メチル−Ｎ’−（１−フェニルメチリデン）ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｃ）（２３３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＢＡＣ（５５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（１５％，３ｍｌ）とトルエン（３ｍｌ）中で撹拌した。７０℃で５分間撹拌した後、２つの相は透明になり、有機相はわずかに赤色になった。１時間の激しい撹拌後、反応が終了し、有機相は濃い赤色になった。有機相を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（２×２ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。赤色の溶液５ｃを次の工程で直接、使用した。
【０１４３】
４−ブロモフェニルジアゾメタン（５ｅ）．Ｎ’−［１−（４−ブロモフェニル）メチリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｅ）（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）とＴＥＢＡＣ（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（１５％，３ｍｌ）とトルエン（３ｍｌ）中で撹拌した。７０℃で数分間撹拌した後、２つの相は透明になり、有機相はわずかに紫色になった。１時間の激しい撹拌後、反応が終了し、有機相は濃い紫色になった。有機相を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。紫色の溶液５ｅを次の工程で直接、使用した。
【０１４４】
４−トリフルオロメトキシフェニルジアゾメタン（５ｇ）．４−メチル−Ｎ’−［１−（４−［トリフルオロメトキシ］フェニル）メチリデン］−ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｇ）（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）とＴＥＢＡＣ（５１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（１５％，３ｍｌ）とトルエン（３ｍｌ）中で撹拌した。７０℃で数分間撹拌した後、２つの相は透明になり、有機相はわずかに赤色になった。１時間の激しい撹拌後、反応が終了し、有機相は濃い赤色になった。有機相を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（２×３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。赤色の溶液５ｇを次の工程で直接、使用した。
【０１４５】
４−シアノフェニルジアゾメタン（５ｈ）．Ｎ’−［１−（４−シアノフェニル）メチリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｈ）（３０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とＴＥＢＡＣ（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（１５％，３ｍｌ）とトルエン（３ｍｌ）中で撹拌した。７０℃で数分間撹拌した後、２つの相は透明になり、有機相はわずかに赤色になった。１．５時間の激しい撹拌後、反応が終了し、有機相は濃い赤色になった。有機相を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（２×３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。赤色の溶液５ｈを次の工程で直接、使用した。
【０１４６】
４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル（５ｉ）．Ｎ’−［（１Ｅ／Ｚ）−（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メチリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（７ｉ）（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とＴＥＢＡＣ（２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（１５％，１．５ｍｌ）とトルエン（１．５ｍｌ）中で撹拌した。７０℃で数分間撹拌した後、２つの相は透明になり、有機相はわずかに赤色になった。０．５時間の激しい撹拌後、反応が終了し、有機相は濃い赤色になった。有機相を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（１．５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。赤色の溶液５ｉを次の工程で直接、使用した。
【０１４７】
化合物９の調製（スキームＢ）
２−（４−ブロモフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（９ｋ）．４−ブロモフェニル酢酸（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．４１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＣ（０．９６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を滴下した。室温で１６時間後、懸濁液をＨｙｆｌｏで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を少量のＤＣＭ中に懸濁させ、再度濾過した。濾液を減圧濃縮し、白色固形物９ｋ（１．２ｇ，９０％）を得た。
【０１４８】
１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（９ｌ）．４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．４３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＣ（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を滴下した。２時間後、室温で懸濁液をＨｙｆｌｏで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を少量のＤＣＭ中に懸濁させ、再度濾過した。濾液を減圧濃縮し、黄色油状物９ｌ（１．２９ｇ，９６％）を得た。
【０１４９】
１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン（９ｍ）．４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．４０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＣ（０．９４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を滴下した。２時間後、室温で懸濁液をＨｙｆｌｏで濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）で洗浄した。無機層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに褐色固形物９ｍ（１．３８ｇ，定量的）を得た。
【０１５０】
４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンゾニトリル（９ｎ）．４−シアノフェニル酢酸（０．５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．２７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＣ（０．６４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物を滴下した。室温で１時間後、懸濁液をＨｙｆｌｏで濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）で洗浄した。無機層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、白色固形物９ｎ（０．７１ｇ，９９％）を得た。
【０１５１】
ワインレブアミド１２の調製（スキームＣ）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１２ｑ，Ｑ３＝ＯＣＦ３）．４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（２．０１ｇ，８．９ｍｍｏｌ）とＮＯ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（３．１ｍｌ，２．２５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１時間および室温で２０時間後、反応混合物を水性２．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水性１．１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、無色透明な油状物１２ｑ（１．７８ｇ，８０％）を得た。
【０１５２】
Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２ｓ，Ｑ３＝ＯＣＨ３）．４−メトキシフェニル酢酸（１．０２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍｌ）中の懸濁液に塩化オキサリル（１，２ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ，２．１当量）を０℃で添加した。０℃で３．５時間後、わずかに黄色の溶液が形成された。この溶液を、ＮＯ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０９ｇ，１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．６ｍｌ，６．９１ｇ，６８ｍｍｏｌ，１０当量）のＤＣＭ（１７ｍｌ）中の懸濁液に０℃で１時間滴下した。４時間後、温度が室温に達したとき、水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加した。有機相を分離し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍｌ）、水性飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに黄色の油状物（０．８３ｇ，６４％）を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３：１から０：１まで）によって精製し、無色の油状物１２ｓ（０．７１ｇ，５５％）を得た。
【０１５３】
ワインレブアミド１２からのケトン６の調製（スキームＣ）
ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（６ｑ，Ｑ１＝ＯＣＦ３，Ｑ３＝ＯＣＦ３）．１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．４５ｇ，６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，２．３ｍｌ，０．３５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下した。−６０℃で３時間後、ワインレブアミド１２ｑ（１．０２ｇ，４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１２ｍｌ）中）を−６０℃で滴下した。橙色の溶液を室温まで一晩（約１６時間）昇温させ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＴＢＭＥ（１００ｍｌ＋２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３と水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、橙色固形物６ｑ（１．５ｇ，定量的）を得た。
【０１５４】
（４−クロロフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン（６ｓ，Ｑ１＝Ｃｌ，Ｑ３＝ＯＣＨ３）．ワインレブアミド１２ｓ（０．４６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，６．２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴下した。室温で１４時間後、反応混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、黄色固形物（０．８ｇ）を得た。この粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１２：１から１：１まで）によって精製し、白色固形物１２ｓ（０．５５ｇ，９５％）を得た。
【０１５５】
ｉＰｒＭｇＣｌによるアルコール化合物１０の調製（スキームＣ）
４−［（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（１０ｕ，Ｑ１＝ＣＮ，Ｑ４＝ＣＮ）．ＴＨＦ（１０．５ｍｌ）中１．３ＭのｉＰｒＭｇＣｌ  ＬｉＣｌ錯体の溶液に−１５℃で、４−ブロモベンゾニトリル（１．４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（４ｍｌ）中）を１５分間にわたって滴下した。褐色の溶液を−１５℃で３０分間および室温で１．５時間撹拌した。この溶液を、４−ホルミルベンゾニトリル（１．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の黄色っぽい溶液に−１５℃で１０分間にわたって滴下した。０℃で１時間の撹拌後、明るい緑色になった溶液を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、ＴＢＭＥ（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を添加した。有機層の分離後、無機相をＴＢＭＥ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。液状の粗製生成物（２ｇ）にＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２を添加した。不溶性の薄黄色固形物（０．５４ｇ）を濾別し、ジエチルエーテルに溶解させ、ペンタンで析出させ、薄黄色固形物１０ｕ（０．４９ｇ，２７．５％）を得た。母液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２）によって精製し、薄黄色固形物１０ｕ（０．２３ｇ，１３％）を得た。
【０１５６】
ピリジン−４−イル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（１０ｗ，Ｑ１＝ＯＣＦ３，Ｚ＝Ｎ）．ＴＨＦ中１．３Ｍ（１７ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＭｇＣｌ  ＬｉＣｌ錯体溶液に、１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を−１５℃〜−５℃の間で１５分間にわたって滴下した。褐色の懸濁液を０℃で１時間、１０℃で２時間および室温で一晩（約１６時間）撹拌した。この褐色の溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．２ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を−１５℃〜０℃の間で３０分間にわたって滴下し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。橙色になった溶液を室温まで昇温させ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の溶液に０℃で添加した。無機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ＋２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、黄色油状物（３．６ｇ）を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１）によって精製し、薄黄色固形物１０ｗ（２．８ｇ，８４％）を得た。
【０１５７】
アルコール１０からのケトン６の調製（スキームＣ）
４−［（４−シアノフェニル）カルボニル］ベンゾニトリル（６ｕ）．４−［（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（１０ｕ）（０．６８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）およびＭｎＯ２（１．７ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＭｎＯ２（０．８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を再度添加し、懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、黄色の溶液にＭｎＯ２（１．７ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間、再度撹拌した。新たにＭｎＯ２（０．３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した後、出発物質は完全に消費された。ＭｎＯ２を濾別し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色固形物６ｕ（０．５７ｇ，８５％）を得た。
【０１５８】
４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピリジン（６ｗ）．ピリジン−４−イル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（１０ｗ）（２．７５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（６．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。ＭｎＯ２を濾過によって除去し、新たにＭｎＯ２（３ｇ，２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間の撹拌後、さらにＭｎＯ２（３ｇ，２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の撹拌後、ＭｎＯ２を除去し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色固形物６ｗ（２．２ｇ，８１％）を得た。
【０１５９】
４−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（６ｙ）．４−［ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（１０ｙ）（５ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（１０．４ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を４４時間撹拌し；１６．５時間後、１９．５時間後、２２．５時間後、４０．５時間後に、新たにＭｎＯ２を添加し（各時点において２．０７ｇ，２０ｍｍｏｌ）。ＭｎＯ２を除去し、濾液を減圧濃縮し、白色固形物６ｙ（４．４９ｇ，９１％）を得た。
【０１６０】
ケトン６からのヒドラゾン８の調製（スキームＢ）
４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンヒドラゾノイル｝ベンゾニトリル（８ｉ）．４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（６ｉ）（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（６５ｍｌ）の混合物に、ヒドラジン一水和物（７．６ｍｌ，７．８ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。黄色の溶液を８０℃で一晩（約１６時間）撹拌し、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とＨ２Ｏ（８０ｍｌ）を添加した。有機層を水（２×５０ｍｌ）と水性飽和ＮａＣｌ（２×２５ｍｌ）で洗浄して中性にした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに黄色の固形物８ｉ（３．３５ｇ，９０％）を得た。
【０１６１】
｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（８ｑ）．ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（６ｑ）（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（１．８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃で４時間撹拌した後、混合物を週末にかけて（約６０時間）室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を添加した。無機層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに褐色の油状物８ｑ（０．５１ｇ，４８％）を得た。
【０１６２】
［（４−クロロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジン（８ｓ）．（４−クロロフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン（６ｓ）（０．５３ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（０．３２ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４時間および室温で６０時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を添加した。無機層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに橙色の油状物８ｓを得た。
【０１６３】
［フラン−２−イル（フェニル）メチリデン］ヒドラジン（８ｔ）．２−ベンゾイルフラン（６ｔ）（１．５４ｇ，８．９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２５ｍｌ）の混合物にヒドラジン一水和物（５．５ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃で２５時間撹拌した後、混合物を室温まで放冷し、ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を添加した。無機層をＴＭＢＥ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄して中性にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに黄色の油状物８ｔ（０．５１ｇ，３２％）を得た。
【０１６４】
４−［（４−シアノフェニル）メタンヒドラゾノイル］ベンゾニトリル（８ｕ）．４−［（４−シアノフェニル）カルボニル］ベンゾニトリル（６ｕ）（０．５６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３０ｍｌ）の混合物に、ヒドラジン一水和物（１．８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。黄色の溶液を８０℃で一晩（約１６時間）撹拌し、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を水（５０ｍｌ＋２×２５ｍｌ）で洗浄した。洗浄された無機層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄して中性にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、わずかに赤色の固形物８ｕ（０．５１ｇ，８６％）を得た。
【０１６５】
４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンヒドラゾノイル｝ピリジン（８ｗ）．４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピリジン（６ｗ）（２．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３．８ｍｌ，７８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。６０℃で一晩（約１６時間）撹拌した後、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄された無機層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、薄黄色固形物８ｗ（２．２ｇ，１００％）を得た。
【０１６６】
４−（ピリジン−４−イルメタンヒドラゾノイル）ベンゾニトリル（８ｙ）．４−［（ピリジン−４−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（６ｙ）（４．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（１２．１ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を添加した。７８℃で一晩（約１５時間）撹拌した後、混合物を室温まで放冷し、冷水（２００ｍｌ）に注入した。黄色の懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。残渣を減圧乾燥させ、黄色固形物８ｙ（３．４ｇ，８０％）を得た。
【０１６７】
ヒドラゾン８からのジアゾ化合物５の調製（ＭｎＯ２を伴う）（スキームＢ）
４−［ジアゾ（フェニル）メチル］ピリジン（５ｏ）．４−（フェニルメタンヒドラゾノイル）ピリジン（８ｏ）（０．２４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．６４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｎＯ２を濾過によって除去し、赤色の溶液５ｏを次の工程で直接、使用した。
【０１６８】
４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル（５ｉ）．４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンヒドラゾノイル｝ベンゾニトリル（８ｉ）（０．２０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．３３５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の撹拌後、ＭｎＯ２を除去し、赤色の溶液５ｉを次の工程で直接、使用した。
【０１６９】
１−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５ｑ）．｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（８ｑ）（０．８９ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．６８６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＭｎＯ２（０．６８６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を再度添加した。３０分後、懸濁液を濾過し、赤色の濾液５ｑを次の工程で直接、使用した。
【０１７０】
４−［（４−シアノフェニル）（ジアゾ）メチル］ベンゾニトリル（５ｕ）．４−［（４−シアノフェニル）メタンヒドラゾノイル］ベンゾニトリル（８ｕ）（０．２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．４１ｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＭｎＯ２を濾過によって除去し、赤色の溶液５ｕを次の工程で直接、使用した。
【０１７１】
４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリジン（５ｗ）．４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンヒドラゾノイル｝ピリジン（８ｗ）（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．７３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。ＭｎＯ２を除去し、赤色の溶液５ｗを次の工程で直接、使用した。
【０１７２】
４−［ジアゾ（ピリジン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（５ｙ）．４−（ピリジン−４−イルメタンヒドラゾノイル）ベンゾニトリル（８ｙ）（０．３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．９４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＭｎＯ２を除去し、赤色の溶液５ｙを次の工程で直接、使用した。
【０１７３】
ＤＢＵとｐ−ＡＢＳＡによるジアゾ化合物５の調製（スキームＢ）
２−（４−ブロモフェニル）−２−ジアゾ−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（５ｋ）．ｐ−ＡＢＳＡ（０．５１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）と２−（４−ブロモフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（９ｋ）（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中の混合物に０℃で、ＤＢＵ（０．３２ｍｌ，０．３２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、橙色の混合物を水（３０ｍｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、不溶分を濾別し、濾液を減圧濃縮し、橙色油状物（０．５ｇ）を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）によって精製し、橙色油状物５ｋ（０．１７ｇ，３９％）を得た。
【０１７４】
２−ジアゾ−１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（５１）．ｐ−ＡＢＳＡ（０．５４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）と１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（９１）（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中の混合物に０℃で、ＤＢＵ（０．３４ｍｌ，０．３４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１９時間撹拌した後、橙色の混合物を水（３０ｍｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、不溶分を濾別し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）によって精製し、橙色油状物５１（０．１７ｇ，３９％）を得た。
【０１７５】
２−ジアゾ−１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン（５ｍ）．ｐ−ＡＢＳＡ（１．６７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）と１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン（９ｍ）（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の混合物に０℃でＤＢＵ（１．０ｍｌ，１．０３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。週末にかけて（約６４時間）室温で撹拌した後、橙色の混合物を水（４０ｍｌ）に添加した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を添加し、無機層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮａＣｌ（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、不溶分を濾別し、濾液を減圧濃縮し、橙色油状物（１．９６ｇ）を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ）によって精製し、橙色油状物５ｍ（０．４５ｇ，３２％）を得た。
【０１７６】
４−［１−ジアゾ−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンゾニトリル（５ｎ）．ｐ−ＡＢＳＡ（１．０８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）と４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンゾニトリル（９ｎ）（０．６７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物に０℃で、ＤＢＵ（０．６５ｍｌ，０．６６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩（約１４時間）撹拌した後、反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ）によって精製し、橙色油状物５ｎ（０．３４ｇ，４５％）を得た。
【０１７７】
３の型の化合物（スキームＡ）
５−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３−ジフェニル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ａ）．紫色のジフェニルジアゾメタン（５ａ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（９ｍｌ，最大０．５２ｍｍｏｌ）の容量を約５ｍｌまで低減させ、次いで、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２ａ（１２１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌している間に、溶液は白色の懸濁液になった。遠心分離後、残渣をＥｔＯＨ（３ｍｌ）で洗浄し、白色固形物３ａ（１９５ｍｇ，８９％）を得た。
【０１７８】
５−（３，５−ジクロロフェニル）−６ａ−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンおよび５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル−３，３−ジフェニル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ｂ）．紫色のジフェニルジアゾメタン（５ａ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ，最大０．５１ｍｍｏｌ）の容量を約２ｍｌまで低減させ、次いで、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（１３３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１日撹拌している間に、溶液はわずかに橙色の透明な溶液になった。ジアゾ化合物は完全に消費され、イミド２ｂとピラゾリン中間体３ｂの他に３員環の生成物４ｂが形成された。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ（全部で１０ｍｌ）で洗浄して出発物質を除去し、白色固形物３ｂ（９５ｍｇ，４０％）を得た。
【０１７９】
５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ｃ）．赤色のフェニルジアゾメタン（５ｃ）のトルエン溶液（７ｍｌ，最大１．１ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（２２５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。赤色の溶液は即座にわずかに黄色の溶液になり、５分後、白色の析出物が観察された。１５分後、わずかに黄色の懸濁液にはピラゾリン中間体３ｃが含有されており、ジアゾは完全に消費された。この懸濁液を次の工程で直接、使用した。
【０１８０】
５−（３，５−ジクロロフェニル）−６ａ−メチル−３−フェニル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンおよび５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル−３−フェニル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ｄ）．赤色のフェニルジアゾメタン（５ｃ）のトルエン溶液（７ｍｌ，最大１．５ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（４７１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。赤色の溶液は即座にわずかに黄色の溶液になった。７０分後、ジアゾ化合物は完全に変換され、ピラゾリン中間体３ｄを含有するわずかに黄色の懸濁液が得られた。この懸濁液を次の工程で直接、使用した。
【０１８１】
３−（４−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ｅ）．紫色の４−ブロモフェニルジアゾメタン（５ｅ）のトルエン溶液（３ｍｌ，最大０．５７ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（１１５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加中、紫色の溶液はわずかに紫色の溶液になり、析出物が観察された。２０分後、反応が終了し、ピラゾリン中間体３ｅが形成された。わずかに黄色の懸濁液を次の工程で直接、使用した。
【０１８２】
３−（４−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６ａ−メチル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンおよび３−（４−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ｆ）．赤色の４−ブロモフェニルジアゾメタン（５ｅ）のトルエン溶液（５ｍｌ，最大０．７ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（１８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、赤橙色の溶液は色が薄くなり、まず析出物が形成され、２時間後、反応混合物は黄色の懸濁液になった。反応が終了し、ピラゾリン中間体３ｆが形成され、次の工程で直接、使用した。
【０１８３】
５−（３，５−ジクロロフェニル）−６ａ−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６−（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンおよび５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ−［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３ｇ）．赤色の４−トリフルオロメトキシフェニルジアゾメタン（５ｇ）のトルエン溶液（４．５ｍｌ，最大１ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（２１８．３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加すると、反応混合物は赤橙色の溶液になった。３．５時間後、反応が終了し、ピラゾリン中間体３ｇが形成された。このわずかに橙色の溶液を次の工程で直接、使用した。
【０１８４】
４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−６ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゾ−ニトリルおよび４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（３ｈ）．赤色の４−シアノフェニルジアゾメタン（５ｈ）のトルエン溶液（４．５ｍｌ，最大１ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（１９２．１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加すると、反応混合物は赤橙色の溶液になった。約２０時間後、ジアゾ化合物の残留はみられず、ピラゾリン中間体３ｈのわずかに黄色の微細懸濁液を次の工程で直接、使用した。
【０１８５】
４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−６ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリルおよび４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル−４，６−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル（３ｉ）．赤色の４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝ベンゾニトリル（５ｉ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ，最大０．２２ｍｍｏｌ）に１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この赤色の溶液を室温で撹拌した。約１６時間後、トルエンをＮ２流によって減少させ、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）を添加した。１０日後、ジアゾ化合物の赤色は消え、わずかに黄色になった溶液を次の工程で直接、使用した（その後、透明になり、その１０日後には既に、この条件下で３員環の生成物が形成された）。
【０１８６】
４／４’の型の化合物（スキームＡ）
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ａ）．ピラゾリン中間体３ａ（１４９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中の白色の懸濁液を１００℃まで加熱した。加熱している間に透明な溶液になった。１時間後、反応が終了し、トルエンを減圧除去した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン６：４）によって精製し、白色固形物４ａ（８１ｍｇ，５８％）を得た。
【化２６】
0006774403.tif 000050
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２３−７．４９（ｍ，１０Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．４９分
【０１８７】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｂ）．ピラゾリン中間体３ｂ（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中の無色透明な溶液を１００℃まで加熱した。５０分後、反応が終了し、トルエンを減圧除去し、白色固形物４ｂ（５８ｍｇ，９５％）を得た。さらなる精製は必要なかった。
【化２７】
0006774403.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，７＝１．８，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，＝１．８，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．６０分
【０１８８】
ラセミ体をキラルカラムによる分析用ＨＰＬＣでの分別によって分離した。
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １００キラルＮＲ  ２５０×４．６ｍｍ  ８μｍ
流速：１．５ｍｌ／分  検出器：ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ（２１０ｎｍ）
溶離剤：２５％Ｈ２Ｏ／７５％ＭｅＯＨ  定組成
保持時間：１２．７３分（第１ピーク）（４ｂのエナンチオマーＡ），１４．５１分（第２ピーク）（４ｂのエナンチオマーＢ）
【化２８】
0006774403.tif 000052
【０１８９】
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−およびｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｃおよび４’ｃ）．懸濁液３ｃは、１００℃まで加熱している間に、わずかに黄色の溶液（トルエン中，７ｍｌ，最大０．９ｍｍｏｌ）になった。１時間後、反応が終了し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＨ（１ｍｌ）で洗浄して不純物の一部を除去した。残渣をＥｔＯＨ（４×０．６ｍｌ）で再度洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン６：４）によってさらに精製し、白色固形物４ｃ（５５ｍｇ，１８％）を得た。ＥｔＯＨ洗浄相（３．４ｍｌ）を減圧下で減量させ、２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：９およびＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：８）によって精製し、白色固形物４’ｃ（１２ｍｇ，４％）を得た。
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｃ）
【化２９】
0006774403.tif 000053
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２２（ｄ，７＝３．３，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，７＝１．９，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．００分
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｃ）
【化３０】
0006774403.tif 000054
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２３（ｄ，７＝８．３，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．２８（ｄ，７＝１．９，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．８０分
【０１９０】
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｄおよび４’ｄ）．懸濁液３ｄは、１００℃まで加熱している間に、わずかに黄色の溶液（トルエン中，７ｍｌ，最大１．５ｍｍｏｌ）になった。１．５時間後、反応が終了し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン８：２からＣＨ２Ｃｌ２まで）によって精製し、白色固形物４ｄ（３０ｍｇ，１１％）を得た。分取ＴＬＣ（ＴＢＭＥ／ヘプタン１：３）によるさらなる精製が必要であり、白色固形物４’ｄ（１３ｍｇ，３％）を得た。
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｄ）
【化３１】
0006774403.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．２２分
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｄ）
【化３２】
0006774403.tif 000056
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，７＝８．３，１Ｈ），３．３７（ｄ，７＝８．３，１Ｈ），６．２８（ｄ，７＝１．９，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．０６分
【０１９１】
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−およびｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｅおよび４’ｅ）．懸濁液３ｅは、１００℃まで加熱している間に、わずかに黄色の溶液（トルエン中，３ｍｌ，最大０．４８ｍｍｏｌ）になった。１．５時間後、反応が終了し、一晩で固形物が析出した。遠心分離後（この固形物は純粋でない状態の生成物であった）、上清みを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン６：４から８：２まで）によって精製し、白色固形物４ｅ（３５ｍｇ，２０％）と白色固形物４’ｅ（１２ｍｇ，７％）を得た。
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｅ）
【化３３】
0006774403.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２５（ｄ，Ｊ＝３．３，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．３４分
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｅ）
【化３４】
0006774403.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２４（ｄ，７＝８．２，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．３３（ｄ，７＝１．９，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．１５分
【０１９２】
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２，４−ジオン（４ｆおよび４’ｆ）．懸濁液３ｆは、１００℃まで加熱している間に、わずかに黄色の溶液（トルエン中，５ｍｌ，最大０．７ｍｍｏｌ）になった。４５分後、反応が終了し、溶媒を減圧除去した。残渣（３１３ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン１：１）によって精製し、白色固形物４ｆ（１３４ｍｇ，４２％）を得た。第２生成物４’ｆのために分取ＴＬＣが必要であり（ＴＢＭＥ／ヘプタン１：１）、わずかに黄色の固形物（１２ｍｇ，４％）を得た。
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｆ）
【化３５】
0006774403.tif 000059
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．５５分
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｆ）
【化３６】
0006774403.tif 000060
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．３９分
【０１９３】
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｇおよび４’ｇ）．懸濁液３ｇは、１００℃まで加熱している間に、わずかに黄色の溶液（トルエン中，４．５ｍｌ，最大０．８５ｍｍｏｌ）になった。４０分後、反応が終了し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘプタン２：８）によって精製し、両方の生成物を純粋でない状態で得た。各生成物について、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製が必要であり、白色固形物４ｇ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１．５：８．５）（７４ｍｇ，２０％）と白色固形物４’ｇ（トルエン／ヘプタン９５：５）（５ｍｇ，２％）を得た。
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｇ）
【化３７】
0006774403.tif 000061
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．６１分
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｇ）
【化３８】
0006774403.tif 000062
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．４６分
【０１９４】
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｈおよび４’ｈ）．ピラゾリン中間体（トルエン中）３ｈ（４．５ｍｌ，最大０．７５ｍｍｏｌ）から溶媒を除去し、残渣を２８０℃で１時間加熱した。粗製生成物（１０４．６ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘプタン８：２）によって精製し、白色固形物４ｈ（１０ｍｇ，４％）を得た。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン７：３）によるさらなる精製が必要であり、白色固形物４’ｈ（４ｍｇ，２％）を得た。
ｒａｃ−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルｊベンゾニトリル（４ｈ）
【化３９】
0006774403.tif 000063
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．９５分
ｒａｃ−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４’ｈ）
【化４０】
0006774403.tif 000064
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．６５分
【０１９５】
ｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−およびｒａｃ−４−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩおよび４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩＩ）．３ｉの溶液のＣＨ２Ｃｌ２をＮ２流によって除去し、トルエン（０．５ｍｌ）を添加した。１００℃で４５分後、生成物の変化はみられなかった。３員環の生成物４が既に先の工程で形成されていた。長時間の撹拌後、ピラゾリン中間体３は全く残っていなかった。溶媒を除去し、粗製生成物（９０ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘプタン３：７）によって精製し、白色固形物（４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩ：７ｍｇ，６％）と白色固形物（４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩＩ：１２ｍｇ，１０％）を得た。
４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，＝１．９，１Ｈ），７．６５−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ保持時間：５．５７分
４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩＩ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．４５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ保持時間：５．６７分
【化４１】
0006774403.tif 000065
【０１９６】
ラセミ体（４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩＩ）をキラルカラムによる分析用ＨＰＬＣでの分別によって分離した。
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １００キラルＮＲ  ２５０×４．６ｍｍ  ８μｍ
流速：１．５ｍｌ／分  検出器：ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ（２１０ｎｍ）
溶離剤：３０％Ｈ２Ｏ／７０％ＭｅＯＨ  定組成
保持時間：２４．５３分（第１ピーク）（４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩＩのエナンチオマーＡ）２６．８８分（第２ピーク）（４ｉ／４’ｉのジアステレオマーＩＩのエナンチオマーＢ）
【化４２】
0006774403.tif 000066
【化４３】
0006774403.tif 000067
【０１９７】
ｒａｃ−エチル−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−カルボキシレート（４’ｊ）．ジアゾ化合物５ｊ（３９５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の橙色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（３７５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）（トルエン（２ｍＬ）中）を添加した。この溶液を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。橙色の溶液は黄色っぽくなった。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣（５３８ｍｇ，橙色固形物）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘキサン２：３から１：１まで）によって精製し、白色の結晶性固形物４’ｊ（１６ｍｇ，２％）を得た。
【化４４】
0006774403.tif 000068
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．７７分
調製した化合物保持時間の測定のためのＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８，５０×４．６ｍｍ  ２．７μｍ  Ｐ．Ｎ．６９９９７５−９０２  温度：２５℃
流速：１．５ｍｌ／分  検出器：２１０ｎｍ
溶離剤：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１Ｖ％Ｈ３ＰＯ４）／Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（ｔ＝０分；９５％Ａ／ｔ＝５．５分；５％Ａ／ｔ＝５．５〜７．５分；５％Ａ）
【０１９８】
４／４’の型の化合物（スキームＡ）
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｋおよび４’ｋ）．２−（４−ブロモフェニル）−２−ジアゾ−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（５ｋ）（０．１４ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．１１６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）（トルエン（１ｍｌ）中）を滴下し、橙色の混合物を６０℃で一晩（約１５時間）および９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、黄色油状物（０．２９ｇ）を得た。粗製生成物を、２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸イソプロピル／ヘプタン１：１から３：１まで）と（イソプロピルエーテル／ＤＣＭ／ヘプタン８０：１８：２）および分取ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ１：１）によって精製し、白色固形物４’ｋ（５ｍｇ，２％）を得た。４ｋは単離されなかった。
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｋ）
【化４５】
0006774403.tif 000069
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．７３（ｍ，８Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．９９分
【０１９９】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｌおよび４’ｌ）．２−ジアゾ−１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（５ｌ）（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．０９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）（トルエン（１ｍｌ）中）を滴下し、橙色の混合物を室温で５時間、８０℃で一晩（約１８時間）および９０℃で２時間撹拌した。黄色になった溶液を減圧濃縮し、黄色油状物を得た。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１）および分取ＴＬＣ（Ｃ１８，アセトニトリル／Ｈ２Ｏ  ３：２）によって精製し、白色固形物４’ｌ（５ｍｇ，３％）を得た。４ｌは単離されなかった。
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｌ）
【化４６】
0006774403.tif 000070
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．７４（ｍ，８Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．０２分
【０２００】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｍおよび４’ｍ）．２−ジアゾ−１−（モルホリン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン（５ｍ）（０．４４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．３６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）（トルエン（３ｍｌ）中）を滴下し、橙色の混合物を５０℃で１４時間および８０℃で１８時間撹拌した。黄色になった溶液を減圧濃縮し、黄色油状物（０．７ｇ）を得た。この粗製生成物を、２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘプタン１：１から７：３まで）と（酢酸イソプロピル／ヘプタン２：１）および分取ＴＬＣ（酢酸イソプロピル／ヘプタン２：１）によって精製し、白色固形物４’ｍ（３０ｍｇ，４％）を得た。４ｍは単離されなかった。
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４’ｍ）
【化４７】
0006774403.tif 000071
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．７３（ｍ，８Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．１１分
【０２０１】
ｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−およびｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｎおよび４’ｎ）．４−［１−ジアゾ−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンゾニトリル５ｎ（０．３２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．３２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）（トルエン（３ｍｌ）中）を滴下し、橙色の混合物を６０℃で一晩（約１８時間）および１００℃で３時間撹拌した。黄色になった溶液を減圧濃縮し、黄色油状物（０．６３ｇ）を得た。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１から２：３まで）および２回の分取ＴＬＣ（ジエチルエーテル／ＴＨＦ４：１とジエチルエーテル／イソブチルメチルケトン２：１）によって精製し、白色固形物４’ｎ（２１ｍｇ，４％）を得た。４ｎは単離されなかった。
ｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４’ｎ）
【化４８】
0006774403.tif 000072
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．７３（ｍ，８Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．３９分
【０２０２】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｏおよび４’ｏ）．４−［ジアゾ（フェニル）メチル］ピリジン（５ｏ）（０．２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．２０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２３時間および５０℃で２３時間後、褐色になった溶液を減圧濃縮し、褐色油状物（０．５２ｇ）を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：７）によって精製し、薄黄色固形物４ｏまたは４’ｏ（ジアステレオマーＩ）（７０ｍｇ，１４％）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン９：１）によるさらなる精製により白色固形物４ｏまたは４’ｏ（ジアステレオマーＩＩ）（５０ｍｇ，１０％）を得た。
４ｏまたは４’ｏ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．３８分
４ｏまたは４’ｏ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．３２−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：３．９４分
【化４９】
0006774403.tif 000073
【０２０３】
３−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｐ）．１−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５ｑ）（１．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この赤色の溶液を６０℃で一晩撹拌した。わずかに黄色になった反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸イソプロピル８．５：１．５）によって精製し、わずかに黄色の固形物４ｐ（８５ｍｇ，６％）を得た。
【化５０】
0006774403.tif 000074
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３４（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：６．０９分
【０２０４】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｑ）．１−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５ｑ）（２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１２ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．６ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この赤色の溶液を６０℃で一晩撹拌した。わずかに黄色になった反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸イソプロピル８．５：１．５）によって精製し、わずかに黄色の固形物４ｑ（８５ｍｇ，６％）を得た。
【化５１】
0006774403.tif 000075
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：６．１７分
【０２０５】
ｒｅｌ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−およびｒｅｌ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−４−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｒおよび４’ｒ）．４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル（５ｉ）（０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（１５８．５ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃〜４８℃で１８時間の撹拌後、緑褐色になった溶液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＴＢＭＥ  ６：１から１：１まで）およびペンタンでの洗浄によって精製し、白色固形物４ｒまたは４’ｒ（ジアステレオマーＩ）（１００ｍｇ，２９％）と白色固形物４ｒまたは４’ｒ（ジアステレオマーＩＩ）（６０ｍｇ，１７．４％）を得た。
４ｒまたは４’ｒ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３８（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．４５分
４ｒまたは４’ｒ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３６（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．５８分
【化５２】
0006774403.tif 000076
【０２０６】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｓおよび４’ｓ）．［（４−クロロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジン（８ｓ）（０．４２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（０．８２ｇ，８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７５分後、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．３８８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）（ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中）を添加した。４０℃で８時間および６０℃で１４時間後、この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＴＢＭＥ  ４：１）およびペンタンでの洗浄によって精製し、白色固形物４ｓまたは４’ｓ（ジアステレオマーＩ）（１２ｍｇ，１．５％）と白色固形物４ｓまたは４’ｓ（ジアステレオマーＩＩ）（１０ｍｇ，１％）を得た。
４ｓまたは４’ｓ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．７４分
４ｓまたは４’ｓ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．８０分
【化５３】
0006774403.tif 000077
【０２０７】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（フラン−２−イル）−１−メチル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｔおよび４’ｔ）．１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．５３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（１．１７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の懸濁液に、［フラン−２−イル（フェニル）メチリデン］ヒドラジン（８ｔ）（０．４２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）（ＣＨＣｌ３（３．５ｍｌ）中）を添加した。２時間後、ＭｎＯ２を除去した。この透明な溶液を室温で一晩（約１６時間）および６０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮し、油状物（０．７８ｇ）を得た。粗製生成物を２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＴＢＭＥ  ９９：１から８：２まで）と（ヘプタン／ＴＢＭＥ  ８：２）によって精製し、固形物４ｔまたは４’ｔ（ジアステレオマーＩ）（２ｍｇ，０．２％）を得た。４ｔまたは４’ｔ（ジアステレオマーＩＩ）は単離されなかった。
４ｔまたは４’ｔ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．６４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，６Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：５．５１分
【化５４】
0006774403.tif 000078
【０２０８】
４−［６−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｕ）．４−［（４−シアノフェニル）（ジアゾ）メチル］ベンゾニトリル５ｕ（０．２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（０．２４６ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩（約１６時間）撹拌し、ピンク色の懸濁液を得、ジアゾ化合物の残留はなかった。この懸濁液を６０℃で１．５時間撹拌し、減圧濃縮し、赤色固形物（０．４９ｇ）を得た。この粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２）によって精製し、ピンク色の固形物４ｕ（０．１５ｍｇ，４０％）を得た。
【化５５】
0006774403.tif 000079
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．４０（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．８７分
【０２０９】
ｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｖ）．４−［（４−シアノフェニル）（ジアゾ）メチル］ベンゾニトリル（５ｕ）（０．５３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．５５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１７時間後、固形物が析出し、濾過により橙色固形物（１．０４ｇ）を得た。この粗製生成物を２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）と（ＴＢＭＥ／ヘプタン２：１）によって精製し、白色固形物４ｖ（０．２３ｇ，２３％）を得た。
【化５６】
0006774403.tif 000080
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．９８分
【０２１０】
ｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−およびｒｅｌ−（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｗおよび４’ｗ）．４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリジン（５ｗ）（０．１３２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．５ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（０．１１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。わずかに褐色になった懸濁液を６０℃で１．５時間撹拌し、減圧濃縮し、赤色固形物（０．４ｇ）を得た。この粗製生成物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、残渣を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、薄褐色固形物（０．１３５ｇ，５８％）を得た。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物４ｗまたは４’ｗ（ジアステレオマーＩ）（５９ｍｇ，２５％）と白色固形物４ｗまたは４’ｗ（ジアステレオマーＩＩ）（６１ｍｇ，２６％）を得た。
４ｗまたは４’ｗ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．４１分
４ｗまたは４’ｗ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），８．６４（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．８９分
【化５７】
0006774403.tif 000081
【０２１１】
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４ｘおよび４’ｘ）．４−｛ジアゾ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリジン（５ｗ）（０．２６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍｌ）中の赤色の溶液に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．２４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩（約１６時間）撹拌した。この赤色の溶液を６０℃で一晩撹拌し、減圧濃縮し、黒色油状物（０．４９ｇ）を得た。この粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：１）によって精製し、白色固形物４ｘまたは４’ｘ（ジアステレオマーＩ）（７５ｍｇ，１５％）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４）によるさらなる精製により白色固形物４ｘまたは４’ｘ（ジアステレオマーＩＩ）（４１ｍｇ，８％）を得た。
４ｘまたは４’ｘ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．６０分
４ｘまたは４’ｘ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），８．６０  ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．９９分
【化５８】
0006774403.tif 000082
【０２１２】
ｒｅｌ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−およびｒｅｌ−４−［（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−６−（ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｙおよび４’ｙ）．４−［ジアゾ（ピリジン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（５ｙ）（０．１０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の赤色の溶液を、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ａ）（０．１１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）溶液に６０°で添加した（１時間にわたって）。この赤色の溶液を６０℃で一晩撹拌し、減圧濃縮し、黒色油状物（０．２４ｇ）を得た。この粗製生成物を２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２から１：０まで）と（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）によって精製し、薄黄色固形物４ｙまたは４’ｙ（ジアステレオマーＩ）（４１ｍｇ，２１％）を得、シリカゲルでのさらなる濾過により白色固形物４ｙまたは４’ｙ（ジアステレオマーＩＩ）（４０ｍｇ，２０％）を得た。
４ｙまたは４’ｙ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．１８分
４ｙまたは４’ｙ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．４１（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：３．６６分
【化５９】
0006774403.tif 000083
【０２１３】
ｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−およびｒａｃ−４−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］ベンゾニトリル（４ｚおよび４’ｚ）．４−［ジアゾ（ピリジン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（５ｙ）（０．２０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍｌ）中の赤色の溶液を、１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２ｂ）（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍｌ）溶液に６０°で添加した（７時間にわたってシリンジディスペンサーで）。この溶液を６０℃で４５時間撹拌し、減圧濃縮し、黒色油状物（０．４７ｇ）を得た。この粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２から１：０まで）およびＥｔＯＡｃ中での再結晶によって精製し、薄黄色固形物４ｚまたは４’ｚ（ジアステレオマーＩ）（２５ｍｇ，６％）と薄黄色固形物４ｚまたは４’ｚ（ジアステレオマーＩＩ）（３０ｍｇ，８％）を得た。
４ｚまたは４’ｚ（ジアステレオマーＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：４．３０分
４ｚまたは４’ｚ（ジアステレオマーＩＩ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：３．８６分
【化６０】
0006774403.tif 000084
【０２１４】
：式（Ｉａ）および（Ｉｂ）による置換基を有する例示的化合物
0006774403.tif 000085
0006774403.tif 000086
0006774403.tif 000087
0006774403.tif 000088
【０２１５】
代表的な化合物の生物学的特性を、以下に記載する実験プロトコルによって調べた：
【０２１６】
ＬＦＡ−１媒介性細胞接着（ＬＦＡ−１接着）に対する化合物の効果を測定するための細胞ベースアッセイ
アッセイの目的：Ｖウェル細胞接着アッセイにより、ＩＣＡＭ−１とのＬＦＡ−１媒介性結合を該化合物が妨害する能力を細胞レベルで測定する。このアッセイは、過去において、小分子ＬＦＡ−１阻害薬を同定し、特性評価するために好成績で使用されている。
【０２１７】
実験プロトコル：接着アッセイはＶ字底９６ウェルプレートにおいて、既報のとおりに行なった［Ｗｅｉｔｚ−ＳＣＨｍｉｄｔ  ２０１２］。簡単には、プレートを抗ヒトＩｇＧ  ｍＡｂ（コーティングバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ含有１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ８）で希釈）（１μｇ／ｍＬ）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。プレートにブロッキングバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１．５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ），ｐＨ７．２）を振り落として（ｆｌｉｃｋｅｄ  ｏｕｔ）３７℃で９０分間ブロックした。次いで、ヒト組換えＩＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（コーティングバッファーで希釈）（０．３μｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。プレートを３７℃で９０分間インキュベートし、結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１．５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ），２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＭｎＣｌ２，５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物，ｐＨ７．２〜７．４）で洗浄し、未結合のリガンドを除去した。
【０２１８】
ジャーカット細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）により推奨された標準的な条件下で培養した。細胞をＢＣＥＣＦ−ＡＭ（ＰＢＳ中）（１μｇ／ｍＬ）で暗所にて３７℃で２０分間蛍光標識し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解させ、沈殿を回避するためにＤＭＳＯ（１００％）中で連続予備希釈した後、結合バッファーでの最終希釈工程を行なった。
【０２１９】
標識ジャーカット細胞を結合バッファー中に再懸濁させ、試験化合物または溶媒対照を添加した。ＤＭＳＯ濃度は全試料において一定に維持した（最終アッセイ濃度として１％ＤＭＳＯ）。３７℃で４０分（ＬＦＡ−１の活性化と化合物のプレインキュベーション工程）後、細胞懸濁液（結合バッファー中３×１０５細胞／ｍＬ）をピペットで注入出して、リガンドコートマイクロタイターＶウェルプレートに移した（３００００細胞／ウェル）。プレートを室温（ｒｔ）で４分間、１０００ｒｐｍ（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０Ｒ）にて、ブレーキオフに設定して遠心分離した。Ｖ字底の中心に蓄積した非接着細胞を、４８５ｎｍでの励起および５３５ｎｍでの発光の定量を可能にするフィルターセットを有する蛍光読み取り装置を用いて定量した。化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）の測定値は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６を用いて計算した。
【０２２０】
インテグリンＶＬＡ−４（ＶＬＡ−４接着）と比べた該化合物の選択性を測定するための細胞ベースアッセイ
アッセイの目的：このＶウェル細胞接着アッセイにより、ＶＣＡＭ−１とのジャーカット細胞のＶＬＡ−４媒介性結合に対する該化合物の効果を測定する。このアッセイは、過去において、インテグリンＶＬＡ−４と比べた小分子ＬＦＡ−１阻害薬の選択性を調べるために好成績で使用されている。
【０２２１】
実験プロトコル：接着アッセイは、ジャーカット／ＩＣＡＭ−１  Ｖウェル接着アッセイについて上記のとおりに行なった。簡単には、プレートを、上記のとおりに抗ヒトＩｇＧ  ｍＡｂでコーティングし、ＢＳＡでブロックした。ＩＣＡＭ−１の代わりに、組換えヒトＶＣＡＭ−１／ＣＤ  １０６  Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をプレート上にコートした（コーティングバッファー中０．３μｇ／ｍＬ）。インキュベーション後、結合バッファー中の標識ジャーカット細胞をウェルに移した（２０，０００細胞／ウェル）。プレートを即座に１０００ｒｐｍで室温にて４分間（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０  Ｒ）、ブレーキオフに設定して遠心分離した。非接着細胞を、Ｖ字底ウェルの先において蛍光読み取り装置を用いて定量した。化合物のＩＣ５０値を、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６を用いて計算した。
【０２２２】
ＬＦＡ−１とのｍＡｂ  Ｒ７．１の結合（ｍＡｂ  Ｒ７．１結合）の測定
アッセイの目的：このフローサイトメトリーアッセイにより、白血球上に発現されたＬＦＡ−１との抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  Ｒ７．１の結合に対する該化合物の効果を調べる。ｍＡｂ  Ｒ７．１結合の濃度依存性の低減は、該化合物がＬＦＡ−１のαＩアロステリック部位と相互作用し（したがってαＩアロステリック阻害薬の類型に属する）、ＬＦＡ−１を不活性な状態で安定化させることを示す。
【０２２３】
実験プロトコル：ジャーカット細胞またはヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１．５％ＢＳＡおよび５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物，ｐＨ７．２）中に２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、５００μＬのこの細胞懸濁液（１×１０６細胞）を試験化合物（５００μＬのアッセイバッファーで希釈）を入れたポリプロピレンチューブ内に移した。試料を３７℃で４０分間プレインキュベートし、遠心分離した。上清みを除去し、ＦＩＴＣ標識した抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  Ｒ７．１とＰＥ標識した抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  ＴＳ２／４（ｍＡｂ  ＴＳ２／４は、ＬＦＡ−１とのαＩアロステリック阻害薬（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ）の結合に影響されない）または適切なアイソタイプ対照を直接、各細胞ペレットに添加した。次いでペレットを静かにピペットで注入出して、暗所にて氷上で３０分間インキュベートした。インキュベーション工程の後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁させた。
【０２２４】
抗体結合をフローサイトメトリーによって解析した。平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを用いて計算した。値を溶媒対照に対する％として示す（溶媒対照＝１００％結合）。
【０２２５】
ＬＦＡ−１とのｍＡｂ  ＭＥＭ１４８の結合（ｍＡｂ  ＭＥＭ１４８結合）の定量
アッセイの目的：このフローサイトメトリーアッセイにより、白血球上に発現されたＬＦＡ−１とのコンホメーション感受性抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  ＭＥＭ  １４８の結合に対する該化合物の効果を調べる。ｍＡｂ  ＭＥＭ１４８により、活性型ＬＦＡ−１では露出状態になるエピトープを検出する［Ｙｕｋｉ  ２０１２］
【０２２６】
実験プロトコル：アッセイは、上記のフローサイトメトリーアッセイとして行なう。簡単には、アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，１．５％ＢＳＡ，ｐＨ７．３）中のジャーカット細胞またはＰＢＭＣを該化合物および適切な陽性対照とともに室温で４０分間プレインキュベートした。インキュベーション後、細胞懸濁液を遠心分離し、上清みを廃棄し、ＰＥ標識した抗ＬＦＡ−１  ｍＡｂ  ＭＥＭ  １４８を直接、ペレットに添加した。ピペットで注入出した後、チューブを暗所にて３７℃で３０分間インキュベートした。ペレットを１ｍＬのＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁させた。抗体結合をフローサイトメトリーによって定量した。平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを用いて計算した。各実験の陽性対照は、溶媒対照と比べてＭＥＭ１４８結合の少なくとも＞２．５倍の増大を示した。
【０２２７】
細胞毒性の評価（ＴｏｘｉｌｉｇｈｔアッセイおよびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ）
目的．本ＬＦＡ−１阻害薬の潜在的細胞毒性を検出するため、２つの相補的なアッセイ：Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔ（商標）  ＢｉｏＡｓｓａｙ（Ｌｏｎｚａ）およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を選択した。Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔアッセイでは、処理細胞培養液の上清み中へのサイトゾル内酵素アデニル酸キナーゼの放出により細胞死を測定する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイでは、枢要なエネルギー代謝産物ＡＴＰを直接測定し、健常な培養細胞の数の精密な定量が得られる。
【０２２８】
両アッセイでは２つの異なる細胞株：ジャーカット細胞株とＨｅｐＧ２細胞株で使用した。ジャーカット（ヒトリンパ球性白血病細胞株）は、ＬＦＡ−１発現細胞に対する該化合物の効果を評価するために使用した。ＨｅｐＧ２（ヒト肝細胞癌細胞株）は、薬物が代謝される肝臓細胞の応答を評価するために使用した。どちらのアッセイにも未処理細胞と、アミオダロンまたは０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ  １００で処理した細胞の細胞毒性対照としての使用を含めた。
【０２２９】
実験プロトコル．ジャーカット細胞およびＨｅｐＧ２細胞を、１０％のＦＣＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０中または１０％のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ中で標準的な条件下（ＡＴＣＣにより推奨）で培養した。化合物をＤＭＳＯに溶解させ、化合物の沈殿を回避するためにＤＭＳＯ（１００％）中で連続予備希釈した後、ＦＣＳを含有する培養培地での最終希釈工程を行なった。最終ＤＭＳＯ濃度は全試料において０．５％で一定に維持した。
【０２３０】
試験化合物および対照を細胞にそれぞれ３７℃で２４時間曝露した。次いで、アデニル酸キナーゼ活性を細胞培養液の上清みにおいてＴｏｘｉＬｉｇｈｔ（商標）試薬を用いて定量した。独立した一組の実験においてＡＴＰ含有量を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を製造業者の使用説明書に従って添加することにより測定した。
【０２３１】
表２：選択した化合物（上記の調製に従って表示）の生物学的特性
0006774403.tif 000089
0006774403.tif 000090
１）３連で実施した３回以上の独立した実験の平均ＩＣ５０値±ＳＤまたは３連で実施した１回の実験のＩＣ５０値を示す；
２）３連で実施した１回の実験のＩＣ５０値を示す；
３）結果を溶媒対照に対する％として示す；独立した実験のＩＣ５０値を示す
４）溶媒対照（＝ｃｔｒｌ）を基準にしたｍＡｂ  ＭＥＭ１４８結合を示す；溶媒ｃｔｒｌ＝１；陽性対照を各実験に含めた（表示せず）；
５）２４時間の曝露；３連の平均値±ＳＤを示す