(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽度から中等度の過敏性腸症候群を有すると新たに診断されたヒトまたは軽度から中等度の過敏性腸症候群を有するそれまで未処置の患者における下痢型過敏性腸症候群の治療のためのバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６製剤であって、２０億個以上のバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の胞子を含み、食事の少なくとも３０分前に経口投与され、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する症状の回復を通じて標準処置のケアの評価された治療有効性を増強する、前記製剤。
【請求項２】
栄養補助食品として朝に、１日１回の標準処置のケアに加えて、前記栄養補助食品の投与と標準処置のケアとの間に４時間の時間差が維持される様式で、９０日間経口投与される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
軽度から中等度の過敏性腸症候群を有すると新たに診断されたヒトまたは軽度から中等度の過敏性腸症候群を有するそれまで未処置の患者における下痢型過敏性腸症候群の治療のための製剤の製造における、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の使用であって、前記製剤が、２０億個以上のバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の胞子を含み、前記製剤が、食事の少なくとも３０分前に経口投与され、前記製剤が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する症状の回復を通じて標準処置のケアの評価された治療有効性を増強する、前記使用。
【請求項４】
前記製剤が、栄養補助食品として朝に、１日１回の標準処置のケアに加えて、前記栄養補助食品の投与と標準処置のケアとの間に４時間の時間差が維持される様式で、９０日間経口投与される、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、プロバイオティク製剤およびその治療効果に関する。詳細には、本発明は、標準処置のケアに加えて、（２０億個以上の胞子を含む）バチルス・コアグランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃｏａｇｕｌａｎｓ）ＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の特別な様式での経口投与を含む、ヒトにおける下痢型過敏性腸症候群（diarrhea predominant irritable bowel syndrome）の治療管理の方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関による２００１年の定義によれば、プロバイオティクスは、「十分な量で投与されたときに宿主に健康上の利益を付与する、生きた微生物」とされ、一部の疾患を予防または改善することができる（Fric P (2007) Probiotics and prebiotics-renaissance of a therapeutic principle. Cent Eur J Med 2: 237-270）。プロバイオティクスの摂取は、一連の健康利益、例えば、免疫系の刺激、下痢疾患ならびに院内および気道感染に対する防御、コレステロールの低下、顕性免疫炎症障害の減弱化、ならびに抗がん効果と関連している（Britton R, Versalovic J (2008) Probiotics and Gastrointestinal Infections. Interdisciplinary Perspectives on Infect Dis 2008: 1-10およびGill H, Prasad J (2008) Bioactive Components of milk: Probiotics, immunomodulation, and health benefits, in Advances in Experimental Medicine and Biology, ed by Bosze Z. Springer, New York USA, pp 423-454）。ほとんどのプロバイオティク微生物は、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属に属しているが、他の細菌および一部の酵母もプロバイオティク特性を有している場合がある。乳酸桿菌は、通常、グラム陽性、非胞子形成、および無鞭毛の桿菌または球桿菌、耐気性、偏好性、耐酸性、および偏性発酵型として説明される。プロバイオティクスを含む機能性食品の商業的関心は、消化管におけるその役割について研究が増加していることと合致する（Figueroa-Gonzalez I, Quijano G, Ramirez G, Cruz-Guerrero A (2011) Probiotics and Prebiotics-perspectives and challenges. J Sci Food Agric 91: 1341-1348）。一部のプロバイオティクスは、様々な種類の胃腸炎を処置しうることが、以前の研究で示されてきた（Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC: Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006, 130(5):1480-1491）。よくみられる機能性胃腸（ＧＩ）障害である過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腹痛または腹部不快感、下痢、便秘、腹部膨満感および鼓腸により特徴づけられ、便の回数および性状の変化を伴い、クオリティ・オブ・ライフを著しく低下させうる（King CK, Glass R, Bresee JS, Duggan C (November 2003). Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. MMWR Recomm Rep 52 (RR-16): 1-16、Vasiljevic T, Shah NP (2008) Probiotics-From Metchnikoff to bioactives. Int Dairy J 18: 714-728、およびTuohy KM, Probert HM, Smejkal CW, Gibson GR (2003) Using probiotics and prebiotics to improve gut health. Drug Discov Today 8: 692-699）。プロバイオティクを投与すると、タイトジャンクションへの侵入が抑制されるか、または腸内微生物叢の組成および／または活性が調整されることにより、ＩＢＤ症状が軽減するか、または臨床症状からの寛解が維持されることがある（Santosa S, Farnworth E, Jones P (2006) Probiotics and Their Potential Health Claims. Nutr Rev 64: 265-274）。プロバイオティクスによりもたされる健康上の利益は、菌株特異的で、種特異的または属特異的ではないことに留意することが重要である。したがって、同じ種の菌株であっても、プロバイオティク菌株が、提唱されるあらゆる利点をもたらすわけではなく、同じ種の全ての菌株が、規定される健康状態に対して有効であるわけではない。Figueroa-Gonzalez I, Quijano G, Ramirez G, Cruz-Guerrero A (2011) Probiotics and Prebiotics-perspectives and challenges. J Sci Food Agric 91: 1341-1348。
【０００３】
本発明の主な目的は、標準処置のケアに加えて、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の経口投与を含む、ヒトにおける下痢型過敏性腸症候群の治療管理の方法を開示することである。本発明は、標準治療レジメンにバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を特別な様式で使用する／組み入れることにより、規定された目的を達成し、治療有効性を増強することのさらなる関連利点を提供する。バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１は、Ｓａｍｉ  Ｌａｂｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，  ＩｎｄｉａおよびＳａｂｉｎｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡが所有権を有する菌株であり、インド政府の生物工学局（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＤＢＴ）および科学産業研究委員会（Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＣＳＩＲ）により共同で設立および資金提供された国家施設である微生物株保存機関および遺伝子バンク（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅ  Ｂａｎｋ、ＭＴＣＣ）に寄託されている。バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１は、菌株番号ＭＴＣＣ５８５６が割り当てられており、既知の細菌株バチルス・コアグランスＡＴＣＣ３１２８４、バチルス・コアグランスＮＢＲＣ３８８７およびバチルス・コアグランスＡＴＣＣ７０５０と９９％の遺伝的相同性を示す。
【発明の概要】
【０００４】
標準処置のケアに加えて、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の経口投与を含む、ヒトにおける下痢型過敏性腸症候群の治療管理の方法が開示される。標準処置レジメンが１日１回のＳｏｍｐｒａｚ  Ｄ（ドンペリドン３０ｍｇと４０ｍｇのエソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒｉｚｏｌｅ）とを含有）およびＭｅｔｒｏｇｙｌ４００（メトロニダゾール４００ｍｇ）を含む例示的な例が本明細書に含まれている。本発明は、標準治療レジメンにバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を特別な様式で使用する／組み入れることにより、過敏性腸症候群に対する治療有効性を増強させる利点を提供する。
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を示す添付の図とともに以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】治験手順を示すフローチャートである。
【図２】腹痛を示す視覚的アナログスケールの図である。
【図３】胃腸不快感の評価を示すグラフである。
【図４】ブリストル便スコアを示すグラフである。
【図５】医師総合評価を示すグラフである。
【図６】過敏性腸症候群−クオリティ・オブ・ライフ評価を示すグラフ化である。
【図７】便中の大腸菌についての平均＋／ＳＤプロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
最も好ましい実施形態の説明
最も好ましい実施形態では、本発明は、軽度から中等度の過敏性腸症候群を有すると新たに診断されたヒトまたは軽度から中等度の過敏性腸症候群を有するそれまで未処置の患者における下痢型過敏性腸症候群の治療管理の方法であって、１日１回の標準処置のケアに加えて、２０億個以上の胞子を含むバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６製剤を、食事の少なくとも３０分前に、好ましくは栄養補助食品として朝に、前記栄養補助食品の投与と標準処置のケアとの間に４時間の時間差が維持される様式で、９０日間経口投与するステップを含み、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する症状の回復を通じて標準処置のケアの評価された治療有効性を増強する、方法に関する。過敏性腸症候群に対する標準治療レジメンとして、Ｓｏｍｐｒａｚ  Ｄ（ドンペリドン３０ｍｇと４０ｍｇのエソメプラゾールとを含有）およびＭｅｔｒｏｇｙｌ４００（メトロニダゾール４００ｍｇ）が、本明細書において以下に示す例示的例に含まれ、考察されている。
【０００７】
以下の実施例は、本発明の最も好ましい実施形態の例示的例として、下記で本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０００８】
（例１）
臨床研究の目的および根拠
下痢型過敏性腸症候群に対する標準ケアの処置を受けている患者において、栄養補助食品としてのバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を含有する製剤の評価を行うこと。
【０００９】
倫理：この研究は、インドの１９４０年医薬品化粧品法（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ａｃｔ）およびインドの１９４５年医薬品化粧品規則（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｒｕｌｅｓ）により確立された臨床研究ガイドライン、インドのインド医学評議会（Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＩＣＭＲ）による２００６年のヒト被験者に対する生物医学研究のための倫理ガイドライン（Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ）、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）（エディンバラ，２０００年）に述べられている原理、ならびに医薬品の臨床試験実施基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ＧＣＰ）に関するＩＣＨ調和三極ガイドライン（ＩＣＨ−ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）に従って実施した。
【００１０】
被験者情報および同意：治験についての書面および口頭の情報が、被験者に理解可能な言語で、全ての被験者に提供された。各被験者には、スクリーニング評価の前に、潜在的リスクおよび利益ならびに被験者のチャートに文書化されたインフォームドコンセントを含め、臨床試験の目的について、治験責任医師から知らされた。各被験者には治験に参加するかを決定するための十分な時間が与えられ、治験に関する全ての質問および解明点は治験責任医師により明確にされた。
治験被験者の選択：この多施設治験では、組み入れ基準の全てに対して「はい」、除外基準の全てに対して「いいえ」を示した被験者を、治験に含めた。
【００１１】
組み入れ基準
１．年齢が１８〜５５歳（両端を含む）の男性または女性被験者であり、胃腸障害を有すると診断されており、調査者によりに治験に組み入れられた病歴記録に基礎づけられる。
２．機能性ＩＢＳ（機能性下痢）についてのＲｏｍｅ  ＩＩＩ診断基準を満たす。基準は、診断の少なくとも６カ月前に発病した症状で最近の３カ月について満たされる。
ａ）最近の３カ月における１カ月あたり少なくとも３日の、以下の２つ以上と関連する再発性腹痛または不快感（痛みとして説明されない苦痛の感覚）：
ｉ．排便に伴う改善
ｉｉ．便の回数の変化に関連する発病
ｉｉｉ．便の性状（外観）の変化に関連する発病
ｂ）最近の３カ月における１カ月あたり少なくとも３日の膨満感または視覚的膨満の再発
ｃ）便の少なくとも７５％で生じている、痛みを伴わない緩い（泥状）または水様便
３．書面のインフォームドコンセントにより明らかにされている治験実施計画書の要件に従う意志がある
４．被験者日誌を完成させかつ治験質問表に応答する意志がある
５．この治験期間中に、ビタミンおよびミネラルを含む、何らかの他の医薬（処方薬および市販薬）を使用しないことに同意する
６．この治験期間中にヨーグルトを摂取しないことに同意する
７．血液化学が正常の範囲内である、または正常の範囲外である場合であっても臨床的に有意とみなされない被験者
８．被験者は治験の開始１カ月前までに、抗生物質または一次作用部位がＧＩＴである他の製品を取っていないと確証する
【００１２】
除外基準
１．機能性ディスペプシアまたは他の機能性ＧＩ障害の診断基準を満たす
２．治験責任医師の見解では被験者の安全性を危うくしうる、治験結果の妥当性に影響を与えうるまたは治験実施計画書に従った試験の遂行を妨げうる、何らかの臨床的に重要な病歴、医学的所見、または進行中の医学的もしくは精神医学的状態が存在する
３．ベースラインの既往歴、身体検査、バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数）、血液学、血清化学、検尿により判断される重要な異常所見がある
４．過去１年間に顕著なアルコール症または製品乱用の既往歴または存在がある
５．先行する９０日間に臨床研究への参加がある
６．悪性腫瘍または他の重篤な疾患の病歴がある
７．採血に対する何らかの禁忌がある
８．喫煙またはタバコ製品の消費がある
９．治験栄養補助剤投与前の過去３０日間に血液または血液製品が供与されている
１０．妊娠または授乳中の女性被験者である
【００１３】
安全性および有効性評価項目：安全性評価項目は、１］身体検査＆バイタル、２］あった場合は、報告された有害事象の評価、３］ベースラインと比較して何らかの異常な臨床検査パラメータの評価、により測定した。主要有効性評価項目は、１］１０ｃｍの視覚的アナログスケール−ＶＡＳにより測定される腹痛の自己評価、２］胃腸不快感質問表により測定される膨満、３］処置期間の１１〜１２週目の平均排便回数およびブリストル便性状スコアを使用して主観的に評価される硬さにおける差異、により測定した。副次有効性評価項目は、１］医師総合評価、２］過敏性腸症候群クオリティ・オブ・ライフ、３］便中の病原性細菌数、により測定した。被験者は、排便回数および性状、切迫性、膨満、腹痛およびＩＢＳの制御による総合的満足度を各週でスコア化して記録した。
【００１４】
治験デザイン＆方法論：この治験は、下痢型過敏性腸症候群を有する患者におけるバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６の安全性および有効性を評価するための、登録された被験者に錠剤で９０日間投与する、ランダム化二重盲検並行群間プラセボ対照試験であった。スクリーニング：署名されたインフォームドコンセント用紙を取得し、人口統計データ、病歴、薬歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査のための血液試料および尿妊娠検査のための尿試料を、この来院の間に実施し／調べ、記録した。被験者は、滅菌容器を渡され、（アメーバ症患者を除去するためおよび病原性細菌を定量するための）各自の便試料試験の回収について助言を受けた。０日目：組み入れ＆除外基準を評価し、適格被験者を、この来院の間に治験に登録した。被験者には、治験栄養補助剤の一日用量が指導された。被験者は、治験来院計画書、患者日誌を渡された。身体検査、バイタルサインは、各ＣＲＦで文書化した。腹痛についての視覚的アナログスケール−ＶＡＳ、胃腸不快感質問表、ブリストル便性状スコア、過敏性腸症候群クオリティ・オブ・ライフ質問表を、この来院の間に記入し、これらをベースライン値とした。医師総合評価を実施した。この来院で、被験者は、実薬またはプラセボのいずれかを服用するためにランダム化された。３０日目＆６０日目：治験栄養補助剤が、ランダム化コードに従って全ての被験者に与えられ、被験者は、標準的なケア処置に加えて来院しない日は、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６錠剤またはプラセボを毎日取るように指導された。被験者は、それぞれのランダム化コードに従って治験栄養補助剤（錠剤）を与えられ、次の来院まで続けた。被験者は、被験者日誌に毎日の摂取した食品の詳細を記録した。ＶＡＳ、胃腸不快感質問表、ブリストル便性状スコア、過敏性腸症候群クオリティ・オブ・ライフ質問表を評価し、文書化した。医師総合評価を実施した。被験者による有害事象に関する報告は、施設職員により、それぞれの症例報告書に取り込んだ。併用薬がある場合は、記録した。９０日目：身体検査＆バイタルサインを記録した。ＶＡＳ、胃腸不快感質問表、ブリストル便性状スコア、過敏性腸症候群クオリティ・オブ・ライフ質問表を評価し、文書化した。医師総合評価を実施した。血清化学的検査および血液学的検査のための採血を実施し、ベースライン値と比較した。病原性細菌の定量のために、便試料の培養を実施した。被験者は、被験者日誌を提出し、未使用の治験栄養補助剤を返却した。被験者による有害事象に関する報告は、それぞれの症例報告書に取り込んだ。併用薬がある場合は、記録した。１０５日目（経過観察来院）：患者は、あった場合は、最後の来院からの有害事象の発生について尋ねられた。病原性細菌の定量のために、便試料の培養を実施した。イベントのスケジュールを表３に示す。
【００１５】
治験手順：割り当てられたバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６治験製品は二重盲検とし、治験終了まで、被験者または治験スタッフのいずれにも処置群は知らされなかった。適格被験者を、治験依頼者施設のコンピュータによってランダムに並べた順序で、１：１の比率（バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６：プラセボ）にランダム化した。各参加者に、６桁のランダム化コードを割り当て、治験依頼者によって共有されているランダム化コードリストに従って、各施設職員が治験栄養補助剤を分配した。臨床施設スタッフおよび参加者は、治験期間を通じて、服用した処置について知らされていないままであった。二重盲検化は、投与キットの独立した盲検化により達成した。新たに診断されたまたは重症度で軽度から中等度のＩＢＳを有する過去３カ月間に何ら他の処置を受けていない未処置の患者を治験に登録した。１日１回のＳｏｍｐｒａｚ  Ｄ（ドンペリドン３０ｍｇと４０ｍｇのエソメプラゾールとを含有）およびＭｅｔｒｏｇｙｌ４００（メトロニダゾール４００ｍｇ）が、３つの臨床施設の治験責任医師により、全ての治験被験者に対して、下痢型ＩＢＳのための標準処置のケアとみなされた。さらに被験者には、１日あたり１つの錠剤（バチルス・コアグランスＭＴＣＣ５８５６またはプラセボ）を、食事の少なくとも３０分前に、好ましくは栄養補助食品として朝に、９０日間、自己投与するよう要請した。この投与は、栄養補助食品と、下痢型ＩＢＳの処置のための標準薬物との間に、少なくとも４時間の時間差があるようにした。被験者は、この製品を、外来患者扱いで使用し、３０日目、６０日目、９０日目および１０５日目に、臨床評価のために再来するようスケジュールされた。投与期間は９０日間であった。治験薬物へのコンプライアンスを、各来院時に確認した。これは、返却された薬物を調べることによった。全ての管理記録は、治験責任医師の治験ファイルに組み込んだ。患者は、治験期間中に、あらゆる種類のヨーグルトの使用を控えるよう指導した。患者の毎日の摂取した食品は、来院１で患者に与えられた患者日誌に記録した。同様の記録は、以降の来院時に、治験責任医師により点検および確認された。治験期間中に中間解析は行わなかった。この治験に関わる全ての評価の間、各病院施設を使用した。治験スタッフとは無関係の臨床試験監視者が、実施された全ての臨床調査の進行について監視を行い、治験実施計画書が全ての観点で固守されているかを確認した。この臨床研究の間のデータ収集および統計解析は、それぞれ別個の機能グループおよび独立した統計者により実施した。
【００１６】
統計解析：これはパイロット試験であるため、正式なサンプルサイズの計算は行わなかった。ＶＡＳ、胃腸障害質問表、ブリストル便性状スコア、医師総合評価およびＩＢＳクオリティ・オブ・ライフ質問表のベースライン値を、適切な統計学的ツールにより、治験来院の終了時の値と比較した。ここでは統計解析ソフトウェア（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＳＡＳ）のバージョン９．２ソフトウェアをデータ解析に使用した。適切な変量データセットについて、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６服用群とプラセボ服用群との間のできる限り最良の統計学的結論に到達するために、ｔ検定、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）およびウィルコクソンの符号順位和検定を組み合わせて使用した。ベースライン記述子は、連続変数については平均および標準偏差としてまとめ、カテゴリー変数については頻度およびパーセンテージとしてまとめた。最後／最終来院のデータが利用できなかった被験者の有効性評価については、最終観察繰越法（Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｙ  Ｆｏｒｗａｒｄ、ＬＯＣＦ）にしたがった。
【００１７】
結果：スクリーニング時に、登録された全ての被験者の年齢中央値は３５．５歳である一方で３５．８±１０．９１（平均±ＳＤ）であり、身長中央値は１６３．０ｃｍ（１６３．８±７．６７）、体重中央値は６３．０Ｋｇ（６５．３±１０．１１）であった。ＢＭＩ中央値は、治験に登録された１７人の男性（４７．２２％）および１９人の女性（５２．７８％）で、２４．１Ｋｇ／ｍ2（２４．４±３．０６）であった。３４人（９４．４４％）はタバコまたはタバコ製品の非使用者であり、一方で３５人（９７．２２％）が非飲酒者であった。ベースラインから来院４までに体重とＢＭＩとの間（表２）または処置群との間に統計学的に有意な変化はなかった。全ての安全性および有効性評価は、イベントのスケジュール（表３）に従って、異なる治験来院時に行った。アメーバ症および下痢型ＩＢＳは、共通する臨床症状がほとんどないので、表４は、治験に登録された患者が、アメーバ症（除外基準の一部）に罹患しておらず、それゆえＩＢＳ患者のみがこの治験に登録されたことを示している。
【００１８】
（Ａ）安全性：ベースラインから最終来院までの間に、臨床的に有意な異常な検査値は特定されず、バイタル（表６）における統計学的に有意な変化は観察されなかった。治験期間全体の間に報告された有害事象は１つしかなく、治験責任医師の見解では、事象は治験製品に「無関係」であった。重篤な有害事象または重要な有害事象は何らこの治験で認められなかった。
（Ｂ）有効性：ＶＡＳスコア（図２）、胃腸不快感評価スコア（図３）、ブリストル便スコア（図４）、医師総合評価スコア（図５）、ＩＢＳクオリティ・オブ・ライフ評価スコア（図６）などの有効性評価は、ベースラインとバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６群患者の来院４とを比較したときに統計学的有意性（ｐ＜０．０１）が見出されたが、ベースラインとプラセボ群患者の来院４との間に統計学的有意性はなかった。２つの処置群の間でそれぞれの来院４の値を解析するとき、有効性評価の変化は有意（ｐ＜０．０１）であった。
【００１９】
（Ｃ）他の有効性尺度：膨満、嘔吐、下痢、腹痛＆排便回数は、ＩＢＳの共通の臨床症状であるので、これらの傾向の変化（これらはＧＩ不快感質問表の一部であった）を、治験期間を通じて、他の有効性尺度として解析した。「ｐ」値は、ベースラインから最終来院までで実薬およびプラセボ服用群の患者の間にこれらの症状の統計学的に有意な変化があったことを示唆している。このことは、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を服用した患者が、膨満、嘔吐、下痢、腹痛などの臨床症状において、排便回数を含め、試験の終了に向かって有意な変化／減少があったことを示唆する（表５）。
【００２０】
考察：３６人のランダム化した患者のうち、３１人が治験を完了した。最初の患者は、２０１４年３月４日に登録され、最後の患者は、２０１４年７月２８日に治験を完了した。１人の被験者は第２の治験来院後に治験を中止し、一方で残りの４人の被験者は第３の治験来院後に治験からドロップアウトした。全ての治験来院を完了した被験者の男性対女性の比は１４：１７であり、３人の男性と２人の女性が治験からドロップアウトした。ドロップアウトした者の全ては、治験を外れる選択について個人的な理由を挙げた。一方、治験終了時の解析から、５人のドロップアウトした被験者のうち４人は、プラセボ服用者であったことが分かった。最終観察繰越法の考慮により、３５人の被験者［１７人のプラセボ＋１８人のバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６］のデータを有効性解析で検討した。一方、安全性解析について、３１人の被験者［１４人のプラセボ＋１７人のバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６］のデータが検討された。登録された被験者に、胃腸を除いて異常な病歴を有するものはいなかった。およそ１０人の被験者（２７．７８％）が、ＩＢＳと干渉しない初期のＧＩ関連病歴を有していた。身体所見では、スクリーニング来院時または治験来院中に異常は観察されなかった。血圧、脈拍、呼吸数および心拍などのバイタルサインは、スクリーニング来院時および治験来院中は正常であった。ベースラインと来院４との間または処置群間で、観察されたバイタルにおける統計学的に有意な変化は無かった（表６）。
【００２１】
（Ａ）ＶＡＳ：痛み無しから極度の／考えられる最悪の痛みまでの０〜１０の全般的尺度を使用して、ＩＢＳ患者による治験期間を通じた痛みの重症度を示した。視覚的アナログスケールスコアの比較解析から、ベースライン来院で両方の処置群について示されたおよそ６．５の平均スコアは、実薬処置群の患者（バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６）については安定的に低下し、２．９４の値で終了したが、一方でプラセボ服用群の患者は、最終来院で平均値が６．４４であり、痛みに改善の徴候は示されなかった。
【００２２】
（Ｂ）胃腸不快感評価スコア：検証したＧＩ不快感質問表を使用して、全ての治験被験者に対して、ＧＩの不快感無し（０）から耐えられない不快感（１５０）まで評価した。全ての被験者は、軽度から中等度のＩＢＳ患者であり、平均ＧＩ不快感スコアは、ベースライン来院時にプラセボおよび実薬処置群でそれぞれおよそ２８．３９および２６．９４であった。治験の終了に向かって、実薬処置群の患者には平均スコア１３．５６が示され、この値は、この群のベースライン来院値から統計学的に有意であるだけでなく、プラセボ服用群患者の最終来院時の平均値（３０．２９）からも統計学的に有意であった。
【００２３】
（Ｃ）ブリストル便スコア：このスコアに関して、タイプ１の便は、分かれた硬い塊で、便の硬さの観点で木の実のような便、タイプ２：ソーセージ形状であるがごつごつした塊の便、タイプ３：ソーセージまたは蛇状であるが表面にひび割れのある便、タイプ４：ソーセージまたは蛇状であるが滑らかで軟らかな便、タイプ５：軟らかな半固形状ではっきりとした切断縁のある便、タイプ６：境界がほぐれてフニャフニャの小片、泥状の便、タイプ７：水様で固形物を含まない便、を示す。それぞれの治験施設で報告のあった治験患者の大半は、ベースライン来院時に６．１７（泥状便）の平均ブリストル便スコアを有していた。便の硬さは、実薬処置を受けている患者については増加し、プラセボ服用群患者では試験の治験の終了までに顕著な変化は観察されなかった。このスコアは、治験被験者に対する治験責任医師／指名者により与えられた。
【００２４】
（Ｄ）医師総合評価スコア：この評価は、「患者がどれほどより快適と感じているか」を示し、スコア０は非常に良くないこと、１０は大変優れていることを示す。ベースライン来院時、プラセボおよび実薬処置群患者により、それぞれ３．０６および３．１１の平均スコアが報告された。９０日目（来院４）に、実薬処置群患者についてのスコアは有意に増加したが（ｐ＜０．０１）、プラセボ服用患者では、統計学的に有意な変化はなかった。したがって、３つの臨床施設での医師総合評価により、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を（実薬）を使用した患者は、プラセボを使用した場合と比較して、非常に快適に感じたと結論づけることができる。
（Ｅ）ＩＢＳクオリティ・オブ・ライフ質問表：これは、クオリティ・オブ・ライフについての自己報告であり、ＩＢＳおよびその処置が与える影響を評価するために使用しうるＩＢＳ特異的な尺度である。５点の応答目盛りを有する３４項目があった。最も高いスコアはクオリティ・オブ・ライフが低いことを示し、一方でスコアが低いほど、患者によるＱＯＬが良好であることを示す。ベースライン来院時の４９．４および４８．７８の平均値は、最終来院時にプラセボおよび実薬服用処置群の患者でそれぞれ４７．２４および３６．６７に変化した。クオリティ・オブ・ライフは、実薬処置群患者の方が良好であることが認められた。この製品は、ＧＩを標的とすることを意図しているので、特別な重点が置かれた臨床症状はなく、治験製品（バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６）に関連する有害事象、例えば、嘔吐、下痢および腹痛は、治験期間を通じて報告されなかった。
【００２５】
（Ｆ）実施した他の追加的評価は、異なる来院時での被験者の便試料からの病原性細菌の定量であった。スクリーニング来院時に１３人の患者の便にシトロバクター、エンテロバクター、大腸菌などの病原性細菌が含まれること（全体で３６．１１％）が報告され、この数は、両方の処置群で治験の終了に向かって同じままであった。治験関連の異なる来院時に解析された大腸菌に関し、プラセボ群および処置群との間で変化は観察されなかった（図７）。
【００２６】
結論：バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を服用したＩＢＳ患者からは、治験の終了に向かって、膨満、嘔吐、下痢、腹痛および排便回数などの臨床症状の有意な変化／減少が報告された。全ての下痢型ＩＢＳ治験被験者（プラセボ群および実薬群）が服用した、標準処置のケアである１日１回のＳｏｍｐｒａｚ  Ｄ（ドンペリドン３０ｍｇと４０ｍｇのエソメプラゾールとを含有）およびＭｅｔｒｏｇｙｌ４００（メトロニダゾール４００ｍｇ）に加えて、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６を服用した患者では、プラセボ服用群患者と比較して、ＩＢＳの処置に対して有意な有効性（ｐ＜０．０１）が実証された。報告された有害事象（ＡＥ）は、３つの臨床施設にわたる３６人の登録被験者において１つのみであった。たった１つのＡＥは、治験製品と「関連がない／無関係である」ことが分かった。ベースラインから来院４までに異常な臨床検査値、バイタルサインの変化は観察されず、両方の処置群に統計学的差異（ｐ＞０．０５）は無く、バチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６が栄養補助食品としてヒトの消費に対して安全であることを確認することができた。ＩＢＳ患者の臨床症状の軽減における良好な有効性も実証された。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
【表２】
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【００２９】
【表３】
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【００３０】
【表４】
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【００３１】
【表５】
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【００３２】
【表６】
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【００３３】
本発明を好ましい実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明がこれらに限定されないことを明確に理解するべきである。むしろ本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲と一体となってのみ解釈される。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕軽度から中等度の過敏性腸症候群を有すると新たに診断されたヒトまたは軽度から中等度の過敏性腸症候群を有するそれまで未処置の患者における下痢型過敏性腸症候群の治療管理の方法であって、１日１回の標準処置のケアに加えて、２０億個以上の胞子を含むバチルス・コアグランスＳＢＣ３７−０１，ＭＴＣＣ５８５６製剤を、食事の少なくとも３０分前に、好ましくは栄養補助食品として朝に、前記栄養補助食品の投与と標準処置のケアとの間に４時間の時間差が維持される様式で、９０日間経口投与するステップを含み、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する症状の回復を通じて標準処置のケアの評価された治療有効性を増強する、前記方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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