(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)の化合物、また医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物:
【化１】
0006683709.tif 000245
[式(II)中:
・qは、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基、(C1)アルキル(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表し、
・R2は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基-CNを表し;アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により1個又は複数のハロゲン原子で置換されており、
・R3は、C1〜C3アルキル基を表し、
・R4は、水素原子又は(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、
・n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Zは、-CH2-、-NH-及び-O-から選択される二価基を表し、
・R5及びR'5は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基-CH3、ヒドロキシル基-OH、C1ヒドロキシアルキル基、カルボン酸基-COOHを表し、
・R6は:
- 水素又はハロゲン原子、
- 以下のヘテロ環から選択されるヘテロ環式基
【化２】
0006683709.tif 000246
{式中:
-  R7が、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し、
-  R7a及びR7bが、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し、
-  R8及びR9が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、(C1)ヒドロキシアルキル基(CH2OH)、アミノ基-NH2を表すか、あるいは脂環の炭素とカルボニル基を形成することができ、
-  R8及びR9が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5-から7-員環の炭素環式環を形成できる}
- 以下から選択される芳香族又はヘテロ芳香族基
【化３】
0006683709.tif 000247
{式中:
-  R10が、水素原子若しくはハロゲン原子;任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基; OR11基、C1〜C4ヒドロキシアルキル基、アミノ基-NR11R12、-COR11基、-COOR11基、アミド基-CONR11R12、-SOR11基、-SO2R11基、-NHCOR11基、-NHCOOR11基、-SO2NR11R12基、又はシアノ基-CNを表し、
-  R11及びR12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
-  mが、0又は1から3の範囲の自然数を表す}
- 任意選択で1個又は複数の-OH基で置換されているC3〜C6シクロアルキル基;
を表し;
・A1は、-NRa-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=NH)-、-CH2-、-C=C-、-CH(Ra)-から選択される二価基を表すが;
但し:
・Raは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はアセチル基-C(=O)CH3を表し、
・Rbは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し
・Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、窒素原子又は-CR'2基を表し、
・R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表し、
・Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意選択で、1個又は複数のカルボニル官能基、1個又は複数のC1〜C3アルキル基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成でき、
・A1が-NRa-を表す場合、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成でき;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
・R14は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す]。
【請求項２】
R10が、水素原子若しくはハロゲン原子;任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基又はシアノ基-CNを表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(II)の化合物。
【請求項３】
R8及びR9が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、(C1)ヒドロキシアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(II)の化合物。
【請求項４】
【表１Ａ】
0006683709.tif 000248
【表１Ｂ】
0006683709.tif 000249
【表１Ｃ】
0006683709.tif 000250
【表１Ｄ】
0006683709.tif 000251
【表１Ｅ】
0006683709.tif 000252
【表１Ｆ】
0006683709.tif 000253
【表１Ｇ】
0006683709.tif 000254
【表１Ｈ】
0006683709.tif 000255
【表１Ｉ】
0006683709.tif 000256
【表１Ｊ】
0006683709.tif 000257
【表１Ｋ】
0006683709.tif 000258
【表１Ｌ】
0006683709.tif 000259
【表１Ｍ】
0006683709.tif 000260
【表１Ｎ】
0006683709.tif 000261
【表１Ｏ】
0006683709.tif 000262
【表１Ｐ】
0006683709.tif 000263
【表１Ｑ】
0006683709.tif 000264
【表１Ｒ】
0006683709.tif 000265
の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【表２Ａ】
0006683709.tif 000266
【表２Ｂ】
0006683709.tif 000267
【表２Ｃ】
0006683709.tif 000268
【請求項６】
【表３】
0006683709.tif 000269
の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬としての、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置において使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
座瘡の処置における、請求項8に記載のその使用のための化合物。
【請求項１０】
乾癬の処置における、請求項8に記載のその使用のための化合物。
【請求項１１】
請求項1から7のいずれか一項に記載の1つ又は複数の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
座瘡、アトピー性皮膚炎及び/又は乾癬から選択される、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患を処置するために使用することを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特有のスルホンアミド誘導体に関し、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物に関し、また、レチノイド関連オーファン受容体ガンマRORγtのインバースアゴニストとしてのその使用にも関する。
【０００２】
本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関し、RORγt受容体により媒介される炎症性疾患、とりわけ座瘡、アトピー性皮膚炎及び/又は乾癬の局所及び/又は経口処置のためのその使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
核内受容体は、リガンドによる活性化、特定のDNAシークエンスへの結合、及び標的遺伝子の転写を調節することが可能であるタンパク質に相当する転写因子の大規模なファミリー(スーパーファミリーとして知られている)を形成する。したがって、これらの受容体は、多数の生存生物における増殖、発現、再生、分化及び代謝を含む、幅広い生物学的機能の調節に関与する。
【０００４】
同定され、科学文献中に説明されているこのスーパーファミリーの筆頭メンバーは、ステロイドホルモンの核内受容体、例えばグルココルチコイド受容体及びエストロゲン受容体である。このスーパーファミリーは、そのメンバーの中でも、リガンドが同定されていない多くの受容体も含む。これらの核内受容体は、「オーファン受容体」として知られている。
【０００５】
したがって、レチノイド関連オーファン受容体は、核内受容体のサブファミリーを構成する。このサブファミリーは、各々が内因系の発現プロファイルを有する3種のメンバー:RORアルファ(RORαとして知られている)、RORベータ(RORβとして知られている)及びRORガンマ(RORγとして知られている)で構成される。オーファン受容体RORγの2つのアイソフォーム、すなわち多彩な組織、例えば胸腺、腎臓、筋肉及び肝臓で発現するRORγ1、並びに、もっぱら免疫系の細胞で発現するRORγ2(RORγtとしても知られている)は、既に同定されている。
【０００６】
詳細には、受容体RORγtは、多数の細胞外病原体、例えば細菌及び真菌の感染から体を確実に防御する機能がある、ヘルパーTリンパ球に相当するTh17リンパ球の細胞分化を調節する重要な役割を果たす。
【０００７】
しかし、Th17リンパ球は、幅広い炎症性障害、例えば座瘡、及び自己免疫性疾患、例えば乾癬、関節リウマチ又は多発性硬化症にも関与することが実証されている(Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁;Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁)。
【０００８】
具体的には、Th17リンパ球は、独特なプロファイルを有する数多くのサイトカイン、例えばインターロイキン-17A(IL-17A)、インターロイキン-17F(IL-17F)、インターロイキン-26(IL-26)、インターロイキン-21(IL-21)、インターロイキン-22(IL-22)及びTNFαを生成し、これらの発現、生存及び増殖は、インターロイキン-23(IL-23)によって左右される。これらのサイトカインは、様々な種類のエフェクター細胞、例えばケラチノサイトを活性化することが可能であり、したがって、これらの過剰増殖及び炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン及び抗菌ペプチドの更なる生成を引き起こし、続いて、炎症を起こした皮膚において、他の免疫系細胞を動員及び活性化し、これにより免疫応答の増幅が引き起こされ得る。
【０００９】
したがって、Th17リンパ球の活性化は、サイトカイン、とりわけインターロイキン-17(IL17)、及び他の種類の炎症誘発性細胞の動員の原因であり、これにより炎症性障害、例えば座瘡及び/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬の媒介が引き起こされるであろう。
【００１０】
マウスで実施した実験により、RORγt受容体の発現レベルが低下すると、Th17リンパ球の活性の低下が引き起こされ、これにより、結果として、インターロイキン-17(IL-17)の発現を大幅に低下させることが可能になり(Ivanov II、McKenzie BS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁)、これらのサイトカインにより媒介される炎症性障害及び自己免疫性疾患、とりわけ、高い値のインターロイキン-17(IL-17)が検出されるものを効率的に処置することが可能になると示されている。
【００１１】
この目的で、特許出願国際公開第2013/160 418号パンフレットは、炎症性障害及び自己免疫性疾患を処置できるようにするために、スルホンアミド化合物をRORγt受容体のインバースアゴニストとして説明している。同様に、他の化合物、例えば特許出願国際公開第2014/090 712号、第2014/008 214号、第2013/169 588号、第2013/160 419号、第2013/1 002 027号、第2013/092 939号、第2013/092 941号、第2013/085 890号及び第2012/100 732号パンフレットで説明されているものも、RORγt受容体のインバースアゴニストとして開発されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特許出願国際公開第2013/160 418号パンフレット
【特許文献２】特許出願国際公開第2014/090 712号パンフレット
【特許文献３】特許出願国際公開第2014/008 214号パンフレット
【特許文献４】特許出願国際公開第2013/169 588号パンフレット
【特許文献５】特許出願国際公開第2013/160 419号パンフレット
【特許文献６】特許出願国際公開第2013/1 002 027号パンフレット
【特許文献７】特許出願国際公開第2013/092 939号パンフレット
【特許文献８】特許出願国際公開第2013/092 941号パンフレット
【特許文献９】特許出願国際公開第2013/085 890号パンフレット
【特許文献１０】特許出願国際公開第2012/100 732号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁
【非特許文献２】Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;
【非特許文献３】J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁
【非特許文献４】Ivanov II、McKenzie BS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁
【非特許文献５】Bergeら、1977年、「Sels pharmaceutiquement acceptables」[Pharmaceutically acceptable salts]、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁
【非特許文献６】Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、第95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年の、KJ Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、現に、そのような受容体により媒介される疾患、とりわけ炎症性障害、例えば座瘡並びに/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎を効率的に処置できるようにするために、新規な化合物をRORγt受容体のインバースアゴニストとして開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この目的は、下に記載されている特有のスルホンアミド誘導体の使用によって達成され、これにより、RORγt受容体の活性を調節することができ、結果として、炎症性障害及び自己免疫性疾患のある病理を効率的に処置できる。
【００１６】
したがって、本発明の主題の1つは、式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物であり
【００１７】
【化１】
0006683709.tif 000002
【００１８】
式(I)中:
・qは、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Lは、単結合又はメチレン基CH2を表し、
・R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基、(C1)アルキル(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表し、
・R2は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基-CNを表し;アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により1個又は複数のハロゲン原子で置換されており、
・R3は、水素原子、C1〜C3アルキル基又はアミノ-NH2基を表し、
・R4は、水素原子又は(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、
・n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Zは、-CH2-、-NH-及び-O-から選択される二価基を表し、
・R5及びR'5は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基-CH3、ヒドロキシル基-OH、C1ヒドロキシアルキル基、カルボン酸基-COOHを表し
・R6は:
- 水素原子又はハロゲン原子、
- 任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、1個又は複数の-OH基、1個又は複数のカルボニル官能基=O、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C4ヒドロキシアルキル基、ピロリジン環、1個又は複数のアミノ基、1個又は複数の-C(=O)R7基、1個又は複数のS(=O)2R7基で置換されているヘテロシクロアルキル基であって、R7は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、直鎖状若しくは分岐状C1〜C4アルコキシ基、又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し;R7a及びR7bは、同一であってもよく異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表す、ヘテロシクロアルキル基
- 任意選択で、1個又は複数の-OH基で置換されているC3〜C6シクロアルキル基、
- 1個若しくは複数のハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている1個若しくは複数の直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、1個若しくは複数のC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のアミノ基-NR11R12、1個若しくは複数の-COR11基、カルボニル官能基(=O)、1個若しくは複数の-OR11基、1個若しくは複数のC1〜C4ヒドロキシアルキル基、1個若しくは複数の-COOR11基、1個若しくは複数のアミド基-CONR11R12、1個若しくは複数の-SOR11基、1個若しくは複数の-SO2R11基、1個若しくは複数の-NHCOR11基、1個若しくは複数の-NHCOOR11基、1個若しくは複数の-SO2NR11R12基又は1個若しくは複数の-CN基で任意選択で置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基であって、R11及びR12は、同一であってもよく異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す、芳香族若しくはヘテロ芳香族基
を表し;
・A1は、-NRa-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=NH)-、-CH2-、-C=C-、-CH(Ra)-から選択される二価基を表し;
・A2は、単結合又は-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=N-Rb)-、-CH(OH)-、-C(=O)O-から選択される二価基を表すが;
但し:
- A1が、-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-及び-CH(Ra)から選択される二価基の1つを表す場合:A2は、二価基-CH(OH)-及び-C(=O)O-を表さず、R3は、水素原子、アミノ基-NH2又はC1〜C3アルキル基を表さず、
- A2が単結合を表し、R3が水素原子を表す場合、A1は、-SO-及び-SO(=NH)-から選択される二価基の1つを表し:
・Raは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はアセチル基-C(=O)CH3を表し、
・Rbは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し、
・Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、窒素原子又は-CR'2基を表し
・A2が、-S-、-SO、-SO2-及び-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意選択で、1個又は複数のカルボニル官能基、1個又は複数のC1〜C3アルキル基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成でき、
・A1が-NRa-を表す場合、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成でき;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
・R14は、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16であり;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。
【００１９】
言い換えれば、式(I)によれば:
- A1が以下の二価基:-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-又は-CH(Ra)の1つを表す場合、A2は、単結合又は二価基:-CH(OH)-又は-C(=O)O-を表さず、
- A2-R3が水素原子を表す場合、A1は、以下の二価基:-SO-及び-SO(=NH)の1つを表す
【００２０】
本発明による化合物は、スルホンアミド誘導体、好ましくは、構造内に少なくとも1個のスルホンアミド基SO2-N及び少なくとも1個の硫黄原子を含む硫黄系スルホンアミド誘導体に相当する。
【００２１】
本発明による化合物により、RORγt受容体の活性を調節、すなわち阻害することができる。
【００２２】
先に医薬及び化粧品として定義されている化合物も本発明の主題である。
【００２３】
本発明のもう1つの主題は、RORγt受容体により媒介される疾患、とりわけRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置におけるその使用について、先に定義されている化合物に関する。
【００２４】
更に、本発明は、医薬として許容できる媒体において、先に定義されている式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患、とりわけ炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患を処置するためのその使用について、先に記載されている医薬組成物にも関する。
【００２６】
最終的に、本発明は、治療有効量の、1つ又は複数の上で定義されている化合物を、とりわけ局所的又は経口的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するための方法に関する。
【００２７】
本発明の他の主題、特性、態様及び利点は、後続の説明及び実施例を読めば、より一層明確になるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
好ましくは、式(I)の化合物は、硫黄系スルホンアミドである。
【００２９】
好ましくは、本発明による式(I)の化合物は、式(Ia)及び/又は(Ib)の化合物から選択され:
【００３０】
【化２】
0006683709.tif 000003
【００３１】
式(Ia)及び(Ib)中、R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R11、R12、R14、R15、R16、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1、A2、L及び添字q、n、o及びpは、先に記載されている式(I)における意味と同じ意味を有する。
【００３２】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Lは、単結合を表す。
【００３３】
別の実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Lは、メチレン基-CH2を表す。
【００３４】
優先的には、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Lは、単結合を表す。
【００３５】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5、とりわけ分岐状C4アルキル基を表す。
【００３６】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、C3〜C5シクロアルキル基を表す。
【００３７】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基を表す。
【００３８】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基を表す。
【００３９】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基を表す。
【００４０】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、(C1)アルキル(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表す。
【００４１】
優先的には、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5、とりわけ分岐状、より一層優先的には、分岐状C4アルキル基を表す。
【００４２】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R3は、水素原子を表す。
【００４３】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R3は、直鎖状又は分岐状C1〜C3、とりわけC1アルキル基を表す。
【００４４】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Q1、Q2、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基を表し、R'2は、場合により、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表す。
【００４５】
好ましくは、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Q3は、-CR'2基を表し、R'2は直鎖状又は分岐状C1〜C5、とりわけC2アルキル基を表す。
【００４６】
好ましくは、Q1、Q2、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基を表し、R'2は水素原子を表す。
【００４７】
優先的な様式によれば、Q3は、-CR'2基を表し、R'2は、直鎖状又は分岐状C1〜C5、とりわけC2アルキル基を表し、Q1、Q2、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基を表し、R'2は水素原子を表す。
【００４８】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、添字qは、0に相当する。
【００４９】
好ましくは、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、-SO-、-SO2-及び-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す。
【００５０】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は二価基-SO-を表す。
【００５１】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-SO2-を表す。
【００５２】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-SO(=N-Rb)-を表す。
【００５３】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-CH(OH)-を表す。
【００５４】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、単結合を表す。
【００５５】
優先的には、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-SO(=N-Rb)-を表し、Rbは、水素原子を表す。
【００５６】
好ましくは、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、-NRa-基及び-CH(Ra)-基から選択される二価基を表す。
【００５７】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-NRa-を表す。
【００５８】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-O-を表す。
【００５９】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-SO-を表す。
【００６０】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-S-を表す。
【００６１】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-SO2-を表す。
【００６２】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-SO(=NH)-を表す。
【００６３】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-CH2-を表す。
【００６４】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-C=C-を表す。
【００６５】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-CH(Ra)-を表す。
【００６６】
優先的には、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-O-、-S-又は-SO-、より一層優先的には、二価基-O-を表す。
【００６７】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、添字n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0を表す。
【００６８】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、添字n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、1から3の範囲の自然数を表す。
【００６９】
一実施形態によれば、添字n及びoは1を表し、添字pは0を表す。
【００７０】
一実施形態によれば、添字n及びpは0を表し、添字oは1を表す。
【００７１】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Zは、メチレン基-CH2-を表す。
【００７２】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Zは、二価基-O-を表す。
【００７３】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Zは、二価基-NH-を表す。
【００７４】
好ましくは、R4は、水素原子以外である。
【００７５】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、Z-R6基を表し、Zは、先に記載されている意味を有する。
【００７６】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-C2-R6基を表す。
【００７７】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-O-R6基を表す。
【００７８】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-NH-R6基を表す。
【００７９】
したがって、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-CH2-R6基、-O-R6基又は-NH-R6基から選択される。
【００８０】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R6は、単環式、二環式又はスピロ二環式ヘテロ環式基を表す。
【００８１】
一実施形態によれば、R6は、好ましくは:
【００８２】
【化３】
0006683709.tif 000004
【００８３】
から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、
式中:
- R7は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し、
- R7a及びR7bは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し
- R8及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、カルボニル基、(C1)ヒドロキシアルキル基(CH2OH)、アミノ基-NH2を表し、
- R8及びR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5-から7-員環の炭素環式環を形成できる。
【００８４】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R6は、好ましくは:
【００８５】
【化４】
0006683709.tif 000005
【００８６】
から選択される芳香族又はヘテロ芳香族基を表し、
式中:
- R10は、水素原子若しくはハロゲン原子;任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基;カルボニル官能基C(=O)、OR11基、C1〜C4ヒドロキシアルキル基、アミノ基-NR11R12、-COR11基、-COOR11基、アミド基-CONR11R12、-SOR11基、-SO2R11基、-NHCOR11基、-NHCOOR11基、-SO2NR11R12基又はシアノ基-CNを表し、
- R11及びR12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しく分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
- mは、0又は1から3の範囲の自然数を表す。
【００８７】
優先的には、R6は、任意選択で、1個又は複数のメチル基-CH3、1個又は複数のメトキシ基-OCH3、1個又は複数のヒドロキシル基-OH、1個又は複数のアミノ基-NH2、1個又は複数の-CH2OH基、1個又は複数のシアノ基-CN、1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数のカルボニル官能基で置換されている、先に定義されている芳香族又はヘテロ芳香族基を表す。
【００８８】
一実施形態によれば、R6は、水素原子を表す。
【００８９】
一実施形態によれば、R6は、C3〜C6シクロアルキル基を表す。
【００９０】
一実施形態によれば、R8及びR9は、水素原子を表す。
【００９１】
一実施形態によれば、R8及びR9は、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基を表す。
【００９２】
一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2が、-SO、-SO2-、-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、A1は、-NRa-基及び-CH(Ra)-基から選択される二価基を表し、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意選択で、1個若しくは複数のカルボニル官能基、1個若しくは複数のハロゲン原子又は1個若しくは複数のC1〜C2アルキル基で置換されている5-又は6-員環のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９３】
この実施形態によれば、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換5-又は6-員環のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９４】
この実施形態によれば、A2は、優先的には、-SO2-を表す。
【００９５】
この実施形態によれば、A2は、優先的には、-SO-を表す。
【００９６】
この実施形態によれば、A2は、優先的には、SO(=N-Rb)-を表し、Rbは、好ましくは水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。
【００９７】
別の実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2が、-SO、-SO2-、-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、A1は、二価基-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-及び-CH(Ra)から選択される二価基を表す。
【００９８】
この実施形態によれば、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5-又は6-員環のヘテロシクロアルキル基を形成しない。
【００９９】
一実施形態によれば、A1が-NRa-を表す場合、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個の、先に記載されている式(I)で定義されているR14基で置換されている。
【０１００】
詳細には、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式又はスピロ二環式基であってよい。
【０１０１】
好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、1、2又は3個の先に定義されているR14基で置換されている。
【０１０２】
好ましくは、本発明による化合物は、式(II)の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:
【０１０３】
【化５】
0006683709.tif 000006
【０１０４】
式(II)中:
- R3は、C1〜C3アルキル基を表し、
- R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1並びに添字q、m、n、o及びpは、以前に指し示したものと同じ意味を有する。
【０１０５】
好ましくは、Rbは、水素原子又はC1アルキル基を表す。
【０１０６】
優先的には、Rbは、水素原子を表す。
【０１０７】
好ましくは、R3は、C1アルキル基を表す。
【０１０８】
好ましくは、R1は、分岐状C3アルキル基を表す。
【０１０９】
優先的には、R4は、(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、R6は、好ましくは、上で式(I)において定義されている、又は先に定義されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、シクロアルキル基又はヘテロ環式基に相当する。
【０１１０】
好ましくは、Q1-Q2及びQ4-Q5は、-CR2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Q3は、-CR2基に相当し、R2は、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。
【０１１１】
好ましくは、Q1及びQ3は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基に相当し、R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。
【０１１２】
一実施形態によれば、好ましくは、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表し、Rbは、水素原子を表す。
【０１１３】
好ましくは、本発明による化合物は、式(III)の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:
【０１１４】
【化６】
0006683709.tif 000007
【０１１５】
式(III)中:
- R1、R2、R'2、R3、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qは、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有し、
- Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
- R14は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。
【０１１６】
詳細には、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式又はスピロ二環式基であってよい。
【０１１７】
式(I)、(II)、(III)、(Ia)及び(Ib)の化合物は、医薬として許容できる塩の形態であってよい。医薬として許容できる塩の例は、Bergeら、1977年、「Sels pharmaceutiquement acceptables」[Pharmaceutically acceptable salts]、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁で説明されている。
【０１１８】
詳細には、本発明による式の化合物が塩の形態である場合、前記化合物の電気的中性が、有機又は無機であってよい外部からのカチオン性対イオンYにより確保される。
【０１１９】
Yは、適切な無機カチオン、例えばアルカリ金属イオン、とりわけNa+、K+、アルカリ土類金属イオン、とりわけCa2+、Mg2+或いは他のカチオン、例えばアルミニウムイオンAl3+から選択され得る。
【０１２０】
Yは、適切な有機カチオン、例えばアンモニウムイオンNH4+、置換アンモニウムイオン、例えばNH3R+、NHR2+、NR4+から選択され得、Rは、C1〜C4アルキル基を表す。
【０１２１】
詳細には、置換アンモニウムイオンは、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンの誘導体、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから選択されるものである。
【０１２２】
四級アンモニウムイオンの例は、イオンN+(CH3)4であってよい。
【０１２３】
本発明による化合物は、その溶媒和物の形態であってよい。
【０１２４】
本発明の目的のためには、「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち本発明による化合物又は前記化合物の塩)及び溶媒の複合体を意味する。
【０１２５】
溶媒が水である場合、溶媒和物は適切には、水和物、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物と考えられる。
【０１２６】
例えば、溶媒和物及び/又は水和物は、合成プロセスの終わりに直接得られ、標的化合物は、水和物、例えば一水和物又は半水和物の形態で、又は反応及び/若しくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離される。
【０１２７】
別段指示がない限り、本発明による化合物の言及はいずれも、対応する化合物の溶媒和物又は水和物も含む。
【０１２８】
水和物及び溶媒和物を調製及び同定するための典型的なプロセスは、当業者によく知られている:例えば、Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、第95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年のKJ Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁を参照されたい。
【０１２９】
水和物及び溶媒和物は、単離してよく、当技術分野で公知の方法、例えば熱質量分析(TGA)、TGA-質量分光法、TGA-赤外分光法、X線粉末回折、カールフィッシャー滴定、高分解能X線回折により特徴づけられる。
【０１３０】
好ましくは、式(I)の化合物は、下の表に記載されている以下の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:
【０１３１】
【表１Ａ】
0006683709.tif 000008
【０１３２】
【表１Ｂ】
0006683709.tif 000009
【０１３３】
【表１Ｃ】
0006683709.tif 000010
【０１３４】
【表１Ｄ】
0006683709.tif 000011
【０１３５】
【表１Ｅ】
0006683709.tif 000012
【０１３６】
【表１Ｆ】
0006683709.tif 000013
【０１３７】
【表２Ａ】
0006683709.tif 000014
【０１３８】
【表２Ｂ】
0006683709.tif 000015
【０１３９】
【表２Ｃ】
0006683709.tif 000016
【０１４０】
【表２Ｄ】
0006683709.tif 000017
【０１４１】
【表２Ｅ】
0006683709.tif 000018
【０１４２】
【表２Ｆ】
0006683709.tif 000019
【０１４３】
【表２Ｇ】
0006683709.tif 000020
【０１４４】
【表２Ｈ】
0006683709.tif 000021
【０１４５】
【表２Ｉ】
0006683709.tif 000022
【０１４６】
【表２Ｊ】
0006683709.tif 000023
【０１４７】
【表２Ｋ】
0006683709.tif 000024
【０１４８】
【表２Ｌ】
0006683709.tif 000025
【０１４９】
【表２Ｍ】
0006683709.tif 000026
【０１５０】
【表２Ｎ】
0006683709.tif 000027
【０１５１】
【表２Ｏ】
0006683709.tif 000028
【０１５２】
【表２Ｐ】
0006683709.tif 000029
【０１５３】
【表２Ｑ】
0006683709.tif 000030
【０１５４】
【表２Ｒ】
0006683709.tif 000031
【０１５５】
【表２Ｓ】
0006683709.tif 000032
【０１５６】
【表２Ｔ】
0006683709.tif 000033
【０１５７】
上記の表では、本発明による式(I)に属する化合物の半抑制濃度IC50は、以下のモデルに従って得られる:
【０１５８】
GAL4-RORγトランス活性化
HeLa株である株HG5LNから、RORγトランス活性化モデルが開発されており、これは、酵母のGAL4認識ドメインの五量体及びβ-グロビンプロモーターにより制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に発現する。HG5LN株は、RORガンマリガンド結合ドメイン(LBD)に融合させたGAL4のDNA結合ドメイン(DBD)により安定的に遺伝子導入された。RORガンマの構成的活性を阻害する分子は、ルシフェラーゼ発現を減少させ、したがって、発光の減少を引き起こす。
【０１５９】
384ウェルプレートに細胞をシード(10%ウシ胎仔血清を含有する培地45μL/ウェルに5000細胞)し、37℃、5%CO2にて4時間インキュベートする。次いで、5μLの試験分子(上記の表に記載されている化合物)を各ウェルに添加し、5%のCO2下で、37℃の温度にてプレートを18時間インキュベートする。20μLのルシフェラーゼ基質(Promega社)を、各ウェルに添加し、発色した光をマイクロプレートリーダーで読み取る。
【０１６０】
発光単位(「RLU」)を、陽性対照(飽和濃度のベンゼンスルホンアミド、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]を含有する「POS」)及び陰性対照(DMSOを含有する「NEG」):%阻害=((RLU-NEG)*100)/(POS-NEG)により正規化する。XLFitソフトウェア(IDBS社)を使用した4パラメータロジスティックモデルから、IC50値を計算する。
【０１６１】
IL-17A分泌
このモデルで、CD4+細胞によるIL-17A分泌に対する阻害剤の効果を測定することが可能となる。細胞は、冷凍CD4+細胞(STEMCELL社、#70026)であり、ヒトの末梢血から単離され、抗CD3及び抗CD28抗体で活性化する。分泌されるIL-17aの量は、TR-FRET(キットHTRF(登録商標)Human Interleukin 17A(Cisbio社、#64H17PEC))技術で測定する。
【０１６２】
細胞を急速解凍し、可溶性抗CD28抗体を補充した培地(不活化RPMI、10%FCS)に再懸濁し、抗CD3抗体を前もってコーティングした96ウェルプレート中にシードする(100000細胞/ウェル)。次いで、細胞を、試験される様々な阻害剤で処置する(1000nMから0.05nM、0.1%DMSO)。インキュベーションの4日後、マイクロプレートリーダー(λ励起=337nm、λ放出=620/665nM)を使用して、HTRFシグナルを測定する。得られた比(665/620)を、陽性対照(抗CD3及び抗CD28で活性化した細胞、0.1%DMSO)に対して正規化する。XLFitソフトウェア(IDBS社)を使用して、4パラメータロジスティックモデルからIC50値を計算する。
【０１６３】
下の表において、本発明による式(I)に属する化合物に対する半抑制濃度IC50は、hERG試験に従って求められる。
【０１６４】
hERG試験は、心臓組織のカリウムチャネルを機能させるために必要とされるタンパク質をコードする遺伝子の試験を可能にする。CHO-K1細胞(膜においてK+イオン活性を有するhERG遺伝子を遺伝子導入した細胞)において、パッチクランプ法を、in vitroでのhERG(ヒトEther-a-go-go関連遺伝子)の遮断の予測に使用する。
【０１６５】
最初に、細胞外溶液(対照)を適用する。細胞(ヒトEther-a-go-go関連遺伝子を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞)を細胞外溶液で5分間安定化させる。細胞を、DMSO最終濃度0.6%で、最小濃度から最高濃度の分子と5分間インキュベートする。
【０１６６】
各濃度の阻害を計算する方法:%阻害=100×(インキュベートした分子の末尾電流振幅  -  対照ビヒクルの末尾電流振幅)。結果は、IC50値の形態として、μMで表現されている。
【０１６７】
以下の化合物についての結果を示す:
【０１６８】
【表３Ａ】
0006683709.tif 000034
【０１６９】
【表３Ｂ】
0006683709.tif 000035
【０１７０】
優先的には、本発明による式(I)の化合物は、以下の化合物から選択される:
【０１７１】
【表４Ａ】
0006683709.tif 000036
【０１７２】
【表４Ｂ】
0006683709.tif 000037
【０１７３】
【表４Ｃ】
0006683709.tif 000038
【０１７４】
本発明による好ましい化合物は、強力な生物学的活性、詳細には、先に記載されているGAL-4RORγトランス活性化試験によれば100nM未満の半抑制濃度IC50を有するという利点を有する。
【０１７５】
更に、本発明による好ましい化合物は、毒性をさほど有さないという利点を有する。
【０１７６】
本発明は、医薬及び化粧品として先に記載されている化合物にも関する。
【０１７７】
好ましくは、本発明は、薬として先に記載されている化合物にも関する。
【０１７８】
具体的には、本発明による化合物は、有利な薬理学的性質を有するが、但し、前記化合物は、RORγt受容体の活性を調整、すなわち阻害することを条件とする。
【０１７９】
したがって、これらの性質は、先に記載されている式(I)の化合物を、RORγt受容体により媒介される疾患の処置に、薬として使用可能にする。
【０１８０】
好ましくは、本発明による化合物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置に使用される。
【０１８１】
より優先的には、本発明による化合物は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０１８２】
一実施形態によれば、化合物(1)から(76)は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０１８３】
好ましくは、化合物(7)、(8)、(18)、(19)、(26)、(30)、(31)、(35)、(37)、(52)、(53)、(55)、(61)、(62)、(63)及び(64)は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０１８４】
別の実施形態によれば、化合物は、皮膚の美容処置に使用される。
【０１８５】
上で指し示されているように、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【０１８６】
好ましくは、医薬組成物は、先に定義されている式(Ia)及び/又は(Ib)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む。
【０１８７】
より優先的には、医薬組成物は、先に定義されている化合物(1)から(143)から選択される、式(Ia)又は(Ib)の1つ又は複数の化合物を含む。
【０１８８】
より一層優先的には、医薬組成物は、化合物(7)、(8)、(18)、(19)、(26)、(30)、(31)、(35)、(37)、(52)、(53)、(55)、(61)、(62)、(63)及び(64)から選択される、式(Ia)又は(Ib)の1つ又は複数の化合物を含む。
【０１８９】
本発明による医薬組成物は、経口的に又は局所的に投与してよい。
【０１９０】
好ましくは、医薬組成物は、局所塗布に適している形態に整えられる。
【０１９１】
経口経路を経由する組成物は、タブレット剤、ゲルカプセル剤、コーティングタブレット剤、シロップ剤、懸濁液剤、液剤、散剤、粒剤、エマルション剤、制御放出を可能にするミクロスフィア若しくはナノスフィア又は脂質若しくはポリマー小胞の懸濁液剤の形態であってよい。
【０１９２】
局所経路を経由する本発明による医薬組成物は、より詳細には、皮膚及び粘膜を処置することが意図されており、液剤、ペースト又は固体形態、より詳細には、軟膏剤、クリーム剤、乳液剤、ポマード剤、散剤、含浸パッド、合成洗剤、液剤、ゲル剤、噴霧剤、ムース剤、懸濁液剤、スティック剤、シャンプー剤又は洗浄ベース剤の形態であってよい。これは、制御放出を可能にするミクロスフィア若しくはナノスフィア又は脂質若しくはポリマー小胞の懸濁液、或いはポリマー又はゲル化パッチの形態であってもよい。
【０１９３】
医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置に使用される。
【０１９４】
より優先的には、医薬組成物は、座瘡、乾癬又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０１９５】
本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。
【０１９６】
好ましくは、医薬組成物は、局所的に適用する。
【０１９７】
一実施形態によれば、式(II)の1つ又は複数の化合物も、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物も、本発明の主題である:
【０１９８】
【化７】
0006683709.tif 000039
【０１９９】
式(II)中:
- R3は、C1〜C3アルキル基を表し、
- R1、R2、R'2、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1及び添字q、n、m、o及びpは、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有する。
【０２００】
好ましくは、Rbは、水素原子又はC1アルキル基を表す。
【０２０１】
優先的には、Rbは、水素原子を表す。
【０２０２】
好ましくは、R3は、C1アルキル基を表す。
【０２０３】
好ましくは、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表す。
【０２０４】
優先的には、R4は、(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、R6は、好ましくは、上で式(I)において定義されている、又は先に定義されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、シクロアルキル基又はヘテロ環式基に相当する。
【０２０５】
好ましくは、Q1-Q2及びQ4-Q5は、-CR'2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Q3は、-CR'2基に相当し、R'2は直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。
【０２０６】
好ましくは、Q1及びQ3は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基に相当し、R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。
【０２０７】
好ましくは、添字qは、0に等しい。
【０２０８】
詳細には、A1基が、二価基-NRaを表す場合、Ra及びR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、先に記載されている式(I)で定義されているC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成しない。
【０２０９】
一実施形態によれば、好ましくは、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表し、Rbは、水素原子を表す。
【０２１０】
好ましくは、式(II)の化合物は、以下の式(IIa)及び(IIb)の化合物から選択され:
【０２１１】
【化８】
0006683709.tif 000040
【０２１２】
式(IIa)及び(IIb)中、R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1及び添字q、m、n、o及びpは、先に記載されている式(II)の意味と同じ意味を有する。
【０２１３】
優先的には、式(III)の化合物は、式(IIa)の化合物から選択される。
【０２１４】
この実施形態によれば、本発明は、医薬及び化粧品としての、式(II)の、好ましくは式(IIa)及び(IIb)の化合物にも関する。
【０２１５】
優先的には、本発明は、医薬及び化粧品としての、式(II)の化合物に関する。
【０２１６】
優先的には、本発明は、医薬及び化粧品としての、とりわけ医薬としての、式(IIa)の化合物に関する。
【０２１７】
詳細には、本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患の処置、好ましくはRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置における、医薬としての、式(II)の、好ましくは式(IIa)の化合物に関する。
【０２１８】
より優先的には、本発明による式(II)の、好ましくは式(IIa)の化合物は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０２１９】
この実施形態によれば、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(II)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【０２２０】
医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置、好ましくは座瘡、乾癬又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０２２１】
本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に、特に局所的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。
【０２２２】
別の実施形態によれば、式(III)の1つ又は複数の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物も本発明の主題であり:
【０２２３】
【化９】
0006683709.tif 000041
【０２２４】
式(III)中:
- Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
- R14は、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
- R1、R2、R'2、R3、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qは、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有する。
【０２２５】
したがって、A2は、二価基-CH(OH)-及び-C(=O)O-を表さない。
【０２２６】
言い換えれば、式(III)において、A2は、以下の基から選択される二価基:-S-、-SO-、SO2-、-SO(=N-Rb)-を表す。
【０２２７】
好ましくは、A2は、二価基-SO(=N-Rb)-を表す。
【０２２８】
詳細には、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、先に定義されている単環式、二環式又はスピロ二環式C2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０２２９】
好ましくは、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式又はスピロ二環式、詳細には単環式、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０２３０】
好ましくは、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、先に定義されている少なくとも1個のR14基で置換されている。
【０２３１】
好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、先に定義されている1、2又は3個のR14基で置換されている。
【０２３２】
詳細には、ヘテロシクロアルキル基は、R14基で置換されている。
【０２３３】
好ましくは、Q1-Q2及びQ4-Q5は、-CR2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Q3は、-CR'2基に相当し、R'2は直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。
【０２３４】
好ましくは、Q1及びQ3は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基に相当し、R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。
【０２３５】
好ましくは、添字qは、0に等しい。
【０２３６】
詳細な例によれば、A2は、-S-、-SO-及びSO2-から選択される二価基を表す。
【０２３７】
好ましくは、式(III)の化合物は、下の式(IIIa)及び(IIIb)の化合物から選択され:
【０２３８】
【化１０】
0006683709.tif 000042
【０２３９】
【化１１】
0006683709.tif 000043
【０２４０】
式(IIIa)及び(IIIb)中、R1、R2、R'2、R3、R4、Ra、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qは、先に記載されている式(III)の意味と同じ意味を有する。
【０２４１】
優先的には、式(III)の化合物は、式(IIIa)の化合物から選択される。
【０２４２】
好ましくは、本発明は、医薬及び化粧品としての、式(III)の、好ましくは式(IIIa)及び(IIIb)の化合物に関する。
【０２４３】
優先的には、本発明は、医薬及び化粧品としての、とりわけ医薬としての、式(IIIa)の化合物に関する。
【０２４４】
詳細には、本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患の処置、好ましくはRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置における医薬としての、式(III)の、好ましくは式(IIIa)の化合物に関する。
【０２４５】
より優先的には、本発明による式(III)の、好ましくは式(IIIa)の化合物は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０２４６】
この実施形態によれば、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(III)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【０２４７】
医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置、好ましくは座瘡、乾癬又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０２４８】
本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に、特に局所的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。
【０２４９】
後続する例は、本発明を例証する役割を有するが、一切限定しない。
【実施例】
【０２５０】
生成物を分析するための標準LCMS法は、以下の通りである:BEH C18  標準カラム(150×2.1mm、1.8μm)溶媒:水/アセトニトリル、0.1%ギ酸。
【０２５１】
分取HPLC精製は、溶離液として:水中85%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用してC18カラムで行った。
【０２５２】
クロマトグラフィーに使用される装置は、10〜20種のピークの分解機器(10-20 peak-solution machine)、Chiraltechnologie Ic 25×5ミクロンカラム(溶離液相:超臨界CO2/メタノール、流量4ml/分)である。
【０２５３】
生成物を分析するための標準LCMS方法は、以下の通りである:BEH C18 150×2.1mm、1μmカラム、溶媒:水/アセトニトリル、0.1%ギ酸。
【０２５４】
分取HPLC精製は、溶離液として:水中85%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用してC18カラムで行った。
【０２５５】
パートI:反応スキーム1による硫黄系スルホンアミドの合成
【０２５６】
【化１２】
0006683709.tif 000044
【０２５７】
(実施例1)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２５８】
【化１３】
0006683709.tif 000045
【０２５９】
1.中間体1.1の合成
【０２６０】
【化１４】
0006683709.tif 000046
【０２６１】
テトラヒドロフラン(100ml)中のイソブチルアルデヒド(6.33ml;0.07mol)を、4-エチルアニリン(9.48ml;0.08mol)に添加する。混合物を室温にて2時間撹拌する。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.04g;0.10mol)を添加する。混合物を室温にて終夜撹拌し、水(100ml)を添加し、生じた混合物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。
【０２６２】
有機相を合わせ、ブライン(100ml)で洗浄する、Na2SO4で脱水し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/ジクロロメタン、0から50%のジクロロメタン)でクロマトグラフにかける。(4-エチルフェニル)イソブチルアミンを、整合的な1H NMRを有するオレンジ色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=179
2.中間体1.2の合成
【０２６３】
【化１５】
0006683709.tif 000047
【０２６４】
3-ブロモ-4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(3.22g;11.28mmol)を、テトラヒドロフラン(40ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2.00g;11.28mmol)及びピリジン(5.5ml;67.69mmol)に添加する。反応媒体を、室温にて4時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和NH4Cl溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から20%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(1.63g;34%)を、整合的な1H NMRを有する淡黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=426
3.中間体1.3の合成
【０２６５】
【化１６】
0006683709.tif 000048
【０２６６】
ジクロロメタン(5.6ml;5.63mmol)中の1M  三臭化ホウ素を、0℃の温度にて、ジクロロメタン(32ml)に溶解した3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(1.60g;3.75mmol)にゆっくり添加する。反応媒体をゆっくり室温に戻し、16時間撹拌し、0℃の温度にて加水分解し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０２６７】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(1.41g;91%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=414
4.中間体1.4の合成
【０２６８】
【化１７】
0006683709.tif 000049
【０２６９】
4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(261mg;1.46mmol)及び炭酸セシウム(790mg;2.43mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(500mg;1.21mmol)に添加する。反応媒体を80℃の温度にて2時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０２７０】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(598mg;97%)を、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=512
【０２７１】
(実施例1)
本発明による化合物25の合成
【０２７２】
【化１８】
0006683709.tif 000050
【０２７３】
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(216mg;0.38mmol)を、1,4-ジオキサン(5ml)中の3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(480mg;0.94mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(490μl;2.82mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(45mg;0.08mmol)及びナトリウムメタンチオレート(264mg;3.76mmol)の、アルゴンで15分間脱気した溶液に添加する。反応媒体を110℃の温度にて3時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０２７４】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(335g;71%)を、淡黄色固体の形態で得る。
【０２７５】
【数１】
0006683709.tif 000051
【０２７６】
(実施例2)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２７７】
【化１９】
0006683709.tif 000052
【０２７８】
3-クロロペルオキシ安息香酸(0.17g;0.75mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(8ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.40g;0.84mmol)の溶液に少しずつ添加する。反応媒体を45分間撹拌し、10%Na2S2O3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を1N  水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。
【０２７９】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、50から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.24g;58%)を、白色固体の形態で得る。
【０２８０】
【数２】
0006683709.tif 000053
【０２８１】
化合物27:(550mg;1.11mmol)をキラルSFCによりクロマトグラフにかけて、下の2つの鏡像異性体(化合物19及び化合物20)に分離する:
[超臨界条件100bar、70℃;Chiralpak IC 250×4.6mm、5μカラム]
【０２８２】
(実施例3)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(化合物19) -  化合物27の鏡像異性体A
【０２８３】
【化２０】
0006683709.tif 000054
【０２８４】
白色固体の形態で(311mg;56%)
【０２８５】
【数３】
0006683709.tif 000055
【０２８６】
(実施例4)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(化合物20) -  化合物27の鏡像異性体B
【０２８７】
【化２１】
0006683709.tif 000056
【０２８８】
白色固体の形態で(240mg;44%)
【０２８９】
【数４】
0006683709.tif 000057
【０２９０】
(実施例5)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホキシミノ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２９１】
【化２２】
0006683709.tif 000058
【０２９２】
2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.13g;1.16mmol)、酸化マグネシウム(0.09g;2.33mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(31mg;0.07mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(0.29g;0.89mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(8ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.23g;0.47mmol)の溶液に添加する。反応媒体を4時間30分撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。
【０２９３】
残渣をメタノール(8ml)で希釈し、炭酸カリウム(0.32g;2.33mmol)を添加する。反応媒体を30分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。
【０２９４】
粗生成物を分取HPLCにより精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホキシミノ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.08g;34%)を、白色固体の形態で得る。
【０２９５】
【数５】
0006683709.tif 000059
【０２９６】
化合物7及び8(化合物26の鏡像異性体)を得るために、化合物26を適用して化合物19及び20を得る手順と同様の手順を行う。
【０２９７】
(実施例6)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(化合物7) -  化合物26の鏡像異性体A
【０２９８】
【化２３】
0006683709.tif 000060
【０２９９】
実施例4に対する、実施例3の場合と同一の手順(213mg;0.43mmol)。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-((S)-メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(20mg;9%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=509
【０３００】
(実施例7)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(化合物8) -  化合物26の鏡像異性体B
【０３０１】
【化２４】
0006683709.tif 000061
【０３０２】
実施例5に対する、実施例3の場合と同一の手順(132mg;0.27mmol)。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-((R)-メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(11mg;9%)を、整合的な1H NMRを有するオフホワイト固体の形態で得る。
MS:[M+H]=509
【０３０３】
(実施例8)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼン-N-メチルスルホキシミンの合成
【０３０４】
【化２５】
0006683709.tif 000062
【０３０５】
60%水素化ナトリウム(9.2mg;0.23mmol)を、0℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド(1.8ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(90mg;0.18mmol)の溶液に少しずつ添加する。0℃の温度にて、反応媒体を20分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(22μl;0.35mmol)を滴下添加する。反応媒体を室温にて20時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。
【０３０６】
有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から5%のメタノール)でクロマトグラフにかける。
【０３０７】
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼン-N-メチルスルホキシミン(59.3mg;64%)を、白色固体の形態で得る。
【０３０８】
【数６】
0006683709.tif 000063
【０３０９】
(実施例9)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３１０】
【化２６】
0006683709.tif 000064
【０３１１】
3-クロロ過安息香酸(188mg;0.84mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(2ml)に溶解したN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(200mg;0.42mmol)に少しずつ添加する。反応媒体を72時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(150mg;71%)を、白色固体の形態で得る。
【０３１２】
【数７】
0006683709.tif 000065
【０３１３】
(実施例10)
エタンスルフィニル-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３１４】
【化２７】
0006683709.tif 000066
【０３１５】
1.中間体10.1の合成
【０３１６】
【化２８】
0006683709.tif 000067
【０３１７】
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(225mg;0.39mmol)を、アルゴンで15分間脱気した、1,4-ジオキサン(5ml)に溶解した3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(500mg;0.98mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(510μl;2.94mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(45mg;0.08mmol)及びナトリウムエタンチオレート(91mg;1.08mmol)の溶液に添加する。反応媒体を110℃にて1時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル56%から62%/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-3-エチルスルファニル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(271mg;42%)を、ヘプタン中で粉砕した後で、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=492
2.本発明による化合物22の合成
【０３１８】
【化２９】
0006683709.tif 000068
【０３１９】
3-クロロ過安息香酸(59mg;0.26mmol)を、ジクロロメタン(5ml)に溶解したN-(4-エチルフェニル)-3-エタンスルファニル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(260mg;0.53mmol)に、0℃の温度にて少しずつ添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、10%Na2S2O3水溶液で加水分解し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、0.1N水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０３２０】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-エチルスルフィニル-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(125mg;47%)を、白色固体の形態で得る。
【０３２１】
【数８】
0006683709.tif 000069
【０３２２】
(実施例11)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-エタンスルホキシミン-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３２３】
【化３０】
0006683709.tif 000070
【０３２４】
2,2,2-トリフルオロアセトアミド(61mg;0.54mmol)、酸化マグネシウム(44mg;1.08mmol)、酢酸ロジウム(II)(14mg;0.03mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(133mg;0.41mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(8ml)中の3-エチルスルフィニル-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(110mg;0.22mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた残渣をメタノール(8ml)で希釈し、炭酸カリウム(150mg;1.08mmol)を添加する。反応媒体を30分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０３２５】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル56%から62%/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-エタンスルホキシミノ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(23mg;20%)を、オフホワイト固体の形態で得る。
【０３２６】
【数９】
0006683709.tif 000071
【０３２７】
パートII:反応スキーム2による硫黄系スルホンアミドの合成
【０３２８】
【化３１】
0006683709.tif 000072
【０３２９】
(実施例12)
N-(4-エチルフェニル)-4-(((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３３０】
【化３２】
0006683709.tif 000073
【０３３１】
1.中間体12.1の合成
【０３３２】
【化３３】
0006683709.tif 000074
【０３３３】
テトラヒドロフラン(95ml)に溶解した4-ブロモ-3-(メチルチオ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(19.63g;61.83mmol)を、テトラヒドロフラン(370ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(10.96g;61.83mmol)及びピリジン(30ml;371mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、次いで、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をヘプタンに溶解し、吸引濾過する。
【０３３４】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(21.31g;78%)を、整合的な1H NMRを有する淡黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=444
2.中間体12.2の合成
【０３３５】
【化３４】
0006683709.tif 000075
【０３３６】
テトラヒドロフラン(10ml)に溶解した4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(5.00g;11.30mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.92g;16.95mmol)を、0〜5℃にて、テトラヒドロフラン(10ml)に懸濁した60%水素化ナトリウム(0.41g;10.17mmol)にゆっくり添加し、テトラヒドロフラン(25ml)に溶解した1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(4.85g;16.95mmol)を0〜5℃の温度にて添加する。媒体を室温にて1時間撹拌する。反応媒体を10%クエン酸溶液で加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出する。
【０３３７】
有機相を合わせ、25%亜硫酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、吸引濾過する。(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(4.76g;76%)を、整合的な1H NMRを有する白色粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=554
3.中間体12.3の合成
【０３３８】
【化３５】
0006683709.tif 000076
【０３３９】
炭酸カリウム(2.79g;20.16mmol)を、メタノール(35ml)に溶解した(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(3.72g;6.72mmol)に添加し、次いで、0℃の温度にて、3-クロロペルオキシ安息香酸(2.26g;10.08mmol)をゆっくり添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌する。
【０３４０】
反応媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０３４１】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(1.51g;47%)を、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=474
4.本発明による化合物30の合成
【０３４２】
【化３６】
0006683709.tif 000077
【０３４３】
60%水素化ナトリウム(9mg;0.22mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解した(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)メタノール(28.33mg;0.21mmol)にゆっくり添加し、続いて4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50mg;0.11mmol)にゆっくり添加する。
【０３４４】
反応媒体を室温にて2時間撹拌する。反応媒体を加熱せずに加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０３４５】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(46mg;82%)を、白色固体の形態で得る。
【０３４６】
【数１０】
0006683709.tif 000078
【０３４７】
実施例12について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:
【０３４８】
【表５Ａ】
0006683709.tif 000079
【０３４９】
【表５Ｂ】
0006683709.tif 000080
【０３５０】
【表５Ｃ】
0006683709.tif 000081
【０３５１】
【表５Ｄ】
0006683709.tif 000082
【０３５２】
【表５Ｅ】
0006683709.tif 000083
【０３５３】
【表５Ｆ】
0006683709.tif 000084
【０３５４】
【表５Ｇ】
0006683709.tif 000085
【０３５５】
【表５Ｈ】
0006683709.tif 000086
【０３５６】
(実施例30)
化合物4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３５７】
【化３７】
0006683709.tif 000087
【０３５８】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.50ml)中で20分間撹拌してから溶解した2,4-ジフルオロベンジルアルコール(30.5mg;0.21mmol)及び炭酸セシウム(103.2mg;0.32mmol)を含む混合物に、添加する。反応媒体を80℃の温度にて20時間撹拌し、加熱せずに加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮乾固する。
【０３５９】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(9.4g;16%)を、白色固体の形態で得る。
【０３６０】
【数１１】
0006683709.tif 000088
【０３６１】
(実施例31)
化合物4-(4-シアノフェノキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３６２】
【化３８】
0006683709.tif 000089
【０３６３】
60%水素化ナトリウム(6.3mg;0.16mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)に溶解した(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)メタノール4-シアノフェノール(13.8mg;0.12mmol)に添加する。反応媒体を20分間撹拌し、続いて、4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)を添加する。
【０３６４】
反応媒体を室温にて1時間撹拌し、次いで80℃の温度にて16時間撹拌する。冷水を添加することにより反応媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０３６５】
粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。4-(4-シアノフェノキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(14.5mg;24%)を、白色固体の形態で得る。
【０３６６】
【数１２】
0006683709.tif 000090
【０３６７】
パートIII:反応スキーム3による硫黄系スルホンアミドの合成
【０３６８】
【化３９】
0006683709.tif 000091
【０３６９】
(実施例32)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３７０】
【化４０】
0006683709.tif 000092
【０３７１】
トリフルオロ酢酸(0.2ml;2.61mmol)を、ジクロロメタン(1.6ml)に溶解したtert-ブチル4-(4-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)-2-(S-メチルスルホンイミドイル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg;0.07mmol)に添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。
【０３７２】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(32.1mg;97%)を、白色粉末の形態で得る。
配座異性体の混合物:
【０３７３】
【数１３】
0006683709.tif 000093
【０３７４】
(実施例33)
4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３７５】
【化４１】
0006683709.tif 000094
【０３７６】
4-ジメチルアミノピリジン(1.6mg;0.01mmol)及び無水酢酸(11.2μl;0.12mmol)を、-10℃の温度に冷却したジクロロメタン(2ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(65.0mg;0.13mmol)の溶液に添加する。
【０３７７】
反応媒体を室温にて2時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固する。
【０３７８】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(34.8mg;49%)を、白色固体の形態で得る。
【０３７９】
【数１４】
0006683709.tif 000095
【０３８０】
(実施例34)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３８１】
【化４２】
0006683709.tif 000096
【０３８２】
トリエチルアミン(18.3μl;0.13mmol)及びメタンスルホニルクロリド(10.2μl;0.13mmol)を、ジクロロメタン(1.3ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(65.0mg;0.13mmol)の溶液に添加する。
【０３８３】
反応媒体を室温にて2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固する。
【０３８４】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(24.8mg;32%)を、白色固体の形態で得る。
【０３８５】
【数１５】
0006683709.tif 000097
【０３８６】
(実施例35)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３８７】
【化４３】
0006683709.tif 000098
【０３８８】
実施例31について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(68.2mg;100%)を、白色粉末の形態で得る。
【０３８９】
【数１６】
0006683709.tif 000099
【０３９０】
(実施例36)
4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３９１】
【化４４】
0006683709.tif 000100
【０３９２】
実施例32について記載されている手順と同様の手順を用いて、4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(6.5mg;10%)を、白色固体の形態で得る。
【０３９３】
【数１７】
0006683709.tif 000101
【０３９４】
(実施例37)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３９５】
【化４５】
0006683709.tif 000102
【０３９６】
実施例33について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(17.2mg;25%)を、白色固体の形態で得る。
【０３９７】
【数１８】
0006683709.tif 000103
【０３９８】
(実施例38)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３９９】
【化４６】
0006683709.tif 000104
【０４００】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(15.0mg;0.03mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン(7.5μl;0.06mmol)の混合物を室温にて終夜撹拌する。
【０４０１】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(9.0mg;56%)を、白色固体の形態で得る。
【０４０２】
【数１９】
0006683709.tif 000105
【０４０３】
(実施例39):N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４０４】
【化４７】
0006683709.tif 000106
【０４０５】
N,N-ジメチルホルムアミド(0.20ml)中の4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(15.0mg;0.03mmol)の溶液を、50℃の温度にて終夜撹拌する。
【０４０６】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(9.0mg;49%)を、無色乾燥フィルムの形態で得る。
【０４０７】
【数２０】
0006683709.tif 000107
【０４０８】
(実施例40)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノベンゼンスルホンアミドの合成
【０４０９】
【化４８】
0006683709.tif 000108
【０４１０】
3-アミノメチルオキセタンヒドロクロリド(33mg;0.26mmol)及びトリエチルアミン(51μl;0.37mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(250μl)に溶解した4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.00mg;0.11mmol)に添加する。反応媒体を50℃にて終夜撹拌する。
【０４１１】
粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノベンゼンスルホンアミド(14.0mg;26%)を、白色固体の形態で得る。
【０４１２】
【数２１】
0006683709.tif 000109
【０４１３】
実施例40について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:
【０４１４】
【表６Ａ】
0006683709.tif 000110
【０４１５】
【表６Ｂ】
0006683709.tif 000111
【０４１６】
【表６Ｃ】
0006683709.tif 000112
【０４１７】
【表６Ｄ】
0006683709.tif 000113
【０４１８】
【表６Ｅ】
0006683709.tif 000114
【０４１９】
【表６Ｆ】
0006683709.tif 000115
【０４２０】
【表６Ｇ】
0006683709.tif 000116
【０４２１】
(実施例55)
N-(4-エチルフェニル)-4-(((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４２２】
【化４９】
0006683709.tif 000117
【０４２３】
3-アミノメチルシクロブタノールヒドロクロリド(36.33mg;0.26mmol)及び炭酸セシウム(120.43mg;0.37mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(150μl)に溶解した4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.00mg;0.11mmol)に添加する。
【０４２４】
反応媒体を、50℃の温度にて週末にかけて撹拌する。
【０４２５】
粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-4-(((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(20.0mg;38%)を、白色固体の形態で得る。
【０４２６】
【数２２】
0006683709.tif 000118
【０４２７】
実施例55について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:
【０４２８】
【表７Ａ】
0006683709.tif 000119
【０４２９】
【表７Ｂ】
0006683709.tif 000120
【０４３０】
【表７Ｃ】
0006683709.tif 000121
【０４３１】
【表７Ｄ】
0006683709.tif 000122
【０４３２】
【表７Ｅ】
0006683709.tif 000123
【０４３３】
【表７Ｆ】
0006683709.tif 000124
【０４３４】
【表７Ｇ】
0006683709.tif 000125
【０４３５】
【表７Ｈ】
0006683709.tif 000126
【０４３６】
【表７Ｉ】
0006683709.tif 000127
【０４３７】
【表７Ｊ】
0006683709.tif 000128
【０４３８】
【表７Ｋ】
0006683709.tif 000129
【０４３９】
【表７Ｌ】
0006683709.tif 000130
【０４４０】
【表７Ｍ】
0006683709.tif 000131
【０４４１】
(実施例89)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４４２】
【化５０】
0006683709.tif 000132
【０４４３】
トリフルオロ酢酸(0.28ml;3.59mmol)を、ジクロロメタン(2.75ml)に溶解したtert-ブチル6-(4-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)-2-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(55.0mg;0.09mmol)に添加する。反応媒体を室温にて4時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、吸引濾過する。
【０４４４】
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(44.9mg;880%)を、白色固体の形態で得る。
【０４４５】
【数２３】
0006683709.tif 000133
【０４４６】
(実施例90)
4-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４４７】
【化５１】
0006683709.tif 000134
【０４４８】
4-ジメチルアミノピリジン(0.72mg;0.01mmol)及び無水酢酸(5.6μl;0.06mmol)を、-10℃に冷却したジクロロメタン(1.45ml)中の4-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(29.0mg;0.06mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて30分間撹拌する。反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０４４９】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(23.10mg;73%)を、白色固体の形態で得る。
【０４５０】
【数２４】
0006683709.tif 000135
【０４５１】
(実施例91)
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４５２】
【化５２】
0006683709.tif 000136
【０４５３】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)及び1-ピペラジン-1-イルエタノン(67.68mg;0.53mmol)の混合物を、週末にかけて50℃にて撹拌する。
【０４５４】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(20.0mg;36%)を、白色固体の形態で得る。
【０４５５】
【数２５】
0006683709.tif 000137
【０４５６】
(実施例92)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４５７】
【化５３】
0006683709.tif 000138
【０４５８】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)及び4-ピコリルアミン(53.62μl;0.53mmol)の混合物を、週末にかけて50℃にて撹拌する。
【０４５９】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(26.0mg;49%)を、白色固体の形態で得る。
【０４６０】
【数２６】
0006683709.tif 000139
【０４６１】
実施例92について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:
【０４６２】
【表８Ａ】
0006683709.tif 000140
【０４６３】
【表８Ｂ】
0006683709.tif 000141
【０４６４】
【表８Ｃ】
0006683709.tif 000142
【０４６５】
【表８Ｄ】
0006683709.tif 000143
【０４６６】
【表８Ｅ】
0006683709.tif 000144
【０４６７】
(実施例103)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４６８】
【化５４】
0006683709.tif 000145
【０４６９】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)及び4-(アミノメチル)ピリミジン(34.6mg;0.32mmol)を、マイクロ波管に導入する。反応媒体を、マイクロ波照射下で、100℃にて30分間撹拌する。
【０４７０】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(15.0mg;28%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
【０４７１】
【数２７】
0006683709.tif 000146
【０４７２】
(実施例107)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)を、ジメチルスルホキシド(2ml)に溶解した1,4-オキサゼパン(16.0mg;0.16mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml;0.63mmol)に添加する。
【０４７３】
反応媒体を、マイクロ波照射で、150℃の温度にて20分間加熱する。反応媒体を1N  塩酸溶液で加水分解し、希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮する。
【０４７４】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(23.8mg;46%)を、白色固体の形態で得る。
【０４７５】
【数２８】
0006683709.tif 000147
【０４７６】
【表９】
0006683709.tif 000148
【０４７７】
(実施例110)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４７８】
【化５５】
0006683709.tif 000149
【０４７９】
ピペラジン(18.2mg;0.21mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.20μl)中の4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.00mg;0.11mmol)の溶液に添加する。反応媒体を60℃にて終夜撹拌する。粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.2%炭酸アンモニウム)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(30.0mg;53%)を、白色固体の形態で得る。
【０４８０】
【数２９】
0006683709.tif 000150
【０４８１】
(実施例111)
N-(4-エチルフェニル)-4-(((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４８２】
【化５６】
0006683709.tif 000151
【０４８３】
3-クロロ過安息香酸(24.4mg;0.11mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(250μl)に溶解したN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-チオモルホリノベンゼンスルホンアミド(27.0mg;0.05mmol)に添加する。反応媒体を室温にて5時間撹拌し、1N  水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮する。
【０４８４】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(8.0mg;28%)を、オフホワイト固体の形態で得る。
【０４８５】
【数３０】
0006683709.tif 000152
【０４８６】
パートIII:反応スキーム3による硫黄系スルホンアミドの合成
【０４８７】
【化５７】
0006683709.tif 000153
【０４８８】
(実施例112)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2-モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４８９】
【化５８】
0006683709.tif 000154
【０４９０】
1.中間体112.1の合成
【０４９１】
【化５９】
0006683709.tif 000155
【０４９２】
炭酸セシウム(206.45mg;0.63mmol)、tert-ブチルN-(2-オキシラニルメチル)カルバメート(101.66mg;0.42mmol)及び水(0.40ml)を、1,4-ジオキサン(1.2ml)中の4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(100.0mg;0.21mmol)の溶液に添加する。反応媒体をアルゴン下で10分間脱気し、続いてビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10.79mg;0.02mmol;0.10当量)を添加する。反応媒体を90℃にて2時間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぐ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を、シリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-ビニルベンゼンスルホンアミド(70.0mg;79%)を、整合的な1H NMRを有する無色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=422
【０４９３】
2.化合物N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2-モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-ビニルベンゼンスルホンアミド(70.0mg;0.17mmol;1.00当量)及びモルホリン(1.0ml;11.59mmol)の混合物を、室温にて30分間撹拌する。
【０４９４】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2-モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミド(25.00mg;29.59%)を、黄土色粉末の形態で得る。
【０４９５】
【数３１】
0006683709.tif 000156
【０４９６】
パートIV:反応スキーム4による硫黄系スルホンアミドの合成
【０４９７】
【化６０】
0006683709.tif 000157
【０４９８】
(実施例113)
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０４９９】
【化６１】
0006683709.tif 000158
【０５００】
1.中間体113.1の合成
【０５０１】
【化６２】
0006683709.tif 000159
【０５０２】
テトラヒドロフラン(320ml)中の2,4-ジメチルアニリン(30ml;0.24mol)及びイソブチルアルデヒド(20ml;0.22mol)の溶液を、室温にて30分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(70g;0.33mol)を、少しずつ添加する。反応媒体を室温にて3時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。
【０５０３】
溶媒を留去する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。
【０５０４】
(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルアミン(29.9g;77%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=177
2.中間体113.2の合成
【０５０５】
【化６３】
0006683709.tif 000160
【０５０６】
4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(50g;0.20mol)及びクロロスルホン酸(260ml;3.91mol)の混合物を、150℃にて6時間撹拌する。反応媒体をゆっくりかつ慎重に水及び氷の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。4-ブロモベンゼン-1,3-ジスルホニルジクロリド(54g;78%)を、整合的なNMRを有する灰色がかった粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=177
3.中間体113.3の合成
【０５０７】
【化６４】
0006683709.tif 000161
【０５０８】
テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した4-ブロモベンゼン-1,3-ジスルホニルジクロリド(1.0g;2.82mmol)を、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルアミン(0.50g;2.82mmol)及びピリジン(1.4ml;17.0mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1M  塩酸水溶液で洗浄し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０５０９】
2-ブロモ-5-[(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(1.23g;88%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
4.中間体113.4の合成
【０５１０】
【化６５】
0006683709.tif 000162
【０５１１】
トルエン(8ml)に溶解した2-ブロモ-5-[(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(1.67g;3.37mmol)を、トルエン(17ml)に懸濁したトリフェニルホスフィン(2.66g;10.12mmol)にゆっくり添加する。反応媒体を90℃にて4時間撹拌する。反応媒体を真空下で濃縮し、精製せずにN,N-ジメチルホルムアミド(14.5ml)に溶解し、次いで、炭酸カリウム(0.51g;3.72mmol)及びヨードメタン(0.32ml;5.08mmol)を添加する。反応媒体を室温にて20分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。
【０５１２】
溶媒を留去する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。
【０５１３】
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(775.30mg;52%)を、整合的なNMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M-H]=441
5.中間体113.5の合成
【０５１４】
【化６６】
0006683709.tif 000163
【０５１５】
テトラヒドロフラン(1.51ml)に溶解した4-ブロモ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(755.0mg;1.71mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(289.34mg;2.56mmol)を、0〜5℃にてテトラヒドロフラン(3.78ml)に懸濁した60%水素化ナトリウム(61.43mg;1.54mmol)にゆっくり添加する。次いで、テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解した1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(732mg;2.56mmol)を添加する。
【０５１６】
媒体を室温にて1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いで25%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。
【０５１７】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(233.0mg;25%)を、整合的な1H NMRを有する白色粉末の形態で得る。
MS:[M-H]=552
6.中間体113.6の合成
【０５１８】
【化６７】
0006683709.tif 000164
【０５１９】
炭酸カリウム(172.30mg;1.25mmol)を、メタノール(2.3ml)に溶解した(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(230.0mg;0.42mmol)に添加し、次いで、0℃にて、3-クロロペルオキシ安息香酸(139.7mg;0.62mmol)をゆっくり添加する。反応媒体を室温にて3日間撹拌する。次いで、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。
【０５２０】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(70.8mg;36%)を、整合的なNMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=475
7.N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０５２１】
【化６８】
0006683709.tif 000165
【０５２２】
60%水素化ナトリウム(8.74mg;0.22mmol)を、0℃の温度にて、N,N-ジメチルホルムアミド(1.38ml)に溶解した(テトラヒドロピラン-4-イル)メタノール(18.62mg;0.16mmol)にゆっくり添加し、続いて4-ブロモ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(69.0mg;0.15mmol)にゆっくり添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、次いで80℃にて1時間撹拌する。反応媒体を加熱せずに加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。
【０５２３】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(44.81mg;59.54%)を、白色固体の形態で得る。
【０５２４】
【数３２】
0006683709.tif 000166
【０５２５】
パートV:反応スキーム5による硫黄系スルホンアミドの合成
【０５２６】
【化６９】
0006683709.tif 000167
【０５２７】
(実施例114)
N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０５２８】
【化７０】
0006683709.tif 000168
【０５２９】
1.中間体114.1の合成
【０５３０】
【化７１】
0006683709.tif 000169
【０５３１】
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4.63g;21.9mmol)を、アセトン(20ml)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン(2.0g;14.6mmol)の溶液に添加する。反応媒体を、マイクロ波照射下で、70℃の温度にて10分間加熱する。反応媒体を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から15%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミン(1.43g;55%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=180
2.中間体114.2の合成
【０５３２】
【化７２】
0006683709.tif 000170
【０５３３】
4-ブロモ-3-(メチルチオ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(500mg;1.57mmol)を、イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミン(290mg;1.62mmol)及びピリジン(2.4ml)に添加する。反応媒体を、マイクロ波照射下で、100℃の温度にて20分間加熱し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1N  塩酸溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を留去する。
【０５３４】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から40%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(570mg;81%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=444
3.中間体114.3の合成
【０５３５】
【化７３】
0006683709.tif 000171
【０５３６】
テトラヒドロフラン(1.1ml)に溶解した4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(565mg;1.27mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(215.6mg;1.91mmol)を、0〜5℃にてテトラヒドロフラン(2.8ml)に懸濁した60%水素化ナトリウム(45.8mg;1.14mmolにゆっくり添加し、続いて、テトラヒドロフラン(1.13ml)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(545.3mg;1.91mmol)の溶液を添加する。媒体を室温にて2時間撹拌し、10%クエン酸溶液を添加することにより加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いで、25%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。
【０５３７】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から60%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)スルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(706mg;100%)を、整合的なNMRを有する無色油状物の形態で得る。
MS:[M-H]=557
4.中間体114.4の合成
【０５３８】
【化７４】
0006683709.tif 000172
【０５３９】
炭酸カリウム(549mg;3.97mmol)を、メタノール(7.4ml)に溶解した(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)スルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(735mg;1.32mmol)に添加し、次いで、3-クロロペルオキシ安息香酸(445mg;1.98mmol)を、0℃にてゆっくり添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を留去する。
【０５４０】
粗生成物をシリカゲル上(ヘプタン/酢酸エチル、40から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(211.6mg;34%)を、整合的なNMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=477
【０５４１】
5.N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
60%水素化ナトリウム(12.6mg;0.32mmol)を、0℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した(テトラヒドロピラン-4-イル)メタノール(26.8mg;0.23mmol)にゆっくり添加し、続いて4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(100mg;0.21mmol)にゆっくり添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、60℃の温度にて90分間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。
【０５４２】
生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から10%のメタノール)でクロマトグラフにかける。
【０５４３】
N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(76.2mg;71%)を、白色固体の形態で得る。
【０５４４】
【数３３】
0006683709.tif 000173
【０５４５】
パートVI:反応スキーム6による硫黄系スルホンアミドの合成
【０５４６】
【化７５】
0006683709.tif 000174
【０５４７】
(実施例116)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０５４８】
【化７６】
0006683709.tif 000175
【０５４９】
1.中間体116.1の合成
【０５５０】
【化７７】
0006683709.tif 000176
【０５５１】
4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.78g;14.27mmol)を、テトラヒドロフラン(25ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2.3g;12.28mmol)及びジイソプロピルアミン(5.5ml;67.69mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０５５２】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-4-フルオロ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(2.09g;48%)を、整合的な1H NMRを有するオレンジがかった黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=336
2.中間体116.2の合成
【０５５３】
【化７８】
0006683709.tif 000177
【０５５４】
1-メチル-2-ピロリジノン(4ml)中のN-(4-エチルフェニル)-4-フルオロ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(1.0g;2.98mmol)及び硫化水素ナトリウム(2.1g;37.26mmol)の混合物を80℃にて2時間撹拌し、次いで室温にて16時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、濃HClを添加することにより酸性にし、次いで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。得られたビス[4-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]チオベンゼン]ジスルフィド(1.04g;50%)を、次の反応において直接使用する。
MS:[M+H]=698
【０５５５】
3.N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
炭酸カリウム(0.41g;2.96mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中のビス[4-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]チオベンゼン]ジスルフィド(1.03g;1.48mmol)の溶液に添加する。反応媒体を5分間撹拌し、続いて4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(0.53g;2.96mmol)を、次いでホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム(0.60g;4.44mmol)及び水(20μl;1.10mmol)を添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、5から30%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(1.10g;83%)を、固体の形態で得る。
【０５５６】
【数３４】
0006683709.tif 000178
【０５５７】
(実施例117)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルフィニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０５５８】
【化７９】
0006683709.tif 000179
【０５５９】
3-クロロ過安息香酸(414mg;1.85mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(20ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(787mg;1.76mmol)の溶液に少しずつ添加する。
【０５６０】
媒体を3時間30分撹拌する。0℃にて、13mlの1N  水酸化ナトリウム溶液を、滴下添加し、続いて13mlの水を添加する。反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。得られた油をジクロロメタン及びヘプタンから沈殿させる。固体を濾別し、ヘプタンですすぎ、乾燥させる。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(755mg;88%)を、白色固体の形態で得る。
【０５６１】
【数３５】
0006683709.tif 000180
【０５６２】
化合物N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(450mg;1.11mmol)をキラルSFCによりクロマトグラフにかけて、下の2つの鏡像異性体(化合物13及び化合物14)を分離する:
[超臨界条件:100bar、70℃;Chiralpak IC 250×4.6mm 5μカラム、溶離液:CO2/エタノール:30gのエタノール]
【０５６３】
(実施例118)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホキシミン(化合物13) -  化合物29の鏡像異性体A
白色結晶性固体の形態で(150mg;22%)
【０５６４】
【数３６】
0006683709.tif 000181
【０５６５】
(実施例119)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物14) -  化合物29の鏡像異性体B
白色固体の形態で(120mg;18%)
【０５６６】
【数３７】
0006683709.tif 000182
【０５６７】
(実施例120)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホキシミニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０５６８】
【化８０】
0006683709.tif 000183
【０５６９】
2,2,2-トリフルオロアセトアミド(121mg;1.07mmol)、酸化マグネシウム(87mg;2.15mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(28mg;0.06mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(263mg;0.82mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(7ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(199mg;0.43mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて20時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた残渣をメタノール(7ml)で希釈し、炭酸カリウム(297mg;2.15mmol)を添加する。
【０５７０】
媒体を30分間室温にて撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０５７１】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:10/90のヘプタン/酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホキシミニル)ベンゼンスルホンアミド(87mg;41%)を、クリーム色固体の形態で得る。
【０５７２】
【数３８】
0006683709.tif 000184
【０５７３】
パートVII:反応スキーム7による硫黄系スルホンアミドの合成
【０５７４】
【化８１】
0006683709.tif 000185
【０５７５】
(実施例121)
メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエートの合成
【０５７６】
【化８２】
0006683709.tif 000186
【０５７７】
1.中間体121.1の合成
【０５７８】
【化８３】
0006683709.tif 000187
【０５７９】
メチル5-クロロスルホニル-2-フルオロベンゾエート(720mg;2.85mmol)を、テトラヒドロフラン(16ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(0.95g;4.27mmol)及びピリジン(1.38ml;0.02mol;6.00当量)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０５８０】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、5から20%酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-フルオロベンゾエート(800mg;71%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=394
2.中間体121.2の合成
【０５８１】
【化８４】
0006683709.tif 000188
【０５８２】
ジメチルホルムアミド(4ml)中の4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(1.0g;5.58mmol)及び硫化水素ナトリウム(0.44g;7.82mmol)の混合物を、室温にて2時間撹拌する。反応媒体をエーテルで希釈し、濃HClを添加することにより酸性にし、次いで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固する。透明な油状物の形態で得られたビス[(テトラヒドロピラン-4-イル)メタンビスルフィド(565.00mg;77%)を、次の反応において直接使用する。
MS:[M+H]=263
3.メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエートの合成
【０５８３】
【化８５】
0006683709.tif 000189
【０５８４】
炭酸カリウム(81mg;0.59mmol)を、アセトニトリル(2ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-フルオロベンゾエート(200mg;0.51mmol)及びビス(テトラヒドロピラン-4-イル)メタンビスルフィド(133.39mg;0.51mmol;1.00当量)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
【０５８５】
粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル:5〜20%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエート(214mg;83%)を、白色固体の形態で得る。
【０５８６】
【数３９】
0006683709.tif 000190
【０５８７】
(実施例122)
メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゾエートの合成
【０５８８】
【化８６】
0006683709.tif 000191
【０５８９】
3-クロロ過安息香酸(70mg;0.31mmol)を、0℃の温度にてジクロロメタン(5ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエート(150mg;0.30mmol)の溶液に添加する。反応媒体を2時間撹拌する。0℃にて、1N  水酸化ナトリウムを滴下添加し、続いて水を添加し、次いで、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。
【０５９０】
有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。
【０５９１】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、10から30%のエチル)でクロマトグラフにかける。メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゾエート(140mg;90%)を、白色固体の形態で得る。
【０５９２】
【数４０】
0006683709.tif 000192
【０５９３】
(実施例123)
5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)安息香酸の合成
【０５９４】
【化８７】
0006683709.tif 000193
【０５９５】
テトラヒドロフラン(6.93ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルファニル)テトラヒドロピラン-4-イルベンゾエート(277mg;0.47mmol)及び水酸化リチウム(0.70ml;1.00M;0.70mmol)の混合物を、60℃の温度にて24時間撹拌する。反応媒体を1N  水酸化ナトリウムで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1N  水酸化ナトリウムで洗浄する。
【０５９６】
水性相を合わせ、HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。
【０５９７】
粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル+1% AcOH、10〜50%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)安息香酸(87.00mg;36%)を、メタノール及びジクロロメタンの混合物から結晶化した後で、固体の形態で得る。
【０５９８】
【数４１】
0006683709.tif 000194
【０５９９】
(実施例124)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０６００】
【化８８】
0006683709.tif 000195
【０６０１】
水素化ホウ素リチウム(9mg;0.40mmol)を、テトラヒドロフラン(3ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエート(113mg;0.22mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、5%クエン酸で1時間加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。
【０６０２】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:80/20のヘプタン/酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(106mg;96%)を、白色固体の形態で得る。
【０６０３】
【数４２】
0006683709.tif 000196
【０６０４】
(実施例125)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０６０５】
【化８９】
0006683709.tif 000197
【０６０６】
3-クロロペルオキシ安息香酸(302.47mg;1.35mmol)を、ジクロロメタン(20.00ml)中のN-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(614.00mg;1.29mmol)の溶液に添加する。媒体を室温にて4時間撹拌する。0℃の温度にて、反応媒体を水に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。
【０６０７】
粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、50から100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(455mg;71%)を、白色固体の形態で得る。
【０６０８】
【数４３】
0006683709.tif 000198
【０６０９】
化合物15(377mg;0.76mmol)をキラルSFCによりクロマトグラフにかけて、下の2つの鏡像異性体に分離する。
[超臨界条件:100bar、70℃;Chiralpak IC 250×4.6mm 5μカラム、溶離液:CO2/メタノール:45%のメタノール]
【０６１０】
(実施例126)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物11) -  化合物15の鏡像異性体A
白色固体の形態で(146mg;39%)
【０６１１】
【数４４】
0006683709.tif 000199
【０６１２】
(実施例127)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物12) -  白色固体の形態の、化合物15の鏡像異性体B(134mg;36%)
【０６１３】
【数４５】
0006683709.tif 000200
【０６１４】
パートVIII:反応スキーム8による硫黄系スルホンアミドの合成
【０６１５】
【化９０】
0006683709.tif 000201
【０６１６】
(実施例128)
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６１７】
【化９１】
0006683709.tif 000202
【０６１８】
1.中間体128.1の合成
【０６１９】
【化９２】
0006683709.tif 000203
【０６２０】
4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン(4.0g;24.21mmol)を、10℃に冷却したクロロスルホン酸(6.5ml;96.84mmol)にゆっくり添加する。温度を20℃未満に維持する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、次いで65℃の温度に加熱し、氷にゆっくり注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、吸引濾過する。
【０６２１】
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホニルクロリド(4.88g;76%)を、黄土色粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=262
2.本発明による化合物10の合成
【０６２２】
【化９３】
0006683709.tif 000204
【０６２３】
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホニルクロリド(3.27g;12.41mmol)を、テトラヒドロフラン(5.4ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2g;11.28mmol)及びピリジン(40ml;495.56mmol)に添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1N  塩酸溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。
【０６２４】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(2.53g;55%)を、黄色固体の形態で得る。
【０６２５】
【数４６】
0006683709.tif 000205
【０６２６】
(実施例129)
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６２７】
【化９４】
0006683709.tif 000206
【０６２８】
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(500mg;1.28mmol)を、1M  ボラン-テトラヒドロフラン複合体と5mmol NaBH4(35ml)に溶解する。反応媒体を30分間還流させ、次いで、0℃の温度に冷却し、ゆっくりメタノール(35ml)に注ぐ。
【０６２９】
溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から40%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。
【０６３０】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(437mg;86%)を、酢酸エチル/ヘプタン混合物から再結晶化した後で、白色結晶性固体の形態で得る。
【０６３１】
【数４７】
0006683709.tif 000207
【０６３２】
(実施例130)
4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６３３】
【化９５】
0006683709.tif 000208
【０６３４】
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(33mg;0.15mmol)を、0℃の温度にて、1,2-ジクロロエタンに溶解した3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(20mg;0.05mmol)、4-ホルミルテトラヒドロピラン(29mg;0.26mmol)及び酢酸(0.15μl)に添加する。反応媒体を室温にて24時間撹拌し、水を添加し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。
【０６３５】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(15mg;59%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
【０６３６】
【数４８】
0006683709.tif 000209
【０６３７】
(実施例131)
1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６３８】
【化９６】
0006683709.tif 000210
【０６３９】
3-クロロ過安息香酸(124mg;0.55mmol)を、0℃の温度にて、ジクロロメタン(6ml)に溶解した4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(300mg;0.61mmol)に添加する。反応媒体を室温にて30分間撹拌し、10% Na2S2O3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、0.1N  水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。
【０６４０】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から10%のメタノール)でクロマトグラフにかける。1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(274mg;88%)を、水/アセトン混合物から結晶化することにより、白色固体の形態で得る。
【０６４１】
【数４９】
0006683709.tif 000211
【０６４２】
(実施例132)
1-イミノ-1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６４３】
【化９７】
0006683709.tif 000212
【０６４４】
2,2,2-トリフルオロアセトアミド(109mg;0.97mmol)、酢酸ロジウム(II)(26mg;0.06mmol)、酸化マグネシウム(78mg;1.93mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(249mg;0.77mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(10ml)中の1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(195.00mg;0.39mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた残渣をメタノール(10ml)に希釈し、炭酸カリウム(267mg;1.93mmol)を添加する。
【０６４５】
反応媒体を30分間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を留去する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から5%のメタノール)でクロマトグラフにかける。
【０６４６】
1-イミノ-1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(44.50mg;21.97%)を、白色固体の形態で得る。
【０６４７】
【数５０】
0006683709.tif 000213
【０６４８】
(実施例133)
3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６４９】
【化９８】
0006683709.tif 000214
【０６５０】
4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(18mg;0.10mmol)を、1-メチル-2-ピロリドン(0.4ml)に溶解した3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(20mg;0.05mmol)及び炭酸セシウム(24mg;0.07mmol)に添加する。
【０６５１】
反応媒体を80℃で24時間加熱し、加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。
【０６５２】
溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。
【０６５３】
3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(10.4mg;40%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
【０６５４】
【数５１】
0006683709.tif 000215
【０６５５】
(実施例134)
1,3-ジオキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６５６】
【化９９】
0006683709.tif 000216
【０６５７】
3-クロロ過安息香酸(161mg;0.72mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(8ml)に溶解した3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(400mg;0.80mmol)に添加する。
【０６５８】
反応媒体を室温にて1時間撹拌し、10% Na2S2O3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、0.1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。1,3-ジオキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(358mg;87%)を、白色固体の形態で得る。
【０６５９】
【数５２】
0006683709.tif 000217
【０６６０】
パートIX:反応スキーム9による硫黄系スルホンアミドの合成
【０６６１】
【化１００】
0006683709.tif 000218
【０６６２】
(実施例135)
1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６６３】
【化１０１】
0006683709.tif 000219
【０６６４】
1.中間体135.1の合成
【０６６５】
【化１０２】
0006683709.tif 000220
【０６６６】
3-フルオロ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5.57g;22.56mmol)を、テトラヒドロフラン(80ml)中の(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(4.0g;22.56mmol)及びピリジン(11ml;135.37mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０６６７】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(7.02g;82%)を、整合的な1H NMRを有するフレーク状白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=381
2.中間体135.2の合成
【０６６８】
【化１０３】
0006683709.tif 000221
【０６６９】
チオグリコール酸エチル(0.86ml;7.89mmol)を、テトラヒドロフラン(75ml)中のN-(4-エチルフェニル)-3-フルオロ-N-イソブチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(3.0g;7.89mmol)及びトリエチルアミン(1.31ml;9.46mmol)の溶液にゆっくり添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌する。
【０６７０】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。
【０６７１】
エチル{5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-ニトロフェニルスルファニル}アセテート(3.49g;92%)を、整合的な1H NMRを有する鮮黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=481。
3.中間体135.3の合成
【０６７２】
【化１０４】
0006683709.tif 000222
【０６７３】
鉄粉(1.16g;20.81mmol)を、エタノール(20ml)及び酢酸(5ml)中のエチル{5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-ニトロフェニルスルファニル}アセテート(2.00g;4.16mmol)の溶液に添加する。
【０６７４】
反応媒体を80℃の温度にて2時間撹拌し、室温へ戻し、酢酸エチルで希釈し、次いでセライトで濾過する。濾液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０６７５】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から40%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(0.98g;58%)を、整合的な1H NMRを有する白色粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=405
4.中間体135.4の合成
【０６７６】
【化１０５】
0006683709.tif 000223
【０６７７】
4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(797mg;4.45mmol)を、1-メチル-2-ピロリドン(20ml)中の3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(900mg;2.22mmol)及び炭酸セシウム(1.09g;3.34mmol)の混合物に添加する。
【０６７８】
反応媒体を110℃の温度にて4時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０６７９】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から60%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(1.11g;99%)を、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=503
5.中間体135.5の合成
【０６８０】
【化１０６】
0006683709.tif 000224
【０６８１】
3-クロロペルオキシ安息香酸(223mg;0.99mmol)を、0℃の温度にて、ジクロロメタン(10ml)に溶解した3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(500mg;0.99mmol)に添加する。反応媒体を室温にて30分間撹拌し、10% Na2S2O3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、0.1N  水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０６８２】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。1,3-ジオキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(310mg;60%)を、エタノール/ヘプタン混合物から結晶化した後で、白色結晶性粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=519
6.中間体135.6の合成
【０６８３】
【化１０７】
0006683709.tif 000225
【０６８４】
3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(500mg;0.99mmol)を、テトラヒドロフラン(35ml)中の安定化させたボラン/テトラヒドロフラン複合体の1M溶液に添加する。反応媒体を還流状態で撹拌し、冷却し、0℃にてメタノール(35ml)に注ぐ。溶媒を濃縮する。
【０６８５】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(466mg;95%)を、エーテルから再結晶化した後で、整合的な1H NMRを有する白色結晶性固体の形態で得る。
MS:[M+H]=489
7.本発明による化合物71の合成
【０６８６】
【化１０８】
0006683709.tif 000226
【０６８７】
3-クロロペルオキシ安息香酸(175.4mg;0.78mmol)を、0℃の温度にて、ジクロロメタン(8.5ml)に溶解した4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(425.0mg;0.87mmol)に添加する。反応媒体を室温にて15分間撹拌し、10% Na2S2O3水溶液で加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、0.1N  水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０６８８】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン/メタノール、0から10%のメタノール)でクロマトグラフにかける。1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(379mg;86%)を、エーテル/ヘプタン混合物から結晶化した後で、白色結晶性粉末の形態で得る。
【０６８９】
【数５３】
0006683709.tif 000227
【０６９０】
(実施例136)
1-イミノ-1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０６９１】
【化１０９】
0006683709.tif 000228
【０６９２】
2,2,2-トリフルオロアセトアミド(185mg;1.63mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(44mg;0.10mmol)、酸化マグネシウム(132mg;3.27mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(421mg;1.31mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(16.5ml)中の1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(330mg;0.65mmol)の溶液に添加する。
【０６９３】
反応媒体を室温にて16時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。残渣をメタノール(16.50ml)で希釈し、炭酸カリウム(452mg;3.27mmol)を添加する。反応媒体を30分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０６９４】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。
【０６９５】
1-イミノ-1-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(44.5mg;13%)を、ヘプタン/ジクロロメタン混合物から再結晶化した後で、クリーム色結晶性粉末の形態で得る。
【０６９６】
【数５４】
0006683709.tif 000229
【０６９７】
パートX:反応スキーム10による硫黄系スルホンアミドの合成
【０６９８】
【化１１０】
0006683709.tif 000230
【０６９９】
(実施例137)
3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０７００】
【化１１１】
0006683709.tif 000231
【０７０１】
1.中間体137.1の合成
【０７０２】
【化１１２】
0006683709.tif 000232
【０７０３】
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホニルクロリド(2.97g;11.28mmol)を、テトラヒドロフラン(40ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2.00g;11.28mmol)及びピリジン(5.5ml;67.69mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。
【０７０４】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(2.67g;61%)を、整合的な1H NMRを有するフレーク状白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=391
2.本発明による化合物72の合成
【０７０５】
【化１１３】
0006683709.tif 000233
【０７０６】
4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(2.25g;12.55mmol)を、1-メチル-2-ピロリドン(50ml)に溶解した2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(2.45g;6.27mmol)及び炭酸セシウム(3.07g;9.41mmol)に添加する。反応媒体を90℃にて4時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。
【０７０７】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から60%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-オキソ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(2.19g;72%)を、白色結晶性固体の形態で得る。
【０７０８】
【数５５】
0006683709.tif 000234
【０７０９】
(実施例138)
2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０７１０】
【化１１４】
0006683709.tif 000235
【０７１１】
1.中間体138.1の合成
【０７１２】
【化１１５】
0006683709.tif 000236
【０７１３】
2-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(500mg;1.02mmol)及び水酸化ナトリウム(410mg;10.23mmol)の混合物、メタノール(6ml)及び水(100μl)を80℃の温度にて16時間撹拌する。反応媒体を20mlの酢酸エチルで希釈する。
【０７１４】
有機相を20mlの飽和NH4Cl溶液、20mlの飽和NaHCO3溶液及び20mlの水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。3,3'-ジスルファンジイルビス(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(500mg;53%)を、整合的な1H NMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=923
2.本発明による化合物73の合成
【０７１５】
【化１１６】
0006683709.tif 000237
【０７１６】
2,2-ジメトキシプロパン(1.0ml;8.35mmol)及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(245mg;0.97mmol)を、3,3'-ジスルファンジイルビス(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(300mg;0.32mmol)に添加する。反応媒体を80℃の温度にて16時間撹拌する。次いで酢酸を3滴添加し、反応媒体を80℃にて2時間撹拌する。
【０７１７】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(70mg;40%)を、透明な黄色油状物の形態で得る。
【０７１８】
【数５６】
0006683709.tif 000238
【０７１９】
(実施例139)
2,2-ジメチル-1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０７２０】
【化１１７】
0006683709.tif 000239
【０７２１】
3-クロロペルオキシ安息香酸(30mg;0.15mmol)を、ジクロロメタン(2ml)中の2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(70mg;0.14mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて45分間撹拌し、ジクロロメタン(10ml)及び水(5ml)で希釈し、抽出する。
【０７２２】
有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。
【０７２３】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。2,2-ジメチル-1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(20mg;28%)を、淡黄色固体の形態で得る。
【０７２４】
【数５７】
0006683709.tif 000240
【０７２５】
(実施例140)
化合物1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０７２６】
【化１１８】
0006683709.tif 000241
【０７２７】
パラホルムアルデヒド(473ml;1.08mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(163mg;0.65mmol)及び1,2-ジクロロエタン(3ml)を、3,3'-ジスルファンジイルビス(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(200mg;0.22mmol)に添加する。
【０７２８】
反応媒体を80℃にて16時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで希釈し、乾燥させ(MgSO4)、濾過する。3-クロロペルオキシ安息香酸(107mg;0.48mmol)を、濾液に添加する。反応媒体を室温にて30分間撹拌し、ジクロロメタン(20ml)及び水(10ml)で希釈し、抽出する。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。
【０７２９】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(70mg;66%)を、白色固体の形態で得る。
【０７３０】
【数５８】
0006683709.tif 000242
【０７３１】
(実施例141)
1-イミノ-1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０７３２】
【化１１９】
0006683709.tif 000243
【０７３３】
2,2,2-トリフルオロアセトアミド(40.3mg;0.36mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(9.5mg;0.02mmol)、酸化マグネシウム(30mg;0.71mmol)及び酢酸ヨードベンゼン(92mg;0.29mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(2ml)中の1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(70mg;0.14mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて3日間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮乾固する。残渣をメタノール(1ml)に溶解し、これに炭酸カリウム(100mg;0.71mol)を添加する。反応媒体を1時間撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、抽出する。
【０７３４】
有機相を飽和NH4Cl溶液(20ml)、飽和NaHCO3溶液(20ml)及び水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。
【０７３５】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。1-イミノ-1-オキソ-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾチアゾール-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(25mg;33.34%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
【０７３６】
【数５９】
0006683709.tif 000244