(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
0006663429.tif 000085
式中、  
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ８、及び
ｄ）
【化２】
0006663429.tif 000086
Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ１Ｚ２、
ｃ）Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ、及びフェニルＳＯ２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）２、
ｆ）３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
ｇ）２、３、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
ｈ）Ｃｌ又はＦ、並びに
ｉ）ＣＦ３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ１Ｘ２フェニル、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＸ１Ｘ２−（２）−ピリジル、ＣＸ１Ｘ２−（３）−ピリジル、又はＣＸ１Ｘ２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン又は１−ナフチル−４−メチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン；
Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
ａ）水素、及び
ｂ）ＮＹ１Ｙ２；
上述の定義において、
Ｒ５は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す、又は
Ｒ５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるフェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルを表し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、又はＮＨ２を表し；
Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、水素、メチル、若しくはＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２を表すか、又はＹ１及びＹ２は、共同して、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し；
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、若しくはフェニルＳ（Ｏ）３を表すか、又はＺ１及びＺ２は、共同して、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し；
但し、前記式（Ｉ）の化合物は、（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、又は（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸ではない。
【請求項２】
式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化３】
0006663429.tif 000087
【請求項３】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ８である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、
【化４】
0006663429.tif 000088
であり、
式中、Ｒ７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はＯＨ、ＮＺ１Ｚ２、又は独立してＦ若しくはＣｌからなる群から選択される０、１、２、若しくは３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ、ＰｈＳＯ２Ｏ、メチルチオ、メチルＳ（Ｏ）、メチルＳ（Ｏ）２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、フェニルＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、２，３−キシリルメチレン、２，３−キシリルオキシメチレン、１−ナフチルメチレン、１−ナフチルオキシメチレン、１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン、ｏ−トリル−メチレン、５−キノリル−メチレン、及びｐ−クロロフェニル−メチレンからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４は、水素、ＮＨ２、又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩：
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−アニリノ｛７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
アニリノ｛７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
１−｛３−アニリノカルボニル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
｛（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び
（３Ｒ）−７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和のための薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
前記細菌感染症はクラミジア感染症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の合成に使用するための中間物であって、前記中間物は：
（３Ｒ）−６−（クロロメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；及び
（３Ｒ）−７−アミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
からなる群から選択される、中間物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、特定の新規化合物である置換環縮合チアゾリノ２−ピリドン及びその調製工程に関し、更に、該化合物のクラミジア感染症治療における使用及び治療上の使用方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
クラミジア感染症は、クラジミア・トラコマチスという細菌に起因する一般的なヒトの性行為感染症であり、男性にも女性にも感染する。症状には、排尿時の痛み、女性の月経困難症、男性の睾丸の痛み等があるが、感染がかなり進行してからでないと症状に気付かない、あるいは、症状が現れない場合が多い。治療しないまま放置すると、感染者から他者に感染が広がるだけでなく、感染者自身が深刻な合併症を患うという重大なリスクがある。
【０００３】
女性感染者の場合、治療を行わないと、クラミジア感染症は子宮頸部、子宮、子宮内部に広がり、骨盤内炎症疾患（ＰＩＤ）を発症する可能性がある。ＰＩＤは、不妊症、流産、子宮外妊娠の主な原因であり、更に、クラミジア感染した妊婦から生まれた子供は、クラミジアに起因する結膜炎や肺炎を発病することがある。
【０００４】
男性がクラミジア感染症を治療しないまま放置すると、尿道炎（尿道の炎症）、睾丸炎（睾丸の腫れ）、反応性関節炎、不妊につながる場合がある。
【０００５】
クラミジア感染症はこうした深刻な結果をもたらすため、各国の医療関係当局は、感染リスクがあると考えられる人口層に検査を薦めたり、検査の手配を行ったりしている。クラジミア・トラコマチスに感染したことがわかっても、大抵の場合、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アモキシシリン、オフロキサシンといった抗生物質が有効に作用し、治癒可能である。
【０００６】
一方、抗生物質の耐性への懸念が高まってきている。これは即ち、細菌の中には抗生物質での抑制や殺菌が不可能なものがあるということであり、公衆衛生に対する重大な脅威であると考えられている。
【０００７】
特許文献１には、クラミジア感染症の治療に有用な置換環縮合チアゾリノ２−ピリドンが開示されている。
【０００８】
非特許文献１には、クラミジア感染症の治療に有用な置換環縮合チアゾリノ２−ピリドンが記載されている。７−（ナフタレン−１−イルメチル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＫＳＫ１２０）と命名された化合物がリード化合物として特定され、これが、内膜局在型ヘキソースリン酸輸送体の標的化により、クラジミア・トラコマチスの糖代謝を標的とするとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＳＥ２０１４／０５０５８４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ｍＢｉｏ  ｖｏｌ．６  ｎｏ．１，ｅ０２３０４−１４（ｄｏｉ：１０．１１２８／ｍＢｉｏ．０２３０４−１４）、２０１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
クラミジア感染症等の細菌感染症に対して、単独使用又は既存の治療法との併用が可能な代替治療が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の目的は、クラミジア感染症等の細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に有用な化合物を提供することである。
【００１３】
本開示によれば、式Ｉの化合物が提供される。より詳しくは、本開示により、以下の特徴を有する式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１４】
【化１】
0006663429.tif 000002
【００１５】
式中、  
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ８、及び
ｄ）
【化２】
0006663429.tif 000003
Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ１Ｚ２、
ｃ）Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ、及びフェニルＳＯ２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）２、
ｆ）３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
ｇ）２、３又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
ｈ）Ｃｌ又はＦ、並びに
ｉ）ＣＦ３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ１Ｘ２フェニル、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＸ１Ｘ２−（２）−ピリジル、ＣＸ１Ｘ２−（３）−ピリジル、又はＣＸ１Ｘ２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン又は１−ナフチル−４−メチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン；
Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
ａ）水素、及び
ｂ）ＮＹ１Ｙ２；
上述の定義において、
Ｒ５は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す、又は
Ｒ５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるフェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルを表し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、又はＮＨ２を表し；
Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、水素、メチル、若しくはＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２を表すか、又はＹ１及びＹ２は、共同して、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し；
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、若しくはフェニルＳ（Ｏ）３を表すか、又はＺ１及びＺ２は、共同して、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
【００１６】
また、治療における薬剤として用いる、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１７】
また、本明細書に記載する式Ｉ等の本明細書に記載する化合物、そのいずれかの立体異性体、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量、及び医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体を含有する医薬組成物が提供される。
【００１８】
また、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１９】
また、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる薬剤製造への使用、が提供される。
【００２０】
また、細菌感染症を治療、予防、及び／又は緩和する方法であって、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、該治療、予防、及び／又は緩和を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本開示により、以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００２２】
【化３】
0006663429.tif 000004
【００２３】
式中、  
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ８、及び
ｄ）
【化４】
0006663429.tif 000005
Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ１Ｚ２、
ｃ）Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ、及びフェニルＳＯ２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）２、
ｆ）３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
ｇ）２、３又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
ｈ）Ｃｌ又はＦ、並びに
ｉ）ＣＦ３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ１Ｘ２フェニル、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＸ１Ｘ２−（２）−ピリジル、ＣＸ１Ｘ２−（３）−ピリジル、又はＣＸ１Ｘ２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン又は１−ナフチル−４−メチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
ａ）水素、及び
ｂ）ＮＹ１Ｙ２；
【００２４】
特に別段の指定がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して以下の定義が適用される。
【００２５】
Ｒ５は、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルを表す、又はＲ５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるフェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表す。
【００２６】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６シクロアルキルを表す。
【００２７】
Ｒ７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルを表す。
【００２８】
Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表す。
【００２９】
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、又はＮＨ２を表す。
【００３０】
Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、水素、メチル、若しくはＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２を表すか、又はＹ１及びＹ２は、共同して、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
【００３１】
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、若しくはフェニルＳ（Ｏ）３を表すか、又はＺ１及びＺ２は、共同して、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ３アルキル」とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピルであるが、これらに限定されない。
【００３３】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、炭素原子数１〜４の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるが、これらに限定されない。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルブチルと１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルと２，２−ジメチルブチルであるが、これらに限定されない。
【００３５】
「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」とは、炭素数３、４、又は５の飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を指す。「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであるが、これらに限定されない。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル」とは、炭素数３、４、５又は６の飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を指す。「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウ素を指す。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」は、本明細書の記載通り、酸素に結合したＣ１−Ｃ３アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシであるが、これらに限定されない。
【００３９】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、本明細書の記載通り、酸素に結合したＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシであるが、これらに限定されない。
【００４０】
更に、本開示により、以下の式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩が提供される。
【００４１】
【化５】
0006663429.tif 000006
【００４２】
式中、  
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ８、及び
ｄ）
【化６】
0006663429.tif 000007
Ｒ２は以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ１Ｚ２、
ｃ）ＦとＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ、及びフェニルＳＯ２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）及びＣ１−Ｃ３アルキルＳ（Ｏ）２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）２、
ｆ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される３、４、又は５位の０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）２、並びに、
ｇ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される２、３、又は５位の０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）２、
Ｒ３は以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ１Ｘ２フェニル、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＸ１Ｘ２−（２）−ピリジル、ＣＸ１Ｘ２−（３）−ピリジル、又はＣＸ１Ｘ２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン、
Ｒ４は、以下からなる群から選択される、
ａ）水素、及び、
ｂ）ＮＹ１Ｙ２。
【００４３】
式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物又は式Ｉｂの化合物等の立体異性体として存在してもよい。
【化７】
0006663429.tif 000008
【００４４】
次の化合物が、式Ｉ又は化学式Ｉａの化合物の範囲から排除されることは理解されよう：（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。
【００４５】
式Ｉの化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の特性値を以下に説明する。上記各値は、本明細書に記載する定義、請求項、又は実施形態のいずれにおいても適用可能であることは理解されよう。
【００４６】
本開示は、以下の式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
例えば、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５は水素、Ｒ６はフェニル又は５−クロロ−２−ピリジルである。
【００４８】
Ｒ１は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００４９】
更に、Ｒ１は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ８である。
【００５０】
更に、Ｒ１は、例えば、以下に示すものであり、式中、Ｒ７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルである。一実施形態では、Ｒ７はフェニルであってよい。
【化８】
0006663429.tif 000009
【００５１】
Ｒ１は、例えば、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、アニリノホルムアルデヒド、及び５−クロロ−２−ピリジルアミノホルムアルデヒドからなる群から選択される。
【００５２】
例えば、Ｒ２は、独立して、Ｆ又はＣｌからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ１−Ｃ３アルコキシである。Ｒ２はメトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシであってよい。
【００５３】
更に、Ｒ２はＮＺ１Ｚ２であってよい。例えばＲ２は、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、及びフェニルスルホニルアミノであってよい。
【００５４】
更に、Ｒ２は、例えば、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェノキシメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、及びフェニルスルホニルアミノからなる群から選択される。
【００５５】
Ｒ３は、例えば、１−ナフチル−メチレン、１−ナフチルオキシメチレン、１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、２，３−キシリルメチレン、２，３−キシリルオキシ−メチレン、７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチル、及びｏ−トリル−メチレンからなる群から選択され、並びにＲ４は、例えば、水素、アミノ、アセチルアミノ、及びメチルスルホニルアミノからなる群から選択される。
【００５６】
また、以下の式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００５７】
Ｒ１は、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、アニリノホルムアルデヒド、及び５−クロロ−２−ピリジルアミノ−ホルムアルデヒドからなる群から選択される。
【００５８】
Ｒ２は、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェノキシメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、及びフェニルスルホニルアミノからなる群から選択される。
【００５９】
Ｒ３は、１−ナフチル−メチレン、１−ナフチルオキシメチレン、１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、２，３−キシリルメチレン、２，３−キシリルオキシ−メチレン、７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチル、及びｏ−トリル−メチレンからなる群から選択される。
【００６０】
Ｒ４は、水素、アミノ、アセチルアミノ、及びメチルスルホニルアミノからなる群から選択される。
【００６１】
また、以下を特徴とする、式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００６２】
Ｒ１は、（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド、（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド、アニリノホルムアルデヒド、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、及びカルボン酸からなる群から選択される。
【００６３】
Ｒ２は、メトキシ、クロロ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ｍ−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ベンゾイルアミノ、メチスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及びアミノからなる群から選択される。
【００６４】
Ｒ３は、（２，３−キシリル）メチル又は（１−ナフチル）メチル、ｐ−クロロフェニル）メチル、（２，３−キシリルオキシ）メチル又は（４−メチル−１−ナフチル）メチルからなる群から選択される。
【００６５】
Ｒ４は、水素及びアミノからなる群から選択される。
【００６６】
また、以下を特徴とする、式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００６７】
Ｒ１は、（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド、（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド、アニリノホルムアルデヒド、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド、及び５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【００６８】
Ｒ２は、メトキシ、クロロ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、エトキシ、及びアリルオキシからなる群から選択される。
【００６９】
Ｒ３は、（２，３−キシリル）メチル又は（１−ナフチル）メチル、ｐ−クロロフェニル）メチル、（２，３−キシリルオキシ）メチル、及び（４−メチル−１−ナフチル）メチルからなる群から選択される。
【００７０】
Ｒ４は、水素又はアミノが選択される。
【００７１】
また、以下の式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００７２】
Ｒ１は、（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒドと（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒドからなる群から選択される。
【００７３】
Ｒ２は、メトキシ、クロロ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、及びメトキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【００７４】
Ｒ３は、（２，３−キシリル）メチル、（１−ナフチル）メチル及びｐ−クロロフェニル）メチルからなる群から選択される。
【００７５】
Ｒ４は、水素及びアミノからなる群から選択される。
【００７６】
式Ｉａの化合物として、以下に記載する化合物又はその医薬的に許容される塩が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。
【００７７】
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−７−メトキシ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ｏ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ｏ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ｏ−トリル）メチル］−７−トリフルオロメトキシ−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−７−メトキシ−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
［（３Ｒ）−５−アミノ−７−シクロプロポキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル］アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル］アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル］（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−（メチルスルホニル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−（メチルスルホニルオキシ）−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−４−オキソ−７−（フェニルスルホニルオキシ）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−４−オキソ−７−（フェニルスルホニルアミノ）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
１−｛（３Ｒ）−３−アニリノカルボニル−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−（メチルスルホニルアミノ）−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−５−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
１−｛（３Ｒ）−３−アニリノカルボニル−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−５−（メチルスルホニルアミノ）−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−４−オキソ−７−フェノキシ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−４−オキソ−７−トリフルオロメトキシ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（４−メチル−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロトルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルオキシ）−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン。
【００７８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。
【００７９】
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（５−キノリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン。
【００８０】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。
【００８１】
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
１−｛３−アニリノカルボニル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
｛（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び、
（３Ｒ）−７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。
【００８２】
更に、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。
【００８３】
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；及び、
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド。
【００８４】
更に、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。
【００８５】
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド。
【００８６】
更に、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。
【００８７】
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド。
【００８８】
また、本開示により、以下の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８９】
アニリノ｛７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン。
【００９０】
本明細書で定義する式Ｉの化合物等の本開示の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体と、を含有する医薬組成物が提供される。
【００９１】
本明細書に記載する式Ｉの化合物等の本開示の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩は、治療における薬剤として用いることができる。
【００９２】
本明細書に記載する式Ｉの化合物等の本開示の化合物は、クラミジア感染症等の細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に有用であることが明らかになってきた。本明細書に記載のクラミジア感染症は、クラジミア・トラコマチス等のクラミジア属が関与する感染症であるとされる。特定の学説による制約を意図するものではないが、本明細書に記載する式Ｉの化合物は、クラジミア・トラコマチスの糖代謝を標的とすることで、クラジミア・トラコマチス後代の産生を阻止すると考えられる。
【００９３】
これにより、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。上記細菌感染症は、例えば、グラム陰性、及び／又はグラム陽性の細菌が関与するものであり、一例としてクラミジア感染症が挙げられる。
【００９４】
また、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる薬剤製造への使用が提供される。上記細菌感染症は、例えば、グラム陰性、及び／又はグラム陽性の細菌が関与するものであり、一例としてクラミジア感染症が挙げられる。
【００９５】
また、細菌感染症を治療、予防、及び／又は緩和する方法であって、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、該治療、予防、及び／又は緩和を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与する方法が提供される。上記細菌感染症は、例えば、グラム陰性及び／又はグラム陽性の細菌が関与するものであり、一例としてクラミジア感染症が挙げられる。
【００９６】
本開示による化合物の医薬的に許容される塩の好適例として、十分に塩基性の本開示の化合物の酸添加塩が挙げられる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、琥珀酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、１，２−エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、又はニコチン酸等の無機又は有機酸を含む酸添加塩である。更に、本開示による化合物の医薬的に許容される塩の好適例として、十分に酸性の本開示の化合物の塩基添加塩が挙げられる。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム等の金属塩、アンモニウム塩、生理学的に許容される陽イオンを与える有機塩基を含む塩であり、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（ＩＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインデン−ｌ−アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｌ−アルギニン、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、リシン、又はアルギニン等の、四級アンモニウム水酸化物が含まれる。
【００９７】
本開示の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在し得る。本開示の範囲には、当然ながら、こうした溶媒和物又は水和物も全て含まれる。
【００９８】
また、本開示の化合物は、該化合物を構成する原子の１つ又は複数に、人工的な比率の原子同位体を更に含んでもよい。例えば、該化合物を、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素で放射標識してもよい。本開示の化合物の同位変異体は、放射性の有無に関わらず、その全てが本開示の範囲に包含される。
【００９９】
本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与してもよい。更に、本開示の化合物は、クラミジア感染症等の細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に即して、別の治療剤と併用投与してもよい。その場合の組合せは、本開示の化合物と抗生物質のみで構成しても、これらを他剤に加えて含有させてもよい。
【０１００】
調製方法
本開示の化合物は、方式１〜１０に説明するように調製可能であり、構造上関連する化合物について説明したように調製することも可能である。各反応は、標準的な手順に沿って行っても、実験説明箇所に記載するように行ってもよい。
【０１０１】
昇温条件での酸触媒作用下、足場物質である２−ピリドンを、メチル−１，３−チアゾリン−４−カルボキシレートとメルドラム酸誘導体間の縮合反応により構築してもよい。（スキーム１）。
【０１０２】
【化９】
0006663429.tif 000010
【０１０３】
ＤＣＭに投入したＢＢｒ３を用いてＲ２で脱メチル化を行うと、メチルエステルが部分的に加水分解される。Ｏ−アルキル化とこれに続くエステル混合物の加水分解により、アルキルエーテルが酸誘導体としてＲ２に付与される（スキーム２）。
【０１０４】
【化１０】
0006663429.tif 000011
【０１０５】
酸素存在下のニトロ化とその直後のニトロ化合物の還元反応により、Ｒ４のアミノ置換基へのアクセスが得られる（スキーム３）。
【０１０６】
【化１１】
0006663429.tif 000012
【０１０７】
Ｐｄ触媒作用を用いたボロン酸との鈴木カップリングにより、Ｒ３位の機能付与が可能になる（スキーム４）。
【０１０８】
【化１２】
0006663429.tif 000013
【０１０９】
ＨＢｒ／ＨＯＡｃでＣｂｚ保護を開裂した後、ハロゲン化アルキルでＮ−アルキル化又は還元的アミノ化を行うことでアルキルアミンが付与される。一方、ハロゲン化アシル又は塩化スホニルでＮ−アシル化を行うことで、異なるＺ１及び／又はＺ２置換基をもつカルバメート、カルボキサミド、及びスルフォンアミドへのアクセスが得られる（スキーム５）。
【０１１０】
【化１３】
0006663429.tif 000014
【０１１１】
ＭｅＣＮ中でＮＣＳでの塩素処理と直後のＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）を用いた脱臭素化により、Ｒ２位にクロロが付与される（スキーム６）。
【０１１２】
【化１４】
0006663429.tif 000015
【０１１３】
ＴＨＦ中のＬｉＯＨ、又はＬｉＢｒ、Ｅｔ３Ｎ、湿潤ＭｅＣＮ中でメチルエステルを加水分解することにより、カルボン酸が得られる。Ｔ３Ｐ、ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ中のピリジン、又はＤＣＭ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡを用いたアミドカップリングにより、対応するアミド類が得られる（スキーム７）。
【０１１４】
【化１５】
0006663429.tif 000016
【０１１５】
スキーム８により、オキサジアゾール及びトリアゾールがカルボン酸から調製された。
【０１１６】
【化１６】
0006663429.tif 000017
【０１１７】
更に、本開示の化合物は、スキーム９又はスキーム１０に示すように調製してもよい。
【０１１８】
【化１７】
0006663429.tif 000018
【０１１９】
特定の中間物を、本開示による式Ｉの化合物等の化合物の合成に用いてもよい。本開示は、本開示による式Ｉの化合物等の化合物の製造における上記中間物及び／又はその使用も対象としている。該中間物として、以下の化合物が例示される。
【０１２０】
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−アセチルアミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。
【０１２１】
更に、上記中間物の他の例として、以下の化合物が例示される。
【０１２２】
（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−６−（クロロメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；及び
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル。
【０１２３】
本明細書では、特に別段の指定がない限り、化学化合物と各基の名称及び図示は、Ｃｈｅｍ  Ｄｏｏｄｌｅのバージョン７．０．１又は７．０．２を用いて作成した。名称と図示が一致しない場合、化学構造を正しいものとして捉える。
【０１２４】
上述した化合物である７−（ナフタレン−１−イルメチル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＫＳＫ１２０）は、Ｃｈｅｍ  Ｄｏｏｄｌｅの名称である９−アニリノカルボニル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−２−ワンに対応している。
【実施例】
【０１２５】
本開示を以下の実施例により説明する。但し、本開示は以下の実施例に限定されない。
【０１２６】
略語
ＡＴＣＣ          アメリカンタイプカルチャーコレクション
Ｂｎ              ベンシル
Ｃｂｚ            カルボキシベンジル
ＤＡＰＩ          ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＣＣ            ジシクロカルボイミド
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルフォルムアミド
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＢｓ            クラジミア・トラコマチス基本小体
ＥＳＩ−ＴＯＦＩ  エレクトロスプレーイオン化−等時性飛行時間
ＦＩＴＣ          イソチオシアン酸フルオレセイン
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホ
スファート
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
緩衝剤
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ          高解像度質量分析
ＩＦＵ            感染形性単位
ＩＵＰＡＣ        国際純正・応用化学連合
ＭＯＩ            多重感染
ＭＷ              マイクロ波
ＮＭ              核磁気共鳴
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ    ［１，３−Ｂｉｓ（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミ
ダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド、ＣＡＳ番号９０５４５９−２７−０
ＲＰＭＩ          ロズウェルパーク記念研究所培地
ＳＰＧ            コハク酸、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、グリシン緩衝剤
ＴＢＴＵ          Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１
−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサ
トリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液
【０１２７】
化学作用
特に別段の指定がない限り、使用した試薬及び溶媒は全て市販のものをそのまま用いた。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンは、使用前に、活性酸化アルミナに通した後、３Åモレキュラーシーブで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、及びＤＭＦは、溶媒乾燥システム（ＣＨ２Ｃｌ２及びＴＨＦ乾燥剤、中性アルミナ、ＤＭＦ乾燥剤、イソシアネート洗浄集塵器を設けた活性モレキュラーシーブ）で乾燥させ、各々の反応前に新たに採集した。ＮａＨは、使用前にペンタンで予洗し、真空乾燥した。マイクロ波合成装置である「Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」を用い、内部赤外線プローブで温度をモニタリングしながら密閉容器でマイクロ波により反応させた。ＴＬＣをアルミニウム含有シリカゲル板（中央均孔径値６０Å）上で行い、２５４ｎｍの紫外線で検出した。平均粒径が５０μＭのシリカゲル（４０〜６５μＭの範囲、孔径５３Å）を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、展開溶媒を各ブラケットで得た。２５０×２１．５ｍｍのＮｕｃｌｅｏｄｕｒ（登録商標）  Ｃ１８  ＨＴＥＣ（粒径５μＭ）カラムを備えるシステムで、２０ｍＬ／分の流速と２２０ｎｍでの検出により、分取ＨＰＬＣによる精製を行った。偏光計により、２５℃、５８９ｎｍで施光度を測定した。１Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペクトルを４００又は６００ＭＨｚの分光計に２９８Ｋで記録し、溶媒の残余ピークを内標準（ＣＤＣｌ３：δＨ＝７．２６ｐｐｍ、δＣ＝７７．１６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δＨ＝２．５０ｐｐｍ、δＣ＝３９．５０ｐｐｍ）として用いて検量した。ギ酸ナトリウムを検量用薬品として、質量分析計によりＥＳＩ−ＴＯＦ（ＥＳＩ＋）でＨＲＭＳを行った。各化合物を、ＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅのバージョン７．０．１又は７．０．２により、ＩＵＰＡＣ命名法により命名した。
【０１２８】
特に別段の指定がない限り、本明細書に記載する方式のいずれかに従って、又は該方式のいずれかと同様に、以下の各実施例を調製した。
【０１２９】
実施例１
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化１８】
0006663429.tif 000019
【０１３０】
実施例２
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化１９】
0006663429.tif 000020
【０１３１】
実施例３
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化２０】
0006663429.tif 000021
【０１３２】
実施例４
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化２１】
0006663429.tif 000022
【０１３３】
実施例５
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化２２】
0006663429.tif 000023
【０１３４】
実施例６
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化２３】
0006663429.tif 000024
【０１３５】
実施例７
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化２４】
0006663429.tif 000025
【０１３６】
実施例８
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化２５】
0006663429.tif 000026
【０１３７】
実施例９
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化２６】
0006663429.tif 000027
【０１３８】
実施例１０
｛（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化２７】
0006663429.tif 000028
【０１３９】
実施例１１
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化２８】
0006663429.tif 000029
【０１４０】
実施例１２
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化２９】
0006663429.tif 000030
【０１４１】
実施例１３
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化３０】
0006663429.tif 000031
【０１４２】
実施例１４
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
【化３１】
0006663429.tif 000032
【０１４３】
実施例１５
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
【化３２】
0006663429.tif 000033
【０１４４】
実施例１６
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
【化３３】
0006663429.tif 000034
【０１４５】
実施例１７
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド
【化３４】
0006663429.tif 000035
【０１４６】
実施例１８
（３Ｒ）−アニリノ｛７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
【化３５】
0006663429.tif 000036
【０１４７】
実施例１９
アニリノ｛７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
【化３６】
0006663429.tif 000037
【０１４８】
実施例２０
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化３７】
0006663429.tif 000038
【０１４９】
実施例２１
｛（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド
【化３８】
0006663429.tif 000039
【０１５０】
実施例２２
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
【化３９】
0006663429.tif 000040
【０１５１】
実施例２３
アニリノ｛７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
【化４０】
0006663429.tif 000041
【０１５２】
実施例２４
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化４１】
0006663429.tif 000042
【０１５３】
実施例２５
アニリノ｛７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
【化４２】
0006663429.tif 000043
【０１５４】
実施例２６
１−｛３−アニリノカルボニル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン
【化４３】
0006663429.tif 000044
【０１５５】
実施例２７
｛（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド
【化４４】
0006663429.tif 000045
【０１５６】
実施例２８
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化４５】
0006663429.tif 000046
【０１５７】
実施例２９
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化４６】
0006663429.tif 000047
【０１５８】
実施例３０
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化４７】
0006663429.tif 000048
【０１５９】
実施例３１
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化４８】
0006663429.tif 000049
【０１６０】
実施例３２
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化４９】
0006663429.tif 000050
【０１６１】
実施例３３
（３Ｒ）−７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。
【化５０】
0006663429.tif 000051
【０１６２】
以下の中間体は、別の方法を明言していない限り、本書面に記述したように製造され、本開示の化合物の合成に用いられた。
【０１６３】
中間体１
（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５１】
0006663429.tif 000052
【０１６４】
中間体２
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５２】
0006663429.tif 000053
【０１６５】
中間体３
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５３】
0006663429.tif 000054
【０１６６】
中間体４
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５４】
0006663429.tif 000055
【０１６７】
中間体５
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸
【化５５】
0006663429.tif 000056
【０１６８】
中間体６
（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５６】
0006663429.tif 000057
【０１６９】
中間体７
（３Ｒ）−７−アセチルアミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５７】
0006663429.tif 000058
【０１７０】
中間体８
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５８】
0006663429.tif 000059
【０１７１】
中間体９
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化５９】
0006663429.tif 000060
【０１７２】
中間体１０
６−［（ｐ−シクロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸
【化６０】
0006663429.tif 000061
【０１７３】
中間体１７は、国際公開ＷＯ２０１４／１８５８５３号公報の記載に従って製造した。
【０１７４】
中間体１１
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸
【化６１】
0006663429.tif 000062
【０１７５】
中間体１８は、国際公開ＷＯ２０１４／１８５８５３号公報の記載に従って製造した。
【０１７６】
中間体１２
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化６２】
0006663429.tif 000063
【０１７７】
中間体１３
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化６３】
0006663429.tif 000064
【０１７８】
中間体１４
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化６４】
0006663429.tif 000065
【０１７９】
中間体１５
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
【化６５】
0006663429.tif 000066
【０１８０】
中間体１６
（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化６６】
0006663429.tif 000067
【０１８１】
中間体１７
（３Ｒ）−６−（クロロメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化６７】
0006663429.tif 000068
【０１８２】
中間体１８
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化６８】
0006663429.tif 000069
【０１８３】
中間体１９
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化６９】
0006663429.tif 000070
【０１８４】
中間体２０
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化７０】
0006663429.tif 000071
【０１８５】
中間体２１
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化７１】
0006663429.tif 000072
【０１８６】
中間体２２
（３Ｒ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化７２】
0006663429.tif 000073
【０１８７】
中間体２３
（３Ｒ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化７３】
0006663429.tif 000074
【０１８８】
中間体２４
（３Ｒ）−７−アミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化７４】
0006663429.tif 000075
【０１８９】
中間体２５
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸メチル
【化７５】
0006663429.tif 000076
【０１９０】
中間体２６
（４Ｒ）−２−（メトキシメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル
【化７６】
0006663429.tif 000077
【０１９１】
中間体２７
（４Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル
【化７７】
0006663429.tif 000078
【０１９２】
中間体２８
（４Ｒ）−２−［（メチルスルホニル）メチル］Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル
【化７８】
0006663429.tif 000079
【０１９３】
中間体２９
（４Ｒ）−２−［（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル
【化７９】
0006663429.tif 000080
【０１９４】
中間体３０
５−［１−ヒドロキシ−２−（２，３−キシリル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化８０】
0006663429.tif 000081
【０１９５】
中間体３１
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化８１】
0006663429.tif 000082
【０１９６】
中間体３２
５−［１−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化８２】
0006663429.tif 000083
【０１９７】
中間体４０は、Ｙ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｙ．；Ｏｈｎｉｓｈｉ，Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５，１８６０−１８７０の記載に従って製造した。
【０１９８】
材料及び方法
細胞培養、クラジミア・トラコマチス感染症、クラジミア・トラコマチス感染力の判定
ヒーラ細胞を、クラジミア・トラコマチスの血液型亜型ＬＧＶ−Ｌ２に０．３のＭＯＩで感染させた。ＤＭＳＯに投入した被試験化合物の異なる希釈物を含有するＲＰＭＩ培地を１ｈｐｉで加えた。各種化合物をＤＭＳＯ中で２０ｍＭの濃度に溶解後、ＲＰＭＩ培地で希釈し、２．５〜１００μＭで加えた。４４〜４８時間の培養後、滅菌した低温蒸留水を加えて細胞を浸透圧により溶解し、感染性ＥＢ後代を放出した。５×ＳＰＧを加えて浸透圧を均等化し、ａ１×ＳＰＧの等浸透圧状態とした。同等量のＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）（ギブコ／インビトロゲン）を溶解物に加え（収量、１：１倍率の希釈）、得られた混合物の１０倍の系列希釈により、新たなヒーラ細胞を感染させた。接種物を１ｈｐｉでＲＰＭＩ培地と置き換え、定着・染色に先立って、感染を４４〜４８時間進行させた。メタノールを５分間加えて定着させた後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。クラミジア属含有物を、ウサギ抗クラミジア一次抗体（社内で生成）とドンキー抗ウサギＦＩＴＣ標識二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で染色した。細胞とクラミジアのＤＮＡを、ＤＡＰＩを加えることで染色した。染色細胞をＡｒｒａｙＳｃａｎ自動スキャナー（ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ  ＨＣＳ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分析し、データを、治療後感染症におけるＩＦＵ数の、ＤＭＳＯ処理感染症のコントロールにおけるＩＦＵ数に対する相対数として提示した。
【０１９９】
生物学的データ
２．５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、１００μＭの各濃度で、感染性クラミジア後代の抑制について、実施例１〜３３の化合物の試験を行った。本明細書では、μＭはマイクロモルを表す。本開示の化合物について、表１の被試験濃度のいずれか１つを用いて感染性クラミジア後代が５０％以上抑制された場合、抗菌作用があるとした。
【０２００】
【表１】
0006663429.tif 000084