(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒の存在下に、少なくとも１種のβ−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物と、アミノ酸もしくはその塩又はそのエステルとを反応させて、前記β−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物のβ位にヒドロキシル基を有するエステル基を、前記アミノ酸もしくはその塩又はそのエステルのアミノ基によりアミド化することを含む、ヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法であって、
前記触媒が、
ＴａＸ１５（但し、５つのＸ１は、それぞれ独立に、アルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）で表されるタンタル化合物、
ＮｂＸ２５（但し、５つのＸ２は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるニオブ化合物、
ＶＯＸ33（但し、５つのＸ３は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるバナジウム化合物、
ＴｉＸ44（但し、４つのＸ4は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるチタン化合物、
ＺｒＸ54（但し、４つのＸ5は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるジルコニウム化合物、及び
ＨｆＸ64（但し、４つのＸ6は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるハフニウム化合物
から選択される少なくとも１種の遷移金属化合物を含む、ヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項２】
前記β−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン、並びにこれらのうち少なくとも１種を含むアミノ酸多量体から選択されるアミノ酸のエステルがβ−ヒドロキシ化されてなるβ−ヒドロキシアミノ酸エステルである、請求項１に記載のヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項３】
前記アミノ酸もしくはその塩又はそのエステルが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン、並びにこれらのうち少なくとも１種を含むアミノ酸多量体から選択されるアミノ酸もしくはその塩又はそのエステルである、請求項１または２に記載のヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項４】
前記β−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、前記触媒の使用量が、１００ｍｏｌ％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項５】
アミド化反応は、有機溶媒中、反応温度０℃〜１５０℃、反応時間１０分〜７２時間の条件で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項６】
前記β−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物が、β−ヒドロキシエステル基とは異なる第２のエステル基をさらに有すると共に、前記第２のエステル基のα位、β位、γ位、及びδ位にはヒドロキシ基が存在しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項７】
前記β−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物及び前記アミノ酸もしくはその塩又はそのエステルの少なくとも一方が、アミノ酸残基を２以上有するオリゴペプチドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法。
【請求項８】
少なくとも１種のβ−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物と、アミノ酸もしくはその塩又はそのエステルとを反応させて、前記β−ヒドロキシアミノ酸エステル化合物のβ位にヒドロキシル基を有するエステル基を、前記アミノ酸もしくはその塩又はそのエステルのアミノ基によりアミド化することを含む、ヒドロキシアミノ酸エステル化合物のアミド化反応法に用いるための触媒であって、
ＴａＸ１５（但し、５つのＸ１は、それぞれ独立に、アルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）で表されるタンタル化合物、
ＮｂＸ２５（但し、５つのＸ２は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるニオブ化合物、
ＶＯＸ33（但し、５つのＸ３は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるバナジウム化合物、
ＴｉＸ44（但し、４つのＸ4は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるチタン化合物、
ＺｒＸ54（但し、４つのＸ5は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるジルコニウム化合物、及び
ＨｆＸ64（但し、４つのＸ6は、それぞれ独立に、アルコキシ基を表す。）で表されるハフニウム化合物
から選択される少なくとも１種の遷移金属化合物を含む、触媒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法、及び当該アミド化反応法に用いるための触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
水酸基を配向基とした金属触媒反応は、有機合成化学における重要な反応の１つであり、不斉エポキシ化反応や不斉水素化反応に代表される優れた合成反応が実現されている（例えば、非特許文献１を参照）。このような水酸基の配向基効果は、エポキシ化反応や水素化反応に限らず、Ｃ−Ｈ結合の官能基化反応、エポキシド開環反応、クロスカップリング反応、ホウ素化反応などにおいても発揮される。【０００３】
一方、カルボニル化合物の変換反応は、有機合成において中心的な役割を果たす反応である。当該変換反応においては、金属触媒のカルボニル基の活性化が、それに続く付加反応や交換反応等を促進することで知られている。しかしながら、水酸基の配向基効果が金属触媒によるカルボニル基の活性化とそれに続く変換反応を促進する例は、これまで知られていない。【０００４】
また、アミド基は、天然物や医薬品のみならず機能性高分子等に広く存在する官能基であり、その合成法の開発は合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた。しかしながら、アミド合成反応は、古典的なショッテン・バウマン型反応や化学量論量のペプチドカップリング試薬の使用に未だ依存している。さらに、これらの手法は、化学選択性に乏しいため、２つ以上の類似の反応点が存在する分子のアミド化反応には不向きである。このような背景のもと、触媒法を代表とする高化学選択性のアミド化反応の開発が盛んに行なわれてきたが、今後も新たなアミド合成戦略の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 1993, 93,1307.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、高化学選択的にヒドロキシエステル化合物をアミド化する方法、及び当該アミド化反応法に用いるための触媒を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒の存在下に、α−ヒドロキシエステル化合物、β−ヒドロキシエステル化合物、γ−ヒドロキシエステル化合物、及びδ−ヒドロキシエステル化合物からなる群より選択される少なくとも１種のヒドロキシエステル化合物と、アミノ化合物を共存させることにより、α位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有するエステル基が、高化学選択的にアミド化されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒の存在下に、α−ヒドロキシエステル化合物、β−ヒドロキシエステル化合物、γ−ヒドロキシエステル化合物、及びδ−ヒドロキシエステル化合物からなる群より選択される少なくとも１種のヒドロキシエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記ヒドロキシエステル化合物のα位、β位、γ位、またはδ位にヒドロキシル基を有するエステル基をアミド化する、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項２．  前記ヒドロキシエステル化合物が、下記一般式（１ａ）〜（１ｄ）で表されるヒドロキシエステル化合物である、項１に記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
【化１】
0006744669.tif 000002
［一般式（１ａ）〜（１ｄ）中、基Ｒaは、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、及び基Ｒc3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒd及び基Ｒeは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒb1と基Ｒc1、基Ｒb1と基Ｒb2、基Ｒb1と基Ｒb3、基Ｒb2と基Ｒc2、基Ｒb2と基Ｒb3、基Ｒb3と基Ｒc3、基Ｒb1と基Ｒd、基Ｒb2と基Ｒd、または基Ｒb3と基Ｒdは、それぞれ、互いに連結して環構造を形成していてもよい。］
項３．  前記アミノ化合物が、下記一般式（３）で表されるアミノ化合物である、項１または２に記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
【化２】
0006744669.tif 000003
［一般式（３）中、基Ｒf及び基Ｒgは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、基Ｒf及び基Ｒgは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。］
項４．  前記遷移金属化合物が、チタン化合物、ジルコニウム化合物、ハフニウム化合物、バナジウム化合物、ニオブ化合物、及びタンタル化合物からなる群より選択される少なくとも１種である、項１〜３のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項５．  前記ヒドロキシエステル化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、前記触媒の使用量が、１００ｍｏｌ％以下である、項１〜４のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項６．  アミド化反応は、有機溶媒中、反応温度０℃〜１５０℃、反応時間１０分〜７２時間の条件で行われる、項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項７．  前記ヒドロキシエステル化合物が、α−ヒドロキシエステル、β−ヒドロキシエステル、γ−ヒドロキシエステル、またはδ−ヒドロキシエステルとは異なるエステル基をさらに有している、項１〜６のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項８.  前記アミノ化合物が、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩である、項１〜７のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項９.  前記ヒドロキシエステル化合物が、アミノ基を有している、項１〜８のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項１０.  前記ヒドロキシエステル化合物及び前記アミノ化合物の少なくとも一方が、アミノ酸残基を２以上有するオリゴペプチドである、項１〜９のいずれかに記載のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法。
項１１.  アミド化反応で得られるアミド化合物が、下記一般式（４ａ）〜（４ｄ）からなる群より選択される少なくとも１種である、項１〜１０のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
【化３】
0006744669.tif 000004
［一般式（４ａ）〜（４ｄ）中、基Ｒaは、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、及び基Ｒc3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒd及び基Ｒeは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒb1と基Ｒc1、基Ｒb1と基Ｒb2、基Ｒb1と基Ｒb3、基Ｒb2と基Ｒc2、基Ｒb2と基Ｒb3、基Ｒb3と基Ｒc3、基Ｒb1と基Ｒd、基Ｒb2と基Ｒd、または基Ｒb3と基Ｒdは、それぞれ、互いに連結して環構造を形成していてもよい。基Ｒf及び基Ｒgは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、基Ｒf及び基Ｒgは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。］
項１２．  元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒であって、
α−ヒドロキシエステル化合物、β−ヒドロキシエステル化合物、γ−ヒドロキシエステル化合物、及びδ−ヒドロキシエステル化合物からなる群より選択される少なくとも１種のヒドロキシエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記ヒドロキシエステル化合物のα位、β位、γ位、またはδ位にヒドロキシル基を有するエステル基をアミド化する、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法に用いるための触媒。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、高化学選択的にヒドロキシエステル化合物をアミド化する方法、及び当該アミド化反応を好適に促進することができる触媒を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法は、元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒の存在下に、α−ヒドロキシエステル化合物、β−ヒドロキシエステル化合物、γ−ヒドロキシエステル化合物、及びδ−ヒドロキシエステル化合物からなる群より選択される少なくとも１種のヒドロキシエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記ヒドロキシエステル化合物のα位、β位、γ位、またはδ位にヒドロキシル基を有するエステル基をアミド化することを特徴としている。より具体的には、例えば、α−ヒドロキシエステル化合物とアミノ化合物とを反応させると、ヒドロキシエステル化合物のα位にヒドロキシル基を有するエステル基がアミド化される。同様に、β−ヒドロキシエステル化合物とアミノ化合物とを反応させると、ヒドロキシエステル化合物のβ位にヒドロキシル基を有するエステル基がアミド化される。γ−ヒドロキシエステル化合物とアミノ化合物とを反応させると、ヒドロキシエステル化合物のγ位にヒドロキシル基を有するエステル基がアミド化される。δ−ヒドロキシエステル化合物とアミノ化合物とを反応させると、ヒドロキシエステル化合物のδ位にヒドロキシル基を有するエステル基がアミド化される。
【００１１】
本発明のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法において、ヒドロキシエステル化合物としては、α位、β位、γ位、及びδ位の少なくとも１箇所にヒドロキシル基を有するエステル基を備える化合物であれば、特に限定されない。また、アミノ化合物としても、当該エステル基と反応してアミド基を形成できるものであれば特に限定されないが、例えば、１級アミン、２級アミンが好ましい。
【００１２】
本発明のヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法を、具体的に一般式を用いて表現すると、例えば、下記一般式（１ａ）〜（１ｄ）で表されるヒドロキシエステル化合物（以下、それぞれ、α−ヒドロキシエステル化合物（１ａ）、β−ヒドロキシエステル化合物（１ｂ）、γ−ヒドロキシエステル化合物（１ｃ）、δ−ヒドロキシエステル化合物（１ｄ）ということがある）：
【化４】
0006744669.tif 000005
と、下記一般式（３）で表されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（３）ということがある）：
【化５】
0006744669.tif 000006
とを、元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒の存在下に反応させて、下記一般式（４ａ）〜（４ｄ）：
【化６】
0006744669.tif 000007
で表されるヒドロキシアミド化合物（以下、それぞれ、α−ヒドロキシアミド化合物（４ａ）、β−ヒドロキシアミド化合物（４ｂ）、γ−ヒドロキシアミド化合物（４ｃ）、δ−ヒドロキシアミド化合物（４ｄ）ということがある）を生成させる方法である。β−ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法を例に説明すると、下記反応式（Ａ）に示されるように、元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒の存在下に、β−ヒドロキシエステル化合物（１ｂ）とアミノ化合物（３）とを反応させることによって、β−ヒドロキシアミド化合物（４ｂ）を好適に生成させることができる。
【化７】
0006744669.tif 000008
【００１３】
一般式の記載は省略するが、同様の反応により、元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒の存在下に、ヒドロキシエステル化合物（１ａ）、ヒドロキシエステル化合物（１ｃ）、またはヒドロキシエステル化合物（１ｄ）と、アミノ化合物（３）とを反応させることによって、α−ヒドロキシアミド化合物（４ａ）、γ−ヒドロキシアミド化合物（４ｃ）、またはδ−ヒドロキシアミド化合物（４ｄ）を好適に生成させることができる。
【００１４】
なお、本明細書において、数値範囲を示す「〜」の表示は、その左側に付している数値以上且つその右側に付している数値以下であることを示し、例えば数値範囲「Ｘ〜Ｙ」の表記はＸ以上Ｙ以下であることを意味する。
【００１５】
本発明のアミド化反応法によれば、高化学選択的にヒドロキシエステル化合物をアミド化することができる。この理由としては、次のように考えることができる。例えば、β−ヒドロキシエステル化合物（１ｂ）の反応を例にすると、本発明のアミド化反応法においては、例えば下記反応式（Ｂ）に示されるように、β−ヒドロキシエステル化合物（１ｂ）のβ位の水酸基と、カルボニル基の酸素原子に対して触媒［Ｍ］が配位する（一般式（１ｂ'））ことで、β−ヒドロキシエステル化合物（１ｂ）のカルボニル炭素に対してアミノ化合物（３）が高選択的に反応し、アミド化反応が効率的に進行するものと考えられる。
【化８】
0006744669.tif 000009
【００１６】
一般式の記載は省略するが、β−ヒドロキシエステル化合物（１ｂ）の反応と同様に、α−ヒドロキシエステル化合物（１ａ）のα位の水酸基と、カルボニル基の酸素原子に対して触媒［Ｍ］が配位することで、α−ヒドロキシエステル化合物（１ａ）のカルボニル炭素に対してアミノ化合物（３）が高選択的に反応し、アミド化反応が効率的に進行するものと考えられる。同様に、γ−ヒドロキシエステル化合物（１ｃ）のγ位の水酸基と、カルボニル基の酸素原子に対して触媒［Ｍ］が配位することで、γ−ヒドロキシエステル化合物（１ｃ）のカルボニル炭素に対してアミノ化合物（３）が高選択的に反応し、アミド化反応が効率的に進行するものと考えられる。同様に、δ−ヒドロキシエステル化合物（１ｄ）のδ位の水酸基と、カルボニル基の酸素原子に対して触媒［Ｍ］が配位することで、δ−ヒドロキシエステル化合物（１ｄ）のカルボニル炭素に対してアミノ化合物（３）が高選択的に反応し、アミド化反応が効率的に進行するものと考えられる。
【００１７】
各ヒドロキシエステル化合物（１ａ）〜（１ｄ）の基Ｒaは、それぞれ、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、及び基Ｒc3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒd及び基Ｒeは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。基Ｒb1と基Ｒc1、基Ｒb1と基Ｒb2、基Ｒb1と基Ｒb3、基Ｒb2と基Ｒc2、基Ｒb2と基Ｒb3、基Ｒb3と基Ｒc3、基Ｒb1と基Ｒd、基Ｒb2と基Ｒd、または基Ｒb3と基Ｒdは、それぞれ、互いに連結して環構造（例えば、脂環式構造、複素環式構造、芳香環構造など）を形成していてもよい。環構造を構成する炭素原子の数としては、好ましくは５〜１０が挙げられる。環構造の具体例としては、ベンゼン環などが挙げられる。
【００１８】
基Ｒa、基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、基Ｒc3、基Ｒd、及び基Ｒeが有し得る前記置換基（脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基の置換基）としては、本発明のアミド化反応が進行すれば特に制限されず、それぞれ独立に、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等のアルキル基（例えば、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基などのアルケニル基（例えば、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、プロパルギル基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基）、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、チオール基、シアノ基、フェニル基などが挙げられる。また、基Ｒa、基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、基Ｒc3、基Ｒd、及び基Ｒeにおける脂肪族基、芳香族基、脂環式基、または複素環式基が、置換基を有する場合、置換基の数としては特に制限されないが、それぞれ独立に、例えば、１〜１０、１〜５、１〜３、１〜２、１が挙げられる。また、置換基を複数有する場合、置換基は、１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。なお、脂肪族基及び芳香族基は、それぞれ、ヘテロ原子を含んでいてもよい。また、脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基は、それぞれ、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。
【００１９】
本発明においては、ヒドロキシエステル化合物が、アミノ基を有している場合（例えば、ヒドロキシエステル化合物がアミノ酸またはその誘導体（アミノ酸のエステル化物など）である場合）、本発明のアミド化反応法によって得られるアミド化合物と、ヒドロキシエステル化合物とをアミド化反応させることができる。すなわち、本発明においては、アミノ基を有しているヒドロキシエステル化合物を用いることにより、得られるアミド化合物をアミノ化合物として利用することができ、さらに、ヒドロキシエステル化合物との反応を繰り返すことができる。本発明においては、繰り返して付加させるヒドロキシエステル化合物の構造を種々選択してアミド化反応を行うことにより、所望の構造を有するアミノ酸単位がペプチド結合で連結されたアミノ化合物を合成し、所望のオリゴペプチドを高化学選択的に製造することができる。
【００２０】
アミノ基を有するヒドロキシエステル化合物において、アミノ基は保護基で保護されていることが好ましい。アミド化反応を繰り返す場合、当該保護基は、アミド化反応法によってアミド化合物となった後、アミノ化合物としてヒドロキシエステル化合物と反応させるまでに、脱保護すればよい。
【００２１】
アミノ基の保護基の典型的なものとしては、置換または非置換の、アシル基、カルバメート、アミド、アリール基、アラルキル基、アルケニル基などが挙げられる。なお、保護基の名称としては、アミノ基のＮ原子に結合している基の名称の他、Ｎ原子を含めた名称も存在しており、以下の名称においても両者が含まれている。
【００２２】
アシル基の具体例としては、ベンゾイル基（Ｂｚ）、オルトメトキシベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）などが挙げられる。カルバメートの具体例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、メチルカルバメート、エチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、２−フェニルエチルカルバメート、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート、１−（３，５−ジーｔブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ｐ−メトキシベンジルカルバメート、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）メチルカルバメート、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメートなどが挙げられる。アミドの具体例としては、アセトアミド、ｏ−（ベンゾイロキシメチル）ベンズアミド、２−［（t−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、２−トルエンスルホンアミド、４−トルエンスルホンアミド、２−ニトロベンゼンスルホンアミド、４−ニトロベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミド、４−トルエンスルホンアミド、２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミドなど、芳香族または複素環式のカルボン酸、又はスルホン酸から誘導されたアシル基が挙げられる。アリール基の具体例としては、２，４−ジニトロフェニル基（２，４−ＤＮＰ）などが挙げられる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基（Ｂｎ）、フェネチル基などが挙げられる。アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００２３】
また、脱保護の手法の観点からは、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護などのうち、少なくとも１種の手法により脱保護可能な保護基が挙げられる。ここで、水素化による脱保護には、（ａ）水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素等のなどの金属触媒を用いて還元して脱保護する方法、（ｂ）パラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素等のなどの金属触媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の水素化還元剤を用いて還元して脱保護する方法等が挙げられる。
【００２４】
好ましい保護基の具体例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、２，４−ジニトロフェニル基（２，４−ＤＮＰ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）などが挙げられる。
【００２５】
基Ｒaとしては、置換基を有していてもよい炭素数が１〜２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜２０の複素環式基であることが好ましく、置換基を有していてもよい炭素数が１〜１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜１０の複素環式基であることがより好ましい。なお、基Ｒaの置換基については、前述の通りである。基Ｒaの具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアルキル部分の炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキル基、アリル基等の１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基、プロパルギル等の1〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基などが挙げられる。なお、基Ｒaの置換基については、前述の通りである。
【００２６】
基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、及び基Ｒc3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１〜２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜２０の複素環式基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数が１〜１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜１０の複素環式基であることがより好ましい。基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、及び基Ｒc3の具体例としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ニトロ基、チオール基、シアノ基、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基；エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基；プロパルギル基などの炭素数が１〜１０のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。なお、基Ｒb1、基Ｒb2、基Ｒb3、基Ｒc1、基Ｒc2、及び基Ｒc3の置換基については、それぞれ、前述の通りである。
【００２７】
基Ｒd及び基Ｒeは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数が１〜２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜２０の複素環式基であることが好ましく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数が１〜１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜１０の複素環式基であることがより好ましい。基Ｒd及び基Ｒeの具体例としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ニトロ基、チオール基、シアノ基、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基；エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基；プロパルギル基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。なお、基Ｒd及び基Ｒeの置換基については、それぞれ、前述の通りである。
【００２８】
アミノ化合物（３）の基Ｒf及び基Ｒgは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい脂環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基を示す。また、基Ｒf及び基Ｒgは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環基には置換基を有していてもよい。
【００２９】
基Ｒf及び基Ｒg及び結合する窒素原子と共に形成した複素環における前記置換基としては、ヒドロキシエステル化合物と反応してアミド基を形成できるものであれば特に制限されず、それぞれ独立に、例えば、アルキル基（例えば、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）、アルケニル基（例えば、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基）、アルコキシ基（例えば、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基）、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、チオール基、シアノ基、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミド基、置換基を有していてもよいグアジニノ基、基−ＣＯＯＲa（Ｒaは前記に同じ）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。（ここで、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミド基、置換基を有していてもよいグアジニノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基における置換基は、前記基Ｒf及び基Ｒgの定義に同じである。アリール基としては、フェニル基等が挙げられる。複素環基としては、インドリル基、イミダゾリル基等が挙げられる。）また、基Ｒf及び基Ｒg及び結合する窒素原子と共に形成した複素環における脂肪族基、芳香族基、脂環式基、または複素環式基が、置換基を有する場合、置換基の数としては特に制限されないが、それぞれ独立に、例えば、１〜１０、１〜５、１〜３、１〜２、１が挙げられる。また、置換基を複数有する場合、置換基は、１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。なお、脂肪族基及び芳香族基は、それぞれ、ヘテロ原子を含んでいてもよい。また、脂肪族基、脂環式基、及び複素環式基は、それぞれ、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。
【００３０】
アミノ化合物（３）の基Ｒf及び基Ｒgは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数が１〜２０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜２０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜２０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜２０の複素環式基であることが好ましく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数が１〜１０の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数が４〜１０の芳香族基、置換基を有していてもよい炭素数が３〜１０の脂環式基、または置換基を有していてもよい炭素数が２〜１０の複素環式基であることが好ましい。ただし、基Ｒf及び基Ｒgが共に水素原子である場合（すなわち、アミノ化合物（３）がアンモニアである場合）については、低沸点であるため、好ましくない。なお、基Ｒf及び基Ｒgの置換基については、それぞれ、前述の通りである。
【００３１】
なお、上記の各ヒドロキシエステル化合物（１ａ）〜（１ｄ）及びアミノ化合物（３）の前記基Ｒa〜基Ｒgにおける脂肪族基、芳香族基、脂環式基、及び複素環式基については、それぞれ、アミド化反応の進行を阻害する（すなわち、アミド化合物（４ａ）〜（４ｄ）が実質的に得られない）ものでなければ、特に制限されない。脂肪族基の具体例としては、アルキル基（例えば、炭素数が１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）、アルケニル基（例えば、炭素数が１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、炭素数が１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基）、アルコキシ基（例えば、炭素数が１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基）、基：−ＳＲ（Ｒは、例えば、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状のアルキル基）などが挙げられる。芳香族基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、イミダゾール基、ピラゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、イミダゾリン基、ピラジン基、インドール基、ピロール基、ピリジル基、などが挙げられる。脂環式基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基；ノルボルニル基、ノルボルナジエニル基などの二環式アルケニル基、フラン基などが挙げられる。複素環式基の具体例としては、アジリジン基、オキシラン基、オキソラン基、オキソール基、チオール基（チオフェニル基）、テトラヒドロフリル基などが挙げられる。前述の通り、これらの基は、前記置換基を有していてもよい。また、脂肪族基、芳香族基、脂環式基、及び複素環式基は、それぞれ、エステル結合、アミド結合、エーテル結合等の種々の結合を含んでいてもよい。
【００３２】
基Ｒf及び基Ｒgとが結合する窒素原子と共に形成する飽和または不飽和の複素環の具体例としては、ピロリニル、ピロリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピぺリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１，２，４，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロピリミジル、ヘキサヒドロピリダジル、１，２，４，６−テトラヒドロピリジル、１，２，４，６−テトラヒドロピリダジル、３，４−ジヒドロピリジル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、ピラゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、２，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、チアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、２，５−ジヒドロ−１，３−チアゾリル等の５〜６員環の飽和または不飽和の複素環基を挙げることができる。
【００３３】
本発明においては、アミノ化合物が、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩であることが特に好ましい。本発明のアミド化合物の製造方法は、高化学選択的にアミド化合物を製造することができるため、ヒドロキシエステル化合物と、不斉中心を有する、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩とを反応させることにより、高化学選択的にペプチドを合成することができる。前述のアミノ化合物（３）には、アミノ酸もしくはその塩、又はアミノ酸エステルもしくはその塩が含まれる。
【００３４】
アミノ酸としては、特に制限されず、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、これらのうち少なくとも１種を含むアミノ酸の多量体（通常、二量体から十量体）などの公知のアミノ酸が挙げられる。また、アミノ酸のエステルとしては、これらのアミノ酸のカルボキシル基が、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、プロパルギル基等の炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基、アリール基などでエステル化されたものなどが挙げられる。また、アミノ酸の塩またはアミノ酸エステルの塩としては、それぞれ、これらのアミノ酸又はアミノ酸エステルの塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩などが挙げられる。
【００３５】
本発明のアミド化反応法における各ヒドロキシエステル化合物とアミノ化合物とのモル比としては、特に制限されないが、ヒドロキシエステル化合物１モルに対して、アミノ化合物を１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度使用すればよい。
【００３６】
ただし、アミド化反応の後、得られたアミド化合物において、ヒドロキシエステル化合物に由来するアミノ基を利用して、アミノ化合物を製造し、当該アミノ化合物を、上記ヒドロキシエステル化合物と反応させてジペプチドを製造する場合や、これを繰り返して、複数のペプチド結合を形成してオリゴペプチドを製造する際には、反応に用いるアミノ化合物に対して、ヒドロキシエステル化合物を過剰に用いる方が、コスト的には有利である。すなわち、本発明において、アミノ基を有するヒドロキシエステル化合物は、アミノ化合物に順次結合させるアミノ酸単位として利用することができ、アミノ酸から誘導されるアミノ基を有するヒドロキシエステル化合物は、比較的安価に用意することができる。
【００３７】
本発明のアミド化反応法において使用される触媒としては、元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物（すなわち、元素周期律表の第４族または第５族の金属元素を有する遷移金属化合物）を含むものであれば、特に制限されない。当該遷移金属化合物としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、ハフニウム化合物、バナジウム化合物、ニオブ化合物、タンタル化合物などが挙げられる。触媒は、これらの遷移金属化合物を１種類単独で含んでいてもよいし、２種類以上含んでいてもよい。
【００３８】
本発明のアミド化反応法の優れた化学選択性を保持しつつ、ヒドロキシアミド化合物の収率を高める観点からは、これらの中でも、タンタル化合物、ニオブ化合物、バナジウム化合物、及びチタン化合物の少なくとも１種が触媒に含まれることが好ましく、タンタル化合物及びニオブ化合物の少なくとも１種が触媒に含まれることがより好ましい。
【００３９】
触媒に含まれるタンタル化合物としては、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応が進行すれば特に制限されない。タンタル化合物の具体例としては、例えば、ＴａＸ15（但し、５つのＸ1は、それぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリロキシ基、基：−ＳＲ、基：−ＮＲＲ’などであり、通常、５つのＸ1は同じ基である）で表されるタンタル化合物が挙げられる。Ｘ1のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜１０のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。基：−ＳＲのＲは、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：−ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。これらの中でも、タンタルアルコキシド化合物（例えば、Ｘ1がアルコキシ基）であることが好ましい。タンタル化合物は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
また、ニオブ化合物としては、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応が進行すれば特に制限されない。ニオブ化合物の具体例としては、例えば、ＮｂＸ25（但し、５つのＸ2は、それぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリロキシ基、基：−ＳＲ、基：−ＮＲＲ’などであり、通常、５つのＸ2は同じ基である）で表されるニオブ化合物が挙げられる。Ｘ2のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。基：−ＳＲのＲは、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：−ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。これらの中でも、ニオブアルコキシド化合物（例えば、Ｘ2がアルコキシ基）であることが好ましい。ニオブ化合物は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４１】
また、バナジウム化合物としては、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応が進行すれば特に制限されない。バナジウム化合物の具体例としては、例えば、ＶＯＸ33（但し、３つのＸ3は、それぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリロキシ基、基：−ＳＲ、基：−ＮＲＲ’などであり、通常、３つのＸ3は同じ基である）で表されるバナジウム化合物が挙げられる。Ｘ3のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。基：−ＳＲのＲは、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：−ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。これらの中でも、バナジウムアルコキシド化合物（例えば、Ｘ3がアルコキシ基）であることが好ましい。バナジウム化合物は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４２】
また、チタン化合物としては、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応が進行すれば特に制限されない。チタン化合物の具体例としては、例えば、ＴｉＸ44（但し、４つのＸ4は、それぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリロキシ基、基：−ＳＲ、基：−ＮＲＲ’などであり、通常、４つのＸ4は同じ基である）で表されるチタン化合物が挙げられる。Ｘ4のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。基：−ＳＲのＲは、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：−ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。これらの中でも、チタンアルコキシド化合物（例えば、Ｘ4がアルコキシ基）であることが好ましい。チタン化合物は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４３】
また、ジルコニウム化合物としては、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応が進行すれば特に制限されない。ジルコニウム化合物の具体例としては、例えば、ＺｒＸ54（但し、４つのＸ5は、それぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリロキシ基、基：−ＳＲ、基：−ＮＲＲ’などであり、通常、４つのＸ5は同じ基である）で表されるジルコニウム化合物が挙げられる。Ｘ5のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。基：−ＳＲのＲは、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：−ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。これらの中でも、ジルコニウムアルコキシド化合物（例えば、Ｘ5がアルコキシ基）であることが好ましい。ジルコニウム化合物は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４４】
また、ハフニウム化合物としては、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応が進行すれば特に制限されない。ハフニウム化合物の具体例としては、例えば、ＨｆＸ64（但し、４つのＸ6は、それぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリロキシ基、基：−ＳＲ、基：−ＮＲＲ’などであり、通常、４つのＸ6は同じ基である）で表されるハフニウム化合物が挙げられる。Ｘ6のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。また、アリロキシ基としては、好ましくは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、より好ましくは炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基、さらに好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアリロキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。基：−ＳＲのＲは、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。基：−ＮＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が１〜１０程度の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基、アルケニル基、アリール基などである。これらの中でも、ハフニウムアルコキシド化合物（例えば、Ｘ6がアルコキシ基）であることが好ましい。ハフニウム化合物は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
また、本発明おいて、触媒は、担体に担持されていてもよい。触媒を担持する担体としては、特に制限されず、公知のものが使用できる。また、触媒を担体に担持させる方法としても、公知の方法が採用できる。
【００４６】
本発明のアミド化反応法においては、ヒドロキシエステル化合物のα位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有するエステル基が高化学選択的にアミド化され、α位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有していないエステル基に対しては、アミド化反応が進行しにくいという特徴を備えている。この理由については、前述の反応式（Ｂ）を用いて説明したとおりである。一方、従来のショッテン・バウマン型反応やペプチドカップリング反応剤を用いる方法では、例えばヒドロキシエステル化合物が、α−ヒドロキシエステル、β−ヒドロキシエステル、γ−ヒドロキシエステル、またはδ−ヒドロキシエステルとは異なるエステル基（すなわち、α位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有していないエステル基）をさらに有している場合（例えば、一般式（１ｂ）のβ−ヒドロキシエステル化合物であれば、基Ｒb1、基Ｒc1、基Ｒd、及び基Ｒeのうち少なくとも１つの基が、β−ヒドロキシエステルとは異なるエステル基を有している場合）に、α位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有しているエステル基を選択的にアミド化することはできなかった。これに対して、本発明のアミド化反応法によれば、α位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有しているエステル基を選択的にアミド化されるため、各ヒドロキシエステル化合物が、α−ヒドロキシエステル、β−ヒドロキシエステル、γ−ヒドロキシエステル、またはδ−ヒドロキシエステルとは異なるエステル基をさらに有している場合に、本発明のアミド化反応の特徴が特に好適に発揮される。
【００４７】
また、従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化反応には有効な触媒が殆ど存在していない。従って、副生成物を生ずる当量の試薬を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー(原子収率)の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。
【００４８】
アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化反応を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化反応としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。
【００４９】
合成化学においても、触媒を用いたアミド化反応が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しており、ラセミ化の進行が早く、高立体選択的にペプチドを合成することは困難である。このように、合成化学においては、触媒を用いて高立体選択的にペプチドを合成する方法は、未だ実用化されていないのが現状である。このような背景のもと、高化学選択的アミド化反応の開発が望まれている。
【００５０】
前述の通り、本発明においては、ヒドロキシエステル化合物が、置換基としてアミノ基を有している場合（例えば、ヒドロキシエステル化合物がアミノ酸またはその誘導体（アミノ酸のエステル化物など）である場合）、本発明のアミド化反応法によって得られるアミド化合物のアミノ基を利用してアミノ化合物とし、当該アミノ化合物と、ヒドロキシエステル化合物とをアミド化反応させることができる。本発明においては、アミノ基を有しているヒドロキシエステル化合物を用いることにより、得られるアミド化合物をアミノ化合物として、ヒドロキシエステル化合との反応を繰り返すことができる。本発明においては、繰り返して付加させるヒドロキシエステル化合物の構造を種々選択してアミド化工程を行うことにより、所望の構造を有するアミノ酸単位がペプチド結合で連結されたアミノ化合物を合成し、所望のオリゴペプチド（本発明において、オリゴペプチドは、アミノ酸残基が例えば２〜２０程度、好ましくは２〜１５程度、さらに好ましくは２〜１０程度のペプチドをいう）を高化学選択的に製造することができる。
【００５１】
また、ヒドロキシエステル化合物及びアミノ化合物の少なくとも一方が、例えばアミノ酸残基を２以上、好ましくは２〜１０程度有するオリゴペプチドである場合、本発明のアミド化反応法によって得られるアミド化合物をオリゴペプチドとすることができる。例えば、アミノ酸残基を３つ有するヒドロキシエステル化合物（トリペプチド）と、アミノ酸残基を２つ有するアミノ化合物（ジペプチド）とを本発明のアミド化反応に供することにより、アミノ酸残基を５つ有するオリゴペプチドを合成することができる。
【００５２】
触媒の使用量としては、特に制限されないが、ヒドロキシエステル化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、１００ｍｏｌ％以下であることが好ましく、２０ｍｏｌ％以下であることがより好ましく、０．１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％程度であることがさらに好ましい。
【００５３】
本発明のアミド化反応法は、無溶媒でも行うことができるが、反応効率を高める観点から、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、２,２,２-トリフルオロエタノール、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。また、反応系中のヒドロキシエステル化合物の濃度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点からは、２体積％〜７０体積％とすることが好ましい。
【００５４】
また、本発明のアミド化反応法における反応温度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点から、０℃〜１５０℃程度であることが好ましい。また、反応時間としては、特に制限されないが、例えば１０分〜７２時間程度が挙げられる。
【００５５】
本発明のアミド化反応法は、常圧下、減圧下、加圧下のいずれでも行うことができるが、反応を簡便に行う観点からは、常圧下で行えばよい。
【００５６】
かくして、本発明のアミド化反応法により、α−ヒドロキシアミド化合物、β−ヒドロキシアミド化合物、γ−ヒドロキシアミド化合物、及びδ−ヒドロキシアミド化合物が、好適に生成される。
【００５７】
本発明のアミド化反応法によって生成された各ヒドロキシアミド化合物は、常法に従って精製することができ、単離して種々の用途に使用することができる。
【００５８】
また、本発明においては、前述の元素周期律表の第４族または第５族の遷移金属化合物を含む触媒は、それぞれ、α−ヒドロキシエステル化合物、β−ヒドロキシエステル化合物、γ−ヒドロキシエステル化合物、及びδ−ヒドロキシエステル化合物からなる群より選択される少なくとも１種のヒドロキシエステル化合物と、アミノ化合物とを反応させて、前記各ヒドロキシエステル化合物のα位、β位、γ位、またはδ位にヒドロキシル基を有するエステル基をアミド化する、ヒドロキシエステル化合物のアミド化反応法に好適に使用することができる。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。但し本発明は実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、それぞれ、ｃａｔは触媒、ｒｔは室温（約２３℃）を意味する。また、特に断りの無い限り、収率はテトラクロロエタンを内部標準とした1Ｈ ＮＭＲを用いて求めた値である。また、生成物の同定は、1Ｈ ＮＭＲ及び液体クロマトグラム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により行った。【００６０】
＜実施例１：触媒の検討＞
下記式に示すように、室温（約２３℃）下、トルエン溶媒中において、２４時間、表１に示す遷移金属化合物(１０ ｍｏｌ％)の存在下、β−ヒドロキシプロピオン酸フェニル(１ａ)１モル当量とパラトルイジン(３ａ)３モル当量とを共存させて、これらのアミド化反応を行った。その際、水酸基を有しないプロピオン酸フェニル(２ａ)１モル当量を反応系中に共存させることで、アミド化反応の化学選択性を評価した。結果を表１に示す。【００６１】
【化９】
0006744669.tif 000010
【００６２】
【表１】
0006744669.tif 000011
【００６３】
Ｌａ（ＯＴｆ）3は、カルボン酸エステルのアミド化反応の触媒として知られているが、表１に示されるように、本反応条件下においては反応基質の自己縮合反応が優先的に進行し複雑な反応混合物を与えた(ｅｎｔｒｙ  １)。また、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｉｎ（ＯＴｆ）3及びＢｉ（ＯＴｆ）3を触媒として用いた場合、目的のβ−ヒドロキシアミド化合物が中程度の収率で得られたが、水酸基を含まないプロピオン酸フェニルのアミド化反応も同時に進行した(ｅｎｔｒｉｅｓ  ２−４)。また、Ｌａ（ｏ−ｉＰｒ）3、Ｇａ（ｏ−ｉＰｒ）3、Ｙｂ（ｏ−ｉＰｒ）3を用いて反応を試みたが、複雑な反応混合物を与えた(ｅｎｔｒｉｅｓ  ９−１１)。【００６４】
これに対して、Ｚｒ（ｏ−ｔＢｕ）4、Ｔｉ（ＯＥｔ）5、Ｈｆ（ｏ−ｔＢｕ）4、ＶＯ（ｏ−ｉＰｒ）3を用いた場合には、収率はそれほど高くなかったものの、高化学選択的に目的のβ−ヒドロキシアミド化合物が得られた(ｅｎｔｒｉｅｓ  ５−８)。また、Ｎｂ（ＯＥｔ）5を触媒として用いることで、β−ヒドロキシアミド化合物の収率が５４％へと向上し、化学選択性も優れていた(ｅｎｔｒｙ  １２)。さらに、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒存在下にて反応を行ったところ、目的のアミド化反応が高収率かつ高化学選択的に進行した(ｅｎｔｒｙ  １３)。また、ＴａＣｌ5及びＴａＢｒ5を触媒としてアミド化反応を行った場合にも、目的のアミド化反応が高収率かつ高化学選択的に得られることが明らかとなった(ｅｎｔｒｉｅｓ  １４ａｎｄ１５)。【００６５】
＜実施例２：アミノ化合物の検討＞
次に、下記式に示すように、室温（約２３℃）または１００℃下、トルエン溶媒１ ｍＬ中において、２４時間、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、β−ヒドロキシエステル（１）０．２５ｍｍｏｌと各種アミノ化合物(３) ０．７５ｍｍｏｌとを共存させて、これらのアミド化反応を行った。表２に、得られた生成物の化学式と収率を示す。表２の収率(ｙｉｅｌｄ)は、単離収率である。なお、実施例１と同様、β位の水酸基が水素原子であること以外はβ−ヒドロキシエステル（１）と同じ構造を有するカルボン酸エステル（２）０．２５ｍｍｏｌを反応系中に共存させることで、アミド化反応の化学選択性を評価した。式中のβ−ヒドロキシエステル（１）の基Ｒ1は、表２に記載のとおりである。また、各種アミノ化合物（３）の基Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、表２に記載の生成物のアミノ化合物に結合している基（カルボニル基とは異なる基）に対応している。【００６６】
【化１０】
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【００６７】
【表２】
0006744669.tif 000013
【００６８】
表２に示されるように、本発明において目的とするβ−ヒドロキシアミド化合物と、アミド化反応の化学選択性が低い場合に生成するアミド化合物との比は、いずれの反応においても（４）：（５）＝＞９８：２であり、β−ヒドロキシエステル（１）のアミド化反応に高い化学選択性を示した。【００６９】
また、電子供与性置換基を有するアニリン誘導体３ａ−３ｇは、本発明のアミド化反応に対して特に高い反応性を示した（目的物４ａａ−４ａｇ）。一方、電子求引性置換基を有するアニリン誘導体３ｈ−３ｉは、やや低い反応性を示したが、従来のアミド化反応を考慮すると、高収率かつ高化学選択性を示したといえる（目的物４ａｈ−４ａｉ）。また、ハロゲン原子を含むアニリン誘導体３ｉ及び３ｊを用いた場合、目的物４ａｉ及び４ａjが収率７１％及び５１％でそれぞれ得られた。また、本反応にはヘテロ環を有する芳香族アミン３ｋ及び３ｌも適用可能であることも明らかとなった（目的物４ａｋ−４ａｌ）。ｏ-ベンジルヒドロキシアミン(３ｍ)との反応で得られたβ-ヒドロキシアミド４ａｍは、水素化反応により、ヒドロキサム酸、第一級アミドへ容易に変換可能である。さらに、本反応は、メチルエステルのアミド化反応も可能であり、対応するβ-ヒドロキシアミド(４ｂｎ−４ｂｑ)が良好な収率かつ高い化学選択性で得られた。第二級アミンであるモルホリン(３ｒ)を用いた場合、わずかではあるが化学選択性が低下するものの、目的物４ａrを高収率で得られた。【００７０】
＜実施例３：β−ヒドロキシエステルの検討＞
下記式に示すように、室温（２３℃）または１００℃下、トルエン溶媒（１ｍL）中において、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒(１０ ｍｏｌ％)の存在下、２４時間、β位に置換基を有する各種のβ−ヒドロキシエステル（１）０．２５ｍｍｏｌと、各種アミノ化合物（３）０．７５ｍｍｏｌとを共存させて、これらのアミド化反応を行った。表３に、得られた生成物の化学式と収率を示す。表３の収率(ｙｉｅｌｄ)は、単離収率である。なお、実施例１と同様、水酸基を含まないこと以外はβ−ヒドロキシエステル（１）と同じ構造を有するカルボン酸エステル（２）０．２５ｍｍｏｌを反応系中に共存させることで、アミド化反応の化学選択性を評価した。また、式中のβ−ヒドロキシエステル（１）の基Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ、表３に記載の生成物の前記β位に結合している基に対応している。また、式中のβ−ヒドロキシエステル（１）の基Ｒ3は、表３に記載のとおりである。各種アミノ化合物（３）の基Ｒ4は、それぞれ、表３に記載の生成物のアミノ化合物に結合している基（水酸基及びカルボニル基とは異なる基）に対応している。【００７１】
【化１１】
0006744669.tif 000014
【００７２】
【表３】
0006744669.tif 000015
【００７３】
上記式及び表３に示されるように、水酸基を含まないブタン酸フェニル存在下、β-ヒドロキシ-β-フェニルプロピオン酸フェニル（１ｄ）とパラトルイジン（３ａ）を用いてアミド化反応を行ったところ、目的とするアミド化合物４ｄａが収率９７％で化学選択的に得られた。また、ベンゼン環上にメトキシ基、トリフルオロメチル基及び臭素原子が置換した反応基質は、タンタル触媒存在下において、パラトルイジン（３ａ）と効率的に反応し、アミド化化合物４ｅａ−４ｇａが高収率かつ高化学選択的に得られた。また、ヘテロ環を含むβ-ヒドロキシアミド４ｈａ及び４ｉａも高収率で合成することができた。β位にアルキル基が置換したエステル１ｊ及び１ｋは、１００℃にてベンジルアミンと反応し、目的のアミド４ｊｎ及び４ｋｎを収率７９％及び８８％でそれぞれ与えた。さらに、β位に２つのアルキル基が置換した反応基質１ｌ及び１ｎを用いた場合には、やや収率の低下が見られた。一方、２つのフェニル基が置換した基質１ｍとフェニル基とメチル基が置換した基質１ｏの収率は、アルキル基が置換した反応基質に比して、収率が高かった（目的物４ｍｎ, ４ｏｎ）。【００７４】
＜実施例４：分子内にエステル基を２つ有する場合の検討＞
下記式に示すように、それぞれ、１００℃下または６０℃下、トルエン溶媒（１ｍＬ）中において、２４時間、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、分子内にエステル基を２つ有する化合物（６ａ、６ｂ）０．２５ｍｍｏｌと、ベンジルアミン（３ｎ）０．７５ｍｍｏｌとを共存させて、これらのアミド化反応を行った。下記式中に、得られた生成物の化学式と収率を示す。【００７５】
【化１２】
0006744669.tif 000016
【００７６】
上記式のような化学選択的アミド化反応は、従来のショッテン・バウマン型反応やペプチドカップリング反応剤を用いる方法では実現困難であり、本発明のアミド化反応は、合成化学的価値が非常に高いことが分かる。【００７７】
＜実施例５：各種アミノ酸エステルを用いたアミド合成＞
下記式に示すように、６０〜１００℃下、トルエン溶媒（１ｍＬ）中において、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、２４時間、各種アミノ酸エステル（８）０．２５ｍｍｏｌとアミノ化合物（９）０．７５ｍｍｏｌとを共存させ、これらのアミド化反応を行った。表４に、得られた生成物の化学式、収率、及びジアステレオ選択率（ｄｒ）を示す。式中の各種アミノ酸エステル（８）の基Ｒ1は、表４に記載の生成物のβ位に結合している基に対応している。アミノ化合物（９）の基R2についても、それぞれ、表４に記載の生成物に結合している基に対応している。【００７８】
【化１３】
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【００７９】
【表４】
0006744669.tif 000018
【００８０】
金属触媒を用いたアミノ酸エステルのアミド化反応により、アミノ酸誘導体を合成する方法はすでに知られている。しかしながら、この方法によって、実施例５に示されるようなジペプチド誘導体を合成することは困難である。これに対して、実施例５において、タンタル触媒の存在下、セリンメチルエステルやトレオニンメチルエステルのような水酸基を有するアミノ酸エステルのジペプチドへの変換を試みたところ、目的のジペプチド１０ａａ−１０ｂｅが良好な収率かつジアステレオ選択的に得られた。【００８１】
＜実施例６：各種ヒドロキシエステルの検討＞
下記式（６−１）〜（６−７）に示すように、室温（２３℃）または１００℃下、トルエン溶媒（１ｍＬ）中において、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０mｏｌ％）の存在下、エステル基のα位、β位、γ位、またはδ位に水酸基を有する各種のヒドロキシエステル（１当量）と、各種アミノ化合物（３．０当量）とを共存させて、これらのアミド化反応を行った。なお、下記式示すように、実施例１と同様、水酸基を含まないエステル化合物を反応系中に共存させて、アミド化反応の化学選択性を評価した反応（式（６−１）、（６−２）、（６−４）、（６−５））、さらに、β−ヒドロキシエステル化合物とδ−ヒドロキシエステル化合物とを共存させた反応（式（６−６））も行った。なお、式（６−７）には、ヒドロキシエステルの式中のｎが０、３、４である場合をまとめて記載している。各式中に、得られた生成物の化学式と収率を示す。【００８２】
【化１４】
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【００８３】
【化１５】
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【００８４】
【化１６】
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【００８５】
【化１７】
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【００８６】
【化１８】
0006744669.tif 000023
【００８７】
実施例６の式（６−１）〜式（６−７）の結果から、本発明のアミド化反応法によれば、α−ヒドロキシエステル化合物、β−ヒドロキシエステル化合物、γ−ヒドロキシエステル化合物、及びδ−ヒドロキシエステル化合物の何れについても、高化学選択的にアミド化されることが分かる。【００８８】
＜実施例７：トリペプチドの合成＞
下記式に示すように、室温（２３℃）下、トルエン溶媒（１ｍＬ）中において、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）でアミノ基が保護されたＬ−セリンメチルエステル（Ｃｂｚ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ）（すなわち、β−ヒドロキシエステル）１．０当量と、Ｌ−セリンとＬ−アラニンとのジペプチドのｔ−ブチルエステル（すなわち、アミノ化合物）１．１当量とを共存させて、１００℃で１８時間、アミド化反応を行った。その結果、下記式で示されるトリペプチドが得られた（収率５０％）【００８９】
【化１９】
0006744669.tif 000024
【００９０】
＜実施例８：トリペプチドの合成＞
下記式に示すように、室温（２３℃）下、トルエン溶媒（１ｍＬ）中において、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）でアミノ基が保護されたＬ−セリンプロパルギルエステル（Ｃｂｚ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＣＨ2ＣＣＨ）（すなわち、β−ヒドロキシエステル）１．０当量と、Ｌ−セリンとＬ−アラニンとのジペプチドのｔ−ブチルエステル（すなわち、アミノ化合物）１．１当量とを共存させて、６０℃で４２時間、アミド化反応を行った。その結果、下記式で示されるトリペプチドが得られた（収率７２％）【００９１】
【化２０】
0006744669.tif 000025
【００９２】
＜実施例９：オリゴペプチド（５量体）の合成＞
下記式に示すように、室温（２３℃）下、溶媒（１−３ｍＬ）中において、Ｔａ（ＯＥｔ）5触媒（１０ｍｏｌ％）の存在下、β−ヒドロキシエステルとしてのベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）でアミノ基が保護されたトリペプチドメチルエステル１１（すなわち、β−ヒドロキシエステル）１．０当量と、アミノ化合物としてのＬ−アラニンとＬ−フェニルアラニンとのジペプチドのｔ−ブチルエステル１２（すなわち、アミノ化合物）２−３当量とを共存させて、６０℃で２４時間、アミド化反応を行った。その結果、下記式で示されるオリゴペプチド１３（アミノ酸５量体の誘導体）が得られた。収率を表５に示す。【００９３】
【化２１】
0006744669.tif 000026
【００９４】
【表５】
0006744669.tif 000027
【００９５】
表５において、収率は、ＨＰＬＣ分析による転化率として測定した。【００９６】
＜実施例１０：オリゴペプチド（７量体）の合成＞
下記式に示すように、室温（２３℃）下、メタノール溶媒（０．３ｍＬ）中において、触媒(１００ｍｏｌ％)の存在下、下記式のβ−ヒドロキシエステル１４（ＡｃＨＮ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＭｅ）１．０当量と、アミノ化合物１５（Ｈ2Ｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＣＯＯｔＢｕ）２．０当量とを共存させて、６０℃で２４時間、アミド化反応を行った。その結果、下記式で示されるオリゴペプチド１６（アミノ酸７量体の誘導体）が得られた。収率を表６に示す。【００９７】
【化２２】
0006744669.tif 000028
【００９８】
【表６】
0006744669.tif 000029
【００９９】
収率は、ＨＰＬＣ分析による転化率として測定した。【０１００】
＜実施例１１：オリゴペプチド（８量体）の合成＞
下記式に示すように、室温（２３℃）下、無溶媒、または溶媒（０．３ｍＬ）中において、触媒(１００ｍｏｌ％)の存在下、下記式のβ−ヒドロキシエステル１４（ＡｃＨＮ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＭｅ）１．０当量と、アミノ化合物１７（Ｈ2Ｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Iｌｅ−ＣＯＯＢｎ）２．０当量とを共存させて、６０℃で２４時間、アミド化反応を行った。その結果、下記式で示されるオリゴペプチド１８（アミノ酸８量体の誘導体）が得られた。収率を表７に示す。【０１０１】
【化２３】
0006744669.tif 000030
【０１０２】
【表７】
0006744669.tif 000031
【０１０３】
表７において、収率は、ＨＰＬＣ分析による転化率として測定した。