(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
【化１】
0006744622.tif 000017
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基である。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により前記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する工程を含み、
【化２】
0006744622.tif 000018
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）におけるＲ1と同じである。）
一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、常圧下、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法において、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、室温にて、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の製造方法において、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程が、前記一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩に対して０．１モル当量以上２０モル当量以下の触媒の存在下において、前記一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を水素に接触させて還元する工程を含む、製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至３いずれか１項に記載の製造方法において、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＶ）に示される化合物またはその塩とを反応させて、前記一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を形成する工程をさらに含む、製造方法。
【化３】
0006744622.tif 000019
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子である。）
【化４】
0006744622.tif 000020
（上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ1は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ1と同じである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジンの還元体であるピペリジンは多くの天然有機化合物中の構成要素として含まれている。中でも、ピペリジンアルカロイドは魅力的な生物活性やユニークな構造を有している。
【０００３】
ピペリジン化合物の製造に関する技術として、特許文献１〜３に記載のものがある。
特許文献１（特表２０１３−５３３８６６号公報）には、３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの単一鏡像異性体の製造方法に関する技術が記載されており、かかる製造方法が、水素および固体支持体上に堆積されたパラジウム触媒の存在下でのＮ−アセチル−３−アミノピリジンまたはその塩の還元工程を含むことが記載されている。そして、上記還元工程は、大気圧を上回って、典型的には約２バールから約５００バールの範囲で実施されることが記載されている。
【０００４】
特許文献２（特開２０１０−２０２６６６号公報）には、対応するヒドロキシエチルピリジンを加圧容器を使用して溶媒の存在下で接触水素化することにより、ヒドロキシエチルピペリジンを製造する技術が記載されている。そして、水素化は、５０から２５０℃の範囲の温度および５から２００バールの水素圧力にておこなわれることが記載されている。
【０００５】
また、特許文献３（特表２０１１−５２６９１０号公報）には、４−ピリジンプロパノールを、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、特定の溶媒中、高圧下にて水素ガスと反応させて、４−ピペリジンプロパノールを生じさせることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１３−５３３８６６号公報
【特許文献２】特開２０１０−２０２６６６号公報
【特許文献３】特表２０１１−５２６９１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１〜３に記載の製造方法は、いずれも、ピリジン化合物に対して、高活性な金属触媒存在下、高圧、高温条件で反応させ、ピペリジンへと誘導するものであり、反応条件が非常に厳しいという点で、改善の余地があった。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
【化１】
0006744622.tif 000002
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基である。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により前記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する工程を含み、
【化２】
0006744622.tif 000003
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）におけるＲ1と同じである。）
一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、常圧下、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法が提供される。
【００１０】
なお、これらの各構成の任意の組み合わせや、本発明の表現を化合物、方法、用途などの間で変換したものもまた本発明の態様として有効である。
【００１１】
たとえば、本発明によれば、前記本発明における製造方法により得られる化合物またはその中間体が提供される。
【００１２】
また、本発明によれば、下記式のいずれかに示される化合物が提供される。
【化３】
0006744622.tif 000004
（上記式中、Ｂｏｃ基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｂｎ基はベンジル基である。）
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、工業的に簡便なピペリジン化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。なお、各成分はいずれも単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１５】
本実施形態において、ピペリジン化合物は、下記一般式（Ｉ）に示される。
【００１６】
【化４】
0006744622.tif 000005
【００１７】
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基である。）
【００１８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基である。
このうち、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基は、一般式（Ｉ）に示した化合物の製造安定性を向上させる観点から、たとえば置換基を有してもよい炭素数１以上１０以下のアルキル基であり、好ましくは置換基を有してもよい炭素数１以上５以下のアルキル基、さらに好ましくは置換基を有してもよい炭素数１以上３以下のアルキル基である。
【００１９】
また、Ｒ1が置換基を有する炭素数１以上２０以下のアルキル基であるとき、置換基としては、水酸基、アミノ基およびカルボキシル基からなる群から選択される１または２以上の基が挙げられ、これらは保護されていてもよい。
上記置換基が保護されているとき、保護基としては、接触水素化反応にて除去されない基が好ましい。
アミノ基に対する保護基は、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
また、カルボキシル基に対する保護基は、たとえばｔｅｒｔ−ブチル（tＢｕ）基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはtＢｕ基である。
また、水酸基の保護基は、たとえばtＢｕ基である。
【００２０】
また、一般式（Ｉ）に示した化合物の塩の具体例として、Ｒ1が水酸基またはカルボキシル基を有するとき、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
また、Ｒ1がアミノ基を有するとき、一般式（Ｉ）に示した化合物の塩の具体例として、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）に示した化合物を塩とすることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
【００２１】
次に、一般式（Ｉ）に示した化合物の製造方法を説明する。
本実施形態における製造方法は、以下の工程１を含む。
（工程１）下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程
【００２２】
0006744622.tif 000006
【００２３】
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）におけるＲ1と同じである。）
【００２４】
また、本実施形態における製造方法は、さらに以下の工程２を含んでもよい。
（工程２）下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＶ）に示される化合物またはその塩とを反応させて、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を形成する工程
【００２５】
【化５】
0006744622.tif 000007
【００２６】
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子である。）
【００２７】
【化６】
0006744622.tif 000008
【００２８】
（上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ1は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ1と同じである。）
以下各工程についてさらに具体的に説明する。
【００２９】
（工程１）
工程１は、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を、接触水素化反応により一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程である。
まず、工程１の出発物質として用いる一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩について説明する。
【００３０】
一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩の入手方法に制限はないが、たとえば上記工程２により一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を得ることができる。
【００３１】
一般式（ＩＩ）において、Ｒ1は、一般式（Ｉ）におけるＲ1と同じである。
また、一般式（ＩＩ）において、Ｒ1が保護された置換基を有するとき、保護基の具体例として、一般式（Ｉ）について前述したもの、および、他の保護基が挙げられる。他の保護基は、たとえば工程１における接触水素化反応により除去される基である。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ1が保護された置換基を有するとき、アミノ基に対する保護基は、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基であり、好ましくはＢｏｃ基である。
また、カルボキシル基に対する保護基は、たとえばｔｅｒｔ−ブチル（tＢｕ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはtＢｕ基である。
また、水酸基に対する保護基は、たとえばtＢｕ基またはＢｎであり、好ましくはtＢｕ基である。
【００３２】
また、一般式（ＩＩ）に示したピリジン化合物の塩の具体例として、塩酸塩が挙げられる。
また、一般式（ＩＩ）のＲ1が水酸基もしくはカルボキシル基またはアミノ基を有するとき、塩の具体例として、一般式（Ｉ）のＲ1が水酸基もしくはカルボキシル基またはアミノ基を有する際の塩としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【００３３】
化合物（Ｉ）に示した化合物またはその塩の収率を向上させる観点から、一般式（ＩＩ）において、Ｒ1中に保護されていてもよい水酸基またはカルボキシル基を有することが好ましく、保護されていてもよいカルボキシル基を有することがより好ましい。
【００３４】
また、同様の観点から、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩は、好ましくはピリジン環の２位または３位に側鎖を有し、さらに好ましくはピリジン環の２位に側鎖を有する。
【００３５】
次に、工程１において、具体的には、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を触媒の存在下において水素に接触させて還元することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩を得る。
【００３６】
工程１においては、好ましくは常圧下、接触水素化反応をおこない、さらに具体的には、常圧下、前記一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を触媒の存在下において水素に接触させる。
ここで、常圧下とは、水素の供給時に生じる微加圧の状態を含み、０．０９〜０．１３ＭＰａ程度の範囲である。
一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を常圧下で接触水素化することにより、工業的に簡便な方法で一般式（Ｉ）に示した化合物を得ることができる。
【００３７】
また、工業的に簡便な方法で一般式（Ｉ）に示した化合物を得る観点から、工程１において接触水素化反応をおこなう際の温度は、たとえば０℃以上、好ましくは１０℃以上、さらに好ましくは１５℃以上であり、また、たとえば６０℃以下、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは４０℃以下である。
また、同様の観点から、工程１において、室温にて接触水素化反応をおこなうことが好ましく、常圧下、室温（２５℃、以下同じ。）にて接触水素化反応をおこなうことがさらに好ましい。
【００３８】
接触水素化反応に用いる触媒として、たとえば金属触媒が挙げられ、さらに具体的には、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、オスミウム等の貴金属を含む貴金属触媒が挙げられる。
また、触媒は、活性炭、アルミナ等の担体に担持されていてもよい。
触媒の入手容易性および取扱容易性を向上させる観点からは、触媒は、好ましくはパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）または白金炭素（Ｐｔ／Ｃ）であり、さらに好ましくはＰｄ／Ｃである。
【００３９】
触媒の使用量は、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩に対してたとえば０．１モル当量以上２０モル当量以下とし、好ましくは１モル当量以上１０モル当量以下とする。
【００４０】
接触水素化反応は、たとえば反応溶媒中でおこなわれる。
反応溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであれば制限はないが、たとえば、メタノール、エタノール等の炭素数１以上５以下のアルコール；
酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸等の酸；
アセトン等の上記以外の有機溶媒；および
水が挙げられる。
【００４１】
反応溶媒として、一般式（ＩＩ）に示した化合物または塩が溶解するものを選択することが好ましい。
また、一般式（Ｉ）に示した化合物または塩の収率を向上させる観点から、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことが好ましく、酸を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことがさらに好ましく、有機酸を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことがよりいっそう好ましい。
【００４２】
反応溶媒の使用量は、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩１ｍｇに対してたとえば０．０１ｍＬ以上１００ｍＬ以下とし、好ましくは０．１ｍＬ以上１０ｍＬ以下とする。
【００４３】
（工程２）
工程２は、一般式（ＩＩＩ）またはその塩に示した化合物と一般式（ＩＶ）に示した化合物またはその塩とを反応させて、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を形成する工程である。
はじめに、工程２の主発物質として用いる一般式（ＩＩＩ）に示した化合物またはその塩および一般式（ＩＶ）に示した化合物またはその塩について説明する。
【００４４】
一般式（ＩＩＩ）に示した化合物またはその塩は、ピリジン環の２−、３−または４−ハロゲン化物またはその塩である。
一般式（ＩＩＩ）におけるＸはハロゲン原子である。ハロゲンとして、具体的には、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素が挙げられ、好ましくはヨウ素である。
【００４５】
化合物（Ｉ）に示した化合物またはその塩の収率を向上させる観点から、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物は、好ましくはピリジンの２−または３−ハロゲン化物であり、さらに好ましくはピリジンの２−ハロゲン化物である。
また、一般式（ＩＩＩ）に示したピリジン化合物の塩の具体例として、塩酸塩が挙げられる。
【００４６】
また、一般式（ＩＶ）は、炭素−炭素間の三重結合を有する化合物である。
一般式（ＩＶ）において、Ｒ1は、一般式（ＩＩ）におけるＲ1と同じであり、具体例として、一般式（ＩＩ）について前述したものが挙げられる。一般式（ＩＶ）においても、一般式（ＩＩ）と同様に、Ｒ1が保護された置換基を有するときの保護基は、一般式（Ｉ）について前述したものであってもよいし、および、工程１における接触水素化反応により除去される基等の他の保護基であってもよい。
【００４７】
化合物（Ｉ）に示した化合物またはその塩の収率を向上させる観点から、一般式（ＩＶ）において、Ｒ1中に保護されていてもよい水酸基またはカルボキシル基を有することが好ましく、保護されていてもよいカルボキシル基を有することがより好ましい。
【００４８】
次に、工程２においては、たとえば薗頭クロスカップリング反応により、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物またはその塩のピリジン環の２位、３位または４位に、一般式（ＩＶ）に示した化合物またはその塩の−Ｃ≡Ｃ−Ｃ−Ｒ1基を導入する。
薗頭クロスカップリングは、常法に従っておこなうことができ、具体的には、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2等のパラジウム触媒、および、ハロゲン化銅等の銅触媒の存在下、トリエチルアミン、ジエチルアミン等の塩基中で一般式（ＩＩＩ）に示した化合物またはその塩と一般式（ＩＶ）に示した化合物またはその塩とを反応させる。
【００４９】
以上の手順により、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩が得られる。
なお、各工程における詳細な反応条件については、実施例の項において後述する。
【００５０】
本実施形態においては、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換するため、一般式（Ｉ）に示したピペリジン化合物またはその塩を工業的に簡便な方法で得ることができる。
たとえば、本実施形態においては、一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程を、圧力容器等を用いることなく常圧下でおこなうことができるため、従来のピペリジン化合物の製造方法に比べて装置構成を簡素化することができ、操作性にも優れており、また、経済的である。
また、本実施形態によれば、たとえば、工程２および工程１を含む一連の製造工程を好ましくは常圧下、さらに好ましくは室温中および常圧下でおこなうこともできるため、ピペリジン化合物を簡便に得ることも可能となる。
【実施例】
【００５１】
本実施例にて用いた試薬、分析装置等は以下の通りである。
（試薬）
非水系の反応は、すべて、窒素雰囲気下、マグネチックスターラーを用いておこない、とくに記載のない場合には蒸留した新鮮な溶媒を用いた。Dimethylformamide (DMF) はMgSO4 により蒸留し、活性化したモレキュラーシーブ上で保存した。脱水したmethanol (MeOH) および ethanol (EtOH) は関東化学社より購入し、活性化したモレキュラーシーブ上で保存した。すべての試薬を製造業者より入手し、特に記載のない場合にはさらに精製することなく用いた。
【００５２】
（分析）
薄層クロマトグラフィー（Thin Layer Chromatography：ＴＬＣ）分析にはメルク社製のSilica gel 60 F254プレートを用いた。
カラムクロマトグラフィーには、酸性 Silica gel 60 (spherical, 40-50 μm)を用いた（関東化学社製）。
旋光度の測定には、JASCO P-2200 デジタル旋光計（日本分光社製）およびナトリウムランプ (λ= 589 nm) Ｄ線を用いた。測定結果を「[α]DT (c g/100 ｍＬ, solvent)」と表記する。
赤外線（ＩＲ）スペクトル測定には、JASCO FT-IR 4100分光計（日本分光社製）を用いた。測定結果を波数(cm-1) で示す。
1Hおよび13C NMRスペクトル測定には、JEOL JNM-EXC 300 スペクトロメータ (日本電子社製、300 MHz)を用いた。
1H NMRデータは、以下のように示す：化学シフト (δ, ppm)、積分値、多重度 (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet), カップリング定数 (J) in Hz、帰属。
13C NMR データは、化学シフト (δ, ppm)により示す。
FAB-MSまたはFAB-HRMS スペクトル測定には、JEOL JMS-700（日本電子社製）を用いた。ESI-MSまたはESI-HRMSスペクトル測定は、JEOL JMS-T100LC 装置（日本電子社製）を用いた。
【００５３】
（実施例１）
本実施例では、以下の手順で２−ペンチル−ピペリジン（2-Pentyl-piperidine：化合物２７）を合成した。
【００５４】
【化７】
0006744622.tif 000009
【００５５】
（２−（ペント−１'−イニル）−ピリジン（2-(Pent-1'-ynyl)-pyridine：化合物２３）の合成）
２−ヨードピリジン（５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣｕＩ（２．３ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（８．６ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ：１．６ｍＬ）溶液中に、１−ペンチン（７２．２μＬ、０．７３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下した。室温中で３時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３ｍＬ）にて反応停止した。水層をＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により、化合物２３（２９．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た; Rf 0.40 (hexane/EtOAc = 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55-8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz, H6), 7.64-7.58 (1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz, H4), 7.38-7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz, H3), 7.20-7.16 (1H, ddd, J = 6.1, 5.2, 1.3 Hz, H5), 2.45-2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz, H9), 1.72-1.60 (2H, tq, J = 7.2 Hz, H10), 1.08-1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, H11); ESI-MS (m/z) calcd for C10H11N [M+H]+ 146.09, found 146.10。
【００５６】
（２−ペンチル−ピペリジン（2-Pentyl-piperidine：化合物２７）の合成）
化合物２３（１２．４ｍｇ、８５．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（４５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を撹拌し、水素雰囲気中、バルーン圧の下、室温にて還元反応をおこなった。室温にて６時間撹拌後、MeOHを用いたセライト溶出により不溶物を除去し、その後、Ｅｔ2Ｏにて洗浄した。ろ液から化合物２７（５．６ｍｇ、３７．６μｍｏｌ、収率４４％）を無色油状物として得た; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.37-3.35 (1H, m, H2), 3.07-2.93 (2H, m, H6), 2.03-1.98 (1H, m, H1), 1.91-1.86 (2H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz, H3), 1.70-1.54 (4H, m, H4), 1.44-1.37 (8H, m, H7/8/9/10), 0.93 (3H, t, J = 6.7 Hz, H11); ESI-MS (m/z) calcd for C10H21N [M+H]+ 156.17, found 156.17。
【００５７】
（実施例２）
本実施例では、以下の手順で２−ピペリジンプロパノール（2-Piperidinepropanol：化合物３０）、３−ピペリジンプロパノール（3-piperidinepropanol：化合物４０）および４−ピペリジンプロパノール（4-piperidinepropanol：化合物４１）の各化合物を合成した。
【００５８】
【化８】
0006744622.tif 000010
【００５９】
（３−（２−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール（3-(2-Pyridinyl)-2-propyn-1-ol：化合物２９）、３−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール（3-(3-pyridinyl)-2-propyn-1-ol：化合物３１）、および、３−（４−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール（3-(4-pyridinyl)-2-propyn-1-ol：化合物３２）の合成）
２−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１４０ｍｇ、０．２０４μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＥｔ3Ｎ（２７ｍＬ）溶液中に、２−プロピン−１−オール（２４０μＬ、４．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下した。室温中で３時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）にて希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）にて反応停止した。
水層をＥｔＯＡｃにて抽出した。油層をあわせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、減圧乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）にて精製し、化合物２９（４５１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色粉末として得た。
また、上記手順において、２−ヨードピリジンを３−ヨードピリジンおよび４−ヨードピリジンに変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物３１および化合物３２を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物２９: Rf 0.20 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60-8.58 (1H, d, J = 5.7 Hz, H6) 7.71-7.66 (1H, m, H4), 7.46-7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz, H5), 7.30-7.25 (1H, m, H3), 4.53 (2H, s, H9); ESI-MS (m/z) calcd for C8H7NO [M+H]+ 134.05, found 134.05; 化合物３１: Rf 0.22 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.73 (1H, s, H2) 8.60-8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz, H6), 7.98-7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz, H4), 7.49 (1H, m, H5), 4.55 (2H, s, H9); ESI-MS (m/z) calcd for C8H7NO [M+H]+ 134.05, found 134.05; 化合物３２: Rf 0.20 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58-8.56 (2H, dd, J = 4.5, 2.90 Hz, H2/6) 7.30-7.28 (2H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz, H3/5), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz, H9); ESI-MS (m/z) calcd for C8H7NO [M+H]+ 134.05, found 134.05
【００６０】
（２−ピペリジンプロパノール（2-Piperidinepropanol：化合物３０）、３−ピペリジンプロパノール（3-piperidinepropanol：化合物４０）、および４−ピペリジンプロパノール（4-piperidinepropanol：化合物４１）の合成）
化合物２９（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑのＡｃＯＨ（５．６ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を撹拌し、水素雰囲気中、バルーン圧の下、室温にて還元反応をおこなった。室温にて６時間撹拌後、ＭｅＯＨを用いたセライト溶出により不溶物を除去し、その後、Ｅｔ2Ｏにて洗浄した。ろ液から化合物３０（１８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
また、上記手順において、化合物２９を化合物３１および化合物３２に変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物４０および化合物４１を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物３０: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.66-3.60 (2H, m, H9), 3.37 (1H, m, H2), 3.07-2.92 (2H, m, H6), 2.03-1.98 (2H, d, J = 13.4 Hz, H5), 1.90-1.86 (2H, d, J = 12.1 Hz, H3), 1.68-1.27 (6H, m, H4/7/8); ESI-MS (m/z) calcd for C8H17NO [M+H]+ 144.13, found 144.13; 化合物４０: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.60-3.56 (2H, t, J = 6.2 Hz, H9), 3.37 (2H, s, H2), 2.94-2.86 (1H, t, J = 11.9 Hz, H6), 2.67-2.59 (1H, t, J = 11.9 Hz, H6), 1.97-1.93 (2H, d, J = 12.2 Hz, H3/5), 1.78-1.68 (2H, m, H5), 1.68-1.18 (6H, m, H4/7/8); ESI-MS (m/z) calcd for C8H17NO [M+H]+ 144.13, found 144.13; 化合物４１: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.58-3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz, H9), 3.39-3.35 (2H, m, H2), 3.00-2.92 (1H, t, J = 12.5 Hz, H6), 1.97-1.93 (5H, m, H3/5), 1.62-0.91 (6H, m, H4/7/8); ESI-MS (m/z) calcd for C8H17NO [M+H]+ 144.13, found 144.13
【００６１】
（実施例３）
実施例２において、化合物２９を化合物３０に変換する接触水素化反応における反応溶媒を変更した他は、実施例２に準じて化合物３０を得た。反応溶媒および反応時間と化合物３０の収率との関係を表１に示す。
なお、表１中のentry 5は実施例２に対応する。
【００６２】
【表１】
0006744622.tif 000011
【００６３】
表１より、反応溶媒としてアルコールであるＭｅＯＨまたはＥｔＯＨを用いた場合、およびＥｔＯＨとＡｃＯＨとの混合溶媒を用いた場合にも、化合物３０を合成することができた。
【００６４】
（実施例４）
本実施例では、以下の手順で２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピペリジン−６−イル）−ペンタン酸（2-(S)-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-6-yl)-pentanoic acid：化合物４２）、２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピペリジン−７−イル）−ペンタン酸（2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-7-yl)-pentanoic acid：化合物４３）および２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピペリジン−８−イル）−ペンタン酸（2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-8-yl)-pentanoic acid：化合物４４）の各化合物を合成した。
【００６５】
【化９】
0006744622.tif 000012
【００６６】
（２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピリジン−６−イル）−４−ペンチン酸ベンジルエステル（2-(S)-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-5-(pyridin-6-yl)-pent-4-ynoic acid benzyl ester：化合物３４）、２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピリジン−７−イル）−４−ペンチン酸ベンジルエステル（2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(pyridin-7-yl)-pent-4-ynoic acid benzyl ester：化合物３５）、および、２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピリジン−８−イル）−４−ペンチン酸ベンジルエステル（2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(pyridin-8-yl)-pent-4-ynoic acid benzyl ester：化合物３６）の合成）
２−ヨードピリジン（１０９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、化合物３３（１０８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４３．５ｍｇ、３５．６μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、Ｐ（２−ｆｕｌｙｌ）3（３３．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、４０ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（２７．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、４０ｍｏｌ％）のＤＭＦ（１７．８ｍＬ）溶液を凍結脱気した。得られた溶液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（３１２μＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液にて反応停止した。水層をＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、化合物３４（１１４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色油状物として得た。
また、上記手順において、２−ヨードピリジンを３−ヨードピリジンおよび４−ヨードピリジンに変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物３５および化合物３６を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物３４: Rf 0.47 (hexane/EtOAc = 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55-8.54 (1H, m, H10), 7.64 -7.59 (1H, m, H7), 7.37-7.28 (5H, m, Bn), 7.24-7.20 (2H, m, H8/9), 5.48 (1H, d, J = 8.5 Hz, NH), 5.28-5.18 (2H, dd, J = 19.2, 12.3 Hz, Bn), 4.62 (1H, m, H2), 3.03-2.99 (2H, m, H3), 1.44 (9H, s, Boc); FAB-HRMS (m/z) calcd for C22H25N2O4 [M+H]+ 381.1814, found 381.1800; 化合物３５: Rf 0.38 (hexane/EtOAc = 2:1); [α]D20 -48.2 (c 0.1, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3725, 2977, 2339, 1745, 1499, 1366, 1250, 1059, 1024, 911; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.53-8.52 (2H, m, H6/10), 7.68-7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz, H8), 7.37-7.28 (6H, m, Bn, H9), 5.40-5.37 (1H, d, J = 9.4 Hz, NH), 5.28-5.18 (2H, dd, J = 32.8, 11.4 Hz, Bn), 4.63-4.60 (1H, m, H2), 3.01-2.99 (2H, m, H3), 1.45 (9H, s, Boc); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ171.2, 170.7, 155.2, 152.2, 148.2, 139.1, 135.3, 123.1, 80.4, 67.7, 60.5, 52.3, 28.4, 24.1, 21.2, 14.3; FAB-HRMS (m/z) calcd for C22H25N2O4 [M+H]+ 381.1814, found 381.1800; 化合物３６: Rf 0.33 (hexane/EtOAc = 2:1); [α]D20 -11.2 (c 0.1, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3726, 3624, 2977, 2357, 1715, 1499, 1367, 1170, 1025, 823, 753; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.63-8.54 (2H, m, H6/10), 7.47-7.46 (1H, d, J = 6.7 Hz, H7/9), 7.37-7.28 (5H, m, Bn), 5.40-5.37 (1H, m, NH), 5.32-5.16 (2H, m, Bn), 4.67 (1H, m, H2), 3.09-3.08 (2H, m, H3), 1.45 (9H, s, Boc); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.6, 155.2, 149.3, 135.2, 131.7, 128.7, 128.6, 128.4, 128.1, 90.0, 81.2, 80.5, 67.6, 60.5, 52.3, 50.7, 28.4, 24.1, 21.1, 14.2; FAB-HRMS (m/z) calcd for C22H25N2O4 [M+H]+ 381.1814, found 381.1814
【００６７】
（２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピペリジン−６−イル）−ペンタン酸（2-(S)-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-6-yl)-pentanoic acid：化合物４２）、２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピペリジン−７−イル）−ペンタン酸（2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-7-yl)-pentanoic acid：化合物４３）および２−（Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−アミノ］−５−（ピペリジン−８−イル）−ペンタン酸（2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-(piperidin-8-yl)-pentanoic acid：化合物４４）の合成）
化合物３４（１１．２ｍｇ、２９．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＡｃＯＨ（０．７３ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を撹拌し、水素雰囲気中、バルーン圧の下、室温にて還元反応をおこなった。室温にて６時間撹拌後、ＭｅＯＨを用いたセライト溶出により不溶物を除去し、その後、Ｅｔ2Ｏにて洗浄した。ろ液から化合物４２（９．８ｍｇ、３２．６μｍｏｌ、ｑｕａｎｔ）を黄色油状物として得た。
また、上記手順において、化合物３４を化合物３５および化合物３６に変更した他は、上記手順に準じた方法により、それぞれ、化合物４３および化合物４４を得た。
得られた各化合物の分析結果を以下に示す。
化合物４２: Rf 0.42 (MeOH); IR (neat, cm-1) 3726, 3624, 3421, 2933, 2522, 1695, 1591, 1394, 1171; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.96 (1H, t, J = 5.8 Hz, H2), 3.35 (1H, m, H6), 3.08-2.91 (2H, m, H10), 2.00-1.69 (6H, m, H3/8/9), 1.67-1.56 (6H, m, H4/5/7) 1.44 (9H, s, Boc); 化合物４３: Rf 0.42 (MeOH); IR (neat, cm-1) 3727, 3662, 3421, 2932, 1698, 1587, 1394, 1171, 1050; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ3.98-3.94 (1H, t, J = 6.3 Hz, H2), 3.28-3.23 (2H, m, H6), 2.85-2.78 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz, H10), 2.57-2.48 (1H, td, J = 12.0, 4.9 Hz, H10), 1.89-1.64 (6H, m, H3/8/9), 1.44 (9H, s, Boc), 1.40-1.12 (7H, m, H4/5/7); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ80.0, 50.1, 50.0, 45.3, 34.8, 46.7, 34.3, 34.1, 29.9, 29.7, 23.4, 23.3; ESI-HRMS (m/z) calcd for C15H28N2O4 [M+H]+ 301.2127, found 301.2109; 化合物４４: Rf 0.42 (MeOH); IR (neat, cm-1) 3750, 3649, 3421, 2930, 1700, 1586, 1457, 1392, 1167, 1025; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ4.02-3.99 (1H, t, J = 6.8 Hz, H2), 3.38-3.34 (2H, m, H6), 3.00-2.90 (2H, td, J = 13.1, 2.8 Hz, H10), 2.01-1.57 (6H, m, H3/8/9), 1.44 (9H, s, Boc), 1.39-1.29 (7H, m, H4/5/7); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ80.0, 45.3, 36.7, 34.7, 34.2, 30.1, 30.0, 28.8, 23.7, 23.4; ESI-HRMS (m/z) calcd for C15H28N2O4 [M+H]+ 301.2127, found 301.2115
【００６８】
また、化合物３４から化合物４２を得る工程において、反応溶媒としてＡｃＯＨに代えてＭｅＯＨを用いた他は、上述した方法に準じて接触水素化反応をおこなった際にも、化合物４２が収率６６％で得られた。さらに反応溶媒としてＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ混合溶媒（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝１０／１）を用いた際にも、化合物４２が収率８０％で得られた。
また、化合物３５から化合物４３を得る工程において、反応溶媒としてＡｃＯＨに代えてＭｅＯＨを用いた他は、上述した方法に準じて接触水素化反応をおこなった際にも、化合物４３が収率４８％で得られた。
また、化合物３６から化合物４４を得る工程において、反応溶媒としてＡｃＯＨに代えてＭｅＯＨを用いた他は、上述した方法に準じて接触水素化反応をおこなった際にも、化合物４４が収率４２％で得られた。
【００６９】
本明細書において、以下の略語を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ＰＰｈ：フェニルフォスフィン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｒｔ：室温
ｈ：時間
以下、参考形態の例を付記する。
１．  下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
0006744622.tif 000013
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子、水酸基、または、置換基を有してもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基である。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩を、接触水素化反応により前記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する工程を含む、製造方法。
0006744622.tif 000014
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）におけるＲ1と同じである。）
２．  １．に記載の製造方法において、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、常圧下、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。
３．  １．または２．に記載の製造方法において、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、室温にて、前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。
４．  １．乃至３．いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩に変換する前記工程において、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中で前記接触水素化反応をおこなう、製造方法。
５．  １．乃至４．いずれか１項に記載の製造方法において、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＶ）に示される化合物またはその塩とを反応させて、前記一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩を形成する工程をさらに含む、製造方法。
0006744622.tif 000015
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子である。）
0006744622.tif 000016
（上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ1は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ1と同じである。）