(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別する方法であって、以下の（ａ）および（ｂ）を含む方法：
（ａ）患者由来の試料を以下の検出可能に標識されたプローブセットの１つとハイブリダイズ条件下で接触させること：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブ（ＣＥＰ８）を含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、および
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、（１）前記（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれかのセットを使用して検出された、２以上から３０以下のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、
（２）前記（ｉ）〜（ｖ）、（ｖｉｉ）または（ｉｘ）〜（ｘｉ）のいずれかのセットを使用して検出された、１５以上から４０以下のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲコピー数＜２の細胞の％である。）、
（３）前記（ｖｉ）および／または（ｖｉｉｉ）のセットを使用して検出された、２以上から４６以下のＦＧＦＲ１増加％（増加％はＦＧＦＲコピー数＞２の細胞の％である。）、
（４）前記（ｖｉｉｉ）および／または（ｉｘ）のセットを使用して検出された、２１以上から３６以下のＣＥＰ８減少％（減少％はＣＥＰ８コピー数＜２の細胞の％である。）、
（５）前記（ｖｉｉ）のセットを使用して検出された、１３以上から７２以下のＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少％、
（６）前記（ｉｉ）および／または（ｖｉｉ）のセットを使用して検出された、２以上および４０以下のＰＴＥＮホモ接合性減少％（ホモ接合性減少％はＰＴＥＮコピー数がゼロの細胞の％である。）、
（７）前記（ｉ）〜（ｖ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）または（ｘｉ）のいずれかのセットを使用して検出された、１以上から３０以下のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、
（８）前記（ｉｉｉ）のセットを使用して検出された、２以上から３０以下のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、
（９）前記（ｉｖ）のセットを使用して検出された、２以上から２０以下のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）、
（１０）前記（ｖ）のセットを使用して検出された、１０以上から５０以下のＮＫＸ３．１減少％（減少％はＮＫＸ３．１コピー数＜２の細胞の％である。）、
（１１）前記（ｖｉ）および／または（ｘｉ）のセットを使用して検出された、１０以上から５０以下のＰ２７減少％（減少％はＰ２７コピー数＜２の細胞の％である。）、および／または
（１２）前記（ｘ）のセットを使用して検出された、１以上から２０以下のＡＵＲＫＡ増加％（増加％はＡＵＲＫＡコピー数＞２の細胞の％である。）
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、
上記の（１）から（１２）のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示し、
これにより、急速進行型前立腺腺癌を有する患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者と区別される、
方法。
【請求項２】
患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢から選択される臨床パラメータを取得することを含み、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
以下から選択される検出可能に標識されたプローブセット：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｖｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、およびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブ（ＣＥＰ８）、
（ｖｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、
（ｘ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、および
（ｘｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブ。
【請求項５】
ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む、請求項４に記載のプローブセット。
【請求項６】
急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別するための、請求項４または５に記載のプローブセットおよび使用説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月３日に出願された米国特許仮出願第６２／０２０９９０号の優先権を主張する。この仮出願は、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、前立腺がんの進行を評価するための方法ならびにかかる方法に有用なプローブセットおよびキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺がんは、男性の最も一般的な悪性腫瘍であり、肺がんに次いで、男性の死因の第２位である。２０１２年の推計では、２４１，７４０例が新たに生じ、２８，１７０例が死亡した（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ）。ほとんどの腫瘍は前立腺に限定されており、ほとんどの患者は臨床的に有意でない前立腺がんの発症であるが、他の患者は、急速に死に至る播種性疾患を発症している。
【０００４】
現在、前立腺がんの約３０％は、根治的前立腺摘除術（ＲＰ）後に再発する。高い再発リスクを有する患者の認定は課題である。前立腺癌の自然史は極めて可変的であり、むしろ、既存の方法（例えば、グリーソンスコア）では予測不可能である。患者を即座に補助療法で処置すべきかどうかを判定するための、手術後の腫瘍再発の有効な予測因子の必要性が存在している。生物学的に悪性でない腫瘍を有する患者は、かかる医療介入の恩恵がない可能性がある。前述のことは、明らかに局在している疾患のＲＰに関連する有意な罹病率およびＲＰの高いコストと併せて、個々の癌の挙動を予測するための信頼性のある分子マーカーが見出されることの重要性を強調する。
【０００５】
種々のマーカーおよび方法が開示されている。例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によるＨＥＲ−２／ｎｅｕ遺伝子の増幅レベルの測定が、前立腺がんの重症度の判定方法であると開示されている（国際公開第１９９８／０４５４７９号；「’４７９出願」）。’４７９出願の方法によれば、５コピー以上のＨｅｒ−２／ｎｅｕを有する患者が積極的に処置される。増幅した８ｑ２４．１−２４．２染色体バンドセグメントの存在の測定が、前立腺がんの進行の診断方法であると開示されている（米国特許第５６５８７３０号）。８ｐ２１−２２遺伝子座の減少、８番染色体の増加およびセントロメアコピー数と比べたｃ−ｍｙｃのコピー数さらなる増加の測定が、前立腺がんの予後判定方法であると開示されている（米国特許第６６１３５１０号）。８ｑ２４（ｃ−ｍｙｃ）の増加ならびに８ｐ２１−２２のヘテロ接合性（ＬＯＨ）の減少（Ｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３８６９−３８７３（１９９３）；およびＫａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １１：２１２１−２１２６（１９９５）；また、８ｐ１２−２１の対立遺伝子減少に関しては、Ｅｍｍｅｒｔ−Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：２９５９−２９６２（１９９５）も参照のこと）および１０ｑ２３（ＰＴＥＮ）（Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９７（５）：６７８−６８５（Ｓｅｐｔ．３，２００７；ｅｐｕｂ  Ａｕｇ．１４，２００７）の減少も開示されている。１番から２２番までの染色体のうちの１つ以上の、１つ以上の遺伝子座におけるヘテロ接合性の減少に関する試験が、新生物表現型または新生物発生前表現型を有する細胞の検出方法として開示されている（米国特許出願公開第２００３／０１６５８９５号；「’８９５出願」）。’８９５出願の方法は、種々のがんの進行に関する遺伝子変化の検出に適用可能であると開示されている。例えば、新生物の徴候を認定する方法における２０Ｐ１Ｆ１２／ＴＭＰＲＳＳ２の解析が、前立腺がんの評価に有用であると開示されている（米国特許第７０３７６６７号）。ＴＭＰＲＳＳ２の５’部分とＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４またはＦＬＩ１の３’部分との融合およびＰＣＡ３核酸分子の存在の検出が、前立腺がんを認定または特性評価する別の方法として開示されている（米国特許第８５８０５０９号；また、米国特許第８２１１６４５号および同第７７１８３６９号ならびに米国特許出願公開第２０１２／０２９５８０９号も参照のこと）。ＦＯＸＯ１Ａ、ＳＯＸ９、ＣＬＮＳ１Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＸＰＯ１、ＬＥＴＭＤ１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＡＢＣＣ３、ＡＰＣ、ＣＨＥＳ１、ＥＤＮＲＡ、ＦＲＺＢ、ＨＳＰＧ２およびＴＭＰＲＳＳ：ＥＴＶ１から選択される３種類以上のバイオマーカーを検出することを含む、前立腺がんの再発、進行および転移の可能性を予測する方法が、米国特許出願公開第２０１１／０２３０３６１号および国際公開第２０１０／０５６９９３号に開示されている。抗ＥＲＧ療法に対する応答性を評価するためにＥＲＧ活性化またはＥＲＧ転座を有する前立腺がん患者をスクリーニングすることが、国際公開第２００８／０２３０８７号に開示されている。グリー���ンスコアおよびＰＳＡレベルと併せて、融合ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ、この重複およびＥＲＧの５’側の介在部の欠失の検出により、前立腺がんを有する患者の層別化が可能になることが報告されている（Ａｔｔａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７（３）：２５３−２６３（Ｊａｎ．２００８）；ｅ−ｐｕｂ．Ｊｕｌｙ  １６，２００７）。前立腺がんの初期段階の診断のためにＥＲＧの過剰発現ならびにＥＲＧの３’部分とアンドロゲン調節遺伝子（ＴＭＰＲＳＳ２、ＮＤＲＧ１、ＳＬＣ４５Ａ３またはＰＳＡなど）の５’部分との融合を検出することが開示されている（米国特許出願公開第２０１２／０２２０６７２号；また、融合ＥＲＧ：ＮＤＲＧ１に関して米国特許出願公開第２０１２／００３９８８９号も参照のこと）。患者の前立腺がんの認定における融合ＨＥＲＰＵＤ１：ＥＲＧおよび融合ＡＸ７４７６３０：ＥＴＶ１の使用が米国特許出願公開第２０１２／００１５８３９号に開示されている（また、ＥＲＧとＥＴＶ１の他の融合遺伝子の使用については、米国特許出願公開第２００９／０２３９２２１号および同第２００９／０２０８９３７号も参照のこと）。前立腺がんを検出するためのＭＩＰＯＬ１：ＥＴＶ１の使用が米国特許出願公開第２０１１／００２８３３６号に開示されており、一方、患者を、前立腺がんを有する、急速進行型前立腺がんを有する、または前立腺がんを発症する可能性があると診断し、患者の前立腺腫瘍が抗アンドロゲン療法に適切かどうかを評価するためのＡＣＳＬ３：ＥＴＳ（ＡＣＳＬ３：ＥＴＶ１など）の使用が国際公開第２００９／０１４４４６０号（「’４６０出願」）に開示されている。また、’４６０出願には、グリーソンスコアおよび／または前立腺がんの臨床病期を評価し、前立腺がんの予後を判定するための融合ＥＴＶ１の使用も開示されている。ＡＲＧ−ＥＴＳ融合遺伝子（ＡＲＧ：ＥＲＧおよびＡＲＧ：ＥＴＶ１など）の検出が、前立腺新生物のスクリーニング方法として開示されている（カナダ特許出願公開第２８１４５９８号）。米国特許出願公開第２０１２／０２１４６８４号には、前立腺癌などの新形成の検出、前立腺がんの急速進行性の特性評価、治療の有効性のモニタリングおよび処置の選択におけるＯＣＴ３／４、Ｎａｎｏｎｇ、Ｓｏｘ２、ｃ−Ｍｙｃ、Ｋｌｆ４、Ｋｅｒａｔｉｎ  ８およびｕＰＡＲから選択されるマーカーの使用が開示されている。数ある方法の中でも、ＥＴＶ１を含む群から選択される遺伝子の発現産物レベルを調べることによりがんの進行を評価する方法ならびに癌、黒色腫、結腸がんおよび前立腺がんを診断する方法が米国特許出願公開第２００７／０２３７７７０号に開示されている。前立腺がんなどの分類において少なくとも２つの細胞周期の遺伝子（ＡＵＲＫＡなど）を単独で、またはＰＴＥＮとさらに組み合わせて測定することが米国特許出願公開第２０１２／００４１２７４号に開示されている。生存性の評価のためにＭＹＣ  ＲＮＡを単独で、またはＰＴＥＮ  ＲＮＡとさらに組み合わせて使用することが米国特許出願公開第２０１２／０００９５８１号に開示されている。少なくとも２種類のタンパク質（ＰＴＥＮなど）の定量によってがん（例えば、前立腺がん）などの疾患に関する生��（例えば、診断、予後判定、応答性の予測および／または相対生存率）を測定することが米国特許出願公開第２０１１／０３０６５１４号に開示されている。前立腺がんを検出するためにＰＣＡ３と、ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧを含む群から選択される少なくとも１種類の他のマーカーとを使用することが国際公開第２００９／０１４０７４１号に開示されている。増幅した８ｑ２４染色体バンドセグメントの存在を測定することを含む、前立腺がんの進行または前立腺がんの再発を診断する方法が国際公開第１９９６／０２０２８８号に開示されている。プローブ、ＤＭＳＯ以外の非プロトン性極性溶媒、１０％未満のホルムアミドおよびハイブリダイゼーション溶液を含む、がん（例えば、前立腺がん）などの病状を検出するためのハイブリダイゼーション組成物の使用が米国特許出願公開第２０１１／０２８１２６３号に開示されている。ハイブリダイゼーション組成物中のプローブは、とりわけ、例えば、ｃ−ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、ＰＴＥＮ、ＭＤＭ２、ＦＧＦＲ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＥＰ８またはＣＥＰ１０を検出し得るものである。ＡＢＰ２８０（ＦＬＮＡ）、ＡＭＡＣＲ、ＡＲ、ＢＭ２８、ＢＵＢ３、ＣａＭＫＫ、ＣＡＳＰＡＳＥ３、ＣＤＫ７、ＤＹＮＡＭＩＮ、Ｅ２Ｆ１、Ｅ−ＣＡＤＨＥＲＩＮ、ＥＸＰＯＲＴＩＮ、ＥＺＨ２、ＦＡＳ、ＧＡＳ７、ＧＳ２８、ＩＣＢＰ９０、ＩＴＧＡ５、ＪＡＧＧＥＤ１、ＪＡＭ１、ＫＡＮＡＤＡＰＴＩＮ、ＫＬＦ６、ＫＲＩＰ１、ＬＡＰ２、ＭＣＡＭ、ＭＩＢ１（ＭＫ１６７）、ＭＴＡ１、ＭＵＣ１、ＭＹＳＯＩＮ−ＶＩ、Ｐ２７、Ｐ６３、ＰＡＸＩＬＬＩＮ、ＰＬＣＬＮ、ＰＳＡ（ＫＬＫ３）、ＢＡＰ２７、ＲＢＢＰ、ＲＩＮ１、ＳＡＰＫα、ＴＰＤ５２、ＸＩＡＰおよびＺＡＧから選択される遺伝子セットの発現レベルを測定することにより前立腺組織を特性評価する方法が米国特許出願公開第２００６／０２３４２５９号に開示されている；該方法は、報告によると、予後判定、例えば、前立腺疾患の進行の予測を伴うものであり得る。がんの再発または転移の発生のリスクの評価方法において一群の３７２個の決定因子から選択される２つ以上の決定因子のレベルを測定することが米国特許出願公開第２０１１／０２６５１９７号に開示されている；該方法は、報告によると、前立腺がんの標準的なパラメータ（グリーソンスコアなど）の測定を伴うものであり得る。また、前立腺がんの診断または予後判定においてＥＲＧの発現レベルを単独で、またはＡＭＡＣＲの発現レベルとさらに組み合わせて測定することが米国特許出願公開第２０１３／０２９８６０号に開示されている（また、前立腺がんなどのスクリーニングにおける他のＥＲＧ関連遺伝子の使用については米国特許出願公開第２０１０／０２１５６３８号も参照のこと）。がんの再発、進行および転移の可能性の予測のために、ＣＳＰＧ２、ＷＮＴ１０Ｂ、Ｅ２Ｆ３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＴＹＭＳ、ＴＧＦＢ３、ＡＬＯＸ１２、ＣＤ４４、ＬＡＦ４、ＣＴＮＮＡ１、ＸＰＯ１、ＰＴＧＤＡＳ、ＳＯＸ９、ＲＥＬＡ、ＥＰＢ４９、ＳＩＭ２、ＥＤＮＲＡ、ＲＡＤ２３Ｂ、ＦＢＰ１、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＣＣＮＧ２、ＬＥＴＭＤ１、ＮＯＴＣＨ３、ＥＴＶ１、ＢＩＤ、ＳＩＭ２、ＡＮＸＡ１、ＢＣＬ２、ＦＯＸＯ１Ａ、ＣＬＮＳ１Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＸＰＯ１、ＬＥＴＭＤ１、ＲＡＤ２３Ｂ、ＡＢＣＣ３、ＡＰＣ、ＣＨＥＳ１、ＥＤＮＲＡ、ＦＲＺＢ、ＨＳＰＧ２、ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＴＶ１、ＣＳＰＧ２、ＣＤＫＮ２Ａなどからなる群より選択される１種類以上のバイオマーカー（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）を検出することが開示されている（米国特許出願公開第２０１３／０００５８３７号参照）。ＦＧＦＲ１、ＰＭＰ２２およびＣＤＫＮ１Ａの組み合わせにより、低グリーソンスコアの腫瘍の転帰が正確に予測されることが報告されている（Ｉｒｓｈａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５（２０２）：２０２（Ｓｅｐｔ．１１，２０１３））。ＦＧＦＲ１を含む７３個の遺伝子の群から選択される遺伝子の差次的発現を検出することを含む、前立腺がんなどのがんの診断方法がカナダ特許出願公開第２６０４８４４号に開示されている（また、欧州特許出願公開第２０８３０８８も参照のこと）。また、予後判定するため、腫瘍体積を評価するため、モニタリングするため、進行のリスクを判定するため、および前立腺がんを病期分類するためのＰＣＡ３と前立腺特異的マーカー（例えば、ＮＫＸ３．１）（例えば、この比率）の使用も開示されている（米国特許第８２５７９２４号）。前立腺がんの予後判定のため、またはアンドロゲン受容体シグナル伝達を評価する（例えば、発現の検出もしくは測定により）ために、ＰＳＡ／ＫＬＫ３、ＰＭＥＰＡ１、ＮＫＸ３．１、ＯＤＣ１、ＡＭＤ１およびＥＲＧから選択される２つ以上の遺伝子を使用することがカナダ特許出願公開第２７１９１７２号に開示されている。細胞／組織試料中、例えば、前立腺から採取した試料中のがん細胞およびこの前駆細胞を同定するための自動化可能な方法において、ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ｐ１６、ｐ５３、Ｋｉ６７、ＭＮ、ｍｄｍ−２、ｂｃｌ−２およびＥＧＦＲから選択される少なくとも２種類の分子マーカーを使用することが米国特許第７４５２７２７号に開示されている。８ｐ２１−２２、８番染色体およびＣ−ＭＹＣに対するプローブからなる染色体プローブセットのハイブリダイゼーションパターンを測定することを含む、前立腺がんの予後判定方法が米国特許第６６１３５１０号に開示されている。前立腺がんを検出するために、ＥＲＧ、ＴＦＦ３および高分子量サイトケラチンに対する抗体を使用することが開示されている（例えば、ＩＨＣによるＥ
ＲＧ発現と、ＦＩＳＨによるＥＲＧ遺伝子状態（即ち、再編成）との完全な一致）が、ＥＲＧ／ＴＦＦ３の発現とパラメータ（年齢、ＰＳＡ、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類および生化学的再発など）との間に相関性は観測されなかった（国際公開第２０１３／０１７３４６３号）。前立腺がんの診断、前立腺がん／腫瘍の相違する前立腺がん下位分類への分類、および、ＥｒｂＢ２とさらに組み合わせて、腫瘍（前立腺腫瘍など）を有する患者の臨床試験のための層別化において、ｃ−Ｍｙｃ、Ｈａ−Ｒａｓ、ＮｅｕＴおよび／またはｃ−Ｓｒｃの発現レベルを使用することが米国特許出願公開第２０１４／０１０９２４５号に開示されている。被験体を前立腺がんについて診断的に評価するために、ＴＡＲＤＢＰ、ＴＬＮ１、ＰＡＲＫ７、ＩＳＰＩ１、ＣＡＬＤ１、ｐ７３、ＰＴＥＮ、ＰＸＮ、ＰＥＸ１０、ＫＬ３、ＤＢＮ１、ＮＦＡＴ１、Ｂ−Ｔｕｂｕｌｉｎ、ＳＯＳ１、ＨＳＦ４、ＴＯＰ１、ＨＳＰＡ１Ａ、ＡＣＩＤ２、ＳＴＡＴ２、ｐ５３、ＣＨＤ３  ＣＡＳＰ８、ＳＴＸ６、ＡＲ、ＧＡＰＤＨＳ、サイクリンＤ１およびＣＣＮＡ２から選択される２種類以上のマーカーを使用することが米国特許出願公開第２０１４／００６６３２５号に開示されている。ＡＵＲＫＡの過剰発現／増幅および／またはＭＹＣＮを単独で、またはＥＲＧ再編成とさらに組み合わせて測定することを含む、前立腺がんを細分類する方法（例えば、致死性内分泌性前立腺がん（ＮＥＰＣ）を発症するリスク）が米国特許出願公開第２０１４／０３７６４７号に開示されている。前立腺がんなどのがんを診断するため、またはこの進行をモニタリングするために、ＨＯＸＡ７、ＡＵＲＫＡ、ＮＥＫ２、ＦＯＸＭ１Ｂ、ＣＣＮＢ１、ＣＥＰ５５、ＣＥＮＰＡ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＮＭＴ１、ＨＥＬＬＳ、ＭＡＰＫ８、ＢＭＩ１、ＩＴＧＢ１、ＩＶＬおよびＣＴＮＮＢ１から選択される５種類以上のマーカーを使用することが国際公開第２０１２／０１３９３１号に開示されている。ヒト染色体１２ｑ２４のＳＭＲＴ遺伝子の遺伝子座の配列内の切断部をＦＩＳＨを用いて検出することが、前立腺がんの転移の尤度を測定する方法として開示されている（米国特許第７４２５４１４号）。前立腺がんの評価、前立腺がんを有する患者における治療に対する応答の評価／モニタリング、および前立腺がんの進行のモニタリングにおける構成物（例えば、ＰＴＥＮ  ＲＮＡ）レベルの測定が開示されている（国際公開第２００８／１２１１３２号）。前立腺がんの急速進行性を調べるため、または前立腺がんが前立腺被膜に侵入したこと、もしくは侵入する可能性があることを調べるために、例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質またはゲノム配列内の改変（例えば、増幅、欠失もしくは融合）を検出することによりＥＲＧの発現増大およびＰＴＥＮの発現減少を検出することが米国特許出願公開第２０１３／０１９６８６６号に開示されており、前立腺がんの再発を判定するためのＰＴＥＮの発現減少の検出も開示されている。前立腺がんの検出における（ｉ）ＭＹＣ、ＰＴＥＮ、ＣＥＰ８およびＣＥＰ７、（ｉｉ）ＭＹＣ、ＬＰＬ、ＰＴＥＮおよびＣＥＰ８または（ｉｉｉ）ＭＹＣおよびＣＥＰ８の使用が米国特許出願公開第２０１３／０１７１６３８号��開示されている。ＰＩＴＸ２の過剰発現の検出が、前立腺がんの存在またはリスクを診断するための方法として、および少なくとも１種類の他の因子（ＰＳＡまたはグリーソン悪性度など）との組み合わせで前立腺がんの予後判定のための方法として開示されている（国際公開第２０１０／０９９５７７号）。ＯＣＴ３／４、Ｎａｎｏｇ、Ｓｏｘ２、ｃ−ｍｙｃ、ＫＩｆ４、ｋｅｒａｔｉｎ  ８およびｕＰＡＲから選択される核酸レベルまたはポリペプチドレベルの増大の確認が、前立腺癌を認定する方法、前立腺がんの急速進行性を特性評価する方法、転移性前立腺がんを発症する傾向を認定する方法などの方法として開示されている（国際公開第２０１１／０３７６４３号）。ｐ２７の発現レベルまたはこの発現産物を測定することを含む、患者の処置後のがんの再発の尤度を予測する方法が米国特許出願公開第２００３／０２２５５２８号に開示されており、一方、ｐ２７タンパク質を検出することを含む、前立腺癌の急速進行性の測定方法が国際公開第２０００／０７７２５８号に開示されており、これにはまた、ＭＤＭ２発現を検出することを含む、前立腺がんの増殖率の測定方法も開示されている（また、カナダ特許出願公開第２３７５２２８号も参照のこと）。試料を、１つ以上の染色体上の１つ以上の遺伝子座におけるヘテロ接合性（ＬＯＨ）減少（例えば、新生物発生前から浸潤性癌への進行に関連しているもの）について試験することを含む、新生物表現型または新生物発生前表現型を有する細胞の検出方法が米国特許出願公開第２００３／０１６５８９５号に開示されている。少なくとも１種類のＲＮＡ（例えば、ＭＹＣ）を反復可能な条件下で定量的に測定することを含み、該測定により、前立腺がんが黒色腫、肺がんおよび結腸がんと少なくとも７５％の精度で区別されるような、前立腺がんの評価方法が米国特許出願公開第２０１１／０９７７１７号に開示されている（また、米国特許出願公開第２０１０／０２３３６９１号も参照のこと）。ＤＵＳＰ６と、ＳＰＲＹ２と、ＥＴＶ１を含むおよそ３３個の遺伝子の群から選択される１種類以上のバイオマーカーとからなる一群の単離されたがんバイオマーカーが米国特許出願公開第２００８／０１３１８８５号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９８／０４５４７９号
【特許文献２】米国特許第５６５８７３０号明細書
【特許文献３】米国特許第６６１３５１０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０１６５８９５号明細書
【特許文献５】米国特許第７０３７６６７号明細書
【特許文献６】米国特許第８５８０５０９号明細書
【特許文献７】米国特許第８２１１６４５号明細書
【特許文献８】米国特許第７７１８３６９号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１２／０２９５８０９号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１１／０２３０３６１号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１０／０５６９９３号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２３０８７号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１２／０２２０６７２号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１２／００３９８８９号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２０１２／００１５８３９号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００９／０２３９２２１号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００９／０２０８９３７号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２０１１／００２８３３６号明細書
【特許文献１９】国際公開第２００９／０１４４４６０号
【特許文献２０】カナダ特許出願公開第２８１４５９８号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２０１２／０２１４６８４号明細書
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００７／０２３７７７０号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第２０１２／００４１２７４号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２０１２／０００９５８１号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２０１１／０３０６５１４号明細書
【特許文献２６】国際公開第２００９／０１４０７４１号
【特許文献２７】国際公開第９６／０２０２８８号
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１１／０２８１２６３号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第２００６／０２３４２５９号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２０１１／０２６５１９７号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２０１３／０２９８６０号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２０１０／０２１５６３８号明細書
【特許文献３３】米国特許出願公開第２０１３／０００５８３７号明細書
【特許文献３４】カナダ特許出願公開第２６０４８４４号明細書
【特許文献３５】欧州特許出願公開第２０８３０８８明細書
【特許文献３６】米国特許第８２５７９２４号明細書
【特許文献３７】カナダ特許出願公開第２７１９１７２号明細書
【特許文献３８】米国特許第７４５２７２７号明細書
【特許文献３９】米国特許第６６１３５１０号明細書
【特許文献４０】国際公開第２０１３／０１７３４６３号
【特許文献４１】米国特許出願公開第２０１４／０１０９２４５号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２０１４／００６６３２５号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第２０１４／０３７６４７号明細書
【特許文献４４】国際公開第２０１２／０１３９３１号
【特許文献４５】米国特許第７４２５４１４号明細書
【特許文献４６】国際公開第２００８／１２１１３２号
【特許文献４７】米国特許出願公開第２０１３／０１９６８６６号明細書
【特許文献４８】米国特許出願公開第２０１３／０１７１６３８号明細書
【特許文献４９】国際公開第２０１０／０９９５７７号
【特許文献５０】国際公開第２０１１／０３７６４３号
【特許文献５１】米国特許出願公開第２００３／０２２５５２８号明細書
【特許文献５２】国際公開第２０００／０７７２５８号
【特許文献５３】カナダ特許出願公開第２３７５２２８号明細書
【特許文献５４】米国特許出願公開第２００３／０１６５８９５号明細書
【特許文献５５】米国特許出願公開第２０１１／０９７７１７号明細書
【特許文献５６】米国特許出願公開第２０１０／０２３３６９１号明細書
【特許文献５７】米国特許出願公開第２００８／０１３１８８５号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３８６９−３８７３（１９９３）
【非特許文献２】Ｋａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １１：２１２１−２１２６（１９９５）
【非特許文献３】Ｅｍｍｅｒｔ−Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：２９５９−２９６２（１９９５）
【非特許文献４】Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９７（５）：６７８−６８５（Ｓｅｐｔ．３，２００７；ｅｐｕｂ  Ａｕｇ．１４，２００７）
【非特許文献５】Ａｔｔａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７（３）：２５３−２６３（Ｊａｎ．２００８）；ｅ−ｐｕｂ．Ｊｕｌｙ  １６，２００７）
【非特許文献６】Ｉｒｓｈａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５（２０２）：２０２（Ｓｅｐｔ．１１，２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述のことに鑑み、前立腺がんのマネージメントにおいて、より信頼性と情報提供性がある予後判定方法の必要性が依然として存在している。本開示は、前立腺がんの進行の評価のためのマーカーセットならびに該マーカーセットの使用方法および該マーカーセットを備えたキットを提供しようとするものである。このおよび他の目的および利点ならびに本発明の特長は、本明細書に示す詳細説明から自明となろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
急速進行型（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）前立腺腺癌を有する患者を区別する方法を提供する。該方法は：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ（ｌｏｃｕｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｂｅ  ＭＹＣ）、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブ（ＣＥＰ８）を含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｖｉｉｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、
ここで、（ｉ）から（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）および（ｘｖｉｉ）のセットの該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１減少％を測定し、
（ｖｉｉ）、（ｉｘ）のセットの該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１減少％の代わりとして（ｘｉｖ）のＦＧＦＲ１に対する該遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１増加％を測定し、
（ｉｘ）から（ｘｉｖ）、（ｘｖｉ）および（ｘｖｉｉｉ）のセットのＣＥＰ８を使用してＣＥＰ８減少％を測定し、
（ｉｉｉ）および（ｖｉｉｉ）のセットの該ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮホモ接合性減少％を測定し、
（ｘｖｉ）のセットの該ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮ減少％を測定し、
（ｖｉｉｉ）のセットの該ＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブならびにＦＧＦＲ１増加％の代わりとして（ｉｘ）の該ＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８比減少％を測定し、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること、
ここで、２以上から３０以下のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、
１５以上から４０以下のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲコピー数＜２の細胞の％である。）、
２以上から４６以下のＦＧＦＲ１増加％（増加％はＦＧＦＲコピー数＞２の細胞の％である。）、
２１以上から３６以下のＣＥＰ８減少％（減少％はＣＥＰ８コピー数＜２の細胞の％である。）、
１５以上から４０以下のＣＥＰ８増加％（増加％はＣＥＰ８コピー数＞２の細胞の％である。）、
１３以上から７２以下のＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少％、
２以上から４０以下のＰＴＥＮホモ接合性減少％（ホモ接合性減少％はＰＴＥＮコピー数がゼロの細胞の％である。）、
１０以上から５０以下のＰＴＥＮ減少％（減少％はＰＴＥＮコピー数が２未満の細胞の％である。）、
１以上から３０以下のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、
２以上から３０以下のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、
２以上から２０以下のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）、
１０以上から５０以下のＮＫＸ３．１減少％（減少％はＮＫＸ３．１コピー数＜２の細胞の％である。）、
１以上から２０以下のＥＴＶ１転座／欠失％、
１０以上から５０以下のＰ２７減少％（減少％はＰ２７コピー数＜２の細胞の％である。）、または
１以上から２０以下のＡＵＲＫＡ増加％（増加％はＡＵＲＫＡコピー数＞２の細胞の％である。）
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す、
を含むものである。患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示し、この場合、該方法に、さらに、患者が担当医師に、再発または転移を抑止または予防するための緊急処置について相談することを推奨することが含められ得る。患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する場合、該方法に、さらに、患者が担当医師に緊急処置について相談することを推奨することが含められ得る。患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する場合、該方法に、さらに、積極的監視療法または注意深い経過観察を推奨することが含められ得る。
【００１０】
急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を認定する方法を提供する。該方法は：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含むものである。（ｉ）では、２６以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、一方、（ｉｉ）では、１４以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％、（ｉｉｉ）では、８以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％、（ｉｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、または（ｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または１０以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。（ｉ）のプローブセットがさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブからなるものであり得るか、または（ｉｉ）から（ｖ）のプローブセットのいずれかがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブを含むものであってもよい。該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。従って、一実施形態では、該方法は、（ａ）患者由来の試料を、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定することを含むものであり、ここで、１４以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧ���Ｒ１コピー数＜２の細胞の％である。）および１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。
【００１１】
また、緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者の認定方法も提供する。該方法は：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含むものである。（ｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、一方、（ｉｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％、（ｉｉｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％、（ｉｖ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１８以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、または（ｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または３以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。（ｉ）のプローブセットがさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブからなるものであり得るか、または（ｉｉ）から（ｖ）のプローブセットのいずれかがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブを含むものであってもよい。該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、ＰＳＡレベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。従って、一実施形態では、該方法は、（ａ）患者由来の試料を、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定することを含むものであり、ここで、２以上のＭＹＣ増加％（増加％は���ＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％および１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。
【００１２】
また、プローブセットも提供する。一実施形態において、プローブセットは：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｉｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットである。プローブセットは、さらに、８番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、１０番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものであってもよい。
【００１３】
別の実施形態では、プローブセットは、ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものである。プローブセットは、さらに、ＰＴＥＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＭＤＭ２に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、１０番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものであってもよい。
【００１４】
また、キットも提供する。キットは、急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別することを可能にするプローブセット、例えば、上記のプローブセットならびに上記の方法を実施するための使用説明書を備えたものである。または、キットは、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者の認定または緩徐進行型腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセット、例えば、上記のプローブセットならびに上記の方法を実施するための使用説明書を備えたものである。
【００１５】
一実施形態において、キットは、（ａ）急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者の認定を可能にするプローブセット（該プローブセットは、ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものである。）ならびに（ｂ）急速進行型前立腺腺癌を有する患者を認定するための使用説明書（該使用説明書は、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む。）を備えたものである。１４より大きいＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６より大きいＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および１０より大きいＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。
【００１６】
別の実施形態では、キットは、（ａ）緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセット（該プローブセットは、ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブを含むものである。）ならびに（ｂ）緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を認定するための使用説明書（該使用説明書は、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む。）を備えたものである。２より大きいＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０より大きいＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２０より大きいＰＴＥＮホモ接合性減少％および１０より大きいＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＦＧＦＲ１増加のＫＭ曲線（ＰＦＳ（無増悪生存期間）；年）に対する生存確率）であり、カットオフ値は６およびｌｏｇ−ランクｐ値は０．００６２である。
【図２】ＦＧＦＲ１減少のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、カットオフ値は４０およびｌｏｇ−ランクｐ値は０．０００９である。
【図３】ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋ＥｄｅｌおよびＦＧＦＲ１減少のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、ｌｏｇ−ランクｐ値は０．０００１である。
【図４】ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮホモ接合性減少のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、ｌｏｇ−ランクｐ値は０．００４８である。
【図５Ａ】グリーソンスコア単独でのＡＵＣを示す、１−特異度（偽陽性）に対する感度（真陽性）のグラフであるＲＯＣ曲線である。
【図５Ｂ】ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮホモ接合性減少の異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせでのＡＵＣを示す、１−特異度（偽陽性）に対する感度（真陽性）のグラフであるＲＯＣ曲線である。
【図５Ｃ】グリーソンスコアと、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮホモ接合性の異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせとでのＡＵＣを示す、１−特異度（偽陽性）に対する感度（真陽性）のグラフであるＲＯＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示により、急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別または認定するためのプローブセット、該プローブセットおよび該方法を実施するための使用説明書を備えたキット、プローブセットの使用方法、または該プローブセットを備えたキットを提供する。該方法は、疾患進行、例えば再発および病死（ＤＯＤ）のリスクの評価、例えば、根治的前立腺摘除術による前立腺腺癌（または前立腺がん）の処置後の疾患進行のリスクの評価などに有用である。また、該方法は、緩徐進行型前立腺腺癌を有すると認定されている患者および急速進行型前立腺腺癌を有すると認定されており、補助療法（例えば、アンドロゲン抑制療法）などで処置を受けているか、または受ける患者などの患者の経時的なモニタリングにも有用である。また、該方法は、組織学的リスクの予測の結果および尿または血液ベースの新規な検出／スクリーニング方法の結果を確認するためにも使用され得る。従って、該方法を使用すると、患者を積極的監視療法にするか注意深い経過観察にするかを確認することができ、おそらく生検の頻度を少なくすることができ、不必要な根治的前立腺摘除術がおそらく低減され、これにより患者の生活の質を改善することができる。以下の用語は本開示に重要である。
【００１９】
「２＋Ｅｄｅｌ」は、本明細書において、ＥＲＧ融合遺伝子（例えば、ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ融合遺伝子）の重複とＥＲＧ遺伝子の５’側の配列の介在部の欠失をいうために用いたものであり得る。
【００２０】
「約」は、記載の値からのおよそ＋／−１０％の変動をいう。かかる変動は、具体的に言及されていようと、そうでなかろうと、本明細書に示す任意の所与の値に常に含まれていると理解されたい。
【００２１】
「腺癌」、「前立腺腺癌」、「前立腺の癌」および「前立腺腺癌」は、本明細書において、前立腺における悪性の増殖（即ち、がん）をいうために用いたものであり得る。
【００２２】
「ＡＵＲＫＡ」は、本明細書において、オーロラキナーゼＡ遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅおよびＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは２０ｑ１３であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは２０ｑ１３．２である。ＡＵＲＫＡの別名（Ａｌｉａｓｅｓ，エイリアス）としては、ＡＲＫ１、ＢＴＡＫ、ＳＴＫ１５、ＳＴＫ６、ＡｌＫ、ＰＰＰ１Ｒ４７、ＳＴＫ７、セリン／トレオニンキナーゼ６、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼ１、Ａｕｒｏｒａ／ＩＰＬ１関連キナーゼ１、乳がん増幅性キナーゼ、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ１５、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ６、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼオーロラ−Ａ、ＡＲＫ−１、ＡＵＲＡ、ｈＡＲＫ１、ＡＵＲＯＲＡ２、ＡｕｒＡ、セリン／トレオニンキナーゼ１５、オーロラ／ＩＰＬ１様キナーゼ、乳がん増幅性キナーゼ、ＩＰＬ１関連キナーゼ、プロテインホスファターゼ１調節サブユニット４７、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ１５、ＡＩＲＫ１、ＡＹＫ１、ＥＣ２．７．１１．１およびＩＡＫ１が挙げられる。また、「ＡＵＲＫＡ」は、本明細書において、ＡＵＲＫＡが関与している染色体異常（コピー数増加など）を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうためにも用いている。ＡＵＲＫＡを伴うパラメータ、例えば、ＡＵＲＫＡのコピー数、ＡＵＲＫＡを伴うコピー数比率またはＡＵＲＫＡ増加パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＡＵＲＫＡ遺伝子を含む２０番染色体のｑ１３領域（２０ｑ１３）にハイブリダイズするものである。ＤＮＡ参照配列としては、限定されないが、ＮＣ＿００００２０．１０およびＮＴ＿０１１３６２．１０が挙げられる。
【００２３】
「バイオマーカー」は、米国立衛生研究所によって定義されているように、「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定され評価される特性」である。
【００２４】
「ブレークアパート（ｂｒｅａｋ−ａｐａｒｔ）プローブ」は、本明細書において、転座の検出を可能にする２つの相違する検出可能に標識されたプローブの組み合わせをいうために用いたものであり得る。例えば、一方プローブは、所与の遺伝子の５’末端またはこの付近にハイブリダイズし、ある波長の蛍光を発し得るものであるが、他方のプローブは、該所与の遺伝子の３’末端またはこの付近にハイブリダイズし、異なる波長の蛍光を発し得るものである。染色体が天然状態である場合、色が重なって単色（例えば黄色）になる。染色体に転座が起こっている場合、色が離れる（例えば、赤と緑）。
【００２５】
「染色体計数（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ）プローブ（ＣＥＰ）」または「セントロメアプローブ」は、本明細書において、細胞内の特定の染色体の数が計数されることを可能にする任意のプローブをいうために用いたものであり得る。染色体計数プローブは典型的には、特定の染色体のセントロメア付近の領域（「ペリセントロメア」とも称される。）またはセントロメア、典型的には、反復ＤＮＡ配列（例えば、αサテライトＤＮＡ）を認識してこれに結合するものである。セントロメアは細胞分裂中の忠実な分離に必要とされるため、典型的には染色体のセントロメアが染色体を表すとみなされている。染色体の特定の領域の欠失または増幅は、これが通常存在している全染色体の減少または増加（異数染色体性（ａｎｅｕｓｏｍｙ））から、該特定の遺伝子座に対応するシグナル数（コピー数）をセントロメアに対応するシグナル数と比較することにより見分けることができる。この比較を行うための方法の一例は、遺伝子座を表すシグナル数を、セントロメアを表すシグナル数で除算することである。１より小さい比率は該遺伝子座の相対的減少または欠失を示し、１より大きい比率は該遺伝子座の相対的増加または増幅を示す。同様に、比較を、同じ染色体上（例えば、染色体の異なる２つの腕上）の異なる２つの遺伝子座間で行い、染色体内での増加または減少の不均衡が示されるようにしてもよい。染色体に対するセントロメアプローブの代わりに、当業者には、全染色体の減少または増加を推定するために、染色体の腕に対するプローブが代替的に使用され得ることは認識されよう。しかしながら、かかるプローブは、かかるプローブに対するシグナルの減少が常に全染色体の減少を示しているとは限らないため、染色体の計数において同様には正確でない。染色体計数プローブの例としては、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ（以前は、Ｖｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）から市販されているＣＥＰ（Ｒ）プローブが挙げられる。染色体計数プローブまたはセントロメアプローブの具体例としては、１番染色体、２番染色体、３番染色体、４番染色体、５番染色体、６番染色体、７番染色体、８番染色体、９番染色体、１０番染色体、１１番染色体、１２番染色体、１３番染色体、１４番染色体、１５番染色体、１６番染色体、１７番染色体、１８番染色体、１９番染色体、２０番染色体、２１番染色体、Ｘ染色体およびＹ染色体に対するプローブが挙げられる。ＣＥＰ（Ｒ）プローブの具体例としては、ＣＥＰ１、ＣＥＰ２、ＣＥＰ３、ＣＥＰ４、ＣＥＰ５、ＣＥＰ６、ＣＥＰ７、ＣＥＰ８、ＣＥＰ９、ＣＥＰ１０、ＣＥＰ１１、ＣＥＰ１２、ＣＥＰ１３、ＣＥＰ１４、ＣＥＰ１５、ＣＥＰ１６、ＣＥＰ１７、ＣＥＰ１８、ＣＥＰ１９、ＣＥＰ２０、ＣＥＰ２１、ＣＥＰＸおよびＣＥＰＹが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ−ＭＹＣ」および「ＭＹＣ」は、本明細書において、ｃ−ｍｙｃがん遺伝子をいうために互換的に用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅおよびＥｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは８ｑ２４．２１であり、一方、ＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは８ｑ２４である。別名としては、ｖＨＬＨｅ３９、ｃ−Ｍｙｃ、ｖ−ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス（ａｖｉａｎ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｏｍａｔｏｓｉｓ  ｖｉｒａｌ）がん遺伝子ホモログ、Ｃｌａｓｓ  Ｅ塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質３９、がん原遺伝子ｃ−Ｍｙｃ、転写因子ｐ６４、ＭＲＴＬ、トリ骨髄細胞腫症ウイルスがん遺伝子ホモログ、ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、ｍｙｃ関連翻訳／局在調節因子およびＢＨＬＨＥ３９が挙げられる。また、ＭＹＣは、本明細書において、ＭＹＣが関与している染色体異常（ＭＹＣコピー数増加など）を判定するために使用され得るプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＭＹＣを伴うパラメータ、例えば、ＭＹＣのコピー数、ＭＹＣを伴うコピー数比率またはＭＹＣの増加パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＭＹＣ遺伝子を含む８番染色体のｑ２４領域（８ｑ２４）にハイブリダイズするものである。ＤＮＡ参照配列としては、限定されないが、ＮＣ＿０００００８．１０およびＮＴ＿００８０４６．１６が挙げられる。
【００２７】
「コピー数」は、本明細書において、単一の遺伝子座のものであれ、１つ以上の遺伝子座のものであれ、全ゲノムのものであれ、ＤＮＡの測定量をいうために用いたものであり得る。ヒトの「野生型」は「コピー数」が２である（二倍性のため，性染色体を除く）。ヒトにおける２以外の「コピー数」（性染色体を除く）は野生型との差異である。かかる差異としては、増幅（即ち、コピー数の増加）および欠失（即ち、コピー数の減少）、さらにはコピー数なしが挙げられる。
【００２８】
「ＥＲＧ」は、本明細書において、Ｖ−Ｅｔｓトリ赤芽球症ウイルスＥ２６がん遺伝子ホモログ遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅおよびＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは２１ｑ２２．３であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの遺伝子地図上のバンドは２１ｑ２２．２である。別名としては、Ｖ−Ｅｔｓトリ赤芽球症ウイルスＥ２６がん遺伝子関連、転写抑制因子ＥＲＧ（トランスフォーミングタンパク質ＥＲＧ）、Ｖ−Ｅｔｓ赤芽球症ウイルスＥ２６がん遺伝子様、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ前立腺がん特異的、ｅｒｇ−３、ｅｔｓ関連、ｐ５５、融合ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ、転写抑制因子ＥＲＧ、Ｖ−Ｅｔｓ赤芽球症ウイルスＥ２６がん遺伝子ホモログおよびトランスフォーミングタンパク質ＥＲＧが挙げられる。また、「ＥＲＧ」は、本明細書において、ＥＲＧが関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＥＲＧを伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＥＲＧ遺伝子を含む２１番染色体のｑ２２領域（２１ｑ２２）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿００００２１．８、ＮＣ＿０１８９３２．２およびＮＴ＿０１１５１２．１１が挙げられる。
【００２９】
「ＥＴＶ１」は、本明細書において、Ｅｔｓバリアント１遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅの細胞遺伝学的地図上のバンドは７ｐ２１．３であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは７ｐ２１．２であり、ＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは７ｐ２２である。別名としては、Ｅｔｓバリアント遺伝子１、Ｅｔｓ関連タンパク質８１、ＥＲ８１およびＥＴＳ転座バリアント１が挙げられる。また、「ＥＴＶ１」は、本明細書において、ＥＴＶ１が関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＥＴＶ１を伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＥＴＶ１遺伝子を含む７番染色体のｐ２１−２２領域（７ｐ２１−２２）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿０００００７．１３、ＮＴ＿００７８１９．１７、ＮＣ＿０１８９１８．２およびＮＴ＿０７９５９２．２が挙げられる。
【００３０】
「ＦＧＦＲ１」は、本明細書において、線維芽細胞増殖因子受容体１遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅおよびＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは８ｐ１２であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは８ｐ１１．２２である。別名としては、ＦＬＴ２、ＫＡＬ２、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ２、塩基性線維芽細胞増殖因子受容体１、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ２、がん原遺伝子Ｃ−Ｆｇｒ、ＢＦＧＦＲ、ＣＥＫ、ＦＧＦＢＲ、ＦＧＦＲ−１、ＦＬＧ、ＦＬＴ−２、ＨＢＧＦＲ、ｂＦＧＦ−Ｒ−１、ＥＣ  ２．７．１０、ＥＣ  ２．７．１０．１、ＯＧＤ、ファイファー症候群（ファイファー症候群）、ＣＤ３３１、ＣＤ３３１抗原、ＨＨ２、Ｎ−ＳＡＭ、融合ＦＧＦＲ１／ＰＬＡＧ１、ヘパリン結合性増殖因子受容体、ヒドロキシアリール−プロテインキナーゼ、Ｎ−ＳＡＭ、Ｎ−ｓａｍ、ＦＧＦＲ１／ＰＬＡＧ１融合体、ヘパリン結合性増殖因子受容体、およびヒドロキシアリール−プロテインキナーゼが挙げられる。また、「ＦＧＦＲ１」は、本明細書において、ＦＧＦＲ１が関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＦＧＦＲ１を伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＦＧＦＲ１遺伝子を含む８番染色体のｐ１１−１２領域（８ｐ１１−１２）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿０００００８．１０、ＮＴ＿１６７１８７．１およびＮＣ＿０１８９１９．２が挙げられる。
【００３１】
「ホモ接合性減少（ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  ｌｏｓｓ）」、「ヘテロ接合性の減少」および「ＬＯＨ」は、本明細書において、遺伝子全体と周囲の染色体領域の両方のコピーの減少または不活性化をいうために互換的に用いたものであり得る。
【００３２】
「標識された」、「検出可能な標識で標識された」および「検出可能に標識された」は、本明細書において、実体（例えば、プローブ）が検出され得ることを示すために互換的に用いたものであり得る。「標識」および「検出可能な標識」は、本明細書において、実体に結合させて該実体を検出可能にする部分、例えば、プローブに結合させ、標的配列に結合すると該プローブが検出可能になる部分をいうために用いたものであり得る。該部分自体は検出可能でなくてもよいが、また別の部分と反応すると検出可能となり得る。用語「検出可能に標識された」の使用は、かかる標識付加を包含していることを意図する。検出可能な標識は、該標識がシグナルを生成し、該シグナルが測定され得、この強度が結合した実体の量に比例するように選択され得る。標識付加および／または分子（核酸、例えばプローブなど）の検出のための多種多様な系がよく知られている。標識された核酸は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、化学的または他の手段によって直接または間接的に検出可能な標識を組み込むこと、またはコンジュゲートさせることにより調製され得る。好適な検出可能な標識としては、放射性同位体、フルオロフォア、発色団、化学発光剤、微粒子、酵素、磁性粒子、高電子密度粒子、質量標識、スピン標識、ハプテンなどが挙げられる。フルオロフォアおよび化学発光剤が本明細書において好ましい。
【００３３】
「遺伝子座特異的プローブ」および「遺伝子座特異的識別因子（ＬＳＩ）」は、本明細書において、ある染色体上のある領域内の特定の遺伝子座に選択的に結合する、例えば、転移において増加／減少があることが測定されている遺伝子座に選択的に結合するプローブをいうために互換的に用いたものであり得る。プローブは、コード領域または非コード領域または両方、例えば、エキソン、イントロンおよび／または調節配列（例えば、プロモーター配列）などを標的化するものであり得る。
【００３４】
「ＭＤＭ２」は、本明細書において、ＭＤＭ２がん遺伝子Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅの細胞遺伝学的地図上のバンドは１２ｑ１４．３−ｑ１５であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは１２ｑ１５であり、ＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは１２ｑ１３−ｑ１４である。別名としては、オンコプロテインＭＤＭ２、ＭＤＭ２  Ｐ５３結合性タンパク質ホモログ（マウス）、ＭＤＭ２  Ｐ５３  Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼホモログ（マウス）、ＭＤＭ２形質転換３Ｔ３細胞ダブルマイニュート２  ｐ５３結合性タンパク質（マウス）、マウスダブルマイニュート２  Ｐ５３結合性タンパク質のヒトホモログ、ＡＣＴＦＳ、ＨＤＭＸ、ダブルマイニュート２  Ｐ５３結合性タンパク質のヒトホモログ、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＭＤＭ２、ｈｄｍ２、ＭＤＭ２  Ｐ５３  Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼホモログ、ＭＤＭ２形質転換３Ｔ３細胞ダブルマイニュート２  ｐ５３結合性タンパク質、ＥＣ  ６．３．２、Ｈｄｍ２、ダブルマイニュート２タンパク質およびＰ５３結合性タンパク質ＭＤＭ２が挙げられる。また、「ＭＤＭ２」は、本明細書において、ＭＤＭ２が関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＭＤＭ２を伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＦＧＦＲ１遺伝子を含む１２番染色体のｑ１３−１５領域（１２ｑ１３−１５）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿００００１２．１１、ＮＴ＿０２９４１９．１２およびＮＣ＿０１８９２３．２が挙げられる。
【００３５】
「ＭＹＣＮ」は、本明細書において、Ｖ−Ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ、ＥｎｓｅｍｂｌおよびＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは２ｐ２４．３である。別名としては、ＮＭＹＣ、クラスＥ塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質３７、ｂＨＬＨｅ３７、ＭＯＤＥＤ、ＯＤＥＤ、ＭＹＣＮＯＴ、Ｎ−ｍｙｃ、Ｎ−Ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、神経芽細胞腫ＭＹＣがん遺伝子、神経芽細胞腫由来Ｖ−Ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス関連がん遺伝子、がん遺伝子ＮＭＹＣ、ｐｐ６５／６７、Ｖ−Ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス関連がん遺伝子神経芽細胞腫由来、Ｖ−Ｍｙｃ骨髄細胞腫症ウイルス関連がん遺伝子神経芽細胞腫由来およびＢＨＬＨＥ３７が挙げられる。また、「ＭＹＣＮ」は、本明細書において、ＭＤＭ２が関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＭＤＭ２を伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＭＹＣＮ遺伝子を含む２番染色体のｐ２４領域（２ｐ２４）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿０００００２．１１、ＮＣ＿０１８９１３．２およびＮＴ＿００５３３４．１６が挙げられる。
【００３６】
「ＮＫＸ３．１」は、本明細書において、ＮＫ３ホメオボックス１遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ、ＥｎｓｅｍｂｌおよびＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは８ｐ２１．２である。別名としては、ＮＫＸ３−１、ＮＫＸ３Ａ、ホメオボックスタンパク質ＮＫ−３ホモログＡ、ＢＡＰＸ２、ＮＫホメオボックス（ショウジョウバエ）ファミリー３Ａ、ＮＫ３転写因子関連遺伝子座１（ショウジョウバエ）、ＮＫＸ３、ホメオボックスタンパク質Ｎｋｘ−３．１、ＮＫホメオボックスファミリー３Ａ、ＮＫ３転写因子ホモログＡおよびＮＫ３転写因子関連遺伝子座１が挙げられる。また、「ＮＫＸ３．１」は、本明細書において、ＮＫＸ３．１が関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＭＤＭ２を伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＮＫＸ３．１遺伝子を含む８番染色体のｐ２１領域（８ｐ２１）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿０００００８．１０、ＮＣ＿０１８９１９．２およびＮＴ＿１６７１８７．１が挙げられる。
【００３７】
「核酸試料」は、本明細書において、プローブとのハイブリダイゼーションに適した形態の核酸を含む試料、例えば、核またはかかる核から単離もしくは精製された核酸を含む試料をいうために用いたものであり得る。核酸試料は、全体もしくは一部分（例えば、特定の染色体）のゲノムＤＮＡ、全体もしくは一部分のｍＲＮＡ（例えば、特定の染色体もしくは遺伝子）または選択された配列を含むものであり得る。凝縮した染色体（例えば、間期または中期に存在するもの）がインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）における標的としての使用に適している。
【００３８】
「Ｐ２７」は、本明細書において、サイクリン依存性キナーゼインヒビター１Ｂ遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅおよびＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは１２ｐ１３．１−ｐ１２であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは１２ｐ１３．１である。別名としては、Ｋｉｐ１、ＫＩＰ１、ＣＤＫＮ４、ＭＥＮ４、ＭＥＮ１Ｂ、Ｐ２７ＫＩＰ１、サイクリン依存性キナーゼインヒビターおよびｐ２７Ｋｉｐ１が挙げられる。また、「Ｐ２７」は、本明細書において、Ｐ２７が関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。Ｐ２７を伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、Ｐ２７遺伝子を含む１２番染色体のｐ１３−１２領域（１２ｐ１３−１２）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿００００１２．１１、ＮＣ＿０１８９２３．２およびＮＴ＿００９７１４．１７が挙げられる。
【００３９】
「所定のカットオフ値」および「所定のレベル」は、本明細書において、一般的には、使用されるカットオフの値をいうために用いたものであり得、この所定のカットオフ値／レベルとアッセイ結果を比較することにより診断的／予後的／治療的有効性の結果が評価され、ここで、所定のカットオフ値／レベルは、既に種々の臨床パラメータ（例えば、疾患の重症度、進行／非進行／改善など）とリンクまたは関連付けされているものである。
【００４０】
「プローブ」は、本明細書において、標的配列の少なくとも一部分に、選択的ハイブリダイゼーションを可能にする、または促進する条件下で選択的にハイブリダイズし得るオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをいうために用いたものであり得る。一般に、プローブは、ＤＮＡのコードもしくはセンス（＋）鎖に相補的なもの、またはＤＮＡの非コードもしくはアンチセンス（−）鎖に相補的なもの（場合によっては、「逆相補的」とも称される。）であり得る。プローブは、長さが有意に異なり得る。約１０から約１００ヌクレオチド長、例えば約１５から約７５ヌクレオチド長、例えば約１５から約５０ヌクレオチド長が一部の用途では好ましいものであり得るが、染色体プローブには約５０から１×１０５ヌクレオチド長が好ましいものであり得、遺伝子座特異的プローブには約２５，０００から約８００，０００ヌクレオチド長が好ましいものであり得る。一般的に言うと、プローブは、例えば本明細書に記載の方法に従って検出可能に標識され、当該技術分野で知られたものである。
【００４１】
「予後判定」は、本明細書において、疾患の考えられ得る過程および／または転帰の予測、例えば回復の尤度をいうために用いたものであり得る。従って、予後判定は、疾患状態の改善、疾患状態の悪化および疾患状態に変化なしを包含している。
【００４２】
「進行」は、本明細書において、再発および／または病死（ＤＯＤ）をいうために用いたものであり得る。
【００４３】
「前立腺がん」は、本明細書において、あらゆる型の前立腺がん、例えば、腺癌、小細胞癌、扁平上皮癌、肉腫および移行上皮癌をいうために用いたものであり得る。前立腺がんのほとんど（９５％前後）は腺癌である。前立腺がんは、前立腺がんの前駆体である前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ，これは、さらに低悪性度または高悪性度に区別される。）と区別される。小細胞癌および扁平上皮癌は、非常に急速進行型の性質である傾向にあり、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の増加をもたらさない。移行上皮癌は前立腺に発生することは稀であるが、膀胱および／または尿道の原発腫瘍に由来する。
【００４４】
「前立腺摘除術」は、本明細書において、単独またはさらに他の構造組織と一緒での前立腺の一部または全部の除去をいうために用いたものであり得る。「単純（ｓｉｍｐｌｅ）」または「開腹」前立腺摘除術は、過形成前立腺腺腫の核摘出からなるものであり得る。「根治的」前立腺摘除術は、前立腺全体、精嚢および輸精管をまとめて除去することを示し得る。かかる用語は、本明細書において互換的に用いている場合があり得、一方の使用は他方を除外することを意図するものではない。
【００４５】
「ＰＴＥＮ」は、本明細書において、ホスファターゼ・テンシンホモログ遺伝子をいうために用いたものであり得る。Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅの細胞遺伝学的地図上のバンドは１０ｑ２３．３であり、一方、Ｅｎｓｅｍｂｌの細胞遺伝学的地図上のバンドは１０ｑ２３．３１であり、ＨＧＮＣの細胞遺伝学的地図上のバンドは１０ｑ２３である。別名としては、ホスファターゼ・テンシン様タンパク質、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸３−ホスファターゼ・二重特異性タンパク質ホスファターゼ、ＰＴＥＮ１、多発進行がん内変異（ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒｓ）１、ＭＭＡＣ１、ＭＭＡＣ１ホスファターゼ・テンシンホモログ１０番染色体上欠失（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０）、ＢＺＳ、ＭＨＡＭ、ＴＥＰ１、ＧＬＭ２、１０ｑ２３ｄｅｌ、ＣＷＳ１、ＤＥＣ、ＥＣ  ３．１．３．１６、ＥＣ  ３．１．３．４８およびＥＣ  ３．１．３．６７が挙げられる。また、「ＰＴＥＮ」は、本明細書において、ＰＴＥＮが関与している染色体異常を判定するために使用されるプローブまたはプローブセットをいうために用いている場合もあり得る。ＰＴＥＮを伴うパラメータをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＰＴＥＮ遺伝子を含む１０番染色体のｑ２３領域（１０ｑ２３）にハイブリダイズするものである。参照ＤＮＡ配列としては、ＮＣ＿００００１０．１０、ＮＣ＿０１８９２１．２およびＮＴ＿０３００５９．１３が挙げられる。
【００４６】
「進行のリスク」は、本明細書において、疾患状態の悪化、例えば寛解後の再発および病死（ＤＯＤ）のリスクをいうために用いたものであり得る。
【００４７】
組織試料の「切片」は、組織試料の単一の一部分または小片、例えば、組織試料から切り取った組織または細胞塊の薄片である。組織試料の２つ以上の切片が採取され、分析され得る。所望により、単一の切片が種々のレベルで、例えば、形態学的レベルおよび分子レベル（例えば、核酸およびタンパク質）で分析され得る。
【００４８】
「に選択的にハイブリダイズする」（ならびに「選択的なハイブリダイゼーション」、「に特異的にハイブリダイズする」および「特異的なハイブリダイゼーション」）は、本明細書において、核酸分子がストリンジェント条件下で特定のヌクレオチド配列に優先的に結合、二本鎖形成またはハイブリダイズすることをいうために用いている場合もあり得る。用語「ストリンジェント条件」は、本明細書において、プローブがこの標的配列に優先的にハイブリダイズし、他の非標的配列には低い程度でハイブリダイズするか、または全くハイブリダイズしない条件をいうために用いたものであり得る。「ストリンジェントハイブリダイゼーション」および「ストリンジェントハイブリダイゼーション洗浄条件」は、核酸ハイブリダイゼーション（例えば、アレイ、サザンハイブリダイゼーション、ノーザンハイブリダイゼーションまたはＦＩＳＨなどの場合）の状況において、配列依存性であり、異なる条件下では異なる。核酸のハイブリダイゼーションに対するさらなる手引きは、例えば、Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ−−Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｃｈ．２，「Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｂｅ  ａｓｓａｙｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，ＮＹ（１９９３）（「Ｔｉｊｓｓｅｎ」）において知得される。一般的に、高ストリンジェントハイブリダイゼーション洗浄条件は、規定のイオン強度およびｐＨにおける該特定の配列の熱融解点（Ｔｍ）よりも約５℃低くなるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％がパーフェクトマッチプローブにハイブリダイズする温度（規定のイオン強度およびｐＨ下）である。非常に（ｖｅｒｙ）ストリンジェントな条件は、特定のプローブのＴｍと同じになるように選択される。１００より多い相補的残基を有する相補的核酸のアレイ上またはサザンブロットもしくはノーザンブロットにおけるフィルター上のハイブリダイゼーションのためのストリンジェントハイブリダイゼーション条件の一例は、４２℃での標準的なハイブリダイゼーション溶液の使用である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｖｏｌ．１−３，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（２００１）参照）。
【００４９】
「標的配列」、「標的領域」および「核酸標的」は、本明細書において、特定の染色体位置に存在し、例えば、減少および／または増加が測定されるヌクレオチド配列をいうために用いたものであり得る。
【００５０】
本明細書で用いている専門用語は、具体的な実施形態を説明する目的のためにすぎず、なんら限定を意図するものではない。
【００５１】
急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別する方法、急速進行型前立腺腺癌を有する患者を認定する方法および緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を認定する方法。
【００５２】
急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別する方法を提供する。該方法は：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブ（ＣＥＰ８）を含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークパートアプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｖｉｉｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、
ここで、（ｉ）から（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）および（ｘｖｉｉ）のセットの該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１減少％を測定し、
（ｖｉｉ）、（ｉｘ）のセットの該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１減少％の代わりとして（ｘｉｖ）の該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１増加％を測定し、
（ｉｘ）から（ｘｉｖ）、（ｘｖｉ）および（ｘｖｉｉｉ）のセットのＣＥＰ８を使用してＣＥＰ８の減少％を測定し、
（ｉｉｉ）および（ｖｉｉｉ）のセットの該ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮのホモ接合性減少％を測定し、
（ｘｖｉ）のセットの該ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮ減少％を測定し、
（ｖｉｉｉ）のセットの該ＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブならびにＦＧＦＲ１増加％の代わりとして（ｉｘ）のＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８比減少％を測定し、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、２以上から３０以下のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、
１５以上から４０以下のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲコピー数＜２の細胞の％である。）、
２以上から４６以下のＦＧＦＲ１増加％（増加％はＦＧＦＲコピー数＞２の細胞の％である。）、
２１以上から３６以下のＣＥＰ８減少％（減少％はＣＥＰ８コピー数＜２の細胞の％である。）、
１５以上から４０以下のＣＥＰ８増加％（増加％はＣＥＰ８コピー数＞２の細胞の％である。）、
１３以上から７２以下のＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少％、
２以上から４０以下のＰＴＥＮホモ接合性減少％（ホモ接合性減少％はＰＴＥＮコピー数がゼロの細胞の％である。）、
１０以上から５０以下のＰＴＥＮ減少％（減少％はＰＴＥＮコピー数が２未満の細胞の％である。）、
１以上から３０以下のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、
２以上から３０以下のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、
２以上から２０以下のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）、
１０以上から５０以下のＮＫＸ３．１減少％（減少％はＮＫＸ３．１コピー数＜２の細胞の％である。）、
１以上から２０以下のＥＴＶ１転座／欠失％、
１０以上から５０以下のＰ２７減少％（減少％はＰ２７コピー数＜２の細胞の％である。）、または
１以上から２０以下のＡＵＲＫＡ増加％（増加％はＡＵＲＫＡコピー数＞２の細胞の％である。）
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す
ものである。
【００５３】
患者または患者集団において急速進行型前立腺腺癌を緩徐進行型前立腺癌と区別する別の方法を提供する。患者は、個々の患者であってもよく、患者集団の構成員、例えば、グループに分けられた患者集団の構成員、例えば、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を含むグループと緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を含むグループに分けられた患者集団の構成員であってもよい。該方法は、（ａ）患者の試料を検出可能に標識されたプローブセットと接触させることおよび（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定することを含む（または、これらからなる）ものである。検出可能に標識されたプローブセットは、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ（またはテロメア（ＥＲＧ  Ｔｅｌ）プローブおよびセントロメア（ＥＲＧ  Ｃｅｎ）プローブ）、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブならびに前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブからなる群より選択される２、３、４、５、６、７、８、９または１０種類のプローブを含むものであり得る。所望により、染色体計数プローブを同じ染色体上に存在する遺伝子に対する遺伝子座特異的プローブとともに使用することにより、比率、例えば遺伝子／染色体比（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０および／またはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８）を評価することが可能になる。
【００５４】
ＭＹＣプローブはＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、２以上から３０以下のＭＹＣ増加％を調べるために使用され得る。ＦＧＦＲ１プローブはＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、例えば、１５以上から４０以下のＦＧＦＲ１減少％を調べるために使用され得る。付加的または代替的に、ＦＧＦＲ１プローブはＦＧＦＲ１増加％（増加％はＦＧＦＲ１コピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、２以上から４６以下のＦＧＦＲ１増加％を調べるために使用され得る。ＣＥＰ８プローブはＣＥＰ８減少％（減少％はＣＥＰ８コピー数＜２の細胞の％である。）、例えば、２１以上から３６以下のＣＥＰ８減少％を調べるために使用され得る。付加的または代替的に、ＣＥＰ８プローブはＣＥＰ８増加％（増加％はＣＥＰ８コピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、１５以上から４０以下のＣＥＰ８増加％を調べるために使用され得る。これに関連して、ＦＧＦＲ１プローブとＣＥＰ８プローブを組み合わせて使用し、例えばＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８、例えば、１３以上から７２以下のＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少％を調べてもよい。ＰＴＥＮプローブはＰＴＥＮホモ接合性減少％（ホモ接合性減少％はＰＴＥＮコピー数がゼロの細胞の％である。）、例えば、２以上から４０以下のＰＴＥＮホモ接合性減少％を調べるために使用され得；または、ＰＴＥＮプローブはＰＴＥＮ減少％（減少％はＰＴＥＮコピー数が２未満の細胞の％である。）、例えば、１０以上から５０以下のＰＴＥＮ減少％を調べるために使用され得る。ＣＥＰ１０プローブはＣＥＰ１０減少％（減少％はＣＥＰ１０コピー数＜２の細胞の％である。）、例えば、１０以上から５０以下のＣＥＰ１０減少％を調べるために使用され得る。付加的または代替的に、ＣＥＰ１０プローブはＣＥＰ１０増加％（増加％はＣＥＰ１０コピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、１５以上から４０以下のＣＥＰ１０増加％を調べるために使用され得る。これに関連して、ＰＴＥＮプローブとＣＥＰ１０プローブを組み合わせて使用し、例えばＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０、例えば、１０以上から５０以下のＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０減少％を調べてもよい。ＥＲＧプローブは１以上（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ）から３０以下の２  Ｅ＋ｄｅｌ％を調べるために使用され得る。ＭＹＣＮプローブはＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、２以上および３０以下のＭＹＣＮ増加％を調べるために使用され得る。ＭＤＭ２プローブはＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、２以上および２０以下のＭＤＭ２増加％を調べるために使用され得る。ＮＫＸ３．１プローブはＮＫＸ３．１減少％（減少％はＮＫＸ３．１コピー数＜２の細胞の％である。）、例えば、１０以上から５０以下のＮＫＸ３．１減少％を調べるために使用され得る。ＥＴＶ１ブレークアパートプローブはＥＴＶ１単一赤色の％（単一赤色の％はＥＴＶ１の転座または欠失を有する細胞の％である。）、例えば、１以上から２０以下のＥＴＶ１単一赤色の％を調べるために使用され得る。Ｐ２７プローブは���２７減少％（減少％はＰ２７コピー数＜２の細胞の％である。）、例えば、１０以上から５０以下のＰ２７減少％を調べるために使用され得る。ＡＵＲＫＡプローブはＡＵＲＫＡ増加％（増加％はＡＵＲＫＡコピー数＞２の細胞の％である。）、例えば、１以上から２０以下のＡＵＲＫＡ増加％を調べるために使用され得る。
【００５５】
患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示し、この場合、上記の方法に、さらに、患者が担当医師に、再発または転移を抑止または予防するための緊急処置について相談することを推奨することが含められ得る。患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する場合、上記の方法に、さらに、患者が担当医師に緊急処置について相談することを推奨することが含められ得る。患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する場合、上記の方法に、さらに、積極的監視療法（例えば約６ヶ月から１年毎の生検）または注意深い経過観察（即ち、積極的な介入なし）を推奨することが含められ得る。
【００５６】
該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。上記の方法に、さらに、処置中に急速進行型前立腺腺癌を有すると認定された患者を、処置過程において（ａ）と（ｂ）を繰り返すことによりモニタリングすることが含められ得る。患者が既に根治的前立腺摘除術を受けている場合、処置は補助処置であり得る。または、上記の方法に、さらに、緩徐進行型前立腺腺癌を有すると認定された患者を、定期的に（ａ）と（ｂ）を繰り返すことにより監視することが含められ得る。上記の方法に関して、患者は、別の方法、例えば、前立腺細胞試料の組織学的検査、尿試料を急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌のマーカーについて検出／スクリーニングする方法および血液試料を急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌のマーカーについて検出／スクリーニングする方法からなる群より選択される方法によって急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌を有すると既に認定済の患者であってもよい。
【００５７】
上記のことに鑑み、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を認定する方法もまた提供する。該方法は、（ａ）患者由来の試料を、ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧ、ＰＴＥＮ、ＭＹＣＮおよびＭＤＭ２からなる群より選択される２、３、４、５または６種類のプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定することを含む（または、これらからなる）ものである。プローブの組み合わせの例としては、限定されないが、（ｉ）ＭＹＣおよびＦＧＦＲ１、（ｉｉ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１およびＥＲＧ、（ｉｉｉ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＰＴＥＮ、（ｉｖ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＹＣＮならびに（ｖ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＤＭ２が挙げられる。ＭＹＣとＦＧＦＲ１からなるプローブの組み合わせが使用される場合、２６以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１およびＥＲＧを含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、１４以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＰＴＥＮを含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、８以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＹＣＮを含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＤＭ２を含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または１０以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。（ｉ）のプローブセットがさらに、８���染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブならびに前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブのうちの１つ以上からなるものであり得るか、または（ｉｉ）から（ｖ）のプローブセットのいずれかがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブならびに前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブを含むものであってもよい。所望により、染色体計数プローブを同じ染色体上に存在する遺伝子に対する遺伝子座特異的プローブとともに使用することにより、比率、例えば遺伝子／染色体比（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０および／またはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８）を評価することが可能になる。
【００５８】
該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、ＰＳＡレベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。上記の方法に、さらに、処置中に急速進行型前立腺腺癌を有すると認定された患者を、処置過程において（ａ）と（ｂ）を繰り返すことによりモニタリングすることが含められ得る。患者が既に根治的前立腺摘除術を受けている場合、処置は補助処置であり得る。上記の方法に関して、患者は、別の方法、例えば、前立腺細胞試料の組織学的検査、尿試料を急速進行型前立腺腺癌のマーカーについて検出／スクリーニングする方法および血液試料を急速進行型前立腺腺癌のマーカーについて検出／スクリーニングする方法からなる群より選択される方法によって急速進行型前立腺腺癌を有すると既に認定済の患者であってもよい。
【００５９】
また、緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者の認定方法も提供する。該方法は、（ａ）患者由来の試料を、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブからなる群より選択される２、３、４、５または６種類のプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させることおよび（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定することを含む（または、これらからなる）ものである。プローブの組み合わせの例としては、限定されないが、（ｉ）ＭＹＣおよびＦＧＦＲ１、（ｉｉ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１およびＥＲＧ、（ｉｉｉ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＰＴＥＮ、（ｉｖ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＹＣＮならびに（ｖ）ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＤＭ２が挙げられる。ＭＹＣとＦＧＦＲ１からなるプローブの組み合わせが使用される場合、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１およびＥＲＧを含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＰＴＥＮを含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＹＣＮを含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１８以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。ＭＹＣ、ＦＧＦＲ１、ＥＲＧおよびＭＤＭ２を含む（またはこれらからなる）プローブの組み合わせが使用される場合、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または３以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の���胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。（ｉ）のプローブセットがさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよび／または前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブからなるものであり得るか、または（ｉｉ）から（ｖ）のプローブセットのいずれかがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよび／または前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブを含むものであってもよい。所望により、染色体計数プローブを同じ染色体上に存在する遺伝子に対する遺伝子座特異的プローブとともに使用することにより、比率、例えば遺伝子／染色体比（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０および／またはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８）を評価することが可能になる。
【００６０】
該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、ＰＳＡレベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。上記の方法に、さらに、処置中に急速進行型前立腺腺癌を有すると認定された患者を、処置過程において（ａ）と（ｂ）を繰り返すことによりモニタリングすることが含められ得る。または、上記の方法に、さらに、緩徐進行型前立腺腺癌を有すると認定された患者を、定期的に（ａ）と（ｂ）を繰り返すことにより監視することが含められ得る。上記の方法に関して、患者は、別の方法、例えば、前立腺細胞試料の組織学的検査、尿試料を急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌のマーカーについて検出／スクリーニングする方法および血液試料を急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌のマーカーについて検出／スクリーニングする方法からなる群より選択される方法によって急速進行型前立腺腺癌または緩徐進行型前立腺腺癌を有すると既に認定済の患者であってもよい。
【００６１】
試料は任意の適切な試料であり得る。適切な試料の例としては、限定されないが、組織学的検体、スライドに上に載せることができる切片が挙げられる。検体は、根治的前立腺摘除術によるもの、生検（例えば、針生検）、経尿道的に切除した前立腺（ＴＵＲＰ）などであり得る。切片は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）され、顕微鏡スライド上に配置され得る。または、他の手段（凍結など）で保存した切片を使用してもよく、細胞診検体、例えば、血液試料または尿試料を使用してもよい。
【００６２】
患者が根治的前立腺摘除術を受けたばかりである場合、前立腺細胞試料（これは、新鮮状態またはホルマリン固定パラフィン包埋状態で使用され得る。）源として取り出した前立腺を使用することに加え、別の試料、例えば血液または尿が使用され得る。本明細書に記載の方法による試料の分析により、急速進行型前立腺腺癌の高いリスク、例えば、疾患の再発、転移およびさらには死亡の可能性を示す少なくとも１つの染色体異常の存在が明らかになった場合、患者は、該疾患の進行を抑制または阻止するための、例えば補助療法による緊急処置を受けることが有益であり得る。
【００６３】
患者が前立腺がんの初期診断を受けている場合、または受けた場合、前立腺の生検で採取した試料、血液または尿などの試料が使用され得る。本明細書に記載の方法による試料の分析により、急速進行型前立腺腺癌の高いリスクを示す少なくとも１つの染色体異常の存在が明らかになった場合、患者は、直ちに根治的前立腺摘除術を単独で、または１つ以上の他の処置とさらに併用して受けることが有益であり得る。または、本明細書に記載の方法による試料の分析により染色体異常が明らかにならなかった場合、患者はモニタリングされるか、または積極的監視療法を受けることが有益であり得る。
【００６４】
上記のすべての方法に関して、プローブの性質／サイズは、少なくとも一部において、具体的なパラメータ、例えば、対象遺伝子のコピー数、コピー数比率または増加パーセンテージを測定するために使用される方法に依存する。上記の診断方法／予後判定方法が、例えば、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって行われる場合、プローブは比較的大型であり得る。上記の診断方法／予後判定方法が別の方法によって行われる場合、プローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、対象遺伝子内の配列にハイブリダイズするものである。
【００６５】
上記のことに鑑み、ＭＹＣを伴うパラメータ、例えば、ＭＹＣのコピー数（例えば、増加）、ＭＹＣを伴うコピー数比率（例えば、ＭＹＣ／ＣＥＰ８増加）、またはＭＹＣの増加パーセンテージなどをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＭＹＣ遺伝子を含む８番染色体のｑ２４領域（８ｑ２４）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、８ｑ２４のセントロメア側に存在する隣接領域、８ｑ２４のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、８ｑ２４のおよそ８２０ｋｂ（８２１ｋｂなど）を被い、ＭＹＣ遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＭＹＣを伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＭＹＣ遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＭＹＣ」は、本明細書において、ＭＹＣを伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いている。
【００６６】
ＦＧＦＲ１を伴うパラメータ、例えば、ＦＧＦＲ１のコピー数（例えば、減少もしくは増加）、ＦＧＦＲ１を伴うコピー数比率（例えば、ＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少もしくはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８増加）、またはＦＧＦＲ１の減少もしくは増加パーセンテージなどをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＦＧＦＲ１遺伝子を含む８番染色体のｐ１１−１２領域（８ｐ１１−１２）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、８ｐ１１−１２のセントロメア側に存在する隣接領域、８ｐ１１−１２のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、８ｐ１２のおよそ５３０ｋｂ（５３１ｋｂなど）を被い、ＦＧＦＲ１遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＦＧＦＲ１を伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＦＧＦＲ１遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＦＧＦＲ１」は、本明細書において、ＦＧＦＲ１を伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いたものであり得る。
【００６７】
ＰＴＥＮを伴うパラメータ、例えば、ＰＴＥＮのコピー数（例えば、ＰＴＥＮ減少もしくはＰＴＥＮホモ接合性減少）、ＰＴＥＮを伴うコピー数比率（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０減少）またはＰＴＥＮ減少パーセンテージなどをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＰＴＥＮ遺伝子の一部および１０ｑ２３のテロメア側に存在する隣接領域を含む１０番染色体のｑ２３領域（１０ｑ２３．３１）にハイブリダイズするものである。好ましいＰＴＥＮプローブは１０ｑ２３．３１のおよそ３４０から３５０ｋｂ（３４４ｋｂなど）を被うものである。ＰＴＥＮ遺伝子プローブの隣接領域としては、セントロメア側のＳＴＳマーカーＤ１０Ｓ２１５およびテロメア側のＳＨＧＣ−７７９６２が挙げられる。別の方法によってＰＴＥＮを伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＰＴＥＮ遺伝子またはＰＴＥＮ遺伝子の隣接領域（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＰＴＥＮ」は、本明細書において、ＰＴＥＮを伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、ホモ接合性パーセンテージなど、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いたものであり得る。
【００６８】
ＥＲＧを伴うパラメータ、例えば、単独またはさらにＥＲＧ遺伝子の５’側の染色体の介在部の欠失との組み合わせでの再編成（例えば、２＋Ｅｄｅｌパーセンテージ）などをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＥＲＧ遺伝子を含む２１番染色体のｑ２２領域（２１ｑ２２）にハイブリダイズするものである。好ましいＥＲＧプローブはブレークアパートプローブ、即ち、ＥＲＧ遺伝子に対して一方がテロメア側であり、他方がセントロメア側であり、ＥＲＧ遺伝子が関与している再編成および隣接する染色体の欠失を検出する１対のプローブである。別の方法によってＥＲＧを伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＥＲＧ遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＥＲＧ」は、本明細書において、ＥＲＧを伴うパラメータ（再編成、例えば、２＋Ｅｄｅｌなど、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いたものであり得る。
【００６９】
８番染色体を伴うパラメータ、例えば、８番染色体のコピー数（例えば、増加もしくは減少）または遺伝子（即ち、８番染色体上の遺伝子）と８番染色体を伴うコピー数比率（例えば、ＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８増加もしくはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少）をインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するための染色体計数プローブは好ましくは、８番染色体のセントロメアの８ｐ１１．１−ｑ１１．１の領域内のα−サテライトＤＮＡにハイブリダイズするものである。または、該染色体計数プローブは８番染色体の腕にハイブリダイズし得るものであるが、該プローブは、コピー数増加またはコピー数減少に関する８番染色体の状態を正確に表すものであるものとする。
【００７０】
１０番染色体を伴うパラメータ、例えば、１０番染色体のコピー数（例えば、減少）または遺伝子（即ち、１０番染色体上の遺伝子）と１０番染色体を伴うコピー数比率（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０減少）をインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するための染色体計数プローブは好ましくは、１０番染色体のセントロメアの１０ｐ１１．１−ｑ１１．１の領域内のα−サテライトＤＮＡにハイブリダイズするものである。または、該染色体計数プローブは１０番染色体の腕にハイブリダイズし得るものであるが、該プローブは、コピー数増加またはコピー数減少に関する１０番染色体の状態を正確に表すものであるものとする。
【００７１】
ＡＵＲＫＡを伴うパラメータ、例えば、ＡＵＲＫＡのコピー数（例えば、ＡＵＲＫＡ増加）、ＡＵＲＫＡを伴うコピー数比率またはＡＵＲＫＡの増加パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＡＵＲＫＡ遺伝子を含む２０番染色体のｑ１３領域（２０ｑ１３）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、２０ｑ１３のセントロメア側に存在する隣接領域、２０ｑ１３のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、２０ｑ１３のおよそ６３８ｋｂから８５８ｋｂ（６４８ｋｂなど）を被い、ＡＵＲＫＡ遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＡＵＲＫＡを伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＡＵＲＫＡ遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＡＵＲＫＡ」は、本明細書において、ＡＵＲＫＡを伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いている。
【００７２】
ＮＫＸ３．１を伴うパラメータ、例えば、ＮＫＸ３．１のコピー数（例えば、ＮＫＸ３．１減少）、ＮＫＸ３．１を伴うコピー数比率またはＮＫＸ３．１の減少パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＮＫＸ３．１遺伝子を含む８番染色体のｐ２１領域（８ｐ２１）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、８ｐ２１のセントロメア側に存在する隣接領域、８ｐ２１のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、８ｐ２１のおよそ５１８から５３８ｋｂ（５２８ｋｂなど）を被い、ＮＫＸ３．１遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＮＫＸ３．１を伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＮＫＸ３．１遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＮＫＸ３．１」は、本明細書において、ＮＫＸ３．１を伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いている。
【００７３】
Ｐ２７を伴うパラメータ、例えば、Ｐ２７のコピー数（例えば、Ｐ２７減少）、Ｐ２７を伴うコピー数比率またはＰ２７の減少パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、Ｐ２７遺伝子を含む１２番染色体のｐ１３−１２領域（１２ｐ１３−１２）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、１２ｐ１３−１２のセントロメア側に存在する隣接領域、１２ｐ１３−１２のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、１２ｐ１３−１２のおよそ３８２から４１２ｋｂ（３９２ｋｂなど）を被い、Ｐ２７遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＰ２７を伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、Ｐ２７遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「Ｐ２７」は、本明細書において、Ｐ２７を伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いている。
【００７４】
ＭＤＭ２を伴うパラメータ、例えば、ＭＤＭ２のコピー数（例えば、ＭＤＭ２増加）、ＭＤＭ２を伴うコピー数比率またはＭＤＭ２の増加パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＭＤＭ２遺伝子を含む１２番染色体のｑ１５領域（１２ｑ１５）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、１２ｑ１５のセントロメア側に存在する隣接領域、１２ｑ１５のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、１２ｑ１５のおよそ２１０ｋｂ（２０９ｋｂなど）を被い、ＭＤＭ２遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＭＤＭ２を伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＭＤＭ２遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＭＤＭ２」は、本明細書において、ＭＤＭ２を伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いている。
【００７５】
ＭＹＣＮを伴うパラメータ、例えば、ＭＹＣＮのコピー数（例えば、ＭＹＣＮ増加）、ＭＹＣＮを伴うコピー数比率またはＭＹＣＮの増加パーセンテージをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＭＹＣＮ遺伝子を含む２番染色体のｐ２４領域（２ｐ２４）にハイブリダイズするものである。また、該プローブは、２ｐ２４のセントロメア側に存在する隣接領域、２ｐ２４のテロメア側に存在する隣接領域または両方にもハイブリダイズし得る。好ましいプローブは、２ｐ２４のおよそ１９５−２０５ｋｂ（２００ｋｂなど）を被い、ＭＹＣＮ遺伝子上にセンタリングされるものである。別の方法によってＭＹＣＮを伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＭＹＣＮ遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＭＹＣＮ」は、本明細書において、ＭＹＣＮを伴うパラメータ（コピー数、コピー数比率、パーセンテージ増加など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いている。
【００７６】
ＥＴＶ１を伴うパラメータ、例えば再編成などをインサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）によって検出するためのプローブは好ましくは、ＥＴＶ１遺伝子を含む７番染色体のｐ２１領域（７ｐ２１）にハイブリダイズするものである。好ましいＥＴＶ１プローブはブレークアパートプローブ、即ち、ＥＴＶ１遺伝子に対して一方がテロメア側であり、他方がセントロメア側であり、ＥＴＶ１遺伝子が関与している再編成および隣接する染色体の欠失を検出する１対のプローブである。別の方法によってＥＴＶ１を伴うパラメータを検出するためのプローブは、インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨなど）に使用されるプローブよりも小さい、さらにはかなり小さいものであり得、この場合、該プローブは好ましくは、ＥＴＶ１遺伝子（配列情報は、オンラインで、ＧｅｎＢａｎｋ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ）およびＧｅｎｅＣａｒｄｓ（Ｒ）（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）などの情報源から入手可能である。）内の配列にハイブリダイズするものである。「ＥＴＶ１」は、本明細書において、ＥＴＶ１を伴うパラメータ（再編成など、いずれのものであれ）を調べるために、該パラメータを測定するために使用される具体的な方法に関係なく使用され得る任意のあらゆるプローブをいうために用いたものであり得る。
【００７７】
上記に説明したようなプローブの利用は、本明細書において論考した方法、プローブおよびキットに適用される。また、「詳細説明」の始めに示したプローブの説明も、本明細書において論考した方法、プローブおよびキットに適用される。
【００７８】
上記の方法は、当該技術分野で知られた任意の適切な検出方法を用いて行われ得る。好ましくは、上記の方法は、インサイチュハイブリダイゼーション、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いて行われる。好ましくは、各プローブは、相違する標識、例えば相違するフルオロフォアで検出可能に標識される。または、本明細書に記載のような放射性標識ヌクレオチド検出（インサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ））、クロモメア（ｃｈｒｏｍｏｍｅｒｉｃ）ハイブリダイゼーション検出などを使用してもよい。
【００７９】
上記の方法がインサイチュハイブリダイゼーションによって（この場合、各プローブは相違する標識で検出可能に標識される。）、例えばＦＩＳＨによって（この場合、各プローブは相違するフルオロフォアで標識される。）によって行われる場合、該方法は、新鮮なもの、例えば前立腺の生検による新鮮細胞（新鮮細胞は１から３日間培養され得、この培養物に、細胞を中期（この間、染色体は高度に凝縮し、可視化され得る。）でブロックするためのブロッカー（Ｃｏｌｃｅｍｉｄなど）が添加され得る。）、凍結させたもの、または固定したもの（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋）である前立腺細胞試料に対して行われ、標的核酸（例えば、ＤＮＡ）への到達可能性を増大させるため、および非特異的結合を低減させるために処理され（例えば、ＲＮａｓｅおよびペプシンで）、次いで、１種類以上のプローブとのハイブリダイゼーション、未結合プローブ（あれば）を除去するための洗浄およびハイブリダイズしたプローブの検出に供され得る。例えば、細胞懸濁液が単層としてスライド上に塗布され得、細胞密度が光学顕微鏡または位相差顕微鏡によって測定され得る。また、細胞を、体液（例えば、尿または精液）などの他の供給源から採取し、固定液（メタノール−酢酸（カルノア試薬）など）中で保存し、顕微鏡検査および分析のためにスライドまたは同様の支持体上に塗布してもよい。
【００８０】
ＦＦＰＥ組織学的検体スライド（切片）は約５６から６０℃で２から２４時間前後焼成され、次いで、Ｈｅｍｏ−Ｄｅ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ）またはＸｙｌｉｎｅ中で、室温で各々、約５から１０分間、２回から３回前処理され、１００％エタノール中で２回、室温で各々、約１分間すすぎ洗浄され得る。次いで、スライドは、前処理溶液（１×ＳＳＣ（ｐＨ７．０））中で７５から８５℃前後で約３５から５０分間インキュベートされ、脱イオン水中で約３分間すすぎ洗浄され、０．１５％ペプシン含有０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液中で３７℃前後にて約１７から２７分間インキュベートされ、再度、脱イオン水中で約３分間すすぎ洗浄され得る。スライドは７０％、８５％および１００％エタノール中で各々、１分間、水分除去され、次いで風乾され得る。１０マイクロリットルのハイブリダイゼーション用プローブミックス（ＬＳＩ（Ｒ）バッファー，ブロッキングＤＮＡ，標識プローブ）が個々の検体スライドに添加され得、カバースリップが被され、ラバーセメントで密封され得る。スライドは７１から７５℃前後で約５分間、共変性され、ハイブリダイズがＴｈｅｒｍｏＢｒｉｔｅ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）において３７℃前後で約４から２４時間、行われ得る。ハイブリダイゼーション後、ラバーセメントが剥がされ得、１×ＳＳＣ（ｐＨ７．０）中に約３から５分間、浸漬させることによりカバースリップが取り除かれ得る。次いで、スライドは、２×ＳＳＣ／０．３％ＮＰ−４０の洗浄溶液（７３℃前後に予熱）中に約２から５分間、入れられ得る。次いで、スライドは１×ＳＳＣ（ｐＨ７．０）中に約１分間、最終のすすぎ洗浄として入れられ得る。次いで、試料を担持している支持体に、核ＤＮＡ結合性染色試薬（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）など）で、溶液状態または乾燥時のいずれかの試料の暗所でのいずれかの対比染色が行われ得る。後者の場合、試料は約１０μＬのＤＡＰＩで対比染色され、新たなカバースリップが試料上に置かれる。次いで、試料は可視化されるか、または例えば約−２０℃で保存され得る。
【００８１】
検出の前に、細胞試料は場合により、明白な細胞学的異常に基づいて予備選択され得る。予備選択により疑わしい細胞が特定され、これによりスクリーニングを該細胞に的を絞って行うことが可能になる。予備選択により、より高速スクリーニングが可能になり、陽性結果が見落とされない尤度が高まる。
【００８２】
ある程度のレベルの異形成または疑わしい病変部の形跡がある領域は、低倍率のＤＡＰＩフィルターを用いて位置特定され、異常コピー数のプローブ（あれば）を有する核の存在について充分に検査され得る。正常細胞では、２コピーの所与のプローブが検出される。異常細胞では、これより多い、またはこれより少ないコピーの所与のプローブが検出される。好ましくは、最も有意なコピー数変化を有する領域が計数に選択される。可能な場合はいつでも、約３から１０個の異常領域が選択され、各異常領域内で、１０個の無作為の核が高倍率（６４倍または１００倍の対物レンズ）下で分析される。好ましくは、核は非重畳であり、充分に明るいシグナルを有するものである。
【００８３】
または、検出用の細胞は、細胞学的または組織学的形体とは無関係に選択してもよい。例えば、顕微鏡スライド上の所与の領域（１つまたは複数）の重なり合っていないすべての細胞を、染色体の減少および／または増加について評価してもよい。さらなる一例として、スライド上の細胞、例えば、顕微鏡スライド上に整然と連続して見られ、少なくとも約５０個、より好ましくは少なくとも約１００個程度の数の形態構造の改変を示す細胞を染色体の減少および／または増加についての評価に選択してもよい。
【００８４】
従って、かかる方法は、患者から採取した試料、例えば、前立腺細胞試料、血液  尿または核酸を、上記のような検出可能に標識されたプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させることを含むものである。ハイブリダイズ条件は、この該プローブが標的核酸配列と選択的に結合し、安定なハイブリダイゼーション複合体が形成されることを可能にする（または促進する）ものである。かかる方法は、さらに、ハイブリダイゼーション複合体の形成を検出すること、および該ハイブリダイゼーション複合体の数をカウントすることを含むものである。ハイブリダイゼーション複合体の数を考慮して、該方法は、さらに、１つ以上の染色体異常のコピー数を調べることを含むものである。染色体異常のコピー数は、所定のカットオフ値、例えば、本明細書に示した範囲内のカットオフ値または本明細書に示した特定のカットオフ値と比較され得、ここで、所定のカットオフ値より大きいコピー数（即ち、増加の場合）または所定のカットオフ値より小さいコピー数（即ち、減少の場合）は、適宜、本明細書に記載のように、患者が急速進行型／緩徐進行型の前立腺がんを有すること、または有しないことを示す。
【００８５】
脱パラフィン、前処理、染色および常套的なスライド洗浄もまた、当該技術分野で知られた方法に従って行われ得るが、自動化システム、例えば、ＶＰ  ２０００  Ｐｒｏｃｅｓｓ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）の使用により、評価のためのスライド調製に必要とされる時間量が少なくなる。スライドは、ハイブリダイゼーション後洗浄に標準的なコプリンジャーが使用される場合の少数バッチ（例えば、４個スライド）とは反対に、大量数バッチ（例えば、５０個のスライド）で調製してもよい。また、スライドのスコア化を、自動化イメージングを用いて完全に自動化してもよく、これにより、検体分析に必要とされる手作業（ｈａｎｄｓ−ｏｎ）時間量が少なくなり得る。また、完全自動化により、より多くの異常細胞をより頻繁に一貫して読み取るイメージングアルゴリズムを用いたシグナル計数およびその後のデータ分析が可能になる。
【００８６】
既に当該技術分野で知られているか、または現在開発中である他の方法では、ホルマリン固定パラフィン包埋された細胞以外である前立腺細胞試料、例えば、新鮮細胞もしくは凍結細胞、ホモジネーションした細胞、溶解細胞または前立腺細胞由来の単離核酸もしくは精製核酸（例えば、ＤＮＡなどの「核酸試料」）（「前立腺細胞試料」は、本明細書で用いる場合、コピー数および増加／減少の測定が可能なあらゆる形態の前立腺細胞試料を包含していることを意図する。）の使用が必要とされるか、または好ましい場合があり得る。また、切断人工物を低減させるため、および外来物の包埋を排除するため、パラフィン包埋検体の厚切り切片から核を抽出してもよい。典型的には、生物学的試料は、採取したら、ハイブリダイゼーションの前に、当該技術分野で知られた標準的な方法を用いて収集して加工処理する。かかる加工処理としては、典型的には、プロテアーゼ処理およびアルデヒド溶液（例えば、ホルムアルデヒド）中でのさらなる固定が挙げられる。
【００８７】
本明細書において使用され得る方法の例としては、限定されないが、定量ポリメラーゼ連鎖反応（Ｑ−ＰＣＲ）、リアルタイムＱ−ＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）、ＰＣＲ産物の比重走査、デジタルＰＣＲ（場合により、コピー数（１または複数）が測定対象である遺伝子および／または染色体領域の事前増幅を伴う。）（例えば、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：９２３６−９２４１（１９９９）；米国特許出願公開第２００５／０２５２７７３号；および米国特許出願公開第２００９／００６９１９４号参照）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ；例えば、Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８：８１８−８２１（１９９２）；および国際公開第９３／１８１８６号参照）、マイクロサテライト解析またはサザン対立遺伝子型（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ａｌｌｅｌｏｔｙｐｅ）解析、ドットブロット、アレイ、マイクロアレイ（Ｃａｒｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ３９：Ｓ１６−Ｓ２１（２００７年７月））、マルチプレックス増幅性（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ａｍｐｌｉｆｉａｂｌｅ）プローブハイブリダイゼーション（ＭＡＰＨ）、マルチプレックスライゲーション依存性（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）プローブ増幅（ＭＬＰＡ；例えば、Ｓｃｈｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３０：ｅ  ５７（２００２）参照）、変性高速液体クロマトグラフィー（ｄＨＰＬＣ；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６４（３）：２２６−２３４（２００５））、動的対立遺伝子（ｄｙｎａｍｉｃ  ａｌｌｅｌｅ）特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）、コーミングしたゲノムＤＮＡ上の蛍光プローブ長さの測定（Ｈｅｒｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９７（１）：２２２−２２７（２０００））、リファレンス・クエリー・ピロシーケンス法（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｑｕｅｒｙ  ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）（ＲＱＰＳ；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｒｏｔｏｃ．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｐｄｂ．ｐｒｏｔ５４９１（２０１０））、フォスミド末端の参照配列上へのマッピング（キャピラリー式技術）、微小電気泳動的ナノポアシークエンシング（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎａｎｏｐｏｒｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）（例えば、Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１１：１５４４−１５４６（２００６）；およびＳｈｅｎｄｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．５：３３５−３４４（２００４）参照）などが挙げられる。
【００８８】
インサイチュハイブリダイゼーションおよび同様の方法による分析のための核酸標的の変性は、典型的には、細胞の形態構造が保持されるような様式で行われる。例えば、染色体ＤＮＡは、高ｐＨ、加熱（例えば、約７０から９５℃の温度）、有機溶媒（例えば、ホルムアミド）およびこの組み合わせで変性され得る。他方において、プローブは数分足らずの加熱によって変性され得る。
【００８９】
変性後、ハイブリダイゼーションを行う。プローブをこの核酸標的に特異的にハイブリダイズさせるための条件としては、一般的に、特定のハイブリッドを作製するための所与のハイブリダイゼーション手順において使用可能な条件の組み合わせ、当業者によって容易に判断され得る条件が挙げられる。かかる条件は典型的には、制御された温度、液相およびプローブと標的間の接触を伴うものである。ハイブリダイゼーション条件は、多くの要素、例えば、プローブ濃度、標的の長さ、標的およびプローブのＧ−Ｃ含有量、溶媒組成、温度ならびにインキュベーションの持続時間に応じて異なる。プローブを標的と接触させる前に少なくとも１回の変性工程が行われ得る。または、プローブと標的を、互いに接触している状態で一緒に変性条件に供してもよく、後でプローブを生物学的試料と逐次接触させてもよい。ハイブリダイゼーションは、その後の、例えば、２から４×ＳＳＣとホルムアミドの約５０：５０の容量比の混合物の液相中で約２５から約５５℃の範囲の温度にて、例示的には約０．５から約９６時間の範囲の時間、またはより好ましくは、約３２から約４０℃の温度で約２から約１６時間の範囲の時間のプローブ／試料のインキュベーションにより行われ得る。特異性を高めるため、ブロッキング剤、例えば、米国特許第５７５６６９６号（この内容、特に、ブロッキング核酸の使用の説明は参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる。）に記載のような非標識ブロッキング核酸が使用され得る。当業者であればすぐにわかるであろう他の条件が、プローブを試料中に存在するこの核酸標的に特異的にハイブリダイズさせるために容易に使用され得る。ハイブリダイゼーションプロトコルは、例えば、Ｐｉｎｋｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８５：９１３８−９１４２（１９８８）；Ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３３，Ｃｈｏｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ（１９９４）；およびＫａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８９：５３２１−５３２５（１９９２）に記載されている。
【００９０】
適切なインキュベーション期間が終了したら、染色体プローブの試料ＤＮＡとの非特異的結合が一連の洗浄によって除去され得る。所望のストリンジェンシーのための温度と塩濃度が適切に選択される。必要とされるストリンジェンシーレベルは、ゲノム配列に対する特異的プローブの配列の複雑度に依存し、プローブを遺伝子組成が既知の試料に体系的にハイブリダイズさせることによって決定され得る。一般に、高ストリンジェンシー洗浄は、約６５から約８０℃の範囲の温度で約０．２×から約２×ＳＳＣと約０．１％から約１％の非イオン性デタージェント（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０（ＮＰ４０）など）を用いて行われ得る。低ストリンジェンシー洗浄が必要とされる場合、洗浄は低温でより高濃度の塩を用いて行われ得る。
【００９１】
フルオロフォアで標識したプローブまたはプローブ組成物が使用される場合、検出方法は、蛍光顕微鏡検査、フローサイトメトリーまたはプローブのハイブリダイゼーションを調べるための他の手段を伴うものであり得る。任意の適切な顕微鏡使用イメージング方法が、多数のフルオロフォアを観察するために本明細書に記載の方法と併せて使用され得る。蛍光顕微鏡検査が使用される場合、ハイブリダイズさせた試料は、各フルオロフォアの励起に適切な光の下で適切なフィルター（１つまたは複数）の使用を伴って観察され得る。または、自動デジタルイメージングシステム、例えば、ＭｅｔａＳｙｓｔｅｍｓ、ＢｉｏＶｉｅｗまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓを、シグナル計数およびデータ取得アルゴリズムとともに使用してもよい。
【００９２】
使用する方法にもよるが、結果の表示を容易にするため、および蛍光強度のわずかな差を検出する感度を改善するためにデジタル画像解析システムを使用してもよい。例示的なシステムの一例は、画像解析ソフトウェアを備えたＢｉｏＶｉｅｗ自動スライドスキャナーである。別の例示的なシステムはＱＵＩＰＳ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｉｍａｇｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（定量的画像処理システム）の頭文字）であり、これは、標準的な蛍光顕微鏡がベースであり、自動化ステージ、フォーカスコントロールおよびフィルターホイールを備えた自動化画像解析システムである（Ｌｕｄｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌｔｄ．，Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，ＮＹ）。フィルターホイールは、顕微鏡の蛍光励起路内に励起波長の選択のために設置される。ダイクロイックブロック内に特別なフィルター（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ，ＶＴ）があると、画像位置合わせのシフトなしで多種類の染料を励起することが可能になる。顕微鏡は２つのカメラポートを有し、このうち一方は、高感度高速ビデオ画像表示のためのインテンシファイア（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ）ＣＣＤカメラ（Ｑｕａｎｔｅｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を有し、このカメラは、スライド上の目的の領域を見出すため、ならびに集光のために使用される。他方のカメラポートは、クールドＣＣＤカメラ（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｌｔｄ．（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）による型番２００）を有し、このカメラは、高い解像度と感度で実際の画像を取得するために使用される。クールドＣＣＤカメラはＳＵＮ  ４／３３０ワークステーション（ＳＵＮ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）とＶＭＥバスを介してインターフェース接続させる。多色画像の取得全体は、画像処理ソフトウェアパッケージＳＣＩＬ−Ｉｍａｇｅ（Ｄｅｌｆｔ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ｄｅｌｆｔ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて制御する。
【００９３】
アレイＣＧＨ（ａＣＧＨ）では、プローブを基板上の相違する位置に固定するが、標識しない（例えば、国際公開第９６／１７９５８号参照）。代わりに、標的核酸（１種類または複数種）を含む試料核酸を標識する。試料核酸をハイブリダイゼーション前に標識するか、またはハイブリダイゼーション複合体を検出可能に標識するかのいずれかにする。二色または多色ａＣＧＨでは、プローブアレイを異なるように標識した標的核酸の２つ以上の集合体に同時にまたは逐次ハイブリダイズさせる。
【００９４】
上記の方法は、患者を、積極的処置（例えば、手術、ホルモン療法、放射線、または手術（例えば、単純もしくは根治的前立腺摘除術）後の場合は、補助処置（例えば、アンドロゲン抑制療法））が必要な患者と、積極的処置が必要でない患者、例えば、積極的監視療法または注意深い経過観察を受けるのがよい患者に層別化するために使用され得る。また、該方法は、前立腺がんの進行または再発をモニタリングするため、処置に対する患者の候補性を判定するため、および前立腺がんの予防的または治療的処置（例えば、ホルモン療法または放射線療法）の有効性をモニタリングするためにも使用され得る。尿または血液に基づいた検出方法で得られた結果を、上記の方法で確認することができる。
【００９５】
さらに、本明細書において、被験体の前立腺がんの進行をモニタリングする方法を提供する。最適には、該方法は：
（ａ）被験体由来の試料において染色体異常を測定する工程；
（ｂ）該被験体由来のその後の試料において染色体異常レベルを測定する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）で測定された染色体異常レベルを工程（ａ）で測定された染色体異常レベルと比較する工程を含むものであり、ここで、工程（ｂ）でのレベルが工程（ａ）で測定されたレベルと比較したとき変化していないかまたは悪化的な場合、前立腺がんが該被験体において継続した、進行した、または悪化したと判定される。比較により、工程（ｂ）で測定されたレベルが工程（ａ）で測定されたレベルと比較したとき好転的である場合、前立腺がんが該被験体において止まった、退縮した、または改善したと判定される。
【００９６】
場合により、該方法は、さらに、工程（ｂ）で測定された染色体異常レベルを、例えば所定のレベルと比較することを含む。さらに、比較により、工程（ｂ）で測定されたレベルが、例えば、所定のレベルと比べて悪化的に変化していることが示された場合、場合により、該方法は、該被験体を、例えば、１種類より多くの医薬組成物、放射線および／またはホルモン療法で、一定期間、処置することを含む。
【００９７】
従って、該方法に、さらに、試験試料を採取した患者を予後判定すること、または該患者の治療的／予防的処置の有効性を評価することが含められ得る。該方法にさらに、試験試料を採取した患者の治療的／予防的処置の有効性を評価することを含める場合、該方法は、場合によりさらに、有効性を改善するために必要に応じて該患者の治療的／予防的処置を加減することを含む。該方法を、自動化システムまたは半自動化システムにおける使用のために適合させてもよい。
【００９８】
一般的に、所定のレベルは、前立腺細胞試料を染色体異常についてアッセイしたときに得られた結果と対比して評価するベンチマークとして使用され得る。一般的に、かかる比較を行う際、所定のレベルは、特定の染色体異常（存在またはレベル）と疾患、障害または病状（例えば、子癇前症もしくは心血管疾患）の特定の病期もしくはエンドポイントまたは特定の徴候との関連付けまたは連想がなされ得るような充分な回数と適切な条件下で特定のアッセイを実施することにより得られたものである。典型的には、所定のレベルは、参照被験体（または被験体集団）のアッセイで得られたものである。
【００９９】
特に、疾患進行および／または処置のモニタリングに使用される所定のレベルに対して、染色体異常（存在またはレベル）は、「変化していない」か、「好転的（ｆａｖｏｒａｂｌｅ）」（または「好転的に変化している」）か、または「悪化的（ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ）」（または「悪化的に変化している」）ものであり得る。「上昇した」または「増大した」は、前立腺細胞試料における染色体異常レベルが典型的もしくは正常なレベルもしくは範囲（例えば、所定のレベル）よりも高い、または別の参照レベルもしくは範囲（例えば、先の試料もしくはベースライン試料）よりも高いことをいう。用語「低下した」または「低減された」は、前立腺細胞試料における染色体異常レベルが典型的もしくは正常なレベルもしくは範囲（例えば、所定のレベル）よりも低い、または別の参照レベルもしくは範囲（例えば、先の試料もしくはベースライン試料）よりも低いことをいう。用語「変化している」は、前立腺細胞試料における染色体異常レベルが典型的もしくは正常なレベルもしくは範囲（例えば、所定のレベル）と比べて、または別の参照レベルもしくは範囲（例えば、先の試料もしくはベースライン試料）と比べて変化している（増大したか、または低減された）ことをいう。所与の染色体異常に関する典型的もしくは正常なレベルもしくは範囲は、標準的な実務に従って規定される。
【０１００】
さらに、本開示はまた、前立腺がんに対する素因を有するか、または前立腺がんに苦しんでいる被験体が処置の恩恵を被るかどうかを判定する方法に関する。特に、本開示は、コンパニオン診断の方法および製剤品に関する。従って、該方法には、さらに、治療の候補者を選択または認定することが包含され得る。
【０１０１】
従って、特定の実施形態では、本開示により、前立腺がんを有するかまたはそのリスクがある被験体が治療の候補者であるかどうかを判定する方法もまた提供する。一般的に、被験体は、該疾患のなんらかの症状が起こったことがある被験体、またはかかる疾患を有する、もしくはそのリスクがあると実際に診断された被験体および／または本明細書に記載のような悪化的レベルの染色体異常を示す被験体である。
【０１０２】
該方法は、場合により、本明細書に記載のアッセイを含むものであり、この場合、染色体異常レベルは被験体の処置の前と後に評価する。処置後の染色体異常の悪化的レベルの観測結果により、該被験体は、さらなる処置または継続処置を受けることによる恩恵がないことが確認され、一方、処置後の染色体異常の好転的レベルの観測結果により、該被験体は、さらなる処置または継続処置を受けるによるにより恩恵を被ることが確認される。この確認は、臨床試験のマネージメントおよび改善された患者ケアの提供を補助する。
【０１０３】
プローブ
検出可能に標識されたプローブセットを提供する。プローブセットは：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｉｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
である。
【０１０４】
別の実施形態では、プローブセットは、ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含む（またはこれらからなる）ものである。プローブセットは、さらに、ＰＴＥＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＭＤＭ２に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、１０番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブならびに前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブを含むものであってもよい。所望により、染色体計数プローブを同じ染色体上に存在する遺伝子に対する遺伝子座特異的プローブとともに使用することにより、比率、例えば遺伝子／染色体比（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０および／またはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８）を評価することが可能になる。
【０１０５】
ＭＹＣプローブの一例はＬＳＩ  ＭＹＣ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ  Ｐｒｏｂｅであり、これはおよそ８２１ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。また、およそ１２０ｋｂの長さである、より小型のＭＹＣプローブも、ＬＳＩ  Ｃ−ＭＹＣ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ  ＰｒｏｂｅとしてＡｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１０６】
ＦＧＦＲ１プローブの一例はＬＳＩ  ＦＧＦＲ１  ＳｐｅｃｔｒｕｍＲｅｄ  Ｐｒｏｂｅであり、これはおよそ５３１ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１０７】
ＥＲＧプローブの一例はＥＲＧ  Ｃｅｎプローブであり、これは２０９ｋｂの長さである。ＥＲＧプローブの別の例はＥＲＧ  Ｔｅｌプローブであり、これは５６１ｋｂの長さである。どちらのプローブもＡｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１０８】
ＰＴＥＮプローブの一例はＬＳＩ  ＰＴＥＮ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ  Ｐｒｏｂｅであり、これはおよそ３４４ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。ＰＴＥＮプローブの別の例はＬＳＩ  ＰＴＥＮ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｏｌｄ  Ｐｒｏｂｅであり、これはおよそ３４４ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１０９】
ＭＹＣＮプローブのうちの１つは、２００ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能なものである。
【０１１０】
ＭＤＭ２プローブの一例はＬＳＩ  ＭＤＭ２  ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅプローブであり、これはおよそ２０９ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１１１】
８番染色体に対する染色体計数プローブの一例はＣＥＰ８（Ｒ）ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａであり、これはＡｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。ＣＥＰ８（Ｒ）は、８番染色体のセントロメアの８ｐ１１．１−ｑ１１．１の領域内のα−サテライトＤＮＡにハイブリダイズする。
【０１１２】
１０番染色体に対する染色体計数プローブの一例はＣＥＰ１０（Ｒ）ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎであり、これはＡｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。ＣＥＰ１０（Ｒ）は、１０番染色体のセントロメアの１０ｐ１１．１−ｑ１１．１の領域内のα−サテライトＤＮＡにハイブリダイズする。
【０１１３】
ＡＵＲＫＡプローブのうちの１つは、６４８ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能なものである。
【０１１４】
ＮＫＸ３．１プローブのうちの１つは、５２８ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能なものである。
【０１１５】
Ｐ２７プローブのうちの１つは、３９２ｋｂの長さであり、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能なものである。
【０１１６】
ＥＴＶ１プローブの例としては、ＬＳＩ  ＥＴＶ１（Ｃｅｎ）ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ  Ｐｒｏｂｅ（これはおよそ６０５ｋｂの長さであり、ＥＴＶ１遺伝子の５’側にハイブリダイズする。）およびＬＳＩ  ＥＴＶ１（Ｔｅｌ）ＳｐｅｃｔｒｕｍＲｅｄ  Ｐｒｏｂｅ（これはおよそ５６０ｋｂの長さであり、ＥＴＶ１遺伝子の３’側にハイブリダイズする。）が挙げられる。どちらのプローブもＡｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．から入手可能である。
【０１１７】
染色体領域または部分領域を標的化する染色体計数プローブ（ＣＥＰ）および遺伝子座特異的プローブは、市販品で取得できるものであっても、当業者によって容易に調製され得るものであってもよい。かかるプローブは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）またはＣｙｔｏｃｅｌｌ（Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から市販品で取得することができる。染色体プローブは、例えば、タンパク質核酸（ＰＮＡ）、クローン化ヒトＤＮＡ、例えば、ヒトＤＮＡ配列の挿入物を含有させたプラスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）およびＰ１人工染色体（ＰＡＣ）から調製され得る。目的の領域は、ＰＣＲ増幅またはクローニングによって取得することができる。別の実施形態では、染色体プローブはオリゴプローブであり得る。または、染色体プローブは、当該技術分野で知られた方法に従って合成により調製され得る。
【０１１８】
特定の遺伝子の遺伝子座の標的化が所望される場合、標的化対象の遺伝子の全長にわたってハイブリダイズするプローブが好ましいものであり得るが、その必要はない。遺伝子座特異的プローブは、遺伝子異常が転移と相関しているがん遺伝子または腫瘍抑制遺伝子（例えば、ＭＹＣ）にハイブリダイズするように設計され得る。
【０１１９】
プローブは、当該技術分野で知られた任意の方法によって調製され得る。プローブは合成してもよく、組換え産生させてもよい。かかるプローブは、長さが約２５，０００塩基対から約８００，０００塩基対の範囲のものであり得る。
【０１２０】
好ましくは、プローブは検出可能に標識され、各プローブは、相違するように標識される。好ましくは、プローブはフルオロフォアで検出可能に標識され、各プローブは、相違するように標識される。好ましいフルオロフォアの例としては、限定されないが、７−アミノ−４−メチルクマリン−３−酢酸（ＡＭＣＡ）、５−カルボキシ−Ｘ−ローダミン、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン、リサミン  ローダミンＢ、５−カルボキシフルオレセイン、６−カルボキシフルオレセイン、フルオレセイン−５−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、７−ジエチルアミノクマリン−３−カルボン酸、テトラメチルローダミン−５−イソチオシアネート、テトラメチルローダミン−６−イソチオシアネート、５−カルボキシルテトラメチルローダミン、６−カルボキシテトラメチルローダミン、７−ヒドロキシクマリン−３−カルボン酸、Ｎ−４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−３−インダセンプロピオン酸、エオシン−５−イソチオシアネート、エリスロシン−５−イソチオシアネート、ＳｐｅｃｔｒｕｍＲｅｄ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｏｌｄ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）、ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）、ＴＥＸＡＳ  ＲＥＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）、ルシファーイエローおよびカスケードブルーアセチルアジド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。使用される具体的な標識は重要ではない；しかしながら、望ましくは、具体的な標識は、プローブのインサイチュハイブリダイゼーションおよび任意の他のプローブ上の標識の検出を妨げないものである。標識は望ましくは、アッセイの感度を最大限にするため、および任意のバックグラウンドシグナルより上で検出可能にするため、できるだけ少コピー数で検出可能なものである。また、望ましくは、標識は、高度に局在化されたシグナルをもたらし、これにより高度な空間分解能をもたらすものである。
【０１２１】
フルオロフォアを核酸プローブに結合させることは、当該技術分野でよく知られており、任意の利用可能な手段によって行われ得る。例えば、フルオロフォアが特定のヌクレオチドに共有結合され得、この標識ヌクレオチドが該プローブ内に、標準的な手法、例えば、ニックトランスレーション、ランダムプライミング（Ｒｉｇｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１３：２３７（１９９７））、ＰＣＲ標識付加、末端標識付加、特定の残基（シトシン残基など）の化学修飾による直接標識付加（米国特許第５４９１２２４号）などを用いて組み込まれ得る。または、フルオロフォアはヌクレオチドと、プローブ内に組み込んでおいた活性化リンカーアームにより、例えば、アミノ基転移させておいたプローブのデオキシシチジンヌクレオチドとのリンカーによって共有結合させ得る。プローブの標識付加のための方法は、米国特許第５４９１２２４号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，「Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ」，ｐｐ．２１−４０，Ｆａｎ，Ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）に記載されており、これらはともに、このプローブの標識付加の説明が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
当業者には、フルオロフォアの代わりに他の因子または染料を標識含有部分として使用してもよいことが認識されよう。発光性因子としては、例えば、放射線発光性、化学発光性、生物発光性およびリン光性の標識を含有する部分が挙げられる。可視光により検出可能となる薬剤としてはシアニン染料が挙げられる。または、間接的手段によって可視化される検出部分を使用してもよい。例えば、プローブは、当該技術分野で知られた常套的な方法を用いてビオチンまたはジゴキシゲニンで標識され、次いで、検出のためのさらに処理され得る。ビオチン含有プローブの可視化は、その後、検出可能なマーカーにコンジュゲートさせたアビジンとの結合によって行われ得る。検出可能なマーカーはフルオロフォアであってもよく、この場合、プローブの可視化と識別は後述のようにして行われ得る。
【０１２３】
標的領域にハイブリダイズした染色体プローブは、または、標識部分と適切な基質との酵素反応による不溶性の発色生成物の生成によって可視化され得る。各プローブは、このセット内の他のプローブと、相違する標識部分の選択によって区別することができる。セット内のビオチン含有プローブは、その後、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）またはホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートさせたアビジンおよび適切な基質とのインキュベーションによって検出され得る。５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルホスフェートおよびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）はアルカリホスファターゼの基質として使用され、一方、ＨＲＰの基質としてはジアミノベンゾエートが使用される。
【０１２４】
キット
また、キットも提供する。キットは、急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別することを可能にするプローブセット、例えば上記のプローブセット、および上記の方法を実施するための使用説明書を備えたものである。または、キットは、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者の認定または緩徐進行型腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセット、例えば、上記のプローブセット、ならびに上記の方法を実施するための使用説明書を備えたものである。
【０１２５】
従って、一実施形態において、キットは（ａ）プローブセットを備えており、該プローブセットが（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｖｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｖｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブ（ＣＥＰ８）を含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｉｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｘｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｖｉｉｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットである。（ｉ）から（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）および（ｘｖｉｉ）のセットのＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１減少％を測定し、（ｖｉｉ）、（ｉｘ）のセットのＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１減少％の代わりとして（ｘｉｖ）のＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１増加％を測定し、（ｉｘ）から（ｘｉｖ）、（ｘｖｉ）および（ｘｖｉｉｉ）のセットのＣＥＰ８を使用してＣＥＰ８減少％を測定し、（ｉｉｉ）および（ｖｉｉｉ）のセットのＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮのホモ接合性減少％を測定し、（ｘｖｉ）のセットのＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮ減少％を測定し、（ｖｉｉｉ）のセットのＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブならびにＦＧＦＲ１増加％の代わりとして（ｉｘ）のＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８比減少％を測定する。キットはさらに（ｂ）急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別するための使用説明書を備えている。使用説明書は、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む。この方法は、該試料をプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させること、ハイブリダイゼーション複合体をカウントすること、およびこの数を、あるカットオフ値範囲内のカットオフ値または本明細書に記載の特定のカットオフ値と比較することを含むものであり得る。例えば、２以上から３０以下のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１５以上から４０以下のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲコピー数＜２の細胞の％である。）、２以上から４６以下のＦＧＦＲ１増加％（増加％はＦＧＦＲコピー数＞２の細胞の％である。）、２１以上から３６以下のＣＥＰ８減少％（減少％はＣＥＰ８コピー数＜２の細胞の％である。）、１５以上から４０以下のＣＥＰ８増加％（増加％はＣＥＰ８コピー数＞２の細胞の％である。）、１３以上から７２以下のＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少％、２以上および４０以下のＰＴＥＮホモ接合性減少％（ホモ接合性減少％はＰＴＥＮコピー数がゼロの細胞の％である。）、１０以上から５０以下のＰＴＥＮ減少％（減少％はＰＴＥＮコピー数が２未満の細胞の％である。）、１以上から３０以下のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、２以上から３０以下のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、２以上から２０以下のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上から５０以下のＮＫＸ３．１減少％（減少％はＮＫＸ３．１コピー数＜２の細胞の％である。）、１以上から２０以下のＥＴＶ１転座／欠失％、１０以上から５０以下のＰ２７減少％（減少％はＰ２７コピー数＜２の細胞の％である。）、または１以上から２０���下のＡＵＲＫＡ増加％（増加％はＡＵＲＫＡコピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示し、この場合、使用説明書は、さらに、患者が担当医師に、再発または転移を抑止または予防するための緊急処置について相談することを推奨することを含むものであり得る。患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する場合、使用説明書は、さらに、患者が担当医師に緊急処置について相談することを推奨することを含むものであり得る。患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する場合、使用説明書は、さらに、積極的監視療法または注意深い経過観察を推奨することを含むものであり得る。
【０１２６】
別の実施形態では、キットは（ａ）プローブセットを備えており、該プローブセットが（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセットである。セット（ｉ）がさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよび／または前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブからなるものであり得るか、または（ｉｉ）から（ｖ）のいずれかのセットがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよび／または前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブを含むものであってもよい。所望により、染色体計数プローブを同じ染色体上に存在する遺伝子に対する遺伝子座特異的プローブとともに使用することにより、比率、例えば遺伝子／染色体比（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０および／またはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８）を評価することが可能になる。キットはさらに（ｂ）急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を認定するための使用説明書を備えている。使用説明書は、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む。この方法は、該試料をプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させること、ハイブリダイゼーション複合体をカウントすること、およびこの数を、あるカットオフ値範囲内のカットオフ値または本明細書に記載の特定のカットオフ値と比較することを含むものであり得る。例えば、（ｉ）では、２６以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、（ｉｉ）では、１４以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％、（ｉｉｉ）では、８以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％、（ｉｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、または（ｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または１０以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。使用説明書には、さらに、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得するための使用説明書が含まれ得、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。
【０１２７】
また別の実施形態では、キットは（ａ）プローブセットを備えており、該プローブセットが（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセットである。セット（ｉ）がさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよび／または前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブからなるものであり得るか、または（ｉｉ）から（ｖ）のいずれかのセットがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよび／または前述の遺伝子のいずれかと同じ経路に関与している１つ以上の遺伝子に対する１種類以上のプローブを含むものであってもよい。所望により、染色体計数プローブを同じ染色体上に存在する遺伝子に対する遺伝子座特異的プローブとともに使用することにより、比率、例えば遺伝子／染色体比（例えば、ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０および／またはＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８）を評価することが可能になる。キットはさらに（ｂ）緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を認定するための使用説明書を備えている。使用説明書は、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む。この方法は、該試料をプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させること、ハイブリダイゼーション複合体をカウントすること、およびこの数を、あるカットオフ値範囲内のカットオフ値または本明細書に記載の特定のカットオフ値と比較することを含むものであり得る。例えば、（ｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、（ｉｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％、（ｉｉｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％、（ｉｖ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１８以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、または（ｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または３以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。使用説明書には、さらに、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得するための使用説明書が含まれ得、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。
【０１２８】
上記のキットは、さらに、１種類より多くの試薬、例えば、ＤＡＰＩ  １対比染色試薬、前処理ＳＳＣバッファー（例えば、１×ＳＳＣ（ｐＨ７．０））、プロテアーゼバッファー（例えば、０．１Ｎ  ＨＣｌ）、プロテアーゼＩＶ（例えば、粉末形態などのペプシン（７５ｍｇ／チューブ））、ハイブリダイゼーション後洗浄バッファー（例えば、２×ＳＳＣ，０．３％ＮＰ−４０）などを備えていてもよい。
【実施例】
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の実例を示すために提供する。本実施例は、請求項に記載の発明の範囲をなんら限定することを意図するものではない。
【０１３０】
［実施例１］
この実施例では、前立腺がん試料の評価における、多色の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いた種々のプローブおよびこの組み合わせの評価を記載する。
【０１３１】
前立腺の腺癌を有する患者由来の合計５２例のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）根治的前立腺摘除術検体を、ＲＵＳＨ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬにおいて収集した。この５２例の検体のうち、３２例は、１５年以内に進行した患者から採取されたものであった。この３２例の検体のうち、７例は、無病にならなかった患者から採取されたものであり、４例は、前立腺癌で死亡した患者から採取されたものであった。残りの２０例の検体は、８．２から１５．０年の追跡期間中、進行しなかった患者から採取されたものであった。
【０１３２】
検体はすべて、１４種類のプローブを用いて評価した。プローブはＰＴＥＮ、ＮＫＸ３．１、Ｐ２７（ＣＤＫＮ１Ｂ）、ＣＥＰ１０、ＣＭＹＣ、ＡＵＲＫＡ、ＥＲＧ  Ｃｅｎ（セントロメアプローブ）、ＥＲＧ  Ｔｅｌ（テロメアプローブ）、ＥＴＶ１  Ｔｅｌ（テロメアプローブ）、ＥＴＶ１  Ｃｅｎ（セントロメアプローブ）、ＭＤＭ２、ＭＹＣＮ、ＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８であった。プローブは、表１に示すセットで試験した。プローブはすべて、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）で製造されたものであり、この製造業者から入手可能である。
【０１３３】
【表１】
0006683633.tif 000002
【０１３４】
ＦＦＰＥ検体スライドは、それぞれのヘマトキシリン・エオシン染色（Ｈ＆Ｅ染色）スライドの１０枚連続切片の中から、ＦＩＳＨでのプローブの評価のために選択した。この選択により、組織病理学検査によって評価される領域とＦＩＳＨによって評価される領域間の隔離を最小限に確保できた。Ｈ＆Ｅ染色切片は病理医が検査した。可能な限り最大の腫瘍領域に印を付けた、即ち丸で囲んだ。ＦＩＳＨでのプローブの評価のために選択した検体スライド上の対応領域に、ガラススクライブで印を付けた。
【０１３５】
ＦＦＰＥ検体スライドを６０℃で２から２４時間焼成し、次いで、Ｈｅｍｏ−Ｄｅ（Ｒ）（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｋｅｌｌｅｒ，ＴＸ）で３回、各回５分間、室温で処理し、１００％エタノールで２回、各回１分間、室温ですすぎ洗浄した。スライドを前処理溶液（１×ＳＳＣ（生理食塩水−クエン酸ナトリウム），ｐＨ７．０）中で８０℃にて３５分間インキュベートし、脱イオン水中で３分間すすぎ洗浄し、０．１５％ペプシン含有０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液中で３７℃にて２０から２２分間インキュベートし、再度、脱イオン水中で３分間すすぎ洗浄した。次いでスライドを、７０％、８５％および１００％エタノール中で各々１分間、水分除去し、風乾した。
【０１３６】
プローブセット（表１に表示のとおり）、ブロッキングＤＮＡ、およびＬＳＩ／ＷＣＰ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）を含む１０マイクロリットルのハイブリダイゼーション混合物を検体スライドに添加し、カバースリップを被せ、ラバーセメントで密封した。スライドとプローブを７３℃で５分間、共変性させ、ハイブリダイゼーションを３７℃でＴｈｅｒｍｏＢｒｉｔｅ（Ｒ）ハイブリダイゼーションプラットフォーム（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）において１６から２４時間行った。ハイブリダイゼーション後、スライドを１×ＳＳＣ溶液（ｐＨ７．０）中に２から５分間浸漬させ、即座に２×ＳＳＣ／０．３％ＮＰ−４０中で７３℃にて３分間および１×ＳＳＣ溶液（ｐＨ７．０）中で室温にて１分間、洗浄することによりカバースリップを取り除いた。次いでスライドを暗所で乾燥させた。１０マイクロリットルの４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール対比染色試薬／退色防止液（ＤＡＰＩ  １；Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）を検体に添加し、顕微鏡検査のために検体にカバースリップを被せた。
【０１３７】
スクライブで印を付けた腫瘍領域内の幾つかの視野を、表１に示した各プローブセットと個々にハイブリダイゼーションを行ったスライド上で評価した。細胞（５０から１００個）を、所与のセット内の各プローブに対する蛍光シグナルの数について計数した。ＥＲＧおよびＥＴＶ１ブレークアパートプローブについて、考えられ得るすべての再編成パターンおよびコピー数変化を収集し、記録した。
【０１３８】
以下のＦＩＳＨ異常パラメータ：
ＥＲＧブレークアパートプローブ（ＢＡＰ）（単一赤色のシグナル数≧１）、
ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ（単一赤色のシグナル数−単一緑色のシグナル数≧２）、
ＰＴＥＮ減少（シグナル≦１の細胞の％／検体）、
ＰＴＥＮ／ＣＥＰ１０減少（比率＜１の細胞の％／検体）、
ＥＴＶ１  ＢＡＰ（単一赤色のシグナル数≧１）、
ＮＫＸ３．１減少（シグナル≦１の細胞の％／検体）、
ＣＭＹＣ増加（シグナル＞２の細胞の％／検体）、
ＡＵＲＫＡ増加（シグナル＞２の細胞の％／検体）、
ＭＹＣＮ増加（シグナル＞２の細胞の％／検体）、
Ｐ２７減少（シグナル≦１の細胞の％／検体）、
ＭＤＭ２増加（シグナル＞２の細胞の％／検体）、
ＦＧＦＲ１増加（シグナル＞２の細胞の％／検体）、
ＦＧＦＲ１減少（シグナル≦１の細胞の％／検体）、
ＣＥＰ８増加（シグナル＞２の細胞の％／検体）、
ＣＥＰ８減少（シグナル≦１の細胞の％／検体）、
ＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８増加（比率＞１の細胞の％／検体）、および
ＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少（比率＜１の細胞の％／検体）
を計算した。
【０１３９】
ＦＩＳＨ異常パラメータを、受信者操作特性（ＲＯＣ）解析および生存率解析（ＣＯＸ比例ハザードモデル）を用いて体系的に分析し、候補プローブおよびこの組み合わせを選択して優先順位を決めた。患者は１５年間追跡した。１５年間を超える進行を示した患者の処置は１５年で打ち切った。疾患の転帰は「進行」とし、これには疾患再発と病死（ＤＯＤ）を転帰として含めた。感度と特異度を最大にするため（曲線下面積（ＡＵＣ））、ＲＯＣ解析により、１５年以内に進行した患者（感度）と、１５年以内に進行しなかった対照患者（特異度）を識別した。生存率解析を使用し、「ＦＩＳＨ陽性患者／ＦＩＳＨ陰性患者における疾患進行の尤度」であるハザード比（ＨＲ）を求めた。各ＦＩＳＨ異常パラメータについて、最大特異度を、選択したカットオフ値（１つまたは複数）に基づいて最適化し、積極的／補助処置の患者を選択した（この試験では、最良の「陽性予測値」を得るために患者を最大特異度で選択した。）。特異度が少なくとも５０％である最大感度を、選択したカットオフ値（１つまたは複数）に基づいて最適化し、緩徐進行型腫瘍を有する患者を観測のために選択した（この試験では、最良の「陰性予測値」を得るために患者を最大感度で選択した。）。
【０１４０】
ＲＯＣ解析と生存率解析を使用し、表２の異常ＦＩＳＨパラメータを、疾患進行の高いリスクを有する患者とｐ＜０．０５で疾患進行の低リスクを有する患者との識別を補助する可能性を有すると認定した。カットオフ値は、ゲノム異常を含む細胞のパーセンテージベースにした。ＦＩＳＨ陽性および陰性はカットオフの値に基づいて判断した。ＦＩＳＨ陽性は、ゲノム異常を含む細胞のパーセンテージ≧カットオフ値と規定し、一方、ＦＩＳＨ陰性は、ゲノム異常を含む細胞のパーセンテージ＜カットオフ値と規定した。各カットオフ値は、ＣＯＸモデルで考えられ得るすべてのカットオフ値（１から１００％）をシミュレーションすることにより決定し、有意なｐ値を有するカットオフ値のみを二次ＲＯＣ解析に含めてＡＵＣを計算した。カットオフの値は最良のハザード比（ＨＲ）によって選択した。ＨＲが１以上である場合、最大ＨＲを選択し；ＨＲが１未満である場合、最小ＨＲを選択した。
【０１４１】
【表２】
0006683633.tif 000003
【０１４２】
［実施例２］
この実施例では、カットオフ値６でのＦＧＦＲ１増加のさらなる評価およびカットオフ値４０でのＦＧＦＲ１減少のさらなる評価を記載する。
【０１４３】
カットオフ値６でのＦＧＦＲ１増加をさらに評価し、図１に示す。図１はＦＧＦＲ１増加のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、ｌｏｇ−ランクｐ値は０．００６２である。データにより、ＦＧＦＲ１の増加または増幅を有する患者は進行（再発または死亡）が遅いことが示された。換言すると、ＦＧＦＲ１増加が陽性である患者はＦＧＦＲ１増加が陰性である患者よりも低い進行の可能性を有する（ハザード比は０．３０３）。
【０１４４】
カットオフ値４０でのＦＧＦＲ１減少をさらに評価し、図２に示す。図２はＦＧＦＲ１減少のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、ｌｏｇ−ランクｐ値は０．０００９である。データにより、ＦＧＦＲ１減少を有する患者は進行（再発または死亡）が早いことが示された。換言すると、ＦＧＦＲ１減少が陽性である患者はＦＧＦＲ１減少が陰性である患者よりも高い進行の可能性を有する（ハザード比は４．１６３）。
【０１４５】
［実施例３］
この実施例では、２つ、３つおよび４つの異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせのさらなる評価を記載する。
【０１４６】
２つ、３つおよび４つの異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせを、ＲＯＣ解析を用いて評価した。組み合わせのＡＵＣランキングを表３に示す。異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせと単独の異常ＦＩＳＨパラメータ間のＡＵＣによる解析の比較により、相補的なバイオマーカーのグループ分けによって最大性能が得られることが示された。
【０１４７】
【表３】
0006683633.tif 000004
【０１４８】
［実施例４］
この実施例では、より急速進行型の疾患を有する患者を積極的および／または補助処置に選択する際の、異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせのさらなる評価を記載する。
【０１４９】
より急速進行型の疾患を有する患者を積極的および／または補助処置に選択するために、種々の異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせをＣＯＸ解析およびＲＯＣ解析を用いて評価した。最大の陽性予測値が得られるように最大特異度と許容範囲の感度を有する異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせを選択した。６つの組み合わせのＣＯＸ解析およびＲＯＣ解析の結果を表４に示す。各カットオフ値は、まず、考えられ得るすべてのカットオフ値の組み合わせ（組み合わせ内の各パラメータについて）をシミュレーションすることにより決定した。カットオフ値は、ゲノム異常を含む細胞のパーセンテージベースにした。ＦＩＳＨ陽性および陰性はカットオフの値に基づいて判断した。ＦＩＳＨ陽性は、組み合わせ内のいずれかのパラメータが陽性であることと規定し、一方、ＦＩＳＨ陰性は、組み合わせ内のすべてのＦＩＳＨパラメータが陰性であることと規定した。ＣＯＸモデルを各カットオフ値の組み合わせに適用した。有意なｐ値を有するカットオフ値の組み合わせのみを二次ＲＯＣ解析に含めた。次いで、カットオフの値をＲＯＣから決定した。
【０１５０】
【表４】
0006683633.tif 000005
0006683633.tif 000006
【０１５１】
ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋ＥｄｅｌおよびＦＧＦＲ１減少の組み合わせをさらに評価し、図３に示す。図３は、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋ＥｄｅｌおよびＦＧＦＲ１減少のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、ｌｏｇ−ランクｐ値は０．０００１である。
【０１５２】
高／低リスク（即ち、ＦＩＳＨ陽性／ＦＩＳＨ陰性）による予後判定の解析のデータを表５に示す。高い特異度（９５．００％）、許容範囲の感度（５３．１３％）および３．９２のハザード比で、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋ＥｄｅｌおよびＦＧＦＲ１減少の組み合わせにより、ＦＩＳＨ陽性である患者は、ＦＩＳＨ陰性である患者よりも大きな進行の可能性を有し、進行が速いことが示された。この異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせにより、高リスク（再発またはＤＯＤ）群を低リスク（緩徐進行型）群と分けることができ、患者および医師が緊急処置を求める判断を補助することができた。
【０１５３】
【表５】
0006683633.tif 000007
【０１５４】
［実施例５］
この実施例では、観測対象の低急速進行型（緩徐進行型）腫瘍を有する患者の認定における、異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせのさらなる評価を記載する。
【０１５５】
低急速進行型（緩徐進行型）腫瘍を有する患者を観測に選択するために、種々の異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせを、ＣＯＸ解析およびＲＯＣ解析を用いて評価した。最大の陰性予測値が得られるように最大感度と少なくとも５０％の特異度を有する異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせを選択した。６つの組み合わせのＣＯＸ解析およびＲＯＣ解析の結果を表６に示す。各カットオフ値は、まず、考えられ得るすべてのカットオフ値の組み合わせ（組み合わせ内の各パラメータについて）をシミュレーションすることにより決定した。カットオフ値は、ゲノム異常を含む細胞のパーセンテージベースにした。ＦＩＳＨ陽性および陰性はカットオフの値に基づいて判断した。ＦＩＳＨ陽性は、組み合わせ内のいずれかのパラメータが陽性であることと規定し、一方、ＦＩＳＨ陰性は、組み合わせ内のすべてのＦＩＳＨパラメータが陰性であることと規定した。ＣＯＸモデルを各カットオフ値の組み合わせに適用した。有意なｐ値を有するカットオフ値の組み合わせのみを二次ＲＯＣ解析に含めた。次いで、カットオフの値をＲＯＣから決定した。
【０１５６】
【表６】
0006683633.tif 000008
0006683633.tif 000009
【０１５７】
ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮのホモ接合性の組み合わせをさらに評価し、図４に示す。図４は、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮのホモ接合性のＫＭ曲線（ＰＦＳ（年）に対する生存確率）であり、ｌｏｇ−ランクｐ値は０．００４８である。
【０１５８】
高／低リスク（即ち、ＦＩＳＨ陽性／ＦＩＳＨ陰性）による予後判定の解析のデータを表７に示す。高感度（９０．６０％）、許容範囲の感度（５０．００％）および４．６５のハザード比で、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮホモ接合性減少の組み合わせにより、ＦＩＳＨ陽性である患者は、ＦＩＳＨ陰性である患者よりも大きな進行の可能性を有し、進行が速いことが示された。より重要なことには、この異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせはまた、ＦＩＳＨ陰性である患者（１３人のうち１０人の患者が追跡１５年間の間、無増悪であった，図４のＫＭ曲線（上側の線）に示す。）は、より長期間の無増悪期間を有することが期待されると予測できる可能性も有する。このプローブの組み合わせにより、低リスク（緩徐進行型）を高リスク（再発またはＤＯＤ）群と分けることができ、ＦＩＳＨデータが陰性である場合、患者および医師が安心して積極的監視療法（ＡＳ）を選択する判断を補助することができた。
【０１５９】
【表７】
0006683633.tif 000010
【０１６０】
［実施例６］
この実施例では、他の臨床パラメータ（グリーソンスコアなど）を異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせの解析に加えることにより、疾患進行の予測がどのように改善され得るかを記載する。
【０１６１】
異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせ、例えば、表３またはより具体的には表４または表６に示す組み合わせセットのうちの１つの解析を、１つより多くの他の臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、患者の年齢などと組み合わせて疾患進行を予測することができる。１−特異度（偽陽性）に対する感度（真陽性）のグラフであるＲＯＣ曲線である図５Ａから５Ｃに示されるように、４つの異常ＦＩＳＨパラメータの特定の組み合わせにより、グリーソンスコアに値の増大がもたらされた。図５Ａは、グリーソンスコア単独でのＡＵＣを示し、一方、図５Ｂは、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮホモ接合性減少の異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせでのＡＵＣを示し、図５Ｃは、グリーソンスコアと、ＣＭＹＣ増加、ＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、ＦＧＦＲ１減少およびＰＴＥＮホモ接合性減少の異常ＦＩＳＨパラメータの組み合わせとでのＡＵＣを示す。
【０１６２】
本明細書において挙げた特許、特許出願公開公報、雑誌の論文、教本および他の刊行物はすべて、本開示が関連する当業者の技術水準を示すものである。かかる刊行物はすべて、参照により、あたかも個々の各刊行物が具体的に個々に参照により組み込まれて示されているのと同程度に、本明細書に組み込まれる。
【０１６３】
本明細書において例示的に説明した本発明は、本明細書に具体的に開示していない要素または限定（あれば）がない状態で適切に実施され得る。従って、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「本質的に…からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」のいずれかの本明細書における各例は、その他の２つの用語のいずれかで置き換えられ得る。同様に、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「この（ｔｈｅ）」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の言及を包含している。従って、例えば、「この方法（ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ）」に対する言及は１つもしくはこれより多くの方法および／または本明細書に記載の、および／または当業者が本開示を読むと自明になる型の工程を包含している。
【０１６４】
使用した用語および表現は説明用語として用いており、限定用語として用いているのではない。これに関連して、特定の用語を「定義」で定義しており、「詳細説明」の別の箇所では別の様式で定義、説明または論考されている場合、かかる定義、説明および論考はすべて、かかる用語に帰属されることを意図する。また、かかる用語および表現の使用において、図示および説明した特長またはこの一部の任意の均等物を排除する意図はない。さらに、小見出し（例えば、「定義」）を「詳細説明」において使用しているが、かかる使用は、単に参照し易いようにするためであって、あるセクションにおいて行った任意の開示をこのセクションのみに限定することを意図するものではない；そうではなく、１つの小見出しで行った任意の開示は、他の１つ１つの小見出しでの開示を構成することを意図する。
【０１６５】
請求項に記載の発明の範囲内で種々の修正が可能であることは認識されよう。従って、本発明を好ましい実施形態およびオプションの特長に関して具体的に開示したが、当業者により、本明細書に開示した思想の修正および変形が行われ得ることは理解されよう。かかる修正および変形は、本明細書の請求項に記載の発明の範囲に含まれるとみなす。
【０１６６】
完全にする理由で、本発明の種々の態様を、以下の番号付けしたクローズ（ｃｌａｕｓｅ）に示す：
クローズ１．急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別する方法であって：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブ（ＣＥＰ８）を含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｖｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｖｉｉｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、
ここで、（ｉ）から（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）および（ｘｖｉｉ）のセットの該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１減少％を測定し、
（ｖｉｉ）、（ｉｘ）のセットの該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１減少％の代わりとして（ｘｉｖ）の該ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１増加％を測定し、
（ｉｘ）から（ｘｉｖ）、（ｘｖｉ）および（ｘｖｉｉｉ）のセットのＣＥＰ８を使用してＣＥＰ８の減少％を測定し、
（ｉｉｉ）および（ｖｉｉｉ）のセットの該ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮのホモ接合性減少％を測定し、
（ｘｖｉ）のセットの該ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを使用してＰＴＥＮ減少％を測定し、および
（ｖｉｉｉ）のセットの該ＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブならびにＦＧＦＲ１増加％の代わりとして（ｉｘ）の該ＦＧＦＲ１およびＣＥＰ８に対する遺伝子座特異的プローブを使用してＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８比減少％を測定し、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、２以上から３０以下のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、
１５以上から４０以下のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲコピー数＜２の細胞の％である。）、
２以上から４６以下のＦＧＦＲ１増加％（増加％はＦＧＦＲコピー数＞２の細胞の％である。）、
２１以上から３６以下のＣＥＰ８減少％（減少％はＣＥＰ８コピー数＜２の細胞の％である。）、
１５以上から４０以下のＣＥＰ８増加％（増加％はＣＥＰ８コピー数＞２の細胞の％である。）、
１３以上から７２以下のＦＧＦＲ１／ＣＥＰ８減少％、
２以上および４０以下のＰＴＥＮホモ接合性減少％（ホモ接合性減少％はＰＴＥＮコピー数がゼロの細胞の％である。）、
１０以上から５０以下のＰＴＥＮ減少％（減少％はＰＴＥＮコピー数が２未満の細胞の％である。）、
１以上から３０以下のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ、
２以上から３０以下のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、
２以上から２０以下のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）、
１０以上から５０以下のＮＫＸ３．１減少％（減少％はＮＫＸ３．１コピー数＜２の細胞の％である。）、
１以上から２０以下のＥＴＶ１転座／欠失％、
１０以上から５０以下のＰ２７減少％（減少％はＰ２７コピー数＜２の細胞の％である。）、または
１以上から２０以下のＡＵＲＫＡ増加％（増加％はＡＵＲＫＡコピー数＞２の細胞の％である。）
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、
一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示し、
これにより、急速進行型前立腺腺癌を有する患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者と区別される
方法。
【０１６７】
クローズ２．患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示す、クローズ１の方法。
【０１６８】
クローズ３．さらに、患者が担当医師に、再発または転移を抑止または予防するための緊急処置について相談することを推奨することを含む、クローズ２の方法。
【０１６９】
クローズ４．患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する場合、さらに、該患者が担当医師に緊急処置について相談することを推奨することを含む、クローズ１の方法。
【０１７０】
クローズ５．患者が前立腺がんを有しており／前立腺がんと初期診断されており、該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する場合、さらに、積極的監視療法または注意深い経過観察を推奨することを含む、クローズ１の方法。
【０１７１】
クローズ６．急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を認定する方法であって：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、（ｉ）では、２６以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、
（ｉｉ）では、１４以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％、
（ｉｉｉ）では、８以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％、
（ｉｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、または
（ｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または１０以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、これにより、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者が認定される
方法。
【０１７２】
クローズ７．（ｉ）がさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブからなるか、または（ｉｉ）から（ｖ）のいずれかがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブを含む、クローズ６の方法。
【０１７３】
クローズ８．さらに、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含み、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る、クローズ６または７の方法。
【０１７４】
クローズ９．
（ａ）患者由来の試料を、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、１４以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す、
クローズ６から８のいずれかの方法。
【０１７５】
クローズ１０．緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者の認定方法であって：
（ａ）患者由来の試料を：
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、（ｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）および／または１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、
（ｉｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および／または２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％、
（ｉｉｉ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％、
（ｉｖ）では、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１８以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または２０以上のＭＹＣＮ増加％（増加％はＭＹＣＮコピー数＞２の細胞の％である。）、または
（ｖ）では、３０以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％および／または３以上のＭＤＭ２増加％（増加％はＭＤＭ２コピー数＞２の細胞の％である。）
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示し、
これにより、緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者が認定される、
方法。
【０１７６】
クローズ１１．（ｉ）がさらに、８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブからなるか、または（ｉｉ）から（ｖ）のいずれかがさらに８番染色体に対する染色体計数プローブ、１０番染色体に対する染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブを含む、クローズ１０の方法。
【０１７７】
クローズ１２．さらに、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、ＰＳＡレベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含み、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る、クローズ１０または１１の方法。
【０１７８】
クローズ１３．
（ａ）患者由来の試料を、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
（ｂ）該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、２以上のＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０以上のＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２０以上のＰＴＥＮホモ接合性減少％および１０以上のＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す、
クローズ１０から１２のいずれかの方法。
【０１７９】
クローズ１４．
（ｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｖ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブ、ＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブおよび８番染色体に対する染色体計数プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＮＫＸ３．１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｖｉｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＹＣＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｉｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＭＤＭ２に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＴＶ１に対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉ）８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
（ｘｉｉｉ）ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対するブレークアパートプローブ、ＦＧＦＲ１に対する遺伝子座特異的プローブおよびＰ２７に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
（ｘｉｖ）ＡＵＲＫＡに対する遺伝子座特異的プローブ、８番染色体に対する染色体計数プローブ、ＭＹＣに対する遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
である検出可能に標識されたプローブセット。
【０１８０】
クローズ１５．さらに、８番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、１０番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含む、クローズ１４のプローブセット。
【０１８１】
クローズ１６．ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むプローブセット。
【０１８２】
クローズ１７．さらに、ＰＴＥＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブを含む、クローズ１６のプローブセット。
【０１８３】
クローズ１８．さらに、ＭＹＣＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブを含む、クローズ１６のプローブセット。
【０１８４】
クローズ１９．さらに、ＭＤＭ２に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブを含む、クローズ１６のプローブセット。
【０１８５】
クローズ２０．さらに、８番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、１０番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、ＡＵＲＫＡに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＮＫＸ３．１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、Ｐ２７に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよび／またはＥＴＶ１に対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含む、クローズ１６から１９のいずれかのプローブセット。
【０１８６】
クローズ２１．プローブセットおよび使用説明書を備えた、クローズ１から５のいずれかに記載の方法を実施するためのキット。
【０１８７】
クローズ２２．プローブセットおよび使用説明書を備えた、クローズ６から８のいずれかに記載の方法を実施するためのキット。
【０１８８】
クローズ２３．
（ａ）急速進行型前立腺腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセットであって、ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよびＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものである、プローブセットならびに
（ｂ）急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を認定するための使用説明書であって、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む、使用説明書
を備えており、
ここで、１４より大きいＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、２６より大きいＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）および１０より大きいＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す、
クローズ２２のキット。
【０１８９】
クローズ２４．プローブセットおよび使用説明書を備えた、クローズ１０から１２のいずれかに記載の方法を実施するためのキット。
【０１９０】
クローズ２５．
（ａ）緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセットであって、ＭＹＣに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＦＧＦＲ１に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ＥＲＧに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブおよびＰＴＥＮに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブを含むものである、プローブセットならびに
（ｂ）緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を認定するための使用説明書であって、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む、使用説明書
を備えており、
ここで、２より大きいＭＹＣ増加％（増加％はＭＹＣコピー数＞２の細胞の％である。）、１０より大きいＦＧＦＲ１減少％（減少％はＦＧＦＲ１コピー数＜２の細胞の％である。）、２０より大きいＰＴＥＮホモ接合性減少％および１０より大きいＥＲＧ  ２＋Ｅｄｅｌ％のうちの１つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す、
クローズ２４のキット。
【図１】
0006683633.tif 000011
【図２】
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【図３】
0006683633.tif 000013
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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