(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の共混合物からなる、活性化合物の延長された放出を可能にする直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項２】
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の共混合物からなり、ここで後者が薬局方（ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰまたはＪＰＥ）の要件を満たす、請求項１に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項３】
前記ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）が、薬局方ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰまたはＪＰＥの要件に適合し、かつ、１６．５〜４２ｍＰａ・ｓの粘度（２０℃で４％溶液において測定して）および８６．７〜８８．７ｍｏｌ％の加水分解度を有するか、もしくは、ＪＰＥまたはＰｈＥｕｒの要件に適合し、かつ、２６〜３０ｍＰａ・ｓの粘度（２０℃で４％溶液において測定して）および９９．０〜９９．８ｍｏｌ％の加水分解度を有する、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項１または２に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項４】
前記ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、ＰｈＥｕｒに適合し、酢酸ビニルの重合によって、およびポリ酢酸ビニルのその後の部分的な、または事実上完全な加水分解によって得られたものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項５】
前記ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）が、８５％〜８９％の加水分解によって得られたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項１、２、３または４に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項６】
前記ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）が、２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の平均相対分子量を有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であり、ＰｈＥｕｒに従って３〜７０ｍＰａ．ｓの範囲内の粘度（２０℃で４％溶液において測定して）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項７】
前記ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）が、２８０ｍｇ以下のＫＯＨ／ｇのエステル価（加水分解度＞７２．２ｍｏｌ％）を有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項８】
前記ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）が、水溶性樹脂としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であり、ＵＳＰに従って式
（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ、
式中、
ｎは、５００〜５，０００の範囲内の整数を示す、
によって特徴づけられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項９】
ＰＶＡおよびＭＣＣが共混合物中２：１〜１：２の範囲内の比率において、好ましくは２：１〜１：１の範囲内の比率においてである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項１０】
ＰＶＡのＭＣＣとの共混合物が０．４０〜０．４８ｇ／ｍｌの範囲内のかさ密度と共に０．５５〜０．６３ｇ／ｍｌの範囲内のタップ密度を有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の遅延マトリックス組成物を含み、１９．５ｋＮの押圧力の使用の際にさえも２９５．７Ｎの錠剤硬度を有し、約６６．７Ｎの突出力を必要とする錠剤が得られる、錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の共混合物からなる遅延マトリックス組成物を含む、数時間にわたる活性化合物の延長された放出を有する活性化合物含有錠剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共混合物の形態にある直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物を、錠剤の合計重量を基準として１〜９９重量％の量で、好ましくは５〜９５重量％の量で、極めて特に好ましくは１０〜９０重量％の量で含む、請求項１２に記載の活性化合物含有錠剤。
【請求項１４】
低い押圧力の使用の際にさえも特に高い錠剤硬度を有し、低い突出力を必要とする、請求項１２または１３に記載の活性化合物含有錠剤。
【請求項１５】
１重量％未満の、好ましくは０．５重量％未満の、特に０．１重量％未満の、低い摩損度を示す、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の活性化合物含有錠剤。
【請求項１６】
少なくとも２時間の、好ましくは少なくとも６時間にわたる、特に好ましくは少なくとも８時間の、とりわけ好ましくは少なくとも１０時間の、極めて特に好ましくは少なくとも１２時間の、活性化合物の遅延された放出を可能にする、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の活性化合物含有錠剤。
【請求項１７】
活性化合物の遅延された放出を可能にし、ＢＣＳクラスＩにおける活性化合物を、単独で、または他の活性化合物と組み合わせて含む、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の活性化合物含有錠剤。
【請求項１８】
活性化合物の延長された放出を可能にし、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の共混合物からなる請求項１〜１０のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物の調製のためのプロセスであって、ポリビニルアルコールを粉砕して微粒子状粉末を得、８００μｍふるいを通してふるい分けし、６０〜２５０μｍの範囲内の平均粒子サイズＤｖ５０、および０．２２〜０．３８ｇ／ｃｍ３の範囲内のかさ密度を有する微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と集中的に混合することを特徴とする、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含む、活性化合物の遅延された放出を有する錠剤の生産のための直接圧縮可能な共混合物(co-mixture)に関する。本発明はまた、対応する直接圧縮可能な共混合物の調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、ポリ酢酸ビニルのアルカリ加水分解によって得られる合成のフレキシブルなポリマーである。ポリ酢酸ビニルは、次に酢酸ビニルからのフリーラジカル重合によって得られる。ポリ酢酸ビニルの種々の鎖の長さおよび種々の加水分解度を通じて、極めて広範囲の物理的特性を有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、得ることができる。ＰＶＡは、特に、フィルム形成剤として、接着性ゲルとして、および粘度調節剤として、多様な適用の領域、例えば塗料、紙、織物、化粧品などにおいて用いられる。
【０００３】
医薬産業について特に関心があることは、医薬製剤における、例えば点眼薬における、被覆錠剤のためのフィルム形成剤としての、顆粒における結合剤としての、または石膏における被覆構成成分としての、およびまた薬物送達系におけるＰＶＡの使用である。極めて特に関心があることは、活性化合物の延長された放出を有する固体の経口的な医薬投与形態の配合物における、例えばいわゆる「遅延錠剤」における様々なＰＶＡグレードの使用である。活性化合物の遅延された放出は、このタイプのポリマー含有医薬配合物において、例えば口または胃腸管中での液体の存在下で直接溶解せず、代わりに膨潤し、活性化合物が拡散によって少量ずつのみ放出される錠剤によって達成される。
【０００４】
このタイプの生薬的に改変された錠剤によって、活性化合物が、したがって医薬の治療的に有効な血中濃度を長期間（数時間）にわたって維持するために、投与形態から制御された方式で延長された時間にわたって身体中で放出されることが可能になる。かかる遅延される配合物の２つの本質的な利点は、−服用の後に活性化合物の即時の放出を有する錠剤とは対照的に−先ず、ＡＰＩの、所望されない、恐らくまた毒性でもあり得る血中／血漿濃度の回避、およびまた錠剤が服用される頻度の減少（例えば３回／毎日の代わりに１回のみ／毎日）であり、したがって医薬的処置の改善された治療的結果とともに、いわゆる患者コンプライアンスにおける改善である。
【０００５】
様々な薬局方（Pharmacopoea Europaea, Ph. Eur.；United States Pharmacopoeia（USP）および日本薬局方（ＪＰまたはＪＰＥ））による医薬製剤における使用のために指定されるが、圧力の作用によって直接錠剤化することができないか、または特定の条件の下でしか錠剤化することができない既知のポリビニルアルコール。この関連における特定の問題は、したがって、活性化合物を均質に分布させる活性化合物賦形剤としての対応するＰＶＡから主になる錠剤の単純な方式での生産にある。
【０００６】
ＰＶＡ含有配合物の直接的な錠剤化可能性(tabletability)は、通常、比較的高い割合のさらなる結合剤、例えばラクトース、ならびに潤滑剤および恐らくさらなる添加剤の存在下で達成しなければならない。ＰＶＡを活性化合物賦形剤として使用する配合物は、しばしば水溶液またはアルコール溶液の存在下で調製される。例えば、活性化合物の延長された放出を有する対応する錠剤を、活性化合物およびＰＶＡをさらなる添加剤の存在下で湿式顆粒化の後に圧縮することにより生産することが、知られている。後者は、所要の溶媒をエネルギーの入力を伴って再び除去しなければならないという欠点と関係する。
【発明の概要】
【０００７】
目的
上の記載から分かるように、活性化合物が時間制御方式で、拡散および浸食プロセスによって湿潤の後に、例えば胃および腸中で放出され、再吸収に利用可能になる膨潤するポリマーが、所望の遅延結果を達成するためにしばしば用いられる。かかるポリマーの既知の例は、特に変性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。しかしながら、特にポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もまた、かかる遅延効果のために知られている。
【０００８】
例えば、非適合性反応が活性化合物とＨＰＭＣとの間に存在する場合、または、用いられるＨＰＭＣグレードが活性化合物の不十分な放出プロフィールを示す場合、ＰＶＡを使用する。遅延効果を有する迅速な錠剤開発のために、医薬配合科学者は、直接圧縮可能であってそれでもなお活性化合物を時間制御方式で放出する膨潤ポリマーを必要とする。しかしながら、粉状ＰＶＡは、それ自体直接圧縮可能でない−例えば、それらが破壊に対する所望されない傾向を有するか、または過度に高い摩滅を有するので、それらは、医薬的実施において取り扱うことができない不十分な硬度の錠剤を与える。
【０００９】
本発明の目的は、したがって、時間のかかる顆粒化プロセス；つまり顆粒化液体で湿潤させること、混合システム中または流動床設備中での機械的な混合、ならびに顆粒化液体の除去のための乾燥後プロセスおよびふるい分けからなるステップを不必要にし、したがって時間およびエネルギー、しかしまた高価であり、時間のかかる特別な顆粒化設備における投資をも節約することができる、直接圧縮可能な遅延マトリックスを提供することにある。本発明の目的はまた、ＰＶＡに基づいたこのタイプの有利な直接圧縮可能な遅延マトリックスを提供することにある。本発明の目的は、さらに、ＰＶＡまたは商業的に入手できるＰＶＡグレードを直接圧縮可能な状態に変換することができるプロセスを提供することにある。
【００１０】
発明の簡潔な記載
本発明は、医薬配合科学者に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の共混合物を含む、活性化合物の延長された放出を有する直接圧縮可能な組成物を提供する。本発明は、好ましくは、用いられるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）が薬局方（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．、ＵＳＰおよびＪＰＥ）の要件を満たす混合物に関する。本発明によれば、対応する直接圧縮可能な組成物は、グレード１８−８８、２６−８８、４０−８８ならびに、ＪＰＥおよびＰｈ．  Ｅｕｒによるグレード２８−９９を含む、それらの間のすべてのグレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含んでもよい。
【００１１】
本発明の目的は、特に、Ｐｈ．  Ｅｕｒに適合し、酢酸ビニルの重合によって、およびポリ酢酸ビニルのその後の部分的な、または事実上完全な加水分解によって得られたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む直接圧縮可能な組成物によって達成される。特に好適な組成物は、８５％〜８９％の加水分解によって得られたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むものである。
【００１２】
とりわけ好適なのは、ＵＳＰに従って式
（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ
式中、
ｎは、５００〜５，０００の範囲内の整数を示す、
によって特徴づけられ、２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の平均相対分子量を有し、Ｐｈ．  Ｅｕｒ．に従って３〜７０ｍＰａ．ｓの範囲内の粘度を有し（４％溶液において２０℃で測定した）、かつ２８０ｍｇのＫＯＨ／ｇ以下のエステル価（加水分解度＞７２．２ｍｏｌ％）を有する、水膨潤性樹脂であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む対応する組成物である。
【００１３】
改善された特性を有する本発明による直接圧縮可能な組成物は、共混合物において記載したＰＶＡおよびＭＣＣを、重量を基準として２：１〜１：２の範囲内の比率において、好ましくは２：１〜１：１の範囲内の比率において含む。集中的な混合の後、ＰＶＡのＭＣＣとの共混合物は、ここで、０．４０〜０．４８ｇ／ｍｌの範囲内のかさ密度と共に０．５５〜０．６３ｇ／ｍｌの範囲内のタップ密度を有することが見出された。
【００１４】
さらに、本発明はまた、数時間にわたる活性化合物の延長された放出を有する活性化合物含有錠剤、より厳密には、上に特徴づけしたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の共混合物を含む錠剤に関する。驚くべきことに、対応する活性化合物含有錠剤が、用いられる活性化合物、およびポリビニルアルコールと微結晶性セルロースとの混合比に依存して、少なくとも２時間の、好ましくは少なくとも６時間にわたる、特に好ましくは少なくとも８時間の、特に好ましくは少なくとも１０時間の、および極めて特に好ましくは少なくとも１２時間の活性化合物の遅延された放出を有することが、見出された。
【００１５】
特に、対応する直接圧縮可能な組成物を共混合物の形態で、錠剤の合計重量を基準として１〜９９重量％の量で、好ましくは５〜９５重量％の量で、極めて特に好ましくは１０〜９０重量％の量で含む活性化合物含有錠剤が活性化合物の所望の延長された放出を有することが、見出された。生産プロセスにおいて驚異的に低い突出力（ejection force）を必要とする特に高い錠剤硬度を有する錠剤を、低い押圧力の使用の際にも、かかる組成物で有利に得ることができる。１９．５ｋＮの押圧力の使用の際にも、２９５．７Ｎの錠剤硬度を有する錠剤を得ることは可能であり、それには約６６．７Ｎの突出力が必要であるに過ぎない。さらに、これらの錠剤は、好適な実験によって示すことができるように、１重量％未満の、好ましくは０．５重量％未満の、特に０．１重量％未満の低い摩損度を有するに過ぎない。
【００１６】
ＢＣＳクラスＩからの活性化合物を単独で、または他の活性化合物と組み合わせて含む活性化合物の遅延された放出を有する錠剤を、記載した共混合物を使用した圧縮によって特に良好に生産することができる。
しかしながら、臨床的な必要性がある場合、他のＢＣＳクラスからの活性化合物をまた、活性化合物の遅延された放出を有する直接圧縮可能な投与形態に、本発明によるプロセスによって変換することができる。
【００１７】
本発明の目的は、さらに、活性化合物の延長された放出を有し、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の共混合物を含む直接圧縮可能な組成物の調製方法であって、ポリビニルアルコールを粉砕して、微細な顆粒の粉末を得、８００μｍふるいを通してふるい分けし、６０〜２５０μｍの範囲内の平均粒子サイズｄｖ５０および０．２２〜０．３８ｇ／ｃｍ３の範囲内のかさ密度を有する微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と集中的に混合する、前記方法によって達成される。
【００１８】
発明の詳細な説明
医薬の適切な効能は、しばしば均一な投薬に依存し、血液中の臨床的に適切な効果レベルを延長された時間にわたって得ることができるように、または所望されない副作用を回避することができるように、１日あたり複数回の投与を必要とする。しかしながら、日にわたるこの複数回の投与は、患者コンプライアンスに関して所望されない。ある活性化合物の投与のために、錠剤配合物、それによって、活性化合物の放出は、数時間にわたってゆっくり進行し、したがって、規則的に服用するとき、実質的に一定の有効な血中濃度は、数日にわたって確立されるようになるが、１日あたり１回服用することが必要であるに過ぎない、を提供することができることが、したがって所望される。
【００１９】
それぞれの組成物に課される要求は、用いられるべき活性化合物に依存して変化する。すべての活性化合物がすべての錠剤化補助剤と適合性であるか、または化学的および物理的特性のために互いと加工することができるとは限らないので、それらの化学的および物理的特性に依存して、他の活性化合物賦形剤および錠剤化補助剤を使用しなければならない。
【００２０】
活性化合物の生物学的利用能を、Biopharmaceutics Classification System（ＢＣＳ）に従って分類することができ、それは、１９９０年代中頃に米国においてGordon Amidonによって開発されており、今では、医薬の生物学的同等性の評価のためのＵＳ  ＦＤＡ（食品医薬品局）ガイドラインおよびまた欧州医薬品庁ガイドラインの両方の一部になった。
【００２１】
例えば、ＢＣＳクラスＩ中の活性化合物は、高い溶解性および高い透過性を有する活性化合物である。それらの再吸収は、胃および腸排出の速度によってのみ制御される。このクラスに属するが、その効能が１日全体にわたって所望される活性化合物の場合において、活性化合物の遅延された均一な放出を可能にする配合物を開発する試みが、なされている。
【００２２】
Biopharmaceutics Classification System（短縮してＢＣＳ）には、薬物の経口投与において重要な役割を果たす相関性が記載されている。それは、１９９５年からのG. Amidonおよび同僚による論文に基づく。この論文中で、当該著者は、薬物の経口的な生物学的利用能が主にそれらの溶解性、溶解速度および生体膜を通しての透過性によって影響されることを記載している(Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.Pharm Res. 1995;12:413.)。
【００２３】
ＢＣＳクラス１中の活性化合物の場合において、溶解性および透過性の両方が、高い。
これは、溶解性およびまた薬物の透過性の両方が高い場合、吸収速度が主に胃および腸排出の速度によって決定されると推測することができることを意味する。
【００２４】
２０００年８月以来、ＢＣＳシステムは、薬物についての米国承認権限、ＦＤＡ（食品医薬品局）の医薬品製品のための承認プロセスにおいて使用されている。ある前提条件の下で、新たな専売医薬品製品および同一の薬物について既に承認されているＰＭＰが生物学的同等性でなければならないことがＢＣＳシステムを使用して例証される場合、専売医薬品製品（ＰＭＰ）の承認のための申請において生物学的利用能および生物学的同等性研究を免除することができる。申請を、次に、これらの高価であり、この場合において不必要な生物学的利用能研究を行う義務の免除のためにすることができる。このために、それぞれの医薬形態にある薬物は、主要なパラメーター溶解性、透過性および溶解速度に関してある要件を満たさなければならない。
【００２５】
溶解性：
薬物の最も高い用量を、ｐＨ１〜ｐＨ７．５のｐＨ範囲内の最大２５０ｍｌの水性溶解媒体に完全に溶解しなければならない。
透過性：
薬物は、投与した用量の少なくとも９０％が身体によって吸収される場合に高い透過性を有する。これを、好適なデータ（例えば物質収支研究）によって例証しなければならない。
【００２６】
溶解速度：
医薬形態によって、薬物の迅速な放出が確実にならなければならない。これを、好適なin vitro放出試験（回転バスケット法または回転パドル法のいずれか）によって例証しなければならない。対応する用量の少なくとも８５％は、３種の異なる放出媒体（０．１Ｎ  ＨＣＬ、ｐＨ４．５緩衝液およびｐＨ６．８緩衝液）中で３０分以内に放出されなければならない。
【００２７】
高度に可溶性の活性化合物を数時間にわたって均一に利用可能にする問題に対する解決策は、ここではポリマー活性化合物賦形剤の使用を通じて可能と見られ、ここで後者は、生理液、例えば唾液または胃液もしくは腸液の存在下でゲルをゆっくり形成し、活性化合物を錠剤マトリックスからゆっくり、かつ制御された方式で拡散によって放出する。
【００２８】
溶液を、ここでポリビニルアルコール（ＰＶＡ）によって提供し、それは、合成ポリマーとして、水溶性樹脂であり、優れたフィルム形成および乳化特性を有し、水溶液中でゲルを形成する。ＵＳＰに従って、ＰＶＡは、以下の式によって特徴づけられる。
（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ
【００２９】
式中
ｎは、５００〜５，０００の範囲内の整数を示す。これらのポリマーの分子サイズおよびそれらの化学的組成に依存して、それらの特性は、特に水溶解性に関して、しかしまた錠剤化可能性との関連でも、大幅に異なる。
【００３０】
ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルから調製され、官能性酢酸塩基のいくつかまたはすべては、官能性アルコール基を得るために加水分解される。ポリマーの水性媒体への溶解性は、加水分解度に伴って増大するが、ポリマーの結晶度および融点もまた、増大する。さらに、ガラス転移温度は、加水分解度に依存して変化する。
【００３１】
例えば、３８％加水分解した材料は融点を有しないが、約４８℃のガラス転移温度を有し、一方７５％加水分解した材料は約１７８℃の融点を有し、８８％加水分解した材料は約１９６℃の融点を有し、９９％加水分解した材料は約２２０℃融点を有するが、ポリマーは２００℃より高い温度で急速に分解する傾向がある。
【００３２】
本発明による組成物の調製のために、グレード１８−８８、２６−８８および４０−８８ならびに、ＪＰＥまたはＰｈ．  Ｅｕｒによるグレード２８−９９を含む、それらの間の、すべてのグレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、活用することができる。
【００３３】
ポリビニルアルコールは水に可溶であるが、それらは、ほとんどすべての有機溶媒に事実上不溶性であり、例外は、少数の溶媒、例えばエタノールに低い溶解性を有する。ポリマーのこれらの特性によって、高い割合のＰＶＡを含み、直接錠剤化可能である錠剤配合物を調製することが極めて困難になる。
医薬配合物において使用するために、種々の加水分解度のポリビニルアルコールは、様々な薬局方において指定される。
【００３４】
欧州薬局方は、薬学的用量において使用するための許容可能なポリビニルアルコールが２８０以下のエステル価および２０，０００〜１５０，０００の平均相対分子量を有しなければならないと規定する。加水分解のパーセンテージ（Ｈ）を、以下の等式から計算することができる：
Ｈ＝（（１００−（０．１５３５）（ＥＶ））／（１００−（０．０７４９）（ＥＶ）））×１００
ここでＥＶは、ポリマーのエステル価に相当する。エステル価は、１ｇの試料中のエステルを鹸化するのに必要なｍｇにおける水酸化カリウムの量を意味する。エステル価を、鹸化価と酸価との差から計算する。
したがって、欧州薬局方中のモノグラフによれば、７２．２％より高いパーセンテージ加水分解を有するＰＶＡポリマーのみを用いることができる。
【００３５】
米国薬局方によれば、医薬投与形態において使用することに適しているポリビニルアルコールは、８５〜８９％のパーセンテージ加水分解度および５００〜５，０００の重合度を有しなければならない。重合度（ＤＭ）を、等式によって計算する：
ＤＭ＝（モル質量）／（（８６）−（０．４２（加水分解度）））
【００３６】
欧州薬局方モノグラフに従って医薬配合物において用いることができるＰＶＡは、７２．２％〜９０％の加水分解度を有するＰＶＡであり、それは、Ｐｈ．ＥｕｒによるＰＶＡ（７２．２％より高い、しかし９０％未満の加水分解、およびまたＵＳＰに従うもの（８５〜８９％の加水分解度）を共に網羅する。これらのＰＶＡグレードは、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有する。
【００３７】
既に上に記載したように、対応して高い加水分解度を有するポリビニルアルコールは、特別の条件の下で直接錠剤化可能であるに過ぎず、つまり顆粒化ステップを、前もって行なわなければならないか、または用いるＰＶＡを、さらなる錠剤化補助剤および容易に圧縮可能な結合剤と混合し、したがってポリビニルアルコールの全体としての組成物中の割合が低下するようにしなければならない。
【００３８】
実験によって、今や、錠剤配合物における良好な加工可能性についての役割を果たすのは、用いるポリビニルアルコールの加水分解度およびしたがって結晶度のみならず、しかしまた用いられる商業的に入手できるＰＶＡグレードの物理的特性および外観形態でもあることが、示された。
【００３９】
驚くべきことに、使用するＰＶＡグレードの粒子サイズが、一見したところ錠剤化可能性に対して影響を有することが、見出された。この関連において、さらに、ＰＶＡ粉末の平均の粒子サイズに依存して、直接錠剤化可能な混合物を調製することができ、ここでＰＶＡの含量が６０％より高い場合があることが、見出された。
【００４０】
この問題に対する解決策は、したがって、商業的に入手できる粉状ポリビニルアルコールを好適な方式で、極めて容易に圧縮可能な構成成分と合わせ、主に用いたＰＶＡからなる直接圧縮可能な粉状の生成物を与えることにある。結果的に、本発明の生成物を所望の活性化合物と、さらなる処理および好適な圧力での圧縮を伴わずに単純に混合することによって錠剤を生産することが、可能である。所望により、少数のさらなる添加剤、例えば潤滑剤および他の添加剤を、混合物の圧縮の前に加えることができる。必須の特徴は、錠剤を与えるために得られた粉末混合物を圧縮することができるためのさらなる処理が必要でないことである。
【００４１】
驚くべきことに、実験によって、極めて広範囲のポリビニルアルコールを、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を粉砕した粉状ＰＶＡに加える場合に直接圧縮可能な錠剤化マトリックスに変換することができることが、示された。この関連において、極めて一見したところでは、ＭＣＣのみがこのタイプの直接的な圧縮特性を達成するのに適していることは特に驚異的であると見出された；通常直接的な圧縮を促進する他の賦形剤、例えば、それ自体極めて容易に直接錠剤化可能であるFujicalin（登録商標）を含む直接圧縮可能なリン酸水素カルシウム、直接圧縮可能なソルビトール（例えばParteck（登録商標）SI 400）、直接圧縮可能なマンニトール（例えばParteck（登録商標）M200）または直接圧縮可能なデンプン（例えばデンプン１５００）は、ＰＶＡと組み合わせてこの効果を示さず、ＰＶＡとの直接圧縮可能な粉末混合物が得られず、それは本発明者ら自身の調査が示した通りである。
【００４２】
驚くべきことに見出されたこの効果によって、医薬配合科学者に、今や錠剤の生産のために主にＰＶＡからなる直接圧縮可能な混合物を提供し、その結果新たな錠剤配合物の開発プロセスの加速がもたらされることが可能になる。
【００４３】
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、医薬の調製における錠剤化補助剤であり、好ましくは活性化合物賦形剤として用いられ、事実上あらゆるタイプの経口的な投薬形態、例えば錠剤、カプセル、小袋、顆粒および他のもののための構成成分である。
【００４４】
純粋な形態において、一般式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）ｎを有する微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、様々な粒子サイズを有する商業的に入手できる粉末形態の白色の自由流動性セルロースである。医薬グレードにおいて、それは、通常の薬局方、例えばＰｈ．  Ｅｕｒ．、ＵＳＰ／ＮＦまたはＪＰの基準を満たす。微結晶性セルロースは、とりわけ、カロリー低下食物、例えばサラダドレッシング、デザートおよびアイスクリームのための非消化性の再吸収可能でないバラスト物質（ballast substance）としての、放出剤としての、または賦形剤としての役割を果たす。上の記載において述べたように、それを、薬学において結合剤として、または錠剤の生産のための賦形剤として使用する。この関連において、これは直接打錠するのに適していることが証明されており、好適な配合物の場合に短い崩壊時間を有する硬質の錠剤をもたらす。
【００４５】
ＭＣＣは、木本植物部分から（廃紙からではない）得られる。植物セルロースは、非晶質セルロース構成成分から、１００℃より高い温度で希塩酸を使用して遊離する。これは、医薬グレードＭＣＣを高度に純粋なセルロースの部分的加水分解ならびにその後の精製および乾燥によって得ることができることを意味する。加水分解に、親水性特性を改善するために任意にカルボキシル化を後続させることができる。
【００４６】
ＭＣＣは、水、アルコールおよび有機溶媒に不溶性である。水中で、ＭＣＣは、無数の不溶性の微結晶からなる三次元マトリックスを形成し、それは、安定なチキソトロピーゲルを形成する。ＭＣＣの有利な特性はまた、相状態の温度によって誘発された変化の場合において、例えば凍結状態への転移の際に、または高温への加熱の際に保持され、これは、ＭＣＣがさらなる加工のための容易な混合に高度に適していることを意味する。
【００４７】
レーザー回析決定によって決定して６０〜２５０μｍの範囲内の、好ましくは８０〜２００μｍの範囲内の、特に好ましくは８０〜１５０μｍの範囲内の、極めて特に好ましくは９０〜１４０μｍの範囲内の平均粒子サイズＤｖ５０を有する商業的に入手できるグレードは、適切な錠剤硬度を達成するのに適しているＭＣＣであることが証明された。このタイプのＭＣＣグレードは、好ましくは、０．２２〜０．３８ｇ／ｃｍ３の範囲内の、好ましくは０．２４〜０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲内の、特に好ましくは０．２８〜０．３３ｇ／ｃｍ３の範囲内のかさ密度を有する。これらの基準を満たし、医薬配合物における使用のために適格とされた好適な商業的に入手できるＭＣＣグレードは、例えば以下のものである。
【００４８】
Vivapur 102（空気の流れ中で乾燥、レーザー回析によって決定して約１００μｍの平均粒子サイズ、かさ密度０．２８〜０．３３ｇ／ｃｍ３）、Avicel PH102（平均粒子サイズ約１００μｍ、かさ密度０．２８〜０．３３ｇ／ｃｍ３）およびEmcocel 90M（噴霧乾燥、レーザー回析によって決定して約１００μｍの平均粒子サイズ、かさ密度０．２５〜０．３７ｇ／ｃｍ３）。
【００４９】
しかしながら、記載した要件を満たす本明細書中で述べない他の商品をまた、本明細書中に記載した本発明に従って使用することができる。
好適な微結晶性セルロースの極めて広範囲のＰＶＡグレードへの、特に極めて広範囲の粘度を有するＰＶＡへの添加によって、主にＰＶＡからなる直接圧縮可能な混合物が与えられることは、特に驚異的である。
【００５０】
本発明による組成物において記載したＰＶＡとＭＣＣとの比率が重量を基準として２：１〜１：２の範囲内、好ましくは２：１〜１：１の範囲内の比率にあるのが特に有利であると証明された。かかる共混合物は、活性化合物の遅延された放出を有する錠剤の生産に特に適していると証明された。集中的な混合の後、ＰＶＡのＭＣＣとのここで見出された共混合物は、０．４３〜０．４５ｇ／ｍｌの範囲内のかさ密度と共に０．５８〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲内のタップ密度を有する。
【００５１】
ＰＶＡおよびＭＣＣの組み合わせの記載した有利な特性によって、医薬産業における、しかしまた食品産業における、または他の技術的領域における配合科学者にも、活性化合物の延長された放出を有する固体の圧縮した投与形態についての開発努力を著しく単純化する材料が提供される。当該科学者は、遅延させるべき当該科学者の活性化合物をＰＶＡ／ＭＣＣ組み合わせと混合し、任意に数種の補助剤、特に潤滑剤を加え、次にこの混合物を打錠機中で圧縮することのみが必要である。このマトリックスの特に良好な錠剤化特性によってまた、それ自体は実際に直接圧縮可能であると見なされず、慣用の方式で行われるプロセスにおいて顆粒化しなければならなかった活性化合物を有する遅延される錠剤の開発が促進された。ＰＶＡ／ＭＣＣマトリックスの使用によって、開発時間、設備投資が節約され、開発および生産における改善されたプロセス信頼度がもたらされる。
【００５２】
有利な副効果が、錠剤化プロセスにおける本発明の共混合物の使用の際に発生し、それは、本発明による混合物の結果比較的低い突出力がもたらされ、錠剤化において、そうではない通常の場合よりも著しく少ない量の潤滑剤を使用することが可能になることにある。したがって、１％のステアリン酸マグネシウムの通常の添加の代わりに、この量の約４分の１のみ必要であり、いくつかの場合においては、それより尚少量である。特定の条件の下で、かかる潤滑剤の添加をまた、完全に省略することもできる。これによって、粒子間の結合力における追加的な改善が生じ、つまりより硬質の錠剤が同一の押圧力について得られ、活性化合物の再現可能な放出を達成することが可能になる。後者は、放出がＰＶＡ含量によって本質的に制御されるという事実のためであり、疎水性ステアリン酸マグネシウムの減少した添加は、放出挙動に対してわずかな影響を及ぼすに過ぎない。
【００５３】
さらに、本発明は、それ自体低い圧縮性のみ有する、微粒子のＰＶＡグレードの、特に粉砕したＰＶＡの、錠剤化特性に影響するためのプロセスに関する。実験によって、これらのＰＶＡをＭＣＣとの組み合わせによって直接圧縮可能な形態に変換することができることが示された。
【００５４】
微粒子化された（fine-grained）ＰＶＡは、それらを一般に、遅延させるべき活性化合物とのより均一な混合物を調製するために極めて良好に加工することができるので、遅延マトリックスとして特に好適である。後者は、各々の個々の錠剤において常に同一の量の活性化合物を得るための単一の投薬精度「含量均一性」のために特に重要である。
【００５５】
さらに、微粒子のＰＶＡグレードを有するこの種の配合物は、微細なＰＶＡ粒子の大きな表面積の結果、胃腸管中で湿潤した後のより均質のゲル層形成がもたらされ、その結果、錠剤が患者によって服用された際に、活性化合物のこのゲルを貫通してのより再現可能であり、おそらくまた延長された拡散がもたらされるという利点を有する。
【００５６】
手順
本発明による共混合物の調製のために、好適な微細に粉砕したポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と集中的に混合し、したがって直接圧縮可能な錠剤化マトリックスとして際立って好適である共混合物に変換する。これは、かかるＰＶＡと市場に出ている他の直接錠剤化可能な補助剤−またそれ自体極めて容易に圧縮可能でもあるもの−とのブレンドが、粉状ＰＶＡについてのこの直接的な圧縮効果を示さないので、特に驚異的である。以下の実験において、モデル活性化合物としての粉状アスコルビン酸との配合物を参考にして、このようにして製造したＰＶＡ／ＭＣＣ共混合物は、圧縮しにくい活性化合物の直接的な圧縮に極めて高度に適していることを、示すことができる。
【００５７】
さらに、対応する共混合物を活性化合物賦形剤として含む生産された錠剤により、活性化合物を、極めて長い時間にわたって、制御された方式で、このようにして生産した錠剤から放出することができることを、示すことができる。行った実験によって、対応する活性化合物含有錠剤が、用いられる活性化合物、およびポリビニルアルコールと微結晶性セルロースとの混合比に依存して少なくとも２時間の、好ましくは少なくとも６時間にわたる、特に好ましくは少なくとも８時間の、とりわけ好ましくは少なくとも１０時間の、および極めて特に好ましくは１２時間までの活性化合物の遅延された放出を有することが示された。
【００５８】
用語「直接圧縮可能な」は、錠剤配合物の調製との関連において拘束力のある方式では定義されていないので、商業的な極めて容易に直接圧縮可能なマンニトール（Parteck（登録商標）M200（マンニトール））、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, BP, JP, USP, E 421, Article No. 1.00419, Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している）の押圧挙動を、本記載中で比較についての基準として使用する。目的は、ＰＶＡを比較的大量において含む直接圧縮可能な共混合物によるその圧縮性に関してParteck（登録商標）M 200の挙動に可能な限り近づくことである。
【００５９】
行った実験によって、錠剤の合計重量を基準として１〜９９重量％の量で、好ましくは５〜９５重量％の量で、極めて特に好ましくは１０〜９０重量％の量で共混合物の形態にある本発明による組成物を含む活性化合物含有錠剤が活性化合物の所望された延長された放出を有することが示された。生産プロセスにおける驚異的に低い突出力を必要とする特に高い錠剤硬度を有する錠剤を、低い押圧力の使用の際にさえも所望されるような組成物で有利に得ることができる。偽薬の生産のための実験によって示されたように、約６６．７Ｎの突出力を必要とするに過ぎない２９５．７Ｎの錠剤硬度を有する錠剤が、１９．５ｋＮの押圧力の使用でさえ得られる。さらに、好適な実験によって示すことができるように、これらの錠剤は低い摩損度を有するに過ぎない。
【００６０】
本発明は、したがって、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の共混合物を得る活性化合物の延長された放出を有する直接圧縮可能な組成物の調製方法であって、ポリビニルアルコールを粉砕して、５０〜２６０μｍの範囲内の平均粒子サイズＤｖ５０、０．５５〜０．６２ｇ／ｍｌの範囲内のかさ密度、０．７２〜０．８５ｇ／ｍｌの範囲内のタップ密度および３５〜３８°の範囲内の安息角を有する微粒子の粉末を得、８００μｍふるいによってふるい分けし、得られた粉末を、６０〜２５０μｍの範囲内の平均粒子サイズＤｖ５０および０．２２〜０．３８ｇ／ｃｍ３の範囲内のかさ密度を有する微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と集中的に混合する、前記方法を提供する。
【００６１】
このようにして、０．４０〜０．４８ｇ／ｍｌの範囲内のかさ密度、０．５５〜０．６３ｇ／ｍｌの範囲内のタップ密度および３５〜３８°の範囲内の安息角を有する直接圧縮可能な共混合物が得られ、様々な活性化合物を、所望によりそれに加えることができ、それを圧縮して、活性化合物の遅延された放出を有する錠剤を与えることができる。
【００６２】
以下に与えられる例は、本発明によるＰＶＡ／ＭＣＣ共混合物の調製のための方法および条件を開示する。粉砕のための他の方法および本明細書中に記載したより開始する物質の混合がまた利用可能であることは、当該領域における当業者に自明である。
【００６３】
例は、これらのＰＶＡ／ＭＣＣの組み合わせの、ＰＶＡと他の賦形剤−しかし特に容易に錠剤化可能であると見なされるもの、との組み合わせによって得られる不適切な圧縮性と比較した特別の利点を例証する。
【００６４】
本発明によるＰＶＡ／ＭＣＣマトリックスを、それ自体は圧縮しにくい粉状アスコルビン酸（モデル活性化合物として）とブレンドし、極めて少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える際に、低い機械的摩滅を伴う適切な硬度の錠剤を、単純な直接打錠により得ることができ、および、さらなる処理のために、例えばブリスターパック中に包装するために、または患者によるこれらのブリスターパックからの破損なしの除去のために、容易に利用可能である。対応するアスコルビン酸含有錠剤によって、かかるＰＶＡ／ＭＣＣマトリックス錠剤からのアスコルビン酸の数時間にわたる延長された放出を保証することができることが示される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
図面のリスト：
【図１】図１は、表１からのデータによる押圧力／硬度プロフィールのグラフを示す。
【図２】図２は、表１からのデータによる押圧力／摩滅プロフィールのグラフを示す。
【図３】図３は、表４からの組成物のデータの押圧力／硬度プロフィールを示す。
【図４】図４は、表４からのデータを使用した押圧力／摩滅プロフィールのグラフを示す。
【図５】図５は、表９からのデータによって特徴づけられた、試料１による遅延錠剤からのアスコルビン酸の放出のグラフを示す。
【図６】図６は、表９からのデータによって特徴づけられた遅延錠剤（試料２）からのアスコルビン酸の放出のグラフを示す。
【００６６】
例
本記載によって、当業者が本発明を包括的に適用することが可能になる。さらなるコメントがなくても、したがって、当業者が上の記載を最も広い範囲において利用することができるだろうと推測される。
何かが不明瞭な場合、引用した刊行物および特許文献が調べられるべきであることは、言うまでもない。したがって、これらの文献は、本記載の開示内容の一部と見なされる。
【００６７】
本発明のより良好な理解のために、およびそれを例示するために、本発明の保護の範囲内にある例が、以下に与えられる。これらの例はまた、可能な変形を例証する役割を果たす。記載した本発明の原理の一般的な妥当性のために、しかしながら、当該例は、本出願の保護の範囲をこれらのみに減少させるのに適していない。
【００６８】
さらに、与えられる例およびまた記載の残りの両方において、組成物中に存在する構成成分量は、常に全体としての組成物を基準として１００重量％またはｍｏｌ％まで加えられるに過ぎず、明示したパーセント範囲からより高い値が発生し得る場合であってもこれを超過することができないことは、当業者に言うまでもない。他に明示しない限り、％データは、したがって比率を例外として重量％またはｍｏｌ％と見なされ、それは容積数値中で再現される。
例および記載ならびに特許請求の範囲において与えられる温度は、℃による。
【００６９】
物質特性の特徴づけのための設備／方法
１．かさ密度：DIN EN ISO 60: 1999（ドイツ版）による
−  「ｇ／ｍｌ」で記述。
２．タップ密度：DIN EN ISO 787-11: 1995（ドイツ版）による
−  「ｇ／ｍｌ」で記述。
３．安息角：DIN ISO 4324: 1983（ドイツ版）による
−  「度」で記述
【００７０】
４．ＢＥＴに従って決定される表面積：S.Brunauer et al.による文献"BET Surface Area by Nitrogen Absorption" (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983)による評価および手順。機器：ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA)；窒素；試料重量：約３．００００ｇ；加熱：５０℃（５ｈ）；加熱速度３Ｋ／ｍｉｎ；３つの決定から算術平均を記述
【００７１】
５．乾燥分散でのレーザー回析による粒子サイズ決定：Scirocco 2000分散ユニットを備えたMastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd. UK)、１および２ｂａｒの反対圧力での決定；Fraunhofer評価；分散剤ＲＩ：１．０００、不明瞭化限界：０．０〜１０．０％、トレータイプ：汎用、バックグラウンド時間：７５００ｍｓｅｃ、測定時間：７５００ｍｓｅｃ、手順はＩＳＯ  １３３２０−１ならびに機器製造者からの技術マニュアルおよび仕様書中の情報に従う；結果は容積％で与えられる。
【００７２】
６．湿式分散でのレーザー回析による粒子サイズ決定：Hydro 2000SM湿式分散ユニットを備えたMastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd., UK)；分散媒体低粘度シリコーン油；（製造者：Evonik Goldschmidt GmbH、ドイツ;製造者の名称：Tegiloxan3、製造者の記事番号：９０００３０５）；分散剤ＲＩ：１．４０３；撹拌機速度：２５００ｒｐｍ；トレータイプ：汎用；バックグラウンド時間：７５００ｍｓｅｃ；測定時間：７５００ｍｓｅｃ；不明瞭化限界：７．０〜１３．０％；
手順はＩＳＯ  １３３２０−１ならびに機器製造者からの技術マニュアルおよび仕様書中の情報に従う；結果は容積％で与えられる。
【００７３】
手順：懸濁セルに、低粘度シリコーン油を満たし、試料を、標的の不明瞭化範囲（７．０〜１３．０％）に到達するまで分割して加え、測定を、２分の待ち時間の後に開始する。
【００７４】
７．ふるいタワーによる乾式ふるい分けによる粒子サイズ決定：Retsch AS 200コントロール、Retsch（ドイツ）；物質の量：約１１０．００ｇ；ふるい分け時間：３０分；振幅強度：１ｍｍ；間隔：５秒；ＤＩＮ  ＩＳＯ  ３３１０による金属ワイヤー織物での分析的ふるい；メッシュ幅（μｍにおいて）：７１０、６００、５００、４００、３５５、３００、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、３２；ふるい画分あたりの量分布を「試料重量の重量％」として表中に明示する：
【００７５】
８．錠剤化試験を、以下のように行う：
実験の部において明示した組成物による混合物を、実験室タンブルミキサー(tumble mixer)（Turbula T2A,Willy A. Bachofen、スイス）中で密封したステンレススチールコンテナー（容量：約２ｌ、高さ：約１９．５ｃｍ、直径：約１２ｃｍの外形寸法）中で５分間混合する。
用いたステアリン酸マグネシウムは、Parteck LUB MST（植物性ステアリン酸マグネシウム）EMPROVE exp Ph Eur, BP, JP, NF, FCC Article No. 1.00663（Merck KGaA、ドイツ）であり、それを、２５０μｍふるいを通過させた。
【００７６】
５００ｍｇの錠剤（１１ｍｍパンチ、円形、平坦、斜面端を有する）を得るための圧縮を、Catman 5.0評価システム（Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM、ドイツ）で、Korsch EK 0-DMS搭載偏心打錠機（Korsch、ドイツ）において行う。
試験した押圧力（名目上の設定：〜５、〜１０、〜２０および〜３０ｋＮ；有効に測定した実際の押圧力を、例において明示する）に依存して、少なくとも１００の錠剤を、押圧データおよび医薬配合物固有値の評価のために生産する。
【００７７】
錠剤硬度、直径および高さ：Erweka Multicheck 5.1（Erweka、ドイツ）；押圧力あたり各場合において２０の錠剤の測定からの平均データ（算術平均）。当該測定を、錠剤生産の１日後に行う。
錠剤摩滅：TA420摩損度試験装置（Erweka、ドイツ）；機器パラメーターおよび測定の性能は、Ph. Eur. 7th Edition "Friability of Uncoated Tablets"に従う。当該測定を、錠剤生産の１日後に行う。
錠剤重量：Sartorius CPA 64天秤（Sartorius、ドイツ）を有するMulticheck 5.1（Erweka、ドイツ）。押圧力あたり２０の錠剤の秤量からの平均値（算術平均）を記述。当該測定を、錠剤生産の１日後に行う。
【００７８】
９．アスコルビン酸放出試験：アスコルビン酸含有圧縮錠（２０ｋＮの押圧力を伴う圧縮から）を、＜７１１＞、および" Extended-release dosage forms“（ＵＳＰ＝米国薬局方）のためにその中に記載されている条件の下のＵＳＰ  ３６に記載されている"Apparatus 2 (Paddle Apparatus)"を使用して、SOTAX（Allschwil、スイス）in vitro放出装置中で測定する。サンプリングを、ホースポンプ機構によって自動的に行い、8453分光計(Agilent Technologies, USA)および流動セル中でその後の測定を行う。
平均した値を、各場合において２０ｋＮの押圧力で押圧された６つのアスコルビン酸含有錠剤の放出試験から得る。
【００７９】
錠剤化に使用したアスコルビン酸：Ｌ（＋）−アスコルビン酸、Ph Eur, USP, NF, Product 83568.290（VWR、ドイツ）
【００８０】
測定装置および測定パラメーター：
１．−  Apparatus 2を取り付けたSotax AT7s放出装置（ＵＳＰ  ３６によるパドル装置(Paddle Apparatus)）
−  温度：３７℃＋／−０．５℃
−  パドル速度：１００ｒｐｍ
−  測定容器あたりの放出媒体の容積：９００ｍｌ
−  錠剤重量：５００ｍｇ
−  測定の試行時間の合計：７２０分（１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、５４０、６００、６６０、７２０分後のサンプリングを伴う）
【００８１】
２．−  サンプリングのためのホースポンプ：Sotax CY 7 50（SOTAX、スイス）
３．−  8453分光計（Agilent Technologies、米国）
−  ２ｍｍの流量測定セル中での２４４ｎｍでの測定
−  エクセルによる評価
−  媒体調製：Dosa Prep X8（DOSATEC GmbH、ドイツ）
【００８２】
放出媒体の組成（重量％において）：
リン酸二水素カリウム      ０．６８％
（Article No. 1.04873, Merck KGaA Darmstadt、ドイツ）
Titriplex III      ０．０２％
（Article No. 1.08418, Merck KGaA, Darmstadt、ドイツ）
８５％リン酸      ０．２０％
（Article No. 1.00573, Merck KGaA Darmstadt、ドイツ）
脱塩水（demineralised water）      ９９．１０％
【００８３】
使用する材料の特徴づけ
１．使用するＰＶＡグレードおよびそれらの特性：
１．１  粉砕のための原料
１．１．１  ＰＶＡ  ４−８８：ポリビニルアルコール４−８８、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41350、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
１．１．２  ＰＶＡ  １８−８８：ポリビニルアルコール１８−８８、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE, Article  No. 1.41355、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
１．１．３  ＰＶＡ  ２６−８８：ポリビニルアルコール２６−８８、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE, Article  No. 1.41352、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
１．１．４  ＰＶＡ  ４０−８８：ポリビニルアルコール４０−８８、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41353、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
１．１．５  ＰＶＡ  ２８−９９：ポリビニルアルコール２８−９９、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp JPE, Article  No. 1.41356、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
【００８４】
これらのＰＶＡグレードは、数ミリメートルのサイズを有する粗粒子の形態にあり、この形態では直接圧縮可能な錠剤化マトリックスとして用いることができない。
【００８５】
粗粒子では、ダイスの再現可能な充填が可能にならず、したがってまた（ロータリー）打錠機の高回転速度での一定の錠剤重量が可能にならない。さらに、微粒子ＰＶＡのみが、活性化合物の錠剤中の均質の分布を、分離効果の発生を伴わずに確実にすることができる；これは、生産した各錠剤中の活性化合物の個々の投薬精度（含量均一性）を確実にするために絶対に必要である。さらに、微粒子ＰＶＡのみがまた、再現可能な遅延に必要である、錠剤本体の全体にわたる均質のゲル生成を確実にすることができる。
【００８６】
これらの理由のために、前述の粗粒子状のＰＶＡグレードを、直接圧縮可能な遅延マトリックスとしての使用の前に粉末状にする、つまり粉砕しなければならない。
【００８７】
１．２  粉砕したＰＶＡグレード
１．２．１  粉砕したＰＶＡ  ４−８８、ポリビニルアルコール４−８８、Article No. 1.41350、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
１．２．２  粉砕したＰＶＡ  １８−８８、ポリビニルアルコール１８−８８、Article No. 1.41355、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
１．２．３  粉砕したＰＶＡ  ２６−８８、ポリビニルアルコール２６−８８、Article No. 1.41352、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
１．２．４  粉砕したＰＶＡ  ４０−８８、ポリビニルアルコール４０−８８、Article No. 1.41353、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
１．２．５  粉砕したＰＶＡ  ２８−９９、ポリビニルアルコール２８−９９、Article No. 1.41356、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
【００８８】
粉砕：
ＰＶＡグレードの粉砕を、Hosokawa Alpine, Augsburg、ドイツからのAeroplex 200 ASらせん状ジェットミル中で、液体窒素の下で、０℃からマイナス３０℃の温度範囲内での低温粉砕として行う、
得られた粉砕したＰＶＡグレードの生成物特性、特に粉末特徴、例えばかさ密度、タップ密度、安息角、ＢＥＴ表面積、ＢＥＴ細孔容積および粒度分布は、以下の表から明らかである：
【００８９】
かさ密度、タップ密度、安息角、ＢＥＴ表面積、ＢＥＴ細孔容積：
（測定法についての詳細は、以下の方法を参照。）
【表１】
0006629835.tif 000002
【００９０】
乾式分散でのレーザー回析によって決定した粒子分布
（１ｂａｒ反対圧力）：
数値、μｍにおける（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表２】
0006629835.tif 000003
【００９１】
乾式分散（２ｂａｒ反対圧力）でのレーザー回析によって決定した粒子分布：
数値、μｍにおける（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表３】
0006629835.tif 000004
【００９２】
乾式分散（３ｂａｒ反対圧力）でのレーザー回析によって決定した粒子分布：
数値、μｍにおける（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表４】
0006629835.tif 000005
【００９３】
湿式分散（低粘度シリコーン油中での）でのレーザー回析によって決定した粒子分布：
数値、μｍにおける（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表５】
0006629835.tif 000006
【００９４】
タワーふるい分けによって決定した粒子分布：
数値、重量％における（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表６】
0006629835.tif 000007
【表７】
0006629835.tif 000008
【００９５】
２．ポリビニルアルコール（粉砕した）とのブレンドの調製のための直接圧縮可能な賦形剤
２．１  Parteck（登録商標）SI 150（ソルビトール）、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, BP, JP, JSFA, NF, E 420, Article No. 1.03583、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
２．２  Parteck（登録商標）M 200（マンニトール）、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, BP, JP, USP, E 421, Article No. 1.00419、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
２．３  Parteck（登録商標）Mg DC（水酸化マグネシウム炭酸塩）、重い、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, BP, USP, E 504, Article No. 1.02440、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
【００９６】
２．４  Fujicalin（登録商標）、リン酸水素カルシウム、無水、DCPA, USP/NF, EP, JP（Fuji Chemical Industry Co,, Ltd、日本、SEPPIC GmbH, Cologne、ドイツを介して購入）
２．５  ラクトース一水和物（乳糖）、錠剤化するための特別の生成物、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, BP, NF, JP, Article No. 1.08195、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
２．６  Starch 1500（登録商標）（前ゼラチン化された(pregelatinised)トウモロコシデンプン）USP/NF, Ph Eur, JPE, IN 516247, Colorcon Limited, UK
【００９７】
２．７  Vivapur（登録商標）102 Premium、MCC（微結晶性セルロース）Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg、ドイツ
２．８  Avicel（登録商標）PH102、MCC（微結晶性セルロース）Ph Eur, NF, JP, FMC BioPolymer、米国
２．９  Emcocel（登録商標）90M、MCC（微結晶性セルロース）Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg、ドイツ
【００９８】
３．粉状アスコルビン酸（モデル活性化合物として使用）
Ｌ（＋）−アスコルビン酸、Ph Eur, USP, NF, Prod, 83568.290、バッチ：11D180012、VWR、ドイツ
１ｂａｒ反対圧力での乾式分散でのレーザー回析によって決定した粒子分布：
数値、μｍ（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表８】
0006629835.tif 000009
【００９９】
２ｂａｒ反対圧力での乾式分散でのレーザー回析によって決定した粒子分布：
数値、μｍ（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表９】
0006629835.tif 000010
【０１００】
３ｂａｒ反対圧力での乾式分散でのレーザー回析によって決定した粒子分布：
数値、μｍ（測定法についての詳細は、以下の方法を参照）
【表１０】
0006629835.tif 000011
【０１０１】
手順：
１．いかなる添加剤をも有しない粉砕したポリビニルアルコールの圧縮
２．粉砕したＰＶＡグレード２６−８８を有する様々な商業的な直接圧縮可能な賦形剤からなるブレンドの調製
３．これらのブレンドの圧縮および錠剤特徴づけ
４．粉砕したＰＶＡ  ２６−８８または４０−８８の微結晶性セルロースVivapur（登録商標）102との共混合物の調製記載
５．４．の下で得られた２種の共混合物の粉状アスコルビン酸とのブレンドの調製記載。
６．これらのブレンドの圧縮および錠剤特徴づけ
７．アスコルビン酸のこのように得られた押圧した錠剤からの遅延in vitro放出の試験
【０１０２】
Ａ）実験結果：
１．いかなる添加剤をも有しない粉砕したＰＶＡの圧縮
粉砕したＰＶＡグレード４−８８、１８−８８、２６−８８、４０−８８および２８−９９を、さらなる添加剤なし（また潤滑剤もなし）で、Korsch EK 0-DMS打錠機中で圧縮する。圧縮の前に、粉砕したＰＶＡグレードを、あらゆる凝集したＰＶＡ粒子を取り除くために８００μｍ手ふるい（直径２０ｃｍ；Retsch, Haan、ドイツ）を通過させる。
【０１０３】
１％のParteck（登録商標）LUB MSTとブレンドしたParteck（登録商標）M200は、比較としての役割を果たす。注：いかなる潤滑剤をも有しないParteck（登録商標）M200の圧縮は、結果物の極めて高い突出力のために不可能である。
【０１０４】
表１：添加剤を有しない粉砕したＰＶＡの打錠データ
項目：
Ａ：押圧力［ｋＮ］
Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］ 
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］
Ｄ：錠剤高さ［ｍｍ］ 
Ｅ：摩滅［％］
Ｆ：注入力（Ｎ）
【表１１】
0006629835.tif 000012
【０１０５】
図１は、表１からのデータによる押圧力／硬度プロフィールのグラフを示す。
図２は、表１からのデータによる押圧力／摩滅プロフィールのグラフを示す。
【０１０６】
結果： 
ａ）安全な取り扱いを可能にしない不適切な硬度（不適切な押圧力／硬度プロフィール）の錠剤が得られるので、粉砕したＰＶＡグレードの直接的な圧縮は不可能である。
ｂ）錠剤摩滅は、特に、低い押圧力の使用の際に極めて高い。
ｃ）粉砕したＰＶＡの比較的低い突出力（「自滑効果」）；理論的利点：錠剤中でのより強い粒子間結合；しかしながら、試験したＰＶＡの場合において、この効果は、適切な硬度および低い摩滅を有する錠剤を得るのには十分ではない。
【０１０７】
２．直接圧縮可能な賦形剤の、粉砕したＰＶＡグレード２６−８８とのブレンドの調製
一般的な記載：粉砕したＰＶＡ  ２６−８８を、８００μｍ手ふるいを通過させる。３００ｇのこのふるい分けした生成物を、２ｌのTurbula混合容器中に秤量し、３００ｇのＡ〜Ｉからの対応する賦形剤（表２を参照）を加え、混合物をT2A Turbulaミキサー中で５分間混合する。
【０１０８】
表２：例Ａ〜Ｃおよび比較Ｄ〜Ｉの組成物
【表１２】
0006629835.tif 000013
【０１０９】
表３：例Ａ〜Ｃのかさ密度、タップ密度および安息角
【表１３】
0006629835.tif 000014
【０１１０】
３．これらのブレンドの圧縮および錠剤特徴づけ
一般的記載：１．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを、各場合において４９８．７５ｇの、上で調製した例Ａ〜Ｃまたは比較Ｄ〜Ｉからの共混合物に、Turbula混合容器中で加え、混合物を、T2A Turbulaミキサー中で５分間再び混合し、Korsch EK 0-DMS偏心プレス中で錠剤化する。
【０１１１】
表４：粉砕したＰＶＡ  ２６−８８の、賦形剤との共混合物の打錠データ
項目：
Ａ：押圧力［ｋＮ］
Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］ 
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］
Ｄ：錠剤高さ［ｍｍ］ 
Ｅ：摩滅［％］
Ｆ：注入力（Ｎ）
【０１１２】
【表１４】
0006629835.tif 000015
【０１１３】
図３は、表４からの組成物についてのデータの押圧力／硬度プロフィールを示す。
図４は、表４からのデータを参考にしての押圧力／摩滅プロフィールのグラフを示す。
【０１１４】
結果：
ａ）試験した３つのＭＣＣグレードについての粉砕したＰＶＡ  ２６−８８に基づいた共混合物のみによって（例Ａ〜Ｃ）、試験した４つの押圧力すべてで適切な硬度を有する錠剤が得られ、それらの圧縮性において内部標準Parteck（登録商標）M 200に極めて接近する；他のすべての共混合物は、同一の押圧力で著しくより低い錠剤硬度を示す。
ｂ）例Ａ〜Ｃに基づいた錠剤は、特に、低い押圧力において他のマトリックスと比較して低下した摩損度を示す。
【０１１５】
４．粉砕したＰＶＡ  ２６−８８および粉砕したＰＶＡ  ４０−８８のVivapur（登録商標）102との共混合物の調製記載
例Ａ：粉砕したＰＶＡ  ２６−８８を、８００μｍ手ふるいを通過させる。３００ｇのふるい分けした生成物を、２ｌのTurbula混合容器中に秤量し、３００ｇのVivapur（登録商標）Type 102を加え、混合物をT2A Turbulaミキサー中で５分間混合する。
例Ｄ：粉砕したＰＶＡ  ４０−８８を、８００μｍ手ふるいを通過させる。３００ｇのふるい分けした生成物を、２ｌのTurbula混合容器中に秤量し、３００ｇのVivapur（登録商標）Type 102を加え、混合物をT2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。
【０１１６】
表５：例ＡおよびＤの組成物
【表１５】
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【０１１７】
表６：例ＡおよびＤのかさ密度、タップ密度および安息角
【表１６】
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【０１１８】
表７：例Ａおよび例Ｄの打錠データ
項目：
Ａ：押圧力［ｋＮ］
Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］ 
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］
Ｄ：錠剤高さ［ｍｍ］ 
Ｅ：摩滅［％］
Ｆ：注入力（Ｎ）
【表１７】
0006629835.tif 000018
【０１１９】
５．４．の下で得られた２種の共混合物の粉状アスコルビン酸とのブレンドの調製記載
試料１：１５０ｇのアスコルビン酸を、４５０ｇの共混合物例Ａに加え、T2A Turbulaミキサー中で５分間混合する。１．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを、４９８．７５ｇのこの混合物中に２５０μｍふるいによってふるい分けし、混合物を、T2A Turbulaミキサー中で５分間混合する。
試料２：１５０ｇのアスコルビン酸を、４５０ｇの共混合物例Ｄに加え、T2A Turbulaミキサー中で５分間混合する。１．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを、４９８．７５ｇのこの混合物中に２５０μｍふるいによってふるい分けし、混合物を、T2A Turbulaミキサー中で５分間混合する。
【０１２０】
６．試料１および２の圧縮ならびに錠剤特徴づけ
表８：試料１および２の錠剤化派生物
項目：
Ａ：押圧力［ｋＮ］
Ｂ：１日後の錠剤硬度［Ｎ］ 
Ｃ：錠剤重量［ｍｇ］
Ｄ：錠剤高さ［ｍｍ］ 
Ｅ：摩滅［％］
Ｆ：注入力（Ｎ）
【０１２１】
【表１８】
0006629835.tif 000019
【０１２２】
結果：
１．直接圧縮しにくいと見なされる粉状アスコルビン酸との組み合わせにおいてさえも、問題なしで扱うことができる適切な硬度および低い摩損度の錠剤が、本発明において共混合物例ＡおよびＤを使用して得られる；そうではない場合であれば通常である、直接圧縮可能なアスコルビン酸グレードの使用を、したがって省略することができる。
【０１２３】
２．例Ａおよび例Ｄとの混合物の突出力は、−加えたステアリン酸マグネシウムが極めて少量のみの場合においてさえも、通常になく低い；これによって、パンチ工具および打錠機に生じる摩耗がより低くなる。
【０１２４】
３．加えたステアリン酸マグネシウムが比較的少量であることは、標的とする遅延された活性化合物の放出が本質的には使用したＰＶＡの量および特性によってのみ決定されることを意味する；疎水性ステアリン酸マグネシウムの活性化合物放出挙動に対する既知の干渉影響は、最小化される。
【０１２５】
７．アスコルビン酸のこのようにして得られた押圧した錠剤からの遅延in vitro放出の試験
表９：アスコルビン酸の試料１および試料２の遅延錠剤（２０ｋＮの押圧力で押圧した）からの放出の結果
（アスコルビン酸／錠剤の予期された合計量を基準とした、放出されたアスコルビン酸の量の重量％における数値、試料あたり６つの錠剤の測定）
【表１９】
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【０１２６】
図５は、表９からのデータによって特徴づけられた、試料１によるアスコルビン酸の遅延錠剤からの放出のグラフを示す。
図６は、表９からのデータを参考にしての、試料２によるアスコルビン酸の遅延錠剤からの放出のグラフを示す。
結果：モデルの活性化合物アスコルビン酸の遅延in vitro放出は、数時間にわたって可能である。
【０１２７】
Ｂ）結論
１．粉砕したＰＶＡのＭＣＣとの共混合物の結果、極めて容易に直接錠剤化可能な錠剤マトリックスがもたらされる。比較的低い押圧力でさえも、適切な硬度および機械的安定性を有する錠剤を、生産することができる。
２．これらのマトリックスにより、それ自体では錠剤化しにくいと見なされている活性化合物さえも、直接打錠プロセスにおいて、特に硬度および機械的安定性に関して、良好な医薬配合物特性を有する錠剤に変換することができる。
３．これらのマトリックスの補助により、数時間にわたって継続する活性化合物の放出を有する遅延錠剤を、直接打錠することにより迅速に、かつ問題なく生産することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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