(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006735274.tif 000195
［式中、
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３、およびＲ３ａは、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂上にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｊ１は、ＣＨ、Ｎであるか、あるいは適宜、Ｒ２が、Ｊ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ(Ｒ２)であり；そして
各ｍは、独立して、１、２、または３である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３、およびＲ３ａが、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ６が、Ｈであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、および適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下：
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス−4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-シアノフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド ヒドロクロライド;
N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド ヒドロクロライド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド ヒドロクロライド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-シアノフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
2-(4-(シス-1H-インダゾール-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-シアノフェニル)アセトアミド ;
2-(4-(トランス-1H-インダゾール-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-シアノフェニル)アセトアミド ;
2-(4-(1H-インダゾール-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(7-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)ブタンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(7-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)ブタンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)ブタンアミド;
(S)-N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)ブタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-1-ヒドロキシ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(イソキノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)アセトアミド トリフルオロアセテート;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-(イソキノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)アセトアミド トリフルオロアセテート;
N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-1-ヒドロキシ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド; 
N-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-1-ヒドロキシ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
(R)-N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-N-(4-シアノフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)ペント−4-エンアミド; 
2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キナゾリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(キナゾリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キナゾリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(キナゾリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-(1,5-ナフチリジン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(イソキノリン-1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(イソキノリン-1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(イソキノリン-8−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(イソキノリン-8−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(イソキノリン-5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(シス-4-(キノリン-3−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(±)-N-(4-シアノフェニル)-2-((シス)-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)ペント−4-エンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-フェニルプロパンアミド;
(R)-N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) プロパンアミド;
(R)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(2-エトキシフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(3-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド; 
(R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド; 
メチル 3-((R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル) プロパンアミド)ベンゾエート; 
メチル 4-((R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル) プロパンアミド)ベンゾエート;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-メチル-N-フェニルプロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-フェノキシフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(m-トリル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(3-フェノキシフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(2-フェノキシフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(ピリジン-4−イル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(チアゾール-2−イル)プロパンアミド; 
(R)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(ピリジン-3−イル)プロパンアミド;
(R)-N-(2-フルオロフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-エトキシフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(3-シアノフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(3-フルオロフェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-((7-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ) シクロヘキシル)ブタンアミド; 
N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-((7- (トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)-2-ブタンアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-((2-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(キノリン-4−イルオキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-((8-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
2-(4-((R)-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-3オキソプロピル)フェニル)プロパン酸;
2-(4-((R)-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-3−オキソプロピル)フェニル)2-プロパン酸;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-((2-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-((2-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-((6-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-((6-(トリフルオロメチル)キノリン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(1-(キノリン-4−イルメチル)ピペリジン-4−イル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(1-(キノリン-4−イルメチル)ピペリジン-4−イル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(1-(6-フルオロキノリン-4−イル)ピペリジン-4−イル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(1-(6-フルオロキノリン-4−イル)-4-メチルピペリジン-4−イル)アセトアミド; 
2-(4-((R)-3-((4-シアノフェニル)アミノ)-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)-3オキソプロピル)フェニル)プロパン酸;
(R)-N-シクロヘキシル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル) プロパンアミド;
N-シクロヘキシル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル) アセトアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-およびトランス-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(±)-2-(シス-およびトランス-4-(1,8-ナフチリジン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(S)-2-((シス)-4-(1,8-ナフチリジン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(1,8-ナフチリジン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(S)-2-((トランス)-4-(1,8-ナフチリジン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((トランス)-4-(1,8-ナフチリジン-4−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(±)-2-(シス-およびトランス-4-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(S)-2-((シス)-4-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((シス)-4-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(S)-2-((トランス)-4-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((トランス)-4-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7−イル)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
(±)-N-(シス-およびトランス-4-クロロフェニル)-2-(4-(6-ヨードキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)-N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(6-ヨードキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)- N -(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-(6-ヨードキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(S)- N -(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(6-ヨードキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)- N -(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-(6-ヨードキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(±)-2-((トランス)-4-((1,8-ナフチリジン-4−イル)オキシ)シクロヘキシル)-N-(4-クロロフェニル)プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)ブタンアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-((シス)-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)ブタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((シス)-4-シアノ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-((トランス)-4-シアノ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
(R)-N-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-((シス)-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)ペンタンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(1-メトキシ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-(キノリン-4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル) プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル) プロパンアミド;
(+/-)-N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-1-フルオロ-4-(6-フルオロキノリン-4−イル) シクロヘキシル) プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(トランス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル) プロパンアミド;
N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル) プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(2R)-N-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2−イル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)-N-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4−イル)シクロヘキシル)ペント−4-エンアミド;
2-(1-(6-フルオロキノリン-4−イル)-4-メチルピペリジン-4−イル)-N-(1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(±)-N-(4-クロロフェニル)-2-(1-(6-フルオロキノリン-4−イル)ピペリジン-4−イル)ブタンアミド; 
(+/-)-シスおよびトランス-N-(4-クロロフェニル)-2-(4-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;または
N-(4-クロロフェニル)-2-(4-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
である化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド：
【化２】
0006735274.tif 000196
である請求項１〜４に記載のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの医薬的に許容される塩である、請求項５に記載の塩。
【請求項８】
活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
活性成分が(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド：
【化３】
0006735274.tif 000197
またはその医薬的に許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
活性成分が、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの医薬的に許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌の治療剤であって、前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌；あるいは神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫であるか、あるいは、前記癌が、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、子宮頸癌、白血病、肉腫、腎臓癌、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、治療剤。
【請求項１２】
活性成分が(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド：
【化４】
0006735274.tif 000198
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１３】
活性成分が(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-(シス-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの医薬的に許容される塩である、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記活性成分が、ＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転させるか、または停止させることに有効である量で投与されることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１５】
前記癌がメラノーマ、肺癌、頭部癌、頸部癌、腎細胞癌、または膀胱癌である、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つのさらなる治療剤を含む組み合わせ医薬。
【請求項１７】
前記さらなる治療剤が腫瘍免疫療法薬である、請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１８】
前記腫瘍免疫療法薬が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、ＣＤ４０アゴニストもしくはアンタゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、またはＢ７Ｈ３抗体から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１９】
さらなる治療剤がイピリムマブである、請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２０】
さらなる治療剤がニボルマブである、請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２１】
少なくとも１つの化学療法剤とさらに組み合わせられる、請求項１９または２０に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２２】
さらなる治療剤がＢＭＳ−９８６０１６、ＢＭＳ−９３６５５９、ウレルマブ、ＢＭＳ−９８６１５３、またはＢＭＳ−９８６１５６である、請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２３】
さらなる治療剤がトレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−０６８０、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、デュルバルマブ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＩＭＰ−７３１、ＩＭＰ−３２１、ＰＦ−０５０８２５６６、ＴＲＸ−５１８、ＭＫ−４１６６、ＭＥＤＩ−６３８３、ＭＥＤＩ−６４６９、ＲＧ−７８８８、ルカツムマブ、ダセツズマブ、バルリルマブ、またはＭＧＡ２７１である、請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１１月５日出願の米国仮出願番号第６２／０７５，６７１号および２０１４年１２月３０日出願の米国仮出願番号第６２／０９８，０２２号に対する優先権を請求するものであって、その全ての内容は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても公知）は、免疫調節において役割を果たすＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは、酸化還元酵素であり、トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの変換における第一ステップおよび律速段階に触媒作用を及ぼす２つの酵素のうちの１つである。これは、免疫細胞、内皮細胞、および線維芽細胞を含むいくつかの細胞集団で見出されいる４１ｋＤのモノマーとして存在する。ＩＤＯは、アミノ酸レベルで６３％の配列同一性を共有するマウスおよびヒトの間で比較的よく保存されている。その結晶構造および部位特異的変異導入法に由来するデータにより、基質の結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼとの間の関連の両方が活性に必要であることが示されている。ＩＤＯ（ＩＤＯ２）のホモログは、ＩＤＯと４４％のアミノ酸配列相同性を有することが同定されているが、その機能はＩＤＯのものとは大きく異なっている（例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006)およびBall, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)を参照のこと）。
【０００３】
ＩＤＯは、免疫調節において主な役割を果たしており、その免疫抑制機能は、いくつかの方法で現れる。重要なことに、ＩＤＯは、Ｔ細胞レベルで免疫原性を調節し、ネクサスがＩＤＯおよびサイトカイン産生の間に存在する。さらに、腫瘍は、しばしばＩＤＯの上流調節によって免疫機能を操作する。よって、ＩＤＯの調節は、多くの疾患、障害および病気において治療上の影響を示しうる。
【０００４】
病態生理学的な関連はＩＤＯおよび癌の間に存在する。免疫ホメオスタシスの妨げは、腫瘍の成長および進行に密接に関連し、腫瘍微小環境におけるＩＤＯの産生は、腫瘍成長および転移を手助けするようである。さらに、ＩＤＯ活性レベルの上昇は、様々な異なる腫瘍に関連している（Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151) (Feb. 15, 2006)）。
【０００５】
癌の治療は、一般に、外科的切除、続いて化学療法および放射線治療を伴う。標準的な治療計画は、最初の腫瘍成長を再生し、より重要なことに、遠くに転移を始めることによって必然的に逃れる腫瘍細胞の能力のため、極めて様々な程度の長期的な成功を示す。癌および癌関連疾患、障害および病気の治療の近年の進歩には、免疫治療をより多くの従来の化学療法および放射線治療に取り入れた組み合わせ治療の使用が含まれる。ほとんどの展開において、免疫治療は、患者自身の免疫系を利用して腫瘍細胞を同定し、排除するため、従来の化学療法より低い毒性を伴うものである。
【０００６】
癌に加えて、ＩＤＯは、他の病気、免疫抑制、慢性感染、および自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）に関連している。よって、ＩＤＯ活性の阻害によるトリプトファン分解の抑制は、大きな治療価値を有する。さらに、ＩＤＯの阻害剤は、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍、またはウイルス（例えば、ＨＩＶ）によって抑制される場合、Ｔ細胞の活性化を高めるために用いることができる。それらの役割はよくわかっていないが、ＩＤＯ阻害剤はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ）の患者の治療における用途に利用されうる。
【０００７】
ＩＤＯの低分子阻害剤は、ＩＤＯ関連疾患を治療し、または予防するために開発されている。例えば、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−ｄｌ−トリプトファン；ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ｄｌ−アラニン；ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ｄｌ−アラニン；および６−ニトロ−ｌ−トリプトファンは、トリプトファンの局所的な細胞外濃度およびトリプトファン代謝を変化させることによってＴ細胞介在の免疫を調節するために用いられてきた（ＷＯ９９／２９３１０）。ＩＤＯ阻害活性で示される化合物はＷＯ２００４／０９４４０９でさらに報告されている。
【０００８】
多種多様な疾患、障害および病気においてインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼによって果たされる役割および現在のＩＤＯ阻害剤の制限（例えば、有効性）を考慮すると、新規なＩＤＯ修飾因子、ならびにそれに関連する組成物および方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、酸化還元酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を調節する化合物、およびこの化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。このような化合物（これらの合成方法を含む）、および組成物が下記で詳細に説明される。
【００１０】
本発明はまた、ＩＤＯによって全体または部分的に介在される多種多様な疾患、障害および病気の治療および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用に関連する。このような疾患、障害および病気は、本明細書の他の箇所に詳細に説明されている。特に断りがなければ、本発明の化合物の使用が本明細書に記載される場合、このような化合物は組成物の形態（例えば、医薬組成物）でありうることが理解されるべきである。
【００１１】
下記で記載されるように、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害によってそれらの活性に効果を及ぼすと考えられるが、当該化合物の根底にある作用メカニズムの正確な理解は、本発明を実施するのに必要ではない。あるいは、前記化合物は、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）活性の阻害によりそれらの活性に効果を及ぼしうることが想定される。前記化合物は、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能の両方の阻害によりそれらの活性に効果を及ぼしうることも想定される。本化合物は、本明細書では一般にＩＤＯ阻害剤と称されるが、用語「ＩＤＯ阻害剤」には、ＴＤＯまたはＩＤＯの阻害によりそれぞれ作用する化合物、および／またはＩＤＯおよびＴＤＯの両方の阻害により作用する化合物が包含されるものと理解されるべきである。
【００１２】
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006735274.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
下付き記号ｎは、１または０であり；下付き記号ｐは、１または０であり；Ａとして表される環は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＣ５−７シクロアルキルであり；ＺはＯであり；Ｂは、Ｎ、Ｃ（ＯＲ５ａ）、またはＣ（Ｒ３ａ）であり；各Ｘは、独立して、ＮＲ５ａ、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ（ＯＲ５ａ）であり；Ｑは、Ｎ、Ｃ（ＣＮ）、またはＣＲ６であり；Ｄは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２、またはＮＲ５ａであり；Ｅは、適宜置換されていてもよい９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；各ｍは、独立して、１、２、または３である］
によって表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わされている組成物を提供する。
【００１４】
ある実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における癌を治療するか、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つの本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を投与することを特徴とする方法が包含される。本発明には、対象における癌を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、ＩＤＯ阻害剤をＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転させ、または停止するのに有効な量で投与することを特徴とする方法が含まれる。ある実施態様において、ＩＤＯ介在免疫抑制が抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって介在される。
【００１５】
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて治療されうる癌の例として、以下に限定されないが、前記前立腺、結腸直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および精上皮腫が挙げられる。本発明のある実施態様において、前記癌は、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、またはカポジ肉腫である。本発明の化合物および組成物による治療の候補となる癌は、さらに下記に記載される。
【００１６】
本発明には、骨髄移植または末梢血幹細胞移植を受けた対象の治療方法であって、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を増加させ、移植後の悪性腫瘍の再発までの時間を遅らせ、再発のない移植後生存期間を増加させ、および／または長期の移植後生存を増加させるのに十分なＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法が含まれる。
【００１７】
ある実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における感染症（例えば、ウイルス感染）を治療し、または予防する方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤（例えば、本発明の新規な阻害剤）を投与することを特徴とする方法が包含される。ある実施態様において、前記感染症は、ウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）、細菌感染、または寄生虫感染である。ある実施態様において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスまたはサイトメガロウイルスである。他の実施態様において、細菌感染は、マイコバクテリウム感染（例えば、マイコバクテリウム・レプラエまたはマイコバクテリウム・ツベルクローシス）である。なお他の実施態様において、前記寄生虫感染は、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫である。さらなる実施態様において、前記感染症は、真菌感染である。
【００１８】
なお他の実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における免疫関連疾患、障害または病気を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤（例えば、好ましくは、本発明の新規な阻害剤）を投与することを特徴とする方法が包含される。免疫関連疾患、障害および病気の例は、下記に記載される。
【００１９】
ＩＤＯ活性の調節によって全体もしくは部分的に治療され、または予防されうる他の疾患、障害および病気は、本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤の化合物の候補症状である。
【００２０】
本発明には、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用がさらに含まれる。１つまたはそれ以上のさらなる薬剤は、ＩＤＯ調節活性を有していてもよく、および／またはそれらは、異なる作用機序を通して機能してもよい。ある実施態様において、このような薬剤には、放射線（例えば、局所的な放射線治療または全身の放射線治療）および／または非薬理学的な特徴の他の治療手段が含まれる。組み合わせ治療が用いられる場合、ＩＤＯ阻害剤およびあるさらなる治療剤は、単一の組成物または複数の組成物の形態であってもよく、前記治療手段は、同時に、連続的に、または他の計画により投与されてもよい。一例として、本発明には、放射線治療期間が化学療法器官の後である治療計画が含まれる。組み合わせ治療は、相加または相乗効果を有しうる。組み合わせ治療の他の利益が下記で記載される。
【００２１】
ある実施態様において、本発明には、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または他のタイプの移植治療と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用がさらに含まれる。
【００２２】
ある実施態様において、本発明には、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が含まれる。免疫チェックポイントの妨害は、抗原特異的なＴ細胞反応の増幅を生じ、ヒト癌治療において期待できるアプローチであることが示されている。免疫チェックポイントの例（リガンドおよび受容体）のうちのいくつかは、様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上流調節され、妨害の候補としては、ＰＤ１（プログラム化細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；およびキラー阻害受容体が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤、およびその組み合わせ療法は、本明細書の他の箇所で詳細に説明されている。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は、対象における癌を治療するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを特徴とする方法を提供するものであって、このような薬剤としては、以下に限定されないが、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロランブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；メタンスルホン酸エステル（例えば、ブスルファン）；ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン）；白金錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；生体内還元アルキル化薬（例えば、マイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミン）；ＤＮＡ鎖切断薬（例えば、ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、およびテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えば、プリカマイシン）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキセートおよびトリメトレキセート）；ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、およびフロキシウリジン）；プリンアンタゴニスト（例えば、メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン）；アスパラギナーゼ；およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア））；チューブリン相互作用薬（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、エポシロン誘導体、およびパクリタキセル）；ホルモン剤（例えば、エストロゲン；抱合されたエストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール；クロロトリアニセン；ジエンエストロール；プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロール）；およびアンドロゲン（例えば、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、およびメチルテストステロン））；副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロン）；黄体化ホルモン放出剤または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（例えば、酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリン）；ならびに抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）；および抗副腎皮質ホルモン薬剤（例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド））が含まれる。本発明にはまた、当該分野で公知の他の薬剤（例えば、三酸化ヒ素）および将来開発される他の化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用が含まれる。
【００２４】
癌の治療方法に関するある実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量の投与は、いずれかを単独で投与することによって見られる癌生存率より高い癌生存率となる。癌の治療方法に関するさらなる実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量の投与は、１つの薬剤の単独投与によって見られる腫瘍の大きさまたは腫瘍成長の減少より腫瘍の減少または腫瘍成長の遅延を生じる。
【００２５】
さらなる実施態様において、本発明には、対象における癌を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）を投与することを特徴とする方法が含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つのＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からなる群から選択される。他の候補ＳＴＩ剤は、本明細書で説明される。
【００２６】
本発明にはまた、対象における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法であって、ＩＤＯ阻害剤を少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線治療と組み合わせて投与することを特徴とする方法が含まれるものであり、得られた腫瘍細胞の拒絶は、ＩＤＯ阻害剤、化学療法剤またはこれらの単独のいずれかを投与することによって得られたものより大きいものである。
【００２７】
さらなる実施態様において、本発明は、対象における癌の治療方法であって、前記対象に、治療上の有効量のＩＤＯ阻害剤以外の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの免疫調節因子を投与することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、少なくとも１つの免疫調節因子は、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ−α／−β、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、および抗ＩＬ−１０からなる群から選択される。他の候補免疫調節因子薬は、本明細書の他で説明されている。
【００２８】
本発明には、対象（例えば、ヒト）における感染症（例えば、ウイルス感染）を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および治療上の有効量の抗感染症薬を投与することを特徴とする方法を含む実施態様が含まれる。
【００２９】
本発明のある実施態様において、さらなる治療剤は、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはｆｌｔ３−リガンドを含むサイトカインである。本発明にはまた、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）を治療し、または予防するための方法が包含される。感染症を治療するための本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用（単独、または組み合わせ治療の１成分として）は、下記にさらに記載される。
【００３０】
さらなる実施態様において、感染症の治療は、治療上の有効量の本発明のＩＤＯ阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの共投与により効果を生じる。ある実施態様において、前記ワクチンは、例えば、抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。他の実施態様において、前記ワクチンは、結核またはマラリアに対して有効である。なお他の実施態様において、前記ワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば、メラノーマに対して有効であるワクチン）であり；前記腫瘍ワクチンには、遺伝学的に改変された腫瘍細胞または遺伝学的に改変された細胞株（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝学的に改変された腫瘍細胞または遺伝学的に改変された細胞株を含む）が含まれうる。ある実施態様において、前記ワクチンには、１つまたはそれ以上の免疫原性ペプチドおよび／または樹状細胞が含まれる。
【００３１】
ある実施態様において、本発明には、本明細書に開示のＩＤＯ阻害剤を１つまたはそれ以上の抗菌薬と組み合わせて使用する方法が含まれる。
【００３２】
ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによる感染の治療に関するある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤およびさらなる治療剤の両方を投与した後に見られる感染の症状は、いずれかを単独で投与した後に見られる同一の感染の症状を超えて改善される。ある実施態様において、見られる感染の症状は、ウイルス量の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存時間の増加、慢性感染の根絶、またはこれらの組み合わせでありうる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１Ａ−１Ｐは、本明細書に記載の化合物の構造および生物学的活性を提供する。実施例２５１に記載のアッセイにおける本発明の化合物の測定された阻害能は、下記の図１Ａ〜１Ｐで提供し、効力レベルは下記のように提供される：（ＩＤＯ効力：ＩＣ５０：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ＜１μＭ；Ｃ＜１０μＭ）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されるものではないことが理解されるべきであり、また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施態様を記載するためだけであり、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【００３５】
値の範囲が供される場合、本明細書に指定範囲については特に指定がない限り、それぞれのその範囲内の値（intervening value）は、下限値の１０分の１までの値、上限値と下限値の間の値及びその指定範囲内の、いずれの指定値又はその指定範囲内に入るいずれの値を含むものと理解されるべきである。指定の範囲内で、特に排除制限がなければ上限値及び下限値もこの範囲に含まれる。これらのより狭い範囲の上限および下限は、指定範囲において特に除かれる限度を条件として、独立して、より狭い範囲に含まれてよく、これらも本発明の範囲に含まれる。指定範囲が一方または両方の限界値を含む場合、それら包含される限界値の一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。特に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００３６】
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り複数形が含まれることに留意すべきである。特許請求の範囲は、任意の構成要素を除くように特定されてもよいことにさらに留意するべきである。そのようなものとして、この記載は、請求項の構成要素の記載と合わせた「ｓｏｌｅｌｙ」、「ｏｎｌｙ」などの排他的な用語の使用、または「ｎｅｇａｔｉｖｅ」限定の使用の先の記載として提供するものとされる。
【００３７】
本明細書に記載の刊行物は、本願の出願日より前のそれらの開示のためのにのみ提供される。さらに、提供される公開日は、実際の公開日とは異なっていてもよく、独立して確認されることが必要となりうる。
【００３８】
一般
免疫調節不全は、宿主免疫系の腫瘍回避に密接に関連しており、腫瘍成長および進行を生じる。化学療法および放射線療法を含むの従来の治療アプローチは、一般に患者にとって耐えがたく、このような治療を存続するのに腫瘍の発達に対してあまり有効ではなくなっている。患者自身の免疫系を用いて腫瘍細胞を同定し、排除することにより免疫治療は低い毒性という利益を有する。免疫調節酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼの上流調節は、増殖を促進する腫瘍によって操作されるあるメカニズムを含むため、酵素活性を阻害する薬剤（例えば、小分子化合物）は、予防および／または治療のための有望な手段である。
【００３９】
さらに、大規模な実験データにより、免疫抑制、腫瘍耐性および／または拒絶、慢性感染、ＨＩＶ−感染、および自己免疫疾患もしくは障害におけるＩＤＯ阻害の役割が示されている。ＩＤＯの阻害はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ）の患者のための重要な治療戦略でありうる。本明細書の化合物、組成物および方法は、新規クラスのＩＤＯ修飾因子の必要性に対処するものである。
【００４０】
定義
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に記載の意味を有するものとされる。他の用語は、本明細書を通して他で定義されている。
【００４１】
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に示されていない限り、表示される炭素原子数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、環原子の表示数を有し（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、完全に飽和されているか、または環の頂点間の１つ以上の二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」はまた、二環式および多環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを意味するものとされる。
【００４３】
用語「シクロヘテロアルキル」は、環の頂点（または環員）の表示される数を有し、１〜５個の炭素頂点を置換するＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有し、前記窒素および硫黄原子が適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子が適宜四級化されていてもよいシクロアルキル環を意味する。前記シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式または多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子により分子の残りの部分に結合することができる。
【００４４】
本明細書で用いられるように、本明細書で表される化学構造における単結合、二重結合、または三重結合を交差する波線、「
【化２】
0006735274.tif 000003
」は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、または三重結合の結合点を示す。また、環の中心（例えば、フェニル環）に伸びる結合は、利用可能な環頂点のいずれかでの結合を示すものとされる。当業者は、環に結合されるものとして示される複数の置換基が、安定な化合物を提供し、あるいは立体的に適合する環の頂点を占めることを理解する。二価の構成要素では、表示は、方向（順方向または逆方向）のいずれかを含むものとされる。例えば、基「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」は、いずれかの方向：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−での結合を含むものとされ、同様に、「−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−」は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−の両方を含むものとされる。
【００４５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で用いられ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子それぞれにより分子の残りの部分に結合したアルキル基を意味する。また、ジアルキルアミノ基については、前記アルキル部分は、同一または異なっていてもよく、一緒になって、それぞれが結合する窒素原子を有する３−７員環を形成することができる。よって、ジアルキルアミノまたは−ＮＲａＲｂとして表される群は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むものとされる。
【００４６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に示されていない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとされる。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとされる。
【００４７】
用語「アリール」は、特に示されていない限り、一緒に縮合されるか、または共有結合される単一の環または複数個の環（３つの環まで）でありうる多価不飽和、典型的に、芳香族、炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、１〜５個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）を含有するアリール基（または環）を意味し、前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子により分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環のための置換基は、下記に記載の許容可能な置換基の群から選択することができる。
【００４９】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、ある実施態様において、適宜置換されていてもよい。基の各タイプのために選択される置換基は下記で提供される。
【００５０】
アルキル基のための任意の置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしてよく示される基を含む）は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）までの範囲の数におけるハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基でありうる。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、無置換Ｃ１−８アルキル、無置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基、または無置換アリール−Ｃ１−４アルキル基でありうる。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとされる。
【００５１】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための任意の置換基は様々であり、一般に、芳香族環基上の開いている原子価の０〜総数の範囲の数において、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ｐｅｒフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基として、１〜４個の炭素原子のアルキレンによって環原子に結合している上記アリール基が含まれる。
【００５２】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。そのように形成される新たな環の単結合の１つは、適宜、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または無置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５３】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとされる。
【００５４】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に記載の特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸もしくは塩基と製造される活性化合物の塩を含むものとされる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中和形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中において、十分な量の所望される塩基と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む）の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中和形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中において、十分な量の所望される酸と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならび酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸のような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩が含まれる（例えば、Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照）。特定の具体的な本発明の化合物は、化合物を塩基もしくは酸付加塩のいずれかに変換させることが可能な塩基性および酸性の官能基の両方を含有する。
【００５５】
前記化合物の中和形態は、前記塩を、塩基もしくは酸と染色させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生してもよい。前記化合物の親形態は、一定の物理学的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において様々な塩形態とは異なるが、前記塩は、本発明の目的のための化合物の親形態とは同等である。
【００５６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的な条件下で容易に化学変化を経て、本発明の化合物を提供する化合物である。また、プロドラッグは、生体外の環境下において、化学的もしくは生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ容器内に適切な酵素または化学試薬とともに置かれた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００５７】
ある本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれるものとされる。一定の本発明の化合物は、複数の結晶形またはアモルファス形態で存在しうる。一般に、全ての物理学的形態は、本発明として考えられる使用と等価であり、本発明の範囲内にあるとされる。
【００５８】
一定の本発明の化合物は、非対称炭素原子（不斉中心）または二重結合を有しており；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および各異性体（例えば、分割エナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に含まれるものとされる。立体化学的描写が示される場合、１つの異性体が存在し、他の異性体を実質的に含まない化合物を意味するものとされる。他の異性体「を実質的に含まない」は、２種類の異性体の少なくとも８０／２０の割合、より好ましくは９０／１０、または９５／５もしくはそれ以上を示す。ある実施態様において、異性体のうちの１つは、少なくとも９９％の量で存在する。
【００５９】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成するの原子の１つまたはそれ以上において非天然の割合の原子同位体を含有していてもよい。同位体の非天然の割合は、天然で見出される量から対象となっている原子の１００％からなる量の範囲として定義されてもよい。例えば、前記化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）、あるいは非放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ）または炭素−１３（１３Ｃ）を取り込んでいてもよい。このような同位体変種は、本出願内の他で記載されるようなさらなる有用性を提供することができる。例えば、本化合物の同位体変種は、下記に限定されないが、診断用および／または画像化試薬、あるいは細胞傷害性／放射性毒性治療剤を含むさらなる有用性を見出しうる。また、本化合物の同位体変種は、治療中の安全性、耐容性または有効性を亢進させることができる薬物動態学的および薬力学的特徴を変化させることができる。放射性を有するか否かに関わらず本発明の化合物の全ての同位体変種は、本発明の範囲内に含まれるものとされる。
【００６０】
用語「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳類）を意味するものとして交換可能に用いられる。
【００６１】
用語「投与」、「投与する」などは、例えば、対象、細胞、組織、器官、または生体液に用いられる場合、例えば、ＩＤＯ阻害剤、これを含む医薬組成物、または診断薬の対象、細胞、組織、器官、または生体液への接触を意味する。細胞の場合、投与には、試薬の細胞への接触（例えば、インビトロまたはエクスビボ）、ならびに試薬の生体液への接触（前記液は細胞に接触する）が含まれる。
【００６２】
用語「治療する」、「治療（treating）」、「治療（treatment）」などは、疾患、障害または病気、あるいはこれらの症状が診断または観察等された後に、疾患、障害、または病気を患っている対象の少なくとも１つの根本的な原因、あるいは疾患、障害、病気に関連する少なくとも１つの症状を患っている対象を一時的または永続的に取り除き、減少させ、抑制し、軽減し、または緩和するために開示される行為の過程（例えば、ＩＤＯ阻害剤またはこれを含む医薬組成物の投与）を意味する。よって、治療には、進行する疾患の抑制（例えば、疾患、障害または病気の進行またはさらなる進行、あるいはこれに付随する臨床的な症状の停止）が含まれる。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「治療を必要とする」は、対象が必要とするか、または治療から利益を享受するとする医師または他の医療提供者によってなされる判断を意味する。
【００６４】
用語「予防する」、「予防」、「予防」などは、一般に特定の疾患、障害または病気に罹りやすい対象において、疾患、障害、病気などを発症する対象のリスク（例えば、臨床的な症状の非存在によって決定されるように）を一時的または永続的に防止し、抑制し、阻害し、または減少させ、あるいはこれらの発症を遅らせるために開始（例えば、疾患、障害、病気またはこれらの症状の発症前）した行為過程（例えば、ＩＤＯ阻害剤またはこれを含む医薬組成物の投与）を意味する。ある例において、前記用語はまた、疾患、障害または病気の進行を遅くするか、または有害または望ましくない状態に対するこれらの進行を妨げることをを意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「予防を必要とする」は、対象が必要とするか、または予防処置から利益を享受するとする医師または他の医療提供者によってなされた判断を意味する。この判断は、医師または医療提供者の専門知識の範囲にある様々な因子に基づいてなされる。
【００６６】
用語「治療上の有効量」は、対象に投与する際に、疾患、障害または病気の症状、態様、または性質のいずれかに対する検出可能な陽性の効果を示すことができる量において、単一用量で、または一連の用量の一部として、単独で、または医薬組成物の一部として、対象に薬剤を投与することを意味する。治療上の有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投薬計画および対象の状態の診断分析などと組み合わせて調整することができる。一例として、投与後一定時間でのＩＤＯ阻害剤の血清レベル（または、例えば、その代謝産物）の測定は、治療上の有効量が用いられているかどうかの指標となりうる。
【００６７】
用語「変化をもたらすのに十分な量で」は、特定の療法の投与前（基準レベル）と後に測定される指標レベルの検出可能な相違が存在することを意味する。指標には、客観的パラメータ（例えば、血清濃度）または主観的パラメータ（例えば、対象の満足感）のいずれもが含まれる。
【００６８】
用語「小分子」は、約１０ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、または約１ｋＤａ以下である分子量を有する化学化合物を意味する。小分子として、以下に限定されないが、無機分子、有機分子、無機構成成分を含有する有機分子、放射性原子を含む分子、および合成分子が含まれる。治療上の小分子は、細胞に浸透性が高く、分解されにくく、大きい分子より免疫応答を誘発しにくくてもよい。
【００６９】
本明細書で用いられるように、用語「ＩＤＯ阻害剤」、「ＩＤＯ遮断薬」およびこれらと同様の用語は、ＩＤＯ活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在の免疫抑制を逆転させることができる薬剤を意味する。ＩＤＯ阻害剤は、競合的、非競合的、または不可逆的ＩＤＯ阻害剤であってもよい。「競合的ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を触媒部位で可逆的に阻害する化合物であり；「非競合的ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を非触媒部位で可逆的に阻害する化合物であり；ならびに「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、共有結合（または酵素機能を阻害する他の安定的な方法）を酵素と形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に排除する化合物である。多くのＩＤＯ阻害剤は、市販品として入手可能であり（例えば、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル １，３−ジアセテートおよび１−メチル−ｄｌ−トリプトファン（１ＭＴ）；両者は、ミズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である）、例えば、「ツール」または「標準」化合物として用いられうる。
【００７０】
用語「リガンド」は、例えば、ペプチド、ポリペプチド、膜型または膜結合分子、あるいは受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することができるこれらの複合体を意味する。リガンドには、天然および合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異型、類似体、変異タンパク質、および抗体に由来する結合組成物、ならびに低分子が包含される。前記用語にはまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えば、シグナル伝達または接着にほとんど影響を与えずに受容体に結合することができる薬剤が包含される。さらに、前記用語には、化学的もしくは組み換え方法によって、膜結合リガンドの可溶型に変化させた膜結合リガンドが含まれる。リガンドまたは受容体は、完全に細胞内部にあってもよく、すなわち、細胞質、核、または他の細胞内構築物に滞留していてもよい。リガンドおよび受容体の複合体は、「リガンド受容体複合体」と呼ばれる。
【００７１】
用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」、または「アクチベーター」および「アゴニスト」は、例えば、リガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、または器官などの活性化のためのそれぞれ阻害または活性化分子を意味する。阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を減少させ、遮断し、阻止し、これらの活性化を遅延させ、不活性化し、脱感作し、または下方調節する分子である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加し、活性化し、促進し、これらの活性化を亢進し、感作し、または上方調節する分子である。阻害剤はまた、構成的な活性を減少させ、遮断し、または不活性にする分子として定義されてもよい。「アゴニスト」は、標的の活性化の増加を引き起こし、または促進する標的と相互作用する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用と相反する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止し、減少させ、阻害し、または中和し、アンタゴニストはまた、標的、例えば、標的とする受容体（同定されていないアゴニストが存在していない場合であっても）の構成的な活性を阻止、阻害し、減少させることができる。
【００７２】
用語「調節する」、「調節」などは、ＩＤＯの機能または活性を直接的または間接的に増加させ、または減少させる分子（例えば、活性化因子または阻害剤）の能力を意味する。修飾因子は、単独で作用してもよく、あるいは補助因子、例えば、タンパク質、金属イオン、または小分子を用いてもよい。修飾因子の例としては、小分子化合物および他の生体有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）は、市販品として入手可能であり、修飾因子を同定するための出発点として供することができる。当業者は、１つまたはそれ以上のアッセイ（例えば、生化学的アッセイもしくは細胞に基づくアッセイ）を開発することができ、このような化合物ライブラリーは、所望される特性を有する１つまたはそれ以上の化合物を同定するためにスクリーニングすることができ；その後、医薬品化学の当業者は、例えば、その類似体および誘導体を合成し評価することによって、このような１つまたはそれ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデリング研究はたま、活性化因子の同定に用いることができる。
【００７３】
分子の「活性」は、その分子のリガンドまたは受容体への結合；触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル、分化、または成熟を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性化の調節などを記載し、または意味する。用語「増殖活性」には、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移、および血管形成を促進し、これらに必要であり、またはこれらに特異的に結合する活性が包含される。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「同等の」、「同等の活性」、「と同等の活性」、「同等の効果」、「と同等の効果」などは、定量的および／または定性的に考慮することができる相対的な用語である。前記用語の意味は、多くの場合、それらが用いられる文脈に依存する。一例として、両方とも受容体を活性化する２つの薬剤は、定性的な見地から同等の効果を有するとみなすことができるが、これらの２つの薬剤は、一方の薬剤が、技術分野で許容されているアッセイ（例えば、用量応答アッセイ）または技術分野で許容されている動物モデルにおいて、もう一方の薬剤の２０％の活性しか達成できない場合、定量的な見地から同等の効果を有していないものとみなすことができる。ある結果を別の結果と比較する際（例えば、ある結果を参考標準と比較する際）、「同等の」は、多くの場合（必ずしもそうではないが）は、１つの結果は、参考標準から３５％以下まで、３０％以下まで、２５％以下まで、２０％以下まで、１５％以下まで、１０％以下まで、７％以下まで、５％以下まで、４％以下まで、３％以下まで、２％以下まで、または１％以下まで逸脱することを意味する。ある実施態様において、１つの結果は、参考標準から１５％以下まで、１０％以下まで、または５％以下まで逸脱する場合に参考標準と同等である。一例として、限定されるものではないが、活性または効果は、有効性、安定性、溶解性、または免疫原性を意味しうる。
【００７５】
「実質的に純粋な」は、構成成分が、前記組成物の総量の約５０以上、典型的には、総ポリペプチド量の約６０％以上を構成することを意味する。より典型的には、「実質的に純粋な」は、合計組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が目的の構成成分である組成物を意味する。ある場合において、前記ポリペプチドは、前記組成物の総量の約９０％以上、または約９５％以上を構成する。
【００７６】
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合ペアに関する場合、タンパク質および他の生物製剤の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を意味する。よって、表記の条件下において、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質に対してわずかに結合する。抗体、または抗体の抗原結合部位もしくは目的の方法から生じた結合組成物は、その抗原、またはその変異型もしくは変異タンパク質に、他の抗体、またはこれに由来する結合組成物との親和性の少なくとも２倍以上、少なくとも１０倍以上、少なくとも２０倍以上、または少なくとも１００倍以上である親和性で結合する。ある実施態様において、抗体は、例えば、スキャッチャード解析（Munsen et al., Analyt. Biochem., 107:220-239 (1980)）によって測定されるように、約１０９リットル／ｍｏｌ以上である親和性を有する。
【００７７】
例えば、細胞、組織、臓器、または生体の用語「応答」には、生化学的もしくは生理学的作用、例えば、生物学的コンパートメント内の濃度、密度、接着、もしくは遊走、遺伝子発現の割合、または分化の状態における変化が包含され、前記変化は、活性化、刺激、もしくは治療、または遺伝子プログラミングなどの内部メカニズムに関連している。ある文脈において、用語「活性化」、「刺激」などは、内部メカニズム、ならびに by 外部または環境因子によって調節されるような細胞活性化を意味し；一方で、用語「阻害」、「下流調節」などは、逆の効果を意味する。
【００７８】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書で交換可能に用いられ、いずれもの長さのアミノ酸の多量体型を意味し、遺伝学的にコードされ、および遺伝学的にコードされていないアミノ酸、化学的にもしくは生化学的に修飾され、または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれうる。前記用語には、融合タンパク質が含まれ、以下に限定されないが、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種および同種リーダー配列を有し、Ｎ末端メチオニン残基を有し、もしくは有しない融合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などが挙げられる。
【００７９】
本明細書で用いられるように、用語「変異型」および「ホモログ」は、それおぞれ対照アミノ酸または核酸配列に類似するアミノ酸またはＤＮＡ配列を意味するものとして交換可能に用いられる。前記用語には、天然に存在する変異型および天然に存在しない変異型が含まれる。天然に存在する変異型には、ホモログ（種ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）、および対立遺伝子変異型（個体ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）が含まれる。よって、変異型およびホモログには、天然に存在するＤＮＡ配列およびそれによりコードされるタンパク質およびそれらのアイソフォーム、ならびにタンパク質または遺伝子のスプライスバリアントが含まれる。前記用語にはまた、天然に存在するＤＮＡ配列とは１つまたはそれ以上の塩基が異なるが、遺伝子コードの縮重により天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列が含まれる。天然に存在しない変異型およびホモログには、配列の変化が人工的に導入されているアミノ酸またはヌクレオチド配列における変化を含むポリペプチドおよび核酸（例えば、変異タンパク質）が含まれ；例えば、前記変化は、ヒト介在（「ヒトの手」）によって研究室で作成される。よって、天然に存在しない変異型およびホモログはまた、１つまたはそれ以上の保存された置換および／またはタグおよび／または抱合体によって天然に存在する配列とは異なるものを意味しうる。
【００８０】
本明細書で用いられる用語「変異タンパク質」は、変異の入った組み換えタンパク質を広義に意味する。これらのタンパク質は、通常、単一または複数のアミノ酸置換を保有し、多くの場合、部位特異的もしくはランダム変異誘発にかけてクローニングされた遺伝子、または完全に合成された遺伝子から作成される。
【００８１】
用語「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などは、いずれの長さのヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、あるいはこれらのアナログの多量体型を意味するものとして交換可能に用いられる。ポリヌクレオチドの非限定的な例として、線状および環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組み換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
【００８２】
インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ
上記に記載されるように、ＩＤＯは、通常、腫瘍細胞および活性化された免疫細胞で発現される免疫調節酵素である。ＩＤＯは、腫瘍免疫回避に関連するいくつかの免疫応答チェックポイントの１つであり；それゆえ、ＩＤＯ阻害剤は、体の正常な免疫系を回避する腫瘍によるメカニズムを妨害する。
【００８３】
ＩＤＯは、トリプトファンの酸化により介在される免疫応答を下流調節する。これは、Ｔ細胞活性化の阻害およびＴ細胞アポトーシスの誘導を生じ、腫瘍特異的な細胞毒性Ｔリンパ球が、機能的に不活性となるか、またはもはや対象の癌細胞を攻撃できない環境を作り出す。ＩＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を標的とする治療剤が望ましい。ＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞を活性化し、これによりＴ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶなどのウイルスによって抑制される場合にＴ細胞活性化を高めるために用いることができる。ＩＤＯの阻害はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ病）の患者にとって重要な治療戦略でありうる。本明細書の化合物、組成物および方法は、ＩＤＯ修飾因子に対する現在のニーズに適合している。
【００８４】
ＩＤＯの発現は、シグナルの複雑な配列によって調節されており、それにより多くの異なる作用メカニズムに関わっている。例えば、ＩＤＯは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼもしくはヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって誘導されうる。ＮＦ−κＢシグナル伝達経路はまた、ＩＤＯ機能に関連している。ＮＦ−κＢ活性の阻害は、ＩＤＯ発現を阻害し、Ｔ細胞およびＩＤＯの両方に依存する強力な抗腫瘍反応を生じ；あるいは、（インターフェロン−γＲ１／−γＲ２シグナル伝達およびｔｏｌｌ様受容体活性化などの様々な因子によって生じうる）ＮＦ−κＢ活性化は、ＩＤＯ遺伝子発現を誘導する。
【００８５】
他のメカニズムは、ＩＤＯ機能の調節に関連する。一例として、活性酸素種（ＲＯＳ）の阻害剤は、ＩＤＯの安定化を生じ得；ＩＤＯレベルは、ＩＤＯの上流および下流の両経路の阻害または活性化によって調節され得；ならびにインターフェロン−γの活性化は、ＩＤＯの自己分泌誘導を活性化することができる。
【００８６】
研究により、ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞攻撃に対する直接の防衛として腫瘍細胞内、ならびに腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対して末梢性免疫寛容を生じる流入領域リンパ節における抗原提示細胞（ＡＰＣ）内においても、多くの癌で活性化することが示されている。癌は、ＩＤＯ経路を用いて、免疫系によって認識され、攻撃されうるＴＡＡを発現する悪性細胞の生存、増殖、浸潤、および転移を容易にしうる。
【００８７】
本明細書に記載されるように、律速酵素ＩＤＯによる腫瘍組織におけるトリプトファン異化作用は、従来の化学療法の治療代替物または添加物としてのＩＤＯ阻害剤の使用の機会を提供する。しかしながら、一定の癌は、トリプトファンを異化することができるが、多くはＩＤＯ陰性である。最近の研究により、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）に関するトリプトファン異化作用の代替的な酵素経路もまた癌に関連することが示されている。ＴＤＯは、肝臓における全身のトリプトファンレベルの調節に関連すると考えられ、いくつかの癌で構成的に発現され、抗腫瘍免疫応答を抑制することもできる（例えば、Platten, M. et al., Cancer Res., 72(21):5435-5440 (Nov. 1, 2012)を参照）。
【００８８】
ＩＤＯは、広く様々なヒト腫瘍および腫瘍細胞株、ならびに宿主ＡＰＣで発現され、臨床予後の悪化と関連している。よって、ＩＤＯの阻害は、ＩＤＯ介在免疫抑制を用いて癌患者の生存率を改善しうる。対照的に、ＴＤＯは、広く様々なヒト腫瘍および腫瘍細胞株で発現され、ＴＤＯの発現は、進行性のヒト神経膠芽腫で見られる。高いレベルのＩＤＯまたはＴＤＯを発現する腫瘍の同定は、トリプトファン調節免疫抑制経路のより選択的な阻害を可能にしうる。あるいは、ＩＤＯおよびＴＤＯの両方を阻害する化合物は、他のトリプトファン分解酵素の代償的な発現によって腫瘍回避を阻止する最大の適用範囲を提供しうる。よって、二重ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤またはＩＤＯおよびＴＤＯ特異的な阻害剤の組み合わせの使用は、トリプトファン代謝により介在される免疫抑制を阻止するための癌の免疫治療における優れた治療代替方法であることが判明されうる。
【００８９】
本発明の化合物がそれらの活性を生じる根本的な作用メカニズムの正確な理解は本発明を実施するために必要とされないが、本化合物（またはその一部）は、ＩＤＯ機能を阻害すると考えられている。あるいは、前記化合物（またはその一部）は、ＴＤＯ機能を阻害しうる。前記化合物（またはその一部）はまた、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能の両方における阻害活性を有しうる。前記化合物は、一般に、本明細書においてＩＤＯ阻害剤と呼ばれているが、用語「ＩＤＯ阻害剤」には、ＴＤＯまたはＩＤＯのそれぞれの阻害により作用する化合物、および／またはＩＤＯおよびＴＤＯの両方の阻害により作用する化合物が含まれることが理解されるべきである。
【００９０】
所望の特徴を有するＩＤＯ阻害剤の同定
本発明は、一部、治療上の適用可能性に関する少なくとも１つの特性または特徴を有するＩＤＯ阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、技術分野で許容されるアッセイまたはモデル（その例は本明細書で記載される）を用いて同定されうる。
【００９１】
同定後、候補阻害剤は、さらに、阻害剤の性質に関するデータを提供する技術（例えば、薬物動態学的パラメータ、溶解性または安定性を調べるための手段）を用いて評価することができる。候補阻害剤の（現在の阻害剤の「最高クラス」でありうる）対照標準との比較は、このような候補の潜在的な生存能力を示す。
【００９２】
本発明の化合物
上記に記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0006735274.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
下付き記号ｎは、１または０であり；下付き記号ｐは、１または０であり；Ａとして表される環は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＣ５−７シクロアルキルであり；Ｚは、Ｏであり；Ｂは、Ｎ、Ｃ（ＯＲ５ａ）、またはＣ（Ｒ３ａ）であり；各Ｘは、独立して、ＮＲ５ａ、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ（ＯＲ５ａ）であり；Ｑは、Ｎ、Ｃ（ＣＮ）またはＣＲ６であり；Ｄは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２、またはＮＲ５ａであり；Ｅは、適宜置換されていてもよい９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの環の頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基でで適宜置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ５aは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；ならびに各ｍは、独立して、１、２、または３である］
によって表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００９３】
ある実施態様において、Ｑは、Ｃ（ＣＮ）またはＣＲ６である。
【００９４】
ある実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化４】
0006735274.tif 000005
（Ｉａ）
【化５】
0006735274.tif 000006
（Ｉｂ）
［式中、下付き記号、記号、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各々は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【００９５】
他の実施態様において、式（Ｉｃ）：
【化６】
0006735274.tif 000007
（Ｉｃ）
［式中、Ｊ１は、ＣＨ、Ｎであるか、または適宜、Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ２）であってもよく、ならびに下付き記号、記号、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各々は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【００９６】
ある選択される実施態様において、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｃ３）、（Ｉｃ４）、（Ｉｃ５）および（Ｉｃ６）：
【化７】
0006735274.tif 000008
［式中、Ｊ１は、ＣＨ、Ｎであるか、または適宜、Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ２）であってもよく、ならびに下付き記号、記号、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各々は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する］
から選択される式で示される化合物が提供される。
【００９７】
他の実施態様において、式（Ｉｄ）：
【化８】
0006735274.tif 000009
（Ｉｄ）
［式中、Ｊ１は、ＣＨ、Ｎであるか、または適宜、Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ２）であってもよく、ならびに下付き記号、記号、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各々は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【００９８】
ある選択される実施態様において、（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｄ３）および（Ｉｄ４）：
【化９】
0006735274.tif 000010
［式中、（Ｉｄ１）および（Ｉｄ２）の各々について、示される不斉中心で他の異性体を実質的に含まない化合物が提供される］から選択される式で示される化合物が提供される。（Ｉｄ３）および（Ｉｄ４）の各々について、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよい。（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｄ３）および（Ｉｄ４）の各々について、残りの文字、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各々は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する。
【００９９】
他の実施態様において、式（Ｉｅ）：
【化１０】
0006735274.tif 000011
（Ｉｅ）
［式中、記号、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ６の各々は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【０１００】
ある選択される実施態様において、（Ｉｅ１）、（Ｉｅ２）、（Ｉｅ３）、（Ｉｅ４）、（Ｉｅ５）、（Ｉｅ６）および（Ｉｅ７）：
【化１１】
0006735274.tif 000012
から選択される式で示される化合物が提供される。
【０１０１】
式（Ｉｅ１）、（Ｉｅ４）、（Ｉｅ５）、（Ｉｅ６）および（Ｉｅ７）の各々について、示される不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない化合物が提供される。式（Ｉｅ４）の選択される実施態様において、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、適宜置換されていてもよいフェニル、またはＣＮである化合物が提供される。式（Ｉｅ６）の選択される実施態様において、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、適宜置換されていてもよいフェニル、またはＣＮであり；ならびにＲ２が、ＨまたはＦである化合物が提供される。式（Ｉｅ６）の選択される実施態様において、Ｒ１がＣｌである化合物が提供される。式（Ｉｅ６）の他の選択される実施態様において、Ｒ１がＣｌであり；ならびにＲ３がＣＨ３である化合物が提供される。本明細書で示されるように特に定義されていない場合、残りの記号、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について提供される意味を有する。
【０１０２】
他の実施態様において、式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）：
【化１２】
0006735274.tif 000013
（Ｉｆ）
【化１３】
0006735274.tif 000014
（Ｉｇ）
［式中、これらの化合物の各々は、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まず、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【０１０３】
選択される実施態様の１の群において、図１Ａ−１Ｌのうちのいずれか１つが提供される。
【０１０４】
選択される実施態様の別の群において、「Ａ」または「Ｂ」として同定される活性レベルを有する図１Ａ−１Ｌのうちのいずれか１つの化合物が提供される。 
【０１０５】
選択される実施態様の別の群において、「Ａ」として同定される活性レベルを有する図１Ａ−１Ｌのうちのいずれか１つの化合物が提供される。
【０１０６】
合成方法
本明細書に記載の化合物は、様々な方法により調製することができる。代表的な方法が下記の実施例で提供される。
【０１０７】
阻害特性を高めるための修飾
本明細書で開示される治療剤および／またはそれらが投与される方法の物理学的な特性のうちの１つを改変することは、多くの場合、利益的であり、必須である場合もある。物理学的な特性の改変としては、例えば、水溶解性、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および／または治療半減期を増加させるための方法；ならびに／あるいは生物学的活性を調節するための方法が挙げられる。
【０１０８】
当該技術分野で公知の修飾には、ペグ化、Ｆｃ融合およびアルブミン融合が含まれる。一般に、大きな分子薬剤（例えば、ポリペプチド）に結合されるが、このような修飾は、近年、特定の小分子で評価されている。一例として、Ｃｈｉａｎｇ，Ｍら（J. Am. Chem. Soc., 136(9):3370-3373 (2014)）は、免疫グロブリンＦｃドメインに抱合されたアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストを記載する。小分子−Ｆｃ抱合体は、強力なＦｃ受容体およびアデノシン２ａ受容体相互作用を保持し、抱合されていない小分子と比較して優れた特性を示した。ＰＥＧ分子の小分子治療薬への共有結合もまた記載されている（Li, W. et al., Prog. Polym. Sci., 38:421-444 (2013)）。
【０１０９】
治療および予防用途
本発明には、広範囲の疾患、障害および／または病気、ならびに／あるいはこれらの症状の治療または予防における本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用が含まれる。特定の使用が下記で詳細に記載されるが、本発明がそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。さらに、特定の疾患、障害および病気の一般的なカテゴリーが下記で説明されているが、疾患、障害および病気のいずれかが１つ以上のカテゴリーのメンバーであってもよく、別のものは開示されているカテゴリーのいずれのメンバーでなくてもよい。
【０１１０】
腫瘍関連疾患
本発明によれば、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、子宮、頚部、乳房、前立腺、睾丸、胃腸管（例えば、食道、中咽頭、胃、小腸もしくは大腸、結腸、または直腸）、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳（例えば、神経膠腫）、神経節、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢性神経系（ＰＮＳ）の癌、ならびに造血系および免疫系（例えば、脾臓または胸腺）の癌を含む増殖性疾患または障害を治療し、または予防するために用いることができる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌およびパピローマウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌、メラノーマ、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学誘発癌、転移、および血管形成を含む、他の癌関連疾患、障害または病気を治療し、または予防する方法を提供する。本発明には、例えば、調節性Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞または癌細胞抗原への耐性を減少させることが含まれる（例えば、Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003);およびSawaya et al., New Engl. J. Med., 349:1501-1509 (2003)を参照のこと）。ある実施態様において、前記腫瘍または癌は、大腸癌、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、肺癌、神経膠芽腫、または白血病である。用語「癌関連疾患、障害および病気」の使用は、癌と直接または間接的に関連する状態を広義に意味するものとされ、例えば、血管形成および前癌性状態、例えば、異形成も含まれる
【０１１１】
ある実施態様において、本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬で増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性状態を治療する方法を提供し、これらの例は、本明細書の他で説明されている。
【０１１２】
免疫および炎症関連障害
本明細書で用いられるように、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症疾患」、「炎症状態」、「炎症障害」などの用語は、いずれの免疫または炎症関連状態（例えば、病的炎症および自己免疫疾患）を広く含むものとされる。このような状態は、他の疾患、障害および病気と密接に結びついていることがよくある。一例として、「免疫状態」は、増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、および血管形成（免疫系による根絶に抵抗する感染（急性および慢性）、腫瘍、および癌を含む）を意味しうる。
【０１１３】
本発明の化合物および組成物で治療されるか、または予防されうる免疫および炎症関連疾患、障害および病気の非限定的な記載としては、関節炎（例えば、関節リウマチ）、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、手術合併症（例えば、炎症サイトカインが治癒を妨げている場合）、貧血、および線維筋痛症が挙げられる。慢性炎症に関連しうる他の疾患および障害としては、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性強皮症、移植および多発性硬化症が挙げられる。
【０１１４】
免疫関連障害の中で特に、ＩＤＯ機能の阻害はまた、子宮における胎児拒絶の免疫寛容および予防において役割を果たしうるとされている。
【０１１５】
ある実施態様において、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤は、免疫抑制剤と組み合わせて、免疫エフェクター細胞の数を減少させることができる。
【０１１６】
ＩＤＯ阻害剤が（例えば、現存の治療法が限定されているため）特に有効でありうる前記疾患、障害および病気のうちのいくつかは、下記でより詳細に記載されている。
【０１１７】
関節リウマチ（ＲＡ）は、一般に、関節の粘膜（滑膜）における慢性炎症によって特徴付けられ、米国人口の約１％（〜２１０万人）で発症している。炎症プロセスにおけるサイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１を含む）の役割のさらなる理解は、新規クラスの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の開発と導入を可能にしている。薬物（これらのうちのいくつかはＲＡのための治療薬と重複する）としては、エンブレル（登録商標） （エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、ヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）およびキネレット（登録商標）（アナキンラ）が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは、ある患者集団における症状を緩和し、構造上の損傷の進行を抑え、そして身体的機能を向上するが、有効性を向上し、作用メカニズムを補い、重篤な有害作用を少なく／減らす代替的な薬物がいまだ必要とされている。
【０１１８】
乾癬（一連の一般的な免疫介在慢性皮膚疾患である）は、米国で４５０万人以上が発症しており、そのうちの１５０万人が前記疾患の中程度から重度の症状であると考えられている。さらに、乾癬患者の１０％以上が乾癬性関節炎を進行しており、関節周辺の骨および結合組織を損傷している。乾癬の基礎生理学の理解が高まることにより、例えば、当該疾患の炎症性に関連するＴリンパ球およびサイトカインの活性を標的とする薬剤の導入が可能となった。このような薬剤としては、ＴＮＦ−α阻害剤（関節リウマチ（ＲＡ）の治療にも用いられる）（エンブレル（登録商標）（エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）およびヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）を含む）、およびＴ細胞阻害剤（例えば、アメビブ（登録商標）（アレファセプト）およびラプティバ（登録商標）（エファリズマブ））が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは一定の患者集団に対してある程度まで有効であるが、全ての患者を有効に治療することが示されているものはない。
【０１１９】
多発性硬化症（ＭＳ）（脳および脊髄におけるミエリンの炎症および瘢痕の複数領域を含む自己免疫疾患を重度に衰弱させる）に罹っている患者は、現在の治療が症状を軽減し、または能力障害の進行を遅延させることのみであるため、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤によって特に助けられ得る、
【０１２０】
同様に、ＩＤＯ阻害剤は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、患者の思考、記憶、および言語処理を重度に弱める脳疾患；ならびにパーキンソン病（ＰＤ）（例えば、異常な行動、硬直および振戦によって特徴付けられるＣＮＳの進行性疾患）に罹っている対象に特に有益でありうる。これらの障害は、進行性かつ衰弱性であり、根治薬剤が存在していない。
【０１２１】
ウイルス関連疾患
本発明には、ＩＤＯ阻害剤による治療が有益でありうるウイルス疾患、障害または病気のいずれかの治療および／または予防におけるＩＤＯ阻害剤の使用が想定されている。ある実施態様において、ウイルス疾患は、慢性ウイルス疾患である。想定されているウイルス疾患、障害および病気の例としては、以下に限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（その兆候、例えば、悪液質、認知症および下痢症を含む）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）が挙げられる。
【０１２２】
細菌および寄生虫関連疾患
本発明の実施態様は、細菌感染、例えば、マイコバクテリウム感染（例えば、ライ菌または結核菌）またはリステリア菌またはトキソプラズマ原虫によって引き起こされる乾癬の治療のために、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を対象に投与することが想定している。。他の実施態様は、以下に限定されないが、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫を含む寄生虫感染の治療を想定している。抗寄生虫治療は、予防上投与されることが多い（例えば、寄生虫感染を高頻度で発生している地域に旅行する前）。
【０１２３】
医薬組成物
本発明のＩＤＯ阻害剤は、対象に投与するために適する組成物の形態であってもよい。一般に、このような組成物は、ＩＤＯ阻害剤および１つまたはそれ以上の医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、治療上許容可能な量で存在する。前記医薬組成物は、本発明の方法で用いられてもよく；それゆえ、例えば、前記医薬組成物は、本明細書に記載の治療および予防上の方法および使用を実施するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与することができる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、目的の投与方法または経路に適合するように製剤化することができ；典型的な投与経路は本明細書で説明されている。さらに、医薬組成物は、本発明によって想定される疾患、障害および病気を治療し、または予防するために、本明細書に記載の他の治療上活性な薬剤または化合物と組み合わせて用いられてもよい。
【０１２５】
活性成分（例えば、ＩＤＯ機能の阻害剤）を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、溶液、マイクロビーズもしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用を対象とする医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりの良い調製物を提供するために、例えば、甘味料、香料、着色剤および保存剤などの１つまたはそれ以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤、カプセル剤などは、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、アルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であってもよい。
【０１２６】
経口投与に適する錠剤、カプセル剤などは、コーティングされていなくてもよく、あるいは公知技術によってコーティングされて、胃腸管における崩壊および吸収が遅延され、それにより持続作用が提供されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの遅延物質が用いられてもよい。それらはまた、当該分野で公知の技術によってコーティングされて、持続放出のための浸透圧性治療錠剤を形成していてもよい。さらなる薬剤には、投与された組成物の送達を制御するために、生物分解性もしくは生体適合性粒子、あるいはポリマー物質、例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、またはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、またはエチレン酢酸ビニルコポリマーが含まれる。例えば、経口薬剤は、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル剤またはポリ（メチルメタクロレート）マイクロカプセル剤それぞれの使用によるコアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル剤中に、あるいはコロイド薬物送達系中に封入することができる。コロイド分散系には、巨大分子複合体、ナノカプセル剤、ミクロスフェア、マイクロビーズ、および脂質に基づく系（水中油型乳濁液、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む）が含まれる。上記に記載の製剤の調製方法は当業者に明らかである。
【０１２７】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として供されてもよいものであって、前記活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたは微結晶セルロースと混合されるものであるか、あるいは軟ゼラチンカプセル剤として供されるものであって、前記活性成分は、水もしくは油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブオイルと混合されるものである。
【０１２８】
水性懸濁液は、その製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシ−ステアリン酸エチレン）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）でありうる。前記水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上保存剤を含有していてもよい。
【０１２９】
油状懸濁液は、活性成分を、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化されてもよい。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。上記で説明されるような甘味料、および香料が加えられて、口当たりの良い経口製剤が提供されてもよい。
【０１３０】
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適する分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の保存剤と混合した活性生物を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、本明細書で例示される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってもよい。前記油層は、植物油、例えば、オリーブオイルまたは落花生油、または鉱油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガントゴム；天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ豆、レシチン、および脂肪酸に由来するエステルもしくは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；および部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【０１３２】
製剤にはまた、組成物を急速な分解または体からの排除から保護するための担体、例えば、徐放性製剤（インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達系を含む）が含まれ得る。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの遅延物質を単独で、またはワックスと組み合わせて用いられてもよい。
【０１３３】
前記医薬組成物には、典型的に、治療上の有効量の本発明に含まれるＩＤＯ阻害剤、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的および生理学的に許容される製剤化薬剤が含まれる。適する医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体もしくは賦形剤としては、以下に限定されないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、増量剤、充填剤、洗浄剤、緩衝液、ベヒクル、希釈剤、および／または補助剤が挙げられる。例えば、適するベヒクルは、生理食塩水溶液またはクエン酸緩衝生理食塩水であってもよく、適宜、非経口投与のための医薬組成物で一般的な他の物質を補給してもよい。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる典型的なベヒクルである。当業者は、本明細書で意図される医薬組成物および製剤に用いることができる様々な緩衝液を容易に認識する。典型的な緩衝液には、以下に限定されないが、医薬的に許容される弱い酸、弱い塩基、またはこれらの混合物が含まれる。一例として、前記緩衝液の構成成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびこれらの塩などの水溶液物質でありうる。許容可能な緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、およびＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が挙げられる。
【０１３４】
医薬組成物が製剤化された後、溶液、懸濁液、ゲル、乳濁液、固形物、あるいは脱水もしくは凍結乾燥された粉末として滅菌バイアル中で保存されてもよい。このような製剤は、使用準備済みの形態、使用前に再構成を要する凍結乾燥形態、使用前に希釈を要する液体形態、または他の許容可能な形態のいずれかで保存されていてもよい。ある実施態様において、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、またはオートインジェクター（例えば、ＥＰＩＰＥＮ（登録商標）など））で提供される一方で、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）でも提供される。他の実施態様において、インプラント（例えば、インプラント可能なポンプ）およびカテーテル系、遅延注入ポンプ（slow injection pump）および装置を含むいずれの薬物送達装置が用いられて、ＩＤＯ阻害剤が送達されてもよく、それらの全ては当業者に周知である。デポ注入は、一般に皮下もしくは筋肉内で投与され、本明細書に記載のポリペプチドを所定期間にわたり放出するために用いられうる。デポ注入は、通常、固形物もしくは油のいずれかに基づくものであり、一般に、本明細書に記載の製剤構成成分のうちの少なくとも１つを含む。当業者は、デポ注入の可能な製剤および使用をよく知っている。
【０１３５】
前記医薬組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、これらの適切な分散剤もしくは湿潤剤および本明細書に記載の懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化されてもよい。前記無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられうる許容可能な希釈剤、溶媒および分散媒体としては、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにこれらの適当な混合物が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、一般に、溶媒もしくは懸濁媒体として用いられる。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の固定油のいずれもが用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調整における使用に用いる。特定の注射可能な製剤の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含ませることによって達成することができる。
【０１３６】
本発明は、直腸投与のための座薬の形態でのＩＤＯ阻害剤の投与が意図されるものである。前記座薬は、前記薬物を、通常の温度で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合させることによって調製することができ、それゆえ、直腸で融解して前記薬物を放出する。このような物質としては、以下に限定されないが、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３７】
本発明に含まれるＩＤＯ阻害剤は、現在公知であるか、または将来開発される他のいずれかの適する医薬組成物の形態（例えば、経鼻または吸入使用のためのスプレー）中にあってもよい。
【０１３８】
製剤中のポリペプチドまたはそのフラグメントの濃度は、広範囲で変動することができ（例えば、約０．１％以下、通常、約２％、または少なくとも約２％から、２０重量％〜５０重量％またはそれ以上まで）、通常、主に、例えば、選択される特定の投与様式に従って、液量、粘度、および対象に基づく因子を基づいて選択される。
【０１３９】
投与経路
本発明は、いずれかの適当な方法におけるＩＤＯ阻害剤およびその組成物の投与を意図するものである。適当な投与経路としては、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射または移植）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）および脳室内）、経鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、舌下、および吸入が挙げられる。デポ注入は、一般に、皮下もしくは筋肉内で投与されるものであり、また、所定期間にわたり本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を放出するために用いられてもよい。
【０１４０】
本発明のある実施態様には、経口投与が含まれる。
【０１４１】
組み合わせ治療
本発明は、１つまたはそれ以上の活性な治療剤（例えば、化学療法剤）または他の予防もしくは治療方法（例えば、放射線）と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用を意図するものである。このような組み合わせ治療において、各種活性薬剤は、異なる補完的な作用メカニズムを有する場合が多い。このような組み合わせ治療は、特に、１つまたはそれ以上の薬剤の用量を減少させることを可能にし、これにより１つまたはそれ以上の薬剤に付随する有害作用を減らし、または取り除くことにより有効でありうる。さらに、このような組み合わせ治療は、根本的な疾患、障害、または病気における相乗的な治療もしくは予防効果を有しうる。
【０１４２】
本明細書で用いられるように、「組み合わせ」は、別々に投与することができる、例えば、別々に投与するために別々に製剤化される治療（例えば、キットで提供されうるような）、および単一製剤中で一緒に投与することができる治療（すなわち、「共製剤」）を含むものとされる。
【０１４３】
ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、１つの薬剤が１つまたはそれ以上の他の薬剤の前に投与される場合、順次投与され、または適用される。他の実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、２つまたはそれ以上の薬剤が同時またはほぼ同時に投与される場合、同時に投与され；前記の２つまたはそれ以上の薬剤は、２つまたはそれ以上の別の製剤中に存在していてもよく、あるいは単一製剤（すなわち、共製剤）中に合わされていてもよい。前記２つまたはそれ以上の薬剤が順次もしくは同時に投与されるかどうかにかからず、それらは、本発明のために組み合わせて投与されるものと考えられる。
【０１４４】
本発明のＩＤＯ阻害剤は、環境下において適当な方法のいずれかで少なくとも１つの他の（活性な）薬剤と組み合わせて用いられてもよい。１の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤および少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、一定期間維持される。別の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤が一貫した投薬計画で維持される一方で、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断する（例えば、対象が安定している場合）。さらなる実施態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤を減少される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）一方で、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断する（例えば、対象が安定している場合）。なお別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断し（例えば、対象が安定している場合）、本発明のＩＤＯ阻害剤による治療が増加される（例えば、用量を増加し、投薬頻度を多くし、または治療計画を長くする）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は維持され、本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、減少され、または中断される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療および本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、減少され、または中断される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）
【０１４５】
腫瘍関連疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤（例えば、放射線、免疫調節薬もしくは化学療法剤、または診断薬）を用いる増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性疾患、障害もしくは病気を治療し、および／または予防するための方法を提供する。本発明に用いられうる適する免疫調節因子には、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、およびＢ７ＲＰ１；受容体を刺激する活性化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えば、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、および４−ＩＢＢリガンド；樹状細胞抗原負荷（インビトロまたはインビボ）；樹状細胞癌ワクチン；サイトカイン／ケモカイン、例えば、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＩＬ１８、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮａ／ｂ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、および抗ＩＬ−１０；細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）；および免疫刺激性オリゴヌクレオチドが含まれる。
【０１４６】
化学療法剤の例としては、以下に限定されないが、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド；硫酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ（meturedopa）およびウレドパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（trimethylolomelamime）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルチェロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似物質、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似物質、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似物質、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充液、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド・グリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウ��；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド系、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金および白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン（登録商標）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が挙げられる。
【０１４７】
化学療法剤にはまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節し、または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、オナプリストン、およびトレミフェンを含む）；および抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が含まれる。ある実施態様において、組み合わせ治療には、ホルモンまたは関連するホルモン剤の投与が含まれる。
【０１４８】
化学療法剤には、シグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれる。用語「シグナル伝達阻害剤」は、シグナル伝達経路における１つまたはそれ以上のステップを選択的に阻害する薬剤を意味する。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）としては、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、グリーベック（登録商標））；（ｉｉ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤（キナーゼ阻害剤および抗体を含む）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ハーセプチン（登録商標））；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）；および（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１４９】
心血管性疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、一定の心血管性および／または代謝性関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１５０】
高コレステロール血症（およびアテローム性動脈硬化症）の治療のための組み合わせ治療に有用な治療剤の例としては、コレステロールの酵素合成を阻害するスタチン類（例えば、クレストール（登録商標）、レスコール（登録商標）、リピトール（登録商標）、メバコール（MEVACOR）（登録商標）、プラバコール（登録商標）、およびゾコール（登録商標））；コレステロールを捕捉し、その吸収を妨げる胆汁酸レジン（例えば、コレスチド（COLESTID）（登録商標）、ローコレスト（LoCholest）、プレバリット（PREVALITE）（登録商標）、クエストラン（登録商標）、およびウェルコール（登録商標））；コレステロール吸収を阻害するエゼチミベ（ゼチーア（登録商標））；トリグリセリドを減少させ、ＨＤＬを適度に増加させうるフィブリン酸（例えば、トライコア（登録商標））；ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを適度に減少させるナイアシン（例えば、ニアコール（NIACOR）（登録商標））；および／または上記の組み合わせ（例えば、バイトリン（登録商標）（エゼチミベとシンバスタチン）。本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて使用するための候補となりうる他のコレステロール治療剤には、様々なサプリメント類およびハーブ類（例えば、ニンニク、ポリコサノール、およびグッグル）が含まれる。本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される。
【０１５１】
免疫および炎症関連疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、免疫および／または炎症関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１５２】
組み合わせ治療に有用な治療剤の例としては、以下に限定されないが、下記が挙げられる：非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、イブプロフェンおよび他のプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フイロフェナク（fuirofenac）、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸化合物（サリチル酸アセチル、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）。他の組み合わせには、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。
【０１５３】
組み合わせのための他の活性な薬剤としては、ステロイド系、例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾンが挙げられる。これらの組み合わせは、特に、前記ステロイドの１つまたはそれ以上の有害作用が、必要とされるステロイド用量を漸減することによって減らすことができ、または排除することさえできるため、有用でありうる。
【０１５４】
例えば、関節リウマチを治療するための組み合わせに用いられてもよい活性な薬剤のさらなる例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニストが挙げられる。
【０１５５】
活性な薬剤の特定の組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおいて異なるポイントで妨害してもよく、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、キメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、レミケード（登録商標）、抗ＴＮＦ抗体フラグメント（例えば、ＣＤＰ８７０）、および可溶型ｐ５５もしくはｐ７５ ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、ｐ７５ ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（登録商標））もしくはｐ５５ ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）、可溶型ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤を含むものであり；同様に、ＩＬ−１阻害剤（例えば、インターロイキン−１変換酵素阻害剤）が有効でありうる。他の組み合わせとしては、インターロイキン１１、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）が挙げられる。本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて有用な薬剤の他の例としては、インターフェロン−β１ａ（アボネックス（登録商標））；インターフェロン−β１ｂ（ベタセロン（登録商標））；コパキソン（登録商標）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン（clabribine）；ならびに他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体またはアンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体）が挙げられる。
【０１５６】
免疫チェックポイント阻害剤
本発明には、比較的新しいクラスの治療（可能性のある治療）剤である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。
【０１５７】
全ての癌の特徴である多数の遺伝学的およびエピジェネティックな変化は、免疫系が腫瘍細胞をそれらの正常な相当部分と区別するために使用することができる抗原の多種多様なセットを提供する。Ｔ細胞の場合、応答の最終的な大きさ（例えば、サイトカイン産生もしくは増殖のレベル）および質（例えば、生じた免疫応答のタイプ、例えば、サイトカイン産生パターン）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を介して開始され、共刺激と阻害シグナル（免疫チェックポイント）とのバランスによって調節される。正常な生理学的条件下において、免疫チェックポイントは、免疫系が病原感染に応答する際に自己免疫の防止（すなわち、自己寛容の維持）および損傷からの組織の保護に不可欠である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫耐性メカニズムとして腫瘍によって調節不全にすることができる。
【０１５８】
Ｔ細胞は、ｉ）全ての細胞構築物におけるタンパク質由来のペプチドの選択的な認識のためのそれらの能力；ｉｉ）（細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）としても公知であるＣＤ８＋エフェクターＴ細胞による）抗原発現細胞を直接認識し、死滅させるそれらの能力；ならびにｉｉｉ）適応および自然エフェクターメカニズムを統合するＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞によって多種多様な免疫応答を組織化するそれらの能力のため、内在性の抗腫瘍免疫を治療的に操作するための試みの主な着目点である。臨床症状において、抗原特異的なＴ細胞応答の増幅を生じる免疫チェックポイントの阻害は、ヒト癌治療における有望なアプローチであることが示されている。
【０１５９】
Ｔ細胞介在の免疫には、複数の系列ステップが含まれ、これらのそれぞれは、応答を最適化するために、刺激および阻害シグナルを平衡させることによって調節されている。免疫応答におけるほぼ全ての阻害シグナルが細胞内シグナル伝達経路を最終的に調節する一方で、多くは膜受容体を介して開始され、これらのリガンドは膜結合または膜可溶性である（サイトカイン）。Ｔ細胞活性化を調節する共刺激および阻害受容体およびリガンドは、正常な組織と比較して癌で過剰発現されることはあまりなく、組織におけるＴ細胞エフェクター機能を調節する阻害リガンドおよび受容体は、一般に、腫瘍細胞または腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞で過剰発現される。可溶性および膜結合受容体−リガンド免疫チェックポイントの機能は、（共刺激経路のための）アゴニスト抗体または（阻害経路のための）アンタゴニスト抗体を用いて調節することができる。よって、癌治療のために現在認可されているほとんどの抗体とは対照的に、免疫チェックポイントを阻害する抗体は、腫瘍細胞を直接標的としていないが、内在性の抗腫瘍活性を高めるためにリンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする。［Pardoll, (Apr. 2012) Nature Rev. Cancer, 12:252-264を参照］。
【０１６０】
阻害のための候補因子である免疫チェックポイント（リガンドおよび受容体）の例（それらのいくつかは、様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上流調節される）としては、ＰＤ１（プログラム化細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ−細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；およびキラー阻害受容体が挙げられ、これらは、構造の特徴に基づいて２つのクラスに分けることができる：ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、およびｉｉ）Ｃ型レクチン受容体（ＩＩ型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）。他のあまり特定されていない免疫チェックポイントが文献に記載されており、受容体（例えば、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても公知）受容体）およびリガンド（例えば、一定のＢ７ファミリー阻害リガンド、例えば、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても公知）およびＢ７−Ｈ４（Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘおよびＶＣＴＮ１としても公知））の両方が含まれる。 ［Pardoll, (Apr. 2012) Nature Rev. Cancer, 12:252-264を参照］。
【０１６１】
本発明には、前記免疫チェックポイント受容体およびリガンドの阻害剤、ならびにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体およびリガンドと組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。免疫チェックポイントの一定の修飾因子は現在利用可能であり、一方でその他のものは後期開発段階である。２０１１年にメラノーマの治療のために認可された時に、完全なヒト化ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が米国における規制認可を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤であった。ＣＴＬＡ４および抗体を含む融合タンパク質（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバタセプト（オレンシア（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））は、関節リウマチの治療に用いられ、他の融合タンパク質は、エプスタイン・バーウイルスに対して感受性を有する腎臓移植患者に有効であることが示されている。ＰＤ１抗体は、開発中であり（例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびランブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ））、ならびに抗ＰＤＬ１抗体はまた、評価されている（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ））。ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））は、メラノーマ、肺および腎臓癌、ならびに複数の他の腫瘍の患者において見込みが示されている。
【０１６２】
本発明の１の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞における（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストである腫瘍免疫療法薬（両者は抗原特異的Ｔ細胞反応を増幅させる）と組み合わせる。刺激性および阻害性分子のうちのいずれかは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、このファミリーメンバーとして、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が挙げられる。共刺激性もしくは阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、このファミリーメンバーとして、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。
【０１６３】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、免疫応答を刺激するためのＴ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０１６４】
ある態様において、Ｔ細胞反応は、本発明のＩＤＯ阻害剤、ならびに（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４および／または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２のうちの１つまたはそれ以上の組み合わせによって刺激することができる。癌の治療のために本発明のＩＤＯ阻害剤と組み合わせることができる他の薬剤としては、ＮＫ細胞における阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞における活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、ＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ（lirilumab））と組み合わせることができる。
【０１６５】
組み合わせ治療のためのさらなる他の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害し、または減少させる薬剤が含まれ、この薬剤としては、下記に限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含む）が挙げられる。
【０１６６】
別の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤は、陽性共刺激受容体に結合するアゴニスト薬剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を抑制する阻害剤であるアンタゴニストのうちの１つまたはそれ以上、ならびに抗腫瘍Ｔ細胞の割合を全身で増加させる薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路を弱らせる薬剤（例えば、阻害性受容体の関与を阻害し（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、調節性Ｔ細胞を減少させ、もしくは抑制し（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用または生体外で抗ＣＤ２５ビーズの減少による）、またはＴ細胞アネルジーまたは消耗を逆転／阻害する）および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症の引き金とする薬剤のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
【０１６７】
ある態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体である。適するＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ヤーボイ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
【０１６８】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−１抗体である。適するＰＤ−１抗体としては、例えば、オプジーボ（ニボルマブ）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ／ランブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。前記腫瘍免疫療法薬にはまた、ＰＤ−１結合に対する特異性が疑問視されているが、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が含まれる。ＰＤ−１受容体を標的とする別のアプローチは、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組み換えタンパク質（ＡＭＰ−２２４と呼ばれる）である。
【０１６９】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体である。適するＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
【０１７０】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体である。適するＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
【０１７１】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ１３７抗体である。適するＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
【０１７２】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。適するＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
【０１７３】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０  アゴニスト、例えば、アゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
【０１７４】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０Ｌアンタゴニストとしては、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
【０１７５】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。適するＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
【０１７６】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ２７抗体である。適するＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブ（varlilumab）が挙げられる。
【０１７７】
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０１７８】
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含されている。
【０１７９】
ウイルス疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬（例えば、１つまたはそれ以上の他の抗ウイルス薬および／またはウイルス治療に関連しない１つまたはそれ以上の薬剤）を用いて、ウイルス疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１８０】
このような組み合わせ治療としては、様々なウイルスの生活環段階を標的とし、異なる作用メカニズムを有する抗ウイルス薬が挙げられ、下記に限定されないが、下記が含まれる；ウイルス脱外被の阻害剤（例えば、アマンタジンおよびリマンチジン（rimantidine））； 逆転写酵素阻害剤（例えば、アシクロビル、ジドブジン、およびラミブジン）；インテグラーゼを標的とする薬剤；転写因子のウイルスＤＮＡとの結合を妨げる薬剤；翻訳に影響を与える薬剤（例えば、アンチセンス分子）（例えば、ホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス構造修飾因子（例えば、リファンピシン）；抗レトロウイルス薬、例えば、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオチシド逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；ならびにウイルス粒子の遊離を阻害する薬剤（例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル）。一定のウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）の治療および／または予防は、抗ウイルス薬の一群（「混合物」）を必要とすることも多い。
【０１８１】
他の抗ウイルス薬には、ＩＤＯ阻害剤と組み合わせた使用が意図されるものであり、以下に限定されないが、下記が挙げられる：アバカビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドル（arbidol）、アタザナビル、アトリプラ（登録商標）、ボセプレビル（boceprevirertet）、シドホビル、コンビビル（登録商標）、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（imunovir）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、様々なインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル（nexavir）、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン（pyramidine）、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル（登録商標）、トロマンタジン、ツルバダ（登録商標）、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、およびザルシタビンが挙げられる。
【０１８２】
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される。
【０１８３】
寄生虫疾患
本発明には、抗寄生虫薬と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。このような薬剤としては、以下に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、およびニトロイミダゾールが挙げられる。当業者は、寄生虫疾患の治療用の有用性を見出しうる他の薬剤を認識する。
【０１８４】
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が包含される。
【０１８５】
細菌感染
本発明の実施態様は、細菌性疾患の治療または予防に有用な薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用が意図されるものである。抗細菌薬は、作用メカニズム、化学構造および活性スペクトルを含む様々な方法に基づいて分類分けすることができる。抗細菌薬の例としては、細菌の細胞壁（例えば、セファロスポリンおよびペニシリン）または細胞膜（例えば、ポリミキシン）を標的とするもの、または必須の細菌酵素を阻害するもの（例えば、スルホンアミド、リファマイシン、およびキノリン）が挙げられる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌薬（例えば、テトラサイクリンおよびマクロライド）は静菌性であり、一方でアミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗細菌薬を分類する別の方法は、それらの標的とする特異性に基づくものであり；「狭い範囲」の薬剤は特定のタイプの細菌を標的とし（例えば、ストレプトコッカスのようなグラム陽性細菌）、「広い範囲」の薬剤は広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染における使用に適当である抗細菌薬のタイプを理解している。
【０１８６】
本発明には、上記で説明される薬剤（および薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される
【０１８７】
投薬
本発明のＩＤＯ阻害剤は、例えば、投与目的（例えば、所望される回復の程度）；製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康および身体状態；投与経路；ならびに疾患、障害、病気またはこれらの症状の特徴に依存する量で対象に投与されてもよい。投薬計画はまた、投与される薬剤に付随する何らかの有害作用の存在、特徴、および程度が考慮されうる。有効な投与量および投薬計画は、例えば、安全性および用量漸増試験、インビボ実験（例えば、動物モデル）、および当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
【０１８８】
一般に、投薬パラメータは、対象に不可逆的に毒性であり得（最大耐容用量（ＭＴＤ））以下であり、対象に対して測定可能な効果を生じるのに必要とされる量より少なくない投与量を定める。このような量は、例えば、投与経路および他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的および薬力学的パラメータによって決定される。
【０１８９】
有効用量（ＥＤ）は、摂取される対象のある割合において治療上の応答または所望される効果を生じる薬剤の用量または量である。薬剤の「平均有効用量」またはＥＤ５０は、投与される集団の５０％で治療上の応答または所望される効果を生じる薬剤の用量または量である。ＥＤ５０は、一般に薬剤の効果の合理的な期待の測定に用いられるが、必ずしも医師が全ての関連する因子を考慮して適当であるとされうる用量ではない。よって、ある状況において、前記有効量は、算出されたＥＤ５０以上であり、他の状況において、有効量は、算出されたＥＤ５０以下であり、更に他の状況において、有効量は、算出されたＥＤ５０と同一である。
【０１９０】
さらに、本発明のＩＤＯ阻害剤の有効用量は、対象に１回またはそれ以上の用量で投与される場合、健全な対象と比較して所望の結果を生じる量でありうる。例えば、特定の疾患を経験している対象において、有効用量は、その疾患の診断用パラメータ、評価基準、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％以上まで改善するものであってもよく、１００％は、正常な対象によって示される診断用パラメータ、評価基準、マーカーなどと定義される。
【０１９１】
経口薬の投与において、前記組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセル剤などの形態で提供することできる。
【０１９２】
ある実施態様において、所望のＩＤＯ阻害剤の用量は、「単位製剤」中に含有される。用語「単位製剤」は、物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望される効果を生じるのに十分なＩＤＯ阻害剤の所定量を単独で、または１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて含有するものである。単位製剤のパラメータは、特定の薬剤および達成されるべき効果に依存するものと評価される。
【０１９３】
キット
本発明はまた、ＩＤＯ阻害剤、およびその医薬組成物を含むキットが意図されるものである。前記キットは、一般に、下記に記載される様々な構成成分を含む物理的構造の形態であり、例えば、上記に記載の方法を実施する際に用いられてもよい。
【０１９４】
キットには、（例えば、滅菌容器中で提供される）本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤のうちの１つまたはそれ以上を含ませることができ、これらは、対象への投与に適する医薬組成物の形態であってもよい。前記ＩＤＯ阻害剤は、即使用可能な形態（例えば、錠剤またはカプセル）または、例えば、投与前に再構成または希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供することができる。ＩＤＯ阻害剤が使用者によって再構成され、または希釈されることを要する形態である場合、前記キットにはまた、希釈剤（例えば、滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容される賦形剤などが含まれる。組み合わせ治療が意図される場合、前記キットは、数種類の薬剤を別々に含有していてもよく、あるいはキット中に合わせて準備されていてもよい。キットの各要素は、個別の容器内に同封されていてもよく、様々な容器の全てが単一包装内であってもよい。本発明のキットは、そこに含まれる構成要素を適切に保持するために必要とされる条件（例えば、冷蔵または冷凍）において設計されうる。
【０１９５】
キットは、表示または添付文書（そこに含まれる構成要素についての識別情報およびそれらの使用についての説明書を含む（例えば、投薬パラメータ、活性成分の臨床薬理（作用メカニズム、薬物動態および薬力学を含む）、有害作用、禁忌など））を含有していてもよい。表示または挿入物には、製造情報、例えば、ロット番号および有効期限が含まれうる。表示または包装挿入物は、例えば、構成要素を含む物理的構造に一体化されていてもよく、物理的構造内に別々に含まれていてもよく、あるいはキットの構成要素（例えば、アンプル、チューブまたはバイアル）に固定されていてもよい。
【０１９６】
表示または挿入物は、さらに、コンピューター読取可能媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク）、光ディスク、例えば、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、あるいは電子保存媒体、例えば、ＲＡＭおよびＲＯＭまたはこれらのハイブリッド、例えば、磁気／光保存媒体、ＦＬＡＳＨ媒体またはメモリー型カードを含みうるか、またはこれらに取り込まれうる。ある実施態様において、実際に説明書はキット中に存在していないが、遠隔供給源、例えば、インターネットを通して説明書を取得するための手段が提供される。
【０１９７】
実験
下記の実施例は、本発明を製造し、使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されるものであって、本発明者が自身の発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、下記の実験が実施されたか、または実施されうる実験の全てを示すことを意図するものではない。現時点で記載される典型的な記載が必ず実施されるものではなく、むしろこれらの記載は、本明細書に記載の性質のデータを作成するために行うことができるものと理解されるべきである。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するように努力されたものであるが、実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０１９８】
特に示されていない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度（℃）であり、そして気圧は、大気圧もしくはほぼ大気圧である。下記を含む標準的な略語が用いられる：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基；ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓまたはｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈまたはｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌまたはｄＬ＝デシリットル；μｌまたはμＬ＝マイクロリットル；ｍＬまたはｍＬ＝ミリリットル；ｌまたはＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモラー；ｍＭ＝ミリモラー；Ｍ＝モラー；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣまたはＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝１週間に１回；ＱＭ＝１ヶ月に１回；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計学的に有意でない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸。
【０１９９】
材料および方法
下記の一般的な材料および方法が用いられるか、示される場合、下記の実施例で用いられてもよい。
【０２００】
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001);およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)（細菌細胞およびＤＮＡ変異原のクローニング（第１章）、哺乳類細胞および酵母のクローニング（第２章）、糖抱合およびタンパク質発現（第３章）、ならびにバイオインフォマティック（第４章）を記載する）を参照のこと）。
【０２０１】
科学文献は、免疫沈殿法、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、およびタンパク質のグリコシル化を含むタンパク質の精製のための方法を記載する（例えば、Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)を参照）。
【０２０２】
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧＣＧ（登録商標）Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（カリフォルニア州、サンディエゴのＡｃｃｅｌｒｙｓ）；およびＤＥＣＹＰＨＥＲ（登録商標）（ネバダ州、クリスタルベイのＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．）。
【０２０３】
文献は、本明細書に記載の化合物の評価のための基準として提供することができるアッセイおよび他の実験技術を十分に備えている。
【０２０４】
ＩＤＯ酵素アッセイおよびキヌレニン（ＫＹＮ）の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007)に記載されている。簡単に説明すると、全ての化学物質は、特に示されていない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、セントルイス）から購入することができる。１，０００人のヒト島のグループは、サイトカインを含む１ｍＬの培地中で２４時間培養し、８００ｘｇで５分間の遠心分離により回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する１５０μＬのＰＢＳ中で超音波処理することができる（ステップ２；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州、サンディエゴのＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。該超音波処理は、１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離することができ、該上澄み液は、４０μｌの試料を同等量の１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．５（４０ｍｍｏｌ／Ｌのアスコルビン酸（ｐＨ７．０に中和）、１００μｍｏｌ／Ｌのメチレンブルー、２００μｇ／ｍＬのカタラーゼ、および４００μｍｏｌ／ｌのＬ−Ｔｒｐを含有する）で３７℃で３０分間インキュベートすることにより３回アッセイすることができる。該アッセイは、１６μＬの３０％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることにより終結し、さらに６０℃で１５分間インキュベートしてＮ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに加水分解することができる。続いて、該混合物を１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することができ、ＫＹＮは、同等量の上澄み液を、９６ウェルマイクロタイタープレート内にて氷酢酸中の２％（ｗ／ｖ）のエールリッヒ試薬と混合し、Ｌ−ＫＹＮを標準試料として用いて４８０ｎｍにて吸光度で読み取ることにより定量することができる。該島試料中のタンパク質は、５９５ｎｍでＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイにより定量することができる。該島の培養上澄み液におけるＬ−ＫＹＮの検出については、タンパク質は、５％（ｗ／ｖ）のＴＣＡで沈殿させ、１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することができ、エールリッヒ試薬による上澄み液中のＫＹＮの測定は、上記に記載されるように行うことができる。ＩＬ−４（１０μｇ／ｍＬ；５００−２，０００単位／ｍＬ）および１−α−メチル Ｔｒｐ（１−ＭＴ；４０μｍｏｌ／Ｌ）は、示されるようにインキュベーション媒体に加えることができる。このアッセイはまた、細胞に基づくアッセイの基準を作成するができ、ＵＶ／Ｖｉｓ検出の代わりとしてＬＣＭＳ／ＭＳにより定量化されてもよい。
【０２０５】
ウェスタンブロット分析
１，０００−１，２００人の島のグループをサイトカインの存在下でマイアミ媒体中で２４時間インキュベートし、これを回収し、上記のようにＰＢＳ中で超音波処理することができ、続いて５０μｇのタンパク質試料を１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で電気泳動することができる。ＣＯＳ７細胞（０．６×１０６細胞／６０ｍｍ３ペトリ皿）をヒトＩＤＯプラスミド（３μｇ）または空のベクターでトランスフェクトし、これらはそれぞれ、陽性および陰性コントロールとして用いることができる。タンパク質を半乾燥方法により電気泳動でポリフッ化ビニリデン膜に移行させ、トリス緩衝生理食塩水および０．１％ Ｔｗｅｅｎ中の５％（ｗ／ｖ）の脱脂粉乳を用いて１時間ブロッキングし、次いで抗ヒトマウスＩＤＯ抗体（１：５００；カリフォルニア州、テメキュラのＣｈｅｍｉｃｏｎ）、ホスホ−ＳＴＡＴ１αｐ９１、およびＳＴＡＴ１αｐ９１（１：５００；カリフォルニア州、サンフランシスコのＺｙｍｅｄ）とともに終夜インキュベートさせることができる。免疫反応タンパク質は、抗マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼ−抱合体二次抗体（ペンシルバニア州、ウェストグローブのＪａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂｓ）で１時間インキュベートし、次いでＥＣＬ ＰＬＵＳ（登録商標）ウェスタンブロット検出試薬（英国、バッキンガムシャーのＡｍｅｒｓｈａｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて可視化することできる。
【０２０６】
ＩＤＯの免疫組織化学検出
島は、ＰＢＳ（インビトロジェン）中の４％のパラホルムアルデヒドに１時間固定し、溶解させた１０％のブタ皮膚ゼラチンブロック中に固定化させ（３７℃）、そして最適切削温度化合物（optimal cutting temperature compound）中に包埋させることができる。島組織の免疫経口染色は、膵島十二指腸ホメオボックス１（ＰＤＸ１）およびＩＤＯに対する抗体で染色した７μｍ切片上で行うことができる。抗原の回収は、水浴内の１０ｍｍｏｌ／ｌのトリスおよび１ｍｍｏｌ／lのＥＤＴＡ（ｐＨ９．０）を含有する緩衝液中にて９７℃で３０分間行うことができる。該切片をＰＢＳ中の５％の正常なウシ血清で１時間ブロッキングすることができる。次いで、該組織をマウスモノクローナル抗ヒトＩＤＯ抗体（１：２０；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）およびヤギポリクローナル抗ヒトＰＤＸ１抗体（１：２，０００；テネシー州、バンダービルト大学医学部のＤｒ．クリスライトから依頼されうる）と加湿チャンバー内で終夜室温で反応させることができる。二次抗体抗ヤギ（Ｃｙ３で標識）および抗マウス（Ｃｙ２で標識）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂｓから購入することができ、１：２００の濃度で使用することができる。核は、Ｈｏｅｃｈｅｓｔ３３２５８（オレゴン州、ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で染色した。画像は、オリンパスＤＳＵ（spinning disk confocal）およびハママツＯＲＣＡ ＩＩＥＲ単色光ＣＣＤカメラを備えた倒立電動顕微鏡に由来するオリンパス１Ｘ８１からのインテリジェント画像システムソフトウェアによって取得することができる。
【０２０７】
本発明のＩＤＯ阻害剤を評価する別の方法は、ＷＯ２０１０／０２３３１６６に記載され、下記で概要が説明されている。
【０２０８】
生化学アッセイ
ヒトおよびマウスＩＤＯの両方のｃＤＮＡクローンは、シークエンスによって同定され、検証されており、市販品として入手可能である。生化学的実験用のＩＤＯを調製するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグを付けたＩＤＯタンパク質は、ＩＰＴＧ誘導ｐＥＴ５ａベクター系を用いて大腸菌中で産生し、ニッケルカラム上で単離することができる。一部精製されたタンパク質の収率は、ゲル電気泳動によって示し、濃度をタンパク質標準物と比較して推定することができる。ＩＤＯ酵素活性を測定するために、キヌレニン産生のための９６ウェルプレート分光光度アッセイを公開されている手順に従って行うことができる（例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)を参照のこと）。ＩＤＯ阻害活性を調べるために、化合物は、例えば、トリプトファンを、例えば、０、２、２０、および２００μＭの増加濃度で加えて、１００μＬの反応量中の５０ｎｇのＩＤＯ酵素に対して２００μＭの単一濃度で評価することができる。キヌレニン産生は１時間で測定することができる。
【０２０９】
細胞に基づくアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（インビトロジェン）を製造業者により推奨されるように用いて、ＩＤＯのｃＤＮＡを発現するＣＭＶプロモーター駆動のプラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。１セットの細胞をＴＤＯ発現プラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。トランスフェクション４８時間後、該細胞を１ウェルあたり６ｘ１０４細胞で９６ウェルに分注することができる。翌日、該ウェルを洗浄し、２０μｇ／ｍＬのトリプトファンを含有する新しい培地（フェノールレッドを含まれない）を阻害剤と一緒に加えることができる。該反応を５時間で停止し、上澄み液を除去し、酵素アッセイについて上記で記載されるようにキヌレニンについて分光光度的にアッセイを行うことができる。ＩＤＯ活性の最初の確認を行うために、化合物は、例えば、１００μＭの単一濃度で評価することができる。より多くの広範な用量漸増プロファイルを選択した化合物について収集することができる。
【０２１０】
薬力学的および薬物動態学的評価
薬力学的アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファンの両方の血清レベルの測定に基づくことができ、キヌレニン／トリプトファン比の算出は、基準のトリプトファンレベルとは別であるＩＤＯ活性の推定を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルは、ＨＰＬＣ分析によって調べることができ、血清化合物レベルはまた、適宜、同一のＨＰＬＣを流動して調べてもよい。
【０２１１】
化合物は、マウスをＬＰＳで誘発し、続いて化合物のボーラス用量を血清キヌレニンレベルがプラトーになるまで投与することによって最初に評価することができる。As the キヌレニンプールが１０分以内の血清で半減期を急激に変化されるため、既存するキヌレニンがＩＤＯ阻害剤がキヌレニン産生に与える影響を過度にマスクすることは予想されていない。各実験には、ＬＰＳに曝露させていないマウス（他のマウスの比較用に基準キヌレニンレベルを調べるため）および一組のＬＰＳ曝露マウス（ベヒクルのみを投薬）（ＩＤＯ活性の陽性コントロールを提供するため）を含ませることができる。各化合物は、最初に、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単一の高い腹腔内ボーラス用量でマウスで評価することができる。血液は、キヌレニンおよびトリプトファンレベル（薬力学的分析）のＨＰＬＣ分析用、ならびに化合物レベル（薬物動態学的解析）用に所定の時間間隔で採取することができる（例えば、化合物投与５、１５、３０分、１、２、４、６、８、および２４時間後に５０μＬの試料）。薬物動態学的データから、達成された化合物のピーク血清濃度を調べ、クリアランス速度を推定することができる。血清中の化合物のレベルをキヌレニン／トリプトファン比に対して様々な時点で比較することにより、インビボにおけるＩＤＯ阻害のための有効なＩＣ５０をおおまかに推定することができる。有効性を示す化合物は、１００％のＩＤＯ阻害をピーク濃度で達成する最大容量を調べるために評価することができる。
【実施例】
【０２１２】
本発明は、下記の実施例に記載されている。これらの実施例は、例示のためにのみ提供されるものであって、本発明は、これらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ本明細書で供される教示の結果として明らかになったいずれか全てのバリエーションを包含するものと解釈されるべきである。本明細書で用いられる略語は下記で定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、同等について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、標準について「Ｎ」、モルについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈ」、室温について「ｒｔ」、保持時間について「Ｔｒ」、気圧について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、水溶液について「ａｑ」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、質量分析について「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高速液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果分光法について「ｎＯｅ」、プロトンについて「１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域項について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に慣用的な立体化学表記である。
【表１】
0006735274.tif 000015
0006735274.tif 000016
【０２１３】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法とともに、または当業者によって評価されるようなそれらのバリエーションによって下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載される方法が含まれる。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、効果が生じられる変換に適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子に存在する官能基は、推奨される変換と一致すべきことが有機合成の当業者によって理解される。このことは、本発明の所望される化合物を得るために、合成ステップの順序を改変し、またはある特定のプロセススキームを別のものから選択することの判断に必要とされることもある。
【０２１４】
本発明の新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて調製してもよい。また、下記に記載の合成方法の記載において、全ての推奨される反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順の選択を含む）は、反応の標準的な条件であるように選択されるものであって、当業者によって容易に認識されるべきであることが理解されるべきである。反応条件に適合する置換基の制限は、当業者にとって明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
【０２１５】
合成
製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームで例示される方法などの方法によって調製することができる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に製造される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いられうる可能性のある技術を限定するものとされるものではない。異なる方法は、当業者にとって明らかありうる。また、合成における様々なステップは、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別のステップとしてこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管中で複数のステップを順番に実施することによって、あるいは中間体化合物を精製し、特徴付けすることなく複数のステップを行うことによって、並行して行われることを除くものではない。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、さらに、当業者に周知である従来の化学を用いて改変することができる。本明細書に引用される全ての文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０２１６】
本明細書で用いられるこれらの化学変換の多くについての記載は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野における他の標準的な教科書中で見出すことができる。ある変換は、保護基でマスクされた反応性官能基を必要としうる。これらの基の導入、除去、および反応条件に対する相対的な感受性の条件を提供する便利な参考文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
【０２１７】
スキーム１において、シクロヘキサノン化合物ＩＩを、標準的なホーナー・ワズワース・エモンス条件下においてホスホネート化合物ＩＩＩで処理して、対応する不飽和エステル化合物を得る。例えば、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスを用いて触媒水素化し、続いて酸性条件下でケタール加水分解することにより、一般構造ＩＶのシクロアルカノン化合物を得る。化合物ＩＶをトリフルオロメタンスルホン酸無水物および有機塩基（例えば、２，６−ルチジン）で処理することにより、一般構造Ｖのビニルトリフレート化合物を得る。化合物Ｖをアリールボロン酸またはエステルＥ−Ｂ（ＯＲ）２と、好ましくは、スズキ条件下でカップリングさせて（Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)を参照のこと）、一般構造ＶＩのシクロアルケン化合物を得る。典型的には、この反応は、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＮＭＰ）中の塩基（例えば、三塩基性リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液）とともに、該ハライド化合物およびボロン酸もしくはエステル化合物を約９０〜約９８℃に加熱することにより行う。異なる温度、溶媒、塩基、無水条件、触媒、ボロン酸誘導体、およびハライド代替物質（例えば、トリフレート）の使用に関するこの反応についての多くのバリエーションが有機／医薬化学の当業者に公知である。反応しやすいボロン酸誘導体のカップリングについての穏和な条件が報告されている。Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010)を参照。化合物ＶＩＩにおけるオレフィンの飽和を、水素雰囲気中においてＰｄ／Ｃで処理して行うことにより、一般構造ＶＩＩの化合物を該炭素環についてのシスおよびトランス異性体の混合物として得ることができる。該エステル化合物のさらなる置換を、強塩基（例えば、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）で処理し、続いて求電子剤Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒまたはＩである）を加えて、塩基（例えば、ＬｉＯＨ）による塩基性加水分解することにより達成して、一般構造ＶＩＩＩの化合物を得るができる。酸ＶＩＩＩを、当業者に周知の標準的な条件下で一般構造ＩＸのアミンとカップリングさせることにより、一般構造Ｉの化合物を得る。
スキーム１
【化１４】
0006735274.tif 000017
【０２１８】
スキーム２に示されるように、オレフィン化合物ＶＩは、ボラン化合物（例えば、カテコールボラン）で処理し、続いて過酸化水素で標準的な酸化ワークアップを行ってヒドロヨウ素化することにより、一般構造Ｘのヒドロキシル化化合物をほぼ異性体の混合物として得ることができる。次いで、化合物Ｘは、スキーム１で示される方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム２
【化１５】
0006735274.tif 000018
【０２１９】
スキーム３において、一般構造ＸＩの保護ピペリジノンのＮ−アルキル化を、一般構造ＩＩＩのハロアセテート化合物（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）で処理し、続いて該ケタール化合物を酸性加水分解することによって行うことにより、一般構造ＸＩＩのケトエステル化合物を得ることができる。上記に記載されるように、ビニルトリフレート形成により、一般構造ＸＩＩＩの化合物を得る。ビニルトリフレート化合物をＰｄ（０）（例えば、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ）の供給源の存在下でジボラン化合物（例えば、ビスピナコラトボラン）で処理して、一般構造ＸＩＶのビニルボロン酸エステルを得る。ハロゲン化アリールであるＥ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＴｆ）を、上記に記載の標準的な条件でスズキカップリングを行うことにより、一般構造ＸＶの不飽和化合物を得る。一般構造ＸＶの化合物は、本明細書の上記に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。別の態様において、一般構造ＸＶの化合物を、最初にボラン化合物（例えば、カテコールボラン）で処理し、続いて過酸化水素で酸化ワークアップを行うことにより、一般構造ＸＶＩの化合物を得ることができ、この化合物は上記に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム３
【化１６】
0006735274.tif 000019
【０２２０】
スキーム４は、一般構造ＸＶＩＩＩの塩化アシル化合物を介したアミド形成を示す。一般構造ＸＶＩＩの酸化合物を塩素化試薬（例えば、シュウ酸クロリド）で処理して、所望の一般構造ＸＶＩＩＩの塩化アシル化合物を得る。一般構造ＸＶＩＩＩの化合物は、一般構造ＩＸのアミン化合物および有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより一般構造Ｉのアミド化合物に変換することができる。
スキーム４
【化１７】
0006735274.tif 000020
【０２２１】
スキーム５は、一般構造Ｉ中にあるアミドのアルファ位におけるＲ３を取り込むことを行うことができる選択的なアルキル化の方法を示す。標準条件下において、一般構造ＸＩＸの混合した無水物化合物を、一般構造ＸＸの金属化させたオキサゾリジノンに由来する不斉補助剤で処理して、一般構造ＸＸＩのイミド化合物を得ることができる。エバンズの不斉補助剤は、当業者に周知である。化合物ＸＸＩの選択的なアルキル化は、強塩基（例えば、ＮａＨＭＤＳ）および求核剤Ｒ３−Ｘで処理して行い、Ｒ３の組み込みのために高いジアステレオ選択性を有する一般構造ＸＸＩＩの化合物を得る。イミド化合物ＸＸＩＩの加水分解は、強塩基および過酸化水素などの標準的な方法（Evans et al., Teterahedron Lett., 28:6141-6144(1987)）によって行うことにより、一般構造ＸＸＩＩＩの化合物を得ることができる。酸化合物ＸＸＩＩＩは、本明細書の上記に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム５
【化１８】
0006735274.tif 000021
【０２２２】
スキーム６において、一般構造ＸＸＩＶのケトン化合物は、スキーム１および３に記載の方法によって製造することができ、これを強力な還元条件下においてボロヒドリド化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、一般構造ＸＸＶのアルコール化合物を得ることができる。該アルコール化合物を活性化されたハロ置換ヘテロ芳香族化合物の存在下において強塩基で処理して、一般構造ＸＸＶＩのエーテル化合物を得ることができる。あるいは、該アルコール化合物ＸＸＶをＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの標準的なミツノブ条件下で処理して、一般構造ＸＸＶＩのエーテル化合物を得ることができ、これを本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム６
【化１９】
0006735274.tif 000022
【０２２３】
スキーム７は、一般構造ＸＸＩＶのケトン化合物が還元アミン化により一般構造ＸＸＶＩＩのアミン化合物に変換することができる方法を示す。これは、アミン化合物、続いて還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で連続処理することにより達成することができる。化合物ＸＸＶＩＩのアミン化合物を熱的条件（例えば、ＤＭＦのような溶媒中で加熱）を介して、またはパラジウム触媒カップリング（ブッフワルドカップリング）を介してＥ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）に加えることにより、一般構造ＸＸＶＩＩＩのアミン化合物を得ることができる。続いて、一般構造ＸＸＶＩＩＩのエステル化合物は、本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム７
【化２０】
0006735274.tif 000023
【０２２４】
スキーム８に示されるように、一般構造ＸＸＩＸのケトン化合物を、活性化された亜鉛金属の存在下で一般構造ＩＩＩのハロアセテート化合物で処理して、一般構造ＸＸＸの第三級アルコール化合物を得ることができる。続いて、一般構造ＸＸＸのエステル化合物は、本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム８
【化２１】
0006735274.tif 000024
【０２２５】
スキーム９に示されるように、一般構造ＸＸＩＶのケトン化合物を金属化化合物Ｅ−Ｍ（式中、Ｍ＝Ｌｉ、ＮａまたはＫ）で処理し、ハロゲン化アリール化合物を、例えば、アルキルリチウム（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）で処理することにより生成して、、一般構造ＸＸＸＩの第三級アルコール化合物を生じることができる。一般構造ＸＸＸＩのエステル化合物は、本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム９
【化２２】
0006735274.tif 000025
【０２２６】
スキーム１０に示されるように、一般構造ＸＸＸＩＩのモノ保護ジアミン化合物は、スキーム３に記載の方法、続いて該カルバメート化合物を酸性または還元条件下での脱保護により一般構造ＸＸＸＩＩＩの化合物に変換することができる。一般構造ＸＸＸＩＩＩのアミン化合物をＥ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）およびパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）で処理して、一般構造ＸＸＸＩＶの化合物を得る。あるいは、一般構造ＸＸＸＩＩＩのアミン化合物をＮ−アルキル化に十分な塩基性条件下で化合物ＥＣＨ２Ｘで処理して、一般構造ＸＸＸＩＶの化合物を得ることができる。一般構造ＸＸＸＩＶのエステル化合物は、本明細書に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム１０
【化２３】
0006735274.tif 000026
【０２２７】
実施例の特徴付けまたは精製で用いられるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析／ＭＳは、下記の方法を用いて行った：
【０２２８】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記方法を使用）：２％〜９８％ 溶媒Ｂで１．７分間の直線グラジエント；２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃に加熱した）；流速：０．８ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡを含有）。
【０２２９】
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０２３０】
方法Ｃ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：ＩＣ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ 流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ。
【０２３１】
方法Ｄ：Ｂｅｒｇｅｒ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ。
【０２３２】
方法Ｅ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：キラルＯＪ−Ｈ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ  流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ。
【０２３３】
方法Ｆ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ。
【０２３４】
方法Ｇ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：キラルＡＳ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ  流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８７／１３ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ。
方法Ｈ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＡＳ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法Ｉ：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ、カラム：キラル ＡＳ ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ  流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ。
【０２３５】
方法Ｊ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラル ＡＳ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ＤＥＡ。
【０２３６】
方法Ｋ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０.７５分保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０２３７】
方法Ｌ：キラルＨＰＬＣ：ＩＦ−３カラム、ＩＤ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：８５％ ヘプタン／１５％ イソプロパノール。
【０２３８】
方法Ｍ：キラルＨＰＬＣ：ＩＤカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、５μｍ、ＩＤ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分 移動相：アセトニトリル中で０．４％ Ｅｔ２ＮＨ。
【０２３９】
実施例化合物の特徴付けで用いられるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（特に示されていない場合）は、ＪＥＯＬ（登録商標）またはＢｒｕｋｅｒ ＦＯＵＲＩＥＲ（登録商標）変換分光計（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作）で取得した。
【０２４０】
スペクトラルデータは、化学シフト（多重度、水素数、Ｈｚにおけるカップリング定数）として記録し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルについての内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）と比較するか、または残りの溶媒ピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈについて２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤについて３．３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮについて１．９４、ＣＨＣｌ３について７．２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２について５．３２ｐｐｍ）を標準とするｐｐｍ（δユニット）として記録する。ＮＭＲピークの記載で用いられる略語：「ａ」＝見掛け、「ｂｒ．ｓ．」＝広域一重項
【０２４１】
一般方法
一般方法Ａ：スズキクロスカップリング反応によるアリール シクロヘキセン化合物の製造
【化２４】
0006735274.tif 000027
１，４−ジオキサン／水（体積比１０：１，０．２５Ｍ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート＊（１．０当量）、ボロン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）、ＫＢｒ（１．１当量）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）を加えた。生じた反応混合物を８０−９０℃に１６時間加熱し、その後、粗反応混合物を濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望生成物を得た。＊エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートは、1) Stocks, P.A. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 46:6278-6283 (2007); 2) Barlind, J.G. et al., J. Med. Chem., 55:10610-10629 (2012)で概略される方法を用いて、市販の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製することができる公知化合物である。
【０２４２】
一般方法Ｂ：水素化
【化２５】
0006735274.tif 000028
不飽和出発物質を選択溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル、または酢酸）中に溶解させて、０．１−０．３Ｍ溶液を生成させた。生じた溶液を窒素でパージし、２０重量％の触媒（乾燥活性化Ｐｄ／Ｃ １０重量％、またはデグサＰｄ／Ｃ １０重量％、またはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ １０重量％）を該溶液に加えて、不均一混合物を生成した。水素ガスを、ＴＬＣ、および／またはＬＣ−ＭＳ、および／またはＮＭＲによって調べた出発物質が完全に消失するまで該溶液に通して泡立てた。完了したら、反応混合物を窒素でパージし、セライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２４３】
一般方法Ｅ：エステル加水分解
【化２６】
0006735274.tif 000029
ＥｔＯＨ（１．０Ｍ）中のエステル（１．０当量）の溶液に、同等体積のＬｉＯＨ水溶液（７．２５Ｍ）を加えた。反応混合液を激しく白半紙、５０℃に１時間加熱し、続いて５０ｍＬの水で希釈し、５０℃に５時間さらに加熱した。反応混合液を氷浴で冷却し、３Ｍ ＨＣｌ溶液をゆっくり加えて酸性にした（ｐＨ〜１）。ＥｔＯＡｃを加え、該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得て、さらに精製することなく使用した。
【０２４４】
一般方法Ｇ：エステルおよびアニリン間の反応
【化２７】
0006735274.tif 000030
０℃でＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のアニリン（２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２．０当量，ＴＨＦ中で２Ｍ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、その後、エステル化合物（１．０当量）を加えた。生じた反応混合物を室温で８時間攪拌し、水に注ぎ入れた。酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望生成物を得た。
【０２４５】
一般方法Ｋ：スズキクロスカップリング反応によるアリール シクロヘキセンの製造
【化２８】
0006735274.tif 000031
１，４−ジオキサン／水（体積比１０：１，０．２５Ｍ）中のエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート＊（１．１当量）、アリール ハライド（１．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．２当量）に、触媒量のＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２ｍｏｌ％）を加えた。生じた反応混合物を１００℃に２−１２時間加熱し、その後、粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に載せた。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。
＊エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートは、Barlind, J.G. et al., J. Med. Chem., 55:10610-10629 (2012)で概略される方法を用いて、市販の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製することができる公知の化合物である。
【０２４６】
一般方法Ｌ：カルボン酸と不斉補助剤とのカップリング
【化２９】
0006735274.tif 000032
オーブン乾燥させた丸底フラスコ（フラスコ＃１）に、カルボン酸化合物（１．０当量）をジアステレオマーの混合物として加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、続いてＴＨＦ（０．２５Ｍ）およびトリエチルアミン（２．０当量）を入れた。生じた溶液を−７８℃に冷却し、塩化ピバロイル（１．２５当量）を１５分かけてゆっくり加えた。続いて、反応混合液を０℃で１時間攪拌した。
【０２４７】
別のオーブン乾燥させた丸底フラスコ（フラスコ＃２）に、キラル（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−４−ベンジル−または４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．３当量）およびＴＨＦ（０．２５Ｍ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ，１．３当量）を慎重に加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、氷浴から除去した。
【０２４８】
続いて、フラスコ＃１を−７８℃に冷却し、フラスコ＃２の内容物を１５分間かけてカニューレによりフラスコ＃１に加えた。添加完了後、該氷浴を取り外し、該反応物を室温で３時間攪拌した。該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０２４９】
一般方法Ｍ：オキサゾリジノン由来のイミド化合物のアルキル化
【化３０】
0006735274.tif 000033
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で２Ｍ，１．２当量）を−５０℃で無水テトラヒドロフラン中のイミド化合物（１．０当量）の０．２Ｍ溶液に滴下して加えた。該溶液を−５０℃で１０分間攪拌し、無溶媒のアルキルハライドを滴下して加えた。反応混合物を−５０〜−２０℃でさらに２〜４８時間攪拌し、続いて塩化アンモニウムの飽和溶液をまだ冷たいうちに加えてクエンチした。反応混合液を周囲温度に温め、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。
【０２５０】
一般方法Ｎ：不斉補助剤の切断
【化３１】
0006735274.tif 000034
丸底フラスコに、オキサザリジノン由来のイミド化合物（０．４１８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＴＨＦ（０．２５Ｍ）および蒸留水（１Ｍ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（水中で３５重量％，４当量）をゆっくり加え、続いてＬｉＯＨ（水中で２．７Ｍ，１．６当量）を加えた。該反応溶液を室温に加温した。進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、該反応溶液は、出発物質が消耗したら飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えて０℃で慎重にクエンチした。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜５〜６に調整し、続いて該混合物をＥｔＯＡｃおよび塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０２５１】
一般方法Ｏ：カルボン酸化合物およびアニリン化合物のカップリング
【化３２】
0006735274.tif 000035
プロピルホスホン酸無水物（１．５当量，酢酸エチル中で５０重量％溶液）を、周囲温度で酢酸エチル（０．１Ｍ）中のカルボン酸（１当量）およびピリジン（３当量）の溶液に加えた。反応混合物を５分間攪拌し、続いてアニリン（１．５当量）を加えた。反応液を酸が完全に消耗するまで周囲温度で攪拌し、これをＴＬＣおよび／またはＬＣ−ＭＳにより調べた。反応混合物を水中に注ぎ入れ、１Ｍ ＮａＯＨ（１０当量）を加え、該水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５２】
実施例１および２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３３】
0006735274.tif 000036
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（シス−キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３４】
0006735274.tif 000037
【０２５３】
実施例１および２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
実施例１および２は、一般方法Ａ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ａでは、７．９１ｇ（２５ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび４．５６ｇ（２６ｍｍｏｌ）のキノリン−４−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、１００ｍｇのエチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）および８７ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（トルエン中で０％〜６０％ 酢酸エチル）、実施例１（トランス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 5H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
【０２５４】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例２（シス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.68-1.96 (m, 8H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
【０２５５】
実施例３および４
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
【化３５】
0006735274.tif 000038
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
【化３６】
0006735274.tif 000039
実施例３および４：Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド 塩酸塩およびＮ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
【０２５６】
実施例３および４は、一般方法Ａ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ａでは、７．９１ｇ（２５ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび４．５６ｇ（２６ｍｍｏｌ）のキノリン−４−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、１００ｍｇのエチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）および８０ｍｇの４−シアノアニリン。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（トルエン中で０％〜６０％ 酢酸エチル）、実施例３（トランス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。遊離塩基は、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ ＨＣｌを混合し、揮発物を除去し、そして高真空下で乾燥させることによって塩酸塩に変換した。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 10.53 (s, 1H), 9.2 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87-1.99 (m, 5H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 2H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
【０２５７】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例４（シス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。遊離塩基は、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ ＨＣｌと混合し、揮発物を除去し、そして高真空中で乾燥させることによって塩酸塩に変換した。シス異性体の1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 2.66 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 4H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
【０２５８】
実施例５および６
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３７】
0006735274.tif 000040
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３８】
0006735274.tif 000041
【０２５９】
実施例５および６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ａ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ａでは、７．９１ｇ（２５ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび４．５６ｇ（２６ｍｍｏｌ）のキノリン−４−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、１００ｍｇのエチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）および７６ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（トルエン中で０％〜６０％ 酢酸エチル）、実施例５（トランス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.27 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 2H) ppm. m/z 363.2 (M+H+).
【０２６０】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例６（シス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.68-1.98 (m, 8H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
【０２６１】
実施例７および８
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３９】
0006735274.tif 000042
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
【化４０】
0006735274.tif 000043
【０２６２】
実施例７および８：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
一般方法Ａ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ａでは、１０．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび６．０２ｇ（３５ｍｍｏｌ）のキノリン−３−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、９５ｍｇのエチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマー混合物）および７１ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ 酢酸エチル）、実施例７（シス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.87-8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 3H) 2.77-2.87 (m, 1H), 2.47 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 6H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
【０２６３】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例８（トランス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。遊離塩基は、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ ＨＣｌと混合し、揮発物を除去し、高真空中で乾燥させることによって塩酸塩に変換した。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84-2.02 (m, 5H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
【０２６４】
実施例９および１０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化４１】
0006735274.tif 000044
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化４２】
0006735274.tif 000045
【０２６５】
実施例９および１０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ａ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ａでは、１０．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび６．０２ｇ（３５ｍｍｏｌ）のキノリン−３−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、９５ｍｇのエチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）および８２ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ 酢酸エチル）、実施例９（シス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 8H) ppm. m/z 379.1 (M+H+).
【０２６６】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例１０（トランス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.24 (bs, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99-2.09 (m, 5H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H) ppm. m/z 379.1 (M+H+).
【０２６７】
実施例１１および１２
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化４３】
0006735274.tif 000046
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化４４】
0006735274.tif 000047
【０２６８】
実施例１１および１２：Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−シアノフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ａ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ａでは、１０．０ｇ（３２ ｍｍｏｌ）のトリフレート化合物および６．０２ｇ（３５ｍｍｏｌ）のキノリン−３−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、６５ｍｇのエチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）および５２ｍｇの４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ 酢酸エチル）、両方の実施例１１（シス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 1.45-1.85 (m, 8H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
【０２６９】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例１２（トランス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.60-7.73 (m, 5H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 2.36 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99-2.10 (m, 5H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
【０２７０】
実施例１３（ａ）および（ｂ）
２−（４−（シス−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド（第一溶出の異性体、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化４５】
0006735274.tif 000048
２−（４−（トランス−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド（第二溶出の異性体、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【０２７１】
実施例１３：２−（４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
一般方法Ａ、Ｂ、およびＧにより調製した。一般方法Ａでは、インダゾール−４−ボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートをジメトキシエタンと溶媒として、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を触媒として、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用い、ＫＢｒを添加剤として省略した。一般方法Ｂでは、１０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％）を触媒として、メタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、４−シアノアニリン（２当量）およびエチル ２−（４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）（１当量）を用いた。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、両異性体の実施例１３を得た。実施例１３（ａ）（第一溶出の異性体、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 3H), 1.98 - 1.72 (m, 8H) ppm. 
【０２７２】
実施例１３（ｂ）（第二溶出の異性体、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 14H), 2.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 5H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H) ppm.
【０２７３】
実施例１４
２−（４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（ジアステレオマーの混合物）
【化４６】
0006735274.tif 000049
【０２７４】
実施例１４：２−（４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
一般方法Ａ、Ｂ、およびＧにより調製した。一般方法Ａでは、インダゾール−４−ボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートをジメトキシエタンと溶媒として、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を触媒として、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用い、ＫＢｒを添加剤として省略した。一般方法Ｂでは、１０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％）を触媒として、メタノールを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、４−クロロアニリン（２当量）およびエチル ２−（４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（１当量）を用いた。該反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例１４をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H) ppm. m/z 368.2 (M+H+).
【０２７５】
実施例１６
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化４７】
0006735274.tif 000050
中間体１６Ａ：エチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
中間体１６Ａは、一般方法ＡおよびＢで調製した。一般方法Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよびキノリン−４−ボロン酸を用いた。一般方法Ｂでは、２０重量％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）およびメタノールを溶媒として用いて、所望生成物の中間体１６Ａを得た。
【０２７６】
中間体１６Ｂ：エチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１６Ａ（６３０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ溶液（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えた。生じた黄色溶液を０℃で５分間攪拌し、ＭｅＩ（６０８ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、酢酸（２００μＬ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）とともに加えた。反応混合液をシリカプラグに通して濾過した（さらなる量のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で溶出）。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体１６Ｂを油状物およびシス：トランスジアステレオマーの２：１混合物として得た
【０２７７】
実施例１６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
中間体１６Ｂ（７８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で３０％〜４５％ 酢酸エチル）、実施例１６を白色の固形物および単一ジアステレオマーとして得た（第一溶出の異性体、ラセミ体、相対立体化学は調べなかった）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.8, 2.6 Hz, 2H), 1.44-1.27 (m, 5H) ppm. m/z 377.3 (M+H+).
【０２７８】
実施例１７および１８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化４８】
0006735274.tif 000051
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化４９】
0006735274.tif 000052
【０２７９】
実施例１７および１８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
中間体１６Ｂ（４４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（３６ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で３０％〜４５％ ＥｔＯＡｃ）、実施例１７（トランス−ジアステレオマー，ラセミ体）を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H+).
【０２８０】
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、実施例１８ （シス−ジアステレオマー，ラセミ体）を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H+).
【０２８１】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化５０】
0006735274.tif 000053
【０２８２】
実施例１９：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｒ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Ｍでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｏで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ 酢酸エチル）、実施例１９を得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.45 (ddd, J = 9.3 Hz, J = 7.8 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.6Hz, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 7H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H) ppm. m/z 411.2 (M+H)+.
【０２８３】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化５１】
0006735274.tif 000054
【０２８４】
実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（キノリン−３−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｓ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法では、ジアステレオマーの混合物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｏで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ イソプロパノール）、実施例２０（トランス異性体）を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; MeOH): δ 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 3.00 (tt, J = 12.0Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.9302.01 (m, 1H), 1.65-1.82 (3H), 1.22-1.46 (m, 5H) ppm. m/z 393.2 (M+H)+.
【０２８５】
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（７−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化５２】
0006735274.tif 000055
【０２８６】
実施例２１：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（７−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（７−フルオロキノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｒ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Ｍでは、シス生成物およびヨードエタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−シアノアニリンを用いて一般方法Ｏで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、実施例２１（シス異性体）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.51 (td, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.35 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z  416.2 (M+H)+.
【０２８７】
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（７−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化５３】
0006735274.tif 000056
【０２８８】
実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（７−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（７−フルオロキノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｒ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Ｍでは、シス生成物およびヨードエタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｏで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した（ヘキサン中で２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中で２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.42 (td, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.17 - 1.37 (m, 10H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.  m/z  425.2 (M+H)+.
【０２８９】
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化５４】
0006735274.tif 000057
【０２９０】
実施例２３：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（キノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｒ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Ｍでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｏで生成して、実施例２３を得た。少量の所望していないエナンチオマーを方法Ｌにより除去した：少量の所望していないエナンチオマーの保持時間＝７．１分、主な所望エナンチオマーの保持時間＝８．０分。所望エナンチオマーの1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 3.60 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 9H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z  393.2 (M+H)+.
【０２９１】
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化５５】
0006735274.tif 000058
【０２９２】
実施例２４：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（キノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｒ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Ｍでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を４−シアノアニリンを用いて一般方法Ｎおよび一般方法Ｏに従って除去して、実施例２４を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z  384.2 (M+H)+.
【０２９３】
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化５６】
0006735274.tif 000059
【０２９４】
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（キノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）および（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンを用い、一般方法Ｍでは、方法Ｌのシス生成物およびヨードエタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｏで生成した。該化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（塩化メチレン中で１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例２５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.52 (m, 11H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. m/z 406.2 (M+H+).
【０２９５】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化５７】
0006735274.tif 000060
【０２９６】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯを用いて調製した。一般方法Ｌでは、２−（４−（キノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｓ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用い、一般方法Ｍでは、ヨードエタンおよび方法Ｌのトランス生成物を用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去し、所望生成物を４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｏで生成した。該化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（塩化メチレン中で１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例２６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 3.30 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 406.2 (M+H+).
【０２９７】
実施例２７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（鏡像異性的に純粋、絶対立体化学は調べなかった）
【化５８】
0006735274.tif 000061
【０２９８】
中間体２７Ａ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６０％ ＮａＨ（１２．８ｇ，３８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、トリエチル−２−ホスホノプロピオネート（９１．６ｇ，３８５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応混合液を室温に温め、混濁した懸濁液は徐々に黄色の溶液となった。室温に温め、該反応混合物を再度０℃に冷却した。１，４−シクロヘキサンジオン モノエチレンアセタール（５０ｇ，３２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下ロートにより滴下して加えた。添加完了後、該反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、黄色の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２７Ａ（９３．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９９】
中間体２７Ｂ：ラセミ体エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート
中間体２７Ａ（９３．８ｇ，３９０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中に溶解させ、１０％ パラジウム炭素（９．４ｇ）を加えた。ニードルの付いたＨ２（ｇ）のバルーンを黒色懸濁液に通してスパージし、その後、該バルーンを再度充填し、該管をＨ２（ｇ）雰囲気下で終夜保った。該混合物をセライト（登録商標）５４５に通して濾過し、該濾過ケーキをＥｔＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、中間体２７Ｂ（９２．５ｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３００】
中間体２７Ｃ：ラセミ体エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート 
中間体２７Ｂ（１７．１ｇ，７０．６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をアセトン（２５０ｍＬ）中に溶解させた。続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液（６２ｍＬ）を加え、該混合物室温で２４時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機抽出物を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し。減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体２７Ｃを得た（１２．８ｇ，収率９１．５％）。
【０３０１】
中間体２７Ｄ：エチル−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート
０℃でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のラセミ体中間体２７Ｃ（５．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．６７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。該混合物を室温に温め、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が消耗したら、該混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で２５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、トランス異性体である中間体２７Ｄを第二溶出の異性体として得た。
【０３０２】
中間体２７Ｅ．エチル−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート：
０℃でＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中のラセミ中間体２７Ｄ（６９０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、キノリン−４−オール（６００ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．６９ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．９２１ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温に温め、室温で１８時間攪拌した。該混合物を１Ｍ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（１ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、中間体２７Ｅを得た。
【０３０３】
実施例２７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド
実施例２７は、中間体２７Ｅおよび４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｇで調製した。該ラセミ混合物を、方法Ｍを用いて分割して、実施例２７を単一エナンチオマーとして得た（絶対立体化学は調べなかった、第二溶出のエナンチオマー）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 24.1, 12.8 Hz, 2H), 1.24 - 0.96 (m, 5H). m/z 409.2 (M+H)+.
【０３０４】
実施例３０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化５９】
0006735274.tif 000062
【０３０５】
中間体３０Ａ：４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン
市販の４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（製造に関する一般方法Ｋを参照）、ＣＡＳ＃［６８０５９６−７９−６］）（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ブロモキノリン（０．８６ｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．１当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５４ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．０５当量）を含有する２０ｍＬの反応バイアルに、ジオキサン（１２ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）、およびＮＥｔ３（１．０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。該フラスコにアルゴンを流入し、１００℃に予め加熱したブロックに１５時間置いた。該粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３０Ａ（１．０ｇ，収率９９％）を得た。
【０３０６】
中間体３０Ｂ：４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン
中間体３０Ａ（３．２５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンで１時間スパージし、Ｐｄ／Ｃ（２．５４ｇ，２．４ｍｍｏｌ，０．２当量）を加えた。該反応溶液をＨ２（ｇ）でスパージし、Ｈ２バルーンで陽圧下に置いた。反応液をＨ２下で１４時間攪拌し、セライト（登録商標）に通して濾過し、１００ｍＬのＭｅＯＨですすいだ。該溶液を濃縮して、淡黄色の固形物および油状混合物を得た。該粗製混合物を３Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）で直接希釈した。該溶液を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣによりモニターした。該反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３０Ｂを得た（１．２５ｇ，２ステップで収率４５％）。
【０３０７】
中間体３０Ｃ：エチル ２−（シス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
アルゴン下で中間体３０Ｂ（０．９９ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＺｎ（３５０ｍｇ，５．３ｍｏｌ，１．２当量）を含有する２０ｍＬの反応バイアルに、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（０．５４ｍＬ，４．８ｍｏｌ，１．１当量）の溶液を、シリンジにより加え、ヨウ素の結晶を加えた。反応混合液を８０℃に予め加熱したブロックに５時間置き、その後、さらに０．５当量のエチル ブロモアセテート（０．２４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃でさらに２時間攪拌し続けた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。該溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３０Ｃをシスおよびトランス異性体の混合物として黄色の固形物として得た。
【０３０８】
実施例３０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
４−クロロアニリン（５６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．０当量）を含有する反応バイアルに、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．２２ｍＬ，２．０当量）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体３０Ｃ（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０当量）を０．５ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させ、０．１１ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３０を得た（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.77-7.85 (m, 2H) 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.19-7.28 (m, 2H) 3.50-3.64 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 1.93-2.10 (m, 4H) 1.73-1.89 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
【０３０９】
実施例３１および３２
実施例３１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（イソキノリン４−イルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド トリフルオロアセテート
【化６０】
0006735274.tif 000063
実施例３２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（イソキノリン４−イルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド トリフルオロアセテート
【化６１】
0006735274.tif 000064
【０３１０】
中間体３１Ａ．エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート：
室温でメタノール（４０ｍＬ）中のエチル（２−（４−オキソシクロヘキサン）アセテート（製造についての一般方法Ａを参照）（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．６０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液をオープン系で空気中にて１３時間攪拌し、その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３１Ａを１：３のジアステレオマーの混合物として、清澄な無色の油状物として得た（１．０ｇ，収率９９％）。
【０３１１】
中間体３１Ｂ．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド：
中間体３１Ａ（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１．０１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３１Ｂを１：２のジアステレオマーの混合物として得た（白色の固形物，７７２ｍｇ，５７％）
【０３１２】
実施例３１および３２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（イソキノリン４−イルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド トリフルオロアセテートおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（イソキノリン４−イルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド トリフルオロアセテート
中間体３１Ｂ（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−イソキノリノール（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を含有するバイアルに、トルエン、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（０．３１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下して加えた。反応液を６０℃で１６時間攪拌し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３１および３２を含有する混合物を得て、分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分，水中の０％〜１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ グラジエントを含有）で４０分流動のうちの最初の３０分間溶出）、実施例３１（シス−ジアステレオマー、第一溶出）、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.87 (s, 1H) 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.56-7.73 (m, 2H) 7.42-7.52 (m, 2H) 7.39 (br. s., 1H) 6.95-7.06 (m, 2H) 4.85 (br. s., 1H) 2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 2.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H) 2.11 (s, 1H) 1.66-1.79 (m, 4H) 1.51-1.66 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
【０３１３】
前記分取逆相ＨＰＬＣをさらに溶出して、実施例３２（トランス−ジアステレオマー，第二溶出）をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.86 (s, 1H) 8.19-8.25 (m, 1H) 8.09 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.57-7.63 (m, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 6.94-7.07 (m, 2H) 4.37-4.51 (m, 1H) 2.24-2.40 (m, 3H) 1.96-2.09 (m, 4H) 1.57-1.72 (m, 2H) 1.17-1.31 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
【０３１４】
実施例３３
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化６２】
0006735274.tif 000065
【０３１５】
実施例３３：Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
０℃に冷却したＮ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（中間体３１Ａおよび４−シアノアニリンから一般方法Ｇを用いて調製）（２００ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−キノリノール（１６８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびＰＰｈ３（６０９ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物に、ＤＥＡＤ（０．１８２ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下して加えた。該氷浴を取り外し、該反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３３（シス−ジアステレオマー）を得て、分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分，水中で０％〜１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡを含有）グラジエントで４０分流動のうち最初の３０分間溶出）、実施例３３をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 8.48-8.56 (m, 1H) 8.06-8.17 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 7.62-7.69 (m, 2H) 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 5.33 (br. s., 1H) 2.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H) 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 2.25 (br. s., 2H) 2.05-2.19 (m, 1H) 1.93 (br. s., 2H) 1.79 (d, J = 3.3 Hz, 2H) 1.64 (br. s., 2H). m/z 386.2 (M+H)+.
【０３１６】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化６３】
0006735274.tif 000066
【０３１７】
実施例３４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
４−クロロアニリン（３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）を含有する反応バイアルに、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体３０Ｃから得た単一ジアステレオマー（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を０．５ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させ、０．０６４ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３４を得た（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 9.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.20-8.29 (m, 1H) 8.15 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H) 7.94-8.06 (m, 2H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.23-7.33 (m, 2H) 3.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H) 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H) 2.61 (s, 2H) 2.09-2.26 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 1.81-1.96 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
【０３１８】
実施例３５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化６４】
0006735274.tif 000067
【０３１９】
実施例３５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
４−フルオロアニリン（２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）を含有する反応バイアルに、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体３０Ｃから得た単一ジアステレオマー（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、０．０６４ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３５（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.63-8.70 (m, 1H) 8.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.63-7.73 (m, 1H) 7.42-7.60 (m, 3H) 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 3.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H) 2.58 (s, 2H) 1.97-2.16 (m, 4H) 1.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H) 1.57-1.70 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
【０３２０】
実施例３６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化６５】
0006735274.tif 000068
【０３２１】
実施例３６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
４−クロロアニリン（５１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を含有する反応バイアルに、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体３０Ｃから得たシス−ジアステレオマー（６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、０．１０ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し and 減圧下で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３６を得た（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.73 (s, 1H) 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.50-7.62 (m, 3H) 7.21-7.29 (m, 2H) 7.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 3.30-3.45 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.03-2.12 (m, 2H) 1.93-2.02 (m, 2H) 1.82 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H) 1.47-1.63 (m, 2H). m/z 395.2 (M+H)+.
【０３２２】
実施例３７
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化６６】
0006735274.tif 000069
【０３２３】
実施例３７：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、 相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
４−フルオロアニリン（４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を含有する反応バイアルに、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体３０Ｃから得たシス−ジアステレオマー（６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、０．０６４ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，０．１０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３７（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.60 (s, 1H) 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H) 7.52-7.65 (m, 2H) 7.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 6.93-7.07 (m, 2H) 3.30-3.45 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.07 (d, J = 13.5 Hz, 2H) 1.92-2.02 (m, 2H) 1.83 (td, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H) 1.45-1.65 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
【０３２４】
実施例３８および３９
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（単一エナンチオマー，絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
【化６７】
0006735274.tif 000070
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（単一エナンチオマー、絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
【化６８】
0006735274.tif 000071
【０３２５】
中間体３８Ａ：エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）アセテート
アルゴン下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１７．４ｇ，９３．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、イミダゾール（９．５４ｇ，１４０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（１５．５ｇ，１０３ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。該反応物は混濁し、終夜攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬおよび２×６０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、中間体３８Ａを清澄な無色の油状物として得た。
【０３２６】
中間体３８Ｂ：エチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
中間体３８Ａ（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＥｔ２Ｏで希釈し、−７８℃に冷却した。ナトリウム ヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，９．２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ，１．１当量）をシリンジにより加え、該反応物は淡黄色になり、５分間攪拌した。ヨウ化メチル（５．１ｍＬ，８３ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、該反応物を室温に終夜温めた。該反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３８Ｂをわずかな黄色の油状物として得た（４．５６ｇ，８６％）。
【０３２７】
中間体３８Ｃ：エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート
中間体３８Ｂ（４．５４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（４８ｍＬ）中で希釈し、該溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中で１．０Ｍ，２２ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ，１．５当量）で処理した。該反応溶液を終夜攪拌させた。該反応溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３８Ｃを７：３のトランス対シス比率として得た（２．７８ｇ，収率９６％）。
【０３２８】
中間体３８Ｄ：
０℃でＴＨＦ（１８ｍＬ，０．３Ｍ）中の中間体３８Ｃ（１．０７ｇ，５．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−キノリノール（０．９３１ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，１．２当量）、およびＰＰｈ３（４．２２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、ＤＥＡＤ（１．２７ｍＬ，８．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。該反応物を室温に終夜温めた。該反応物を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。該溶液を１Ｍ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、中間体３８Ｄを得た。
【０３２９】
実施例３８および３９：（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（単一エナンチオマーとして両方、絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロアニリン（３４０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，１．４５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。該溶液はオレンジ／褐色に変化し、これを１５分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体３８Ｃ（５０２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を加え、該反応物を終夜攪拌させた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例３８および３９をエナンチオマーの混合物として得た。キラルセミ分取順相ＨＰＬＣにより精製して（Ｄｉａｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ，５μ，２５０×２０ｍｍ，１５ｍＬ／分，９５％ １：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２および５％ アセトニトリルを０．４％ ジエチルアミン等張液で４０分間溶出）、実施例３８を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.64-7.73 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.86 (br. s., 1H) 2.14-2.32 (m, 2H) 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
【０３３０】
前記のセミ分取キラルＨＰＬＣカラムをさらに溶出することにより、実施例３９を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.64-7.73 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.86 (br. s., 1H) 2.14-2.32 (m, 2H) 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
【０３３１】
実施例４０および４１
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（単一エナンチオマー、絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
【化６９】
0006735274.tif 000072
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（単一エナンチオマー、絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
【化７０】
0006735274.tif 000073
【０３３２】
実施例４０および４１：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（両方を単一エナンチオマーとして得た、絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（０．２７５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，１．４５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。該溶液はオレンジ／褐色に変化し、これを１５分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体３８Ｄ（５０２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を加え、該反応物を終夜攪拌させた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、実施例４０および４１をエナンチオマーの混合物として得た。キラルセミ分取順相ＨＰＬＣにより精製して（Ｄｉａｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ，５μ，２５０×２０ｍｍ，１５ｍＬ／分，９５％の１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２および５％ アセトニトリル（０．４％ ジエチルアミン等張液を含有）で４０分間溶出）、実施例４０を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.42-7.53 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 6.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.87 (br. s., 1H) 2.06-2.31 (m, 4H) 1.47-1.88 (m, 5H) 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
【０３３３】
前記セミ分取キラルＨＰＬＣカラムをさらに溶出して、実施例４１を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.42-7.53 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 6.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.87 (br. s., 1H) 2.06-2.31 (m, 4H) 1.47-1.88 (m, 5H) 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
【０３３４】
実施例４２
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エンアミド
【化７１】
0006735274.tif 000074
【０３３５】
中間体４２Ａ：エチル−２−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エノエート
０℃でＴＨＦ（０．２Ｍ）中のエチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（一般方法ＡおよびＢを用いて調製することができる）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ溶液（２当量）を加えた。生じた黄色溶液を０℃で５分間攪拌し、臭化アリル（２当量）を加えた。反応混合液を室温に温め、１時間攪拌し、ＡｃＯＨをＥｔ２Ｏとともに加えた。反応混合液をさらなる量のＥｔ２Ｏで溶出しながらシリカプラグに通して濾過した濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体４２Ａをシス／トランスジアステレオマーの混合物として得た。
【０３３６】
実施例４２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エンアミド
中間体４２Ａを４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｇに付し、実施例４２を白色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.9, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.71 (td, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.28 - 1.62 (m, 9H).
【０３３７】
実施例４３
２−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（シス−／トランス−ジアステレオマーの混合物）
【化７２】
0006735274.tif 000075
【０３３８】
実施例４３：２−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（シス−／トランス−ジアステレオマーの混合物）
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ｋでは、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをカップリングパートナーとして用い、ジメトキシエタンを溶媒として用いた。一般方法Ｇでは、４−クロロアニリンを用いた。実施例４３を白色の固形物および〜１：１のジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.14 - 1.64 (m, 8H), 1.39 - 1.25 (m, 2H). LC/MS, m/z 369 (M+H)+.
【０３３９】
実施例４４および４５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７３】
0006735274.tif 000076
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（ジアステレオマーの混合物）
【化７４】
0006735274.tif 000077
【０３４０】
実施例４４および４５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（ジアステレオマーの混合物）
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。４−クロロキナゾリンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４を方法Ｋで用いた。４−フルオロアニリンを方法Ｇで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％ ＥｔＯＡｃ）、実施例４４（シス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.0, 5.3, 2.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 6H) ppm. m/z  364.2  (M+H)+.
【０３４１】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例４５をシス／トランス異性体の１：１の混合物として得た。m/z  364.2  (M+H)+.
【０３４２】
実施例４６および４７
実施例４６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７５】
0006735274.tif 000078
実施例４７： Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７６】
0006735274.tif 000079
【０３４３】
実施例４６および４７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（キナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。４−クロロキナゾリンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４を方法Ｋで用いた。４−クロロアニリンを方法Ｇで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％ ＥｔＯＡｃ）、実施例４６（シス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m,2H), 3.69 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.05 (dt, J = 19.0, 8.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, J = 30.7, 27.2 Hz, 6H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
【０３４４】
該カラムからさらに溶出することにより、実施例４７（トランス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 3H), 3.54 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 - 1.81 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 0.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
【０３４５】
実施例４８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１，５−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（ジアステレオマーの混合物）
【化７７】
0006735274.tif 000080
【０３４６】
実施例４８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１，５−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（ジアステレオマーの混合物）
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。４−クロロ−１，５−ナフチリジンを方法Ｋで用い、４−クロロアニリンを方法Ｇで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２５−７５％ ＥｔＯＡｃ）、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製して（トルエン中で２５−７５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を２：１のジアステレオマーの混合物として得た。 m/z 380.2 (M+H)+.
【０３４７】
実施例４９
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化７８】
0006735274.tif 000081
【０３４８】
実施例４９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
エチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパノエートおよび４−クロロアニリンを用いて一般方法Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ２−プロパノール）、実施例４９を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J=2.2Hz. 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.36-1.80 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.9Hz, 3H) ppm. m/z 393.3 (M+H)+.
【０３４９】
実施例５０
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化７９】
0006735274.tif 000082
【０３５０】
実施例５０：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
エチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパノエートおよび４−フルオロアニリンを用いて一般方法Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ２−プロパノール）、実施例５０を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.98-7.06 (2H), 2.69 (tt, 1H, J=3.1Hz, J=12.6Hz), 1.95-2.20 (m, 5H), 1.54-1.90 (m, 5H), 1.28 (d, J=6.9Hz, 3H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+.
【０３５１】
実施例５１および５２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（イソキノリン１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８０】
0006735274.tif 000083
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（イソキノリン１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８１】
0006735274.tif 000084
【０３５２】
実施例５１および５２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（イソキノリン１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（イソキノリン１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ｋにおいては、１−クロロイソキノリンを用いた。一般方法Ｂでは、エタノールを溶媒として用い、該反応物を５０℃で流動した。一般方法Ｇでは、４−クロロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムをｉＰｒＭｇＣｌの代わりに用いた。所望化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ，２０ｍＬ／分の流速、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂのグラジエント溶出で３０分間）、実施例５１および５２をジアステレオマーの混合物として得た。残渣を分取ＴＬＣによりさらに精製して（ヘキサン中で３３％ ＥｔＯＡｃ）、実施例５１を得た（トランス−ジアステレオマー、より高い保持因子）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H)+.
【０３５３】
さらなる分取ＴＬＣにより、実施例５２を得た（シス−ジアステレオマー、より低い保持因子）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.40-1.22 (m, 3H) ppm.  m/z 379.1 (M+H)+.
【０３５４】
実施例５３および５４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（イソキノリン８−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８２】
0006735274.tif 000085
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（イソキノリン８−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８３】
0006735274.tif 000086
【０３５５】
実施例５３および５４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（イソキノリン８−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（イソキノリン８−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ｋでは、８−ブロモイソキノリンを用いた。一般方法Ｂでは、エタノールを溶媒として用い、該反応物を５０℃で流動した。一般方法Ｇでは、４−クロロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムをｉＰｒＭｇＣｌの代わりに用いた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、２０ｍＬ／分の流速、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂのグラジエント溶出で３０分間）、実施例５３（シス−ジアステレオマー）を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.04-1.25 (m, 8H) ppm. m/z 379 (M+H)+.
【０３５６】
さらに溶出することにより、実施例５４（トランス−ジアステレオマー）を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.40-1.27 (m, 4H) ppm. m/z 379 (M+H)+.
【０３５７】
実施例５５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（イソキノリン５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化８４】
0006735274.tif 000087
【０３５８】
実施例５５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（イソキノリン５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ｋ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般方法Ｋでは、５−ブロモイソキノリンを用いた。一般方法Ｂでは、エタノールを溶媒として用い、該反応物を５０℃で流動した。一般方法Ｇでは、４−クロロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムをｉＰｒＭｇＣｌの代わりに用いた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、２０ｍＬ／分の流速。移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂのグラジエント溶出で３０分間）、実施例５５を得た（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.41-1.24 (m, 4H). m/z 379 (M+H)+.
【０３５９】
実施例５６
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化８５】
0006735274.tif 000088
【０３６０】
実施例５６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
エチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパノエートおよび４−フルオロアニリンを用いて一般方法Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ２−プロパノール）、実施例５６（シス−ジアステレオマー）を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76-8.79 (m, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 3H), 6.96-7.04 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+.
【０３６１】
実施例５７
（±）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（シス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エンアミド
【化８６】
0006735274.tif 000089
【０３６２】
中間体５７Ａ：エチル ２−（シス−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エノエート
−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（一般方法ＡおよびＢを用いて調製することができる）（７４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で２Ｍ，３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を−７８℃で５分間攪拌し、臭化アリル（３３３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃に温め、１０分間攪拌した。該反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、シリカゲルの２×２ｃｍパッドに通して濾過し、さらに５０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、そのまま次のステップに使用した。
【０３６３】
実施例５７：（±）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（シス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エンアミド
中間体５７Ａは、一般方法Ｅを用いてカルボン酸化合物に加水分解した。該酸生成物を一般方法Ｏを用いて４−シアノアニリンとカップリングさせた。実施例５７を白色の固形物として得て、カラムクロマトグラフィーに付した（ヘキサン中で１０％〜３０％ ２−プロパノール）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.72 (dtd, J = 8.7, 3.4, 1.7 Hz, 3H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.18 (dt, J = 16.3, 1.1 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 10.4, 0.3 Hz, 1H), 2.01-1.65 (m, 8H).
【０３６４】
実施例５８
（Ｒ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド
【化８７】
0006735274.tif 000090
【０３６５】
中間体５８Ａ：（Ｒ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
中間体５８Ａは、一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＮから調製することができる。一般方法Ｌでは、２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−シクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および（Ｒ）−２−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Ｍでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Ｎに従って除去した。LC-MS Anal: m/z [M+H]+ 302.2.  1H-NMR (400 MHz; DMSO, d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 
【０３６６】
実施例５８：（Ｒ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド
中間体５８Ａの（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、ＤＭＦ（３５０μｌ）中に入れた。アニリン化合物（４．６４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．９３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１７．３９μｌ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＭＦで希釈して、２ｍＬの合計体積とし、濾過した。該粗試料を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例５８（９．７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏの理論値３７６．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７７．０  Ｔｒ＝１．９６９分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=10.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=10.8, 6.7 Hz, 1H), 1.64-1.97 (m, 7H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０３６７】
実施例５９〜８１
【化８８】
0006735274.tif 000091
実施例５９−８１は、対応するアニリンまたはアリールアミン化合物を用いて実施例５８の方法に従って、中間体５８Ａから調製した。
表１
【表２】
0006735274.tif 000092
0006735274.tif 000093
0006735274.tif 000094
【０３６８】
実施例８２
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化８９】
0006735274.tif 000095
中間体５８Ａ（１５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４９μｌ）中に入れ、トリエチルアミン（１３．８８μｌ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃に冷却した。イソブチル カルボノクロリダート（１０．２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃で１０分間攪拌し、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．９７ｍｇ，０．０７０ ｍｍｏｌ）を加えた。アニリンを加え、該反応物を室温に温め、室温で終夜攪拌した。１６時間後、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．９７ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を５０℃に２４時間加熱した。続いて、該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ（〜２ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８２（５．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏの理論値４６９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７０．１  Ｔｒ＝２．２１９分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.69 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 1H), 1.83-2.00 (m, 3H), 1.60-1.83 (m, 3H), 1.27-1.60 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H)
【０３６９】
実施例８３
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化９０】
0006735274.tif 000096
【０３７０】
中間体８３Ａ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート
トリエチル ホスホノアセテート（２１．７９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６４．０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３．８４ｇ，９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該反応物を室温で３０分間攪拌した。３０分後、該反応物を０℃に再冷却し、５ｍＬのＴＨＦ中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。続いて、該反応物を室温で３０分間攪拌し、水でクエンチした。該混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体８３Ａを得た（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ，収率９６％）。ＴＬＣ：生成物は、アニスアルデヒド中で紫色のスポットとして染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．７５）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０３７１】
中間体８３Ｂ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート
中間体８３Ａ（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６１．３ｍｌ）中に入れ、窒素雰囲気下で湿った１０％ パラジウム炭素（１．３０６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）（５４ｗ／ｗ％の水）を含有するＰａｒｒ水素化ボトルに加えた。該反応ボトルを窒素で排気と流入を３回繰り返し、水素で排気と流入を３回繰り返した。該ボトルを水素で５０ｐｓｉに流入させ、該ボトルをＰａｒｒシェーカー内に置き、振盪させた。４時間後、該反応物を圧縮セライト（登録商標）に通して濾過し、減圧中で濃縮して、中間体８３Ｂを得た（１３．７８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４の理論値２２８．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９９．１  Ｔｒ＝０．８３分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３７２】
中間体８３Ｃ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート
ジイソプロピルアミン（２．３４７ｍＬ，１６．６３ ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５．９９ｍｌ）（Ｎ２雰囲気下）中に入れ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．１４ｍＬ，１５．３５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ）を−７８℃で〜５分かけて加えた。４５分間攪拌し、該反応物を室温に１０分間温め、−７８℃に戻した。次いで、１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４１ｍＬ，１２．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（１５．９９ｍｌ）中の中間体８３Ｂ（２．９２ｇ，１２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた（〜５分かけて滴下）。１時間後、ヨードエタン（１．１２５ｍＬ，１４．０７ｍｍｏｌ）（無溶媒）を〜５分かけて滴下して加えた。該反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。続いて、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１：１の水／食塩水中に注ぎ入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体８３Ｃ（２．２７ｇ，８．８６ｍｍｏｌ，収率６９％）を得た。ＴＬＣ：生成物は、アニスアルデヒド中で紫色のスポットとして染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．８０）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H)
【０３７３】
中間体８３Ｄ：エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）ブタノエート
中間体８３Ｃ（２．００ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９．０ｍｌ）中に入れ、塩酸，１Ｍ（３９．０ｍｌ）を加えた。該反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体８３Ｄを得た（１．４７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ，収率８９％）。ＴＬＣ：生成物は、アニスアルデヒド中でわずかなピンク色で染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．６５）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H)
【０３７４】
中間体８３Ｅ：エチル−２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ブタノエート
中間体８３Ｄ（１．４７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３．８５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．３１４ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃で１時間攪拌させた。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体８３Ｅ（１．２２ｇ，５．６９ｍｍｏｌ，収率８２％）をシス異性体の（１３８ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ，収率９．３０％）とともに得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０３７５】
中間体８３Ｆ：エチル ２−（（トランス）−４−（（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタノエート
中間体８３Ｅ（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９３３μｌ）中に入れ、ＮａＨ（２２．４０ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下して加えた。１時間後、４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン（１３０ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を８０℃に加熱した。１６時間後、該反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体８３Ｆを得た（９１ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ，収率４７．６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３の理論値４０９．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４１０．２  Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）。
【０３７６】
中間体８３Ｇ：２−（（トランス）−４−（（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタン酸
中間体８３Ｆ（９１ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８８９μｌ）、水（８８９μｌ）、およびＭｅＯＨ（４４５μｌ）中に入れた。水酸化リチウム（５３．２ｍｇ，２．２２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で４０時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、酢酸を加え（沈殿物が形成する）、該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体８３Ｇを得た（８５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の理論値３８１．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３８２．２  Ｔｒ＝０．７８分（方法Ａ）。
【０３７７】
実施例８３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
中間体８３Ｇ（４１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、ＳＯＣｌ２（７８μｌ，１．０７５ｍｍｏｌ）中に入れた。１滴の無水ＤＭＦを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、トルエンで減圧中で共蒸発して、残った塩化チオニルを除去した。粗塩化アシルを窒素雰囲気下でＤＣＭ（１０７５μｌ）中に溶解させ、ＴＥＡ（７４．９μｌ，０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−クロロアニリン（２０．５７ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８３を得た（１４．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率２７％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、窒息値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２  Ｔｒ＝０．９４分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.41-1.65 (m, 5H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=10.4 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３７８】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例８３（ａ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ブタンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった）
【化９１】
0006735274.tif 000097
エナンチオマー２：実施例８３（ｂ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ブタンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった）
【化９２】
0006735274.tif 000098
【０３７９】
実施例８３（ａ）のエナンチオマー１、および実施例８３（ｂ）のエナンチオマー ２：ラセミ試料（方法Ｃ）のキラル分離により、エナンチオマー１ Ｔｒ＝３．６１１分（方法Ｄ）およびエナンチオマー２ Ｔｒ＝５．１０６分（方法Ｄ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
【０３８０】
実施例８３（ａ），エナンチオマー１：  MS（ES）： m／z ＝ ４９１.１ ［M+H］+。Ｔｒ＝２．５２９分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 2.06-2.23 (m, 3H), 1.94 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.36-1.62 (m, 5H), 1.30 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.11-1.26 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H)
【０３８１】
実施例８３（ｂ），エナンチオマー２：  MS（ES）： m／z ＝ ４９１.１ ［M+H］+。Ｔｒ＝２．５４５分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 2.08-2.25 (m, 3H), 1.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.39-1.62 (m, 5H), 1.30 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H)
【０３８２】
実施例８４
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化９３】
0006735274.tif 000099
【０３８３】
実施例８４：（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
実施例８４は、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンをパートＦで用いることを除き、８３Ｆ、８３Ｇ、および実施例８３を調製するために概略される方法と類似の方法を用いて、中間体８３Ｅから調製した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２  Ｔｒ＝１．２０分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.44-1.63 (m, J=7.6 Hz, 5H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３８４】
実施例８５
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化９４】
0006735274.tif 000100
【０３８５】
実施例８５：（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
実施例８５は、４−ブロモ−キノリンをパートＦで用いることを除いて、８３Ｆ、８３Ｇ、および実施例８３を調製するために概略される方法と類似の方法で、中間体８３Ｅから調製した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の理論値４２２．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２３．２  Ｔｒ＝０．８７分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.08-2.26 (m, 3H), 1.95 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.39-1.66 (m, 5H), 1.31 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.10-1.25 (m, J=12.4 Hz, 1H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３８６】
実施例８６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化９５】
0006735274.tif 000101
実施例８６は、４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キノリンをパートＦで用いることを除いて８３Ｆ、８３Ｇ、および実施例８３を調製するために概略される方法と類似の方法で、中間体８３Ｅから調製した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２  Ｔｒ＝１．０３分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.08-2.24 (m, 3H), 1.94 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.37-1.63 (m, 5H), 1.24-1.37 (m, J=12.5 Hz, 1H), 1.11-1.24 (m, J=11.1 Hz, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０３８７】
実施例８７
２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸
【化９６】
0006735274.tif 000102
【０３８８】
実施例８７：２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸
ラセミ体実施例８７は、４−クロロキノリン、Ｂ、Ｅ、およびＬを用いる一般方法Ｋを使用し、続いて１３７Ｂを調製するための方法を用いて中間体１３７Ａでアルキル化し、中間体１３７Ｃ、Ｄ、および実施例１３７のための方法と類似の方法によって調製することができる。
【０３８９】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例８７（ａ）  ２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）−２−プロパン酸（ホモキラル、立体化学は調べなかった）
【化９７】
0006735274.tif 000103
エナンチオマー２：実施例８７（ｂ）  ２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）−２−プロパン酸（ホモキラル、立体化学は調べなかった）
【化９８】
0006735274.tif 000104
【０３９０】
実施例８７（ａ）エナンチオマー１および実施例８７（ｂ）エナンチオマー２：ラセミ試料（方法Ｅ）のキラル分離により、エナンチオマー１ Ｔｒ＝１０．１６１分（方法Ｆ）およびエナンチオマー２ Ｔｒ＝１３．１６０分（方法Ｆ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
【０３９１】
実施例８７（ａ）  エナンチオマー１：  MS（ES）： m／z ＝ ５４１.３ ［M+H］+。Ｔｒ＝０．８４分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.69 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.02 (dd, J=13.2, 3.4 Hz, 1H), 2.79-2.89 (m, J=13.0 Hz, 1H), 2.62 (td, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.71-2.15 (m, 9H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H)
【０３９２】
実施例８７（ｂ）  エナンチオマー２：  MS（ES）： m／z ＝ ５４１.３ ［M+H］+。Ｔｒ＝０．８４分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 8H), 6.78 (s, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.02 (dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.61 (td, J=10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.72-2.16 (m, 9H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H)
【０３９３】
実施例８８
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化９９】
0006735274.tif 000105
中間体８８Ａ：エチル ２−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタノエート
【０３９４】
中間体８３Ｅ（３００ｍｇ，１．４００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６００μｌ）中に溶解させ、２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（６５６ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８０８ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴内で０℃に冷却した。ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（５９９μｌ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、加え終えたら、該反応物を室温で攪拌した。室温で終夜攪拌した。次いで、該反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体８８Ａを得た（３８３ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ，収率６６．８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３の理論値４０９．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４１０．２  Ｔｒ＝１．２２分（方法Ａ）．
【０３９５】
中間体８８Ｂ：２−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタン酸
中間体８８Ａ（３８３ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７４８μｌ）、水（７４８μｌ）、およびＭｅＯＨ（３７４μｌ）中に入れた。水酸化リチウム（２２４ｍｇ，９．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で終夜攪拌した。１６時間後、さらなる量の水酸化リチウム（２２４ｍｇ，９．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、ＡｃＯＨで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を７：３のクロロホルム：プロパノールで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体８８Ｂを得た（３４８ｍｇ，０．９１２ｍｍｏｌ，収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の理論値３８１．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３８２．３  Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）
【０３９６】
実施例８８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
中間体８８Ｂ（５０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、ＳＯＣｌ２（９６μｌ，１．３１１ｍｍｏｌ）中に入れた。１滴の無水ＤＭＦを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、減圧中にてトルエンを用いる共蒸発を残った塩化チオニルを除去するために使用した。該粗塩化アシルを、窒素雰囲気下でＤＣＭ（１３１１μｌ）中に溶解させ、ＴＥＡ（９１μｌ，０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、４−クロロアニリン（２５．０９ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８８（３８．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２  Ｔｒ＝１．１８分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.09 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０３９７】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例８８（ａ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１００】
0006735274.tif 000106
エナンチオマー２：実施例８８（ｂ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１０１】
0006735274.tif 000107
【０３９８】
実施例８８（ａ）  エナンチオマー１および実施例８８（ｂ）  エナンチオマー２：ラセミ試料（方法Ｇ）のキラル分離により、エナンチオマー１  Ｔｒ＝３．９１１分（方法Ｈ）およびエナンチオマー２ Ｔｒ＝４．５５１分（方法Ｈ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
【０３９９】
実施例８８（ａ），エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．５４９分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.35-1.78 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H) 
【０４００】
実施例８８（ｂ），エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．５４１分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 2.18 (br. s., 1H), 1.98-2.10 (m, J=5.0 Hz, 2H), 1.36-1.80 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０４０１】
実施例８９
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化１０２】
0006735274.tif 000108
【０４０２】
実施例８９：（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
実施例８９は、４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリンをパートＦで用いることを除いて、８８Ｆ、８８Ｇ、および実施例８８を調製するために概略される方法と同様の方法で中間体８３Ｅから調製した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．３  Ｔｒ＝０．９０分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=13.1 Hz, 4H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.41 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０４０３】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例８９（ａ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１０３】
0006735274.tif 000109
エナンチオマー２：実施例８９（ｂ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１０４】
0006735274.tif 000110
【０４０４】
実施例８９（ａ）  エナンチオマー１および実施例８９（ｂ）  エナンチオマー２：ラセミ試料（方法Ｉ）のキラル分離により、エナンチオマー１  Ｔｒ＝６．３２０分（方法Ｊ）およびエナンチオマー２  Ｔｒ＝７．５００分（方法Ｊ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
【０４０５】
実施例８９（ａ），エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．４１８分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.34-1.79 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０４０６】
実施例８９（ｂ），エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．４１８分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.01-2.11 (m, J=5.4 Hz, 2H), 1.37-1.79 (m, 9H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４０７】
実施例９０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化１０５】
0006735274.tif 000111
【０４０８】
中間体９０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、および中間体９０Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４２ｇ，１．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のカリウム ヘキサメチルジシラジド（１．２００ｍＬ，１．２００ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混濁溶液を室温で５分間攪拌し、続いて１ｍＬのジオキサン中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（０．１８２ｇ，１ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を６０℃にし、３０分間、次いで室温で終夜攪拌した。該反応物を０．１ｍＬの氷ＨＯＡｃでクエンチし、シリカゲルでクロマトグラフに付した（３：１のジクロロメタン−ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ、続いて９５：５のＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）。適当な（高いＲｆ）フラクションを濃縮して、中間体９０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ，収率３０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９３分（方法Ａ）。低いＲｆフラクションを濃縮して、中間体９０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ，収率２６％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７７分（方法Ａ）。
【０４０９】
中間体９０Ｃ．４−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
ＨＣｌ／ジオキサン（１．０３３ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）中の中間体９０Ａ（０．１ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。該出発物質をＨＣＬを加え、ガラスに絞り出した。これは超音波処理後であっても溶解されず、〜０．５ｍＬのジクロロメタンを加え、この混合物を３時間攪拌した。この間、該油状物の溶解が生じたように見え、白色の沈殿物が形成した。該反応物を乾燥するまで圧縮して、０．０８ｇ（９７％）の中間体９０Ｃ，ＨＣｌをオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５０分（方法Ａ）。
【０４１０】
中間体９０Ｄ．エチル ２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセテート
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン，ＨＣｌ（０．０６ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９７ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）の懸濁液をブロモ酢酸エチル（０．０４５ｍＬ，０．４０１ｍｍｏｌ）で処理し、該生じた混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を氷ＨＯＡｃで中和し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１：１のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃまで）。適当なフラクションを濃縮して、中間体９０Ｄを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５６分（方法Ａ）。
【０４１１】
中間体９０Ｅ．２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）酢酸，２ＨＣｌ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の０．０４ｇの中間体９０Ｄの溶液を水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０４ｇ，１．６７０ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（〜１ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で留去し、得られたスラリーを〜３ｍＬの水で処理して溶解させた。ＨＣｌ水溶液をゆっくり加え、該溶液を最終的にｐＨを〜４に下げたが、生成物はいずれも沈殿しなかった。該ｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液で〜７．５まで戻したが、まだ沈殿しなかった。この溶液を３：１のクロロホルム−ＩＰＡで６回抽出し、有機抽出物を合わせて、揮散して、油状物を得た。これを５当量のＨＣｌ／ジオキサンで処理し、１滴の水を加えて溶解させた。次いで、この溶液を凍結乾燥させて、中間体９０Ｅ（０．０４ｇ，９２％）をウグイス色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４８分（方法Ａ）。
【０４１２】
実施例９０．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体９０Ｅ（０．０４ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（０．０１４ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液をＢＯＰ（０．０６７ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、〜９０％の純度で物質を得た。この物質をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。該適当なフラクションを濃縮して、凍結乾燥させて、実施例９０（０．０１６ｇ，収率３６％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７３分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.36-7.39 (m, 2H), 4.69-4.76 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H). 留意点：〜２．５５ｐｐｍでの１つのシグナルは溶媒によって大きく妨げられている。
【０４１３】
実施例９１
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
【化１０６】
0006735274.tif 000112
【０４１４】
中間体９１Ａ．（±）−エチル ２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパノエート
（±）−エチル ２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパノエートは、該反応が６０℃で行われ、クロマトグラフィーが行われないことを除いて、９０Ｃから９０Ｄへの変換の方法を用いて、９０Ｃおよびエチル ２−ブロモプロピオネートから収率９７％で淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ）。
【０４１５】
中間体９１Ｂ．（±）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸
（±）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸は、単離された物質をＨＣｌ塩に変換しないことを除いて、９０Ｄから９０Ｅの変換の方法を用いて、９１Ａから収率９３％でオフホワイト色の泡として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４９分（方法Ａ）。
【０４１６】
実施例９１．（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミドは、９０Ｅから実施例９０への変換の方法を用いて、９１Ｂからの分取ＨＰＬＣ精製後、収率５７％でトリフルオロアセテート塩として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７３分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.10-3.70 (m, 5H), 2.01-2.39 (m, 4H), 1.66 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０４１７】
実施例９２
（±）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）プロパンアミド
【化１０７】
0006735274.tif 000113
【０４１８】
実施例９２．（±）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）プロパンアミド
（±）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）プロパンアミドは、９０Ｅから実施例９０への変換の方法を用いて、分取ＨＰＬＣ精製および９１Ｂおよびｐ−トルイジンからの塩交換後、収率７７％でＨＣｌ塩として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７１分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 統合せず), 10.91 (s, 統合せず), 10.72 (br. s, 統合せず), 10.57 (br. s, 統合せず), 8.78 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.25-3.77 (m, 5H), 1.96-2.41 (m, 7H), 1.62 (d, 3H, J = 5.1 Hz).
【０４１９】
ラセミ実施例９１のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例９３  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド （ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１０８】
0006735274.tif 000114
エナンチオマー２：実施例９４  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１０９】
0006735274.tif 000115
【０４２０】
実施例９３および９４．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（両エナンチオマー、絶対立体化学は割り当てなかった）
ラセミ実施例９１化合物（０．０３８ｇ）をキラルＳＦＣにより精製した（（ＣＯ２中で２７％ ＭｅＯＨ，０．１％（ｖ／ｖ） ジエチルアミンおよびギ酸アンモニウムの各々）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム，８５ｍｌ／分）。適当な（より初期の溶出）フラクションを濃縮して得た：
【０４２１】
実施例９３（エナンチオマー１、第一溶出、絶対立体化学は調べなかった。）（０．００７ｇ，２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２８分（ＳＣＰ ＴＦＡ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (br. d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.47 (br. s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.56-3.0 (m, 5H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 3H).
【０４２２】
実施例９４（エナンチオマー２、第二溶出、絶対立体化学は調べなかった。）（０．０２７ｇ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２７分（方法Ｋ）。１H NMR （４００MHz、 ＤＭＳＯ−d６）：ラセミＮＭＲと実質的に同一（ギ酸ジエチルアンモニウムが存在）。
【０４２３】
実施例９５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化１１０】
0006735274.tif 000116
【０４２４】
中間体９５Ａ．６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン，２ＨＣｌ
６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン，２ＨＣｌは、９０Ａから９０Ｃへの変換の条件を用いて、黄褐色の固形物として定量的収率で９０Ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４２分（方法Ａ）。
【０４２５】
中間体９５Ｂ．エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセテート
エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセテートは、９０Ｃから９０Ｄへの変換の条件を用いて、９５Ａから淡黄色の油状物として収率６３％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４８分（方法Ａ）。
【０４２６】
中間体９５Ｃ．２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）酢酸
２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）酢酸は、単離された化合物をＨＣｌ塩に変換されないことを除いて９０Ｄから９０Ｅへの変換の条件を用いて、９５Ｂから黄色のガラス状物として収率７５％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４２分（方法Ａ）。
【０４２７】
実施例９５．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アセトアミドは、９０Ｅから実施例９０への変換の条件を用いて、９５Ｃから収率３８％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６６分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 9.0, 5.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.81-4.87 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H).
【０４２８】
実施例９６
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
【化１１１】
0006735274.tif 000117
【０４２９】
中間体９６Ａ．（±）−エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパノエート
（±）−エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパノエートは、９０Ｃから９０Ｄへの変換の方法を用いて、９５Ａおよびエチル ２−ブロモプロピオネートから収率８３％で無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５１分。（方法Ａ）。
【０４３０】
中間体９６Ｂ．（±）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸
（±）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸は、単離された化合物をＨＣｌ塩に変換しないことを除いて９０Ｄから９０Ｅへの変換の方法を用いて、９６Ａから収率６８％でガラス状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４２分。（方法Ａ）。
【０４３１】
実施例９６．（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミドは、９６Ｂからの分取ＨＰＬＣ精製後、９０Ｅから実施例９０への変換の方法を用いて、収率５８％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７２分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 9.8, 5.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.78-4.85 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz).留意点：一つのシグナルは溶媒によって大きく阻害される。
【０４３２】
実施例９７〜１０１
中間体９７Ａ：（±）−エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ブタノエート
（±）−エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ブタノエートは、反応を５０℃で行うことを除いて９０Ｃから９０Ｄへの変換の方法を用いて、９５Ａおよびエチル ２−ブロモブチレートから収率７１％で無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５４分。（方法Ａ）．
【０４３３】
中間体９７Ｂ：（±）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
（±）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ブタン酸は、単離された化合物をＨＣｌ塩に変換しないことを除いて９０Ｄから９０Ｅへの変換の方法を用いて、９７Ａから収率７４％で淡黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４４分。（方法Ａ）.
【０４３４】
実施例９７〜１０１：
カルボン酸ｘ（前記実施例で調製した中間体９６Ｂおよび９７Ｂ）を、９０Ｅから実施例９０への変換について記載の条件下で適当なアニリン化合物とＢｏｐカップリングさせて（スキーム１，下記）、下記の表２で示される本発明化合物１を得る。（全ての化学物質はラセミである）
スキーム１
【化１１２】
0006735274.tif 000118
表２
【化１１３】
0006735274.tif 000119
【表３】
0006735274.tif 000120
【０４３５】
実施例１０２ 
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタンアミド
【化１１４】
0006735274.tif 000121
【０４３６】
１０２Ａ．（±）−エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエート
（±）−エチル ２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタノエートは、反応を９０℃で行うことを除いて９０Ｃから９０Ｄへの変換の方法を用いて、９５Ａおよびエチル ２−ブロモ−３−メチルブチレートから収率５９％で淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６０分。（方法Ａ）．
【０４３７】
１０２Ｂ．（±）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸
（±）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸は、反応を７５℃で数日間行い、単離された化合物をＨＣｌ塩に変換しないことを除いて９０Ｄから９０Ｅへの変換の方法を用いて、１０２Ａから収率７７％でオフホワイト色の固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．
【０４３８】
実施例１０２．（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタンアミド
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の２−（４−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン酸（０．０２ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０１３ｍＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、イソブチル クロロホルメート（９．１０μｌ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌し、続いて４−クロロアニリン（８．８４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、１時間攪拌した。該反応物を１滴の水を加えてクエンチし、ＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、実施例１０２，２ＴＦＡ（０．００５ｇ，収率１３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．８２分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br. s, 1H), 9.96 (br. s, 1H), 8.02-8.19 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 2.01-2.37 (m, 5H), 1.10 (d, 6H, J = 5.3 Hz).留意点：数種類のシグナルが大きな水ピークによって阻害された。
【０４３９】
実施例１０３〜１１２
ラセミ化合物（前記実施例で調製）を、示されるカラムで実施例９１のその構成エナンチオマー実施例９３および実施例９４への分割について記載の条件（ＭｅＯＨ−ＣＯ２）でキラルＳＦＣ（スキーム２，下記）に付して、下記の表２に示されるホモキラル本発明化合物１を得る。（全ての化合物がホモキラルであり、絶対立体化学は調べなかった。）
スキーム２
【化１１５】
0006735274.tif 000122
表３
【化１１６】
0006735274.tif 000123
【表４】
0006735274.tif 000124
【０４４０】
実施例１１３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１１７】
0006735274.tif 000125
【０４４１】
中間体１１３Ａ．メチル ２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセテート
１ｍＬのＤＭＦ中のメチル ２−（ピペリジン−４−イル）アセテート，ＨＣｌ（０．４６５ｇ，２．４００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８９２ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（クロロメチル）キノリン，ＨＣｌ（０．４２８ｇ，２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。該有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、揮散して、メチル ２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセテート（０．５４ｇ，収率８６％）を琥珀色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４８分（方法Ａ）．
【０４４２】
中間体１１３Ｂ．２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）酢酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１１３Ａ（０．１ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム水溶液（０．２６８ｍＬ，０．６７０ｍｍｏｌ）、続いて０．２ｍＬの水で処理した。メタノール（〜０．５ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で１８時間攪拌した。大半の有機溶媒を窒素気流で留去し、該残渣を０．０８ｍＬの氷ＨＯＡｃでクエンチした。ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で〜７にし、得られた溶液を３：１のクロロホルム−イソプロパノールで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、濾過し、揮散して、２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０９５ｇ，収率９５％）を黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４３分（方法Ａ）．
【０４４３】
実施例１１３．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドは、９０Ｅから実施例９０への変換の条件を用いて、１１３Ｂから収率５１％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．０７分（方法Ｋ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.22 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 2H).
【０４４４】
実施例１１４
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１１８】
0006735274.tif 000126
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドは、９０Ｅから実施例９０への変換の条件を用いて、１１３Ｂおよび４−フルオロアニリンから収率７６％で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．８８分（方法Ｋ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.09 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.20 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H).
【０４４５】
実施例１１５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１１９】
0006735274.tif 000127
【０４４６】
中間体１１５Ａ．メチル ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート
密封可能なバイアル内の無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（２００．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル ２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（２６０．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルに蓋をし、該混合物を周囲温度で２時間、次いで１２０℃で６６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水およびＥｔ２Ｏの間で分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔ２Ｏで２回以上抽出した。これらの有機抽出物を、元の有機層と合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートを金色の油状物として得た（３０４．３ｍｇ；収率９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６４分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H).
【０４４７】
中間体１１５Ｂ．２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸
窒素雰囲気下において室温でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１１５Ａ（３０４．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の均一混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を周囲温度で２２時間攪拌し、ジオキサン（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌでクエンチした。５分間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮して、薄金色の固形物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．
【０４４８】
実施例１１５．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド 
窒素下において室温で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１１５Ｂ（２０．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（９．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢＯＰ（３６．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で４時間攪拌し、減圧中で濃縮して、揮発物を除去し、ＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を得た（１４．４ｍｇ；収率５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２５分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H).
【０４４９】
実施例１１６〜１１９
中間体１１５Ｂを、実施例１１５について記載の条件（スキーム３、下記）下で適当なアミン化合物と反応させて、下記の表３に示される本発明の化合物を得る。
スキーム３
【化１２０】
0006735274.tif 000128
表４
【表５】
0006735274.tif 000129
【０４５０】
実施例１２０
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化１２１】
0006735274.tif 000130
【０４５１】
中間体１２０Ａ．メチル ２−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート，ＨＣｌ
窒素雰囲気下において０℃でＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を入れたフラスコに、塩化アセチル（１．１ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、該混合物を０℃で５分間攪拌し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−（４−メチルピペリジン−４−イル）酢酸，ＨＣｌ（６７５．０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の均一混合物をゆっくり添加して加えた。得られた均一混合物を０℃で５分間、続いて６０℃で８時間攪拌し、減圧中で濃縮して、中間体１２０ＡのＨＣｌ塩を白色の固形物として得て（７１８．０ｍｇ；収率９９％）、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H).
【０４５２】
中間体１２０Ｂ．メチル ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート
密封可能なバイアル内の無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（３５０．０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の均一混合物に、メチル ２−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート（１２０Ａ，４８０．０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩、続いてＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を１２０℃で攪拌した。２６時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いて減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製して、中間体１２０Ｂを油状物として得た（５６５．８ｍｇ；収率９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６６分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
【０４５３】
中間体１２０Ｃ．２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）酢酸
窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート（３２１．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の均一混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて、該反応物を周囲温度で２０時間攪拌し、ｐＨ試験紙に対してｐＨ６となるまで１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で処理した。該混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理し、該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。該抽出物からの水層を凍結乾燥させて、粗実施例１２０Ｃをオフホワイト色の固形物（３０２．１ｍｇ，収率９８％）として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５９分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
【０４５４】
実施例１２０．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
窒素雰囲気下において無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（２５．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１１．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢＯＰ（４４．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１５６時間攪拌し、ＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物（１７．２ｍｇ；収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３２分（方法Ｋ）。1HKNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
【０４５５】
実施例１２１〜１２５
２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）酢酸を、実施例１２０について記載の条件（スキーム４、下記）下で適当なアミン化合物と反応させて、下記表４に示される本発明の化合物を得る。
スキーム４
【化１２２】
0006735274.tif 000131
表５
【表６】
0006735274.tif 000132
【０４５６】
実施例１２６
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化１２３】
0006735274.tif 000133
【０４５７】
中間体１２６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
密封可能なバイアル内の無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（２００．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−Ｂｏｃ−ピペリジン（３０８．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルに蓋をし、該混合物を周囲温度で２時間、続いて１２０℃で６６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水およびＥｔ２Ｏの間で分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔ２Ｏで２回以上抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィーによりさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを油状物（３６２．８ｍｇ；収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７０分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
【０４５８】
中間体１２６Ｂ．６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン
窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６２．８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を周囲温度で５．５時間攪拌し、その間、沈殿物が形成した。不均一混合物を元の体積の約１／２まで濃縮した。真空濾過により、表題化合物のＨＣｌ塩をオフホワイト色の固形物（２５９．０ｍｇ；収率８８％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．３４分（方法Ａ）．
【０４５９】
中間体１２６Ｃ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート
密封可能な反応バイアル内の無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（１２６Ｂ，８０．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の不均一混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６０．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、続いてエチル ２−ブロモプロパノエート（６５．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを密封し、該混合物を６０℃で攪拌した。６７．５時間後、該反応物を室温に冷まし、水およびＤＣＭの間で分液処理した。層を分離し、該水層をＤＣＭで１回以上抽出した。有機層を合わせて、減圧中で濃縮して、該生成物を油状物として得て（９２．７ｍｇ，９４％）、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）。
【０４６０】
中間体１２６Ｄ．２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
窒素雰囲気においてＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート（９２．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の均一混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を周囲温度で２１時間攪拌し、ジオキサン（０．１５ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌでクエンチした。周囲温度で３０分間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮して、該生成物を薄い黄褐色の固形物として得て、これをさらに精製することなく１００％に基づいて次ぎのステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．３９分（方法Ａ）．
【０４６１】
実施例１２６．（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１５．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢＯＰ（５１．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１７．５時間攪拌し、ＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、続いて分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物をラセミ体として得た（１１．０ｍｇ；収率２７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．０１分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０４６２】
実施例１２７
（±）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化１２４】
0006735274.tif 000134
実施例１２７（１７．１ｍｇ；収率３７％）は、４−ブロモアニリン（２０．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリンの代わりに用いることを除いて、実施例１２６の合成の方法と類似の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．０４分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０４６３】
実施例１２８
（±）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド
【化１２５】
0006735274.tif 000135
実施例１２８（１０．９ｍｇ；収率２９％）は、アニリン（１１．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリンの代わりに用いることを除いて、実施例１２６の合成の方法と類似の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝０．８１分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 3.36 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０４６４】
ラセミ実施例１２６のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例１２９  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１２６】
0006735274.tif 000136
【０４６５】
エナンチオマー２：実施例１３０  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１２７】
0006735274.tif 000137
ラセミ実施例１２６（１１．０ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製した（７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ移動相，キラルＡＤ２５×３ｃｍ，５μｍカラム，８５ｍｌ／分，検出器波長＝２２０ｎｍ）。適当なフラクションで濃縮して得た：
【０４６６】
実施例１２９（エナンチオマー１，第一溶出）（４．２ｍｇ）  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．０４分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz、 DMSO-d6):ラセミ体NMRによって重ね合わせ不可能。
【０４６７】
実施例１３０（エナンチオマー２，第二溶出）（４．１ｍｇ） ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．０４分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz、 DMSO-d6):ラセミ体NMRによって重ね合わせ不可能。
【０４６８】
実施例１３１
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタンアミド
【化１２８】
0006735274.tif 000138
実施例１３１（５．６ｍｇ；収率１４％）は、エチル ２−ブロモブタノエートをエチル ２−ブロモプロパノエートの代わりに用いることを除いて、実施例１２６の合成の方法に類似の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．０９分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０４６９】
実施例１３２
（±）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルブタンアミド
【化１２９】
0006735274.tif 000139
実施例１３２（６．６ｍｇ；収率１７％）は、アニリンを４−クロロアニリンの代わりに用いることを除いて実施例１３１の合成の方法と類似の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝０．９１分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０４７０】
実施例１３３ 
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド
【化１３０】
0006735274.tif 000140
実施例１３３（１２．０ｍｇ；収率２９％）は、メチル ２−ブロモ−３−メトキシプロパノエートをエチル ２−ブロモプロパノエートの代わりに用いることを除いて実施例１２６の合成の方法と類似の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．１４分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H).
【０４７１】
実施例１３４ 
（±）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド
【化１３１】
0006735274.tif 000141
実施例１３４（１１．３ｍｇ；収率３５％）は、４−フルオロアニリンを４−クロロアニリンの代わりに用いることを除いて実施例１３３の合成の方法と類似の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．０５分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 4H).
【０４７２】
実施例１３５および１３６
【０４７３】
エナンチオマー１：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド
（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１３２】
0006735274.tif 000142
エナンチオマー２：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド
（ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。）
【化１３３】
0006735274.tif 000143
ラセミ実施例１３３（９．８ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製した（７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ移動相，キラルＬｕｘ−４ ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出器波長＝２２０ｎｍ）。適当な（初期に溶出する）フラクションを濃縮して得た：
【０４７４】
実施例１３５（第一溶出）（３．２ｍｇ）をＮ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド（エナンチオマー１）と割り当てた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．１９分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz、 DMSO-d6):ラセミ体NMRによって重ね合わせ不可能。
【０４７５】
実施例１３６（第二溶出）（３．３ｍｇ）をＮ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパンアミド （エナンチオマー２）と割り当てた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．１９分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz、 DMSO-d6):ラセミ体NMRによって重ね合わせ不可能。
【０４７６】
実施例１３７ 
２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸（２種類のジアステレオマーの混合物）
【化１３４】
0006735274.tif 000144
【０４７７】
中間体１３７Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパノエート
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパン酸（３ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（１．４００ｍＬ，１６．０４ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。次いで、該混合物を乾燥するまで濃縮した。上記反応物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いてｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１３７Ａ（１．８ｇ，６．０２ｍｍｏｌ，収率４８．７％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.64 (dd, J=7.2, 2.8 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)
【０４７８】
中間体１３７Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）フェニル）プロパノエート（ジアステレオマーの混合物）
−４０℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、およびＬから調製）（２００ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ）（０．５５５ｍＬ，０．５５５ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を−４０℃〜−３０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパノエート（３０４ｍｇ，１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−２０℃で１６時間攪拌した。該反応物を−２０℃で飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この粗製物質をＤＭＦ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製した（（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ５μ ３０×１００ｍｍ）、４０ｍＬ／分の流速、２０％ Ｂ−１００％ Ｂで１０分間のグラジエント。１００％Ｂで５分間保持。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニター））。該生成物を含有するフラクション（ｔｒ＝１１．０６分）を合わせた。濃縮後、１３４ｍｇの中間体１３７Ｂ（０．２０４ｍｍｏｌ，４４．１％）をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.84 - 6.64 (m, 2H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.10 (ddd, J=8.9, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=13.6, 10.6, 6.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.50 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 9H) ＭＳ分析．Ｃ４０Ｈ４３ＦＮ２Ｏ５の理論値６５０．３１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］６５１．３  ＬＣ：ｔｒ＝１．０３分（方法Ｂ）
【０４７９】
中間体１３７Ｃ．（Ｒ）−３−（４−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸（ジアステレオマーの混合物）
０℃でＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の中間体１３７Ｂ（０．２０６ｍｍｏｌ，１３４ｍｇ）の溶液に、３０％ Ｈ２Ｏ２（０．０９３ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＨ２Ｏ（０．１２２ｍＬ，０．３２９ｍｍｏｌ）中の２．７Ｍ ＬｉＯＨを加えた。該反応物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えて０℃で慎重にクエンチした。該ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで５〜６に調整し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯの１２ｇカラム（３０ｍＬ／分）により精製した（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３５分間）。所望生成物を２２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。濃縮後、３５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ，３３％）の１３７Ｃを白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 3.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.12 (d, J=19.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 8H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 9H) ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３６ＦＮＯ４の理論値５０５．２６３、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６．１  ＬＣ：ｔｒ＝０．９２分（方法Ｂ）．
【０４８０】
中間体１３７Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（ジアステレオマーの混合物）
室温でＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１３７Ｃ（３５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（８．９０μｌ，０．１０４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。続いて該混合物を乾燥するまで濃縮した。室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中のこの混合物に、４−クロロアニリン（８．７６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．０１８ｍＬ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した（（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  ３０×１００ｍｍ）、４０ｍＬ／分の流速、２０％ Ｂ−１００％ Ｂで１０分間のグラジエント、１００％Ｂで５分間保持。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニター））。中間体１３７Ｄ（１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率４６．４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 8H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.06 (dd, J=13.6, 3.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.10 - 1.80 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 9H) ＭＳ分析  Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＦＮ２Ｏ３の理論値６１４．２７１、実測値［Ｍ＋Ｈ］６１５．３  ＬＣ：ｔｒ＝１．０６分（方法Ｂ）
【０４８１】
実施例１３７．２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸
２ドラムのバイアル内の中間体１３７Ｄ（１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）に、５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応物を乾燥するまで濃縮し、２日間凍結乾燥させた。実施例１３７（９．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 6H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.13 - 2.83 (m, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.84 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.1 Hz, 3H) ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ３の理論値５５８．２０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５９．３  ＬＣ：ｔｒ＝０．８７分（方法Ｂ）
【０４８２】
ラセミ実施例１３７からのエナンチオマー１および２
エナンチオマー１：実施例１３８  ２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸（ホモキラル、立体化学は調べなかった）
【化１３５】
0006735274.tif 000145
エナンチオマー２：実施例１３９  ２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸（ホモキラル、立体化学は調べなかった）
【化１３６】
0006735274.tif 000146
実施例１３７のジアステレオマーを下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。適当なフラクション（エナンチオマー１ 「ピーク−１」 ｔｒ＝１５．２分（実施例１３８）およびエナンチオマー２ 「ピーク−２」 ｔｒ＝１７．２分（実施例１３９）により得る：
実施例１３８（エナンチオマー１、第一溶出）：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.18 - 7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.02 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J=10.0 Hz, 2H), 2.32 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H) ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ３の理論値５５８．２０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５９．３  ＬＣ：ｔｒ＝０．８６分（方法Ｂ）
【０４８３】
実施例１３９（エナンチオマー２、第一溶出）：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (br. s., 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 7H), 7.20 - 7.01 (m, 7H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.00 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (br. s., 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.00 - 0.71 (m, 1H) ＭＳ分析  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ３の理論値５５８．２０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５９．３  ＬＣ：ｔｒ＝０．８６分（方法Ｂ）
【０４８４】
実施例１４０
２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパン酸
【化１３７】
0006735274.tif 000147
実施例１４０は、対応する４−シアノアニリンを用いて実施例１３７の方法に従って得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.18 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (br. s., 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.91 (br. s., 3H), 1.80 (br. s., 1H), 1.52 - 1.36 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 1H) ＭＳ分析．Ｃ３４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３の理論値５４９．２４３、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５０．３  ＬＣ：ｔｒ＝０．８３分（方法Ｂ）．
【０４８５】
実施例１４１および１４２
これらの化合物は、対応するカルボン酸（一般方法Ｋ、Ｂ、Ｅ、または５８Ａを用いて調製することができる）およびシクロヘキシルアミンを用いて、実施例１３７の方法に従って得た。
【化１３８】
0006735274.tif 000148
表６
【表７】
0006735274.tif 000149
【０４８６】
実施例１４３
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−およびトランス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（４種類の異性体の混合物）
【化１３９】
0006735274.tif 000150
【０４８７】
中間体１４３Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート
０℃に冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０７ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８３０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃２時間攪拌し、続いて室温まで終夜温めた。該混合物を水でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該粗物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。該生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体１４３Ａ（１．２ｇ，収率７８％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d  4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H)
【０４８８】
中間体１４３Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体１４３Ａ（５００ｍｇ，２．０８１ｍｍｏｌ）（１Ａ）および１０％ パラジウム炭素（２５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５ｐｓｉにおいてＰａｒｒシャーカー内で６時間水素化した。該触媒を濾過し、該濾液を濃縮して、中間体１４３Ｂ（４５０ｍｇ，収率８９％）を薄い油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d  4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H) 
【０４８９】
中間体１４３Ｃ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート（４５０ｍｇ，１．８５７ｍｍｏｌ）（１Ｂ）の溶液に、１Ｍ 塩化水素（水溶液）（０．９２９ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃に６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該粗物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体１４３Ｃ（２９０ｍｇ，収率７９％）を清澄な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)
【０４９０】
中間体１４３Ｄ．エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
中間体１４３Ｃ（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）（１Ｃ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２３８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、該濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１４３Ｄ（３２０ｍｇ，収率９６％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.52 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 3H)
【０４９１】
中間体１４３Ｅ．エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１４３Ｄ（３００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）（１Ｄ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６７ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２で１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃に終夜加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体１４３Ｅ（１６８ｍｇ，収率６０％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d  6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Hz, 3H) 
【０４９２】
中間体１４３Ｆ．エチル ２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート 
ジオキサン（１１．６７ｍｌ）および水（３．８９ｍｌ）中の７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１９３ｇ，１．２６０ｍｍｏｌ）、中間体１４３Ｅ（０．４００ｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５３４ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７３ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ装置（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分，ヘキサンの０−７０％ ＥｔＯＡｃで１６分間、ｔｒ＝１０．５分）を使用）、１４３Ｆ（０．２２４ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ，収率５９．４％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９５分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０４９３】
中間体１４３Ｇ．エチル ２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（３．７４ｍｌ）中の１４３Ｆ（０．２２４ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．２３６ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（０．０２１ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で１時間加熱した。該反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した（１Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４３Ｇ（２２０ｍｇ，９８％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９４分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０４９４】
実施例１４３．
（±）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−およびトランス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（４種類の異性体の混合物）
０℃でＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の４−クロロアニリン（９２ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（３６０μｌ，０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、続いてＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の１４３Ｇ（１０８．５ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を７０℃で２．５時間加熱し、続いて室温に冷ました。さらなる量の４−クロロアニリン（４２ｍｇ）および塩化イソプロピルマグネシウム（３６０μｌ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈た。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９×２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−８０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を４種類の異性体の混合物として得た（４３．４ｍｇ，３１％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９６分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０４９５】
実施例１４４（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は決定せず、任意に割り当てた）
【化１４０】
0006735274.tif 000151
約４３．４ｍｇのジアステレオマーおよびラセミ実施例１４３を分割した。該異性体混合物を下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＩＥ、２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（１４４（ａ）「ピーク１」ｔｒ＝１３．２７２、１４４（ｂ）「ピーク２」ｔｒ＝１４．０９７、１４４（ｃ）「ピーク３」ｔｒ＝１９．９８６、１４４（ｄ）「ピーク４」ｔｒ＝２７．９５８；分析条件：カラム：キラルＩＥ、２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。ピーク２およびピーク３の立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上であると推定した。ピーク１（２３．８ｍｇ）を下記条件で分取ＳＦＣにより再度精製した：カラム：キラルＯJ、２５×３ｃｍ ＩＤ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク１」ｔｒ＝４．５５８および「ピーク２」ｔｒ＝５．６２２；分析条件：カラム：キラルＯＪ、２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。該フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上であると推定した。各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した。
【０４９６】
実施例１４４（ａ）第一溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９×２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１を得た（１１．３ｍｇ，８．２％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８３３分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０４９７】
実施例１４４（ｂ）第二溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９×２００ｍｍ、 ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（１１．１ｍｇ，８．１％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．９。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８２９分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０４９８】
実施例１４４（ｃ）第三溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ： ５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体３を得た（７．２ｍｇ，５．０％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８７４分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０４９９】
実施例１４４（ｄ）第四溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ｃ−１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：４０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体４を得た（７．６ｍｇ，５．１％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８７４分。純度＝９３％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５００】
実施例１４５
（±）−４−クロロ−Ｎ−（１−（シス−およびトランス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンゾアミド（４種類の異性体の混合物）
【０５０１】
中間体１４５Ａ．２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
ＴＨＦ（１．３１８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５２７ｍｌ）中の１４３Ｇ（０．１１１２ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３．６９ｍＬ，３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で２．５時間加熱し、室温に冷ました。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４５Ａ（８２．７ｍｇ，８２％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７３分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５０２】
中間体１４５Ｂ．１−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エタンアミン
１４５Ａ（０．０８２３ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を反応バイアル内のトルエン（１．００４ｍｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（０．０７１ｍＬ，０．３３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、８０℃で加熱した。約２時間後、該反応物を室温に冷ました。該粗製残渣を１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水中に入れ、水酸化リチウム（０．０７２ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡ関連不純物を除去した。有機層を廃棄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、１４５Ｂ（４６．５ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ，収率６３．２％）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．５２分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５０３】
実施例１４５．（＋／−）−シス−およびトランス−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
室温でＴＨＦ（１３５９μｌ）中の１４５Ｂ（４６．５ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ安息香酸（８９ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１３３μｌ，０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。該反応物を濃縮し、続いて下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を４種類の異性体の混合物として得た（２２．５ｍｇ，３０％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７１４分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。
【０５０４】
実施例１４６（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（シス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミドおよび
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（シス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミドおよび
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（トランス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミドおよび
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（トランス）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意に割り当てた）
【化１４１】
0006735274.tif 000152
約２０．６ｍｇのジアステレオマーおよびラセミ実施例１４５を分割した。該異性体混合物を下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＡＤ、２５×３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（１４６（ａ）「ピーク１」ｔｒ＝７．４８５、１４６（ｂ）「ピーク２」ｔｒ＝９．８６８、１４６（ｃ）「ピーク３」ｔｒ＝１１．６３５、１４６（ｄ）「ピーク４」ｔｒ＝１６．６５１；分析条件：カラム：キラルＡＤ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。各フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上であると推定した。各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した。
【０５０５】
実施例１４６（ａ）第一溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１を得た（５．０ｍｇ、６．６％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７６４分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５０６】
実施例１４６（ｂ）第二溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル： 水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３５−６５％ Ｂで２５分間、続いて６５％ Ｂで２分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（５．２ｍｇ，７．０％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７２６分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５０７】
実施例１４６（ｃ）第三溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した： ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体３を得た（４．７ｍｇ，６．３％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８４８分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５０８】
実施例１４６（ｄ）第四溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体４を得た（４．５ｍｇ，５．９％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８０６分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５０９】
実施例１４７
（±）−２−（シス−およびトランス−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（４種類の異性体の混合物）
【化１４２】
0006735274.tif 000153
【０５１０】
中間体１４７Ａ．エチル ２−（４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ジオキサン（３．１０ｍｌ）および水（１．０３４ｍｌ）中の４−ブロモ−１，８−ナフチリジン（０．０７０ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、中間体１４３Ｅ（０．１０６ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４２ｇ，１．３３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１９ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２４ｇカラム，３５ｍＬ／分，ＣＨ２Ｃｌ２中の０−２０％ ＭｅＯＨで２５分間、ｔｒ＝１７分）、１４７Ａ（９２．７ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，収率８９％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７２分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５１１】
中間体１４７Ｂ．エチル ２−（４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（１．４９３ｍｌ）中の１４７Ａ（０．０９２７ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．０９４ｇ，１．４９３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（８．５８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で１時間加熱した。該反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、該濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した（１Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４７Ｂ（７２．５ｍｇ，７８％）を褐色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７０分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５１２】
実施例１４７．（±）−２−（シス−およびトランス−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（４種類の異性体の混合物）
０℃でＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の４−クロロアニリン（０．０５９ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．２３２ｍＬ，０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、ＴＨＦ（０．７６ｍＬ）中の１４７Ｂ（０．０７２５ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を７０℃で３時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を４種類の異性体として得た（３３．４ｍｇ，３６％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７４３分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ．
【０５１３】
実施例１４８（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）
（Ｓ）−２−（（シス）−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−２−（（シス）−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミドおよび
（Ｓ）−２−（（トランス）−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−２−（（トランス）−４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化１４３】
0006735274.tif 000154
約３４．３ｍｇのジアステレオマーおよびラセミ実施例１４７を分割した。該異性体混合物を下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＡＤ，２５×３ｃｍＩＤ，５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝７．３７７、「ピーク−２」ｔｒ＝８．７７４、「ピーク−３」ｔｒ＝１０．１０６、「ピーク−４」ｔｒ＝１４．２８２；分析条件：カラム：キラルＡＤ、２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。各フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上であると推定した。各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した。
【０５１４】
実施例１４８（ａ）第一溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１を得た（５．３ｍｇ，５．７％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７５７分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５１５】
実施例１４８（ｂ）第二溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（６．０ｍｇ、６．４％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７１９分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５１６】
実施例１４８（ｃ）第三溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体３（６．１ｍｇ、６．３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６９４分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５１７】
実施例１４８（ｄ）第四溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体４を得た（３．５ｍｇ、３．８％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７４３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５１８】
実施例１４９ 
（±）−２−（シス−およびトランス−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（４種類の異性体の混合物）
【化１４４】
0006735274.tif 000155
【０５１９】
中間体１４９Ａ．エチル ２−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ジオキサン（２．９２ｍｌ）および水（０．９７２ｍｌ）中の７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．０４８ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、中間体１４３Ｅ（０．１００ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１３４ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。該粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分、ヘキサン中の０−１００％ ＥｔＯＡｃで２３分間、ｔｒ＝１８分）、１４９Ａ（０．０３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率３９．３％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．６９分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５２０】
中間体１４９Ｂ．エチル ２−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（０．６６０ｍｌ）中の１４９Ａ（０．０３９５ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．０４２ｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（３．７９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で１時間加熱した。さらなる量のギ酸アンモニウム（０．０４２ｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を７０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した（１Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４９Ｂ（３４．３ｍｇ，８６％）を黄色の残渣として得た。粗生成物を次に用いる。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．４。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．６６分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５２１】
実施例１４９．（±）−２−（シス−およびトランス−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル） プロパンアミド（４種類の異性体の混合物）
０℃でＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の４−クロロアニリン（５８．１ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２２８μｌ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の１４９Ｂ（３４．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を４種類の異性体として得た（２５．４ｍｇ、５８％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６６２分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ．
【０５２２】
実施例１５０（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）
（Ｓ）−２−（（シス）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−２−（（シス）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミドおよび
（Ｓ）−２−（（トランス）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−２−（（トランス）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化１４５】
0006735274.tif 000156
約２９．３ｍｇのジアステレオマーおよびラセミ実施例１４９を分割した。該異性体混合物を下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラル ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（１５０（ａ）「ピーク−１」ｔｒ＝９．５８７、１５０（ｂ）「ピーク−２」ｔｒ＝１０．４０７、１５０（ｃ）「ピーク−３」ｔｒ＝１１．７９４、１５−（ｄ）「ピーク−４」ｔｒ＝１２．８５５；分析条件：カラム：キラルＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。ピーク１、３、および４の立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９５％以上であると推定した。ピーク２を下記条件で分取ＳＦＣにより再度精製した：カラム：キラルＡＳ、２５×３ｃｍＩＤ、 ５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝３．３９１および「ピーク−２」ｔｒ＝４．０７１；分析条件：カラム：キラルＡＳ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。該フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上であると推定した。各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した。
【０５２３】
実施例１５０（ａ）第一溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１を得た（４．６ｍｇ，１１％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６１１分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５２４】
実施例１５０（ｂ）第二溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（４．６ｍｇ，１１％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６３０分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５２５】
実施例１５０（ｃ）第三溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで１９分間、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体３を得た（９．１ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６５９分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５２６】
実施例１５０（ｄ）第四溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％ Ｂで１９分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて異性体４を得た（４．７ｍｇ、１０％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７０４分。純度＝９３％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５２７】
実施例１５１
（±）−Ｎ−（シス−およびトランス−４−クロロフェニル）−２−（４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化１４６】
0006735274.tif 000157
【０５２８】
中間体１５１Ａ．エチル ２−（４−（６−ニトロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート 
３５０ｍＬの密封した管に、ジオキサン（８９ｍＬ）および水（２９．６ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロキノリン（２ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）、中間体１４３Ｅ（３．０４ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．０６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５５４ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）の混合物を入れた。該反応物を１００℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇカラム，６０ｍＬ／分，ヘキサン中の０−４５％ ＥｔＯＡｃで１９分間、ｔ＝１４分）、１５１Ａ（２．９５５ｇ，８．３４ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９８分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５２９】
中間体１５１Ｂ．エチル ２−（４−（６−アミノキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（６．４２ｍｌ）中の１５１Ａ（０．４５５ｇ，１．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．４０５ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（０．０３７ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で１時間加熱した。該反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、該濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した（２Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５１Ｂ（３７９ｍｇ，９０％）を褐色の残渣として得た。ＮＭＲにより、純粋な所望生成物が１．８：１で示された。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７１分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５３０】
中間体１５１Ｃ．エチル ２−（４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
水（２．１ｍＬ）中の１５１Ｂ（０．３７９ｇ，１．１６１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（０．５９ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、続いて水（２．１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０９６ｇ，１．３９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該固形物を完全に溶解させ、水（２．１ｍＬ）中のヨウ化カリウム（０．２８９ｇ，１．７４２ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に滴下して加えた。添加後、該混合物を室温で３０分間攪拌させ、続いて７０℃で１時間加熱した。冷まし、該溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．８１ｍＬ）の溶液をゆっくり加えて中和し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフに付した。粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分，ヘキサン中の０−５５％ ＥｔＯＡｃで１５分間，ｔｒ＝１０．５分）、１５１Ｃ（９２．７ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，収率１８．２６％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．８９分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５３１】
実施例１５１．（±）−Ｎ−（シス−およびトランス−４−クロロフェニル）−２−（４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
０℃でＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の４−クロロアニリン（０．４６４ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．８２０ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の１５１Ｃ（０．７９６ｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。さらなる量の塩化イソプロピルマグネシウム（１．８２０ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をさらに２時間加熱した。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。該粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇカラム，６０ｍＬ／分，ヘキサン中の０−６５％ ＥｔＯＡｃで３５分間、ｔr＝２７分）、（±）−トランス−実施例１５１（４５５ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ，収率３９％）および（±）−シス−実施例１５１（１１１ｍｇ，１２％）を得た。該トランスジアステレオマーを最初に溶出し、続いてシスジアステレオマーを溶出する。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．１．
【０５３２】
実施例１５２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−（６−ヨードキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化１４７】
0006735274.tif 000158
約６５．１ｍｇのジアステレオマーおよびラセミ実施例９を分割した。該異性体混合物を下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：ＯＪ−Ｈ、２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１５０ｍＬ／分。フラクション（１５２（ａ）「ピーク−１」ｔｒ＝４．６４分、１５２（ｂ）「ピーク−２」ｔｒ＝５．３５分、１５２（ｃ）および１５２（ｄ）「ピーク−３」ｔｒ＝６．４３分）をＭｅＯＨ中で収集した。ピーク１および２の立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９５％以上であると推定した。ピーク３を下記条件で分取ＳＦＣにより再度精製して、異性体３および４を得た：カラム：Ｌｕｘ−セルロース、２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７５／２５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１８０ｍＬ／分。該フラクション（１５２（ａ）「ピーク−１」ｔｒ＝７．６３分および１５２（ｂ）「ピーク−２」ｔｒ＝８．６分）をＭｅＯＨ中で収集した。該フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９５％以上であると推定した。各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：
【０５３３】
実施例１５２（ａ）  第一溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１を得た（１４．５ｍｇ，１２％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．５３０分。純度＝９２％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５３４】
実施例１５２（ｂ）  第二溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％  Ｂで２０分間、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（８．１ｍｇ，７．３％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．４７０分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５３５】
実施例１５２（ｃ）  第三溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％  Ｂで２０分間、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体３を得た（１３．７ｍｇ、１２％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．４８１分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５３６】
実施例１５２（ｄ）  第四溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％  Ｂで２０分間、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体４を得た（７．５ｍｇ、６．７％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．９。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．３６１分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
【０５３７】
実施例１５３
（±）−２−（（トランス）−４−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
【化１４８】
0006735274.tif 000159
【化１４９】
0006735274.tif 000160
【０５３８】
中間体１５３Ａおよび１５３Ｂ．エチル ２−（（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（少量）およびエチル ２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（多量）
ＭｅＯＨ（６．０８ｍｌ）中の中間体１４３Ｃ（０．２４１ｇ，１．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ，１．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で終夜攪拌させた。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。該粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分、ヘキサン中の０−１００％  ＥｔＯＡｃで１９分間、ｔｒ＝１０．５分＝シス、１２分＝トランス）、１５３Ａ（１７３ｍｇ，７１％）および１５３Ｂ（３７ｍｇ，１５％）を得た。主な生成物はトランスである。少量の生成物はシスである。シスが最初に溶出する。トランスは２番目に溶出する。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１．１．
【０５３９】
中間体１５３Ｃ．エチル ２−（（トランス）−４−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート 
ＤＭＦ（４９５μｌ）中の１５３Ｂ（５９．５ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９．８０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、４−ブロモ−１，８−ナフチリジン（５１．８ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。該粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分，ＣＨ２Ｃｌ２中の０−２０％ ＭｅＯＨで９分間、ｔｒ＝７．５分）、１５３Ｃ（５９．８ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ，収率７３．５％）を無色の残渣として得た。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７２分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
【０５４０】
実施例１５３．（±）−２−（（トランス）−４−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
０℃でＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の４−クロロアニリン（０．０８０ｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．３１４ｍＬ，０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）中の中間体１５３Ｃ（０．０５１６ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−６０％  Ｂで２０分間、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１５３をラセミ体として得た（６．７ｍｇ，１０％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８０３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ．
【０５４１】
実施例１５４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド（４種類の異性体の混合物）
【化１５０】
0006735274.tif 000161
【０５４２】
中間体１５４Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート
水素化ナトリウム（４６．１ｇ，１１５３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、窒素下において０℃でＴＨＦ（１２００ｍＬ）を加えた。次いで、トリエチル ホスホノアセテート（２５８ｇ，１１５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。次いで、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ，９６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合液を水（５００ｍｌ）でクエンチし、該混合物を減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（５００ｍｌ）および食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の０−３０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１５４Ａを得た（淡黄色の油状物，１３５ｇ，５９７ｍｍｏｌ，収率６２．１％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 5.66 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.24 - 2.86 (m, 2H), 2.63 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５４３】
中間体１５４Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート
中間体１５４Ａ（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６１．３ｍｌ）中に入れ、窒素雰囲気下でパラジウム炭素（１．３０６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）（５４ｗ／ｗ％ 水）１０％ Ｐｄ／Ｃを含有するＰａｒｒ水素化ボトルに加えた。該反応ボトルを窒素、続いて水素でパージした。該ボトルを水素で５０ｐｓｉまで充填し、該ボトルをＰａｒｒシェーカーに置き、振盪させた。４時間後、該反応混合物を圧縮したセライト（登録商標）上で濾過し、減圧中で濃縮して、中間体１５４Ｂのエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテートを得た（無色の油状物，１３．７８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４の理論値２２８．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２２９．１。Ｔｒ＝０．８３分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 5H).
【０５４４】
中間体１５４Ｃ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート
１０リットルのリアクターに、アセトン（５０００ｍＬ）中の中間体１５４Ｂ（６７．５ｇ，２９６ｍｍｏｌ）を入れた。該反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１１８３ｍＬ，１１８３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２時間加熱還流させた。反応混合液を濃縮して、アセトンを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して（石油エーテル中の０−２０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１５４Ｃを得た（淡黄色の液体，４０ｇ，２１７ｍｍｏｌ，収率７３．４％）。ＧＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３の理論値１８４．１１  実測値［Ｍ］１８４。Ｔｒ＝１０．０３分（方法Ｃ）．
【０５４５】
中間体１５４Ｄ．エチル ２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンイル）アセテート
２リットルの４頸フラスコに、窒素下でジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（８４ｇ，４０７ｍｍｏｌ）を入れた。トリフリン酸無水物（５５．０ｍＬ，３２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の中間体１５４Ｃ（５０ｇ，２７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水および炭酸ナトリウム溶液、続いて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して（石油エーテル中の０−１０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１５４Ｄを得た（淡黄色の油状物，６５ｇ，２０６ｍｍｏｌ，収率７６％）。ＧＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｏ５Ｓの理論値３１６．０６  実測値［Ｍ］３１７。Ｔｒ＝１０．１６分（方法Ｃ）．
【０５４６】
中間体１５４Ｅ．エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）アセテート
２リットルの４頸フラスコに、窒素下で１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）中の中間体１５４Ｄ（１２０ｇ，３７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０６ｇ，４１７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１２ｇ，１１３８ｍｍｏｌ）を入れた。窒素を反応混合物内で１０分間パージした。続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム ジクロリドジクロロメタン錯体（１５．４９ｇ，１８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、セライト（登録商標）ベッドに通して濾過した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して（石油エーテル中の０−１０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１５４Ｅを得た（淡黄色の油状物，５６ｇ，１９０ｍｍｏｌ，収率５０．２％）。ＧＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２７ＢＯ４の理論値２９４．２０  実測値［Ｍ］２９５．３。Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 6.52 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 - 1.97 (m, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 16H)
【０５４７】
中間体１５４Ｆ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（中間体１５４Ｅ）（５ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（２８．３ｍｌ）および水（７．０８ｍｌ）中に入れた。４−クロロ−６−フルオロキノリン（２．５７ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（５．８７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間泡立て、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３２７ｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物をＮ２で排気と流入を３回繰り返し、密封し（バイアルをパラフィルムで密封）、１００℃に１６時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりそのまま精製して、中間体１５４Ｆを得た（４．２２ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ，収率９５％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ２の理論値３１３．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１４．１  Ｔｒ＝０．７５分（方法Ａ）．
【０５４８】
中間体１５４Ｇ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
中間体１５４Ｆ（４．２２ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６７．３ｍｌ）中に溶解させ、ギ酸アンモニウム（４．２５ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該管に還流コンデンサーを取り付け、窒素ガスで排気と流入を３回繰り返した。続いて、パラジウム炭素（０．１４３ｇ，１．３４７ｍｍｏｌ）（湿潤型、デグサタイプ）を加え、該反応物を１時間加熱還流した。該反応物を冷まし、減圧中で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。固形物を濾過して除去し、該濾液を濃縮して、粗中間体１５４Ｇ（４．２０ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ，収率９９％）をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２の理論値３１５．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１６．２  Ｔｒ＝０．７６分（方法Ａ）．
【０５４９】
中間体１５４Ｈ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタノエート
ＴＨＦ（６ｍＬ）を含有するフラスコに、−７８℃でリチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液）（３．１７ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７３ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１５４Ｇ（１．０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。生じた混合物は褐色溶液に変化し、−７８℃で１時間攪拌し、続いてヨードエタン（０．５１ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで、反応混合液氷浴温度で１時間攪拌し、室温で終夜温めた。該反応物を水中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出することによりクエンチした。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−２０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１５４Ｈを得た（油状物，０．８１ｇ，２．３５９ｍｍｏｌ，収率７４．４％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯ２の理論値３４３．１９  実測値［Ｍ＋Ｈ］３４４．３。Ｔｒ＝０．８７−０．８８分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ:  8.88 - 8.77 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 13 H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 3H)
【０５５０】
中間体１５４Ｉ．２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタノエート（０．８１ｇ，２．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ ＬｉＯＨ溶液（７．１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物に、さらなる量のＬｉＯＨ溶液（７．１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で２８時間加熱した。反応混合液を冷まし、該混合物に、酢酸エチルを加えた。水層を分離し、該水層に、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを５−６に調整した。生じた混合物を水およびＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２：１）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、中間体１５４Ｉをシスおよびトランス（３：２）異性体の混合物として得た（０．６４ｇ，２．０２９ｍｍｏｌ，収率８６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２の理論値３１５．１６  実測値［Ｍ＋Ｈ］３１６．３。Ｔｒ＝０．７２分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.03 (m, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.37 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.30 (m, 11H), 1.07 - 1.00 (m, 3H).
【０５５１】
実施例１５４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
中間体１５４Ｉ（６０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２１ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、該混合物を５ｍＬのトルエンで希釈し、減圧中で濃縮した。残渣を高真空下で１時間乾燥させた。該残渣に、アセトニトリル（３ｍＬ）、４−クロロアニリン（３６．４ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で０．６時間攪拌した。反応混合液を７０℃で１時間加熱した。該反応混合物にさらなる量の４−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合液を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を分離し、減圧中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１５５を４種類の異性体の混合物として得た（７．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率８．８％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏの理論値４２４．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２５．３。Ｔｒ＝１．７２分（方法Ｋ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 - 9.93 (m, 1H), 9.00 - 8.68 (m, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 3H), 7.61 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 1.15 (m, 11H), 0.96 - 0.70 (m, 3H).
【０５５２】
実施例１５５
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（（シス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化１５１】
0006735274.tif 000162
【０５５３】
中間体１５５Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−（（シス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化１５２】
0006735274.tif 000163
１５ｍＬのジオキサンおよび水の３：１混合物中の実施例２２４（０．６３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．２８ｇ，６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３２ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えて、白色のスラリーを得た。次いでＯｓＯ４（５ｖｏｌ％，０．１５ｍＬ）を加えた。２時間後、ＴＬＣにより反応の完了が示された。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗製造１５５Ａを褐色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した。
【０５５４】
実施例１５５：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（（シス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタンアミド 
ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）中の中間体１５５Ａ（０．１６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ，１．１４ｍｏｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨの溶液で抽出した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．２ｍｇの実施例１５５を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．７２分（方法Ｌ）．
【０５５５】
実施例１５６（ａ）および１５６（ｂ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−シアノ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−シアノ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
【化１５３】
0006735274.tif 000164
【０５５６】
中間体１５６Ａ：４−オキソ−１−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【化１５４】
0006735274.tif 000165
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（キノリン−４−イル）アセトニトリル（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（２．３８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、続いてカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。１時間後、水（２００ｍＬ）を加え、続いて８５℃に１８時間加熱した。続いて、該反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、続いて濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−１００％ ＥｔＯＡｃ）、中間体１５６Ａ（８００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０５５７】
中間体１５６Ｂ：エチル ２−（４−シアノ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシリデン）アセテート
【化１５５】
0006735274.tif 000166
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．７５ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３２ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１５６Ａ（０．８０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液を該反応物に加えた。さらに２時間後、該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により（８５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体１５６Ｂ（１．０ｇ）を白色の固形物として得た。
【０５５８】
中間体１５６Ｃ：エチル ２−（４−シアノ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化１５６】
0006735274.tif 000167
ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中の製造１５６Ｂ（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（デグサタイプ，０．１０ｇ，１０％ Ｐｄ）を加えた。水素をバルーンにより導入した。室温で１６時間後、該反応物をアルゴンでパージし、続いてＤＣＭですすぎながらセライドに通して濾過した。濃縮して、粗製造１５６Ｃをシスおよびトランス異性体の混合物として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０５５９】
実施例１５６（ａ）および１５６（ｂ）：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（シス）−４−シアノ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびＮ−（４−クロロフェニル）−２−（（トランス）−４−シアノ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（相対立体化学は調べず、任意で割り当てた）
実施例１５６Ａおよび１５６Ｂは、一般方法Ｇに記載の方法により調製して、シス−およびトランス−異性体の混合物を得た。これらをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより分割して、実施例１５６Ａおよび実施例１５６Ｂを得た。実施例１５６Ａ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝０．８４分（方法Ｍ）．実施例１５６Ｂ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．７７分（方法Ｌ）．
【０５６０】
実施例１５７
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−（（シス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタンアミド
【化１５７】
0006735274.tif 000168
−７８℃でＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の実施例２２４（０．１４０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（０．１８９ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ，２．０Ｍ溶液）を加え、続いて室温に温めた。室温で２時間後、該溶液を−７８℃に冷却し、５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび５ｍＬの３０％ 過酸化水素を加え、続いて室温に温めた。５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、実施例１５７を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝０．８１分（方法Ｍ）．
【０５６１】
実施例１５８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べなかった）
【化１５８】
0006735274.tif 000169
【０５６２】
中間体１５８Ａ：エチル ２−（１−メトキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化１５９】
0006735274.tif 000170
−７８℃でＤＭＥ（３ｍＬ）中のエチル ２−（１−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（０．２２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）（実施例３０の方法によって調製）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．５ｍＬ，トルエン中で０．５Ｍ，０．７５６ｍｍｏｌ）、続いて１８−クラウン−６（０．２０ｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＩ（０．０５７ｍＬ，０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体１５８Ａを単一の異性体として得て、立体化学は確認しなかった。
【０５６３】
実施例１５８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
実施例１５８は、実施例３０に示される方法によって中間体１５８Ａから調製した。単一の異性体として単離し、相対立体化学は調べなかった。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．２９分（方法Ｌ）．
【０５６４】
実施例１５９
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べなかった）
【化１６０】
0006735274.tif 000171
【０５６５】
中間体１５９Ａ：エチル ２−（４−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化１６１】
0006735274.tif 000172
−７８℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモキノリン（０．３６ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル リチウム（１．７Ｍ溶液，２．１ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（０．２９４ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、１Ｎ ＮａＯＨを加え、続いて室温に温めた。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中の０−１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）、中間体１５９Ａ（２１４ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０５６６】
実施例１５９：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べなかった）
実施例１５９は、一般方法Ｇに記載の方法により中間体１５９Ａおよび４−フルオロアニリンから調製した。実施例１５９は、濃縮後、結晶化により単一異性体として単離し、立体化学は確認しなかった。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．７７分（方法Ｌ）．
【０５６７】
実施例１６０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（単一ジアステレオマー，相対立体化学は調べなかった）
【化１６２】
0006735274.tif 000173
【０５６８】
実施例１６０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
実施例１６０は、一般方法Ｇに記載の方法により製造１５９Ａおよび４−クロロアニリンから調製した。実施例１６０は、濃縮後、結晶化により単一異性体として単離し、立体化学は確認しなかった。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝０．８５分（方法Ｍ）.
表７．実施例１６１−２１９は上記に記載の方法によって調製した。
【表８】
0006735274.tif 000174
0006735274.tif 000175
0006735274.tif 000176
0006735274.tif 000177
0006735274.tif 000178
0006735274.tif 000179
0006735274.tif 000180
0006735274.tif 000181
0006735274.tif 000182
0006735274.tif 000183
0006735274.tif 000184
0006735274.tif 000185
0006735274.tif 000186
0006735274.tif 000187
0006735274.tif 000188
表８Ｘ．上記に記載の方法によって調製した実施例２２０−２２８
【表９】
0006735274.tif 000189
0006735274.tif 000190
0006735274.tif 000191
【０５６９】
生物学的実施例
実施例２２９
ＨｅＬａ細胞に基づくインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ （ＩＤＯ）アッセイにおける阻害活性の測定
ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２）細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）から取得し、４．５ｇ／Ｌのグルコール、４．５ｇ／ＬのＬ−グルタミンおよび４．５ｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム（＃１０−０１３−ＣＶ，Ｃｏｒｎｉｎｇ）、２ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グラタミンジペプチド（＃３５０５０−０６１，Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（＃ＳＶ３００１０，Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１０％のウシ胎児血清（＃ＳＨ３００７１．０３ Ｈｙｃｌｏｎｅ）を加えたダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。細胞を、５％ ＣＯ２中にて３７℃で加湿インキュベーター中で保持した。
【０５７０】
ＩＤＯ活性は、下記のようにキヌレニン産生機能として評価した：ＨｅＬａ細胞を５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレート中に播種し、終夜平衡化させた。２４時間後、該培地を吸引し、ＩＦＮγ（＃２８５−ＩＦ／ＣＦ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を２５ｎｇ／ｍＬの最終濃度で含有する培地と置き換えた。各試験化合物の連続希釈液を、２００μＬの培地の合計体積で該細胞に加えた。さらに４８時間インキュベートし、１７０μＬの上澄み液を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１２．１μＬの６．１Ｎのトリクロロ酢酸（＃Ｔ０６９９，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに加え、混合し、続いて６５℃で２０分間インキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニン（インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼの生成物）をキヌレニンに加水分解した。そして、反応混合液を５００ｘｇで１０分間遠心分離し、沈殿物を沈降させた。１００μＬの上澄み液を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。酢酸（＃Ａ６２８３，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１００μｌの２（ｗ／ｖ）％のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（＃１５６４７−７，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、各ウェルに加え、混合し、室温で２０分間インキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにて吸光度で測定し、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）Ｍ２ｅマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてＬ−キヌレニン（＃Ｋ８６２５，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）標準曲線に対して較正することによって調べた。各阻害濃度のパーセント活性を決定し、ＩＣ５０値を非線形回帰分析を用いて評価した。
【０５７１】
本明細書に記載の化合物の活性を図１に提供し、これらの効力レベルを下記に提供する：（効力：ＩＤＯ ＩＣ５０：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ＜１μＭ；Ｃ＜１０μＭ）。
【０５７２】
実施例２５２
ＨＥＫ２９３細胞を、エレクトロポレーションによりｐｃＤＮＡを基にした哺乳類細胞ベクター（ヒトＩＤＯ１ ｃＤＮＡ（ＮＭ００２１６４．２）を有する）でトランスフェクトした。それらを１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有する培地（１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定的に発現したＨＥＫ２９３細胞を選別し、ＩＤＯ阻害アッセイのために増殖させた。
【０５７３】
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞は、３８４ウェルの黒色の壁透明底組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内にてＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中で１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播種した。続いて、１００ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。該細胞を、５％のＣＯ２の３７℃インキュベーターで２０時間インキュベートした。
【０５７４】
該化合物処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．２％の最終濃度で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。同等量の上澄み液（２０μＬ）および氷酢酸中の０．２（ｗ／ｖ）％のエールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。そして、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍで吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０５７５】
化合物ＩＣ５０値を、５００ｎＭの対照標準処理の数値を１００％阻害とし、化合物を含まないＤＭＳＯで処理した数値を０％阻害として算出した。
【０５７６】
下記の表Ｘでは、２５０ｎＭ以上のＩＣ５０を示す化合物を（Ｃ）で表し、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を（Ｂ）で表し、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を（Ａ）で表す。
表Ｘ
実施例２５２に記載の生物学的アッセイで試験した実施例化合物の生物学的活性
【表１０】
0006735274.tif 000192
0006735274.tif 000193
0006735274.tif 000194
【０５７７】
本発明を実施するための本発明者が知っている最良の様式を含む本発明の特定の実施態様が本明細書に記載される。上記記載を読むことにより、開示の実施態様のバリエーションは、当業者にとって明らかであり、当業者は、適宜、このようなバリエーションを用い得ることが予想される。よって、本発明は、本明細書に具体的に記載されるとは異なり実施され、本発明には、適用される法が許す限りにおいて、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の発明の対象の全ての改変および均等物が含まれることが意図されている。さらに、本明細書特に示されていないか、または文脈に明らかに矛盾していない限り、全ての可能なバリエーションにおける上記に記載の構成要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
【０５７８】
全ての刊行物、特許出願、受入番号、および本明細書で引用される他の参考文献は、各刊行物または特許出願が具体的にそれぞれ表示されて取り込まれている場合に出典明示により本明細書に取り込まれる。
【図１】
0006735274.tif 000199
【図２】
0006735274.tif 000200
【図３】
0006735274.tif 000201
【図４】
0006735274.tif 000202
【図５】
0006735274.tif 000203
【図６】
0006735274.tif 000204
【図７】
0006735274.tif 000205
【図８】
0006735274.tif 000206
【図９】
0006735274.tif 000207
【図１０】
0006735274.tif 000208
【図１１】
0006735274.tif 000209
【図１２】
0006735274.tif 000210
【図１３】
0006735274.tif 000211
【図１４】
0006735274.tif 000212
【図１５】
0006735274.tif 000213