(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
即効性口腔崩壊フィルムであって：
約２〜約２４ｍｇの量のオンダンセトロンまたはその製薬学的に許容され得る塩；
第一の親水性フィルム形成ポリマーが約５０００Ｄａ〜約５００００Ｄａの分子量および約３ｃｐｓまたは約６ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする、該フィルムの少なくとも約１５重量％の総量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでなる第一の親水性フィルム形成ポリマー；
第一の親水性フィルム形成ポリマーが第二の親水性フィルム形成ポリマーと約０．３：１〜約７：１の比で混合されており、約５００００Ｄａと約６００００Ｄａの間の分子量および約１５ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする、ＨＰＭＣを含んでなる第二の親水性フィルム形成ポリマー；および
該フィルムの約１０〜約３０重量％の量の、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでなる水溶性賦形剤；
を含んでなり、ここで該即効性口腔崩壊フィルムは摂氏約３７度の約２０ｃｃの水中に入れて軽く振った時に約３０秒以内に崩壊する、上記フィルム。
【請求項２】
上記第一の親水性フィルム形成ポリマー  対  上記第二の親水性フィルム形成ポリマーの混合物を約０．５：１〜約７：１の比で含んでなる、請求項１に記載の即効性口腔崩壊フィルム。
【請求項３】
上記第一の親水性フィルム形成ポリマーを、上記フィルムの少なくとも約２０重量％の総量で含んでなる、請求項１に記載の即効性口腔崩壊フィルム。
【請求項４】
約２０００〜約１００００ｃｐｓの測定粘度を有する予備乾燥溶液ブレンドを特徴とする経口投与フィルムであって：
約４〜約８ｍｇの量の、オンダンセトロンまたはその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる、活性な製薬学的成分；
第一の親水性フィルム形成ポリマーが約５０００Ｄａ〜約５００００Ｄａの分子量および約３ｃｐｓまたは約６ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする、該フィルムの少なくとも約１５重量％の量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでなる第一の親水性フィルム形成ポリマー；
第一の親水性フィルム形成ポリマーが第二の親水性フィルム形成ポリマーと約０．３：１〜約７：１の比で混合されており、約５００００Ｄａと約６００００Ｄａの間の分子量および約１５ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする、ＨＰＭＣを含んでなる第二の親水性フィルム形成ポリマー；および
該フィルムの約１０〜約３０重量％の量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでなる水溶性賦形剤；
を含んでなり、ここで該即効性口腔崩壊フィルムは摂氏約３７度の約２０ｃｃの水中に入れて軽く振った時に約３０秒以内に崩壊する、
上記フィルム。
【請求項５】
上記第一の親水性フィルム形成ポリマー  対  上記第二の親水性フィルム形成ポリマーの混合物を約０．５：１〜約７：１の比で含んでなる、請求項４に記載の経口投与フィルム。
【請求項６】
上記第一の親水性フィルム形成ポリマーを、上記フィルムの少なくとも約２０重量％の量で含んでなる、請求項４に記載の経口投与フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２０１４年６月２４日に出願された「活性な製薬学的成分としてオンダンセトロンを含む即効性口腔崩壊フィルム（ＦＡＳＴ  ＡＣＴＩＮＧ  ＯＲＡＬＬＹ  ＤＩＳＩＮＴＥＲＧＲＡＴＩＮＧ  ＦＩＬＭ  ＷＩＴＨ  ＯＮＤＡＮＳＥＴＲＯＮ  ＡＳ  ＡＣＴＩＶＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴ）」という表題の特許文献１の優先権を主張し、この出願は引用により全部、本明細書に編入する。
【０００２】
発明の分野
本出願は薬剤投与のための口腔崩壊フィルム、および口腔崩壊フィルムの調製法に関する。特に、本発明は即効性口腔崩壊フィルム（ＯＤＦ）、即効性ＯＤＦの調製法および本発明のＯＤＦを使用した薬剤の投与法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
様々な薬剤の投与法が存在する。それらには経口錠剤、口腔崩壊錠剤、経口溶液および注射剤を含む。しかし侵襲性の注射可能な形態とは別に、他の投与経路は、子供および老人ならびに口腔に問題（ｂｕｃｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）がある人のような嚥下困難な患者には適していないかもしれない。代わりに嚥下困難な患者に、より適する投与経路は口腔崩壊フィルム（ＯＤＦ）となる可能性があり、これは製薬産業で最近開発され、そしてオンダンセトロンのような多くの広く知られた薬剤に適合させることができる。その取扱い易さおよび保存のし易さ、ならびに錠剤のような固体を呑み込む必要がないという事実から、ＯＤＦを介する投薬は、特に嚥下困難な人には有利である。
【０００４】
ＯＤＦは一般に、活性な薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）に依存して２〜３年の確立された有効期限を有する。しかし環境湿度（非特許文献１）、ならびに様々な保存条件下での温度およびｐＨのような他の環境的影響に大変敏感となり得る。したがって（甘味料、香味料といった非機能的賦形剤とは対照的に）、安定剤（安定化剤）、崩壊剤、可溶化剤およびフィルム形成剤のような機能的賦形剤がＯＤＦの品質および性能特性を強化するために他のＯＤＦでは記載されてきた。
【０００５】
説明として、機能的賦形剤を添加剤として含むオンダンセトロンに対するＯＤＦ技術の応用を記載する様々な特許が存在する。例えばＬｅｉｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．への特許文献２は、ｐＨ調整剤を加えてオンダンセトロンの安定性を強化し、そしてフィルムを溶解するために唾液を刺激することを開示する。
【０００６】
さらにＭｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．への特許文献３は、通例のフィルム形成法に付随する空気トラップおよび空隙（ｖｏｉｄ）形成問題を解決するために、ポリエチレンオキシドおよびサッカライド系ポリマーを水溶性ポリマー組成物として含むことによりドラッグデリバリーのためのフィルム組成物の調製を提案している。この特許はさらに、自己凝集しない均一な異質性を確実にするように、活性な薬剤をナノ粒子またはミクロ粒子に包含させることを請求する。
【０００７】
さらにＳｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．への特許文献４は、有意な薬剤装填能を有すると同時に、活性な薬剤の持続的かつ制御された放出を提供する迅速に溶解するフィルムを開示する。このフィルムは高分子量の親水性ポリマーを、水溶性糖、半合成および合成ポリマー、および市販の崩壊剤を含む迅速に溶解するポリマー材料と組み合わせてできている。
【０００８】
上に列挙した特許に記載されている添加剤および機能的賦形剤の使用による複雑な配合を使用するよりはむしろ、製品に製造し易く、しかもこれまでに多くの他のＯＤＦ製品で見られたような実質的な数の添加剤を回避すると同時に、短い口中崩壊時間、短い溶解時間、取り扱いに耐える強さ、最少の気泡、ＡＰＩの均一な分布、商業化に適する良好な外観といったＯＤＦ製品に望まれる特性を達成する配合を有する即効性ＯＤＦの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許仮出願第６２，０１６，６４３号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５８０，８３０号明細書
【特許文献３】米国特許第８，６６３，６８７号明細書
【特許文献４】米国特許第８，６５８，２０１号明細書
【非特許文献１】Ｓｉｄｄｉｑｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，５（６）：２９１−３０３，２０１１
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
したがって本発明の一つの目的は、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）の処置用の即効性ＯＤＦを提供することである。
【００１１】
本発明は、２〜２４ｍｇの量のオンダンセトロンまたはその製薬学的に許容され得る塩、フィルムの少なくとも８重量％の量の少なくとも１つの第一親水性フィルム形成ポリマー（ここで第一親水性フィルム形成ポリマーは、５０００〜５００００Ｄａの分子量および３〜１０ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする）、およびフィルムの１０〜３０重量％の量の水溶性賦形剤を含んでなる即効性崩壊フィルムを提供する。
【００１２】
即効性崩壊フィルムはさらに、５００００Ｄａ以上の分子量および１５ｃｐｓ以上の粘度を有することを特徴とする第二親水性フィルム形成ポリマーを含んでなり、ここで該第一親水性フィルム形成ポリマーは該第二親水性フィルム形成ポリマーと、少なくとも約０．１：１の比で混合される。幾つかの態様では、該第一親水性フィルム形成ポリマー  対
該第二親水性フィルム形成ポリマーの混合物は、０．５：１より大きい比であることができる。そして他の態様では、第一親水性フィルム形成ポリマーはフィルムの２０重量％、５０重量％または６５重量％より多い量であることができる。
【００１３】
本発明の別の目的は、標準的な薬学的保存条件下で、一定期間にわたり安定なＯＤＦを調製する方法を提供することである。
【００１４】
したがって経口投与可能なフィルム剤形を調製する方法が提供される。調製法は、製薬学的に許容され得る量の活性な製薬学的成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、剤形の少なくとも８重量％の量であり、そして５０００〜５００００Ｄａの分子量および３〜１０ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする少なくとも１つの親水性フィルム形成ポリマー、および剤形の１０〜３０重量％の量の水溶性賦形剤を水に溶解して、約２０００〜１００００ｃｐｓの測定粘度を有する粘稠溶液を形成することを含む。次いで所望の厚さとサイズの経口投与可能なフィルムを形成するように、粘稠溶液の層をキャスティングフィルムにコーティングし、そしてオーブン中、約８０℃で約２０分にわたり乾燥する。
【００１５】
別の態様では、この方法はさらに５００００Ｄａ以上の分子量を有することを特徴とす
る別の親水性フィルム形成ポリマーを混合することを含むことができ、ここで該少なくとも１つの親水性フィルム形成ポリマーは、該別の親水性フィルム形成ポリマーと少なくとも約０．１：１の比で混合される。そして特定の態様によれば、該少なくとも１つの親水性フィルム形成ポリマーは、該別の親水性フィルム形成ポリマーと０．５：１より高い比で混合されることができる。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、口腔で唾液と接触すると約６０秒以内に崩壊できる経口投与フィルムを提供することである。
【００１７】
本発明は、約２０００〜１００００ｃｐｓの測定粘度を有する予備乾燥溶液ブレンド（ｐｒｅ−ｄｒｙｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｂｌｅｎｄ）を有することを特徴とする経口投与フィルムを提供する。この経口投与フィルムは、約４〜８ｍｇの量のオンダンセトロンまたはその製薬学的に許容され得る塩、フィルムの少なくとも８重量％の量の少なくとも１つの親水性フィルム形成ポリマー（ここで少なくとも１つの親水性フィルム形成ポリマーは５０００〜５００００Ｄａの分子量を有することを特徴とする）、およびフィルムの１０〜３０重量％の量の水溶性賦形剤を含んでなる。
【００１８】
場合により経口投与フィルムまたは即効性口腔崩壊フィルムは、フィルムの調製法において薬理学的に活性な薬剤、親水性フィルム形成ポリマーおよび水溶性賦形剤に溶解または混合することになる香味料、甘味料および着色料の１もしくは複数のような他の成分をさらに含むことができる。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、５−ＨＴ３受容体において５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴまたはセロトニン）の作用と拮抗することを介するＯＤＦを使用した嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）の処置法を提供することである。
【００２０】
また本発明は、患者の必要に応じて、上記の即効性口腔崩壊フィルムまたは経口投与フィルムを投与することにより吐き気（ｎａｕｓｅａ）または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）を処置または防止する方法、あるいは５−ＨＴ３受容体で５ＨＴの作用と拮抗することを媒介する処置法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】表１は、本発明で使用する親水性フィルム形成ポリマーの粘度および平均分子量を提供する。表２Ａは、本発明の口腔崩壊フィルム（ＯＤＦ）の例示配合物を列挙する。
【図２】表２Ｂは、本発明の口腔崩壊フィルム（ＯＤＦ）の例示配合物を列挙する。
【図３】図１は、本発明の４ｍｇのオンダンセトロンＯＤＦの配合物１に対するＺｕｐｌｅｎｚ（商標）４ｍｇオンダンセトロン口腔溶解フィルム（ＯＳＦ）の溶解プロファイルの比較であり、双方ともｐＨ１．２の溶解媒質を使用して溶解した。図２は、本発明の４ｍｇのオンダンセトロンＯＤＦの配合物１に対する市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇオンダンセトロンＯＳＦの溶解プロファイルの比較であり、双方ともｐＨ４．５の溶解媒質を使用して溶解した。
【図４】図３は、本発明の４ｍｇのオンダンセトロンＯＤＦの配合物１に対する市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇオンダンセトロンＯＳＦの溶解プロファイルの比較であり、双方ともｐＨ６．８の溶解媒質を使用して溶解した。図４は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏２５度および６０％ＲＨで１２か月保存し、そしてｐＨ１．２で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。
【図５】図５は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏３０度および７５％ＲＨで１２か月保存し、そしてｐＨ１．２で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。図６は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏４０度および７５％ＲＨで６か月保存し、そしてｐＨ１．２で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。
【図６】図７は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏２５度および６０％ＲＨで１２か月保存し、そしてｐＨ４．５で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。図８は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏３０度および７５％ＲＨで１２か月保存し、そしてｐＨ４．５で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。
【図７】図９は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏４０度および７５％ＲＨで６か月保存し、そしてｐＨ４．５で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。図１０は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏２５度および６０％ＲＨで１２か月保存し、そしてｐＨ６．８で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。
【図８】図１１は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏３０度および７５％ＲＨで１２か月保存し、そしてｐＨ６．８で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。図１２は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、摂氏４０度および７５％ＲＨで６か月保存し、そしてｐＨ６．８で溶解媒質を使用して溶解したＯＤＦの溶解プロファイルを比較することにより説明する。
【図９】図１３は、摂氏６０度および６０％ＲＨ下で０日、７日および１４日間ストレスをかけたＯＤＦの配合物１の安定性を、市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇオンダンセトロンＯＳＦの安定性と比較する。
【図１０】表３は、本発明のＯＤＦの安定性を、長期保存条件および加速（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）条件で試験したＯＤＦに関する不純物の存在データをまとめることにより説明する。表４は、本発明のＯＤＦの配合物１の安定性を、Ｚｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇオンダンセトロンＯＳＦに対してＯＤＦ間の不純物の存在データの比較をまとめることにより説明する。
【図１１】表５は、摂氏６０度および６０％ＲＨ下で０日、７日および１４日間ストレスをかけた本発明のＯＤＦの配合物１と、市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇオンダンセトロンＯＳＦとの間の溶解データの比較を説明する。表６は、市販のＺｕｐｌｅｎｚ  オンダンセトロンＯＳＦと比較して、本発明のＯＤＦの配合物１が裂ける前にかけることができる張力の比較をまとめる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本明細書および続く請求の範囲で使用するように、単数形の“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、文脈が明らかに他を示さない限り複数の指示対象物を含む。すなわち例えば「成分（ａｎ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」を指す場合、成分（複数）の混合物を含み、「活性な製薬学的薬剤（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」は１より多くの活性な製薬学的薬剤等を含む。
【００２３】
本明細書では用語「活性な薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」、「薬理学的に活性な薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」および「医薬（ｄｒｕｇ）」は、所望の薬理学的、生理学的効果を含み、そして治療に有効な薬剤を含む化学物質または化合物を指すために互換的に使用する。またこの用語は、本明細書で具体的に言及する活性な薬剤の製薬学的に許容され得る、薬理学的に活性な誘導体および類似体を包含し、それらには限定するわけではないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性な代謝産物、包接錯体、類似体等を含む。
【００２４】
本明細書で使用する量の修飾語としての用語「約」は、修飾している量の＋または−５％を含むことを意味するものとする。
【００２５】
本明細書で使用する用語「崩壊する（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ）」、「崩壊している（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）」、および「崩壊した（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）」は、呑み込まれ、そして胃腸管系で処理できるように、裸眼で確認できない小さな破片に分散されるか、またはそうでなければ破壊されることを意味するものとする。
【００２６】
本明細書で使用する用語「溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）」は、活性な製薬学的成分が胃腸管系により吸収されるために、本発明の賦形剤または他の成分から遊離（ｆｒｅｅ）するように、上記の崩壊に続いて、さらに小さい破片に分解されることを意味するものとする。
【００２７】
医薬または薬理学的に活性な薬剤の「有効な量」または「治療に有効な量」は、非毒性であるが所望の治療効果を提供するために十分な量の医薬または活性な薬剤を意味するものとする。「有効」である量は、個人の年齢および全身的状態、特定の活性な薬剤（１もしくは複数）等に依存して個体毎に変動することになる。個別の場合で適切な「有効」量は、当業者により通常業務を使用して決定することができる。
【００２８】
用語「フィルム」は、長方形、正方形または他の望ましい形状を含む任意の形状の薄いフィルムおよびシートを含んでなると理解されている。本明細書に記載するフィルムは、意図する使用に適する任意の望ましい厚さおよびサイズであることができる。例えば本発明のフィルムは、使用者の口腔に配置され得るような寸法に合わせることができる。例えばフィルムのなかには約１０〜約５００マイクロメートルの比較的薄い厚さを有することができるものもあり、一方で他のフィルムは約５００〜約１００００マイクロメートルの幾分厚い厚さを有することもできる。さらに用語「フィルム」は単層構成ならびに多層構成、例えば積層フィルム、フィルム上のコーティング等を含む。
【００２９】
本発明は、唾液にさらされると口中で迅速に崩壊する配合物を使用して作られた即効性ＯＤＦを開示し、これは嚥下困難な人々にとって重要である。具体的には、生じるＯＤＦが使用するポリマーの種類に基づき異なる特性を有することができるように、様々な粘度および分子量のフィルム形成ポリマーを、ＯＤＦ作成の予備乾燥混合物溶液に使用することができる。特定範囲の粘度および分子量のフィルム形成ポリマーを、それぞれＯＤＦの全組成の特定範囲の重量パーセントで使用することにより、本発明のＯＤＦは唾液と接触した時に迅速に崩壊するＯＤＦの能力により定められるような即効性とすることができる。本発明の即効性の観点は、ＯＤＦを約２０ｃｃの水中に入れ、摂氏約３７度で軽く振った時に約３０秒以内に崩壊すれば満たされる。本発明のＯＤＦは、崩壊剤のような機能的賦形剤の支援なしで素早い崩壊時間を達成することに注目すべきである。
【００３０】
表２Ａおよび２Ｂに関して、これらの表は本発明のＯＤＦの様々な配合物を列挙する。これら全ての配合物は、摂氏３７度で約２０ｃｃの水中に入れ、そして軽く振った時に約３０秒以内に崩壊することができる。
【００３１】
さらに図１，２および３は、表２Ａに示す本発明のＯＤＦの配合物１が、モンソール  アールエックス  エルエルシー（Ｍｏｎｓｏｌ  Ｒｘ  ＬＬＣ）により製造され、そしてガレナ  バイオファルマ社（Ｇａｌｅｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）により販売されているＺｕｐｌｅｎｚ（商標）４ｍｇ  オンダンセトロン経口溶解性フィルム（ＯＳＦ）よりも速い溶解時間を有することを具体的に説明する（ＯＳＦはＺｕｐｌｅｎｚ  ＯＳＦ用にモンソール  アールエックスにより使用されている特定の指定であり、ならびにＺｕｐｌｅｎｚ  ＯＳＦ用に承認されたＦＤＡ識別ラベルであることに留意すべきである：しかし両方とも経口で溶解するフィルムを記載しているので、ＯＤＦおよびＯＳＦは相互変換可能な用語と見なすべきである）。具体的に、図１および２に関して、本発明のＯＤＦは１０分以内に完全な溶解を達成するが、これに対してＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦは、たとえ３０分の時点（ｍａｒｋ）でも完全な溶解に達しない。重要なことは、より速い溶解がオンダンセトロンのより迅速な吸収を可能にし、したがってより迅速な症状の緩和を可能にするので、溶解時間が最も重要なＯＤＦの特性の一つであるということである。したがって短い崩壊時間に加えて、本発明のＯＤＦの短い溶解時間もまた、ＯＤＦの即効性の観点に貢献する。
【００３２】
加えて、本発明のＯＤＦは安定剤のような機能的賦形剤を使用せずに経時的に安定である。具体的には図４〜１３および表５は、表２Ａに挙げた本発明のＯＤＦの配合物１が、たとえ安定剤を使用しなくても少なくともＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦのような現在市販されている他のオンダンセトロン製品の安定性と丁度同程度に安定であることを示す。図１３および表４および５に示すデータに関して、本発明のＯＤＦの配合物１は、市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦと比べた場合に、優れた安定性を達成する。具体的には図１３および表５は、本発明のＯＤＦの配合物１の溶解がそれほど変動しないことを示すが、図１３および表５は市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦの溶解が特に１０〜２０分の範囲で大幅に変動することを示し、この範囲では異なる溶解プロファイルがほぼ２０％まで異なることになる。
【００３３】
さらに本発明のＯＤＦの配合物１は、表６に示すように市販のＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ
オンダンセトロンＯＳＦよりも高い表面張力に耐えることができる。これは表２Ａおよび２Ｂに示す本発明の様々な他のＯＤＦの配合物にも言うことができる。これは本発明のＯＤＦが取扱いにより良く耐え得ることを示唆している。即効性の崩壊および溶解時間、安定性および強度を有することに加えて、本発明のＯＤＦは均一なＡＰＩ分布および実質的に気泡を含まず見栄え良く製造することができる。
【００３４】
一つの態様では、本発明のＯＤＦは約２〜２４ｍｇの量のオンダンセトロンまたはその
製薬学的に許容され得る塩、ＯＤＦの約１０〜５５重量％の量の水溶性賦形剤、およびＯＤＦの少なくとも約８重量％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％または少なくとも約６５重量％を構成する第一組の１もしくは複数の親水性フィルム形成ポリマーを含んでなり、ここで１もしくは複数の親水性フィルム形成ポリマーが、それぞれ約５０００〜５００００Ｄａ、約１００００〜５００００Ｄａ、約２００００〜５００００Ｄａ、または約３００００〜５００００Ｄａの分子量を有し、そして約３から５０ｃｐｓ、約５から５０ｃｐｓ、または約６から５０ｃｐｓの間の粘度を有することを特徴とする。より好ましくは、親水性フィルム形成ポリマーはそれぞれ約３００００〜５００００Ｄａの分子量および約３〜１０ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、ＯＤＦはそれぞれが約５００００〜７０００００Ｄａの分子量および約５０〜２５００ｃｐｓの粘度を有する第二組の１もしくは複数の親水性フィルム形成ポリマーをさらに含んでなることができ、ここで該第一組の親水性フィルム形成ポリマーは該第二組の親水性フィルム形成ポリマーと、少なくとも約０．１：１、少なくとも約０．３：１、少なくとも約０．５：１、少なくとも約０．７５：１、少なくとも約１：１、少なくとも約３：１、そして少なくとも約７：１の重量比で混合することができる。より好ましくは、１もしくは複数の第二組の親水性フィルム形成ポリマーの分子量は約５００００〜６００００Ｄａ、そして約１０〜２０ｃｐｓの粘度であり、第一組の親水性フィルム形成ポリマー  対  第二組の親水性フィルム形成ポリマーの比が約０．５：１である。
【００３６】
本発明のさらに別の態様によれば、ＯＤＦは第一または第二組の１もしくは複数の親水性フィルム形成ポリマーのみを含んでなることができる。
【００３７】
また本発明は即効性ＯＤＦを調製する方法を提供する。この方法は好ましくは、製薬学的に許容され得る量のオンダンセトロンまたはその塩を含む得られるＯＤＦ生成物の約１０〜５５重量％の量の水溶性賦形剤を水に溶解する工程を含んでなる。次いで全部でＯＤＦの少なくとも約８％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％または少なくとも約６５重量％を構成する第一組の１もしくは複数の親水性フィルム形成ポリマーもこの溶液に溶解して粘稠溶液を形成することが好ましく、ここで１もしくは複数の親水性フィルム形成ポリマーはそれぞれ約５０００〜５００００Ｄａ、約１００００〜５００００Ｄａ、約２００００〜５００００Ｄａ、または約３００００〜５００００Ｄａの分子量を有し、そして約３から５０ｃｐｓ、約５から５０ｃｐｓ、または約６から５０ｃｐｓの間の粘度を有することを特徴とする。より好ましくは、親水性フィルム形成ポリマーはそれぞれ約３００００〜５００００Ｄａの分子量および約３〜１０ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする。
【００３８】
別の態様では、この方法はさらに約５００００〜７０００００Ｄａの分子量および約５０〜２５００ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする第二組の１もしくは複数のフィルム形成ポリマーを混合する工程を含んでなることができ、ここで該第二組の親水性フィルム形成ポリマーは別の親水性フィルム形成ポリマーと、少なくとも約０．１：１、少なくとも約０．３：１、少なくとも約０．５：１、少なくとも約０．７５：１、少なくとも約１：１、少なくとも約３：１、そして少なくとも約７：１の重量比で混合することができる。より好ましくは、１もしくは複数の第二組の親水性フィルム形成ポリマーの分子量は約５０００００Ｄａ〜６００００Ｄａ、そして約１０〜２０ｃｐｓの粘度であり、第一組の親水性フィルム形成ポリマー  対  第二組の親水性フィルム形成ポリマーの比が約０．５：１である。
【００３９】
本発明のさらに別の態様によれば、ＯＤＦは第一または第二組の１もしくは複数の親水
性フィルム形成ポリマーのみを含んでなることができる。
【００４０】
好ましくは、溶液は親水性フィルム形成ポリマーが完全に溶解し、そして均一なブレンドが得られるまで、回転下に維持される。この溶液は約２０００〜１００００ｃｐｓの測定粘度を有するプレキャスティングブレンドを形成すように調製される。より好ましくは、プレキャスティングブレンドは約３０００〜５０００ｃｐｓの粘度になるように慎重に調整することができる。好ましくは、プレキャスティングブレンドの粘度は約１５００ｃｐｓ未満ではならない。粘稠溶液は気泡を排除するために一晩、静置することが好ましい。
【００４１】
次いで溶液は適切な担体材料の表面に移され、そして乾燥されてＯＤＦを形成する。適切な担体材料の例は、シリコーン未処理（ｎｏｎ−ｓｉｌｉｃｏｎｉｚｅｄ）ポリエチレンテレフタレートフィルム、シリコーン未処理紙、ポリエチレン含浸クラフト紙またはシリコーン未処理ポリエチレンフィルムである。溶液の担体材料への移動は、通例のフィルムコーティング装置を使用して行うことができる。フィルムの乾燥は、乾燥オーブン、乾燥トンネル、真空ドライヤー、または当業者に既知の他の適切な乾燥装置を使用した高温空気浴中で行うことが好ましいかもしれない。例えばフィルムは経口投与することが可能な所望の厚さのフィルムを形成するようにオーブン中、約８０℃で約２０分間乾燥することができ、次いで所望のサイズに切断することができる。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明の方法は、フィルムを調製するための方法で薬理学的に活性な薬剤、親水性フィルム形成ポリマーおよび水溶性賦形剤に溶解または混合することになる１もしくは複数の香味料、甘味料および着色料のような他の成分を加える工程をさらに含んでなることができる。
【００４３】
また本発明は、本発明のＯＤＦを使用する医学的状態のような様々な医学的状態を処置する方法を提供する。例えばオンダンセトロンを含む本発明の即効性ＯＤＦは、
嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、吐き気（ｎａｕｓｅａ）および／または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の発生を処置し、防止し、または緩和するために使用することができる。吐き気および／または嘔吐は、限定するわけではないが、化学療法および／または放射線のような医学的処置に伴い、あるいは限定するわけではないが妊娠、乗物酔い、車酔いまたは船酔いのような特定の状態に伴う可能性がある。即効性ＯＤＦは、それを舌の上または下のような個体の口腔に配置し、そしてそれが崩壊できるようにし、次いで有効成分の胃腸管吸収を達成するように体液で完全に溶解することにより投与される。ＯＤＦは溶解速度に影響をほとんど及ぼさずに、摂食状態または絶食状態の個体に投与することができる。また即効性ＯＤＦは、水で、または水なしで投与することができる。幾つかの態様によれば、好ましくは即効性のフィルム剤形をそれが崩壊するまで口腔に配置した後、次を投薬することにより１より多くのＯＤＦを順次投与することができる。したがってＯＤＦは化学療法または放射線治療を受ける前または後に、１日１回、あるいは１日２回または１日３回のように頻繁に投与することができる。例えば４ｍｇのオンダンセトロンを含有するＯＤＦは、化学療法が終了した後に１日３回、好ましくは４〜約１２時間毎に、好ましくは６〜約１０時間毎に、より好ましくは８時間毎に約１〜５日間、好ましくは約１〜２日間投与することができる。
【００４４】
実際には、フィルムは製品をその包装から取り出し、そしてフィルムを湿った環境、例えば舌の上または下に崩壊するまで置くことにより簡単に使用することができる。本明細書に記載するフィルムは、その意図する使用、所望する薬剤装填の量、浸食（ｅｒｏｓｉｏｎ）期間、ドラッグデリバリー期間などに応じて様々なサイズで提供されることができる。
【００４５】
上記で述べた親水性フィルム形成ポリマーは、好ましくはサッカライド系または非サッカライド系の水溶性ポリマーであることができる。サッカライド系の水溶性ポリマーの具体的例には、限定するわけではないがアルキルセルロース、ヒドロキシルアルキルセルロースおよびヒドロキシルアルキルアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース、およびヒドロキシブチルメチルセルロース、プルラン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、例えばナトリウムＣＭＣ，およびそれらの組み合わせを含む。
【００４６】
非サッカライド系の水溶性ポリマーの具体例には、限定するわけではないがポリアクリル酸およびポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステル、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポビドン、ポリビニルアセテートコポリマー、およびポリクロトン酸を含む。本発明のより好適な例では、親水性フィルム形成ポリマーはヒプロメロース、ＨＰＣ、ナトリウムＣＭＣプルランおよびポビドンを含むことができる。
【００４７】
直前の二段落で言及した製薬学的に許容され得る賦形剤は、好ましくは可塑剤を含んでなることができる。可塑剤の例には限定するわけではないが、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＭａｃｒｏｇｏｌ、ジエチレングリコール、トリプロピレングリコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール、１，３ブタンジオールおよび１，４ブタンジオールを含む。他の可塑剤の例には、限定するわけではないが、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０（またはＴｗｅｅｎ  ２０）、およびポリソルベート８０を含むことができる。一つの態様では、フィルムを配合するために使用される可塑剤は様々な分子量のＰＥＧを含むことができる。好ましくは、ＰＥＧの例には、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ１０００およびＰＥＧ４００を含む。
【００４８】
上で言及した香味料の例には、限定するわけではないが香味油（ｆｌａｖｏｒ  ｏｉｌ）、例えばハッカ油、桂皮油、ペパーミント油およびナツメグの油、およびバニラ、ココア、コーヒーおよびチョコレートから抽出される香味エッセンス（ｆｌａｖｏｒ  ｅｓｓｅｎｃｅ）、およびリンゴ、ラズベリー、サクランボ、パイナップルおよび他の柑橘果実、例えばオレンジ、レモンおよびライムから得られる果実エッセンスを含むことができる。本発明で使用される甘味料の具体例には、サッカリン、シュクロース、フルクトース、グルコース、スクラロースおよびマンニトールを含むことができる。着色料の例には、限定するわけではないが、食品医薬品および化粧品（ＦＤ＆Ｃ）カラー、例えばＦＤ＆Ｃ  青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ  黄色５号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ  黄色６号レーキ、または製薬学的組成物に加えた時に色を付ける他の任意の製薬学的に許容され得る着色添加剤を含むことができる。当業者に一般的に知られている製薬学的に許容され得る賦形剤または添加剤の他の例も、場合により必要に応じて有効成分と加えることができる。
【００４９】
以下の図面および表の検討において、本発明のＯＤＦに関する全ての言及は、表２Ａの配合物１に関する。さらに全ての実験は、標準的な研究室での実施にあたりそれぞれＮ＝３回行った。溶解プロファイルは、わずかなオンダンセトロン含量の変動から、１００％より少々上または下で平坦（ｐｌａｔｅａｕ）となり得ることに留意されたい。全ての場合で、溶解プロファイル曲線の平坦化は、溶解の完了を示すはずである。
【００５０】
図４〜１２および表３は、本発明のＯＤＦの安定性を具体的に説明する。図４〜１２お
よび表３に関して、溶解プロファイルは摂氏２５度で６０％の相対湿度、摂氏３０度で６５％の相対湿度、および摂氏４０度で７５％の相対湿度の保存条件下、最高１２か月までオンダンセトロンＯＤＦサンプルに変化はほとんどないか、または全く無いことを示す。溶解は５０ｒｐｍの回転バスケット法でｐＨ１．２、ｐＨ４．５およびｐＨ６．８で行う。ＩＣＨガイダンスＱ１Ｅに従い、摂氏４０度および７５％ＲＨで６か月の加速条件、および摂氏３０度および７５％ＲＨで１２か月、および摂氏２５度および６０％ＲＨで１２か月の長期条件は、室温で２４か月の使用期限を示唆していることに注目すべきである。
【００５１】
表３について、表中の不純物データは本発明のＯＤＦの安定性をさらに具体的に説明している。表３に示すように、６０％の相対湿度で摂氏２５度、６５％の相対湿度で摂氏３０度、および７５％の相対湿度で摂氏４０度の温度で、様々な相対的保持期間について各保存期間の終わりに存在する不純物はほとんどないか、または全くないことを示す。ＩＣＨ  Ｑ１Ａ，Ｑ３ＢおよびＱ１Ｆにより定められるような許容できる不純物レベルは＜０．１％である。
【００５２】
したがってＯＤＦは、たとえ安定化剤の補助なしで約２５℃〜４０℃の温度および６０％〜７５％の相対湿度で最高１２か月保存した後でも安定であり、しかも不純物は無いか、または無視できる。
【００５３】
図１３および表４および５は、市販されているＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦに対して本発明のＯＤＦの促進された安定性を比較する。試験したサンプルは、摂氏６０度および６０％ＲＨでそれぞれ７および１４日間保存した。
【００５４】
図１３および表４および５に関して、本発明のＯＤＦの配合物１の溶解データは、ＯＤＦが市販されているＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦに比べてより安定であることを示す。具体的には、表４の溶解データは、本発明のＯＤＦの配合物１の溶解プロファイルが様々な保存条件下で実質的に変化しないのに対し、市販されているＺｕｐｌｅｎｚ  ４ｍｇ  オンダンセトロンＯＳＦの溶解プロファイルには実質的な変動、つまり１０〜２０分の間の溶解時間範囲で溶解プロファイルの間に２０％もの差があることを具体的に説明している。さらに表４は試験した全てのサンプルが、不純物を様々な相対的保持時間について許容できる不純物の実質的に０．１％レベル未満で含んでいたことを具体的に説明している。
【００５５】
最後に表６に関して、Ｔｉｎｔｕｓ  Ｏｌｓｅｎ  Ｈ１ＫＳを使用した方法のプログラムの力  対  位置で得られた張力データは、本発明のＯＤＦが張力、したがって標準的な取扱い中に経験される力にＺｕｐｌｅｎｚ  ＯＳＦより良く耐えることができることを示す。
【００５６】
本発明の特徴および利点は、以下の実施例によりさらに完全に示されるが、これらの実施例は説明の目的で与えられるものであり、本発明をどのようにも限定しないと解釈される。
【実施例１】
【００５７】
ＨＰＭＣ（２００００−５８３００Ｄａ）および／またはＮａＣＭＣ（９００００−７０００００Ｄａ）を使用したフィルムの調製
実施例１の調製法は、２０．４重量％の賦形剤ＰＥＧ６０００を水に溶解することから始まり、続いて単位服用量あたり４．１９ｍｇのオンダンセトロン塩酸塩を同じ溶液に溶解し、同時に超音波をかけて溶液１ａを作成した。次いで青色１号アルミニウムレーキのような着色料およびハッカ油のような香味料を水に懸濁し、そして６００ｒｐｍで均一化して溶液２ａを形成した。溶液３ａは０．３５重量％のスクラロースを水に加えることに
より調製し、続いてボルテックスにかけて（ｖｅｒｔｅｘｉｎｇ）スクラロースを確実に水に十分に溶解する。
【００５８】
ＨＰＭＣのような水溶性の親水性コロイド（２２．８５重量％および４５．５５重量％で６ｃｐｓおよび１５ｃｐｓ）を、次いで溶液１ａと混合機を使用して８００ｒｐｍで操作して混合して溶液４ａを作成した。次いで最後に溶液２ａ、３ａおよび４ａを一緒に混合して最終混合溶液を作成した。
【００５９】
次に混合物溶液を一晩静置して、溶液中に存在し得るいかなるガスも排除した。脱気後、混合物溶液の粘度は実施例４に関連して記載した方法を使用して測定することができる。粘度を変動させ、次いで混合物溶液は約６００μｍの厚さで未処理キャスティングフィルムにコーティングし、次いでこれを８０℃で２０分間、乾燥オーブンを使用して乾燥して約５２±２μｍの厚さを有するフィルムを形成した。得られたフィルムは、包装前にそれぞれが約３×２ｃｍ2の面積および４０±１ｍｇの総重量を有する小片に切断した。
【００６０】
実施例１と同じ方法で調製した様々な配合物例の一覧を提供し、そして表２Ａおよび２Ｂの配合物１、４，７，８，９，１１，１２，１３，１６，１８および２１に示す。
【実施例２】
【００６１】
ＨＰＭＣ（２００００−５８３００Ｄａ）およびプルラン（２０００００−３００００）を使用したフィルムの調製
実施例２の調製法は１９．３８重量％の賦形剤グリセリンを水に溶解することから始まり、続いて単位服用量あたり４．１９ｍｇのオンダンセトロン塩酸塩を同じ溶液に溶解し、同時に超音波をかけて溶液１ｂを作成した。次いで青色１号アルミニウムレーキのような着色料およびペパーミント油のような香味料を水に懸濁し、そして６００ｒｐｍで均一化して溶液２ｂを形成した。さらに溶液３ｂは４．５重量％のプルランおよび０．３５重量％のスクラロースを水に加えることにより調製し、続いてボルテックスにかけてプルランおよびスクラロースを確実に水に十分溶解した。
【００６２】
ＨＰＭＣのような６５重量％で１５ｃｐｓの親水性コロイドを、次いで溶液１ｂと混合機を使用して８００ｒｐｍで操作して混合して溶液４ｂを作成した。次いで混合物溶液は、溶液２ｂ、３ｂおよび４ｂを混合することにより調製した。
【００６３】
混合物溶液を一晩静置して、混合物溶液中に存在するいかなるガスも排除した。脱気後、次いで混合物は約６００μｍの厚さでキャスティングフィルムにコーティングした。そして混合物溶液はその粘度を以下の実施例４に記載する方法に従い測定できた。次いでコーティングしたフィルムを乾燥オーブンに送り、そして８０℃で２０分間乾燥して約５２±２μｍの厚さを有するフィルムを形成した。いったん乾燥工程が完了したら、フィルムはさらに、包装前にそれぞれが約３×２ｃｍ2の面積および４０±１ｍｇの総重量を有する小片に切断した。
【００６４】
実施例２と同様な方法で調製できる配合物例の一覧を提供し、そして表２Ａおよび２Ｂの配合物２，３，５，６，１０および１７に示す。
【実施例３】
【００６５】
ＨＰＭＣ（２００００−５８３００Ｄａ）およびポビドン（５８０００−１３００００Ｄａ）および／またはＨＰＣ（８００００Ｄａ）を使用したフィルムの調製
ＯＤＦの調製法は２０重量％の水溶性賦形剤Ｔｗｅｅｎ  ２０を水に溶解することから始まり、続いて単位服用量あたり４ｍｇのオンダンセトロン塩酸塩を加え、そしてさらに超音波をかけて溶液１ｃを作成した。次いで黄色５号アルミニウムレーキのような着色料
およびレモンのような香味料を水に懸濁し、そして６００ｒｐｍで均一化して溶液２ｃを形成した。そして溶液３ｃは２５．５重量％のポビドンＫ−３０および０．６５重量％のスクラロースを水に加えることにより調製し、続いてボルテックスにかけてポビドンＫ−３０およびスクラロースを確実に水に十分溶解した。
【００６６】
溶液１ｃには、さらにＨＰＭＣのような４２．５重量％で１５ｃｐｓの水溶性の親水性コロイドを加え、そして混合機を使用して８００ｒｐｍで操作して混合して溶液４ｃを作成した。引き続き、混合物溶液は、溶液２ｃ、３ｃおよび４ｃを十分混合することにより調製した。
【００６７】
混合物溶液に出現した気泡は、一晩脱気して除去した後、気泡を含まない混合物溶液を約６００μｍの厚さで未処理キャスティングフィルムにコーティングした。溶液は、以下の実施例４に記載した方法に従いその粘度について測定することができた。次いでコーティングしたフィルムを乾燥オーブンに送り、そして８０℃で２０分間乾燥して約５２±２μｍの厚さを有するフィルムを形成した。いったん乾燥工程が完了したら、フィルムはさらに、包装前にそれぞれが約３×２ｃｍ2の面積および４０±１ｍｇの総重量を有する小片に切断した。
【００６８】
実施例３と同様に調製できる配合物例の一覧を提供し、そして表２Ａおよび２Ｂの配合物１４，１５，１９，２０および２２に示す。
【実施例４】
【００６９】
粘度計および粘度測定の準備
混合物溶液の粘度は、ブルックフィールドの型式ＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏを備えたブルックフィールド粘度計の使用により測定した（ブルックフィールド  エンジニアリング  ラボラトリーズ社：Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）。粘度は剪断速度に対する剪断応力の比の尺度であり、以下の式により説明される：
剪断応力（ダイン）／剪断速度（ｃｍ／秒）＝ポイズ
【００７０】
ブルックフィールド粘度計は、現場（ｉｎ  ａ  ｆｉｅｌｄ）でスピンドルを回転させるために必要な力を測定することにより粘度を測定する。したがって粘度はＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏで直接読み取ることができる。
【００７１】
粘度計の準備
粘度計の設定は、粘度計が確実に水平であることを確認した。この水平は、粘度計の上の気泡レベルが円の中に入るように、台座の３つの水平調整ネジを使用して調整した。一方、Ｓ６４スピンドルは非接着性の布およびアルコール溶媒を用いてきれいにして準備した。
【００７２】
粘度測定
粘度測定は以下の手順で行った：
１）電力スイッチ（後パネルに位置する）を「オン」の位置に入れる。
２）ディスプレイスクリーンに「スピンドルを取り出す」というメッセージが現れたら、任意のボタンを押す。
３）Ｓ６４スピンドルを脱イオン水および蒸留水で徹底的にすすぐ。
４）スピンドルを反時計回り方向にねじ込むことにより粘度計に取り付ける。
５）スピンドルの選択：
ｉ）「スピンドルを選択」を押す
ｉｉ）アップ／ダウン  ボタンを使用して“Ｓ６４”スピンドルを選択する。
６）速度の選択＆設定：
ｉ）「速度設定」を押す；
ｉｉ）３０ｒｐｍまたは他のサンプル用に適切な速度をアップ／ダウン  ボタンを使用して選択する。
７）「モーター  オン／オフ」を押してスピンドルを開始する。
８）スピンドルを、流体のレベルがスピンドルのシャフトの浸漬溝になるまで試験サンプルの中心に挿入する。
９）粘度測定
ｉ）粘度を読み取った時、スクリーンディスプレイの％読みが５０％より高いことを確かめる：
ｉｉ）粘度の読みが一定になった時、粘度を記録する。
【００７３】
実施例１〜３に記載した例示配合物の幾つかに対応する粘度の読み取りの一覧を提供し、そして表１Ａおよび１Ｂに示す。
【００７４】
幾つかの測定値は、各配合物について異なるエリア（ａｒｅａｓ）で、そして異なる設定の粘度計で取られたものであったことに留意されたい。したがって粘度の読み取りは値の範囲で提供された。例えば配合物１についての粘度の読み取りは、一般に２５００〜３０００ｃｐｓの範囲内に入る。いったん粘度測定が完了すると、モーターをモーター  オン／オフ  スイッチを切ることにより止める。スピンドルは、アルコール溶媒およびＦｉｓｃｈｅｒワイプできれいにするために取り出した。
【００７５】
当業者は、広い発明の概念から逸脱することなく上記実施例に変更を行うことができると考えられる。したがって本発明は開示した特定の例に限定されず、添付の請求の範囲に定めるように本発明の精神および範囲内での変形を網羅することを意図していると理解される。
【００７６】
前述の一般的説明および続く詳細な説明は例および説明のみであって、請求の範囲のように本発明を限定するものではないと理解される。
【００７７】
これらのおよび他の変化は、詳細な記載を考慮して技術に対して行うことができる。一般に以下の開示で使用する用語は、上記の詳細な説明がそのような用語を明示的に定めない限り、技術を本明細書に開示する具体的態様に限定すると解釈すべきではない。したがって技術の実際の範囲は、開示した態様および技術を実施または実行するすべての均等な方法を包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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