(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末分散デバイス（４００）であって、
中心長手方向軸を有するハウジング（４０２，４０４）であって、前記長手方向軸に沿った長さを有する円筒状チャンバ（１０４）、前記円筒状チャンバ（１０４）と流体連通する流入口（１０２）、および前記円筒状チャンバ（１０４）と流体連通する流出口を有する、ハウジング（４０２，４０４）と、
投与チャンバ（４１２）である粉末貯蔵区画であって、前記投与チャンバ（４１２）が、前記流入口（１０２）から前記円筒状チャンバ（１０４）内へ導入するための、前記投与チャンバ（４１２）内に位置する粉末リザーバ（４１４）内に収容された粉末状医薬品を貯蔵するのに適している、粉末貯蔵区画と、
呼吸作動式分散機構として前記円筒状チャンバ（１０４）内に位置するビーズ（３０２）であって、略球状であり、かつ、直径（ｄ１）を有する、ビーズ（３０２）と、
前記ビーズ（３０２）が前記円筒状チャンバ（１０４）から出るのを防止する保持部材（４１６）と、を具備し、
当該粉末分散デバイス（４００）が、前記投与チャンバ（４１２）内に前記粉末リザーバ（４１４）が位置するときに前記粉末リザーバ（４１４）を穿孔できる貫通部材（４１８）をさらに備えており、
前記流入口（１０２）の出口側端部（Ｌ２）の内径（ｄ２）が前記円筒状チャンバ（１０４）の内径（ｄ３）よりも小さく、前記円筒状チャンバ（１０４）の長さが前記ビーズ（３０２）の直径の１．５倍〜３倍であり、
前記直径（ｄ１）、内径（ｄ２）および内径（ｄ３）が、（ｄ１）２≒（ｄ２）（ｄ３）の関係を形成し、
当該粉末分散デバイス（４００）が、前記長手方向軸に沿って前記ビーズ（３０２）が前記円筒状チャンバ（１０４）内で高速で前後に移動できるように、前記ビーズ（３０２）を収容する直線状の粉末流路を有しており、前記ビーズ（３０２）の振動によって、前記円筒状チャンバ（１０４）内に導入された前記粉末状医薬品の解凝集が引き起こされ、
前記直線状の粉末流路が、前記粉末状医薬品の粒子を患者に送達するように構成された主粉末流路（４０８）を有しており、
前記投与チャンバ（４１２）、粉末リザーバ（４１４）、流入口（１０２）、円筒状チャンバ（１０４）および主粉末流路（４０８）が同軸であり、かつ、当該粉末分散デバイス（４００）の長さ全体にわたって共通の中央軸を有する流路を形成する、粉末分散デバイス。
【請求項２】
前記流入口（１０２）が円筒形状である、請求項１に記載の粉末分散デバイス。
【請求項３】
前記流入口（１０２）が先細りの円筒形状である、請求項１または２に記載の粉末分散デバイス。
【請求項４】
前記流入口（１０２）が、前記長手方向軸に沿って前記円筒状チャンバ（１０４）と同軸上に位置合せされている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末分散デバイス。
【請求項５】
前記円筒状チャンバ（１０４）が、前記流入口（１０２）から前記円筒状チャンバ（１０４）内へ入る流れの急な拡張を引き起こすように、前記流入口（１０２）の断面の流路よりも大きい断面の流路を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉末分散デバイス。
【請求項６】
前記直線状の粉末流路の主粉末流路（４０８）を包囲しかつそれとは流体連通していないシース流路（４０６）を備える第２ハウジング（４０４）をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末分散デバイス。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の粉末分散デバイスの吸入器としての使用であって、前記ビーズ（３０２）が１Ｈｚ〜１０００Ｈｚの振動周波数で振動する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経肺薬物送達の分野に関し、より詳細には、患者の肺内に医薬品を送達する乾燥粉末吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾燥粉末吸入器の分野では、一般に、吸入器における肺に送達される名目用量または装填用量の効率によって定義される性能と、内部の幾何学的構造、特に用量がデバイスから出る際に進む粉末流路に関するデバイスの複雑性との間にトレードオフがある。多くの場合、流路が相対的に複雑ではない吸入器は、一般に、肺深部に送達されるのは名目用量の３０％未満であるため、効率が不十分であると評されることがある。一方、内部流路が相対的により複雑である吸入器は、名目用量の４０％以下等、効率が向上することがあるが、内部流路の複雑性が増大することにより、吸入器内の沈着が増大することになり、事実上、患者に送達される用量全体が低下しデバイスが汚染される場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は上記した懸案を鑑みてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この概要（課題を解決するための手段）は、請求項に係る主題の範囲を決して限定するものではない。
本開示は、小型で、呼吸作動式であり、たとえば低マイクログラム用量から何ミリグラムも必要な用量まで等、広範な用量にわたって効率的な粒子分散を促進するのに有効であるかまたは十分である粉末分散機構に関する。したがって、いくつかの実施形態では、直線状流路とともに、「小さい」容積の分散チャンバ内に収容されたビーズを採用し、呼吸作動式である、粉末分散機構が開示されている。ビーズは、患者がデバイスを通して吸入するときに、分散チャンバの軸に沿って、いくつかの実施形態では概して直線的に振動することができ、それにより、ビーズは、機能するために患者の吸気動作以外のエネルギー源が不要である。これを、「受動的」ビーズ起動または作動と呼ぶことができる。しかしながら、本開示はそのように限定しない。たとえば、ビーズ起動は「能動的」であってもよく、その場合、振動を引き起こすために患者の吸入の流れに外部エネルギー源が結合される。
【０００５】
一態様では、乾燥粉末吸入器が開示されている。乾燥粉末吸入器は、入口流路からエアロゾル化粉末状医薬品を受け取るように適合された第１チャンバを含むことができる。第１チャンバの容積を、入口流路の容積より大きくすることができる。乾燥粉末吸入器は、第１チャンバからエアロゾル化粉末状医薬品の少なくとも一部を受け取るように適合された分散チャンバを含むことができる。分散チャンバは、分散チャンバ内で長手方向軸に沿って移動可能な作動体を保持することができる。乾燥粉末吸入器は、出口流路を含むことができ、そこを通って空気および粉末状医薬品が、患者に送達されるように吸入器から出る。吸入器の幾何学的構造は、分散チャンバ内で、作動体を長手方向軸に沿って振動させる流れプロファイルが生成され、それにより振動する作動体が、分散チャンバに受け取られた粉末状医薬品を、出口流路を通って患者に送達されるように有効に分散させるのを可能にするようなものである。
【０００６】
一態様では、乾燥粉末吸入器システムが開示されている。乾燥粉末吸入器システムは、ある量の粉末状医薬品を収容する容器を含むことができる。乾燥粉末吸入器システムは、容器から空気および粉末状医薬品を受け取るように適合された入口流路を含むことができる。乾燥粉末吸入器システムは、入口流路から空気および粉末状医薬品を受け取るように適合された第１チャンバを含むことができる。第１チャンバの容積を、入口流路の容積より大きくすることができる。乾燥粉末吸入器システムは、第１チャンバから空気および粉末状医薬品を受け取るように適合された分散チャンバを含むことができる。分散チャンバは、分散チャンバ内で長手方向軸に沿って移動可能な作動体を保持することができる。乾燥粉末吸入器システムは、出口流路を含むことができ、そこを通って空気および粉末状医薬品が、患者に送達されるように吸入器から出る。システムの幾何学的構造は、システム内で、作動体を長手方向軸に沿って振動させる流れプロファイルが生成され、それにより振動する作動体が、分散チャンバに受け取られた粉末状医薬品を、出口流路を通って患者に送達されるように有効に分散させるのを可能にするようなものである。
【０００７】
さまざまな実施形態の特質および利点のさらなる理解を、以下の図を参照することによって実現することができる。添付の図では、同様の構成要素または特徴は同じ参照標識を有するものとする。さらに、同じタイプのさまざまな構成要素を、参照標識にダッシュおよび同様の構成要素を識別する第２標識を続けることによって識別することができる。明細書において第１参照標識のみが使用されている場合、説明は、第２参照標識とは無関係に同じ第１参照標識を有する同様の構成要素のいずれにも適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】入口および分散チャンバを有する管状体例の断面を示す。
【図２】図１の管状体を複数の図で示す。
【図３】図１の管状体のチャンバ内に配置されたビーズを示す。
【図４】粉末分散デバイス例の第１図を断面で示す。
【図５】図４のデバイスの斜視図を示す。
【図６】本開示による第１実験設定例を示す。
【図７】本開示による第２実験設定例を示す。
【図８】図４のデバイスの第２図を断面で示す。
【図９】図４のデバイスの第３図を断面で示す。
【図１０】既存の吸入器システムの内部に組み込まれた図４のデバイスを示す。
【図１１】図４のデバイスの簡略化した概念的な例としての概略図を複数の構成で示す。
【図１２】第１のステージ毎の粒子沈着分布図を示す。
【図１３】第２のステージ毎の粒子沈着分布図を示す。
【図１４】第１粉末分散デバイス例の第１斜視図を示す。
【図１５】図１４のデバイスの第２斜視図を示す。
【図１６】図１４のデバイスの第１端面図を示す。
【図１７】図１４のデバイスの第２端面図を示す。
【図１８】図１４のデバイスの第２ハウジングの第１斜視図を示す。
【図１９】図１８のハウジングの第２斜視図を示す。
【図２０】図１８のハウジングの第１端面図を示す。
【図２１】図１８のハウジングの第２端面図を示す。
【図２２】図１４のデバイスの第１ハウジングの第１斜視図を示す。
【図２３】図２２のハウジングの第２斜視図を示す。
【図２４】図２２のハウジングの第１端面図を示す。
【図２５】図２２のハウジングの第２端面図を示す。
【図２６】第２粉末分散デバイス例の第１斜視図を示す。
【図２７】図２６のデバイスの第２斜視図を示す。
【図２８】図２６のデバイスの第１端面図を示す。
【図２９】図２６のデバイスの第２端面図を示す。
【図３０】図２６のデバイスの第２ハウジングの第１斜視図を示す。
【図３１】図３０のハウジングの第２斜視図を示す。
【図３２】図３０のハウジングの第１端面図を示す。
【図３３】図３０のハウジングの第２端面図を示す。
【図３４】図２６のデバイスの第１ハウジングの第１斜視図を示す。
【図３５】図３４のハウジングの第２斜視図を示す。
【図３６】図３４のハウジングの第１端面図を示す。
【図３７】図３４のハウジングの第２端面図を示す。
【図３８】第３粉末分散デバイス例の第１斜視図を示す。
【図３９】図３８のデバイスの第２斜視図を示す。
【図４０】図３８のデバイスの第３斜視図を示す。
【図４１】図３８のデバイスの第４斜視図を示す。
【図４２】図３８のデバイスの第５斜視図を示す。
【図４３】図３８のデバイスの第６斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、経肺薬物送達の分野に関し、より詳細には、患者の肺内に医薬品を送達する乾燥粉末吸入器に関する。実施形態例では、こうした粉末分散機構は、チャンバ内に配置された、チャンバに入ると流れの急な、高速の、または他の急峻な拡張を引き起こすように配置されかつ構成されたビーズを含む。
【００１０】
概して、チャンバを、チャンバ内に粉末状医薬品を供給するあらゆる形態またはタイプの用量収容システムまたは収容源に結合することができる。たとえば、一実施形態では、用量収容源は、トービ（ＴＯＢＩ）（登録商標）ポッドヘイラー（Ｐｏｄｈａｌｅｒ）（登録商標）、フォラディル（ＦＯＲＡＤＩＬ）（登録商標）エアロライザー（Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）、スピリバ（ＳＰＩＲＩＶＡ）（登録商標）ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）、フロベント（ＦＬＯＶＥＮＴ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）、セレベント（ＳＥＲＥＶＥＮＴ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）、アドベアー（ＡＤＶＡＩＲ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）、アズマネックス（ＡＳＭＡＮＥＸ）（登録商標）ツイストヘラー（Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ）（登録商標）、シンビコート（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ）（登録商標）タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（登録商標）、ブデリン（Ｂｕｄｅｌｉｎ）（登録商標）ノボライザー（Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）および多くの他の物等の粉末分散デバイスを含むことができ、またはその中に組み込むことができる。そして、ビーズは、チャンバ内で振動しているとき、収容源から送られる際にチャンバ内の粉末凝集体（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）を破壊しエアロゾル化して、患者の肺内への医薬品のより有効な沈着を可能にすることができる。さらに他の実施形態が可能である。
【００１１】
ここで図１を参照すると、本開示の原理による、入口１０２および分散チャンバ１０４を有する例としての管状体１００の断面が示されている。この例では、入口１０２の流体（たとえば空気）流路は、第１内径１０６によって画定され、チャンバ１０４の流体流路は、第２内径１０８によって画定されている。図１ではおよそ一定に示されているが、第１内径１０６および第２内径１０８のうちの少なくとも一方は、管状体１００の長手方向軸Ｌに関して画定されるように寸法が変化する。望ましい流体流特性を提供することに加えて、さらに後述するように、これらの設定可能な寸法を、射出成形のための抜きこう配を提供するように画定することができる。
【００１２】
たとえば、第１内径１０６は、内側に、長手方向軸Ｌに向かって、かつ、長手方向軸Ｌに対して測定されるように、およそ長手方向軸Ｌの基準点Ｌ１で開始しておよそ長手方向軸Ｌの基準点Ｌ２で終了して先細りとなる。他の実施形態も可能である。たとえば、第１内径１０６は、長手方向軸Ｌに向かって内側に、およそ基準点Ｌ２で開始しておよそ基準点Ｌ１で終了して先細りとなる。同様に、第２内径１０８は、内側に、長手方向軸Ｌに向かって、かつ、長手方向軸Ｌに対して測定されるように、およそ基準点Ｌ２で開始しておよそ長手方向軸Ｌの基準点Ｌ３で終了して先細りとなる。別の実施形態では、第２内径１０８は、長手方向軸Ｌに向かって内側に、およそ基準点Ｌ３で開始しておよそ基準点Ｌ２で終了して先細りとなる。さらに他の実施形態が可能である。
【００１３】
たとえば、入口１０２およびチャンバ１０４のうちの少なくとも一方の内部構造輪郭を、管状体１００内の特定の流体流特性を得るかまたは他の方法で具現化するように等、要求に応じて定義することができる。たとえば、図１に示すように、入口１０２のまたは入口１０２によって画定される相対的に「小さい」断面の流体流路が、チャンバ１０４のまたはチャンバ１０４によって画定される「より大きい」断面の流体流路内に急峻に開口している場合、急な流れの拡張が発生するように、管状体１００を配置し構成することができる。この例では、後にさらに詳細に考察するように、高エネルギー力がチャンバ１０４内で発生する可能性がある。一態様では、これは、チャンバ１０４に入る相対的に「高い」速度の流体によって、流れの一部が分離する相対的に「低い」圧力の領域が引き起こされるためである。他の機構が、チャンバ１０４内の高エネルギー流体流の発生に同様に寄与する。さらに、こうした高エネルギー流体流は、機械的衝撃力とともに、チャンバ１０４内の医薬品粉末凝集体を破壊しエアロゾル化して、患者の肺内への医薬品のより有効な沈着を可能にする。
【００１４】
例としての管状体１００のさらに他の実施形態が同様に可能である。たとえば、いくつかの実施形態では、長手方向軸Ｌの基準点Ｌ１と基準点Ｌ２との差はゼロ（０）に近づく。この例では、管状体１００はチャンバ１０４のみから構成される。ここで、「入口管」の代りに、管状体１００は、「入口穴」から構成される。
【００１５】
ここでさらに図２を参照すると、図１の管状体１００が複数の図で示されている。特に、図１の管状体１００が、斜視図２０２、側面図２０４および断面図２０６で示されている。この例では、断面図２０６は、側面図２０４の軸Ａ−Ａに沿って取り出されている。さらに、図１に示すように、入口１０２のまたは入口１０２によって画定される流体流路は、チャンバ１０４のまたはチャンバによって画定される流体流路と同軸上に位置合せされている。これは、図２において長手方向軸Ｌに関して画定された有限角度Ｂによって概念的に示す、入口１０２およびチャンバ１０４の実質的に「軸外」位置合せとは対照的である。同軸位置合せは、チャンバ１０４内の高エネルギー力の発生を容易にするかまたは他の方法で支援する等、こうした「軸外」位置合せに比較して複数の利点を提供することができる。同軸位置合せは、チャンバ１０４内への粉末の効率的な移送をさらに可能にする。しかしながら、他の実施形態も可能である。たとえば、いくつかの実施形態では、入口１０２の中心長手方向軸は、チャンバ１０４の中心長手方向軸に対して少なくともわずかにずれているが平行である。入口１０２およびチャンバ１０４の位置合せに関連する他の利益および／または利点を、図１および図２に関連して上述した説明から、かつ、図３〜図４２に関連して提供する以下の説明から理解することができる。
【００１６】
たとえば、ここでさらに図３を参照すると、図１および図２の管状体１００のチャンバ１０４内にビーズ３０２を配置することができる。この例では、ビーズ３０２を、少なくともマクロスケールでおよそ球状であって、ビーズ３０２は、全開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年５月１１日に出願され「ビーズ収容乾燥粉末吸入器（Ｂｅａｄ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ）」と題する米国特許出願第１３／４６９，９６３号明細書に記載されているものと同様に振動する。
【００１７】
さらに、ビーズ３０２の直径３０４と、入口１０２の第１内径１０６と、チャンバ１０４の第２内径１０８との間の関係は、ｄｂｅａｄ２≒（ｄｉｎｌｅｔ）（ｄｃｈａｍｂｅｒ）の形態である。概して、この関係は、ｄｂｅａｄおよびｄｉｎｌｅｔおよびｄｃｈａｍｂｅｒが同様の桁であるシナリオで有効である。たとえば、一実施形態では、製造公差内で、ｄｂｅａｄを約５ｍｍとし、ｄｉｎｌｅｔを約３．３９ｍｍとし、ｄｃｈａｍｂｅｒを約７．３７ｍｍとする。この例では、およそ長手方向軸Ｌの基準点Ｌ２と基準点Ｌ３との間の距離（図１を参照）によって画定されるようなチャンバ１０４の長さ、ｌｃｈａｍｂｅｒは、ビーズ３０２の直径３０４の約２倍未満または約２倍である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ビーズ３０２の好ましい直径は、約０．５ｍｍから約１５ｍｍの範囲内である。そして、関係ｄｂｅａｄ２≒（ｄｉｎｌｅｔ）（ｄｃｈａｍｂｅｒ）を用いて、ｄｉｎｌｅｔおよびｄｃｈａｍｂｅｒを求めることができる。いくつかの実施形態では、ビーズ３０２の好ましい直径は、約１．５ｍｍから約６ｍｍの範囲内である。さらに他の実施形態が可能である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、入口１０２の直径に対するチャンバ１０４の直径の好ましい比は、約１．１から約３．０の範囲内である。したがって、それぞれの極値において、ｄｂｅａｄ２≒（ｄｉｎｌｅｔ）（ｄｃｈａｍｂｅｒ）を、代入に基づいて、ｄｂｅａｄ２≒（ｄｃｈａｍｂｅｒ）２／１．１およびｄｂｅａｄ２≒（ｄｃｈａｍｂｅｒ）２／３と書き換えることができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、チャンバ１０４の長さ、ｌｃｈａｍｂｅｒは、ビーズ３０２の直径の約１．２倍から約５倍であることが好ましい。他の実施形態では、チャンバ１０４の長さ、ｌｃｈａｍｂｅｒは、ビーズ３０２の直径の約１．５倍から約３倍であることが好ましい。他の実施形態では、チャンバ１０４の長さ、ｌｃｈａｍｂｅｒは、ビーズ３０２の直径の約２倍から約２．５倍であることが好ましい。
【００２１】
実施形態例では、チャンバ１０４の長さによって、チャンバ１０４の端部と物理的に相互作用することなくビーズ３０２が自由に振動するか否かを決めることができる。このように、チャンバ１０４の長さにより、ビーズ３０２の自由振動を容易にすることができる。実質的に「自由に」振動するビーズ３０２は、チャンバ１０４内の粉末凝集体を、収容源から送られる際にさらにより有効に破壊しエアロゾル化して、患者の肺内への医薬品のより有効な沈着を可能にすることができる。
【００２２】
たとえば、チャンバ１０４の長さを評価し、チャンバ１０４の特定の長さによりビーズ３０２がチャンバ１０４内で「自由に」振動することが可能であるか否かを判断する研究を行った。特に、デバイス４００に類似するデバイスを用いて、研究にわたって約４ｍｍの固定径のビーズを用いた。しかしながら、チャンバの長さを、ビーズの径の１．５倍、２．０倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍および９．８倍として変化させた。このように、研究は、少なくとも６つの異なるデバイス構成を評価することを含んでいた。概して、チャンバ内のビーズの振動は、ビーズの３．５倍以下の長さに対して同様であったが、ビーズの直径の４．０倍および９．８倍の長さに対して変化したことが分かった。たとえば、ビーズが少なくともビーズの直径の３．０倍および３．５倍の長さのチャンバ内で「自由に」振動するのを可能にするために必要な、デバイスを通る流量は、同様であった。しかしながら、ビーズの直径の４．０倍のチャンバ長の場合、チャンバ内でビーズが「自由に」振動するのを可能にするために、「より高い」または「より大きい」流量が必要であった。さらに、ビーズは、デバイスを通していかなる流量の場合も、ビーズの直径の９．８倍のチャンバ長の場合は、ビーズはチャンバ内で「自由に」振動するように見えなかった。このチャンバ長では、ビーズは、デバイスの入口における圧力によって完全に影響を受けない可能性がある。他の機構が同様に可能である。
【００２３】
別の例では、チャンバ１０４の長さを評価し、チャンバ１０４の固定長に対するビーズ３０２の特定の直径によってビーズ３０２がチャンバ１０４内を「自由に」振動することができるか否かを判断する研究を行った。特に、デバイス４００と同様のデバイスを用いて、固定長が約１０ｍｍ長であり直径が約６ｍｍ径であるチャンバを用いた。しかしながら、ビーズの直径を、３．７ｍｍ、４ｍｍおよび４．７ｍｍとして変化させた。このように、研究は、少なくとも３つの異なるデバイス構成を評価することを含んでいた。概して、４ｍｍビーズの場合にチャンバ内のビーズは、チャンバ内において特定の第１流量で「自由に」振動したことが分かった。この流量では、このデバイス構成に対して、チャンバ内のビーズの振動によって生成される明確な可聴ピッチを観察することができる。４ｍｍビーズ径のデバイス４００の動作および特徴についてはさらに詳細に後述する。
【００２４】
さらに、３．７ｍｍビーズの場合のチャンバ内のビーズは、チャンバ１０４内で特定の第１流量でまたは略その流量で「自由に」振動したことが分かった。しかしながら、４ｍｍビーズの場合にチャンバ内でビーズの振動によって生成される明確な可聴ピッチと同様の可聴ピッチを観察するために、特定の第１流量より大きい流量が必要であった。ここで、４ｍｍビーズと比較して３．７ｍｍビーズでは有効断面積が低減するために、可聴ピッチを生成するためにより大きい流量が必要である可能性がある。他の機構が同様に可能である。さらに、４．７ｍｍビーズの場合のチャンバ内のビーズは、チャンバ内で特定の第１流量でまたは略その流量で「自由に」振動しなかったことが分かった。ここで、チャンバ内での「自由な」振動を阻止するため等、４．７ｍｍビーズの有効断面積が大きすぎる場合がある。他の機構が同様に可能である。
【００２５】
上記寸法例を続けると、したがって、チャンバ１０４の長さは約１０ｍｍである。この例では、ビーズ３０２、入口１０２およびチャンバ１０４の直径間のべき乗則関係を観察すると、ビーズ３０２は、概して、チャンバ１０４のいずれの端部とも連続的に物理的に衝突することなく、チャンバ１０４内で振動することができる。こうした配置により、チャンバ１０４内の高エネルギー力の発生をさらに促進して、患者の肺内により有効に医薬品を沈着させるために、チャンバ１０４内の医薬品粉末凝集体をより効率的に破壊しエアロゾル化することができる。
【００２６】
概して、高エネルギー力は、ビーズ３０２から薬物を剥離することができる分散力と、チャンバ１０４内に供給される粉末における凝集塊（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を粉砕するかまたは分解することができる脱凝集（ｄｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）力または解凝集（ｄｅａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）力とを指す。ここで、脱凝集または解凝集および凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）または（軟）凝集（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）という用語は、同義で用いている。ビーズ３０２が、チャンバ１０４内での乱流および渦の形成、チャンバ１０４内の圧縮ゾーンおよび減圧ゾーン等を介してチャンバ１０４内で高速で振動しているとき、そのビーズ３０２によって高エネルギー力を発生させることができる。
【００２７】
たとえば約１００Ｈｚを超える周波数等で「高速で」振動しているビーズ３０２を収容するチャンバ１０４内をＤＰＦ（乾燥粉末製剤）（Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が通過するとき、ビーズ３０２のこれらの高周波数振動により、チャンバ１０４内に高エネルギー力を生成することができる。これは、少なくとも、ファンデルワールス力、静電力等による等、凝集力によって合わせて保持される薬物粒子の凝集体を破壊する。さらに、高速で振動しているビーズ３０２と、チャンバ１０４を通過している、凝集している粉末粒子との間の物理的衝突により、凝集体の脱凝集を促進することができる。ビーズ３０２とチャンバ１０４を通して移送されている粉末粒子との間の相互作用に関連する詳細については、さらに後述する。振動周波数を、典型的には約１Ｈｚから約１，０００Ｈｚの間とすることができ、好ましくは約２５Ｈｚから約５００Ｈｚまでの間とすることができるが、他の周波数も発生することができる。しかしながら、場合によっては、振動周波数を最大約２，０００Ｈｚとすることができる。
【００２８】
本開示による粉末分散デバイスおよび方法は、多くのシナリオで適用可能である。たとえば、本開示の文脈内で記載される機構のうちのいずれとも使用することができるＡＰＩ（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）（原薬）、すなわち活性薬剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、メフェナム酸、フルフェナム酸（ｆｌｕｐｈｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、ジクロフェナク、アルクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎｅ）、プラノプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、フェンブフェン、クリダナク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、プロチジン酸（ｐｒｏｔｉｚｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、トルメチン、チアプロフェン酸、ベンダザック、ブフェキサマク、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール等の鎮痛抗炎症剤を挙げることができる。
【００２９】
使用することができる他の薬物としては、中枢神経系に作用する薬物、たとえば、クロラール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール（ｃｙｄｏｂａｒｂｉｔａｌ）、コデイン、リドカイン、テトラカイン、ディクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、ニコチン等、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、鎮痛剤および麻酔剤が挙げられる。
【００３０】
ベンゾカイン、プロカイン、ジブカイン、リドカイン等の局所麻酔剤。
さらに他の薬物としては、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、パーフェナジン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルサイクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤が挙げられる。
【００３１】
アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン、フェニラミン等の抗アレルギー剤。
フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等の充血緩和剤。
【００３２】
他の薬物としては、アスピリン、サリチルアミド、非ステロイド性抗炎症薬等の解熱剤が挙げられる。
ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン等の抗片頭痛薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｎｅ  ａｇｅｎｔ）。
【００３３】
ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコステロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸メチル、フェニルブタゾン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン等のアセトニド抗炎症剤。
【００３４】
トルペリゾン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム、シクロベンザプリン等の筋弛緩剤。
テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン等のアンドロゲン性ステロイド、結合型エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７−βエストラジオール、１７−β吉草酸エストラジオール、エキリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７βエチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール等のエストロゲン、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、二酢酸エチノジオール、ノルエチノドレル、１７−αヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、酢酸メゲストロール等のプロゲステロン剤を含むステロイドを使用することも可能である。
【００３５】
使用することができる呼吸器作用薬としては、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、キンテレノール、リミテロール、サルメファモール（ｓｏｌｍｅｆａｍｏｌ）、ソテレノール、テトロキノール（ｔｅｔｒｏｑｕｉｎｏｌ）、タクロリムス等のテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｉｌｌｉｎｅ）およびβ２−アドレナリン作動薬が挙げられる。
【００３６】
ドーパミン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、プロピルヘキセドリン、アレコリン等の交感神経興奮剤。
【００３７】
使用することができる抗微生物剤としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗カビ剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）および抗ウイルス剤、すなわち、オキシテトラサイクリン等のテトラサイクリン類、アンピシリン等のペニシリン類、セファロチン等のセファロスポリン類、カナマイシン等のアミノグリコシド類、エリスロマイシン等のマクロライド類、クロラムフェニコール、ヨウ化物、ニトロフラントイン、ナイスタチン、アンホテリシン、フラジオマイシン、スルホンアミド類、ピロールニトリン（ｐｕｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾール；イドクスウリジンを含む抗ウイルス薬；クラリスロマイシン；ならびにニトロフラゾンを含む他の抗感染薬等が挙げられる。
【００３８】
使用することができる血圧降下剤としては、クロニジン、α−メチルドパ、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシン等が挙げられる。
【００３９】
他のあり得る薬物としては、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｒａｚｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｏｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、トリクロルメチアジド、フロセミド、トリパミド、メチルクロチアジド、ペンフルジド、ヒドロチアジド、スピロノラクトン、メトラゾン等の降圧利尿剤が挙げられる。
【００４０】
ジギタリス、ユビデカレノン、ドーパミン等の強心剤。
ニトログリセリン、二硝酸イソソルビトール、四硝酸エリスリトールおよび四硝酸ペンタエリスリトール等の有機硝酸塩、ジピリダモール、ジラゼプ、トラピジル、トリメタジジン等の冠血管拡張薬。
【００４１】
ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン等の血管収縮剤。
チモロール、ピンドロール、プロプラノロール等のβ遮断薬または抗不整脈剤。
天然および合成のプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１、ＰＧＥ２αおよびＰＧＦ２α、ならびにＰＧＥ１アナログであるミソプロストール等の体液用薬。
【００４２】
アトロピン、メタンテリン、パパベリン、シンナメドリン、メトスコポラミン等の鎮痙剤。
使用することができる他の薬物としては、カプトプリル（ａｐｔｏｐｒｉｌ）、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンシクラン、酒石酸イフェンプロジル、モルシドミン、クロニジン、プラゾシン等、カルシウム拮抗薬および他の循環器作用薬が挙げられる。
【００４３】
ニトラゼパム、メプロバメート、フェニトイン等の抗痙攣薬。
イソプレナリン、ベタヒスチン、スコポラミン等の眩暈感のための薬剤。
レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｒｉｎｅ）、クロルプロマジン、ならびに、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸（ｃｌｏｒａｚｅｐｔａｔｅ）、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム等のベンゾジアゼピン系抗不安薬等の精神安定剤。
【００４４】
チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン（ｐｉｐｅｒｒａｃｅｔａｚｉｎｅ）、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パーフェナジン、トリフルオペラジンを含むフェノチアジン、ならびに、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒａｔｈｉｘｅｎｅ）、チオチキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロクサピンおよびモリンドン等、他の主要な精神安定剤（ｔｒａｎｑｕｌｉｚｅｒ）等の抗精神病薬、ならびに、悪心、嘔吐などの治療において低用量で使用される薬剤。
【００４５】
レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、セレギリン（デプレニール）、塩酸トリヘキシフェニジル、メタンスルホン酸ベンズトロビン、塩酸プロシクリジン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレン等、パーキンソン病、痙直および急性筋痙縮のための薬物。
【００４６】
コデイン、エフェドリン、イソプロテレノール、デキストロメトルファン、オルシプレナリン、臭化イプラトロピウム、クロモグリク酸（ｃｒｏｍｇｌｙｃｉｃ  ａｃｉｄ）等の呼吸器作用薬。
【００４７】
コルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシン、唾液ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インスリン、オキセンドロン等の非ステロイド性のホルモンまたは抗ホルモン。
【００４８】
たとえば皮膚科で使用される、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＫならびにこれらの誘導体、カルシフェロール、メコバラミン等のビタミン。
リゾチーム、ウロキナーゼ等の酵素。
【００４９】
アロエベラ等の漢方薬または粗抽出物。
５−フルオロウラシルおよびその誘導体、クレスチン、ピシバニール、アンシタビン、シタラビン等の抗腫瘍剤。
【００５０】
タモキシフェンまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン等の抗エストロゲンまたは抗ホルモン剤。
ピロカルピン等の縮瞳薬。
【００５１】
コリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、アレコリン等のコリン作動薬。
アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、メトスコポラミン、ホマトロピンメチルブロマイド、メタンテリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロパンテリン、アニソトロピン、ジサイクロミン、オイカトロピン等の抗ムスカリン薬またはムスカリン性コリン作動遮断薬。アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、ハイドロキシアンフェタミン等の散瞳薬。
【００５２】
イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート（グリコピロニウム）、アクリジニウム等、３−（２−アミノプロピル）インドール、３−（２−アミノブチル）インドールの精神賦活剤。
【００５３】
イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、トラゾドン等の抗うつ剤。
【００５４】
インスリン等の抗糖尿病薬、およびタモキシフェン、メトトレキセート等の抗がん剤。
デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェニルプロパノラミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンテルミン等の食欲抑制薬。４−アミノキノリン、アルファアミノキノリン、クロロキン、ピリメタミン等の抗マラリア薬。
【００５５】
ミソプロストール、オメプラゾール、エンプロスチル等の抗潰瘍性薬。
アラントイン、アルジオキサ、アルクロキサ、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｓｕｆｌａｔｅ）等の抗潰瘍薬。
【００５６】
インスリン等の抗糖尿病薬。シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド（ｔｅｎｉｐａｓｉｄｅ）、タキソール、コルヒチン、サイクロスポリンＡ、フェノチアジン類またはチオキサントン類（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｒｅｓ）等の抗がん剤。
【００５７】
他の可能性としては、ワクチンで使用されるもの、すなわち、天然、熱殺（ｈｅａｔ−ｋｉｌｌｅｒ）、不活化、合成、ペプチドおよびさらにはＴ細胞エピトープ（例えばＧＡＤＥ、ＤＡＧＥ、ＭＡＧＥ等）、１種または複数種の抗原が挙げられる。
【００５８】
例としての治療薬または活性薬剤としては、以下を含む分子量約４０〜約１，１００の薬物も挙げられる。すなわち、ヒドロコドン（Ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、レクサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ）、ビコジン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）、エフェクサー（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、パキシル（Ｐａｘｉｌ）、ウェルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、ベクストラ（Ｂｅｘｔｒａ）、ニューロンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、リピトール（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、パーコセット（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）、トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）、アンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）、オキシコンチン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ）、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、セレクサ（Ｃｅｌｅｘａ）、ウルトラセット（Ｕｌｔｒａｃｅｔ）、プロトニックス（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ソーマ（Ｓｏｍａ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、リシノプリル（Ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ロータブ（Ｌｏｒｔａｂ）、ダルボセット（Ｄａｒｖｏｃｅｔ）、シプロ（Ｃｉｐｒｏ）、レバキン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、アチバン（Ａｔｉｖａｎ）、ネキシウム（Ｎｅｘｉｕｍ）、シクロベンザプリン（Ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、ウルトラム（Ｕｌｔｒａｍ）、アルプラゾラム（Ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、トラゾドン（Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）、バイアキシン（Ｂｉａｘｉｎ）、コデイン（Ｃｏｄｅｉｎｅ）、クロナゼパム（Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、トプロール（Ｔｏｐｒｏｌ）、ジスロマック（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ）、ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）、スケラキシン（Ｓｋｅｌａｘｉｎ）、クロノピン（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、デパコート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、アルブテロール（Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、トパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ）、セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、アモキシシリン（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、メタドン（Ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、オーグメンチン（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、ゼチーア（Ｚｅｔｉａ）、セファレキシン（Ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、プレバシド（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、フレクセリル（Ｆｌｅｘｅｒｉｌ）、シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、プロメタジン（Ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、フェンテルミン（Ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、アスピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ）、レメロン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、メトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、アミトリプチリン（Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アドエア（Ａｄｖａｉｒ）、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ヒドロクロロチアジド（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、クレストール（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、アセトアミノフェン（Ａｃｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、コンサータ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）、クロニジン（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ノルコ（Ｎｏｒｃｏ）、エラビル（Ｅｌａｖｉｌ）、エビリファイ（Ａｂｉｌｉｆｙ）、リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、モービック（Ｍｏｂｉｃ）、ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ラシックス（Ｌａｓｉｘ）、フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、クマジン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ヒドロキシジン（Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、フェネルガン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、ラミクタール（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、グアイフェネシン（Ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、アシフェックス（Ａｃｉｐｈｅｘ）、フロセミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、エンテックス（Ｅｎｔｅｘ）、メトロニダゾール（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、カリソプロドール（Ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、プロポキシフェン（Ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、ジゴキシン（Ｄｉｇｏｘｉｎ）、ザナフレックス（Ｚａｎａｆｌｅｘ）、クリンダマイシン（Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ブスパール（Ｂｕｓｐａｒ）、ケフレックス（Ｋｅｆｌｅｘ）、バクトリム（Ｂａｃｔｒｉｍ）、ジランチン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、フロマックス（Ｆｌｏｍａｘ）、ベニカー（Ｂｅｎｉｃａｒ）、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）、エンドセット（Ｅｎｄｏｃｅｔ）、アベロックス（Ａｖｅｌｏｘ）、ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）、プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）、ザンタック（Ｚａｎｔａｃ）、フェンタニル（Ｆｅｎｔａｎｙｌ）、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）、ペニシリン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）、レグラン（Ｒｅｇｌａｎ）、エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、トリコール（Ｔｒｉｃｏｒ）、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プラバコール（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、アミオダロン（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、ゼルノーム（Ｚｅｌｎｏｒｍ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テグレトール（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）およびメクリジン（Ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）も挙げられる。
【００５９】
モノクローナル抗体およびファージ等の単一特異抗体。
アセタールコリンエステラーゼ（ａｃｅｔａｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）およびブチリルアセタールコリンエステラーゼ等のコリンエステラーゼ族の酵素。
【００６０】
他の活性薬剤には、たとえばグリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）等、ＢＣＳクラスＩＩの薬剤として列挙されたものが含まれる。
上述した活性薬剤を、必要に応じて組み合わせて使用することができる。さらに、上記薬物を、遊離形態で使用することができ、または塩を形成することができる場合は好適な酸または塩基との塩の形態で使用することができる。薬物がカルボキシル基を有する場合、それら薬物のエステルを使用することができる。
【００６１】
経肺送達用の少なくともすべてのあり得るタイプの乾燥粉末製剤が本開示の範囲内にあることが考えられる。
これには、限定されないが、純粋な微粉化薬物製剤（賦形剤は含まれない）（たとえば、薬物粒子は結晶であってもなくてもよく、製剤は、１種または複数種の薬物、共結晶、単結晶粒子では複数のＡＰＩを含むことができる）；薬物が製剤の１成分のみであり、２種以上の薬物が合わせて混合され、１種または複数種の賦形剤を含む場合も含まない場合もある、二成分、三成分等の製剤；および、従来の微粉化製剤に比較して有効に分散されるように設計された、低濃度粉末、噴霧乾燥粉末等を含む、工学的に作製された粉末、すなわちトービ（ＴＯＢＩ）（登録商標）ポッドヘイラー（Ｐｏｄｈａｌｅｒ）（登録商標）で使用されるパルモスフェア（ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ）（登録商標）技術を挙げることができる。しかしながら、本開示を通して記載する振動ビーズ分散機構を、単に粉末ではなく、限定されないが、液体または粉末噴霧器、ｐＭＤＩおよび粉末または液体鼻腔スプレー等、水溶液および／または噴射剤ベースの吸入器を含む、単なる粉末ではなく他のエアロゾル分散方法と使用することができる。さらに他の実施形態が可能である。
【００６２】
さらに、本開示による経肺送達用の乾燥粉末製剤を使用して、限定されないが、催涙剤（ｔｅａｒ  ａｇｅｎｔ）および催吐剤等のかく乱剤；精神的薬剤等の無力化剤；および、びらん剤、血液剤、窒息（ｃｈｏｋｉｎｇ、ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）剤および神経剤等の致死剤を含む、少なくとも最初に呼吸系に影響を与える可能性があるさまざまなタイプの薬剤の影響を打ち消すことができる。
【００６３】
催涙剤の例としては、ａ−クロロトルエン、臭化ベンジル、ブロモアセトン（ＢＡ）、ブロモベンジルシアニド（ＣＡ）、ブロモメチルエチルケトン、カプサイシン（ＯＣ）、クロロアセトフェノン（ＭＡＣＥ；ＣＮ）、クロロギ酸クロロメチル、ジベンゾキサゼピン（ＣＲ）、ヨード酢酸エチル、ｏ−クロロベンジリデンマロンニトリル（スーパー催涙ガス；ＣＳ）、クロロギ酸トリクロロメチル、臭化キシリル等を挙げることができる。
【００６４】
催吐剤の例としては、アダムサイト（ＤＭ）、ジフェニルクロロアルシン（ＤＡ）、ジフェニルシアノアルシン（ＤＣ）等を挙げることができる。
精神的薬剤の例としては、３−キヌクリジニルベンジラート（ＢＺ）、フェンサイクリジン（ＳＮ）、リゼルグ酸ジエチルアミド（Ｋ）等を挙げることができる。
【００６５】
びらん剤の例としては、ビス（２−クロロエチル）エチルアミン（ＨＮ１）、ビス（２−クロロエチル）メチルアミン（ＨＮ２）、トリス（２−クロロエチル）アミン（ＨＮ３）等のナイトロジェン（窒素）マスタード、１，２−ビス（２−クロロエチルチオ）エタン（セスキマスタード（Ｓｅｓｑｕｉｍｕｓｔａｒｄ）；Ｑ）、１，３−ビス（２−クロロエチルチオ）−ｎ−プロパン、１，４−ビス（２−クロロエチルチオ）−ｎ−ブタン、１，５−ビス（２−クロロエチルチオ）−ｎ−ペンタン、２−クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス（２−クロロエチル）スルフィド（マスタードガス；ＨＤ）、ビス（２−クロロエチルチオ）メタン、ビス（２−クロロエチルチオメチル）エーテル、ビス（２−クロロエチルチオエチル）エーテル（Ｏマスタード；Ｔ）等のサルファ（硫黄）マスタード、ならびにエチルジクロロアルシン（ＥＤ）、メチルジクロロアルシン（ＭＤ）、フェニルジクロロアルシン（ＰＤ）、２−クロロビニルジクロロアルシン（ルイサイト（Ｌｅｗｉｓｉｔｅ）；Ｌ）等の砒素剤を挙げることができる。
【００６６】
血液剤の例としては、塩化シアン（ＣＫ）、シアン化水素（ＡＣ）、アルシン（ＳＡ）等を挙げることができる。
窒息剤の例としては、限定されないが、塩素（ＣＬ）、塩化ピクリン（ＰＳ）、ジホスゲン（ＤＰ）、ホスゲン（ＣＧ）等を挙げることができる。
【００６７】
神経剤の例としては、タブン（ＧＡ）、サリン（ＧＢ）、ソマン（ＧＤ）、シクロサリン（ＧＦ）等のＧ剤、ノビコック（Ｎｏｖｉｃｈｏｋ）剤、ＧＶ（神経剤）等のＧＶ剤、ＶＥ、ＶＧ、ＶＭ等のＶ剤を挙げることができる。
【００６８】
上述したように、例としてのチャンバ１０４内に配置された例としてのビーズ３０２は、「ビーズ収容乾燥粉末吸入器（Ｂｅａｄ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ）」と題する、２０１２年５月１１日に出願された米国特許出願第１３／４６９，９６３号明細書に記載されているものと同様に振動する。しかしながら、本開示によれば、ビーズ３０２は、その表面に予備コーティングされた粉末を含まなくてもよい。むしろ、さらに後述するように、粉末を、用収容あるいは投与チャンバ、あるいは他の一時保持コンパートメントあるいは領域等の容器から、または別の乾燥粉末吸入器から、チャンバ１０４内に別個に導入することができる。この構成により、粉末を、最初に用量収容チャンバ内に配置することができる。患者がマウスピースから吸入するとき、粉末をチャンバ１０４内に移動させる空気を、用量収容チャンバ内に引き込むことができ、チャンバにおいて、空気は、主に長手方向軸Ｌ（たとえば図３を参照）に沿って振動しているビーズ３０２と接触する。しかしながら、いくつかの実施形態では、ビーズ３０２を薬物でコーティングすることができる。これは、その表面にコーティングされた薬物に対する分離プラットフォームとして作用するとともに、ビーズの上流に位置しかつそこに導入される薬物製剤用の分散機構として作用することができる。たとえば、単一の吸入動作で２種以上の薬物を送達し、吸入されたコルチコステロイド等の一方の薬物が、長時間作用型β作動薬等の他方の薬物より大きい用量で送達される、組合せ薬物製品の場合、用量の低い方の薬物をビーズ３０２の表面上にコーティングすることができ、用量の大きい方の薬物は、薬物がコーティングされたビーズを収容するチャンバ１０４の上流において、カプセル、ブリスタ、リザーバ等の用量収容容器に配置される。したがって、吸入中、ビーズ３０２の振動は、その表面に付着した薬物に対する分離プラットフォームとして、かつ、上流に位置する粉末に対する分散機構として役立つ。
【００６９】
さらに、ビーズ３０２に、耐久性のある材料の層をコーティングすることができる。こうした材料の例としては、限定されないが、ゼラチン、砂糖、ポリマーを含むあらゆる製薬的に許容可能なフィルムコーティング材料、金属コーティング、帯電防止コーティング、プラズマコーティング等を挙げることができる。これは、たとえば、ビーズ材料が腐食するかまたは断片化する可能性がある場合に有益である。この例では、層の厚さは、添加される材料の濃度によって決まる可能性があり、それにより、コーティング層の添加によって、ビーズ３０２の分散チャンバ１０４内で振動する能力がなくなるかあるいは実質的に損なわれるかまたは阻止されることがない。
【００７０】
分散機構としてビーズ３０２を使用することにより、複数の利点を提供することができる。たとえば、分散エンジンとして振動するビーズを採用することにより、たとえば約１ｍｇから約２５ｍｇ以上等の大きい用量を、カプセルまたはブリスタに貯蔵することによって送達することができる。しかしながら、より小さい用量も送達することができる。たとえば、活性薬物の約１μｇを超える用量を送達することができる。場合によっては、活性薬物に、ラクトース等の輸送体を混合することができる。また、ビーズ３０２が薬物でコーティングされておらずかつ分散機構として使用される場合、吸入器内にビーズ３０２を堅固に保持するために必要な保持機構は不要であり、ＤＰＦの複雑性が低減する。さらに、分散機構としてビーズ３０２を使用するのに、粉末を従来採用されていた方法によって生成することができるため、ＤＰＦ製剤に対して追加のまたは複雑な処理ステップを不要にすることができる。さらに、本開示におけるビーズ３０２は、概して、長手方向軸Ｌに沿ってチャンバ１０４の中心内で振動することができ、そこでは、ビーズ３０２とチャンバ１０４の内壁、場合によってはチャンバ１０４の端部との間の物理的接触は、あるとしても頻繁には発生しない可能性がある。この種の分散機構は、チャンバ１０４の壁とビーズ３０２との間の衝突が、物理的衝突中に粉末がビーズ３０２の表面とチャンバ１０４の内壁との間に捕捉され、それにより患者の肺内に移送するために利用可能な粉末の量が低減する場合、それらビーズ３０２の表面またはチャンバ１０４の内壁のいずれかの上で粉末を摩擦する役割を果たすことができるため、有益である。別法として、ビーズ３０２のチャンバ１０４の壁との頻繁な衝突は、壁に付着したあらゆる薬物をこすり落とすように作用することができ、したがって、患者の肺内に移送するために利用可能な粉末の量が増大する。
【００７１】
ここで再び図１〜図３を参照すると、上述したように、入口１０２およびチャンバ１０４の位置合せにより、「軸外」位置合せがある吸入器に比較して著しい利点を提供することができる。特に、本開示の管状体１００は、ビーズ３０２の振動を駆動するおよそ対称的な流れの拡張をもたらすことができる。こうした構成は、管状体１００の態様を組み込んだ粉末分散デバイス、または乾燥粉末吸入器が最小の大きさで構成されるのを可能にする。たとえば、本開示の実施形態例におけるチャンバ１０４を、同様の５ｍｍビーズに対して上述した寸法（たとえば、ｄｃｈａｍｂｅｒが約７．３７ｍｍ、ｌｃｈａｍｂｅｒが約１０ｍｍ）の円筒としてモデル化することができる。したがって、チャンバ１０４によって占有される最大容積は、式ｖｃｙｌｉｎｄｅｒ＝πｒ２ｌに基づいて約４２７立方ｍｍである。
【００７２】
ここで図４および図５を参照すると、本開示の原理による例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００が示されている。特に、図４は、図４のデバイス４００の第１図を断面で示す。図５は、図４のデバイス４００の斜視図を示す。
【００７３】
デバイス４００は、概して、図１〜図３に関連して上述した例としての管状体１００の態様を組み込むことができる。たとえば、デバイス４００は、管状体１００の入口１０２およびチャンバ１０４を備える第１ハウジング４０２を含む。さらに、明示的には示さないが、ビーズ３０２を、図３に示すようなチャンバ１０４内に配置することができる。デバイス４００は、一次または主粉末流路４０８を包囲しかつそれとは流体連通していないシース流路４０６を備える第２ハウジング４０４をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、第１ハウジング４０２を、第２ハウジング４０４と一体的に形成することができる。一実施形態では、チャンバ１０４および主粉末流路４０８は、たとえば内径等、少なくとも１つの共通の構造的寸法を有することができる。さらに、第２ハウジング４０４を、患者の口内に配置されるように適合されたマウスピース、または患者の鼻孔に沿うように適合された鼻アダプタからそれ自体構成するか、そうしたマウスピースあるいは鼻アダプタに結合するか、または他の方法でその中に組み込むことができる。デバイス４００は、第２ハウジング４０４内に形成される複数のバイパス流路４１０をさらに含むことができる。バイパス流路４１０は、シース流路４０６と流体連通することができる。
【００７４】
デバイス４００は、投与チャンバ４１２と、保持部材４１６と、チャンバの入口１０２と反対側の端部に配置された貫通部材４１８とをさらに含むことができる。貫通部材４１８は、投与チャンバ４１２内に配置されるかまたは位置決めされるカプセル、ブリスタまたは粉末リザーバ４１４を刺して穴を開けるかまたは他の方法で穿孔することができる。概して、保持部材４１６は、空気および粉末化したまたは他の方法でエアロゾル化した医薬品が保持部材４１６を通過するのを可能にし、かつ、ビーズ３０２がチャンバ１０４から出るのを防止するようなサイズである、少なくとも１つの開口部または穴を含むことができる。少なくとも１つの開口部または穴を、いくつかの実施形態では、デバイス４００によって所望の流体流特性を維持するように配置し構成することができ、それにより、ビーズ３０２が、チャンバ１０４内の医薬品粉末凝集体を破壊しエアロゾル化して患者の肺内への医薬品のより有効な沈着を可能にする。
【００７５】
一例では、特に図４を参照すると、患者は、カプセル、ブリスタを刺して穴を開けることにより、または粉末リザーバ４１４からの用量の移送によってデバイス４００の準備をし、その後、吸入して、チャンバ１０４内に空気を引き込み、それにより空気が投与チャンバ４１２から入口１０２を介して隣接するチャンバ１０４内にＤＰＦを引き込み、チャンバ１０４では、ビーズ３０２が高速で振動して、ＤＰＦの輸送体粒子の表面から、ビーズ３０２が薬物で覆われている場合、薬物を剥離し、かつ／または、薬物粉末凝集塊および薬物同士の凝集塊を解凝集させる、高エネルギー力を生成する。そして、薬物粒子を、図４に示すようなデバイスを通る空気流の方向に基づいて、一次または主粉末流路４０８から患者の肺および気道に沈着させることができる。こうした「自己投与（ｓｅｌｆ−ｄｏｓｉｎｇ）」シナリオは、従来の二成分または三成分ＤＰＦ製剤、薬物および輸送体／賦形剤粒子と、輸送体粒子が存在しない純粋な薬物−粉末製剤との両方を有効に分配する。図９に関連してさらに後述するように、同様の効果を有する他の実施形態が可能である。
【００７６】
概して、デバイス４００の流れに対する抵抗を、入口１０２、ビーズ３０２、シース流路４０６、主粉末流路４０８およびバイパス流路４１０のうちの少なくとも１つの幾何学的構造および／または配置を変更することによって調整することができる。さらに、図５に示すように、バイパス流路４１０を、第２ハウジング４０４の本体の周囲に半径方向に配置し、シース流路４０６と流体連結することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、デバイス４００は、いかなるバイパス流路も含まなくてもよい。一実施形態では、バイパス流路４１０は、第２ハウジング４０４の本体の周囲に半径方向に配置された１２の個々の流路から構成される。しかしながら、他の実施形態が可能である。たとえば、バイパス流路４１０は、異なる数および寸法の流路およびシース流路４０６への個々の入口点から構成される。さらに、バイパス流路４１０のうちの１つまたは複数は、主粉末流路４０８を通して平行であってもよく、または、主粉末流路４０８に流体連結されその後、そこから分岐してもよい。さらに他の実施形態が可能である。
【００７７】
バイパス流路４１０のうちの１つまたは複数を、それらに対して「栓を抜く」かまたは「栓をする」ようにその中の弾性材料を除去するかまたは挿入すること等により、「開放する」かまたは「閉鎖する」ことができる。これにより、デバイス４００の全体的な抵抗が変化する結果となり、それにより、デバイス４００を通る流量が影響を受ける。たとえば、人は、同じ吸入努力で吸入しても、「低」抵抗吸入器によるより「高」抵抗吸入器による方が、より低い呼吸流量で吸入することができる。このように、デバイス４００を、患者の必要に「最適に」応えるように「調整する」ことができる。言い換えれば、本開示によるデバイス４００を、特定の患者の必要に合うように適合させることができる。たとえば、デバイス４００の抵抗は、ビーズ３０２の直径におよそ反比例してもよい。したがって、「より大きい」直径のビーズ３０２の場合、バイパス流路４１０のうちの１つまたは複数を、デバイスの抵抗を増大させるように「閉鎖させる」ことができ、それにより、患者は、あり得る吸入能力の低減とは無関係に適切な用量の医薬品を受け取ることができる。
（実験研究Ａ）
図４の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００の性能を判定して、振動機構としてのビーズ３０２がチャンバ１０４内で薬物粉末を分散させるためにどのように機能するかを評価した。この例では、ビーズ３０２の表面に粉末をコーティングしなかった。吸入中、粉末は、粉末が貯蔵されている投与チャンバ４１２（図４を参照）からチャンバ１０４内に移動し、チャンバ１０４では、ビーズ３０２が、振動しているとき、たとえばラクトース輸送体から薬物粒子を剥離し、かつ／または、凝集粒子を破壊して患者の気道により容易に貫入することができるサイズに分散させる、高エネルギー力を生成する。さらに、ビーズ３０２と粗い「輸送体」粒子および／または凝集塊との間の物理的衝突もまた、薬物分散と、ラクトース輸送体粒子間の物理的衝突の増大とを促進することができる。
【００７８】
概して、ビーズ３０２を、コーティングされていない「低」濃度の発泡ポリスチレンビーズから構成することができ、チャンバ１０４は投与チャンバ４１２の下流にあり、投与チャンバ４１２では、粉末を粉末リザーバ４１４内に収容することができる。他の実施形態が可能である。たとえば、ビーズ３０２の密度を、要求に応じて選択することができ、そこでは、ビーズ３０２の密度はデバイス４００の性能に影響を与える場合もあれば与えない場合もある。カプセルの例では、カプセル材料は、ゼラチンまたはＨＰＭＣ（ハイドロキシプロピルメチルセルロース）を含むことができる。粉末がカプセルに貯蔵される市販の乾燥粉末吸入器製品の例としては、フォラディル（ＦＯＲＡＤＩＬ）（登録商標）エアロライザー（Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）およびスピリバ（ＳＰＩＲＩＶＡ）（登録商標）ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）が挙げられる。一般に、カプセルは、各々１回分を収容することができ、または、各用量が、各々がたとえば２８ｍｇの粉末を収容する４つのカプセルから構成される、トービ（ＴＯＢＩ）（登録商標）ポッドヘイラー（Ｐｏｄｈａｌｅｒ）（登録商標）のように、複数のカプセルを用いて１回分の等価量を収容することができる。個々のブリスタの例では、１つのブリスタが１回分を収容することができる。粉末がブリスタに貯蔵される市販の乾燥粉末吸入器製品の例としては、フロベント（ＦＬＯＶＥＮＴ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）、セレベント（ＳＥＲＥＶＥＮＴ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）およびアドベアー（ＡＤＶＡＩＲ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）が挙げられる。リザーバの例では、特定のリザーバが、複数回分に対して十分な粉末を収容することができる。粉末がリザーバに貯蔵される市販の乾燥粉末吸入器製品の例としては、アズマネックス（ＡＳＭＡＮＥＸ）（登録商標）ツイストヘラー（Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ）（登録商標）、シンビコート（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ）（登録商標）タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（登録商標）およびブデリン（Ｂｕｄｅｌｉｎ）（登録商標）ノボライザー（Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）が挙げられる。さらに他の実施形態が可能である。
【００７９】
実際には、患者は、粉末リザーバ４１４に収容されたカプセル／ブリスタを刺して穴を開けるか、または粉末リザーバ４１４から薬物を移すことによりデバイス４００を準備し、その後、吸入して、入口１０２を介して、ビーズ３０２が高速で振動している隣接するチャンバ１０４内に粉末を引き入れ、（たとえば、ビーズ３０２が薬物で覆われている場合）輸送体粒子の表面から薬物を剥離し、かつ／または、粉末凝集塊を解凝集させることができる、高エネルギー力を生成する。したがって、この手法は、従来の二成分または三成分ＤＰＦ製剤、薬物および輸送体／賦形剤粒子と、輸送体粒子が存在しない純粋な薬物−粉末製剤との両方を有効に分配する。
【００８０】
例としての研究では、概して米国特許第７，２５２，０８７号明細書に記載されているようなハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）（たとえば図６を参照）のカプセルチャンバを採用して、微粉化されたブデソニドと吸入グレードラクトース（レスピトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ）（登録商標）ＭＬ００６）との２０ｍｇ（±１ｍｇ）の２％二成分混合物を収容するＨＰＭＣカプセルを刺して穴を開けることができる。対照実験として、下流にビーズ分散チャンバなしで、粉末をハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）のみから分散させた。実験セットに対して、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）カプセルチャンバの下流に、単一の４ｍｍ発泡ポリスチレンビーズが内部に配置されたチャンバ１０４を含めた。したがって、実験構成は以下の通りであった。すなわち、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）のみ（以下、「付属物なし」と呼ぶ）および付属物として例としてのデバイス４００を備えたハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）（以下、「付属物あり」と呼ぶ）である。
【００８１】
「狭い」入口を直列に配置するため、「付属物あり」の抵抗は相対的に「高く」、およそ２６ＬＰＭの４ｋＰａ圧力降下であった。この例では、デバイス４００のバイパス流路４１０を用いて抵抗を低下させ、４ｋＰａ圧力降下流量をおよそ７０ＬＰＭにし、ステージ２のカットオフは約４．１μｍであり、ステージ１のカットオフは約７．４μｍである。３９ＬＰＭのステージ２カットオフは約５．６μｍである。
【００８２】
Ｎ＝３（±標準偏差）での結果：
「付属物なし」：ＦＰＦ（微粒子画分）（＜５．６μｍ）＝４８．２％（３．０％）および
「付属物あり」：ＦＰＦ（＜４．１μｍ）＝７０．９％（１．２％）。
【００８３】
ここで、ＦＰＦは、ステージ２カットオフで、「付属物なし」配置または構成を用いる４８．２％から、「付属物あり」配置または構成を用いる７０．９％まで増大したことを理解することができる。したがって、「付属物あり」配置または構成の方が、配置または構成を通過する粉末をより効率的に脱凝集し、それにより、その後患者の肺に貫入することができる「より小さい」粒子がより高い割合で生成されたことを理解することができる。
【００８４】
さらに、ＦＰＦにステージ２も含めて、カットオフサイズを＜約７．４μｍに変更した場合、ＦＰＦが７７．７％まで（１．０％）増大する。
チャンバ１０４における損失のために、測定可能なまたは他の方法で回収された用量に著しい減少があることが予測された。しかしながら、回収された用量に顕著な差はなかった。この驚くべきかつ予測外の結果は、デバイス４００、すなわち、分散機構として呼吸作動式のおよそ直線的に振動するビーズを収容する直線状の粉末流路を有する小型デバイスが、少なくとも乾燥粉末製剤に対して有効な粉末分散機構としての役割を果たすことができることを示す。これは、多くの点で有益である。たとえば、「付属物あり」配置または構成を用いてＦＰＦ出力が増大することが分かったため、患者は、適切な投与量の医薬品を得ることがより可能になる。他の利益が同様に可能である。
（実験研究Ｂ）
図４の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００の性能を判定して、例としてのデバイス４００に対するビーズ３０２のサイズの影響を評価した。この例では、特定のサイズのビーズを組み込むように構成された特定の粉末分散デバイスを、材料ＤＳＭソモス（Ｓｏｍｏｓ）（登録商標）ネクスト（ＮｅＸＴ）からステレオリソグラフィによって製造した。ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器のカプセルチャンバに特定の粉末分散デバイスを取り付けた。これにより、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）の貫通機構によって穿孔することができるカプセルからの粉末の分散を試験することが可能となった。
【００８５】
図６は、本開示による第１実験設定例を示す。特に、図６は、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器６０２のカプセルチャンバ（たとえば投与チャンバ４１２）に取り付けられた図４の例としてのデバイス４００を示す。ただし、要素６０２は概していかなるタイプの用量収容システムまたは粉末源でもあることが理解されよう。図６は、３．２ｍｍビーズ、４．０ｍｍビーズおよび５．２ｍｍビーズを組み込むかまたは他の方法で示すように配置され構成されたデバイス４００をさらに示す。粉末を収容するカプセルを、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器の貫通機構を用いて刺して穴を開けた。吸入中、粉末は、カプセル壁の穿孔から引っ張られるかまたは他の方法で流れ出て、デバイス４００のチャンバ１０４内に移動し、そこでは、ビーズが高速で振動しているとき、ビーズ３０２によって生成される力が少なくとも粉末凝集体を破壊する。
【００８６】
概して、デバイス４００の抵抗はビーズサイズに反比例して変化した。デバイス抵抗の差を補償するようにデバイス４００を通して体積流量を変化させることにより、デバイス４００にわたって一定の４ｋＰａ圧力降下でデバイス４００を試験し、それを以下の表１に要約する。
【００８７】
【表１】
0006735012.tif 000002
ここで、本開示による「付属物」が吸入器に結合されていても、「付属物」を含むデバイス抵抗は増大しないことを理解することができる。むしろ、デバイス抵抗は低下する。これは、多くの点で有益である。たとえば、肺活量が低下するかまたは他の状態で減少した患者は、「付属物あり」配置または構成を用いることがより可能になる。さらに、「付属物あり」配置または構成を用いてＦＰＦ出力が増大することが分かった（実験研究Ａを参照）ため、肺活量が低下するかまたは他の状態で減少した患者は、適切な投与量の医薬品を得ることがより可能となる。他の利益が同様に可能である。
（実験研究Ｂ１）
図４の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００の性能を判定して、いかなる賦形剤も含まない高用量の純粋な微粉化されたβ作動薬を送達する際のビーズ３０２のサイズの影響を評価した。
【００８８】
この研究例では、１５ｍｇ（±１ｍｇ）の純粋な微粉化された硫酸アルブテロール（β作動薬）を、サイズ３ＨＰＭＣカプセル内に配置した。上述したように、粉末を、「付属物なし」構成または「付属物あり」構成を介して分散させ、３．２ｍｍビーズ、４．０ｍｍビーズまたは５．２ｍｍビーズのいずれかを含むデバイス４００を、高真空ポンプに連結された次世代カスケードインパクタを通してハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器６０２（図６を参照）のカプセルチャンバに取り付けた。異なる構成における体積流量を、上記表１に列挙したように、それぞれのデバイス４００にわたっておよそ４ｋＰａの圧力降下が発生するように調整した。デバイスを、４Ｌの空気が内部を流れるのを可能にする時間間隔、起動させるかまたは他の方法で作動させた。作動に続き、実験設定の異なる領域に沈着している薬物を、各領域を脱イオン水ですすぐことによって収集し、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計によって２３０ｎｍで定量化した。
【００８９】
サイズにより、肺内に沈着する、吸入器から出る用量の画分と呼ぶことができる、放出された用量のＦＰＦを、各構成に対して、以下の表２に要約する。
【００９０】
【表２】
0006735012.tif 000003
ここで、ＦＰＦが、「付属物なし」配置または構成を用いる約２４％から、「付属物あり」配置または構成を用いる約７３％〜約７６％の間まで増大したことを理解することができる。上記結論（実験研究Ａを参照）と同様に、「付属物あり」配置または構成が、配置または構成を通過する粉末をより効率的に脱凝集させ、それにより、後に患者の肺内に貫入することができる「より小さい」粒子がより高い割合で生成されたことを理解することができる。
（実験研究Ｂ２）
図４の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００の性能を判定して、賦形剤のない高用量の純粋な吸入コルチコステロイドを送達する際のビーズ３０２のサイズの影響を評価した。
【００９１】
この研究例では、１０ｍｇ（±０．５ｍｇ）の純粋な微粉化されたフランカルボン酸モメタゾン（吸入コルチコステロイド）を、サイズ３ＨＰＭＣカプセル内に配置した。上述したように、粉末を、「付属物なし」構成または「付属物あり」構成を介して分散させ、３．２ｍｍビーズまたは５．２ｍｍビーズのいずれかを含むデバイス４００を、高真空ポンプに連結された次世代カスケードインパクタを通してハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器６０２（図６を参照）のカプセルチャンバに取り付けた。異なる構成における体積流量を、上記表１に列挙したように、それぞれのデバイス４００にわたっておよそ４ｋＰａの圧力降下が生成されるように調整した。デバイスを、４Ｌの空気が吸入器を通して流れるのを可能にする時間間隔で作動させた。作動に続き、実験設定の異なる領域に沈着している薬物を、各領域をメタノールですすぐことによって収集し、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計によって２５０ｎｍで定量化した。研究対象の薬物のタイプに応じて、他の好ましい溶剤を使用することができる。
【００９２】
各構成に対する放出された用量のＦＰＦを、以下の表３において要約する。
【００９３】
【表３】
0006735012.tif 000004
ここで、ＦＰＦが、「付属物なし」配置または構成を用いる約３２％から、「付属物あり」配置または構成を用いる約７０％〜約７６％の間まで増大したことを理解することができる。上記結論（実験研究Ａを参照）と同様に、「付属物あり」配置または構成が、配置または構成を通過する粉末をより効率的に脱凝集し、それにより、後に患者の肺内に貫入することができる「より小さい」粒子がより高い割合で生成されたことを理解することができる。
（実験研究Ｂ３）
図４の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００の性能を判定して、賦形剤として粗いラクトース粒子を含む、従来のＤＰＦ製剤から送達された低用量のβ作動薬を送達する際のビーズ３０２のサイズの影響を評価した。
【００９４】
この研究例では、２５ｍＬガラスシンチレーションバイアルにおいて幾何学的希釈を介して、４９０ｍｇの吸入グレードラクトース（ラクトヘール（ＬａｃｔｏＨａｌｅ）３００）を１０ｍｇの純粋な微粉化された硫酸アルブテロールと混合することにより、ラクトースにおける硫酸アルブテロールの２％（ｗ／ｗ）二成分混合物を用意した。そして、バイアルを、ターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（登録商標）オービタル（Ｏｒｂｉｔａｌ）ブレンダ内に、４６ＲＰＭで４０分間配置した。２０ｍｇ（±１ｍｇ）の２％硫酸アルブテロール混合物を、サイズ３ＨＰＭＣカプセル内に配置した。上述したように、粉末を、「付属物なし」構成または「付属物あり」構成を介して分散させ、３．２ｍｍビーズ、４．０ｍｍビーズまたは５．２ｍｍビーズのいずれかを含むデバイス４００を、高真空ポンプに連結された次世代カスケードインパクタを通してハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器６０２（図６を参照）のカプセルチャンバに取り付けた。異なる構成における体積流量を、上記表１に列挙したように、それぞれのデバイス４００にわたっておよそ４ｋＰａの圧力降下が生成されるように調整した。デバイスを、４Ｌの空気が吸入器を通して流れるのを可能にする時間間隔で作動させた。作動に続き、実験設定の異なる領域に沈着している薬物を、各領域を脱イオンＨ２Ｏですすぐことによって収集し、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計によって２３０ｎｍで定量化した。各構成に対する放出された用量の微粒子画分を、以下の表４に要約する。
【００９５】
【表４】
0006735012.tif 000005
ここで、ＦＰＦが、「付属物なし」配置または構成を用いる約３０％から、「付属物あり」配置または構成を用いる約７２％〜約７３％の間まで増大したことを理解することができる。上記結論（実験研究Ａを参照）と同様に、「付属物あり」配置または構成が、配置または構成を通過する粉末をより効率的に脱凝集し、それにより、後に患者の肺内に貫入することができる「より小さい」粒子がより高い割合で生成されたことを理解することができる。
（実験研究Ｃ）
デバイス４００の粉末分散性能に対する薬物用量の影響を評価するために、上述したように、粉末を「付属物あり」構成を介して分散させ、３．２ｍｍビーズを含むデバイス４００を、高真空ポンプに連結された次世代カスケードインパクタを通してハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器６０２（図６を参照）のカプセルチャンバに取り付けた。特に、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２５ｍｇの純粋な微粉化された硫酸アルブテロールを、体積流量セットを用いて分散させて、約８１ＬＰＭで、デバイス４００にわたって４ｋＰａ圧力をもたらした。デバイス４００を、４Ｌの空気がデバイス４００を通して流れるのを可能にする時間間隔で作動させた。サンプルを脱イオンＨ２Ｏですすぎ、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計によって２３０ｎｍで解析した。結果は、放出された用量のＦＰＦによって測定される薬物送達効率が、用量が２５ｍｇの純粋な微粉化された薬物粉末まで増大する際であっても、「高く」かつ相対的に一定であったことを示し、それを以下の表５に要約する。
【００９６】
【表５】
0006735012.tif 000006
密度がおよそ等しいビーズの場合、ビーズ径を変化させることによりビーズ質量が変化する。質量の低いビーズほど、重量のあるビーズより高い周波数で振動することができることが考えられる。したがって、小さいビーズほど大きいビーズより大きい振動周波数を有することができる。粒径分布はビーズサイズ間で異なり、小さいビーズほど、振動周波数が大きいため、より高いエネルギー局所化渦が生成される可能性があり、それは、より低い周波数で振動するより大きいビーズによって生成されるより低エネルギー局所化渦より、粉末粒子を脱凝集させるのにより有効である。しかしながら、大きいビーズほど、それらの振動中に、上述したビーズ径を左右するべき乗則関係によって、より大きい距離移動することができ、そのより大きい距離に関連して、移動するときにより大量の空気を押しのけることができる。したがって、より大きいビーズによって生成される全体的な力は、より小さいビーズによって生成されるエネルギー渦の方が高いにも関らず、より小さいビーズによって生成される全体的な力よりはるかに大きくなる可能性があり、それにより、より大きいビーズは、分散チャンバ１０４を通過する粉末のより大きい割合に、ただしより小さいビーズより低い程度で影響を与えることができる。これは、以下のように要約することができる。すなわち、相対的に小さいビーズ  →  振動周波数が高くなる  →  より有効な分散、影響を与える粉末が少なくなる、および相対的に大きいビーズ  →  振動周波数が低くなる  →  分散の有効性が低くなり、より多くの粉末に影響を与える。上記記述を、本開示によるデバイス４００の動作に関する１つの説明とすることができ、他の作用機構が可能である。
【００９７】
ここで図７を参照すると、本開示による第２実験設定例が示されている。特に、図７は、特定の市販の乾燥粉末吸入器７０２、すなわちフロベント（ＦＬＯＶＥＮＴ）（登録商標）ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）吸入器のマウスピース７０４に取り付けられた図４の例としてのデバイス４００を示す。ただし、要素７０２は概していかなるタイプの用量収容システムまたは粉末源でもあることが理解されよう。
【００９８】
先の例では、デバイス４００は、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）のカプセルチャンバに直接連結されて、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）（「通常」動作では粉末が流れることができる）のマウスピースをバイパスしていた。対照的に、図７に示すように、図４の例としてのデバイス４００は、継手７０６によって吸入器７０２のマウスピース７０４に結合されており、それにより、粉末は、「通常」動作中のように吸入器７０２を通って、その後ビーズ３０２を収容するチャンバ３０４（たとえば図３を参照）内に流れ込むことができる。吸入中、粉末は、吸入器７０２を通して引っ張られるかまたは他の方法で流れ出るようにされ、デバイス４００のチャンバ１０４内に移動し、そこで、高速で振動しているビーズ３０２によって生成される力が、少なくとも粉末凝集体を破壊する。
（実験研究Ｄ）
図４の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器４００の性能を判定して、吸入器７０２に直列に結合されたときの例としてのデバイス４００のＦＰＤ（微粒子用量）および放出されたＦＰＦ（微粒子画分）を増大させる能力を評価した。肺内に沈着する、吸入器から出る用量の画分を、そのサイズによって、（ＦＰＦ）または質量に関して表す場合はＦＰＤと呼ぶことができる。特に、ＡＰＩ（原薬）フルチカゾンプロピオン酸エステルを用いて、例としてのデバイス４００がマウスピース７０４に結合されている場合および結合されていない場合で、デバイス４００にわたって、吸入器７０２から分離されているとき（「付属物なし」と呼ぶ）の４９ＬＰＭおよび吸入器７０２に結合されているとき（「付属物あり」と呼ぶ）の８３ＬＰＭの４ｋＰａ圧力降下をもたらすように、吸入器７０２を通る流量を設定した。サンプルを、エタノールですすぐことによって収集し、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計によって２３８ｎｍで分析した。吸入器７０２に直列で結合された場合の例としてのデバイス４００では、ＦＰＤが３３ｍｃｇ（４９％）改善し、ＦＰＦが５２％改善し、それを以下の表６に要約する。
【００９９】
【表６】
0006735012.tif 000007
ここで、図４のデバイスまたは吸入器４００が、市販の吸入器の性能（放出されたＦＰＦ）を向上させることができることを理解することができる。これは、図４のデバイスまたは吸入器４００を「付属品（ａｄｄ−ｏｎ）」とみなすことができ、それにより、特定の市販の吸入器が、患者が必要とするかまたは望む性能を提供しない場合に別のデバイスを購入する必要がない可能性があるため、有益である。これは、図４のデバイスまたは吸入器４００が、より効率的に粉末凝集体を分解し、デバイスまたは吸入器４００が結合されるあるデバイスまたは別のデバイスの抵抗を低減するかまたは他の方法で最小限にするように構成されているためである。他の利益も同様に可能である。
【０１００】
ここで図８を参照すると、図４のデバイス４００の第２図が断面で示されている。特に、図７の第２実験設定例の断面が示されている。図７と同様に、図４の例としてのデバイス４００は、継手７０６によって吸入器７０２のマウスピース７０４に結合されており、それにより、粉末が「通常」動作中のように吸入器７０２を通って、その後、ビーズ３０２を収容するチャンバ３０４（同様に図３を参照）内に流れ込むことができる。特に、貫通部材７１２が、吸入器７０２の投与チャンバ７１６内に収容されるカプセル、ブリスタまたは粉末リザーバ７１４を刺して穴を開けるかまたは他の方法で穿孔することができる。そして、粉末を、吸入器７０２を通って、マウスピース７０４および継手７０６を介してビーズ３０２を収容するチャンバ３０４内に流れ込むようにすることができる。そして、ビーズ３０２は、チャンバ１０４内の医薬品粉末凝集体を破壊しエアロゾル化して、上述したような方法で患者の肺内への医薬品のより有効な沈着を可能にすることができる。他の実施形態が可能である。
【０１０１】
概して、継手７０６を、熱可塑性／熱硬化性プラスチック、金属、ガラス、エラストマ等、あらゆる材料またはその組合せから形成された剛性または可撓性継手とすることができ、第１端７０８において吸入器７０２のマウスピース７０４にかつ第２端７１０においてデバイス４００に結合することができる。ここで、材料は、粉末粒子を引き付けない表面特性を有することが好ましい。継手７０６を、吸入器７０２およびデバイス４００のうちの少なくとも一方に、一体的に形成する等、永久的に締結することができ、または吸入器７０２およびデバイス４００のうちの少なくとも一方に取外し可能に締結することができる。たとえば、継手７０６を、「クイック」コネクト／ディスコネクト実施態様における等、「スナップ嵌め」機構または「圧入」機構または「ねじり嵌め（ｔｗｉｓｔ−ｔｏ−ｆｉｔ）」機構等のうちの１つによって吸入器７０２に締結することができる。さらに他の実施形態が可能である。たとえば、デバイス４００は、他の吸入器に「クリップ留めされる」かまたは他の方法で「結合される」ように限定されなくてもよいことが理解されよう。さらに、本開示の態様を、あらゆるタイプの用量収容システムと組み合わせて使用することができ、カプセル、ブリスタまたはリザーバに限定されなくてもよい。
【０１０２】
図４に関連して上述したように、患者は、カプセル、ブリスタまたは粉末リザーバ４１４を刺して穴を開けることによりデバイス４００を準備し、その後、吸入して、粉末を投与チャンバ４１２から入口１０２を介して隣接するチャンバ１０４内に引き込み、チャンバ１０４では、ビーズ３０２が高速で振動して、（たとえばビーズ３０２が薬物で覆われている場合）輸送体粒子の表面から薬物を剥離しかつ／または粉末凝集塊を解凝集させることができる高エネルギー力を生成している。そして、図４に示すようなデバイスを通る空気流の方向に基づいて、一次または主粉末流路４０８から患者の肺および気道内に薬物粒子を沈着させることができる。こうした「自己投与」シナリオは、少なくとも、従来の二成分または三成分ＤＰＦ製剤、薬物および輸送体／賦形剤粒子と、輸送体粒子が存在しない純粋な薬物−粉末製剤との両方を有効に分配する。しかしながら、他の実施形態が可能である。
【０１０３】
たとえば、ここで特に図９を参照すると、本開示による「強制投与」シナリオが記載されている。特に、図９には、図４のデバイス４００の第３図が断面で示されている。この例では、デバイス４００の第１ハウジング４０２に取外し可能に結合される継手９０２が示されている。継手９０２は、空気源９０６に取外し可能に結合される入口９０４を含む。一実施形態では、患者以外の個人が、貫通部材９１０を用いて継手９０２のカプセル、ブリスタまたはリザーバ９０８に刺して穴を開けることによりデバイス４００を準備することができる。そして、空気源９０６を採用して、空気を強制的にデバイス４００内に流し、粉末を、リザーバ９０８から入口１０２を介して、隣接するチャンバ１０４内に引き込み、そこでは、ビーズ３０２が高速で振動して、（たとえばビーズ３０２が薬物で覆われている場合）輸送体粒子の表面から薬物を剥離し、かつ／または、粉末凝集体を解凝集させることができる高エネルギー力を生成している。そして、図９に示すようなデバイスを通る空気流の方向に基づいて、一次または主粉末流路４０８から患者の肺および気道内に薬物粒子を沈着させることができる。
【０１０４】
こうした「強制投与」シナリオは、たとえば、意識不明のまたは他の状態で反応しない人の緊急治療が必要な可能性がある場合に有益である。たとえば、デバイス４００は、対応要員が患者の肺に治療薬を投与するのを可能にする。さらに、第２ハウジング４０４を、患者の口内に配置されるように適合されたマウスピース、または患者の鼻孔に沿うように適合された鼻アダプタからそれ自体構成するか、そうしたマウスピースあるいは鼻アダプタに結合するか、または他の方法でその中に組み込むことができる。図９の例では、デバイス４００の第２ハウジング４０４を、患者の口または鼻道の中または上に固定して配置することができる。空気が対応要員の肺から入口６０４内に放出されると、患者の肺および気道内に治療薬を沈着させるように等、デバイス４００を起動させるかまたは作動させることができる。この例では、空気源９０６は、個人の肺に対応する。他の実施形態が可能である。たとえば、いくつかの実施形態では、空気源９０６は、換気バッグ、人工呼吸器、機械的ポンプ等から構成される。さらに他の実施形態が可能である。
【０１０５】
少なくとも図６〜図９は、例としてのデバイス４００が用量収容システムまたは粉末源６０２の外部機構に結合されるかまたは嵌合されるシナリオを示す。しかしながら、他の実施形態が可能である。たとえば、ここで図１０を参照すると、例としてのデバイス４００が、用量収容システムまたは粉末源の内部機構に結合されるかまたは嵌合されるシナリオが示されている。特に、デバイス４００は、既存の吸入器の内部の粉末分散機構に置き換わることができる。既存の吸入器の例としては、ハンディヘイラー（ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ）（登録商標）、アズマネックス（ＡＳＭＡＮＥＸ）（登録商標）ツイストヘラー（Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ）（登録商標）、シンビコート（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ）（登録商標）タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（登録商標）およびブデリン（Ｂｕｄｅｌｉｎ）（登録商標）ノボライザー（Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）乾燥粉末吸入器等を挙げることができる。他の実施形態が可能である。
【０１０６】
たとえば、用量収容システムまたは粉末源９１２は、一般に、ＤＰＦの一部を保持する用量モジュール９１４と、粉末分散モジュール９１６と、実際には患者にある用量のＤＰＦを送達するために使用されるマウスピースモジュール９１８とを含むことができる。概して、粉末分散モジュール９１６は、ＤＰＦが流路内へのその導入とマウスピースモジュール９１８からの放出との間で進む必要がある曲がりくねった経路を示す可能性がある。曲がりくねった経路は、ＤＰＦ凝集塊をある程度まで脱凝集させることができるが、流れ抵抗も追加する可能性がある。本開示の原理によれば、用量収容システムまたは粉末源９１２を、粉末分散モジュール９１６を、デバイス４００と同様の入口、ビーズを含むチャンバおよび出口を含むデバイス４００、またはデバイス４００のサブアセンブリと置き換えるように変更することができる。さらに、これは、デバイス４００の第２ハウジング４０４を含んでも含まなくてもよく、代りに、変更される吸入器の既存の要素を使用することができる。この例では、デバイス４００は、用量収容システムまたは粉末源９１２のＤＰＦの脱凝集の効率を向上させることができ、用量収容システムまたは粉末源９１２内における流れの抵抗を低下させることができる。他の利益および利点が同様に可能である。
【０１０７】
ここで図１１を参照すると、複数の構成での図４の例としてのデバイス４００の簡略化した概念的な例としての概略図が示されている。特に、デバイス４００のチャンバ１０４は、別のチャンバ１０４と直列構成１００２で、かつ、別のチャンバ１０４と並列構成１００４で示されている。この例では、本開示の原理に従って構成された複数の薬物（（たとえば、要求に応じて例としてのデバイス４００の他の要素に加えて）各々それら自体（たとえば２つ以上）の分散チャンバ内にある）を、直列にまたは並列に結合することができる。さらに、あらゆる所望の直列／並列組合せを形成することも可能であることが考えられる。たとえば、直列構成１００２を並列構成１００４と直列に結合することができる。別の例では、並列構成１００４を単一の特定のチャンバ１０４等と直列に結合することができる。
【０１０８】
さらに、図１１に関連してビーズ３０２のタイプおよび構成を変更することができる。たとえば、複数のチャンバ１０４が直列および／または並列に連結される場合、それぞれの分散チャンバのうちの１つまたは複数は、同様のビーズサイズ、異なるビーズサイズ、同様のビーズ材料、異なるビーズ材料等を有してもよい。さらに、あらゆる所望の直列／並列組合せを形成することができる。概して、ビーズ３０２のタイプおよび構成を要求に応じて変更することができる。
【０１０９】
こうした実施態様は、多くの点で有益である。たとえば、組合せ療法の場合、１つの薬物は特定の分散チャンバを通過することができ、別の他の薬物は別個の分散チャンバを通過することができ、または両方の薬物が同じ分散チャンバを通過することができる。さらに、分散チャンバの「下流」は、単一分散チャンバ内に融合することができ、または、粉末がデバイスから放出されるまで混合しないように、デバイス４００の長さを通して別個のまま維持される。さらに他の利益および／または利点が同様に可能である。
【０１１０】
ここで図１２を参照すると、第１の例としてのステージ毎の粒子沈着分布プロファイル１１００が示されている。特に、図１２は、上述したように、「付属物なし」構成または「付属物あり」構成から放出される粉末に対して、実験研究Ｂ１に関連して上述した１５ｍｇの純粋な微粉化された硫酸アルブテロール製剤のシミュレーションされたステージ毎の粒子分布プロファイルの一例を示す。特定の範囲の粒径を通すように配置された複数のメッシュスクリーンを用いる実験設定または粒子分粒装置が、患者の肺のモデル等、互いに対して配置されたため、ステージ毎の粒子分布プロファイルがシミュレーションされている。
【０１１１】
図１２において、各カテゴリの第１バーすなわち最左バーは、「付属物なし」構成に関連し、各カテゴリの第２バーすなわち中間バーは、３．２ｍｍビーズを用いる「付属物あり」構成に関連し、各カテゴリの第３バーすなわち最右バーは、５．２ｍｍビーズを用いる「付属物あり」構成に関連する。概して、粒径は、ステージ数が増大するほど小さくなる。したがって、ステージ１は、ステージ２より大きい密度で最大粒子を含み、次いで、ステージ２、ステージ３等である。プロファイル１１００内に見えるように、ステージ１、ステージ２およびステージ３は、５．２ｍｍビーズの場合その３．２ｍｍの相当するものに対してより大きい沈着を示し、その後、ステージ５およびステージ６で切り替わり、そこでは、３．２ｍｍビーズがそれより大きいビーズより大きい沈着を示す。ステージは、ヒトの解剖学的構造内の粒子沈着位置に対応することができ、そこでは、誘導ポート、プリセパレータ、ステージ１およびステージ２は、口、喉および上気道内の沈着を近似することができ、ステージ３〜８は、肺内の沈着を近似することができる。
【０１１２】
ここで図１３を参照すると、第２の例としてのステージ毎の粒子沈着分布プロファイル１２００が示されている。特に、図１３は、上述したように、「付属物なし」構成または「付属物あり」構成から放出された粉末に際する、実験研究Ｂ２に関連して上述した１０ｍｇ（±０．５ｍｇ）の純粋な微粉化されたフランカルボン酸モメタゾンのシミュレーションされたステージ毎の粒子分布プロファイルの一例を示す。図１３では、各カテゴリの第１バーすなわち最左バーは「付属物なし」構成に関連し、各カテゴリの第２バーすなわち中間バーは、３．２ｍｍビーズを用いる「付属物あり」構成に関連し、各カテゴリの第３バーすなわち最右バーは、５．２ｍｍビーズを用いる「付属物あり」構成に関連する。プロファイル１２００を検証すると理解することができるように、プロファイル１１００で観察されたものと同様の傾向が、純粋な微粉化されたフランカルボン酸モメタゾンで観察される。さらに、プロファイル１２００およびプロファイル１１００から、ビーズ３０２の直径を用いて、粒径分布を特定の目標プロファイルに適合させることができることを理解することができる。例として、薬物によっては中心の肺の沈着を必要とする場合があり、他の薬物はより周辺の肺の沈着を必要とする場合がある。一例では、粒径分布という用語は、空気力学的粒径分布を指すことができる。概して、空気力学的粒径は、所与の粒子と同じかまたは同様の抗力係数を有する球の直径に匹敵することができる。この例では、ビーズ３０２を、振動時に、粉末状医薬品の所望の空気力学的粒径分布を生成するようなサイズであるように選択することができる。さらに、所望の空気力学的粒径分布を、ビーズ３０２の直径の関数として得ることができる。
【０１１３】
ビーズサイズの変更は、放出される薬物の空気力学的粒径分布プロファイルに影響を与えることができ、したがって、製剤を変更する（それはよりコストがかかりかつ時間集約的なプロセスであり得る）ことによるのではなく、チャンバ径および入口径を比例して維持しながらビーズサイズの直径を変更することにより、肺の局所標的化を可能にすることができる。上記実験研究例では、入口径および分散チャンバ径の比率は、ｄｂｅａｄ２≒（ｄｉｎｌｅｔ）（ｄｃｈａｍｂｅｒ）としてビーズの直径に対して一定で維持しており、そこでは、分散チャンバ（チャンバ１０４）の直径の入口の直径に対する比はおよそまたは約２．１である。しかしながら、他の実施形態が可能である。たとえば、分散チャンバの直径の入口の直径に対する比は、約１．１を超える値から約３．０の範囲内である。他の実施形態では、分散チャンバの直径の入口の直径に対する比は、約１．５から約２．５の範囲内である。さらに他の実施形態が可能である。
【０１１４】
ここで図１４〜図１７を参照すると、本開示の原理による第１の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器１３００が示されている。概して、デバイス１３００を、別の吸入器デバイスに結合されるように構成することができる。特に、図１４は、デバイス１３００の第１斜視図を示す。図１５は、デバイス１３００の第２斜視図を示す。図１６は、デバイス１３００の第１端面図を示す。図１７は、デバイス１３００の第２端面図を示す。
【０１１５】
概して、デバイス１３００は、図１〜図１３に関連して上述したデバイス４００と同様であるかまたは他の方法で対応することができる。たとえば、デバイス１３００は、入口１３０４およびチャンバ１３０６を備える第１ハウジング１３０２を含むことができる。入口１３０４およびチャンバ１３０６を、デバイス４００の入口１０２およびチャンバ１０４と同様に配置しかつ／または構成することができる。さらに、明示的には示さないが、ビーズ３０２を、図３に示すようにチャンバ１３０６内に配置することができる。デバイス１３００は、一次または主粉末流路１３１２を包囲するシース流路１３１０を備える第２ハウジング１３０８をさらに含むことができる。デバイス４００は、第２ハウジング１３０８内に形成される複数のバイパス流路１３１４をさらに含むことができる。バイパス流路１３１４は、シース流路１３１０と流体連通することができる。
【０１１６】
図１８〜図２１は、デバイス１３００の第２ハウジング１３０８を複数の図で示す。特に、図１８は、第２ハウジング１３０８の第１斜視図を示す。図１９は、第２ハウジング１３０８の第２斜視図を示す。図２０は、第２ハウジング１３０８の第１端面図を示す。図２１は、第２ハウジング１３０８の第２端面図を示す。
【０１１７】
図２２〜図２５は、デバイス１３００の第１ハウジング１３０２を複数の図で示す。特に、図２２は、第１ハウジング１３０２の第１斜視図を示す。図２３は、第１ハウジング１３０２の第２斜視図を示す。図２４は、第１ハウジング１３０２の第１端面図を示す。図２５は、第１ハウジング１３０２の第２端面図を示す。
【０１１８】
図１８〜図２５を検証すると、第１ハウジング１３０２を第２ハウジング１３０８に結合するかまたは他の方法で締結するために使用することができる係止機構を理解することができる。特に、第２ハウジング１３０８は、第１係止部材１３１６および第２係止部材１３１８を含むことができる。第１ハウジング１３０２は、第１バー１３２０および第２バー１３２２を含むことができる。実際には、第１ハウジング１３０２および第２ハウジング１３０８を、互いに対して位置決めするかまたは方向付けかつ操作して、第１バー１３２０が第１係止部材１３１６の第１止め面１３２４（図１８を参照）と係合し、第２バー１３２２が第２係止部材１３１８の第１止め面１３２６と係合するようにすることができる。そして、第１ハウジング１３０２および第２ハウジング１３０８を、第１バー１３２０が第１係止部材１３１６の第２止め面１３２８と係合し、第２バー１３２２が第２係止部材１３１８の第２止め面１３３０と係合するまで、第１ハウジング１３０２を第２ハウジング１３０８に対して回転させる（または逆も可）ように、操作することができる。この位置では、第１バー１３２０を、第１係止部材１３１６と圧縮嵌めする（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｉｔ）によって固定することができ、第２バー１３２２を、第２係止部材１３１８と圧縮嵌めすることによって固定することができ、それにより、第１ハウジング１３０２が第２ハウジング１３０８に結合される。逆のプロセスを実施して、第１ハウジング１３０２を第２ハウジング１３０８から分離することができる。こうした交換可能性は、多くの点で有益である。たとえば、サイズの異なるビーズ３０２が望まれる場合、第１ハウジング１３０２を取り除き、元のハウジングとはサイズの異なるビーズ３０２を有する別の第１ハウジング１３０２と交換することができる。他の利益も同様に可能である。
【０１１９】
さらに、特に図１８を参照すると、第２ハウジング１３０８の保持部材１３３２は、空気および粉末状または他の方法でエアロゾル化した医薬品が保持部材１３３２を通過するのを可能にし、かつ、ビーズ３０２が保持部材１３３２を通過するのを防止するようなサイズである、１つまたは複数の開口部を含むことができる。他の実施形態が可能である。たとえば、いくつかの実施形態では、異なる機構を用いて、ビーズ３０２がチャンバ１３０６を出て第２ハウジング１３０８に入るのを防止することができる。
【０１２０】
ここで図２６〜図２９を参照すると、本開示の原理による第２の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器２５００が示されている。概して、デバイス２５００を、別の吸入器デバイスに結合されるように構成することができる。特に、図２６は、デバイス２５００の第１斜視図を示す。図２７は、デバイス２５００の第２斜視図を示す。図２８は、デバイス２５００の第１端面図を示す。図２９は、デバイス２５００の第２端面図を示す。
【０１２１】
概して、デバイス２５００は、図１〜図１３に関連して上述した粉末分散デバイスまたは吸入器４００と同様であるかまたは他の方法で対応することができる。たとえば、デバイス２５００は、入口２５０４およびチャンバ２５０６を備えた第１ハウジング２５０２を含むことができる。さらに、明示的には示さないが、ビーズ３０２を、図３に示すようにチャンバ２５０６内に配置することができる。デバイス２５００は、一次または主粉末流路２５１２を包囲するシース流路２５１０を備えた第２ハウジング２５０８をさらに含むことができる。デバイス２５００は、第２ハウジング２５０８内に形成されるかまたは主粉末流路２５１２の長手方向軸に対して平行なシース流路２５１０に入る、複数のバイパス流路２５１４をさらに含むことができる。バイパス流路２５１４は、シース流路２５１０と流体連通することができる。さらに、特に図２６を参照すると、いくつかの実施形態では、バイパス流路２５１４を、第２ハウジング２５０８の長さ２５１３に沿ったいずれの場所に形成することも可能である。さらに、バイパス流路２５１４を、デバイス２５００の中心軸Ｄ、および中心軸Ｄに対して垂直な軸Ｅに関して測定される、第２ハウジング２５０８内のあらゆる所定のかつ所望の角度Ｃで形成することができる。たとえば、図２６において、バイパス流路２５１４は中心軸Ｄに対しておよそ垂直であるように示されているが、バイパス流路２５１４を、（軸Ｅに対して測定されるように）中心軸Ｄに対して角度を付けることができる。角度の付いたバイパス流路２５１４を、場合によっては、射出成形プロセスを介してより容易に製造することができる。本開示のデバイス４００、１３００等のうちの他のものがこうした特徴を同様に示すことができる。
【０１２２】
図３０〜図３３は、デバイス２５００の第２ハウジング２５０８を複数の図で示す。特に、図３０は、第２ハウジング２５０８の第１斜視図を示す。図３１は、第２ハウジング２５０８の第２斜視図を示す。図３２は、第２ハウジング２５０８の第１端面図を示す。図３３は、第２ハウジング２５０８の第２端面図を示す。
【０１２３】
図３４〜図３７は、デバイス２５００の第１ハウジング２５０２を複数の図で示す。特に、図３４は、第１ハウジング２５０２の第１斜視図を示す。図３５は、第１ハウジング２５０２の第２斜視図を示す。図３６は、第１ハウジング２５０２の第１端面図を示す。図３７は、第１ハウジング２５０２の第２端面図を示す。
【０１２４】
少なくとも図３０〜図３７を検証すると、第１ハウジング２５０２を第２ハウジング２５０８に締結するために使用することができる結合機構を理解することができる。特に、第２ハウジング２５０８は、第１係止部材２５１６および第２係止部材２５１８（図３０を参照）を含むことができる。第１ハウジング２５０２は第１バー２５２０および第２バー２５２２を含むことができる。第１係止部材２５１６は第１止め面２５２４および第２止め面２５２８も含むことができ、第２係止部材２５１８は第１止め面２５２６および第２止め面２５３０も含むことができる。実際には、第１ハウジング２５０２および第２ハウジング２５０８を、第１の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器１３００に関連して上述したものと同様に結合し分離することができる。こうした交換可能性は、多くの点で有益である。たとえば、サイズの異なるビーズ３０２が望まれる場合、第１ハウジング２５０２を取り除き、元のハウジングとサイズの異なるビーズ３０２を有する別の第１ハウジング２５０２と交換することができる。他の利益が同様に可能である。
【０１２５】
さらに、特に図３０を参照すると、第２ハウジング２５０８の保持部材２５３２が、空気および粉末状または他の方法でエアロゾル化した医薬品が保持部材２５３２を通過するのを可能にし、かつ、ビーズ３０２が保持部材２５３２を通過するのを防止するサイズである、１つまたは複数の開口部を含むことができる。他の実施形態が可能である。たとえば、いくつかの実施形態では、異なる機構を用いて、ビーズ３０２がチャンバ２５０６から出て第２ハウジング２５０８に入るのを防止することができる。
【０１２６】
ここで図３８〜図４３を参照すると、本開示の原理による第３の例としての粉末分散デバイスまたは吸入器３７００が示されている。概して、デバイス３７００を、別の吸入器デバイスに結合されるように構成することができる。特に、図３８は、デバイス３７００の第１斜視図を示す。図３９は、デバイス３７００の第２斜視図を示す。図４０は、デバイス３７００の第３斜視図を示す。図４１は、デバイス３７００の第４斜視図を示す。図４２は、デバイス３７００の第５斜視図を示す。図４３は、デバイス３７００の第６斜視図を示す。
【０１２７】
概して、デバイス３７００は、図１〜図３７に関して上述したようなデバイス４００、デバイス１３００および／またはデバイス２５００それぞれと同様である。特に、デバイス３７００は、デバイス４００の第１ハウジング４０２、デバイス１３００の第１ハウジング１３０２および／またはデバイス２５００の第１ハウジング２５０２と同様であるかまたは他の方法で対応することができる。たとえば、デバイス３７００は、入口３７０４およびチャンバ３７０６を備えるハウジング３７０２を含むことができる。さらに、明示的には示さないが、ビーズ３０２を、図３に示すようにチャンバ３７０６内に配置することができる。この例では、デバイス３７００を、デバイス４００の第２ハウジング４０４、デバイス１３００の第２ハウジング１３０８およびデバイス２５００の第２ハウジング２５０８のいずれかに結合することができる。たとえば、ハウジング３７０２は、第１バー３７０８および第２バー３７１０を含むことができる。実際には、ハウジング３７０４を、たとえば、デバイス１３００に関連して上述したものと同様にデバイス２５００の第２ハウジング２５０８に結合しかつそこから分離することができる。こうした交換可能性は、多くの点で有益である。たとえば、サイズの異なるビーズ３０２が望まれる場合、第１ハウジング２５０２を取り除き、元のハウジングとはサイズの異なるビーズ３０２を有する別の第１ハウジング２５０２と交換することができる。他の利益が同様にあり得る。
【０１２８】
主題について、構造的特徴および／または方法的行為に特有の言い回しで記載したが、添付の特許請求の範囲で定義される主題は、上述した具体的な特徴または行為に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。むしろ、上述した具体的な特徴および行為は、特許請求の範囲を実施する形態例として開示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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