(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006757334.tif 000129
［式中、
Ａは：
ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；及びトリアジニルから選択される６員のヘテロアリールであり；
ｍは：０；１；又は２であり；
ｎは：０；又は１であり（ただし、Ａが、ピリダジン−２−イル、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルの場合、ｍ及びｎは、同時に０ではない）；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；又は
ハロであり；
Ｒ５は：
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、及びジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
シアノ；
−ＮＲｂＲｃ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ；
−ＯＲｄ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；
Ｃ１−６アルキニル；
アミノ；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
オキソ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２−ＮＲｅ；又は
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルであり；
Ｒｂは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｃは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
オキセタニルカルボニル；
オキセタニルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
−ＳＯ２Ｒｅ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）；
オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）；
ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）であるか；
あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり；
Ｒｅは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
オキセタニル；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）；
オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）；
ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）であるか；
あるいは、
Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒｇは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
オキソ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物（ただし、以下：
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；及び
６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
を除く）、又はその薬学的塩。
【請求項２】
Ａが、ピリジニル；ピリミジニル；及びピラジニルから選択される６員のヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項３】
ｍが、０又は１である、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、フルオロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル；オキソ；ハロ；又はシアノである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項８】
Ｒ５が：
ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びイソオキサゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
−ＮＲｂＲｃ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル
である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項９】
Ｒａが：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ
である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１０】
Ｒ５が：
【化２】
0006757334.tif 000130
0006757334.tif 000131
0006757334.tif 000132
0006757334.tif 000133
0006757334.tif 000134
0006757334.tif 000135
である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化３】
0006757334.tif 000136
［式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｎであり、そしてもう一方は、Ｃであり；そして
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＮ又はＣである］
で示される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化４】
0006757334.tif 000137
で示される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化５】
0006757334.tif 000138
で示される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１４】
式Ｖ： 
【化６】
0006757334.tif 000139
で示される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１５】
（ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
（ｂ）請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩
を含む、組成物。
【請求項１６】
関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石疝痛、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン症候群、ループス、又は肺線維症を処置又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的塩を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１８】
関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石疝痛、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン症候群、ループス、又は肺線維症を治療又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項１９】
関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石疝痛、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、筋硬化症、シェーグレン症候群、ループス、又は肺線維症を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities）の発病に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。 ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006757334.tif 000002
［式中、
Ａは：
ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；及びトリアジニルから選択される６員のヘテロアリールであり；
ｍは：０；１；又は２であり；
ｎは：０；又は１であり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキオキシ；
Ｃ１−６アルキオキシカルボニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；又は
ハロであり；
Ｒ５は：
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、チオモルホリニル（thiomorpolinyl）、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、及びジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
シアノ；
−ＮＲｂＲｃ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ；
−ＯＲｄ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；
Ｃ１−６アルキニル；
アミノ；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
オキソ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキオキシカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２−ＮＲｅ；又は
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルであり；
Ｒｂは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｃは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
オキセタニルカルボニル；
オキセタニルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
−ＳＯ２Ｒｅ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）；
オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）；
ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）であるか；
あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環（heterocylcles）の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり；
Ｒｅは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
オキセタニル；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキオキシ；
Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）；
オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）；
ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）であるか；
あるいは、
Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｇは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
オキソ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物であって、
ただし、該化合物は：
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；又は
６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンではない化合物、又はその薬学的塩を提供する。
【０００５】
また本発明は、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上他の意味であることが明確に指示されていない限り、複数形の指示対象を含むことに留意されたい。ある場合には、ダッシュ（「−」）は定義内で互換可能に使用され得る（例えば、「アルコキシアルキル」は同義語である「アルコキシ−アルキル」に見られるダッシュを省略している）。
【０００７】
「アルキル」は、炭素及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基（例えば、エテニル、プロペニル等）を意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基（例えば、エチニル、プロピニル等）を意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等）を意味する。
【００１１】
互換可能に使用され得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ’’−（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’’は、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２７】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素、又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そしてもう一方は、水素である）」、及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）」を含む。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒはそれぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’’は、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００３６】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’はヒドロキシである）の基を意味する。
【００３８】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３９】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４５】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４７】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ’’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’’は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４８】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００４９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００５０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００５１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００５２】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００５３】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００５４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００５５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’、Ｒ’’は各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００５６】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００５７】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるとおり場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含むが、これらに限定されず、それらは本明細書で定義されるとおり場合により置換され得る。
【００５８】
互換可能に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキレン基であり、そして、Ｒｂは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００６０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００６１】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００６２】
互換可能に使用され得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書で定義されるとおり場合により置換されていてよい。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてよく、ここで、各置換基は独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む、本明細書で定義されるシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【００６６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００６８】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６９】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００７０】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７１】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７２】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルであり、そして、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７３】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７４】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７５】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるとの理解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（それぞれが、本明細書で定義されるとおり場合により置換され得る）を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８１】
互換可能に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００８２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等を含む。
【００８３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８４】
「ヘテロシクロアミノ」は、、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等を含むが、これらに限定されない。かかるヘテロシクリルは、本明細書で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。
【００９５】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、かつ、同じであっても異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する（ただし、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しないものとする）。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書で定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、二重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００９９】
互換可能に使用され得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。
【０１００】
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イル等を包含する。
【０１０１】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０２】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０３】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられるとき、かかる部分が非置換であり得るか（すなわち、全ての空原子価（open valencies）が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連する特定の基で置換され得ることを意味する。
【０１０６】
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれと関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義される、アゴニスト、アンタゴニスト等を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要はなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１０９】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は兆候を意味する。
【０１１０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。そうではない旨の特定がない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１１】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容可能であることを含む。
【０１１２】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されるとおり、薬学的に許容し得て、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１１３】
薬学的に許容し得る塩へのすべての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことは、理解されるべきである。
【０１１４】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣用的にそれと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で互換可能に使用され、合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定されない。当業者であれば、除去の容易さ、及び続く反応に抵抗する能力について、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
【０１１５】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしての分子状態を保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、かかる組み合わせは、１個以上の水和物を形成することができる。
【０１１６】
「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、かかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む。
【０１１７】
「呼吸障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん等を指すが、これらに限定されない。
【０１１８】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種）；家畜（farm animals）（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）；家畜（domestic animals）（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）を含む実験動物等を含むが、これらに限定されない哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例は、トリ等を含むが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【０１１９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態についてそのような処置を果たすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変わるであろう。
【０１２０】
用語「上で定義されるもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、可変物について言及するとき、その可変物の広い定義、並びに存在するならば特定の定義がその言及によって包含される。
【０１２１】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の抑止、及び／又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な後退を引き起こすことを含む。
【０１２２】
化学反応について言及するとき、用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接生じる必要はなく、すなわち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながる混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してもよいことが認識されるべきである。
【０１２３】
命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、可変物（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる可変物は、空原子価窒素に結合又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性体のすべてがその構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、すべての天然に存在するこのような原子の同位体を包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことが意味される。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子（１又は複数）で置き換えられ得、本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（１又は複数）で置き換えられ得ることが考慮される。
【０１２４】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
0006757334.tif 000003
［式中、
Ａは：
ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；及びトリアジニルから選択される６員のヘテロアリールであり；
ｍは：０；１；又は２であり；
ｎは：０；又は１であり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキオキシ；
Ｃ１−６アルキオキシカルボニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；又は
ハロであり；
Ｒ５は：
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、チオモルホリニル（thiomorpolinyl）、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、及びジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
シアノ；
−ＮＲｂＲｃ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ；
−ＯＲｄ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；
Ｃ１−６アルキニル；
アミノ；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
オキソ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキオキシカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２−ＮＲｅ；又は
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルであり；
Ｒｂは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｃは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
オキセタニルカルボニル；
オキセタニルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
−ＳＯ２Ｒｅ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）；
オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）；
ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）であるか；
あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり；
Ｒｅは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
オキセタニル；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキオキシ；
Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）；
オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）；
ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）であるか；
あるいは、
Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｇは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
オキソ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物であって、
ただし、該化合物は：
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；又は
６−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンではない化合物、又はその薬学的塩を提供する。
【０１２５】
特定の実施態様において、環Ａは、Ｒ４及びＲ５と一緒になって、ピリミジン−２、ピリミジン−３−イル、ピラジン−２−イル又は１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン−５−イルを形成しないことを条件とする。
【０１２６】
特定の実施態様において、Ａがピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル又はピラジン−２−イルである場合、ｍ及びｎは、０ではなく、そしてさらに、Ａがピリミジン−２−イルである場合、Ｒ４は、１位におけるメチルでもなく、又は２位もしくは５位におけるオキソでもないことを条件とする。
【０１２７】
特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０１２８】
特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０１２９】
特定の実施態様において、ｍは、２である。
【０１３０】
特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０１３１】
特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１３２】
特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１３３】
特定の実施態様において、Ａは、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択される６員のヘテロアリールである。
【０１３４】
特定の実施態様において、Ａは、ピリジニル；ピリミジニル；及びピラジニルから選択される６員のヘテロアリールである。
【０１３５】
特定の実施態様において、Ａは、ピリジニルである。
【０１３６】
特定の実施態様において、Ａは、ピリミジニルである。
【０１３７】
特定の実施態様において、Ａは、ピラジニルである。
【０１３８】
特定の実施態様において、Ａは、ピリダジニル（pyidrazinyl）である。
【０１３９】
特定の実施態様において、Ｒ１は、フルオロである。
【０１４０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０１４１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
【０１４２】
特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。
【０１４３】
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１４４】
特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
【０１４５】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル；オキソ；ハロ；又はシアノである。
【０１４７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４８】
特定の実施態様において、Ｒ４は、オキソである。
【０１４９】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヒドロキシルである。
【０１５０】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキオキシである。
【０１５１】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノである。
【０１５３】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１５４】
特定の実施態様において、Ｒ５は：
ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びイソオキサゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリル；
−ＮＲｂＲｃ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ；又は
−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びイソオキサゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリールである。
【０１５６】
特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲaで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリールである。
【０１５７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピリジニルである。
【０１５８】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピリミジニルである。
【０１５９】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいオキサジアゾリルである。
【０１６０】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいトリアゾリルである。
【０１６１】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいオキサゾリルである。
【０１６２】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいテトラゾリルである。
【０１６３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいイミダゾリルである。
【０１６４】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピラゾリルである。
【０１６５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいイソオキサゾリルである。
【０１６６】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピラジニルである。
【０１６７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピリダジニルである。
【０１６８】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいチアゾリルである。
【０１６９】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいイソチアゾリル（isothiazoly）である。
【０１７０】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいチアジアゾリルである。
【０１７１】
特定の実施態様において、Ｒ５は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルである。
【０１７２】
特定の実施態様において、Ｒ５は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルである。
【０１７３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０１７４】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回置換されていてもよいオキセタニルである。
【０１７５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピロリジニルである。
【０１７６】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいイミダゾリニジニルである。
【０１７７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいモルホリニル（mopholinyl）である。
【０１７８】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０１７９】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピペラジニルである。
【０１８０】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピペリジニルである。
【０１８１】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいジヒドロピリジニルである。
【０１８２】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいピロリジニルである。
【０１８３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいイミダゾリニジニルである。
【０１８４】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０１８５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０１８６】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよいチオモルホリニル（thiomorpolinyl）である。
【０１８７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、非置換であっても、又はＲａで１回もしくは２回置換されていてもよい１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【０１８８】
特定の実施態様において、Ｒ５は、シアノである。
【０１８９】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃである。
【０１９０】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃである。
【０１９１】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃである。
【０１９２】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＯＲｄである。
【０１９３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０１９４】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆである。
【０１９５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇである。
【０１９６】
特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅである。
【０１９８】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅである。
【０１９９】
特定の実施態様において、Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；
Ｃ１−６アルキニル；
アミノ；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
オキソ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキオキシカルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；
−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２−ＮＲｅ；又は
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルである。
【０２００】
特定の実施態様において、Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；
Ｃ１−６アルキニル；
アミノ；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
オキソ；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキオキシカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルである。
【０２０１】
特定の実施態様において、Ｒａは：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２０２】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０３】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルケニルである。
【０２０４】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキニルである。
【０２０５】
特定の実施態様において、Ｒａは、アミノである。
【０２０６】
特定の実施態様において、Ｒａは、シアノである。
【０２０７】
特定の実施態様において、Ｒａは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０８】
特定の実施態様において、Ｒａは、アミノである。
【０２０９】
特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシである。
【０２１０】
特定の実施態様において、Ｒａは、オキソである。
【０２１１】
特定の実施態様において、Ｒａは、ハロである。
【０２１２】
特定の実施態様において、Ｒａは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１３】
特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２１５】
特定の実施態様において、Ｒａは、ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１６】
特定の実施態様において、Ｒａは、ハロで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２１７】
特定の実施態様において、Ｒａは、アミノカルボニルである。
【０２１８】
特定の実施態様において、Ｒａは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１９】
特定の実施態様において、Ｒａは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２２０】
特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルである。
【０２２１】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２２２】
特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２２３】
特定の実施態様において、Ｒａは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０２２４】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキオキシカルボニルである。
【０２２５】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２２６】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２７】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルである。
【０２２８】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２９】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２３０】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３１】
特定の実施態様において、Ｒａは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルである。
【０２３２】
特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノである。
【０２３３】
特定の実施態様において、Ｒａは、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆである。
【０２３４】
特定の実施態様において、Ｒａは、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅである。
【０２３５】
特定の実施態様において、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｅＳＯ２−ＮＲｅである。
【０２３６】
特定の実施態様において、Ｒａは、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【０２３７】
特定の実施態様において、Ｒａは、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である。
【０２３８】
特定の実施態様において、Ｒａは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである。
【０２３９】
特定の実施態様において、Ｒａは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである。
【０２４０】
特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０２４１】
特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４２】
特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
【０２４３】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４４】
特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４５】
特定の実施態様において、Ｒｃは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４６】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２４７】
特定の実施態様において、Ｒｃは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２４８】
特定の実施態様において、Ｒｃは、オキセタニルカルボニルである。
【０２４９】
特定の実施態様において、Ｒｃは、オキセタニルスルホニルである。
【０２５０】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２５１】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５２】
特定の実施態様において、Ｒｃは、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５３】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５４】
特定の実施態様において、Ｒｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅである。
【０２５５】
特定の実施態様において、Ｒｃは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅである。
【０２５６】
特定の実施態様において、Ｒｃは、−ＳＯ２Ｒｅである。
【０２５７】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０２５８】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）である。
【０２５９】
特定の実施態様において、Ｒｃは、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルである。
【０２６０】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルである。
【０２６１】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０２６２】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２６３】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２６４】
特定の実施態様において、Ｒｃは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）である。
【０２６５】
特定の実施態様において、Ｒｃは、オキセタニル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該オキセタニルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）である。
【０２６６】
特定の実施態様において、Ｒｃは、アゼチジン−Ｃ１−６アルキル（ここで、該オキセタニルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）である。
【０２６７】
特定の実施態様において、Ｒｃは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリールである。
【０２６８】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいピラジニルである。
【０２６９】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいトリアゾリルである。
【０２７０】
特定の実施態様において、Ｒｃは、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）である。
【０２７１】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいピラジニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７２】
特定の実施態様において、Ｒｃは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいトリアゾリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７３】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成している。
【０２７４】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいアゼチジニルを形成している。
【０２７５】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいモルホリニルを形成している。
【０２７６】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいチオモルホリニルを形成している。
【０２７７】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい１，１−ジオキソチオモルホリニルを形成している。
【０２７８】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいピロリジニルを形成している。
【０２７９】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいピペリジニルを形成している。
【０２８０】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいピペラジニルを形成している。
【０２８１】
特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいアゼピニルを形成している。
【０２８２】
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８３】
特定の実施態様において、Ｒｄは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８４】
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８５】
特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８６】
特定の実施態様において、Ｒｄは、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２８７】
特定の実施態様において、Ｒｅは、水素である。
【０２８８】
特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８９】
特定の実施態様において、Ｒｅは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９０】
特定の実施態様において、Ｒｅは、オキセタニルである。
【０２９１】
特定の実施態様において、Ｒｆは、水素である。
【０２９２】
特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２９３】
特定の実施態様において、Ｒｆは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９４】
特定の実施態様において、Ｒｆは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９５】
特定の実施態様において、Ｒｆは、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルである
【０２９６】
特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキオキシである。
【０２９７】
特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９８】
特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９９】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０３００】
特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）である。
【０３０１】
特定の実施態様において、Ｒｆは、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルである。
【０３０２】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３０３】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３０４】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいモルホリニルである。
【０３０５】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０３０６】
特定の実施態様において、Ｒｆは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、オキセタニル及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択される）である。
【０３０７】
特定の実施態様において、Ｒｆは、オキセタニル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該オキセタニルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）である。
【０３０８】
特定の実施態様において、Ｒｆは、アゼチジン−Ｃ１−６アルキル（ここで、該オキセタニルは、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）である。
【０３０９】
特定の実施態様において、Ｒｆは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリールである。
【０３１０】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいピラジニルである。
【０３１１】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいトリアゾリルである。
【０３１２】
特定の実施態様において、Ｒｆは、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピラジニル及びトリアゾリル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよい）から選択される）である。
【０３１３】
特定の実施態様において、Ｒｆは、非置換であっても、又はＲｈで１回もしくは２回置換されていてもよいピラジニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３１４】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニル（これらのヘテロ環の各々は、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルを形成している。
【０３１５】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいアゼチジニルを形成している。
【０３１６】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいモルホリニルを形成している。
【０３１７】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいチオモルホリニルを形成している。
【０３１８】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよい１，１−ジオキソチオモルホリニルを形成している。
【０３１９】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいピロリジニルを形成している。
【０３２０】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいピペリジニルを形成している。
【０３２１】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいピペラジニルを形成している。
【０３２２】
特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であっても、又はＲｈで１回置換されていてもよいアゼピニルを形成している。
【０３２３】
特定の実施態様において、Ｒｇは、水素である。
【０３２４】
特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３２５】
特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３２６】
特定の実施態様において、Ｒｈは、シアノである。
【０３２７】
特定の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシである。
【０３２８】
特定の実施態様において、Ｒｈは、オキソである。
【０３２９】
特定の実施態様において、Ｒｈは、アミノカルボニルである。
【０３３０】
特定の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３１】
特定の実施態様において、Ｒ５は：
【化３】
0006757334.tif 000004
0006757334.tif 000005
0006757334.tif 000006
0006757334.tif 000007
0006757334.tif 000008
0006757334.tif 000009
である。
【０３３２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａ又はＩｂ：
【化４】
0006757334.tif 000010
で示される化合物であり得る。
【０３３３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａの化合物である。
【０３３４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【０３３５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化５】
0006757334.tif 000011
[式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｎであり、そしてもう一方は、Ｃであり；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立してＮ又はＣであり；そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３３６】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｃである。
【０３３７】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ１、Ｘ３、及びＸ４は、Ｃである。
【０３３８】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、そしてＸ３及びＸ４は、Ｃである。
【０３３９】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ４は、Ｎであり、そしてＸ２及びＸ３は、Ｃである。
【０３４０】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、そしてＸ１及びＸ４は、Ｃである。
【０３４１】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ４は、Ｎであり、そしてＸ１及びＸ３は、Ｃである。
【０３４２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化６】
0006757334.tif 000012
で示される化合物であり得る。
【０３４３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩａの化合物である。
【０３４４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩｂの化合物である。
【０３４５】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩ：
【化７】
0006757334.tif 000013
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］で示される化合物である。
【０３４６】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化８】
0006757334.tif 000014
で示される化合物であり得る。
【０３４７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。
【０３４８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩｂの化合物である。
【０３４９】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＶ：
【化９】
0006757334.tif 000015
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］で示される化合物である。
【０３５０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【化１０】
0006757334.tif 000016
で示される化合物であり得る。
【０３５１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＶａの化合物である。
【０３５２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＶｂの化合物である。
【０３５３】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ｖ：
【化１１】
0006757334.tif 000017
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］で示される化合物である。
【０３５４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖａ又はＶｂ：
【化１２】
0006757334.tif 000018
で示される化合物であり得る。
【０３５５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖａの化合物である。
【０３５６】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖｂの化合物である。
【０３５７】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩ：
【化１３】
0006757334.tif 000019
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］で示される化合物である。
【０３５８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩａ又はＶＩｂ：
【化１４】
0006757334.tif 000020
で示される化合物であり得る。
【０３５９】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩａの化合物である。
【０３６０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩｂの化合物である。
【０３６１】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩ： 
【化１５】
0006757334.tif 000021
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである］で示される化合物である。
【０３６２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩａ又はＶＩｂ：
【化１６】
0006757334.tif 000022
で示される化合物であり得る。
【０３６３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩａの化合物である。
【０３６４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩｂの化合物である。
【０３６５】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか又はそうでなければそれに関連する疾患又は状態の処置方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。 
【０３６６】
疾患は、関節炎（例えば関節リウマチ又は骨関節炎）であり得る。
【０３６７】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０３６８】
疾患は、乾癬であり得る。
【０３６９】
疾患は、筋ジストロフィー（distrophy）であり得る。
【０３７０】
本発明の方法に従う代表的な化合物は、以下の実験例に示される。
【０３７１】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により製造され得る。
【０３７２】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、商用供給業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 等の参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な改変を行うことができ、これらは、本出願に含まれる開示を参照した当業者に対して示唆されるであろう。
【０３７３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない慣用の技術を用いて、単離及び精製され得る。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、慣用の手段を用いて特徴付けることができる。
【０３７４】
そうではない旨の特定がない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲（例えば、約０℃〜約１２５℃）、又は好都合には、およそ室温（又は周囲温度）（例えば、約２０℃）で実施され得る。
【０３７５】
以下のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そしてｍ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである）の具体的な化合物を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。
【０３７６】
【化１７】
0006757334.tif 000023
【０３７７】
スキームＡの工程１において、ベンゾフェノン化合物ａを酸化させてベンズアルデヒド化合物ｂを与える。この酸化は、例えば、極性プロトン性溶媒条件下で二酸化セレンを使用して達成し得る。工程２において、ベンズアルデヒド化合物ｂをカンファーカルボキシラートエステルｃと反応させてカンファーケトフェニル化合物ｄを生成する。次いで工程３において、化合物ｄをヒドラジンと反応させて環化反応を起こさせ、シンノリンカルボキシラートエステル化合物ｅを与える。次いで工程４において、エステル化合物ｅを加水分解して対応するカルボキシシンノリン化合物ｆを生成する。
【０３７８】
工程５において、カルボキシシンノリン化合物ｆを反応させてヘテロアリールシンノリン化合物ｇ（これは本発明に係る式Ｉの化合物である）を与える。工程４には、以下に例示するように多くの可能な経路がある。例えば、カルボキシラートをＮ−メトキシカルボキサミドに変換し、次いでこれをビニル試薬と反応させ、続いてアセトアミド試薬と反応させてピリジノン化合物を製造し（示さず）、今度はこれを還元してピリジニル基を与え、これを本明細書に記載されるように置換し得る。あるいは、Ｎ−メチルカルボキサミドをメチルケトンに変換し、次いでアミノプロペノンに変換し得、次いでこれをグアニジンの存在下で環化させてピリミジニル基を生成することもできる（示さず）。さらに別のバリエーションでは、メチルケトンを酸化させてケトアルデヒドとし、次いでこれを２，３−ジアミノ−プロピオン酸試薬との反応により環化させてピラジニル基を与えることができる（示さず）。
【０３７９】
スキームＡの手順については多くの変更が可能であり、当業者であればこれらの変更を想起するであろう。本発明の化合物を製造するための具体的詳細を以下の実施例に記載する。
【０３８０】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、もしくはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容し得る担体並びに場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
【０３８１】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与方法により投与されるであろう。適切な用量範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験等の数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者の一人であれば、過度に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０３８２】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所、経肺、経膣又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として、あるいは吸入又は吹送による投与に適切な形態で投与し得る。特定の投与方法は、一般的に、疾患の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０３８３】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の補助剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態中に入れ得る。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まずに、慣用の割合の慣用の成分から構成され得、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含み得る。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤等の固形剤として、又は液剤（solutions）、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤等の液剤（liquids）として；又は直腸内もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用され得る。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０３８４】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の投薬形態で製剤化され得る。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、本発明の化合物（単数又は複数）又はその薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有し得る。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０３８５】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の調製物、又は使用の直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製され得るか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシア等の乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤等の粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の調製物は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０３８６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化され得、アンプル剤、充填済注射器、少容量注入における単位用量形態、又は防腐剤を添加した多用量容器で提示され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成するための溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０３８７】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化され得る。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化し得、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内の局所投与に適切な製剤には、香味基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０３８８】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物等の低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０３８９】
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０３９０】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。液剤又は懸濁剤を、慣用の手段、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供し得る。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者に投与することで、これを達成し得る。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いてこれを達成し得る。
【０３９１】
本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の手段、例えば微粒子化により得られ得る。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適切なガス等の適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチン等の界面活性剤を都合よく含有し得る。薬物の用量は、計量弁により制御され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で提示され得、これから粉末剤が吸入器により投与され得る。
【０３９２】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置に製剤化され得る。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。
【０３９３】
医薬調製物は、単位投薬形態であり得る。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤等の調製物の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０３９４】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０３９５】
有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。本化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
【０３９６】
本化合物は、呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん等）の処置のために用いられ得る。
【０３９７】
本化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛等）の処置のために用いられ得る。
【０３９８】
本化合物は、疼痛状態（例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛）の処置のために用いられ得る。
【０３９９】
本化合物は、筋硬化症、シェーグレン症候群、ループス、及び肺線維症の処置に用いられ得る。
【実施例】
【０４００】
一般的な実験
ＬＣＭＳ法：
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを使用して実施した：
【０４０１】
方法Ａ：  以下の条件を使用して化合物を分析した：  実験は、ＵＶダイオードアレイ検出器及び100ポジションオートサンプラーを備えたHewlett-Packard HP1100 LCシステムに連結されたWaters ZMDシングル四重極型質量分析計において実施した。該分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムでは、Phenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムを周囲温度及び流速２．０mL/分で使用する。初期溶媒系は、最初の０．５分間は、０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、続いて次の４分間をかけて溶媒Ａ ５％及び溶媒Ｂ ９５％まで勾配をかけた。これを１分間維持した後、次の０．５分間をかけて溶媒Ａ ９５％及び溶媒Ｂ ５％まで戻した。合計ランタイムは６分であった。
【０４０２】
方法Ｂ：  以下の条件を使用して化合物を分析した：  実験は、ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに連結されたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計において実施した。該分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムでは、４０℃に維持したAcquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mmカラム、又は４０℃及び流速０．４mL/分に維持したAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．４分間は、０．１％のギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、続いて次の５．６分間をかけて溶媒Ａ ５％及び溶媒Ｂ ９５％まで勾配をかけた。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間をかけて溶媒Ａ ９５％及び溶媒Ｂ ５％まで戻した。合計ランタイムは８分であった。
【０４０３】
ＮＭＲ法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、又は記載がある場合は８０℃で、以下の機器のうちの１つを使用して記録した：３重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova（４００MHz）分光計、３重共鳴５mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400（４００MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃ検出用の標準５mm２周波プローブを備えたBruker Avance DPX 300（３００MHz）、標準５mm１Ｈ／１３Ｃプローブを備えたBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse５mmプローブを使用するBruker AVIII（４００MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus 検出）５mmプローブを使用するBruker AVIII（５００MHz）。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表す。以下の略語が用いられている：ｂｒ＝幅広いシグナル（broad signal）、ｓ＝一重線（singlet）、ｄ＝二重線（doublet）、ｄｄ＝二重二重線（double doublet）、ｔ＝三重線（triplet）、ｔｄ＝三重二重線（triplet doublet）、ｄｄｄｄ＝二重二重二重二重線（doublet doublet doublet doublet）、ｑ＝四重線（quartet）、ｍ＝多重線（multiplet）、又はそれらの任意の組合せ。
【０４０４】
マイクロ波反応装置：
マイクロ波反応は、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を使用して、反応スケールに適したバイアル中で、実験の詳細に記載した温度及び時間で実施した。
【０４０５】
精製装置：
精製は、プレパックシリカゲルカートリッジを使用して、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）もしくはBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）で実施するか、又は外部圧力を適用するために圧縮空気を使用して実施した。実験の詳細に示した溶媒及び勾配を使用した。
【０４０６】
記載がある場合は、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化合物を精製した。分離には、固定相としてのPhenomenex Gemini C18カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）において勾配溶出を使用し、記載の移動相を用い、流速１８mL/分で作動し、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器及びGilson GX-271自動液体ハンドラを用いた。
【０４０７】
相分離器カートリッジは、Biotage（登録商標）からIsolute（登録商標）相分離器カートリッジとして供給される。
【０４０８】
略語一覧
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＩＢＮ                  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．                  大気
ＢＯＣ                    tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ             二炭酸ジ−tert−ブチル
ＣｒＯ３                   酸化クロム（ＶＩ）
ＣＤＣｌ３                 重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ                    ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ                  アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル
ＤＩＰＥＡ                ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ                      エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ                   ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                   トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｈ２Ｏ                     水
Ｈ２ＳＯ４                 硫酸
ＨＡＴＵ                  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ                  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート
ＨＣＯ２Ｈ                 ギ酸
ＨＣｌ                    塩酸
ＨＯＢＴ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ             逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ                    ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ                    工業用変性アルコール
ＫＯＨ                    水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３                炭酸カリウム
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ              イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフ／質量分析
ＬｉＯＨ                  水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４                 硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ                  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ                      マイクロ波
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮａＣｌ                  塩化ナトリウム
ＮａＯＨ                  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３               炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３               重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ                塩化アンモニウム
ＮＭＰ                    １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＯＣｌ３                オキシ塩化リン
ＰｈＣＨ３                トルエン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３         トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ                    ポンド毎平方インチ
ＲＴ                      室温
ｓａｔ．                  飽和
ＳＣＸ−２                プレパックしたIsolute（登録商標）、化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベース吸着剤
ＴＢＤＭＳ                tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ                  トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０４０９】
中間体Ａ：  （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
【化１８】
0006757334.tif 000024
【０４１０】
工程１：  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド
５５℃で、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００mL／２０mL）中の二酸化セレン（１１１ｇ、１０００mmol）の混合物を、３０分間撹拌し、次に１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１５６ｇ、１０００mmol）を加えた。混合物を２０時間還流した。反応物を室温に冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、真空下（水銀 〜１mm）、９０〜９４℃の間で画分を回収する分別蒸留により精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（９８．５ｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H); MS (ESI): [M+H]+ 171。
【０４１１】
工程２：  メチル（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート及び（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート
窒素下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００mL）中の（１Ｒ）−メチル ７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（１９．６ｇ、１００mmol）の溶液を、ＬＤＡ（７５mL、ＴＨＦ中２M）に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（５０mL）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（２０．４ｇ、１２０mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで放温した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカのクロマトグラフィー（１：３０ 石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた：メチル（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート、（２．１２ｇ）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H); MS (ESI): [M+H]+349.1；  （１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート、（５．５１ｇ）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); MS (ESI): [M+H]+ 367.1。
【０４１２】
工程３：  メチル（１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボキシラート
ブタン−１−オール（１００mL）中のメチル（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（２．０９ｇ、６．０mmol）とヒドラジン塩酸塩（４．０８ｇ、６０mmol）との混合物を、１３５℃で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残留物をシリカのクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（１．７８ｇ）。MS (ESI): [M+H]+345.1。
上述の手順に従って、（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（５．４９ｇ、１５mmol）から出発し、標記化合物を黄色の固体として得た（４．３９ｇ）。MS (ESI): [M+H]+ 345.1。
【０４１３】
工程４：  （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０mL／５mL）中の工程３からの生成物（５．１６ｇ、１５mmol）とＬｉＯＨ一水和物（０．８４ｇ、６３．５mmol）との混合物を、３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００mL）に溶解し、１N ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ３に達するまでゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた（４．２１ｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 重複, 4H), 0.79 (s, 3H); MS (ESI): [M+H]+ 331.1。
【０４１４】
実施例１：  ６−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１９】
0006757334.tif 000025
【０４１５】
工程１：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＤＭＦ（３滴）を含有するＤＣＭ（１５０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（３．７５ｇ、１１．３５mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１．４４ｇ、１１．３５mmol）で処理し、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１５０mL）に再溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４４ｇ、１４．７６mmol）及びＥｔ３Ｎ（４．７１mL、３４．０５mmol）を加えて、反応物を１８時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた（３．６９ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ d 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=3.9, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 374.18 [M+1]+。
【０４１６】
工程２：  １−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−プロペノン
ＴＨＦ（１００mL）中の工程１からの生成物（３．６８ｇ、９．８６mmol）の溶液を、０℃で撹拌し、ビニルマグネシウムブロミド（１４．７８mL、１．０M ＴＨＦ）を滴下して処理した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.45 (dd, J=1.9, 17.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=1.9, 10.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 341.16 [M+1]+。 
【０４１７】
工程３：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（４０mL）中の工程２からの生成物（１．６１ｇ、４．７３mmol）、１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロリド（０．８１６mg、４．７３mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．６５mL、４．７３mmol）の混合物を、４時間加熱還流した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、Ｐｈ２Ｏ（５mL）を加えて、反応物を２００℃に１５分間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（０〜１０％ ２M ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（１．１１ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.05 - 11.04 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.07 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=0.9, 9.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=0.9, 7.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J=3.8, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.72 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 380.16 [M+1]+。
【０４１８】
工程４：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−２−イルエステル
ピリジン（１０mL）中の工程３からの生成物（１．１０ｇ、２．９mmol）の溶液を、０℃で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９７６ul、５．８mmol）を滴下して処理した。１時間後、反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏとの間で分配し、抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（１．２２ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 512.14 [M+1]+。
【０４１９】
工程５：  ６−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０mL）中の工程４からの生成物（７５０mg、１．４７mmol）、シアン化亜鉛（４３０mg、３．６７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８５mg、０．０７４mmol）の混合物を、窒素でパージし、９０℃で３時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（６５２mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (dd, J=4.2, 22.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 389.24 [M+1]+。
【０４２０】
実施例２：  ４−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２０】
0006757334.tif 000026
【０４２１】
工程１：  １−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−エタノン
ＴＨＦ（５０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３．０５ｇ、８．１７mmol）の溶液を、Ｎ２下で撹拌し、メチルマグネシウムブロミド（３．０M Ｅｔ２Ｏ、４．３６mL、１３．０７mmol）を滴下して処理した。２時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた（２．１１ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.01 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J=3.3, 10.3, 13.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.27 (tt, J=5.7, 6.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 329.11 [M+1]+。
【０４２２】
工程２：  （Ｅ）−１−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３mL）中の工程１からの生成物（５２０mg、１．５８mmol）の溶液を、密閉管中で１２０℃に１８時間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（２．１１ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.80 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.51 (qdd, J=4.7, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.86 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 384.20 [M+1]+。
【０４２３】
工程３：  ４−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（２mL）中の工程２からの生成物（５０mg、０．１３mmol）、グアニジン塩酸塩（１５mg、０．１５６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２２mg、０．１５６mmol）の混合物を、密閉管中で１８時間加熱還流した。反応物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製、及びＥｔ２Ｏでのトリチュレーションが、標記化合物を黄色の固体として与えた（２３mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=3.8, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 380.2 [M+1]+。
【０４２４】
実施例３：  ６−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化２１】
0006757334.tif 000027
【０４２５】
工程１：  ［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−オキソ−アセトアルデヒド
１，４−ジオキサン（２５０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の１−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−エタノン（１５．１３ｇ、４６．１３mmol）と二酸化セレン（７．６８ｇ、６９．１９mmol）との混合物を、１００℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃ １．３Ｌで溶出するシリカのパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物を黄色の泡状物（１７．４５ｇ）として与え、これを次の工程でそのまま用いた。
【０４２６】
工程２：  ５−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及び６−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２７．９５ｇ、２７６．８mmol）を、ＭｅＯＨ（３７０mL）中の工程１からの生成物及び２，３−ジアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１７．６３ｇ、９２．２６mmol）の懸濁液に加え、反応物を７０℃で１時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏとの間で分配し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、標記化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。
【０４２７】
工程３：  ５−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２からの残留物をＰｈＣＨ３（３７０mL）に溶解し、二酸化マンガン（４０．１３ｇ、４６１．３mmol）を加え、反応物を２時間加熱還流した。冷却した反応物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製した。標記化合物を含有する画分をＥｔ２Ｏに溶解し、結晶化させ、濾過により回収した。濾液及び混合画分を再精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（５．８２ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J=16.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.42 (tt, J=6.7, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
【０４２８】
工程４：  ６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（５mL）及びＭｅＯＨ（８０mL）中の工程３からの生成物（５．８１ｇ、１３．７７mmol）及びＫＯＨ（９６０mg、１７．１４mmol）の溶液を、０．５時間撹拌し、真空中で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ−Ｅｔ２Ｏとの間で分配した。水相を酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、ＰｈＣＨ３で２回共沸して、標記化合物を泡状物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.4, 9.4, 9.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=4.6, 17.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
【０４２９】
工程５：  ６−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド
塩化オキサリル（９４mg、０．７４mmol）を、ＤＭＦ（１滴）を含有するＤＣＭ（４mL）中の工程４からの生成物（０．２ｇ、０．４９mmol）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（４mL）に溶解して、ＤＣＭ（４mL）中の（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの溶液に加えた。１時間後、溶液をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器カートリッジで濾過し、濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜６％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製した。Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションが、標記化合物を白色の固体として与えた（１６８mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.17 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.71 (ddd, J=3.1, 6.8, 13.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 466.2 [M+1]+。
【０４３０】
実施例４：  ２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２２】
0006757334.tif 000028
【０４３１】
工程１：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボキサミジン
０℃で、ＰｈＣＨ３（５mL）中のＮＨ４Ｃｌ（使用する前に真空下、８０℃で乾燥させた、３５２mg、６．５８mmol）の懸濁液を、Ｎ２下で撹拌し、トリメチルアルミニウム（２．０M トルエン、２．６３mL、５．２６mmol）を滴下して処理した。１時間後、温トルエン（１５mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボニトリル（８２０mg、２．６３mmol）の溶液を、一度に加え、反応物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物をＭｅＯＨ（５mL）でクエンチし、１時間撹拌し、ＭｅＯＨ洗浄液を用いたCeliteで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＳＣＸ−２ isoluteカートリッジを用いた精製、及びＭｅＯＨ続いて２M ＮＨ３−ＭｅＯＨでの溶出が標記化合物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。
【０４３２】
工程２：  ２−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（８mL）中の工程１からの生成物（３１４mg、０．９５６mmol）と（Ｅ）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸エチルエステル（０．２０９mL、１．４３mmol）との混合物を、密閉管中で４８時間加熱還流した。さらに（Ｅ）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸エチルエステル０．５当量を加え、加熱を２４時間続けた。冷却した反応物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を橙色の残留物として与えた（２７２mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.97 (tt, J=5.0, 5.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 437.23 [M+1]+。 
【０４３３】
工程３：  ２−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１５mL）中の工程２からの生成物（２６８mg、０．６１mmol）の溶液を、水酸化リチウム溶液（１M、１．８４mL、１．８４mmol）で処理した。０．５時間後、反応物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１N ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化し、沈殿物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、標記化合物をベージュ色の固体として与えた（１９５mg）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。LCMS (m/z, 方法B) ES+ 409.19 [M+1]+。
【０４３４】
工程４：  ２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
塩化チオニル（３mL）中の工程３からの生成物（１００mg、０．２４５mmol）の溶液を、６０℃で１時間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、ＰｈＣＨ３で共沸し、次にＤＣＭ（５mL）に溶解した。この溶液を、ＤＣＭ（２mL）中のエタノールアミンの溶液（０．１４８mL、２．４５mmol）に滴下し、１時間放置した。反応物をＤＣＭで希釈し、１N クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、その後クロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を無色の残留物として与えた。ＭＴＢＥ−シクロヘキサンによるトリチュレーションが標記化合物を白色の固体として与えた（６２mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  d 9.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。 LCMS (m/z, 方法B) ES+ 452.1 [M+1]+。
【０４３５】
実施例５：  ２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化２３】
0006757334.tif 000029
【０４３６】
工程１：  （１Ｚ，４Ｅ）−１−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１M ヘキサン、３０mL、３０mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）中のtrans−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（３ｇ、３０mmol）の溶液に５分かけて−７８℃で加え、反応物を０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（１滴）を含有するＤＣＭ（５０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（３．３ｇ、１０mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１．９１ｇ、１５mmol）で処理し、４５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＰｈＣＨ３で２回共沸し、固体を上記で調製した溶液に一度に加えた。反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に室温まで放温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、その後クロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を黄色の油状物として与えた（２．７８ｇ）。 LCMS (m/z, 方法B) ES+ 413.2 [M+1]+。
【０４３７】
工程２：  ２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−４Ｈ−ピラン−４−オン
ＰｈＣＨ３（１２５mL）中の工程１からの生成物（３．９２ｇ、９．５１mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．１７ｇ、１９mmol）の溶液を、６０℃に１７時間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を褐色の固体として与えた（１．８８ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=2.5, 5.9 Hz, 1H), 3.13 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J=4.0, 10.6, 12.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。 LCMS (m/z, 方法B) ES+ 381.2 [M+1]+。
【０４３８】
実施例６：  ２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−４Ｈ−ピリジン−４−オン
【化２４】
0006757334.tif 000030
工程１：  ２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−４Ｈ−ピリジン−４−オン
ＮＨ３−ＭｅＯＨ（７M、３０mL）中の２−［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．８８ｇ、４．９５mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製が、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（１．５７ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。 LCMS (m/z, 方法B) ES+ 380.2 [M+1]+。
【０４３９】
実施例７：  ２−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【化２５】
0006757334.tif 000031
【０４４０】
工程１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸２−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピリジン−４−イルエステル
ピリジン（２．５mL）及びＤＣＭ（５０mL）中の２−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．４６ｇ、６．４９mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２５ｇ、８．０mmol）を加えた。冷却を除去し、反応物を０．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄し、相分離器カートリッジで濾過して、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を固体として与えた（３．１１ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J=4.1, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。 LCMS (m/z, 方法B) ES+ 512.1 [M+1]+。
【０４４１】
工程２：  ２−［（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（３５mL）中の工程１からの生成物（３．１１ｇ、６．１mmol）、シアン化亜鉛（１．１７ｇ、１０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０５mg、０．６１mmol）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間加熱した。冷却した反応物を、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃの間で分配し、抽出し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２．３１mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。 LCMS (m/z, 方法B) ES+ 389.2 [M+1] +。
【０４４２】
実施例８：  ２−（２−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（（１Ｚ，３Ｚ）−２−フルオロ−１−イソプロペニル−ペンタ−１，３−ジエニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル）−プロパン−２−オール
【化２６】
0006757334.tif 000032
【０４４３】
工程１：  （１Ｓ，８Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）中の６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（３．５７ｇ、８．７５mmol）、臭化カリウム（２．６０ｇ、２１．９mmol）及び酸化ヨウ素（Ｖ）（５．８４ｇ、１７．５mmol）の懸濁液を、４０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物（２．２８ｇ、５．１４mmol）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.48 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); LCMS (ESI) RT = 4.14分, M+H 443.0及び445.0。
【０４４４】
工程２：  ２−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
乾燥トルエン（１mL）中の工程１からの生成物（５８mg、１３１μmol）、エチル−４−オキサゾールカルボキシラート（７４mg、５２４μmol）、酢酸パラジウム（II）（１．５mg、６．５μmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４mg、１３．１μmol）及び炭酸セシウム（８５mg、２６２μmol）の混合物を脱気し、アルゴンでパージし、１１０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製が、標記化合物（５６mg、１１１μmol）を微黄色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); LCMS (ESI) RT = 4.00分, M+H 504.2。
【０４４５】
工程３：  ２−（２−｛６−［（１Ｓ，８Ｒ）−５−（（１Ｚ，３Ｚ）−２−フルオロ−１−イソプロペニル−ペンタ−１，３−ジエニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル）−プロパン−２−オール
０℃で、ＴＨＦ（５mL）中の工程２からの生成物（２０５mg、０．４１mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液（０．３mL、Ｅｔ２Ｏ中３M）を加えた。０．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃでクエンチし、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製、続いてＥｔ２Ｏを用いたトリチュレーションが、標記化合物（１２５mg）を微黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 4.3, 10.6, 12.6 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.40 (ddd, J = 3.9, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), OHシグナルなし; LCMS (m/z) ES+ 490.2 [M+1]+。
【０４４６】
実施例９：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
【化２７】
0006757334.tif 000033
【０４４７】
工程１：  ５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．３９ｇ、１８mmol）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５ｇ、１８mmol）、炭酸カリウム（５ｇ、３６mmol）、ヨウ化カリウム（０．３ｇ、１．８mmol）及びＣＨ３ＣＮ（１１０mL）の混合物を、７０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２（２２０mL）で希釈し、Celiteで濾過し、回収した沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒蒸発から得られた固体をクロマトグラフィー（１〜１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、標記化合物（１．０１ｇ、５．６４mmol）を無色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); LCMS (ESI) RT = 0.43分, [M+H]+ 180.1。
【０４４８】
工程２：  （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＣＨ３ＣＮ（６．９mL）及びＨ２Ｏ（６．９mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（０．６２ｇ、１．８８mmol）及び工程２からの生成物（１．０１ｇ、５．６４mmol）の懸濁液を、７０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（２．８mL）中の過硫酸アンモニウム（１．７１ｇ、７．５２mmol）及びＨ２Ｏ（０．９mL）中の硝酸銀（０．１２８ｇ、０．９mmol）を加えた。２時間後、ＣＨ３ＣＮを真空中で除去し、残量の水性懸濁剤を分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、相分離器カートリッジに通した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％ メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２、次に５〜３０％ クロロホルム中ＴＨＦ）により２回精製して、標記化合物（０．２５９ｇ、４０２μmol）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 3.19 (d, J = 4.2, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.5, 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39-2.51 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.42 (ddd, J = 13.0, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) RT =3.48分, [M+H]+ 464.1。 
【０４４９】
上記の手順を用いて製造したさらなる化合物と一緒に、上記化合物を、後述のアッセイを用いて決定された選択化合物についてのＲＯＲｃＩＣ５０（マイクロモル）データと一緒に、以下の表１に示す。
【０４５０】
【表１】
0006757334.tif 000034
0006757334.tif 000035
0006757334.tif 000036
0006757334.tif 000037
0006757334.tif 000038
0006757334.tif 000039
0006757334.tif 000040
0006757334.tif 000041
0006757334.tif 000042
0006757334.tif 000043
0006757334.tif 000044
0006757334.tif 000045
0006757334.tif 000046
0006757334.tif 000047
0006757334.tif 000048
0006757334.tif 000049
0006757334.tif 000050
0006757334.tif 000051
0006757334.tif 000052
0006757334.tif 000053
0006757334.tif 000054
0006757334.tif 000055
0006757334.tif 000056
0006757334.tif 000057
0006757334.tif 000058
0006757334.tif 000059
0006757334.tif 000060
0006757334.tif 000061
0006757334.tif 000062
0006757334.tif 000063
0006757334.tif 000064
0006757334.tif 000065
0006757334.tif 000066
0006757334.tif 000067
0006757334.tif 000068
0006757334.tif 000069
0006757334.tif 000070
0006757334.tif 000071
0006757334.tif 000072
0006757334.tif 000073
0006757334.tif 000074
0006757334.tif 000075
0006757334.tif 000076
0006757334.tif 000077
0006757334.tif 000078
0006757334.tif 000079
0006757334.tif 000080
0006757334.tif 000081
0006757334.tif 000082
0006757334.tif 000083
0006757334.tif 000084
0006757334.tif 000085
0006757334.tif 000086
0006757334.tif 000087
0006757334.tif 000088
0006757334.tif 000089
0006757334.tif 000090
0006757334.tif 000091
0006757334.tif 000092
0006757334.tif 000093
0006757334.tif 000094
0006757334.tif 000095
0006757334.tif 000096
0006757334.tif 000097
0006757334.tif 000098
0006757334.tif 000099
0006757334.tif 000100
0006757334.tif 000101
0006757334.tif 000102
0006757334.tif 000103
0006757334.tif 000104
0006757334.tif 000105
0006757334.tif 000106
0006757334.tif 000107
0006757334.tif 000108
0006757334.tif 000109
0006757334.tif 000110
0006757334.tif 000111
0006757334.tif 000112
0006757334.tif 000113
0006757334.tif 000114
0006757334.tif 000115
0006757334.tif 000116
0006757334.tif 000117
0006757334.tif 000118
0006757334.tif 000119
0006757334.tif 000120
0006757334.tif 000121
0006757334.tif 000122
0006757334.tif 000123
0006757334.tif 000124
0006757334.tif 000125
0006757334.tif 000126
0006757334.tif 000127
【０４５１】
選択した化合物についてのプロトンＮＭＲデータを以下に示す（下記の化合物番号は、表１の番号付けに対応している）：
化合物５：  1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 4.1, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 4.3, 10.6, 12.7 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物９：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J=16.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.42 (tt, J=6.7, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物１２：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.4, 9.4, 9.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=4.6, 17.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物１３：  1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.51 (apparent s, 1H), 7.44 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 5.71 (br s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J = 3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
化合物１４：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
化合物１５：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (dd, J=4.2, 22.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
化合物２２：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=2.5, 5.9 Hz, 1H), 3.13 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J=4.0, 10.6, 12.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
化合物２３：  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=3.8, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
化合物２４：  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
化合物４２：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
化合物５０：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.17 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.71 (ddd, J=3.1, 6.8, 13.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物５９：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (dd, J=4.2, 22.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
化合物６３：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.51 (dd, J=3.0, 6.3 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.11 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
化合物８７：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物８８：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 3.45 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J=1.0 Hz, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物９５：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
化合物９８：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 5.46 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=4.6, 4.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 3.18 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.87 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 0.74 (s, 3H)。
化合物１０２：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.48 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物１０４：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.02 - 12.02 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
化合物１０５：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 - 11.65 (1H, m), 9.31 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.46 - 7.36 (1H, m), 7.05 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 3.34 - 3.24 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=4.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.49 - 2.39 (1H, m), 1.78 - 1.68 (1H, m), 1.42 - 1.32 (1H, m), 1.07 (3H, s), 0.80 (3H, s)。
化合物１０６：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.27 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 3H), 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物１０７：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
化合物１１２：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.27 (dd, J=6.0, 16.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=5.3, 16.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.12 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
化合物１１４：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=3.2, 6.7, 13.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
化合物１１５：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=3.1, 6.8, 14.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
化合物１１６：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.13 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (dd, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
化合物１１８：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物１２０：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J=16.6 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物１３７：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.38 - 3.29 (M, 1H), 3.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
化合物１８１：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物１９６：  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 4.3, 10.6, 12.6 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.40 (ddd, J = 3.9, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
化合物２０３：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.08 (br. s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 3.46 - 3.21 (m, 2H), 3.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物２０４：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.58 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.00 (br. s, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
化合物２１１：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (dd, J=9.0, 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 3.17 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.73 (br. s, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.28 (br. s, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.28 (br. s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
化合物２１２：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.21 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56 - 2.46 (M, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物２６７：  1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (tt, J= 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 3.19 (d, J = 4.2, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.5, 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39-2.51 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.42 (ddd, J = 13.0, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H)。
化合物２９３：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.53 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.05 (br. s, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.02 (d, J=2.7 Hz, 3H)。
化合物３００：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (br. s, 1H), 6.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (M, 1H), 2.49 - 2.40 (M, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
化合物３２１：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 14.67 (br. s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.31 (M, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
化合物３３４：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (M, 1H), 7.13 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.56 (d, J=13.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.01 (br. s, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物３４０：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 14.64 (br. s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (br. s, 1H), 5.32 (br. s, 1H), 3.74 (br. s, 1H), 3,32 - 3.28 (M, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.54- 1.43 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
化合物３４８：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.67 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.15 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物３５６：  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
化合物３６９：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J=0.4 Hz, 1H), 9.22 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.42 (tt, J=6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.38 (ddd, J=4.1, 10.6, 13.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 1.80 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。LCMS (m/z) ES+ 524.2 [M+1]+。
化合物３７３：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.61 - 9.51 (m, 1H), 9.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 8.22 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67- 7.57 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (M, 1H), 2.54 - 2.44 (M, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物３８０：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (M, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (M, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物３８６：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11.81 (br. s, 1H), 9.05 - 9.01 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (M, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
化合物３９３：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.35 (d, J=0.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (M, 2H), 3.29 - 3.20 (M, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.24 (br. s, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
化合物３９５：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11.95 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.52 (dd, J=9.6, 0.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.29 (M, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (M, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物４０２：  1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.26 (d, J=0.3 Hz, 1H), 8.97 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J=0.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (br. s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (br. s, 1H), 7.09 (dd, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.29 - 3.21 (M, 1H), 2.49 - 2.40 (M, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物４０６： 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.86 - 3.27 (m, 1H), 3.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.24 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
【０４５２】
実施例１０  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又は阻害率値を測定することによりＲＯＲｃの活性を阻害する化合物の効力を測定するためにこのアッセイを使用した。本実施例で使用した消耗品を以下の表２に示す。
【０４５３】
【表２】
0006757334.tif 000128
【０４５４】
フィルタープレートの調製
アッセイ当日に、０．０５％ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００uLをGFB Unifilterプレートの全ウェルに添加し、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液の調製のために、洗浄緩衝液にＢＳＡを０．０１％となるように添加し、ＤＴＴを１mMとなるように添加した。
【０４５５】
化合物
ＩＣ５０モードについては、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要最終濃度を与えた（化合物 １５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイ緩衝液で４倍希釈して、２５％ＤＭＳＯ中の５×最終試験濃度とした（化合物 １０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）。容量 ５０uLに設定したピペットで数回アスピレーションすることにより溶液を混合した。アッセイのために、２５％ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液 １０uLを、アッセイプレートに二重反復で添加した。
【０４５６】
２点スクリーニングについては、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して２００uM（２０×高試験濃度）を得て、次いでさらに１０倍希釈して２０uM（２０×低試験濃度）とした。２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈（化合物 １０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）して５×試験濃度（５０uM及び５uM）とし、１０uLを二重反復ウェル用に２枚のアッセイプレートに添加した。各濃度を２枚のプレートで試験し、化合物８０種の各セットが、４枚のアッセイプレートを使用した（１uM及び１０uM、ｎ＝２で）。
【０４５７】
非特異的結合（ＮＳＢ）（Nonspecific binding）試料、全結合（ＴＢ）（Total Binding）試料、及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）（No Receptor）試料
上記化合物についてＤＭＳＯ中に調製し、次いでアッセイ緩衝液中に希釈して最終濃度５uMとし、２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）を使用して、ＮＳＢシグナルのレベルを測定した。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；１ウェル当たり１０uLをＮＳＢ試料に使用した。全結合試料及び受容体なし試料の測定用のウェルは、１ウェル当たり２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液 １０uLを含むものとした。
【０４５８】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中に希釈して１５nMを得て、ボルテックス（vortex）して混合した。アッセイにおいて、最終濃度６nMとなるように全ウェルに２０uLを添加した。
【０４５９】
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体の最適濃度は、０．６ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中に希釈して、アッセイ緩衝液中１．５ug/mLを得た。全ウェルに２０uLを添加した。受容体なし試料については、受容体溶液に代えてアッセイ緩衝液 ２０uLを用いた。
【０４６０】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。試験ウェルに２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物 １０uLを添加した。全結合ウェル又は受容体なしウェルには２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液 １０uLを添加した。ＮＳＢウェルに２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５uM ２５−ヒドロキシコレステロール １０uLを添加した。全ウェルに、アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール２０uLを添加した。ウェルに１．５ug/mL ＲＯＲｃ受容体 ２０uLを添加した（又は、Ｎｏ Ｒウェルにはアッセイ緩衝液 ４０uLを添加した）。ウェルへの添加後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０４６１】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料を移し替えた後に、フィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０uLを全ウェルに添加し、Topcount protocol Invertedで読み取った。
【０４６２】
最終濃度
最終濃度は以下のとおりであった：  ５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ＢＳＡ；５％ＤＭＳＯ；０．６ug/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルには、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも含まれていた。
【０４６３】
実施例１１：  ＲＯＲｃコアクチベーターペプチド結合アッセイ
アッセイは、black 384 Plus F Proxiplates（Perkin-Elmer 6008269）において反応容量 １６マイクロLで実施した。試験リガンドを除くすべてのアッセイ成分を、５mM ＤＴＴを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ（Invitrogen PV4420）中で混合し、それらの最終濃度の２倍の濃度で容量 ８マイクロLでプレートに添加した。次いで、５mM ＤＴＴ及び４％ＤＭＳＯを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ ８  L中で、ウェルに２×最終濃度の試験リガンドを添加した。最終インキュベーションは、１×コレギュレーター緩衝液Ｄ、５mM ＤＴＴ、試験リガンド、２％ＤＭＳＯ、５０nM ビオチニル−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＫＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ（American Peptide Company; Vista, CA）、２nMユーロピウム抗ＧＳＴ（Cisbio 61GSTKLB）、１２．５nMストレプトアビジン−Ｄ２（Cisbio 610SADAB）、５０mM ＫＦ、及びＮ末端６xＨｉｓ−ＧＳＴ−タグ及びアクセッションNP_005051の残基２６２〜５０７を含む細菌で発現されたヒトＲＯＲｃリガンド結合ドメインタンパク質 １０nMを含んでいた。１０種の試験リガンド濃度を二重反復で試験した。反応プレートを暗所で室温（２２〜２３℃）で３時間インキュベートした後、EnVisionプレートリーダー（PerkinElmer）で、Europium/D2 HTRFプロトコルに従ってプレートを読み取った（ｅｘ３２０、ｅｍ６１５及び６６５、遅延時間 １００s、１００フラッシュ、５００μs ウィンドウ）。６６５nmにおける時間分解ＦＲＥＴシグナルを６１５nmにおける時間分解ＦＲＥＴシグナルで割ることにより、各ウェルのシグナル比を生成した。ＲＯＲｃとペプチドとを含有するが試験リガンドは含有しないウェルのシグナル比を平均して０％効果に設定し、一方、コアクチベーターペプチドを含有するがＲＯＲｃは含有しないブランクウェルのシグナル比を平均して−１００％効果に設定した。ＲＯＲｃはこのアッセイにおける基底（構成）シグナルを示し、試験リガンドは、この基底シグナルレベルに対してシグナル比を増大又は減少させ得る。このアッセイにおいて、ＲＯＲｃアゴニストはシグナル比を増大させ、結果として正の％効果値をもたらす。インバースアゴニストはシグナル比を減少させ、結果として負の％効果値をもたらす。ＥＣ５０値は最大半量効果（アッセイシグナルの増大又は減少）を与える試験化合物の濃度であり、Genedata Screener（登録商標）ソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）により次式を使用して算出される：
％効果＝Ｓ０＋｛（Ｓｉｎｆ−Ｓ０）／［１＋（１０ｌｏｇＥＣ５０／１０ｃ）ｎ］｝
［式中、Ｓ０は、試験化合物のゼロ濃度における活性レベルに等しく、Ｓｉｎｆは、試験化合物の無限濃度における活性レベルであり、ＥＣ５０は、活性が最大効果の５０％に達する濃度であり、ｃは、用量応答曲線プロットのｘ軸上の値に対応する対数単位での濃度であり、そしてｎは、ヒル係数（ＥＣ５０における曲線の傾き）である］。
【０４６４】
実施例１２：  関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄ＤＢＡ／１（DBA/1 OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを特定病原体が存在しない（ＳＰＦ）（specific pathogen free）動物施設に収容する。尾の基部にコラーゲンを２回皮下注射することにより関節炎を誘発する。最初の注射（０日目）は、４mg/mlの結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）を含有する等容量のＣＦＡ中に乳化されたウシＩＩ型コラーゲン（２mg/ml、Chondrex製、Redmond, Wash.）を使用する。２９日目のＣＩＩ追加抗原注射は、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中に乳化される。各動物は、マウスの尾の胴体から２〜３cmの位置への皮下／皮内注射によりエマルジョン ０．１mlの投与を受ける。追加抗原注射部位は、初回の注射部位の近傍であるが異なる部位であり、動物の胴体により近い部位である。ＯＲ−１０５０は、上記のようにＨＲＣ−６中に配合した。週日は、動物は、ＨＲＣ−６又は５０mg/kgのＯＲ−１０５０の経口投与（p.o.）（２．５mls/kg）を２回（午前及び午後）受ける。週末は、１００mg/kgの単回用量が投与される（５mls/kg）。
【０４６５】
ＣＩＡの臨床症状について、以下の定性的尺度に基づいてマウスを毎日観察する。各足を個別に検査しスコアを付けた：グレード０、正常；グレード１、足首もしくは手首の軽度であるが明確な発赤及び膨大、又は、発症した指の数にかかわらず、個々の指に限局された明確な発赤及び膨大；グレード２、足首又は手首の中等度の発赤及び膨大；グレード３、指を含む足全体の重度の発赤及び膨大；グレード４、複数の関節を伴う肢の最大の炎症。各動物の累積疾患重症度を推定するために、２４日目〜４８日目の間の毎日の後足測定値の合計を総計することにより、各動物についての曲線下面積スコアを算出する。
【０４６６】
実施例１３：  筋硬化症マウスモデルＩ
実験は、４〜６週齢のＣ５７ＢＬ／６系統に属する体重１７〜２０ｇの雌マウスで実施する。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（experimental autoimmune encephalomyelitis）を、純度９５％の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogen）を使用して能動的に誘発する。各マウスは麻酔され、リン酸緩衝生理食塩水 １００uL中に乳化されたＭＯＧ３５−５５ペプチド ２００ug及びキラヤ樹皮（Quilija bark）由来のサポニン抽出物 １５ugの投与を受ける。容量 ２５uLを４つの側面領域に皮下注射する。マウスにはまた、ＰＢＳ ２００uL中の百日咳毒素 ２００ngも腹腔内に注射する。４８時間後に百日咳毒素の２回目の同一の注射が与えられる。
【０４６７】
本発明の化合物を選択した用量で投与する。対照動物は、ＤＭＳＯ ２５uLの投与を受ける。免疫化後２６日目から３６日目にわたり毎日処置を行う。臨床スコアを免疫化後０日目から６０日目まで毎日得る。以下のプロトコルを使用して臨床兆候にスコアを付ける：０、検出可能な兆候なし；０．５、尾の遠位側の弛緩（distal tail limpness）、背中を丸めた容姿（hunched appearance）及び静かな態度；１、尾の完全な弛緩（completely limp tail）；１．５、尾の弛緩及び後肢の脱力（hindlimb weakness）（後肢の歩行不安定及び握力低下）；２、片側性部分的後肢麻痺；２．５、両側性後肢麻痺；３、完全な両側性後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺及び片側性前肢麻痺；４、後肢及び前肢の全麻痺（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。
【０４６８】
炎症及び脱髄は、ＥＡＥマウスのＣＮＳからの切片の組織診により評価し得る。マウスを３０日後又は６０日後に屠殺し、全脊髄を取り出し、０．３２M ショ糖溶液中に４℃で一晩置く。組織を調製して切片を作製する。ルクソールファストブルー染色を使用して脱髄領域を観察する。ヘマトキシリン及びエオシン染色を使用して、単核細胞の核を濃く染色することにより炎症領域を強調する。Ｈ＆Ｅで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡下で盲検法により計数する。切片を灰白質及び白質に分け、各セクターを手動で計数した後、合計して該切片の総数を与える。Ｔ細胞を抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、切片をヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体と共にインキュベートする。次いで切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化後３０日目及び６０日目にマウスから単離した脾細胞を溶解緩衝液で処理して赤血球を除去する。次いで細胞をＰＢＳに再懸濁し、計数する。細胞を約３×１０６細胞／mLの密度で２０ug/mLのＭＯＧペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激された細胞からの上清を、適切なマウスＩＦＮ−ガンマイムノアッセイ系を使用してＩＦＮガンマタンパク質レベルについてアッセイする。
【０４６９】
実施例１４：  筋硬化症マウスモデルＩＩ
このモデルでは、雌のげっ歯類をイソフルランで麻酔し、１mg/mLの神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピッドタンパク質）及び４mg/mLの結核菌（mycobacterium tuberculosis）を含有するフロイント不完全アジュバントを、本試験の０日目に、背中の２箇所に注射する。次いで、対象の化合物を、皮下、腹腔内、又は経口的方法で、試験の０日目から終了時まで、有効用量で毎日投与する。麻痺の程度の毎日の観察結果を有効性の測定値とみなす。
【０４７０】
実施例１５：  乾癬マウスモデルＩ
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）（severe, combined immunodeficient）マウスモデルを使用して、ヒトにおける乾癬の処置のための化合物の有効性を評価することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34；及びBhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして使用する。各正常又は乾癬ボランティア（ヒト）につき１つの生検材料をレシピエントマウスの背部表面に移植する。移植１〜２週間後に処置を開始する。ヒト皮膚移植片を有する動物を処置群に分ける。動物を毎日２回１４日間処置する。処置終了時に、動物を撮影し、その後安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と共に外科的に取り出し、１０％ホルマリン中に固定し、顕微鏡検査のための試料を得る。表皮厚を測定する。移植組織中のヒトＴリンパ球の検出のために、組織切片を増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体で及び抗ヒトＣＤ３＋モノクローナル抗体で染色する。また切片を、ｃ−ｍｙｃ及びベータ−カテニンに対する抗体でプローブする。処置に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚の減少に反映される。また陽性応答は、ケラチノサイトにおけるＫｉ−６７の発現の減少とも関連している。
【０４７１】
実施例１６：  乾癬マウスモデルＩＩ
皮膚炎症のイミキモド（Imidquimod）モデル（Fits et al., Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）を使用して、１０〜１２週齢のＢＡＬＢ／ｃ、Ｉｌ１７ｃ＋／＋もしくはＩｌ１７ｃ−／−、又はＩｌ１７ｒｅ＋／＋もしくはＩｌ１７ｒｅ−／−マウスに、アルダラ（Aldara）クリーム（５％イミキモド、Graceway, 3M製） ５０mgを、剃毛した背中及び右耳に５日間毎日投与した。臨床スコアリング及び耳厚測定を毎日実施した。スコアリングは、紅斑、鱗屑化及び厚さ等の乾癬症状の発現に基づくものであった：０、疾患なし。１、小領域におよぶ非常に軽度の肥厚化及び鱗屑化を伴う非常に軽度の紅斑。２、小領域におよぶ軽度の肥厚化及び鱗屑化を伴う軽度の紅斑。３、小領域（＜２５％）におよぶ中等度の肥厚化及び鱗屑化（不規則で斑状）を伴う中等度の紅斑。４、中領域（２５〜５０％）におよぶ著しい肥厚化及び鱗屑化（不規則で斑状）を伴う重度の紅斑。５、大領域（＞５０％）におよぶ著しい肥厚化及び鱗屑化（不規則で斑状）を伴う重度の紅斑。組織学的評価のために、耳組織及び背部組織を５日目に収集した。化合物の有効性を、乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルにおいて比較する。Ｂａｌｂ／ｃマウス（雄１０匹／群）は、上記のように、剃毛した背中及び右耳に局所的ＩＭＱ（５％クリーム）投与を５日間毎日受けた。動物は、代表的な化合物又はＤＭＦ（４５又は９０mg-ＭＭＦ当量/kg、１日２回）又はビヒクルの経口投与を−５日目から＋５日目まで受けた。紅斑スコアが主要転帰尺度である。
【０４７２】
実施例１６：  過敏性腸疾患マウスモデルＩ
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et. al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92；Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741；及びMurakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261により記載されているように評価し得る。簡潔に述べると、雌ＩＣＲマウスを、水（対照）、大腸炎を誘発するために実験開始時に与えられる水道水中の５％ＤＳＳ、又は様々な濃度の試験化合物のいずれかが与えられる処置群に分ける。試験化合物を１週間投与した後、試験化合物の投与を受けている群にも水道水中の５％ＤＳＳを１週間投与する。実験終了時に、全マウスを屠殺し大腸を取り出す。結腸粘膜試料を得て、ホモジナイズする。炎症誘発性メディエーター（例えば、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータ、ＴＮＦアルファ、ＰＧＥ２、及びＰＧＦ２アルファ）及びタンパク質濃度を定量する。切除した各大腸を組織学的に検査し、結腸への損傷にスコアを付ける。
【０４７３】
実施例１７：  慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835；及びCavarra et al, Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のたばこ煙モデルを、肺気腫の処置における有効性を評価するために使用することができる。簡潔に述べると、６週齢のＣ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスを室内気又は５本のたばこ煙のいずれかに２０分間ばく露する。急性試験については、マウスを４０匹ずつの３群に分ける。次いでこれらの群を、以下のように、マウス１０匹ずつの４つの部分群に分ける：（１）処置なし／空気ばく露；（２）処置なし／煙ばく露；（３）第１用量の試験化合物と煙ばく露；及び（４）第２用量の試験化合物。第１群では、トロロックス当量抗酸化能を、ばく露終了時に気管支肺胞洗浄液中で評価する。第２群では、サイトカイン及びケモカインを、気管支肺胞洗浄液中で市販のサイトカインパネルを用いて４時間目に測定し；第３群では、気管支肺胞洗浄液の細胞数を２４時間目に評価する。
【０４７４】
慢性試験では、マウスを、室内気又はたばこ３本の煙／日のいずれかに、５日間／週、７ヶ月間ばく露する。５群の動物を使用する：（１）処置なし／空気ばく露；（２）第１用量の試験化合物と空気ばく露；（３）処置なし／煙ばく露；（４）第２用量の試験化合物と煙ばく露；及び（５）第１用量の試験化合と煙ばく露。室内気又はたばこ煙への慢性ばく露の７ヶ月後に、各群から５〜１２匹の動物を屠殺し、肺をホルマリンで気管内固定する。肺容量を水置換により測定する。肺を染色する。肺気腫の評価は、平均肺胞径（mean linear intercept）及び内部表面積を含む。抗マウスＭａｃ−３モノクローナル抗体で免疫組織化学的に標識されたマクロファージの体積密度をポイントカウンティング法により測定する。少なくとも１つ又は複数の中型の気管支／肺が過ヨウ素酸シッフ染色において陽性を示した場合に、マウスは杯細胞化生（goblet cell metaplasia）を有するとみなす。デスモシンの測定のために、新鮮な肺をホモジナイズし、処理し、そして高圧液体クロマトグラフィーで分析する。
【０４７５】
実施例１８：  喘息マウスモデル
単回の吸入アレルゲン負荷は、一部の個体及び動物モデルにおいて気道反応性の急激な亢進を誘発することができる。しかしながら、アレルゲン吸入の反復は、気道反応性をより顕著に、一貫して、かつ長期にわたり亢進することが実証されている。このアレルゲン長期反復吸入マウスモデルは、肺におけるアレルギー性疾患の長期的影響を研究するために、並びに、ヒトにおける肺の気道過敏性の誘発に関与する細胞、機構、分子、及びメディエーターを詳述するために使用されている。
【０４７６】
結晶ＯＶＡはPierce Chem. Co.（Rockford, Ill.）から、硫酸カリウムアルミニウム（ミョウバン）はSigma Chem. Co.（St. Louis, Mo.）から、発熱物質を含まない蒸留水はBaxter, Healthcare Corporation（Deerfield, Ill.）から、０．９％塩化ナトリウム（生理食塩水）はLymphomed（Deerfield, Ill.）から、そしてTrappsol（商標）HPB-L100（水溶性ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；４５wt/vol％水溶液）はCyclodextrin Technologies Development, Inc.（Gainesville, Fla.）から入手する。ＯＶＡ（生理食塩水中５００ug/ml）を等容量の蒸留水中の１０％（wt/vol）ミョウバンと混合する。室温で６０分間インキュベートした後の混合物（１０N ＮａＯＨを使用してｐＨ６．５とする）を７５０ｇで５分間遠心分離し；ペレットを元の容量となるように蒸留水中に再懸濁し、そして１時間以内に使用する。選択的５−リポキシゲナーゼ（lipoxtgenase）阻害剤であるジロートン（Zileuton）（Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア；J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937）をTrappsol（商標）Histatek, Inc.（Seattle, Wash.）中に溶解して、マスト細胞脱顆粒阻害剤であるｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（「ＨＫ−Ｘ」）を与える。
【０４７７】
雌ＢＡＬＢ／ｃ（６〜８週齢）は、ミョウバンを含むＯＶＡ ０．２ml（１００ug）の腹腔内（i.p.）注射を１回（Once）受ける（J.Exp Med. 1996; 184: 1483-1494）。マウスは、生理食塩水中のケタミン（０．４４mg/ml）／キシラジン（６．３mg/ml）の０．２ml腹腔内投与で麻酔された後、生理食塩水 ０．０５ml中のＯＶＡ １００ugの鼻腔内（i.n.）投与、及び、生理食塩水 ０．０５ml中のＯＶＡ ５０ugの鼻腔内投与を別々の日に分けて受ける。２つの対照群を使用する：第１群は、ミョウバンを含む生理食塩水の腹腔内投与、及びミョウバンを含まない生理食塩水の鼻腔内投与を受け；第２群は、ミョウバンを含むＯＶＡの腹腔内投与、ミョウバンを含まないＯＶＡの鼻腔内投与、及び生理食塩水のみの投与を受ける。
【０４７８】
気管及び左肺（右肺は、以下に記載するように気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）に使用することができる）を得て、１０％中性ホルムアルデヒド溶液中で室温で約１５時間固定する。パラフィンに包埋した後、組織を５um切片に切断し、異なる染色又は免疫標識でさらに処理する。細胞数を計数するために、Discombeの好酸球染色をメチレンブルーの対比染色と共に使用する。単位気道面積（２，２００um2）当たりの好酸球数を形態計測により測定する（J.Pathol.1992; 166: 395-404；Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456）。線維症をMassonのトリクローム染色で同定する。気道粘液を以下の染色法により同定する：メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムチカルミン、アルシアンブルー、並びにアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）反応（Troyer, H., ''Carbohydrates'' in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121；Sheehan, D. C., et al., ''Carbohydrates'' in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179）。ムチンをムチカルミン溶液で染色し；メタニルイエロー対比染色を用いる。酸性ムチン及び硫酸性粘液物質（sulfated mucosubstances）をアルシアンブルー、ｐＨ２．５で染色し；ヌクレアファストレッド対比染色を使用する。中性及び酸性粘液物質を、アルシアンブルー、ｐＨ２．５及びＰＡＳ反応により同定する。また気道粘液栓（mucus plugging）の程度（直径０．５〜０．８mm）も形態計測により評価する。粘液による気道径の閉塞率を半定量的尺度で０から４＋に分類する。組織学的分析及び形態計測分析はプロトコル設計に対して盲検化された個人が行ってもよい。
【０４７９】
２８日目、生理食塩水又はＯＶＡのいずれかの最後の鼻腔内投与の２４時間後に、メタコリンの静脈内注入に対する肺の機構を、マウスにおいてインビボで、既述（10, 1958; 192: 364-368；J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323；J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494）のようにプレチスモグラフ法により測定することができる。
【０４８０】
左肺を主気管支で結紮した後、右肺を生理食塩水 ０．４mLで３回洗浄し得る。プールした試料の０．０５mlアリコートからの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液細胞を血球計数器を使用して計数し、残りの液を４℃で１０分間、２００ｇで遠心分離する。上清はエイコサノイド分析を実施するまで７０℃で保存することができる。細胞ペレットを、１０％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含有する生理食塩水中に再懸濁した後、ＢＡＬ細胞塗抹標本をガラススライド上に作製する。好酸球を染色するために、乾燥スライドをDiscombeの希釈液（蒸留水中、０．０５％水溶性エオシン及び５％アセトン（vol/vol）；J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287）で５〜８分間染色し、水で０．５分間すすぎ、そして０．０７％メチレンブルーで２分間対比染色する。
【０４８１】
本発明をその具体的な実施態様を参照しながら記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の本質及び範囲を逸することなく、様々な変更を行うことができ、また均等物に置換できることを理解するはずである。さらに、特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセスの工程又は複数の工程を本発明の客観的本質及び範囲に適合させるために、様々な改変を行い得る。このような改変はすべて、本明細書に添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。