(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006757333.tif 000061
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
（式中：
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６ジアルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）；
非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）であり；
Ｒａは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
以下：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される）；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい）であるか；
或いは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｃは：
ハロ；
ヒドロキシル；又は
Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；又は
オキソであり；
Ｒｅは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；
オキソ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｈであり；
Ｒｆは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；
シアノ；
オキソ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｇは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、ハロである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、フルオロである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ
【化２】
0006757333.tif 000062
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
（式中：
ｍは：０；又は１であり；
ｎは：０；又は１であり；
ｐは：０；１；又は２であり；
ｑは：０；又は１であり；
Ｘは：Ｃ；Ｏ；又はＮであり；
Ｙは：Ｃ；Ｏ；又はＮであり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ５は：
Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒ６は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ベンジル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
アミノカルボニル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
アミノスルホニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
以下：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択されるヘテロアリール；
ヘテロアリールカルボニル（式中、ヘテロアリール部分は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリール部分は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択される）であり；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
ベンジル；
ハロ；
ヒドロキシル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒｊは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｋは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（式中、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい）
非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼテジニルから選択されるヘテロシクリル；或いは
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル及びアゼテジニルから選択され、非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい）である）。
【請求項９】
式ＩＩＩ
【化３】
0006757333.tif 000063
で示される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＶ
【化４】
0006757333.tif 000064
で示される、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖ
【化５】
0006757333.tif 000065
で示される、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
（ｂ）請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物
を含む組成物。
【請求項１３】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のＩＢＳ、多発性硬化症（muscular sclerosis）、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症から選択される疾患を処置するための、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のＩＢＳ、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のＩＢＳ、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患を処置するためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎（spondyloarthridities））の病態形成に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ、即ちＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として理解されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、単量体としてＤＮＡに結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的な調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎）の処置において使用するためのＲＯＲｃを阻害する化合物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006757333.tif 000002
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
（式中：
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６ジアルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）；
非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）であり；
Ｒａは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
以下：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される）；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい）であるか；
或いは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｃは：
ハロ；
ヒドロキシル；又は
Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；又は
オキソであり；
Ｒｅは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；
オキソ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｈであり；
Ｒｆは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；
シアノ；
オキソ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｇは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである）
を提供する。
【０００５】
本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の使用方法、及び該化合物の調製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において用いられる以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書中及び添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうではないこと明確に述べていなければ、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。幾つかの場合において、ダッシュ（「−」）が定義の範囲内で互換可能に使用され得る（例えば、「アルコキシアルキル」は、同意義の用語「アルコキシ−アルキル」でみられるダッシュを省略している）。
【０００７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の、直鎖の又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を示す。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価の炭化水素基（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価の炭化水素基（例えば、エチニル、プロピニルなど）を意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の二価の炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）を意味する。
【００１１】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」（これらは互換可能に用いられ得る）は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである）の基を意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルコキシであり、Ｒ’は水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ’’−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルコキシであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＲ’’はアルキレンである）の部分を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００２３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’はアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである）の基を意味する。
【００２７】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’はアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ（ここで、ＲとＲ’のうちの１つがアルキルであり、その他は水素である）」、及び「ジアルキルアミノ（ここで、ＲとＲ’は共にアルキルである）」を含む。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアミノである）の基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ’’−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、各Ｒは、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そしてＲ’’は、アルキレンである）の基を意味する。
【００３６】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシである）の基を意味する。
【００３８】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００３９】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである）の基を意味する。
【００４５】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４７】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキレンであり、そして、Ｒ’’はアルキルである）の基を意味する。
【００４８】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキレンである）の基を意味する。
【００４９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキルである）の部分を意味する。
【００５０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである）の部分を意味する。
【００５１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００５２】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００５３】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００５４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００５５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００５６】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである）の基を意味する。
【００５７】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる、一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中で定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含み、これらは、本明細書中で定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。
【００５８】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換可能に使用され得、基ＲａＲｂ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒａはアルキレン基であり、そして、Ｒｂはアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアリールである）の基を意味する。
【００６０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアリールである）の基を意味する。
【００６１】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである）の基を意味する。
【００６２】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」（これらは互換可能に用いられ得る）は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、Ｒ’’はシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。別段の定義がない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含む。
【００６５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
【００６６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はシクロアルキルである）の基を意味する。
【００６８】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６９】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００７０】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、Ｒ’はシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７１】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒはシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７２】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、そして、Ｒはシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７３】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７４】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７５】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であると理解されるとともに、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それぞれが、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい）を含む。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８１】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８２】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」（これらは互換可能に用いられ得る）は、置換基である、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。
【００８３】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００８４】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８５】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。
【００８６】
「ヘテロシクリル」は、１、２若しくは３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウから選択される）が組み入れられた、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含む。このようなヘテロシクリルは、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。
【００８７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ’’はヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００９４】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００９５】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、Ｒ’はヒドロキシである）の基を意味する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒはアルキレンであり、同一であってもよいか又は異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９７】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上（例えば、１、２又は３個）のヒドロキシ基で置換された（但し、同一の炭素原子は、１個超のヒドロキシ基を保持しない）、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む
【００９８】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキル部分（式中、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置き換えられている）を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。
【００９９】
「オキソ」は、式＝Ｏ（即ち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【０１００】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」（これらは互換可能に用いられ得る）は、少なくとも１回ヒドロキシで置換され、少なくとも１回アルコキシで置換されている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。
【０１０１】
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【０１０２】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０３】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０４】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０５】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０６】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられる場合、そのような部分が置換されていなくてもよいか（即ち、空いている原子価（open valencies）の全てが水素原子により占められている）、又は本明細書中に関連する具体的な基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１０７】
「脱離基」は、合成有機化学において、これと通常関連する意味を有する基（即ち、置換反応条件下で代わることのできる原子又は基）を意味する。脱離基の例は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【０１０８】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用物質は、限定されるものではないが、本明細書中で定義されるとおりの、アゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【０１０９】
「場合の」又は「場合により」は、その後に記載されるイベント又は状況が生じてもよいが生じる必要もなく、該記載が、イベント又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
【０１１０】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は兆候を意味する。
【０１１１】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（即ち、ジクロロメタン）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。そうではないと特定されなければ、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１２】
「薬学的に許容し得る」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも、その他の面でも非所望ではない、医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、それが、獣医学的使用並びにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。
【０１１３】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、薬学的に許容し得て（本明細書中で定義されるとおり）、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１１４】
薬学的に許容し得る塩への全ての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書中で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０１１５】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学においてこれと従来から関連付けられている意味において、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行うことができるような、多官能性化合物における１個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中において互換可能に用いられ、合成手順中に非所望の反応に対して窒素原子を保護することが意図されたこれら有機基を示す。例示的な窒素保護基は、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセタミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者は、除去の容易さについて、及びその後の反応に耐える能力について、どのように基を選択するかを知る。
【０１１６】
「溶媒和物」は、化学量又は非化学量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固形状態における固定モル比の溶媒分子をトラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１個以上の分子と、物質の１個との組み合わせ（ここで、水は、その分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせが１つ又はそれ以上の水和物を形成することを可能にする）により形成される。
【０１１７】
「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、そのような関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む。
【０１１８】
「呼吸障害」は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを示す。
【０１１９】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿、並びにサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）；飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウス及びモルモット）を含む実験動物；などを含む、哺乳類綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、これらに限定されるものではないが、トリなどを含む。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【０１２０】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置をもたらすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、並びに他の要素に依存して変わる。
【０１２１】
用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書中で定義されるもの」は、変数（variable）に言及する場合、変数の広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照により援用するものである。
【０１２２】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害（即ち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止）、及び／又は疾患状態の緩和（即ち、疾患状態若しくはその臨床症状の一時的な又は永続的な退行）を引き起こすことを含む。
【０１２３】
化学反応に言及する場合、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、目的の及び／又は所望の生成物を製造するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合することを意味する。目的の及び／又は所望の生成物を製造する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと（即ち、最終的に目的の及び／又は所望の生成物の形成につながる、混合物中に製造された１個以上の中間体が存在してもよいこと）が理解されるべきである。
【０１２４】
命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（商標）によるＣｈｅｍｂｉｏＯｆｆｉｃｅ（商標）に基づく。構造中の炭素、酸素、イオウ又は窒素原子上に現れる任意の空いている原子価は、本明細書中において、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有のヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素原子上の空いている原子価と共に示され、変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、窒素の空いている原子価に結合又は連結し得る。キラル中心が構造中に存在するが、具体的な立体化学がキラル中心について示されていない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、該構造により包含される。本明細書中に示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、そのような互変異性体の全てが、該構造により包含される。本明細書中で、構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じている全てのアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書中において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意味し、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことを意味する。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子により置き換えられていてもよく、本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、イオウ又はセレン原子により置き換えられていてもよいことが考慮される。
【０１２５】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
0006757333.tif 000003
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
（式中：
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６ジアルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）；
非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール、或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）であり；
Ｒａは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
以下：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される）；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール、或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい）であるか；
或いは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒｃは：
ハロ；
ヒドロキシル；又は
Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；又は
オキソであり；
Ｒｅは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；
オキソ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｈであり；
Ｒｆは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシル；
シアノ；
オキソ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｇは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである）
を提供する。
【０１２６】
ある実施態様では、Ｒ１は、フルオロである。
【０１２７】
ある実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【０１２８】
ある実施態様では、Ｒ２は、ハロである。
【０１２９】
ある実施態様では、Ｒ２は、フルオロである。
【０１３０】
ある実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【０１３１】
ある実施態様では、Ｒ３は、ハロである。
【０１３２】
ある実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３３】
ある実施態様では、Ｒ４は：
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）；
非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）である。
【０１３４】
ある実施態様では、Ｒ４は：
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）；
非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）である。
【０１３５】
ある実施態様では、Ｒ４は：
−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）；
非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）である。
【０１３６】
ある実施態様では、Ｒ４は：
それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール；或いは
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）である。
【０１３７】
ある実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
ある実施態様では、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３９】
ある実施態様では、Ｒ４は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４０】
ある実施態様では、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１４１】
ある実施態様では、Ｒ４は、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４２】
ある実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノである。
【０１４３】
ある実施態様では、Ｒ４は、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４４】
ある実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４５】
ある実施態様では、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（式中、Ｃ１−６アルキレン−は、Ｒｃで１回又は２回置換されていてもよい）である。
【０１４６】
ある実施態様では、Ｒ４は、非置換であってもよいか又はＲｄで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１４７】
ある実施態様では、Ｒ４は、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１４８】
ある実施態様では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｅで１回若しくは２回置換されていてもよい）である。
【０１４９】
ある実施態様では、Ｒａは、水素である。
【０１５０】
ある実施態様では、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５１】
ある実施態様では、Ｒｂは、水素である。
【０１５２】
ある実施態様では、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５３】
ある実施態様では、Ｒｂは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５４】
ある実施態様では、Ｒｂは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５５】
ある実施態様では、Ｒｂは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５６】
ある実施態様では、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５７】
ある実施態様では、Ｒｂは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１５８】
ある実施態様では、Ｒｂは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５９】
ある実施態様では、Ｒｂは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６０】
ある実施態様では、Ｒｂは：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１６１】
ある実施態様では、Ｒｂは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される）である。
【０１６２】
ある実施態様では、Ｒｂは、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６３】
ある実施態様では、Ｒｂは、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はＲｇで１回若しくは２回置換されていてもよい）である。
【０１６４】
ある実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はＲｆで１回若しくは２回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよい。
【０１６５】
ある実施態様では、Ｒｃは、ハロである。
【０１６６】
ある実施態様では、Ｒｃは、ヒドロキシルである。
【０１６７】
ある実施態様では、Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１６８】
ある実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６９】
ある実施態様では、Ｒｄは、ハロである。
【０１７０】
ある実施態様では、Ｒｄは、ヒドロキシルである。
【０１７１】
ある実施態様では、Ｒｄは、オキソである。
【０１７２】
ある実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７３】
ある実施態様では、Ｒｅは、ハロである。
【０１７４】
ある実施態様では、Ｒｅは、ヒドロキシルである。
【０１７５】
ある実施態様では、Ｒｅは、オキソである。
【０１７６】
ある実施態様では、Ｒｅは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７７】
ある実施態様では、Ｒｅは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７８】
ある実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７９】
ある実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８０】
ある実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１８１】
ある実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８２】
ある実施態様では、Ｒｅは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８３】
ある実施態様では、Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｈである。
【０１８４】
ある実施態様では、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８５】
ある実施態様では、Ｒｆは、ハロである。
【０１８６】
ある実施態様では、Ｒｆは、ヒドロキシルである。
【０１８７】
ある実施態様では、Ｒｆは、シアノである。
【０１８８】
ある実施態様では、Ｒｆは、オキソである。
【０１８９】
ある実施態様では、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１９０】
ある実施態様では、Ｒｆは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９１】
ある実施態様では、Ｒｆは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９２】
ある実施態様では、Ｒｆは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９３】
ある実施態様では、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９４】
ある実施態様では、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１９５】
ある実施態様では、Ｒｇは、ヒドロキシルである。
【０１９６】
ある実施態様では、Ｒｇは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９７】
ある実施態様では、Ｒｇは、オキソである。
【０１９８】
ある実施態様では、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１９９】
ある実施態様では、Ｒｈは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２００】
ある実施態様では、Ｒｈは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０１】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉａ又はＩｂ
【化３】
0006757333.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである）
で示され得る。
【０２０２】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉａで示される。
【０２０３】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉｂで示される。
【０２０４】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ
【化４】
0006757333.tif 000005
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
（式中、
ｍは：０；又は１であり；
ｎは：０；又は１であり；
ｐは：０；１；又は２であり；
ｑは：０；又は１であり；
Ｘは：Ｃ；Ｏ；又はＮであり；
Ｙは：Ｃ；Ｏ；又はＮであり；
Ｒ１は：
ハロであり；
Ｒ２は：
水素；又は
ハロであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロであり；
Ｒ５は：
Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒ６は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ベンジル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
アミノカルボニル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
アミノスルホニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル；
以下：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択されるヘテロアリール；
ヘテロアリールカルボニル（式中、ヘテロアリール部分は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリール部分は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択される）であり；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
ベンジル；
ハロ；
ヒドロキシル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
オキソであり；
Ｒｊは：
水素；又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒｋは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（式中、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい）
非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼテジニル（azetedinyl）から選択されるヘテロシクリル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル及びアゼテジニルから選択され、非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい）である）
である。
【０２０５】
ある（certa）実施態様では、
【０２０６】
ある実施態様では、ｍは：０である。
【０２０７】
ある実施態様では、ｍは：１である。
【０２０８】
ある実施態様では、ｎは：０である。
【０２０９】
ある実施態様では、ｎは：１である。
【０２１０】
ある実施態様では、ｐは：０である。
【０２１１】
ある実施態様では、ｐは：１である。
【０２１２】
ある実施態様では、ｐは：２である。
【０２１３】
ある実施態様では、ｐは：０又は１である。
【０２１４】
ある実施態様では、ｑは：０である。
【０２１５】
ある実施態様では、ｑは：１である。
【０２１６】
ある実施態様では、Ｘは、Ｃである。
【０２１７】
ある実施態様では、Ｘは、Ｏである。
【０２１８】
ある実施態様では、Ｘは、Ｎである。
【０２１９】
ある実施態様では、Ｙは、Ｃである。
【０２２０】
ある実施態様では、Ｙは、Ｏである。
【０２２１】
ある実施態様では、Ｙは、Ｎである。
【０２２２】
ある実施態様では、Ｒ１は、フルオロである。
【０２２３】
ある実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【０２２４】
ある実施態様では、Ｒ２は、ハロである。
【０２２５】
ある実施態様では、Ｒ２は、フルオロである。
【０２２６】
ある実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【０２２７】
ある実施態様では、Ｒ３は、ハロである。
【０２２８】
ある実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２９】
ある実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３０】
ある実施態様では、Ｒ５は、オキソである。
【０２３１】
ある実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３２】
ある実施態様では、Ｒ６は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３３】
ある実施態様では、Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３４】
ある実施態様では、Ｒ６は、ベンジルである。
【０２３５】
ある実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。
【０２３６】
ある実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２３７】
ある実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２３８】
ある実施態様では、Ｒ６は、アミノカルボニル；である。
【０２３９】
ある実施態様では、Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２４０】
ある実施態様では、Ｒ６は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０２４１】
ある実施態様では、Ｒ６は、ヘテロアリールカルボニル（式中、ヘテロアリール部分は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択される）である。
【０２４２】
ある実施態様では、Ｒ６は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（式中、ヘテロアリール部分は：それぞれ非置換であってもよいか又はＲｉで１回若しくは２回置換されていてもよい、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；オキサジアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；及びトリアゾリルから選択される）である。
【０２４３】
ある実施態様では、Ｒｉは、
【０２４４】
ある実施態様では、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４５】
ある実施態様では、Ｒｉは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４６】
ある実施態様では、Ｒｉは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４７】
ある実施態様では、Ｒｉは、オキソである。
【０２４８】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂ
【化５】
0006757333.tif 000006
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されるとおりである）
で示され得る。
【０２４９】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩａで示される。
【０２５０】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩｂで示される。
【０２５１】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ
【化６】
0006757333.tif 000007
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されるとおりである）
で示される。
【０２５２】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄ
【化７】
0006757333.tif 000008
で示される。
【０２５３】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａで示される。
【０２５４】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩｂで示される。
【０２５５】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩｃで示される。
【０２５６】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩｄで示される。
【０２５７】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＶ
【化８】
0006757333.tif 000009
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されるとおりである）
で示される。
【０２５８】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄ
【化９】
0006757333.tif 000010
で示される。
【０２５９】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＶａで示される。
【０２６０】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＶｂで示される。
【０２６１】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＶｃで示される。
【０２６２】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＶｄで示される。
【０２６３】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｖ
【化１０】
0006757333.tif 000011
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されるとおりである）
で示される。
【０２６４】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄ
【化１１】
0006757333.tif 000012
で示される。
【０２６５】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｖａで示される。
【０２６６】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｖｂで示される。
【０２６７】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｖｃで示される。
【０２６８】
ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ｖｄで示される。
【０２６９】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか若しくはそうでなければＲＯＲｃ受容体に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０２７０】
疾患は、関節炎（例えば、関節リウマチ又は変形性関節炎）であり得る。
【０２７１】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０２７２】
疾患は、乾癬であり得る。
【０２７３】
疾患は、筋ジストロフィーであり得る。
【０２７４】
本発明の方法による代表的な化合物は、後述の実施例に示される。
【０２７５】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される、説明的な合成反応スキームにおいて記載される様々な方法により製造され得る。
【０２７６】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変は、行われ得るし、本出願に含まれる開示を参照した当業者によって示唆される。
【０２７７】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望であれば、従来技術（限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて、単離され、精製され得る。そのような材料は、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）を用いて特徴付けることができる。
【０２７８】
反対に特定されていなければ、本明細書中に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度の範囲（例えば、約０℃〜約１２５℃、又は好都合には、およそ室温（即ち、周囲温度）（例えば、約２０℃））で行われ得る。
【０２７９】
以下のスキームＡは、式Ｉで示される具体的な化合物（式中、Ｘは、ハロ又は他の脱離基であり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書中で定義されるとおりである）を調製するために使用可能な１つの合成手順を説明する。
【化１２】
0006757333.tif 000013
スキームＡの工程１では、フェンコン化合物ａをトリフルオロメタンスルホニル無水物と反応させて、不飽和トリフルオロメタンスルホニルエステル化合物ｂを得る。工程２では、化合物ｂの１回目の酸化を経て、カンファートリフルオロメタンスルホニルエステル化合物ｃを形成する。工程２の酸化は、オゾン化を用いて実施してもよい。二酸化セレンを用いて工程３で２回目の酸化を行って、ジオキソトリフルオロメタンスルホニルエステル化合物ｄを得る。工程４では、化合物ｄがアリールケトホスホナートエステルｅとの反応を経て、化合物ｆを得る。工程５では、化合物ｆをヒドラジンと反応させて、シンノリントリフルオロメタンスルホニルエステル化合物ｇを得る。工程６で化合物ｇが加水分解を経て、対応するヒドロキシ−シンノリン化合物ｈを得る。次いで、工程７で、アルキル化剤ｉと反応させることによってＯ−アルキル化を実施して、本発明による式Ｉで示される化合物であるシンノリンエーテル化合物ｊを得る。
【０２８０】
スキームＡの手順には多くの変形が可能であり、そして、それらが当業者に提案される。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を後述の実施例に記載する。
【０２８１】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬理学的に許容し得る担体並びに場合により他の治療的な及び／又は予防的な成分と共に含有する、医薬組成物を含む。
【０２８２】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与の方法により投与される。適切な用量範囲は、処置されようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに関与する医師の選択及び経験のような、数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg（例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mg）である。そのような疾患を処置する当技術分野における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、そして、個人的な知識及び本出願の開示に基づいて、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０２８３】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として投与してもよいか、又は吸入若しくはガス注入（insufflation）による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与の方法は、一般的に、苦痛の程度により調整できる、簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２８４】
本発明の化合物の一つ又は複数を、通常の補助剤、担体又は希釈剤の一つ以上と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態中に入れることができる。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の割合の従来成分を、追加の活性化合物若しくは成分と共にか又はなしで含むことができ、単位用量形態は、使用されようとする意図された１日用量の範囲に釣り合う有効成分の任意の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、固形剤（例えば、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤）として、又は液剤（例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤）として；或いは、直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の滅菌注射用液剤の形態で使用され得る。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg（より広くは、約０．０１〜約１００mg）含有する製剤が、適切で代表的な単位用量形態である。
【０２８５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化され得る。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、一つ若しくは複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固体形態の調製物は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る一つ以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有してもよい。適切な担体は、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のロウ、ココアバターなどを含む。用語「調製物」は、担体としてカプセル化材料（活性成分（担体を有するか又は有さない）がこれに伴う担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する）を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってもよい。
【０２８６】
経口投与に適切な他の形態は、液体形態の調製物（乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性の溶液剤、水性の懸濁剤を含む）、又は使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物を含む。乳剤は、溶液（例えば、プロピレングリコール水溶液）中で調製され得るか、又は乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン若しくはアラビアゴムのような）を含有し得る。水性の溶液剤は、活性成分を水中に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性の懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料（例えば、天然の又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤）と共に水中に分散することにより調製することができる。固体形態の調製物は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤、人工の及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０２８７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射又は持続注入）による）のために製剤化され得、添加した保存剤と共に、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入容器中に、又は多用量容器中に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性の又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤（例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤）のような形態をとり得る。油性の又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用の有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤（formulatory agents）を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、適切なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質フリーの水）を用いて使用前に組成化するための粉末形態であってもよい。
【０２８８】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化してもよい。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／若しくはゲル化剤を加えた水性の又は油性の基剤を用いて製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、また一般的に、一つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤（通常、スクロース及び、アラビアゴム又はトラガカント）中に活性剤を含むトローチ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム）中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０２８９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点のロウを、最初に溶融して、活性成分を均質に分散する（例えば、撹拌により）。次に、均質な溶融混合物を、好都合な大きさの型に注ぎ、冷却するにまかせ、凝固するにまかせる。
【０２９０】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて当技術分野で公知であるそのような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤が適切である。
【０２９１】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。溶液剤又は懸濁剤を、通常の方法（例えば、点眼器、ピペット又はスプレー）を用いて直接鼻腔に適用する。製剤を、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の（点眼器又はピペットの）場合、適切で所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を患者が投与することで、これを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によりこれを達成し得る。
【０２９２】
本発明の化合物は、特に、気道（そして、鼻内投与を含む）へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、例えば、５ミクロンのオーダー又はそれ未満の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の方法（例えば、微粉砕）により得られ得る。活性成分は、適切な噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン）又は二酸化炭素、或いは他の適切なガス）を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤も好都合には含有し得る。薬剤の用量は、計量弁により制御され得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態で（例えば、適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ））中の化合物の粉末混合物）で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で提供されてもよく、粉末剤がそれらから吸入の手段により投与され得る。
【０２９３】
所望であれば、製剤を、活性成分の持続的な又は制御的な放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物を、経皮の又は皮下の薬物送達装置に製剤化できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合、及び患者コンプライアンスと共に処置レジメンが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着性の固体支持体に加えられている。目的の化合物は、また、透過増進剤（例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン））と組み合わせることができる。持続的な放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜（例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸））中に化合物を包み込む。
【０２９４】
医薬調製物は、単位用量形態であってもよい。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされている。単位用量形態は、パッケージ化された調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物を別個の分量で含有する。また、単位用量形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤であり得るか、又はそれはパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。
【０２９５】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、後述する。
【０２９６】
有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む）を処置するために用いられ得る。
【０２９７】
化合物は、呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣など）を処置するために用いられ得る。
【０２９８】
化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢優性のＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛など）を処置するために用いられ得る。
【０２９９】
化合物は、疼痛状態（例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷に起因する疼痛；片頭痛若しくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性障害；間質性膀胱炎；ガン性疼痛；ウイルス、寄生虫若しくは細菌の感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛）を処置するために用いられ得る。
【０３００】
化合物は、多発性硬化症（muscular sclerosis）、シェーグレン病、ループス及び肺線維症を処置するために用いられ得る。
【０３０１】
化合物は、ガンを処置し及び腫瘍成長を阻害する（前立腺ガン及び去勢抵抗性前立腺ガンを含む）ために用いられ得る。
【０３０２】
一般的な実験
ＬＣＭＳ方法：
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを用いて実施した：
【０３０３】
方法Ａ：以下の条件を用いて化合物を分析した：ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを有するＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤシングル四重極質量分析計において実験を実施した。分光計は、陽性の及び陰性のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、周囲温度及び２．０mL/分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μm Ｃ１８（２）３０×４．６mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．５分間について、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間で５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂになるまで勾配をつけた。これを１分間維持した後、次の０．５分間で９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。合計の稼働時間は、６分間であった。
【０３０４】
方法Ｂ：以下の条件を用いて化合物を分析した：ＰＤＡ ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四重極質量分析計において実験を実施した。分光計は、陽性の及び陰性のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃で維持されたＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μm １００×２．１mmカラム、又は４０℃及び０．４mL/分の流速で維持されたＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μm １００×２．１mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．４分間について、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の５．６分間で５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂになるまで勾配をつけた。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間で９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。合計の稼働時間は、８分間であった。
【０３０５】
ＮＭＲ方法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の機械のうちの１つを用いて、周囲温度で又は指示された場合は８０℃で記録した：三重共鳴５mmプローブを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００MHz）分光計、三重共鳴５mmプローブを有するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００（４００MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃを検出するための標準５mm二重周波数プローブを備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００（３００MHz）、標準５mm １Ｈ／１３Ｃプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００ＭＨｚシステム、ＢＢＩ Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ ５mmプローブを用いるＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ（４００MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus detect）５mmプローブを用いるＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ（５００MHz）。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対してppmで表す。以下の略記を用いている：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ｄｄｄｄ＝ダブレットダブレットダブレットダブレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、又はそれらの任意の組合せ。
【０３０６】
マイクロ波反応器：
反応の規模に適したバイアル内にて、そして、実験の詳細に記載されている温度及び時間で、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いてマイクロ波反応を実施した。
【０３０７】
精製装置：
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）若しくはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（登録商標）のプレパックドシリカゲルカートリッジを用いて、又は外部圧力を適用するために圧縮空気を用いてのいずれかで、精製を実施した。実験の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
【０３０８】
指示された場合、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて化合物を精製した。固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２mm、５μm）における勾配溶出を用い、そして、指示された移動相を用いる、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５二重チャネル検出器及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１自動化液体ハンドラーを用いて１８mL/分の流速で作動する、分離。
【０３０９】
指示された場合、質量分析付き自動精製（ＭＤＡＰ）を用いて化合物を精製した。Ａｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ及びＸＳＥＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μm ＯＢＤ、３０×１５０mmカラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０インフィニティ精製システムをＲＴで用いた。移動相は、１０％〜９５％勾配で、２２分間にわたって、具体的に着目される勾配にて、６０mL/分で流動する０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸であった。
【０３１０】
相分離カートリッジは、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジとしてＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）によって供給されている。
【０３１１】
略語の一覧
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＩＢＮ          ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．          気圧
ＢＯＣ            tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ    二炭酸ジ−tert−ブチル
ＣｒＯ３          酸化クロム（ＶＩ）
ＣＤＣｌ３        重クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ            ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ              エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＥｔＯＨ          エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
Ｈ２Ｏ            水
Ｈ２ＳＯ４        硫酸
ＨＡＴＵ          ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート メタンアミニウム
ＨＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート
ＨＣＯ２Ｈ        ギ酸
ＨＣｌ            塩酸
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ            ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ            工業用メタノール変性アルコール（methylated spirit）
ＫＯＨ            水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３        炭酸カリウム
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ      イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフ／質量分析法
ＬｉＯＨ          水酸化リチウム
ＭＤＡＰ          質量分離（Mass-directed）自動精製
ＭｇＳＯ４        硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ          メタノール／メチルアルコール
ＭＷ              マイクロ波
ＮａＨ            水素化ナトリウム
ＮａＣｌ          塩化ナトリウム
ＮａＯＨ          水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ        塩化アンモニウム
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＯＣｌ３        オキシ塩化リン
ＰｈＣＨ３        トルエン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ            ポンド毎平方インチ
ＲＴ              室温
ｓａｔ．          飽和
ＳＣＸ−２        化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するプレパックドＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの吸着剤
ＴＢＤＭＳ        tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ          トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【実施例】
【０３１２】
中間体Ａ：（１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
【化１３】
0006757333.tif 000014
【０３１３】
工程１：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド
５５℃で、二酸化セレン（１１１ｇ、１０００mmol）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００mL／２０mL）中混合物を３０分間撹拌し、次に、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１５６ｇ、１０００mmol）を加えた。混合物を２０時間還流した。反応物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、減圧下（〜１mm 水銀）、９０〜９４℃の間で画分を集めて分別蒸留により精製して、標題化合物（９８．５ｇ）を黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  １７１。
【０３１４】
工程２：（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル及び（１Ｒ）−３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
窒素下、−７８℃で、（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（１９．６ｇ、１００mmol）の無水ＴＨＦ（１００mL）中溶液に、ＬＤＡ（７５mL、ＴＨＦ中 ２M）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（５０mL）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（２０．４ｇ、１２０mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温めるにまかせた。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１：３０ 石油エーテル中 ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た：（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（２．１２ｇ）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．１；（１Ｒ）−３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（５．５１ｇ）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3 H), 0.99 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．１。
【０３１５】
工程３：（１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸メチル
（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（２．０９ｇ、６．０mmol）及びヒドラジン塩酸塩（４．０８ｇ、６０mmol）のブタン−１−オール（１００mL）中混合物を、１３５℃で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１００mL）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．７８ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５．１。
【０３１６】
上述の手順に従い、（１Ｒ）−３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（５．４９ｇ、１５mmol）を用いて出発して、標題化合物（４．３９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５．１。
【０３１７】
工程４：（１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
工程３からの生成物（５．１６ｇ、１５mmol）及びＬｉＯＨ一水和物（０．８４ｇ、６３．５mmol）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０mL／５mL）中混合物を、３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００mL）中に溶解し、ｐＨ３に達するまで１N ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮して、標題化合物（４．２１ｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, overlap, 4H), 0.79 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．１。
【０３１８】
中間体Ｂ：［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−メタノール
【化１４】
0006757333.tif 000015
クロロギ酸イソブチル（５５mg、０．４mmol）を、（１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（１１０mg、０．３３mmol）及びトリエチルアミン（５１mg、０．５mmol）のＴＨＦ（５mL）中の氷冷した撹拌溶液に加え、１５分間撹拌し、その後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（５mL）中に溶解し、撹拌しながら及び氷で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（１９mg、０．５mmol）を加えた。１時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ中に溶解し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１０１mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１７．０。
【０３１９】
中間体Ｃ：１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
【化１５】
0006757333.tif 000016
【０３２０】
工程１：（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボキサミド。
（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボン酸（１１．０ｇ、３３．３mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）中溶液に、塩化オキサリル（４．２mL、４９．９７mmol）及びＤＭＦ（０．２mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（２５０mL）とＥｔ３Ｎ（９．３mL、６６．６mmol）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．２５ｇ、４３．３０mmol）を、何回かに分けて加えた。混合物を室温まで温めるにまかせ、４０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題化合物（１２．１ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程２：１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
窒素雰囲気下、０℃で、（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボキサミド（１２．１ｇ、３２．４mmol）の乾燥ＴＨＦ（１００mL）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中 ３M、１６．２mL、４８．６１mmol）を滴下して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（０〜３７％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題化合物（８．４ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１：（Ｒ）−２−［（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルオキシ］−ブチルアミド
【化１６】
0006757333.tif 000017
【０３２３】
工程１：トリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルエステル
（−）−フェンコン（１５．２ｇ、１００mmol）及びトリ−イソ−ブチルアミン（６１mL、２５０mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中溶液を、０℃まで冷却し、１時間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３４mL、２００mmol）で滴下処理した。反応物を６５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてすぐに残留物をシクロヘキサンと共に素早く撹拌した。固体を濾過により集め、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（１００％ペンタン）による精製で、標題化合物（７．２２ｇ）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 2.65 - 2.43 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
【０３２４】
工程２：トリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルエステル
工程１からの生成物（７．２２ｇ、２５．４mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０mL）中溶液を、−７８℃まで冷却し、反応物にオゾンを通してバブリングした。７時間後にジメチルスルフィド（４．７２ｇ、３当量、５．６mL）を加え、反応物を一晩、室温まで温めるにまかせた。反応物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ−シクロヘキサン間で分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による精製で標題化合物を得て、出発物質を回収した。回収された出発物質を用いて反応を繰り返して、標題化合物（４．７４ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.58 (ddd, J=2.5, 5.1, 18.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
【０３２５】
工程３：トリフルオロ−メタンスルホン酸 （１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２，３−ジオキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルエステル
工程２からの生成物（１．４７ｇ、５．１３mmol）と二酸化セレン（１．１４ｇ、５．１３mmol）のブロモベンゼン（１０mL）中混合物を、１６０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１０mL）で洗浄し、合わせた有機洗浄液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製で、標題化合物（９００mg）を結晶質の黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
【０３２６】
工程４：トリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルエステル及びトリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルエステル
［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（９８４mg、３．７３mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（４１９mg）のtert−ブタノール（２０mL）中溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に、工程３からの生成物（８９５mg、２．９８mmol）のtert−ブタノール（５mL）中懸濁液に加えた。反応物を３時間、５０℃まで加熱し、次に、周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。溶液のｐＨを、濃ＨＣｌで中性（ｐＨ７）まで調整し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして抽出物を疎水性フリットに通した。減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製で、標題化合物（１．０３ｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ d 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 3.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.04 (m, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋  ４３９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３２７】
工程５：トリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イルエステル
工程４からの生成物（２．９３ｇ、６．６７mmol）及びヒドラジン塩酸塩（１．１４ｇ、１６．７mmol）のｎ−ブタノール（２０mL）及びエチレングリコール（２５mL）中溶液を、１５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、そして残留物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（５〜４０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）で精製して、標題化合物（１．７１ｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  d 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋  ４３５  ［Ｍ＋１］＋。
【０３２８】
工程６：（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−オール
工程５からの生成物（２．５５ｇ、５．８７mmol）の１M ＮａＯＨ（１１．７mL）及び１，４−ジオキサン（２０mL）中溶液を、１００℃で１．５時間加熱した。溶液のｐＨを、濃ＨＣｌで中性（ｐＨ７）まで調整し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（４０〜５５％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）で精製して、標題化合物（１．５４ｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.94 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋  ３０３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３２９】
工程７：（Ｒ）−２−［（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルオキシ］−ブタン酸メチルエステル
Ｎ２下、室温で、工程６からの生成物（３．４８ｇ、１１．５mmol）の乾燥ＤＭＦ（１０mL）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中 ６０％、６９１mg、１７．３mmol）を加え、得られた褐色の懸濁液をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。２−ブロモブタン酸メチル（２．０mL、１７mmol）を加え、懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。ＮａＨ（鉱油中 ６０％、４６１mg、１１．５mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、２−ブロモブタン酸メチル（２．０mL、１７mmol）を加え、赤褐色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１N ＨＣｌ水溶液（５０mL）中に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）で精製して、標題化合物（２．２７ｇ）を淡黄色の油状物として得、それは、静置して淡黄色の固体になった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (tt, J=6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 4.85 (dd, J=5.4, 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (dt, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.78 (ddd, J=3.6, 9.4, 11.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋  ４０３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３０】
工程８：（Ｒ）−２−［（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルオキシ］−ブタン酸
室温で、工程７からの生成物（１．０１ｇ、２．５０mmol）のＭｅＯＨ（５mL）及びＴＨＦ（５mL）中溶液に、ＮａＯＨ（２００mg、５．００mmol）の水（５mL）中溶液を加え、得られた溶液を室温で３日間撹拌した。溶液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に、水層を濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、濃縮して、淡黄色の泡状物（８４５mg）が残った。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.72 (dd, J=4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋  ３８９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３１】
工程９：（Ｒ）−２−［（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルオキシ］−ブチルアミド
工程８からの生成物（１９４mg、０．５０mmol）、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％、４６mg、０．７５mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２６mL、１．５mmol）のＤＭＦ（１mL）中の黄色の溶液に、ＨＡＴＵ（２６６mg、０．７０mmol）を加え、得られた橙色の溶液を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％、２３mg、０．３８mmol）及びＨＡＴＵ（１３３mg、０．３５mmol）を加え、混合物を室温で７５分間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）中に懸濁し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１〜６％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。物質の１／３を、ＭＤＡＰにより更に精製して、白色の固体（４２mg）が残った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (tt, J=6.4, 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋  ３８８．２  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
実施例２：３−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１７】
0006757333.tif 000018
【０３３３】
工程１：２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−２−オキソアセトアルデヒド。
１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（６．０ｇ、１８．３mmol）の１，４−ジオキサン（２００mL）及びＨ２Ｏ（８mL）中溶液に、二酸化セレン（３．０５ｇ、２７．４mmol）を加え、混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、シリカのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、標題化合物（６．０５ｇ）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程２：（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（ピペラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
工程１からの生成物（６．０５ｇ、１７．６７mmol）のＭｅＯＨ（５０mL）中溶液に、エタン−１，２−ジアミン（１．２mL、１７．６７mmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、８８．３mmol）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１００mL）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル、次に０〜２０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（ＭｅＯＨ中 １０％ ＮＨ３）で精製して、第１のジアステレオ異性体（０．７０ｇ）を淡黄色の固体として、及び第２のジアステレオ異性体（３．５１ｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
工程３：３−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−（（５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
工程２からの生成物（３．５１ｇ、９．４８mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．６mL、１８．６９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．０７ｇ、９．４８mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０mL）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ２５〜５５％／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）で精製して、標題化合物（１．７０ｇ及び０．７５ｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H), 0.88 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.65 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.39-2.34(m, 2H), 1.55-1.51 (m, 10H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.83 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例３：５−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
【化１８】
0006757333.tif 000019
【０３３７】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチル
（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メタノール（６．５ｇ、２０．５mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．５ｇ、４０．７mmol）及びピリジン（５．０ｇ、６３．２mmol）の一部を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（８０mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題化合物（６ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
工程２：２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）アセトニトリル
工程１からの生成物（６．０ｇ、１３．３mmol）のＤＭＦ（３０mL）中溶液に、ＮａＣＮ（２．０ｇ、４０．８mmol）を加え、反応物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、水（５０mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題生成物（４ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
工程３：２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル
工程２からの生成物（１．０ｇ、３．０７mmol）のＴＨＦ（２０mL）中溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中 ２．０M、３．３８mL、６．７６mmol）を−７８℃で滴下して加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、ギ酸エチル（６７１mg、９．０７mmol）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（６００mg）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程４：（Ｅ）−４−シアノ−４−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ブタ−２−エン酸エチル
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（５９０mg、１．７mmol）と工程３からの生成物（５００mg、１．４１mmol）のトルエン（２０mL）中混合物を、マイクロ波オーブン中、１４０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題生成物（７００mg）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程５：５−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
工程４からの生成物（９９０mg、２．３４mmol）のＥｔＯＨ（３０mL）中溶液に、ラネーニッケル（２．０ｇ、２３．４mmol）を加えた。混合物を水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。ＥｔＯＨ（３０mL）中の粗生成物に、ＡｃＯＨ（４mL）及びラネーニッケル（１．８ｇ、２１．１mmol）を室温で加えた。混合物を水素雰囲気下（１atm）、２５℃で１６時間撹拌し、次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（６００mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.64 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例４：（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１９】
0006757333.tif 000020
【０３４３】
工程１：（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
５−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン（７８０mg、２．０３mmol）のＴＨＦ（６mL）中溶液に、ＢＨ３＊ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中 １M、６．１mL、６．１mmol）の溶液を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２mL）でクエンチし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１５０mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.17-3.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.78-2.73(m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.66 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例５：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
【化２０】
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【０３４５】
工程１：（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−カルボアルデヒド
室温で、（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メタノール（３．２４ｇ、１０．２４mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（８．６９ｇ、２０．４８mmol）を何回かに分けて加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００mL）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次に、減圧下で濃縮して、標題生成物（１．７８ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程２：（Ｚ）−２−（（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチレン）ブタン酸エチル
２−（ジエトキシホスホリル）ブタン酸エチル（９６０mg、３．３６mmol）の乾燥ＴＨＦ（２５mL）中溶液に、ＮａＨ（１５２mg、３．８１mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０mL）中の工程１からの生成物（９６０mg、３．０５mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題化合物（４３５mg）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程３：（Ｒ）−２−（（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチル）ブタン酸エチル
工程２からの生成物（４３５mg、１．０５mmol）のＭｅＯＨ（４０mL）中溶液に、１０％ Ｐｄ担持活性炭粉末（power）（１１１mg、０．１１mmol）及び氷酢酸（４．０mL）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、キラルＨＰＬＣ（ＯＺ−Ｈ、ＣＯ２／メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）＝６５／３５）で精製して、第１の異性体（１００mg）を白色の固体として、及び第２の異性体（９０mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程４：（Ｒ）−２−（（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチル）ブタン酸
工程３からの生成物（１００mg、０．２４mmol）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：４：１、３．５mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１００mg、２．３８mmol）を加えた。混合物を４０℃で３日間撹拌し、次に減圧下でエバポレートし、残留物をＨ２Ｏ（１５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。水層を、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（５８mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程５：（Ｒ）−２−（（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチル）ブタンアミド
工程４からの生成物（５８mg、０．１５mmol）、ＮＨ４Ｃｌ（８０mg、１．５mmol）、ＨＯＢｔ（４１mg、０．３mmol）、ＥＤＣＩ（５８mg、０．３mmol）及びトリエチルアミン（０．２２mL、１．５７mmol）のＤＭＦ（３mL）中混合物を、５０℃で４時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ２５〜４５％／Ｈ２Ｏ中 ０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、標題化合物（４２mg）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例６：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
【化２１】
0006757333.tif 000022
【０３５１】
工程１：（Ｓ）−２−（（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチル）ブタン酸エチル
（Ｚ）−２−（（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）メチレン）ブタン酸エチル（４３５mg、１．０５mmol）のＭｅＯＨ（４０mL）中溶液に、１０％ Ｐｄ担持活性炭粉末（１１１mg、０．１１mmol）及び氷酢酸（４．０mL）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮し、そしてキラルカラムＨＰＬＣ（ＯＺ−Ｈ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）＝６５／３５）で精製して、標題化合物（９０mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程２：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
工程１からの生成物（９０mg、０．２２mmol）を、実施例４（工程４及び５）に記載されるとおり反応させて、標題化合物（４０mg）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例７：（Ｒ）−４−ベンジル−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン及び（Ｓ）−４−ベンジル−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン。
【化２２】
0006757333.tif 000023
【０３５４】
工程１：２−ブロモ−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（８．４０ｇ、２５．５８mmol）のＴＨＦ（１００mL）中溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（９．６２ｇ、２５．５８mmol）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、水（８０mL）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（６．９５ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
工程２：２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン。
工程１からの生成物（６．９５ｇ、１７．１mmol）のＴＨＦ（１５０mL）中溶液に、２−（ベンジルアミノ）エタノール（５．６８ｇ、３７．６mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、標題化合物（８．１６ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
工程３：２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）エタン−１−オール。
【０３５７】
工程２からの生成物（８．１６ｇ、１７．０９mmol）のＭｅＯＨ（５０mL）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０６ｇ、８５．４５mmol）を室温で何回かに分けて加えた。混合物を１時間撹拌し、水（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（７．３４ｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程４：（Ｒ）−４−ベンジル−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン及び（Ｓ）−４−ベンジル−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン。
工程３からの生成物（７．３４ｇ、１５．３１mmol）及びメタンスルホン酸（５６mL）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。得られた反応物を室温まで冷やし、氷水に注いだ。混合物を、２M ＮａＯＨ水溶液で中和し（ｐＨ７）、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィー（０〜４５％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で精製して、第１の異性体（２．０４ｇ）を白色の固体として、及び第２の異性体（２．３１ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例８：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン
【化２３】
0006757333.tif 000024
【０３６０】
工程１：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン。
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン（２．０４ｇ、４．４２mmol）のジクロロメタン（８０mL）中溶液に、１−クロロエチル カルボノクロリダート（１．８９ｇ、１３．３mmol）を室温で加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、次に減圧下で濃縮乾固した。メタノール（５０mL）を残留物に加え、混合物を３０分間還流した。溶媒の除去後、残留物をクロマトグラフィー（５％ Ｅｔ３Ｎを含有する０〜２０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（０．９４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61(s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例９：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
【化２４】
0006757333.tif 000025
【０３６２】
工程１：（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド。
（Ｓ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル）モルホリン（７０mg、０．１９mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０７mL、０．５０mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中溶液に、メチルカルバミド酸クロリド（２７．０mg、０．２９mmol）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（５mL）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、２５〜５５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中 ０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３７mg）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.65 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
上記化合物を、上記の手順を用いて製造した更なる化合物と共に、以下の表１に、後述のアッセイを用いて決定された、選択された化合物についてのＲＯＲｃ ＩＣ５０（マイクロモル）データと共に示す。
【表１】
0006757333.tif 000026
0006757333.tif 000027
0006757333.tif 000028
0006757333.tif 000029
0006757333.tif 000030
0006757333.tif 000031
0006757333.tif 000032
0006757333.tif 000033
0006757333.tif 000034
0006757333.tif 000035
0006757333.tif 000036
0006757333.tif 000037
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0006757333.tif 000039
0006757333.tif 000040
0006757333.tif 000041
0006757333.tif 000042
0006757333.tif 000043
0006757333.tif 000044
0006757333.tif 000045
0006757333.tif 000046
0006757333.tif 000047
0006757333.tif 000048
0006757333.tif 000049
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0006757333.tif 000051
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0006757333.tif 000053
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0006757333.tif 000056
0006757333.tif 000057
0006757333.tif 000058
0006757333.tif 000059
【０３６４】
選択された化合物についてのプロトンＮＭＲデータを、表１の番号付けに対応している下記の化合物番号と共に、以下に示す：
化合物４：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。
化合物５：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。
化合物６：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
化合物７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.60 (ddd, J=7.0, 8.8, 14.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J=7.0, 8.8, 14.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.36 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
化合物１２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J=1.6, 4.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 2.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
化合物１５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.02 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.99 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
化合物１６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, J=1.3, 4.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.00 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
化合物１８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.23 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.84 (q, J=4.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.45 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
化合物３１：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.67 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.95 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物３５：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.80 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (ob. m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)。
化合物３９：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.66 (br. s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.88 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 4H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (ob. m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)。ＮＨは観察されず。
化合物４２：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (br. s, 1H), 5.71 (br. s, 1H), 4.93 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物５４：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.73 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.4, 5.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.92 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (ob. m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H)。
化合物５７：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.04 (br. s, 1H), 4.81 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H)。
化合物５９：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 5.03 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=16.8, 6.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=16.8, 5.1 Hz, 1H), 2.91(d, J=3.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (ob. m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物６０：1H NMR (400 MHz, CDCl3): □□ 7.43 - 7.23 (m, 7H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.10 (dd, J=2.1, 10.6 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=1.3, 3.1, 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J=2.4, 11.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.88 (td, J=1.8, 11.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.68 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.42 (dt, J=3.2, 11.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (ddd, J=3.4, 10.6, 12.4 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J=3.6, 9.2, 12.6 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 4H), 0.88 (s, 3H)。
化合物６１：1H NMR (400 MHz, CDCl3): □ 7.43 - 7.21 (m, 7H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.37 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (td, J=1.8, 11.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J=1.3, 3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=2.4, 11.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=3.9, 10.7, 12.3 Hz, 1H), 2.36 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.09 (dt, J=3.4, 11.4 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 0.73 (s, 3H)。
化合物６２：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H), 0.88 (s, 3H)。
化合物６３：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.65 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.39-2.34(m, 2H), 1.55-1.51 (m, 10H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.83 (s, 3H)。
化合物７０：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61(s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
【０３６５】
実施例１０  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを用いてＫｉａｐｐ、ＩＣ５０又は％阻害値を求めることによって、ＲＯＲｃの活性阻害における化合物の能力を決定した。この実施例で用いた消耗品を以下の表２に示す。
【表２】
0006757333.tif 000060
【０３６６】
フィルタープレートの調製
アッセイの日、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（脱イオン水中） １００ｕLをＧＦＢ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートの全てのウェルに添加し、そして、１時間浸漬するにまかせた。フィルタープレートを洗浄するために、５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄バッファーを調製した。アッセイバッファーを調製するために、０．０１％に達するようにＢＳＡを洗浄バッファーに添加し、そして、１mMに達するようにＤＴＴを添加した。
【０３６７】
化合物
ＩＣ５０モードのために、ＤＭＳＯ中での２０×必要最終濃度を得られるように、ＤＭＳＯを用いて、１０mM 化合物ストックをＤＭＳＯ中に段階希釈した（化合物 １５ｕL＋ＤＭＳＯ ３０ｕL）。２５％ ＤＭＳＯ中での５×最終試験濃度に達するように、アッセイバッファーを用いて、２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中に４倍希釈した（化合物 １０ｕL＋アッセイバッファー ３０ｕL）。体積５０ｕLに設定したピペットを用いて数回吸引することによって、溶液を混合した。アッセイのために、２５％ ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液 １０ｕLを、デュプリケートでアッセイプレートに添加した。
【０３６８】
２点スクリーニングについては、１０mM 化合物ストック溶液をＤＭＳＯ中で希釈して、２００ｕM（２０×高試験濃度）を得、次いで、２０ｕM（２０×低試験濃度）に達するように更に１０倍希釈した。５×試験濃度（５０ｕM及び５ｕM）に達するように、２０×化合物ストックをアッセイバッファーで４倍希釈し（化合物 １０ｕL＋アッセイバッファー ３０ｕL）、そして、デュプリケートウェルのために、１０ｕLを２枚のアッセイプレートに添加した。２枚のプレートで試験される各濃度と共に、８０の化合物の各セットに、４枚のアッセイプレートを用いた（１ｕM及び１０ｕM、ｎ＝２で）。
【０３６９】
非特異的結合（ＮＳＢ）サンプル、総結合（ＴＢ）サンプル、及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）サンプル
ＮＳＢシグナルのレベルを求めるために用いた２５−ヒドロキシコレステロール（１ｕM）を、上記化合物と同様にＤＭＳＯ中で調製し、次いで、アッセイバッファーで希釈して、５ｕMの最終濃度を得る。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；ＮＳＢサンプルに対して１０ｕL／ウェルを用いた。総結合サンプル及び受容体なしサンプルを測定するためのウェルは、２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー １０ｕL／ウェルを含有していた。
【０３７０】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファーで希釈して、１５nMを得、そして、ボルテックスして混合した。アッセイにおいて６nMの最終濃度に達するように、全てのウェルに２０ｕL添加した。
【０３７１】
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体に最適な濃度は、０．６ｕg/mLであることが見出された。受容体ストック溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中 １．５ｕg/mLを得た。全てのウェルに２０ｕL添加した。受容体なしサンプルについては、アッセイバッファー ２０ｕLを受容体溶液の代わりとした。
【０３７２】
プレートへのサンプル添加及びインキュベート
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５×化合物 １０ｕLを試験ウェルに添加した。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー １０ｕLを総結合又は受容体なしのウェルに添加した。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５ｕM ２５−ヒドロキシコレステロール １０ｕLをＮＳＢウェルに添加した。アッセイバッファー中で調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール ２０ｕLを全てのウェルに添加した。１．５ｕg/mL ＲＯＲｃ受容体 ２０ｕLをウェルに（又はアッセイバッファー ４０ｕLを受容体なしウェルに）添加した。ウェルに添加した後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０３７３】
濾過
Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、インキュベートしたサンプルを移した後、フィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。５０ｕLのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０を全てのウェルに添加し、そして、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｉｎｖｅｒｔｅｄ上で読み取った。
【０３７４】
最終濃度
最終濃度は、以下のとおりであった：５０mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ ＢＳＡ；５％ ＤＭＳＯ；０．６ｕg/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１ｕM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在していた。
【０３７５】
実施例１１：ＲＯＲｃコアクチベーターペプチド結合アッセイ
黒色の３８４ Ｐｌｕｓ Ｆ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（Perkin-Elmer 6008269）において反応体積１６μLでアッセイを実施した。試験リガンドを除く全てのアッセイ成分を、５mM ＤＴＴを含有するコレギュレーターバッファーＤ（Invitrogen PV4420）中で混合し、そして、８μLの体積中、それらの最終濃度の２倍でプレートに添加した。次いで、２×最終濃度の試験リガンドを、ウェルに、５mM ＤＴＴ及び４％ ＤＭＳＯを含有するコレギュレーターバッファーＤ ８□L中に添加した。最終インキュベート物は、１×コレギュレーターバッファーＤ、５mM ＤＴＴ、試験リガンド、２％ ＤＭＳＯ、５０nM ビオチニル−CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS（American Peptide Company；Vista, CA）、２nM ユーロピウム抗ＧＳＴ（Cisbio 61GSTKLB）、１２．５nM ストレプトアビジン−Ｄ２（Cisbio 610SADAB）、５０mM ＫＦ、及び細菌で発現させたヒトＲＯＲｃリガンド結合ドメインタンパク質（Ｎ末端６ｘＨｉｓ−ＧＳＴ−タグ及びアクセッションＮＰ＿００５０５１の残基２６２〜５０７を含有する）１０nMを含有していた。１０の試験リガンド濃度をデュプリケートで試験した。室温（２２〜２３℃）にて暗所で３時間、反応プレートをインキュベートした後、ユーロピウム/Ｄ２ ＨＴＲＦプロトコール（励起 ３２０、発光 ６１５及び６６５、遅延時間 １００□s、１００フラッシュ、開口（window） ５０μs）に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダ（PerkinElmer）上で読み取った。６６５nmにおける時間分解ＦＲＥＴシグナルを、６１５nmでのそれで除して、各ウェルのシグナル比を作成した。ＲＯＲｃ及びペプチドを含有しているが試験リガンドを含有していないウェルのシグナル比を平均化し、０％効果に設定し、一方、コアクチベーターペプチドを含有しているがＲＯＲｃを含有していないブランクウェルのシグナル比を平均化し、−１００％効果に設定した。ＲＯＲｃは、このアッセイにおいてベーサル（恒常的）シグナルを示し、試験リガンドは、このベーサルシグナルレベルに対するシグナル比を増加又は減少させ得る。ＲＯＲｃアゴニストは、このアッセイにおいてシグナル比を増加させ、その結果、正の％効果値となる。インバースアゴニストは、シグナル比を減少させ、その結果、負の％効果値となる。ＥＣ５０値は、最大効果の半分（増加又は減少したアッセイシグナル）を提供する試験化合物の濃度であり、そして、以下の等式を用いてＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）によって計算される：
％効果＝Ｓ０＋｛（Ｓｉｎｆ−Ｓ０）／［１＋（１０ｌｏｇＥＣ５０／１０ｃ）ｎ］｝
（式中、Ｓ０は、ゼロ濃度の試験化合物の活性レベルと等しく、Ｓｉｎｆは、無限濃度の試験化合物の活性レベルであり、ＥＣ５０は、活性が最大効果の５０％に達する濃度であり、ｃは、用量反応曲線プロットのｘ軸における値に対応する対数単位の濃度であり、そして、ｎは、ヒル係数（ＥＣ５０における曲線の勾配）である）。
【０３７６】
実施例１２：関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄ＤＢＡ／１（DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを、特定病原体除去（ＳＰＦ）動物施設内で飼育する。尾の付け根にコラーゲンを２回皮下的に注射することによって、関節炎を誘導する。最初の注射（０日目）は、等容量のＣＦＡ（４mg/mL 結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）を含有する）中で乳化させたウシＩＩ型コラーゲン（２mg/mL、Chondrex, Redmond, Wash.から）を使用する。２９日目のＣＩＩブースター注射を、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中に乳化させる。マウスの胴体から２〜３cmの尾に皮下／皮内注射することによって、エマルション ０．１mLを各動物に投与する。ブースター注射部位は、最初の注射部位の近傍であるが、異なっており、そして、動物の胴体により近い。ＯＲ−１０５０を上記のとおりＨＲＣ−６中に製剤化した。平日には、２回（午前及び午後）ＨＲＣ−６又は５０mg/kg ＯＲ−１０５０（２．５mls/kg）を動物に経口投与する。週末には、１００mg/kgを１回投与する（５mls/kg）。
【０３７７】
以下の質的尺度に基づいて、ＣＩＡの臨床症状についてマウスを毎日観察する。各足を個々に検査し、そして、採点した。グレード０、正常；グレード１、足首若しくは手首の軽度であるが明確な発赤及び腫脹、又は冒された指の数にかかわらず、個々の指に限定される明らかな発赤及び腫脹；グレード２、足首若しくは手首の中程度の発赤及び腫脹；グレード３、指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹；グレード４、最大限炎症を起こした肢（複数の関節を含む）。各動物の累積的な疾患重篤度を推定するために、２４日目〜４８日目の毎日の後肢の測定値の全てを合計することによって、各動物について曲線下面積スコアを計算する。
【０３７８】
実施例１３：多発性硬化症マウスモデルＩ
体重１７〜２０ｇのＣ５７ＢＬ／６系統に属する４〜６週齢の雌マウスに対して実験を実施する。純度９５％の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５〜５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogen）を用いて、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を能動的に誘導する。各マウスに麻酔をし、そして、リン酸緩衝生理食塩水 １００ｕL中に乳化させたＭＯＧ３５−５５ペプチド ２００ｕg及びキラヤ（Quilija）樹皮由来のサポニン抽出物 １５ｕgを投与する。４つの側腹部にわたって、体積２５ｕLを皮下注射する。また、ＰＢＳ ２００ｕL中の百日咳毒素 ２００ngも、マウスに腹腔内注射する。２回目の同一の百日咳毒素注射を、４８時間後に与える。
【０３７９】
選択された用量の本発明の化合物を投与する。対照動物にＤＭＳＯ ２５ｕLを投与する。毎日の処理は、免疫後２６日目から３６日目に及ぶ。免疫後０日目から６０日目まで臨床スコアを毎日取得する。臨床徴候を以下のプロトコールを用いて採点する：０、検出可能な徴候なし；０．５、遠位尾部の下垂、背中を丸めた様相及び静かな様子；１、完全な尾の下垂；１．５、尾の下垂及び後肢の脱力（不安定な歩行及び後肢での貧弱な握り）；２、片側性の部分的な後肢麻痺；２．５、両側性の後肢麻痺；３、完全な両側性の後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺及び片側性の前肢麻痺；４、後肢及び前肢の完全麻痺（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。
【０３８０】
炎症及び脱髄は、ＥＡＥマウスのＣＮＳの切片由来における組織学的検査によって評価され得る。３０又は６０日後にマウスを供死し、そして、脊髄全体を摘出し、そして、０．３２M スクロース溶液に入れる（４℃。一晩）。組織を調製し、そして、切片化する。ルクソールファストブルー染色を用いて、脱髄の領域を観察する。ヘマトキシリン及びエオシン染色を用いて、単核細胞の核を濃く染色することによって炎症領域を強調する。Ｈ＆Ｅで染色した免疫細胞を光学顕微鏡下において盲検方式で計数する。切片を灰白質と白質に分け、そして、合わせる前に各セクターを手動で計数して、切片毎の合計を得る。Ｔ細胞を抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、ヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体と共に切片をインキュベートする。次いで、切片を洗浄し、そして、メチルグリーンで対比染色する。免疫後３０及び６０日後にマウスから単離した脾細胞を、溶解バッファーで処理して、赤血球を除去する。次いで、細胞をＰＢＳに再懸濁させ、そして、計数する。約３×１０６細胞／mLの密度の細胞を、２０ｕg/mL ＭＯＧペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激した細胞の上清を、適切なマウスＩＦＮガンマイムノアッセイ系を用いてＩＦＮガンマタンパク質レベルについてアッセイする。
【０３８１】
実施例１４：多発性硬化症マウスモデルＩＩ
このモデルでは、雌げっ歯類をイソフルランで麻酔し、そして、この試験の０日目に、背中の２箇所に１mg/mL 神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質）及び４mg/mL 結核菌を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次いで、目的の化合物を、有効な用量で０日目から試験の最後まで、皮下、腹腔内又は経口的に毎日投与する。麻痺の程度を毎日観察することで、有効性の尺度とみなす。
【０３８２】
実施例１５：乾癬マウスモデルＩ
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを用いて、ヒトにおける乾癬の処置に対する化合物の有効性を評価することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34；及びBhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして用いる。正常又は乾癬のボランティア（ヒト）各々の１つの生検を、レシピエントマウスの背面に移植する。移植の１〜２週間後に処置を開始する。ヒト皮膚移植片を有する動物を処置群に分類する。動物を１４日間、毎日２回処置する。処置の最後に、動物の写真を撮影し、次いで、安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と共に外科的に除去し、そして、１０％ホルマリンで固定し、そして、顕微鏡用のサンプルを得る。表皮の厚さを測定する。移植された組織におけるヒトＴリンパ球を検出するために、組織切片を増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体で、及び抗ヒトＣＤ３＋（CD3.sup.+）モノクローナル抗体で染色する。また、ｃ−ｍｙｃ及びベータ−カテニンに対する抗体でも切片をプローブする。処置に対する正の応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚さの減少に反映される。また、正の応答は、ケラチノサイトにおけるＫｉ−６７の発現減少にも関連する。
【０３８３】
実施例１６：乾癬マウスモデルＩＩ
皮膚炎症のイミキモドモデル（Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）を用いて、１０〜１２週齢のＢＡＬＢ／ｃ（Ｉｌ１７ｃ＋／＋若しくはＩｌ１７ｃ−／−、又はＩｌ１７ｒｅ＋／＋若しくはＩｌ１７ｒｅ−／−）マウスの剃毛した背中及び右耳に、５日間毎日Ａｌｄａｒａクリーム剤（Gracewayにおける５％ イミキモド、３M）５０mgを投与した。臨床的採点及び耳の厚さの測定を毎日実施した。採点は、紅斑、鱗屑及び肥厚等の乾癬症状の所見に基づいた：０、疾患なし。１、狭い面積に関わる非常に軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、非常に軽度の紅斑。２、狭い面積に関わる軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、軽度の紅斑。３、狭い面積（＜２５％）に関わる中程度の肥厚及び鱗屑（不規則及び斑状）を伴う、中程度の紅斑。４、中程度の面積（２５〜５０％）に関わる顕著な肥厚及び鱗屑（不規則及び斑状）を伴う、重度の紅斑。５、広い面積（＞５０％）に関わる顕著な肥厚及び鱗屑（不規則及び斑状）を伴う、重度の紅斑。組織学的評価のために、５日目に耳及び背中の組織を採取した。化合物の有効性を、乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルにおいて比較する。上記のとおり、Ｂａｌｂ／ｃマウス（オス１０匹／群）の剃毛した背中及び右耳に、５日間毎日、局所的にＩＭＱ（５％クリーム剤）を投与した。動物に、−５日目から＋５日目まで、代表的な化合物若しくはＤＭＦ（４５又は９０mg等価ＭＭＦ／ｋｇ、毎日２回）又はビヒクルを経口投与した。紅斑スコアが、第一の結果の尺度である。
【０３８４】
実施例１７：過敏性腸疾患マウスモデルＩ
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92；Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741；及びMurakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261に記載のとおり評価することができる。簡潔に述べると、雌ＩＣＲマウスを、水（対照）か、結腸炎を誘導するために実験の開始時に与えられる水道水中の５％ ＤＳＳか、又は様々な濃度の試験化合物のいずれかを与える処置群に分類する。試験化合物を１週間投与した後、水道水中の５％ ＤＳＳも１週間、試験化合物を投与した群に投与する。実験の最後に、全てのマウスを供死し、そして、大腸を摘出した。結腸粘膜サンプルを得、そして、ホモジナイズする。炎症促進性メディエーター（例えば、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータ、ＴＮＦアルファ、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２アルファ。）及びタンパク質濃度を定量する。切除した各大腸を組織学的に検査し、そして、結腸に対する損傷をスコア化する。
【０３８５】
実施例１８：慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
肺気腫の処置における有効性を評価するために、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835；及びCavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のタバコ喫煙モデルを用いることができる。簡潔に述べると、６週齢のＣ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスを、室内空気に又は５本のタバコの煙にのいずれかに２０分間曝露する。急性試験については、マウスを、動物４０匹の３群に分類する。次いで、これらの群を以下のとおり、マウス各１０匹の４つの小群に分類する：（１）処置なし／空気に曝露；（２）処置なし／煙に曝露；（３）第１の用量の試験化合物＋煙に曝露；及び（４）第２の用量の試験化合物。第１の群では、気管支肺胞洗浄液中のトロロックス等価物の抗酸化能力を、曝露の最後に評価する。第２の群では、４時間後での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを、市販のサイトカインパネルを用いて測定し、そして、第３の群では、２４時間での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
【０３８６】
慢性試験では、マウスを、５日／週、７か月間、室内空気に又は３本／日のタバコの煙にのいずれかに曝露する。５群の動物を用いる：（１）処置なし／空気に曝露；（２）第１の用量の試験化合物＋空気に曝露；（３）処置なし／煙に曝露；（４）第２の用量の試験化合物＋煙に曝露；及び（５）第１の用量の試験化合物＋煙に曝露。室内空気又はタバコの煙に対する慢性曝露の７か月後、各群から５〜１２匹の動物を供死し、そして、肺を経気管的にホルマリンで固定する。肺容量を水の置換によって測定する。肺を染色する。肺気腫の評価は、平均肺胞径（mean linear intercept）及び内部表面積を含む。抗マウスＭａｃ−３モノクローナル抗体で免疫組織化学的に標識したマクロファージの体積密度を、点算法によって測定する。少なくとも１つ以上の中型の気管支／肺が、デスモシンの測定について陽性の過ヨウ素酸シッフ染色を示した場合、マウスは杯細胞異形成を有するとみなされる（採取直後の肺をホモジナイズし、処理し、そして、高速液体クロマトグラフィーによって分析する）。
【０３８７】
実施例１９：喘息マウスモデル
単回吸入性アレルゲン曝露は、幾つかの個体及び動物モデルにおいて気道反応性における急激な上昇を誘導し得る。しかし、繰り返しアレルゲンを吸入すると、気道反応性がより顕著に、持続的に、かつ長期にわたる上昇を示した。この長期繰り返しアレルゲン吸入のマウスモデルは、肺におけるアレルギー性疾患の長期影響を試験するために、そして、ヒトにおける肺の気道反応性亢進の誘導に関与する細胞、機序、分子及びメディエーターを示すために用いられている。
【０３８８】
結晶質ＯＶＡをPierce Chem. Co.（Rockford, Ill.）から、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）をSigma Chem. Co.（St. Louis, Mo.）から、発熱物質フリーの蒸留水をBaxter, Healthcare Corporation（Deerfield, Ill.）から、０．９％塩化ナトリウム（通常の生理食塩水）をLymphomed（Deerfield, Ill.）から、そして、Ｔｒａｐｐｓｏｌ.ＴＭ.ＨＰＢ−Ｌ１００（水性のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；４５wt/vol％水溶液）をCyclodextrin Technologies Development, Inc.（Gainesville, Fla.）から得る。ＯＶＡ（通常の生理食塩水中 ５００ｕg/mL）と、等容量の蒸留水中の１０％（wt/vol）ミョウバンとを混合する。室温で６０分間インキュベートした後の混合物（ｐＨ６．５、１０N ＮａＯＨを使用）を、７５０ｇで５分間遠心分離し；ペレットを、蒸留水中に元の容量で再懸濁し、そして、１時間以内に使用する。選択的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるジロートン（Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア；J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937）を、Ｔｒａｐｐｓｏｌ.ＴＭ.Ｈｉｓｔａｔｅｋ,Ｉｎｃ.（Seattle, Wash.）に溶解して、マスト細胞の脱顆粒阻害剤であるｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（「ＨＫ−Ｘ」）を得る。
【０３８９】
雌ＢＡＬＢ／ｃ（６〜８週齢）に１回、ミョウバンと共にＯＶＡ ０．２mL（１００ｕg）を腹腔内注射する（J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494）。マウスに、通常の生理食塩水中のケタミン（０．４４mg/mL）／キシラジン（６．３mg/mL） ０．２mLにより腹腔内で麻酔をかけた後、通常の生理食塩水 ０．０５mL中のＯＶＡ １００ｕgの鼻腔内（ｉ.ｎ.）用量及び通常の生理食塩水 ０．０５mL中のＯＶＡ ５０ｕgの鼻腔内用量を異なる日に別々に、投与する。２つの対照群を用いる：第１の群には、ミョウバンを含む通常の生理食塩水を腹腔内に投与し、そして、ミョウバンを含まない通常の生理食塩水を鼻腔内に投与する；そして、第２の群には、ミョウバンを含むＯＶＡを腹腔内に投与し、ミョウバンを含まないＯＶＡを鼻腔内に投与し、そして、通常の生理食塩水を単独で投与する。
【０３９０】
気管及び左肺（右肺は、下記のとおり気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）のために使用され得る）を得、そして、１０％中性ホルムアルデヒド溶液中、室温で約１５時間固定する。パラフィン中に包埋した後、組織を５ｕmの切片に切断し、そして、異なる染色又は免疫標識で更に処理する。メチレンブルーの対比染色を用いて細胞数を計数するために、Ｄｉｓｃｏｍｂｅ好酸球染色を用いる。単位気道面積（２，２００ｕm2）当たりの好酸球数を、形態計測によって決定する（J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456）。マッソントリクローム染色を用いて、線維症を同定する。以下の染色方法によって気道粘液を同定する：メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムシカルミン、アルシアンブルー、並びにアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）反応（Troyer, H.,“Carbohydrates”in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121；Sheehan, D. C., et al.,“Carbohydrates”in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179）  ムチンを、ムシカルミン溶液で染色する；メタニルイエロー対比染色を使用する。酸性ムチン及び硫酸化粘液物質を、アルシアンブルー、ｐＨ２．５で染色する；ヌクレアファストレッド対比染色を用いる。中性の及び酸性の粘液物質を、アルシアンブルー（ｐＨ２．５）及びＰＡＳ反応によって同定する。気道（直径０．５〜０．８mm）の粘液閉塞の程度も形態計測によって評価する。粘液による気道直径のパーセント閉塞を、０〜４＋の準定量的（semiquantitive）尺度で分類する。組織学的な及び形態計測的な分析は、プロトコール設計を知らない個人によって実施され得る。
【０３９１】
２８日目に、通常の生理食塩水又はＯＶＡのいずれかの最終鼻腔内投与の２４時間後、メタコリンの静脈内注射に対する肺機能を、前述のような、プレチスモグラフィーの手段によって、マウスにおいてインビボで決定してもよい（10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494）。
【０３９２】
左肺を主気管支において結紮した後、右肺を通常の生理食塩水 ０．４mLで３回洗浄してもよい。プールしたサンプルの０．０５mLアリコート由来の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液細胞を、血球計数器を用いて計数し、そして、残りの液体を４℃で１０分間、２００ｇで遠心分離する。エイコサノイド分析を実施するまで、上清を７０℃で保存してもよい。１０％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含有する通常の生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁した後、スライドグラス上にＢＡＬ細胞のスメアを作製する。好酸球を染色するために、乾燥させたスライドをＤｉｓｃｏｍｂｅ希釈液（蒸留水中、０．０５％水性エオシン及び５％アセトン（vol/vol）；J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287）で５〜８分間染色し、水で０．５分間すすぎ、そして、０．０７％メチレンブルーで２分間対比染色する。
【０３９３】
本発明をその具体的な実施態様を参照して記載しているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得、そして、等価物で置換してもよいことは、当業者によって理解されるべきである。更に、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程又は工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。このような改変全てが、本明細書に添付された特許請求の範囲内であることが意図される。