(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物であって、
【化１】
0006735680.tif 000035
式中、Ａは、
【化２】
0006735680.tif 000036
から選択され、
式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素（Ｈ）、フッ素、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたアリールから選択され、
Ｂは、
【化３】
0006735680.tif 000037
から選択され、
式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたアリールから選択され、
ＡとＢの組み合わせは、Ａが２かつＢが７、Ａが４かつＢが７、Ａが５かつＢが６、Ａが２かつＢが９、Ａが２かつＢが６、及びＡが２かつＢが８から選択され、
Ａが２かつＢが６である場合、Ｒ８及びＲ１２は水素でありＲ１〜Ｒ３及びＲ９〜Ｒ１１のうち少なくとも３つがＦであり残りがＨであるか、又はＲ１〜Ｒ３及びＲ９〜Ｒ１１の全てがＦである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが式２から選択され、Ｂが式７から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１３〜Ｒ１４がどちらもＦであり、Ｒ１５〜Ｒ１６がどちらもＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１〜Ｒ３がＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが式２から選択され、Ｂが式８から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１７がＣ１〜５アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１７がｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ブチルである、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８が、４個のＦ及び１個のＯＣＨ３で置換されたフェニル、２−アントラセニル、９−アントラセニル、１−ナフチル並びに２−ナフチルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１８が２，３，５，６−テトラフルオロ−４メトキシ−フェニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、
ＡとＢの組み合わせが、Ａが２かつＢが６である、
化合物。
【請求項１３】
３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−３’−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３’−｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝−３’デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−３−（４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド）−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−（９−アントラセンカルボキサミド）−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−（２−アントラセンカルボキサミド）−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−３’−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、及び
３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品として使用するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、場合によっては担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置する方法における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記障害が、炎症；線維症、例えば、肺線維症、又は任意の実質臓器線維症、例えば、肝線維症、腎線維症、眼線維症及び心臓の線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、前記化合物の医薬品としての使用、及びヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置するための、特に哺乳動物における特発性肺線維症などの肺線維症の処置のための、医薬品の製造のための前記化合物の使用に関する。本発明は、前記新規化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ガレクチンは、特徴的な糖鎖認識部位（ＣＲＤ：ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ）を有するタンパク質である（Ｂａｒｏｎｄｅｓら、１９９４、Ｌｅｆｆｌｅｒら、２００４）。これは、約１３０個のアミノ酸（約１５ｋＤａ）からなる密に折り畳まれたβ−サンドイッチであり、２つの典型的な特徴、すなわち、１）β−ガラクトース結合部位、及び２）その大部分（約６個の残基）がβ−ガラクトース結合部位を構成する約７個のアミノ酸の配列モチーフにおける十分な類似度を有する。しかしながら、β−ガラクトース部位に隣接する部位は、天然糖類の密接な結合が必要であり、これらの優先度が異なると、天然糖類に対するガレクチンの精細な特異性が変わる。
【０００３】
ヒト、マウス及びラットゲノム配列の最近の完了によって、１つの哺乳動物のゲノムに約１５種のガレクチン及びガレクチン様タンパク質が存在し、種間の変異がわずかであることが明らかになった（Ｌｅｆｆｌｅｒら、２００４）。
【０００４】
ガレクチンサブユニットは、単一のペプチド鎖内に１個又は２個のＣＲＤを含むことができる。第１のカテゴリのモノＣＲＤガレクチンは、脊椎動物において単量体又は二量体（２タイプ）として存在し得る。圧倒的に最も研究されているガレクチンは、二量体ガレクチン−１、及び溶液中では単量体であるが、リガンドに遭遇すると凝集して多量体になり得るガレクチン−３である（Ｌｅｆｆｌｅｒら、２００４）。これらは、最初に発見されたガレクチンであり、多数の組織に豊富に存在する。
【０００５】
現在、ＰｕｂＭｅｄではガレクチンに関する刊行物が３５００を超え、大部分は、上述したように、ガレクチン−１（＞９００）及び−３（＞１６００）に関する。有力な証拠によれば、例えば、特別号において最近概説された炎症及び癌並びに発生におけるガレクチンに対する役割が示唆される（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂ）。
【０００６】
ガレクチンは、遊離リボソーム上のシグナルペプチドなしに、細胞質タンパク質として合成される。それらのＮ末端は、細胞質タンパク質の典型的な修飾であるアセチル化を受け、それらはサイトゾル中に長時間存在する（分泌タンパク質の特徴を示さない）。そこから、それらは、特異的サイトゾル部位である核を標的にすることができ、又はまだ不明ではあるが、恐らくは例えばＩＬ−１の搬出に類似した非古典的（非ＥＲ−ゴルジ）経路によって分泌される（誘導される、又は恒常的に）（Ｌｅｆｆｌｅｒら、２００４）。それらは、これらの区画すべてにおいて機能することもでき、ガレクチン−３の場合、評価の高い雑誌に発表された確実な証拠から、核におけるＲＮＡスプライシング、サイトゾルにおけるアポトーシスの阻害、並びに細胞シグナル伝達及び接着に対する種々の細胞外効果における役割が裏づけられている（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂ）。ガレクチン−７及び−１２も、ある細胞においてアポトーシスを高め、細胞周期及び分化を調節することによってサイトゾル中で作用する（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂにおけるＨｓｕ及びＬｉｕ）。大部分のガレクチンは、糖タンパク質（例えば、ラミニン、インテグリン及びＩｇＥ受容体）を架橋し、場合によっては超分子秩序配列を形成することによって細胞外でも作用し（Ｂｒｅｗｅｒら、２００２）、それによって細胞接着を調節し、細胞内シグナルを誘導することができる。これに関連して、近年、膜内の微小ドメイン（格子）の形成を含むこれらのガレクチン機能の分子機構が出現し（Ｄａｍら、２００８、Ｇａｒｎｅｒら、２００８）、それは、糖タンパク質受容体の細胞内輸送及び細胞表面提示に影響を及ぼす（Ｄｅｌａｃｏｕｒら、２００７、Ｌａｕら、２００７、Ｌａｕら、２００８）。これは、細胞培養、ヌル変異マウス（Ｂｌｏｉｓら、２００７、Ｇｅｄｒｏｎｎｅａｕら、２００８、Ｔｈｉｊｓｓｅｎら、２００７、Ｔｏｓｃａｎｏら、２００７、Ｓａｅｇｕｓａら、２００９）、及びガレクチン（Ｂｌｏｉｓら、２００７、Ｐｅｒｏｎｅら、２００９）又はガレクチン阻害剤（Ｊｏｈｎら、２００３、Ｐｉｅｎｔａら、１９９５、Ｇｌｉｎｓｋｙら、１９９６）で処置された動物において記述されている。
【０００７】
ガレクチン−３阻害剤の治療上の使用可能性
ガレクチン−３は、多様な現象に関係し、したがって、阻害剤は、複数の用途があり得る。これは特異性の欠如又は科学的焦点の欠如と認識されやすい。したがって、アスピリンとシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−Ｉ及びＩＩ）との類似性は有用である。ＣＯＸは、多種多様なプロスタグランジンの前駆体を生成し、したがって、多様な生物学的機序に関与する。それらの阻害剤であるアスピリン及び他の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ：ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ）も広範な多様な効果を有する。それでも、これらの阻害剤は、医学的に極めて有用であり、幾つかの異なる具体的有用性を有する。
【０００８】
したがって、ガレクチンが、ＣＯＸのように、（まだ不明ではあるが）何らかの基本的生物学的調節機構の一部である場合、それらは、異なる状況において異なる目的で「本質的に使用される」可能性がある。ガレクチン阻害剤は、ＮＳＡＩＤのように、系全体を一掃するとは予想されないが、バランスを少し偏らせると予想される。
【０００９】
炎症の阻害
ガレクチン−３の炎症誘発機能は、炎症部位の細胞におけるその誘導、免疫細胞に対する種々の効果（例えば、好中球における酸化バースト、及び単球における化学走性）、及びヌル変異マウスにおける、主に好中球及びマクロファージにおける炎症反応の減少によって示される（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂ）。さらに、ガレクチン−３リガンドであるＭａｃ−２ＢＰのノックアウトマウスは、炎症反応が増加する（Ｔｒａｈｅｙら、１９９９）。重要なことに、最近の研究では、ガレクチン−３が、マクロファージＭ２分化、及び線維症の発生に影響を及ぼす筋線維芽細胞活性化における重要な律速因子であることが確認された（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら、２００８、Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら、２０１２）。
【００１０】
炎症は、侵入微生物及び組織傷害に対する体の防御反応である。しかしながら、バランスが崩れると、それは、破壊的にもなり、多数の疾患における症状の一部として生じることが多い。このため、炎症の薬理学的調節には大きな医学的関心がある。ガレクチン−３阻害剤は、このために利用可能な宝庫に重要なものを追加すると予想される。
【００１１】
線維症に関連した症状の処置
線維症におけるガレクチン−３の可能な役割の考えは、マクロファージ分化の細胞及び生体外研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら、２００８）、並びにマクロファージ分化及び筋線維芽細胞活性化の生体内研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら、２０１２）に由来する。手短に述べると、仮説は以下の通りである。すなわち、ガレクチン−３は、細胞表面の滞在を延長し、したがってＴＧＦ−β受容体の反応性を高めることが示され（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅら、２００４）、それは、Ｍ２マクロファージへの選択的マクロファージ分化、及び筋線維芽細胞活性化を調節する。
【００１２】
したがって、ガレクチン−３は、ＴＧＦ−βシグナル伝達及び選択的マクロファージ分化及び筋線維芽細胞活性化の内在エンハンサーの良好な候補であるので、ガレクチン−３阻害剤は、線維症及び有害な組織修復の処置に極めて有用であり得る。
【００１３】
癌の処置
多数の免疫組織化学的研究が、癌におけるある種のガレクチンの発現の変化を示しており（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂにおけるｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｕｌｅら及びＢｉｄｏｎら）、例えば、ガレクチン−３は、現在、甲状腺癌の確立された組織化学的マーカである。癌におけるガレクチン−３の役割の直接的証拠は、主にＲａｚらによるが、他の者にもよる、マウスモデルに由来する（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂ）。（ガレクチン−３の発現が減少又は増加した）腫瘍細胞系の対においては、ガレクチン−３の誘導は、腫瘍及び転移を増加させ、ガレクチン−３の抑制は、腫瘍及び転移を減少させる。ガレクチン−３は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍増殖を高め、血管新生を促進し、又は細胞接着に作用することによって転移を促進することが提唱されている。上記から、ガレクチン−３の阻害剤は貴重な抗癌作用を有し得ることが明らかである。実際、ガレクチン−３を阻害すると主張されてはいるが証明されていない糖類が抗癌作用を有することが報告された。本発明者ら自身の研究では、ＣＲＤを含むガレクチン−３の断片は、マウスモデルにおいてドミナントネガティブ阻害剤として作用することによって乳癌を抑制した（Ｊｏｈｎら、２００３）。より最近では、小分子によるガレクチン−３の阻害は、細胞アッセイ及び生体外（Ｌｉｎら、２００９）並びに生体内（Ｇｌｉｎｓｋｙら、２００９）において、放射線及び標準アポトーシス促進薬に対する腫瘍細胞の感受性を実際に大いに高めることが示された。
【００１４】
さらに、ガレクチン−１は、低分化癌細胞において頻繁に過剰発現され、ガレクチン−９又はその類縁体ガレクチン−４及びガレクチン−８は、特定の癌タイプにおいて誘導され得る（Ｈｕｆｌｅｊｔ及びＬｅｆｆｌｅｒ、２００４、Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂ）。ガレクチン−１は、活性化Ｔ細胞においてアポトーシスを誘導し、生体内で自己免疫疾患に対して著しい免疫抑制効果を有する（Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈら、及びＬｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂにおけるＰａｃｅら）。したがって、癌におけるこれらのガレクチンの過剰発現は、宿主によって起こされるＴ細胞応答に対して腫瘍がそれ自体を防御する助けになり得る。
【００１５】
ガレクチン−１及び−３に対するヌル変異マウスが何年も前に樹立された（Ｐｏｉｒｉｅｒ、２００２）。これらは、動物舎条件で健康であり、見かけ上は正常に繁殖する。しかし、最近の研究では、（上述したように）好中球及びマクロファージの機能、ガレクチン−３ヌル変異体の場合の骨形成、並びにガレクチン−１ヌル変異体の場合の神経及び筋細胞再生／分化において、複数の微妙な表現型が明らかになった（Ｌｅｆｆｌｅｒら、２００４、Ｐｏｉｒｉｅｒ、２００２、Ｌｅｆｆｌｅｒ（編集者）、２００４ｂにおけるＷａｔｔ）。最近、ガレクチン−７及びガレクチン−９ヌル変異マウスが作られ、それらも動物舎条件で肉眼では健康であるが、まだ詳細には分析されていない。発現部位、特異性及び他の性質の相違から、異なるガレクチンが機能的に互換であるとは考えにくい。ヌル変異マウスの観察によれば、ガレクチンは、通常の動物舎条件において観察されるように基本的な生命維持機能に不可欠ではないと考えられる。その代わり、それらは、正常機能を最適化するものかもしれず、及び／又は動物舎条件には見られないストレス条件で不可欠かもしれない。ヌル変異マウスにおいて強力な作用が無いと、ガレクチン阻害剤が薬物としてより好都合なものになり得る。ガレクチン活性が、上で示唆されたように病的症状の一因になるが、正常な状態にはさほど寄与しないとすれば、それらの阻害は、望ましくない副作用が少ないはずである。
【００１６】
血管新生の処置
ＶＥＧＦ受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）を介した血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦｓ：Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ）のシグナル伝達は、主要な血管形成経路である。ガレクチン−１（Ｇａｌ−１）とガレクチン−３（Ｇａｌ−３）の両方がＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２シグナル伝達経路の重要な調節物質であることを示す研究が発表された。ガレクチン阻害剤ＴＤＸが病的血管新生に対して有効であると予想されることも発表された（Ｃｈｅｎ  ２０１２）。
【００１７】
公知の阻害剤
天然リガンド
固相結合アッセイ及び阻害アッセイによって、ガレクチンに結合する能力を有する幾つかの糖類及び複合糖質が確認された（Ｌｅｆｆｌｅｒ、２００１及びＬｅｆｆｌｅｒら、２００４による概説）。すべてのガレクチンは、ラクトースにＫｄ０．５〜１ｍＭで結合する。Ｄ−ガラクトースの親和性は、１／５０〜１／１００である。Ｎ−アセチルラクトサミン及び関連する二糖は、ラクトースとほぼ同様に結合するが、ある種のガレクチンでは、より劣る場合も、最高１０倍良好である場合もある。ガレクチン−３に最適な小分子糖リガンドは、ラクトース又はＬａｃＮＡｃ残基に結合した血液型Ａ決定因子を有するものであり、ラクトースよりも最高約５０倍良好に結合することが判明した。ガレクチン−１は、これらの糖類を好まない。
【００１８】
ポリラクトサミンタイプのより大きい糖類がガレクチンの好ましいリガンドとして提案された。溶液中で、ポリラクトサミンを有する糖ペプチドを用いて、ガレクチン−３ではこれの証拠が存在したが、ガレクチン−１では存在しなかった（Ｌｅｆｆｌｅｒ及びＢａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。修飾植物ペクチン多糖は、ガレクチン−３に結合することが報告された（Ｐｉｅｎｔａら、１９９５）。
【００１９】
ガレクチン−３リガンドとして同定された上記天然糖類は、胃で酸性加水分解しやすく、酵素分解しやすいので、医薬組成物の有効成分として使用するには不適切である。さらに、天然糖類は、本質的に親水性であり、経口投与後に消化管から容易に吸収されない。
【００２０】
ガレクチン特異性
上記小分子天然糖類による阻害を利用したガレクチン特異性の研究によれば、すべてのガレクチンがラクトース、ＬａｃＮＡｃ及び関連する二糖に結合したが、ガレクチン−３は、ある種のより長鎖の糖類にはるかに良好に結合した（Ｌｅｆｆｌｅｒ及びＢａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。これらのより長鎖の糖類は、広範な結合溝に結合した（例えば、ラクトース又はＬａｃＮＡｃにおいて）ガラクトースのＣ３位に付加した追加の糖残基を有することを特徴とした。この溝の形状は、ガレクチン間で異なり、同じ延長部分に異なるガレクチンが同様に結合しないことを示唆している。
【００２１】
合成阻害剤
抗癌活性を有するアミノ酸に結合した糖類は、最初に血清中の天然化合物として同定されたが、その後、合成類似体が製造された（Ｇｌｉｎｓｋｙら、１９９６）。とりわけ、ラクトース又はガラクトースがアミノ酸に結合したものは、ガレクチンを阻害するが、対応する誘導体化されていない糖とほぼ同じ効力しか持たない。ガレクチン−３を阻害する柑橘ペクチンの化学修飾体（Ｐｌａｔｔ及びＲａｚ、１９９２）は、生体内で抗腫瘍活性を示す（Ｐｉｅｎｔａら、１９９５、Ｎａｎｇｉａ−Ｍａｋｋｅｒら、２００２）。
【００２２】
最高４個のラクトース部分を有するクラスター分子は、ガレクチン−３に結合すると強力な多価効果を示したが、ガレクチン−１及びガレクチン−５に結合したときには示さなかった（Ｖｒａｓｉｄａｓら、２００３）。７個のガラクトース、ラクトース又はＮ−アセチルラクトサミン残基を有するシクロデキストリン系糖鎖クラスターも、ガレクチン−３に対して強力な多価効果を示したが、ガレクチン−１及び−７に対してはそれよりも弱かった（Ａｎｄｒｅら、２００４）。ラクトース残基において多価とされた星形デンドリマー（Ａｎｄｒｅら、１９９９）及び糖鎖高分子（Ｐｏｈｌら、１９９９、Ｄａｖｉｄら、２００４）は、ラクトースに比べて効力がわずかに改善されたガレクチン−３阻害剤として記述された。ガレクチン−３リガンドとして同定された上記合成化合物は、本質的に親水性であり、経口投与後に消化管から容易に吸収されないので、医薬組成物の有効成分として使用するには不適切である。
【００２３】
天然オリゴ糖、糖鎖クラスター、糖鎖デンドリマー及び上記糖鎖高分子は、極性が高すぎ、大き過ぎて、吸収されず、場合によっては患者における免疫応答を生じるのに十分な大きさである。さらに、それらは、胃で酸性加水分解しやすく、酵素加水分解しやすい。したがって、小さい合成分子が必要である。
【００２４】
チオジガラクトシドは、Ｎ−アセチルラクトサミンとほぼ同じ効率である、加水分解に安定であるが極性の合成阻害剤であることが知られている（Ｌｅｆｆｌｅｒ及びＢａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。Ｃ−３’に芳香族アミド又は置換ベンジルエーテルを有するＮ−アセチルラクトサミン誘導体は、ガレクチン−３の高効率阻害剤であることが示され、４．８μＭと低い前例のないＩＣ５０値を有し、天然Ｎ−アセチルラクトサミン二糖に比べて２０倍改善されている（Ｓｏｅｒｍｅら、２００２、Ｓｏｅｒｍｅら、２００３ｂ）。これらの誘導体は、芳香族アミド部分が存在するために、極性が全体的に低下し、したがって、生体内でガレクチンの阻害剤としてより適切である。さらに、Ｃ３−トリアゾリルガラクトシドは、一部のガレクチンの対応するＣ３−アミドと同程度の強力な阻害剤であることが示された。したがって、適切に構成されたガラクトースＣ３置換基は、高いガレクチン親和性を与えることができる。
【００２５】
しかし、Ｃ３−アミド及びＣ３−トリアゾリル誘導体化化合物は、ガラクトース及びＮ−アセチルラクトサミン糖部分にグリコシド結合が存在するため、それでも生体内で加水分解しやすく、ガレクチン−３の強力な小分子阻害剤ではあるが、更に改善された親和性及び安定性が望ましい。したがって、Ｏ−グリコシドの加水分解的及び酵素的に不安定な結合のない、チオジガラクトシドの３，３’−ジアミド又は３，３’−ジトリアゾリル誘導体化に基づく阻害剤が開発された（Ｃｕｍｐｓｔｅｙら、２００５ｂ、Ｃｕｍｐｓｔｅｙら、２００８、Ｓａｌａｍｅｈら、２０１０、特許文献１及び特許文献２、特許文献３、特許文献４）。これらの阻害剤は、幾つかのガレクチンに対して優れた親和性も示す（低ｎＭ範囲のＫｄまで）。それでも、３，３’誘導体化チオジガラクトシドは、ガレクチンに対して高親和性を示すが、依然として、３−Ｎ誘導体化ガラクトース構成要素に至る二重転化反応（ｄｏｕｂｌｅ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を含むその多段階合成における欠点を含む。さらに、チオジガラクトシド中の１個のガラクトース環のシクロヘキサン置換は、ガラクトース環を模倣し、したがってジアミド−及びジトリアゾリル−チオジガラクトシド誘導体に近い効率をガレクチン−１及び−３阻害剤に付与することが証明された（特許文献５）。Ｄ−ガラクトピラノース単位を置換シクロヘキサンで置換すると、極性が低下し、代謝感受性も低下する可能性が高く、したがって薬物的な性質が改善する。
【００２６】
幾つかの既述の化合物は、特許文献３に記載のように
【化１】
0006735680.tif 000002
の一般式を有し、特許文献１に記載のように
【化２】
0006735680.tif 000003
の一般式を有し、式中、ＲＩはＤ−ガラクトースとすることができ、
特許文献５に記載のように
【化３】
0006735680.tif 000004
の一般式を有する。
【００２７】
したがって、先行技術の化合物の複雑な保護されたＤ−ガラクトピラノース誘導体における二重転化反応を含むガラクトース３−Ｎ誘導体化（Ｚ及びＹは、好ましくは、窒素原子である）に対する最適ではない製造プロセスのために、ガレクチン、特にガレクチン−１及びガレクチン−３に対する阻害剤の技術分野でまだかなりの要求が存在する。
【００２８】
最近公表された特許文献６及び特許文献７には、トリアゾール環に対して両方のフェニル環のメタ位にフッ素を有する次式の化合物が開示されている。
【００２９】
【化４】
0006735680.tif 000005
【００３０】
（ビス−（３−デオキシ−３−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）スルファンとも称される）この化合物は、肺線維症の有望な薬物候補であることが示され、特にガレクチン−３に対して高親和性で極めて選択的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１３５６９号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７１８５０４１号
【特許文献３】国際公開第２００５／１１３５６８号
【特許文献４】米国特許第７，６３８，６２３（Ｂ２）号
【特許文献５】国際公開第２０１０／１２６４３５号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１４００９９３１９号
【特許文献７】国際公開第２０１４０６７９８６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明の化合物は、Ｇａｌ−３に対して極めて高い選択性及び親和性を有し、特にＧａｌ−１よりも選択性が高く、強力な薬物候補と考えられる。これらの化合物の幾つかは、医薬製剤の製造に重要である良好な溶解性を有する。
【００３３】
広範な一態様においては、本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３４】
【化５】
0006735680.tif 000006
【００３５】
式中、Ａは、
【化６】
0006735680.tif 000007
から選択され、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素（Ｈ）、フッ素、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどのアリールから選択され、
Ｂは、
【化７】
0006735680.tif 000008
から選択され、式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどのアリールから選択される。
【００３６】
別の一態様においては、本発明は、医薬品として使用するための式（１）の化合物に関する。
【００３７】
別の一態様においては、本発明は、式（１）の化合物と、場合によっては担体、賦形剤などの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００３８】
更に別の一態様においては、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置する方法における使用のための式（１）の化合物に関する。
【００３９】
別の一態様においては、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害の処置方法であって、治療有効量の式（１）の少なくとも１種の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。
【００４０】
更に別の一態様においては、本発明は、ステップａ１〜ａ６を含む、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。
【００４１】
【化８】
0006735680.tif 000009
【００４２】
ａ１）ピリジンなどの不活性溶媒中で室温で化合物Ｉを無水酢酸及びピリジンと反応させて、式ＩＩの化合物を生成するステップ、
ａ２）ｐ−トルエンスルホニルアジド及びＣｕＩの存在下で、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、化合物ＩＩを対応するサリチルアルデヒドと反応させて、スルホンイミド中間体を生成し、この中間体を水系での後処理によって単離し、続いてナトリウムメトキシドなどの塩基を用いてメタノールなどの溶媒中で処理し、続いてダウエックスを用いて処理してｐＨ７に調節し、続いて溶媒を除去してアセトキシ基のないクマリン中間体を生成し、次いでこの中間体をピリジンなどの有機塩基を用いて無水酢酸で処理して、式ＩＩＩの化合物を生成するステップ、
ａ３）ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中で式ＩＩＩの化合物をＺｎＢｒ及び臭化アセチルと反応させ、場合によっては中間体を単離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、更にアセトンなどの不活性溶媒中でトリイソプロピルシランチオールと反応させて、式ＩＶの化合物を生成するステップ、
ａ４）フッ化テトラブチルアンモニウムなどの試薬を用いてアセトニトリルなどの不活性溶媒中で式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を生成するステップ、
ａ５）メタノール中で式ＶＩの化合物をナトリウムメトキシドと反応させて、式ＶＩＩの化合物を生成するステップ、
ａ６）ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いて、ＣｕＩを触媒として、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式ＩＸの化合物を生成するステップ。
【００４３】
更なる実施形態１〜２０
１．式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００４４】
【化９】
0006735680.tif 000010
【００４５】
式中、Ａは、
【化１０】
0006735680.tif 000011
から選択され、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素（Ｈ）、フッ素、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたフェニル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された１−ナフチル（Ｎａｐｈｔｙｌ）、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された２−ナフチルから選択され、
Ｂは、
【化１１】
0006735680.tif 000012
から選択され、式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたフェニル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された１−ナフチル、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された２−ナフチルから選択される。ただし、ＡとＢを同一にすることはできない。
【００４６】
２．Ａが式２から選択される、実施形態１の化合物。
【００４７】
３．Ａが式２から選択され、Ｂが式６から選択される、実施形態１の化合物。
【００４８】
４．Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ８〜Ｒ１２がＨ又はＦから独立に選択される、実施形態３の化合物。
【００４９】
５．Ａが式２から選択され、Ｂが式７から選択される、実施形態１の化合物。
【００５０】
６．Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１３〜Ｒ１４がどちらもＦであり、Ｒ１５〜Ｒ１６がどちらもＨである、実施形態５の化合物。
【００５１】
７．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＦである、実施形態６の化合物。
【００５２】
８．Ｒ１〜Ｒ３がＦである、実施形態６の化合物。
【００５３】
９．Ａが式２から選択され、Ｂが式８から選択される、実施形態１の化合物。
【００５４】
１０．Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１７がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜５アルキルである、実施形態９の化合物。
【００５５】
１１．Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１７がｔｅｒｔ−ブチルである、実施形態９又は１０の化合物。
【００５６】
１２．Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択される、実施形態１の化合物。
【００５７】
１３．Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８が、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−フェニルなどの４個のＦ及び１個のＯＣＨ３で置換されたフェニル、１−ナフチル並びに２−ナフチルから選択される、実施形態１２の化合物。
【００５８】
１４．Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１８が２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−フェニルから選択される、実施形態１２の化合物。
【００５９】
１５．医薬品として使用するための実施形態１〜１４のいずれか一つの化合物。
【００６０】
１６．前の実施形態のいずれか一つの化合物と、場合によっては担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【００６１】
１７．ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置するための方法における使用のための、実施形態１〜１４のいずれか一つの化合物。
【００６２】
１８．前記障害が、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼（ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌ）線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、実施形態１７に記載の使用のための化合物。
【００６３】
１９．ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害の処置方法であって、治療有効量の実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法。
【００６４】
２０．前記障害が、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、実施形態１９の方法。
【００６５】
更なる実施形態２１〜４１
２１．式（Ｉ）の化合物。
【００６６】
【化１２】
0006735680.tif 000013
【００６７】
式中、Ｒａ〜Ｒｆはフッ素又は水素から独立に選択され、ａ１〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨであり、又はＲａ〜ＲｆのすべてがＦである。
【００６８】
２２．Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨである、実施形態２１の化合物。
【００６９】
２３．Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも４つがＦであり、残りがＨである、実施形態２１の化合物。
【００７０】
２４．Ｒａ〜Ｒｆのうち３つがＦであり、残りがＨである、実施形態２１又は２２の化合物。
【００７１】
２５．Ｒａ〜Ｒｆのうち４つがＦであり、残りがＨである、実施形態２１又は２３の化合物。
【００７２】
２６．Ｒａ〜Ｒｆのうち５つがＦであり、残りがＨである、実施形態２１の化合物。
【００７３】
２７．Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｅがＦであり、Ｒｃ及びＲｆがＨである、実施形態２５の化合物。
【００７４】
２８．Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｆがＦであり、Ｒｂ及びＲｅがＨである、実施形態２５の化合物。
【００７５】
２９．Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ及びＲｆがＦであり、Ｒａ及びＲｄがＨである、実施形態２５の化合物。
【００７６】
３０．Ｒａ〜Ｒｆの全６つがＦである、実施形態２１の化合物。
【００７７】
３１．化合物が水和物などの遊離型である、実施形態２１〜３０のいずれか一つの化合物。
【００７８】
３２．化合物が水和物などの溶媒和物を形成する、実施形態２１〜３０のいずれか一つの化合物。
【００７９】
３３．化合物が多形体などの結晶形である、実施形態２１〜３２のいずれか一つの化合物。
【００８０】
３４．式Ｉの化合物が対称である、実施形態２１又は２５のいずれか一つの化合物。
【００８１】
３５．医薬品として使用するための実施形態２１〜３４のいずれか一つの化合物。
【００８２】
３６．前の実施形態１〜３５のいずれか一つの化合物と、場合によっては担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【００８３】
３７．ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置する方法における使用のための、実施形態２１〜３４のいずれか一つの化合物。
【００８４】
３８．前記障害が、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、実施形態３７に記載の使用のための化合物。
【００８５】
３９．ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害の処置方法であって、治療有効量の実施形態２１〜２８のいずれか一つの少なくとも１種の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法。
【００８６】
４０．前記障害が、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、実施形態３９の方法。
【００８７】
４１．フッ素置換フェニルアセチレンを用いた１−１’−スルファンジイル−ビス［２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−アジド］−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの１，３−双極子付加環化、続いて脱アセチルによって式Ｉの化合物を生成するステップを含む、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
広範な一態様においては、本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００８９】
【化１３】
0006735680.tif 000014
【００９０】
式中、Ａは、
【化１４】
0006735680.tif 000015
から選択され、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素（Ｈ）、フッ素、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどのアリールから選択され、
Ｂは、
【化１５】
0006735680.tif 000016
から選択され、式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、フッ素（Ｆ）で場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１３〜Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３から独立に選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどのアリールから選択される。
【００９１】
一実施形態においては、ＡとＢを同一にすることができない。ＡとＢを同一にすることができなくても、これは、式２と６、３と７、４と８、及び５と９が同じ置換基パターンでない限り、Ａが２であり、Ｂが６である、Ａが３であり、Ｂが７である、Ａが４であり、Ｂが８である、及びＡが５であり、Ｂが９である、式１の化合物を除外しないことを理解すべきである。
【００９２】
本発明者らは、式（１）の化合物がガレクチン−３に対してより強力な結合親和性を生じることを認めた。Ａが式２から選択され、Ｂが式６〜９から選択される式（１）の化合物は、溶解性が良好な化合物を与え、特に、Ａが式２から選択され、Ｂが式７から選択される式１の化合物は、Ｇａｌ−３に対して極めて良好な親和性を有し、Ｇａｌ−１よりも選択的である。
【００９３】
一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式６〜９のいずれか一つから選択される。
【００９４】
一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式６から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ及びＦから独立に選択され、Ｒ８〜Ｒ１２がＨ又はＦから独立に選択される。
【００９５】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式７から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１３〜Ｒ１４がどちらもＦであり、Ｒ１５〜Ｒ１６がどちらもＨである。
【００９６】
更に別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式７から選択され、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ１３〜Ｒ１４がどちらもＦであり、Ｒ１５〜Ｒ１６がどちらもＨである。
【００９７】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式７から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１３〜Ｒ１４がどちらもＦであり、Ｒ１５〜Ｒ１６がどちらもＨである。
【００９８】
更に別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式８から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１７がメチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜５アルキルである。
【００９９】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式８から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１７がメチルである。
【０１００】
更に別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式８から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１７がｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０１】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式８から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１７がｎ−ブチルである。
【０１０２】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８がＦ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたフェニルから選択される。
【０１０３】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８がＦ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された１−ナフチルから選択される。
【０１０４】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８がＦ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換された２−ナフチルから選択される。
【０１０５】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８がＦ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたアントラセニルから選択される。
【０１０６】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８が２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−フェニルなどの４個のＦ及び１個のＯＣＨ３で置換されたフェニル、１−ナフチル並びに２−ナフチルから選択される。
【０１０７】
更に別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がＨ又はＦから独立に選択され、Ｒ１８が２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−フェニルから選択される。
【０１０８】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３がすべてＦであり、Ｒ１８が２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−フェニルから選択される。
【０１０９】
別の一実施形態においては、Ａが式２から選択され、Ｂが式９から選択され、Ｒ１〜Ｒ３のうち１つがＦであり、残りがＨであり、Ｒ１８がＦ、Ｃｌ、Ｆで場合によっては置換されたメチル、及びＦで場合によっては置換されたＯＣＨ３で場合によっては置換されたアントラセニルから選択される。
【０１１０】
別の一実施形態においては、Ａが式３から選択され、Ｂが式６〜９のいずれか一つから選択される。
【０１１１】
別の一実施形態においては、Ａが式４から選択され、Ｂが式６〜９のいずれか一つから選択される。
【０１１２】
別の一実施形態においては、Ａが式５から選択され、Ｂが式６〜９のいずれか一つから選択される。
【０１１３】
別の一態様においては、本発明は、医薬品として使用するための本発明の式１の化合物に関する。
【０１１４】
更に別の一態様においては、本発明は、本発明の式１の化合物と、場合によっては担体、賦形剤などの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
別の一態様においては、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置する方法に使用される本発明の式１の化合物に関する。
【０１１６】
一実施形態においては、障害は、炎症；線維症、例えば、肺線維症、又は任意の実質臓器線維症、例えば、肝線維症、腎線維症、眼線維症及び心臓の線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。
【０１１７】
更に別の一態様においては、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害の処置方法であって、治療有効量の本発明の式１の少なくとも１種の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。
【０１１８】
一実施形態においては、障害は、炎症；線維症、例えば、肺線維症、又は任意の実質臓器線維症、例えば、肝線維症、腎線維症、眼線維症及び心臓の線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。
【０１１９】
更に別の一態様においては、本発明は、下記ステップｂ１〜ｂ４を含む、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。
【０１２０】
【化１６】
0006735680.tif 000017
【０１２１】
ｂ１）ＤＣＭなどの溶媒中で、Ｄがプロパルギルオキシ及びアジドから選択される化合物Ｘを臭素と反応させて、式ＸＩの化合物を生成するステップ、
ｂ２）アセトニトリル中で式ＸＩの化合物をチオ尿素などの試薬と反応させ、続いてトリエチルアミンなどの塩基を用いてチオールを遊離させて、式ＸＩＩの化合物を生成するステップ、あるいは、アセトンなどの不活性溶媒中で式ＸＩの化合物をトリイソプロピルシランチオールと反応させ、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてチオールを遊離させて、式ＸＩＩの化合物を生成するステップ、
ｂ３ａ）ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いて、ＣｕＩを触媒として、Ｄがアジドから選択される式ＸＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物又は式ＸＶＩＩの化合物と反応させて、Ｃが式２及び６から選択される式ＸＩＩＩの化合物を生成するステップ、
【化１７】
0006735680.tif 000018
ｂ３ｂ）ｐ−トルエンスルホニルアジド及びＣｕＩの存在下で、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、Ｄがプロパルギルオキシから選択される式ＸＩＩの化合物を対応するサリチルアルデヒドと反応させて、スルホンイミド中間体を生成し、この中間体を、場合によっては、水系での後処理によって単離し、メタノール中でナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて処理し、続いてダウエックスを用いて処理してｐＨ７に調節し、続いて溶媒を除去し、中間体を、場合によっては、次いで、ピリジンなどの有機塩基を用いて無水酢酸で処理して、Ｄが式３又は７から選択される式ＸＩＩＩの化合物を生成するステップ、
ｂ３ｃ）ステップｂ３ａ１と類似の条件を用いて、Ｄがアジドから選択される式ＸＩＩの化合物をプロピオール酸メチルと反応させて、メチルエステルを生成し、それをＲ６−ＮＨ２又はＲ１７−ＮＨ２と反応させて、Ｃが式４又は８から選択される式ＸＩＩＩの化合物を生成するステップ、
ｂ３ｄ）メタノール中で、Ｄがアジドから選択される式ＸＩＩの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、対応するアミンを生成し、それを、ピリジン、ＤＭＡＰなどの有機塩基を用いて、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で、Ｒ７ＣＯＣｌ又はＲ１８ＣＯＣｌと反応させて、Ｃが式５または９から選択される式ＸＩＩＩの化合物を生成するステップ、
ｂ４）フッ化アンモニウムなどの試薬を用いて、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で、ＣがＡ及びＢから選択される式ＸＩＩＩの化合物をＤがプロパルギルオキシ及びアジドから選択される式ＸＩの化合物と反応させて、式ＸＶの化合物を生成するステップ、
ｂ５ａ）ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いて、ＣｕＩを触媒として、Ｄがアジドから選択される式ＸＶの化合物を式（ＶＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて、Ａが式２から選択される、又はＢが式６から選択される、式（１）の化合物を生成するステップ、
ｂ５ｂ）ｐ−トルエンスルホニルアジド及びＣｕＩの存在下で、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、Ｄがプロパルギルオキシから選択される式ＸＶの化合物を対応するサリチルアルデヒドと反応させて、スルホンイミド中間体を生成し、それを、水系での後処理によって単離し、メタノール中でナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて処理し、続いてダウエックスを用いて処理してｐＨ７に調節し、続いて溶媒を除去し、その中間体を、次いで、ピリジンなどの有機塩基を用いて無水酢酸で処理して、Ａが式３として定義される、又はＢが式７から選択される、式（１）の化合物を生成するステップ、
ｂ５ｃ）ｂ５ａ１と類似の条件を用いて、Ｄがアジドから選択される式ＸＶの化合物をプロピオール酸メチルと反応させて、メチルエステルを生成し、それをＲ６−ＮＨ２又はＲ１７−ＮＨ２と反応させて、Ａが式４として定義される、又はＢが式８から選択される、式１の化合物を生成するステップ、
ｂ５ｄ）メタノール中で、Ｄがアジドから選択される式ＸＶの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、対応するアミンを生成し、そのアミンを、次いで、ピリジン、ＤＭＡＰなどの有機塩基を用いて、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で、Ｒ７ＣＯＣｌ又はＲ１８ＣＯＣｌと反応させて、Ａが式５として定義される、又はＢが式９から選択される、式１の化合物を生成するステップ。
【０１２２】
当業者は、プロセスｂ１〜ｂ５におけるステップの順序を調整又は変更する必要があるかもしれず、そうした順序の変更が、反応スキームにおいて上述したプロセスの態様、及びプロセスステップの付随的な記述に包含されることを理解されたい。
【０１２３】
別の一実施形態においては、本発明は、以下から選択される化合物に関する。
３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−３’−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３’−｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝−３’デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−３−（４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド）−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−（９−アントラセンカルボキサミド）−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−（２−アントラセンカルボキサミド）−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−３’−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、及び
３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド。
【０１２４】
式（１）の化合物のより具体的な実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２５】
【化１８】
0006735680.tif 000019
【０１２６】
式中、Ｒａ〜Ｒｆはフッ素又は水素から独立に選択され、Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨであり、又はＲａ〜ＲｆのすべてがＦである。
【０１２７】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の一方又は両方のフェニル基に幾つかのＦ置換基があると、ガレクチン−３に対する結合親和性が強くなることを認めた。
【０１２８】
一実施形態においては、Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨである。
【０１２９】
別の一実施形態においては、Ｒａ〜Ｒｆの少なくとも４つがＦであり、残りがＨである。
【０１３０】
別の一実施形態においては、Ｒａ〜Ｒｆのうち３つがＦであり、残りがＨである。一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃがＦであり、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄがＦであり、Ｒｃ、Ｒｅ及びＲｆがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｅがＦであり、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｆがＦであり、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄがＦであり、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｅがＦであり、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｆがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｆがＦであり、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｅがＨである。別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄがＦであり、Ｒａ、Ｒｅ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅがＦであり、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｆがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｆがＦであり、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄがＨであり、Ｒｃ、Ｒｅ及びＲｆがＦである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｅがＨであり、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｆがＦである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｆがＨであり、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅがＦである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄがＨであり、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｆがＦである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｅがＨであり、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｆがＦである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｆがＨであり、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｅがＦである。別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄがＨであり、Ｒａ、Ｒｅ及びＲｆがＦである。別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅがＨであり、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｆがＦである。更に別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｆがＨであり、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅがＦである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃがＨであり、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆがＦである。
【０１３１】
別の一実施形態においては、Ｒａ〜Ｒｆのうち４つがＦであり、残りがＨである。一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄがＦであり、Ｒｅ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅがＦであり、Ｒｄ及びＲｆがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｆがＦであり、Ｒｄ及びＲｅがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、Ｒｂ及びＲｃがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、Ｒａ及びＲｃがＨである。別の一実施形態においては、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、Ｒａ及びＲｂがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ＲｅがＦであり、Ｒｃ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ＲｆがＦであり、Ｒｃ及びＲｅがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、Ｒｃ及びＲｄがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅがＦであり、Ｒｂ及びＲｆがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｆがＦであり、Ｒｂ及びＲｅがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、Ｒｂ及びＲｄがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅがＦであり、Ｒａ及びＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｆがＦであり、Ｒａ及びＲｅがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、Ｒａ及びＲｄがＨである。
【０１３２】
別の一実施形態においては、Ｒａ〜Ｒｆのうち５つがＦであり、残りがＨである。一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅがＦであり、ＲｆがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｆがＦであり、ＲｅがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、ＲｄがＨである。別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、ＲｃがＨである。更に別の一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、ＲｂがＨである。別の一実施形態においては、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆがＦであり、ＲａがＨである。
【０１３３】
別の一実施形態においては、Ｒａ〜Ｒｆの全６つがＦである。
【０１３４】
更に別の一実施形態においては、式Ｉの化合物は対称であり、これは、硫黄原子（Ｓ）に結合したフェニル置換トリアゾルで置換された２個のＤ−ガラクトース基が同一であることを意味する。
【０１３５】
更に別の一実施形態においては、式Ｉの化合物は遊離型である。一実施形態においては、遊離型は水和物である。別の一実施形態においては、遊離型は、水和物などの溶媒和物である。
【０１３６】
別の一実施形態においては、式Ｉの化合物は結晶形である。当業者は、多形を見つけるために試験を行うことができ、こうした多形は、本明細書では「結晶形」という用語によって包含されるものとする。
【０１３７】
別の一態様においては、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
【化１９】
0006735680.tif 000020
【０１３９】
式中、Ｒａ〜Ｒｆはフッ素又は水素から独立に選択され、Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨであり、又はＲａ〜ＲｆのすべてがＦである。
【０１４０】
更に別の一態様においては、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
【化２０】
0006735680.tif 000021
【０１４２】
式中、Ｒａ〜Ｒｆはフッ素又は水素から独立に選択され、Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨであり、又はＲａ〜ＲｆのすべてがＦである。一実施形態においては、障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。特に、障害は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症である。
【０１４３】
別の一態様においては、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関係する障害の処置方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。
【０１４４】
【化２１】
0006735680.tif 000022
【０１４５】
式中、Ｒａ〜Ｒｆはフッ素又は水素から独立に選択され、Ｒａ〜Ｒｆのうち少なくとも３つがＦであり、残りがＨであり、又はＲａ〜ＲｆのすべてがＦである。一実施形態においては、障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、又は眼球血管新生に付随する疾患若しくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；並びに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。
【０１４６】
フッ素置換フェニルアセチレンを用いた１−１’−スルファンジイル−ビス［２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−アジド］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ａ１）の１，３−双極子付加環化、続いて脱アセチルによって式Ｉの化合物を生成するステップを含む、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するプロセス。一実施形態においては、脱アセチルは、ＮａＯＭｅとＭｅＯＨの混合物を用いて実施される。
【０１４７】
さらに、当業者は、上記及び下記のプロセス、中間化合物の官能基は、保護基で保護する必要があり得ることを理解されたい。
【０１４８】
保護することが望ましい官能基としては、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの適切な保護基としては、場合によっては置換された及び／又は不飽和アルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル（ｄｉｐｈｅｙｌ）シリル又はトリメチルシリル）、ＡｃＯ、ＴＢＳ、ＴＭＳ、ＰＭＢ、並びにテトラヒドロピラニルが挙げられる。カルボン酸の適切な保護基としては、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はベンジルエステルが挙げられる。アミノの適切な保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が挙げられる。Ｓの適切な保護基としては、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ＴＩＰＳが挙げられる。
【０１４９】
官能基の保護及び脱保護は、上記プロセスにおける任意の反応前又は後に行うことができる。
【０１５０】
さらに、当業者は、本発明の化合物を別の方法で、時にはより好都合な方法で、得るために、上記個々のプロセスステップを異なる順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を経路全体における異なる段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して上記とは異なる中間体に置換基を付加することができ、及び／又は化学変換を行うことができる）ことを理解されたい。これには保護基が不要な場合もあれば、必要な場合もある。
【０１５１】
更に別の一実施形態においては、式（１）の化合物は遊離型である。一実施形態においては、遊離型は水和物である。別の一実施形態においては、遊離型は、水和物などの溶媒和物である。
【０１５２】
別の一実施形態においては、式（１）の化合物は結晶形である。当業者は、多形を見出すために試験を行うことができ、こうした多形は、本明細書では「結晶形」という用語によって包含されるものとする。
【０１５３】
本明細書に開示する化合物及び医薬組成物を上記処置に使用するときには、治療有効量の少なくとも１種の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する。
【０１５４】
本明細書では「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【０１５５】
本明細書では「分岐Ｃ３〜６アルキル」という用語は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどの３〜６個の炭素原子を含む分岐アルキル基を意味する。
【０１５６】
本明細書では「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピルなどの３〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。
【０１５７】
本明細書では「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニルを含めて、ただしそれらだけに限定されない、６〜１６個の炭素原子を含み、環構造にヘテロ原子を含まない芳香族炭素基を意味する。
【０１５８】
本明細書では「処置」及び「処置する」という用語は、疾患、障害などの症状と戦う目的で患者の管理及び介護を意味する。この用語は、症候若しくは合併症を軽減する、疾患、障害若しくは症状の進行を遅らせる、症候及び合併症を軽減若しくは緩和する、及び／又は疾患、障害若しくは症状を治療若しくは解消する、並びに症状を防止する、活性化合物の投与など、患者が苦しむ所与の症状の処置の全範囲を含むものとする。ここで、防止とは、疾患、症状又は障害と戦う目的で患者の管理及び介護として理解すべきであり、症候又は合併症の発生を防止する活性化合物の投与を含む。処置は、短期的な方法で行うことも、長期的な方法で行うこともできる。処置される患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタなどの動物を含むこともできる。
【０１５９】
本明細書では本発明の式（１）の化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治療、軽減又は部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。各目的の有効量は、疾患又は傷害の重症度、並びに対象の体重及び状態全般に依存する。適切な投与量の決定は、通常の実験法を用いて、値の行列を構築し、行列の異なるポイントを試験することによって、成し得ることを理解されたい。そのすべては、訓練された医師又は獣医の通常の技量の範囲内である。
【０１６０】
更に別の一態様においては、本発明は、式（１）の化合物と、場合によっては担体、賦形剤などの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１６１】
本明細書では「薬学的に許容される添加剤」は、当業者が医薬組成物を製造するために本発明の化合物を処方するときに使用すると考える、担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、芳香剤、防腐剤などを含むものとするが、これらだけに限定されない。
【０１６２】
本発明の組成物に使用することができるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、式（１）の化合物、及び医薬組成物の他の成分と共存でき、そのレシピエントに有害でないという意味で、薬学的に許容されなければならない。組成物は、アレルギー反応などの有害反応を起こす可能性のある材料を含まないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用することができるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び担体は、当業者によく知られている。
【０１６３】
上述したように、本明細書に開示する組成物、特に医薬組成物は、本明細書に開示する化合物に加えて、更に、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体を含む。一部の実施形態においては、医薬組成物は、１から９９重量％の前記少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体と、１から９９重量％の本明細書に開示する化合物とを含む。活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体の混合量は、組成物、特に、医薬組成物の１００重量％を超えてはならない。
【０１６４】
一部の実施形態においては、本明細書に開示する１種の化合物のみを上記目的で使用する。
【０１６５】
一部の実施形態においては、本明細書に開示する化合物の２種以上を上記目的で組み合わせて使用する。
【０１６６】
本明細書に記載する化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、頬、舌下若しくは皮下投与、又は例えばエアロゾル若しくは空中浮遊微粉の形で気道を経由した投与に適合させることができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、ナノ粒子、結晶、アモルファス物質、溶液、皮膚貼付剤又は坐剤の形とすることができる。
【０１６７】
プロセスの更なる実施形態は、本明細書の実験の項に記載されており、個々のプロセス及び各出発材料は、実施形態の一部を形成することができる実施形態を構成する。
【０１６８】
一実施形態が本発明のある態様（単数又は複数）に関するということを明示しない限り、上記実施形態は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一つと同様に、（「処置方法」、「医薬組成物」、「医薬品として使用される化合物」、「方法に使用される化合物」などの）本明細書に記載の態様のいずれか一つに言及したものと見るべきである。
【０１６９】
本明細書に引用した刊行物、特許出願及び特許を含めたすべての参考文献を、各参考文献が参照により援用されるように個々に明確に示され、本明細書にその全体が記載されたと同じ程度に、参照により本明細書に援用する。
【０１７０】
すべての表題及び副題は、本明細書で便宜的に使用されるにすぎず、本発明を何ら限定するものと解釈してはならない。
【０１７１】
すべての可能なその変形形態における上記要素の任意の組合せは、本明細書で別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１７２】
本発明の記述に関連して使用される「一つの（ａ及びａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」という用語及び類似の指示対象は、本明細書で別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈すべきである。例えば、「の一つで場合によっては置換された」と述べるときには、「の一つ以上で場合によっては置換された」を意味する。
【０１７３】
本明細書における値の範囲の記述は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内の個々の値それぞれに言及する簡略法として機能することを意図したものにすぎず、個々の値は、それが本明細書にそれぞれ列挙されたかの如く本明細書に取り入れられる。別段の記載がない限り、本明細書に記載の正確な値はすべて、対応する近似値を表す（例えば、特定の因子又は測定値に対する正確な例示的値はすべて、適宜「約」で修飾された対応する近似測定値も表すと考えることができる）。
【０１７４】
本明細書に記載の方法はすべて、本明細書に別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。
【０１７５】
本明細書に記載した任意及びすべての実施例又は例示的文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明確にすることを意図したものにすぎず、別段の記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言は、明示的に示さない限り、任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。
【０１７６】
本明細書における特許文献の引用及び援用は、単に便宜上なされたものにすぎず、かかる特許文献の妥当性、特許性及び／又は実施可能性の見解を反映したものではない。
【０１７７】
要素（単数又は複数）に関連した「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する」などの用語を用いた本発明の任意の態様又は実施形態の本明細書における記述は、別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、その特定の要素（単数又は複数）「からなる」、「から本質的になる」又は「を実質的に含む」本発明の同様の態様又は実施形態を裏づけるように意図される（例えば、特定の要素を含む本明細書に記載の組成物は、別段の記載がない限り、又は状況が明白に矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記述していると理解すべきである）。
【０１７８】
本発明は、本明細書に記載の態様又は特許請求の範囲に列挙された主題の改変形態及び均等物すべてを準拠法によって許容される最大の程度まで含む。
【０１７９】
本発明を更に以下の実施例によって説明するが、以下の実施例は、保護範囲を限定するものと解釈すべきではない。上記記述及び以下の実施例に開示される特徴は、単独でもそれらの任意の組合せでも、本発明をその多様な形態で実現するための素材であり得る。
【実施例】
【０１８０】
実験の項１
Ｋｄ値の評価
ガレクチンに対する化合物Ｓ８ａ〜ｃ、Ｓ１１、Ｓ１６、Ｓ２０ａ〜ｂ及びＳ２１の親和性を蛍光異方性アッセイによって測定した。Ｓｏｅｒｍｅ，Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．及びＬｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）「ガレクチン−リガンド相互作用を評価する分析ツールとしての蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６〜４７（Ｓｏｅｒｍｅら、２００４）、並びにＳａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅｍｍａ；Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａｍａｉａ；Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊｏｈａｎ；Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅｒｉｋ；Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈａｎｎａ；Ｓｕｎｄｉｎ，Ａｎｄｅｒｓ；Ｋｈａｂｕｔ，Ａｒｅｅｊ；Ｆｒｅｊｄ，Ｔｏｒｂｊｏｒｎ；Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙｕｒｉ  Ｄ．；Ｒｉｎｉ，Ｊａｍｅｓ  Ｍ．らによる「ガレクチン−１の一価相互作用（Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０）、４９（４４）、９５１８〜９５３２（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎら、２０１０）に記述されたように、化合物をガレクチンとフルオレセインタグ付き糖プローブの相互作用の阻害剤として使用した。低濃度のガレクチン−３（５０ｎＭ）の使用を可能にする、３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの構造に基づいてガレクチン−３に対する高親和性を有するように構築されたプローブ（ＳＹ）を使用することによって、ガレクチン−３に対する該化合物の高親和性を測定できるようにアッセイを改作した。１００ｎＭアルブミンを担体として入れて、こうした低ガレクチン濃度におけるタンパク質損失を防止した。
【０１８１】
【化２２】
0006735680.tif 000023
【０１８２】
タイプＳ８ａ〜ｃの化合物は、３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（下記構造）に比べてガレクチン−１に対する活性が低く、したがってその結果、ガレクチン−３に対して、より選択的であることが判明した。
【０１８３】
【化２３】
0006735680.tif 000024
【０１８４】
化合物８ａ〜ｃ、Ｓ１１、Ｓ１６、Ｓ２０ａ〜ｂ及びＳ２１並びに基準化合物３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＳＸ）のＫｄ値
【０１８５】
【表１】
0006735680.tif 000025
【０１８６】
実施例の合成
材料及び方法
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩ４００ＭＨｚ分光計によって周囲温度で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを２Ｄ法（ＣＯＳＹ）によって帰属させた。残留ＣＨＣｌ３又はＣＤ２ＨＯＤを基準としてＭｅ４Ｓｉのシグナルから低磁場方向のｐｐｍで化学シフトを示した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を利用したＷａｔｅｒｓ  ＸＥＶＯ−Ｇ２ＱＴＯＦ質量分析計への直接注入によってＨＲＭＳを測定した。反応をアルミニウムで支持されたシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４）を用いたＴＬＣによってモニターし、ＵＶ光を利用し、エタノール性Ｈ２ＳＯ４（７％）を用いて炭化して可視化した。カラムクロマトグラフィをシリカゲル（４０〜６０μｍ、６０Å）カラムを用いて実施した。溶媒を活性Ｍ．Ｓ．と一緒に貯蔵して乾燥させた。試薬は、シグマアルドリッチによって供給され、そのまま使用した。
【０１８７】
実施例１〜３
【０１８８】
【化２４】
0006735680.tif 000026
【０１８９】
実施例１
Ｓ８ａ）３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−３’−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ７（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に１−エチニル−３−フルオロベンゼン（０．０３６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液を室温で６時間、続いて５０℃で９０分間撹拌して、出発材料を十分転化させた。溶液をシリカゲルによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１９：１−＞１４：１）によって精製して、Ｓ８ａ（４８ｍｇ、４４％）を得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９１】
［Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ１１ＮａＳ］＋のＨＲＭＳ計算値７２０．１４５１、実測値７２０．１４４３。
【０１９２】
実施例２
Ｓ８ｂ）
３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ７（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に３，４，５−トリフルオロフェニルアセチレン（０．００９ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．００８ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。溶液をシリカゲルによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１９：１−＞１４：１）によって精製して、Ｓ８ｂ（１５ｍｇ、４５％）を得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９４】
［Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ３Ｏ１１Ｓ］＋のＨＲＭＳ計算値７３４．１４４３、実測値７３４．１４５３。
【０１９５】
実施例３
Ｓ８ｃ）３’−｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝−３’デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０１９６】
【化２５】
0006735680.tif 000027
【０１９７】
化合物Ｓ７（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した無水酢酸（３ｍＬ）及びピリジン（３ｍＬ）に溶解させた。揮発性物質を蒸発させ、得られた残留物、続いてＣｕＩ（４．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。プロピオール酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をブチルアミン２０％のＭｅＯＨ溶液と一緒に室温で６日間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１９：１−＞９：１）によって精製して、Ｓ８ｃ（０．３ｍｇ、０．４％）を得た。
【０１９８】
［Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ４Ｏ１２Ｓ］＋のＨＲＭＳ計算値７０３．２０９０、実測値７０３．２０９７。
【０１９９】
実施例１〜３の出発材料の調製
Ｓ２）４−メトキシフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−プロパルギル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
化合物Ｓ１（１．４５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）（Ｌ．Ｚｈａｎｇ、Ｇ．Ｗｅｉ、Ｙ．Ｄｕ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、２００９、３４４、２０８３〜２０８７）を無水酢酸（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温（ｒｔ：ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で終夜（ｏ．ｎ．：ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｓ２（２．０１ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ６，９６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ，）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
［Ｃ２２Ｈ２６Ｏ１０Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値４７３．１４２４、実測値４７３．１４２６。
【０２０２】
Ｓ３）４−メトキシフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル（ｃｒｏｍｅｎｙｌ））メチル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＳ２（１．２３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、５，６−ジフルオロサリチルアルデヒド（８６０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５１８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したｐ−トルエンスルホニルアジド（１．３４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を、トリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加する前に３０分間撹拌し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発後に残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮し、その後、得られた残留物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＮａＯＭｅ（１Ｍ、２５ｍＬ）に溶解させた。生成した溶液を終夜撹拌し、続いてダウエックスを添加してｐＨを７に調節し、溶液を濃縮した。得られた残留物を無水酢酸（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ３：１−＞１：１）によって精製して、Ｓ３（１．３５ｇ、８２％）を得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６，９６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０２０４】
Ｓ４）トリイソプロピルシリル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
臭化亜鉛（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＳ３（１．３５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、臭化アセチル（０．４９ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１４時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３回、塩水で３回洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。得られた残留物及びＫ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、トリイソプロピルシランチオール（０．６０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、それを水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１−＞１：１）によって精製して、Ｓ４（５６６ｍｇ、３８％）を得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０２０６】
Ｓ６）２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−２’，４’，６’−トリ−Ｏ−アセチル−３’−アジド−３’−デオキシ−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
化合物Ｓ４（５３７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＳ５（３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）（Ｔ．Ｌ．Ｌｏｗａｒｙ、Ｏ．Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１９９４、２５１、３３〜６７）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスを溶液を通して１０分間バブリングさせ、その後、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後に溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ３：１−＞１：２）によって精製して、Ｓ６（６５２ｍｇ、９８％）を得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０２０８】
Ｓ７）３’−アジド−３’−デオキシ−３−Ｏ−［（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−クロメニル）メチル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ＮａＯＭｅ（１Ｍ、１０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＳ６（５２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。終夜撹拌後、ｐＨをダウエックスによって７に調節し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１９：１−＞９：１）によって精製して、Ｓ７（１９５ｍｇ、５３％）を得た。
【０２０９】
［Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ１１ＮａＳ］＋のＨＲＭＳ計算値６００．１０７６、実測値６００．１０７９。
【０２１０】
実施例４
【０２１１】
【化２６】
0006735680.tif 000028
【０２１２】
Ｓ１１）３−｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ１０（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にプロピオール酸メチル（０．００４ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、続いて溶媒を蒸発させ、水を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。得られた残留物をブチルアミン２０％のＭｅＯＨ溶液と一緒に室温で３日間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１）によって精製して、Ｓ１１（１３．２ｍｇ、６０％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．５Ｈｚ、２Ｈ，）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
［Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ９ＳＮａ］＋のＨＲＭＳ計算値７１２．１９８０、実測値７１２．１９８９。
【０２１５】
実施例４の出発材料の調製
Ｓ１０）２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３’−アジド−３−３’−ジデオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ９（３００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に３，４，５−トリフルオロフェニルアセチレン（０．０４２ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、続いて溶媒を蒸発させ、水を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、Ｓ１０（９０ｍｇ、２４％）を得た。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６〜４．０７（ｍ、５Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
［Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ１４ＳＮａ］＋のＨＲＭＳ計算値８３９．１７８２、実測値８３９．１７７１。
【０２１８】
実施例５
【０２１９】
【化２７】
0006735680.tif 000029
【０２２０】
Ｓ１６）３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−３−（４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド）−１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ１４（２２．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＳ１５（１８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＢＡＦ（１１μｌ、１Ｍ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。粗製材料をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、続いてＮａＯＭｅ（５００μｌ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、続いてＤｕｏｌｉｔ  ＩＲ１２０を用いてｐＨを中性（ｐＨ７）に調節し、濾過し、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：１））によって精製して、粗製材料を得た。この材料（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させ、続いて１−エチニル−３−フルオロベンゼン（ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｓｅｎ）（７μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で４８時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：１））によって精製して、標記化合物Ｓ１６（６．２ｍｇ、２４％）を得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６〜４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．５２〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、２．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．６４（ｍ、７Ｈ）。
【０２２２】
［Ｃ２８Ｈ３０Ｆ５Ｎ４Ｏ１０Ｓ］＋のＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ計算値７０９．１６０３、実測値７０９．１６０９。
【０２２３】
実施例５の出発材料の調製
Ｓ１３）１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−（４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド）−β−Ｄ−ガラクトピラノース
化合物１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースＳ１２（１６００ｍｇ、４．２８６ｍｍｏｌ）をエタノール（９０ｍｌ）及びシクロヘキセン（１８０ｍｌ）に溶解させた。水酸化パラジウム（２００ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２０分間加熱還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）及びピリジン（１０４０μｌ、１２．８５８ｍｍｏｌ）に溶解させ、４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾイルクロリド（１２４７ｍｇ、５．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（２＊１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１：１）によって精製して、Ｓ１３（９３４ｍｇ）を収率４０％で得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜３．９６（ｍ、６Ｈ）、２．２８〜１．９３（ｍ、１２Ｈ）。
【０２２５】
［Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４ＮＯ１１Ｎａ］＋のＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ計算値５７６．１１０５、実測値５７６．１１０４。
【０２２６】
Ｓ１４）臭化２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−（４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド）−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
Ｓ１３（２１．９ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させ、Ａｃ２Ｏ（１０．１μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、０℃に冷却した。ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（８８μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（１＊５０ｍｌ）、塩水（１＊５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濾過し、濃縮して、Ｓ１４（２０．１ｍｇ）を収率８９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
実施例６及び７
【０２２８】
【化２８】
0006735680.tif 000030
【０２２９】
実施例６
Ｓ２０ａ）３−（９−アントラセンカルボキサミド）−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
アミン化合物Ｓ１９（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに懸濁させ、続いて９−アントラセンカルボニルクロリド（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加した。２時間後に９−アントラセンカルボニルクロリド（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中のＴＬＣによって追跡した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋な化合物５を収率４６％で得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、４．９４（２Ｈ  Ｈ２Ｏ下で不明瞭）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、２．８Ｈｚ）、４．１２（ｄ、１Ｈ、２．４Ｈｚ）、３．９９（ｔ、１Ｈ、１０．０Ｈｚ）、３．８７（ｍ、７Ｈ）。
【０２３１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）δ：１７２．３６、１６５．８８、１６３．４５、１３４．３６、１３４．２７、１３３．２６、１３２．６２、１３１．９３、１３１．８５、１２９．５３、１２９．３９、１２９．１６、１２７．６４、１２６．９６、１２６．６２、１２６．３４、１２２．４３、１１５．８８、１１５．６７、１１３．３１、１１３．０８、８６．８５（Ｃ−１）、８６．５３（Ｃ−１’）、８１．８７、８１．４４、６９．８０、６９．７４、６９．６７、６８．９８、６８．５０、６３．０３、６２．７０、５８．４７、４０．４２。
【０２３２】
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ４Ｏ９ＦＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ  ｍ／ｚ計算値７２９．２０００、実測値７２９．２００６。
【０２３３】
実施例７
Ｓ２０ｂ）３−（２−アントラセンカルボキサミド）−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
アミン化合物４（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに懸濁させ、続いて２−アントラセンカルボニルクロリド（１９．１ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加した。２時間後に９−アントラセンカルボニルクロリド（１９．１ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中のＴＬＣによって追跡した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋な化合物６を収率４４％で得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：８．６６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．６２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．５３（ｓ、２Ｈ、トリアゾール−Ｈ、ＡｒＨ）、８．１３（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．９２（ｄｄ、１．６Ｈｚ及び１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．１０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．９６（３Ｈ  Ｈ２Ｏ下で不明瞭、Ｈ−１、Ｈ−１’、Ｈ−３）、４．５３（ｔ、１０．４Ｈｚ及び１０．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、４．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１６（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−４’、Ｈ−２’）、３．９０（ｍ、６Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−５’、Ｈ−６、Ｈ−６’）。
【０２３５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）δ：１３４．３２、１３３．６７、１３２．５３、１３１．９２、１２９．８８、１２９．６５、１２９．３６、１２９．２６、１２９．０７、１２７．４３、１２７．２５、１２７．００、１２４．３７、１２２．４６、１１３．３１、８６．４６、８６．４３、８１．７５、８１．４４、６９．８２、６９．４３、６９．３１、６９．０１、６８．５０、６３．０６、６２．６３、５８．９５。
【０２３６】
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ４Ｏ９ＦＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ  ｍ／ｚ計算値７２９．２０００、実測値（Ｍ＋Ｎａ）７２９．２００６。
【０２３７】
実施例６及び７の出発材料の調製
Ｓ１７）２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３’−アジド−３−３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
１００ｍＬ丸底フラスコ中の２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，３’−ジアジド−３，３’−ジデオキシ−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトシド（Ｓ９）（１．０６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルアセチレン（０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を窒素下で１５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をシリンジによって徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、モノ付加環化（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）生成物を得た。生成物の形成をＴＬＣ１：２、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃによってモニターした。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製して、モノトリアゾールＳ１７を収率４２％で得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、２Ｈ、７．６Ｈｚ及び８．８Ｈｚ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｔ、１Ｈ、１０．４Ｈｚ）、５．６２（ｄ、１Ｈ、２．４Ｈｚ）、５．５０（ｄ、１Ｈ、２．４Ｈｚ）、５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、９．６Ｈｚ）、４．８５（ｄ、１Ｈ、１０．０Ｈｚ）、４．２１（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ、１０．４Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）。
【０２３９】
Ｓ１８）３’−アジド−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
上記モノトリアゾールＳ１７（５２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣによってモニターして完全に転化するまで、ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ  ＮａＯＭｅで処理した。反応混合物をダウエックスＨ＋樹脂を用いて中和した。樹脂を濾過除去し、溶媒を蒸発させた。粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した。これによって、化合物Ｓ１８を収率９６％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（２Ｈ  Ｈ２Ｏ下で不明瞭）、４．７８（ｄ、１Ｈ、１０．０Ｈｚ）、４．４８（ｔ、１Ｈ、１０．０Ｈｚ）、４．１３（ｄ、１Ｈ、３．２Ｈｚ）、４．０４（ｄ、１Ｈ、９．６Ｈｚ及び１０．０Ｈｚ）、３．９７（ｄ、１Ｈ、２．４Ｈｚ）３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、９．６Ｈｚ及び２．８Ｈｚ  １Ｈ）。
【０２４０】
Ｓ１９）３’−アミノ−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ１８（３００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）溶液及びＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を水素雰囲気下で室温で３時間水素化した。反応を質量分析法によってモニターした。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｓ１９を収率８６％で得た。材料を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２４１】
実施例８
【０２４２】
【化２９】
0006735680.tif 000031
【０２４３】
Ｓ２１）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−３’−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｓ１０（５０ｍｇ）、フェニルアセチレン（２０μｌ）及びＣｕＩ（３ｍｇ）を混合し、アセトニトリル（１０ｍｌ）に取った。反応混合物を脱気（アルゴン）し、続いてヒューニッヒ塩基（５０μｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／ヘプタン：酢酸エチル９５：５＝＞５：９５）によって精製した。適切な画分を組み合わせ、溶媒を減圧除去し、残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。１Ｍナトリウムメトキシドのメタノール（１．５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧除去した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）によって精製した。凍結乾燥させると標記化合物が白色固体として生成した（８ｍｇ）。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、６Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４５】
［Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ］＋（Ｍ＋Ｈ）＋のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値６６７．１７、実測値６６７．１。
【０２４６】
実施例８の出発材料の調製
Ｓ１０）３’−アジド−３，３’−ジデオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
３，３’−ジアジド−３，３’−ジデオキシ−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドＳ９（１３１ｍｇ）及びトリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（４５μｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を脱気（アルゴン）した。フッ化セシウム（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ＣｕＩ（４ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（１００μｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、続いて溶媒を減圧除去した。残留物をシリカ上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／ヘプタン：酢酸エチル９５：５＝＞５：９５）によって精製した。適切な画分を減圧濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。１Ｍナトリウムメトキシドのメタノール（１．５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を添加し、混合物を減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）によって精製した。凍結乾燥させると、白色固体が生成し、それをピリジン（５ｍｌ）に溶解させた。無水酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて溶媒を減圧除去し、残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカ充填物に通して濾過した。溶媒を減圧除去して、Ｓ１０の白色固体（８４ｍｇ）を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４８】
実験の項２
Ｋｄ値の評価
ガレクチンに対する化合物３ａ〜ｃの親和性を蛍光異方性アッセイによって測定した。Ｓｏｅｒｍｅ，Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．及びＬｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）「ガレクチン−リガンド相互作用を評価する分析ツールとしての蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６〜４７（Ｓｏｅｒｍｅら、２００４）、並びにＳａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅｍｍａ；Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａｍａｉａ；Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊｏｈａｎ；Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅｒｉｋ；Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈａｎｎａ；Ｓｕｎｄｉｎ，Ａｎｄｅｒｓ；Ｋｈａｂｕｔ，Ａｒｅｅｊ；Ｆｒｅｊｄ，Ｔｏｒｂｊｏｒｎ；Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙｕｒｉ  Ｄ．；Ｒｉｎｉ，Ｊａｍｅｓ  Ｍ．らによる「ガレクチン−１の一価相互作用（Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＧＡｌｅｃｔｉｎ−１）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０）、４９（４４）、９５１８〜９５３２（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎら、２０１０）に記述されたように、化合物をガレクチンとフルオレセインタグ付き糖プローブの相互作用の阻害剤として使用した。低濃度のガレクチン−３（５０ｎＭ）の使用を可能にする、３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの構造に基づいてガレクチン−３に対する高親和性を有するように構築されたプローブ（ＳＹ）を使用することによって、ガレクチン−３に対する該化合物の高親和性を測定できるようにアッセイを改作した。１００ｎＭアルブミンを担体として入れて、こうした低ガレクチン濃度におけるタンパク質損失を防止した。
【０２４９】
【化３０】
0006735680.tif 000032
【０２５０】
化合物３ａ〜ｃ及び基準化合物３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＳＸ）のＫｄ値
【０２５１】
【表２】
0006735680.tif 000033
【０２５２】
材料及び方法
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩ４００ＭＨｚ分光計によって周囲温度で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを２Ｄ法（ＣＯＳＹ）によって帰属させた。残留ＣＨＣｌ３又はＣＤ２ＨＯＤを基準としてＭｅ４Ｓｉのシグナルから低磁場方向のｐｐｍで化学シフトを示した。ＨＲＭＳをＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦマイクロ分光計（ＥＳＩ）によって記録した。反応をアルミニウムで支持されたシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４）を用いたＴＬＣによってモニターし、ＵＶ光を利用し、エタノール性Ｈ２ＳＯ４（７％）を用いて炭化して可視化した。カラムクロマトグラフィをシリカゲル（４０〜６０μｍ、６０Å）を用いて実施した。溶媒を活性Ｍ．Ｓ．と一緒に貯蔵して乾燥させた。試薬は、シグマアルドリッチによって供給され、そのまま使用した。
【０２５３】
合成
【０２５４】
【化３１】
0006735680.tif 000034
【０２５５】
実験手順
実施例１．１
２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド２ａ
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＡ１（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（ｖａｎ  Ｓｃｈｅｒｐｅｎｚｅｅｌ，Ｍ．；Ｍｏｒｅｔ，Ｅ．Ｅ．；Ｂａｌｌｅｌｌ，Ｌ．；Ｌｉｓｋａｍｐ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．；Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．；Ｐｉｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．「ガレクチン−３を標識する新しいチオジガラクトシド系化学プローブの合成及び評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ｔｏ  Ｌａｂｅｌ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３）」ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ２００９、１０、１７２４〜１７３３）とＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、３，４−ジフルオロフェニルアセチレン（０．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させた。水を残留物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１−＞１：４）によって精製して、２ａ（１１５ｍｇ、２３％）を得た。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）。
【０２５７】
実施例２．１
２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド２ｂ
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＡ１（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に３，４，５−トリフルオロフェニルアセチレン（０．０８６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させた。水を残留物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１−＞１：４）によって精製して、２ｂ（２８ｍｇ、６％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０  ９．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）。
【０２５９】
実施例３．１
２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド２ｃ
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＡ１（５０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に３，５−ジフルオロフェニルアセチレン（０．２２４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を塩水でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を塩水で１回洗浄し、混合水相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。混合有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物２ｃを更に精製せずに次のステップに使用した。
【０２６０】
［Ｃ４０Ｈ４１Ｆ４Ｎ６Ｏ１４Ｓ］＋，（Ｍ＋Ｈ）＋のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値９３７．２、実測値９３７．２。
【０２６１】
実施例４．１
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ジ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド３ａ
ＮａＯＭｅ（１Ｍ、３ｍＬ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２ａ（１１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１８時間後、溶液をダウエックスによってｐＨ７に調節し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１９：１−＞４：１）によって精製して、３ａ（３６ｍｇ、４３％）を得た。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．６、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（水によって不明瞭、４Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６３】
［Ｃ２８Ｈ２９Ｎ６Ｏ８Ｆ４Ｓ］＋のＨＲＭＳ計算値６８５．１７０４、実測値６８５．１６９６。
【０２６４】
実施例５．１
３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド３ｂ
ＮａＯＭｅ（１Ｍ、２ｍＬ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２ｂ（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３日後、溶液をダウエックスによってｐＨ７に調節し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１９：１−＞９：１）によって精製して、３ｂ（１４ｍｇ、６８％）を得た。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．９２（水によって不明瞭、４Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６６】
［Ｃ２８Ｈ２７Ｎ６Ｏ８Ｆ６Ｓ］＋のＨＲＭＳ計算値７２１．１５１５、実測値７２１．１５１４。
【０２６７】
実施例６．１
３，３’−ビスデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド３ｃ
ＮａＯＭｅ（１８３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２ｃ（０．７６ｍｍｏｌ、前のステップから未精製）の撹拌溶液に添加した。１８時間後、溶液をＡｃＯＨによってｐＨ７に調節し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ１０：１）によって精製し、ＭｅＣＮから再結晶させて、３ｃを２ステップで収率２７％で得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｔｔ、Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７〜３−６３（ｍ、４Ｈ）。
【０２６９】
［Ｃ２８Ｈ２９Ｎ６Ｏ８Ｆ４Ｓ］＋，（Ｍ＋Ｈ）＋のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値６８５．２、実測値６８５．０。
【０２７０】
参考文献
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Ｄａｍ，Ｔ．Ｋ．及びＢｒｅｗｅｒ，Ｃ．Ｆ．（２００８）「多価リガンド−受容体相互作用におけるエピトープクラスターの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７：８４７０〜８４７６。
Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｄ．、Ｇｒｅｂ，Ｃ．、Ｋｏｃｈ，Ａ．、Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｌｅ  Ｂｉｖｉｃ，Ａ．及びＪａｃｏｂ，Ｒ．（２００７）「ガレクチン−３依存性糖タンパク質クラスター形成によるアピカルソーティング（Ａｐｉｃａｌ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）」Ｔｒａｆｆｉｃ  ８：３７９〜３８８。
Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．、Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．、Ｉｎｇｒａｓｓｉａ，Ｌ．、Ｌｅ  Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｍ．、Ｏｋｅｃｈｕｋｗｕ，Ｐ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｋｉｓｓ，Ｒ．及びＮｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００８）「ガレクチン抑制性チオジガラクトシドエステル誘導体は、培養された肺及び前立腺癌細胞において抗遊走効果を有する（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  Ｅｓｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｈａｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ）」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５１；８１０９〜８１１４。
Ｇａｒｎｅｒ，Ｏ．Ｂ．及びＢａｕｍ，Ｌ．Ｇ．（２００８）「ガレクチン−グリカン格子は、細胞表面糖タンパク質組織化及びシグナル伝達を調節する（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｌａｔｔｉｃｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３６：１４７２〜１４７７。
Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｄ．、Ｐａｔｎａｍ，Ｒ．、Ｂｅｌｌｅｆｌｅｕｒ，Ｍ．−Ａ．、Ｓｔ．−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｃ．、Ｓａｔｏ，Ｓ．及びＲｏｙ，Ｒ．（２００６）「ガレクチン−１及び−３の阻害剤としての炭水化物トリアゾール及びイソオキサゾール（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｔｒｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ−１  ａｎｄ  −３）」Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ：２３７９〜２３８１。
Ｇｌｉｎｓｋｙ，Ｇ．Ｖ．、Ｐｒｉｃｅ，Ｊ．Ｅ．、Ｇｌｉｎｓｋｙ，Ｖ．Ｖ．、Ｍｏｓｓｉｎｅ，Ｖ．Ｖ．、Ｋｉｒｉａｋｏｖａ，Ｇ．及びＭｅｔｃａｌｆ，Ｊ．Ｂ．（１９９６）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５６：５３１９〜５３２４。
Ｇｌｉｎｓｋｙ，Ｖ．Ｖ．、Ｋｉｒｉａｋｏｖａ，Ｇ．、Ｇｌｉｎｓｋｉｉ，Ｏ．Ｖ．、Ｍｏｓｓｉｎｅ，Ｖ．Ｖ．、Ｍａｗｈｉｎｎｅｙ，Ｔ．Ｐ．、Ｔｕｒｋ，Ｊ．Ｒ．、Ｇｌｉｎｓｋｉｉ，Ａ．Ｂ．、Ｈｕｘｌｅｙ，Ｖ．Ｈ．、Ｐｒｉｃｅ，Ｊ．Ｅ．及びＧｌｉｎｓｋｙ，Ｇ．Ｖ．（２００９）「合成ガレクチン−３阻害剤は、生体外及び生体内においてタキソールによって誘導されるアポトーシスに対する転移性癌細胞の感受性を増加させる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｔａｘｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １１；９０１〜９０９。
Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．Ｅ．及びＬｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．（２００４）「正常組織及び癌におけるガレクチン−４（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−４  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ）」Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．２０：２４７〜２５５。
Ｉｎｇｒａｓｓｉａら（２００６）「ラクトシル化ステロイドは、マウスリンパ腫及びヒトグリア芽細胞腫の実験モデルにおいて生体内治療効果に寄与する（Ａ  Ｌａｃｔｏｓｙｌａｔｅｄ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｕｓｅ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）」Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．４９：１８００〜１８０７。
Ｊｏｈｎ，Ｃ．Ｍ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｉ．及びＪａｒｖｉｓ，Ｇ．Ａ．（２００３）「切断型ガレクチン−３は、ヒト乳癌の同所性ヌードマウスモデルにおいて腫瘍増殖及び転移を阻害する（Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  Ｎｕｄｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）」Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：２３７４〜２３８３。
Ｌａｕ，Ｋ．Ｓ．及びＤｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００８）「癌進行におけるＮ−グリカン（Ｎ−Ｇｌｙｃａｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １８：７５０〜７６０。
Ｌａｕ，Ｋ．Ｓ．、Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｅ．Ａ．、Ｇｒｉｇｏｒｉａｎ，Ａ．、Ｓｉｌｖｅｓｃｕ，Ｃ．Ｉ．、Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｖ．Ｎ．、Ｄｅｍｅｔｒｉｏｕ，Ｍ．及びＤｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００７）「複合Ｎ−グリカン数及び分岐度は、協働して細胞増殖及び分化を調節する（Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ａｎｄ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」Ｃｅｌｌ  １２９：１２３〜１３４。
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．及びＢａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．（１９８６）「３種の可溶性ラット肺レクチンと置換及び非置換哺乳動物ベータ−ガラクトシドの結合の特異性（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ｌｅｃｔｉｎｓ  ｔｏ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｂｅｔａ−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ）」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：１０１１９〜１０１２６。
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．「ガレクチン構造及び機能−−哺乳動物の炭水化物認識システムにおける概要（Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−−Ａ  Ｓｙｎｏｐｓｉｓ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」（Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｐ．編）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、２００１  ｐｐ．５７〜８３。
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｓ．、Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｍ．、Ｑｉａｎ，Ｙ．及びＰｏｉｒｉｅｒ，Ｆ．（２００４）「ガレクチン入門（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ）」Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９：４３３〜４４０。
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、編集者、（２００４ｂ）「ガレクチン特別号（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｉｓｓｕｅ  ｏｎ  Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ）」Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９：４３３〜６３８。
Ｌｉｎ，Ｃ．−Ｉ．、Ｗｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．、Ｄｏｎｎｅｒ，Ｄ．Ｂ．、Ｊｉａｎｇ，Ｘ．、Ｐｒｉｃｅ，Ｂ．Ｄ．、Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ，Ａ．Ｍ．、Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．、Ｎｏｓｅ，Ｖ．ら（２００９）「小分子阻害剤を用いたガレクチン−３標的療法は、乳頭様甲状腺癌において、アポトーシスを活性化し、化学感受性と放射線感受性の両方を高める（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｂｏｔｈ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｐａｐｉｌｌａｒｙ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｃａｎｃｅｒ）」Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７：１６５５〜１６６２。
ＭａｃＫｉｎｎｏｎ，Ａ．Ｃ．、Ｆａｒｎｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｌ．、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｃ．、Ｈｏｄｋｉｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．、Ｋｉｐａｒｉ，Ｔ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．、Ｈａｓｌｅｔｔ，Ｃ．、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．及びＳｅｔｈｉ  Ｔ．（２００８）「ガレクチン−３による選択的マクロファージ活性化の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３）」Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１８０；２６５０〜２６５８。
Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ，Ａ．、Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｍ．、Ｆａｒｎｗｏｒｔｈ，Ｓ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．、Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．、Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ａ．、Ｆｏｒｂｅｓ，Ｓ．、Ｈｉｒａｎｉ，Ｎ．、Ｇａｕｌｄｉｅ，Ｊ．及びＳｅｔｈｉ  Ｔ．（２０１２）「ＴＧＦ−β１によって駆動される肺線維症のガレクチン−３による調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦ−β１  ｄｒｉｖｅｎ  ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３）」Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、印刷中。
Ｍａｓｓａ，Ｓ．Ｍ．、Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．（１９９３）「内在レクチンＬ−２９は、正の協同性で複合糖質リガンドに結合する（Ｌ−２９，  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｃｔｉｎ，  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ）」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２：２６０〜２６７。
Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｅ．Ａ．、Ｌｅ  Ｒｏｙ，Ｃ．、Ｄｉ  Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏ，Ｇ．Ｍ．、Ｐａｗｌｉｎｇ，Ｊ．、Ｃｈｅｕｎｇ，Ｐ．、Ｇｒａｎｏｖｓｋｙ，Ｍ．、Ｎａｂｉ，Ｉ．Ｒ．、Ｗｒａｎａ，Ｊ．Ｌ．及びＤｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００４）「ゴルジＮ−グリカンプロセシング及びエンドサイトーシスによるサイトカイン受容体の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  Ｇｏｌｇｉ  Ｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０６：１２０〜１２４。
Ｐｅｒｏｎｅ，Ｍ．Ｊ．、Ｂｅｒｔｅｒａ，Ｓ．、Ｓｈｕｆｅｓｋｙ，Ｗ．Ｊ．、Ｄｉｖｉｔｏ，Ｓ．Ｊ．、Ｍｏｎｔｅｃａｌｖｏ，Ａ．、Ｍａｔｈｅｒｓ，Ａ．Ｒ．、Ｌａｒｒｅｇｉｎａ，Ａ．Ｔ．、Ｐａｎｇ，Ｍ．、Ｓｅｔｈ，Ｎ．、Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ，Ｋ．Ｗ．ら（２００９）「可溶性ガレクチン−１による自己免疫性糖尿病の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−１）」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８２：２６４１〜２６５３。
Ｐｉｅｎｔａ，Ｋ．Ｊ．、Ｎａｉｋ，Ｈ．、Ａｋｈｔａｒ，Ａ．、Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｋ．、Ｒｅｐｌｏｇｅ，Ｔ．Ｓ．、Ｌｅｈｒ，Ｊ．、Ｄｏｎａｔ，Ｔ．Ｌ．、Ｔａｉｔ，Ｌ．、Ｈｏｇａｎ，Ｖ．及びＲａｚ，Ａ．（１９９５）「修飾柑橘ペクチンの経口投与によるラット前立腺癌モデルにおける自然転移の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｂｙ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｉｔｒｕｓ  ｐｅｃｔｉｎ）」Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８７、３４８〜３５３。
Ｓａｅｇｕｓａ，Ｊ．、Ｈｓｕ，Ｄ．Ｋ．、Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．、Ｙｕ，Ｌ．、Ｆｅｒｍｉｎ，Ａ．、Ｆｕｎｇ，Ｍ．Ａ．及びＬｉｕ，Ｆ．Ｔ．（２００９）「ガレクチン−３は、アトピー性皮膚炎のマウスモデルにおいてアレルギー性炎症反応の発生に重要である（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）」Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７４：９２２〜９３１。
Ｓａｌａｍｅｈ，Ｂ．Ａ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．及びＮｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：３３４４〜３３４６。
Ｓａｌａｍｅｈ，Ｂ．Ａ．、Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．、Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．及びＮｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２０１０）「高親和性ガレクチン−３阻害剤としての１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イルチオジガラクトシド誘導体（１Ｈ−１，２，３−Ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ  ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １８：５３６７〜５３７８。
Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅ．、Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａ．、Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊ．、Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅ．、Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈ．、Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．、Ｋｈａｂｕｔ，Ａ．、Ｆｒｅｊｄ，Ｔ．、Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙ．Ｄ．、Ｒｉｎｉ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．及びＬｅｆｆｌｅｒ，Ｈ（２０１０）「ガレクチン−１の一価相互作用（Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−１）」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９：９５１８〜９５３２。
Ｓｏｅｒｍｅ，Ｐ．、Ｑｉａｎ，Ｙ．、Ｎｙｈｏｌｍ，Ｐ．−Ｇ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００２）「Ｎ−アセチルラクトサミンの３’誘導体化に基づくガレクチン−３の低マイクロモル阻害剤（Ｌｏｗ  ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ３’−ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）」ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ３：１８３〜１８９。
Ｓｏｅｒｍｅ，Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｗｅｌｌｍａｒ，Ｕ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．及びＬｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００３ａ）「ガレクチン−リガンド相互作用を研究するための蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３６２：５０４〜５１２。
Ｓｏｅｒｍｅ，Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｗｅｌｌｍａｒ，Ｕ．、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．−Ｇ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．及びＮｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００３ｂ）「ガレクチン阻害剤の設計及び合成（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３６３：１５７〜１６９。
Ｓｏｅｒｍｅ，Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．及びＬｅｆｆｌｅｒＨ．（２００４）「ガレクチン−リガンド相互作用を評価する分析ツールとしての蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６〜４７。
Ｔｈｉｊｓｓｅｎ，Ｖ．Ｌ．、Ｐｏｉｒｅｒ，Ｆ．、Ｂａｕｍ，Ｌ．Ｇ．及びＧｒｉｆｆｉｏｅｎ，Ａ．Ｗ．（２００７）「腫瘍内皮におけるガレクチン：併用癌治療の機会（Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）」Ｂｌｏｏｄ  １１０：２８１９〜２８２７。
Ｔｏｓｃａｎｏ，Ｍ．Ａ．、Ｂｉａｎｃｏ，Ｇ．Ａ．、Ｉｌａｒｒｅｇｕｉ，Ｊ．Ｍ．、Ｃｒｏｃｉ，Ｄ．Ｏ．、Ｃｏｒｒｅａｌｅ，Ｊ．、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｄ．、Ｚｗｉｒｎｅｒ，Ｎ．Ｗ．、Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｆ．、Ｒｉｌｅｙ，Ｅ．Ｍ．、Ｂａｕｍ，Ｌ．Ｇ．ら（２００７）「ＴＨ１、ＴＨ２及びＴＨ−１７エフェクター細胞のグリコシル化の違いは、細胞死に対する感受性を選択的に調節する（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＨ１，  ＴＨ２  ａｎｄ  ＴＨ−１７  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ）」Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ８：８２５〜８３４。