(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006639411.tif 000092
の化合物であって、式中、
Ｘ−がアニオンを表し；
ｎが、３〜１０の範囲の整数を表し；
Ｒ１が、アルキル基、またはＰＥＧ鎖を表し；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アルキル基を表し；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、またはアリールを表し；
Ｒ４が：
−アリールベクター；または
−１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基
を表し、
式中、Ｌが、単結合、またはアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、もしくはそれらの組み合わせから選択されるリンカーを表し；
前記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、イミノ、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
前記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
Ｌが、ＬをＭに結合している反応基の残基を任意でさらに含み；
Ｍが：
カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；または
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、ナノキャリアー、およびそれらの組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
前記アリールまたはヘテロアリールが、任意にヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ４がアリールベクターであるとき、前記アリールベクターが、以下に記載の基から選択される、
【化２】
0006639411.tif 000093
0006639411.tif 000094
0006639411.tif 000095
0006639411.tif 000096
0006639411.tif 000097
式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
前記Ｘ−が、ハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート（Ｔｆ）、ＮＴｆ２−、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート（ＢＦ４−）、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６−）、ＮＯ３−、ＳｂＦ６−、プロリナート、水酸化物、水素スルファート、テトラクロロフェラート、アルミニウムテトラクロリド、ペルフルオロブチルスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ギ酸塩、および二水素ホスファートを含む群より選択されるアニオンを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ’）
【化３】
0006639411.tif 000098
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が、請求項１に定義される通りであり、
−Ｌ１−Ｍ１および−Ｌ２−Ｍ２が、それぞれ独立して、−Ｌ−Ｍを表し、−Ｌ−Ｍが請求項１に定義される通りであり；かつ
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、それぞれ独立してヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される基を表し、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される、
式（Ｉ’）の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ’’）
【化４】
0006639411.tif 000099
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、および−Ｌ−Ｍが、請求項１に定義される通りであり、；かつ
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される基を表し、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される、
式（Ｉ’’）の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ’’’）
【化５】
0006639411.tif 000100
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＬが、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、請求項４に定義される通りであり；かつ
Ａが、カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基を表す、
式（Ｉ’’’）の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する工程であって、
１）式（ＩＶ）
【化６】
0006639411.tif 000101
であって、式中、
Ｒ４が、請求項１に定義される通りである
式（ＩＶ）の化合物と亜鉛およびＣＯＢｒ２の活性化混合物とを、ジブロモエタンの存在下で反応させて対応する亜鉛誘導体を得ることと、
２）イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）
【化７】
0006639411.tif 000102
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が、請求項１に定義される通りである、
イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）と、ステップ１）で調製した亜鉛誘導体とを反応させて、式（Ｉ）（Ｂｒ−）
【化８】
0006639411.tif 000103
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、請求項１に定義される通りである、
式（Ｉ）（Ｂｒ−）の化合物を形成するステップと、
３）任意に、Ｂｒ−を請求項１に定義される別の対イオンＸ−に交換するメタセシスステップにより式（Ｉ）の化合物を得ることと
を含む、工程。
【請求項７】
式（ＩＩ）
Ｒ４−Ｙ＊
の化合物の合成工程であって、式中、
Ｙ＊が、ハロゲンを表し；
Ｒ４が：
−請求項１に定義されるアリールベクター；または
−１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基
を表し、
式中：
Ｌが、単結合、またはアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、もしくはそれらの組み合わせから選択されるリンカーを表し；
前記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、イミノ、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基により置換されており、
前記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており、
；かつ
Ｌが、ＬをＭに結合している反応基の残基を任意でさらに含み、
Ｍが：
カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；または
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、ナノキャリアー、およびそれらの組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
前記アリールまたはヘテロアリールが、任意に、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択され、
前記工程が、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物とハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体とを反応させることによりハロ脱金属を行うことにより式（ＩＩ）の化合物を形成すること
を含む、工程。
【請求項８】
前記ハロゲンＹ＊が、放射性ハロゲンである、請求項７に記載の工程。
【請求項９】
前記ハロゲンＹ＊が、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、２１１Ａｔ、７６Ｂｒ、１８Ｆを含む群から選択される放射性ハロゲンである、請求項７または８に記載の工程。
【請求項１０】
化合物（ＩＩ）において、Ｍが反応性官能基を表し、アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、ナノキャリアーから選択されるベクターと化合物（ＩＩ）とを反応させる後続のステップを含み、
前記ベクターが、少なくとも１つの反応性官能基Ｂを含み、
前記ベクターの前記反応性官能基Ｂと、前記化合物（ＩＩ）の反応性官能基と反応させて、前記ベクターと前記化合物（ＩＩ）との反応生成物を得る、
請求項７〜９のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の工程を実施する装置であって、
制御手段と、
真空システムと、
１つの反応容器と、
精製カートリッジと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部でハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体を含む貯蔵容器に接続しているか、または他方の端部でハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体もしくはその前駆体の供給部位に直接接続している、少なくとも１つのラインと、
任意に、一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で酸化剤を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で前記精製カートリッジの上部に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記精製カートリッジの下部末端に接続している少なくとも１つの出力ラインであって、他方の端部が、請求項７に記載の化合物（ＩＩ）を回収できる、少なくとも１つの出力ラインと、
任意に、不活性ガスの供給部位に接続しているラインと
を含む少なくとも１つの合成の自動化を備える、装置。
【請求項１２】
制御手段と、
真空システムと、
１つの反応容器と、
精製カートリッジと、
第２の自動化において請求項７に記載の化合物（ＩＩ）を導入するための、一端で前記第１の自動化の出力ラインに接続し、他方の端部で前記反応容器に接続している少なくとも１つの入力ラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で請求項１０に記載のベクターを含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で水性溶媒を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で前記精製カートリッジの上部に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記精製カートリッジの下部末端に接続している少なくとも１つのラインであって、他方の端部が請求項１０に記載の反応生成物を回収できる、少なくとも１つのラインと、
任意に、不活性ガスの供給部位に接続しているラインと
を含む第２の自動化をさらに備える、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むキット。
【請求項１４】
酸化剤をさらに含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記酸化剤が、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）、重クロム酸カリウムから選択される酸化剤である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
セレクトフルオル、アセタート、またはトリフレート塩をさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
金属触媒をさらに含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
還元剤をさらに含む、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
前記還元剤がピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システイン、またはジチオスレイトールから選択される還元剤である、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
ハロゲン化化合物の合成のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006639411.tif 000002
であって、
式中、Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、以下に定義される通りである、式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬に関する。特に、Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記基が、ベクター特性を有するか、または前記基が、ベクターと反応できる少なくとも１つの反応性官能基により置換されているか、または前記基が、ベクター特性を有する少なくとも１つの置換基により置換されている。
【０００２】
さらに本発明は、式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬を製造する工程に関する。また本発明は、ハロゲン化化合物（ＩＩ）を製造するための標識工程であって、式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬の使用を含む、工程に関する。
【化２】
0006639411.tif 000003
【０００３】
好ましくは、式（ＩＩ）のハロゲンは、放射線標識化合物（ＩＩ）をもたらす放射性ハロゲンである。本発明の標識工程により得られる放射線標識化合物（ＩＩ）を、ベクターを標識するために使用して、放射性医薬品（ＩＩＩ）をもたらしてもよい。本発明の別の態様は、本発明の標識工程を行う装置である。
【背景技術】
【０００４】
癌性疾患は、最も重要な死因の一つである。放射性医薬品とも呼ばれる放射線標識した薬剤は、癌の診断および治療に重要な役割を果たしている。特に核医学は、腫瘍の診断および機能イメージング、腫瘍の特徴付け（表現型、増殖、治療応答）、および腫瘍の環境（血管新生、低酸素、炎症、免疫応答）に関して新しい考え方を切り開いている。腫瘍をこのように特徴付けすることにより、個人に合わせた治療戦略が得られる。また放射性医薬品は、α線またはβ線を照射する放射性核種のベクトル化および標的化によって局所領域的または全身治療が可能となる治療に使用されている。
【０００５】
放射性医薬品は、２つの実体：ベクターおよび放射性核種により構成される。ベクターは、腫瘍を標的とするペプチド、抗体、または有機分子であり得る。様々な放射性核種、特に、たとえば１２５Ｉまたは２１１Ａｔなどのハロゲン（すなわち放射性ハロゲン）の放射性同位元素を使用することができる。アスタチン‐２１１は、その崩壊の特性（半減期：７．２時間、Ｅα：５．９〜７．５ＭｅＶ（１００％）；複数のＸ線の放射：７６〜９２ＫｅＶ）により、標的化α−放射性核種治療の開発に関して最も有望な放射性核種の１つと考えられている。
【０００６】
放射性医薬品を形成するための放射性核種によるベクターの標識は、直接行ってもよく、またはベクターの反応性官能基と反応できる反応性官能基を含む標的前駆体を使用して行ってもよい。ベクターの２１１Ａｔ標識に関して一般的に使用される標識前駆体は、スクシンイミジルアスタトベンゾエート（ＳＡＢ）（スキーム１）である。
【化３】
0006639411.tif 000004
スキーム１．スクシンイミジルアスタトベンゾエート（ＳＡＢ）を使用したベクターの２１１Ａｔ標識
【０００７】
放射線ハロゲン、特に２１１Ａｔを誘導できる方法のうち、特に、求電子性の種と有機金属化合物のハロ脱金属反応が一般的に使用されている（スキーム２）
【化４】
0006639411.tif 000005
スキーム２．有機金属化合物のハロ脱金属反応
【０００８】
炭素‐金属結合の高い反応性により、ハロ脱金属反応が穏やかな条件で迅速に起こる。反応が迅速であることにより、高い比放射能を提供しつつ短い半減期を有する放射性核種で化合物を放射線標識することができる。
【０００９】
ハロ脱金属反応に適した有機金属化合物のうち、有機スズ誘導体は、炭素‐スズ結合の弱さにより、スズ基が良好な脱離基となることから、最も興味深い。さらに、スズ前駆体は、幅広い様々な化合物からの従来の合成方法により容易に入手可能である。特に、一般的に使用される、放射線ハロゲンによる標識工程は、トリブチルスズまたはトリメチルスズなどのスズ（ＩＶ）誘導体を含む（Ｇａｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９５，  ２２（４），  ４６７−４７３；  Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌ．  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，  ２００７，  ５０，  １７７−１８２）。しかしながら、この種のスズ誘導体を使用すると、対象生成物から分離することが困難な副生成物を放出することから、化学的および放射化学的純度が低くなり、カップリング収率が減少する
【００１０】
さらに、有機スズ化合物は、重大な細胞毒性を有することが知られている。よって、スズの副生成物の如何なる混入も、薬学的または獣医学的な用途に使用される場合回避すべきである。これらの理由のため、通常のスズ誘導体を含む手順は、その合成上の利益にも関わらず、薬学的化合物の工業的合成では除外されている。
【００１１】
対象生成物から過剰なスズ試薬を容易に除去し、スズの混入を克服するために、固相担持スズ試薬が開発されている（国際特許公開公報第９９／１８０５３号；Ｇｉｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２２，  ４０６−４１２）。本出願人の知る限り、固相担持有機スズ試薬を使用した２１１Ａｔによる放射線標識の唯一の例は、２１１Ａｔ−ＭＡＢＧ（メタ−［２１１Ａｔ］アスタトベンジルグアニジン）の合成に関してＶａｉｄｙａｎａｔｈａｎらにより報告された（Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  １５，  ３４３０−３４３６）。
【化５】
0006639411.tif 000006
スキーム３．固相担持有機スズ試薬を使用した２１１Ａｔ放射線標識
【００１２】
２１１Ａｔ‐ＭＡＢＧの合成は、許容可能な収率および良好な純度（スズ＜１ｐｐｍ）を伴って達成された。しかしながら、反応時間が極めて長く、固相担体上での反応性は最適ではなかった。さらに、固相担持試薬を使用する場合、放射線標識工程で一般的に行われる合成工程の自動化が困難である。実際に、自動化は、操作者の放射線からの保護を可能にする。その上、自動化は操作を加速し、よってより高い比放射能を提供し、ＧＭＰ工程に十分に適合している。
【００１３】
スズのコンタミネーションの問題を克服することにより、最近、他の試みが行われており、例としてホスホニウムグラフト化有機スズ（Ｐｏｕｐｏｎ，ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ３５９１）および他の修飾有機スズ試薬（Ｏｌｏｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  ４５３９；  Ｆｏｕｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ６２，  ５２４２；  Ｆｏｕｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  １９９５，  ２３８７）が使用されている。
【００１４】
よって、高い比放射能を有し、可能である場合にはスズの混入が限定された放射線標識化合物を提供するために、ハロ脱金属反応に適した新規の有機スズ試薬が必要とされている。
【００１５】
担持試薬の分野では、イオン性液体が、固相担体に代わり提案された。イオン性液体は、アニオンとカチオンの会合により構成されてたオニウム塩であり、そのうちの少なくとも１つが有機性であり、上記オニウム塩は、１００℃未満の融点を有する。より一般的に使用されるイオン性液体は、窒素（テトラアルキルアンモニウム、アルキルピリジニウム、アルキルイミダゾリウム）、リン（ホスホニウム）、イオウ（スルホニウム）、１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、スルフェタンアンモニウム（ｓｕｌｆｅｔｈａｎａｍｍｏｎｉｕｍ）、プロリニウム、ピロリジニウムを中心に据えたカチオン構造を有する。広く多様なアニオン、たとえばハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート、硝酸塩、ヘキサフルオロアンチモナート、プロリナート、水酸化物、水素スルファート、テトラクロロフェラート、アルミニウムテトラクロリド、ペルフルオロブチルスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ギ酸塩、ニ水素ホスファートなどを使用してもよい。イオン性液体のアニオンを交換するための最も簡単な方法は、イオン性のメタセシスである。
【００１６】
固相担持試薬として、イオン性液体担持試薬は、例としてシリカでのろ過、蒸留、または抽出などにより、反応終了時の単純な分離および精製を可能にする。非担持試薬として、イオン性液体担持試薬は、均一な条件で反応を行うことにより、反応性を改善することができる。よって、イオン性液体担持試薬は、担体および溶媒といった二重の役割を果たすとの利点を有する。さらに、求電子性放射性ハロゲン種を使用すべき特定のハロ脱金属反応の場合では、イオン性液体は、その形成のための触媒として作用でき、またはその反応性を高めることができる（Ｐａｖｌｉｎａｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，  ６５，  ５６２５−５６６２；  Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００４，  ３４６，  ７７−８２）。
【００１７】
本出願人は、アルキルハロゲン化物のスティルクロスカップリング反応、ハロゲン化アルキルの触媒性のフリーラジカルの還元、および無溶媒での還元的アミノ化に関するイオン性液体担持有機スズ試薬の重要性を証明した（Ｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ９，  ４３１−４３３；  Ｌｏｕａｉｓｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  １４３−１４９；  Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  ２００９，  ６２０７−６２０９；  Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００９，  ３７８０−３７８２）。しかしながら、本出願人の知る限り、イオン性液体担持有機スズ試薬は、ハロ脱金属金属反応において決して使用されておらず、ましてや放射性ハロゲンを用いる場合にはなお使用されていなかった。
【００１８】
イオン性液体担持有機スズ試薬の潜在的な利点を考慮して、本出願人は、ハロゲン化反応、特に「スズフリー」放射性ハロゲン化化合物の合成に適したイオン性液体担持有機スズ試薬を提供することに焦点を当てた。特に、本出願人は、以下の式（Ｉ）
【化６】
0006639411.tif 000007
であって、式中、Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が以下に定義される通りである、式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬を提供することを企図する。特に、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、上記基は、ベクター特性を有するか、または上記基は、ベクターと反応できる少なくとも１つの反応性官能基により置換されているか、または上記基は、ベクター特性を有する少なくとも１つの置換基により置換されている。
【００１９】
さらに、当該イオン性液体担持有機スズ試薬を製造する方法であって、再現可能な方法および多目的な方法であり、様々な反応性官能基またはベクター特性を有する様々な基質に適合可能である、方法を提供することが企図される。
【００２０】
イオン性液体担持有機スズ試薬を調製する従来技術に記載される方法は、グリニャール試薬によるイオン性液体の側鎖の塩化スタンニル官能基の間の反応を含む（スキーム４  −  Ｌｏｕａｉｓｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  １４３−１４９）。
【化７】
0006639411.tif 000008
スキーム４．グリニャール試薬による置換反応
【００２１】
Ｒ４が、ベクター特性を有する少なくとも１つの置換基により置換されている式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬の場合では、当該生物活性置換基は、分解に対して感受性がある。よって、厳しいグリニャール条件は、このような場合に適していない。
【００２２】
イオン性液体担持有機スズ試薬を調製するための従来技術に記載される別の方法は、スタンニルリチウム誘導体による、イオン性液体の前駆体の側鎖におけるハロゲン原子の置換反応を含む（スキーム５−Ｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ９，  ４３１−４３３）。
【化８】
0006639411.tif 000009
スキーム５．スタンニルリチウム誘導体による置換反応
【００２３】
様々な試みにもかかわらず、上記の方法は、反応性官能基を含む式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬を得ることができなかった。さらに、反応性の高いリチウム誘導体の使用は、分解に感受性のある生物活性置換基を含むイオン性液体担持有機スズ試薬の場合には適合しない。
【００２４】
また本出願人は、スキーム５の方法を改変して、アリールリチウム反応体による塩化スタンニルイオン性液体のハロゲン原子を置換することにより、反応性官能基を有するイオン性液体担持有機スズ試薬を調製することを試みた（スキーム６）。
【化９】
0006639411.tif 000010
スキーム６．アリールリチウムによる無効な置換反応
【００２５】
しかしながら、本出願人は、イオン性液体の塩化スタンニル誘導体のアリールリチウムによる置換が、反応性官能基を含むイオン性液体担持有機スズ試薬を提供するものではないことを示した。特にこれは、予測される化合物が得られず、非反応性のイオン性液体のみが精製後に回収されたスキーム６で報告されている反応により証明された。
【００２６】
よって、有機スズ試薬の担体としてのイオン性液体について知られていることを単に置き換えただけでは、反応性官能基を含むイオン性液体担持有機スズを提供するためには十分ではない。
【００２７】
Ｇｏｓｍｉｎｉらは、非担持の官能化アリールスズ（ａｒｙｌ  ｓｔａｎｎａｎｅ）のコバルト触媒による調製を記載した（Ｇｏｓｍｉｎｉ  ｅｔ  Ｐｅｒｉｃｈｏｎ，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ３，  ２１６−２１７）。特に、以下の反応が記載された。
【化１０】
0006639411.tif 000011
スキーム７．非担持官能化アリールスズのコバルト触媒による調製
【００２８】
Ｇｏｓｍｉｎｉの条件は、アセトニトリル中で塩化アリルおよびトリフルオロ酢酸の存在下で亜鉛ダストおよび臭化コバルトの活性化の第１のステップを含む。次に、アリールスズ誘導体を、アリール亜鉛誘導体への移行を介して、トリブチル塩化スタンニルの存在下で、アリールブロミドまたはヨージドからワンポット反応で得る。
【００２９】
上記Ｇｏｓｍｉｎｉの条件を塩化スタンニルイオン性液体に単に置き換えても、予測される化合物を得ることができず、ましてや反応性官能基を含むイオン性液体担持有機スズ試薬を得ることができなかった。価数、または反応温度を変化させるなどの条件の何等かの改変を行っても、予測される化合物は単離されなかった。
【００３０】
よって、すべての反応のパラメータを体系的に探索するための重要な研究活動が行われた。特にこの研究により、非常に微細な亜鉛ダストを使用すべきであり、使用前に注意して活性化すべきであることを強調することができた。さらに本出願人は、ジブロモエタンの存在下で反応を行うことが、反応性官能基を含むイオン性液体に関しても予測される化合物を再現可能に得ることができることを証明した。
【００３１】
よって、本発明は、式（Ｉ）のイオン性液体担持試薬、およびその調製のための再現可能かつ多用途の工程を提供する。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の試薬は、ハロゲン化化合物（ＩＩ）、好ましくはスキーム８に記載される放射性ハロゲン化化合物をもたらすハロ脱金属反応に使用され得る。
【化１１】
0006639411.tif 000012
スキーム８．ハロゲン化化合物（ＩＩ）をもたらす試薬（Ｉ）のハロ脱金属反応のための一般的なスキーム
【００３３】
一実施形態では、化合物（ＩＩ）において、Ｙ＊は、好ましくは放射性ハロゲンであり、化合物（ＩＩ）は、たとえば抗体、ペプチド、または有機分子などの生物学的ベクターと反応して、核医学に有益な放射性医薬品（ＩＩＩ）を提供し得る（スキーム９）。
【化１２】
0006639411.tif 000013
スキーム９．化合物（ＩＩ）を使用した放射性医薬品（ＩＩＩ）の一般的な合成
【００３４】
特定の実施形態では、本発明の化合物（Ｉ）は式（Ｉ’’’ａ）の化合物であり、スキーム１０に従って反応して、ベクターの反応性官能基Ｂと反応できる反応性官能基Ａを有する中間体化合物（ＩＩ’’’ａ）を得て、式（ＩＩＩ’’’ａ）の放射性医薬品をもたらす。
【化１３】
0006639411.tif 000014
スキーム１０．イオン性液体担持有機スズ試薬（ＩＩＩ’’’ａ）を使用したハロ標識。式中、ＡおよびＢは、反応性官能基を表し、Ｌはリンカーを表す。
【００３５】
当該分野に記載されている放射性ハロゲンを含む放射線標識の条件は、予測される結果を提供するものではなかった。よって、適切な放射線標識の条件を決定するための重要な研究活動が必要とされていた。よって、本発明はさらに、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬と放射性ハロゲンとの反応を含む放射線標識工程に関する。
【００３６】
標識化合物（ＩＩ）は、放射線標識ベクターであってもよく、または抗体、ペプチド、もしくは有機分子などのベクターと反応して、核医学に有益な放射性医薬品（ＩＩＩ）を提供できる（スキーム９）。標識化合物（ＩＩ）の反応性官能基Ａとベクターの反応性官能基Ｂは、たとえばアミド結合をもたらすアミンとカルボキシル官能基などのように、標識化合物（ＩＩ）とベクターとの間に結合を形成するために共に適合性の反応性官能基である。
【００３７】
本発明のイオン性液体担持試薬の使用のおかげで、標識化合物（ＩＩ）の精製は、たとえばシリカゲルでのろ過、蒸留、または抽出により良好な収率で容易に行うことが可能となる。
【００３８】
放射線標識工程は、通常、操作者への放射線照射および／または汚染を回避するため自動化装置で行われる。さらに自動化装置は、より重要な比放射能を得るために製造時間を短縮することができる。イオン性液体担持試薬を使用した合成は、均一な条件および精製方法で行われ、これは自動化装置と両立し得る利点を表す。非担持試薬を使用した反応は自動化できるが、複雑で時間がかかり、費用がかかるシステムを必要とし、ここではクロマトグラフィーの精製ユニットを必ず含まなければならない。固相担持試薬を使用する反応は、固相基質を交換するバッチ工程を必要とする。
【００３９】
本出願人は、本発明のイオン性液体担持試薬（Ｉ）上での有機スズ誘導体の共有結合により、これら試薬をハロ脱金属反応に使用する場合に毒性のあるスズの放出をたとえあるとしても限定できることを証明した。特に、スズの残留量は、本発明の試薬（Ｉ）を使用して得たハロゲン化化合物において、６ｐｐｍ未満、好ましくは３ｐｐｍ未満である。結果として、ハロゲン化生成物のスズの混入比率は、生成物中のスズの量が非常に低いことから、さらに精製することなく、薬学的または獣医学的な用途と適合することができる。さらに、スズの放出が回避されることから、工程の環境上の影響が低減される。
【００４０】
固相担体の代わりの担体としてのイオン性液体の使用は、特に不均一な媒体と比較して均一な媒体における良好な反応性により、反応速度も増大させることができる。反応速度を増大させることは、特に短い半減期の放射性核種に関して有利であり、より高い比放射能の放射性標識化合物が得られた。さらにまた、イオン性液体で担持された試薬の使用は、マイクロフルイディック装置を含む革新的な自動化システムに対して有効かつ迅速な精製を組み合わせる可能性をも開く。
【００４１】
よって、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）により、反応は迅速に起こり、精製は、単純なろ過により行われる。よって比放射能のより高い放射線標識化合物を得ることができる。合成および精製がこのように迅速であることは、短い半減期を有する放射性核種、特には半減期７．２時間の２１１Ａｔに関してより一層重要である。
【００４２】
本発明のイオン性液体担持有機スズは、以下の利点を提示する：
化合物（ＩＩ）のハロゲン化反応および単離の後に得られた残渣の誘導体を再利用し得る；
化合物（ＩＩ）のハロゲン化反応および単離の後に得られたイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）および残渣の誘導体は、無臭であり、室温で安定である。
【００４３】
よって、本発明のハロゲン化工程における本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）の使用により、薬学的または獣医学的な使用のいずれにおいても前臨床および／または臨床の用途のための、スズの混入のない高い比放射能を有する放射線標識化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の製造が可能となる。
【００４４】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００４５】
「活性化エステル」は、アルコキシ基が電子吸引基、好ましくは、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ＝ＣＨ２、ＯＰｉｐ、Ｏ３Ｐｙ、ＯＮｐ、ＯＴｃｐ、ＯＰｃｐ、Ｏ−テトラフルオロフェニル、ＯＰｆｐ、Ｏ−ニトロフェニル、ＯＳｕ（スクシンイミジル）、スルホスクシンイミジル、ＯＮＰｈｔｈ、ＯＤｈｂｔ、Ｏｂｔであるエステルを指す。これらの基は、以下のスキームで表される。
【化１４】
0006639411.tif 000015
【００４６】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子に少なくとも１つの二重結合を有するいずれかの直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を指す。
【００４７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、いずれかの飽和型の直鎖状、環状、または分枝鎖状の炭化水素鎖を指し、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを指す。
【００４８】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子に少なくとも１つの三重結合を有するいずれかの直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその異性体、２‐ヘキシニルおよびその異性体などがある。
【００４９】
「アミン」または「一級アミン」は、−ＮＨ２を指す。「二級アミン」は、‐ＮＨＲを指し、式中Ｒは、Ｈとは異なり、好ましくはアルキル基である。「三級アミン」は、基−ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’がＨとは異なり、好ましくはアルキル基を表す。
【００５０】
本明細書中使用される「抗体」（Ａｂ）は、所望の生物学的活性を提示する限り、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）および抗体フラグメントを含む。「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部、好ましくはインタクト抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ジアボディ；直鎖状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号；Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  ８（１０）：  １０５７−１０６２  ［１９９５］を参照されたい）；一本鎖抗体分子、特に一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）；ならびに抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００５１】
「アリール」は、単環（すなわちフェニル）または共に縮合もしくは共有結合した複数の芳香環（たとえばナフチル）を有する５〜２０、好ましくは６〜１２個の炭素原子の単環系または多環系を指し、ここで、少なくとも１つの環は芳香環である。芳香環は、任意に、それに縮合した１〜２個の追加的な環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）を含み得る。アリールの非限定的な例として、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、ナフタレン−１−または−２−イル、ビナフチルインデニル、アセナフチレニル（ａｃｅｎａｐｈｔｙｌｅｎｙｌ）、アセナフテニル（ａｃｅｎａｐｈｔｅｎｙｌ）、フェナントリル、ペンタレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピレニルが挙げられる。アリール基は、ヒドロキシル基；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル；アルコキシ基；ハロゲン原子、特に臭素、塩素、およびヨウ素；ニトロ基；シアノ基；アジド基；アルデヒド基；ボロナト基；フェニル；ＣＦ３；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ（式中ＲおよびＲ’が、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から独立して選択される）；上述のように置換され得る第２のアリール基のうち、互いに独立して選択された１つまたは複数の置換基により置換することができる。
【００５２】
「アジドアルキル」は、アジド官能基を有する本明細書中定義されるシクロアルキルおよびヘテロシクリル基を含むアルキルの一般的な用語であり、一般的にＲ‐Ｎ３として表される。
【００５３】
「アジドアリール」は、アジド官能基を有する、本明細書中に定義されるヘテロアリールを含むアリールの一般的な用語を指し、一般的にＡｒ−Ｎ３として表される。
【００５４】
「生物活性基」または「ベクター」は、生物学的な標的組織を（処置または検出される病態に応じて）認識できる分子を指す。好ましくは、「生物活性基」または「ベクター」は、生体分子、有機化合物、またはナノキャリアーを指す。「生体分子」は、抗体またはそのフラグメント、またはいずれかの抗体構築物（抗体の人工的な処置からもたらされるミニボディまたはジアボディなど）、ならびに標的の細胞と結合するよう選択された組み換えタンパク質または合成ペプチド（たとえば限定するものではないがアフィボディ）であることが理解される。「有機化合物」は、細胞と結合する有機化合物、または細胞により発現した輸送体により輸送される有機化合物（たとえば限定するものではないが、グルコース、アミノ酸、生体アミン）、ペプチド結合特異的受容体（たとえば限定するものではないが、ソマトスタチン、コレシストキニン、ニューロテンシン受容体）、アプタマー、ハプテン、薬剤を指す。特定の実施形態では、「ベクター」は、有機小分子を指す。特に、この用語は、限定するものではないが、ビオチン、ベンジルグアニジン、ジヒドロキシフェニルアラニン、およびその誘導体を指してもよい。「ナノキャリアー」は、ナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、またはカーボンナノチューブなどの標的細胞を認識できる化合物を指す。これらのナノキャリアーは、必要な場合、腫瘍に特異的なリガンドに結合してもよい。
【００５５】
対象の生物活性基および生物学的標識を、以下の非限定的な例により例示する。
【表１】
0006639411.tif 000016
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【００５６】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどの任意に分枝鎖状の環状または多環アルキル基を指す。
【００５７】
「シクロアルケニル」は、任意に分枝鎖状の環状または多環状アルケニル基を指す。
【００５８】
「シクロアルキニル」は、任意に分枝鎖状の環状または多環状アルキニル基を指す。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、典型的に５〜６個の原子を含む、共に縮合、または共有結合した１〜２個の環を含む炭素原子５〜１２個の芳香環または環系を指し、環の少なくとも１つは芳香環であり、これら環の１つまたは複数における１つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄原子により置換でき、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されてもよい。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合されてもよい。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１、３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン（ｐｙｒｕｄａｚｉｎ）−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソイル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヒドロキシル基；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む直鎖状、環状、または分枝鎖状アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル；アルコキシ基；ハロゲン原子、特に臭素、塩素、およびヨウ素；ニトロ基；シアノ基；アジド基；アルデヒド基；ボロナト基；フェニル；ＣＦ３；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ（式中、ＲおよびＲ’が、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から独立して選択される）のうち、互いに独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換できる。
【００６０】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香性の完全に飽和または部分的に不飽和の環状基（たとえば、３〜７員の単環、７〜１１員の二環、または合計３〜１０個の環原子を含む）を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子を有してもよく、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。多環式複素環の環は、１つまたは複数のスピロ原子を介して縮合、架橋、かつ／または結合してもよい。非限定的な例示的複素環基として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、およびモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００６１】
「ヘテロペプチド」は、少なくとも１つのアミノ酸と、アミノ酸ではない少なくとも１つのビルディングブロックを含むペプチドを指す。用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸のＬ−およびＤ−異性体の両方を含む。天然に存在するアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニンである。他のアミノ酸として、例えばノルロイシン、ノルバリン、ビフェニルアラニン、または置換フェニルアラニンが挙げられる。ヘテロペプチドの非限定的な例示的な非アミノ酸部分には、βグルタミン酸、βアラニン、アミノ安息香酸、コハク酸、シュウ酸、またはエチレンジアミンが挙げられる。
【００６２】
「リンカー」は、単一の共有結合、または一連の安定した共有結合を含む部分を指し、この部分は、多くの場合、本発明のイオン性液体担持有機スズ（Ｉ）、または化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のアリールまたはヘテロアリール基に反応性官能基または生物活性基を共有結合させる、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰからなる群から選択される１〜４０個の複数原子価の原子を組み込んでいる。リンカーにおける複数原子価の原子数は、たとえば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、２５、３０、または最大４０個またはそれ以上の数であってもよい。リンカーは直線状であっても、または非直線状であってもよく、一部のリンカーは、ペンダント側鎖またはペンダント官能基（またはその両方）を有する。当該ペンダント部分の例は、親水性修飾基、たとえば、スルホ（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３−）といった可溶化基である。一実施形態では、「リンカー」は、単結合、二重結合、三重結合、または芳香族の炭素―炭素結合、炭素‐窒素結合、窒素‐窒素結合、炭素‐酸素結合、および炭素‐硫黄結合の任意の組み合わせで構成されている。リンカーは、例として、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、ｎが０、１、または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−；‐Ｏ‐；５または６員の単環、および任意に、たとえばスルホ、ヒドロキシ、およびカルボキシといったペンダント官能基から選択される部分の組み合わせからなってもよい。
【００６３】
リンカーが反応基に結合する場合、反応基が、反応基と反応性の物質と反応することにより、リンカーは生物活性基と結合する。この場合、リンカーは、典型的に、反応基（たとえばエステルのカルボニル基またはアジドとアルキンとの間のクリック反応からもたらされるトリアゾロ基など）の残基を含む。「トリアゾロ基」は、以下の部分
【化１５】
0006639411.tif 000021
を指す。
【００６４】
反応性官能基の間のカップリングからもたらされるカップリング残基の他の例は、以下の通りである。
【表２】
0006639411.tif 000022
0006639411.tif 000023
0006639411.tif 000024
0006639411.tif 000025
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【００６５】
「神経伝達物質」は、１つのニューロン（脳細胞）から別の「標的の」ニューロンへとシナプスを介してシグナルを伝達する内在性の化学物質を指す。神経伝達物質の例は、たとえば、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、Ｄ−セリン、γ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはグリシン；たとえばドーパミン（ＤＡ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン；ＮＥ、ＮＡ）、エピネフリン（アドレナリン）、ヒスタミン、またはセロトニン（ＳＥＲ、５−ＨＴ）などのモノアミン；たとえばフェネチルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、チラミン、３−ヨードチロナミン、オクトパミン、またはトリプタミンなどの微量アミン；たとえばソマトスタチン、サブスタンスＰ、コカイン・アンフェタミン調節転写産物、またはオピオイドペプチドなどのペプチド；たとえば一酸化窒素（ＮＯ）、一酸化炭素（ＣＯ）、または硫化水素（Ｈ２Ｓ）などのガス状伝達物質；アセチルコリン（ＡＣｈ）、アデノシン、アナンダミドがある。「交感神経様作用薬」は、カテコールアミン、エピネフリン（アドレナリン）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ドーパミンなどの交感神経系の神経伝達物質の作用を模倣する化合物を指す。交感神経刺激薬の例として、α−アドレナリン作用薬、β‐アドレナリン作用薬（たとえばサルブタモール、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミンなど）、およびドーパミン作用薬（たとえばフェノルドパムなど）などの、直接的に作用する薬剤；またはたとえば、ＭＡＯＩ、ＣＯＭＴ阻害薬、放出刺激薬、および内在性カテコールアミンのレベルを増加させる再取り込み阻害薬、ノルエピネフリンおよびドーパミントランスポーター遮断薬（たとえばＭＤＭＡ；エフェドリン；コカインを含むアンフェタミンなど）などの、間接的に作用する薬剤がある。
【００６６】
「ＰＥＧ鎖」または「ポリエチレングリコール鎖」は、２０，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量である、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。
【００６７】
「保護ホスフィン」は、ホスフィン基ＰＲ１Ｒ２Ｒ３であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、またはさらには、リン原子の非共有電子対（価電子対）が供与結合にあり、リン原子の求核性を無効にすることによって、求電子性官能基に対する反応性を無効にし、供与結合が特定の条件で切断可能となる、リン原子（ジホスフィン）から選択される。
【００６８】
「保護チオール」は、水素が、特定の条件（たとえば酸性条件）で切断可能であるその能力に関して選択された保護基により置換されており、これにより硫黄原子の求核性、およびそれによって求電子性官能基に対する反応性、またはジスルフィド結合の形成を無効にする、チオール基‐ＳＨを指す。保護チオールの例は、たとえば２−ピリジルジチオ基などのチオアセテートまたはジスルフィドがある。
【００６９】
「反応性官能基」は、別の化学基と反応して共有結合を形成できる、すなわち適切な反応条件下で共有結合反応性であり、一般的に、別の物質の結合点を表す基を指す。反応基は、異なる化合物上の官能基と化学的に反応して共有結合を形成できる本発明の化合物の部分である。反応基には、一般的に、求核剤、求電子剤、および光活性化可能な基が挙げられる。好ましい実施形態では、「反応性官能基」は、ベクター（すなわち生物活性基）の化学官能基に対して反応性であり、よって、ベクターと放射標識前駆体との間に安定した化学結合を形成可能であるいずれかの化学基を指す。ベクターと放射線標識前駆体の反応性官能基との間の安定した結合の形成は、一段階または多段階合成で起こり得る。第１の実施形態では、反応基は、脱保護型であり得て、よってベクターの反応基と反応させるために直接使用され得る。第２の実施形態では、反応基は保護型であり得て、よってベクターの反応基と反応させる前に脱保護されるべきである。一実施形態では、「反応性官能基」は、限定するものではないが、カルボン酸、ニトリル、エステル（たとえば限定するものはないが、エチルおよびメチルエステル）、活性化エステル（たとえば限定するものはないが、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ニトロフェニルエステル）、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、アルコール（すなわちヒドロキシル）、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、リン酸アルキル、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３、５−ジオン（ＰＴＡＤ）、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される保護または保護されていない反応性官能基を指してもよい。
【００７０】
このような反応性官能基の実例は、以下の通りである。
【表３】
0006639411.tif 000027
0006639411.tif 000028
0006639411.tif 000029
0006639411.tif 000030
0006639411.tif 000031
【００７１】
「放射性ハロゲン」は、ハロゲン原子の放射性同位元素、好ましくは１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、２１１Ａｔ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、より好ましくは１２５Ｉ、２１１Ａｔまたは１８Ｆ、より好ましくは２１１Ａｔまたは１８Ｆを指す。
【００７２】
Ｙ＊は、ハロゲン原子、好ましくは放射性ハロゲン原子を表す。特定の実施形態では、Ｙ＊は、１２５Ｉを表す。別の特定の実施形態では、Ｙ＊は、２１１Ａｔを表す。別の特定の実施形態では、Ｙ＊は１８Ｆを表す。
【００７３】
特段記載のない限り、本明細書中に明確に定義されていない置換基の命名法は、官能性の末端部の名称を挙げて、次に結合点に対して隣接する官能基の名称を挙げることにより得られる。たとえば、置換基「アリールアルキル」は、基（アリール）‐（アルキル）‐を指す。
【００７４】
詳細な説明
イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）
本発明は、式（Ｉ）
【化１６】
0006639411.tif 000032
のイオン性液体担持有機スズ試薬であって、式中、
Ｘ−がアニオンを表し、好ましくはＸ−が、ハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート（Ｔｆ）、ＮＴｆ２−、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート（ＢＦ４−）、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６−）、ＮＯ３−、ＳｂＦ６−、プロリナート、水酸化物、水素スルファート、テトラクロロフェラート、アルミニウムテトラクロリド、ペルフルオロブチルスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ギ酸塩、および二水素ホスファートを含む群から選択されるアニオンを表す；より好ましくはＸ−が、ＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＴｆ２−を表し、さらにより好ましくはＸ−がＢＦ４−、ＰＦ６−、またはＢｒ−を表し；
ｎが、３〜１０の範囲の整数を表し、好ましくはｎが４、５、６、７、または８を表し、より好ましくはｎが６を表し；
Ｒ１が、アルキル基、ＰＥＧ鎖を表し、好ましくはＲ１が、メチル、エチル、ｎ−ブチルを表し；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アルキル基を表し、好ましくはＲ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、またはアリール、好ましくはＨ、メチル、またはフェニルを表し；
Ｒ４が：
−アリールベクター；または
−１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基
を表し、
Ｌが、単結合、またはアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、もしくはそれらの組み合わせから選択されるリンカーを表し；
前記基が、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、イミノ、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
前記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
任意にＬが、それを通してＭに結合する反応基の残基をさらに含み；
Ｍが：
カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；または
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアー、およびそれらの組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
上記アリールまたはヘテロアリールが、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’，ＮＲＣＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される）から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されている、
式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬に関する。
【００７５】
一実施形態によると、化合物（Ｉ）では、
−ｎが６と等しく、Ｘ−がＩ−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ４がフェニルではなく；
−ｎが６と等しく、Ｘ−がＢｒ−であり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ４がフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、またはチオフェン−２−イルではなく；
−ｎが３と等しく、Ｘ−がＢＦ４−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨまたはメチルである場合、Ｒ４がフェニルではなく；
−ｎが３と等しく、Ｘ−がＩ−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨまたはメチルまたはフェニルである場合、Ｒ４がフェニルではなく；
−ｎが６と等しく、Ｘ−がＩ−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ４がフェニルではない。
【００７６】
一実施形態によると、Ｒ４がアリールのベクターである場合、Ｒ４が、
【表４】
0006639411.tif 000033
0006639411.tif 000034
0006639411.tif 000035
0006639411.tif 000036
0006639411.tif 000037
である。
【００７７】
上記アリールのベクターは、放射性ハロゲン原子によって標識することにより、核のイメージングおよび／または治療を可能にする放射線医薬品をもたらす化合物に対応する。
【００７８】
一実施形態では、式（Ｉ）のイオン性液体担持有機スズ試薬では、
Ｘ−が、アニオン、好ましくはハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート（Ｔｆ）、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート（ＢＦ４−）、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６−）、ＮＯ３−、ＳｂＦ６−およびそれらの誘導体、より好ましくはＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＴｆ２−、より好ましくはＢＦ４−、ＰＦ６−、またはＢｒ−を含む群から選択されるアニオンを表し；
ｎが、３〜１０の範囲の整数を表し、好ましくはｎが４、５、６、７、または８であり、より好ましくはｎが６であり；
Ｒ１が、アルキル基、ＰＥＧ鎖、好ましくはメチル、エチル、ｎ−ブチルを表し；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アルキル基を表し、好ましくはＲ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり；
Ｒ４が、１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し：
Ｌが、単結合、またはアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニルから選択される基から選択されるリンカーを表し；
上記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファートから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
上記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
任意に、それを通してＬがＭに結合する反応基の残基をさらに含み；
Ｍが：
水素原子；
カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、カルバマート、アミド、マレイミド、たとえばエチルもしくはメチルエステル、活性化エステルなどのエステル；アルキン、アルコール、アルデヒド、ニトリル、イソシアネート、イソチオシアネート、ホスフィン、保護ホスフィン、チオール、保護チオール、アジド、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、アフィボディ、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ハプテン、リガンド、酵素基質、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、またはカーボンナノチューブなどのナノキャリアー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、またはアリール、好ましくはＨ、メチル、またはフェニルを表す。
【００７９】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉａ）
【化１７】
0006639411.tif 000038
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、上記に定義される通りである、
式（Ｉａ）の試薬である。
【００８０】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’）
【化１８】
0006639411.tif 000039
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が、上記に定義される通りであり；
−Ｌ１−Ｍ１および−Ｌ２−Ｍ２が、それぞれ独立して、上記に定義される通りである−Ｌ−Ｍを表し、；かつ
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、それぞれ独立して、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’（ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される）から選択される基を表す、
式（Ｉ‘）の試薬である。
【００８１】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’ａ）
【化１９】
0006639411.tif 000040
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が上記に定義される通りであり、−Ｌ１−Ｍ１および−Ｌ２−Ｍ２が、それぞれ独立して、−Ｌ−Ｍであり、−Ｌ−Ｍが上記に定義される通りである、
式（Ｉ’ａ）の試薬である。
【００８２】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’ｂ）
【化２０】
0006639411.tif 000041
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上記に定義される通りであり、−Ｌ１−Ｍ１および−Ｌ２−Ｍ２がそれぞれ独立して−Ｌ−Ｍであり、−Ｌ−Ｍが上記に定義される通りである、式（Ｉ’ｂ）の試薬である。
【００８３】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’ｃ）
【化２１】
0006639411.tif 000042
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上記に定義される通りであり、Ｒ７がＢｏｃまたはＨである、
式（Ｉ‘ｃ）の試薬である。
【００８４】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’）
【化２２】
0006639411.tif 000043
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、および−Ｌ−Ｍが、上記に定義される通りであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’（ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される）から選択される基を表す、
式（Ｉ’’）の試薬である。
【００８５】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’ａ）
【化２３】
0006639411.tif 000044
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、および−Ｌ−Ｍが、上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’ａ）の試薬である。
【００８６】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’ｂ）
【化２４】
0006639411.tif 000045
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および−Ｌ−Ｍが、上記に定義される通りである。
式（Ｉ’’ｂ）の試薬である。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ４は、１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールまたはヘテロアリール基であって、ここでＭは、カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、カルバマート、アミド、マレイミド、たとえばエチルもしくはメチルエステルなどのエステル、たとえばスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニルまたはニトロフェニルエステルなどの活性化エステル；アルキン、ヒドロキシル、アルデヒド、ニトリル、イソシアネート、イソチオシアネート、ホスフィン、保護ホスフィン、チオール、保護チオール、アジド、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基Ａを表す。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ４は、１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールまたはヘテロアリール基であって、ここで、Ｍは、カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基Ａを表す。
【００８９】
好ましい実施形態では、Ｒ４は、１つまたは複数の置換基‐Ｌ‐Ａにより置換されたアリール基であり、ここでＡは上記に定義される通りである。別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、１つの置換基‐Ｌ‐Ａにより置換されるアリール基であり、ここでＡは上記に定義される通りである。
【００９０】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’）
【化２５】
0006639411.tif 000046
であって、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、−Ｌ−Ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’’）の試薬である。
【００９１】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’ａ）
【化２６】
0006639411.tif 000047
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、および−Ｌ−Ａが、上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’’ａ）の試薬である。
【００９２】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’ｂ）
【化２７】
0006639411.tif 000048
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および−Ｌ−Ａが上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’’ｂ）の試薬である。
【００９３】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’ｃ）は、
【化２８】
0006639411.tif 000049
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’’ｃ）の試薬である。
【００９４】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’ｄ）
【化２９】
0006639411.tif 000050
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記に定義される通りであり、Ｒ８が、Ｈまたはアルキル、好ましくはＨまたはメチルを表し、ｎ１およびｎ２が、それぞれ独立して、１、２、３、または４、好ましくは２を表す、
式（Ｉ’’’ｄ）の試薬である。
【００９５】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’ｅ）
【化３０】
0006639411.tif 000051
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記に定義される通りであり、Ｒ７が、ＢｏｃまたはＨを表す、
式（Ｉ’’’ｅ）の試薬である。
【００９６】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’’ｆ）
【化３１】
0006639411.tif 000052
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’’ｆ）の試薬である。
【００９７】
好ましい実施形態では、Ｎが６に等しく、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルである。
【００９８】
一実施形態では、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬は、以下の化合物のうちの１つである。
【表５】
0006639411.tif 000053
0006639411.tif 000054
ここで、式中のＸ−は、Ｂｒ−、ＢＦ４−、またはＰＦ６を表す。
【００９９】
イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を製造する工程
さらに本発明は、上記に定義されるイオン性液体担持有機スズ剤（Ｉ）を製造する工程であって、
１）式（ＩＶ）
【化３２】
0006639411.tif 000055
であって、式中、Ｒ４が上記に定義される通りである式（ＩＶ）の化合物と、
ジブロモエタンの存在下で、亜鉛およびＣｏＢｒ２の活性化混合物とを反応させることにより、対応する亜鉛誘導体を得ることと、
２）ステップ１）で調製した亜鉛誘導体をイオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）
【化３３】
0006639411.tif 000056
であって、式中
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が上記に定義される通りである、
イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）と反応させることにより、
式（Ｉ）（Ｂｒ−）
【化３４】
0006639411.tif 000057
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、上記に定義される通りである、
式（Ｉ）（Ｂｒ−）の化合物を形成することと、
３）任意に、上記に定義される別の対イオンＸ−にＢｒ−を交換して式（Ｉ）の化合物を得るメタセシスのステップと
を含む工程に関する。
【０１００】
一実施形態によると、本発明の製造工程は、イオン性液体担持有機スズ剤（Ｉ）を製造するための工程であって、ここで、
Ｘ−がアニオンを表し、好ましくはハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート（Ｔｆ）、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート（ＢＦ４−）、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６−）、ＮＯ３−、ＳｂＦ６−およびそれらの誘導体、より好ましくはＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＴｆ２−、より好ましくはＢＦ４−、ＰＦ６−、またはＢｒ−を含む群から選択されるアニオンを表し；
ｎが、３〜１０の範囲の整数を表し、好ましくはｎが４、５、６、７、または８であり、より好ましくはｎが６であり；
Ｒ１が、アルキル基、ＰＥＧ鎖、好ましくはメチル、エチル、ｎ−ブチルを表し；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アルキル基を表し、好ましくはＲ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり；
Ｒ４が、１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し：
Ｌが、単結合、またはアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニルから選択される基から選択されるリンカーを表し；
上記基が、任意にオキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファートから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
上記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
任意に、それを通してＬがＭに結合する反応基の残基をさらに含み；
Ｍが：
水素原子；
カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、カルバマート、アミド、マレイミド、たとえばエチルもしくはメチルエステル、活性化エステルなどのエステル；アルキン、アルコール、アルデヒド、ニトリル、イソシアネート、イソチオシアネート、ホスフィン、保護ホスフィン、チオール、保護チオール、アジド、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、アフィボディ、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ハプテン、リガンド、酵素基質、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、またはカーボンナノチューブなどのナノキャリアー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、またはアリール、好ましくはＨ、メチル、またはフェニルを表し、
１）式（ＩＶ）
【化３５】
0006639411.tif 000058
であって、式中、Ｒ４が上記に定義される通りである、
式（ＩＶ）の化合物と亜鉛およびＣｏＢｒ２の活性化混合物とを反応させて、対応する亜鉛誘導体を得ることと、
２）イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）
【化３６】
0006639411.tif 000059
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が上記に定義される通りである、
イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）と、ステップ１）で調製した亜鉛誘導体とを反応させて、式（Ｉ）（Ｂｒ−）
【化３７】
0006639411.tif 000060
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が上記に定義される通りである、
式（Ｉ）（Ｂｒ−）の化合物を形成することと、
３）任意に、上記に定義される別の対イオンＸ−へＢｒを交換して、式（Ｉ）の化合物を得るエスメタセシスのステップと
を含む、
工程である。
【０１０１】
一実施形態では、本発明の工程で使用される亜鉛は、亜鉛ダスト型である。特定の実施形態では、亜鉛ダストは、５０μｍ以下の粒径、好ましくは３０μｍ以下の粒径、より好ましくは１０μｍ以下の粒径を有する。
【０１０２】
一実施形態では、亜鉛およびＣｏＢｒ２の活性化は、１５０℃〜２５０℃の範囲、好ましくは２００℃の温度の真空下で亜鉛およびＣｏＢｒ２の混合物を加熱することにより行われる。好ましくは、活性化は、１時間から２４時間の範囲、好ましくは約１２時間行われる。好ましくは、活性化はアルゴン雰囲気下で行われる。
【０１０３】
一実施形態では、亜鉛誘導体（ステップ１）の形成は、ジブロモエタンの存在下、好ましくは０．０５〜０．１５当量のジブロモエタンの存在下で行われる。好ましい実施形態によると、ステップ１はアセトニトリル中で行われる。
【０１０４】
一実施形態によると、亜鉛誘導体と、式（Ｖ）（Ｂｒ−）のイオン性液体との間の反応（ステップ２）は、１〜２４時間の範囲、好ましくは１８時間、室温〜１００℃の範囲、好ましくは室温で行われる。
【０１０５】
一実施形態では、亜鉛誘導体と、式（Ｖ）（Ｂｒ−）のイオン性液体との間の反応（ステップ２）は、有機溶媒中で行われ、好ましくは、有機溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦを含む群から選択される。好ましい実施形態では、亜鉛誘導体とイオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）との間の反応は、無水ＴＨＦおよび／またはアセトニトリル中で行われる。
【０１０６】
一実施形態では、ステップ１および／またはステップ２は、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下でなどの酸性条件で行われる。
【０１０７】
一実施形態では、亜鉛誘導体の形成（ステップ１）は、亜鉛ダスト、好ましくは活性化亜鉛ダストを使用して行われる。
【０１０８】
放射線標識工程
１）本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）の存在下でのハロ脱金属反応
【化３８】
0006639411.tif 000061
本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）は、ハロゲン原子、好ましくは放射活性ハロゲン原子、より好ましくは２１１Ａｔ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、１８Ｆを含む求電子性反応体の存在下でのハロ脱金属反応において使用され得る。放射活性ハロゲンは、同位体的に純粋な状態で使用してもよく、またはキャリアーを添加した安定な同位体混合物として使用してもよい。
【０１０９】
一実施形態では、本発明の有機スズ試薬（Ｉ）は、ハロゲン化化合物の合成、好ましくは放射性ハロゲン化化合物の合成のために使用される。
【０１１０】
よって、本発明は、式（ＩＩ）
【化３９】
0006639411.tif 000062
であって、式中、
Ｙ＊がハロゲン原子、好ましくは放射性ハロゲン原子を表し；
Ｒ４が：
−アリールベクター；または
−１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基
を表し、
Ｌが、単結合、またはアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、もしくはそれらの組み合わせから選択されるリンカーを表し；
上記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、イミノ、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
上記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
任意に、Ｌが、それを通してＬがＭに結合する反応基の残基をさらに含み；
Ｍが：
カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；または
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアー、およびそれらの組み合わせから選択される生物活性基；
を表し
上記アリールまたはヘテロアリールが、任意に、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’（ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される）から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており；
上記工程が、本発明に係るイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）と、ハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体とを反応させることによりハロ脱金属を実施することを含む、
式（ＩＩ）の化合物の製造のための標識工程に関する。
【０１１１】
一実施形態によると、本発明の標識工程は、イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）
【化４０】
0006639411.tif 000063
であって、式中、
Ｘ−がアニオンを表し、好ましくはハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート（Ｔｆ）、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート（ＢＦ４−）、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６−）、ＮＯ３−、ＳｂＦ６−およびそれらの誘導体、より好ましくはＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＴｆ２−、より好ましくはＢＦ４−、ＰＦ６−、またはＢｒ−を含む群から選択されるアニオンを表し；
ｎが、３〜１０の範囲の整数を表し、好ましくはｎが４、５、６、７、または８であり、より好ましくはｎが６であり；
Ｒ１が、アルキル基、ＰＥＧ鎖、好ましくはメチル、エチル、ｎ−ブチルを表し；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アルキル基を表し、好ましくはＲ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり；
Ｒ４が、１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し：
Ｌが、単結合、またはアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニルから選択される基から選択される基を表し、
上記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファートから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
上記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
任意に、それを通してＬがＭに結合する反応基の残基をさらに含み；
Ｍが：
水素原子；
カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、カルバマート、アミド、マレイミド、たとえばエチルもしくはメチルエステル、活性化エステルなどのエステル；アルキン、アルコール、アルデヒド、ニトリル、イソシアネート、イソチオシアネート、ホスフィン、保護ホスフィン、チオール、保護チオール、アジド、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、アフィボディ、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ハプテン、リガンド、酵素基質、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、またはカーボンナノチューブなどのナノキャリアー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、またはアリール、好ましくはＨ、メチル、またはフェニルを表す、イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）とハロゲンＹとを反応させることにより、
Ｒ４が上述の通りである式（ＩＩ）Ｒ４−Ｙ＊の化合物を形成する
ことを含む。
【０１１２】
一実施形態では、ハロゲンＹ＊は、放射性ハロゲンであり、好ましくはＹ＊は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、２１１Ａｔ、７６Ｂｒ、１８Ｆを含む群から選択される放射性ハロゲンであり、より好ましくはＹ＊は２１１Ａｔまたは１８Ｆである。
【０１１３】
一実施形態では、ハロゲンＹ＊は放射性ハロゲンであり、好ましくはＹ＊は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、２１１Ａｔ、１８Ｆを含む群から選択される放射性ハロゲンであり、より好ましくはＹ＊は２１１Ａｔである。
【０１１４】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用されるイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’）
【化４１】
0006639411.tif 000064
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、−Ｌ−Ｍ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’）の試薬である。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用されるイオン性液体担持有機スズ試薬は、式（Ｉ’’ａ）
【化４２】
0006639411.tif 000065
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、および−Ｌ−Ｍが、上記に定義される通りである、
式（Ｉ’’ａ）の試薬である。
【０１１６】
一実施形態では、化合物Ｒ４−Ｙ＊は、式（ＩＩ’’）
【化４３】
0006639411.tif 000066
であって、式中、
Ｙ＊、−Ｌ−Ｍ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記に定義される通りである、
式（ＩＩ’’）の化合物である。
【０１１７】
一実施形態では、化合物Ｒ４−Ｙ＊は、式（ＩＩ’’ａ）
【化４４】
0006639411.tif 000067
であって、式中、
Ｙ＊および‐Ｌ−Ｍが、上記に定義される通りである、
式（ＩＩ’’ａ）の化合物である。
【０１１８】
よって、本発明は、式（ＩＩ’’）
【化４５】
0006639411.tif 000068
であって、式中、
Ｙ＊、−Ｌ−Ｍ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記に定義される通りである
式（ＩＩ’’）の化合物の合成工程であって、
上記工程が、イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ’’）と、ハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体とを反応させることによるハロ脱金属を行うことにより、式（ＩＩ’’）の化合物を形成することを含む、
合成工程に関する。
【０１１９】
一実施形態では、本発明はまた、式（ＩＩ’’ａ）
【化４６】
0006639411.tif 000069
であって、式中、
Ｙ＊が、ハロゲン、好ましくは放射性ハロゲンを表し、
Ｌが、単結合、またはアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニルから選択される基から選択されるリンカーを表し；
上記基が、任意にオキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファートから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
上記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
任意に、それを通してＬがＭに結合する反応基の残基をさらに含み；
Ｍが：
水素原子；
カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、カルバマート、アミド、マレイミド、たとえばエチルもしくはメチルエステル、活性化エステルなどのエステル；アルキン、アルコール、アルデヒド、ニトリル、イソシアネート、イソチオシアネート、ホスフィン、保護ホスフィン、チオール、保護チオール、アジド、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、アフィボディ、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ハプテン、リガンド、酵素基質、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、またはカーボンナノチューブなどのナノキャリアー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される生物活性基
を表す、
式（ＩＩ’’ａ）の化合物の合成工程であって、
上記に定義される化合物とハロゲンＹ＊とを反応させて、式（ＩＩ’’ａ）の化合物を形成することを含む、
工程に関する。
【０１２０】
好ましい実施形態によると、化合物（ＩＩ）では、Ｍは反応性官能基を表し、さらに工程は、アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、 酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアーから選択されるベクターと化合物（ＩＩ）とを反応させるその後のステップをさらに含み、上記ベクターは、少なくとも１つの反応性官能基Ｂを含み、上記反応性官能基Ｂは、化合物（ＩＩ）の反応性官能基と反応して標識ベクター（ＩＩＩ）をもたらすことができる。
【０１２１】
好ましい実施形態によると、化合物（ＩＩ）では、Ｍは、反応性官能基を表し、工程は、アミノ酸、生体アミン、ペプチド、アフィボディ、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ハプテン、リガンド、酵素基質、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択されるベクターと、化合物（ＩＩ）とを反応させるその後のステップをさらに含み、上記ベクターは、少なくとも１つの反応性官能基Ｂを含み、上記反応性官能基Ｂは、化合物（ＩＩ）の反応性官能基と反応して、標識ベクター（ＩＩＩ）をもたらすことができる。
【０１２２】
一実施形態では、化合物Ｒ４−Ｙ＊は、式（ＩＩ’’’）
【化４７】
0006639411.tif 000070
であって、式中、
Ｙ＊、Ｌ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、上記に定義される通りであり、Ａが、カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基を表す、
式（ＩＩ’’’）の化合物である。
【０１２３】
一実施形態では、化合物Ｒ４−Ｙ＊は、式（ＩＩ’’’ａ）
【化４８】
0006639411.tif 000071
であって、式中、
Ｙ＊およびＬが、上記に定義される通りであり、Ａが、カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基を表す、
式（ＩＩ’’’ａ）の化合物である。
【０１２４】
特定の実施形態によると、Ａは、カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、カルバマート、アミド、マレイミド、たとえばエチルもしくはメチルエステルなどのエステル、たとえばスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニルまたはニトロフェニルエステルなどの活性化エステル；アルキン、アルコール、アルデヒド、ニトリル、イソシアネート、イソチオシアネート、ホスフィン、保護ホスフィン、チオール、保護チオール、アジド、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基を表す。
【０１２５】
Ｙ＊によるハロ脱金属のための求電子性反応体
本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体とハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体とを反応させることによるハロ脱金属反応を行うことを含む。
【０１２６】
一実施形態では、ハロ脱金属反応に関与する求電子性反応体は、ハロゲンＹ＊を含む「開始反応体」から反応媒体中にｉｎ  ｓｉｔｕで作製される。
【０１２７】
一実施形態によると、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲンであり、好ましくは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、２１１Ａｔを含む群から選択された放射性ハロゲンであり、より好ましくは、Ｙ＊は２１１Ａｔである。Ｙ＊が放射性ハロゲンである場合、「開始反応体」および／または「求電子性反応体」は、放射活性であり、照射、さらに液相または固相抽出、蒸留、熱拡散などのさらなる処理を、場合により溶媒での回収、または溶媒での回収後に乾燥残渣を得る処理および／もしくは他の精製方法と組み合わせて生成してもよい。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは７６Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、２１１Ａｔであり、本発明の標識工程は、限定するものではないが、オニウム塩の基から選択される触媒の補助が必要である。
【０１２９】
一実施形態によると、Ｙ＊が臭素、好ましくは７６Ｂｒの場合、求電子性反応体はＢｒ２（すなわち半反応するＢｒ＋Ｂｒ−）であり得る。
【０１３０】
別の実施形態によると、Ｙ＊が臭素、好ましくは７６Ｂｒの場合、求電子性反応体は、たとえばＢｒＣｌなどのＢｒ（＋Ｉ）を含む種であり得る。
【０１３１】
別の実施形態によると、Ｙ＊が臭素、好ましくは７６Ｂｒの場合、求電子性反応体は、  たとえばＮＨ４ＢｒまたはＨＢｒなどのＢｒ（−Ｉ）を含む種；または
たとえばＢｒ２などのＢｒ（０）を含む種；または
その混合物
であり得る「開始反応体」の酸化により得られる、たとえばＢｒＣｌなどのＢｒ（＋Ｉ）を含む種であり得る。
【０１３２】
一実施形態によると、「開始反応体」の酸化は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１３３】
一実施形態では、Ｙ＊が臭素、好ましくは７６Ｂｒである場合、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後の還元ステップを含み得る。一実施形態によると、還元は、限定するものではないが、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システインまたはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１３４】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは７６Ｂｒであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１３５】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは７６Ｂｒであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で行われる。
【０１３６】
一実施形態では、Ｙ＊がヨウ素、好ましくは１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉまたは１２３Ｉである場合、求電子性反応体は、Ｉ２（すなわち半分が反応するＩ＋Ｉ−）であってもよい。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｙ＊がヨウ素、好ましくは１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉまたは１２３Ｉである場合、求電子性反応体は、たとえばＩＣｌなどのＩ（＋Ｉ）を含む種であってもよい。別の実施形態によると、Ｙ＊がヨウ素、好ましくは１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉまたは１２３Ｉである場合、求電子性反応体は、
たとえばＮａＩなどのＩ（−Ｉ）を含む種；または
たとえばＩ２などのＩ（０）を含む種；または
それらの混合物
であり得る「開始反応体」の酸化により得られるＩＣｌなどのＩ（＋Ｉ）を含む種であってもよい。
【０１３８】
一実施形態では、「開始反応体」の酸化は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１３９】
一実施形態によると、Ｙ＊が、ヨウ素、好ましくは１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、または１２３Ｉである場合、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後に還元ステップを含み得る。一実施形態では、還元は、限定するものではないが、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システイン、またはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１４０】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２５Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１４１】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２５Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で行われる。
【０１４２】
一実施形態では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２５Ｉであり、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後に還元ステップを含み得る。一実施形態によると、還元は、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システインまたはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１４３】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは１３１Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１４４】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは１３１Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で行われる。
【０１４５】
一実施形態では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１３１Ｉであり、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後に還元ステップを含み得る。一実施形態では、還元は、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システインまたはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１４６】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２４Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１４７】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２４Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で行われる。
【０１４８】
一実施形態では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２４Ｉであり、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後に還元ステップを含み得る。一実施形態によると、還元は、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システインまたはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１４９】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２３Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）から選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１５０】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２３Ｉであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で行われる。
【０１５１】
一実施形態では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１２３Ｉであり、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後に還元ステップを含み得る。一実施形態では、還元は、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システインまたはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１５２】
アスタチンと比較して、２１１Ａｔを含む種の形態は当技術分野において周知ではないことに留意されたい。これは、Ａｔ−、Ａｔ（０）（分子ＡｔまたはＡｔ２型にある場合は決定されていない）、Ａｔ＋、ＡｔＯ−、ＡｔＯ＋、もしくは溶媒とこれらの種により形成される錯体、またはそれらの混合物であり得る。このような混合物の組成および比率は、たとえば抽出方法、溶媒、添加剤、溶媒に存在する混入物質、水分含有量、放射線分解速度などの、２１１Ａｔを生成するために使用される実験条件に依存する。これらの種は、Ｃｈａｍｐｉｏｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ．  ２０１３；１１７（９）：１９８３−９０；  Ａ．  Ｓｅｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０１１，  ９９  （９）  ，  ５９３；  Ｃ．  Ａｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ２００９，  ９７，  １６１；  Ｏ．  Ｒ．  Ｐｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｊｕｌｙ  ２００７，  ４８，  １１９０；  Ｏ．  Ｒ．  Ｐｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００５，  ４６，  １３９３；  Ｖｉｓｓｅｒ，  Ｇ．  Ｗ．，  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ４７，  ９７  （１９８９）；  Ｖｉｓｓｅｒ，  Ｇ．  Ｗ．，  Ｄｉｅｍｅｒ，  Ｅ．  Ｌ．：  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９８３，  ３３，  １４５；  Ｊ．  Ｃｈａｍｐｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ａ  ２００９，  １１４，  ５７６に開示されている。
【０１５３】
アスタチン種と溶媒との間の錯体の形成は、Ｖｉｓｓｅｒ，  Ｇ．  Ｗ．：  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ４７，  ９７  （１９８９）；  Ｖｉｓｓｅｒ，  Ｇ．  Ｗ．，  Ｄｉｅｍｅｒ，  Ｅ．  Ｌ．：  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９８３，  ３３，  １４５；  Ｃ．  Ａｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ２００９，  ９７，  １６１に記載されている。
【０１５４】
一実施形態では、Ｙ＊がアスタチン、好ましくは２１１Ａｔである場合、求電子性反応体は、Ａｔ２（すなわち半分が反応するＡｔ＋Ａｔ−）であってもよい。
【０１５５】
一実施形態では、Ｙ＊がアスタチン、好ましくは２１１Ａｔである場合、求電子性反応体は、Ａｔ（＋Ｘ）を含む種であってもよく、ここでＸは、たとえばＡｔＣｌ、ＡｔＩ、ＡｔＢｒ、ＡｔＮＯ３、ＡｔＣｌＯ４、ＡｔＳＯ４Ｎａ、ＡｔＳＯ４Ｋ、ＡｔＯＨ、ＡｔＯＣｌ  ＡｔＯＢｒ、ＡｔＯＩ、または溶媒とこれら主により形成された錯体などのように、１（Ａｔ＋）または３（ＡｔＯ＋）に等しくてもよい。
【０１５６】
一実施形態では、Ｙ＊がアスタチン、好ましくは２１１Ａｔである場合、求電子性反応体は、
たとえばＡｔＮａ、ＡｔＫ、もしくは溶媒とこれら種により形成される錯体などのＡｔ（−Ｉ）を含む種；または
たとえば分子Ａｔ（０）、Ａｔ２、もしくは溶媒とこれら種により形成された錯体などのＡｔ（０）を含む種；または
それらの混合物であり得る「開始反応体」の酸化により得られるＡｔＣｌまたはＡｔＩなどのＡｔ（＋Ｉ）を含む種であってもよい。
【０１５７】
別の実施形態によると、Ｙ＊がアスタチン、好ましくは２１１Ａｔである場合、求電子性反応体は、Ａｔ（＋ＩＩＩ）  ＡｔＯＣｌ  ＡｔＯＢｒ、ＡｔＯＩ、または溶媒とこれら種により形成される錯体を含む種であってもよい。
【０１５８】
このような求電子性反応体は、
たとえばＡｔＮａ、ＡｔＫ、もしくは溶媒とこれら種により形成される錯体などのＡｔ（−Ｉ）を含む種；または
たとえば分子Ａｔ（０）、Ａｔ２、もしくは溶媒とこれら種により形成された錯体などのＡｔ（０）を含む種；または
たとえばＡｔＣｌ、ＡｔＩ、ＡｔＢｒ、ＡｔＮＯ３、ＡｔＣｌＯ４、ＡｔＳＯ４Ｎａ、ＡｔＳＯ４Ｋ、ＡｔＣｌ２Ｎａ、ＡｔＢｒ２Ｎａ、ＡｔＩ２Ｎａ、ＡｔＯＮａ、ＡｔＯＫ、ＡｔＯＨ、または溶媒とこれら種により形成された錯体などのＡｔ（＋Ｉ）を含む種；または
それらの混合物
であり得る「開始反応体」から得てもよい。
【０１５９】
一実施形態では、「開始反応体」の酸化は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）；重クロム酸カリウムから選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１６０】
一実施形態によると、Ｙ＊がアスタチン、好ましくは２１１Ａｔである場合、本発明の標識工程は、本発明のイオン性液体により担持されるスズとの置換の後に還元ステップを含み得る。一実施形態では、還元は、限定するものではないが、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システインまたはジチオスレイトールから選択される還元剤の存在下で行われ得る。
【０１６１】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体で、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは２１１Ａｔであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）；重クロム酸カリウムから選択される酸化剤の存在下で行われる。
【０１６２】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは２１１Ａｔであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で行われる。
【０１６３】
一実施形態では、Ｙ＊がフッ素、好ましくは１８Ｆである場合、求電子性反応体は、たとえばＦＯＡｃまたはＦ１８セレクトフルオルおよびその誘導体などのＦ（＋Ｉ）を含む種であってもよい。
【０１６４】
このような求電子性反応体は、
たとえばＫＦなどのＦ（−Ｉ）を含む種；または
たとえばＦ２などのＦ（０）を含む種；または
それらの混合物
であり得る「開始反応体」から得られ得る。
【０１６５】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１８Ｆであり、本発明の標識工程は、限定するものではないが、銅、ニッケル、パラジウム、および銀錯体の群から選択される触媒の補助を必要とする。
【０１６６】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１８Ｆであり、本発明の標識工程は、触媒およびその構造内に［１８Ｆ］Ｆ（＋Ｉ）を含むいずれかの化学種の存在下または非存在下で行われる。このような種は、限定するものではないが、Ｎｙｆｆｅｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２００５，  ４４，  １９２  −  ２１２；  Ｙｉｎｇｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＣＳ，  ２０１３，  １３５（１２），  ４６４８  ４６５１；  Ｓｔｅｎｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  ２０１３，  ４９（１４），  １３８６；  Ｅｓｋｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍ．，  ２０１２，  ３９，  （５），  ８００  ８１０；  Ｆｕｒｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＣＳ，  ２００９，  １３１（５），  １６６２  １６６３；  Ｅｓｋｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００４，  ３１（１），  １０３  １１０；  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ  Ｒｏｓｓｅｎｄｏｒｆ  ｅ．Ｖ．，  ［Ｂｅｒｉｃｈｔ］，  １９９７，  ２００，  １７４  １７６；  Ｎａｍａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄ．  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  １９９３，  ４４（３），  ５２７  ５３６；  Ｔｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍ．，  １９９２，    ２２（１０），    １４６１  １４７１；  Ｂｒｙｃｅ，  Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，  １９８６，  ９３９  ９３２  ；  Ａｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，  １９８４，  ２５  （３），  ３２９  ３３７；  ＵＳ  ５５１０５２２；  ＷＯ  ２０１００５９９４３；  ＷＯ  ２００１０２７１２２；  ＤＥ  １９９２８９１１に記載されている。
【０１６７】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは１８Ｆであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で［１８Ｆ］Ｆ２によって行われる。
【０１６８】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される求電子性反応体では、Ｙ＊は放射性ハロゲン、好ましくは１８Ｆであり、本発明の標識工程は、限定するものではないが、Ｇｅａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  ２０１３，  ４９，  ９２６３−９２６５；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＣＳ．，  ２０１２，  １３４，  １７４５６−１７４５８ ；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，  ３３４，  ６３９−６４２に記載されるように、触媒の存在下または非存在下で超原子価のヨウ素種の群から選択される酸化剤の存在下で［１８Ｆ］Ｆ−によって行われる。
【０１６９】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用されるハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体では、Ｙ＊は、放射性ハロゲン、好ましくは１８Ｆであり、本発明の標識工程は、触媒の存在下または非存在下で、限定するものではないが、アセタート、過塩素酸塩、トリフレートの塩、セレクトフルオル塩、およびそれらの誘導体の存在下で、［１８Ｆ］Ｆ２によって行われる。セレクトフルオルは、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を指す。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明の標識工程は、酸化剤を添加することなく、触媒の存在下で行われる。代替的な実施形態では、本発明の標識工程は、酸化剤を添加することなく、触媒の非存在下で行われる。
【０１７１】
別の実施形態では、還元剤は、反応の最後に添加する。還元ステップは、限定するものではないが、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、システイン、またはジチオスレイトールの存在下で行われる。別の実施形態では、標識工程は、還元剤を使用することなく行われる。
【０１７２】
一実施形態では、本発明の標識工程により得られる化合物（ＩＩ）は、シリカカートリッジ、好ましくは順相のシリカカートリッジでのろ過により、反応媒体から容易に分離される。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明の標識工程により得られる化合物（ＩＩ）は、シリカカートリッジ、好ましくはＣ１８グラフトシリカカートリッジでのろ過により、反応媒体から容易に分離される。
【０１７４】
一実施形態では、本発明の標識工程により得られる化合物（ＩＩ）は、液／液抽出により反応媒体から容易に分離され、水相で回収される。
【０１７５】
一実施形態では、本発明の標識工程により得られる化合物（ＩＩ）は、液／液抽出により反応媒体から容易に分離され、有機相で回収される。
【０１７６】
一実施形態では、本発明の標識工程は、以下のステップ：
溶媒に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬を添加するステップと、
溶媒に可溶化した酸化剤を添加するステップと、
溶媒に可溶化したＹ＊反応体を添加するステップと
を含む。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明の標識工程は、以下のステップ：
溶媒に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を添加するステップと、
溶媒に可溶化したＹ＊反応体を添加するステップと
を含む。
【０１７８】
一実施形態では、本発明の標識工程で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、水溶液、酢酸、イオン性液体、またはこれら溶媒の混合物から選択される。一実施形態では、本発明の標識工程で使用される溶媒は、メタノール、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、水溶液、酢酸、またはこれら溶媒の混合物から選択される。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明の標識工程は、溶媒に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）および溶媒に可溶化した酸化剤を、Ｙ＊反応体（乾燥残渣）に添加することを含む。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明の標識工程は、溶媒に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）をＹ＊反応体（乾燥残渣）に添加することを含む。
【０１８１】
好ましい実施形態では、本発明の標識工程は、イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ’’’ｃ）
【化４９】
0006639411.tif 000072
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上記に定義される通りである、
試薬（Ｉ’’’ｃ）と、２１１Ａｔを含む求電子性反応体を反応させることにより、式［２１１Ａｔ］−ＩＩ−１
【化５０】
0006639411.tif 000073
の放射線標識スクシンイミジル  アスタトベンゾエート（ＳＡＢ）を形成することを含む。
【０１８２】
特定の実施形態では、本発明の標識工程は、以下のステップ：
メタノールに可溶化したアスタチン―２１１を含む開始反応体を添加するステップと、
メタノール／酢酸（９５：５）に可溶化したＮ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を添加するステップと、
メタノール／酢酸（９５：５）に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を添加するステップと
を含む。
【０１８３】
この実施形態では、アスタチン―２１１を含む開始反応体は、ＮＣＳにより酸化されて、アスタチン―２１１を含む求電子性反応体を形成する。
【０１８４】
特定の実施形態では、本発明の標識工程は、以下のステップ：
メタノール／酢酸（９５．５）に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を添加するステップと、
メタノールに可溶化したアスタチン―２１１を含む求電子性反応体を添加するステップと
を含む。
【０１８５】
一実施形態では、標識反応は、１５℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは室温で、１〜９０分間、好ましくは３０分間行われる。
【０１８６】
好ましい実施形態では、本発明の標識工程は、イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ’’’ｃ）
【化５１】
0006639411.tif 000074
であって、式中、Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が上記に定義される通りである、
試薬（Ｉ’’’ｃ）と１２５Ｉを含む求電子性反応体を反応させて式［１２５Ｉ］−ＩＩ−１
【化５２】
0006639411.tif 000075
の放射線標識スクシンイミジルヨードベンゾエート（ＳＩＢ）を形成することを含む。
【０１８７】
特定の実施形態では、本発明の標識工程は、以下のステップ：
水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ７〜１３）に可溶化したヨウ素１２５を含む開始反応体を添加するステップと、
メタノール／酢酸（９５：５）に可溶化したＮ‐クロロスクシンイミド  ＮＣＳを添加するステップと、
メタノール／酢酸（９５：５）に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を添加するステップと
を含む。
【０１８８】
この実施形態では、ヨウ素‐１２５を含む開始反応体は、ヨウ素１２５を含む求電子性反応体を形成するためにＮＣＳにより酸化される。
【０１８９】
別の特定の実施形態では、本発明の標識工程は、以下のステップ：
メタノール／酢酸（９５．５）に可溶化した本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を添加するステップと、
水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ７〜１３）に可溶化したヨウ素１２５を含む求電子性反応体を添加するステップと
を含む。
【０１９０】
２）放射性医薬品を形成するためのベクターの標識
本発明の標識工程により得られた式（ＩＩ）（Ｒ４−Ｙ＊）の化合物が放射性ハロゲンおよび標的化特性を有する少なくとも１つの官能基を含む場合、化合物は直ちに放射性医薬品であると考えられる。このことは、特にＲ４が、Ｍが生物活性基である‐Ｌ−Ｍにより置換されている場合に当てはまる。
【０１９１】
本発明の標識工程により得られた式（ＩＩ）（Ｒ４−Ｙ＊）の化合物が放射性ハロゲンおよび少なくとも１つの反応性官能基を含む場合、これらは、放射線標識前駆体と考えることができ、以下の略図で示される放射性医薬品（ＩＩＩ）を形成するためのベクターを標識する反応体として使用され得る。
【化５３】
0006639411.tif 000076
【０１９２】
特定の実施形態では、イオン性液体試薬は、式（Ｉ’’’ａ）のイオン性液体試薬であり、反応性官能基を含む化合物（ＩＩ’’’ａ）をもたらし、ベクターの反応性官能基Ｂとの反応を介してベクター（すなわち生物活性基）とのカップリングを可能にする。
【化５４】
0006639411.tif 000077
【０１９３】
一実施形態では、放射性医薬品（ＩＩＩ’’’ａ）では、−Ａ−Ｂ−は、反応性官能基Ａと反応性官能基Ｂとの間のカップリングの残基を表す。
【０１９４】
一実施形態では、本発明は、１つの反応性官能基を有する式（ＩＩ）の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の放射線標識、および得られた化合物をベクターにカップリングさせて放射性医薬品（ＩＩＩ）を形成することに関する。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は、１つの保護反応性官能基を有する式（ＩＩ）の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の放射線標識、および上記反応性官能基の脱保護の後に、得られた化合物をベクターにカップリングさせて放射性医薬品（ＩＩＩ）を形成することに関する。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、１つの反応性官能基を有する式（ＩＩ）の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の放射線標識、および上記反応性官能基の活性化後に、得られた化合物をベクターにカップリングさせて放射性医薬品（ＩＩＩ）を形成することに関する。。
【０１９７】
ベクターへの化合物（ＩＩ）のカップリングは当業者によく知られた方法で行ってもよく、たとえばＷｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  ２０１１（ＮＹ），  ６０４；  Ｂｅｎｏｉｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯＲＫＢＥＮＣＨ  ＥＤＩＴＩＯＮ；  Ｂａｓｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （２０１０），  Ｖｏｌｕｍｅ  １７，  Ｉｓｓｕｅ  ３，  ２１３−２２７；  Ｓｌｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  （２００９），  ４８，  ６９７４−６９９８；  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２００８），  ６０  （１２），  １３４７−１３７０；  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５，  ２３：１１３７−１１４６；  Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９８８），  ５  （６），  ３２５−３３４に記載されている。
【０１９８】
自動化装置
さらに本発明は、本発明の標識工程を実施するための装置であって、少なくとも
制御手段と、
真空システムと、
１つの反応容器と、
精製カートリッジと、
１端が反応容器に接続し、他方の端部が本発明のイオン性液体有機スズ試薬（Ｉ）を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端が反応容器に接続し、他方の端部がハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体を含む貯蔵容器に接続されているか、または他方の端部がハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体またはその前駆体の供給部位に直接接続している、少なくとも１つのライン（蒸留装置または生成ライン）と、
任意に、一端が反応容器に接続しており、他方の端部が酸化剤を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端が反応容器に接続しており、他方の端部が精製カートリッジの上部に接続している少なくとも１つのラインと、
一端が精製カートリッジの下部末端に接続している少なくとも１つの出力ラインであって、他方の端部が本発明の化合物（ＩＩ）の回収を可能にする、少なくとも１つの出力ラインと、
任意に、不活性ガスの供給部位に接続しているラインと
を備える、合成の少なくとも１つの自動化を備える、装置に関する。
【０１９９】
一実施形態では、本発明の標識工程を実施する装置は、任意に、ヒーターおよび／または不活性ガスの供給部位をさらに含む。
【０２００】
一実施形態では、本発明の標識工程を実施する装置は、任意に、少なくとも
制御手段と、
真空システムと、
１つの反応容器と、
精製カートリッジと、
第２の自動化において本発明の化合物（ＩＩ）を導入するための、一端が第１の自動化の出力ラインに接続し、他方の端部が反応容器に接続している、少なくとも１つの入力ラインと、
一端が反応容器に接続し、他方の端部がベクターを含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端が反応容器に接続し、他方の端部が水性溶媒を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端が反応容器に接続し、他方の端部が精製カートリッジの上部に接続している少なくとも１つのラインと、
一端が精製カートリッジの下部末端に接続している少なくとも１つのラインであって、他方の端部が本発明の化合物（ＩＩＩ）を回収できる、少なくとも１つのラインと、
任意に不活性ガスの供給部位に接続しているラインと、
を備える第２の自動化をさらに含む。
【０２０１】
一実施形態では、第２の自動化は、任意に、ヒーターおよび／または不活性ガスの供給部位をさらに含む。
【０２０２】
本発明に係る２つの自動化を含む装置を、図１に表す。
【０２０３】
一実施形態では、ラインおよび接続は、有機溶媒、好ましくは、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトン、メタノール、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、またはそれらの混合物の使用と適合可能である。
【０２０４】
キットのパーツ
さらに本発明は、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）を含むキットに関する。
【０２０５】
一実施形態では、本発明のキットは、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）および酸化剤を含む。一実施形態では、酸化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｍｉｎｉｄｅ）（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）、重クロム酸カリウム、より好ましくはＮ‐クロロスクシンイミドを含む群から選択される。
【０２０６】
一実施形態では、本発明のキットは、本発明のイオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）および酸化剤を含む。一実施形態では、酸化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）、より好ましくはＮ‐クロロスクシンイミドを含む群から選択される。
【０２０７】
一実施形態では、本発明のキットはさらに、セレクトフルオル、アセタート、トリフレートの塩、より好ましくはセレクトフルオルの塩を含む。
【０２０８】
一実施形態では、本発明のキットは、金属触媒をさらに含む。
【０２０９】
一実施形態では、本発明のキットは、セレクトフルオル、アセタート、またはトリフレート塩、および金属触媒をさらに含む。
【０２１０】
一実施形態では、本発明のキットは、還元剤をさらに含む。一実施形態では、還元剤は、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、システイン、およびジチオスレイトールから選択される。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】本発明の標識工程を実施するための２つの自動化を含む合成装置を表すスキームである。
【０２１２】
実施例
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。
【０２１３】
材料
市販の試薬および溶媒を、必要に応じて使用前に標準的な方法により精製し、乾燥した。１Ｈ（３００ＭＨｚ）、１３Ｃ（７５ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計で記録した。試験した化合物を、ＣＤＣｌ３中で測定し、ｐｐｍで記録した１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトは、溶媒の中心のシグナルを基準にした。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、完全なプロトンデカップリングで記録した。１１９Ｓｎ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計（１４９ＭＨＺ）で記録し、化学シフトを、外部テトラメチルスタンナンを基準にした。高分解能質量スペクトル測定を、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ分光計で記録した。分析的薄層クロマトグラフィーを、あらかじめコーティングしたシリカゲル６０−Ｆ２５４プレート上で実施した。
【０２１４】
Ｉ．イオン性液体の合成
【化５５】
0006639411.tif 000078
イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）−１の合成は、Ｌｏｕａｉｓｉｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  １４３−１４９に記載されている。
【０２１５】
ＩＩ．イオン性液体担持有機スズ試薬（Ｉ）の合成
一般的な方法
乾燥したシュレンク管にアルゴンを流し、亜鉛ダスト（アルドリッチの亜鉛ダスト（＜１０μｍ、１．３６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、５当量））および臭化コバルト（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．４１６ｍｍｍｏｌ、０．１当量）を充填した。この混合物を、２００℃の真空で１２時間活性化した。冷却した混合物に、アセトニトリル（３ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次に１，２‐ジブロモエタン（０．１０ｍｌ）を添加し、得られた溶液をさらに１５分間攪拌した（気体の放散および温度の上昇が観察される）。次に臭化アリール（６．３６ｍｍｏｌ、６．３当量）を混合物に加えて、室温で１２時間攪拌した。得られたアリール亜鉛試薬の溶液を、ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液中のイオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）−１（５２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）に滴下して導入する。室温で１８時間攪拌した後（１０）、得られた混合物を、短いシリカゲルパッドを介してろ過し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１６】
１−（６−（ジブチル（３−（エトキシカルボニル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ブロミドＩ−１４（Ｂｒ−）
【化５６】
0006639411.tif 000079
【０２１７】
臭化アリールとしてエチル  ３‐ブロモベンゾエートを使用して、化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）を上述の一般的な方法を使用して得た。
【０２１８】
あるいは、以下の条件をも使用した。乾燥した５０ｍｌのシュレンク管にアルゴンを流し、亜鉛ダスト（１．３６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、５当量）および臭化コバルト（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を充填した。混合物を、４時間の間、１５０℃の真空で活性化した。冷却した混合物に、アセトニトリル（５ｍｌ）を添加し、次にトリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）および１，２‐ジブロモエタン（０．１ｍｌ）を添加し、得られた溶液をさらに１５分間攪拌した（温度の上昇が観察された）。エチル  ３‐ブロモベンゾエート（１．４６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、６．３当量）を、混合物に加えて室温で１２時間攪拌した。得られたアリール亜鉛試薬の溶液を、ＴＨＦ溶液（６ｍｌ）中のイオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）−１（５２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）に滴下して導入した。室温で１８時間攪拌した後、得られた混合物を、短いシリカゲルパッドを介してろ過し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに対するＣＨ２Ｃｌ２  ９０：１０）により精製して、粘性のある黄色の油として化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）を得た（４５０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８９−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．４７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４２−１．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１３−１．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  ７５  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １６６．８，  １４１．９，  １４０．６，  １３６．９，  １３５．９，  １２９．４，  １２８．８，  １２７．５，  １２２．０，  １２１．８，  ６０．６，  ４９．８，  ４５．１，  ３３．４，  ３０．０，  ２８．７，  ２７．０，  ２６．３，  ２５．５，  １５．５，  １４．４，  １３．４，  ９．４，  ９．３．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ２８Ｈ４７Ｎ２Ｏ２Ｓｎの計算値  ５６３．２６５４  ［Ｍ−Ｂｒ］＋；実測値５６３．２６７５．
【０２１９】
１−（６−（ジブチル（３−（エトキシカルボニル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  テトラフルオロボレート  Ｉ−１４（ＢＦ４−）
【化５７】
0006639411.tif 000080
化合物Ｉ‐１４（Ｂｒ−）（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトン（４ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間ＮａＢＦ４（１７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２当量）と共に攪拌してアニオンを交換した。反応混合物をろ過して沈殿したＮａＢｒおよび過剰なＮａＢＦ４を除去し、アセトンを減圧下で蒸発させた。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：０５〜９０：１０〜）により精製して、粘性のある黄色の油として化合物Ｉ−１４（ＢＦ４−）を得た（４２ｍｇ、８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ  ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．４９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４５−１．２８  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１５−１．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  ７５  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １６７．３，  １４２．３，  １４１．０，  １３７．３，  １３６．３，  １２９．７，  １２９．２，  １２７．８，  １２１．９，  １２１．６，  ６０．９，  ５０．２，  ４５．４，  ３３．６，  ３０．１，  ２９．１，  ２７．４，  ２６．６，  ２５．７，  １５．３，  １４．４，  １３．７，  ９．６  （２Ｃ）．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ２８Ｈ４７Ｎ２Ｏ２Ｓｎの計算値  ５６３．２６５４  ［Ｍ−ＢＦ４］＋；実測値５６３．２６５５．
【０２２０】
１−（６−（ジブチル（３−（エトキシカルボニル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ヘキサフルオロホスファート  Ｉ−１４（ＰＦ６−）
【化５８】
0006639411.tif 000081
化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトン（４ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間ＮａＰＦ６（７８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２当量）と共に攪拌してアニオンを交換した。反応混合物をろ過し、アセトンを減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製して、粘性のある黄色の油として化合物Ｉ−１４（ＰＦ６−）を得た（１５６ｍｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．５１−４．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９５−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．５０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５−１．２８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１４−１．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  ７５  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １６７．３，  １４２．３，  １４１．０，  １３７．３，  １３６．５，  １２９．７，  １２９．１，  １２７．９，  １２１．８，  １２１．４，  ６１．０，  ５０．４，  ４５．６，  ３３．７，  ３０．２，  ２９．１，  ２７．４，  ２６．６，  ２５．８，  １５．６，  １４．４，  １３．８，  ９．７，  ９．６．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）Ｃ２８Ｈ４７Ｎ２Ｏ２Ｓｎの計算値  ５６３．２６５４  ［Ｍ−ＰＦ６］＋；実測値５６３．２６５５。
【０２２１】
１−（６−（ジブチル（３−カルボキシフェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ブロミド  Ｉ−２（Ｂｒ−）
【化５９】
0006639411.tif 000082
エタノール（５ｍｌ）中の化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）６００ｍｇ（０．９３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＡＯＨ水溶液（１５％ｗ／ｗ）０．９７ｍｌを添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、次に２時間還流し、エタノールを減圧下で除去した。この残渣を、１ＭのＨＣｌ３ｍｌで酸性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物Ｉ−２（Ｂｒ−）を、次のステップで精製することなく使用した（５２０ｍｇ、９０％）。
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ４３Ｎ２Ｏ２Ｓｎの計算値  ５３５．２３４１  ［Ｍ−Ｂｒ］＋；実測値５３５．２３３６。
【０２２２】
１−（６−（ジブチル（３−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ブロミド  Ｉ−１（Ｂｒ−）
【化６０】
0006639411.tif 000083
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）（５１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１０５ｍｇ、０．９１３ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＣＣ（１８８ｍｇ、０．９１３ｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、アルゴン下、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣を減圧下で濃縮した。対応する生成物Ｉ−１（Ｂｒ−）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：０２〜９０：１０）により精製して、黄色の油を得た（３７１ｍｇ、６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７５−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ  ），  １．５８−１．４４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３８−１．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１３−１．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  ７５  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １６９．７，  １６２．５，  １４３．５，  １４３．１，  １３８．０，  １３６．６，  １３０．１，  １２８．３，  １２４．４，  １２２．２，  １２１．８，  ５０．１，  ４５．４，  ３３．６，  ２９．０，  ２８．２，  ２７．３，  ２６．９，  ２５．９，  ２０．４，  １５．７，  １３．８，  １３．７，  ９．７，  ９．６．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ３０Ｈ４６Ｎ３Ｏ４Ｓｎの計算値  ６３２．２５０５  ［Ｍ−Ｂｒ］＋；実測値６３２．２５２２。
【０２２３】
１−（６−（ジブチル（３−（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ヘキサフルオロホスファート  Ｉ−１（ＰＦ６−）
【化６１】
0006639411.tif 000084
化合物Ｉ−１（Ｂｒ−）（１１０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトン（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＰＦ６（５２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２当量）と共に、室温で２４時間攪拌してアニオンを交換した。この反応混合物をろ過し、アセトンを減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製して、粘性の黄色の油として化合物Ｉ−１（ＰＦ６−）を得た（８１ｍｇ、６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｍ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８２−１．４６  （ｍ，  １０Ｈ  ），  １．４３−１．２８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１７−１．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ３０Ｈ４６Ｎ３Ｏ４Ｓｎの計算値６３２．２５０５  ［Ｍ−ＰＦ６］＋；実測値６３２．２４８４．
【０２２４】
１−（６−（（４−（アミノメチル）フェニル）ジブチルスタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ブロミド  Ｉ−４（Ｂｒ−）
【化６２】
0006639411.tif 000085
臭化アリールとして（４‐ブロモフェニル）メタンアミンを使用して、化合物Ｉ−４（Ｂｒ−）を、上述の一般的な方法を使用して得た。
【０２２５】
あるいは、化合物Ｉ−４（Ｂｒ−）を、化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）の合成手順に従って、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（４‐ブロモフェニル）メタンアミン（５１３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４．９当量）およびイオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）−１（３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１当量）から開始して得た。この粗製生成物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで抽出して、次に過剰なＣＨ２Ｃｌ２を除去し、粘性のある黄色の油として化合物Ｉ−４（Ｂｒ−）を得た（４９０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ  ），  １．６２−１．３９  （ｍ，  ８Ｈ  ），  １．３７−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８３−０．７１  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＡＬＤＩ    Ｃ３２Ｈ５４Ｎ３Ｓｎの計算値５２０．２７  ［Ｍ−Ｂｒ］＋；実測値５２０．５０。
【０２２６】
１−（６−（ジブチル（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ブロミド  Ｉ−１５（Ｂｒ−）
【化６３】
0006639411.tif 000086
化合物Ｉ−１５（Ｂｒ−）を、臭化アリールとして１‐（４‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンアミンを使用して、上述の一般的な方法を使用して得た。
【０２２７】
あるいは、化合物Ｉ−１５（Ｂｒ−）を、化合物Ｉ−１４（Ｂｒ−）の合成手順に従って、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．１当量）およびイオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）−１（３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１当量）から開始して得た。この粗製生成物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで抽出して、次に過剰なＣＨＣｌ２を除去して、粘性のある黄色の油として化合物Ｉ−１５（Ｂｒ−）を得た（３５０ｍｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ  ），  １．６１−１．４７  （ｍ，  ８Ｈ  ），  １．３８−１．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０７−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  ７５  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １３６．７，  １３６．４，  １３１．６，  １３０．２，  １２８．９，  １２１．８，  １２１．５，  ５４．７，  ５０．２，  ４５．５，  ３４．７，  ３３．１，  ３０．１，  ２９．０，  ２７．３，  ２６．４，  ２５．７，  １５．５，  １３．７，  ９．６，  ９．５．  ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ２７Ｈ４８Ｎ３Ｓｎの計算値５３４．２８６５  ［Ｍ−Ｂｒ］＋；実測値５３４．２８４６。
【０２２８】
１−（６−（ジブチル（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）スタンニル）ヘキシル）−３−エチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム  ヘキサフルオロホスファート  Ｉ−１５（ＰＦ６−）
【化６４】
0006639411.tif 000087
化合物Ｉ−１５（Ｂｒ−）（３２０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトン（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＰＦ６（１７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２当量）と共に室温で２４時間攪拌してアニオンを交換した。この反応混合物をろ過し、アセトンを減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ２で抽出して、粘性のある黄色の油として化合物Ｉ−１５（ＰＦ６−）を得た（３２５ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２７Ｈ４８Ｎ３Ｓｎの計算値５３４．２８６５  ［Ｍ−ＰＦ６］＋；実測値５３４．２８７４。
【０２２９】
ＩＩＩ．ハロ脱金属反応
１２５−ヨウ化物
エチル  ３−［Ｉ−１２５］ヨードベンゾエート［１２５Ｉ］−ＩＩ−２の合成
【化６５】
0006639411.tif 000088
０．０４８ＭのＮａＯＨ中のＮａＩ（１μｌ、２６ｎｍｏｌ、［Ｉ−１２５］ＮａＩ１．２ｐｍｏｌ（１００ｋＢｑ）を含む）に、ＮＣＳ（８．７μｌ、１３０ｎｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）溶液を添加した。この溶液を２１℃で３０秒間攪拌した。次にＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）中のＩ−１４（ＰＦ６−）（２０μｌ、１３０ｎｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、放射性ヨウ素標識したエチルヨードベンゾエート［１２５Ｉ］−ＩＩ−２を得た（放射化学収率（ＲＣＹ）９３％）。この溶液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物を、ジエチルエテール４００μｌ中に回収した。シリカゲルカートリッジおよび溶離液としてのジエチルエーテルを使用したろ過の後、放射化学純度が良好な生成物［１２５Ｉ］−ＩＩ−２を得た。
【０２３０】
スクシンイミジル  ３−［Ｉ−１２５］ヨードベンゾエート［１２５Ｉ］−ＩＩ−１の合成
【化６６】
0006639411.tif 000089
【０２３１】
０．０４８ＭのＮａＯＨ中のＮａＩ（１μｌ、４６．２ｐｍｏｌ（３，５ＭＢｑ）の［Ｉ−１２５］ＮａＩ）に、ＮＣＳ（８μｌ、１３０ｎｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）溶液を添加した。この溶液を２１℃で３０秒間攪拌した。Ｉ−１（ＰＦ６−）（２０μｌ、２６ｎｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）溶液を次に添加した。３０分間攪拌した後、放射性ヨウ素標識したスクシンイミジルヨードベンゾエートを得た（放射化学収率（ＲＣＹ）６７％）。この溶液を蒸発して乾燥させ、粗製生成物を、ジエチルエーテル４００μｌに回収した。シリカゲルカートリッジおよび溶離液としてのジエチルエーテルを使用したろ過の後、放射化学純度が良好な生成物を入手した。揮発物をアルゴン下で蒸発させ、精製した［１２５Ｉ］−ＩＩ−１（一般名ＳＩＢ）を、ベクターにカップリングすることが可能な乾燥残渣として得た。
【０２３２】
Ｄｉ−ＨＳＧＬ−ＢＳＡ−ＳＩＢの合成
ＢＳＡあたり５０残基のＤｉ−ＨＳＧＬで改変したウシ血清アルブミン（４０μｌ）（ホウ酸塩バッファー中１．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、ｐＨ８．６、３００ｍＭ）を、既に得た乾燥ＳＩＢ（［１２５Ｉ］−ＩＩ−１）に添加した。この溶液を２１℃で３０分間攪拌した。放射標識ＢＳＡが、５４％の収率で得られた。放射標識ＢＳＡを、非常に良好な放射化学純度（＞９０％）になるようＮＡＰ−５カートリッジで精製し、ＩｇＧ  ６７９に関するＤｉ−ＨＳＧＬ残基の免疫反応性を制御した（８０％）。
【０２３３】
２１１−アスタチン
エチル  ３−［Ａｔ−２１１］アスタトベンゾアート  ［２１１Ａｔ］−ＩＩ−２の合成
【化６７】
0006639411.tif 000090
【０２３４】
アスタチン（５０μｌ、１．５ＭＢｑ）のメタノール溶液にＮＣＳ（２μｌ、３０ｎｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）溶液を添加した。この溶液を２１℃で３０秒間攪拌した。Ｉ−１４（ＰＦ６−）（２０μｌ、１３０ｎｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）を添加した。３０分間攪拌した後、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）２μｌを添加した。エチルアスタトベンゾエート［２１１Ａｔ］−ＩＩ−２を得た（８７％のＲＣＹ）。この溶液を蒸発させて乾燥し、粗製生成物をジエチルエーテル４００μｌに回収した。シリカゲルカートリッジおよび溶離液としてのジエチルエーテルを使用したろ過の後、放射化学純度が良好な生成物［２１１Ａｔ］−ＩＩ−２を得た。
【０２３５】
スクシンイミジル  ３−［Ａｔ−２１１］アスタトベンゾアート［２１１Ａｔ］−ＩＩ−１の合成
【化６８】
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【０２３６】
アスタチン（５０μｌ、４．２ＭＢｑ）のメタノール溶液に、ＮＣＳ（２μｌ、６ｎｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）溶液を添加した。この溶液を２１℃で３０秒間攪拌した。次にＩ−１（ＰＦ６−）（２０μｌ、６５０ｎｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）溶液を添加した。３０分間攪拌した後、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）２μｌを添加した。スクシンイミジル  ｍ−アスタトベンゾエート［２１１Ａｔ］−ＩＩ−１を得た（７８％のＲＣＹ）。この溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテル４００μｌに回収した。シリカゲルカートリッジおよび溶離液としてのジエチルエーテルを使用したろ過の後、生成物［２１１Ａｔ］−ＩＩ−１（一般名ＳＡＢ）を良好な放射化学純度で得た。揮発物をアルゴン下で蒸発させ、精製したＳＡＢを、ベクターにカップリング可能な乾燥残渣として得た。
【０２３７】
９Ｅ７−ＳＡＢの合成
ｍＡｂ  ９Ｅ７（５０μｌ、ホウ酸塩バッファー中９Ｅ７  ３．３５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．６、３００ｍＭ）を、既に得た乾燥ＳＡＢ［２２１１Ａｔ］−ＩＩ−１に添加した。この溶液を２１℃で３０分間攪拌した。放射標識した９Ｅ７を、７６％の収率で得た。放射標識した９Ｅ７をＮＡＰ−５カートリッジで精製し、非常に良好な放射化学純度（＞９０％）で得た。
【図１】
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