(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006757336.tif 000139
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されており；
Ｒ８は、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールヘテロアリールオキシアルキル、又はアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールヘテロアリールオキシアルキル、及びアリールオキシヘテロアリールアルキルは、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルが、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されており；
Ｒ８が、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、又はアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、及びアリールオキシヘテロアリールアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はフェニルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルが、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、フェニル、又はフェニルアルキルであり、ここで、フェニル、及びフェニルアルキルが、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロゲン及びアルコキシから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、ピリジニルフェノキシアルキル、フェニルピリジニルオキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、フェノキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）
【化２】
0006757336.tif 000140
で示される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ハロアルキルであり；
Ｒ２が、アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ５が、フェニル、又はフェニルアルキルであり、ここで、フェニル、及びフェニルアルキルが、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されており；
Ｒ８が、フェノキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されており；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
以下：
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−プロピルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３−オキソヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−プロピルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−プロピルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３，３−ジフェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−２−（４−フルオロフェニル）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
以下：
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−ピリジン−３−イルオキシプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ａ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と反応させること、
【化３】
0006757336.tif 000141
次いで、
ｂ）酸化条件において式（ＩＩ）で示される化合物を反応させること
【化４】
0006757336.tif 000142
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１〜２０のいずれかに定義されるとおりである］
を含む、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性の、地図状萎縮の、糖尿病性網膜症の、未熟児網膜症の及びポリープ状脈絡膜血管症の症状を処置又は予防するための、請求項２６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物に、そして特に、ＨｔｒＡ−１媒介性の眼疾患（例えば、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症）を処置又は予防するためのセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006757336.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、置換されているシクロアルキル、ハロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されており；
Ｒ８は、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、置換されているアリールヘテロアリールオキシアルキル、又は置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、置換されているアリールヘテロアリールオキシアルキル、及び置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルは、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される］
で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【背景技術】
【０００３】
進化上保存されてきたＨｔｒＡタンパク質のファミリーに属するセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１の阻害は、ヒトの眼における網膜細胞又は光レセプター細胞の変性により生じる組織傷害を保護し、処置する可能性を有する。加齢黄斑変性の進行におけるＨｔｒＡ１の病態生理学的関連性は、ＨｔｒＡ１プロモータ領域におけるＳＮＰによりＨｔｒＡ１の転写及びタンパク質レベルの向上がもたらされるという、ヒトの遺伝子研究により十分に確立されてきた。加齢黄斑変性は、先進国における６５歳超の個体において、重篤で不可逆的な中心視野欠損及び失明の主な原因である。ＡＭＤには、２つの型：ドライ型ＡＭＤ及びウェット型ＡＭＤが存在する。ウェット型ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤとしても公知）は、ブルッフ膜の境界の崩壊に続く、病的な後脈絡膜血管新生に関連する。異常な血管からの漏出による組織浮腫により、黄斑（macula）が傷害され、視野が損なわれ、最終的に失明へとつながる。ドライ型ＡＭＤにおいて、ドルーセンが眼の黄斑において報告されており、ドルーセンの進行的蓄積のために黄斑における細胞が死に、進行性の視野欠損がもたらされる。ドライ型ＡＭＤは、３つの段階：１）初期のドライ型ＡＤＭ、２）中期のドライ型ＡＤＭ、及び３）進行したドライ型ＡＤＭとして生じることが、臨床的に説明されている。また、ドライ型ＡＤＭは、疾患の任意の段階の間に、ウェット型ＡＭＤに進行する場合もある。ウェット型ＡＭＤに対する処置ストラテジーが存在し、現在の標準治療は、それぞれ硝子体内に注入される抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＶＥＧＦトラップ剤であるＬｕｃｅｎｔｉｓ（Genentech/Roche）及びＥｙｌｅａ（Regeneron）である。現在、ドライ型について視野欠損を防止するための、及びドライ型ＡＭＤについて網膜組織の局所的な萎縮へと進行することを防止するための処置は存在しない。上記で議論されたように、ＨｔｒＡ１の危険対立遺伝子（risk alleles）は、高い統計学的有意性と共に、ＡＭＤの発症に関連しており、そのタンパク質は、ドルーセンに存在することが報告されている。これらの研究及び更なる証拠は、ＨｔｒＡ１がＡＭＤにおける病態生理及び進行に関与する根本的要因であるという関連性を提供する。この概念は、様々なＡＭＤ疾患モデルにおいて更に確認され、網膜組織におけるＨｔｒＡ１タンパク質レベルの増大が、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質（フィブロネクチン、フィブリン及びアグリカンのような）の分解の要因であることが示された。ＥＣＭコンポーネントの生成と分解との間の生理学的なバランスにより、適切な網膜組織構造の生成及び維持の両方が可能となる。このようなバランスは、加齢黄斑変性の進行において失われることが報告されている。特に、フィブリン（主に、−３、−５、−６）は、弾性板の完全性及び網膜組織全体の組織化の維持において、ブルッフ膜の重要なコンポーネントであることが報告されている。フィブリン５及びフィブリン３における複数の変異体が、ＡＭＤと関連することが報告された。フィブリン５遺伝子のミスセンス変異は、フィブリン５の分泌減少と関連している。様々な研究により、Ｈｔｒａ１プロテアーゼ活性が基質としてのフィブリンの切断に関連することが報告されている。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性の直接的な阻害により、保護（細胞外マトリックスタンパク質（特に、フィブリン及びフィブロネクチン）の分解を減少させることにより、網膜組織構造を保持する）が提供されると期待される。ＥＣＭコンポーネントの生理学的なホメオスタシスの維持におけるＨｔｒＡ１の役割の関連性は、家族型虚血性脳小血管疾患を生じさせるヒトの機能喪失型変異の特定により十分に提供される。分子メカニズムは、ＨｔｒＡ１による不十分なＴＧＦベータ阻害に基づいており、シグナル伝達レベルの向上がもたらされ、これは、様々な細胞外マトリックスコンポーネントのＨｔｒＡ１媒介性の分解の不十分性と併せて、虚血性小血管の要因である内膜の肥厚化を決定する。細胞内シグナル伝達経路（例えば、ＴＧＦベータ）のレギュレーション及びＥＣＭタンパク質のターンオーバーのレギュレーションにおけるその根本的な役割からすると、ＨｔｒＡ１は、複数の病理（眼疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、アルツハイマー病、及び幾つかの種類のガンのような）に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの上記した塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用、当該化合物を製造するための方法、中間体、医薬組成物、当該化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステル、ＨｔｒＡ１の活性に関連する障害若しくは症状を治療又は予防するための（特に、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防における）、当該化合物、塩又はエステルの使用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
「アダマンタニルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアダマンタニルにより置き換えられているアルキル基を意味する。特定のアダマンタニルアルキル基は、アダマンタニルメチルである。
【０００６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜７個の炭素原子の一価の直鎖状の又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合と共に２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル及びイソ−ブテニルを含む。特定のアルケニル基は、エテニルである。
【０００７】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。
【０００８】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の、一価の直鎖状の又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、イソプロピルである。
【０００９】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式の単環系又は二環系を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
【００１０】
「アリールアルケニル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリール基により置き換えられているアルケニル基を意味する。特定のアリールアルケニル基は、フェニルアルケニルである。アリールアルケニルの特定の例は、フェニルエチレニルである。
【００１１】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリール基により置き換えられているアルキル基を意味する。特定のアリールアルキル基は、フェニルアルキルである。アリールアルキルの特定の例は、フェニルメチルである。
【００１２】
「アリールアリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリール基により置き換えられており、アルキル基の水素原子のうちの別の１つがアリールオキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。特定のアリールアリールオキシアルキル基は、フェニルフェノキシアルキルである。アリールアリールオキシアルキルの特定の例は、フェニルフェノキシエチルである。
【００１３】
「アリールヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリール基により置き換えられており、アルキル基の水素原子のうちの別の１つがヘテロアリール基により置き換えられているアルキル基を意味する。
【００１４】
「アリールオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）の基を意味する。アリールオキシ基の特定の例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００１５】
「アリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリールオキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。アリールオキシアルキルの特定の例は、フェノキシアルキルである。更なる特定の例は、フェノキシメチルである。
【００１６】
「ヘテロアリールアリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがヘテロアリール基により置き換えられており、アルキル基の水素原子のうちの別の１つがアリールオキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。特定のヘテロアリールアリールオキシアルキル基は、ピリジニルフェノキシアルキルである。ヘテロアリールアリールオキシアルキルの特定の例は、ピリジニルフェノキシエチルである。
【００１７】
「アリールオキシヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリールオキシ基により置き換えられており、アルキル基の水素原子のうちの別の１つがヘテロアリール基により置き換えられているアルキル基を意味する。「二環系」という用語は、共通の単結合若しくは二重結合（縮環二環系）を介して、３つ以上の共通の原子の配列（架橋二環系）を介して、又は共通の単一の原子（スピロ二環系）を介して、互いに縮合している２つの環を意味する。二環系は、飽和、部分的に不飽和、不飽和、又は芳香族であることができる。二環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００１８】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子の、一価の飽和の単環式の又は二環式の炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の、一価の飽和の単環式炭化水素基を意味する。二環式は、共通する２個の炭素原子を有する、２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロへキシルである。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基により置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロへキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロへキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルである。更なる特定の例のシクロアルキルアルキルは、シクロヘキシルエチルである。
【００２１】
「ジアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの２つが、独立して選択される２つのアリール基により置き換えられているアルキル基を意味する。特定のジアリールアルキル基は、ジフェニルアルキルである。ジアリールアルキルの例は、ジフェニルメチル及びジフェニルエチルである。ジアリールアルキルの特定の例は、フェニルエチルである。更なる特定の例は、２，２−ジフェニルエチルである。
【００２２】
「ジアリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの２つが、独立して選択される２つのアリールオキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。特定のジアリールオキシアルキル基は、ジフェノキシアルキルである。ジアリールオキシエチルの特定の例は、１，２−ジフェノキシエチルである。
【００２３】
「ジシクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの２つが、独立して選択される２つのシクロアルキル基により置き換えられているアルキル基を意味する。
【００２４】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルコキシ基を意味する。「パーハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００２５】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。「パーハロアルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２６】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書中において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族ヘテロ環式の単環系又は二環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びベンゾチオフェニルを含む。
【００２８】
「アリールヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがアリール基により置き換えられており、アルキル基の水素原子のうちの別の１つがヘテロアリールオキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。特定のアリールヘテロアリールオキシアルキル基は、フェニルピリジニルオキシアルキルである。アリールヘテロアリールオキシアルキルの特定の例は、フェニルピリジニルオキシエチルである。
【００２９】
「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがヘテロアリール基により置き換えられているアルケニル基を意味する。
【００３０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがヘテロアリール基により置き換えられているアルキル基を意味する。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である。４〜９個の環原子の、一価の飽和の若しくは部分的に不飽和の単環系又は二環系を意味する。二環式は、共通する２個の環炭素原子を有する、２個の環からなること（即ち、２つの環を分離している架橋は、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）を意味する。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、モルホリニルである。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがヘテロシクロアルキル基により置き換えられているアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、モルホリニルエチルである。
【００３３】
「フェノキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を意味する。
【００３４】
「フェノキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがフェノキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。フェノキシアルキル基の特定の例は、フェノキシメチルである。
【００３５】
「フェニルフェノキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つがフェノキシ基により置き換えられており、アルキル基の別の水素原子がフェニル基により置き換えられているアルキル基を意味する。
【００３６】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、生物学的にも又は他の点でも非所望ではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持している、それらの塩を示す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等（特に、塩酸））及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と形成される。更に、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウムの、カリウムの、リチウムの、アンモニウムの、カルシウムの、マグネシウムの塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、一級、二級及び三級アミンの、置換されているアミン（天然の置換されているアミンを含む）の、環状アミンの、並びに塩基性イオン交換樹脂の（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等）塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００３７】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物がインビボで親化合物に変換して戻ることが可能な誘導体を提供するように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容し得、代謝的に不安定なエステル誘導体（例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステル）を含む。更に、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内にある。
【００３８】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学において従来からそれと関連する意味で、別の保護されていない反応部位において化学反応を選択的に行うことができるように、多官能基化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００３９】
略語uMは、マイクロモーラーを意味し、記号μMと同意義である。
【００４０】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLと同意義である。
【００４１】
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgと同意義である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、複数の不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物等）の形態で存在することができる。
【００４３】
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであることができる。
【化２】
0006757336.tif 000003
【００４４】
個々の化合物及び条件に応じて、化合物Ｉ中のＣＦ２−ケトン部分は、部分的に、主に又は全体的に、その水和物の形態で存在することを表す。このため、ＣＦ２−ケトン部分の任意の記載は、常に、ケトン及び水和物の形態の両方を説明する。
【００４５】
また、本発明の実施態様は、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００４６】
また、本発明の実施態様は、本明細書中に記載された式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキル、置換されているシクロアルキル、ハロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されており；
Ｒ８は、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、又は置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、及び置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルは、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される］
による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されているフェニルアルキルであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、及び置換されているフェニルアルキルが、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２により置換されている、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロアルキルである、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００４９】
また、本発明の実施態様は、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈである、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が、Ｈである、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、アルキルである、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５３】
また、本発明の実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５４】
また、本発明は、Ｒ５が、置換されているフェニル、又は置換されているフェニルアルキルであり、ここで、置換されているフェニル、及び置換されているフェニルアルキルが、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されている、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物に関する。
【００５５】
本発明の実施態様は、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロゲン及びアルコキシから選択される、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５７】
また、本発明の実施態様は、Ｒ８が、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルアルケニル、置換されているジフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているピリジニルフェノキシアルキル、置換されているフェニルピリジニルオキシアルキル、又は置換されているフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルアルケニル、置換されているジフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、及び置換されているフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されている、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５８】
また、本発明の実施態様は、Ｒ８が、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルアルケニル、置換されているジフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、又は置換されているフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルアルケニル、置換されているジフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、及び置換されているフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されている、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ８が、置換されているフェノキシアルキル、又は置換されているフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換されているフェノキシアルキル、及び置換されているフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されている、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００６１】
本発明のより特定の実施態様は、式（Ｉａ）
【化３】
0006757336.tif 000004
で示される、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物である。
【００６２】
本発明の更なる実施態様は、
Ｒ１が、ハロアルキルであり；
Ｒ２が、アルキルであり；
Ｒ３  Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ５が、置換されているフェニル、又は置換されているフェニルアルキルであり、ここで、置換されているフェニル、及び置換されているフェニルアルキルが、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５により置換されており；
Ｒ８が、置換されているフェノキシアルキル、又は置換されているフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換されているフェノキシアルキル、及び置換されているフェニルフェノキシアルキルが、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８により置換されており；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、
本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
【００６３】
本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下：
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェネチルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−プロピルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３−オキソヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−プロピルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−プロピルヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−ネオペンチル−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３，３−ジフェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４＃Ｓ！）−４−［［（２＃Ｓ！）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−＃Ｎ！−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセタミド）−２−（４−フルオロフェニル）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）アセタミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００６４】
また、本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下：
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェニル）スルファニルアセチル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェノキシ）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−ピリジン−３−イルオキシプロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３−クロロフェニル）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００６５】
本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定の例は、以下：
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【００６６】
本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路において行われ得る。本発明の合成を、下記の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技術は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載された方法又は当業者に公知の方法（例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等）により分離することができる。プロセスの下記の説明で使用される置換基及び表示は、本明細書中で与えられた意味を有する。
【００６８】
下記の略語が、本文で使用される。
【００６９】
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｅｑ．＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド、ＰＧ＝保護基、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ．＝定量的。
【００７０】
一般式Ｉで示される化合物の合成を、スキーム１に従って達成することができる。適切に保護された（例えば、ＢＯＣ基を用いて）α−アミノ−アルデヒド１を、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル２に由来するレフォルマトスキー試薬と反応させて、キレート化の制御下、アミノ−ヒドロキシエステル３を得る（スキーム１、工程ａ）。後者を、高温において（典型的には、沸騰メタノール中において）必須のアミン４で処理することにより、アミド５に変換する（スキーム１、工程ｂ）。ＢＯＣ基の場合には、従来の脱保護（例えば、ジオキサン中のＴＦＡ又は無水ＨＣｌを用いて）により、遊離アミン６を得（スキーム１、工程ｃ）、次いで、これを、標準的なペプチドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ、及び適切な塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ）を用いて）、不活性な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ビルディングブロック（bulding block）７（その合成については、以下を参照のこと）とカップリングさせて、中間体８を得ることができる（スキーム１、工程ｄ）。或いは、アミン６を、ショッテン・バウマン条件下、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ及び水の混合物中、穏和な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、ＮＨＳ−エステル７’とカップリングさせて、全く同じ中間体８を生成する（スキーム１、工程ｄ）。最後に、酸化（例えば、不活性な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、デスマーチンペルヨージナンを用いて）により、最終的なターゲット分子Ｉを生成する。ラセミ化する傾向にある開始アルデヒド１（Ｒ２又はＲ３のうちの一方が水素である場合）を、文献に記載されているように、ＬＡＨを用いて還元することにより、対応するワインレブアミドから調製し、次の工程に直ちに使用する（J. Med. Chem. 1992, 35, 4795-4808）。
【００７１】
【化４】
0006757336.tif 000005
【００７２】
スキーム１で使用されるビルディングブロック７を、スキーム２で概説されるように合成することができる。適切な市販のアミノ酸１を、２当量のトリメチルシリルクロリド、及び三級アミン（例えば、ＴＥＡ又はヒューニッヒ塩基）（スキーム２、工程ａ）；又は、Ｒ７が水素でない場合、１当量のトリメチルシリルクロリドで処理することにより、対応するビス−シリル化誘導体２に変換する。次いで、後者の窒素を、不活性な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、酸３及び従来のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ）、並びに適切な塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）で処理することによりアシル化して、期待される中間体を得る（スキーム２、工程ｂ）。
【００７３】
スキーム１のＮＨＳ−エステル７’を、周囲温度で、ＤＣＭ中の１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、ＥＤＣ及びピリジンで処理することにより、７から得ることができる。
【００７４】
【化５】
0006757336.tif 000006
【００７５】
別の合成の変形において、スキーム３で概説されるように、まず、スキーム１の中間体６を、標準的な条件下、不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、カップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等）及び塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ）で処理することにより、適切に保護（例えば、ＢＯＣ基を用いて）されたアミノ酸１を用いて伸張させて、２を得る（スキーム３、工程ａ）。例えば、ジオキサン中のＴＦＡ又は無水ＨＣｌで処理することにより３へと脱保護（スキーム３、工程ｂ）した後、後者を、ショッテン・バウマン条件下、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ及び水の混合物中で、穏和な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、ＮＨＳ−エステル４とカップリングさせて、最後から２番目の中間体５を生成する（スキーム３、工程ｃ）。遊離アルコールの酸化（例えば、不活性な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、デスマーチンペルヨージナンを用いて）により、最終的に、ターゲット分子Ｉを得る。更に別の実施態様では、上記された古典的なペプチドカップリング条件下、３を遊離酸４’とカップリングさせることもできる。
【００７６】
【化６】
0006757336.tif 000007
【００７７】
スキーム３における酸４’と同様に、スキーム２における酸３は、市販されているか、又は以下のように調製され得るかのいずれかである。
【００７８】
これらのカルボン酸誘導体がベータ−フェニル置換されているフェニルプロパン酸誘導体のファミリーに属している場合、これらの中間体を、ここでは、「グリニャール経路」及び「フリーデル−クラフト経路」（スキーム４）、並びに好ましい「ミカエル縮合経路」（スキーム５）と呼ばれる、以下の一般的な合成手法により例示され得る様々な条件により調製することができる。当業者は、これらの化合物を、これらの手順の変形によっても調製することができることを理解する。
【００７９】
場合により置換されているフェニルケイ皮酸１を、場合により触媒量のＣｕＩの存在下、溶媒（例えば、ジエチルエーテル及び／又はＴＨＦ）中、好ましくは、−１０℃〜０℃の温度範囲で、フェニル−グリニャール誘導体２と反応させて、ベータ−フェニル置換されているフェニルプロパン酸化合物３を得る（スキーム４、工程ａ）。しかし、収量は低い場合が多く、精製が煩雑である。或いは、全く同じ置換されているフェニルケイ皮酸１を、ブレンステッド酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下、約５０℃〜１５０℃の温度範囲（好ましく、８０℃付近）で、アニソール４と反応させて、ベータ−フェニル置換されているメトキシフェニルプロパン酸誘導体５（スキーム４、工程ｂ）を得る。
【００８０】
【化７】
0006757336.tif 000008
【００８１】
好ましい代替（スキーム５）において、芳香族アルデヒド誘導体１を、塩基（例えば、水酸化ナトリウムの又は水酸化カリウムのペレット）の存在下、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、そして０℃付近〜室温で、アルキル−２−シアノアセタート２（好ましくは、エチル−２−シアノアセタート２）と縮合して、シアノ−フェニル−ケイ皮酸エステル３を得る（スキーム５、工程ａ）；１つのステレオ異性体のみが形成されるが、このことは、合成の結果には無関係である。触媒量のＣｕＩの存在下、溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ及び／又はＴＨＦ）中、そして、好ましくは、−１０℃〜０℃の温度範囲で、フェニルマグネシウム誘導体４を用いたその後のグリニャール反応により、化合物５を生成する（スキーム５、工程ｂ）。最後に、例えば、酢酸と硫酸との水中混合物を使用する酸性条件下、１００℃〜１２０℃（好ましくは、還流付近）の温度範囲で、徹底的に加水分解及び脱カルボキシル化をすることにより、所望のラセミ体のベータ−フェニル置換されているフェニルプロパン酸誘導体６を得る（スキーム５、工程ｃ）。各エナンチオマーへの分離は、それらを、周囲温度で、ＤＣＭ中の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＥＤＣ及びピリジンで処理することにより、ＮＨＳ−エステル７に変換し（スキーム５、工程ｄ）、続けて、キラルＨＰＬＣにより達成することができる。これらの活性エステル４は、ホモキラル又はラセミ体のいずれかにおいて、スキーム３における試薬４としても使用される。
【００８２】
【化８】
0006757336.tif 000009
【００８３】
スキーム３における酸４’と同様に、スキーム２におけるカルボン酸３がベータ−フェノキシフェニルプロパン酸誘導体のファミリーに属する場合、これらの中間体を、様々な条件により調製することができ、これは、以下に概説される一般的な合成手順（スキーム６）により例示することができる；市販のアリルグリニャール試薬を、ＴＨＦ中での標準な条件下、好ましくは、−７８℃〜０℃の温度範囲で、適切に置換されているベンズアルデヒド１に加えて、ベンジルアルコール（benzylic alchol）２を得る（スキーム６、工程ａ）。例えば、試薬としてＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィンを使用し、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、そして、０℃〜室温の温度範囲で、後者と適切なフェノール誘導体３との間で光延反応を確実に行うことにより、エーテル４を得る（スキーム６、工程ｂ）。末端アルケンの酸化的開裂（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒混合物（ｔ−ＢｕＯＨ／水等）中、そして、好ましくは、０℃〜室温の温度範囲で、過ヨウ素酸ナトリウムと過マンガン酸カリウムとの混合物による手段）により、最終的に、所望のベータ置換されているフェノキシフェニルプロパン酸誘導体５を得る（スキーム６、工程ｃ）。
【００８４】
【化９】
0006757336.tif 000010
【００８５】
スキーム６のベータ−アリールオキシ−カルボン酸５を、完全な反転により進行することが周知である光延プロセスにおいて、ホモキラルベンジルアルコール２を使用することによる類似の方法で、光学的に純粋な形態で調製することができる。このビルディングブロックを、スキーム７で概説されるように、容易に調製することができる：ワインレブアミド１を、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ中、好ましくは、−２０℃〜周囲温度の温度範囲で、市販のアリルグリニャール試薬と反応させて、ケトン２を得る（スキーム７、工程ａ）。−５０℃〜周囲温度の温度範囲における、ＴＨＦ中の（＋）−ジイソピノ−カンフェイル−クロロボラン３を用いたエナンチオ選択的な還元により、（Ｒ）−ベンジルアルコール４を得る（スキーム７、工程ｂ、J. Org. Chem. 2002, 67, 9192-9199）。フェノール５を用いた上記の光延反応により、（Ｓ）−アリール−エーテル６を生成し（スキーム７、工程ｃ）、これを、再度、上記されたように（Ｓ）−酸７に酸化的に開裂させる（スキーム７、工程ｄ）。（−）−ジイソピノ−カンフェイル−クロロボラン エント−３により、他のエナンチオマーも容易に入手できる。
【００８６】
【化１０】
0006757336.tif 000011
【００８７】
また、本発明の実施態様は、
ａ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と反応させること、
【化１１】
0006757336.tif 000012
（特に、塩基（より特には、炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ及び水、又はそれらの混合物）中、０℃〜室温（特に、室温）において。）
次いで、
ｂ）酸化条件において式（ＩＩ）で示される化合物を反応させること
【化１２】
0006757336.tif 000013
（特に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デスマーチンペルヨージナン）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、０℃〜室温において。）
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書中に定義されるとおりである］
を含む、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスである。
【００８８】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８９】
同様に、本発明の目的は、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
【００９０】
本発明の目的は、眼疾患（特に、ＨｔｒＡ１媒介性の眼疾患、より特には、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症）を処置又は予防するための、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物の使用である。
【００９１】
特定の実施態様では、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するために、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルを使用することができる。
【００９２】
また、本発明は、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
【００９３】
また、本発明の目的は、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載された式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、方法である。
【００９４】
また、本発明の実施態様は、記載されたプロセスのいずれか１つにより製造される場合の、本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９５】
アッセイ手順
酵素アッセイに使用するためのタンパク質の精製
アミノ酸Ａｓｐ１６１からＰｒｏ４８０までの触媒ドメイン及びＰＤＺドメインを含むヒトＨｔｒＡ１タンパク質を、６×Ｈｉｓ−ＳＵＭＯタグを有するＮ末端融合タンパク質として、ＢＬ２１（ＤＥ）細胞中に発現させた。形質転換させた細胞を、ＬＢ培地中、３７℃で、６００nmでの光学密度が０．６〜０．８となるまで増殖させた。次いで、温度を１８℃まで下げ、ＩＰＴＧを終濃度２５０mMになるように添加することにより、リコンビナントタンパク質の生成を誘導した。発酵を、１８℃で一晩行った。
【００９６】
このタンパク質を、４工程の手順に従って均質に精製した。４０ｇの細胞を、１リットルあたりに２０tabのＥＤＴＡフリーのｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Roche）並びに３０mg/l ＤＮＡｓｅ及びＲｎａｓｅを含有する、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、２５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール中に懸濁させた。ホモジナイザー（７５０bar）に１回通過させることによりこの細胞を破砕し、次いで、２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。透明な上清を、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロールで平衡化させた、３本の５ml ＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）にアプライした。段階的に濃度を増大させるイミダゾール（２０mM、４０mM、５０mM）を用いて洗浄した後、ＨｔｒＡ１融合タンパク質を、５００mM イミダゾールを含有する同じバッファーの直線勾配１０〜１００％で溶離した。ＨｔｒＡ１含有画分をプールし、濃縮し、次いで、５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール、０．０２％アジ化ナトリウムで平衡化させた、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（XK26/100 - GE Healthcare）カラムにアプライした。ＳＵＭＯ融合タンパク質を切断し、活性なＨｔｒＡ１を遊離させるために、サイズ排除クロマトグラフィーからプールされた画分を、ＳＵＭＯプロテアーゼ（Life Technologies）と混ぜ、ＲＴで約２０時間インキュベーションした。５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール、０．０２％アジ化ナトリウムで平衡化させた、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（XK26/100 - GE Healthcare）カラムにおけるクロマトグラフィーにより、ＨｔｒＡ１を反応溶液から単離した。活性なＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、濃縮した。上記ストラテジーに従い、１５０mgのＨｔｒＡ１（触媒ドメイン／ＰＤＺコンストラクト）を精製することができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥにより示されたように、＞９８％の純粋なタンパク質を得た。
【００９７】
ＨｔｒＡ１酵素阻害アッセイ
酵素活性を、蛍光体を含有するペプチド基質の切断により生じる蛍光強度の増大を観察することにより測定し、その発光は、インタクトペプチドにおいてクエンチされる。
【００９８】
アッセイバッファー：５００mM トリス ｐＨ８．０、２００mM ＮａＣｌ、０．０２５％ ＣＨＡＰＳ、０．００５％ ＢＳＧ
酵素：ヒトＨｔｒＡ１ Ｃａｔ−ＰＤＺ、終濃度１nM
基質：Ｍｃａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｙｓ、終濃度５００nM（Innovagenから、Ｃａｔ：ＳＰ−５０７６−１、Ｌｏｔ：８９５８４．０２）
Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
Ｄｎｐ＝２，４−ジニトロフェニル
最終容量：５１μl
励起３２０nm、発光３９０nm
【００９９】
化合物と共にＨｔｒＡ１プロテアーゼを３０分間プレインキュベーションした後に、基質をウェルに加え、初期ＲＦＵを測定する。ＲＴでの２時間のインキュベーションで、酵素活性により基質が切断され、蛍光のＭｃａ−ペプチドコンジュゲートを遊離し、そして、最終ＲＦＵ値を測定する。阻害剤の存在により、最終ＲＦＵの減少がもたらされる。
【０１００】
分析のために、ΔＲＦＵを、ＲＦＵｅｎｄ−ＲＦＵｓｔａｒｔとして算出し、次いで、パーセント阻害を、下記式に従い算出する。
ＰＣＴ＿阻害＝１００−１００＊（ΔＲＦＵｃｏｍｐｏｕｎｄ−ΔＲＦＵｂｌａｎｋ）／（ΔＲＦＵｎｅｇｃｔｒｌ−ΔＲＦＵｂｌａｎｋ）
式中、
ｎｅｇ．ｃｔｒｌは、基質及びＤＭＳＯを含むプロテアーゼである。
ｂｌａｎｋは、プロテアーゼを含まないｎｅｇ．ｃｔｒｌである。
ｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物を所望の濃度で含むｎｅｇ．ｃｔｒｌである。
ＩＣ５０は、４点Ｈｉｌｌ当嵌め（Hill-fit）式を使用して決定される。
式中、
ｘ＝試験化合物の濃度
Ａ＝エフェクター濃度が０での曲線の挿入値
Ｂ＝エフェクター濃度が無限大での曲線の挿入値
Ｃ＝シグモイド曲線の変曲点での濃度（ＩＣ５０）
Ｄ＝当嵌め（fitted）曲線の変曲点における傾斜のＨｉｌｌ係数
【数１】
0006757336.tif 000014
【０１０１】
カウンタースクリーニング（counter screen）として、２時間のインキュベーション後（全ての基質がターンオーバーされたとき）にのみ、化合物をプロテアーゼ−基質反応混合物に加えて、擬陽性ヒットを与える化合物の自動蛍光又は吸収を特定する。
【０１０２】
【表１】
0006757336.tif 000015
0006757336.tif 000016
【０１０３】
本明細書中に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記した酵素アッセイを使用することにより得た。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。医薬調製物は、内服で（例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は局所的に眼に（液剤、軟膏剤、ゲル剤又は水溶性ポリマーインサートの形態で））投与することができる。しかし、投与は、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内に（例えば、無菌の注射液剤の形態で））も達成することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所的な製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の補助剤と共に加工することができる；乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０６】
軟ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液状ポリオール等である。
【０１０７】
液剤及びシロップ剤の製造に好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１０８】
注射液剤に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１０９】
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体の又は液体のポリオール等である。
【０１１０】
局所的な眼の製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知のその他の多くの担体及び賦形剤である。
【０１１１】
更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療的に価値のある物質を更に含有することもできる。
【０１１２】
用量は、広い範囲で変えることができ、当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合される。一般的に、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg（好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たりに約３００mg））の一日用量を、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、それは例えば、適切であるならば、同じ量からなることができる。局所投与の場合には、製剤は０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要とされる用量（０．１〜２５mgであることができる）を、１日当たりに若しくは１週間当たりに１回の投与によるか、又は１日当たりに複数回の投与（２〜４回）によるか、或いは１週間当たりに複数回の投与によるかのいずれかで、投与することができる。非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内）の場合、製剤は０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要とされる用量（０．０１〜２５mgであることができる）を、１日当たりに、１週間当たりに若しくは１ケ月当たりに１回の投与によるか、又は１日当たりに複数回の投与（２〜４回）によるか、或いは１週間当たりに又は１ケ月当たりに複数回の投与によるかのいずれかで、投与することができる。しかし、それが必要であることが示される場合、本明細書中に与えられた上限又は下限を超えることができることは明らかである。
【０１１３】
本発明を、実施例により、本明細書中の以下に説明するが、これらは限定的な性質を有していない。
【０１１４】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書中に記載される方法により、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）により得ることができる。
【実施例】
【０１１５】
実施例
全ての実施例及び中間体を、そうではないと特定されなければ、窒素雰囲気下で調製した。
【０１１６】
中間体Ｉａ
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化１３】
0006757336.tif 000017
【０１１７】
［Ａ］（Ｚ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン酸エチル
【化１４】
0006757336.tif 000018
５０mLのナシフラスコ中で、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１．５ｇ、８．５７mmol、当量：１）及び２−シアノ酢酸エチル（２．９１ｇ、２．７４ml、２５．７mmol、当量：３）をＥｔＯＨ（１０ml）と合わせて、幾らかの残留アルデヒドを含む無色の溶液（過飽和）を得た；水酸化ナトリウム（１７１mg、４．２９mmol、当量：０．５）をペレットとして加え、周囲温度で混合物を撹拌して、水から保護した；１．５時間後、ＴＬＣは、出発アルデヒドが完全に消失したことを示した！２時間後、反応混合物を砕いた氷／２N ＨＣｌに注いだ；一晩で生成物が凝固した；これを水で洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶化して、標題化合物（０．７８５ｇ）を白色の固体として得た；ＮＭＲスペクトルは１つの二重結合異性体のみの存在を示し、これにＺ−立体配置が証明なしで割り当てられた。所望であれば、更なる生成物をカラムクロマトグラフィーにより母液から単離することができる。
【０１１８】
［Ｂ］２−シアノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
【化１５】
0006757336.tif 000019
２５mLの３口フラスコ中で、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．６mg、５５．５μmol、当量：０．１）をジエチルエーテル（５ml）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た。０℃で、ＴＨＦ中の（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド ０．５M（２．２２ml、１．１１mmol、当量：２）を加え、１０分後、上記で調製した（Ｚ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリル酸エチル（１５０mg、５５５μmol、当量：１）のテトラヒドロフラン（４ml）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で撹拌した。１時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。
【０１１９】
反応混合物（褐色の溶液）を−７５℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ml）でクエンチした。５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温めるにまかせた。ＥｔＯＡｃ抽出し、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 １７％ ＥｔＯＡｃ）で、標題化合物（１６８mg）を無色の油状物として得た；ＭＳ：３７６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２０】
［Ｃ］３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化１６】
0006757336.tif 000020
２−シアノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１６２mg、４２８μmol、当量：１）、酢酸（２ml）及びＨ２Ｏ（１ml）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ml）を氷浴の冷却下で加えた。反応混合物を１０５℃で２３時間撹拌した。加熱を中止し、反応混合物を室温まで冷めるにまかせ、砕いた氷に注いで、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題生成物（１１３mg）を無色の油状物として得た；ＭＳ：６４９．３（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１２１】
近似する類似法において、以下を調製することができる：
【０１２２】
中間体Ｉｂ
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化１７】
0006757336.tif 000021
無色の油状物として、ＭＳ：３２３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２３】
中間体Ｉｃ
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
【化１８】
0006757336.tif 000022
明褐色の油状物として、ＭＳ：５８９．２（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１２４】
中間体Ｉｄ
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
【化１９】
0006757336.tif 000023
白色の半固体として；ＭＳ：５８９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２５】
中間体Ｉｅ
３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン酸
【化２０】
0006757336.tif 000024
オフホワイトの半固体として；ＭＳ：６０９．２（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１２６】
中間体Ｉｆ
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化２１】
0006757336.tif 000025
明黄色の油状物として；ＭＳ：２９１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２７】
中間体Ｉｇ
３−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
【化２２】
0006757336.tif 000026
無色の油状物として、ＭＳ：２５９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１２８】
中間体ＩＩａ
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパン酸
【化２３】
0006757336.tif 000027
【０１２９】
［Ａ］１，２−ジクロロ−４−（１−フェノキシブタ−３−エニル）ベンゼン
【化２４】
0006757336.tif 000028
２５mLの３口フラスコ中で、１−（３，４−ジクロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（２６７mg、１．２３mmol、当量：１）をＤＣＭ（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。フェノール（１２７mg、１．３５mmol、当量：１．１）及びトリフェニルホスフィン（４１９mg、１．６mmol、当量：１．３）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（３２３mg、３１１μl、１．６mmol、当量：１．３）を、＋１．５＜Ｔ℃＞＋３℃で２０分以内に加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 １％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で直接精製して、標題化合物（２６３mg）を無色の液体として得た；ＭＳ：２９１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３０】
［Ｂ］３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパン酸
【化２５】
0006757336.tif 000029
過ヨウ素酸ナトリウム（１．６９ｇ、７．９２mmol、当量：９）の水（３５ml）中溶液を、過マンガン酸カリウム（５５．６mg、３５２μmol、当量：０．４）、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２mmol、当量：１５）及びｔＢｕＯＨ（４ml）で処理した。この混合物に、上記で調製した１，２−ジクロロ−４−（１−フェノキシブタ−３−エン−１−イル）ベンゼン（２５８mg、８８０μmol、当量：１）のｔＢｕＯＨ（９ml）中溶液を〜＋５℃でゆっくりと加え、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣが幾らか残った出発物質を示した場合、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。過マンガン酸カリウム（５５．６mg、３５２μmol、当量：０．４）のＨ２Ｏ（５ml）中溶液を加え、反応混合物を室温で更に１時間、再度撹拌した。今回は、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは反応が終了したことを示した。混合物をエチレングリコール（１．１１ｇ、１ml、１７．９mmol、当量：２０．４）で処理し、１時間撹拌し、０℃で、２５％ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。得られた褐色の固体を濾別し、濾液をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の酸（１４６mg）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：６２１．２（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１３１】
近似する類似法において、適切な市販のビルディングブロックを用いて、以下を調製した：
【０１３２】
中間体ＩＩｂ
３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化２６】
0006757336.tif 000030
黄色のガム状物として、ＭＳ：６８９．１（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１３３】
中間体ＩＩｃ
（３Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化２７】
0006757336.tif 000031
【０１３４】
［Ａ］（１Ｒ）−１−フェニルブタ−３−エン−１−オール
【化２８】
0006757336.tif 000032
５０mLの４口フラスコ中で、（＋）−ジイソピノカンフェイルクロロボラン（３．７９ｇ、１１．８mmol、当量：１．２）をテトラヒドロフラン（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。〜−５０℃で、１−フェニルブタ−３−エン−１−オン（１．８ｇ、９．８５mmol、当量：１）のテトラヒドロフラン（５ml）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を週末にかけて室温までゆっくり温めるにまかせた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでｈｖで、４０℃で１０分、反応（reacion）の間に形成した（−）アルファ−ピネンを除去した。残った残留物をＴＢＭＥ（５０ml）中に溶解し、３M ＨＣｌ水溶液（５０ml）で処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、分離漏斗に移した。水層をｔＢｕＯＭｅで逆抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中 ５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．２０６ｇ）を明黄色の液体として得た；キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、ヘプタン／エタノール／イソプロパノール）で、光学純度が＞＞９５％であることを確認した。
【０１３５】
［Ｂ］１−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルブタ−３−エノキシ］ベンゼン
【化２９】
0006757336.tif 000033
５０mLの３口フラスコ中で、上記で調製した（Ｒ）−１−フェニルブタ−３−エン−１−オール（３００mg、２．０２mmol、当量：１）をジクロロメタン（２０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。３−クロロフェノール（２８６mg、２３０μl、２．２３mmol、当量：１．１）及びトリフェニルホスフィン（６９０mg、２．６３mmol、当量：１．３）を続けて加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（５３２mg、５１２μl、２．６３mmol、当量：１．３）を、温度を５℃未満に保持しながら１０分以内に加え、０℃で３０分間及び室温で１時間、反応を続けるにまかせた。次いで、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 １％〜５％ ＥｔＯＡｃ）で直接精製して、標題化合物（２２６mg）を無色の液体として得た。
【０１３６】
［Ｃ］（３Ｓ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３０】
0006757336.tif 000034
過ヨウ素酸ナトリウム（１．６５ｇ、７．７２mmol、当量：９）の水（３０ml）中溶液を、過マンガン酸カリウム（５４．２mg、３４３μmol、当量：０．４）、炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９mmol、当量：１５）及びｔＢｕＯＨ（４ml）で処理した。この混合物に、上記で調製した（Ｓ）−１−クロロ−３−（（１−フェニルブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ベンゼン（２２２mg、８５８μmol、当量：１）のｔＢｕＯＨ（９ml）中溶液を〜＋５℃でゆっくりと加え、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣが幾らかの出発物質がまだ存在していることを示した場合、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。したがって、追加の過マンガン酸カリウム（５４．２mg、３４３μmol、当量：０．４）のＨ２Ｏ（５ml）中溶液を加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した；今回は、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物をエチレングリコール（１．１１ｇ、１ml、１７．９mmol、当量：２０．９）で処理し、１時間撹拌し、０℃で、２５％ ＨＣｌ（３ml）を用いてｐＨ２まで酸性化した。得られた褐色の固体を濾別し、濾液をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 ２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の酸（１５１mg）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：２７５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３７】
中間体ＩＩｄ
３−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化３１】
0006757336.tif 000035
中間体ＩＩｂと同様にして、ビルディングブロックとして４−クロロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いて、明黄色のロウ状の固体として調製した；ＭＳ：６８７．０（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１３８】
中間体ＩＩｅ
（３Ｒ）−３−（３−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３２】
0006757336.tif 000036
中間体ＩＩｃと同様にして、しかし、還元剤として（−）−ジイソピノカンフェイルクロロボランを用いて、無色の油状物として調製した；ＭＳ：２７５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３９】
中間体ＩＩｆ
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化３３】
0006757336.tif 000037
中間体ＩＩｃと同様にして、しかし、１−（３，４−ジクロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オンを用いて反応シーケンスを開始し、光延反応でビルディングブロックとして４−クロロフェノールを用いて、オフホワイトの半固体として調製した；ＭＳ：６８７．１（２Ｍ−Ｈ）−。
【０１４０】
中間体ＩＩｇ
３−（３−クロロフェノキシ）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）プロパン酸
【化３４】
0006757336.tif 000038
中間体ＩＩｂと同様にして、しかし、ビルディングブロックとして１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール及び３−クロロフェノールをそれぞれ用いて、黄色の油状物として調製した；ＭＳ：３１０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４１】
中間体ＩＩｈ
３−（３−クロロフェニル）−３−ピリジン−３−イルオキシプロパン酸
【化３５】
0006757336.tif 000039
中間体ＩＩｂと同様にして、しかし、ビルディングブロックとして１−（３−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール及びピリジン−３−オールをそれぞれ用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ：２７６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４２】
中間体ＩＩｉ
３−（３−クロロフェニル）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシプロパン酸
【化３６】
0006757336.tif 000040
中間体ＩＩｂと同様にして、しかし、ビルディングブロックとして１−（３−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール及び５−クロロピリジン−３−オールをそれぞれ用いて、黄色の泡状物として調製した；ＭＳ：３１２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４３】
中間体ＩＩＩａ
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化３７】
0006757336.tif 000041
【０１４４】
［Ａ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチル
【化３８】
0006757336.tif 000042
（Ｓ）−（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２．０１ｇ、９．９９mmol、当量：１）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６．０８ｇ、３．８４ml、３０mmol、当量：３）のＴＨＦ（１５ml）中溶液を、活性亜鉛（１．９６ｇ、３０mmol、当量：３）のＴＨＦ（６５ml）中懸濁液に滴下して加えた。その後、反応物を２時間、還流に付した。加熱源を除去し、反応物を周囲温度まで冷めるにまかせた。反応混合物を１N ＫＨＳＯ４（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中 ２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．４１ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１４５】
［Ｂ］Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化３９】
0006757336.tif 000043
上記で調製した（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチル（１９１．４mg、５８８μmol、当量：１）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（３３３mg、２．９４mmol、当量：５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０mg、５１４μl、２．９４mmol、当量：５）の混合物を、ＭｅＯＨ（５mL）中で一晩還流した。１７時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応容量を減圧下で減少させ、残留物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 １５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１８０mg）を白色の泡状物として生成した；ＭＳ：３９１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４６】
［Ｃ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化４０】
0006757336.tif 000044
２５mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１７７mg、４５１μmol、当量：１）を１，４−ジオキサン（６ml）と合わせて、無色の溶液を得た。
【０１４７】
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２．２５ml、９mmol、当量：２０）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ｈｖで注意深く乾燥して、次いで、次の工程のためにそのまま用いた。
【０１４８】
近似する類似法において、適切な市販のアミン成分を用いて、以下を調製した：
【０１４９】
中間体ＩＩＩｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサンアミド
【化４１】
0006757336.tif 000045
無色の油状物として、ＭＳ：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
中間体ＩＩＩｃ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミド
【化４２】
0006757336.tif 000046
白色の泡状物として、ＭＳ：３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
中間体ＩＩＩｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ヘキサンアミド
【化４３】
0006757336.tif 000047
明黄色の油状物として、ＭＳ：３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
中間体ＩＩＩｅ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド
【化４４】
0006757336.tif 000048
無色の油状物として。
【０１５３】
中間体ＩＩＩｆ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−プロピルヘキサンアミド
【化４５】
0006757336.tif 000049
無色の油状物として。
【０１５４】
中間体ＩＩＩｇ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ヘキサンアミド
【化４６】
0006757336.tif 000050
白色の泡状物として。
【０１５５】
中間体ＩＩＩｈ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド
【化４７】
0006757336.tif 000051
白色の泡状物として。
【０１５６】
中間体ＩＶａ
（２Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化４８】
0006757336.tif 000052
５０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸（１ｇ、６．０５mmol、当量：１）をＤＣＭ（３０ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｇ、３．１７ml、１８．２mmol、当量：３）及びトリメチルクロロシラン（１．３８ｇ、１．６２ml、１２．７mmol、当量：２．１）を０℃で加え、反応物を室温で１５分間撹拌して、無色の溶液を得た。
【０１５７】
第２の２５０mLの丸底フラスコ中で、３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（１．１２ｇ、６．０５mmol、当量：１）をＤＭＦ（３０ml）と合わせて、無色の溶液を得た；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３９mg、１．２７ml、７．２６mmol、当量：１．２）及びＴＢＴＵを加え、混合物を２０分間撹拌した。上記で調製した「フラスコ１」からの溶液を加え、更に３時間、反応を続けるにまかせた。
【０１５８】
次いで、これをＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＫＨＳＯ４溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。
【０１５９】
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ＤＣＭ中 ２％〜１０％ ＭｅＯＨ）、続いてＡｃＯＥｔ／ヘプタンからのトリチュレーションによる精製で、純粋な標題生成物をピンク色の粉末として得た；ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
近似する類似法において、市販のビルディングブロック又は適切な中間体Ｉを用いて、以下を調製した：
【０１６１】
中間体ＩＶｂ
（２Ｓ）−２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化４９】
0006757336.tif 000053
オフホワイトの固体として；ＭＳ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
中間体ＩＶｃ
（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化５０】
0006757336.tif 000054
白色の固体として；ＭＳ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
中間体ＩＶｄ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化５１】
0006757336.tif 000055
白色の固体として；ＭＳ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体ＩＶｅ
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化５２】
0006757336.tif 000056
オフホワイトの固体として；ＭＳ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
中間体ＩＶｆ
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸
【化５３】
0006757336.tif 000057
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
中間体ＩＶｇ
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸
【化５４】
0006757336.tif 000058
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
中間体ＩＶｈ
（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸
【化５５】
0006757336.tif 000059
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
中間体ＩＶｉ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化５６】
0006757336.tif 000060
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６９】
中間体ＩＶｊ
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］プロパン酸
【化５７】
0006757336.tif 000061
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体ＩＶｋ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
【化５８】
0006757336.tif 000062
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４０２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７１】
中間体ＩＶｌ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸
【化５９】
0006757336.tif 000063
オフホワイトの固体として；ＭＳ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
中間体ＩＶｍ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化６０】
0006757336.tif 000064
オフホワイトの固体として；ＭＳ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体ＩＶｎ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル酢酸
【化６１】
0006757336.tif 000065
オフホワイトの固体として；ＭＳ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
中間体ＩＶｏ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
【化６２】
0006757336.tif 000066
オフホワイトの固体として；ＭＳ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
中間体ＩＶｐ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化６３】
0006757336.tif 000067
白色の泡状物として；ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体ＩＶｑ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化６４】
0006757336.tif 000068
明黄色の油状物として；ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体ＩＶｒ
（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化６５】
0006757336.tif 000069
黄色の泡状物として；ＭＳ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
中間体ＩＶｓ
（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化６６】
0006757336.tif 000070
黄色の油状物として；ＭＳ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体Ｖａ
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化６７】
0006757336.tif 000071
【０１８０】
Ａ］３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
【化６８】
0006757336.tif 000072
５０mLの丸底フラスコ中で、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（７０４mg、３．２１mmol、当量：１）をＤＣＭ（１５ml）と合わせて、無色の溶液を得た；その後、ピリジン（７６３mg、７８０μl、９．６４mmol、当量：３）、ＥＤＣ（８６２mg、４．５mmol、当量：１．４）及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（４８１mg、４．１８mmol、当量：１．３）を０℃で加え、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した場合、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１８１】
反応混合物をＫＨＳＯ４でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中 １０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（９５７mg）を白色の固体として得た；ＭＳ：２１７．１（Ｍ−スクシンイミジル）−。
【０１８２】
Ｂ］３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
【化６９】
0006757336.tif 000073
１０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（７４．１mg、３８０μmol、当量：１）をＴＨＦ（１ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た；ＤＭＥ（２ml）中の上記で調製した３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１２０mg、３８０μmol、当量：１）及び水（２ml）中のＮａＨＣＯ３（３１．９mg、１４．８μl、３８０μmol、当量：１）を加え、不均質な混合物を激しく撹拌した。５時間後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。
【０１８３】
混合物をＫＨＳＯ４に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中 １％〜１０％ ＭｅＯＨ）で精製して、標題生成物（１０７mg）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
近似する類似法において、適切な市販の試薬、及び必要な中間体Ｉ又はＩＩを用いて、以下を調製した：
【０１８５】
中間体Ｖｂ
（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
【化７０】
0006757336.tif 000074
白色の固体として；ＭＳ：３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
中間体Ｖｃ
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−２−フェニル酢酸
【化７１】
0006757336.tif 000075
白色の固体として；ＭＳ：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
中間体Ｖｄ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２−フェニル酢酸
【化７２】
0006757336.tif 000076
白色の泡状物として；ＭＳ：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
中間体Ｖｅ
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］酢酸
【化７３】
0006757336.tif 000077
白色の固体として；ＭＳ：３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体Ｖｆ
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］酢酸
【化７４】
0006757336.tif 000078
白色の泡状物として；ＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体Ｖｇ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化７５】
0006757336.tif 000079
白色の泡状物として；ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体Ｖｈ
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］プロパン酸
【化７６】
0006757336.tif 000080
白色の泡状物として；ＭＳ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体Ｖｉ
（２Ｓ）−２−［［３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化７７】
0006757336.tif 000081
白色の泡状物として；ＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体Ｖｊ
（２Ｓ）−２−［［３−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
【化７８】
0006757336.tif 000082
白色の泡状物として；ＭＳ：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体Ｖｋ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェノキシプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化７９】
0006757336.tif 000083
白色の泡状物として；ＭＳ：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体Ｖｌ
（２Ｓ）−２−［［３−（４−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化８０】
0006757336.tif 000084
白色の泡状物として；ＭＳ：４９０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９６】
中間体Ｖｍ
（２Ｓ）−２−（３，３−ジフェニルプロパノイルアミノ）−３−フェニルプロパン酸
【化８１】
0006757336.tif 000085
白色の泡状物として；ＭＳ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
中間体Ｖｎ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化８２】
0006757336.tif 000086
白色の泡状物として；ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
中間体Ｖｏ
（２Ｓ）−２−［［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【化８３】
0006757336.tif 000087
白色の泡状物として；ＭＳ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体ＶＩａ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化８４】
0006757336.tif 000088
【０２００】
Ａ］Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化８５】
0006757336.tif 000089
２５mlのフラスコ中で、（４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミドジヒドロクロリド［ＤＭＦ中 ０．３M］（中間体ＩＩＩａ、１．３３ml、３９８μmol、当量：１）、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（０．１００ｇ、３９８μmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（１６６mg、４３８μmol、当量：１．１）を、ＤＭＦ（４ml）中で混合する。次いで、ヒューニッヒ塩基（２５７mg、３４８μl、１．９９mmol、当量：５）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＫＨＳＯ４に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製で、標題化合物（１２４mg）を黄色の泡状物として生成した；ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
Ｂ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化８６】
0006757336.tif 000090
上記で調製したＮ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸tert−ブチル（０．１２０ｇ、２３５μmol、当量：１）のＭｅＯＨ（３ml）中溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２９３μl、１．１７mmol、当量：５）を加えた；反応混合物を、室温で２時間及び４０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を注意深くエバポレートして乾固させ、明紫色の泡状物（１１９mg）が残り、これを次の工程のためにそのまま用いた；ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
近似する類似法において、以下を調製した：
【０２０３】
中間体ＶＩｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化８７】
0006757336.tif 000091
（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用いて、黄色の油状物として；ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
中間体ＶＩｃ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化８８】
0006757336.tif 000092
（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用いて、黄色の油状物として；ＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体ＶＩｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミド
【化８９】
0006757336.tif 000093
（４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（中間体ＩＩＩａ）の代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミド（中間体ＩＩＩｃ）を用いて、明黄色の泡状物として；ＭＳ：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体ＶＩｅ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化９０】
0006757336.tif 000094
（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパン酸を用いた。
【０２０７】
中間体（＋）−ＶＩＩ及び（−）−ＶＩＩ
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）及び（３Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
【化９１】
0006757336.tif 000095
２５mLのフラスコ中で、３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸（５７２mg、１．９４mmol、当量：１；中間体Ｉｄ）をＤＣＭ（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。０℃で、ピリジン（４６０mg、４７０μl、５．８１mmol、当量：３）、ＥＤＣ（５２０mg、２．７１mmol、当量：１．４）及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（２６８mg、２．３３mmol、当量：１．２）を加え、氷浴を取り外し、室温で一晩、反応を続けるにまかせた。反応混合物を、０．５M ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で、次いでＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 １０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、ラセミの標題化合物（５６６mg）を白色の固体として得た；ＭＳ：２９５．１（Ｍ−Ｓｕ）−。
【０２０８】
それら（４６８mg）を、溶離剤としてヘプタン／３０％ ｉＰｒＯＨを用いたＲｅｐｒｏｓｉｌ ｃｈｉｒａｌ ＮＲカラムでのクロマトグラフィーにより、２つのエナンチオマーに分離し、最初の溶離生成物として（＋）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（中間体（＋）−ＶＩＩ）（１６５mg）、及び第２の溶離生成物として（−）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（中間体（−）−ＶＩＩ）（１８５mg）を、それぞれ得た。両方の試料は幾らかの遊離酸が混入していたため、それらをもう一度フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 １０％〜１００％ ＡｃＯＥｔ）で精製して、純粋な（＋）−異性体（１２５mg）及び純粋な（−）−異性体（１２２mg）を得た。
【０２０９】
実施例１
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド
【化９２】
0006757336.tif 000096
【０２１０】
Ａ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミド
【化９３】
0006757336.tif 000097
１０mLの２口フラスコ中で、（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（中間体ＩＶａ、１２８mg、３８５μmol、当量：１）をＤＭＦ（３ml）と合わせて、無色の溶液を得た；２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボラート（１４８mg、４６１μmol、当量：１．２）及びヒューニッヒ塩基（１７４mg、２３５μl、１．３５mmol、当量：３．５）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩＩｃ、注意深く乾燥しているにもかかわらず最後の微量のＨＣｌを除去できなかったため、二塩酸塩として計算した、０．１４７ｇ、３８５μmol、当量：１）をその後に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。２時間後、ＬＣ−ＭＳはアドミ化が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ml）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中 ５％〜１０％ ＭｅＯＨ）による精製で、所望の標題生成物（２０５mg）を極めて明るい褐色の油状物として生成した；ＭＳ：６２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｂ］（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−オキソヘキサンアミド
【化９４】
0006757336.tif 000098
１０mLの２口フラスコ中で、上記で調製した（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサンアミド（０．１００ｇ、１６０μmol、当量：１）をＤＣＭ（２ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。デスマーチンペルヨージナン（４９９mg、３６６μl、１７７μmol、当量：１．１）を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ml）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中 ０％〜１０％ ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（５１mg）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：６２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例２
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化９５】
0006757336.tif 000099
【０２１３】
Ａ］（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
【化９６】
0006757336.tif 000100
１００mLのナシフラスコ中で、（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリル酸（１ｇ、４．６１mmol、当量：１）をＤＣＭ（３０ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た；ピリジン（１．０９ｇ、１．１２ml、１３．８mmol、当量：３）、ＥＤＣ（１．２４ｇ、６．４５mmol、当量：１．４）及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（６８９mg、５．９９mmol、当量：１．３）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、ＴＬＣが出発の酸（starting acid）の消失を示した場合、反応混合物を室温で一晩撹拌した（明黄色の溶液）。反応混合物を０．５M ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ml）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。tert−ブチルメチルエーテルを用いたトリチュレーションで、標題生成物（１．２４ｇ）を白色の固体として得た。
【０２１４】
Ｂ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化９７】
0006757336.tif 000101
上記で調製した（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリル酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（８０．７mg、２５７μmol、当量：１）のＤＭＥ（４ml）中溶液を、ＴＨＦ（２ml）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（中間体ＶＩａ、０．０８５ｇ、１３９μmol、収率５４．２％）及び水（４ml）中の重炭酸ナトリウム（６４．７mg、７７０μmol、当量：３）の混合物に加えた。混合物（明紫色の溶液）を、室温で一晩激しく撹拌した；ワークアップ：反応混合物を１N ＫＨＳＯ４溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した；続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製で、最終的に、標題化合物（８５mg）を明紫色の固体として得た；ＭＳ：６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
Ｃ］（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化９８】
0006757336.tif 000102
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（０．０８０ｇ、１３１μmol、当量：１）をＤＣＭ（３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン中の１５％デスマーチンペルヨージナン（５５６mg、４０８μl、１９７μmol、当量：１．５）を０℃で加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中 ３０％ ＥｔＯＡｃ）による粗物質の精製で、標題化合物（１０mg）を白色の固体として生成した；ＭＳ：６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
表１の実施例を、実施例１と同様にして調製した。
【表２】
0006757336.tif 000103
0006757336.tif 000104
0006757336.tif 000105
0006757336.tif 000106
0006757336.tif 000107
0006757336.tif 000108
0006757336.tif 000109
0006757336.tif 000110
0006757336.tif 000111
0006757336.tif 000112
0006757336.tif 000113
0006757336.tif 000114
0006757336.tif 000115
0006757336.tif 000116
0006757336.tif 000117
0006757336.tif 000118
0006757336.tif 000119
0006757336.tif 000120
0006757336.tif 000121
0006757336.tif 000122
0006757336.tif 000123
【０２１７】
表２の実施例を、実施例２と同様にして調製した。
【表３】
0006757336.tif 000124
0006757336.tif 000125
0006757336.tif 000126
0006757336.tif 000127
0006757336.tif 000128
0006757336.tif 000129
0006757336.tif 000130
【０２１８】
実施例７４、７７、７８及び７９のジフェニル−メチンキラル中心のアスタリスク（＊）は、これがＲ又はＳ立体配置のいずれも有することができる、キラル中心を示す。実施例７４、７７、７８及び７９のジフェニル−メチンキラル中心は、この中心のラセミ混合物として存在しているわけではない。
【０２１９】
実施例８３
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化９９】
0006757336.tif 000131
【０２２０】
Ａ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１００】
0006757336.tif 000132
２−（３，５−ジクロロフェノキシ）酢酸（４０．７mg、１８４μmol、当量：１）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９mg、１６１μl、９２０μmol、当量：５）のＤＭＦ（４ml）中混合物に、（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＶＩｃ、８７．９mg、１８４μmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（８４mg、２２１μmol、当量：１．２）を０℃で加え、室温で２時間、反応を続けるにまかせた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を１N ＫＨＳＯ４で及びＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で、続けて洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 １５％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）による精製で、標題化合物（６４mg）を白色の泡状物として得た；ＭＳ：６４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
Ｂ］（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０１】
0006757336.tif 000133
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（６２mg、９６．２μmol、当量：１）をジクロロメタン（４ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン中の１５％デスマーチンペルヨージナン（４０８mg、３００μl、１４４μmol、当量：１．５）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ワークアップ：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中 ３３％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題生成物（４９mg）を白色の固体として得た；ＭＳ：６４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
表３の実施例を、実施例８３と同様にして調製した。
【表４】
0006757336.tif 000134
0006757336.tif 000135
0006757336.tif 000136
0006757336.tif 000137
0006757336.tif 000138
【０２２３】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物を、自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微晶質セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０２２４】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物を、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
２２０．０mg