(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006764877.tif 000093
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−６であり、
Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキルから選ばれ、Ｒ５及びＲ６はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
化学式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及びラセミ混合物。
【請求項２】
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた３つまでのハロゲン基で置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール及びＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここでＲ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、並びにフェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルから選ばれる置換又は非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はキノリニルから選ばれるヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルから選ばれるシクロアルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルから選ばれるアルキル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、モノフルオロメチル又はモノクロロメチルから選ばれるハロアルキルから選ばれ、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６は水素、又はフェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルから選ばれる置換若しくは非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はキノリニルから選ばれるヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルから選ばれるシクロアルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルから選ばれるアルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれる１つ又は複数のもので任意で置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
請求項２に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−−−−が単結合であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５からなる群から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、及びＣ１−Ｃ８ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、及びシアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールはＯ又はＮから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、又は−ＮＨＣＯＲ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、Ｃ５−Ｃ１８アリール、又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここでＲ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、及びシアノから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項２に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチル又はイソプロピルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから選ばれ、ここで、ハロアルキル及びハロアルコキシは、フッ素及び塩素から選ばれた１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、又はＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、及びシアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールには１つのヘテロ原子が窒素として含まれており、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、又は−ＮＨＣＯＲ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、Ｃ６アリール、又はＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれ、ここでＣ６アリールがヒドロキシルで置換されている、
請求項２に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
−−−−が単結合であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５からなる群から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項４に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
−−−−が二重結合であり、
Ｘが−Ｎ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５からなる群から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれる１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
−−−−が二重結合であり、
Ｘが−Ｎ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、又は−ＮＨＣＯＲ５からなる群から選ばれ、ここで、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、
Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項６に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
±エチル  ２−（−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テロラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
エチル  ２−（（５Ｓ，７Ｒ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
エチル  ２−（（５Ｓ，７Ｓ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
エチル  ２−（（５Ｒ，７Ｓ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
エチル  ２−（（５Ｒ，７Ｒ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート、
±７−（４−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−５，７ジヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、
±２−（−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−７−フェニル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−７−フェニル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（９−メトキシ−２，７−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メトキシ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
エチル  ２−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル−２−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−シアノフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メトキシ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロ，２−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
±７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン、
（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
±７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸、
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸、
±ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−エンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）カルバマート、及び
±Ｎ−（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）アセトアミド
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及びラセミ混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に、任意で１つ又は複数の他の医薬組成物との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項１２】
１つ又は複数のＢＥＴファミリーブロモドメインにより仲介される疾患又は状態を治療、予防又は抑制するための医薬として用いられる請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の医薬組成物で細胞を処理することを含む、細胞での１つ又は複数のＢＥＴファミリーブロモドメインのインビトロでの阻害方法。
【請求項１４】
前記疾患又は状態が増殖性疾患又はがんである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患又は状態ががんであり、他の臨床的に関連性のある細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と共に、それを必要とする哺乳類に投与するためのものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示内容は、医薬品化学に関し、より詳細には、１つ又は複数のブロモドメインのＢＥＴファミリーの阻害薬としての化合物の開発に関する。本開示内容は、化学式（Ｉ）の複素環式化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体及びそれらを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【化１】
0006764877.tif 000002
【０００３】
本開示内容は更には抗がん活性を示す前述の化合物の合成と特性評価に関する。本開示内容の化合物は、ブロモドメインの１つ又は複数のＢＥＴファミリーにより仲介される病気や症状の治療、予防、又は抑制のための薬として、及び薬の製造における利用において有用である。
【背景技術】
【０００４】
転写調節は細胞の分化、増殖、アポトーシスにおける重大な事象である。ひと組の遺伝子の転写活性化が細胞機能を決定付けるが、転写活性化は様々な因子により厳格に制御されている。このプロセスに関与する調節機構の１つは、ＤＮＡの三次構造の変化であり、その変化は対象ＤＮＡ群に対する転写因子に影響を与える。ヌクレオソームの完全性はコアヒストンのアセチル化の状態によって調節されており、アセチル化によって転写が許容される。転写因子の調節はクロマチンの構造の変化を伴うと考えられている。ヌクレオソーム内のコイル状ＤＮＡに対してのヒストンタンパク質の親和性を変化させることでクロマチン構造に変化を与える。低アセチル化ヒストンはＤＮＡへの高い親和性を持ち、固く結びついたＤＮＡ−ヒストン複合体を形成し、転写調節に対してそのＤＮＡをアクセス不能にすると考えられている。ヒストンのアセチル化の状態はヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の均衡した活性により支配されている。ＢＥＴタンパク質と呼ばれるブロモドメインと特異的末端を備えたファミリータンパク質は、ヒストンのアセチル化状態を読み取りクロマチン構造や遺伝子発現に変化を与える。
【０００５】
タンパク質を含むブロモドメインのＢＥＴファミリーには、４つのタンパク質、即ちＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴが含まれる。これらのタンパク質は、精巣に局在するＢＲＤＴを除き、様々な組織で広く発現される。各ＢＲＤタンパク質には、ヒストンＨ３及びＨ４のアセチル化リシン残基に結合する能力のあるタンデムブロモドメインが含まれる。ＢＲＤ２とＢＲＤ３は、活発に転写される遺伝子沿いのヒストンに付随し、転写延長の促進に関与している（非特許文献１）、それに対してＢＲＤ４はｐＴＥＦ−β複合体のヌクレオソームへの補充に関与し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化をもたらし、近接する遺伝子の転写延長を増進する（非特許文献２）。
【０００６】
ＢＲＤ４又はＢＲＤ３はＮＵＴ（精巣内核タンパク質）と融合し、上皮内新生物の非常に悪性度の高い形態で新しい融合発がん遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴ又はＢＲＤ３−ＮＵＴを形成する恐れがある（非特許文献３及び非特許文献４）。データではＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質は発がんに寄与することが示唆されている（非特許文献５）。ＢＲＤ４を含むＢＥＴタンパク質は、がん、糖尿病、肥満、心血管系及び腎臓障害のような多くの疾患における遺伝子発現プロファイルの重要な調節物質であるということが示されている。現在、ＩＢＥＴ−７６２、ＪＱ１、ＯＴＸ−０１５やＲＶＸ−２１３５のような、いくつかのＢＲＤ４阻害薬が、がんの治療試験の様々な段階にある（非特許文献６、非特許文献７）。
【０００７】
【化２】
0006764877.tif 000003
【０００８】
スクアレン合成酵素阻害薬としての三環式アリール化合物は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、及び／又は動脈硬化症の治療向けに、特許文献１にて開示されている。
【０００９】
【化３】
0006764877.tif 000004
【００１０】
市川正則他は、スクアレン合成阻害薬ＤＦ４６１１（Ｂ）についての論文を発表しており（非特許文献８）、Ｎｉｌｓ  Ｇｒｉｂｅｎｏｗ他もまたスクアレン合成阻害薬として新しい４Ｈ,６Ｈ−［２］ベンゾオキセピノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ）の合成についての論文を発表している（非特許文献９）。
【００１１】
【化４】
0006764877.tif 000005
【００１２】
がんには薬剤に基づく化学療法や標的治療がいくつかあるが、効果的ながんの治療法はいまだに確立しきれていない。更に、耐性の獲得の進行と疾患の再発は、依然として取り組みを必要とする大きな問題である。いくつかのブロモドメイン阻害薬が臨床及び臨床前段階において知られてはいるものの、望ましい薬らしさの特性を備えた、有効なブロモドメイン阻害薬の発見が依存として必要とされている。
【００１３】
それ故に、本発明では、ヒストンのアセチル化リシン残基の結合を阻害し様々な疾患において遺伝子発現を制御する能力を持つ、ＢＲＤ４阻害薬として優れた有効性を備えた、新しい、薬らしさを有す分子を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００８／１３３２８８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｌｅｒｏｙ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０（１）：５１−６０
【非特許文献２】Ｈａｒｇｒｅaｖｅs他、Ｃｅｌｌ、２００９  １３８（１）：１２９−１４５
【非特許文献３】Ｆｒｅｎｃｈ他  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、６３、３０４−３０７
【非特許文献４】Ｆｒｅｎｃｈ他  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００４，２２（２０）、４１３５−４１３９
【非特許文献５】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００８、２７、２２３７−２２４２
【非特許文献６】Ｐ．Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１３、２０１４、３３７−３５６
【非特許文献７】Ｍ．Ｂｒａｎｄ他、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ、１０、２０１５、２２−３９
【非特許文献８】ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、９３２−９３６
【非特許文献９】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１、２０１１、３６４８−３６５３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示内容は、有効な抗がん特性を示す化学式Ｉ（以下参照）の化合物の開発に基づく。
【００１７】
【化５】
0006764877.tif 000006
【００１８】
従って、本開示は、
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−６であり、
Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルから選ばれ、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキルから選ばれる、
化学式Ｉの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体を提供する。
【００１９】
本開示は化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体を担体と共に含む組成物に関する。
【００２０】
本開示は化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体を薬学的に許容される担体と共に、任意で１つ又は複数の他の医薬組成物との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。
【００２１】
本開示内容は更に、化学式（Ｉ）の新化合物又は薬学的に許容される塩、及び／又はプロドラッグの治療有効量の投与による、増殖性疾患の予防又は治療方法に関する。
本開示内容は、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体の製造工程に関する。
【００２２】
これらの及びこれら以外の本件の特徴、態様、及び利点は以下の記載内容を参照することでより良く理解されよう。このまとめは選別した概念を簡素化した形で紹介するために提供されている。このまとめは本開示内容の重要な特徴又は不可欠な特徴を特定することを意図したものでも、本件の範囲を制限するために用いられることを意図したものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
当分野技術者には、本開示内容は本明細書に具体的に記載の内容以外にも変形形態及び修正形態があることがあることは理解されよう。本開示内容には、そのような変形形態及び修正形態の全てが含まれると理解されるべきである。開示内容にはまた、本明細書で言及又は示されたそのような段階、特徴、組成物、化合物の全てが、個別に又は集合的に含まれ、そのような段階又は特徴の任意の又はより多くのものの全てのどのような組み合わせでも含まれる。
【００２４】
便宜上、本開示内容の更なる説明の前に、本明細書で用いられるある用語と例をここにまとめる。これら定義は本開示内容の他所も考慮して解釈され、当分野技術者によってされるように理解されるべきである。本明細書で用いている用語の意味は当分野技術者に認知され知られているものであるが、便宜上及び完全性のため、具体的な用語とその意味を以下に記載する。
【００２５】
冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その冠詞の文法的対象が１つ又は１つ以上（即ち、少なくとも１つ）であることを指すために用いられる。
『含む』（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」）という言葉は、包含的な開かれた意味で用いられ、追加要素が含まれてもよいことを意味する。本明細書を通して、文脈がそれ以外の状況を求めるものでない限り、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という言葉及び、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のようなその変形形態は、記載された１つの要素若しくは段階又は要素若しくは段階群の包含を示唆するが、それ以外のいかなる要素若しくは段階又は要素若しくは段階群の除外を示唆するものではないと理解される。
【００２６】
『含んで』（「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」）という言葉は、『含むが限定されない』（「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ」）ということを意味するために用いられる。『含んで』（「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」）と『含むが限定されない』（「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ」）は相互交換可能な言葉として用いられる。
【００２７】
本明細書及び本開示内容を通して提示する構造式では、以下の言葉は、特にそれ以外の断りのない限りは、指定の意味を持つとする。
『アルキル』という言葉は、１−８個の炭素原子を有す、直線状の又は枝分かれした脂肪族炭化水素鎖を指す。この言葉は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等のような基で例示される。この基は任意で置換基として使うことができる。
【００２８】
『アリール』という言葉は、単環（例、フェニル）若しくは多環（例、ビフェニル）、又は縮合多環（例、ナフチルやアントラニル）を持つ、５−１８個の炭素原子からなる芳香族ラジカルを指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、インダニル、ビフェニル等を含むが、これに限定されるものではない。
【００２９】
『アリールアルキル』という言葉は、アルキル基に直接結合したアリール基を指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアリールアルキル基には、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
『ヘテロシクリル』という言葉は、１つ又は複数の置換基により任意で置換基として使うことができる複素環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリル環ラジカルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子の主要構造に結合し安定的構造を作ることができる。
【００３１】
更には『ヘテロシクリル』という言葉は、炭素原子と窒素、リン、酸素及び硫黄の中から選ばれる１個から５個のヘテロ原子からなる、安定的な２から１８員環ラジカルを指す。本発明の目的では、複素環式環ラジカルは単環、二環、又は三環式系であってよく、複素環式環ラジカルにおける窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は任意で様々な酸化状態をとることができる。更には、窒素原子は任意で四級化されてもよく、環ラジカルは部分的に又は完全に飽和されていても構わない。好ましいヘテロシクリル基には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル及びイソクロマニルが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００３２】
『ヘテロアリール』という言葉は、単環（例、ピリジン）若しくは多環（例、イソキノリン）又は縮合多環を持つ、２個から１８個の炭素原子からなる複素芳香族炭素環基を指す。好ましいヘテロアリールには、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン等が含まれる。基は任意で置換基として使うことができる。
【００３３】
『ヘテロアリールアルキル』という言葉は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール基を指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいヘテロアリールアルキル基には、−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ２Ｈ４−フリル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
『シクロアルキル』という言葉は、約３から１２個の炭素原子からなる非芳香族単環又は多環式の環系を指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。多環式環とは、１つ又は複数の環炭素原子を共有する、即ちスピロ、縮合、又は架橋構造を備えた２個以上の環系を含む炭化水素系を意味する。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクタニル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチル及びノルボルニル基、架橋環基又は例えばスピロ［４，４］ノナ−２−イルのようなスピロ二環式基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
『アルコキシ』という言葉は、酸素との連結を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアルコキシ基には、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
『アルキルチオ』という言葉は、硫黄との連結を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアルキルチオ基には、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
『アルキルアミノ』という言葉は、上で定義したようにアミノとの連結を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアルキルアミノ基には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
『アルケニル』という言葉は、炭素−炭素の二重結合を含む脂肪族炭化水素で、約２個から１０個の炭素原子を持ち直鎖又は分枝鎖となるものを指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアルケニル基には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
『アルキニル』という言葉は、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有す直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビルラジカルで、約２個から１２個の範囲の炭素原子を持つものを指し、１つ又は複数の置換基で任意で置換基として使うことができる。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
『ハロ』又は『ハロゲン』は、単独で又は他のどのような言葉との組み合わせでも、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）のようなハロゲンを意味する。
【００４１】
更には、化学式（Ｉ）の化合物は、その誘導体、アナログ、互変異性形態、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形、溶媒和物、中間体、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩及び組成物となることができる。
【００４２】
本明細書に記載の化合物には、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合が含まれてもよく、従って二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、位置異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのような立体異性体として存在することができる。従って、本明細書に描かれた化学構造には、立体異性体的に純粋な（例、幾何学的に純粋、エナンチオマーとして純粋、又はジアステレオマーとして純粋な）形とエナンチオマー及び立体異性体の混合物を含む、例示又は特定した化合物の存在しうる全てのエナンチオマー及び立体異性体が含まれる。エナンチオマー及び立体異性体の混合物は、当分野技術者によく知られた分離技術又はキラル合成技術を用いて、その構成要素であるエナンチオマー又は立体異性体に分離することが可能である。化合物はまた、エノール形、ケト形、及びその混合物を含め、いくつかの互変異性形でも存在することができる。従って、本明細書に描かれた化学構造には、例示又は特定した化合物の存在しうる全ての互変異性形が含まれる。また、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び幾何異性体のようないくつかの異性形は、物理的及び／又は化学的方法で当分野技術者によって分離することができると理解されている。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物又は、アルコール、エーテル等のような他の結晶溶媒からなるものであってもよい。
【００４３】
『溶媒和物』という言葉は、本明細書で使われているように、溶媒を含む物質の結晶形を指す。
『水和物』という言葉は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
【００４４】
『薬学的に許容される』という言い回しは、生理的に許容できる、典型的には、哺乳類に投与された場合に胃の異常亢進やめまいには限定されないがそれらを含む、アレルギー又は同様の有害な反応をもたらさない化合物又は組成物を指す。
【００４５】
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎ等のような無機塩基に由来する塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、アルミニウム塩等のような有機塩基の塩が含まれる。塩にはまた、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジン等のようなアミノ酸塩も含まれる。塩には、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等となる酸付加塩が含まれてもよい。
【００４６】
本明細書で用いているように、『置換された』という言葉には、有機化合物の許容される置換基全てが含まれると考えられている。広い態様においては、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的置換基には、例えば、本明細書で上述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対し、１つ又は複数、そして同じ又は異なるものであってよい。本開示内容の目的では、窒素のようなヘテロ原子は、その価電子を満たす、水素置換基及び／又は本明細書に記載の有機化合物の許容される置換基であればどんなものでも持つことができる。
【００４７】
『有効量』という言葉は、治療対象の症状及び／又は状態を有意に及び望ましい方向に変える（例えば、望ましい臨床応答をもたらす）に十分な化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物における使用での有効成分の有効量は、治療対象の特定の症状、症状の重症度、治療期間、同時療法の性質、使用されている特定の有効成分、利用されている特定の薬学的に許容される添加剤／担体、投与経路、及び治療担当医師の知識と専門の範囲内の同様因子によって変わってくる。
【００４８】
本明細書に記載の化合物はまた、固体又は液体のどのような物理的形態でも製造可能であり、例えば、化合物は結晶形、非晶質形にすることが可能で、どのような粒子サイズにすることも可能である。更には、化合物粒子はマイクロメートルサイズ若しくはナノメートルサイズにすることができ、凝集、微粒子状顆粒、粉末、油、油質懸濁液、又はそれ以外の固体若しくは液体のどのような物理的形態であってもよい。
【００４９】
本明細書に記載の化合物はまた、多形として存在することもできる。本発明には更には、本発明の化合物の様々な多形も含まれる。
『多形』という言葉は同じ分子の結晶形を指し、異なる多形は、例えば、結晶格子内の分子の配置又は配座の帰結として、融点、融解熱、溶解度、溶解速度、及び／又は振動スペクトルのような点で異なる物理特性を備えうる。
【００５０】
『プロドラッグ』という言葉は、化学式（Ｉ）の化合物の前駆体を指し、投与時、薬理活性物質になる前に代謝過程により化学的に変換する。一般的には、そのようなプロドラッグは、生体内で発明化合物に容易に変換可能な、発明化合物の機能的誘導体となる。
【００５１】
本開示内容は、
【００５２】
【化６】
0006764877.tif 000007
【００５３】
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−６であり、
Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルから選ばれ、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキルから選ばれる、
化学式Ｉの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性を備えた誘導体に関する。
【００５４】
一実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール及びＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で非置換又は置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここでＲ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
化学式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びそれらの薬学的活性を備えた誘導体に関する。
【００５５】
別の実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−１であり、
Ｒ１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ２Ｃｌ等のようなハロアルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
Ｒ４が水素、並びにフェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含む置換又は非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含むヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含むシクロアルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むアルキル基、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、モノフルオロメチル又はモノクロロメチルを含むハロアルキル基から選ばれ、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６は水素又はフェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含む置換若しくは非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含むヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含むシクロアルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むアルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ２Ｃｌ等のようなハロアルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれるが、これらに限定されるものではない１つ又は複数のもので任意で置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
化学式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形とその薬学的活性誘導体に関する。
【００５６】
一実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が単結合であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５からなる群から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００５７】
一実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ２アルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、及びＣ１−Ｃ８ハロアルコキシから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、及びシアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールはＯ又はＮから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、又は−ＮＨＣＯＲ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、Ｃ５−Ｃ１８アリール、又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここでＲ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、及びシアノから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００５８】
一実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がメチル又はイソプロピルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから選ばれ、ここで、ハロアルキル及びハロアルコキシは、フッ素及び塩素から選ばれた１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、又はＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールには１つのヘテロ原子が窒素として含まれており、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、又は−ＮＨＣＯＲ５から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、Ｃ６アリール、又はＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれ、ここでＣ６アリールがヒドロキシルで置換されている、
化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００５９】
別の実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が単結合であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５からなる群から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式（Ｉ）又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００６０】
一実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が二重結合であり、
Ｘが−Ｎ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立して選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＲ５又は−ＮＨＳＯ２Ｒ５からなる群から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれるが、これらに限定されるものではない１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形又はその薬学的活性誘導体に関する。
【００６１】
一実施形態によれば、本開示内容は、
−−−−が二重結合であり、
Ｘが−Ｎ−であり、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ５−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキル又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが水素、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５、又は−ＮＨＣＯＲ５からなる群から選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形又はその薬学的活性誘導体に関する。
【００６２】
別の実施形態によれば、本開示内容は、
【００６３】
【化７】
0006764877.tif 000008
【００６４】
Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ−から選ばれ、
ｎが０−１であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた３つまでのハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール及びＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールアルキルから選ばれ、Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８アリール又はＣ２−Ｃ１８ヘテロアリールから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロアリールはＯ、Ｎ又はＳから選ばれた３つまでのヘテロ原子を含み、
Ｚが−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＣＯＮＨＲ７から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６が独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれ、ここで、
Ｒ５及びＲ６がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリールアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１８アリール、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１８ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意で置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている。Ｒ７は、−ＯＲ８、オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを表し、それらは更に置換されてもよく、ここで、Ｒ８は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び−ＣＯＲ９から選ばれた任意で置換された基から選ばれ、ここで、Ｒ９はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選ばれている、
化学式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形又はその薬学的活性誘導体に関する。
【００６５】
一実施形態によれば、本開示内容は、
【００６６】
【化８】
0006764877.tif 000009
【００６７】
化学式（Ｉａ）の化合物、そのアナログ、互変異性形、立体異性体、多形、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物及び増殖性疾患の治療に使用可能なそのプロドラッグに関するものであり、ここで、
Ｒ１は、置換又は非置換されたアルキル又はシクロアルキルを表し、
Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ−を表し、
Ｒ４は、水素又は置換若しくは非置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルを表し、
Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨＲ７を表し、
Ｒ５及びＲ６は、水素又は置換若しく非置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルを表し、
Ｒ７は、−ＯＲ８、オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを表し、それらは更に置換されてもよく、ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び−ＣＯＲ９から選ばれた任意で置換された基を表し、ここで、Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選ばれた任意で置換された基を表し、
ｎは０−６の整数を表し、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｃｌ等のようなハロアルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選ばれるが、それらに限定はされない１つ又は複数となるものから選ばれた置換基を表し、ここで、上記基のそれぞれにおけるＲａ、Ｒｂ及びＲｃは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基となることができる。置換基は、上で定義した１つ又は複数の置換基で任意で更に置換される。
【００６８】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｒ１がメチル又はイソプロピルである、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００６９】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｒ２が水素である、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７０】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ハロゲン又はＣ１−Ｃ８ハロアルコキシから選ばれた、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７１】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｒ３がメトキシ、トリフルオロメチル、フッ素、又はジフルオロメトキシから選ばれた、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７２】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｒ４がＣ１アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３シクロアルキルアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５ヘテロアリール、又はＣ１ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル及びシアノの中から独立に選ばれた３つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールには窒素として１つのヘテロ原子が含まれている、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７３】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｘが−Ｎ−である、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７４】
一実施形態によれば、本開示内容は、Ｘが−Ｏ−である、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７５】
一実施形態によれば、本開示内容は、ｎが１である、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７６】
一実施形態によれば、本開示内容は、
１）±エチル−２−（−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テロラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
１Ａ）エチル  ２−（（５Ｓ、７Ｒ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
１Ｂ）エチル  ２−（（５Ｓ、７Ｓ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
１Ｃ）エチル  ２−（（５Ｒ、７Ｓ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
１Ｄ）エチル  ２−（（５Ｒ、７Ｒ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
２）±エチル−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
３）±エチル−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
４）±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
５）±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
６）±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
７）±７−（４−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−５，７ジヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
８）±２−（−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８Ａ）±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８Ｂ）±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８Ｃ）２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８Ｄ）２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８Ｅ）２−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
８Ｆ）２−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
９）±２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
９Ａ）±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
９Ｂ）±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１０）±２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１０Ａ）±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１０Ｂ）±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１１）±２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１１Ａ）±２−（（５Ｓ、７Ｓ）−９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１１Ｂ）±２−（（５Ｓ、７Ｒ）−９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１２）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１２Ａ）±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１２Ｂ）±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１３）±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１３Ａ）±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−７−フェニル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１３Ｂ）±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−７−フェニル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１４）±エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
１５）±エチル  ２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
１６）±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
１７）±エチル−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
１８）±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
１９）±エチル−２−（９−メトキシ−２，７−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
２０）±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
２１）±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メトキシ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
２２）±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
２３）±エチル−２−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
２４）±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル−２−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
２５）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２５Ａ）（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２５Ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２６）±２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２６Ａ）（Ｓ）−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２６Ｂ）（Ｒ）−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２７）±２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２７Ａ）（Ｓ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２７Ｂ）（Ｒ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２８）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２９）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３０）±２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３０Ａ）（Ｓ）−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３０Ｂ）（Ｒ）−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３１）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３２）±２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３２Ａ）（Ｓ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３２Ｂ）（Ｒ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３３）±２−（７−（４−シアノフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３４）±２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３５）±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３６）±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メトキシ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３７）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３８）±２−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
３９）±２−（７−（４−クロロ，２−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
４０）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
４０Ａ）（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
４０Ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
４１）±７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン
４１Ａ）（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
４１Ｂ）（Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
４２）±７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
４３）±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
４４）±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
４５）±ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）カルバマート
４６）±Ｎ−（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）アセトアミド
からなる群から選ばれる、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
【００７７】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体の製造工程に関する。
【００７８】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び化学式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体を含む医薬組成物の、タンパク質―特にＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴタンパク質―を含むブロモドメインのＢＥＴファミリーの迷走性、異常又は無制御性の活動が見られる疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防薬の製造での使用に関する。
【００８０】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び化学式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体を含む医薬組成物の、ヒトのような温血動物で抗がん効果をもたらす薬の製造での使用に関する。
【００８１】
一実施形態によれば、本開示内容は、全身性又は組織炎症、感染又は低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化と増殖、脂質代謝、線維症及びウイルス感染の予防と治療に関連する様々な疾患又は症状の治療方法に関する。
【００８２】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、患者のがん治療方法に関する。
一実施形態によれば、本開示内容は、他の臨床的に関連性のある細胞毒性剤又は非細胞毒性剤を必要とする哺乳類に対してその薬剤の有無を問わず、増殖性疾患又はがんを患う対象に治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、増殖性疾患又はがんの治療方法に関する。
【００８３】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、細胞増殖性の混乱及び／又は血管新生及びそれに続く転移により引き起こされた、又はそれらに付随するか若しくは伴う障害の治療方法に関する。
【００８４】
一実施形態によれば、本開示内容は、化学式（Ｉ）の化合物の有効量の投与を含む、患者におけるがんの治療方法に関する。がんは、血液悪性腫瘍でも固形腫瘍でも構わない。血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ種及び白血病からなる群から選ばれる。固形腫瘍の場合、腫瘍は、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、頭部がん、頸部がん、腎臓がん、胃がん、大腸がん、膵臓がん及び悪性脳腫瘍からなる群から選ばれる。
【００８５】
一実施形態によれば、本開示内容は、治療を要する患者への、化学式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物の治療有効量の投与を含む、神経変性疾患又は障害の治療及び／又は予防方法に関する。
【００８６】
本実施形態の一態様では、発明は、化学式Ｉの化合物を神経変性障害又は症状の治療及び／又は予防用途に提供する。関連態様では、発明は、神経変性障害又は症状の治療及び／又は予防薬の製造に化学式Ｉの化合物の使用を可能にする。
【００８７】
一実施形態によれば、本開示内容は、増殖性疾患治療に有用な化学式（Ｉ）の化合物に関する。増殖性疾患には、例えば、腫瘍疾患及び／又は転移が含まれる。
一実施形態によれば、本開示内容の化合物は、他の化学療法による治療に対して難治性を呈す増殖性疾患、又は多剤耐性のため他の療法による治療に対して難治性を呈す腫瘍の治療に有用である。
【００８８】
一実施形態によれば、本開示内容は、化合物又は医薬組成物を、他の臨床的に関連性のある免疫調節剤を必要とする哺乳類にその免疫調節剤と組み合わせて投与することを含む、がん治療方法に関する。
【００８９】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、腫瘍の成長を遅らせるか、腫瘍の成長を止めるか、又は腫瘍を退化させ、腫瘍転移（微小転移を含む）形成及び転移（微小転移を含む）拡大を防ぐことができる。更には、表皮過増殖にも使用することができる。
【００９０】
本発明の化学式Ｉの化合物は、がんの予防又は治療薬としてとして使用することができる。がんの例には、以下に限定されるものではないが、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肺がん、大腸がん、直腸がん、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん、脳腫瘍、神経腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、腎臓がん、胆管がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、皮膚がん、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫（メラノーマ）、甲状腺がん、骨腫瘍、血管線維腫、網膜芽細胞腫、陰茎がん、小児固形がん、リンパ腫、骨髄腫及び白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）又は有毛細胞白血病を含む）が含まれる。
【００９１】
本発明の化学式Ｉの化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺臓炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、尋常性白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、粥状硬化症、アルツハイマー病、抑うつ、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、１型糖尿病及び移植臓器の急性拒絶反応のような、様々な慢性自己免疫性及び炎症性疾患の予防又は治療薬としてとして使用することができる。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、治療を要する患者への、ブロモドメイン活性阻害に十分な、化学式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、ある量の組成物の投与を含む、ブロモドメイン活性の阻害方法を提供する。
【００９３】
本実施形態の一態様では、本発明は、化学式Ｉの化合物をブロモドメイン阻害での使用に提供する。関連態様では、本発明は、ブロモドメイン阻害薬の製造に化学式Ｉの化合物の使用を可能にする。
【００９４】
一実施形態においては、本発明は、治療を要する患者への、治療有効量の化学式Ｉ及び薬学的に許容される担体を含む組成物の投与を含む、神経変性疾患又は障害の治療及び／又は予防方法を提供する。本実施形態の一態様では、本発明は、化学式Ｉの化合物を、神経変性障害又は疾患の治療及び／又は予防用途に提供する。関連態様では、神経変性障害又は疾患の治療及び／又は予防薬の製造での化学式Ｉの化合物の使用を可能にする。
【００９５】
別の態様では、化合物を、化学式（Ｉ）の化合物を１つ又は複数の別の薬剤と組み合わせる組み合わせ療法で、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質（例、ＨＳＰ９０）キナーゼ及びその他のマトリックスメタロプロテイナーゼのような標的に限定せず投与することもできる。
【００９６】
「組み合わせ療法」には、他の生物学的有効成分（例えば、ビンブラスチン、アファチニブ、ニロチニブ、べムラフェニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ダサチニブ、ソラフェニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ等であるが、これに限定されず、様々な抗新生物剤も）や非薬物療法（例えば、外科又は放射線治療等だが、これに限定されず）との更なる組み合わせでの対象化合物の投与が含まれる。本明細書に記載の化合物は、他の、好ましくは本発明の化合物の効果を向上させる医薬活性化合物との組み合わせで使用することができる。化合物はその他の薬剤療法と同時に又は連続して投与することができる。
【００９７】
別の態様では、対象化合物は、１つ又は複数の生物標的を阻害する抗新生物薬（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡや融合タンパク質）と組み合わせることもできる。そのような組み合わせは、治療効果を高め薬剤を単独で用いる場合に達成できる効果を上回ることができ、耐性を持つ変種の発生を防止又は遅延させることができる。
【００９８】
別の態様では、対象化合物は、ＰＤＬ−１阻害薬、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＣＴＬＡ４に限定されることのないがん免疫療法薬、又は免疫調節に関与する他のどのような薬とも組み合わせることができる。
【００９９】
記載済みの用語については、この特許を通じ同じ意味が適用される。
機構
一実施形態によれば、本開示内容は、次のスキーム−１に示すように化学式（Ｉ）の化合物の製造工程に関するもので、基については全て先に定義済みである。
【０１００】
【化９】
0006764877.tif 000010
【０１０１】
［機構１］
化学式（Ｉ）の化合物製造の前記工程には、以下が含まれる：
標準条件下でマロン酸又はウィッティヒ試薬を用い化合物１を化合物２へ変えた。化合物２をＰｄ触媒存在下で中間体３により処理し標準条件下で炭素−炭素結合形成し４を得た。水酸化ホウ素ナトリウム又はシアノ水酸化ホウ素ナトリウム等を用い、化合物４を標準的カルボニル還元で、対応するアルコール５を得る。無機又は有機塩基の塩基を用い５の分子内環化により６を得る。６の更なる探索により化学式１の化合物を得る。例えばメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒において、化合物４をギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウム等で処理することで７を得る。７の更なる探索により化学式１の化合物を得る。化合物１は対応するスルホキシミンで処理することで化合物８に変えることができる。化合物８を、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はジエチルエーテル等の適切な溶媒の存在下で適切に置換されたグリニャール試薬で処理するとで化合物９を得た。化合物９を例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等の酸で処理することで化学式１の化合物を得た。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは上で記載した通りである。
【０１０２】
以下に示す例は、例示の手段としてのみ提供しており、従って発明の範囲を制限するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１０３】
以下の例は、本開示内容の化合物の合成、活性、及び応用についての詳細を提供する。以下記載は代表的なものとしてのみ理解されるべきであり、これらの例に記載されている詳細内容によって本発明が限定されるものではないと理解されるべきである。
【０１０４】
［実施例１］
±エチル  ２−（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１０５】
【化１０】
0006764877.tif 000011
【０１０６】
Ａ段階  メチル  ５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート−ＩＩ
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ、０．６６８ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）撹拌溶液に、メチル  ２−アミノ−５−ブロモイソニコチナート（Ｉ、５０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を加えた。その結果生じた透明な茶色水溶液を０℃に冷却した。その混合物に、水（１５０ｍＬ）に溶かしたＮａＮＯ２（５０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、付加漏斗を用いて０℃で滴加した。Ｎ２ガスの発生に伴う活発な発泡が観察された。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。固形物を濾過し、水（３×１５０ｍＬ）に続けてｎ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、黄色固形物を得た（４８．０ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）、δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｂｒ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２計算質量、２３２．０１；ｍ／ｚ、２３４［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１０７】
Ｂ段階  メチル  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート−ＩＩＩ
メチル  ５−ブロモ−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（ＩＩ、２５．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）撹拌溶液に、５−１０℃で炭酸セシウム（４２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を加えた。この混合物にヨウ化メチル（７．４ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮し茶色固形物として生成物を得た。（２５ｇ、収率９５％）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ３計算質量、２４６．０１；ｍ／ｚ、２４８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１０８】
Ｃ段階  ５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−ＩＶ
５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ、２４．０ｇ、０．０９６ｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ＤＭＥ（２５０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１０ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７５−８０℃まで加熱した。反応混合物に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を、付加漏斗を用いてゆっくりと加えた。反応混合物を７０−７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を５０ｍＬと共に粉砕し、濾過し薄い黄色固形物を得た。（１５．０ｇ、収率７１％）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２計算質量、２１８．０５；ｍ／ｚ、２２０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１０９】
Ｄ段階  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルバルデヒド−Ｖ
５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶ、２０．０ｇ，０．０９１ｍｏｌ）に、アセトニトリル（２Ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、わずかに混濁した混合物を得た。この混合物に室温でデスマーチンペルヨージナン試薬（６０ｇ、０．１３７ｍＬ）を加えた。その結果得られた混濁した乳状懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通し濾過した。セライト床は、１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル有機層を１／３まで濃縮し、再び混濁混合物を得た。混濁混合物を再びセライト床を通して濾過し、１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル有機層を乾燥状態になるまで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中５％ＭｅＯＨに溶かし、５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を濃縮し標題の化合物５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルバルデヒド−Ｖを半固形物として得た（１２．３ｇ、収率６２％）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ２計算質量、２１６．０３：ｍ／ｚ、２１８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１１０】
Ｅ段階  （Ｅ）−エチル３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート−ＶＩ
０℃のＮａＨ（２．６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル（１２ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、透明な溶液を得た。混合物に、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶かした５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルバルデヒド（Ｖ、１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで温め１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。一緒になった有機層を氷冷水１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過、濃縮し半固形物を得た。この半固形物を２×５０ｍＬのｎ−ペンタンで洗浄し黄色固形物を得た。（９ｇ、収率６８％）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、  ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．１８−４．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ３計算質量、２８６．１２：ｍ／ｚ、２８８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１１１】
［中間体ＶＩＩの合成］
【０１１２】
【化１１】
0006764877.tif 000012
【０１１３】
Ｊ段階  ２−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−ベンゼンメタノール−ＶＩＩＣ
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（ＶＩＩＡ、２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＮ２雰囲気下０℃での無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、ジエチルエーテル（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に溶かした４-クロロフェニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液を滴加した。その後反応混合物を２時間撹拌状態にした。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を、セライト床を通して濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、減圧下で濃縮した。クルードをｎ−ペンタンで洗浄し灰色がかった白色固形物を得た（３８ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＣｌＯ２計算質量、３２７．６０；ｍ／ｚ、３２６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１４】
Ｉ段階  （２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン−ＶＩＩＤ
２−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−ベンゼンメタノール（ＶＩＩＣ、２０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１７ｇ、０．０７８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。反応完了後、混合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）床を通じて濾過した。その後、ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮し、２−５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固形物を得た（１３ｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＯ２計算質量、３２５．５９；ｍ／ｚ、３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
Ｋ段階  （４−クロロフェニル）［５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−メタノン−ＶＩＩ
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−クロロフェニル）−メタノン（ＶＩＩＤ、１４．８ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のジオキサン（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸カリウム（２６．７ｇ，０．２７ｍｏｌ）とビス(ピナコラト)ジボラン（１８ｇ、０．００７２６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素ガスで３０分間パージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で２．５時間還流した。反応完了後、反応混合物をセライト床で濾過した。その後ジオキサンを完全に蒸発させた。クルードを酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルードを、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）精製装置で、１％−３％ＥＡ／ヘキサンで溶離、精製し、白色固形物を得た（１０ｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＢＣｌＯ４計算質量、３７２．６５；ｍ／ｚ、３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
Ｆ段階  （Ｅ）−エチル３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート−ＶＩＩＩ
（Ｅ）−エチル３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート（ＶＩ、２．０ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／水（６０：１５ｍＬ）撹拌溶液に、（４−クロロフェニル）（５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（ＶＩＩ、３．３８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．２ｍＬ、２０．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素ガスで１５分間パージし、その後に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し減圧下で濃縮した。クルード生成物を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。クルードをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（シリカゲル、５−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色固形物を得た（１．２５ｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）：９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮＯ５計算質量、４５１．９：ｍ／ｚ、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
Ｇ段階  （Ｅ）−エチル３−（５−（２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート−ＩＸ
（Ｅ）−エチル３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート（１．２５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応はＴＬＣで観察し、混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水、減圧下で濃縮し黄色固形物を得た（１．２５ｇ  クルード）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５計算質量、４５３．９１：ｍ／ｚ、４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
Ｈ段階  ±エチル  ２−（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート−例１
【０１１９】
【化１２】
0006764877.tif 000013
【０１２０】
（Ｅ）−エチル３−（５−（２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０６８ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を水で急冷し減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。クルードを、０．０１％アンモニア／水とアセトニトリルを移動相としＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）カラムを用いＨＰＬＣで精製し、２つのジアステレオマーを白色固形物として得た（０．０５ｇ、収率３３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５計算質量、４５３．９１：ｍ／ｚ、４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
［ジアステレオマー１分離の為の分取キラルＨＰＬＣ法］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ  ×  ４．６ｍｍ  ×  ５μｍ）
波長：２５４ｎｍ  ＵＶ
注入量：２５．０μｌ／ｍｉｎ．  ２０ｄｅｇＣ
溶離液：８０：２０：０．１  ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ
［実施例１Ａ］
±エチル−２−（（５Ｓ、７Ｒ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１２２】
【化１３】
0006764877.tif 000014
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、  ６．８１（ｂｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、２Ｈ）。３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５計算質量、４５３．１３；ｍ／ｚ、４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
［実施例１Ｂ］
±エチル−２−（（５Ｓ、７Ｓ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１２５】
【化１４】
0006764877.tif 000015
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．９６−５．９６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ、２Ｈ）。３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５計算質量、４５３．１３；ｍ／ｚ、４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
［実施例１Ｃ］
±エチル−２−（（５Ｒ、７Ｓ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１２８】
【化１５】
0006764877.tif 000016
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、  ６．８１（ｂｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、２Ｈ）。３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５計算質量、４５３．１３；ｍ／ｚ、４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
［実施例１Ｄ］
±エチル−２−（（５Ｒ、７Ｒ）−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１３１】
【化１６】
0006764877.tif 000017
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．９６−５．９６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮＯ５計算質量、４５３．１３；ｍ／ｚ、４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
例１に例示の上記手順を用いて次の化合物を合成した。
［実施例２］
±エチル−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１３４】
【化１７】
0006764877.tif 000018
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５計算質量、４２５．１；ｍ／ｚ、４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３］
±エチル−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１３６】
【化１８】
0006764877.tif 000019
【０１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５計算質量、３９７．２；ｍ／ｚ、３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４］
±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１３８】
【化１９】
0006764877.tif 000020
【０１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５計算質量、４３４．２；ｍ／ｚ、４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５］
±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１４０】
【化２０】
0006764877.tif 000021
【０１４１】
（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮＯ４計算質量、４４１．２；ｍ／ｚ、４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６］
±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート
【０１４２】
【化２１】
0006764877.tif 000022
【０１４３】
（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ４計算質量、４９１．３；ｍ／ｚ、４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７］
±７（４−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）  ９−メトキシ，２−メチル，５，７ジヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０１４４】
【化２２】
0006764877.tif 000023
【０１４５】
エチル  ２−（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート（例１）（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．００２３、０．０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦに２Ｍ）を滴加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をを飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルード生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）精製装置で、１％−５％ＤＣＭ／メタノールで溶離精製し、灰色がかった白色固形物として７−（４−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−５，７−ジヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン  を得た（８ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＢＣｌＮＯ４計算質量、４１１．１；ｍ／ｚ、４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
［実施例８］
±２−（７−（４−クロロフェニル）９メトキシ２メチル３オキソ２，３，５，７テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１４７】
【化２３】
0006764877.tif 000024
【０１４８】
エチル  ２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アセタート（例１）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃でトリメチルアルミニウム（４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）と２Ｍエチルアミン溶液（４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層を冷水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。クルードを、ＨＰＬＣでＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）カラムを用い０．０１％アンモニア／水とＡＣＮを移動相として精製した。ＵＶ検出には２５４ｎｍを利用した。１６０ｍｇのジアステレオマー８Ａの混合物と１４０ｍｇのジアステレオマー８Ｂの混合物を得た。
【０１４９】
【化２４】
0006764877.tif 000025
【０１５０】
［ジアステレオマー８Ａと８Ｂの分離の為の分取キラルＨＰＬＣ方法］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ  ×  ４．６ｍｍ  ×  ５μｍ）
波長：２５４ｎｍ  ＵＶ
注入量：２５．０μｌ／ｍｉｎ．  ２０ｄｅｇＣ
溶離液：８０：２０：０．１  ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ
［実施例８Ｃ］
２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１５１】
【化２５】
0006764877.tif 000026
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４５２．２：ｍ／ｚ、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
［実施例８Ｄ］
２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１５４】
【化２６】
0006764877.tif 000027
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．６８‐２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４５２．２：ｍ／ｚ、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
［実施例８Ｅ］
２−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１５７】
【化２７】
0006764877.tif 000028
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４５２．２：ｍ／ｚ、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
［実施例８Ｆ］
２−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１６０】
【化２８】
0006764877.tif 000029
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６８‐２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４５２．２：ｍ／ｚ、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
例８に例示の上記手順を用いて次の化合物を合成した。
［実施例９］
±２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１６３】
【化２９】
0006764877.tif 000030
【０１６４】
化合物８の合成方法として記載の方法の通りに本化合物を合成し精製し、ＨＰＬＣで８Ａと８Ｂの分離と同様の条件でジアステレオアイソマーを分離し９Ａと９Ｂを得た。
［実施例９Ａ］
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１６５】
【化３０】
0006764877.tif 000031
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６６−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３３−０．９８（ｍ、６Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、２Ｈ）。（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４計算質量、４２４．３：ｍ／ｚ、４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
［実施例９Ｂ］
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１６８】
【化３１】
0006764877.tif 000032
【０１６９】
（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４計算質量、４２４．３：ｍ／ｚ、４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１０］
±２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１７０】
【化３２】
0006764877.tif 000033
【０１７１】
化合物８の合成方法として記載の方法の通りに化合物１０を合成し精製し、ＨＰＬＣで８Ａと８Ｂの分離と同様の条件でジアステレオアイソマーを分離し１０Ａと１０Ｂを得た。
【０１７２】
［実施例１０Ａ］
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１７３】
【化３３】
0006764877.tif 000034
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５５−０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．３−０．１５（ｍ、２Ｈ）、（‐）０．１２−（‐）０．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４計算質量、３９６．２：ｍ／ｚ、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
［実施例１０Ｂ］
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１７６】
【化３４】
0006764877.tif 000035
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５−０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．３３−０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．０５−０．０１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４計算質量、３９６．２：ｍ／ｚ、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
［実施例１１］
±２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１７９】
【化３５】
0006764877.tif 000036
【０１８０】
化合物８の合成方法として記載の方法の通りに化合物１１を合成し精製し、ＨＰＬＣで８Ａと８Ｂの分離と同様の条件でジアステレオアイソマーを分離し１１Ａと１１Ｂを得た。
【０１８１】
［実施例１１Ａ］
±２−（（５Ｓ、７Ｓ）−９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１８２】
【化３６】
0006764877.tif 000037
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５４−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４計算質量、４３３．１：ｍ／ｚ、４３４．２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
［実施例１１Ｂ］
±２−（（５Ｓ、７Ｒ）−９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１８５】
【化３７】
0006764877.tif 000038
【０１８６】
（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４計算質量、４３３．１：ｍ／ｚ、４３４．２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１２］
±２−（９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−７−フェニル−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
化合物８の合成方法として記載の方法の通りに化合物１３を合成し精製し、ＨＰＬＣで８Ａと８Ｂの分離と同様の条件でジアステレオアイソマーを分離し１２Ａと１２Ｂを得た。
【０１８７】
［実施例１２Ａ］
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１８８】
【化３８】
0006764877.tif 000039
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３計算質量、４４０．１：ｍ／ｚ、４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
［実施例１２Ｂ］
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１９１】
【化３９】
0006764877.tif 000040
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、４．８７−４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３計算質量、４４０．１：ｍ／ｚ、４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
［実施例１３］
２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１９４】
【化４０】
0006764877.tif 000041
【０１９５】
化合物８の合成方法として記載の方法の通りに化合物１３を合成し精製し、ＨＰＬＣで８Ａと８Ｂの分離と同様の条件でジアステレオアイソマーを分離し１３Ａと１３Ｂを得た。
【０１９６】
［実施例１３Ａ］
±２−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［ｃ］ピリド［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１９７】
【化４１】
0006764877.tif 000042
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３計算質量、４９０．１：ｍ／ｚ、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
［実施例１３Ｂ］
±２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，５，７−テトラヒドロベンゾ［５，６］オキセピノ［ｃ］ピリド［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２００】
【化４２】
0006764877.tif 000043
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３計算質量、４９０．１：ｍ／ｚ、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
［実施例１４］
±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２０３】
【化４３】
0006764877.tif 000044
【０２０４】
（Ｅ）−エチル３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリラート（Ｆ段階、例１、化合物ＶＩＩＩ）（０．０１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（０．２８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。加熱４時間後、反応をＬＣＭＳで観察した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し濃厚な塊を得た。クルードをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（登録商標）で（０−１０％）ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離精製した。精製分を濃縮し白色固形物（１５ｍｇ、１５％）を得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４５０．２：ｍ／ｚ、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
例１４に例示の上記手順を用い、次の化合物を合成した。
［実施例１５］
±エチル−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２０７】
【化４４】
0006764877.tif 000045
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４計算質量、４２２．０：ｍ／ｚ、４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１６］
±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２０９】
【化４５】
0006764877.tif 000046
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４計算質量、４１７．２：ｍ／ｚ、４１８．２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１７］
±エチル−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２１１】
【化４６】
0006764877.tif 000047
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４計算質量、３９４．１：ｍ／ｚ、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１８］
±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２１３】
【化４７】
0006764877.tif 000048
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４計算質量、４０８．１：ｍ／ｚ、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
［実施例１９］
±エチル−２−（９−メトキシ−２，７−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２１６】
【化４８】
0006764877.tif 000049
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４計算質量、３５４．２０：ｍ／ｚ、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
［実施例２０］
±エチル−２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２１９】
【化４９】
0006764877.tif 000050
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５−３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１７−１．１３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４計算質量、４３１．２：ｍ／ｚ、４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
［実施例２１］
±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メトキシ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２２２】
【化５０】
0006764877.tif 000051
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４７８．１：ｍ／ｚ、４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２］
±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２２４】
【化５１】
0006764877.tif 000052
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３計算質量、４３８．１：ｍ／ｚ、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３］
±エチル−２−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２２６】
【化５２】
0006764877.tif 000053
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４計算質量、４５２．１：ｍ／ｚ、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２４］
±エチル−２−（７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセタート
【０２２８】
【化５３】
0006764877.tif 000054
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４６４．２：ｍ／ｚ、４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２５］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５ジヒドロ２Ｈベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２３０】
【化５４】
0006764877.tif 000055
【０２３１】
化合物を例８の手順に従い合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４４９．１：ｍ／ｚ、４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
［キラル分離条件、２５Ａ及び２５Ｂ］
分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ  ×  ４．６ｍｍ  ×  ５ｉｍ）
波長：ＭｔＢｅ：ＩＰＡ  ｗｉｔｈ  ０．１％ＴＦＡ（７０：３０）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；  注入量：２０．００ｕｌ
ＰＤＡ検出器、波長：２６１．０ｎｍ
［実施例２５Ａ］
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２３３】
【化５５】
0006764877.tif 000056
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４４９．１：ｍ／ｚ、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２５Ｂ］
（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２３５】
【化５６】
0006764877.tif 000057
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４４９．１：ｍ／ｚ、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５の化合物の合成手段を用い、次の化合物を合成した。
【０２３７】
［実施例２６］
±２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２３８】
【化５７】
0006764877.tif 000058
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．００（ｍ、９Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３計算質量、４２１．２：ｍ／ｚ、４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
２５Ａと２５Ｂの分離手順に従い、化合物２６のキラル分離を行った（２６Ａと２６Ｂ）。
［実施例２６Ａ］
（Ｓ）−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２４１】
【化５８】
0006764877.tif 000059
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３計算質量、４２１．２：ｍ／ｚ、４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２６Ｂ］
（Ｒ）−２−（７−シクロヘキシル−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２４３】
【化５９】
0006764877.tif 000060
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３計算質量、４２１．２：ｍ／ｚ、４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２７］
±２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２４５】
【化６０】
0006764877.tif 000061
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．４５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３計算質量、４１６．１：ｍ／ｚ、４１７．３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
２５Ａと２５Ｂの分離手順に従い、化合物２７のキラル分離を行った（２７Ａと２７Ｂ）。
［実施例２７Ａ］
（Ｓ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２４８】
【化６１】
0006764877.tif 000062
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３計算質量、４１６．１：ｍ／ｚ、４１７．３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２７Ｂ］
（Ｒ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２５０】
【化６２】
0006764877.tif 000063
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３計算質量、４１６．１：ｍ／ｚ、４１７．３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２８］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２５２】
【化６３】
0006764877.tif 000064
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４２１．８：ｍ／ｚ、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
［実施例２９］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２５５】
【化６４】
0006764877.tif 000065
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４３５．９０：ｍ／ｚ、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
［実施例３０］
±２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２５８】
【化６５】
0006764877.tif 000066
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９１（s、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（s、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ、１Ｈ）、０．２４−０．１５（ｍ、２Ｈ）、（‐）０．０５−（‐）０．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３計算質量、３９３．２：ｍ／ｚ、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
２５Ａと２５Ｂの分離手順に従い、化合物３０のキラル分離を行った（３０Ａと３０Ｂ）。
［実施例３０Ａ］
（Ｓ）−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２６１】
【化６６】
0006764877.tif 000067
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３計算質量、３９３．２：ｍ／ｚ、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３０Ｂ］
（Ｒ）−２−（７−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２６３】
【化６７】
0006764877.tif 000068
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３計算質量、３９３．２：ｍ／ｚ、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３１］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２６５】
【化６８】
0006764877.tif 000069
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３計算質量、４８５．１：ｍ／ｚ、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３２］
±２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２６７】
【化６９】
0006764877.tif 000070
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（t、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（s、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（s、３Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３計算質量、４０７．１：ｍ／ｚ、４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
２５Ａと２５Ｂの分離手順に従い、化合物３２のキラル分離を行った（３２Ａと３２Ｂ）。
［実施例３２Ａ］
（Ｓ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２７０】
【化７０】
0006764877.tif 000071
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３計算質量、４０７．１：ｍ／ｚ、４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３２Ｂ］
（Ｒ）−２−（９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２７２】
【化７１】
0006764877.tif 000072
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３計算質量、４０７．１：ｍ／ｚ、４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３３］
±２−（７−（４−シアノフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２７４】
【化７２】
0006764877.tif 000073
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．１５（t、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（s、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（s、１Ｈ）、４．２８（t、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（s、３Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３計算質量、４４０．１：ｍ／ｚ、４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
［実施例３４］
±２−（９−メトキシ−２−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２７７】
【化７３】
0006764877.tif 000074
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３計算質量、４３０．１：ｍ／ｚ、４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
［実施例３５］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２８０】
【化７４】
0006764877.tif 000075
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２計算質量、４８７．１：ｍ／ｚ、４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
［実施例３６］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メトキシ−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２８３】
【化７５】
0006764877.tif 000076
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：８．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１０−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４７７．１：ｍ／ｚ、４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
［実施例３７］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２８６】
【化７６】
0006764877.tif 000077
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１１−７．０８６（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２計算質量、４３７．１：ｍ／ｚ、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
［実施例３８］
±２−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２８９】
【化７７】
0006764877.tif 000078
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．０６−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３計算質量、４５１．２：ｍ／ｚ、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
［実施例３９］
±２−（７−（４−クロロ，２−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０２９２】
【化７８】
0006764877.tif 000079
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）、δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、J＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、J＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．７８（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４６３．１：ｍ／ｚ、４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
［実施例４０］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【０２９５】
【化７９】
0006764877.tif 000080
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：‐δ（ｐｐｍ）９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４計算質量、５１３．１：ｍ／ｚ、５１４．４［Ｍ＋Ｈ］−。
【０２９７】
２５Ａと２５Ｂの分離手順に従い、化合物４０のキラル分離を行った（４０Ａと４０Ｂ）。
［実施例４０Ａ］
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【０２９８】
【化８０】
0006764877.tif 000081
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４計算質量、５１３．１：ｍ／ｚ、５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４０Ｂ］
（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【０３００】
【化８１】
0006764877.tif 000082
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４計算質量、５１３．１：ｍ／ｚ、５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４１］
±７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン
【０３０２】
【化８２】
0006764877.tif 000083
【０３０３】
【化８３】
0006764877.tif 000084
【０３０４】
ａ段階  Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｘ、０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液を−７８℃に冷却したものに、臭化メチルマグネシウム（０．１３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、同温度で２時間撹拌し、その後室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで溶離液としてメタノール／ＤＣＭを用い精製し、黄色い固形物としてＮ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２７ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ計算質量、３３４．０：ｍ／ｚ、３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
ｂ段階  Ｎ−（１−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＩ、０．３３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）(５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル)メタノン(ＶＩＩ、０．４４１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（２４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１４ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、不活性条件下室温で１０分間窒素パージを行った。反応混合物を１１０℃まで加熱し１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーで６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用い溶離精製し、生成物（２８０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ計算質量、５００．２：ｍ／ｚ、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
Ｃ段階  ７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン
Ｎ−（１−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＩＩ、０．２８０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液を室温で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、クルード残留物を重炭酸ナトリウムで塩基性に変え、有機層をＤＣＭで抽出し、その後硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルードをカラムクロマトグラフィーで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用い、薄い黄色固形物として化合物４１（１４０ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２計算質量、３７８．１：ｍ／ｚ、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５Ａと２５Ｂの分離手順に従い、化合物４１のキラル分離を行った（４１Ａと４１Ｂ）。
【０３０９】
［実施例４１Ａ］
（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン
【０３１０】
【化８４】
0006764877.tif 000085
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２計算質量、３７８．１：ｍ／ｚ、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４１Ｂ］
（Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン
【０３１２】
【化８５】
0006764877.tif 000086
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２計算質量、３７８．１：ｍ／ｚ、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４２］
±７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）オン
【０３１４】
【化８６】
0006764877.tif 000087
【０３１５】
化合物を例４１の手順を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２計算質量、３６４．１：ｍ／ｚ、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
［実施例４３］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【０３１７】
【化８７】
0006764877.tif 000088
【０３１８】
Ａ段階：２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）酢酸（０．１５０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（０．４１ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加える工程を９０℃の密閉管内で実行した。１５時間後、反応混合物を室温に冷却、濃縮し塊を得、それを酢酸エチルと水に入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し残留物を得た。クルードをＣｏｍｂ  ｆｌａｓｈで、０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用い溶離し、灰色がかった白色固形物として２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（０．０８ｇ、収率５７％）を得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）１２．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．１７６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３計算質量、４６０．１：ｍ／ｚ、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
［実施例４４］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【０３２１】
【化８８】
0006764877.tif 000089
【０３２２】
２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸エチル（２．１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（９．３ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（９．３ｍＬ）で中和し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、灰色がかった白色固形物として化合物４４（１．９５ｇ、９８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４計算質量、４２２．１：ｍ／ｚ、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
［実施例４５］
±ｔｅｒｔ−ブチル  （（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）カルバマート
【０３２４】
【化８９】
0006764877.tif 000090
【０３２５】
２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（例４４、０．４ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．２２５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２４時間１０５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し真空下で濃縮した。クルードを酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。クルードをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製装置で５−１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用い精製し灰色がかった白色固形物を得た。（０．１５ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４計算質量、４９３．２：ｍ／ｚ、４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
［実施例４６］
±Ｎ−（（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０３２７】
【化９０】
0006764877.tif 000091
【０３２８】
Ａ段階  ５−（アミノメチル）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  （（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）メチル）カルバマート（例４５、０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキシンＨＣｌ（５ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。混合物を真空下で濃縮した。クルードをジエチルエーテルで２回洗浄し真空下で乾燥させた（０．１ｇクルード）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２計算質量、３９３．１：ｍ／ｚ、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
Ｂ段階  ５−（アミノメチル）−７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン塩酸塩（ＸＩＩＩ、０．１ｇクルード，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。その後、塩化アセチル（０．０２１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で乾燥させた（０．００６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、）：δ（ｐｐｍ）８．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．９−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３計算質量、４３５．１３；ｍ／ｚ、４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
［生物学的方法］
［ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）］
化合物を段階希釈法で希釈し（ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった）、３８４ウェルオプティプレートのウェルに望ましい濃度で加えた。５ｎＭ  ＢＤＲ４−ＢＤ１酵素（所内製造）及び１２ｎＭのビオチン化基質をウェルに加え、表面を覆い、室温で１時間培養した。１時間後、２５０ｎｇのＧＳＨアクセプタービーズをウェルに加え、１時間室温で培養した。その後、５００ｎｇのストレプトアビジンドナービーズを加え再び１時間室温で培養した。プレートはフェラスターリーダーで６８０ｎｍ励起、５７０ｎｍ発光で読み込んだ。上で詳細に述べたように、化合物を両ＢＲＤ４酵素阻害活性で試験し、ＩＣ５０を測定した。表１に選んだ化合物の活性を一覧として示す。
【０３３１】
［抗がん活性：アラマーブルーアッセイ］
がん細胞の増殖に対する化合物の影響を、ＡＭＬ細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ）を用いて３日間増殖アッセイで測定した。ＭＶ４−１１細胞を、１０％ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ培地に３７℃、５％  ＣＯ２の状態で維持した。化合物試験については、ＭＶ４−１１細胞を９６−ウェルプレート（ブラックボトム）に、１００μＬ培地に１５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で一晩培養した。化合物の段階希釈をＤＭＳＯで三倍段階希釈法により１００μＭから０．００５μＭで作成した。その後ＤＭＳＯ段階希釈を培地で希釈し、ウェルに加えた最終の化合物濃度は１０μＭから０．０００５μＭの範囲となった。化合物を加えた後、細胞を７２時間培養し、生存細胞数をアラマーブルーアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で製造者推奨手順に従い測定した。アラマーブルーアッセイからの蛍光測定をＤＭＳＯ処理細胞に正規化し、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いシグモイド曲線あてはめで解析しＥＣ５０を得た。表１に選んだ化合物活性を一覧として示す。
【０３３２】
【表１】
0006764877.tif 000092
【０３３３】
［ＭＶ４−１１細胞のＣ−Ｍｙｃ及びｐ２１バイオマーカーの測定］
ＭＶ４−１１細胞を２４−ウェルプレートに０．２×１０６細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃で一晩培養した。細胞は指定濃度と時点で化合物により処理した。細胞は指定時点で回収し、ＲＩＰＡ緩衝液を用いタンパク質抽出を行った。腫瘍サンプルについて、小片腫瘍をＲＩＰＡ緩衝液で均一化しタンパク質を抽出した。２５−５０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離しウェスタンブロッティングを行った。ｃＭＹＣ及びｐ２１に対する抗体はセル・シグナリングから購入した。β−Ａｃｔｉｎに対する抗体はシグマより購入した。
【０３３４】
［生体内異種移植モデル］
化合物によるＭＶ４−１１の異種移植腫瘍の成長阻害効果を評価した。簡潔に記すと、５×１０６細胞のＭＶ４−１１細胞（マトリゲルで１：１に希釈したもの）を雌ヌードマウス（チャールズ・リバー・ラボ）の横腹上部に皮下注射で与えた。動物ごとの総注射量は２００μＬであった。同時腫瘍体積測定でマウスをおおよそ１５−２０日間観察した。平均腫瘍体積がおおよそ１００ｍｍ３の時にポストランダム化で治療を開始した。化合物は０．０２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０、０．５％メチルセルロースに調合し、強制経口投与した。腫瘍をサイズ適合時点から開始して週３回カリパスで測定し、腫瘍体積をＶ＝（Ｌ×Ｗ×Ｈ）×０．５２（Ｖ：体積、ｍｍ３、Ｌ：長さ、ｍｍ、Ｗ：幅、ｍｍ、Ｈ：高さ、ｍｍ）式で計算した。腫瘍体積と体重は実験期間中、各群の平均腫瘍体積が＞１０００ｍｍ３の終点に到達するまで計測した。５０％超の腫瘍成長阻害を示した化学式Ｉの化合物を有効とみなしている。
【０３３５】
対象物については、その実施形態を参照に相当な詳細に渡り記載しているものの、他の実施形態も可能である。従って、発明の趣旨及び範囲は本明細書に含まれる実施形態の記載に限定されるべきではない。