(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1):
【化１】
0006735810.tif 000102
の化合物の合成方法であって、式(4):
【化２】
0006735810.tif 000103
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る還元的アミノ化ステップ
を含み、
アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<が、対応する窒素置換基-CH<を生じ、
式中、
R1Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R1Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R2Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R2Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R3は独立して、-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NRT32、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT3であり、ここで、-RT3はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT3HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R4は独立して、-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NRT42、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT4であり、ここで、-RT4はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT4HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R5は独立して、-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NRT52、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT5であり、ここで、-RT5はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT5HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R6は独立して、-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NRT62、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT6であり、ここで、-RT6はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT6HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R7は独立して、-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NRT72、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT7であり、ここで、-RT7はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT7HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R8は独立して、-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NRT82、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT8であり、ここで、-RT8はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT8HはC1〜10ハロアルキル基である、上記方法。
【請求項２】
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、あるいは
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
ここで、
R1AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1ABはC2〜4アルキレンであり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)であり、あるいは
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、
ここで、
R2AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2ABはC2〜4アルキレンであり、
ここで、
(a):
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1AX-C(=O)-R1AY、及び
R2AX-C(=O)-R2AY
を含み、
さらにR1Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY
をさらに含み、
さらにR2Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R2BX-C(=O)-R2BY
をさらに含み、
(b):
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する場合、アルデヒド/ケトンは、
(O=)CH-R1AB-CH(=O)、及び
(O=)CH-R2AB-CH(=O)
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが-CH(R2BX)(R2BY)であり、
アルデヒド/ケトンが、
R1AX-C(=O)-R1AY、
R2AX-C(=O)-R2AY、
R1BX-C(=O)-R1BY、及び
R2BX-C(=O)-R2BY
を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じであり、
R1AとR1Bが同じである、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
R1Aが-CH3であり、
R1Bが-CH3であり、
R2Aが-CH3であり、
R2Bが-CH3であり、
アルデヒド/ケトンがホルムアルデヒドを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
アルデヒド/ケトンの量が4当量である、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
R3が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R4が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R5が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R6が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R7が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R8が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
R3がHであり、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がHであり、
R7がHであり、
R8がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
還元的アミノ化剤が気体水素であり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
還元的アミノ化剤がデカボランであり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
式(5):
【化３】
0006735810.tif 000104
の化合物を、ニトロ還元条件下でニトロ還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化４】
0006735810.tif 000105
の化合物を得る、先行するニトロ還元ステップ
をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ニトロ還元剤が気体水素であり、
ニトロ還元条件が水素化触媒の存在を含む、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
式(6):
【化５】
0006735810.tif 000106
の化合物を、ニトロ化条件下でニトロ化剤と反応させて、対応する式(5):
【化６】
0006735810.tif 000107
の化合物を得る、先行するニトロ化ステップ
をさらに含む、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式(7):
【化７】
0006735810.tif 000108
の化合物を、チオニン還元条件下でチオニン還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化８】
0006735810.tif 000109
の化合物を得る、先行するチオニン還元ステップ
をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式(8)及び式(9):
【化９】
0006735810.tif 000110
の化合物を、環形成条件下で酸化剤及びスルフィドと反応させて、対応する式(7):
【化１０】
0006735810.tif 000111
の化合物を得る、先行する環形成ステップ
をさらに含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
式(2):
【化１１】
0006735810.tif 000112
[式中、
X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、酸に対応する1価アニオンであり、又は
X1(-)とX2(-)は一緒になって、酸に対応する2価アニオンを形成する]、
の化合物の合成方法であって、
請求項1から19のいずれか一項に記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化１２】
0006735810.tif 000113
の化合物を、塩形成条件下で、溶媒に溶解し、酸と反応させて、対応する式(2)の化合物を得る後続する二塩形成ステップを含む、上記方法。
【請求項２１】
X1(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX2SO3-であり、あるいは
X1(-)とX2(-)が一緒になって、SO42-又はRY(SO3)22-を形成し、
ここで、
RX1は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
式(3):
【化１３】
0006735810.tif 000114
[式中、
X3(-)は酸に対応するアニオンである]、
の化合物の合成方法であって、
請求項1から19のいずれか一項に記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化１４】
0006735810.tif 000115
の化合物を、酸化条件下で酸化剤及び酸と反応させて、対応する式(3)の化合物を得る後続するチアジン酸化ステップを含む、上記方法。
【請求項２３】
酸化剤が塩化鉄(III)(FeCl3)である、請求項22に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体として化学合成の分野に関し、さらに詳細には式(4)の対応する非置換ジアミンを、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトンと反応させる還元的アミノ化による選択的アルキル化ステップによって、式(1)の置換10H-フェノチアジン-3,7-ジアミン化合物を調製するステップを含む化学合成方法に関する。本発明はまた、例えば式(2)及び(3)の化合物を式(1)の化合物から調製し、式(4)の化合物を例えば式(5)、(6)、(7)、(8)、及び(9)の化合物から調製するための追加の後続及び/又は先行ステップを含むそのような方法にも関する。例えば、図1を参照されたい。式(1)、式(2)、及び式(3)の化合物は、例えばアルツハイマー病などのタンパク質凝集疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明及び本発明に関係する技術水準をさらに詳しく説明及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書に引用されている。これらの参考文献はそれぞれ、本明細書において参照により、その全体が、個々の参考文献がそれぞれ参照により組み込まれているように具体的にかつ個々に示されている場合と同じ程度まで本開示に組み込まれる。
【０００３】
後続の特許請求の範囲を含めて、本明細書全体を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、用語「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」や「含んでいる(comprising)」などの変形が、明示された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の包含を示唆するが、他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の除外を黙示するものではないことは理解されている。
【０００４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。したがって、例えば「医薬担体(a pharmaceutical carrier)」への言及は、そのような2種以上の担体の混合物などを包含する。
【０００５】
本明細書では、範囲は「約」ある特定の値から、及び/又は「約」別の特定の値までと表現されることが多い。そのような範囲が表現されているとき、別の実施形態は、一方の特定の値から、及び/又は他方の特定の値までを包含する。同様に、先行詞「約」の使用によって、値が近似値として表現されているとき、特定の値によって、別の実施形態が成り立つことが理解されよう。
【０００６】
本開示は、本発明を理解する際に有用となり得る情報を包含する。本明細書に記載されている情報のいずれも先行技術であり、又は本特許請求の範囲に記載されている発明に関連しているということ、あるいは具体的に又は黙示的に参照されるいずれの刊行物も先行技術であるということを認めるものではない。
【０００７】
本明細書のいずれの副見出しも便宜上含まれているにすぎず、いずれにしても本開示を限定するものと解釈されるべきでない。
【０００８】
認知症
認知症の状態はしばしば、罹患した患者の脳におけるβ-アミロイド斑や神経原線維タングル(NFT)などのタンパク質性構造の細胞内及び/又は細胞外沈着物の進行性蓄積を特徴とする。これらの病変の出現は、病的な神経原線維変性及び脳萎縮、並びに認知障害と大いに相関する(例えば、Mukaetova-Ladinskaら、2000を参照のこと)。アルツハイマー病において、老人斑及びNFTのどちらにも対らせん状細線維(PHF)が含まれ、それらの主要な構成要素は微小管結合タンパク質タウである(例えば、Wischikら、1988aを参照のこと)。斑には、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシングに由来する細胞外β-アミロイド線維も含まれている(例えば、Kangら、1987を参照のこと)。ある論文(Wischikら、2001)では、神経変性認知症の発生におけるタウタンパク質の推定される役割が詳細に論じられている。中前頭皮質における正常型タウの喪失、病的PHFの蓄積、及びシナプスの喪失はすべて、関連している認知障害と相関する。さらに、シナプスの喪失及び錐体細胞の喪失はどちらも、タウ反応性神経原線維病理の形態計測的な尺度と相関しており、これは、分子レベルで、アルツハイマー病におけるタウタンパク質プールの可溶性の形から重合された形(すなわち、PHF)へのほとんど完全な再分布と一致する(例えば、Mukaetova-Ladinskaら、1993を参照のこと)。
【０００９】
タウは、選択的にスプライシングされたアイソフォームで存在し、微小管結合ドメインに対応する3又は4コピーの反復配列を含む(例えば、Goedertら、1989a、Goedertら、1989bを参照のこと)。PHF中のタウは、タンパク質分解作用により、コアドメインにプロセシングされる(例えば、Wischikら、1988a、Wischikら、1988b、Novakら、1993を参照のこと)。そのコアドメインは、反復ドメインを位相変化させたものから構成され、3回反復のみが安定なタウ-タウ相互作用に関与する(例えば、Jakesら、1991を参照のこと)。PHF様タウ凝集体は、一旦形成されると、更なる捕捉のためのシードとして働き、完全長タウタンパク質のタンパク質分解プロセシングに対する鋳型をもたらす(例えば、Wischikら、1996aを参照のこと)。
【００１０】
PHFに組み込まれているタウの反復ドメインで観察される位相変化から、反復ドメインでは、細線維への組込み時に立体構造変化が誘導されることが示唆される。ADの発症時において、この立体構造変化は、タウが損傷又は変異膜タンパク質などの病的基質と結合すれば惹起され得ると想定される(例えば、Wischikら、1997を参照のこと)。
【００１１】
PHFは、形成及び蓄積の過程において、まず集合して、おそらく初期のタウオリゴマーから非晶質凝集体を細胞質内に形成する。そのタウオリゴマーは、PHFの集合より前又はその過程において切り詰められる(例えば、Menaら、1995、Menaら、1996を参照のこと)。次いで、これらの細線維は続いて古典的細胞内NFTを形成する。この状態で、PHFは、切り詰められたタウのコアと完全長タウを含む綿毛状の外皮とからなる(例えば、Wischikら、1996aを参照のこと)。集合過程は急激であり、正常な機能的タウの細胞プールを消費し、新しいタウ合成を誘導して、欠損を補う(例えば、Laiら、1995を参照のこと)。結局、ニューロンの機能障害は細胞死といえるほどに進行し、細胞外NFTがあとに残る。細胞死は、細胞外NFTの数と大いに関連している(例えば、Wischikら、2001を参照のこと)。タングルは細胞外空間中に押し出されるので、PHFの綿毛状の外皮の喪失が対応するN末端タウ免疫反応性の喪失と共に進行するが、PHFコアに関連したタウ免疫反応性は保存される(例えば、Bondareffら、1994を参照のこと)。
【００１２】
メチルチオニニウムクロリド(MTC)
メチルチオニニウムクロリド(MTC)(メチレンブルー(MB)、メチルチオニンクロリド、テトラメチルチオニンクロリド、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イウムクロリド、C.I.ベーシックブルー9、テトラメチルチオニンクロリド、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェナザチオニウムクロリド、スイスブルー、C.I. 52015、C.I.ソルベントブルー8、アニリンバイオレット、及びUrolene Blue(登録商標)とも呼ばれる)は、次式の低分子量(319.86)水溶性三環式有機化合物である。
【００１３】
【化１】
0006735810.tif 000002
【００１４】
MTCは周知のフェノチアジン染料及び酸化還元指示薬であり、生物物理的系の光プローブとして、ナノ多孔性材料におけるインターカレーターとして、酸化還元メディエータとして、またフォトエレクトロクロミックイメージングにおいても使用されてきた。
【００１５】
MTC及び他のジアミノフェノチアジンは、タンパク質が病的に凝集する疾患においてタンパク質凝集の阻害剤と呼ばれている。
【００１６】
特に、MTCを含めてジアミノフェノチアジンは、タウタンパク質凝集を阻害し、PHFの構造を崩壊させ、PHFコアのタンパク質分解安定性を減弱することがわかった(例えば、Wischikら、1996bを参照のこと)。アルツハイマー病を含めて、様々な疾患の治療又は予防における使用のためのそのような化合物が開示された。
【００１７】
Wischikら、2007aには、例えばアルツハイマー病の治療における薬物として有用である、MTCに関連したいくつかの具体的なジアミノフェノチアジン化合物が開示されている。
【００１８】
さらに、Schweigerら、2005には、放射標識されたフェノチアジン、及び例えばタウオパチーの診断及び治療におけるそれらの使用が論じられている。
【００１９】
他の医療用のMTCも開示されている。例えば、現在ではメトヘモグロビン血症を治療するのに使用されている(酸素が体内で必要とされている場合に血液が酸素を運搬することができないとき生じる状態)。MTCは、(例えば、手術前又は手術時に身体のある部分を染色するための)医療用染料、(例えば、尿中に存在するある種の化合物を検出するための指示染料としての)診断薬、穏和な尿路消毒薬、粘膜表面の刺激薬、腎結石の治療薬及び予防薬として、並びにメラノーマの診断及び治療においても使用される。
【００２０】
MTCは、マラリアを治療するのに単独で(例えば、Guttmann及びEhrlich、1891を参照のこと)又はクロロキンと組み合わせて(例えば、Schirmerら、2003、Rengelshausenら、2004を参照のこと)使用されてきた。
【００２１】
(Bioenvision Inc.社(New York)からのVirostat(登録商標)という名称の)MTCは、インビトロで強力な殺ウイルス活性も示した。具体的には、Virostat(登録商標)は、臨床検査においてHIVやウエストナイルウイルスなどのウイルスに対して有効である。現在、Virostat(登録商標)は、肝臓のウイルス感染症であるC型慢性肝炎の治療のための臨床試験中でもある。HCVウイルスは、肝硬変及び肝がんを含めて、急性肝炎及び慢性肝疾患の主原因である。
【００２２】
MTCを光と組み合わせると、核酸(DNA又はRNA)の複製を妨げることもできる。血漿、血小板及び赤血球は、核内DNA又はRNAを含まない。MTCは、血液成分に導入されると、細菌細胞壁又はウイルス膜を横断し、次いで核酸構造の内部に移動する。光で活性化されると、この化合物は病原性ウイルス又は細菌の核酸に結合し、DNA又はRNAの複製を妨げる。MTCは病原体を不活性化することができるので、病原体の伝播のリスクを低下させる可能性を有し、病原体は試験で未検出のままである。
【００２３】
MTCの経口及び非経口製剤は、米国では通常Urolene Blue(登録商標)という名称で市販されている。
【００２４】
ロイコメチルチオニニウム(LMT)
フェノチアジン-5-イウム塩であるMTCは、対応する10H-フェノチアジン化合物であるN,N,N',N'-テトラメチル-10H-フェノチアジン-3,7-ジアミン(「ロイコメチルチオニン」、LMT)に対して「酸化型」と考えることができ、LMTは「還元型」と考えることができる。
【００２５】
【化２】
0006735810.tif 000003
【００２６】
「還元型」(又は「ロイコ型」)LMTは不安定であることが知られており、容易にかつ急速に酸化されて、対応する「酸化」型、例えばMTCを与えることができる。
【００２７】
ヒト赤血球がMTCを順次に還元し、取り込むこと、MTC自体は細胞によって取り込まれないこと、細胞膜を横断するのはMTCの還元型であること、取込み率は酵素依存的であること、MTC及び還元MTCはどちらも細胞において濃縮されること(LMTは一旦細胞内部に入ると、MT+に酸化し、平衡が確立される)がわかった。例えば、Mayら、2004を参照されたい。
【００２８】
MTC及び同様の薬物が腸において取り込まれ、血流に入り込む。未吸収の薬物は消化管を通って、遠位腸に浸み込む。重要な望ましくない1つの副作用は、未吸収の薬物の遠位腸における作用、例えば遠位腸の感作及び/又は未吸収の薬物の遠位腸内細菌叢に及ぼす抗菌作用であり、両方とも下痢を引き起こす。したがって、遠位腸に浸み込む薬物の量を最小限に抑制することが望ましい。腸における薬物の取込みを増加させることによって(すなわち、薬物のバイオアベイラビリティを増加させることによって)、投与量を低減することができ、下痢などの望ましくない副作用を改善することができる。細胞によって取り込まれるのはMTCの還元型であるので、還元型を患者に投与することが望ましいことがある。これは、酵素的還元の律速ステップへの依存度を下げる可能性もある。
【００２９】
Wischikら、2002には、タンパク質凝集性疾患、主にタウオパチーの治療のための、いくつかのジアミノフェノチアジンの還元型の使用が記載されている。
【００３０】
Wischikら、2007bには、アルツハイマー病を含めて疾患の治療用の薬物又はプロドラッグとして有効ないくつかの10H-フェノチアジン-3,7-ジアミニウム塩が記載されている。これらの化合物は、MTCについてみると「還元」又は「ロイコ」型でもある。その中に記載されている例には、2HCl塩(LMT.2HCl)、2HBr塩(LMT.2HBr)、及び2HI塩(LMT.2HI)がある。
【００３１】
Wischikら、2012には、アルツハイマー病を含めて疾患の治療用の薬物又はプロドラッグとして有効な、いくつかのスルホン酸塩を含めて、別の10H-フェノチアジン-3,7-ジアミニウム塩が記載されている。その中に記載されている例には、ジメシル酸塩(LMT.2MsOH、LMTM)、ジエディシル酸塩(LMT.2EsOH)、ジトシル酸塩(LMT.2TsOH)、ジベンゼンスルホン酸塩(LMT.2BSA)、エタンジスルホン酸塩(LMT.EDSA)、プロパンジスルホン酸塩(LMT.PDSA)、及びナフト-1,7-ジスルホン酸塩(LMT.NDSA)がある。
【００３２】
Galeyら、2010には、伝えられるところによると殺生物活性を有し、農業食品工業及び汚水処理において有用となる次式のいくつかの10H-フェノチアジン-2,8-ジアミン化合物が記載されている。文献には、アニリンとハロベンゼンのクロスカップリング、その後、硫黄挿入及びフェノチアジン環形成が続くステップを使用する、10H-フェノチアジン-2,8-ジアミン化合物を調製するための方法が記載されている。その中に記載されている一般的教示によれば、懸垂型アミノ基上の置換基(すなわち、-R2a、-R2b、-R8a、-R8b)は合成を通して存在することができ(すなわち、クロスカップリング及びフェノチアジン環形成の前に存在することができ)、又は後に、フェノチアジン環形成後に、アルキル化、還元的アミノ化、若しくはアシル化により加えることができる。しかし、実施例のすべてにおいて、第1の方法のみが使用された。すなわち、懸垂型アミノ基上の置換基が存在する場合それらは、クロスカップリング反応を実施する前に既に結合しているものであった。実施例及び裏付ける証拠がないにもかかわらず、著者は、第2の方法に従ってフェノチアジン環形成後に懸垂型アミノ基上の置換基を加える提案は、フェノチアジン環の一部を成す環窒素上の懸垂型アミノ基に選択性を示すと主張すると思われる(例えば、その中のパラグラフ[0182]を参照のこと)。
【００３３】
【化３】
0006735810.tif 000004
【００３４】
Boothら、2001には、伝えられるところによると抗ウイルス活性を有する次式の様々な三環式化合物を調製する方法が記載されている。少数の化合物は、「シングルトン合成(singleton synthesis)」を用いて調製し、特徴づけを行った。しかし、これらの化合物はいずれもフェノチアジンではない。例えば、その中の98〜101頁を参照されたい。多数の化合物は、「コンビナトリアルケミストリー合成」を用いて、アルデヒド/ケトン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用した適当なアミンの還元的アミノ化により調製した。例えば、その中の10〜15頁を参照されたい。コンビナトリアル生成物を質量分析のみによって特徴づけ、それに応じて、化学構造をさらに裏付ける証拠を用いることなく暫定的に帰属させた。収率は報告されていなかった。その中の21〜35頁に列挙されている458個の化合物及びその中の36〜98頁の表に示されている446個の化合物のうち、20個の化合物のみ、フェノチアジンである(すなわち、実施例88、89、324、及び415〜431)。しかし、各化合物は10H-フェノチアジン-2-アミンであって、10H-フェノチアジン-3,7-ジアミンではない。
【００３５】
【化４】
0006735810.tif 000005
【００３６】
改良された合成方法
医薬品として使用されることを意図したものである化学化合物は、望ましくない不純物が十分ない形で提供されることが一般に望ましい。これは、特に長期療法、例えば何か月か又は何年かの(又は、実に無期限に)連日投与の一部分として使用されることを意図したものである化学化合物について当てはまる。
【００３７】
比較的少量でさえ望ましくないいくつかの不純物が存在することによって、例えば国家の規制機関(例えば、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁など)によって設定された規定に従って、化学化合物が療法における使用に許容されないものとなり得る。
【００３８】
多くの望ましくない不純物のうちには、特にクロム(Cr)を含めて、いくつかの金属がある。これらの金属不純物を使用する化学合成方法で調製された化学化合物から、金属不純物を除去することはかなり極めて困難であることが多い。
【００３９】
例えば、酸化剤としてクロム化合物(例えば、クロメート、CrO42-、ジクロメート、Cr2O72-)を用いる化学合成方法では、クロムが残留している生成物を生じることが多く、クロムを許容されるレベルまで低減することは容易に(又は全く)できない。
【００４０】
上述のように、チオニニウム塩(MTCなど)、チオニン(LMTなど)、及びチオニン二塩(LMT.2EsOHなど)は慢性状態(アルツハイマー病など)の長期治療において有用であり、したがって金属(例えば、クロムを含めて)含有量が極めて低い形で提供されなければならない。
【００４１】
そのような化合物は、クロム系酸化剤を使用する1つ以上の酸化ステップを必要とする化学合成方法で通常調製される。したがって、得られた生成物は、クロム含有量を許容されるレベルまで低減するために実質的な精製を受けなければならない。
【００４２】
したがって、そのような金属系(例えば、クロム系)酸化剤を使用する必要性を回避する、そのようなチオニン/チオニニウム化合物の化学合成の代替方法が必要とされている。
【００４３】
本発明者らは、本明細書に記載されるそのような方法を確認した。例えば、式(1)のチオニン化合物(LMTなど)、式(2)のチオニン二塩化合物(LMT.2EsOHなど)、及び式(3)のチオニニウム化合物(MTCなど)を、クロム酸化剤の使用を回避する方法で調製することができる。
【００４４】
さらに詳細には、本明細書に記載される方法は、式(4)の対応する非置換ジアミンを、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトンと反応させる還元的アミノ化による選択的アルキル化ステップによって、式(1)の置換10H-フェノチアジン-3,7-ジアミン化合物を調製するステップを含む。
【００４５】
驚くべきことにかつ予想外なことに、還元的アミノ化によるアルキル化は選択性を示す。すなわち、アルキル化は、式(4)の化合物における10位の架橋型アミノ基に比べて式(4)の化合物における3位及び7位の懸垂型アミノ基に選択性を示す。驚くべきことにかつ予想外なことに、還元的アミノ化によるアルキル化は、3位及び7位の懸垂型アミノ基においてそれらの両位置におけるジアルキル化の段階までさえ優先的に行われるが、10位の架橋型アミノ基においてアルキル化はほとんど又は全く行われない。
【００４６】
したがって(また驚くべきことにかつ予想外なことに)、クロム酸化剤を使用することなく、したがってさらに精製して、残留クロムを除去する必要がなく、式(1)の化合物を好収率で得ることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４７】
【非特許文献１】Mukaetova-Ladinska et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636
【非特許文献２】Wischik et al., 1988a, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510
【非特許文献３】Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733
【非特許文献４】Wischik et al., 2001, in “Neurobiology of Alzheimer’s Disease”, 2nd Edition, 2001, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)
【非特許文献５】Mukaetova-Ladinska et al., 1993, Am J Pathol. Vol. 143, No. 2, pp. 565-578
【非特許文献６】Goedert et al., 1989a, EMBO J., Vol. 8, pp. 393-399
【非特許文献７】Goedert et al., 1989b, Neuron, Vol. 3, pp. 519-526
【非特許文献８】Wischik et al., 1988b, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888
【非特許文献９】Novak et al., 1993, EMBO J., Vol. 12, pp. 365-370
【非特許文献１０】Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729
【非特許文献１１】Wischik et al., 1996a, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218
【非特許文献１２】Wischik et al., 1997, in “Brain microtubule-associated proteins: modifications in disease”, Eds. Avila, J., Brandt, R. and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp. 185-241
【非特許文献１３】Mena et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56
【非特許文献１４】Mena et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp. 633-641
【非特許文献１５】Lai et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp. 433-445
【非特許文献１６】Bondareff et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, No. 2, pp. 158-164
【非特許文献１７】Wischik et al., 1996b, “Inhibition of Tau-Tau-Association”, international (PCT) patent publication number WO 96/30766 A1, published 03 October 1996
【非特許文献１８】Wischik et al., 2007, “3,6-Diamino-10H-phenothiazine Salts and Their Use”, international (PCT) patent publication number WO 2007/110627 A2 published 04 October 2007
【非特許文献１９】Schweiger et al., 2005, “Methods of [11C]-radiolabelling phenothiazine and phenothiazine-like compounds”, international (PCT) patent publication number WO 2005/030676 A1, published 07 April 2005
【非特許文献２０】Guttmann and Ehrlich, 1891, “Uber die wirkung des methylenblau bei malaria,” Berl. Klin. Woschenr., Vol. 28, pp. 953-956
【非特許文献２１】Schirmer et al., 2003, “Methylene blue as an antimalarial agent,” Redox Report, Vol. 8, pp. 272-275
【非特許文献２２】Rengelshausen et al., 2004, “Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria,” European Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 60, pp. 709-715
【非特許文献２３】Wischik et al., 2002, “Materials and Methods Relating to Protein Aggregation in Neurodegenerative Disease”, international (PCT) patent publication number WO 02/055720 A2, published 18 July 2002
【非特許文献２４】Wischik et al., 2007, “Thioninium Compounds and Their Use”, international (PCT) patent publication number WO 2007/110630 A1, published 04 October 2007
【非特許文献２５】Wischik et al., 2012, “Phenothiazine Diaminium Salts and Their Use”, international (PCT) patent publication number WO 2012/107706 A1 published 16 August 2012
【非特許文献２６】Galey et al., 2010, “Novel diaminophenothiazine compounds, a method for preparing same and uses thereof”, US patent publication number US 2010/0204215 A1 published 12 August 2010
【非特許文献２７】Booth et al., 2001, “Tricyclic compounds and method of treating herpes virus”, international patent publication number WO 01/51479 A2, published 19 July 2001
【発明の概要】
【００４８】
本発明は、化学合成のための方法であって、式(4)の対応する非置換ジアミンを、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトンと反応させる還元的アミノ化による選択的アルキル化ステップによって、式(1)の置換10H-フェノチアジン-3,7-ジアミン化合物を調製するステップを含む方法に関する。
【００４９】
したがって、本発明の一態様は、式(1):
【００５０】
【化５】
0006735810.tif 000006
の化合物の化学合成方法であって、式(4):
【００５１】
【化６】
0006735810.tif 000007
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る還元的アミノ化ステップ
を含み、
アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<が、対応する窒素置換基-CH<を生じ、
式中、
R1Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、
R1Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R2Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、
R2Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R3は独立して、-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NH2、-NHRT3、-NRT32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT3であり、ここで、-RT3はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT3HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R4は独立して、-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NH2、-NHRT4、-NRT42、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT4であり、ここで、-RT4はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT4HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R5は独立して、-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NH2、-NHRT5、-NRT52、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT5であり、ここで、-RT5はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT5HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R6は独立して、-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NH2、-NHRT6、-NRT62、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT6であり、ここで、-RT6はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT6HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R7は独立して、-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NH2、-NHRT7、-NRT72、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT7であり、ここで、-RT7はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT7HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R8は独立して、-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NH2、-NHRT8、-NRT82、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT8であり、ここで、-RT8はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT8HはC1〜10ハロアルキル基である、方法である。
【００５２】
本発明はまた、例えば式(2)及び(3)の化合物を式(1)の化合物から調製し、式(4)の化合物を例えば式(5)、(6)、(7)、(8)、及び(9)の化合物から調製するための追加の後続及び/又は先行ステップを含むような方法にも関する。例えば、図1を参照されたい。
【００５３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法で得られる、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法で得られうる、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される合成方法における使用に適した、本明細書に記載されている新規中間体に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているそのような新規中間体の、本明細書に記載される合成方法における使用に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、組成物(例えば、医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む方法に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、医療における使用、例えば治療又は予防における使用、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の治療又は予防における使用のための本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、例えば治療又は予防の方法における使用、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の治療又は予防の方法における使用のための医薬品の製造における本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、治療又は予防の方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の治療又は予防の方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物を好ましくは医薬組成物の形で投与するステップを含む方法に関する。
【００６２】
当業者が理解しているように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関係する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】式(1)の化合物が対応する式(4)の化合物から調製され、式(4)の化合物が対応する式(5)の化合物から調製され、式(5)の化合物が対応する式(6)の化合物から調製され、式(4)の化合物が対応する式(7)の化合物から調製され、式(7)の化合物が対応する式(8)及び(9)の化合物から調製され、式(2)の化合物が対応する式(1)の化合物から調製され、式(3)の化合物が対応する式(1)の化合物から調製される、本明細書に記載される化学合成経路を示す図である。
【図２】以下の方法3に記載されている3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DMSO溶媒和物)の結晶学的構造を示す図である。
【図３】以下の方法4に記載されているように、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DNP)のニトロ基が還元され、得られるアミノ基が選択的にアルキル化される反応の水素吸収率(%)、容器温度(℃)、及び容器圧(バール)を時間(時間)に対して示すグラフである。
【図４】以下の方法6に記載されているように、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DNP)のニトロ基が還元され、得られるアミノ基が選択的にアルキル化される反応の水素吸収率(%)及び容器温度(℃)を時間(時間)に対して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
化合物
本発明は、全体として化学合成方法に関し、さらに詳細には式(1)、式(2)、及び式(3)の化合物の化学合成方法に関する。式(1)、式(2)、及び式(3)の化合物は、例えばアルツハイマー病などのタンパク質凝集疾患の治療において有用である。
【００６５】
【化７】
0006735810.tif 000008
【００６６】
R1A基及びR1B基
本明細書に記載される化合物において、
R1Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、
R1Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介する。
【００６７】
例えば、R1Aが-CH3であるとき、-CH(H)2と表すことができ、先行するCHが結合点-CH<を成す。
【００６８】
同様に、R1Aが-CH2CH3であるとき、-CH(CH3)(H)と表すことができ、先行するCHが結合点-CH<を成す。
【００６９】
同様に、R1Aがシクロヘキシルであるとき、-CH[-(CH2)5-]と表すことができ、先行するCHが結合点-CH<を成す。
【００７０】
同様に、R1Aがベンジル(すなわち、-CH2-フェニル)であるとき、-CH(フェニル)(H)と表すことができ、先行するCHが結合点-CH<を成す。
【００７１】
同様に、R1AとR1Bが一緒になって、ブチレン(すなわち、-(CH2)4-)を形成するとき、-CH(H)(-CH2CH2-)CH(H)-と表すことができ、先行するCH基及び後続のCH基が結合点-CH<及び>CH-を成す。
【００７２】
一実施形態において、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bは独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
ここで、
R1AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1ABはC2〜4アルキレンであり、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【００７３】
「N-一置換」
一実施形態において、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bは-Hである。
【００７４】
「N,N-二置換」
一実施形態において、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成する。
【００７５】
一実施形態において、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bは-CH(R1BX)(R1BY)である。
【００７６】
一実施形態において、R1AとR1Bは同じである。
【００７７】
例えば、R1A及びR1Bがどちらも-Meであるとき、(式(1)及び式(3)中の)-NR1AR1B基は-NMe2であり、(式(2)中の)-N(H+)R1AR1B基は-N(H+)Me2ある。
【００７８】
一実施形態において、R1AとR1Bは異なる。
【００７９】
例えば、R1Aが-iPrであり、R1Bが-Hであるとき、(式(1)及び式(3)中の)-NR1AR1B基は-N(iPr)Hであり、(式(2)中の)-N(H+)R1AR1B基は-N(H+)(iPr)Hである。
【００８０】
「N,N-二置換、環形成」
一実施形態において、
R1AとR1Bは一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成する。
【００８１】
R2A基及びR2B基
本明細書に記載される化合物において、
R2Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、
R2Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R2A及びR2Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介する。
【００８２】
一実施形態において、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bは独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)であり、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、
ここで、
R2AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2ABはC2-4アルキレンであり、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【００８３】
「N-一置換」
一実施形態において、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bは-Hである。
【００８４】
「N,N-二置換」
一実施形態において、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する。
【００８５】
一実施形態において、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bは-CH(R2BX)(R2BY)である。
【００８６】
一実施形態において、R2AとR2Bは同じである。
【００８７】
一実施形態において、R2AとR2Bは異なる。
【００８８】
「N,N-二置換、環形成」
一実施形態において、
R2AとR2Bは一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する。
【００８９】
-NR1AR1B基及び-NR2AR2B基
一実施形態において、-NR1AR1Bと-NR2AR2Bは同じである。
【００９０】
例えば、
R1AXが-Hであり、R1AYが-H(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
R1BXが-Hであり、R1BYが-H(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
R2AXが-Hであり、R2AYが-H(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
R2BXが-Hであり、R2BYが-H(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であるとき、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH3(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
R1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH3(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH3(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
R2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH3(すなわち、ホルムアルデヒド由来)であり、
-NR1AR1Bは-N(CH3)2であり、
-NR2AR2Bは-N(CH3)2である。
【００９１】
例えば、
R1AXが-CH3であり、R1AYが-CH3(すなわち、アセトン由来)であり、
R1Bが-Hであり、
R2AXが-CH3であり、R2AYが-CH3(すなわち、アセトン由来)であり、
R2Bは-Hであるとき、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH(CH3)2(すなわち、アセトン由来)であり、
R1Bは-Hであり、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH(CH3)2(すなわち、アセトン由来)であり、
R2Bは-Hであり、
-NR1AR1Bは-N(iPr)Hであり、
-NR2AR2Bは-N(iPr)Hである。
【００９２】
一実施形態において、-NR1AR1Bと-NR2AR2Bは異なる。
【００９３】
R1AX基及びR1AY基
一実施形態において、
R1AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【００９４】
一実施形態において、
R1AXは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AX及びR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【００９５】
一実施形態において、
R1AXは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【００９６】
一実施形態において、
R1AXは独立して、-H、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜4アルキル又はフェニルであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【００９７】
一実施形態において、
R1AXは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R1AYは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【００９８】
一実施形態において、
R1AXは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R1AYは独立して、-H又はC1〜4アルキルである。
【００９９】
「CH-非置換」(すなわち、ホルムアルデヒド由来)
一実施形態において、
R1AXは-Hである。
R1AYは-Hである。
【０１００】
この実施形態において、R1AXは-Hであり、R1AYは-Hであり、したがってR1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH3(ホルムアルデヒドHC(=O)H由来)である。
【０１０１】
「CH-一置換」(すなわち、他のアルデヒド由来)
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは-Hであり、
ここで、
C6〜10カルボアリールは、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１０２】
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは-Hである。
【０１０３】
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R1AYは-Hである。
【０１０４】
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R1AYは-Hである。
【０１０５】
一実施形態において、
R1AXはC1〜4アルキルであり、
R1AYは-Hである。
【０１０６】
例えば、一実施形態において、R1AXは-Meであり、R1AYは-Hであり、したがってR1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH2CH3(アセトアルデヒドCH3C(=O)H由来)である。
【０１０７】
「CH-二置換」(すなわち、ケトン由来)
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１０８】
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１０９】
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R1AYは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１１０】
一実施形態において、
R1AXは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R1AYは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１１１】
一実施形態において、
R1AXはC1〜4アルキルであり、
R1AYはC1〜4アルキルであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１１２】
一実施形態において、
R1AXはC1〜4アルキルであり、
R1AYはC1〜4アルキルである。
【０１１３】
例えば、一実施形態において、R1AXは-Meであり、R1AYは-Meであり、したがってR1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH(CH3)2(アセトンCH3C(=O)CH3由来)である。
【０１１４】
「CH-二置換、環形成」(すなわち、環式ケトン由来):
一実施形態において、
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１１５】
例えば、一実施形態において、R1AXとR1AYは一緒になって、-(CH2)5-を形成し、したがってR1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH[-(CH2)5-]、すなわちシクロヘキシル(シクロヘキサノン由来)である。
【０１１６】
R1BX基及びR1BY基
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NR12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１１７】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１１８】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１１９】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、又はフェニルであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、又はフェニルであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１２０】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１２１】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルである。
【０１２２】
「CH-非置換」(すなわち、ホルムアルデヒド由来):
一実施形態において、
R1BXは-Hである。
R1BYは-Hである。
【０１２３】
この実施形態において、R1BXは-Hであり、R1BYは-Hであり、したがってR1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH3(ホルムアルデヒドHC(=O)H由来)である。
【０１２４】
「CH-一置換」(すなわち、他のアルデヒド由来):
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYが存在する場合それは、-Hであり、
ここで、
C6〜10カルボアリールは、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１２５】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１２６】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R1BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１２７】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R1BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１２８】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、
R1BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１２９】
例えば、一実施形態において、R1BXは-Meであり、R1BYは-Hであり、したがってR1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH2CH3(アセトアルデヒドCH3C(=O)H由来)である。
【０１３０】
「CH-二置換」(すなわち、ケトン由来):
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS1、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS1、-NH2、-NHRS1、-NRS12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS1から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS1はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１３１】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１３２】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１３３】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R1BYが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１３４】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、
R1BYが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、あるいは
R1BXとR1BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１３５】
一実施形態において、
R1BXが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、
R1BYが存在する場合それは、C1〜4アルキルである。
【０１３６】
例えば、一実施形態において、R1BXは-Meであり、R1BYは-Meであり、したがってR1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH(CH3)2(アセトンCH3C(=O)CH3由来)である。
【０１３７】
「CH-二置換、環形成」(すなわち、環式ケトン由来):
一実施形態において、
R1BX及びR1BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１３８】
例えば、一実施形態において、R1BXとR1BYは一緒になって、-(CH2)5-を形成し、したがってR1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH[-(CH2)5-]、すなわちシクロヘキシル(シクロヘキサノン由来)である。
【０１３９】
R1AB基
一実施形態において、R1ABはC2〜4アルキレンである。
一実施形態において、R1ABはC3〜4アルキレンである。
一実施形態において、R1ABはC2アルキレンである。
一実施形態において、R1ABはC3アルキレンである。
一実施形態において、R1ABはC4アルキレンである。
【０１４０】
一実施形態において、R1ABは直鎖状C2〜4アルキレンである。
一実施形態において、R1ABは直鎖状C3〜4アルキレンである。
一実施形態において、R1ABは直鎖状C2アルキレン(すなわち、-(CH2)2-)である。
一実施形態において、R1ABは直鎖状C3アルキレン(すなわち、-(CH2)3-)である。
一実施形態において、R1ABは直鎖状C4アルキレン(すなわち、-(CH2)4-)である。
【０１４１】
例えば、一実施形態において、R1AとR1Bは一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、R1ABは-(CH2)3-であり、したがってR1AとR1Bは一緒になって、-(CH2)5-を形成し、したがって-NR1AR1B基はピペリジノ(ジアルデヒドであるグルタルアルデヒド由来)である。
【０１４２】
R2AX基及びR2AY基
一実施形態において、
R2AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS2、-NH2、-NHRS2、-NRS22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS2から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS2はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１４３】
一実施形態において、
R2AXは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１４４】
一実施形態において、
R2AXは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１４５】
一実施形態において、
R2AXは独立して、-H、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜4アルキル又はフェニルであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１４６】
一実施形態において、
R2AXは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R2AYは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１４７】
一実施形態において、
R2AXは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R2AYは独立して、-H又はC1〜4アルキルである。
【０１４８】
「CH-非置換」(すなわち、ホルムアルデヒド由来):
一実施形態において、
R2AXは-Hである。
R2AYは-Hである。
【０１４９】
この実施形態において、R2AXは-Hであり、R2AYは-Hであり、したがってR2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH3(ホルムアルデヒドHC(=O)H由来)である。
【０１５０】
「CH-一置換」(すなわち、他のアルデヒド由来):
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは-Hであり、
ここで、
C6〜10カルボアリールは、-RS、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS2、-NH2、-NHRS2、-NRS22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS2から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS2はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１５１】
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは-Hである。
【０１５２】
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R2AYは-Hである。
【０１５３】
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R2AYは-Hである。
【０１５４】
一実施形態において、
R2AXはC1〜4アルキルであり、
R2AYは-Hである。
【０１５５】
例えば、一実施形態において、R2AXは-Meであり、R2AYは-Hであり、したがってR2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH2CH3(アセトアルデヒドCH3C(=O)H由来)である。
【０１５６】
「CH-二置換」(すなわち、ケトン由来):
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS2、-NH2、-NHRS2、-NRS22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS2から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS2はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１５７】
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１５８】
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R2AYは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１５９】
一実施形態において、
R2AXは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R2AYは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１６０】
一実施形態において、
R2AXはC1〜4アルキルであり、
R2AYはC1〜4アルキルであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１６１】
一実施形態において、
R2AXはC1〜4アルキルであり、
R2AYはC1〜4アルキルである。
【０１６２】
例えば、一実施形態において、R2AXは-Meであり、R2AYは-Meであり、したがってR2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH(CH3)2(アセトンCH3C(=O)CH3由来)である。
【０１６３】
「CH-二置換、環形成」(すなわち、環式ケトン由来):
一実施形態において、
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１６４】
例えば、一実施形態において、R2AXとR2AYは一緒になって、-(CH2)5-を形成し、したがってR2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH[-(CH2)5-]、すなわちシクロヘキシル(シクロヘキサノン由来)である。
【０１６５】
R2BX基及びR2BY基
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS2、-NH2、-NHRS2、-NRS22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS2から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-R2はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１６６】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１６７】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１６８】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、又はフェニルであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、-H、C1〜4アルキル、又はフェニルであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１６９】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１７０】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、-H又はC1〜4アルキルである。
【０１７１】
「CH-非置換」(すなわち、ホルムアルデヒド由来):
一実施形態において、
R2BXは-Hである。
R2BYは-Hである。
【０１７２】
この実施形態において、R2BXは-Hであり、R2BYは-Hであり、したがってR2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH3(ホルムアルデヒドHC(=O)H由来)である。
【０１７３】
「CH-一置換」(すなわち、他のアルデヒド由来):
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYが存在する場合それは、-Hであり、
ここで、
C6〜10カルボアリールは、-RS、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS2、-NH2、-NHRS2、-NRS22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS2から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS2はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１７４】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１７５】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R2BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１７６】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R2BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１７７】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、
R2BYが存在する場合それは、-Hである。
【０１７８】
例えば、一実施形態において、R2BXは-Meであり、R2BYは-Hであり、したがってR2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH2CH3(アセトアルデヒドCH3C(=O)H由来)である。
【０１７９】
「CH-二置換」(すなわち、ケトン由来):
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
ここで、
C6〜10カルボアリールはそれぞれ、-RS2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS2、-NH2、-NHRS2、-NRS22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、及び-C(=O)ORS2から選択される1個以上の基で場合によって置換されており、ここで、-RS2はそれぞれ、C1〜4アルキル基である。
【０１８０】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１８１】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C5-6シクロアルキル、又はフェニルであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１８２】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、
R2BYが存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はフェニルであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１８３】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、
R2BYが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、あるいは
R2BXとR2BYが存在する場合それらは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１８４】
一実施形態において、
R2BXが存在する場合それは、C1〜4アルキルであり、
R2BYが存在する場合それは、C1〜4アルキルである。
【０１８５】
例えば、一実施形態において、R2BXは-Meであり、R2BYは-Meであり、したがってR2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH(CH3)2(アセトンCH3C(=O)CH3由来)である。
【０１８６】
「CH-二置換、環形成」(すなわち、環式ケトン由来):
一実施形態において、
R2BXとR2BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成する。
【０１８７】
例えば、一実施形態において、R2BXとR2BYは一緒になって、-(CH2)5-を形成し、したがってR2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH[-(CH2)5-]、すなわちシクロヘキシル(シクロヘキサノン由来)である。
【０１８８】
R2AB基
一実施形態において、R2ABはC2〜4アルキレンである。
一実施形態において、R2ABはC3〜4アルキレンである。
一実施形態において、R2ABはC2アルキレンである。
一実施形態において、R2ABはC3アルキレンである。
一実施形態において、R2ABはC4アルキレンである。
【０１８９】
一実施形態において、R2ABは直鎖状C2〜4アルキレンである。
一実施形態において、R2ABは直鎖状C3〜4アルキレンである。
一実施形態において、R2ABは直鎖状C2アルキレン(すなわち、-(CH2)2-)である。
一実施形態において、R2ABは直鎖状C3アルキレン(すなわち、-(CH2)3-)である。
一実施形態において、R2ABは直鎖状C4アルキレン(すなわち、-(CH2)4-)である。
【０１９０】
例えば、一実施形態において、R2AとR2Bは一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、R2ABは-(CH2)3-であり、したがってR2AとR2Bは一緒になって、-(CH2)5-を形成し、したがって-NR2AR2B基はピペリジノ(ジアルデヒドであるグルタルアルデヒド由来)である。
【０１９１】
R1A基、R1B基、R2A基及びR2B基
一実施形態において、
R1AとR2Aは同じであり、
R1BとR2Bは同じである。
【０１９２】
一実施形態において、
R1AとR2Aは同じであり、
R1BとR2Bは同じであり、
R1AとR1Bは同じである。
【０１９３】
一実施形態において、
R1AとR2Aは同じであり、
R1BとR2Bは同じであるが、
R1AとR1Bは異なる。
【０１９４】
いくつかの好ましい実施形態
「N,N-二置換、同じ置換基」:
一実施形態において、
R1Aは-Meであり、R1Bは-Meであり(したがって、-NR1AR1Bは-NMe2であり)、
R2Aは-Meであり、R2Bは-Meである(したがって、-NR2AR2Bは-NMe2である)。
【０１９５】
一実施形態において、
R1Aは-Etであり、R1Bは-Etであり(したがって、-NR1AR1Bは-NEt2であり)、
R2Aは-Etであり、R2Bは-Etである(したがって、-NR2AR2Bは-NEt2である)。
【０１９６】
一実施形態において、
R1Aは-nPrであり、R1Bは-nPrであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(nPr)2であり)、
R2Aは-nPrであり、R2Bは-nPrである(したがって、-NR2AR2Bは-N(nPr)2である)。
【０１９７】
一実施形態において、
R1Aは-nBuであり、R1Bは-nBuであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(nBu)2であり)、
R2Aは-nBuであり、R2Bは-nBuである(したがって、-NR2AR2Bは-N(nBu)2である)。
【０１９８】
「N-一置換」:
一実施形態において、
R1Aは-iPrであり、R1Bは-Hであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iPr)Hであり)、
R2Aは-iPrであり、R2Bは-Hである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iPr)Hである)。
【０１９９】
一実施形態において、
R1Aは-iBuであり、R1Bは-Hであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iBu)Hであり)、
R2Aは-iBuであり、R2Bは-Hである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iBu)Hである)。
【０２００】
一実施形態において、
R1Aはシクロペンチルであり、R1Bは-Hであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(シクロペンチル)Hであり)、
R2Aはシクロペンチルであり、R2Bは-Hである(したがって、-NR2AR2Bは-N(シクロペンチル)Hである)。
【０２０１】
一実施形態において、
R1Aはシクロヘキシルであり、R1Bは-Hであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(シクロヘキシル)Hであり)、
R2Aはシクロヘキシルであり、R2Bは-Hである(したがって、-NR2AR2Bは-N(シクロヘキシル)Hである)。
【０２０２】
「N,N-二置換、異なる置換基」:
一実施形態において、
R1Aは-iPrであり、R1Bは-Meであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iPr)(Me)であり)、
R2Aは-iPrであり、R2Bは-Meである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iPr)(Me)である)。
【０２０３】
一実施形態において、
R1Aは-iPrであり、R1Bは-Etであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iPr)(Et)であり)、
R2Aは-iPrであり、R2Bは-Etである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iPr)(Et)である)。
【０２０４】
一実施形態において、
R1Aは-iPrであり、R1Bは-nPrであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iPr)(nPr)であり)、
R2Aは-iPrであり、R2Bは-nPrである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iPr)(nPr)である)。
【０２０５】
一実施形態において、
R1Aは-iPrであり、R1Bは-nBuであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iPr)(nBu)であり)、
R2Aは-iPrであり、R2Bは-nBuである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iPr)(nBu)である)。
【０２０６】
一実施形態において、
R1Aは-iBuであり、R1Bは-Meであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iBu)(Me)であり)、
R2Aは-iBuであり、R2Bは-Meである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iBu)(Me)である)。
【０２０７】
一実施形態において、
R1Aは-iBuであり、R1Bは-Etであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iBu)(Et)であり)、
R2Aは-iBuであり、R2Bは-Etである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iBu)(Et)である)。
【０２０８】
一実施形態において、
R1Aは-iBuであり、R1Bは-nPrであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iBu)(nPr)であり)、
R2Aは-iBuであり、R2Bは-nPrである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iBu)(nPr)である)。
【０２０９】
一実施形態において、
R1Aは-iBuであり、R1Bは-nBuであり(したがって、-NR1AR1Bは-N(iBu)(nBu)であり)、
R2Aは-iBuであり、R2Bは-nBuである(したがって、-NR2AR2Bは-N(iBu)(nBu)である)。
【０２１０】
「二置換、環形成」:
一実施形態において、
R1AとR1Bは一緒に、-(CH2)4-を形成し(したがって、-NR1AR1Bはピロリジノであり)、
R2AとR2Bは一緒に、-(CH2)4-を形成する(したがって、-NR2AR2Bはピロリジノである)。
【０２１１】
一実施形態において、
R1AとR1Bは一緒に、-(CH2)5-を形成し(したがって、-NR1AR1Bはピペリジノであり)、
R2AとR2Bは一緒に、-(CH2)5-を形成する(したがって、-NR2AR2Bはピペリジノである)。
【０２１２】
一実施形態において、
R1AとR1Bは一緒に、-(CH2)6-を形成し(したがって、-NR1AR1Bはアゼパノであり)、
R2AとR2Bは一緒に、-(CH2)6-を形成する(したがって、-NR2AR2Bはアゼパノである)。
【０２１３】
R3基及びR4基
本明細書に記載される化合物において、
R3は独立して、-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NH2、-NHRT3、-NRT32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT3であり、ここで、-RT3はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT3HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R4は独立して、-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NH2、-NHRT4、-NRT42、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT4であり、ここで、-RT4はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT4HはC1〜10ハロアルキル基である。
【０２１４】
一実施形態において、
R3は独立して、H、C1〜10アルキル、又はC1〜10ハロアルキルであり、
R4は独立して、H、C1〜10アルキル、又はC1〜10ハロアルキルである。
【０２１５】
一実施形態において、
R3は独立して、H、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであり、
R4は独立して、H、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルである。
【０２１６】
一実施形態において、
R3は独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R4は独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。
【０２１７】
一実施形態において、
R3は独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
R4は独立して、H又はC1〜4アルキルである。
【０２１８】
一実施形態において、
R3は独立して、Hであり、
R4は独立して、Hである。
【０２１９】
一実施形態において、
R3は独立して、C1〜4アルキルであり、
R4は独立して、C1〜4アルキルである。
【０２２０】
一実施形態において、R3とR4は同じである。
一実施形態において、R3とR4は異なる。
【０２２１】
一実施形態において、R3及びR4はどちらも-Hである。
一実施形態において、R3及びR4はどちらも-Meである。
一実施形態において、R3及びR4はどちらも-Etである。
一実施形態において、R3及びR4はどちらも-CF3である。
【０２２２】
R5基及びR6基
本明細書に記載される化合物において、
R5は独立して、-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NH2、-NHRT5、-NRT52、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT5であり、ここで、-RT5はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT5HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R6は独立して、-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NH2、-NHRT6、-NRT62、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT6であり、ここで、-RT6はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT6HはC1〜10ハロアルキル基である。
【０２２３】
一実施形態において、
R5は独立して、H、C1〜10アルキル、又はC1〜10ハロアルキルであり、
R6は独立して、H、C1〜10アルキル、又はC1〜10ハロアルキルである。
【０２２４】
一実施形態において、
R5は独立して、H、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであり、
R6は独立して、H、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルである。
【０２２５】
一実施形態において、
R5は独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R6は独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。
【０２２６】
一実施形態において、
R5は独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
R6は独立して、H又はC1〜4アルキルである。
【０２２７】
一実施形態において、
R5は独立して、Hであり、
R6は独立して、Hである。
【０２２８】
一実施形態において、
R5は独立して、C1〜4アルキルであり、
R6は独立して、C1〜4アルキルである。
【０２２９】
一実施形態において、R5とR6は同じである。
一実施形態において、R5とR6は異なる。
【０２３０】
一実施形態において、R5及びR6はどちらも-Hである。
一実施形態において、R5及びR6はどちらも-Meである。
一実施形態において、R5及びR6はどちらも-Etである。
一実施形態において、R5及びR6はどちらも-CF3である。
【０２３１】
R7基及びR8基
本明細書に記載される化合物において、
R7は独立して、-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NH2、-NHRT7、-NRT72、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT7であり、ここで、-RT7はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT7HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R8は独立して、-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NH2、-NHRT8、-NRT82、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT8であり、ここで、-RT8はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT8HはC1〜10ハロアルキル基である。
【０２３２】
一実施形態において、
R7は独立して、H、C1〜10アルキル、又はC1〜10ハロアルキルであり、
R8は独立して、H、C1〜10アルキル、又はC1〜10ハロアルキルである。
【０２３３】
一実施形態において、
R7は独立して、H、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであり、
R8は独立して、H、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルである。
【０２３４】
一実施形態において、
R7は独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R8は独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。
【０２３５】
一実施形態において、
R7は独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
R8は独立して、H又はC1〜4アルキルである。
【０２３６】
一実施形態において、
R7は独立して、Hであり、
R8は独立して、Hである。
【０２３７】
一実施形態において、
R7は独立して、C1〜4アルキルであり、
R8は独立して、C1〜4アルキルである。
【０２３８】
一実施形態において、R7とR8は同じである。
一実施形態において、R7とR8は異なる。
【０２３９】
一実施形態において、R7及びR8はどちらも-Hである。
一実施形態において、R7及びR8はどちらも-Meである。
一実施形態において、R7及びR8はどちらも-Etである。
一実施形態において、R7及びR8はどちらも-CF3である。
【０２４０】
X1(-)基及びX2(-)基
X1(-)基及びX2(-)基は、式(2)の化合物におけるアニオン性対イオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン性対イオン)である。
【０２４１】
X1(-)基及びX2(-)基は離れた2つの1価アニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)とすることができ、同じでも異なってもよい。
【０２４２】
そのような実施形態の例において、X1(-)及びX2(-)はそれぞれ、Cl-である。
【０２４３】
あるいは、X1(-)基及びX2(-)基は一緒に、1つの2価アニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)を形成する。
【０２４４】
そのような実施形態の例において、X1(-)及びX2(-)は一緒に、SO42-を形成する。
【０２４５】
本明細書に記載される化合物において、
X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、1価アニオンであり、又は
X1(-)及びX2(-)は一緒になって、2価アニオンを形成する。
【０２４６】
一実施形態において、X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、1価アニオンである。
【０２４７】
一実施形態において、X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、1価アニオンであり、X1(-)とX2(-)は同じである。
【０２４８】
一実施形態において、X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、1価アニオンであり、X1(-)とX2(-)は異なる(例えば、「混合塩」)。
【０２４９】
一実施形態において、X1(-)及びX2(-)は一緒になって、2価アニオンを形成する。
【０２５０】
一実施形態において、X1(-)及びX2(-)はそれぞれ、又はX1(-)とX2(-)は一緒になって、薬学的に許容されるイオンであり、得られる式(2)の化合物は薬学的に許容される塩である。
【０２５１】
適当なアニオンの例としては、
以下に示す無機酸:フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来する無機アニオン、並びに
以下に示す有機酸:2-アセトキシ安息香酸(2-acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、パラ-トルエンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロパン二スルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来する有機アニオンが挙げられる。
【０２５２】
一実施形態において、
X1(-)は独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)は独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX2SO3-であり、あるいは
X1(-)とX2(-)は一緒になって、SO42-又はRY(SO3)22-を形成し、
ここで、
RX1は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２５３】
【表１】
0006735810.tif 000009
【０２５４】
【表２】
0006735810.tif 000010
【０２５５】
一実施形態において、
X1(-)は独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)は独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX2SO3-である。
【０２５６】
一実施形態において、
X1(-)は独立して、F-、Cl-、Br-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)は独立して、F-、Cl-、Br-、又はRX2SO3-である。
【０２５７】
一実施形態において、
X1(-)は独立して、F-、Cl-、又はBr-であり、
X2(-)は独立して、F-、Cl-、又はBr-である。
【０２５８】
一実施形態において、
X1(-)は独立して、RX1SO3-であり、
X2(-)は独立して、RX2SO3-である。
【０２５９】
一実施形態において、
X1(-)及びX2(-)は一緒になって、SO42-又はRY(SO3)22-を形成する。
【０２６０】
一実施形態において、
X1(-)及びX2(-)は一緒になって、RY(SO3)22-を形成する。
【０２６１】
RX1基、RX2基、及びRY基
一実施形態において、
RX1が存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2が存在する場合それは独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２６２】
一実施形態において、
RX1が存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2が存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２６３】
一実施形態において、
RX1が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２６４】
一実施形態において、
RX1が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYが存在する場合それは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２６５】
一実施形態において、
RX1が存在する場合それは独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルであり、
RX2が存在する場合それは独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルであり、
RYが存在する場合それは独立して、-(CH2)2-、-(CH2)3-、フェニレン、又はナフタレン-ジ-イルである。
【０２６６】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、F-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、F-である。
【０２６７】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、Cl-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、Cl-である。
【０２６８】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、Br-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、Br-である。
【０２６９】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、MeSO3-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、MeSO3-である。
【０２７０】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、EtSO3-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、EtSO3-である。
【０２７１】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、(フェニル)SO3-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、(フェニル)SO3-である。
【０２７２】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、(トリル)SO3-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、(トリル)SO3-である。
【０２７３】
一実施形態において、
X1(-)が存在する場合それは独立して、(ナフチル)SO3-であり、
X2(-)が存在する場合それは独立して、(ナフチル)SO3-である。
【０２７４】
一実施形態において、
X1(-)及びX2(-)が存在する場合それらは一緒になって、RY(SO3)22-を形成し、
RYは-(CH2)2-である。
【０２７５】
一実施形態において、
X1(-)及びX2(-)が存在する場合それらは一緒になって、RY(SO3)22-を形成し、
RYは-(CH2)3-である。
【０２７６】
一実施形態において、
X1(-)及びX2(-)が存在する場合それらは一緒になって、RY(SO3)22-を形成し、
RYはフェニレン(例えば、1,4-フェニレン)である。
【０２７７】
一実施形態において、
X1(-)及びX2(-)が存在する場合それらは一緒になって、RY(SO3)22-を形成し、
RYはナフタレン-ジ-イル(例えば、ナフタレン-1,5-ジ-イル、ナフタレン-1,8-ジ-イル)である。
【０２７８】
X3(-)基
X3(-)基は、式(3)の化合物におけるアニオン性対イオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン性対イオン)である。
【０２７９】
X3(-)基は1価アニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)とすることができる。
【０２８０】
そのような実施形態の例において、X3(-)はCl-である。
【０２８１】
あるいは、X3(-)基は多価(例えば、2価)アニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)とすることができる。そのような場合、チオニニウムカチオンと対アニオンのモル比は対応する倍数である。
【０２８２】
そのような実施形態の例において、X3(-)はSO42-である(また、チオニニウムカチオンと対アニオンのモル比は2であり、又は同じことであるが、対アニオンとチオニニウムカチオンのモル比は0.5である)。
【０２８３】
本明細書に記載される化合物において、X3(-)は酸に対応するアニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)である。
【０２８４】
一実施形態において、X3(-)は独立して、酸HX3に対応する1価アニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)である。
【０２８５】
一実施形態において、X3(-)は独立して、酸H2X3に対応する2価アニオン(例えば、薬学的に許容されるアニオン)である。
【０２８６】
適当なアニオンの例としては、
以下に示す無機酸:フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来する無機アニオン、並びに
以下に示す有機酸:2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、パラ-トルエンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロパン二スルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来する有機アニオンが挙げられる。
【０２８７】
一実施形態において、
X3(-)が存在する場合それは独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX3SO3-であり、
ここで、
RX3は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
ここで、
C3〜6シクロアルキル及びC6〜10カルボアリールは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２８８】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、F-、Cl-、Br-、又はRX3SO3-である。
【０２８９】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、F-、Cl-、Br-である。
【０２９０】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、Fである。
【０２９１】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、Cl-である。
【０２９２】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、Br-である。
【０２９３】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、RX3SO3-である。
【０２９４】
一実施形態において、RX3が存在する場合それは独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、ここで、C3〜6シクロアルキル及びC6〜10カルボアリールは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２９５】
一実施形態において、RX3が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、ここで、C3〜6シクロアルキル及びC6〜10カルボアリールは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２９６】
一実施形態において、RX3が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、ここで、C3〜6シクロアルキル及びC6〜10カルボアリールは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２９７】
一実施形態において、RX3が存在する場合それは独立して、C1〜4アルキル又はC6〜10カルボアリールであり、ここで、C6〜10カルボアリールは、1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている。
【０２９８】
一実施形態において、RX3が存在する場合それは独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルである。
【０２９９】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、MeSO3-である。
【０３００】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、EtSO3-である。
【０３０１】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、(フェニル)SO3-である。
【０３０２】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、(トリル)SO3-である。
【０３０３】
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、(ナフチル)SO3-である。
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、(ナフト-1-イル)SO3-である。
一実施形態において、X3(-)が存在する場合それは独立して、(ナフト-2-イル)SO3-である。
【０３０４】
アルキル基
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜10アルキルはC1〜6アルキルである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜10アルキルはC1〜4アルキルである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキルはC1〜4アルキルである。
【０３０５】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、又は-iBuである。
【０３０６】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は独立して、-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
【０３０７】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は独立して、-Me又は-Etである。
【０３０８】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は-Meである。
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は-Etである。
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は-nPrである。
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は-iPrである。
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は-nBuである。
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキル(例えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキル)は-iBuである。
【０３０９】
ハロアルキル基
誤解を避けるために、本明細書では用語「ハロアルキル」(例えば、C1〜10ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル)は、1個以上の水素原子のそれぞれが、ハロゲン原子、典型的には同じハロゲン原子で置換されたアルキル基(例えば、C1〜10アルキル基、C1〜6アルキル基、C1〜4アルキル基)に関する。
【０３１０】
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜4ハロアルキルは-CF3、-CH2CF3、又は-CH2CH2Fである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜4ハロアルキルは-CF3である。
【０３１１】
シクロアルキル基
一実施形態において、その又はそれぞれのC3〜6シクロアルキルはC5-6シクロアルキルである。
【０３１２】
一実施形態において、その又はそれぞれのC3〜6シクロアルキルはシクロプロピルである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC3〜6シクロアルキルはシクロブチルである。
【０３１３】
一実施形態において、その又はそれぞれのシクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルキル)はシクロペンチルである。
【０３１４】
一実施形態において、その又はそれぞれのシクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルキル)はシクロヘキシルである。
【０３１５】
アルキレン基
誤解を避けるために、本明細書では用語「アルキレン」は、アルカンに由来し、2個の結合点を有する置換基を指す通常の意味で用いられ、それぞれの結合は炭素原子を介して行われ、水素原子の除去によりもたらされる。例えば、アルカンのメタン(すなわち、CH4)の場合、対応するアルキル基はメチル(すなわち、-CH3)であり、対応するアルキレン基はメチレン(すなわち、-CH2-)である。
【０３１６】
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキレンはC1〜4アルキレンである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキレンはC2〜4アルキレンである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキレンはC4〜6アルキレンである。
【０３１７】
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキレンは直鎖状C1〜4アルキレンである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキレンは直鎖状C2〜4アルキレンである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC1〜6アルキレンは直鎖状C4〜6アルキレンである。
【０３１８】
一実施形態において、その又はそれぞれのC4〜6アルキレンは直鎖状C4アルキレン(すなわち、-(CH2)4-)である。
一実施形態において、その又はそれぞれのC4〜6アルキレンは直鎖状C5アルキレン(すなわち、-(CH2)5-)である。
一実施形態において、その又はそれぞれのC4〜6アルキレンは直鎖状C6アルキレン(すなわち、-(CH2)6-)である。
【０３１９】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキレン(例えば、C1〜6アルキレン、C1〜4アルキレン)はメチレン(すなわち、-CH2-)である。
【０３２０】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキレン(例えば、C1〜6アルキレン、C1〜4アルキレン、C2〜4アルキレン)はエチレン(すなわち、-(CH2)2-)である。
【０３２１】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキレン(例えば、C1〜6アルキレン、C1〜4アルキレン、C2〜4アルキレン)はプロピレン(すなわち、-(CH2)3-)である。
【０３２２】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキレン(例えば、C1〜6アルキレン、C1〜4アルキレン、C2〜4アルキレン、C4〜6アルキレン)はブチレン(すなわち、-(CH2)4-)である。
【０３２３】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキレン(例えば、C1〜6アルキレン、C4〜6アルキレン)はペンチレン(すなわち、-(CH2)5-)である。
【０３２４】
一実施形態において、その又はそれぞれのアルキレン(例えば、C1〜6アルキレン、C4〜6アルキレン)はヘキシレン(すなわち、-(CH2)6-)である。
【０３２５】
カルボアリール基
一実施形態において、その又はそれぞれのC6〜10カルボアリールはフェニル又はナフチルである。
一実施形態において、その又はそれぞれのC6〜10カルボアリールはフェニルである。
【０３２６】
一実施形態において、その又はそれぞれのC6〜10カルボアリールは非置換である。
【０３２７】
合成方法
還元的アミノ化による選択的アルキル化
合成方法は還元的アミノ化による選択的アルキル化のステップを経由して進行し、式(4):
【０３２８】
【化８】
0006735810.tif 000011
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る。
【０３２９】
【化９】
0006735810.tif 000012
【０３３０】
還元的アミノ化反応において、アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<は、対応する窒素置換基-CH<を生じる。したがって、適当な任意のアルデヒド/ケトンを使用して、-CH<基を介して結合した対応する窒素置換基を生じる。
【０３３１】
誤解を避けるために、本明細書では用語「アルデヒド/ケトン」は、アルデヒド、ケトン、アルデヒドの混合物、ケトンの混合物、又はアルデヒドとケトンの混合物を表す。
【０３３２】
また、誤解を避けるためにも、本明細書では用語「アルデヒド」は、別段の指定がない限り、モノマーのアルデヒド及びポリマーのアルデヒドをどちらも包含することを意図したものである。例えば、ホルムアルデヒドH-C(=O)-Hはモノマーであり、対応するポリマーのアルデヒドはパラホルムアルデヒドHO-[CH2-O]n-Hである。したがって、別段の指定がない限り、ホルムアルデヒドへの言及は、ポリマーのホルムアルデヒド、例えばパラホルムアルデヒドを包含することを意図したものである。同様に、アセトアルデヒドCH3-C(=O)-Hはモノマーであり、対応するポリマーのアルデヒドは、環式3量体(パラアルデヒド)、環式4量体(cylic tetramer)(メタアルデヒド)、さらに広義にはポリアセトアルデヒドHO-[CH(CH3)-O]n-Hを包含する。したがって、別段の指定がない限り、アセトアルデヒドへの言及は、ポリマーのアセトアルデヒド、例えばパラアルデヒド、メタアルデヒド、ポリアセトアルデヒドなどを包含することを意図したものである。
【０３３３】
驚くべきことにかつ予想外なことに、還元的アミノ化のアルキル化は選択性を示す。すなわち、アルキル化は、式(4)の化合物の10位における架橋型アミノ基に比べて式(4)の化合物の3位及び7位における懸垂型アミノ基に選択性を示す。驚くべきことにかつ予想外なことに、還元的アミノ化によるアルキル化は、3位及び7位の懸垂型アミノ基においてそれらの両位置におけるジアルキル化の段階までさえ優先的に行われるが、10位の架橋型アミノ基においてアルキル化はほとんど又は全く行われない。
【０３３４】
考え得る機構
任意の特定の理論に拘泥するものではないが、還元的アミノ化による選択的アルキル化の考え得る機構を以下のスキームに示す。
【０３３５】
還元的アミノ化による第1の選択的アルキル化について考え得る機構を以下のスキームに示す。第1のアルデヒド又はケトンR1AX-C(=O)-R1AYを第1のアルキル化に使用して、R1Aを-CH(R1AX)(R1AY)として得る。
【０３３６】
【化１０】
0006735810.tif 000013
0006735810.tif 000014
【０３３７】
還元的アミノ化によるこの第1の選択的アルキル化は、以下のスキームに示すように略すことができる。第1のアルデヒド又はケトン、R1AX-C(=O)-R1AYを第1のアルキル化に使用して、R1Aを-CH(R1AX)(R1AY)として得る。
【０３３８】
【化１１】
0006735810.tif 000015
【０３３９】
還元的アミノ化による同様な第2の選択的アルキル化は、以下のスキームに示すように略すことができる。第2のアルデヒド又はケトンR2AX-C(=O)-R2AYを第2のアルキル化に使用して、R2Aを-CH(R2AX)(R2AY)として得る。
【０３４０】
【化１２】
0006735810.tif 000016
【０３４１】
ここで止め、「N-一置換」化合物(すなわち、式中、R1B及びR2Bのそれぞれが-Hである)を得ることが可能である。あるいは、方法を下記のように継続してもよい。
【０３４２】
方法を下記のように継続しようとする場合並びにR1B及び/又はR2BがR1A及び/又はR2Aと異なる予定の場合、立体的に大きい方の基を(R1A及び/又はR2Aとして)「第1」とし、立体的に小さい方の基を(R1B及び/又はR2Bとして)「第2」とする必要があり得る。また、N-一置換化合物をその後の反応の前に単離するのも望ましいことがある。
【０３４３】
還元的アミノ化による同様な第3の選択的アルキル化は、以下のスキームに示すように略すことができる。第3のアルデヒド又はケトンR1BX-C(=O)-R1BYを第3のアルキル化に使用して、R1Bを-CH(R1BX)(R1BY)として得る。
【０３４４】
【化１３】
0006735810.tif 000017
【０３４５】
還元的アミノ化による同様な第4の選択的アルキル化は、以下のスキームに示すように略すことができる。第4のアルデヒド又はケトンR2BX-C(=O)-R2BYを第4のアルキル化に使用して、R2Bを-CH(R2BX)(R2BY)として得る。
【０３４６】
【化１４】
0006735810.tif 000018
【０３４７】
アルデヒド/ケトン
さらにまた、還元的アミノ化反応において、アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<は、対応する窒素置換基-CH<を生じる。したがって、適当な任意のアルデヒド/ケトンを使用することができる。
【０３４８】
さらにまた、誤解を避けるために、本明細書では用語「アルデヒド/ケトン」は、アルデヒド、ケトン、アルデヒドの混合物、ケトンの混合物、又はアルデヒドとケトンの混合物を表す。
【０３４９】
さらにまた、誤解を避けるために、本明細書では用語「アルデヒド」は、別段の指定がない限り、モノマーのアルデヒド及びポリマーのアルデヒドをどちらも包含することを意図したものである。例えば、ホルムアルデヒドH-C(=O)-Hはモノマーであり、対応するポリマーのアルデヒドはパラホルムアルデヒドHO-[CH2-O]n-Hである。したがって、別段の指定がない限り、ホルムアルデヒドへの言及は、ポリマーのホルムアルデヒド、例えばパラホルムアルデヒドを包含することを意図したものである。同様に、アセトアルデヒドCH3-C(=O)-Hはモノマーであり、対応するポリマーのアルデヒドは、環式3量体(パラアルデヒド)、環式4量体(メタアルデヒド)、さらに広義にはポリアセトアルデヒドHO-[CH(CH3)-O]n-Hを包含する。したがって、別段の指定がない限り、アセトアルデヒドへの言及は、ポリマーのアセトアルデヒド、例えばパラアルデヒド、メタアルデヒド、ポリアセトアルデヒドなどを包含することを意図したものである。
【０３５０】
一実施形態において、アルデヒドはモノマーのアルデヒドである。
【０３５１】
一実施形態において、アルデヒドはポリマーのアルデヒド(例えば、パラホルムアルデヒド、パラアルデヒド、メタアルデヒド、ポリアセトアルデヒドなど)である。
【０３５２】
特定の窒素置換基(すなわち、R1A、R1B、R2A、R2B)が求められている場合、対応するアルデヒド又はケトンが使用される。
【０３５３】
例えば、R1Aを-CH3(すなわち、-CH(H)(H))にしようとする場合、ホルムアルデヒド(HC(=O)H)が使用される。
【０３５４】
同様に、R1Aを-Et(すなわち、-CH(H)(CH3))にしようとする場合、アセトアルデヒド(HC(=O)CH3)が使用される。
【０３５５】
同様に、R1Aを-iPr(すなわち、-CH(CH3)2)にしようとする場合、アセトン(CH3C(=O)CH3)が使用される。
【０３５６】
同様に、R1Aをシクロヘキシル(すなわち、-CH[-(CH2)5-])にしようとする場合、シクロヘキサノン(すなわち、(O=)C[-(CH2)5-])が使用される。
【０３５７】
同様に、R1AとR1Bが一緒になって、-(CH2)5-(すなわち、-CH(H)-(CH2)3-CH(H)-)を形成し、その結果-NR1AR1Bをピペリジノにしようとする場合、グルタルアルデヒド((O=)CH-(CH2)3-CH(=O))が使用される。
【０３５８】
例えば、一実施形態において、式(4a):
【０３５９】
【化１５】
0006735810.tif 000019
の化合物を、還元的アミノ化条件下でホルムアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドなどとして提供される)と反応させて、対応する式(1a)の化合物を得る。
【０３６０】
【化１６】
0006735810.tif 000020
【０３６１】
この実施形態において、
R1Aは-CH3(すなわち、-CH(H)(H)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R1Bは-CH3(すなわち、-CH(H)(H)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R2Aは-CH3(すなわち、-CH(H)(H)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R2Bは-CH3(すなわち、-CH(H)(H)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
アルデヒド/ケトンはH-C(=O)-H(すなわち、(O=)C<、すなわち、(O=)C(H)(H))であり、
又はさらに詳細には、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH3であり、
R1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH3であり、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH3であり、
R2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH3であり、
アルデヒド/ケトンはH-C(=O)-Hであり、
R1AX-C(=O)-R1AY、ここでR1AX及びR1AYはどちらも-Hであり、
R1BX-C(=O)-R1BY、ここでR1BX及びR1BYはどちらも-Hであり、
R2AX-C(=O)-R2AY、ここでR2AX及びR2AYはどちらも-Hであり、
R2BX-C(=O)-R2BY、ここでR2BX及びR2BYはどちらも-Hである。
【０３６２】
同様に、一実施形態において、次式:
【０３６３】
【化１７】
0006735810.tif 000021
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアセトンとホルムアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドなどとして提供される)の混合物と反応させて、対応する次式の化合物を得る。
【０３６４】
【化１８】
0006735810.tif 000022
【０３６５】
この実施形態において、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH(CH3)2であり、
R1Bは-CH(R1BX)(R1BY)であり、-CH3であり、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH(CH3)2であり、
R2Bは-CH(R2BX)(R2BY)であり、-CH3であり、
アルデヒド/ケトンはCH3-C(=O)-CH3とH-C(=O)-Hの混合物であり、
R1AX-C(=O)-R1AY、ここでR1AX及びR1AYはどちらも-CH3であり、
R1BX-C(=O)-R1BY、ここでR1BX及びR1BYはどちらも-Hであり、
R2AX-C(=O)-R2AY、ここでR2AX及びR2AYはどちらも-CH3であり、
R2BX-C(=O)-R2BY、ここでR2BX及びR2BYはどちらも-Hである。
【０３６６】
同様に、一実施形態において、次式:
【０３６７】
【化１９】
0006735810.tif 000023
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアセトンと反応させて、対応する次式の化合物を得る。
【０３６８】
【化２０】
0006735810.tif 000024
【０３６９】
この実施形態において、
R1Aは-CH(CH3)2(すなわち、-CH(CH3)(CH3)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R1Bは-Hであり、
R2Aは-CH(CH3)2(すなわち、-CH(CH3)(CH3)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R2Bは-Hであり、
アルデヒド/ケトンはCH3-C(=O)-CH3(すなわち、(O=)C<、すなわち(O=)C(CH3)(CH3)であり、
又はさらに詳細には、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH(CH3)2であり、
R1Bは-Hであり、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH(CH3)2であり、
R2Bは-Hであり、
アルデヒド/ケトンはCH3-C(=O)-CH3であり、
R1AX-C(=O)-R1AY、ここでR1AX及びR1AYはどちらも-CH3であり、
R2AX-C(=O)-R2AY、ここでR2AX及びR2AYはどちらも-CH3である。
【０３７０】
同様に、一実施形態において、次式:
【０３７１】
【化２１】
0006735810.tif 000025
の化合物を、還元的アミノ化条件下でシクロヘキサノンと反応させて、対応する次式の化合物を得る。
【０３７２】
【化２２】
0006735810.tif 000026
【０３７３】
この実施形態において、
R1Aは-CH[-(CH2)5-](すなわち、シクロヘキシル)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R1Bは-Hであり、
R2Aは-CH[-(CH2)5-](すなわち、シクロヘキシル)、すなわち、-CH<基を介して結合している置換基)であり、
R2Bは-Hであり、
アルデヒド/ケトンはシクロヘキサノン(すなわち、(O=)C<、すなわち、(O=)C[-(CH2)5-]であり、
又はさらに詳細には、
R1Aは-CH(R1AX)(R1AY)であり、-CH[-(CH2)5-]であり、
R1Bは-Hであり、
R2Aは-CH(R2AX)(R2AY)であり、-CH[-(CH2)5-]であり、
R2Bは-Hであり、
アルデヒド/ケトンはシクロヘキサノン(すなわち、(O=)C[-(CH2)5-])であり、
R1AX-C(=O)-R1AY、ここでR1AXとR1AYは一緒になって、C5アルキレンを形成し、
R2AX-C(=O)-R2AY、ここでR2AXとR2AYは一緒になって、C5アルキレンを形成する。
【０３７４】
同様に、一実施形態において、次式
【０３７５】
【化２３】
0006735810.tif 000027
の化合物を、還元的アミノ化条件下でグルタルアルデヒド((O=)CH-(CH2)3-CH(=O))と反応させて、対応する次式の化合物を得る。
【０３７６】
【化２４】
0006735810.tif 000028
【０３７７】
この実施形態において、
R1AとR1Bは一緒になって、-(CH2)5-、すなわち、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R2AとR2Bは一緒になって、-(CH2)5-、すなわち、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
アルデヒド/ケトンはグルタルアルデヒド(すなわち、(O=)CH-(CH2)3-CH(=O))であり、
又はさらに詳細には、
R1AとR1Bは一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
R1ABは-(CH2)3-であり、
R2AとR2Bは一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、
R2ABは-(CH2)3-であり、
アルデヒド/ケトンはグルタルアルデヒド(すなわち、(O=)CH-(CH2)3-CH(=O))であり、
(O=)CH-R1AB-CH(=O)、ここでR1ABは-(CH2)3-であり、
(O=)CH-R2AB-CH(=O)、ここでR2ABは-(CH2)3-である。
【０３７８】
アルデヒド/ケトン:一部の例
一実施形態において、
(a):
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)である場合、
アルデヒド/ケトンは
R1AX-C(=O)-R1AY、及び
R2AX-C(=O)-R2AY
を含み、
その上にR1Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY
をさらに含み、
その上にR2Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R2BX-C(=O)-R2BY
をさらに含み、
(b):
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する場合、
アルデヒド/ケトンは
(O=)CH-R1AB-CH(=O)、及び
(O=)CH-R2AB-CH(=O)
を含む。
【０３７９】
一実施形態において、
R1AX-C(=O)-R1AYはR2AX-C(=O)-R2AYと同じである(したがって、R1AとR2Aは同じである)。
【０３８０】
一実施形態において、
R1BもR2Bも-Hではなく
(したがって、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYをさらに含む)、
R1BX-C(=O)-R1BYはR2BX-C(=O)-R2BYと同じである(したがって、R1BとR2Bは同じである)。
【０３８１】
「N,N-二置換、同じ置換基」(R1BもR2Bも-Hではない)
一実施形態において、
R1AX-C(=O)-R1AYはR2AX-C(=O)-R2AYと同じであり
(したがって、R1AとR2Aは同じであり)、
R1BもR2Bも-Hではなく
(したがって、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYをさらに含み)、
R1BX-C(=O)-R1BYはR2BX-C(=O)-R2BYと同じであり
(したがって、R1BとR2Bは同じであり)、
R1AX-C(=O)-R1AYはR1BX-C(=O)-R1BYと同じである(したがって、R1A及びR2A及びR1B及びR2Bはすべて同じである)。
【０３８２】
そのような実施形態の例において、
R1AX-C(=O)-R1AY及びR2AX-C(=O)-R2AYはH-C(=O)-H(すなわち、ホルムアルデヒド)であり、
R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYはH-C(=O)-H(すなわち、ホルムアルデヒド)であり、
R1A及びR2Aは-Meであり、
R1B及びR2Bは-Meである。
【０３８３】
「N,N-二置換、異なる置換基」(R1BもR2Bも-Hではない):
一実施形態において、
R1AX-C(=O)-R1AYはR2AX-C(=O)-R2AYと同じであり
(したがって、R1AとR2Aは同じであり)、
R1BもR2Bも-Hではなく
(したがって、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYをさらに含み)、
R1BX-C(=O)-R1BYはR2BX-C(=O)-R2BYと同じである(したがって、R1BとR2Bは同じである)が、
R1AX-C(=O)-R1AYはR1BX-C(=O)-R1BYと異なる(したがって、R1AとR1Bは異なる)。
【０３８４】
そのような実施形態の例において、
R1AX-C(=O)-R1AY及びR2AX-C(=O)-R2AYはCH3-C(=O)-CH3(すなわち、アセトン)であり、
R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYはH-C(=O)-H(すなわち、ホルムアルデヒド)であり、
R1A及びR2Aは-iPr(すなわち、-CH(CH3)(CH3))であり、
R1B及びR2Bは-Meである。
【０３８５】
「N-一置換」(R1B及びR2Bはどちらも-Hである):
一実施形態において、
R1AX-C(=O)-R1AYはR2AX-C(=O)-R2AYと同じであり
(したがって、R1AとR2Aは同じであり)、
R1B及びR2Bはどちらも-Hである(したがって、アルデヒド/ケトンは、これ以上R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYを含まない)。
【０３８６】
そのような実施形態の例において、
R1AX-C(=O)-R1AY及びR2AX-C(=O)-R2AYはCH3-C(=O)-CH3(すなわち、アセトン)であり、
R1BX-C(=O)-R1BY及びR2BX-C(=O)-R2BYは存在しておらず、
R1A及びR2Aは-iPr(すなわち、-CH(CH3)2)であり、
R1B及びR2Bは-Hである。
【０３８７】
適当なアルデヒド及びケトンの例を以下の表に示す。
【０３８８】
【表３】
0006735810.tif 000029
【０３８９】
【表４】
0006735810.tif 000030
【０３９０】
【表５】
0006735810.tif 000031
【０３９１】
R1A、R1B、R2A及びR2Bの様々な異なる組合せは、対応するアルデヒド(複数可)及び/又はケトン(複数可)を使用することによって得ることができる。適当ないくつかの組合せの例を以下の表に列挙する。
【０３９２】
【表６】
0006735810.tif 000032
【０３９３】
還元的アミノ化による選択的アルキル化:反応条件
さらにまた、合成方法は還元的アミノ化による選択的アルキル化のステップを経由して進行し、式(4):
【０３９４】
【化２５】
0006735810.tif 000033
の化合物を、還元的アミノ化条件下で所望のアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る。
【０３９５】
【化２６】
0006735810.tif 000034
【０３９６】
アルデヒド/ケトンの量は、求められているアルキル化度と、特定のアルデヒド又はケトンがモノ-アルデヒド/ケトン又はジ-アルデヒド/ケトンであるか否かに依存する。原理的には、1当量のアルデヒド/ケトン(さらに詳細には、1当量のアルデヒド/ケトン基)が、それぞれの窒素置換基について(すなわち、水素以外のときR1A、R1B、R2A、及びR2Bのそれぞれについて)必要とされる。
【０３９７】
例えば、R1A、R1B、R2A、及びR2Bのそれぞれが-Me(ホルムアルデヒド由来)であるとき、約4当量のホルムアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドなどとして提供される)が必要とされる。
【０３９８】
同様に、R1A及びR2Aが-iPr(アセトン由来)であり、R1B及びR2Bが-Hであるとき、約2当量のアセトンが必要とされる。
【０３９９】
同様に、R1AとR1Bが一緒になって、-(CH2)5-(ジ-アルデヒドであるグルタルアルデヒド由来)を形成し、R2AとR2Bが一緒になって、-(CH2)5-(ジ-アルデヒドであるグルタルアルデヒド由来)を形成するとき、約2当量のグルタルアルデヒドが必要とされる。
【０４００】
適切な還元的アミノ化剤の例は、水素、例えば気体水素である。
【０４０１】
典型的には、気体水素の適当な原料が供給される。好適な任意の圧力、例えば約1〜約20バール、例えば約1〜約6バール、例えば約2〜約4バールを用いることができる。
【０４０２】
対応する適当な還元的アミノ化条件としては、例えば適当な水素化触媒の存在を挙げることができる。
【０４０３】
典型的には、触媒は、触媒量、例えば約0.1当量未満、例えば約0.00001〜約0.1当量、例えば約0.0001〜約0.05当量存在している。例えば、以下に示す実施例において、約0.013当量を使用した。
【０４０４】
水素化触媒は、均一系触媒でも、不均一系触媒でもよい。適当な不均一系触媒の例としては、不均一系のパラジウム、白金、ルテニウム、及びニッケル触媒が挙げられる。適当な均一系触媒の例としては、鉄、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、及びニッケル触媒が挙げられる。
【０４０５】
例えば、適当な不均一系触媒は、パラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム(palladium on carbon)」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)である。
【０４０６】
対応する適当な還元的アミノ化条件の例は、適当な水素化触媒、例えばパラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)の存在下における比較的高圧の水素ガスである。
【０４０７】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約20℃〜約100℃(又は還流温度)、例えば約90℃とすることができる。
【０４０８】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約30分〜約1週間、例えば約1時間〜約96時間、例えば約2時間〜約48時間とすることができる。
【０４０９】
例えば、式(4)の化合物、触媒量のPd(C)触媒、必要とされるアルデヒド/ケトン(例えば、パラホルムアルデヒド)、及び適当な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)を適当な圧力容器に加え、容器を気体水素で適当な圧力、例えば約4バールに加圧する。次いで、反応混合物を例えば約90℃で、例えば約2〜48時間撹拌することができる。次いで、容器を排気し、溶液を濾過して、触媒を除去して、濾液中に生成物が溶液状態で得られる。次いで、望むなら生成物を沈澱、濾過、乾燥、精製してもよい。あるいは、溶液を後続の反応に使用することができる。
【０４１０】
同様の方法の実施例を以下に示す。
【０４１１】
適当な還元的アミノ化剤の別の例は、水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムである。
【０４１２】
例えば、式(4)の化合物、水素化物、必要とされるアルデヒド/ケトン、適当な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)及びカルボン酸(例えば、酢酸)を適当な容器に加える。混合物を例えば40℃で、例えば約2〜24時間撹拌することができる。次いで、望むなら生成物を沈澱、濾過、乾燥、精製することができる。あるいは、溶液を後続の反応に使用することができる。
【０４１３】
適当な還元的アミノ化剤の別の例は、移動水素化試薬、例えばデカボランである。
【０４１４】
対応する適当な還元的アミノ化条件としては、例えば適当な水素化触媒の存在を挙げることができる。
【０４１５】
典型的には、触媒は、触媒量、例えば約0.1当量未満、例えば約0.00001〜約0.1当量、例えば約0.0001〜約0.05当量存在している。例えば、以下に示す実施例において、約0.013当量を使用した。
【０４１６】
水素化触媒は、均一系触媒でも、不均一系触媒でもよい。適当な不均一系触媒の例としては、不均一系のパラジウム、白金、ルテニウム、及びニッケル触媒が挙げられる。適当な均一系触媒の例としては、鉄、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、及びニッケル触媒が挙げられる。
【０４１７】
例えば、適当な不均一系触媒は、パラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)である。
【０４１８】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約20℃〜約100℃(又は還流温度)、例えば約90℃とすることができる。反応は、1つより多い温度、例えば還流状態で最初の期間の後、室温で第2の期間実施されることがある。還流期間には、式(7)の酸化化合物が対応する式(4)の化合物に還元されることがある。
【０４１９】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約30分〜約1週間、例えば約1時間〜約96時間、例えば約2時間〜約48時間とすることができる。
【０４２０】
例えば、式(4)の化合物、触媒量のPd(C)触媒、必要とされるアルデヒド/ケトン(例えば、アセトン)、移動水素化剤(例えば、デカボラン)、適当な溶媒(例えば、メタノール)及び場合によって酸(例えば、氷酢酸)を適当な容器に加える。次いで、反応混合物を例えば約90℃で例えば約30分〜2時間撹拌加熱することができる。反応物を例えば25℃に冷却し、例えば約1〜10時間撹拌させておくことができる。次いで、溶液を濾過(例えば、セライトで濾過)して、触媒を除去して、濾液中に生成物を溶液状態で得ることができる。次いで、望むなら生成物を例えば沈澱、濾過、粉砕又は溶媒の蒸発により単離することができる。あるいは、溶液を後続の反応に使用することができる。
【０４２１】
反応は、式(7)の化合物を出発物として、反応条件下で式(4)の化合物に還元される1ステップで実施されることがある。次いで、その場で形成された式(4)の化合物は還元的アミノ化を経て、式(1)の化合物をもたらす。還流期間又は加熱期間には、式(7)の化合物が還元されることがある。
【０４２２】
同様の方法の実施例を以下に示す。同様の方法が、例えばJungら、2003、Tetrahedron、Vol. 59、10331〜10338頁に記載されている。
【０４２３】
先行ステップ:非置換ジアミン化合物の形成
合成方法は、対応する非置換ジアミン化合物を形成する先行ステップを含むことができる。
【０４２４】
一実施形態において、ニトロ還元のステップでは、式(5):
【０４２５】
【化２７】
0006735810.tif 000035
の化合物を、ニトロ還元条件下でニトロ還元剤と反応させて、対応する式(4)の化合物を得る。
【０４２６】
【化２８】
0006735810.tif 000036
【０４２７】
適当なニトロ還元剤の例は、水素、例えば気体水素である。
【０４２８】
典型的には、気体水素の適当な原料が供給される。適当な任意の圧力、例えば約1〜約20バール、例えば約1〜約6バール、例えば約2〜約4バールを用いることができる。
【０４２９】
対応する適当なニトロ還元条件としては、例えば適当な水素化触媒の存在を挙げることができる。
【０４３０】
典型的には、触媒は、触媒量、例えば約0.1当量未満、例えば約0.00001〜約0.1当量、例えば約0.0001〜約0.05当量存在している。例えば、以下に示す実施例において、約0.013当量を使用した。
【０４３１】
水素化触媒は、均一系触媒でも、不均一系触媒でもよい。適当な不均一系触媒の例としては、不均一系のパラジウム、白金、ルテニウム、及びニッケル触媒が挙げられる。適当な均一系触媒の例としては、鉄、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、及びニッケル触媒が挙げられる。
【０４３２】
例えば、適当な不均一系触媒は、パラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)である。
【０４３３】
対応する適当なニトロ還元条件の例は、適当な水素化触媒、例えばパラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)の存在下における比較的高圧の水素ガスである。
【０４３４】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約20℃〜約100℃(又は還流温度)、例えば約90℃とすることができる。
【０４３５】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約5分〜約1日、例えば約5分〜約6時間、例えば約10分〜約120分間とすることができる。
【０４３６】
例えば、式(5)の化合物、触媒量のPd(C)触媒、及び適当な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)を適当な圧力容器に加え、容器を気体水素で適当な圧力、例えば約4バールに加圧することができる。次いで、反応混合物を、例えば周囲温度で、例えば約10分〜約120分間撹拌することができる。次いで、容器を排気し、生成物を回収し、望むなら精製してもよい。
【０４３７】
同様の方法の実施例を以下に示す。
【０４３８】
望むなら、非置換アミンを単離及び/又は精製するステップを介在させることなく、ニトロ還元のステップ及び還元的アミノ化による選択的アルキル化のステップを(例えば、「ワンポット」プロセスで)連続して行ってもよい。
【０４３９】
一実施形態において、別の先行するニトロ化ステップでは、式(6):
【０４４０】
【化２９】
0006735810.tif 000037
の化合物を、ニトロ化条件下でニトロ化剤と反応させて、対応する式(5)の化合物を得る。
【０４４１】
【化３０】
0006735810.tif 000038
【０４４２】
適当なニトロ化剤の例は亜硝酸ナトリウム(NaNO2)である。
【０４４３】
典型的には、ニトロ化剤は、大過剰に、例えば約5当量より多く、例えば約5〜約10当量、例えば約6〜約6.5当量存在している。
【０４４４】
対応する適当なニトロ化条件としては、例えば酢酸などの酸の存在を挙げることができる。
【０４４５】
典型的には、酸は、大過剰に、例えば約5当量より多く、例えば約5〜約30当量、例えば約10〜約20当量存在している。
【０４４６】
反応は適当な溶媒中で実施することができ、その溶媒は溶媒の混合物であってもよい。適当な溶媒の例としては、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルtert-ブチルエーテル、及びスルホランが挙げられ、それらを単独又は組み合わせて使用することができる。
【０４４７】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約20℃〜約100℃(又は還流温度)、例えば周囲温度とすることができる。
【０４４８】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約30分〜約2日、例えば約1時間〜約24時間とすることができる。
【０４４９】
例えば、式(6)の化合物、過剰量のNaNO2(例えば、約5〜10当量、例えば約6〜6.5当量)及び溶媒を適当な容器中で混ぜ合わせ、過剰量の酢酸(例えば、約5〜30当量、例えば約10〜20当量)を添加(例えば約1時間かけて、例えば滴下)することができる。次いで、反応混合物を、例えば周囲温度で、例えば約1時間〜24時間撹拌することができる。次いで、反応混合物を、例えばおよそ還流温度で、例えば約1時間〜24時間撹拌することができる。次いで、反応混合物を冷却し、生成物を濾過により回収することができる。
【０４５０】
同様の方法の実施例を以下に示す。
【０４５１】
同様の方法が、例えばTomilinら、1996及びFiedelei、1994に記載されている。
【０４５２】
先行ステップ:非置換ジアミン化合物の形成
あるいは、非置換ジアミン化合物を、対応する酸化化合物を還元することによって調製することができる。
【０４５３】
一実施形態において、チオニン還元のステップでは、式(7):
【０４５４】
【化３１】
0006735810.tif 000039
の化合物を、チオニン還元条件下でチオニン還元剤と反応させて、対応する式(4)の化合物を得る。
【０４５５】
【化３２】
0006735810.tif 000040
【０４５６】
適当なチオニン還元剤の例は、水素、例えば気体水素である。
【０４５７】
典型的には、気体水素の適当な原料が供給される。適当な任意の圧力、例えば約1〜約20バール、例えば約1〜約6バール、例えば約2〜約4バールを用いることができる。
【０４５８】
対応する適当なチオニン還元条件としては、例えば適当な水素化触媒の存在を挙げることができる。
【０４５９】
典型的には、触媒は、触媒量、例えば約0.1当量未満、例えば約0.00001〜約0.1当量、例えば約0.0001〜約0.05当量存在している。例えば、以下に示す実施例において、約0.013当量を使用した。
【０４６０】
水素化触媒は、均一系触媒でも、不均一系触媒でもよい。適当な不均一系触媒の例としては、不均一系のパラジウム、白金、ルテニウム、及びニッケル触媒が挙げられる。適当な均一系触媒の例としては、鉄、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、及びニッケル触媒が挙げられる。
【０４６１】
例えば、適当な不均一系触媒は、パラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)である。
【０４６２】
対応する適当なチオニン還元条件の例は、適当な水素化触媒、例えばパラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)の存在下における比較的高圧の水素ガスである。
【０４６３】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約20℃〜約100℃(又は還流温度)、例えば周囲温度とすることができる。
【０４６４】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約5分〜約1日、例えば約5分〜約6時間、例えば約10分〜約120分間とすることができる。
【０４６５】
例えば、式(7)の化合物、触媒量のPd(C)触媒、及び適当な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)を適当な圧力容器に加え、容器を気体水素で適当な圧力、例えば約4バールに加圧することができる。次いで、反応混合物を、例えば周囲温度で、例えば約10分〜約120分間撹拌することができる。次いで、容器を排気し、生成物を回収し、望むなら精製してもよい。
【０４６６】
同様の方法が、例えばWildesら、1978及びEpsteinら、1941に記載されている。
【０４６７】
適当なチオニン還元剤の別の例は、移動水素化試薬、例えばデカボランである。
【０４６８】
対応する適当なチオニン還元条件としては、例えば適当な水素化触媒の存在を挙げることができる。
【０４６９】
典型的には、触媒は、触媒量、例えば約0.1当量未満、例えば約0.00001〜約0.1当量、例えば約0.0001〜約0.05当量存在している。例えば、以下に示す実施例において、約0.013当量を使用した。
【０４７０】
水素化触媒は、均一系触媒でも、不均一系触媒でもよい。適当な不均一系触媒の例としては、不均一系のパラジウム、白金、ルテニウム、及びニッケル触媒が挙げられる。適当な均一系触媒の例としては、鉄、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、及びニッケル触媒が挙げられる。
【０４７１】
例えば、適当な不均一系触媒は、パラジウムベース水素化触媒、例えば「炭素担持パラジウム」(通常Pd(C)と表される)、例えば5(重量/重量)%Pd(C)である。
【０４７２】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約20℃〜約100℃(又は還流温度)、例えば約90℃とすることができる。反応は、1つより多い温度、例えば還流状態で最初の期間の後、室温で第2の期間実施されることがある。
【０４７３】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約30分〜約1週間、例えば約1時間〜約96時間、例えば約2時間〜約48時間とすることができる。
【０４７４】
例えば、式(7)の化合物、触媒量のPd(C)触媒、移動水素化剤(例えば、デカボラン)、適当な溶媒(例えば、メタノール)及び場合によって酸(例えば、氷酢酸)を適当な容器に加える。次いで、反応混合物を、例えば約90℃で、例えば約30分〜2時間撹拌加熱することができる。次いで、溶液を濾過(例えば、セライトで濾過)して、触媒を除去して、濾液中に生成物を溶液状態で得ることができる。次いで、望むなら生成物を例えば沈澱、濾過、粉砕又は溶媒の蒸発により単離することができる。あるいは、溶液を後続の反応に使用することができる。
【０４７５】
同様の方法が、例えばJungら、2003、Tetrahedron、Vol. 59、10331〜10338頁に記載されている。
【０４７６】
望むなら、非置換アミンを単離及び/又は精製するステップを介在させることなく、チオニン還元のステップ及び還元的アミノ化による選択的アルキル化のステップを(例えば、「ワンポット」プロセスで)連続して行ってもよい。
【０４７７】
反応を1ステップで実施して、式(7)の化合物から式(1)の化合物を生成することがある。式(7)の化合物をチオニン還元条件下で式(4)の化合物に還元することができる。次いで、その場で形成された式(4)の化合物は還元的アミノ化を経て、式(1)の化合物をもたらす。還元的アミノ化とチオニン還元の還元剤は同じであり得る。例えば、どちらの反応でも、移動水素化試薬(例えば、デカボラン)を適当な水素化触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下で使用することができる。還流期間又は加熱期間を利用して、式(7)の化合物を還元することがある。
【０４７８】
例えば、式(7)の化合物、触媒量のPd(C)触媒、必要とされるアルデヒド/ケトン(例えば、アセトン)、移動水素化剤(例えば、デカボラン)、適当な溶媒(例えば、メタノール)及び場合によって酸(例えば、氷酢酸)を適当な容器に加える。次いで、反応混合物を、例えば約90℃で、例えば約30分〜2時間撹拌加熱することができる。この加熱ステップを利用して、式(7)の化合物を対応する式(4)の化合物に還元することができる。反応物を、例えば25℃に冷却し、例えば約1〜10時間撹拌させておくことができる。次いで、溶液を濾過(例えば、セライトで濾過)して、触媒を除去して、濾液中に式(1)の生成物を溶液状態で得ることができる。次いで、望むなら生成物を例えば沈澱、濾過、粉砕又は溶媒の蒸発により単離することができる。あるいは、溶液を後続の反応に使用することができる。
【０４７９】
用語「チオニン(thionine)」は、「チオニン(thionin)」と記載されることもある。例えば、以下の実施例8〜12において、「酢酸チオニン」が出発物質として使用される。「酢酸チオニン(thionin acetate)」は「酢酸チオニン(thionine acetate)」である。実施例で使用されるスペリングは、使用される出発物質のラベルに記載されているスペリングを示している。
【０４８０】
一実施形態において、別の先行する環形成ステップでは、式(8)及び式(9):
【０４８１】
【化３３】
0006735810.tif 000041
の化合物を、環形成条件下で酸化剤及びスルフィドと反応させて、対応する式(7)の化合物を得る。
【０４８２】
【化３４】
0006735810.tif 000042
【０４８３】
適当な酸化剤の例は、塩化鉄(III)(FeCl3)であり、典型的には6水和物FeCl3.6H2Oとして提供される。
【０４８４】
典型的には、酸化剤は、大過剰に、例えば約6当量より多く、例えば約6〜約10当量、例えば約6.6〜約8.0当量存在している。
【０４８５】
適当なスルフィドの例としては、H2S又はNa2Sが挙げられる。
【０４８６】
典型的には、スルフィドは、過剰に、例えば約1当量より多く、例えば約1〜約10当量存在している。
【０４８７】
対応する適当な酸化条件としては、例えば酸、例えば強酸水溶液、例えば塩酸水溶液の存在を挙げることができる。
【０４８８】
典型的には、酸は、過剰に、例えば約50当量より多く、例えば約50〜約60当量、例えば約54当量存在している。
【０４８９】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約2℃〜約15℃、例えば約5℃とすることができる。
【０４９０】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約60分〜約5時間、例えば約1時間〜約2時間とすることができる。
【０４９１】
同様の方法が、例えばMichaelisら、1940に記載されている。
【０４９２】
後続ステップ:二塩(di-salt)への転化
合成方法は後続する二塩形成ステップを含むことができ、そのステップにおいて、式(1):
【０４９３】
【化３５】
0006735810.tif 000043
の化合物を、溶媒に溶解し、所望の酸と塩形成条件下で反応させて、対応する式(2)の化合物を得る。
【０４９４】
【化３６】
0006735810.tif 000044
【０４９５】
典型的には、酸は、過剰に、例えば約2.0当量より多く、例えば約2.0〜約3.0当量、例えば約2.2当量存在している。
【０４９６】
適当な任意の溶媒、例えばトルエン、メタノール、又はそれらの混合物を使用することができる。
【０４９７】
適当な塩形成条件としては、例えば貧溶媒を場合によって添加して、反応混合物を冷却して(沈澱を生じさせる)ことを挙げることができる。
【０４９８】
適当な任意の冷却温度を用いることができる。例えば、周囲温度を下回る温度、例えば約15℃未満の温度、例えば約10℃未満の温度、例えば約5℃の温度に冷却することができる。
【０４９９】
適当な任意の貧溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、又はそれらの混合物を使用することができる。
【０５００】
例えば、式(1)の化合物、小過剰(例えば、2.2当量)の必要とされる酸(例えば、メタンスルホン酸)、及び適当な溶媒(例えば、メタノールとトルエンの混合物)を混ぜ合わせ、例えば5℃に冷却する。適当な貧溶媒(例えば、エタノール)を添加して、沈澱を促進することができる。次いで、沈澱生成物を例えば濾過により回収し、洗浄し、乾燥し、望むなら(例えば、再結晶により)精製することができる。
【０５０１】
同様の方法の実施例を以下に示す。
【０５０２】
同様の方法が、例えばMarshallら、2012に記載されている。
【０５０３】
後続ステップ:酸化型への転化
あるいは、合成方法は後続するチアジン酸化ステップを含むことができ、そのステップにおいて、式(1):
【０５０４】
【化３７】
0006735810.tif 000045
の化合物を、酸化条件下で酸化剤及び酸と反応させて、対応する式(3)の化合物を得る。
【０５０５】
【化３８】
0006735810.tif 000046
【０５０６】
適当な酸化剤の例は、塩化鉄(III)(FeCl3)であり、典型的には6水和物FeCl3.6H2Oとして提供される。
【０５０７】
典型的には、酸化剤は、過剰に、例えば約2.0当量より多く、例えば約2.0〜約10当量、例えば約2.0〜約3当量、例えば約2.1当量存在している。
【０５０８】
適当な酸の例は、強い強酸水溶液、例えば塩酸水溶液である。
【０５０９】
典型的には、酸は、過剰に、例えば約2.0当量より多く、例えば約2.0〜約3.0当量、例えば約2.2当量存在している。
【０５１０】
適当な任意の反応温度を用いることができる。温度は、例えば約1℃〜約15℃、例えば約5℃とすることができる。
【０５１１】
他の反応条件に従って、適当な任意の反応時間を用いることができる。反応時間は、例えば約5分〜約2日、例えば約1時間〜約3時間とすることができる。
【０５１２】
例えば、式(1)の化合物及び過剰(例えば、2.2当量)の必要とされる酸(例えば、塩酸)を適当な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)に添加し、例えば5℃に冷却する。2当量のわずかに過剰(例えば、2.1当量)の塩化鉄(III)を(例えば、FeCl3.6H2O水溶液として)添加、例えば約30分かけて例えば滴下する。添加した後、次いで反応混合物を例えば約1時間〜12時間、例えば5℃で撹拌する。次いで、沈澱生成物を例えば濾過により回収し、洗浄し、乾燥し、望むなら(例えば、再結晶により)精製することができる。
【０５１３】
同様の方法の実施例を以下に示す。
【０５１４】
同様の方法が、例えばWischikら、2008に記載されている。
【０５１５】
組合せ
本発明のいくつかの特徴は、明確にするため別々の実施形態に関連して記載されているが、組み合わされて単一の実施形態に記載されることもあるということが認識される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔にするため単一の実施形態に関連して記載されているが、別々に又は適当な任意の部分的組合せとして記載されていることもある。可変記号(例えば、R1A、R1A1、R1A2、R1B、R1B1、R1B2、R1AB、R2A、R2A1、R2A2、R2B、R2B1、R2B2、R2AB、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1(-)、X2(-)、X3(-)、RX1、RX2、RX3、RYなど)で表わされる化学基に関係する実施形態の組合せはすべて、明確に本発明に包含され、組合せのいずれもが個別にかつ明確に開示されているかのように本明細書に開示されているが、その開示は、そのような組合せが安定な化合物(すなわち、単離、特徴づけ、及び試験を行うことができる化合物)である化合物を包含する範囲に限定される。さらに、そのような可変記号を記載する実施形態に列挙される化学基の部分的組合せもすべて、明確に本発明に包含され、そのような化学基の部分的組合せのいずれもが個々にかつ明確に本明細書に開示されているかのように本明細書に開示されている。
【０５１６】
化学合成
本発明の化合物の化学合成のための方法が本明細書に記載されている。これらの方法は、本発明の範囲内で追加の化合物の合成を容易にするために公知の方式で変更及び/又は改変することができる。
【０５１７】
本明細書に記載される合成方法において有用となる一般的実験方法及び手順の説明は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry、第5版、1989(編者:Furniss、Hannaford、Smith、及びTatchell)(Longmann社(UK)出版)に記載されている。
【０５１８】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
【０５１９】
本発明の別の態様は、組成物(例えば、医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む方法に関する。
【０５２０】
用途
本明細書に記載されている式(1)、式(2)、及び式(3)の化合物は、医療(例えば、療法)、例えば治療又は予防において有用である。
【０５２１】
療法における使用
本発明の一態様は、医療における使用、例えば治療又は予防における使用、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の治療又は予防における使用のための本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物に関する。
【０５２２】
医薬品の製造における使用
本発明の一態様は、例えば治療又は予防の方法における使用、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の治療又は予防の方法における使用のための医薬品の製造における本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物の使用に関する。
【０５２３】
一実施形態において、医薬品は式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物を含む。
【０５２４】
治療方法
本発明の一態様は、治療又は予防の方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の治療又は予防の方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物を好ましくは医薬組成物の形で投与するステップを含む方法に関する。
【０５２５】
治療疾患
一実施形態において、障害はタンパク質凝集疾患である。
【０５２６】
一実施形態において、障害はタウオパチーである。
【０５２７】
一実施形態において、障害は、アルツハイマー病(AD)、ピック病、進行性核上性麻痺(PSP)、前頭側頭型認知症(FTD)、第17番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴うFTD(FTDP 17)、前頭側頭葉変性症(FTLD)症候群、脱抑制-認知症-パーキンソニズム-筋萎縮複合症(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex)(DDPAC)、淡蒼球-橋-黒質変性症(PPND)、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)(ALS)、グアム型ALS症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症(PNLD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、嗜銀顆粒性認知症(AgD)、ボクシング認知症(dementia pugilistica)(DP)又は慢性外傷性脳障害(CTE)、ダウン症候群(DS)、レビー小体型認知症(DLB)、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、軽度認知障害(MCI)、ニーマン-ピック病C型(NPC)、サンフィリポ症候群B型(又はムコ多糖症III B(MPS III B))、筋緊張性ジストロフィー(DM)、DM1若しくはDM2、又はハンチントン病(HD)である。
【０５２８】
一実施形態において、障害はアルツハイマー病である。
【０５２９】
一実施形態において、障害はパーキンソン病である。
【０５３０】
一実施形態において、障害はPSP、ALS、又はFTLDである。
【０５３１】
一実施形態において、障害はハンチントン病である。
【０５３２】
一実施形態において、障害はハンチントン病、又は球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、若しくは脊髄小脳失調症など別のポリグルタミン障害である。
【０５３３】
一実施形態において、障害は軽度認知障害(MCI)である。
【０５３４】
一実施形態において、障害は皮膚癌である。
一実施形態において、障害はメラノーマである。
【０５３５】
一実施形態において、障害は細菌性、ウイルス性、又は原虫性病態である。
【０５３６】
一実施形態において、障害はウイルス性病態である。
一実施形態において、障害はC型肝炎、HIV、又はウエストナイルウイルス(WNV)感染症である。
【０５３７】
一実施形態において、障害は原虫感染症である。
一実施形態において、障害はマラリアである。
【０５３８】
治療
本明細書では障害を治療するという文脈において、用語「治療」とは、広義には、何らかの所望の治療効果、例えば障害の進行の抑制が達成される、ヒト又は(例えば、動物用途における)動物の治療に関し、進行速度の低減、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の改善、及び障害の治癒を包含する。予防対策としての治療(すなわち、予防)も含まれる。例えば、用語「治療」には、まだ障害を発症していないが、障害を発症するリスクがある患者に対しての使用が包含される。
【０５３９】
本明細書では用語「治療有効量」とは、所望の治療レジメンに従って投与されたとき妥当なベネフィット/リスク比に相応した何らかの所望の治療効果を生じるのに有効である、化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
【０５４０】
併用療法
用語「治療」とは、2種以上の治療又は療法を、例えば順次又は同時に組み合わせる併用治療及び療法を包含する。例えば、本明細書に記載される化合物を、例えば他の作用剤と共に、併用療法で使用することもできる。
【０５４１】
特定の組合せは、医師の共通一般知識及び当業者に公知の用法を用いて投与量を選択する医師の裁量に任される。
【０５４２】
作用剤(すなわち、式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物+1種以上の他の作用剤)を同時又は順次に投与することができ、個別に異なる投与スケジュールで様々な経路により投与することができる。
【０５４３】
作用剤(すなわち、式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物+1種以上の他の作用剤)を一緒に単一の剤形として製剤化することができ、あるいは、個々の作用剤を別々に製剤化し、一緒にキットの形で、場合によってそれらの使用上の指示書と共に提供することができる。
【０５４４】
キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは適当な容器中にかつ/又は適当なパッケージングで提供される、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、若しくは式(3)の化合物、又は本明細書に記載されている式(1)、式(2)、若しくは式(3)の化合物を含む組成物と、(b)使用上の指示書、例えば化合物又は組成物の投与方法に関する指示書を含むキットに関する。
【０５４５】
指示書には、活性成分が適当な治療となる適応症の一覧も含まれていることがある。
【０５４６】
投与経路
式(1)、式(2)、若しくは式(3)の化合物、又は化合物を含む医薬組成物を好都合な任意の投与経路で対象に投与することができる。典型的には、化合物を経口又は静脈内投与する。
【０５４７】
対象/患者
対象/患者は、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(例えば、マウス)、ウサギ類(例えば、ウサギ)、トリ類(例えば、トリ)、イヌ類(例えば、イヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、雌ウシ)、霊長類サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトとすることができる。
【０５４８】
好ましい一実施形態において、対象/患者はヒトである。
【０５４９】
製剤
式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物は単独で投与することができるが、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、佐剤、増量剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含めて、当業者に周知である1種以上の他の薬学的に許容される成分と一緒に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調合剤、医薬品)として提供することが好ましい。別々のユニット(例えば、錠剤など)として製剤化された場合、各ユニットは所定量(投与量)の化合物を含有する。製剤は、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。
【０５５０】
適当な担体、希釈剤、賦形剤などは標準薬学教科書で見ることができる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives、第2版(編者M. Ash及びI. Ash)、2001 (Synapse Information Resources, Inc.社、Endicott, New York, USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences、第20版、Lippincott, Williams & Wilkins出版社、2000、並びにHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005を参照されたい。
【０５５１】
本明細書では用語「薬学的に許容される」とは、当該対象(例えば、ヒト)の組織と接触させて使用するのに過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当なベネフィット/リスク比に相応して、しっかりした医学的判断の範囲内で適した化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。担体、希釈剤、賦形剤などはそれぞれ、製剤の他の成分と相溶性があるという意味においても「許容される」ものでなければならない。
【０５５２】
製剤は製薬技術分野において周知の任意の方法で調製することができる。そのような方法は、化合物を1種以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、化合物を担体(例えば、液体担体、微細化固体担体など)と均一にかつ密接に会合させ、次いで必要なら生成物を造形することによって調製される。
【０５５３】
製剤は、急速若しくは緩慢放出、即時、遅延、時限、若しくは持続放出、又はそれらの組合せを実現するように調製することができる。
【０５５４】
経口(例えば、摂取による)投与に適した製剤としては、液体、溶液(例えば、水性、非水性)、懸濁液(例えば、水性、非水性)、乳濁液(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェ、丸剤、アンプル、ボーラスが挙げられる。
【０５５５】
錠剤は、1種以上の副成分を場合によって用いて通常の手段、例えば圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの易流動性の形をした化合物を1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増量剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)、フレーバー、フレーバー強化剤、及び甘味剤と場合によって混合して、適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、粉末にした化合物を不活性な液体希釈剤で湿潤させた混合物を適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によってコーティング又はスコアリングを行うことができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の化合物の緩慢又は制御放出を実現するように製剤化して、所望の放出プロファイルを実現することができる。錠剤に例えばコーティングを場合によって施して、放出に影響を及ぼすことができる。例えば、腸溶性コーティングを施して、胃を除いた腸の一部において放出を実現することができる。
【０５５６】
非経口(例えば、注射による)投与に適した製剤としては、発熱物質を含まない水性又は非水性等張性無菌液体(例えば、溶液、懸濁液)が挙げられ、化合物が溶解、懸濁、又はその他の方法で(例えば、リポソーム又は他の微粒子中に)用意されている。そのような液体は、製剤を所期のレシピエントの血液(又は他の関連する体液)と等張にする、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、粘稠化剤、及び溶質など他の薬学的に許容される成分をさらに含有することができる。賦形剤の例としては、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物性油などが挙げられる。そのような製剤における使用に適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、ユニット用量又はマルチ用量シール容器、例えばアンプル及びバイアルで提供することができ、無菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけですむフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【０５５７】
投与量
式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物、及び化合物を含む組成物の適切な投与量が患者によって違いがあり得ることを当業者は認識している。最適用量を決定するには、一般に治療効果のレベルといずれかのリスク又は有害な副作用を比較検討することが必要である。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時期、化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、障害の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全身的健康状態、及び前病歴を含めて様々な要因によって決まる。投与量は、作用部位において、実質的な有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく所望の作用を達成する局所濃度を達成するように選択されることが一般的であるが、化合物の量及び投与経路は最終的に医師、獣医、又は臨床医の裁量に任される。
【０５５８】
投与は、一連の治療を通して1回投与、連続投与又は間欠投与で(例えば、適切な間隔にて分割投与で)達成することができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的細胞(複数可)、及び治療される対象によって異なる。単回又は反復投与は、治療を行う医師、獣医、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。
【０５５９】
一部の好ましい製剤の例
好ましい製剤は、本明細書に記載されている式(1)、式(2)、又は式(3)の化合物20〜300mg、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む投与ユニット(例えば、医薬錠剤又はカプセル)である。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、投与ユニットは錠剤である。
いくつかの実施形態において、投与ユニットはカプセルである。
【０５６１】
いくつかの実施形態において、前記カプセル剤はゼラチンカプセルである。
いくつかの実施形態において、前記カプセル剤はHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセルである。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、量は約30〜約300mgである。
いくつかの実施形態において、低い方の値は約60mgである。
いくつかの実施形態において、低い方の値は約100mgである。
いくつかの実施形態において、高い方の値は約150mgである。
いくつかの実施形態において、高い方の値は約200mgである。
いくつかの実施形態において、高い方の値は約250mgである。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、量は約30mgである。
いくつかの実施形態において、量は約60mgである。
いくつかの実施形態において、量は約100mgである。
いくつかの実施形態において、量は約150mgである。
いくつかの実施形態において、量は約200mgである。
いくつかの実施形態において、量は約250mgである。
いくつかの実施形態において、量は約300mgである。
【０５６４】
以上に記載の投与量は化合物自体の量を指すことができ、又は投与ユニットに含まれる遊離塩基当量の量を指すことができる。これらの選択肢はどちらも、本開示により具体的にかつ明示的に開示される。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤は、グリセリド(例えば、Gelucire 44/14(登録商標)、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、欧州薬局方、米国薬局方)とコロイド状二酸化ケイ素(例えば、2% Aerosil 200(登録商標)、コロイド状二酸化ケイ素、欧州薬局方、米国薬局方)の一方又は両方であり、あるいは一方又は両方を含む。
【実施例】
【０５６６】
本明細書に記載されているように、以下の実施例は本発明を説明するために記載されているにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０５６７】
方法1
3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(「DNP」)の合成
【０５６８】
【化３９】
0006735810.tif 000047
一般方法A:フェノチアジン(1当量)、亜硝酸ナトリウム(NaNO2、6.0〜6.5当量)及び初期溶媒(複数可)(下記の表を参照のこと、8〜14体積)を多頚丸底フラスコに添加した。氷酢酸(CH3COOH、2.9〜6.0体積)を45〜60分にわたって周囲温度(RT)で滴下した。反応混合物を、周囲温度で、使用する溶媒(複数可)に応じて最大で22時間撹拌した。次いで、混合物を加熱して還流(又は100℃、溶媒の沸点が100℃を超える場合、この温度まで加熱)し、使用する溶媒(複数可)に応じて3〜19時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ブフナー漏斗を使用して、濾過して、粗生成物を得た。粗固体を熱水(5回×5体積)で洗浄して、水溶性不純物を除去した後、メタノール(2回×2体積)で洗浄した。固体を、一定の質量に到達するまで55℃でオーブン乾燥して、紫色/褐色固体の生成物を得た。
【０５６９】
本明細書では液体(例えば、溶媒)の「体積」は以下の通り算出される:溶媒1体積は、材料1gにつき溶媒1mlと等しい。例えば、以下のバッチB1において、フェノチアジン1グラム当たりアセトニトリル14mlを使用した。
【０５７０】
以下のバッチB1において、フェノチアジン25g、亜硝酸ナトリウム56.27g、アセトニトリル350ml、及び酢酸75mlを使用した。
【０５７１】
【表７】
0006735810.tif 000048
0006735810.tif 000049
【０５７２】
DNPバッチB1生成物の特徴づけを以下の通り行った。
【０５７３】
【表８】
0006735810.tif 000050
【０５７４】
粗生成物の収率及び純度を(HPLCにより測定して)まとめて以下の表12に示す。収率はDNP純度に合わせて補正されている。
【０５７５】
本明細書では「HPLC%(a/a)」は「HPLC%(面積/面積)」を指し、化学種に関連するHPLCピーク下面積の観察された全HPLCピーク下全面積に対する比を%で表す。例えば、「DNP%(a/a)」は、DNPに関連するHPLCピーク下面積の観察された全HPLCピーク下全面積に対する比を、100を乗じて表す。
【０５７６】
同様に、本明細書では「HPLC%(w/w)」は「HPLC%(重量/重量)」を指し、HPLCピーク下面積の参照標品のHPLCピーク下面積に対する比を%で表す。例えば、「LMTM%(w/w)」は、LMTMピーク下面積の既知濃度のLMTM参照標品のピーク下面積に対する比を、100を乗じて表す。
【０５７７】
HPLCパラメータをまとめて以下の表に示す。100mLの透明ガラス製メスフラスコを使用して、HPLC試料を調製した。溶液を調製する際に、試料19〜21mgをテトラヒドロフラン(THF)60mlに溶解し、5分間音波処理し、次いでヘキサンで目盛り線まで希釈した。
【０５７８】
【表９】
0006735810.tif 000051
【０５７９】
【表１０】
0006735810.tif 000052
【０５８０】
【表１１】
0006735810.tif 000053
【０５８１】
【表１２】
0006735810.tif 000054
0006735810.tif 000055
【０５８２】
用語「その他」は、存在している他の化合物すべてを指すが、それらの特定の値は報告されていない。
【０５８３】
参考のため、DNP及び関連する不純物の化学構造を以下の表に示す。
【０５８４】
【表１３】
0006735810.tif 000056
【０５８５】
方法2
3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(「DNP」)の再結晶
一般方法B:3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(1.0当量)及び溶媒(下記の表を参照のこと、5〜10体積)を丸底フラスコに添加した。混合物を100℃に加熱し、この温度で1〜2時間撹拌した。この後、混合物を周囲温度(21〜23℃)までゆっくり冷却し、この温度で2〜3時間撹拌した。ブフナー漏斗を使用して、生成物を濾過により回収し、溶媒(2〜3回×2体積)で洗浄した。真空オーブン中、40〜50℃で16時間乾燥した後、生成物純度をHPLC分析により決定した。表中の収率は出発物質及び生成物純度に合わせて補正されている。
【０５８６】
【表１４】
0006735810.tif 000057
【０５８７】
さらにまた、用語「その他」は、存在している他の化合物すべてを指すが、それらの特定の値は報告されていない。
【０５８８】
方法3
3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジンDMSO溶媒和物の結晶構造決定
結晶を上記の再結晶生成物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液から成長させ、結晶学的解析により、結晶は3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジンのDMSO溶媒和物であることが確認された。
【０５８９】
図2は3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DMSO溶媒和物)の結晶学的構造を示す。
【０５９０】
DNP.DMSO溶媒和物の結晶データ及び構造精密化は以下の通りである。
【０５９１】
【表１５】
0006735810.tif 000058
【０５９２】
方法4
N,N,N',N'-テトラメチル-10H-フェノチアジン-3,7-ジアミニウムビス(メタンスルホネート)(「LMTM」)の合成
【０５９３】
【化４０】
0006735810.tif 000059
パート1:エントレインメント撹拌機（entrainment stirrer）、温度計、圧力計を装備し、圧力ビュレットに接続させた450mlの圧力容器に、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DNP、5.00g、17.28mmol、1当量)、炭素担持パラジウム(5%(w/w)Pd、58%(w/w)水、1.15g、0.0131当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(150ml)を添加した。次いで、圧力ビュレット及び容器を水素で10バールに5回パージした後、水素でビュレットを20.4バールに、容器を3.7バールに加圧した。混合物を周囲温度で90分間(すなわち、水素吸収率約60%が示すように、ニトロ基還元が完了するまで)撹拌した(1500rpm)。
【０５９４】
パート2:容器を排気し、パラホルムアルデヒド(H2CO、97%、2.08g、67.39mmol、3.9当量)を反応混合物に1アリコートとして添加した。容器を1500rpmで撹拌しながら、水素で3.6バールに再加圧し、90℃に加熱した。反応の進行を水素吸収率、温度、及び圧力によりモニターした(図3を参照のこと)。反応は約16時間後に(すなわち、水素吸収率が約100%に到達した又は横ばい状態になったとき)完了した。さらに8時間(合計24時間)後、反応混合物(緑色溶液)を23℃に冷却し、容器を排気した。ブフナー漏斗(直径12cm)を使用して、触媒を濾過により除去し、濾液を丸底フラスコに回収した。触媒をN,N-ジメチルホルムアミド(2回×15ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて、減圧下で蒸留乾固し、紫色固体を得た。
【０５９５】
図3は、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DNP)のニトロ基が還元され、得られるアミノ基が選択的にアルキル化される反応の水素吸収率(%)、容器温度(℃)、及び容器圧(バール)を時間(時間)に対して示すグラフである。
【０５９６】
パート3:紫色固体が入っている丸底フラスコをアルゴンでパージした後、トルエン(3ml)、メタノール(10ml)及びメタンスルホン酸(5.22g、38.02mmol、2.2当量)を添加した。得られた溶液を5℃に冷却した。エタノール(30ml)を貧溶媒として滴下添加し、生成物を緑色結晶性固体として沈澱させた。スラリーを5℃で2時間撹拌し、次いで濾過して、緑色結晶を得た。その結晶を(5℃に冷却した)エタノール(4回×10ml)で洗浄し、黄色結晶の生成物を得た。その生成物を50℃の真空オーブン中、恒量になるまで10mmHg(1333kPa)で乾燥した(6.59g、収率80%)。
【０５９７】
LMTM生成物の特徴づけを以下の通り行った。
【０５９８】
【表１６】
0006735810.tif 000060
【０５９９】
LMTM生成物の有機純度をHPLC分析により決定し、それらの結果をまとめて以下の表に示す。
【０６００】
【表１７】
0006735810.tif 000061
【０６０１】
さらにまた、用語「その他」は、存在している他の化合物すべてを指すが、それらの特定の値は報告されていない。
【０６０２】
HPLCパラメータをまとめて以下の表に示す。
【０６０３】
【表１８】
0006735810.tif 000062
【０６０４】
【表１９】
0006735810.tif 000063
【０６０５】
HPLC標準及び試料を以下の通り調製した。
・(試料の保持時間の決定及び定量のための)標品を調製するとき、新鮮なLMTM参照物質を使用した。
・50mLのコハク色ガラス製メスフラスコを使用して、標品及び試料を調製した。
・コハク色ガラス製バイアルをできる限り充填した。メスピペットを使用し、理想的な体積は1.85mLであった(それによって、溶液の冷却時に膨張が可能になる)。
・ガラス製品はすべて、使用する前に0.1%ギ酸で前すすぎを行い、オーブン乾燥し、アルゴンで脱気した。
・溶離液及び希釈剤(0.1%ギ酸)はすべて、使用する前に徹底的に脱気した(脱気を勢いよく少なくとも10分行った)。希釈剤については、試料の実行時において1時間に1回、5分間脱気した。
・試料(約42mg)をフラスコに予め量り取り、湿潤しないうちに栓をした。
・試料を、注入する前に10分より長く湿潤させない。
・材料が完全に溶解していることを確認してから、溶液をサンプリングする。これは、フラスコを上下逆さに転倒させ、アルゴン気泡をフラスコの底部の周りを何回か循環させ、未溶解材料をチェックし、次いで溶液を再転倒させて、混合が十分であることを確認することによって行われた。
【０６０６】
【表２０】
0006735810.tif 000064
【０６０７】
参考のため、LMTM及び関連する不純物の化学構造を以下の表に示す。
【０６０８】
【表２１】
0006735810.tif 000065
【０６０９】
方法5
メチルチオニニウムクロリド(「MTC」)の「ツーポット」合成
【０６１０】
【化４１】
0006735810.tif 000066
パート1:エントレインメント撹拌機、温度計、圧力計を装備し、圧力ビュレットに接続させた450mlの圧力容器に、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(「DNP」、5.00g、17.28mmol、1当量)、炭素担持パラジウム(5%(w/w)Pd、58%(w/w)水、1.15g、0.0131当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(150ml)を添加した。次いで、圧力ビュレット及び容器を水素で15バールに5回パージした後、水素でビュレットを20.4バールに、容器を3.7バールに加圧した。混合物を周囲温度で約60分間(すなわち、水素吸収率約60%が示すように、ニトロ基還元が完了するまで)撹拌した(1500rpm)。
【０６１１】
パート2:容器を排気し、パラホルムアルデヒド(H2CO、95.6%、2.28g、73mmol、4.2当量)を反応混合物に1アリコートとして添加した。容器を1500rpmで撹拌しながら、再び水素で15バールに5回パージし、水素で3.6バールに再加圧し、90℃に加熱した。反応の進行を水素吸収率、温度、及び圧力によりモニターした。反応は約16時間後に(すなわち、水素吸収率が約100%に到達した又は横ばい状態になったとき)完了した。反応混合物(緑色溶液)を周囲温度に冷却し、容器を排気した。ブフナー漏斗(直径12cm)を使用して、触媒を濾過により除去した。32%塩酸(4.24g、37mmol、2.15当量)が入っている丸底フラスコを氷浴に浸し、そのフラスコに濾液を回収した。触媒をN,N-ジメチルホルムアミド(3回×10ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせた。
【０６１２】
パート3:濾液と洗液を合わせたものを5℃に冷却した後、塩化鉄(III)6水和物(FeCl3.6H2O、9.81g、36mmol、2.1当量)の水(14ml)溶液を30分かけて滴下添加した。塩化鉄(III)溶液の添加が完了すると、反応混合物を5℃でさらに2時間撹拌した。沈殿した金色がかった緑色針状物を、ブフナー漏斗を使用して濾過により回収し、フィルター上で1時間乾燥し、次いで50℃で16時間オーブン乾燥した。得られた生成物の質量は3.88gであった(バッチ1)。濾液を周囲温度でさらに3日間撹拌し、第2クロップの生成物(2.10g)を得た(バッチ2)。生成物の質量を合わせると、5.98gであった。
【０６１３】
【表２２】
0006735810.tif 000067
【０６１４】
MTC生成物の有機純度をHPLC分析により決定し、それらの結果をまとめて以下の表に示す。
【０６１５】
【表２３】
0006735810.tif 000068
【０６１６】
用語「その他」は、存在している他の化合物すべてを指すが、それらの特定の値は報告されていない。
【０６１７】
【表２４】
0006735810.tif 000069
【０６１８】
【表２５】
0006735810.tif 000070
【０６１９】
HPLC標品及び試料を以下の通り調製した。
・MTCストック及びLLOQ標品を調製するときは常に新鮮なMTC参照物質を使用した。保持時間の決定及び定量にはストック及びLLOQ標品を使用した。
・25及び100mLのコハク色ガラス製メスフラスコを使用して、標品及び試料を調製した。
・試料34〜38mgを使用して、濃縮溶液を調製した。試料を希釈剤(90:10、0.1%TFA:アセトニトリル)50mLに溶解し、5分間音波処理し、次いで希釈剤で目盛り線まで希釈した。次いで、溶液を1時間放置した後、1:10希釈を行った。
・実行では、0.1%TFA 2L及びアセトニトリル1Lを溶離液に使用した。
【０６２０】
【表２６】
0006735810.tif 000071
【０６２１】
参考のため、MTC及び関連する不純物の化学構造を以下の表に示す。
【０６２２】
【表２７】
0006735810.tif 000072
0006735810.tif 000073
【０６２３】
方法6
メチルチオニニウムクロリド(「MTC」)の「ワンポット」合成
【０６２４】
【化４２】
0006735810.tif 000074
パート1:エントレインメント撹拌機、温度計、圧力計を装備し、圧力ビュレットに接続させた450mlの圧力容器に、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DNP、15g、51.8mmol、1当量)、炭素担持パラジウム(5%(w/w)Pd、58%(w/w)水、3.45g、0.0131当量)、パラホルムアルデヒド(H2CO、95.6%、6.52g、207mmol、4.0当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(150ml)を添加した。次いで、圧力ビュレット及び容器を水素で15バールに5回パージした後、水素でビュレットを60.1バールに、容器を3.8バールに加圧した。混合物を周囲温度で約120分間(すなわち、水素吸収率約60%が示すように、ニトロ基還元が完了するまで)撹拌した(1500rpm)。
【０６２５】
パート2:次いで、反応混合物を1500rpmで撹拌しながら、90℃に加熱した。反応の進行を水素吸収率及び温度によりモニターした(図4を参照のこと)。反応は約16時間後に(すなわち、水素吸収率が約100%に到達した又は横ばい状態になったとき)完了した。反応混合物(緑色溶液)を周囲温度に冷却し、容器を排気した。ブフナー漏斗(直径12cm)を使用して、触媒を濾過により除去した。32%塩酸(12.7g、111mmol、2.15当量)が入っている丸底フラスコを氷浴に浸し、そのフラスコに濾液を回収した。触媒をN,N-ジメチルホルムアミド(3回×10ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせた。
【０６２６】
図4は、3,7-ジニトロ-10H-フェノチアジン(DNP)のニトロ基が還元され、得られるアミノ基が選択的にアルキル化される反応の水素吸収率(%)及び容器温度(℃)対時間(時間)を示すグラフである。
【０６２７】
パート3:濾液と洗液を合わせたものを5℃に冷却した後、塩化鉄(III)6水和物(FeCl3.6H2O、29.43g、109mmol、2.1当量)の水(42ml)溶液を30分かけて滴下添加した。塩化鉄(III)溶液の添加が完了すると、反応混合物を5℃でさらに2時間撹拌した。沈殿した金色がかった緑色針状物を、ブフナー漏斗を使用して濾過により回収し、フィルター上で1時間乾燥し、次いで50℃で16時間オーブン乾燥した。得られた生成物の質量は15.66gであった。
【０６２８】
MTC生成物の特徴づけを以下の通り行った。
【０６２９】
【表２８】
0006735810.tif 000075
【０６３０】
MTC生成物の有機純度をHPLC分析により決定し、それらの結果をまとめて以下の表に示す。
【０６３１】
【表２９】
0006735810.tif 000076
【０６３２】
同様の方法で追加のバッチを調製し、以下の表に記載されているように特徴づけを行った。
【０６３３】
【表３０】
0006735810.tif 000077
【０６３４】
MTCバッチ3Aについては、濾液を周囲温度で1日撹拌することによって、第2クロップが得られ、MTCバッチ3Bとした。
【０６３５】
MTC生成物の有機純度をHPLC分析により決定し、それらの結果をまとめて以下の表に示す。
【０６３６】
【表３１】
0006735810.tif 000078
【０６３７】
【表３２】
0006735810.tif 000079
【０６３８】
方法7
メチルチオニニウムクロリド(「MTC」)の再結晶による精製
メチルチオニニウムクロリド(MTC、10g、バッチ2由来)及び塩酸水溶液(120ml)(水50部及び32%塩酸1部として調製)を、250mlの丸底フラスコに添加した。混合物を70℃に加熱し、固体が溶解するまで撹拌した。次いで、溶液を約22℃に冷却し、16時間撹拌した。沈澱した金色がかった緑色針状物を、ブフナー漏斗を使用して濾過により回収し、5℃に冷却した塩酸水溶液(3回×10ml、上記の通り)で洗浄した。結晶をフィルター上で2時間乾燥した後、50℃で2時間オーブン乾燥して、金色がかった緑色固体のMTC8.66gを得た。
【０６３９】
精製及び再結晶を行ったMTC生成物の特徴づけを以下の通り行った。
【０６４０】
【表３３】
0006735810.tif 000080
【０６４１】
精製及び再結晶を行ったMTC生成物の有機純度をHPLC分析により決定し、それらの結果をまとめて以下の表に示す。
【０６４２】
【表３４】
0006735810.tif 000081
【０６４３】
同じ方法を用いて、再結晶を行ったMTC生成物をもう1バッチ調製した。乾燥減量(モイスチャーバランス)は21.54%であり、MTCの正確な収率は95%であった。粗MTC及び再結晶を行ったMTC生成物の有機純度をHPLC分析により決定し、それらの結果をまとめて以下の表に示す。
【０６４４】
【表３５】
0006735810.tif 000082
【０６４５】
方法8
ケトンとの反応のための一般方法
酢酸チオニン(1当量)をアルゴン下でメタノール(15mL/mmol)に溶解し、5%炭素担持パラジウム(0.01当量)、氷酢酸(2滴/mmol)、及びデカボラン(0.3当量)を添加した。混合物を30分間還流させながら加熱し、周囲温度(約20〜25℃)に冷却した。ケトン(2.2当量)及びデカボラン(0.4当量)を添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。反応混合物を32%塩酸水溶液(0.3mL/mmol)で処理し、少なくとも3時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトをメタノール(3回×10mL)で洗浄し、濾液を蒸発させると、粗生成物が残留した。必要なら、粗生成物を精製した。
【０６４６】
方法9
N,N'-ジ(ブタン-2-イル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリド
【０６４７】
【化４３】
0006735810.tif 000083
ブタン-2-オンを使用して、以上の方法8に記載されている一般手順でN,N'-ジ(ブタン-2-イル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリドを調製した。粗生成物を沸騰アセトニトリル(40mL)に30分間懸濁し、溶媒を蒸発させることによって、生成物を回収した。緑色固体の表題化合物(537mg、69%)を単離した。
δH(400 MHz; CD3OD) 7.12 (2 H, dd, J 8.5, 2.4, ArH), 7.07 (2 H, d, J 2.3, ArH), 6.80 (2 H, d, J 8.6, ArH), 3.44-3.52 (2 H, m, CH), 1.79-1.90 (2 H, m, CH2), 1.52-1.65 (2 H, m, CH2), 1.29 (6 H, d, J 6.6, CH3), 1.02 (6 H, t, J 7.5, CH3).  δH(400 MHz; DMSO-d6) 10.81 (4 H, bs, NH2+), 9.23 (1 H, bs, NH), 7.09-7.16 (4 H, m, ArH), 6.80 (2 H, d, J 6.8, ArH), 1.69-1.80 (2 H, m, CH2), 1.42-1.54 (2 H, m, CH2), 1.17 (6 H, d, J 6.4, CH3), 0.89 (6 H, t, J 7.5, CH3).  δC(75 MHz; CD3OD) 144.4 (Ar), 129.4 (Ar), 124.5 (Ar), 122.6 (Ar), 120.2 (Ar), 116.4 (Ar), 62.0 (CH), 27.0 (CH2), 16.0 (CH3), 10.2 (CH3).  m/z (ESI) 340.1839 ([M]+. C20H26N3S計算値340.1847).
【０６４８】
方法10
N,N'-ジ(イソプロピル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリド
【０６４９】
【化４４】
0006735810.tif 000084
アセトンを使用して、以上の方法8に記載されている一般手順でN,N'-ジ(イソプロピル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリドを調製した。さらなる精製は必要でなかった。緑色固体の表題化合物(649mg、83%)を単離した。
δH(400 MHz; CD3OD) 7.10 (2 H, dd, J 8.6, 2.4, ArH), 7.05 (2 H, d, J 2.3, ArH), 6.80 (2 H, d, J 8.6, ArH), 3.67 (2 H, 七重線, J 6.5, CH), 1.34 (12 H, d, J 6.5, CH3).  δH(400 MHz; DMSO-d6) 10.92 (4 H, bs, NH2+), 9.31 (1 H, bs, NH), 7.14-7.18 (4 H, m, ArH), 6.82 (2 H, d, J 8.3, ArH), 3.57 (2 H, 七重線, J 6.5, CH), 1.23 (12 H, d, J 6.5, CH3).  δC(75 MHz; CD3OD) 144.4 (Ar), 129.5 (Ar), 124.5 (Ar), 122.6 (Ar), 120.1 (Ar), 116.4 (Ar), 56.9 (CH), 19.20 (CH3).  m/z (ESI) 312.1532 ([M]+. C18H22N3S計算値312.1534).
【０６５０】
方法11
N,N'-ジ(シクロペンチル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリド
【０６５１】
【化４５】
0006735810.tif 000085
シクロペンタノンを使用して、以上の方法8に記載されている一般手順でN,N'-ジ(シクロペンチル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリドを調製した。粗生成物をメタノール(4.5mL)に溶解し、アセトン(18mL)を添加して、沈殿させることによって精製した。溶媒をデカントし、残された固体をメタノールに溶解し、メタノールを蒸発させることによって、生成物を回収した。緑色固体の表題化合物(278mg、63%)を単離した。
δH(400 MHz; CD3OD) 7.14 (2 H, dd, J 8.6, 2.4, ArH), 7.08 (2 H, d, J 2.4, ArH), 6.79 (2 H, d, J 8.6, ArH), 3.89 (2 H, 五重線, J 7.0, CH), 1.97-2.07 (4 H, m, CH2), 1.81-1.90 (4 H, m, CH2), 1.65-1.80 (8 H, m, CH2).  δH(400 MHz; DMSO-d6) 10.99 (4 H, bs, NH2+), 9.27 (1 H, bs, NH), 7.13-7.20 (4 H, m, ArH), 6.81 (2 H, d, J 8.4, ArH), 3.78 (2 H, 五重線, J 6.6, CH), 1.66-1.87 (12 H, m, CH2), 1.48-1.56 (4 H, m, CH2).  δC(75 MHz; CD3OD) 144.4 (Ar), 130.7 (Ar), 124.0 (Ar), 122.1 (Ar), 120.2 (Ar), 116.5 (Ar), 65.4 (CH), 30.6 (CH2), 25.0 (CH2).  m/z (ESI) 364.1841 ([M]+. C22H26N3S計算値364.1847).
【０６５２】
方法12
N,N'-ジ(シクロヘキシル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリド
【０６５３】
【化４６】
0006735810.tif 000086
シクロヘキサノンを使用して、以上の方法8に記載されている一般手順でN,N'-ジ(シクロヘキシル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリドを調製した。粗生成物をメタノール(5.8mL)に溶解し、アセトン(23mL)を添加して、沈殿させることによって精製した。生成物を濾過により回収し、回収した固体をメタノールに溶解し、メタノールを蒸発させた。緑色固体の表題化合物(279mg、60%)を単離した。
δH(400 MHz; CD3OD) 7.10 (2 H, dd, J 8.4, 2.4, ArH), 7.06 (2 H, d, J 2.3, ArH), 6.79 (2 H, d, J 8.4, ArH), 3.33-3.41 (2 H, m, CH), 1.96-2.06 (4 H, m, CH2), 1.81-1.91 (4 H, m, CH2), 1.65-1.73 (2 H, m, CH2), 1.17-1.50 (10 H, m, CH2).  δH(400 MHz; DMSO-d6) 10.94 (4 H, bs, NH2+), 9.27 (1 H, bs, NH), 7.11-7.18 (4 H, m, ArH), 6.81 (2 H, d, J 8.3, ArH), 3.21-3.31 (2 H, m, CH), 1.85-1.95 (4 H, m, CH2), 1.69-1.79 (4 H, m, CH2), 1.53-1.63 (2 H, m, CH2), 1.32-1.45 (4 H, m, CH2), 1.05-1.27 (6 H, m, CH2).  δC(75 MHz; CD3OD) 144.4 (Ar), 129.0 (Ar), 124.5 (Ar), 122.6 (Ar), 120.1 (Ar), 116.4 (Ar), 63.1 (CH), 30.4 (CH2), 25.6 (CH2), 26.2 (CH2).  m/z (ESI) 392.2150 ([M]+. C24H30N3S計算値392.2160).
【０６５４】
方法13
3,7-ビス(シクロヘキシルアミノ)フェノチアジニウムクロリド
【０６５５】
【化４７】
0006735810.tif 000087
N,N'-ジ(シクロヘキシル)-10H-フェノチアジン-3,7-ビス(アミニウム)ジクロリド(211mg、0.45mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化鉄(III)6水和物(243mg、0.90mmol)のメタノール(1mL)溶液を反応混合物に滴下添加した。溶液を氷浴中で45分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をメタノール(2mL)に溶解した。溶液を水(20mL)で希釈し、逆相シリカカラムに添加した。鉄塩を1M HCl水溶液で溶離し、生成物をメタノールで溶離した。メタノールを蒸発させると、濃青色固体の3,7-ビス(シクロヘキシルアミノ)フェノチアジニウムクロリド(180mg、93%)が残留した。
δH(300 MHz; CD3OD) 7.83 (2 H, d, J 8.7, ArH), 7.20 (4 H, br s, ArH), 3.64-3.76 (2 H, m, CH, 2.05 (4 H, d, J 10.5, CH2), 1.86 (4 H, d, J 10.5, CH2), 1.73 (2 H, d, J 12.4, CH2), 1.25-1.60 (10 H, m, CH2).  m/z (ESI) 392.2151 ([M]+. C24H30N3S計算値392.2160).
【０６５６】
以上では、本発明の原理、好ましい実施形態、及び操作様式を説明してきた。しかし、本発明は記述された具体的な実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、上記の実施形態を、限定するものではなく例示するものとみなすべきである。当業者がそのような実施形態において変形形態を本発明の範囲から逸脱することなく行うことができることを認識すべきである。
【０６５７】
参考文献
本発明及び本発明に関係する技術水準をさらに詳しく説明及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書に引用されている。これらの参考文献の完全な引用を以下に記載する。これらの参考文献はそれぞれ、本明細書において参照により全体として、個々の参考文献がそれぞれ、参照により組み込まれているように具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度まで本開示に組み込まれる。
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本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式(1):
【化４８】
0006735810.tif 000088
の化合物の合成方法であって、式(4):
【化４９】
0006735810.tif 000089
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る還元的アミノ化ステップ
を含み、
アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<が、対応する窒素置換基-CH<を生じ、
式中、
R1Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R1Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R2Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R2Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R3は独立して、-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NH2、-NHRT3、-NRT32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT3であり、ここで、-RT3はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT3HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R4は独立して、-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NH2、-NHRT4、-NRT42、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT4であり、ここで、-RT4はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT4HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R5は独立して、-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NH2、-NHRT5、-NRT52、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT5であり、ここで、-RT5はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT5HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R6は独立して、-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NH2、-NHRT6、-NRT62、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT6であり、ここで、-RT6はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT6HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R7は独立して、-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NH2、-NHRT7、-NRT72、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT7であり、ここで、-RT7はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT7HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R8は独立して、-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NH2、-NHRT8、-NRT82、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT8であり、ここで、-RT8はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT8HはC1〜10ハロアルキル基である、上記方法。
［実施形態２］
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、あるいは
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
ここで、
R1AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1ABはC2〜4アルキレンであり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)であり、あるいは
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、
ここで、
R2AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2ABはC2〜4アルキレンであり、
ここで、
(a):
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1AX-C(=O)-R1AY、及び
R2AX-C(=O)-R2AY
を含み、
さらにR1Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY
をさらに含み、
さらにR2Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R2BX-C(=O)-R2BY
をさらに含み、
(b):
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する場合、アルデヒド/ケトンは、
(O=)CH-R1AB-CH(=O)、及び
(O=)CH-R2AB-CH(=O)
を含む、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが-CH(R2BX)(R2BY)であり、
アルデヒド/ケトンが、
R1AX-C(=O)-R1AY、
R2AX-C(=O)-R2AY、
R1BX-C(=O)-R1BY、及び
R2BX-C(=O)-R2BY
を含む、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じである、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じであり、
R1AとR1Bが同じである、実施形態3に記載の方法。
［実施形態６］
R1Aが-CH3であり、
R1Bが-CH3であり、
R2Aが-CH3であり、
R2Bが-CH3であり、
アルデヒド/ケトンがホルムアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドなどとして提供される)を含む、実施形態2に記載の方法。
［実施形態７］
アルデヒド/ケトンの量が約4当量である、実施形態3から6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］
R3が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R4が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R5が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R6が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R7が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R8が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
R3がHであり、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がHであり、
R7がHであり、
R8がHである、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
還元的アミノ化剤が気体水素であり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態10に記載の方法。
［実施形態１２］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］
還元的アミノ化剤がデカボランであり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
［実施形態１４］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］
還元的アミノ化条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態1から15のいずれかに記載の方法。
［実施形態１７］
還元的アミノ化条件が約1時間〜約96時間の反応時間を含む、実施形態1から16のいずれかに記載の方法。
［実施形態１８］
式(5):
【化５０】
0006735810.tif 000090
の化合物を、ニトロ還元条件下でニトロ還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化５１】
0006735810.tif 000091
の化合物を得る、先行するニトロ還元ステップ
をさらに含む、実施形態1から17のいずれかに記載の方法。
［実施形態１９］
ニトロ還元剤が気体水素であり、
ニトロ還元条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２０］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２２］
ニトロ還元条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態18から21のいずれかに記載の方法。
［実施形態２３］
ニトロ還元条件が約5分〜約1日の反応時間を含む、実施形態18から22のいずれかに記載の方法。
［実施形態２４］
式(6):
【化５２】
0006735810.tif 000092
の化合物を、ニトロ化条件下でニトロ化剤と反応させて、対応する式(5):
【化５３】
0006735810.tif 000093
の化合物を得る、先行するニトロ化ステップ
をさらに含む、実施形態18から23のいずれかに記載の方法。
［実施形態２５］
ニトロ化剤が亜硝酸ナトリウム(NaNO2)である、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］
ニトロ化剤の量が約5当量より多い、実施形態24又は25に記載の方法。
［実施形態２７］
ニトロ化条件が酸の存在を含む、実施形態24から26のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］
酸が酢酸である、実施形態27に記載の方法。
［実施形態２９］
酸の量が約5当量より多い、実施形態27又は28に記載の方法。
［実施形態３０］
ニトロ化条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態24から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３１］
ニトロ化条件が約30分〜約2日の反応時間を含む、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］
式(7):
【化５４】
0006735810.tif 000094
の化合物を、チオニン還元条件下でチオニン還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化５５】
0006735810.tif 000095
の化合物を得る、先行するチオニン還元ステップ
をさらに含む、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
チオニン還元剤が気体水素であり、
チオニン還元条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３４］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３５］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３６］
チオニン還元剤がデカボランであり、
チオニン還元条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３７］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態37に記載の方法。
［実施形態３９］
ニトロ還元条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態32から38のいずれかに記載の方法。
［実施形態４０］
ニトロ還元条件が約5分〜約1日の反応時間を含む、実施形態32から39のいずれかに記載の方法。
［実施形態４１］
式(8)及び式(9):
【化５６】
0006735810.tif 000096
の化合物を、環形成条件下で酸化剤及びスルフィドと反応させて、対応する式(7):
【化５７】
0006735810.tif 000097
の化合物を得る、先行する環形成ステップ
をさらに含む、実施形態32から40のいずれかに記載の方法。
［実施形態４２］
酸化剤が塩化鉄(III)(FeCl3)である、実施形態41に記載の方法。
［実施形態４３］
酸化剤の量が約6当量より多い、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４４］
スルフィドがH2S又はNa2Sである、実施形態41から43のいずれかに記載の方法。
［実施形態４５］
スルフィドの量が約1当量より多い、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
環形成条件が強酸水溶液の存在を含む、実施形態41から45のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］
強酸水溶液が塩酸水溶液である、実施形態46に記載の方法。
［実施形態４８］
酸の量が約50当量より多い、実施形態46又は47に記載の方法。
［実施形態４９］
環形成条件が約2℃〜約15℃の反応温度を含む、実施形態41から48のいずれかに記載の方法。
［実施形態５０］
環形成条件が約60分〜約5時間の反応時間を含む、実施形態41から49のいずれかに記載の方法。
［実施形態５１］
式(2):
【化５８】
0006735810.tif 000098
[式中、
X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、酸に対応する1価アニオンであり、又は
X1(-)とX2(-)は一緒になって、酸に対応する2価アニオンを形成する]、
の化合物の合成方法であって、
実施形態1から50のいずれかに記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化５９】
0006735810.tif 000099
の化合物を、塩形成条件下で、溶媒に溶解し、酸と反応させて、対応する式(2)の化合物を得る後続する二塩形成ステップを含む、上記方法。
［実施形態５２］
X1(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX2SO3-であり、あるいは
X1(-)とX2(-)が一緒になって、SO42-又はRY(SO3)22-を形成し、
ここで、
RX1は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５３］
X1(-)が独立して、RX1SO3-であり、
X2(-)が独立して、RX2SO3-であり、
RX1が独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルであり、
RX2が独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルである、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５４］
X1(-)が独立して、MeSO3-であり、
X2(-)が独立して、MeSO3-である、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５５］
酸の量が約2当量より多い、実施形態51から54のいずれかに記載の方法。
［実施形態５６］
溶媒がトルエン、メタノール、又はそれらの混合物である、実施形態51から55のいずれかに記載の方法。
［実施形態５７］
塩形成条件が、反応混合物を冷却して、沈澱させることを含む、実施形態51から56のいずれかに記載の方法。
［実施形態５８］
反応混合物が約15℃未満の温度に冷却される、実施形態57に記載の方法。
［実施形態５９］
塩形成条件が貧溶媒の添加を含む、実施形態51から58のいずれかに記載の方法。
［実施形態６０］
貧溶媒がエタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、又はそれらの混合物である、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６１］
式(3):
【化６０】
0006735810.tif 000100
[式中、
X3(-)は酸に対応するアニオンである]、
の化合物の合成方法であって、
実施形態1から50のいずれかに記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化６１】
0006735810.tif 000101
の化合物を、酸化条件下で酸化剤及び酸と反応させて、対応する式(3)の化合物を得る後続するチアジン酸化ステップを含む、上記方法。
［実施形態６２］
酸化剤が塩化鉄(III)(FeCl3)である、実施形態61に記載の方法。
［実施形態６３］
酸化剤の量が約2当量より多い、実施形態61又は62に記載の方法。
［実施形態６４］
酸が強酸水溶液である、実施形態61から63のいずれかに記載の方法。
［実施形態６５］
強酸水溶液が塩酸水溶液である、実施形態64に記載の方法。
［実施形態６６］
酸の量が約2当量より多い、実施形態61から65のいずれかに記載の方法。
［実施形態６７］
酸化条件が約1℃〜約15℃の反応温度を含む、実施形態61から66のいずれかに記載の方法。
［実施形態６８］
酸化条件が約5分〜約2日間の反応時間を含む、実施形態61から67のいずれかに記載の方法。
［実施形態６９］
実施形態1から50のいずれかに記載の方法で得られる式(1)の化合物。
［実施形態７０］
実施形態51から60のいずれかに記載の方法で得られる式(2)の化合物。
［実施形態７１］
実施形態61から68のいずれかに記載の方法で得られる式(3)の化合物。
【図１】
0006735810.tif 000116
【図２】
0006735810.tif 000117
【図３】
0006735810.tif 000118
【図４】
0006735810.tif 000119