(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントを形成する方法であって、
複合ワイヤをステントパターンに成形するステップであって、前記複合ワイヤが芯部材および外側部材を備えるようにし、前記外側部材をニチノール材料で形成し、熱処理ステップの前に前記外側部材を固定具や治具を用いることなく前記ステントパターンに保持するために、前記芯部材を、十分な剛性を有する材料で形成するステップと、
前記複合ワイヤを前記ステントパターンに熱処理するステップと、
前記外側部材を通って前記外側部材の管腔まで開口部を提供するステップと、
前記外側部材に悪影響を及ぼすことなく、前記芯部材が前記外側部材から取り除かれるように、前記複合ワイヤを処理するステップと、を含む、方法。
【請求項２】
前記外側部材を通って開口部を提供する前記ステップが、前記外側部材を通って開口部をレーザ穿孔することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記芯部材が、タングステンおよびモリブデンからなる群から選択される材料を含み、前記内側部材を取り除くために前記複合ワイヤを処理する前記ステップが、前記複合ワイヤを二フッ化キセノンガスに暴露することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記芯部材が取り除かれた後、生物学的または薬理学的に活性な物質で前記外側部材の前記管腔を充填するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記物質が、抗腫瘍性物質、抗有糸分裂性物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝血性物質、抗フィブリン物質、抗トロンビン物質、抗増殖性物質、抗生物質、抗酸化物質、および抗アレルギー性物質、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントを作製する方法に関し、具体的には、ニチノールワイヤからステントを作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を溶出する埋め込み型医療装置は、それらの一次機能（構造的な支持等）を実行するそれらの能力、およびそれらが埋め込まれる領域を医療的に処置するそれらの能力のために、近年普及している。さらに、形状記憶材料、とりわけニチノールで作製されるステントが普及している。
【０００３】
ニチノールで形成されるステントは、効果的なステントにおいて望ましい多くの特性を含む。ニチノールは、概して、約５５〜５６％のニッケルおよび４４〜４５％のチタンを含む、ニッケル‐チタン合金である。ニチノールは、Ｎａｖａｌ  Ｏｒｄｉｎａｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって開発され、その構成成分と、Ｎａｖａｌ  Ｏｒｄｉｎａｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｎｉｃｋｅｌ／Ｔｉｔａｎｉｕｍ／Ｎａｖａｌ  Ｏｒｄｉｎａｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）とからその名称を受けた。特に、ニチノールから形成されるステントは、特別なコーティングの有無にかかわらず、化学的および生物学的に不活性であること、および血栓形成を阻害することが見出されている。ニチノールはまた、一定の条件下で超弾性であり、それによりニチノールが大幅な変形に耐え、かつ依然としてその元の形状を再び取ることが可能になる。よりさらに、ニチノールは、形状記憶を有し、すなわち、この金属は特定の熱処理中に固定された特定の形状を「記憶」して、適正条件下でその形状に戻ることができる。
【０００４】
ニチノールの超弾性およびその形状記憶特性は、所望の形状および寸法を有するステントを製造することを可能にする。一旦形成されると、ステントは、本体への挿入のためより狭い形状に一時的に変形することができる。所定の位置におさまると、このステントに、その所望の形状および寸法を再び取らせることができる。約３０℃を下回る温度で可塑性であり、３５℃を超える体温で弾性であるニッケルおよびチタンのある特定の合金を作製することができる。かかる合金は、これらニチノールステントが、ステントを人工的に熱する必要なく通常の体温でそれらの所望の形状を再び取ることが可能なため、医療用途のステントの製造のために広く使用されている。
【０００５】
ステントにニチノールを使用することは望ましいが、ニチノール材料は、ステント自体の形成においていくつかの問題を提示する。ニチノール材料は、冷間加工された状態または熱処理された状態のいずれにおいても、容易に剪断または圧断されるが、ワイヤ形状の形成であろうと型押しであろうと、ニチノール材料を正確な形状寸法へ形成することは困難である。したがって、多くのニチノールステントは、時に管状溝付ステントとしても知られるステントの形状へレーザ切断される、ニチノール管から形成される。しかしながら、多くのステントは、所望のステント形状にワイヤを操作することによって形成される。ニチノールワイヤからかかるステントを形成するとき、熱硬化または熱処理の処理サイクルの間中、所望のパターンにニチノールワイヤを保持するために、複雑なまたは特定の設計固定具が必要とされる。ステントとして使用されるようにニチノールワイヤを形成する際、典型的な処理ステップは、固定具の形状寸法にニチノールワイヤを適合させるステップと、設定された温度および期間で、ニチノールワイヤおよび固定具を「炉」または他の加熱装置中へ置くステップと、加熱装置からニチノールワイヤおよび固定具を取り出して焼入れ（フラッシュ冷却）するステップと、固定具からニチノールワイヤを取り除くステップと、を含む。特製の固定具が、それぞれの特定のステント構造のために必要とされ得る。簡易のおよび複雑なステントパターンにとって経費効率がよい固定具を生成することはまた、多くの場合困難である。所望の形状へのワイヤの制御された塑性の変形が、ワイヤがさらなる処理を通してその形状を保持することを可能にする、他の材料から作製されたステント用に利用可能な簡易なワイヤの形成方法は、概して、ニチノールワイヤを用いた使用には利用可能ではない。例としてであって、制限としてではないが、Ｈｏｆｆらへの米国出願公開第２０１０／０２６９９５０号およびＭａｕｃｈらへの同第２０１１／００７０３５８号、ならびに同時係属中の２０１１年７月２６日に出願された米国特許第１３／１９１，１３４号および同第１３／１９０，７７５号に記載の、ワイヤで波形を生成するための方法および装置は、ニチノールワイヤステントを形成するのに効率的に使用され得ない。
【０００６】
したがって、ニチノールワイヤからステントを形成するための改善された方法、具体的には、中空のニチノールワイヤでステントを形成する改善された方法、の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書の実施形態は、ニチノールの中空ワイヤステントを形成する方法に関する。芯部材、中間ニチノール部材、および外側部材を含む複合ワイヤが、ステントパターンに成形される。複合ワイヤの外側部材は、熱処理ステップが適用されるまで、ステントパターンに中間ニチノール部材を保持する。複合ワイヤは、ステントパターンを複合ワイヤの中間ニチノール部材に硬化するように熱処理される。複合ワイヤは次いで、化学エッチング等によって、中間部材に悪影響を及ぼすことなく、外側部材が中間部材の周りから取り除かれるように処理される。開口部が、中間部材を通って中間部材の管腔へ、または複合ワイヤの芯部材へ、提供され得る。複合ワイヤはまた、中間部材に悪影響を及ぼすことなく、中間部材の管腔から芯部材を取り除くように処理され得、管腔は、生物学的または薬理学的に活性な物質で充填され得る。
【０００８】
本明細書の実施形態はまた、中実のニチノールワイヤでステントを形成する方法に関する。中実のニチノール内側部材および外側部材を含む複合ワイヤは、ステントパターンに成形される。複合ワイヤの外側部材は、熱処理ステップが完了するまで、ステントパターンに内側ニチノール部材を保持する。複合ワイヤは、ステントパターンにニチノール内側部材を硬化するように熱処理される。複合ワイヤは次いで、化学エッチング等によって、中間部材に悪影響を及ぼすことなく、外側部材が内側部材の周りから取り除かれるように処理され、よって、ステントパターンに中実のニチノール内側部材を残す。
【０００９】
上述ならびに本発明の他の特徴および利点は、添付の図面において図示される、以下の本発明の記載から明白となろう。本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の原則を説明するためにさらに機能し、当業者が本発明を作製し、かつ利用することを可能にする。図面は、必ずしも縮尺通りではない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本明細書の実施形態に従う、例となるステントの略図である。
【図２】図１の線２‐２に沿って取られた断面図である。
【図３】図１のステントのワイヤの端部の長手方向の断面である。
【図４】芯部材、中間部材、および外側部材を含む複合ワイヤの略図である。
【図５】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態の種々の段階での図４の複合ワイヤの断面図である。
【図６】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態の種々の段階での図４の複合ワイヤの断面図である。
【図７】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態の種々の段階での図４の複合ワイヤの断面図である。
【図８】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態の種々の段階での図４の複合ワイヤの断面図である。
【図９】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態の種々の段階での図４の複合ワイヤの断面図である。
【図１０】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態を図示するフロー図である。
【図１１】本明細書の実施形態に従う、例となるステントの略図である。
【図１２】図１１の線１２‐１２に沿って取られた断面図である。
【図１３】ニチノール芯部材および外側部材を含む複合ワイヤの略図である。
【図１４】図１３の複合ワイヤの断面図である。
【図１５】ニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態を図示するフロー図である。
【図１６】本明細書の実施形態に従う、ステントの略図である。
【図１７】図１６の線１７‐１７に沿って取られた断面図である。
【図１８】芯部材およびニチノール外側部材を含む複合内部の略図である。
【図１９】中空のニチノールワイヤステントを形成する方法の実施形態におけるステップを図示するフロー図である。
【図２０】図１９の方法の種々の段階での図１８の複合ワイヤの断面図である。
【図２１】図１９の方法の種々の段階での図１８の複合ワイヤの断面図である。
【図２２】図１９の方法の種々の段階での図１８の複合ワイヤの断面図である。
【図２３】図１９の方法の種々の段階での図１８の複合ワイヤの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の特定の実施形態が、ここで図面への参照により、記述され、類似の番号は同一のまたは機能的に類似の要素を示す。
【００１２】
本明細書に開示されるステント１００の実施形態が、図１〜３に示される。具体的には、ステント１００は、具体的には中空のニチノールワイヤ１０２である、中空のワイヤ１０２から形成される。本明細書に使用されるように「ワイヤ」という用語は、長尺の要素もしくはフィラメントまたは長尺の要素もしくはフィラメントの群を意味し、具体的な断面形状または材料に、そのように特定されない限り、限定されるものではない。図１に示される実施形態において、中空のワイヤ１０２は、折曲セグメントまたはクラウン１０８によって連結される、概しては真っ直ぐなセグメントまたはストラット１０６を含む一連の概して正弦波形に形成される。波形をその中に形成したワイヤが、図１に示されるように、管を形成するようにらせん状に巻きつけられる。図１に示される実施形態において、長手方向に隣接する正弦波状の選択されるクラウン１０８が、例えば、融着点１１０によって連結される。本明細書の本発明は、図１に示されるパターンに限定されない。ステント１００のワイヤ１０２は、ステントとして使用するために好適であるいかなるパターンにも形成され得る。例えば、制限としてではなく、ステント１００のワイヤ１０２は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏへの米国特許第４，８００，８８２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第４，８８６，０６２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第５，１３３，７３２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第５，７８２，９０３号、Ｂｏｙｌｅへの米国特許第６，１３６，０２３号、Ｐｉｎｃｈｕｋへの米国特許第５，０１９，０９０号に開示されるパターンに形成され得る。さらに、ステントパターンに形成されるワイヤの単一の長さの代わりに、複数のワイヤが、２次元の波形に形成され個別の筒状の要素に巻かれ得る。筒状の要素は、次いで共通の長手方向の軸に揃えられ、ステントを形成するように連結され得る。
【００１３】
図２に示されるように、ステント１００の中空のワイヤ１０２は、生物学的または薬理学的に活性な物質１１２が、中空のワイヤ１０２の管腔１０３内に付着されることを可能にする。中空のワイヤ１０２が概して環状の断面を有するように示されているが、中空のワイヤ１０２は、断面において概しては楕円形状または矩形状であってもよい。中空のワイヤ１０２は、生物学的または薬理学的に活性な物質１１２が管腔１０３から放出されることを可能にするように、その長さに沿って分散した切断部または開口部１０４をさらに含む。開口部１０４は、ステント１００のストラット１０６上のみに、またはステント１００のクラウン１０８上のみに、またはストラット１０６およびクラウン１０８の両方に配置されてもよい。開口部１０４は、ステント１００からの生物学的または薬理学的に活性な物質１１２の溶出速度を制御するように所望通りにサイズ決めされるまたは成形されてもよい。より大きくサイズ決めされる開口部１０４は、概して、より速い溶出速度を可能にし、より小さくサイズ決めされる開口部１０４は、概して、よりゆっくりとした溶出速度を提供する。さらに、開口部１０４のサイズおよび／または数は、ステント１００の異なる部分でステント１００から溶出される生物学的または薬理学的に活性な物質１１２の量および／または速度を変えるために、ステント１００に沿って変化させることができる。開口部１０４は、制限としてではなく、例えば直径５〜３０μｍであり得る。開口部１０４は、図２に示されるように、外方向に面しているまたは反管腔側のステント１００の側面１１６上のみ、内方向に面しているまたは管腔側のステント１００の側面１１８上のみ、両方の側面に提供されてもよく、またはワイヤ１０２の円周に沿ういかなる場所にも提供されてもよい。開口部１０４は、深さを通して一貫した直径を有し得、あるいはテーパ状または円錐状の形状を有し得る。
【００１４】
ワイヤ１０２の端部１１４は、図３に示されるように、閉鎖され得る。端部１１４は、管腔１０３を閉鎖するようにワイヤ１０２の余分な材料を圧着することによって閉鎖され得る。閉鎖する端部１１４は、薬品１１２が、端部１１４から早まって放出されることを阻止する。しかしながら、閉鎖する端部１１４は、薬品１１２が、乾燥され、高分子マトリックス内で提供され、はさみ金（示されず）内に封入され、または別様に端部１１４からの早まった放出から保護され得るため、要求されるものではない。さらに、端部１１４は、端部１１４が自由端部でないように、ワイヤ１０２の他の部分に溶接される、圧着される、または別様に接続され得る。端部１１４は、代替的に自由端部として提供されてもよい。さらに、端部１１４は、図３に示されるように、ワイヤの端部から芯部材１２０を取り除かないことによって封止されてもよい。
【００１５】
図４〜１０は、本明細書の実施形態に従う、中空のワイヤステントを形成するための方法を示す。図１０に示されるように、ステップ２００は、外側部材、中間部材、および中央の芯部材を有するワイヤを利用するステップである。これらの種類のワイヤは、時に芯ワイヤ、三層ワイヤ、または複合ワイヤとして称される。本明細書の複合ワイヤ１７０は、図４に図式的に示されるように、外側部材１３０、外側部材１３０の管腔１３２内に配置される中間部材１０２、および中間部材１０２の管腔１０３内に配置される内側または芯部材１２０で形成される。中間部材１０２は、ステント１００の中空のワイヤ１０２になるため、同じ参照番号でラベル付けされている。複合ワイヤ１７０は、当業者に知られている任意の方法で、例えば、制限としてではなく、延伸で充填される管状化処理（ａ  ｄｒａｗｎ  ｆｉｌｌｅｄ  ｔｕｂｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ）、押し出し加工、被覆加工、材料蒸着、または任意の他の好適な方法で形成されてもよい。複合ワイヤおよび複合ワイヤの形成の方法の実施例は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｙｅｒへの米国特許第５，６３０，８４０号、Ｓｔｉｎｓｏｎへの米国特許第６，２４８，１９０号、Ｈｅａｔｈへの米国特許第６，４９７，７０９号、Ｈｅａｔｈへの米国特許第７，１０１，３９２号に見出すことができる。
【００１６】
この実施形態の中間部材１０２は、ニチノールから形成される。中間部材１０２は、以下により詳細が説明されるように、ステント１００の中空のワイヤ１０２になる残存する材料である。外側部材１３０は、中間部材１０２のニチノール材料よりもより塑性的に変形可能である材料から形成され、以下に説明されるように、熱処理ステップまでステントパターンに中間部材１０２を保持するように十分に剛性である。さらに、外側部材１３０用に使用される材料は、中間部材１０２を傷つけない処理によって取り除かれることが可能でなければならない。同様に、芯部材１２０は、中間部材１０２のニチノール材料を傷つけない処理によって取り除かれることができる犠牲材料で作製される。芯部材１２０は、外側部材１３０と同じ材料であってもよく、または異なる材料であってもよい。１つの限定されない実施形態において、芯部材１２０および外側部材１３０は、タンタルから作製される。芯部材１２０および外側部材１３０用の他の材料の例としては、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニオブ（Ｎｂ）、レニウム（Ｒｅ）、炭素（Ｃ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、ケイ素（Ｓｉ）、およびこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
複合ワイヤ１７０の断面が、図５に示される。中間部材１０２は、例えば、どの管腔または臓器においていかなる目的でステントが駆使されるか等の用途に応じて、０．００２５インチ〜０．０１０インチの範囲において外径Ｄ２、および０．０００５インチまたはそれより大きい範囲において壁の厚さＴ２を有し得る。したがって、芯部材１２０は、０．０００５インチ〜０．００９５インチの外径Ｄ１を有し得る。外側部材１３０は、複合ワイヤ１７０のそれぞれの部材のために使用される材料に応じて、０．０００１インチまたはそれより大きい範囲において厚さＴ３を有し得る。１つの具体的な限定されない実施例においては、芯部材１２０が、タンタルから作製され、０．００２０の外径Ｄ１を有し、中間部材１０２が、ニチノールから作製され、０．００２５の厚さＴ２および０．００７０の外径Ｄ２を有し、および外側部材１３０が、タンタルから作製され、０．０００５の厚さＴ３および０．００８０の外径Ｄ３を有する。上に挙げられた値は、あくまでも例示であり、他の直径および厚さが、例えば、使用される材料、所望のステントの形状、およびステントの目的または位置等に応じて使用されてもよい。
【００１８】
図１０を参照すると、ステップ２１０は、複合ワイヤ１７０をステントパターンに成形するステップである。上に論じられたように、ステントパターンは、図１に示されるパターンか、またはワイヤから形成される任意の他の好適なパターンであってもよい。さらに、全てのステップの順序は重要ではないが、ステップ２１０は、以下により詳細に説明されるように、外側部材１３０を取り除く前に行われなければならない。しかしながら、複合部材１７０をステントパターンに成形するステップは、最終のステントパターンに複合部材１７０を成形することを含む必要はない。例えば、複合部材１７０をステントパターンに成形するステップ２１０は、以下に説明される熱処理ステップの前に、複合ワイヤ１７０でストラット１０６およびクラウン１０８を形成することのみを含んでもよい。外側部材１３０がニチノール中間部材１０２の周りに配置され、芯部材１２０が中間部材１０２内に配置されている間に、複合ワイヤ１７０をステントパターンに成形することは、外側部材１３０と芯部材１２０がステントパターンにニチノール中間部材１０２を「保持」することを可能にする。上に説明されたように、ニチノール部材は、概して、熱処理ステップの前に、複雑で特別設計された固定具または治具を用いて所望のステントパターンに保持されなければならない。外側部材１３０および芯部材１２０を駆使することは、かかる複雑で特別設計された固定具または治具の必要性を排除する。この保持する機能は、外側部材１３０によって主に達され得る。よって、複合ワイヤ１７０をステントパターンに成形するステップ２１０は、ステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ、または他の知られる材料から作製される従来のステントを成形するために使用される同じ技術で行われ得る。例えば、制限としてではなく、図１に示されるステントパターンに複合ワイヤ１７０を成形することは、当業者に知られるように、概して、２次元の正弦波状パターンに複合ワイヤ１７０を形成するステップの後に心棒の周りのパターンを巻くことが続くステップを含む。２次元の波形に複合ワイヤ１７０を形成することは、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｏｆｆらへの米国出願公開第２０１０／０２６９９５０号およびＭａｕｃｈらへの同第２０１１／００７０３５８号、ならびに同時係属中の２０１１年７月２６日に出願された米国特許第１３／１９１，１３４号および同第１３／１９０，７７５号に記載される技術を用いて、達され得る。当業者に知られている他の技術もまた使用され得る。
【００１９】
図１０に示されるステップ２２０は、成形されたステントパターンにある間に複合ワイヤ１７０を熱処理するステップである。複合ワイヤを熱処理することは、ニチノール中間部材１０２がステントパターンを「記憶」するように、ステントパターンにニチノール中間部材１０２を「硬化」する。したがって、中空のワイヤとしての中間部材１０２を有するステント１００が、スリーブ等によって体管腔中への挿入のために半径方向に圧縮される外形に操作されると、ステント１００は、スリーブからの解放の際に図１のステント外形に戻り、それによって、当業者に知られるように、治療の場所で半径方向に拡張された外形へと展開される。熱処理ステップ２２０は、例えば、炉、または類似の加熱設備において実行されてもよい。熱処理ステップ２２０のための条件は、当業者に知られている。例えば、制限としてではなく、複合ワイヤ１７０は、４００℃〜５００℃で１５分間炉に置かれてもよい。熱処理ステップのために適度な温度および時間は、当業者に知られている。
【００２０】
熱処理ステップ２２０が完了すると、複合ワイヤ１７０は、炉、および例えば心棒等にそれらが取り付けられたいかなる固定具からも取り出すことができる。ステップ２３０は、化学エッチング等により、中間部材に悪影響を及ぼすことなく、外側部材１３０が取り除かれるように複合ワイヤを処理するステップである。ステップ２３０は、中間部材１０２を保存しつつ、外側部材１３０を取り除くための任意の好適な処理によって実行され得る。具体的には、複合ワイヤ１７０を、低圧（１〜６トール）でおよび比較的高温（約１５０℃）で二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスに供すると、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスがタンタル（Ｔａ）の外側部材１０３と反応し、ＴａＦ5およびＸｅガスを形成するようにする。二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスは、同様にタングステン、モリブデン、ニオブ、レニウム、炭素、ゲルマニウム、およびケイ素から作製された外側部材１３０と反応する。Ｂｉｒｄｓａｌｌらへの米国出願公開第２０１１／０００８４０５号、Ｍａｕｃｈらへの米国出願公開第２０１１／００７０３５８号において記載されるような、外側部材１３０を取り除くための他の方法が使用され得、そこでは芯部材を取り除く方法が記載され、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。かかる方法および材料は、適切な場合、外側部材１３０の取り除きのために同様に適用され得る。制限としてではないが、例としては、湿式化学溶解、可溶化、昇華、および融解が、適切な外側部材／芯部材の組み合わせで使用されてもよい。
【００２１】
外側部材１３０をエッチングするステップ２３０が完了すると、中間部材１０２および芯部材１２０は、ステント１００の形状のまま残る。複合部材１７０の断面は、図６に示されるように、中間部材１０２および芯部材１２０を含む。この時点で、ステント１００を仕上げ、研磨し、殺菌するためのさらなる処理ステップが行われてもよく、ステントをニチノール中間部材１０２および芯部材１２０を有する状態で残す。かかる状況においては、芯部材１２０は、ニチノール中間部材１０２の特性を改善するように選択されてもよい。例えば、制限としてではなく、芯部材１２０は、ステントのＸ線不透過性を改善するようにＸ線不透過性の材料から形成されてもよい。例えば、制限としてではなく、芯部材１２０は、比較的Ｘ線透過性であるニチノール中間部材１０２のＸ線不透過性を改善するために、Ｘ線不透過性の材料とされるタンタルまたは白金で形成されてもよい。
【００２２】
しかしながら、図１〜３に関連して上に説明したように、中空のワイヤ１０２を有するステント１００を提供するために、さらなる処理が必要とされる。具体的には、ステップ２４０は、中間部材１０２の管腔１０３までずっと中間部材１０２に開口部１０４を提供するステップである。開口部１０４は、中間部材１０２においてレーザ切断、穿孔、エッチング、または別様に提供され得る。以下により詳細に説明されるように、ステップ２４０は、ステップ２５０前であることが好ましいが、ステップ２３０後に実行される必要も、ステップ２５０前に実行される必要もない。ステップ２４０がステップ２３０後に実行される場合、複合ワイヤ１７０の断面は、図７に示されるように、中間部材１０２、芯部材１２０、および開口部１０４を含む。中間部材１０２を通る開口部１０４を形成するステップ２４０は、外側部材１３０を化学的にエッチング除去するステップ２３０の前に実行され得ることも留意されるべきである。かかる状況においては、開口部１０４は、中間部材１０２の管腔１０３までずっと外側部材１３０および中間部材１０２を通って延在し得る。よって、外側部材１３０を化学的にエッチング除去するステップ２３０は、以下に説明される、芯部材１２０を化学的にエッチング除去するステップ２５０と組み合わされる。かかる状況においては、好ましくは、外側部材１３０および芯部材１２０の材料が、限定されないが、二フッ化キセノン等の同じエッチング液によって両方ともがエッチングされてもよい。
【００２３】
ステップ２５０は、化学エッチング等により、中間部材１０２に悪影響を及ぼすことなく、芯部材１２０が中間部材１０２の管腔１０３から取り除かれるように複合ワイヤ１７０を処理するステップである。ステップ２５０は、中間部材１０２を保存しつつ、芯部材１２０を取り除くための任意の好適な処理によって実行され得る。具体的に、複合ワイヤ１７０を、低圧（１〜６トール）でおよび比較的高温（約１５０℃）で二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスに供することにより、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスがタンタル（Ｔａ）の芯部材１２０と反応し、ＴａＦ5およびＸｅガスを形成するようにさせ、それらは、管腔１０３から排出され得る。二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスは、同様にタングステン、モリブデン、ニオブ、レニウム、炭素、ゲルマニウム、およびケイ素から作製された芯部材１２０と反応する。しかしながら、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスは、ニチノールから形成された中間部材と反応しない。Ｂｉｒｄｓａｌｌらへの米国出願公開２０１１／０００８４０５号、Ｍａｕｃｈらへの米国出願公開第２０１１／００７０３５８号において記載されるような、芯部材１２０を取り除くための他の方法が使用され得、それらの公開出願は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例として、制限としてではないが、湿式化学溶解、可溶化、昇華、および融解が、適切な中間部材／芯部材の組み合わせとともに使用されてもよい。したがって、ステップ２５０が完了した後、中間部材１０２が後に残り、芯部材１２０は取り除かれ、図８に示されるような構造を残す。上で触れたように、開口部１０４は、芯部材１２０をエッチング液に暴露する手法が存在する限り、芯部材１２０を取り除くステップの前に形成される必要はない。例えば、芯部材１２０をエッチング液に暴露するために、ワイヤの端部１１４が開口され得るか、一時的なポートが中間部材１０２を通って形成され得る。
【００２４】
芯部材１２０が取り除かれた後、生物学的または薬理学的に活性な物質１１２が、図１０のステップ２６０に示されるように、中間部材１０２の管腔１０３中へ導入され得る。これは、図２および９に示されるように、中空のワイヤまたは中間部材１０２であって、生物学的または薬理学的に活性な物質１１２を、それらの管腔１０３に付着して有し、生物学的または薬理学的に活性な物質１１２が通って溶出され得る、開口部１０４を有する、中空のワイヤまたは中間部材１０２を作り出す。生物学的または薬理学的に活性な物質で管腔１０２を充填することは、当業者に知られるいかなる手段によって達せられてもよい。例えば、制限としてではなく、中空のワイヤの管腔を充填する方法は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｉｔｃｈｅｌｌらへの米国出願公開第２０１１／００７０３５７号、ならびに同時係属中の、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年９月１７日に出願された米国特許第１２／８８４，３６２号、同第１２／８８４，４５１号、および同第１２／８８４，５０１号、同第１２／８８４，５７８号、同第１２／８８４，５９６号に記載される。
【００２５】
生物学的または薬理学的に活性な物質１１２は、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗増殖性、抗生、抗酸化、および抗アレルギー性物質、ならびにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。かかる抗腫瘍性剤および／または抗有糸分裂性剤の例として、パクリタキセル（例えば、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．のＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によるＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，ＧｅｒｍａｎｙののＡｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．ＡからのＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、塩酸塩（Ｐｅａｐａｃｋ，Ｎ．Ｊ．のＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  ＵｐｊｏｈｎからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））およびマイトマイシン（例えば、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．のＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、が挙げられる。かかる抗血小板、抗凝血剤、抗フィブリン、および抗トロンビンの例として、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ‐ｐｈｅ‐ｐｒｏ‐ａｒｇ‐クロロメチルケトン（合成抗トロンビン性剤）、ジピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換体ヒルジン、およびＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．のＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）等のトロンビン阻害剤、が挙げられる。細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例として、ＡＢＴ‐５７８（ラパマイシンの合成類似体）、ラパマイシン（シロリムス）、ゾタロリムス、エベロリムス、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、アンギオテンシン、カプトプリル（Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．のＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．のＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））等の変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン等）、コルヒチン、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３‐脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低減薬、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．のＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的であるもの等）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ（ｔｈｉｏｐｒｏｔｅａｓｅ）阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、および一酸化窒素が、挙げられる。抗アレルギー性剤の例は、ペルミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムである。使用され得る他の生物学的または薬理学的に活性な物質または薬剤は、一酸化窒素、アルファインターフェロン、遺伝子改変の上皮細胞、およびデキサメタゾンが挙げられる。他の例において、生物学的または薬理学的に活性な物質は、放射線治療の手順における埋め込み型装置の使用のための放射性同位体である。放射性同位体の例としては、これらに限定されないが、リン（Ｐ32）、パラジウム（Ｐｄ103）、セシウム（Ｃｓ131）、イリジウム（Ｉ192）およびヨウ素（Ｉ125）が挙げられる。上述の生物学的または薬理学的に活性な物質の予防的かつ治療的性質が当業者にはよく知られているが、生物学的または薬理学的に活性な物質は例として提供され、限定することを意図するものではない。他の生物学的または薬理学的に活性な物質が、開示される方法および組成物との使用のために同様に適用できる。
【００２６】
さらに、担体が、生物学的または薬理学的に活性な物質と共に使用されてもよい。好適な担体の例としては、これらに限定されないが、尿素、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、それらの組み合わせ、または当業者に知られる好適な担体が挙げられる。またさらに、界面活性剤が、生物学的または薬理学的に活性な物質の溶出を支援するために、生物学的または薬理学的に活性な物質および溶剤とともに製剤化され得る。
【００２７】
ステント１００は、血管形成術手順の後、人体の血管において、かかる血管を支持するために従来的に使用されてもよい。ステントから溶出される、ある特定の生物学的または薬理学的に活性な物質は、血管形成術またはステントに伴う再狭窄または他の合併症を防止し得ることが知られている。ステント１００は、代替的に、腫瘍、炎症、神経状態、または当業者には明らかであろう他の状態を治療する生物学的または薬理学的に活性な物質の送達のために、人体の他の臓器または組織において使用されてもよい。
【００２８】
図１１〜１５は、中実のニチノールワイヤ３０２を用いてステント３００を形成する実施形態を示す。具体的には、ステント３００は、図１２に示されるように、中実のワイヤ３０２から形成される。図１１に示される実施形態において、ステント３００は、折曲セグメントまたはクラウン３０８によって連結される、概して真っ直ぐなセグメントまたはストラット３０６を含む一連の概して正弦波状に形成される。概して正弦波状パターンは、図１１に示されるように、管状に形成される。図１１に示される実施形態において、長手方向に隣接する正弦波状の選択されるクラウン３０８は、例えば、融着点３１０によって連結される。本明細書の本発明は、図１１に示されるパターンに限定されない。ステント３００のワイヤ３０２は、ステントとしての使用のための好適ないかなるパターンにも形成されることが可能である。例えば、制限としてではなく、ワイヤ３０２は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏへの米国特許第４，８００，０８２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第４，８８６，０６２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第５，１３３，７３２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第５，７８２，９０３号、Ｂｏｙｌｅへの米国特許第６，１３６，０２３号、Ｐｉｎｃｈｕｋへの米国特許第５，０１９，０９０号に開示されるパターンに形成され得る。
【００２９】
ワイヤ３０２の端部３１４は、当業者に知られるように、図１１に示されるように、自由端部であってもよく、またはワイヤ３０２の他の部分に融着される、圧着される、または別様に接続され得る。ステント３００は、生物学的または薬理学的に活性な物質（示されず）でコーティングされてもよく、またはそのままのステントでもよい。コーティングは、管腔側面３１６、および反管腔側面１１８、または両方の上に配置され得る。
【００３０】
上に説明されたように、ニチノールワイヤからステントを形成することは、ニチノールワイヤを熱処理中または熱硬化処理中、所定位置に保持するために必要とされる複雑な特製の固定具または治具のため、多くの場合、困難である。図１１〜１５に関して本明細書に記載される方法においては、かかる複雑な特製の固定具または治具の必要性が、軽減される。具体的には、図１５に示されるように、ステップ４００は、外側部材および中央の芯部材を有するワイヤを利用するステップである。これらの種類のワイヤは、時に芯ワイヤ、または複合ワイヤと称される。本明細書の複合ワイヤ３７０は、図式的に図１３におよび断面図で図１４に示されるように、外側部材３２０と、外側部材３２０の管腔３０３内に配置される内側または芯部材３０２で形成される。芯部材３０２は、ステント３００のワイヤ３０２になるため、同じ参照番号でラベル付けされている。複合ワイヤ３７０は、当業者に知られている任意の方法で、例えば、制限としてではなく、延伸で充填される管状化処理、内側部材を覆う外側部材を押し出すこと、または任意の他の好適な方法で形成されてもよい。芯ワイヤおよび芯ワイヤを形成する方法の実施例は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｙｅｒへの米国特許第５，６３０，８４０号、Ｓｔｉｎｓｏｎへの米国特許第６，２４８，１９０号、Ｈｅａｔｈへの米国特許第６，４９７，７０９号、Ｈｅａｔｈへの米国特許第７，１０１，３９２号に見出される。
【００３１】
芯部材３０２は、ニチノール材料である。ニチノールに関する詳細は、上に提供される。芯部材３０２は、より詳細に以下に説明されるように、ワイヤ３０２になる残存する材料である。外側部材３２０は、複合ワイヤ３７０が変形されると芯部材３０２がその潰れた元の形状に戻らないように、ニチノールよりもより塑性的に変形可能である材料であってもよく、芯部材３０２を支持するように十分に剛性であってもよい。具体的には、外側部材３２０は、複合ワイヤ３７０がステントパターンに曲げられた後、以下により詳細に説明されるように、外側部材３２０が、特製の固定具または治具を行使することなくステントパターンに芯部材３０２を「保持」できるように、材料からおよび選択された厚さから形成される。さらに、外側部材３２０は、芯部材３０２の材料を傷つけない処理によって取り除かれることが可能な犠牲材料で作製される。外側部材３０２用の材料の例として、タンタル（Ｔａ）、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニオブ（Ｎｂ）、レニウム（Ｒｅ）、炭素（Ｃ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、ケイ素（Ｓｉ）、およびこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
複合ワイヤ３７０の断面が、図１４に示される。芯部材３０２は、例えば、どの管腔または臓器においていかなる目的でステントが駆使されるか等の用途に応じて、０．００２５インチ〜０．０１００インチの範囲において外径Ｄ１を有し得る。外側部材３２０は、芯部材３０２のサイズおよび外側部材３３０用に選択される材料に応じて、０．００３０インチ〜０．０１４０インチの範囲において外径Ｄ２、および０．０００２インチ〜０．００２０インチの範囲において壁の厚さＴ２を有し得る。上に挙げられた値は、あくまでも例示であり、他の直径および厚さが、例えば、使用される材料、所望のステントの形状、およびステントの目的および位置等に応じて使用されてもよい。
【００３３】
１つの例においては、ニチノール芯部材３０２を囲む、タンタルから形成される外側部材３２０を利用して、芯部材３０２は、全体の外径Ｄ２の最大９０％を占めてもよく、複合ワイヤ３７０をステントパターンに成形した後、タンタル外側部材３２０は、ニチノール芯部材を「保持」するのに十分な剛性を有している。具体的には、剛性の式は以下の通りである。
【数１】
0006748674.tif 000002
式中、中実環状の断面（芯部材３０２）については、Ｉ＝  １／４  πｒ4＝１／６４π  Ｄ１4であり、管状の断面（外側部材３２０）については、Ｉ＝  １／４  πｒo4−  １／４  πｒi4＝１／６４π  Ｄ２4−  １／６４π  Ｄ１4である。よって、剛性は、ＥＩに比例する。以下のチャートは、ニチノール芯部材およびタンタル外側部材３２０の全てを含めた外径Ｄ２の百分率として、ニチノール芯部材３０２の内径Ｄ１を示す。見て分かるように、全てを含めた直径Ｄ２の９０％を占めるニチノール芯部材３０２でさえも、外側部材３０２（外殻）は、芯部材３０２よりも剛性が高い。
【表１】
0006748674.tif 000003
【００３４】
図１５に戻って参照すると、ステップ４１０は、複合ワイヤ３７０をステントパターンに成形するステップである。上に論じられたように、ステントパターンは、図１１に示されるパターンか、またはワイヤから形成される任意の他の好適なパターンであり得る。さらに、全てのステップの順序は重要ではないが、ステップ４１０は、以下により詳細に説明されるように、外側部材３２０を取り除く前に行われなければならない。外側部材３２０が芯部材３０２を囲んでいる間にステントパターンに複合ワイヤ３７０を成形することにより、以下に論じられる熱処理ステップが完了するまで、外側部材３２０がステントパターンに芯部材３０２を「保持」することを可能にする。これは、熱処理ステップ中に、ニチノール芯部材３０２をステントパターンに保持するための複雑な特製の固定具または治具用の必要性を軽減する。図１１に示されるステントパターンに複合ワイヤ３７０を成形することは、当業者には知られるように、概して、２次元の波形または正弦波状パターンに複合ワイヤ３７０を形成して、これに続き心棒の周りにパターンを巻く、ステップを含む。２次元の波形に複合ワイヤ３７０を形成することは、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｏｆｆらへの米国出願公開第２０１０／０２６９９５０号およびＭａｕｃｈらへの同第２０１１／００７０３５８号、ならびに同時係属中の２０１１年７月２６日に出願された米国特許第１３／１９１，１３４号および同第１３／１９０，７７５号に記載される技術を用いて、達され得る。当業者に知られている他の技術もまた使用され得る。
【００３５】
図１５に示されるステップ４２０は、成形されたステントパターンである間に複合ワイヤ３７０を熱処理するステップである。複合ワイヤを熱処理することにより、ニチノール芯部材３０２が、ステントパターンを「記憶」するように、ステントパターンにニチノール芯部材３０２を「硬化」する。したがって、ステント３００が、それらのワイヤとしての芯部材３０２を有して、スリーブ等によって体管腔中への挿入のために半径方向に圧縮される外形に操作されると、ステント３００は、スリーブから解放されると、図１１のステント外形に戻り、それによって、当業者に知られるように、治療の場所で半径方向に拡張された外形へと展開される。熱処理ステップ４２０は、例えば、炉、または類似の加熱設備において実行されてもよい。熱処理ステップ４２０のための条件は、当業者に知られている。例えば、制限としてではなく、複合ワイヤ３７０は、４００℃〜５００℃で１５分間炉に置かれてもよい。熱処理ステップのために適度な温度および時間は、当業者に知られている。
【００３６】
熱処理ステップ４２０が完了すると、複合ワイヤ３７０は、炉、および例えば心棒等にそれらが取り付けられたいかなる固定具からも取り出されてよい。ステップ４３０は、化学エッチング等により、芯部材に悪影響を及ぼすことなく、外側部材３２０が芯部材３０２の周りから取り除かれるように複合ワイヤ３７０を処理するプロセスである。ステップ４３０は、芯部材３０２を保存しつつ、外側部材３２０を取り除くための任意の好適な処理によって実行され得る。具体的には、ニチノール芯部材３０２およびタンタル外側部材３０２で形成される複合ワイヤ３７０を低圧（１〜６トール）でおよび比較的高温（約１５０℃）で二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスに供することにより、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスがタンタル外側部材３０２と反応し、ＴａＦ5およびＸｅガスを形成させるようにする。二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスは、同様にタングステン、モリブデン、ニオブ、レニウム、炭素、ゲルマニウム、およびケイ素から作製される外側部材３０２と同様に反応する。Ｂｉｒｄｓａｌｌらへの米国出願公開第２０１１／０００８４０５号、Ｍａｕｃｈらへの米国出願公開第２０１１／００７０３５８号において記載されるように、外側部材３２０を取り除くための他の方法を使用することができ、それらの文献では芯部材を取り除く方法が記載され、それぞれの公開出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。かかる方法および材料は、適切であれば、外側部材３２０の取り除きのために同様に適用され得る。
【００３７】
外側部材３２０を取り除くことにより、図１１および１２に示されるように、ステントパターンに形成される中実のニチノール芯部材３０２を残す。研磨、殺菌、および当業者に知られている他のステップ等のステント３００のさらなる処理が、ステント３００を仕上げるよう行われてもよい。
【００３８】
本明細書に開示されるステント５００の実施形態が、図１６〜１７に示される。具体的には、ステント５００は、具体的には中空のニチノールワイヤ５０２である、中空のワイヤ５０２から形成される。本明細書に使用されるように「ワイヤ」という用語は、長尺の要素もしくはフィラメントまたは長尺の要素もしくはフィラメントの群を意味し、具体的な断面形状または材料に、そのように特定されない限り、限定されるものではない。図１６に示される実施形態において、中空のワイヤ５０２は、折曲セグメントまたはクラウン５０８によって連結される、概しては真っ直ぐなセグメントまたはストラット５０６を含む一連の概して正弦波形に形成され、波形をその中に形成した波形を有するワイヤが、概して管状のステント５００を形成するようにらせん状に巻きつけられる。図１６に示される実施形態において、長手方向に隣接する正弦波状の選択されるクラウン５０８が、例えば、融着点５１０によって連結される。本明細書の本発明は、図１６に示されるパターンに限定されない。ステント５００のワイヤ５０２は、ステントとしての使用のための好適ないかなるパターンにも形成されることが可能である。例えば、制限としてではなく、ステント５００のワイヤ５０２は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏへの米国特許第４，８００，８８２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第４，８８６，０６２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第５，１３３，７３２号、Ｗｉｋｔｏｒへの米国特許第５，７８２，９０３号、Ｂｏｙｌｅへの米国特許第６，１３６，０２３号、Ｐｉｎｃｈｕｋへの米国特許第５，０１９，０９０号に開示されるパターンに形成され得る。さらに、ステントパターンに形成されるワイヤの単一の長さの代わりに、複数のワイヤが、２次元の波形に形成され個別の筒状の要素に巻かれ得る。筒状の要素は、次いで共通の長手方向の軸に揃えられ、ステントを形成するように連結され得る。
【００３９】
図１７に示されるように、ステント５００の中空のワイヤ５０２は、生物学的または薬理学的に活性な物質５１２が、中空のワイヤ５０２の管腔５０３内に付着することを可能にする。中空のワイヤ５０２が概して環状の断面を有するように示されるが、中空のワイヤ５０２は、断面において概しては楕円形状または矩形状であってもよい。中空のワイヤ５０２は、生物学的または薬理学的に活性な物質５１２が管腔５０３から放出されることを可能にするように、その長さに沿って分散した切断部または開口部５０４をさらに含む。開口部５０４は、ステント５００のストラット５０６上のみに、またはステント５００のクラウン５０８上のみに、またはストラット５０６およびクラウン５０８の両方に配置されてもよい。開口部５０４は、ステント５００からの生物学的または薬理学的に活性な物質５１２の溶出速度を制御するように所望通りにサイズ決めされるまたは成形されてもよい。より大きくサイズ決めされる開口部５０４は、概して、より速い溶出速度を可能にし、より小さくサイズ決めされる開口部５０４は、概して、よりゆっくりとした溶出速度を提供する。さらに、開口部５０４のサイズおよび／または数は、ステント５００の異なる部分でステント５００から溶出される生物学的または薬理学的に活性な物質５１２の量および／または速度を変えるために、ステント５００に沿って変化させることができる。開口部５０４は、制限としてではなく、例えば直径５〜３０μｍであり得る。開口部５０４は、図１７に示されるように、外方向に面しているまたは反管腔のステント５００の側面５１６上のみ、内方向に面しているまたは管腔のステント５００の側面５１８上のみ、両方の側面に提供されてもよく、またはワイヤ５０２の円周に沿ういかなる場所にも提供されてもよい。開口部５０４は、深さを通して一貫した直径を有し得、あるいはテーパ状または円錐状の形状を有し得る。
【００４０】
ワイヤ５０２の端部５１４は、閉鎖され得る。端部１１４は、管腔５０３を閉鎖するようにワイヤ５０２の余分な材料を圧着することによって閉鎖され得る。閉鎖する端部５１４は、薬品５１２が、端部１１４から早まって放出されることを阻止する。しかしながら、閉鎖する端部１１４は、薬品５１２が、乾燥され、高分子マトリックス内で提供され、はさみ金（示されず）内に封入され、または別様に端部５１４からの早まった放出から保護され得るため、要求されるものではない。さらに、端部５１４は、端部５１４が自由端部でないように、ワイヤ５０２の他の部分に溶接される、圧着される、または別様に接続され得る。端部５１４は、代替的に自由端部として提供されてもよい。さらに、端部５１４は、ワイヤの端部から芯部材５２０を取り除かないことによって封止されてもよい。
【００４１】
図１８〜２３は、本明細書の実施形態に従う、中空のニチノールワイヤステント５００を形成するための方法を示す。図１９に示されるように、ステップ６００は、外側部材１０２および中央の芯部材１２０を有するワイヤを利用するステップである。これらの種類のワイヤは、時に芯ワイヤ、または複合ワイヤとして称される。これらの複合ワイヤ５７０は、図式的に図１８に示されるように、外側部材５０２の管腔５０３内に配置される外側部材５０２および芯部材５２０で形成される。外側部材５０２は、ステント５００の中空のニチノールワイヤ５０２になるため、同じ参照番号でラベル付けされている。複合ワイヤ５７０は、当業者に知られている任意の方法で、例えば、制限としてではなく、延伸で充填される管状化処理、押し出し加工、被覆加工、材料蒸着、または任意の他の好適な方法で形成されてもよい。複合ワイヤおよび複合ワイヤの形成の方法の実施例は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｙｅｒへの米国特許第５，６３０，８４０号、Ｓｔｉｎｓｏｎへの米国特許第６，２４８，１９０号、Ｈｅａｔｈへの米国特許第６，４９７，７０９号、Ｈｅａｔｈへの米国特許第７，１０１，３９２号に見出すことができる。
【００４２】
外側部材５０２は、ニチノールから形成される。外側部材５０２は、以下により詳細が説明されるように、ステント５００の中空のニチノールワイヤ５０２になる残存する材料である。芯部材５２０は、以下に説明されるように、熱処理ステップまでステントパターンにニチノール外側部材５０２を保持するように提供されるサイズで十分に剛性である材料から形成される。芯部材１２０はまた、ニチノール外側部材５０２よりもより塑性的に変形可能である材料で形成されてもよい。さらに、芯部材５２０用に使用される材料は、ニチノール外側部材５０２を傷つけない処理によって取り除かれることが可能でなければならない。１つの限定されない実施形態において、芯部材５２０は、タングステンから作製される。芯部材５２０用の他の材料の例として、タンタル、モリブデン、レニウム、およびこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
複合ワイヤ５７０の断面が、図２０に示される。外側部材５０２は、例えば、どの管腔または臓器においていかなる目的でステントが利用されるか等の用途に応じて、０．００２５インチ〜０．０１０インチの範囲において外径Ｄ２、および０．０００５インチまたはそれより大きい範囲において壁の厚さＴを有し得る。したがって、芯部材５２０は、０．０００５インチ〜０．００９５インチの外径Ｄ１を有し得る。１つの具体的な限定されない実施例においては、芯部材５２０は、タングステンから作製され、０．００５０の外径Ｄ１を有し、外側部材５０２は、ニチノールから作製され、０．００１０の厚さＴおよび０．００７０の外径Ｄ２を有する。上に挙げられた値は、あくまでも例示であり、他の直径および厚さが、例えば、使用される材料、所望のステントの形状、およびステントの目的または位置等に応じて使用されてもよい。
【数２】
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【００４４】
図１９を参照すると、ステップ６１０は、複合ワイヤ５７０をステントパターンに成形するステップである。上に論じられたように、ステントパターンは、図１６に示されるパターンか、またはワイヤから形成される任意の他の好適なパターンであり得る。さらに、全てのステップの順序は重要ではないが、ステップ６１０は、以下により詳細に説明されるように、芯部材５２０を取り除く前に行われなければならない。しかしながら、複合部材５７０をステントパターンに成形するステップは、最終のステントパターンに複合部材５７０を成形することを含む必要はない。例えば、複合部材５７０をステントパターンに成形するステップ６１０は、以下に説明される熱処理ステップの前に、複合ワイヤ５７０でストラット５０６およびクラウン５０８を形成することのみを含んでもよい。芯部材５２０がニチノール外側部材５０２の管腔に配置されている間にステントパターンに複合ワイヤ５７０を成形することにより、以下に説明される熱処理ステップの前および間に、芯部材５２０がステントパターンにニチノール外側部材５０２を「保持」することを可能にする。上に説明されたように、ニチノール部材は、概して、熱処理ステップの前に、複雑で特別設計された固定具または治具を用いて所望のステントパターンに保持されなければならない。芯部材５２０を利用することにより、かかる複雑で特別設計された固定具または治具の必要性を排除する。よって、複合ワイヤ５７０をステントパターンに成形するステップ６１０は、ステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ、または他の知られる材料から作製される従来のステントを成形するために使用される同じ技術で行われ得る。例えば、制限としてではなく、図１６に示されるステントパターンに複合ワイヤ５７０を成形することは、当業者に知られるように、概して、２次元の正弦波状パターンに複合ワイヤ５７０を形成するステップの後に心棒の周りのパターンを巻くことが続くステップを含む。２次元の波形に複合ワイヤ５７０を形成することは、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｏｆｆらへの米国出願公開第２０１０／０２６９９５０号およびＭａｕｃｈらへの同第２０１１／００７０３５８号、ならびに同時係属中の２０１１年７月２６日に出願された米国特許第１３／１９１，１３４号および同第１３／１９０，７７５号に記載される技術を用いて、達成され得る。当業者にすでに知られている他の技術もまた使用され得る。
【００４５】
図１９に示されるステップ６２０は、成形されたステントパターンにある間に複合ワイヤ５７０を熱処理するステップである。複合ワイヤを熱処理することにより、ニチノール外側部材５０２がステントパターンを「記憶」するように、ステントパターンにおいて外側部材５０２を「硬化」する。したがって、中空のワイヤとしてのニチノール外側部材５０２を有するステント５００が、スリーブ等によって体管腔中への挿入のために半径方向に圧縮される外形に操作されると、ステント５００は、スリーブからの解放の際に図１６のステント外形に戻り、それによって、当業者に知られるように、治療の場所で半径方向に拡張された外形へと展開される。熱処理ステップ６２０は、例えば、炉、または類似の加熱設備において実行されてもよい。熱処理ステップ６２０のための条件は、当業者に知られている。例えば、制限としてではなく、複合ワイヤ５７０は、４００℃〜５００℃で１５分間炉に置かれてもよい。熱処理ステップのために適度な温度および時間は、当業者に知られている。
【００４６】
熱処理ステップ６２０が完了すると、複合ワイヤ５７０は、炉、および例えば心棒等にそれらが取り付けられたいかなる固定具からも取り出すことができる。ステップ６３０は、ニチノール外側部材５０２の管腔５０３を通ってニチノール外側部材５０２に開口部５０４を提供するステップである。開口部５０４は、外側部材５０２においてレーザ切断、穿孔、エッチング、または別様に提供、され得る。以下により詳細に説明されるように、ステップ６３０は、ステップ６４０前であることが好ましいが、ステップ６２０後に実行される必要も、ステップ６４０前に実行される必要もない。ステップ６３０がステップ６２０後に実行される場合、複合ワイヤ５７０の断面は、図２１に示されるように、外側部材５０２、芯部材５２０、および開口部５０４を含む。外側部材５０２を通る開口部５０４を形成するステップ６３０は、ステントパターンに複合ワイヤ５７０を成形するステップ６１０の前に実行され得ることもまた留意されるべきである。
【００４７】
ステップ６４０は、化学エッチング等により、外側部材５０２に悪影響を及ぼすことなく、芯部材５２０が外側部材５０２の管腔５０３から取り除かれるように複合ワイヤ５７０を処理するステップである。ステップ６４０は、外側部材５０２を保存しつつ、芯部材５２０を取り除くための任意の好適な処理によって実行され得る。具体的に、複合ワイヤ５７０を低圧（１〜６トール）でおよび比較的高温（約１５０℃）で二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスに供することにより、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスがタングステン芯部材５２０と反応し、管腔１０３から排出され得る、ＴａＦ5およびＸｅガスを形成させるようにする。二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスは、同様にタンタル、モリブデン、レニウム、およびこれらの合金から作製される芯部材１２０と反応する。しかしながら、二フッ化キセノン（ＸｅＦ2）ガスは、ニチノールから形成される中間部材と反応しない。Ｂｉｒｄｓａｌｌらへの米国出願公開第２０１１／０００８４０５号、Ｍａｕｃｈらの米国出願公開第２０１１／００７０３５８号において記載されるような、芯部材５２０を取り除くための他の方法が使用され得、それぞれの公開出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例として、制限としてではないが、湿式化学溶解、可溶化、昇華、および融解が、適切な外側部材／芯部材の組み合わせとともに使用されてもよい。したがって、ステップ６４０が完了した後、外側部材５０２が後に残り、芯部材５２０が取り除かれ、図２２に示されるような構造を残す。上で触れたように、開口部５０４は、芯部材５２０をエッチング液に暴露する手法が存在する限り、芯部材５２０を取り除くステップの前に形成される必要はない。例えば、芯部材５２０をエッチング液に暴露するために、ワイヤの端部５１４が開口されるか、または一時的なポートが外側部材５０２を通って形成され得る。
【００４８】
芯部材５２０が取り除かれた後、生物学的または薬理学的に活性な物質５１２が、図１９のステップ６５０に示されるように、外側部材５０２の管腔５０３中へ導入され得る。これは、図１７および２３に示されるように、中空のワイヤまたは外側部材５０２であって、生物学的または薬理学的に活性な物質５１２をそれらの管腔５０３に付着して有し、生物学的または薬理学的に活性な物質５１２が通って溶出され得る、開口部５０４を有する、中空のワイヤまたは外側部材５０２を作り出す。生物学的または薬理学的に活性な物質で管腔５０３を充填することは、当業者に知られる任意の手段によって達せられてもよい。例えば、制限としてではなく、中空のワイヤを充填するための方法は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｉｔｃｈｅｌｌらへの米国公開出願第２０１１／００７０３５７号、ならびに同時係属中の、２０１０年９月１７日に出願された米国特許第１２／８８４，３６２号、同第１２／８８４，４５１号、および同第１２／８８４，５０１号、同第１２／８８４，５７８号、同第１２／８８４，５９６号に記載される。
【００４９】
生物学的または薬理学的に活性な物質５１２は、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗増殖性、抗生、抗酸化、および抗アレルギー性物質、ならびにこれらの組み合わせを含んでもよいが、これらに限定されない。かかる抗腫瘍性剤および／または抗有糸分裂性剤の例として、パクリタキセル（例えば、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．のＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によるＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，ＧｅｒｍａｎｙのＡｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．ＡからのＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、塩酸塩（Ｐｅａｐａｃｋ，Ｎ．Ｊ．のＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  ＵｐｊｏｈｎからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））およびマイトマイシン（例えば、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．のＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、が挙げられる。かかる抗血小板、抗凝血剤、抗フィブリン、および抗トロンビンの例として、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ‐ｐｈｅ‐ｐｒｏ‐ａｒｇ‐クロロメチルケトン（合成抗トロンビン性剤）、ジピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換体ヒルジン、およびＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）（Ｍａｓｓ．ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）等のトロンビン阻害剤、が挙げられる。細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例として、ＡＢＴ‐５７８（ラパマイシンの合成類似体）、ラパマイシン（シロリムス）、ゾタロリムス、エベロリムス、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、アンギオテンシン、カプトプリル（Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．のＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．のＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））等の変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン等）、コルヒチン、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３‐脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低減薬、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．のＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体用に特異的であるもの等）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ（ｔｈｉｏｐｒｏｔｅａｓｅ）阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、および一酸化窒素が、挙げられる。抗アレルギー性剤の例は、ペルミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムである。使用され得る他の生物学的または薬理学的に活性な物質または薬剤は、一酸化窒素、アルファインターフェロン、遺伝子改変の上皮細胞、およびデキサメタゾンが挙げられる。他の例において、生物学的または薬理学的に活性な物質は、放射線治療の手順における埋め込み型装置の使用のための放射性同位体である。放射性同位体の例としては、これらに限定されないが、リン（Ｐ32）、パラジウム（Ｐｄ103）、セシウム（Ｃｓ131）、イリジウム（Ｉ192）およびヨウ素（Ｉ125）が挙げられる。上述の生物学的または薬理学的に活性な物質の予防的かつ治療的性質は当業者によく知られているが、生物学的または薬理学的に活性な物質は例として提供され、限定することを意図するものではない。他の生物学的または薬理学的に活性な物質が、開示される方法および組成物との使用のために同様に適用できる。
【００５０】
さらに、担体が、生物学的または薬理学的に活性な物質と共に使用されてもよい。好適な担体の例としては、これらに限定されないが、尿素、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、それらの組み合わせ、または当業者に知られる好適な担体が挙げられる。なおさらに、界面活性剤が、生物学的または薬理学的に活性な物質の溶出を支援するために、生物学的または薬理学的に活性な物質および溶剤とともに製剤化され得る。
【００５１】
ステント５００は、血管形成術手順の後、人体の血管において、かかる血管を支持するために従来的に使用されてもよい。ステントから溶出される、ある特定の生物学的または薬理学的に活性な物質は、血管形成術またはステントに伴う再狭窄または他の合併症を防止し得ることが知られている。ステント５００は、代替的に、腫瘍、炎症、神経状態、または当業者には明らかであろう他の状態を治療する生物学的または薬理学的に活性な物質の送達のために、人体の他の臓器または組織において使用されてもよい。
【００５２】
本発明の種々の実施形態が、上に説明されたが、それらは例証として提示され、あくまでも例示であり、限定ではないことが理解されるべきである。形態および詳細における種々の変更が、本発明の趣旨ならびに範囲から逸脱することなくその中で行われ得ることは、当該分野の当業者には明白であろう。よって、本発明の広がりや範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲やそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。本明細書で論じられるそれぞれの実施形態のそれぞれの特長、ならびに本明細書に引用されるそれぞれの参照事項は、任意の他の実施形態の特長との組み合わせで使用され得ることもまた理解される。よりさらに、先の技術分野、背景技術、発明の概要、または発明を実施するための形態において提示される、いかなる明示されるまたは黙示される論理によっても、拘束される意図は存在しない。本明細書で論じられる全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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