(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの抗ＲｈｏＢ抗体またはその抗原結合断片を有する眼疾患の治療のために使用される組成物であって、前記眼疾患は異常な血管新生を特徴とし、
前記抗ＲｈｏＢ抗体またはその抗原結合断片は、配列ＩＤ番号：１で示されるアミノ酸配列に免疫学的に特異的に結合するものである、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を有する組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記抗ＲｈｏＢ抗体は７Ｆ７である組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、前記眼疾患は網膜症または黄斑変性症である組成物。
【請求項５】
請求項４記載の組成物において、前記網膜症は未熟網膜症または糖尿病性網膜症である組成物。
【請求項６】
請求項４記載の組成物において、前記黄斑変性症はウェット型黄斑変性症である組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、前記組成物はレーザー療法または凍結療法と併用されるためのものである組成物。
【請求項８】
請求項１記載の組成物であって、さらに、少なくとも１つの血管新生阻害剤を有する組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物において、前記血管新生阻害剤は血管内皮増殖因子阻害剤である組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物において、前記血管内皮増殖因子阻害剤はラニズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブ、およびアフィルベルセプトからなる群から選択される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１４年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／９７８，０６１号に対する優先権を主張する。前記出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野  
本発明は、眼疾患の分野に関する。具体的には、本発明は、眼疾患、特に異常な血管新生を特徴とする眼疾患の治療のための新規の組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
眼疾患は、米国および世界中で死亡率の重要な原因となっている。例えば、糖尿病性網膜症は、世界中で視力低下の最も一般的な原因の１つであり、加齢性黄斑変性症は、米国において５０歳を超える人々の失明の最も一般的な原因である。多くの眼疾患に対して治療法が改善されてきた一方、眼疾患、特に異常な血管新生を特徴とする眼疾患の抑制または治療のための方法および組成物の必要性が依然として存在する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  国際公開第２０１３／０２３０５９号
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００７／００８３３３４号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２００８／０２６９１２０号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２００６／０２７５２１１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１つの観点によれば、それを必要とする患者の眼疾患を抑制、治療、および／または予防する方法が提供される。方法は、ＲｈｏＢに免疫学的に特異的な少なくとも１つの抗体または抗体断片を投与する工程を有する。特定の実施形態において、眼疾患は、視神経の周囲または付近における血管の欠如（虚血病変）を特徴とする。特定の実施形態において、眼疾患は、正常人または健常人と比較して異常な（ａｂｎｏｒｍａｌ ｏｒ ａｂｅｒｒａｎｔ）血管新生（ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を特徴とする。特定の実施形態において、方法は、ＲｈｏＢに免疫学的に特異的な少なくとも１つの抗体または抗体断片および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を有する組成物を投与する工程を有する。特定の実施形態において、方法は、ＲｈｏＢに免疫学的に特異的な少なくとも１つの抗体または抗体断片と同時におよび／または連続的に、眼疾患を治療、抑制、または予防するための少なくとも１つの他の治療薬または方法を施す工程をさらに有する。
【０００５】
眼疾患を抑制、治療、および／または予防するための組成物もまた提供される。組成物は、少なくとも１つの抗ＲｈｏＢ抗体または抗体断片および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を有する。組成物は、眼疾患を治療、抑制、または予防するための少なくとも１つの他の薬剤をさらに有してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、７Ｆ７抗ＲｈｏＢ抗体または非特異的ＩｇＧで治療した酸素誘導網膜症マウスにおける視神経周囲の虚血病変および網膜の端の異常血管新生に関するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、眼疾患を抑制、予防、および／または治療するための組成物および方法を提供する。方法は、少なくとも１つの抗ＲｈｏＢ抗体または抗体断片を対象に投与する工程を有する。特定の実施形態において、眼疾患は、異常な（ａｂｎｏｒｍａｌ／ａｂｅｒｒａｎｔ）血管新生（ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を特徴とする。特定の実施形態において、眼疾患は、特に網膜の端におけるまたはその付近における血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を特徴とする。特定の実施形態において、眼疾患は、視神経の周囲または付近における血管の欠如（虚血病変）を特徴とする。本発明の眼疾患の例としては、これらに限定されないが、網膜症（例えば、未熟網膜症、糖尿病性網膜症（例えば、増殖性糖尿病性網膜症））および黄斑変性症（例えば、ウェット型黄斑変性症）が挙げられる。
【０００８】
本明細書において、用語「黄斑変性症」は、黄斑−精細な中心視野に関与する網膜の小さな感度の高い部分−の機能活性が低下および／または喪失する眼疾患を指す。機能活性の低下および／または喪失は、これらに限定されないが、細胞死またはアポトーシス、細胞増殖の低下、および／または正常な生体機能の喪失を含む何らかの理由に起因する可能性がある。黄斑変性症は、ウェット型（滲出型または新生血管型）またはドライ型（非滲出型、萎縮型、または非新生血管型）であってもよい。特定の実施形態において、本発明は、ウェット型黄斑変性症の治療を包含する。ウェット型黄斑変性症は、一般に、酸欠状態の網膜組織への血液供給を改善するための新しい血管の形成を特徴とする（しかしながら、新しい血管は大抵は破裂し、出血および周囲組織への損傷をもたらす）。黄斑変性疾患の例としては、これらに限定されないが、加齢性黄斑変性症およびソースビー眼底変性症が挙げられる。
【０００９】
本明細書において、用語「糖尿病性網膜症」は、糖尿病に伴う微小血管の（例えば、網膜および脈絡膜の）変化に起因する網膜の変化を指す。理論に縛られることなく、血糖コントロール不良の影響を特に受け易い網膜内の微小血管は、高血糖に長期間曝されること（高血糖症）により損傷する。糖尿病性網膜症は、片眼または両眼、一般には両眼に影響する可能性がある。用語「糖尿病性網膜症」は、軽度、中等度、または重度の非増殖性（単純）糖尿病性網膜症（ｎｏｎ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ＮＰＤＲ）および増殖性糖尿病性網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ＰＤＲ）を包含する。特定の実施形態において、本発明は、増殖性糖尿病性網膜症の治療を包含する。増殖性糖尿病性網膜症は、一般に、酸欠状態の網膜組織への血液供給を改善するための新しい血管の形成を特徴とする。
【００１０】
本明細書において、用語「未熟網膜症」は、テリー症候群または後水晶体線維増殖症としても知られ、未熟児で生まれた乳児に生じる眼の網膜における異常な血管発育を指す。未熟網膜症は、一般に、線維血管性増殖および異常な新血管の成長を特徴とする。
【００１１】
上記のとおり、本発明の方法（および組成物）は、ＲｈｏＢ（ｒａｓホモログファミリーメンバーＢ、抗ＲｈｏＢ抗体）に免疫学的に特異的な少なくとも１つの抗体または抗体断片を対象に投与する工程を有する。特定の実施形態において、抗ＲｈｏＢ抗体は、ヒトＲｈｏＢに免疫学的に特異的である。ヒトＲｈｏＢのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＣＡＡ２９９６８および遺伝子ＩＤ：３８８で提供される。
【００１２】
抗体は、自然発生抗体であってもよく、または合成もしくは修飾抗体（例えば、組換え生成された抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体等）であってもよい。抗体は、少なくとも１つの精製タグを有していてもよい。特定の実施形態において、フレームワーク抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、これらに限定されないが、単一ドメイン（Ｄａｂ、例えば、単一可変軽鎖または重鎖ドメイン）、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆ（ｖ）を含む免疫グロブリン断片、並びにこれらに限定されないが、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディを含むこれらの免疫グロブリン断片の融合体（例えば、リンカーを介した）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗体はまた、少なくとも１つの抗体または抗体断片を有するタンパク質（例えば、融合タンパク質）であってもよい。本発明の特定の実施形態において、抗体は、Ｆｃ領域を有する。
【００１３】
抗ＲｈｏＢ抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／０２３０５９号において提供される。特定の実施形態において、抗ＲｈｏＢ抗体は、ヒトＲｈｏＢのアミノ酸１４０−１５８（ＲＴＤＤＧＲＡＭＡＶＲＩＱＡＹＤＹＬＥ、配列ＩＤ番号：１、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＣＡＡ２９９６８）に免疫学的に特異的である。特定の実施形態において、抗ＲｈｏＢ抗体は、７Ｆ７または９Ｇ５である。特定の実施形態において、抗ＲｈｏＢ抗体は、７Ｆ７である。７Ｆ７および９Ｇ５のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／０２３０５９号において提供される。本発明の抗体および抗体断片は、抗ＲｈｏＢモノクローナル抗体７Ｆ７および９Ｇ５由来の少なくとも１つのドメインを有していてもよい。例えば、抗体または抗体断片は、抗ＲｈｏＢモノクローナル抗体７Ｆ７および９Ｇ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つすべての相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ：ＣＤＲ）ドメインを有していてもよい。特定の実施形態において、抗体または抗体断片は、ＣＤＲ３ドメインの少なくとも１つまたは両方を有する。特定の実施形態において、抗体または抗体断片のドメインは、抗ＲｈｏＢモノクローナル抗体７Ｆ７または９Ｇ５のドメインと、少なくとも９０％、９５％、９７％、９９％、もしくは１００％の相同性、または同一性を有する。
【００１４】
抗体はまた、免疫グロブリンを模倣した合成タンパク質であってもよい。例としては、これらに限定されないが、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）（登録商標）分子（アフィボディ社（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ブロンマ、スウェーデン）、ダーピン（ｄａｒｐｉｎｓ）（設計アンキリン反復タンパク質、Ｋａｗｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：４０２５２−４０２６３）、およびペプタボディ（ｐｅｐｔａｂｏｄｉｅｓ）（Ｔｅｒｓｋｉｋｈ ｅｔ ａｌ．（１９９７）ＰＮＡＳ ９４：１６６３−１６６８）が挙げられる。
【００１５】
本発明の抗体は、さらに修飾されていてもよい。例えば、抗体は、ヒト化されていてもよい。特定の実施形態において、抗体（またはその一部）は、抗体または抗体断片構築物の骨格に挿入される。例えば、本発明の抗体の可変軽ドメインおよび／または可変重ドメインは、別の抗体構築物に挿入されていてもよい。抗体を組換え製造する方法は、当該技術分野でよく知られている。実際に、特定の抗体および抗体断片構築物用のベクターが市販されている。
【００１６】
本発明の抗体はまた、他の成分と共役／結合していてもよい。例えば、抗体は、少なくとも１つの検出可能な薬剤、イメージング剤、コントラスト剤、または抗血管新生化合物に作動可能に結合（例えば、共有結合、選択的にリンカーを介して）していてもよい。本発明の抗体はまた、少なくとも１つの精製タグ（例えば、Ｈｉｓタグ）を有していてもよい。
【００１７】
本発明の抗体分子は、当該技術分野で知られる様々な方法を用いて調製することができる。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．に記載のとおりに調製してもよい。抗体は、化学架橋結合、雑種ハイブリドーマ技術により、および、細菌または酵母細胞等の宿主細胞で発現される組換え抗体断片の発現により、調製してもよい。本発明の１つの実施形態において、抗体分子は、宿主細胞における組換え抗体または抗体断片の発現により産生される。抗体をコードする核酸分子は、発現ベクターに挿入し、宿主細胞に導入することができる。次に、得られた抗体分子を発現系から単離し、精製する。抗体は、抗体を精製することができる精製タグを選択的に有する。
【００１８】
本発明の抗体分子の純度は、これらに限定されないが、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｍｅｔａｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＩＭＡＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：ＰＡＧＥ）、ウエスタンブロット法、表面プラズモン共鳴法、および質量分析法を含む、当業者に知られる標準的方法を用いて評価することができる。
【００１９】
少なくとも１つの抗ＲｈｏＢ抗体または抗体断片を有する組成物もまた、本発明に包含される。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも１つの抗ＲｈｏＢ抗体または抗体断片および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を有する。組成物は、眼疾患または眼障害を抑制、治療、および／または予防するための少なくとも１つの他の治療化合物をさらに有していてもよい（例えば、以下を参照）。或いは、少なくとも１つの他の治療化合物を、別の組成物内に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含有していてもよい。本発明はまた、少なくとも１つの抗ＲｈｏＢ抗体または抗体断片を有する第１の組成物、および眼疾患または眼障害を抑制、治療、および／または予防するための少なくとも１つの他の治療化合物を有する第２の組成物を有するキットを包含する。第１および第２の組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をそれぞれさらに有していてもよい。
【００２０】
本発明の組成物は、対象の眼疾患、特に、異常な血管新生を特徴とする眼疾患を治療、抑制、および／または予防するのに有用である。治療有効量の組成物を対象に投与することができる。投与の用量、方法、時間は、本明細書で提供される教示を考慮すれば、当業者により容易に決定することができる。
【００２１】
本発明の組成物は、あらゆる好適な経路により投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、眼において所望の治療効果を効果的に達成するのに適したあらゆる方法で投与される。例えば、本発明の組成物は、局所投与、注射、または埋め込み型装置による送達など、点眼でまたは目に局所的に投与されてもよい。したがって、投与方法は、これらに限定されないが、局所、眼内（硝子体内を含む）、経皮、経口、静脈内、結膜下、網膜下、または腹膜による投与経路を含む。本発明の組成物は、眼投与に適用可能なあらゆる剤形とすることができる。例えば、組成物は、点眼、スプレー、クリーム、軟膏、ゲル（例えば、ヒドロゲル）、レンズ、フィルム、インプラント、溶液、懸濁液、およびコロイド系（例えば、リポソーム、乳剤、デンドリマー、ミセル等）の剤形であってもよい。組成物はまた、眼における化合物の滞留時間を増加させるため、化合物の持続放出を提供するため、並びに／または毒性を避けるため、および眼内許容性を増加させるために変更してもよい。
【００２２】
一般に、組成物の薬学的に許容される担体は、希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および／または担体の群から選択される。組成物は、様々な緩衝液内容物（例えば、トリス塩酸、酢酸、リン酸）、ｐＨ、およびイオン強度の希釈剤、並びに、洗剤および可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメルソール、ベンジルアルコール）、および膨化物質（例えば、ラクトース、マンニトール）等の添加剤を含むことができる。特定の実施形態において、担体は、水溶液または生理食塩水担体である。組成物はまた、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等のポリマー化合物の粒子製剤に、またはリポソームもしくはナノ粒子に組み込むことができる。そのような組成物は、本発明の医薬組成物の成分の物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度、およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス速度に影響する可能性がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア州）を参照。本発明の医薬組成物は、例えば液体状に調製することができ、または投与前の再調製のために（例えば、凍結乾燥された）乾燥粉末状に調製することができる。特定の実施形態において、組成物は、眼に生理学的に適合するｐＨ（例えば、約５．５〜約８、特に約６．０〜約７．５の範囲のｐＨ）を有する水性製剤である。特定の実施形態において、組成物は、眼投与に適した等張性および生理学的特徴を有する水性製剤である。
【００２３】
本発明の方法は、方法の有効性をモニターするために、本発明の組成物の投与後に対象の眼疾患または眼障害をモニターする工程をさらに有していてもよい。例えば、対象は、眼疾患または眼障害の重症度を判断するために（例えば、眼疾患または眼障害の重症度が軽減したかどうかを判断するために）、適切な眼検査を受けてもよい。
【００２４】
本発明の方法は、眼疾患または眼障害の治療のための少なくとも１つの他の治療方法を施す工程、および／または眼疾患または眼障害の治療のための少なくとも１つの他の治療化合物を投与する工程をさらに有していてもよい。眼疾患、特に異常な血管新生を特徴とする眼疾患を治療する方法はまた、これらに限定されないが、レーザー治療（例えば、レーザー光凝固術および光線力学的療法（例えば、ベルテポルフィンを活性化し、血管を閉塞させるためのベルテポルフィンの投与および的確な波長の光の適用））および凍結療法（ｃｒｙｏｔｈｅｒａｐｙ）（凍結）を含む１つまたはそれ以上の追加治療が行われてもよい。糖尿病性網膜症に関しては、糖尿病の基礎症状を抑制および／または治療する化合物および／または治療もまた、用いることができる。例えば、最適な血糖値を維持する化合物（例えば、インスリン、メトホルミン、メグルミン、ソルビトール）および方法を、対象に施すことができる。
【００２５】
上述のように、本発明の組成物および方法は、眼疾患を治療する方法の１つまたはそれ以上の他の化合物をさらに有していてもよい。特定の実施形態において、追加の化合物は眼の血管新生を調節する。他の治療化合物の例としては、これらに限定されないが、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン（例えば、硝子体内トリアムシノロンアセトニド））、血管新生阻害剤、抗血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）抗体（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、ラニビズマブ、ベバシズマブ）、抗血管内皮増殖因子アプタマー（例えば、ペガプタニブ）、血管内皮増殖因子阻害剤（例えば、アフリベルセプト）、およびアネコルタブアセテートが挙げられる。
【００２６】
定義  
以下の定義は、本発明の理解を助けるために提供される：
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと指定しない限り複数形の参照対象を含む。
【００２７】
「治療有効量」の化合物または医薬組成物は、特定の障害または疾患の症状を予防、抑制、治療、または軽減させるのに有効な量を指す。本明細書において、眼障害の治療は、眼障害、その症状、または眼障害になりやすい傾向の治癒、緩和、および／または予防を指してもよい。
【００２８】
「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府の規制局により認可されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認知された薬局方において動物およびより具体的にはヒトにおける使用のために収載されていることを示す。
【００２９】
「担体」は、例えば、本発明の活性薬剤が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、補助剤、または媒体を指す。薬学的に許容される担体は、水および油等の滅菌液体とすることができ、石油、動物、植物、または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等が含まれる。水または生理食塩水溶液、並びにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射液用の担体として用いられることが好ましい。適切な薬学的担体は、例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【００３０】
「抗体」または「抗体分子」は、特定の抗原に結合する任意の免疫グロブリンであり、抗体およびその断片を包む。本明細書において、抗体または抗体分子は、完全な免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の融合体を意図する。
【００３１】
本明細書において、用語「免疫学的に特異的な」は、対象となるタンパク質または化合物の１つまたはそれ以上のエピトープと結合するが、抗原性生体分子の混合集団を含むサンプルにおいて他の分子を実質的に認識および結合しないタンパク質／ポリペプチド、特に抗体を指す。
【００３２】
本明細書において、用語「予防する」は、症状を発症する危険性がある対象の予防的な治療を指し、結果として対象が症状を発症する可能性を低下させる。
【００３３】
本明細書において、用語「治療する」は、患者の症状の改善（例えば、１つまたはそれ以上の病状において）、症状の進行遅延等を含む、病気で苦しむ患者に利益を与えるあらゆる種類の治療を指す。
【００３４】
本明細書において、用語「受容者（ｈｏｓｔ）」、「対象」、および「患者」は、ヒト等の哺乳類を含む動物を指す。
【００３５】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供される。実施例は、決して本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３６】
未熟網膜症、糖尿病性網膜症、および／またはウェット型黄斑変性症に関する試験、並びに抗血管新生化合物の有効性を評価する試験において、酸素誘導網膜症マウスモデルを用いた。酸素誘導網膜症（ｏｘｙｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ＯＩＲ）は、微小血管の変性を特徴とし、異常な血管新生に至る血管細胞の損傷に関連する。
【００３７】
モデルは、マウスの網膜内血管系は生後発育するという事実を利用している。ｒｈｏＢ遺伝子欠損マウスは、ＯＩＲに対する抵抗力が見られ、そのような実験条件に曝すと、より少ない異常網膜血管を有するより「正常な」網膜が見られた。
【００３８】
ここで、Ｓｖ１２９マウスを、酸素濃度を７５％に維持する酸素供給システムに接続されたプレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）（登録商標）チャンバー内に置いた。動物は、酸素７５％でチャンバー内で生後（ｐｏｓｔｎａｔａｌ：Ｐ）７日〜Ｐ１２日まで飼育された後、大気中濃度の酸素（２１％）に戻した。Ｐ１４日に、動物に５μｇの７Ｆ７抗ＲｈｏＢ抗体または非特異的ＩｇＧの硝子体内注射を行った。Ｐ１７日に動物を屠殺（ｓａｃｒｉｆｉｃｅ）し、眼を摘出した。その後、フラットマウントの網膜血管系を試験するために、網膜を取り出してレクチンで標識した。
【００３９】
視神経周囲の無血管野、および網膜の端付近の異常な血管新生領域は、ＯＩＲの症状を表す。図１に見られるように、網膜における血管系の「正常化」は、７Ｆ７抗ＲｈｏＢ抗体で処理したマウスで起きた。確かに、図１に示される結果は、視神経周囲の無血管の症状に関し、０．００００１のＰ値で有意な正常化を示している。さらに、図１の結果は、網膜の端における異常な血管新生の減少を示している。
【００４０】
本発明が関連する技術水準をより完全に説明するために、上述の本明細書にはいくつかの刊行物および特許文献が引用されている。これらの各引用文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
上記に本発明の特定の好ましい実施形態を説明し、具体的に例示したが、本発明がそのような実施形態に限定されることを意図するものではない。以下の特許請求の範囲に記載されるように、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の変更を本発明に対して行うことができる。
【図１】
0006692795.tif 000002
【配列表】
0006692795000001.app