(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0006718886.tif 000171
の化合物であって、式中、
【化２】
0006718886.tif 000172
は、
【化３】
0006718886.tif 000173
を表し、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環または６員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、フェニル、２−フェニルエチル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、およびヒドロキシから選択され、ここで、前記フェニル、２−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化４】
0006718886.tif 000174
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
【化５】
0006718886.tif 000175
は群：
【化６】
0006718886.tif 000176
から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素、およびＦから選択される、
化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、ベンジル、２−フェニルエチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、およびヒドロキシルから選択され、ここで、前記フェニル、２−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
【化７】
0006718886.tif 000177
は、群：
【化８】
0006718886.tif 000178
から選択され、
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素、およびＦから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、ブチル、ヘキシル、ドデシル、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタン−１−イル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、ＣＨＣＨ３Ｃ６Ｈ５、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、およびヒドロキシから選択され；
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化９】
0006718886.tif 000179
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、
【化１０】
0006718886.tif 000180
は、群：
【化１１】
0006718886.tif 000181
から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１２】
0006718886.tif 000182
は、
【化１３】
0006718886.tif 000183
を表し、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニル、ベンジルオキシから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環または６員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、２−フェニルエチル、ベンジル、およびヒドロキシから選択され；ここで前記フェニル、２−フェニルエチル、およびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化１４】
0006718886.tif 000184
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
【化１５】
0006718886.tif 000185
は、群：
【化１６】
0006718886.tif 000186
から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の化合物であって、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素およびＦから選択される、
化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１７】
0006718886.tif 000187
は、群：
【化１８】
0006718886.tif 000188
から選択され、
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素、およびＦから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、ベンジル、ＣＨＣＨ３Ｃ６Ｈ５、４−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、およびヒドロキシルから選択され；
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化１９】
0006718886.tif 000189
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である、
化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ７はメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、Ｒ７がメチルであり、式Ｉａ：
【化２０】
0006718886.tif 000190
に示されるような立体配置を有する、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
４−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド、
から選択される化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、
４−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾフラン２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ブチル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ブチル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シアノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
エチル （（３−（３−クロロ−２−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート；
エチル （（３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート、
から選択される化合物。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤまたは他の炎症性疾患の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
線維症の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、前記線維症が全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症（特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む）、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される、化合物。
【請求項１９】
アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される心血管疾患の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される疼痛の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるＩＢＤの治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
炎症性関節疾患（ＲＡおよびＯＡを含む）の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤまたは他の炎症性疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
線維症の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記線維症が全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症（特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む）、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される、使用。
【請求項２５】
アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される心血管疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される疼痛の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるＩＢＤの治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
炎症性関節疾患（ＲＡおよびＯＡを含む）の治療において有用な医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
１種以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と混合された請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
前記賦形剤が、充填剤、潤滑剤、香料、着色料、甘味料、緩衝液、酸性化剤、希釈剤、および防腐剤を含む群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
経口投与、経口吸入投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、またはインプラントを介して皮下投与、直腸投与、鼻腔内投与、または経皮投与され、好ましくは経口投与される、請求項２９または請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
追加的治療薬をさらに含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規の５−ＨＴ２アンタゴニストに関する。本発明は特に、セロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する拮抗活性を示す、そのような誘導体に関する。本発明はまた、医薬としての、ならびに線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤおよび他の炎症性疾患の治療のための、前記化合物の使用、ならびに前記化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物および治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系、胃腸管系、心血管系および肺系に関連する一般的な障害に関係付けられている、よく特徴付けられた神経伝達物質および血管作用性アミンである（概説についてはＢｅｒｇｅｒ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ．（２００９），  ６０，  ３５５−３６６を参照のこと）。末梢性５−ＨＴは主に、腸内の腸クロム親和性細胞によって合成および放出される。血流に到達すると、それは、血小板の内部に隔離される。正常な条件下では、血漿中の遊離５−ＨＴのレベルは低く、例えば血小板の表面に存在する特定の５−ＨＴトランスポーターによって、ならびに５−ＨＴ分解酵素によって、厳密に調節される。活性化すると、血小板は５−ＨＴを放出し、５−ＨＴ濃度の局所的増加が観察される。長年にわたり、５−ＨＴが哺乳動物の身体の機能において重要な役割を有するという証拠が集められている。例えば、心血管機能、腸管運動および膀胱の制御のようなプロセスを調節することが示されている。５−ＨＴおよび５−ＨＴ受容体系も疼痛の調節に関連しており、より具体的には、５−ＨＴ２受容体が炎症性疼痛プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ−Ｄｕｒａｎ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）  ２３２，  １６９）。さらに、いくつかの研究が、５−ＨＴ系が炎症の調節において重要な役割を有することを示している。相反する公表された報告がほんのわずかに存在するものの、炎症に対する５−ＨＴの正確な機能は、ほとんど認識されていない。
【０００３】
それらの構造的および薬理学的な差異に基づいてサブファミリーに分類される少なくとも１４種の異なるそのヒト受容体の特徴付けと共に５−ＨＴの機能のより深い理解が得られている。各受容体は、特有の分布を示し、異なるリガンドに対して様々な嗜好性を示す。リガンド開口型イオンチャネルである５−ＨＴ３受容体を除き、受容体は全て、Ｇタンパク質共役型受容体である。いくつかの５−ＨＴ受容体は、炎症における５−ＨＴの効果に関連付けられている。
【０００４】
５−ＨＴ２受容体ファミリーは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃという３つのサブタイプから成る。５−ＨＴ２受容体は、アミノ酸レベルで顕著な配列相同性を共有し、Ｇタンパク質のＧｑファミリーと共役する。炎症における５−ＨＴ２受容体の重要な役割は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであるケタンセリンが浮腫の形成および痛覚過敏を抑制したカオリン／カラギーナン誘発性ラット関節炎モデルにおいて示されている。また、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニストであるミアンセリンは、ヒトＲＡ滑膜培養物におけるサイトカイン産生を阻害することが示されている。
【０００５】
５−ＨＴ２Ｂ受容体と炎症との間の関連性はあまり調査されていないが、マウス心臓線維芽細胞におけるＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αの５−ＨＴ誘発性産生に５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達が関与することが示されている（Ｊａｆｆｒｅ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４）  １１０（８），  ９６９−７４）。マクロファージおよび線維芽細胞などの炎症細胞上の５−ＨＴ２Ｂ受容体のｍＲＮＡの発現は、関節リウマチなどの疾患における炎症反応を調節するための標的としての５−ＨＴ２Ｂを調査することを重要なものにする。この目的のための５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストとしてのＮ−ベンジリデンアミノグアニジンの使用がＷＯ２０１１０１２８６８Ａ１に記載されている。
【０００６】
５−ＨＴ２Ｂ受容体は以前から肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連付けられており（Ｔｈｏｍａｓ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．（２０１３）  １３８（３），  ４０９−１７）、５−ＨＴ２Ｂ受容体ノックアウトマウスの表現型は、心臓発達に対するその重要性を示す。それは、５−ＨＴが５−ＨＴ２Ｂ受容体を介して、発達中の成人心臓の分化および増殖を調節するということを実証する。さらに、マウスにおける５−ＨＴ２Ｂ受容体の過剰発現は、心肥大をもたらす（Ｎｅｂｉｇｉｌ  Ｃ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．（２００３）  １０７（２５），  ３２２３−９）。
【０００７】
これと一致して、５−ＨＴおよびその受容体（特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ）は、いくつかの線維性障害（後腹膜線維症、カルチノイド心疾患、全身性硬化症、肝臓および肺の線維症を含む）の原因に関係付けられている。線維症は実際に、多くの異なるタイプの慢性呼吸器疾患（ＩＰＦ、ＰＡＨ、ＣＯＰＤおよび喘息を含む）の特徴である。線維症と５−ＨＴとの間の機構的関連性は、膨大な量の５−ＨＴを分泌する神経内分泌カルチノイド腫瘍によって引き起こされるカルチノイド症候群と呼称される状態に関して１９６０年代に初めて報告された。この症候群は、心臓弁に特に影響を及ぼすが肺および皮膚を含む他の器官にも影響を与える組織線維症を特徴とする。その後、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する活性化作用が、肥満および精神障害の治療において使用されるフェンフルラミンによって引き起こされる線維症に関係付けられている。線維症は、最終的に臓器不全をもたらす変化した細胞外マトリックス沈着をもたらす線維芽細胞／筋線維芽細胞の増殖および活性化の亢進を特徴とする（Ｍａｎｎ，Ｄ．Ａ．  ａｎｄ  Ｏａｋｌｅｙ  Ｆ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．（２０１３）  １８３２（７），  ９０５−１０）。
【０００８】
線維化プロセスの重要なメディエーターはトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）である。このサイトカインは、転写調節を介して様々な生理的プロセスを調節する。ヒト肺線維芽細胞において、ＴＧＦ−βは、細胞内ストレスファイバーにおけるα−ＳＭＡのレベルの増加ならびにマトリックス沈着の増加を伴う筋線維芽細胞の分化を誘導することに関してよく知られている。５−ＨＴがどのように線維症を促進するのかについての正確なメカニズムは定義されていないが、多くの証拠が線維症における５−ＨＴの役割を裏付ける。５−ＨＴは、５−ＨＴ２Ｂ受容体を介してＴＧＦ−βのｍＲＮＡのレベルを増加させることが示されており、全身性硬化症のモデルにおいてヒト皮膚線維芽細胞は、５−ＨＴに応答したＴＧＦ−βのｍＲＮＡの用量依存的増加ならびに５−ＨＴ２Ｂ受容体の増加した発現を有する。これは、コラーゲン１ａ１、コラーゲン１ａ２およびフィブロネクチンのｍＲＮＡの発現の増加をもたらす。マトリックス合成に対する５−ＨＴの効果は、５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストによって、またはトランスフェクトされた５−ＨＴ２Ｂ  ｓｉＲＮＡによって、遮断された。同じ研究によって、選択的５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストがインビボでブレオマイシン誘発性皮膚線維症を防止することが示された（Ｄｅｅｓ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．（２０１１）  ２０８（５），  ９６１−７２）。肝線維症などの他の線維性疾患において、５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストでの治療は、慢性肝疾患のインビボモデルにおいて線維形成の減弱をもたらした（Ｅｂｒａｈｉｍｋｈａｎｉ，Ｍ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．（２０１１）  １７（１２），  １６６８−７３）。５−ＨＴと線維症についてのさらなる裏付けは、線維化した肺における５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体の発現の増加を有するＩＰＦに罹患している患者において見出される。別の研究では、ＩＰＦ患者由来ヒト肺サンプル中の線維芽細胞病巣における５−ＨＴ２Ｂ受容体の強力な線維芽細胞での発現が特定された。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体のアンタゴニストであるテルグリドでの治療は、ＴＧＦ−β１で刺激されたヒト肺線維芽細胞におけるＩ型コラーゲンの発現を低下させる。この抗線維症作用は、マウスのブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発性肺線維症モデルにおける５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体のアンタゴニストでの治療の後にも見られる（Ｋｏｎｉｇｓｈｏｆｆ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｏｒａｘ．（２０１０）；６５（１１），  ９４９−５５およびＦａｂｒｅ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．（２００８）  ３２（２），  ４２６−３６）。
【０００９】
５−ＨＴ２Ｂアンタゴニスト
数多くの、様々な構造クラスの５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストが、文献（ＷＯ２０１１０１２８６８Ａ１など）に記載されている。このテーマについての最近の２つの概説では、そのような化合物、その意図される用途、およびそれらの開発状況が記載されている（Ｐｏｉｓｓｏｎｎｅｔ，Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），  ４（３），  ３２５−３３０およびＢｒｅａ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｈａｒｊａｈ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ａｒａｂ  Ｅｍｉｒａｔｅｓ）（２０１０），  １０（５），  ４９３−５０３）。これらには、ジウレアであるＳＢ２０６５５３およびＳＢ２１５５０５、ピペラジン誘導体ＥＧＩＳ−７６２５、２−アミノ−４−ナフチル−ピリミジン  ＭＴ−５００（ＲＳ１２７４４５）、チオキサンテン構造、麦角誘導体テルグリド、テトラヒドロ−β−カルボリン、チエノピリミジン  ＰＲＸ−０８０６６、ならびにキノリン誘導体が包含される。やはりグアニジン部分を含む５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストのより最近の例は、ＵＳ２００９０６２３６３Ａ１に開示されている。
【００１０】
構造的に関連する５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストは、Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジリデン−アミノ）グアニジン（ＷＯ２０１１０１２８６８Ａ１）などのＮ−ベンジリデンアミノグアニジンである。
【００１１】
１−アミジノ−３−アリール−２−ピラゾリン
化合物のクラスである１−アミジノ−３−アリール−２−ピラゾリンは１９５０年代に初めて報告され、アリールマンニッヒ塩基をアミノグアニジンと縮合させる合成的調製法が説明された（スキーム１）。
【化１】
0006718886.tif 000002
Ｓｃｏｔｔ，Ｆ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｒｅｉｌｌｙ，Ｊ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）（１９５２），  ９０７−８およびＮｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  ＸＩＶ．  Ｓｃｏｔｔ，Ｆ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｔ．，  Ｃｈｉｍｉａ（１９５８），  １２，  １４８−５０を参照のこと。後に、いくつかの誘導体（典型的には、ピラゾリン環の４位または５位において、および／またはアミジン基において、置換されている）が薬理学的に活性な化合物に発展させられている。これらには、ＣＢ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルモジュレーターとしての４−アリール−Ｎ−スルホンアミド（ＷＯ２００１０７０７００Ａ１およびＷＯ２００７１２５０４９Ａ１）、ＰＡＲ−１アンタゴニストとしての４−ヘテロシクリル誘導体（ＷＯ２００５００７１５７Ａ１）、５−ＨＴ６アンタゴニストとしてのＮ−スルホンアミド（ＷＯ２００８０３４８６３Ａ２）、ならびにネクロプトーシス阻害剤としての（Ｊａｇｔａｐ，Ｐ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２００７），  ５０（８），  １８８６−１８９５）、ＭＡＯ阻害剤としての（Ｓａｈｏｏ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１０），  ２０（１），  １３２−１３６およびＪａｇｒａｔ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１），  ２１（１４），  ４２９６−４３００）、および抗菌剤としての（Ｆｅｒｒｅｒａｓ，Ｊ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１），  ２１（２１），  ６５３３−６５３７）、５−アリール誘導体が包含される。
【００１２】
また、以下のパラ置換された１−アミジノ−３−アリール−４−メチル−２−ピラゾリンは抗炎症薬および鎮痛薬として報告されているが、作用機序は説明されていない（Ａｂｄ−Ｅｌ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ（２０１２），  ３５（５），  ８０７−８２１）。
【化２】
0006718886.tif 000003
【発明の概要】
【００１３】
１−アミジノ−３−アリール−２−ピラゾリンが、高い効力および／または選択性を有する５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストであることが特定された。特に、特定の置換パターンが５−ＨＴ２Ｂ受容体との結合を亢進することが特定された。具体的には、芳香族部分のオルト位の置換基が、５−ＨＴ２Ｂ受容体との結合の親和性の亢進、従ってアンタゴニスト効力の亢進、を付与する可能性がある。さらに、ピラゾリン環が存在するため、本発明の化合物は、上述されたＮ−ベンジリデン−アミノグアニジン化合物の特徴であるベンジルイミン二重結合の光誘発性シス／トランス異性化を起こすことができない。
【００１４】
本発明の解決すべき課題の１つは、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤおよび他の炎症性疾患などの疾患の治療のためのセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストとして新規の１−アミジノ−３−アリール−ピラゾリンを開発することである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、正常なヒト肺線維芽細胞におけるコラーゲン産生に対する本発明の化合物による効果を示すデータを伴うヒストグラムを提示し、抗線維症の役割を示唆する。
【図２】図２は、マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおける本発明の化合物による抗線維症作用を示すデータを伴うヒストグラムを提示する。１日２回の７５ｍｇ／ｋｇの用量の本発明の化合物および１日２回の３０ｍｇ／ｋｇの用量のニンテダニブは、ブレオマイシン誘発性肺線維症を寛解させ、線維化領域を減少させ（Ａ）、筋線維芽細胞の分化を阻害し（Ｂ）、ヒドロキシプロリン含有量を減少させた（Ｃ）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
0006718886.tif 000004
の化合物に関する。
【００１７】
定義
「Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系」なる表現は、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジン、フタラジニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、チエノピリジン、エチレンジオキシフェニルまたはメチレンジオキシフェニルを表す。環系がメチレンジオキシフェニルまたはエチレンジオキシフェニルである場合には環の一方のみが芳香族であることが理解される。
【００１８】
「アルキル」なる用語は、具体的に示される炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子）を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、これらには、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−ペチルペンチル（3-pethylpentyl）、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルが包含される。
【００１９】
「Ｃ１〜Ｃ１５アルキル」なる用語は、１〜１５個の炭素を含む任意の飽和した直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、これらには、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルまたはペンタデシルおよびそれらの異性体が包含される。
【００２０】
「Ｃ１〜Ｃ１６アルキル」なる用語は、１〜１６個の炭素を含む任意の飽和した直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、これらには、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘキサデシルおよびそれらの異性体が包含される。
【００２１】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」なる用語は、１〜１２個の炭素を含む任意の飽和した直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、これらには、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、またはドデシルおよびそれらの異性体が包含される。
【００２２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素を含む任意の飽和した直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、これらには、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルならびにそれらの異性体が包含される。
【００２３】
「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。
【００２４】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」なる用語は、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル、または１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピルもしくはイソプロピルを表す。
【００２６】
「フルオロアルキル」なる用語は、１つ以上のフッ素原子で置換された、上記で定義されるようなアルキル基を表す。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有する、上記で定義されるようなフルオロアルキル基を表す。Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル基の例としては、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル、１〜７個のフッ素原子で置換されたｎ−プロピルもしくはイソプロピル、および１〜９個のフッ素原子で置換されたブチル、ならびにそれらの異性体が挙げられる。
【００２８】
「フルオロメチル」なる用語は、１個〜全ての水素原子がフッ素原子で置換されたメチル基を表す。フルオロメチルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ１６アシル」なる用語は、化合物の残りの部分に結合した炭素がカルボニル炭素である（すなわち、その炭素が、水素原子のうちの２つの代わりに、二重結合した酸素を有する）上記で定義されるようなアルキルを表す。Ｃ１〜Ｃ１６アシル基の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３が挙げられ、ここでｎは１〜１４の整数である。
【００３０】
本発明の一態様では、一般式Ｉ：
【化４】
0006718886.tif 000005
の化合物であって、式中、
ＡＲは、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−メトキシフェニルから選択されるか；またはＲ１は、前記環系が二環式である場合に前記環形の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立的に、Ｒ５、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ’、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−メトキシフェニルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し；
Ｒ５およびＲ６は独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して４員環、５員環、６員環または７員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１６アシル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、２−フェニルエチルおよびベンジルオキシから選択され、ここで、前記フェニル基、２−フェニルエチル基およびベンジル基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立的に選択される置換基によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体および立体異性体が提供される。
【００３１】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
ＡＲは、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−メトキシフェニルから選択されるか；またはＲ１は、前記環系が二環式である場合に前記環形の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立的に、Ｒ５、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ’、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−メトキシフェニルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し；
Ｒ５およびＲ６は独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、フェニル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して４員環、５員環、６員環または７員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−フェニルエチルおよびベンジルオキシから選択され、ここで、前記フェニル基、２−フェニルエチル基およびベンジル基は任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００３２】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化５】
0006718886.tif 000006
は、
【化６】
0006718886.tif 000007
を表し、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環または６員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、フェニル、２−フェニルエチル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、およびヒドロキシから選択され、ここで、前記フェニル、２−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化７】
0006718886.tif 000008
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物が提供される。
【００３３】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化８】
0006718886.tif 000009
は群：
【化９】
0006718886.tif 000010
から選択される、化合物が提供される。
【００３４】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロメチル、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素、およびＦから選択される、
化合物が提供される。
【００３５】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、ベンジル、２−フェニルエチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、およびヒドロキシルから選択され、ここで、前記フェニル、２−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、フルオロメチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００３６】
高い５−ＨＴ２Ｂ受容体との結合は、実施例１２０で決定されるように、本発明の化合物のＸ位が多種多様であっても得られる可能性がある。
【００３７】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化１０】
0006718886.tif 000011
は、群：
【化１１】
0006718886.tif 000012
から選択され、
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素、およびＦから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、ブチル、ヘキシル、ドデシル、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタン−１−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、ＣＨＣＨ３Ｃ６Ｈ５、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、およびヒドロキシから選択され；
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化１２】
0006718886.tif 000013
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物が提供される。
【００３８】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化１３】
0006718886.tif 000014
は、群：
【化１４】
0006718886.tif 000015
から選択される、化合物が提供される。
【００３９】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化１５】
0006718886.tif 000016
は、
【化１６】
0006718886.tif 000017
を表し、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニル、ベンジルオキシから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環または６員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、２−フェニルエチル、ベンジル、およびヒドロキシから選択され；ここで前記フェニル、２−フェニルエチル、およびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよく、
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化１７】
0006718886.tif 000018
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物が提供される。
【００４０】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化１８】
0006718886.tif 000019
は、群：
【化１９】
0006718886.tif 000020
から選択される、化合物が提供される。
【００４１】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロメチル、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素およびＦから選択される、
化合物が提供される。
【００４２】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化２０】
0006718886.tif 000021
は、群：
【化２１】
0006718886.tif 000022
から選択され、
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、およびＦから選択され；
Ｒ４は、水素、およびＦから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素およびメチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、ベンジル、ＣＨＣＨ３Ｃ６Ｈ５、４−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、およびヒドロキシルから選択され；
但し、Ｒ７がメチルであり、式Ｉｂ：
【化２２】
0006718886.tif 000023
に示されるような立体配置を有する場合には、Ｒ３は水素ではなく；Ｘ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合には、Ｒ１はメトキシではない、
化合物が提供される。
【００４３】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である、
化合物が提供される。
【００４４】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、Ｘがベンジルである、化合物が提供される。前記ベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよいということが理解されるべきである。
【００４５】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ７はメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である、
化合物が提供される。
【００４６】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ７がメチルであり、式Ｉａ：
【化２３】
0006718886.tif 000024
に示されるような立体配置を有する、化合物が提供される。
【００４７】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、前記化合物が、
３−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド；
３−（２−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；および
４−メチル−３−（キノリン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド、
から選択される、化合物が提供される。
【００４８】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、前記化合物が、
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
４−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド、
から選択される、化合物が提供される。
【００４９】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、前記化合物が、
４−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ブチル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ブチル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シアノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シアノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
エチル （（３−（３−クロロ−２−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート；
エチル （（３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート、
から選択される、化合物が提供される。
【００５０】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、前記化合物が、
４−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（ベンゾフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
５−メチル−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ブチル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−ブチル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シアノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド；
エチル （（３−（３−クロロ−２−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート；
エチル （（３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート、
から選択される、化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の態様では、一般式Ｉ：
【化２４】
0006718886.tif 000025
の化合物であって、式中、
ＡＲは、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−メトキシフェニルから選択されるか；またはＲ１は、前記環系が二環式である場合に前記環形の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立的に、Ｒ５、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ’、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−メトキシフェニルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し；
Ｒ５およびＲ６は独立的に、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、フェニル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して４員環、５員環、６員環または７員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−フェニルエチルおよびベンジルオキシから選択され、ここで、前記フェニル基、２−フェニルエチル基およびベンジル基は任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体および立体異性体が提供される。
【００５２】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化２５】
0006718886.tif 000026
は、
【化２６】
0006718886.tif 000027
を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、単環式または二環式の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系の空いている位置のいずれかに独立的に位置し；
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立的に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびフェニルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素、メチルおよびエチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環または６員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、２−フェニルエチル、ベンジル、およびヒドロキシから選択され、ここで、前記フェニル、２−フェニルエチルおよびベンジルは任意選択で、メチル、エチル、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから独立的に選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００５３】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、ＡＲは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリルおよびベンゾフラニルから選択される、化合物が提供される。
【００５４】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化２７】
0006718886.tif 000028
は、群：
【化２８】
0006718886.tif 000029
から選択され；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立的に、水素、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、水素、メチルおよびエチルから選択されるか；またはＲ８とＲ９が連結して５員環を形成するように選択され；
Ｘは、水素、メチル、ベンジル、ＣＨＣＨ３Ｃ６Ｈ５、４−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、およびヒドロキシから選択される、
化合物が提供される。
【００５５】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化２９】
0006718886.tif 000030
は、群：
【化３０】
0006718886.tif 000031
から選択され；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、およびＣｌから選択される、
化合物が提供される。
【００５６】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化３１】
0006718886.tif 000032
は、群：
【化３２】
0006718886.tif 000033
から選択され；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ２は、水素およびＦから選択される、
化合物が提供される。
【００５７】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化３３】
0006718886.tif 000034
は、群：
【化３４】
0006718886.tif 000035
から選択され；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される、
化合物が提供される。
【００５８】
この態様の一実施形態において、式Ｉの化合物であって、式中、
【化３５】
0006718886.tif 000036
は、
【化３６】
0006718886.tif 000037
を表し；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２およびＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、
化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の態様では、医薬としての使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様では、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、または他の炎症性疾患の治療における使用のための、式Ｉの化合物が提供される。典型的には、線維症は、全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症（特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む）、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される。典型的には、前記心血管疾患は、アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される。典型的には、前記疼痛は、片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される。典型的には、前記ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。
【００６１】
本発明の別の態様では、炎症性関節疾患（ＲＡおよびＯＡを含む）の治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様では、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤまたは他の炎症性疾患の治療において有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。典型的には、前記線維症は、全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症（特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む）、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される。典型的には、前記心血管疾患は、アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される。典型的には、前記疼痛は、片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される。典型的には、前記ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。
【００６３】
本発明の別の態様では、炎症性関節疾患（ＲＡおよびＯＡを含む）の治療において有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様では、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、または他の炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法が提供される。典型的には、前記線維症は、全身性硬化症、皮膚線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、腸線維症、肺線維症（特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む）、および移植、手術、狭窄またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される。典型的には、前記心血管疾患は、アテローム動脈硬化症および高血圧症から選択される。典型的には、前記疼痛は、片頭痛、および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される。典型的には、前記ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。
【００６５】
本発明の別の態様では、炎症性関節疾患（ＲＡおよびＯＡを含む）を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明の別の態様では、１種以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と混合された式Ｉによる化合物を含む医薬組成物が提供される。典型的には、前記賦形剤は、充填剤、潤滑剤、香料、着色料、甘味料、緩衝液、酸性化剤、希釈剤、および防腐剤を含む群から選択される。典型的には、前記組成物は、経口投与、経口吸入投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、またはインプラントを介して皮下投与、直腸投与、鼻腔内投与、または経皮投与され、好ましくは経口投与される。
【００６７】
本発明の化合物は、それ自体で、または好ましくは医薬組成物の形態で、予防および治療において使用されてよい。有効成分を単独で投与することは可能であるが、それが医薬製剤中または医薬組成物中に存在することが好ましい。従って、本発明は、本発明による化合物と、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と呼称する）と、を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、以下で説明されるような医薬製剤の形態をとってよい。従って、本発明は、従来の賦形剤と共に式Ｉの化合物を少なくとも１種含む医薬組成物に関する。
【００６８】
経口投与用の例示的な組成物としては、
例えば、体積を付与するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で公知のものなどの甘味料または香味料、を含み得る懸濁液（ナノ懸濁液を含む）；および
例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および／もしくはラクトースならびに／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤（当技術分野で公知のものなど）、を含み得る即時放出錠剤；
が挙げられる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が包含される。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が包含される。式Ｉの化合物はまた、舌下投与および／または頬側投与によって口腔を介して送達されてもよい。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、用いられる可能性がある例示的な形態である。例示的な組成物には、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に本発明の化合物（複数可）を配合したものが包含される。また、このような製剤には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤が含まれてもよい。このような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜付着を助けるための賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための作用物質を含んでもよい。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤が添加されてもよい。これらの剤形において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が包含される。液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水および同様のものなどの経口用で非毒性の医薬的に許容される任意の不活性担体と組み合わされてよい。
【００６９】
本発明による医薬製剤には、経口投与、非経口投与［皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内（ボーラスまたは注入）投与、および関節内投与を含む］、吸入投与（様々なタイプの計量された用量の加圧エアロゾルによって発生させてよい微粒子の粉塵またはミストを含む）、噴霧器または吸入器による投与、直腸投与、腹腔内投与および局所投与（経皮投与、頬側投与、舌下投与および眼内投与を含む）に適したものが包含されるが、但し、最も好適な経路は、例えばレシピエントの状態および障害に依存する可能性がある。
【００７０】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤、丸剤または錠剤などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水性の液体もしくは非水性の液体における溶液または懸濁液として（例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液を含む）またはシロップ剤として）；あるいは、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルションとして、提供されてよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
【００７１】
錠剤は、圧縮または成型によって作製されてよく、任意選択で１種以上の副成分を伴ってもよい。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑性作用物質、界面活性剤または分散剤と混合されていてもよい粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製されてよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械において成型することによって作製されてよい。錠剤は、任意選択でコーティングされるか刻み目を付けられてよく、その中の有効成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤化されてよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与されてよい。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む好適な医薬組成物の使用によって、あるいは、特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成されてよい。本発明の化合物はまた、リポソームで投与されてもよい。好ましい単位投与製剤は、有効成分の、前述されるような有効量、またはその適切な画分、を含むものである。
【００７２】
上記で具体的に言及した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮した上で当技術分野において慣用の他の作用物質を含んでよいということが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含む可能性がある。
【００７３】
製剤は、便利なことに単位剤形で提供されてよく、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。全ての方法は、有効成分を、１種以上の副成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に製剤は、有効成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはその両方と均一かつ密接に合わせた後、必要に応じて、その産物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００７４】
本発明の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多重層ベシクルなど、リポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成されてよい。
【００７５】
非経口投与用の製剤には、
抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、を含んでよい水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに
懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性の無菌懸濁液（ナノ懸濁液を含む）、
が包含される。製剤は、単位用量または複数用量の容器（例えば、密閉したアンプルおよびバイアル）で提供されてよく、使用の直前に無菌液体担体（例えば、生理食塩水または注射用の水）の添加しか必要としない凍結乾燥（凍結乾燥（lyophilised））状態で保存されてよい。即時注射用の溶液および懸濁液が、前述した種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。非経口投与用の例示的な組成物には、例えば、好適な非毒性の非経口投与に許容される希釈剤もしくは溶媒（ポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液など）または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤（合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、および脂肪酸（オレイン酸を含む）、ポリソルベート、およびクレモフォール（Cremaphor）を含む）、を含んでよい注射用の溶液または懸濁液が包含される。
【００７６】
経鼻投与、エアロゾル投与または吸入投与のための例示的な組成物には、生理食塩水の溶液が包含され、これは、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、および／または当技術分野で公知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含んでよい。
【００７７】
直腸投与用の製剤は、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を伴う坐薬として提供されてよい。このような担体は、典型的には、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【００７８】
口内における局所投与（例えば、頬側投与または舌下投与）のための製剤には、風味付けされた基礎原料（スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなど）中に有効成分を含むロゼンジ剤、および基礎原料（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含むトローチ剤が包含される。局所投与用の例示的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所用担体を含む。
【００７９】
治療効果を達成するのに必要とされる有効成分の量は、当然、特定の化合物、投与経路、治療を受けている対象（その対象のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態ならびにその対象の腎機能および肝機能を含む）および治療される特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変わるであろう。通常の知識を有する医師、獣医師または臨床医は、状態の進行を防止するか打ち消すか停止させるのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００８０】
示される効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、成人の場合、１日あたりに体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日あたりに体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、の範囲であろう。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投与量の対症調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの有効成分を含む別個の単位で提供される錠剤の形態または他の提供形態で提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。さらに、本発明についての好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いた経皮経路によって、投与されてよい。経皮送達系の形態で投与するためには、用量投与は、当然、投薬計画の全体にわたって、断続的ではなく連続的であろう。
【００８１】
本発明の別の態様では、一般式（Ｉ）の化合物と追加的治療薬とを含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
一般式（Ｉ）の化合物は、唯一の医薬物質として、または１種以上の追加的治療薬と組み合わせて、投与されてよく、ここで、この組み合わせは、容認できない有害作用を引き起こさない。この医薬の組み合わせには、一般式（Ｉ）の化合物と１種以上の追加的治療薬とを含む単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに一般式（Ｉ）の化合物および各追加的治療薬をそれぞれ別個の医薬投与製剤で投与することが包含される。例えば、一般式（Ｉ）の化合物および治療薬は、単一の経口投与組成物（錠剤またはカプセルなど）中で一緒に患者に投与されてよいか、または各作用物質が別個の投与製剤で投与されてよい。
【００８３】
別個の投与製剤が使用される場合、一般式（Ｉ）の化合物および１種以上の追加的治療薬は、本質的に同時に（例えば、同時に）、または別々にずらした時間に（例えば、順次に）、投与されてよい。
【００８４】
特に、本発明の化合物は、核内受容体、転写因子、Ｇタンパク質共役型受容体、イオンチャネル、インテグリン、キナーゼ、または酵素、のエフェクターとの固定された、または分離した、組み合わせで使用されてよい。
【００８５】
特に、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはブデソニド）；ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノンまたはカンレノン）；ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ＧＦＴ５０５、サログリタザル、ピオグリタゾンまたはファルグリタザル）；ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸、Ｐｘ１０２またはウルソデオキシコール酸）；ＰＸＲアゴニスト（例えば、プレグネノロン １６α−カルボニトリル）；ＮＲ４Ａ１アゴニスト（例えば、サイトスポロンＢ）；Ｎｒｆ２アクティベーター（例えば、バルドキソロンメチル）；ＷＮＴ／β−カテニン阻害剤（例えば、ＩＣＧ−００１）；ケモカインアンタゴニスト（例えば、ビンダリト）；ＬＰＡアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ９８６０２０またはＳＡＲ１００８４２）；プロスタサイクリン類似体（例えば、（＋／−）ベラプロストナトリウム、イロプロストまたはトレプロスチニル）；ＡＴ１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン）；ＥＴＡ受容体アンタゴニスト（例えば、アトラセンタン、アンブリセンタン、ボセンタンまたはマシテンタン）；ＣＣＲ５アンタゴニスト（例えば、マラビロク）；ＣＣＲ２アンタゴニスト（例えば、ＲＳ−５０４３９３）；ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、ＡＭＤ３１００）；ＰＡＲ１阻害剤（例えば、ＳＣＨ７９７９７）；Ｓ１Ｐリガンド（例えば、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０））；ＰＴＧＥＲアゴニスト（例えば、（Ｒ）−ルタプロスト（rutaprost）（プロドラッグ））；ＰＴＧＦＲアンタゴニスト（例えば、ＡＬ−８８１０）；ＬＸＡ４アゴニスト（例えば、ＢＭＬ−１１１）；ＲＸＦＰ１アゴニスト；５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ｂの受容体のアンタゴニスト（例えば、サルポグレラート）；Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト（例えば、Ａ−４３８０７９）；ＫＣａ３．１／ＩＫＣａ１ブロッカー（例えば、ＴＲＡＭ−３４）；Ｔ型Ｃａ２＋チャネルブロッカー（例えば、エホニジピン）；Ｎａ−Ｋ−Ｃｌ共輸送体阻害剤（例えば、トルセミド）；αＶβ６インテグリン阻害剤（例えば、ＣＷＨＭ１２）；αＶβ１インテグリン阻害剤（例えば、ｃ８）；ガレクチン３アンタゴニスト（例えば、ＴＤ１３９）；ＴＧＦ−βまたはｐ３８の阻害剤（例えば、ピルフェニドンまたはＦ−３５１）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ニンテダニブ、イマチニブまたはニロチニブ）；キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、ダサチニブ、バリシチニブまたはタンジセルチブ）；ＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＧＳＫ２１２６４５８）；ＭＫ２阻害剤（例えば、ＭＭＩ０１００）；ＩＧＦＩＩアンタゴニスト（例えば、ＰＸＳ６４またはＰＸＳ２５）；ＰＫＣδ阻害剤（例えば、ロットレリン）；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤（例えば、ＳＢ２３９０６３またはＦＲ−１６７６５３）；ＲＨＯキナーゼ阻害剤（例えば、Ｙ−２７６３２）；ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＰＦ−５６２２７１）；ＡＬＫ５阻害剤（例えば、ＳＢ−４３１５４２）；ＳＭＡＤ３阻害剤（例えば、ＳＩＳ−３）；ＴＧＦ−β１阻害ペプチド（例えば、ジシテルチド）；ＰＤＥ阻害剤（例えば、ペントキシフィリンまたは���ＴＰ４９９）；ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル）；ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）；ＴＡＦＩ阻害剤（例えば、ＵＫ３９６，０８２）；カテプシンＢ阻害剤（例えば、ＶＢＹ３７６）；カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）；ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、β−アミノプロピオニトリル）；ＴＧＭ２アンタゴニスト（例えば、ＮＴＵ２８１）；プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ＨＯＥ０７７またはピリジン−２，４−ジカルボキシレート）；ＢＭＰ１またはＢＭＰ１様プロテイナーゼの阻害剤（例えば、ＵＫ−４２１０４５）；好中球エラスターゼ（例えば、ＯＮＯ−５０４６）；ＥＰＲＳ阻害剤（例えば、ハロフジノン）；ＴＮＫＳ１阻害剤（例えば、ＸＡＶ９３９）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル）；ＡＴＸ阻害剤（例えば、ＧＷＪ−Ａ−２３）；ＡＴ１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン）；５ＬＯ阻害剤（例えば、ジロートン）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン）；ＰＡＩ１アンタゴニスト（例えば、ＴＭ５２７５）；ＦＫＢＰ１２結合剤（例えば、シロリムス）；Ｓ１００Ａ９結合剤（例えば、パキニモド）；メチル転移補因子（methyl transfer cofactor）（例えば、アデメチオニン）；免疫調節化合物（例えば、サリドマイドまたはポマリドミド）；ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤（例えば、ミトキノン）；ビタミン誘導体（例えば、ピリドキサミンまたはα−トコフェロール）；プリンアンタゴニスト（例えば、アザチオプリン）；ＲＯＳスカベンジャーまたは抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン、αリポ酸またはα−トコフェロール）；微小管破壊剤（例えば、コルヒチン）；銅のキレート剤（例えば、Ｄ−ペニシラミン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）；ＨＳＰ４７発現阻害剤またはＢＥＴ阻害剤（例えば、（＋） ＪＱ１）；あるいはインターフェロンγ−１ｂ、との固定された、または分離した、組み合わせで使用されてよい。
【００８６】
本発明の特定の実施形態を開示するために含まれるが決して本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例によって、より詳細に本発明を以下で説明する。
【実施例】
【００８７】
本発明の化合物の調製
本発明の新規化合物は、有機化学の教科書（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ）または文献（例えば、ＷＯ２００６／０７２３５１およびＤｕ，Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ４５，  ２６９５−２７０７を参照のこと）で説明されている公知の方法によって調製できる。従って、芳香族マンニッヒ塩基を、ヒドラジンと反応させて３−Ａｒ−２−ピラゾリン（ｂ）を得るか、ヒドラジン誘導体（アミノグアニジン、Ｈ２ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＸ（Ｘ＝Ｈ、アルキル、ベンジル、フェニル、またはＯＨ）など）と反応させて１−アミジノ−３−Ａｒ−２−ピラゾリン（ｄ）を得るか、セミカルバジド、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＸ、と反応させて対応するチオカルボニル誘導体（ｃ）（これは、最終生成物（ｄ）に変換することができる）を得ることによって、２−ピラゾリン環を形成させることができる（スキーム２）。ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体を用いた環形成縮合反応は、典型的には、高温にて極性溶媒中で行われ、例えば、還流温度にてＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコール中で行われる。
【００８８】
さらに、３−Ａｒ−２−ピラゾリン（ｂ）を、アミジノ基を提供する試薬と１つまたはいくつかの工程で反応させて１−アミジノ−３−アリール−２−ピラゾリン（ｄ）を得ることができる。文献で説明されている方法は、例えば、ピリジン中における高温でのＭｅＳＣ（ＮＨ）ＮＨＸもしくはその塩との反応またはアミジノ−ピラゾールとの反応またはその後にＴＦＡによる脱保護が続く室温におけるＴＨＦ中でのジ−Ｂｏｃ保護されたアミジノ−ピラゾールとの反応である（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．３４，  Ｎｏ．２１，  ３３８９−３３９２，  １９９３）。他の方法では、例えばイソチオシアネート、ＸＮ＝Ｃ＝Ｓ、保護されたイソチオシアネート（例えば、塩基性加水分解によって切断されるＢｚＮＣＳ）または他の形態の活性化チオカルボニル誘導体（例えば、イミダゾリル系試薬）との反応によってチオカルボニル誘導体（ｃ）を最初に生成する。これに続いて、例えばＭｅＩを用いたＳ−メチル化による活性化、およびアミン（Ｈ２Ｎ−Ｘ）との反応を行い、最終的な１−アミジノ−３−アリール−２−ピラゾリン（ｄ）を得る。ヒドラジン出発材料についての類似した調製に関してはスキーム５も参照のこと。
【００８９】
基質および試薬の両方に「−ＮＨＸ」が含まれる反応シーケンスにおいて、少なくとも１つの「−ＮＨＸ」は−ＮＨ２である。
【００９０】
【化３７】
0006718886.tif 000038
【００９１】
あるいは、ヒドラジン誘導体との反応においてアリール−ビニルケトン（ｅ）を出発材料として用いることができる（スキーム３）。
【００９２】
【化３８】
0006718886.tif 000039
【００９３】
これは、Ｒ９置換基およびＲ１０置換基に関して、より広い範囲のピラゾリン環置換パターンを可能にする。
【００９４】
４，４−Ｒ７，Ｒ８−二置換 １−アミジノ−３−Ａｒ−２−ピラゾリン（ｋ）に好適な別の方法（ＷＯ２０１３／００６３０８Ａ２）は、上記の反応と類似した、β位にアミノ基以外の脱離基（ＬＧ）（ハロまたはトシレートなど）を含むアリール−アルキルケトンをヒドラジンまたはヒドラジン誘導体と反応させることである（スキーム４）。
【００９５】
【化３９】
0006718886.tif 000040
【００９６】
ヒドラジン誘導体Ｈ２ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＸおよびＨ２ＮＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＸ（Ｘは、一般式Ｉにおいて定義された通りである）は、市販されているか、あるいは公知の方法（例えばＵＳ４，１０７，３２６を参照のこと）によって調製できる。従って、ヒドラジンをイソチオシアネート、ＸＮ＝Ｃ＝Ｓ、と反応させることによって調製できるチオセミカルバジドをＳ−メチル化によって活性化させ、さらにアミン（ＸＮＨ２）またはアンモニアと反応させてアミノグアニジン誘導体Ｈ２ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＸを得ることができる（スキーム５）。これらの反応において、３つのＮ基（Ｈ２ＮＮＨ−、−ＮＨＸ、および＝ＮＨ）は互いに置き換え可能であり、例えば、ヒドラジンを、Ｓ−メチル化尿素誘導体ＭｅＳＣ（ＮＨ）ＮＨＸと反応させることができる。
【００９７】
【化４０】
0006718886.tif 000041
【００９８】
ヒドラジン誘導体との反応において使用される芳香族の出発材料は、市販されているか、あるいは文献で説明されているいくつかの方法によって調製できる。芳香族マンニッヒ塩基（ａ）は、ホルムアルデヒドまたは同等の試薬（１，３−ジオキソランなど）とジアルキルアミンまたはその塩（例えばヨウ化ジメチルアンモニウム）とを用いた、あるいは前もって作られたイミニウム種（エッシェンモーザー塩Ｈ２ＣＮＭｅ２Ｉなど）を用いた、マンニッヒ型反応でアルキル−アリールケトンから調製できる。
【００９９】
アリール−ビニルケトンの調製については、有機化学の教科書（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ）に見出すことができるいくつかの合成経路が存在し、その一部を以下に列挙する：アリールケトンとアルデヒドまたはケトンとのアルドール縮合；Ｎ−アルキル化マンニッヒ塩基からのアミンの脱離；他の官能化アリールケトン（ブロモ誘導体またはセレノ誘導体など）を介した脱離反応；任意選択でα，β三重結合の還元および／またはベンジル型アルコールの酸化が後に続いてもよい、アルケニル求核試薬またはアルキニル求核試薬を用いた芳香族カルボニル化合物（例えばアルデヒドまたはワインレブアミド）に対する付加反応または置換反応；ウィッティヒ型反応（例えばワズワース・ホーナー・エモンズ反応）；フリーデル・クラフツのアシル化またはフリース転位；芳香族前駆体の金属触媒によるアシル化（例えば、アリールボロン酸と塩化アシルとを用いた鈴木反応）；および、芳香族アシル誘導体と求核性アルケンとの反応。
【０１００】
３−Ａｒ−２−ピラゾリンの調製のためのさらに別の方法（ＷＯ２０１３／００６３０８Ａ２）は、３−ハロ−２−ピラゾリン（ｈ）とアリールボロン酸誘導体（ｇ）との、金属触媒によるカップリングである（スキーム６）。
【０１０１】
【化４１】
0006718886.tif 000042
【０１０２】
３−ハロ−２−ピラゾリンは、ヒドラジンをアクリル系の出発材料と縮合させて３−オキソ−ピラゾリジンを得ることによって調製でき、この３−オキソ−ピラゾリジンの塩が塩素化されるが、その後、任意選択で、求電子試薬（保護基（ＰＧ）試薬またはアミジノ基を提供する試薬など）を用いてＮＨの位置で反応させてもよい。
【０１０３】
調製例において、カラムクロマトグラフィー分離は、ＭｅｒｃｋのＳｉＯ２ ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）シリカゲルを用いて実施した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｒｃｕｒｙまたはＢｒｕｋｅｒ  ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄの装置で記録した（示される通りの周波数および溶媒）。化合物の化学名はＣｈｅｍｄｒａｗ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）を用いて作成した。
【０１０４】
実施例１
その塩酸塩で例示される３−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１０５】
【化４２】
0006718886.tif 000043
【０１０６】
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
２−ヒドロキシ−アセトフェノン（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン（２．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１．０２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に３滴（約７０ｍｇ）のＨＣｌ（濃水溶液）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で９０℃にて３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、その後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た（１．９８ｇ、９６％）。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．２７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．７０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．１８（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  １Ｈ），  ７．４５（ｔ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ）。
【０１０７】
３−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（２０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９６％、２ｍＬ）溶液にアミノグアニジン塩酸塩（１１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、１００：０：１、６６：３３：１）で精製した。溶出させた生成物をＥｔＯＡｃの添加によって沈殿させ、濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃとペンタンで洗浄して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７（ｔ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｔ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．４３（ｔ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  １Ｈ）。
【０１０８】
以下の実施例２〜１６の化合物は、対応するアセトフェノン誘導体から、上記で説明したのと同じ方法で調製した。
【０１０９】
比較用実施例２
その塩酸塩で例示される３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１１０】
【化４３】
0006718886.tif 000044
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．５８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８８（ｄ，  ２Ｈ）。
【０１１２】
実施例３
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１１３】
【化４４】
0006718886.tif 000045
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｔ，  ２Ｈ），  ６．９４−７．００（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｔ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ）。
【０１１５】
実施例４
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１１６】
【化４５】
0006718886.tif 000046
【０１１７】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）による精製の後にＴＦＡ塩として単離。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｔ，  １Ｈ），  ７．５１（ｔ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７９（ｍ，  ６Ｈ）。
【０１１８】
実施例５
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１１９】
【化４６】
0006718886.tif 000047
【０１２０】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）による精製の後にＴＦＡ塩として単離。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｔ，  １Ｈ），  ７．５２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．８５（ｓ，  ４Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ）。
【０１２１】
実施例６
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１２２】
【化４７】
0006718886.tif 000048
【０１２３】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）による精製の後にＴＦＡ塩として単離。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｔ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｓ，  ４Ｈ）。
【０１２４】
実施例７
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１２５】
【化４８】
0006718886.tif 000049
【０１２６】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）による精製の後にＴＦＡ塩として単離。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．５２（ｔ，  ２Ｈ），  ４．００（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｔ，  ２Ｈ），  ７．８７（ｓ，  ４Ｈ），  ８．０１（ｍ，  １Ｈ）。
【０１２７】
実施例８
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１２８】
【化４９】
0006718886.tif 000050
【０１２９】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）による精製の後にＴＦＡ塩として単離。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２０（ｄ，  ６Ｈ），  ３．５０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９（ｔ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｔ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７（ｓ，  ４Ｈ）。
【０１３０】
実施例９
その塩酸塩で例示される３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１３１】
【化５０】
0006718886.tif 000051
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．７７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｔ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ），  ９．０４（ｄ，  １Ｈ）。
【０１３３】
実施例１０
その塩酸塩で例示される３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１３４】
【化５１】
0006718886.tif 000052
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．７４（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１１（ｔ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ）。
【０１３６】
実施例１１
その塩酸塩で例示される３−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１３７】
【化５２】
0006718886.tif 000053
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６４（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｔ，  １Ｈ），  ７．５４（ｍ，  １Ｈ），  ８．０７（ｔ，  １Ｈ）。
【０１３９】
比較用実施例１２
その塩酸塩で例示される３−（ナフタレン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１４０】
【化５３】
0006718886.tif 000054
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６５（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５−７．９７（ｍ，  ３Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ）。
【０１４２】
実施例１３
その塩酸塩で例示される３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１４３】
【化５４】
0006718886.tif 000055
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．５５（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１２（ｔ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．７．７８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ）。
【０１４５】
実施例１４
その塩酸塩で例示される３−（ベンゾフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１４６】
【化５５】
0006718886.tif 000056
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．５９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  １Ｈ）。
【０１４８】
比較用実施例１５
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１４９】
【化５６】
0006718886.tif 000057
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．４６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７（ｔ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｓ，  ４Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ）。
【０１５１】
比較用実施例１６
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１５２】
【化５７】
0006718886.tif 000058
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．４６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８（ｔ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１（ｓ，  ４Ｈ）。
【０１５４】
実施例１７
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１５５】
【化５８】
0006718886.tif 000059
【０１５６】
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
出発材料として１−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを用いて、実施例１で説明した方法によって調製（収量１．４９ｇ、７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２３（ｄ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３４（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ６．９１（ｔ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ），  ７．４７（ｔ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  １Ｈ）。
【０１５７】
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
実施例１で説明した方法によって調製。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶させて７６７ｍｇ（３０％）の表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３３（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７６（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１１（ｔ，  １Ｈ），  ４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ６．９６（ｔ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ）。
【０１５８】
以下の化合物は、対応するアリールケトン誘導体から、上記で説明したのと同じ方法で調製した。
【０１５９】
実施例１８
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１６０】
【化５９】
0006718886.tif 000060
【０１６１】
ＨＰＬＣ（Ｃ１８／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）による精製の後にＴＦＡ塩として単離。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１０（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４−４．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３（ｔ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  １Ｈ），  ７．７６（ｍ，  ５Ｈ）。
【０１６２】
実施例１９
そのヨウ化水素酸塩で例示される３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１６３】
【化６０】
0006718886.tif 000061
【０１６４】
Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩
ヒドラジン−カルボチオアミド（９．１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（１７．０３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒の一部（約１０ｍＬ）を蒸発させて、残留したＭｅＩを除去した。冷却後、ＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ溶液（１５．０ｍＬ、９．８Ｍ、１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０〜７０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）から結晶化させ、濾過によって回収し、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、およびペンタン（１０ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物（１６．１３ｇ、７５％）をオフホワイトの結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．８６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１６５】
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩
出発材料としてＮ−メチルヒドラジンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩および１−（２−クロロフェニル）エタノンを用いて、実施例１で説明した方法によって調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．６３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８９（ｄ，  １Ｈ），  ８．００（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１６６】
実施例２０
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１６７】
【化６１】
0006718886.tif 000062
【０１６８】
上記で説明した方法によって調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．８８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｔ，  ２Ｈ），  ６．９４（ｔ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ９．７０（ｓ，  １Ｈ）。
【０１６９】
実施例２１
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１７０】
【化６２】
0006718886.tif 000063
【０１７１】
Ｎ−ベンジルヒドラジンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩
ヒドラジン−カルボチオアミド（９１１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（１．７０３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で６０℃にて７５分間、次いで、開封したバイアル中で７０℃にて２０分間、撹拌した。冷却後、ＰｈＣＨ２ＮＨ２（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮してオイルを得た。激しく撹拌しながらＥｔ２Ｏを滴下することによって生成物を結晶化させ、濾過によって回収して、表題の化合物（２．８４８ｇ、９７％）を淡橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：４．１３および４．４５（２つの異性体、１：２）（２ ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８−７−４８（ｍ，  ５Ｈ）。
【０１７２】
Ｎ−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
出発材料としてＮ−ベンジルヒドラジンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩および１−（２−クロロフェニル）エタノンを用いて、実施例１で説明した方法によって調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．４２（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｔ，  ２Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．４４（ｍ，  ８Ｈ），  ７．６２（ｍ，  １Ｈ）。
【０１７３】
実施例２２
その２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で例示されるＮ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１７４】
【化６３】
0006718886.tif 000064
【０１７５】
上記で説明した方法によって調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．８３（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．６０（ｄ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４４（ｍ，  ６Ｈ），  ８．１０（ｓ，  ２Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  １０．５６（ｓ，  １Ｈ）。
【０１７６】
実施例２３
その塩酸塩で例示される５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１７７】
【化６４】
0006718886.tif 000065
【０１７８】
１−（ナフタレン−１−イル）ブタン−２−エン−１−オン（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアミノグアニジン塩酸塩（１１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の９６％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、１当量）を添加した。反応混合物を８０〜９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、１．５当量のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１Ｍ、１．５ｍＬ）で酸性化し、次いで、沸点に再度加熱して、体積を約２ｍＬまで減少させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ（９９：１）、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（９９：９９：２））で精製し、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化させて、表題の化合物を得た（１７５ｍｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．４３（ｄ，  ３Ｈ），  ３．３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００（ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｔ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ），  ９．０２（ｄ，  １Ｈ）。
【０１７９】
以下の化合物は、対応するα，β−不飽和アリール−ケトン誘導体から、上記で説明したのと同じ方法で調製した。
【０１８０】
実施例２４
その塩酸塩で例示される４−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１８１】
【化６５】
0006718886.tif 000066
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ）。
【０１８３】
実施例２５
その塩酸塩で例示される３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１８４】
【化６６】
0006718886.tif 000067
【０１８５】
０℃にてＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１１ｍＬ、１．０Ｍ、１１．０ｍｍｏｌ）にメチル ジメチルホスホネート（６８２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応の内部温度を５℃未満に維持しながら２−クロロ安息香酸メチル（８５３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗ジメチル （２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ホスホネート（１．２ｇ）を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
粗ホスホネート（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の（ＴＨＦ−水）溶液にＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈したものとＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１−（２−クロロフェニル）ブタン−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
粗１−（２−クロロフェニル）ブタン−２−エン−１−オン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とアミノグアニジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の９６％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０〜９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、１．２当量のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１Ｍ、０．６ｍＬ）で酸性化し、次いで、沸点に再度加熱して、体積を約２ｍＬまで減少させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ（９９：１）、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（９９：９９：２））で精製して表題の化合物を得た（２７ｍｇ、２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．２１（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４６（ｔ，  １Ｈ），  ７．５２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  ４Ｈ）。
【０１８６】
以下の化合物は、対応する芳香族Ｍｅ−エステル誘導体から、上記で説明したのと同じ方法で調製した。
【０１８７】
実施例２６
その塩酸塩で例示される３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１８８】
【化６７】
0006718886.tif 000068
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．１８（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｍ，  １Ｈ）。
【０１９０】
実施例２７
その塩酸塩で例示される３−（２−クロロフェニル）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１９１】
【化６８】
0006718886.tif 000069
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．９５（ｔ，  ３Ｈ），  １．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｔ，  １Ｈ），  ７．４８（ｔ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  １Ｈ）。
【０１９３】
実施例２８
その塩酸塩で例示される５−メチル−３−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１９４】
【化６９】
0006718886.tif 000070
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３９（ｄ，  ３Ｈ），  ２．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３（ｔ，  １Ｈ），  ７．４３（ｔ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  １Ｈ）。
【０１９６】
実施例２９
その塩酸塩で例示される５−メチル−３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０１９７】
【化７０】
0006718886.tif 000071
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２７（ｄ，  ３Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７（ｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８４（ｍ，  １Ｈ），  ７．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８−７８．００（ｍ，  ６Ｈ）。
【０１９９】
実施例３０
その塩酸塩で例示される３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド
【０２００】
【化７１】
0006718886.tif 000072
【０２０１】
（２−クロロフェニル）（シクロペンタン−１−エン−１−イル）メタノン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁した塩化アルミニウム（７．１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）に２−クロロベンゾイルクロリド５（８．４７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、得られた錯体を、過剰のＡｌＣｌ３からデカンテーションし、０℃に冷却した。次いで、シクロペンテン（３．３０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を０．５時間かけて滴下した。添加が完了したら、砕いた氷に激しく撹拌しながら混合物を添加した。相の分離の後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機画分をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、水および鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去してオイルを得、これにトリエチルアミン（３０ｍＬ）を直ちに添加した。次いで、得られた混合物を４８時間加熱還流した。減圧下で濃縮してオイルを得、これをエーテルで希釈し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）および鹹水で洗浄した。乾燥後、減圧下で濃縮して粗（２−クロロフェニル）（シクロペンタン−１−エン−１−イル）メタノン（４．５ｇ、４５％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２０２】
３−（２−クロロフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（３ａＨ）−カルボキシミドアミド塩酸塩
粗（２−クロロフェニル）（シクロペンタン−１−エン−１−イル）メタノン（１．７２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５％、２０ｍＬ）溶液にアミノグアニジン塩酸塩（０．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した後、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、１当量）を添加した（ＮａＣｌが沈殿する）。反応混合物を８０〜９０℃（還流）で３０〜６０分間撹拌した、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ（９９：１）、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（９９：９９：２）。反応混合物を室温まで冷却し、１．１当量のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１Ｍ、１１ｍＬ）で酸性化した後、還流下で再度加熱して、含水量を減少させるとともに体積を約２ｍＬまで減少させた。冷却後、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ（９９：１）、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（９９：９９：２））で精製して表題の化合物を得た（８０ｍｇ、３．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３０（ｍ，  １Ｈ），  １．５７（ｍ，  １Ｈ），  １．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．８４（ｍ，  １Ｈ），  １．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０（ｔ，  １Ｈ），  ４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７（ｔ，  １Ｈ），  ７．５３（ｔ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  ４Ｈ）。
【０２０３】
実施例３１
その塩酸塩で例示される３−（２−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２０４】
【化７２】
0006718886.tif 000073
【０２０５】
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
パラホルムアルデヒド（１．４３ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１．６４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−アセトフェノン（１８．１７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（３５％水溶液、０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間還流した。黄色がかった溶液を冷アセトン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃で数時間冷却した。結晶を濾過し、アセトン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ）に溶解させた後、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。水層を炭酸カリウム（ｐＨ＝１０）で処理し、酢酸エチル（５×３５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の表題の化合物をオイルとして得た（８．７ｇ、７７％）。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２０６】
３−（２−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１．４０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５％、２０ｍＬ）溶液にアミノグアニジン塩酸塩（０．７０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＯＨ（水溶液、５Ｍ、１．２６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し（ＮａＣｌが沈殿する）、反応混合物を８０〜９０℃で６０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１．１当量のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１Ｍ、７ｍＬ）で酸性化し、還流下で０．５時間、再度加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させた後、ＮＨ４Ｃｌ（１．３２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および鉄（３．５３ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で５時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た（１５０ｍｇ、１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９５（ｔ，  ２Ｈ），  ６．７６（ｔ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ），  ７．２４（ｔ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  １Ｈ）。
【０２０７】
実施例３２
その３，３，３−トリフルオロ酢酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２０８】
【化７３】
0006718886.tif 000074
【０２０９】
２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
３−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（５５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５２２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（無水、２０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（６４７ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で１３０℃にて２２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣（０．５２ｇ）をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（５：１））で精製して表題の化合物を淡黄色結晶として得た（１８０ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．５０（ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６（ｔ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．２３（ｔ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ）。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート
２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（１６０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（２６０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１０：１、５：１）で精製して表題の化合物を得た（１３６ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．５２（ｓ，  １８Ｈ），  １．５７（ｓ，  ６Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８８（ｔ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．３０（ｔ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ９．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  １０．３３（ｓ，  １Ｈ）。
【０２１１】
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（１３６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）ですりつぶして物質を結晶化させ、これを濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題の化合物をオフホワイトの結晶として得た（９９ｍｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９０（ｔ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９（ｓ，  ４Ｈ），  ９．９０（ｓ，  １Ｈ）。
【０２１２】
実施例３３
その塩酸塩で例示される３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２１３】
【化７４】
0006718886.tif 000075
【０２１４】
１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン
実施例１で説明した通りの方法によって調製（２４０ｍｇ、４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．２７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．７５（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ６．８２（ｄ，  １Ｈ），  ６．９８（ｔ，  １Ｈ），  ７．２６（ｔ，  １Ｈ）。
【０２１５】
３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（２４０ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５％、４ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物をオイルとして得た（２１０ｍｇ）。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２１６】
３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
アルゴン下で３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にメチル カルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩（Methyl carbamimidothioate hydroiodide）（２６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）を塩基性反応に添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣（２１０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、０．９１ｍＬ）を添加して生成物をＨＣｌ塩として沈殿させた。追加的なＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後、結晶を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を白色結晶として得た（２００ｍｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．３４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｔ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  ４Ｈ）。
【０２１７】
実施例３４
その塩酸塩で例示される３−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２１８】
【化７５】
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【０２１９】
Ａｒ下で３−（２−クロロ−６−メトキソキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に１ＭのＢＢｒ３のＭｅＯＨ溶液（２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、ＫＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加して混合物を塩基性化した後、生成物を有機相中に抽出した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中の１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の添加によって生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて表題の化合物をベージュ色結晶として得た（９５ｍｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：３．６１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｔ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  １Ｈ），  ７．３０（ｔ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  ４Ｈ），  １０．６４（ｓ，  １Ｈ）。
【０２２０】
実施例３５
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
（異性体１）
【化７６】
0006718886.tif 000077
および
実施例３６
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
（異性体２）
【化７７】
0006718886.tif 000078
【０２２１】
５０ｍＬ／分の流速および２８０ｎｍの波長でのＵＶ−検出で溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＯ２（４０％）（モディファイアーとしてＤＥＡを添加した）を用いてＡｍｙ−Ｃカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用したＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によってエナンチオマーを分離および精製した。
ラセミ化合物のＨＣｌ塩（８．４３ｇ）をメタノール（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、０．８ｍＬ（４０ｍｇ）の体積で注入した。各エナンチオマー（異性体１は１．２２分、および異性体２は１．７７分）の合わせた画分を減圧下で濃縮し、真空オーブン中で４０℃にて乾燥させて表題の生成物をオフホワイトの結晶として得た。
最終的な分析は、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）によって実施した。溶離液は、４ｍＬ／分の流速のＭｅＯＨ／ＣＯ２（４０％）（モディファイアーとしてＤＥＡを添加した）であった。
【０２２２】
異性体１の場合：
（Ｓ）−配置（Ｘ線結晶解析によって決定；実施例３７を参照のこと）；
収量３．９０ｇ（４６％）。
化学純度（２２０ｎｍ）：１００％
エナンチオマー過剰率：１００
【０２２３】
異性体２の場合：
（Ｒ）−配置（Ｘ線結晶解析によって決定；実施例３８を参照のこと）；
収量３．５０ｇ（４１％）。
化学純度（２２０ｎｍ）：１００％
エナンチオマー過剰率：９９．８
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．５６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９（ｔ，  １Ｈ），  ４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ６．１４（ｂｒｏａｄ  ｓ），  ４Ｈ），  ６．５９（ｔ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ）。
【０２２５】
実施例３７
その塩酸塩で例示される（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【化７８】
0006718886.tif 000079
および
実施例３８
その塩酸塩で例示される（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【化７９】
0006718886.tif 000080
【０２２６】
単離したエナンチオマー、それぞれ異性体１および異性体２、をＥｔＯＨに溶解させ、ＨＣＬ／Ｅｔ２Ｏ（飽和）の添加によってＨＣｌ塩を沈殿させた。次いで、窒素気流下で４０℃にて溶媒を除去すると、最終物質がオフホワイトの固体として残った。各エナンチオマーのサンプルをｉ−ＰｒＯＨから再結晶させて、Ｘ線結晶解析に適した結晶を得た。
【０２２７】
データ収集
両方の異性体について、約０．１×０．１×０．０２ｍｍの板状結晶を、室温でパラフィン油を用いてナイロンループにマウントした。パラフィン油は、ループへの結晶の付着を助けるために使用した。データは、２２５ｍｍ  ｍａｒＣＣＤ検出器を装備したＭＡＸ−ｌａｂのステーションＩ９１１−３（λ＝０．８Å）で１００Ｋにて収集した。データは全て、プログラムＸＤＳを使用して積分され、ＸＳＣＡＬＥを使用してスケーリングされた。
【０２２８】
【表１】
0006718886.tif 000081
【０２２９】
統計では、精密化の前にフリーデル対をマージさせなかったことが考慮される。
【０２３０】
構造解および精密化
両方の異性体について、ＸＤＳによって空間群を単純斜方晶（primitive orthorhombic）と同定し、より具体的にはプログラムＸＰＲＥＰ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）を用いてＰ２１２１２１と同定した。ＳＨＥＬＸＳ３を用いて両方の構造を解き、グラフィカル・ユーザー・インターフェースＳＨＥＬＸＬＥ４と組み合わせてＳＨＥＬＸＬ３を用いて精密化した。Ｓ異性体（異性体−１）については、ＳＨＥＬＸＳにおける直接法からの原子ピークを用いて、１つの塩素イオンと一緒になった化合物のＲ配置を見出した。ＳＨＥＬＸＬのＦｌａｃｋパラメータは、Ｒ配座の精密化の後に約１（０．９±０．１）であったが、これは、絶対配置が誤りであることを示している。従って、代わりにＳ異性体が構築された（−０．１±０．１というＦｌａｃｋパラメータ）。最終的なＲ−ファクターは、２５４０  Ｆｏ＞４σ（Ｆｏ）については４．６％であり、０．７７Åの分解能に対する２５９０の反射の全てについては５．０％である。
【０２３１】
Ｒ異性体（異性体−２）については、空間群Ｐ２１２１２１がＸＰＲＥＰに対して与えられた。これは、この空間群が以前の異性体について見出されており、格子寸法が同一であったためである。１つの塩素イオンと一緒になった化合物のＲ配座が最初からＳＨＥＬＸＳによって正確に見出された。ＳＨＥＬＸＬのＦｌａｃｋパラメータは、Ｒ配座の精密化の後に約０（−０．１±０．２）であったが、これは、絶対構造が正しいことを示している。最終的なＲ−ファクターは、２２６８  Ｆｏ＞４σ（Ｆｏ）については７．５％であり、０．７８Åの分解能に対する２４１０の反射の全てについては１０．２％である。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１０（ｔ，  １Ｈ），  ４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｔ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  ４Ｈ），  ９．９５（ｓ，  １Ｈ）。
【０２３３】
実施例３９
そのヨウ化水素酸塩で例示される３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２３４】
【化８０】
0006718886.tif 000082
【０２３５】
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
１−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（２３．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン（４２．８ｇ、５７８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１４．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ（濃水溶液、０．８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で８５℃にて４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と混合し、３０分間撹拌してマンニッヒ塩基をＨＣｌ塩として沈殿させた。結晶を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて３１ｇ（８４％）の白色結晶を得た。結晶を水（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）において分配し、ＮａＯＨ（水溶液、５Ｍ、５０ｍＬ）を添加した後、有機相中に抽出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（２３．２ｇ、７３％）。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１５（ｄ，  ３Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６８（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ），  ６．９８（ｔ，  １Ｈ），  ７．４２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ）。
【０２３６】
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド
Ａｒ下でチオセミカルバジド（４４０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１．０７ｇ  ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（５０％水溶液、１．７ｍＬ、約３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２において分配した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物（１．１ｇ）を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１０：４））で精製して表題の化合物を黄色のオイルとして得た（９４０ｍｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３−４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７（ｔ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  １Ｈ），  ７．４２（ｔ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ）。
【０２３７】
メチル ３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド（９３０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１．０６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で７０℃にて４時間撹拌した。冷却後、減圧下で溶媒を蒸発させて約１ｍＬという最終体積にした。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌して生成物を沈殿させた。これを濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（Ｓ−メチルイソチオウロニウム誘導体のヨウ化物塩）をベージュ色結晶として得た（１．３２ｇ、９０％）。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２３８】
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩
メチル ３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩（０．４２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中で２．０Ｍ、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、シールバイアル中で７０℃にて３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（０．４０ｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２０（ｄ，  ３Ｈ），  ３．２３（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ），  ４．５３（ｔ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．０１（ｔ，  １Ｈ），  ７．４５（ｔ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ））。
【０２３９】
実施例４０
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２４０】
【化８１】
0006718886.tif 000083
【０２４１】
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（４．２８ｍＬ、１Ｍ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加して１０分間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、ＫＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（水溶液）（３０：５：１））で精製して表題の化合物を得た（０．１５ｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ２．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９７（ｔ，  １Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８５（ｔ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｔ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  約８  （ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ），  ３Ｈ）。
【０２４２】
実施例４１
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２４３】
【化８２】
0006718886.tif 000084
【０２４４】
メチル ３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩（０．４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にベンジルアミン（１３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）において分配した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（水溶液）（４５：５：１））で精製して表題の化合物を得た（２３５ｍｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ），  ６．９７（ｔ，  １Ｈ），  ７．２６（ｔ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４１（ｍ，  ５Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ）。
【０２４５】
実施例４２
Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２４６】
【化８３】
0006718886.tif 000085
【０２４７】
Ｎ−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（２３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（２．９２ｍＬ、１Ｍ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）において分配し、ＫＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化し、分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（水溶液）（４０：５：１））で精製して表題の化合物を得た（０．１５ｇ、６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９７（ｔ，  １Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｔ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．２６−７．４０（ｍ，  ７Ｈ）。
【０２４８】
実施例４３
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２４９】
【化８４】
0006718886.tif 000086
【０２５０】
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
メチルアミンの代わりにＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例４１で説明した方法によって調製。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：１））で精製して表題の化合物を得た（２９５ｍｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１０（２ｄ，  ３Ｈ），  １．５２−１．９０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３７−４．０５（ｍ，  ５Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ５．０４（ｍ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，  １Ｈ），  ６．９６（ｔ，  １Ｈ），  ７．３４（ｔ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ）。
【０２５１】
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（２９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＤｏｗｅｘ  ５０ｘ８−４００（Ｈ形、１．７ｍｅｑ／ｍＬ、２５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＨ中のＮＨ３（５Ｍ、５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した後、溶液を濾過によって分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１））で精製して表題の化合物を得た（８０ｍｇ、３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１２（ｄ，  ３Ｈ），  ３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ），  ６．９８（ｔ，  １Ｈ），  ７．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ）。
【０２５２】
実施例４４
その臭化水素酸塩で例示されるＮ−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２５３】
【化８５】
0006718886.tif 000087
【０２５４】
実施例４０で説明した方法によって調製。ＭｅＯＨ中で反応混合物を濃縮した後、粗生成物のＨＢｒ塩をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１００：１０：１））で精製して表題の化合物を得た（６２ｍｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００（ｔ，  １Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ６．９３（ｔ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｔ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ９．８０（ｓ，  １Ｈ），  １０．０４（ｓ，  １Ｈ），  １１．１７（ｓ，  １Ｈ）。
【０２５５】
実施例４５
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２５６】
【化８６】
0006718886.tif 000088
【０２５７】
１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１．０２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＩ（１．１２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）において分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、未精製の表題の化合物をオイルとして得た（１．０４ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１６（ｔ，  ３Ｈ），  ２．９９（ｑ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ６．９１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２５８】
３−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１．５８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン（２．５８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．８８３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ（濃水溶液、０．０５２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で８５℃にて４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と混合し、２時間撹拌して粗生成物のＨＣｌ塩を沈殿させた。これを濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。固形物（１．９５ｇ）を水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）において分配した。ＫＨＣＯ３（飽和水溶液）の添加によって混合物を塩基性化し、生成物を有機相中に抽出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物をオイルとして得た（１．４５ｇ、７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１５（ｄ，  ３Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２５９】
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
３−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（１．４５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９６％、１２ｍＬ）溶液にアミノグアニジン塩酸塩（６７３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で２０時間撹拌した後、約３．５ｍＬという体積まで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌して粗生成物のＨＣｌ塩を沈殿させた。これを濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。固形物（０．９２ｇ）を水（２５ｍＬ）に溶解させ、ＫＨＣＯ３（飽和水溶液）の添加によって塩基性化し、減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を残渣に添加し、５分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を橙色の泡状物質として得た（０．６０ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．００（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２６０】
実施例４６
その臭化水素酸塩で例示される３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２６１】
【化８７】
0006718886.tif 000089
【０２６２】
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（４．０ｍＬ、１Ｍ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した後、溶液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を再度添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を０℃にてＭｅＯＨ（３ｍＬ）から再結晶させた。黄色がかった結晶を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（６０ｍｇ、１９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７５（ｓ，  ４Ｈ），  １０．０１（ｓ，  １Ｈ）。
【０２６３】
実施例４７
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２６４】
【化８８】
0006718886.tif 000090
【０２６５】
実施例４５で説明した方法によって調製。
収量：５００ｍｇ（５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２０（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９６（ｄ，  ３Ｈ），  ４．００（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｔ，  １Ｈ），  ６．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ７．０４（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ）。
【０２６６】
実施例４８
その臭化水素酸塩で例示される３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２６７】
【化８９】
0006718886.tif 000091
【０２６８】
実施例４６で説明した方法によって調製。
収量：１５６ｍｇ（４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｓ，  ４Ｈ），  ９．９２（ｓ，  １Ｈ）。
【０２６９】
実施例４９
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２７０】
【化９０】
0006718886.tif 000092
【０２７１】
実施例４５で説明した方法によって調製。
収量：４７０ｍｇ（７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６（ｔ，  １Ｈ），  ６．１３（ｓ，  ３Ｈ），  ６．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２７２】
実施例５０
その臭化水素酸塩で例示される３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２７３】
【化９１】
0006718886.tif 000093
【０２７４】
実施例４６で説明した方法によって調製。
収量：９０ｍｇ（２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．８０（ｍ，  ５Ｈ），  １０．３６（ｓ，  １Ｈ）。
【０２７５】
実施例５１
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２７６】
【化９２】
0006718886.tif 000094
【０２７７】
実施例４５で説明した方法によって調製。
収量：５２０ｍｇ（２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．０５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．５１（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｔ，  １Ｈ），  ７．１−７．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ）。
【０２７８】
実施例５２
その臭化水素酸塩で例示される３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２７９】
【化９３】
0006718886.tif 000095
【０２８０】
実施例４６で説明した方法によって調製。
収量：９０ｍｇ（３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５−４．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  １Ｈ），  ７．７７（ｓ，  ４Ｈ），  １０．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ）。
【０２８１】
実施例５３
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２８２】
【化９４】
0006718886.tif 000096
【０２８３】
実施例４５で説明した方法によって調製。
収量：５２０ｍｇ（５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２４（ｔ，  １Ｈ），  ５．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１０（ｔ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２８４】
実施例５４
その臭化水素酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２８５】
【化９５】
0006718886.tif 000097
【０２８６】
実施例４６で説明した方法によって調製。
収量：１３５ｍｇ（３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２１（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５（ｔ，  １Ｈ），  ４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．０２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０（ｓ，  ４Ｈ），  ９．８９（ｓ，  １Ｈ）。
【０２８７】
実施例５５
その塩酸塩で例示されるＮ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２８８】
【化９６】
0006718886.tif 000098
【０２８９】
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド
メチル ３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド（７．２０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（８７ｍＬ、１Ｍ、８７ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を３０分かけて添加した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を再度添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で３０分間撹拌して懸濁液を得た。固形物を濾過によって回収し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（４．１ｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５（ｔ，  １Ｈ），  ６．９１（ｔ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２（ｔ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ）。
【０２９０】
メチル ３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．７２４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル中で７０℃にて４時間撹拌した後、室温まで冷却して懸濁液を得た。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（１．００ｇ、６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２１（ｄ，  ３Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２０−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４（ｔ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｔ，  １Ｈ），  ７．６７（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２２（ｓ，  １Ｈ）。
【０２９１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
メチル ３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩（０．４００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に４−クロロベンジルアミン（０．１５６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）において分配し、ＫＨＣＯ３（飽和水溶液）の添加によって混合物を塩基性化した。有機相を水で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（水溶液）（４５：５：１））で精製して塩基生成物をガラスとして得た（０．２１ｇ、６１％）。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．７５ｍＬ、０．５５Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加してＨＣｌ塩を沈殿させた。これを濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（０．１３ｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９１（ｔ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．３４（ｔ，  １Ｈ），  ７．４４（ｑＡＢ，  ４Ｈ），  ７．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ８．７９（ｓ，  １Ｈ），  １０．０３（ｓ，  １Ｈ）。
【０２９２】
実施例５６
その塩酸塩で例示されるＮ−（２−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２９３】
【化９７】
0006718886.tif 000099
【０２９４】
実施例５５で説明した方法によって調製。ＨＣｌ／ＭｅＯＨの添加による塩形成をＣＨ２Ｃｌ２中で実施した後、減圧下で乾固するまで溶媒を繰り返し蒸発させた。
収量：０．１８ｇ（４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２１（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１３−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３（ｄ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ８．６８（ｔ，  １Ｈ），  １０．０６（ｓ，  １Ｈ）。
【０２９５】
実施例５７
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２９６】
【化９８】
0006718886.tif 000100
【０２９７】
塩形成を行うことなく実施例５５で説明した方法によって調製。
収量：０．１８３ｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０２（ｔ，  １Ｈ），  ４．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｔ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ）。
【０２９８】
実施例５８
その塩酸塩で例示されるＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０２９９】
【化９９】
0006718886.tif 000101
【０３００】
実施例５５で説明した方法によって調製。
収量：０．１７ｇ（４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｔ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７５（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  １０．０２（ｓ，  １Ｈ）。
【０３０１】
実施例５９
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３０２】
【化１００】
0006718886.tif 000102
【０３０３】
実施例５５で説明した方法によって調製。
収量：０．１１ｇ（２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３２（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２（ｔ，  １Ｈ），  ４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９０−７．００（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ）。
【０３０４】
実施例６０
その塩酸塩で例示されるＮ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３０５】
【化１０１】
0006718886.tif 000103
【０３０６】
実施例５６で説明した方法によって調製。
収量：０．２５ｇ（６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０９−４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８（ｄ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．９５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４（ｔ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．６８（ｔ，  １Ｈ），  ９．９９（ｓ，  １Ｈ）。
【０３０７】
実施例６１
その塩酸塩で例示されるＮ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３０８】
【化１０２】
0006718886.tif 000104
【０３０９】
実施例５６で説明した方法によって調製。
収量：０．２４ｇ（６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ６Ｈ），  ４．１０−４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０（ｄ，  ２Ｈ），  ６．４４（ｓ，  １Ｈ），  ６．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．３４（ｔ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．７１（ｔ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  １Ｈ）。
【０３１０】
実施例６２
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３１１】
【化１０３】
0006718886.tif 000105
【０３１２】
塩形成を行うことなく実施例５５で説明した方法によって調製。
収量：０．２０ｇ（５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｄ，  １Ｈ），  ４．０３（ｔ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ），  ６．９４（ｔ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１（ｓ，  １Ｈ）。
【０３１３】
実施例６３
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３１４】
【化１０４】
0006718886.tif 000106
【０３１５】
実施例５６で説明した方法によって調製。
収量：０．０４０ｇ（１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：（ジアステレオマー混合物、１：１）  １．２３および１．３５（ｂｒｏａｄ  ｓおよびｄ，  ３Ｈ），  １．７１（ｄ，  ３Ｈ），  １．８７（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８８および３．９６（２ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５−５．４９（ｍ，  １Ｈ），  ６．９５（ｔ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．２３−７．４０（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．２６および９．３６（２ｓ，  １Ｈ）。
【０３１６】
実施例６４
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３１７】
【化１０５】
0006718886.tif 000107
【０３１８】
実施例５６で説明した方法によって調製。
収量：０．０３６ｇ（１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：（ジアステレオマー混合物、１：１）  １．３２（ｄ，  ３Ｈ），  １．６６および１．６６（２ｄ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４（ｔ，  １Ｈ），  ４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．４６（ｍ，  ６Ｈ），  ７．６７（ｄ，  １Ｈ）。
【０３１９】
実施例６５
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３２０】
【化１０６】
0006718886.tif 000108
【０３２１】
実施例５６で説明した方法によって調製。
収量：０．１０５ｇ（２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ２．８９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ），  ７．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３７（ｍ，  ５Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ８．２６（ｔ，  １Ｈ），  １０．０４（ｓ，  １Ｈ）。
【０３２２】
実施例６６
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３２３】
【化１０７】
0006718886.tif 000109
【０３２４】
実施例４５で説明した方法によって調製。
収量：１．１０ｇ（６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１６（ｔ，  １Ｈ），  ５．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ６．４７（ｄ，  １Ｈ），  ６．５２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ）。
【０３２５】
実施例６７
その臭化水素酸塩で例示される３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３２６】
【化１０８】
0006718886.tif 000110
【０３２７】
８当量のＢＢｒ３を用いて、実施例４６で説明した方法によって調製。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（８０：２０：１））で精製した後、ＥｔＯＨ（無水）から再結晶させた。
収量：４７ｍｇ（１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０１（ｔ，  １Ｈ），  ４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．３９（ｓ，  １Ｈ），  ６．４３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ）。
【０３２８】
実施例６８
その塩酸塩で例示される３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３２９】
【化１０９】
0006718886.tif 000111
【０３３０】
実施例４５で説明した方法によって調製し、遊離塩基を有さないＨＣｌ塩として単離。
収量：０．３４ｇ（３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１０（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２（ｔ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ７．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  ４Ｈ），  ７．９９（ｄ，  １Ｈ）。
【０３３１】
実施例６９
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３３２】
【化１１０】
0006718886.tif 000112
【０３３３】
実施例４６で説明した方法によって調製。
収量：０．２２ｇ（５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｄ，  １Ｈ），  ７．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｓ，  ４Ｈ），  ７．９５（ｄ，  １Ｈ），  １０．６３（ｓ，  １Ｈ）。
【０３３４】
実施例７０
その塩酸塩で例示される３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３３５】
【化１１１】
0006718886.tif 000113
【０３３６】
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−エン−１−オンから、実施例２３で説明した方法によって調製。
収量：０．２３ｇ（３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３３（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｄ，  １Ｈ），  ３．９０−４．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｔ，  １Ｈ），  ７．２１（ｔ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  ４Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ），  １１．９９（ｓ，  １Ｈ）。
【０３３７】
実施例７１
４−メチル−３−（キノリン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３３８】
【化１１２】
0006718886.tif 000114
【０３３９】
２−メチル−１−（キノリン−４−イル）プロパン−２−エン−１−オンから、実施例２３で説明した方法によって調製。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と共に５分間撹拌した。濾過および減圧下での濾液の濃縮に続くＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）からの結晶化によって生成物を単離した。結晶を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（０．２９ｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３４（ｄ，  ３Ｈ），３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０４（ｔ，  １Ｈ），  ６．４８（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  １Ｈ），  ８．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ）。
【０３４０】
実施例７２
その塩酸塩で例示される（Ｓ）＊−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【化１１３】
0006718886.tif 000115
および
実施例７３
その塩酸塩で例示される（Ｒ）＊−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【化１１４】
0006718886.tif 000116
【０３４１】
５０ｍＬ／分の流速および２１５ｎｍの波長でのＵＶ−検出で溶離液としてＥｔＯＨ／ＣＯ２（４０％）（モディファイアーとしてＮＨ３  ０．１％を添加した）を用いてＡｍｙ−Ｃカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用したＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によってエナンチオマーを分離および精製した。
ラセミ化合物のＨＢｒ塩（１５４ｍｇ）をメタノール（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、０．４ｍＬ（２０ｍｇ）の体積で注入した。各エナンチオマー（異性体１は２．４７分、および異性体２は３．０５分）の合わせた画分を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＨに再溶解させた。ＥｔＯＨ中のＨＣｌの飽和溶液の添加によって各エナンチオマーのＨＣｌ塩を沈殿させた後、溶媒を蒸発させ、真空オーブン中で４０℃にて乾燥させて表題の生成物を得た。
最終的なキラル分析は、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）によって実施した。溶離液は、４ｍＬ／分の流速のＥｔＯＨ／ＣＯ２（４０％）（モディファイアーとしてＮＨ３  ０．１％を添加した）であった。
化学純度は、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって決定した。
【０３４２】
異性体１の場合：
（Ｓ）＊−配置（生物学的活性および実施例３７の絶対配置に基づく）；
収量６２ｍｇ；
化学純度（２４０ｎｍ）：９９．３％；
エナンチオマー過剰率：９７．２。
【０３４３】
異性体２の場合：
（Ｒ）＊−配置（生物学的活性および実施例３８の絶対配置に基づく）；
収量６５ｍｇ；
化学純度（２４０ｎｍ）：９９．４％；
エナンチオマー過剰率：９８．８。
【０３４４】
実施例７４
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３４５】
【化１１５】
0006718886.tif 000117
【０３４６】
実施例３９および実施例４１で説明したのと本質的に同じ方法によって調製。
【０３４７】
１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オン
出発材料は、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン。ＤＥ１０２００５０１４０８９Ａ１を参照のこと。
収量：４５．３ｇ（６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１６（ｄ，  ３Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２８（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７０（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１１（ｔ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３４８】
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド
収量：２７．５ｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１２（ｔ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３４９】
メチル ３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩
収量：３３．０ｇ（８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１４（ｄ，  ３Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７（ｍ，  １Ｈ），  ４．３９（ｔ，  １Ｈ），  ７．３２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５８−７．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ９．１−９．７（２  ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５０】
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
収量：２．８０ｇ（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２（ｔ，  １Ｈ），  ４．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８（ｔ，  １Ｈ），  ７．２８（ｔｔ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４３（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３５１】
実施例７５
その塩酸塩で例示されるＮ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３５２】
【化１１６】
0006718886.tif 000118
【０３５３】
実施例４０で説明した方法によって調製した後、ＨＣｌ塩の沈殿を行った。
収量：１．２０ｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２２（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｔ，  １Ｈ），  ７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５５−７．６３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５４】
実施例７６
その塩酸塩で例示される（Ｒ）＊−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【化１１７】
0006718886.tif 000119
および
実施例７７
その塩酸塩で例示される（Ｓ）＊−Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【化１１８】
0006718886.tif 000120
【０３５５】
５０ｍＬ／分の流速および２１０ｎｍの波長でのＵＶ−検出で溶離液としてＥｔＯＨ／ＣＯ２（４０％）（モディファイアーとしてＮＨ３  ０．１％を添加した）を用いてＡｍｙ−Ｃカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用したＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によってエナンチオマーを分離および精製した。
ラセミ化合物のＨＣｌ塩（１．００ｇ）をメタノール（２７ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、０．３ｍＬ（８ｍｇ）の体積で注入した。各エナンチオマー（異性体１は１．８２分、および異性体２は２．３８分）の合わせた画分を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＨに再溶解させた。ＥｔＯＨ中のＨＣｌの飽和溶液の添加によって各エナンチオマーのＨＣｌ塩を沈殿させた後、溶媒を蒸発させ、真空オーブン中で４０℃にて乾燥させて表題の生成物を得た。
最終的なキラル分析は、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）によって実施した。溶離液は、４ｍＬ／分の流速のＥｔＯＨ／ＣＯ２（３５％）（モディファイアーとしてＮＨ３  ０．１％を添加した）であった。
化学純度は、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって決定した。
【０３５６】
異性体１の場合：
（Ｒ）＊−配置（生物学的活性および実施例３８の絶対配置に基づく）；
収量４０４ｍｇ；
化学純度（２４０ｎｍ）：９８．３％；
エナンチオマー過剰率：９５％超。
【０３５７】
異性体２の場合：
（Ｓ）＊−配置（生物学的活性および実施例３７の絶対配置に基づく）；
収量３６４ｍｇ；
化学純度（２４０ｎｍ）：９９．４％；
エナンチオマー過剰率：９９．６。
【０３５８】
以下の化合物（実施例７８〜９１）は、対応するアミンまたはアニリンを求核試薬として用いて、実施例７４で説明した方法によって調製した。フェノール誘導体を得るための脱メチル化は、実施例４０で説明した方法を用いて実施したが、必要に応じて、その後にＨＣｌ塩の沈殿を行った。
【０３５９】
実施例７８
その塩酸塩で例示されるＮ−ブチル−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３６０】
【化１１９】
0006718886.tif 000121
【０３６１】
収量：０．３４ｇ（８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．１０（ｄ，  ３Ｈ），  １．３３（ｍ，  ２Ｈ），  １．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７（ｔ，  １Ｈ），  ７．２７（ｔ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６２】
実施例７９
その塩酸塩で例示されるＮ−ブチル−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３６３】
【化１２０】
0006718886.tif 000122
【０３６４】
収量：０．１３ｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．９９（ｔ，  ３Ｈ），  １．２４（ｄ，  ３Ｈ），  １．４３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３（ｔ，  ２Ｈ，  溶媒ピーク中），  ３．６２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０２（ｔ，  １Ｈ），  ４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ６．４５（ｔ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  １Ｈ）。
【０３６５】
実施例８０
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３６６】
【化１２１】
0006718886.tif 000123
【０３６７】
収量：０．３０ｇ（９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．８９（ｔ，  ３Ｈ），  １．２４（ｄ，  ３Ｈ），  １．２６−１．３８（ｍ，  ４Ｈ），  １．４３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１（ｔ，  １Ｈ），  ６．３２（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｔ，  １Ｈ），  ７．５１（ｂｒｏａｄ  ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７２（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２  Ｈ）。
【０３６８】
実施例８１
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３６９】
【化１２２】
0006718886.tif 000124
【０３７０】
収量：８２ｍｇ（３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．９３（ｔ，  ３Ｈ），  １．２６（ｄ，  ３Ｈ），  １．３２−１．４６（ｍ，  ６Ｈ），  １．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１（ｔ，  ２Ｈ，  溶媒ピーク中），  ３．６６（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０４（ｔ，  １Ｈ），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．５８（ｔ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ）。
【０３７１】
実施例８２
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３７２】
【化１２３】
0006718886.tif 000125
【０３７３】
収量：０．３１ｇ（７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．２１（ｄ，  ３Ｈ），  １．２３−１．４５（ｍ，  １８Ｈ），  １．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｔ，  ２Ｈ，  部分的に溶媒ピーク中），  ３．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７（ｔ，  １Ｈ），  ７．２２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ）。
【０３７４】
実施例８３
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ドデシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３７５】
【化１２４】
0006718886.tif 000126
【０３７６】
収量：１３５ｍｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．２１（ｄ，  ３Ｈ），  １．２２−１．４５（ｍ，  １８Ｈ），  １．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８（ｔ，  ２Ｈ，  部分的に溶媒ピーク中），  ３．５７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００（ｔ，  １Ｈ），  ４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ６．３２（ｔ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄ，  １Ｈ）。
【０３７７】
実施例８４
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３７８】
【化１２５】
0006718886.tif 000127
【０３７９】
収量：０．１６ｇ（４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１０−１．３５（ｍ，  ３Ｈ），  １．１７（ｄ，  ３Ｈ），  １．５０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４（ｍ，  １Ｈ），  １．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．３９（ｔ，  １Ｈ），  ７．１１（ｔ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３８０】
実施例８５
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３８１】
【化１２６】
0006718886.tif 000128
【０３８２】
収量：９０ｍｇ（５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１８−１．３０（ｍ，  １Ｈ），  １．２３（ｄ，  ３Ｈ），  １．４２（ｍ，  ４Ｈ），  １．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．８３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０１（ｔ，  １Ｈ），  ４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ６．４２（ｔ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  １Ｈ）。
【０３８３】
実施例８６
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３８４】
【化１２７】
0006718886.tif 000129
【０３８５】
収量：０．３５ｇ（８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５（ｍ，  ２Ｈ），  １．２０（ｄ，  ３Ｈ），  ２．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３８６】
実施例８７
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３８７】
【化１２８】
0006718886.tif 000130
【０３８８】
収量：６５ｍｇ（２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：０．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３（ｍ，  ２Ｈ），  １．２５（ｄ，  ３Ｈ），  ２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００（ｔ，  １Ｈ），  ４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ６．５６（ｔ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３８９】
実施例８８
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３９０】
【化１２９】
0006718886.tif 000131
【０３９１】
収量：３０ｍｇ（２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１（ｔ，  １Ｈ），  ７．２４（ｔ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２（ｔ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ）。
【０３９２】
実施例８９
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３９３】
【化１３０】
0006718886.tif 000132
【０３９４】
収量：８０ｍｇ（３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｔ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６−７．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ）。
【０３９５】
実施例９０
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シアノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３９６】
【化１３１】
0006718886.tif 000133
【０３９７】
収量：１０５ｍｇ（３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．０６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０（ｔ，  １Ｈ），  ７．２３（ｔ，  １Ｈ），  ７．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０３９８】
実施例９１
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シアノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０３９９】
【化１３２】
0006718886.tif 000134
【０４００】
収量：０．１３ｇ（１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｔ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｓ，  ２Ｈ），  ９．９７（ｓ，  １Ｈ）。
【０４０１】
実施例９２
その塩酸塩で例示されるＮ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４０２】
【化１３３】
0006718886.tif 000135
【０４０３】
Ｎ−（（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）カルバモチオイル）ベンズアミド
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルアミン（３．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液にベンゾイルイソチオシアネート（２．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を添加した。５０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を淡黄色結晶として得た（５．９ｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：４．５９（ｄｔ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｔ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｔ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  ２Ｈ），  ９．１５（ｓ，  １Ｈ），  １１．１９（ｓ，  １Ｈ）。
【０４０４】
１−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）チオウレア
Ｎ−（（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）カルバモチオイル）ベンズアミド（５．８３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（１６．２ｍＬ、２Ｍ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（濃、２．７ｍＬ）で中和し、減圧下で約半分の体積まで濃縮した。形成した結晶を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た（１．４０ｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：４．５０（ｂｒｏａｄ  ｔ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｔ，  １Ｈ）。
【０４０５】
１−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−２−メチルイソチオウロニウムヨウ化物
１−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）チオウレア（１．４０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、密閉したバイアル中で７０℃にて４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を褐色固体として得た（２．１７ｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：２．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．４３（ｔ，  ２Ｈ），  ９．５０（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４０６】
（（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ）（ヒドラジニル）メタンイミニウムヨウ化物
１−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−２−メチルイソチオウロニウムヨウ化物（２．１７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．４０７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を褐色のオイル（静置すると凝固する）として得た（２．１０ｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：４．１９（ｔ，  ２Ｈ），  ６．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ６Ｈ）。
【０４０７】
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
（（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ）（ヒドラジニル）メタンイミニウムヨウ化物（６５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（３７５ｍｇ  ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（５０％水溶液、０．７ｍＬ、約１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２において分配した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３（１６０：１０：１））で精製して表題の化合物の塩基を黄色のオイルとして得た（２４０ｍｇ、３４％）。これをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの添加によってＨＣｌ塩を沈殿させ、濾過によって回収し、乾燥させて表題の化合物を得た（２３０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１１（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  １Ｈ），  ４．４１（ｔ，  ２Ｈ），  ７．０６（ｔ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５５−８．７０（２  ｂｒｏａｄ  ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０８】
実施例９３
その塩酸塩で例示されるＮ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４０９】
【化１３４】
0006718886.tif 000136
【０４１０】
実施例４０で説明した方法によって調製した後、ＨＣｌ塩の沈殿を行った。
収量：１４０ｍｇ（７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７（ｄｑ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｔ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．６３（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０９（ｓ，  １Ｈ）。
【０４１１】
実施例９４
その塩酸塩で例示される３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４１２】
【化１３５】
0006718886.tif 000137
【０４１３】
出発材料として２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて、実施例９２で説明した方法によって調製。
収量：０．６７ｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１１（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ８．７２（ｓ，  １Ｈ）。
【０４１４】
実施例９５
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４１５】
【化１３６】
0006718886.tif 000138
【０４１６】
実施例４０で説明した方法によって調製した後、ＨＣｌ塩の沈殿を行った。
収量：１８０ｍｇ（６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｑ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．７５（ｓ，  １Ｈ），  １０．０９（ｓ，  １Ｈ）。
【０４１７】
実施例９６
その塩酸塩で例示される３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４１８】
【化１３７】
0006718886.tif 000139
【０４１９】
出発材料としてアニリンを用いて、実施例９２で説明した方法によって調製。
収量：０．３４ｇ（４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６−７．５４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０６（ｓ，  ２Ｈ），  １０．０６（ｓ，  １Ｈ）。
【０４２０】
実施例９７
３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４２１】
【化１３８】
0006718886.tif 000140
【０４２２】
実施例４０で説明した方法によって調製。
収量：０．１３ｇ（５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．４０（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０６（ｔ，  １Ｈ），  ４．７３（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４−７．０７（ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９−７．３７（ｍ，  ４Ｈ），  １０．００（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４２３】
実施例９８
その塩酸塩で例示される３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４２４】
【化１３９】
0006718886.tif 000141
【０４２５】
出発材料として４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、実施例９２で説明した方法によって調製。
収量：０．１４ｇ（２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８３−３．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１（ｂｒｏａｄ  ｔ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８１−７．８８（ｍ，  ３Ｈ），  ８．３７（ｓ，  ２Ｈ），  １０．４３（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４２６】
実施例９９
その塩酸塩で例示される３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４２７】
【化１４０】
0006718886.tif 000142
【０４２８】
実施例４０で説明した方法によって調製した後、ＨＣｌ塩の沈殿を行った。
収量：９５ｍｇ（４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−７．００（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｔ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７１（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ）。
【０４２９】
実施例１００
その塩酸塩で例示されるＮ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４３０】
【化１４１】
0006718886.tif 000143
【０４３１】
出発材料として４−フルオロアニリンを用いて、実施例９２で説明した方法によって調製。
収量：０．１６ｇ（５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２（ｔ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  ２Ｈ），  １０．０９（ｓ，  １Ｈ）。
【０４３２】
実施例１０１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４３３】
【化１４２】
0006718886.tif 000144
【０４３４】
実施例４０で説明した方法によって調製。
収量：１６５ｍｇ（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８９（ｔ，  １Ｈ），  ５．８９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２（ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ），  ７．０４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  １Ｈ），  ９．８５（ｓ，  １Ｈ）。
【０４３５】
実施例１０２
その塩酸塩で例示されるＮ−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４３６】
【化１４３】
0006718886.tif 000145
【０４３７】
出発材料として４−クロロアニリンを用いて、実施例９２で説明した方法によって調製。
収量：０．２５ｇ（４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１４（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  ２Ｈ），  １０．１５（ｓ，  １Ｈ）。
【０４３８】
実施例１０３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４３９】
【化１４４】
0006718886.tif 000146
【０４４０】
実施例４０で説明した方法によって調製。
収量：１５５ｍｇ（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｔ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４（ｄ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ），  ７．２５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  １Ｈ），  ９．８３（ｓ，  １Ｈ）。
【０４４１】
実施例１０４
３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４４２】
【化１４５】
0006718886.tif 000147
【０４４３】
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン
１−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（６０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１１．０ｇ、８００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に臭化ベンジル（６８．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）および水（１Ｌ）において分配する。有機相を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して表題の化合物を黄色のオイルとして得る（９４．０ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１３（ｔ，  ３Ｈ），  ３．００（ｑ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ７．００−７．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４６（ｍ，  ６Ｈ），  ７．７０（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４４４】
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オン
出発材料として１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オンを用いて、実施例１で説明した方法によって調製。
収量：３９．０ｇ（６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．０９（ｄ，  ３Ｈ），  ２．０８（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ７．００−７．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４６（ｍ，  ６Ｈ），  ７．５９（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４４５】
３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
出発材料として４−メトキシアニリン（ヒドラジニル （（４−メトキシフェニル）アミノ）メタンイミニウムヨウ化物を得るため）および１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オンを用いて、実施例９２で説明した方法によって調製。
収量：０．５１ｇ（４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１７（ｔ，  １Ｈ），  ４．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１３（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７（ｄ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４−７．４５（ｍ，  ６Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４４６】
実施例１０５
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４４７】
【化１４６】
0006718886.tif 000148
【０４４８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中での３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（４８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の水素化は、触媒としてＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を用いて水素雰囲気下で１時間実施した（２６ｍＬのＨ２が消費された）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（０．３７ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３８（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０８（ｔ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．９８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４４９】
以下の化合物（実施例１０６〜１１７）は、出発材料として１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オンおよび対応するアミンまたはアニリンの誘導体を用いて、実施例９２で説明した方法によって調製した。フェノール誘導体を得るための脱メチル化は、実施例４０で説明した方法を用いて実施したが、必要に応じて、その後にＨＣｌ塩の沈殿を行った。
【０４５０】
実施例１０６
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４５１】
【化１４７】
0006718886.tif 000149
【０４５２】
収量：０．２７ｇ（３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２３（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７６（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．３８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４（ｔ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４５３】
実施例１０７
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４５４】
【化１４８】
0006718886.tif 000150
【０４５５】
収量：０．１２ｇ（５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３５（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１７−４．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９９（ｔ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ）。
【０４５６】
実施例１０８
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４５７】
【化１４９】
0006718886.tif 000151
【０４５８】
収量：０．３３ｇ（４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２１（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５（ｔ，  １Ｈ），  ４．９０（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２−７．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０（ｔ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４５９】
実施例１０９
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４６０】
【化１５０】
0006718886.tif 000152
【０４６１】
収量：０．１４ｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０７（ｔ，  １Ｈ），  ４．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．９５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２（ｔ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  １Ｈ），  １０．６４（ｓ，  １Ｈ）。
【０４６２】
実施例１１０
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４６３】
【化１５１】
0006718886.tif 000153
【０４６４】
収量：１９７ｍｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１（ｔ，  １Ｈ），  ７．２４（ｔ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４６５】
実施例１１１
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４６６】
【化１５２】
0006718886.tif 000154
【０４６７】
収量：０．１２ｇ（７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３９（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０６（ｔ，  １Ｈ），  ４．６７（ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．９４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  １Ｈ），  １０．６０（ｓ，  １Ｈ）。
【０４６８】
実施例１１２
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４６９】
【化１５３】
0006718886.tif 000155
【０４７０】
収量：０．２７ｇ（２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２２（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７（ｔ，  １Ｈ），  ４．９６（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．１１（ｔ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  ２Ｈ）。
【０４７１】
実施例１１３
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４７２】
【化１５４】
0006718886.tif 000156
【０４７３】
収量：０．１７ｇ（７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．４０（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０９（ｔ，  １Ｈ），  ４．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｔ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  ２Ｈ），  １０．５５（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４７４】
実施例１１４
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４７５】
【化１５５】
0006718886.tif 000157
【０４７６】
収量：０．１８ｇ（２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２７（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ４．４２（ｔ，  １Ｈ），  ７．２４（ｔ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９−７．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４７７】
実施例１１５
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４７８】
【化１５６】
0006718886.tif 000158
【０４７９】
収量：８０ｍｇ（６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．４１（ｄ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１６（ｔ，  １Ｈ），  ４．６７（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｔ，  １Ｈ），  ７．００（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４３（ｍ，  ２Ｈ），  １０．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４８０】
実施例１１６
その塩酸塩で例示される３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４８１】
【化１５７】
0006718886.tif 000159
【０４８２】
収量：０．４０ｇ（４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２２（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７（ｍ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３（ｔ，  ２Ｈ），  ７．２２（ｔ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  １Ｈ）。
【０４８３】
実施例１１７
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【０４８４】
【化１５８】
0006718886.tif 000160
【０４８５】
収量：０．１５ｇ（５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２３（ｄ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５（ｔ，  １Ｈ），  ４．３５（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ６．３７（ｔ，  １Ｈ），  ７．１１（ｔ，  ２Ｈ），  ７．２５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  ２Ｈ）。
【０４８６】
実施例１１８
エチル （（３−（３−クロロ−２−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート
【０４８７】
【化１５９】
0006718886.tif 000161
【０４８８】
３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド臭化水素酸塩（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４７０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（２５ｍＬ）溶液にＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃｌ（２５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１））で精製して表題の化合物を得た（３８０ｍｇ、４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．２４（ｄ，  ３Ｈ），  １．３３（ｔ，  ３Ｈ），  １．３６（ｔ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１２（ｔ，  １Ｈ），  ４．１５（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３３（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０（ｔ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７０（ｓ，  １Ｈ）。
【０４８９】
実施例１１９
エチル （（３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート
【０４９０】
【化１６０】
0006718886.tif 000162
【０４９１】
エチル （（３−（３−クロロ−２−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ、１０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。２ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで反応混合物を中和した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２：１））で精製して表題の化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：１．３４（ｔ，  ３Ｈ），  １．３６（ｄ，  ３Ｈ），  ３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６，  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９４（ｔ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．９１（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  １０．３０（ｓ，  １Ｈ）。
【０４９２】
実施例１２０
ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現したヒト受容体タンパク質に対する５−ＨＴ２Ｂ受容体結合（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ，  Ｌｔｄ．において実施）を、放射性リガンドとしての３Ｈ−リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）および標準参照用化合物としてのケタンセリンを用いたリガンド置換アッセイにおいて決定した。データは、示される化合物濃度における放射性リガンドの％置換として提示される。表１および表２を参照のこと。
【０４９３】
【表２】
0006718886.tif 000163
0006718886.tif 000164
0006718886.tif 000165
0006718886.tif 000166
【０４９４】
【表３】
0006718886.tif 000167
【０４９５】
これらの結果は、５−ＨＴ２Ｂ受容体結合に対する芳香環のオルト置換基の明確な正の効果を示す。
【０４９６】
実施例１２１
５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ，  Ｌｔｄ．において実施）を、ＨＴＲＦ定量によって測定される、５−ＨＴ（５ｎＭ）で刺激されるＩＰ−１蓄積の阻害として、ヒト受容体タンパク質を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において決定した。標準参照用化合物としてＳＢ２０６５５３を使用した。拮抗的応答は、５−ＨＴが誘発する影響の％阻害として表される。
これらの結果は、受容体結合効力と合致する強力な拮抗作用を実証した。表３を参照のこと。
【０４９７】
【表４】
0006718886.tif 000168
【０４９８】
実施例１２２
５−ＨＴ２Ｂ受容体活性化作用（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ，  Ｌｔｄ．において実施）を、５−ＨＴで事前に刺激することなく実施例１１７で上述したのと同じモデルにおいて決定した。活性化応答は、５−ＨＴ（１μＭ）刺激によって誘発されるＩＰ−１蓄積の％として表される。
これらの結果は、試験した全ての濃度において全ての試験化合物に活性化作用がないことを実証する。表４を参照のこと。
【０４９９】
【表５】
0006718886.tif 000169
【０５００】
実施例１２３
マウスのＬＰＳ誘発性急性炎症におけるＴＮＦ−αの血漿レベルの減少を用いて化合物のインビボでの抗炎症特性を決定した。
【０５０１】
方法
ＬＰＳ処置（生理食塩水中で１０μｇ、腹腔内、血清型０５５：Ｂ５）の３０分前に試験化合物で経口的（水中で１０または３０ｍｇ／ｋｇ）にマウス（ＢＡＬＢ／ｃ、雌、約２０ｇ、８匹のマウス／群）を処置した。あるいは、ＬＰＳ処置の１５分前に試験化合物を首に皮下投与（生理食塩水中１０％ＰＥＧ４００中で１０または３０ｍｇ／ｋｇ）した。ＬＰＳ処置から９０分後に血液サンプルを採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿のＴＮＦ−α濃度を二連で決定した。
【０５０２】
試験化合物
化合物１：３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（実施例３）
化合物２：３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（実施例１７）
ＲＳ１２７４４５：参照用化合物（５−ＨＴ２Ｂ選択的アンタゴニスト）として
【０５０３】
結果
ＴＮＦ−αの血漿レベルの減少として決定された抗炎症作用が、化合物１および化合物２の両方について実証された。化合物１（経口投与（ｐ．ｏ．））は、ＴＮＦ−αの血漿レベルを用量依存的に減少させた。化合物２も、ｐ．ｏ．投与でＴＮＦ−αのレベルを減少させ、皮下（ｓ．ｃ．）投与で用量依存的効果を示した。参照用化合物ＲＳ１２７５４５と比較して、化合物２は、同等の、またはより高い、抗炎症作用を示した。結果を表５に示す。ＳＥＭは、平均値の標準誤差と理解されるべきである。
【０５０４】
【表６】
0006718886.tif 000170
【０５０５】
実施例１２４
正常ヒト肺線維芽細胞におけるコラーゲン産生に対する影響。
製造業者の指示に従ってＦＧＭ−２完全培地（＋ＦＢＳ）において正常ヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ、Ｌｏｎｚａ）を培養した。コンフルエントになったら細胞を１００．０００細胞／ウェル（１条件あたり４ウェル）で２４ウェル組織培養プレート上に播種した（コンフルエンスに達するまで）。細胞がコンフルエントになったら、無血清ＦＧＭ−２培地中で一晩、それらを血清飢餓状態にした。１６時間後、無血清培地を除去し、１および１０μＭ（ビヒクル  ｄｄＨ２Ｏ）の（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（実施例３６、化合物３）で細胞を処理した。次いで、５ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＴＧＦ−β１（単独、または１μＭもしくは１０μＭの５−ＨＴとの組み合わせ）で細胞を刺激した。刺激は全て、無血清ＦＧＭ−２培地中で調製した（１ｍＬ体積／ウェル）。刺激しない細胞には無血清ＦＧＭ−２培地のみを与えた。４８時間後、上清を回収し、−８０℃で保存した。プロコラーゲンＩ型Ｃ−ペプチド（ＰＩＰ）ＥＬＩＳＡ（Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ  ＃ＭＫ１０１０）を用いて、コラーゲン産生を上清において分析した。細胞生存率は、ＬＤＨアッセイ（Ａｂｃａｍ  ＃Ａｂ１０２５２６）を用いて試験した。
【０５０６】
結果
正常ヒト肺線維芽細胞は、５ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１および５−ＨＴで刺激するとコラーゲンの産生を増加させた。化合物３による処理は、コラーゲンの産生を有意に減少させた。この結果は、化合物３の抗線維症の役割を示唆する。結果を図１に提示する。
【０５０７】
実施例１２５
マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおける抗線維症作用。
生理食塩水中のブレオマイシン（５０μＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ）の気管内注入によって雌のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて肺線維症を誘発した。処置は、気管内注入の日に開始し、２８日目まで続いた。ｄｄＨ２Ｏに溶解させた２５または７５ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（実施例３６、化合物３）で１日２回、マウス（８匹の動物／群）を経口的に処置した。ｄｄＨ２Ｏ中の３０ｍｇ／ｋｇのニンテダニブ（ｐ．ｏ．、１日２回）を陽性対照として使用した。ビヒクルで処置したブレオマイシン曝露マウスおよびビヒクルで処置した非線維化マウスを対照として用いた。２８日後に動物を屠殺し、肺の線維化領域を、標準的なプロトコルに従ってシリウスレッド染色切片の組織学的評価によって決定した。ヒドロキシプロリンコラーゲンアッセイを用いて肺組織のコラーゲン含有量を測定し、パラフィン包埋切片中のα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）を染色することによって筋線維芽細胞の数を定量化した。
【０５０８】
結果
１日２回の７５ｍｇ／ｋｇの用量での化合物３および１日２回の３０ｍｇ／ｋｇの用量でのニンテダニブは、ブレオマイシン誘発性肺線維症を寛解させ、線維化領域を減少させ（Ａ）、筋線維芽細胞の分化を阻害し（Ｂ）、ヒドロキシプロリン含有量を減少させた（Ｃ）。１日２回の２５ｍｇ／ｋｇの用量での化合物３では、結果のいずれにおいても統計的に有意な変化は観察されなかった。
全ての群についてｎ＝８匹のマウス。＊は、ビヒクルで処置したブレオマイシン曝露マウスと比較した場合のｐ＜０．０５である有意な変化を示す。結果を図２に提示する。
【図１】
0006718886.tif 000191
【図２】
0006718886.tif 000192