(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006764039.tif 000276
［ここで、
Ｌ１は、単結合及び−Ｃ１−６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択され、あるいは選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３ヘテロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４〜８員のヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５〜１０員のヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４〜８員の部分不飽和ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４〜８員のヘテロシクロアルキル基−Ｏ−及び５〜１０員のヘテロアリール基−Ｏ−から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒは、それぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、あるいは選択的に１、２または３個のＲ´で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及び５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ´は、それぞれ独立してＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＮ及び−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、４〜８員のヘテロシクロアルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５〜６員のヘテロアリール基、４〜８員の部分不飽和ヘテロシクリル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され、
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３または４から選択される。］
【請求項２】
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、あるいは選択的に１、２または３個のＲ´で置換された
【化２】
0006764039.tif 000277
Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル基−Ｃ
（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、あるいは選択的に１、２または３個のＲ´で置換された
【化３】
0006764039.tif 000278
から選択される請求項２に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒは、
【化４】
0006764039.tif 000279
から選択される請求項３に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、
【化５】
0006764039.tif 000280
から選択される請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロフラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基（３−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｙｌ）、メチル基、Ｃ１−３アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基、アゼチジン基（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリジン−２−オン基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン基（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２（１Ｈ）−ｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキサン基（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロプロパン基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−１，１−ｄｉｏｘｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，３，４−チアジアゾリル基（１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリジン−２−オン基（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基−Ｏ−、ピリジル基−Ｏ−、シクロヘキサンオキシド基、１，４−ジオキサニル基（１，４−ｄｉｏｘａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，４−ジオキソヘプチル基（１，４−ｄｉｏｘｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン基（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］［１，４］ｄｉｏｘｉｎｅ）から選択される請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化６】
0006764039.tif 000281
から選択される請求項６に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２は、
【化７】
0006764039.tif 000282
から選択される請求項７に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ１は、
【化８】
0006764039.tif 000283
から選択される請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化９】
0006764039.tif 000284
は、
【化１０】
0006764039.tif 000285
から選択される請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１１】
0006764039.tif 000286
から選択される請求項１乃至請求項５または請求項９乃至請求項１０のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［ここで、
ｍは、１、２または３から選択され、
ｎは、１または２から選択され、
ｒは、０または１から選択され、
Ｔ１は、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｒは、請求項１に定義の通りであり、
Ｌ１は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ１は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ３は、請求項１に定義の通りである。］
【請求項１３】
【化１２】
0006764039.tif 000287
から選択される請求項１２に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［ここで、
Ｒは、請求項１に定義の通りであり、
Ｌ１は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ１は、請求項１に定義の通りであり、
Ｒ３は、請求項１に定義の通りであり、
ｎは、請求項１２に定義の通りである。］
【請求項１４】
以下の式の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１３−１】
0006764039.tif 000288
【化１３−２】
0006764039.tif 000289
【化１３−３】
0006764039.tif 000290
【化１３−４】
0006764039.tif 000291
【化１３−５】
0006764039.tif 000292
【請求項１５】
【化１４】
0006764039.tif 000293
から選択される請求項１４に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
活性成分として治療有効量の請求項１乃至請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
ＨＢＶに関連する疾患の治療において使用するための請求項１乃至請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＨＢＶに関連する疾患の治療において使用するための請求項１６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１月４日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１８１０００８５９２．Ｘ、２０１７年８月１日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１０６４８１５５．Ｘ及び２０１７年２月２３日に提出されたＣＮ２０１７１０１００３０９．１の優先権を主張し、当該出願のすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関し、ＨＢＶに関連する疾患を治療するための薬物の製造における化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルスの侵入によって引き起こされる炎症反応で、肝疼痛、肝脾腫、肝線維症などの一連の問題を引き起こす可能性があり、深刻な場合、重度の肝硬変、さらには肝癌を引き起こす可能性がある。統計によると、世界には約３．５〜４億のＢ型肝炎ウイルスキャリアがあり、その１／３のキャリアが中国にあり、中国のＢ型肝炎による死亡者数は年間５０万人にものぼる。
【０００４】
現時点では、世界にＢ型肝炎治療薬は特にないが、中国のＢ型肝炎治療薬の第一選択薬は、主にヌクレオシド薬、インターフェロン及び漢方薬であるが、高コスト、再発の容易さなどの問題があるので、新しいタイプの抗Ｂ型肝炎薬を開発することが不可欠である。
【０００５】
ＷＯ２００８１５４８１７Ａ１は、以下のようなＧＬＳ４の構造を開示した。
【化１】
0006764039.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００８１５４８１７Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
新しいタイプの抗Ｂ型肝炎薬を開発することが不可欠である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化２】
0006764039.tif 000003
Ｌ１は、単結合及び−Ｃ１−６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択され、または選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３ヘテロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４〜８員のヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５〜１０員のヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４〜８員の部分不飽和ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４〜８員のヘテロシクロアルキル基−Ｏ−及び５〜１０員のヘテロアリール基−Ｏ−から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒは、それぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及び５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ’は、それぞれ独立してＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＮ及び−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、４〜８員のヘテロシクロアルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５〜６員のヘテロアリール基、４〜８員の部分不飽和ヘテロシクリル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され、
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３または４から選択される。
【０００９】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル基−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１０】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化３】
0006764039.tif 000004
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１１】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、
【化４】
0006764039.tif 000005
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１２】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ１は、
【化５】
0006764039.tif 000006
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１３】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロフラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基（３−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｙｌ）、メチル基、Ｃ１−３アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基、アゼチジン基（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリジン−２−オン基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン基（ｙｒｉｄｉｎｅ−２（１Ｈ）−ｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキサン基（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロプロパン基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−１，１−ｄｉｏｘｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，３，４−チアジアゾリル基（１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリジン−２−オン基（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基−Ｏ−、ピリジル基−Ｏ−、シクロヘキセンオキシド基、１，４−ジオキサニル基（１，４−ｄｉｏｘａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，４−ジオキソヘプチル基（１，４−ｄｉｏｘｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン基（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］［１，４］ｄｉｏｘｉｎｅ）から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１４】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化６】
0006764039.tif 000007
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１５】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、
【化７】
0006764039.tif 000008
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１６】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｌ１は、
【化８】
0006764039.tif 000009
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１７】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１８】
本発明のいくつかの形態において、前記構造単位
【化９】
0006764039.tif 000010
は、
【化１０】
0006764039.tif 000011
0006764039.tif 000012
から選択され、他の変数は本発明に定義の通りである。
【００１９】
本発明の他のいくつかの形態は、前記変数によって任意に組み合わせて提供される。
【００２０】
本発明のいくつかの形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化１１】
0006764039.tif 000013
から選択され、
ここで、
ｍは、１、２または３から選択され、
ｎは、１または２から選択され、
ｒは、０または１から選択され、
Ｔ１は、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３は、本発明に定義の通りである。
【００２１】
本発明のいくつかの形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化１２】
0006764039.tif 000014
から選択され、
ここで、
Ｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、本発明に定義の通りである。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１３】
0006764039.tif 000015
Ｌ１は、単結合または−Ｃ１−６アルキル基−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択され、または選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３ヘテロアルキル基、４〜８員のヘテロシクロアルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基、４〜８員の部分不飽和ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜８員のヘテロシクロアルキル基−Ｏ−、５〜１０員のヘテロアリール基−Ｏ−から選択され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ’は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、４〜８員のヘテロシクロアルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、５〜６員のヘテロアリール基、４〜８員の部分不飽和ヘテロシクリル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され、
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３または４から選択される。
【００２３】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル基−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ピリジル基から選択される。
【００２４】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換された
【化１４】
0006764039.tif 000016
から選択される。
【００２５】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、
【化１５】
0006764039.tif 000017
から選択される。
【００２６】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ１は、
【化１６】
0006764039.tif 000018
から選択される。
【００２７】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルコキシ基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、メチル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル基、フェニル基、アゼチジン基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基、ピロリジン−２−オン基、ピリジン−２（１Ｈ）−オン基、シクロヘキサン基、シクロプロパン基、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基、ピリミジニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、オキサゾリジン−２−オン基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基−Ｏ−、ピリジル基−Ｏ−、シクロヘキサンオキシド基、１，４−ジオキサニル基、１，４−ジオキソヘプチル基、モルホリニル基から選択される。
【００２８】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化１７】
0006764039.tif 000019
から選択される。
【００２９】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、
【化１８】
0006764039.tif 000020
から選択される。
【００３０】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｌ１は、
【化１９】
0006764039.tif 000021
から選択される。
【００３１】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００３２】
本発明のいくつかの形態において、前記構造単位
【化２０】
0006764039.tif 000022
は、
【化２１】
0006764039.tif 000023
0006764039.tif 000024
から選択される。
【００３３】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル基−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルアミノ基、フェニル基、フェニル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ピリジル基から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００３４】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換された
【化２２】
0006764039.tif 000025
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００３５】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、
【化２３】
0006764039.tif 000026
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００３６】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ１は、
【化２４】
0006764039.tif 000027
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００３７】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルコキシ基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、メチル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル基、フェニル基、アゼチジン基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基、ピロリジン−２−オン基、ピリジン−２（１Ｈ）−オン基、シクロヘキサン基、シクロプロパン基、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基、ピリミジニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、オキサゾリジン−２−オン基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基−Ｏ−、ピリジル基−Ｏ−、シクロヘキサンオキシド基、１，４−ジオキサニル基、１，４−ジオキソヘプチル基、モルホリニル基から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００３８】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化２５】
0006764039.tif 000028
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００３９】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、
【化２６】
0006764039.tif 000029
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００４０】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｌ１は、
【化２７】
0006764039.tif 000030
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００４１】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００４２】
本発明のいくつかの形態において、前記構造単位
【化２８】
0006764039.tif 000031
は、
【化２９】
0006764039.tif 000032
0006764039.tif 000033
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００４３】
他のいくつかの形態は、本発明の変数によって任意に組み合わせて提供される。
【００４４】
本発明のいくつかの形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化３０】
0006764039.tif 000034
から選択され、
ここで、
ｍは、１、２または３から選択され、
ｎは、１または２から選択され、
ｒは、０または１から選択され、
Ｔ１は、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３は、上記に定義の通りである。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、
【化３１】
0006764039.tif 000035
Ｌ１は、単結合または−Ｃ１−６アルキル基−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒから選択され、または選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３ヘテロアルキル基、４〜８員のヘテロシクロアルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキル基から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキル基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ’は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２から選択され、
前記４〜８員のヘテロシクロアルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎから選択され、
【００４６】
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２または３から選択される。
【００４７】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換された
【化３２】
0006764039.tif 000036
から選択される。
【００４８】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、
【化３３】
0006764039.tif 000037
から選択される。
【００４９】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔから選択される。
【００５０】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された：Ｃ１−３アルコキシ基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルから選択される。
【００５１】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化３４】
0006764039.tif 000038
から選択される。
【００５２】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、
【化３５】
0006764039.tif 000039
から選択される。
【００５３】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｌ１は、
【化３６】
0006764039.tif 000040
から選択される。
【００５４】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００５５】
本発明のいくつかの形態において、前記構造単位
【化３７】
0006764039.tif 000041
は、
【化３８】
0006764039.tif 000042
から選択される。
【００５６】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨから選択され、または選択的に１、２または３個のＲ’で置換された
【化３９】
0006764039.tif 000043
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００５７】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒは、
【化４０】
0006764039.tif 000044
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００５８】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔから選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００５９】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−３アルコキシ基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルから選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００６０】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、選択的に１、２または３個のＲで置換された
【化４１】
0006764039.tif 000045
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００６１】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２は、
【化４２】
0006764039.tif 000046
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００６２】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｌ１は、
【化４３】
0006764039.tif 000047
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００６３】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００６４】
本発明のいくつかの形態において、前記構造単位
【化４４】
0006764039.tif 000048
は、
【化４５】
0006764039.tif 000049
から選択され、他の変数は上記に定義の通りである。
【００６５】
本発明のいくつかの形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化４６】
0006764039.tif 000050
から選択され、
ここで、Ｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３は、上記に定義の通りであり、ｎは、１または２から選択される。
【００６６】
本発明は、下記式の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【化４７】
0006764039.tif 000051
0006764039.tif 000052
0006764039.tif 000053
0006764039.tif 000054
0006764039.tif 000055
0006764039.tif 000056
【００６７】
本発明のいくつかの形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化４８】
0006764039.tif 000057
から選択される。
【００６８】
本発明は、治療有効量の前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００６９】
本発明は、ＨＢＶに関連する疾患を治療するための薬物の製造における、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の応用をさらに提供する。
【００７０】
本発明は、前記薬学的組成物ＨＢＶに関連する疾患を治療するための薬物の製造における前記薬学的組成物の応用をさらに提供する。
【発明の効果】
【００７１】
（技術効果）
新規タイプの抗Ｂ型肝炎薬物として、本発明の化合物は、ＨＢＶに対して有意な阻害効果を有し、イヌ薬物動態学の良好な単一または部分指数、及び良好なインビボ効能を有し、そして用量依存的効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】血漿中のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡレベルである。折れ線１は、ブランク対照において、１０％のｓｏｌｕｔｏｌ水溶液を１日１回採用し（ＱＤ）、経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線２は、用量が１５ｍｇ／ｋｇである試験化合物ＷＸ３２５を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線３は、用量が５０ｍｇ／ｋｇである試験化合物ＷＸ３２５を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線５は、用量が１５０ｍｇ／ｋｇである試験化合物ＷＸ３２５を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線６は、用量が１５ｍｇ／ｋｇである陽性化合物であるテノホビル（ＴＤＦ）を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。ＬＬＯＱは、検出下限を表し、ｄａｙ ｐｏｓｔ−ｆｉｒｓｔ ｄｏｓｅは投与日数を表す。
【図２】２８日目の肝臓中のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡレベルである。注：ＱＤは、１日１回投与を表し、ＢＩＤは１日２回投与を表し、ＭＰＫは、ｍｇ／ｋｇを表し、Ｖｅｈｉｃｌｅはブランク対照を表す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
（定義と説明）
他に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び文句は、以下の意味を有することを意図している。１つの特定の用語または文句は、特定の定義がない限り、未確定または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が表示されている場合、それに対応する商品またはその活性成分を指すことを意図する。ここで使用される用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を対象とすることで、それらが健全な医学的判断の範囲内で、人間と動物の組織とが接触して使われることに適応され、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比率に見合うことである。
【００７４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩（ａｌｋａｌｉ−ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）は、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ）、カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ）、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、有機アンモニウム（ｏｒｇａｎｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）、またはマグネシウム塩（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｔ）または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩（ａｃｉｄ−ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）においての実例は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸一水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸ジヒドロ（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、重硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）等の無機酸塩（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）と、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ，）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）及びメタンスルホン酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の類似な酸である有機酸塩（ｓａｌｔ ｏｆｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ）とを、含み、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）（例えばアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、任意の塩基または酸付加塩に変換することができる。
【００７５】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物によって、従来の化学的方法を通じて合成されることができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または塩基形式のその化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより製造される。
【００７６】
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を生じることにより、本発明の化合物に変換される。なお、プロドラッグは、体内環境の中で、化学的または生化学の方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。
【００７７】
本発明のある化合物は、水及び物形態を含む非溶媒及び形態、または溶媒及び形態で存在することができる。一般的に、溶媒及び形態は非溶媒及び形態同等であり、すべて本発明の範囲内に属している。
【００７８】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス−トランス異性体、（−）−と（＋）−ペア鏡像体、（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−の異性体、（Ｌ）−の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。
【００７９】
他に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」は、互いの鏡像である立体異性体を意味する。
【００８０】
他に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」は、二重結合または環形成炭素原子のために単結合を自由に回転させることができないことによって引き起こされる。
【００８１】
他に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子が２つまたは多数のキラル中心を有し、分子が非鏡映関係にある立体異性体を意味する。
【００８２】
他に説明しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は、右旋性を意味し、「（Ｌ）」または「（−）」は、左旋性を意味し、「（ＤＬ）」または「（±）」は、ラセミ体を意味する。
【００８３】
他に説明しない限り、くさび形実線キー
【化４９】
0006764039.tif 000058
及び、
くさび形破線キー
【化５０】
0006764039.tif 000059
で、ステレオセンターの１つの絶対配置を示し、
直線の実線キー
【化５１】
0006764039.tif 000060
及び、
直線の破線キー
【化５２】
0006764039.tif 000061
で、ステレオセンターの相対配置を示し、
波線
【化５３】
0006764039.tif 000062
で
くさび形実線キー
【化５４】
0006764039.tif 000063
または、
くさび形破線キー
【化５５】
0006764039.tif 000064
を示し、
または、
波線
【化５６】
0006764039.tif 000065
で、
直線の実線キー
【化５７】
0006764039.tif 000066
及び、
直線の破線キー
【化５８】
0006764039.tif 000067
を示した。
【００８４】
本発明の化合物は、特に存在してもよい。他に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、室温下で、異なる官能性異性体が動的平衡にあり、そして互いに急速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも称する）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エンなどのプロトン移動による相互変換を含む。原子価異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかのキー付き電子の相互変換を含む。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３-エン−２−オンとの２つの互変異性体の間の相互変換である。
【００８５】
他に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」または「エナンチオマーに富む」は、１つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、また、当該異性体またエナンチオマーの含有量が６０％より大きいか等しく、または７０％より大きいか等しく、または８０％より大きいか等しく、または９０％より大きいか等しく、または９５％より大きいか等しく、または９６％より大きいか等しく、または９７％より大きいか等しく、または９８％より大きいか等しく、または９９％より大きいか等しく、または９９．５％より大きいか等しく、または９９．６％より大きいか等しく、または９９．７％より大きいか等しく、または９９．８％より大きいか等しく、または９９．９％より大きいか等しいことを意味する。
【００８６】
他に説明しない限り、用語「異性体過剰率」または「エナンチオマー過剰率」は、２つの異性体間または２つのエナンチオマーの相対百分率間の差を意味する。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーの含有量は９０％であり、他方の異性体またはエナンチオマーの含有量は１０％である場合、異性体またはエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、８０％である。
【００８７】
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物のエナンチオマーを希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分野で周知されている従来の方法によりジアステレオマーを分割してから、回収して、純粋なエナンチオマーを得る。その他、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。本発明の化合物は、一つまたは複数の当該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。他の例としては、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素化薬物と炭素で構成される結合は、一般的な水素と炭素で構成される結合より堅固であり、重水素化されない薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性の副作用を減らし、薬物の安定性を高め、有効性を高め、そして薬物の生物学的半減期を延ばすという利点を有する。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された変換は、放射性か否かに係らず、すべて本発明の範囲内に属している。
【００８８】
「選択的」または「選択的に」とは、必ずしもそうとは限らないが、後で説明される事象または状態が発生する可能性があること、またその説明がその事象または状態が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。
【００８９】
用語「置換される」とは、重水素と水素の変形を含むことができる特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指し、また特定原子の原子価状態が正常であれば、置換された後の化合物は安定的である。置換基はオキシ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が、置換されたことを意味する。オキシ基の置換は、アリール基には発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくても良いことを指し、特に断らない限り、置換基の種類と数が、化学的に実現できることを前提に、いずれでもよい。
【００９０】
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一回以上表示される場合、それは、それぞれの場合における定義はすべて独立的である。従って、例えば、一個の基が０〜２個のＲに置換される場合、前記基は、多くていずれか２個のＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、すべて独立的なオプションを有する。また、置換基及び／又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合に許可されることである。
【００９１】
−（ＣＲＲ）０−のように、１つの連結基の数が０である場合、それは連結基が単結合であることを示す。
【００９２】
その中の変数の一つが単結合から選択される場合、それに接続されている２つのグループは直接接続されていることを表し、例えば、ＬがＡ−Ｌ−Ｚ中の単結合を表す場合、その構造は実際にはＡ−Ｚである。
【００９３】
置換基が空いている場合、それは置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空の場合、その構造は実際にはＡである。１つの置換基が１つの環上の１個以上の原子に結合することができる場合、その置換基は当該環上の任意の原子に結合していてもよく、例えば、構造単位
【化５９】
0006764039.tif 000068
または
【化６０】
0006764039.tif 000069
は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換されることができることを意味する。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって置換基に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して置換基に結合していてもよい。列挙された連結基がその結合方向を示さない場合、結合方向は任意であり、例えば、
【化６１】
0006764039.tif 000070
において、結合基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、このとき、−Ｍ−Ｗ−は環Ａと環Ｂとを左から右への読み順と同じ方向に接続して
【化６２】
0006764039.tif 000071
を構成してもよく、環Ａと環Ｂとで左から右への読み順と逆方向に接続して
【化６３】
0006764039.tif 000072
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００９４】
特に断らない限り、用語「ヘテロ」は「ヘテロ原子」または「ヘテロ原子団」（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）を除いた原子を含んでも良く、前記ヘテロ原子を含む原子団でも良い。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）及び−Ｓ（＝Ｏ）２−、等を含み、またいずれかの置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含んでも良い。
【００９５】
特に断らない限り、「環」は、置換または無置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。環は、単環、連結環、スピロ環、並列環または架橋環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断らない限り、その環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員シクロヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、すべて独立に前記定義に符合されている。
【００９６】
特に断らない限り、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」とは、含ヘテロ原子またはヘテロ原子団的安定的な単環式、二環式または三環式のヘテロシクリルを指し、それらは、飽和、部分的に不飽及びまたは不飽及び（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロシクリルは、一個のベンゼン環に縮合して二環式を形成することができる。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは、１また２である）。窒素原子は、置換または未置換されたものである（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書に定義された他の置換基である）。前記ヘテロシクリルは、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書における前記ヘテロシクリルの炭素位置または窒素位置は置換されることができる。ヘテロシクリルにおいての窒素原子は、任意に四級化される。技術方案において、ヘテロシクリルにおけるＳ及Ｏ原子の総数が１個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロシクリルにおけるＳ及Ｏ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員の単環式または二環式または７、８、９または１０員二環式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換または無置換のものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは、１また２である）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、１個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、２個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、２個の炭素原子、一個の窒素原子、２個の窒素原子及び一個の炭素−窒素基を含むがそれに限定されないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に変換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
【００９７】
複素環式化合物の実例は、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾメルカプトフリル基（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｐｔｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾメルカプトフェニル（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｔｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ−カルバゾリル（４ａＨ−ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、シンノリニル、デカヒドロキノリル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル（２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｂ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、フリル（ｆｕｒａｎｙｌ）、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ−インダゾリル（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、インドールアルケニル（ｉｎｄｏａｌｋｅｎｙｌ）、インドリニル（Ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、３Ｈ−インドリル（３Ｈ−ｉｎｄｏｌｙｌ，）、イソベンゾフラニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリニル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、メチレンジオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，３−オキサジアゾリル（１，２，３−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−オキサジアゾリル（１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，５−オキサジアゾリル（１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，３，４−オキサジアゾリル（１，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、インドキシル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈ���ｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ベンゾキサンチル（ｂｅｎｚｏｐｕｒｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、プタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、ピペリドニル、４−ピペリドニル（４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピペロニル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）、プリニル、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリドオキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドイミダゾリル（ｐｙｒｉｄｉｎｏｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピリドチアゾリル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル（２Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、４Ｈ−キノリジニル（４Ｈ−ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（６Ｈ−１，２，５−ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１，２，３−チアジアゾリル（１，２，３−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−チアジアゾリル（１，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，５−チアジアゾリル（１，２，５−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，３，４−チアジアゾリル（１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアントレニル、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル（１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル（２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（１Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル（４Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含むがそれに限定されない。また縮合環化合物及びスピロ化合物をさらに含む。
【００９８】
特に断らない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全飽和（例えば、アルキル基）あるいは一価または多価不飽和（例えば）、アルケニル基、アルキニル基、アリール基でもよく、一置換または多置換されたものでもよく、一価（例えばメチル基）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えば、Ｃ１−Ｃ１２は、１乃至１２個の炭素を示し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される。）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むが、それに限定されなく、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むがそれに限定されなく、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）等の６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むがそれに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でも良く、二価及び多価基を含んでも良く。飽及び炭化水素基の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−アミル（ｎ−ａｍｙｌ）、ｎ−ヘキシル（ｎ−ｈｅｘｙｌ）、ｎ−ヘプチル（ｎ−ｈｅｐｔｙｌ）、ｎ−オクチル（ｎ−ｏｃｔｙｌ）等の原子団の同族体または異性体を含むがそれに限定されない。不飽和炭化水素基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、ビニール（ｖｉｎｙｌ）、２−プロペニル（２−ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（ｂｕｔｅｎｙｌ）、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２−イソペンテニル（２−ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、２−（ブタジエニル）（２−（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ））、２、４−ペンタジエニル（２，４−ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）、３−（１、４−ペンタジエニル）（３−（１，４−ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ））、エチニル（ａｃｅｔｅｎｙｌ）、１−プロピニル（１−ｐｒｏｐｉｎｙｌ）と３−プロピニル、３−ブチニル（３−ｂｕｔｙｎｙｌ）並びにより高級な同族体及び異性体を含むがそれに限定されない。
【００９９】
特に断らない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成される安定した直鎖、分岐鎖または環状である炭化水素基の原子団またはその組み合わせを表す。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成される安定した直鎖、分岐鎖であるアルキル基原子団またはその組成物を表す。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基のいずれかの内部の位置に配置されても良く、当該炭化水素基が分子の残り部分に密着された位置を含む。しかし、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指すために慣用的に用いられる。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むがそれに限定されない。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くて２個のヘテロ原子は連続できる。
【０１００】
特に断らない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」、またはその下位概念（例えばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。なお、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記ヘテロシクリルが分子の残り部分に密着された位置を占めることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル（１−ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、３−シクロヘキセニル（３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）等を含むがそれに限定されない。ヘテロシクリル基の非限制性の実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）（１−（１，２，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ））、１−ピペリジニル（１−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、２−ピペリジニル（２−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、３−ピペリジニル（３−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、４−モルホリニル（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３−モルホリニル（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラン−２−イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）、テトラヒドロフランインドール−３−イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）、テトラヒドロチオフェン−２−イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）、テトラヒドロ−３−イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ）、１−ピペラジニル（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）及び２−ピペラジニル（２−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）を含む。
【０１０１】
特に断らない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」自体、または他の用語と組み合わせて、それぞれ環化「ヘテロ炭化水素基」を表し、当該「ヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分の接続位置を占めることができる。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は、４〜６員のヘテロシクロアルキル基であり、他のいくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクレン基である。ヘテロシクロアルキル基の例は、アザシクロブチル（ａｚａｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、チオシクロブチル（ｔｈｉａｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、ジオキソアルキル（ｄｉｏｘｏａｌｋｙｌ）、ジチアアルキル（ｄｉｔｈｉａａｌｋｙｌ）、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、１，２−オキサジニル（１，２−ｏｘａｚｉｎｙｌ）、１，２−チアジニル（１，２−ｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ヘキサヒドロピリダジニル（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ホモピペラジニル（ｈｏｍｏ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）またはオキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）を含むが、これに限定されない。
【０１０２】
特に断らない限り、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表し、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換（例えば、−ＣＦ３）であり得、そして一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチン基）であり得る。アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などが含まれる。
【０１０３】
特に断らない限り、「アルケニル基」は、鎖の任意の位置に１つまたは多数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指し、一置換または多置換であり得、そして一価、二価または多価であり得る。アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などが含まれる。
【０１０４】
特に断らない限り、「アルキニル基」は、鎖の任意の位置に１つまたは多数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指し、一置換または多置換であり得、そして一価、二価または多価であり得る。アルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などが含まれる。
【０１０５】
特に断らない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な環式または多環式炭化水素基を含み、任意の炭素原子は飽和であり、一置換または多置換であり得、そして一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン基、［４．４．０］ビシクロデカン基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
特に断らない限り、シクロアルケニル基は、任意の安定な環式または多環式炭化水素基を含み、当該炭化水素基は、環の任意の位置に１つまたは多数の炭素−炭素二重結合を有し、一置換または多置換であり得、そして一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
特に断らない限り、シクロアルキニル基は、任意の安定な環式または多環式炭化水素基を含み、当該炭化水素基は、環の任意の位置に１つまたは多数の炭素−炭素三重結合を有し、一置換または多置換であり得、そして一価、二価または多価であり得る。
【０１０８】
特に断らない限り、用語「ハロゲン化」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」は、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル基、２、２、２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピル等を含むがそれに限定されないことを意味する。特に断らない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、それに限定されない。
【０１０９】
「アルコキシ基」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表し、特に断らない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシ基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びＳ−ペントキシが含まれるがそれに限定されない。
【０１１０】
特に断らない限り、用語「アリール基」は、多価不飽及びの芳香族炭化水素の置換基を表し、一置換または多置換されたものでも良く、一価、二価または多価であっても良く、それは単環式または多環（好ましくは１乃至３個の環であり、その中でいずれか一つの環は芳香族である）であっても良く、またそれらは一緒に縮合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、１個乃至４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、フェニル基、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル（１−ｎａｐｈｔｈｙｌ）、２−ナフチル（２−ｎａｐｈｔｈｙｌ）、４−ビフェニル（４−ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、１−ピロリル（１−ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、２−ピロリル（２−ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３−ピロリル（３−ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３−ピラゾリル（３−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、２−イミダゾールリル（２−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、４−イミダゾールリル（４−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、２−オキサゾリル（２−ｏｘａｚｏｌｙｌ）、４−オキサゾリル（４−ｏｘａｚｏｌｙｌ）、２−フェニル−４−オキサゾリル（２−ｐｈｅｎｙｌ−４−ｏｘａｚｏｌｙｌ）、５−オキサゾリル（５−ｏｘａｚｏｌｙｌ）、３−イソオキサゾリル（３−ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、４−イソオキサゾリル（４−ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、５−イソオキサゾリル（５−ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、２−チアゾリル（２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、４−チアゾリル（４−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、５−チアゾリル（５−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、２−フリル（２−ｆｕｒａｎｙｌ）、３−フリル（３−ｆｕｒａｎｙｌ）、２−チエニル（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）、３−チエニル（３−ｔｈｉｅｎｙｌ）、２−ピリジル、３−ピリジル（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）、４−ピリジル（４−ｐｙｒｉｄｙｌ）、２−ピリミジル（２−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、４−ピリミジル（２−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、５−ベンゾチアゾリル（５−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、プリニル、２−ベンズイミダゾリル（２−ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、５−インドリル（５−ｉｎｄｏｌｙｌ）、１−イソキノリル（１−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、５−イソキノリル（５−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２−キノキサリニル（２−ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、５−キノキサリニル（５−ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、３−キノリル（３−ｑｕｉｎｏｌｙｌ）及び６−キノリル（６−ｑｕｉｎｏｌｙｌ）を含む。上記のアリール基及びヘテロアリール基環系のいずれかの置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【０１１１】
特に断りがない限り、アリール基は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義に示すようなアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に密着されたそれらの基（例えば、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）、フェニルエチル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピリジルメチル基等）を含むことを指し、またその中の炭素原子（例えば、メチレン）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えば、フェノキシメチル（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２−ピリジルオキシメチル−３−（１−ナフトキシ）プロピル（２−ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３−（１−ｎａｐｈｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ）を含む。
【０１１２】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフルオロメタンスルフォネート（ＴｒｉｆｌｕｏｒｏＭｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）と、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメタンスルフォネート（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸（ｐ−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ−トシラート（ｐ−ｔｏｓｙｌａｔｅ）等のスルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアセトキシ基（ａｃｅｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロアセトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ）等のアシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）とが含まれている。
【０１１３】
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「チオール基の保護基」を含むがそれに限定されない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応を防止するために適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、アセチル基（ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリクロロアセチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ）またはトリフルオロアセチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ））のようなアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ，Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基（ａｒｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｇｒｏｕｐ）と、ベンジルオキシカルボニル基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｃｂｚ）ｇｒｏｕｐ，）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）ｇｒｏｕｐ）のようなアリールメトキシカルボニル基（ａｒｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ（Ｂｎ））、トリフェニル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ（Ｔｒ））、１，１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチル（１，１−ｂｉｓ−（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）のようなアリールメチル基（ａｒｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＭＳ））及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＢＳ））のようなシリル基（Ｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むがそれに限定されない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を防止するのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基と、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ（ＰＭＢ））、９−フルオレニルメチル（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（Ｆｍ））、およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＤＰＭ））のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むがそれに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物は、本発明の当業者が周知されている多様な方法により製造されることで、以下に挙げられている具体的な実施形態、それと他の化学合成方法の結合により形成された実施形態及び本発明の当業者に周知されている均等の交換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
【０１１５】
本発明に使用されている溶媒は、市販されているものから獲得することができる。本発明は、以下の略語を使用する。ａｑは、水を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を表し、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｎ−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−Ｎ’−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を表し、ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）を表し、ｅｑは、当量、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）を表し、ＭｅＯＨは、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を表し、ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢＯＣは、アミン保護基としてのｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を表し、ＨＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は、室温を表し、Ｏ／Ｎは、一晩を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表し、ＣＳ２は、二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｎ−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）を表し、ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を表し、ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表し、ｍｐは、融点を表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）を表し、ＥＤＣＩは、カルボジイミドを表し、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）を表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（［１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）を表し、ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを表し、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを表し、ＥＥＤＱは、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ��1,2−ジヒドロキノリンを表し、ＬＡＷＥＳＳＯＮ’は２，４−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１，３−ジチオ−ジホスフェタン−２，４−スルフィド（２，４−ｂｉｓ（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄｉｔｈｉｏ−ｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｅ−２，４−ｓｕｌｆｉｄｅ）（Ｌａｕｓｅｎ試薬）を表し、ＴＥＡは、トリエタノールアミンを表し、ＴｏｓＣｌは、塩化ｐ−トルエンスルホニルを表し、Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを表し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏは、三フッ化ホウ素エーテラートを表し、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉは、ラネーニッケルを表し、ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを表し、ＩＰＡはイソプロパノールを表し、ＤＰＢＳは、ダルベッコリン酸緩衝液を表し、ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し、ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔ−ブトキシドを表す。
【０１１６】
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、業者のカタログの中の名称を採用する。
【０１１７】
（図面の簡単な説明）
（図１）血漿中のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡレベルである。折れ線１は、ブランク対照において、１０％のｓｏｌｕｔｏｌ水溶液を１日１回採用し（ＱＤ）、経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線２は、用量が１５ｍｇ／ｋｇである試験化合物ＷＸ３２５を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線３は、用量が５０ｍｇ／ｋｇである試験化合物ＷＸ３２５を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線５は、用量が１５０ｍｇ／ｋｇである試験化合物ＷＸ３２５を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。折れ線６は、用量が１５ｍｇ／ｋｇである陽性化合物であるテノホビル（ＴＤＦ）を１日２回採用し（ＢＩＤ）、８時間間隔で経口投与（ＰＯ）の方法を採用したことを表す。ＬＬＯＱは、検出下限を表し、ｄａｙ ｐｏｓｔ−ｆｉｒｓｔ ｄｏｓｅは投与日数を表す。
（図２）２８日目の肝臓中のＢ型肝炎ウイルスＤＮＡレベルである。注：ＱＤは、１日１回投与を表し、ＢＩＤは１日２回投与を表し、ＭＰＫは、ｍｇ／ｋｇを表し、Ｖｅｈｉｃｌｅはブランク対照を表す。
【実施例】
【０１１８】
（発明を実施するための形態）
本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明を限定することを意図するものではない。本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態を本明細書に開示したが、当業者にとって、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な修正と変更を加えることができることは明らかである。
【０１１９】
参照例１：フラグメントＢＢ−１
【化６４】
0006764039.tif 000073
【０１２０】
合成経路：
【化６５】
0006764039.tif 000074
【０１２１】
ステップ１：化合物ＢＢ−１−３の合成
窒素保護下で、予め乾燥した３リットルの三口フラスコにＢＢ−１−１（４０ｇ，３１９．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、それにテトラヒドロフラン５００ｍＬ）を加えた。０℃でそれにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，４７９．５２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を０℃で１５分間攪拌して反応させた。１５分後、ＢＢ−１−２（１１５．２８ｇ，３８３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）を０℃で前記反応液にゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃に戻して４．５時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加えてクエンチ反応させ、反応液を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去してＢＢ−１−３の粗生成物を得た。粗生成物をスラリー化してＢＢ−１−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
ステップ２：化合物ＢＢ−１−４の合成
鉄粉（２１．０２ｇ，３７６．４５ｍｍｏｌ）を１８℃でＢＢ−１−３（２９．３０ｇ，７５．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（２００．００ｍＬ）溶液に加え、反応液を７０℃に昇温させて２時間反応させた。ろ過して固形物を除去し、フィルターケーキを大量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を収集して、飽和炭酸水素ナトリウムでろ液のＰＨ値を７〜８に調節した。抽出分液して、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧して溶剤を除去してＢＢ−１−４の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してＢＢ−１−４（１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
ステップ３：化合物ＢＢ−１の合成
ＢＢ−１−４（５７ｇ，１５８．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、それにトリメチルアルミニウム（２Ｍ，７９．３４ｍＬ）のトルエン溶液を加えて、１１０℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、４リットルの水に注ぎ込み、その後大量の酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去して生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離してＢＢ−１（４８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
参照例２：フラグメントＢＢ−２
【化６６】
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【０１２５】
合成経路：
【化６７】
0006764039.tif 000076
【０１２６】
ステップ１：化合物ＢＢ−２−１の合成
予め乾燥した水素化瓶にＢＢ−１（６ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８６ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ，２．５４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．５０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）及び溶媒メタノール（３６０ｍＬ）、ＤＭＦ（３６．００ｍＬ）を加えた。添加終了後、反応液系にＣＯを通過させ、８０℃、５０ｐｓｉで、１２時間攪拌した。反応系を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールとＤＭＦを除去して生成物の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で溶解し、有機相を水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶剤を除去して生成物ＢＢ−２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０１２７】
ステップ２：化合物ＢＢ−２の合成
乾燥した一口瓶に原料であるＢＢ−２−１（１．５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２０５ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、その後親指瓶を６０℃のオイルバスで４時間攪拌した。減圧濃縮してＴＨＦを除去し、その後２０ミリリットルの水を加え、２Ｍの希塩酸でｐＨ値を３程度に調節し、固体を析出し、ろ過して固体を収集してＢＢ−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２８】
参照例３：フラグメントＢＢ−３
【化６８】
0006764039.tif 000077
【０１２９】
合成経路：
【化６９】
0006764039.tif 000078
【０１３０】
ステップ１：化合物ＢＢ−３−２の合成
０℃で、予め乾燥した２５０ミリリットルのフラスコにＢＢ−３−１（１０．００ｇ，４７．０７ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（５０．００ｍＬ）を加え、その後、それに塩化スルフリル（１２．７１ｇ，９４．１４ｍｍｏｌ，９．４１ｍＬ）を滴下した。添加終了後、２５℃で３時間攪拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に加え、水相をジクロロメタンで抽出（１００ｍＬ×３）した。有機相を併せて、中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してＢＢ−３−２を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
【０１３１】
ステップ２：化合物ＢＢ−３−３の合成
予め乾燥した２５０ミリリットルのフラスコにＢＢ−３−２（１０．００ｇ，４０．５０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）を加え、その後、それにナトリウムメトキシド（２．６３ｇ，４８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、２５℃で１時間攪拌して反応させた。減圧濃縮してメタノールを除去した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を順次に水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製してＢＢ−３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１３２】
ステップ３：化合物ＢＢ−３−４の合成
予め乾燥した窒素保護下で、２５０ミリリットルの三口フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，６２．６８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン３０ｍＬ）を加え、その後０℃でそれにＢＢ−３−３（４．００ｇ，２５．０７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。反応系を２５℃に昇温させ、１５分後攪拌し、また０℃でＢＢ−１−２（１５．０７ｇ，５０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。添加終了後、反応液を窒素保護し、２５℃で４．５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチ反応させ、反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製してＢＢ−３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
ステップ４：化合物ＢＢ−３−５の合成
予め乾燥した親指瓶にＢＢ−３−４（３００．００ｍｇ，７０８．１８μｍｏｌ）及び酢酸（３．００ｍＬ）を加え、その後、それに鉄粉（１９７．７６ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、７０℃で４０分間攪拌して反応させた。反応系を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ＝６になるまで反応系に滴下し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物ＢＢ−３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
ステップ５：化合物ＢＢ−３−６の合成
予め乾燥した５０ミリリットルのフラスコにＢＢ−３−５（１．００ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、その後、それにトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．５Ｍ，１．５２ｍＬ）を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護下で、８０℃で１．５時間攪拌した。反応系を室温に冷却した後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、淡黄色の固体を析出し、固体が完全に溶解するまで２Ｍの塩酸を滴下し、水相を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物ＢＢ−３−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３５】
ステップ６：化合物ＢＢ−３−７の合成
予め乾燥した水素化瓶にＢＢ−３−６（１７０．００ｍｇ，４７０．１３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．３６ｍｇ，７０５．２０μｍｏｌ，９７．７５ｕＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３８．３９ｍｇ，４７．０１μｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加えた。添加終了後、反応系に一酸化炭素ガスを通過させ、８０℃、５０ｐｓｉで１２時間攪拌した。反応系を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノール及びＤＭＦを除去した後、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離してＢＢ−３−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．７８（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ），１１．５３−１１．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
ステップ７：化合物ＢＢ−３の合成
予め乾燥した親指瓶にＢＢ−３−７（５０．００ｍｇ，１４６．７４μｍｏｌ）、希塩酸（６Ｍ，３００．００μＬ）及びジオキサン（６００．００μＬ）を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、５０℃で５８時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して生成物ＢＢ−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ＝１３．７９（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
参照例４：フラグメントＢＢ−４
【化７０】
0006764039.tif 000079
【０１３８】
合成経路：
【化７１】
0006764039.tif 000080
【０１３９】
ステップ１：化合物ＢＢ−４−３の合成
窒素保護下で、化合物ＢＢ−４−１（２．９０ｇ，１９．２６ｍｍｏｌ）、ＢＢ−４−２（１．４５ｇ，１４．０６ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４．８２ｇ，４０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。反応液を８５℃に昇温させ、１２時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチ反応させ、反応液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を併せて、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した（１０ｍＬ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりＢＢ−４−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
ステップ２：化合物ＢＢ−４−４の合成
０℃で、ＢＢ−４−３（１．７ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液をリチウムテトラヒドロアルミニウム（８０９．３９ｍｇ，２１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を５℃で２時間攪拌し、その後２５℃に昇温させて１２時間攪拌した。反応液に結晶水を含む硫酸ナトリウムを加えてクエンチ反応させた。ろ過し、フィルターケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、ろ液を収集した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去し、ＢＢ−４−４を得て、直接に次のステップの反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．４７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４１】
ステップ３：化合物ＢＢ−４−５の合成
０℃でＢＢ−４−４（２００．００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１５．５２ｍｇ，１２７．００μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８５．５３ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ，５２８．１２μＬ）を加えた。その後、それに塩化メタンスルホニル（２１８．２２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，１４７．４５μＬ）を滴下した。反応を徐々に２５℃に昇温させ、当該温度を維持して３時間反応させた。水（５ｍＬ）を加えてクエンチ反応させ、その後ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧して溶剤を除去し、ＢＢ−４−５を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
【０１４２】
ステップ４：化合物ＢＢ−４−６の合成
２５℃でＢＢ−４−５（２００．００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１４８．２２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃に昇温させ、１６時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（２．００ｍＬ）を加えてクエンチ反応させ、その後酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を併せて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離してＢＢ−４−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７６−７．５９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４３】
ステップ５：化合物ＢＢ−４の合成
化合物ＢＢ−４−６（９０．００ｍｇ，４９３．８３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（４００．００μＬ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２５９．０５ｍｇ，９８７．６６μｍｏｌ）を加えた。反応を２５℃で２時間攪拌した。減圧して溶剤を除去し、生成物の粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離して、ＢＢ−４を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
【０１４４】
参照例５：フラグメントＢＢ−５
【化７２】
0006764039.tif 000081
【０１４５】
合成経路：
【化７３】
0006764039.tif 000082
【０１４６】
ステップ１：化合物ＢＢ−５−２の合成
乾燥した５００ミリリットルの三口フラスコに化合物ＢＢ−５−１（９．７０ｇ，３９．８８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００．００ｍＬ）を加え、反応系を−７８℃に冷却し、反応系にＤＡＳＴ（２５．７１ｇ，１５９．５２ｍｍｏｌ，２１．０７ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、当該三口フラスコを２５℃のオイルバスに置き、４時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、それに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり滴下してｐＨ値１０を程度になるまで調節し、ジクロロメタン層を収集し、水相をまたジクロロメタンで抽出（５０ｍＬ×２）し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ＢＢ−５−２を得た。
【０１４７】
ステップ２：化合物ＢＢ−５−３の合成
乾燥した５００ミリリットル一口瓶に化合物ＢＢ−５−２（９．０５ｇ，３４．１２ｍｍｏｌ）及び４Ｍの塩化水素酢酸エチル溶液（１００．００ｍＬ）を加え、その後当該一口瓶を２５℃のオイルバスに置き、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、ＢＢ−５−３を得た。当該粗生成物を直接に次のステップの反応に使用した。
【０１４８】
ステップ３：化合物ＢＢ−５−４の合成
乾燥した一口瓶に化合物ＢＢ−５−３（６．８８ｇ，３４．１３ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（１１．８７ｇ，１３６．５１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、その後当該一口瓶を７０℃のオイルバスに置き、４時間攪拌した。当該反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、褐色固体の粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＢＢ−５−４を得た。
【０１４９】
ステップ４：化合物ＢＢ−５−５の合成
乾燥した５００ミリリットルの三口フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，６４．６３ｍＬ）を加え、０℃で、反応系に化合物ＢＢ−５−４（３．７ｇ，２５．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を２５℃で１５分間攪拌した。その後０℃で、反応系に化合物ＢＢ−１−２（１５．５４ｇ，５１．７１ｍｍｏｌ）のテトラフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。最後に、当該三口フラスコを２５℃のオイルバスに置き、５時間を攪拌した。当該反応混合物をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＢＢ−５−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
ステップ５：化合物ＢＢ−５−６の合成
乾燥した一口瓶に化合物ＢＢ−５−５（９００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、鉄粉（４９３．７６ｍｇ，８．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、その後当該反応を７０℃のオイルバスに置き、１時間攪拌した。当該反応混合物を珪藻土を詰めた５穴漏斗を通じて熱ろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、ＢＢ−５−６を得た。
【０１５１】
ステップ６：化合物ＢＢ−５の合成
乾燥した一口瓶に化合物ＢＢ−５−６（１．１ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．５Ｍ，１．７５ｍＬ）を加え、その後当該反応を１１０℃のオイルバスに置き、２時間攪拌した。反応系に１０ミリリットルの水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×３）し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してＢＢ−５を得た。
【０１５２】
参照例６：フラグメントＢＢ−６
【化７４】
0006764039.tif 000083
【０１５３】
合成経路：
【化７５】
0006764039.tif 000084
【０１５４】
ステップ１：化合物ＢＢ−６−２の合成
予め乾燥した５００ｍｌの三口フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，３９．１７ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、その後真空にし、窒素で３回置換し、０℃に冷却して、ＷＸ１８６−１（５ｇ，３２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、温度を０〜５℃に制御し、加えた後２５℃に昇温させ、２０分間攪拌して、溶液は白色の懸濁液に変わった。０℃に冷却し、ＢＢ−６−１（１０．９５ｇ，３９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、温度が５℃を超えないように制御し、溶液は色が濃い赤色の液体に変わった。滴下終了後、２５℃に昇温させ、１２時間攪拌し、溶液の色は黄色に変わった。反応液を３００ｍＬの水に注ぎ、クエンチ反応させ、３００ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、２５０ｍＬの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を収集し、減圧して溶剤を除去し、ＢＢ−６−２を得た。
【０１５５】
ステップ２：化合物ＢＢ−６−３の合成
予め乾燥した５００ｍＬの三口フラスコに原料ＢＢ−６−２（１２．５ｇ，３１．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２５０ｍＬ）を加え、十分に溶解させ、その後鉄粉（７．０５ｇ，１２６．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応液を熱いうちに珪藻土を通してろ過し、ろ液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を収集し、減圧して溶剤を除去し、粗生成物のＢＢ−６−３を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
【０１５６】
ステップ３：化合物ＢＢ−６−４の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの一口瓶に原料ＢＢ−６−３（１４ｇ，３８．２１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５０ｍＬ）を加えて、その後トリメチルアルミニウム（２Ｍ，２８．６６ｍＬ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、１１０℃で５時間攪拌した。３００ｍＬの飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、クエンチ反応させ、その後５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、十分に攪拌し、珪藻土を通してろ過し、ろ液で分液し、水相を２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を併せて、２５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧して溶剤を除去し、ＢＢ−６−４を得た。
【０１５７】
ステップ４：化合物ＢＢ−６の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの一口瓶に原料ＢＢ−６−４（９ｇ，２８．１０ｍｍｏｌ）及び溶剤ＴＨＦ（９０ｍＬ）を加え、その後ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．３６ｇ，５６．２０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を加え、溶液の色は濃い赤色に変わり、反応は２５℃で２時間反応させ、１ＭのＨＣｌをｐＨ＝２〜３になるまで溶液に加え、アイスバスで固体を冷却して析出し、しばらく撹拌してろ過し、フィルターケーキを氷水５０ｍＬに注ぎ、得られた固体をオイルポンプで引き上げてＢＢ−６を得た。
【０１５８】
実施例１：ＷＸ１４３
【化７６】
0006764039.tif 000085
【０１５９】
合成経路：
【化７７】
0006764039.tif 000086
【０１６０】
ステップ１：化合物ＷＸ１４３の合成
予め乾燥した親指瓶にＢＢ−３（１５．００ｍｇ，４５．９１μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．２０ｍｇ，６８．８６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．３１ｍｇ，６８．８６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．６８ｍｇ，８２．６４μｍｏｌ）及び溶剤ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加え、最後に０℃でそれにＷＸ１４３−１（６．９６ｍｇ，４５．９１μｍｏｌ，１．００ｅｑ）を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、２５℃で１２時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ１４３を得た。
【０１６１】
実施例２：ＷＸ１４５
【化７８】
0006764039.tif 000087
【０１６２】
合成経路：
【化７９】
0006764039.tif 000088
【０１６３】
ステップ１：化合物ＷＸ１４５−２の合成
予め乾燥した１００ミリリットルのフラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，１５．６７ｍＬ）を加え、その後テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えた。０℃で、ＷＸ１４５−１（１．００ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を反応液にゆっくり滴下し、その後反応液を２０℃で１５分間攪拌して反応させた。その後、ＢＢ−１−２（３．７７ｇ，１２．５４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり滴下した。反応系を２０℃に戻して４．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水（１：１，１００ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで（１００ｍＬ×２）洗浄し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して、ＷＸ１４５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
ステップ２：化合物ＷＸ１４５−３の合成
乾燥した親指瓶に原料ＷＸ１４５−２（４５０．００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．００ｍＬ）加えて、攪拌して溶解させた。その後、鉄粉（２９６．０１ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換した。反応系を７０℃に置き、２時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりＷＸ１４５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３：化合物ＷＸ１４５−４の合成
乾燥した１００ミリリットルの一口瓶にＷＸ１４５−３（４１０．００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．００ｍＬ）を加えて、攪拌して溶解させた。その後、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．５Ｍ，６２４．９４μＬ）を加え、窒素ガスで３回置換した。反応系を１１０℃で１．５時間攪拌した。１：１の水及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ１４５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６６】
ステップ４：化合物ＷＸ１４５の合成
ＷＸ１４５−４（５０．００ｍｇ，１３８．２７μｍｏｌ）及びＢＢ−４（２３．７７ｍｇ，１５２．１０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、その後、それにトリエチルアミン（１３．９９ｍｇ，１３８．２７μｍｏｌ，１９．１６μＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．１２ｍｇ，１３．８３μｍｏｌ）を加えた。アルゴンで３回置換した後、一酸化炭素で３回置換した後、５０ＰＳＩ間で加圧し、反応液を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ１４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３６（ｓ，１Ｈ），９．４９−９．４３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６７】
実施例３：ＷＸ１４６
【化８０】
0006764039.tif 000089
【０１６８】
合成経路：
【化８１】
0006764039.tif 000090
【０１６９】
ステップ１：化合物ＷＸ１４６の合成
化合物ＷＸ１４６の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
実施例４：ＷＸ１７０及びＷＸ１７１
【化８２】
0006764039.tif 000091
【０１７１】
合成経路：
【化８３】
0006764039.tif 000092
【０１７２】
ステップ１：化合物ＷＸ１７０及びＷＸ１７１の合成
化合物ＷＸ１７０及びＷＸ１７１の合成は、実施例２におけるステップ４のＷＸ１４５の合成を参照した。
【０１７３】
化合物ＷＸ１７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２８（ｍ，１Ｈ）；
【０１７４】
化合物ＷＸ１７１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７５】
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：０．１％のアンモニア水／エタノール；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
【０１７６】
化合物ＷＸ１７１対応保持時間：３．９４９分（ピーク２）；
【０１７７】
化合物ＷＸ１７０対応保持時間：３．６５８分（ピーク１）。
【０１７８】
実施例５：ＷＸ１７５
【化８４】
0006764039.tif 000093
【０１７９】
合成経路：
【化８５】
0006764039.tif 000094
【０１８０】
ステップ１：化合物ＷＸ１７５の合成
予め乾燥した５０ミリリットルのフラスコにＢＢ−２−１（８５．００ｍｇ，２７７．５１μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ１７５−１（２４．７４ｍｇ，２７７．５１μｍｏｌ，２８．４４μＬ）を加え、その後トルエン（５．００ｍＬ）を加えた。またトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２０８．１３μＬ）を２５℃で下反応液にゆっくり加え、また反応液を１１０℃で１時間攪拌して反応させた。反応液を酢酸エチル及び水（１：１，２０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ×２），有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ１７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８１】
実施例６：ＷＸ１７６
【化８６】
0006764039.tif 000095
【０１８２】
合成経路：
【化８７】
0006764039.tif 000096
【０１８３】
ステップ１：化合物ＷＸ１７６の合成
化合物ＷＸ１７６の合成は、実施例２におけるステップ４のＷＸ１４５の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例７：ＷＸ２５４
【化８８】
0006764039.tif 000097
【０１８５】
合成経路：
【化８９】
0006764039.tif 000098
【０１８６】
ステップ１：化合物ＷＸ２５４の合成
化合物ＷＸ２５４の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８７】
実施例８：ＷＸ２５５
【化９０】
0006764039.tif 000099
【０１８８】
合成経路：
【化９１】
0006764039.tif 000100
【０１８９】
ステップ１：化合物ＷＸ２５５の合成
化合物ＷＸ２５５の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９０】
実施例９：ＷＸ２５７
【化９２】
0006764039.tif 000101
【０１９１】
合成経路：
【化９３】
0006764039.tif 000102
【０１９２】
ステップ１：化合物ＷＸ２５７の合成
化合物ＷＸ２５７の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９３】
実施例１０：ＷＸ２５８
【化９４】
0006764039.tif 000103
【０１９４】
合成経路：
【化９５】
0006764039.tif 000104
【０１９５】
ステップ１：化合物ＷＸ２５８の合成
化合物ＷＸ２５８の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４２−１１．１２（ｍ，１Ｈ），９．６９−９．２８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
実施例１１：ＷＸ２５９
【化９６】
0006764039.tif 000105
【０１９７】
合成経路：
【化９７】
0006764039.tif 000106
【０１９８】
ステップ１：化合物ＷＸ２５９の合成
化合物ＷＸ２５９の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
実施例１２：ＷＸ２６０
【化９８】
0006764039.tif 000107
【０２００】
合成経路：
【化９９】
0006764039.tif 000108
【０２０１】
ステップ１：化合物ＷＸ２６０の合成
化合物ＷＸ２６０の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例１３：ＷＸ２６１
【化１００】
0006764039.tif 000109
【０２０３】
合成経路：
【化１０１】
0006764039.tif 000110
【０２０４】
ステップ１：化合物ＷＸ２６１の合成
化合物ＷＸ２６１の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
実施例１４：ＷＸ２６２
【化１０２】
0006764039.tif 000111
【０２０６】
合成経路：
【化１０３】
0006764039.tif 000112
【０２０７】
ステップ１：化合物ＷＸ２６２の合成
化合物ＷＸ２６２の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
実施例１５：ＷＸ２６３
【化１０４】
0006764039.tif 000113
【０２０９】
合成経路：
【化１０５】
0006764039.tif 000114
【０２１０】
ステップ１：化合物ＷＸ２６３の合成
化合物ＷＸ２６３の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
実施例１６：ＷＸ２６５
【化１０６】
0006764039.tif 000115
【０２１２】
合成経路
【化１０７】
0006764039.tif 000116
【０２１３】
ステップ１：化合物ＷＸ２６５の合成
化合物ＷＸ２６５の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．４８−９．４０（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１４】
実施例１７：ＷＸ２６６
【化１０８】
0006764039.tif 000117
【０２１５】
合成経路：
【化１０９】
0006764039.tif 000118
【０２１６】
ステップ１：化合物ＷＸ２６６の合成
化合物ＷＸ２６６の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例１８：ＷＸ２６７
【化１１０】
0006764039.tif 000119
【０２１８】
合成経路：
【化１１１】
0006764039.tif 000120
【０２１９】
ステップ１：化合物ＷＸ２６７の合成
化合物ＷＸ２６７の合成は、実施例１のＷＸ１４３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例１９：ＷＸ２７０
【化１１２】
0006764039.tif 000121
【０２２１】
合成経路：
【化１１３】
0006764039.tif 000122
【０２２２】
ステップ１：化合物ＷＸ２７０の合成
化合物ＷＸ２７０の合成は、実施例２におけるステップ４のＷＸ１４５の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例２０：ＷＸ１８５
【化１１４】
0006764039.tif 000123
【０２２４】
合成経路：
【化１１５】
0006764039.tif 000124
【０２２５】
ステップ１：化合物ＷＸ１８５−２の合成
ＷＸ１８５−１（５ｇ，２４．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．４６ｇ，５３．９２ｍｍｏｌ，７．５０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２９９．４０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後塩化ベンジルスルホニル（４．７６ｇ，２６．９６ｍｍｏｌ，３．４５ｍＬ）を滴下し、反応を３０℃で５時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、２Ｍの希塩酸（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＷＸ１８５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｔｄ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
ステップ２：化合物ＷＸ１８５−３の合成
ＷＸ１８５−３（９ｇ，２６．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１．５１ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルビニルスズ（１０．７８ｇ，３３．９９ｍｍｏｌ，９．８９ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応を１００℃で２４時間攪拌した。反応液にフッ化セシウム溶液（８ｇ ５０ｍＬの水に溶解した）を加え、６時間攪拌し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、酢酸エチル層をろ過（ＥＡ層に固体有機物が存在する）し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ１８５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
ステップ３：化合物ＷＸ１８５−４の合成
ＷＸ１８５−３（５．７ｇ，１９．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．３７ｇ，２５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＷＸ１８５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
ステップ４：化合物ＷＸ１８５−５の合成
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２９．６０ｍＬ，２．５ｅｑ）にＷＸ１８５−４（１．７９ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を３０℃で３０分間攪拌し、その後反応系の温度を０℃に冷却し、ＢＢ−１−２（７．１２ｇ，２３．６８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、その後反応を３０℃に昇温させ、３時間攪拌した。減圧して溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ１８５−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
ステップ５：化合物ＷＸ１８５−６の合成
ＷＸ１８５−５（０．８ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（４３０．３９ｍｇ，７．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応を６５℃で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ１８５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
ステップ６：化合物ＷＸ１８５−７の合成
ＷＸ１８５−６（１．８ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８６．４７ｍｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ１８５−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３１】
ステップ７：化合物ＷＸ１８５−８の合成
ＷＸ１８５−７（８０ｍｇ，２２６．５１μｍｏｌ）、ＷＸ１７３−１（３７．７８ｍｇ，２４９．１６μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４５．８４ｍｇ，４５３．０１μｍｏｌ，６３．０５μＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５７ｍｇ，２２．６５μｍｏｌ）を加え、反応を一酸化炭素ガスを通過させ、反応を８０℃に維持し、５０ｐｓｉで１６時間反応させた。減圧して溶剤を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ１８５−８を得た。
【０２３２】
ステップ８：化合物ＷＸ１８５の合成
ＷＸ１８５−８（４０ｍｇ，９６．２８μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ，３７７．３６μｍｏｌ）を加え、水素ガスを通過させ、３０℃を維持し、１５ｐｓｉで１２時間攪拌した。減圧して溶剤を除去した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、ＷＸ１８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
実施例２１：ＷＸ１８６
【化１１６】
0006764039.tif 000125
【０２３４】
合成経路：
【化１１７】
0006764039.tif 000126
【０２３５】
ステップ１：化合物ＷＸ１８６−２の合成
化合物ＷＸ１８６−２の合成は、実施例２０におけるステップ４の化合物ＷＸ１８５−５の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２：化合物ＷＸ１８６−３の合成
化合物ＷＸ１８６−３の合成は、実施例２０におけるステップ５の化合物ＷＸ１８５−６の合成を参照した。
【０２３７】
ステップ３：化合物ＷＸ１８６−４の合成
化合物ＷＸ１８６−４の合成は、実施例２０におけるステップ６の化合物ＷＸ１８５−７の合成を参照した。
【０２３８】
ステップ４：化合物ＷＸ１８６の合成
化合物ＷＸ１８６の合成は、実施例２におけるステップ４のＷＸ１４５の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例２２：ＷＸ１８４
【化１１８】
0006764039.tif 000127
【０２４０】
合成経路：
【化１１９】
0006764039.tif 000128
【０２４１】
ステップ１：化合物ＷＸ１８４の合成
予め乾燥した親指瓶にＢＢ−２（３８．７ｍｇ，３４２．１５μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８．４ｍｇ，５１３．２３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８．４ｍｇ，６８４．３１μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、最後に０℃でそれにＷＸ１８４−１（１００ｍｇ，３４２．１５μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素保護し、２５℃で１２時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離し、精製してＷＸ１８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０２４２】
実施例２３：ＷＸ１８７
【化１２０】
0006764039.tif 000129
【０２４３】
合成経路：
【化１２１】
0006764039.tif 000130
【０２４４】
ステップ１：化合物ＷＸ１８７の合成
乾燥した一口瓶にＢＢ−２（０．１ｇ，３４２．１５μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、その後ＨＯＢｔ（６９．３ｍｇ，５１３．２２μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８．４ｍｇ，５１３．２２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８．４ｍｇ，６８４．３０μｍｏｌ）及びＷＸ１８７−１（４３．５ｍｇ，３４２．１５μｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、反応を２０℃に置き、１２時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ１８７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例２４：ＷＸ１８９
【化１２２】
0006764039.tif 000131
【０２４６】
合成経路：
【化１２３】
0006764039.tif 000132
【０２４７】
ステップ１：化合物ＷＸ１８９の合成
乾燥した一口瓶にＢＢ−２（０．１ｇ，３４２．１５μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、その後ＨＯＢｔ（６９．３ｍｇ，５１３．２２μｍｏｌ，）、ＥＤＣＩ（９８．４ｍｇ，５１３．２２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８．４ｍｇ，６８４．３０μｍｏｌ，１１９．１９μＬ，２ｅｑ）及びＷＸ１８９−１（４２．８ｍｇ，３４２．１５μｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、反応を２０℃に置き、１２時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ１８９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４８】
実施例２５：ＷＸ１９０
【化１２４】
0006764039.tif 000133
【０２４９】
合成経路：
【化１２５】
0006764039.tif 000134
【０２５０】
ステップ１：化合物ＷＸ１９０−２の合成
乾燥した一口瓶にＢＢ−２（０．２ｇ，６８４．３１μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、その後ＨＯＢｔ（１３８．７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９６．８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７６．９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）及びＷＸ１９０−１（７１．９９ｍｇ，６８４．３１μｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、反応を２０℃に置き、１２時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ１９０−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５１】
ステップ２：化合物ＷＸ１９０の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ１９０−２（０．２ｇ，５２７．０７μｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４．３２ｇ，５１．４２ｍｍｏｌ，２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加え、その後Ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３７４．５２ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，８５％の純度）を加え、窒素で３回置換し、反応を２０℃に置き、２時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、ＷＸ１９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５２】
実施例２６：ＷＸ１９５
【化１２６】
0006764039.tif 000135
【０２５３】
合成経路：
【化１２７】
0006764039.tif 000136
【０２５４】
ステップ１：化合物ＷＸ１９５の合成
化合物ＷＸ１９５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，９Ｈ）。
【０２５５】
実施例２７：ＷＸ１９６
【化１２８】
0006764039.tif 000137
【０２５６】
合成経路：
【化１２９】
0006764039.tif 000138
【０２５７】
ステップ１：化合物ＷＸ１９６の合成
化合物ＷＸ１９６の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３４−１１．１０（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５８】
実施例２８：ＷＸ１９７
【化１３０】
0006764039.tif 000139
【０２５９】
合成経路：
【化１３１】
0006764039.tif 000140
【０２６０】
ステップ１：化合物ＷＸ１９７の合成
化合物ＷＸ１９７の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２９：ＷＸ１９８
【化１３２】
0006764039.tif 000141
【０２６２】
合成経路：
【化１３３】
0006764039.tif 000142
【０２６３】
ステップ１：化合物ＷＸ１９８の合成
化合物ＷＸ１９８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０７−１１．３６（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６９，３．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
実施例３０：ＷＸ２００
【化１３４】
0006764039.tif 000143
【０２６５】
合成経路：
【化１３５】
0006764039.tif 000144
【０２６６】
ステップ１：化合物ＷＸ２００の合成
化合物ＷＸ２００の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，２．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，３．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５６−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄｑ，Ｊ＝３．８６，１２．０９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例３１：ＷＸ２０１
【化１３６】
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【０２６８】
合成経路：
【化１３７】
0006764039.tif 000146
【０２６９】
ステップ１：化合物ＷＸ２０１−１の合成
予め乾燥した５０ミリリットル一口瓶にＷＸ１９５（４００ｍｇ，８９５．９０μｍｏｌ）及び塩化水素の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、２５℃で２時間攪拌して反応させた。反応液を減圧濃縮して溶剤を除去して、ＷＸ２０１−１を得、直接に次のステップの反応に使用した。
【０２７０】
ステップ２：化合物ＷＸ２０１の合成
予め乾燥した５０ミリリットルの三口フラスコにＷＸ２０１−１（２００ｍｇ，５７７．４３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４９．２６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２０１．１６μＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、反応液を窒素保護し、０℃に冷却してＷＸ２０１−２（５４．５７ｍｇ，５７７．４３μｍｏｌ，４４．７３μＬ）にゆっくり滴下し、２５℃で３時間攪拌反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、生成物を得た。生成物の粗生成物をＨＰＬＣにより分離し、精製して、ＷＸ２０１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例３２：ＷＸ２０６
【化１３８】
0006764039.tif 000147
【０２７２】
合成経路：
【化１３９】
0006764039.tif 000148
【０２７３】
ステップ１：化合物ＷＸ２０６の合成
化合物ＷＸ２０６の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
実施例３３：ＷＸ２０８
【化１４０】
0006764039.tif 000149
【０２７５】
合成経路：
【化１４１】
0006764039.tif 000150
【０２７６】
ステップ１：化合物ＷＸ２０８の合成
化合物ＷＸ２０８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
実施例３４：ＷＸ２８９及び２９０
【化１４２】
0006764039.tif 000151
【０２７８】
合成経路：
【化１４３】
0006764039.tif 000152
【０２７９】
ステップ１：化合物ＷＸ２８９和ＷＸ２９０の合成
化合物ＷＸ２８９和ＷＸ２９０の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。
【０２８０】
化合物ＷＸ２８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４３，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，１Ｈ）；
【０２８１】
化合物ＷＸ２８９： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，２．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，３．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４５％−４５％，２０ｍｉｎ）。
【０２８３】
化合物ＷＸ２９０対応保持時間：１１．１３分（ピーク２）。化合物ＷＸ２８９対応保持時間：８．８８分（ピーク１）。
【０２８４】
実施例３５：ＷＸ２１１
【化１４４】
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【０２８５】
合成経路：
【化１４５】
0006764039.tif 000154
【０２８６】
ステップ１：化合物ＷＸ２１１−３の合成
予め乾燥した１００ｍｌの一口瓶にＷＸ２１１−２（３．１３ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６６０．７６ｍｇ，１１．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、またそれにＷＸ２１１−１（１ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、８０℃で５時間攪拌して還流した。反応液を直接に減圧スピンドライして、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、化合物ＷＸ２１１−３を得た。
【０２８７】
ステップ２：化合物ＷＸ２１１−４の合成
予め乾燥した一口瓶にＷＸ２１１−３（２００ｍｇ，８３９．３４μｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，３ｍＬ）を加え、当該反応液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応液を直接にスピンドライして、粗生成物直接に次のステップの反応に使用した。
【０２８８】
ステップ３：化合物ＷＸ２１１の合成
化合物ＷＸ２１１の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６７，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０３，６．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０２，６．７４，８．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８９】
実施例３６：ＷＸ２１５
【化１４６】
0006764039.tif 000155
【０２９０】
合成経路：
【化１４７】
0006764039.tif 000156
【０２９１】
ステップ１：化合物ＷＸ２１５の合成
化合物ＷＸ２１５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
実施例３７：ＷＸ２１６
【化１４８】
0006764039.tif 000157
【０２９３】
合成経路：
【化１４９】
0006764039.tif 000158
【０２９４】
ステップ１：化合物ＷＸ２１６の合成
化合物ＷＸ２１６の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９５】
実施例３８：ＷＸ２１７
【化１５０】
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【０２９６】
合成経路：
【化１５１】
0006764039.tif 000160
【０２９７】
ステップ１：化合物ＷＸ２１７の合成
化合物ＷＸ２１７の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９８】
実施例３９：ＷＸ２１８
【化１５２】
0006764039.tif 000161
【０２９９】
合成経路：
【化１５３】
0006764039.tif 000162
【０３００】
ステップ１：化合物ＷＸ２１８の合成
化合物ＷＸ２１８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０１】
実施例４０：ＷＸ２１９
【化１５４】
0006764039.tif 000163
【０３０２】
合成経路：
【化１５５】
0006764039.tif 000164
【０３０３】
ステップ１：化合物ＷＸ２１９の合成
化合物ＷＸ２１９の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
実施例４１：ＷＸ２２０
【化１５６】
0006764039.tif 000165
【０３０５】
合成経路：
【化１５７】
0006764039.tif 000166
【０３０６】
ステップ１：化合物ＷＸ２２０の合成
化合物ＷＸ２２０の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例４２：ＷＸ２２３
【化１５８】
0006764039.tif 000167
【０３０８】
合成経路：
【化１５９】
0006764039.tif 000168
【０３０９】
ステップ１：化合物ＷＸ２２３−２の合成
乾燥した１００ｍＬの三口フラスコにＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応系を氷メタノールバスで−１０℃に冷却し、その後ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を加え−１０℃で３０分間攪拌し、ＷＸ２２３−１（１０ｇ，１１２．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を前記反応系に滴下した。滴下終了後、反応を８０℃に置き、２時間還流した。反応系を室温に冷却し、１００ｍｌメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、２０分間攪拌し、減圧して浸出し、フィルターケーキを収集して減圧乾燥し、化合物ＷＸ２２３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１０】
ステップ２：化合物ＷＸ２２３−３の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ２２３−２（１６ｇ，１０４．１６ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、その後Ｋ２ＣＯ３（３５．９９ｇ，２６０．４０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（３５．６３ｇ，２０８．３２ｍｍｏｌ，２４．７４ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応を４０℃に置き、１６時間攪拌した。反応に２００ｍＬの水クエンチを加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ２２３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．２７（ｓ，７Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１１】
ステップ３：化合物ＷＸ２２３−４の合成
乾燥した三口フラスコにＷＸ２２３−３（５．５ｇ，１８．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、その後テトライソプロポキシチタン（５２５．６３ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，５４５．８３μＬ）を加え、反応系を０℃に冷却し、最後に反応系にブロモエチルグリニャール試薬（３Ｍ，１８．４９ｍＬ）を滴下し、反応系の温度を０〜４℃も維持し、滴下終了後、反応を２０℃に置き、１２時間攪拌した。５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、１５分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝９に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、ＷＸ２２３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．３１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
ステップ４：化合物ＷＸ２２３−５の合成
予め乾燥した三つ口フラスコにＷＸ２２３−４（１．３ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回換気し、その後当該反応器をアイスバスに置き、０℃に冷却した。その後、窒素保護下で、ＮａＨ（３６９．５９ｍｇ，９．２４ｍｍｏｌ，６０％）を加え、反応系温度を０〜５℃に制御し、添加終了後、０℃を維持して３０分攪拌し、その後反応系にヨウ化メチル（７２１．３２ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ，３１６．３７μＬ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、２０℃で３時間攪拌し続けた。反応系を０℃に冷却し、３０ｍＬの水をゆっくり加え、当該反応をクエンチし、水相を酢酸エチル５０ｍＬ×３で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ２２３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
ステップ５：化合物ＷＸ２２３−６の合成
予め乾燥した水素化瓶に原料ＷＸ２２３−５（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その後溶剤ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２８．５２ｍｇ，１０１．５５μｍｏｌ，５０％の純度）を加え、Ｈ２を置換し、当該混合物を２０℃、４０ｐｓｉで１２時間反応させた。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物直接に次のステップの反応に使用した。
【０３１４】
ステップ６：化合物ＷＸ２２３の合成
化合物ＷＸ２２３の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
実施例４３：ＷＸ２２５
【化１６０】
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【０３１６】
合成経路：
【０３１７】
【化１６１】
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【０３１８】
ステップ１：化合物ＷＸ２２５の合成
化合物ＷＸ２２５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１９】
実施例４４：ＷＸ２２６
【化１６２】
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【０３２０】
合成経路：
【化１６３】
0006764039.tif 000172
【０３２１】
ステップ１：化合物ＷＸ２２６の合成
化合物ＷＸ２２６の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
実施例４５：ＷＸ２２７
【化１６４】
0006764039.tif 000173
【０３２３】
合成経路：
【化１６５】
0006764039.tif 000174
【０３２４】
ステップ１：化合物ＷＸ２２７の合成
化合物ＷＸ２２７の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２５】
実施例４６：ＷＸ２２８
【化１６６】
0006764039.tif 000175
【０３２６】
合成経路：
【化１６７】
0006764039.tif 000176
【０３２７】
ステップ１：化合物ＷＸ２２８の合成
化合物ＷＸ２２８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例４７：ＷＸ２２９
【化１６８】
0006764039.tif 000177
【０３２９】
合成経路：
【化１６９】
0006764039.tif 000178
【０３３０】
ステップ１：化合物ＷＸ２２９の合成
化合物ＷＸ２２９の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３１】
実施例４８：ＷＸ２３０
【化１７０】
0006764039.tif 000179
【０３３２】
合成経路：
【化１７１】
0006764039.tif 000180
【０３３３】
ステップ１：化合物ＷＸ２３０の合成
化合物ＷＸ２３０の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例４９：ＷＸ２３１
【化１７２】
0006764039.tif 000181
【０３３５】
合成経路：
【化１７３】
0006764039.tif 000182
【０３３６】
ステップ１：化合物ＷＸ２３１の合成
化合物ＷＸ２３１の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３７】
実施例５０：ＷＸ２３２
【化１７４】
0006764039.tif 000183
【０３３８】
合成経路：
【化１７５】
0006764039.tif 000184
【０３３９】
ステップ１：化合物ＷＸ２３２の合成
予め乾燥した親指瓶にＷＸ２０１−１（１２０ｍｇ，３４６．４６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０．１２ｍｇ，６９２．９２μｍｏｌ，９６．４５μＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、反応液を窒素保護し、最後にそれに塩化メタンスルホニル（３９．６９ｍｇ，３４６．４６μｍｏｌ，２６．８２μＬ）を加え、反応液を２５℃で５時間攪拌して反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ２３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
実施例５１：ＷＸ２３３
【化１７６】
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【０３４１】
合成経路：
【化１７７】
0006764039.tif 000186
【０３４２】
ステップ１：化合物ＷＸ２３３の合成
化合物ＷＸ２３３の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０３４３】
実施例５２：ＷＸ２３５
【化１７８】
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【０３４４】
合成経路：
【化１７９】
0006764039.tif 000188
【０３４５】
ステップ１：化合物ＷＸ２３５の合成
化合物ＷＸ２３５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．５２−９．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４６】
実施例５３：ＷＸ２３７
【化１８０】
0006764039.tif 000189
【０３４７】
合成経路：
【化１８１】
0006764039.tif 000190
【０３４８】
ステップ１：化合物ＷＸ２３７の合成
化合物ＷＸ２３７の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例５４：ＷＸ２３９
【化１８２】
0006764039.tif 000191
【０３５０】
合成経路：
【化１８３】
0006764039.tif 000192
【０３５１】
ステップ１：化合物ＷＸ２３９の合成
化合物ＷＸ２３９の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５２】
実施例５５：ＷＸ２７１
【化１８４】
0006764039.tif 000193
【０３５３】
合成経路：
【化１８５】
0006764039.tif 000194
【０３５４】
ステップ１：化合物ＷＸ２７１−２の合成
ＷＸ２７１−１（１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥＥＤＱ（１．４１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、その後アセチルヒドラジン（５２０．１５ｍｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０℃で１２時間攪拌した。反応液をろ過して、化合物ＷＸ２７１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２：化合物ＷＸ２７１−３の合成
ＷＸ２７１−２（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＬＡＷＥＳＳＯＮ’Ｓ試薬（６２９．６６ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で３時間反応させ、その後３０℃に冷却し、１２時間反応させた。減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ２７１−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．７３−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３５６】
ステップ３：化合物ＷＸ２７１−４の合成
ＷＸ２７１−３（０．２５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、反応を１５℃で１２時間攪拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集して、ＷＸ２７１−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３５７】
ステップ４：化合物ＷＸ２７１の合成
化合物ＷＸ２７１の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
実施例５６：ＷＸ２７２
【化１８６】
0006764039.tif 000195
【０３５９】
合成経路：
【化１８７】
0006764039.tif 000196
【０３６０】
ステップ１：化合物ＷＸ２７２の合成
化合物ＷＸ２７２の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
実施例５７：ＷＸ２７５
【化１８８】
0006764039.tif 000197
【０３６２】
合成経路：
【化１８９】
0006764039.tif 000198
【０３６３】
ステップ１：化合物ＷＸ２７５−２の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ２７５−１（７．９ｇ，５４．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８０ｍＬ）を加え、その後Ｃｓ２ＣＯ３（３５．４８ｇ，１０８．８８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（９．２７ｇ，６５．３３ｍｍｏｌ，４．０７ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応を２１℃に置き、３時間攪拌した。反応系に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、反応系から大量の固体を析出し、珪藻土を通してろ過し、フィルターケーキを１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ろ液を収集し、減圧濃縮してＷＸ２７５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
ステップ２：化合物ＷＸ２７５−３の合成
予め乾燥した三口フラスコにＷＸ２７５−２（９ｇ，５６．５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回換気した後、当該反応を０℃に冷却した。その後窒素保護下で、ＮａＢＨ４（２．７８ｇ，７３．５２ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）をバッチで加え、反応系の温度を０〜５℃に制御した。３０分後、添加終了後、混合物を０℃で０．５時間攪拌し続けた。５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加えクエンチ反応させ、反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。１００ｍＬのジクロロメタンを加え、１０分間攪拌し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ＷＸ２７５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
ステップ３：化合物ＷＸ２７５−４の合成
乾燥した三口フラスコにＷＸ２７５−３（０．５ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回換気し、反応系を０℃に冷却し、その後ＴＥＡ（４６３．０１ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ，６３６．８７μＬ）及びＴｏｓＣｌ（８７２．３３ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を０〜５℃に維持し、滴下終了後、反応を０℃で１時間攪拌した。１０ｍＬの水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し(１０ｍＬ×２），無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残余物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりＷＸ２７５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑｄ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
ステップ４：化合物ＷＸ２７５−５の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ２７５−４（０．４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、その後ＮａＮ３（５４６．８５ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、反応を６５℃に置き、１６時間攪拌した。反応液に１０ｍＬの水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。５ｍＬになるまで減圧濃縮し、１０ｍＬのエタノールを加え、３回繰り返して、５ｍＬのエタノール溶液を残す。反応液を直接に次のステップの反応に使用し、精製は行わなかった。
【０３６７】
ステップ５：化合物ＷＸ２７５−６の合成
化合物ＷＸ２７５−５（２１８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ，５％の純度）を加えた。Ｈ２で３回置換した後、１５ｐｓｉに加圧に、反応液を４０℃に加熱し、２４時間攪拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ＷＸ２７５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０３６８】
ステップ６：化合物ＷＸ２７５の合成
化合物ＷＸ２７５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６９】
実施例５８：ＷＸ２７８
【化１９０】
0006764039.tif 000199
【０３７０】
合成経路：
【化１９１】
0006764039.tif 000200
【０３７１】
ステップ１：化合物ＷＸ２７８の合成
化合物ＷＸ２７８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７２】
実施例５９：ＷＸ２８０
【化１９２】
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【０３７３】
合成経路：
【化１９３】
0006764039.tif 000202
【０３７４】
ステップ１：化合物ＷＸ２８０−２の合成
予め乾燥した三口フラスコにＷＸ２８０−１（２ｇ，１９．５８ｍｍｏｌ，１．８９ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回換気した後、当該反応器をアイスバスに置き、０℃でそれに塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．６０ｇ，２９．３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）を加え、添加終了後、反応液を２５℃で２時間攪拌して反応し続けた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水相をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ），有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、ＷＸ２８０−２を得た。
【０３７５】
ステップ２：化合物ＷＸ２８０−４の合成
乾燥した５０ｍＬの三口フラスコに原料ＷＸ２８０−２（１ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、ＷＸ２８０−３（１．１６ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、当該反応系を１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチさせ、水相をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ２８０−４を得た。
【０３７６】
ステップ３：化合物ＷＸ２８０−５の合成
予め乾燥した親指瓶にＷＸ２８０−４（４００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及び溶剤ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、均一に混合した後ヒドラジン（１４０．１５ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１３６．０７μＬ）を加え、７０℃で０．５時間攪拌し、反応液は、白色から黒色に変わり、その後白色のペースト状物質に凝縮した。反応系を室温に冷却し、その後１００ｍＬの一口フラスコに移し、３０ｍｌのエタノールを加え、常温で０．５時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを捨て、ろ液をスピンドライして、ＷＸ２８０−５を得た。
【０３７７】
ステップ４：化合物ＷＸ２８０の合成
化合物ＷＸ２８０の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，２．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，３．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２９，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０３７８】
実施例６０：ＷＸ２８８
【化１９４】
0006764039.tif 000203
【０３７９】
合成経路：
【化１９５】
0006764039.tif 000204
【０３８０】
ステップ１：化合物ＷＸ２８８の合成
化合物ＷＸ２８８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４３，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
実施例６１：ＷＸ２９２
【化１９６】
0006764039.tif 000205
【０３８２】
合成経路：
【化１９７】
0006764039.tif 000206
【０３８３】
ステップ１：化合物ＷＸ２９２の合成
化合物ＷＸ２９２の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８４】
実施例６２：ＷＸ２９３
【化１９８】
0006764039.tif 000207
【０３８５】
合成経路：
【化１９９】
0006764039.tif 000208
【０３８６】
ステップ１：化合物ＷＸ２９３の合成
化合物ＷＸ２９３の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８７】
実施例６３：ＷＸ２９５
【化２００】
0006764039.tif 000209
【０３８８】
合成経路：
【化２０１】
0006764039.tif 000210
【０３８９】
ステップ１：化合物ＷＸ２９５の合成
化合物ＷＸ２９５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９０】
実施例６４：ＷＸ２９７
【化２０２】
0006764039.tif 000211
【０３９１】
合成経路：
【化２０３】
0006764039.tif 000212
【０３９２】
ステップ１：化合物ＷＸ２９７−２の合成
ＷＸ２９７−１（２ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、その後、それにトリエチルアミン（４．０９ｇ，４０．３７ｍｍｏｌ，５．６２ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．５２ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ，３．７１ｍＬ）を加え、反応を３０℃で１２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチさせ、水相をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、ＷＸ２９７−２を得た。
【０３９３】
ステップ２：化合物ＷＸ２９７−４の合成
予め乾燥した５０ｍｌの一口瓶にＷＸ２９７−２（８３６．８３ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を加え、その後反応系にＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）及びＷＸ２９７−３（８３４．８１ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、最後に、窒素雰囲気下で、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（３８８．７８ｍｇ，３３６．４４μｍｏｌ）を加え、当該反応系を１００℃で１２時間攪拌して反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチさせ、水相を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ２９７−４を得た。
【０３９４】
ステップ３：化合物ＷＸ２９７−５の合成
予め乾燥した親指瓶にＷＸ２９７−４（９００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，２０ｍＬ）を加え、当該反応液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応液を直接にスピンドライして、ＷＸ２９７−５を得た。
【０３９５】
ステップ４：化合物ＷＸ２９７の合成
予め乾燥した親指瓶にＢＢ−２（８０．１７ｍｇ，３４２．１５μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８．３９ｍｇ，５１３．２２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８．４４ｍｇ，６８４．３０μｍｏｌ，１１９．１９μＬ）、ＨＯＢｔ（６９．３５ｍｇ，５１３．２２μｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、最後に０℃でそれにＷＸ２９７−５（１００ｍｇ，３４２．１５μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素保護し、２５℃で１２時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ２９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，３．５３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０３９６】
実施例６５：ＷＸ２９８
【化２０４】
0006764039.tif 000213
【０３９７】
合成経路：
【化２０５】
0006764039.tif 000214
【０３９８】
ステップ１：化合物ＷＸ２９８−２の合成
予め乾燥した５０ｍｌの一口瓶にＷＸ２９７−２（８５０．８３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）を加え、その後反応系にＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）及びＷＸ２９８−１（５０２．６３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、最後に窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０．３０ｍｇ，３４２．０７μｍｏｌ）を加え、当該反応系を１００℃で１２時間攪拌して反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチした後、水相を酢酸エチル抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりＷＸ２９８−２（０．８ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３９９】
ステップ２：化合物ＷＸ２９８−３の合成
化合物ＷＸ２９８−３の合成は、実施例６４におけるステップ３のＷＸ２９７−５の合成を参照した。
【０４００】
ステップ３：化合物ＷＸ２９８の合成
化合物ＷＸ２９８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，２．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，３．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０１】
実施例６６：ＷＸ２９９
【化２０６】
0006764039.tif 000215
【０４０２】
合成経路：
【化２０７】
0006764039.tif 000216
【０４０３】
ステップ１：化合物ＷＸ２９９の合成
化合物ＷＸ２９９の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０４】
実施例６７：ＷＸ３００
【化２０８】
0006764039.tif 000217
【０４０５】
合成経路：
【化２０９】
0006764039.tif 000218
【０４０６】
ステップ１：化合物ＷＸ３００の合成
化合物ＷＸ３００の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０７】
実施例６８：ＷＸ３０１
【化２１０】
0006764039.tif 000219
【０４０８】
合成経路：
【化２１１】
0006764039.tif 000220
【０４０９】
ステップ１：化合物ＷＸ３０１の合成
化合物ＷＸ３０１の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１０】
実施例６９：ＷＸ３０５
【化２１２】
0006764039.tif 000221
【０４１１】
合成経路：
【化２１３】
0006764039.tif 000222
【０４１２】
ステップ１：化合物ＷＸ３０５の合成
化合物ＷＸ３０５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１３】
実施例７０：ＷＸ３０６
【化２１４】
0006764039.tif 000223
【０４１４】
合成経路：
【化２１５】
0006764039.tif 000224
【０４１５】
ステップ１：化合物ＷＸ３０６の合成
化合物ＷＸ３０６の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）。
【０４１６】
実施例７１：ＷＸ３０８
【化２１６】
0006764039.tif 000225
【０４１７】
合成経路：
【化２１７】
0006764039.tif 000226
【０４１８】
ステップ１：化合物ＷＸ３０８の合成
化合物ＷＸ３０８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
実施例７２：ＷＸ３０９
【化２１８】
0006764039.tif 000227
【０４２０】
合成経路：
【化２１９】
0006764039.tif 000228
【０４２１】
ステップ１：化合物ＷＸ３０９の合成
化合物ＷＸ３０９の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０４２２】
実施例７３：ＷＸ３１１
【化２２０】
0006764039.tif 000229
【０４２３】
合成経路：
【化２２１】
0006764039.tif 000230
【０４２４】
ステップ１：化合物ＷＸ３１１−２の合成
化合物ＷＸ３１１−２の合成は、参照フラグメント６におけるステップ１のＢＢ−６−２の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
ステップ２：化合物ＷＸ３１１−３の合成
化合物ＷＸ３１１−３の合成は、参照フラグメント６におけるステップ１のＢＢ−６−３の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
ステップ３：化合物ＷＸ３１１−４の合成
化合物ＷＸ３１１−４の合成は、参照フラグメント６におけるステップ１のＢＢ−６−４の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０４２７】
ステップ４：化合物ＷＸ３１１−５の合成
ＷＸ３１１−４（３００ｍｇ，７７８．８４μｍｏｌ，１ｅｑ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、また６Ｍの希塩酸（５．０ｍＬ）を加え、反応を５０℃で４８時間攪拌した。減圧濃縮し、抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ３１１−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０４２８】
ステップ５：化合物ＷＸ３１１の合成
化合物ＷＸ３１１の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０４２９】
実施例７４：ＷＸ３１２
【化２２２】
0006764039.tif 000231
【０４３０】
合成経路：
【化２２３】
0006764039.tif 000232
【０４３１】
ステップ１：化合物ＷＸ３１２の合成
化合物ＷＸ３１２の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０４３２】
実施例７５：ＷＸ２２１及びＷＸ２２２
【化２２４】
0006764039.tif 000233
【０４３３】
合成経路：
【化２２５】
0006764039.tif 000234
【０４３４】
ステップ１：化合物ＷＸ２２１及びＷＸ２２２の合成
乾燥した水素化瓶に化合物ＢＢ−５（１００ｍｇ，２８９．７３μｍｏｌ）、化合物ＷＸ１４３−１（６５．９０ｍｇ，４３４．６０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．２０ｍｇ，２８．９７μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７３．２９ｍｇ，７２４．３３μｍｏｌ，１００．８２μＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、ＣＯで３回置換し、５０ｐｓｉに加圧し、８０℃のオイルバスで１６時間攪拌した。４００ｍｇのパラジウム抜きシリカゲルを加えて、２５℃で１２時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。前記濃縮した後のろ液をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ラセミを得た。ラセミをＳＦＣにより分離して、ＷＸ２２１及びＷＸ２２２。化合物ＷＸ２２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８３−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，１Ｈ）；
【０４３５】
化合物ＷＸ２２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４８％−４８％。
【０４３７】
化合物２２２対応保持時間：６．６２分（ピーク２）。化合物２２１対応保持時間：５．７０分（ピーク１）。
【０４３８】
実施例７６：ＷＸ２７９
【化２２６】
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【０４３９】
合成経路：
【化２２７】
0006764039.tif 000236
【０４４０】
ステップ１：化合物ＷＸ２７９−１の合成
ＷＸ２００（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、反応を２０℃で２時間攪拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集して、ＷＸ２７９−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．６６−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５Ｈ），１．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４１】
ステップ２：化合物ＷＸ２７９の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ２７９−１（１００ｍｇ，２３５．３５μｍｏｌ）、塩化ピバロイル（３１．２２ｍｇ，２５８．８９μｍｏｌ，３１．８５μＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、その後ＴＥＡ（４７．６３ｍｇ，４７０．７０μｍｏｌ，６５．５２μＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応を２０℃に置き、１２時間攪拌した。反応液をろ過して、粗生成物を得て、粗生成物をＨＰＬＣにより分離してＷＸ２７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４２】
実施例７７：ＷＸ２８５
【化２２８】
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【０４４３】
合成経路：
【化２２９】
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【０４４４】
ステップ１：化合物ＷＸ２８５の合成
予め乾燥した親指瓶にＷＸ２７９−１（９０ｍｇ，２１１．８１μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、またＥｔ３Ｎ（３２．１５ｍｇ，３１７．７２μｍｏｌ，４４．２２μＬ）を加えて３０分攪拌した後、反応系を０℃に冷却し、ＷＸ２８５−１（２５．９６ｍｇ，２１１．８１μｍｏｌ，２９．４０μＬ）を加え、反応液を窒素保護し、２５℃に昇温させ、１０時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得、生成物の粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、ＷＸ２８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４５】
実施例７８：ＷＸ２８６
【化２３０】
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【０４４６】
合成経路：
【化２３１】
0006764039.tif 000240
【０４４７】
ステップ１：化合物ＷＸ２８６の合成
化合物ＷＸ２８６の合成は、実施例７７におけるステップ１のＷＸ２８５の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４８】
実施例７９：ＷＸ２８７
【化２３２】
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【０４４９】
合成経路：
【化２３３】
0006764039.tif 000242
【０４５０】
ステップ１：化合物ＷＸ２８７の合成
化合物ＷＸ２８７の合成は、実施例７６におけるステップ２のＷＸ２７９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，７Ｈ）。
【０４５１】
実施例８０：ＷＸ３２１
【化２３４】
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【０４５２】
合成経路：
【化２３５】
0006764039.tif 000244
【０４５３】
ステップ１：化合物ＷＸ３２１−３の合成
エチレングリコール（１０ｇ，１６１．１１ｍｍｏｌ，９．０１ｍＬ）、ＷＸ３２１−１（３６．７７ｇ，３２２．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し、０℃の条件下で、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（３４５．２９ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，３００．２５μＬ）をゆっくり滴下し、反応を０℃で２時間攪拌し、その後２５℃にゆっくり昇温させ、３６時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ３２１−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．２４−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５４】
ステップ２：化合物ＷＸ３２１−４の合成
ｔ−ＢｕＯＬｉ（２３．９２ｇ，２９８．８３ｍｍｏｌ，２６．９４ｍＬ）、ＷＸ３２１−３（３５ｇ，１４９．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、反応を９０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮し、粗生成物にＥＡ（２００ｍＬ）を加え、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、水で（５０ｍＬ）洗浄し、ＥＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ３２１−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．３９−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０４５５】
ステップ３：化合物ＷＸ３２１−５の合成
ＷＸ３２１−４（１９ｇ，１００．９７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１２０ｍＬ）に加え、反応を１００℃で４時間攪拌した。反応液にＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えて抽出し、ＥＡ層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ３２１−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．２３（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ）。
【０４５６】
ステップ４：化合物ＷＸ３２１−７の合成
ＷＸ３２１−５（０．２ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ＷＸ３２１−６（５７０．９０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、反応を２５℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ３２１−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝５．２９（ｔｔ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０４５７】
ステップ５：化合物ＷＸ３２１−８の合成
ＷＸ３２１−７（０．２５ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２２７．５０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，０．２５ｍＬ，２８％の純度）、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（０．２５ｇ）を加え、反応を水素ガスで３回置換し、その後圧力を５０ｐｓｉに上げ、５０℃で３時間反応させた。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して。粗生成物ＷＸ３２１−８を直接に次のステップの反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，５．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
ステップ６：化合物ＷＸ３２１の合成
化合物ＷＸ３２１の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５９】
実施例８１：ＷＸ３２２
【化２３６】
0006764039.tif 000245
【０４６０】
合成経路：
【化２３７】
0006764039.tif 000246
【０４６１】
ステップ１：化合物ＷＸ３２２−２の合成
ＷＸ３２２−１（０．２ｇ，８６８．４２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１３１．８１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１８１．３１μＬ）を加え、０℃の条件下で、塩化アセチル（７４．９９ｍｇ，９５５．２６μｍｏｌ，６８．１７μＬ）をゆっくり滴下し、反応を０℃で１．５時間攪拌した。反応系にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、水で洗浄（２０ｍＬ×２）し、ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、ＷＸ３２２−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
ステップ２：化合物ＷＸ３２２−３の合成
ＷＸ３２２−２（０．２ｇ，７３４．３７μｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、反応を２５℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮して、ＷＸ３２２−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６３】
ステップ３：化合物ＷＸ３２２の合成
化合物ＷＸ３２２の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４６４】
実施例８２：ＷＸ３２３
【化２３８】
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【０４６５】
合成経路：
【化２３９】
0006764039.tif 000248
【０４６６】
ステップ１：化合物ＷＸ３２３−１の合成
ＷＸ３２２−１（０．２ｇ，８６８．４２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１３１．８１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１８１．３１μＬ）を加え、０℃で、クロロギ酸メチル（９０．２７ｍｇ，９５５．２６μｍｏｌ，７３．９９μＬ）をゆっくり滴下し、反応を０℃で１．５時間攪拌した。反応系にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、水で洗浄（２０ｍＬ×２）し、ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、ＷＸ３２３−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４６７】
ステップ２：化合物ＷＸ３２３−２の合成
化合物ＷＸ３２３−２の合成は、実施例８１におけるステップ２のＷＸ２２−２の合成を参照した。
【０４６８】
ステップ３：化合物ＷＸ３２３の合成
化合物ＷＸ３２３の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．９Ｈｚ，５Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４６９】
実施例８３：ＷＸ３１３及び３１５
【化２４０】
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【０４７０】
合成経路：
【化２４１】
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【０４７１】
ステップ１：化合物ＷＸ３１３及びＷＸ３１５の合成
化合物ＷＸ３１３及びＷＸ３１５の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。
【０４７２】
化合物ＷＸ３１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４７３】
化合物ＷＸ３１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ；流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
【０４７５】
化合物３１５対応保持時間：４．８２５分（ピーク２）。化合物３１３対応保持時間：４．４９５分（ピーク１）。
【０４７６】
実施例８４：ＷＸ３１８
【化２４２】
0006764039.tif 000251
【０４７７】
合成経路：
【化２４３】
0006764039.tif 000252
【０４７８】
ステップ１：化合物ＷＸ３１８−３の合成
予め乾燥した２０ミリリットルのマイクロ波反応管にＷＸ３１８−１（１ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）、ＷＸ３１８−２（４．６９ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ）を加え、その後溶剤クロロベンゼン（１０ｍＬ）を加えた。当該混合物を１８０℃で６時間マイクロで反応させた。減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ３１８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７９】
ステップ２：化合物ＷＸ３１８−４の合成
ＷＸ３１８−３（２．５ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，５％の純度）を加えた。水素ガスで３回置換した後、４０ｐｓｉに加圧し、反応を２５℃で１６時間攪拌した。珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより、ＷＸ３１８−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．３，７．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８０】
ステップ３：化合物ＷＸ３１８−５の合成
乾燥した一口瓶に化合物ＷＸ３１８−４（７００ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２１３．９７ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、その後０℃で２時間攪拌した。反応液に順次に水（０．２１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）をゆっくり加えて、水（０．２１ｍＬ）でクエンチ反応させ、その後１０ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間攪拌し、珪藻土を詰めた５穴漏斗でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ＷＸ３１８−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝３．９５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４−１．４８（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８１】
ステップ４：化合物ＷＸ３１８−６の合成
乾燥した親指瓶に化合物ＷＸ３１８−５（４８０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、反応系の温度を０℃に冷却し、またＭｓＣｌ（４５７．５３ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，３０９．１４μＬ）及びＥｔ３Ｎ（６７３．６１ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ，９２６．５７μＬ）を加え、２０℃で１時間攪拌した。反応系に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１０ｍＬジクロロメタンを加え、液体を分離し、有機相を水で洗浄（５ｍＬ）し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ＷＸ３１８−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．４９（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８２】
ステップ５：化合物ＷＸ３１８−７の合成
乾燥した親指瓶に順次に化合物ＷＸ３１８−６（８６６ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、その後ＮａＮ３（３７９．８８ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃に昇温させ、１６時間攪拌した。反応系に１０ミリリットルの水を加え、酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ×２）し，有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ×３）し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ＷＸ３１８−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝３．９３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４９（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８３】
ステップ６：化合物ＷＸ３１８−８の合成
親指瓶に化合物ＷＸ３１８−７（１５０ｍｇ，８８６．４０μｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加え、反応系を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（３４８．７４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃に昇温させ、１６時間攪拌した。反応液を直接に減圧濃縮して、白色の固体の粗生成物ＷＸ３１８−８を得、直接に次のステップの反応に使用した。
【０４８４】
ステップ７：化合物ＷＸ３１８の合成
化合物ＷＸ３１８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０４８５】
実施例８５：ＷＸ３２６
【化２４４】
0006764039.tif 000253
【０４８６】
合成経路：
【化２４５】
0006764039.tif 000254
【０４８７】
ステップ１：化合物ＷＸ３２６の合成
化合物ＷＸ３２６の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
実施例８６：ＷＸ３１９及び３２０
【化２４６】
0006764039.tif 000255
【０４８９】
合成経路：
【化２４７】
0006764039.tif 000256
【０４９０】
ステップ１：化合物ＷＸ３１９及びＷＸ３２０の合成
化合物ＷＸ３１９及びＷＸ３２０の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。
【０４９１】
化合物ＷＸ３２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；
【０４９２】
化合物ＷＸ３１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ３）δ＝９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ；流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
【０４９４】
化合物３１９対応保持時間：３．８７４分（ピーク２）。化合物３２０対応保持時間：３．４７５分（ピーク１）。
【０４９５】
実施例８７：ＷＸ３２８
【化２４８】
0006764039.tif 000257
【０４９６】
合成経路：
【化２４９】
0006764039.tif 000258
【０４９７】
ステップ１：化合物ＷＸ３２８の合成
化合物ＷＸ３２８の合成は、実施例２４におけるステップ１のＷＸ１８９の合成を参照した。δ＝１１．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４９８】
実施例８８：ＷＸ３２５及び３２９
【化２５０】
0006764039.tif 000259
【０４９９】
合成経路：
【化２５１】
0006764039.tif 000260
【０５００】
ステップ１：化合物ＷＸ３２５及びＷＸ３２９の合成
ＢＢ−６（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ＷＸ３１９−１（２７８．３７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９２８．６２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４９５．５５ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ，６８１．６４μＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応を３０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮して，カラムクロマトグラフィーにより分離し、減圧濃縮し、ＳＦＣにより分離して、ＷＸ３２５及びＷＸ３２９を得た。
【０５０１】
化合物３２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；
【０５０２】
化合物３２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０３】
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ−３ １５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：メタノール（０．１％アンモニア水）；勾配：Ｂ％＝３３％；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
【０５０４】
化合物３２５対応保持時間：４．９１９分（ピーク２）。化合物３２９対応保持時間：４．５６３分（ピーク１）。
【０５０５】
実施例８９：ＷＸ３３９及び３５０
【化２５２】
0006764039.tif 000261
【０５０６】
合成経路：
【化２５３】
0006764039.tif 000262
【０５０７】
ステップ１：化合物ＷＸ３３９及びＷＸ３５０の合成
ＢＢ−６（０．１６ｇ，５２２．３７μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ３３９−１（１０２．９８ｍｇ，５７４．６１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２９７．９３ｍｇ，７８３．５６μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０２．５４ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，２７２．９６μＬ）を加え、反応を３０℃で１２時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、混合スピンした生成物を得、ＳＦＣにより分離して、ＷＸ３３９及びＷＸ３５０を得た。化合物３５０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）；
【０５０８】
化合物３３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０５０９】
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ％＝４５％；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
【０５１０】
化合物３３９対応保持時間：４．０７８分（ピーク２），化合物３５０対応保持時間：３．９５２分（ピーク１）。
【０５１１】
実施例９０：ＷＸ３５２及び３５３
【化２５４】
0006764039.tif 000263
【０５１２】
合成経路：
【化２５５】
0006764039.tif 000264
【０５１３】
ステップ１：化合物ＷＸ３５３−３の合成
ＷＸ３５３−１（２０ｇ，９８．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４．８８ｇ，１４７．０４ｍｍｏｌ，２０．４７ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．２０ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を加え、その後塩化フェニルスルホニル（１９．０５ｇ，１０７．８３ｍｍｏｌ，１３．８０ｍＬ）を滴下し、反応を３０℃で５時間攪拌した。反応液にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、２ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶剤を除去して、ＷＸ３５３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０５１４】
ステップ２：化合物ＷＸ３５３−４の合成
ＷＸ３５３−２（１０ｇ，２９．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６８ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ＷＸ３５３−３（１１．９８ｇ，３７．７７ｍｍｏｌ，１０．９９ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応を１００℃で２４時間攪拌した。反応液にＥＡ（１００ｍＬ）、１０ｇのフッ化セシウムの５０ｍＬＨ２Ｏ溶液を加え、６時間攪拌し、ろ過し、ろ液を水で洗浄（５０ｍＬ×３）し、ＥＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ３５３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０４−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０５１５】
ステップ３：化合物ＷＸ３５３−５の合成
ＷＸ３５３−４（７．６ｇ，２６．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＯＮａ（２．８２ｇ，５２．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ３５３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０５１６】
ステップ４：化合物ＷＸ３５３−７の合成
０℃条件下で、ＷＸ３５３−５（３．６ｇ，２３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ，２８．５８ｍＬ）を滴下し、反応系の温度を３０℃に昇温させ、３０分間攪拌し、その後反応系の温度を０℃に冷却し、ＷＸ３５３−６（７．９９ｇ，２８．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液を加え、その後反応を３０℃にゆっくり昇温させ、１２時間攪拌した。減圧して溶剤を除去し、粗生成物にＥＡ（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えて洗浄し、水で洗浄（５０ｍＬ×２）し、ＥＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ３５３−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０５１７】
ステップ５：化合物ＷＸ３５３−８の合成
ＷＸ３５３−７（３ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（１．５ｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、圧力を３０ｐｓｉに上げ、３０℃で６時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ３５３−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５１８】
ステップ６：化合物ＷＸ３５３−９の合成
ＷＸ３５３−８（１ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加え、ｔ−ＢｕＯＫ（４５９．３９ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０℃で０．５時間攪拌した。反応液にＥＡ（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水で洗浄（３０ｍＬ），ＥＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、ＷＸ３５３−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１９】
ステップ７：化合物ＷＸ３５３−１０の合成
ＷＸ３５３−８（０．３５ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３．９３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加え、反応を３０℃で１２時間攪拌した。反応液にＥＡ（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＥＡ層を捨て、水層にＥＡ（１００ｍＬ）を加え、攪拌しながら、２ＭのＨＣｌをゆっくり加えて水相のｐＨを３〜４に調節し、液体を分離し、ＥＡ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、ＷＸ３５３−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２０】
ステップ８：化合物ＷＸ３５３及びＷＸ３５２の合成
化合物ＷＸ３５２及びＷＸ３５３の合成は、実施例８９におけるステップ１の化合物ＷＸ３３９及びＷＸ３５０の合成を参照した。
【０５２１】
化合物ＷＸ３５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
【０５２２】
化合物ＷＸ３５３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２３】
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ−Ｈ ２５０×３０ｍｍ ｉ．ｄ． ５μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ％＝３０％；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
【０５２４】
化合物ＷＸ３５２対応保持時間：０．８６分（ピーク１）。化合物ＷＸ３５３対応保持時間：０．９８分（ピーク２）。
【０５２５】
実施例９１：ＷＸ３５５及び３５６
【化２５６】
0006764039.tif 000265
【０５２６】
合成経路：
【化２５７】
0006764039.tif 000266
【０５２７】
ステップ１：化合物ＷＸ３５６−２の合成
予め乾燥した１００ｍＬの三口フラスコにＮａＨ（１．６６ｇ，４１．６２ｍｍｏｌ，６０％の純度）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、その後真空にし、窒素で３回置換し、０℃に冷却した後、ＷＸ３５６−１（５ｇ，３７．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、温度を０〜５度に制御し、３０分間攪拌し、溶液は白色の懸濁液に変わった。０℃に冷却し、ブロモプロペン（４．１２ｇ，３４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、温度を５℃を超えないように制御し、溶液の色は黄色の液体に変わった。滴下終了後、２５℃に昇温指せ、１２時間攪拌し、溶液の色は黄色に変わった。反応液を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、クエンチ反応させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、液体を分離し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで水相を抽出し、有機相を併せて、２０ｍＬの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機相を濃縮して、ＷＸ３５６−２を得た。
【０５２８】
ステップ２：化合物ＷＸ３５６−３の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの一口瓶に原料ＷＸ３５６−２（４．５ｇ，２６．１３ｍｍｏｌ）及び溶剤ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、その後ＬｉＢＨ４（１．１４ｇ，５２．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、添加終了後、２５℃で１６時間攪拌した。反応液を倒入５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、クエンチ反応させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、液体を分離し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで水相を抽出し、有機相を併せて、２０ｍＬの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、水ポンプで有機相を濃縮して、ＷＸ３５６−３を得た。
【０５２９】
ステップ３：化合物ＷＸ３５６−４の合成
予め乾燥した２５０ミリリットルのフラスコにＷＸ３５６−３（３ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）及び溶剤ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）を加え、その後ＮａＨＣＯ３（５．８１ｇ，６９．１３ｍｍｏｌ，２．６９ｍＬ）及びＩ２（１７．５５ｇ，６９．１３ｍｍｏｌ，１３．９３ｍＬ）を加えた。当該反応を２５℃で１６時間攪拌した。反応液を１００ｍＬの水に注ぎ、クエンチ反応させ、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、液体を分離し、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで水相を抽出し、有機相を併せて、１００ｍＬの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、水ポンプで有機相を濃縮して、ＷＸ３５６−４を得た。
【０５３０】
ステップ４：化合物ＷＸ３５６−５の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ３５６−４（５００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、その後ＫＣＮ（５０８．５６ｍｇ，７．８１ｍｍｏｌ，３３４．５８μＬ）及びＮａＩ（５８５．３４ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、反応を１００℃に置き、２時間攪拌した。２０ｍＬ（水：酢酸エチル＝１：１）を加え、４ＭのＮａＯＨ溶液で反応系のｐＨを１２以上に調節し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、ＷＸ３５６−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝０．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０５３１】
ステップ５：化合物ＷＸ３５６−６の合成
乾燥した一口瓶にＷＸ３５６−５（３００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、その後ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ，３．８７ｍＬ）を加え、窒素で３回置換し、反応を７０℃に置き、５時間攪拌した。１０ｍＬの水を加え、２Ｍの塩酸で反応系をｐＨ＝２に調節し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で水相を洗浄し、液体を分離し、水相をオイルポンプ減圧濃縮して、ＷＸ３５６−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝３．６１−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
ステップ６：化合物ＷＸ３５６及びＷＸ３５５の合成
乾燥した一口瓶にＢＢ−６（５２１．７４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、その後ＨＡＴＵ（９７１．５３ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５０．３７ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ，７４１．７４μＬ）を加え、最後にＷＸ３５６−６（４００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，ＨＣｌ）を加え、窒素で３回置換し、反応を２８℃に置き、１２時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をラムクロマトグラフィーにより分離して、ラセミ生成物を得た。またＳＦＣにより分離して、ＷＸ３５５及びＷＸ３５６を得た。化合物３５５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；化合物３５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ピーク（Ｐｅａｋ）２）δ＝１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ：水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）、Ｂ：イソプロパノール；勾配：Ｂ ｆｒｏｍ．４％から．４％ ２０分間；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃。
【０５３４】
化合物３５５対応保持時間：２．５分（ピーク１）。化合物３５６対応保持時間：２．７分（ピーク２）。
【０５３５】
実施例９２：ＷＸ３３８
【化２５８】
0006764039.tif 000267
【０５３６】
合成経路：
【化２５９】
0006764039.tif 000268
【０５３７】
ステップ１：化合物ＷＸ３３８の合成
化合物ＷＸ３３８の合成は、実施例８９におけるステップ１の化合物ＷＸ３３９及びＷＸ３５０の合成を参照した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．３５（ｍ，７Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３８】
ＨＢＶ体外テスト定量ｑＰＣＲ試験
１．実験の目的
リアルタイム定量ｑＰＣＲ試験（ｒｅａｌ ｔｉｍｅ−ｑＰＣＲ）によりＨｅｐＧ２．２．１５細胞内のＨＢＶ ＤＮＡ含有量を検出し、化合物のＥＣ５０値を指標として、ＨＢＶに対する化合物の阻害作用を評価した。
【０５３９】
２．実験材料
２．１．細胞株：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１１３３００５７；１０％血清，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１００９９１４１；１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン及び１０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１５１４０１２２；１％の非必須アミノ酸，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１１１４００７６；２ｍＭのＬ−グルタミン，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５０３００８１；３００μｇ／ｍｌのジェネティシン，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１０１３１０２７
【０５４０】
２．２．試薬：
トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５３０００６２）
ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ−ＳＨ３００２８．０１Ｂ）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ｄ２６５０−１００ＭＬ）
ハイスループットＤＮＡ精製キット（ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ−５１１６２）
定量的クイックスタートユニバーサルプローブ試薬（ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ，Ｒｏｃｈｅ−０４９１４０５８００１）
【０５４１】
２．３．消耗品及び器具：
９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−３５９９）
ＣＯ２インキュベーター（ＨＥＲＡ−ＣＥＬＬ−２４０）
光学シールフィルム（ＡＢＩ−４３１１９７１）
定量ＰＣＲ ９６ウェルプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−４３０６７３７）
リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−７５００ ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ）
【０５４２】
３．実験ステップ及び方法：
３．１．ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（４×１０４細胞／ウェル）９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０５４３】
３．２．２日目、化合物を希釈し、合計８濃度、３倍勾配に希釈した。異なる濃度の化合物を培養ウェルに加え、二重複製ウェルとした。培養液におけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。１μＭのＧＬＳ４を１００％阻害対照として使用し；１％のＤＭＳＯを０％阻害対照として使用した。
【０５４４】
３．３．５日目、化合物を含む新鮮な培養液を交換した。
【０５４５】
３．４．８日目、培養ウェル中の培養液を回収し、ハイスループットＤＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ−５１１６２）を用いてＤＮＡを抽出し、具体的なステップは、当該製品の仕様書を参照した。
【０５４６】
３．５．ＰＣＲ反応液の調節は、表１に示した通りである。
【０５４７】
【表１】
0006764039.tif 000269
【０５４８】
上流プライマー配列：ＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＴＴＴＡＴＣＡ
下流プライマー配列：ＧＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＴＡＣＣＴＴ
プローブ配列：５’＋ＦＡＭ＋ＣＣＴＣＴＫＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣ＋ＴＡＭＲＡ−３’
【０５４９】
３．６．９６ウェルＰＣＲプレイの各ウェルに１５μｌの反応混合液を加え、その後各ウェルに１０μｌのサンプルＤＮＡまたはＨＢＶ ＤＮＡのスタンダードを加えた。
【０５５０】
３．７．ＰＣＲの反応条件：９５℃で１０分間加熱し；その後９５℃で１５秒変性し、６０℃で１分間延伸し、合計４０サイクル。
【０５５１】
３．８．データ分析：
３．８．１．阻害率の計算：％ Ｉｎｈ．＝［１−（サンプルにおけるＤＮＡコピー数−１μＭ ＧＬＳ４におけるＤＮＡコピー数）／（ＤＭＳＯ対象におけるＤＮＡコピー数−１μＭ ＧＬＳ４におけるＤＮＡコピー数）］×１００。
【０５５２】
３．８．２．ＥＣ５０の計算：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ＨＢＶに対する化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）値を計算した。
【０５５３】
実験結果は、表２に示した通りである。
【０５５４】
【表２】
0006764039.tif 000270
0006764039.tif 000271
0006764039.tif 000272
【０５５５】
備考：Ａ：ＥＣ５０≦１００ｎＭ；
Ｂ：１００ｎＭ＜ＥＣ５０≦５００ｎＭ；
Ｃ：５００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１０００ｎＭ；
Ｄ：１０００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００００ｎＭ；
【０５５６】
結論：本発明の化合物は、ＨＢＶに対して有意な阻害作用を有する。
【０５５７】
チトクロームＰ４５０アイソザイム阻害性研究
実験の目的：ヒト肝ミクロソームチトクロームＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性に対する試験化合物の阻害作用を測定した。
【０５５８】
実験操作：まず、試験化合物（１０ｍＭ）を勾配し、作業溶液（１００×最終濃度）を製造し、作業溶液の濃度は，それぞれ５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５、０．００５ｍＭであり、同時にＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）各陽性阻害剤及びその特異的基質混合物（５ ｉｎ １）の作業溶液を用意した。−８０℃の冷蔵庫に冷凍したヒト肝ミクロソームを氷上で解凍し、ヒト肝ミクロソームが全部解凍し、ＰＢで希釈し、一定の濃度の作業溶液（０．２５３ｍｇ／ｍｌ）を製造した。２０ｕｌ基質混合物を反応プレート（Ｂｌａｎｋウェルに２０μｌのＰＢを加え）に加え、同時に１５８μｌのヒト肝ミクロソーム作業溶液を反応プレートに加え、反応プレートを氷に置き、使い待ちとした。この時、２μｌの各濃度の試験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに加え、阻害剤（試験化合物または陽性阻害剤）のない群に対応する有機溶剤を加え、対照群サンプルとして（試験化合物対象サンプルは、１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであり、陽性サンプルは、１：９ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨである）である。３７℃で水浴で１０分間プレインキュベートした後、２０μｌの補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに加え、３７℃で水浴で１０分間プレインキュベートし、４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準は、２００ｎｇ／ｍＬ Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌである）を加えて反応を終結させた。反応プレートを振とう機上に置き、１０分間振盪し、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、２００μＬの上清を１００μＬの水に加え、サンプル希釈した。最後にプレートを密封し、振盪し、均一に振り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出した。実験結果は、表３に示した通りである。
【０５５９】
【表３】
0006764039.tif 000273
【０５６０】
実験結論：試験化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に対して有意な阻害作用を持たない。
【０５６１】
血漿タンパク質結合率の研究
実験の目的：ヒト及びＣＤ−１マウス血漿中の試験化合物のタンパク質結合率の測定
【０５６２】
実験操作：ヒト及びＣＤ−１マウスのブランク血漿７９６μＬを採取し、４μＬの試験化合物作業溶液（４００μＭ）またはワルファリン作業溶液（４００μＭ）を加え、血漿サンプル中に試験化合物及びワルファリン最終濃度がすべて２μＭであるようにした。サンプルを十分し混合した。有機相ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、移取５０μＬの試験化合物及びワルファリン血漿サンプルをサンプル受けプレート（３つ平行）に移し、すぐに対応する体積のブランク血漿または緩冲液を加えて、それぞれのサンプルウェルの最終体積が１００μＬになるようにした。血漿：透析緩衝液の体積割合は、１：１であり、その後これらのサンプルに４００μＬの停止溶液を加え、このサンプルは、回収率と安定性の測定のためのＴ０サンプルとして使用される。Ｔ０サンプルを２〜８℃で保存し、他の透析完了したサンプルと一緒に後続処理を待った。１５０μＬの試験化合物及びワルファリン血漿サンプルをそれぞれの透析ウェルの投与端に加え、透析ウェルに対応する受け端に１５０μＬのブランク透析緩衝液を加えた。その後透析プレートをガス透過性膜で密封し、湿潤した５％ＣＯ２のインキュベーターに入れ、３７℃で、約１００ｒｐｍで４時間振とうしながら４時間インキュベートした。透析終了後、５０μＬの透析緩衝液サンプル及び透析血漿サンプルを新しいサンプル受けプレートに移した。サンプルに対応する体積のブランク血漿または緩衝液を加えて、それぞれのサンプルウェルの最終体積が１００μＬになるようにした。そして血漿：透析緩衝液容量比が１：１となるように試料に添加した。すべてのサンプルをタンパク質沈殿して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、式：％Ｕｎｂｏｕｎｄ（未結合率）＝１００×ＦＣ／ＴＣ，％Ｂｏｕｎｄ（結合率）＝１００−％Ｕｎｂｏｕｎｄ，％Ｒｅｃｏｖｅｒｙ（回収率）＝１００×（ＦＣ＋ＴＣ）／Ｔ０でタンパク質結合率及び回収率を計算した。実験結果は、表４に示した通りである。
【０５６３】
【表４】
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【０５６４】
実験結論：試験化合物は、ヒト及びＣＤ−１マウス血漿において比較的に低いタンパク質結合率を示した。
【０５６５】
生体内薬物動態研究
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける経口及び静脈注射ＷＸ３２５の薬物動態学的研究
ＷＸ３２５を５％ＤＭＳＯ／５５％ポリエチレングリコール４００／４０％水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。７〜１０週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを選択し、候補化合物溶液を１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射した。ＷＸ３２５を１０％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）（ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート）水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。７〜１０週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを選択し、候補化合物溶液を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
【０５６６】
全血を一定期間採取し、血漿を製造し、薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析し、そして薬物動態学的パラメーターをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、ＵＳＡ）を用いて計算した。
【０５６７】
ＳＤラットにおける経口及び静脈注射したＷＸ３２５の薬物動態学的研究
ＷＸ３２５を５％ＤＭＳＯ／５５％ポリエチレングリコール４００／４０％水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。７〜１０週齢のＳＤ雄性ラットを選択し、１ｍｇ／ｋｇの用量で候補化合物溶液を静脈注射した。
【０５６８】
ＷＸ３２５を１０％のソルトール水溶液と混合し、ボルテックスし、そして超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。７〜１０週齢のＳＤ雄性ラットを選択し、候補化合物溶液を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
【０５６９】
全血を一定期間採取し、血漿を製造し、薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析し、そして薬物動態学的パラメーターをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、ＵＳＡ）を用いて計算した。
【０５７０】
ビーグルイヌにおける経口及び静脈注射したＷＸ３２５の薬物動態学的研究
ＷＸ３２５を５％ＤＭＳＯ／５５％ポリエチレングリコール４００／４０％水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。約１０ｋｇの雄ビーグルイヌを選択し、候補化合物溶液を１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。
【０５７１】
ＷＸ３２５を１０％のソルトール水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して２ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。約１０ｋｇの雄ビーグルイヌを選択し、候補化合物溶液を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
【０５７２】
全血を一定期間採取し、血漿を製造し、そして薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析し、そして薬物動態学的パラメーターをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、ＵＳＡ）を用いて計算した。
【０５７３】
実験結果は、表５に示したとおりである。
【０５７４】
【表５】
0006764039.tif 000275
【０５７５】
備考：Ｔ１／２は半減期を示し、Ｖｄｓｓは見かけの容量を示し、Ｃ１はクリアランスを示し、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは曲線下面積を示し、Ｔｍａｘはピーク時間を示し、Ｃｍａｘはピーク濃度を示し、Ｆ％は経口バイオアベイラビリティを示し、ｉｖは静脈内注射を示し、ＰＯは経口投与を示し、ｍｐｋはｍｇ／ｋｇを示す。
【０５７６】
実験結論：本発明の化合物は、イヌ薬物動態の良好な単一または部分的指数を有する。
【０５７７】
インビボ薬力学的効果研究
ＡＡＶ／ＨＢＶモデル
【０５７８】
実験の目的：マウスにおける化合物の抗Ｂ型肝炎ウイルス効果をＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデルによって検出した。
【０５７９】
実験操作：最初の投与日を０日目、投与前日を−１日目、投与後日を１日目とし、このように類推する。投与前２８日目に、全ての動物に尾静脈を介して１×１０１１ｖ．ｇ．のｒＡＡＶ８−１．３ＨＢＶウイルスを注射し、そして各動物に２００μＬを注射した。ｒＡＡＶ８−１．３ＨＢＶウイルスを注射した全てのマウスを、投与の１４日前および７日前に採血のために顎下静脈から血清を採取した。採取した血液サンプルを３７℃で約３０分間置き、４℃で１３，２００ｇで３分間遠心し、上清を採取した。血清を用いてＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇ含有量を検出した。ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇのより低いレベル、及びより軽い体重を有するマウスはおそらく実験から除外される可能性もある。選択した２５匹のマウスを各群に均等に分配し、ウイルス注射後２１日目の各化合物処置群におけるマウスのＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇレベル及び体重に統計的差異がないことを確認した（Ｐ＞０．０５）。試験化合物ＷＸ３２５を１０％のソルトール水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、均一な懸濁液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。陽性化合物としてのテノホビルを生理食塩水に溶解し、超音波処理しそして溶解するまで撹拌し、０．１ｍｇ／ｍｌの母液に調合し、生理食塩水で０．０１ｍｇ／ｍｌに希釈し、そして使用するまで４℃で貯蔵した。試験化合物ＷＸ３２５を経口投与（ＰＯ）により各回８時間の間隔で１日２回（ＢＩＤ）投与した。参照化合物テノホビルを経口投与により１日２回投与した。両方の薬剤を２８日間投与し、その間投与後３、７、１０、及び２８日目に血液サンプルを採取し、血漿中のＨＢＶ ＤＮＡレベルをｑＰＣＲによって測定した。２８日目に、マウスをＣＯ２吸入によって安楽死させ、肝臓を収集し、マウスの肝臓中のＨＢＶ ＤＮＡレベルをｑＰＣＲによって検出した。実験結果は、図１及び図２に示した通りである。
【０５８０】
実験的結論：本発明の化合物は良好なインビボ効力を示しそして用量依存的である。
【図１】
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【図２】
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