(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．４ｇ／ｌから２５ｇ／ｌの濃度のフィナフロキサシンおよび０．００１Ｍから０．１Ｍの濃度のトリスである可溶化剤を含む組成物であって、８．０から１０．０のｐＨを有する組成物。
【請求項２】
前記組成物が０．００２Ｍから０．１Ｍの濃度のトリスである可溶化剤を含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記組成物が８．０から８．５のｐＨを有する、請求項１または２の組成物。
【請求項４】
前記組成物が非経口適用のための薬学的に許容可能な組成物である、請求項１から３のいずれか１の組成物。
【請求項５】
前記組成物がさらに１またはより多くの薬学的補形剤を含む、請求項１から４のいずれか１の組成物。
【請求項６】
前記組成物が塩化ナトリウムを０．４％から１．０％（ｗ／ｖ）の濃度、好ましくは０．６％から０．９％（ｗ／ｖ）の濃度、最も好ましくは０．７％から０．８％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項５の組成物。
【請求項７】
前記組成物が２００から７００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、好ましくは２６０から３９０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、最も好ましくは２７０から３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１から６のいずれか１の組成物。
【請求項８】
前記組成物がフィナフロキサシン一塩酸塩を含む、請求項１から７のいずれか１の組成物。
【請求項９】
前記組成物がフィナフロキサシンを０．８ｇ／ｌから１３ｇ／ｌの濃度で含む、請求項１から８のいずれか１の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が１．６から６．４ｇ／ｌのフィナフロキサシン、７から８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１から２ｇ／ｌのトリスを含み、８．０から８．５のｐＨを有する、請求項１から９のいずれか１の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が３．２ｇ／ｌのフィナフロキサシン、７．８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１．２１ｇ／ｌのトリスを含み、８．２５のｐＨを有する、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
哺乳類およびヒトの対象における細菌感染症の予防または治療における使用のための、請求項４から１１のいずれか１の組成物。
【請求項１３】
尿路感染症および腎盂腎炎の治療に使用する、請求項１２の使用のための組成物。
【請求項１４】
腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、糖尿病足病変感染症、菌血症、呼吸器感染症、前立腺炎、または骨や関節の感染症の治療に使用する、請求項１２の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィナフロキサシンおよびトリスを含む組成物に関する。この組成物は、薬学的に許容可能な非経口組成物を表すものであってよく、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、糖尿病足病変感染症、菌血症、および呼吸器感染症のような、細菌感染症の治療に用いることが可能である。
【背景技術】
【０００２】
フィナフロキサシン（ＩＮＮ、国際一般名）は、キノロンカルボン酸類の抗生物質であり、式は以下：（−）−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−１，４−オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である。フィナフロキサシンおよびその誘導体は、マツケ（Ｍａｔｚｋｅ）による国際公開第ＷＯ９８／２６７７９号に記載された方法に従って合成可能であり、この特許の内容はその全部を、参照によってここに取り入れるものとする。フィナフロキサシンは、ヘリコバクターピロリ菌感染症の治療（欧州特許公開第０９４６１７６号）または目、耳、もしくは鼻の感染症の治療（米国特許第８，５３６，１６７号）に有用なものとして記述されてきた。
【０００３】
国際公開第ＷＯ９８／２６７７９号、欧州特許公開第０９４６１７６号または米国特許第８，５３６，１６７号は、非経口投与に適した医薬製剤は何も記載していない。薬剤の非経口投与は、集中治療される患者の治療にとって特に重要である。そうした患者は多くの場合、経口での投薬を受けることができないが、血流中に薬剤を迅速に送出することにより、感染部位における病原体の数を急激に減少させるのを手助けすることができる。
【０００４】
非経口用途については、フィナフロキサシンは、薬学的に十分な量の活性成分を非経口での投与に使用可能なように許容可能な少量で含む、すなわち確実かつ安全に溶解した比較的高濃度のフィナフロキサシンを含む、安定で有効な組成物として製剤化されなければならない。ある期間にわたって貯蔵する場合、活性医薬成分または賦形剤の劣化は、回避されなければならない。
【０００５】
フィナフロキサシンを使用および取り扱う際に、溶解特性が一般的な問題であることが知られている。フィナフロキサシンの溶解度は、生理学的溶媒中において感染症を有効に処置するため、許容可能なｐＨ値において、十分に高い濃度で物理的に安定な溶液を生成するのに十分なものとは言えない。不安定であると、それは貯蔵の間に不可視（ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ）粒子または可視（ｖｉｓｉｂｌｅ）粒子の形成となって現れる。加えて、フィナフロキサシンが溶解性に乏しいことに起因して、非経口で適用可能な溶液の許容可能な容量でもって、例えば２００ｍｇから１０００ｍｇまたはより多くの活性化合物を含有する組成物を投与することには困難がある。
【０００６】
したがって、十分な量のフィナフロキサシンを許容可能な容量で含み、また長期安定特性をも有する組成物であって、薬学的に非経口の組成物として使用可能な組成物に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
驚くべきことに、フィナフロキサシンはトリスの存在下に高い溶解度を有することが見出された。この溶解度は、バッファとして典型的に使用される他の物質（例えばリン酸塩バッファ）が存在する場合よりも、著しく高い。トリスを含む組成物中において観察された、フィナフロキサシンの溶解度の著しい増大にはまた、かかる溶液が長期間安定であるという利点が随伴している。これら両方の効果は、まったく予期していなかった結果を導く。トリスはしたがって、溶液中におけるフィナフロキサシンの溶解度を大きく向上させる特別の手段と考えられる。トリスを含有する組成物を調製することによって、細菌感染症の治療のために非経口組成物として有効に使用可能となるような量で、フィナフロキサシンを組成物中に安定に溶解させることができる。本発明による適切な組成物は、１から６ｇ／ｌのフィナフロキサシンと、７から８ｇ／ｌのＮａＣｌと、１から２ｇ／ｌのトリスとを含み、そして８．０から８．５のｐＨを有する。本発明による具体的な組成物は、例えば、３．２ｇ／ｌのフィナフロキサシンと、７．８ｇ／ｌのＮａＣｌと、１．２１ｇ／ｌのトリスとを含み、８．２５のｐＨを有する組成物である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の組成物は、フィナフロキサシンおよびトリスを含む。トリスとは、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの略称である。トリスの別の略称は、ＴＨＡＭである。化学式は（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２である。トリスは、生物化学および分子生物学において、最も普通に使用されるバッファの一つとして知られている。有効な緩衝範囲は７と９の間であり、したがって多くの生物の典型的な生理学的ｐＨに合致する。トリスの一般的な形態は、トリス塩酸塩（トリスＨＣｌ）である。高濃度である場合、トリスはそれ自体が、胃酸過多に対する薬剤として、重炭酸ナトリウムの代替品として使用される。
【０００９】
本発明による組成物に関して、用語「トリス」は、トリスのすべての化学的形態を包含することを意図しており、限定するものではないが、遊離塩基、共役酸（トリスＨＣｌ）、任意のトリス塩、および任意のトリス誘導体、並びに、本発明の組成物に関連して特定され特許請求されるように、トリス同様のアルカリｐＨ範囲において同一または類似の作用機構を有する任意の他の化合物を含む。
【００１０】
他のバッファ、例えばリン酸塩との比較、あるいは注射用水（ＷｆＩ）のようなｐＨ調整溶液との比較と比較すると、トリスはフィナフロキサシンの溶解性を大きく増大させることが示された。驚くべきことにこの結果が示しているのは、トリスそれ自体が顕著な可溶化効果を有するということである。この効果は新規であり、トリスが溶液を緩衝するという能力とは独立している。さらなる利点は、トリスを使用すると、例えば貯蔵中または等張塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で希釈された場合に、アルカリｐＨ領域におけるその緩衝能力に起因して、ｐＨの低下を防止できることである。本発明による好ましい組成物は、８．０から８．５のｐＨを有する。
【００１１】
本発明による組成物は、トリスを濃度が約０．００１Ｍから０．２Ｍの範囲内で含んでよく、好ましくは濃度は０．００２Ｍから０．１Ｍである。本発明による好適な組成物は、例えばトリス濃度０．０１Ｍを有する。本発明による組成物において、トリスとフィナフロキサシンを等モル量付近で用いることが好ましい。
【００１２】
本発明による組成物中の一つの成分として、トリスを上記した濃度内およびｐＨ範囲内で使用することにより、薬学的に許容可能な非経口組成物を調製することが可能になる。トリス含有組成物中での改善された溶解度に起因して、薬学的に十分な水準のフィナフロキサシン濃度を得ることができる。「薬学的に許容可能」は、当該技術分野において承認されている表現であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題、あるいは当業者によって定められる合理的な効果対リスク比に見合った合併症なしに、人間または動物の組織と接触させて用いるのに適した、組成物、ポリマーその他の物質、および／または剤形を参照する。
【００１３】
本発明による組成物の実施形態は、１またはより多くの賦形剤または補形剤を含む。医薬組成物に一般的に用いられている賦形剤／補形剤には、限定するものではないが、等張化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤、およびラジカル捕捉剤が含まれる。他の補形剤には、可溶化剤、安定剤、快適性向上剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または潤滑剤が含まれる。本発明による好ましい実施形態において、補形剤の濃度は典型的には、フィナフロキサシンの濃度の０．１倍から１００倍であり、補形剤は、フィナフロキサシンに対する不活性さに基づいて選択される。補形剤の量は、好ましくは２００から７００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、より好ましくは２６０から３９０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧が得られるように選択されるべきである。等張剤の例は、限定するものではないが、ＮａＣｌ、グルコース、フルクトース、マルトース、ソルビトール、スクロース、キシリトール、グリセロール（グリセリン／グリシン）、マンニトール、またはこれらの混合物を含んでいる。
【００１４】
本発明による組成物中の好ましい塩は、塩化ナトリウムである。ＮａＣｌ濃度は０．４％から１．０％（ｗ／ｖ）が適切であり、特に好ましいのは範囲が０．６％から０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムであり、より好ましくは０．７％から０．８％（ｗ／ｖ）の量の塩化ナトリウムである。一般に、２６０から３９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲が浸透圧的に適切であると考えられる。本発明による組成物は、２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を得るために、７．８ｇ／ｌのＮａＣｌを含んでよい。
【００１５】
本発明による組成物との関連において、用語「フィナフロキサシン」は、フィナフロキサシンＨＣｌ、フィナフロキサシン遊離塩基、および他の薬学的に許容可能な塩、誘導体、エナンチオマー、または水和物を包含することを意図している。本発明の実施形態においては、ジアステレオマー的におよびエナンチオマー的に純粋なフィナフロキサシンを用いるのが好ましい。
【００１６】
本発明による組成物のある特定の実施形態において、好ましい塩は、フィナフロキサシン一塩酸塩である。しかしながら、フィナフロキサシンの薬学的に許容可能な塩もまた使用可能であり、限定するものではないが、それには、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、桂皮酸、フマル酸、ジヒドロキシフマル酸、グルタミン酸、オキサロ酢酸、グルタル酸、酒石酸、サリチル酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、ピバル酸、ステアリン酸、エジシル酸、イセチオン酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホン酸等のような、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸との塩が含まれる。適切な塩はさらにまた、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミン、アルギニン等のような、無機または有機系の塩である。化合物の水和形態も本発明の範囲内に含まれ、それらは種々の量の水を含み、または他の溶媒分子との溶媒和物である。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物その他が含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物その他が含まれる。
【００１７】
本発明による薬学的に許容可能な組成物は、フィナフロキサシンを０．２ｇ／ｌから５０ｇ／ｌの濃度で、好ましくは０．４ｇ／ｌから２５ｇ／ｌ  ｍｇの濃度で、最も好ましくは０．８ｇ／ｌから１３ｇ／ｌの濃度で含む。本発明の好ましい実施形態は、１から６ｇ／ｌのフィナフロキサシン、７から８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１．０から２ｇ／ｌのトリスを含む組成物である。本発明による具体的な組成物は例えば、３．２ｇ／ｌのフィナフロキサシン、７．８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１．２１ｇ／ｌのトリスを含む組成物である。こうした組成物は、好ましくは、約８．０から８．５のｐＨ、特に８．２５のｐＨを有する。
【００１８】
具体的な実施形態においては、本発明の組成物は、一日に一回投与される。しかしながら本発明の組成物はまた、他の任意の投与頻度で投与されるよう製剤化されてよく、それには一日二回、一日三回、二日に一回、またはより多いまたはより少ない任意の頻度、規則的または不規則的な、変化するまたは一定の間隔が含まれる。こうした投与量の頻度はまた、治療計画に基づいて、可変の期間にわたって維持される。特定の治療計画の期間は、一度だけの投薬の場合もあり、また数日、数週間、または数か月にわたる計画の場合もある。フィナフロキサシンまたはその組成物の薬学的な有効量を取り入れた具体的な指示について、治療計画を決定することは、当業者には馴染み深いことである。「薬学的な有効量」は当該技術分野において承認されている表現であり、本発明の医薬組成物中に取り入れられた場合に、任意の医療処置に対して適用可能な合理的な効果対リスク比において、いくらかの所望とする効果を生ずる薬剤の量を意味する。有効量は、治療中の疾病または感染性因子、投与される特定の組成物、または疾病や病原体の重症度といった要因に基づいて変化しうる。
【００１９】
本発明の組成物は特に、細菌感染した、または細菌感染する危険性のある、哺乳類およびヒトである対象を治療することに向けられている。本発明のある特定の実施形態はまた、感染性因子による感染を防止するため、好ましくは、予防的に使用することができる。本発明による組成物は、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、糖尿病足病変感染症、菌血症、前立腺炎、骨や関節の感染症、および呼吸器感染症等のような、細菌感染症の治療のために、効果的に使用することができる。
【００２０】
本発明による組成物は、当業者に知られた、水性医薬組成物を調製するための在来の方法によって、調製することができる。哺乳類およびヒトを対象とした細菌感染の治療または感染予防のための使用のような、組成物の実施形態における投与は、任意の当業者に知られた多数の方法によって行うことができる。
【実施例】
【００２１】
実施例１：フィナフロキサシンＨＣｌの溶解度
【００２２】
一塩酸塩の形態のフィナフロキサシンの溶解度を、以下の溶液を用いて、７．３から９．０の間のｐＨ値において試験した：
【００２３】
０．０１Ｍトリス：注射用水８００ｍｌ、トリス１．２１ｇ、塩化ナトリウム７．５ｇ、注射用水を１０００ｍｌまで；ｐＨはＨＣｌ／ＮａＯＨで調整した。
【００２４】
０．０２５Ｍリン酸塩：注射用水８００ｍｌ，リン酸二水素ナトリウム１．９５０ｇ、リン酸水素二ナトリウム２．２２５ｇ、塩化ナトリウム７．５ｇ、注射用水を１０００ｍｌまで；ｐＨはＨＣｌ／ＮａＯＨで調整した。
【００２５】
ＷｆＩ：注射用水９００ｍｌ、塩化ナトリウム７．５ｇ、注射用水を１０００ｍｌまで；ｐＨはＨＣｌ／ＮａＯＨで調整した。
【００２６】
フィナフロキサシンＨＣｌは段階的に、１００ｍｌの水溶液に添加し、その後、添加したフィナフロキサシンＨＣｌがもう溶解しなくなるまで、ｐＨを再度調整した。
【００２７】
【表１】
0006748339.tif 000002
【００２８】
実施例１の結果は、トリス中においてフィナフロキサシンの溶解度が著しく増大したことを明確に実証している。ＷｆＩおよびリン酸塩のバッファ中における溶解度は同程度に低いが、０．０１Ｍのトリスを使用すると、溶解度が３〜４倍増大することが明らかとなった。この結果はまた、フィナフロキサシンの溶解度がｐＨ依存性であることを示している。
【００２９】
実施例２：濃度の異なるトリス溶液中におけるフィナフロキサシンＨＣｌの溶解度
【００３０】
０．２５Ｍトリス：注射用水８００ｍｌ、トリス３０．３ｇ、塩化ナトリウム７．５ｇ、注射用水を１０００ｍｌまで；ｐＨはＨＣｌ／ＮａＯＨで調整した。
【００３１】
０．１７Ｍトリス：注射用水８００ｍｌ、トリス２０．０ｇ、塩化ナトリウム７．５ｇ、注射用水を１０００ｍｌまで；ｐＨはＨＣｌ／ＮａＯＨで調整した。
【００３２】
０．０８Ｍトリス：注射用水８００ｍｌ、トリス１０．０ｇ、塩化ナトリウム７．５ｇ、注射用水を１０００ｍｌまで；ｐＨはＨＣｌ／ＮａＯＨで調整した。
【００３３】
フィナフロキサシンＨＣｌは段階的に、添加したフィナフロキサシンＨＣｌがもう溶解しなくなるまで、１００ｍｌの水溶液に添加した。実施例１とは異なり、フィナフロキサシンの段階的添加の後にｐＨを再調整することはしなかった。
【００３４】
【表２】
0006748339.tif 000003
【００３５】
この結果は、フィナフロキサシンの溶解度がトリスの濃度に依存していることを明らかにしている。フィナフロキサシンの段階的添加の後にｐＨを再調整しなかったため、上記の結果は、実施例１よりも一般的に低いフィナフロキサシンの溶解度を示している。
【００３６】
実施例３：トリスを含むフィナフロキサシン組成物の安定性
【００３７】
安定性を試験するために、以下の組成物を使用した：
【００３８】
【表３】
0006748339.tif 000004
【００３９】
この処方にしたがって調製された溶液は、少なくとも２４ヶ月の長期安定性を示した。
【００４０】
実施例４：トリスを含むフィナフロキサシン組成物の有効性
【００４１】
トリスを含むｐＨ８．０〜８．５の間のフィナフロキサシン組成物の有効性を以下の通り検証し、判断した。
【００４２】
４．１  ０．０５Ｍのトリスを含有するｐＨ８．０のフィナフロキサシン組成物中で細菌を培養し、細菌の発育を阻止するフィナフロキサシンの最小濃度として定義される、フィナフロキサシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、標準的なインビトロ感受性試験によって決定した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ２９２１３についてのＭＩＣは０．５μｇ／ｍｌであり、Ｅ．ｃｏｌｉ２５９２２についてのＭＩＣは０．２５μｇ／ｍｌであった。
【００４３】
４．２  １％のブタムチン中に懸濁された３．９×１０５のＥ．ｃｏｌｉＡＴＣＣ２５９２２を０．５ｍｌの腹腔内注射によって投与することにより、マウスに感染させた。感染から４時間後に、０．０１Ｍのトリスを含むフィナフロキサシン組成物を用いた抗菌治療を開始し、感染から１２時間後に二度目の投薬を行った。感染から２４時間後に、腹水および血液培養物中の細菌負荷を求めた。フィナフロキサシンは全ての投与量において有効であり、１ｍｇ／ｋｇの場合に負荷の３．１ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇの低減を生じさせ、また３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで投与されたフィナフロキサシンは増分的に有効であり、それぞれ４．４ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇ、５．０ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇおよび６．５ｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｇの低減を生じさせた。
【００４４】
４．３  尿路感染症と腎盂腎炎の合併症を持つ患者を、一日に一度、８００ｍｇのフィナフロキサシンの静脈内投与によって治療した。治療開始から１７日後に、微生物的治癒の結果を測定した。微生物的治癒は、尿中の病原体濃度が力価で≦１０３ｃｆｕ／ｍｌに低減されたものとして定義される。０．０１Ｍのトリスを含むフィナフロキサシン組成物は、病原体の有効な駆除を生じさせた。微生物的治癒率は８３％であった。
【００４５】
実施例５：トリスを含むフィナフロキサシン組成物の安全性
【００４６】
６０ｍｇ／ｋｇ／日、１２０ｍｇ／ｋｇ／日および２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与水準で２週間にわたりラットに対してフィナフロキサシンを静脈内投与したが、これは生体毒性評価の期間にわたり、一般に十分に許容できた。試験物質は、塩化ナトリウムを０．７５％（ｗ／ｖ）含み、注射用水中でｐＨ８．５に調節された０．０１Ｍのトリス中に配合された。