(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
0006757402.tif 000159
【請求項２】
塩酸塩の形態で存在する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項４】
リポソーム製剤として存在する、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
細菌感染症を治療するための、請求項３又は４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
細菌感染症が尿路感染症である、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
細菌感染症が、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilla)、サイトロバクター属の種(Citrobacter spp)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、B.カカエ(B. caccae)、B.オバタス(B. ovatus)及びB.テタイオタミクロン(B. thetaiotamicron)からなる群から選択される１種以上の生物体により引き起こされるものである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項８】
下記式の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
0006757402.tif 000160
【請求項９】
請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項１０】
リポソーム製剤として存在する、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
細菌感染症を治療するための、請求項９又は１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
塩酸塩として存在する、下記式の化合物。
【化３】
0006757402.tif 000161
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物の塩酸塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項１４】
リポソーム製剤として存在する、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
細菌感染症を治療するための、請求項１３又は１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
細菌感染症が尿路感染症である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
細菌感染症が、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、レジオネラ・ニューモフィラ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、サイトロバクター属の種、バークホルデリア・セパシア、セラチア・マルセッセンス、プロビデンシア・レットゲリ、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、エンテロコッカス・フェシウム、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バクテロイデス・フラギリス、B.カカエ、B.オバタス及びB.テタイオタミクロンからなる群から選択される１種以上の生物体により引き起こされるものである、請求項１５に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはN-オキシド、それらを含有する対応する医薬組成物及び治療方法又は抗菌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年間にわたり、抗菌剤耐性及び重篤な感染症との関連の発生頻度は驚くべき勢いで増大して来た。例えば、米国において、アメリカ疾病管理予防センターは、細菌を含めてあらゆる種類の微生物に由来する、合わせて大体170万の病院関連感染症が、毎年99,000人の死亡を引き起こすか又はその一因となっていると見積もっている。院内感染症は深刻な肺炎並びに尿路、血流及びその他の身体の部分の感染症を引き起こす可能性がある。多くの種類が抗生物質で攻撃するのが困難であり、抗生物質耐性は病院の外で人々に感染し得る細菌に広がりつつある(Pollack, Andrew. "Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times, Feb. 27, 2010参照)。この高い耐性率は、院内感染症に伴う罹患率、死亡率、及び費用を増大する。新しい抗菌作用様式を有する新規な一連のリード化合物を同定するというニーズが認識されている。
【０００３】
抗菌剤耐性の問題は、複数の抗菌剤に対して耐性の細菌株の存在によって悪化している。薬剤耐性感染症は公衆衛生にとって、殊に重症の入院患者にとって増大する脅威である。多剤耐性のMRSA、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)及びアシネトバクター属(Acinetobacter species)並びに薬剤耐性の肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)によって起こる感染症は、治療法の選択肢がほとんど残されていないため、医学界にとって困難な課題を提示する。残念ながら、現在の治療法に対する耐性は広がり続けているが、これらの感染症を治療する新しい臨床薬は数少ない。
【０００４】
国際公開第02/08224号、国際公開第02/50061号、国際公開第02/56882号、国際公開第02/96907号、国際公開第2003087098号、国際公開第2003010138号、国際公開第2003064421号、国際公開第2003064431号、国際公開第2004002992号、国際公開第2004002490号、国際公開第2004014361号、国際公開第2004041210,国際公開第2004096982号、国際公開第2002050036号、国際公開第2004058144号、国際公開第2004087145号、国際公開第06002047号、国際公開第06014580号、国際公開第06010040号、国際公開第06017326号、国際公開第06012396号、国際公開第06017468号、国際公開第06020561号、国際公開第01/25227号、国際公開第02/40474号、国際公開第02/07572号、国際公開第2004035569号、国際公開第2004089947号、国際公開第04024712号、国際公開第04024713号、国際公開第04087647号、国際公開第2005016916号、国際公開第2005097781号、国際公開第06010831号、国際公開第04035569号、国際公開第04089947号、国際公開第06021448号、国際公開第06032466号、国際公開第06038172号、国際公開第06046552号、国際公開第06134378号、国際公開第06137485号及び国際公開第08009700号は、抗菌活性を有するキノリン、N-エチルキノロン、N-エチル-アザキノロン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジン及びピペラジン誘導体を開示している。このように、新しい抗菌剤、特に新規な作用機序をもつ抗菌剤に対するニーズがある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新規な化合物又は薬学的に許容されるその塩、それらを含有する対応する医薬組成物及び治療方法又は抗菌剤としての使用に関する。
【０００６】
一態様では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
【化１】
0006757402.tif 000002
［式中、
Z1はC又はNであり、Z2はCH又はNであり、Z1がNであるとき、R1は無く、
R1、R2及びR3は-H又は(C1-C6)アルキルから独立して選択され、
X1はO又はSから選択され、
L1は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR2から選択され、
Xは(C5-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C12)シクロアルキル、又は(C2-C9)複素環から選択され、
L2は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR3から選択され、
YはO、N、及びSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む(C5-C14)ヘテロアリールであり、
ここで、前記(C5-C14)ヘテロアリールは(C1-C6アルキル)、(C1-C6アルコキシ)、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、-O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から独立して選択される少なくとも1つの基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H、(C1-C6)アルキル、-OH、CH2-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル若しくはハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、
mは0〜8の範囲の整数であり、
nは0〜8の範囲の整数であり、
pは0〜8の範囲の整数であり、
qは0〜8の範囲の整数である。］
【０００８】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはN-オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、細菌感染症の治療における医薬の製造に使用するための、本発明の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は対応する医薬組成物の使用を提供する。
【００１２】
本発明の上記及びその他の態様が本明細書に提示される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本出願を通じて、化合物、組成物、及び方法に関する様々な実施形態に言及する。記載されている様々な実施形態は種々の実例を提供することを意味しており、択一的な種の記載と解してはならない。むしろ、本明細書に提供されている様々な実施形態の記載は範囲が重なっていてよいことに留意されたい。本明細書中に述べられている実施形態は単に例示したものであり、本発明の範囲を限定する意味はない。
【００１４】
本明細書で使用されている専門用語は特定の実施形態を記載する目的のみのものであり、本発明の範囲を限定する意図はないことと理解される。本明細書及びその後の特許請求の範囲では、幾つかの用語を使用するが、それらは次の意味を有すると定義される。
【００１５】
更に、上記であれ、後記であれ、本明細書で引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「任意選択で置換されている」とは、例えば、限定されることはないがアルキル、アリール、ヘテロアリール、等を含み得る基が置換されてなくてもよいし、又はその基が規定されている1以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。基が幾つかの別の基から選択され得る場合、選択される基は同一でも異なってもよい。
【００１７】
用語「独立して」とは、1より多くの置換基が幾つかの可能な置換基から選択される場合、その置換基は同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【００１８】
最後に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、前後関係から明らかに他の意味が示されていない限り、単数形態「ある1つの(a)」、「ある1つの(an)」、「その(the)」及び「1つの(one)」は複数の指示対象を含む。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、他に規定されない限り、「アルキル」とは、1〜14個の炭素原子、一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「(Cx-Cy)アルキル」とは、x〜y個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「アルキル」は、例として、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)、及びネオペンチル((CH3)3CCH2-)のような線状及び分岐したヒドロカルビル基を含む。
【００２０】
「アルキレン」とは、1〜10個の炭素原子、一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「(Cu-Cv)アルキレン」とは、u〜v個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。アルキレン基は分岐及び直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「(C1-C6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むことを意味する。そこで、用語「プロピレン」は、次の構造によって例示することができる。
【００２１】
【化２】
0006757402.tif 000003
同様に、用語「ジメチルブチレン」は次の3つ以上の構造のいずれかによって例示することができる。
【００２２】
【化３】
0006757402.tif 000004
更に、用語「(C1-C6)アルキレン」は、次の構造により例示することができるシクロプロピルメチレンのような分岐鎖ヒドロカルビル基を含むことを意味する。
【００２３】
【化４】
0006757402.tif 000005
【００２４】
「アルケニル」とは、2〜10個の炭素原子、一部の実施形態では2〜6個の炭素原子又は2〜4個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1つのビニル不飽和の部位(>C=C<)を有する線状又は分岐したヒドロカルビル基を意味する。例えば、(Cx-Cy)アルケニルは、x〜y個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むことを意味する。
【００２５】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含む線状の一価の炭化水素基又は分岐した一価の炭化水素基を意味する。用語「アルキニル」はまた、1つの三重結合及び1つの二重結合を有するようなヒドロカルビル基も含むことを意味する。例えば、(C2-C6)アルキニルはエチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
【００２６】
「アルコキシ」とは、基-O-アルキルを意味し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びn-ペントキシを含む。
【００２７】
「アシル」とは、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、及び複素環式-C(O)-を意味する。アシルは「アセチル」基CH3C(O)-を含む。
【００２８】
「アシルアミノ」とは、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリール、及び-NR20C(O)複素環式を意味し、ここでR20は水素又はアルキルである。
【００２９】
「アシルオキシ」とは、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、及び複素環式-C(O)O-を意味する。
【００３０】
「アミノ」とは、基-NR21R22を意味し、ここでR21及びR22は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、及び-SO2-複素環から独立して選択され、またR21及びR22は任意選択でそれらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を形成する。R21が水素であり、R22がアルキルであるとき、アミノ基は本明細書中でアルキルアミノという場合がある。R21及びR22がアルキルであるとき、アミノ基は本明細書中でジアルキルアミノという場合がある。一置換のアミノを指すとき、R21又はR22のいずれかは水素であるが両方ではないことを意味する。二置換のアミノを指すとき、R21もR22も水素ではないことを意味する。
【００３１】
「ヒドロキシアミノ」とは、基-NHOHを意味する。
【００３２】
「アルコキシアミノ」とは、基-NHO-アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書で定義されている。
【００３３】
「アミノカルボニル」とは、基-C(O)NR26R27を意味し、ここでR26及びR27は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアシルアミノから独立して選択され、またR26及びR27は任意選択でそれらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を形成する。
【００３４】
「アリール」とは、6〜14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、単一の環(例えば、フェニル)又は複数の縮合(融合)環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する芳香族の基を意味する。環ヘテロ原子をもたない芳香族及び非芳香族環を有する融合、架橋、及びスピロ環系を含む多環系に対して、用語「アリール」又は「Ar」は結合点が芳香族の炭素原子であるときに当てはまる(例えば、5,6,7,8  テトラヒドロナフタレン-2-イルはその結合点が芳香族フェニル環の2-位であるのでアリール基である)。
【００３５】
「AUC」とは、薬剤投与後の時間に対して薬剤の血漿濃度(濃度の対数ではない)をプロットした曲線下の面積を意味する。
【００３６】
「EC50」とは、半最大応答を与える薬剤の濃度を意味する。
【００３７】
「IC50」とは、薬剤の半最大阻害濃度を意味する。ときに、より高い値が指数関数的により大きい効力を示すpIC50スケール(-logIC50)に変換されることもある。
【００３８】
「シアノ」又は「ニトリル」とは、基-CNを意味する。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、環ヘテロ原子をもたず、融合、架橋、及びスピロ環系を含めて単一の環又は複数の環を有する、3〜14個の炭素原子の飽和又は部分的に飽和した環式基を意味する。環ヘテロ原子をもたない芳香族及び非芳香族の環を有する多環系の場合、用語「シクロアルキル」は結合点が非芳香族炭素原子であるときに当てはまる(例えば5,6,7,8,-テトラヒドロナフタレン-5-イル)。用語「シクロアルキル」はシクロヘキセニルのようなシクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含む。複数のビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例はビシクロへキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。2つのそのようなビシクロアルキル多環構造及び名称を次に例示する:
【００４０】
【化５】
0006757402.tif 000006
「(Cu-Cv)シクロアルキル」とは、u〜v個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」とは、互換的に基
【００４２】
【化６】
0006757402.tif 000007
-C(O)O、又は-CO2を意味する。
【００４３】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、1〜3個のハロ基によるアルキル基の置換(例えば、ビハロアルキル又はトリハロアルキル、ビフルオロメチル又はトリフルオロメチル)を意味する。
【００４５】
「ハロアルコキシ」とは、1〜5個(例えばアルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有するとき)又は一部の実施形態では1〜3個のハロ基によるアルコキシ基の置換(例えば  トリフルオロメトキシ、ビハロアルコキシ、トリハロアルコキシ)を意味する。
【００４６】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、基-OHを意味する。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、1〜14個の炭素原子並びに酸素、窒素、及びイオウから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する芳香族の基を意味し、単環(例えばイミダゾリル)及び多環系(例えばベンズイミダゾール-2-イル及びベンズイミダゾール-6-イル)を含む。芳香族及び非芳香族の環を有する融合、架橋、及びスピロ環系を含む多環系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子があり、結合点が芳香族環の原子である(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)場合に当てはまる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び/又はイオウ環原子は任意選択で酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル、又はスルホニル部分を提供する。より具体的には、用語ヘテロアリールは、限定されることはないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ペンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタリミジルを含む。
【００４８】
「複素環式」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、1〜14個の炭素原子及び窒素、イオウ、リン又は酸素から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に飽和した環式基を意味し、単環、及び融合、架橋、及びスピロ環系を含む多環系を含む。芳香族及び/又は非芳香族の環を有する多環系の場合、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子があり、結合点が非芳香族環の原子である場合に当てはまる(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、及びデカヒドロキノリン-6-イル)。一実施形態では、複素環式基の窒素、リン及び/又はイオウ原子は任意選択で酸化されて、N-オキシド、ホスフィナンオキシド(phosphinane oxide)、スルフィニル、スルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロシクリルは、限定されることはないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル、及びピロリジニルを含む。炭素原子の数を示す添え字(例えば、C3-C10)は、ヘテロシクリル基の部分のヘテロ原子の数を除いた炭素原子の総数を意味する。
【００４９】
複素環及びヘテロアリール基の例は、限定されることはないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンともいう)、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルを含む。
【００５０】
「融合複素環式」又は「融合複素環」とは、次の構造により例示されるようにシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子の2つの水素原子の置換によって形成される3〜10員の環状置換基を意味し、ここに示したシクロアルキル基は融合複素環式基で置換された炭素原子に結合した波線で印を付けた結合を含有している。
【００５１】
【化７】
0006757402.tif 000008
【００５２】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又はイオウを意味し、N(O){N+―O-}のような任意の窒素の酸化形態、S(O)及びS(O)2のようなイオウの酸化形態、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００５３】
「オキソ」は(=O)基を意味する。
【００５４】
「タンパク質結合」とは、血漿、組織膜、赤血球及び血液のその他の成分中のタンパク質への薬剤の結合を意味する。
【００５５】
「タンパク質シフト」とは、ヒト血清の不在下及び存在下で決定されたEC50値を比較することによって結合シフトを決定することを意味する。
【００５６】
「ラセミ体」とは鏡像異性体の混合物を意味する。本発明の一実施形態では、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、関与する全ての不斉炭素が1つの立体配置にある少なくとも1つの鏡像異性体が鏡像異性的に富化されている。一般に、鏡像異性的に富化された化合物又は塩に対する言及は、特定の鏡像異性体がその化合物又は塩の全ての鏡像異性体の総重量の50重量%より多いことを示す意味である。
【００５７】
化合物の「溶媒和物」とは、化学量論又は非化学量論量の溶媒に結合した上記定義の化合物を意味する。化合物の溶媒和物は化合物の全ての形態の溶媒和物を含む。ある特定の実施形態では、溶媒は揮発性、非毒性、及び/又はヒトへの微量投与が許容可能である。適切な溶媒和物は水を含む。
【００５８】
「立体異性体」とは、1以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体は鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００５９】
「互変異性体」とは、エノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体のようなプロトンの位置が異なる化合物の代わりの形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールのような環-NH-部分及び環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態を意味する。用語「アトロプ異性体」とは、非対称の軸の結果生じる立体異性体を意味する。これは単結合の回りの制限された回転の結果生じ得、ここでは回転障壁が十分高くて、安定で相互変換しないジアステレオマー又は鏡像異性体種の完全な単離までの異性体種の差別化が可能である。当業者には認識されるように、非対称のRxをコアに導入する際に、アトロプ異性体の形成が可能である。加えて、アトロプ異性体を含む所与の分子に第2のキラル中心が導入されると、2つのキラル要素が一緒になってジアステレオマー及び鏡像異性体の立体化学種を創成することができる。Cx軸の回りの置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換が可能であったりなかったりし、温度に依存し得る。場合によって、アトロプ異性体は室温で迅速に相互変換し得、周囲条件下では分割されない。他の状況では分割及び単離が可能になり得るが、数秒〜数時間又は数日若しくは数月の期間に相互変換が起こり得て、光学純度が時間と共に測定できるほどに低下する。更に他の種は周囲及び/又は昇温下で相互変換が完全に制限され、分割及び単離が可能になり、安定な種が得られる。公知の場合、分割されたアトロプ異性体はらせん命名法を用いて命名された。この名称の場合、軸の前後で最も高い優先度の2つの配位子のみが考慮される。前の配位子1から後の配位子1までの回転優先度が時計回りであると、立体配置はPであり、反時計回りならばMである。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」とは、当技術分野で周知の種々の有機及び無機対イオンから誘導される薬学的に許容される塩を意味し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性の官能性を含むときは、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩のような有機又は無機酸の塩を含む。適切な塩はP. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載されているものを含む。
【００６１】
様々な実施形態では、本発明の化合物が塩基である(塩基性の部分を含む)とき、所望の塩形態は、当技術分野で公知のあらゆる適切な方法で、例えば、無機酸による、又はトリフルオロ酢酸、マンデル酸、マロン酸、ピルビン酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、クエン酸のようなアルファ-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸のようなアミノ酸、ケイヒ酸のような芳香族の酸のような有機酸による遊離の塩基の処理で製造することができる。薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、へプタン酸塩、プロピオール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、並びにキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩及びナフタレン-2-スルホン酸塩のようなスルホン酸塩を含む。
【００６２】
本発明はまた、式(I)〜(VII)それぞれの化合物の様々な重水素化形態、又は薬学的に許容されるその塩も含む。炭素原子に結合している各々の利用可能な水素原子は独立して重水素原子で置き換えることができる。当業者には、本発明の式(I)〜(VII)それぞれの化合物の重水素化形態、又は薬学的に許容されるその塩をいかに合成するか公知である。例えば、アルキル基のような重水素化された材料は、慣用の技術によって製造することができる(例えば:メチル-d3-アミンはAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. No.489,689-2から入手可能である)。
【００６３】
本発明はまた、式(I)〜(VII)それぞれに記載されているものと同じである同位体標識された化合物、又は薬学的に許容されるその塩も含むが、1つ以上の原子が自然界で最も一般的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は3H、11C、14C、18F、123I又は125Iのような水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含む。
【００６４】
上述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば3H又は14Cのような放射活性の同位体が組み込まれているものは、薬剤及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、即ち3H、及び炭素-14、即ち14C同位体はその製造の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C及び18F同位体はPET(陽電子放出断層撮影)に特に有用である。
【００６５】
「患者」又は「対象」とは、哺乳動物を意味し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
【００６６】
実線で示される単結合に隣接して破線がある場合、その破線はその位置における任意選択の二重結合を表す。同様に、実線又は実線の円で示される環構造内に破線の円がある場合、その破線の円は当業者に公知のように環が環の回りに任意選択の置換を有するか否かを考慮して適正な原子価に従って配置された1〜3つの任意選択の二重結合を表し得る。例えば、下記構造中の破線はその位置の二重結合又はその位置の単結合のいずれかを示すことができる。
【００６７】
【化８】
0006757402.tif 000009
同様に、下記環Aは二重結合のないシクロへキシル環であることができるし、又はフェニル環に対する適正な原子価を示す任意の位置に配置された3つの二重結合を有するフェニル環であることもできる。同様に、下記環Bで、X1-X5はいずれもC、CH、又はCH2、N、又はNHから選択されることができ、破線の円は環Bがシクロへキシル若しくはフェニル環又は二重結合をもたないN-含有複素環又は適正な原子価を示す任意の位置に配置された1〜3つの二重結合をもつN-含有ヘテロアリール環であることができるということを意味する。
【００６８】
【化９】
0006757402.tif 000010
アリール又はヘテロアリール環のような芳香族の環を有する特定の化合物又は一般式が描かれている場合、当業者には理解されるように、二重結合の個々の芳香族の位置は、化合物によって、又は式によって異なる位置に描かれていても等価な位置の混合である。例えば、下記の2つのピリジン環(A及びB)で、二重結合は異なる位置に描かれているが、それらは同じ構造及び化合物であることが公知である。
【００６９】
【化１０】
0006757402.tif 000011
【００７０】
一態様では、本発明は、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
【化１１】
0006757402.tif 000012
［式中、
Z1はC又はNであり、Z2はCH又はNであり、Z1がNであるとき、R1は無く、
R1、R2及びR3は-H又は(C1-C6)アルキルから独立して選択され、
X1はO又はSから選択され、
L1は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR2から選択され、
Xは(C5-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C12)シクロアルキル、又は(C2-C9)複素環から選択され、
L2は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR3から選択され、
YはO、N、及びSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む(C5-C14)ヘテロアリールであり、
ここで、前記(C5-C14)ヘテロアリールは、(C1-C6アルキル)、(C1-C6アルコキシ)、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、-O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から独立して選択される少なくとも1つの基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H、(C1-C6)アルキル、-OH、-CH2-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル若しくはハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、
mは0〜8の範囲の整数であり、
nは0〜8の範囲の整数であり、
pは0〜8の範囲の整数であり、
qは0〜8の範囲の整数である。］
【００７２】
式(I)の化合物の溶媒和物及びN-オキシドも本発明により包含され得る。
【００７３】
一実施形態では、Z1がCであるとき、R1はH又は(C1-C6)アルキルであり、Z2はNである。最も好ましくは、そのような実施形態では、R1はHである。一実施形態では、Z1がNである(R1は無い)とき、Z2はCHである。
【００７４】
一実施形態では、X1はOである。一実施形態では、X1がOであるとき、R1はHであり、Z1はCであり、Z2はNである。別の実施形態では、X1がOであるとき、R1はCH3であり、Z1はCであり、Z2はNである。本明細書に記載されているようにZ1、Z2及びR1に対するその他の値が包含される。
【００７５】
一実施形態では、X1はSである。一実施形態では、X1がSであるとき、R1はHであり、Z1はCであり、Z2はNである。別の実施形態では、X1がSであるとき、R1はCH3であり、Z1はCであり、Z2はNである。本明細書に記載されているようにZ1、Z2及びR1に対するその他の値が包含される。
【００７６】
一実施形態では、mは0〜4の範囲であり、nは0〜4の範囲であり、pは0〜4の範囲であり、qは0〜4の範囲である。一実施形態では、mは0〜2の範囲であり、nは0〜2の範囲であり、pは0〜2の範囲であり、qは0〜2の範囲である。別の実施形態では、mは1であり、nは0であり、pは0であり、qは1である。別の実施形態では、mは1であり、nは0であり、pは1であり、qは1である。別の実施形態では、mは1であり、nは1であり、pは0であり、qは1である。別の実施形態では、mは1であり、nは0であり、pは0であり、qは0である。別の実施形態では、mは1であり、nは1であり、pは1であり、qは1である。別の実施形態では、mは1であり、nは1であり、pは0であり、qは0である。別の実施形態では、mは1であり、nは1であり、pは1であり、qは0である。
【００７７】
一実施形態では、L1はNHであり、L2はNHである。別の実施形態では、L1はNHであり、L2は結合である。別の実施形態では、L1はNHであり、L2は-CH(NH2)-である。別の実施形態では、L1はNHであり、L2は-O-である。別の実施形態では、L1はNHであり、X3は-NH-(C=O)-である。別の実施形態では、L1は-NH-(CH2CH-OH)-であり、L2は結合である。
【００７８】
一実施形態では、Xは(C3-C12)シクロアルキルである。別の実施形態では、XはC6シクロアルキルである。別の実施形態では、XはC6複素環である。別の実施形態では、XはC5シクロアルキルである。別の実施形態では、XはC5複素環である。別の実施形態では、XはC4シクロアルキルである。別の実施形態では、XはC6アリールである。別の実施形態では、XはC6ヘテロアリールである。別の実施形態では、XはC5ヘテロアリールである。
【００７９】
一実施形態では、Xは好ましくは式(i)-(xvii)からなる群から選択される。
【００８０】
【化１２】
0006757402.tif 000013
【００８１】
式中、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は各々個別に、H、-NR17(R17はH又は(C1-C6アルキル)、-OH、-(CH2)uOHであり、uは1〜6の範囲の整数である)、(C1-C6アルキル)、(C1-C6アルコキシ)、及びハロゲンからなる群から選択される。一実施形態では、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は各々個別に、H、-OH、-(CH2)OH及びFからなる群から選択される。一実施形態では、R8は-OH又はハロゲンであり、より好ましくは、-OH又はFである。一実施形態では、R9は-OHである。一実施形態では、R10は-OHである。一実施形態では、R11は-OHである。一実施形態では、R12はOH又はCH2OHである。一実施形態では、R13はOH又はCH2OHである。一実施形態では、R14は-OHである。一実施形態では、R15は-OHである。一実施形態では、R16はOH、CH2OH又はNH2である。
【００８２】
一実施形態では、Xは
【００８３】
【化１３】
0006757402.tif 000014
からなる群から選択され得る。
【００８４】
Yに関して、一実施形態では、YはO、N及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む(C10-C14)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンである。一実施形態では、YはO、N、及びSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む10、11、12、13又は14員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンである。
【００８５】
一実施形態では、Yは2つ又は3つの環をもつ融合構造である(C10-C14)ヘテロアリールであり得る。
【００８６】
一実施形態では、Yは窒素、酸素及びイオウから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含むC10ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンである。一実施形態では、Yは2つの環をもつ融合構造である。
【００８７】
一実施形態では、YはN及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むC10ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンである。そのような実施形態では、Yは2つの環をもつ融合構造である。
【００８８】
一実施形態では、YはN及びOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC10ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、及びハロゲンから選択される1個、2個、又は3個の基、より好ましくはC1アルコキシ、Cl又はFから選択される2個又は3個の基により任意選択で置換されている。
【００８９】
一実施形態では、Yは構造(xviii)により表される。
【００９０】
【化１４】
0006757402.tif 000015
ここで、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及びX11は各々C、CH、CH2、N、NH及びSからなる群から独立して選択され、これらの基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により任意選択で置換され得、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン、又は-N=N=Nである。
【００９１】
一実施形態では、Yは次の構造で表され得、
【００９２】
【化１５】
0006757402.tif 000016
ここで、X6、X7、X8、X9、X10及びX11は各々C、CH、及びNからなる群から独立して選択され、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される基により置換されてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル若しくはハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、
【００９３】
【化１６】
0006757402.tif 000017
は二重結合又は単結合であり得、二重結合が存在するとき、X4及びX5はC、CH、及びNから独立して選択され、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン、又は-N=N=Nであり、
単結合が存在するときX4又はX5はC、CH、CH2、N及びNHから独立して選択され、前記C、CH及びN基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン、及び-N=N=Nであり、X4又はX5がCであるとき、オキソにより置換されてもよい。
【００９４】
より好ましい実施形態では、Yは構造(xx)で表される。
【００９５】
【化１７】
0006757402.tif 000018
ここで、X6、X7、X8、X9、X10及びX11は各々C、CH、及びNからなる群から独立して選択され、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、
【００９６】
【化１８】
0006757402.tif 000019
は二重又は単結合であり得、二重結合が存在するとき、X4はCであり、X5はC、CH、及びNから独立して選択され、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン、又は-N=N=Nであり、
単結合が存在するとき、X4はC、CH又はNであり得、X5はC、CH、CH2、N又はNHであり得、前記C、CH及びN基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、X5がCであるとき、オキソにより置換されてもよい。
【００９７】
別の実施形態では、Aは
【００９８】
【化１９】
0006757402.tif 000020
からなる群から選択される構造であり得、
ここで、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X11'、X12、及びX13は各々C、CH、CH2、N、NH、O及びSからなる群から独立して選択され、これらの基は、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により任意選択で置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンである。
【００９９】
一実施形態では、Yは次式で表される。
【０１００】
【化２０】
0006757402.tif 000021
式中、X4はCであり、X5、X6、X7、X8、X9、X11及びX12は独立してC、CH、又はNであり得、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X10はC、CH、CH2、N、NH、O又はSから選択され得、X10がC、CH又はNであるときそのような基は1以上のOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X10がCであるときオキソにより置換されてもよい。一実施形態では、X4はCであり、X5はC-(ハロゲン)であり、X6はCHであり、X7はNであり、X8はCHであり、X9はCHであり、X10はOであり、X11は-C-(C1アルキル)であり、X12はNである。より好ましくは、X4はCであり、X5はC-(Cl)であり、X6はCHであり、X7はNであり、X8はCHであり、X9はCHであり、X10はOであり、X11は-C-(C1アルキル)であり、X12はNである。
【０１０１】
一実施形態では、Yは次式で表される。
【０１０２】
【化２１】
0006757402.tif 000022
式中、X4、X6、X7、X8、X9、X10及びX11'は独立してC、CH又はNであり得、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X5及びX11はC、CH、CH2、N、NH、O又はSから選択され得、X5又はX11がC、CH又はNであるとき、そのような基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X5又はX11がCであるときオキソにより置換されてもよい。好ましい実施形態では、X4、X7、X8及びX10は各々CHであり、X5はCH2であり、X6はCFであり、X9及びX11'は各々Nであり、X11は-C(=O)である。
【０１０３】
一実施形態では、Yは次式で表される。
【０１０４】
【化２２】
0006757402.tif 000023
式中、X4、X5、X6、X7、X8、X9及びX11'は独立してC、CH又はNであり得、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X10及びX11はC、CH、CH2、N、NH、O又はSから選択され得、X10又はX11がC、CH又はNであるとき、そのような基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X10又はX11がCであるときオキソにより置換されてもよい。好ましい実施形態では、X4はCHであり、X5はC-(F)であり、X6はCHであり、X7はCHであり、X8はNであり、X9はCHであり、X10はC-(オキソ)であり、X11はCH2であり、X11'はNである。
【０１０５】
一実施形態では、Yは次式で表される。
【０１０６】
【化２３】
0006757402.tif 000024
式中、X6、X7、X8及びX9は独立してC、CH又はNであり得、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X10、X11、X12及びX13はC、CH、CH2、N、NH、O又はSから選択され得、X10、X11、X12又はX13がC、CH又はNであるとき、そのような基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X10、X11、X12又はX13がCであるときオキソにより置換されていてもよく、
【０１０７】
【化２４】
0006757402.tif 000025
は二重結合又は単結合であり得、二重結合が存在するとき、X4はCであり、X5はC、CH、及びNから独立して選択され、CはOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、
単結合が存在するときX4はC、CH又はNであり得、X5はC、CH、CH2、N又はNHであり得、前記C、CH及びN基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X5がCであるとき、オキソにより置換されてもよい。好ましい実施形態では、
【０１０８】
【化２５】
0006757402.tif 000026
が二重結合として存在するとき、X4はCであり、X5はCH-(ハロゲン)であり、X6はCHであり、X7はCHであり、X8はNであり、X9はCHであり、X10はOであり、X11はCH2であり、X12はCH2であり、X13はOである。より好ましくは、X4はCであり、X5はC-(フルオロ)であり、X6はCHであり、X7はCHであり、X8はNであり、X9はCHであり、X10はOであり、X11はCH2であり、X12はCH2であり、X13はOであり、単結合として存在するとき、X4はNであり、X5はC-(=O)であり、X6はCHであり、X7はCHであり、X8はNであり、X9はCHであり、X10はOであり、X11はCH2であり、X12はCH2であり、X13はOである。
【０１０９】
一実施形態では、Yは次式で表される。
【０１１０】
【化２６】
0006757402.tif 000027
式中、X4、X8、X9、X11、X12及びX13は独立してC、CH又はNであり得、Cは存在するときOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により置換されており、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X5、X6、及びX7はC、CH、CH2、N、NH、O又はSから選択され得、X5、X6又はX7がC、CH又はNであるとき、そのような基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換され、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X5、X6又はX7がCであるときオキソにより置換されてもよい。
【０１１１】
好ましい実施形態では、X4はCH2であり、X5はCH2であり、X6はCH2であり、X7はOであり、X8はCHであり、X9はCHであり、X10はNであり、X11はCHであり、X12はC-(C1-C6アルコキシ)であり、X13はCHである。より好ましくは、X12は-C(C1アルコキシ)である。
【０１１２】
様々な実施形態では、Yは次の群から選択され得る。
【０１１３】
【化２７】
0006757402.tif 000028
【０１１４】
別の態様では、本発明は、式(II)の化合物を、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はN-オキシドと共に提供する。
【０１１５】
【化２８】
0006757402.tif 000029
式中、R29はH、CH=O、及び(C1-C6)アルキルからなる群から選択され、
Xは(C3-C12)シクロアルキル又は(C2-C9)複素環から選択され、
R30はH、CH=O又は(C1-C6)アルキルから選択され、
Yは上に記載したように定義される。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、式(III)の化合物を、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はN-オキシドと共に提供する。
【０１１７】
【化２９】
0006757402.tif 000030
式中、R11、R12、R13、R14、R16及びR17はH、(C1-C6)アルキル、OH、(C1-C6)アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される。
【０１１８】
好ましい実施形態では、R11、R12、R13、R14、R16及びR17はH、C1アルキル、OH、C1アルコキシ、Cl及びFから独立して選択される。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、式(IV)の化合物を、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド、並びに本明細書に記載されているその他の形態と共に提供する。
【０１２０】
【化３０】
0006757402.tif 000031
特に好ましい塩は塩酸塩である。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、式(V)の化合物を提供する。
【０１２２】
【化３１】
0006757402.tif 000032
【０１２３】
式(V)の化合物は、6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド、並びに本明細書に記載されているその他の形態である。特に好ましい塩は塩酸塩である。
【０１２４】
別の態様では、本発明は、式(VI)の化合物を提供する。
【０１２５】
【化３２】
0006757402.tif 000033
式(VI)の化合物は、6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド、並びに本明細書に記載されているその他の形態である。特に好ましい塩は塩酸塩である。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、式(VII)の化合物を提供する。
【０１２７】
【化３３】
0006757402.tif 000034
式(VII)の化合物は、2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド、並びに本明細書に記載されているその他の形態である。式(VII)の化合物の好ましい形態はモノトシル酸塩及びHBr塩であり、最も好ましくは各々結晶の形態で存在する。
【０１２８】
別の態様では、本発明の化合物は以下に記載する物を含む。化合物の番号が以下に挙げる各々と共に記載される。
1.  6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2.  6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
3.  2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
4.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
5.  6-({[(1R,4R)-4-{[(3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
6.  6-{[(2-{4-[3-(2-アミノエトキシ)-6-フルオロキノキサリン-5-イル]フェニル}エチル)アミノ]メチル}-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
7.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
8.  6-({[(1R,4R)-4-{[(2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
9.  6-{[(2-{4-[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]フェニル}エチル)アミノ]メチル}-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
10.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
11.  6-({[(1R,4R)-4-{[(5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
12.  6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
13.  6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
14.  6-({[(1R,4R)-4-[({6-フルオロ-3-[(1E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]キノキサリン-5-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
15.  6-({[(1R,4R)-4-{[(8-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
16.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
17.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
18.  6-({[(1R,3S,4R)-3-ヒドロキシ-4-{[(6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
19.  6-({[(1S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[(6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
20.  6-({[(1R,3S,4R)-3-ヒドロキシ-4-{[(3-メトキシ-6-メチルキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
21.  6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
22.  6-({[(1R,4R)-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
23.  1-(2-アミノエチル)-7-フルオロ-8-{[(1r,4r)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]メトキシ}-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
24.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
25.  7-メトキシ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン
26.  1-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-7-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン
27.  6-[({2-[5-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)ピリミジン-2-イル]エチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
28.  3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-5H,6H-ピリド[2,3-b]ピラジン-6-オン
29.  7-フルオロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
30.  6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-アミノエトキシ)-6-フルオロキノキサリン-5-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
31.  6-[({[(3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
32.  6-メトキシ-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
33.  6-({[(1R,4R)-4-{[(2-メトキシ-1,7-ナフチリジン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
34.  6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
35.  6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
36.  6-フルオロ-3-メトキシ-5-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
37.  6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
38.  6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
39.  6-メトキシ-N-[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]-1,5-ナフチリジン-4-カルボキサミド
40.  6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
41.  6-({[(1R,3S)-3-({[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
42.  6-[({[(3S)-1-(2-{9-オキソ-2H,3H,9H,10H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]キノキサリン-10-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
43.  6-[({[(3S)-1-[2-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
44.  6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
45.  6-フルオロ-5-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3-メトキシ-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
46.  6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
47.  6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
48.  3-メトキシ-5-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
49.  6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
50.  6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
51.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-フルオロ-1-メトキシイソキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
52.  7-フルオロ-8-({[(1S,2R,4S)-2-ヒドロキシ-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1-メチル-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
53.  6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロブチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
54.6-({[(1R,4R)-4-[({3-フルオロ-6-[(1E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,5-ナフチリジン-4-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
55.  6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
56.  6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
57.  6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
58.  4-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-6-メトキシ-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
59.  (2S)-5-フルオロ-2-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.0,4 12]ドデカ-4(12),5,7,9-テトラエン-11-オン
60.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
61.  7-フルオロ-1-メチル-8-{[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]メトキシ}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
62.  6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
63.  6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
64.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
65.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-メトキシキノリン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
66.  7-フルオロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
67.  6-({[(1R,4R)-4-{[(8-フルオロ-6-メトキシキノリン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
68.  6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
69.  6-[({2-[5-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
70.  7-メトキシ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
71.  6-[({[(3S)-1-[2-(3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
72.  6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
73.  6-({[(1R,4R)-1-(ヒドロキシメチル)-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
74.  (3R)-5-フルオロ-3-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.0,4 12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
75.  6-[({2-[4-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
76.  6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-7-フルオロキノリン-8-イル}エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
77.  3-フルオロ-6-メトキシ-4-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,5-1,5-ナフチリジン-1-オン
78.  3-フルオロ-6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ5,5-1,5-ナフチリジン-1-オン
79.  6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-ジメトキシナフタレン-1-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
80.  6-フルオロ-3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
81.  7-メトキシ-1-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン
82.  7-フルオロ-1-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
83.  6-({[(1S,3S)-3-({[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
84.  6-({[1-(2-{6-フルオロ-3-[(ヒドロキシイミノ)メチル]キノキサリン-5-イル}エチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
85.  7-フルオロ-1-メチル-8-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
86.  2-メトキシ-10-{[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-4-オン
87.  3-クロロ-6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ□,5-1,5-ナフチリジン-1-オン
88.  7-クロロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
89.  1-メチル-8-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
90.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
91.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
92.  6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
93.  3-メトキシ-N-[(1R,3R)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}シクロペンチル]キノキサリン-5-カルボキサミド
94.  6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
95.  6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
96.  6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
97.  6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-1-メトキシイソキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
98.  6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-クロロ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
99.  6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロブチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
100.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
101.  6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
102.  7-フルオロ-1-メチル-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
103.  7-フルオロ-1-メチル-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}シクロペンチル]アミノ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
104.  6-フルオロ-5-({[(1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-3-メトキシ-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
105.  6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
106.  6-({[(1S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-[({2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
107.  6-({[(1R,4R)-4-[({2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
108.  6-({[(1R,3S,4R)-3-アミノ-4-[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メトキシ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
109.  6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
110.  6-({[(1R,4R)-4-[({7-クロロ-2-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
111.  6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
112.  6-({[(1S,3R,4S)-3-アミノ-4-[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メトキシ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
113.  7-クロロ-8-({[(1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1-メチル-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
114.  7-フルオロ-1-メチル-8-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
115.  7-フルオロ-1-{[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]メトキシ}-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン、又は
116.  3-メトキシ-N-[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]キノキサリン-5-カルボキサミド
117.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
118.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-クロロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
119.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
120. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-クロロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
121.  6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
122.  6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
123.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
124.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
125.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
126.  6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
127.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
128.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
129. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
130.  6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
131.  6-({[(1R,4R)-4-{[(8-アジド-6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
132.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
133.  6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
134.  6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
135.  3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-5H,6H-ピリド[2,3-b]ピラジン-6-オン
136.  6-メトキシ-4-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
137.  6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
138.  (3R)-5-フルオロ-3-{[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]メチル}-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.0□,12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
139.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
140.  6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
141.  6-({[(1R,4R)-4-{[(5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
142.  6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
143.  6-[({[(3S)-1-[2-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
144.  6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7-メチル-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
145.  6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
146.  7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
147.  6-({[(1R,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
148.  6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
149. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
150.  6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
151.  6-({[(1R,4R)-4-[1-アミノ-2-(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)エチル]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
152.  6-({[(1R,4R)-4-{[(3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
153.  6-[({[(3S)-1-(2-{8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
154.  6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
155.  6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
156.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
157.  6-(ジフルオロメトキシ)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
158.  6-({[(1R,4R)-4-({[3-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロキノキサリン-5-イル]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
159.  6-({[(1R,4R)-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
160.  6-[({2-[5-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)ピリミジン-2-イル]エチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
161.  6-[({[(3S)-1-(2-{6-メトキシ-3-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-4-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7-メチル-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
162.  (2S)-5-フルオロ-2-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.04,12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
163.  7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
164.  (3R)-5-フルオロ-3-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.04,12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
165.  7-フルオロ-1-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
166.  6-フルオロ-3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
167.  7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
168.  7-フルオロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
169.  6-[({[(3S)-1-(2-{9-フルオロ-2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]キノリン-10-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
170.  6-クロロ-3-メトキシ-5-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
171.  7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
172.  6-({[(1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
173.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
174.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-フルオロ-2,5-ジメトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
175.  6-[({[(1R,3S)-3-[({8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
176.  6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン、又は
177.  6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
並びにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及びN-オキシド。合成が具体例により提供されるもの以外の化合物について、上記化合物は本明細書に記載されている教示を利用して製造できる。
【０１２９】
別の態様では、本発明はまた、
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及びN-オキシドも提供する。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及びN-オキシドを提供する。
【０１３１】
本発明の化合物は様々な技術により作成できる。一例として、化合物は一般スキームI、II及びIIIに従って製造することができる。スキーム中に規定されている全ての変数は、他に記載しない限り、本明細書で定義されているものである。
【０１３２】
【化３４】
0006757402.tif 000035
【０１３３】
【化３５】
0006757402.tif 000036
【０１３４】
【化３６】
0006757402.tif 000037
【０１３５】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)若しくは(VII)の本発明の化合物並びに化合物番号1-177、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはN-オキシドを投与することを含む方法も提供する。
【０１３６】
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)若しくは(VII)の本発明の化合物並びに化合物番号1-177、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはN-オキシドの、哺乳動物、例えばヒトにおける細菌感染症の治療に使用するための医薬の製造における使用も提供する。
【０１３７】
本発明はまた、哺乳動物、例えばヒトにおける細菌感染症の治療に使用される、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)若しくは(VII)の本発明の化合物並びに化合物番号1-177、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはN-オキシドも提供する。
【０１３８】
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)若しくは(VII)の本発明の化合物、並びに化合物番号1-177又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も提供する。本発明の目的から、用語「医薬組成物」は医薬製剤を包含し得る。
【０１３９】
本発明の化合物のあるものは水性及び有機溶媒のような溶媒から結晶化又は再結晶化することができる。そのような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論溶媒和物及び凍結乾燥のようなプロセスにより生成し得る可変量の水を含有する化合物を含む。化合物の結晶形態は本発明に包含される。
【０１４０】
尚、「本発明の化合物又は薬学的に許容される塩」のような表現は、本明細書に記載されている化合物、その化合物の薬学的に許容される塩、その化合物の溶媒和物、又はこれらの任意の薬学的に許容される組合せを包含することを意図したものであると理解されよう。説明の目的から、ここで使用される非限定例として、「化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシド」は、更に溶媒和物又はN-オキシドとして存在するこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１４１】
本発明の化合物は医薬組成物に使用することが意図されているので、特定の実施形態では実質的に純粋な、例えば少なくとも60%純粋、より適切には少なくとも75%純粋、特に少なくとも85%、殊に少なくとも98%純粋な形態で提供されることが容易に理解されよう(%は重量対重量基準である)。化合物の不純な調製物は医薬組成物に使用されるより純粋な形態を製造するのに使用することができ、これらの化合物の純粋でない調製物は少なくとも1%、より適切には少なくとも5%、特に10〜59%の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはN-オキシドを含むべきである。
【０１４２】
上述の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は酸付加塩又は第四級アンモニウム塩、例えばその、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくは酒石酸との塩を含む。本発明はあらゆるそのような誘導体に及ぶ。
【０１４３】
本発明の化合物のあるものは光学異性体、例えばジアステレオ異性体及びあらゆる比率の異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明はあらゆるそのような形態、特に純粋な異性体形態を含む。異なる異性体形態は慣用の方法により互いに分離若しくは分割することができ、又は任意の所与の異性体は慣用の合成方法若しくは立体特異的若しくは不斉合成により得ることができる。ある種の本発明の化合物は多形形態で存在することもあり、本発明はそのような多形形態を含む。
【０１４４】
本発明による抗菌性化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒト又は獣医薬に使用するのに便利な何らかの方法で投与用に製剤化し得る。
【０１４５】
本発明の医薬組成物はあらゆる経路での投与用に製剤化することができ、経口、局所又は非経口用に適合した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳動物での細菌感染症の治療に使用することができる。
【０１４６】
組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤又は液体製剤、例えば経口若しくは無菌の非経口溶液、粉末又は懸濁液の形態であり得、吸入組成物としても存在し得る。
【０１４７】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤、眼軟膏剤及び点眼若しくは点耳剤、含浸包帯及びエアゾールとして存在することができ、保存料、薬物浸透を助ける溶媒並びに軟膏及びクリーム内の皮膚軟化剤のような適当な慣用の添加剤を含有し得る。
【０１４８】
製剤はまたクリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールのような適合性の慣用の担体も含有し得る。そのような担体は製剤の約1%〜約98%で存在し得る。より普通には、製剤の約80%以下を形成する。
【０１４９】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位用量提示形態であり得、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン;打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;崩壊剤、例えばジャガイモデンプン;又はラウリル硫酸ナトリウムのような許容可能な湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有し得る。錠剤は通常の製薬習慣上周知の方法に従って被覆することができる。経口の液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシル剤の形態であり得、又は使用前の水又はその他の適切なビヒクルによる再構成用の乾燥製品として提示され得る。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、グリセリンのような油状のエステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール;保存料、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び所望であれば慣用の香味料又は着色剤のような慣用の添加剤を含有し得る。
【０１５０】
坐剤は慣用の坐剤用基剤、例えばココア-バター又はその他のグリセリドを含有する。
【０１５１】
非経口投与の場合、流体の単位剤形は化合物及び無菌のビヒクル、好ましくは水を利用して製造される。化合物は、使用するビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁又は溶解することができる。溶液を製造するには、化合物を注射用の水に溶解し、濾過滅菌した後、適切なバイアル又はアンプルに充填し、密封することができる。
【０１５２】
有利には、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤のような作用物質をビヒクルに溶解することができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結することができ、真空下で水を除くことができる。乾燥した凍結乾燥粉末はその後バイアルに密封し、使用前に注射用の水の付属バイアルを供給して液体を再構成し得る。非経口の懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること及び滅菌は濾過によって実施することができないことを除いて実質的に同じようにして製造される。化合物は無菌のビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含ませて化合物の均一な分布を促進する。
【０１５３】
一実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の本発明の化合物、及び化合物番号1-177並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及びN-オキシドをリポソーム医薬製剤に使用することができる。別の態様では、本発明は水性の内部領域をカプセル化する脂質二重層膜を含むリポソームを含む。水性の領域は、本発明の化合物の1つが内部領域内にトラップされるようにその化合物を含むか、又はある特定の実施形態では化合物は脂質自体内に存在し得る。一例として、一実施形態では、式(VII)の化合物、薬学的に許容されるその塩(本明細書に例示されているものを含む)、溶媒和物及びN-オキシドは、水性の内部領域内に存在し得る。別の例として、別の実施形態では、式(IV)及び(V)の化合物、薬学的に許容されるその塩(本明細書に例示されているものを含む)、溶媒和物及びN-オキシドは、水性の内部領域内又は脂質自体内に存在し得る。
【０１５４】
本発明のリポソームは、当業者に公知の技術に従って、二本鎖リン脂質のような比較的水-不溶性の分子から主として構成される二重層内に界面活性剤を含んでいる。好ましいリン脂質は、限定することなく、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)、卵スフィンゴミエリン(ESM)などを含む。本発明のリポソームに使用することができる界面活性剤の例は、限定することなく、パルミトイルアルコール、ステアロイルアルコール、ミリストイル界面活性剤、ステアロイル界面活性剤、パルミトイル界面活性剤、ポリエチレングリコール、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノオレエート、セラミド、及びPEG-セラミドを含む。特に好ましい界面活性剤は、一例として、コレステロールを含む。他のリゾ脂質も使用することができ、限定されることはないがモノアシルホスファチジルコリンを含み、ここで頭部基はホスファチジルグリセロール、イノシトール、エタノールアミン、又はセラミドであることができ、単一のアシル鎖は例えばC8〜C22であり、1以上のC=C二重結合が鎖内にあることができる。代表的なリゾ脂質は、限定されることはないが、モノパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、モノラウリルホスファチジルコリン(MLPC)、モノミリストイルホスファチジルコリン(MMPC)、モノステアロイルホスファチジルコリン(MSPC)、及びこれらの混合物を含む。
【０１５５】
他の適切な界面活性剤は、例えば、好ましくはC10以下の鎖を有する二本鎖リン脂質、糖脂質、及び胆汁塩を含み得、これらは極めて界面活性であるが、数十ミリモル濃度程度に高い可能性があるそのCMC未満の濃度で二重層を溶解することなく二重層に入る。適切な界面活性剤は、二重層の主要な脂質と適合性であり、脂質が融解して液相になると脱着するものである。主要な脂質と完全に適合性ではない他の界面活性剤も使用できることも了解されたい。リン脂質二重層に使用される追加の適切な界面活性剤は、限定されることはないが、パルミトイルアルコール、ステアロイルアルコール、ミリストイル界面活性剤、ステアロイル界面活性剤、パルミトイル界面活性剤、ポリエチレングリコール、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノオレエート、セラミド、PEG-セラミド、及び治療性の脂質を含む。リポソーム製剤の一例として、そのような製剤は、2種以上のリン脂質及び界面活性剤を、本発明の化合物、例えば6-((((1r,4r)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド、最も好ましくはこの化合物の塩酸塩と共に含み得る。
【０１５６】
本発明の代表的なリポソーム組成物の例は以下を含み、好ましくは6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシド、より好ましくはその塩酸塩を包含するが、他のあらゆる本発明の化合物を含んでいてもよい。
64:33:3の量(モルパーセント)で存在するHSPC:コレステロール:DSPG
55:25:20の量(モルパーセント)で存在するDSPC:コレステロール:DSPG(API濃度はおよそ10mg/ml;全脂質濃度はおよそ40mg/ml、大きさはおよそ100nm)。
【０１５７】
上記規定の製剤は全リポソーム含量に基づいている(活性化合物は含まない)。
【０１５８】
上記製剤は、式IV又はVの化合物(例えば、塩酸形態)を全組成物(リポソーム材料及び活性化合物)に対して20〜25モルパーセントの範囲の量で含み得る。
【０１５９】
本発明の化合物に加えて、6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド、特にこの特定の化合物の塩酸塩と共に含むリポソーム組成物が包含される。
【０１６０】
一般に、本発明によるリポソームは当技術分野で公知の技術によって製造され得る。例えば、米国特許第4,235,871号、国際公開第96/14057号、New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD、Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993及び米国特許第5,882,679号参照。
【０１６１】
一実施形態では、組成物は内部の水性空間を有するリポソームを含み得る。ゲル-相の脂質二重層膜を有するリポソームはリン脂質及びリゾ脂質を含み、リン脂質及びリゾ脂質は二重層膜内に含有される。
【０１６２】
一実施形態では、組成物は吸入組成物として存在し得る。一例として、一実施形態では、そのような組成物は、吸入装置により投与される乾燥粉末組成物の形態で存在し得る。一例として、そのような装置は例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジ、又は例えば積層アルミニウム箔のブリスターを包含することができる。様々な実施形態では、各々のカプセル、カートリッジ又はブリスターは本明細書に示した教示に従う組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例は本明細書に記載されている全ての装置を含めて組成物の単位用量又は複数用量送達を意図したものを含むことができる。一例として、複数用量送達の場合、製剤は予め計量するか(例えば、DISKUS(商標)、英国特許第2242134号、米国特許第6,032,666号、同第5,860,419号、同第5,873,360号、同第5,590,645号、同第6,378,519号及び同第6,536,427号参照又はDiskhaler、英国特許第2178965号、同第2129691号及び同第2169265号、米国特許第4,778,054号、同第4,811,731号、同第5,035,237号参照)又は使用時に計量することができる(例えば、TURBUHALER(商標)、欧州特許第69715号参照、又は米国特許第6,321,747号に記載されている装置)。単位用量装置の一例はROTAHALER(商標)である(英国特許第2064336号参照)。一実施形態では、DISKUS(商標)吸入装置は、その長さに沿って間隔をあけて配置された複数の凹みを有するベースシート及びそれに剥ぎ取ることができるように密封されて複数の容器を画定するカバーシートから形成された細長いストリップを含み、各々の容器は化合物を任意選択で本明細書に教示されている他の賦形剤及び添加剤と共に含有する吸入可能な製剤をその中に有している。剥ぎ取ることができるシールは工学処理されたシールであり、一実施形態では工学処理されたシールは気密シールである。好ましくは、ストリップはロール状に巻き取るのに充分なほど可撓性である。カバーシート及びベースシートは好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有しており、先端部分の少なくとも1つは巻き取り手段に取り付けるように構築されている。また、好ましくは、ベースシートとカバーシートとの間の工学処理されたシールは幅全体に渡って延びている。カバーシートは好ましくはベースシートの第1の端部から縦方向にベースシートから剥ぎ取れる。
【０１６３】
乾燥粉末組成物はまた、別の実施形態では、組成物の2つの異なる成分の別々の格納が可能なELLIPTA(商標)吸入装置でも呈し得る。従って、例えば、これらの成分は、例えば国際公開第03/061743号、国際公開第2007/012871号及び/又は国際公開第2007/068896号に記載されているように、同時に投与可能であるが、例えば別々の医薬組成物として別々に保存される。一実施形態では、ELLIPTA(商標)吸入装置は2つの剥ぎ取ることができるブリスターストリップを有し、各々のストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各々のブリスターストリップ内の複数の容器中に予め計量された用量を含有する。前記装置は内部割出機構を有しており、これは装置が作動させられるたびに、各々のストリップのポケットを開け、各々のストリップの各々の新しく曝露された用量が装置のマウスピースと連通するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置付ける。患者がマウスピースから吸入すると、その結び付いたポケットから各々の用量が同時にマニホールド中に引き出され、マウスピースを介して患者の気道中に引き込まれる。異なる成分の別々の格納が可能な更なる装置はInnovataのDUOHALER(商標)である。更に、様々な構造の吸入装置では、同時の送達に加えて、装置からの医薬組成物の順次又は別々の送達が可能である。
【０１６４】
そのような乾燥粉末吸入組成物は本発明の化合物と共に他の不活性な作用物質を含み得る。不活性な成分は安定性能など改良する賦形剤、担体、添加剤を含めて広く定義される。賦形剤の例はマンニトール、アラビノース、キシリトール及びデキストロースのような単糖類、及びその一水和物、ラクトース、マルトース及びスクロースのような二糖類、並びにデンプン、デキストリン又はデキストランのような多糖類を含む。より好ましい賦形剤はグルコース、フルクトース、マンニトール、スクロース及びラクトースのような微粒子状の結晶糖を含む。殊に好ましい賦形剤は無水ラクトース及びラクトース一水和物である。安定性能添加剤は、限定することなく、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを含む。
【０１６５】
乾燥粉末吸入組成物に使用できる粒子はまたPRINT(登録商標)Technology(Liquidia Technologies, Inc.)によって製造された粒子も含む。特に、粒子はモールドキャビティー内で粒子を作り上げるように意図された材料を成型することによって作成される。モールドはポリマー系のモールドであることができ、モールドキャビティーは所望の形状及び寸法に形成することができる。独特なことに、粒子はモールドのキャビティー内で形成されるので、粒子は形状、大きさ及び組成に関して極めて均一である。本発明の粒子を製造するための方法及び材料は本出願人の以下の発行された特許及び同時係属中の特許出願に更に記載され開示されており、これらは各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。米国特許第8,465,775号、同第8,263,129号、同第8,158,728号、同第8,128,393号、同第8,465,775号、同第7,976,759号、同第8,444,907号及び米国特許出願公開第2013-0249138号、同第2012-0114554号及び同第2009-0250588号。
【０１６６】
複合粒子は一般に非球形であって、粒子が形成されるモールドに対応する工学的に処理された形状を有する。複合粒子は従って形状が実質的に均一、実質的に等しい大きさ、又は形状が実質的に均一で且つ実質的に等しい大きさである。均一性は有利なことに、種々の空気力学的な大きさの粒子を有する他のミル処理、又は噴霧乾燥した材料と比較して単分散である。複合粒子の更なる属性は、その物理的な構造において、全体が一般に均質に中実であり得ることである。即ち、液滴創成及び液体相蒸発法、例えば噴霧乾燥では創成し得る空洞又は大きい多孔構造を欠いている。この均質性は粒子内の材料の高密度化を可能にし、これは組成に関する厳格さ、複合粒子当たりの増大した薬物ローディングなどのような利益を提供し得る。
【０１６７】
本発明のこの態様の1以上の実施形態では、複合粒子は実質的に非多孔質であり得る。成型は、潜在的に、複合粒子が、限定されることはないが、2つの実質的に平行な表面を有するもの、2つの実質的に平行な表面を有し、各々の実質的に平行な表面が実質的に等しい線寸法を有するもの、2つの実質的に平行な表面及び1以上の実質的に平行でない表面を有するものを含めて多種多様な形状で形成されることを可能にする。その他の形状は1以上の角、縁、弧、頂点、及び/又は点、及びこれらの任意の組合せを有するもの、例えば、限定されることはないが、台形、錐体、長方形、及び/又は矢印などのような形状を含む。二次元で、特定の配向から見たとき、他の形状は三角形、四角形、多角形、円などを含み得る。三次元で、形状は直立、切頭、錐台、又は斜の錐体、多角形、ピラミッド、及び円筒形を含み得る。
【０１６８】
本発明の化合物はまた吸入エアゾール製剤を介して投与してもよい。エアゾールは本発明の化合物を液化噴射剤に懸濁又は溶解することにより形成され得る。適切な噴射剤は、ハロカーボン、炭化水素、及びその他の液化ガスを含む。代表的な噴射剤は、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンを含む。式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むエアゾールは通例計量式吸入器(MDI)により患者に投与される。そのような装置は当業者に公知である。エアゾールは、製剤の物理的安定性を改良し、弁性能を改良し、溶解性を改良し、又は味覚を改良するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒及びその他の賦形剤のようなMDIと共に通例使用される追加の薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１６９】
従って、本発明の更なる態様として、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、任意選択で界面活性剤及び/又は共溶媒と組み合わせて含む薬学的エアゾール製剤が提供される。本発明の別の態様によると、噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びこれらの混合物から選択される薬学的エアゾール製剤が提供される。本発明の化合物を含む噴霧送達に適した製剤もまた本発明に包含される。1つの好ましい実施形態では、本発明は、式(VI)の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びN-オキシド(例えば、塩酸塩)を含む吸入製剤を乾燥粉末製剤、エアゾール製剤又は噴霧製剤として含む。
【０１７０】
上記の適切な製剤に対する用量に関して、組成物は0.1重量%から、好ましくは投与の方法に応じて10〜60重量%の化合物を含有し得る。組成物が用量単位を含む場合、各々の単位は好ましくは50〜1000mgの活性成分を含有する。成人のヒトの治療に使用される用量は、投与の経路及び頻度に応じて、好ましくは1日当たり100〜3000mgの範囲、例えば1日当たり1500mgである。そのような用量は1日当たり約1.5〜約50mg/kgに対応する。適切な用量は1日当たり5〜30mg/kgである。
【０１７１】
本発明の化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬又は他の抗菌剤との組合せであり得る。他の抗菌剤がβ-ラクタムであるならばβ-ラクタマーゼ阻害剤も使用し得る。本発明の化合物は、広範囲のグラム陰性菌(例えば、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(stenotrophomonas maltophilla)、サイトロバクター属の種(citrobacter spp)、バークホルデリア・セパシア(burkholderia cepacia)、セラチア・マルセッセンス(serratia marcescens)、及びプロビデンシア・レットゲリ(providencia rettgeri))及びグラム陽性菌(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ビリダンスレンサ球菌群(viridans group Streptococcus)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA))、例えば、バイオテロ用生物体及び嫌気性細菌(例えば、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、B.カカエ(B. caccae)、B.オバタス(B. ovatus)及びB.テタイオタミクロン(B. thetaiotamicron))により引き起こされる細菌感染症、上気道及び/又は下気道感染症、皮膚及び軟組織感染症及び/又は尿路感染症の治療に使用し得る。本発明の化合物はまた結核菌(Mycobacterium tuberculosis)により引き起こされる結核の治療にも使用し得る。本発明の化合物の抗菌活性は本明細書に記載されている方法によって決定することができる。
【０１７２】
様々な実施形態では、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩及びN-オキシドはまた、限定することなく、ペスト菌(Yersinia pestis)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、野兎病菌(Francisella tularensis)、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、ブルセラ・スイス(Brucella suis)、ブルセラ・メリテンシス(Brucella Melitensis)、又はブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)のような1種以上の生物学的脅威又はバイオテロ用生物体に関連する細菌感染症を治療するのにも使用し得る。従って、本発明は、ペスト菌、炭疽菌、野兎病菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、ブルセラ・スイス、ブルセラ・メリテンシス、及びブルセラ・アボルタスからなる群から選択される1種以上の生物体に関連する細菌感染症を治療する方法を提供し、この方法は式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の本発明の化合物、例えば化合物番号1〜177、薬学的に許容されるその塩又はN-オキシドを対象に投与することを含む。本発明はまた、ペスト菌、炭疽菌、野兎病菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、ブルセラ・スイス、ブルセラ・メリテンシス、及びブルセラ・アボルタスからなる群から選択される1種以上の生物体に関連する細菌感染症を治療する方法も提供し、この方法は式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の本発明の化合物、例えば化合物番号1〜177、薬学的に許容されるその塩又はN-オキシドを含む本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を対象に投与することを含む。これらの方法に従って投与される好ましい化合物、薬学的に許容されるその塩又はN-オキシドは式(IV)、(V)、(VI)又は(VII)のものを含み、代表的な化合物、薬学的に許容されるその塩(例えば、塩酸塩)、又はN-オキシドは式(IV)及び(V)のものである。これらの方法に従って投与され得る好ましい医薬製剤は上記のあらゆる製剤、例えば本明細書に一般的に、また具体的に開示されているリポソーム製剤、及び吸入製剤を含む。
【０１７３】
更に、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の本発明の化合物、例えば化合物番号1〜177を含む本発明の化合物は、特に吸入経路を介して投与されるとき、嚢胞性線維症患者における細菌感染症、(1)慢性閉塞性肺疾患(「COPD」)、(2)非-CF(「嚢胞性線維症」)気管支拡張症及び(3)(「院内肺炎」/「人工呼吸器関連肺炎」)HAP/VAPにおける細菌性増悪の予防、治療(例えば、早期治療)及び慢性管理に使用し得る。そのような吸入-関連症候の場合、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおいてそのような症候の治療に使用する医薬の製造における化合物の使用を包含する。本発明はまた、哺乳動物、例えばヒトにおけるそのような症候の治療に使用される本発明の化合物も包含する。これらの方法に使用される代表的な化合物は、本明細書に記載されている好ましい塩形態を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び(VII)のもの、並びに化合物番号1-177、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及びN-オキシドである。
【０１７４】
本明細書中上記で使用されるとき、障害に関して「治療する」又は「治療」は、(1)障害又は障害の生物学的な兆候の1以上を改善又は防止すること、(2)(a)障害を導くか又はその原因となる生物学的なカスケードの1以上の点、又は(b)障害の生物学的な兆候の1以上を妨害すること、(3)障害に関連する症状又は影響の1以上を軽減すること、又は(4)障害又は障害の生物学的な兆候の1以上の進行を遅くすることを意味する。本発明の目的から、障害の「治療する」又は「治療」は障害の予防を含み得る。熟練した技術者には理解されるように、「予防」は絶対的な用語ではない。医学の分野では、「予防」は、障害又はその生物学的な兆候の可能性又は重症度を実質的に減らすか、又はそのような障害又はその生物学的な兆候の発現を遅らせるために薬剤の予防的な投与を意味すると理解される。
【０１７５】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法を含み、この方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に、有効量の本発明の化合物、より好ましくは例えば、
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
の群から選択されるもの、又は本明細書に記載されている全ての好ましい形態を含む、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシドを投与することを含む。
【０１７６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)の細菌感染症の治療に使用するための、本発明の化合物、より好ましくは例えば、
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
の群から選択されるもの、又は本明細書に記載されている全ての好ましい形態を含む、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシドの使用を含む。
【０１７７】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における細菌感染症の治療に使用するための、本発明の化合物、より好ましくは例えば、
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)  シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
の群から選択されるもの、又は本明細書に記載されている全ての好ましい形態を含む、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシドを含む。
【０１７８】
本発明はまた、
【０１７９】
【化３７】
0006757402.tif 000038
0006757402.tif 000039
0006757402.tif 000040
0006757402.tif 000041
である化合物も包含する。
【０１８０】
以下の実施例は幾つかの本発明の化合物及びそれを製造するための中間体の調製を例示する。
【実施例】
【０１８１】
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、種々の変更及び改変が本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。
【０１８２】
［実施例及び実験例］
一般
実施例中の略語:
MS=質量スペクトル
ES=エレクトロスプレー質量分析
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
rt=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Pd/C=炭素担持パラジウム
DCM=ジクロロメタン
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i-PrOH=イソプロパノール
Et2O又はエーテル=ジエチルエーテル
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
EA又はEtOAc=酢酸エチル
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XPhos=ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)-2-ビフェニリル]ホスファン
LAH=水素化アルミニウムリチウム
DIBAL-H=ジ-イソブチルアルミニウム水素化物
K2CO3=炭酸カリウム
NaIO4=過ヨウ素酸ナトリウム
OsO4=四酸化オスミウム
ppm=百万分の1
1H NMR=プロトン核磁気共鳴
TMS=テトラメチルシラン
CDCl3=重水素化クロロホルム
MeOH-d4=テトラ重水素化メタノール
DMSO-d6=ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
MLV-マルチラメラベシクル
LUV-ラージユニラメラベシクル
CF-清澄濾過
SF-滅菌濾過
DSPC-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
DSPG-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1'-rac-グリセロール)
CHOL-コレステロール
API-医薬品有効成分
DF-透析濾過
UF-限外濾過
SEC-サイズ排除クロマトグラフィー
UPLC-超高速液体クロマトグラフィー
MWCO-分画分子量
DLS-動的光散乱法
PCフィルター-ポリカーボネート製フィルター
mPES-変性ポリエーテルスルホン
HFC-ホローファイバーカートリッジ
【０１８３】
1H NMRスペクトルは400又は250MHzで記録し、化学シフトは内部標準のTMSからのppmで報告した。NMRデータの略号は、以下の通りである:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=三重の二重線、td=二重の三重線、app=見かけ、br=幅広。Jは、Hertzで測定したNMRカップリング定数を示す。質量スペクトルは、ESイオン化法を用いて得た。全ての温度は摂氏で報告する。
【０１８４】
セライト(登録商標)は、酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過補助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの商標である。
【０１８５】
当業者であれば、他の調製物の一般的方法と同様の方法で、又は他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等の僅かな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。パラジウム触媒及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化金属に関する反応は、窒素下又は他の不活性ガス下で行った。
【０１８６】
調製A:3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド
【化３８】
0006757402.tif 000042
【０１８７】
(a)3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン
【化３９】
0006757402.tif 000043
6-クロロピラジン-2-アミン(120g、0.93mmol)のCHCl3(1L)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。次いでNBS(247g、1.39mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(1L)で処理した。混合物をCH2Cl2(5×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:DCM=5:1)により精製して粗生成物を得、これをDCM:PE(1:5)中で再結晶化して、生成物(21.7g、11%)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.68(s, 1H), 5.32(s, 2H)。
【０１８８】
(b)6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
【化４０】
0006757402.tif 000044
NaH(28.8mg、60%、0.72mmol)のDMF(5mL)中混合物を、0℃で15分間撹拌し、次いでエチルメルカプトアセテート(86.5mg、0.72mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン(100mg、0.48mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、分取TLC(PE:EA 3:1)により精製して、生成物(30mg、31%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 3.81(s, 2H)。
【０１８９】
(c)6-[(E)-2-フェニルエテニル]-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
【化４１】
0006757402.tif 000045
水2mLを含む1,4-ジオキサン(6mL)中の6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(500mg、2.48mmol)、[(E)-2-フェニルエテニル]ボロン酸(733mg、4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg、0.25mg)及びK2CO3(1.7g、12.40mmol)の混合物を、N2下110℃で終夜撹拌した。水50mLを加えた。反応混合物をEtOAc(5×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜7:1)により精製して、生成物(180mg、27%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=16, 1H), 7.55(d, J=18, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 7.03 d, J=16, 1H), 3.71(s, 2H)。
【０１９０】
(d)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド
【化４２】
0006757402.tif 000046
水0.1mLを含む1,4-ジオキサン(2mL)中の6-[(E)-2-フェニルエテニル]-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(20mg、0.074mmol)、OsO4(1.3mg、0.005mmol)及びNaIO4(24mg、0.11mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に注ぎ入れた。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、生成物(7mg、49%)を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.60(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.90(s, 2H)。
【０１９１】
代替調製A:
(a)メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート
【化４３】
0006757402.tif 000047
メチル6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-ピラジンカルボキシレート(代替調製B(c)参照)(1000g、3.24mol、1当量)、K2CO3(893g、6.47mol、2.0当量)のDMF(10L)中溶液を、20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を-10〜0℃で維持しながら、上記溶液にエチル2-メルカプトアセテート(349g、2.91mol、0.9当量)を滴下した(約1時間で添加が完了した)。温度を70℃で維持しながら、得られた溶液を2時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応物を水20Lによりクエンチした。溶液のpH値を6M塩化水素で3〜4に調節した。得られた溶液を酢酸エチル(3×10L)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で濃縮した。残留した生成物をDCM/EA(1:1)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラムにより精製して、所望の生成物(350g、純度95%、収率35%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.03(1H, s), 5.76(2H, s), 3.86(3H, s)。
【０１９２】
(b)メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート
【化４４】
0006757402.tif 000048
NaOAc(870g、10.6mol、2.0当量)、Pd/C(10%、800g)、メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート(1.6kg、5.28mol、1当量)のMeOH(32L)及びTHF(32L)中溶液を、100Lの圧力タンク反応器(30atm)に入れた。得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を1時間60℃に加熱した。濾過を行ってPd/Cを除去した。得られた混合物をTHF(20L×2)で洗浄した。得られた混合物を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、水2Lに加えた。溶液のpH値を3M塩化水素で3〜4に調節した。固体を濾取し、乾燥して、生成物(0.95kg、純度98%、収率80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.61(1H, s), 8.64(1H, s), 3.90(2H, s), 3.89(3H, s)。
【０１９３】
(c)6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
【化４５】
0006757402.tif 000049
メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート(400g、1.78mol、1当量)のTHF(8L)中溶液を、N2下20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を-10〜0℃で維持しながら、上記溶液にLiBHEt3(1M)(5.7L、3.2当量)を滴下した(約1時間で添加が完了した)。温度を-10〜0℃で維持しながら、得られた溶液を1時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。溶液のpH値を6M塩化水素(約500ml)で3〜4に調節した。得られた溶液をTHF(2×5L)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥して、生成物(189g、純度98%、収率54%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.21(1H, s), 8.17(1H, s), 5.59(1H, b), 4.51(2H, s), 3.78(2H, s)。
【０１９４】
(d)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド
【化４６】
0006757402.tif 000050
6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(200g、1.02mol、1当量)のTHF(4L)及びDCE(4L)中溶液を、20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を75〜80℃で維持しながら、上記溶液にMnO2(2.2kg、25.4mol、25当量)を数回に分けて加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。濾過を行ってMnO2を除去した。濾液を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(60g、純度98%、収率30%)を黄色固体として得た。母液をEA/DCM(1:1)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラムにより精製して、所望の生成物(20g)を淡黄色固体で得た。全部で、生成物(79g、純度95%、収率40%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.65(1H, s), 9.93(1H, s), 8.62(1H, s), 3.92(2H, s)。
【０１９５】
調製B:3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
【化４７】
0006757402.tif 000051
【０１９６】
(a)6-クロロ-3-(メチルオキシ)-2-ピラジンアミン
【化４８】
0006757402.tif 000052
3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン(15g、72mmol)のMeOH(200mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(3.9g、72mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。MeONa(3.9g、72mmol)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)中に注ぎ入れ、DCM(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:DCM5:1)により精製して、生成物(7.5g、65%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.37(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 3.97(s, 3H)。
【０１９７】
(b)3-アミノ-5-クロロ-2(1H)-ピラジノン
【化４９】
0006757402.tif 000053
6-クロロ-3-(メチルオキシ)-2-ピラジンアミン(7.5g、47mmol)のDCE(400mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。BBr3(22mL、23.5mmol)を室温で滴下した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を0℃でCH3OH(50mL)を加えてクエンチした。混合物を室温に加温し、室温で1時間撹拌した。固体を濾取し、DCM(5×10mL)で洗浄した。次いで固体を真空乾固して、生成物(8g)を得た。
【０１９８】
(c)2-クロロ-N-(6-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-ピラジニル)アセトアミド
【化５０】
0006757402.tif 000054
3-アミノ-5-クロロ-2(1H)-ピラジノン(6g、28.8mmol)及びクロロ酢酸無水物(19.7g、115mmol)のCH3CN(80mL)中混合物を、80℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をPE:EA(3:1)で洗浄して、生成物(3g、56%)を黒色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  12.61(brs, 1H), 10.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.49(s, 2H)。
【０１９９】
(d)6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化５１】
0006757402.tif 000055
2-クロロ-N-(6-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-ピラジニル)アセトアミド(3g、13.5mmol)及びKOH(2.3g、40.5mmol)のエタノール(50mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を分取HPLCにより精製して、生成物(1g、39%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.85(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.90(s, 2H).
【０２００】
(e)6-エテニル-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化５２】
0006757402.tif 000056
6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(300mg、1.6mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(1.52g、4.8mmol)及びPd(PPh3)4(184mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)及びトルエン(6mL)中混合物を、N2下100℃で3日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(PE:EA 3:1)により精製して、生成物(40mg、14%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  8.51(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.70(dd, J = 10.8及び17.2 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 1.2及び17.2 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 0.8及び10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)。
【０２０１】
(f)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
【化５３】
0006757402.tif 000057
6-エテニル-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(40mg、0.22mmol)をTHF(3mL)及びH2O(0.6mL)に溶解した。次いで、NaIO4(141mg、0.66mmol)及びOsO4(1.1mg、0.0045mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。水100mLを加えた。混合物をEtOAc(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、固体を濾別した。濾液を分取TLC(PE:EA 1:1)により精製して、生成物(20mg、49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.95(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.99(s, 2H)。
【０２０２】
代替調製B:
(a)6-クロロ-2-ピラジンアミン
【化５４】
0006757402.tif 000058
2,6-ジクロロピラジン(15kg、101.4mol、1.00当量)の水(20L)中溶液を、アンモニア水(25L、25%)を100L圧力タンク反応器に入れた。得られた溶液を120℃で6時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応の進行をTLC(EA:PE=1:1)により監視し、室温に冷却した。固体を濾取した。固体を水で洗浄し、乾燥した。固体を石油エーテルで洗浄して、未反応の出発物質を除去した。生成物(7.8kg、純度=95%、収率60%)を白色固体として得た。
【０２０３】
(b)メチル6-アミノ-2-ピラジンカルボキシレート
【化５５】
0006757402.tif 000059
6-クロロ-2-ピラジンアミン(4kg、31mol、1.00当量)、Et3N(4.7kg、46.5mol、1.50当量)、Pd(OAc)2(139g、0.62mol、0.02当量)、dppf(343g、0.62mol、0.02当量)のメタノール(60L)中溶液を、100Lの圧力タンク反応器(10atm)に入れた。温度を85℃で維持しながら、得られた溶液を5時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をTLC(DCM:MeOH=20:1)により監視し、室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水50Lで洗浄した。濾過物（filter）を集め、乾燥した。生成物(3.8kg、純度=95%、収率80%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 8.27(1H, s), 8.06(1H, s), 6.87(2H, b), 3.84(3H, s). LC-MS: m / z = 154(M+H) +。
【０２０４】
(c)メチル6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-ピラジンカルボキシレート
【化５６】
0006757402.tif 000060
メチル6-アミノ-2-ピラジンカルボキシレート(17kg、111mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(100L)中溶液を、200Lの反応器に入れた。温度を0℃で維持しながら、上記溶液にN-ブロモスクシンイミド(56kg、333mol、3.3当量)を数回に分けて加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をTLC(EA:PE=1:1)により監視した。反応物を水/氷300Lでクエンチした。固体を濾取し、乾燥した。粗生成物をMeOH(5容量:1g)の溶媒中で再結晶化した。生成物(17kg、純度=98%、54%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 7.36(2H, b), 3.87(3H, s)。
【０２０５】
(d)メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
【化５７】
0006757402.tif 000061
エチル6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-ピラジンカルボキシレート(2.5kg、8.1mol、1当量)のメチル2-ヒドロキシアセテート(8.7kg、97.1mol、12当量)中溶液を、N2下20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を50〜60℃で維持しながら、上記溶液にt-BuOK(2.71kg、24.3mol、3当量)を数回に分けて加えた(約1時間で添加が完了した)。温度を50〜60℃で維持しながら、得られた溶液を1時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応を水20Lによりクエンチした。溶液のpH値を6M塩化水素で3〜4に調節した。固体を濾取し、乾燥した。粗生成物をDCM:EA(1:1)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラムにより精製して、所望の生成物(1.3kg、純度95%、収率56%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.97(1H, b), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s)。
【０２０６】
(e)メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
【化５８】
0006757402.tif 000062
NaOAc(1000g、12.2mol、2.06当量)、Pd/C(10%、340g)、メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートのMeOH(34L)及びTHF(34L)中溶液を、100Lの圧力タンク反応器(3atm)に入れた。得られた溶液を30℃で3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を60℃に1時間加熱した。濾過を行ってPd/Cを除去した。得られた混合物をTHF(20L×2)で洗浄した。得られた混合物を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、水2Lに加えた。混合物のpH値を3M塩化水素で3〜4に調節した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(0.9kg、純度98%、収率80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.94(1H, s), 8.39(1H, S), 4.98(2H, s), 3.86(3H, s)。
【０２０７】
(f)6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化５９】
0006757402.tif 000063
メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート(400g、2.22mol、1当量)のTHF(8L)中溶液を、N2下20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を-10〜0℃で維持しながら、溶液にLiBHEt3(1M)(6.1L、3.2当量)を滴下した(約1時間で添加が完了した)。温度を-10〜0℃で維持しながら、得られた溶液を1時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。溶液のpH値を6M塩化水素(約500ml)で3〜4に調節した。得られた溶液をTHF(2×5L)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で(2Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(173g、純度98%、収率50%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.57(1H, s), 7.79(1H, s), 5.47(1H, b), 4.86(2H, s), 4.46(2H, s)。
【０２０８】
(g)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
【化６０】
0006757402.tif 000064
6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(200g、1.1mol、1当量)のTHF(8L)及びDCE(4L)中溶液を、20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を75〜80℃で維持しながら、上記溶液にMnO2(1150g、13.3mol、12当量)を数回に分けて加えた(約24時間で添加が完了した)。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。濾過を行ってMnO2を除去した。濾液を真空下で(2Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(110g、純度98%、収率60%)を灰白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.98(1H, s), 9.88(1H, s), 8.38(1H, s), 5.01(2H, s)。
【０２０９】
【化６１】
0006757402.tif 000065
【０２１０】
[実施例1]
8-(ブロモメチル)-7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン
【化６２】
0006757402.tif 000066
【０２１１】
7-フルオロ-8-メチル-2-(メチルオキシ)キノキサリン(5.037g、26.2mmol)のクロロホルム(101ml)中冷却(0℃)溶液に、NBS(5.13g、28.8mmol)を5分かけて少しずつ加え、続いて過酸化ベンゾイル(0.317g、1.310mmol)を1分かけて少しずつ加えた。氷浴を除去し、反応物を油浴(60℃)中加熱還流した。アルミニウム箔テント内で反応物に照射するために120Wのランプを設置した。反応物を点灯下3.5時間還流し、次いで室温に冷却した。水を反応物(100mL)に加え、有機層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、8-(ブロモメチル)-7-フルオロ-2-メトキシキノキサリンを黄褐色粉体として得た(7.02g、25.9mmol、収率99%)。
LCMS: m/z 271.2 (M+), 273.2 (M+2+).
1H NMR (CDCl3)  ppm: 4.19 (s, 3 H), 5.10 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=9.09 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.22, 5.94 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。
【０２１２】
[実施例2]
tert-ブチル((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
【化６３】
0006757402.tif 000067
【０２１３】
8-(ブロモメチル)-7-フルオロ-2-(メチルオキシ)キノキサリン(4.5g、16.60mmol)及び1,1-ジメチルエチル(trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(4.27g、19.92mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中溶液に、室温でK2CO3(2.75g、19.92mmol)を加え、終夜撹拌した。THFを減圧下で除去し、水(50mL)を残渣に加えた。この混合物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで残渣を溶出液として85%CH2Cl2、14%MeOH及び1%NH4OHを用いるコンビフラッシュにより精製して、tert-ブチル((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(4.57g、11.29mmol、収率68%)を得た。
LCMS: m/z 405.3 (M+1+).
1H NMR (CDCl3)  δ: 1.11 (q, J=11.7 Hz, 2H), 1.20-1.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 2.03 (br. d, J=10.4 Hz, 4H), 2.43 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。
【０２１４】
[実施例3]
(1R,4R)-N1-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン二塩酸塩
【化６４】
0006757402.tif 000068
【０２１５】
10Lのフラスコに、窒素下tert-ブチル(1r,4r)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150g)、DCM(2L)及びメタノール(2L)を加えた。続いてジオキサン中4M HCl(1.38L)を最高温度25℃で滴下した。溶液はスラリーになり、これを終夜撹拌した。LC分析は、95%生成物及び3%出発物質であることを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をMeOH(3×1L)から真空下で再度濃縮して、(1r,4r)-N1-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン二塩酸塩を黄色/白色固体として得た。合計127gを得たが、1H NMRアッセイは87%の活性を示した。110g活性(収率79%)。
1H NMR (D2O, 270MHz):  δ, 1.39-1.71 (4H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 3.12-3.44 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.06 (3H, s), 6.31 (6H, s, 内部標準マレイン酸ピーク), 7.45 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 5.9 Hz及び9.2 Hz)及び8.40 (1H, s)。
【０２１６】
[実施例4]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化６５】
0006757402.tif 000069
【０２１７】
3ッ口フラスコに、窒素下(1R,4R)-N'-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチル)シクロヘキサン1,4ジアミン二塩酸塩(100.6g活性)、3,4ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピラジノ[2,3b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(43g)、IPA(1L)、クロロホルム(6.12L)及び最後にトリエチルアミン(124.8mL)を加えた。次いで反応物をスラリー液として終夜撹拌した。翌日、多量の固体は溶解していたが全てではなかった(小スケールと同様)。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(141.3g)を20分かけて反応物に少しずつ加えた。次いで反応物を3時間撹拌した。試料をLCMSにより分析し、これは82%生成物、8.6%アミン及び1.2%アルデヒドであることを示した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液6.6Lを含む20Lのフラスコに移した。有機物を分離し、水溶液をDCM:MeOH(2×6L:0.6L)で再度抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を10%メタノール:DCMから25%メタノール:DCMで溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ10kg)に供して、6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを得た。生成物のLCMSは98.9%の純度を示し、単一の不純物0.46%を含んだ。物質を真空下50℃で終夜次いで60℃で5時間乾燥して、生成物77.2g(収率69%)を得た。1H NMR(DMSO-d;  500MHz): d (ppm) 11.66-11.69 (m, 1H), 9.15-9.22 (m, 1H), 8.90-8.96 (m, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 4.90 (s, 5H),4.59-4.64 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 6H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 1H).LCMSは98.6%の純度を示し、最大の単一不純物は、0.47%のレベルであった。GCによるMeOH含有率は0.04%であった。
【０２１８】
[実施例5]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、塩酸塩
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(20g、42.8mmol)をメタノール(130mL)及びジクロロメタン(DCM)(130mL)に溶解し、次いで0℃にてEtOH中1.25M HCl(34.2mL、42.8mmol)でゆっくり処理した。塩が沈澱してくるにつれ、溶液は濁ってきた。固体を集め、6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、塩酸塩(20g、39.7mmol、収率93%)を得た。
1H NMR (DMSO, 270MHz):  δ, 0.75-1.36 (4H, m), 1.60-2.05 (4H, m), 2.16-2.47 (2H, m), 3.36 (1H, br s), 3.70 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 5.9 Hz及び9.2 Hz)及び8.59 (1H, s).
MS (ES+) m/z 468.2 (MH+)。
【０２１９】
【化６６】
0006757402.tif 000070
【０２２０】
[実施例6]
tertブチル(1R,3S,4R)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート
【化６７】
0006757402.tif 000071
【０２２１】
10Lのフラスコに、N2下室温でtertブチル(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(87.5g)を、続いて6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-カルバルデヒド(88g、70.5g活性)を仕込んだ。CHCl3(4.4L)を、続いてMeOH(612mL)を仕込んだ-ポット温度15℃。生成した溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物に(透明溶液ポット温度17.4℃)、NaBH(OAc)3(161g)を20分間かけて少しずつ加えた-最大ポット温度=22.4℃。反応混合物を1時間30分撹拌し、TLC(1:1hept-EtOAc及びDCM中5%MeOH Vis:UV)及びLC/LC-MS(UP850RM)用にサンプリングした。合計2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3(4.5L)で少しずつクエンチした。15〜20分間撹拌し、層を分離した。水層をDCM中10%MeOH(2L)で抽出した-水層のLC=UP850AQ。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下40〜45℃で蒸発させた。得られた黄色固体をフラスコに秤量した238.4g。1H NMR(CDCl3)/LC-MS=UP850。粗生成物をDCM中でパックしたシリカ(8kg)上でクロマトグラフィーにかけ、DCM(20L)、DCM中0.5%MeOH(20L)、DCM中1%MeOH(20L)、DCM中2%MeOH(20L)、DCM中4%MeOH(20L)、DCM中5%MeOH(20L及び20L)、DCM中7.5%MeOH(20L)、DCM中10%MeOH(20L)で溶出した。フラクションサイズ約9-10L。F13から16を真空下で蒸発させて、淡黄色固体114.3g(フラスコ中)を得た。1H NMR(CDCl3)/LC/LC-MS=UP850A(NMRにより約4%MeOH→活性=109.7g)LCにより97.8%(二量体<1%)LC-MSにより96.9%二量体(1%)。F17から20をF12と共に真空下蒸発させて、tertブチル(1R,3S,4R)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート43.7g(フラスコ中)を黄色固体として得た=UP850B。1HNMR (CDCl3)/LC/LC-MS = UP850B (NMR  約7.7% DCM +約2.3% MeOH, LC 91.5% (2.74%二量体))
MS (ES+) m/z 421.5 (MH+)。
【０２２２】
[実施例7]
(1S,2R,5R)-2-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-5-アミノシクロヘキサノール二塩酸塩
【化６８】
0006757402.tif 000072
【０２２３】
5Lのフラスコに、室温でtertブチル(1R,3S,4R)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(114.3g、109.7g活性)のDCM(1.1L)及びMeOH(1.1L)中溶液を仕込んだ。ポット温度を30℃未満に維持しながら、ジオキサン中4M HCl(979mL)を1時間30分かけて加えた-添加完了時固体が沈澱し始めた。室温で20時間撹拌した。LC用に反応混合物(懸濁液)をサンプリングした(UP851RM)-LCにより反応は完了していた。UP851及びUP852を合わせ、真空下40〜45℃で蒸発させた(F/C、PTFEポンプ)。薄茶褐色固体152g(フラスコ中)が得られた。1H-NMR(DMSO-d6)=UP851、1H-NMR(MeOH-d4)=UP851CD3OD、1H-NMRアッセイ(フマル酸、CD3OD)=UP851アッセイ。NMRアッセイにより90%活性。LC-MS(GSK方法)=UP851。全ての塊が微粉に粉砕されるまで、固体2.47gをDCM(25mL)中で2時間スラリー化し、濾過し、DCM(2×10mL)で洗浄し、15〜20分間乾燥を続けた。パックした重量2.37g。GSK LC-MS/1H-NMR(CD3OD)=UP851A。LC-MS分析を行った。UP851→97%、二量体約0.1%、最大の不純物約0.3%(GSK方法)。UP851A→97.18%。DCM中でのスラリー化は必要ではなかった。全てをそのまま次のステージに使用した。
1H NMR (d3-MeOH, 270MHz):  δ, 1.37-2.55 (6H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 4.21 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 4.71-4.89 (2H, m), 4.95 (10H, s), 7.56 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 5.9及び9.5 Hz)及び8.56 (1H, s)。
【０２２４】
[実施例8]
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩
【化６９】
0006757402.tif 000073
【０２２５】
(1S,2R,5R)-2-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-5-アミノシクロヘキサノール.2HCl(133g活性)を、N2下室温でCHCl3(6.65L)中で懸濁した。3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(57.7g活性)、続いてIPA(930mL)及びNEt3(142mL)を仕込んだ。懸濁液をN2下室温で終夜撹拌した。透明溶液が生成した。ポット温度=19.4℃。NaBH(OAc)3(144g)を30分間かけて仕込んだ。観測された最大ポット温度は23.2℃であった。2時間撹拌し、TLC(DCM中10%MeOH、Vis:UV)用にサンプリングした-TLCによりアルデヒドが検出された。NaBH(OAc)3(36g)を加え、室温で更に1時間撹拌を続け、TLC及びLC-MS(UP855RM、GSK方法)用にサンプリングした-TLCによりアルデヒドが消費されていた。反応混合物をCHCl3(2L)で希釈し、15分撹拌した。飽和NaHCO3(9.5L)を含む20Lのフラスコ中に15〜20分間かけて反応混合物を真空移液した。15分+15分間撹拌し、層を分離した。水層をDCM中20%MeOH(3×3L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×2L)で洗浄し、乾燥し、濾過した。得られたLC-MS(UP855RM)は、87.35%生成物、2.17%アルデヒド、5.05%アミンであり、個々に0.7%を超える他の不純物は無いことを示した。有機層を真空下40〜45℃で蒸発させた。薄茶褐色固体245.8g(フラスコ中)が得られた。1H NMR(DMSO-d6)=UP855=LC-MS(GSK)。NMRにより約12.5%IPA、約5%EtOH(CHCl3から)、約0.5%DCM。LC-MSにより92.22%生成物、2.45%アルデヒド、2.25%アミン。固体をDCM(2L)及びMeOH(500mL)中に入れ、DCM中でパックしたシリカ(10kg)上でのクロマトグラフィー用にシリカ(250g)上に吸着させた。物質を10%MeOH:DCMから20%MeOH:DCMから0.5%NH4OH、19.5%MeOH:DCMの濃度勾配を用いて精製し、これにより生成物を溶出させた。合計100gをLCMSによる純度96.99%で単離した。多くの再結晶化/スラリー化を遊離塩基及び塩について検討した。最も可能性ある3種の結果について、グラムスケールにスケールアップした。
【０２２６】
熱エタノールスラリー化(40容量EtOHを10容量部に加えた)、冷却及び濾過を遊離塩基(4.77g)に行った。これにより純度98.2%で物質を得た。回収率80%(3.82g)。
熱エタノールスラリー化(50容量EtOHを10容量部に加えた)、冷却及び濾過を塩(2.46g)に行った。これにより純度98.3%で物質を得た。回収率73%(1.93g)。
熱エタノールスラリー化(50容量EtOHを10容量部に加えた)し、50℃に冷却し、TBME(10容量)を加え、室温に冷却し、塩(2.42g)を濾別した。これにより純度98.1%で物質を得た。回収率76%(2.42g)。
一部の物質(1g)を5-8%MeOH、0.5%NH4OH及びDCMを用いて再度カラムに通し、これにより物質0.88g(88%)を純度98.6%で単離した。
【０２２７】
塩/遊離塩基に対して多くの再結晶化/スラリー化条件を試験した後、遊離塩基をエタノール(40容量)中で熱スラリー化し、続いて室温に冷却し、濾過すると、必要な純度(98.2%)及び収率が得られることが分かった。スラリー化が約4gスケールでうまく試験できた（trialled）ので、このプロセスをバルクで繰り返した。精製した遊離塩基を用いる小スケールでの塩形成は6%メタノールが存在することを示しており、これはエタノールからの再濃縮及び乾燥では除去されなかった。塩形成をMeOH(20容量)、EtOH(20容量)及びDCM(36容量)を用いて繰り返した。この塩形成から得られた物質は、所望のLC純度で許容できるレベルのメタノールを含有していた。このプロセスを多量の物質で繰り返して、6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩79.3gをLCMSによる純度98.4%で得た。
1H NMR (DMSO, 270MHz):  δ, 1.16-1.69 (3H, m), 1.74-1.96 (1H, m), 1.96-2.29 (2H, m), 2.87 (1H, br s), 2.96-3.13 (1H, m), 3.92 (2H, br s), 4.10 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 4.40 (2H, br s), 4.89 (2H, s), 5.17 (1H, br s), 7.58 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.9及び9.2 Hz)及び8.62 (1H, s).
MS (ES+) m/z 484.1 (MH+)。
【０２２８】
中心のリンカー
tert-ブチル((1R,3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
【化７０】
0006757402.tif 000074
【０２２９】
【化７１】
0006757402.tif 000075
【０２３０】
[実施例9]
ベンジルシクロヘキサ-3-エン-1-イルカルバメート
【化７２】
0006757402.tif 000076
【０２３１】
シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(17.5kg、138.9mol、1.00当量)のトルエン(305L)中溶液に、TEA(15.4kg、152.5mol、1.10当量)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(40.1kg、145.8mol、1.05当量)を加えた。反応物を窒素の不活性雰囲気でパージした。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。次いで温度を110℃で維持しながら、得られた溶液を更に2.5時間加熱した。フェニルメタノール(16.5kg、152.8mol、1.10当量)を上記溶液中に滴下した。得られた溶液を110℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をTLC(EA:PE=1:4)により監視した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM(500L)で希釈し、次いで10%2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸2×100L及び飽和重炭酸ナトリウム2×50L並びにH2O(1×100L)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0-10%)を用いるシリカゲルカラム上に適用して、ベンジルシクロヘキサ-3-エニルカルバメート14kg(純度=97%、収率=44%)を白色固体として得た。
ES, (m/z): 232 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.560-1.657 (1H, m), 1.858-1.957(2H, m), 2.127-2.153 (2H,m), 2.388-2.446 (1H, d, J = 17.4 Hz),3.893 (1H, s), 4.824 (1H, s), 5.118(1H,s), 5.581-5.725 (2H, m), 7.280-7.393 (5H, m)。
【０２３２】
[実施例10]
ベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート
【化７３】
0006757402.tif 000077
【０２３３】
ベンジルシクロヘキサ-3-エニルカルバメート(2.2kg、9.5mol、1.00当量)のジクロロメタン(25L)中溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(2.14kg、12.4mol、1.30当量)を10〜15℃で少しずつ加えた。得られた溶液を15℃で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をTLC(DCM/PE/TBME=1/10/10)により監視した。固体を濾別し、濾過を行った。濾液を22%ピロ亜硫酸ナトリウム5L及び15%重炭酸ナトリウム7.5Lで洗浄した。得られた混合物をブライン5Lで洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0-1/4)を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート750g(純度=98%、収率=32%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 248 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.485-1.561 (2H, m), 1.832-1.998(2H, m), 2.084-2.278 (2H,m), 3.192 (2H, s),3.755 (1H, s), 5.051 (2H, s), 5.093-5.135(1H, d, J=12.6Hz), 7.280-7.411(5H, m)。
【０２３４】
[実施例11]
ベンジル((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
【化７４】
0006757402.tif 000078
【０２３５】
ベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート(500g、2.02mol、1.00当量)のACN(10L)中溶液に、25℃でLiClO4(2146g、20.2mol、10.00当量)及び(S)-1-フェニルエタンアミン(269g、2.22mol、1.10当量)を加えた。得られた溶液を85℃で18時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をHPLCにより監視した。得られた溶液をDCM(10000mL)で希釈し、次いでH2O(2×5000mL)及びブライン5000mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をEA(4000mL)中で再結晶化することにより精製した。これによりPH-GBI-16-50異性体390g(化学純度=98%、収率=52%)を白色固体として得た。
【０２３６】
キラル分割:PH-GBI-16-50異性体(390g、1.06mol、1.00当量)のエタノール(4.7L)中溶液に、D-DBTA(387g、1.08mol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を78℃で30分間撹拌し、水/氷浴で0℃に冷却した。固体を濾取し、濾液を保存した。固体をエタノール(3.1L)に加え、得られた溶液を78℃で1時間撹拌し、水/氷浴で0℃に冷却した。固体を濾取し、濾液を保存した。固体をH2O(1L)に加え、pHを9〜10に調節するために炭酸ナトリウムを使用した。得られた溶液をEtOAc(2×1L)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート134g(光学純度=99%ee、収率=23%)を無色シロップ状物として得た。
【０２３７】
上記濾液を濃縮し、塩基性化し、上記と同様の方法で濃縮した。これにより白色固体240gを得た。固体をMeOH(720mL)中で再結晶化した。濾液を真空下で濃縮した。生成物をMeOH(450mL)中で再結晶化した。これによりPH-GBI-16-50B(150g、純度=94%ee)を白色固体として得た。生成物をMeOH(150mL)中でもう1回再結晶化して、ベンジル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート85g(純度=99%ee、収率=14%)を得た。
(ES, m/z): 369 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:0.978-1.127 (3H, m), 1.361-1.383(3H, d, J=6.6Hz), 2.004-2.038 (2H, m), 2.144-2.305 (2H, m), 3.223-3.303 (1H, m), 3.583-3.608 (1H, d, J=7.5Hz), 3.968-4.033(1H, m), 4.616-4.641(1H, d, J=7.5Hz), 5.081(2H, s), 7.233-7.389(8H, m)。
【０２３８】
[実施例12]
tert-ブチル((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
【化７５】
0006757402.tif 000079
【０２３９】
ベンジル((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(400g、1.09mol、1.00当量)のメタノール(6000mL)中溶液に、Boc2O(236g、1.08mol、1.00当量)及びパラジウム炭素(含水)(40g)を加えた。次いで水素ガスを混合物中に吹き込んだ。得られた溶液を15℃で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEA(400ml)に溶解し、多量の白色固体が分離し、固体を濾取した。これによりtert-ブチル((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート315g(純度=99%ee、収率=87%)を白色固体として得た。(ES, m/z): 335 [M+1]+
1H-NMRδ:0.950-1.101 (3H, m), 1.354-1.376(3H, d, J=6.6Hz), 1.463(9H,s), 1.993-2.026 (2H, m), 2.139-2.272 (2H, m), 3.206-3.289 (1H, m), 3.506 (1H, s), 3.966-4.032(1H, m), 4.351-4.372(1H, d, J=6.3Hz), 7.239- 7.378(5H, m)。
【０２４０】
[実施例13]
tert-ブチル((1R,3R,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
【化７６】
0006757402.tif 000080
【０２４１】
3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(315g、0.943mol、1.00当量)のメタノール(4500mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(含水)(160g)をN2下注意深く加えた。次いで水素ガスを混合物中に吹き込んだ。得られた溶液を30℃で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これによりtert-ブチル((1R,3R,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート213g(純度=99%ee、収率=98%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMRδ:1.211-1.280 (3H, m), 1.447(9H, s), 1.853-2.082(5H, m), 2.252-2.299 (1H, m), 2.384-2.464 (1H, m), 3.175-3.257(1H, m), 3.531 (1H, s), 4.492(1H, s)。
【０２４２】
[実施例14]
ベンジルtert-ブチル((1R,2R,4R)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート
【化７７】
0006757402.tif 000081
【０２４３】
tert-ブチル((1R,3R,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(213g、0.926mol、1.00当量)のTHF(3.5L)中溶液に、0℃でNa2CO3(147g、1.39mol、1.50当量)を加えた。温度を0℃で維持しながら、上記溶液にベンジルカルボノクロリデート(236g、1.39mol、1.50当量)のTHF(500mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応を氷/水15Lを加えることによりクエンチした。多量の白色固体が分離し、固体を濾取した。得られた固体を水(1000×2ml)で洗浄した。固体を真空下乾燥機中で乾燥した。これによりベンジルtert-ブチル((1R,2R,4R)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート309g(純度=98%、収率=91%)を灰白色固体として得た。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.148-1.343 (4H, m), 1.452 (9H,s), 2.012-2.072 (2H, m),2.300-2.348 (1H, m), 2.974 (1H,s), 3.434-3.502(3H, m), 4.504 (1H, s), 4.809 (1H, s), 5.126 (2H, s), 4.27-4.38 (2H, m), 7.361-7.409 (5H, m)。
【０２４４】
[実施例15]
(1S,2R,5R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル4-ニトロベンゾエート
【化７８】
0006757402.tif 000082
【０２４５】
トリフェニルホスフィン(295.8g、1.125mol、1.50当量、98%)のTHF(4000mL)中溶液に、温度を0〜5℃で維持しながら、THF(1500ml)中のDEAD(195.7g、1.125mol、1.50当量、98%)を1時間で滴下した。得られた溶液を0〜5℃で10分間撹拌した後、温度を0〜5℃で維持しながら、4-ニトロ安息香酸(125.2g、0.750mol、1.00当量、99%)を数回に分けて加えた(約30分で添加が完了した)。得られた溶液を0〜5℃で10分間撹拌した後、温度を0〜5℃で維持しながら、ベンジルtert-ブチル((1R,2R,4R)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(273g、0.750mol、1.00当量、98%)を数回に分けて加えた(約10分で添加が完了した)。得られた溶液を5〜20℃で3時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応をブライン2.5Lを加えることによりクエンチし、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をEA(5L)に溶解し、ブライン2.5Lで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再度真空下で濃縮した。粗製物をMeOH(2700ml)中で再結晶化することにより精製した。これにより(1S,2R,5R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル4-ニトロベンゾエート267g(純度=98%、収率=62%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 458 [M-56+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.20-1.36 (1H, m), 1.42(9H, s), 1.52-1.69(2H, m), 1.75-1.89 (1H,m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.42(1H, s), 4.86-4.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.04-5.09 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.33 (5H, s), 8.18-8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.29-8.32 (2H, d, J =8.7Hz)。
【０２４６】
[実施例16]
ベンジルtert-ブチル((1R,2S,4R)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート
【化７９】
0006757402.tif 000083
【０２４７】
(1S,2R,5R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル4-ニトロベンゾエート(267g、0.52mol、1.00当量、98%)のMeOH/THF(1700/1700mL)中溶液に、25℃でH2O(1000ml)中のK2CO3(9.7g、70.16mmol、4.00当量、98%)を加えた。得られた溶液を25℃で3.5時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。得られた溶液をPE/H2O(1400/1600ml)で希釈し、生成物を濾取し、減圧下乾燥機中で乾燥した。これによりベンジルtert-ブチル((1R,2S,4R)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート172g(純度=98%、収率=91%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ1.161-1.299 (2H, m), 1.299-1.366(10H, s), 1.792-1.817 (3H,m), 1.993-2.047 (1H, m), 2.142-2.196 (1H, m), 3.618 (1H, s), 3.819 (1H, s), 4.1068(1H, s), 4.345(1H, s), 5.109-5.189 (3H, m), 7.305 -7.380 (5H, m)。
【０２４８】
[実施例17]
tert-ブチル((1R,3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
【化８０】
0006757402.tif 000084
【０２４９】
ベンジルtert-ブチル((1R,2S,4R)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(170g、0.467mol、1.00当量、98%)のMeOH/THF(1700/1700ml)中溶液に、Pd/C(含水、34g)を加えた。得られた溶液をH2雰囲気にて25℃で反応させた。出発物質が完全に消費されるまで(約4時間)、反応の進行をLCMSにより監視した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEA(200ml)に溶解し、多量の白色固体が分離し、固体を濾取した。これによりtert-ブチル((1R,3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート100g(純度=98%、収率=93%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.271-1.456 (3H, m), 1.509 (9H, S), 1.524-1.593(2H,m), 1.791 (3H, m), 1.990-2.032 (1H, m), 2.167-2.219 (1H, m), 2.825-2.886 (1H, m), 3.820-3.828(2H, d, J = 2.4Hz), 4.323(1H, s)。
【０２５０】
【化８１】
0006757402.tif 000085
【０２５１】
[実施例18]
ベンジル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
【化８２】
0006757402.tif 000086
【０２５２】
ベンジル(1R,3R,6S)-7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イルカルバメート(500g、2.02mol、1.00当量)のACN(10L)中溶液に、25℃でLiClO4(2146g、20.2mol、10.00当量)及び(S)-1-フェニルエタンアミン(269g、2.22mol、1.10当量)を加えた。得られた溶液を85℃で18時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をHLCにより監視した。得られた溶液をDCM(10000mL)で希釈し、次いでH2O(2×5000mL)及びブライン(1×5000mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をEA(4000mL)中で再結晶化することにより精製した。これによりPH-GBI-16-50異性体390g(化学純度=98%、収率=52%)を白色固体として得た。
【０２５３】
キラル分割:PH-GBI-16-50異性体(390g、1.06mol、1.00当量)のエタノール(4.7L)中溶液に、D-DBTA(387g、1.08mol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を78℃で30分間撹拌し、水/氷浴で0℃に冷却した。固体を濾取し、濾液を保存した。固体をエタノール(3.1L)に加え、得られた溶液を78℃で1時間撹拌し、水/氷浴で0℃に冷却した。固体を濾取し、濾液を保存した。固体をH2O(1L)に加え、炭酸ナトリウムを用いてpHを9〜10に調節した。得られた溶液をEtOAc(2×1L)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、PH-GBI-16-50A(134g、光学純度=99%ee、収率=23%)を無色シロップ状物として得た。
【０２５４】
上記濾液を濃縮し、塩基性化し、上記と同様の方法で濃縮した。これにより白色固体240gを得た。固体をMeOH(720mL)中で再結晶化した。濾液を真空下で濃縮した。生成物をMeOH(450mL)中で再結晶化した。これによりPH-GBI-16-50B(150g、純度=94%ee)を白色固体として得た。生成物をMeOH(150mL)中でもう1回再結晶化して、ベンジル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート85g(純度=99%ee、収率=14%)を得た。
(ES, m/z): 369 [M+1]+
1H-NMR:     (300 MHz, CDCl3), δ:0.940-1.267 (4H, m), 1.306-1.366(3H, d, J=18Hz), 1.893-2.022 (2H, m), 2.300-2.398 (2H, m), 3.170-3.250 (2H, m), 3.586-3.613 (2H, t, J=8.1Hz), 3.883-3.948(1H, m), 4.703(1H, s), 5.097(2H, s), 7.242-7.379(8H, m)。
【０２５５】
[実施例19]
tert-ブチル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
【化８３】
0006757402.tif 000087
【０２５６】
ベンジル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(250g、0.679mol、1.00当量)のメタノール(3750mL)中溶液に、Boc2O(148g、0679mol、1.00当量)及びパラジウム炭素(含水)(25g)を加えた。次いで水素ガスを混合物中に吹き込んだ。得られた溶液を15℃で4.5時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEA(500ml)に溶解し、多量の白色固体が分離し、固体を濾取した。これによりtert-ブチル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート205g(純度=99%ee、収率=90%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 335 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.111-1.273 (4H, m), 1.337-1.359(3H, d, J=6.6Hz), 1.463(9H,s), 1.889-2.010 (2H, m), 2.289-2.369 (2H, m), 3.148-3.230 (1H, m), 3.498 (2H, s), 3.881-3.945(1H, m), 4.446(1H, s), 7.233- 7.343(5H, m)。
【０２５７】
[実施例20]
tert-ブチル((1S,3S,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
【化８４】
0006757402.tif 000088
【０２５８】
tert-ブチル((1S,3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(203g、0.608mol、1.00当量)のメタノール(3000mL)中溶液に、Pd(OH)2(含水、120g)をN2下注意深く加えた。次いで水素ガスを混合物中に吹き込んだ。得られた溶液を30℃で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これによりtert-ブチル((1S,3S,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート117g(純度=99%ee、収率=84%)を灰白色固体として得た。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.202-1.262 (3H, m), 1.449(9H, s), 1.855-2.005(5H, m), 2.256-2.380 (1H, m), 2.394-2.460 (1H, m), 3.174-3.255(1H, m), 3.535 (1H, s), 4.481(1H, s)。
【０２５９】
[実施例21]
ベンジルtert-ブチル((1S,2S,4S)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート
【化８５】
0006757402.tif 000089
【０２６０】
tert-ブチル((1S,3S,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(117g、0.507mol、1.00当量、99%)のTHF(1.5L)中溶液に、0℃でNa2CO3(80.5g、0.759mol、1.50当量、98%)を加えた。ベンジルカルボノクロリデート(12.9g、0.759mol、1.50当量、98%)のTHF(500mL)中溶液を、温度を0℃で維持しながら、上記溶液に滴下した。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応を氷/水10Lを加えることによりクエンチし、多量の白色固体が分離し、固体を濾取した。得られた固体を水(500×2ml)で洗浄した。固体を真空下乾燥機中で乾燥した。これによりベンジルtert-ブチル((1S,2S,4S)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート162g(純度=98%、収率=87%)を灰白色固体として得た。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: δ:1.184-1.352 (4H, m), 1.447 (9H, s), 2.005-2.045(2H,m), 2.287-2.334 (1H, m), 3.431-3.496 (3H, m), 4.537-4.582 (1H, s), 4.920(1H, s), 5.119-5.166(2H, m), 7.280-7.396(5H,m)。
【０２６１】
[実施例22]
(1R,2S,5S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル4-ニトロベンゾエート
【化８６】
0006757402.tif 000090
【０２６２】
トリフェニルホスフィン(181g、0.688mol、1.50当量、98%)のTHF(2700mL)中溶液に、温度を0〜5℃で維持しながら、THF(600ml)中のDEAD(174g、0.689mol、1.50当量、98%)を0.5時間で滴下した。得られた溶液を0〜5℃で20分間撹拌した後、温度を0〜5℃で維持しながら、4-ニトロ安息香酸(76.6g、0.458mol、1.00当量、99%)を数回に分けて加えた(約30分で添加が完了した)。得られた溶液を0〜5℃で20分間撹拌した後、ベンジルtert-ブチル((1S,2S,4S)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(162g、0.445mol、1.00当量、98%)を加えた。得られた溶液を5〜20℃で2.5時間反応させた。反応の進行をLCMSにより監視した。反応をブライン1.5Lを加えることによりクエンチし、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をEA(2L)に溶解し、ブライン1Lで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再度真空下で濃縮した。粗製物をMeOH(1500ml)中で再結晶化することにより精製した。これにより(1R,2S,5S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル4-ニトロベンゾエート150g(純度=96%、収率=65.7%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 458 [M-56+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 1.27(1H, s), 1.42 (9H, s), 1.52-1.64 (1H, m), 1.81-1.86 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, d, J=12Hz), 2.39-2.44 (2H, d, J=15Hz), 3.80-3.89 (2H, m), 4.43 (1H, s), 4.87-4.90 (1H, d, J=9Hz), 5.04-5.13(2H, m), 5.53(1H, s), 7.33(5H, s), 8.17-8.22 (2H, m), 8.29-8.32(2H, d, J = 9Hz)。
【０２６３】
[実施例23]
ベンジルtert-ブチル((1S,2R,4S)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート
【化８７】
0006757402.tif 000091
【０２６４】
(1R,2S,5S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル4-ニトロベンゾエート(150g、0.292mol、1.00当量、96%)のMeOH/THF(750/750mL)中溶液に、25℃でH2O(600ml)中のK2CO3(161g、1.169mol、4.00当量、98%)を加えた。得られた溶液を25℃で2時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。得られた溶液をPE/H2O(750/900ml)で希釈し、生成物を濾取し、減圧下乾燥機中で乾燥した。これによりベンジルtert-ブチル((1S,2R,4S)-2-ヒドロキシシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート102g(純度=98%、収率=96%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR :  δ1.218-1.365(2H,m), 1.444(10H,s), 1.706-1.789(3H,m), 1.974-2.037 (1H, m), 2.136-2.180 (1H, m), 3.591-3.619(1H,m), 3.849(1H.s), 4.100(1H,s), 4.369(1H,s), 5.103(1H,s), 5.239(1H,s), 7.280-7.401(5H,m)。
【０２６５】
[実施例24]
tert-ブチル((1S,3R,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
【化８８】
0006757402.tif 000092
【０２６６】
0006757402.tif 000093
【０２６７】
tert-ブチル((1S,3R,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(100g、0.275mol、1.00当量、98%)のMeOH/THF(1000/1000ml)中溶液に、Pd/C(含水、10g)を加えた。得られた溶液をH2雰囲気にて25℃で反応させた。出発物質が完全に消費されるまで(約3時間)、反応の進行をLCMSにより監視した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEA(200ml)に溶解し、多量の白色固体が分離し、固体を濾取した。これによりtert-ブチル((1S,3R,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート59g(純度=98%、収率=93%)を白色固体として得た。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.05-1.35 (3H, m), 1.509 (9H, S), 1.522-1.715(3H,m), 1.976-2.038 (1H, m), 2.152-2.231 (1H, m), 2.815-2.877 (1H, m), 3.818-3.827(2H, d,J = 2.7Hz), 4.333(1H, s)。
【０２６８】
【化８９】
0006757402.tif 000094
【０２６９】
[実施例25]
tert-ブチル(1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート
【化９０】
0006757402.tif 000095
【０２７０】
tert-ブチル-(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(77g、0.33mol、1当量)をクロロホルム(3.9L)及びメタノール(540ml)に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-カルバルデヒド(62.0g、0.30mol、0.9当量)を反応に仕込み、これを室温で終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(141.6g、0.67mol、2当量)を20分かけて反応物に少しずつ加えた(12.6から18.2℃に発熱)。次いで反応物を室温で2時間撹拌した。反応はTLC及びLC(AM620A)により完了しており、飽和NaHCO3水溶液(5.75L)を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層を10%MeOH:DCM(2L)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体(AM620B、190g)を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し:ジクロロメタン中でパックし、1%MeOH:DCM(20L)、2%MeOH:DCM(20L)、4%MeOH:DCM(20L)、5%MeOH:DCM(40L)、7.5%MeOH:DCM(30L)、10%MeOH:DCM(30L)で溶出したシリカ=8kg。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、tert-ブチル(1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート135.5g(活性=129.8g、収率=100%)をLCによる純度99.4%で得た。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ, 0.92-1.28 (3H, m), 1.29-1.47 (11H, m), 1.48-1.70 (1H, m), 1.79-2.02 (1H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.37-2.55 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.67 (1H, br s), 4.06 (3H, s), 4.13 (1H, br s), 4.21-4.28 (2H, m), 4.33 (1H, br s), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 5.7及び8.9 Hz)及び8.40 (1H, s)。
【０２７１】
[実施例26]
(1R,2S,5S)-2-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-5-アミノシクロヘキサノール.2HCl
【化９１】
0006757402.tif 000096
【０２７２】
tert-ブチル(1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(129.8g、0.30mol、1当量)をジクロロメタン(1.5L)及びメタノール(1.5L)に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。1,4-ジオキサン中4M HCl(1.16L、4.63mol、15当量)を、(反応温度を25℃未満に維持しながら)30分かけて反応物にゆっくり加えた。次いで反応物を室温で終夜撹拌した(15分間撹拌した後、白色固体が溶液から沈澱してきた)。翌朝、反応はTLC及びLC(AM622A)により完了しており、真空下で濃縮して、(1R,2S,5S)-2-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-5-アミノシクロヘキサノール.2HCl(128.9g、活性=116.01g、収率=95.5%)を灰白色固体として1H nmrアッセイによる純度90%で得た。
1H NMR (D2O, 270MHz):  δ, 1.40-1.60 (1H, m), 1.62-1.76 (1H, m), 1.77-1.96 (1H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.39-3.58 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.52 (1H, s), 4.61-4.74 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.9及び9.2 Hz)及び8.36 (1H, s)。
【０２７３】
[実施例27]
6-(((1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩
【化９２】
0006757402.tif 000097
【０２７４】
(1R,2S,5S)-2-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-5-アミノシクロヘキサノール.2HCl(115.2g、293mol、1当量)を、クロロホルム(5.95L)及びイソプロパノール(825ml)中で懸濁させた。トリエチルアミン(123ml、879mol、3当量)を反応に仕込み、これを窒素雰囲気下に置いた。3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(47.2g、263.7mol、0.9当量)を反応に仕込み、これを室温で終夜撹拌した(朝には溶液になっていた)。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(186.3g、879mol、3当量)を20分かけて反応物に仕込んだ。次いで反応物を室温で2.5時間撹拌し、サンプリングし(AM625A)、アルデヒドが1.4%だけ残っていた。反応を飽和NaHCO3水溶液(10L)を加えることによりクエンチした。溶液を20分間撹拌し、次いで層を分離した。水層を20%MeOH:DCM(5×3L)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカ300g上に吸着させた後、クロマトグラフィーにより精製した: DCM中でパックし、10%MeOH:DCM(180L)、0.5%NH4OH:8%MeOH:DCM(60L)、0.5%NH4OH:10%MeOH:DCMで溶出したシリカ=10kg。生成物を含むフラクションを真空下で濃縮して、6-(((1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン109.6g(AM625B、収率=86.0%)をLCMSによる純度98.6%で得た。
【０２７５】
6-(((1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1g)を、ジクロロメタン(36ml)、メタノール(20ml)及びエタノール(20ml)中で懸濁させ、窒素雰囲気下に置いた。Et2O中2M HCl(1ml)を懸濁液に加え、数分後、溶液を得た。反応物を真空下で濃縮して、灰白色固体970mg(AM625C)をLCMSによる純度98.7%及び最大の不純物のレベル0.37%で得た。モノHCl塩のCl含有率は8.25%(理論的Cl含有率=6.82%)であった。モノHCl塩のCl含有率が高いため、遊離塩基を試験すると、1.4%のClを含んでいた。一部の遊離塩基(5g、AM625B)を10%MeOH:DCM(100ml)に溶解して、懸濁液が得られた。更に20%MeOH:DCM(50ml)を懸濁液に加えても、固体は完全には溶解しなかった。飽和K2CO3水溶液(20ml)の溶液を懸濁液に加えると、溶液が得られた。層を分離し、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体4.22g(AM625D)をLCMSによる純度98.5%及びCl含有率0%で得た。残ったAM625B(103.4g)を10%MeOH:DCM(2L)及び20%MeOH:DCM(1L)にとり、飽和K2CO3水溶液(400ml)で洗浄した。層を分離し、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体95.1g(AM625E)をLCMSによる純度98.5%(0.46%のレベルで1つの不純物)で得た。水層を10%MeOH:DCM(2×1L)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体2.3g(AM625F)を得た。
【０２７６】
AM625E(1g)をジクロロメタン(36ml)、メタノール(20ml)及びエタノール(20ml)中に懸濁させ、窒素雰囲気下に置いた。Et2O中2M HCl(1ml)を懸濁液に加え、数分後溶液を得た。反応物を真空下で濃縮して、灰白色固体1.08g(AM625G)をCl含有率7.7%及び純度98.6%で得た。
【０２７７】
AM625E(1g)をジクロロメタン(36ml)、メタノール(20ml)及びエタノール(20ml)中に懸濁させ、窒素雰囲気下に置いた。Et2O中2M HCl(0.95ml)を懸濁液に加え、数分後溶液を得た。反応物を真空下で濃縮して、灰白色固体1.08g(AM625H)をCl含有率6.9%及び純度98.5%で得た。
【０２７８】
残った遊離塩基をジクロロメタン(3.47L)、メタノール(1.93L)及びエタノール(1.93L)中に入れ、窒素雰囲気下に置いた。Et2O中2M HCl(91.6ml)を懸濁液に加え、数分後溶液を得た。反応物を真空下で濃縮して、白色固体(100.5g、AM625I)を得、これを乾燥機中で終夜乾燥して、96.0g(AM625J)をLCMSによる純度98.6%及び1つの不純物のレベル0.59%で得た。
【０２７９】
AM625J(5g)をエタノール(100ml)中で懸濁させ、加熱還流した。50容量を加えるまで、エタノールを10容量分ずつ増加させた。反応物はまだ懸濁液であり、これを室温に冷却した。懸濁液を濾過して、白色固体3.25g(AM625K)を純度99.4%で得、不純物は0.18%のレベルに減少した。回収を増加させるため、更に2回のトライアルをAM625J(2×2.5g)並びに20容量及び30容量のエタノールを用いて行った。懸濁液を1時間加熱還流した後、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノール(30ml)で洗浄して、白色固体:AM625L(20容量)=2.43g、LCMS=99.1%、不純物=0.41%及びAM625M(30容量)=2.41g、LCMS=99.1%、不純物=0.37%を得た。
【０２８０】
残ったAM625J(85.2g)をフラスコに仕込み、続いてエタノール(2.5L)を仕込み、窒素雰囲気下に置いた。懸濁液を加熱還流し、1時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをエタノール(300ml)で洗浄した。濾過ケーキ(AM625N)を乾燥機中45℃で終夜乾燥して、白色固体90g(AM625O)を得、これは1H nmrにより5.5%エタノールを含んでいた。高いエタノール含有率のため、AM625Oを乾燥機中50℃で更に5時間乾燥して、6-(((1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩86.5gを白色固体(AM625P)としてLCMSによる純度99.1%(不純物=0.41%)で得た。Cl含有率=6.84%(理論的Cl含有率=6.82%)及びGCによる溶媒:EtOH=2901ppm、MeOH=425ppm、Et2O=4ppm及びDCM=642ppm。
1H NMR (DMSO, 270MHz):  δ, 1.13-1.70 (3H, m), 1.72-1.94 (1H, m), 1.94-2.31 (2H, m), 2.73-3.11 (2H, m), 3.19-3.57 (1H, m), 3.89 (2H, br s), 4.01-4.27 (4H, m), 4.37 (2H, br s), 4.78-5.24 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 5.9及び9.2 Hz)及び8.62 (1H, s).
MS (ES+) m/z 484.5 (MH+)。
【０２８１】
【化９３】
0006757402.tif 000098
【０２８２】
ステージ1:2-(6-メトキシ-3-オキソピリド[3,2-b]ピラジン-4(3H)-イル)アセトアルデヒド
【化９４】
0006757402.tif 000099
【０２８３】
6-メトキシ-4-(2,2-ジメトキシエチル)ピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン(80g)を1Lのフランジ付きフラスコ中で撹拌した。TFA/水50:50(500ml)をゆっくり加え、反応物を2時間撹拌した。LC分析は出発物質が残っていないことを示した。TFAを真空下で除去した。残渣をDCM(800ml)と飽和NaHCO3(800ml)との間で分配した。水相をDCM(2×400ml)で更に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。粗製物をトルエン(2×400ml)と共沸させて、最後のTFAを除去して、紫緑色固体64.6gを収率98%及び1H NMRによる純度>95%で得、痕跡量のトルエンが存在していた。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ3.90 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s)及び9.7 (1H, s)。
【０２８４】
ステージ2:tert-ブチル((S)-1-(2-(6-メトキシ-3-オキソピリド[3,2-b]ピラジン-4(3H)-イル)エチル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
【化９５】
0006757402.tif 000100
【０２８５】
6-メトキシ-4-(2,2-ジメトキシエチル)ピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン(44g)及びtert-ブチル((R)-ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート(40g)を、N2下室温でクロロホルム(640ml)/MeOH(160ml)中にて終夜撹拌した。反応物の温度が30℃以上に上がらないように、NaBH(OAc)3を少しずつ加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。TLC分析は、出発物質が残っていないことを示した(溶媒系:10%MeOH:90%DCM)。反応をNaHCO3の飽和溶液(800ml)で注意深くクエンチした。水相及び有機相を分配し、水相をDCM(2×500ml)で抽出した。合わせた有機相を水(1L)及びブライン(1L)で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を前反応からの粗製物と合わせ、DCMに溶解し、シリカカラム(2.5kg)上にロードした。生成物を0-1%メタノール/DCMで溶出した。純生成物が単離されなかったので、物質を100%EtOAc次いで3%及び5%MeOHで溶出するカラム(シリカ2.5kg)に再度通すと、不純物が除去された。生成物を含むフラクションを蒸発させて、生成物86g(17%EtOAcが存在)を1H NMRによる純度>95%及びLCMSによる純度96%で得た。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ1.42-1.47 (10H, m), 1.81-2.00 (1H, m), 2.20-2.45 (1H, m), 2.45-2.81 (5H, m), 2.81-3.20 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.41-4.68 (2H, m), 4.83-5.02 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz)及び8.13 (1H, s)。
【０２８６】
ステージ3:4-(2-((S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-メトキシピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン二塩酸塩
【化９６】
0006757402.tif 000101
【０２８７】
tert-ブチル((S)-1-(2-(6-メトキシ-3-オキソピリド[3,2-b]ピラジン-4(3H)-イル)エチル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート(35g)のDCM(500ml)/MeOH(500ml)中溶液に、N2下室温でジオキサン中4M HCl(300ml)を、温度が25℃を超えない速度で滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、4時間後、LC分析は反応が完了していることを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、4-(2-((S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-メトキシピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン二塩酸塩25gを収率77%で得た。1H NMR(DMSO)は所望の生成物と一致した。内部標準としてマレイン酸を使用する1H NMRアッセイは、純度100%を示した。
1H NMR (DMSO, 270MHz):  δ1.60-2.39 (2H, m), 2.56-3.44 (6H, m), 3.44-3.91 (4H, m), 3.91-4.14 (5H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12-8.16 (2H, m), 8.23-8.49 (3H, m)及び11.46-11.62 (1H, m)。
【０２８８】
[実施例28]
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
【化９７】
0006757402.tif 000102
【０２８９】
4-(2-((S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-メトキシピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン二塩酸塩、80%活性(1.25g、1g活性、2.67mmol、1当量)、7,8-ジヒドロ-7-オキソ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-カルバルデヒド85%活性(0.51g、0.43g活性、2.4mmol、0.9当量)、トリエチルアミン(1.1ml、8.01mmol、3当量)を、CHCl3(50ml)、IPA(7ml)中に入れた。反応混合物を終夜撹拌し、続いてNaBH(OAc)3(1.13g、5.34mmol、2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を2時間撹拌し、LCMS分析は反応が完了していることを示した。反応混合物をCHCl3(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(75ml)で洗浄した。水溶液をCHCl3(2×100ml)で抽出した。合わせた有機物を水(150ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。以下に記載した通りに精製するために、粗生成物を引き続く反応から単離した粗製物と合わせた。
【０２９０】
[実施例29]
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
【化９８】
0006757402.tif 000103
【０２９１】
4-(2-((S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-メトキシピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン二塩酸塩、80%活性(5g、4g活性、10.7mmol、1当量)、7,8-ジヒドロ-7-オキソ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-カルバルデヒド85%活性(2g、1.7g活性、9.63mmol、0.9当量)、トリエチルアミン(4.4ml、32.1mmol、3当量)を、CHCl3(200ml)、IPA(28ml)中に入れた。反応混合物を終夜撹拌し、続いてNaBH(OAc)3(4.5g、21.4mmol、2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を2時間撹拌し、LCMS分析は反応が完了していることを示した。反応混合物をCHCl3(200ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(300ml)で洗浄した。水溶液をCHCl3(2×400ml)で抽出した。合わせた有機物を水(600ml)、ブライン(400ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。以下に記載した通りに精製するために、粗生成物を引き続く反応から単離した粗製物と合わせた。
【０２９２】
[実施例30]
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
【化９９】
0006757402.tif 000104
【０２９３】
4-(2-((S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-メトキシピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン二塩酸塩、90%活性(1.11g、1g活性、2.67mmol、1当量)、7,8-ジヒドロ-7-オキソ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-カルバルデヒド85%活性(0.51g、0.43g活性、2.4mmol、0.9当量)、トリエチルアミン(1.1ml、8.01mmol、3当量)を、CHCl3(50ml)、IPA(7ml)中に入れた。反応混合物を終夜撹拌し、続いてNaBH(OAc)3(1.13g、5.34mmol、2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を2時間撹拌し、LCMS分析は反応が完了していることを示した。反応混合物をCHCl3(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(75ml)で洗浄した。水溶液をCHCl3(2×100ml)で抽出した。合わせた有機物を水(150ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。以下に記載した通りに精製するために、粗生成物を引き続く反応から単離した粗製物と合わせた。
【０２９４】
[実施例31]
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
【化１００】
0006757402.tif 000105
【０２９５】
4-(2-((S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-メトキシピリド[3,2-b]ピラジン-3(4H)-オン二塩酸塩、85%活性(23g、19.5g活性、0.052mol、1当量)、7,8-ジヒドロ-7-オキソ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-カルバルデヒド85%活性(9.9g、8.4g活性、0.0468mol、0.9当量)、トリエチルアミン(21.8ml、0.156mol、3当量)を、CHCl3(1.2L)、IPA(170ml)中に入れた。反応混合物を終夜撹拌し、続いてNaBH(OAc)3(22g、0.104mol、2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を2時間撹拌し、LCMS分析は反応が完了していることを示した。反応混合物をCHCl3(1.2L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1.5L)で洗浄した。水溶液をCHCl3(2×1L)で抽出した。合わせた有機物を水(3L)、ブライン(2L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。以下に記載した通りに精製するために、粗生成物を引き続く反応から単離した粗製物と合わせた。
【０２９６】
粗製の2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン(バッチ1-4)の精製
バッチ1(1.5g)、バッチ2(5.8g)、バッチ3(1.2g)及びバッチ4(25g)をDCM中に入れ、DCMでパックしたシリカカラム(2kg)上にロードした。カラムをDCM:IPA:NH4OH 70:29:1を用いて行った。フラクション32-55は生成物を含んでおり、これを真空下で濃縮して、2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン20.3gを収率71%で得た。1H NMR(CDCl3)は所望の生成物と一致し、約4%のIPAを含んでいた。LCMSは、純度98.1%であり、>0.4%の単一不純物を含んでいないことを示した。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ  1.36-1.60 (1H, m), 1.86-2.13 (1H, m) 2.32-3.09 (9H, m), 3.90 (2H, s), 4.49-4.67 (4H, m), 4.49-4.67 (4H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, s)及び8.15 (1H, s).
MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
【０２９７】
【化１０１】
0006757402.tif 000106
【０２９８】
ステージ1:2-(7-メトキシ-2-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド
【化１０２】
0006757402.tif 000107
【０２９９】
出発物質(73.8g)及びH2O(516ml)に、TFA(516ml)を温度<20℃で1時間かけて滴下した。室温で2-3時間撹拌した(僅かな発熱)。TLC:hept:EtOAc1:1-出発物質無し。反応物を飽和NaHCO3溶液(5L)[pH約7]に注意深く加えた。Et2O(2L)及びEtOAc(2×2L)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(1L)及びブライン(500ml)で洗浄した。乾燥し、濾過し、濃縮して、34gを得た。水溶液をEtOAc(3×1L)で逆抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、21gを得た。合計55g、収率=90.3%。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ, 3.91 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz)及び9.65 (1H, s)。
【０３００】
ステージ2出発物質:ベンジル((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
【化１０３】
0006757402.tif 000108
【０３０１】
DCM(800ml)及びMeOH(800ml)中のN-Boc出発物質(60g)に、4M HCl/ジオキサン(800ml)を温度20〜25℃で0.5時間かけて加えた。(僅かな発熱)。室温で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、白色固体49.0gを得た。収率=100%
1H NMR (DMSO, 270MHz):  δ, 2.07-2.40 (1H, m), 2.73-3.00 (1H, m), 3.00-3.45 (5H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.40-5.54 (1H, m), 7.21-7.54 (5H, m),及び9.09-9.63 (2H, m)。
【０３０２】
ステージ2:ベンジルN-{[(3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}カルバメート
【化１０４】
0006757402.tif 000109
【０３０３】
2Lのフラスコに、ピロリジン.HCl(52.6g)、「アルデヒド」(40g)、DCM(800ml)及びMeOH(160ml)を仕込んだ。NEt3(18.5g)を温度20〜25℃(僅かな発熱)で20分かけて滴下して、黄色溶液(pH>7)を得た。NaBH(OAc)3(116.9g)[T=25℃]を加え、室温で4時間撹拌した。最小量での後処理:NMRでは完了していなかった。反応物を終夜撹拌した。最小量で後処理し、TLCでは完了している。飽和NaHCO3溶液(700ml)(pH>7)を加えた。有機相を分離した。水相を10%MeOH/DCM(250ml)で抽出した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、黄色油状物70gを得た。シリカ(150g)上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1kg)、EtOAc100%-20%MeOH/EtOAcにより精製した。生成物フラクション-22.4g(バッチ1)。カラムフラッシュ(MeOH)-13g(バッチ2)及びトップスポットフラクション-9.5g(バッチ3)。カラムからのシリカをDCM/MeOH 10% (3L)中でスラリー化し、濾過し、真空下で濃縮して、13gを得た。分析は生成物が存在していないことを示した。バッチ1(22.4g)及びバッチ2(13g)を再度カラムに通した。シリカ質量2.5kg。溶媒システム:20%MeOH/EtOAc。生成物を含むフラクションを真空下で濃縮して、25gを得た。1H NMR(CDCl3)は、所望の生成物と純度約90%で一致しており、30%EtOAcを含んでいた-活性量17.5g、収率21%。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ, 2.16-2.53 (1H, m), 2.60-3.12 (6H, m), 3.13-3.57 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.19-4.32 (2H, m), 4.52-4.74 (2H, m), 5.08 (2H, br s), 5.27-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27-7.38 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.5 Hz),及び7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３０４】
ステージ3:1-(2-((3S,4S)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-7-メトキシ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１０５】
0006757402.tif 000110
【０３０５】
Pd(OH)2(2g)を、MeOH(20ml)を含むフラスコに加えた。MeOH(180ml)に溶解した1-(2-((3S,4S)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-7-メトキシ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンベンジルカルバメート(17.7g、39.1mmol、1当量)をフラスコに加えた。混合物にH2を吹き込みながら反応混合物を撹拌した。2時間後のLC分析は、生成物が痕跡量生成していることを示した。異なるバッチからのPd(OH)2(2g)を更に加え、H2を更に2時間吹き込みながら反応を続けた。LC分析は、出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過パッドをMeOH(1L)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粘稠性油状物14.5gを収率116%で得た。LCMS分析は、73%の純度であることを示した。物質を小スケール反応からの粗生成物(7.3g)と合わせ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカ質量:1kg。溶媒系:1%NH4OH、29%MeOH、70%DCMから1%NH4OH、39%MeOH、70%DCMに増加。検出:UV/ニンヒドリン。生成物を含むフラクションを真空下で濃縮して、15.1gを得た。LCMS分析は純度88%を示した。1H NMR(MeOD)は所望の生成物と一致した。内部標準としてマレイン酸を使用する1H NMRアッセイは、活性73%を示した-活性量=11g。
1H NMR (MeOD, 270MHz):  δ, 2.09-2.40 (1H, m), 2.40-3.10 (7H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 4.04 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.24-4.46 (1H, m), 4.52-4.72 (2H, m), 5.48 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.4及び3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.6及び3.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.7及び3.0 Hz)及び7.92 (1H, dd, J = 8.6及び3.0 Hz).
MS (ES+) m/z 318.9 (MH+)。
【０３０６】
[実施例32]
【化１０６】
0006757402.tif 000111
【０３０７】
1-(2-((3S,4S)-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-7-メトキシ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン73%活性(13.7g、10g活性、31.4mmol、1当量)、3,4ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド74%活性(7.45g、5.5g活性、28.26mmol、0.9当量)を、CHCl3(500ml)及びIPA(70ml)中に入れた。反応混合物を終夜撹拌し、続いてNaBH(OAc)3(16.6g、78.5mmol、2.5当量)を少しずつ加えた。反応混合物を3時間撹拌し、その後LCMS分析は反応が完了していることを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(600ml)でクエンチした。水相を10%MeOH/DCM(2×1L)で抽出した。合わせた有機物を水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、小スケール反応からの物質と合わせた。合わせた物質を真空下で濃縮して、粗製の固体18.8gを得た。物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカ質量:750g。溶媒系:1%NH4OH、9%MeOH、90%DCM。検出:UV。生成物フラクションを3バッチで濃縮した。バッチ1、フラクション18-22-7.9g。LC純度-91.6%、最大の単一不純物2.8%。バッチ2、フラクション17-1.9g、LC純度-77.6%、最大の単一不純物8.8%。バッチ3フラクション23-1.3g、LC純度-83.8%、最大の単一不純物3.5%。以下の改変を組み込んでカラムを繰り返し行った:
【０３０８】
代替溶媒系 1%NH4OH、15%IPA、84%DCM
50%細粒シリカ及び50%順相シリカ(100当量)のブレンドを使用した。
生成物を含むフラクションを濃縮して、以下に示す通りの5バッチを得た:
フラクション34-35-0.4g、68%、最大の単一不純物15.8%。
フラクション36-38-1.7g、LCMS-91%、最大の単一不純物4.0%
フラクション39-43-2.8g、LCMS-94.5%、不純物>0.5%:2.5%MW697、0.7%MW511(M+14不純物)。
フラクション44-57-3.5g、LCMS95.3%、不純物>0.5%:1.9%MW697、0.7%MW511(M+14不純物)。
フラクション58-63-0.8g、LCMS96.0%、不純物>0.5%:1.0%MW697。
最初の小スケールでの再結晶化は、以下の溶媒を用い、バッチフラクション44-57にて試験した:
MeCN-熱時は溶解するが、冷却時はオイルアウトする
MeOH/Et2O-熱時は溶解するが、冷却時はオイルアウトする
【０３０９】
残ったバッチをDCM(250ml)中に入れ、合わせ、真空下で濃縮して、7.4gを遊離塩基として得、LCMSは純度93.3%であり、>0.5%、1.0%、2.0%及び0.6%のレベルで3種の不純物を含んでいることを示した。一部の物質をDCM(10ml)中に入れ、Et2O中1M HCl(0.94ml)を加え、真空下で濃縮することによりモノHCl塩に変換して、521mgを得た。LCMS純度94.4%。
1H NMR (CDCl3, 270MHz):  δ, 2.29-2.51 (1H, m), 2.51-3.03 (8H, m), 3.64 (2H, s), 3.67-3.88 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.32-4.52 (1H, m), 4.55-4.78 (2H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz)及び8.00 (1H, s).
MS (ES+) m/z 497.8 (MH+)。
【０３１０】
【化１０７】
0006757402.tif 000112
【０３１１】
[実施例33]
a)ジエチル2-(((5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)メチレン)マロネート
【化１０８】
0006757402.tif 000113
【０３１２】
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)アミン(20g、96mmol)のi-PrOH(192mL)中溶液に、室温でジエチル[(エチルオキシ)メチリデン]プロパンジオエート(19.27mL、96mmol)を加えた。得られた溶液を80℃に終夜加熱した。得られた均一溶液を室温に冷却し、次いで氷浴に入れ、この時点で生成物は白色綿状固体として沈澱し始めた。ヘキサンを加え、混合物を10分間撹拌して塊を粉砕した。沈殿物をブフナー漏斗に通して濾取して、ジエチル2-(((5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)メチレン)マロネート(29g、77mmol、収率80%)を白色綿状固体として得た。LCMS: m/z 378.1 (M+), 380.1 (M+2+).  1H NMR (DMSO-d6)  δ: 10.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, 6H)。
【０３１３】
b)エチル5-ブロモ-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化１０９】
0006757402.tif 000114
【０３１４】
ジフェニルエーテル(135mL)を、加熱マントル中に直接設置したフラスコ中で加熱沸騰させた。ジエチル2-(((5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)メチレン)マロネート(5.00g、13.2mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサンで希釈した。沈殿物をブフナー漏斗に通して濾取して、エチル5-ブロモ-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート(3.42g、10.3mmol、収率78%)をベージュ色固体として得た。
LCMS: m/z 332.0 (M+), 334.0 (M+2+). 1H NMR (DMSO-d6)  δ: 12.47 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 11H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３１５】
c)エチル5-ブロモ-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化１１０】
0006757402.tif 000115
【０３１６】
エチル5-ブロモ-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート(3.42g、10.3mmol)のDMF(101mL)中溶液に、炭酸カリウム(4.27g、30.9mmol)及びヨウ化メチル(1.93mL、30.9mmol)を加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、エチル6,8-ジフルオロ-5-ホルミル-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3.46g、10.0mmol、収率97%)を得た。LCMS: m/z 346.1 (M+), 348.1 (M+2+). 1H NMR (DMSO-d6)  δ: 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.29 (t, 3H)。
【０３１７】
【化１１１】
0006757402.tif 000116
【０３１８】
d)tert-ブチル((1r,4r)-4-エチニルシクロヘキシル)カルバメート
tert-ブチル((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(909mg、4.00mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、0℃で炭酸カリウム(1.11g、8.00mmol)を、続いてジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(845mg、4.40mmol)のMeOH(10mL)中溶液を加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、溶液をブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル((1r,4r)-4-エチニルシクロヘキシル)カルバメート(843mg、収率94%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ: 1.01 - 1.20 (m, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H),  1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 2.84 (d, J=2.27 Hz, 1H), 3.08 - 3.27 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1H)。
【０３１９】
e)エチル5-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチニル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化１１２】
0006757402.tif 000117
【０３２０】
エチル5-ブロモ-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(800mg、2.31mmol)、tert-ブチル((1r,4r)-4-エチニルシクロヘキシル)カルバメート(516mg、2.31mmol)、炭酸セシウム(904mg、2.77mmol)及びトリ-t-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(53.6mg、0.185mmol)の混合物に、DMF(9.10mL)を、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(65mg、0.092mmol)及びDBU(0.070mL、0.46mmol)を加えた。フラスコをN2雰囲気下に置き、マイクロ波中150℃で13分間加熱した。混合物を濾過し、多量のDCM及び酢酸エチルで濯いだ。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%EA/Hex、35分、カラム80g)を用いて精製して、エチル5-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチニル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(755mg、1.14mmol、収率50%)を得た。LCMS:m/z489.3(MH+)。
【０３２１】
f)エチル5-(2-((1r,4s)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化１１３】
0006757402.tif 000118
【０３２２】
エチル5-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチニル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(400mg、0.614mmol)のEtOH(8.19mL)中溶液に、スパチュラで数杯の含水ラネーNiを加えた。混合物をH2(30psi)雰囲気下に終夜置いた。得られた混合物をセライトに通して濾過し、EtOH及びMeOHで濯いだ。濾液をシリカゲル上に濃縮し、0-100%EA/Hexで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-(2-((1r,4s)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(205mg、0.416mmol、収率68%)を灰白色固体として得た。LCMS:m/z493.4(MH+)。
【０３２３】
g)エチル5-(2-((1r,4s)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化１１４】
0006757402.tif 000119
【０３２４】
エチル5-(2-((1r,4s)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(200mg、0.406mmol)のDCM(2.00mL)及びEtOH(2.00mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(2.0mL、8.0mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで揮発物を真空下で除去した。この物質を精製せずに次のステップに使用した。LCMS:m/z393.3(MH+)。
【０３２５】
h)エチル6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化１１５】
0006757402.tif 000120
【０３２６】
エチル5-(2-((1r,4s)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(174mg、0.406mmol)及び3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド(79mg、0.41mmol)のDCM(2.00mL)及びEtOH(2.00mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.113mL、0.811mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(215mg、1.014mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を逆相自動クロマトグラフィー(5-50%MeCN/H2O、0.1%TFA、15分、100g)により精製して、エチル6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(220mg、0.321mmol、収率79%)をTFA塩として得た。LCMS: m/z 544.2 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6)  δ: 11.43 (s, 1H), 8.85 - 8.99 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.23 - 8.31 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 14.3, 9.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.44 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 2.19 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.47 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 - 1.13 (m, 2H)。
【０３２７】
i)6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【化１１６】
0006757402.tif 000121
【０３２８】
エチル6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(147mg、0.214mmol)のTHF(2.14mL)中スラリー液に、水中0.5M LiOH(2.14mL、1.07mmol)を加えた。得られた溶液を5時間撹拌した。LCMSによる反応進行の分析は、出発物質が消費されていることを示し、所望の生成物と共に加水分解生成物(チアジノンアミド開環)が観察された。反応混合物を濃縮し、残渣をAcOH(3mL)で希釈し、70℃に3時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5-50%MeCN/H2O、0.1%TFA、20分、カラム100g)により精製して、6,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(104mg、0.147mmol、収率69%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 544.2 (MH+). 1H NMR (MeOH-d4)  δ: 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.26 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 2H), 1.46 - 1.63 (m, 5H), 1.15 - 1.29 (m, 2H)。
【０３２９】
調製A:3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド
【化１１７】
0006757402.tif 000122
【０３３０】
(a)3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン
【化１１８】
0006757402.tif 000123
【０３３１】
6-クロロピラジン-2-アミン(120g、0.93mmol)のCHCl3(1L)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。次いでNBS(247g、1.39mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(1L)で処理した。混合物をCH2Cl2(5×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:DCM=5:1)により精製して粗生成物を得、これをDCM:PE(1:5)中で再結晶化して、生成物(21.7g、11%)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.68(s, 1H), 5.32(s, 2H)。
【０３３２】
(b)6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン:
【化１１９】
0006757402.tif 000124
【０３３３】
NaH(28.8mg、60%、0.72mmol)のDMF(5mL)中混合物を、0℃で15分間撹拌し、次いでエチルメルカプトアセテート(86.5mg、0.72mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン(100mg、0.48mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、分取TLC(PE:EA 3:1)により精製して、生成物(30mg、31%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 3.81(s, 2H)。
【０３３４】
(c)6-[(E)-2-フェニルエテニル]-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
【化１２０】
0006757402.tif 000125
【０３３５】
水2mLを含む1,4-ジオキサン(6mL)中の6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(500mg、2.48mmol)、[(E)-2-フェニルエテニル]ボロン酸(733mg、4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg、0.25mg)及びK2CO3(1.7g、12.40mmol)の混合物を、N2下110℃で終夜撹拌した。水50mLを加えた。反応混合物をEtOAc(5×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1-7:1)により精製して、生成物(180mg、27%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=16, 1H), 7.55(d, J=18, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 7.03 d, J=16, 1H), 3.71(s, 2H)。
【０３３６】
(d)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒドノートブック:
【化１２１】
0006757402.tif 000126
【０３３７】
水0.1mLを含む1,4-ジオキサン(2mL)中の6-[(E)-2-フェニルエテニル]-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(20mg、0.074mmol)、OsO4(1.3mg、0.005mmol)及びNaIO4(24mg、0.11mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に注ぎ入れた。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、生成物(7mg、49%)を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.60(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.90(s, 2H)。
【０３３８】
代替調製A:
【化１２２】
0006757402.tif 000127
【０３３９】
(a)メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート
【化１２３】
0006757402.tif 000128
【０３４０】
メチル6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-ピラジンカルボキシレート(代替調製B(c)参照)(1000g、3.24mol、1当量)、K2CO3(893g、6.47mol、2.0当量)のDMF(10L)中溶液を、20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を-10〜0℃で維持しながら、上記溶液にエチル2-メルカプトアセテート(349g、2.91mol、0.9当量)を滴下した(約1時間で添加が完了した)。温度を70℃で維持しながら、得られた溶液を2時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応を水20Lによりクエンチした。溶液のpH値を6M塩化水素で3〜4に調節した。得られた溶液を酢酸エチル(3×10L)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で濃縮した。残留した生成物をDCM/EA(1:1)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラムにより精製して、所望の生成物(350g、純度95%、収率35%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.03(1H, s), 5.76(2H, s), 3.86(3H, s)。
【０３４１】
(b)メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート
【化１２４】
0006757402.tif 000129
【０３４２】
NaOAc(870g、10.6mol、2.0当量)、Pd/C(10%、800g)、メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート(1.6kg、5.28mol、1当量)のMeOH(32L)及びTHF(32L)中溶液を、100Lの圧力タンク反応器(30atm)に入れた。得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を60℃に1時間加熱した。濾過を行ってPd/Cを除去した。得られた混合物をTHF(20L×2)で洗浄した。得られた混合物を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、水2Lに加えた。溶液のpH値を3M塩化水素で3〜4に調節した。固体を濾取し、乾燥して、生成物(0.95kg、純度98%、収率80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.61(1H, s), 8.64(1H, s), 3.90(2H, s), 3.89(3H, s)。
【０３４３】
(c)6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン
【化１２５】
0006757402.tif 000130
【０３４４】
メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート(400g、1.78mol、1当量)のTHF(8L)中溶液を、N2下20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を-10〜0℃で維持しながら、上記溶液にLiBHEt3(1M)(5.7L、3.2当量)を滴下した(約1時間で添加が完了した)。温度を-10〜0℃で維持しながら、得られた溶液を1時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。溶液のpH値を6M塩化水素(約500ml)で3〜4に調節した。得られた溶液をTHF(2×5L)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥して、生成物(189g、純度98%、収率54%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.21(1H, s), 8.17(1H, s), 5.59(1H, b), 4.51(2H, s), 3.78(2H, s)。
【０３４５】
(d)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド
【化１２６】
0006757402.tif 000131
【０３４６】
6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(200g、1.02mol、1当量)のTHF(4L)及びDCE(4L)中溶液を、20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を75〜80℃で維持しながら、上記溶液にMnO2(2.2kg、25.4mol、25当量)を数回に分けて加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。濾過を行ってMnO2を除去した。濾液を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(60g、純度98%、収率30%)を黄色固体として得た。母液をEA/DCM(1:1)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラムにより精製して、所望の生成物(20g)を薄黄色固体で得た。全てで、生成物(79g、純度95%、収率40%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.65(1H, s), 9.93(1H, s), 8.62(1H, s), 3.92(2H, s)。
【０３４７】
調製B:3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
【化１２７】
0006757402.tif 000132
【０３４８】
(a)6-クロロ-3-(メチルオキシ)-2-ピラジンアミン
【化１２８】
0006757402.tif 000133
【０３４９】
3-ブロモ-6-クロロ-2-ピラジンアミン(15g、72mmol)のMeOH(200mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(3.9g、72mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。MeONa(3.9g、72mmol)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)中に注ぎ入れ、DCM(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:DCM5:1)により精製して、生成物(7.5g、65%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  7.37(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 3.97(s, 3H)。
【０３５０】
(b)3-アミノ-5-クロロ-2(1H)-ピラジノン
【化１２９】
0006757402.tif 000134
【０３５１】
6-クロロ-3-(メチルオキシ)-2-ピラジンアミン(7.5g、47mmol)のDCE(400mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。BBr3(22mL、23.5mmol)を室温で滴下した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を0℃でCH3OH(50mL)を加えてクエンチした。混合物を室温に加温し、室温で1時間撹拌した。固体を濾取し、DCM(5×10mL)で洗浄した。次いで固体を真空乾固して、生成物(8g)を得た。
【０３５２】
(c)2-クロロ-N-(6-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-ピラジニル)アセトアミド
【化１３０】
0006757402.tif 000135
【０３５３】
3-アミノ-5-クロロ-2(1H)-ピラジノン(6g、28.8mmol)及びクロロ酢酸無水物(19.7g、115mmol)のCH3CN(80mL)中混合物を、80℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をPE:EA(3:1)で洗浄して、生成物(3g、56%)を黒色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  12.61(brs, 1H), 10.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.49(s, 2H)。
【０３５４】
(d)6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１３１】
0006757402.tif 000136
【０３５５】
2-クロロ-N-(6-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-ピラジニル)アセトアミド(3g、13.5mmol)及びKOH(2.3g、40.5mmol)のエタノール(50mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を分取HPLCにより精製して、生成物(1g、39%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.85(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.90(s, 2H)。
【０３５６】
(e)6-エテニル-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１３２】
0006757402.tif 000137
【０３５７】
6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(300mg、1.6mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(1.52g、4.8mmol)及びPd(PPh3)4(184mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)及びトルエン(6mL)中混合物を、N2下100℃で3日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(PE:EA 3:1)により精製して、生成物(40mg、14%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  8.51(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.70(dd, J = 10.8及び17.2 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 1.2及び17.2 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 0.8及び10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)。
【０３５８】
(f)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
【化１３３】
0006757402.tif 000138
【０３５９】
6-エテニル-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(40mg、0.22mmol)をTHF(3mL)及びH2O(0.6mL)に溶解した。次いでNaIO4(141mg、0.66mmol)及びOsO4(1.1mg、0.0045mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。水100mLを加えた。混合物をEtOAc(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、固体を濾別した。濾液を分取TLC(PE:EA 1:1)により精製して、生成物(20mg、49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO):  δ  11.95(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.99(s, 2H)。
【０３６０】
代替調製B:
【化１３４】
0006757402.tif 000139
【０３６１】
(a)6-クロロ-2-ピラジンアミン
【化１３５】
0006757402.tif 000140
【０３６２】
2,6-ジクロロピラジン(15kg、101.4mol、1.00当量)の水(20L)中溶液、アンモニア水(25L、25%)を、100Lの圧力タンク反応器に入れた。得られた溶液を120℃で6時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応の進行をTLC(EA:PE=1:1)により監視し、室温に冷却した。固体を濾取した。固体を水で洗浄し、乾燥した。固体を石油エーテルで洗浄して、未反応の出発物質を除去した。生成物(7.8kg、純度=95%、収率60%)を白色固体として得た。
【０３６３】
(b)メチル6-アミノ-2-ピラジンカルボキシレート
【化１３６】
0006757402.tif 000141
【０３６４】
6-クロロ-2-ピラジンアミン(4kg、31mol、1.00当量)、Et3N(4.7kg、46.5mol、1.50当量)、Pd(OAc)2(139g、0.62mol、0.02当量)、dppf(343g、0.62mol、0.02当量)のメタノール(60L)中溶液を、100Lの圧力タンク反応器(10atm)に入れた。温度を85℃で維持しながら、得られた溶液を5時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をTLC(DCM:MeOH=20:1)により監視し、室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水50Lで洗浄した。濾過物を集め、乾燥した。生成物(3.8kg、純度=95%、収率80%)を淡茶褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 8.27(1H, s), 8.06(1H, s), 6.87(2H, b), 3.84(3H, s).
LC-MS: m / z = 154(M+H) +。
【０３６５】
(c)メチル6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-ピラジンカルボキシレート
【化１３７】
0006757402.tif 000142
【０３６６】
メチル6-アミノ-2-ピラジンカルボキシレート(17kg、111mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(100L)中溶液を、200Lの反応器に入れた。温度を0℃で維持しながら、上記溶液にN-ブロモスクシンイミド(56kg、333mol、3.3当量)を数回に分けて加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をTLC(EA:PE=1:1)により監視した。反応を水/氷300Lでクエンチした。固体を濾取し、乾燥した。粗生成物をMeOH(5容量:1g)の溶媒中で再結晶化した。生成物(17kg、純度=98%、54%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 7.36(2H, b), 3.87(3H, s)。
【０３６７】
(d)メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
【化１３８】
0006757402.tif 000143
【０３６８】
エチル6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-ピラジンカルボキシレート(2.5kg、8.1mol、1当量)のメチル2-ヒドロキシアセテート(8.7kg、97.1mol、12当量)中溶液を、N2下20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を50〜60℃で維持しながら、上記溶液にt-BuOK(2.71kg、24.3mol、3当量)を数回に分けて加えた(約1時間で添加が完了した)。温度を50〜60℃で維持しながら、得られた溶液を1時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応を水20Lによりクエンチした。溶液のpH値を6M塩化水素で3〜4に調節した。固体を濾取し、乾燥した。粗生成物をDCM:EA(1:1)を用いるシリカゲル上でのクロマトグラムにより精製して、所望の生成物(1.3kg、純度95%、収率56%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.97(1H, b), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s)。
【０３６９】
(e)メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
【化１３９】
0006757402.tif 000144
【０３７０】
NaOAc(1000g、12.2mol、2.06当量)、Pd/C(10%、340g)、メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートのMeOH(34L)及びTHF(34L)中溶液を、100Lの圧力タンク反応器(3atm)に入れた。得られた溶液を30℃で3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。反応混合物を60℃に1時間加熱した。濾過を行ってPd/Cを除去した。得られた混合物をTHF(20L×2)で洗浄した。得られた混合物を真空下で(1Lに)濃縮した。固体を濾取し、水2Lに加えた。混合物のpH値を3M塩化水素で3〜4に調節した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(0.9kg、純度98%、収率80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.94(1H, s), 8.39(1H, S), 4.98(2H, s), 3.86(3H, s)。
【０３７１】
(f)6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１４０】
0006757402.tif 000145
【０３７２】
メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート(400g、2.22mol、1当量)のTHF(8L)中溶液を、N2下20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を-10〜0℃で維持しながら、溶液にLiBHEt3(1M)(6.1L、3.2当量)を滴下した(約1時間で添加が完了した)。温度を-10〜0℃で維持しながら、得られた溶液を1時間反応させた。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。溶液のpH値を6M塩化水素(約500ml)で3〜4に調節した。得られた溶液をTHF(2×5L)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で(2Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(173g、純度98%、収率50%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.57(1H, s), 7.79(1H, s), 5.47(1H, b), 4.86(2H, s), 4.46(2H, s)。
【０３７３】
(g)3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
【化１４１】
0006757402.tif 000146
【０３７４】
6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(200g、1.1mol、1当量)のTHF(8L)及びDCE(4L)中溶液を、20Lの4ッ口丸底フラスコに入れた。温度を75〜80℃で維持しながら、上記溶液にMnO2(1150g、13.3mol、12当量)を数回に分けて加えた(約24時間で添加が完了した)。出発物質が完全に消費されるまで、反応の進行をLCMSにより監視した。濾過を行ってMnO2を除去した。濾液を真空下で(2Lに)濃縮した。固体を濾取し、乾燥した。生成物(110g、純度98%、収率60%)を灰白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 11.98(1H, s), 9.88(1H, s), 8.38(1H, s), 5.01(2H, s)。
【０３７５】
[実施例34]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、HCl
A11=結核菌
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-7-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン、
【０３７６】
【化１４２】
0006757402.tif 000147
【０３７７】
化合物A(84g、437mmol)のCHCl3(1.5L)中溶液に、0℃でNBS(86g、481mmol)を20分かけて少しずつ加え、続いてBPO(5.29g、21.85mmol)を10分かけて少しずつ加えた。氷浴を反応から除去し、還流コンデンサーを加え、反応物を60℃に加熱した。アルミニウム箔テント内で反応物に照射するために120Wのランプを設置した。反応物を点灯下60℃で5.5時間撹拌した。反応物を検出し、ピークが1つであり、生成物の所望のMSであることを示した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=50:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費されており、新規なスポットを有することを示した。反応混合物を室温(25℃)に冷却し、H2O(1.5L)を加え、分離した水相をCH2Cl2(1L×3)で抽出した。合わせた有機物を飽和Na2SO3溶液(600mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物1(118g、収率99%)は淡黄色固体として存在していた。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)  δ  8.46 (s, 1H), 8.01〜7.97 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H)。
【０３７８】
[実施例35]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、HCl
【化１４３】
0006757402.tif 000148
【０３７９】
ステップA
化合物1(110g、428mmol)及び化合物2A(128g、599mmol)のTHF(2L)中混合物に、25℃でK2CO3(83g、599mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をLCMSにより検出し、出発物質が完全に消費されていることが示された。これは所望のMSピーク約62%及び3_副生成物約29%を示した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、H2O(2.5L)を加え、次いで混合物をCH2Cl2(2L×3)で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(CH2Cl2/MeOH=100:1〜8:1)により精製した。化合物3(88g、収率51%)は黄色固体として存在していた。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)  δ  8.44 (s, 1H), 7.94〜7.90 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (br, s, 1H), 2.40〜2.35 (m, 1H), 2.01〜1.99 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.30〜1.22 (dd, J1= 12.0 Hz, J2 = 22.8 Hz, 2H), 1.13〜1.04 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 22.0 Hz, 2H)。
【０３８０】
ステップB
【化１４４】
0006757402.tif 000149
【０３８１】
化合物3(100g、247mmol)のCH2Cl2(1.2L)及びMeOH(1.2L)中溶液に、氷浴で温度を25℃未満に維持しながら、HCl/ジオキサン(4M、921mL)を滴下した。溶液はスラリーになり、次いで25℃で20時間撹拌した。混合物をLCMSにより検出し、出発物質がほぼ完全に消費されていることが示され、所望のMSピークが検出された。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を真空下MeOH(100mL×3)と共に再度濃縮した。化合物4(93.27g、粗製物)が白色固体として存在していた。
【０３８２】
ステップC
【化１４５】
0006757402.tif 000150
【０３８３】
化合物4(62g、164mmol)及び化合物B(26.5g、148mmol)のイソプロパノール(600mL)及びCHCl3(3.50L)中混合物に、25℃でEt3N(56g、553mmol、77mL)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。固体は溶解し、NaBH(OAc)3(87g、411mmol)を5分かけて反応物に少しずつ加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物をLCMSにより検出し、所望のMSピークが検出されたが、出発物質は完全には消費されていないことが示された。混合物を25℃で2時間撹拌を続け、LCMSにより検出して、出発物質はまだ完全には消費されていないことが示された。更にNaBH(OAc)3(20g)を加え、25℃で16時間撹拌した。混合物をLCMSにより検出して、出発物質はまだ完全には消費されていないことが示された。混合物を飽和NaHCO3溶液(12L)中に注ぎ入れ、分離した水相をCH2Cl2/MeOH=10:1(5L×3)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(CH2Cl2/MeOH=100:1〜8:1)により精製した。生成物は黄色固体として存在した(60g、収率78%)。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)  δ  8.45 (s, 1H), 7.95〜7.91 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.47 (s, 5H), 2.52〜2.42 (m, 6H), 1.99 (t, J = 14.8 Hz, 4H), 1.28〜1.11 (m, 4H)。
【０３８４】
[実施例36]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、HCl
【化１４６】
0006757402.tif 000151
【０３８５】
遊離塩基(200g、427mmol)のCH2Cl2(1.08L)及びMeOH(1.08L)中溶液に、0℃でHCl/EtOH(1.14M、375mL)を滴下した。固体が沈澱してきた。このスラリーを0℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を集めた。固体をEtOH(50mL)及びヘキサン(100mL)で洗浄した。固体を集め、真空乾固して、生成物130gを得た。1H NMRはこれがMeOHを含んでいることを示した。濾液を減圧下で濃縮して、モノHCl塩(80g、収率37.11%)を黄色固体として得た。
【０３８６】
生成物130gをイソプロパノール(500mL)中で再度スラリー化し、80℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。この操作をもう1回繰り返して、ほとんどのMeOHを除去した。固体を乾燥して、モノHCl塩(118g、収率55%)を白色固体として得た。
1H NMR: (D2O, 400 MHz)  δ  8.41 (s, 1H), 8.04〜8.00 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (br, m, 1H), 3.14 (br, s, 1H), 2.39〜2.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.27〜2.24 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.59〜1.44 (m, 4H)。
【０３８７】
[実施例37]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１４７】
0006757402.tif 000152
【０３８８】
化合物4(35g、93mmol)及び化合物B(15g、85mmol)のイソプロパノール(350mL)及びCHCl3(2.00L)中混合物に、25℃でEt3N(31.64g、312mmol、43.34mL)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。固体は溶解し、NaBH(OAc)3(49g、232mmol)を5分かけて反応物に少しずつ加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。混合物をLCMSにより検出し、出発物質MSピークを10%として、所望のMSピークが約73%として示された。混合物を飽和NaHCO3溶液(4L)中に注ぎ入れ、分離した水相をCH2Cl2/MeOH=10:1(2L×3)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製した。遊離塩基は(11g、収率25%,純度99%)を黄色固体として、(収率45%,純度97%)を黄色固体として存在していた。
1H NMR:  (CDCl3, 400 MHz)  δ  8.45 (s, 1H), 7.95〜7.91 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.53〜1.96 (m, 14H), 1.28〜1.14 (m, 4H).
(DMSO, 400 MHz)  δ  8.58 (s, 1H), 7.99〜7.95 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.3 (br, s, 2H), 1.94〜1.85 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 24.8 Hz, 4H), 1.06〜0.96 (m, 4H)。
【０３８９】
[実施例38]
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【化１４８】
0006757402.tif 000153
【０３９０】
化合物A(3.00g、6.42mmol)(純度99%)をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜10:1)により精製して、化合物B(600mg、1.28mmol、収率20%、純度99.5%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)  δ  8.45 (s, 1H), 7.95〜7.91 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.51〜2.45 (m, 7H), 2.03〜1.96 (m, 4H), 1.28〜1.14 (m, 4H).
(DMSO, 400 MHz)  δ  8.58 (s, 1H), 7.97〜7.93 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.3 (br, s, 2H), 1.94〜1.85 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 24.8 Hz, 4H), 1.06〜0.96 (m, 4H)。
【０３９１】
リポソーム組成物の調製
式(V)の化合物を以下に記載するように活性充填法によってリポソームに充填した。脂質溶液は、脂質(DSPC:コレステロール:DSPG(モル濃度比55:25:20))を加熱した(65℃)エタノール:水混合物(80/20vol/vol)に120mg/mLの全脂質濃度で溶解することによって調製した。脂質をやはり65℃の350mM硫酸アンモニウム溶液で水和して脂質濃度を18mg/mLとした。得られたMLVを65℃で押し出してLUVを作成した。LUVの平均粒径が動的光散乱(Z-平均、90°)で測定して100nm未満に達したときに押出を停止した。リポソームをタンジェンシャルフロー濾過により限外濾過してリポソームを55mg/mLの脂質濃度に濃縮した後、透析濾過して150mMヒスチジン(pH7)に緩衝液交換した。式(V)の化合物のリモートローディングは、この化合物を20mM酢酸ナトリウム(pH3)に溶解し、リポソーム溶液と共に1時間50〜55℃でインキュベートすることによって達成した。充填されたリポソーム溶液を室温に平衡化した後、透析濾過により10mMヒスチジン、9.2%スクロース(pH6.5)に緩衝液交換して、カプセル化されなかったAPIを除去した。リポソーム画分をサイズ排除カラムから溶離した後、薬剤カプセル化効率を測定した。リポソームを50℃において5%SDS及び10%エタノールで溶解して式(V)の化合物を溶液中に遊離させた。薬剤含量は標準曲線に対して310nmでの吸収によって測定した。
【０３９２】
生物活性
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、微量液体希釈により、臨床検査標準協会(CLSI)の推奨する手法、Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"及びM11-A8, "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria"を用いて決定した。化合物を0.016〜16mcg/mL、及び0.008〜32μg/mLの範囲の連続2倍希釈で試験した。
【０３９３】
化合物をアシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、肺炎桿菌及び大腸菌、その他から選択されるグラム陰性菌に対して評価した。
【０３９４】
化合物はまた、様々なグラム陽性菌、様々な嫌気性生物体、及び様々な生物学的脅威生物体に対しても評価した。
【０３９５】
最小阻害濃度(MIC)は目に見える成長を阻害する化合物の最小濃度として決定した。ミラーリーダーを使用してMICの終点の決定を補助した。
【０３９６】
本出願中上記で同定される化合物番号1-177を、少なくとも1つの例示された塩形態で試験した。化合物1-177は各々、上記リストの少なくとも1つの種に対してMIC90≦8μg/mlを有していた。
【０３９７】
表1-4に結果を示す。全ての表で、各用語が述べられているように、HCl塩は塩酸塩を意味し、TFA塩はトリフルオロ酢酸塩を意味する。式(V)、(VI)及び(VII)の化合物は本明細書に記載されている化合物を意味する。
【０３９８】
【表１】
0006757402.tif 000154
【０３９９】
【表２】
0006757402.tif 000155
【０４００】
【表３】
0006757402.tif 000156
【０４０１】
【表４】
0006757402.tif 000157
【０４０２】
結核菌H37Rv阻害アッセイ
各々の試験した化合物に対する最小阻害濃度(MIC)の測定は、96ウェルの平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。生のDMSO中400μMで始まる10の2倍薬剤希釈を行った。5μlのこれらの薬剤溶液を95μlのMiddlebrook 7H9培地に加えた(プレートレイアウトのA-H行、1-10列)。イソニアジドを陽性対照として使用し、160μgml-1で始まるイソニアジドの8つの2倍希釈を調製し、5μlのこの対照曲線を95μlのMiddlebrook 7H9(DifcoカタログRef. 271310)+ADC培地(Becton DickinsonカタログRef. 211887に加えた(11列、A-H行)。5μlの生のDMSOを12列に加えた(成長及びブランク対照)。
【０４０３】
接種材料をおよそ1×107cfu/mlに標準化し、Middlebrook 7H9+ADC培地及び0.025%のTween 80(Sigma P4780)に1対100で希釈して、H37Rv株(ATCC25618)の最終接種材料を作製した。この接種材料100μlをG-12及びH-12ウェル(ブランク対照)を除くプレート全体に加えた。全てのプレートを密封された箱に入れて周辺のウェルの乾燥を防ぎ、振盪することなく6日間37℃でインキュベートした。1錠剤のレサズリン(Milk Testing用のレサズリン錠剤;Ref 330884Y VWR International Ltd)を30mlの無菌PBS(リン酸緩衝生理食塩水)に溶解することによってレサズリン溶液を調製した。この溶液25μlを各ウェルに加えた。48時間後、蛍光を測定して(Spectramax M5 Molecular Devices, 励起 530nm, 発光 590nm) MIC値を決定した。
【０４０４】
実施例を結核菌H37Rv阻害アッセイで試験したところ、2.0μg/mlより低いMIC値を示した。表5に様々な化合物の結果を記載する。
【０４０５】
【表５】
0006757402.tif 000158
【０４０６】
上に示されているように、式(V)の化合物(例えば、HCl塩)は、グラム陰性、グラム陽性、嫌気性、生物学的脅威、及び結核に関する広範囲の生物体にまたがる細菌感染症の治療において、好ましい実施形態ではアシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、肺炎桿菌及び大腸菌に対する治療において特に有用であると考えられる。
【０４０７】
本発明は上記例示した実施形態に限定されることはなく、権利は例示された実施形態及び以下の特許請求の範囲内に入る全ての改変に対して留保されることを理解されたい。