(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
0006749923.tif 000092
を有し、式中、Ｒ１は１〜５個のフルオロ原子で置換されたＯＣ１−３アルキルであり、
ＮＲ２Ｒ２’が、１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−アゼチジニル、及び１−ピロリジニル−３−オンからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍが、１もしくは２であり、
ｎが、１もしくは２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が独立して、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３、
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３がＨである、請求項１又は２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
−ＮＲ２Ｒ２’が
【化２】
0006749923.tif 000093
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＧがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化３】
0006749923.tif 000094
が
【化４】
0006749923.tif 000095
である、請求項１及び３〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化５】
0006749923.tif 000096
【請求項８】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、及びＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミドからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、パーキンソン病、２型糖尿病、糖尿病性ニューロパシーに関連する肥大もしくは過形成、血漿ＴＮＦ−αレベルの上昇、血糖レベルの上昇、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、糸球体疾患、及び狼瘡からなる群から選択される疾患または状態の治療用である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ゴーシェ病が、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型ゴーシェ病である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記糸球体疾患が、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
グルコシルセラミドシンターゼの阻害またはスフィノ糖脂質（ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｏｌｉｐｉｄ）濃度の低下を必要とする個体において、該阻害または該濃度低下のために使用するための、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
構造
【化６】
0006749923.tif 000097
を有し、式中、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたＯＣ１−３アルキル、Ｏシクロプロピル、及びＯＣＨ２シクロプロピルからなる群から選択され、
ＮＲ２Ｒ２’が、１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−アゼチジニル、及び１−ピロリジニル−３−オンからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍが、１もしくは２であり、
ｎが、１もしくは２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
（ａ）構造
【化７】
0006749923.tif 000098
を有するＮ−Ｂｏｃ−１−フェニルアラミンメチルエステルを提供することと、
（ｂ）前記（ａ）のメチルエステルを環化して、構造
【化８】
0006749923.tif 000099
を有するオキサゾリジノンエステルを提供することと、
（ｃ）前記（ｂ）のオキサゾリジノンを還元して、構造
【化９】
0006749923.tif 000100
を有するオキサゾリジノンアルコールを提供することと、
（ｄ）前記（ｃ）の化合物とトシルクロライドとを反応させ、前記（ｃ）の化合物が有する水酸基部分の目的構造を反応性の高い基に変換し、その後、アミンＨＮＲ２Ｒ２’とカップリング反応をして、構造
【化１０】
0006749923.tif 000101
を有するアミンを提供することと、
（ｅ）前記（ｄ）の化合物を加水分解して、構造
【化１１】
0006749923.tif 000102
を有するジアミノアルコールを形成することと、
（ｆ）前記（ｅ）のジアミノアルコールを
【化１２】
0006749923.tif 000103
とカップリングすることと、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ）阻害剤、ならびにＧＣＳの阻害が利益を提供する状態及び疾患を治療する治療方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１１０，７０９号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
政府支援
本発明は、国立衛生研究所から授与された補助金番号ＮＩＨ  Ｒ０１  ＨＤ０７６００４、ＮＩＨ  Ｒ２１  ＮＳ０７９６３３、及びＮＩＨ  Ｒ２１  ＮＳ０６５４９２のもとに政府の支援により行われた。政府は本発明にある特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
ゴーシェ病及びファブリー病などのリソソーム蓄積症（ＬＳＤ）は、リソソームの異化作用の欠損により、糖脂質がリソソームに蓄積されるときに生じる。リソソーム蓄積症の治療には２つの一般的な戦略が存在する。第１の戦略は、欠損または不在異化酵素の交換または回復（例えば、組換え酵素の注入、シャペロン療法、骨髄移植、または遺伝子療法）を含む（１）。酵素補充療法は、臨床的に、末梢症状を伴うリソソーム蓄積症に承認されているが、注入した組換え酵素がＣＮＳ内に分布することができず、また無発現変異保有患者における、自己抗体のタンパク質への頻繁な発達によって制限される。
【０００５】
第２の戦略は、ＧＣＳの小分子阻害剤の特定に焦点を当てた合成阻害療法を伴う（２）。イミノ糖及びＤ−スレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−プロパノール（ＰＤＭＰ）の類似体を含む、２つのクラスのＧＣＳ阻害剤が説明されてきた（３）。イミノ糖Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢＤＮＪ）は、そのマイクロモル濃度レベルの阻害活性、及びシンターゼに対する制限された特異性により制限される。制限された特異性は、糖脂質合成阻害に無関係の二次的な活動部位に起因する、高レベルの望ましくない作用に関連する。これらの作用は、最も顕著には、下痢、体重喪失、及び振戦を含み、これにより、米国におけるＮＢＤＮＪの使用の承認は制限されている（４）。今日までに報告されたＰＤＭＰ系相同体に対するＮＢＤＮＪの利点の１つは、ＣＮＳ内に分布するその能力である。しかしながら、最近の研究により、ＣＮＳ糖脂質レベルを低下させるＮＢＤＮＪの能力に対して疑問が提起された（Ｋ．Ｍ．Ａｓｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ６：ｅ２１７５８（２０１１））。
【０００６】
いくつかのＧＣＳ阻害剤が、例えば、米国特許第５，３０２，６０９号、第５，４７２，９６９号、第５，５２５，６１６号、第５，９１６，９１１号、第５，９４５，４４２号、第５，９５２，３７０号、第６，０３０，９９５号、第６，０５１，５９８号、第６，２５５，３３６号、第６，５６９，８８９号、第６，６１０，７０３号、第６，６６０，７９４号、第６，８５５，８３０号、第６，９１６，８０２号、第７，２５３，１８５号、第７，１９６，２０５号、及び７，６１５，５７３号に開示されている。更なるＧＣＳ阻害剤及び治療は、ＷＯ２００８／１５０４８６、ＷＯ２００９／１１７１５０、ＷＯ  ２０１０／０１４５５４、及びＷＯ２０１２／１２９０８４に開示されている。
【０００７】
現在臨床試験中であり、ＰＤＭＰに構造的に関連する化合物は、Ｇｅｎｚ−１１２６３８及びエリグルスタット酒石酸塩としても知られる、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミドである（５）。１型ゴーシェ病にこの薬物を使用した最近の第２相臨床試験は、脾臓及び肝臓拡大の回復、貧血の正常化、ならびに血小板減少症及び骨密度の改善によって明らかであるように、組換えβ−グルコセレブロシダーゼ以上の有効性を示した（６）。エリグルスタット酒石酸塩を用いた第３相試験は現在進行中である。実験データは、末梢症状を伴う別のリソソーム蓄積症であるファブリー病の治療におけるエリグルスタット酒石酸塩の潜在的役割も支持する（７）。
【０００８】
ＧＳＣ阻害は、早発性及び遅発性テイ・サックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシド、ならびに２型及び３型ゴーシェ病を含む、ＣＮＳ浸潤を伴う他の６つのリソソーム蓄積症を治療することも期待されている。例えば、遺伝的エピスタシスの実験モデルは、ＧＭ２シンターゼも欠くサンドホフ病のマウスモデルにおいて顕著に改善された生存を示した（８）。しかしながら、薬物分布研究は、エリグルスタット酒石酸塩が血液脳関門（ＢＢＢ）を横断して輸送されないことを示す（５）。エリグルスタット酒石酸塩の不十分な脳分布の可能性のある根拠としては、薬物がｐ−糖タンパク質（ＭＤＲ１）輸送体の基質であり、薬物排出の原因となることであり得る。
【０００９】
ＧＣＳを阻害する化合物は、糖脂質蓄積に関連する状態を治療する可能性を有する。しかしながら、今日、ＧＣＳ阻害剤は、不十分なＣＮＳ浸透及び／または低活性により制限される。当該技術分野における重要な進歩は、ＧＣＳ阻害剤、特に、ＧＣＳ阻害が利益を提供する疾患、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、糖尿病、狼瘡、ならびにリソソームにおいて糖脂質蓄積に関連する他の疾患及び状態などの治療に有用である、ＢＢＢを横断することが可能なＧＣＳ阻害剤の発見であろう。したがって、単独で、またはこれらの疾患及び状態を治療するのに使用される他の療法と共に、かかる疾患の治療に有用な有効な化合物、組成物、及び方法の必要性が尚も当該技術分野において存在する。本発明は、この必要性に応じることを目的とする。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＧＣＳの阻害剤、ＧＣＳ阻害剤の調製方法、阻害剤を含む組成物、ならびにＧＣＳの阻害が利益を提供する状態及び疾患の治療上の処置における阻害剤の使用方法を目的とする。本化合物は、ＧＣＳの強力な阻害剤であり、いくつかの実施形態では、ＢＢＢを横断することが可能である。
【００１１】
より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
0006749923.tif 000002
を有し、
式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたＯＣ１−３アルキル、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、Ｏシクロプロピル、及びＯＣＨ２シクロプロピルからなる群から選択され、
ＮＲ２Ｒ２’は、１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−アゼチジニル、及び１−ピロリジニル−３−オンからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍは、１もしくは２であり、
ｎは、１もしくは２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することにより、対象の状態または疾患を治療する方法を提供する。疾患または状態、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、及びパーキンソン病は、ＧＣＳの阻害により治療可能である。
【００１３】
更に別の実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、２型糖尿病を有する対象を治療する方法を提供する。
【００１４】
糖尿病性腎症に関連する腎肥大または過形成を有する対象を治療する方法も本発明に含まれる。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００１５】
血漿ＴＮＦ−αの減少を必要とする対象にそれを行う方法も本発明に含まれる。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００１６】
血糖レベルの低下を必要とする対象にそれを行う方法も本発明に含まれる。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００１７】
糖化ヘモグロビンレベルの減少を必要とする対象にそれを行う方法も本発明に含まれる。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００１８】
グルコシルセラミドシンターゼを阻害する、またはスフィンゴ糖脂質濃度を低下させることを必要とする対象にそれを行う方法も本発明に含まれる。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００１９】
本発明は、対象におけるメサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される糸球体疾患の治療方法を目的とし、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における狼瘡の治療方法を目的とする。
【００２１】
更に別の実施形態では、上記に開示される疾患の治療において、構造式（Ｉ）の化合物は、単独の治療薬として、または対象の疾患を治療することが知られる第２の治療薬と併用して投与され得る。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、（ａ）構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤と、（ｂ）ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な賦形剤及び／もしくは薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態に関して個体を治療する方法において、構造式（Ｉ）の化合物と、第２の治療活性剤とを含む組成物を利用することである。
【００２４】
更なる実施形態では、本発明は、対象の疾患または状態、例えば、ゴーシェ病またはファブリー病を治療するための薬剤の製造に関して、構造式（Ｉ）の化合物のＧＣＳ阻害剤と、任意選択の第２の治療薬とを含む組成物の使用を提供する。
【００２５】
本発明のまた別の実施形態は、（ａ）容器、（ｂ１）構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤を含むパッケージ組成物、及び任意選択で、（ｂ２）対象の疾患または状態の治療に有用な第２の治療薬を含むパッケージ組成物、ならびに（ｃ）疾患または状態の治療において、同時にまたは順次に投与される組成物（複数可）の使用方法を含むパッケージ添付文書を含む、ヒトの薬学的使用のためのキットを提供することである。
【００２６】
構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、単回用量として一緒に、または構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤が第２の治療薬の前に投与されるか、または逆もまた同様に、別個に多回用量として投与され得る。１用量以上の構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び／または１用量以上の第２の治療薬が投与され得ることが想定される。
【００２７】
一実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は同時に投与される。関連実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は単一組成物または別個の組成物から投与される。更なる実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、順次に投与される。構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、本発明において使用される場合、１用量当たり約０．００５〜約５００ミリグラム、１用量当たり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または１用量当たり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与され得る。
【００２８】
本発明の化合物はＧＣＳを阻害し、ＧＣＳのインビトロ研究及び生物学的プロセスにおけるその役割に関して有用な研究ツールである。
【００２９】
本発明の別の態様は、既知の化合物から構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤の効率的なエナンチオ選択的合成を提供することである。
【００３０】
本発明の更に別の態様は、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤の合成において調製された新規中間体を提供することである。
【００３１】
本発明のこれら及び他の新規態様は、以下の本実施形態の詳細な説明から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】未処置の、または０〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、実施例７の化合物で３日間処置されたＷＴマウス脳におけるＧｌｕＣｅｒレベルを示す棒グラフを含む。
【図１Ｂ】未処置の、または０〜３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、実施例７の化合物で３日間処置されたＷＴマウス脳におけるＧｌｕＣｅｒレベルを示す棒グラフを含む。
【図１Ｃ】未処置の、または経口胃管栄養法またはＩＰ注射のいずれかにより、１．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、実施例７の化合物で７日間処置されたＷＴマウス脳におけるＧｌｕＣｅｒレベルを示す棒グラフを含む。
【図２】１０ｍｇ／ｋｇ／日（図２Ａ）及び６０ｍｇ／ｋｇ／日（図２Ｂ）の対照化合物で処置したＷＴマウス脳のＧｌｕＣｅｒレベルを示す棒グラフを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、好ましい実施形態と共に説明される。しかしながら、本発明は開示される実施形態に限定されないことを理解するべきである。本明細書において、本発明の実施形態の説明を所与として、様々な修正が当業者によって行われ得ることを理解する。かかる修正は以下の特許請求の範囲により包含される。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ＧＣＳ」という用語は、グルコシルセラミドシンターゼを意味する。
【００３５】
「ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態」という用語は、ＧＣＳ及び／またはＧＣＳの活動が、例えば、その疾患もしくは状態の発症、進行、発現、またはＧＣＳ阻害剤（エリグルスタット酒石酸など）によって治療されることが既知である疾患もしくは状態に重要または必要である状態に係わる。かかる状態の例としては、ゴーシェ病及びファブリー病が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、化合物が、例えば、特定の化合物の活性を評価するために便宜的に使用され得るアッセイにより、ＧＣＳによって媒介される疾患または状態を治療するかを容易に決定するこができる。
【００３６】
「第２の治療薬」という用語は、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤とは異なり、対象の疾患または状態を治療することが知られる治療薬を指す。例えば、ゴーシェ病が対象の疾患または状態である場合、第２の治療薬は、例えば、イソファガミンのような（Ｉ）型ゴーシェ病またはファブリー病の治療、酵素補充療法、または遺伝子療法で知られ得る。
【００３７】
「疾患」または「状態」という用語は、概して、病的状態または機能と見なされ、またそれら自身を特定の徴候、症状、及び／または機能不全の形態で顕在化し得る障害及び／または異常を意味する。以下に示されるように、構造式（Ｉ）の化合物はＧＣＳの阻害剤であり、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患及び状態の治療に使用され得る。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」などの用語は、疾患もしくは状態、及び／またはそれに関連する症状を排除する、低減する、または寛解させることを指す。除外されるわけではないが、疾患または状態の治療は、疾患、状態、またはそれに関連する症状が完全に排除される必要はない。本明細書で使用される場合、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」などの用語は、疾患もしくは状態を再発達、または疾患もしくは状態を再発していないが、そのリスクにあるか、またはそれに感受性を示す対象における疾患もしくは状態の再発達、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の確率を低減することを指す「予防的治療」を含み得る。「ｔｒｅａｔ（治療する）」という用語及び同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、かかる治療を必要とする個体に投与することを想定する。
【００３９】
本発明の意味の範囲内で、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」は、再発予防または相予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状、及び／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症候的に方向づけすることができる。それは、例えば、短期にわたってもたらされてもよく、中期にわたって方向づけられてもよく、または維持療法の状況の中で長期治療であってもよい。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、本発明の方法によって投与されたとき、対象の状態または疾患の治療のための活性剤（複数可）を、それを必要とする個体に有効に送達するのに十分である活性剤（複数可）の量を指す。リソソーム蓄積症の場合、薬剤の治療有効量は、望ましくない糖脂質蓄積を低減し（すなわち、ある程度まで遅延し、好ましくは停止させる）、かつ／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減し得る。
【００４１】
「容器」という用語は、任意の入れ物及び密閉手段を意味し、したがって、薬学的製品の保存、輸送、分配、及び／または取り扱いに適している。
【００４２】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関して情報に基づいた決断を可能にするのに必要な安全性及び有効性データと共に、製品をどのように投与するかの説明を提供する、薬学的製品に付随する情報を意味する。パッケージ添付文書は一般に、薬学的製品の「ラベル」と見なされる。
【００４３】
「並行投与」、「併用投与」、「同時投与」、及び類似する句は、２つ以上の薬剤が治療される対象に並行して投与されることを意味する。「並行して」とは、各薬剤が、異なる時間点で、任意の順序で、同時にまたは順次にのいずれかで投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは、所望の治療作用を提供し、協同で作用することができるように、順にかつ十分に近接した時間で個体に投与されることを意味する。例えば、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、第２の治療薬と異なる時間点で、任意の順序で、同時にまたは順次に投与され得る。本ＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路により別個に投与され得る。本ＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬が並行して投与されない場合、それらは、任意の順序で、それを必要とする対象に投与され得ることを理解する。
【００４４】
例えば、本ＧＣＳ阻害剤は、第２の治療薬の治療法（例えば、放射線療法）を施す前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと併用して、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）、それを必要とする個体に投与され得る。様々な実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満の間隔、１時間間隔、１時間〜２時間間隔、２時間〜３時間間隔、３時間〜４時間間隔、４時間〜５時間間隔、５時間〜６時間間隔、６時間〜７時間間隔、７時間〜８時間間隔、８時間〜９時間間隔、９時間〜１０時間間隔、１０時間〜１１時間間隔、１１時間〜１２時間間隔、２４時間以下の間隔、または４８時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、併用療法の成分は、１分〜２４時間間隔で投与される。
【００４５】
本発明を説明する文脈（特に特許請求の範囲の文脈において）における「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び類似する指示対象の使用は、別途記載のない限り、単数形及び複数形の両方を網羅するように解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の記述は、別途記載のない限り、単に、その範囲内に入る各別個の値を個々に言及する簡単な方法として機能することが意図され、各別個の値は、それが本明細書に個々に列挙されるかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意及び全ての例または例示的表現の使用は、別途主張されない限り、本発明をより良く図示することを意図し、本発明の範囲を制限することを意図しない。本明細書の表現は、任意の主張されない要素を本発明の実践に必須であると示すように解釈されるべきではない。
【００４６】
糖脂質合成を阻害する化合物は既知である。そのため、これらの化合物は、テイ・サックス病、サンドホフ病、ゴーシェ病、及びファブリー病などの、糖尿病ならびにリソソーム蓄積症を治療するために使用され得る。しかしながら、今日まで、これらの化合物は、低活性、不十分なＣＮＳ浸透、またはその両方により制限されてきた。
【００４７】
例えば、糖脂質合成阻害は、グルコシルセラミド（ＧＣＳ）阻害剤であるエリグルスタット酒石酸塩による１型ゴーシェ病の治療の基礎である。しかしながら、ＣＮＳ症状を伴うスフィンゴ糖脂質蓄積症の治療のためのエリグルスタットの使用は、この薬物の脳浸透の欠如により制限される。
【００４８】
エリグルスタット酒石酸塩の第２相臨床データは、脾臓及び肝臓体積の低減、貧血の正常化、及び血小板減少症の改善により測定されたとき、酵素補充療法と比較可能である１型ゴーシェ病における臨床応答を示した。体重喪失、下痢、及び振戦を含む、ＮＢＤＮＪで観察された有害作用は、この臨床試験ならびに延長研究において観察されなかった。これらの観察は、エリグルスタット酒石酸塩の高特異性及びＣＮＳ浸透のその不在と一致する。脳内へのエリグルスタット酒石酸塩分布の不在は、１型ゴーシェ病及びファブリー病を含む、ＣＮＳ症状がないスフィンゴ糖脂質症（ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）に有利であるが、ＢＢＢを横断する構造式（Ｉ）の化合物の特定は、ＣＮＳ症状を呈する、ＧＭ２ガングリオシド蓄積症（ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｅｓ）、テイ・サックス病、サンドホフ病、ならびに２型及び３型ゴーシェ病などの障害には治療上有益なものである。
【００４９】
本発明のＧＣＳ阻害剤は、ＧＣＳの新規及び強力な阻害剤であり、したがって、ゴーシェ病及びＩＩ型糖尿病を含む糖脂質の望ましくない蓄積に起因する疾患及び状態の治療に有用である。治療有効量の本化合物をかかる治療を必要とする対象に投与することを含む、糖脂質の望ましくない蓄積を有する対象を治療する方法も提供する。
【００５０】
治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、望ましくない糖脂質蓄積を特徴とする状態を発達するリスクにある対象に投与する工程を含む、対象における望ましくない糖脂質蓄積の増殖を阻止する方法も提供する。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＢＢＢを横断することができ、したがって、ＧＣＳ阻害剤によって以前は治療することができなかったリソソーム蓄積症、例えば、ＩＩ型及びＩＩＩ型ゴーシェ病の治療に有用である。
【００５１】
より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化２】
0006749923.tif 000003
を有し、
式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、１〜５個のフルオロ原子で置換されたＯＣ１−３アルキル、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、Ｏシクロプロピル、及びＯＣＨ２シクロプロピルからなる群から選択され、
ＮＲ２Ｒ２’は、１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−アゼチジニル、及び１−ピロリジニル−３−オンからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍは、１もしくは２であり、
ｎは、１もしくは２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
【００５２】
構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、糖尿病、糖尿病性ニューロパシーに関連する肥大もしくは過形成、狼瘡、血漿ＴＮＦ−αの増加、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、及び糸球体疾患を治療する方法に使用される。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む。本方法は、構造式（Ｉ）の化合物に加えて、第２の治療薬を個体に投与することも包含する。第２の治療薬は、それを必要とする個体を苦しめている疾患または状態の治療に有用であると知られている薬物から選択される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−３アルキル」という用語は、非限定的な例としては、メチル、エチルを含む直鎖及び分枝状飽和炭化水素基、ならびに直鎖及び分枝状プロピル基が挙げられる。
【００５４】
様々な実施形態では、Ｒ１は独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｆ、−ＣＦ３、
【化３】
0006749923.tif 000004
、または
【化４】
0006749923.tif 000005
である。
【００５５】
一実施形態では、ｍは２であり、Ｒ１は−Ｆ及び−ＯＣＨ３である。
【００５６】
好ましい一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、−ＮＲ２Ｒ２’は
【化５】
0006749923.tif 000006
である。
【００５８】
他の実施形態では、Ｇ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【００５９】
様々な実施形態では、
【化６】
0006749923.tif 000007
は、
【化７】
0006749923.tif 000008
である。
【００６０】
加えて、本化合物の塩、水和物、及び溶媒和物も本発明に含まれ、本明細書に開示される方法に使用され得る。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の全ての可能な立体異性体及び幾何異性体を更に含む。本発明は、ラセミ化合物及び光学的に活性な異性体の両方を含む。構造式（Ｉ）の化合物が単一の鏡像異性体として所望される場合、最終生成物の分解により、または異性体的に純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使用のいずれかからの立体特異的合成のいずれかにより得ることができ、例えば、Ｚ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８（６），ｐａｇｅｓ  ８８３−８８８（１９９７）を参照されたい。最終生成物、中間体、または出発材料の分解は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法により達成することができる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可能な状況では、本発明は本化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図される。
【００６１】
本発明の化合物は塩として存在し得る。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多くの場合、本発明の方法において好ましい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、構造式（Ｉ）の化合物の塩または双極性イオン形態を指す。式（Ｉ）の化合物の塩は、本化合物の最終単離及び精製中に、または本化合物を、好適なカチオンを有する酸と別個に反応させることにより調製され得る。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成された酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために採用され得る酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｌｐｈｓｐｈａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル；ならびに臭化ベンジル及びフェネチルで四級化され得る。前述を考慮すれば、本明細書に示される本発明の化合物のいずれの言及は、構造式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を含むことが意図される。
【００６２】
本発明のいくつかの特定の実施形態は以下を含むが、これらに限定されない。
実施例１
【化８】
0006749923.tif 000009
【００６３】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例２
【化９】
0006749923.tif 000010
【００６４】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例３
【化１０】
0006749923.tif 000011
【００６５】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例４
【化１１】
0006749923.tif 000012
【００６６】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例５
【化１２】
0006749923.tif 000013
【００６７】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例６
【化１３】
0006749923.tif 000014
【００６８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
実施例７
【化１４】
0006749923.tif 000015
【００６９】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例８
【化１５】
0006749923.tif 000016
【００７０】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例９
【化１６】
0006749923.tif 000017
【００７１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
実施例１０
【化１７】
0006749923.tif 000018
【００７２】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例１１
【化１８】
0006749923.tif 000019
【００７３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
実施例１２
【化１９】
0006749923.tif 000020
【００７４】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【００７５】
化合物の合成
本発明の化合物は以下のように調製された。以下の合成スキームは構造式（Ｉ）の化合物を合成するために使用された代表的な反応である。本発明の修正及びそのＧＣＳ阻害剤を調製するための代替えスキームは容易に当業者の能力の範囲内である。
【化２０】
0006749923.tif 000021
構造式（Ｉ）の化合物の調製及びスペクトルデータ
【００７６】
化学名はＣＡＳまたはＩＵＰＡＣ命名法に従う。出発材料は、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｋａ、またはＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａから購入し、精製することなく使用した。全ての反応溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒから購入し、受領したままの状態で使用した。反応は、プレコーティングされたシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを使用して、ＴＬＣにより監視された。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから得たシリカゲル（２２０〜２４０メッシュ）で行われた。
【００７７】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ分光計で記録された。化学シフトは、内部標準ＣＤＣＬ３：δ＝７．２８（１Ｈ  ＮＭＲ）として、重水素化溶媒の水素化残留物を参照してδ（百万分率）で報告される質量スペクトルは、陽性エレクトロスプレーイオン化モードを利用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ飛行時間型機器で記録された。化合物の純度は、６分にわたって１０〜９０％  ＣＨ３ＣＮ／水の勾配で（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ４．６ｘ７５ｍｍカラム（３．５μｍシリカ）、２５４ｎｍ検出）、分析用逆相ＨＰＬＣを介して評価された。
【００７８】
特に明記しない限り、全ての温度は摂氏度である。
【００７９】
これらの実施例及び他の箇所では、略語は以下の意味を有する。
0006749923.tif 000022
0006749923.tif 000023
【００８０】
実施例１〜１０は、ＵＳ６，８５５，８３０に見出されるものと類似する一般手順を使用して調製された（スキーム１）。
【００８１】
Ｒ１−置換ベンズアルデヒドの存在下で（Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オンを加熱し、水を共沸除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）（工程１−１）。得られた環状付加物１．１をピロリジンで処理し、開鎖アミド１．２を得た（工程１−２）。水素化アルミニウムリチウムでアミドを還元し、ジアミン１．３を得た（工程１−３）。ＥＤＡＣ−ＨＣｌまたはＨＡＴＵのいずれかによって媒介された水素化分解（工程１−４）、続くアミドカップリングにより、本発明の実施例１．５を得た（工程１−５）。
中間体１
【化２１】
0006749923.tif 000024
【００８２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【００８３】
（Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オン（２．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、トルエン（８０ｍＬ）に溶解した。フラスコに磁気攪拌棒及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着した。反応混合物を窒素下で２４時間還流に加熱し、真空中で溶媒を除去して淡黄色の油状物を得、これは真空中で乾燥させた後、固化した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により材料を以下のように精製した：５００ｍｌの焼結ガラス漏斗にシリカゲルを入れ、ヘキサンでスラリー化した。材料をシリカゲルの上に置き、１０００ｍｌのヘキサン、１０００ｍｌの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０００ｍｌの２０％、１０００ｍｌ  ３０％  １０００ｍｌ  ４０％で溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して固体を得、これをエーテルで滴定し、濾過し、室温で一晩、真空炉中で乾燥させ、オフホワイト色の固体として（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロオキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３４．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６−７．１５（ｍ，７Ｈ）、７．１６−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４−５．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２３−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
中間体２
【化２２】
0006749923.tif 000025
【００８４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【００８５】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロオキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）含有ＣＨ２Ｃｌ２の溶液にピロリジン（０．８９ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。２時間、５０℃に温めた後、反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、２  Ｍ  ＨＣｌで処理し、２時間還流に加熱した。反応を完了させるために、更に２  Ｍ  ＨＣｌを添加する必要があり、更に２時間攪拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。粗材料を水で希釈し、エーテルで抽出した。わずかに塩基性になるまで、水層を飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を３×１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離剤を用いてフラッシュシリカゲルを通して濾過し、純粋な（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、６９．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４３−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１−０．９９（ｍ，４Ｈ）。
中間体３
【化２３】
0006749923.tif 000026
【００８６】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【００８７】
（３Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）含有乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）の０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を完了させるために、１．５時間還流に加熱した後、０℃に冷却し、０．１１ｍｌのＨ２０、続いて０．１１ｍｌの１５％  ＮａＯＨで滴下により処理した。混合物を２０分間攪拌し、３．３ｍｌのＨ２０で処理した。１時間攪拌した後、エーテル溶離剤を用いてセライトを通して混合物を濾過した。溶離剤を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、６２．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．０８−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ，３Ｈ）。
中間体４
【化２４】
0006749923.tif 000027
【００８８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【００８９】
（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）含有メタノール（１５ｍＬ）及び１  Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍＬの溶液に、パラジウム炭素（１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２で５分間発泡させ、次にＰａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒに設置し、真空下に短時間置き、その後水素ガスで充填した。反応物を室温で一晩振盪した。メタノール溶離剤を用いてセライトを通して混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中７％アンモニア）により精製し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１１ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．２６（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
実施例１
【化２５】
0006749923.tif 000028
【００９０】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【００９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ１０ｍＬの溶液に、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを添加し、分離した水層を再度抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％〜１０％ＭｅＯＨ（７％ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、純粋な２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２８．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．１３−２．６０（ｍ，７Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，４Ｈ）。
中間体５
【化２６】
0006749923.tif 000029
【００９２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（４−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【００９３】
４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５７−７．０５（ｍ，９Ｈ）、６．９５−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．６１（ｍ，２Ｈ）、５．５０−５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体６
【化２７】
0006749923.tif 000030
【００９４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【００９５】
中間体５から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４−７．０７（ｍ，７Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．１７−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５２−０．７６（ｍ，４Ｈ）。
中間体７
【化２８】
0006749923.tif 000031
【００９６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【００９７】
中間体６から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４−７．０３（ｍ，７Ｈ）、６．９９−６．５４（ｍ，２Ｈ）、５．５１−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体８
【化２９】
0006749923.tif 000032
【００９８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【００９９】
中間体７から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．２６（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
実施例２
【化３０】
0006749923.tif 000033
【０１００】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１０１】
中間体８から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１４−２．６１（ｍ，６Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
中間体９
【化３１】
0006749923.tif 000034
【０１０２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（３−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【０１０３】
３−メトキシベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．０９（ｍ，５Ｈ）、７．０７−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．８８−６．６８（ｍ，３Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）。
中間体１０
【化３２】
0006749923.tif 000035
【０１０４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０１０５】
中間体９から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３８−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．９６−６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
中間体１１
【化３３】
0006749923.tif 000036
【０１０６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１０７】
中間体１０から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５２−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．２３−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．６０（ｍ，３Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体１２
【化３４】
0006749923.tif 000037
【０１０８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１０９】
中間体１１から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．３４（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例３
【化３５】
0006749923.tif 000038
【０１１０】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１１１】
中間体１２から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｓ，４Ｈ）、７．００−６．６９（ｍ，３Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．１６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１２−２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体１３
【化３６】
0006749923.tif 000039
【０１１２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（２−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【０１１３】
２−メトキシベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９−７．３０（ｍ，１３Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，６Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，６Ｈ）。
中間体１４
【化３７】
0006749923.tif 000040
【０１１４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（２−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０１１５】
中間体１３から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，５Ｈ）。
中間体１５
【化３８】
0006749923.tif 000041
【０１１６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１１７】
中間体１４から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．０３−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
中間体１６
【化３９】
0006749923.tif 000042
【０１１８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１１９】
中間体１５から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
実施例４
【化４０】
0006749923.tif 000043
【０１２０】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１２１】
中間体１６から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１−６．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３８−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１０−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．６５（ｍ，７Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．６４（ｍ，４Ｈ）。
中間体１７
【化４１】
0006749923.tif 000044
【０１２２】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【０１２３】
３−メトキシ−４−フルオロベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３８−７．０９（ｍ，７Ｈ）、７．１０−６．７４（ｍ，４Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
中間体１８
【化４２】
0006749923.tif 000045
【０１２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０１２５】
中間体１７から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．１０−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，４Ｈ）。
中間体１９
【化４３】
0006749923.tif 000046
【０１２６】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１２７】
中間体１８から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
中間体２０
【化４４】
0006749923.tif 000047
【０１２８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１２９】
中間体１９から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２３−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．５２（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
【化４５】
0006749923.tif 000048
【０１３０】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１３１】
中間体２０から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−６．９４（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１１−２．５５（ｍ，７Ｈ）、２．５５−２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
【化４６】
0006749923.tif 000049
【０１３２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
【０１３３】
中間体８及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．２０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．７３（ｍ，８Ｈ）、２．３２−１．９９（ｍ，５Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）。
中間体２１
【化４７】
0006749923.tif 000050
【０１３４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−フェニル−１，３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【０１３５】
４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５８−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ，７Ｈ）、７．０８−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．５１−５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２６−３．９０（ｍ，４Ｈ）。
中間体２２
【化４８】
0006749923.tif 000051
【０１３６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン
【０１３７】
中間体２１から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．０２（ｍ，７Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．７８−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
中間体２３
【化４９】
0006749923.tif 000052
【０１３８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール
【０１３９】
中間体２２から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４８−７．１６（ｍ，１２Ｈ）、７．１５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．１７−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９−１．３９（ｍ，７Ｈ）。
中間体２４
【化５０】
0006749923.tif 000053
【０１４０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール
【０１４１】
中間体２３から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５０−７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０２−２．３４（ｍ，３Ｈ）、９．３２−９．０３（ｍ，４Ｈ）。
実施例７
【化５１】
0006749923.tif 000054
【０１４２】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１４３】
中間体２４から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．７２（ｍ，８Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
中間体２５
【化５２】
0006749923.tif 000055
【０１４４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−フェニル−１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【０１４５】
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．３５−７．０２（ｍ，５Ｈ）、５．６９−５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．５８−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３１−３．９９（ｍ，２Ｈ）。
中間体２６
【化５３】
0006749923.tif 000056
【０１４６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
【０１４７】
中間体２５から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４６０−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，４Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）、２．７７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
中間体２７
【化５４】
0006749923.tif 000057
【０１４８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール
【０１４９】
中間体２６から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２９−１．９９（ｍ，５Ｈ）、１．７２（ｍ，３Ｈ）。
中間体２８
【化５５】
0006749923.tif 000058
【０１５０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール
【０１５１】
中間体２７から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．８７−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．８９−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例８
【化５６】
0006749923.tif 000059
【０１５２】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１５３】
中間体２８から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）  δ  ７．７４−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．２５−６．８０（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、２．９７−２．５４（ｍ，９Ｈ）、２．５４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．０７（ｍ，３Ｈ）、２．０４−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
中間体２９
【化５７】
0006749923.tif 000060
【０１５４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−８−オキソ−５−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン
【０１５５】
４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３０−７．００（ｍ，７Ｈ）、６．０４−５．６１（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３０
【化５８】
0006749923.tif 000061
【０１５６】
１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロパノイル）ピロリジン
【０１５７】
中間体２９から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４６−７．１１（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２８（４Ｈ）。
中間体３１
【化５９】
0006749923.tif 000062
【０１５８】
１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ピロリジン
【０１５９】
中間体３０から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５２−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．２１−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｔｄ，Ｊ＝７４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．４０（ｍ，５Ｈ）、２．７６−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（２Ｈ）、２．２６−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）。
中間体３２
【化６０】
0006749923.tif 000063
【０１６０】
１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン
【０１６１】
中間体３１から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．０５−１．０８（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
【化６１】
0006749923.tif 000064
【０１６２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０１６３】
中間体３２から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝７４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．６１（ｍ，８Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体３３
【化６２】
0006749923.tif 000065
【０１６４】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１，３−ビス（４−フルオロフェニル）−５−フェニルテトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
【０１６５】
４−フルオロベンズアルデヒドから開始して、中間体１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２５−７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９０（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７−６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１９−５．２２（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ）。
中間体３４
【化６３】
0006749923.tif 000066
【０１６６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０１６７】
中間体３３から開始して、中間体２に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４−７．０６（ｍ，７Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．１５−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−０．９７（ｍ，３Ｈ）。
中間体３５
【化６４】
0006749923.tif 000067
【０１６８】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１６９】
中間体３４から開始して、中間体３に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０−７．２３（ｍ，７Ｈ）、７．１５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９０−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３７−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，５Ｈ）。
中間体３６
【化６５】
0006749923.tif 000068
【０１７０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０１７１】
中間体３５から開始して、中間体４に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．８８−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．２４（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
実施例１０
【化６６】
0006749923.tif 000069
【０１７２】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１７３】
中間体３６から開始して、実施例１に関して記載されるのと類似する手順により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０３−２．６９（ｍ，５Ｈ，２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．６９（ｍ，５Ｈ）。
【０１７４】
実施例１１及び１２はスキーム２に示される一般手順により調製された。
【化６７】
0006749923.tif 000070
中間体３７（２．２）
【化６８】
0006749923.tif 000071
【０１７５】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１７６】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェノール（２．１、ＷＯ０３／００８３９９Ａ１（２００３年１月３０日）に記載されるように調製された）、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（０．０７５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）含有乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離剤）により精製し、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１５−７．０９（ｍ，６Ｈ）、６．７３−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．０５−６．０４（ｍ，１Ｈ）、５．０２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
実施例１１
【化６９】
0006749923.tif 000072
【０１７７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０１７８】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（中間体３７、０．０４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製し、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３３．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．８８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．６２−０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．３２−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２
【化７０】
0006749923.tif 000073
【０１７９】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１８０】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ２ｍＬの溶液に、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製し、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３３．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，４Ｈ）、７．０２−６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２５−２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．９０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【化７１】
0006749923.tif 000074
【０１８１】
代替えの合成経路は、実施例２の調製によりスキーム３に例示される。
【０１８２】
（工程３−１）：ジアステレオ選択的様式で、メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（３．１、Ｏ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｌ−チロシンメチルエステル）を過硫酸カリウム及び硫酸銅で処理し（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，Ｎｏ．１０，１３９９−１４０２により報告されるように）、メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート３．２を得た。その後水素化ホウ素ナトリウムで還元し（工程３−２）、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシフェニルｌ）オキサゾリジン−２−オン３．３を得る（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ．  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，Ｎｏ．１０，１３９９−１４０２）。Ｐｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８８３７−８８４２により記載されるものに類似する様式で、この材料をトシレート３．４に変換し（工程３−３）、その後ピロリジンと反応させ、（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン３．５（工程３−４）を得る。他のペルフルオロアルキルスルホネート及びスルホネート脱離基は、トシレート、例えば、トリフレート、メシレート、ブロシレート、ベシレート、エシレート、及びノシレートの代わりに使用され得る。カルバメートの加水分解（工程３−５）によりアミノアルコール３．６を得る。ＥＤＡＣ−ＨＣｌにより媒介されるアミドカップリング（工程３−６）により、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド３．７を得る（実施例２）。この材料は、スキーム２に記載される経路により調製された２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドと同一である。実験の詳細を以下に提供する。
【化７２】
0006749923.tif 000075
【０１８３】
メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（３．２）
【０１８４】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（７ｍｌ）の溶液に、過硫酸カリウム（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）含有水（７．８ｍＬ）の溶液、続いて硫酸銅（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）含有水（１．８ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を７０℃に加熱し、３時間攪拌し、次に冷却し、真空中で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（不純物を除去するためにＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出、続いて生成物を溶出するために１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【化７３】
0006749923.tif 000076
【０１８５】
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（３．３）
【０１８６】
メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）含有無水エタノール（２ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。溶液を氷浴中で冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。エタノールを減圧下で除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，３Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）。
【化７４】
0006749923.tif 000077
【０１８７】
（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサオキサゾリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．４）
【０１８８】
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．０６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）含有乾燥ピリジン（２ｍＬ）の溶液に、ｐ−塩化トルエンスルホニル（０．０５１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤を用いてシリカゲルのプラグを通して濾過した。真空中で濃縮して、（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【化７５】
0006749923.tif 000078
【０１８９】
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン（３．５）
【０１９０】
圧力管に、（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）、その後ピロリジン（０．０３ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、７０℃で４８時間加熱した。冷却し、真空中で濃縮した後、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製し、黄色の油状物として（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５４．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ，３Ｈ）。
【化７６】
0006749923.tif 000079
【０１９１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（３．６）
【０１９２】
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）含有メタノール：水（４：１）の溶液に２Ｍ水性ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。室温に冷却する前に、混合物を１６時間８０℃に加熱し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。ＨＰＬＣ系Ａ（ｔＲ＝２．２７分）。
【化７７】
0006749923.tif 000080
【０１９３】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（３．７、実施例２）
【０１９４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（０．０１５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてヒューニッヒ塩基（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離剤）により精製し、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２７−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１１（ｍ，４）、６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４２−１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｓ，４Ｈ）。
【０１９５】
より一般的には、構造式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示されるように調製され得る。開始一置換Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４．１）は、当業者に既知の多くの公開されている合成方法により調製され得る。
【化７８】
0006749923.tif 000081
【０１９６】
実施例１３〜１７は、上記に開示されるスキーム１を介して調製された。
実施例１３
【化７９】
0006749923.tif 000082
【０１９７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．６１（ｍ，８Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．５１（ｍ，８Ｈ）。
実施例１４
【化８０】
0006749923.tif 000083
【０１９９】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，６Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．６１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２０−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７２−２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５
【化８１】
0006749923.tif 000084
【０２０１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６
【化８２】
0006749923.tif 000085
【０２０３】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．３７，７．３５，７．３３−７．２６，７．２１，７．１７−７．０７，６．０３−５．９２，５．２４−５．００，４．３０−４．１７，３．１４−２．６１，２．５９−２．４７，２．３８−２．２５，２．２３−２．１７，２．１４−１．９７。
実施例１７
【化８３】
0006749923.tif 000086
【０２０５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．３３，７．２０，７．１６−７．０５，５．８０，５．１１−５．０３，４．１９−４．０９，３．４６−３．２７，３．０５−２．９２，２．８９−２．７８，２．７７−２．６８，２．６５−２．５１，２．４７，２．２７−２．２０，２．１８−２．０６。
【０２０７】
ＧＣＳ阻害
ＧＣＳ阻害剤は既知である。いくつかのＧＣＳ阻害剤、例えばエリグルスタット及びミグルスタットは、ＧＣＳ活性を阻害するのに十分な活性を有し、したがって、糖脂質蓄積に関連する疾患を治療するのに適していると提案されてきた。残念なことに、これらの化合物及び／またはそれらの薬理学的プロファイルは、完全に満足できるものではない。例えば、ミグルスタットは、ＢＢＢを横断できるが、そのＩＣ５０を超えるＣＮＳにおけるレベルを達成せず、その作用の多くは、オフターゲットであるか、またはβ−グルコセレブロシダーゼの化学シャペロンとしてのその潜在的な活性によるものかのいずれかである。エリグルスタットは、ＧＣＳの阻害ではミグルスタットよりも大きい効力を有するが、ＢＢＢを横断することができない。したがって、ＢＢＢを横断するための治療薬を必要とする疾患は治療することができない。その結果として、効果的かつ選択的にＧＣＳを阻害し、またいくつかの実施形態では、ＢＢＢを横断することができる新しい化合物を提供することが引き続き必要である。構造式（Ｉ）の化合物はこれらの有益な特性を呈する。
【０２０８】
本ＧＣＳ阻害剤がリソソームにおける糖脂質の蓄積を低減し、ＢＢＢを横断する能力を示すために、本発明の化合物を調製し、アッセイした。構造式（Ｉ）の化合物は、細胞においてより強力なＧＣＳ阻害剤であり、先行技術のＧＣＳ阻害剤と比較して、改善された代謝安定性を呈する。
【０２０９】
本化合物は、破壊細胞及び全細胞アッセイにおいてＧＣＳの阻害について、及びＭＤＲ１基質認識についてスクリーニングされた。構造式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＲ１による明らかな認識がほとんど、または全くなく、低ナノモル濃度でＧＣＳを阻害することが分かった。加えて、本化合物のマウスへの３日間の腹腔内投与は、脳のグリコシルセラミド含量において顕著な用量依存性の減少をもたらし、エリグルスタット酒石酸塩を平行して投薬されたマウスにおいて、作用は見られなかった。
【０２１０】
構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳに対して活性を維持し、ＭＤＲ１タンパク質の基質特異性を排除する。結果として、脳及び末梢器官の両方においてＧＣＳを阻害する新規化合物が提供された。
【０２１１】
アッセイ
材料
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミド（エリグルスタット酒石酸塩）はＧｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより提供された。［３Ｈ］ビンブラスチン及び［１４Ｃ］マンニトールは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
【０２１２】
ＧＣＳ活性
酵素活性は前述されるように測定された（９）。メイディン−ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞ホモジネート（１２０μｇのタンパク質）を、ウリジン二リン酸−［３Ｈ］グルコース（１００，０００ｃｐｍ）ならびに８５μｇのオクタノイルスフィンゴシン、５７０μｇのジオレオイルホスファチジルコリン、及び２００μＬの反応混合物中１００μｇのナトリウムスルファチドからなるリソソームと共にインキュベートし、３７℃で１時間保持した。リポソームを添加した後、ジメチルスルホキシドに溶解したＰＤＭＰ誘導体（酵素活性に影響を及ぼさなかった最終濃度＜１％）を反応混合物中に分散した。
【０２１３】
ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＧＣＳ阻害
親（ＷＴ−）ＭＤＣＫＩＩ細胞、及びヒトＭＤＲ−１  ｃＤＮＡをレトロウイルスにより形質導入されたＭＤＣＫＩＩ細胞をＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから得た。Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、５％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び２００ｍＭ  Ｌ−グルタミンからなる培地中で、両細胞系を慣例的に維持した。ＭＤＣＫＩＩ細胞は、２ヶ月毎に凍結アンプルから新しく解凍した。ＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＭＤＲ１のタンパク質レベルを毎月測定し、抗ヒトＭＤＲ１モノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ  Ｃ２１９）を使用してウエスタンブロットによりＭＤＲ１レベルの低減が観察された場合、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞継代を直ちに終了した。
【０２１４】
不溶性スフィンゴ糖脂質阻害剤（１００ｍＭ）の原液は、前述されるように、各阻害剤を１００％エタノールに溶解することにより調製された（３）。次に、阻害剤−エタノール溶液を、２ｍＭ脱脂ウシ血清アルブミン−リン酸緩衝生理食塩水溶液に５０Ｘ希釈して、水溶性スフィンゴ糖脂質阻害剤−ウシ血清アルブミン複合体を作製した。阻害剤−ウシ血清アルブミン複合体を減菌濾過し、−２０℃で保存した。使用前に、阻害剤−ウシ血清アルブミン複合体の一部をＯｐｔｉ−Ｆ１２で更に希釈して、治療溶液を作製した。等量のウシ血清アルブミン及びエタノールを対照培養物に添加した。５％ＦＢＳを含む１０ｍｌのＯｐｔｉ−Ｆ１２を含有する１０−ｃｍ培養皿にＷＴ及びＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞（５×１０５）を播種した。２４時間後、培地を新しい無血清Ｏｐｔｉ−Ｆ１２培地と交換し、細胞を、０、１、３、１０、３０、１００、及び３００ｎＭの濃度の候補ＧＣＳ阻害剤に２４時間曝露した。
【０２１５】
細胞脂質分析
阻害剤処理後、前に詳細に記載されるように、野生型及びＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞の全細胞脂質を抽出した（１０）。簡潔に、細胞を、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、メタノールにより固定し、ゴムスクレーパで回収した。次に、クロロホルムを添加して、１：２：０．８（ｖ／ｖ／ｖ）のクロロホルム：メタノール：水の理論比率を得、単相を形成した。２２００×ｇで３０分間遠心分離することにより、細胞残屑及びタンパク質を除去した。クロロホルム及び０．９％ＮａＣｌを添加することにより、上清を分割した。中性スフィンゴ糖脂質の脂質を含有する下の有機相を、メタノール及び０．９％ＮａＣｌで洗浄し、塩基及び酸加水分解に供した（１０）。１００ｎｍｏｌの総リン脂質に正規化された精製スフィンゴ糖脂質の一部を、高性能薄層クロマトグラフィーにより分析した。薄層クロマトグラフィー分離は２回処理された。１％ホウ酸ナトリウムで前処理されたプレートを、クロロホルム／メタノール（９８／２，ｖ／ｖ）からなる溶媒系中で最初に展開した。風乾後、次に、プレートを、クロロホルム／メタノール／水（７０／３０／４，ｖ／ｖ／ｖ）を含有する溶媒系中で展開した。グルコシルセラミドのレベルは、８％リン酸中８％硫酸銅で炭化することによって検出され、ＩｍａｇｅＪ、ＮＩＨ  Ｉｍａｇｅを使用して比重走査により定量化された。画像データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．０３）を使用して、各阻害剤のＩＣ５０を計算した。
【０２１６】
マウス組織脂質分析
肝臓、腎臓、及び脳の脂質抽出は前述されるように行われた（７）。簡潔に、凍結肝臓（約０．５ｇ）、２つの腎臓（約０．３ｇ）、及び全脳（約０．４ｇ）を、Ｔｒｉ−Ｒホモジナイザーで、０．２％の組織／１ｍＬのスクロース緩衝剤で、スクロース緩衝剤（２５０ｍＭスクロース、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で個々に均質化した。各０．８ｍＬのホモジネートを、２ｍＬのメタノール及び１ｍＬのクロロホルムと混合し、１分間槽超音波処理し、室温で１時間インキュベートした。２，４００×重力で３０分間遠心分離することにより、組織残屑を除去した。ペレットを、１ｍＬのメタノール、０．５ｍＬのクロロホルム、及び０．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（クロロホルム／メタノール／０．９％ＮａＣｌ、１：２：０．８）と混合することにより再抽出し、室温で１時間インキュベートし、２，４００×重力で更に３０分間遠心分離した。２つの抽出物を組み合わせ、４．５ｍＬのクロロホルム及び１．２ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（クロロホルム／メタノール／０．９％ＮａＣｌ、２：１：０．８）と混合した。８００×重力で５分間遠心分離した後、下層を３ｍＬのメタノール及び２．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌで洗浄した。２回目の洗浄は、３ｍＬのメタノール、２ｍＬの水、及び０．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌで行われ、続いて８００×重力で５分間遠心分離を行った。得られた下相を回収し、Ｎ２ガス流下で乾燥させた。
【０２１７】
マウスの肝臓、腎臓、及び脳からの中性スフィンゴ糖脂質の分析は、アルカリ性加メタノール分解後に処理された。腎臓脂質を、２ｍＬのクロロホルム及び１ｍｌの０．２１Ｎ  ＮａＯＨ含有メタノールと共に、室温で２時間（腎臓）または７．５時間（肝臓及び脳）インキュベートした。高性能薄層クロマトグラフィー分析用に、脂質抽出物を、０．５μｍｏｌの総リン脂質ホスフェート（肝臓及び腎臓）または２μｍｏｌの総リン脂質ホスフェート（脳）に正規化した。アルカリ性加メタノール分解後、脳脂質をシリカゲルカラムに通した（７）。ホウ酸含浸薄層クロマトグラフィープレートを２つの溶媒系中で展開した。プレートを最初にクロロホルム／メタノール（９８：２，ｖ／ｖ）中で展開した。次に、腎臓及び肝臓の脂質を装填したプレートを、クロロホルム／メタノール／水（６４：２４：４，ｖ／ｖ／ｖ）中で展開し、脳脂質をクロロホルム／メタノール／水（６０：３０：６，ｖ／ｖ／ｖ）中で更に分離した。ＧｌｃＣｅｒレベルは既知の標準品と比較することによって定量化された。
【０２１８】
アッセイの結果
破壊細胞アッセイにおけるＧｌｃＣｅｒ産生を阻害する構造式（Ｉ）の化合物の活性を表１に要約する。
【表１】
0006749923.tif 000087
【表２】
0006749923.tif 000088
【０２１９】
以下は、本明細書に開示される全ての試験及びアッセイに使用された対照化合物の構造である。
【化８４】
0006749923.tif 000089
【０２２０】
ＭＤＲ−ＭＤＣＫＩＩ細胞系は、脳内皮に生理学的に関連がある排出輸送体を発現するため、ＢＢＢ透過性を予測するのを補助するために使用された（１５、１６）。これらの細胞におけるＧｌｃＣｅｒ産生の阻害のＩＣ５０値が細胞内薬物レベルと直接相関し、それにより、ＷＴ−ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＩＣ５０値と比較したとき、ＭＤＲ媒介排出に対する感受性の便利かつ高感度な推定が得られると仮定された。これらの結果は表１に含まれる。有意に、ＭＤＲ−ＭＤＣＫＩＩ  ＩＣ５０をＷＴ−ＭＤＣＫＩＩ  ＩＣ５０で除した比率（ＭＤＲ／ＷＴ）は群の間で広く変動し、恐らく広範囲のＭＤＲ１の親和性を反映している。
【０２２１】
選択した化合物を、マウスの肝臓ミクロソームとインキュベートして、チトクロムＰ４５０酵素による酸化的代謝に対するそれらの安定性を評価した（表１）。本発明の新しい化合物のいくつかは、より長い半減期、したがって、より低い代謝率に関して、対照化合物１よりも優れている（実施例２、３、７、及び１２）。
【０２２２】
別の試験では、脳グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）含量についての用量範囲研究が実施例７の化合物を使用して行われた。図１は、低用量で３日間（図１Ａ）及び高用量で３日間（図１Ｂ）処置した、及び未処置のＷＴマウス脳におけるＧｌｕＣｅｒレベルを示す棒グラフを含む。脳ＧｌｃＣｅｒレベルにおけるほぼ最大の減少は、実施例７の１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＰで達成された。図１Ｃは、経口胃管栄養法対ＩＰ注射を比較する、７日間の処置された、及び未処置のＷＴマウス脳におけるＧｌｃＣｅｒレベルを比較する。これらのデータから、実施例７が１０ｍｇ／ｋｇの経口投薬で脳ＧｌｃＣｅｒレベルにおいて大幅な減少を達成することができることが分かる。図２は、ＷＴマウスにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ（図２Ａ）または６０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ（図２Ｂ）で３日間投薬された、対照化合物で得られた比較脳ＧｌｃＣｅｒレベルデータを含む。図１及び２のデータから、実施例７が対照化合物に対して効力を大幅に増加したことは明らかである（実施例７は１ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで脳ＧｌｃＣｅｒレベルを３５％低減した一方で、対照化合物は６０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで脳ＧｌｃＣｅｒレベルを１７％低減したのみであった）。よって、実施例７は、対照化合物よりも少なくとも６０倍強力である。
【０２２３】
薬物動態も実施例７の化合物及び対照化合物において行われた。表２及び３は、ＣＤ−１マウスにおける単一経口投薬後の薬物の脳及び血漿レベルを要約する。実施例７は、明らかに、各時間点で、両組織において対照化合物よりも大幅に高い薬物レベル、ならびに１時間でより高い脳／血漿比（０．４２対０．２５）を達成する。
【表３】
0006749923.tif 000090
【表４】
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【０２２４】
表２及び３のデータは、先行技術のＧＣＳ阻害剤と比較して、構造式（Ｉ）の化合物の予想外の優れた薬物動態特性を示す。
【０２２５】
構造式（Ｉ）の化合物は、脳において活性であり、強力であり、また優れた薬物動態特性、特に高い代謝安定性を呈する。本化合物は、選択した物理的特性を、ＢＢＢを横断することが知られる薬物と比較することにより、ＭＤＲ１輸送体の基質としてのそれらの認識を低下または排除する。いくつかの化合物は、破壊細胞酵素及び全細胞アッセイの両方において、ＧＣＳ阻害剤としてのナノモル濃度活性を維持した。
【０２２６】
構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳに対する高阻害活性及び制限されたＭＤＲ１親和性の特性を満たす。ＧＣＳ阻害剤によりスフィンゴ糖脂質を処理するための合成阻害は、ここで実験及び臨床的根拠の両方において十分に確立されるため、脳内で活性である新しい化合物の特定は当該技術分野において前進である。更に、構造式（Ｉ）の化合物は、対照化合物に対して酸化的代謝に優れた安定性を有し、したがって、優れた薬物動態を有すると期待され、これも当該技術分野において前進を示す。
【０２２７】
方法及び組成物
本発明は、ＧＣＳの阻害が有益な作用を有する様々な疾患及び状態の治療に、構造式（Ｉ）の化合物により例示される、ＧＣＳ阻害剤を提供する。一実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を必要とする個体にそれを投与することを含む、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態に罹患する個体を治療する方法に関する。
【０２２８】
したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する様々な疾患及び状態を治療するために使用され得る。かかる疾患及び状態の例としては、テイ・サックス病、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型ゴーシェ病、サンドホフ病、ならびにファブリー病；パーキンソン病（Ｊ．Ｒ．Ｍａｚｚｕｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４６：３７−５２，Ｊｕｌｙ  ８，２０１１）；２型糖尿病；糖尿病性腎症に関連する腎肥大または過形成；血漿ＴＮＦ−αの上昇；血糖レベルの上昇；糖化ヘモグロビンレベルの上昇；狼瘡；ならびにメサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される糸球体疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
構造式（Ｉ）の化合物は、癌、膠原血管病、粥状動脈硬化、糖尿病性個体における腎肥大を含む細胞成長及び分裂を伴う障害を治療する（米国特許第６，９１６，８０２号及び第５，８４９，３２６号、各々、参照により本明細書に組み込まれる）、動脈性上皮細胞の成長を阻害する（米国特許第６，９１６，８０２号及び第５，８４９，３２６号、各々、参照により本明細書に組み込まれる）、感染に離間する患者を治療する（Ｍ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎ．，６２：４４０４−４４１０（１９９４））、宿主、すなわち、患者が腫瘍に対して抗体を生成することを阻止する（Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，３８：２３−３０（１９８７）、ならびに腫瘍を治療する（Ｓ．Ｈａｋｏｍｏｒｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ３：４６１−４７０（１９９１）．）、Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５０Ｌ６７３１−６７３７（１９９０）．）、及び（Ｍ．  Ｚｉｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．，６７：７１１−７１５（１９９２））ためにも使用され得る。構造式（Ｉ）の化合物は更に、常染色体優性及び劣性形態の両方を含む多発性嚢胞腎疾患を治療するために使用され得る（Ｔ．Ａ．Ｎａｔｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１６：７８８−７９２（２０１０））。
【０２３０】
本発明の方法は、純化合物として、または薬学的組成物として構造式（Ｉ）の化合物を投与することにより達成され得る。構造式（Ｉ）の薬学的組成物または純化合物の投与は、対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。典型的には、薬学的組成物は減菌であり、投与されたときに有害反応を生じるであろう毒性、発癌性、または変異原性化合物を含まない。構造式（Ｉ）の化合物、ならびに任意選択で、別個にまたは一緒にパッケージされた、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患及び状態の治療に有用な第２の治療薬、ならびにこれらの活性剤を使用するための説明を含む添付文書を含むキットが更に提供される。
【０２３１】
多くの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な第２の治療薬と共に投与される。第２の治療薬は構造式（Ｉ）の化合物とは異なる。構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療薬は、所望の作用を達成するために、同時にまたは順次に投与され得る。加えて、構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療薬は、単一組成物または２つの別個の組成物から投与され得る。
【０２３２】
第２の治療薬は、その所望の治療作用を提供する量で投与される。各第２の治療薬の有効投薬量範囲は当該技術分野において既知であり、第２の治療薬は、かかる確立された範囲内でそれを必要とする個体に投与される。
【０２３３】
構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療薬は、単回用量として一緒に、または別個に多回用量として投与され得、構造式（Ｉ）の化合物は第２の治療薬の前に投与されるか、または逆もまた同様である。１用量以上の構造式（Ｉ）の化合物及び／または１用量以上の第２の治療薬が投与され得る。したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の第２の治療薬、例えば、限定されないが、酵素補充療法、遺伝子療法、及びイソファガミンと共に使用され得る。
【０２３４】
２型糖尿病の治療方法において、第２の治療薬は、インスリン（例えば、ＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ（登録商標））、スルホニル尿素（例えば、ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標）、ＯＲＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＴＯＬＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（登録商標）、及びＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標））、メトホルミン、［アルファ］−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＹＳＥＴ（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標）及びＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））、レパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標））、及びＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）及びメトホルミン）などの組み合わせ薬物のうちの１つ以上であり得る。
【０２３５】
パーキンソン病の治療方法において、第２の治療薬は、カルビドパ／レボドパ療法、ドーパミン作動薬（塩酸アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド）、抗コリン薬（メシル酸ベンゾトロピン、塩酸トリへキシフェニジル、プロシクリジン）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（セレギリン、ラサギリン）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポン、ツルカポン（ｔｕｌｃａｐｏｎｅ））、及び非処方の一般用治療薬（アマンタジン、酒石酸リバスチグミン、クレアチン、補酵素Ｑ１０）を含む他の薬剤のうちの１つであり得る。
【０２３６】
本発明に従い治療され得る疾患及び状態は、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、及び糖尿病を含む。特に、ＩＩ型及びＩＩＩ型ゴーシェ病は、構造式（Ｉ）の化合物がＢＢＢを横断することができるため、治療され得る。先行技術のＧＣＳ阻害剤は、ＢＢＢの横断が不可能であるか、または低い効力及び選択性を有するかのいずれかであり、したがって、糖脂質蓄積に関連する様々な疾患を治療することができなかった。
【０２３７】
本方法において、典型的には医薬実務に従い製剤化される治療有効量の１つ以上の構造式（Ｉ）の化合物が、それを必要とするヒトに投与される。かかる治療が適応されるかどうかは個々の症例に依存し、考慮される医学的評価（診断）、存在する徴候、症状、及び／もしくは機能不全、特定の徴候、症状、及び／もしくは機能不全を発症するリスク、ならびに他の要因に基づく。
【０２３８】
構造式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な経路、例えば、経口、頬側、吸引、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺を通した大槽内もしくはくも膜下腔内、経尿道、経鼻、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、眼球後、肺内注入、及び／または特定の部位での外科的移植）投与により投与され得る。非経口投与は、針及び注射器を使用して、または加圧法を使用して達成され得る。
【０２３９】
薬学的組成物は、構造式（Ｉ）の化合物がその意図される目的を達成する有効量で投与されるものを含む。正確な処方、投与経路、及び投薬量は、診断された状態または疾患をかんがみて、個々の医師により決定される。投薬の量及び間隔は、治療作用を維持するのに十分である構造式（Ｉ）の化合物のレベルを提供するように個々に調節され得る。
【０２４０】
構造式（Ｉ）の化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、動物において毒性を生じない最高用量として定義される、化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために、細胞培養物または実験動物において、標準的な薬学的手順により決定され得る。最大耐量と治療作用との間の用量比（例えば、腫瘍成長の阻害）は、治療指数である。投薬量は、採用される剤形及び利用される投与経路により、この範囲内で変動し得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２４１】
療法に使用するのに必要とされる構造式（Ｉ）の化合物の有効量は、治療される状態の性質、その活性が所望される時間の長さ、ならびに患者の年齢及び状態により変動し、最終的には、担当医により決定される。投薬の量及び間隔は、所望の治療作用を維持するのに十分である構造式（Ｉ）の化合物の血漿レベルを提供するように個々に調節され得る。所望の用量は、便宜上、単回用量で、または適切な間隔、例えば、１日１回、２回、３回、４回以上の分割量で投与される多回用量として投与され得る。多くの場合、多回用量が所望されるか、または必要とされる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、４日間隔で１日１用量として送達される４用量（ｑ４ｄ×４）、３日間隔で１日１用量として送達される４用量（ｑ３ｄ×４）、５日間隔で１日に送達される１用量（ｑｄ×５）、３週間の間週に１用量（ｑｗｋ３）、５日用量、２日間休止、そして更に５日用量（５／２／５）、または状況に適切であると決定された任意の投薬レジメンの頻度で投与され得る。
【０２４２】
本発明の方法において使用される構造式（Ｉ）の化合物は、１用量当たり約０．００５〜約５００ミリグラム、１用量当たり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または１用量当たり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与され得る。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、０．００５〜５００ミリグラムの全用量を含む、１用量当たり約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ミリグラムの量で投与され得る。
【０２４３】
構造式（Ｉ）の化合物のＧＣＳ阻害剤を含有する組成物またはそれを含有する組成物の投薬量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投薬量は、限定されないが、約１μｇ／ｋｇを含む任意の投薬量であり得る。組成物の投薬量は、限定されないが、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇを含む、任意の投薬量であり得る。上記の投薬量は平均的な症例の例示であるが、より高いまたはより低い投薬量が必要とされる個々の場合があり得、そのようなものは本発明の範囲内である。実際には、医師が個々の患者に最も適している実際の投薬レジメンを決定し、これは特定の患者の年齢、体重、及び応答により変動し得る。
【０２４４】
本発明の化合物は、典型的には、意図される投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択された薬学的担体との混合で投与される。本発明に従い使用するための薬学的組成物は、構造式（Ｉ）の化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化される。
【０２４５】
これらの薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、乳化、被包、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造され得る。適切な製剤は、選択される投与経路による。治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が経口投与されるとき、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液、またはエリキシル剤の形態である。錠剤の形態で投与される場合、組成物は、追加で、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体を含有し得る。錠剤、カプセル、及び粉末は、約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、または動物もしくは植物起源の油などの液体担体が添加され得る。組成物の液体形態は、生理学的生理食塩水溶液、デキストロース、もしくは他の糖溶液、またはグリコールを更に含有し得る。液体形態で投与される場合、組成物は、約０．１％〜約９０重量％、好ましくは約１％〜約５０重量％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０２４６】
治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が、静脈内、皮膚、または皮下注射により投与される場合、組成物は、発熱物質不含の非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを適切に考慮する、かかる非経口的に許容される溶液の調製は、当該技術分野の範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、等張性ビヒクルを含有する。
【０２４７】
構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。かかる担体は、治療される患者による経口摂取用に、活性剤を、錠剤、ピル、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、構造式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤に添加し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望する場合、錠剤または糖衣コアを得るために、好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。所望する場合、崩壊剤が添加され得る。
【０２４８】
構造式（Ｉ）の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または連続注入により、非経口投与用に製剤化され得る。注射用の製剤は、保存剤を添加して、単位剤形で、例えば、アンプルまたは多用量容器で提示され得る。組成物は、懸濁液、溶液、または油状もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンとしてかかる形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、及び分散剤などの製剤用作用物質を含有し得る。
【０２４９】
非経口投与用の薬学的組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油または合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させる好適な安定剤または薬剤も含有し得、高濃度溶液の調製を可能にする。あるいは、本組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、減菌発熱物質不含水で構築するために、粉末形態であり得る。
【０２５０】
構造式（Ｉ）の化合物は、例えば、従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物にも製剤化され得る。前述の製剤に加えて、構造式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としても製剤化され得る。かかる長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与され得る。したがって、例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂で製剤化され得る。
【０２５１】
特に、構造式（Ｉ）の化合物は、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤との混合のいずれかでカプセルまたはオビュールで、あるいは風味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁液の形態で、経口、頬側、または舌下投与され得る。かかる液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容される添加剤と共に調製され得る。構造式（Ｉ）の化合物はまた、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内注射され得る。非経口投与に関して、ＧＣＳ阻害剤は、血液と等張性の溶液を作製するために、他の物質、例えば、マンニトールもしくはグルコースなどの塩または単糖を含有し得る減菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【０２５２】
追加の実施形態として、本発明は、本発明の方法を実践するために、化合物または組成物の使用を容易にする方法でパッケージ化された１つ以上の化合物または組成物を含むキットを含む。単純な一実施形態では、キットは、容器に貼付されたラベルを有する、または本発明の方法を実践するための化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれる密封されたボトルまたは槽などの容器にパッケージ化された、ある方法の実践に有用である、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、構造式（Ｉ）の化合物及び任意選択の第２の治療薬を含む組成物）を含む。好ましくは、本化合物または組成物は、単位剤形にパッケージ化される。キットは、意図される投与経路に従い組成物を投与するのに好適なデバイスを含み得る。
【０２５３】
先行技術のＧＣＳ阻害剤は、治療薬としてのそれらの開発に支障を及ぼした特性を有した。本発明の重要な特徴によると、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害剤、特に、ＢＢＢを横断する能力を有する阻害剤として合成され、評価された。本ＧＣＳ阻害剤は、低ナノモル濃度でのＧＣＳの阻害、高特異性、及びβ−グルコセレブロシダーゼ結合の不在を特徴とする。
【０２５４】
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【図１Ａ−１Ｃ】
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【図２Ａ−２Ｂ】
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