(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表１から選ばれる化合物。
【表１−１】
0006692759.tif 000219
【表１−２】
0006692759.tif 000220
【表１−３】
0006692759.tif 000221
【表１−４】
0006692759.tif 000222
【表１−５】
0006692759.tif 000223
【表１−６】
0006692759.tif 000224
【表１−７】
0006692759.tif 000225
【表１−８】
0006692759.tif 000226
【表１−９】
0006692759.tif 000227
【表１−１０】
0006692759.tif 000228
【表１−１１】
0006692759.tif 000229
【表１−１２】
0006692759.tif 000230
【表１−１３】
0006692759.tif 000231
【表１−１４】
0006692759.tif 000232
【表１−１５】
0006692759.tif 000233
【表１−１６】
0006692759.tif 000234
【表１−１７】
0006692759.tif 000235
【表１−１８】
0006692759.tif 000236
【表１−１９】
0006692759.tif 000237
【表１−２０】
0006692759.tif 000238
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容されるアジュバント、担体、又はビヒクルを含有する、医薬組成物。
【請求項３】
対象又は生体試料中におけるＰ２Ｘ７活性を低下させるための、請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
Ｐ２Ｘ７媒介疾患又は障害を治療するための、請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物であって、前記疾患又は障害が、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）；アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脳炎；うつ病躁病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｎｉａ）、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、認知障害；てんかん、発作性疾患；尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症、炎症性腸疾患；アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患；関節リウマチ、変形性関節症、心筋梗塞、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症；あるいは乾癬である、医薬組成物。
【請求項５】
対象の多発性硬化症を治療するための、請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は２０１４年６月５日に出願した米国仮出願第６２／００８，０１２の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明はＰ２Ｘ７のアンタゴニストとして有用なキノリン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に許容される組成物、及び様々な障害の治療における当該組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｐ２Ｘ７受容体は、プリン受容体ファミリーに属するリガンド依存性イオンチャネルである。当該受容体は免疫及び神経系に関連する多くの細胞型で発現される。神経系では、Ｐ２Ｘ７はミクログリア、オリゴデンドロサイト及びアストロサイトに発現される。その内在性リガンドＡＴＰでのＰ２Ｘ７受容体チャネルの簡単な活性化は、単球及びマクロファージからの炎症性サイトカインＩＬ１−βのプロセシング及び放出を含むいくつかの下流の事象につながる。Ｐ２Ｘ７活性化は星状細胞でのグルタミン酸放出／吸収の調節において重要な役割も果たす。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体はＡＴＰによって活性化されるイオンチャネル型受容体であり、それは中枢及び末梢神経細胞及びグリア上のシナプス前及び／又はシナプス後Ｐ２Ｘ７受容体を活性化することによってＣＮＳにおける神経伝達を調節し得る（Ｄｅｕｃｈａｒｓ  Ｓ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：７１４３〜７１５２，（２００１）、Ｋａｎｊｈａｎ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．４０７：１１〜３２（１９９７）、Ｌｅ  Ｋ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８３：１７７〜１９０（１９９８））。免疫系の細胞（マクロファージ、肥満細胞及びリンパ球）上でのＰ２Ｘ７受容体の活性化はインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出、巨細胞形成、脱顆粒、及びＬ−セレクチン脱落をもたらす。ＡＴＰは、リポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内注射後にＰ２Ｘ７受容体媒介機構を介してラットにおけるＩＬ−１の局所放出及びプロセスを増加させることができる（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１５４、ｐａｇｅｓ  ２８２１〜２８２８（１９９５）；Ｓｏｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２７６、ｐａｇｅｓ  １２５〜１３２，（２００１））。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用は、ＣＮＳの炎症を減衰しかつ神経保護を支持する重要な役割によって、多発性硬化症及びアルツハイマー病の治療のための魅力的な治療アプローチであると考えられる。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
現在、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストとして有効であることが見出された。そのような化合物は一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
0006692759.tif 000002
【０００８】
（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、及びｎの各々は、本明細書の実施形態で定義され、説明されるとおりである）
、又はその薬学的に許容される塩を有する。
【０００９】
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、Ｐ２Ｘ７活性に関連する様々な疾患、障害又は症状を治療するために有用である。そのような疾患、障害、又は症状は本明細書に記載されたものを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明はＰ２Ｘ７のアンタゴニストを提供する。幾つかの実施形態において、そのような化合物は本明細書中に記載の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、ここで、各変数は本明細書中に定義され又は記載されるとおりである。
【００１１】
２．化合物及び定義
本発明の化合物は一般に上述のものを含み、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び種によりさらに例示される。本明細書で使用されるときに、以下の定義は別段の断りがない限り適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は周期律表ＣＡＳバージョン，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５th  Ｅｄ．によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ:１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５th  Ｅｄ．，  Ｅｄ．:Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ:２００１に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
【００１２】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は１又は複数の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は１又は複数の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（「炭素環式」「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は完全に飽和であるか又は１又は複数の不飽和の単位を含む、単環式Ｃ3−Ｃ7炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルである。
【００１３】
用語「低級アルキル」はＣ1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
用語「低級ハロアルキル」は１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」は１又は複数の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。
【００１６】
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１７】
本明細書中に使用されるときに、用語「二価Ｃ1-8（又はＣ1-6）飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
【００１８】
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは正の整数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である）を指す。置換アルキレン鎖は１又は複数のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００１９】
用語「アルキレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は１又は複数の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。用語「アルキニレン」は二価アルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は１又は複数の水素原子が置換基により置換されている少なくとも１つの三重結合を含む基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００２０】
用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００２１】
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式もしくは二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜７個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）などであり、それは場合により、１個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００２２】
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は５〜１０個の環原子、好ましくは５、６又は９個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている６、１０又は１４個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして任意の酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式又は複素環環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して場合により置換されていてよいものを指す。
【００２３】
本明細書中に使用されるときに、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環基」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は相互互換的に使用され、安定な５〜７員単環式又は７〜１０員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１〜４個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む。
【００２４】
複素環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「複素環基」、「複素環式部分」及び「複素環基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロサイクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロサイクリルアルキル」はヘテロサイクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロサイクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
【００２５】
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
【００２６】
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される１つ以上の水素に適用する（例えば、
【００２７】
【化２】
0006692759.tif 000003
【００２８】
は少なくとも
【００２９】
【化３】
0006692759.tif 000004
【００３０】
を指し、そして
【００３１】
【化４】
0006692759.tif 000005
【００３２】
は少なくとも
【００３３】
【化５】
0006692759.tif 000006
【００３４】
を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は、その基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において１を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１又は複数の目的での使用をさせる条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３５】
「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して重水素；ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ°；Ｒ°で場合により置換されていてよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ°で場合により置換されていてよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ°で場合により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で場合により置換されていてよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳｉＲ°3；−（Ｃ1-4直鎖又は枝分かれアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2；あるいは−（Ｃ1-4直鎖又は枝分かれアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2であり、ここで、各Ｒ°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、あるいは、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したＲ°が、その介在原子（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ａｔｏｍ）（複数）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２−員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよい。
【００３６】
Ｒ°上の適切な一価置換基（又は、介在原子とともに２つの独立したＲ°を取ることによって形成される環）、は独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖又は枝分かれアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合には、１又は複数のハロゲンによってのみ置換されており、そしてＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環から独立して選ばれる。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００３７】
「場合により置換されていてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が挙げられ、ここで、Ｒ*は各々独立して、水素、以下に規定されるとおりに置換されるＣ1-6脂肪族、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が挙げられ、ここで、Ｒ*は各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよいＣ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる。
【００３８】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2が挙げられ、ここで、各Ｒ●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、１又は複数のハロゲンによってのみ置換されており、そして独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００３９】
「場合により置換されていてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は独立して、水素、下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよいＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記規定にかかわらず、２つの独立したＲ†は、その介在原子（複数）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２−員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成する。
【００４０】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2であり、ここで、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合には、１又は複数のハロゲンによってのみ置換されており、そして独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００４１】
特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよい「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよい複素環」、及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書で使用されているときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換されている又は非置換である基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護アミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボサイクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボサイクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロサイクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボサイクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロサイクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボサイクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロサイクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボサイクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボサイクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボサイクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボサイクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボサイクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボサイクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロサイクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボサイクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボサイクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロサイクリル−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボサイクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロサイクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボサイクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロサイクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボサイクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロサイクリル、又はメチルチオメチル、
が挙げられる。
【００４２】
本明細書中に使用されるときに、用語「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益／リスク比で釣り合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は当該分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  ＢｅｒｇｅらはＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９中で薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書に取り込む。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４３】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
【００４４】
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、また、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびに、Ｚ及びＥ配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００４５】
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、または13Ｃ−又は14Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、基は１つ以上の重水素原子を含む。
【００４６】
さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識形態は、化合物の１つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Ｉの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌである。１つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識化合物Ｉは、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの同位体標識化合物は薬物及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3Ｈ）及び炭素１４（14Ｃ）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2Ｈ）の式Ｉへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識化合物で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。本発明の化合物は、ＰＥＴイメージング剤としての使用のために18Ｆによって置換されてもよい。
【００４７】
重水素（2Ｈ）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００４８】
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Ｉの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Ｉの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）及びＦの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
【００４９】
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Ｉの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として、最大１００％まで拡張することができると判断される。
【００５０】
式Ｉの化合物における重水素−水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素−水素（ＣＨ）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素−水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５，  ３９９２−３９９７，  １９９０，  Ｒｅｉｄｅｒら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５２，  ３３２６−３３３４，  １９８７，  Ｆｏｓｔｅｒ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  １４，  １−４０，  １９８５，ｇｉｌｌｅｔｔｅら，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（１０）２９２７−２９３７，  １９９４及びＪａｒｍａｎらＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １６（４），  ６８３−６８８，  １９９３に見ることができる。
【００５１】
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約５０μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約５μＭ未満である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約１から約５μＭの間である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約１μＭ未満である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約５００から約１０００ｎＭの間である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約５００ｎＭ未満である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約１００から約５００ｎＭの間である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約１００ｎＭ未満である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約１０から約１００ｎＭの間である。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ50及び／又は結合定数が約１０ｎＭ未満である。
【００５２】
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」は、本明細書中に使用されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びＰ２Ｘ７を含む試料と、本化合物又はその組成物の非存在下にＰ２Ｘ７を含む同等の試料との間のＰ２Ｘ７活性の測定可能な変化を意味する。
【００５３】
本発明により想定される置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【００５４】
本明細書中の変数の任意の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書中の変数の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
【００５５】
３．例示的な化合物の説明
１つの態様によると、本発明は、式Ｉ
【００５６】
【化６】
0006692759.tif 000007
【００５７】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合７〜１０員二環式飽和、部分不飽和環、アリール、又はヘテロアリール環であり；その各々はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよく；あるいはＲ1は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各ＲAは独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
ここで、Ｒ1が１個の窒素がキノリン環に結合している１〜４個の窒素を有する３〜７員の複素環である場合、ＲAは、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
ここで、Ｒ1が１個の窒素がキノリン環に結合している１〜４個の窒素を有する３〜７員の複素環であり、かつＲAが−ＯＲである場合、少なくとも１つのＲ2はハロゲンであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＳＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、ＮＲＳＯ2、又はＮ（Ｒ）であり；
環Ａは、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環であり；
各Ｒ2は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；あるいは同じ原子上の２つのＲ2基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されていてよく；
各Ｒは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されていてよく；あるいは
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されていてよく；
ｍは０、１、又は２であり；かつ
ｎは１、２、３、４、又は５であり；
ここで、ＲA又はＲ2の少なくとも１つはハロゲン又はハロアルキルであり、あるいは少なくとも１つのＲ2は−ＯＲであり；そして
ここで、以下の化合物：
６−クロロ−Ｎ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル］メチル｝−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キノリン−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル］メチル｝−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］キノリン−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル］メチル｝−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］キノリン−５−カルボキサミド；及び
６−クロロ−Ｎ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル］メチル｝−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］キノリン−５−カルボキサミド、
を除く）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
特定の実施形態において、ＲA又はＲ2の少なくとも１つはハロゲンである。特定の実施形態において、ＲA又はＲ2の少なくとも１つはＦである。特定の実施形態において、Ｒ2の少なくとも１つはＯＨである。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ1は水素である。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ1はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよいＣ1-6脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ1はＣ1-6アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ1はＣ1-6アルキニルである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよい。特定の実施形態において、Ｒ1は、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、直鎖もしくは枝分かれペンテニル、直鎖もしくは枝分かれヘキセニルであり、その各々はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよい。特定の実施形態において、Ｒ1は、エチニル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、直鎖もしくは枝分かれペンチニル、直鎖もしくは枝分かれヘキシニルであり、その各々はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよい。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ1は以下のものである。
【００６３】
【化７】
0006692759.tif 000008
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合７〜１０員二環式飽和、部分不飽和環、アリール、又はヘテロアリール環であり；その各々はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよい。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル（ｉｓｏｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（ｐｙｒｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール（ｐｙｒｉｄｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々はＲAの１〜５個によって場合により置換されていてよい。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ1は以下のものである。
【００６７】
【化８】
0006692759.tif 000009
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ1は以下のものである。
【００６９】
【化９】
0006692759.tif 000010
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。特定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。特定の実施形態において、Ｒ1は−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ1は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ1は以下のものである。
【００７３】
【化１０】
0006692759.tif 000011
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＲである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ1は以下のものである。
【００７６】
【化１１】
0006692759.tif 000012
【００７７】
特定の実施形態において、各ＲAは独立して、Ｈである。
【００７８】
特定の実施形態において、各ＲAは独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００７９】
特定の実施形態において、各ＲAは独立して、以下のものである。
【００８０】
【化１２】
0006692759.tif 000013
【００８１】
特定の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）、ＣＯ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、ＮＲＳＯ2、又はＮ（Ｒ）である。特定の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）、ＣＯ2、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）である。
【００８２】
特定の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）である。
【００８３】
特定の実施形態において、ＺはＣＯ2である。
【００８４】
特定の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）である。
【００８５】
特定の実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨである。
【００８６】
特定の実施形態において、環Ａは３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環である。特定の実施形態において、環Ａは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環である。
【００８７】
特定の実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はアゼチジニルである。
【００８８】
特定の実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Ａはシクロヘプチルである。
【００８９】
特定の実施形態において、環Ａは以下のものである。
【００９０】
【化１３】
0006692759.tif 000014
【００９１】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して、Ｈである。
【００９２】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して、−Ｒ、ハロゲン、又は−ＯＲである。特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して、Ｃ1-6脂肪族、ハロゲン、又は−ＯＲである。特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、直鎖もしくは枝分かれヘキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、又はＯＨである。
【００９３】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して、メチル、Ｆ、ＣＦ3、又はＯＨである。
【００９４】
特定の実施形態において、同じ原子上の２つのＲ2基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されていてよい。
【００９５】
特定の実施形態において、同じ原子上の２つのＲ2基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環を形成する。
【００９６】
特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは２である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、ＲA、Ｚ、環Ａ、ｍ、及びｎの各々は、上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【００９９】
【化１４】
0006692759.tif 000015
【０１００】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｍ、及びｎの各々は、上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【０１０２】
【化１５】
0006692759.tif 000016
【０１０３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びｎの各々は、上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ
【０１０５】
【化１６】
0006692759.tif 000017
【０１０６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びｎの各々は、上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｖ
【０１０８】
【化１７】
0006692759.tif 000018
【０１０９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びｎの各々は、上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は表１から選ばれる化合物を提供する。
【０１１１】
【表１−１】
0006692759.tif 000019
【表１−２】
0006692759.tif 000020
【表１−３】
0006692759.tif 000021
【表１−４】
0006692759.tif 000022
【表１−５】
0006692759.tif 000023
【表１−６】
0006692759.tif 000024
【表１−７】
0006692759.tif 000025
【表１−８】
0006692759.tif 000026
【表１−９】
0006692759.tif 000027
【表１−１０】
0006692759.tif 000028
【表１−１１】
0006692759.tif 000029
【表１−１２】
0006692759.tif 000030
【表１−１３】
0006692759.tif 000031
【表１−１４】
0006692759.tif 000032
【表１−１５】
0006692759.tif 000033
【表１−１６】
0006692759.tif 000034
【表１−１７】
0006692759.tif 000035
【表１−１８】
0006692759.tif 000036
【表１−１９】
0006692759.tif 000037
【表１−２０】
0006692759.tif 000038
【０１１２】
幾つかの実施形態において、本発明は上記に示されたものから選ばれる化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１３】
種々の構造描写は、結合した基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）、電荷、又は対イオンなしにヘテロ原子を示し得る。当業者は、このような描写はヘテロ原子が水素に結合していること（例えば、
【０１１４】
【化１８】
0006692759.tif 000039
【０１１５】
は、
【０１１６】
【化１９】
0006692759.tif 000040
【０１１７】
であるものと理解される）を示すことが意図されることを理解する。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は以下のスキームに従って合成された。当該スキームを利用して作られる化合物のより具体的な例は以下の実施例に提供される。
【０１１９】
４．使用、製剤及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料又は患者において、Ｐ２Ｘ７を測定可能に調節するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生体試料又は患者において、Ｐ２Ｘ７を測定可能に調節するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
【０１２０】
用語「患者」又は「対象」は、本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２１】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル」は、製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【０１２２】
「薬学的に許容される誘導体」はレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。
【０１２３】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、又は、移植リザーバーを介して投与される。用語「非経口」は、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤される。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができ、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１２４】
この目的のために、使用される任意の無刺激性の固定油としては、合成モノ−又はジ−グリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、ツイーン、スパン及び他の乳化剤、又は、バイオアベイラビリティ向上剤も製剤の目的で使用されうる。
【０１２５】
本発明の薬学的に許容される組成物は任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が要求されるときに、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望の場合には、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤も場合により添加される。
【０１２６】
或いは、本発明の薬学的に許容される組成物は経直腸投与のための座薬形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、局所的にも投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
【０１２８】
下部腸管のための局所投与は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行ってよい。局所経皮パッチもまた、使用される。
【０１２９】
局所投与のために提供される薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏へと製剤化される。この化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームへと製剤化されうる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【０１３０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、場合により、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして塩類中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて調製される。
【０１３１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は食物とともに投与される。
【０１３２】
単一剤形の組成物を製造するために、担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処理されるホスト、投与の特定の形態によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。
【０１３３】
任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは多くの要因によるものであることも理解されるべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、及び、処置する外科医の判断、及び、処理される特定の疾患の重症度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は組成物中の特定の化合物によるであろう。
【０１３４】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生体試料において積極的にＰ２Ｘ７に拮抗するための方法であって、本発明に係る化合物を当該患者に投与し、又は当該生体試料と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｘ７に拮抗するための、本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。当該化合物は、信頼できる結合及び好ましくはＰ２Ｘ７の拮抗を確実にする、Ｐ２Ｘ７に対するそのような高い親和性を特徴とする。特定の実施形態において、その物質は、単一のＰ２Ｘ７標的との排他的かつ指向的な認識を保証するために単一特異的（ｍｏｎｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）である。本発明の文脈において、用語「認識」は、限定するわけではないが、特定の化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に共有結合又は非共有結合あるいは会合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などに関する。このような会合は他の分子、例えばペプチド、タンパク質又は核酸配列の存在も包含し得る。本受容体／リガンド相互作用は、他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性及び最少の相互反応性又はその欠如を特徴とし、処置される対象に対する不健康かつ有害な影響を排除する。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、前記Ｐ２Ｘ７受容体が拮抗されるような条件下で、少なくとも１つの本発明に係る式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩による、Ｐ２Ｘ７の拮抗方法に関する。特定の実施形態において、系は細胞系である。他の実施形態において、系はイン・ビトロ翻訳であり、それは生体細胞なしでのタンパク質合成に基づく。細胞系は対象が細胞を含むことを条件とする任意の対象であると定義される。このため、細胞系は単一細胞、細部培養物、組織、器官及び動物の群から選択され得る。特定の実施形態において、Ｐ２Ｘ７の拮抗方法はイン・ビトロで行われる。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、Ｐ２Ｘ７の拮抗方法に使用される場合、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、Ｐ２Ｘ７の拮抗方法に使用される場合、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は有利な生物学的活性を呈し、それは細胞培養ベースアッセイ、例えば本明細書又は先行技術に記載されたアッセイ（例えば国際公開第２００２／０９７０６号を参照、参照により本明細書中に取り込む）で容易に実証される。そのようなアッセイにおいて、本発明に係る化合物は好ましくはアゴニスト作用を示しそして引き起こす。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、対象の、Ｐ２Ｘ７受容体の異常な活性に因果関係がある疾患、障害又は症状を予防し、治療し又は改善するための方法であって、本明細書中の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療上有効量を当該対象に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、当該疾患又は障害は、自己免疫、炎症性もしくは心血管疾患又は障害である。
【０１３９】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）を含む神経変性疾患又は障害；アルツハイマー病、例えば外傷性脳損傷、及び脳炎などの神経炎症によりもたらされ、又はその神経炎症を生じる疾患及び障害；例えばうつ病躁病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｎｉａ）、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害  及び認知障害などの、中枢性（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）精神神経疾患及び障害；てんかん及び発作性疾患；例えば尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症及び炎症性腸疾患などの、前立腺、膀胱及び腸機能障害；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患及び慢性閉塞性肺疾患などの、呼吸器及び気道の疾患及び障害；例えば関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症などの炎症によりもたらされ、又はそれらを生じる疾患及び障害；例えば乾癬などの、かゆみ／掻痒症；肥満；脂質障害；がん；血圧；脊髄損傷；ならびに腎障害である。
【０１４０】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、急性、炎症性及び神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに、片頭痛、偶発性頭痛及び緊張性頭痛を含む頭痛、を含む疼痛である。
【０１４１】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の過敏症（ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｉｒｗａｙ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障、双極性障害、及び神経障害性疼痛症状、例えば糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経障害性疼痛、繊維筋痛及び脊髄損傷性疼痛である。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物の使用が病的状態を改善することが期待される場合、本発明が使用される。そのような場合には、例えば、関節リウマチにおける腫れ、疼痛増悪及び骨代謝の予防及び治療、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び変形性関節症の予防及び治療、炎症性疼痛及びがん性疼痛及びＩＬ−１β−関連疾患、例えばクローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、がん、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、向知性又は認知強化（ｎｏｏｔｒｏｐｉ  ｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕、強膜炎、異常な創傷治癒、熱傷、自己免疫疾患、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再灌流傷害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎又は筋変性の予防及び治療が挙げられる。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明は、うつ病の治療抵抗性の形態に罹患している患者を含む、気分障害を患っている患者の治療方法であって、前記情動障害を患っている対象にＰ２Ｘ７受容体活性の調節剤の治療上有効量を投与することを含む、方法を包含する。気分障害は気分及び挙動に影響を与える障害の多くのうちの１つであり得ることが理解される。例えば、気分障害は、抑うつ障害（大うつ病性障害、気分変調性障害を含む）、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害を含む）、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による気分障害及び物質誘発性気分障害を含む（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ:Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）、Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ．  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ｐａｇｅｓ  ３４５〜４２８、２０００．）。特定の実施形態において、障害は抑うつ障害である。本発明は不安障害を患っている患者の治療方法も包含する。不安障害としては、パニック発作、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害が挙げられる。
【０１４４】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー痛、歯痛、毒蛇咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉｓ）、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、灼熱口症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節神経炎、ゴンボール（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ）神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、舌咽神経痛（ｇｌｏｓｓｏｐｈａｒｙｎｇｉａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、片頭痛性神経痛（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン（Ｍｏｒｔｏｎ’ｓ）神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛（ｒｅｄ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スルダー（Ｓｌｕｄｅｒ’ｓ）神経痛、蝶口蓋神経痛（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、眼窩上神経痛、ビディアン（ｖｉｄｉａｎ）神経痛、副鼻腔炎頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、緊張性頭痛、陣痛（ｌａｂｏｒ）、出産、腸内ガス、月経、がん、及び外傷に関連する疼痛から選択される疼痛である。
【０１４５】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、関節リウマチ、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷；敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患及び免疫機能不全を含む炎症に関連している。
【０１４６】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、感覚神経の基礎活性の維持における疼痛反応又は不均衡に関連している。本発明のアミン化合物は、様々な成因又は病因の疼痛、例えば急性炎症性疼痛（例えば変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌｉａｎ  Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法誘発性及び他の医原性神経障害）；内臓痛（例えば、胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに種々の婦人科及び泌尿器科障害に関連する）、歯痛及び頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛）の治療用の鎮痛剤としての用途を有する。
【０１４７】
特定の実施形態において、疾患又は障害は関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、又は炎症性腸疾患である。
【０１４８】
特定の実施形態において、疾患又は障害はＭＳである。
【０１４９】
特定の実施形態において、疾患又は障害はパーキンソン病である。
【０１５０】
特定の実施形態において、疾患又は障害は関節リウマチである。
【０１５１】
特定の実施形態において、疾患又は障害は外傷性脳損傷である。
【０１５２】
特定の実施形態において、疾患又は障害は疼痛である。
【０１５３】
他の実施形態において、本発明は医薬として、特に前述の症状及び疾患の治療又は予防における使用のための本発明の化合物を提供する。また、本明細書に提供されるのは、前述の症状及び疾患の１つの治療又は予防用の医薬の製造における本化合物の使用である。本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体媒介性の症状又は疾患から選択される症状又は疾患の治療用の医薬の製造のための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５４】
Ｐ２Ｘ７関連疾患／障害の発症を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的に医師の助言及び監督の下で上述の投与量レベルで、当該症状を発症する危険性がある患者に投与されることになる。特定の症状を発症する危険性がある患者は、一般に、当該症状の家族歴を有する患者、あるいは特に当該症状を発症しやすいと遺伝子検査又はスクリーニングによって同定されている患者を含む。
【０１５５】
本発明はさらに、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含有する医薬組成物又は製剤が、列挙された症状の１又は複数の治療のために、同時に又は連続的にあるいは別の治療薬又は薬剤との組み合わせ製剤として投与される、併用療法に関する。
【０１５６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は唯一の活性薬剤として投与することができ、又は他の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、ＣＯＸ１８９、ＡＢＴ９６３、ＪＴＥ−５２２、ＧＷ−４０６３８１、ＬＡＳ−３４４７５、ＣＳ−７０６、ＰＡＣ−１０６４９、ＳＶＴ−２０１６、ＧＷ−６４４７８４、テニダップ、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル（サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅｅ））、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、リコフェロン、又はパラセタモールが挙げられる。
【０１５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は薬剤、例えばＴＮＦα阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばレミケード、ＣＤＰ−８７０及びＤ２Ｅ７）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエンブレル）、低用量メトトレキサート、レフルノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、又は非経口もしくは経口金と組み合わせることができる。
【０１５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、プロＴＮＦアルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、例えば３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−α−（２−メチルプロピル）−３−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、２（Ｓ），３（Ｓ）−ピペリジンジカルボキサミド（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、Ｎ３−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ２−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］、３−チオモルホリンカルボキサミド（Ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、４−［［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル、５−ヘキセン酸、３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−，２−（２−メチルプロピル）−２−（メチルスルホニル）ヒドラジド，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｅ），２−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ，５−ジヒドロキシ−１−［［４−（１−ナフタレニルメトキシ）フェニル］スルホニル］−，（２Ｒ，５Ｒ），ペンタンアミド、３−（ホルミルヒドロキシアミノ）−４−メチル−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］ブチル］−，（２Ｒ，３Ｓ），２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（１−メチルエチル）アミノ］フェニル］−３−（３−ピリジニル）−，（２Ｅ），ベンズアミド、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル）−４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］，ベンズアミド、Ｎ−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］−４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］、又は２，４−イミダゾリジンジオン、５−メチル−５−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］と組み合わせて投与することができる。
【０１５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、コルチコステロイド、例えばブデソニド、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ｄｏｃａ）、又はアルドステロンと組み合わせて投与することができる。
【０１６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、ｂ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばフォルモテロール、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、バンブテロール又はクレンブテロールと組み合わせて投与することができる。
【０１６１】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、抗うつ薬、例えばセルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ブプロピオン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラゾドン、アミトリプチリン、シタロプラム、デュロキセチン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、又はリチウムと組み合わせて投与することができる。
【０１６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、メルペロン、ベンペリドール、トリペリドール（ｔｒｉｐｅｒｉｄｏｌ）、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ビフェプルノックス、又はアリピプラゾールと組み合わせて投与することができる。
【０１６３】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）；テポキサリン；ニカラベン（ｎｉｃａｒａｖｅｎ）；ＶＩＡ−２２９１；エタロシブ（ｅｔａｌｏｃｉｂ）；ケトプロフェン、Ａｂｔ−７９１７５；Ａｂｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；ＴＤＴ−０７０；リコフェロン；ＰＥＰ−０３；テノキシカム；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９−０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６−５３０；インドール及びキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹｘ１００５と組み合わせて投与することができる。
【０１６４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥについての受容体アンタゴニスト、例えば、フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１．３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン（ｂｅｎｚｏｘａｌａｍｉｎｅｓ）、例えばオンタゾラスト（ｏｎｔｅｚｏｌａｓｔ）；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；及び化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト（ｐｒａｎｉｕｋａｓｔ）、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）、ＢＡＹｘ７１９５、及びマシルカストと組み合わせて投与することができる。
【０１６５】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０１６６】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０１６７】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらにまた、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩及びエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬と組み合わせて投与することができる。
【０１６８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；及び、テレンゼピンを含む、抗コリン剤と組み合わせて投与することができる。本発明はさらに、メタプロテレノール、イソプロテノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール及びピルブテロール；又はテオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅｓ）；クロモグリク酸ナトリウム；又はムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストを含む、ｂ１−からｂ４−アドレナリン受容体アゴニストとを共にする、組み合わせに関する。
【０１６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬と組み合わせて投与することができる。
【０１７０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身性の副作用を減少させた吸入グルココルチコイドと組み合わせて投与することができる。
【０１７１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、（ａ）トリプターゼ阻害剤；（ｂ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｃ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｄ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｅ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｆ）カテプシン；（ｇ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｈ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉ）キニン−Ｂ１−及びＢ２−受容体アンタゴニスト；ｊ）抗痛風剤、例えばコルヒチン；（ｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（ｌ）尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン；（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｎ）トランスフォーミング増殖因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）（ＴＧＦＢβ）；（ｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｐ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；（ｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｒ）カプサイシンクリーム；（ｓ）タキキニンＮＫ１及びＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））；及びＤ−４４１８；ならびに（ｔ）エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２と組み合わせて投与することができる。
【０１７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）と組み合わせて投与することができる。
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗がん剤、例えばエンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、及び代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート抗腫瘍薬、特にビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬、例えばビンブラスチン及びビンクリスチンと組み合わせて投与することができる。
【０１７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス剤、例えばビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル及びファムシクロビル、及び防腐化合物、例えばバラント（Ｖａｌａｎｔ）と組み合わせて投与することができる。
【０１７５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、心血管薬、例えばカルシウムチャネルブロッカー、高脂血症薬、例えばスタチン、フィブレート、ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０１７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、Ｌ−ｄｏｐａ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、及び抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリホナートと組み合わせて投与することができる。
【０１７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス（ｆｏｓｏｍａｘ）、及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
【０１７８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下に列挙した薬剤と組み合わされてもよい。
【０１７９】
局所的又は全身に適用されるかにかかわらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤（以後ＮＳＡＩＤ）（例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナム酸塩、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリン）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（ｌｕｍａｒｏｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ及びエトリコキシブ）；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー（ＣＩＮＯＤ）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内、又は関節内経路により投与するかにかかわらず）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン又は他の非経口もしくは経口金製剤；鎮痛薬；ジアセレイン；関節内療法、例えばヒアルロン酸誘導体；ならびに栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１８０】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、及びガンマ−インターフェロンを含む、サイトカイン又はサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト（サイトカインシグナル伝達経路で作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系の調節剤を含む）；インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；ＩＬ１から１７、及びインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤、例えばアナキンラを含む、インターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、及びＣＤＰ−８７０）及び免疫グロブリン分子を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト（例えばエタネルセプト）及び低分子量薬、例えばペントキシフィリンとを共にする、組み合わせに関する。
【０１８１】
加えて、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体（例えばＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ及びＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘＩ１−１５）との組み合わせに関する。
【０１８２】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能の調節剤、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーに対する）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する）ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１８３】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）ならびにドキシサイクリンなどの薬剤を含むＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２との組み合わせに関する。
【０１８４】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば；ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばゼネカＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６，５３０；あるいはインドール又はキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹｘ１００５との組み合わせに関する。
【０１８５】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびに、フェノチアジン−３−１、例えばＬ−６５１，３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン（ｂｅｎｚｏｘａｌａｍｉｎｅｓ）、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅｓ）、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；及び化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹｘ７１９５からなる群から選択される、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４についての受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１８６】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えばテオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅ）；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、又はＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組み合わせに関する。
【０１８７】
本発明はさらに、経口的、局所的又は非経口的に適用される、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、又はミゾラスチンなどの、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストと、ならびに本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩との組み合わせに関する。
【０１８８】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール）又は胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１８９】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１９０】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はエチルノルエピネフリン塩酸塩との組み合わせに関する。
【０１９１】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｒｏｌａｔｅ）、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピンを含む、抗コリン薬との組み合わせに関する。
【０１９２】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータ受容体サブタイプ１〜４を含む）、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、又はピルブテロール、又はそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【０１９３】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムとの組み合わせに関する。
【０１９４】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド又はフロ酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【０１９５】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲ、例えばロシグリタゾンとの組み合わせに関する。
【０１９６】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ガバペンチン、リドダーム、プレガバリン、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体（複数）及び代謝産物（複数）との組み合わせに関する。
【０１９７】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、ならびにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体（複数）及び代謝産物（複数）との組み合わせに関する。
【０１９８】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ製剤、あるいはＩｇ機能を調節するアンタゴニスト又は抗体、例えば抗ＩｇＥ（例えばオマリズマブ）とを共にする、組み合わせに関する。
【０１９９】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびに他の全身又は局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【０２００】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびに、アミノサリチル酸とスルファピリジンとの組み合わせ、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、及びオルサラジン；及び免疫調節剤、例えばチオプリン、及びコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【０２０１】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル（ｚａｎａｍａｖｉｒ）及びオセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍａｖｉｒ）を含む、抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビル；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジン；あるいは非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン又はエファビレンツとを共にする、組み合わせに関する。
【０２０２】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびに心血管薬、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；高脂血症薬、例えばスタチン又はフィブラート；血球形態の調節剤、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、又は抗凝固剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０２０３】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびにＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、Ｌ−ｄｏｐａ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト又は神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、又は抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリホナートとの組み合わせに関する。
【０２０４】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ならびに急性又は慢性疼痛の治療のための薬剤、例えば中枢又は末梢作用性鎮痛剤（例えばオピオイド又はその誘導体）、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン又は他の抗うつ剤、パラセタモール、ＣＢ１アゴニスト、ムスカリンアゴニスト、ＴＲＰＶ−１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アゴニストあるいは非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０２０５】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、非経口又は局所適用される（吸入を含む）局所麻酔薬、例えばリグノカイン又はその誘導体とを共にする、組み合わせに関する。
【０２０６】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、又はビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤との組み合わせで使用することができる。
【０２０７】
本発明はさらにまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉ）トリプターゼ阻害剤；（ｉｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｉｉｉ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｉｖ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｖ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｖｉ）カテプシン；（ｖｉｉ）キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼの阻害剤（例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３又はＭＡＰ、例えばゲフィチニブ又はメシル酸イマチニブ）、セリン／スレオニンキナーゼ（例えばＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、Ｂ又はＣ、又はＩＫＫ）、又は細胞周期調節に関与するキナーゼ（例えばサイクリン（ｃｙｌｉｎ）依存性キナーゼ）；（ｖｉｉｉ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉｘ）キニン−Ｂ１−又はＢ２−受容体アンタゴニスト；（ｘ）抗痛風薬、例えばコルヒチン；（ｘｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（ｘｉｉ）尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンズブロマロン；（ｘｉｉｉ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｘｉｖ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｘｖ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｘｖｉ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；（ｘｖｉｉ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｘｖｉｉｉ）カプサイシンクリーム；（ｘｉｘ）タキキニンＮＫ１又はＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）又はＤ−４４１８；（ｘｘ）エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７又はＺＤ−０８９２；（ｘｘｉ）ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；（ｘｘｉｉ）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；（ｘｘｉｉｉ）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘因物質受容体−相同分子（例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト）；（ｘｘｉｖ）Ｐ３８の阻害剤；（ｘｘｖ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の機能を調節する薬剤、あるいは、（ｘｘｖｉ）転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、又はＳＴＡＴＳとを共にする、組み合わせに関する。
【０２０８】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩はまた、がんの治療用の既存の薬剤との組み合わせで使用することができ、例えば適切な薬剤としては、以下、
（ｉ）医学腫瘍学で使用される抗増殖／抗腫瘍薬又はそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン又はニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシル又はテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンあるいはパクリタキセル）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン又はミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビン、あるいはタキソイド、例えばタキソール又はタキソテール）；あるいはトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン）；（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体下方制御因子（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール又はエキセメスタンなど）又は５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；（ｉｉｉ）がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤又はウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ−１０３３））、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、又は肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンギオスタチン）；（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４；（ｖｉｉ）アンチセンス治療に用いられる薬剤、例えば上記に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチに用いられる薬剤、例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、ならびに、化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；あるいは、（ｉｘ）免疫療法アプローチに用いられる薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ（ｅｘ−ｖｉｖｏ）及びインビボ（ｉｎ−ｖｉｖｏ）アプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、トランスフェクトされた免疫細胞を用いてＴ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞ラインを用いるアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ、が挙げられる。
【０２０９】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、研究又は臨床応用の過程のいずれにおいても、インビトロ試験により特に決定することができる。典型的には、細胞の培養は、活性剤が、Ｐ２Ｘ７活性に拮抗することを可能にするのに十分な時間、通常、約１時間〜１週間の間、種々の濃度で本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ治療は、生検標本又は細胞株からの培養細胞を用いて行うことができる。
【０２１０】
宿主又は対象は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために注目される。
【０２１１】
シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系が開発された。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び／又は細胞培養モデルにおける、又は、本出願に記載された臨床疾患におけるＰ２Ｘ７依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【０２１２】
本明細書の以前の段落による使用はインビトロ又はインビボモデルのいずれかで行うことができる。調節は本明細書の過程で記載される技術によってモニターすることができる。特定の実施形態において、インビトロ使用は、好ましくは、Ｐ２Ｘ７関連障害に罹患しているヒトの試料に適用される。幾つかの特定の化合物及び／又はその誘導体の試験は、ヒト被験体の治療のために最も適している可能な活性成分の選択を行う。選択された誘導体のインビボ投与速度は、有利には、Ｐ２Ｘ７感受性及び／又はインビトロのデータに関する各対象の疾患の重症度に対して予め調整される。したがって、治療効果は著しく向上される。また、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物及びその誘導体の使用に関する、本明細書の後述の教示は、好都合な場合には、Ｐ２Ｘ７活性の拮抗のための化合物の使用に対して、制限なしに有効かつ適用可能であると考えられる。
【０２１３】
本発明は、また、Ｐ２Ｘ７活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明はＰ２Ｘ７活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｘ７媒介障害を予防的もしくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式Ｉに係る化合物又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩はさらに、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば、少なくとも１種の固体、液体及び／又は半液体の担体又は賦形剤と活性成分を組み合わせることによって、そして、場合により、適切な剤形での１つ又は複数の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。
【０２１５】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前又は後に１回又は数回投与され、治療として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医療製品は特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の１つ以上の症状をある程度緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連付けられた又はその原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的なパラメータを部分的又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば、応答を強化しそして病気の病原及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与されることを条件とする１種の処置と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらかを投与することができる。本発明の方法はまた、疾患を発症の可能性を低減するのに使用でき、又はさらには、予めＰ２Ｘ７活性に関連する疾患の開始を予防し、又は、生じてそして継続している症状を治療するために使用することができる。
【０２１６】
発明の意味において、予防的な処置は対象が、家族的素因、遺伝的欠陥又は以前に経験した疾患などの上記の生理的又は病理的状態の何らかの予備状態を有しているならば推奨される。
【０２１７】
本発明はさらに、本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／その生理学的に許容される塩を含む医薬に関する。
【０２１８】
「医薬」は、本発明の意味において、式（Ｉ）の１種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む、医療分野の任意の薬剤であり、そしてＰ２Ｘ７活性に関連する疾患に罹患している患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアに使用でき、それにより、生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができる。
【０２１９】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解した又は凍結乾燥した形態で含む。
【０２２０】
本明細書中に使用されるときに、用語「治療（処置）」、「治療（処置）する」及び「治療（処置）している」は本明細書に記載のとおりの疾患もしくは障害又はその１以上の症状を逆行し、緩和し、その発症を遅らせ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、治療は１つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施される。例えば、治療は症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は、遺伝的又は他の罹患性因子に照らして）、罹患可能性のある個体に施される。治療は症状が解決した後も、例えば、その再発を防止又は遅らせるために継続される。
【０２２１】
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に様々であろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。表現「投薬単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存するであろう。
【０２２２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによって）、口腔的に、経口もしくは経鼻スプレイとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の用量レベルで、１日当たり１回以上、経口的又は非経口的に投与される。
【０２２３】
経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０２２４】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、また、１，３−ブタンジオール中の溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンである。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の無菌固定油は合成モノ−又はジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０２２５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０２２６】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは水溶性の低い結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は、その後、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０２２７】
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは、坐剤であり、それは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体、又は、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸内又は膣腔で融解して、活性化合物を解放する座薬ワックスと混合することにより調製することができる。
【０２２８】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合に、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。
【０２２９】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、場合により、乳白剤を含み、また、場合により、遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又は、そこに優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
【０２３０】
活性化合物はまた、上記のとおりの１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合されうる。このような剤形はまた、常用のとおり、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。剤形は場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで優先的に活性成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０２３１】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び、必要な場合には、要求される保存剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるためにも使用されうる。速度は速度制御膜を提供することによって、又は、ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０２３２】
本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような用途としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイの候補Ｐ２Ｘ７アンタゴニストの活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおける、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体リガンドの新規ファミリーを探求することにおけるブロッキング試薬としての使用（化合物は現在請求されているＰ２Ｘ７化合物の回復を阻止するために使用することができる）、Ｐ２Ｘ７受容体との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物はＰ２Ｘ７に結合した化合物の結晶の形成をさせ、ｘ−線結晶学による受容体／化合物構造の決定を可能にする）、他の研究及び診断用途など、細胞の表面上のＰ２Ｘ７の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイでの使用、及び、Ｐ２Ｘ７結合リガンドとして同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は交差反応性の欠如が含まれる再現性のある作用、及び、標的構造と信頼できる安全な相互作用の基礎を形成する。
【０２３４】
用語「生体試料」としては、本明細書中に使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。
【０２３５】
生体試料中のＰ２Ｘ７活性の拮抗は当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定するわけではないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
【０２３６】
例示
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的な方法が、本発明の特定の化合物の合成を記載しているが、以下の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書中に記載されるとおりの、これらの各化合物の全ての化合物及びサブクラス及び種に適用することができることは理解されるであろう。
【０２３７】
下記の実施例に利用される化合物番号は上記の化合物番号に対応する。
【０２３８】
1Ｈ  ＮＭＲは内部基準として重水素化溶媒の残留シグナルを用いてＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚスぺクトロメータで記録した。化学シフト（δ）は残留溶媒シグナルに対してｐｐｍで報告する（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲでδ＝２．４９ｐｐｍ）。１Ｈ  ＮＭＲデータを下記のとおりに報告する：化学シフト（多重度、結合定数及び水素の数）。多重度は下記のとおりに略される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。
【０２３９】
ＬＣＭＳ−分析を以下の条件下で行った。
【０２４０】
方法Ａ（Ｒａｐｉｄ  ＬＣ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，３．０ｘ３０ｍｍ、２．２μｍを、５０℃の温度で及び１．５ｍｌ／分の流速、２μｌの注入量、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸及び１％アセトニトリルを含む水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を含むメタノール；分で表される保持時間、で使用した。方法の詳細：（Ｉ）ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｃ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析器を備えたＢｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐｇ１３１２Ｂを、正及び負イオンエレクトロスプレーモードで、ＵＶ検出を２２０及び２５４ｎｍ、２．２分の線形勾配で１５〜９５％（Ｂ）の勾配で作動し、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で０．８分保持し、（ＩＩＩ）０．１分の線形勾配で９５〜１５％（Ｂ）に減少させ、（ＩＶ）０．２９分１５％（Ｂ）で保持した。
【０２４１】
方法Ｂ：Ａ：Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ：
作動時間：６．５分
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：４．５分で５〜９５％Ｂ、波長２５４及び２１５ｎＭ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ＋ｖｅモード
マススキャン：１００〜９００Ｄａ
【実施例】
【０２４２】
中間体の合成
【０２４３】
【化２０】
0006692759.tif 000041
【０２４４】
中間体１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２４５】
【化２１】
0006692759.tif 000042
【０２４６】
ステップ１：５−ブロモ−２，６−ジクロロキノリン
【０２４７】
【化２２】
0006692759.tif 000043
【０２４８】
２，６−ジクロロキノリン（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（１０．０ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら１２０℃に加熱した。臭素（４．８１ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を０．５時間かけて滴下し、次いで混合物を室温まで冷却する前に１２０℃で１時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ／水混合物（５０ｍＬ、１：１）をゆっくりと加え、そして混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水性画分をジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。併せた有機抽出物を、乾燥、濾過及び濃縮する前に、飽和含水炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）による精製は、５−ブロモ−２，６−ジクロロキノリンを固体として与えた（５．７ｇ、８２％）。m/z:275.2 [M + H] +
【０２４９】
ステップ２：２，６−ジクロロキノリン−５−カルボン酸
【０２５０】
【化２３】
0006692759.tif 000044
【０２５１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，６−ジクロロキノリン（５．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）攪拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０．５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で１時間かけて添加し、次いでＣＯ2を反応混合物に通気し、該反応混合物を０℃で６０分間維持した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ２〜３に酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、２，６−ジクロロキノリン−５−カルボン酸（２．１ｇ、４２％）を白色の固体として得た。m/z:242.02 [M + H]+
【０２５２】
ステップ３：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２５３】
【化２４】
0006692759.tif 000045
【０２５４】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１５００．００ｍｇ；６．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン（１３８０．４８ｍｇ；７．４４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１４２５．５３ｍｇ；７．４４ｍｍｏｌ；１．２０当量）（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１００４．８１ｍｇ；７．４４ｍｍｏｌ；１．２０当量）（ＨＯＢｔ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２４０２．７０ｍｇ；１８．５９ｍｍｏｌ；３．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過により回収し、そして酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥した。生成物、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド（１．７８ｇ、７７％収率）をさらなる精製なしに次の反応に使用した。m/z:374 [M + H] +
【０２５５】
中間体２：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２５６】
【化２５】
0006692759.tif 000046
【０２５７】
中間体２を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩を使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:374 [M + H] +
【０２５８】
中間体３：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２５９】
【化２６】
0006692759.tif 000047
【０２６０】
中間体３を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（３，３−ジフルオロ−ヒドロキシシクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩を使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:390 [M + H] +
【０２６１】
中間体４：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２６２】
【化２７】
0006692759.tif 000048
【０２６３】
中間体４を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩を使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:390 [M + H] +
【０２６４】
中間体５：２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２６５】
【化２８】
0006692759.tif 000049
【０２６６】
中間体５を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−メチルアミンを使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:368 [M + H] +
【０２６７】
中間体６：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２６８】
【化２９】
0006692759.tif 000050
【０２６９】
中間体６を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−メチルアミンを使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:368 [M + H] +
【０２７０】
中間体７：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２７１】
【化３０】
0006692759.tif 000051
【０２７２】
中間体７を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−メチルアミンを使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:368 [M + H] +
【０２７３】
中間体８：２，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２７４】
【化３１】
0006692759.tif 000052
【０２７５】
中間体８を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩を使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:404 [M + H] +
【０２７６】
中間体９：２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２７７】
【化３２】
0006692759.tif 000053
【０２７８】
中間体９を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩を使用して、中間体１のために記載した手順に従って合成した。m/z:422 [M + H] +
【０２７９】
中間体１０：２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピルシクロヘキシル）メチル）キノリン−５−カルボキサミド
【０２８０】
【化３３】
0006692759.tif 000054
【０２８１】
中間体１０を、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミンの代わりに（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピルシクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩を使用して、中間体１において記載した手順に従って合成した。m/z:380 [M + H] +
【０２８２】
実施例１．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（７４）
【０２８３】
【化３４】
0006692759.tif 000055
【０２８４】
マイクロ波バイアル中で、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−アゼチジン塩酸塩（３４７．０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１９．４３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間、マイクロ波照射下で加熱した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣを通して精製して、所望の生成物を固体として得た（６８ｍｇ、５９％）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.88(1H), 6.69(1H), 4.54( 4H), 3.24(t, J = 6.24  Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 3H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:430 [M + H]
【０２８５】
実施例２．３−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（８１）
【０２８６】
【化３５】
0006692759.tif 000056
【０２８７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、１４０℃でＤＭＳＯ中の２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＥＰＡ及び３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩を加熱することによって合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 4.16(s, 1H), 4.00(t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.78(t, J = 7.60 Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.04 Hz, 2H), 8.81(s, 1H), 7.68-7.77(m, 2H), 6.93-7.02(m, 1H), 4.05-4.10(m, 2H), 3.68-3.80(m, 2H), 3.23(t, J = 6.03 Hz, 2H), 2.01-2.03(m, 2H), 1.73-1.88(m, 5H), 1.22-2.27(m, 2H), 1.15-1.19(m, 3H)。m/z:454.0 [M + H] +
【０２８８】
実施例３．３−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸（８３）
【０２８９】
【化３６】
0006692759.tif 000057
【０２９０】
３−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＴＨＦ（８．００ｍＬ、１００Ｖ）及び水（２．００ｍＬ、２５Ｖ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４．７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。その水溶液をｐＨ２に調整し、次いで酢酸エチルで抽出し、そして併せた有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４５．３％）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.69(t, J = 6.01 Hz, 1H), 7.60(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.31-7.33(m, 1H), 6.84(d, J = 9.24 Hz, 1H), 3.57(q, J = 6.43 Hz, 2H), 3.22(t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.54-2.57(m, 2H), 2.03-2.00(m, 2H), 1.72-1.89(m, 5H), 1.22-1.31(m, 2H)。m/z:426.0 [M + H] +
【０２９１】
実施例４．６−クロロ−２−（２−ジメチルカルバモイル−エチルアミノ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（８２）
【０２９２】
【化３７】
0006692759.tif 000058
【０２９３】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ、２０．００Ｖ）中の３−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ、４．００当量）及びベンゾトリアゾール−１−オール（５４．４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、そして１時間室温で窒素雰囲気下で攪拌した。１時間後、反応混合物にジメチル−アミン（２２．０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、そして反応混合物を一晩室温で窒素雰囲気下で撹拌した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）、食塩水（ｂｒｉｎｅ）（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１１．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０．４％）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.69-8.70(m,1H), 7.59(d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.84(d, J = 9.61 Hz, 1H), 3.59-3.60(m, 2H), 3.21-3.24(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.60-2.63(m, 2H), 2.01-2.03(m, 2H), 1.73-1.85(m, 5H), 1.23-1.28(m, 2H)。m/z:453.3 [M + H] +
【０２９４】
実施例５．６−クロロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６８）
【０２９５】
【化３８】
0006692759.tif 000059
【０２９６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及び２−メトキシ−エチルアミンを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.70(t, J = 5.81 Hz, 1H), 7.59(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.32(t, J = 5.32 Hz, 1H), 6.88(d, J = 9.21 Hz, 1H), 3.55-3.54(m, 2H), 3.51-3.52(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.22(t, J = 6.31 Hz, 2H), 2.01-2.03(m, 2H), 1.73-1.85(m, 5H), 1.22-1.31(m, 2H)。m/z:412.0 [M + H] +
【０２９７】
実施例６．６−クロロ−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（７７）
【０２９８】
【化３９】
0006692759.tif 000060
【０２９９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及び３−メトキシ−プロピルアミンを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.70(t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.24(t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.82(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.39-3.42(m, 4H), 3.20-3.22(m, 5H), 2.01-2.03(m, 2H), 1.73-1.85(m, 7H), 1.22-1.31(m, 2H)。m/z:426.0 [M + H] +
【０３００】
実施例７．６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６６）
【０３０１】
【化４０】
0006692759.tif 000061
【０３０２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及び２−アミノ−エタノールを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.70(t, J = 5.81 Hz, 1H), 7.59(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.47(s, 2H), 7.27(t, J = 5.21 Hz, 1H), 6.87(d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.79-4.81(m, 1H), 3.55-3.59(m, 2H), 3.44-3.48(m, 2H), 3.22-3.23(m, 2H), 1.98-2.03(m, 2H), 1.73-1.85(m, 5H), 1.22-1.31(m, 2H)。m/z:398.3 [M + H] +
【０３０３】
実施例８．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６０）
【０３０４】
【化４１】
0006692759.tif 000062
【０３０５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及び３−アミノ−プロパン−１−オールを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.70(t, J = 5.81 Hz, 1H), 7.59(d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.24(t, J = 5.41 Hz, 1H), 6.82(d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.58-4.60(m, 1H), 3.46-3.51(m, 2H), 3.39-3.44(m, 2H), 3.20-3.23(m, 2H), 2.00-2.03(m, 2H), 1.82-1.85(m, 3H), 1.68-1.76(m, 4H), 1.22-1.31(m, 2H)。m/z:412.2 [M + H] +
【０３０６】
実施例９．６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（７０）
【０３０７】
【化４２】
0006692759.tif 000063
【０３０８】
０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ、２５．００Ｖ）中の６０％ＮａＨ（３８．２８ｍｇ、２．０当量）の撹拌溶液に、２−メトキシ−エタノール（５４．７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、３０分間攪拌した。次いで２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に０℃で添加し、ＲＴで１２時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２２．３％）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.74(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.61 Hz, 1H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.17(d, J = 9.62 Hz, 1H), 3.23(t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.15(s, 6H), 1.99-2.05(m, 2H), 1.75-1.85(m, 5H), 1.22-1.28(m, 2H)。m/z:413.0 [M + H] +
【０３０９】
実施例１０．６−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６９）
【０３１０】
【化４３】
0006692759.tif 000064
【０３１１】
表題化合物を実施例９に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド及び３−メトキシ−プロパン−１−オールを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.79-8.82(m,1H), 7.95(d, J = 9.11 Hz, 1H), 7.79(d, J= 9.01 Hz, 1H), 7.70(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.12 Hz, 1H), 4.45(t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.49(t, J = 12.61 Hz, 2H), 3.25(s, 5H), 1.97-2.04(m, 4H), 1.80-1.86(m, 3H), 1.73-1.76(m, 2H), 1.23-1.32(m, 2H)。m/z:427.0 [M + H] +
【０３１２】
実施例１１．６−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６２）
【０３１３】
【化４４】
0006692759.tif 000065
【０３１４】
表題化合物を実施例９に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド及び３−メトキシ−プロパン−１−オールを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.74(t, J = 6.01 Hz, 1H), 8.03(d, J = 9.61 Hz, 1H), 7.77-7.80(m, 1H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.10(d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.68(s, 1H), 4.45(t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.47-3.50(m, 2H), 3.38-3.39(m, 2H), 3.25(s, 3H), 2.01-2.04(m, 4H), 1.90-2.00(m, 2H), 1.67-1.72(m, 4H)。m/z:443.2 [M + H] +
【０３１５】
実施例１２．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１９）
【０３１６】
【化４５】
0006692759.tif 000066
【０３１７】
脱気した１，４−ジオキサン（２．５０ｍＬ、５．００Ｖ）中の２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、プロパ−２−イン−１−オール（０．０９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）Ｅｔ3Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４．８６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（４．８１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、７５．７％）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.87(t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.01(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.11 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.72 Hz, 1H), 5.53(t, J = 6.13 Hz, 1H), 4.39(d, J = 6.01 Hz, 2H), 3.27(t, J = 6.32 Hz, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 1.74-1.86(m, 5H), 1.24-1.33(m, 2H)。m/z:393.2 [M + H] +
【０３１８】
実施例１３．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（６４）
【０３１９】
【化４６】
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【０３２０】
メタノール（５ｍＬ、２０Ｖ）中の６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリメチルシラン（０．６５ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ、１０当量）を、次いでパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０．５時間攪拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び食塩水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２９．０％）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.82(t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.76(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.72 Hz, 1H), 4.58(t, J = 6.22 Hz, 1H), 3.46(t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.27(t, J = 6.22 Hz, 2H), 2.95(t, J = 7.62 Hz, 2H), 2.02-2.04(m, 2H), 1.74-1.93(m, 7H), 1.29-1.33(m, 2H)。m/z:397.2 [M + H] +
【０３２１】
実施例１４．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２）
【０３２２】
【化４７】
0006692759.tif 000068
【０３２３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメタノールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.72( 1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:438 [M + H] 
【０３２４】
実施例１５．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２９）
【０３２５】
【化４８】
0006692759.tif 000069
【０３２６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.72( 1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:438 [M + H]
【０３２７】
実施例１６．２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４９）
【０３２８】
【化４９】
0006692759.tif 000070
【０３２９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及びアゼチジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.88(1H), 6.69(1H), 4.49(m, 4H), 3.24(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 3H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:394 [M + H]。
【０３３０】
実施例１７．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３３）
【０３３１】
【化５０】
0006692759.tif 000071
【０３３２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 5.43-5.56(1H),3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:426 [M + H]
【０３３３】
実施例１８．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４１）
【０３３４】
【化５１】
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【０３３５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 5.43-5.56(1H),3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:426 [M + H]
【０３３６】
実施例１９．６−クロロ−２−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５９）
【０３３７】
【化５２】
0006692759.tif 000073
【０３３８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジフルオロメチル−ピロリジン塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.75(t, J = 5.81 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 9.31, Hz, 1H), 7.51-7.58(m, 2H), 7.01(d, J = 9.01 Hz, 1H), 6.05-6.34(m, 1H), 3.67-3.76(m, 2H), 3.51-3.57(m, 2H), 3.22-3.24(m, 2H), 2.84-2.93(m, 1H), 2.13-2.21(m, 1H), 1.99-2.06(m, 3H), 1.73-1.86(m, 5H), 1.23-1.32(m, 2H)。m/z:458.2 [M + H] +
【０３３９】
実施例２０．６−クロロ−２−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１７）
【０３４０】
【化５３】
0006692759.tif 000074
【０３４１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及びメチル−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.73-8.76(m,1H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 6.94-6.96(m, 1H), 3.53-3.56(m, 3H), 3.22-3.29(m, 4H), 2.31-2.34(m, 5H), 2.01-2.13(m, 3H), 1.73-1.86(m, 6H), 1.23-1.32(m, 2H)。m/z:458.2 [M + H] +
【０３４２】
実施例２１．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９９）
【０３４３】
【化５４】
0006692759.tif 000075
【０３４４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−メチルアミノピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:437 [M + H] 
【０３４５】
実施例２２．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１００）
【０３４６】
【化５５】
0006692759.tif 000076
【０３４７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−メチルアミノピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:437 [M + H] 
【０３４８】
実施例２３．２−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６７）
【０３４９】
【化５６】
0006692759.tif 000077
【０３５０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及び溶媒としてＤＭＳＯを有するＮ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.73-8.76(m,1H), 8.17-8.18(m, 1H), 7.72-7.75(m, 1H), 7.49-7.56(m, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 4.34-4.35(m, 1H), 3.71-3.76(m, 1H), 3.59-3.63(m, 2H), 3.38-3.40(m, 1H), 3.22-3.25(m, 2H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.01-2.07(m, 2H), 1.73-1.94(m, 9H), 1.29-1.32(m, 2H)。m/z:465.2 [M + H] +
【０３５１】
実施例２４．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５７）
【０３５２】
【化５７】
0006692759.tif 000078
【０３５３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及びピロリジン−３−オールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.74(t, J = 5.62 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.61 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 9.21, 8.20 Hz, 2H), 6.96(d, J = 9.23 Hz, 1H), 4.97-5.01(m, 1H), 3.55-3.61(m, 4H), 3.22-3.25(m, 2H), 2.02-2.04(m, 3H), 1.73-1.94(m, 6H), 1.15-1.32(m, 2H)。m/z:424.2 [M + H] +
【０３５４】
実施例２５．６−クロロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３９）
【０３５５】
【化５８】
0006692759.tif 000079
【０３５６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.75(m, 1H), 7.55(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:426 [M + H]
【０３５７】
実施例２６．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３）
【０３５８】
【化５９】
0006692759.tif 000080
【０３５９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.75(m, 1H), 7.55(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:426 [M + H]
【０３６０】
実施例２７．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１）
【０３６１】
【化６０】
0006692759.tif 000081
【０３６２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.75(m, 1H), 7.55(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:426 [M + H]
【０３６３】
実施例２８．６−クロロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（３８）
【０３６４】
【化６１】
0006692759.tif 000082
【０３６５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.56(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:442 [M + H]
【０３６６】
実施例２９．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（３６）
【０３６７】
【化６２】
0006692759.tif 000083
【０３６８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.56(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:442 [M + H]
【０３６９】
実施例３０．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（３７）
【０３７０】
【化６３】
0006692759.tif 000084
【０３７１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.56(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:442 [M + H]
【０３７２】
実施例３１．２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（３２）
【０３７３】
【化６４】
0006692759.tif 000085
【０３７４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−アミノピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), ,4.61(s, 1H), 4.01(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:439 [M + H]
【０３７５】
実施例３２．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（７５）
【０３７６】
【化６５】
0006692759.tif 000086
【０３７７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３，３−ジフルオロアゼチジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.94(m, 1H), 7.66(2H), 7.05(1H), 4.57(m, 4H), 3.49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:446 [M + H]
【０３７８】
実施例３３．２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（５４）
【０３７９】
【化６６】
0006692759.tif 000087
【０３８０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及びアゼチジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.84(m, 1H), 7.56(2H), 6.85(1H), 4.57(m, 1H), 4.11(m, 4H), 3.49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:410 [M + H]
【０３８１】
実施例３４．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３５）
【０３８２】
【化６７】
0006692759.tif 000088
【０３８３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及びピロリジン−３−イルメタノールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.72(1H), 7.75(m, 1H), 7.55(2H), 7.05(1H), 4.73(1H),3.65(m, 2H), 3.50(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:438 [M + H]
【０３８４】
実施例３５．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシエチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６３）
【０３８５】
【化６８】
0006692759.tif 000089
【０３８６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及びピロリジン−３−イルエタノールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.72(m, 1H), 7.75(1H), 7.48(2H), 6.96(1H), 4.48( 1H), 3.79(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.34(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.09(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.12(m ,1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:452 [M + H]
【０３８７】
実施例３６．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシエチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１）
【０３８８】
【化６９】
0006692759.tif 000090
【０３８９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−ピロリジン−３−イルエタノールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.71(m, 1H), 7.75(1H), 7.48(2H), 6.96(1H), 4.52( 1H), 3.79(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.34(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.09(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.12(m ,1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:452 [M + H] 
【０３９０】
実施例３７．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシエチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２６）
【０３９１】
【化７０】
0006692759.tif 000091
【０３９２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエタノールを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.71(m, 1H), 7.75(1H), 7.48(2H), 6.96(1H), 4.52( 1H), 3.79(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.34(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.09(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.12(m ,1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:452 [M + H] 
【０３９３】
実施例３８．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０）
【０３９４】
【化７１】
0006692759.tif 000092
【０３９５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジニル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:478 [M + H]
【０３９６】
実施例３９．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３４）
【０３９７】
【化７２】
0006692759.tif 000093
【０３９８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジニル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:478 [M + H]
【０３９９】
実施例４０．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２７）
【０４００】
【化７３】
0006692759.tif 000094
【０４０１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジニル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.59(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:494 [M + H]
【０４０２】
実施例４１．６−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１６）
【０４０３】
【化７４】
0006692759.tif 000095
【０４０４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド及びピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.50(t, J = 6.01 Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 2H), 6.96(d, J = 9.22 Hz,1H), 4.16(s, 1H), 3.51-3.53(m, 4H), 3.26-3.28(m, 2H), 1.97-1.98(m, 4H), 1.71-1.73(m, 1H), 1.45-1.61(m, 6H), 1.00-1.07(m, 1H), 0.83-0.84(m, 3H), 0.73-0.74(m, 1H)。m/z:402.2 [M + H] +
【０４０５】
実施例４２．６−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２）
【０４０６】
【化７５】
0006692759.tif 000096
【０４０７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド及びピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.50(t, J = 6.01 Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 2H), 6.96(d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.16(s, 1H), 3.51-3.53(m, 4H), 3.26-3.28(m, 2H), 1.97-1.98(m, 4H), 1.71-1.73(m, 1H), 1.45-1.61(m, 6H), 1.00-1.07(m, 1H), 0.83-0.84(m, 3H), 0.73-0.79(m, 1H)。m/z:402.2 [M + H] +
【０４０８】
実施例４３．６−クロロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ、３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（５）
【０４０９】
【化７６】
0006692759.tif 000097
【０４１０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ、３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０４１１】
実施例４４．６−クロロ−２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ、３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８）
【０４１２】
【化７７】
0006692759.tif 000098
【０４１３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ、３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０４１４】
実施例４５．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ、３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（９）
【０４１５】
【化７８】
0006692759.tif 000099
【０４１６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ、３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０４１７】
実施例４６．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２３）
【０４１８】
【化７９】
0006692759.tif 000100
【０４１９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(m, 1H), 7.85(1H), 7.48(m,2H), 6.69(1H), 4.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H)。m/z:467 [M + H]
【０４２０】
実施例４７．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８８）
【０４２１】
【化８０】
0006692759.tif 000101
【０４２２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及びＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０４２３】
実施例４８．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（６）
【０４２４】
【化８１】
0006692759.tif 000102
【０４２５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０４２６】
実施例４９．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８７）
【０４２７】
【化８２】
0006692759.tif 000103
【０４２８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０４２９】
実施例５１．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（４）
【０４３０】
【化８３】
0006692759.tif 000104
【０４３１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０４３２】
実施例５２．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２２）
【０４３３】
【化８４】
0006692759.tif 000105
【０４３４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０４３５】
実施例５３．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３）
【０４３６】
【化８５】
0006692759.tif 000106
【０４３７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジニル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:472 [M + H]
【０４３８】
実施例５４．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２８）
【０４３９】
【化８６】
0006692759.tif 000107
【０４４０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及びＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(m, 1H), 7.85(1H), 7.48(m,2H), 6.69(1H), 4.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H)。m/z:467 [M + H]
【０４４１】
実施例５５．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０）
【０４４２】
【化８７】
0006692759.tif 000108
【０４４３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(m, 1H), 7.85(1H), 7.48(m,2H), 6.69(1H), 4.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H)。m/z:467 [M + H]
【０４４４】
実施例５６．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９１）
【０４４５】
【化８８】
0006692759.tif 000109
【０４４６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及び３，３−ジフルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.68-8.71(bs,1H), 7.89(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.03(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.67(s, 1H), 3.96-4.03(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 3.37-3.39(m, 2H), 2.54-2.61(m, 2H), 1.88- 2.08(m, 4H), 1.68-1.76(m, 4H)。m/z:460.2 [M + H] +
【０４４７】
実施例５７．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（４６）
【０４４８】
【化８９】
0006692759.tif 000110
【０４４９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３，３−ジフルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), ,4.61(s, 1H), 4.01(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:460 [M + H]
【０４５０】
実施例５８．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（２４）
【０４５１】
【化９０】
0006692759.tif 000111
【０４５２】
表題化合物を、キラルカラムを通して、６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドから分離した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), ,4.61(s, 1H), 4.01(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:460 [M + H]
【０４５３】
実施例５９．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（８０）
【０４５４】
【化９１】
0006692759.tif 000112
【０４５５】
表題化合物を、キラルカラムを通して、６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドから分離した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), ,4.61(s, 1H), 4.01(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:460 [M + H]
【０４５６】
実施例６０．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８９）
【０４５７】
【化９２】
0006692759.tif 000113
【０４５８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０４５９】
実施例６１．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（９０）
【０４６０】
【化９３】
0006692759.tif 000114
【０４６１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０４６２】
実施例６２．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−エチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９８）
【０４６３】
【化９４】
0006692759.tif 000115
【０４６４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−エチル−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.72( 1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:466 [M + H]
【０４６５】
実施例６３．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（９７）
【０４６６】
【化９５】
0006692759.tif 000116
【０４６７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３，３−ジフルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:438 [M + H]
【０４６８】
実施例６４．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０）
【０４６９】
【化９６】
0006692759.tif 000117
【０４７０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３，３−ジフルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:438 [M + H]
【０４７１】
実施例６５．６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８６）
【０４７２】
【化９７】
0006692759.tif 000118
【０４７３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３，３−ジフルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.54(t, J = 6.01 Hz, 1H), 7.89(d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.54-7.61(m, 2H), 7.04(d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.16(s, 1H), 3.96-4.03(m, 2H), 3.45(t, J = 5.00 Hz, 2H), 3.27-3.28(m, 2H), 2.56-2.59(m, 3H), 1.73-1.75(m, 1H), 1.52-1.61(m, 4H), 1.46-1.47(m, 1H), 1.34-1.38(m, 1H), 1.18-1.19(m, 1H), 0.84-0.87(m, 4H)。m/z:438.2 [M + H] +
【０４７４】
実施例６６．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（９６）
【０４７５】
【化９８】
0006692759.tif 000119
【０４７６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジン−イル−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.77(m, 1H)。m/z:472 [M + H]
【０４７７】
実施例６７．６−クロロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（９５）
【０４７８】
【化９９】
0006692759.tif 000120
【０４７９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０４８０】
実施例６８．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−エチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０１）
【０４８１】
【化１００】
0006692759.tif 000121
【０４８２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−エチル−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.72( 1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:466 [M + H] 
【０４８３】
実施例６９．６−クロロ−２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０２）
【０４８４】
【化１０１】
0006692759.tif 000122
【０４８５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ヒドロキシエチル−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.62(m,1H), 3.71-3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.30(m, 2H), 1.13(m, 3H)。m/z:452 [M + H]
【０４８６】
実施例７０．６−クロロ−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０３）
【０４８７】
【化１０２】
0006692759.tif 000123
【０４８８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 5.33-5.52(1H), 4.31(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 3H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:456 [M + H]
【０４８９】
実施例７１．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８５）
【０４９０】
【化１０３】
0006692759.tif 000124
【０４９１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−（１−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.47(s, 1H), 4.14(s,1H), 3.65(m, 2H), 3.45(m, 3H), 3.28(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.15(m, 1H),1.03(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:432 [M + H]
【０４９２】
実施例７２．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド（８４）
【０４９３】
【化１０４】
0006692759.tif 000125
【０４９４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−（１−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジンを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.49(t, J = 6.16 Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.53-7.47(m, 2H), 6.94(d, J = 9.32 Hz, 1H), 4.73-4.72(m, 1H), 4.15(s, 1H), 3.64-3.49(m, 2H), 3.47-3.41(m, 3H), 2.42(s, 1H), 2.05-2.03(m, 1H), 1.79-1.60(m, 2H), 1.60-1.47(m, 5H), 1.29-1.28(m, 1H), 1.18-1.17(m, 1H), 0.84-0.82(m, 3H), 0.75-0.75(m, 1H)。m/z:432.2 [M + H] +
【０４９５】
実施例７３．６−クロロ−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０４）
【０４９６】
【化１０５】
0006692759.tif 000126
【０４９７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),5.07(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.16(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:450 [M + H]
【０４９８】
実施例７４．６−クロロ−２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０５）
【０４９９】
【化１０６】
0006692759.tif 000127
【０５００】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−（１−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.69(m, 1H), 4.16(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.15(m, 3H),1.03(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:446 [M + H]
【０５０１】
実施例７５．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０６）
【０５０２】
【化１０７】
0006692759.tif 000128
【０５０３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.40(s, 1H), 4.14(s,1H), 3.74(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.15(m, 6H),1.03(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:460 [M + H]
【０５０４】
実施例７６．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０７）
【０５０５】
【化１０８】
0006692759.tif 000129
【０５０６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.40(s, 1H), 4.14(s,1H), 3.74(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.15(m, 6H),1.03(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:460 [M + H]
【０５０７】
実施例７７．６−クロロ−２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１０８）
【０５０８】
【化１０９】
0006692759.tif 000130
【０５０９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジエチルアミノピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.56(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 3H), 3.34(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.63(m, 4H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 2H), 1.27-1.32(m, 2H), 0.98(m, 5H)。m/z:496 [M + H]
【０５１０】
実施例７８．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０９）
【０５１１】
【化１１０】
0006692759.tif 000131
【０５１２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジン−イル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 4.59(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:494 [M + H]
【０５１３】
実施例７９．６−クロロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１０）
【０５１４】
【化１１１】
0006692759.tif 000132
【０５１５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.69(m, 1H), 4.16(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.15(m, 3H),1.03(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:446 [M + H]
【０５１６】
実施例８０．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１１）
【０５１７】
【化１１２】
0006692759.tif 000133
【０５１８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.47(s, 1H), 4.14(s,1H), 3.65(m, 2H), 3.45(m, 3H), 3.28(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.15(m, 1H),1.03(m, 1H), 0.83(d, 3H), 0.74(m, 1H)。m/z:432 [M + H]
【０５１９】
実施例８１．２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１１２）
【０５２０】
【化１１３】
0006692759.tif 000134
【０５２１】
表題化合物を、キラルカラムを通して、６−クロロ−２−（アゼチジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドから分離した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.84(m, 1H), 7.56(2H), 6.85(1H), 4.57(m, 1H), 4.11(m, 4H), 3.49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:410 [M + H]
【０５２２】
実施例８２．２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１１３）
【０５２３】
【化１１４】
0006692759.tif 000135
【０５２４】
表題化合物を、キラルカラムを通して、６−クロロ−２−（アゼチジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドから分離した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.84(m, 1H), 7.56(2H), 6.85(1H), 4.57(m, 1H), 4.11(m, 4H), 3.49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:410 [M + H]
【０５２５】
実施例８３．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１４）
【０５２６】
【化１１５】
0006692759.tif 000136
【０５２７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.36(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:451 [M + H] 
【０５２８】
実施例８４．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１５）
【０５２９】
【化１１６】
0006692759.tif 000137
【０５３０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.75(1H), 7.48(2H), 6.69(1H), 3.66(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.36(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:451 [M + H] 
【０５３１】
実施例８５．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１１６）
【０５３２】
【化１１７】
0006692759.tif 000138
【０５３３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.56(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:442 [M + H]
【０５３４】
実施例８６．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１１７）
【０５３５】
【化１１８】
0006692759.tif 000139
【０５３６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.56(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 2H)。m/z:442 [M + H]
【０５３７】
実施例８７．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１６０）
【０５３８】
【化１１９】
0006692759.tif 000140
【０５３９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:456 [M + H]
【０５４０】
実施例８８．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１６１）
【０５４１】
【化１２０】
0006692759.tif 000141
【０５４２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:456 [M + H]
【０５４３】
実施例８９．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１８）
【０５４４】
【化１２１】
0006692759.tif 000142
【０５４５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.26(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:481 [M + H]
【０５４６】
実施例９０．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１９）
【０５４７】
【化１２２】
0006692759.tif 000143
【０５４８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H),2.26(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:481 [M + H]
【０５４９】
実施例９１．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２０）
【０５５０】
【化１２３】
0006692759.tif 000144
【０５５１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H),2.26(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:481 [M + H]
【０５５２】
実施例９２．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２１）
【０５５３】
【化１２４】
0006692759.tif 000145
【０５５４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジン−イル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.06(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 3H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:508 [M + H]
【０５５５】
実施例９３．６−クロロ−２−（３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２２）
【０５５６】
【化１２５】
0006692759.tif 000146
【０５５７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３，３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(d, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０５５８】
実施例９４．６−クロロ−２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２３）
【０５５９】
【化１２６】
0006692759.tif 000147
【０５６０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジエチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.66(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.19(m, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.56(m, 1H), 1.27-1.32(m, 1H), 1.00(m, 9H)。m/z:505 [M + H]
【０５６１】
実施例９５．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２４）
【０５６２】
【化１２７】
0006692759.tif 000148
【０５６３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(m, 1H), 7.85(1H), 7.48(m,2H), 6.69(1H), 4.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H)。m/z:467 [M + H]
【０５６４】
実施例９６．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２５）
【０５６５】
【化１２８】
0006692759.tif 000149
【０５６６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(m, 1H), 7.85(1H), 7.48(m,2H), 6.69(1H), 4.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H)。m/z:467 [M + H]
【０５６７】
実施例９７．６−クロロ−２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２６）
【０５６８】
【化１２９】
0006692759.tif 000150
【０５６９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(m, 1H), 7.85(1H), 7.48(m,2H), 6.69(1H), 4.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.22(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.74-1.76(m, 5H)。m/z:467 [M + H]
【０５７０】
実施例９８．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１２７）
【０５７１】
【化１３０】
0006692759.tif 000151
【０５７２】
表題化合物を、キラルカラムを通して、６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドから分離した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H),5.57-5.44(d, 1H),4.58(s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H)。m/z:442 [M + H]
【０５７３】
実施例９９．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（１２８）
【０５７４】
【化１３１】
0006692759.tif 000152
【０５７５】
表題化合物を、キラルカラムを通して、６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドから分離した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H),5.57-5.44(d, 1H),4.58(s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H)。m/z:442 [M + H]
【０５７６】
実施例１００．６−クロロ−２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２９）
【０５７７】
【化１３２】
0006692759.tif 000153
【０５７８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０５７９】
実施例１０１．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３０）
【０５８０】
【化１３３】
0006692759.tif 000154
【０５８１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０５８２】
実施例１０２．６−クロロ−２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３１）
【０５８３】
【化１３４】
0006692759.tif 000155
【０５８４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０５８５】
実施例１０３．６−クロロ−２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３２）
【０５８６】
【化１３５】
0006692759.tif 000156
【０５８７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(1H),4.16(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27-1.32(m, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:420 [M + H]
【０５８８】
実施例１０４．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３３）
【０５８９】
【化１３６】
0006692759.tif 000157
【０５９０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:446 [M + H]
【０５９１】
実施例１０５．６−クロロ−２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３４）
【０５９２】
【化１３７】
0006692759.tif 000158
【０５９３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジエチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 3H), 0.83(d, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０５９４】
実施例１０６．６−クロロ−２−（３−エチル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３５）
【０５９５】
【化１３８】
0006692759.tif 000159
【０５９６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−エチルメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 3H), 0.83(d, 3H)。m/z:460 [M + H]
【０５９７】
実施例１０７．６−クロロ−２−（３−イソプロピル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３６）
【０５９８】
【化１３９】
0006692759.tif 000160
【０５９９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−イソプロピルメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 4H), 0.83(d, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０６００】
実施例１０８．６−クロロ−２−（３−シクロプロピル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３７）
【０６０１】
【化１４０】
0006692759.tif 000161
【０６０２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−シクロプロピル−メチル−アミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 4H)。m/z:472 [M + H]
【０６０３】
実施例１０９．６−クロロ−２−（３−ピロリジニル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３８）
【０６０４】
【化１４１】
0006692759.tif 000162
【０６０５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ピロリジニル−ピロリジン二塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:472 [M + H]
【０６０６】
実施例１１０．６−クロロ−２−（３−シクロプロピル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３９）
【０６０７】
【化１４２】
0006692759.tif 000163
【０６０８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−シクロプロピル−メチル−アミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 4H)。m/z:472 [M + H]
【０６０９】
実施例１１１．６−クロロ−２−（３−エチル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４０）
【０６１０】
【化１４３】
0006692759.tif 000164
【０６１１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−エチル−メチル−アミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 3H), 0.83(d, 3H)。m/z:460 [M + H]
【０６１２】
実施例１１２．６−クロロ−２−（３−イソプロピル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４１）
【０６１３】
【化１４４】
0006692759.tif 000165
【０６１４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−イソプロピル−メチル−アミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 4H), 0.83(d, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０６１５】
実施例１１３．６−クロロ−２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４２）
【０６１６】
【化１４５】
0006692759.tif 000166
【０６１７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジエチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.16(s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(s, 6H), 2.06(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.74-1.76(m, 5H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 3H), 0.83(d, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０６１８】
実施例１１４．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４３）
【０６１９】
【化１４６】
0006692759.tif 000167
【０６２０】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.76(s, 1H), 3.83(t, 1H), 3.75(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.22(s, 6H), 2.12(m, 2H), 1.85-1.72(m, 4H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:499 [M + H]
【０６２１】
実施例１１５．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４４）
【０６２２】
【化１４７】
0006692759.tif 000168
【０６２３】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.76(s, 1H), 3.83(t, 1H), 3.75(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.22(s, 6H), 2.12(m, 2H), 1.85-1.72(m, 4H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:499 [M + H]
【０６２４】
実施例１１６．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４５）
【０６２５】
【化１４８】
0006692759.tif 000169
【０６２６】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.76(s, 1H), 3.83(t, 1H), 3.75(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.22(s, 6H), 2.12(m, 2H), 1.85-1.72(m, 4H), 1.27(t, 1H), 1.07(t, 1H), 0.83(d, 3H)。m/z:499 [M + H]
【０６２７】
実施例１１７．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４６）
【０６２８】
【化１４９】
0006692759.tif 000170
【０６２９】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(d, 1H), 4.72(s, 1H), 3.80-3.58(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.08(1H),1.85-1.72(m, 2H), 1.50(m,1H),1.33-1.20(m, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０６３０】
実施例１１８．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４７）
【０６３１】
【化１５０】
0006692759.tif 000171
【０６３２】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(d, 1H), 4.72(s, 1H), 3.80-3.58(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.08(1H),1.85-1.72(m, 2H), 1.50(m,1H),1.33-1.20(m, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０６３３】
実施例１１９．６−クロロ−２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４８）
【０６３４】
【化１５１】
0006692759.tif 000172
【０６３５】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−フルオロ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 5.43-5.56(d, 1H), 4.72(s, 1H), 3.80-3.58(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.08(1H),1.85-1.72(m, 2H), 1.50(m,1H),1.33-1.20(m, 3H)。m/z:474 [M + H]
【０６３６】
実施例１２０．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４９）
【０６３７】
【化１５２】
0006692759.tif 000173
【０６３８】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.26(s, 1H), 3.87(t, 1H), 3.75(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.22(s, 6H), 1.85(m,1H), 1.67(m, 2H), 1.44-1.38(m, 4H), 1.27(m, 2H), 0.30(m, 2H), 0.23(m, 2H)。m/z:458 [M + H]
【０６３９】
実施例１２１．６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５０）
【０６４０】
【化１５３】
0006692759.tif 000174
【０６４１】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.26(s, 1H), 3.87(t, 1H), 3.75(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.22(s, 6H), 1.85(m,1H), 1.67(m, 2H), 1.44-1.38(m, 4H), 1.27(m, 2H), 0.30(m, 2H), 0.23(m, 2H)。m/z:458 [M + H]
【０６４２】
実施例１２２．６−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５１）
【０６４３】
【化１５４】
0006692759.tif 000175
【０６４４】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド、ＤＩＰＥＡ及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.75(1H), 7.85(m, 1H), 7.58(2H), 7.05(1H), 4.26(s, 1H), 3.87(t, 1H), 3.75(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.22(s, 6H), 1.85(m,1H), 1.67(m, 2H), 1.44-1.38(m, 4H), 1.27(m, 2H), 0.30(m, 2H), 0.23(m, 2H)。m/z:458 [M + H]
【０６４５】
実施例１２３．１−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５５）
【０６４６】
【化１５５】
0006692759.tif 000176
【０６４７】
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−シクロヘキシルメチル）−アミド、及びピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.73-8.75(m, 1H), 7.74(d, J = 9.51 Hz, 1H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.35(d, J = 9.52 Hz, 1H), 4.42(d, J = 2.81 Hz, 1H), 4.04-4.12(m, 3H), 3.36-3.38(m, 1H), 3.22-3.25(m, 3H), 2.54-2.57(m, 1H), 1.96-2.03(m, 3H), 1.69-1.85(m, 7H), 1.51(s, 1H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.16-1.19(m, 3H)。m/z:494.3 [M + H] +
【０６４８】
実施例１２４．１−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（７９）
【０６４９】
【化１５６】
0006692759.tif 000177
【０６５０】
１−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて所望の生成物へと加水分解した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm  12.41(s, 1H), 8.72-8.75(m, 1H), 7.73(d, J = 9.41 Hz, 1H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.35(d, J = 9.51 Hz, 1H), 4.48-4.51(m, 1H), 4.18-4.21(m, 1H), 3.15-3.25(m, 4H), 2.48-2.52(m, 1H), 1.97-2.03(m, 3H), 1.82-1.85(m, 3H), 1.63-1.76(m, 4H), 1.45-1.51(m, 1H), 1.27-1.31(m, 2H)。m/z:466.3 [M + H] +
【０６５１】
【化１５７】
0006692759.tif 000178
【０６５２】
実施例１２５．６−クロロ−２−シクロペント−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４２）
【０６５３】
【化１５８】
0006692759.tif 000179
【０６５４】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、６９．４４ｍｍｏｌ、２０Ｖ）／水（２ｍＬ、１１１．０２ｍｍｏｌ、６．６７Ｖ）中の２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）をマイクロ波バイアル中に採取し、これにフッ化セシウム（３３８．８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２−シクロペント−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１７２．９７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応混合物を窒素で１５分間パージし、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５．１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、１３０℃で１時間、マイクロ波下で加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．９％）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.85(t, J = 5.64 Hz, 1H), 7.95-7.98(m, 3H), 7.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 3.26-3.29(m, 2H), 2.85-2.89(m, 2H), 2.60(s, 2H), 1.96-2.04(m, 4H), 1.81-1.86(m, 3H), 1.74-1.77(m, 2H), 1.23-1.33(m, 2H)。m/z:405 [M + H] +
【０６５５】
実施例１２６．６−クロロ−２−シクロペンチル−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４３）
【０６５６】
【化１５９】
0006692759.tif 000180
【０６５７】
メタノール（１５ｍＬ、１３６．３６Ｖ）中の６−クロロ−２−シクロペント−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０８当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。トリエチルシラン（０．４０ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物に添加し、３０分間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、そして濾液を濃縮して、粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１７．５％）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.80(t, J = 5.80 Hz, 1H), 7.94-8.01(m, 2H), 7.75(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.72 Hz, 1H), 3.39-3.40(m, 1H), 3.27(t, J = 6.21 Hz, 2H), 2.02-2.11(m, 4H), 1.64-1.86(m, 11H), 1.27-1.33(m, 2H)。m/z:407 [M + H] +
【０６５８】
実施例１２７．２，６−ジ−シクロヘキサ−１−エニルキノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４０）
【０６５９】
【化１６０】
0006692759.tif 000181
【０６６０】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸、炭酸セシウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.83(t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89-8.00(m, 3H), 7.73-7.76(m, 1H), 6.91(s, 1H), 3.27(t, J = 6.2  Hz, 2H), 2.65-2.66(m, 2H), 2.31-2.32(m, 2H), 1.86-2.01(m, 2H), 1.74-1.76(m, 3H), 1.65-1.67(m, 6H), 1.27-1.30(m, 2H)。m/z:419 [M + H] +
【０６６１】
実施例１２８．６−クロロ−２−シクロヘキシル−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４８）
【０６６２】
【化１６１】
0006692759.tif 000182
【０６６３】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−シクロヘキサ−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8.78-8.80(m, 1H), 7.96-7.95(m, 1H), 7.76(d, J = 9.04 Hz,1H), 7.59(d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.25-3.40(m, 2H), 2.85-2.95(m, 1H), 2.01-2.15(m, 2H), 1.86-1.99(m, 10H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.23-1.26(m, 3H)。m/z:421 [M + H] +
【０６６４】
実施例１２９．６−クロロ-２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３１）
【０６６５】
【化１６２】
0006692759.tif 000183
【０６６６】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、炭酸セシウム、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8.85(t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.95-8.05(m, 3H), 7.77(d, J =9.00 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.33-4.35(m, 2H), 3.86(t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.26-3.28(m, 2H), 2.66-2.70(m, 2H), 2.00-2.07(m, 2H), 1.74-1.87(m, 5H), 1.23-1.31(m, 2H)。m/z:421 [M + H] +
【０６６７】
実施例１３０．６−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４７）
【０６６８】
【化１６３】
0006692759.tif 000184
【０６６９】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80(t, J = 5.92 Hz, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 7.77(d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.76 Hz, 1H), 3.96-4.00(m, 2H), 3.45-3.52(m, 2H), 3.25-3.27(m, 2H), 3.11-3.17(m, 1H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.80-1.90(m, 7H), 1.74-1.77(m, 2H), 1.23-1.33(m, 2H)。m/z:423 [M + H] +
【０６７０】
実施例１３１．６−クロロ−２−シクロペンチル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（７）
【０６７１】
【化１６４】
0006692759.tif 000185
【０６７２】
ステップ１．６−クロロ−２−シクロペント−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０６７３】
【化１６５】
0006692759.tif 000186
【０６７４】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、炭酸セシウム、２−シクロペント−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.63(t, J = 5.91 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 4.41, 8.91 Hz, 2H), 7.73(d, J = 9.02 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 4.18(s, 1H), 3.29(s, 1H), 2.85-2.87(m, 2H), 2.48-2.49(m, 2H), 1.96-2.03(m, 1H), 1.45-1.78(m, 6H), 1.28-1.32(m, 5H)。
【０６７５】
ステップ２：６−クロロ−２−シクロペンチル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−シクロペント−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミドを使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.59(t, J = 6.03 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.95(d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.81 Hz, 1H), 3.37-3.39(m, 1H), 3.29-3.30(m, 2H), 2.06-2.08(m, 2H), 1.67-1.87(m, 7H), 1.54-1.65(m, 4H), 1.12-1.47(m, 1H), 1.23-1.32(m, 3H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.83-0.85(m, 3H)。m/z:401.2 [M + H] +
【０６７６】
実施例１３２．６−クロロ−２−シクロペンチル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５）
【０６７７】
【化１６６】
0006692759.tif 000187
【０６７８】
ステップ１：６−クロロ−２−シクロペント−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０６７９】
【化１６７】
0006692759.tif 000188
【０６８０】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、炭酸セシウム、２−シクロペント−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.63(t, J = 5.91 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 4.43, 8.92 Hz, 2H), 7.73(d, J = 9.01 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 4.18(s, 1H), 3.29(s, 1H), 2.85-2.87(m, 2H), 2.48-2.49(m, 2H), 1.96-2.03(m, 1H), 1.45-1.78(m, 6H), 1.28-1.32(m, 5H)。m/z:399.2 [M + H] +
【０６８１】
ステップ２：６−クロロ−２−シクロペンチル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０６８２】
【化１６８】
0006692759.tif 000189
【０６８３】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−シクロペント−１−エニル−キノリン−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.59(t, J = 6.01 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.96(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.75(d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.81 Hz, 1H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.29(s, 2H), 2.06-2.09(m, 2H), 1.78-1.87(m, 4H), 1.69-1.75(m, 3H), 1.47-1.61(m, 4H), 1.47-1.48(m, 1H), 1.23-1.29(m, 1H), 1.03(t, J = 12.81 Hz, 1H), 0.83-0.84(m, 3H), 0.73-0.76(m, 1H)。m/z:401.2 [M + H] +
【０６８４】
【化１６９】
0006692759.tif 000190
【０６８５】
実施例１３３．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノシクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５２）
【０６８６】
【化１７０】
0006692759.tif 000191
【０６８７】
ステップ１：６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０６８８】
【化１７１】
0006692759.tif 000192
【０６８９】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、炭酸セシウム、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロペント−２−エノン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8.89-8.92(m, 1H), 8.12-8.24(m, 2H), 7.88(d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.11(d, J = 3.43 Hz, 1H), 3.28-3.32(m, 2H), 3.19-3.21(m, 2H), 2.54-2.56(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H), 1.75-1.87(m, 4H), 1.15-1.34(m, 2H)。m/z:423 [M + H] +
【０６９０】
ステップ２：６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０６９１】
【化１７２】
0006692759.tif 000193
【０６９２】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。m/z:421 [M + H] +
【０６９３】
ステップ３．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノシクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０６９４】
【化１７３】
0006692759.tif 000194
【０６９５】
ＤＣＭ（１５．００ｍｌ、５０．００Ｖ）中の６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（０．３０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＨＦ（０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）中のジメチルアミン溶液２．０Ｍを０℃で添加し、室温まで温めた。反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、そして溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノシクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドを与えた（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２２．３％、褐色の固体）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.81(t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.01-7.96(m, 2H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.56-3.28(m, 1H), 3.27-3.25(m, 2H), 2.68-2.57(m, 1H), 2.56-2.48(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.15-2.07(m, 6H), 2.06-1.96(m, 5H), 1.96-1.90(m, 4H), 1.88-1.83(m, 2H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.30-1.24(m, 2H)。m/z:450.2 [M + H] +
【０６９６】
実施例１３４．２−（３−アゼチジン−１−イル−シクロペンチル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（１５３）
【０６９７】
【化１７４】
0006692759.tif 000195
【０６９８】
表題化合物を実施例１３３に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、及びアゼチジン塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 10.08(m, 1H), 8.81(t, J = 4.41 Hz, 1H), 8.06-8.03(m,1H), 8.00-7.96(m, 1H), 7.81-7.77(m, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 4.17-4.06(m, 5H), 4.06-4.04(m, 1H), 3.29-3.26(m, 2H), 2.50-2.44(m, 5H), 2.07-2.03(m, 3H), 1.90-1.84(m, 7H), 1.78-1.74(m, 1H), 1.31-1.27(m, 2H)。m/z:462.3 [M + H] +
【０６９９】
実施例１３５：６−クロロ−２−（３−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（１５４）
【０７００】
【化１７５】
0006692759.tif 000196
【０７０１】
表題化合物を実施例１３３に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、ピロリジン、氷酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.80(t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.01-7.95(m, 2H), 7.76-7.74(m,1H), 7.61-7.56(m, 1H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.43-3.41(m, 1H), 3.27(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.66(m, 1H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.27-2.24(m, 1H), 2.10-1.99(m, 5H), 1.89-1.76(m, 6H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.33-1.29(m, 5H), 1.27-1.24(m, 2H)。m/z:476.2 [M + H] +
【０７０２】
実施例１３６．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９２）
【０７０３】
【化１７６】
0006692759.tif 000197
【０７０４】
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ4（５．３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過及び濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物をオフホワイトのガム状物として得た（１０．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３２．９％）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.26 - 8.39(bs,1H), 7.98-8.20(m, 1H), 7.53-7.72(m,2H), 6.53-6.71(m, 1H), 4.42(d, J =5.52 Hz, 1H), 3.70(d, J = 3.83 Hz, 1H), 3.48-3.51(m, 2H), 2.08-2.37(m, 6H), 1.69-2.05(m, 8H), 1.26-1.49(m, 2H)。m/z:423 [M + H] +
【０７０５】
実施例１３７．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５５）
【０７０６】
【化１７７】
0006692759.tif 000198
【０７０７】
ステップ１．６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド
【０７０８】
【化１７８】
0006692759.tif 000199
【０７０９】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド、炭酸セシウム、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロペント−２−エノン及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm:8.70(t, J = 6.04 Hz, 1H), 8.28-8.22(m, 2H), 8.12(d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.13(t, J = 1.64 Hz, 1H), 4.21(s, 1H), 3.22-3.20(m, 2H), 2.56-2.54(m, 2H), 1.73(t, J = 3.41 Hz, 1H), 1.62-1.56(m, 4H), 1.48-1.45(m, 1H), 1.32-1.25(m, 1H), 1.06-1.00(m, 1H), 0.84(d, J = 6.63 Hz, 3H), 0.77-0.74(m, 1H)。m/z:413.2 [M + H] +
【０７１０】
ステップ２．６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７１１】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。
【０７１２】
ステップ３．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７１３】
【化１７９】
0006692759.tif 000200
【０７１４】
表題化合物を実施例１３３に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド、及びジメチルアミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm(VTNMR:80℃): 8.26-8.24(m, 1H), 8.11-8.09(m, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 3.87-3.85(m, 1H), 3.46-3.33(m, 3H), 2.77-2.49(m, 1H), 2.25-1.34(m, 20H), 0.87-0.77(m, 1H)。m/z:444.0 [M + H] +
【０７１５】
実施例１３８：６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９４）
【０７１６】
【化１８０】
0006692759.tif 000201
【０７１７】
ステップ１．６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７１８】
【化１８１】
0006692759.tif 000202
【０７１９】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、炭酸セシウム、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロペント−２−エノン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して合成した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm  8.83-8.86(bs, 1H), 8.27-8.29(m, 1H), 8.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12-8.14(m, 1H), 7.87(d, J =9.1 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 4.72(s, 1H), 3.42-3.44(m, 2H), 3.20-3.22(m, 2H), 2.55-2.57(m, 2H), 2.07-2.10(m, 2H), 1.89-2.01(m, 2H), 1.70-1.77(m, 4H)。
【０７２０】
ステップ２．６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７２１】
【化１８２】
0006692759.tif 000203
【０７２２】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.74-8.77(bs, 1H), 8.13(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96(d, J= 9.51 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.81 Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 3.80-3.83(m, 1H), 3.31-3.41(m, 2H), 2.60-2.72(m, 2H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.31-2.40(m, 2H), 2.00-2.12(m, 3H), 1.89-1.97(m, 2H), 1.68-1.76(m, 4H)。m/z:437.3 [M + H] +
【０７２３】
ステップ３．６−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７２４】
【化１８３】
0006692759.tif 000204
【０７２５】
表題化合物を実施例１３６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド及びＮａＢＨ4を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 88.72-8.76(bs,1H), 8.05-8.10(m, 1H), 7.94(d, J = 9.51 Hz, 1H), 7.72-7.76(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H), 4.68(s, 2H), 4.25-4.26(m, 1H), 3.31-3.40(m, 3H), 2.48-2.50(m, 1H), 1.95-2.32(m, 4H), 1.81-1.92(m, 3H), 1.72-1.79(m, 2H), 1.63-1.71(m, 5H)。m/z:439.2 [M + H] +
【０７２６】
実施例１３９．６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノシクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５６）
【０７２７】
【化１８４】
0006692759.tif 000205
【０７２８】
表題化合物を実施例１３３に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、及びジメチルアミンを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.76(d, J = 6.2 Hz,1H), 8.13(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11-7.96(m, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.59(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.41-2.85(m, 1H), 2.84-2.50(m, 1H), 2.50-2.49(m, 2H), 2.48-2.46(m, 6H), 2.25-2.07(m, 1H), 2.01-1.91(m, 4H), 1.90-1.85(m, 5H), 1.73-1.69(m, 4H)。m/z:466.3 [M + H] +
【０７２９】
実施例１４０．２−（３−アゼチジン−１−イル−シクロペンチル）−６−クロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５７）
【０７３０】
【化１８５】
0006692759.tif 000206
【０７３１】
表題化合物を実施例１３３に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（３−オキソ−シクロペンチル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド、及び氷酢酸中のアゼチジン塩酸塩を使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.76(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11-8.06(m, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.64-7.54(m, 1H), 4.71(s, 1H), 3.47-3.16(m, 1H), 3.07-2.49(m, 4H), 2.23-2.02(m, 1H), 2.01-1.95(m, 6H), 1.90(s, 6H), 1.64-1.59(m, 8H.m/z:478.3 [M + H] +
【０７３２】
実施例１４１．４−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）
【０７３３】
【化１８６】
0006692759.tif 000207
【０７３４】
表題化合物を実施例１２５に記載された手順に従って、２，６−ジクロロ（ｃｉｃｈｌｏｒｏ）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、フッ化セシウム、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.85(t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.03-8.05(m, 1H), 7.94-8.00(m, 2H), 7.78(d, J = 9.01 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 4.12(s, 2H), 3.57(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28(t, J = 6.23 Hz, 2H), 2.73(s, 2H), 2.02-2.04(m, 2H), 1.74-1.87(m, 5H), 1.43(s, 9H), 1.30-1.32(m, 2H)。m/z:519.0 [M + H] +
【０７３５】
実施例１４２．４−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）
【０７３６】
【化１８７】
0006692759.tif 000208
【０７３７】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、４−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.80(t, J = 5.71 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 10.82 9.12 Hz, 2H), 7.77(d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.07-4.10(m, 2H), 3.05-3.11(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.83-1.91(m, 5H), 1.62-1.77(m, 4H), 1.41(s, 9H),1.22-1.29(m, 2H)。m/z:522.0 [M + H] +
【０７３８】
実施例１４３．６−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（５３）
【０７３９】
【化１８８】
0006692759.tif 000209
【０７４０】
ジクロロメタン（５．００ｍＬ、７７．１４ｍｍｏｌ、１００Ｖ）中の４−｛６−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−キノリン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に０℃で、ジオキサン（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、８９．０５当量）中の４ＭのＨＣｌを窒素下で滴下した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、溶媒を完全に蒸発させた。得られた粗生成物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２４．５％）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.79(t, J = 5.91 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 9.42, 9.0 Hz, 2H), 7.76(d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.72 Hz, 1H), 3.43(s, 1H), 3.25-3.29(m, 2H), 3.03-3.06(m, 2H), 2.91-2.98(m, 1H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.02-2.04(m, 2H), 1.64-1.84(m, 9H), 1.23-1.30(m, 2H)。m/z:422.0 [M + H] +
【０７４１】
【化１８９】
0006692759.tif 000210
【０７４２】
実施例１４４．６−クロロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５８）
【０７４３】
【化１９０】
0006692759.tif 000211
【０７４４】
ステップ１．６−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド
【０７４５】
【化１９１】
0006692759.tif 000212
【０７４６】
１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ、２６．６７Ｖ）及び水（０．５０ｍＬ、３．３３Ｖ）中の、２，６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、窒素で１５分間脱気し、次いでこれに１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０１．２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸セシウム（３６２．１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（３０．１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）との複合体を添加し、その後反応混合物を圧力管中、１００℃で５時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を暗褐色の固体として得た（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４７．５％）。m/z:434.2 [M + H] +
【０７４７】
ステップ２．６−クロロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７４８】
【化１９２】
0006692759.tif 000213
【０７４９】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.80(t, J = 5.81 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.78(d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.71 Hz, 1H), 3.27(t, J = 6.21 Hz, 4H), 3.04(s, 1H), 2.69(s, 2H), 2.58(s, 3H), 2.03(s, 6H), 1.74-1.86(m, 5H), 1.22-1.33(m, 2H)。m/z:436.0 [M + H] +
【０７５０】
実施例１４５．６−クロロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５９）
【０７５１】
【化１９３】
0006692759.tif 000214
【０７５２】
ステップ１．６−クロロ−２−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７５３】
【化１９４】
0006692759.tif 000215
【０７５４】
１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ、３３．３３Ｖ）中の６−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（１５０．００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、アセトン（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び氷酢酸（０．０４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、次いで反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、その後０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３．５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、ＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーの使用により精製して、６−クロロ−２−（１−イソプロピル−１，２、３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミドを得た（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６２．５％、淡黄色の固体）。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm:8.83(t, J = 6.03 Hz, 1H), 8.00-7.96(m, 3H), 7.76(d, J = 9.02 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 3.27(t, J = 6.12 Hz, 4H), 2.70-2.65(m, 4H), 2.04-2.02(m, 2H), 1.86-1.74(m, 5H), 1.33-1.17(m, 2H), 1.05(br s, 6H)。m/z:462.3 [M + H] +
【０７５５】
ステップ２．６−クロロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０７５６】
【化１９５】
0006692759.tif 000216
【０７５７】
表題化合物を実施例１２６に記載された手順に従って、６−クロロ−２−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド、パラジウム炭素及びトリエチルシランを使用して合成した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm:8.79(t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.71 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 0.5, 9.02 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.81 Hz, 1H), 3.27(t, J = 6.23 Hz, 2H), 2.91(d, J = 7.61 Hz, 3H), 2.82(s,1H), 2.25(s, 2H), 2.03(d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.86-1.74(m, 9H), 1.30-1.24(m, 2H), 1.00(d, J = 5.8 Hz, 6H)。m/z:464.20 [M + H] +
【０７５８】
実施例１４６
ＩＬ−１β放出アッセイ：ＡＴＰによるＰ２Ｘ７の活性化は、プロＩＬ−１βの活性ＩＬ−１βへの変換に続くＣａ2+の流入を生じる細胞の速やかな一時的活性化をもたらす。Ｐ２Ｘ７化合物の機能的活性を、サンドイッチＥＬＩＳＡにより検出した、ＴＨＰ−１細胞の培養培地中での成熟ＩＬ−１βの放出によって測定した。細胞を完全増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＨＩ−ＦＣＳ＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン＋１ｘ  ＰＳ）中で維持した。３日毎に、細胞密度が５０万細胞／ｍｌを超えないように、細胞を１／３から１／４に希釈することによって、培地を更新した（播種細胞密度＠１ｘ１０5／ｍｌ）。ＴＨＰ−１細胞を１００ｇで３分間の遠心分離によって５０ｍｌのフラスコから回収した。細胞を０．５μＭのＰＭＡを添加した培地中で２ｘ１０5細胞／ｍｌに再懸濁し、インキュベートした。細胞を洗浄し、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで補足した培地中で１．５ｘ１０5細胞／ｍｌに再懸濁し、そして細胞を４時間３７℃、５％ＣＯ2でプライミングした。予備希釈した試験化合物の２０μＬの添加後、ブランク、標準及び対照試薬、細胞をさらに２０分間３７℃でインキュベートし、０．８ｍＭのＢｚＡＴＰで３０分間刺激した。細胞を遠心分離し、上清を回収し、そして成熟ＩＬ−１βの存在を製造者の指示に従ってデュアルヒトＩＬ−１βキットを使用して検出した。テトラヒドロベンゾジアゼピン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）アナログは、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化によって放出される炎症誘発性サイトカインＩＬ−１βのレベルによって測定されたように細胞中のＰ２Ｘ７の活性を効果的に調節した。
【０７５９】
孔浸透アッセイ
アゴニスト誘導性の孔形成を、ヒトＰ２Ｘ７受容体でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３においてＹＯ  ＰＲＯ蛍光染料の細胞取り込みを測定することによって決定した。ヒトＰ２Ｘ７を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞をＴ７５  ｃｍフラスコから細胞を剥離するＨＱＴａｓｅ試薬を使用して回収した。回収した細胞を１２００ｒｐｍで５分間室温で遠心分離する。細胞の生存率をトリパンブルー染色によって決定し、そして細胞を３８４Ｗ  ＢＤポリリシンコーティングプレート中に５０μｌの容積で１０，０００細胞／ウェルで播種し、一晩３７℃でインキュベートする。一晩のインキュベーション後、培地を３５μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、１２５ｍＭのＮａＣｌを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４）で交換した。化合物の段階希釈をＢｒａｖｏ液体ハンドリング装置を使用して行い、そして化合物を１０点について３つの希釈で２．５μＭから始める細胞アッセイプレートにＢｒａｖｏを使用して添加した。陽性対照阻害剤化合物をカラム２３に添加した。プレートをプレートシェイカー上で１０秒間ゆっくりと振とうし。細胞を２０分間室温で化合物とインキュベートした。インキュベーション期間後に、ＢｚＡＴＰ（１０μＭ）とともにＹＯ  ＰＲＯ染料（１μＭ）を１０μｌ／ウェルで細胞に添加した。プレートを１０００ｒｐｍで５秒間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートした。細胞中へのＹＯ  ＰＲＯ染料の取り込みをＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光プレートリーダー装置（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を使用して測定した。
【０７６０】
データは以下に従って解釈される。
Ｅ          ＞１μＭ；
Ｄ          ５００〜９９９ｎＭ；
Ｃ          １０１〜５００ｎＭ；
Ｂ          １０〜１００ｎＭ；
Ａ          ＜１０ｎＭ。
【０７６１】
【表２−１】
0006692759.tif 000217
【表２−２】
0006692759.tif 000218
【０７６２】
実施例１４７
医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：本発明に係る活性成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの３ｌの二回蒸留した水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下でシールする。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０７６３】
（Ｂ）座薬：本発明に係る活性成分２０ｇを大豆レシチン１００ｇ及びココアバター１４００ｇとともに溶解した混合物をモールド中に注ぎ、そして冷却させる。各座薬は活性成分２０ｍｇを含む。
【０７６４】
（Ｃ）溶液：二回蒸留した水９４０ｍｌ中で、本発明に係る活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇ及びベンズアルコニウムクロリド、０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、そして溶液を１ｌとし、そして放射線照射により無菌化する。この溶液は点眼薬の形態で使用されうる。
【０７６５】
（Ｄ）軟膏：本発明に係る活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと無菌条件で混合する。
【０７６６】
（Ｅ）錠剤：本発明に係る活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテトデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物をプレスして各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように従来の様式で錠剤を提供する。
【０７６７】
（Ｆ）コーティング錠：錠剤を例Ｅに類似的にプレスし、そして次いで、スクロース、ポテトデンプン、タルク、トラガンス及び染料のコーティングにより従来の様式でコーティングする。
【０７６８】
（Ｇ）カプセル剤：各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むようにして、従来の様式で、本発明に係る活性成分２ｋｇを硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０７６９】
（Ｈ）アンプル：二回蒸留した水６０ｌ中の本発明に係る活性成分１ｋｇの溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌条件下にシールする。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含む。
【０７７０】
（Ｉ）吸入スプレー：本発明に係る活性成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液、１０ｌ中に溶解し、そして溶液を、ポンプ機構を含む市販スプレー容器中に移す。溶液を口又は鼻の中にスプレーすることができる。１回スプレーショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０７７１】
幾つかの本発明の実施形態を本明細書中に記載してきたが、基本的な実施例は本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更されうることが明らかである。それゆえ、本発明の範囲は実施例により示された特定の実施形態によるのではなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることが理解されるであろう。