(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006748123.tif 000022
を有し、結晶性形態であり、水和物形態ＨＢを含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩であって、
水和物形態ＨＢは、前記形態が、２０から２５℃の温度で、３．６、６．４、８．４、１４．６、１５．３、１６．８、１７．８、１９．７および２０．６°からなる群の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）のすべてを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、カルシウム塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１】
0006748123.tif 000023
を有し、結晶性形態であり、水和物形態ＨＢを含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩であって、
水和物形態ＨＢは、前記形態が、１８０±２．４℃で開始する融点を有することを特徴とする、カルシウム塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化１】
0006748123.tif 000024
を有し、結晶性形態であり、水和物形態ＨＢを含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩であって、
水和物形態ＨＢは、前記形態が、１８０±２．５℃で開始する吸熱を有する示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラムを有することを特徴とする、カルシウム塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルシウム塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と組み合わせた、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＡＲＢは、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＡＲＢは、バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、心不全（急性および慢性）、うっ血性心不全、左室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定または安定）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害、緑内障ならびに脳卒中からなる群から選択される状態または障害の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルシウム塩または請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的には、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７、サクビトリルとしても知られている）のカルシウム塩に関する。本開示は、詳細には、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩の多形性形態に関する。本開示はまた、一般的には、該多形性形態を含む医薬組成物、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に応答する様々な状態および障害の処置において該多形性形態を使用する方法、ならびに該多形性形態を得るための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多形現象とは、固体状態の単一化合物の異なる結晶性形態が存在することである。したがって、多形は、同じ分子式を有するが、特有の物性を有する。したがって、単一化合物は、異なる多形性形態を有することができ、各形態は、異なる特有の物性、例えば溶解性、融点、および／またはＸ線回折パターンを有する。
【０００３】
当技術分野では、ビアリール置換ホスホン酸誘導体が知られており、これらは、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ分解酵素の阻害剤として有用であり、それにより、より活性の低い代謝物へのＡＮＦの分解を阻害することによって、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿特性、ナトリウム利尿特性および血管拡張特性を延長および増強する。したがって、ＮＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に応答する状態および障害、特に心血管障害、例えば高血圧、浮腫および塩貯留を含む腎不全、肺水腫ならびにうっ血性心不全の処置に特に有用である。
【０００４】
いくつかのジカルボン酸ジペプチド中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤が、G.M. Kasander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase (NEP) inhibitors"に記載されている。前記文献は、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのナトリウム塩を開示している。前記化合物は、実際には、実際のＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸のプロドラッグ形態であるが、参照の便宜のため、以下においてＮＥＰ阻害剤とも称され、この用語はまた、本明細書に記述されたカルシウム塩の変態のいずれかを含む。
【０００５】
米国特許第５，２１７，９９６号明細書もまた、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルおよびそのナトリウム塩形態を開示している。
【０００６】
国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレットは、一般的に、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩を得るための反応スキームを開示しているが、それを調製するための方法は、詳細に開示されていない。
【０００７】
【化１】
0006748123.tif 000002
【０００８】
国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレットは、カルシウム塩が、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの好ましい塩であると開示している。
【０００９】
先行技術は、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩の具体的な物理的形態またはそのような形態の調製方法を一切記述していない。したがって、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩の定義された物理的形態を開発することが必要である。また、したがって、大規模または商業規模で確実に調製し、精製することができる物理的形態である、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩を提供することが重要である。その物理的形態は、理想的には、安定であるべきであり、貯蔵時に分解すべきでない。選択された物理的形態はまた、原薬が、選択された目的の投与経路に好適な製剤として製造されている間、安定でなければならない。その点において、取扱い特性またはより高いかさ密度をもたらす物理的形態の物性を検討することが必要であり得る。特に、非吸湿性は、良好な流動特性を得るために特に重要である。
【００１０】
最終生成物の特性はまた、予測可能かつ確実に再現可能であるべきである。例えば、一貫性のない様式で得られる材料は、例えば含水量がバッチによって異なる場合、慎重にモニタリングしなければならない。これは、原薬の取扱い、製造、分析および製剤化の複雑化をもたらす。
【００１１】
１種の例えば結晶性形態が、好適と考えられる特性を呈し得る一方で、別の形態もまた、適正な対策を講じることにより、その薬物への開発の成功をもたらす可能性のある特性を有し得る。したがって、化合物が商業化に好適であるか否かに関する決定は、望ましい特徴の適正なバランスを有する化合物の（例えば結晶性）形態の発見に依存する。
【００１２】
医薬製剤は、異なる（例えば結晶性もしくは非晶質）形態または多形の場合の薬学的活性物質の送達速度またはバイオアベイラビリティによって影響を受ける。異なる形態または多形とバイオアベイラビリティとの間のこの関係は、製薬業界において、また広範な医薬製品にわたって知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、有利な形態のカルシウム塩およびそれらの調製のための方法を開発することをその研究作業の対象とした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、本発明は、とりわけ式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
0006748123.tif 000003
を有する、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性または非晶質形態を調製するための方法に関する。
【００１６】
さらなる態様では、とりわけ式（Ｉ）
【００１７】
【化３】
0006748123.tif 000004
を有する、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩を調製するための方法であって、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのナトリウム塩の溶液を、カルシウム塩、とりわけハロゲン化カルシウム、好ましくはＣａＣｌ２と反応させることを含む、方法が提供される。
【００１８】
さらなる態様では、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのナトリウム塩の水溶液を、カルシウム塩、とりわけハロゲン化カルシウム、好ましくはＣａＣｌ２の水溶液と反応させることを含む、方法が提供される。
【００１９】
一態様では、本発明は、とりわけ式（Ｉ）
【００２０】
【化４】
0006748123.tif 000005
を有する、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の結晶性形態を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様では、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩およびＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルとカルシウムとの比２：１の前記化合物のカルシウム塩、とりわけ上記に示す式（Ｉ）を有するものを調製するための方法であって、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのナトリウム塩の溶液を、水性溶媒、例えばとりわけ水中のカルシウム塩、とりわけハロゲン化カルシウム、好ましくはＣａＣｌ２の溶液と反応させることを含む、方法が提供される。
【００２２】
ＡＨＵ３７７カルシウム塩のこれらの結晶性形態の実施形態は、変態Ａ、変態Ｂ（とりわけ好ましい）、変態Ｃおよび変態ＨＢ（好ましい）として本明細書で特徴付けられるものを含む。
【００２３】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）のＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の非晶質形態を提供する。
【００２４】
各結晶性または非晶質形態は、その対応する後述の図に記載されたＸ線回折パターンにおける１つもしくは複数またはすべてのピークによって特徴付けることができる。
【００２５】
本発明の別の態様では、本明細書に記載された結晶性または非晶質形態と、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。組成物は、組成物中の式（Ｉ）の化合物の重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態を少なくとも５０、６０、７０、８０または９０重量％含み得る。本発明の別の態様では、医薬組成物は、追加の治療剤を含む。
【００２６】
多形性結晶性形態の１種の保有率（prevalence）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）およびＸＲＰＤスペクトルにおける特徴的なシグナルの定量化によって決定することができる。
【００２７】
さらなる態様では、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に応答する状態および障害の処置または予防において使用するための、上記の結晶性もしくは非晶質形態または医薬組成物が提供される。本発明の一態様として、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に関連する状態および障害を処置または予防するための医薬を製造するための、そのような結晶性形態またはそのような医薬組成物の使用もまた提供される。
【００２８】
状態または障害（または疾患）は、好ましくは、高血圧、急性心不全、慢性心不全、うっ血性心不全、左室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定または安定）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害、緑内障ならびに脳卒中からなる群から選択することができる。
【００２９】
さらなる態様では、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に関連する状態および障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載された治療有効量の結晶性もしくは非晶質形態または治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００３０】
加えて、結晶性形態のいずれか１種、好ましくは変態Ｂを作製するための方法が提供される。
【００３１】
加えて、結晶性形態のいずれか１種、好ましくは変態ＨＢを作製するための方法が提供される。
【００３２】
本開示のさらなる態様および実施形態は、以下の説明および特許請求の範囲に記載されている（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】変態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図２】変態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図３】変態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図４】変態ＨＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図５】ＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図６】変態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図７】変態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図８】変態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図９】変態ＨＢの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図１０】ＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の開示は、本明細書に記載され、特徴付けられている、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態に関する。
【００３５】
本明細書で使用される様々な用語の定義を下記に列挙する。より一般的な用語のより具体的な説明による以下の定義、および前出の定義は、本発明のいずれかの実施形態における一般的用語の１つ、２つ、それ以上またはすべてを置き換えるために使用することができ、それにより、さらなる好ましい発明実施形態がもたらされ、これらはすべて、本明細書に開示されていると考えるべきである。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「多形」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの空間的配列が異なる結晶性形態を指す。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の特定の結晶性形態は、「結晶性形態Ｘ」、「結晶形態Ｘ」、「多形形態Ｘ」、「変態Ｘ」、または「ＨＸ」と称されることがあり、ここで、「Ｘ」は、その特定の結晶性形態に割り当てられた文字である。「Ｘ」が具体的な記号（文字または文字列）で置き換えられた対応する名称が本明細書で使用される。
【００３８】
本明細書で使用される「結晶性形態」という用語は、無水結晶性形態、部分的結晶性形態、結晶性形態の混合物、水和物結晶性形態および溶媒和物結晶性形態への言及を含む。
【００３９】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、３次元周期配列において１つまたは複数の水分子を含有する結晶性形態を指す。これは、非化学量論的水和物または化学量論的水和物、例えば半水和物、一水和物、二水和物および三水和物を含むことができる。
【００４０】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、結晶性格子構造に組み込まれた溶媒の分子をさらに含む分子、原子、および／またはイオンの結晶性形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則配列および／または無秩序配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的損失により生じ得る。溶媒和物は、結晶性格子構造内に２つ以上の分子またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩を含むダイマーまたはオリゴマーとして存在し得る。
【００４１】
水和物は、溶媒和物の具体的な変形であり、水以外の２種以上の溶媒との溶媒和物または水と組み合わせた水以外の１種もしくは複数の溶媒との溶媒和物もまた、本明細書における「溶媒和物」の定義に含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される「非晶質」という用語は、結晶性でない分子、原子、および／またはイオンの固体形態を指す。非晶質固体は、明確なＸ線回折パターンを示さない（例えば図５参照）。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋な」は、形態に関して使用される場合、化合物の重量に基づいて、化合物ＡＢＣの５０、６０、７０、８０または９０重量％を超える、例えば９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量％を超える、さらに例えば約１００重量％に等しい純度を有する化合物を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態、ならびに／またはその調製から生じる反応不純物および／もしくは加工不純物を含む。例えば、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態は、現時点で知られており、当技術分野で一般的に認められている手段によって測定して、それが９０重量％を超える純度を有するという点において実質的に純粋とみなすことができ、ここで、残りの１０重量％未満の材料は、化合物ＡＢＣの他の形態ならびに／または反応不純物および／もしくは加工不純物を含む。多形性結晶性形態の１種の保有率は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）およびＸＲＰＤスペクトルにおける特徴的なシグナルの定量化によって決定することができる。
【００４４】
「本発明の化合物」という用語は、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）の固体形態（とりわけ式（Ｉ）の化合物として表される）、好ましくは実施例に記載されたいずれか１種、複数またはすべての変態を指す。これは、無水結晶性形態、部分的結晶性形態、結晶性形態の混合物、水和物結晶性形態および溶媒和物結晶性形態を含む。
【００４５】
「薬学的に許容される」という句は、妥当な利益／リスク比に釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに好適であると当業者によって考えられる化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００４６】
「実質的に」が使用される場合、これは、数値または他の特徴が、「実質的に」の後に記述されたものと本質的に同一であることを意味し、例えば、その数値の±５％の変動を示すか、または好ましくは同一であることを意味する。
【００４７】
「２０から２５℃」が使用される場合、これは、好ましくは約２２℃、より好ましくは２２℃を指す。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての結晶性形態および薬学的に許容される同位体標識形態を含む。同位体標識形態においては、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。好適な同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含む。ある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みの容易性および素早い検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性により生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の低減をもたらすことができ、それゆえ、一部の状況で好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている慣用の技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例および調製に記載されたものと類似の方法によって調製することができる。
【００４９】
本明細書の全体および特許請求の範囲において使用するとき、「処置」という用語は、当業者に知られているすべての異なる処置形態または方式を包含し、特に、予防、治癒、進行遅延および緩和の処置を含み、また、疾患の１つまたは複数の症状に関して患者の状態を改善する処置を含む。
【００５０】
固体状態物性
異なる結晶性または非晶質形態は、異なる固体状態物性、例えば吸湿性、圧密時の挙動、貯蔵中の安定性、および固体の流動性を呈し得る。これらの特性は、ひいては、活性医薬品としての特定の固体状態形態の商業生産への適合性に影響を及ぼす。例えば、流動性は、医薬製品への加工中に材料を取り扱う容易性に影響を及ぼす。粉末化化合物の粒子が互いに容易に流過しない場合、製剤専門家は、錠剤またはカプセル製剤を開発する際に、その事実を考慮に入れなければならず、それにより、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウムの使用が必要となり得る。湿式造粒または乾式造粒条件下での圧縮性および／または安定性もまた、重要な特徴である。
【００５１】
同じ薬物の異なる結晶形態または非晶質形態はまた、溶解速度およびバイオアベイラビリティなどの薬学的に重要な特性において実質的な差を有し得る。溶解速度は、シロップ剤、エリキシル剤および他の液体医薬を製剤化する際の考慮事項であるだけでなく、治療上の重要性も有し得る。例えば、患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すことから、治療上の重要性を有し得る。
【００５２】
これらの実際的な物理的特性は、物質の特定の多形性形態を定義し得る、単位格子および／または得られた結晶形における分子の配座および配向によって影響される。多形性形態はまた、非晶質材料または別の多形性形態のものと異なる熱的挙動を生じさせ得る。熱的挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって実験室において測定され、一部の多形性形態を他のものと区別するために使用することができる。特定の多形性形態はまた、単結晶または粉末Ｘ線結晶解析、固体状態１３Ｃ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲ分光測定ならびに赤外分光測定によって検出され得る特有の分光学的特性を生じさせ得る。結晶形態を特徴付けるために使用される方法はまた、赤外分光法および融点決定を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の結晶性形態
本発明はまた、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩の結晶性形態、好ましくは本明細書に詳述された様々な変態、好ましくは変態Ａ、Ｂ、ＣおよびＨＢから選択される結晶性形態を提供する。
【００５４】
一実施形態では、結晶性形態は、変態Ａ、Ｂ、ＣおよびＨＢから選択される。別の実施形態では、結晶性形態は、無水／水和物形態である。別の実施形態では、結晶性形態は、変態Ｂまたは変態ＨＢである。
【００５５】
各変態は、とりわけ、図に本質的に描かれたピークまたは図に示すのと同じ距離（２θの距離として表示される）で互いに間隔を空けたピークを有するそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。したがって、好ましくは対応する図に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、本明細書に詳述された様々な変態から選択される結晶性形態が提供される。
【００５６】
例として、図２に示すものに実質的に従う粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｂの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩（これは、好ましくは式Ｉを有する）の結晶性形態が提供される。
【００５７】
あるいは、各変態は、その対応する表に記載された特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。さらなる実施形態では、本発明は、角度変動が±０．３°２θ、または±０．２°２θ、または±０．１５°２θである、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００５８】
さらなる実施形態では、本発明は、２０から２５℃の温度で、各実施例で提示された７つの２θ値からなる群から選択される４つ、５つ以上またはすべての２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末回折パターンによって特徴付けられる、下記の「例として」の後または実施例に記載された式（Ｉ）の化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００５９】
例として、２０から２５℃の温度で、４．６、６．０、７．１、９．３、１１．１、１２．０、１２．６、１４．０、１４．４、１４．７、１５．５、１６．６、１８．１、１９．６、２０．７、２１．１、２１．６、２２．５、２４．６、２５．３、２５．５、および３１．５からなる群から選択される２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｂの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００６０】
例として、２０から２５℃の温度で、４．６（特に好ましい）、６．０（特に好ましい）、１２．６、１５．５、１６．６、１８．１、１９．６および２２．５からなる群から選択される４つ、５つ、６つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｂの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００６１】
例として、２０から２５℃の温度で、４．６、６．０、１２．６、１５．５、１６．６、１８．１、１９．６および２２．５からなる群から選択される７つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｂの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００６２】
さらなる実施形態では、本発明は、２０から２５℃の温度で、各実施例で提示された７つの２θ値からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施例に記載されたＡＨＵ３７７のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明は、以下の特徴：
（ａ）２０から２５℃の温度で、各変態について提示された７つの２θ値（±０．１°）からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むＸＲＰＤまたはその特定の変態に関連する図に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）実施例の項において各変態について提示された融点、
（ｃ）実施例の項において各変態について提示された示差熱分析サーモグラム
の少なくとも１つを有することを特徴とする、具体的な変態の形態である、実施例に記載されたＡＨＵ３７７のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００６４】
したがって、例として、以下の特徴：
（ａ）２０から２５℃の温度で、４．６、６．０、１２．６、１５．５、１６．６、１８．１、１９．６および２２．５からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むＸＲＰＤまたは図２に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）１７３℃（±２．４℃）で開始する融点、
（ｃ）１７３℃（±２．５℃）で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム、
（ｄ）図７に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラム
の少なくとも１つによって特徴付けられる、変態Ｂの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる態様では、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩の各変態から本質的になる形態、または各変態の実質的に純粋な形態、とりわけ変態Ｂまたは変態ＨＢの形態が提供される。本明細書で使用されるとき、「各変態から本質的になる」または「実質的に純粋な」は、結晶性形態に関して使用される場合、化合物の重量に基づいて、式（Ｉ）の化合物の５０、６０、７０、８０または９０重量％を超える、例えば９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量％を超える、さらに例えば約１００重量％に等しい純度を有する化合物を意味する。多形性結晶性形態の１種の保有率は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）およびＸＲＰＤスペクトルにおける特徴的なシグナルの定量化によって決定することができる。残りの材料は、化合物の他の形態、ならびに／またはその調製から生じる反応不純物および／もしくは加工不純物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態は、現時点で知られており、当技術分野で一般的に認められている手段によって測定して、それが９０重量％を超える純度を有するという点において実質的に純粋とみなすことができ、ここで、残りの１０重量％未満の材料は、式（Ｉ）の化合物の他の形態ならびに／または反応不純物および／もしくは加工不純物を含む。
【００６６】
他の実施形態では、目的の変態を少なくとも８０、８５、９０、９５または９９重量％含む結晶性形態が提供される。
【００６７】
目的の変態を少なくとも９５または９９重量％含む結晶性形態もまた提供される。したがって、例として、好ましい変態のそれぞれ、とりわけ変態Ｂを少なくとも９５または９９重量％含む結晶性形態が提供される。
【００６８】
例として、２０から２５℃の温度で、３．６、６．１、６．４、７．６、８．４、１０．８、１１．３、１２．８、１４．６、１５．３、１６．８、１７．８、１９．７、２０．６、２１．４、２２．５、２３．４および２４．８からなる群から選択される２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態ＨＢの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００６９】
例として、２０から２５℃の温度で、３．６、６．４、８．４、１４．６、１５．３、１６．８、１７．８、１９．７および２０．６からなる群から選択される４つ、５つ、６つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態ＨＢの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００７０】
例として、２０から２５℃の温度で、３．６、６．４、８．４、１４．６、１５．３、１６．８、１７．８、１９．７および２０．６からなる群から選択される７つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態ＨＢの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００７１】
さらなる実施形態では、本発明は、２０から２５℃の温度で、各実施例で提示された７つの２θ値からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施例に記載されたＡＨＵ３７７のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００７２】
したがって、例として、以下の特徴：
（ａ）２０から２５℃の温度で、３．６、６．４、８．４、１４．６、１５．３、１６．８、１７．８、１９．７および２０．６からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むことまたは図４に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）１８０℃（±２．４℃）で開始する融点、
（ｄ）１８０℃（±２．５℃）で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも１つを有することを特徴とする、変態ＨＢの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００７３】
例として、２０から２５℃の温度で、３．６、５．１、１０．７、１１．７、１２．２、１３．１、１５．１、１５．８、１７．３、１７．８、２０．７、２１．７、２３．０、２５．０および２６．８からなる群から選択される２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ａの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
【００７４】
例として、２０から２５℃の温度で、３．６、５．１、１５．１，１５．８、１７．３、１７．８、２０．７および２１．７からなる群から選択される４つ、５つ、６つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ａの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
【００７５】
例として、２０から２５℃の温度で、３．６、５．１、１５．１，１５．８、１７．３、１７．８、２０．７および２１．７からなる群から選択される７つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ａの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００７６】
さらなる実施形態では、本発明は、約２２℃の温度で、各実施例で提示された７つの２θ値からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる、実施例に記載されたＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００７７】
例として、以下の特徴：
（ａ）約２２℃の温度で、３．６、５．１、１５．１、１５．８、１７．３、１７．８、２０．７および２１．７からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むことまたは図１に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）１９２℃（±２．４℃）で開始する融点、
（ｃ）１９２℃（±２．５℃）で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも１つによって特徴付けられる、変態Ａの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００７８】
例として、２０から２５℃の温度で、４．６、６．２、１４．５、１５．４、２０．４、２１．７および２２．１からなる群から選択される２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｃの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
【００７９】
例として、２０から２５℃の温度で、４．６、６．２、１４．５、１５．４、２０．４、２１．７および２２．１からなる群から選択される４つ、５つ、６つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｃの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７）のカルシウム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
【００８０】
例として、２０から２５℃の温度で、４．６、６．２、１４．５、１５．４、２０．４、２１．７および２２．１からなる群から選択される７つの２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｃの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００８１】
したがって、例として、以下の特徴：
（ａ）２０から２５℃の温度で、４．６、６．２、１４．５、１５．４、２０．４、２１．７および２２．１からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むことまたは図３に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）１８０℃（±２．４℃）で開始する融点、
（ｃ）１８０℃（±２．５℃）で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも１つによって特徴付けられる、変態Ｃの形態である、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
【００８２】
例として、２０から２５℃の温度で、３．７の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の非晶質形態が提供される。
【００８３】
したがって、例として、以下の特徴：
（ａ）２０から２５℃の温度で、３．７の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンまたは特徴的なピークを有さない図５に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）２０４℃（±２．４℃）で開始する融点、
（ｃ）２０４℃（±２．５℃）で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも１つを有することを特徴とする、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の非晶質形態が提供される。
【００８４】
ＡＨＵ３７７のカルシウム塩の結晶性形態の調製
さらなる態様では、本発明は、ＡＨＵ３７７アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩から出発してＡＨＵ３７７のカルシウム塩変態ＨＢを作製する方法を提供する。
【００８５】
さらなる態様では、本発明は、変態ＨＢから出発して変態Ｂを生成する方法、または変態Ｂを生成するための変態ＨＢの使用を提供する。
【００８６】
本発明は、ＡＨＵ３７７変態ＨＢから出発してＡＨＵ３７７のカルシウム塩変態Ｂを作製するための方法を提供する。
【００８７】
さらなる態様では、本発明は、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩から変態Ｂを生成する方法を提供する。
【００８８】
さらなる態様では、本発明は、ＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩から出発して変態Ａを生成する方法、または変態Ａを生成するためのＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩の使用を提供する。
【００８９】
さらなる態様では、本発明は、ＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩から出発して変態Ｃを作製する方法、または変態Ｃを生成するためのＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩の使用を提供する。
【００９０】
さらなる態様では、本発明は、ＡＨＵ３７７のナトリウム塩から出発してＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩を作製する方法、またはＡＨＵ３７７の非晶質カルシウム塩を生成するためのＡＨＵ３７７のナトリウム塩の使用を提供する。
【００９１】
さらなる態様では、本発明は、別の結晶性形態を生成するための本明細書に記載された結晶性形態のいずれかの使用を提供する。好ましくは、変態ＨＢは、別の結晶性形態を生成するため、より好ましくは変態Ｂを生成するために使用される。
【００９２】
本発明はまた、変態Ｂを調製するための方法であって、ＡＨＵ３７７のカルシウム塩、とりわけ式（Ｉ）の化合物、例えば変態ＨＢの形態のものを溶媒系中に分散またはスラリー化し、得られた混合物を加熱還流し、冷却し、変態Ｂの種結晶を添加し、懸濁液を撹拌し、得られた固体を濾過し、濾過の後に得られた残渣を乾燥する、方法を提供する。
【００９３】
あるいは、溶媒系は、単一溶媒系であってもよく、溶媒は、エタノールを含み、好ましくは、これは、無水エタノール、またはさらにヘプタンもしくは２−プロパノールである。
【００９４】
変態Ｂはまた、澄明な溶液からのＡＨＵ３７７の結晶化を使用して変態Ｂを調製する、方法を使用して得ることができる。これは、不溶性粒子を除去するために、原薬生成ステップ自体において澄明な溶液からの清澄濾過が行われるという点において、一部の薬物規制当局によって課される要件、例えば、食品医薬品局の適正製造規範（ＧＭＰ）要件の遵守を直接可能にする主要な利点を有する。
【００９５】
同じ濾過を、本明細書に記述されたＡＨＵ３７７カルシウム塩の変態の他のいずれかの結晶化の前に行うことができる。
【００９６】
したがって、本発明はまた、再結晶化法を使用する、変態Ｂを調製するための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を溶媒、好ましくはエタノールに溶解するステップと、
（ｂ）反応混合物を６０℃から還流温度の間の温度に加熱するステップと、
（ｃ）反応混合物を４０から８０℃、例えば５０±５℃に冷却するステップと、
（ｄ）任意選択で、変態Ｂの種結晶を添加するステップと、
（ｅ）任意選択で（または好ましくは）、反応混合物を好ましくは少なくとも１２時間撹拌するステップと、
（ｆ）ステップ（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の終わりに得られた混合物から固体を濾過するステップと、
（ｇ）任意選択で、結晶を乾燥するステップと
を含む、方法を提供する。
【００９７】
本発明はまた、結晶化および再結晶化法を使用する、変態ＨＢを調製するための方法であって、
（ａ）減圧下で反応混合物を加熱することによって溶媒系中のＡＨＵ３７７のナトリウム塩の溶液を濃縮するステップであり、前記溶媒系が水である、ステップと、
（ｂ）反応混合物を水で希釈するステップと、
（ｃ）反応混合物を６５から９５℃、例えば８３±５℃に加熱するステップと、
（ｄ）塩化カルシウム水溶液を添加するステップと、
（ｅ）反応混合物を６５から９５℃、例えば８３±５℃で少なくとも４．５時間撹拌するステップと、
（ｆ）反応混合物を６５±５℃に冷却するステップと、
（ｇ）反応混合物を６５から９５℃、好ましくは８３±５℃に加熱するステップと、
（ｈ）これらのサイクルを少なくとも３回繰り返すステップと、
（ｉ）反応混合物を少なくとも４０から８０℃、例えば５０±５℃に冷却するステップと、
（ｊ）ステップ（ｈ）の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
（ｋ）任意選択で、結晶を乾燥するステップと
を含む、方法を提供する。
【００９８】
したがって、本発明はまた、結晶化および再結晶化法を使用する、変態ＨＢを調製するための方法であって、
（ａ）溶媒系中のＡＨＵ３７７のナトリウム塩の溶液を加熱するステップであり、前記溶媒系が水である、ステップと、
（ｂ）酢酸イソプロピルを反応混合物に添加するステップと、
（ｃ）反応混合物を６５から９５℃、例えば８３±５℃に加熱するステップと、
（ｄ）塩化カルシウム水溶液を添加するステップと、
（ｅ）反応混合物を（例えば少なくとも１５時間）撹拌して５０±５℃とするステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）において得られた固体を溶媒系に懸濁するステップであり、前記溶媒系が水および酢酸イソプロピルである、ステップと、
（ｈ）反応混合物を（例えば少なくとも２０分間）撹拌して４０から８０℃、例えば５０±５℃とするステップと、
（ｉ）ステップ（ｈ）の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
（ｊ）ステップ（ｉ）において得られた固体を溶媒系に懸濁するステップであり、前記溶媒系が水である、ステップと、
（ｋ）反応混合物を少なくとも２０分間撹拌して４０から８０℃、例えば５０±５℃とするステップと、
（ｌ）ステップ（ｋ）の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
（ｍ）任意選択で、結晶を乾燥するステップと
を含む、方法を提供する。
【００９９】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、通常、経口的に、静脈内に、皮下に、頬側に、経直腸的に、経皮的に、経鼻的に、経気管的に、経気管支的に、任意の非経口経路によって、経口もしくは経鼻スプレーとして、または吸入を介して投与される。非経口投与方式は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む。本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995に見出すことができる。
【０１００】
本発明の化合物は、経口投与され得る。有利には、本発明の化合物は、経口的に活性であり、活性の急速な発現および低い毒性を有し得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴ってもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１０１】
経口投与に好適な製剤の例は、固体製剤、例えば錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体を充填したものを含む）、咀嚼剤、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤（ovule）、スプレーならびに液体製剤である。
【０１０２】
液体製剤の例は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。これらは、軟または硬カプセル剤中のフィラーとして用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェから調製され得る。
【０１０３】
注射用組成物は、好ましくは、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／または、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、ならびに浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝剤を含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含有する。
【０１０４】
経皮適用のための好適な製剤は、治療有効量の本発明の化合物を担体とともに含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意選択で担体とともに含有するリザーバーと、任意選択で、宿主の皮膚に化合物を制御された所定の速度で長期間にわたって送達する速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む、包帯の形態である。
【０１０５】
化合物は、単独でまたは薬学的に許容される賦形剤、添加剤または担体と組み合わせた組成物として投与され得る。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは１種もしくは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。組合せパートナーは、例えば、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、好ましくはロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるＡＲＢ、好ましくはバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
【０１０６】
最も好ましくは、化合物ＡＨＵ３７７（サクビトリル）は、バルサルタンとの複合体、とりわけヘキサキス（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸）ヘキサキス（Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−１−イド−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリン）十八ナトリウム−水（１／１５）としてのものの一部とすることができ、これは、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットに従って合成することができ、同文献に開示されている。本発明のＡＨＵ３７７カルシウム塩は、有利には、この複合体を調製するために使用することができる。
【０１０７】
本発明の化合物、例えば、様々な変態、例えば結晶性形態のいずれか１種は、単独でまたは１種もしくは複数の担体もしくは添加剤もしくは他の医薬活性成分と組み合わせて使用するか、またはそれらとともに製剤化して、上記に特定された適応症の処置に好適な製剤を提供することができる。
【０１０８】
そのような担体または添加剤の例は、以下のいずれか１種または複数を含むがこれらに限定されない：
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに
ｅ）吸収剤（absorbant）、着色剤、着香剤および／または甘味剤。
【０１０９】
有用な添加剤の追加の例は、Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, edited by A. H. Kibbe, published by the American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X、またはHandbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), edited by Raymond C. Rowe, published by Science and Practiceに記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれ、または単に参照の基礎として提供される。
【０１１０】
処置すべき障害および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は、等しいまたは変動する用量で投与され得る。一般に、本発明の化合物の１日用量範囲は、単一または分割用量で、対象の体重当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方で、一部の場合、これらの限度外の投与量を使用することが必要であり得る。
【０１１１】
経口組成物が用いられる場合、本発明の化合物の好適な投与量範囲は、例えば、１日当たり組成物中対象の体重当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇである。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇから２０００ｍｇ、例えば、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、８０ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の化合物は、１から２０００ｍｇ、１から１０００ｍｇ、２から５００ｍｇ、５〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、または２０〜３００ｍｇの用量で使用／製剤化される。別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、５、１０、１５、２０、２５、３０  ４０、５０、１００または２００ｍｇの用量で使用される。好ましい実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、５０、１００、または２００ｍｇの用量で使用される。
【０１１３】
本明細書に引用された用量は、遊離形態の（塩としてではない）ＮＥＰ阻害剤を指すと理解すべきである。ＮＥＰ阻害剤の薬学的に許容される塩が使用される場合、使用される用量は、相応に調整する必要がある。
【０１１４】
本発明はさらに、下記の「併用療法」の項に記載された第２の活性成分（すなわち、組合せパートナー）を含む、本明細書に記載された医薬組成物、好ましくは錠剤またはゼラチンカプセル剤を提供する。
【０１１５】
したがって、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載された医薬組成物を提供する。ＮＥＰ阻害活性に関連する障害または状態の処置において使用するための、本明細書に記載された医薬組成物もまた提供される。ＮＥＰ阻害活性に関連する障害または状態を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載された医薬組成物もまた提供される。
【０１１６】
ＮＥＰ阻害活性に関連する障害または状態を予防または処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の組成物を投与することを含む、方法もまた提供される。
【０１１７】
使用
上記に記載したように、本発明の化合物は、動物、特にヒトにおいてＮＥＰ阻害活性によって媒介される障害または状態を処置または予防するのに有用であり得る。
【０１１８】
したがって、本発明はまた、ＮＥＰ阻害活性に関連する状態または障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１９】
したがって、本発明は、動物、特にヒトにおいてＮＥＰ阻害活性に関連する状態または障害を処置または予防するための医薬を製造するための、単独のまたは別の治療剤（下記参照）と組み合わせた本発明の化合物の使用を提供する。動物、特にヒトにおけるＮＥＰ阻害活性に関連する状態または障害の処置または予防において使用するための、単独のまたは別の治療剤（下記参照）と組み合わせた本発明の化合物もまた提供される。
【０１２０】
［実施例］
以下の実施例は、本発明をその範囲を限定することなく例示するものである。
【０１２１】
以下の略語が本明細書で使用される。
【０１２２】
【表１】
0006748123.tif 000006
【０１２３】
使用される他の略語は、当技術分野で慣用のものである。
【０１２４】
使用される方法、機器および基準
（ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折計機器を使用して決定した。Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫ放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて、２°から３５°（２θ）の間で記録した。測定は、以下の条件下で、約４５ｋＶおよび４０ｍＡで実施した：
走査速度：０．５°（２θ）／分
チョッパー増分：０．０２°
スリット（左から右）：２、３、０．３、０．２ｍｍ
【０１２５】
スペクトルは、反射モードで記録した。
【０１２６】
【表２】
0006748123.tif 000007
【０１２７】
それぞれの固体形態のＸＲＰＤプロファイルを図に示す。
【０１２８】
本発明の化合物の特徴的なピークは、本明細書で下記の表に列挙されており、図に記載されている。本明細書で列挙されたピークは、度（ｄｅｇｒｅｅ）２θ（±０．２°、好ましくは±０．１°）で示す。
【０１２９】
当業者によって認識されるように、下記に示す表内の様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果、または分析されている材料の純度、またはサンプルの結晶度などの多数の因子により変動し得る。ピーク位置もまた、サンプル高さの変動に対してシフトし得るが、ピーク位置は、実質的に与えられた表に定義されたままである。また、異なる波長を使用する測定は、Ｂｒａｇｇ方程式−ｎλ＝２ｄ  ｓｉｎθに従って異なるシフトをもたらすことが当業者には認識されよう。代替的な波長の使用によって生成されるそのような代替的なＸＲＰＤパターンは、なお同じ材料を表すものである。
【０１３０】
（ｉｉ）熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ１０００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、米国）を使用して、各結晶性形態について実行した。各分析について、ＤＳＣセル／サンプルチャンバを１００ｍＬ／分の超高純度窒素ガスでパージした。機器を高純度インジウムで較正した。加熱速度は、２５から３００℃の間の温度範囲において、１分当たり１０℃であった。サンプル重量によって正規化した熱流量を、測定サンプル温度に対してプロットした。データは、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告した。プロットは、下向きの吸熱ピークで作成した。吸熱溶融ピーク（融点）は、外挿発現温度について評価した。
【０１３１】
【表３】
0006748123.tif 000008
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、「所与の溶媒（Ｘ）中の所与の変態の濃縮物、別の溶媒（Ｙ）を添加する」という用語は、所与の変態を前者の溶媒（Ｘ）に高濃度（＞７５ｍｇ／ｍｌ）で溶解した後に得られた溶液、および後者の溶媒（Ｙ）を添加して結晶化を開始させることを意味する。
【実施例１】
【０１３３】
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩（ＡＨＵ３７７のカルシウム塩）
酢酸イソプロピル（１９０ｍＬ）中のＡＨＵ３７７遊離酸（１７．７ｇ）の混合物に、固体水酸化ナトリウム（１．９ｇ）を添加することにより、ＡＨＵ３７７ナトリウム塩を得、これをカルシウム塩の製造に直接使用する。混合物を２５℃で７０分間撹拌して、混濁混合物を得る。固体塩化カルシウム（２．４ｇ）を添加し、続いて、ＡＨＵ３７７変態Ｂ（例えば実施例２に記載されたように得られる）を室温でシーディングする。白色懸濁液を２５℃で２０時間撹拌し、次いで濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄して、減圧下５０℃で乾燥した後に固体ＡＨＵ３７７カルシウム塩を得る。
【実施例２】
【０１３４】
変態Ｂ
実施例３、７または８からのＡＨＵ３７７カルシウム塩（２５００ｇ）を室温で無水エタノール（６０Ｌ）に懸濁する。反応混合物を３０分かけて７８℃に（還流）加熱し、次いで、この温度で３０分間さらに撹拌した後に、３０分かけて５０℃に冷却する。変態Ｂの種結晶（２ｇ）を添加し、懸濁液を１２〜１８時間撹拌する。固体を５０℃で濾過し、無水エタノール（９．５Ｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して、ＡＨＵ３７７カルシウム塩、変態Ｂを得る。
【０１３５】
Ｘ線粉末回折によって特徴付けた場合、変態Ｂは、図２に示すパターンを与える。特徴的なピーク（±０．１°）を下記の表に示す。
【０１３６】
【表４】
0006748123.tif 000009
【０１３７】
Ｘ線回折は、変態Ｂの水和レベルにより変化する。上記のＸ線パターンは、周囲条件下で、すなわち、２０℃から２５℃の間の温度および４０％から６５％の間の相対湿度で得られる。
【０１３８】
下記に列挙するデータは、総溶媒損失（熱重量分析法（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、溶媒が失われる温度を示す。変態Ｂは、１７３℃における１つの吸熱を示し、これは、この結晶性形態を示唆している。
【０１３９】
【表５】
0006748123.tif 000010
【０１４０】
変態Ｂの特性
変態Ｂは、高結晶性であり、典型的な湿度レベル下で、ごくわずかに吸湿性である（７５％ＲＨまで＜２％）。変態Ｂは、高結晶性であり、典型的な湿度レベル下で、ごくわずかに吸湿性である（７５％ＲＨまで＜２％）。変態Ｂは、その融点まで熱的に安定である。変態Ｂの水取込み率は、１１％まで達することができる。水による湿式造粒またはエタノール／水１：１の水中での平衡化によって、水和物形成が観察された。
【実施例３】
【０１４１】
ＡＨＵ３７７カルシウム塩−非晶質の合成
水（４０ｍＬ）中のＡＨＵ３７７ナトリウム塩（４．３３ｇ）の溶液を、２５℃で、水（１０ｍＬ）中の塩化カルシウム（０．７４ｇ）の溶液で処理する。得られた懸濁液を２５℃で２時間さらに撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下５０℃で乾燥して、非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩を得る。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折によって特徴付けた場合、非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩は、図５に示すパターンを与える。特徴的なピーク（±０．１°）を下記の表に示す。
【０１４３】
下記に列挙するデータは、総溶媒損失（熱重量分析法（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、溶媒が失われる温度を示す。非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩は、２０４℃における１つの吸熱を示し、これは、この形態を示唆している。
【０１４４】
【表６】
0006748123.tif 000011
【０１４５】
【表７】
0006748123.tif 000012
【０１４６】
非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩の特性
非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩の湿式造粒は、急速に水和物形成をもたらす。高湿度（＞７５％ＲＨ）に曝露した場合、非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩は、結晶性水和物となる。
【０１４７】
非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩は、８０％ＲＨで１５．２％の水取込み率を示す。１０ｔで５分間の圧縮または粉砕の後、ＸＲＰＤによって非晶質形態の変化は観察されなかった。非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩の湿式造粒は、急速に水和物形成をもたらす。高湿度（＞７５％ＲＨ）に曝露した場合、非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩は、結晶性水和物となる。
【実施例４】
【０１４８】
ＡＨＵ３７７カルシウム塩−変態Ａの合成
非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩を無水エタノールに２５℃で溶解する。２５℃で撹拌すると、固体ＡＨＵ３７７カルシウム塩の沈殿が発生する。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、ＡＨＵ３７７カルシウム塩、変態Ａを得る。
【０１４９】
Ｘ線粉末回折によって特徴付けた場合、変態Ａは、図１に示すパターンを与える。特徴的なピーク（±０．１°）を下記の表に示す。
【０１５０】
【表８】
0006748123.tif 000013
【０１５１】
Ｘ線回折は、変態Ａの水和レベルにより変化する。上記のＸ線パターンは、周囲条件下で、すなわち、２０℃から２５℃の間の温度および４０％から６５％の間の相対湿度で得られる。
【０１５２】
下記に列挙するデータは、総溶媒損失（熱重量分析法（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、溶媒が失われる温度を示す。変態Ａは、１９２℃における１つの吸熱を示し、これは、この結晶性形態を示唆している。
【０１５３】
【表９】
0006748123.tif 000014
【０１５４】
変態Ａの特性
変態Ａは、吸湿性である。
【０１５５】
変態Ａは、９５％ＲＨで１３．８％の水取込み率を示す。
【実施例５】
【０１５６】
ＡＨＵ３７７カルシウム塩−変態Ｃの合成
非晶質ＡＨＵ３７７カルシウム塩をアセトニトリルに５０℃で溶解する。５０℃で撹拌すると、固体ＡＨＵ３７７カルシウム塩の沈殿が発生する。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、ＡＨＵ３７７カルシウム塩、変態Ｃを得る。
【０１５７】
Ｘ線粉末回折によって特徴付けた場合、変態Ｃは、図３に示すパターンを与える。特徴的なピーク（±０．１°）を下記の表に示す。
【０１５８】
【表１０】
0006748123.tif 000015
【０１５９】
Ｘ線回折は、変態Ｃとの水和レベルにより変化する。上記のＸ線パターンは、周囲条件下で、すなわち、２０℃から２５℃の間の温度および４０％から６５％の間の相対湿度で得られる。
【０１６０】
下記に列挙するデータは、総溶媒損失（熱重量分析法（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、溶媒が失われる温度を示す。変態Ｃは、１８０．０℃における１つの吸熱を示し、これは、この結晶性形態を示唆している。
【０１６１】
【表１１】
0006748123.tif 000016
【実施例６】
【０１６２】
ＡＨＵ３７７カルシウム塩−変態ＨＢの合成、手順１
水（１２０ｍＬ）中のＡＨＵ３７７ナトリウム塩（２０．３７ｇ）の溶液（ナトリウム塩は、実施例８に示す手順に従って調製された）を減圧下５０℃で濃縮して、すべての残留酢酸イソプロピルを除去する。濃縮の後、溶液を水で元の体積に希釈する。ＡＨＵ３７７ナトリウム塩水溶液を３０分かけて８３℃に加熱し、次いで、水（１０４ｍＬ）中の塩化カルシウム（２．６１ｇ）の溶液を１時間かけて添加する。得られた懸濁液を８３℃で４．５時間撹拌する。温度を９０分かけて６５℃に低下させ、次いで、３０分かけて再度８３℃に上昇させる。このサイクルをさらに３回繰り返す。次いで、反応混合物を２時間かけて５０℃に冷却し、この温度で２時間さらに撹拌する。結晶を５０℃で濾取し、濾過ケーキを５０℃の水（２×６５ｍＬ）で洗浄する。固体を減圧下６０℃で乾燥して、ＡＨＵ３７７カルシウム塩、変態ＨＢを得る。
【０１６３】
Ｘ線粉末回折によって特徴付けた場合、変態ＨＢは、図４に示すパターンを与える。特徴的なピーク（±０．１°）を下記の表に示す。
【０１６４】
【表１２】
0006748123.tif 000017
【０１６５】
Ｘ線回折は、変態ＨＢの水和レベルにより変化する。上記のＸ線パターンは、周囲条件下で、すなわち、２０℃から２５℃の間の温度および４０％から６５％の間の相対湿度で得られる。
【０１６６】
変態ＨＢは、工業的スケールアップに特に好適である。これは、２５℃および０％から８０％の範囲の相対湿度で乾燥したままである結晶性形態である。
【０１６７】
下記に列挙するデータは、総溶媒損失（熱重量分析法（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、溶媒が失われる温度を示す。変態ＨＢは、９８℃、１３４℃および１８０℃における３つの吸熱を示し、これらは、この結晶性形態を示唆している。
【０１６８】
【表１３】
0006748123.tif 000018
【０１６９】
変態ＨＢの特性
変態ＨＢは、１．４〜４．１％の範囲内の水レベルで得られる。完全脱水には、９７℃超の加熱が必要であり、溶融分解は、１８０℃超で始まる。変態ＨＢは、良好な流動性特性を示す。
【０１７０】
９５％ＲＨでの変態ＨＢの水取込み率は、２．０％である。変態ＨＢは、水の取込みおよび放出の間（例えば吸着−脱着実験において）保持される。
【実施例７】
【０１７１】
ＡＨＵ３７７カルシウム塩−変態ＨＢの合成、手順２
水（１２０ｍＬ）中のＡＨＵ３７７ナトリウム塩（２０．３７ｇ）の溶液（前記ナトリウム塩は、実施例８に示す手順に従って調製された）を５０℃に加熱し、次いで、酢酸イソプロピル（１２．９ｍＬ）を添加する。水（１０４ｍＬ）中の塩化カルシウム（２．６１ｇ）の溶液を１時間かけて添加する。得られた懸濁液を５０℃で１５時間撹拌する。固体を濾過によって単離し、次いで反応フラスコに再投入し、水（２４０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（８ｍＬ）に懸濁し、５０℃で２０分間撹拌する。固体を濾過によって単離し、次いで反応フラスコに再投入し、水（２４０ｍＬ）に懸濁し、５０℃で２０分間撹拌する。濾過し、減圧下６０℃で乾燥することにより、ＡＨＵ３７７カルシウム塩、変態ＨＢを得る。
【実施例８】
【０１７２】
ＡＨＵ３７７ナトリウム塩
例えば実施例３において使用されるＡＨＵ３７７のナトリウム塩は、下記の一般的スキームに従って、ＡＨＵ３７７遊離酸から、水酸化ナトリウムで処理することによって合成される。
【０１７３】
【化５】
0006748123.tif 000019
【０１７４】
ほとんどの場合、実施例１に記載された方法に従って調製されたＡＨＵ３７７の酢酸イソプロピル溶液を使用する。ＡＨＵ３７７のナトリウム塩は、一般的に、純物質として単離せず、ＡＨＵ３７７の酢酸イソプロピル溶液を水酸化ナトリウム水溶液で処理した後の水溶液として使用する。
【０１７５】
酢酸イソプロピル（８５０ｍｌ）中のＡＨＵ３７７の遊離酸（８８．７ｇ、１．００当量）の溶液に、室温で、水（２７０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８．６２ｇ、１．００当量）の溶液を添加する。二相混合物を５０℃に加熱し、次いで、この温度で１５分間撹拌する。５０℃で相分離した後、有機層を水（１０５ｍｌ）で抽出する。合わせた水性相を酢酸イソプロピル（２×２５５ｍｌ）で洗浄して、ＡＨＵ３７７のナトリウム塩の水溶液を得、これをさらに精製することなく直接使用する。
【０１７６】
本発明の実施例では、ＡＨＵ３７７の遊離酸は、アミンのアシル化によって以下のように調製した（国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレットに示されたスキームに従う）：
【０１７７】
【化６】
0006748123.tif 000020
【０１７８】
酢酸イソプロピル（８００ｍｌ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタノエート塩酸塩（１００ｇ、１．００当量）（米国特許第５，２１７，９９６号明細書に記載されたように調製された）および無水コハク酸（３３．１ｇ、１．１５当量）の懸濁液に、０℃で、酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（５１ｍｌ、１．２８当量）の溶液を１時間かけて添加する。反応混合物を０℃で１時間さらに撹拌し、次いで、１時間かけて室温に加温する。水（３００ｍｌ）中のクエン酸（６８．５ｇ、１．２４当量）の溶液を添加することによって、反応をクエンチする。相分離の後、有機層を水（２×２００ｍｌ）で洗浄して、ＡＨＵ２７７の遊離酸の酢酸イソプロピル溶液を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用する（実施例８参照）。ＡＨＵ３７７の遊離酸は、酢酸イソプロピル溶液を濃縮することによって純物質として得ることができ、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する（実施例１参照）。
【実施例９】
【０１７９】
カプセル剤
以下は、本発明における使用に好適な医薬剤形の例である。
【０１８０】
それぞれ活性成分として５０ｍｇのＡＨＵ３７７カルシウム塩変態Ｂを含有するカプセル剤１，０００個の調製
５０．００ｇの活性成分、１８７．００ｇのラクトース、８０．００ｇの加工デンプンおよび３．００ｇのステアリン酸マグネシウムを、それぞれ０．６ｍｍの目開きを有する篩に通過させる。原薬を好適なミキサーに入れ、最初にステアリン酸マグネシウムと、次いでラクトースおよびデンプンと、均質になるまで混合する。２号硬ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して、それぞれ３００ｍｇの前記混合物を充填する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
結晶性もしくは非晶質形態のＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩またはその溶媒和物、とりわけ水和物。
［２]
式（Ｉ）
【化１】
0006748123.tif 000021
を有する、［１］に記載のカルシウム塩。
［３]
変態Ａ、ＢもしくはＣまたはその水和物形態、好ましくは変態Ｂまたは水和物形態ＨＢを含む結晶性形態である、［１］または［２］に記載のカルシウム塩。
［４]
非晶質形態である、［１］または［２］に記載のカルシウム塩。
［５]
２０から２５℃の温度で、４．６、６．０、７．１、９．３、１１．１、１２．０、１２．６、１４．０、１４．４、１４．７、１５．５、１６．６、１８．１、１９．６、２０．７、２１．１、２１．６、２２．５、２４．６、２５．３、２５．５、および３１．５からなる群から選択される２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、変態Ｂの形態である、［１］または［２］に記載のカルシウム塩の結晶性形態。
［６]
以下の特徴：
ｉ）２０から２５℃の温度で、４．６、６．０、１２．６、１５．５、１６．６、１９．６および２２．５°からなる群から選択される４つ、５つ、６つまたは７つの２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むＸ線粉末回折パターン、
ｉｉ）図２に示すＸ線粉末回折スペクトルに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
ｉｉｉ）１７３±２．４℃で開始する融点、
ｉｖ）１７３±２．５℃で開始する吸熱を有する示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
ｖ）図７に示すものと実質的に同じ示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
ｖｉ）図７に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラム
の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態Ｂの形態である、［３］に記載のカルシウム塩。
［７]
以下の特徴：
ｉ）２０から２５℃の温度で、３．６、６．４、８．４、１４．６、１５．３、１６．８、１７．８、１９．７および２０．６°からなる群から選択される４つ、５つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むＸ線粉末回折パターン、
ｉｉ）図４に示すＸ線粉末回折スペクトルに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
ｉｉｉ）１８０±２．４℃で開始する融点、
ｉｖ）１８０±２．５℃で開始する吸熱を有する示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
ｖ）図９に示すものと実質的に同じ示差熱分析（ＤＴＡ）／ＴＧＡサーモグラム
の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態ＨＢの形態である、［３］に記載のカルシウム塩。
［８]
以下の特徴：
ｉ）２０から２５℃の温度で、３．６、５．１、１５．１、１５．８、１７．３、１７．８、２０．７および２１．７°からなる群から選択される４つ、５つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むＸ線粉末回折パターン、
ｉｉ）図１に示すＸ線粉末回折スペクトルに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
ｉｉｉ）１９２±２．４℃で開始する融点、
ｉｖ）１９２±２．５℃で開始する吸熱を有する示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
ｖ）図６に示すものと実質的に同じ示差熱分析（ＤＴＡ）またはＴＧＡサーモグラム
の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態Ａの形態である、［３］に記載のカルシウム塩。
［９]
以下の特徴：
ｉ）２０から２５℃の温度で、４．６、６．２、１４．５、１５．４、２０．４、２１．７および２２．１°からなる群から選択される４つ、５つまたはそれ以上の２θ値（±０．１°）（ＣｕＫα；４５ｋＶ、４０ｍＡ；λ＝１．５４０５９８Å）を含むＸ線粉末回折パターン、
ｉｉ）図３に示すＸ線粉末回折スペクトルに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
ｉｉｉ）１８０±２．４℃で開始する融点、
ｉｖ）１８０±２．５℃で開始する吸熱を有する示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
ｖ）図８に示すものと実質的に同じ示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
ｖｉ）図８に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラム
の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態Ｃの形態である、［３］に記載のカルシウム塩。
［１０]
以下の特徴：
ｉ）図５に示すＸ線粉末回折スペクトルに実質的に従うＸ線粉末回折パターン、
ｉｉ）２０４±２．４℃で開始する融点、
ｉｉｉ）２０４±２．５℃で開始する吸熱を有する示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム、
図１０に示すものと実質的に同じ示差熱分析（ＤＴＡ）またはＴＧＡサーモグラム
の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ以上またはすべてを有することを特徴とする、非晶質形態である、［１］、［２］または［４］に記載のカルシウム塩。
［１１]
［１］から１０のいずれか一項］に記載のカルシウム塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
［１２]
前記結晶性形態が、変態Ｂ、変態ＨＢおよびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくは変態Ｂ、より好ましくは実質的に純粋な形態のものである、［１１］に記載の医薬組成物。
［１３]
アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、好ましくはロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるＡＲＢ、好ましくはバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩とそれぞれ組み合わせた、［１１］または［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４]
高血圧、心不全（急性および慢性）、うっ血性心不全、左室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（不安定または安定）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害、緑内障ならびに脳卒中からなる群から選択される状態または障害の処置において使用するための、［１］から［１０］のいずれかに記載のカルシウム塩または［１１］、［１２］もしくは［１３］に記載の医薬組成物。
［１５]
［６］に記載の変態Ｂのカルシウム塩を作製するための方法であって、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を溶媒、好ましくはエタノールに溶解するステップと、
ｉｉ）反応混合物を６０℃から還流の間の温度に加熱するステップと、
ｉｉｉ）反応混合物を４０から８０℃、好ましくは５０から８０℃、例えば５０±５℃に冷却するステップと、
ｉｖ）任意選択で、変態Ｂの種結晶を添加するステップと、
ｖ）反応混合物を好ましくは少なくとも１２時間撹拌するステップと、
ｖｉ）ステップ（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の終わりに得られた固体を濾過するステップと、
ｖｉｉ）任意選択で、得られた結晶を乾燥するステップと
を含む、方法。
【図１】
0006748123.tif 000025
【図２】
0006748123.tif 000026
【図３】
0006748123.tif 000027
【図４】
0006748123.tif 000028
【図５】
0006748123.tif 000029
【図６】
0006748123.tif 000030
【図７】
0006748123.tif 000031
【図８】
0006748123.tif 000032
【図９】
0006748123.tif 000033
【図１０】
0006748123.tif 000034