(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アルギニンおよび式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物
【化１】
0006764206.tif 000011
（式中、
Ｒは、グルコースまたはルチノースから形成された部分である）であって、
前記組成物は、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、１：１．８〜１：２．８のモル比で含む、組成物
【請求項２】
グリコシル化合物が、イソクエルシトリンまたはルチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
グリコシル化合物が、１０重量％以上の含有量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
グリコシル化合物が、水和物の形態または無水物の形態にある、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｌ−アルギニンが、水和物の形態または無水物の形態にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、固体の形態または含水形態にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物がさらに、薬学的に有効な作用物質を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物がさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、医薬、栄養補助食品、自然健康製品、化粧品、食品、または飲料である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物がさらに、水溶性抗酸化剤、水溶性ビタミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記水溶性抗酸化剤が、アスコルビン酸またはその食用の塩であり、前記水溶性ビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、または葉酸（ビタミンＢ９）、またはその食用の塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、それぞれが腸溶コーティングから形成されている、カプセル剤または錠剤にある、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、液剤、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物がさらに、薬学的に有効な作用物質を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物がさらに、局所的に許容される賦形剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、化粧品、スキンケア製品、または医薬である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物がさらに、水溶性抗酸化剤、水溶性ビタミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記水溶性抗酸化剤が、アスコルビン酸またはデヒドロアスコルビン酸であり、前記水溶性ビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、またはビタミンＢ９である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｌ−アルギニンおよび式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物
【化２】
0006764206.tif 000012
（式中、
Ｒは、グルコースまたはルチノースから形成された部分である）を調製する方法であって、
グリコシル化合物をＬ−アルギニンの水溶液と混合して、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンが、１：１．８〜１：２．８のモル比で存在する混合物を形成するステップと、
前記混合物を９０℃以下の温度で攪拌するステップと
を含む、方法。
【請求項２１】
前記混合物が、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、５ｗ／ｖ％以上の総濃度で含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌ−アルギニンの水溶液が、Ｌ−アルギニンを、２〜１０ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記混合ステップを、Ｌ−アルギニンの水溶液をグリコシル化合物のエタノール溶液に添加することにより行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記攪拌ステップを、６０〜９０℃で行う、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−グリコシルフラボノイドの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラボノイドは、天然に多く存在する、様々な（ｖａｒｉａｂｌｅ）フェノール類の構造を有する植物の二次代謝物のクラスである。この抗酸化性、抗炎症性、および抗発癌性の特性により、天然のフラボノイドは、医薬、医療、美容、および栄養補助食品の産業を含む様々な領域にわたり、非常に注目されてきた。
【０００３】
特定のＯ−グリコシルフラボノイド、たとえばイソクエルシトリンおよびルチンは、実質的な抗酸化作用を呈することから、食品およびヘルスケア製品にとって重要な添加剤となっている。しかしながらこれらグリコシルフラボノイドは、重大な問題、すなわち低い水溶解度を有していることにより、使用が著しく制限されている。たとえば、製薬の産業で使用される場合、低水溶解度のフラボノイドは、通常、薬物動態学的な効果および治療効果が不十分である。
【０００４】
今日までに、二つの従来の手法、すなわち侵襲的（ｉｎｖａｓｉｖｅ）および非侵襲的（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）な手法が、グリコシルフラボノイドの水溶解度を改善する試みに使用されてきた。侵襲的な手法は、グリコシルフラボノイドの構造の化学的修飾または酵素を用いる修飾を含む。たとえば、Ｅｍｕｒａらの米国特許出願公開公報第２０１２／００８３４６０号；Ｈｉｊｉｙａらの日本特許第２９２６４１１号；およびＣｈａｂｒｉｅｒらの米国特許第２，６４６，４２８号を参照されたい。非侵襲的な手法は、塩または共結晶の多形の形成、および包有方法を含む。たとえば、Ｐｌｕｎｇｉａｎらの米国特許第２，４５１，７７２号；Ｚａｗｏｒｏｔｋｏらの米国特許出願公開公報第２０１０／０２０４２０４号；およびＥｍｕｒａらの国際特許出願公開公報第２０１０／１１０３２８号を参照されたい。侵襲的な手法は、天然の形態ではないグリコシルフラボノイドの望ましくない類縁体をもたらす。他方で、非侵襲的な手法は、通常安定していないグリコシルフラボノイドの修飾した形態を提供する。
【０００５】
上述の欠点を伴わずに水溶解度が改善しているグリコシルフラボノイドの組成物を生成するための新規な方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一態様は、Ｌ−アルギニンおよび式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物：
【化１】
0006764206.tif 000002
（式中、
Ｒは、単糖、二糖、または３〜５個の単糖を含むオリゴ糖から形成された部分である）
を調製する方法である。
【０００７】
この方法は、以下のステップ：グリコシル化合物をＬ−アルギニンの水溶液と混合して、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンが１：１．６〜１：３．０のモル比で存在する混合物を形成するステップと、
上記混合物を９０℃以下の温度で攪拌するステップと
を含む。
【０００８】
通常、グリコシル化合物は、イソクエルシトリンまたはルチンである、本組成物は、好ましくは、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、１：１．８〜１：３．０（たとえば１：１．８〜１：２．８）のモル比で含む。
【０００９】
また、混合物は、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、５ｗ／ｖ％以上（たとえば１０ｗ／ｖ％以上、２０ｗ／ｖ％以上、および５０ｗ／ｖ％以上）の総濃度で含むことが好ましい。全般的に、Ｌ−アルギニンの水溶液は、Ｌ−アルギニンを、２〜１０ｗ／ｖ％（たとえば２〜４ｗ／ｖ％、４〜６ｗ／ｖ％、および６〜１０ｗ／ｖ％）の濃度で含む。
【００１０】
混合ステップは、Ｌ−アルギニンの水溶液を、有機溶媒、たとえばエタノールにおけるグリコシル化合物の溶液に添加することにより、行うことができることに留意されたい。攪拌ステップは、６０〜９０℃（たとえば６０〜８０℃および７０〜９０℃）で行うことができる。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｌ−アルギニンおよび上記の式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物であって、上記組成物は、グリコシル化合物をＬ−アルギニンの水溶液に添加することにより、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンが１：１．６〜１：３．０のモル比で存在する混合物を形成するステップと、上記混合物を９０℃以下の温度で攪拌するステップを含むステップにより、調製される。
【００１２】
さらに、Ｌ−アルギニンおよび式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物：
【化２】
0006764206.tif 000003
（式中、
Ｒは、単糖、二糖、または３〜５個の単糖を含むオリゴ糖から形成された部分である）は、本発明の範囲内にある。
【００１３】
本発明の組成物は、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、１：１．６〜１：３．０のモル比で含む。
【００１４】
特に、上述の組成物はさらに、水溶性抗酸化剤、水溶性ビタミン、またはそれらの組み合わせを含み得る。水溶性抗酸化剤の例として、限定するものではないが、アスコルビン酸が挙げられる。特に例示的な水溶性ビタミンとして、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、およびビタミンＢ９がある。
【００１５】
本発明の詳細を、以下の説明に記載する。本発明の他の特性、目的、および利点は、いくつかの実施形態の詳細な説明、また添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００１６】
詳細な説明
まず本明細書中詳細に、上記の発明の概要に記載したＬ−アルギニンおよび式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物を、開示する。
【００１７】
繰り返しになるが、式（Ｉ）において、Ｒは、単糖、二糖、または３〜５個の単糖を含むオリゴ糖である。単糖の例として、限定するものではないが、グルコース、フルクトース、およびガラクトースが挙げられる。二糖の例として、限定するものではないが、ルチノース、スクロース、ラクトース、およびマルトースが挙げられる。
【００１８】
一実施形態では、本組成物は、単糖（たとえばグルコース）または二糖（たとえばルチノース）から形成されたＲ部分を有するグリコシル化合物を含む。例示的なグリコシル化合物は、イソクエルシトリンまたはルチンである。
【００１９】
重要なことに、本組成物は、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、１：１．６〜１：３．０、好ましくは１：１．８〜１：３．０、より好ましくは１：１．８〜１：２．８のモル比で含む。
【００２０】
本組成物では、グリコシル化合物は、通常、１０重量％以上（たとえば２０重量％以上、３０重量％以上、および５０重量％以上）の含有量で存在する。グリコシル化合物は、水和物の形態または無水物の形態であり得る。同様に、Ｌ−アルギニンもまた、水和物の形態または無水物の形態であり得る。
【００２１】
固体の形態または水系の形態のいずれかである本組成物は、医薬、医療、または美容に関する使用のため、様々な製剤にあり得る。
【００２２】
一実施形態では、本組成物は、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルのうちの１つから選択される経口製剤にある。例示的な組成物は、それぞれが腸溶コーティングから形成されている、カプセル剤または錠剤にある。本組成物はさらに、薬学的に有効な作用物質、または薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。この実施形態は、医薬、栄養補助食品、自然健康製品（ｎａｔｕｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、化粧品、食品、または飲料である組成物を含む。
【００２３】
別の実施形態では、本組成物は、液剤、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェル（ｅｍｕｌｇｅｌ）のうちの１つから選択される局所製剤にある。本組成物はさらに、薬学的に有効な作用物質、または局所的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。この実施形態は、化粧品、スキンケア製品、または医薬である組成物を含む。
【００２４】
経口製剤または局所製剤のいずれかにおいて、上述の組成物はさらに、水溶性抗酸化剤、水溶性ビタミン、またはそれらの組み合わせを含み得る。水溶性抗酸化剤は、好ましくは、アスコルビン酸（すなわちビタミンＣ）またはその構造上近い類縁体、たとえばデヒドロアスコルビン酸である。水溶性ビタミンに注目すると、ビタミンＢ１（すなわちチアミン）、ビタミンＢ３（すなわちニコチン酸）、またはビタミンＢ９（すなわち葉酸）が好ましい。
【００２５】
さらに本発明は、Ｌ−アルギニンおよび式（Ｉ）のグリコシル化合物を含む組成物：
【化３】
0006764206.tif 000004
（式中、
Ｒは、単糖、二糖、または３〜５個の単糖を含むオリゴ糖から形成された部分である）を調製する方法を包有している。
【００２６】
繰り返しになるが、本方法は、（ｉ）グリコシル化合物をＬ−アルギニンの水溶液と混合して、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンが１：１．６〜１：３．０のモル比で存在する混合物を形成するステップと、（ｉｉ）混合物を９０℃以下の温度で攪拌するステップとを含む。
【００２７】
この方法では、グリコシル化合物は、好ましくは、イソクエルシトリンまたはルチンのいずれかである。本組成物は、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、１：１．８〜１：３．０、好ましくは１：１．８〜１：２．８のモル比で含み得る。
【００２８】
この混合物は、グリコシル化合物およびＬ−アルギニンを、５ｗ／ｖ％以上（たとえば１０ｗ／ｖ％以上、２０ｗ／ｖ％以上、および５０ｗ／ｖ％以上）の総濃度で含むことが重要である。用語「総濃度」は、上述のように形成された混合物における、Ｌ−アルギンと組み合わせたグリコシル化合物の濃度を表す。
【００２９】
Ｌ−アルギニンの水溶液は、全般的に、Ｌ−アルギンを、２〜１０ｗ／ｖ％（たとえば２〜４ｗ／ｖ％、４〜６ｗ／ｖ％、および６〜１０ｗ／ｖ％）の濃度で含む。
【００３０】
この方法で使用される材料、たとえばルチン、イソクエルシトリン、およびＬ−アルギニンは、無水物の形態または水和物の形態（たとえば一水和物、二水和物、または三水和物の形態）で存在し得る。材料が水和物の形態で使用される場合、水和物の形態における水は、計算において、その分子量に含まれている。
【００３１】
本発明の組成物を調製するための混合物を形成するために、グリコシル化合物は、Ｌ−アルギニンの水溶液に固体の形態で添加することができる。あるいは、Ｌ−アルギニンの水溶液を、適切な有機溶媒におけるグリコシル化合物の溶液に添加することができる。適切な有機溶媒は、好ましくは、水混和性の有機溶媒、たとえばエタノールである。
【００３２】
このように得られた混合物は、グリコシル化合物が完全に溶解して均質な溶液を形成するまで、６０〜９０℃（たとえば６０〜８０℃および７０〜９０℃）で攪拌される。結果得られる溶液は、特定の時間の間、たとえば１２〜３６時間、６０℃未満の温度（たとえば室温または２５℃）に留まる。
【００３３】
予想外なことに、上述の方法により調製された組成物は、Ｌ−アルギニンを含まない組成物よりも少なくとも３００倍高い、式（Ｉ）のグリコシル化合物の水溶解度を呈する。対照的に、従来の方法により調製された組成物は、通常、Ｌ−アルギニンを含まない組成物よりも２〜４０倍高い、グリコシル化合物の水溶解度を呈する。
【００３４】
水溶解度の有意な増強の結果として、本発明の組成物は、優れた薬物動態学的プロファイル、たとえば経口および経皮的な吸収を有することにより、医薬、医学、または美容に関する使用に適切となり得る。
【００３５】
ここで、水溶解度は、室温で２４時間静置させた後の水溶液における、式（Ｉ）のグリコシル化合物、たとえばルチンおよびイソクエルシトリンの可溶濃度（％）として決定される。水溶解度を決定するためのプロトコルは、以下の実施例５に記載する。
【００３６】
調製方法は、限定するものではないが、以下を含むいくつかの利点を示す：
（ｉ）これにより得られた本組成物は、酸性条件、たとえばｐＨ＜２．０の下でグリコシル化合物をその天然の形態で容易に放出できる；
（ｉｉ）本方法は、実際に、大規模な製造用にスケールアップすることができる；および
（ｉｉｉ）これは、水のみで行うことができる環境に無害なプロセスを提供する。
【００３７】
さらに詳述することなく、当業者は、上記の説明に基づき、本発明を完全な度合で利用できると考えられる。よって、以下の具体的な実施例は、単なる例として解釈すべきであり、いかなる方法であっても本開示の残りを限定するものではない。本明細書中引用される刊行物は、その全体が参照により組み込まれている。
【００３８】
実施例１：水におけるルチン／Ｌ−アルギニン組成物の調製
ルチンおよびＬ−アルギニンを含む組成物を、水中で以下のように調製した。
【００３９】
ルチン三水和物（６０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を、Ｌ−アルギニン（４５ｇ、２５８．６ｍｍｏｌ）を含む水溶液３Ｌに添加し、６０℃で攪拌することにより完全に溶解させた。結果得られる溶液中の水を、真空で蒸発させ、粘性の油を残し、続いて６０℃で８時間真空乾燥させた後に、組成物を黄橙色の固体として提供した（１０３．８ｇ）。
【００４０】
実施例２：水におけるイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニン組成物の調製
イソクエルシトリンおよびＬ−アルギニン組成物を、水中で以下のように調製した。
【００４１】
イソクエルシトリン一水和物（４．７３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、Ｌ−アルギニン（３．７５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を含む水溶液５０ｍＬに添加して、８０℃で攪拌することにより完全に溶解させた。結果得られる溶液中の水を真空で蒸発させて粘性の油を残し、次に、６０℃で８時間真空乾燥を行った後、組成物を黄橙色の固体として提供した（８．３８ｇ）。
【００４２】
実施例３：エタノール水溶液におけるルチン／Ｌ−アルギニン組成物の調製
ルチンおよびＬ−アルギニンを含む組成物を、エタノール水溶液中で以下のように調製した。
【００４３】
ルチン三水和物（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を、還流下でエタノール（５０ｍｌ）に完全に溶解させた。Ｌ−アルギニン（１．６ｇ、９ｍｍｏｌ）の水溶液をエタノール溶液に添加した後、７０℃で１時間攪拌した。結果得られる溶液の溶媒を蒸発させて固体を残し、６０℃にてさらに真空乾燥させて、組成物を濃黄色の粉末としての提供した（３．１ｇ）。
【００４４】
実施例４：エタノール水溶液におけるイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニン組成物の調製
イソクエルシトリン／Ｌ−アルギニンを含む組成物を、エタノール水溶液中で以下のように調製した。
【００４５】
イソクエルシトリン一水和物（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むエタノール２０ｍｌの溶液を、Ｌ−アルギニン（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）と混合した。結果得られる溶液を、７０℃で１時間攪拌させた後、溶媒を蒸発させて固体を残し、さらに６０℃で真空乾燥させて、組成物を黄橙色の粉末としての提供した（２．２ｇ）。
【００４６】
実施例５：ルチンの水溶解度
様々なモル比にあるルチンおよびＬ−アルギニンを含む組成物からルチンの水溶解度を評価するための試験を、以下のように行った。
【００４７】
ルチン三水和物を、３つの異なる濃度（２．５、５．０、および７．１ｗ／ｖ％）のＬ−アルギニンの水溶液に添加した。様々なモル比のルチンおよびＬ−アルギニンの混合物を、各３つの濃度のＬ−アルギニンの水溶液で調製した。各混合物を、８０〜９０℃で２時間加熱した。その後、結果得られる溶液を室温で２４時間静置させたままにした。各水溶液のアリコートを、１００００ｒｐｍで遠心分離し、ＨＰＬＣ解析を、各上清で行い、ルチンの濃度を測定した。結果を、以下の表１〜３にまとめている。
【００４８】
表１：様々なモル比における２．５ｗ／ｖ％のＬ−アルギニンでのルチンの溶解度
【表１】
0006764206.tif 000005
ａ．蒸留水を使用した（ｎは、蒸留水のｐＨを表している）。
ｂ．リン酸緩衝食塩水を使用した。
【００４９】
表２：様々なモル比における５．０ｗ／ｖ％のＬ−アルギニンでのルチンの溶解度
【表２】
0006764206.tif 000006
ａ．蒸留水を使用した（ｎは、蒸留水のｐＨを表している）。
ｂ．リン酸緩衝食塩水を使用した。
【００５０】
表３：様々なモル比における７．１ｗ／ｖ％のＬ−アルギニンでのルチンの溶解度
【表３】
0006764206.tif 000007
ａ．蒸留水を使用した（ｎは、蒸留水のｐＨを表している）。
ｂ．リン酸緩衝食塩水を使用した。
【００５１】
表１〜３に示した結果は、２．５、５．０、および７．１ｗ／ｖ％の濃度のＬ−アルギニンの水溶液を使用する場合に、ルチンの水溶解度は、ルチンおよびＬ−アルギニンを１：１．８〜１：２．８のモル比で含む組成物で著しく向上したことを表している。
【００５２】
実施例６：イソクエルシトリンの水溶解度
様々なモル比でイソクエルシトリンおよびＬ−アルギニンを含む組成物からイソクエルシトリン（ＩＱＣ）の水溶解度を評価するための試験を、以下のように行った。
【００５３】
イソクエルシトリン一水和物を、３つの異なる濃度（２．５、５．０、および７．１ｗ／ｖ％）のＬ−アルギニンの水溶液に添加した。様々なモル比のイソクエルシトリンおよびＬ−アルギニンの混合物を、各３つ濃度のＬ−アルギニンの水溶液で調製した。各混合物を、８０〜９０℃で２時間加熱した。その後、結果得られる溶液を、室温で２４時間静置したままにした。各水溶液のアリコートを、１００００ｒｐｍｍで遠心分離し、ＨＰＬＣ解析を各上清で行い、イソクエルシトリンの濃度を測定した。結果を、以下の表４〜６にまとめる。
【００５４】
表４：様々なモル比における２．５ｗ／ｖ％のＬ−アルギニンでのイソクエルシトリンの溶解度
【表４】
0006764206.tif 000008
ａ蒸留水を使用した（ｎは、蒸留水のｐＨを表している）。
ｂリン酸緩衝食塩水を使用した。
【００５５】
表５：様々なモル比における５．０ｗ／ｖ％のＬ−アルギニンでのイソクエルシトリンの溶解度
【表５】
0006764206.tif 000009
ａ蒸留水を使用した（ｎは、蒸留水のｐＨを表している）。
ｂリン酸緩衝食塩水を使用した。
【００５６】
表６：様々なモル比における７．１ｗ／ｖ％のＬ−アルギニンでのイソクエルシトリンの溶解度
【表６】
0006764206.tif 000010
ａ蒸留水を使用した（ｎは、蒸留水のｐＨを表している）。
ｂリン酸緩衝食塩水を使用した。
【００５７】
表４〜６に示した結果は、２．５、５．０、および７．１ｗ／ｖ％の濃度のＬ−アルギニンの水溶液を使用する場合に、イソクエルシトリンの水溶解度は、ルチンおよびＬ−アルギニンを１：１．６〜１：２．４のモル比で含む組成物で著しく向上したことを表している。
【００５８】
他の実施形態
本明細書で開示される全ての特性は、任意の組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書で開示される各特性は、同じものを供給する別の特性、均等物、または同様の目的によって置き換えられてもよい。よって、特段他が明らかに記載されていない限り、開示される各特性は、均等物または同様の特性の一般的なシリーズの単なる例である。
【００５９】
さらに、上述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に解明することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件に適合するように本発明の様々な変更および修正をなすことができる。よって、他の実施形態も、特許請求の範囲内にある。