(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＶＩ
【化４２】
0006735284.tif 000069
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ａ）式Ｉ
【化４３】
0006735284.tif 000070
の化合物を酸無水物およびメチルアルコールまたはエチルアルコールと反応させて、式ＩＩ
【化４４】
0006735284.tif 000071
（式中、Ｒ２は、前記反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および前記反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ、
ｂ）式ＩＩ
【化４６】
0006735284.tif 000072
の前記化合物を塩基およびグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、式ＩＩＩ
【化４７】
0006735284.tif 000073
の化合物を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの前記化合物を水素化によって式ＩＶ
【化４８】
0006735284.tif 000074
の化合物に変換するステップ、
ｄ）式ＩＶの前記化合物をクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、式Ｖ
【化４９】
0006735284.tif 000075
（式中、Ｒ１は、前記反応にクロロギ酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にクロロギ酸エチルが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ２は、前記反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ３は、前記反応にグリオキシル酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にグリオキシル酸エチルが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ、および
ｅ）式Ｖ
【化５５】
0006735284.tif 000076
の前記化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、またはエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、式ＶＩ
【化５６】
0006735284.tif 000077
の前記化合物を得るステップ
（式ＶＩの前記化合物のＲ１およびＲ２は、前記反応においてメタノール中でナトリウムメトキシドが用いられる場合には両方ともメチルであり、または式ＶＩの前記化合物のＲ１およびＲ２は、前記反応においてエタノール中でナトリウムエトキシドが用いられる場合には両方ともエチルである）
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記酸無水物はメタンスルホン酸無水物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式ＩＩの前記化合物は、式ＩＩｂ
【化４５】
0006735284.tif 000078
（式中、Ｒ２は、前記反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および前記反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）として表されるメタンスルホン酸塩として得られる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式ＩＩｂの前記化合物はワンポット合成により得られる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ステップａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）はトルエン中で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップｂ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
式Ｖの前記化合物は、酸性化水による洗浄もしくは蒸留または前記２つの精製手法の組合せによって精製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
式Ｖの前記化合物は薄膜蒸留によって精製される、請求項１に記載のプロセス。 
【請求項９】
ステップｅ）は、トルエン中で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップｅ）における前記反応は７０〜８５℃の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
ステップｅ）における前記反応は還流温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
式ＶＩの前記化合物は、次いで、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化６０】
0006735284.tif 000079
の化合物に変換される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ガボキサドールを製造するためのプロセスであって、化合物ＶＩは前記プロセスの中間体であり、前記化合物ＶＩは、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセスによって製造される、プロセス。
【請求項１４】
ガボキサドールを製造するためのプロセスであって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセスによって式ＶＩの化合物を製造することと、次いで、式ＶＩの前記化合物から出発してガボキサドールを製造することとを含む、プロセス。
【請求項１５】
式ＶＩの前記化合物をエチレングリコールと反応させ、式ＶＩＩ
【化６１】
0006735284.tif 000080
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を得るステップを含む、請求項１３または１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
式ＶＩＩの前記化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、式ＶＩＩＩ
【化６２】
0006735284.tif 000081
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルを表す）の化合物を得るステップを含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
式ＶＩＩＩの前記化合物が、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化６３】
0006735284.tif 000082
の前記化合物に変換されるステップを含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
以下の式ＶＩ
【化６４】
0006735284.tif 000083
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルである）の化合物。
【請求項１９】
式Ｖ
【化６６】
0006735284.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、全てメチルである）の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩｂ
【化６７】
0006735284.tif 000085
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン−２−オンから出発して、４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール（ＴＨＩＰと略記され、ガボキサドールというＩＮＮ名を有する）を合成するためのプロセスに関する。本プロセスは、中間体である５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチルまたは中間体である５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジエチルを得るための新規な直接的プロセスを含む。
【背景技術】
【０００２】
化合物４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール（ＴＨＩＰと略記され、ガボキサドールというＩＮＮ名を有する）は、欧州特許第００００３３８号明細書において最初に開示された。その分子構造を以下に示す。
【化１】
0006735284.tif 000002
【０００３】
ガボキサドールは、δを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する機能選択性を有するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。ガボキサドールは、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン舞踏病等の様々な神経性および精神性疾患の治療に使用することが提案されてきた。国際公開第９７／０２８１３号パンフレットには、ガボキサドールを睡眠障害の治療に使用することが開示されており、鬱病の前臨床モデルで陽性結果を示している（国際公開第２００４／１１２７８６号パンフレット）。
【０００４】
ガボキサドールは、当該技術分野においてよく知られている方法を用いて調製することができる。欧州特許第００００３３８号明細書およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ，（１９７７），３１：５８４−５８８には、エチル−１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレートからガボキサドールを調製するプロセスが開示されている。Ｒｏｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７），１７：１６６−１６９には、グリシンエステル塩酸塩、塩化ベンジルおよびγ−ブチロラクトンから出発してガボキサドールを製造するためのプロセスが開示されている。国際公開第２００５／０２３８２０号パンフレットには、３，Ｎ−ジヒドロキシ−イソニコチンアミドから出発して、中間体としてイソオキサゾロ５，４−ｃピリジン−３−オール（ＨＩＰ）を経由する、ガボキサドールを製造するためのプロセスが開示されている。
【０００５】
現行のガボキサドール製造プロセスに代わる、費用効率、安全性、堅牢性、工業規模への適用性等の特性に優れたプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明者らは、ガボキサドール合成の重要な中間体である５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチルを得るための直接的プロセスを含む、ガボキサドールを合成するための新規なプロセスを見出した。本プロセスは、アトムエコノミーが高く（嵩高い保護基の使用を回避する）、安価かつ容易に入手可能な出発物質を用いる費用効率の高い工業プロセスであるという利点を有する。本プロセスのさらなる利点は、工業規模への拡大に適していることにある。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、ガボキサドールを製造するためのプロセス、または以下の式ＶＩ
【化２】
0006735284.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ａ）式Ｉ
【化３】
0006735284.tif 000004
の化合物を酸無水物およびメチルアルコールまたはエチルアルコールと反応させて、式ＩＩ
【化４】
0006735284.tif 000005
（式中、Ｒ２は、反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ
を含む、プロセスに関する。
【０００８】
他の実施形態において、本発明は、ガボキサドールを製造するためのプロセス、または以下の式ＶＩ
【化５】
0006735284.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ｂ）式ＩＩ
【化６】
0006735284.tif 000007
の化合物を塩基およびグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、式ＩＩＩ
【化７】
0006735284.tif 000008
の化合物を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物を水素化によって式ＩＶ
【化８】
0006735284.tif 000009
の化合物に変換するステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物をクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、式Ｖ
【化９】
0006735284.tif 000010
（式中、Ｒ１は、反応にクロロギ酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または反応にクロロギ酸エチルが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ２は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、反応にグリオキシル酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または反応にグリオキシル酸エチルが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ
を含む、プロセスに関する。
【０００９】
他の実施形態において、本発明は、ガボキサドールを製造するためのプロセス、または以下の式ＶＩ
【化１０】
0006735284.tif 000011
の化合物を製造するためのプロセスであって、
ｅ）式Ｖ
【化１１】
0006735284.tif 000012
の化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、またはエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、式ＶＩ
【化１２】
0006735284.tif 000013
の化合物を得るステップを含み、式中、式Ｖの化合物のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、式ＶＩの化合物のＲ１およびＲ２は、反応においてメタノール中でナトリウムメトキシドが用いられる場合には両方ともメチルであり、または式ＶＩの化合物のＲ１およびＲ２は、反応においてエタノール中でナトリウムエトキシドが用いられる場合には両方ともエチルである、プロセスに関する。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、ガボキサドールを製造するためのプロセス、または式ＶＩの化合物を製造するためのプロセスであって、上述のプロセスのステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）を全て含む、プロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書全体を通して、「ガボキサドール」という語は、この化合物の遊離塩基（双性イオン）および医薬的に許容される塩等の任意の形態を包含することを意図している。双性イオンおよび医薬的に許容される塩には無水物および溶媒和物（水和物等）が包含される。遊離塩基および塩ならびにこれらの無水物および溶媒和物には、非晶性および結晶性形態が含まれる。特定の実施形態において、ガボキサドールは一水和物形態にある。他の特定の実施形態において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、塩酸塩結晶、臭化水素酸塩結晶、双性イオン一水和物結晶（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｚｗｉｔｔｅｒ  ｉｏｎ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）等の結晶である。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、堅牢性、安全性および費用効率に優れた、ガボキサドールを合成するためのプロセスを見出すことにある。
【００１３】
本発明者らは、ガボキサドール合成の重要な中間体であるカルバミン酸エステル中間体（下記のスキームＩの化合物ＶＩ）を得るための直接的プロセスを見出した。本プロセスは、安価かつ容易に入手可能な出発物質であるピロリジン−２−オンから出発する。本プロセスは、中間体である５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチルが、Ｎ−ベンジル保護基の使用を必要とすることなく直接得られることから、先行技術に開示されているプロセスと比較してアトムエコノミーに優れるという利点を有する。
【００１４】
以下のスキームＩにおいて合成を簡潔に説明する。
【化１３】
0006735284.tif 000014
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、メチルまたはエチルを表す。
【００１５】
第１のステップは、酸無水物を使用して、ピロリジン−２−オン（化合物Ｉ）の開環およびエステル化をメチルアルコールまたはエチルアルコールを用いて同時に行うことによって式ＩＩの化合物を得、これを固体として単離することを含む。化合物Ｉの開環に酸無水物を使用することにより、本プロセスのこの部分は無水条件下で進行するため、化合物ＩＩの収率が高くなる。一実施形態において、前記酸無水物はメタンスルホン酸である。さらなる実施形態では、開環はワンポット合成で実施され、以下の化合物ＩＩｂとして表される化合物ＩＩのメタンスルホン酸塩が得られる。
【化１４】
0006735284.tif 000015
【００１６】
これに続くステップ（化合物ＩＩから化合物Ｖ）は、中間体を単離することなく連続して行われる。最初に、化合物ＩＩを無極性溶媒中で塩基の存在下においてグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、イミン（化合物ＩＩＩ）を生成する。一実施形態において、前記塩基は炭酸カリウムである。好ましい実施形態において、前記塩基はトリエチルアミンである。一実施形態において、前記無極性溶媒はヘプタンである。好ましい実施形態において、前記無極性溶媒はトルエンである。一実施形態において、反応はトリエチルアミンを用いて行われ、メタンスルホン酸トリエチルアンモニウム形態のイオン液体の溶液がその場で生成する。メタンスルホン酸トリエチルアンモニウムは水を全て取り込むため、さらに脱水剤を使用することなく反応を進行させることができる。さらに、イオン液体および水は別々の層を形成するため、反応終了時に生成物含有層から分離することができる。
【００１７】
化合物ＩＩＩは、接触水素化により、例えば、炭素上パラジウムを用いて化合物ＩＶに変換される。
【００１８】
化合物ＩＶをクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、本プロセスの中間体である化合物Ｖを生成する。化合物Ｖは酸性化水による洗浄、蒸留またはこれらの２つの手法の組合せによって精製することができる。一実施形態では、化合物Ｖを薄膜蒸留によって精製することにより、化合物Ｖを無色油として得る。
【００１９】
化合物Ｖから化合物ＶＩへの変換は、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを添加して閉環（ディークマン縮合）させることにより行われ、化合物ＶＩが得られる。ディークマン縮合に適用する条件により、化合物ＶＩが高収率で得られるとともに、以下の望ましくない化合物が過剰量で生成することを回避する。
【化１５】
0006735284.tif 000016
【００２０】
化合物ＶＩは、エノール体またはそのケト体としてのいずれかで存在することができる（ケト−エノール互変異性）。これをケトンとして、メチレングリコールまたはエチレングリコール、好ましくはエチレングリコールと反応させて、ケタール保護基を生成することができ、それによって化合物ＶＩＩが得られる。
【００２１】
次いで化合物ＶＩＩを、ヒドロキシルアミンを用いてヒドロキサム酸（化合物ＶＩＩＩ）に変換する。化合物ＶＩＩＩを固体として単離する。
【００２２】
化合物ＶＩＩＩからのガボキサドール（化合物ＩＸ）の合成は、欧州特許００００３３８号明細書およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ，１９７７，３１：５８４−５８８に記載されている。
【００２３】
本発明による実施形態
以下、本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１で表し、第２の実施形態をＥ２で表し、以下同様に続ける。
【００２４】
Ｅ１．以下の式ＶＩ
【化１６】
0006735284.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ａ）式Ｉ
【化１７】
0006735284.tif 000018
の化合物を酸無水物およびメチルアルコールまたはエチルアルコールと反応させて、式ＩＩ
【化１８】
0006735284.tif 000019
（式中、Ｒ２は、反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップを含む、プロセス。
【００２５】
Ｅ２．前記酸無水物はメタンスルホン酸無水物である、実施形態１によるプロセス。
【００２６】
Ｅ３．式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ
【化１９】
0006735284.tif 000020
（式中、Ｒ２は、反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）として表されるメタンスルホン酸塩として得られる、実施形態２によるプロセス。
【００２７】
Ｅ４．式ＩＩｂの化合物はワンポット合成により得られる、実施形態３によるプロセス。
【００２８】
Ｅ５．さらなるステップ、
ｂ）式ＩＩまたはＩＩｂ
【化２０】
0006735284.tif 000021
の化合物を塩基およびグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、式ＩＩＩ
【化２１】
0006735284.tif 000022
の化合物を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物を水素化によって式ＩＶ
【化２２】
0006735284.tif 000023
の化合物に変換するステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物をクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、式Ｖ
【化２３】
0006735284.tif 000024
（式中、Ｒ１は、反応にクロロギ酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または反応にクロロギ酸エチルが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ２は、反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、または反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ３は、反応にグリオキシル酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または反応にグリオキシル酸エチルが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ
を含む、実施形態１〜４のいずれかによるプロセス。
【００２９】
Ｅ６．ステップａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）はトルエン中で実施される、実施形態５によるプロセス。
【００３０】
Ｅ７．以下の式ＶＩ
【化２４】
0006735284.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ｂ）式ＩＩまたはＩＩｂ
【化２５】
0006735284.tif 000026
の化合物を塩基およびグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、式ＩＩＩ
【化２６】
0006735284.tif 000027
の化合物を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物を水素化によって式ＩＶ
【化２７】
0006735284.tif 000028
の化合物に変換するステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物をクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、式Ｖ
【化２８】
0006735284.tif 000029
（式中、Ｒ１は、反応にクロロギ酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または反応にクロロギ酸エチルが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ２は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、反応にグリオキシル酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または反応にグリオキシル酸エチルが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ
を含む、プロセス。
【００３１】
Ｅ８．ステップｂ）、ｃ）およびｄ）はトルエン中で実施される、実施形態７によるプロセス。
【００３２】
Ｅ９．ステップｂ）で使用される塩基はトリエチルアミンである、実施形態５〜８のいずれかによるプロセス。
【００３３】
Ｅ１０．式Ｖの化合物は、酸性化水による洗浄もしくは蒸留またはこれらの２つの精製手法の組合せによって精製される、実施形態５〜９のいずれかによるプロセス。
【００３４】
Ｅ１１．式Ｖの化合物は薄膜蒸留によって精製される、実施形態５〜１０のいずれかによるプロセス。
【００３５】
Ｅ１２．さらなるステップ、
ｅ）式Ｖ
【化２９】
0006735284.tif 000030
の化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、またはエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、式ＶＩ
【化３０】
0006735284.tif 000031
の化合物を得るステップを含み、
式中、式Ｖの化合物のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、および
式ＶＩの化合物のＲ１およびＲ２は、反応においてメタノール中でナトリウムメトキシドが用いられる場合には両方ともメチルであり、または式ＶＩの化合物のＲ１およびＲ２は、反応においてエタノール中でナトリウムエトキシドが用いられる場合には両方ともエチルである、実施形態１〜１１のいずれかによるプロセス。
【００３６】
Ｅ１３．以下の式ＶＩ
【化３１】
0006735284.tif 000032
の化合物を製造するためのプロセスであって、
ｅ）式Ｖ
【化３２】
0006735284.tif 000033
の化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、またはエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、式ＶＩ
【化３３】
0006735284.tif 000034
の化合物を得るステップを含み、
式中、式Ｖの化合物のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
式ＶＩの化合物のＲ１およびＲ２は、反応においてメタノール中でナトリウムメトキシドが用いられる場合には両方ともメチルであり、または式ＶＩの化合物のＲ１およびＲ２は、反応においてエタノール中でナトリウムエトキシドが用いられる場合には両方ともエチルである、プロセス。
【００３７】
Ｅ１４．ステップｅ）は、トルエン中、好ましくは２〜６倍量のトルエン、例えば、３〜５倍量のトルエン、例えば、約４倍量のトルエン中で実施される、実施形態１２〜１３のいずれかによるプロセス。
【００３８】
Ｅ１５．ステップｅ）の反応は７０〜８５℃の温度で実施される、実施形態１２〜１４のいずれかによるプロセス。
【００３９】
Ｅ１６．ステップｅ）の反応は還流温度で実施される、実施形態１２〜１５のいずれかによるプロセス。
【００４０】
Ｅ１７．式ＶＩの化合物を製造するためのプロセスであって、実施形態１〜１６のいずれかによるステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）を全て含む、プロセス。
【００４１】
Ｅ１８．式ＶＩの化合物は、次いで、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化３４】
0006735284.tif 000035
の化合物に変換される、実施形態１〜１７のいずれかによるプロセス。
【００４２】
Ｅ１９．ガボキサドールを製造するためのプロセスであって、化合物ＶＩは前記プロセスの中間体であり、前記化合物ＶＩは、実施形態１〜１７のいずれかによるプロセスにより製造される、プロセス。
【００４３】
Ｅ２０．ガボキサドールを製造するためのプロセスであって、実施形態１〜１７のいずれかによるプロセスによって式ＶＩの化合物を製造することと、次いで、式ＶＩの前記化合物から出発してガボキサドールを製造することとを含む、プロセス。
【００４４】
Ｅ２１．式ＶＩの化合物がエチレングリコールと反応させられて、式ＶＩＩ
【化３５】
0006735284.tif 000036
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を得るステップを含む、実施形態１８〜２０のいずれかによるプロセス。
【００４５】
Ｅ２２．式ＶＩＩの化合物がヒドロキシルアミンと反応させられて、式ＶＩＩＩ
【化３６】
0006735284.tif 000037
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルを表す）の化合物を得るステップを含む、実施形態１８〜２１のいずれかによるプロセス。
【００４６】
Ｅ２３．式ＶＩＩＩの化合物が、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化３７】
0006735284.tif 000038
の化合物に変換されるステップを含む、実施形態１８〜２２のいずれかによるプロセス。
【００４７】
Ｅ２４．実施形態１〜１７のいずれかによるプロセスによって得られる、以下の式ＶＩ
【化３８】
0006735284.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物。
【００４８】
Ｅ２５．実施形態１〜２３のいずれかによるプロセスによって得られる、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化３９】
0006735284.tif 000040
の化合物。
【００４９】
Ｅ２６．式Ｖ
【化４０】
0006735284.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、全てメチルである）の化合物。
【００５０】
Ｅ２７．式ＩＩｂ
【化４１】
0006735284.tif 000042
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルである）の化合物。
【００５１】
本明細書に引用した刊行物、特許出願および特許を含む全ての引用文献は、各引用文献が参照により本明細書に組み込まれることが個々にかつ具体的に述べられているのと同程度に、かつ個々の文献が本明細書の他の箇所に別々に組み込まれているか否かに関わらず、本明細書にその全内容が記載されているのと同程度に（法律によって許される最大の限度で）、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本発明の説明に関連して使用される「１の（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という語ならびに類似の指示対象は、本明細書において別段の指示がないか、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。
【００５３】
本明細書において、１つまたは複数の要素に関し、「含む」、「有する」、「包含する」、「含有する」等の語を用いて記載される任意の態様または本発明の態様は、別段の指示がなく、明らかに文脈上矛盾しない限り、その特定の１つまたは複数の構成要素「からなる」か、その特定の１つまたは複数の構成要素「から基本的になる」か、またはその特定の１つまたは複数の構成要素を「実質的に含む」、類似の態様または本発明の態様を支持することを意図している（例えば、本明細書に特定の構成要素を含むプロセスが記載されている場合、別段の指示がなく、明らかに文脈上矛盾しない限り、その構成要素からなる組成物も記載されているものと理解すべきである）。
【００５４】
本明細書に述べる本発明の様々な態様、実施形態、実施および特徴は、別々に特許請求され得、または任意の組合せで特許請求され得ることを理解すべきである。
【００５５】
以下の非限定的な実施例により本発明を例示する。
【実施例】
【００５６】
実施例１：
４−アミノ酪酸エチルメタンスルホン酸塩（化合物ＩＩｂ）の合成
反応器にピロリジン−２−オン（４００ｋｇ）、トルエン（１０４４ｋｇ）およびエタノール（３１６ｋｇ）を室温で装入した。この溶液にメタンスルホン酸無水物（４９２ｋｇ）を添加した。混合物をＰ＝１．５〜２ｂａｒでＴ＝１１０〜１１５℃に加熱し、撹拌しながら２２時間維持した。次いで混合物をＴ＝６０〜６５℃に冷却し、トルエン（６９６ｋｇ）で希釈した。懸濁液をＴ＝５０〜５５℃に冷却し、撹拌しながら１時間維持した後、さらにＴ＝２０〜３０℃で１．５時間冷却した。懸濁液を撹拌しながら１時間維持した後、固体を遠心分離により単離し、トルエンで洗浄した。湿った固体を真空中においてＴ＝４５〜５０℃で２時間、次いでＴ＝５０〜５５℃で１５時間乾燥させることにより、４−アミノ酪酸エチルメタンスルホン酸塩（１０６２ｋｇ）を得た。
【００５７】
実施例２：
実施例１に記載した手順を繰り返し、４−アミノ酪酸エチルメタンスルホン酸塩（１０５９ｋｇ）を得た。
【００５８】
実施例３：
４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル（化合物Ｖ）の合成
窒素中において室温で反応器に４−アミノ酪酸エチルメタンスルホン酸塩（６１６ｋｇ）、トルエン（２０８８ｋｇ）およびグリオキシル酸エチル（トルエン中、５０％）（５００ｋｇ）を装入した。懸濁液をＴ＝−２℃に冷却した。トリエチルアミン（２７５ｋｇ）を９０分後に加え、温度を−２〜２℃の範囲に維持した。混合物を２．５時間撹拌した後、トルエン（５２２ｋｇ）で希釈した。（Ｅ）−４−（（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ）ブタン酸エチルを含む上層をＴ＝０℃で分離し、オートクレーブに移した。溶液をＴ＝１０〜１５℃、水素圧１．０〜１．５ｂａｒで無水硫酸ナトリウム（１００ｋｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤触媒として１８ｋｇ）の存在下で水素化した。水素吸収が停止したら混合物をＴ＝１５〜２０℃に加熱し、温度をＴ＝２０〜２５℃の範囲に維持しながら水（７００Ｌ）で希釈した。触媒を濾去した。フィルタをトルエン（３４８ｋｇ）で洗浄した。溶液を全て、炭酸カリウム（３６０ｋｇ）を含む他の反応器に移し替えた。混合物をＴ＝−５〜０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（２２６ｋｇ）を、温度をＴ＝−５〜２℃の範囲に維持しながら８時間かけて添加した。次いで混合物をＴ＝０〜５℃において水（６００Ｌ）で処理し、約２時間撹拌した後、４０〜４５℃に加熱した。水層を分離し、Ｔ＝４０〜４５℃において水（１２００Ｌ）、希塩酸（ＨＣｌ  １１％、５２１ｋｇ）、次いで水（３×５００Ｌ）で洗浄し、最後の洗浄では炭酸カリウムを用いてｐＨ７に調整した。有機溶液を減圧下で蒸留して濃縮することにより、４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル（４２５ｋｇ）（アッセイ：９０．２８％ｗ／ｗ）を得た。生成物を薄膜蒸留で精製することにより、４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル（４１０ｋｇ）を得た（アッセイ：９６．５９％ｗ／ｗ、純度：９８．７７％Ａ（ＧＣ）、収率７６％）。
【００５９】
実施例４：
実施例３に記載した手順を繰り返し、４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル（４００ｋｇ）を得た（アッセイ：９７．５５％ｗ／ｗ、純度９８．０４％Ａ（ＧＣ）、収率７０％）。
【００６０】
実施例５：
５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチル（化合物ＶＩ）の合成
反応器に４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル（３８４ｋｇ、アッセイ：９２．５５％ｗ／ｗ）およびメタノール（３４８９ｋｇ）を装入した。溶液をＴ＝４０〜４５℃に加熱し、ナトリウムメトキシド（メタノール中、３０％）（２７ｋｇ）をメタノール（１５２ｋｇ）と混合することにより調製した溶液を１時間かけて加えた。混合物を撹拌しながら８時間Ｔ＝４０〜４５℃に維持した。氷酢酸（１１ｋｇ）を加え、得られた混合物を蒸留することにより濃縮して残渣を得た。残渣をトルエン（１６７０ｋｇ）で希釈した。減圧下で蒸留することにより、さらに溶媒（４１０ｋｇ）を除去した。ナトリウムメトキシド（メタノール中、３０％）（７６０ｋｇ）を添加した後、混合物を還流温度で５時間加熱した。混合物を蒸留して濃縮することにより溶媒（９６０ｋｇ）を除去し、次いで再びトルエン（７６８ｋｇ）で希釈し、温度をＴ＝５０〜５５℃に固定した。トルエン混合物を、水（１９２０ｋｇ）、氷酢酸（３８４ｋｇ）および塩化ナトリウム（９６ｋｇ）を装入した第２の反応器に温度を１０〜２０℃に維持しながら移し替えた。洗浄に使用したトルエン（９６ｋｇ）を第２の反応器に回収した。温度をＴ＝３０〜４０℃に固定し、水層を分離した。有機層を、水（９６０ｋｇ）および塩化ナトリウム（６４ｋｇ）を混合することにより調製した溶液、次いで水（３８４ｋｇ）で洗浄した。有機溶液を大気圧下で蒸留して濃縮することにより５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチル（６２２ｋｇ）をトルエン中で得た（アッセイ：３８．３１％ｗ／ｗ、収率８６％）。
【００６１】
実施例６：
実施例５に記載した方法を、４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸エチル（４１０ｋｇ）（アッセイ：９６．５９％ｗ／ｗ）から出発して繰り返し、５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチル（８６８ｋｇ）をトルエン中で得た（アッセイ：２６．２６％ｗ／ｗ、収率７４％）。
【００６２】
実施例７：
１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸ジメチル（化合物ＶＩＩ）の合成
５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチルの溶液（トルエン中、３２．２％ｗ／ｗ）（４３４ｋｇ）を反応器に装入した。この溶液を共沸蒸留により脱水し、次いでトルエンを加えることにより溶液全体を７３４ｋｇとした。エチレングリコール（８６ｋｇ）を加え、混合物を還流温度に加熱し、溶媒（５０ｋｇ）を留去した。次いで、この溶液にメタンスルホン酸無水物（３．７ｋｇ）およびエチレングリコール（３０ｋｇ）を混合することにより調製した混合物を１．５時間かけて加えた。混合物を還流温度に３時間維持しながら溶媒を蒸留し、これを同量のトルエンに置き換えた。さらなる量のメタンスルホン酸無水物（５ｋｇ）およびエチレングリコール（１８ｋｇ）を３５分かけて添加し、蒸留をさらに４時間行い、留去された溶媒をトルエンに置き換えた。次いで混合物をＴ＝３０〜４０℃に冷却し、炭酸カリウム（４ｋｇ）、無水リン酸水素二ナトリウム（２ｋｇ）および水（１４０Ｌ）で処理し、ｐＨを７〜８に調整した。混合物を大気圧下で蒸留して濃縮することにより溶媒（４３５ｋｇ）を除去した。混合物をトルエン（２４４ｋｇ）および水（５６ｋｇ）で希釈した。大気圧下で蒸留することにより、さらに溶媒（２８５ｋｇ）を除去した。混合物をトルエン（１８３ｋｇ）で希釈し、Ｔ＝５０〜６０℃に冷却した。層を分離した。水層をＴ＝５０〜６０℃においてトルエン（１６３ｋｇ）で抽出した。有機層を回収し、大気圧下で蒸留することにより濃縮して１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸ジメチル（３９１ｋｇ）をトルエン溶液として得た。
【００６３】
実施例８：
実施例７に記載した調製を繰り返し、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸ジメチル（３３９ｋｇ）をトルエン溶液として得た。
【００６４】
実施例９：
１０−（ヒドロキシカルバモイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（化合物ＶＩＩＩ）の合成
実施例７で得られた溶液（３９１ｋｇ）および実施例８で得られた溶液（２４１ｋｇ）を合一した。混合物を減圧下で蒸留して濃縮することにより残渣を得た。残渣をメタノール（５７０ｋｇ）で希釈し、Ｔ＝１５〜２０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｋｇ）を反応器に装入した。ナトリウムメトキシド（メタノール中、３０％）（６２４ｋｇ）を、温度をＴ＝１５〜２５℃の範囲に維持しながら３．５時間かけて加えた。混合物をＴ＝２０℃でさらに１２時間撹拌した後、Ｔ＝０〜５℃に冷却した。混合物中に塩化水素（７３ｋｇ）をｐＨが５〜７の範囲になるまでバブリングした。アセトン（１００ｋｇ）を装入し、ｐＨ５未満の混合物をＴ＝１０〜１５℃で２時間撹拌し続けた。ナトリウムメトキシド（メタノール中、３０％）（４５ｋｇ）でｐＨを６〜７に調整し、懸濁液をＴ＝０〜５℃に冷却した。塩を濾去し、メタノール（１６０ｋｇ）で洗浄した。濾液を、温度を４０℃未満に維持しながら減圧下で蒸留して溶媒（７８０ｋｇ）を除去することにより濃縮した。次いで混合物をｎ−ブタノール（５４ｋｇ）で希釈し、蒸留により濃縮してさらに溶媒（５３０ｋｇ）を除去した。残渣を酢酸エチル（１０５６ｋｇ）およびメタノール（１２ｋｇ）の混合物を用いてＴ＝３５〜４０℃で希釈した。混合物を減圧下で蒸留して溶媒（７８０ｋｇ）を除去することにより濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ｋｇ）で希釈した。減圧下で蒸留してさらに溶媒（５９０ｋｇ）を除去した。残渣を酢酸エチル（７５０ｋｇ）で希釈し、Ｔ＝３５〜４０℃で９０分間維持した。懸濁液を２．５時間かけてＴ＝０〜５℃に冷却し、この温度を２時間維持した。生成物を濾過して単離し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下でＴ＝３５〜４０℃において３２時間乾燥させることにより１０−（ヒドロキシカルバモイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（２７１．３ｋｇ）を得た（アッセイ：８７．７％ｗ／ｗ、純度：９８．８％Ａ）。５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸ジメチルからの全収率は９３％であった。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
以下の式ＶＩ
【化４２】
0006735284.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ａ）式Ｉ
【化４３】
0006735284.tif 000044
の化合物を酸無水物およびメチルアルコールまたはエチルアルコールと反応させて、式ＩＩ
【化４４】
0006735284.tif 000045
（式中、Ｒ２は、前記反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および前記反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップを含む、プロセス。
［２］
前記酸無水物はメタンスルホン酸無水物である、請求項１に記載のプロセス。
［３］
式ＩＩの前記化合物は、式ＩＩｂ
【化４５】
0006735284.tif 000046
（式中、Ｒ２は、前記反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、および前記反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルである）として表されるメタンスルホン酸塩として得られる、請求項２に記載のプロセス。
［４］
式ＩＩｂの前記化合物はワンポット合成により得られる、請求項３に記載のプロセス。
［５］
さらなるステップ、
ｂ）式ＩＩまたはＩＩｂ
【化４６】
0006735284.tif 000047
の前記化合物を塩基およびグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、式ＩＩＩ
【化４７】
0006735284.tif 000048
の化合物を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの前記化合物を水素化によって式ＩＶ
【化４８】
0006735284.tif 000049
の化合物に変換するステップ、
ｄ）式ＩＶの前記化合物をクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、式Ｖ
【化４９】
0006735284.tif 000050
（式中、Ｒ１は、前記反応にクロロギ酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にクロロギ酸エチルが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ２は、前記反応にメチルアルコールが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にエチルアルコールが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ３は、前記反応にグリオキシル酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にグリオキシル酸エチルが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
［６］
前記ステップａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）はトルエン中で実施される、請求項５に記載のプロセス。
［７］
以下の式ＶＩ
【化５０】
0006735284.tif 000051
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ｂ）式ＩＩまたはＩＩｂ
【化５１】
0006735284.tif 000052
の化合物を塩基およびグリオキシル酸メチルまたはグリオキシル酸エチルと反応させて、式ＩＩＩ
【化５２】
0006735284.tif 000053
の化合物を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの前記化合物を水素化によって式ＩＶ
【化５３】
0006735284.tif 000054
の化合物に変換するステップ、
ｄ）式ＩＶの前記化合物をクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルと反応させて、式Ｖ
【化５４】
0006735284.tif 000055
（式中、Ｒ１は、前記反応にクロロギ酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にクロロギ酸エチルが用いられる場合にはエチルであり、
Ｒ２は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、前記反応にグリオキシル酸メチルが用いられる場合にはメチルであり、または前記反応にグリオキシル酸エチルが用いられる場合にはエチルである）の化合物を得るステップ
を含む、プロセス。
［８］
前記ステップｂ）、ｃ）およびｄ）はトルエン中で実施される、請求項７に記載のプロセス。
［９］
ステップｂ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項５〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
［１０］
式Ｖの前記化合物は、酸性化水による洗浄もしくは蒸留または前記２つの精製手法の組合せによって精製される、請求項５〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
［１１］
式Ｖの前記化合物は薄膜蒸留によって精製される、請求項５〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
［１２］
さらなるステップ、
ｅ）式Ｖ
【化５５】
0006735284.tif 000056
の前記化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、またはエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、式ＶＩ
【化５６】
0006735284.tif 000057
の前記化合物を得るステップを含み、
式中、式Ｖの前記化合物のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、および
式ＶＩの前記化合物のＲ１およびＲ２は、前記反応においてメタノール中でナトリウムメトキシドが用いられる場合には両方ともメチルであり、または式ＶＩの前記化合物のＲ１およびＲ２は、前記反応においてエタノール中でナトリウムエトキシドが用いられる場合には両方ともエチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
［１３］
以下の式ＶＩ
【化５７】
0006735284.tif 000058
の化合物を製造するためのプロセスであって、
ｅ）式Ｖ
【化５８】
0006735284.tif 000059
の化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させるか、またはエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、式ＶＩ
【化５９】
0006735284.tif 000060
の化合物を得るステップを含み、
式中、式Ｖの前記化合物のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、式ＶＩの前記化合物のＲ１およびＲ２は、前記反応においてメタノール中でナトリウムメトキシドが用いられる場合には両方ともメチルであり、または式ＶＩの前記化合物のＲ１およびＲ２は、前記反応においてエタノール中でナトリウムエトキシドが用いられる場合には両方ともエチルである、プロセス。
［１４］
ステップｅ）は、トルエン中、好ましくは２〜６倍量のトルエン、例えば、３〜５倍量のトルエン、例えば、約４倍量のトルエン中で実施される、請求項１２または１３に記載のプロセス。
［１５］
ステップｅ）における前記反応は７０〜８５℃の温度で実施される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
［１６］
ステップｅ）における前記反応は還流温度で実施される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
［１７］
式ＶＩの化合物を製造するためのプロセスであって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）を全て含む、プロセス。
［１８］
式ＶＩの前記化合物は、次いで、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化６０】
0006735284.tif 000061
の化合物に変換される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
［１９］
ガボキサドールを製造するためのプロセスであって、化合物ＶＩは前記プロセスの中間体であり、前記化合物ＶＩは、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスによって製造される、プロセス。
［２０］
ガボキサドールを製造するためのプロセスであって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスによって式ＶＩの化合物を製造することと、次いで、式ＶＩの前記化合物から出発してガボキサドールを製造することとを含む、プロセス。
［２１］
式ＶＩの前記化合物をエチレングリコールと反応させ、式ＶＩＩ
【化６１】
0006735284.tif 000062
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物を得るステップを含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
［２２］
式ＶＩＩの前記化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、式ＶＩＩＩ
【化６２】
0006735284.tif 000063
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルを表す）の化合物を得るステップを含む、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
［２３］
式ＶＩＩＩの前記化合物が、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化６３】
0006735284.tif 000064
の前記化合物に変換されるステップを含む、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載のプロセス。
［２４］
請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、以下の式ＶＩ
【化６４】
0006735284.tif 000065
（式中、Ｒ１およびＲ２の両方は、メチルまたはエチルのいずれかである）の化合物。
［２５］
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、ガボキサドールである、式ＩＸ
【化６５】
0006735284.tif 000066
の化合物。
［２６］
式Ｖ
【化６６】
0006735284.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、全てメチルである）の化合物。
［２７］
式ＩＩｂ
【化６７】
0006735284.tif 000068
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルである）の化合物。