(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロン（３１）を刺激する装置（１、２）であって、
患者の身体内に埋め込むことができ、刺激（２２）によって前記患者の脳および／または脊髄（３０）内のニューロン（３１）を刺激するための複数の刺激要素（１２〜１５）を有する刺激ユニット（１１）と、
第１の時間間隔および前記第１の時間間隔に続く第２の時間間隔において異なる刺激モードで前記刺激ユニット（１１）を動作させる制御ユニット（１０）と、
を備え、
前記制御ユニット（１０）は、前記刺激要素（１２〜１５）が刺激（２２）の系列を繰り返し生成するとともに、系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される最大５系列にわたって一定であり、その後変更されるように、第１の刺激モードにおいて、前記第１の時間間隔の継続時間の少なくとも７５％で前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記制御ユニット（１０）は、前記刺激要素（１２〜１５）が刺激（２２）の系列を繰り返し生成するとともに、系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２５系列にわたって一定であり、その後変更されるように、第２の刺激モードにおいて、前記第２の時間間隔の継続時間の少なくとも７５％で前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記第１の刺激モードにおける前記刺激（２２）のレベルが、所定の刺激レベル以下であり、前記第２の刺激モードにおける前記刺激（２２）のレベルが、前記所定の刺激レベルの少なくとも１．３倍に等しい、装置（１、２）。
【請求項２】
前記系列が、前記第１および／または第２の刺激モードで連続するサイクルを含む時間パターンにおいて生成され、それぞれの刺激（２２）系列は、前記サイクルの少なくともいくつかにおいて生成される、請求項１に記載の装置（１、２）。
【請求項３】
それぞれのサイクル内で正確に１つの刺激（２２）系列が生成されるか、または、刺激が生成されないかのいずれかである、請求項２に記載の装置（１、２）。
【請求項４】
連続するｎサイクルの間に刺激（２２）が生成され、後続するｍサイクル中に刺激は生成されず、このパターンは周期的に継続され、ｎおよびｍは負でない整数である、請求項２または３に記載の装置（１、２）。
【請求項５】
前記第１の刺激モードにおいて系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される最大５系列にわたって一定であり、その後変更されるパターンが、複数回繰り返される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項６】
前記第２の刺激モードにおいて系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２５系列にわたって一定であり、その後変更されるパターンが、複数回繰り返される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項７】
前記刺激（２２）が、前記複数の刺激要素（１２〜１５）を介して前記患者に適用されるときに、ニューロン（３１）の病的に同期した振動性の活動を非同期化するように構成された、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項８】
１サイクルの継続時間は実質的に、前記ニューロン（３１）の前記病的な振動の平均周期に対応する、請求項７に記載の装置（１、２）。
【請求項９】
前記刺激要素（１２〜１５）により生成される前記刺激（２２）が、異なる時点において、前記病的に同期した振動性の活動を伴う前記刺激されたニューロン（３１）の複数のサブ集団（３２〜３５）のニューロン活動の位相をリセットする、請求項７または８に記載の装置（１、２）。
【請求項１０】
前記刺激ユニット（１１）は、Ｌ個の刺激要素（１２〜１５）を含み、前記Ｌ個の刺激要素（１２〜１５）のうちのＰ個が、それぞれの刺激（２２）の系列を生成し、Ｌ≧２かつ２≦Ｐ≦Ｌである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項１１】
前記Ｐ個の刺激要素（１２〜１５）の各々は、それぞれの刺激（２２）の系列内で正確に１つの刺激（２２）を生成する、請求項１０に記載の装置（１、２）。
【請求項１２】
前記正確に１つの刺激（２２）は、正確に１つの電気および／または光パルス列である、請求項１１に記載の装置（１、２）。
【請求項１３】
前記刺激（２２）によって刺激される前記ニューロン（３１）のニューロン活動を再現する測定信号（２３）を記録する測定ユニット（１６）を備える、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置（２）。
【請求項１４】
前記制御ユニット（１０）が、前記測定信号（２３）を参照して、前記刺激されたニューロン（３１）の同期の程度が、前記第１の刺激モードにおける刺激（２２）の印加によって少なくとも１つの所定のしきい値だけ低下すると判定した場合に、前記第１の刺激モードから前記第２の刺激モードに切り替わるように構成された、請求項１３に記載の装置（２）。
【請求項１５】
前記刺激（２２）は、電気および／または光刺激（２２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項１６】
データ処理システム内で実行するソフトウェアであって、
患者の身体内に埋め込まれた刺激ユニット（１１）を制御するための制御信号を生成し、前記刺激ユニット（１１）が複数の刺激要素（１２〜１５）を有し、前記刺激要素（１２〜１５）が、前記患者の脳および／または脊髄内のニューロン（３１）を刺激するための刺激（２２）を生成し、
前記制御信号が、
前記刺激ユニット（１１）が、第１の時間間隔および前記第１の時間間隔に続く第２の時間間隔において異なる刺激モードで動作し、
前記刺激ユニット（１１）が、前記刺激要素（１２〜１５）が刺激（２２）の系列を繰り返し生成するとともに、系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される最大５系列にわたって一定であり、その後変更される第１の刺激モードにおいて、前記第１の時間間隔の継続時間の少なくとも７５％で動作し、
前記刺激ユニット（１１）が、前記刺激要素（１２〜１５）が刺激（２２）の系列を繰り返し生成するとともに、系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２５系列にわたって一定であり、その後変更される第２の刺激モードにおいて、前記第２の時間間隔の継続時間の少なくとも７５％で動作し、
前記第１の刺激モードにおける前記刺激（２２）のレベルが、所定の刺激レベル以下であり、前記第２の刺激モードにおける前記刺激（２２）のレベルが、前記所定の刺激レベルの少なくとも１．３倍に等しくなるように前記刺激ユニット（１１）を制御するための、ソフトウェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な刺激系列による効果的な侵襲性神経刺激のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、本態性振戦、てんかん、脳卒中後の機能障害、ジストニアまたは強迫性障害のような神経系疾患または精神病の患者では、脳の、例えば視床および大脳基底核の限局的な領域内の神経細胞集団が病的に、例えば過度に同期して活性化する。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。対照的に、健康な人では、脳のこれらの区域におけるニューロンの発火は質的に異なり、例えば、相関性がない。
【０００３】
パーキンソン病では、病的に同期した活動によって、脳の別の領域、例えば一次運動野などの大脳皮質の領域におけるニューロンの活動が変化する。これに関連して、視床および大脳基底核の領域における病的に同期した活動によって、その律動性が例えば大脳皮質領域に影響し、したがって最終的には、大脳皮質領域によって制御される筋肉が病的な活動、例えば律動性の震え（振戦）を起こす。
【０００４】
投薬によって十分に処置することができないパーキンソン病患者には、脳深部刺激が使用される。このプロセスにおいて、深部電極が、脳の特定の領域、例えば視床下核に埋め込まれる。症状を軽減するために、深部電極を介して電気刺激が行われる。パーキンソン病を処置するための標準的な高周波刺激によって、いわゆる高周波持続性刺激が、１００Ｈｚを超える周波数において行われる。この種の処置は、治療効果が長続きしない（非特許文献１参照）。付加的に治療効果が長続きし得る「協調リセット」刺激（ＣＲ刺激）は、より少ない刺激電流で間に合わせる（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００５】
投薬によって十分に処置することができない他の疾患、例えば、てんかんでは、深部電極に加えて、異なる電極、例えば、上皮質電極または硬膜外電極も埋め込まれる。さらなる疾患、例えば慢性疼痛症候群では、脳内の深部電極だけでなく、硬膜外電極をも用いて脊髄を刺激することが慣習となっている。ＣＲ刺激とは対照的に、ほとんどの他の種類の刺激は、治療効果が長続きしない。
【０００６】
治療効果は、光による、例えば埋め込み光導波路を介した脳組織または脊髄の直接刺激によって達成することもできる。これに関連して、ＣＲ刺激のような異なる時空間刺激パターンも使用することができる。
【０００７】
侵襲的ＣＲ刺激による脳深部刺激は治療効果が長続きすることを可能にするが、この手法には関連する制限がある。ＣＲ刺激は、例えば刺激電流の伝搬の結果としての隣接構造の不必要な刺激または対象領域の近傍あるいは対象領域中に延びる線維ウェブおよび／もしくは線維細胞等の解剖学的理由で回避が困難な同時刺激に起因する副作用を生じる可能性がある。このような状況は、例えば電極埋め込みにおいて対象となる対象点ならびに（例えば、電極の埋め込みに使う必要がある血管の位置の意味において）特殊な個々の解剖学的状態もしくは次善あるいは間違った電極埋め込みに起因して刺激が副作用になる他の解剖学的構造の特性が近い解剖学的近接性による結果である。
【０００８】
好ましくない位置決めの電極による副作用は、所望の効果が十分あるいはまったく起こらなくなるまで刺激レベルが低下した場合にのみ消失する。同様に、任意所望量の刺激強度の増大では、副作用の通常の発生あるいは組織の損傷の原因となるため、不十分な刺激効果を補償できない。
【０００９】
不十分な位置決めの電極または他の刺激手段は、必要に応じた再埋め込みによって、治療が効率的となるように位置決めする必要がある。反復的な埋め込みには、例えば血管の負傷のリスクまたは感染症に起因するリスクを常に伴う。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】P. Temperli, J. Ghika, J.-G. Villemure, P. Burkhard, J. Bogousslavsky, and F. Vingerhoets「How do Parkinsonian signs return after discontinuation of subthalamic DBS?」 Neurology 60, 78 (2003)
【非特許文献２】P. A. Tass, L. Qin, C. Hauptmann, S. Doveros, E. Bezard, T. Boraud, W. G. Meissner「Coordinated reset neuromodulation has sustained after-effects in Parkinsonian monkeys」Annals of Neurology 72, 816-820 (2012)
【非特許文献３】I. Adamchic, C. Hauptmann, U. B. Barnikol, N. Pawelcyk, O.V. Popovych, T. Barnikol, A. Silchenko, J. Volkmann, G. Deuschl, W. Meissner, M. Maarouf, V. Sturm, H.-J. Freund, P. A. Tass「Coordinated Reset Has Lasting Aftereffects in Patients with Parkinson's Disease」Movement Disorders 29, 1679 (2014)
【非特許文献４】P A. Tass「Transmission of stimulus-locked responses in two coupled phase oscillators」Phys. Rev. E 69, 051909-1-24 (2004)
【非特許文献５】N. E. Huang et al.「The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis」Proc. R. Soc. A: Math. Phys. Eng. Sci. 454:903-995 (1998)
【非特許文献６】N. E. Huang et al.「A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis」Proceedings of the Royal Society of London Series A, 459, 2317-2345 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の基礎をなす目的は、刺激レベルの低下にも関わらず、刺激時間の大幅な増加なく安定した治療効果を実現可能なニューロン刺激装置および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の基礎をなすこの目的は、独立請求項の特徴によって達成される。本発明のさらなる有利な発展形態および態様は、従属請求項に記載されている。
【００１３】
以下では、本発明について、図面を参照しながら例示的にさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第１の実施形態による装置の概略図である。
【図２】第１の刺激モードから第２の刺激モードへの分割遷移の模式図である。
【図３Ａ】高速で変化する刺激系列によるＣＲ刺激の模式図である。
【図３Ｂ】低速で変化する刺激系列によるＣＲ刺激の模式図である。
【図４】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第２の実施形態による装置の概略図である。
【図５】病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを電気的に刺激する装置の概略図である。
【図６】ＣＲ刺激のシミュレーション結果を示した図である。
【図７】ＣＲ刺激のシミュレーション結果を示した図である。
【図８】ＣＲ刺激のシミュレーション結果を示した図である。
【図９】ＣＲ刺激のシミュレーション結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１を概略的に示している。装置１は、制御ユニット１０と、複数の刺激要素を有する刺激ユニット１１とを備える。例として、４つの刺激要素１２、１３、１４および１５が、図１に示されている。しかしながら、刺激ユニット１１は当然ながら、異なる数の刺激要素、例えば２，３，５，６等を有してもよい。電気刺激の場合、刺激要素１２〜１５は、例えば、電気刺激を印加するための１つまたは複数の電極の刺激接触面であってもよい。刺激が光学的に行われる場合、所望の点において神経組織を光刺激によって刺激するために、例えば、光導波路を刺激要素１２〜１５として使用することができる。
【００１６】
装置１の動作中、制御ユニット１０は、刺激ユニット１１の制御を行う。この目的のため、制御ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。
【００１７】
刺激ユニット１１は、患者の身体内に外科的に埋め込まれ、制御信号２１に基づいて、患者の脳および／または脊髄３０に適用される刺激２２、特に、電気および／または光刺激２２を生成する。刺激２２は、患者に適用されたとき、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化するようにされている。
【００１８】
制御ユニット１０は、非侵襲性ユニットとすることができ、すなわち装置１の動作中に患者の身体の外側に配置され、患者の身体に外科的に埋め込まれない。
【００１９】
図４に関連して下記にさらに説明されている装置１および装置２は、特に、神経系疾患または精神病、例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に由来する振戦およびそれ以外の病的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動機能障害、小脳疾患、強迫性障害、認知症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙性、耳鳴、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界性パーソナリティ障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、病的賭博、神経症、過食症、食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害または高血圧、ならびに、ニューロンの同期が病的に高まることを特徴とするさらなる疾患を処置する目的に使用することができる。
【００２０】
上に挙げた疾患は、特定の回路内に結合されている神経集合体の生体電気による伝達の障害に起因することがある。これに関連して、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、および場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。これに関連して、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。さらには、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわちニューロンが律動的に発火するという事実がある。神経系疾患または精神病の場合、影響下にある神経集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。しかしながら、健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なり、例えば相関性がない。
【００２１】
ＣＲ刺激中の装置１が図１に示されている。患者の脳および／または脊髄３０内の少なくとも１つのニューロン集団３１は、上述したように病的に同期した振動性のニューロン活動を有する。刺激ユニット１１は、電気および／または光刺激２２を用いて脳および／または脊髄３０内の病的に活性化されたニューロン集団３１を直接的に刺激し、または、刺激２２は、神経系を介して病的に活性化されたニューロン集団３１に送られる。刺激２２は、少なくとも２つの刺激要素を有する時間遅延された（または位相シフトされた）刺激が、ニューロン集団３１の病的に同期した活動の脱同期化をもたらすように設計される。刺激によってニューロンの一致率の低下がもたらされる結果として、シナプス荷重が低下し、したがって病的に同期した活動を発生させる傾向から解放することができる。
【００２２】
ＣＲ刺激において適用される刺激２２は、ニューロン集団３０内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。刺激されたニューロンの位相は、リセットにより、その時点の位相値には関係なく特定の位相値、例えば、０゜またはそれに近い位相値にセットされる（実際には特定の位相値に正確にセットすることは不可能である。しかしながら正確にセットすることは、ＣＲ刺激が成果をあげるうえで必要ない）。したがって、病的なニューロン集団３１のニューロン活動の位相が、直接的な刺激によって制御される。病的なニューロン集団３１は刺激要素１２〜１５を介して複数の異なる点において刺激されるため、刺激２２が刺激要素１２〜１５によって時間遅延される（または位相シフトされる）ように印加されるという点において、図１に示す病的なニューロン集団３１のサブ集団３２〜３５のニューロン活動のそれぞれの位相が、異なる時点においてリセットされる。結果として、そのニューロンが以前は同期して活性化され、周波数および位相が同じであった病的なニューロン集団３１が、異なる位相を有する複数のサブ集団に分割される。例えば、刺激要素１２がサブ集団３２を刺激し、刺激要素１３がサブ集団３３を刺激し、刺激要素１４がサブ集団３４を刺激し、刺激要素１５がサブ集団３５を刺激する。ニューロンは、位相のリセット後にもサブ集団３２〜３５それぞれにおいて、依然として同期しており、同じ病的な周波数で依然として発火するが、サブ集団３２〜３５はそれぞれ、各刺激要素３２〜３５が生成する刺激２２により与えられたニューロン活動に関連して当該位相を有する。これは、個々のサブ集団３２〜３５のニューロン活動がそれぞれの位相のリセット後にも、同じ病的な周波数において近似的な正弦曲線を依然として有するももの、位相が異なることを意味する。
【００２３】
上述したように、刺激要素１２〜１５は、刺激２２によって異なるサブ集団を刺激する。しかしながら、これに関連して、これは必ずしも分離性のサブ集団、すなわち、互いから完全に離れているサブ集団の事例である必要はない。刺激要素１２〜１５によって刺激されるサブ集団は、互いに重なり合っていてもよい。
【００２４】
ニューロン間に病的な相互関係が存在することにより、刺激によって発生した少なくとも２つのサブ集団が存在する状態は安定的ではなく、ニューロン集団３１全体としては、ニューロンが無相関に発火する完全な脱同期状態に急速に近づく。したがって、刺激２２を時間オフセットさせて（または位相シフトして）印加した直後には、望ましい状態、すなわち完全な脱同期は得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期未満の内に、そのような状態になる。
【００２５】
刺激の有効性を説明するための１つの理論は、最終的に所望される脱同期化が、ニューロン間の相互関係が病的に高まることによってのみ可能にされるという事実に基づく。病的な同期の役割を担う自己組織化プロセスが利用される。これには、集団３１全体が、異なる位相を有するサブ集団３２〜３５に分割された後に、脱同期化が行われるという効果もある。これとは対照的に、ニューロンの相互関係が病的に高まらなければ、脱同期化は行われない。
【００２６】
さらに、障害のある神経回路網の結合性の認識は、ＣＲ刺激によって達成することができ、それによって、長続きする治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス的転換は、神経疾患または精神病の有効な治療において非常に重要である。
【００２７】
ＣＲ刺激において、刺激２２は通常、いわゆる系列（sequence）の一部として、異なる時間に脳および／または脊髄３０の異なる部位に印加される。刺激は、系列中の異なる刺激部位それぞれにつき厳密に１回実行される。すなわち、上記例においては、系列内で厳密に１回、サブ集団３２〜３５がそれぞれ刺激される。例えば刺激サイクルによりＣＲ刺激の系列が低速で変化するＣＲ刺激は、広範な刺激レベルにわたって、系列が固定または高速で変化するＣＲ刺激よりも優れている。非常に低い刺激レベルの範囲において、ＣＲ刺激は、系列の変化の有無および様子とは無関係に、長続きする治療効果を生成しない。
【００２８】
非常に低い刺激レベルの高速で変化する系列がＣＲ刺激に適用された場合は、刺激の下で非同期化効果が発生するが、これは通常、刺激の終了後に長くは続かない。系列が固定または低速で変化するＣＲ刺激では、刺激中も刺激後も、非常に低い刺激レベルでは通常、非同期化効果が発生しない。
【００２９】
本発明は、以下のような驚くべき観察に基づく。明らかにそれ自体が高速で変化する系列による非同期化刺激を伴うエポックは、低刺激レベルにおいて長続きする非同期化効果を一切持たないものの、高刺激レベルの低速で変化する系列による非同期化刺激を伴うエポックとの組み合わせにより、より高い刺激レベルでの（固定、高速変化、または低速変化系列による）非同期化刺激を伴う２つの連続エポックにより実現される効果と少なくとも同等あるいは大幅に優れた長続きする非同期化効果をもたらす。
【００３０】
本発明では、低刺激レベルの高速で変化する系列を伴う第１の段階および高刺激レベルの低速で変化する系列を伴う第２の段階において刺激が発生する２段階刺激を連続して使用する。刺激ユニット１１は、２つの異なる刺激モード（または、動作モード）で動作することにより、これら２段階を実現可能である。制御ユニット１０は、第１の時間間隔の少なくとも７５％の時間において、刺激ユニット１１を第１の刺激モードで動作させる。第１の刺激モードにおいて、制御ユニット１０は、刺激要素１２〜１５が刺激２２の系列を繰り返し生成するとともに、当該第１の刺激モードにおける刺激２２のレベルが所定の刺激レベル以下の状態で、系列内で刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序が、連続して生成される最大５系列にわたって一定であり、その後変更されるように、刺激ユニット１１を制御する。第１の時間間隔には、第２の時間間隔が続く。特に、第２の時間間隔は、第１の時間間隔の直後に中断なく後続し得る。制御ユニット１０は、第２の時間間隔の少なくとも７５％の時間において、刺激ユニットを第２の刺激モードで動作させる。第２の刺激モードにおいて、制御ユニット１０は、刺激要素１２〜１５が刺激２２の系列を繰り返し生成するとともに、系列内で刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２５系列にわたって一定であり、その後変更されるように、刺激ユニット１１を制御する。第２の刺激モードにおける刺激２２のレベルは、上記所定の刺激レベルの少なくとも１．３倍に等しい。
【００３１】
上述の刺激形態は十分に安定しているため、刺激ユニット１１が第１の時間間隔の７５％の時間だけ第１の刺激モードで動作し、第２の時間間隔の７５％の時間だけ第２の刺激モードで動作すれば、所望の刺激有効性に対して十分である。また、各時間間隔における第１および第２の刺激モードの動作時間は、当然のことながら長くなる可能性がある。例えば、刺激ユニット１１は、第１の時間間隔すべてにおいて第１の刺激モードで動作可能であるとともに、第２の時間間隔すべてにおいて第２の刺激モードで動作可能である。刺激ユニット１１が第１の時間間隔に第１の刺激モードで動作しておらず、第２の時間間隔に第２の刺激モードでも動作していない期間は、特に、本願に記載の刺激と異なる刺激が発生しない可能性もあるし、発生する可能性もある。
【００３２】
患者は、第１の刺激モードから第２の刺激モードへの急激な変化を実行するのではなく、一例として図２に示すように、分割して実行するのが好都合となり得る。第１の刺激モードのしきい値を下回る刺激レベルから第２の刺激モードのしきい値を上回る刺激レベルへの急激な変化は、非常に不快（例えば、苦痛）となる可能性がある。この遷移をより快適にするため、第１の時間間隔から第２の時間間隔への遷移の一部として２つの刺激モード間で切り替えを行う習熟効果を利用することができる。副作用（例えば、痛み）の程度は、刺激レベルのみならず、刺激の印加継続時間によっても決まる。副作用の開始は、第２の刺激モードにおいて短いエポックを適用することにより、大幅に弱めることができる。習熟効果が生じれば、長期間にわたって後で印加される第２の刺激モードにおける副作用は、分割遷移なしの場合よりも小さくなり得る。第１および第２の刺激モード間の切り替え間の継続時間は、送信の一部として変化する可能性があり、例えば、一例として図２に示すように長くなり得る。
【００３３】
第１および第２の刺激モードにおける刺激の実施形態を図３Ａおよび図３Ｂに示す。
【００３４】
図３Ａは、４つの刺激要素１２〜１５が第１の刺激モードにおいて、高速変化する刺激２２の系列を繰り返し生成するＣＲ刺激を示している。刺激要素１２〜１５によって生成される刺激２２は、図３Ａにおける時間ｔに対して互いの間で印加される。系列は、連続するサイクルを含む所定の時間パターンにおいて生成される。個々のサイクルは、図３Ａにおける破線によって互いから線引きされている。各サイクルは、長さＴｓｔｉｍを有する。刺激が発生する各サイクルにおいて、刺激要素１２〜１５は、刺激２２の厳密に１つの系列を生成し、各刺激要素１２〜１５は、厳密に１つの刺激２２を生成する。すなわち、本例における各系列は、特にそれぞれ異なる刺激チャネル１２〜１５において生成される一連の４つの時間遅延した刺激２２を含み、時間遅延が特に、刺激２２の開始時間に関連し得る。各サイクルの始まりにおいて、刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序は、本例においては変化している。刺激２２を象徴する、図３Ａに示すバーの異なる中身が、順序の変動を示している。刺激要素１２〜１５は、例えば、図３Ａに示す第１のサイクルにおいては、順序１５−１２−１４−１３において刺激２２を生成する。第２のサイクルにおける順序は１５−１３−１４−１２であり、第３のサイクルにおける順序は１２−１５−１４−１３である。
【００３５】
上述の通り、系列は、順次生成される最大５系列にわたって同じままであり、その後にのみ変更されると仮定することができる。さらに、系列の変化は、一定のリズムで発生し得る。すなわち、変化は常に、例えばｉＭｏｄｅ＿１サイクル後に発生するが、ｉＭｏｄｅ＿１は１〜５の整数である。あるいは、系列が変化する前のサイクル数は、確率論的もしくは決定論的ルールまたは確率論的・決定論的混合ルールに応じて決まり得る。
【００３６】
一実施形態によれば、系列ごとに刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序のみが、図３Ａに示すＣＲ刺激において変更される。すべての他の刺激パラメータは、ＣＲ刺激中に一定のままにすることができる。
【００３７】
系列の変更は、例えば、確率的もしくは決定論的に、または、確率的と決定論的との混合的に行うことができる。
【００３８】
ＣＲ刺激は、第１の刺激モードにおいて連続して発生すると仮定することができる。すなわち、刺激２２の系列が常に連続サイクルで生成されると仮定することができる。あるいは、ＣＲ刺激、特に、全サイクルにおいて、中断が観察される可能性もある。したがって、連続するｎＭｏｄｅ＿１サイクルの間は刺激２２を生成可能であるが、後続のｍＭｏｄｅ＿１サイクルの間は、病的に同期した振動性のニューロン活動を非同期化するように設計された刺激２２が生成されない。ここで、ｎＭｏｄｅ＿１およびｍＭｏｄｅ＿１は、非負整数である。刺激を伴うｎＭｏｄｅ＿１サイクルおよび刺激を伴わないｍＭｏｄｅ＿１サイクルのパターンは、周期的に継続し得る。図３Ａに示す例示的な刺激形態には、ｎＭｏｄｅ＿１＝３およびｍＭｏｄｅ＿１＝２が当てはまる。
【００３９】
病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するようにされていない異なる刺激が、特に刺激ユニット１１を使用して刺激中断の間に印加されることが考えられる。あるいは、刺激ユニット１１は刺激中断の間は刺激を一切生成しない。
【００４０】
所定数ｉＭｏｄｅ＿１の系列の後に系列が変化すると仮定されることを条件として（ｉＭｏｄｅ＿１≦５０）、一実施形態によれば、刺激を一切有しないサイクルはカウントされない。すなわち、この実施形態では、刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序の変更は、刺激２２のそれぞれの系列がｉＭｏｄｅ＿１サイクルにおいて実際に印加されたときにのみ行われる。
【００４１】
４つの刺激要素１２〜１５の各々が、図１に示す病的なニューロン集団３１のサブ集団３２〜３４のそれぞれを刺激する。系列が一定である最大５サイクルの間、刺激２２は、４つの刺激要素１２〜１５のうちの各々によって周期Ｔｓｔｉｍで周期的に印加される。刺激２２は、それぞれの刺激されるサブ集団のニューロン活動の位相リセットをもたらす。本実施形態では、４つの刺激要素１２〜１５がＣＲ刺激に使用されるため、系列内で異なる刺激要素によって直後に生成される刺激２２間の時間遅延はさらにＴｓｔｉｍ／４になる。刺激に使用されるＰ個の刺激要素の一般的事例について、系列内で異なる刺激要素によって直後に生成される刺激２２間の時間遅延はさらにＴｓｔｉｍ／Ｐになる（例えば最大±５％、±１０％または±２０％分のこの値からの逸脱も可能である）。時間遅延Ｔｓｔｉｍ／Ｐは、刺激２２の初期時点に関係し得る。異なる刺激要素によって生成される刺激２２は、異なる開始時点を除いて同一であり得る。
【００４２】
一方において、１サイクルの継続時間を示す周期Ｔｓｔｉｍと、他方において、変化しない系列およびそれぞれの刺激要素１２〜１５により生成される刺激２２が繰り返される周期とは、病的に同期した振動性のニューロン活動を伴うニューロン集団３１の病的な振動の平均周期に近いこと、または、平均周期から最大±５％、±１０％、もしくは±２０％だけ異なることが考えられる。周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは一般的に１〜３０Ｈｚの範囲内である。刺激されるべきニューロン集団３１の病的な振動の周期は、例えば、ＥＥＧによって測定することができる。しかしながら、病的な振動の周期について、処置されるべきそれぞれの疾患に関係する教科書値または経験値を使用することも可能である。
【００４３】
例えば、位相リセット刺激２２は、個々の刺激であってもよく、または、集合刺激であってもよい。各刺激２２は、例えば、２〜１００、特に２〜１０の個々のパルスから成るパルス列を含むことができる。パルス列中の個々のパルスは、５０〜５００Ｈｚの範囲内、特に、１００〜１５０Ｈｚの範囲内の周波数において中断することなく繰り返される。パルス列の各パルスは、同一であり得る。
【００４４】
刺激２２のレベルすなわち刺激２２の振幅は、第１の刺激モードにおける所定の刺激レベル以下である。この所定の刺激レベルは、特に、刺激２２が刺激中にのみ非同期化効果を有するものの、非同期化効果が消失する所定の刺激レベルを超えない刺激レベルの刺激２２による刺激の終了よりも長くすなわち刺激の終了後までは続かない点において、しきい値以下となり得る。
【００４５】
一般的に、刺激ユニット１１は、任意の所望の数Ｌの刺激要素（Ｌ≧２）を含むことができるが、刺激において必ずしもＬ個すべての刺激要素が使用される必要はなく、例えば、Ｌ個の刺激要素のうち選択されるＰ個のみが刺激２２を生成することもできる（２≦Ｐ≦Ｌ）。Ｐ個の刺激要素の各々によって、Ｐ！個の可能な異なる系列がもたらされ、これらの系列の各々においてＰ個の刺激要素の各々が、正確に１つの刺激２２を生成する。Ｐ！個のすべての可能な系列を刺激に使用すること、または、Ｐ！個の可能な系列の集合から刺激のための部分集合を選択することが考えられる。この部分集合は、確率的規則もしくは決定論的規則、または、確率的と決定論的との混合規則に従って時間的に変化することもできる。系列の進行は、ランダムも可能であるし、刺激の開始前または刺激中にも固定可能である。
【００４６】
ニューロン集団３１は、第１の刺激モードにおける刺激によって、より高い刺激レベルの低速で変化する系列を伴う第２の刺激モードにおける後続の刺激を大幅に需要可能な状態となる。
【００４７】
第２の刺激モードにおける刺激は、系列が変化する前のサイクル数および刺激レベルを除いて、図３Ａに関連して先に説明した第１の刺激モードにおける刺激と同じ構成を有し得る。第１の刺激モードの刺激に対する第２の刺激モードの刺激の相違点については、図３Ｂを参照して以下に説明する。
【００４８】
図３Ｂは、４つの刺激要素１２〜１５が第２の刺激モードにおいて、低速変化する刺激２２の系列を繰り返し生成するＣＲ刺激を示している。ある系列内で刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序は、順次生成される少なくとも２５系列にわたって一定に保たれ、その後にのみ変化する。さらに、例えば第２の刺激モードにおいて、同じ系列の繰り返しを増やすとともに、連続して生成される少なくとも３０または少なくとも３５系列にわたって、サイクル当たりに刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序を保つことも考えられる。この点については、図３Ｂにおいて例示のため、系列が２５未満の系列後に変化済みであることを再び指摘しておく必要がある。ただし、これは、図３Ａと比較して低速な系列変化を簡単に表すものとのみ了解されるものとする。
【００４９】
第２の刺激モードにおける系列の変化は、一定のリズムで発生し得る。すなわち、変化は常に、ｉＭｏｄｅ＿２サイクル後に発生し、ｉＭｏｄｅ＿２≧２５が当てはまる。あるいは、系列が変化する前のサイクル数は、確率論的もしくは決定論的ルールまたは確率論的・決定論的混合ルールに応じて決まり得る。
【００５０】
第１の刺激モードにおける刺激と同様に、系列当たりに刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序は、第２の刺激モードにおける刺激においてのみ変化し得る。その他の刺激パラメータはすべて、刺激中に一定のままとなり得る。
【００５１】
系列の変化は、例えば確率論的もしくは決定論的または確率論と決定論との混合として発生し得る。
【００５２】
ＣＲ刺激は、第２の刺激モードにおいて連続して発生し得る。すなわち、刺激２２の系列が常に連続サイクルで生成される。あるいは、ＣＲ刺激、特に、全サイクルにおいて、中断が観察される可能性もある。したがって、連続するｎＭｏｄｅ＿２サイクルの間は刺激２２を生成可能であるが、後続のｍＭｏｄｅ＿２サイクルの間は、病的に同期した振動性のニューロン活動を非同期化するように設計された刺激２２が生成されない。ここで、ｎＭｏｄｅ＿２およびｍＭｏｄｅ＿２は、非負整数である。刺激を伴うｎＭｏｄｅ＿２サイクルおよび刺激を伴わないｍＭｏｄｅ＿２サイクルのパターンは、周期的に継続し得る。図３Ｂに示す例示的な刺激形態には、ｎＭｏｄｅ＿２＝３およびｍＭｏｄｅ＿２＝２が当てはまる。第２の刺激モードのｎＭｏｄｅ＿２およびｍＭｏｄｅ＿２の値は、第１の刺激モードのｎＭｏｄｅ＿２またはｍＭｏｄｅ＿２の値と同一にすることができるものの、同一である必要はない。
【００５３】
刺激の中断時は、特に刺激ユニット１１を用いることにより、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑えるように構成されていない異なる刺激が印加されることも考えられる。あるいは、刺激ユニット１１は、刺激の中断時に刺激を一切生成しない。
【００５４】
一実施形態によれば、所定数ｉＭｏｄｅ＿２の系列（ｉＭｏｄｅ＿２≧２５）後の系列の変化を仮定することを条件とするなら、刺激のないサイクルは計数されない。すなわち、本実施形態において、刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序の変化は、ｉＭｏｄｅ＿２サイクル中に刺激２２の各系列が実際に印加された場合にのみ発生する。
【００５５】
刺激２２のレベルすなわち刺激２２の振幅は、第２の刺激モードにおける所定の刺激レベルの少なくとも１．３倍に等しい。特に、刺激２２のレベルをこのように高くできることから、総刺激時間すなわち第１および第２の時間において刺激２２が印加されるならば、明確に長続きする治療および／または非同期化効果が実現されることになる。一実施形態によれば、第２の刺激モードにおける刺激レベルの下限は、上記所定の刺激レベルの１．３倍よりも大きく、当該所定の刺激レベルの１．５倍〜１．７倍に等しい。刺激２２が電流制御刺激２２の場合、刺激レベルは、刺激２２の電流によって与えられる。光学的刺激２２の場合、刺激レベルは、刺激２２の光度となり得る。
【００５６】
本明細書に記載の２段階刺激において、刺激レベルは、有効性の喪失も制限もなく測定される。第１の段階すなわち第１の刺激モードにおいては、しきい値以下の刺激レベルで十分なため、不要な影響を大幅に抑えることができる。ニューロン集団３１は、第１の刺激モードにおける刺激によって、第２の刺激モードの第２の段階において後で実行される刺激をより大幅に需要可能な状態となる。結果として、２段階刺激によれば、副作用および他の不要な影響を同時に抑えつつ、刺激効果を向上させることができる。
【００５７】
２段階刺激の基礎をなす原理すなわち高速で変化する系列を伴う上流の刺激による低速で変化する系列を伴う刺激の非同期化効果の増幅は、高速で変化する系列を伴う刺激のしきい値以下の刺激レベルにだけは当てはまらない。２段階刺激の効果はむしろ、強度および継続時間が同じＣＲ刺激のその他すべての異形よりも、しきい値以上の第１の段階について少なくとも高くなる傾向にある。ただし、しきい値以上の刺激レベルの第１の段階の場合は、しきい値以下の刺激の使用により副作用および他の不要な影響が回避または少なくとも抑制され得るという特別な利点がなくなる。
【００５８】
図１に示す、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１は、いわゆる「開ループ」刺激、すなわち、刺激のフィードバックおよび／または制御に使用されるセンサを用いない刺激を行う。
【００５９】
図４は、閉ループ刺激を行うことができる、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置２を概略的に示している。装置２は、図１に示した装置１のさらなる発展形態であり、まさに装置１と同様に、装置１の上述した制御ユニット１０および刺激ユニット１１と同じ機能および特性を有する制御ユニット１０および埋め込み可能刺激ユニット１１を含む。
【００６０】
装置２は、測定ユニット１６をさらに備える。刺激２２によって達成された刺激の効果が、測定ユニット１６を用いて測定される。測定ユニット１６は、患者において測定される１種類または複数種類の測定信号２３を記録し、必要に応じて測定信号２３を電気信号２４に変換し、電気信号２４を制御ユニット１０に供給する。特に、刺激される対象領域、または対象領域に関連付けられる領域内のニューロン活動を、測定ユニット１６によって測定することができ、この領域のニューロン活動は対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係がある。ニューロン以外の活動、例えば筋活動、または自律神経系の活性化も、これらが対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係があるならば、測定ユニット１６によって測定することができる。
【００６１】
測定ユニット１６は、特に、病的な振動性の活動の振幅の増大または減少を明確に示すことを可能にする１つまたは複数のセンサを含む。
【００６２】
センサとしては、非侵襲性のセンサ、例えば、連続的または間欠的に使用される脳波記録（ＥＥＧ）電極、筋電図検査（ＥＭＧ）電極または脳磁図（ＭＥＧ）センサを使用することができる。また、加速度計もしくはジャイロスコープによって、または、表皮抵抗の測定により自律神経系の活性化を間接的に測定することによって、振戦、無動、またはてんかんの発作のような特徴的な運動パターンを検出することによって、ニューロン活動を判定することもできる。患者によってポータブルデバイス、例えばスマートフォンに入力することができる精神状態値も、刺激の有効性をモニタリングするために使用することができる。また、このような精神状態値は、短い質問を用いて決定することも可能である。
【００６３】
代替的に、センサを患者の身体に埋め込むことができる。例として、上皮質電極、例えば局部電位を測定するための脳深部電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、および、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、例えば、侵襲性センサとして機能することができる。局部電位を測定するための深部電極はまた、構造的に組み合わされることもでき、または、さらには刺激に使用される深部電極と同一であってもよい。
【００６４】
制御ユニット１０は、信号２４を処理し、例えば信号２４を増幅および／またはフィルタリングすることができ、処理した信号２４を分析する。制御ユニット１０は、刺激２２の印加に応答して記録される測定信号２３を使用して、刺激の有効性をチェックする。
【００６５】
特に、測定ユニット１６が記録した測定信号２３を参照して、明確な非同期化もしくは大きく改善した臨床所見または患者の精神状態の明確な改善が見極められたら直ちに、特に制御ユニット１０を利用して、第１の刺激モードから第２の刺激モードに切り替えることができる。特に、制御ユニット１０に結合され、患者および／または処置医が操作可能であるとともに、第１の刺激モードから第２の刺激モードへの切り替えが可能な入力ユニットを設けることができる。
【００６６】
刺激の有効性は、特に、しきい値の比較によってチェックすることができる。刺激の有効性を判定する目的にどの信号が使用されるかに応じて、しきい値の比較の結果が異なる。例えばニューロンの病的な同期を測定ユニット１６のセンサ（例えば、ＥＥＣ電極または深部電極）を介して（ＬＦＰ信号として）測定する場合、経験によれば、刺激なしの状況と比較して同期が所定の値（例えば、少なくとも２０％）だけ低下するならば、刺激の有効性が十分であると判定するとともに、第１の刺激モードから第２の刺激モードに変更する上で十分である。ただし、第１の刺激モードにおいてより長く、より低い刺激レベルで刺激する場合には、より大きな値（例えば、５０％以上）を選択することができる。
【００６７】
臨床所見の改善は、熟練者に馴染みのある臨床中核または質問の通常の変更によって判定される。このため、教科書で知られている値（例えば、「臨床上最小限に関連する変更」の場合のΔＳまたは２×ΔＳ等のより大きな値）が用いられる。
【００６８】
第１の刺激モードから第２の刺激モードへの切り替えを決定する上述の規則のほか、より遅い時間スケールで作用する別の規則を設けることができる。所定の時間（例えば、１時間）にわたって治療が有効となる場合は、刺激がオフにされる。このプロセスにおいては、上述の通りに治療の有効性が測定されるが、治療の有効性が十分となるしきい値は、ユーザが予め設定可能である（例えば、最初の同期から８０％の低下）。これらのしきい値を所定の時間（例えば、６０ｓ）にわたって再び超えた場合および／または患者が報告する精神状態がもはや十分な改善となっていない場合は、上述の通り、２段階刺激が再開される。
【００６９】
所望の刺激有効性の実現に要する第１の時間間隔および第２の時間間隔の長さの値は、測定ユニット１６を利用することにより、各患者について推定可能である。その後、測定ユニットのない装置１での適用にこの情報を使用可能である。一般的に、第１および第２の時間間隔の長さは、分または時間の範囲にすることができる。
【００７０】
さらに、一実施形態によれば、第１および第２の刺激モードにおいて刺激レベルの上下限が生成される所定の刺激レベルは、測定ユニット１６を利用して決定することができる。また、装置１での適用において、この情報を後で使用可能である。所定の刺激レベルを決定するため、刺激ユニット１１は、例えば第１の刺激モードで動作し、ゼロから始まって大きな効果すなわち刺激の終了後に再び消滅してしまう刺激されたニューロン集団３１の同期の抑制が得られるまで、刺激２２のレベルが長い間上昇する。上記所定の刺激レベルは、例えば刺激されたニューロン集団の同期の抑制が始まる刺激レベルを下側のレベルが表し、例えば上限が上記刺激レベルの１．１倍である範囲から選択されるように取得された刺激レベルから導出可能である。
【００７１】
装置１および装置２の個々の構成要素、特に、制御ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１６は、構造的に互いに分けることができる。したがって、装置１および装置２はシステムとして理解することもできる。制御ユニット１０は、その作業を行うためのプロセッサ、例えばマイクロコントローラを含むことができる。本明細書において説明されている、刺激プロセスは、ソフトウェアコードとして、制御ユニット１０と関連付けられるメモリ内に記憶することができる。
【００７２】
刺激ユニット１１、例えば脳ペースメーカであってもよく、この事例においては、１つまたは複数の埋め込み可能電極、例えば深部電極、および、任意選択でそれらの間に接続されている接続ケーブルを有する。刺激ユニット１１の電極は、一般的には、絶縁電極シャフトと、電極シャフト内に導入されている複数の刺激接触面とを備える。
【００７３】
図５は、本発明の実施形態による、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの侵襲的電気刺激のための装置４０を概略的に示している。装置４０は、患者の脳内に埋め込まれており、ケーブルを介してコネクタ４４に接続されている２つの電極４１、４２を備える。コネクタ４４は、次いでケーブル４５を介して制御ユニット４６に接続されている。装置４０は、上述した装置１および２の機能を有することができる。
【００７４】
神経組織の光学刺激のための埋め込み可能刺激ユニットが知られている。例えば、レーザ、レーザダイオードまたはＬＥＤのような光源が、複数の光導波路を備えるファイバ束の入力に対する光結合によって分散される光ビームを生成することができる。この過程において、制御ユニットは、例えば、個々の光パルスまたは一連の光パルスが、ファイバ束のうちのいずれのファイバに結合されるかの時点を事前に規定する。ファイバ束の個々のファイバの減結合点、すなわち、ファイバの終端部は、患者の脳または脊髄内の対象領域中の異なる点にある。したがって、光は、制御ユニットによって事前に規定されている時間系列において対象領域の異なる部位を刺激する。しかしながら、神経組織の直接的な光学刺激に適した、異なる埋め込み可能刺激ユニットも使用されてもよい。
【００７５】
上述したように、ＣＲ刺激において、刺激２２は、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。個々の刺激２２の位相リセットは、測定ユニット１６によって記録される測定信号２３によってチェックすることができる。そのような試験は、実際の２段階神経刺激の前に行うことができる。
【００７６】
この目的のために、ｊ番目の刺激チャネルを介して刺激されるサブ集団の活動を十分に表す信号が、測定ユニット１６のセンサを介して測定される。この信号は、非侵襲的測定を介して、例えばＥＥＧもしくはＭＥＧ電極を介してサブ集団から直接的に、または、侵襲的測定、例えば、埋め込み電極を介して、表面ＥＥＧとしてまたは深部電極を介した局部電位として、得られる。また、信号は、刺激されたサブ集団の活動と相関する値の測定を介して間接的に決定することもできる。例えば、このサブ集団に対して密に結合された別のニューロン集団のニューロン活動のＥＥＧ／ＭＥＧ／ＬＦＰ信号、または関連する筋電図検査信号、加速度計信号、もしくはジャイロスコープ信号がこの目的に適している。
【００７７】
ニューロン信号は一般的に、複数の異なる周波数帯域における律動的活動を含むため、そのような事例において、例えば、バントパスフィルタリングもしくはウェーブレット分析または経験的モード分解によって、ｊ番目の刺激チャネルによって刺激されるサブ集団の病的な振動性の活動を表す信号ｘｊ（ｔ）を決定することが有利である。
【００７８】
位相リセットをチェックするための、ほんの少しだけ複雑な手順は、平均刺激応答を決定することを含む。同一の刺激パラメータを有する刺激が、この目的のために時刻τ１、τ２、．．．、τｌにおいて印加される。個々の刺激間の間隔τｋ＋１−τｋは、過渡効果を回避するために、十分に大きく、ランダム化されるべきである、すなわち、一定であるべきでない（非特許文献４参照）。間隔τｋ＋１−τｋは、一般的に、病的な振動の平均周期の少なくとも１０倍、好ましくは１００倍の範囲内であるべきである。すべてのｌ個のテスト刺激にわたって平均された刺激応答は、以下の式に従って計算される。
【数１】
0006749943.tif 000002
【００７９】
個々の刺激間の間隔τｋ＋１−τｋが十分に大きければ、刺激前範囲、すなわち、それぞれの刺激を印加する前の範囲内で、平均刺激応答は得られない（非特許文献４参照）。平均刺激応答を検出することができるとき、すなわち、ゼロとは異なる刺激応答が刺激後範囲、すなわち、ｔ＞０の範囲内で見出されるときに、位相リセットを決定することができ、ｔ＝０は、それぞれの刺激の開始時刻を表す。これは、視覚検査によって判定することができる。これは、
【数２】
0006749943.tif 000003
または
【数３】
0006749943.tif 000004
の刺激前分布が観察され、特性しきい値、例えば、
【数４】
0006749943.tif 000005
の刺激前分布の９９パーセンタイルまたは単純にその最大値が決定されるという点において、装置２、特に制御ユニット１０によって行うこともできる。ここで、例えば、刺激後応答の量が、原則的にまたは所定の最小時間、例えば、２０ｍｓにわたってこの特性しきい値を超える場合、ゼロとは異なる平均応答が存在する。この場合、位相リセットが存在し得る。すなわち、刺激強度は、刺激後応答がゼロラインと異なるまでの程度に増大される必要があることになる。単純であるが、実際に証明されている、本明細書において提示されている方法に加えて、当業者に知られている他の統計テストを、信号分析に使用することができる。
【００８０】
刺激の効果が位相リセットをもたらすか否かを調査するための、より正確で、ただしより複雑な変形形態が、位相の分析によってもたらされる。この目的のために、ｘｊ（ｔ）の位相ψｊ（ｔ）が決定される。これは、病的な振動性の活動を表し、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって決定される信号からのヒルベルト変換によって行われる。経験的モード分解は、バンドパスフィルタリングと比較すると、複数の異なる周波数範囲において生理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に決定することを可能にする（非特許文献５参照）。経験的モード分解と、後続するヒルベルト変換との組み合わせは、ヒルベルト−ファン変換と称される（非特許文献６参照）。位相ψｊ（ｔ）はまた、ウェーブレット分析によって決定することもできる。
【００８１】
特定の時間の後に位相ψｊ（ｔ）が刺激（ｔ＝０における刺激開始において）によって好ましい値にセットされるとき、位相リセットが存在する。すなわち、｛ψｊ（τｋ＋ｔ）｝ｋ＝１，．．．，ｌ、すなわち、ｌ個の刺激応答から取得される位相ψｊ（ｔ）の値の分布は、（ｔ＝０におけるバースト開始に対する）時刻ｔにおいてクラスタ点を有する。分布が（ピークである）クラスタ値を有することが実証され得る異なる方法が、当業者には認識される。一般的な方法は、循環平均値によって位相リセット指数ρ（ｔ）を決定することである。
【数５】
0006749943.tif 000006
【００８２】
ρ（ｔ）が、例えば、（ある時点において、または、例えば２０ｍｓ幅の小さい時間窓内で）ρ（ｔ）の刺激前分布の最大値または９９パーセンタイルを超えるときに、位相リセットが存在する。
平均応答
【数６】
0006749943.tif 000007
を使用する分析はそれ自体、実際に十分に証明されている。
【００８３】
以下では、本明細書に記載されている本発明を使用して達成することのできる効果について、図６〜図９のシミュレーションの結果を参照しながら説明する。シミュレーションは、２００個のニューロンから成るネットワークに基づき、すべてのニューロンが、互いの間に興奮性の高い短距離結合および弱い抑制的な長距離結合を有する。ネットワーク内のシナプスの結びつきの強度は、ＳＴＰＤ（スパイクタイミング依存可塑性）規則に従って変化し得る。最初に強く結合されているネットワークは、高度に同期したニューロン活動をもたらす。
【００８４】
図６および図７に示すシミュレーションの場合、各ＣＲ刺激は、ｔ＝０ｓで開始し、ｔ＝６４ｓで終了とした。ネットワークの活動は、最大ｔ＝１２８ｓすなわち刺激の終了後６４ｓまで調べられる。ＣＲ刺激の間は、刺激が連続的すなわち中断が観察されるサイクルなく発生した。
【００８５】
図６および図７の上行の図はそれぞれ、異なる時間間隔において個々のニューロンが発火するタイミング（ＣＲ刺激の印加前、印加中、および印加後）を示している。左側の列は、ＣＲ刺激の開始直前８０ｍｓのニューロン活動を示している。真ん中の列は、ＣＲ刺激の最後８０ｍｓのニューロン活動を示しており、右側の列は、６４ｓ続く次の刺激なし時間の終了時の最後の８０ｍｓに関する。最上行の図は、ニューロン活動のラスター・プロットである。すなわち、個々のニューロンの放電がドットとして示されている。最下行の図はそれぞれ、各時間中の１ｍｓ内に同時に発火するニューロンの数を示している。
【００８６】
図６に示す状況の場合は、高速で変化する系列およびしきい値以下の刺激レベルを有するＣＲ刺激（ＲＶＳ）を使用した。刺激レベルとしては、Ｋ＝０．１０を選択した。図７に示すシミュレーションの場合は、低速で変化する系列およびしきい値以上の刺激レベルを有するＣＲ刺激（ＳＶＳ）を使用した。刺激レベルはＫ＝０．１５に等しく、新しい系列の適用前に各系列を１００回繰り返した。図６および図７のＣＲ刺激の印加前のネットワークは、同じ開始状態であった。
【００８７】
図６の真ん中の列が示すように、低刺激レベルの高速で変化するＣＲ刺激は、ＣＲ刺激中に同期の程度が低下し、ＣＲ刺激の終了後に再び大きく増大する大きな効果を得るのに十分である。ただし、図７に示す高刺激レベルの低速で変化するＣＲ刺激を単独で使用しても、長期間の非同期化は一切得られない。
【００８８】
図６および図７のＣＲ刺激を互いに組み合わせて、図８に示す刺激を得た。図８において、左から１番目の列は、ＣＲ刺激の開始直前最後の８０ｍｓのニューロン活動を示している。２番目の列は、高速で変化する系列およびしきい値以下の刺激レベルを伴うＣＲ刺激の最後の８０ｍｓのニューロン活動を示している。３番目の列は、低速で変化する系列およびしきい値以上の刺激レベルを伴うＣＲ刺激の最後の８０ｍｓのニューロン活動を示している。４番目の列は、６４ｓ続く次の刺激なし時間の終了時の最後の８０ｍｓに関する。また、図６および図７と同じ刺激パラメータを使用した。
【００８９】
驚くべきことに、高速で変化する系列および低速で変化する系列を伴うＣＲ刺激を連続して印加することにより、ＣＲ刺激の終了後６４ｓ続く刺激の有効性が得られることが分かった。
【００９０】
ネットワークの開始状態および連続する系列の順序が非同期化に影響を及ぼすため、ネットワークの開始状態および系列順序の１０個の組み合わせごとにシミュレーションを繰り返した。図９においては、ＣＲ法および刺激レベルＫの５つの異なる組み合わせについて、シナプス・パワーの結果的な平均値の分散Ｃａｖならびに刺激継続時間が６４ｓ（左側の２つの列）もしくは１２８ｓ（右側の３つの列）のＣＲ刺激の終了後の同期の分散Ｓをボックス・プロットとして示している。ＣＲ刺激の総継続時間は、ＴＣＲ−ｏｎと称する。結果的な分散Ｃａｖおよび分散Ｓの中央値は、ボックス（箱）中の水平線により示している。ボックスは、データの中間５０％が存在する領域に対応する。ひげは、それぞれ、データの上下２５％に対応する。白丸は、オーバーシュートを示しており、ボックス直下またはボックス外のボックスの長さの少なくとも１．５倍の値として規定されている。星は、高速で変化する系列およびしきい値以下の刺激レベルを伴う最初のＣＲ刺激ならびに低速で変化する系列およびしきい値以上の刺激レベルを伴う次のＣＲ刺激を含む２段階刺激（中間ギャップ）が統計的に、６４ｓ〜１２８ｓ続く１段階刺激よりも有効性が大幅に高くなることを示している（マン・ホイットニーの片側Ｕ検定（ｐ＜０．０５））。
【図１】
0006749943.tif 000008
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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