(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
妊娠女性が早発性子癇前症に罹患する可能性をコンピュータにより予想する方法であって、
（ａ）子癇前症の既往歴の有無、慢性高血圧の有無および腎臓病の有無を含む複数の母体因子から、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを求めるための先天的リスクをコンピュータにより計算するステップと、
（ｂ）平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および前記先天的リスクを含み、生化学的マーカーを含まない複数の患者特有の因子から、前記後天的リスクをコンピュータにより計算するステップと、
（ｃ）前記後天的リスクが予め決められた閾値を超えるか否かをコンピュータにより判定するステップと、を
含み、
前記後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］によって決定され、ここで、
Ｙ＝−０．３６３＋（２．６５３ｌｏｇ先天的リスク）＋（１２．８８×ｌｏｇ  ＭｏＭ  平均ＵｔＡ−ＰＩ）＋（２５．９１５×ｌｏｇ  ＭｏＭ平均動脈圧）であって、
ここで、前記先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］によって決定され、ここで、
Ｙ’＝−５．６１７＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．６５９）＋（慢性高血圧の場合、１．７２９）＋（腎臓病の場合、３．７６５）である、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記複数の母体因子は、子癇前症の既往歴の有無、慢性高血圧の有無および腎臓病の有無で構成される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の患者特有の因子は、平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧、および前記先天的リスクで構成される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは、可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む複数の抗血管新生蛋白は含まない、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記先天的リスクは、前記複数の母体因子の各々に対する複数のバイナリ変数の複数の係数を利用して計算され、前記複数の係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記後天的リスクは、前記複数の患者特有の因子の各々に対する複数の係数を利用して計算され、前記複数の係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記判定するステップ（ｃ）は、８０％の検出率および１０％の偽陽性率を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記判定するステップ（ｃ）は、９０％の検出率および１５％の偽陽性率を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
妊娠女性が遅発性子癇前症に罹患する可能性をコンピュータにより予想する方法であって、
（ａ）子癇前症の既往歴の有無、慢性高血圧の有無、真性糖尿病の有無、血栓形成傾向の有無、経産歴の有無および肥満度指数（ＢＭＩ）を含む複数の母体因子から、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを求めるための先天的リスクをコンピュータにより計算するステップと、
（ｂ）妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）および前記先天的リスクを含む複数の患者特有の因子から前記後天的リスクをコンピュータにより計算するステップと、
（ｃ）前記後天的リスクが予め決められた閾値を超えるか否かをコンピュータにより判定するステップと、を、
含み、
前記後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］によって決定され、ここで、
Ｙ＝０．３２８＋（２．２０５×ｌｏｇ先天的リスク）−（１．３０７×ｌｏｇＭｏＭＰＡＰＰ−Ａ）であって、
ここで、前記先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］によって決定され、ここで
Ｙ’＝−６．１３５＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．１２４）＋（慢性高血圧症の場合、１．５７１）＋（真性糖尿病の場合、０．９５８）＋（血栓形成傾向の場合、１．４１６）−（経産婦の場合、０．４８７）＋（０．０９３×ＢＭＩ）である、
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記複数の母体因子は、子癇前症の既往歴の有無、慢性高血圧の有無、真性糖尿病の有無、血栓形成傾向の有無、経産歴の有無および肥満度指数（ＢＭＩ）で構成される、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数の患者特有の因子は、妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）および前記先天的リスクで構成される、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記複数の患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは、可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む複数の抗血管新生蛋白は含まない、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記計算するステップ（ｂ）において、一つ以上のバイオマーカーのレベルもしくはその存在は、前記妊娠女性から得られた生物学的サンプルを用いて決定され、前記複数のバイオマーカーは、ＰＡＰＰ−Ａを含む、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記先天的リスクは、前記複数の母体因子の各々に対する複数のバイナリ変数の複数の係数を利用して計算され、前記複数の係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記後天的リスクは、前記複数の患者特有の因子の各々に対する複数の係数を利用して計算され、前記複数の係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、“Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｎ  ｐｒｅ−ｅｃｌａｍｐｓｉａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｗｏｍｅｎ”と題された２０１２年４月２４日に出願された米国仮特許出願整理番号６１／６３７，６３７に対する優先権を享受する権利を主張し、“Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｎ  ｐｒｅ−ｅｃｌａｍｐｓｉａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｗｏｍｅｎ”の全体は、本明細書に参照によって組み入れられる。
【０００２】
本発明は、概して、特定の因子の組み合わせを評価することによって、早発性および遅発性子癇前症（妊娠中毒症）を治療する方法、妊娠女性患者が早発性および／もしくは遅発性子癇前症になる可能性を予測し、患者をスクリーニング（選別）する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
子癇前症（ＰＥ）は、妊婦のうちの約２−３％に起きる。先進国においては、ＰＥは、集中治療室への母体の入院の主因であって、全ての妊娠に関連する死のうちの約１５％を引き起こす。さらに、ＰＥは、周産期死亡率のリスクの増加に関連し、死産の約１０％および早産の１５％の原因となる。
【０００４】
ＰＥは、概して、以前正常血圧だった女性において、懐胎２０週後の高血圧および蛋白尿によって特徴づけられるが、この定義は異なる組織間で変化する。疾病は、早発性および遅発性ＰＥと同様に、軽症、中程度、重症のＰＥへとさらに細分化される。早発性ＰＥは、最も顕著に有害事象を引き起こす病型である。正確な疫学病理学は、集中的な研究テーマであるが、多因性であると信じられている。研究は、胎児ではなく胎盤の存在が、子癇前症の罹患の原因であることを示唆している。
【０００５】
最近の研究は、種々の因子（母の既往歴、予防戦略が最も有効な期間、すなわち妊娠第一期における生物物理学的マーカー、生化学的マーカーを含む）が、個人がＰＥに罹患する可能性を評価するうえでの予測値を有することがあることを示唆している。早発性および遅発性ＰＥの予測を支援するための種々の因子の利用は、様々な成功率を有してきた。
【０００６】
従来の研究による検出率における多様性は、部分的には方法論的限界によるものであって、特に、これらの研究において評価された妊娠女性の特定の限定された個体群のためである。例えば、ある因子の予測値を調査する多くの研究は、イギリスにいる研究個体群を利用してきた。この研究個体群の選択は、結果およびデータの適用範囲に対して大きな影響を有する。なぜなら、例えば、南ヨーロッパの国々においては、肥満および慢性高血圧の率がイギリスよりも低いからである。さらには、多くの従来の研究は、妊娠第一期の後期に評価を行っており、ある測定された因子が状態の開始を予測できる程度に影響する可能性がある。
【０００７】
したがって、ＰＥ患者の適切な管理ができるだけ早く開始できるように、早発性および遅発性ＰＥの双方に対する、有効な妊娠第一期スクリーニング方法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
前述の目的などに従って、本発明は、妊娠女性患者が早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患する可能性を予測できる一意的な因子の組み合わせを識別する。これらの因子の評価は、早発性および遅発性子癇前症用のスクリーニング試験において臨床で使用することができ、当該患者に対する治療過程を潜在的に変更することができる。
【０００９】
本発明の一態様においては、妊娠女性患者を治療するための方法は、早期開始子癇前症（早発性子癇前症）に罹患する先天的リスクを決定することと、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することとを含んで提供される。
【００１０】
妊娠女性患者において早発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することは、子癇前症の既往歴、慢性高血圧および腎臓病などの種々の母体因子の評価を含んでもよい。妊娠女性患者において早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することは、平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および早発性子癇前症に罹患する先天的リスクなどの種々の患者特有の因子の評価を含んでもよい。
【００１１】
本発明に係る方法においては、早発性子癇前症に罹患する先天的リスクは、母体因子の各々に対する係数（バイナリ（二値）変数）を利用して計算され、それらの係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される。早発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、患者特有の因子の各々に対する係数を利用して計算され、それらの係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される。
【００１２】
一実施形態においては、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］によって決定され、ここでＹは−０．３６３＋（２．６５３  ｌｏｇ先天的リスク）＋（１２．８８×ｌｏｇ期待された正規中央値の倍数（ＭｏＭ）平均ＵｔＡ−ＰＩ）＋（２５．９１５×ｌｏｇＭｏＭ平均動脈圧）である。この先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］によって決定され、ここでＹ’は、−５．６１７＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．６５９）＋（慢性高血圧症の場合、１．７２９）＋（腎臓病の場合、３．７６５）として計算される。
【００１３】
本発明に係る治療方法は、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することも含む。
【００１４】
計算された後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超える場合には、妊娠女性患者に対して治療が提供されてもよい。幾つかの実施形態においては、本発明に係る方法による早発性子癇前症を検出する検出率は、少なくとも約８０％で、偽陽性率は約１０％である。他の実施形態においては、本発明に係る方法による早発性子癇前症を検出する検出率は、少なくとも約９０％で、偽陽性率は約１５％である。
【００１５】
予め決められた閾値リスクを超える後天的リスクを有すると判定された患者に対して提供される治療は、以下のうちの一つ以上を含んでもよい。つまり、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、患者に対して医薬品を投与することと、食事もしくは栄養補給における変更を実施することと、分娩を誘発することと、帝王切開を実施することと、前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすことと、血液試験の頻度を増やすことと、胎児監視の頻度を増やすことを含む。
【００１６】
本発明の一態様においては、評価される患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（生殖腺刺激ホルモン）（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）のうちの一つ以上を含まない。
【００１７】
本発明の別の態様においては、評価される患者特有の因子は、生化学マーカーを含まない。
【００１８】
本発明のさらに別の態様においては、妊娠女性患者を治療するための方法は、遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することと、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することを含んで提供される。
【００１９】
妊娠女性患者において遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することは、子癇前症の既往歴、慢性高血圧、真性糖尿病、血栓形成傾向、経産歴および肥満度指数（ＢＭＩ）などの種々の母体因子の評価を含んでもよい。妊娠女性患者において遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することは、妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）および遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクなどの種々の患者特有の因子の評価を含んでもよい。
【００２０】
幾つかの実施形態においては、母体因子、患者特有の因子もしくはその双方の判定は、患者からの生物学的サンプルを得ることをさらに含む。生物学的サンプルは、一つ以上のバイオマーカーのレベルもしくはその存在を判定するために得られてもよい。一実施形態においては、バイオマーカーはＰＡＰＰ−Ａを含む。
【００２１】
本発明に係る治療方法は、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することも含み、その予め決められた閾値リスクは、ロジスティック回帰などの統計学的解析によって生成される。
【００２２】
本発明に係る方法においては、遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクは、母体因子（バイナリ変数）の各々に対する係数を利用して計算されてもよく、それらの係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される。遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、患者特有の因子の各々に対する係数を利用して計算されてもよく、それらの係数は、ロジスティック回帰分析を利用して生成される。
【００２３】
一実施形態においては、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］によって決定され、ここでＹは０．３２８＋（２．２０５×ｌｏｇ先天的リスク）−（１．３０７×ｌｏｇＭｏＭＰＡＰＰ−Ａ）である。この先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］によって決定され、ここでＹ’は、−６．１３５＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．１２４）＋（慢性高血圧症の場合、１．５７１）＋（真性糖尿病の場合、０．９５８）＋（血栓形成傾向の場合、１．４１６）−（経産婦の場合、０．４８７）＋（０．０９３×ＢＭＩ）として計算される。
【００２４】
本発明に係る治療方法は、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することも含む。
【００２５】
計算された遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超える場合には、妊娠女性患者に対して治療が提供されてもよい。予め決められた閾値リスクを超える後天的リスクを有すると判定された患者に対して提供される治療は、以下のうちの一つ以上を含んでもよい。つまり、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、患者に対して医薬品を投与することと、食事もしくは栄養補給における変更を実施することと、分娩を誘発することと、帝王切開を実施することと、前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすことと、血液試験の頻度を増やすことと、胎児監視の頻度を増やすことを含む。
【００２６】
本発明の一態様においては、評価される患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）のうちの一つ以上を含まない。
【００２７】
他の実施形態においては、本発明は、先天的リスク、後天的リスクを決定するために本明細書で記述されるステップと、後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することとを含み、早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患する可能性について妊娠女性患者に対するスクリーニングを行う方法を提供する。さらに他の実施形態においては、本発明は、先天的リスク、後天的リスクを決定するために本明細書で記述されたステップと、後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することを含む、妊娠女性が早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患する可能性を予測する方法を提供する。
【００２８】
本発明のこれらのおよび他の態様は、図面および添付の請求項を含む本発明の以下の詳細な説明を読解した後、当業者に対して明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】研究群間の平均子宮動脈ドップラー拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）のｌｏｇＭｏＭのボックスプロット。ＰＥ：子癇前症、ＭｏＭ：期待される正規中央値の倍数。
【図１Ｂ】研究群間の平均動脈圧（ＭＡＰ）のｌｏｇＭｏＭのボックスプロット。ＰＥ：子癇前症、ＭｏＭ：期待される正規中央値の倍数。
【図１Ｃ】研究群間の妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）レベルのｌｏｇＭｏＭのボックスプロット。ＰＥ：子癇前症、ＭｏＭ：期待される正規中央値の倍数。
【図２】遅発性（細線）および早発性（太線）ＰＥに対する受信者操作特性曲線。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
広義においては、本発明は、妊娠第一期における患者から得られる因子とともに、既往歴および産歴に関連する特定の母体因子を評価するスクリーニング試験の結果に基づいて、早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患するリスクの状況で、妊娠女性患者を治療するための方法に関する。本発明は、早発性および遅発性子癇前症に罹患する可能性を予測する方法と同様に、早発性および遅発性子癇前症のリスクをスクリーニングする方法にも関連する。
【００３１】
本発明に係る方法は、計算された早発性および／もしくは遅発性子癇前症に罹患するリスクに基づいて、治療を必要とする妊娠女性患者に対する治療を提供する。早発性および遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクならびに早発性および遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクの双方を決定するための方法は、本発明に包含される。一態様においては、治療は、早発性および／もしくは遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超える場合に、患者に対して提供される。
【００３２】
本発明に係る方法は、子癇前症の全ての型およびその全ての前兆と兆候を含むように企図される。子癇前症とは、以前は血圧が正常だった女性における懐胎の２０週後の高血圧症および蛋白尿症の開始によって特徴づけられる症候群のことを称する。子癇前症のさらなる兆候は、頭痛、視覚障害、上腹部痛、血小板減少および異常肝機能を含む可能性がある。子癇前症は、重症の高血圧、重度の蛋白尿、もしくは終末器官の損傷の他の前兆および兆候が存在するときに、重症であると考えることができる。このような知見がない場合には、子癇前症は、しばしば軽症であるとされるが、中程度の子癇前症は、重症度が当該疾病の重症の病型と軽症の病型との間にある兆候を有する子癇前症のことを称する。本発明は、子癇前症に罹患するリスクにおいて高血圧の既往歴を有する患者の治療をも考慮する。
【００３３】
本明細書で使用されるように、早発性子癇前症とは、懐胎３４週前に罹患する子癇前症のことを称し、遅発性子癇前症とは、懐胎３４週以降に罹患する子癇前症のことを称する。子癇は、当該発作の原因となる他の神経障害のない状態で、子癇を有する女性における大発作の発生のことを称する。本発明は、子癇のリスクにおける患者の治療をも包含する。
【００３４】
幾つかの実施形態においては、子癇前症は、以前は血圧が正常だった女性における懐胎２０週後において、２４時間尿検体における約３００ｍｇを超えるタンパク尿とともに、４時間間隔をあけて少なくとも２回の、約１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＢＰ）および／もしくは約９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧として診断される。しかしながら、幾つかの実施形態においては、患者は、高血圧の既往歴を有する可能性もあり、慢性もしくは既存の高血圧と称されることがある。
【００３５】
早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクは、妊娠第一期の間に得ることができるか、または、妊娠前に得ることができる母体因子に基づいて、妊娠女性が早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患するリスクを記述する。一実施形態においては、母体因子は、妊娠の約８週から約１０週に得られる。
【００３６】
早発性子癇前症に罹患する先天的リスクを評価するために、母体因子は、一実施形態においては、子癇前症の既往歴、慢性高血圧および腎臓疾患を含むことがある。別の実施形態においては、母体因子は、子癇前症の既往歴、慢性高血圧および腎臓疾患で構成されてもよい。
【００３７】
遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクを評価するために、母体因子は、一実施形態においては、子癇前症、慢性高血圧、真性糖尿病、血栓形成傾向、経産歴および肥満度指数（ＢＭＩ）を含んでもよい。別の実施形態においては、母体因子は、子癇前症、慢性高血圧、真性糖尿病、血栓形成傾向、経産歴および肥満度指数（ＢＭＩ）で構成されてもよい。
【００３８】
早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、妊娠第一期の間に妊娠女性から得られうる患者特有の因子に基づいて、妊娠女性が早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患するリスクを記述する。一実施形態においては、患者特有の因子は、妊娠約８週から約１０週の間に得られる。
【００３９】
早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを評価するために、患者特有の因子は、一実施形態においては、平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および早発性子癇前症に罹患する先天的リスクを含んでもよい。別の実施形態においては、患者特有の因子は、平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および早発性子癇前症に罹患する先天的リスクで構成されてもよい。
【００４０】
一実施形態においては、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定するうえで使用される患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）は含まない。
【００４１】
幾つかの実施形態においては、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定するうえで使用される患者特有の因子は、生化学マーカーを含まない。
【００４２】
遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを評価するために、患者特有の因子は、一実施形態においては、妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）および遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクを含んでもよい。別の実施形態においては、患者特有の因子は、妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）および遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクで構成されてもよい。
【００４３】
一実施形態においては、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定するうえで使用される患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）は含まない。
【００４４】
幾つかの実施形態においては、遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することは、患者からの生物学的サンプルを得ることをさらに含む。患者から生物学的サンプルを得ることは、例えば、生化学的測定用に、患者から採血すること、患者から尿サンプルを収集すること、もしくは他の生物学的物質もしくは組織を収集することを含んでもよい。生物学的サンプルは、一つ以上のバイオマーカーのレベルもしくは一つ以上のバイオマーカーの存在を決定するために得られてもよい。一実施形態においては、バイオマーカーは、ＰＡＰＰ−Ａを含む。
【００４５】
早発性および／もしくは遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクが、予め決められた閾値リスクを超えるとき、患者は、早発性および／もしくは遅発性子癇前症を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、一つ以上の治療を受けてもよい。任意の患者に対する適切な治療もしくは治療の組み合わせの選択は、当業者にとって明らかであって、その決定は、母体および／もしくは胎児からの一つ以上の臨床因子の評価を潜在的に考慮する。治療は、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、前記患者へ医薬品を投与すること、食事もしくは栄養補給における変更を実施すること、分娩を誘発すること、帝王切開を実施すること、前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすこと、血液検査の頻度を増やすこと、ならびに胎児監視の頻度を増やすことから選択されてもよい。
【００４６】
子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために患者に投与される医薬品は、ＬａｂｅｔｏｌｏｌもしくはＮｉｆｅｄｉｐｉｎｅなどの降圧剤、硫酸マグネシウムなどの反発作薬、出産前副腎皮質ステロイドおよびアスピリンのうちの一つ以上を含んでもよい。
【００４７】
幾つかの実施形態においては、治療は、患者の入院を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態においては、患者に対して行われる治療は、患者および／もしくは胎児の監視用の特定の監視プロトコルならびに／または、患者および／もしくは胎児からの種々のパラメータおよび因子の監視の増加を含む。幾つかの実施形態においては、母体血圧監視は、少なくとも４時間毎に実施される。他の実施形態においては、母体血圧監視は、少なくとも１時間から２時間毎に実施される。幾つかの実施形態においては、母体監視は、全血球計算（血小板計算および塗沫標本を含む）、電解質、クレアチニン、アラニン（２アミノプロピオン酸）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（アミノ基転移酵素）、乳酸脱水素酵素、アルブミン、凝固プロファイル（プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分的トロンボプラスチン時間（ＰＰＴ）、フィブリノーゲン）および肝機能試験を含むが、そのいずれにも限定はされない頻繁な研究室での研究を含む。研究室での研究は、例えば、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回、一日五回、一日毎、もしくは一週間に一回実施されてもよい。
【００４９】
幾つかの実施形態においては、母体監視は、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回、一日五回、もしくは一日六回を含む、頻繁な母体兆候の評価を含んでもよい。幾つかの実施形態においては、母体兆候の評価は、一週間に一回、一週間に二回、一週間に三回、一週間に四回もしくは一週間に五回行ってもよい。母体兆候は、頭痛、視覚障害、上腹部もしくは腹部痛、胎児活性の低下、膣出血、肺浮腫、腎不全、重度の血小板減少、ＨＥＬＬＰ症候群（溶血、肝酵素の増加、血小板数の減少）、早産、予定日前の膜断裂、精神状態の変化を含んでもよい。母体監視は、水分摂取および尿量の頻繁な評価も含む。
【００５０】
幾つかの実施形態においては、胎児監視は、胎動の計数評価、ノンストレス試験、羊水量判定、胎児成長の推定、臍帯動脈ドップラー速度測定および胎児心拍数評価を含む胎児の健康状態の頻繁な評価を含んでもよい。胎児評価は、一週間に一回、一週間に二回、一週間に三回、一週間に四回、もしくは一週間に五回行ってもよい。幾つかの実施形態においては、胎児評価は、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回、一日五回もしくは一日六回行ってもよい。
【００５１】
治療は、食事もしくは栄養補給における変化を実施することも含み、例えば、カルシウム栄養補助、セレン栄養補助および抗酸化物栄養補助（ビタミンＡおよびＣなど）を含んでもよい。当該治療は、蛋白尿の場合における栄養の置換を含んでもよく、それによって、尿中に排泄された蛋白質を置換する。
【００５２】
幾つかの実施形態においては、治療は、例えば、生化学的測定用に採血することもしくは尿を収集すること、尿量を測定するために尿サンプルを得ること、もしくは羊水サンプルを得ることなど、患者もしくは胎児から生物学的サンプルを得ることを含んでもよい。
【００５３】
幾つかの実施形態においては、治療は、胎児の分娩を含み、経膣分娩を介した分娩誘発もしくは帝王切開などの当業者に既知の任意の方法で実施することができる。
【００５４】
本発明に係る方法は、早発性もしくは遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することと、当該リスクと予め決められた閾値リスクとを比較することを含む。一実施形態においては、本発明に係る方法は、結果を印刷するステップもしくは結果をコンピュータ上に表示するステップと、患者、医者もしくは介護者に対して、印刷されるかもしくは表示された結果を提供することをさらに含む。印刷されるかもしくは表示された結果は、早発性および／もしくは遅発性子癇前症に罹患する先天的リスク、早発性および／もしくは遅発性子癇前症に罹患する後天的リスク、後天的リスクと予め決められた閾値リスクとの比較、後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かのうちの一つ以上を含む。
【００５５】
早発性および／もしくは遅発性子癇前症に対する後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超える場合には、患者に対して治療が行われてもよい。幾つかの実施形態においては、予め決められた閾値リスクは、約１／５、約１／１５、約１／２５、約１／３５、約１／４５、約１／５５、約１／６５、約１／７５、約１／８５、約１／１００、約１／１２５、約１／１５０、約１／１７５、もしくは約１／２００である。
【００５６】
本発明に係る方法は、早発性および／もしくは遅発性子癇前症に罹患する患者の先天的リスクおよび後天的リスクを決定することを含む。決定は、本明細書で記述された特定の母体因子および患者特有の因子を考慮し、当業者にとって既知の適切な統計学的方法を利用する。一実施形態においては、先天的リスクは、母体因子の各々に対して係数を利用して計算され、それらの係数は、例えば、ロジスティック回帰分析を利用して生成される。別の実施形態においては、後天的リスクは、患者特有の因子の各々に対して、係数を利用して計算され、それらの係数は、例えば、ロジスティック回帰分析を利用して生成される。
【００５７】
派生した特定のモデルにおいては、当業者にとって既知の適切な統計学的試験を利用して先天的リスクおよび後天的リスクを決定するために、幾つかの実施形態においては、ＰＡＰＰ−Ａなどの生化学的マーカーのレベルは、期待される正規中央値の倍数（ＭｏＭ）に変換され、その後、例えば、頭殿長、母体年齢、肥満度指数、喫煙および糖尿病状態および民族性を含む因子に対して補正されてもよい。
【００５８】
対数変換は、子宮動脈拍動指数および平均動脈圧などの値を正規化するために実施されてもよい。
【００５９】
受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線は、モデルの性能を解析するために作成されてもよい。
【００６０】
本発明の幾つかの実施形態においては、本発明に係る方法に基づいて早発性子癇前症に患者が罹患するか否かを判定する検出率は、少なくとも約９０％で、偽陽性率は約１５％であり、別の実施形態においては、検出率は少なくとも約８０％で、偽陽性率は約１０％であり、さらに別の実施形態においては、検出率は、少なくとも約７０％で、偽陽性率は約５％である。
【００６１】
本発明の幾つかの実施形態においては、本発明に係る方法に基づいて遅発性子癇前症に患者が罹患するか否かを判定する検出率は、少なくとも約４０％で、偽陽性率は約１５％であり、別の実施形態においては、検出率は少なくとも約４０％で、偽陽性率は約１０％であり、さらに別の実施形態においては、検出率は、少なくとも約３０％で、偽陽性率は約５％である。
【００６２】
一実施形態においては、早発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］を計算することによって決定され、ここでＹは、−０．３６３＋（２．６５３ｌｏｇ先天的リスク）＋（１２．８８×ｌｏｇＭｏＭ平均ＵｔＡ−ＰＩ）＋（２５．９１５×ｌｏｇＭｏＭ平均動脈圧）である。この先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］を計算することによって決定され、ここでＹ’は、−５．６１７＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．６５９）＋（慢性高血圧症の場合、１．７２９）＋（腎臓病の場合、３．７６５）として計算される。すなわち、先天的リスクの決定において、患者が子癇前症の既往歴がある場合には、２．６５９の値がＹ’に加算され、患者が子癇前症の既往歴がない場合には、０の値がＹ’に加算される。さらには、患者が慢性高血圧の既往歴を有する場合には、１．７２９の値がＹ’に加算され、患者が慢性高血圧の既往歴を有さない場合には、０の値がＹ’に加算される。さらには、患者が腎臓病を有する場合には、３．７６５の値がＹ’に加算され、患者が腎臓病を有さない場合には、０の値がＹ’に加算される。
【００６３】
一実施形態においては、遅発性子癇前症の後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］を計算することによって決定され、ここでＹは０．３２８＋（２．２０５×ｌｏｇ先天的リスク）−（１．３０７×ｌｏｇＭｏＭＰＡＰＰ−Ａ）である。この先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］を計算することによって決定され、ここでＹ’は、−６．１３５＋（子癇前症の既往歴を有する場合、２．１２４）＋（慢性高血圧症の場合、１．５７１）＋（真性糖尿病の場合、０．９５８）＋（血栓形成傾向の場合、１．４１６）−（経産婦の場合、０．４８７）＋（０．０９３×ＢＭＩ）として計算される。すなわち、先天的リスクの決定において、患者が子癇前症の既往歴を有する場合には、２．１２４の値がＹ’に加算され、患者が子癇前症の既往歴を有さない場合には、０の値がＹ’に加算される。患者が真性糖尿病を有する場合には、０．９５８の値がＹ’に加算され、患者が真性糖尿病を有さない場合には、０の値がＹ’に加算される。さらには、患者が血栓形成傾向を有する場合には、１．４１６の値がＹ’に加算され、患者が血栓形成傾向を有さない場合には、０の値がＹ’に加算される。さらには、患者が経産婦である場合には、−０．４８７の値がＹ’に加算され、患者が経産婦ではない場合には、０の値がＹ’に加算される。
【００６４】
一実施形態においては、妊娠女性患者を治療する方法は、（ａ）子癇前症の既往歴、慢性高血圧症、および腎臓病で構成される（使用される母体因子のみを意味する）母体因子から早発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することと、（ｂ）平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および前記先天的リスクで構成される（使用される患者特有の因子のみを意味する）患者特有の因子から早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することと、（ｃ）前記後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することと、（ｄ）前記後天的リスクが前記閾値リスクを超える場合に前記患者に治療を提供することを含んで提供され、前記治療は、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために前記患者に医薬品を投与することと、食事もしくは栄養補給における変更を実施することと、分娩を誘発することと、帝王切開を実施することと、前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすことと、血液試験の頻度を増やすことと、胎児監視の頻度を増やすこととから選択される。患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）は含まない。早発性子癇前症を検出する検出率は、少なくとも約８０％で、偽陽性率は約１０％であるか、または、早発性子癇前症を検出するための検出率は、少なくとも約９０％で、偽陽性率は約１５％である。
【００６５】
一実施形態においては、妊娠女性患者を治療する方法は、（ａ）子癇前症の既往歴、慢性高血圧症、真性糖尿病、血栓形成傾向、経産歴および肥満度指数（ＢＭＩ）で構成される（使用される母体因子のみを意味する）母体因子から、遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することと、（ｂ）妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）および前記先天的リスクで構成される（使用される患者特有の因子のみを意味する）患者特有の因子から遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することと、（ｃ）前記後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することと、（ｄ）前記後天的リスクが前記閾値リスクを超える場合には、前記患者に治療を提供することと、を含んで提供される。前記治療は、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、前記患者に医薬品を投与することと、食事もしくは栄養補給における変更を実施することと、分娩を誘発することと、帝王切開を実施することもしくは前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすことと、血液試験の頻度を増やすことと、胎児監視の頻度を増やすことから選択される。患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）は含まない。
【００６６】
一実施形態においては、妊娠女性患者を治療する方法が提供され、その方法は、（ａ）子癇前症の既往歴、慢性高血圧および腎臓病で構成される（使用される母体因子のみを意味する）母体因子から早発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することと、（ｂ）平均子宮動脈拍動指数（ＵｔＡ−ＰＩ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および前記先天的リスクで構成される（使用される患者特有の因子のみを意味する）患者特有の因子から早発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することと、（ｃ）前記後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することと、（ｄ）前記後天的リスクが前記閾値リスクを超える場合に前記患者に対して治療を提供することと、を含む。前記治療は、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、前記患者に対して医薬品を投与することと、食事もしくは栄養補給における変更を実施することと、分娩を誘発することと、帝王切開を実施することと、前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすことと、血液試験の頻度を増やすことと、胎児監視の頻度を増やすことから選択される。患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）は含まない。早発性子癇前症を検出する検出率は、少なくとも約８０％で、偽陽性率は約１０％である。または、早発性子癇前症を検出する検出率は、少なくとも約９０％で、偽陽性率は約１５％である。早発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］を計算することによって決定され、ここでＹは−０．３６３＋（２．６５３ｌｏｇ先天的リスク）＋（１２．８８×ｌｏｇＭｏＭ平均ＵｔＡ−ＰＩ）＋（２５．９１５×ｌｏｇＭｏＭ平均動脈圧）である。この先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］を計算することによって決定され、ここでＹ’は、−５．６１７＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．６５９）＋（慢性高血圧症の場合、１．７２９）＋（腎臓病の場合、３．７６５）として計算される。
【００６７】
一実施形態においては、妊娠女性患者を治療する方法が提供され、その方法は、（ａ）子癇前症の既往歴、慢性高血圧症、真性糖尿病、血栓形成傾向、経産歴および肥満度指数（ＢＭＩ）で構成される（使用される母体因子のみを意味する）母体因子から、遅発性子癇前症に罹患する先天的リスクを決定することと、（ｂ）妊娠関連血漿蛋白−Ａ（ＰＡＰＰＡ）および前記先天的リスクで構成される（使用される患者特有の因子のみを意味する）患者特有の因子から遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクを決定することと、（ｃ）前記後天的リスクが予め決められた閾値リスクを超えるか否かを判定することと、（ｄ）前記後天的リスクが前記閾値リスクを超える場合には、前記患者に治療を提供することと、を含む。前記治療は、子癇前症もしくは子癇を予防し、治療し、その重症度を軽減し、もしくはその開始を遅らせるために、前記患者に医薬品を投与することと、食事もしくは栄養補給における変更を実施することと、分娩を誘発することと、帝王切開を実施することと、もしくは前記患者に対する血圧測定の頻度を増やすことと、血液試験の頻度を増やすことと、胎児監視の頻度を増やすことから選択される。患者特有の因子は、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、遊離βヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆβ−ｈＣＧ）、胎盤蛋白１３（ＰＰ１３）、インヒビンＡ、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ−１２（ＡＤＡＭ１２）もしくは抗血管新生蛋白（可溶性エンドグリン（ｓＥｎｇ）および全長ＶＥＧＦレセプタータイプ−１（ｓＦｌｔ１）の可溶性切断型を含む）は含まない。遅発性子癇前症に罹患する後天的リスクは、ｅＹ／［１＋ｅＹ］を計算することによって決定される。ここでＹは、０．３２８＋（２．２０５ｌｏｇ先天的リスク）−（１．３０７×ｌｏｇＭｏＭＰＡＰＰ−Ａ）として計算され、この先天的リスクは、ｅＹ’／［１＋ｅＹ’］を計算することによって決定される。ここでＹ’は、−６．１３５＋（子癇前症の既往歴がある場合、２．１２４）＋（慢性高血圧症の場合、１．５７１）＋（真性糖尿病の場合、０．９５８）＋（血栓形成傾向の場合、１．４１６）−（経産婦の場合、０．４８７）＋（０．０９３×ＢＭＩ）として計算される。
【００６８】
［実施例］
以下の実施例は、本発明を図示するために、本発明の特定の態様を記述するが、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。なぜなら、実施例は、本発明およびその種々の態様を理解して実践するうえで有用な特定の方法論を提供するにすぎないものであるからである。
【００６９】
［実施例１］
以下の研究は、早発性および遅発性子癇前症の開始に対するロジスティック回帰に基づいた予測モデルを開発するために実施された。
【００７０】
＜方法および患者＞
【００７１】
Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｃｌｉｎｉｃ  ＢａｒｃｅｌｏｎａにおけるＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｎａｌ−Ｆｅｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて、単生児妊娠で構成されたプロスペクティブ（前向き）コホート（研究対象）が、妊娠第一期の定期スクリーニングを受けた。現地の生命倫理委員会は、研究プロトコルを承認し、各患者は書面でインフォームドコンセントを提供された。全妊娠中の在胎月齢は、妊娠第一期の超音波における頭殿長（ＣＲＬ）に基づいて計算された。母体特性および既往歴が記録され、血圧、ＵｔＡ、ＰＡＰＰ−Ａの血漿濃度、およびｆβ−ＨＣＧが妊娠第一期に測定された。
【００７２】
２００７年５月から２００９年１０月までの間、合計５７５９人の女性が試験を受けた。これらの参加者の内、合計５８９人（１０．２％）が以下の理由で（非排他的に）除外された。つまり、結果データの紛失（ｎ＝５２５）、主な胎児欠陥もしくは染色体病（ｎ＝２５）、２４週前の胎児の死もしくは流産（ｎ＝８０）、医療適用のない状態での妊娠の終了（ｎ＝２１）である。これらの参加者が除外された後、５１７０の事例が研究用に残った。
【００７３】
母体の特性および既往歴は、患者に対する質問票を介して、妊娠第一期の超音波時に（１１．０−１３．６週）将来を見越して記録された。記録された特性は、病歴および産歴、母体の年齢、民族性、喫煙状態、出産数、身長および体重である。
【００７４】
看護師は、標準の手順に従って、我々の外来診療において、較正されたＯＭＲＯＮ  Ｍ６  Ｃｏｍｆｏｒｔ（ＯＭＲＯＮ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）装置で自動的に血圧を測定した。血圧は、女性が着席している間、５分間の安静後に無差別に、一方の腕（右もしくは左）で測定された。平均動脈圧（ＭＡＰ）は、拡張期血圧＋（収縮期−拡張期）／３として計算された。
【００７５】
ＵｔＡ評価は、妊娠第一期の超音波の間に経膣的に実施された。子宮動脈拍動指数（ＰＩ）の双方は、自動的に測定され、平均子宮動脈ＰＩ（ＵｔＡ−ＰＩ）が計算された。
【００７６】
母体の血漿ＰＡＰＰ−Ａおよび遊離β−ＨＣＧは、懐胎８週から１２週の間にＡＵＴＯＤＥＬＦＩＡ  ＸＰＲＥＳＳ分析器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を利用して測定された。その後、これらのレベルは、期待される正規中央値の倍数（ＭｏＭ）へと変換され、ＣＲＬ、母体の年齢、肥満度指数（ＢＭＩ）、喫煙および糖尿病状態および民族性に対して補正された。
【００７７】
子癇前症は、以前正常血圧の女性においては妊娠２０週以降に罹患し、４時間の間隔をあけて少なくとも二度の、収縮期ＢＰ≧１４０ｍｍＨｇおよび／もしくは拡張期ＢＰ≧９０ｍｍＨｇとして、ならびに２４時間尿検体において３００ｍｇを超える蛋白尿として定義される。早発性子癇前症は、３４週以前の分娩を必要とする子癇前症として定義された。診断を行う医師は、妊娠第一期の間に得られた研究パラメータを知らなかった。
【００７８】
＜統計学的解析＞
【００７９】
それぞれの個体群で量的変数と質的変数の単変量比較を行うために、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験およびＰｅａｒｓｏｎ  χ２−平方試験が実施された。ｈｏｃ後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正が、０．０５（ｐ値＝０．０２５）のタイプＩエラーを保持するために実施された。
【００８０】
平均ＵｔＡ−ＰＩおよびＭＡＰを正規化するために、対数変換が実施された。期待される対数値は、非罹患の場合の線形回帰分析を利用して全ての場合に対して計算され、以下の共通変数に含まれる。つまり、妊娠第一期超音波時の母体年齢（歳）、妊娠第一期超音波時の頭殿長（ミリメートル）、調査時の母体の身長（センチメートル）および体重（キログラム）、出産数（未経産対経産）、調査時の喫煙状態（０、１−９、１０−１９または２０以上の喫煙本数／日）および民族性（白人ヨーロッパ人、南アメリカ人、黒人その他）である。観察された個々の値は、期待された値のＭｏＭとして表現される。
【００８１】
ロジスティック回帰は、以下の共通変数に対して、各女性の先天的リスクを推定するために使用された。その共通変数は、糖尿病既往歴、慢性高血圧、腎臓病もしくは自己免疫疾患、先天的もしくは後天的血栓形成傾向、子癇前症の既往歴もしくは子宮内胎児発育不全の既往歴、母体年齢、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）、喫煙（煙草本数／日）、民族性および出産数である。
【００８２】
ロジスティック回帰分析は、以下の共通変数に対して早発性および遅発性子癇前症に対する個々のリスクを推定するために実施された。その共通変数は、先天的リスク（対数変換された）、ｌｏｇＭｏＭ平均ＵｔＡ−ＰＩ、ｌｏｇＭｏＭＭＡＰ、ｌｏｇＭｏＭＰＡＰＰ−ＡおよびｌｏｇＭｏＭｆβＨＣＧである。受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線は、分析モデル性能を分析するために実施され、偽陽性率の異なるカットオフに対する検出率として表現される。
【００８３】
全ての回帰モデルにおいて、０．０５のｐ値カットオフにおいて変数を選択するために、ステップワイズフォワードアルゴリズムが実施された。適合度モデルは、ＮａｇｅｌｋｅｒｋｅのＲ２を計算することによって評価された。
【００８４】
統計学的パッケージＩＢＭ  ＳＰＳＳ  １８．０（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）が全ての統計的解析を行うために使用され、グラフは、ＭｅｄＣａｌｃソフトウェア（Ｍａｒｉａｋｅｒｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で作成された。
【００８５】
＜結果＞
【００８６】
研究に含まれる５１７０人の女性のうち、１３６人（２．６％）が子癇前症に罹患し、そのうち、１１０人（２．１％）が遅発性子癇前症であって、２６人（０．５％）が早発性子癇前症であった。表１は、研究グループによる個体群の疫学的および臨床的特性を示す。
【００８７】
【表１】
0006663717.tif 000002
【００８８】
以下の式は、期待されたＬｏｇ平均ＵｔＡ  ＰＩに最もよく適合する。０．６６８０１８−（０．００２７７２＊ＣＲＬ）−（０．００１５３６＊身長）−（０．００１１５１＊母体年齢）；Ｒ２＝４．６％
【００８９】
以下の式は、期待されたＬｏｇＭＡＰに最もよく適合する。１．８０３４８５＋（０．００２９９０＊ＢＭＩ）＋（０．０００６４５＊母体年齢）−（南アメリカ人である場合、０．００４２１）；Ｒ２＝１３．１％
【００９０】
図１ａ−図１ｃは、異なる研究グループ間での、平均ＵｔＡ  ＰＩ、ＭＡＰおよびＰＡＰＰ−ＡのｌｏｇＭＯＭにおける分布を示す。ｌｏｇＭｏＭ平均ＵｔＡ−ＰＩは、非罹患者（ｐ＜０．００１）および遅発性ＰＥグループ（ｐ＝０．００１）と比較すると早発性ＰＥグループにおいて顕著に大きい。同様に、ｌｏｇＭｏＭ  ＭＡＰは、非罹患者（ｐ＝０．００１）および遅発性ＰＥグループ（ｐ＜０．００１）と比較すると早発性ＰＥグループにおいて顕著に高い。ＬｏｇＭｏＭ  ＰＡＰＰ−Ａは、非罹患者グループ（ｐ＜０．００１）と比較すると遅発性ＰＥグループにおいて顕著に低い。
【００９１】
以下のモデルは、遅発性および早発性ＰＥに対する先天的リスクに最良に適合する。［先天的リスク＝ｅＹ／［１＋ｅＹ］］
【００９２】
遅発性ＰＥ  Ｙ＝−６．１３５＋（ＰＥの既往歴がある場合、２．１２４）＋（慢性高血圧の場合、１．５７１）＋（真性糖尿病の場合、０．９５８）＋（血栓形成傾向の場合、１．４１６）−（経産婦の場合、０．４８７）＋（０．０９３＊ＢＭＩ）；Ｒ２＝７．９％
【００９３】
早発性ＰＥ  Ｙ＝−５．６１７＋（ＰＥの既往歴がある場合、２．６５９）＋（慢性高血圧の場合、１．７２９）＋（腎臓病の場合、３．７６５）；Ｒ２＝１３．４％
【００９４】
以下のモデルは、患者特有の後天的リスクに最良に適合する。後天的リスク＝ｅＹ／［１＋ｅＹ］
【００９５】
遅発性ＰＥ  Ｙ＝０．３２８＋（２．２０５＊ｌｏｇ先天的リスク）−（１．３０７＊ｌｏｇ  ＭｏＭ  ＰＡＰＰ−Ａ）；Ｒ２＝１０．１％
【００９６】
早発性ＰＥ  Ｙ＝０．３６３＋（２．６５３＊ｌｏｇ先天的リスク）＋（１２．８８＊ｌｏｇ  ＭｏＭ  平均ＵｔＡ−ＰＩ）＋（２５．９１５＊ｌｏｇ  ＭｏＭ  ＭＡＰ）；Ｒ２＝３６．６％
【００９７】
モデルの性能は、ＲＯＣ曲線を利用して解析され、性能は、偽陽性率の異なるカットオフに対する検出率として表現される。図２は、遅発性ＰＥ（ＡＵＣ：０．７１０；９５％  ＣＩ：０．６５８−０．７６３）および早発性ＰＥ（ＡＵＣ：０．９５１；９５％  ＣＩ：０．９２５−０．９７７）モデルに対するＲＯＣを示す。
【００９８】
偽陽性率（ＥＰＲ）５％、１０％および１５％の遅発性および早発性ＰＥに対する診断性能は、以下の表２に示される。
【００９９】
【表２】
0006663717.tif 000003
【０１００】
この研究結果は、特定の母体および患者特有因子の組み合わせが、妊娠第一期における女性の早発性および遅発性子癇前症の開始を予測するために使用できることを示している。
【０１０１】
［実施例２］
特定の患者データの実施例１において記述されたモデルに対する適用が提供される。モデルは、プロトロンビン遺伝子変異を有するが、他の医療条件のない、最初の妊娠を経験した３５歳女性に適用される。妊娠第一期の超音波時（ＣＲＬ：６５ｍｍ）に、患者の身長は１６５ｃｍであって、体重は６５ｋｇ（ＢＭＩ  ２３．８ｋｇ／ｍ２）であった。患者は、平均ＵｔＡ−ＰＩとして１．８５、ＭＡＰとして９０ｍｍＨｇ、およびＰＡＰＰＡ−Ｐとして０．８７ＭｏＭを有していた。以下の結果は、この患者から得られたデータに基づくものである。
【０１０２】
期待されるｌｏｇ平均ＵｔＡ−ＰＩは、０．６６８０１８−（０．００２７７２＊６５）−（０．００１５３６＊１６５）−（０．００１１５１＊３５）＝０．１９４
【０１０３】
ｌｏｇＭｏＭ平均ＵｔＡ  ＰＩは、ｌｏｇ（１．８５）−０．１９４＝０．０７３
【０１０４】
期待されるｌｏｇ  ＭＡＰは、１．８０３４８５＋（０．００２９９＊２３．８）＋（０．０００６４５＊３５）＝１．８９７
【０１０５】
ｌｏｇＭｏＭＭＡＰは、ｌｏｇ（９０）−１．８９７＝０．０５７
【０１０６】
早発性ＰＥに対する先天的確率は、Ｙ＝−５．６１７
【０１０７】
先天的リスク＝ｅ−５．６１７／（１＋ｅ−５．６１７）＝０．００３６
【０１０８】
早発性ＰＥに対する後天的確率は、Ｙ＝−０．３６３＋（２．６５３＊ｌｏｇ（０．００３６）＋（１２．８８＊０．０７３）＋（２５．９１５＊０．０５７）＝−４．４２８７
【０１０９】
後天的リスク＝ｅ−４．４２８７／（１＋ｅ−４．４２８７）＝０．０１１８＝１／８５
【０１１０】
同一の結果全てを有するが、平均ＵｔＡ−ＰＩが２．５である患者は、早発性ＰＥに対する１／１７のリスクを有するであろう。
【０１１１】
本明細書に記述された特許出願および出版物を含むすべての参照は、個々の出版物もしくは特許もしくは特許出願が具体的かつ個々に、全目的に対してその全体において参照によって組み入れられることを示されたのと同じ程度に全ての目的に対して、その全体において参照によって本明細書に組み入れられる。本発明の多くの改変および変形は、当業者に明らかなように、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書で記述された特定の実施形態は、例示的な目的のためだけに提供され、本発明は、添付の請求項の用語によってのみ、当該請求項が権利を付与される均等物の全範囲に沿って限定される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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