(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル−4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート（3）、メチル−｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート（6）及び3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン（27）からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含む、全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍の患者の創傷治癒を促進するための組成物。
【請求項２】
メチル−4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル−（メチル）カルバメート（3）を含む、全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍の患者の創傷治癒を促進するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍（Digital Ulcers）を予防および治癒するための単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせたsGC刺激剤、sGC活性化剤の使用。
【背景技術】
【０００２】
全身性硬化症および付随する指潰瘍（DU）
全身性硬化症（SSc）の病因は依然として不明確であり、理解しづらいままである。しかしながら、強皮症は非遺伝性の非感染性疾患であり、自己免疫疾患であると考えられている。SScは、皮膚線維症をもたらす真皮への細胞外マトリックスの過剰な沈着によって誘因される広範囲の症状を有する。後の段階で、SScは、腸、肺または腎臓などの他の内臓に影響を及ぼす進行性の組織線維化によって特徴付けられる。そのため、強皮症は、例えば、肺線維症、腎線維症、心臓、腸または血管の線維化も含む疾患の特徴である。SScは、皮膚および内臓における過剰な線維化に加えて、脈管障害および微小血管障害によっても特徴付けられる。特に小血管脈管障害および付随する血管灌流障害および虚血は、レイノー現象（RP）を引き起こすことがあるが、指潰瘍（DU）の形成を引き起こすこともある。組織線維化は終末臓器不全を引き起こし、末期SScの患者の高い罹患率および死亡率をもたらす場合がある一方、DUの形成はSSc患者の生活の質を実質的に低下させ、手の機能を損ない、障害につながる。（Harrisら、2005−Kelley’s Textbook of Rhematology第7版．Elsevier Saunders、Philadelphia PA）。
【０００３】
利用可能な全身性硬化症（SSc）のための原因治療はまだなく、現在の療法は副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサートを介した免疫系の抑制に基づいている。最近、キナーゼ阻害剤および抗炎症薬がSScの免疫抑制剤および抗線維化剤として研究されているが、耐容性はSSc患者では限られている（KhannaおよびDenton 2010−Best．Pract．Res．Clin．Rheumatol．24：387〜400、OngおよびDenton 2010−Curr．Opin．Rheumatol．22：264〜272、Spiera 2011−Ann．Rheum．Dis．Epub 2011年3月）。単独治療としてまたは組み合わせて使用されるこれらの療法は、効果が限定的であり、かなりの副作用を示した。そのため、有効で安全なSScの代替治療選択肢が緊急に必要とされている。さらに、DUを治癒するための承認された治療法は現在のところ存在しないが、プロスタサイクリンアゴニストおよびエンドセリンアンタゴニストなどの血管作用薬が使用されている。
【０００４】
cGMPの抗線維化効果：
環状ヌクレオチド、環状アデノシン一リン酸（cAMP）および環状グアノシン一リン酸（cGMP）は、数十年前に発見され、細胞内で最も重要な二次メッセンジャー経路の1つとなっている。細胞内cGMPプールの調節が生理学および病態生理学に実質的な影響を及ぼし、薬理学的介入の1つの基本原理であることが十分に確立されている（Evgenovら、2006、Nat．Rev．Drug．Discov．5（9）：755〜768）。心血管、肺またはCNS障害の治療の他に、cGMPの増加が同様に泌尿器障害のための非常に有効な治療選択肢であるという十分な証拠がある（Sandnerら、2009−Handbook Exper．Pharmacol．191：507〜531）。PDE5阻害剤は、勃起不全（ED）の治療のためのゴールドスタンダードであるが、PDE5阻害剤が過活動膀胱（OAB）および下部尿路症状（LUTS）を特徴とする症候性BPHの治療に有用となり得ることが示された（Porstら、2008−Curr．Urol．Rep．9：295〜301；McVaryら、2007−J．Urol．177：1071〜1077、J Urol．177：1401〜1407、KaplanおよびGonzalez．2007−Rev．Urol．9：73〜77）。バルデナフィル、sGC刺激剤およびsGC活性化剤の抗線維化効果はまだ理解されていない。おそらく他の臓器でcGMPによって媒介される一酸化窒素の抗線維化効果についてのいくつかの記述があり、PDE5阻害剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤は陰茎線維症（ペロニー病）（Ferriniら、2006−B．J．Urol．97：625〜633）および肝臓線維症（Knorrら、2008−Arzneimittelforschung 58：71〜80）でそれぞれ効果を示している。
【０００５】
NO／cGMP系がSScに関与しているかどうか、およびcGMP増加がこの疾患の治療選択肢を提供するかどうかは分かっていなかった。本発明者らは、内在性NO／cGMP産生とは独立に、sGC刺激剤および活性化剤が、皮膚線維症の減少により全身性硬化症（SSc）の有効な治療選択肢となる可能性があると仮定した。国際公開第2011／147810号パンフレットで、本発明者らは最近、単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせたsGC刺激剤、sGC活性化剤が、全身性硬化症（SSc）の1つの特徴である皮膚線維症を直接標的とし得ることを示した。これは、単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせたsGC刺激剤、sGC活性化剤がSScの有効な将来の治療選択肢であることを明確に証明した。しかしながら、例えば、SScの最も厄介な症状の1つであるDU形成につながるSSc患者の脈管障害も、単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせたsGC刺激剤、sGC活性化剤で効率的に治療することができるかどうかは分かっていない。これらの化合物は末梢血管拡張を誘発し得るので、SScに駆動される脈管障害が減少し、DUの新たな形成が防止されると仮定され得る。しかしながら、単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせたsGC刺激剤／sGC活性化剤の抗線維化作用様式を与えて、SScに駆動されるDUを治癒することができるかどうかは不明であった。そのため、増加した血流が創傷閉鎖に必要なコラーゲン合成または細胞外マトリックスの合成の減少によって相殺され、SSc患者の創傷治癒を損なう可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2011／147810号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Harrisら 2005−Kelley’s Textbook of Rhematology第7版． Elsevier Saunders、Philadelphia PA
【非特許文献２】KhannaおよびDenton 2010−Best．Pract．Res．Clin．Rheumatol．24：387〜400、
【非特許文献３】OngおよびDenton 2010−Curr．Opin．Rheumatol．22：264〜272、
【非特許文献４】Spiera 2011−Ann．Rheum．Dis．Epub 2011年3月
【非特許文献５】Evgenovら、2006、Nat．Rev．Drug．Discov．5（9）：755〜768
【非特許文献６】Sandnerら、2009−Handbook Exper．Pharmacol．191：507〜531
【非特許文献７】Porstら、2008−Curr．Urol．Rep．9：295〜301
【非特許文献８】McVaryら、2007−J．Urol．177：1071〜1077、J Urol．177：1401〜1407
【非特許文献９】KaplanおよびGonzalez．2007−Rev．Urol．9：73〜77
【非特許文献１０】Ferriniら、2006−BJUrol．97 ：625〜633
【非特許文献１１】Knorrら、2008−Arzneimittelforschung 58：71〜80
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明者らは、創傷治癒に関する、sGC刺激剤およびsGC活性化剤、すなわち式
【化１】
0006748113.tif 000002
の化合物、ならびにそのPDE5阻害剤との組み合わせを、過剰の皮膚線維症を特徴とするSScの動物モデルであるTSKマウス中で調査した。本発明者らは、下記事項を動物モデルにおいて、インビボで、発見した。
・TSKマウスがWTマウスと比較して弱められた創傷治癒を有すること。
・sGC刺激剤またはsGC活性化剤、すなわち式（27）および（3）による化合物が、TSKマウスの創傷治癒を有意にかつ用量依存的に促進すること。
・sGC刺激剤またはsGC活性化剤、すなわち式（27）および（3）による化合物が、治癒時間を健常WT対照マウスに正常化すること。これらのデータは、SScにおけるsGC刺激剤およびsGC活性化剤の抗線維化効果にもかかわらず、SScにおける創傷治癒が有意に加速され、健常対照個体のレベルに標準化され得ることを示唆している。
【０００９】
要約すると、本発明者らは、炎症性および非炎症性SScの異なる動物モデルにおいて線維症を予防し、確立された線維化を後退させるsGC刺激剤またはsGC活性化剤、すなわち式（27）および（3）による化合物がまた、TSK−マウスSScモデルにおいて有意に増強された創傷治癒をもたらし得ることを完全に予期せずに、初めて見出した。
【００１０】
まとめると、このデータは、sGC刺激剤およびsGC活性化剤、すなわち式（27）および（3）による化合物がSScにおける創傷治癒を改善し得ることを初めて示している。これらのデータはまた、抗線維化作用様式にもかかわらず、これらの化合物がSSc患者のDUを治癒することができることを示唆している。
【００１１】
特に、実質的に有利に、単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせた上記sGC刺激剤またはsGC活性化剤によって治療することができる本発明の治療薬によって対処される線維性障害には、それだけに限らないが、全身性硬化症（SSc）、全身性硬化症（SSc）随伴性線維症および線維性疾患が含まれる。
【００１２】
特に、実質的に有利に、単独のまたはPDE5阻害剤と組み合わせた上記sGC刺激剤またはsGC活性化剤によって治療することができる本発明の治療薬によって対処される線維性障害には、それだけに限らないが、全身性硬化症（SSc）随伴性脈管障害、レイノー現象（RD）ならびに指潰瘍（DU）の形成および治癒が含まれる。
【００１３】
全身性硬化症（SSc）は、それだけに限らないが、びまん全身性硬化症（dSSc）、限局全身性硬化症（lSSc）、全身性硬化症の重複型、全身性硬化症の未分化型、皮膚硬化を伴わない全身性硬化症、皮膚線維症、強皮症、腎性線維化性皮膚症（NFD）、腎性全身性線維症（NSF）、ケロイド形成を指す。
【００１４】
SSc随伴性線維症は、それだけに限らないが、腸、肺、腎臓および血管を含む内臓の線維症を指す。
【００１５】
線維性疾患は、それだけに限らないが、コラーゲン過剰−病因、すなわち、自己免疫障害、慢性移植片対宿主病、放射線療法、中毒症、糖尿病、外科手術と無関係−が皮膚、腸、肝臓、肺、心臓、膀胱、前立腺、血管の線維化または組織の他の限局性もしくは全身性線維性状態につながる状態を含む。
【００１６】
本発明の意味において、線維性疾患という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および同様の線維性疾患、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（術後を含む）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織疾患（例えば、サルコイドーシス）。
【００１７】
SSc随伴性脈管障害は、それだけに限らないが、血管閉塞性疾患脈管炎、微小および大血管症、レイノー現象、指虚血病変、指潰瘍、指壊死病変、壊疽および指欠損を含む。
【００１８】
本発明の意味において、sGC刺激剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼの一酸化窒素（NO）非依存性およびヘム依存性モジュレーターである。
【００１９】
本発明の意味において、sGC活性化剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼの一酸化窒素（NO）およびヘム非依存性モジュレーターである。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態は、全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための国際公開第03／097063号パンフレット、国際公開第03／09545号パンフレット、国際公開第04／009589号パンフレット、国際公開第03／004503号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレット、国際公開第2007／045366号パンフレット、国際公開第2007／045369号パンフレット、国際公開第2007／045370号パンフレット、国際公開第2007／045433号パンフレット、国際公開第2007／045367号パンフレット、国際公開第2007／124854号パンフレット、国際公開第2007／128454号パンフレット、国際公開第2008／031513号パンフレット、国際公開第2008／061657号パンフレット、国際公開第2008／119457号パンフレット、国際公開第2008／119458号パンフレット、国際公開第2009／127338号パンフレット、国際公開第2010／079120号パンフレット、国際公開第2010／102717号パンフレット、国際公開第2011／051165号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2011／141409号パンフレット、国際公開第2014／012935号パンフレット、国際公開第2012／059549号パンフレット、国際公開第2012／004259号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／059548号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレット、国際公開第2012／152630号パンフレット、国際公開第2012／076466号パンフレット、国際公開第2014／068099号パンフレット、国際公開第2014／068104号パンフレット、国際公開第2012／143510号パンフレット、国際公開第2012／139888号パンフレット、国際公開第2012／152629号パンフレット、国際公開第2013／004785号パンフレット、国際公開第2013／104598号パンフレット、国際公開第2013／104597号パンフレット、国際公開第2013／030288号パンフレット、国際公開第2013／104703号パンフレット、国際公開第2013／131923号パンフレット、国際公開第2013／174736号パンフレット、国際公開第2014／012934号パンフレット、国際公開第2014／068095号パンフレット、国際公開第2014／195333号パンフレット、国際公開第2014／128109号パンフレット、国際公開第2014／131760号パンフレット、国際公開第2014／131741号パンフレット、国際公開第2015／018808号パンフレット、国際公開第2015／004105号パンフレット、国際公開第2015／018814号パンフレット、国際公開第98／16223号パンフレット、国際公開第98／16507号パンフレット、国際公開第98／23619号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第02／042299号パンフレット、国際公開第02／092596号パンフレット、国際公開第02／042300号パンフレット、国際公開第02／042301号パンフレット、国際公開第02／036120号パンフレット、国際公開第02／042302号パンフレット、国際公開第02／070459号パンフレット、国際公開第02／070460号パンフレット、国際公開第02／070461号パンフレット、国際公開第02／070510号パンフレット、国際公開第2012／165399号パンフレット、国際公開第2014／084312号パンフレット、国際公開第2011115804号パンフレット、国際公開第2012003405号パンフレット、国際公開第2012064559号パンフレット、国際公開第2014／047111号パンフレット、国際公開第2014／047325号パンフレット、国際公開第2011／149921号パンフレット、国際公開第2010／065275号パンフレット、国際公開第2011／119518号パンフレットに開示されている化合物による化合物の使用である。本発明の好ましい実施形態は、以下に示されるような、全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための式（1）〜（28）による化合物の使用である：
国際公開第00／06569号パンフレットに実施例16として開示されている、2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−（4−モルホリニル）−4，6−ピリミジン−ジアミン（1）、
・国際公開第02／42301号パンフレットに実施例1として開示されている、2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−（4−ピリジニル）−4−ピリミジン−アミン（2）、
・国際公開第03／095451号パンフレットに実施例8として開示されている、メチル−4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル−（メチル）カルバメート（3）、
・国際公開第03／095451号パンフレットに実施例5として開示されている、メチル−4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル−カルバメート（4）、
・国際公開第01／019780号パンフレットに実施例8aとして開示されている、4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（2−｛［4−（2−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）カルボン酸（5）、
・国際公開第2011／147809号パンフレットに開示されている、メチル−｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート（6）、メチル−｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝メチルカルバメート（7）、メチル−｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバメート（8）、
・国際公開第00／02851号パンフレットに開示されている、ナトリウム塩としての5−クロロ−2−（5−クロロチオフェン−2−スルホニルアミノ−N−（4−（モルホリン−4−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（9）、
・国際公開第00／02851号パンフレットに開示されている、2−（4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−4，5−ジメトキシ−N−（4−（チオモルホリン−4−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（10）、
・国際公開第2009／032249号パンフレットに開示されている、1−｛6−［5−クロロ−2−（｛4−トランス−4−トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−2−イル｝−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（11）、
・国際公開第2009／071504号パンフレットに開示されている、1−［6−（2−（2−メチル−4−（4−トリフルオロメトキシフェニル）ベンジルオキシ）−フェニル）ピリジン−2−イル］−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−4−カルボン酸（12）、
・国際公開第2009／068652号パンフレットに開示されている1−［6−（3，4−ジクロロフェニル）−2−ピリジニル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（13）、
・国際公開第2009／123316号パンフレットに開示されている、1−（｛2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）フェニル］−5−メチル−1，3−チアゾール−4−イル｝メチル）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（14）、4−（｛2−［3−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，3−チアゾール−4−イル｝メチル）安息香酸（15）および1−（｛2−［2−フルオロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］−5−メチル−1，3−チアゾール−4−イル｝メチル）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（16）、
・国際公開第2010／065275号パンフレットに開示されている、4−アミノ−2−［5−クロロ−3−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−1H−インダゾール−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（17）、4−アミノ−2−［5−クロロ−3−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−インダゾール−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（18）、4−アミノ−5，5−ジメチル−2−［3−（2，3，6−トリフルオロベンジル）1H−チエノ［3，4−c］ピラゾール−1−イル］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（19）、4−アミノ−5，5−ジメチル−2−［3−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−チエノ［2，3−d］ピラゾール−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（20）、4−アミノ−5，5−ジメチル−2−［7−（2，3，6−トリフルオロベンジル）イミダゾ［1，5−b］ピリダジン−5−イル］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（21）、4−アミノ−2−［6−クロロ−3−（2，3，6−トリフルオロベンジル）イミダゾ［1，5−a］ピリジン−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（22）、4−アミノ−2−［6−フルオロ−3−（2，3，6−トリフルオロベンジル）イミダゾ［1，5−a］ピリジン−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（23）、4−アミノ−2−［6−フルオロ−3−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−6−フルオロイミダゾ［1，5−a］ピリジン−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（24）、4−アミノ−5，5−ジメチル−2−［3−（2，4，6−トリフルオロベンジル）イミダゾ［1，5−a］ピリジン−1−イル］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（25）、4−アミノ−2−［3−（2−シクロペンチルエチル）イミダゾ［1，5−a］ピリジン−1−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（26）、
・国際公開第00／06568号パンフレットに実施例1として開示されている、BAY41−2272として知られている3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン（27）、
・国際公開第2014／131760号パンフレットに実施例1として開示されている、2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（28）。
【００２１】
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
0006748113.tif 000012
【００２２】
式（1）、（2）、（3）、（4）、（6）〜（8）および（17）〜（27）による化合物はsGC刺激剤として知られている。式（1）、（2）、（3）、（4）、（6）、（7）、（27）および（28）による化合物の使用が好ましい。
【００２３】
式（3）、（4）、（6）、（7）および（28）による化合物の使用が特に好ましい。
【００２４】
式（3）、（4）、（6）および（28）による化合物の使用が特に好ましい。
【００２５】
式（3）、（7）および（28）による化合物の使用が特に好ましい。
【００２６】
式（3）による化合物の使用が特に好ましい。
【００２７】
式（5）および（9）〜（16）による化合物はsGC活性化剤として知られている。式（5）による化合物の使用が好ましい。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および／または活性化剤とPDE5阻害剤の組み合わせの使用である。
【００２９】
以下のPDE5阻害剤の使用がsGC刺激剤および／または活性化剤と組み合わせるために好ましい：
タダラフィル（（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレン−ジオキシフェニル）ピラジノ（1’，2’：1，6）ピリド（3，4−b）インドール−1，4−ジオン）、バルデナフィル（2−（2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イル−1−スルホニル）フェニル）−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ（5，1−f）（1，2，4）トリアジン−4−オン）、シルデナフィル（3−［2−エトキシ−5−（4−メチルピペラジン−1−イル）スルホニル−フェニル］−7−メチル−9−プロピル−2，4，7，8−テトラアザビシクロ［4．3．0］ノナ−3，8，10−トリエン−5−オン）、ウデナフィル5−［2−プロピルオキシ−5−（1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−メチル−3−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ（4，3−d）ピリミジン−7−オン、ダサンタフィル7−（3−ブロモ−4−メトキシベンジル）−1−エチル−8−［［（1，2）−2−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−3−（2−ヒドロキシエチル）−3，7−ジヒドロ−1−プリン−2，6−ジオン、アバナフィル4−｛［（3−クロロ−4−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−2−［（2S）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−N−（ピリミジン−2−イルメチル）ピリミジン−5−カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369．003、UK371．800、Surface LogixのSLx2101、LAS34179トリアゾロ［1，2−］キサンチン、6−メチル−4−プロピル−2−［2−プロポキシ−5−（4−メチルピペラジノ）スルホニル］フェニルまたは塩、水和物もしくは塩の水和物。
【００３０】
全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍の予防および治癒における医薬品を製造するための式（1）、（2）、（3）、（4）、（6）、（7）、（27）、（28）および／または（5）による化合物とバルデナフィルおよび／またはシルデナフィルの組み合わせの使用が特に好ましい。
【００３１】
全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための式（3）、（4）、（6）、（7）、（27）、（28）および／または（5）による化合物とバルデナフィルおよび／またはシルデナフィルの組み合わせの使用が特に好ましい。
【００３２】
全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための式（3）、（4）、（6）、（7）および／または（28）による化合物の使用が特に好ましい。
【００３３】
全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための式（3）、（4）および／または（6）による化合物の使用が特に好ましい。
【００３４】
全身性硬化症および強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するためのバルデナフィルまたはシルデナフィルと組み合わせた式（3）、（4）、（6）および／または（7）による少なくとも1種の化合物の使用が特に好ましい。
【００３５】
式（3）による化合物などのsGC刺激剤は、マウスのtsk−1皮膚線維症モデルにおいて創傷治癒を用量依存的かつ有意に促進した。tsk−1マウスモデルは、非炎症性駆動安定型SSc表現型を反映する実質的な皮膚線維症を特徴とする。これらのデータは、式（3）による化合物などのsGC刺激剤が、SSc関連脈管障害のための、特に指潰瘍を予防および治癒するための有効な治療選択肢になり得ることを示唆している。
【００３６】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性物質とを含む医薬品に関する。適切な組み合わせ活性物質として、例えばおよび好ましくは以下を挙げることができる：
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・他の血管作用薬、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト、エポプロステノール、トレプロスチニルなどのプロスタノイド；
・他の血管作用薬、例えば、ファスジルなどのRhoキナーゼ阻害剤；
・他の血管作用薬、例えばボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン、マシテンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；
・例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬の群の血圧を下げるための活性物質；
・例えばおよび好ましくは、アンジオテンシンAII拮抗薬ト、ACE阻害剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬および利尿薬の群の血圧を下げるための活性物質；および／または
・例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、トロンビン阻害剤または  線維素溶解促進性物質の群の抗血栓薬、；
・例えばおよび好ましくは、HMG−CoAレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストなどの甲状腺受容体サゴニスト、コレステロール合成阻害剤の群の脂肪代謝を変化させる活性物質；
・例えばおよび好ましくは、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ・ニンテダニブ、ボルテゾミブおよび／またはピルフェニドンなどのプロテインキナーゼ阻害剤の群の線維性障害に使用される活性物質；
・例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、ラパマイシン、アザチオプリン、トシリズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、アバタセプト、SAR100842、サリドマイド誘導体などの炎症反応を変化させるおよび／または免疫応答を抑制する活性物質；
・異なる経路で作用する活性物質、例えば、ピルフェニドン、SAR100842、サリドマイド誘導体、インテグリン阻害剤。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、全身性硬化症および／または強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍の予防および治癒に使用するための上記の化合物および／または組み合わせである。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、有効量の上記の化合物および／または組み合わせを含む全身性硬化症および／または強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍を予防および治癒するための医薬品を製造するための使用である。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施形態は、全身性硬化症および／または強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍の予防および治癒に使用するための、上記の少なくとも1種の化合物または1種の組み合わせを含む医薬製剤である。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施形態は、全身性硬化症および／または強皮症などの線維性疾患に付随する指潰瘍の予防および治癒に使用するための、上記の少なくとも1種のsGC刺激剤および／または活性化剤あるいは上記の組み合わせを含むキットである。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するよう製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、「吸入」）、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与が挙げられる。注射使用に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、薬学的に許容されるポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。
【００４２】
経口組成物は、一般的に不活性希釈剤または食用担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入する、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と合わせて、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流体担体を使用して調製することができ、ここでは流体担体中の化合物を経口で施用し、すすぎ、吐き出すまたは飲み込む。
【００４３】
薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶性セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Primogelもしくはcon1デンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（sterotes）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバリングなどの香味剤。
【００４４】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアゾールスプレーの形態で送達される。
【００４５】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によることもできる。経粘膜または経皮投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られており、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与については、活性化合物は、当技術分野で一般的に知られている軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化される。
【００４６】
化合物はまた、直腸送達のために坐剤（例えば、カカオ脂および他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を用いて）または保持浣腸の形態で調製することもできる。
【００４７】
一実施形態では、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、身体からの迅速な排出から化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生物分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。
【００４８】
参考文献：
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【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】3日後のプラセボで処理したWTマウス（左）およびtsk−1マウス（右）の創傷サイズの減少を示す図である。データは平均−SEMであり、n＝46（WT＋プラセボ）およびn＝44（tsk−1＋プラセボ）、＊／＊＊／＊＊＊／＊＊＊＊＝p＜0．05／0．01／0．001／0．0001で有意である。
【図２】3日後のプラセボまたは式（27）による化合物、（BAY41−2272）または式（3）による化合物、（BAY63−2521）で処理したtsk−1マウスの創傷サイズの減少を示す図である。データは平均−SEMであり、n＝44〜46（プラセボ群）、n＝16（式（27）による化合物BAY41−2272群）およびn＝30〜32（式（3）による化合物BAY63−2521群）、＊／＊＊／＊＊＊／＊＊＊＊＝p＜0．05／0．01／0．001／0．0001で有意である；ns＝有意でない；BAY41はBAY41−2227に相当する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
実験部
実施例A
Tsk−1マウス対WTマウスの創傷治癒
SScのタイトスキン（Tsk−1）マウスモデルを使用して、式（27）および（3）による化合物（BAY41−2272およびBAY63−2521）の、実質的な皮膚線維症を有するマウスの創傷治癒に対する効果を評価した。常染色体優性突然変異、すなわちフィブリリン−1遺伝子の縦列重複のために、tsk−1マウスの表現型は、皮下組織の厚さの増加を特徴とする（Beyerら、2010）。以下のプライマー：変異型フィブリリン−1／tsk−1順方向プライマー：5’−GTTGGCAACTATACCTGCAT−3’、逆方向プライマー：5’−CCTTTCCTGGTAACATAGGA−3’を用いて、PCRによりTsk−1マウスの遺伝子型判定を行った。
【００５１】
WTマウスまたはTsk−1マウスのいずれかで、プラセボ（＝試験化合物のビヒクル＝0．5チロース溶液）の効果を試験した。Tsk−1マウスを麻酔し、創傷サイズを正確に定量化するために創傷を設定する3日前に慎重に剃毛した。動物の毎日の取り扱いによる創傷治癒への影響を避けるために、通常の1日2回の胃管栄養処理を、食物中の薬物投与に置き換えた。WTマウスおよびTsk−1マウスは、剃毛の日に開始した正常なマウス飼料（プラセボ）を受けた。剃毛の3日後、マウスを慎重に麻酔し、丸い創傷を直径4mmで打ち抜いた。打抜きの3日後、マウスを安楽死させ、創傷サイズを評価した。データの統計解析を、一方向ANOVA、引き続いてTuckeyの多重比較事後分析によって行った。
【００５２】
tsk−1マウスでは、プラセボ処理後に創傷サイズが52％±2％減少した（図1）。対照的に、プラセボ処理WTマウスは、3日後に68％±2％の創傷サイズの減少を示した（図1）。したがって、tsk−1マウスの創傷治癒は、WTマウスと比較して部分的に損なわれ、創傷閉鎖は、プラセボ処理tsk−1マウスにおいて有意に弱められた。
【００５３】
式（27）および（3）による化合物（BAY41−2272およびBAY63−2521）で処理したTsk−1マウスの創傷治癒
Tsk−1マウスで、プラセボ（＝化合物のビヒクル＝0．5％チロース溶液）または式（27）もしくは（3）による化合物（BAY41−2272またはBAY63−2521）の効果を試験した。Tsk−1マウスを麻酔し、創傷サイズを正確に定量化するために創傷を設定する3日前に慎重に剃毛した。動物の毎日の取り扱いによる創傷治癒への影響を避けるために、1日2回の胃管栄養処理を、食物中の薬物投与に置き換えた。マウスは、通常のマウス飼料（プラセボ）、または式（27）による化合物、（BAY41−2272）15ppmおよび45ppmを含有するマウス飼料、または式（3）による化合物、（BAY63−2521）5ppm、15ppmおよび45ppmを含有するマウス飼料をそれぞれ受けた。これらの投薬量は、適応DMPK試験によって確認されるように、それぞれ、式（27）による化合物、（BAY41−2272）1mg／kgおよび3mg／kg  BIDならびに式（3）による化合物、（BAY63−2521）0．3mg／kg、1mg／kgおよび3mg／kg  BIDと同様の曝露をもたらした。処理群は、1群あたり少なくとも8匹のtsk−1マウスからなる。剃毛の日に処理を開始して定常状態の曝露を達成した。剃毛の3日後、マウスを慎重に麻酔し、丸い創傷を直径4mmで打ち抜いた。打抜きの3日後、マウスを安楽死させ、創傷サイズを評価した。データの統計解析を、一方向ANOVA、引き続いてTuckeyの多重比較事後分析によって行った。
【００５４】
tsk−1マウスでは、創傷サイズが、式（27）による化合物、（BAY41−2272）15ppmおよび45ppmでの処理後に、それぞれ、用量依存的かつ有意に64±2％および73±2％減少した（図2）。さらに、tsk−1マウスでは、創傷サイズが、式（3）による化合物、（BAY63−2521）5ppm、15ppmおよび45ppmによる処理後に、それぞれ、用量依存的かつ有意に59％±4％、65±3％および70％±2％減少した（図2）。さらに、式（27）による化合物、（BAY41−2272）45ppmおよび式（3）による化合物（BAY63−2521、リオシグアト）45ppmでの処理は、創傷治癒を、プラセボ処理WTマウスで観察されるのと同様の程度に正常化した（68％±2％）（図1、図2）。そのため、式（27）および（3）による化合物（BAY41−2272およびBAY63−2521）は、TSK−マウスでプラセボ処理と比較して創傷治癒を促進し、健常対照マウスで見られる創傷閉鎖の正常化をもたらす。
【００５５】
要約すると、これらのデータは、
a）tsk−1マウスでの創傷治癒がWTマウスと比較して有意に弱まっている、
b）式（27）による化合物、（BAY41−2272）および／または式（3）による化合物BAY63−2521による処理によって、TSK−1マウスの創傷治癒が有意にかつ用量依存的に改善される
ことを示した。
【００５６】
・最大効果は、健常WTマウスと同様の創傷閉鎖をもたらす。
【００５７】
Tsk−1マウスは、SScの状態を反映する広範囲の皮膚線維症を有する動物モデルであるので、このデータは、上記化合物が線維症を軽減するだけでなく、SScにおける創傷治癒を促進することもできることを示しており、これらの化合物がSSc患者におけるDUの治療に有用であることを暗示している。
【図１】
0006748113.tif 000013
【図２】
0006748113.tif 000014
【配列表】
0006748113000001.app