(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシンまたはその塩を有効成分として含有する角膜真菌症の予防または治療剤（アンテホリシンＢを含有するものを除く）。
【請求項２】
ポリエチレングリコールを含有する、請求項１に記載の予防または治療剤。
【請求項３】
ポリエチレングリコールの濃度が８０〜９９％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の予防または治療剤。
【請求項４】
ポリエチレングリコールの濃度が９０〜９８％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の予防または治療剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００である、請求項２に記載の予防または治療剤。
【請求項６】
エタノールを含有する、請求項２に記載の予防または治療剤。
【請求項７】
投与形態が結膜下投与である、請求項１に記載の予防または治療剤。
【請求項８】
投与剤型が注射剤である、請求項７に記載の予防または治療剤。
【請求項９】
投与形態が結膜下投与であり；
投与剤型が注射剤であり；
ラパマイシンまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｗ）であり；
エタノールおよびポリエチレングリコール４００を含有し、ポリエチレングリコール４００の濃度が９０〜９８％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の予防または治療剤。
【請求項１０】
ラパマイシンまたはその塩の濃度が２〜４％（ｗ／ｗ）であり；
エタノールの濃度が４％（ｗ／ｗ）であり；
ポリエチレングリコール４００の濃度が９２〜９４％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載の予防または治療剤。
【請求項１１】
少なくとも５日以上の間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の予防または治療剤。
【請求項１２】
角膜真菌症の起因菌が、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｆｕｓａｒｉｕｍ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の予防または治療剤。
【請求項１３】
Ｃａｎｄｉｄａ属がＣ．ａｌｂｉｃａｎｓである、請求項１２に記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシンまたはその塩を有効成分として含有する角膜真菌症の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜真菌症（Ｋｅｒａｔｏｍｙｃｏｓｉｓ）は、真菌（カビ）によって惹起される、角膜における感染症の１つで、真菌性角膜炎（Ｍｙｃｏｔｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）とも呼ばれる。角膜真菌症は、植物などによる外傷、ソフトコンタクトレンズの連続装用、ステロイド剤の長期点眼などにより生じることが知られている。また、角膜真菌症は、診断に苦慮することが多い上、初期に適切な治療が行われないと難治性になり、強い角膜瘢痕を残し、視力の低下に至る。
【０００３】
角膜真菌症の医療用医薬品としては、一般にナタマイシン点眼液が使用されている。ナタマイシン点眼液は通常１回１滴、１日頻回の点眼投与を必要とする。また、ナタマイシン点眼液は、薬剤の角膜透過性が低く、十分な治療効果が得られないことが知られている（非特許文献１、非特許文献２）。一方、ラパマイシン（「シロリムス」ともいう）は、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物であり、１９７０年代にマクロライド系抗生物質として見いだされた。その後、ラパマイシンは免疫抑制作用を有することが明らかとなり、アメリカおよびヨーロッパで「腎移植患者における臓器拒絶反応の予防」を効能・効果として承認され、「Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）」の販売名で使用されている。
【０００４】
特許文献１には、ラパマイシンによる、血管透過性亢進の抑制効果が開示されている。
【０００５】
特許文献２には、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」ともいう）を治療するための組成物などが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／１１２０５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００６／０８６７５０号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９８６，  Ｎｏｖ；５（１１）：８７７−８２．
【非特許文献２】Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１０，Ｊｕｎ；  １２８（６）：６７２−６７８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、角膜真菌症を治療する薬剤を見出すこと、さらには、既存の薬剤よりも少ない投与回数で、かつ、長期間、角膜真菌症の治療効果が持続する薬剤を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、角膜真菌症の予防または治療剤を探索すべく鋭意研究を行った結果、ラパマイシンまたはその塩が角膜真菌症の予防または治療効果を有することを見出した。さらに、ラパマイシンまたはその塩、ポリエチレングリコールおよびエタノールを含有する注射剤を結膜下に投与することにより、既存の薬剤よりも少ない投与回数で、かつ、長期間、角膜真菌症の治療効果が持続することを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、ラパマイシンまたはその塩を有効成分として含有する角膜真菌症の予防または治療剤（以下、「本剤」ともいう）に関する。
【００１１】
また、本剤は、ポリエチレングリコールを含有することが好ましい。
【００１２】
また、本発明において、ポリエチレングリコールの濃度は、８０〜９９％（ｗ／ｗ）であることが好ましく、９０〜９８％（ｗ／ｗ）であることがより好ましい。
【００１３】
また、本発明において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００であることが好ましい。
【００１４】
また、本剤は、エタノールを含有することが好ましい。
【００１５】
また、本剤の投与形態としては、結膜下投与が好ましい。
【００１６】
また、本剤の投与剤型としては、注射剤が好ましい。
【００１７】
また、本剤は、
投与形態が結膜下投与であり；
投与剤型が注射剤であり；
ラパマイシンまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｗ）であり；
エタノールおよびポリエチレングリコール４００を含有し、ポリエチレングリコール４００の濃度が９０〜９８％（ｗ／ｗ）であることが好ましい。
【００１８】
また、本剤は、
投与形態が結膜下投与であり；
投与剤型が注射剤であり；
ラパマイシンまたはその塩の濃度が２〜４％（ｗ／ｗ）であり；
エタノールおよびポリエチレングリコール４００を含有し、エタノールの濃度が４％（ｗ／ｗ）であり、ポリエチレングリコール４００の濃度が９２〜９４％（ｗ／ｗ）であることが好ましい。
【００１９】
また、本剤は、少なくとも５日以上の間隔で投与されるように用いられることが好ましい。
【００２０】
また、本発明において、角膜真菌症の起因菌は、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｆｕｓａｒｉｕｍ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。また、Ｃａｎｄｉｄａ属は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓであることが好ましい。
【００２１】
また、本発明の他の態様は、ラパマイシンまたはその塩を有効成分として含有する、角膜真菌症を予防または治療するための医薬組成物に関する。
【００２２】
また、本発明の他の態様は、角膜真菌症の予防または治療に使用するための、ラパマイシンまたはその塩に関する。
【００２３】
また、本発明の他の態様は、角膜真菌症の予防または治療するための医薬の製造のための、ラパマイシンまたはその塩の使用に関する。
【００２４】
また、本発明の他の態様は、角膜真菌症を治療するための方法であって、ラパマイシンまたはその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、ラパマイシンまたはその塩を有効成分として含有する、角膜真菌症の予防または治療剤を提供することができる。さらに、ラパマイシンまたはその塩、ポリエチレングリコールおよびエタノールを含有する注射剤を結膜下に投与することにより、既存の薬剤よりも少ない投与回数で、かつ、長期間、角膜真菌症の治療効果を持続することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ウサギ角膜真菌症モデル動物におけるラパマイシンの薬理効果の評価試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に、本発明について詳しく説明する。
【００２８】
ラパマイシンは、シロリムスとも呼ばれ、下記化学構造式で表される物質である。
【００２９】
【化１】
0006639364.tif 000002
【００３０】
ラパマイシンの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００３１】
ラパマイシンまたはその塩に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ラパマイシンまたはその塩にプロトン互変異性体が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
ラパマイシンまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３３】
ラパマイシンまたはその塩に結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の、各段階における結晶形およびその過程全体における結晶形の混合物を意味する。
【００３４】
ラパマイシンまたはその塩は、生化学・有機化学分野における通常の方法に従って製造することができる。また、ラパマイシンまたはその塩は、市販されているものを用いることもできる。
【００３５】
本発明において、ラパマイシンまたはその塩の濃度は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限はされないが、０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．５〜１０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、１〜５％（ｗ／ｗ）がさらにより好ましく、２〜４％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、２％（ｗ／ｗ）、２．５％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、３．５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００３６】
本剤は、ポリエチレングリコールを含有することができる。ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」ともいう）は、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学構造式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表され、ｎは重合数である。
【００３７】
本発明において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、１００〜２０００が好ましく、１００〜１０００がより好ましく、１００〜８００がさらに好ましく、２００〜６００がもっと好ましく、４００〜６００がさらにより好ましく、４００及び６００が特に好ましく、４００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ポリエチレングリコール１００（ＰＥＧ１００）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール８００（ＰＥＧ８００）などが挙げられる。
【００３８】
本発明において、ポリエチレングリコールの濃度は、７０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、８０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、９０〜９９％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９０〜９８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００３９】
本剤は、エタノールを含有することができる。
【００４０】
本発明において、エタノールの濃度は、０．０１〜３０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．５〜１０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、１〜５％（ｗ／ｗ）がさらにより好ましく、２〜４％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、２％（ｗ／ｗ）、２．５％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、３．５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００４１】
本発明において、本剤の実施形態としては、例えば、
ラパマイシンまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｗ）であり；
エタノールおよびポリエチレングリコール４００を含有し、ポリエチレングリコール４００の濃度が９０〜９８％（ｗ／ｗ）である、角膜真菌症の予防または治療剤が挙げられる。
【００４２】
本発明において、本剤の実施形態としては、例えば、
ラパマイシンまたはその塩の濃度が２〜４％（ｗ／ｗ）であり；
エタノールおよびポリエチレングリコール４００を含有し、エタノールの濃度が４％（ｗ／ｗ）であり、ポリエチレングリコール４００の濃度が９２〜９４％（ｗ／ｗ）である、角膜真菌症の予防または治療剤が挙げられる。
【００４３】
本発明において、本剤の投与形態としては、好ましくは非経口投与であり、より好ましくは、点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与であり、特に好ましくは結膜下投与である。
【００４４】
本発明において、本剤の投与剤型としては、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、挿入剤などが挙げられる。好ましくは注射剤であり、より好ましくは眼科用注射剤であり、特に好ましくは結膜下投与用注射剤である。
【００４５】
また、本剤を結膜下に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、５〜５０μＬがより好ましく、１０〜３０μＬがさらに好ましく、１０μＬ、２０μＬまたは３０μＬが最も好ましい。ラパマイシンまたはその塩の投与量は、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、０．９ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
【００４６】
本剤を結膜下に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、少なくとも１日に１回から６か月に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、少なくとも５日に１回、少なくとも１週間に１回、少なくとも２週間に１回、少なくとも１カ月に１回、少なくとも２カ月に１回の間隔で投与されるのが特に好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができるが、少なくとも５日以上の間隔で投与されることが好ましい。
【００４７】
本剤は、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。添加剤としては、例えば、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、増粘剤などが挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウムなどが挙げられる。緩衝化剤としては、例えば、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどが挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロースなどが挙げられる。
【００４８】
本発明において、角膜真菌症の起因菌としては、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｆｕｓａｒｉｕｍ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属などを挙げることができる。Ｃａｎｄｉｄａ属としては、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓが挙げられる。
【実施例】
【００４９】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５０】
［薬理試験１］ウサギ角膜真菌症モデル動物におけるラパマイシンの薬理効果の評価試験
（試料調製）
４％（ｗ／ｗ）ラパマイシン溶液：ラパマイシン（Ｃｈｕｎｇｈｗａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を、４％（ｗ／ｗ）エタノールおよび９２％（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコール４００を含有する溶液に溶解させて調製した。
【００５１】
（試験方法）
約３ｋｇの雄性ニュージーランド白色ウサギの右眼の中央角膜実質層（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｓｔｒｏｍａ）に、約１０μＬのＣ．  ａｌｂｉｃａｎｓ溶液（１〜５×１０４ ＣＦＵ／ｍＬ）を投与し、ウサギ角膜真菌症モデル動物を作製した（Ｃｏｒｎｅａ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２６，  Ｎｕｍｂｅｒ  ３，  ３３６−３４２，  Ａｐｒｉｌ  ２００７）。
【００５２】
基剤投与群（Ｇｒｏｕｐ  １；Ｎ＝４）は、基剤２０μＬ（４％（ｗ／ｗ）エタノールおよび９６％（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコール４００を含有する溶液）を惹起当日に結膜下投与した。
【００５３】
ラパマイシン投与群（Ｇｒｏｕｐ  ２；Ｎ＝４）は、４％（ｗ／ｗ）ラパマイシン溶液２０μＬ（０．８８ｍｇラパマイシン）を惹起当日に結膜下投与した。
【００５４】
右眼の観察は、惹起２日目と５日目にスリットランプを用いて行い、ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準（ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に従い評価した。
【００５５】
（試験結果）
惹起２日目、５日目における各群の臨床スコアの結果を図１に示す。図１中、「Ｇｒｏｕｐ  １」は基剤投与群、「Ｇｒｏｕｐ  ２」はラパマイシン投与群を示す。
【００５６】
（考察）
ラパマイシン投与群では、いずれの観察日においても基剤投与群に比較して臨床スコアは低かった。すなわち、ラパマイシンの結膜下投与によって角膜真菌症の改善が認められ、ラパマイシンは角膜真菌症の予防または治療に有効であることが示された。また、ラパマイシン、ポリエチレングリコール、エタノールを含有する注射剤を結膜下に１回投与することにより、角膜真菌症に対して少なくとも５日間持続的に顕著な治療効果を有することが示された。
【００５７】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００５８】
処方例１：注射剤（４％（ｗ／ｗ））
１００ｇ中
ラパマイシン                  ：４ｇ
エタノール                    ：４ｇ
ポリエチレングリコール４００  ：９２ｇ
処方例２：注射剤（２％（ｗ／ｗ））
１００ｇ中
ラパマイシン                  ：２ｇ
エタノール                    ：４ｇ
ポリエチレングリコール４００  ：９４ｇ
処方例３：注射剤（０．２％（ｗ／ｗ））
１００ｇ中
ラパマイシン                  ：０．２ｇ
エタノール                    ：４ｇ
ポリエチレングリコール４００  ：９５．８ｇ
ラパマイシンをエタノールおよびポリエチレングリコール４００に溶解させることで上記注射剤を調製できる。
【００５９】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、各実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
ラパマイシンまたはその塩は、角膜真菌症の予防または治療剤として有用である。
【図１】
0006639364.tif 000003