(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化７】
0006754356.tif 000016
の化合物を調製する方法であって、
式ＩＩ
【化８】
0006754356.tif 000017
の化合物と、ｎ−ＢｕＬｉおよびテトラメチルエチレンジアミンとを、−７８℃で反応させて、式ＩＩＩ
【化９】
0006754356.tif 000018
の化合物を得るステップと、
式ＩＩＩの前記化合物を、気体状二酸化炭素でクエンチして、式ＩＶ
【化１０】
0006754356.tif 000019
の化合物を得るステップと、
式ＩＶの前記化合物をＨＣｌで処理して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含み、連続流反応を使用して行われ、気体状二酸化炭素でクエンチする前記ステップ中に、反応温度が−６５℃未満で維持される、方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物とｎＢｕＬｉおよびテトラメチルエチレンジアミンとを−７８℃で反応させる前記ステップが、極性非プロトン溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記極性非プロトン溶媒がＴＨＦである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＶの化合物とＨＣｌとを反応させる前記ステップが、極性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記極性溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＣｌが４Ｎ  ＨＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの前記化合物が、リフィテグラストの合成で使用される中間体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
連続流反応器で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記連続流反応器が、ステンレス鋼反応器管を含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、連続流反応条件を使用した、アリール基の２ステップのカルボキシル化反応に関する。このプロセスは、高収率での有用な反応生成物の大規模合成を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グリニャールまたはリチウムアニオンに二酸化炭素を付加することによる、アリール基へのカルボキシル酸の取込みは、化学および医薬工業で広く使用されている周知の変換である。グリニャール試薬またはその他の有機金属種の形成の大規模化に関していくつかの主要な安全性に関する懸念が報告されているが、バッチモードおよびその後に続く二酸化炭素によるクエンチで有機金属種を形成することは、依然として一般的な実施方法である。一般に、これらの反応のほとんどは低温で実施され、非効率な混合に起因する二酸化炭素クエンチ中の温度での押出しはしばしば数種の副生成物をもたらす。
【０００３】
スキーム１に示される化合物１は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の調製に使用される中間体である。初期の作業のためにＡＰＩ生成を支えるのに、数キログラム量のこの中間体が必要である。化合物１は、−７８℃で化合物２から発生するリチウムアニオン３に二酸化炭素を付加することにより収率７５％で調製することができる。この反応は温度に敏感であり、単離収率は、大規模運転からは低く、相当量の暗色のタール様材料が後処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）中に単離される。さらに、数種の不純物が、アニオンの不安定性に起因して、より高い温度（＞−６５℃）で形成される。このような大規模での非制御反応は、激しく重合する反応性ベンゼン型中間体の形成をもたらす可能性がある。
【化１】
0006754356.tif 000002
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、高収率で、キログラム規模に適した条件下で、カルボン酸中間体を合成するための新しい効率的な方法が、当技術分野において強く求められている。本発明は、これらおよびその他の要求に対処するものである。
（発明の要旨）
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ
【化２】
0006754356.tif 000003
の化合物を調製する方法であって、
式ＩＩ
【化３】
0006754356.tif 000004
の化合物とｎ−ＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡとを−７８℃で反応させて、式ＩＩＩ
【化４】
0006754356.tif 000005
の化合物を得るステップと；
式ＩＩＩの化合物を、気体状二酸化炭素でクエンチして、式ＩＶ
【化５】
0006754356.tif 000006
の化合物を得るステップと；
式ＩＶの化合物をＨＣｌで処理して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含み、連続流反応条件を使用して行われる、方法に関する。
【０００５】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物とｎＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡとを−７８℃で反応させるステップは、極性非プロトン溶媒中で行われる。一部の実施形態では、極性非プロトン溶媒はＴＨＦである。
【０００６】
一部の実施形態は、反応温度は、気体状二酸化炭素でクエンチするステップ中、−６５℃未満に維持される。
【０００７】
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物とＨＣｌとを反応させるステップは、極性溶媒中で行われる。一部の実施形態では、極性溶媒が１，４−ジオキサンである。
【０００８】
一部の実施形態では、反応で使用されるＨＣｌは、４Ｎ  ＨＣｌである。
【０００９】
式Ｉは、一部の実施形態では、リフィテグラスト（ｌｉｆｔｅｇｒａｆｔ）の合成における中間体として使用することができる。
【００１０】
本発明の一部の実施形態では、方法は、連続流バッチ反応器で実施される。一部の実施形態では、連続流バッチ反応器は、ステンレス鋼反応器管を含む。
【００１１】
本発明はまた、連続流反応条件下で式Ｉの化合物を調製するのに使用される連続流バッチ反応器も対象とする。
特定の態様において、例えば以下の項目が提供される：
（項目１）
式Ｉ
【化７】
0006754356.tif 000007
の化合物を調製する方法であって、
式ＩＩ
【化８】
0006754356.tif 000008
の化合物と、ｎ−ＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡとを、−７８℃で反応させて、式ＩＩＩ
【化９】
0006754356.tif 000009
の化合物を得るステップと、
式ＩＩＩの前記化合物を、気体状二酸化炭素でクエンチして、式ＩＶ
【化１０】
0006754356.tif 000010
の化合物を得るステップと、
式ＩＶの前記化合物をＨＣｌで処理して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含み、連続流反応条件を使用して行われる、方法。
（項目２）
式ＩＩの化合物とｎＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡとを−７８℃で反応させる前記ステップが、極性非プロトン溶媒中で行われる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記極性非プロトン溶媒がＴＨＦである、項目２に記載の方法。
（項目４）
反応温度が、気体状二酸化炭素でクエンチする前記ステップ中に−６５℃未満で維持される、項目１に記載の方法。
（項目５）
式ＩＶの化合物とＨＣｌとを反応させる前記ステップが、極性溶媒中で行われる、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記極性溶媒が１，４−ジオキサンである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ＨＣｌが４Ｎ  ＨＣｌである、項目１に記載の方法。
（項目８）
式Ｉの前記化合物が、リフィテグラストの合成で使用される中間体である、項目１に記載の方法。
（項目９）
連続流バッチ反応器で実施される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記連続流バッチ反応器が、ステンレス鋼反応器管を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
項目１に記載の方法で使用される、連続流バッチ反応器。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の反応器を示す。
【００１３】
【図２Ａ】図２（Ａ）は、本発明の反応器で使用される混合ユニットを示す。
【図２Ｂ】図２（Ｂ）は、混合ユニットの拡大図を示す。
【００１４】
【図３】図３（Ａ）は、本発明の反応器で使用されるステンレス鋼管を示す。図３（Ｂ）は、鋼管用の冷却コンパートメントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
本発明は、連続流化学を使用して式Ｉの化合物を調製するための改善されたプロセスを提供する。出願人らは驚くべきことに、本発明のプロセスが：ａ）低温反応を行う容易さ、ｂ）気−液相の高度な混合、およびｃ）流動条件下での優れた熱伝達容量、およびｄ）規模とは無関係の一貫した収率が促進されることを発見した。
バッチ反応
【００１６】
一実施形態では、カルボキシル化反応に関するバッチ手順は、−７８℃でＴＭＥＤＡの存在下、２のＴＨＦ溶液へのＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液）の添加を含む。次いでリチウムアニオン３を気体状二酸化炭素でクエンチして、生成物を得る。反応混合物へのＣＯ２の添加は発熱反応であり、バッチ温度を＜−６５℃に維持するための制御された追加は、リチウム化種の分解を最小限に抑え、選択性を改善するのに使用することができる。サブ表面追加にともなう温度スパイクを回避するために、ＣＯ２のブランケットが維持される。アニオンのプロセス内分析は実用的ではないので、転化は、ＣＯ２によるクエンチ後にモニターすることができる。アニオンの形成とＣＯ２でのクエンチの両方が確実に即時になされるように、Ｉｎ−Ｓｉｔｕ  ＲｅａｃｔＩＲプローブを使用して条件への移行前に動態研究を行うことができる。
初期反応器設計
【００１７】
一実施形態において、本発明のプロセスで使用される反応器を図１に示す。図１に示されるように、反応器は、３つのループ（Ａ、Ｂ、およびＣ）を含むことができ、ループＡは、２とＴＭＥＤＡの混合物をＴＨＦ中−７８℃に冷却するのに使用される。ループＡの直後、塩基を添加することができ、ループＢは、アニオン形成に必要な滞留時間を提供することができ、その後、二酸化炭素を、ループＣを通過する気体として添加して、生成物を得ることができる。反応器全体を、ドライアイスアセトン浴に沈めることができる。一実施形態では、ループは、試薬用の２つのＨＰＬＣポンプを備えた、１／１６インチの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）管材で作製される。
【００１８】
一部の実施形態では、図２に示されるように、混合ユニットは、２つの小さい撹拌棒が内部に捕捉されている、内径１／４インチの管材からなっていてもよい。撹拌棒は、磁気撹拌プレートを使用して撹拌することができ、試薬の混合に十分な乱流を与えることができる。一部の実施形態では、生成物流の終わりの背圧ユニットを、１０ｐｓｉに設定することができる。
【００１９】
一部の実施形態では、試験運転のための滞留時間は、バッチモードでの反応モニタリングに基づく（ＨＰＬＣ分析によって決定される）。興味深いことに、ＴＨＦ中の２への塩基の添加は、薄いオレンジから濃い赤への色の変化によって明らかにされ、この色は、二酸化炭素でクエンチすると脱色される。流量は、化学量論的に出発材料の２倍の塩基が実現されるように調節することができる。最初のいくつかの実験では、小さいＣＯ２シリンダを流れ反応器に直接接続することができる。生成物流は、定常段階が実現した後に収集され（最初の１回または２回目の画分は、転化が不十分であるので廃棄することができる）、２Ｎ  ＨＣｌでクエンチすることによってバッチモードで後処理し、酢酸エチルで抽出し、それを次のステップに組み込んで、１を単離することができる。
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
カルボキシル化反応の反応条件の最適化。
【００２１】
この実施例は、図１および２に示される反応器およびミキサーを使用して行った。表１に示されるように、実験は、カルボキシル化反応中の流量および滞留時間が最適化されるように実施した。二酸化炭素でのクエンチのために滞留時間を１分から５分に増加させることにより、転化が劇的に増大することがわかった。市販の１．５Ｍ  ＢｕＬｉは、ロットごとにその品質が著しく変化し、流量は、試薬のより低い能力を埋め合わせるために調節しなければならなかった。この問題は、品質がかなりより一貫している２．５Ｍ溶液を使用して克服した。条件は、ＴＨＦ中の２の濃度を１０％に増加させ、アニオン形成のための滞留時間を１０分に短くすることによってさらに最適化し、その結果、＞９０％の転化が示された。より大量の材料を処理するために処理量をさらに改善する試みでは、内径１／４インチのＨＤＰＥ管材を使用して、同じ設定を設計した。１／１６インチの管材に関して最適化された条件を繰り返し、同一の結果が得られた。
【表１】
0006754356.tif 000011
【００２２】
しかし、ドライアイスに浸したＨＤＰＥ管材は、材料が処理の数時間以内に管から冷却浴に浸出したので、より長い処理時間では理想的ではないことがわかった。さらに、より低い温度は管材を脆弱にし、著しい漏れが接合部で観察された。しばしばブチルリチウムが添加ポートで凍結し、著しい背圧を引き起こした。これらの課題は、数キログラム量の材料を処理するという緊急の必要性と共に、数キログラムの量の材料を処理することが可能なより高い処理量でこれらの課題に対処するより頑丈な反応器を再設計するに至った。
（実施例２）
反応器の設計の最適化
【００２３】
この実施例では、実施例１で記述した反応器を最適化した。ＨＤＰＥ管の代わりにステンレス鋼管を使用したこと以外、実施例１と同一のユニットを調製した。ステンレス鋼の場合の熱交換はＨＤＰＥ管よりも高いので、非常に短い滞留時間（ｔ１）が必要になる可能性があると考えられた。完全な熱放散に必要な、最大限操作可能な流量での最短の管の長さを決定した。ｌ１が、所望の滞留時間を実現するのに必要な長さであり、ｌ２が、完全な熱放散に必要な長さである場合、管の長さは、２つのうちの長いほうであると見なされる。ｌ１の長さは、流量および管の直径に基づいて計算される。既知の流量に関して、完全な熱放散に必要な長さ（ｌ２）は、下記の方程式から計算することができる：
Ｑ＝ＵＡΔＴｌｍ
【００２４】
Ｑ−発熱率、ＢＴＵ／時；Ｑは、プロセス流体（ループ内で行われる反応がないプロセスに関する）の熱特性またはループ内で起こる反応のエンタルピーに応じて計算することができる。
【００２５】
Ｕ−熱伝達係数、ＢＴＵ／（ｈ−ｆｔ２−Ｆ）；Ｕは、管材の既知の材料構成と、管材における熱伝達媒体およびプロセス流体の性質とに関する文献のデータに従って得ることができる。
【００２６】
Ａ−表面積、（ｆｔ２）；Ａは、管材の長さおよび管材の内径を使用して表すことができる。
ΔＴｌｍ−プロセス流体（ｔｉｎおよびｔｏｕｔ）と冷却剤（ＴｉｎおよびＴｏｕｔ）との間の対数温度差、°Ｆ
【化６】
0006754356.tif 000012
【００２７】
ループＡは、単なる冷却ループであり、この操作から熱は放出されない。周囲温度から−７８℃まで冷却するのに必要な長さを計算した。しかし、アニオン形成には、二酸化炭素クエンチの前に反応熱を放散させる必要がある。この長さではない場合、二酸化炭素クエンチは、アニオンにとって安定性ウィンドウの範囲外である、より高い温度で行われる可能性がある。反応熱は、ＲＣ１実験を実行することによって計算した。ループＡおよびＢで除去する必要がある熱に基づいて、熱を完全に放散させるための最大流量での最小限の長さは、１４フィートおよび２２フィートであることがわかった。ＣＯ２によるクエンチは、反応に必要な長さであった。
【００２８】
【表２】
0006754356.tif 000013
【００２９】
ステンレス鋼から作製された直径５／１６インチの３本の管を構築し（図３Ａ）、コイル状にし、ドライアイスアセトンで満たしたカーボイ内に浸漬した（図３Ｂ）。アニオン形成と二酸化炭素クエンチの両方を行った後に、６個の静止ミキサーを管に挿入して、必要な混合を行った。
（実施例３）
最適化された反応器を使用した反応の規模拡大。生成反応器の設定
【００３０】
この実施例では、実施例２で製造された反応器を使用して、大規模反応を行った。静止ミキサーを使用した混合は、より効率的であったので、出願人らは、流量を増加させることによって滞留時間をさらに削減することができた。表３は、規模拡大実験の詳細をまとめる。
【００３１】
【表３−１】
0006754356.tif 000014
【表３−２】
0006754356.tif 000015
【００３２】
表３に示されるように、アニオン形成に関する滞留時間は３．６分にまで低減され、二酸化炭素クエンチでは１．６分まで低減され、最高純度１が得られた。
【００３３】
合成に関する小さな問題が２つだけ観察された。例えば、（１）合成中、吉草酸（ＢｕＬｉと二酸化炭素との反応の副生成物であり、その凍結点は−２０℃である）がライン内で凍結し、流れを止める。しかし、これは反応物のポンプ送出速度にばらつきがあるときのみ生じた。これは長期にわたるポンプ送出でのポンプの容量に依存した。研究状態が維持される限り、この問題は観察されなかった；（２）市販のＢｕＬｉは、かなりの量の残留物を含有しており、フィルタが欠如した状態では、試薬がポンプを停止させた。
【００３４】
結論として、２ステップの連続流カルボキシル化が開発され、２２キログラムの材料が首尾良く生成された。
【図１】
0006754356.tif 000020
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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