(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩
【化１】
0006754777.tif 000123
ここで、
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、4つのA11〜A14のうちの2つ以下が同時にNであり得る；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノ、又は(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のF又はメチル基で置換されていてもよい；
−  R2及びR3は、独立に、H、F、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり、アルキル基にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4は、H又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、Cl、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R7、R8、又はR9の1つによって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R15はH、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、Cl、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、Cl、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【請求項２】
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、4つのA11〜A14のうちの2つ以下が同時にNであり得る；  
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、H、メチルであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R15は、任意的に1以上のFで置換されていてもよいC(1〜6)アルキル、又は一つのC(1〜2)アルキルで置換されたC(1〜9)ヘテロアリールであり；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
−  A11〜A14は、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり；    
−  R2及びR3は独立に、H又はメチルであり；
−  R4はHであり；    
−  R5は、H、C(1〜6)アルキル、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R15は、任意的に1以上のFで置換されていてもよいC(1)アルキル、又は1つのメチルで置換されたC(3)ヘテロアリールであり；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい、
請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
−  A11又はA14はNであり、残りはCR11又はCR14であり；     
−  A12及びA13は独立に、CR12及びCR13であり；   
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり；    
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5はHであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H又はメチルであり；
−  R15及びR16はC(1)アルキルであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
下記の群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩：
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド；
・  (-)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド；
・  (+)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ベンズアミド
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-(ジフルオロメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)ベンズアミド；
・  4-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)ベンズアミド；
・  4-(1-ベンジル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド；
・  N-[(4-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド
・  N-[(4-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド；
・  N-[(4-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-プロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  4-[1-ブトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-イソプロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  4-[1-ベンジルオキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-フェニル]メチル]-4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-プロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド；
・  N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[(1S)-1-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド；
・  N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)プロピル]ベンズアミド；
・  4-[シクロプロピル-ヒドロキシ-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド；及び
・  N-[(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)プロピル]ベンズアミド。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項７】
治療での使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
RORγ媒介性の疾病又は症状の処置のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＲＯＲγ媒介性の自己免疫疾患、ＲＯＲγ媒介性の炎症疾患、又はＲＯＲγ媒介性の感染疾患の処置のための、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症の処置のための、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
変形性関節症及び喘息の処置のための、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
粘膜リーシュマニア症の処置のための、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
川崎病及び橋本甲状腺炎の処置のための、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と1以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つの追加の治療的に活性な剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、RORγのモジュレーター、それを含む医薬組成物、及び上記化合物をRORγ媒介性の疾病又は症状、特に自己免疫疾患及び炎症疾患、の処置に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγt)は、TH17細胞の成長の主要な調節因子として作用するが、非TH17(non-TH17)  IL-17産生細胞、例えばγδ  T−細胞における重要な成分としても作用する。ROR遺伝子ファミリーは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一部であり、3つのメンバー（RORα、RORβ、及びRORγ）から成る。各遺伝子は、第一にN−末端配列が異なる、種々のアイソフォームで発現される。RORγの2つのアイソフォーム、すなわちRORγ1及びRORγ2（RORγtとしても知られる）、が同定されている。用語RORγは、本明細書では、RORγ1及び／又はRORγ2の両方を記載するために使用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、下記の式Iに従う新規な化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
【０００４】
【化１】
0006754777.tif 000002
【０００５】
ここで、
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、4つのA11〜A14のうちの2つ以下が同時にNであり得る；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノ、又は(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のF又はメチル基で置換されていてもよい；
R2及びR3は独立に、H、F、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4は、H又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、Cl、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R7、R8、又はR9の1つによって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R15は、H、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、Cl、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、Cl、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜6)アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する分岐され又は分岐されていないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜6)アルキルは、2〜6個の炭素原子を有する分岐され又は分岐されていないアルキル基、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００８】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜4)アルキルは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜4)アルキルは、2〜4個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１０】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜3)アルキルは、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜2)アルキルは、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル又はエチル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書において使用される場合に、語  C(6〜10)アリールは、6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチル、を意味する。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書において使用される場合に、語  C(6)アリールは、6個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、すなわちフェニル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書において使用される場合に、語  C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合したC(6〜10)アリール基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１５】
本明細書において使用される場合に、語  C(6)アリールC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合したC(6)アリール基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１６】
本明細書において使用される場合に、語  ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子を云う。
【００１７】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜9)ヘテロアリールは、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、それは可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、及びキノリルを含む。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書において使用される場合に、語  C(3)ヘテロアリールは、3個の炭素原子及び2個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、それは可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、ピラゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(1〜9)ヘテロアリール基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２０】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜6)シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜5)シクロアルキルは、3〜5個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜4)シクロアルキルは、3〜4個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル又はシクロブチル、を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(3〜6)シクロアルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルメチルである。
【００２４】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜5)シクロアルキルC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(3〜5)シクロアルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書において使用される場合に、語  シクロプロピルメチルは、シクロプロピルで置換されたメチル基を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜5)ヘテロシクロアルキルは、2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、それは可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、ピペラジニル、ピラゾリジリル、ピペリジニル、モルフォリニル、及びピロリジニルを含む。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(2〜5)ヘテロシクロアルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２８】
本明細書において使用される場合に、語  アミノは、NH2基を云う。
【００２９】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(1〜6)アルキルアミノは、C(1〜6)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３０】
2つのC(1〜6)アルキル基を含む(ジ)C(1〜6)アルキルアミノ基において、複数のC(1〜6)アルキル基のうちの一つは、先に定義されたC(3〜6)シクロアルキル基によって置換されることができることが理解されるべきである。
【００３１】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(1〜3)アルキルアミノは、C(1〜3)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３２】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(1〜2)アルキルアミノは、C(1〜2)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、ジメチルアミノである。
【００３３】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノは、C(3〜6)シクロアルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルアミノである。
【００３４】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(3〜4)シクロアルキルアミノは、C(3〜4)シクロアルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３５】
語  シクロプロピルアミノは、シクロプロピルで置換されたアミノ基を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノは、先に定義されたC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味する。
【００３７】
2つのC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル基を含む(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノ基において、複数のC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル基のうちの一つは、両方とも先に定義されたC(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキル基によって置換されることができることが理解されるべきである。
【００３８】
語  C(1〜3)アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は分岐され又は分岐されていない。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００３９】
語  C(1〜2)アルコキシは、1〜2個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。好ましくはメトキシである。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書において使用される場合に、語  ハロゲンは、Cl又はFを意味する。
【００４１】
多官能基に関する上記定義において、結合点は最後の基にある。
【００４２】
置換基の定義において、上記置換基の「全てのアルキル基」が任意的に置換されていてもよいことが示されるとき、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分を包含する。
【００４３】
語「置換された」は、指定された１又は複数の原子上の１以上の水素が、示された基から選択されるものによって置き換えられることを意味する。ただし、存在する状況下での上記指定された原子の通常の原子価は超えられず、また、上記置換は、安定な化合物を結果する。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を結果する場合にのみ許される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び有効な治療剤への調合に耐えるのに十分強い（ｒｏｂｕｓｔ）化合物又は構造として定義される。
【００４４】
語「任意的に置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分による任意的な置換を意味する。
【００４５】
語「医薬的に許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、ヒト及びそれより下等の動物の組織のために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで接触使用するのに適し、かつ妥当なベネフィト／リスク比に見合う塩を表わす。医薬的に許容される塩は、当該分野において周知である。上記塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間に得られ得、又は遊離塩基の官能性を、適する無機酸、例えば塩酸、リン酸又は硫酸と、あるいは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別個に得られ得る。上記酸の官能性は、有機又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムと反応されることができる。
【００４６】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、4つのA11〜A14のうちの2つ以下が同時にNであり得る；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のF又はメチル基で置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、H、メチルであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R15は、任意的に1以上のFで置換されていてもよいC(1〜6)アルキル、又は一つのC(1〜2)アルキルで置換されたC(1〜9)ヘテロアリールであり；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００４７】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のF又はメチル基で置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、H、メチルであり、又はR2及びR33が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R15は、任意的に1以上のFで置換されていてもよいC(1〜6)アルキル、又は1つのC(1〜2)アルキルで置換されたC(1〜9)ヘテロアリールであり；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００４８】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
A11〜A14における1つ又は2つはNであり、A11〜A14における残りは、それぞれCR11、CR12、CR13、又はCR14であり；
−  Rは、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のF又はメチル基で置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、H、メチルであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり；
−  R4はHであり； 
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、又はC(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R15は、C(1〜6)アルキルであり全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００４９】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり；
−  R2及びR3は独立に、H又はメチルであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、C(1〜6)アルキル、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R15は、任意的に1以上のFで置換されていてもよいC(1)アルキル、又は1つのメチルで置換されたC(3)ヘテロアリールであり；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００５０】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  R1は、エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノであり；
−  R2及びR3は独立に、H又はメチルであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はベンジルであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H又はメチルであり；
−  R15は、メチル、CF3、又は5-メチル-イソキサゾール-3-イルであり；及び、
−  R16は、メチル、CHF2、CF3、エチル、2,2-ジメチルプロピル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、又はベンジルである。
【００５１】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
−  A11又はA14はNであり、残りはそれぞれCR11又はCR14であり；
−  A12及びA13はそれぞれ、CR12及びCR13であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり；        
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5はHであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14はHであり；
−  R15及びR16はC(1)アルキルであり、アルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００５２】
本発明に従うと、区別される化合物は上記の式Iの化合物であり、当該化合物において：
−  A11又はA14はNであり、残りはそれぞれCR11又はCR14であり；
−  A12及びA13はそれぞれ、CR12及びCR13であり；
−  R1はシクロプロピルメチルであり；       
−  R2及びR3は独立に、Hであり；
−  R4はHであり；
−  R5はHであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H又はメチルであり；
−  R15及びR16はCF3である。
【００５３】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR1は、C(2〜4)アルキル、C(3〜5)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜4)シクロアルキルアミノである。
【００５４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR1は(ジ)C(3〜4)シクロアルキルアミノである。
【００５５】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR1はエチルである。
【００５６】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR1はシクロプロピルアミノである。
【００５７】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR1はシクロプロピルメチルである。
【００５８】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR2及びR3は独立に、H又はメチルである。
【００５９】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR2及びR3は独立にHである。
【００６０】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR4はHである。
【００６１】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【００６２】
1つの実施態様において、式I中のR5は、H、C(1〜6)アルキル、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルである。
【００６３】
1つの実施態様において、式I中のR5は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はベンジルである。
【００６４】
1つの実施態様において、式I中のR5は、Hである。
【００６５】
1つの実施態様において、式I中のR5は、C(1〜6)アルキルである。
【００６６】
1つの実施態様において、式I中のR5は、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルである。
【００６７】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R7、R8、R9基の1つは、それに結合されたR1を伴うスルホニル基であり、及びR6及びR10を含む他は独立に、H又はC(1〜6)アルキルである。
【００６８】
1つの実施態様において、スルホニル基はR8によって表され、すなわち該スルホニル基は、アリール環のパラ位で結合されている。
【００６９】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、H、ハロゲン、メチル、又はメトキシである。
【００７０】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、H又はメチルである。
【００７１】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA11〜A14は炭素原子である。
【００７２】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA11又はA14は窒素であり、残りの位置AはCR11又はCR14である。
【００７３】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
R15は、任意的に1以上のFで置換されていてもよいC(1〜6)アルキル、又は1つのC(1〜2)アルキルで置換されたC(1〜9)ヘテロアリール；及び、
R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００７４】
1つの実施態様において、本発明は、上記の式Iに従う化合物に関し、ここで、
R15は、1以上のFで置換されていてもよいメチル、又は１つのメチルで置換されたC(3)ヘテロアリールであり；及び、
R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００７５】
1つの実施態様において、本発明は、上記の式Iに従う化合物に関し、ここで、
R15は、メチル、CF3、又は5-メチル-イソキサゾール-3-イルであり、及び、
R16は、メチル、CHF2、CF3、エチル、2,2-ジメチルプロピル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、又はベンジルである。
【００７６】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15及びR16の両方がCF3である。
【００７７】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15又はR16のいずれかがCF3である。
【００７８】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００７９】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、メチル、CHF2、CF3、エチル、2,2-ジメチルプロピル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、又はベンジルである。
【００８０】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００８１】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、メチル、CHF2、CF3、エチル、2,2-ジメチルプロピル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルである。
【００８２】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(3〜6)シクロアルキルである。
【００８３】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００８４】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(6〜10)アリールである。
【００８５】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はフェニルである。
【００８６】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルである。
【００８７】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はベンジルである。
【００８８】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、及びR15はCF3であり、及びR16はC(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、又はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルである。
【００８９】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００９０】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16は、メチル、CHF2、CF3、エチル、2,2-ジメチルプロピル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルである。
【００９１】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、並びにR15及びR16の両方がCF3である。
【００９２】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(6〜10)アリールである。
【００９３】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はフェニルである。
【００９４】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(3〜6)シクロアルキルである。
【００９５】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００９６】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルである。
【００９７】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はベンジルである。
【００９８】
本発明はまた、上記で定義された本発明の種々の観点におけるA11〜A14、R1〜R16、及び全ての置換基のための全ての特定の定義が、式Iの化合物の定義における任意の組合せにおいて生じる化合物に関する。
【００９９】
他の観点において、本発明は、5以上のpIC50を有する式Iの化合物に関する。さらに他の観点において、本発明は、6超のpIC50有する式Iに従う化合物に関する。さらに他の観点において、本発明は、7超のpIC50有する式Iに従う化合物に関する。
【０１００】
さらに他の観点において、本発明は、実施例1〜38に記載されたように選択された式Iに従う化合物にある。
【０１０１】
本発明に従う化合物の中で、下記の化合物を特に言及しうる：
【０１０２】
【表１】
0006754777.tif 000003
0006754777.tif 000004
0006754777.tif 000005
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0006754777.tif 000008
0006754777.tif 000009
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0006754777.tif 000011
0006754777.tif 000012
0006754777.tif 000013
0006754777.tif 000014
【０１０３】
式Iの化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本明細書における式Iの化合物への参照は、その塩への参照を包含すると理解される。
【０１０４】
式Iの化合物は、不斉中心又はキラル中心を有してもよく、それ故に、種々の立体異性体で存在し得る。式Iの化合物の全ての立体異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。
【０１０５】
ジアステレオマー混合物は、物理化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析、によって個々のジアステレオマーに分離されることができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリド）との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離されることができる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離されることができる。
【０１０６】
当業者は、所望のIC50値が、試験される化合物に依存することを認めるだろう。例えば、10-5M未満のIC50値を有する化合物は一般に、医薬選択のための候補として考慮される。好ましくは、この値は、10-6M未満である。しかしながら、より高いIC50値を有するが特定の受容体に対して選択的である化合物は、より好ましい候補ですらありうる。
【０１０７】
本発明の化合物は、RORγ活性を阻害する。RORγ活性の調節は、例えばTH17分裂条件下で培養されたマウス脾臓細胞又はヒト末梢血単核球（PBMCs：Peripheral  blood  mononuclear  cells）を使用して、例えば生物物理学的（天然）リガンド置換研究、生化学アルファースクリーン（AlphaScreen）又はFRETアッセイ、細胞GALレポーター遺伝子アッセイ、細胞性IL-17プロモーターレポーターアッセイ又は機能的(functional)IL-17  ELISAアッセイを使用して測定されることができる。
【０１０８】
そのようなアッセイにおいて、リガンドとRORγとの相互作用が、例えばコファクター誘導されるペプチドとRORγリガンド結合ドメインとのリガンド調節性相互作用を測定することにより、又はリガンド調節性RORγ媒介性転写の遺伝子産物を例えばルシフェラーゼレポーターアッセイ又はIL-17  ELISAアッセイを使用して測定することにより決定されることができる。
【０１０９】
本発明はまた、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤及び任意的に他の治療剤との混合で含む医薬組成物に関する。本発明はまた、少なくとも1つの治療的に活性な剤を含む医薬組成物に関する。該賦形剤は、上記組成物の他の成分と相容性であり且つその受取人に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１１０】
本発明はさらに、1以上の他の薬物と組み合わせた式Iの化合物を包含する。
【０１１１】
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所的な(topical)、鼻内、局所の(local)又は直腸投与のために適するものなどを包含し、何れも投与のための単位剤形である。
【０１１２】
経口投与について、活性成分は、分離した単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁物などとして提供されうる。
【０１１３】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、単一投与又はマルチ投与容器で、例えば密封されたバイアル及びアンプルにおける所定量の注射剤で提供されてもよく、及びまた、無菌の液体担体、例えば水、を使用前に添加することのみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）条件で貯蔵されうる。
【０１１４】
該活性剤は、そのような医薬的に許容される補助剤と混合されて、固体の投与単位、例えばピル、錠剤、に圧縮されてもよく、又はカプセル又は座薬に加工されてもよい。該活性剤は、医薬的に許容される液体によって、溶液、懸濁物、エマルジョンの形態の液体組成物、例えば注射剤、として、又は噴霧剤、例えば鼻スプレー、として適用されることができる。
【０１１５】
固体の投与単位を作るために、慣用の添加剤、例えばフィラー、着色剤、ポリマー状結合剤など、の使用が意図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に許容される添加剤が使用されることができる。本発明の活性剤が一緒に固体組成物として投与され得るところの適する担体は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物を包含し、適する量で使用される。非経口投与について、水性懸濁物、等張食塩水及び無菌注射剤が使用されてもよく、医薬的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコール、を含有する。
【０１１６】
本発明はさらに、上述した医薬組成物を、上記組成物に適する包装材料と組み合わせて含む。上記包装材料は、上記組成物を上述した用途のために使用するための説明書を含む。
【０１１７】
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及び処方は、特定の化合物、投与方法、及び薬剤が投与されるべき個人の年齢及び症状によって変わりうる。
【０１１８】
一般に、非経口投与は、吸収により多く依存するところの他の投与法よりも低い用量を必要とする。しかしがら、ヒトのための用量は、好ましくは体重1kgにつき0.0001〜100mgである。所望の用量が、１つの用量として、又は一日にわたって適する間隔で投与される多数のサブ用量として提供されうる。
【０１１９】
本発明に従う化合物は、治療において使用されることができる。
【０１２０】
本発明の更なる観点は、本発明に従う化合物又はその医薬的に許容される塩を、RORγ媒介性疾患又はRORγ媒介性症状の処置のために使用する方法にある。
【０１２１】
本発明に従う化合物は、医薬品として使用されることができる。
【０１２２】
本発明の他の観点は、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を自己免疫疾患、特に、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び非Th17細胞が重要な役割を果たすところの疾患の処置のために使用する方法にある。これらは、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症を包含するが、これらに限定されない。
【０１２３】
他の観点において、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び／又は非Th17細胞が重要な役割を果たすところの炎症性疾患、例えば、それらに限定されないが、呼吸器疾患、変形性関節症及び喘息、の処置に使用されることができる。また、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び／又は非Th17細胞が重要な役割を果たすところの感染症、例えば、それに限定されないが、粘膜リーシュマニア症の処置、に使用されることができる。
【０１２４】
一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩がまた、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び／又は非Th17細胞が重要な役割を果たすところの他の疾患、例えば、それらに限定されないが、川崎病及び橋本甲状腺炎、の処置に使用されることができる。
【０１２５】
さらに他の観点において、本発明は、一般式Iを有する化合物を、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症の処置に使用する方法にある。
【０１２６】
他の観点において、本発明に従う化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬及び関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症を処置又は予防するための治療において使用されることができる。
【０１２７】
他の観点において、本発明に従う化合物は、乾癬を処置又は予防するために使用されることができる。
【０１２８】
さらに他の観点において、本発明に従う化合物は、炎症性腸疾患を処置するために使用されることができる。
【０１２９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１３０】
実施例
【０１３１】
下記実施例に示されるように、幾つかの典型的な実施態様において、化合物が、下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法は、本発明の幾つかの化合物の合成を示すが、下記一般的方法及び当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載された全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブ群及び種に適用され得ることが理解されるだろう。
【０１３２】
一般的調製法
【０１３３】
本明細書に記載された化合物、例えば一般式Ｉの化合物、構築ブロックII、III、V及びV、が、下記の反応スキーム及び実施例又はそれらの変形に従って、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣用の合成手順を使用して、容易に調製されることができる。反応の多くがまた、マイクロ波条件下で、又は慣用の加熱を用いて、又は他の技術、例えば固相試薬／スカベンジャー又はフローケミストリー、を使用して行われることができる。例えば、水素化反応は、連続流化学装置、例えばハンガリーのブダペストにあるThalesNano  Nanotechnology  companyからのH-Cube  Pro（登録商標）、を用いて行うことができる。これらの反応において、当業者に知られている（しかし、より詳細には言及されない）変形を使用することも可能である。例えば、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが言及される場合には、他の適する酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが使用されてもよく、そして本発明の範囲に包含されることが理解される。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の反応スキーム及び実施例を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。合成中間体及び最終生成物が潜在的に反応性の官能基、例えば所望の反応を妨害し得るアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を有する場合には、上記中間体の保護された形態を使用することが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去の方法は、当業者に周知である。上記一般的反応順序を使用して得られた化合物は、不十分な純度のものでありうる。上記化合物は、有機化合物の精製法のいずれか、例えば結晶化又はシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して、種々の溶媒を適する比率で使用して精製されることができる。全てのあり得る立体異性体は、本発明の範囲内である。下記の記載において、可変のものは、特に断らない限り、上記で示された意味を有する。
【０１３４】
これらの実験の詳細において使用される略号が下記に記載され、及び追加の略号は、合成化学の分野の当業者に公知であるものが考慮されるべきである。
【０１３５】
本明細書で使用される略号は、以下の通りである。：HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；DMF：ジメチルホルムアミド；DiPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；CH2Cl2，DCM：ジクロロメタン；DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；mCPBA：3-クロロペルオキシ安息香酸；TFA：トリフルオロ酢酸；TFAA：トリフルオロ酢酸無水物；THF：テトラヒドロフラン；cont.：連続的な；DMSO：ジメチルスルホキシド；PTSA：p-トルエンスルホン酸；PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；EtOH：エタノール；DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；TLC：薄層クロマトグラフィー；Pd(dba)2：ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)；PPh3：トリフェニルホスフィン；NMP：N-メチル-2-ピロリジノン；EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩；BuLi：N-ブチルリチウム；TBAF：テトラ-N-ブチルアンモニムフルオリド；TMS：トリメチルシリル；EtOAc：酢酸エチル；CAN，CH3CN：アセトニトリル；RT：室温；MeOH：メタノール；Et3N，TEA：トリエチルアミン，K2CO3：炭酸カリウム，MgSO4：硫酸マグネシウム；NaOH：水酸化ナトリウム，NaHCO3：炭酸水素ナトリウム；Na2SO3：亜硫酸ナトリウム；TMSCF3：トリフルオロメチルトリメチルシラン；H2O：水；HCl：塩化水素；LiOH：水酸化リチウム；HBTU：N,N,N′,N′-テトラメチルO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１３６】
化学名は、Accelrys  Draw  4.1を用いて生成された、好ましいＩＵＰＡＣ名である。
【０１３７】
化学化合物が、化学構造及び化学名の両方を用いて参照され、そして上記構造と上記名前との間に曖昧さが存在するならば、該構造が支配的である。
【０１３８】
一般的手順
【式１】
【０１３９】
0006754777.tif 000015
【０１４０】
条件：i)  EDCI，DMAP，CH2Cl2
【０１４１】
スキーム１において示されるように、式Iを有する本発明の誘導体は、有機化学の分野において公知の方法によって調製されることができる。本発明の化合物は例えば、カップリング剤、例えばEDCI、HATU、DCC、又はPyBOPなどを用いて、適切な塩基、例えばDiPEA又はDMAPの存在下で、構築ブロックIIのアミン誘導体（ここで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びR10は、式Iの化合物について定義された通りである）と構築ブロックIII（X1はOHである）（ここで、R5、R15、R16、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）のカルボン酸誘導体との間のアミドカップリング反応によって得られることができる。
【０１４２】
代替的には、構築ブロックIIIのカルボン酸誘導体（X1はOHである）は、例えばSOCl2又は塩化オキサリルを用いて、構築ブロックIIIの塩化アシル誘導体(X1＝Cl)に転化されることができる。構築ブロックIII(X1＝Cl)の得られた塩化アシル誘導体（ここで、R5、R15、R16、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）は、適切な塩基、例えばＥｔ３Ｎなど、の存在下で、構築ブロックIIのアミン誘導体（ここで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びR10は、先に記載された通りの意味を有する）とカップリングされることができる。
【式２】
【０１４３】
0006754777.tif 000016
【０１４４】
条件：i)  CuOSO2CF3，1,2-ジアミノシクロヘキサン，DMSO，125℃
【０１４５】
スキーム2は、式Iの誘導体（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）を調製する代替方法を示す。
【０１４６】
本発明の化合物は、例えば、適切なリガンド、例えばトランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン、フェナントロリン、ジメチルイミダゾリジノンなど、の存在下で、銅(I)触媒、例えば銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体、ヨウ化銅(I)など、を用いて、構築ブロックIVの臭化アリール（X2＝Br）誘導体又はヨウ化アリール（X2＝I）誘導体と、構築ブロックVのスルフィン酸塩誘導体、例えばスルフィン酸ナトリウム、とのカップリングによって得られることができる。該反応は、該混合物を極性溶媒、例えばDMSO、DMFなど、中で、80〜140℃の温度で、マイクロ波又は慣用の加熱条件を用いて加熱することによって行われる。
【式３】
【０１４７】
0006754777.tif 000017
【０１４８】
条件：i)  Na2SO3，NaHCO3，水，70℃；ii)  アルキルハライド，無水のDMSO，100℃；iii)  K2CO3，アルキルハライド，CH3CN，RT；iv)  mCPBA，DCM，0℃→RT；v)  H2，ラネーNi，NH3／MeOH，70℃
【０１４９】
スキーム3は、構築ブロックII（ここで、R1、R6、R7、R9、及びR10は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の一般的方法を示す。
【０１５０】
4-シアノベンゼンスルホニルクロライド誘導体1を適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、の存在下で、亜硫酸ナトリウムと反応させると、対応するスルフィン酸誘導体2が与えられ、それは適切なアルキルハライドでアルキル化されて、アルキルスルホニルベンゾニトリル誘導体5を与える。
【０１５１】
代替的には、4-メルカプト-2-メチルベンゾニトリル誘導体3は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、の存在下でアルキル化されることができ、対応するチオエーテル誘導体4を与える。例えばmCPBAを用いて酸化すると、アルキルスルホニルベンゾニトリル誘導体5を与え、それは、適切な触媒、例えばラネーニッケル、を用いてニトリル部分を水素化した後に、式IIのベンジルアミンを与える。
【式４】
【０１５２】
0006754777.tif 000018
【０１５３】
条件：i)  適切な第１級又は第２級アミン，Et3N，DCM，RT；ii)  H2，ラネーNi，NH3／MeOH，連続的な流れ，70℃
【０１５４】
スキーム4は、構築ブロックII（ここで、R1は、以前に記載された通りの(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノ又は(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノであり、及びR6、R7、R9、及びR10は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の為の一般的な反応スキームを示す。
【０１５５】
4-シアノベンゼンスルホニルクロライド誘導体1を適切な塩基、例えばTEA、の存在下で、第１級又は第２級アミンと反応させると、対応するスルホンアミド誘導体6が与えられ、それは適切な触媒、例えばラネーニッケル、を用いて水素化されて、式IIのベンジルアミン（ここで、R1は、以前に記載された通りの(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノ又は(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノである）を得る。
【０１５６】
一般式Iの実施例において使用される構築ブロックIIの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【式５】
【０１５７】
0006754777.tif 000019
【０１５８】
条件：(R15＝CF3)  i)  TMSCF3，TBAF，THF；ii)  NaOH，THF，EtOH；iii)  適切なアルキルハライド、塩基、溶媒
【０１５９】
スキーム5は、構築ブロックIII（ここで、R15はCF3であり、及びR5、R16、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の為の一般的な反応スキームを示す。
【０１６０】
ケトン誘導体7（ここで、RはH又は低級アルキル、例えばメチル又はエチル、である）は、TMSCF3及びTBAFで処理されて、対応するアルコール誘導体8を与えることができ、それは水酸化物源、例えばNaOH、によって加水分解されて、構築ブロックIII（ここで、R15はCF3であり、R5はHであり、及びR16、A11、A12、A13、及びA14は以前に記載された通りである）を与えることができる。RがHである場合、アルコール誘導体8（ここで、RはHである）は構築ブロックIII（ここで、R15はCF3であり、R5はHである）に対応する故に、該加水分解工程は必要とされない。
【０１６１】
アルコール誘導体8は、塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど、の存在下で、適切なアルキルハライドでアルキル化されて、エーテル誘導体9を与えることができ、次にそれは、構築ブロックIII（ここで、R15はCF3であり、及びR5、R16、A11、A12、A13、及びA14、但しR5はHでない）に加水分解されることができる。
【０１６２】
一般式の実施例において使用される構築ブロックIIIの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【式６】
【０１６３】
0006754777.tif 000020
【０１６４】
条件：i)  EDCI，DMAP，CH2Cl2
【０１６５】
スキーム6において示されるように、構築ブロックIVは、適切な塩基、例えばDiPEA又はDMAP、の存在下において、カップリング試薬、例えばEDCI、HATU、DCC、又はPyBOPなど、を用いて、アミン誘導体10（ここで、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10は以前に記載された通りであり、及びX2はBr又はIである）と構築ブロックIIIのカルボン酸誘導体（ここで、R5、R15、R16、A11、A12、A13、及びA14は式Iの化合物について定義された通りである）との間のアミドカップリング反応によって調製されることができる。
【式７】
【０１６６】
0006754777.tif 000021
【０１６７】
条件：i)  Na2SO3，NaHCO3，H2O，50℃
【０１６８】
スキーム7は、構築ブロックV（ここで、R1は、以前に記載された通りの意味を有する）の調製の為の一般的な反応スキームを示す。
【０１６９】
塩化スルホニル11は、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、の存在下において、水中の亜硫酸ナトリウムでの処置によって、構築ブロックVのスルフィン酸ナトリウム誘導体に転化されることができる。
【０１７０】
構築ブロックVの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【式８】
【０１７１】
0006754777.tif 000022
【０１７２】
条件：i)  1H-イミダゾール，CH3CN，RT；ii)  tBuOK，THF，ニトロメタン，還流：iii)  PTSA，酢酸イソプロペニル，還流：iv)  LiOH，H2O，THF，RT；v)  HBTU，TEA，DMF，RT；vi)  R16MgX，THF，0℃、次にRT
【０１７３】
スキーム8は、式Iの誘導体（ここで、R5はHであり、R15は5-メチル-イソキサゾール-3-イルであり、R16は、以前に記載された通りのC(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、及びR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の為の方法を示す。
【０１７４】
酸塩化物誘導体12（ここで、Rは低級アルキル、例えばメチル又はエチル、である）を1H-イミダゾールと反応させると、対応するN-アシルイミダゾール誘導体13を与え、それは適切な塩基、例えばtBuOK、の存在下においてニトロメタンを用いて、a-ニトロケトン誘導体14に転化されることができる。酸で触媒された条件下で、誘導体14と酢酸イソプロペニルとの反応は、誘導体15を生成し、それは水酸化物源、例えばLiOH、によって加水分解されて、誘導体16を得ることができる。誘導体17は、適切な塩基、例えばTEAなど、の存在下において、カップリング試薬、例えばHBTU、を用いて、構築ブロックIIのアミン誘導体とカルボン酸誘導体16との間のアミドカップリング反応によって調製されることができる。誘導体17（ここで、R16は、C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、及びXは、Cl又はBrである）の適切なアルキルマグネシウムハライド(R16MgX)との反応は、式Iの誘導体（ここで、R5はHであり、R15は5-メチル-イソキサゾール-3-イルであり、R16は、以前に記載された通りのC(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、及びR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）を与える。
【０１７５】
中間体
【０１７６】
構築ブロックII-1〜II-3
【０１７７】
II-1：[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メタンアミン
【０１７８】
【化２】
0006754777.tif 000023
【０１７９】
i)  4-シアノベンゼンスルホニルクロリド(75g)の水(281mL)中での溶液に、NaHCO3(62.5g)が少しずつ加えられ、続いて亜硫酸ナトリウム(93.8g)が加えられた。該反応混合物は70℃で3時間撹拌され、次にRTに冷却され、そして減圧下で濃縮された。MeOH(500mL)が添加され、そして該混合物は少量に濃縮され、次に濾過された。該固体は、MeOH(500mL)内に取り込まれ、機械的に撹拌され、次に濾過された。合わせられた濾過液がEtOAc中に入れられ、そして高真空下で濃縮されて、71gの4-シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウムを得た。MS(ES-)  m/z  166  [M-H]-
【０１８０】
ii)  先の工程で得られた化合物(5g)の無水のジメチルスルホキシド(50mL)及びブロモメチルシクロプロパン(2.6mL)中での溶液が、オートクレーブ内で、100℃で、1時間45分間撹拌された。次に、ブロモメチルシクロプロパン(2.6mL)が添加されて、該混合物が100℃でさらに1時間、撹拌された。RTに冷やされた後、該反応混合物は水(150mL)中に注がれ、そしてEtOAc(3x50mL)で抽出された。合わせられた抽出物が塩水(4x100mL)で洗われ、そして減圧下で濃縮されて、3.8gの4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンゾニトリルを得た。MS(ES+)  m/z  222  [M+H]+
【０１８１】
iii)  MeOH(250mL)中、先の工程で得られた化合物(1.7g)の2Nアンモニア中での溶液が、下記の設定（流速  1mL／分，H2圧力  50バール、及びカートリッジ温度(70℃)）を用いて、真新しいラネーニッケル・カートリッジ(70×4mm  i.d.)を備えた連続フロー水素化装置H-Cube  Pro（登録商標）を通過された。次に、該反応混合物は蒸発され、そしてEtOAc中の0％〜18％のMeOHを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、1.6gの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  226.0  [M+H]+
【０１８２】
II-2：[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-フェニル]メタンアミン
【０１８３】
【化３】
0006754777.tif 000024
【０１８４】
i)  アルゴン下で、2-メチル-4-スルファニル-ベンゾニトリル(3.0g)のACN(55mL)中での溶液に、K2CO3(7.0g)が加えられ、続いてブロモメチルシクロプロパン(2.3mL)が加えられた。該反応混合物は、RTで、一晩撹拌され、濾過され、そして次に減圧下で濃縮されて、4.06gの4-(シクロプロピルメチルスルファニル)-2-メチル-ベンゾニトリルを得た。MS(ES+)  m/z  204  [M+H]+
【０１８５】
ii)  先の工程で得られた化合物(4.06g)の0℃に予冷されたDCM(180mL)中での溶液に、mCPBA(13.4g)が少しずつ添加された。次に、該反応混合物が、RTで、1時間撹拌され、NaHCO3で飽和された水性溶液で、次に水で、最後に塩水で洗われた。該抽出物がMgSO4で乾燥されて、濾過されて、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の0％〜20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3.93gの4-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-ベンゾニトリルを得た。MS(ES+)  m/z  236  [M+H]+
【０１８６】
iii)  MeOH(80mL)及びラネーニッケル(24.9mg)中、先の工程で得られた1.0gの化合物の2Nアンモニア中での溶液が、オートクレーブ内で、70℃で、4時間、H2の流れの下、撹拌された。RTに冷やされた後、該反応混合物はセライトで濾過され、そして減圧下で濃縮されて、1.03gの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  240.1  [M+H]+
【０１８７】
II-3：4-(アミノメチル)-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド
【０１８８】
【化４】
0006754777.tif 000025
【０１８９】
i)  シクロプロパンアミン(0.4mL)そして次にTEA(1.5mL)が、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド(1.0g)のDCM(10mL)中での溶液に添加された。該反応は発熱性であり、及び温度は35℃未満に保たれた。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物が水(15mL)中に注がれ、そしてDCM(2x20mL)で抽出された。合わせられた有機層が塩水(10mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物が、DCMを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、449mgの4-シアノ-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミドを得た。MS(ES-)  m/z  221  [M-H]-
【０１９０】
ii)  MeOH(250mL)中、先の工程で得られた化合物(449mg)の2Nアンモニア中での溶液が、下記の設定（流速  1mL／分，H2圧力  50バール，及びカートリッジ温度(70℃)）を用いて、真新しいラネーニッケル・カートリッジ(70×4mm  i.d.)を備えた連続フロー水素化装置H-Cube  Pro（登録商標）を通過された。次に、該反応混合物は蒸発され、そしてEtOAc中の0％〜18％のMeOHを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、367mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  226.0  [M+H]+
【０１９１】
構築ブロックIII-1〜III-14
【０１９２】
III-1：4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸
【０１９３】
【化５】
0006754777.tif 000026
【０１９４】
i)  4-アセチル安息香酸メチル(1g)の無水THF(10mL)中での溶液に、TMSCF3(2.5mL)が加えられ、続いてTHF(15.7mL)中、TBAFの1M溶液が少しずつ加えられた。該反応混合物は、RTで、18時間撹拌され、次にエーテル(50mL)中に入れられ、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物が、シクロヘキサン中の0％〜30％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、750mgの4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)安息香酸メチルを得た。MS(ES+)  m/z  249.0  [M+H]+
【０１９５】
ii)  先の工程で得られた化合物(600mg)のTHF(10mL)中での溶液に、NaOHの1N水性溶液(3.6mL)が添加された。RTで18時間撹拌後、該反応は完了しなかった。NaOHの1N水性溶液(1.2mL,)がさらに添加された。該反応混合物が、RTで、さらに5時間撹拌されて、次にエーテル(40mL)及び水(20mL)中に入れられた。水性相が分離され、HClの1N水性溶液(2当量)で酸性化され、エーテル(50mL)で2回抽出され、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、550mgの期待された化合物を得た。MS(ES-)  m/z  233.0  [M-H]-
【０１９６】
化合物III-1について記載した手順と類似の手順に従って、下記の化合物が調製された。
【０１９７】
III-2：4-[1-(ジフルオロメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]安息香酸
【０１９８】
【化６】
0006754777.tif 000027
【０１９９】
III-3：4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]安息香酸
【０２００】
【化７】
0006754777.tif 000028
【０２０１】
III-4：4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ブチル]安息香酸
【０２０２】
【化８】
0006754777.tif 000029
【０２０３】
III-5：4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]安息香酸
【０２０４】
【化９】
0006754777.tif 000030
【０２０５】
III-6：4-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]安息香酸
【０２０６】
【化１０】
0006754777.tif 000031
【０２０７】
III-7：4-[1-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]安息香酸
【０２０８】
【化１１】
0006754777.tif 000032
【０２０９】
III-8：4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]安息香酸
【０２１０】
【化１２】
0006754777.tif 000033
【０２１１】
III-9：4-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)安息香酸
【０２１２】
【化１３】
0006754777.tif 000034
【０２１３】
III-10：4-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)安息香酸
【０２１４】
【化１４】
0006754777.tif 000035
【０２１５】
III-11：4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)安息香酸
【０２１６】
【化１５】
0006754777.tif 000036
【０２１７】
III-12：4-(1-ベンジル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)安息香酸
【０２１８】
【化１６】
0006754777.tif 000037
【０２１９】
III-13：3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２２０】
【化１７】
0006754777.tif 000038
【０２２１】
III-14：5-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ピリジン-2-カルボン酸
【０２２２】
【化１８】
0006754777.tif 000039
【０２２３】
構築ブロックIII-15〜III-21
【０２２４】
III-15：4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２２５】
【化１９】
0006754777.tif 000040
【０２２６】
i)  4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸(500mg)のアセトン(10mL)中での溶液に、K2CO3(959.27mg)が加えられ、続いてヨードエタン(1.08g)が加えられた。該反応混合物は、RTで、一晩撹拌され、そして5時間、60℃に加熱され、減圧下で濃縮され、そしてDCM／水中に入れられた。該抽出物が分離され、そして減圧下で濃縮されて、510mgの4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸エチルを得た。MS(ES+)  m/z  345  [M+H]+
【０２２７】
ii)  先の工程で得られた化合物(510mg)のTHF(3mL)及びエタノール(3mL)中での溶液に、NaOHの2M水性溶液(1.48mL)が添加された。該反応混合物が、RTで、1時間撹拌されて、次にHClの2M水性溶液(3.1mL)中に注がれ、そしてEtOAcで抽出された。該抽出物は塩水で洗われ、そして減圧下で濃縮されて、430mgの期待された化合物を得た。MS(ES-)  m/z  315.0  [M-H]-
【０２２８】
化合物III-15について記載した手順と類似の手順に従って、下記の化合物が調製された。
【０２２９】
III-16：4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２３０】
【化２０】
0006754777.tif 000041
【０２３１】
III-17：4-[2,2,2-トリフルオロ-1-プロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２３２】
【化２１】
0006754777.tif 000042
【０２３３】
III-18：4-[1-ブトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２３４】
【化２２】
0006754777.tif 000043
【０２３５】
III-19：4-[2,2,2-トリフルオロ-1-イソプロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２３６】
【化２３】
0006754777.tif 000044
【０２３７】
III-20：4-[1-ベンジルオキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸
【０２３８】
【化２４】
0006754777.tif 000045
【０２３９】
III-21：4-[1-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]安息香酸
【０２４０】
【化２５】
0006754777.tif 000046
【０２４１】
構築ブロックIV-1〜IV-2
【０２４２】
IV-1：N-[(1R)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０２４３】
【化２６】
0006754777.tif 000047
【０２４４】
i)  (1R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(694mg)のDCM(25mL)中での溶液に、4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]安息香酸(1g)、EDCI(679mg)、及びDMAP(85mg)が添加された。該反応混合物は、RTで、30分間撹拌された。DCM及び水が添加された。該混合物が、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過されて、減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、950mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)m/z 470 [M+H]+
【０２４５】
化合物IV-1について記載した手順と類似の手順に従って、下記の化合物が調製された。
【０２４６】
IV-2：N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０２４７】
【化２７】
0006754777.tif 000048
【０２４８】
構築ブロックV-1
【０２４９】
V-1：シクロプロピルメタンスルフィン酸ナトリウム
【０２５０】
【化２８】
0006754777.tif 000049
i)  Na2SO3(414mg)の水(1.3mL)中での溶液が、RTで、10分間撹拌された。結果として生じた混合物に、NaHCO3(547mg)が添加された。50℃で1時間撹拌後、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(430mg)が滴下された。該反応混合物が、50℃で、4時間撹拌された。水が、アルゴンをどっと流すことによって蒸発された。残渣が、高真空下で乾燥された。該残渣がMeOH(1.3mL)中に入れられ、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、380mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  120.9  [M+H]+
【０２５１】
実施例1〜35：
【０２５２】
1：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド
【０２５３】
【化２９】
0006754777.tif 000050
【０２５４】
i)  アミンII-1(100mg)のDCM(3ml)中での溶液に、酸III-2(121mg)、EDCI(107.5mg)、及びDMAP(11mg)が順次添加された。該混合物が、RTで、2時間撹拌された。EtOAc(50mL)及び水(50mL)が添加された。水性相が分離され、そしてEtOAcで2回抽出された。合わせられた抽出物が水、塩水で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、シクロヘキサン中の0％〜60％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、130mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  456.0  [M+H]+
【０２５５】
0006754777.tif 000051
【０２５６】
実施例1の2つのエナンチオマーが、カラムChiralcel  OJ  20μm，50×350mm、35℃で、及び移動相CO2  75％  MeOH  25％  TEA  0.1％、続いてMeOH  35％、300ml／分、100バール、230nmでのUV検出を用いたキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離された。
【０２５７】
115mgのラセミ体から開始して、濃縮後、48mgの(-)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド(溶出されるべき最初の異性体)及び48mgの(+)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミドが得られた。
【０２５８】
(-)-1：(-)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド
旋光度：[a]D20＝−16.9°  (c＝0.4352，DMSO)
【０２５９】
(+)-1：(+)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド
旋光度：[a]D20＝＋16.0°  (c＝0.4554，DMSO)
【０２６０】
実施例1について記載した手順と類似の手順に従って、構築ブロックII及びIII又は任意の商業的に入手可能なものを用いて、下記の化合物が調製された。
【０２６１】
2：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ベンズアミド
【０２６２】
【化３０】
0006754777.tif 000052
【０２６３】
0006754777.tif 000053
【０２６４】
3：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ベンズアミド
【０２６５】
【化３１】
0006754777.tif 000054
【０２６６】
0006754777.tif 000055
【０２６７】
4：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０２６８】
【化３２】
0006754777.tif 000056
【０２６９】
0006754777.tif 000057
【０２７０】
5：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-(ジフルオロメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]ベンズアミド
【０２７１】
【化３３】
0006754777.tif 000058
【０２７２】
0006754777.tif 000059
【０２７３】
6：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド
【０２７４】
【化３４】
0006754777.tif 000060
【０２７５】
0006754777.tif 000061
【０２７６】
7：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]ベンズアミド
【０２７７】
【化３５】
0006754777.tif 000062
【０２７８】
0006754777.tif 000063
【０２７９】
8：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド
【０２８０】
【化３６】
0006754777.tif 000064
【０２８１】
0006754777.tif 000065
【０２８２】
9：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド
【０２８３】
【化３７】
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【０２８４】
0006754777.tif 000067
【０２８５】
10：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド
【０２８６】
【化３８】
0006754777.tif 000068
【０２８７】
0006754777.tif 000069
【０２８８】
11：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)ベンズアミド
【０２８９】
【化３９】
0006754777.tif 000070
【０２９０】
0006754777.tif 000071
【０２９１】
12：4-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド
【０２９２】
【化４０】
0006754777.tif 000072
【０２９３】
0006754777.tif 000073
【０２９４】
13：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)ベンズアミド
【０２９５】
【化４１】
0006754777.tif 000074
【０２９６】
0006754777.tif 000075
【０２９７】
14：4-(1-ベンジル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド
【０２９８】
【化４２】
0006754777.tif 000076
【０２９９】
0006754777.tif 000077
【０３００】
15：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３０１】
【化４３】
0006754777.tif 000078
【０３０２】
0006754777.tif 000079
【０３０３】
16：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド
【０３０４】
【化４４】
0006754777.tif 000080
【０３０５】
17：N-[(4-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド
【０３０６】
【化４５】
0006754777.tif 000081
【０３０７】
0006754777.tif 000082
【０３０８】
18：N-[(4-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド
【０３０９】
【化４６】
0006754777.tif 000083
【０３１０】
0006754777.tif 000084
【０３１１】
19：N-[(4-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３１２】
【化４７】
0006754777.tif 000085
【０３１３】
20：N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]ベンズアミド
【０３１４】
【化４８】
0006754777.tif 000086
【０３１５】
0006754777.tif 000087
【０３１６】
21：N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３１７】
【化４９】
0006754777.tif 000088
【０３１８】
22：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３１９】
【化５０】
0006754777.tif 000089
【０３２０】
0006754777.tif 000090
【０３２１】
23：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３２２】
【化５１】
0006754777.tif 000091
【０３２３】
0006754777.tif 000092
【０３２４】
24：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-プロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３２５】
【化５２】
0006754777.tif 000093
【０３２６】
0006754777.tif 000094
【０３２７】
25：4-[1-ブトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド
【０３２８】
【化５３】
0006754777.tif 000095
【０３２９】
0006754777.tif 000096
【０３３０】
26：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-イソプロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３３１】
【化５４】
0006754777.tif 000097
【０３３２】
0006754777.tif 000098
【０３３３】
27：4-[1-ベンジルオキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド
【０３３４】
【化５５】
0006754777.tif 000099
【０３３５】
0006754777.tif 000100
【０３３６】
28：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３３７】
【化５６】
0006754777.tif 000101
【０３３８】
0006754777.tif 000102
【０３３９】
29：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-フェニル]メチル]-4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３４０】
【化５７】
0006754777.tif 000103
【０３４１】
0006754777.tif 000104
【０３４２】
30：N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３４３】
【化５８】
0006754777.tif 000105
【０３４４】
0006754777.tif 000106
【０３４５】
31：N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３４６】
【化５９】
0006754777.tif 000107
【０３４７】
0006754777.tif 000108
【０３４８】
32：N-[[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-プロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３４９】
【化６０】
0006754777.tif 000109
【０３５０】
0006754777.tif 000110
【０３５１】
33：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]ベンズアミド
【０３５２】
【化６１】
0006754777.tif 000111
【０３５３】
0006754777.tif 000112
【０３５４】
34：N-[(1R)-1-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３５５】
【化６２】
0006754777.tif 000113
【０３５６】
i)  N-[(1R)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド(250mg)のジメチルスルホキシド(3mL)中での溶液に、スルフィナトメチルシクロプロパンナトリウム(110mg)、(+/-)-トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(26μl)、銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(45mg)が添加された。結果として生じた混合物が、1時間、マイクロ波照射下で、125℃に加熱された。該反応混合物は、水／エーテル中に注がれ、そしてエーテルで3回抽出された。合わせられた抽出物が、減圧下で濃縮され、DCM／水中に入れられ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の30％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、続いてエーテル／ペンタンで摩砕されて、75mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  510.1  [M+H]+
【０３５７】
0006754777.tif 000114
【０３５８】
35：N-[(1S)-1-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]エチル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]ベンズアミド
【０３５９】
【化６３】
0006754777.tif 000115
【０３６０】
0006754777.tif 000116
【０３６１】
実施例36〜38：
【０３６２】
36：N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)プロピル]ベンズアミド
【０３６３】
【化６４】
0006754777.tif 000117
【０３６４】
i)  メチル-4-クロロカルボニルベンゾエート(1.2g)の無水のアセトニトリル(10mL)中での溶液に、1H-イミダゾール(747mg)が少しずつ加えられた。該反応混合物が、RTで、1時間撹拌された。次に、該反応混合物が、水(60mL)中に注がれ、そしてEtOAc(3x100mL)で抽出された。合わせられた抽出物が、塩水(50mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、1.25gの4-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)安息香酸メチルを得た。MS(ES+)  m/z  231  [M+H]+
【０３６５】
ii)  カリウムtert-ブトキシド(1.21mg)の無水THF(25mL)中での溶液に、窒素雰囲気下、ニトロメタン(662mg)が滴下された。該反応混合物が、RTで、20分間撹拌された。次に、4-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)安息香酸メチル(1.25g)が滴下された。該反応混合物が、還流で、一晩撹拌された。ニトロン酸塩が濾別され、ジクロロメタン(2×50mL)で洗われ、そして冷水(100mL)中に溶解された。該水性溶液が2M  HClでpH3にゆっくりと酸性化され、そしてAcOEt(3×50mL)で抽出された。合わせられた抽出物が、塩水(50mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、338mgの4-(2-ニトロアセチル)安息香酸メチルを与えた。MS(ES+)  m/z  224  [M+H]+
【０３６６】
iii)  酢酸イソプロペニル(5ml)中の4-(2-ニトロアセチル)安息香酸メチル(670mg)及びPTSA(34.6mg)の溶液が、5時間、乾燥窒素の雰囲気下において還流された。次に、透明な暗褐色の反応混合物が水(10mL)中に注がれ、そしてEtOAc(3×30mL)で抽出された。合わせられた抽出物が、塩水(50mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の0％〜20％のEtOAcを溶離液として用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、490mgの4-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)安息香酸メチルを得た。MS(ES+)  m/z  246  [M+H]+
【０３６７】
iV)  先の工程で得られた化合物(345mg)のTHF(10mL)中での溶液に、水(10ml)及びLiOH(40mg)が添加された。RTで2時間撹拌後、該反応は完了しなかった。LiOH(40mg)がさらに添加された。結果として生じた混合物が、RTで、さらに3時間、激しく撹拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮されて、そして次に粗生成物が水(10mL)中に注がれた。該水性溶液が、2M  HClでpH2に酸性化され、そして得られた沈殿物が濾別され、水(15mL)で洗われ、そして減圧下で乾燥されて、307mgの4-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)安息香酸を与えた。MS(ES+)  m/z  232  [M+H]+
【０３６８】
V)  4-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)安息香酸(307mg)のDMF(15mL)中での溶液に、TEA(407μL)及びHBTU(679mg)が添加された。該反応混合物は、RTで、15分間撹拌された。アミンII-1(382mg)が添加されて、そして該反応混合物が、RTで、6時間撹拌された。DMFが、減圧下で、回転式蒸発によって除かれ、そして次に粗生成物が、水(25mL)中に注がれ、そしてEtOAc(3×30mL)で抽出された。合わせられた抽出物が、塩水(2×20mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の0％〜20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、465mgのN-[4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル]-4-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)ベンズアミドを得た。MS(ES+)  m/z  439  [M+H]+
【０３６９】
Vi)  0℃、窒素雰囲気下、N-[4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル]-4-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)ベンズアミド(100mg)の無水THF(5mL)中での溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(197μL，メチルテトラヒドロフラン中の2.9M)が滴下された。該反応混合物が、RTで、3時間撹拌された。次に、該反応混合物が、水(15mL)中に注がれ、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出された。合わせられた抽出物が、塩水(50mL)で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ジクロロメタン中の0％〜20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、59mgのN-[(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)プロピル]ベンズアミドを得た。MS(ES+)  m/z  483  [M+H]+
【０３７０】
0006754777.tif 000118
【０３７１】
実施例36について記載した手順と類似の手順に従って、構築ブロックII又は任意の商業的に入手可能なものを用いて、下記の化合物が調製された。
【０３７２】
37：4-[シクロプロピル-ヒドロキシ-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]-N-[[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]メチル]ベンズアミド
【０３７３】
【化６５】
0006754777.tif 000119
【０３７４】
0006754777.tif 000120
【０３７５】
38：N-[(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)メチル]-4-[1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)プロピル]ベンズアミド
【０３７６】
【化６６】
0006754777.tif 000121
【０３７７】
0006754777.tif 000122
【０３７８】
実施例39
【０３７９】
RORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイ
【０３８０】
実施例の阻害剤1〜38がRORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイにおいて、RORγ活性を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
【０３８１】
RORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイの説明
【０３８２】
293FT細胞におけるRORγの阻害を決定するために、ルシフェラーゼ読み出しを使用するGAL4ワンハイブリッドレポーターシステムが確立された。発現ベクターpFN26A(Promega)及び標準組み換えDNAクローニング方法を使用して、RORγリガンド結合ドメイン(LBD：ligand-binding  domain)が酵母GAL4  DNA結合ドメイン(DBD：DNA  binding  domain)に融合され、そしてヒトサイトメガロウイルス(CMV：human  cytomegalovirus)最初期プロモーターの制御下に置かれた。アッセイにおける対照として役立つために、上記GAL4-DBDが単純ヘルペスウイルスタンパク質16(VP16：virus  protein  16)（構成型転写アクチベーター）に融合されるところの同様のベクターが生成された。
【０３８３】
化合物のRORγに対する阻害効果をモニターするために、転写レポーター構築物が使用された。pGL4.35ベクター(Promega)は、GAL4上流アクチベーター配列(UAS)の９コピーを含む。この配列は、例えば上述したGAL4-RORγ-LBD及びGAL4-VP16発現ベクターによって発現されるとき、GAL4  DNA結合ドメインを含む融合タンパク質の結合に応答してルシフェラーゼレポーター遺伝子luc2Pの転写を駆動する。GAL4融合タンパク質にルシフェラーゼレポーターの発現を駆動させるために、標準的なトランスフェクション技術を使用して、pGL4.35発現ベクター及び適切なGAL4融合タンパク質発現ベクターが293FT細胞においてバルクトランスフェクションされた。
【０３８４】
トランスフェクションの翌日、細胞が96ウェルプレートに播種され、試験化合物が添加され、そして上記プレートが一晩インキュベートされた。次いで、ルシフェラーゼ検出試薬及び蛍光読み取りを使用して、ホタルルシフェラーゼ活性が定量された。
【０３８５】
アッセイの詳細な説明
【０３８６】
293FT細胞(Invitrogen)が、GAL4融合タンパク質発現ベクター(上述)及び転写レポーター構築物(pGL4.35，Promega)でトランスフェクションされた。60μLのTransIT-293トランスフェクション試薬(Mirus  Bio)が1500μlのOpti-MEMI  Reduced  Serum  Medium(Invitrogen)に滴下され、そして室温(RT)で5〜20分間インキュベートされた。1500μLのこの試薬混合物が5μgのGAL4融合タンパク質発現ベクター及び5μgの転写レポーター構築物に添加され、そしてRTで、20分間インキュベートされた。
【０３８７】
293FT細胞をT75フラスコから採取するために、最初に培養培地が細胞から取り除かれた。次いで、該細胞がリン酸緩衝食塩水(PBS)(Lonza)で洗われ、その後、PBSが除去された。該細胞を解離するために、1mlのTrypLE  Express(Invitrogen)が上記フラスコに添加され、次いで該細胞が視覚的に分離し始めるまで、RTでインキュベートされた。該細胞が、5mLのアッセイ培地(DMEM培養培地(Lonza)、10％透析FBS(Invitrogen)及びPen／Strep(Lonza))中に集められて、単細胞懸濁物を達成した。10x106の細胞が沈降され、そして10mLのアッセイ培地中に再懸濁された。次いで、該細胞懸濁物がトランスフェクション混合管に添加された後、全体としてT75フラスコ(Greiner)に移され、次いで37℃及び5％CO2で、一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０３８８】
化合物のスクリーニングのために、該細胞が採取され(上述)、そしてカウントされた。13x106の細胞が沈降され、上清が吸引され、該細胞が17.3mLのアッセイ培地に再懸濁されて、0.75x106細胞／mLの細胞懸濁物を得た。1ウェルにつき80μLの細胞懸濁物(60,000細胞)が、白色で平底の組織培養処理された96ウェルスクリーニングプレート(Greiner)に播種された。
【０３８９】
試験化合物が、10mMジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で500x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の１０倍稀釈工程において、5x最終試験濃度に稀釈された。5x試験化合物溶液の最終DMSO濃度は1％であった。5x試験化合物溶液の20μLが、予め80μlの細胞懸濁物で播種された96ウエルプレートの各試験ウエルに添加されて、0.2％DMSOを有する最終試験濃度を結果した。
【０３９０】
上記プレートが、37℃及び5％CO2で、一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０３９１】
ルシフェラーゼ読み取りのために、ルシフェラーゼ試薬(Britelite  Plus，Perkin  Elmer)がRTにされた。スクリーニングプレートの各試験ウェルに、100μLの2.5倍稀釈されたBritelite  Plus試薬が添加され、次いでRTで、10分間インキュベートされた。ルシフェラーゼ蛍光信号がWallac  Victor  Microplate  Reader(Perkin  Elmer)を使用して測定された。
【０３９２】
試験化合物のための50％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad  Prismソフトウエア(GraphPad  Software)を使用して、ルシフェラーゼ信号から計算された。
【０３９３】
実施例1、(-)-1、(+)-1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、及び38が、5超の平均pIC50値を有することが分かった。
【０３９４】
実施例1、(-)-1、(+)-1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、37、及び38が、6以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０３９５】
実施例1、(+)-1、4、6、7、8、9、10、11、12、14、15、22、23、24、25、26、28、29、33、36、及び38が、7以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０３９６】
意外にも、実施例3は、5未満のpIC50であった。
【０３９７】
実施例40
【０３９８】
末梢血単核球(PBMC)IL-17アッセイ
【０３９９】
実施例の阻害剤5が、ヒト血液から分離された抗-CD3／抗-CD28刺激された末梢血単核球(PBMCs)におけるIL-17A産生を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
【０４００】
PBMC  IL-17アッセイの説明
【０４０１】
このアッセイは、IL-17A産生のRORγ媒介性阻害を測定する目的で、抗-CD3／抗-CD28刺激されたPBMCsから分泌されたIL-17Aのレベルを測定するために設計されている。
【０４０２】
アッセイ培地は、90％  RPMI1640(Lonza)、10％の熱不活性化されたウシ胎児血清(FBS，Lonza)及び100U/mLペニシリン／ストレプトマイシン溶液から成る。
【０４０３】
アッセイの説明
【０４０４】
抗-CD3抗体(BD  Pharmingen)が、PBS(Lonza)中で10μg／mlに稀釈された。30μLの10μg／ml  抗-CD3溶液が、96-ウェルの細胞培養処理されたU底プレート(Greiner)の内側の60ウェル（任意の陰性対照ウエルを除く）に添加された。プレートが、37℃及び5％CO2で、一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０４０５】
末梢血単核球が、Ficoll-Paque  PREMIUM分離培地(GE  Healthcare  Life  Sciences)を使用して製造者のプロトコルに従ってバフィーコート(Sanquin)から分離され、そしてアッセイ培地に37℃で再懸濁された。
【０４０６】
試験化合物が、10mM  ジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で200x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の稀釈段階で10x最終試験濃度に稀釈された。10x試験化合物溶液のDMSO濃度は5％であった。
【０４０７】
抗-CD28抗体(BD  Pharmingen)がPBS中で20μg／mLに稀釈された。PBMCsが、37℃で、アッセイ培地中で2.5x106細胞／mLの濃度に稀釈された。
【０４０８】
化合物のスクリーニングのために、抗-CD3被覆されたプレートが、PBSで3回洗浄され、次いでウェルが、減圧を使用して吸引された。各スクリーニングウェルに、80μLのPBMC懸濁物、10μLの抗-CD28溶液及び10μLの10x試験化合物溶液が添加されて、0.5％  DMSOを有する最終試験濃度を結果した。全ての外側のウェルがアッセイ培地で満たされて蒸発を防止した。プレートが、37℃及び5％CO2で、5日間インキュベートされた。
【０４０９】
インキュベート後に、該プレートが1500rpmで4分間沈降され、上清が集められた。次いで、該上清におけるIL-17Aレベルが、IL-17  ELISAキット(ヒトIL-17  DuoSet，R&D  systems)を使用して製造者のプロトコルに従って決定された。
【０４１０】
試験化合物の50％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad  Prismソフトウエア(GraphPad  Software)を使用してIL-17A信号から計算された。
【０４１１】
試験された実施例5が、7に等しい平均pIC50値を有することが分かった。