(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006754828.tif 000108
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又は
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ
【化２】
0006754828.tif 000109
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項３】
式ＩＡで示される化合物が、以下
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−３−イルベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
である、請求項２に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項４】
式ＩＡで示される化合物が、以下
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−エチルピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−エチルピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチルピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチルピリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
である、請求項２に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項５】
式ＩＢ
【化３】
0006754828.tif 000110
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項６】
式ＩＢで示される化合物が、以下
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−３−イルベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
である、請求項５に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項７】
式ＩＣ
【化４】
0006754828.tif 000111
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項８】
式ＩＣで示される化合物が、以下
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
である、請求項７に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項９】
式ＩＤ
【化５】
0006754828.tif 000112
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１０】
式ＩＤで示される化合物が、以下
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
である、請求項９に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１１】
式ＩＥ
【化６】
0006754828.tif 000113
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１２】
式ＩＥで示される化合物が、以下
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
である、請求項１１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１３】
式ＩＦ
【化７】
0006754828.tif 000114
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１４】
式ＩＦで示される化合物が、以下
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
である、請求項１３に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１５】
式ＩＧ
【化８】
0006754828.tif 000115
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される請求項１に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１６】
式ＩＧで示される化合物が、以下
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
である、請求項１５に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体を製造するためのプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
【化９】
0006754828.tif 000116
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化１０】
0006754828.tif 000117
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１１】
0006754828.tif 000118
で示される化合物を得ること
（これらの式中、各記号は、請求項１に定義されるとおりである）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式ＩＶ
【化１２】
0006754828.tif 000119
で示される化合物を、式Ｖ
【化１３】
0006754828.tif 000120
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１４】
0006754828.tif 000121
で示される化合物を得ること
（これらの式中、各記号は、請求項１に定義されるとおりである）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｃ）式ＸＶＩＩ
【化１５】
0006754828.tif 000122
で示される化合物を、式ＶＩＩ
【化１６】
0006754828.tif 000123
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１７】
0006754828.tif 000124
で示される化合物を得ること
（これらの式中、各記号は、請求項１に定義されるとおりである）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｄ）式ＸＶＩＩＩ
【化１８】
0006754828.tif 000125
で示される化合物を、式ＸＶＩ
【化１９】
0006754828.tif 000126
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化２０】
0006754828.tif 000127
で示される化合物を得ること
（これらの式中、各記号は、請求項１に定義されるとおりである）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項１９】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害を予防又は治療するための医薬を調製するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体の使用。
【請求項２２】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害を予防又は治療するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006754828.tif 000002
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又は
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される化合物に、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
【０００２】
式Ｉで示される化合物は、精神障害（例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害）の処置において使用され得る。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【背景技術】
【０００４】
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１、メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）として、そして、げっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）としても称される興奮性アミノ酸トランスポーター３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロンにおいて、並びに海馬、基底核（線条体、視床）及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポーターである。ＥＡＡＴ３は、例えば海馬において、興奮性シナプスにおける局所グルタマート濃度を緩衝するように機能し、そして、シナプス外の部位におけるグルタマート受容体サブタイプの特異的な動員を調節する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられている。ＥＡＡＴ３は、哺乳類ＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞にグルタマートを取り込むことを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。グリアにおいて主に発現する２つのトランスポーター（ＥＡＡＴ１及びＥＡＡＴ２）は、成体の哺乳類の脳におけるグルタマートのホメオスタシスにとって、及びシナプス間隙からのグルタマートの急速なクリアランスにとって重要である。３つのニューロントランスポーター（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性の制御及び処理において更なる機能を有すると考えられ、ＥＡＡＴ３は、ＣＮＳ全体にわたって大量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そして、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞で発現する）。
【０００５】
ＥＡＡＴは、三量体として会合し、そして、複数のアイソフォームが存在することにより、あるアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成し得るかという問題を提起する。哺乳類の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタマートの急速な拡散、及びアストロサイトにおけるグルタマートトランスポーターの強力な取り込み能に依存する。ニューロンのグルタマートトランスポーターが細胞外空間におけるグルタマートの寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられている。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスでの主なニューロングルタマートトランスポーターであるＥＡＡＴ３は、シナプス性のイベント中に放出されるグルタマートを緩衝し、そして、アストロサイトによるそのクリアランスのタイムコースを延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しくは変化させない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を低減し、それによって、高頻度刺激（high-frequency stimulation）の短いバーストによる長期にわたる増強（long-term potentiation）の誘導を促進する。特定のＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する能力を有し得る。
【０００６】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害に含まれ（罹患率１〜３％）、そして、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同程度に蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、成人だけでなく小児及び青年でも発症する。ＯＣＤを有する成人のおよそ１／３〜１／２が、幼児期に該障害を発症していると報告され、そして、該障害は、典型的には、事実上慢性である。処置は、主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせた、セロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体的に、これら介入に対する応答は、多少はあるが、依然として恩恵が限定的であり（およそ、ＭＤＤにおける抗うつ応答と同等）、そして、ＯＣＤの慢性化に鑑みて、アンメット・メディカル・ニーズ（unmet medical need）は依然として非常に高い。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタマートの異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタマートシグナル伝達の機能不全の仮説は、神経イメージング、動物モデル、ポジショナルクローニング及び処置研究からの知見に基づいている。
【０００７】
ＯＣＤにおける強迫性の症候学は、コアとなる自閉症スペクトラム障害基準：「行動、関心又は活動の、限局された反復的なパターン」（提案されているＤＳＭ−５改訂版から引用）と、現象学的な、疫学的な、及び恐らく（病因）−病態生理学的な重複をかなり有する。この概念を支持して、ヒトの遺伝学研究によって、セロトニントランスポーター及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫性行動と、及びＯＣＤと関連付けられた。
【０００８】
更に、統合失調的双極性障害の患者において抗精神病薬によって誘導される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。検死の（Post-mortem）脳研究では、古典的な及び非定型の抗精神病薬がいずれもＥＡＡＴ３を低減することが示されており、これは、神経遮断性機序におけるドーパミン及びセロトニンの調節に勝る、このトランスポーターの関与を示唆する。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬の応答に関連している。
【０００９】
神経生物学的データ、ヒト遺伝学、イメージング研究及び実験的処置から、ＥＡＡＴ３が、ＯＣＤ及び強固な強迫性行動（自閉症における及び統合失調症における）における、重要な病態生理学的要素であるという収束的なエビデンスがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Curr. Opin. Pharmacol., 20, 116-123, 2015
【非特許文献２】J. Neurosci., 32, 2552-2563, 2012
【非特許文献３】J. Neurosci, 29, 14581-14595, 2009
【非特許文献４】Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408-416, 2009
【非特許文献５】Pharmacol. Ther., 107, 271-285, 2005
【非特許文献６】J. Neurochem., 98, 1007-1018, 2006
【非特許文献７】Nat. Neurosci., 9, 119-126, 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
式Ｉで示される化合物は、有益な治療特性を有することにより区別される。これらは、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の処置又は予防において用いることができる。ＥＡＡＴ３阻害剤である化合物の最も好ましい適応症は、精神障害（例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害）である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉで示される化合物に及びそれらの薬学的に許容し得る塩に、精神障害（例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害）の処置におけるそれらの使用に、薬学的に活性な物質としての式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧで示される化合物に、それらの製造のためのプロセスに、並びに、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害（例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害）の処置又は予防におけるそれらの使用に、及び式ＩＡで示される化合物を含む医薬組成物に関する
【００１３】
本発明の更なる目的は、必要としている哺乳動物に有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、精神障害（例えば、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害）を処置又は予防するための方法である。
【００１４】
更に、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素若しくは窒素の同位体を含有する類似体を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の１つの目的は、式ＩＡ
【化２】
0006754828.tif 000003
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−３−イルベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
の化合物である。
【００１６】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢ
【化３】
0006754828.tif 000004
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−３−イルベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
の化合物である。
【００１７】
本発明の１つの目的は、式ＩＣ
【化４】
0006754828.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
の化合物である。
【００１８】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＤ
【化５】
0006754828.tif 000006
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
の化合物である。
【００１９】
本発明の１つの目的は、式ＩＥ
【化６】
0006754828.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
の化合物である。
【００２０】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＦ
【化７】
0006754828.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
の化合物である。
【００２１】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＧ
【化８】
0006754828.tif 000009
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない］
で示される化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、
例えば、以下：
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド、又は
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
の化合物である。
【００２２】
本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧで示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜６に示す。本反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。プロセスの以下の記載に使用される置換基及び表示は、本明細書中で先に与えられる意味を有する。
【００２３】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧで示される化合物は、以下に与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造され得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には公知である。しかし、反応順序は、スキームに提示するものに限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、或いは、後述の方法と類似の方法によるか、説明若しくは実施例に引用される参考文献に記載の方法によるか、又は該分野において公知の方法により調製され得るかのいずれかである。
【００２４】
ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧで示される本化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって（例えば、以下に記載の方法の変形によって）調製することができ、そのプロセスは、
ａ）式ＩＩ
【化９】
0006754828.tif 000010
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化１０】
0006754828.tif 000011
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１１】
0006754828.tif 000012
で示される化合物にする（式中、置換基は、上に記載されるとおりである）か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は
ｂ）式ＩＶ
【化１２】
0006754828.tif 000013
で示される化合物を、式Ｖ
【化１３】
0006754828.tif 000014
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１４】
0006754828.tif 000015
で示される化合物にする（式中、置換基は、上に記載されている）か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、或いは
ｃ）式ＸＶＩＩ
【化１５】
0006754828.tif 000016
で示される化合物を、式ＶＩＩ
【化１６】
0006754828.tif 000017
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１７】
0006754828.tif 000018
で示される化合物にする（式中、置換基は、上に記載されている）か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は
ｄ）式ＸＶＩＩＩ
【化１８】
0006754828.tif 000019
で示される化合物を、式ＸＶＩ
【化１９】
0006754828.tif 000020
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化２０】
0006754828.tif 000021
で示される化合物にする（式中、置換基は、上に記載されている）か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含む。
【００２５】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧで示される化合物の調製は、更に、スキーム１〜６において及び実施例１〜４５においてより詳細に記載されている。
【００２６】
一般に、ピリジン及びピリミジン誘導体Ｉは、中間体ヨード誘導体ＩＩから、市販のピリジン及びピリミジンボロン酸ＩＩＩとのカップリング反応
【００２７】
【化２１】
0006754828.tif 000022
によるか、又は、ヨード誘導体ＩＶの、市販のボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応
【００２８】
【化２２】
0006754828.tif 000023
によるかのいずれかによって調製され得る。
【００２９】
ヨード誘導体ＩＩは、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸ＶＩから開始して調製され得る。標準的な条件を用いた市販のアミンＶＩＩとのアミド形成はアミドＶＩＩＩをもたらし、これを市販のボロン酸誘導体Ｖとカップリングさせてニトロ化合物ＩＸを得ることができ、これを塩化スズ（ＩＩ）で還元してアニリン誘導体Ｘを得ることができる。アニリンのヨードへの周知の変換は、ヨードビルディングブロックＩＩをもたらす。
【００３０】
【化２３】
0006754828.tif 000024
【００３１】
ヨード誘導体ＩＶの合成を上記のヨード誘導体ＶＩＩＩから開始することができ、これを、市販のピリジン及びピリミジンボロン酸ＩＩＩとのカップリング反応によって、ピリジン及びピリミジン誘導体ＸＩに変換することができる。上記されるとおりのニトロ基のアニリンへの還元は、誘導体ＸＩＩをもたらす。ヨード誘導体ＩＶは、誘導体ＸＩＩから、アニリンのヨードへの公知の変換によって調製され得る。
【００３２】
【化２４】
0006754828.tif 000025
【００３３】
ピリジン及びピリミジン誘導体Ｉを合成するための代替的な経路を、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸ＶＩから開始することができる。市販のボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応でニトロ誘導体ＸＩＩを得、これを、ニトロ基の還元とそれに続くアニリンのヨードへの周知の変換、そして、その後のエステル形成によって、上記されるとおりヨード誘導体ＸＩＶに変換することができる。ヨード誘導体ＸＩＶは、公知の方法によってボロナート誘導体ＸＶに変換され得る。市販のブロモピリジン及びピリミジン誘導体ＸＶＩとのカップリング反応、そして、その後の公知の方法によるエステル加水分解で、酸誘導体ＸＶＩＩを得た。標準的な条件を用いた市販のアミンＶＩＩとのアミド形成は、最終アミドＩをもたらす。
【００３４】
【化２５】
0006754828.tif 000026
【００３５】
最終化合物Ｉを、市販のブロモピリジン及びピリミジン誘導体ＸＶＩの、ボロナートＸＶＩＩＩ（これは、公知の方法によってヨードビルディングブロックＩＩから調製することができる）とのカップリング反応によって調製することも可能である。
【００３６】
【化２６】
0006754828.tif 000027
【００３７】
一般的に言えば、式Ｉで示される化合物を合成するために使用される工程の手順を、ある場合において改変することもできる。
【００３８】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な医薬特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置において使用するためのＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【００３９】
以下に与えられる試験に従って、本化合物を試験した。
【００４０】
生物学的アッセイ及びデータ：
ＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）アッセイ
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで処理した底部が透明な９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中、成長培地（ＤＭＥＭグルタミン酸フリー（Invitrogen 11960-044）、１％ Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ（１０mL/L GIBCO BRL ナンバー15140-023）、１０％非透析熱非働化ＦＣＳ、５mg/L ピューロマイシン）中に５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、成長培地を除去し、そして、１００μL/ウェルのＫｒｅｂｓ緩衝液（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、ｐＨ＝７．４）を添加した。次いで、１００μL/ウェル ＦＭＰアッセイ色素（ＦＬＩＰＲ膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加することによって細胞に負荷をかけた。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素の細胞への流入が生じ、そこでは、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、そして、蛍光シグナルの増加を生じさせる。最大応答の８０％を与える濃度でＬ−グルタマートをアゴニストとして用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３でのアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるＬ−グルタマートを適用する１５分前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、そして、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）及びフィルター＃２を用いることによって測定を行った。蛍光−ベーサル（すなわち、Ｌ−グルタマートを添加しない蛍光）におけるピーク増加として応答を測定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、Ａは、（ＥＣ８０において）ＩＣ５０が決定されるアゴニストの濃度であり、そして、ＥＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である）を用いてＫｂを決定した。
【００４１】
【表１】
0006754828.tif 000028
0006754828.tif 000029
0006754828.tif 000030
0006754828.tif 000031
0006754828.tif 000032
0006754828.tif 000033
0006754828.tif 000034
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として用いられ得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与され得る。しかし、投与は、直腸内（例えば、坐剤の形態で）で、又は非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）達成されてもよい。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の担体を用いて加工され得る。ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体の及び液体のポリオール等である；しかしながら、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を製造するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に用いることができるが、一般に、必須ではない。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体の又は液体のポリオール等である。
【００４４】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有してもよい。また、これらは、更なる他の治療上価値のある物質を含有してもよい。
【００４５】
上述のとおり、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬も本発明の目的であり、同様に、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、所望であれば１つ以上の他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む、このような医薬を製造するためのプロセスも本発明の目的である。
【００４６】
更に、上述したとおり、上記疾患の防止及び／又は処置において有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００４７】
投薬量は、広い範囲内で変動してもよく、そして、当然、各特定の症例における個々の要求に適合される。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効投薬量は０．０１〜２０mg/kg/日であり、記載された適応症の全てについて０．１〜１０mg/kg/日の投薬量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人の１日投薬量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日の間である。
【００４８】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を、通常の手段により製造する：
【００４９】
【表２】
0006754828.tif 000035
【００５０】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして、精製水と共に造粒する。
２．５０℃で顆粒を乾燥する。
３．顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機（press）で圧縮する。
【００５１】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００５２】
【表３】
0006754828.tif 000036
【００５３】
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００５４】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで混合し、次いで、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；そこにタルクを添加し、そして、十分混合する。混合物を機械によって好適なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。
【００５５】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【００５６】
【表４】
0006754828.tif 000037
【００５７】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物中に溶解する。酢酸によってｐＨを５．０まで調整する。残量の水を添加することによって、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。
【実施例】
【００５８】
実験の項：
中間体
【００５９】
中間体１：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化２７】
0006754828.tif 000038
【００６０】
工程Ａ
市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、６．８３mmol）のＴＨＦ（４９．１ml）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、２．９８ml、１７．１mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（６１１mg、８７８μl、８．１９mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（３．５１ｇ、１０．９mmol）を室温で添加した  反応混合物を室温で４時間撹拌し、エバポレートし、そして、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］で精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３１ｇ、９７％）を、オフホワイトの固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃）。
【００６１】
工程Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３ｇ、６．６１mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．５９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（４４ml）及び２M Ｎａ２ＣＯ３（１１ml、２２mmol）中混合物を、超音波浴中でアルゴンを用いて５分間パージし、トリフェニルホスフィン（３４７mg、１．３２mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４８mg、６６１μmol）を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）中に注ぎ、そして、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、エバポレートして、粗生成物（３．０９ｇ）を褐色の固体として得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］で精製して、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、９２％）を褐色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）。
【００６２】
工程Ｃ
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、６．５８mmol）のＭｅＯＨ（４９．８ml）中の撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．９４ｇ、２６．３mmol)を室温で添加し、そして、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌し、エバポレートし、水（５０ml）及び２N ＮａＯＨ（５０ml）を添加し、そして、混合物を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、エバポレートした。粗生成物（褐色の固体、２．０８ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１〜５％）］で精製して、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド(１．９０ｇ、９５％)を淡褐色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３１℃）。
【００６３】
工程Ｄ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．８９９ｇ、６．２７mmol）、亜硝酸イソアミル（４．５９ｇ、５．２７ml、３７．６mmol）及びジヨードメタン（１０．２ｇ、３．０７ml、３７．６mmol）の混合物を室温で１時間、その後６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（３０ml）を添加し、そして、混合物をエバポレートして乾固し、これを３回繰り返した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％）］で精製して、標題化合物（１．４１ｇ、５５％）を淡黄色の泡状物として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）。
【００６４】
中間体２：（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
【化２８】
0006754828.tif 000039
【００６５】
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（淡黄色の固体（３．２９ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２７６．１［（Ｍ−Ｈ）−］、融点２０６℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（３．６６ｇ、１１．９mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（２．０４ｇ、１３．１mmol）から調製した。
【００６６】
工程Ｂ
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−ニトロベンズアミド（淡黄色の泡状物（１．４１ｇ、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販の（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド（６７７mg、４．５４mmol）から調製した。
【００６７】
工程Ｃ
（ＲＳ）−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（白色の固体（１．１９ｇ、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．４１ｇ、３．４５mmol）から調製した。
【００６８】
工程Ｄ
標題化合物（オフホワイトの泡状物（１．１７５ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、（ＲＳ）−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（１．１８ｇ、３．１１mmol）から調製した。
【００６９】
中間体３：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド
【化２９】
0006754828.tif 000040
【００７０】
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（淡黄色の固体（１．２５ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販の２−シクロプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、４．５４mmol）から調製した。
【００７１】
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（淡黄色の固体（０．９８ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．２５ｇ、３．４８mmol）から調製した。
【００７２】
工程Ｃ
標題化合物（淡褐色の固体（１．０ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５２℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．９７ｇ、２．９５mmol）から調製した。
【００７３】
中間体４：３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化３０】
0006754828.tif 000041
【００７４】
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（オフホワイトの固体（０．６３ｇ、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販の１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（５７７mg、４．５４mmol）から調製した。
【００７５】
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（淡黄色の固体（０．５７ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５０℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．６３ｇ、１．６３mmol）から調製した。
【００７６】
工程Ｃ
標題化合物（淡黄色の固体（０．５３ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．５６ｇ、１．５８mmol）から調製した。
【００７７】
中間体５：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化３１】
0006754828.tif 000042
【００７８】
工程Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（淡褐色の固体（４．３３ｇ、９７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２６０．１［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１８２℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、１７．１mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（２．６３ｇ、１８．８mmol）から調製した。
【００７９】
工程Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（黄色の固体（１．０３ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（９１４mg、３．５０mmol）及び市販の２−メチルプロパン−２−アミン（３０７mg、４４１μl、４．２０mmol）から調製した。
【００８０】
工程Ｃ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（淡黄色の固体（０．９３ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１５℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（１．０３ｇ、３．２６mmol）から調製した。
【００８１】
工程Ｄ
標題化合物（オフホワイト（０．８３ｇ、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４６℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．９３ｇ、３．２５mmol）から調製した。
【００８２】
中間体６：３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド
【化３２】
0006754828.tif 000043
標題化合物（淡黄色の固体（１．６９ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−メチルフェニル）−５−ヨード安息香酸［CAS No. 1161830-65-4］（１．５０ｇ、４．４４mmol）及び２−メチルブタン−２−アミン（４６５mg、６２３μl、５．３３mmol）から調製した。
【００８３】
中間体７：Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
【化３３】
0006754828.tif 000044
【００８４】
工程Ａ
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（淡褐色の固体（１．０５ｇ、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体５、工程Ａ）（９１４mg、３．５０mmol）及び市販の２−シクロプロピル−プロパン−２−アミン塩酸塩（０．５７ｇ、４．２０mmol）から調製した。
【００８５】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（橙色の半固体（０．９５ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（１．０５ｇ、３．０７mmol）から調製した。
【００８６】
工程Ｃ
標題化合物（淡橙色の固体（０．８４ｇ、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４４℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．９４ｇ、３．０２mmol）から調製した。
【００８７】
中間体８：Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化３４】
0006754828.tif 000045
【００８８】
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（淡黄色の泡状物（８２０mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８０℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（８７０mg、２．５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３９mg、３．２５mmol）から調製した。
【００８９】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（淡黄色の泡状物（０．６９ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８２℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（０．８１ｇ、２．３７mmol）から調製した。
【００９０】
工程Ｃ
標題化合物（オフホワイトの泡状物（０．７０ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７２℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（０．６８ｇ、２．１８mmol）から調製した。
【００９１】
中間体９：Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化３５】
0006754828.tif 000046
【００９２】
工程Ａ
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（淡黄色の泡状物（０．９２ｇ、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６２℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１．０３ｇ、３．５０mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチル−プロパンニトリル（０．３５ｇ、４．２０mmol）から調製した。
【００９３】
工程Ｂ
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ニトロ−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（淡黄色の泡状物（７２０mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６０℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（９２０mg、２．５６mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５５３mg、３．３３mmol）から調製した。
【００９４】
工程Ｃ
３−アミノ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（オフホワイトの固体（０．５５ｇ、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ニトロ−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（０．７２ｇ、２．０４mmol）から調製した。
【００９５】
工程Ｄ
標題化合物（白色の泡状物（０．３８ｇ、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９６℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５５ｇ、１．７１mmol）から調製した。
【００９６】
中間体１０：３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸
【化３６】
0006754828.tif 000047
【００９７】
工程Ａ
市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（３．６０ｇ、１２．３mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５４mg、３９３μmol）のトルエン（６８ml）及びエタノール（１１．３ml）中の撹拌溶液に、市販の４−クロロ−フェニルボロン酸（２．１１ｇ、１３．５mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．４０ｇ、１３．５mmol）の水（４．５６ml）中溶液を室温で添加した。反応混合物を還流条件下で１８時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物に２N ＮａＯＨ（５０ml）を添加し、そして、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。幾らかの沈殿した物質を濾過によって回収した。有機層を分離し、そして、水層（沈殿した物質と共に）にｐＨ＜４に達するまで濃塩酸（１８ml）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、エバポレートして、粗３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（３．２６ｇ、１１．７mmol）を褐色の固体として得（ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２７６．１［（Ｍ−Ｈ）−］）、続いて、これをメタノール（２９ml）中に溶解した。撹拌溶液に、塩化チオニル（１．５４ｇ、０．９４ml、１２．９mmol）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めるにまかせ、その後、還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（３．２６ｇ、１１．２mmol）を褐色の固体（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）として得、続いて、これをメタノール（２９ml）中に溶解した。撹拌溶液に塩化スズ（ＩＩ）（８．４８ｇ、４４．７mmol）を室温で添加し、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌し、エバポレートし、残留物を水（１５０ml）中に溶解し、そして、Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ＝９まで塩基性化した。混合物をジクロロメタン（３×７５ml）で抽出し、合わせた有機層を水（１５０ml）、ブライン（１５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜５０％）］で精製して、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−安息香酸メチル（２．２９ｇ、７１％）を黄色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２０℃）。
【００９８】
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−安息香酸メチル（２．４５ｇ、９．３６mmol）、亜硝酸イソアミル（６．８５ｇ、７．８６ml、５６．２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７８ｇ、９．３６mmol）及びジヨードメタン（１５．２ｇ、４．５８ml、５６．２mmol）のＴＨＦ（２４．１ml）中懸濁液を室温で１時間、その後、還流条件下で３時間撹拌するにまかせた。反応混合物にトルエン（３０ml）を室温で添加し、混合物をエバポレートし、そして、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］で精製して、５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−安息香酸メチル（３．１７ｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９０．５℃）。
【００９９】
工程Ｃ
５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−ベンゾアート（３．１７ｇ、８．５１mmol）をＤＭＳＯ（２５．５ml）中に室温で溶解し、そして、酢酸カリウム（２．５１ｇ、２５．５mmol）を添加し、続いて、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５９ｇ、１０．２mmol）を添加した。反応混合物を超音波浴中で窒素を用いて５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０８mg、２５５μmol）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌するにまかせ、室温まで冷却し、水（２００ml）で希釈し、そして、ジエチルエーテル（２×１２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、エバポレートした。粗生成物（４．３４ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］、続いて、ジクロロメタン／ジクロロメタン メタノール ９：１（０〜５０％）］で精製して、３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチル（２．６ｇ、８２％）を白色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃）。
【０１００】
工程Ｄ
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−安息香酸メチル（淡黄色の油状物（０．１ｇ、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチル（１８６mg、０．５０mmol）及び市販の５−ブロモ−４−シクロプロピル−ピリミジン（１２９mg、０．６５mmol）から調製した。
【０１０１】
工程Ｅ
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−安息香酸メチル（９０mg、２４７μmol）、ＴＨＦ（０．４１ml）、ＭｅＯＨ（４１０μl）、水（４１０μl）及び水酸化リチウム一水和物（１３．５mg、３２１μmol）の混合物を室温で３時間撹拌するにまかせた。反応混合物を３分の１に濃縮し、２N ＨＣｌ溶液（０．４８ml）を添加し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして、乾燥して、標題化合物（７０mg、８１％）を淡黄色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２０．５℃）。
【０１０２】
中間体１１：３−（４−クロロフェニル）−５−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸
【化３７】
0006754828.tif 000048
標題化合物（淡黄色の固体（１３０mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１９．５℃）を、中間体１０、工程Ｄ及びＥの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチル（中間体１０、工程Ｃ）（１８６mg、０．５０mmol）及び市販の５−ブロモ−４−エチル−ピリミジン（１２２mg、０．６５mmol）から調製した。
【０１０３】
中間体１２：３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−クロロフェニル）−安息香酸
【化３８】
0006754828.tif 000049
標題化合物（白色の固体（１１０mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６４．５℃）を、中間体１０、工程Ｄ及びＥの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチル（中間体１０、工程Ｃ）（２０９mg、０．５６mmol）及び市販の５−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリミジン（１５７mg、０．７３mmol）から調製した。
【０１０４】
中間体１３：Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化３９】
0006754828.tif 000050
【０１０５】
工程Ａ
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（オフホワイトの固体（１．１８ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、市販の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１．０３ｇ、３．５０mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．３７ｇ、４．２０mmol）から調製した。
【０１０６】
工程Ｂ
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−ニトロ−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（黄色の半固体（１．０７ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（１．１８ｇ、３．２４mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（６９９mg、４．２１mmol）から調製した。
【０１０７】
工程Ｃ
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド（淡黄色の半固体（０．８４ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−ニトロ−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（１．０７ｇ、２．９９mmol）から調製した。
【０１０８】
工程Ｄ
標題化合物（オフホワイトの泡状物（０．４３ｇ、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６１℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド（０．８４ｇ、２．５６mmol）から調製した。
【０１０９】
中間体１４：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化４０】
0006754828.tif 000051
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（２０７mg、０．５０mmol）のＤＭＳＯ（１．５ml）中の撹拌溶液に、酢酸カリウム（１４７mg、１．５０mmol）、それに続いて、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５２mg、６００μmol）を室温で添加した  反応混合物を超音波浴中で窒素を用いて５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．２mg、１５μmol）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で４．５時間撹拌するにまかせ、室温まで冷却し、水（５０ml）で希釈し、そして、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］で精製して、標題化合物（０．２２ｇ、９４％）を黄色の固体として得た（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃）。
【０１１０】
中間体１５：Ｎ−tert−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化４１】
0006754828.tif 000052
【０１１１】
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（淡褐色の固体（０．５２ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８７．５℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（０．５０ｇ、１．４４mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ボロン酸（３５５mg、１．８７mmol）から調製した。
【０１１２】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（淡黄色の固体（０．４８ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２８．５℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．５２ｇ、１．４２mmol）から調製した。
【０１１３】
工程Ｃ
Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（淡黄色の固体（０．４４ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３９℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．４６ｇ、１．３７mmol）から調製した。
【０１１４】
工程Ｄ
標題化合物（オフホワイトの固体（１９４mg、８７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１９℃）を、中間体１４の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（２２４mg、０．５mmol）から調製した。
【０１１５】
中間体１６：Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化４２】
0006754828.tif 000053
【０１１６】
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（黄色の固体（０．４７ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３８℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（０．５０ｇ、１．４４mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ボロン酸（２９５mg、１．８７mmol）から調製した。
【０１１７】
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ベンズアミド（黄色の固体（０．４３ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ニトロ−ベンズアミド（０．４７ｇ、１．４３mmol）から調製した。
【０１１８】
工程Ｃ
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（淡黄色の泡状物（０．３９ｇ、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３９℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法により、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ベンズアミド（０．４３ｇ、１．３７mmol）から調製した。
【０１１９】
工程Ｄ
標題化合物（白色の固体（２３８mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃）を、中間体１４の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（０．３９ｇ、０．９４mmol）から調製した。
【０１２０】
中間体１７：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化４３】
0006754828.tif 000054
標題化合物（オフホワイトの固体（３３９mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８２℃）を、中間体１４の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（０．３７ｇ、０．９４mmol）から調製した。
【０１２１】
実施例１
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−３−イルベンズアミド
【化４４】
0006754828.tif 000055
３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）と市販のピリジン−３−イルボロン酸（３９．９mg、３２５μmol）との１，２−ジメトキシエタン（１．６７ml）及び２M Ｎａ２ＣＯ３溶液（４１６μl、８３２μmol）中混合物を、超音波浴中でアルゴンを用いて室温で５分間パージし、トリフェニル−ホスフィン（１３．１mg、５０．０μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６１mg、２５．０μmol）を添加し、そして、反応混合物を密閉した管中、１０５℃で３時間撹拌するにまかせた。その後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（酢酸エチル）、そして、２回目はシリカゲル［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（０〜２％）］）で精製することによって、標題化合物（７６mg、８５％）を淡褐色の泡状物（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を得た。
【０１２２】
実施例２
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド
【化４５】
0006754828.tif 000056
標題化合物（白色の泡状物（８０mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）及び市販の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（６７．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２３】
実施例３
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化４６】
0006754828.tif 000057
標題化合物（白色の泡状物（７９mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２４】
実施例４
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化４７】
0006754828.tif 000058
標題化合物（白色の泡状物（２６mg、２８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２５】
実施例５
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化４８】
0006754828.tif 000059
標題化合物（淡黄色の泡状物（６７mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）及び市販の（２−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２６】
実施例６
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化４９】
0006754828.tif 000060
標題化合物（淡褐色の泡状物（７８mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法により、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２７】
実施例７
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化５０】
0006754828.tif 000061
標題化合物（淡褐色の泡状物（１０mg、１１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２８】
実施例８
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−３−イルベンズアミド
【化５１】
0006754828.tif 000062
標題化合物（白色の固体（５５mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販のピリジン−３−イルボロン酸（３９．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２９】
実施例９
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化５２】
0006754828.tif 000063
標題化合物（白色の固体（６６mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４８℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３０】
実施例１０
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド
【化５３】
0006754828.tif 000064
標題化合物（白色の固体（５０mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９５℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販のピリミジン−５−イルボロン酸（４０．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３１】
実施例１１
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化５４】
0006754828.tif 000065
標題化合物（白色の固体（６４mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８２℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３２】
実施例１２
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化５５】
0006754828.tif 000066
標題化合物（淡黄色の泡状物（１０２mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（中間体２）（１２２mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３３】
実施例１３
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化５６】
0006754828.tif 000067
標題化合物（白色の泡状物（３５mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（中間体２）（１２２mg、０．２５mmol）及び市販の（２−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３４】
実施例１４
Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化５７】
0006754828.tif 000068
標題化合物（淡褐色の泡状物（８４mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−ベンズアミド（中間体６）（１０２mg、０．２５mmol）及び市販の（２−イソプロピルピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３５】
実施例１５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化５８】
0006754828.tif 000069
標題化合物（淡黄色の泡状物（９３mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（２−イソプロピルピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３６】
実施例１６
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化５９】
0006754828.tif 000070
標題化合物（淡褐色の泡状物（８６mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３７】
実施例１７
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化６０】
0006754828.tif 000071
標題化合物（淡黄色の泡状物（５５mg、５４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−（４−シクロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の（２−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３８】
実施例１８
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化６１】
0006754828.tif 000072
標題化合物（淡黄色の固体（９２mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７０℃）を、実施例１の一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３９】
実施例１９
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
【化６２】
0006754828.tif 000073
標題化合物（白色の泡状物（７２mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の（２−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４０】
実施例２０
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化６３】
0006754828.tif 000074
標題化合物（淡黄色の泡状物（９０mg、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７９℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４１】
実施例２１
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化６４】
0006754828.tif 000075
標題化合物（淡黄色の泡状物（３０mg、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８３℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４２】
実施例２２
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化６５】
0006754828.tif 000076
標題化合物（白色の泡状物（８０mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７４℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４３】
実施例２３
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化６６】
0006754828.tif 000077
標題化合物（白色の泡状物（３５mg、３６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７６℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体７）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４４】
実施例２４
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
【化６７】
0006754828.tif 000078
標題化合物（白色の泡状物（６３mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７８℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（７１．２mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４５】
実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化６８】
0006754828.tif 000079
標題化合物（淡黄色の泡状物（４７mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９１℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販のｐ−トリルボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４６】
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化６９】
0006754828.tif 000080
標題化合物（白色の泡状物（９１mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８０℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４７】
実施例２７
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７０】
0006754828.tif 000081
標題化合物（白色の泡状物（７６mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９１．５℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シクロプロピルフェニル）−ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４８】
実施例２８
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化７１】
0006754828.tif 000082
標題化合物（淡黄色の固体（９１mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）、融点１６８℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１４９】
実施例２９
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７２】
0006754828.tif 000083
標題化合物（オフホワイトの泡状物（７２mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８３℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５０】
実施例３０
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７３】
0006754828.tif 000084
標題化合物（オフホワイトの泡状物（９４mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９０℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５１】
実施例３１
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７４】
0006754828.tif 000085
標題化合物（白色の泡状物（８８mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９３℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５２】
実施例３２
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７５】
0006754828.tif 000086
標題化合物（白色の泡状物（９０mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９８℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シアノフェニル）−ボロン酸（４７．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５３】
実施例３３
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７６】
0006754828.tif 000087
標題化合物（オフホワイトの泡状物（８１mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８４℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イルピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシフェニル）−ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５４】
実施例３４
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７７】
0006754828.tif 000088
標題化合物（白色の泡状物（４４mg、４２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０２．５℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体９）（１０９mg、０．２５mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５５】
実施例３５
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７８】
0006754828.tif 000089
標題化合物（白色の泡状物（４４mg、４２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０１℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体９）（１０９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５６】
実施例３６
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化７９】
0006754828.tif 000090
標題化合物（白色の泡状物（４３mg、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９７℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体９）（１０９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５７】
実施例３７
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化８０】
0006754828.tif 000091
標題化合物（淡黄色の泡状物（４５mg、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９８℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体９）（１０９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５８】
実施例３８
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化８１】
0006754828.tif 000092
標題化合物（白色の泡状物（４１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９７℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体９）（１０９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１５９】
実施例３９
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化８２】
0006754828.tif 000093
標題化合物（白色の泡状物（６０mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９６℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸（中間体１０）（７０mg、０．２０mmol）及び市販の２−メチルプロパン−２−アミン（１７．９mg、０．２４mmol）から調製した。
【０１６０】
実施例４０
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化８３】
0006754828.tif 000094
標題化合物（白色の泡状物（１００mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７５℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸（中間体１０）（１２０mg、０．３５mmol）及び市販の２−メチルプロパン−２−アミン（３１．７mg、０．４３mmol）から調製した。
【０１６１】
実施例４１
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化８４】
0006754828.tif 000095
標題化合物（オフホワイトの泡状物（５０mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン（５６．２mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６２】
実施例４２
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
【化８５】
0006754828.tif 000096
標題化合物（白色の泡状物（７０mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０８℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法により、３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−クロロフェニル）−安息香酸（中間体１２）（１１０mg、０．３０mmol）及び市販の２−メチルプロパン−２−アミン（２６．３mg、０．３６mmol）から調製した。
【０１６３】
実施例４３
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化８６】
0006754828.tif 000097
標題化合物（白色の泡状物（７０mg、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８６℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体１３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（５０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６４】
実施例４４
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化８７】
0006754828.tif 000098
標題化合物（白色の泡状物（９５mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６３℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体１３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６５】
実施例４５
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化８８】
0006754828.tif 000099
標題化合物（白色の泡状物（１０２mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８０℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−３−ヨード−５−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（中間体１３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６６】
実施例４６：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化８９】
0006754828.tif 000100
標題化合物（オフホワイトの半固体（７９mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体１５）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−エチル−ピリミジン（６０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６７】
実施例４７：Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
【化９０】
0006754828.tif 000101
標題化合物（オフホワイトの半固体（８１mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１６）（１０４mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−エチル−ピリミジン（６０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６８】
実施例４８：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ベンズアミド
【化９１】
0006754828.tif 000102
標題化合物（白色の泡状物（４３mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９９℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１６）（１０４mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリミジン（６９．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１６９】
実施例４９：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
【化９２】
0006754828.tif 000103
標題化合物（オフホワイトの泡状物（４９mg、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９１℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体１５）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリミジン（６９．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１７０】
実施例５０：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化９３】
0006754828.tif 000104
標題化合物（淡黄色の半固体（７１mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１７）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−エチル−ピリミジン（６０．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１７１】
実施例５１：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化９４】
0006754828.tif 000105
標題化合物（白色の固体（７０mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０２℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１７）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の５−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリミジン（６９．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１７２】
実施例５２：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチル−ピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
【化９５】
0006754828.tif 000106
標題化合物（淡黄色の油状物（６０mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１７）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の３−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリジン［CAS-No. 90731-98-9］（６９．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１７３】
実施例５３：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−tert−ブチルピリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
【化９６】
0006754828.tif 000107
標題化合物（淡褐色の泡状物（５０mg、４８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点６３．５℃）を、実施例１の一般的な方法により、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（中間体１４）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の３−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリジン［CAS-No.90731-98-9］（６９．６mg、３２５μmol）から調製した。