(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸を含む海産物油を含む剤形であって、ここで該脂肪酸は、再エステル化された４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および再エステル化された５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含むω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含み、そしてここでＤＨＡの量は、少なくとも４５０ｍｇであり、ＥＰＡの量は、少なくとも１５０ｍｇであり、該脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３  ＰＵＦＡであり、該脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）である、剤形。
【請求項２】
ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約２．５：１〜４：１である、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
ＤＨＡの前記量は、約４５０ｍｇ〜約７００ｍｇである、請求項１または請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
ＥＰＡの前記量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
前記剤形は、カプセル剤または液剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
前記剤形の質量は、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
被験体の安静時心拍数を低下させること、または被験体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させることにおいて使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形の使用であって、
該医薬が、被験体の安静時心拍数を低下させるための、または被験体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させるための医薬である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１４年６月６日提出で「OMEGA-3  COMPOSITIONS,  DOSAGE  FORMS,  AND  METHODS  OF  USE」との表題の米国仮出願第６２／００９，１４５号および２０１４年６月３０日提出で「OMEGA-3  COMPOSITIONS,  DOSAGE  FORMS,  AND  METHODS  OF  USE」との表題の米国仮出願第６２／０１９，２８９号の両方に対する優先権を主張する。これらの出願はいずれも、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明の実施形態は、一般に、医薬組成物、ならびにより具体的には、ω−３組成物、剤形、および使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
哺乳動物は、ω−３脂肪酸合成能が限られているので、一般に、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を得るためには他の供給源に頼っている。
【０００４】
ω−３脂肪酸は、心疾患からの保護を含め、多くの健康上の利益と関連する。いくつかの研究によって、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、およびがんを含めた他の状態についても潜在的な利益が同定された。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、実施例１で開示される研究の間の血清トリグリセリドレベルの変化を示す箱ひげ図である。
【０００６】
【図２】図２は、実施例１で開示される研究の開始時および終了時に測定した場合の、メジアン非絶食時トリグリセリドレベルの棒グラフである。
【０００７】
【図３】図３は、実施例１で開示される研究の開始時および終了時に測定した場合の、メジアン非絶食時トリグリセリドレベルの変化を示す棒グラフである。
【０００８】
【図４】図４は、実施例１で開示される研究の開始時および終了時に測定した場合の、メジアン補正非絶食時トリグリセリドレベルの棒グラフである。
【０００９】
【図５】図５は、実施例１で開示される研究の開始時および終了時に測定した場合の、メジアン補正非絶食時トリグリセリドレベルの変化を示す棒グラフである。
【００１０】
【図６】図６は、実施例１で開示される研究の各実験アームにおける全ての原因による死亡率に関するハザード比を提供する棒グラフである。
【００１１】
【図７】図７は、実施例１で開示される研究の過程を通してのω−３インデックスの変化の箱ひげ図である。
【００１２】
【図８】図８は、実施例１で開示される研究の各アーム（処置前および処置後の両方）に関する平均ω−３インデックスを示す棒グラフである。
【００１３】
【図９】図９は、実施例１で開示される研究の過程を通してのω−３インデックスの変化を示す棒グラフである。
【００１４】
【図１０】図１０は、実施例１で開示される研究の各アーム（処置前および処置後の両方）に関する平均用量補正ω−３インデックスを示す棒グラフである。
【００１５】
【図１１】図１１は、実施例１で開示される研究の過程を通してのω−３インデックスの用量補正変化を示す棒グラフである。
【００１６】
【図１２】図１２は、実施例１で開示される研究の過程を通してのトリグリセリドレベルの変化、およびその同じ研究の過程を通して観察されたω−３インデックスの変化の散布図である。
【００１７】
【図１３】図１３は、実施例１で開示される研究の開始時および終結時の両方での赤血球における平均ＥＰＡレベルを示す棒グラフである。
【００１８】
【図１４】図１４は、実施例１で開示される研究の開始時および終結時の赤血球における平均ＤＨＡレベルを示す棒グラフである。
【００１９】
【図１５】図１５は、実施例１で開示される研究の過程を通して観察された心拍数の変化の箱ひげ図である。
【００２０】
【図１６】図１６は、実施例１で開示される研究の各アームに関する心拍数の平均変化を示す棒グラフである。
【００２１】
【図１７】図１７は、実施例１で開示される研究の過程を通しての高密度リポタンパク質−コレステロール濃度の変化を示す箱ひげ図である。
【００２２】
【図１８】図１８は、実施例１で開示される研究の開始時および終結時の平均高密度リポタンパク質−コレステロール濃度を示す棒グラフである。
【００２３】
【図１９】図１９は、実施例１で開示される研究の過程を通しての平均高密度リポタンパク質−コレステロール濃度の変化を示す棒グラフである。
【００２４】
【図２０】図２０は、実施例１で開示される研究の各アームに関する平均非高密度リポタンパク質−コレステロール濃度の棒グラフである。
【００２５】
【図２１】図２１は、実施例１で開示される研究の各アームに関する平均総コレステロールレベルを示す棒グラフである。
【００２６】
【図２２】図２２は、実施例１で開示される研究の各アームに関する平均アポリポタンパク質Ｂ濃度を示す棒グラフである。
【００２７】
【図２３】図２３は、実施例１で開示される研究の過程を通してのアポリポタンパク質Ｂ濃度の平均変化を示す棒グラフである。
【００２８】
【図２４】図２４は、実施例１で開示される研究の各アームに関するアポリポタンパク質Ｂ  対  アポリポタンパク質Ａの比を示す棒グラフである。
【００２９】
【図２５】図２５は、実施例１で開示される研究の過程を通してのアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ比の変化を示す棒グラフである。
【００３０】
【図２６】図２６は、実施例１で開示される研究の各アームにおける収縮期血圧を示す棒グラフである。
【００３１】
【図２７】図２７は、実施例１で開示される研究の各アームにおける拡張期血圧を示す棒グラフである。
【００３２】
【図２８】図２８は、実施例１で開示される研究の各アームにおけるＣ反応性タンパク質の平均濃度を示す棒グラフである。
【００３３】
【図２９】図２９は、実施例１で開示される研究の過程を通して決定された種々の測定値および値のパーセント変化を示す棒グラフである。
【００３４】
【図３０】図３０は、実施例１で開示される研究の再エステル化されたトリグリセリドアームにおいて使用される油のクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（詳細な説明）
種々の実施形態の以下の詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図せず、種々の実施形態の代表であるに過ぎない。本開示は、医薬組成物、およびより具体的には、ω−３組成物、剤形、および使用法に関する。
【００３６】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、組成物、剤形、もしくはこれらの一部の１もしくはこれより多くの要素の比、量、もしくはパーセンテージに関して使用される場合、上記要素の（測定されるとおりの）実際の比、量、およびパーセンテージならびに標準的補正方法を使用する（例えば、各成分に関するフレームイオン化検出応答を補償するための）補正後の比、量、およびパーセンテージの両方を包含する。例えば、脂肪酸（ω−３多価不飽和脂肪酸（omega-3  polyunsaturated  fatty  acid；ＰＵＦＡ）を包含する）を含む海産物油（ｍａｒｉｎｅ  ｏｉｌ）であって、ここで上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％がトリグリセリド（ＴＧ）である海産物油は、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％（補正ベースもしくは非補正ベースのいずれでも）がＴＧである海産物油を包含する。
【００３７】
本明細書で開示される一部の組成物は、脂肪酸（ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する）を含む海産物油を含む。これら組成物において、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１であり得る。例えば、一部の組成物において、ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約５：２である。
【００３８】
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％（より具体的には、約５５〜７０％）は、トリグリセリド（ＴＧ）である。一部の実施形態において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである。
【００３９】
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満（または、より具体的には、約１％もしくは約１％未満）は、エチルエステルである。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約６０％は、ＰＵＦＡである。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３  ＰＵＦＡである。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである。
【００４０】
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸（mono-unsaturated  fatty  acid）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である。一部の組成物において、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである。一部の組成物において、上記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する。一部の組成物において、上記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。一部の組成物において、上記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。一部の組成物において、上記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する。
【００４１】
一部の組成物において、ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約５：２であり、上記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、再エステル化された（ｒｅ−ｅｓｔｅｒｉｆied）トリグリセリド（ｒＴＧ）であり、上記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、再エステル化されたジグリセリド（ｒＤＧ）である。
【００４２】
本明細書で記載される実施形態において、上記トリグリセリド、ジグリセリド、および／もしくはモノグリセリドのうちの一部または全ては、再エステル化され得る。例えば、一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ｒＴＧである。
【００４３】
本明細書で開示される一部の剤形は、脂肪酸（ω−３  ＰＵＦＡを包含する）を含む海産物油を含み、ここでＤＨＡおよびＥＰＡは、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成する。このような剤形において、ＤＨＡの量は、少なくとも約４５０ｍｇであり得、ＥＰＡの量は、少なくとも約１５０ｍｇであり得る。
【００４４】
一部の剤形において、ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１（例えば、約５：２）であり得る。
【００４５】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリドである。
【００４６】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、再エステル化されたトリグリセリドである。
【００４７】
一部の剤形において、ＤＨＡの量は、約４５０ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の剤形において、ＥＰＡの量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【００４８】
一部の実施形態において、上記剤形は、カプセル剤（例えば、液体充填カプセル剤）であり、ここで上記液体は、本明細書で開示される海産物油である。
【００４９】
一部の実施形態において、上記剤形は液剤であり、例えば、１５０ミリリットルボトルで届けられる。このような実施形態において、上記海産物油は、風味付けされたキャリア中に分散されてもよい。
【００５０】
一部の実施形態において、上記剤形の質量は、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである。
【００５１】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである。一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである。
【００５２】
一部の剤形において、上記ＰＵＦＡのうちの約２５％〜約４５％は、ＤＧである。
【００５３】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、ＭＧである。
【００５４】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満（例えば、１％もしくは１％未満）は、エチルエステルである。一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである。
【００５５】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである。
【００５６】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３  ＰＵＦＡである。
【００５７】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ω−３  ＰＵＦＡである。
【００５８】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である。
【００５９】
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である。
【００６０】
一部の剤形において、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである。
【００６１】
一部の剤形において、上記海産物油のうちの少なくとも約１５％（例えば、少なくとも約５０％）は、頭足類油に由来する。一部の剤形において、上記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。一部の剤形において、上記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。
【００６２】
前述の組成物および剤形（ならびに本明細書で開示される他の組成物および剤形）は、処置方法において使用され得る。例えば、本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における死亡率のリスクを低減する方法を包含する。
【００６３】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体の寿命を延ばす方法を包含する。
【００６４】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを低減する方法を包含する。
【００６５】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における心臓突然死（ＳＣＤ）のリスクを低減する方法を包含する。
【００６６】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における心停止のリスクを低減する方法を包含する。
【００６７】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体の血液中の非絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
【００６８】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体の血液中の絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
【００６９】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体の赤血球におけるω−３インデックスを増大させる方法を包含する。このような実施形態のうちの一部は、上記被験体の赤血球における約８％  ＥＰＡおよび／もしくはＤＨＡという平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する。
【００７０】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体の安静時心拍数を低下させる方法を包含する。
【００７１】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させる方法を包含する。
【００７２】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−ｃ）を低下させる方法を包含する。
【００７３】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における総コレステロールを低下させる方法を包含する。
【００７４】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低下させる方法を包含する。
【００７５】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における収縮期血圧を低下させる方法を包含する。
【００７６】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における拡張期血圧を低下させる方法を包含する。
【００７７】
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験体における高トリグリセリド血症を処置する方法を包含する。より具体的には、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を使用して高トリグリセリド血症を処置するための一部の方法は、高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することを包含する。
【００７８】
本明細書で開示される処置方法の各々の一部の実施形態において、ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／日（例えば、約１８００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日）である。一部のこのような実施形態において、ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／日であり、ＥＰＡの用量は、約７００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。このような実施形態のうちの一部において、ＤＨＡの用量は、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１日２回であり、ＥＰＡの用量は、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日２回である。
【００７９】
本明細書で開示される方法または処置の各々の一部の実施形態は、被験体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低減させ得、そして被験体の血液中のアポリポタンパク質Ａ−１（Ａｐｏ−Ａ−１）を増大させ得、それによって、Ａｐｏ−Ｂ  対  Ａｐｏ−Ａ−１の比を低下させ得る。
【００８０】
本明細書で開示される組成物および組成物の前駆物質は、任意の適切な方法によって製造され得る。例えば、一部の組成物は、少なくとも部分的に、粗製魚油もしくは粗製頭足類（例えば、イカ）油から製造され得る。魚油および／もしくはイカ油を加工処理するための以下の方法および／もしくは工程は、例示であり、本開示の範囲を限定することを意味しない。
【００８１】
一部の方法において、粗製のイカ油もしくは魚油は、１もしくは１より多くの塩基（例えば、ＮａＯＨ）での処理によって脱酸され得、それによって、油の酸度を低下させる。より具体的には、一部の方法において、水性ＮａＯＨは、上記粗製の魚油もしくはイカ油に添加され、次いで、上記粗製油は、水相／有機相の分離および蒸留のうちの１もしくは１より多くによって単離される。一部の方法において、塩基の添加後、揮発性物質（例えば、遊離脂肪酸）は、ストリッピングガス（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ  ｇａｓ）（例えば、高温かつ低圧のスチーム）によってストリッピングされ得る。
【００８２】
一部の方法において、エチルエステルは、上記脱酸された魚油もしくはイカ油との化学反応によって、上記魚油もしくはイカ油から生成され得る。例えば、上記脱酸された魚油もしくはイカ油は、エタノールと（例えば、ナトリウムエトキシド触媒性エステル交換反応を通じて）反応させられて、エチルエステルを形成し得る。さらにもしくは代わりに、一部の実施形態において、微生物のリパーゼは、このようなエステル交換反応のために使用され得る。
【００８３】
一部の方法において、その得られるエチルエステルは、次いで、分子蒸留によって濃縮され得る。一部の方法において、上記エチルエステルは、さらにもしくは代わりに、尿素複合体化を通じて濃縮され得る。一部の尿素複合体化手順において、エチルエステルは、適度に加熱しながら、尿素のエタノール性溶液と混合される。次いで、上記混合物は冷却され、尿素が結晶化するようにされる。尿素は、直鎖飽和脂肪酸を収容するのに適切なサイズのチャネルを有する六方晶系の構造へと結晶化するので、低い不飽和度を有する脂肪酸は、上記尿素と複合体化したままである一方で、より高い飽和度を有する脂肪酸（例えば、ＤＨＡおよびＥＰＡ）は、上記溶液中で分離され、濾過によって単離され得る。
【００８４】
粗製の魚油もしくはイカ油を加工処理する方法は、エチルエステル脂肪酸を再エステル化して、再エステル化されたトリグリセリドを生成することを包含し得る。例えば、エチルエステルは、酵素によりトリグリセリドへと変換され得る。
【００８５】
一部の方法において、魚油もしくはイカ油（エチルエステル形態にあるかもしくは再エステル化されたトリグリセリドとしてのいずれか）は、ある時点で、漂白プロセスを経験し得る。例えば、上記油は、加熱され得（例えば、およそ８０〜８５℃へと）、活性化漂白粘土および／もしくは活性炭と混合され得る。上記漂白粘土、活性炭、もしくは他の漂白剤は、石鹸、イオウ含有化合物、微量金属、顔料、および／もしくは他の成分を吸着し得る。
【００８６】
一部の実施形態において、魚油もしくはイカ油は、とりわけ、遊離脂肪酸、アルデヒド、およびケトンまたは他の化合物もしくは物質を除去するために脱臭され得る。このような脱臭の非存在下では、上記魚油は、不快な風味および／もしくは臭い特性を有し得る。一部の実施形態において、揮発性物質は、ストリッピングガス（例えば、高温かつ低圧のスチーム）によってストリッピングされる。
【００８７】
本明細書で開示される一部の組成物は、別個の供給源に由来する油の混合物を含む。例えば、一部の組成物もしくは剤形は、頭足類油および／もしくは魚油を含み得る。一部の実施形態において、頭足類油は、魚油と組み合わされ得る。一部の状況において、上記油は、大きな容器の中で組み合わされ得、それは、より小さな容器（例えば、消費者に個々に販売するための窒素フラッシュしたボトル）に詰めるために使用される。さらに、一部の実施形態において、抗酸化剤、矯味矯臭剤、トコフェロール、もしくは他の添加剤が、エンドユーザーへの流通のために上記容器を密閉する前に添加され得る。
【００８８】
一部の実施形態に関して、上記で開示される加工処理工程のうちのごく一部が行われ得ることは、理解されるべきである。さらに、一部の組成物もしくは剤形は、上記の方法によって加工処理されなくてもよく、当該分野で公知の代替プロセスによって加工処理されてもよい。また、一部の組成物もしくは剤形は、既に精製された油をブレンドすることによって加工処理され得る。
【００８９】
本明細書で開示される組成物および剤形のうちの一部の実施形態は、再エステル化されたＥＰＡおよびＤＨＡを包含する再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）を含む。ｒＴＧは、他の脂肪酸（例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態）と比較して治療状況において利点を有し得る。例えば、以下の実施例１に示されるように、再エステル化されたトリグリセリドを有する組成物を受容する群のトリグリセリドレベルは、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態を受容した群のトリグリセリドレベルよりも大きな程度で低下した。さらに、再エステル化されたＥＰＡおよびＤＨＡを有する組成物を受容する群は、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態を受容した群と比較して、より低い心拍数、より低いハザード比、より低い収縮期血圧および拡張期血圧、より高いω−３インデックス、増大したＨＤＬ−ｃレベル、より低い非ＨＤＬ−ｃレベル、およびより低いコレステロールレベルを有した。
【００９０】
ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比較的高い比を含む、組成物および剤形は、ＤＨＡ  対  ＥＰＡのより低い比を有する組成物と比較して、１もしくは１より多くの利点を有し得る。例えば、以下の実施例１に示されるように、約５：２  ＤＨＡ：ＥＰＡを受容した患者は、約４：５  ＤＨＡ：ＥＰＡ（匹敵する総ω−３  ＰＵＦＡ量において）を受容した患者と比較して、低下したトリグリセリドレベル、より低い心拍数、低下した血圧、および増大したω−３インデックスを有した。
【実施例】
【００９１】
実施例１
【００９２】
中程度の絶食時高トリグリセリド血症（すなわち、１５０ｍｇ  トリグリセリド／ｄＬ血漿（１．７ｍＭ）〜５００ｍｇ  トリグリセリド／ｄＬ血漿（５．６５ｍＭ））と診断された１１９名の個体を、３種の異なる親油性組み合わせへのこのような個体の応答を８週間の期間にわたって調査するために採用した。
【００９３】
上記１１９名の個体（メジアン年齢は６４歳）を、１：１：１比において３つの別個の群へと無作為に割り当てた。第１の群（これは、再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）群と本明細書でいわれる）は、１日あたりＬＩＰＯＭＡＲＴＭ  ５．５ｇ（２個の１．３７５ｇカプセル剤を、１日に２回摂取）を処方された。処方されたＬＩＰＯＭＡＲＴＭ  ５．５ｇは、７６７ｍｇ  ＥＰＡおよび１９３０ｍｇ  ＤＨＡ（すなわち、ＥＰＡとＤＨＡとを合わせて２６９６ｍｇ）を含んだ。上記ＬＩＰＯＭＡＲＴＭカプセル剤の油は、精製されかつ再エステル化されたイカ油および魚油のブレンドであった。第２の群（これは、エチルエステル（ＥＥ）群と本明細書でいわれる）は、ＬＯＶＡＺＡＴＭ  ４．０ｇ（２個の１．０ｍｇカプセル剤を、１日に２回摂取）を処方された。処方されたＬＯＶＡＺＡＴＭ  ４．０ｇは、エチルエステル形態の１７０２ｍｇ  ＥＰＡおよび１３８２ｍｇ  ＤＨＡを含んだ（すなわち、ＥＰＡとＤＨＡとを合わせて３０８５ｍｇ）。第３の群（プラセボ群と本明細書でいわれる）は、１日あたりオリブ油（ＯＯ）  ４．０ｇを受容した（２個の１．０ｍｇカプセル剤を１日に２回摂取）。
【００９４】
上記研究の開始時に、各個体の安静時心拍数および血圧を測定した。さらに、各患者の１もしくは１より多くの血液サンプルを採取し、血液成分の濃度および／もしくは比を評価するために使用した。例えば、上記患者の血液を、非絶食時トリグリセリドレベル、コレステロールレベル、赤血球膜のω−３インデックス、ならびに血中で見出される種々のタンパク質およびリポタンパク質の濃度および／もしくは比を決定するために検査した。血漿に対する他の検査もまた、行った。表１は、上記研究の各実験アームにおけるものの特性のまとめを提供する。
【表１−１】
0006755186.tif 000002
【表１−２】
0006755186.tif 000003
【００９５】
４週間の処置後および８週間の処置後に、各群の個体を元の状態に戻し（ｒｅｔｕｒｎｅｄ）、上記研究の開始時に行った測定および検査を繰り返した。これら結果のまとめは、以下の本文、ならびにその中で言及される表および図面の中に示される。
【００９６】
図１〜３は、上記研究の各アームにおけるトリグリセリドレベルの変化に関するデータのグラフ表示を提供する。より具体的には、図１は、各群内で、上記研究の開始時に測定されたベースラインレベルと上記研究の終結時に測定された血清トリグリセリドレベルとの間の血清トリグリセリドレベルの変化を示す箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を示す。外れ値データは、丸もしくはアスタリスクで示される。
【００９７】
図２は、上記研究の開始時（すなわち、ベースラインレベル）におよび上記研究の終結時に測定される場合のメジアン非絶食時トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の棒グラフを提供する。図３は、上記研究の終結時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリセリドレベルと比較した、上記研究の開始時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の変化を示す。これら図に示されるように、上記研究のｒＴＧアームおよびＥＥアームに関するメジアン非絶食時トリグリセリドレベルは、ベースラインレベルより低下した（上記ｒＴＧアームに関しては２．７９±１．１２ｍＭ〜１．８１±０．８２ｍＭ、および上記ＥＥアームに関しては２．７０±１．３９ｍＭ〜２．１０±１．２３ｍＭ）。その一方で、上記プラセボアームに関するメジアン非絶食時トリグリセリドレベルは、低下しなかった（２．４６±１．３８ｍＭから２．６９±１．６２ｍＭへと変化）。
【００９８】
ベースラインレベルと比較した、上記ｒＴＧアームおよびＥＥアームに関するトリグリセリドレベルにおける低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ｒＴＧアームおよびＥＥアームの両方におけるトリグリセリドレベルの低下はまた、オリブ油を受容するプラセボ群と比較した場合に統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記プラセボ群内のトリグリセリドレベルの変化は、統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．５２）。
【００９９】
ＥＰＡとＤＨＡとを合わせての総量（重量で）は、上記研究の２つの実験アームにおいて異なる。より具体的には、上記エチルエステル処置アーム（すなわち、ＬＯＶＡＺＡ）は、再エステル化されたトリグリセリドを受容する群より、重量でＥＰＡとＤＨＡとを合わせて１４％多く受容する。図４および図５は、図２および図３に類似であるが、供給されるＥＰＡとＤＨＡとの総量におけるこの差を補正する。これら図に示されるように、上記研究のｒＴＧアームに関するメジアントリグリセリドレベルの低下は、ＥＰＡとＤＨＡとを合わせた総量（重量で）における差を考慮に入れるためにデータを補正する場合に、さらにより顕著である。
【０１００】
図６は、上記研究の各実験アームにおける全ての原因による死亡率に関するハザード比を提供する棒グラフである。上記ハザード比は、Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｏｗ  Ｎｏｎｆａｓｔｉｎｇ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ａｌｌ−Ｃａｕｓｅ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ：  Ａ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ，  ６０  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ  ７３７-４６  （２０１４）（これは、本明細書に参考として援用される）に示されるように決定および定義される。上記ハザード比は、上記ＥＥ群および上記プラセボ群の両方において上記研究全体を通じて一定のままであった。しかし、上記ｒＴＧ群におけるものに関するハザード比は、上記研究の開始時のハザード比と比較して上記研究の終結時に低下した。
【０１０１】
図７、図８、および図９は、上記研究集団のメンバーのω−３インデックスの変化に関するデータのグラフ表示を提供する。上記ω−３インデックスは、測定された赤血球膜における全ての脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡを包含する）の総数と比較して、測定された赤血球膜におけるＥＰＡ脂肪酸とＤＨＡ脂肪酸との合わせた数の比として定義される。上記比は、比もしくはパーセンテージのいずれかとして表される。図７は、上記研究の開始時に測定されるベースラインレベルと上記研究の終結時に測定されるレベルとの間のω−３インデックスの変化の箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値、および下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を示す。ｒＴＧ処置アームおよびエチルエステル処置アームには、外れ値は存在しなかった。上記コントロール群の４つの外れ値は、対応する箱ひげ図において丸およびアスタリスクで示される。図７に示されるように、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるもののω−３インデックスは、一般に増大される一方で、上記プラセボ（オリブ油）群におけるもののω−３インデックスは、一般に増大しなかった。
【０１０２】
図８は、処置前および上記処置期間の終結時の両方での、上記研究の各アームに関する平均ω−３インデックスを示す。図９は、上記研究の過程を通しての平均ω−３インデックスの変化を示す。これら図に示されるように、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおける平均ω−３インデックスは、上記プラセボ群および各群内のベースラインレベルの両方と比較して増大した。上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方におけるω−３インデックス値の増大は、上記プラセボ群およびベースライン値の両方と比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ＥＥ群と比較した、上記ｒＴＧ群に関するω−３インデックス値の増大は、これら図に示されるように、統計的に有意でなかった。さらに、ベースライン値と比較した上記プラセボ群におけるω−３インデックスの変化は、統計的に有意でなかった。
【０１０３】
図１０および図１１は、図８および図９に類似であるが、ＥＰＡおよびＤＨＡの総量について補正した。これら図に示されるように、ベースライン値と比較した平均ω−３インデックス値の増大は、処置アームにおいてＥＰＡとＤＨＡとの合わせた総量（重量で）における差を考慮に入れるために上記データを補正する場合に、さらにより顕著である。
【０１０４】
図１２は、上記研究の開始時に測定されるトリグリセリドレベル（すなわち、ベースライン）からの上記研究の終了時に測定されるトリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の差をｙ軸に、およびω−３インデックスの差（すなわち、上記研究の終結時のω−３インデックスレベルから上記研究の開始時に測定されるベースラインω−３インデックスレベルを引く）をｘ軸に示す散布図を提供する。ベストフィットラインの負の傾きによって証明されるように、このプロットは、これら２つの変数の間の負の相関を示す（Ｒ２値＝０．２３３）。
【０１０５】
図１３は、上記研究の開始時および上記研究の終結時の赤血球における平均ＥＰＡレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す棒グラフを提供する。図１３に示されるように、平均ＥＰＡ濃度は、上記研究の過程を通してｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方において増大した一方で、上記プラセボ群の平均ＥＰＡ濃度は増大しなかった。両方の処置群に関するＥＰＡ濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ＥＥアームにおけるＥＰＡ濃度の増大は、上記ｒＴＧ群におけるＥＰＡ濃度の増大より有意に大きかった（ｐ値＜０．０４３）。上記プラセボ群の変化は、統計的に有意ではなかった。
【０１０６】
図１４は、処置前および処置後の赤血球における平均ＤＨＡレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す棒グラフを提供する。図１４に示されるように、平均ＤＨＡ濃度は、上記研究の過程を通して上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方において増大した一方で、上記コントロール群における平均ＤＨＡ濃度は、増大しなかった。両方の処置群に関するＤＨＡ濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ｒＴＧアームにおけるＤＨＡ濃度の増大は、上記ＥＥアームにおけるＤＨＡ濃度の増大より有意に大きかった（ｐ値＜０．００１）。上記オリブ油プラセボ群の変化は、統計的に有意ではなかった。
【０１０７】
図１５および図１６は、上記研究の間に集めた心拍数データのグラフ表示を提供する。より具体的には、図１５は、上記研究の開始時に測定されるベースライン心拍数と上記研究の終結時に測定される心拍数との間の心拍数の変化（拍動／分）の箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクとして示される。図１５に示されるように、心拍数レベルは、一般に、上記ｒＴＧ群において低下した一方で、上記ＥＥ群およびプラセボ群（オリブ油）のものの心拍数は、低下しなかった。
【０１０８】
図１６は、上記研究の各群に関する平均心拍数変化（拍動／分で表される）を示す棒グラフである。上記ｒＴＧアームにおけるものに関する平均心拍数は、１分あたり拍動２．５回より多く低下した一方で、上記ＥＥ群およびプラセボ群では低下は観察されなかった。上記ｒＴＧ群における心拍数の低下は、上記プラセボ群（ｐ値＝０．０４５）および処置前の上記ベースライン値（ｐ値＝０．０３８）の両方と比較して有意であった。ベースライン値と比較した上記ＥＥ群およびプラセボ群における心拍数の変化は、統計的に有意ではなかった。
【０１０９】
図１７、図１８、および図１９は、上記研究の間に測定した場合の高密度リポタンパク質−コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）濃度レベルのグラフ表示を提供する。より具体的には、図１７は、各群内で、上記研究の開始時に測定されるベースラインレベルと上記研究の終結時に測定されるレベルとの間の血漿ＨＤＬ−ｃレベル（ｍＭ）の変化を示す箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクで示される。
【０１１０】
図１７に示されるように、上記ｒＴＧ群およびエチルエステル群におけるものの血漿中のＨＤＬ−ｃ濃度は一般に増大した一方で、上記プラセボ群におけるもののＨＤＬ−ｃ濃度は一般に増大しなかった。
【０１１１】
図１８は、上記研究の各アームに関する平均ＨＤＬ−ｃレベルの棒グラフを提供する。図１９は、上記研究の過程を通しての、各群内の平均ＨＤＬ−ｃ濃度の変化を示す棒グラフである。これら棒グラフは、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の増大を示し、一方で、上記プラセボ群におけるものの平均ＨＤＬ−ｃ濃度は、低下した。上記ｒＴＧ群内のＨＤＬ−ｃ濃度の増大は、上記プラセボ群（ｐ値＜０．００１）および処置前のベースライン値（ｐ値＜０．００１）の両方と比較して統計的に有意であった。上記ＥＥ群内のＨＤＬ−ｃ濃度の増大はまた、上記プラセボ群（ｐ＝０．０２５）および処置前のベースライン値（ｐ値＝０．０２６）の両方と比較して統計的に有意であった。
【０１１２】
図２０は、上記研究の各アームに関する平均非ＨＤＬ−ｃ濃度（ｍｇ／ｄＬ）の棒グラフである。この棒グラフは、ベースライン（すなわち、処置前（ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ））値と比較して、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関する平均非ＨＤＬ−ｃ濃度の低下を示す。ベースライン値と比較した平均非ＨＤＬ−ｃレベルの低下は、上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方に関して統計的に有意である（ｐ値≦０．００１）。さらに、上記ｒＴＧ群に関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の低下は、上記プラセボ群と比較して有意であり（ｐ＝０．０２７）、一方で、上記ＥＥ群に関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．０６４）。上記プラセボ群内の非ＨＤＬ−ｃ濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。
【０１１３】
図２１は、上記研究の開始時（すなわち、ベースライン値）および上記研究の終結時の両方での上記研究の各アームに関する平均総コレステロールレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す棒グラフである。この棒グラフは、ベースライン（すなわち、処置前）値と比較した上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関する平均総コレステロールレベルの低下を示す。ベースラインレベルと比較したこれら群における総コレステロールレベルの低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．０５）。しかし、上記プラセボコントロール（オリブ油）と比較した上記ｒＴＧ群とＥＥ群との間の総コレステロールレベルの低下も、ベースラインレベルと比較しての上記プラセボ群内のコレステロールレベルの低下も、統計的に有意ではなかった。同様に、上記ＥＥ群と比較した上記ｒＴＧ群内の総コレステロールレベルの変化における差は、統計的に有意ではなかった。
【０１１４】
図２２および図２３は、上記研究の各アームにおける血漿アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）濃度レベル（ｍｇ／ｄＬ）に関するデータのグラフ表示を提供する。より具体的には、図２２は、上記研究の開始時（すなわち、ベースラインレベル）および上記研究の終結時の各アームに関する平均Ａｐｏ−Ｂ濃度を示す棒グラフである。図２３は、上記研究を通しての各アームにおける平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の変化を示す棒グラフである。これら図に示される平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の低下は、ベースライン（すなわち、処置前）レベルと比較して上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方において有意であった（ｐ値＜０．０１）。上記オリブ油プラセボ群と比較して上記ｒＴＧ群およびＥＥ群において見出される平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。ベースライン（すなわち、処置前）値と比較して上記オリブ油プラセボ群において見出されるＡｐｏ−Ｂ濃度の低下もまた、統計的に有意ではなかった。
【０１１５】
図２４および図２５は、上記研究の各アームにおけるものの血漿中のＡｐｏ−Ｂおよびアポリポタンパク質Ａ（Ａｐｏ−Ａ）の相対濃度に関するデータのグラフ表示を提供する。より具体的には、図２４は、上記研究の開始時および終結時の両方での、各群におけるＡｐｏ−Ｂ  対  Ａｐｏ−Ａの平均比を示す棒グラフである。図２５は、上記研究の過程を通しての平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ濃度の変化を示す棒グラフである。これら図は、上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下を示す。上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方におけるベースライン比と比較した平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下は、統計的に有意であり、それぞれ、ｐ値は、０．００３および０．００８であった。上記ｒＴＧ群に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下はまた、上記プラセボ群と比較して統計的に有意であった（ｐ値＝０．０２７）。上記ＥＥ群に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．１８２）。ベースライン値と比較しての上記プラセボ群内のＡｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の変化は、統計的に有意ではなかった。
【０１１６】
図２６は、上記研究の開始時および終結時の両方での各群における平均収縮期血圧を示す棒グラフである。図２７は、上記研究の開始時および終結時の両方での各群における平均拡張期血圧を示す類似の棒グラフである。ベースラインレベルと比較しての上記ｒＴＧ群およびＥＥ群内での収縮期血圧および拡張期血圧の低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．０５）。上記プラセボ群（オリブ油）と比較しての上記ｒＴＧ群およびＥＥ群における収縮期血圧および拡張期血圧の変化は、統計的に有意ではなかった。
【０１１７】
図２８は、上記研究の開始時および終結時の両方での上記研究の各アームにおけるＣ反応性タンパク質（ｍｇ／Ｌ）の平均濃度を示す棒グラフである。Ｃ反応性タンパク質の平均値は、上記ｒＴＧ群および上記オリブ油プラセボ群の両方において低下したが、上記ＥＥ群では増大した。上記ｒＴＧ群およびＥＥ群のこれら変化はいずれも、ベースライン値と比較しても上記プラセボ群と比較しても有意ではなかった。
【０１１８】
図２９は、ベースライン（すなわち、処置前）レベルと比較して、以下の測定値もしくは値のパーセント変化を示す棒グラフである：トリグリセリド濃度、ＨＤＬ−ｃ濃度、非ＨＤＬ−ｃ濃度、ω−３インデックス、心拍数、およびＡｐｏ−Ｂ  対  Ａｐｏ−Ａの比。
【０１１９】
表２は、群間分析（すなわち、ＡＮＯＶＡで導出されるｐ値）および群内分析（すなわち、対応のあるｔ検定から導出されるｐ値）に関する統計データを提供する。上記で示される測定値、値、およびインデックスに加えて、上記表は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、およびＨｇｂＡ１ｃのレベルの変化に関する統計データを提供する。上記表はまた、上記研究におけるものの血液の凝固傾向（ＩＮＲ検査を使用して測定されるとおり）およびボディーマスインデックス（ＢＭＩ）の変化に関する統計データを提供する。
【表２】
0006755186.tif 000004
【０１２０】
図３０および表３は、上記研究のｒＴＧアームにおけるものに処方された油の脂肪酸組成に関する情報を提供する。上記油を、気-液クロマトグラフィーによって分析して、脂肪酸組成プロフィールを生成し、上記油中の脂肪酸の相対濃度を決定した。得られるクロマトグラムは、図３０に示され、上記クロマトグラムに対応するデータは、表３に示される。表３に報告されるパーセンテージは、検出される脂肪酸の総量と比較してであり、上記油組成物の総質量と必ずしも対応しない。この図に示されるように、上記油は、種々の長さの複数の脂肪酸組成を含む。上記組成物中の２つの最も優勢な脂肪酸は、ＤＨＡ（ピーク２９）およびＥＰＡ（ピーク２２）である。
【表３】
0006755186.tif 000005
【０１２１】
本明細書で開示される任意の方法は、その記載される方法を行うために、１もしくは１より多くの工程または行為を含み得る。上記方法の工程および／もしくは行為は、互いに交換され得る。言い換えると、工程もしくは行為の特定の順序が上記実施形態の適切な操作にとって必要とされるのでなければ、特定の工程および／もしくは行為の順序および／もしくは使用は、改変されてもよい。さらに、本明細書で記載される方法のうちのサブルーチン（ｓｕｂ  ｒｏｕｔｉｎｅｓ）もしくは一部のみが、本開示の範囲内の別個の方法であってもよい。別段述べられる場合には、一部の方法は、より詳述される方法において記載される工程のうちの一部のみを含んでいてもよい。
【０１２２】
本開示の根底にある原理から逸脱することなく、上記の実施形態の詳細に対して変更が行われ得ることは、当業者に明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む組成物であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、組成物。
（項目２）
ＤＨＡ  対  ＥＰＡの前記比は、約５：２である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリド（ＴＧ）である、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記ＴＧは、再エステル化されたＴＧ（ｒＴＧ）である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満は、エチルエステルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３  ＰＵＦＡである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
前記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
前記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
前記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目１〜１７のいずれかに記載の組成物。
（項目２０）
前記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
ＤＨＡ  対  ＥＰＡの前記比は、約５：２であり、前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、トリグリセリド（ＴＧ）であり、前記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）であり、該ＴＧおよびＤＧは、それぞれ、再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）および再エステル化されたジグリセリド（ｒＤＧ）である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む剤形であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、そしてここでＤＨＡの量は、少なくとも約４５０ｍｇであり、ＥＰＡの量は、少なくとも約１５０ｍｇである、剤形。
（項目２３）
ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、項目２２に記載の剤形。
（項目２４）
ＤＨＡ  対  ＥＰＡの比は、約５：２である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２５）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリド（ＴＧ）である、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２６）
前記ＴＧは、再エステル化されたＴＧ（ｒＴＧ）である、項目２５に記載の剤形。
（項目２７）
ＤＨＡの前記量は、約４５０ｍｇ〜約７００ｍｇである、項目２２〜２６のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２８）
ＥＰＡの前記量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、項目２２〜２７のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２９）
前記剤形は、カプセル剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３０）
前記剤形は、液体充填カプセル剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３１）
前記剤形は、液剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３２）
前記剤形の質量は、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、項目２２〜３１のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである、項目２２〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３４）
前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである、項目２２〜３３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３５）
前記ＰＵＦＡのうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３６）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である、項目２２〜３５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３７）
前記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満が、エチルエステルである、項目２２〜３６のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３８）
前記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである、項目２２〜３７のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３９）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである、項目２２〜３８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４０）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３  ＰＵＦＡである、項目２２〜３９のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４１）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである、項目２２〜４０のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４２）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である、項目２２〜４１のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４３）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である、項目２２〜４２のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４４）
前記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである、項目２２〜４３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４５）
前記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する、項目２２〜４４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４６）
前記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４７）
前記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４８）
前記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４９）
被験体における死亡率のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５０）
被験体の寿命を延ばす方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５１）
被験体における冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５２）
被験体における心臓突然死（ＳＤＣ）のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５３）
被験体における心停止のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５４）
被験体における高トリグリセリド血症を処置する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５５）
高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することをさらに包含する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
被験体の血液中のトリグリセリドを低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５７）
被験体の赤血球におけるω−３インデックスを増大させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５８）
前記被験体の赤血球において約８％  ＥＰＡおよび／もしくはＤＨＡという平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
被験体の安静時心拍数を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６０）
被験体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６１）
被験体における非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−ｃ）を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６２）
被験体における総コレステロールを低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６３）
被験体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６４）
被験体の血液中のアポリポタンパク質Ａ−１（Ａｐｏ−Ａ−１）を増大させることをさらに包含し、ここでＡｐｏ−Ｂ  対  Ａｐｏ−Ａ−１の比が低下する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
被験体における収縮期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６６）
被験体における拡張期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６７）
ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／日である、項目４９〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
ＤＨＡの前記用量は、約１８００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
ＥＰＡの用量は、約７００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
ＤＨＡの前記用量は、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１日２回であり、ＥＰＡの前記用量は、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日２回である、項目６７に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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