(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0006749890.tif 000119
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し；
−Ｘ−は、−Ｏ−であり；
【化２】
0006749890.tif 000120
は、薬剤の残基を表し；
−Ｌ−は、−Ｘ’−であり；
Ｘ’は、Ｏであり；
−Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−であり；
Ｒ３は、
【化３】
0006749890.tif 000121
から選ばれる自壊基であり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；且つ
ｎは、１〜１８である〕の化合物又は医薬として許容され得るその塩である薬剤送達剤であって、
前記化合物は、薬剤のリンパ系への輸送を促進する、薬剤送達剤。
【請求項２】
前記化合物は、薬剤の放出を促進する、請求項１に記載の薬剤送達剤。
【請求項３】
前記薬剤が、５０％を超える初回通過代謝を示すものか、又は経口投与後に高度に変動する初回通過代謝を有するものである、請求項１に記載の薬剤送達剤。
【請求項４】
前記薬剤が、テストステロン、ミコフェノール酸、エストロゲン、モルヒネ、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、スタチン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、プロプラノロール、Ｌ−ＤＯＰＡ、二硝酸イソソルビド、オクスプレノロール、ラベタロール、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、又はロバスタチンから選択される、請求項１に記載の薬剤送達剤。
【請求項５】
前記薬剤が、テストステロンであり、前記化合物が式（ＩＶ）：
【化４】
0006749890.tif 000122
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１にて定義されたとおりであり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−であり；
Ｒ３は、
【化５】
0006749890.tif 000123
から選ばれる自壊基であり；且つ
ｎは、１〜１８である〕で表される、請求項１に記載の薬剤送達剤。
【請求項６】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤送達剤。
【請求項７】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤送達剤。
【請求項８】
Ｘ及びＸ’が酸素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤送達剤。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２がパルミチン酸の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤送達剤。
【請求項１０】
テストステロンの上昇したレベルが有益である疾患又は障害の治療又は予防のために用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬剤送達剤。
【請求項１１】
前記疾患又は障害が、性腺機能低下症、骨髄機能不全による貧血、腎不全による貧血、慢性呼吸不全、慢性心不全、ステロイド依存性の自己免疫疾患、エイズ消耗症、遺伝性の血管浮腫又は蕁麻疹、末期乳癌、又は月経閉止である、請求項１０に記載の薬剤送達剤。
【請求項１２】
前記化合物が食物と共に経口で投与されて腸管リンパへの輸送を促進する、請求項１０または１１に記載の薬剤送達剤。
【請求項１３】
前記化合物が経口で脂質系製剤と同時投与されて腸管リンパへの輸送を促進する、請求項１０または１１に記載の薬剤送達剤。
【請求項１４】
前記化合物が経口で酵素阻害剤と同時投与される、請求項１０または１１に記載の薬剤送達剤。
【請求項１５】
前記化合物が、リンパ系の中での前記薬剤の標的化された送達を容易にするように選択される、請求項１に記載の薬剤送達剤。
【請求項１６】
前記薬剤が、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤＳ）、ＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイド抗炎症性薬物、抗マラリア性薬物、シクロホスファミド、ニトロソウレア、白金、メソトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロラムブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ニロチニブ、オマセタキシンメペコハク酸塩、カペシタビン、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、ラパチニブ、イキサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロク、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノフォビル、ネビラピン、デラビルジン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル、免疫抑制剤、ミコフェノール酸、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス及び医薬として活性のあるペプチドから選択される、請求項１５に記載の薬剤送達剤。
【請求項１７】
少なくとも１つの医薬として許容され得る担体又は希釈剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬剤送達剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロドラッグの形態での化合物、特に、薬剤のリンパ系への輸送を促進し、続いて親薬物の放出を向上させる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンパ系は、血管系にごく接近して身体全体に分布する管と結節とリンパ組織との特殊化した回路網から成る。リンパ系は、免疫応答、体液平衡、栄養吸収、脂質の恒常性、及び腫瘍の転移において多数の重要な役割を担う。リンパ系の独特の解剖学的な及び生理学的な特徴のゆえに、リンパ系への及びリンパ系を介した標的化された薬物送達は、薬物動態及び薬物力学のプロファイル双方を改善する手段として提案されている。リンパ管薬物輸送は、初回通過代謝の回避を介して経口での生体利用効率を向上させ、全身性の薬物体内動態を変え、たとえば、リンパ腫、白血病、リンパ系腫瘍転移、自己免疫疾患、リンパ常在感染、及び移植拒絶のようなリンパ又はリンパ球が介在する病態に対する有効性を向上させる潜在力を有する。
【０００３】
薬物が腸管リンパにアクセスするためには、それらは先ず、脂質吸収に応答して腸管吸収細胞（腸細胞）にて集められる腸管リンパのリポタンパク質と会合しなければならない。そのサイズによって、小腸の内容物が流出する毛細血管を補強する血管内皮全域での素早い拡散が不可能になるので、これらリポタンパク質との会合はそれに続くリンパへの薬物の輸送を促進する。代わりに、リンパ系内皮は血管系内皮よりもかなり透過性が大きいので、これらの大きなコロイド状構造はリンパ毛細管に入る。歴史的には、リポタンパク質との物理的会合を促進するために高いリンパ輸送を伴う薬物は高度に親油性である（通常であり、限定的ではないが、ｌｏｇＤ＞５であり、長鎖トリグリセリドにおける５０ｍｇ／ｇを超える溶解性）。従って、薬物の高度に親油性の類似体は、薬物のリンパ輸送を促進する方法の１つとして想定されている。しかしながら、親薬物の化学修飾は効力の低下を生じる可能性があり、多くの場合、親油性の有意な上昇は毒性の上昇に相関している。
【０００４】
親油性プロドラッグの形態での化合物は、医薬品の親油性及びリポタンパク質親和性を一時的に高める手段を提供し、それによってリンパ系の標的化を増やす。リンパ系を介して輸送されて、プロドラッグはその標的部位で活性があるようにするために最終的に親薬物に復帰する。
【０００５】
リンパ指向プロドラッグとして使用される薬物の単純脂肪族エステルについての潜在力を活用する幾つかの試験がある。ウンデカン酸テストステロンは、このアプローチが利用されている市販化合物の一例を提供している。経口投与の後、テストステロンは肝臓を介したその初回通過でほぼ完全に代謝され、その結果、最小限の生体利用効率しか有さない。テストステロンのウンデカン酸エステルは、少ない割合の吸収された用量をリンパ系に向け直し、それによって肝臓の初回通過代謝を回避し、テストステロンの経口での生体利用効率を高める。しかしながら、この過程は依然として非常に不十分であり、ウンデカン酸エステルの経口投与後のテストステロンの生体利用効率は＜５％であると考えられている。
【０００６】
薬物のリンパ輸送を促進する別のメカニズムは、食物脂質の吸収、輸送及び体内動態に関連する内在性経路に組み込むプロドラッグを採用することである。プロドラッグとして利用される食物脂質の一例はトリグリセリドである。親薬物が利用可能なカルボン酸基を含有し、グリセリド骨格に直接結合されている薬物／脂質結合体の例は、多数の以前の刊行物で明らかにされている（非特許文献１〜６）。
【０００７】
他の例では、短いリンカーを使用して薬物が利用できるカルボン酸を含有しない薬物−トリグリセリドの結合を容易にしている（非特許文献７、８）。これらの薬物−脂質結合体はコハク酸を採用して利用できるヒドロキシル官能基への結合を容易にする。しかしながら、文献はこの構造が全く有用ではないことを教示しており、たとえば、Ｓｃｒｉｂａはテストステロン−コハク酸−グリセリド脂質結合体のインビトロ加水分解を調べ、「テストステロンは、本試験において、血漿エステラーゼにより触媒され、且つリパーゼにより媒介される化学的な加水分解によりプロドラッグから非常にゆっくりと放出されるにすぎず、従って、テストステロンの結合体は、ステロイドの送達について不十分なプロドラッグと思われる」と結論付けた。
【０００８】
他のものは、グリセリドへのエーテル結合及び薬物へのエステル結合を採用している（非特許文献９、１０）。これらの論文の著者らは、グリセロールとｎ−アルキル鎖との間のエーテル結合及びｎ−アルキル鎖と薬物との間のエステル結合は薬物の化学修飾に必要と思われると明白に述べている。しかしながら、本発明者らは、エーテル結合が実際、望ましくない効果を生み、意味のあるリンパ輸送を可能にはしないことを見いだしている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐａｒｉｓ，Ｇ．Ｙ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，（６），６８３−６８７
【非特許文献２】Ｇａｒｚｏｎ  Ａｂｕｒｂｅｈ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，（８），１２００−１２０３
【非特許文献３】Ｄｅｖｅｒｒｅ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，４１，（３），１９１−１９３
【非特許文献４】Ｍｅｒｇｅｎ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，４３，（１１），８１５−８１６
【非特許文献５】Ｇａｒｚｏｎ  Ａｂｕｒｂｅｈ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，（５），６８７−６９
【非特許文献６】Ｈａｎ，Ｓ．ら．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１４，１７７，１−１０
【非特許文献７】Ｓｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）．１９９５，３２８，（３），２７１−２７６
【非特許文献８】Ｓｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，４７，（１１），９４５−９４８
【非特許文献９】Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．１９８８，１１，（５），３６９−３７６
【非特許文献１０】Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．１９８８，１１，（８），５５５−５６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、薬剤の腸管リンパへの安定した輸送を容易にし、活性があるようにするために親剤に容易に復帰する新規の脂質−薬剤の結合体を開発するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
トリグリセリド単位に薬剤を連結するための特定の「リンカー」の使用が得られる脂質−薬剤結合体に最適な薬物動態プロファイルを提供することがここで見いだされた。
【００１２】
従って、態様の１つでは、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
0006749890.tif 000002
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し；
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−の基を表し、ここで、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さを超えないという条件で、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基における炭素原子の１以上がＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の環状基、あるいはＣ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の複素環基によって置換されていてもよく；
【化２】
0006749890.tif 000003
は、薬剤の残基を表し；
−Ｌ−は、−Ｘ’−又はＸ’Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）又はＳ（Ｏ）２ＮＨであり；
【化３】
0006749890.tif 000004
は、Ｘ’がＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）若しくはＳ（Ｏ）２ＮＨである場合、単結合を表し；又は
【化４】
0006749890.tif 000005
は、Ｘ’がＮである場合、２つの別々の結合を表し；
−Ｚは、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、−Ｃ（Ｏ）−若しくはＣ（Ｏ）Ｒ３−であり；又は
−Ｚ−は、−Ｌ−が−Ｘ’Ｃ（Ｏ）−である場合、非存在であり；
Ｒ３は、自壊基（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）であり；且つ
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである〕の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化５】
0006749890.tif 000006
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し；
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−の基を表し、ここで、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さを超えないという条件で、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基における炭素原子の１以上がＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の環状基、あるいはＣ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の複素環基によって置換されていてもよく；
【化６】
0006749890.tif 000007
は、薬剤の残基を表し；
−Ｌ−は、−Ｘ’−又はＸ’Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
−Ｚ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、−Ｃ（Ｏ）−であり；又は  
−Ｚ−は、−Ｌ−がＸ’Ｃ（Ｏ）−である場合、非存在である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
0006749890.tif 000008
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、−Ｘ−、
【化８】
0006749890.tif 000009
及び−Ｚ−は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について定義されたとおりであり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；且つ
ｎは、１〜１８である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は式（ＩＶ）：
【化９】
0006749890.tif 000010
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−又はＣ（Ｏ）Ｒ３−であり；
Ｒ３は、自壊基であり；且つ
ｎは、１〜１８である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００１６】
その上、さらなる態様では、本発明は式（Ｖ）：
【化１０】
0006749890.tif 000011
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、式（ＩＶ）について定義されたとおりであり；且つ
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（ＩＶ）の化合物を投与することを含む、テストステロンのレベルの上昇が有益である疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、テストステロンのレベルの上昇が有益である疾患又は障害を治療又は予防するための薬物の製造における式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、テストステロンのレベルの上昇が有益である疾患又は障害を治療又は予防するのに使用する式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１１】
0006749890.tif 000012
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し；
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−の基を表し、ここで、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さを超えないという条件で、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の炭素原子の１以上がＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の環状基、あるいはＣ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の複素環基によって置換されていてもよく；
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、自壊基であり；且つ
【化１２】
0006749890.tif 000013
は、活性のある薬剤にリンカーが結合される点を表す〕のプロドラッグ残基又は医薬として許容され得るその塩を薬剤に結合させることを含む、薬剤のリンパ輸送及び全身放出を促進する方法を提供する。
【００２１】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、添付の実施例及び特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明を読む際、当業者にさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）及び化合物１０、１１、１４及び４１の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットにおける時間に対するテストステロン関連の誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図２】図２は、ＭＰＡ及び化合物３０〜３５の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するミコフェノール酸（ＭＰＡ）含有化合物全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図３】図３は、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）及び化合物３１及び４０の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＭＰＡ含有化合物全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図４】図４は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）及び化合物１０、１６、及び１８の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットにおける時間に対するテストステロン関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図５】図５は、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）及び化合物３１、３２、３４、３６、３７、３８及び３９の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＭＰＡ含有化合物全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図６】図６は、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）及び化合物３０、３２、４２、４３、４４及び４５の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＭＰＡ含有化合物全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図７】図７は、メトプロロール（ＭＥＴ）及び化合物３の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＭＥＴ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図８】図８は、アトルバスタチン（ＡＴＶ）及び化合物９の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＡＴＶ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図９】図９は、アスピリン（ＡＳＰ）及び化合物８の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＡＳＰ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図１０】図１０は、セルトラリン（ＳＥＲ）及び化合物１、６及び７の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＳＥＲ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図１１】図１１は、化合物５の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するセレコキシブ関連誘導体全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【図１２】図１２は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットへのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）と化合物１０、１１、１３、１４及び４０の経口強制投与後における、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す図である。
【図１３】図１３は、摂食状態での雌性グレイハウンド犬へのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）（市販品Ｔｅｓｔｏｃａｐｓとして）と化合物１３又は絶食状態での化合物１３の経口投与後における、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す図である。
【図１４】図１４は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットへのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）と化合物１０、１３、１６、１８及び１９の経口強制投与後における、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す図である。
【図１５】図１５は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットへのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）と化合物１１、１３、１８、１９、２２、２５、２６及び２７の経口強制投与後における、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す図である。
【図１６】図１６は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットへのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）と化合物１１、１８、２１及び２３の経口強制投与後における、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す図である。
【図１７】図１７は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットへのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）と化合物１０、１８、２８及び２９の経口強制投与後における、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す図である。
【図１８】図１８は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットへのアルファキソロン（ＡＬＰ）又は化合物２の経口強制投与後における、ＡＬＰの血漿濃度を示す図である。
【図１９】図１９は、新しく採取したラットの胆汁及び膵液（化合物１０及び１８について）又はブタ膵臓リパーゼ（化合物１３及び１６について）と共にインビトロでインキュベートした間での化合物１０、１３、１６及び化合物１８のモノグリセリド形態の安定性プロファイルを示す図である。
【図２０】図２０は、ブタ膵臓リパーゼと共にインビトロでインキュベートした間での化合物１１、１３、２２、２５、２６及び２７のモノグリセリド形態の安定性プロファイルを示す図である。
【図２１】図２１は、ブタ膵臓リパーゼと共にインビトロでインキュベートした間での化合物１１、１３、２１、２３及び２４のモノグリセリド形態の安定性プロファイルを示す図である。
【図２２】図２２は、ブタ膵臓リパーゼと共にインビトロでインキュベートした間での化合物１０及び２９のモノグリセリド形態の安定性プロファイルを示す図である。
【図２３】図２３は、新しく採取したラットの胆汁及び膵液と共にインビトロでインキュベートした間での化合物３１、３２、３４、３６、３７、３８及び３９のモノグリセリド形態の安定性プロファイルを示す図である。
【図２４】図２４は、０．６ｍｇのＪＺＬ１８４及び９μｇのオルリスタットの非存在下又は存在下でのミコフェノール酸（ＭＰＡ）と化合物３２の十二指腸内注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＭＰＡ含有化合物全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
プロドラッグ戦略を薬物開発の分野で採用して薬物動態プロファイルを改善する場合、プロドラッグは通常、生物活性を示すことに先立って非特異的な分解又は酵素が介在する生体内変化を介して親化合物に復帰することが予想される。本発明は、薬剤のリンパ輸送を促進し、且つ化合物の活性がある薬剤への復帰を改善することができる修飾されたグリセリド系化合物を開示する。
【００２４】
トリグリセリドのような食物脂質は独特の代謝経路を用いて、タンパク質や炭水化物のような他の栄養素とは全く異なるリンパ（及び最終的には全身の循環）へのアクセスを獲得する。摂取の後、食物トリグリセリドは腸管リパーゼによって加水分解され、トリグリセリドの各分子についてモノグリセリド１つと脂肪酸２つを放出する。モノグリセリド及び２つの脂肪酸は腸細胞に吸収されて、そこでそれらはトリグリセリドに再エステル化される。
【００２５】
再合成されたトリグリセリドは腸管リポタンパク質（主としてカイロミクロン）に組み立てられ、そのように形成されたカイロミクロンは腸細胞からエクソサイトーシスされ、その後、腸管リンパ管への優先的なアクセスを獲得する。リンパ管の中で、カイロミクロンの形態での脂質は、一連の毛細管、結節及び管から流出し、左鎖骨下静脈と内頸静脈の接合部で体循環に注ぐ。血液循環に入ったことに続いて、カイロミクロンでのトリグリセリドは、リポタンパク質リパーゼの発現が高い組織、たとえば、脂肪組織、肝臓及び潜在的に特定の型の腫瘍組織によって優先的に且つ効率的に取り込まれる。
【００２６】
脂質模倣化合物は、天然のトリグリセリドに類似して挙動し、体循環に達する前にリンパ系に輸送され、それを介して輸送されることが予想される。このようにして、親薬剤の薬物動態及び薬物力学のプロファイルを操作してリンパ組織及びリンパ系組織へのアクセスを向上させ、それによって初回通過代謝（及び可能性のある腸流出）の回避を介して経口での生体利用効率を促進してもよい。脂質模倣化合物は、リンパ、リンパ節及びリンパ系組織内での部位への、及び、たとえば、脂肪組織や一部の腫瘍のような脂質利用やリポタンパク質リパーゼの発現が高い部位への薬物ターゲティングも促進してもよい。
【００２７】
体循環を介した輸送の後、親薬物に容易に変換する脂質化プロドラッグは、消化（ＧＩ）管での遊離の薬物濃度を低下させ、それは、消化管の刺激を軽減すること、味覚マスキング、腸管での胆汁塩ミセルでの薬物の可溶化を促進すること（内在性のモノグリセリドとの類似性のゆえに）、及び受動性の膜透過性を向上させること（親油性を高めることによる）において利益を提供してもよい。脂質化されたプロドラッグは、脂質を単独を含む、又は脂質の界面活性剤及び／又は共溶媒との混合物を含む脂質小胞にて溶解性を高め、そうして、親薬物について可能であるものよりも、溶液で薬物が投与されるより高い用量を可能にする。
【００２８】
本発明者らは驚くべきことに、薬剤をグリセリド単位に連結する薬物−グリセリド結合体の部分が修飾されて、消化管における薬物−グリセリド結合体の安定性を改善し、腸管リンパへの輸送を促進し、最終的に薬剤／グリセリドプロドラッグからの薬剤の放出を促進することができることを見いだした。従って、薬剤をグリセリド単位に連結する「リンカー」を変えることによって、得られる化合物について最適な薬物動態プロファイルを達成することができる。
【００２９】
本明細書では、当業者に周知の多数の用語が使用される。にもかかわらず、明瞭さの目的で、多数の用語が定義されるであろう。
【００３０】
本明細書では、特に定義されない限り、用語「置換されていてもよい」は、基がヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、トリハロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換されたアルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロシクリル、アミノ、並びにアルキル、アリールヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換されたアミンから選択される１以上の基によってさらに置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを意味するように解釈される。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、単独で又は複合語にて使用される用語「アルキル」は、直鎖アルキル又は分岐鎖アルキルを示す。「Ｃ２〜Ｃ２０」のような接頭辞は、アルキル基の中での炭素原子の数（この場合、２〜２０）を示すように使用される。直鎖アルキル及び分岐鎖アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘプチル、５−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びドコシル（Ｃ２２）が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、単独で又は複合語にて使用される用語「アルケニル」は、エチレン性のモノ−、ジ−又はポリ−不飽和の、前に定義されたようなアルキルを含む少なくとも１つの炭素に対する炭素の二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。好ましくはアルケニル基は直鎖アルケニル基である。「Ｃ２〜Ｃ２０」のような接頭辞は、アルケニル基の中での炭素原子の数（この場合、２〜２０）を示すように使用される。アルケニルの例には、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル及び５−ドコセニル（Ｃ２２）が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、単独で又は複合語にて使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素に対する炭素の三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。好ましくはアルキニル基は直鎖アルキニル基である。「Ｃ２〜Ｃ２０」のような接頭辞は、アルキニル基の中での炭素原子の数（この場合、２〜２０）を示すように使用される。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、単独で又は複合語にて使用される「複素環」又は「複素環基」のような用語は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式、二環式又は縮合多環式の環系を示す。「Ｃ５〜Ｃ８」のような接頭辞は、基の環状部分の中での炭素原子の数（この場合、５〜８）を示すように使用される。好適な複素環置換基の例には、そのそれぞれが１〜３の置換基でさらに置換されてもよいピロール、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、フラザン、オキサジアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「アリール」又は「芳香族環状基」のような用語は、芳香族炭化水素環系の単一の又は多核の抱合された又は縮合された残基を示す。「Ｃ５〜Ｃ８」のような接頭辞は、アリールの環状部分の中での炭素原子の数（この場合、５〜８）を示すように使用される。アリールの例には、フェニル（単核）、ナフチル（縮合多核）、ビフェニル（抱合多核）及びテトラヒドロナフチル（縮合多核）が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「リンカー」は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物について「Ｘ」から「Ｌ」に橋渡しし、薬剤をグリセリド単位に連結する部分を示す。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、用語「自壊基（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、リンカーと切断可能な結合を、且つ薬剤と安定な結合を形成する化学部分を示し、ここで、薬剤との結合はリンカーの切断の際、不安定になる。自壊基の例には、アセタール自壊基、パラ−ヒドロキシベンジルカルボニル自壊基、反転（ｆｌｉｐｐｅｄ）エステル自壊基及びトリメチルロック自壊基が挙げられるが、これらに限定されない。多数の他の好適な自壊基が、たとえば、Ｂｌｅｎｃｏｗｅら，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２，７７３−７９０及びＫｒａｔｚら．Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，３，２０−５３にて記載されたように当該技術で既知である。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤」は、初回通過代謝を回避するために、又はリンパ系の中での標的化送達のために腸管リンパ系を介する輸送から利益を得ることになる活性のある薬剤又は画像化剤（造影剤）を示す。
【００３９】
好適な活性のある薬剤の例には、テストステロン、ミコフェノール酸、エストロゲン（エストロゲン）、モルヒネ、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、アトルバスタチンのようなスタチン、ペンタゾシン、プロプラノロール、Ｌ−ＤＯＰＡ、ブプレノルフィン、ミダゾラム、リドカイン、クロルプロマジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ペンタゾシン、二硝酸イソソルビド、三硝酸グリセリル、オクスプレノロール、ラベタロール、ベラパミル、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、ロバスタチン、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤＳ、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ）、コルチコステロイド抗炎症性薬物（例、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン）、抗マラリア性薬物（例、ヒドロキシクロロキン）、シクロホスファミド、ニトロソウレア、白金、メソトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例、ダウナルビシン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物（例、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロラムブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、チオテパ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ボスチニブ、ニロチニブ、オマセタキシンメペコハク酸塩、アナストロゾール、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、タモキシフェン、ラパチニブ、トレミフェン、イキサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、アルベンダゾール、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロク、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノフォビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル及び医薬として活性のあるペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
好適な造影剤の例には、蛍光顕微鏡用の、若しくは蛍光色素分子が生体内イメージングのために赤外線範囲で放射スペクトルを有する光学イメージングプローブのアレクサフルオルシリーズのような蛍光色素分子；ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）用に使用することができるガンマ放射体、たとえば、フルオロデオキシグルコース、又は、たとえば、ガドリニウム若しくは鉄のような磁気共鳴イメージングプローブをキレートするためのキレート剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
Ｘ’が−Ｏ−又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物については、基
【化１３】
0006749890.tif 000014
は
【化１４】
0006749890.tif 000015
であり、すなわち、
【化１５】
0006749890.tif 000016
は単結合を表す。しかしながら、Ｘ’がＮである場合、
【化１６】
0006749890.tif 000017
は、薬剤の一部を形成する２つの別々の原子に窒素原子を連結する２つの別々の結合を表し、すなわち、二重結合を表すのではない。例示化合物１、６及び７について、薬剤が以下の化学構造：
【化１７】
0006749890.tif 000018
を有するセルトラリンである場合、２つの別々の結合は、窒素原子から１,２,３,４−テトラヒドロナフタリン部分までの結合と、リンカーがセルトラリンの二級窒素原子に結合する場合の窒素原子からメチル基までの結合とであると解釈される。薬剤が、たとえば、構造：
【化１８】
0006749890.tif 000019
を有するテノフォビルである場合、２つの別々の結合は、窒素原子からプリン部分までの結合と、リンカーが利用可能な１級アミンに結合する場合の窒素原子から水素原子までの結合とであると解釈される。同様に、薬剤が構造：
【化１９】
0006749890.tif 000020
を有するラベタロールであり、リンカーが利用できるアミド基に結合されるのであれば、２つの別々の結合は、窒素原子からカルボキシル炭素原子までの結合と、窒素原子から水素原子までの結合とであると解釈される。式（Ｉ）の化合物についての
【化２０】
0006749890.tif 000021
への参照は窒素原子が二重結合を介して薬剤に結合されることを意味するようには意図されない。
【００４２】
如何なる疑義も回避するために、「直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さ」に対する参照は、２０の単結合した炭素原子が理論的におよぶ長さを指す。
【００４３】
本発明の一部の好まれる実施形態では、及び一般式（Ｉ）を参照すると、以下の定義の１以上が適用される：
（ａ）Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表す。
（ｂ）Ｒ１はＨを表し、且つＲ２はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表す。
（ｃ）Ｒ２はＨを表し、且つＲ１はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表す。
（ｄ）Ｒ１及びＲ２はそれぞれパルミチン酸を表す。
（ｅ）−Ｘ−は−Ｏ−である。
（ｆ）−Ｘ−は−ＮＨ−である。
（ｇ）−Ｘ−は−Ｓ−である。
（ｈ）−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−基、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−基又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−基を表し、ここで、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さを超えないという条件で、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基における炭素原子の１以上がＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の環状基、あるいはＣ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の複素環基によって置換されてもよい。
（ｉ）−Ｙ−は、アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−基、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−基又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−基を表す。
（ｊ）−Ｙ−は、メチルで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−基、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−基又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−基を表す。
（ｋ）−Ｚ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−であり、且つＲ３が自壊基である場合、Ｃ（Ｏ）Ｒ３−である。
（ｌ）Ｒ３は、アセタール、トリメチルロック、ｐ−ヒドロキシベンジルカルボニル又は反転エステルの自壊基から選択される自壊基である。
（ｍ）−Ｚ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、−Ｃ（Ｏ）−である。
（ｎ）Ｘ’はＯである。
（ｏ）Ｘ’はＳである。
（ｐ）Ｘ’はＮである。
（ｑ）Ｘ’はＮ（Ｒ４）である。
（ｒ）Ｒ４はＨである。
（ｓ）Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ｔ）Ｒ４はメチルである。
【００４４】
好まれる実施形態では、−Ｚ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４５】
従って、さらなる実施形態では、本発明は式（ＩＩ）：
【化２１】
0006749890.tif 000022
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し；
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−の基を表し、ここで、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さを超えないという条件で、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基における炭素原子の１以上がＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の環状基、あるいはＣ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の複素環基によって置換されていてもよく；
【化２２】
0006749890.tif 000023
は薬剤の残基を表し；
−Ｌ−は、−Ｘ’−又は−Ｘ’Ｃ（Ｏ）−であり；
−Ｚ−は、−Ｌ−が−Ｘ’−である場合、−Ｃ（Ｏ）−であり；又は  
−Ｚ−は、−Ｌ−がＸ’Ｃ（Ｏ）−である場合、非存在であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ４）から選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００４６】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
0006749890.tif 000024
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、−Ｘ−、
【化２４】
0006749890.tif 000025
及び−Ｚ−は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；且つ
ｎは、１〜１８である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、表１に列挙したそれらの化合物から選択される。
【００４８】
【表１】
0006749890.tif 000026
【００４９】
一実施形態では、薬剤は、テストステロン又はその誘導体又は類似体である。テストステロン補充療法（ＴＲＴ）は、性腺機能低下症（異常に低い血清テストステロンのレベルを特徴とする疾病）の患者に一般に使用されて血清テストステロンのレベルを正常範囲に回復させるので、たとえば、気分障害、性的機能不全等のような性腺機能低下症の症状の多数を緩和する。
【００５０】
従って、一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
【化２５】
0006749890.tif 000027
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−であり；
Ｒ３は、自壊基であり；且つ
ｎは、１〜１８である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、表２に列挙されるそれらの化合物から選択される。
【００５２】
【表２】
0006749890.tif 000028
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（ＩＶ）に係る化合物を投与することを含む、上昇したテストステロンのレベルが有益である疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【００５４】
さらなる実施形態では、本発明は、上昇したテストステロンのレベルが有益である疾患又は障害を治療又は予防するための薬物の製造における式（ＩＶ）に係る化合物の使用を提供する。
【００５５】
その上別の実施形態では、本発明は、上昇したテストステロンのレベルが有益である疾患又は障害を治療又は予防するのに使用するための式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００５６】
上昇したテストステロンのレベルが有益であってもよい疾患又は障害には、性腺機能低下症、骨髄機能不全による貧血、腎不全による貧血、慢性呼吸不全、慢性心不全、ステロイド依存性の自己免疫疾患、エイズ消耗症、遺伝性の血管浮腫又は蕁麻疹、末期乳癌、又は月経閉止（ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
別の実施形態では、薬剤はミコフェノール酸（ＭＰＡ）である。ＭＰＡはリンパ球にてプリン合成経路に作用し、自己免疫疾患及び臓器移植拒絶の治療に広く使用されている免疫抑制剤である。
【００５８】
従って、さらなる実施形態では、本発明は式（ＶＩＩ）：
【化２６】
0006749890.tif 000029
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＸ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
Ｒ５及びＲ６は、個別に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；且つ
ｎは、１〜１８である〕で表される式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容され得るその塩を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、表３に列挙されるそれらの化合物から選択される。
【００６０】
【表３】
0006749890.tif 000030
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（ＶＩＩ）に係る化合物を投与することを含む、自己免疫疾患及び臓器移植拒絶を治療又は予防する方法を提供する。
【００６２】
さらなる実施形態では、本発明は、自己免疫疾患及び臓器移植拒絶を治療又は予防するための薬物の製造における式（ＶＩＩ）に係る化合物の使用を提供する。
【００６３】
その上別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患及び臓器移植拒絶を治療又は予防するのに使用するための式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）：
【化２７】
0006749890.tif 000031
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ２〜Ｃ２８脂肪酸の残基を表し；
−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
−Ｙ−は、置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ２０アルキル−、−Ｃ３〜Ｃ２０アルケニル−又は−Ｃ３〜Ｃ２０アルキニル−の基を表し、ここで、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が直鎖Ｃ２０アルキル基と同等の長さを超えないという条件で、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の炭素原子の１以上がＮＨ、Ｓ、Ｏ、Ｃ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の環状基、あるいはＣ５〜Ｃ８芳香族又は脂肪族の複素環基によって置換されていてもよく；
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、自壊基であり；且つ
【化２８】
0006749890.tif 000032
は、活性のある薬剤にリンカーが結合される点を表す〕のプロドラッグ残基又は医薬として許容され得るその塩を医薬化合物に結合させることを含む、薬剤のリンパ輸送及び全身放出を促進する方法を提供する。
【００６５】
一実施形態では、上文で定義されたような化合物についてのＹ及びＺは、薬剤の腸管リンパへの安定な輸送を容易にするように選択されるであろう。別の実施形態では、Ｙ及びＺは、リンパ、リンパ球、リンパ系組織、たとえば、脂肪組織のようなリパーゼ活性の高い組織、特定の癌、肝臓又は体循環にて薬剤の放出を容易にするように選択されるであろう。その上別の実施形態では、Ｙ及びＺは、薬剤の腸管リンパへの安定な輸送を容易にするように、且つリンパ、リンパ球、リンパ系組織、たとえば、脂肪組織のようなリパーゼ活性の高い組織、特定の癌、肝臓又は体循環にて薬剤の放出を容易にするように選択される。
【００６６】
本発明の化合物は、薬剤の腸管リンパへの安定な輸送、及びリンパ、リンパ球、リンパ系組織、たとえば、脂肪組織のようなリパーゼ活性の高い組織、特定の癌、肝臓又は体循環における薬剤の放出に有用である。本発明の化合物は特に、初回通過代謝の回避から恩恵を得る薬剤、たとえば、５０％を超える初回通過代謝を示す化合物の輸送及び放出に有用である。一実施形態では、薬剤は６０％を超える初回通過代謝を示すであろうことが想定される。別の実施形態では、薬剤は７０％を超える初回通過代謝を示すであろう。さらなる実施形態では、薬剤は８０％を超える初回通過代謝を示すであろう。その上別の実施形態では、薬剤は９０％を超える初回通過代謝を示すであろう。
【００６７】
腸管リンパへの安定な輸送、及びリンパ、リンパ球、リンパ系組織、たとえば、脂肪組織のようなリパーゼ活性の高い組織、特定の癌、肝臓又は体循環における放出から恩恵を受けてもよい薬剤には、テストステロン、ミコフェノール酸、エストロゲン（エストロゲン）、モルヒネ、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、アトルバスタチンのようなスタチン、ペンタゾシン、プロプラノロール、Ｌ−ＤＯＰＡ、ブプレノルフィン、ミダゾラム、リドカイン、クロルプロマジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ペンタゾシン、二硝酸イソソルビド、三硝酸グリセリル、オクスプレノロール、ラベタロール、ベラパミル、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、ロバスタチン及び医薬として活性のあるペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の化合物は、リンパ系、たとえば、リンパ、リンパ球及びリンパ系組織、並びに脂肪組織のようなリパーゼ活性が高い組織、特定の癌又は肝臓の中における薬剤の標的化された放出にも有用である。
【００６９】
リンパ系内又は脂肪組織にて標的化された放出から恩恵を受けてもよい薬剤には、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤＳ、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例、アスセレコキシブ）、コルチコステロイド抗炎症性薬物（例、プレドニゾロン、デキサメタゾン）、抗マラリア性薬物（例、ヒドロキシクロロキン）、シクロホスファミド、ＰＰＡＲアゴニスト（例、フィブラート）、ニトロソウレア、白金、メソトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物（例、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロラムブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、チオテパ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ボスチニブ、ニロチニブ、オマセタキシンメペコハク酸塩、アナストロゾール、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、タモキシフェン、ラパチニブ、トレミフェン、イキサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロク、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノフォビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル、並びにミコフェノール酸、シクロスポリン、タクロリムス及びシロリムスのような免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
一般的な戦略として、以下の経路の１つを介して本発明の化合物を合成してもよい。
【００７１】
【化２９】
0006749890.tif 000033
【００７２】
−Ｙ−が非置換のアルキル基である本発明の化合物は、スキーム１で示すような標準のエステル結合形成の条件下で酸／トリグリセリド（ＩＶ）のアルコール含有薬剤（Ａ−ＯＨ）との反応によって調製することができる。ほとんどの場合、酸／トリグリセリド（ＩＶ）は、酸無水物（Ｉ）（ｎ＝１について）又は二酸塩化物（ＩＩ）（ｎ＞１について）からアクセスすることができ、ピリジンの存在下にて１,３−ジアシルグリセロール（ＩＩＩ）で処理することによって相当するジカルボン酸から得ることができる。
【００７３】
−Ｙ−がα−置換された又はβ−置換されたアルキル基である化合物の合成については、スキーム１に記載されている経路を介した無水物（Ｉ）又は二酸塩化物（ＩＩ）の酸／トリグリセリド（ＩＶ）への変換は、出発物質が非対称であるために通常実現可能ではない。従って、スキーム１を介した合成は混合された酸/トリグリセリド生成物の形成をもたらすであろう。これらの場合、リンカー単位はさらに単純な出発物質から構築することができ、次いで順序の適当な点でジアシルグリセロール（ＩＩＩ）と結合させ、最終的に酸／トリグリセリド（ＩＶ）を提供することができる。
【００７４】
【化３０】
0006749890.tif 000034
【００７５】
α−アルキル置換されたアルキルリンカーを含有する化合物の合成については、スペーサーに必要とされる炭素の枠組みは、アルコール（ＶＩ）に由来するアルデヒドと安定化させたイリド（ＶＩＩ）との間でのウィッティヒ反応によって組み立てることができ、α−アルキル−α,β−不飽和エステル（ＶＩＩＩ）が得られる。遊離の酸（ＩＸ）を遊離するエステルの加水分解の後、標準の条件下でのジアシルグリセロール（ＩＩＩ）とのカップリングはトリグリセリド（Ｘ）を提供する。一工程の水素化／水素化分解は、飽和アルコール（ＸＩ）を提供し、ＰＣＣを用いてそれを先ずアルデヒド（ＸＩＩ）に酸化することができ、次いでピニックの条件下でさらに酸化して所望のα−置換された酸／トリグリセリド（ＩＶ）を得ることができる。
【００７６】
【化３１】
0006749890.tif 000035
【００７７】
β−アルキル置換されたアルキルリンカーを含有する化合物の合成については、β−置換基が二酸塩化物（ＩＩ）にて対称性を維持するので、ｎ＝１である特定の場合、上記スキーム１で要点が記された方法を使用することができる。上記スキーム３はｎ＞１の場合でのβ−アルキル置換基を含有する化合物の合成方法を提供する。最初に、たとえば、ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基を用いたＴＭＳアセチレンの脱プロトン化とそれに続く求電子試薬としての臭化アルキル（ＸＩＩＩ）の付加によってシリルアルキン（ＸＩＶ）の形成を生じる。脱シリル化に続いて、ＰｄＩＩとＣｕＩが介在するアルキン（ＸＶ）のエノールトリフレート（ＸＶＩ）とのソノガシラクロスカップリングによって必要とされるβ−アルキル置換基を含有するエニン（ＸＶＩＩ）を得る。次いでエニン（ＸＶＩＩ）の触媒的水素化はβ−メチル−ω−ヒドロキシエステル（ＸＶＩＩＩ）を生じ、グリセリド官能基の導入に備えて、それをＴＢＤＰＳエーテル（ＸＩＸ）に変換することができる。次いで、強制塩基性条件下（６０℃でＥｔＯＨにおける２ＭのＫＯＨ）でのエステル（ＸＩＸ）の加水分解とそれに続く得られた酸（ＸＸ）のジアシルグリセロール（ＩＩＩ）との標準のカップリングによってこれを達成してトリグリセリド（ＸＸＩ）を得る。次いでＴＢＡＦを用いた脱シリル化によってヒドロキシトリグリセリド（ＸＩ）を得て、スキーム２で要点を記したような類似の方法にてそれを標的の酸／トリグリセリド（ＩＶ）に変換する。
【００７８】
【化３２】
0006749890.tif 000036
【００７９】
活性のある薬剤が、結合されて本発明の化合物を形成することができるカルボン酸基を有する場合、化合物は一般にスキーム４に従って調製することができる。グリセリドと所望のリンカーとの間にエステル結合を生成するには、標準のカップリング条件の存在下でω−ハロカルボン酸（ＸＸＩＩ）を１,３−ジアシルグリセロール（ＩＩＩ）とカップリングさせてω−ハロトリグリセリド（ＸＸＩＩＩ）を提供する。次いでハロゲン脱離基を適当なカルボキシレート求核試薬で置換することによってカルボン酸含有薬剤の結合を達成し、本発明の化合物（ＸＸＩＶ）を提供することができる。ハロカルボン酸（ＸＸＩＩ）が市販されていない場合、さらに単純な前駆体からの合成が必要とされる。短い鎖（ｎ＝２、３）のα−若しくはβ−アルキル置換された例、又は長い鎖（例、ｎ＝１２）の非置換の例については、必要な酸（ＸＸＩＩ）は、相当するラクトン（実施例６、化合物ａｊ〜ａｍを参照のこと）の開環によってアクセスすることができる。長鎖のα−又はβ−アルキルの例（ｎ＞３）については、必要なハロトリグリセリド（ＸＸＩＩＩ）は、上記スキーム２及び３に記載されているヒドロキシトリグリセリド（ＸＩ）から調製することができる。
【００８０】
本発明の化合物が精製を必要とする場合、たとえば、再結晶及び、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び順相又は逆相のシリカゲルクロマトグラフィを含むクロマトグラフィ法のような技法を使用してもよい。化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光分析及び／又は他の適当な方法によって特徴付けられてもよい。
【００８１】
本発明の化合物は１以上の立体異性体の形態（例、ジアステレオマー）で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明は、単離された（例、エナンチオマー単離）又は組み合わせでの（ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物を含む）これら立体異性体の形態のすべてをその範囲内に包含する。
【００８２】
従って、本発明は、アミノ酸残基の不斉中心に関して、たとえば、約９０％を超える、たとえば、約９５％〜９７％、又は９９％を超える、実質的に純粋な立体異性体形態の化合物、並びにそのラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのようなジアステレオマーは、たとえば、キラル中間体を用いた不斉合成によって調製されてもよく、又は混合物は従来の方法、たとえば、クロマトグラフィ、又は分割剤の使用によって分割されてもよい。
【００８３】
化合物がプロトン化されてもよい又は脱プロトン化されてもよい（例、生理的ｐＨにて）１以上の官能基を含む場合、化合物は医薬として許容され得る塩として調製されてもよく、及び／又は単離されてもよい。化合物は所与のｐＨで両性イオンであってもよいことが十分に理解されるであろう。本明細書で使用されるとき、表現「医薬として許容され得る塩」は所与の化合物の塩を指し、ここで、塩は医薬として投与に好適である。そのような塩は、それぞれ酸又は塩基のアミン基又はカルボン酸基との反応によって形成されてもよい。
【００８４】
医薬として許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製されてもよい。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸の例には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
【００８５】
医薬として許容され得る塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製されてもよい。無機塩基に由来する相当する対イオンには、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミンを含む天然に存在するアミン及び環状アミンを含む１級アミン、２級アミン及び３級アミン、置換されたアミン、ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、及びＮ−エチルピペリジンが挙げられる。
【００８６】
酸／塩基付加塩は、相当する遊離の酸／塩基の形態よりも水性溶媒に可溶性である傾向がある。
【００８７】
本発明の化合物は結晶形態であってもよいし、又は溶媒和物（例、水和物）としてであってもよく、双方の形態は本発明の範囲内にあることが意図される。用語「溶媒和物」は溶質と溶媒によって形成される可変の化学量論の複合体である。そのような溶媒は溶質の生物活性を妨害すべきではない。溶媒は、例として水、エタノール又は酢酸であってもよい。溶媒和の方法は当該技術の範囲内で一般に既知である。
【００８８】
本発明の化合物の投与の経路は経口投与及び腸内投与を含むように意図される。従って、活性化合物は不活性の希釈剤と共に若しくは吸収できる食用担体と共に製剤化されてもよく、又はそれは、硬質若しくは軟質のシェルのゼラチンカプセル剤に被包されてもよく、又はそれは錠剤に圧縮されてもよく、又はそれは食事の食物と共に直接取り込まれてもよい。経口の治療用投与については、活性化合物は賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、経口又は舌下の錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース等の形態で使用されてもよい。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、好適な投与量が得られるようなものである。
【００８９】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等は、以下にリストにされているような成分も含有してもよい：ゴム、アカシアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及びスクロース、ラクトース若しくはサッカリンのような甘味剤が添加されていてもよく、又はペパーミント、冬緑油若しくはサクランボ風味のような風味剤が添加されていてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の種類の物質に加えて液体担体を含有してもよい。種々の他の物質がコーティングとして、又はさもなければ、投与量単位の物理的形状を改変するために存在してもよい。たとえば、錠剤、丸薬又はカプセル剤はシェラック、糖又はその双方で被覆されてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及びサクランボ香料若しくはオレンジ香料のような香料を含有してもよい。当然、単位剤形を調製するのに使用される物質は採用される量にて医薬として純粋であり、且つ実質的に非毒性であるべきである。加えて、本発明の化合物は、消化管の特定の領域への活性ペプチドの特異的な送達を可能にするものを含む持続放出の調製物及び製剤に組み込まれてもよい。
【００９０】
液状製剤も胃又は食道管を介して腸内に投与されてもよい。
【００９１】
一実施形態では、本発明の化合物は食物と共に経口で投与されて腸管リンパへの輸送を促進するであろう。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、脂質系製剤と同時投与されて、食物の同時投与を伴って又はそれを伴わずに腸管リンパへの輸送を促進するであろう。
【００９３】
経口送達用の脂質系製剤は当該技術で既知であり、それには、たとえば、通常１以上の脂質成分を含有する実質的に非水性のビヒクルが挙げられてもよい。脂質ビヒクル及び得られる脂質製剤は、脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）に従ってそれらが共有する共通する特徴に従って以下に記載されているように有用に分類されてもよい（Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１（Ｓｕｐｐ．２），Ｓ９３−Ｓ９８，２０００；Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２９，２７８−２８７，２００６）。
【００９４】
従って、脂質ビヒクル及び得られる脂質製剤は、任意で共溶媒と共に油／脂質及び／又は界面活性剤を含有してもよい。Ｉ型製剤は、たとえば、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド及びそれらの組み合わせのような消化を必要とする油又は脂質を含む。ＩＩ型製剤は、追加の水不溶性の界面活性剤を伴った、Ｉ型製剤で使用された脂質及び油を含有する水不溶性のＳＥＤＤＳである。ＩＩＩ型製剤は、追加の水溶性界面活性剤及び／又は共溶媒（ＩＩＩａ型）又は大きな比率での水溶性成分（ＩＩＩｂ型）を伴った、Ｉ型製剤で使用された脂質及び油を含有するＳＥＤＤＳ又は自己マイクロ乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である。ＩＶ型製剤は、親水性界面活性剤及び共溶媒（例、ＰＥＧ、プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を優勢に含有し、水難溶性であるが、親油性ではない薬物に有用である。そのような脂質製剤（Ｉ型〜ＩＶ型）が本明細書で意図される。
【００９５】
一部の実施形態では、脂質ビヒクルは、追加の界面活性剤、共界面活性剤又は共乳化剤又は共溶媒を伴うことなく１以上の油又は脂質を含有し、換言すると、１以上の油又は脂質から本質的に成る。一部のさらなる実施形態では、脂質ビヒクルは、１以上の水不溶性界面活性剤と一緒に、必要に応じて１以上の共溶媒と一緒に、１以上の油又は脂質を含有する。一部のさらなる実施形態では、脂質ビヒクルは、１以上の水溶性界面活性剤と一緒に、必要に応じて１以上の共溶媒と一緒に、１以上の油又は脂質を含有する。一部の実施形態では、脂質ビヒクルは、油／脂質と界面活性剤と共溶媒との混合物を含有する。一部の実施形態では、脂質ビヒクルは、１以上の界面活性剤／共界面活性剤／共乳化剤及び／又は溶媒／共溶媒から本質的に成る。
【００９６】
本発明で使用されてもよい油又は脂質の例には、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリジサ油、カノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、タラ肝油、コーン油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、辛子種子油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、菜種油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、コムギ胚芽油、アボカド油、米糠油、水素添加ヒマシ油、水素添加ココナッツ油、水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加ダイズ油、部分水素添加ダイズ油、水素添加植物油、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、分画化トリグリセリド、トリカプリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリルリノール酸グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸鎖を主として含有する合成中鎖トリグリセリド、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸鎖を主として含有する中鎖トリグリセリド、＞Ｃ１２の脂肪酸鎖を主として含有する長鎖トリグリセリド、修飾されたトリグリセリド、分画化トリグリセリド、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
本発明で使用されてもよいモノグリセリド及びジグリセリドの例には、加水分解されたココナッツ油（例、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、加水分解されたコーン油（例、Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）を含む８〜４０の炭素原子の脂肪酸鎖を有するグリセロールモノエステル及びグリセロールジエステルが挙げられる。一部の実施形態では、モノグリセリド及びジグリセリドは、８〜１８の炭素鎖長の脂肪酸鎖を有するグリセロールのモノ−又はジ−飽和脂肪酸エステルである（例、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、及びジカプリン酸グリセリル）。
【００９８】
脂質製剤で使用するのに好適な界面活性剤には、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣのような商品名で販売されている，たとえば、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコールのような、しかし、これらに限定されないＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステル、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ステアリン酸スクロースのような、しかし、これらに限定されない糖脂肪酸エステル；ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンのような、しかし、これらに限定されないソルビタン脂肪酸エステル；ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０、ポリソルベート８５のような、しかし、これらに限定されないポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ステアリン酸ポリオキシル４０及びオレイン酸ポリオキシル４０を含むが、これらに限定されないポリオキシエチレンモノ−及びジ−脂肪酸エステル；Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）のような商品名で販売されているようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステルとＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステルとの混合物；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｏｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０のような商品名で販売されているような、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、及びポリオキシル６０水素添加ヒマシ油のような、しかし、これらに限定されないポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、及びポリオキシル１０オレイルエーテルを含むが、これらに限定されないポリオキシエチレンアルキルエーテル；商品名で販売されてもよいようなＤＬ−．アルファ．−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート；グリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステル；スクロースモノ−、ジ−、及びトリ−エステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７のような、しかし、これらに限定されないポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー；Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８、Ｂｒｉｊ（登録商標）７８、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８のような商品名で販売されているような、ポリオキシエチレンラウリルアルコール、ポリオキシエチレンセチルアルコール、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルアルコールを含むが、これらに限定されないＣ８〜Ｃ２２脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、又はそれらの２以上の混合物が挙げられる。
【００９９】
共乳化剤又は共界面活性剤が製剤で使用されてもよい。好適な共乳化剤又は共界面活性剤は、ホスホグリセリド；リン脂質、たとえば、レシチン、又は室温で液体である遊離の脂肪酸、たとえば、イソ−ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸及びカプロン酸であってもよい。
【０１００】
好適な溶媒／共溶媒には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びグリセロールが挙げられる。
【０１０１】
ポリマーを製剤で使用して薬物の沈殿を阻害してもよい。ある範囲のポリマーはこれらの特性を付与することが示されており、当業者に周知である。好適なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセチルコハク酸、たとえば、メチルセルロースのような他のセルロース由来のポリマー；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を含むポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのようなポリ（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドン又は、たとえば、Ｗａｒｒｅｎら．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１３、１０、２８２３−２８４８に記載されているようなその他が挙げられる。
【０１０２】
製剤はまた、抗酸化剤、たとえば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）又はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及び微細多孔性シリカのような固化剤、たとえば、アルミノ−メタ珪酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）を含む、液体系製剤に含まれる当業者に一般に知られる物質も含有してもよい。
【０１０３】
別の実施形態では、化合物は、消化管又は腸細胞にてプロドラッグの安定性を高める酵素阻害剤と共に経口で同時投与されてもよい。特定の実施形態では、酵素阻害剤は膵臓リパーゼを阻害することが想定され、その例にはＡｌｌｉ及びＯｒｌｉｓｔａｔが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、酵素阻害剤は、たとえば、モノアシルグリセロールリパーゼのような細胞性リパーゼ酵素を阻害することが想定され、その例にはＪＺＬ１８４（４−ニトロフェニル−４−［ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
上述されているような化合物又は医薬として許容され得るその塩が対象に投与される唯一の有効成分であってもよい一方で、化合物と共に他の有効成分を投与することは本発明の範囲内にある。１以上の実施形態では、本発明の化合物の２以上の組み合わせが対象に投与されるであろうことが想定される。
【０１０５】
本発明はまた、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体又は希釈剤と一緒に、治療上有効な量の上述のとおり定義されたような化合物又は医薬として許容され得るその塩を含む医薬組成物も提供する。
【０１０６】
用語「組成物」は、有効成分（他の担体と共に又はそれを伴わずに）が担体によって取り囲まれるカプセル剤を得るように、担体のような被包物質により有効成分の製剤を含むことが意図される。
【０１０７】
当業者によって容易に十分に理解されるように、医薬として許容され得る担体の性質は治療される状態及び哺乳類の性質に左右されるであろう。特定の担体又は送達系の選択は当業者によって容易に決定され得ると考えられる。活性化合物を含有する製剤の調製では、注意を払って工程にて化合物の活性が破壊されないこと及び化合物が破壊されずに作用の部位に到達できることを保証すべきである。一部の状況では、たとえば、マイクロカプセル化のような当該技術で既知の手段によって化合物を保護することが必要であってもよい。
【０１０８】
当業者は従来のアプローチを用いて本発明の化合物について適当な製剤を容易に決定してもよい。好まれるｐＨ範囲、及び好適な賦形剤、たとえば、抗酸化剤の特定は、当該技術にて慣用的なことである。緩衝液系は、所望の範囲のｐＨを提供するために慣用的に使用されており、緩衝液系には、カルボン酸緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩及びコハク酸塩が含まれる。ＢＨＴ又はビタミンＥのようなフェノール化合物、メチオニン又は亜硫酸塩のような還元剤、及びＥＤＴＡのような金属キレート剤を含む種々の抗酸化剤がそのような製剤について利用できる。
【０１０９】
医薬として許容され得るビヒクル及び／又は希釈剤には、任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。医薬として活性のある物質へのそのような媒体及び作用剤の使用は当該技術で周知である。従来の媒体又は作用剤が有効成分と非相溶性である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用が意図される。補足的な有効成分も組成物に組み込むことができる。
【０１１０】
化合物はまた、１以上の追加の治療剤と併用で投与されてもよい。併用は、上述されているような化合物の他の有効成分と別々の、連続的な、又は同時の投与を可能にしてもよい。併用は医薬組成物の形態で提供されてもよい。
【０１１１】
用語「併用」は、本明細書で使用されるとき、上記で定義されたような併用相手が依存的に若しくは独立して投与され得る、又は区別される量の併用相手との異なる固定した併用の使用によって、すなわち、同時に若しくは異なる時点で投与され得る組成物又は一部のキットを指す。次いで併用相手は、たとえば、同時に、又は時間的に調整されて、異なる時点で一部のキットの部分について同じ若しくは異なる時間間隔で投与される。たとえば、治療される患者の亜集団のニーズ又は異なるニーズが患者の年齢、性別、体重等による可能性がある単一患者のニーズに対処するために、併用で投与される併用相手の総量の比は変化し得る。
【０１１２】
投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で組成物を製剤化することは特に有利である。単位剤形は本明細書で使用されるとき、治療される哺乳類対象のための単一の投与量として適する物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬として許容され得るビヒクルと関連して所望の治療効果を生じるように算出された所定の量の活性物質を含有する。本発明の新規の単位剤形についての仕様は、（ａ）活性物質及び達成される特定の治療効果の独特の特徴、及び（ｂ）身体上の健康が本明細書で詳細に開示されているように損なわれている疾患状態を有する生きている対象にて疾患を治療するために活性物質を配合する当該技術に固有の制約によって、及び直接それらに応じて指示される。
【０１１３】
上述のように、主要な有効成分は、単位剤形にて好適な医薬として許容され得るビヒクルと共に治療上有効な量で好都合で効果的な投与のために配合されてもよい。単位剤形は、たとえば、０．２５μｇから約２０００ｍｇに及ぶ量で主要な活性化合物を含有することができる。比率で表現すると、活性化合物は、担体の１ｍＬ当たり約０．２５μｇ〜約２０００ｍｇ存在してもよい。補足的な有効成分を含有する組成物の場合、投与量は、通常の用量と前記成分の投与の方法を参照して決定される。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、所望の投与計画に従って投与されると、所望の治療活性を提供する化合物の量を指す。投与は一度に行われてもよく、数分若しくは数時間の間隔で行われてもよく、又はこれらの時間のいずれか１つにわたって連続して行われてもよい。好適な投与量は、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜体重１ｋｇ当たり１ｇの範囲内にあってもよい。典型的な投与量は、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲、たとえば、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇの範囲にある。一実施形態では、投与量は、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であってもよい。別の実施形態では、投与量は、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であってもよい。さらに別の実施形態では、投与量は、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、たとえば、投与量当たり、体重当たり５０ｍｇまでであってもよい。
【０１１５】
用語「治療」及び「治療する」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトにおける状態又は疾患の治療を網羅し、それには、テストステロンの上昇したレベルが有益である疾患又は障害の治療が含まれる。用語「予防」及び「予防する」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトにおける状態又は疾患の防御又は予防を網羅し、それには、テストステロンの上昇したレベルが有益である疾患又は障害の予防が含まれる。
【０１１６】
本発明はここで、以下の非限定の実施例を参照して記載されるであろう。以下の実施例は一般式（Ｉ）を代表するものであり、本発明の例示化合物を調製する詳細な方法を提供する。
【実施例】
【０１１７】
実施例１．Ｙが非置換のアルキル基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’はＯである）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
（ａ）５−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（ＩＶ）
【０１１８】
【化３３】
0006749890.tif 000037
【０１１９】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６４．４ｍｇ，０．５２７ミリモル）をジグリセリド（ＩＩＩ）（３００ｍｇ，０．５２７ミリモル）と無水グルタール酸（Ｉ）（１２０ｍｇ，１．０５ミリモル）のピリジン／ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（各１．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の固形物として酸トリグリセリドＩＶ（１４０ｍｇ、３９％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．１８（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１２１】
（ｂ）二塩化オクタンジオイル（ＩＩ）
【化３４】
0006749890.tif 000038
【０１２２】
スベリン酸（８４．２ｍｇ，０．４８３ミリモル）とＤＭＦ（一滴）の塩化チオニル（３５１μＬ，４．８３ミリモル）における混合物を還流で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して黄色の油として塩化二酸（ＩＩ）（１０２ｍｇ、定量）を得、それを精製することなく使用した。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，４Ｈ）
【０１２４】
（ｃ）８−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−８−オキソオクタン酸（ＩＶ）
【化３５】
0006749890.tif 000039
【０１２５】
ジグリセリド（ＩＩＩ）（５０．０ｍｇ，０．０８７９ミリモル）とピリジン（７１．１μＬ，０．８７９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）における二塩化オクタンジオイル（ＩＩ）（１０２ｍｇ，０．４８３ミリモル）に加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって淡黄色固形物として酸トリグリセリド（ＩＶ）（２９．５ｍｇ、４６％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，５２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１２７】
（ｄ）１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１１−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）  １０−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  デカンジオエート（２）
【０１２８】
【化３６】
0006749890.tif 000040
【０１２９】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，５．２ｍｇ，４２．５マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（２０．４ｍｇ，１０６マイクロモル）とアルファキソロン（２２．６ｍｇ，６８．０マイクロモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（３２．０ｍｇ，４２．５マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として化合物２（２０．５ｍｇ、４５％）を得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，１０Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．３７（ｍ，１８Ｈ），１．３６−１．０７（ｍ，６２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）
【０１３１】
（ｅ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）  デカンジオエート（ＸＸＶ）
【０１３２】
【化３７】
0006749890.tif 000041
【０１３３】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，５．６ｍｇ，４５．４マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（１７．４ｍｇ，９０．０マイクロモル）を予め調製したＮ−Ｂｏｃ−メトプロロール（１６．７ｍｇ，４５．４マイクロモル）と酸−ＴＧ（ＩＶ）（３４．２ｍｇ，４５．４マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として保護されたプロドラッグ（ＸＸＶ）（２３．３ｍｇ、４７％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，５６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１３５】
（ｆ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（１−（イソプロピルアミノ）−３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）  デカンジオエート（３）
【０１３６】
【化３８】
0006749890.tif 000042
【０１３７】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．７μＬ，０．１０４ミリモル）をＢｏｃ  カルバメート（ＸＸＶ）（２３．０ｍｇ，０．０２０９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温にて６時間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は反応の緩慢な進行を示したのでさらなるＴＦＡ（１５．４μＬ，０．２０８ミリモル）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ，５０μＬ）を加え、Ｎ２の流れのもとで反応物を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％〜４０％〜６０％の１％Ｅｔ３Ｎを伴った酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油として化合物３（１９．０ｍｇ、９１％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，５６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１３９】
（ｇ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（６−ヒドロキシ−３−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）  デカンジオエート（４）の合成
【０１４０】
【化３９】
0006749890.tif 000043
【０１４１】
２つのフェノール性ヒドロキシル基を含有するラロキシフェン（ＲＡＬ）の場合、親分子のモノ−保護は、その後のカップリング工程での混合されたモノ−アシル及びビス−アシルの生成物の形成を防ぐために必要である。塩基の存在下での１当量のＴＢＳＣＩによるラロキシフェンの処理は、クロマトグラフィによって部分的に分離することができる位置異性体モノシリルエーテルの混合物を生じる。標準の条件下での極性の低いフェノール異性体（ＸＸＶＩ）の酸−ＴＧ（ＩＶ）とのカップリングは保護されたプロドラッグ（ＸＸＶＩＩ）を生じる。ＴＢＡＦを用いたシリル保護基の除去は化合物４を提供した。この手順を用いてフェノール（ＸＸＶＩ）の位置異性体も、相当する異性体プロドラッグに変換され得ることが言及されるべきである。
【０１４２】
（ｇ）（ｉ）（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）メタノン（ＸＸＶＩ）
【０１４３】
【化４０】
0006749890.tif 000044
【０１４４】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１０８ｍｇ，０．８８２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）におけるラロキシフェン塩酸塩（１８０ｍｇ，０．３５３ミリモル）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ，５３．２ｍｇ，０．３５３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１２．５％での１％Ｅｔ３Ｎを伴ったＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、混合された位置異性体モノシリルエーテル及び未反応のラロキシフェンと共に、黄色の油として保護されたモノシリルエーテル（ＸＸＶＩ）（２５．０ｍｇ、１２％）を得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）
【０１４６】
（ｇ）（ｉｉ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）  デカンジオエート（ＸＸＶＩＩ）
【０１４７】
【化４１】
0006749890.tif 000045
【０１４８】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，２．４ｍｇ，１９．９マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（９．５ｍｇ，４９．８マイクロモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（１５．０ｍｇ，１９．９マイクロモル）とＸＸＶＩ（１１．７ｍｇ，１９．９マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１．５％での１％Ｅｔ３Ｎを伴ったＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、無色の油として保護されたプロドラッグ（ＸＸＶＩＩ）（１６．０ｍｇ、６１％）を得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，５４Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）
【０１５０】
（ｇ）（ｉｉｉ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（６−ヒドロキシ−３−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）  デカンジオエート（４）
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，ＴＨＦ中で０．１Ｍ，７０．０μＬ，７．０マイクロモル）と酢酸（ＴＨＦ中で１．０Ｍ，１０．０μＬ，１０．０マイクロモル）をＴＢＳエーテル（ＸＸＶＩＩ）（７．１ｍｇ，５．４マイクロモル）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に０℃にて加え、混合物を０℃で５０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２％での１％Ｅｔ３Ｎを伴ったＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、淡黄色の油として化合物４（４．９ｍｇ、７５％）を得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．１９（ｍ，５８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１５２】
実施例２．Ｙがα−メチル置換されたアルキル基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’はＯである）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
（ｈ）（Ｅ）−メチル  １０−（ベンジルオキシ）−２−メチルデセ−２−エノエート（ＶＩＩＩ）
【０１５３】
【化４２】
0006749890.tif 000046
【０１５４】
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，３９．７ｍｇ，０．１８４ミリモル）とセライト（３０ｍｇ）をアルコール（ＶＩ）（２９．０ｍｇ，０．１２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。得られた暗色の懸濁液をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、溶離液を減圧下で濃縮して粗精製のアルデヒドを得て、直ちにそれをトルエン（１．５ｍＬ）に再溶解した。イリド（ＶＩＩ）（８５．５ｍｇ，０．２４５ミリモル）を加え、混合物を還流で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５％〜８％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって黄色の油としてα,β−不飽和メチルエステル（ＶＩＩＩ）（２６．２ｇ、７０％）を得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２８（ｍ，８Ｈ）
【０１５６】
（ｉ）（Ｅ）−１０−（ベンジルオキシ）−２−メチルデセ−２−エン酸（ＩＸ）
【０１５７】
【化４３】
0006749890.tif 000047
【０１５８】
水酸化ナトリウム（２．０Ｍ，２５６μＬ，０．５１２ミリモル）の溶液をメタノール（０．９ｍＬ）と水（０．６５ｍＬ）におけるエステル（ＶＩＩＩ）（２６．０ｍｇ．０．０８５４ミリモル）に加え、混合物を室温で３０分間、次いで０℃で２０時間撹拌した。１ＭのＨＣｌの添加によって反応物をｐＨ１に酸性化し、水（５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して無色の油として粗精製の酸（ＩＸ）（２４．８ｍｇ、定量）を得、それを精製することなく使用した。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２５（ｍ，８Ｈ）
【０１６０】
（ｊ）（Ｅ）−２−（（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチルデセ−２−エノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（Ｘ）
【０１６１】
【化４４】
0006749890.tif 000048
【０１６２】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１０．４ｍｇ，０．０８５４ミリモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（４０．９ｍｇ，０．２１４ミリモル）とジグリセリド（ＩＩＩ）（７７．７ｍｇ，０．１３７ミリモル）を酸（ＩＸ）（２４．８ｍｇ，０．０８５４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３％〜７．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物としてトリグリセリド（２工程にわたって４４．６ｍｇ、６２％）を得た。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．１９（ｍ，５６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６４】
（ｋ）２−（（１０−ヒドロキシ−２−メチルデカノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＩ）
【０１６５】
【化４５】
0006749890.tif 000049
【０１６６】
３つ口フラスコにおけるベンジルエーテル（Ｘ）（４０．０ｍｇ，４７．６マイクロモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を２回排気し、Ｎ２ガスを流し、次いで炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、１２．７ｍｇ、１１．９マイクロモル）を加え、得られた懸濁液を再び排気し、Ｎ２を２回流した。フラスコをＨ２バルーンで固定し、排気し、Ｈ２を３回流し、１気圧のＨ２のもとで反応混合物を室温で３時間撹拌した。セライトのパッドを介して反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して無色の油として飽和アルコール（ＸＩ）（３２．１ｍｇ）を得、精製することなくそれを使用した。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．２０（ｍ，５８Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６８】
（ｌ）２−（（２−メチル−１０−オキソデカノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＩＩ）
【０１６９】
【化４６】
0006749890.tif 000050
【０１７０】
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，１５．２ｍｇ，７０．４マイクロモル）をアルコール（ＸＩ）（２６．５ｍｇ，３５．２マイクロモル）とセライト（２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。シリカゲルの短いパッドを介して反応物を濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油として粗精製のアルデヒド（ＸＩＩ）（２６．４ｍｇ）を得、精製することなくそれを使用した。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．４４−１．１８（ｍ，５６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１７２】
（ｍ）１０−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−９−メチル−１０−オキソデカン酸（ＩＶ）
【０１７３】
【化４７】
0006749890.tif 000051
【０１７４】
塩化ナトリウム（２８．６ｍｇ，０．３１７ミリモル）と一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４，２９．５ｍｇ，０．２４６ミリモル）の水（０．５ｍＬ）溶液をｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）と２，３−ジメチル−２−ブテン（０．２ｍL)におけるアルデヒド（ＸＩＩ）（２６．４ｍｇ，０．０３５２ミリモル）に一滴ずつ加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をヘキサン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して無色の油として粗精製の酸（ＩＶ）（２７．０ｍｇ）を得、精製することなくそれを使用した。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，５６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１７６】
実施例３．Ｙがβ−メチル置換されたアルキル基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’はＯである）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
（ｎ）（７−（ベンジルオキシ）ヘプト−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（ＸＩＶ）
【０１７７】
【化４８】
0006749890.tif 000052
【０１７８】
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ，ヘキサン中で１．６Ｍ，７６５μＬ，１．２３ミリモル）をＴＭＳ−アセチレン（１９８μＬ，１．４０ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくり加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１５分間撹拌した。反応物を再び−５０℃に冷却し、臭化物（ＸＩＩＩ）（９０．０ｍｇ，０．３５０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を一滴ずつ加え、混合物を−５０℃で１５分間、次いで室温で１７時間撹拌した。反応物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（４％〜５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、脱シリル化されたアルキン（ＸＶ）（９．７ｍｇ、１Ｈ−ＮＭＲの積分により１４％）及び少量のＰＰｈ３も含有する、無色の油としてのＴＭＳアルキン（ＸＩＶ）（４５．９ｍｇ、４８％）を得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．１４（ｓ，７Ｈ）
【０１８０】
（ｏ）（（ヘプト−６−イン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン」（ＸＶ）
【化４９】
0006749890.tif 000053
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ，２０１μＬ，０．２０１ミリモル）をシリルアルキン（ＸＩＶ）とアルキン（ＸＶ）（合わせて５５．６ｍｇ，０．２１５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）における７：２混合物に０℃にてゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（４％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油としてアルキン（ＸＶ）（３７．５ｍｇ、２工程にわたって５３％）を得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，４Ｈ）
【０１８２】
（ｐ）（Ｚ）−エチル  １０−（ベンジルオキシ）−３−メチルデセ−２−エン−４−イノエート（ＸＶＩＩ）
【０１８３】
【化５０】
0006749890.tif 000054
【０１８４】
Ｎ２ガスを用いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６．８ｍｇ，０．０２４０ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液を５分間脱気し、次いで、ＣｕＩ（９．１ｍｇ，０．０４８０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（６６．８μＬ，０．４８０ミリモル）とアルキン（ＸＶ）（４８．５ｍｇ，０．２４０ミリモル）及びエノールトリフラート（ＸＶＩ）（９４．３ｍｇ，０．３６０ミリモル）の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）溶液とを加えた。Ｎ２流を用いて混合物をさらに５分間脱気し、次いで０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（４％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって淡黄色の油としてエニン（ＸＶＩＩ）（４６．６ｍｇ、６２％）を得た。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８６】
（ｑ）エチル  １０−ヒドロキシ−３−メチルデカノエート（ＸＶＩＩＩ）
【０１８７】
【化５１】
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【０１８８】
２口フラスコにおけるベンジルエーテル（ＸＶＩＩ）（３１．４ｍｇ，０．１００ミリモル）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を２回排気し、Ｎ２ガスを流し、次いで炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２６．６ｍｇ，０．０２５０ミリモル）を加え、得られた懸濁液を再び排気し、Ｎ２ガスを３回流した。フラスコをＨ２バルーンで固定し、排気し、Ｈ２を３回流し、１気圧のＨ２のもとで反応混合物を室温で１時間撹拌した。セライトのパッドを介して反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して無色の油として飽和アルコール（ＸＶＩＩＩ）（２３．０ｍｇ、定量）を得、精製することなくそれを使用した。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．１３（ｍ，１０Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９０】
（ｒ）エチル  １０−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メチルデカノエート（ＸＩＸ）
【０１９１】
【化５２】
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【０１９２】
イミダゾール（９．６ｍｇ，０．１４１ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ，５０．８μＬ，０．１９５ミリモル）をアルコール（ＸＶＩＩＩ）（１８．０ｍｇ，０．０７８１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０．５％Ｅｔ３Ｎを伴った４％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油としてＴＢＤＰＳエーテル（ＸＩＸ）（３３．７ｍｇ、９２％）を得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９４】
（ｓ）１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メチルデカン酸（ＸＸ）
【０１９５】
【化５３】
0006749890.tif 000057
【０１９６】
水酸化カリウム（２．０Ｍ，４２７μＬ，０．８５３ミリモル）の溶液をエタノール（２ｍＬ）におけるエステル（ＸＩＸ）（４０．０ｍｇ．０．０８５３ミリモル）に加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。１ＭのＨＣｌの添加によって反応物をｐＨ１に酸性化し、減圧下で有機溶媒を取り除いた。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して無色の油として粗精製の酸（ＸＸ）（３７．６ｍｇ、定量）を得、精製することなくそれを使用した。高濃度で流すと、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの双方でシグナルのダブリングが認められた（４：１の比）。このことは、溶液における単量体種及び二量体種の双方の存在可能性を示唆している。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１８（ｍ，１０Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９８】
（ｔ）２−（（１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メチルデカノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＸＩ）
【０１９９】
【化５４】
0006749890.tif 000058
【０２００】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１０．１ｍｇ，０．０８３１ミリモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（３９．８ｍｇ，０．２０８ミリモル）とジグリセリド（ＩＩＩ）（７０．９ｍｇ，０．１２５ミリモル）を酸（ＸＸ）（３６．６ｍｇ，０．０８３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（４％〜５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物としてトリグリセリド（ＸＸＩ）（３９．９ｍｇ、２回の工程にわたって４８％）を得た。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２，０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．１４（ｍ，５６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０２】
（ｕ）２−（（１０−ヒドロキシ−３−メチルデカノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＩ）
【０２０３】
【化５５】
0006749890.tif 000059
【０２０４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ，９８．３μＬ，９８．３マイクロモル）をＴＢＤＰＳエーテル（ＸＸＩ）（３９．０ｍｇ，３９．３マイクロモル）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物としてアルコール（ＸＩ）（２１．８ｍｇ、７４％）を得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，５８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０６】
（ｖ）２−（（３−メチル−１０−オキソデカノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＩＩ）
【０２０７】
【化５６】
0006749890.tif 000060
【０２０８】
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，１２．０ｍｇ，５５．８マイクロモル）をアルコール（ＸＩ）（２１．０ｍｇ，２７．９マイクロモル）とセライト（１５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）の懸濁液に０℃で加え、混合物を室温で１．７５時間撹拌した。シリカゲルの短いパッドを介して反応物を濾過し、酢酸エチルで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油として粗精製のアルデヒド（ＸＩＩ）（２０．９ｍｇ、定量）を得、精製することなくそれを使用した。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．０５（ｍ，５６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１０】
（ｗ）１０−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−８−メチル−１０−オキソデカン酸（ＩＶ）
【０２１１】
【化５７】
0006749890.tif 000061
【０２１２】
塩化ナトリウム（２２．７ｍｇ，０．２５１ミリモル）と一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４，２３．４ｍｇ，０．１９５ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液をｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）と２，３−ジメチル−２−ブテン（０．３ｍＬ）におけるアルデヒド（ＸＩＩ）（２０．９ｍｇ，０．０２７９ミリモル）に一滴ずつ加え、反応物を室温で２．２５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０．５％ＡｃＯＨを伴った１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として酸（ＩＶ）（１６．１ｍｇ、７５％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．１４（ｍ，５６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１４】
（ｘ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）  ３−メチルデカンジオエート（１９）
【０２１５】
【化５８】
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【０２１６】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，２．５ｍｇ，２０．６マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（９．９ｍｇ，５１．４マイクロモル）とテストステロン（１０．７ｍｇ，３７．１マイクロモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（１３．６ｍｇ，１７．７マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として化合物１９（１０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．２４（ｍ，１１Ｈ），２．２３−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．２２（ｍ，６８Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）
【０２１８】
式（Ｉ）のさらなる例示化合物は表４にて以下に提供される。
【０２１９】
【表４−１】
0006749890.tif 000063
【０２２０】
【表４−２】
0006749890.tif 000064
【０２２１】
実施例４．ＺがＣ（Ｏ）Ｒ３を表し、Ｒ３がアセタール自壊基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’はＯ又はＮ（Ｒ４）である）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
【０２２２】
【化５９】
0006749890.tif 000065
【０２２３】
薬剤とアルキルスペーサーとの間に置かれるアセタール自壊リンカーを含有して親分子の全身放出を容易にする化合物の合成のために（Ｗｉｔｔｍａｎ，Ｍ．Ｄ．；ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，８１１−８１４）、アルコールを持つ薬剤はスキーム５にて要点が記されるように酸／トリグリセリド（ＩＶ）との結合に先立って官能化され、且つ活性化されなければならない。無水酢酸と酢酸の混合物におけるＤＭＳＯによるアルコールの処理は（メチルチオ）メチル（ＭＴＭ）エーテル（ＸＸＶＩＩＩ）の形成を生じる。塩化スルフリルを用いたＭＴＭエーテルの活性化は、酸／トリグリセリド（ＩＶ）のカルボキシレートと反応してアセタールを持つ化合物（ＸＸＩＸ）を生成することができる推定スルホキシド種を形成する。
【０２２４】
（ｙ）（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（メチルチオ）メトキシ）−１，２，６，７，８，９，１０，１１−１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（ＸＸＶＩＩＩ）
【０２２５】
【化６０】
0006749890.tif 000066
【０２２６】
酢酸（４４μＬ，０．７６９ミリモル）と無水酢酸（１４０μＬ，１．４８ミリモル）をＤＭＳＯ（２１６μＬ，３．０４ミリモル）におけるテストステロン（３６．１ｍｇ，０．１２５ミリモル）に加え、混合物を室温で２日と１８時間撹拌した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、未反応のテストステロンはなく、５５％が所望のＭＴＭエーテルに変換し、多数の他のテストステロン含有種が物質収支を構成することを示した。やや異なる条件下（以下の表を参照）で同じ規模にて合計５回の反応を行い、次いで所望の生成物の単離のために合わせた。合わせた反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いて中和した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１％ＥｔＮを伴った１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって淡黄色の固形物としてテストステロンＭＴＭエーテル（ＸＸＶＩＩＩ）（１１３ｍｇ、５２％）を得た。
【０２２７】
【数１】
0006749890.tif 000067
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０７−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２２９】
（ｚ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル  （（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７−８，９，１０，１１，１２，１３，１４−１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）メチル  アジペート（２１）
【０２３０】
【化６１】
0006749890.tif 000068
【０２３１】
塩化スルフリル（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．８１Ｍ、１００μＬ，８０．９マイクロモル）をＭＴＭエーテル（ＸＸＶＩＩＩ）（２２．３ｍｇ，６３．９マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液に０℃で加え、反応物を０℃で３０分間、次いで室温でさらに１時間撹拌した。反応物をＮ２流のもとで濃縮し、減圧下で乾燥させた。次いで、粗精製の残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に再溶解し、予め２０分間撹拌した酸−ＴＧ（ＩＶ）（２９．７ｍｇ，４２．６マイクロモル）とＤＢＵ（７．６μＬ，５１．１マイクロモル）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。頒布物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜１２．５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって淡黄色の固形物として化合物２１（１８．８ｍｇ、４４％）を得た。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７２（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，４９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７−０．８３（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）
【０２３３】
【化６２】
0006749890.tif 000069
【０２３４】
薬剤が１級又は２級のアミンを含有する場合、追加のカルバメート結合が含まれるアセタール自壊基の修飾型を使用することができる（スキーム６を参照）。クロロギ酸クロロメチルとのアミンの反応によってカルバミン酸クロロメチル（ＸＸＸ）が得られる。次いで還流トルエンにおける酸−ＴＧ（ＩＶ）に由来するカルボキシレートによる処理によってハロゲン脱離基の置換を達成して修飾されたＡＳＩプロドラッグ（ＸＸＸＩ）を得る。
【０２３５】
（ａａ）クロロメチル  （（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバメート（ＸＸＸ）
【０２３６】
【化６３】
0006749890.tif 000070
【０２３７】
クロロギ酸クロロメチル（８．３μＬ，９３．３マイクロモル）とピリジン（１４．１μＬ，１７５マイクロモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）におけるセルトラリン塩酸塩（２０．０ｍｇ，５８．３マイクロモル）に０℃にて加え、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物としてカルバミン酸クロロメチル（ＸＸＸ）（２０．５ｍｇ、８８％）を得た。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３３（ｍ，０．４Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１．２Ｈ），２．７２（ｓ，１．８Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。注：分数積分は、Ｎ−メチルカルバメート官能基の周囲での制約された回転による回転異性体の約３：２の混合物の存在を反映する。
【０２３９】
（ａｂ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  ５−（（（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）  ３−メチルペンタンジオエート（７）
【０２４０】
【化６４】
0006749890.tif 000071
【０２４１】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（８．６μＬ，５７．２マイクロモル）とヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，５．８ｍｇ，１４．３マイクロモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（２０．５ｍｇ，２９．４マイクロモル）とクロロメチルエーテル（ＸＸＸ）（１１．８ｍｇ，２９．６マイクロモル）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に加え、反応物を還流にて３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×１５ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油として化合物７（２１．１ｍｇ、６８％）を得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３７−５．３０（ｍ，０．４Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１．２Ｈ），２．６９（ｓ，１．８Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，４８Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．注：分数積分は、Ｎ−メチルカルバメート官能基の周囲での制約された回転による回転異性体の約３：２の混合物の存在を反映する。
【０２４３】
実施例５．ＺがＣ（Ｏ）Ｒ３を表し、Ｒ３がトリメチルロック自壊基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’はＯ、ＮＲ４又はＳ（Ｏ）２ＮＨである）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
【０２４４】
【化６５】
0006749890.tif 000072
【０２４５】
薬剤とアルキルスペーサーとの間に再び置かれて親分子の全身放出を容易にする「トリメチルロック」（ＴＭＬ）自壊リンカー（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１２，３，２４１２−２４２０）を含有するプロドラッグの合成については、スキーム７にて要点が記されるように薬剤との結合に先立って酸／トリグリセリド（ＩＶ）はＴＭＬ部分で官能化されなければならない。標準の条件下での酸−ＴＧ（ＩＶ）のＴＭＬフェノール（ＸＸＸＩＩ）とのカップリングによってトリグリセリド（ＸＸＸＩＩＩ）が得られ、スキーム４にて記載されたものに類似する方法でそれを所望の酸（ＸＸＸＶＩ）に変換することができる。酸性条件下（１０−カンファー硫酸）でＴＢＳエーテル（ＸＸＸＩＩＩ）脱保護を達成し、得られるアルコール（ＸＸＸＩＶ）を２ステップ工程で酸化して酸（ＸＸＸＶＩ）を提供する。次いで標準の条件下で、アルコール、アミン又はスルホンアミドを含有する薬剤へのカップリングを実施して標的化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０２４６】
（ａｃ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル  （２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）  アジペート（ＸＸＸＩＩＩ）
【化６６】
0006749890.tif 000073
【０２４７】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，４．０ｍｇ，３３．1マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（１２．６ｍｇ，６６．２マイクロモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（３０．０ｍｇ，４３．０マイクロモル）とフェノール（ＸＸＸＩＩ）（１０．７ｍｇ，３３．１マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（４％〜６％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油としてＴＭＬトリグリセリド（ＸＸＸＩＩＩ）（１９．８ｍｇ、５９％）を得た。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）
【０２４９】
（ａｄ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル  （２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）  アジペート（ＸＸＸＩＶ）
【化６７】
0006749890.tif 000074
【０２５０】
１０−カンファースルホン酸（ＭｅＯＨ中で０．１２２Ｍ，１０μＬ，１．２マイクロモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）におけるＴＢＳエーテル（ＸＸＸＩＩＩ）（６．１ｍｇ，６．１マイクロモル）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して無色の油として粗精製のアルコール（ＸＸＸＩＶ）（６．１ｍｇ、定量）を得、精製することなくそれを使用した。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．１３（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
【０２５２】
（ａｅ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル  （３，５−ジメチル−２−（２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）  アジペート（ＸＸＸＶ）
【０２５３】
【化６８】
0006749890.tif 000075
【０２５４】
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，２．６ｍｇ，１２．２マイクロモル）をアルコール（ＸＸＸＩＶ）（５．４ｍｇ，６．１マイクロモル）とセライト（５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油として粗精製のアルデヒド（ＸＸＸＶ）（５．４ｍｇ、定量）を得、精製することなくそれを使用した。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．１６（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
【０２５６】
（ａｆ）３−（２−（（６−（（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−６−オキソヘキサノイル）オキシ）−４，６−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸（ＸＸＸＶＩ）
【０２５７】
【化６９】
0006749890.tif 000076
【０２５８】
過マンガン酸カリウム（１：１のアセトン／水における０．０７７５Ｍ，２００μＬ，１５．５マイクロモル）の溶液をアセトン（０．５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）におけるアルデヒド（ＸＸＸＶ）（１２．５ｍｇ，０．０３４０マイクロモル）に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ用いてｐＨ２に酸性化し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として酸（ＸＸＸＶＩ）（９．５ｍｇ、７５％）を得た。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６０】
（ａｇ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル  （２−（４−（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）  アジペート（２２）
【０２６１】
【化７０】
0006749890.tif 000077
【０２６２】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１．８ｍｇ，１４．４マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（６．９ｍｇ，３６．１マイクロモル）とテストステロン（７．５ｍｇ，２６．０マイクロモル）を酸（ＸＸＸＶＩ）（１３．０ｍｇ，１４．４マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として化合物２２（８.６ｍｇ、５１％）を得た。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ＡＢｑ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．２３（ｍ，１０Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．４７（ｍ，１６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．１９（ｍ，４９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２−０．８２（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）
【０２６４】
（ａｈ）１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル  （２−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）  アジペート（１）
【０２６５】
【化７１】
0006749890.tif 000078
【０２６６】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，０．９ｍｇ，７．８マイクロモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（４．４ｍｇ，２３．３マイクロモル）とＥｔ３Ｎ（５．０μＬ，６６．６マイクロモル）とセルトラリン塩酸塩（５．３ｍｇ，１５．５マイクロモル）を酸（ＸＸＸＶＩ）（７．０ｍｇ，７．８マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として化合物１（５.６ｍｇ、６１％）を得た。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１．３Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２．４Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．３Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），２．６４（ｓ，２．１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，５．３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．６Ｈ），２．２３（ｓ，２．１Ｈ），２．２１（ｓ，０．９Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，１３Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．注：分数積分は、Ｎ−メチルアミド官能基の周囲での制約された回転による回転異性体の約７：３の混合物の存在を反映する。
【０２６８】
式（Ｉ）のさらなる例となるトリメチルロック含有化合物についての特徴的なデータは表５にて以下で提供される。
【０２６９】
【表５】
0006749890.tif 000079
【０２７０】
実施例６．Ｙが非置換のアルキル基、又は短鎖（ｎ＝２，３）α−若しくはβ−メチル置換されたアルキル基を表し、ＬがＸ’Ｃ（Ｏ）（Ｘ’はＯである）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
（ａｉ）２−（（４−ブロモブタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＸＩＩＩ）
【０２７１】
【化７２】
0006749890.tif 000080
【０２７２】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，６４．４ｍｇ，０．５２７ミリモル）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，２１８ｍｇ，１．０５ミリモル）を４−ブロモ酪酸（ＸＸＩＩ）（１４１ｍｇ，０．８４４ミリモル）とＩＩＩ（３００ｍｇ，０．５２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に順次加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、セライトを介して濾過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を１ＭのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の固形物としてブロモトリグリセリド（ＸＸＩＩＩ）（３５２ｍｇ、９３％）を得た。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７４】
ω−ハロカルボン酸（ＸＸＩＩ）が市販されていない一部の例では、合成は対応するラクトンにアクセスし、その後、以下で記載されているように開環することによって達成することができる。
【０２７５】
（ａｊ）オキサシクロヘキサデカン−２−オン（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【０２７６】
【化７３】
0006749890.tif 000081
【０２７７】
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ，７０％純粋，６８７ｍｇ，２．７９ミリモル）をシクロペンタデカノン（５００ｍｇ，２．２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃で加え、反応物を室温で４日と２２時間撹拌した。３日後に採取した反応アリコートの１Ｈ−ＮＭＲ解析はケトンの７４％の消費を示し、この時点で追加部分のｍ−ＣＰＢＡ（１５０ｍｇ）を加えた。４日と２２時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の油としてラクトン（ＸＸＸＶＩＩＩ）（４６３ｍｇ、８６％）を得た。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，２０Ｈ）
【０２７９】
（ａｋ）１５−ヨードペンタデカン酸（ＸＸＩＩ）
【０２８０】
【化７４】
0006749890.tif 000082
【０２８１】
クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ，２４２μＬ，１．９１ミリモル）をＸＸＸＶＩＩＩ（１５３ｍｇ，０．６３６ミリモル）とヨウ化ナトリウム（２８６ｍｇ，１．９１ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を還流にて２１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって黄色の油としてヨード酸（ＸＸＩＩ）（８７．４ｍｇ、３７％、７０％純粋）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける幾つかの不純物シグナルがクロマトグラフィ後の強度で上昇するのが認められ、２つの微量成分の１つはヨウ素官能基の加水分解によって形成されたヒドロキシ酸であると疑われた（ヒドロキシについてδ３．５３、ヨードについてδ３．１８）。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２２（ｍ，２０Ｈ）
【０２８３】
（ａｌ）３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ＸＸＸＩＸ）
【０２８４】
【化７５】
0006749890.tif 000083
【０２８５】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．０Ｍ，５．４９ｍＬ，５．４９ミリモル）の溶液をＴＨＦ（４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９１０μＬ，６．４９ミリモル）に０℃で一滴ずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌してＬＤＡの淡黄色の溶液を得、次いでそれを−４０℃に冷却した。δ−バレロラクトン（５００ｍｇ，４．９９ミリモル）の冷却した（−４０℃）ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をカニューレを介して一滴ずつ加え、得られた混合物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。次いでヨードメタン（４６６μＬ，７．４９ミリモル）を一滴ずつ加え、混合物を４時間かけてゆっくり０℃に温めた。酢酸（３２０μＬ）をゆっくり添加することによって反応を止め、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１％Ｅｔ３Ｎを伴った１５％〜１７．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の油としてα−メチル−δ−バレロラクトン（ＸＸＸＩＸ）（１４４ｍｇ、２５％）を得た。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８７】
（ａｍ）４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ＸＬ）
【０２８８】
【化７６】
0006749890.tif 000084
【０２８９】
メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中で１．０Ｍ，２．００ｍＬ，２．００ミリモル）をＣｕＩ（１９０ｍｇ，１．００ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、淡黄色の反応混合物を直ちに−４０℃に冷却した。カニューレを介して５，６−ジヒドロ２Ｈ−ピラン−２−オン（４３．１μＬ，０．５０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を一滴ずつ加え、反応物を−４０℃で１０分間、次いで０℃で１０分間、及び室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の懸濁液を注射器によって、−４０℃で激しく撹拌した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に移し、反応を止め、３０分かけて室温にゆっくり温めた。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３及びブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色の油として粗精製のβ−メチル−δ−バレロラクトン（ＸＬ）（２２．７ｍｇ、４０％）を得、精製することなくそれを使用した。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｑｄ，Ｊ＝１３．８，３．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１
【０２９１】
（ａｎ）（Ｅ）−アリル  ６−（４−（アリルオキシ）−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキセ−４−エノエート（ＸＬＩ）
【０２９２】
【化７７】
0006749890.tif 000085
【０２９３】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（６０２μＬ，４．０３ミリモル）と臭化アリル（２３８μＬ，２．８２ミリモル）をミコフェノール酸（２５０ｍｇ，０．８０９ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（各４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の油としてアリルエステル（ＸＬＩ）（２９２ｍｇ、９３％）を得た。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１５（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）
【０２９５】
（ａｏ）（Ｅ）−６−（４−（アリルオキシ）−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキセ−４−エン酸（ＸＬＩＩ）
【０２９６】
【化７８】
0006749890.tif 000086
【０２９７】
２ＭのＮａＯＨ（３３０μＬ，０．６６０ミリモル）と水（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）におけるエステル（ＸＬＩ）（４４．０ｍｇ，０．１１０ミリモル）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（４０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の油として酸（ＸＬＩＩ）（３２．７ｍｇ、８３％）を得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）
【０２９９】
（ａｐ）Ｅ）−２−（（４−（（６−（４−（アリルオキシ）−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキセ−４−エノイル）オキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＬＩＩＩ）
【０３００】
【化７９】
0006749890.tif 000087
【０３０１】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１８．５μＬ，１２４マイクロモル）をＸＬＩＩ（３０．６ｍｇ，８５．０マイクロモル）と臭化物（ＸＸＩＩＩ）（５５．５ｍｇ，７７．３マイクロモル）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を還流にて３．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（３〜４滴）の添加によって酸性化し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の油としてＭＰＡトリグリセリド（ＸＬＩＩＩ）（５６．２ｍｇ、７３％）を得た。
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．１５（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０３０３】
（ａｑ）（Ｅ）−２−（（４−（（６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキセ−４−エノイル）オキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（３０）
【０３０４】
【化８０】
0006749890.tif 000088
【０３０５】
１，３−ジメチルバルビツール酸（１２．４ｍｇ，７９．２マイクロモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ，７．９２マイクロモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）におけるアリルエーテル（ＸＬＩＩＩ）（３９．５ｍｇ，３９．６マイクロモル）に加え、混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルの短いパッドに直接適用し酢酸エチル（４０ｍＬ）で溶出し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の固形物として化合物３０（３６．２ｍｇ、９６％）を得た。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，４８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０７】
（ａｒ）２−（（５−（（２−アセトキシベンゾイル）オキシ）ペンタノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（８）
【０３０８】
【化８１】
0006749890.tif 000089
【０３０９】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１４．７ｍＬ，９８．４ミリモル）をアセチルサリチル酸（アスピリン，１４．８ｍｇ，８１．９ミリモル）と臭化物（ＸＸＩＩＩ）（４０．０ｍｇ，５４．７ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を還流にて３．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（各４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の固形物として化合物８（２３．９ｍｇ、５３％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，４８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０３１１】
（ａｓ）２−（（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノイル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（９）の合成
【０３１２】
【化８２】
0006749890.tif 000090
【０３１３】
アトルバスタチン（ＡＴＶ）の場合、ジオール官能基はその後の反応におけるその妨害を防ぐためにアセトニド（イソプロピリデンアセタール）としてマスクされる必要がある。先に記載されたような還流トルエンにおけるＡＴＶアセトニド（ＸＬＩＶ）のＤＢＵとω−ブロモ−ＴＧ（ＸＸＸＩＩＩ）による処理によって保護されたプロドラッグ（ＸＬＶ）が得られる。次いで酸性条件下でのジオールの脱保護は化合物９を提供する。
【０３１４】
ａｓ（ｉ）２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸（ＸＬＩＶ）
【０３１５】
【化８３】
0006749890.tif 000091
【０３１６】
ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ，１０．１ｍｇ，０．０５３ミリモル）を２，２−ジメトキシプロパン（１．５ｍＬ）とアセトン（１．５ｍＬ）におけるアトルバスタチン（１６０ｍｇ，０．２６５ミリモル）に加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％〜３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の泡状物としてアセトニド／酸（ＸＬＩＶ）（７２．２ｍｇ、４６％）を得た。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１３（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１，３６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）
【０３１８】
ａｓ（ｉｉ）２−（（６−（２−（（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセトキシ）ヘキサノイル）オキシ）−プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（ＸＬＶ）
【０３１９】
【化８４】
0006749890.tif 000092
【０３２０】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（４．３μＬ，２９．０マイクロモル）をアセトニド−酸（ＸＬＩＶ）（１１．６ｍｇ，１９．３マイクロモル）とω−ブロモ−ＴＧ（ＸＸＩＩＩ）（１２．０ｍｇ，１６．１マイクロモル）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流にて２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の油としてＡＴＶ−トリグリセリド（ＸＬＶ）（１３．０ｍｇ、６４％）を得た。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１２（ｍ，９Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，７Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，５１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０３２２】
ａｓ（ｉｉｉ）２−（（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタノイル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル  ジパルミテート（９）
【０３２３】
ｐ−トルエンスルホン酸（１．６ｍｇ，８．４ミリモル）をアセトニド（ＸＬＶ）（３５．２ｍｇ，２７．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に加え、反応物を室温で５．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油として化合物９（１４．６ｍｇ、４３％）を得た。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１３（ｍ，９Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，４９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２５】
ＬがＸ’Ｃ（Ｏ）を表す式（Ｉ）のさらなる例示化合物を表６にて以下で提供する。
【０３２６】
【表６−１】
0006749890.tif 000093
【０３２７】
【表６−２】
0006749890.tif 000094
【０３２８】
実施例７．ＺがＣ（Ｏ）Ｒ３を表し、Ｒ３がｐ−ヒドロキシベンジルカルボニル（ＰＨＢ）自壊基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’がＯ、Ｓ又はＮＲ４である）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
【０３２９】
【化８５】
0006749890.tif 000095
【０３３０】
ｐ−ヒドロキシベンジルカルボニル（ＰＨＢ）自壊基を含有するプロドラッグの合成については、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコール（ＸＬＶＩ）の１級水酸基を先ずシリルエーテルとして保護し、遊離の水酸基を酸−ＴＧ（ＩＶ）と結合させてＰＨＢトリグリセリド（ＸＬＶＩＩＩ）を得る。珪素保護基を取り除いた後、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）による処理によって１級アルコール（ＸＬＩＸ）を活性化し、炭酸ＰＮＰ（Ｌ）を得ることができる。次いで塩基性条件下で薬剤（ＡＸ’Ｈ）との反応によってＰＮＰ基の置換を達成して所望のＰＨＢプロドラッグ（ＬＩ）を得る。
【０３３１】
（ａｔ）４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（ＸＬＶＩＩ）
【０３３２】
【化８６】
0006749890.tif 000096
【０３３３】
イミダゾール（８５．１ｍｇ，１．２５ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ，９０．４ｍｇ，０．６００ミリモル）を４−ヒドロキシベンジルアルコール（ＸＬＶＩ）（６２．１ｍｇ，０．５００ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して無色の油としてＴＢＳエーテル（ＸＬＶＩＩ）（１１９ｍｇ、定量）を得て、精製することなくそれを使用した。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）
【０３３５】
（ａｕ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−フェニル）  デカンジオエート（ＸＬＶＩＩＩ）
【０３３６】
【化８７】
0006749890.tif 000097
【０３３７】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１１．８ｍｇ，０．０９６６ミリモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（４６．３ｍｇ，０．２４１ミリモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（８０．０ｍｇ，０．１０６ミリモル）とフェノール（ＸＬＶＩＩ）（２３．０ｍｇ，０．０９６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％〜７．５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の油としてＰＨＢトリグリセリド（ＸＬＶＩＩＩ）（６０．７ｍｇ、２工程にわたって６５％）を得た。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，５６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）
【０３３９】
（ａｖ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）  デカンジオエート（ＸＬＩＸ）
【０３４０】
【化８８】
0006749890.tif 000098
【０３４１】
１０−カンファースルホン酸（２．１ｍｇ，８．９１マイクロモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）におけるＴＢＳエーテル（ＸＬＶＩＩＩ）（５７．８ｍｇ，５９．４マイクロモル）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物としてアルコール（ＸＬＩＸ）（４６．９ｍｇ、９２％）を得た。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，５６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０３４３】
（ａｗ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メタ−イル）フェン−イル）  デカンジオエート（Ｌ）
【０３４４】
【化８９】
0006749890.tif 000099
【０３４５】
クロロギ酸４−ニトロフェニル（１３．９ｍｇ，６９．１マイクロモル）とピリジン（７．８μＬ，９６．０μＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）におけるアルコール（ＸＬＩＸ）（３３．０ｍｇ，３８．４マイクロモル）に０℃で加え、混合物を０℃で２０分間、次いで室温で２．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として炭酸ＰＮＰ（Ｌ）（３８．７ｍｇ、９８％）を得た。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，５６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０３４７】
（ａｘ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（（（（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）  デカンジオエート（２８）
【０３４８】
【化９０】
0006749890.tif 000100
【０３４９】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，６．２ｍｇ，５０．８マイクロモル）とＤＩＰＥＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．１６Ｍ、８０．０μＬ，１２．７マイクロモル）をテストステロン（１１．７ｍｇ，４０．６マイクロモル）と炭酸ＰＮＰ（Ｌ）（２６．０ｍｇ，２５．４マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４日と２０時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として化合物２８（９．８ｍｇ、３３％）を得た。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．１７（ｍ，１１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．４７−１．１９（ｍ，５９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
【０３５１】
（ａｙ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  １０−（４−（（（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）  デカンジオエート（６）
【０３５２】
【化９１】
0006749890.tif 000101
【０３５３】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，６．３ｍｇ，５１．２マイクロモル）とＤＩＰＥＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．５９Ｍ、１０．０μＬ，５．９マイクロモル）をセルトラリン塩酸塩（１０．０ｍｇ，２９．３マイクロモル）と炭酸ＰＮＰ（Ｌ）（１５．０ｍｇ，１４．６マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）水溶液及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３％〜６％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として化合物６（１１．３ｍｇ、６５％）を得た。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２８（ｍ，３．５Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２．５Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，０．６Ｈ），５．３６（ｍ，０．４Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１．２Ｈ），２．６９（ｓ，１．８Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，７Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，５６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．注：分数積分は、Ｎ−メチルカルバメート官能基の周囲での制約された回転による回転異性体の約３：２の混合物の存在を反映する。
【０３５５】
実施例８．ＺがＣ（Ｏ）Ｒ３を表し、Ｒ３が反転エステル自壊基を表し、ＬがＸ’（Ｘ’はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ４）である）を表す式（Ｉ）の化合物を調製する方法
【０３５６】
【化９２】
0006749890.tif 000102
【０３５７】
反転エステル自壊（ＦＳＩ）基は環化のメカニズムによって遊離の薬剤を遊離するように設計されている。ＦＳＩプロドラッグは、薬剤（Ａ−Ｘ’Ｈ）を４−ブロモ酪酸（ＸＸＩＩ）とカップリングさせて臭化物（ＬＩＩ）を得ることによって合成することができる。酸−ＴＧ（ＩＶ）に由来するカルボキシレートを用いた臭化物（ＬＩＩ）の置換は標的ＦＳＩプロドラッグ（ＬＩＩＩ）にて所望のエステル結合を生成する。
【０３５８】
（ａｚ）（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  ４−ブロモブタノエート（ＬＩＩ）
【０３５９】
【化９３】
0006749890.tif 000103
【０３６０】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１５．５ｍｇ，０．１３０ミリモル）とＤＣＣ（４３．８ｍｇ，０．２１０ミリモル）をテストステロン（２９．９ｍｇ，０．１００ミリモル）と４−ブロモ酪酸（ＸＸＩＩ）（２１．０ｍｇ，０．１３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。別の０．６当量の酸、１当量のＤＣＣ、０．６当量のＤＭＡＰを加え、混合物を室温でさらに２日間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加え、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって無色の固形物として臭化物（ＬＩＩ）（２６．７ｍｇ、５９％）を得た。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）１．１１−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０３６２】
（ｂａ）１−（１，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロパン−２−イル）  ５−（４−（（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメタ−イル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）オキシ）−４−オキソブチル）  ３−メチルペンタンジオエート（２９）
【０３６３】
【化９４】
0006749890.tif 000104
【０３６４】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１９μＬ，１２５．７マイクロモル）を酸−ＴＧ（ＩＶ）（４３．８ｍｇ，６２．９マイクロモル）と臭化物（ＬＩＩ）（２７．５ｍｇ，６２．９マイクロモル）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，１１．６ｍｇ，３１．４マイクロモル）のトルエン（３ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を還流にて６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の固形物として化合物２９（１８．６ｍｇ、２８％）を得た。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．１２（ｍ，１６Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，４９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）
【０３６６】
実施例８．ラットにおけるリンパ輸送の試験
本発明に記載されているプロドラッグがリンパへの輸送を促進することができたことを確認するために、腸管膜リンパ液の連続採取を可能にするように腸管膜リンパ管にカニューレを挿入する試験をラットにて行った。次いで対象とする化合物を含有する脂質製剤を動物に投与し、採取されたリンパ液及びリンパ液における薬物濃度を引き続き定量した。
【０３６７】
本発明の化合物又は対照化合物の脂質系製剤は以前記載された（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，２２（１１），１８６３−１８７０）ように調製した。手短には、およそ２ｍｇの化合物（化合物３５及び化合物１の場合は１ｍｇ）と４０ｍｇのオレイン酸と２５ｍｇのツイーン８０を平衡化するまでガラス製のバイアルで混合した（穏やかな加熱（５０℃未満）を短時間適用してもよい）。続いて、５．６ｍＬ（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）から成る水相を脂質相に加え（ミコフェノール酸、メトプロロール酒石酸塩、アトルバスタチンカルシウム、アスピリン及びセルトラリン塩酸塩を含む対照化合物の場合、各化合物は対照化合物を含有する製剤を調製するために脂質相の代わりにＰＢＳに溶解した）、室温にて２４０μｍの振幅及び２０ｋＨｚの周波数で２分間作動する３．２ｍｍのマイクロプローブチップを備えた超音波処理装置による超音波処理によって製剤を乳化した。製剤すべてにおける化合物の濃度はＨＰＬＣ−ＭＳを用いて検証した。
【０３６８】
薬剤がミコフェノール酸（ＭＰＡ）、メトプロロール（ＭＥＴ）、アトルバスタチン（ＡＴＶ）、セルトラリン（ＳＥＲ）又はセレコキシブ（ＣＥＬ）であるリンパ輸送試験用に雄性スプラーグドーリー（ＳＤ）系ラットを選択した。雌性ＳＤラットはテストステロンが薬剤である試験用に選択した。これは、体外から投与されたテストステロンの定量を妨害する雄性ラットにおける相対的に高く且つ変動するレベルの内在性テストステロンの可能性を排除するためだった。ラット（２４０〜３２０ｇ）は標準飼料で維持し、実験に先立って一晩絶食させ、水は自由摂取とした。麻酔したラットを３７℃で加熱したパッド上に置き、以前記載された（Ｅｄｗａｒｄｓら．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，５０（１），４５−６０）ように、十二指腸（製剤の投与及び水分補給のために）、腸管膜リンパ管（リンパ液の採取のために）、及び頸動脈（採血のために）にカニューレを挿入した。手術後、２．８ｍＬ／時間での通常の生理食塩水の十二指腸点滴を介して０．５時間ラットに水分補給した。脂質製剤を２．８ｍＬ／時間で２時間十二指腸から注入し、その後、実験の残りの時間は．注入を２.８ｍＬ／時間での通常の生理食塩水に変更した。リンパ液は、１，０００ＩＵ／ｍＬのヘパリン１０μＬを含有する予め秤量したエッペンドルフチューブに６〜８時間連続的に採取した。採取チューブを時間毎に交換し、リンパ液の流れを重量測定で測定した。時間毎のリンパ液試料のアリコートをアッセイに先立って−８０℃で保存した。
【０３６９】
リンパ液における薬物濃度は薬物全体として表し、遊離の薬物及び異なるグリセリドに会合した薬物を含む。これは、遊離の薬物の評価に先立ってリンパ液の加水分解（再エステル化されたグリセリドからの薬物の遊離）によってアッセイされる。
【０３７０】
各時間の採取時間の間でのリンパ液へのＭＰＡ、ＴＳＴ、ＭＥＴ、ＡＴＶ、ＳＥＲ又はＣＥＬの誘導体の輸送は、採取されたリンパ液の容量の生成物及びリンパ液で測定された濃度から算出した。図１は、０〜２時間の製剤の十二指腸からの注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雌性ＳＤラットにおける時間に対するテストステロン関連誘導体すべての累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す。各製剤は、４０ｍｇのオレイン酸と２５ｍｇのツイーン８０と５．６ｍＬのＰＢＳとに分散された２ｍｇの例示化合物又は対照、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）を含有した。データは、ＴＵ（ｎ＝４）、Ｓｅｒｉｂａらによって以前に記載されているテストステロンがコハク酸を介してトリグリセリド単位に結合している化合物（化合物４１、ｎ＝４）及び化合物１１（ｎ＝３）について、並びにｎ＝１である化合物１０と化合物１４について平均値±ＳＥＭとして提示する。挿入図は、データの終点（８時間にわたりリンパ液に輸送された累積％用量）を棒グラフの形態で示す。図１及び表７にて明らかなように、例示化合物のそれぞれは、対照ＴＵに比べてテストステロンの腸管リンパ系への送達を７〜９倍前後大きく向上させた。
【０３７１】
【表７】
0006749890.tif 000105
【０３７２】
図２は、０〜２時間の製剤の十二指腸からの注入後に関して、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入した雄性ＳＤラットにおける時間に対するＭＰＡ含有化合物全体の累積リンパ輸送（投与された用量の％）を示す。製剤は、４０ｍｇのオレイン酸と２５ｍｇのツイーン８０と５．６ｍＬのＰＢＳとに分散された２ｍｇの例示化合物又はＭＰＡ単独を含有した。データは平均値±ＳＥＭとして提示する。データは、ＭＰＡについてｎ＝５、化合物３０及び化合物３４についてｎ＝３、化合物３１についてｎ＝６、並びに化合物３２、化合物３３及び化合物３５についてｎ＝４の動物から得た。挿入図は、データの終点（８時間にわたりリンパに輸送された累積％用量）を棒グラフの形態で示す。
【０３７３】
図２及び表８は、本発明の化合物がＭＰＡ単独に比べてＭＰＡのリンパ輸送を４３〜１３２倍有意に高めることを示す。リンカーの長さを伸ばすことはＭＰＡの輸送を向上させ、化合物３０はＭＰＡのリンパ輸送を投与された用量の７．１％まで向上させ、化合物３４は輸送を２２．１％向上させる。リンカーの長さと輸送の増大との間の相関は、さらに長いアルキル鎖が天然のトリグリセリドの消化の結果生じるモノグリセリドをさらに密接に模倣するので、モノグリセリド中間体の再エステル化の容易さによると思われる。興味深いことに、リンカーの長さをさらに増やすことは効率的ではないと思われ、−Ｙ−がＣ２０アルキル基である化合物３５の投与は、−Ｙ−がＣ１４アルキル基である化合物３４で達成できるものより少ないリンパ輸送を生じた。図３及び表８から分かるように、薬剤とリンカーとの間のエステル結合をチオエステルで置き換えることは得られた化合物（例、化合物３１及び化合物４０を参照）のリンパ輸送を変化させない。
【０３７４】
【表８】
0006749890.tif 000106
【０３７５】
図４、図１９及び表９から明らかであるように、グリセリドサブユニットへのエステル結合をα−メチル基又はβ−メチル基のいずれかによって保護することは化合物の腔内の安定性を高め、リンパ輸送を促進することができる。化合物１８におけるβメチル分岐又は化合物１６におけるαメチル分岐は、その直鎖対応物である化合物１０又は化合物１３（図１９を参照）と比べて、消化液におけるモノグリセリド中間体を有意に安定させた。これによって、腸細胞にてさらに多くのモノグリセリド模倣中間体が吸収され、再エステル化されるのが可能になるので、リンパ系の薬物輸送が顕著に高くなる。
【０３７６】
【表９】
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【０３７７】
同様に、スペーサーにてメチル置換（グリセリド主鎖にアルキルスペーサーを連結するエステル結合に対するα−又はβ−のいずれか）を伴うＴＧ模倣プロドラッグはＧＩ腔内にてＭＰＡの安定性を改善し（図２３）、ＭＰＡのさらに良好なインビボリンパ輸送に向かう傾向を生じた（図５及び表１０）。図５及び表１０は、リンパ輸送が化合物３６（９．１％）及び化合物３８（１２．１％）について化合物３１（８．２％）よりも改善していること、並びに化合物３７（１２．６％）及び化合物３９（２８．４％）がそれぞれ化合物３２（９．６％）及び化合物３４（２２．１％）よりも多いリンパ輸送をもたらすことを示す。
【０３７８】
【表１０】
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【０３７９】
エステル結合を介してトリグリセリドの２’位に結合された本発明の化合物は、１’（又は３’）位での結合又はエーテル結合を介して連結された結合に比べてリンパ輸送を促進することにおいてさらに効果的である。
【０３８０】
本発明者のデータは、位置的な特異性及び官能基の特異性がＭＰＡプロドラッグの効率的なリンパ標的化に重要であることを示している。図６及び表１１において、たとえば、化合物３０及び化合物３２のような本発明の化合物はＭＰＡのリンパでの回収を４３〜６０倍上手く促進した。逆に、ＭＰＡがグリセロール単位の１’（又は３’）位で直接結合される化合物（化合物４２）、ＭＰＡリンカー部分がエーテル結合を介してグリセロール単位に結合され、−Ｙ−の同等物がＣ４アルキル基である化合物（化合物４３）若しくはＣ６アルキル基である化合物（化合物４４）、又はＭＰＡがエーテル結合を介してグリセロール単位の１’位に結合され、−Ｙ−の同等物がＣ８アルキル基である化合物（化合物４５）は、リンパ輸送に不十分な基質であり、ＭＰＡ単独のものと類似するリンパ輸送を生じた。
【０３８１】
【表１１】
0006749890.tif 000109
【０３８２】
図７〜１１及び表１２は、ＴＧ模倣プロドラッグ戦略がＭＰＡ及びテストステロンを超えて化合物に拡大できるという追加の証拠を提供する。図面は、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入したラットへのＩＤ注入後の化合物全体のリンパ輸送（用量の％）を提示する。データは、ＭＥＴ（図７）、ＡＴＶ（図８）及びＡＳＰ（図９）のリンパ輸送がそれぞれ化合物３、９及び８の投与後に向上することを示している。
【０３８３】
図１０は、本発明のその上さらなる証拠を提供し、ＭＰＡのようなカルボン酸末端薬物及びＴＳＴのようなヒドロキシル末端薬物の例に加えて、たとえば、セルトラリン（ＳＥＲ）のようなアミン末端薬物のリンパ薬物輸送は、薬物とグリセリドとの間に自壊リンカーを組み込むグリセリド模倣プロドラッグの形成によって向上させることができることを示す。図１０は、麻酔し、腸管膜リンパ管にカニューレを挿入したラットにおけるＩＤ注入後の化合物全体のリンパ輸送（用量の％）を提示し（データは、トリメチルロック自壊基と薬剤セルトラリンを組み入れる化合物１の平均値±範囲（ｎ＝２）として提示される）、リンパにてセルトラリン誘導体全体の４１．０±７．０％の輸送を生じた。同様に、安息香酸パラヒドロキシル自壊基を含む（化合物６）又はアセタール自壊基とグリセリドへのエステル結合のメチル保護との組み合わせを含む（化合物７）修飾は、薬物単独に比べてリンパ薬物輸送の向上を提供する。さらなる例である、アミン含有薬物のトリメチルロック自壊プロドラッグとして、非ステロイド性抗炎症性薬物セレコキシブのプロドラッグ（ＣＥＬ、化合物５）のリンパ輸送を図１１にて示す。
【０３８４】
【表１２】
0006749890.tif 000110
【０３８５】
実施例９．ラット及びイヌにおける薬物動態（ＰＫ）試験
本発明の化合物の経口での生体利用効率を評価するために、ラット及びイヌにて薬物動態試験を行った。ラットの試験では、雌性（テストステロン関連の試験用）及び雄性（アルファキソロン関連の試験用）のスプラーグドーリー系ラット（２４０〜３２０ｇ）を麻酔し、薬物投与の前日に頸動脈にカニューレを挿入した。次いでラットの意識を回復させ、実験の開始に先立って一晩絶食させ、水は自由摂取とした。翌朝、２ｍＬのＰＢＳに分散させた１〜２ｍｇの化合物、４０ｍｇのオレイン酸及び２５ｍｇのツイーン８０を含有する脂質製剤にて経口強制投与を介して化合物（アルファキソロン（ＡＬＰ）と化合物２を除く）を投与した（ラットにおけるリンパ輸送試験について上述したように、唯一の差異はここでの意識下の試験のための少量のＰＢＳである）。ＡＬＰの経口製剤は０．５％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース１ｍＬに懸濁された７．５ｍｇのＡＬＰと生理食塩水における０．４％（ｖ／ｖ）のツイーン８０を含有した。化合物２の経口製剤は１ｍＬのＰＢＳに分散された３ｍｇの化合物と２０ｍｇのオレイン酸と１２．５ｍｇのツイーン８０を含有した。血液試料は、投与の５分前から投与の２４時間後まで頸動脈カニューレから採取し、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離した。採血時間の間、ラットはずっと水を自由摂取したが、薬物投与後さらに８時間絶食のままにした。血漿試料はＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳによる解析に先立って−８０℃で保存した。この場合、試料は遊離の薬物（すなわち、グリセリドに会合していない薬物）についてアッセイし、アッセイに先立って（リンパ液試料での場合のように）加水分解はしなかった。従って、このデータは、リンパ液に輸送され、次いで体循環にて再エステル化された薬物−グリセリド複合体から遊離される薬物を反映する。
【０３８６】
イヌの試験については、雌性グレイハウンド犬を試験開始の前少なくとも５日間大型動物研究施設で維持した。試験の開始前少なくとも４日間順化させた。薬剤投与の３０分前まで１２時間イヌを絶食させた。摂食状態の試験（ＴＵ又は化合物１３についてｎ＝４）については、イヌは薬剤投与の３０分前に５％脂肪を含有する標準の市販イヌ用飼料を６８０ｇ摂取した。絶食試験（化合物１３についてｎ＝１）については、イヌは投与の４時間後まで絶食のままだった。水は試験全体を通してイヌすべてが自由摂取した。試験当日、２０ゲージの静脈内カテーテルを頭部静脈に挿入して採血を可能にした。カニューレ挿入後、イヌは自由に動き回った（拘束しなかった）。摂食状態の試験については、Ａｎｄｒｉｏｌ  Ｔｅｓｔｏｃａｐｓ（市販のＴＵ製品）又は化合物１３をイヌに与えた。Ａｎｄｒｉｏｌ  ＴｅｓｔｏｃａｐｓはＭｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ（オーストラリア）Ｐｔｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄによって供給され、ラウログリコールＦＣＣ／ヒマシ油［４０：６０％（ｗ／ｗ）］にてＴＵの１２．０％（ｗ／ｗ）溶液を含有する軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化され、個々のカプセル剤の組成は４０ｍｇのＴＵ、ラウログリセロールＦＣＣ、ヒマシ油、ゼラチン、グリセロール及びサンセットイエロー（Ｅ１１０）だった。化合物１３は、３０．５％ｗ／ｗのダイズ油、３０．５％ｗ／ｗのＭａｉｓｉｎｅ３５−１、３１．６％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及び７．４％ｗ／ｗのエタノールから成る長鎖脂質系の自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）にて調製した。製剤を硬質ゼラチンカプセル剤に充填した。カプセル剤を咽頭の出来るだけ後部に置き、口を閉じさせ、喉を撫でて嚥下を刺激することによって、８０ｍｇのＴＵを含有するＡｎｄｒｉｏｌ  Ｔｅｓｔｏｃａｐｓの２つのカプセル剤又は２ｇのＳＥＤＤＳ製剤に溶解した９０ｍｇの化合物１３の総用量を含有する化合物１３の２つのカプセル剤を摂食させたグレイハウンド犬に投与した。続いて５０ｍＬの水を注射器を介して経口で投与した。化合物１３製剤の２つのカプセル剤は絶食状態試験について絶食させたイヌにも投与した。経口投与の後、頭部静脈カニューレを介して投与前５分から投与後１０時間まで血液試料（各およそ３ｍＬ）を採取した。カテーテルの開通性は、各採血後、少量のヘパリン添加生理食塩水（１〜２ＩＵ／ｍＬ）で洗い流すことによって維持した。２４時間での血液試料は静脈穿刺によって採取した。遠心分離によって血漿を分離し、各血漿試料のアリコートをエッペンドルフチューブに移し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによる解析に先立って−８０℃で保存した。
【０３８７】
図１２は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雌性ＳＤラットに製剤を経口強制投与した後の用量をノーマライズしたテストステロンの血漿濃度を示す。製剤は、４０ｍｇのオレイン酸、２５ｍｇのツイーン８０及び２ｍＬのＰＢＳにて分散された１ｍｇのＴＵ、又はテストステロンを含有する本発明の２ｍｇの化合物を含有した。用量は、テストステロンの２ｍｇ／ｋｇ相当の用量に対してノーマライズした。データは群すべて（各群についてｎ＝４又は３）について平均値±ＳＥＭとして示す。挿入図は、棒グラフの形態でのテストステロンの用量をノーマライズした血漿ＡＵＣ０−２４ｈ（ナノモル×時間／Ｌ）のプロットである。
【０３８８】
Ｃ５を超える長さのリンカーを持つ本発明の化合物は投与後のテストステロンの全身曝露（経口での生体利用効率）で有意な増加を生じた。このことは図１２及び表１３によって実証され、ここで、４つの化合物すべてのリンパ輸送は類似していた（図１及び表７を参照）という事実にもかかわらず、化合物１１、化合物１３又は化合物１４の経口投与後の親テストステロンの全身曝露は、化合物４１又は化合物１０の投与後に得られるものより１０倍高かった（用量を基準化したテストステロンの血漿ＡＵＣ０−２４ｈ）（ＴＵで達成されるものより約１２〜２７倍高い）。この場合、さらに長いリンカーが薬剤放出の向上に重要であると思われる。
【０３８９】
【表１３】
0006749890.tif 000111
【０３９０】
テストステロンの全身曝露を促進する本発明の化合物の有用性は、異なる動物、イヌにおいても示された。このことは、図１３及び表１４によって実証されている。ラットのデータに一致して、化合物１３の経口投与後の親テストステロンの全身曝露は、ＴＵの投与後に得られるものより有意に高かった（およそ８倍、用量をノーマライズしたテストステロンの血漿ＡＵＣ０−２４ｈ）。特に、化合物１３についての曝露の増加は、食物との同時投与によって影響を受けるとは思われなかった。
【０３９１】
【表１４】
0006749890.tif 000112
【０３９２】
α−メチル基又はβ−メチル基により保護されたグリセリドへのエステル結合を持つ化合物は、より長鎖の類似体についてテストステロンの経口による生体利用効率を高める。
【０３９３】
図４及び表９から明らかなように、メチル分岐のＴＧ模倣プロドラッグはＭＧ中間体を安定化することによってテストステロンのリンパ輸送を容易にする。しかしながら、メチル基による修飾は、プロドラッグ分子からの親テストステロンの全身放出も低下させ得る。図１４及び表１５にて示すように、たとえば、化合物１８の投与の後、化合物１８のリンパ輸送がおよそ２倍高かったとしても（表９を参照）、血漿におけるテストステロンの全身曝露はその直鎖対応物である化合物１０よりも低かった。
【０３９４】
リンパ輸送を改善し、全身性のテストステロンの放出を可能にするために、本発明者らは、メチル基の置換とさらに長いアルキル鎖長との組み合わせがα−メチル基又はβ−メチル基を伴う化合物で認められる曝露の低下を弱めることを見いだした。図１４及び表１５から、−Ｙ−がＣ８アルキル基まで増えると、メチル基修飾の後、血漿における遊離のテストステロンの放出は直鎖（化合物１３）と比べた場合、β−メチル化類似体について類似し、放出が幾分遅延すると思われたことは、潜在的に延長された放出を提供していることを理解することができる。
【０３９５】
【表１５】
0006749890.tif 000113
【０３９６】
薬剤とリンカーとの間に自壊基を組み込む化合物は、全身性の系で親薬物の放出を容易にし、エステル結合の化合物よりも経口による高い生体利用効率を達成する。
【０３９７】
図１５及び表１６で分かるように、化合物２２及び化合物２６（トリメチルロック自壊基を有する）の経口投与後、血漿におけるテストステロンの全身曝露は、それぞれ化合物１１及び化合物１３（自壊基を持たない相当する化合物、及び化合物１３は前に最良の成績だったプロドラッグの１つだったことに気付く）の投与後達成されるものよりも高かった。ＴＵと比べた場合、テストステロンの血漿ＡＵＣは、化合物２２の投与後およそ４０倍高く、化合物２６の投与後およそ９０倍高かった。同様に、β−メチル保護したテストステロンのプロドラッグ（リンパ輸送は高かった（図４）が、全身放出は不完全だった（図１５））へのトリメチルロック自壊基の付加は、化合物２５及び化合物２７について全身曝露で顕著な増加を生じた（ＴＵよりもおよそ６０〜１００倍高い）。
【０３９８】
【表１６】
0006749890.tif 000114
【０３９９】
トリメチルロック自壊基は唯一の有効な自壊基ではなく、他の例が同様に有効であることも明らかである。たとえば、図１６及び表１７において、化合物２１（アセタール自壊基を有する）は化合物１１よりも高い全身性のテストステロンのレベルを生じた。この効果は、β−メチル保護したＣ５プロドラッグにアセタール自壊基を付加する場合（化合物１８対化合物２３）、一層さらに顕著であり、ここで、自壊類似体はＴＵに比べて９０倍のテストステロンの全身曝露での増大を生じる。
【０４００】
【表１７】
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【０４０１】
自壊基の潜在的な利益のさらなる例示では、図１７及び表１８におけるデータは、反転エステル自壊（ＦＳＩ）の有用性の証拠を提供している。化合物２９についてのデータは、Ｃ５β−メチルテストステロンプロドラッグへの反転エステル基の挿入が、直鎖プロドラッグ（化合物１０）及びβ−メチル保護された化合物（化合物１８）の双方と比べると、経口投与後の全身性のテストステロンのレベルで有意な上昇を生じることを示している。パラヒドロキシベンジルカルボニル（ＰＨＢ）自壊の付加（化合物２８）もＴＵに比べてテストステロン曝露で上昇を生じたが、他の自壊よりも効果的ではなかった。
【０４０２】
【表１８】
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【０４０３】
本発明の化合物はテストステロン以外の薬物、たとえば、高い初回通過効果を持つ別の薬剤であるアルファキソロン（ＡＬＰ）の全身曝露を促進することができることがさらに明らかである（図１８及び表１９）。図１８は、頸動脈にカニューレを挿入した意識のある雄性ＳＤラットへの製剤の経口強制投与後のＡＬＰの血漿濃度を示す。製剤は、生理食塩水における０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース及び０．４％（ｖ／ｖ）のツイーン８０の１ｍＬに懸濁された７．５ｍｇのＡＬＰ、又は２０ｍｇのオレイン酸、１２．５ｍｇのツイーン８０及び１ｍＬのＰＢＳに分散された３ｍｇの化合物２を含有した。データは化合物２の群（ｎ＝４）については平均値±ＳＥＭとして示し、対照化合物ＡＬＰ群はｎ＝１だった。懸濁製剤におけるＡＬＰの経口投与後、血漿濃度は極めて低く（定量の限界（ＬＯＤ、１０ｎｇ／ｍＬ）未満）、ＡＬＰの強力な初回通過代謝による可能性が最も高い。データは、それらがアッセイの定量限界未満であったことを実感する定性的指標として図１８に示す。対照的に、化合物２は、ＡＬＰ投与後のＡＬＰの非常に低い曝露のために相対的な生体利用効率の定量的比較が可能ではないけれども、対照化合物ＡＬＰに比べてＡＬＰの全身曝露（経口による生体利用効率）での明らかに顕著な増加を生じた。
【０４０４】
【表１９】
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【０４０５】
実施例１０．ラットの消化液又はブタの膵臓リパーゼによる化合物のインビトロ加水分解
ＭＰＡ関連化合物のインビトロ加水分解をラットの消化液と共にインキュベートすることを介して実施した。ラットの消化液は十二指腸への管の入り口の直前の総胆管−膵管（すなわち、膵臓分泌の入り口ポイントの下）へのカニューレの挿入を介して麻酔したラットから採取した。これによって胆汁と膵液の同時採取が可能になった。消化液は２時間連続して採取し、その時間の間、ブランク脂質製剤（ラットのリンパ輸送試験で記載されたように調製したが、薬物は添加しなかった）を２．８ｍＬ／時間の速度で十二指腸に注入し、薬剤投与後の状態を模倣した。胆汁と膵液は３７℃で維持し、採取の０．５時間以内にインビトロでのプロドラッグの加水分解実験に使用した。加水分解実験は、０．３７５ｍＬのラット消化液を０．６２５ｍＬの薬剤負荷した脂質製剤（ラットのリンパ輸送試験で記載されたようなもの）と共にインキュベート（３７℃で）することによって実施した。消化液の製剤に対する容積比は胆汁及び膵液の流量（約１．５ｍＬ／時間）とインビボでのリンパ輸送試験の間での十二指腸内製剤の注入速度（２．８ｍＬ／時間）を模倣した。１０μＬのアリコート（０、２、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分で取り出した試料）を９９０μＬのアセトニトリル：水（４：１、ｖ／ｖ）に加えて脂質分解を止め、１分間ボルテックスし、４５００ｇで５分間遠心分離して解析前のタンパク質を沈殿させた。残留化合物濃度について上清をＨＰＬＣ−ＭＳによって解析し、化合物加水分解の可能性のある生成物を解析した。
【０４０６】
実験のさらに高い処理能力を提供するために、特に述べられない限り、ブタ膵臓リパーゼとのインキュベートを介してＴＳＴ関連化合物のインビトロ加水分解を実施した。これは、膵臓酵素のさらに再現性のよい供給源を提供し、向上した実験処理能力を容易にし、採取されるラット酵素よりもさらに大きな挑戦でもある（ラットの腸管液における酵素活性は低いため）。手短には、５ｍＬの脂質分解緩衝液及び１６．９μＬの５ＭのＮａＯＨにおける１ｇのブタパンクレアチンの分散によって膵臓リパーゼ溶液を加水分解実験に先立って調製した。懸濁液を良く混合し、５℃にて３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離して上清を提供した。ＮａＯＨによってｐＨ６．５に調整した０．４７４ｇのトリス−マレイン酸（２ｍＭ），０．２０６ｇのＣａＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１．４ｍＭ）及び８．７７５ｇのＮａＣｌ（１５０ｍＭ）により１０００ｍＬ量の脂質分解緩衝液を調製した。腸管におけるプロドラッグの加水分解の可能性を評価するために、２０μＬのプロドラッグ溶液（アセトニトリルに溶解した１ｍｇ／ｍＬ）と９００μＬの模擬腸管ミセル溶液［５００ｍＬの脂質分解緩衝液にて０．７８３ｇのＮａＴＤＣ（３ｍＭ）と０．２９１ｇのホスファチジルコリン（０．７５ｍＭ）で調製した］と１００μＬの酵素溶液とを３７℃でインキュベートした。インキュベート溶液の２０μＬ試料をインキュベートの０、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、及び１８０分後に取り出し、１８０μＬのＡＣＮに加えて脂質分解を止めた。混合物をボルテックスし、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して解析前にタンパク質を沈殿させた。残留化合物濃度について上清をＨＰＬＣ−ＭＳによって解析し、化合物加水分解の可能性のある生成物を解析した。
【０４０７】
消化酵素とのインキュベートの際、プロドラッグのモノグリセリド形態が非常に急速に形成される。従って、当初の消化過程によって生成されるモノグリセリド形態の安定性によって模擬腸管の状態における安定性がさらに良好に評価される。モノグリセリド形態は、リンパ管への侵入前に腸細胞で吸収され、再エステル化されるにはインタクトなままでなければならない。新しく採取したラットの胆汁及び膵液（ＢＰＦ）との（化合物１０及び１８）、又はブタの膵臓リパーゼとの（化合物１３及び１６）インビトロでのインキュベートの間での、化合物１０（ｎ＝３）の化合物１８（ｎ＝１）との、及び化合物１３（ｎ＝３）の化合物１６（ｎ＝３）とのモノグリセリド形態の安定性特性の比較は、α炭素又はβ炭素におけるメチル基の包含がモノグリセリド中間体の安定性を有意に高めることを示している（図１９）。このことは、化合物１０と比べた場合の化合物１８のリンパ輸送における増加、及び図４における化合物１６の高い程度のリンパ輸送と一致する。
【０４０８】
図２０〜２２は、自壊リンカーを含有するプロドラッグを含むテストステロンプロドラッグの腔内安定性を改善するメチル置換の能力のさらなる証拠を提供する。ここで、自壊基は、腔内安定性を低下させることが予期されるのかもしれない。たとえば、図２０では、化合物１１又は化合物１３のモノグリセリド形態はインビトロ脂質分解アッセイにて高度に安定ではなく、これは、トリメチルロック自壊類似体（化合物２２及び化合物２３）について類似したか、又はそれより悪化した。対照的に、メチル置換されたモノグリセリド（化合物２５及び化合物２７）はインビトロでの加水分解の挑戦のもとで顕著に安定であり、テストステロン曝露の増大を生じた（図１５）。
【０４０９】
図２１では、類似の比較がアセタール自壊プロドラッグについて明らかであり、化合物２１（自壊リンカーを伴う）の腔内安定性は化合物１１のそれより低く、化合物２４は化合物１３より不十分な安定性を有した。化合物２３におけるアセタール自壊に加えたβメチル保護の組み合わせは、有意に向上した腔内安定性（図２１）及びインビボ曝露（図１６）を生じた。
【０４１０】
反転エステル自壊については、自壊の挿入に加えたβメチル置換の組み合わせ（化合物２９）は、自壊ではない直鎖対応物（化合物１０）に比べて腔内安定性の上昇を生じ（図２２）、インビボでのテストステロン曝露で有意な増大を生じた（図１７）。
【０４１１】
同様に、新しく採取した胆汁と膵液（ＢＰＦ）とのインビトロでのインキュベートの間での化合物３１（ｎ＝５）、化合物３２（ｎ＝４）、化合物３４（ｎ＝１）、化合物３６（ｎ＝２）、化合物３７（ｎ＝１）、化合物３８（ｎ＝１）及び化合物３９（ｎ＝１）のモノグリセリド形態の安定性特性の比較は、ＭＰＡ誘導体について図２３に示されている。データは、ｎ≧３のときに平均値±ＳＥＭとして、又はｎ＝２のときに平均値±範囲として提示する。
【０４１２】
リンカー（グリセリド主鎖にアルキル基を連結するエステル結合へのα−又はβ−）にてメチル置換を伴う化合物は、消化管（ＧＩ）腔内におけるモノグリセリド中間体の分解を効果的に低下させ、その直鎖対応物と比較すると向上したインビボのリンパ輸送を生じる。
【０４１３】
化合物３６、及び化合物３８の化合物３１との、化合物３７の化合物３２との、及び化合物３９の化合物３４とのモノグリセリド消化生成物の分解特性の比較は、安定性での有意な差異を明示している。ＧＩ腔内におけるプロドラッグの安定性の最適化もさらに良好なインビボのリンパ輸送の傾向を生じた。図５及び表１０は、化合物３６（９．１％）又は化合物３８（１２．１％）のリンパ輸送が化合物３１（８．２％）よりやや良好であり、化合物３７（１２．６％）が化合物３２（９．６％）より高い輸送を生じ、化合物３９（２８．４％）が化合物３４（２２．１％）よりも高かったことを示している。
【０４１４】
データはまた、直鎖リンカーを含有するプロドラッグのモノグリセリド（ＭＧ）中間体（例、化合物３１及び化合物３２）がＢＰＦにて相対的に急速に分解されることも実証している。これらＭＧ中間体の不安定性は、モノアシルグリセロールリパーゼ及び膵臓リパーゼのような加水分解酵素を介した分解の結果生じると思われる。これは結果として、吸収され、再エステル化に利用できる薬物を結合したＭＧ様中間体の利用可能性を低下させる。最終的に、これは薬物のリンパ輸送を低下させる。従って、分解からのＭＧ中間体の保護は、薬剤のリンパ輸送を向上させるかもしれない。このことは、構造的に（例、α又はβメチル置換の組み込み）、又は酵素阻害剤の同時投与によって達成することができ、たとえば、図２４及び表２０におけるデータは化合物３２のリンパ輸送が、モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤（ＪＺＬ１８４）及び膵臓リパーゼ阻害剤（オルリスタット）との同時投与によって用量の９．６％から１８．８％に増加したことを示している（ｐ＜０．０５）。
【０４１５】
【表２０】
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【０４１６】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、文脈が特に求めない限り、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び、たとえば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような変形は、述べられる整数又は整数若しくは工程の群を含むことを意図するが、他の整数又は整数の群を排除することは意図しないものとして理解されるであろう。
【０４１７】
本明細書における従前の刊行物（又はそれに由来する情報）又は既知である任意の事柄に対する参照は、従前の刊行物（又はそれに由来する情報）又は既知である任意の事柄が、本明細書が関連する着目分野における共通する一般的な知識の一部を形成するという承認又は了解、又は如何なる示唆の形態でもなく、且つそのようなものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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