(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006784942.tif 000095
（式中、
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、酸素によって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、５員もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合された（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員または６員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＮＲ５ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、またはＮＲ５ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル（ここで、アルキルは置換されても置換されなくてもよい）であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、Ｃ１〜４アルキルまたは（ＣＨ２）ｎアリールであるか；あるいは
Ｒ７およびＯＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜８アルキル、ＣＮ、５員もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合された（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは置換されても置換されなくてもよい）、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員または６員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）およびＣ１〜４アルコキシから選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい）を形成し；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である）
で示される化合物、それらの塩、立体異性体もしくは幾何異性体、または
【化２】
0006784942.tif 000096
から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ３がＯによって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合された（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５員ヘテロシクリルである）であり；Ｒ６がＨ、ハロ、ベンジルもしくはシクロペンチルで場合により置換された５員ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルキニルであり；Ｒ７が５員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい）、場合により置換されたフェニル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＮＲ５ＳＯ２フェニル（ここで、フェニルは置換されても置換されなくてもよい）であり；かつＲ８がＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がクロロまたはブロモである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
0006784942.tif 000097
0006784942.tif 000098
0006784942.tif 000099
0006784942.tif 000100
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
３−プロピル−８−（ジメチルアミノ）メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１６３１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化４】
0006784942.tif 000101
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、先の請求項１に定義された通りであり；かつ
Ｍは、遷移金属である）で示される化合物、またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。
【請求項７】
式ＩＩａ：
【化５】
0006784942.tif 000102
（式中、Ｒ３、Ｒ７およびＭは、請求項６に定義された通りである）で示される化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；かつＭがＺｎまたはＣｕである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がプロピルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がプロピルである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｃの化合物：
【化６】
0006784942.tif 000103
（式中、
Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０または（ＣＨ２）ｎＳＣ＝ＳＮＲ９ａＲ１０ｂであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６がＨ、ハロ、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員または６員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、またはＣ２〜４アルキニルであり；ただしＲ５およびＲ６のうちの１つが水素ではなく；
Ｒ８が、Ｈ、ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、Ｃ１〜４アルキルまたは（ＣＨ２）ｎアリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に５員または６員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい）を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜８アルキル、ＣＮ、５員もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合された（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは置換されても置換されなくてもよい）、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員または６員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）およびＣ１〜４アルコキシから選択されるか；または
Ｒ９ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい）を形成し；
ｎが０、１、２、または３である）、
またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。
【請求項１２】
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０または（ＣＨ２）ｎＳＣ＝ＳＮＲ９ａＲ１０ｂであり；Ｒ５がＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６がハロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がクロロである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
0006784942.tif 000104
から選択される。請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩ
【化８】
0006784942.tif 000105
の化合物
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６が、先の請求項１１に定義される通りであり、
Ｍが遷移金属である）、
またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。
【請求項１７】
式Ｉｄ
【化９】
0006784942.tif 000106
の化合物であって、
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、酸素によって場合により中断されたＣ１〜４アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＳＣ＝ＳＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ３は、酸素によって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、５員もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合された（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは５員または６員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）またはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ５ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）またはＮＲ５ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル（ここで、アルキルは置換されても置換されなくてもよい）であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、Ｃ１〜４アルキルまたは（ＣＨ２）ｎアリールであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜８アルキル、ＣＮ、５もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合された（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは置換されても置換されなくてもよい）、（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５員または６員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい）、ＳＯ２アリール（ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい）およびＣ１〜４アルコキシから選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい）を形成し；
ｍが１、２、または３であり；
ｎが０、１、２、または３である）、
またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。
【請求項１８】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり；Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたはベンジルであり；Ｒ６がハロであり；Ｒ７が５員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい）であり；Ｒ８がＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がクロロである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がプロピルである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１０】
0006784942.tif 000107
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物
【化１１】
0006784942.tif 000108
の化合物
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７が先の請求項１８に定義されている通りであり、
Ｍが遷移金属である）、
またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化１２】
0006784942.tif 000109
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１、１１、または１７に定義された通りである）で示される化合物を、式ＩＶ：
【化１３】
0006784942.tif 000110
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１、１１、または１７に定義された通りである）で示される化合物と反応させて、式Ｖ：
【化１４】
0006784942.tif 000111
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１、１１、または１７に定義された通りである）で示される化合物を調製すること；および
前記式Ｖで示される化合物の環化、
を含む、請求項１、１１、および１７のうちいずれか１項に記載の化合物の調製のための工程。
【請求項２５】
請求項６、７、１６、または２３に記載の式ＩＩの化合物の調製のための工程であって、Ｍが、請求項６、７、１６、および２３のうちのいずれか１項に定義される、Ｍの供給源と、請求項に記載の式Ｉ、請求項１１に記載の式Ｉｃ、または請求項１７に記載の式Ｉｄの化合物を反応させることを含む、工程。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体を含む、医薬製剤。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体を医薬的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２８】
神経障害の処置のための薬剤の製造における請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
神経障害の処置における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は一般に、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物、それらの調製のための工程、および神経障害を処置するための医薬剤としての、または組成物中でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
神経変性障害を含む神経障害は、タンパク質とレドックス活性金属イオン、例えば亜鉛、銅または鉄との病理学的関連反応を起こし得る。これらの反応は、活性酸素（ＲＯＳ）を発生させ、ＲＯＳはタンパク質、脂質二重層、およびＤＮＡを酸化することによって細胞内成分を損傷する能力を有する。これは、タンパク質コンフォメーション、酵素活性の改変を生じ、タンパク質凝集を起こす可能性がある。
【０００３】
ＲＯＳとしては、スーパーオキシド陰イオン、ヒドロキシルラジカルおよび他の分子種、例えば過酸化水素などのフリーラジカルが挙げられる（Ｂｕｓｈ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ（２００１））。ヒドロキシルラジカルは、最も反応性があり有害な生成されるＲＯＳである。それらは主に、遷移金属（通常、鉄（ＩＩ）または銅（Ｉ））と過酸化水素とのフェントン反応によって形成される。
【０００４】
細胞は、銅−亜鉛スーパーオキシドジスムターゼなどの防御酵素を含む、ＲＯＳ損傷を防御する抗酸化システムを有するが、これらの酵素は金属を含有する。それゆえ細胞は、遊離のおよび結合したプロオキシダントと抗酸化金属イオンとの間で注意深いバランスを保たなければならず、それが細胞恒常性にとって肝要である。一般に、加齢した脳は、抗酸化的防御と細胞内ＲＯＳ濃度との間に緩やかで進行性の不均衡を有すると考えられている。
【０００５】
調節されなければ、酸化ストレス、タンパク質凝集および細胞内または細胞外金属不均衡の存在を特徴とするものを含む、増加しつつある疾患との確定的関連性を有する、イオン性生体金属を管理および調整するように設計された化合物を同定する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
概要
本発明者らは、神経障害を処置するのに有用である、１位および５位に窒素および９位にＯＲ８基を有する２つの縮合６員環を有する化合物をここに見出した。これらの化合物は、以下の特性の１つまたは複数を有し得る：ＢＢＢを通過すること、有害な副作用の低減を示すこと、および／または水性環境において安定していること。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の態様において、式Ｉ：
【化１】
0006784942.tif 000002
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、酸素によって場合により中断されたＣ１〜４アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＳＣ＝ＳＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ３は、Ｈ、酸素によって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍで場合により置換されたアリール、５もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合され（ＣＨ２）ｎで場合により置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、（ＣＨ２）ｎで場合により置換された５もしくは６員ヘテロシクリルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、（ＣＨ２）ｎ５員の場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＮＲ５ＳＯ２で場合により置換されたアリールまたはＮＲ５ＳＯ２で場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＳＯ２で場合により置換されたアリール、Ｃ１〜４アルキルまたは（ＣＨ２）ｎアリールである；あるいは
Ｒ７が、５員環からの、それが結合する炭素原子と一緒になり、そしてＲ８が、それが結合する炭素原子と一緒になり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜８アルキル、ＣＮ、５もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合され（ＣＨ２）ｎで場合により置換されたアリール、（ＣＨ２）ｎで場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎで場合により置換された５もしくは６員の場合により置換されたヘテロシクリル、ＳＯ２で場合により置換されたアリールおよびＣ１〜４アルコキシから選択される；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に５もしくは６員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、０、１、２または３であるが、但し
（ｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つが、Ｈ以外であること；
（ｉｉ）Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が、Ｈである場合、Ｒ７またはＲ６が、Ｈ以外であること；
（ｉｉｉ）Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が、Ｈであり、Ｒ７が、Ｉである場合、Ｒ６が、Ｈ以外であること、
を条件とする）で示される化合物、それらの塩、異性体もしくはプロドラッグまたは
【化２】
0006784942.tif 000003
0006784942.tif 000004
から選択される化合物が提供される。
【０００８】
第二の態様において、式ＩＩ：
【化３】
0006784942.tif 000005
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、先の式Ｉに定義された通りであり；
Ｍは、遷移金属である）で示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグが提供される。
【０００９】
第三の態様において、式ＩＩＩ：
【化４】
0006784942.tif 000006
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物を、式ＩＶ：
【化５】
0006784942.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ３は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物と反応させて、式Ｖ：
【化６】
0006784942.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物を調製すること；および
式Ｖで示される化合物の環化、
を含む、式Ｉで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグの調製のための工程が提供される。
【００１０】
第四の態様において、先に定義された式Ｉで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグを、先の式ＩＩに定義された通りであるＭの供給源と反応させることを含む、先に定義された式ＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグの調製のための工程が提供される。
【００１１】
第五の態様において、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグを含む医薬剤が提供される。
【００１２】
医薬剤としての、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグの使用もまた、提供される。
【００１３】
医薬剤として使用するための、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグが、さらに提供される。
【００１４】
医薬剤は、神経治療剤または神経保護剤であり得る。
【００１５】
第六の態様において、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグを含む神経治療剤または神経保護剤が提供される。
【００１６】
神経治療剤または神経保護剤としての、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグの使用もまた、提供される。
【００１７】
神経治療剤または神経保護剤として使用するための、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグがさらに提供される。
【００１８】
式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグは、医薬的に許容し得る担体と共に、医薬組成物の形態で投与され得る。
【００１９】
第七の態様において、式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグと、医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
一実施形態において、医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤、例えば化学療法化合物、免疫療法化合物、サイトカイン、遺伝子分子および／または麻酔薬の治療有効量を追加で含む。
【００２１】
第八の態様において、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグあるいは先に定義された医薬剤または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経障害の処置のための方法が提供される。
【００２２】
神経障害の処置のための薬剤の製造における、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグあるいは先に定義された医薬剤または医薬組成物の使用もまた提供される。
【００２３】
神経障害の処置のための、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグあるいは先に定義された医薬組成物の使用が、さらに提供される。
【００２４】
神経障害の処置における使用のための、先に定義された式ＩもしくはＩＩで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグあるいは先に定義された医薬剤または医薬組成物が、さらに提供される。
【００２５】
好ましい対象はヒトであるが、本発明は、獣医学業界および畜産業界における適用を有し、このため非ヒト動物にも及ぶ。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な記載
化合物
本発明は、先に定義された式Ｉで示される化合物に関する。
【００２７】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、式Ｉａ：
【化７】
0006784942.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ８は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物である。
【００２８】
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ３は、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクリルが場合により縮合され（ＣＨ２）ｎで場合により置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５員ヘテロシクリルである）であり；Ｒ６は、Ｈ、ハロ、例えばＣｌもしくはＢｒ、ベンジルもしくはシクロペンチルで場合により置換された５員ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルキニルであり；Ｒ７は、Ｈ、ハロ、例えばＩ、５もしくは６員の場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＮＲ５ＳＯ２で場合により置換されたフェニルであり；Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００２９】
式Ｉａで示される化合物の代表的例としては、実施例１〜４、７〜９および１５〜１７のスキーム１〜４、７〜９および１５〜１７に示された化合物１２３５、１６０７、１６２１、１６２２、１６２３、１６２４、１６４３、１５９９、１６１１、１６５０、１６７４、１６７５、１６８５、１６８６、１５９６、１５９７、１６００、１６０１、１６０２、１６０３、１６０５、１６２９、１６３０、１６３３、１６３９、１６４１、１６４８、１６５１、１６５２、１６５３、１６５４、１６５５、１６５６、１６５９、１６６０、１６６８、１６７１、１６８０、１６８１、１６８３、１６２７、１６３１、１６３２、１６４０、１６４２、１６４５、１６４７、１６７９、１６９１、１６９３、１７０６、１６０６、１６１５、１６１６、１６１７、１６２６、１６１３、１６１９、１６２０、１６２５、１６２８、１６４４、１６５８、１６６４、１６６９、１６８２、１７０４、１７１０、１７１２、１７２２、１６５７、１６６０、１６６１、１７１７、１７０８および１７１６が挙げられる。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、式Ｉｂ：
【化８】
0006784942.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ８は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物である。
【００３１】
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）Ｎ−ＮＨ＝ＣＲ９Ｒ１０であり；Ｒ８は、Ｈまたはベンジルである。
【００３２】
式Ｉｂで示される化合物の代表的例としては、実施例５および１３のスキーム５および１３に示された１３９４、１４２２、１４２３、１４２５、１４２６、１４２７、１４２８、１４２９、１４３１、１４３２、１４３３、１４３６、１４３７、１４４０、１４４１、１４４５、１４４６、１４４７、１４５０、１４５２、１４５３、１４５４、１４６１、１４６２、１５３２、１５３３、１６４９、１７２３、１７２４および１７３２が挙げられる。
【００３３】
さらなる実施形態において、式Ｉで示される化合物は、式Ｉｃ：
【化９】
0006784942.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物である。
【００３４】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、または（ＣＨ２）ｎＳＣ＝ＳＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、例えばメチルであり；Ｒ６は、ハロ、例えばＣｌである。
【００３５】
式Ｉｃで示される化合物の代表的例としては、実施例６、１０および１２のスキーム６、１０および１２に示された化合物１４００、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１４０６、１４０７、１４０８、１４０９、１４１０、１４１１、１４１２、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４３５、１４３８、１４３９、１４４２、１４４３、１４４４、１４４８、１４４９、１４５１、１４５５、１４５６、１４５７、１４５８、１４５９、１４６３、１４６４、１４６６、１４６７、１４６８、１４６９、１４７０、１４７１、１４７６、１４７８、１４７９、１４８５、１４９０、１４９１、１５００、１５０３、１５０４、１５０６、１５０８、１５１５、１５１６、１５１７、１５１８、１５１９、１５２１、１５２２、１５２３、１５２５、１５２７、１５３１、１６０４、１６０８、１６０９、１６１０、１６１２、１６１４、１６１８、１６３４、１６３５、１６３６、１６３７、１６３８、１６７０、１６９９、１７０７、１５９１、１６４６、１７０１、１７０５、１７１３、１７１４、１７２０および１７２１が挙げられる。
【００３６】
さらなる実施形態において、式Ｉで示される化合物は、式Ｉｄ：
【化１０】
0006784942.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６〜Ｒ８は、先の式Ｉに定義された通りである）で示される化合物である。
【００３７】
式Ｉｄの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチルであり；Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり；Ｒ６は、ハロ、例えばＣｌであり；Ｒ７は、ハロ、例えばＩまたは５もしくは６員の場合により置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、例えばプロピルである。
【００３８】
式Ｉｄで示される化合物の代表的例としては、実施例１４のスキーム１４に示された化合物１６６２、１６６３、１６６５、１６６６、１６６７、１６７２、１６７３、１６８７、１６８８、１６８９、１６９０、１６９４および１６９８が挙げられる。
【００３９】
一実施形態において、式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩａ：
【化１１】
0006784942.tif 000013
（式中、
Ｒ３、Ｒ７およびＭは、先の式ＩＩに定義された通りである）で示される化合物である。
【００４０】
式ＩＩａの一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、例えばプロピルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、例えばプロピルであり、Ｍは、ＺｎまたはＣｕである。
【００４１】
式ＩＩａで示される化合物の代表的例としては、実施例１８のスキーム１８に示された化合物１６７８、１６９２、１７００、１７１５、１７１８、１７１９、１７４４、１７４５および１７４８が挙げられる。
【００４２】
定義
本明細書において他に断りがなければ、以下の用語は、以下の通りの一般的意味を有すると理解されよう。
【００４３】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子１〜６個を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。文脈が他の事柄を必要としない限り、用語「Ｃ１〜６アルキル」はまた、基が２つの位置を介して結合するように、即ち二価であるように、１個少ない水素原子を含有するアルキル基を包含する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む「Ｃ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜３アルキル」が好ましく、メチルが特に好ましい。
【００４４】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、適用可能ならばＥまたはＺ立体化学のいずれかの少なくとも１つの二重結合と、２〜６個の炭素原子と、を有する場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、ビニル、１−プロぺニル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロぺニルが挙げられる。文脈が他の事柄を必要としない限り、用語「Ｃ２〜６アルケニル」はまた、基が２つの位置を介して結合するように、即ち二価であるように、１個少ない水素原子を含有するアルケニル基を包含する。エテニル、プロペニルおよびブテニルを含む「Ｃ２〜４アルケニル」および「Ｃ２〜３アルケニル」が好ましく、エテニルが特に好ましい。
【００４５】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合と２〜６個の炭素原子とを有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルおよび５−ヘキシニルなどが挙げられる。文脈が他の事柄を必要としない限り、用語「Ｃ２〜６アルキニル」はまた、基が２つの位置を介して結合するように、即ち二価であるように、１個少ない水素原子を含有するアルキニル基を包含する。Ｃ２〜４アルキニルが、好ましい。
【００４６】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状基を指す。シクロアルキル基がシクロヘキシルなどの飽和またはシクロヘキセニルなどの不飽和であり得ることは、理解されよう。Ｃ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが、好ましい。
【００４７】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００４８】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有するＯの連結を介して共有結合された、先に定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペントキシを指す。メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含む「Ｃ１〜４アルコキシ」および「Ｃ１〜３アルコキシ」が好ましく、メトキシが特に好ましい。
【００４９】
用語「アリール」は、炭素環（非複素環式）芳香族環、または単環系、二環系もしくは三環系を指す。芳香族環または環系は一般に、６〜１０個の炭素原子で構成されている。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。フェニルなどの６員アリールが、好ましい。用語「アルキルアリール」は、ベンジルなどのＣ１〜６アルキルアリールを指す。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られ、３〜１０個の環原子を有し（他に断りがなければ）、そのうち１、２、３または４個が環ヘテロ原子であり、その各ヘテロ原子が独立してＯ、ＳおよびＮから選択される部分を指す。
【００５１】
この文脈において、接頭辞３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員および１０員は、炭素原子かヘテロ原子かにかかわらず、環原子の数、または環原子の範囲を表す。例えば本明細書で用いられる用語「３〜１０員ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の例としては、５〜６員単環式ヘテロシクリルおよび９〜１０員縮合二環式ヘテロシクリルが挙げられる。
【００５２】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、１個の窒素原子を含有するもの、例えばアジリジン（３員環）、アゼチジン（４員環）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）、２Ｈ−ピロールもしくは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）またはピロリジノン（５員環）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン（６員環）、およびアゼピン（７員環）；２個の窒素原子を含有するもの、例えばイミダゾリン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（５員環）、ピペラジン（６員環）；１個の酸素原子を含有するもの、例えばオキシラン（３員環）、オキセタン（４員環）、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒロドフラン）（５員環）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピラン、ピラン（６員環）、オキセピン（７員環）；２個の酸素原子を含有するもの、例えばジオキソラン（５員環）、ジオキサン（６員環）、およびジオキセパン（７員環）；３個の酸素原子を含有するもの、例えばトリオキサン（６員環）；１個の硫黄原子を含有するもの、例えばチイラン（３員環）、チエタン（４員環）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（５員環）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（６員環）、チエパン（７員環）；１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有するもの、例えばテトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール（５員環）、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン（６員環）；１個の窒素および１この硫黄原子を含有するもの、例えばチアゾリン、チアゾリジン（５員環）、チオモルホリン（６員環）；２個の窒素および１個の炭素原子を含有するもの、例えばオキサジアジン（６員環）；１個の酸素および１個の硫黄を含有するもの、例えばオキサチオール（５員環）およびオキサチアン（チオキサン）（６員環）；ならびに１個の窒素、１個の酸素および１個の硫黄原子を含有するもの、例えばオキサチアジン（６員環）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
ヘテロシクリルはまた、芳香族ヘテロシクリルおよび非芳香族ヘテロシクリルを包含する。そのような基は、置換されているか非置換であり得る。
【００５４】
用語「芳香族ヘテロシクリル」は、用語「ヘテロ芳香族」または用語「ヘテロアリール」もしくは「ヘタリール」と互換的に用いられ得る。芳香族ヘテロシクリル基内のヘテロ原子は、独立してＮ、ＳおよびＯから選択され得る。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有する複素環基を表すために本明細書で用いられ、１個または複数の芳香族環を含有する芳香族単環系および多環（二環）系を包含する。芳香族ヘテロシクリルという用語はまた、擬似芳香族ヘテロシクリルを包含する。用語「擬似芳香族」は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化されており芳香族環と類似の様式で挙動する環系を指す。それゆえ用語「芳香族ヘテロシクリル」は、縮合環の全てが芳香族である多環式環系と、１つまたは複数の環が非芳香族であるが、但し少なくとも１つの環が芳香族である環系と、を含む。共に縮合される芳香族環と非芳香族環の両方を含有する多環系において、基は、芳香族環または非芳香族環によって別の部分に結合され得る。
【００５６】
ヘテロアリール基の例は、５〜１０環員を含有する単環および二環基である。ヘテロアリール基は、例えば５もしくは６員単環、または縮合された５員環と６員環、もしくは２つの縮合６員環、もしくは２つの縮合５員環から形成された二環構造であり得る。各環は、窒素、硫黄および酸素から典型的には選択される約４個までのヘテロ原子を含有し得る。ヘテロアリール環は４個までのヘテロ原子を含有し、より典型的には３個までのヘテロ原子、より通常は２個まで、例えば１個のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合と同様に塩基性であるか、インドールもしくはピロール窒素の場合と同様に本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満であろう。
【００５７】
芳香族ヘテロシクリル基は、５または６員単環式芳香族環系であり得る。
【００５８】
５員単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４−オキサジアゾリルおよびフラザニル、即ち１，２，５−オキサジアゾリルなど）、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３、１，２，４および１，３，４−トリアゾリルなど）、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４−チアジアゾリルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
６員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、オキサジニル、ジオキサニル、チアジニル、チアジアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。窒素を含有する６員芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピリジル（窒素１個）、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル（窒素２個）が挙げられる。
【００６０】
芳香族ヘテロシクリル基はまた、縮合環系（プリン、プテリジニル、ナプチリジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリルなど）または連結環系（オリゴチオフェン、ポリピロールなど）などの二環式または多環式ヘテロ芳香族環系であり得る。縮合環系としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香族環に縮合された芳香族５または６員ヘテロシクリル、例えばフェニル環に縮合された窒素含有の５員芳香族ヘテロシクリル、フェニル環に縮合された窒素１個または２個含有の５員芳香族ヘテロシクリルを挙げることもできる。
【００６１】
二環式ヘテロアリール基は、例えばａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたベンゼン環；ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピリジン環；ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピリミジン環；ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピロール環；ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたピラゾール環；ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたイミダゾール環；ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたオキサゾール環；ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたイソオキサゾール環；ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたチアゾール環；ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたイソチアゾール環；ｋ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたチオフェン環；ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたフラン環；ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたシクロヘキシル環；およびｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されたシクロペンチル環から選択される基であり得る。
【００６２】
５員環に縮合された別の５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特別な例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキサゾールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。５員環に縮合された６員環のさらなる例は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基などのピロロピリジン基である。
【００６４】
２個の縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリールの特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
芳香族環および非芳香族環を含有するヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリン（ｉｎｄｏｉｉｎｅ）、イソインドリンおよびインダン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
それゆえ、炭素環式芳香族環に縮合された芳香族ヘテロシクリルの例としては、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、カルボリニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された飽和および不飽和環を包含する。
【００６８】
非芳香族ヘテロシクリルは、３〜７員単環であり得る。
【００６９】
５員非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、イミダゾリニル、３−ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、２−イミダゾリニルなどが挙げられる。
【００７０】
６員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、チアニル、チアニルオキシド、チアニルジオキシド、ピペラジニル、ジオザニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオザラニル、１，３，５−トリチアニル、１，４−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、トリアジニル、１，４−チアジニルなどが挙げられる。
【００７１】
７員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルなどが挙げられる。
【００７２】
非芳香族ヘテロシクリル環は、連結環系（例えば、ウリジニルなど）または縮合環系などの二環式ヘテロシクリル環でもあり得る。縮合環系としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香族環に縮合された非芳香族５員、６員または７員ヘテロシクリルが挙げられる。炭素環式芳香族環に縮合された非芳香族５員、６員または７員ヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニルなどが挙げられる。
【００７３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００７４】
用語「場合により置換された」は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル（ｈａｌｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アキニルオキシ、ハロアリールキシ、ニトロ、ニトロＣ１〜６アルキル、ニトロＣ２〜６アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノアシル、Ｃ１〜６アルキルアシル、Ｃ２〜６アルケニルアシル、Ｃ２〜６アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、Ｃ２〜６アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される１個または複数の基でさらに置換され得る、またはさらに置換され得ない基を指す。好ましくは、場合による置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ、ハロ、例えばＣｌまたはＦ、Ｃ１〜４アルコキシ、例えばメトキシまたはＯＣＦ３である。
【００７５】
窒素を含有する芳香族ヘテロシクリルの適切な誘導体が、そのＮ−オキシドを包含することは、理解されよう。
【００７６】
式ＩまたはＩＩで示される化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容し得るが、医薬的に許容し得ない塩は医薬的に許容し得る塩の調製における中間体として有用であるため、医薬的に許容し得ない塩もまた、本発明の範囲に含まれることは認識されよう。医薬的に許容し得る塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの医薬的に許容し得るカチオンの塩；塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの医薬的に許容し得る無機酸の酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容し得る有機酸の塩が挙げられる。アミノ基の塩はまた、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を含む、第四級アンモニウム塩を含み得る。
【００７７】
塩は、従来の手法、例えば化合物の遊離塩基形態を適当な酸の１種または複数の均等物と反応させることなどによって、形成され得る。
【００７８】
医薬的に許容し得る塩の対象がその溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多型を包含することは、理解されなければならない。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有し、水、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの医薬的に許容し得る溶媒との結晶化の工程で形成され得、溶媒和物は、非共有結合によって、または結晶格子中の穴を占めることによって、結晶格子の一部を形成する。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載された工程中に都合良く調製されるか形成され得る。一般に溶媒和形態は、本明細書に提供された化合物および方法の目的では、非溶媒和形態と均等と見なされる。
【００７９】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、そして水、エタノールなどの医薬的に許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されていると見なされる。
【００８０】
式ＩまたはＩＩで示される化合物がキラル中心を有しること、そしてそれゆえラセミ体またはＲ−もしくはＳ−鏡像異性体などの異性体として存在し得ることは、理解されよう。それゆえ化合物は、精製された鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、またはそれらの任意の比の混合物として用いられ得る。異性体は、クロマトグラフィー法によって、または分割剤を用いることによって、従来通り分離され得る。あるいは個々の異性体を、キラル中間体を用いた不斉合成によって調製してもよい。化合物が、炭素−炭素二重結合を有する場合、それは、ＺまたはＥ形態で起こり得、化合物の全ての異性体形態が、本発明に含まれる。
【００８１】
本発明は、式ＩまたはＩＩで示される化合物のプロドラッグも包含する。
【００８２】
プロドラッグは、活性化合物を放出するために体内での転換を必要とし、活性化合物よりも改善された送達特性を有する、活性化合物の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの転換は、例えば幾つかの代謝過程、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性の官能基の還元もしくは酸化の結果であり得る。一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物上のＯＲ８基を遮断して、Ｒ８がＨである場合のプロドラッグ、特にエステルプロドラッグを形成させることができる。ヒドロキシ基は化合物の主要な代謝部位に相当し、グルコースグルクロン酸または硫酸塩とのコンジュゲーションは即座に排出される親水性種を与える。
【００８３】
本発明の範囲に含まれるのは、検出可能な標識、アフィニティタグおよび光反応性基のうちの少なくとも１つが連結される式ＩまたはＩＩで示される化合物である。
【００８４】
処置方法
式（Ｉ）で示される化合物は、神経障害の処置に用いられ得る。
【００８５】
一般に用語「処置」は、対象、組織または細胞に影響を及ぼして所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味し、（ａ）神経障害を阻害すること、即ちその発生もしくは更なる発生を停止すること；（ｂ）神経障害の影響を緩和もしくは改良すること、即ち、神経障害の影響の回復を誘発すること；（ｃ）発生率もしくは神経障害を低減すること、または（ｄ）神経障害もしくはそのリスクの素因を有するが、まだ防御的な薬理学的および／もしくは生理学的影響を有すると診断されておらず、神経障害が発生していない、または起こっていない対象、組織もしくは細胞において、その対象、組織もしくは細胞で神経障害が発生しないように障害が起こるのを予防すること、を含む。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「対象」は、式ＩまたはＩＩで示される化合物での処置を必要とする疾患または状態を有する任意の動物、特にヒトなどの哺乳動物を指す。
【００８７】
用語「投与すること」は、処置または予防される疾患または状態に見舞われた、またはそのリスクがある対象に、本発明の化合物または医薬組成物を提供することを指す。
【００８８】
用語「神経障害」は、本明細書では最も広義に用いられ、神経系の様々な細胞型が神経変性性の障害または傷害または暴露の結果、変性および／または損傷されてしまった障害を指す。特に、式ＩまたはＩＩで示される化合物は、神経系の細胞への損傷が外科的介入、感染、毒性剤への暴露、腫瘍、栄養不足または代謝障害によって起こった、生じた障害の処置に用いることができる。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「神経変性障害」は、神経細胞の完全性が脅かされた異常を指す。神経細胞の完全性は、神経細胞が生存性の低下を示した場合、または神経細胞がもはや信号を伝達し得なくなった場合に、脅かされ得る。
【００９０】
加えて、式ＩまたはＩＩで示される化合物を用いて他の処置の効果を強化し、例えば脳由来神経成長因子（ｂｒａｉｎ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｇａｃｔｏｒ）の神経保護効果を強化することもできる。
【００９１】
用語「金属不均衡を特徴とする疾患」は、対象が、過度に高い、または過度に低い金属総量を有する疾患を指す。この用語はまた、正常な金属総量を有するが、金属が正しく分布されない、または異常に分布される対象を指す。
【００９２】
用語「酸化ストレスの存在を特徴とする疾患」は、対象の生体構成要素が活性酸素によって損傷される疾患を指す。そのような構成要素が、フェントン反応および類似の反応で生じたヒドロキシルラジカル、過酸化水素およびスーパーオキシドなどの活性酸素によって損傷されることが、特に企図される。特に、鉄、銅、亜鉛、クロム、バナジウムおよびコバルトなどの金属はレドックス環化ができ、そこで単一電子が金属によって受容または供与され、酸化反応を促進し得ることが理解されよう。実際の損傷は、酸化種がアミノ酸（例えば、フェニルアラニンからのメタチロシンおよびオルトチロシンの形成）、炭水化物および脂質（過酸化を誘導する）の修飾を誘発する場合に起こる。場合により、そのような修飾は、生体構成要素の基質の毒性的機能獲得または害毒を誘発し得る。
【００９３】
「薬剤」の対象は、２種以上の活性剤の組み合わせを包含する。「組み合わせ」は、薬剤が別々に用意されて別々に与えられるか分配される、または分配の前に互いに混和される、二部の組成物などの複数部も包含する。例えば複数部の医薬品包装は、別々に保持される２種以上の薬剤を有し得る。したがって本発明のこの態様は、併用療法を含む。併用療法は、ある薬剤と別の活性剤、例えば化学療法化合物、免疫療法化合物、サイトカイン、遺伝子分子および／または麻酔薬との共投与を含む。
【００９４】
投薬量  
本明細書で用いられる用語：薬剤の「有効量」および「治療有効量」は、所望の治療的または生理学的または影響または転帰を提供する薬剤の十分量を意味する。そのような影響または転帰としては、脳のグリオーマに関連する細胞の増殖または生存性を阻害することが挙げられる。望ましくない影響、例えば副作用は、時には所望の治療的影響と共に発現され、したがって医師が、適当な「有効量」を決定する上で、潜在的利益と潜在的リスクの均衡を保つ。厳密な量は、対象の種、年齢および全身健康状態、投与様式などに応じて、対象間で変動するであろう。したがって、厳密な「有効量」を特定することは、可能ではなかろう。しかし、任意の各例における適当な「有効量」は、日常的実験のみを利用して、当業者によって決定され得る。
【００９５】
有効量は、グリオーマに関連する細胞の増殖または生存性を阻害するのに必要とされる量と思われる。有効量は、約１ｎｇ〜約１ｇ／対象の投与を含む。投与は、単一用量または一連の分割用量であり得る。量は、約５ｎｇ〜約８００ｍｇ／対象の投与を含む。実際の量としては、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００ｎｇまたは２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｎｇまたは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１  １、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００ｍｇまたは２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ／対象が挙げられる。
【００９６】
医薬組成物
本発明の組成物は、式ＩまたはＩＩで示される化合物の少なくとも１種を、１種または複数の医薬的に許容し得る担体および場合により他の治療薬と共に含む。各担体は、配合剤の他の成分と適合性があり、対象に対して傷害性がないという意味で、医薬的に「許容し得」なければならない。担体は、賦形剤および他の添加剤、例えば希釈剤、洗剤、着色剤、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、防腐剤などを含み得る。組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所（口腔および舌下など）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適するものを包含する。組成物は、簡便には単位投与剤形として存在し得、薬学業界で周知の方法によって調製され得る。そのような方法は、有効成分を、１種または複数の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、配合剤は、有効成分を液体担体、希釈剤、アジュバントおよび／もしくは賦形剤、または微粉砕化固体担体、あるいはその両方と均質にかつ緊密に会合させること、ならびに必要に応じてその後、生成物を成形すること、によって調製される。
【００９７】
式ＩまたはＩＩで示される化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位配合剤中で経口、局所、または非経口投与され得る。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下注射、肺もしくは鼻腔への投与のためのエアロゾル、静脈内、髄腔内、頭蓋内、注射、眼内への投与または輸液技術を包含する。
【００９８】
本発明はまた、本発明の処置の新規方法において用いるための適切な局所、経口、および非経口医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、錠剤、水性もしくは油性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末、顆粒、エマルジョン、カプセル、シロップまたはエリキシルとして経口投与され得る。経口使用される組成物は、医薬的に簡便で口あたりの良い調製剤を製造するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有し得る。適切な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベトナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。適切な香味剤としては、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香料が挙げられる。適切な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。適切な遅延剤としては、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混和された活性成分を含有する。
【００９９】
これらの賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であり得る。これらの錠剤は、素錠であるか、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるための公知の技術によってコーティングされてもよく、それによって長期に渡って持続作用が提供される。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を使用できる。コーティングは、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６０，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された技術を利用して行われ、制御放出用の浸透圧性治療錠を形成させることもできる。
【０１００】
本発明の方法に有用な上記化合物および医薬活性剤は、インビボ適用では、注射によって、あるいは時間とは無関係に、または時間と共に徐々に灌流することによって、非経口投与できる。投与は、眼内、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内もしくは経皮、または例えば浸透圧ポンプによる、輸液であり得る。インビトロ試験の場合、薬剤は、適切な生物学的に許容し得る緩衝液中に添加または溶解され、細胞または組織に添加され得る。
【０１０１】
非経口投与用の組成物は、滅菌水溶液または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、生理食塩水および緩衝化媒体を含む、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられ、乳酸加リンゲル液静脈内ビヒクルとしては、液体補液および栄養補液、電解質補液（リンゲルデキストロースに基づくものなど）などが挙げられる。防腐剤および他の添加剤、例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、弱毒化剤（ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、増殖因子および不活性ガスなども存在し得る。
【０１０２】
本発明は、疾患を改良するのに有用な様々な医薬組成物を含む。本発明の一実施形態による医薬組成物は、担体、賦形剤および添加剤または助剤を使用して、上記化合物、その類似体、誘導体もしくは塩、または上記化合物と１種もしくは複数の医薬活性剤との組み合せを、対象への投与に適した形態にすることによって調製される。頻繁に用いられる担体または助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコールならびに溶媒、例えば、滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールが挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、液体補液および栄養補液が挙げられる。防腐剤としては、抗微生物剤、抗酸化剤、弱毒化剤および不活性ガスが挙げられる。他の医薬的に許容し得る担体としては、塩、防腐剤、緩衝液などを含む、水溶液、非毒性賦形剤が挙げられ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）およびＴｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ４３ｒｄ  ｅｄ． （Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，  ２００２；  ｈｔｔｐ：／／ｂｎｆ．ｒｈｎ．ｎｅｔ）に記載された通りであり、それらの文献の内容は参照により本明細書に組み入れられる。医薬組成物の様々な成分のｐＨおよび厳密な濃度は、当該技術分野での日常的技能に従って調整される。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（７ｔｈ  ｅｄ．，１９８５)を参照されたい。
【０１０３】
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製および投与される。固形用量単位は、錠剤、カプセルおよび坐剤であり得る。対象の治療のために、化合物の活性、投与手法、疾患の性質および重症度、対象の年齢および体重に応じて、異なる日用量を利用できる。しかし、特定状況下では、より多いまたは少ない日用量が、適当であり得る。日用量の投与は、個々の用量単位もしくは別の数個のより小さな用量単位の形態での単回投与によって、また細分化した用量を特定の間隔で反復投与することによっても、実施できる。
【０１０４】
医薬組成物は、治療有効用量で局所的にまたは全身に投与され得る。もちろん、この使用に有効な量は、疾患の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。典型的には、インビトロで使用される投薬量は、医薬組成物のインサイチュ投与に有用な量での有用な指針を提供でき、動物モデルを使用して細胞傷害性副作用の処置に有効な投薬量を判定できる。例えばＬａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４９：  １５２７，（１９９０）に様々な判断基準が記載されている。
【０１０５】
経口使用のための組成物は、硬ゼラチンカプセルの形態であり得、その場合、有効成分は不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。それらはまたソフトゼラチンカプセルの形態であり得、その場合、有効成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
【０１０６】
通常、水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤は、（１）懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；（２）（ａ）レシチンなどの天然由来ホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または（ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る、分散または湿潤剤であり得る。
【０１０７】
医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の方法により配合され得る。滅菌注射可能調製物は、非毒性かつ非経口で許容し得る希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射可能液または懸濁液であり得る。使用が可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製に用途を見出す。
【０１０８】
上記化合物はまた、小型単層膜小胞、大型単層膜小胞、および多層膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成され得る。
【０１０９】
化合物はまた、例えば当該技術分野で従来からある方法によって調製され得る獣医学的組成物の形態での使用が提示され得る。そのような獣医学的組成物の例としては、
（ａ）経口投与、外部塗布、例えば水薬（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液）；錠剤またはボーラス；家畜飼料と混和される粉末、顆粒またはペレット；舌に塗布されるペースト；
（ｂ）例えば滅菌溶液もしくは懸濁液として、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による；または（適宜）懸濁液もしくは溶液を乳首から乳房に導入する乳房内注射による、非経口投与；
（ｃ）局所適用、例えば皮膚に塗布されるクリーム、軟膏または噴霧；あるいは
（ｄ）例えばペッサリー、クリームまたは泡状物としての、膣内投与、
に適合されるものが挙げられる。
【０１１０】
実施例
本発明を、以下の非限定的実施例によってさらに説明する。
【０１１１】
実施例１
スキーム１
置換された９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、スキーム１に示された合成経路によって調製できる。エステル中間体１−１から出発して、低温でのＬＤＡとの反応によりエノラートアニオンを生成させ、ギ酸エチルでクエンチしてアルデヒド  １−２を与える。アルデヒドを３−ヒドロキシピリジノール  １−３と共に加熱還流してエステル１−４を生成させる。沸騰する酢酸中で１−４を環化させて、結晶化させた後に、所望の目的化合物  １−５を得る（スキーム１）。
【化１２】
0006784942.tif 000014
（式中、Ｒ３は、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキルまたは５員のＯ含有ヘテロシクリルが場合により縮合されたベンジルであり；
Ｒ６は、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ７は、Ｉである）
【０１１２】
化合物１６２１
エチル−２−シクロヘキシル−３−オキソプロパノアート（１−２）
エチル−２−シクロヘキシルアセタート（７．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、−７８℃でＬＤＡ（２８．６ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液) の溶液に添加した。この温度で１時間撹拌した後、ギ酸エチル（４．８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３時間かけて室温に昇温させた。反応物をＨ２Ｏで注意深くクエンチし、その後、ロータリーエバポレータでＴＨＦを除去した。その後、混合物を６０〜８０℃の石油スピリットで抽出した（３回）。その後、水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した（２回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、所望のアルデヒド  １−２を赤橙色油状物として得た（５．６５ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７０（ｄｄ，Ｊ＝４，１Ｈｚ，１Ｈ），１１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１３】
Ｅ：Ｚ−エチル−２−シクロヘキシル−３−（３−ヒドロキシピリジン−２イルアミノ）アクリラート（１−４）
アルデヒド１−２（４．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解して、それに２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン  １−３（２．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３時間加熱還流した。溶媒を真空除去して、褐色固体を得た（５．４ｇ、定量的収量）。粗製物のＮＭＲによって、Ｅ：Ｚ異性体混合物１−４が示され、この物質を精製せずに、次に進めた。
【０１１４】
３−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１−５）（１６２１）
ケトエノール混合物１−４（５．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）中 に溶解して、得られた暗褐色溶液を３時間加熱還流した。溶媒を真空除去して、黄色／褐色固体を得た。粗材料を高温ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解して、一晩放置した。形成された黄色固体を濾過により回収し、乾燥させて、３−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン １−５ を黄色板状物（ｙｅｌｌｏｗ  ｐｌａｔｅｓ）として得た（２．８ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．３９分（９８．１％），ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【表１】
0006784942.tif 000015
0006784942.tif 000016
0006784942.tif 000017
【０１１５】
実施例２
置換されたアリールおよびヘテロアリール９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、先のスキーム１に示された実施例１で合成された９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １−５（式中、Ｒ７は、Ｈである）を採取し、ヨウ素および過酸化水素を用いてフェノールに対してオルト位をヨウ素化して２−１を与えることによって、調製できる（スキーム２）。フェノールを保護して２−２を提供した後、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４および市販のボロン酸Ｒ７Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ７Ｂ（ＯＲ５）２を用いて鈴木カップリング反応を実施して、アリールおよびヘテロアリール化合物２−３を得ることができる。ＨＢｒの作用による２−３内のイソプロポキシ基の脱保護によって、目的化合物 ２−４を与える（スキーム２）。
【化１３】
0006784942.tif 000018
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃｌであり；
Ｒ７は、５または６員の場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルまたはＩである）
【０１１６】
化合物１６２９
７−クロロ−９−ヒドロキシ−８−ヨード−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２−１）
７−クロロ−９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １−４（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、ヨウ素（５８５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．２４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理して、反応物を４８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、その後、乾燥させて、 ヨード化合物  ２−１を黄色粉末として得た（５２０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
７−クロロ−８−ヨード−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２−２）
７−クロロ−９−ヒドロキシ−８−ヨード−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、 それにＫ２ＣＯ３（５１１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２９０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた暗色混合物をアルゴン下、６０℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ中に抽出して（２回）、ひとまとめにした有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、イソプロピルエーテル  ２−２を黄色固体として得た（２３０ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
７−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２−３）
７−クロロ−８−ヨード−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ２−２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、次に２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴンスパージ／音波処理を介して脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１００℃に１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。溶媒を真空除去し、残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０℃石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ガム状固体を得た。１０％−２０％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２での２回目のカラム溶出によって、所望のピリジン  ２−３を白色固体として得た（５３ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
７−クロロ−９−ヒドロキシ−３−プロピル−８−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２−４）（１６２９）
７−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ２−３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４８％水性ＨＢｒ（３ｍＬ）に添加して、１２０℃に１．５時間加熱した。冷却して、得られた黄色がかった溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出して（３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、７−クロロ−９−ヒドロキシ−プロピル−８−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２−４）を淡緑色粉末として得た（３８ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９９分（９１．７％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【表２】
0006784942.tif 000019
0006784942.tif 000020
0006784942.tif 000021
0006784942.tif 000022
0006784942.tif 000023
【０１２０】
実施例３
置換されたメチルアミノ化合物を、上記のスキーム１で合成された９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンから、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  １９９２，  ２８，  １４２５−１４３１による手順を適合させて、調製できる。市販のアミナールを９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １−５と反応させて、所望の化合物  ３−１を提供する（スキーム３）。
【化１４】
0006784942.tif 000024
（式中、Ｒ３は、Ｃ５〜６シクロアルキル、Ｏによって場合により中断されたＣ１〜４アルキル、またはベンジルであり；Ｒ７は、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は、Ｃ１〜２アルキルであるか、またはモルホリニルからそれらが結合するＮと一緒になっている。）
【０１２１】
化合物１６２７
３−シクロペンチル−８−（ジメチルアミノ）メチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３−１）
無水トルエン（４ｍＬ）中のシクロペンチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１３７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）１−５の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルメチレンジアミン（２４０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）で４時間処理した。反応物を冷却し、濃縮して、得られた固体を高温アセトニトリルから結晶化させて、所望のアミン  ３−１を薄緑色固体として得た（５０ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６４分（９２．６％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【表３】
0006784942.tif 000025
0006784942.tif 000026
0006784942.tif 000027
【０１２２】
実施例４
置換されたトリアゾール化合物を、スキーム１の化合物１−５から調製できる。１−４を保護して４−１を与え、薗頭カップリングを行って、トリメチルシリルアセチレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙａｃｅｔｙｌｅｎｅ）化合物４−２を提供する。塩基条件下でシラン基を除去して、アセチレン  ４−３を与える。化合物４−３は、Ｃｕ（ＩＩ）触媒の存在下で公知のアジドと反応させることができる。次の１，３−二極性環状付加（クリックケミストリー）は、滑らかに進行して、置換されたトリアゾール  ４−４を生成する。最後に、４−４の脱保護により、目的化合物４−５を得る（スキーム４）。注記：アジドは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，４，４１３−１４１に記載された文献の手順に従って調製される（スキーム４）。
【化１５】
0006784942.tif 000028
（式中
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｂｒであり；
Ｒ１２は、ベンジルまたはシクロペンチルである。）
【０１２３】
化合物１６１６
７−ブロモ−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４−１）
７−ブロモ−９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリドン［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １−５（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で、続いて２−ブロモプロパン（１．６５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空除去して、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り出した。ＥｔＯＡｃ層を分離して、水層をさらにＥｔＯＡｃ中に抽出した（５０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、イソプロピルエーテル  ４−１を褐色油状物として得た（１．５０ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
９−イソプロポキシ−３−プロピル−７−（（トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｏｌｉｙｌ）エチニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４−２）
７−ブロモ−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ４−１（１．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびイソプロピルアミン（５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液をアルゴンスパージおよび音波処理を介して脱気し、その後、以下の試薬を反応容器中に導入した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳアセチレン（１ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）。その後、反応物を７０℃に２時間加熱した。反応物を、小さなシリカゲルパッドで濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、４０〜６０℃石油スピリット／４０％ＥｔＡＯｃ／４０〜６０℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シラン  ４−２を黄色固体として得た（１．４０ｇ、９２％）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２５】
７−エチニル−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４−３）
９−イソプロポキシ−３−プロピル−７−（（トリメチルシリル）（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｏｌｉｙｌ）エチニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ４−２（１．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。室温で１５分間撹拌した後、反応物をエーテル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層をさらにエーテル中に抽出した（２０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、アセチレン  ４−３を赤橙色固体として得た（９５０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２６】
７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４−４）
７−エチニル−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４−３）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、その後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のアジ化ベンジル（１２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。その後、反応物にＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２３μＬ、０．３Ｍ水溶液、５ｍｏｌ％）およびアスコルビン酸ナトリウム（１４８μＬ、１Ｍ水溶液、２０ｍｏｌ％）を添加して、反応物を暗室で２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、１０〜４０％ＥｔＡＯｃ／４０〜６０℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリアゾール  ４−４を白色固体として得た（３０８ｍｇ、定量的収量）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２７】
７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４−５）（１６１６）
７−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ４−４（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を４８％水性ＨＢｒ（４ｍＬ）に添加して、混合物を１時間、加熱還流した。冷却した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、その後ＮＨ２Ｃｌ２中に抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、生成物４−５をオフホワイト色の粉末として得た（２５６ｍｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１１．１３分（９３．５％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【表４】
0006784942.tif 000029
【０１２８】
実施例５
様々な９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミドを、３−ヒドロキシ−２−アミノピリジノール  １−３をジエチル（エトキシメチレン）マロナートと縮合して中間体５−１を与えることによって調製できる。次の、沸騰する酢酸中での閉環によって、エチルエステル  ５−２を提供する。２Ｎ  ＮａＯＨでの加水分解によって酸  ５−３を与え、次に塩化チオニルを用いて酸塩化物  ５−４への変換を実現する。目的化合物５−５は、その後、酸塩化物５−４を適当なアミンと共に撹拌することによって合成される（スキーム５）。
【化１６】
0006784942.tif 000030
（式中、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｏによって場合により中断されたＣ３〜８アルキル、（ＣＨ２）１〜２５もしくは６員Ｎ含有ヘテロシクリル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキル、または５員Ｏ含有ヘテロシクリルが場合により縮合されＣＨ２で場合により置換されたフェニルであるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮと一緒に５または６員環を形成している。）
【０１２９】
化合物１４６０
ジエチル２−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イルアミノ）メチレン）マロナート（５−１）
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１−３）（２０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（５５．０ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を、フラスコ内で１３０℃で４０分間、共に撹拌した。ピリジンが加熱により溶液になり、その後、新たな黄色固体が溶液から沈殿した。反応物を冷却し、固体を再結晶化させて（ＥｔＯＨ）、風乾し、生成物５−１を黄色固体として得た（３９．０ｇ、７７％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ１．２０（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｂｓ，１Ｈ），１  １．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
エチル−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（５−２）
ジエチル−２−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イルアミノ）メチレン）マロナート  ５−１（４７．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、酢酸（４００ｍＬ）中で４．５時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮して、黄色固体を得た。再結晶化（エタノール）によって、所望の生成物５−２を薄黄色固体として得た（３０．６ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ  ３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−３）
エステル（５−２）（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ） をエタノール（４００ｍＬ）中に懸濁させて、それに水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（１９２ｍＬ、０．３８  ｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で３時間加熱し、その時、明黄色の沈殿物が、反応混合物中で明らかとなった。エタノールを減圧除去し、水溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。水溶液を、１０％水性ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３に酸性化して、冷蔵庫内で１７時間放置した。反応物を濾過し、黄色固体を水（２０ｍＬ）で洗浄して減圧乾燥し、表題化合物５−３をＨＣｌ塩として得た（４．１７ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ２．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（５−４）
９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−３）（４．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル中で８０℃に２．５時間加熱した。揮発物を真空除去した。過剰の塩化チオニルを、トルエンとの共沸によって除去した。得られた９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド  ５−４を、ベージュ色固体として定量的収量で単離した。
【０１３３】
Ｎ−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５−５）（１４６０）
９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−３）（４．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル中で８０℃に２．５時間加熱した。揮発物を真空除去した。過剰の塩化チオニルを、トルエンとの共沸によって除去した。得られた酸塩化物を、ベージュ色固体として単離した。酸塩化物（３．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中に懸濁させて、０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（４．０ｍＬ） およびシクロヘキシルアミン（４．５ｍＬ）を添加して、反応物を室温で２日間撹拌した。ｐＨ３になるまで１Ｍ  ＨＣｌを添加し、続いてＥｔＯＨ（６５ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過し、濾液を１０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を冷却して、緑色固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）で洗浄して（３回）、所望のＮ−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ５−４（１．２１ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表５】
0006784942.tif 000031
0006784942.tif 000032
0006784942.tif 000033
0006784942.tif 000034
【０１３４】
実施例６
２−メチルアミノ置換されたピリミドンを、スキーム６に従って調製できる。アニリン  １−３を取り出し、Ｆｅｒｒａｒｉｎｉ，  Ｐ．Ｌ  ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９９５，５０（１），  ｐ６９−７２の手順に従ってＰＰＡ中のクロロアセト酢酸エチルと共に加熱して、仕上げの後、所望のクロロメチル誘導体６−１を生成させる。様々なアミンでのクロロ置換基の置換によって、目的のアミン化合物６−２を生成させる（スキーム６）。
【化１７】
0006784942.tif 000035
（式中、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）０〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＨ２で場合により置換されたフェニル、または（ＣＨ２）０〜３で場合により置換されたＮ含有５もしくは６員ヘテロシクリル、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮと一緒に場合により置換された５または６員環を形成している。）
【０１３５】
化合物１４０８
２−（クロロメチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６−１）
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（５．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（６０ｇ）中のクロロアセト酢酸エチル（６．０ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）と共に１１０℃で２時間加熱した。その後、反応物を冷却し、その後、氷を添加した。その後、２Ｎ  ＮａＯＨを、ｐＨ４になるまで注意深く添加した。得られたベージュ色沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、２−（クロロメチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ６−１（４．７３ｇ、４９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．６２（ｓ，２  Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
９−ヒドロキシ−２−（（イソブチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（６−２）
０℃で無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６−１）（２０６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）に、イソブチルアミン（０．５ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去して、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）を添加した。生成物を沈殿させて、濾過により回収し、低温エタノールで洗浄した。得られた９−ヒドロキシ−２−（（イソブチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩  ６−２を、ベージュ色固体として単離した（８２ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表６】
0006784942.tif 000036
0006784942.tif 000037
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【０１３７】
実施例７
７−および８−置換アルキニルまたはエチルピリド−ピリミジノン  ７−１および７−３を、スキーム７に示されたエチニル中間体４−３から調製できる。濃臭化水素または三塩化ホウ素でのイソプロポキシエーテルの除去で、目的化合物７−１が生成される。あるいは４−３が、パラジウム／炭素の存在下で水素化ホウ素ナトリウムの作用による還元を受けて、エチル誘導体７−２を生成できる。４−３と同様の保護基除去により、目的化合物７−３が得られる（スキーム７）。
【化１８】
0006784942.tif 000051
（式中、Ｒ３は、プロピルである。）
【０１３８】
化合物１６２０
７−エチニル−９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７−１）
７−エチニル−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ４−３（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解して、０℃に冷却した。三塩化ホウ素（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液）を溶液に滴加した。反応物を室温に３時間昇温させた。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチして、水層をＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した（３回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、淡黄色固体を与えた。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解して、ロータリーエバポレータで濃縮した。この工程を３回繰り返した。その後、得られた残渣を高温エタノールから再結晶化して、７−エチニル−９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ７−１を白色の綿状固体として得た（３２ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．３１分（９９％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
７−エチル−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７−２）
７−エチニル−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ４−３（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）中に溶解し、それにＡｃＯＨ（５７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を添加した。発泡を観察しながら、その混合物にＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３０分間撹拌した。さらに３８ｍｇのＮａＢＨ４を添加して、反応物を３０分間撹拌した。その後、発泡が終了するまで、反応物を０．１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。わずかに塩基性になるまで飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、その後、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した（３回）。ひとまとめにした抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、エチル誘導体７−２を淡褐色油状物として得た（１３０ｍｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
７−エチル−９−ヒドロキシ（ｈｙｄｏｘｙ）−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７−３）（１６２０）
７−エチル−９−イソプロポキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７−２）（１２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（３ｍＬ）中に溶解し、その後１時間、加熱還流した。冷却した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化して、水層をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した（３回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、７−エチル−９−ヒドロキシ（ヒドロキシ（ｈｙｄｏｘｙ）−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ７−３（１０１ｍｇ、９３％）を淡緑色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ；ｔＲ＝８．８０分（９８．１％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表７】
0006784942.tif 000052
【０１４１】
実施例８
８−置換されたアミノメチルカルボキサミド誘導体  ８−１を、スキーム３で合成されたそれらのアミノエチル化合物３−１と類似の方法で調製できる。カルボキサミド  ５−１を市販のアミナールと共に加熱して、目的化合物８−１を得る（スキーム８）。
【化１９】
0006784942.tif 000053
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ５〜６シクロアルキル、ＣＨ２で場合により置換されたフェニル、Ｃ１〜４アルキル、および５員のＯ含有ヘテロシクリルが縮合されたフェニルから選択される。）
【０１４２】
化合物１６２８
Ｎ−シクロヘキシル−８−（（ジメチルルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８−１）（１６２８）
Ｎ−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルメチレンジアミン（５００μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）と共に８５℃で３時間加熱した。冷却した後、得られた黄色沈殿物を濾過により回収した。粗生成物をトルエンで洗浄して、カルボキサミド  ８−１を黄色固体として得た（１７３ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．６０分（９７．８％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表８】
0006784942.tif 000054
0006784942.tif 000055
【０１４３】
実施例９ａ
８−置換されたアリールおよびヘテロアリール３−カルボキサミド誘導体を、スキーム９ａに従って調製できる。カルボキサミド  ９−１をオルト位でヨウ素化し、中間体９−２を与え、その後、保護して化合物９−３を得ることができる。その後、鈴木カップリング条件を利用して、アリールまたはヘテロアリール化合物９−４を生成させる。最後に、脱保護して、目的化合物９−５を得る。
【化２０】
0006784942.tif 000056
（式中、Ｒ７は、場合により置換された５員Ｎ含有ヘテロシクリルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ９は、ブチルである。）
【０１４４】
ＰＢ１６５７
Ｎ−ブチル−９−ヒドロキシ−８−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−２
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−ブチル−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０％水性過酸化水素（３４μＬ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌し、その時点でＮ−ブチル−９−ヒドロキシ−８−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−２が溶液から沈殿し、それを濾過により回収した（７１ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ，不明瞭），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
Ｎ−ブチル−９−イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｘｙ）−８−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−３
Ｎ−ブチル−９−ヒドロキシ−８−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−２（１．４９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（２．１２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２−ブロモプロパン（５ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃に１７時間加熱し、冷却して、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り出して、水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、Ｎ−ブチル−９−イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｘｙ）−８−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−３を得た（１．４１ｇ、８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
Ｎ−ブチル−８−（３，５−ジメチルイソオキサオール−４−イル）−９−イソプロポキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９−４）
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ブチル−９−イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｘｙ）−８−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−３（２３５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．２１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）と、３，５−ジメチルイソオキサゾールピナコールエステル（１７６ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）との溶液を、アルゴン下で脱気し（３回）、その後、１００℃に４時間加熱した。冷却後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ブチル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−イソプロポキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ９−４（１１９ｍｇ、５４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），（２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），（３．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
Ｎ−ブチル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９−５）（ＰＢ１６５７）
Ｎ−ブチル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−イソプロポキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９−４）（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、４８％水性ＨＢｒ（３ｍＬ）中で２時間、加熱還流した。反応物を冷却し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。化合物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し（３回）、濃縮して、Ｎ−ブチル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９−５）（ＰＢ１６５７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ：  ｍ／ｚ  ３５７。１１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表９】
0006784942.tif 000057
0006784942.tif 000058
【０１４８】
実施例９ｂ
９位に炭素３個以上のアルキル鎖を含有する化合物を、スキーム９ｂに従って調製できる。化合物２−２と酢酸ビニルとのヘックカップリングを試みると、予想外にも脱カルボキシル化された生成物９−１が形成された。アルケンの選択的還元により、化合物９−２を得た。ＨＢｒを用いるイソプロピルエーテルの除去により、目的化合物９−３を生成させた。
【化２１】
0006784942.tif 000059
【０１４９】
化合物１６０５
９−イソプロポキシ−３−イソプロピル−８−（プロパ−１−エニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９−１）
８−ヨード−９−イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｘｙ）−３−イソプロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ２−２（１９５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、アルゴン下で脱気した（３回）。トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ） および酢酸ビニル（１．０ｍＬ、１  １．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらにもう１回脱気した。その後、反応物を１００℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配させた。水層をＥｔＯＡｃ中にさらに３回抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をその後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０℃石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９−イソプロポキシ−３−イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｌｙ）−８−（プロパ−１−エニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ９−１を黄色油状物として得た（１４７ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｑ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
９−イソプロポキシ−３−イソプロピル−８−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９−２）
９−イソプロポキシ−３−イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｌｙ）−８−（プロパ−１−エニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９−１）（５４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム５ロット（５００ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で５時間かけて処理した。反応物を２日間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２中に取り出した。その後、水層をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し（３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、主な生成物９−イソプロポキシ−３−イソプロピル−８−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９−２）を油状物として得た（４１０ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲδ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９−３）（１６０５）
９−イソプロポキシ−３−イソプロピル−８−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９−２）（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を４８％水性ＨＢｒ（２ｍＬ）中で２時間、加熱還流した。反応物を冷却して濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏで希釈した。混合物を、その後、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。ひとまとめにした有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、薄緑色固体を与えた。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加して、目的化合物９−３を薄片状緑色固体として沈殿させた（１０ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１  １（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．７２（９８．２５％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２】
0006784942.tif 000060
【０１５２】
実施例１０
２−置換されたアルキルオキシメチル基を有する化合物を、スキーム１０に従って調製できる。クロロメチル中間体６−１を、ＮａＯＨの存在下で適当なアルコールと共に加熱して、所望のエーテル生成物１０−１を形成させる（スキーム１０）。
【化２３】
0006784942.tif 000061
（式中、
Ｒ６は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜３アルキルである）
【０１５３】
２−（エトキシメチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０−１）
クロロメチル化合物６−１（２３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中に溶解し、その後、ＮａＯＨ（５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、１．２５Ｍ）の水溶液で処理した。その後、反応物を７０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過して幾つかの不溶性材料を除去した。濾液を７ｍＬに濃縮して、得られた赤橙色溶液をエーテル（１５ｍＬ）で抽出した。その後、水層を濃塩酸（１ｍＬ）でｐＨ２に酸性化させた。その後、水層をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し（３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、赤橙色油状物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０℃石油エーテル（１０ｍＬ）の添加により、オフホワイト色の固体１０−１を得て、それを濾過により回収した（４５ｍｇ、１９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２１分（９８．３％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表１０】
0006784942.tif 000062
【０１５４】
実施例１１
３位にアルコキシメチル基を含有する化合物を、エステル  ５−２から調製できる。フェノールをベンジルエーテル１１−１に変換し、続いてＤＩＢＡＬ還元を行えば、アルコール  １１−２が与えられる。このアルコールは、その後、塩化チオニルと反応させて、中間体塩化アルキルを生成させることができる。その後、塩化物をアルコールで置換して、アルコキシメチル化合物１１−３を与える。エーテル切断によって、目的のアルコキシメチル化合物１１−４を得る。同様に、３位にアルキルアミノメチル基を含有する化合物を、類似の方式で調製できる。アルコール１１−２は、塩化物中間体を介してアルキルアミノメチル化合物１１−５に変換される。アミンでの置換は、所望のアルキルアミノメチル生成物１１−５を生成させる。保護基の除去によって、目的化合物１１−６が得られる（スキーム１１）。
【化２４】
0006784942.tif 000063
【０１５５】
化合物１４２４
エチル−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１−１）
エチル−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（７．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（６．６３ｇ、４８ｍｍｏｌ）で、次に臭化ベンジル（８．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＮ２下で３日間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた黄褐色固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで（３回）、その後、ペトロールで洗浄し（３回）、エチル−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１−１）を黄褐色固体として得た（７．７８ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
９−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１−２）
エチル−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１−１）（１．５４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を無水１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／無水エーテル（６０ｍＬ）中に溶解して、氷・塩浴中で−１０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．０Ｍ）溶液を、１５分間にわたって滴加した。得られた明黄色の溶液を、アルゴン下で２時間撹拌した。先のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液のさらなる１.０ｍＬを添加して、反応物を室温に一晩昇温させた。反応物を０℃に冷却し、１０％酒石酸Ｋ／Ｎａ＋溶液で注意深くクエンチした。室温で２時間撹拌し、その後、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した（４回）。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、アルコール１１−２を油状物として得た（７１２ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５７】
９−（ベンジルオキシ）−３−メトキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−４−オン（１１−３）
アルコール  １１−２（３１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。塩化チオニル（０．５ｍＬ）を滴加して、反応物を１．５時間撹拌し、その後、濃縮して、定量的収量の塩化物を得た。粗塩化物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に懸濁させて、０℃に冷却し、その後、ジメチルアミンのメタノール性溶液で処理した（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）。反応物を室温に加温し、３日間撹拌した。揮発物を真空除去して、粗生成物を９０％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０℃石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、未反応の出発原料を得た。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でさらに溶出して、メトキシメチル化合物１１−３（１１５ｍｇ、３４％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５８】
９−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１−４）（１３９８）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の９−（ベンジルオキシ）−３−メトキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−４−オン  １１−３（１１２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、その後、三臭化ホウ素（１８０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に昇温させ、その後、１８時間撹拌した。反応物を３０分間冷却し、その後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨで真空除去した。その工程を繰り返し（３回）、化合物を高真空下で乾燥させた。その後、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で処理して、音波処理後に褐色粉末を沈殿させた。生成物を濾過により回収し、エーテルで３回洗浄して、９−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １１−４を褐色固体として得た（２８ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２９（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３１分（９８．１％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２５】
0006784942.tif 000064
【０１５９】
９−ベンジルオキシ−３−（（ジメチルルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１−５）
アルコール  １１−２（３１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。塩化チオニル（０．５ｍＬ）を滴加して、反応物を１．５時間撹拌し、その後、濃縮して、塩化物を定量的収量で得た。塩化物中間体（３４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。ジメチルアミン塩酸塩（５１２ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＥＡ（１．１０ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤橙色／赤色溶液を室温に一晩昇温させた。揮発物を真空除去し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３中に取り出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し（２回）、ひとまとめにした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物を塩酸塩に変換した。残渣を濃塩酸（２ｍＬ）中で３０分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。白色固体を単離して、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。エーテルでのさらなる洗浄によって、９−ベンジルオキシ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩  １１−５を白色粉末として得た（１０４ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．ＱＨｚ，１  Ｈ  ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１  ＨＪ．１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
３−（（ジメチルルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（１１−６）（１４２４）
９−ベンジルオキシ−３−（（ジメチルルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンＨＣＩ  １１−５をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解した。その後、１０％Ｐｄ／炭素（１３ｍｇ）を、アルゴン下で添加した。そのフラスコを３回排気し、その後、水素バルーンの下に置いた。反応物を室温で４時間撹拌し、その後、濾過して濃縮し、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩  １１−６を薄黄色固体として得た（３０ｍｇ、３７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：  ｔＲ＝１．７４分（１００％）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２６】
0006784942.tif 000065
【０１６１】
実施例１２
Ｓ−メチレン−ジチオカルバマート基１２−２を含有する化合物を、ＴＨＦ中での中間体６−１と二硫化炭素および適宜置換されたアミンとの反応によって調製できる（スキーム１２）。
【化２７】
0006784942.tif 000066
（式中、
Ｒ６は、Ｃｌであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨ、Ｃ１〜２アルキルおおびＣＨ２ピリジンから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０が、Ｎを場合により含有する、場合により置換された６員環からそれらが結合するＮと一緒になっている。）
【０１６２】
化合物１７１３
７−クロロ−２−（クロロメチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２−２）
５−クロロ−２−アミノ−ピリジノール  １２−１（４．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および４−クロロアセトアセタート（８．５ｍＬ）を、ポリリン酸（２０ｍＬ）中で一緒に１１０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、破砕した氷（３０ｇ）を添加して、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によって、混合物のｐＨを５に調整した。褐色の沈殿物が形成され、それを濾過により回収して、洗浄液が無色になるまでＨ２Ｏで洗浄した。生成物を乾燥させて、クロロメチル誘導体を褐色粉末として得た（７．２７ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．６７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６ （ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
（７−クロロ−９−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルモルホリン−４−ジチオカルバマート（１２−３）（１７１３）
７−クロロ−２−（クロロメチル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２−１）（２３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、その後、二硫化炭素（６５μＬ）を０℃で添加し、続いてモルホリン（１７５μＬ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に１８時間昇温させた。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。室温で２時間撹拌した後、ベージュ色の沈殿物が得られ、それを濾過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  ＋ｖｅ）：  ｍ／ｚ  ３７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２８】
0006784942.tif 000067
【表１１】
0006784942.tif 000068
【０１６４】
実施例１３
エタノール中のヒドラジン一水和物の水溶液と共に加熱して化合物１３−１を生成させることによって、エステル中間体１１−１から、アシルヒドラジンおよびアシルヒドラジド誘導体を調製できる（スキーム１１）。ヒドラジン１３−１を市販のアルデヒドと反応させて、ヒドラジド１３−２を提供する（スキーム１３）。
【化２９】
0006784942.tif 000069
（式中、Ｒ９は、場合により置換されたイミダゾリルである。）
【０１６５】
化合物１７１１
９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジニン−３−カルボヒドラジド（１３−１）（１７１１）
エチル９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１−１）（４９３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）および３滴の濃硫酸を添加した。反応物を３時間、加熱還流し、その後、冷却した。ヒドラジドが綿状の白色固体として溶液から沈殿し、濾過により回収された（３８８ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ  ＋ｖｅ）：  ｍ／ｚ  ３１１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０】
0006784942.tif 000070
【０１６６】
化合物１７２３
９−ベンジルオキシ−Ｎ’’−２−（ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１３−２）（１７２３）
９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１３−１）（８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中で４時間、加熱還流した。クリーム色の沈殿物が、得られた。反応混合物を放冷した後、得られた９−ベンジルオキシ−Ｎ’’−２−（ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１３−２）（８０ｍｇ、７５％）を、濾過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．３２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  ＋ｖｅ）：  ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表１２】
0006784942.tif 000071
【０１６７】
実施例１４
２−アミノ−３−ピリジノール  １４−１と市販のエチル（アセトアセタート）  １４−２との反応により２−置換されたピリドピリミジン環系１４−３を生成させることによって、２−メチル置換されたピリドピリミジン誘導体を合成できる。１４−４を提供するための位置選択性ヨウ素化を、ヨウ素および過酸化水素の作用によって実現した。鈴木カップリング反応を、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４および市販のボロン酸  Ｒ７Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ７Ｂ（ＯＲ５）２を用いて実施して、アリールおよびヘテロアリール化合物１４−５を得ることができる（スキーム１４）。
【化３１】
0006784942.tif 000072
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｉ、ピリジニルで場合により置換されたピラゾリル、または場合により置換されたイソオキサゾリルである。）
【０１６８】
３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−３）（１６６７）
２−アミノ−５−クロロピリジノール（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、エチル−２−ブチルアセトアセタート（３．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｇ）を一緒に、１１０℃で４時間、加熱した。冷却した後、Ｈ２Ｏを添加して、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを４にした。得られた黄色沈殿物を濾過により採取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、その後、エーテルで洗浄して乾燥させ、３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  ＰＢ１６６７（２．５４ｇ、６９％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ:  ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−８−ヨード−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−４）（１６８８）
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４  Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−３）（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（９４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０％水性過酸化水素（３８０ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄して（５ｍＬで３回）、３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−８−ヨード−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−４）  ＰＢ１６８８を黄色粉末として得た（９５５ｍｇ、７２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
３−ブチル−７−クロロ−９−イソプロポキシ−８−ヨード−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−５）（１６８９）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−８−ヨード−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １４−４（９５５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−ブロモプロパン（７００μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５０℃で６日間撹拌した。反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をさらにＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。得られた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、３−ブチル−７−クロロ−９−イソプロポキシ−８−ヨード−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−５）  １６８９を黄色固体として得た（６１１ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
３−ブチル−７−クロロ−９−イソプロポキシ−２−メチル（ピリジン−４−イル）−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−６）
３−ブチル−７−クロロ−９−イソプロポキシ−８−ヨード−２−メチル−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １４−５（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、シュレンクフラスコ内でＤＭＦ（１５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍＬ）中に溶解した。溶液を脱気して、アルゴンを充填した（２回）。その後、４−ピリミジニルボロン酸（１３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、７ｍｏｌ％）を反応物に添加し、その時点で、フラスコをさらに５回脱気した。反応フラスコを９５℃に一晩加熱した。冷却した後、揮発物を減圧除去した。その後、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（１０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、粗製の３−ブチル−７−クロロ−９−イソプロポキシ−２−メチル（ピリジン−４−イル）−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−６）を褐色油状物として得た（２８４ｍｇ）。化合物は、精製せずに次のステップで使用した。
【０１７２】
３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−２−メチル（ピリジン−４−イル）−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−７）（１６９０）
３−ブチル−７−クロロ−９−イソプロポキシ−２−メチル（ピリジン−４−イル）−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−６）（２８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、−１０℃に冷却された無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）中の三塩化ホウ素の１．０Ｍ溶液を添加した。５分間攪拌した後、反応物を室温に一晩昇温させた。メタノールを反応物に注意深く添加し、その後、真空濃縮した。この手順を５回繰り返し、その後、残渣をＥｔＯＨのみと共に音波処理して、３−ブチル−７−クロロ−９−ヒドロキシ−２−メチル（ピリジン−４−イル）−４Ｈ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４−７）  ＰＢ１６９０をクリーム色固体として生成させ、濾過により回収した（１１６ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【表１３】
0006784942.tif 000073
0006784942.tif 000074
0006784942.tif 000075
【０１７３】
実施例１５
７−置換されたスルホンアミドを、ピリドピリミジン  １５−１から調製できる。フェノールに対してオルト位での位置選択性ニトロ化と、続くアニリン  １５−３への還元を、亜ジチオン酸ナトリウムを用いて実現する。アニリンと塩化スルホニルとの反応によって、目的のスルホンアミド  １５−４を生成させる。
【化３２】
0006784942.tif 000076
【０１７４】
化合物１７１７
９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５−２）（１７０４）
フェノール  １５−１（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４．８ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。硝酸の７０％溶液（０．３８ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加して、黄色変化を誘発させた。反応物を０℃で１時間、その後、室温で１．５時間撹拌した。氷を添加して、混合物を１時間撹拌し、その後、濾過して黄色固体を得て、水で洗浄し（２回）、風乾して、ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン  １５−２（０．７８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：ｔＲ＝８．８１（９６％）。
【化３３】
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【０１７５】
８−アミノ−９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５−３）
メタノールと水（それぞれ１２ｍＬ）との１：１混合物中のニトロ化合物（１５−２）（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ジチオン酸ナトリウム（３．２４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で１７時間撹拌した。メタノールの大部分を減圧除去した後、沈殿物を濾過して、水で洗浄して（３回）風乾した。所望の生成物８−アミノ−９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５−３）を、黄色固体として単離した（０．４６ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
４−クロロ−Ｎ−（９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド  １５−４（１７１７）
反応を、アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、先の一般的手順に従って実施した。濃縮によって褐色ガム状物が与えられ、それを水中で音波処理して濾過し、水で洗浄して風乾した。４−クロロ−Ｎ−（９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）ベンゼンスルホンアミドを、黄褐色固体として得た（３８．４ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９４．０６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：ｔＲ＝１０．８６（８２％）。
【表１４】
0006784942.tif 000078
【０１７７】
実施例１６
【化３４】
0006784942.tif 000079
【０１７８】
縮合オキサゾール（１６−１）（１７０８）
カルボニルジイミダゾール（Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍａｄａｚｏｌｅ）（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中のアニリン１５−３（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して２時間、加熱還流した。反応物を１時間かけて室温に冷却し、減圧濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン中に溶解して、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液で抽出した（７ｍＬで３回）。ひとまとめにした水層を、濃塩酸溶液を用いて注意深くｐＨ５にし、溶液中で白色沈殿物を形成させた。沈殿物を濾別し、水で洗浄して風乾し、縮合オキサゾール（１６−１）  ＰＢ１７０８を得た（２８ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４６．０８７５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：ｔＲ＝７．０９（９３％）。
【０１７９】
実施例１７
【化３５】
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【０１８０】
９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７−１）（１７１６）
炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−メトキシベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアニリン１５−３（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加して、９０℃で１７時間加熱した。反応物を濃縮して暗褐色のガム状物を得て、それを酢酸エチルで希釈して、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧濃縮して褐色ガム状物を得て、それをジクロロメタン（４００ｍＬ）中のメタノールの４％溶液で溶出するシリカ（５ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色ガム状物を単離して、９−ヒドロキシ−３−イソプロピル−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７−１）  １７１６（２０ｍｇ、２５％）として同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４０．１５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（３００  ｎｍ）：ｔＲ＝１０．１５（９９％）。
【０１８１】
実施例１８  −  金属錯体
溶媒中のピリドピリミジン溶液を塩化銅（ＩＩ）または塩化亜鉛（ＩＩ）と共に撹拌することによって、様々な９−ヒドロキシピリドピリミジン化合物の銅および亜鉛金属錯体を調製できる。得られた沈殿生成物を濾過して乾燥させ、所望の錯体を得る。
【０１８２】
９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリジン［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの亜鉛錯体（１６７８）
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリジン［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ）中の塩化亜鉛（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０分後に、沈殿が形成し、それを濾過により除去した。母液を一晩放置すると、その時点で微細な白色結晶が、溶液から沈殿した。さらに７日間放置した後、結晶を濾別し（９１ｍｇ）、低温エタノールで洗浄して、所望の亜鉛錯体（１６７８）を得た。Ｘ線結晶構造を得た。
【表１５】
0006784942.tif 000081
0006784942.tif 000082
【０１８３】
実施例１９
【化３６】
0006784942.tif 000083
【０１８４】
化合物１７６１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリル三酢酸塩（１９−２）
炭酸セシウム（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７．０ｍＬ）中の９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリジン［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９−１）（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリル三酢酸塩（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で６日間撹拌した。水（５．０ｍＬ）を反応物に添加し、その後、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、褐色ガム状物を得た。ジクロロメタン／メタノールの２０：１溶液で溶出するシリカ（１０ｇ）のクロマトグラフィーによる精製で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリル三酢酸塩（１９−２）をクリーム色の固体として得た（０．３０ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），１  ．９８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．３３（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１  ．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１９−３）
炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ／水（４：１、８ｍＬ）中に溶解されたＡ（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物をこの温度で５分間攪拌し、その後、室温に昇温させて、２時間攪拌した。その後、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ（Ｈ＋）樹脂で中和して、濾過した。 樹脂をメタノールで洗浄し（５ｍＬで２回）、濾液を濃縮した。酢酸エチルとメタノールと水との混合物（７：２：１、３００ｍＬ）で溶出するクロマトグラフィー（シリカ、２０ｇ）で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１９−３）をクリーム色のガム状固体として得た（７８ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１７６１）
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中の酸１９−３（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ） の撹拌溶液に添加して、アルゴン下で１７時間加熱した。反応物をアイスバス中で冷却し、続いて白色沈殿物を濾別し、最小限の低温メタノールで洗浄した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１７６１）を、白色固体として単離した（５４ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１４．１１，２１．７５，３０．２０，７２．４１，７３．３８，７４．０１，７７．３４，１０１．０５，１１５．５９，１１６．６１，１１７．８１，１１９．９２，１４４．８０，１５０．１０，１５１．４８，１５７．８５，１７１．２２。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１．１３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（３００ｎｍ）：ｔＲ＝４．９９（９７％）。
【０１８７】
実施例２０
【化３７】
0006784942.tif 000084
【０１８８】
化合物１７５６（９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリジン［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのグリコシド  １９−１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（２０−１）
炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２４．０ｍＬ）中の９−ヒドロキシ−３−プロピル−４Ｈ−ピリジン［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９−１）（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−４，６−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジイル二酢酸塩（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ) の撹拌溶液に添加した。混合物をアルゴン下、室温で６日間撹拌した。水（３０．０ｍＬ）を反応物に添加し、その後、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、褐色油状物を得た。ジクロロメタン／メタノールの２０：１溶液（５００ｍＬ）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）のクロマトグラフィーによる精製で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−オキソ−３−プロピル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（２０−１）をクリーム色固体として得た（０．９８ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．５２，２１．２３，２１．２８，２１．３４，２１．４７，２２．４１，３１．０５，６２．３８，６８．８５，７１．６４，７２．９５，７２．９７，１００．６６，１１４．２８，１２０．１０，１２１．３１，１２３．３４，１４９．４２，１５２．０８，１５８．７２，１７０．０２，１７０．２１，１７０．８７，１７１．８２。
【０１８９】
３−プロピル−９−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７５６）
トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７．０ｍＬ）中のアセタート ２０−１（０．３７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加して、アルゴン下で１７時間加熱した。この時点で、沈殿物が反応混合物中で明らかとなった。反応物をアイソバス中で冷却し、白色沈殿物を濾別して、最小限の低温メタノールで洗浄した。この固体をメタノールから再結晶化して、３−プロピル−９−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７５６）を白色固体として生じた（１５１ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１４．１１，２１．７６，３０．１８，６１．０５，６９．０６，７３．４６，７７．１６，７７．７３，１００．７８，１１５．５２，１１６．１９，１１７．９４，１１９．９６，１４２．７５，１４４．８０，１４９．８４，１５１．３９，１５７．６３。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６７．１５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（３００ｎｍ）：ｔＲ＝４。
【表１６】
0006784942.tif 000085
【０１９０】
実施例２１−特性化合物（ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の評価
以下のアッセイを利用して化合物の特性を評価し、本発明の方法で使用するための適切性を判定した。
【０１９１】
アッセイ１．過酸化水素アッセイ
Ｈ２Ｏ２は、強い酸化剤であり、周囲のタンパク質およびオルガネラに対して毒性であり、それらの機能を阻害することが知られている、酸化力の強い活性酸素種である。過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）阻害アッセイは、銅および還元基質（ドーパミンまたはアスコルビン酸のいずれか）の存在によってＨ２Ｏ２の生成を阻害するテスト化合物の能力を評価する蛍光アッセイである。このアッセイにおいて、ＣｕＣｌ３の形態の銅は、蛍光化合物ＤＣＦおよび西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下にて、３７℃で１時間インキュベートすることによって、アスコルビン酸またはドーパミンと反応させることができる。このシステムによって生成されたＨ２Ｏ２は、テスト化合物の存在下で、それぞれ４８５および５３０ｎｍの励起および発光波長での特異的蛍光プロファイルを測定することによって評価される。テスト化合物を、ＤＳＭＯ中に溶解して、０．４μＭの濃度でテストした。より低い値がＨ２Ｏ２生成を阻害するより大きい能力を反映するこのシステムによって生成されたＨ２Ｏ２を阻害する能力に応じて、テスト化合物をランク付けする。
【０１９２】
アッセイ２．生理化学的特性
ｃＬｏｇＰ値
理論的ＬｏｇＰ値を、ＡＣＤ  ＬｏｇＰソフトウエアを用いて測定した。引用された値は、不十分な（ｕｎｔｒａｉｎｅｄ）データベースから計算されたもので、非イオン化種を指す。
【０１９３】
Ｅ  ＬｏｇＤ
ｐＨ７．４でのオクタノール飽和移動相を用いるＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ  ＬＣ−ＡＢＺカラムによるクロマトグラフィー法を利用して、有効なＬｏｇＤ値を測定した。Ｆ．  Ｌｏｍｂａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３，  ２９２２−２９２８を参照されたい。
【０１９４】
以下の表は、本発明の化合物の特性および構造を示している。ＨＣｌ塩の特性を、表中のそれらの化合物についてテストしており、表にはＨＣｌ塩のＭＷが示されている。
【表１７】
0006784942.tif 000086
0006784942.tif 000087
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0006784942.tif 000093
0006784942.tif 000094
【０１９５】
参考資料  
Ｂｕｓｈ  Ａｌ，  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＬＥ．  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ａｇｅｉｎｇ：  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｔａｒａｃｔｓ．  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．  ２００１；  ２３５：２６−３８；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３８−４３
【０１９６】
任意の先行技術の発表が、本明細書で参照される場合、そのような参照は、この発表がオーストラリアまたは任意のその他の国における当該技術分野で共通する一般的知識の一部を形成することの承認を成すわけではないことが、理解されなければならない。
【０１９７】
本発明の以下の特許請求の範囲および上記明細書は、言語または必要な関係を表すために文脈が他の事柄を必要としない限り、言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、包括的意味で用いられており、即ち言及された特色の存在を明記しており、本発明の様々な実施形態のさらなる特色の存在または追加を排除しない。