(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸疾患を有し、シクロスポリンが投与されている対象を治療するための組成物であって、リファキシミンを含む腸疾患治療用組成物。
【請求項２】
前記対象へのリファキシミンの治療用量を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記治療用量が、以下のもの：リファキシミンの血漿レベル、リファキシミンのクリアランスの終末相又は消失速度、リファキシミンの終末相又は消失半減期、及び最大血漿中リファキシミン濃度に達するまでの時間、のうちの少なくとも１つに基づいて決定される、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
薬理学パラメータに関する幾何平均比（ＧＭＲ）が、単独で投与されるリファキシミンと比較して、前記シクロスポリンと組み合わせて投与されるリファキシミンの全身バイオアベイラビリティに関する生物学的同等性範囲の１２５％を超える場合、前記対象がリファキシミンを投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬理学パラメータが、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度対投与前から最後の定量化可能な血漿濃度時点までの時間下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、及び血漿濃度対投与前から無限時間の時間下面積（ＡＵＣ０−∞）から選択される少なくとも１つである、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記リファキシミンが、１日当たり５０ｍｇ〜６０００ｍｇの用量で；５５０ｍｇ、６００ｍｇ若しくは１６５０ｍｇの用量で、ＴＩＤ、ＱＩＤ又はＢＩＤで；又は１００ｍｇ〜６０００ｍｇ；５０ｍｇ〜２５００ｍｇ  ＢＩＤ；５０ｍｇ〜２０００ｍｇ  ＴＩＤ；２００ｍｇ  ＴＩＤ；２００ｍｇ  ＢＩＤ；又は２００ｍｇ  ＱＩＤの用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記リファキシミンが、１週間〜２４か月間、又は２週間〜２４週間投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記腸疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肝性脳症（ＨＥ）、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）、非便秘型過敏性腸症候群（非Ｃ  ＩＢＳ）、旅行者下痢症（ＴＤ）、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）、憩室性疾患、線維筋痛症（ＦＭ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎及び膵機能不全症から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記炎症性腸疾患が、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記腸炎が、放射線療法又は化学療法に起因する、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物の投与前に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系組成物又はリン酸ナトリウム系組成物のうちの１つ又は複数を含む消化管（ＧＩ）洗浄剤が対象に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記消化管洗浄剤が、前記組成物の投与の１〜９０日前に投与される、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記消化管洗浄剤の前記投与が、前記組成物の投与の前の、１〜６０日、１〜３０日、１〜２４日、１〜１４日、１〜１０日、１〜７日、１〜５日、１〜４日、１〜３日、又は１〜２日以内である、請求項１２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月３０日に出願の米国仮出願第６２／０１９，３８８号及び２０１４年８月１１日に出願の同第６２／０３６，０９７号の利益を主張する。本出願はまた、２０１１年１１月２日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS」と題された米国仮出願第６１／５５４，６６２号、２０１１年１１月１４日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS」と題された米国仮出願第６１／５５９，６８６号、２０１１年１１月１５日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」と題された米国仮出願第６１／５６０，１３３号、２０１１年１１月１５日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」と題された米国仮出願第６１／５６０，２６７号、２０１１年１１月１６日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」と題された米国仮出願第６１／５６０，７８８号、２０１１年１１月１５日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI)」と題された米国仮出願第６１／５６０，１２８号、２０１１年１１月１５日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI)」と題された米国仮出願第６１／５６０，２７３号、２０１１年１１月２８日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI)」と題された米国仮出願第６１／５６４，２７０号、２０１１年１１月２２日に出願の「METHODS OF REDUCING COMMONLY OCCURRING INFECTIONS IN HEPATIC ENCEPHALOPATHY」と題された米国仮出願第６１／５６３，０３３号、及び２０１２年２月１８日に出願の「METHODS FOR TREATING IBS-D」と題された米国仮出願第６１／６００，６３５号、並びに２０１２年１１月２日に出願の「METHODS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)AND INFECTIONS」と題された米国出願第１３／６６７，５８５号に関連する。上で参照された出願の全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
リファキシミン（INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304（非特許文献１）を参照）は、リファマイシン系抗生剤、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンなどに属する抗生剤である。リファキシミンは、例えば消化管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病及び／又は膵臓機能不全を引き起こす、局在する消化管細菌に対して広範な抗菌作用を発揮する。リファキシミンは、その化学的及び物理的特徴により、ごくわずかな全身吸収を特徴とすることが報告されてきた（Descombe J. J. et al. “Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.”Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994)（非特許文献２））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】The Merck Index, XIII Ed., 8304
【非特許文献２】Descombe J. J. et al. “Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.”Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994)
【発明の概要】
【０００４】
概要
本明細書では、リファキシミンでの再治療のために、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有する対象（被験体）を選択する方法であって、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することを含み、この対象が応答者であり；前記対象が現在ＩＢＳの治療を必要としている、方法が提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、対象は、ＩＢＳ関連の腹痛に対する治療の成功を以前に経験している。いくつかの実施形態において、対象は、便の硬さ（stool consistency）に対する治療の成功を以前に経験している。
【０００６】
いくつかの実施形態において、治療の成功は、例えば、腹痛又は便の硬さ又はそれらの組み合わせなどのＩＢＳの症状における４週間の治療において、少なくとも２週間の改善を実証する対象を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛に対する治療の成功を以前に経験しているか、又は便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している対象に、リファキシミンでの反復治療がさらに施される。
【０００８】
他の実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している対象に、リファキシミンでの反復治療がさらに施される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象にリファキシミンを投与することをさらに含む。例示的な実施形態において、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンがＴＩＤで投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、対象にリファキシミンを投与することにより、ＩＢＳ関連の疼痛及び／又は便の硬さに関するＲｏｍｅ  ＩＩＩスコアの改善がもたらされる。
【００１１】
いくつかの実施形態において、治療の成功は、４週間の期間中、少なくとも３週間である。いくつかの実施形態において、対象は、下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ、またＩＢＳ−Ｄとも呼ばれる）又は非便秘型過敏性腸症候群（非Ｃ  ＩＢＳ）を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの反復治療のために選択された対象に、２週間、例えば１４日間、リファキシミンが投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの反復治療のために選択された対象に、２週間、例えば１４日間、リファキシミン５５０ｍｇがＴＩＤで投与される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの反復治療を受けている対象は、４週間の追跡調査期間中監視される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの反復治療を受けている対象は、４週間の無治療の追跡調査期間中監視される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の症状に対するリファキシミンでの反復治療に応答する対象が、特定される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の症状に対するリファキシミンでの反復治療に応答する対象が、反復治療に続く追跡調査期間中に特定される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の症状である腹痛及び便の硬さに対するリファキシミンでの反復治療に応答する対象が、特定される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の症状である腹痛に対するリファキシミンでの反復治療に応答する対象が、特定される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の症状である便の硬さに対するリファキシミンでの反復治療に応答する対象が、特定される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本方法は、ＩＢＳバイオマーカーについて対象を試験することをさらに含む。
【００２２】
実施形態は、リファキシミンでの再治療のために、ｄ−ＩＢＳを有する対象を選択及び治療する方法も対象とし、この方法は、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することであって、この対象が応答者であり；前記対象がｄ−ＩＢＳに対する治療を必要としている、特定することと、前記対象にリファキシミンを投与することとを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンがＴＩＤで投与される。いくつかの実施形態において、対象は、ＩＢＳ関連の腹部ドメイン及び／又は便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している。いくつかの実施形態において、対象は、治療後少なくとも３週間再発のないままである。
【００２４】
実施形態は、ＩＢＳを有する対象であって、以前にＩＢＳに対して治療された対象を治療する方法にも関し、この方法は、ＩＢＳを治療するために有効量のリファキシミンを対象に投与することを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、対象は、以前にＩＢＳの治療のためにリファキシミンを投与されている。いくつかの実施形態において、対象は、ＩＢＳ関連の腹部ドメイン及び／又は便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している。いくつかの実施形態において、本方法は、応答者として対象を特定することをさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間リファキシミンが投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、対象はｄ−ＩＢＳ又は非Ｃ  ＩＢＳを有する。
【００２８】
本明細書では、以前に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に対する治療を受けている対象を再治療する方法も提供され、この方法は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで１４日間、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を再治療する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、対象は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで２週間、例えば１４日間受け、４週間の無治療の追跡調査が続く。いくつかの実施形態において、これらの対象は査定され、選択された対象はさらなる無治療の追跡調査期間に進む。他の実施形態において、これらの対象は査定され、別のクール（course）のリファキシミン治療を受ける。
【００３０】
いくつかの実施形態において、対象は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで２週間受け、例えば１〜５２週間の無治療の追跡調査が続く。一実施形態において、この追跡調査は、４週間であるか、又は４週間〜１６週間であるか、又は２週間の第１治療の終わりから次回の医師の訪問までである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、対象は、無治療の追跡調査中又は追跡調査後に査定され、選択された対象は、さらなる無治療の追跡調査期間に進む。他の実施形態において、対象は、無治療の追跡調査中又は追跡調査後に査定され、選択された対象は、ＩＢＳの症状が再発又は継続する場合、別の（例えば、第２、第３、第４、第５、第６又はそれ以上の）クールのリファキシミン治療を受ける。
【００３２】
いくつかの実施形態において、対象は、以前にリファキシミン治療に応答している。いくつかの実施形態において、対象はＩＢＳ−Ｄを再発したことがある。
【００３３】
いくつかの実施形態において、対象に、約１４日間〜約２４か月間、リファキシミンが投与される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳを治療することは、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さを改善することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＳを治療することは、ＩＢＳ関連の腹痛を改善することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＳを治療することは、便の硬さを改善することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＳを治療することは、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さを改善すること、及び１日毎のＩＢＳ症状の週平均において、少なくとも１ポイントの改善があることを含む。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＩＢＳ症状を治療することは、ベースライン症状からの減少である。いくつかの実施形態において、このベースライン症状は、治療の前に確立される。
【００３５】
本明細書では、ＩＢＳについて対象を再治療する方法も提供され、この方法は、リファキシミンでの最初の１４日間の治療後にＩＢＳを再発した対象を選択することと、５５０ｍｇのリファキシミンをＢＩＤで１４日間投与することとを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与後、対象対象がより少ないＩＢＳ関連の腹痛及び／又はより良好な便の硬さを有する場合、対象は反復治療に対する応答者とみなされる。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与後、対象がより少ないＩＢＳ関連の腹痛を有する場合、対象は反復治療に対する応答者とみなされる。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与後、対象がより良好な便の硬さを有する場合、対象は反復治療に対する応答者とみなされる。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与後、対象がより少ないＩＢＳ関連の腹部膨満を有する場合、対象は反復治療に対する応答者とみなされる。いくつかの実施形態において、応答者の応答は、１日毎のＩＢＳ症状の週平均において、ベースラインと比較して、少なくとも１ポイントの改善を含む。いくつかの実施形態において、応答者の応答は、ベースラインと比較して、腹部膨満の低減を含む。いくつかの実施形態において、応答者は、ＩＢＳの主要症状の両方において、４週間の無治療の追跡調査期間中、少なくとも２週間の改善を示す対象を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの主要症状は、腹痛及び便の硬さを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の少なくとも３週間、腹痛又は便の硬さの再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００３９】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の少なくとも３週間、腹痛の再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００４０】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の少なくとも２週間、腹痛の再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００４１】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の４週間、腹痛の再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００４２】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の少なくとも３週間、便の硬さの再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００４３】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の少なくとも２週間、便の硬さの再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００４４】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の４週間、便の硬さの再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００４５】
いくつかの実施形態において、再燃は、連続した４週間のうちの少なくとも３週間の間、腹痛に対する治療が成功しないことか、又は連続した４週間のうちの少なくとも３週間の間、便の硬さを失うことを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本方法は、リファキシミンでの２回目の１４日間の治療後に２回目の再燃を起こした対象を選択することと、５５０ｍｇのリファキシミンをＢＩＤで１４日間投与することとを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳはＩＢＳ−Ｄである。
【００４８】
実施形態はまた、ＩＢＳに対して対象を再治療する方法を対象とし、この方法は、５５０ｍｇのリファキシミンをＢＩＤで１４日間投与されている対象を特定することと；リファキシミンでの最初の１４日間の治療後に再燃し、リファキシミン治療に対する応答者であった対象を選択することと；２回目の１４日間の期間の間、５５０ｍｇのリファキシミンをＢＩＤで投与されており、リファキシミン治療に対する応答者であった対象を特定することと；２回目の１４日間の治療期間後に再燃した対象を選択することと；５５０ｍｇのリファキシミンを対象に１４日間投与することとを含み、それによりＩＢＳについて対象を再治療する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳはＩＢＳ−Ｄである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与後、対象対象がより少ないＩＢＳ関連の腹痛及び／又はより良好な便の硬さを有する場合、対象は反復治療に対する応答者とみなされる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、応答者の応答は、１日毎のＩＢＳ症状の週平均において、ベースラインと比較して、少なくとも１ポイントの改善を含む。いくつかの実施形態において、応答者の応答は、ベースラインと比較して、腹部膨満の低減を含む。いくつかの実施形態において、応答者は、ＩＢＳの主要症状の両方において、４週間の無治療の追跡調査期間中、少なくとも２週間の改善を示す対象を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの主要症状は、腹痛及び便の硬さを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、対象は、対象が４週間の追跡調査期間中の少なくとも３週間、腹痛又は便の硬さの再発を経験するとき、再発基準を満たしている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、再燃は、連続した４週間のうちの少なくとも３週間の間、腹痛に対する治療が成功しないこと、及び連続した４週間のうちの少なくとも３週間の間、便の硬さを失うことのうちの１つ又は複数を含む。
【００５５】
本明細書では、下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）を治療する方法も提示され、この方法は、治療有効量のリファキシミンを、それを必要とする対象に投与することと、約１〜約１２週間の治療を受けた後に治療に応答する対象を選択することと、対象がＩＢＳ−Ｄの再発を経験する場合、リファキシミンに応答した対象を、リファキシミンでさらに約１〜１２週間治療することとを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ−Ｄを治療する方法が提供され、この方法は、それを必要とする対象に５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することを含み、それによりＩＢＳ−Ｄを治療する。いくつかの実施形態において、対象に、２週間の期間リファキシミンが投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ−Ｄ症状は、全般的なＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さのうちの１つ又は複数を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ−Ｄ症状の十分な軽減は、全般的なＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの改善を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、十分な軽減は、ベースラインと比較して、１日毎のＩＢＳ症状の週平均において少なくとも１ポイントの改善を有する、全般的なＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの改善を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、十分な軽減は、腹部膨満の改善を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ベースライン症状は、治療の前に確立される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、腹部膨満症状の十分な軽減は、「ここ２４時間にわたり、ＩＢＳ−Ｄの腹部膨満症状の十分な軽減を得られたか？」を含むか又は同様な質問を尋ねられたときの、対象からの「はい」の回答を含む。いくつかの実施形態において、ＩＢＳ−Ｄ症状の十分な軽減は、ここ２４時間にわたり腹部膨満の十分な軽減を得られたかどうかを尋ねられた場合の、対象からの肯定的な回答（例えば、はい）を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の十分な軽減は、「ここ２４時間にわたりＩＢＳ関連の腹痛の十分な軽減を得られたか？」を含むか又は同様な質問を尋ねられたときの、対象からの「はい」の回答を含む。一実施形態において、十分又はＩＢＳ−Ｄ症状の十分な軽減は、ここ２４時間にわたり腹部膨満の十分な軽減を得られたかどうかを尋ねられた場合の、対象からの肯定的な回答（例えば、はい）を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の十分な軽減は、ベースラインと比較して、１日毎のＩＢＳ症状の週平均において少なくとも１ポイントの改善を有する、全般的なＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの改善を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、一実施形態において、腹部膨満症状は、腹部満腹感（abdominal fullness）、腹部膨満、ガス又は膨化の症状のうちの１つ又は複数を含む。
【００６６】
実施形態はまた、男性におけるＩＢＳ−Ｄを治療する方法に関し、この方法は、本明細書に記載されるように、治療有効量のリファキシミンを、それを必要とする男性に投与することを含む。
【００６７】
実施形態はまた、女性におけるＩＢＳ−Ｄを治療する方法を対象とし、この方法は、本明細書に記載されるように、治療有効量のリファキシミンを、それを必要とする女性に投与することを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本方法は、臨床データに基づき、対象が治療への肯定的な応答を有するかどうかを判定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この判定は、対象の年齢、対象のＢＤの持続期間、性別、又はＩＢＳ−Ｄのベースライン重症度のうちの１つ又は複数に基づいて行われる。いくつかの実施形態において、この臨床データは、医薬製品上のラベルに提示される。
【００６９】
本明細書ではまた、ＩＢＳに対するリファキシミン治療に対する応答者として対象を特定又は定義する方法が提供され、この方法は、腹痛及び便の硬さの両方に関する１週毎の応答のための１日毎の質問に基づいて、４週間のＩＢＳに対するリファキシミン治療のうちの少なくとも２週間の間に肯定的な応答を有する対象を特定することを含み、それにより、応答者を特定又は定義する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、対象は、週平均腹痛スコアにおいて低減を有する。いくつかの実施形態において、疼痛スコアの低減は３０％以上である。いくつかの実施形態において、対象は、ブリストル便スケール（Bristol stool scale）に従い６以上の硬さを有する便が少なくとも１回ある、１週当たりの日数において減少を経験している。
【００７１】
ある特定の態様及び実施形態は、細菌性の腸内毒素症を治療する方法を対象とし、この方法は、細菌性の腸内毒素症を治療するために有効量のリファキシミンを対象に投与することを含み、それにより細菌性の腸内毒素症を治療する。いくつかの実施形態において、対象は、以前にＩＢＳの治療のためにリファキシミンを投与されている。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間リファキシミンが投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ又は細菌性の腸内毒素症を有する対象は、ラクトース呼気試験又はグルコース呼気試験を使用して特定されている。
【００７４】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの治療は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の症候性再発の急性治療をもたらす。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本明細書では、リファキシミンを投与することによってＩＢＳを治療する方法が提供され、このリファキシミンの投与により、腸管内細菌叢の変化がもたらされる。
【００７６】
本明細書では、ｄ−ＩＢＳを有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで対象に１４日間投与することと、投与されたリファキシミンへの応答者である対象を特定することと、応答者における再燃及び応答者がｄ−ＩＢＳに対する治療を必要としていることを特定することと、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで対象に１４日間投与することとを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本方法は、第２の投与応答者を特定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、第２の投与応答者における第２の再燃を特定することと、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで対象に１４日間投与することとをさらに含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、治療への応答率は、リファキシミンを投与した対象の５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０％超を含む。いくつかの実施形態において、再燃した応答者の応答率は、対象の約３０〜９０％を含む。
【００７９】
いくつかの態様及び実施形態において、本方法が提供されるか、又は他の方法は、以下の時点のうちの１つ又は複数において対象の便を特徴付けることをさらに含む：リファキシミンの投与前、リファキシミンの投与中、リファキシミンの投与後、再燃が特定された後のリファキシミンの投与前、再燃が特定された後のリファキシミンの投与中、再燃が特定された後のリファキシミンの投与後。
【００８０】
いくつかの実施形態において、便の特徴付けは、便の細菌叢（stool flora）を特徴付けることを含む。いくつかの実施形態において、便の細菌叢の特徴付けは、１６ｓＲＮＡを分析することを含む。いくつかの実施形態において、便の細菌叢の特徴付けは、細菌叢を培養することを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本方法は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を対象に投与することをさらに含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、対象は、Ｒｏｍｅ  ＩＩ又はＲｏｍｅ  ＩＩＩ基準のうちの１つ又は複数で特定されている。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本方法は、ｄ−ＩＢＳを有する対象を診断することをさらに含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、診断ステップは、以下のうちの1つ又は複数を含む：ＨＰＡ軸、免疫活性化マーカー又は糞便バイオマーカーを測定すること、空腸の内容物を培養すること、及び小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）を特定すること。いくつかの実施形態において、免疫活性化マーカーは、サイトカイン、粘膜リンパ球、粘膜肥満細胞又はプロテアーゼのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態において、糞便バイオマーカーは、カルプロテクチン、ヒト  ｎｅ、又はより多くのカルプロテクチン、ｈｕｍａのうちの１つ又は複数を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＳＩＢＯの測定は、空腸の内容物の吸引及び直接培養、並びに／又は呼気試験を含む。いくつかの実施形態において、この呼気試験は、呼気試験、例えば、ラクツロース水素呼気試験及びグルコース呼気試験を含む。
【００８６】
本明細書では、ｄ−ＩＢＳを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は、約５〜５５０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物を対象に１４日間投与することと、リファキシミンの投与に対する応答者である対象を特定することと、応答者における再燃及び応答者がｄ−ＩＢＳに対する治療を必要としていることを特定することと、約５〜５５０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物を対象に１４日間投与することとを含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、約８０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物が投与される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、約１０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物が投与される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、約４０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物が投与される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、応答者である対象は、以下の応答の予測因子のうちの１つ又は複数を有する可能性が高い：腹痛≧２．５、腹部膨満≧２．５、平均の便の硬さのスコア≧３．５、又は酷い便意切迫。ここで、酷い便意切迫は、便意切迫のあった日≧３．５日として定義される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、応答者における再燃は、以下のうちの１つ又は複数を含む：便の硬さの変化、腹痛の変化、又は便の硬さの変化及び腹痛の変化。いくつかの実施形態において、腹痛の変化は、疼痛の増加を含む。
【００９２】
本明細書では、ＩＢＳを治療する方法が提供され、この方法は、抗生剤を投与することによって腸内微生物叢を変化させることを含み、それにより腸内微生物叢を変化させ、対象を治療する。いくつかの実施形態において、この抗生剤はリファキシミンである。いくつかの実施形態において、本方法は、ＩＢＳを再発した対象を特定することと、２回、３回又はそれに続く回数のリファキシミンの投与によって微生物叢を変化させることとをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象はＩＢＳ−Ｄを有する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、腸内微生物叢を変化させることは、７、１０又は１４日間リファキシミンを投与することを含む。
【００９４】
本明細書では、ＩＢＳ−Ｄを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は、ＩＢＳ−Ｄに対して有効量のリファキシミン対象にを投与することを含み、それにより対象を治療する。いくつかの実施形態において、本方法は、対象が１か月の応答対象であるかどうかを判定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象の約３７％が、１か月の応答者である。
【００９５】
実施形態はまた、前述の方法のうちのいずれかであって、クロストリジウム・ディフィシル（C.difficile）について対象を試験することをさらに含む方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有するとして特定される。いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有することに基づいて、治療のために選択される。いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル毒素の存在又はクロストリジウム・ディフィシル病原性若しくは耐性突然変異の存在について試験される。
【００９６】
本明細書では、クロストリジウム・ディフィシル感染症に対して対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有するとして特定される。いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有することに基づいて、治療のために選択される。いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル毒素の存在又はクロストリジウム・ディフィシル病原性若しくは耐性突然変異の存在について試験される。
【００９７】
本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法も提供され、この方法は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＢＳ関連の腹痛が少なくとも２５％低減し、かつ便の硬さスコアが＜４となり、それによりＩＢＳを治療する。いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、平均した１日毎のＩＢＳスコアにおいて少なくとも１ポイントの低減がもたらさられる。いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、ＩＢＳ関連の腹痛において３０％の低減がもたらされる。いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、ＩＢＳ関連の腹痛において３５％の低減がもたらされる。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳは下痢型ＩＢＳである。いくつかの実施形態において、ＩＢＳは交互型ＩＢＳである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、対象に、約１４日間〜約２４か月間、リファキシミンが投与される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ベースライン症状は、治療の前に確立される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、治療される対象は白人である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の少なくとも２５％の低減及び便の硬さスコア＜４は、リファキシミンでの治療後１か月の時点におけるものである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の少なくとも２５％の低減及び便の硬さスコア＜４は、治療後２か月の時点におけるものある。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の少なくとも２５％の低減及び便の硬さスコア＜４は、治療後３か月の時点におけるものである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象の性別を判定することと、治療有効量のリファキシミンを女性の対象に投与することとをさらに含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本方法は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで対象に１４日間投与することを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも２５％が、ＩＢＳ関連の疼痛における少なくとも３０％の低減、便の硬さスコア＜４、及び平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの低減をもたらす。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも３０％が、ＩＢＳ関連の疼痛における少なくとも３０％の低減、便の硬さスコア＜４、及び平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの低減をもたらす。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも３５％が、ＩＢＳ関連の疼痛における少なくとも３０％の低減、便の硬さスコア＜４、及び平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの低減をもたらす。
【０１１０】
実施形態はまた、ＨＥを有する対象において感染症を発症するリスクを減少させる方法であって、有効量のリファキシミンを対象に投与することを含み、リファキシミンの投与が、感染症の発症のリスクの減少をもたらす方法を含む。
【０１１１】
実施形態はまた、ＨＥを有する対象において入院のリスクを減少させる方法であって、有効量のリファキシミンを対象に投与することを含み、リファキシミンの投与が、入院のリスクの減少をもたらす方法に関する。いくつかの実施形態において、入院は、対象における感染症の発症によるものである。
【０１１２】
実施形態はまた、ＨＥを有する対象において感染症による入院のリスクを減少させる方法であって、有効量のリファキシミンを対象に投与することを含み、リファキシミンの投与が、感染症による入院のリスクの減少をもたらす方法に関する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＨＥを有する集団における感染症を低減する方法であって、ＨＥを有する対象に、有効量のリファキシミンを投与することを含み、リファキシミンの投与が、感染症の減少をもたらす方法が提供される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＨＥを有する集団における入院の発生率を減少させる方法であって、ＨＥを有する対象に、有効量のリファキシミンを投与することを含み、リファキシミンの投与が、入院の発生率の減少をもたらす方法が提供される。いくつかの実施形態において、入院は、対象における感染症の発症によるものである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＨＥを有する集団における感染症による入院の発生率を減少させる方法であって、ＨＥを有する対象に、有効量のリファキシミンを投与することを含み、リファキシミンの投与が、入院の発生率の減少をもたらす方法が提供される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、感染率の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、感染症の発症の頻度の減少をもたらす。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、感染症は、蜂巣炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腹膜炎、肺炎、敗血症、敗血症性ショック、尿路感染症及び腎臓感染症の群から選択される１つ又は複数を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、同じままであるか、又は時間とともに低下する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、３〜６か月間、６か月間、１２か月間、２４か月間、３６か月間、又は対象の死亡まで投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、少なくとも３か月間、６か月間、１年間、２年間、３年間、又は対象の死亡まで投与される。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、長期的投与を含む。いくつかの実施形態において、長期的なリファキシミン投与は、３か月〜６か月、３か月〜１２か月、３か月〜２４か月、３か月から対象の死亡までの投与期間を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、長期的なリファキシミンの投与により、肝硬変の対象において一般的に生じる感染症の発生率の低下又は安定をもたらす。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、長期的なリファキシミン投与により、対象における他の抗生剤の使用の低下又は安定をもたらす。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、対象によって使用される他の抗生剤は、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、ベータ−ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン系抗生剤、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン；オルサラジー（olsalazie）；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メトトレキセート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン系抗生剤、及びセファロスポリン系抗生剤の群から選択される１つ又は複数を含む。フルオロキノロン系抗生剤は、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキシシン（moxifloxicin）、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペルフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、及びトスフロキサシンの群から選択される少なくとも１つであってよい。セファロスポリン系抗生剤は、セファセトリル、セファクロメジン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロラム、セファロリジン、セファロチン、セファパロール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネル、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェタメット、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォヴェシン、セフォクサゾール、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロチル、セフロキサジン、セフスミド、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチオキシド、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフラセチム、セフロキシム、セフゾナム、及びロラカルベフの群から選択される少なくとも１つであってよい。いくつかの実施形態において、他の抗生剤は、経口で、静脈内に、又は局所的に投与される１つ又は複数を含む。
【０１２４】
本明細書では、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）を予防、寛解及び／又は治療する方法が開示される。一般的に、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）での治療が有利であり得る対象として、ＣＤＩに罹りやすい対象が挙げられる。ＣＤＩ再発の確率を低減させるための方法もまた提供される。
【０１２５】
したがって、本明細書では、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）を治療する方法であって、リファキシミンを、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提示され、それによりＣＤＩを治療する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、治療は、ＣＤＩ関連の下痢を治療することを含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、少なくとも５０％の患者が応答する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、約２５ｍｇ〜約６０００ｍｇを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、４００ｍｇ  ＴＩＤを含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、５５０ｍｇ  ＴＩＤを含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、１２００ｍｇ／日を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、１６５０ｍｇ／日を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約６０００ｍｇ；６００ｍｇ  ＴＩＤ；又は６００ｍｇ  ＢＩＤを含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、リファマイシン系抗生剤は、式Ｉの化合物を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、リファマイシン系抗生剤は、リファキシミンを含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、対象は、約７日間〜約２１日間治療される。いくつかの実施形態において、対象は、約７日間〜約２週間治療される。いくつかの実施形態において、対象は、１０日間治療される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本方法は、ＣＤＩを有するとして対象を特定することを含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、対象は、クロストリジウム・ディフィシル便毒素アッセイに基づいて特定される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、対象は、腸内感染症の少なくとも１つの徴候、例えば、発熱、悪心、食欲不振、嘔吐、及び重度の腹痛／腹部不快感を有することに基づいて特定される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、治療は、治癒試験（ＴＯＣ）で重度の腹痛がないこと、又はＴＯＣで発熱がないこと、又はＴＯＣでの＜３の軟便として定義される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、対象は、リファマイシン系抗生剤に対して応答した時点で選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、治療は、クロストリジウム・ディフィシルの便毒素アッセイスコアの改善によって定義される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、治療は、腹痛若しくは腹部不快感、下痢又は下痢における１つ又は複数の減少を含む。
【０１４４】
本明細書ではまた、ＣＤＩを治療する方法であって、リファマイシン系抗生剤を含む容器（この容器は、ＣＤＩを有する対象の治療に関して記載している印刷ラベルを含む）を提供することと；この容器から対象にリファキシミンを投与することとを含む方法が提示される。
【０１４５】
実施形態はまた、ＣＤＩを治療する方法であって、リファキシミンを含む容器（この容器は、投与指示を記載している印刷ラベルを含む）を提供することと；ＣＤＩを治療するためにこの容器から対象にリファキシミンを投与することとを含む方法に関する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、リファマイシン系抗生剤は、リファキシミンを含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ラベルは、リファマイシン系抗生剤での治療の長さが、７〜２８日であると記載している。一実施形態において、ラベルは、治療の長さが１０日であると記載している。
【０１４８】
前述の実施形態のいずれかにおいて、リファマイシン系抗生剤は、リファキシミン、若しくはα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ（kappa）型、ラムダ（lambda）型、ミュー（mu）型、オミクロン（omicron）型、パイ（pi）型、シータ（theta）型、クシー（xi）型、メシレート型又は非晶質型のリファキシミンのうちの１つ又は複数、及び薬学的に許容される担体を含む。リファキシミンは、医薬組成物として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態において、この医薬組成物は、賦形剤をさらに含む。
【０１４９】
前述の実施形態のいずれかにおいて、リファキシミンは、リファキシミン、若しくはα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ（kappa）型、ラムダ（lambda）型、ミュー（mu）型、オミクロン（omicron）型、パイ（pi）型、シータ（theta）型、クシー（xi）型、メシレート型又は非晶質型のリファキシミンのうちの１つ又は複数、及び薬学的に許容される担体を含むことができる。リファキシミンは、医薬組成物として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態において、この医薬組成物は、賦形剤をさらに含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤又は甘味剤のうちの１つ又は複数を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、組成物は、選択された、コーティング錠及び素錠（非コーティング錠）、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣を有する丸剤、ロゼンジ剤、ウエハーシート、ペレット剤並びに密封されたパケット内の散剤のために製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、局所使用のために製剤化される。
【０１５２】
実施形態は、腸疾患を有する対象を治療する方法を対象とし、この方法は、腸疾患を有し、Ｐ糖タンパク質（ＰＧＰ）阻害剤を投与されている対象を特定することと、リファキシミンを含む組成物を対象に注意深く投与することとを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象へのリファキシミンの治療用量を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、治療用量の決定は、以下のうちの少なくとも１つに基づく：リファキシミンの血漿レベル、リファキシミンのクリアランスの終末相又は消失速度、リファキシミンの終末相又は消失半減期、及び最大血漿中リファキシミン濃度に達するまでの時間。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、薬理学パラメータに関する幾何平均比（ＧＭＲ）が、リファキシミンの単独投与と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤と組み合わせてリファキシミンを投与したときの全身バイオアベイラビリティ（生物学的利用率）に対する生物学的同等性範囲の１２５％を超える場合、対象にはリファキシミンが注意深く投与される。いくつかの実施形態において、前記薬理学パラメータは、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度対投与前から最後の定量化可能な血漿濃度時点までの時間下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、及び血漿濃度対投与前から無限時間の時間下面積（ＡＵＣ０−∞）の群から選択される少なくとも１つである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肝性脳症（ＨＥ）、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）、非便秘型過敏性腸症候群（非Ｃ  ＩＢＳ）、旅行者下痢症（ＴＤ）、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）、憩室性疾患、線維筋痛症（ＦＭ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎及び膵機能不全症の群から選択される。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、腸炎は、放射線療法又は化学療法に起因する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、消化管（ＧＩ）洗浄剤は、組成物の投与前に対象に投与される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、消化管洗浄剤は、組成物の投与の約１〜約９０日前に投与される。いくつかの実施形態において、消化管洗浄剤の投与は、組成物の投与の前の、約１〜約６０日、約１〜約３０日、約１〜約２４日、約１〜約１４日、約１〜約１０日、約１〜約７日、約１〜約５日、約１〜約４日、約１〜約３日又は約１〜約２日以内である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、消化管洗浄剤は、ＰＥＧ系組成物又はリン酸ナトリウム系組成物のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態において、消化管洗浄剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態において、消化管洗浄剤は、一塩基性のリン酸ナトリウム、二塩基性のリン酸ナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド性の二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５９】
実施形態はまた、対象へのリファキシミンの治療有効用量を決定する方法を対象とし、この方法は、リファキシミンでの治療を必要とする対象を選択することと；対象がＰ糖タンパク質阻害剤を含む組成物を投与されているかどうかを判定することと；リファキシミンの増大した全身暴露、リファキシミンの増大した血漿濃度、リファキシミンのクリアランスの低減した終末相又は消失速度（λｚ）、リファキシミンの増大した終末相又は消失半減期（ｔ１／２）、及び最大血漿中リファキシミン濃度に達するまでの増大した時間（Ｔｍａｘ）のうちの少なくとも１つを考慮して、前記治療有効用量を決定することとを含む。
【０１６０】
実施形態はまた、対象におけるリファキシミンの全身バイオアベイラビリティを増大させる方法に関し、この方法は、リファキシミンとＰ糖タンパク質（ＰＧＰ）の阻害剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
【０１６１】
実施形態はまた、リファキシミン対象の血漿レベルを増大させる方法に関し、この方法は、リファキシミンをＰＧＰ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、対象は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肝性脳症（ＨＥ）、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）、非便秘型過敏性腸症候群（非Ｃ  ＩＢＳ）、旅行者下痢症（ＴＤ）、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）、憩室性疾患、線維筋痛症（ＦＭ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎及び膵機能不全症の群から選択される腸疾患に罹患しているか、又は発症するリスクを有する。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、腸炎は、放射線療法又は化学療法に起因する。
【０１６３】
実施形態はまた、対象における腸疾患を治療する方法に関し、この方法は、腸疾患を罹患している対象にリファキシミンを投与することと；リファキシミンへの全身暴露が、Ｐ糖タンパク質阻害剤を服用していない対象と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤を服用している対象において増大することを対象に通知することとを含む。
【０１６４】
実施形態はまた、対象における腸疾患を治療する方法に関し、この方法は、リファキシミンを含む組成物を対象に提供することと；リファキシミンへの全身暴露が、Ｐ糖タンパク質阻害剤を服用していない対象と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤を服用している対象において増大すること及びＰ糖タンパク質阻害剤を服用している対象へのリファキシミンの投与が、リファキシミンの血漿濃度、安全性又は有効性に影響を与え得ることを対象又は医療的ケア従事者に通知することとを含む。
【０１６５】
実施形態はまた、リファキシミンを含む医薬組成物と、Ｐ糖タンパク質阻害剤が投与されている対象に前記組成物を注意深く投与するための説明書とを含有するキットを対象とする。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ＰＧＰ阻害剤は、免疫抑制剤、マクロライド系抗生剤、フルオロキノロン系抗生剤、カルシウムチャネル遮断薬、化学療法剤、抗不整脈剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤及び抗レトロウイルス剤の群から選択される少なくとも１つである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＰＧＰ阻害剤は、シクロスポリン、タクロリムス、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オフロキサシン、ベラパミル（ジルチアゼムとしても既知である）、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、キニジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、イベルメクチン、メフロキンキニーネ、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アミオダロン、アトルバスタチン、シメチジン、ジゴキシン、フェロジピン、フェキソフェナジン、リドカイン、ロペラミド、ロバスタチン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、モルヒネ、ナドロール、ニフェジピン、プラバスタチン、プロパフェノン、プロプラノロール、スプリノラクトン（sprinolactone）、タリノロール及びチモロールの群から選択される少なくとも１つである。いくつかの実施形態において、ＰＧＰ阻害剤はシクロスポリンである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日当たり約５０ｍｇ〜約６０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、５５０ｍｇ、６００ｍｇ又は１６５０ｍｇの用量で、ＴＩＤ、ＱＤ又はＢＩＤで投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１００ｍｇ〜６０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ  ＢＩＤ、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ  ＴＩＤ、２００ｍｇ  ＴＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ又は２００ｍｇ  ＱＤの用量で投与される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１週間〜約２４か月間投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約２週間〜約２４週間投与される。
【０１７０】
他の実施形態は、以下に開示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】図１は、非治療追跡調査中のＩＢＳ症状の継続的な十分な軽減のグラフを示す。
【図２】図２は、非治療追跡調査中の腹部膨満症状の継続的な十分な軽減のグラフを示す。
【図３】図３は、応答の存続性を示すためにリファキシミンでの治療に対して提案される試験デザインを示す。
【図４】図４は、ＩＢＳ症状の十分な軽減のグラフによる結果を示す。
【図５】図５は、腹部膨満症状の十分な軽減の結果を示す。
【図６】図６は、リファキシミンでの治療後の腹部膨満症状におけるベースラインからの変化の結果を示す。
【図７】図７は、第３週〜第６週のＩＢＳの分析を示す。
【図８】図８は、第３週〜第６週のＩＢＳ腹部膨満データを示す。
【図９】図９は、第３週〜第６週のＩＢＳ硬さデータを示す。
【図１０】図１０は、全３か月の試験のＩＢＳデータを示す。
【図１１】図１１は、最初の４週間のＩＢＳ症状の軽減を示す。
【図１２】図１２は、最初の２か月間のＩＢＳ症状の軽減を示す。
【図１３】図１３は、第１週〜第１２週の１日毎のＩＢＳ症状を示す。
【図１４】図１４は、ＩＢＳの再治療についての試験デザインを示す。
【図１５】図１５は、リファキシミンの全身暴露が、ＩＢＳ及び／又は小腸の腸繁茂（ＳＩＢＯ）を治療するために一般的に使用される他の抗生剤のものと比較して有意により低いことを示すグラフである。
【図１６】図１６は、ｄ−ＩＢＳ患者におけるＣＤＩのリファキシミン治療における最後の軟便までの時間を分析したグラフを示す。
【図１７】図１７は、リファキシミンで治療したｄ−ＩＢＳ患者における下痢の回復までの時間を分析したグラフを示す。
【図１８】図１８は、ｄ−ＩＢＳ患者におけるＣＤＩのリファキシミン治療の１日当たりの軟便の平均回数を示すグラフである。
【図１９】図１９は、ＩＢＳ再治療についての試験デザインを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７２】
詳細な説明
リファキシミン（USAN, INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304, CAS No.80621-81-4を参照）、（２Ｓ、１６Ｚ、１８Ｅ、２０Ｓ、２１Ｓ、２２Ｒ、２３Ｒ、２４Ｒ、２５Ｓ、２６Ｓ、２７Ｓ、２８Ｅ）−５，６，２１，２３，２５ペンタヒドロキシ−２７−メトキシ−２，４，１１，１６，２０，２２，２４，２６−オクタメチル−２，７−（エポキシペンタデカ−（１，１１，１３）トリエンイミノ）ベンゾフロ（４，５−ｅ）ピリド（１，２，−ａ）ベンズイミダゾール−１，１５（２Ｈ）−ジオン，２５−アセテート）は、リファマイシンＯから生成される半合成抗生剤である。リファキシミンは、リファマイシン系抗生剤に属する分子、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、例えば、消化管において、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病及び／又は膵臓機能不全を引き起こす局所的な消化管細菌に対して広範な抗菌作用を発揮する。
【０１７３】
リファキシミンはまた、イタリア国特許第ＩＴ１１５４６５５号及び欧州特許第０１６１５３４号にも記載されている。欧州特許第１６１５３４号は、出発物質としてリファマイシンＯ（The Merck Index, XIII Ed., 8301）を使用する、リファキシミン製造のための過程を開示する。米国第７，０４５，６２０Ｂ１号は、多形形態のリファキシミンを、米国特許出願第１１／６５８，７０２号、米国特許出願第６１／０３１，３２９号、米国特許出願第１２／１１９，６２２号、米国特許出願第１２／１１９，６３０号、米国特許出願第１２／１１９，６１２号、米国特許出願第１２／１１９，６００号、米国特許出願第１１／８７３，８４１号、国際公開ＷＯ２００６／０９４６６２号及び米国特許出願第１２／３９３０１２号において開示されているように、開示している。ここで参照されている出願及び特許は、全ての目的のため、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
リファマイシン系抗生剤は、例えば、以下の式Ｉの構造を有する化合物であり、
【０１７５】
【化１】
0006671360.tif 000002
【０１７６】
式中、Ａは構造Ａ１：
【０１７７】
【化２】
0006671360.tif 000003
【０１７８】
又は構造Ａ２であってもよく、
【０１７９】
【化３】
0006671360.tif 000004
【０１８０】
式中、−ｘ−は、共有化学結合であるか又は存在せず、Ｒは水素又はアセチルである。
【０１８１】
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）−アルキル、ニトロを表すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が、ピリジン核の２個の連続した炭素原子と一緒になって、非置換であるか、あるいは１つ若しくは２つのメチル又はエチル基で置換されているベンゼン環を形成し、Ｒ３が、水素原子であるか又は存在せず、但し、ＡがＡ１であるとき、−ｘ−が存在せず、Ｒ３が水素原子であることを条件とし、さらに、ＡがＡ２であるとき、−ｘ−が共有化学結合であり、Ｒ３が存在しないことを条件とする。
【０１８２】
本明細書にはまた、上で定義したような化合物が記載され、Ａが、上に示されたようなＡ１又はＡ２であり、−ｘ−が共有化学結合であるか又は存在せず、Ｒが水素又はアセチルであり、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ−（Ｃ１−４）アルキル、ニトロを表すか、又はＲ１及びＲ２が、ピリジン核の２個の連続した炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、Ｒ３が、水素原子であるか又は存在せず、但し、ＡがＡ１である場合、−ｘ−が存在せず、Ｒ３が水素原子であることを条件とし、さらに、ＡがＡ２である場合、−ｘ−が共有化学結合であり、Ｒ３が存在しないことを条件とする。
【０１８３】
本明細書ではまた、上で定義したような化合物が記載され、Ａが、上に示されたようなＡ１又はＡ２であり、−ｘ−が共有化学結合であるか又は存在せず、Ｒがアセチルであり、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又はＲ１及びＲ２が、ピリジン核の２個の連続した炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、Ｒ３が水素原子であるか又は存在せず、但し、ＡがＡ１であるとき、−ｘ−が存在せず、Ｒ３が水素原子であることを条件とし、さらにＡがＡ２であるとき、−ｘ−が共有化学結合であり、Ｒ３が存在しないことを条件とする。
【０１８４】
本明細書ではまた、４−デオキシ−４’−メチル−ピリド［１’，２’−１，２］イミダゾ［５，４−ｃ］リファマイシンＳＶである、上で定義したような化合物が記載される。本明細書ではまた、４−デオキシ−ピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｃ］リファマイシンＳＶである、上で定義したような化合物が記載される。
【０１８５】
本明細書では、上で定義したような化合物が記載され、Ａが上に記載した通りであり、−ｘ−が共有化学結合であるか又は存在せず、Ｒが水素又はアセチルであり、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）−アルキル、ニトロを表すか、又はＲ１及びＲ２が、ピリジン核の２個の連続した炭素原子と一緒になって、非置換であるか、あるいは１つ若しくは２つのメチル又はエチル基で置換されているベンゼン環を形成し、Ｒ３が水素原子であるか又は存在せず、但し、ＡがＡ１であるとき、−ｘ−が存在せず、Ｒ３が水素原子であることを条件とし、さらにＡがＡ２であるとき、−ｘ−が共有化学結合であり、Ｒ３が存在しないことを条件とする。
【０１８６】
リファキシミンは、以下の式ＩＩの構造を有する化合物である。
【０１８７】
【化４】
0006671360.tif 000005
【０１８８】
ある特定の実施形態において、抗生剤は、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン又は２，４−ジアミノピリミジン系抗生剤のうちの１つ又は複数を含む。これらのクラスの例示的な抗生剤は、当業者に既知である。本出願の出願後に開発された抗生剤及び抗感染剤もまた含まれる。
【０１８９】
「リファキシミン」は、本明細書で使用される場合、例えば、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ（kappa）型、シータ（theta）型、ミュー（mu）型、オミクロン（omicron）型、パイ（pi）型、ラムダ（lambda）型、クシー（xi）型、メシレート型又は非晶質型のリファキシミンを含む、分子の溶媒和化合物及び多形形態を含む。これらの形態は、例えば、２００５年３月３日に出願の欧州特許第０５００４６３５．２号、米国特許第７，０４５，６２０号、米国特許第７，６１２，１９９号、米国特許第７，７０９，６３４号、米国特許第７，９１５，２７５号、米国特許第８，０６７，４２９号、米国特許第８，１９３，１９６号、米国特許第８，２２７，４８２号、G. C. Viscomi, et al., Cryst Eng Comm, 2008, 10, 1074-1081 (April 2008)、米国特許公開第２０１０／０１７４０６４号、米国特許公開第２００９／００２８９４０号、米国特許公開第２００５／０２７２７５４号及び米国特許公開第２０１２／０１０８６２０号に、さらに詳細に記載されている。これらの参考文献の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９０】
医薬調製物は、以下に論じる通常の賦形剤と一緒に消化管に特異的な抗生剤を含有することができる。
【０１９１】
「多形体」又は「多形形態」は、本明細書で使用される場合、識別可能な水和物状態での単一化合物の異なる結晶形態の発生、例えば、一部の化合物及び複合体の特性を指す。したがって、多形体は、同じ分子式を共有する識別可能な固体であり、しかも各多形体は、識別可能な物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物は、様々な多形形態を生じ得、各形態は、異なる及び識別可能な物理的特性、例えば、溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、相容性及び／又はエックス線回折ピークなどを有する。各多形体の溶解度は変動し得るので、薬学的多形体の存在を特定することは、予想可能な溶解度プロファイルを有する医薬品を提供するために不可欠である。全ての多形形態を含む、薬物の全ての固体形態を調べ、各多形形態の安定性、溶解性及び流動特性を判定することが望ましい。化合物の多形形態は、エックス線回折分光法及び他の方法、例えば、赤外線分光分析などにより実験室内で区別することができる。多形体の一般的な概説及び多形体の薬学的用途については、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986)、J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969)、及びJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)を参照されたい。本明細書で使用される場合、多形体という用語は、リファキシミンの形態に関連する一般的用語として時折使用され、文脈内で、本明細書に開示されているリファキシミンの塩、水和物、多形体及び非晶質形態を含む。この使用は、文脈に依存し、当業者には明白である。本明細書に記載される方法及びキットにおいて有用であるリファキシミンの例示的な多形形態は、上に記載される公開特許出願に記載される。
【０１９２】
「ＧＩに特異的な抗生剤」及び「ＧＩ抗生剤」は、本明細書で使用される場合、ＧＩ疾患に効果があることが既知である抗生剤を含む。例えば、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）、ネオマイシン、メトロニダゾール、タイコプラニン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オウグメンチン、セファレキシン、ペニシリン、アンピシリン、カナマイシン、リファマイシン、バンコマイシン及びこれらの組み合わせが、ＧＩに特異的な有用な抗生剤である。さらにより好ましいものは、低い体内吸収を有する、ＧＩに特異的な抗生剤、例えば、リファキシミンである。低い体内吸収率は、例えば、１０％未満の吸収率、５％未満の吸収率、１％未満の吸収率及び０．５％未満の吸収率を含む。低い体内吸収率はまた、例えば、約０．０１〜１％の吸収率、約０．０５〜１％の吸収率、約０．１〜１％の吸収率、約１〜１０％の吸収率又は約５〜２０％の吸収率を含む。
【０１９３】
「向上する」、「向上」、「改善」などは、例えば、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％の、若しくはこれらの値のうちのいずれか２つの間の範囲の、１名の対象又は少なくとも少数の対象において生じる、検出可能な改善又は改善に一致する検出可能な変化を指す。このような改善又は変化は、リファキシミンで治療していない対象と比較して、治療した対象において観察することができ、未治療の対象は、同じ又は同様の疾患、状態、症状などを有するか、又はこれらを発症しやすい。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターの向上は、主観的又は客観的に、例えば、対象（複数可）による自己査定、臨床医の査定により、又は適当なアッセイ若しくは測定、例えば、生活の質の査定、疾患（複数可）若しくは状態（複数可）の進行遅延、疾患（複数可）若しくは状態（複数可）の重症度の減少、又は生体分子（複数可）、細胞（複数可）のレベル若しくは活性（複数可）についての適切なアッセイ（複数可）を含めたものを行うことにより、あるいは対象におけるＢＤ発症又は感染症の検出により決定され得る。向上は、一時的、長期的若しくは永久的であってもよく、あるいは向上は、ＧＩに特異的な抗生剤が、対象に投与されるか、又は本明細書若しくは引用された参考文献に記載されているアッセイ若しくは他の方法で使用されている間若しくはその後、例えば、以下に記載されている時間枠内、又はＧＩに特異的な抗生剤の投与若しくは使用の約１時間後から対象（複数可）がこのような治療を受けてから約７日後、２週間後、２８日後、若しくは１、３、６、９か月以上後など、対応する時間において可変であってもよい。
【０１９４】
例えば、症状、分子のレベル又は生物活性などの「モジュレーション」とは、例えば、症状又は活性などが検出可能な程度に増減することを指す。このような増減は、ＧＩに特異的な抗生剤で治療していない対象と比較した場合、治療した対象において観察することができ、未治療の対象は、同じ若しくは同様の疾患、状態、症状などを有するか、又はこれらを発症しやすい。このような増減は、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、１０００％以上であってもよく、又はこれらの値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲内であってもよい。モジュレーションは、主観的又は客観的に、例えば、対象の自己査定により、臨床医の査定により、又は例えば、生活の質の査定又は対象の体内の分子のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含めた適当なアッセイ又は測定を行うことによって決定され得る。モジュレーションは、一時的、長期的若しくは永久的であってもよく、あるいはモジュレーションは、ＧＩに特異的な抗生剤が、対象に投与されるか、又は本明細書若しくは引用された参考文献に記載されているアッセイ、若しくは他の方法で使用されている間、若しくはその後、例えば、以下に記載されている時間内、又はＧＩに特異的な抗生剤の投与若しくは使用の約１時間後から対象（複数可）がＧＩに特異的な抗生剤を受けてから約２週後、２８日後、３、６、９か月以上後など、対応する時間において可変であってもよい。
【０１９５】
「モジュレートする」という用語はまた、ＧＩに特異的な抗生剤への曝露に応答して細胞の活性が増減すること（例えば、所望の最終結果が達成されるように、動物において少なくともある細胞の亜母集団の増殖阻害及び／又は分化誘導が生じること）を指すことができ、例えば、治療のために使用される、ＧＩに特異的な抗生剤の治療的結果は、特定の治療の過程において増減してもよい。
【０１９６】
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために必要な用量で、及び必要な期間の間に、有効な量、例えば、本明細書に記載される疾患、障害又は感染症を治療又は予防するために十分な量を含む。ＧＩに特異的な抗生剤の有効量は、例えば、対象の疾患状態、年齢及び体重、並びに対象において所望の応答を誘発するためのＧＩに特異的な抗生剤の能力などの要因によって異なってもよい。投与レジメンを調節して、最適な治療応答を得ることができる。有効量はまた、治療的に有利な影響が、ＧＩに特異的な抗生剤の何らかの有毒性又は有害な影響（例えば、副作用）を上回る量でもある。
【０１９７】
同様に、化合物の「防止的有効量」という言語は、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ又は他の化合物の量を指し、この量は、対象への単回投与又は複数回投与により、本明細書に記載される疾患、障害又は感染症を予防又は治療する上で有効である。いくつかの実施形態において、疾患、障害又は感染症は、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ、またＩＢＳ−Ｄとも呼ばれる）、非便秘型過敏性腸症候群（非Ｃ  ＩＢＳ）、肝性脳症又はクロストリジウム・ディフィシル感染症であってもよい。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、「対象」は、本明細書に記載されるリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）で治療可能な疾患、障害又は感染症に罹患する可能性がある生体、又はさもなければ、ヒト及び非ヒト動物などの本明細書に記載されるリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）の投与が有利であり得る生体を含む。好ましいヒト動物はヒト対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、及び非哺乳動物、非ヒト霊長類など、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。腸障害に罹りやすいとは、腸障害を発症するリスクを有する対象、又はＢＤから寛解している人間、又はＢＤを再燃する可能性を有する人間、例えば、免疫抑制に罹患している対象、細菌性の感染症に曝露されている対象、医師、看護師、旅行者下痢症を引き起こす細菌が生息していることが知られている遠隔地へ旅行する対象、ＢＤの家族歴、高齢者、肝臓損傷を持つ人間、ＩＢＳ寛解にある対象、過去にＨＥ発症をしている対象、心的ＨＥを有する人間、制御不全下痢を有する対象、ｄ−ＩＢＳを有する対象などを含むことを意図する。
【０１９９】
「投与」又は「投与する」という用語は、これらの意図した機能を実施するために、ＧＩに特異的な抗生剤を対象に導入する経路を含む。使用され得る投与の経路の例としては、注射、経口、吸入、経膣、直腸内及び経皮が挙げられる。薬学的調製物は、各投与経路に適切な形態で与えられ得る。例えば、これらの調製物は、錠剤又はカプセル剤の形態で、注射、吸入により、洗眼液、点眼剤、軟膏剤、坐剤など、注射、注入又は吸入による投与、ローション剤又は軟膏剤による局所的投与、及び坐剤による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。注射は、ボーラス注入又は継続注入であってよい。投与経路に応じて、ＧＩに特異的な抗生剤は、選択された物質でコーティングするか、又は選択された物質の中に配置することによって、その意図された機能を実施するその能力に悪影響をもたらすおそれのある自然条件からこれを保護することができる。ＧＩに特異的な抗生剤は、単独で、又は別の薬剤若しくは上記の薬剤のいずれかと併せて、又は薬学的に許容される担体とともに、又はこの両方で投与することができる。ＧＩに特異的な抗生剤は、他の薬剤の投与前に、薬剤と同時に、又は薬剤の投与後に投与することができる。さらに、ＧＩに特異的な抗生剤はまた、代用形で投与することもでき、この代用形は、インビボでその活性代謝物又はより活性のある代謝物へと変換される。
【０２００】
１つ又は複数のさらなる治療薬と「組み合わせて」投与することは、同時（同時的に（concurrent））及び任意の順序での連続した投与を含む。１つ又は複数の他の治療薬と「組み合わせて」投与することは、同時（同時的に（concurrent））及び任意の順序での連続した投与を含む。例えば、Ｐ糖タンパク質阻害剤と組み合わせたリファキシミンは、Ｐ糖タンパク質阻害剤の投与前に、Ｐ糖タンパク質阻害剤と同時に、又はＰ糖タンパク質阻害剤の投与後に投与することができる。
【０２０１】
当業者には容易に明らかなように、投与される有用なインビボでの用量及び特定の様式での投与は、年齢、体重、及び治療する哺乳動物の種、採用される特定の化合物、並びに／又はこれらの化合物が採用される特定の使用に応じて異なることになる。有効用量レベル、すなわち所望の結果を達成するために必要な用量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して当業者により遂行することができる。典型的に、製品のヒト臨床応用は、より低い用量レベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増加させる。
【０２０２】
「ＧＩに特異的な抗生剤を得る」などでの「得る」という用語は、ＧＩに特異的な抗生剤を購入すること、合成すること、又は別の方法で取得することを含むことを意図する。例えば、リファキシミンを得ることは、リファキシミンを購入すること、合成すること、又は別の方法で取得することを含むことができる。
【０２０３】
「医薬品組成物」（又は薬剤又は薬物）という用語は、本明細書で使用される場合、患者に適切に投与されたときに所望の治療効果を誘発することが可能な化学物質、組成物、薬剤又は薬物を指す。医薬品組成物には、２種類以上の成分は必ずしも必要ではない。
【０２０４】
本明細書で使用される場合、「応答の存続性」は、例えば、治療停止後の症状の十分な軽減、治療停止後の症状の継続的で十分な軽減、又はプラセボ応答よりも大きいか若しくは優れた応答を含む。対象による応答は、例えば、治療停止後、これらがリファマイシン系抗生剤（例えばリファキシミン）への応答を有している場合、存続性があるとみなすことができる。応答の持続期間（奏功期間）は、例えば、２日、７日、２週、３週、４週、１２週、約１週〜約２４週又はそれ以上であってもよい。いくつかの実施形態において、応答の存続性は、３か月の期間のうち少なくとも２か月間観察される治療効果である。応答は、例えば、以下に概要が述べられている方法の１つ又は複数を使用して測定することができ、これらの方法は、例えば、これらの症状についての対象の主観的査定又は対象の症状についての保健医療提供者若しくは介護者の査定を含む。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「応答する対象を選択する」、「応答する対象の選択」などは、例えば、対象が、腸疾患（ＢＤ）若しくはＩＢＳ症状の低減に基づき、及び／又はある特定の期間の間製品（例えば、リファマイシン系抗生剤）を投与するためのラベル指示（説明書）に従うなどして、治療に応答したと判定することを含む。この判定又は選択は、ラベル（例えば、パッケージ又はパッケージ添付文書（挿入物））指示又はこれらの症状についての対象の主観的査定又は対象の症状についての保健医療提供者若しくは介護者の査定に基づくことができる。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、「応答者」は、症状の軽減、不快感若しくは疼痛の軽減、又はベースラインに対する健康状態の全体的な改善を経験することによって治療に応答する、本明細書に記載されているような疾患、障害又は感染症の治療のためにリファキシミンを投与された対象である。例えば、応答者は、腹痛及び便の硬さの両方に関する１週毎の応答についての１日毎の質問に基づき、４週間のうちの少なくとも２週間の間肯定的な応答を有する、ＩＢＳの治療のためにリファキシミンを投与された対象であってよい。一実施形態において、応答者は、週平均腹痛スコアの低減と、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ基準により定義される６以上の硬さ（ブリストル便スケールによる）の便が少なくとも１回あった日の１週間当たりの日数の減少とを有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、応答者は、以下のうちの１つ又は複数を有するＩＢＳ−Ｄ対象として特定することができる：中程度の腹部膨満及び腹痛、軟便及び／又は酷い便意切迫のあった対象。例えば、以下の基準：例えば、２、２．５、３、又は３．５以上の腹痛；例えば、２、２．５、３又は３．５を超える腹部膨満；３、３．５、４、４．５以上の平均の便の硬さスコアを有する軟便；又は例えば便意切迫のあった日が３．０、３．５、４．０又は４．５日以上である、酷い便意切迫；のうちのいずれか１つを使用して、リファキシミンでの治療に応答する可能性が高い対象を特定することができる。あるいは、上記に特定された基準のうちの２つ以上を使用して、リファキシミンによる治療に応答する可能性が高い対象を特定することができる。例えば、腹痛及び腹部膨満；腹痛及び軟便、腹痛及び酷い便意切迫；腹痛、腹部膨満、及び軟便などである。
【０２０８】
応答者はまた、以下のように定義することができる：１）腹痛において≧３０％の改善、便の硬さにおいて＜４、及び１日毎のＩＢＳ症状において≧１点の低減がある；２）ベースラインと比較して、所与の週内で、腹痛において≧３０％の改善、及び軟便／水様便の回数において≧５０％の低減がある；３）所与の週内で最も酷い３日の１日毎のエントリーを使用して、平均腹痛スコアにおいて、ベースラインからの≧３０％の低減がある；４）ベースラインと比較して、所与の週内に、便意切迫を有した日数において≧３０％の低減がある；５）選択された最も酷いベースラインの症状において≧３０％の改善がある；あるいは６）所与の週内の日のうちの少なくとも５０％において、応答者の１日毎のスコアが０（まったくない）若しくは１（ほとんどない）である；又は、選択された１番悪いベースライン症状における、所与の週内の日のうちの１００％において、スコアが０（まったくない）、１（ほとんどない）若しくは２（いくらかある）である。
【０２０９】
特定の実施形態では、対象がリファキシミンを投与されており、治療後２週間で応答者とみなされた場合（治療は、リファキシミンを１４日間投与することを含む）、対象は「１か月の応答者」と定義される。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、対象は、４週間の期間中の少なくとも３週間、応答に対する基準が無かったとき、「再発」したとみなされる。あるいは、「再発」は、便の硬さ、腹痛、又は便の硬さ及び腹痛のうちの１つ又は複数の悪化として定義することができる。
【０２１１】
治療方法
本明細書では、それを必要とする対象に有効量のリファキシミンを投与することを含む、疾患、障害又は感染症を治療、予防又は軽減する方法が提供される。感染症は、例えば、クロストリジウム・ディフィシルに起因する感染症であってよい。この疾患又は障害は、例えば、腸関連の障害であってよい。腸関連の障害（例えば、腸疾患）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、交互型ＩＢＳ、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｄ）、クローン病、旅行者下痢症、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全症、大腸炎、憩室性疾患、肝性脳症、ＩＢＳ及び／又は嚢炎に関連した腹痛のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態において、腸関連の障害は肝性脳症である。いくつかの実施形態において、腸関連の障害はＩＢＳである。一実施形態において、本明細書に記載される方法により治療されるＩＢＳは、軽度、中程度又は重度である。特定の実施形態において、このＩＢＳは重度である。別の特定の実施形態において、ＩＢＳはＩＢＳ−Ｄである。
【０２１２】
Ｃ．ディフィシル感染症
クロストリジウム・ディフィシルは、グラム陽性の嫌気性細菌であり、軽度の下痢から劇症偽膜性大腸炎（ＰＭＣ）までの範囲の疾患を引き起こす重大なヒト病原菌とみなされている。この細菌は、病院内で流行し、研究では、救急治療用病棟において抗生剤治療を受けている患者のおよそ三分の一が、病院にいる間にクロストリジウム・ディフィシルによりコロニー形成されていることが示されている（Kyne, L., et al., 2002, Clin. Infect. Dis. 34(3), pp346-53, PMID:11774082）。ＣＤＩに罹患している患者は、バンコマイシンでの治療に対し良好に応答する。しかし、バンコマイシンの使用は、いくつかの問題を伴うため、最後の手段の１つである。バンコマイシンの使用は腎毒性、聴器毒性、骨髄毒性及びレッドマン症候群を引き起すおそれがあるばかりでなく、バンコマイシンの治療は、多くの場合ＣＤＩの治療に対して有効ではない。さらに、クロストリジウム・ディフィシルは、少なくとも部分的にバンコマイシンへの耐性を得つつあることが証明され、ＣＤＩの治療における新しい代替物が必要であることを示している。
【０２１３】
したがって、本明細書では、対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）を治療、予防又は軽減する方法が提供され、この方法は、有効量のリファキシミンを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、他の療法又はリファキシミン以外の抗生剤による治療に応答しなかった対象である。いくつかの実施形態において、対象は、バンコマイシンでの治療に応答しなかった対象である。
【０２１４】
本明細書ではまた、リファキシミンを、それを必要とする対象に投与することを含む、抗生剤耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症を治療、予防又は軽減する方法が提供され、リファキシミンの投与はこの抗生剤耐性ＣＤＩの治療において有効である。本発明の実施形態において、状態に対して抗生剤治療を必要とする対象に非全身性抗生剤を投与することを含む、ＣＤＩを予防する方法が提供される。いくつかの実施形態において、状態とは、クローン病、旅行者下痢症、肝性脳症、潜在性肝性脳症、過敏性腸症候群、下肢静止不能症候群、皮膚感染症、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全症、憩室炎、腸炎及び大腸炎、皮膚感染症、粘膜障害、嚢炎、経膣感染症、裂肛、耳感染症、肺感染症、歯周の状態、酒さ並びに皮膚及び／又は他の関連する状態の他の感染症の群から選択される一つである。いくつかの実施形態において、非全身性抗生剤はリファキシミンである。
【０２１５】
図１６及び表４０〜４１は、ＣＤＩを治療するためのリファキシミンの有効性を実証する。驚くべきことに、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）は、ＣＤＩ、例えば、ＣＤＩに関連した下痢を治療するために特に効果的であることが示された。
【０２１６】
加えて、全ての抗生剤での治療は、対象をＣＤＩに罹りやすくするおそれがある。リファキシミン投与は、結腸細菌叢を維持し、ＣＤＩを引き起こす可能性は低い。リファキシミンの使用中にＣＤＩが発症する状況では、ＣＤＩはリファキシミンでの治療に対して継続して応答することが判明した。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、ＣＤＩ関連の腹痛及び腹部不快感を、例えば、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上減少することによってＣＤＩを治療するための方法が提供される。さらに、便の硬さを改善することによって、対象におけるＣＤＩを治療する方法が提供される。
【０２１８】
リファキシミンは、種々の治療レジメンにおいて使用されてもよい。これらのレジメンは、対象及び治療の種類に応じて異なってもよい。例えば、リファキシミンは、例えば、１日２回、１日３回、又は必要に応じて１日当たり４回若しくはそれ以上頻繁に投与され得る。リファキシミンは、例えば、約２５ｍｇを１日１回〜約３０００ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与され得る。例えば、リファキシミンは、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇの１日毎の用量で投与することができ、いくつかの実施形態においては、リファキシミンは、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの１日毎の用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ又は約１０００ｍｇの１日毎の用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ又は約３０００ｍｇの１日毎の用量で投与することができ、いくつかの実施形態においては、リファキシミンは、約２５ｍｇ  ＢＩＤ、約３０ｍｇ  ＢＩＤ、約３５ｍｇ  ＢＩＤ、約４０ｍｇ  ＢＩＤ、約４５ｍｇ  ＢＩＤ、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約５５ｍｇ  ＢＩＤ、約６０ｍｇ  ＢＩＤ、約６５ｍｇ  ＢＩＤ、約７０ｍｇ  ＢＩＤ、約７５ｍｇ  ＢＩＤ、約８０ｍｇ  ＢＩＤ、約８５ｍｇ  ＢＩＤ、約９０ｍｇ  ＢＩＤ、約９５ｍｇ  ＢＩＤ又は約１００ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１２５ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約１７５ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ、約２２５ｍｇ  ＢＩＤ、約２５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２７５ｍｇ  ＢＩＤ、約３００ｍｇ  ＢＩＤ、約３２５ｍｇ  ＢＩＤ、約３５０ｍｇ  ＢＩＤ、約３７５ｍｇ  ＢＩＤ、約４００ｍｇ  ＢＩＤ、約４２５ｍｇ  ＢＩＤ、約４５０ｍｇ  ＢＩＤ、約４７５ｍｇ  ＢＩＤ又は約５００ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約５５０ｍｇ  ＢＩＤ、約６００ｍｇ  ＢＩＤ、約６５０ｍｇ  ＢＩＤ、約７００ｍｇ  ＢＩＤ、約７５０ｍｇ  ＢＩＤ、約８００ｍｇ  ＢＩＤ、約８５０ｍｇ  ＢＩＤ、約９００ｍｇ  ＢＩＤ、約９５０ｍｇ  ＢＩＤ又は約１０００ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約１３００ｍｇ  ＢＩＤ、約１４００ｍｇ  ＢＩＤ、約１５００ｍｇ  ＢＩＤ、約１６００ｍｇ  ＢＩＤ、約１７００ｍｇ  ＢＩＤ、約１８００ｍｇ  ＢＩＤ、約１９００ｍｇ  ＢＩＤ、約２０００ｍｇ  ＢＩＤ、約２１００ｍｇ  ＢＩＤ、約２２００ｍｇ  ＢＩＤ、約２３００ｍｇ  ＢＩＤ、約２４００ｍｇ  ＢＩＤ、約２５００ｍｇ  ＢＩＤ、約２６００ｍｇ  ＢＩＤ、約２７００ｍｇ  ＢＩＤ、約２８００ｍｇ  ＢＩＤ、約２９００ｍｇ  ＢＩＤ又は約３０００ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与することができ、いくつかの実施形態においては、リファキシミンは、約２５ｍｇ  ＴＩＤ、約３０ｍｇ  ＴＩＤ、約３５ｍｇ  ＴＩＤ、約４０ｍｇ  ＴＩＤ、約４５ｍｇ  ＴＩＤ、約５０ｍｇ  ＴＩＤ、約５５ｍｇ  ＴＩＤ、約６０ｍｇ  ＴＩＤ、約６５ｍｇ  ＴＩＤ、約７０ｍｇ  ＴＩＤ、約７５ｍｇ  ＴＩＤ、約８０ｍｇ  ＴＩＤ、約８５ｍｇ  ＴＩＤ、約９０ｍｇ  ＴＩＤ、約９５ｍｇ  ＴＩＤ又は約１００ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１２５ｍｇ  ＴＩＤ、約１５０ｍｇ  ＴＩＤ、約１７５ｍｇ  ＴＩＤ、約２００ｍｇ  ＴＩＤ、約２２５ｍｇ  ＴＩＤ、約２５０ｍｇ  ＴＩＤ、約２７５ｍｇ  ＴＩＤ、約３００ｍｇ  ＴＩＤ、約３２５ｍｇ  ＴＩＤ、約３５０ｍｇ  ＴＩＤ、約３７５ｍｇ  ＴＩＤ、約４００ｍｇ  ＴＩＤ、約４２５ｍｇ  ＴＩＤ、約４５０ｍｇ  ＴＩＤ、約４７５ｍｇ  ＴＩＤ又は約５００ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与することができ、いくつかの実施形態においては、リファキシミンは、約５５０ｍｇ  ＴＩＤ、約６００ｍｇ  ＴＩＤ、約６５０ｍｇ  ＴＩＤ、約７００ｍｇ  ＴＩＤ、約７５０ｍｇ  ＴＩＤ、約８００ｍｇ  ＴＩＤ、約８５０ｍｇ  ＴＩＤ、約９００ｍｇ  ＴＩＤ、約９５０ｍｇ  ＴＩＤ又は約１０００ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１１００ｍｇ  ＴＩＤ、約１２００ｍｇ  ＴＩＤ、約１３００ｍｇ  ＴＩＤ、約１４００ｍｇ  ＴＩＤ、約１５００ｍｇ  ＴＩＤ、約１６００ｍｇ  ＴＩＤ、約１７００ｍｇ  ＴＩＤ、約１８００ｍｇ  ＴＩＤ、約１９００ｍｇ  ＴＩＤ、約２０００ｍｇ  ＴＩＤ、約２１００ｍｇ  ＴＩＤ、約２２００ｍｇ  ＴＩＤ、約２３００ｍｇ  ＴＩＤ、約２４００ｍｇ  ＴＩＤ、約２５００ｍｇ  ＴＩＤ、約２６００ｍｇ  ＴＩＤ、約２７００ｍｇ  ＴＩＤ、約２８００ｍｇ  ＴＩＤ、約２９００ｍｇ  ＴＩＤ又は約３０００ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与することができる。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、散剤形態、液体形態又はカプセル剤で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、持続放出型製剤で投与することができる。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは可溶性固体分散物として投与される。例えば、リファキシミンは、約５〜５５０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物で投与することができる。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、約１週間〜約６週間の期間で、約８週間〜約１２週間の期間で、又は約１日間〜約２１日間の期間で対象に投与される。一実施形態において、リファキシミンは１０日間投与される。リファキシミンは、約１日〜約１年間、又は１週〜約５２週間投与されてもよい。リファキシミンは、治療の過程において、断続的又は継続的に投与されてもよい。治療の長さは疾患の種類及び長さに応じて異なってもよく、適切な治療の長さは本開示の利益を有する当業者により容易に決定されすることができる。
【０２２１】
いずれの実施形態においても、リファキシミンは、例えば、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回（又は、特定の対象に必要である場合はそれ以上頻繁に）対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、副作用を最小限に抑え、患者のコンプライアンスを増大させ得るという理由で、リファキシミンを１日１回対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、リファキシミンは１日２回及び／又は３回投与される。
【０２２２】
用量は、ある特定の好ましい実施形態に従うと、約５０〜約６０００ｍｇの範囲のリファキシミンが１日毎に投与される。例えば、４００ｍｇの用量を、対象に１日３回投与してもよいし、又は５５０ｍｇの用量を、対象に１日２回投与してもよい。本明細書に開示される方法のための他の適当な用量は、ヘルスケアの専門家又は対象によって決定されてもよい。１日毎に投与されるリファキシミンの量は、対象の体重、年齢、健康状態、性別又は医学的状態に基づき増減されてもよい。当業者であれば、本開示に基づき、対象への適切な用量を決定することができる。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、解熱剤、放射線増感剤、放射線防護剤、泌尿器系治療剤、制吐剤及び／又は下痢止め剤を含む他の化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ゲフィチニブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール、アミホスチン、タムスロシン、フェナゾピリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、パロノセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、アプレピタント、アトロピンを有するジフェノキシレート及び／又はロペラミド。
【０２２４】
肝性脳症
肝性昏睡又は門脈体循環性脳症（ＰＳＥ）としても既知である肝性脳症（ＨＥ）は、進行した肝疾患に関連した、重大で、稀であり、複雑な、偶発性の神経精神医学的症候群である。肝性脳症は、患者、患者の家族及び保健医療制度に膨大な負担をかけ、現在のケア標準は不十分である。明白な、偶発性ＨＥは、肝硬変に罹った患者の間で一般的である。この状態は、全般的な、一般集団の中の個体の間で稀である。明白なＨＥの発症は、衰弱性であり、何の前触れもなく現れる可能性があり、患者は自己ケアが不可能となり、多くの場合結果として入院することになる。ＨＥによる入院の頻度は１９９３年から増大し、２００３年には４０，０００名を超える患者にまで増加し、２００４年には、主な診断がＨＥである、５０，９６２名の患者が入院した。ＨＥは、本明細書で使用される場合、例えば、偶発性、持続性及び潜在性のＨＥを含む。
【０２２５】
ＨＥは、精神運動性機能不全の連続、障害性記憶、反応時間の増大、感覚異常、乏しい集中力、及び重症の形態では昏睡として現れる。人格、意識、挙動及び神経筋の機能において変化を観察することができる。神経性の徴候としては、反射亢進、硬直、ミオクローヌス及び固定姿勢保持困難（粗い「羽ばたき」筋肉振戦）が挙げられる。数を線と接続することなどの認知的作業が異常になることがある。肝性口臭（甘い口臭）が現れることがある。脳電図（ＥＥＧ）トレーシングは、主に前頭領域にわたり非特異性の遅い、三相波活性を示す。プロトロンビン時間は、長引く場合があり、ビタミンＫで治療可能ではない。頭部のコンピュータによる断層撮影法スキャンは、正常であるか、又は一般的な萎縮を示すことがある。最後に、黄疸及び腹水症などの肝疾患の徴候が認められることがある。
【０２２６】
リファキシミンは、以前に使用した抗生剤と比較して、ＨＥの治療に有利であることが判明した；例えば、食物摂取又はＧＩの疾患の存在にもかかわらず体内吸収がごくわずかであり（＜０．４％）、高用量又は反復投与でも血漿の蓄積を示さない。全身性吸収の欠如により、リファキシミンは安全となり、十分に容認され、したがって患者のコンプライアンスを改善し、現在知られている治療に伴う副作用を減少させる。他の抗生剤と比較して、ＨＥを治療する上でのリファキシミンの有効性について記載している結果は、例えば、ＷＯ２０１０／０４００２０号及びＷＯ２０１１／００５３８８号に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２７】
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における肝性脳症（ＨＥ）を治療するか、予防するか、又は対象における肝性脳症（ＨＥ）からの寛解を維持する方法が提供され、この方法は、対象に治療有効量の消化管（ＧＩ）に特異的な抗生剤を投与することを含む。消化管の抗生剤の例は、本明細書で使用される場合、リファキシミンなどのリファマイシン系抗生剤を含む。いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤での治療は、対象におけるＨＥの寛解を維持する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、消化管（ＧＩ）に特異的な抗生剤の治療有効量は、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ／日を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤の治療有効量は、約１１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ／日を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤の治療有効量は、約１１５０ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤の治療有効量は、１日２回、５５０ｍｇを含む。例えば、治療有効量としては、５５０ｍｇのリファキシミンＢＩＤ（１日２回）が挙げられる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、製剤の１錠のカプセル剤又は錠剤を１日２回という投与レジメンであり、各錠剤は、約５５０ｍｇのＧＩに特異的な抗生剤（リファキシミンなど）を含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、２錠のカプセル剤又は錠剤を１日３回という投与レジメンであり、各カプセル剤は約２００ｍｇのＧＩに特異的な抗生剤を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、１日当たり４回投与される、２７５ｍｇのＧＩに特異的な抗生剤の用量である。別の実施形態において、２７５ｍｇのＧＩに特異的な抗生剤は、１日当たり２回の、２つの投与形態として投与される。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤は、少なくとも約６か月間、１年間、２年間、３年間、又は対象の死亡までの間、対象に毎日投与される。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、肝性脳症（ＨＥ）に罹患している、ＨＥに罹りやすい、又はＨＥからの寛解にある対象に、約２４週間〜２４か月間リファマイシン系抗生剤を投与することができる。ＨＥの治療において、リファマイシン系抗生剤は、１２か月間及びそれ以上、例えば、対象の全寿命の間、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、抗生剤は、対象の死亡までの間毎日投与される。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象におけるＨＥを治療又は予防する方法が提示され、この方法は、２８日間よりも長く、対象に１日当たり１１００ｍｇのリファキシミンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書では、対象におけるＨＥの寛解を維持する方法が提示され、この方法は、対象に１日２回（ＢＩＤ）、５５０ｍｇのリファキシミンを投与することを含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤は、ラクツロースとともに、ラクツロースでの治療の前に、又はラクツロースでの治療の後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、対象又はヘルスケア作業者は、ラクツロースとともにＧＩに特異的な抗生剤を投与することが勧められる。いくつかの実施形態において、対象又はヘルスケア作業者は、ＨＥの寛解を維持するか、又は明白なＨＥの発症へのリスクを低減するために、医薬的ラベル又は添付文書により、ラクツロースとともにＧＩに特異的な抗生剤を投与することが勧められる。いくつかの実施形態において、対象又はヘルスケア作業者は、ラクツロースとともに、１日２回、２錠のリファキシミンの５５０ｍｇ錠剤を投与することが勧められる。ラクツロースの使用は、対象が、１日当たり２〜３回の軟便の排便を維持するように、経時的に漸増されてもよい。いくつかの実施形態において、ラクツロースは１５ｍｌの用量で投与され、各１５ｍｌの用量は１０ｍｇのラクツロースを含有する。典型的な漸増において、対象は、１日当たり１用量、又は用量の一部から開始し、次いで、１日当たり２〜３回の軟便の排便という評価項目に到達するまで、経時的に１５ｍｌの用量に移行させてもよい。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるラクツロースの使用を低減させることを含む。この方法は、ラクツロースで治療されている対象にリファキシミンを毎日投与することと、ラクツロースの消費を徐々に減らすこととを含む。例えば、ラクツロースの消費は、ベースラインレベルから、１、２、３、４、５、６又はそれ以上のラクツロースの単位用量カップに減少させてもよい。いくつかの実施形態において、ラクツロースの使用は、ベースラインレベルから、ラクツロースを５、１０、１５、２０、２５、３０、３４、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０ｇ減少させてもよい。いくつかの実施形態において、ラクツロースのベースラインの使用は用をなさない。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、ＧＩに特異的な抗生剤は、アライン（align）、アリニア（alinia）、ラクツロース、ペンタサ、コレスチラミン、サンドスタチン、バンコマイシン、ラクトース、アミティーザ、フラジール、ゼゲリッド（zegerid）、プレバシッド又はミララックスのうちの１つ又は複数とともに投与される。
【０２４０】
本明細書ではまた、ＨＥを有する対象において感染症の発症リスクを減少させる方法が提供され、この方法は、有効量のリファキシミンを対象に投与することを含み、リファキシミンの投与は、感染症の発症リスクの減少をもたらす。リファキシミンの投与は、感染率それ自体の減少をもたらすことができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ＨＥを有する集団において感染症を低減する方法が提供され、この方法は、ＨＥを有する対象に、有効量のリファキシミンを投与することを含み、リファキシミンの投与は、感染症の減少をもたらす。
【０２４２】
実施形態はまた、ＨＥを有する対象において入院のリスクを減少させる方法に関し、この方法は、有効量のリファキシミンを対象に投与することを含み、リファキシミンの投与は、入院のリスクの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、入院は、対象における感染症の発症によるか、又はそれに起因する。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ＨＥを有する集団における入院の発生率を減少させる方法が提供され、この方法は、ＨＥを有する対象に、有効量のリファキシミンを投与することを含み、リファキシミンの投与は、入院の発生率の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、入院は、対象における感染症の発症に起因するか、又は対象における感染症の発症によって引き起こされる。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、感染症は、蜂巣炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腹膜炎、肺炎、敗血症、敗血症性ショック、尿路感染症及び腎臓感染症の群から選択される１つ又は複数を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、同じままであるか、又は時間とともに低下する。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、長期的投与を含む。長期的なリファキシミン投与は、約３か月〜約６か月、約６か月、約１２か月、約２４か月又は約３６か月の投与期間を含むことができる。いくつかの実施形態において、長期的なリファキシミン投与は、約３か月から対象の死亡までの投与期間を含むことができる。いくつかの実施形態において、長期的なリファキシミン投与は、少なくとも約３か月、６か月、１年、２年、３年、又は対象の死亡までの投与期間を含むことができる。長期的リファキシミンの投与は、肝硬変の対象において一般的に生じる感染症の発生率の低下又は安定をもたらすことができる。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、長期的なリファキシミン投与は、対象における他の抗生剤の使用を結果として減少又は安定させる。対象によって使用される他の抗生剤は、アミノグリコシド、フルオロキノロン系抗生剤、セファロスポリン系抗生剤、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライドポリペプチド、スピサイクリン（spicycline）、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメシクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノサイクリン、及びテトラサイクリンなどのテトラサイクリン、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、リポペプチド、ケトライド並びに様々な抗生剤、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン−クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン、キシボモール（xibomol）、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリンから選択される１つ又は複数を含むことができる。
【０２４８】
抗生剤は、新たに開発された抗菌剤及び抗生剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、他の抗生剤は、経口で、静脈内に、又は局所的に投与される１つ又は複数を含む。
【０２４９】
過敏性腸症候群
本明細書では、有効量のリファキシミンを、それを必要とする対象に投与することを含む、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療、予防又は軽減する方法が提供される。一実施形態において、対象に、実施例に記載されるようにリファキシミンが投与される。別の実施形態において、リファキシミン治療への応答者である対象に、ＩＢＳの再発又はその症状を治療するためにリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、ＩＢＳは、下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）又は非便秘型ＩＢＳ（非Ｃ  ＩＢＳ）である。
【０２５０】
本明細書ではまた、有効量のリファキシミンを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＩＢＳ−Ｄを治療、予防又は軽減する方法が提供される。一実施形態において、対象に、実施例に記載されるようにリファキシミンが投与される。別の実施形態において、リファキシミン治療への応答者である対象に、ＩＢＳ−Ｄの再発又はその症状を治療するためにリファキシミンが投与される。
【０２５１】
本明細書では、対象がＩＢＳ−Ｄに対して１回又は複数回治療された後、例えば、対象が以前にリファキシミンでＩＢＳ−Ｄに対して治療された後に、ＩＢＳ−Ｄを有する対象の再治療を可能にする方法が提示される。一実施形態において、対象は、以前にリファキシミンでの治療に応答した場合、リファキシミンで再治療される。
【０２５２】
以下の表１は、性別、年齢及びＩＢＳの種類に基づく、リファキシミンでの治療に対する異なる応答を実証する。表２は、治療への応答が疾患の期間と相関することを実証する。
【０２５３】
【表１】
0006671360.tif 000006
【０２５４】
【表２】
0006671360.tif 000007
【０２５５】
驚くべきことに、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）は、ＩＢＳの治療に対して、特に男性に効果的であることが示された。
【０２５６】
したがって、本明細書では、ＩＢＳ関連の腹痛及び腹部不快感を、例えば、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％又はそれ以上減少させることによって、ＩＢＳを治療するための方法が提供される。さらに、本方法は、便の硬さを、例えば、便の硬さスコア＜４に改善し、平均した１日毎のＩＢＳスコアを少なくとも１点改善することによって、対象におけるＩＢＳを治療する方法が提供される。
【０２５７】
関連する実施形態において、ＩＢＳを治療するためにリファキシミンを投与した対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％又はそれ以上において、ＩＢＳ関連の腹部不快感が少なくとも３０％減少し、便の硬さスコアが＜４となり、平均した１日毎のＩＢＳスコアが少なくとも１点改善されている。
【０２５８】
ＩＢＳ薬の開発に対する新規評価項目を以下に記載する。下痢を伴うＩＢＳに対して、新規評価項目は、主要な症状の２つ、腹痛及び便の硬さを含む共主要評価項目を使用する（表３）。これらの評価項目は、全体的なＩＢＳ構築評価項目よりもさらに症状に特異的となるように、及び排便により改善される腹痛又は腹部不快感として、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩからのＩＢＳの一般的な定義に対処するために考案されている。
【０２５９】
【表３】
0006671360.tif 000008
【０２６０】
上に記載された評価項目を使用して、治療の有効性を判定することができる。
【０２６１】
本明細書ではまた、細菌性の腸内毒素症を治療する方法が提供される。細菌による腸内毒素症は、ＩＢＳの症状をもたらし、それ自体は感染症ではない、量的又は質的な不均衡としてみなすのが最適であろう。ＧＩの微生物群による腸内毒素症はＩＢＳの発症過程で生じ、療法の標的となり得ることを示唆する、疫学的、生理学的及び臨床的証拠が出現している。ＩＢＳ患者におけるＧＩ微生物群は、健常な対象よりも多様性及び安定性において劣ることが示されている。
【０２６２】
疫学的試験は、ＩＢＳの発症を、ＴＤ又は胃腸炎などの以前の伝染性のＧＩ事象の経験と強く関連付けた。感染性下痢の急性事象を経験した患者の３０％までにおいて、サルモネラ、赤痢菌又はカンピロバクターに起因する感染性下痢がＩＢＳの開始前に生じている。これらの症例において、初期の病原菌は、残存する腸内毒素症及びその結果起こる低悪性度の炎症応答をもたらし得る。さらに、ＩＢＳの症状は、健常な対照において観察された量を超える量で小腸内に存在する細菌と相関している。この細菌の過剰繁殖の根絶又はモジュレーションもまた、ＩＢＳ症状の改善と相関することが示されている。
【０２６３】
小腸内微生物叢に特定して、ＩＢＳにおけるＳＩＢＯの役割を指摘する証拠が存在する。小腸内の細菌の総数の増加が、発酵の増加、ガスの生成、及び腸の自発運動の変化につながる可能性がある。ＳＩＢＯの存在は、多くのＩＢＳ患者において広まっていることが示されており、ＩＢＳの症状は、腹部膨満、腹部不快感及び下痢を含み、ＳＩＢＯの症状と同様である。
【０２６４】
証拠は、ＩＢＳが腸微生物群における微妙な定性的変化に関連している可能性を示唆する。これらの変化は、さらなるガス及び短鎖脂肪酸を生成し、かつ胆汁酸の脱共役においてさらなる活性を有する種の増殖を含み得る。胆汁酸の脱共役は、腸内の水及び電解質輸送を変更することによって、結腸の自発運動に深く影響を及ぼす可能性がある。
【０２６５】
ＩＢＳ患者における、変化した腸管内菌叢と腸内粘膜との間の相互作用もまた重要となり得る。証拠は、変化した腸微生物群が、免疫の活性化及び結腸の粘膜における炎症につながる可能性があり、これにより、ＩＢＳの症状を促進又は悪化させるおそれがあることを示唆している。
【０２６６】
阻害濃度以下のリファキシミンは、腸粘膜にとって有利であり、したがって、変化した腸微生物群によるＩＢＳ症状が悪化した場合、リファキシミンでの治療はＩＢＳを有する対象を治療するために有用であり得る。
【０２６７】
したがって、本明細書ではまた、腸内の変化した微生物群を有する対象を治療する方法が提供され、それによりＩＢＳを治療する。
【０２６８】
ＩＢＳを示す１つ又は複数のバイオマーカーの存在に基づき、例えば、リファキシミンなどでのＩＢＳの治療又は再治療のために対象を選択することができる。例えば、ＨＰＡ軸などのストレス応答バイオマーカー；サイトカイン、粘膜リンパ球、粘膜肥満細胞、又はプロテアーゼなどの免疫活性化マーカー；カルプロテクチンなどの糞便バイオマーカー、ヒト対象は、ｔｈに基づき、例えば、リファキシミンでのＩＢＳの治療又は再治療のために選択され得る。
【０２６９】
さらに、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の特定を、ＩＢＳに対するマーカーとして使用することができる。ＳＩＢＯを特定する技法としては、空腸内容物の吸引及び直接培養、並びに、例えば、ラクツロース水素呼気試験及びグルコース呼気試験などの呼気試験が挙げられる。
【０２７０】
応答の存続性
実施形態は、本明細書に記載されるリファキシミンの投与レジメンにより、それを必要とする対象におけるＩＢＳ症状の応答及び向上の存続性がもたらされるという発見に関する。一実施形態は、治療有効量のリファマイシン系抗生剤を、それを必要とする対象に投与し、約１〜約２４週間治療をした後で治療に応答する対象を選択し、治療停止後に応答の存続性が存在する場合、治療から応答する対象を除くことによって、抗生剤応答の存続性を有する腸疾患（ＢＤ）を治療する方法である。選択は、保健医療専門家、自己選択、又は症状を判定する若しくは見分ける、若しくは抗生剤への応答を診断する立場にあるものによる選択によって行われ得る。治療の停止は、例えば、投与を止めること、抗生剤の投与を推奨することを止めること、及び／又は応答する対象に抗生剤を服用するのを停止するように助言（勧告）することを含む。
【０２７１】
一実施形態において、推奨（例えば、選択）は、製品が１４日間（例えば、２週間）投与されるべきであることを示す、医薬製品のラベルに基づいて行われる。例えば、治療を必要とする対象は、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで２週間投与され、ラベルにより指導を受ける。一実施形態において、推奨（例えば、選択）は、製品が２週間投与されるべきであることを示す、医薬製品のラベルに基づいてなされる。例えば、治療を必要とする対象は、ラベルで指導された通り、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで２週間投与される。一実施形態では、選択は、医薬製品のパッケージ添付文書の投与指示に従う。
【０２７２】
本明細書ではまた、対象において腸疾患の寛解を維持する方法であって、治療有効量のリファキシミンを少なくとも２５週間、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【０２７３】
さらに別の態様は、それを必要とする対象（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ）をリファキシミンで治療する方法に関する。このような治療を必要とする対象を特定することは、対象又はヘルスケア専門家の判断によることができ、主観的（例えば、私見）又は客観的（例えば、試験又は診断により測定可能）であってもよい。
【０２７４】
リファキシミンは、種々の治療レジメンにおいて使用され得る。これらのレジメンは、対象及び治療の種類に応じて異なってもよい。
【０２７５】
リファキシミンは、例えば、１日２回、１日３回、又は必要に応じて、１日４回若しくはそれ以上頻繁に投与されてもよい。リファキシミンは、例えば、約２５ｍｇ  ＢＩＤと約３０００ｍｇ  ＴＩＤとの間の用量で投与されてもよい。リファキシミンは、所望の治療を達成するために、１日１、２、３又は４回投与されることができる。例示的実施形態において、所望の治療を達成するために、１５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５００、５５０、６００、６５０、７００又は７５０ｍｇのリファキシミンを、１日１、２、３又は４回投与する。別の実施例は、約４．０ｇ／日〜約７．２５ｇ／日のリファキシミンを投与することである。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、散剤形態、液体形態又はカプセル剤で投与されてもよい。
【０２７６】
それを必要とする対象としては、さらに下で開示されているように、ＢＤを有する又はＢＤに罹りやすい対象、ＢＤからの寛解にある対象、長期間疾患を有する男性及び／又は高齢の対象が挙げられる。
【０２７７】
本明細書で使用される場合、治療有効量とは、ヒト又は非ヒト対象に投与したとき、症状の向上などの治療的利益を得るのに有効な量、例えば、ＩＢＳの症状を低減するか、又はＩＢＳの寛解を維持するために有効な量を意味する。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、リファキシミンは、約１週間〜約６週間の期間、約８週間〜約１２週間の期間、又は１日〜約７日間、対象に投与される。リファキシミンは、約１日〜約１年間、又は１週〜約２４週間投与されてもよい。特定の実施形態において、リファキシミンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１又はそれ以上の日数投与される。例示的実施形態において、リファキシミンは、７日間、１０日間又は１４日間投与される。リファキシミンは、例えば、対象の寿命の残りの期間投与されてもよい。リファキシミンは、治療の過程において、断続的又は継続的に投与されてもよい。治療の長さは疾患の種類及び長さに応じて異なってもよく、適切な治療の長さは本開示の利益を有する当業者により容易に決定することができる。一実施形態では、対象に、リファキシミンが１４日間投与される。
【０２７９】
いずれの実施形態においても、リファキシミンは、例えば、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回（又は、特定の対象に必要である場合はそれ以上頻繁に）、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、副作用を最小限に抑え、患者のコンプライアンスを増大させ得るという理由で、リファキシミンを１日１回対象に投与することを含む。同様に好ましいのは、リファキシミンの１日２回及び３回の投与である。
【０２８０】
用量は、ある特定の好ましい実施形態に従うと、約５０〜約６０００ｍｇの範囲のリファキシミンが１日毎に投与される。例えば、５５０ｍｇの用量を、対象に１日２回投与してもよい。本明細書に記載される方法のための他の適当な用量は、ヘルスケア専門家又は対象により決定されてもよい。１日毎に投与されるリファキシミンの量は、対象の体重、年齢、健康状態、性別又は医学的状態に基づき増減されてもよい。当業者であれば、本開示に基づき、対象への適切な用量を決定することができる。
【０２８１】
ある特定の実施形態に従い、リファキシミンは、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、解熱剤、放射線増感剤、放射線防護剤、泌尿器系治療剤、制吐剤及び／又は下痢止め剤を含む他の化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ゲフィチニブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール、アミホスチン、タムスロシン、フェナゾピリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、パロノセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、アプレピタント、アトロピンを有するジフェノキシレート及び／又はロペラミド。
【０２８２】
一実施形態において、ＩＢＳの治療のためにリファキシミンを投与された対象は、持続した応答を有する。具体的には、任意の４週間の期間、対象は持続した応答を有する。例えば、再発のない対象は、４未満の便の硬さスコア、少なくとも３０パーセント減少した腹痛、又はこれらの両方を有するとして定義される。
【０２８３】
特定の実施形態では、リファキシミンを投与されている対象の少なくとも７０、７５、８０又は８５％が、臨床試験の任意の継続する４週枠において便の硬さの評価項目を満たしており、再発しない。あるいは、４週間の期間の間に対象の５、４、３、２又は１％未満に再発する（例えば、４を超える便の硬さ）。さらなる実施形態において、対象の少なくとも６５％が、持続した、存続性のある応答を有する。
【０２８４】
別の特定の実施形態において、リファキシミンを投与されている対象の少なくとも３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０％が、臨床試験の任意の継続する４週枠において腹痛評価項目を満たしている。あるいは、４週間の期間の間に、対象の５、４、３、２又は１％未満に再発する（例えば、腹痛が減少していないか、又は３０％未満の減少）。さらなる実施形態において、対象の少なくとも３５％は、持続した、存続性のある応答を有する。
【０２８５】
別の特定の実施形態において、リファキシミンを投与した少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０％の対象が、臨床試験の任意の継続する４週枠において腹痛及び便の硬さ評価項目を満たしている。さらなる実施形態において、対象の少なくとも３０％が、持続した、存続性のある応答を有する。
【０２８６】
他の実施形態において、本明細書では、リファキシミンで対象を治療することによって小腸細菌過増殖（ＳＩＢＯ）を治療する方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、腸内微生物叢を変化させることによってＳＩＢＯを治療する方法が提供される。
【０２８７】
リスク選択方法
本明細書に記載される方法はまた、ＢＤの遺伝的リスクに対して遺伝的にプロファイリングすることと、リスクを有する対象を選択して治療することとをさらに含んでもよい。例えば、リスクを有する対象は、遺伝子スクリーニング、家族歴、ライフスタイル、旅行プランなどにより、腸疾患のリスクがあることを判定されてもよい。遺伝子スクリーニングは、例えば、腸疾患又は腸疾患への罹りやすさに影響を及ぼすか又はこれらを予期することが示されている遺伝子、及び発現プロファイル、若しくは後生的修飾因子に対するものであってもよい。スクリーニングされ得る突然変異としては、例えば、Ｎｏｄ２、ＣＦＴＲ又はＣＡＲＤ１５における突然変異又は多形性が挙げられる。細菌性の感染症に対する免疫系の初期応答に関わる遺伝子であるＮｏｄ２は、クローン病のリスクを有意に増加させる。ＣＦＴＲタンパク質は、消化管系、肺及び汗腺の内側を覆っている細胞の表面に存在する。正常細胞において、ＣＦＴＲタンパク質は、塩化物イオンを細胞の内外へ輸送するイオンチャネルとして機能する。ＣＦＴＲタンパク質はまた、他の輸送経路の調節を制御して、細胞膜を通る流体及び炭酸水素の通路を調整する。ＤＮＡ配列変異（又は突然変異）単独では、ＣＦＴＲ関連の消化管の疾患パターンを説明されず、むしろ、後生的修飾因子、又は遺伝子のＤＮＡ配列を無傷のままにしておく変化がＣＦＴＲ発現に影響を与える。
【０２８８】
例えば、対象は、ｒｓ６８２２８４４及び／又はｒｓ２３０５７６７について類別されて、セリアック病のリスクを示すことができる。ある研究では、セリアック病を有する７７８名の個体及び１，４２２名の健常な対照を試験した。著者らは、ｒｓ６８２２８４４での各Ｔが、対象のセリアック病のリスクを約１．６分の一に低下させたことを見出した。Zhernakova A et al. (2007) “Novel association in chromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases.” Am J Hum Genet 81(6): 1284-8、及びvan Heel DA et al. (2007) “A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21.” Nat Genet 39(7): 827-9を参照されたい。別の研究では、セリアック病を有する４６３名の個体及び６８６名の健常な対照を試験した。著者らは、両方のコピーでＣを有する対象が、ＴＴ遺伝子型を有する対象よりも、セリアック病に対する確率を２．３分の一に低下させたことを見出した。Hunt KA et al. (2006) “Lack of association of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort.” Gut 55(7): 969-72、Nunez C et al. (2006) “No evidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population.” Tissue Antigens 68(6): 489-92、Cirillo G et al. (2007) “Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children.” Dig Liver Dis 39(3): 228-31、Cirillo G et al. (2007) “Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children.” Dig Liver Dis 39(3): 228-31、Cirillo G et al. (2007) “Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children.” Dig Liver Dis 39(3): 228-31を参照されたい。
【０２８９】
例えば、対象は、８ｑ２４領域；マーカー：ｒｓ６９８３２６７に関して類別されて、大腸癌に関するリスクを判定することができる。このＳＮＰは、ＬＯＣ７２７６７７と呼ばれる仮定的遺伝子において生じる。このＳＮＰのよりリスクの高いバージョンは、直腸結腸癌のリスクの増加ばかりでなく、前癌状態の腺腫性ポリープの形成にも関連していることが示唆されている。このＳＮＰのよりリスクの高いバージョンはまた、いくつかの研究において前立腺癌に関連付けられているが、この関連を裏付けるためにはさらなる研究が必要である。Haiman et al. (2007) “A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer.” Nat Genet 39(8): 954-6、及びTomlinson et al. (2007) “A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21.” Nat Genet 39(8): 984-988、及びZanke et al. (2007) “Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24.” Nat Genet 39(8): 989-994を参照されたい。
【０２９０】
例えば、対象は、ＮＯＤ２（１）ＳＮＰ：ｒｓ２０６６８４４；ＮＯＤ２（２）ＳＮＰ：ｒｓ２０６６８４５；ＮＯＤ２（３）ＳＮＰ：ｒｓ２０６６８４７；ＩＬ２３Ｒ（１）ＳＮＰ：ｒｓ１１２０９０２６；ＮＫＸ２−３  ＳＮＰ：ｒｓ１１１９０１４０；５ｐ１３領域ＳＮＰ：ｒｓ１７２３４６５７；ＰＴＰＮ２  ＳＮＰ：ｒｓ１８９３２１７；ＭＳＴ１  ＳＮＰ：ｒｓ３１９７９９９；ＩＲＧＭ  ＳＮＰ：ｒｓ７７１４５８４；ＩＬ２３Ｒ（２）ＳＮＰ：ｒｓ１１８０５３０３；及び／又は１０ｑ２１領域ＳＮＰ：ｒｓ１０７６１６５９に関して類別されて、クローン病のリスクを判定することができる。Hugot et al. (2001) “Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease.” Nature 411(6837): 599-603、Ogura et al. (2001) “A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease.” Nature 411(6837): 603-6、Rioux et al. (2007) “Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.” Nat Genet 39(5): 596-604、Libioulle et al. (2007) “Novel Crohn’s disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4.”PLoS Genet 3(4): e58、Hampe et al. (2007) “A genome-wide association scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1.” Nat Genet 39(2): 207-11、Duerr et al. (2006) “A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.” Science 314(5804): 1461-1463、van Limbergen et al. (2007) “IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland.” Gut 56(8): 1173-4、Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature 447(7145): 661-78、Parkes et al. (2007) “Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn’s disease susceptibility.” Nat Genet 39(7): 830-2、Sheibanie et al. (2007) “The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-->IL-17 axis.” J Immunol 178(12): 8138-47、Simoncic et al. (2007) “The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3.” Curr Biol 12(6): 446-53、You-Ten et al. (1997) “Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice.” J Exp Med 22(16): 5662-8、Barrett et al. (2008) “Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease.” Nat Genet 40(8): 955-62、Goyette er al. (2008) “Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis” Mucosal Immunology 1: 131-138、Barrett et al. (2008) “Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease.” Nat Genet 40(8): 955-62、McCarroll et al (2008) “Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn’s disease.” Nat Genet 40(9): 1107-1112、及びSingh et al. (2006) “Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria.” Science 313(5792): 1438-41を参照されたい。
【０２９１】
再治療
発明者らは、ＩＢＳ患者におけるリファキシミンでの反復治療の利益を査定し、この適応症におけるリファキシミンの有効性及び安全性についての現存する証拠に加える試験に基づき反復治療方法を開発した。試験は、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ診断基準を使用して確認した、非Ｃ  ＩＢＳを有する成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験である。リファキシミンでの初期治療に応答した対象における、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの反復治療の有効性が査定される。試験デザインは、図１４において例示されている。
【０２９２】
したがって、実施形態は、ＩＢＳを有する対象であって、以前にＩＢＳについて治療された対象を治療する方法を対象とし、この方法は、ＩＢＳを治療するために有効量のリファキシミンを対象に投与することを含む。
【０２９３】
実施形態はまた、リファキシミンでの再治療についてＩＢＳを有する対象を選択及び治療する方法であって、以前にリファキシミンで有効に治療されたことがあり、ＩＢＳに対する治療を必要とする対象を特定することと、リファキシミンを対象に投与することとを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、ＩＢＳはＩＢＳ−Ｄ（又はｄ−ＩＢＳ）である。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間、１日当たり１６５０ｍｇのリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間、５５０ｍｇのリファキシミンがＴＩＤで投与される。
【０２９４】
実施形態はまた、ＩＢＳについて以前に治療された対象を再治療する方法を対象とし、この方法は、対象にリファキシミンを投与することを含み、これによりＩＢＳを再治療する。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間、１日当たり１６５０ｍｇのリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間、５５０ｍｇのリファキシミンがＴＩＤで投与される。
【０２９５】
実施形態はまた、ＩＢＳについて対象を再治療する方法であって、リファキシミンでの初期治療後にＩＢＳを再発している対象を選択することと、リファキシミンをこの対象に投与することとを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間、１日当たり１６５０ｍｇのリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、対象に、１４日間、５５０ｍｇのリファキシミンがＴＩＤで投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンでの初期治療は、１４日間の５５０ｍｇのリファキシミンＴＩＤを含む。
【０２９６】
有効性の尺度は、腹痛及び便の硬さに対する治療の成功である。応答は、４週間の査定（又は評価）期間中、４週間のうち少なくとも２週間の間、４週間の査定期間中少なくとも３週間、５週間の査定期間中少なくとも３週間、６週間の査定期間中少なくとも２週間、６週間の査定期間中少なくとも３週間、６週間の査定期間中少なくとも４週間、８週間の査定期間中少なくとも３週間、８週間の査定期間中少なくとも４週間、８週間の査定期間中少なくとも５週間、又は８週間の査定期間中少なくとも６週間、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さに対して治療の成功を経験した対象として定義される。対象は、４週間の査定期間中少なくとも２週間、４週間の査定期間中少なくとも３週間、５週間の査定期間中少なくとも３週間、６週間の査定期間中の少なくとも２週間、６週間の査定期間中少なくとも３週間、６週間の査定期間中少なくとも４週間、８週間の査定期間中少なくとも３週間、８週間の査定期間中少なくとも４週間、８週間の査定期間中少なくとも５週間、又は８週間の査定期間中少なくとも６週間、腹痛及び便の硬さの治療が成功しないとき、再発基準を満たしているとみなされることになる（再発の定義に関する代わりの可能性とは、任意の連続した２週間、任意の連続した３週間、任意の連続した４週間、又は任意の連続した５週間、腹痛及び便の硬さの治療が成功しないことである）。
【０２９７】
全試験期間は、結腸鏡検査が必要とされるかどうかに応じて、およそ２０、２４、２８、３０、３２、３６、４０、４４又は４８週であってよい。
【０２９８】
試験は以下の段階からなる：
・スクリーニング段階（３０日まで）−潜在的な対象は、必要であれば、結腸鏡検査を含めたスクリーニング査定を受け、少なくとも７日のダイアリー（１日毎の）適格性期間を完了する。ダイアリー適格性期間の間、対象は、１日毎のＩＢＳ症状関連の質問に回答する必要がある。
・初期治療段階（４週）−参加資格のある対象は、２週間クールのリファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤを受け、２週間の無治療追跡調査を受ける。この初期治療及び追跡調査段階の終わりに、対象は、応答について査定される。応答者である対象は、無治療の維持段階（すなわち、維持段階１）に入るのに対して、非応答者は、試験から離脱する。
・維持段階１−ＩＢＳ症状の再発の有無に応じて、対象に対してこの段階の期間は可変である。対象は、進行中の応答並びに維持段階１の２週後に開始されるＩＢＳ症状の再発について継続的に査定される。再発に関する基準を満たす対象は、二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療）段階に入る。維持段階１の終了までに再発基準を満たさない対象は、再発を経験するまでか、又は二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階において登録者数が満たされるまで、さらに１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６若しくは３８週まで継続させておく。
・二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階及び暫定分析−この段階においては、維持段階１の間に再発を経験した対象は、１：１にランダム化され、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで又はプラセボをＴＩＤで２週間受け、２週間の無治療の追跡調査を行う。
・維持段階２−二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階における応答者は、維持段階２に対して参加資格があり、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４週までのさらなる無治療の追跡調査期間を継続する。再発を経験した対象は、直ちに第２の反復治療段階に移行する。８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０週間の維持段階２の終了までに再発基準を満たさない対象は、試験から離脱する。
・第２の反復治療段階及び試験終了−維持段階２において再発した対象は、第２の反復治療段階に入る資格があり、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで又はプラセボをＴＩＤで投与される第２の反復治療を２、３又は４週間受け、２、３又は４週間の無治療の追跡調査を行う。二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階からの治療課題は、この段階において維持される。この段階の終わりに、対象に、試験終了の査定を行う。
【０２９９】
組み入れるように選択した患者は、ＩＢＳ−ＤについてのＲｏｍｅ  ＩＩＩ診断基準を満たす。Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ基準は、臨床的状況においてＩＢＳを診断することに対して一般に認められた現在の標準であり、ＦＤＡガイダンスと一致する。表４は、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩを使用してＩＢＳを診断し、亜分類するための基準を概説している。
【０３００】
さらに、ダイアリー適格性期間中：
−腹痛についての平均スコア≧３（スケール：０〜１０、０は疼痛がないことを示し、及び１０は、想像できる最も酷い疼痛を示している）。
−腹部膨満についての平均スコア≧３（スケール：ここ２４時間におけるＩＢＳ関連の腹部膨満の酷さの程度を０〜６でランキングした、０＝まったくない、１＝ほとんどない、２＝いくらかある、３＝中程度、４＝かなり酷い、５＝非常に酷い、６＝極めて酷い）。
−７日間のうちの少なくとも２日間、ブリストル便形状スケールを使用した、便の硬さに関するスコア６以上。
【０３０１】
対象は、スクリーニングの間、ＩＶＲＳにおけるＩＢＳ症状を記録して適格性を裏付け、ここ２年以内に結腸鏡検査を行って炎症性腸疾患又はＩＢＳ症状の他の原因を排除する。他の交絡する医学的状態及び薬物を、資格のある保健医療専門家によって除外する。
【０３０２】
【表４】
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【０３０３】
例示的な反復治療試験
本試験の目的は、最初のクールのリファキシミン治療に応答し、続いて再発を経験した、非Ｃ  ＩＢＳを有する対象における、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの２週間の反復治療の有効性を評価することである。
【０３０４】
評価項目は、例えば、２週間の治療の間の；二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階中の、２週間の無治療の追跡調査の間の、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者である対象の割合である。
【０３０５】
主要評価項目についての１週毎の応答は、以下のようなＩＢＳ症状に関連する質問に基づき定義される：
・ＩＢＳ関連の腹痛における１週毎の治療の成功は、例えば、以下のような１日毎の質問に対する対象の回答に基づき、週平均腹痛スコアにおけるベースラインからの３０％以上の改善として定義される：
【０３０６】
「特定のＩＢＳ症状である腹痛に関して、ここ２４時間における最も酷いＩＢＳ関連の腹痛を０〜１０のスケールで示しなさい、「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味し、「１０」は、想像することができる最も酷い疼痛を意味する。」。
・便の硬さにおける１週毎の治療の成功は、ブリストル便形状スケールに基づく、以下の１日毎の質問に対する対象の回答に基づき、ベースラインと比較して、対象において、７日間にわたり≧６のスコアをつけた便の回数が５０％減少したとき、達成される：
【０３０７】
「ここ２４時間における、排便の全般的な形状を１〜７のスケールで示しなさい、１＝硬くてコロコロの兎糞状の（排便困難な）便、２＝ソーセージ状であるが硬い便、３＝表面にひび割れのあるソーセージ状の便、４＝表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、あるいは蛇のようなとぐろを巻く便、５＝はっきりとしたしわのある柔らかい半分固形の（容易に排便できる）便、６＝境界がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便、泥状の便、７＝水様で、固形物を含まない液体状の便。」。
二重盲検、ランダム化（第１の反復）治療段階中の、試験についての副次的評価項目は以下の通りである：
・ＩＢＳ関連の腹痛、便の硬さ、ＩＢＳ関連の腹部膨満、及びＩＢＳ症状（１日毎に報告）に対する、２週の治療中；２週の無治療の追跡調査期間中の応答者である対象の割合。
・腹痛（１１ポイントでの採点法、上記を参照）、便の硬さ（７ポイントでの採点法、ブリストル便形状スケール、上記を参照）、腹部膨満（７ポイントでの採点法）、ＩＢＳの症状（７ポイントでの採点法）、便意切迫の感知（はい／いいえの１日毎の質問に基づく）についての、ベースラインからの各週の変化。
・二重盲検、ランダム化（第１の反復）治療段階中及び追跡調査の８週間の維持段階にわたり、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの試験について、人−時間に関する再発性の事象の数。
【０３０８】
ＩＢＳ関連の腹部膨満に対する１週毎の治療の成功は、以下と同様の質問を使用して査定される：「特定のＩＢＳ症状である腹部膨満に関して、ここ２４時間におけるＩＢＳ関連の腹部膨満の酷さの程度を０〜６のスケールで示しなさい、０＝まったくない、１＝ほとんどない、２＝いくらかある、３＝中程度、４＝かなり酷い、５＝非常に酷い、６＝極めて酷い。」。腹部膨満に対する治療の成功は、対象が、対象の１日毎のＩＢＳ関連の腹部膨満を、以下のいずれかとしてランク付けした場合に達成される：所与の週の日のうちの少なくとも５０％が０（まったくない）若しくは１（ほとんどない）、又は所与の週の日のうちの１００％が０（まったくない）、１（ほとんどない）若しくは２（いくらか）。
【０３０９】
ＩＢＳ症状（１日毎に報告）に対する１週毎の治療の成功は、以下の質問を使用して査定される：「全てのＩＢＳの症状に関して、ここ２４時間におけるＩＢＳの症状の酷さの程度を０〜６のスケールで示しなさい、０＝まったくない、１＝ほとんどない、２＝いくらかある、３＝中程度、４＝かなり酷い、５＝非常に酷い、６＝極めて酷い。」。ＩＢＳ症状に対する治療の成功は、対象が、対象の１日毎のＩＢＳ症状を、以下のいずれかとしてランク付けした場合に達成される：所与の週の日のうちの少なくとも５０％が０（まったくない）若しくは１（ほとんどない）、又は所与の週の日のうちの１００％が０（まったくない）、１（ほとんどない）、若しくは２（いくらか）。
【０３１０】
試験について意図される探索的評価項目は、以下を含む：
・二重盲検、ランダム化（第１の反復）治療段階後のリファキシミンについての応答者（はい／いいえ）と、第２の反復治療段階における応答者の応答プロファイル（はい／いいえ）との割合の記述的特徴付け。
・バイオマーカー査定は、試験中に実施される。
【０３１１】
ＰＧＰ
したがって、実施形態は、対象における腸障害又は腸疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、腸疾患を有し、Ｐ糖タンパク質阻害剤を投与されている対象を特定することと、リファキシミンを含む組成物を対象に注意深く投与することとを含む。
【０３１２】
実施形態はまた、対象における腸疾患を治療するためにリファキシミンを使用する方法に関し、この方法は、対象にリファキシミンを含む組成物を投与することと；リファキシミンへの全身の血漿曝露が、リファキシミンを単独で投与された患者と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤をリファキシミンと組み合わせて投与された患者において増加すること又は及びＰ糖タンパク質阻害剤を同時的に服用している患者へのリファキシミンの投与が、リファキシミンの血漿濃度、安全性又は有効性に影響を与え得ることを対象又は医療的ケア従事者に通知することとを含む。
【０３１３】
実施形態はまた、リファキシミンにより治療される徴候に罹患している対象を治療する方法に関し、この方法は、リファキシミンでの治療を必要とする対象を特定することと、対象がＰ糖タンパク質阻害剤も投与されているかどうかを判定することと、リファキシミンを含む組成物を対象に注意深く投与することとを含む。いくつかの実施形態において、注意深く投与することは、リファキシミンへの全身の血漿曝露が、リファキシミンを単独で投与された対象と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤も投与されている対象において増加することを、対象に助言することを含む。
【０３１４】
実施形態はまた、対象に対する治療有効用量又はリファキシミンを決定する方法を対象とし、この方法は、リファキシミンでの治療を必要とする対象を選択することと、対象がＰ糖タンパク質阻害剤を含む組成物を投与されているかどうかを判定することと、リファキシミンの増大した全身暴露、リファキシミンの増大した血漿濃度、リファキシミンのクリアランスの低減した終末相又は消失速度（λｚ）、リファキシミンの増大した終末相又は消失半減期（ｔ１／２）、及び最大血漿中リファキシミン濃度に達するまでの増大した時間（Ｔｍａｘ）のうちの少なくとも１つを考慮して、治療有効用量を決定することとを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、薬理学的パラメータ（例えばＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、λｚ、ｔ１／２、Ｔｍａｘ）のうちのいずれかに関する閾値幾何平均比（ＧＭＲ）を考慮して、治療有効用量を決定することを含む。例えば、Ｐ糖タンパク質阻害剤を加えたリファキシミン対リファキシミン単独についての８０％〜１２５％信頼区間の生物学的同等性範囲のうち、約１２５％を超えるＧＭＲが考慮され得る。治療有効用量の決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者により遂行できる。
【０３１５】
「終末相排出速度定数」とは、対象の体からのリファキシミンの排出を表す、一次速度定数を指す。これは、排泄と代謝とを含む全ての排出過程によるリファキシミンの除去を表す、全般的な排出速度定数である。
【０３１６】
「血漿濃度」とは、対象の血漿中のリファキシミン濃度を指す。リファキシミンの血漿濃度は、例えば、逆相高速液体クロマトグラフ法をタンデム四重極質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）とともに使用して決定することができる。定常状態での最大血漿濃度はＣｍａｘとして本明細書で参照され、最小血漿濃度はＣｍｉｎとして参照される。
【０３１７】
「クリアランス率」とは、単位時間内で測定した場合に薬物代謝物を完全に取り除いた生物流体の体積を指す。排出は、腎臓、肝臓、唾液、汗、腸管、心臓、脳及び他の場所における代謝過程の結果として生じる。
【０３１８】
リファキシミンの注意深い投与は、治療を受ける対象に、リファキシミンへの全身の血漿曝露が、リファキシミンを単独で投与されていない対象と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤も投与される対象において増大することを通知すること又は助言することを含んでよい。この情報は、対象へのリファキシミン投与の安全性レベルを増大させる。「通知すること」又は「助言すること」は、公表された物質又は経口物質への紹介、又はそれの提供を含む。例えば、これは、公表された物質を有する活性剤を使用者に提供すること、あるいは、例えば、セミナー、協議会での発表若しくは他の教育的な発表によって、医薬品販売員と医療的ケア従事者との会話によって、又は医療的ケア従事者と患者若しくは対象との会話によって、口頭で情報を提示すること、あるいは、理解の目的のために、使用者に意図された情報を示すことを含むことができる。医療的ケア従事者の例としては、医師、看護師及び上級看護師が挙げられる。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、通知すること又は助言することは、処方医師及びリファキシミン治療を受けている患者に情報を提供することを含み、これはリファキシミンの安全性への懸念を最小化することにおいて有用である。例えば、提供された情報は、リファキシミンへの全身の血漿曝露が、Ｐ糖タンパク質阻害剤なしでリファキシミンが投与された対象と比較して、Ｐ糖タンパク質阻害剤も投与された対象において増大することを説明することができる。いくつかの実施形態において、情報はラベル上で提供される。いくつかの実施形態において、情報は、リファキシミンの処方薬が調合されるときに患者に与えられる情報シート上で提供される。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、通知すること又は助言することは、薬局へのリファキシミンの処方可能な用量の配布及び薬剤師を含む薬局への教材の配布を含む。教材は、処方用量を服用している間リファキシミンの有害作用を回避するために、患者が知る必要のあること及び患者がしなければならないことに関する情報を含むことができる。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、通知すること又は助言することは、患者のリファキシミン用量（複数可）を安全に投与するために、患者が知る必要のあること及び患者がしなければならないことに関して患者をカウンセリングするための、薬剤師又は薬局へのガイドラインの提供を含む。これはまた、薬剤師から教材及びガイドラインの受け取りの承認及び／又は薬剤師から患者による教材の受け取りの承認を要求するステップを含むことができる。
【０３２２】
Ｐ糖タンパク質阻害剤は、免疫抑制剤、マクロライド系抗生剤、フルオロキノロン系抗生剤、カルシウムチャネル遮断薬、化学療法剤、抗不整脈剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤及び抗レトロウイルス剤の群から選択される少なくとも１つであってもよい。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的な免疫抑制剤としては、シクロスポリン、ニフェジピン、キニジン及びタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的なマクロライド系抗生剤としては、アジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的なフルオロキノロン系抗生剤としては、オフロキサシンが挙げられるが、これに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的なカルシウムチャネル遮断薬としては、ベラパミル（ジルチアゼムとしても既知である）が挙げられるが、これに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的な化学療法剤としては、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的な抗不整脈剤としては、キニジンが挙げられるが、これに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的な抗真菌剤としては、イトラコナゾール及びケトコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的な抗寄生虫薬としては、イベルメクチン、メフロキン及びキニーネが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ糖タンパク質の阻害剤である、例示的な抗レトロウイルス剤としては、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２３】
Ｐ糖タンパク質阻害剤は、アミオダロン、アトルバスタチン、シメチジン、ジゴキシン、フェロジピン、フェキソフェナジン、リドカイン、ロペラミド、ロバスタチン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、モルヒネ、ナドロール、ニフェジピン、プラバスタチン、プロパフェノン、プロプラノロール、スプリノラクトン（sprinolactone）、タリノロール及びチモロールから選択される少なくとも１つであってもよい。
【０３２４】
リファキシミンの投与の実際の用量レベル及び時間経過は、対象に対して有害になることなく、特定の対象、組成物及び投与の様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るように変更されてもよい。例示的な用量範囲は、１日当たり約２５ｍｇ〜約９０００ｍｇ、又は１日当たり約５０ｍｇ〜約６０００ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇであってもよい。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効用量は、重大な副作用を生じることなく対象が耐えられる最大量である。例えば、リファキシミンは、体重１キログラム当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、体重１キログラム当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ又は体重１キログラム当たり約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの濃度で投与できる。上記に列挙した値の中間の範囲もまた、実施形態に含まれる。
【０３２６】
例示的な実施形態において、対象に、１日に１、２、３又は４回、リファキシミンが投与される。例示的な用量としては、約１００、２００、３００、４００、５００、５５０、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１６５０、１７００、１８００、１９００又は２０００ｍｇのリファキシミンの用量が挙げられる。上記に列挙した値の中間の範囲もまた、実施形態に含まれる。リファキシミンは、例えば、約２５ｍｇ  ＢＩＤ〜約３０００ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象に投与されるリファキシミンの用量は、約５０ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ  ＢＩＤ、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ  ＴＩＤ、約５５０ｍｇ  ＴＩＤ、約５５０ｍｇ  ＢＩＤ、約６００ｍｇ  ＴＩＤ、約６００ｍｇ  ＢＩＤ、約１６５０ｍｇ  ＱＤ、約２００ｍｇ  ＴＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ又は約２００ｍｇ  ＱＤであり、別の例は約４．０ｇ／日〜約７．２５ｇ／日でリファキシミンを投与することである。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、対象に、１日当たり約６００ｍｇのリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、対象に、１日当たり２００ｍｇのリファキシミン錠剤が３錠投与される。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、対象に、１日当たり約１１００ｍｇのリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンがＢＩＤで投与される。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、対象に、１日当たり約１６５０ｍｇのリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンがＴＩＤで投与される。
【０３３０】
併用療法の治療において、リファキシミン及び別の治療薬又は薬剤（例えばＰ糖タンパク質阻害剤）が、従来の方法によって、対象（例えば哺乳動物、ヒト、男性又は女性）に投与される。薬剤は、単一の剤形又は分離した剤形で投与できる。他の治療薬の有効量は、当業者に周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。別の治療薬が動物に投与されるいくつかの実施形態において、リファキシミンの有効量は、他の治療薬が投与されていないときの有効量よりも少ない。いくつかの実施形態において、治療薬の有効量は、リファキシミンが投与されないときの有効量よりも少ない。このようにして、高用量のいずれかの薬剤に関連する所望されない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（投与レジメンの改善及び／又は薬物コストの減少を含むがこれらに限定されない）は、当業者には明らかである。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、リファキシミン及び他の療法（複数可）は、５分間未満離して（又は間隔をおいて）、３０分間未満離して、１時間離して、約１時間離して、約１〜約２時間離して、約２時間〜約３時間離して、約３時間〜約４時間離して、約４時間〜約５時間離して、約５時間〜約６時間離して、約６時間〜約７時間離して、約７時間〜約８時間離して、約８時間〜約９時間離して、約９時間〜約１０時間離して、約１０時間〜約１１時間離して、約１１時間〜約１２時間離して、約１２時間〜１８時間離して、１８時間〜２４時間離して、２４時間〜３６時間離して、３６時間〜４８時間離して、４８時間〜５２時間離して、５２時間〜６０時間離して、６０時間〜７２時間離して、７２時間〜８４時間離して、８４時間〜９６時間離して、又は９６時間〜１２０時間離して投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせたリファキシミンが、同じ対象の来診中に投与される。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、リファキシミン及び１つ又は複数の他の療法（例えば、Ｐ糖タンパク質阻害剤）は、周期的に投与される。周期的療法は、第１療法（例えば、第１の予防薬又は治療薬）をある期間投与し、続いて第２療法（例えば、第２の予防薬又は治療薬）をある期間投与し、場合によって、続いて第３療法（例えば、予防薬又は治療薬）をある期間投与することなど、及びこの連続的投与を繰り返すこと、すなわち、療法のうちの１つに対する耐性の発生を減少させるため、療法のうちの１つの副作用を回避若しくは減少させるため、及び／又は療法の有効性を改善するためのサイクルを含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも約１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、３週、４週、５週、６週、１２週、２か月、７５日、３か月又は少なくとも６か月離されてもよい。いくつかの実施形態において、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）以外の同じ療法（例えば、予防薬又は治療薬）の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月又は少なくとも６か月離されてもよい。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、消化管（ＧＩ）洗浄剤は、治療有効量のリファキシミンを含有する組成物の投与前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、ＧＩ洗浄剤とともに開始され、その後ある期間継続される。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、消化管（ＧＩ）洗浄剤は、治療有効量のリファキシミンを含有する組成物の投与の後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、ＧＩ洗浄剤の投与前及び投与中に提供される。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、消化管洗浄剤の投与の後、対象に結腸鏡検査が実施される。結腸鏡検査は、結腸の視診を可能にし、ある場合においては、基礎症状の診断又は診断の確認を可能にする。特定の科学理論に縛られることを望むものではないが、結腸の筋肉を収縮させることにより、結腸鏡検査は治療に有利であり得る。
【０３３７】
薬学的調製物
実施形態はまた、本明細書に記載される有効量のリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン又はリファキシミン多形体）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、有効量は、細菌性の感染症、例えば、小腸内細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生剤に関連する大腸炎及び／又は憩室性疾患を治療するために有効である。
【０３３８】
旅行者下痢を治療するためのリファキシミン及びその製剤の使用の例については、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、以下を参照されたい：Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004; 2: 135-138、及びSteffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M. Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers’Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5。
【０３３９】
一実施形態は、リファキシミン又はその任意の多形形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。すなわち、製剤は、１種類のみの多形体を含有してもよく、２種類以上の多形体の混合物を含有してもよい。多形体とは、この文脈において、リファキシミンの、任意の物理的な形態、水和物、酸、塩などを指す。混合物は、例えば、所望の量の全身吸収、溶解性プロファイル、治療を受ける消化管内の所望の場所などに基づき選択されてもよい。医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香料又は甘味剤のうちの１つ又は複数をさらに含む。組成物は、選択されたコーティング錠及び素錠（非コーティング錠）、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣を有する丸剤、ロゼンジ剤、ウエハーシート、ペレット剤、並びに密閉パケット内の散剤のために製剤化されてもよい。例えば、組成物は、局所的使用のために、例えば、軟膏剤、ポマード、クリーム剤、ゲル及びローション剤として製剤化されてもよい。
【０３４０】
ある実施形態において、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤が対象に投与された後、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）の持続送達を少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間又は４週間対象に提供する薬学的に許容可能な製剤を使用して対象に投与される。
【０３４１】
ある特定の実施形態において、これらの医薬組成物は、対象への局所的投与又は経口投与に適切である。他の実施形態において、以下に詳細に記載されるように、本明細書に記載される医薬組成物は、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができ、これには、以下に対して適応させたものが含まれる：（１）経口投与、例えば、飲薬（水溶液又は非水溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤、（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内若しくは静脈内投与、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁剤、（３）局所的塗布、例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤若しくはスプレー剤、（４）膣内若しくは直腸内投与、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤若しくはフォーム剤、又は（５）エアゾール剤、例えば、化合物を含有する水性エアゾール剤、リポソーム調製物若しくは固形粒子。
【０３４２】
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当なベネフィットリスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切な、本明細書に記載されるリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）、このような化合物を含有する組成物、及び／又は剤形を指す。
【０３４３】
「薬学的に許容される担体」という語句は、対象の化学物質を体の一器官又は一部分から、体の別の器官又は一部分へ運ぶ又は輸送することに関わる薬学的に許容可能な物質、組成物又はビヒクル（液体又は固体充填物、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入物質など）を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に対して傷害性がないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役目を果たすことができる物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液並びに（２１）医薬製剤に使用される他の無毒性適合物質が挙げられる。
【０３４４】
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
【０３４５】
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが挙げられる。
【０３４６】
リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）を含有する組成物としては、経口、経鼻、局所的（口腔及び舌下を含む）、直腸内、経膣、エアゾール剤、及び／又は非経口投与に適切なものが挙げられる。組成物は、単位剤形で便利に提示されてもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。担体物質と組み合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、治療を受けている宿主、投与の特定の様式に応じて変化することになる。担体物質と組み合わせて、単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的には、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、活性成分が、約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲になる。
【０３４７】
リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）の経口又は直腸投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、水又は他の溶媒；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤などの当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
【０３４８】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び保存剤などのアジュバントを含有することができる。
【０３４９】
活性リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０３５０】
直腸内又は経膣投与のための医薬組成物は、坐剤として提示されてもよく、この坐剤は、１つ又は複数のリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）と、１つ又は複数の適切な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む）とを混合することによって調製されてもよく、これらは、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解し、活性剤を放出することになる。経膣投与に適切な組成物としては、適切であることが当該分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤が挙げられる。
【０３５１】
リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）の局所的又は経皮的投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤が挙げられる。活性リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合されてもよい。
【０３５２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）に加えて、動物及び植物性油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０３５３】
散剤及びスプレー剤は、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣習的な噴霧剤、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素をさらに含有することができる。
【０３５４】
リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）は、あるいは、エアゾール剤により投与することもできる。これは、例えば、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調製物又は固形粒子を調製することにより遂行される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液を使用することもできる。音波ネブライザーは、化合物の分解をもたらす可能性のある剪断への薬剤の曝露を最小限に抑えるので、好ましい。
【０３５５】
医薬組成物に採用され得る適切な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなど注射用有機エステルを挙げることができる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合には、必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持できる。
【０３５６】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合もある。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の包含により行うことができる。
【０３５７】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、薬物の吸収を変化させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶、塩又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し得、さらにこの溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、薬物形態の遅延型吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁化することによって遂行される。
【０３５８】
リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）が医薬品としてヒト及び動物に投与されるとき、リファマイシン系抗生剤は、それ自体で、又は例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含有する医薬組成物として、投与することができる。
【０３５９】
選択した投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得るリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）及び／又は医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により薬学的に許容できる剤形に製剤化される。
【０３６０】
医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベル及び投与の時間経過は、患者に対して毒性を持つことなく、ある特定の患者、組成物及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るために変更されてもよい。例示的な用量範囲は、１日当たり２５〜３０００ｍｇである。
【０３６１】
併用療法の治療において、化合物及び他の薬剤（複数可）の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与される。薬剤は、単一の剤形又は分離した剤形で投与されできる。他の治療薬の有効量は、当業者に周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。別の治療薬が動物に投与される一実施形態において、化合物の有効量は、他の治療薬が投与されないときの有効量よりも少ない。別の実施形態において、従来の薬剤の有効量は、化合物が投与されないときの有効量よりも少ない。このようにして、高用量のいずれかの薬剤に関連する所望されない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（投与レジメンの改善及び／又は薬物コストの減少を含むがこれらに限定されない）は、当業者には明らかである。
【０３６２】
種々の実施形態において、本療法（例えば、予防薬又は治療薬）は、５分未満離して（又は間隔をおいて）、３０分未満離して、１時間離して、約１時間離して、約１〜約２時間離して、約２時間〜約３時間離して、約３時間〜約４時間離して、約４時間〜約５時間離して、約５時間〜約６時間離して、約６時間〜約７時間離して、約７時間〜約８時間離して、約８時間〜約９時間離して、約９時間〜約１０時間離して、約１０時間〜約１１時間離して、約１１時間〜約１２時間離して、約１２時間〜１８時間離して、１８時間〜２４時間離して、２４時間〜３６時間離して、３６時間〜４８時間離して、４８時間〜５２時間離して、５２時間〜６０時間離して、６０時間〜７２時間離して、７２時間〜８４時間離して、８４時間〜９６時間離して、又は９６時間〜１２０時間離して施される。好ましい実施形態において、２つ以上の療法が、同じ対象の来診中に施される。
【０３６３】
ある特定の実施形態において、１つ又は複数のリファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）及び１つ又は複数の他の療法（例えば、予防薬又は治療薬）は、周期的に投与される。周期的療法は、第１療法（例えば、第１の予防薬又は治療薬）をある期間投与し、続いて第２療法（例えば、第２の予防薬又は治療薬）をある期間投与し、場合によって、続いて第３療法（例えば、予防薬又は治療薬）をある期間投与することなど、及びこの連続的投与を繰り返すこと、すなわち、療法のうちの１つに対する耐性の発生を減少させるため、療法のうちの１つの副作用を回避若しくは減少させるため、及び／又は療法の有効性を改善するためのサイクルを含む。
【０３６４】
ある特定の実施形態において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも約１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、３週、４週、５週、６週、１２週、２か月、７５日、３か月又は少なくとも６か月離されてもよい。他の実施形態において、リファマイシン系抗生剤（例えば、リファキシミン）以外の同じ療法の投与（例えば、予防薬又は治療薬）が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月又は少なくとも６か月離されてもよい。別の実施形態において、リファマイシン系抗生剤上のラベルは、例えば、６週毎よりも頻繁に繰り返さないように指示してもよい。別の実施形態において、リファマイシン系抗生剤上のラベルは、例えば、３週毎よりも頻繁に繰り返さないように指示してもよい。一実施形態において、リファマイシン系抗生剤上のラベルは、例えば、３〜１２週毎よりも頻繁に繰り返さないように指示してもよい。範囲内に含まれる任意の値が、用量又は投与について本明細書で定められた範囲内に含まれる。
【０３６５】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法と組み合わせた再治療が効果的である。例えば、Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, and Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53: 169-174を参照されたい。例えば、本明細書に記載される方法は、対象における症状の軽減を判定することと、症状が治らないままである場合に第２のクールのリファキシミン治療を施すこととをさらに含んでもよい。方法はまた、例えば、対象の性別を判定することと、男性の対象に治療有効量を投与することとをさらに含んでもよい。
【０３６６】
ある特定の適応症は、より長い治療時間を必要するかもしれない。例えば、旅行者下痢症の治療は、約１２時間〜約７２時間のみ継続してもよいのに対して、クローン病に対する治療は、約１日〜約３か月であってもよく、肝性脳症に対する治療は、１日〜１２か月であってもよい。例えば、ＨＥは、対象の残りの寿命の間の長期療法を必要とするかもしれない。クローン病対象もまた、長期療法を必要するかもしれない。
【０３６７】
キット
キットもまた、本明細書で提供される。例えば、存続性の抗生剤応答を有する腸疾患（ＢＤ）を治療している対象における腸障害を治療するためのキット；女性における腸疾患（ＢＤ）を治療する方法；男性における腸疾患（ＢＤ）を治療する方法；男性におけるＢＤに起因する腹部膨満を治療する方法；ＢＤに起因する腹部膨満を治療する方法；ＢＤを有する非白人対象を治療する方法；及び／又は高齢の対象におけるＢＤを治療する方法；長期間疾患を有する高齢の対象のＢＤを治療する方法；及び／又はＢＤに対するリファキシミン治療への応答を予測する方法などのためのキットが提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含有してもよい。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含んでもよい。
【０３６８】
例えば、対象におけるＩＢＳ−Ｄを治療するためのキット；女性におけるＩＢＳ−Ｄを治療する方法；男性におけるＩＢＳ−Ｄを治療する方法；男性におけるＩＢＳ−Ｄに起因する腹部膨満を治療する方法；ＩＢＳ−Ｄに起因する腹部膨満を治療する方法のためのキットもまた、本明細書に提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含有してもよい。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含んでもよい。
【０３６９】
加えて、本明細書では、以前にＩＢＳに罹患したことのある対象におけるＩＢＳの再治療のためのキットが提供される。一部の実施形態では、対象は、以前に患ったＩＢＳのリファキシミン投与による治療に対して十分に応答している。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含有してもよい。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含んでもよい。
【０３７０】
本明細書ではまた、ＨＥを有する対象において一般的に生じる感染症の発生率を減少させるためのキットが提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含有してもよい。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含んでもよい。
【０３７１】
本明細書ではまた、対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症を治療するためのキット又はＣＤＩ関連症状を治療するためのキットが提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含有してもよい。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含んでもよい。
【０３７２】
一実施形態において、ラベルは、感染症及び寄生、消化管障害、神経系障害並びに筋骨格及び結合組織障害のうちの１つ又は複数を含む有害事象について記載している。
【０３７３】
一実施形態において、ラベルは、リファマイシン系抗生剤での治療の長さについて記載しており、これによって、保健医療専門家がラベルの指示に従いリファマイシン系抗生剤を処方する場合に、治療に応答する対象が選択される。
【０３７４】
一実施形態において、ラベルはリファマイシン系抗生剤での治療の長さについて記載しており、これによって、保健医療専門家がラベルの指示に従いリファマイシン系抗生剤を処方する場合に、ある対象は治療から除かれる。
【０３７５】
ラベルの指示は、例えば、ＩＢＳの治療のためにリファマイシン系抗生剤を１４日間服用するための指示を含むことができる。指示はまた、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の急性治療のために、１６５０ｍｇ／日のリファキシミンを１４日間服用させることを示すこともできる。
【０３７６】
ラベルの指示はまた、より高いパーセンテージの非白人対象、女性対象及び年齢６５歳以上の対象が、ＩＢＳ症状の十分な軽減及び／又はＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減を有するという説明を含んでもよい。
【０３７７】
包装された組成物もまた提供され、この組成物は、リファキシミンの非晶質形態、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、ミュー（mu）型、オミクロン（omicron）型、クシー（xi）型、カッパ（kappa）型、イオタ（iota）型、ラムダ（lambda）型又はη型の多形体のうちの１つ又は複数のうちの１つ又は複数の治療有効量と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでもよく、この組成物は、腸障害に罹患した又は罹りやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患した又は罹りやすい対象を治療するための説明書とともに包装される。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、可溶性固体分散物として投与される。例えば、リファキシミンは、約５〜５５０ｍｇのリファキシミンの可溶性固体分散物で投与することができる。
【実施例】
【０３７９】
実施例
実施形態は、ここに記載する実施例に限定されるように解釈されてはならず、むしろ、実施形態は当業者の技能の範囲内で、本明細書中に提供されている任意及び全ての用途並びに全ての同等の変化形を含むと解釈されるべきであることを理解されたい。
【０３８０】
実施例１
本実施例は、ｄ−ＩＢＳを有する対象におけるリファキシミンの試験に関する。対象に、プラセボ、リファキシミン２７５ｍｇ、５５０ｍｇ又は１１００ｍｇのＢＩＤ用量のうちの１つを、１日毎に１４日間投与した。第５群の対象には、リファキシミン５５０ｍｇをＢＩＤで２８日間の期間投与した。有効性を査定する２種の尺度が存在した。対象に、全般的ＩＢＳ症状及び腹部膨満の軽減について質問した。ＩＢＳ関連の症状（ＳＧＡ）及びＩＢＳ関連の腹部膨満（ＩＢＳ−Ｂ）の十分な軽減を査定し、５５０ｍｇ  ＢＩＤの用量の２週間の投与が、統計学的に有意な軽減を実証した。分析は、十分な軽減に関する質問に対する「はい」という回答を成功と定義した。
【０３８１】
応答分析の予測因子は、いくつかのサブグループにわたり応答が同様であったことを示したが、しかし、相違点があった。応答の予測因子についての分析は、年齢（高齢の対象及びＩＢＳ期間のより長い対象）、性別（男性）及びベースライン重症度（軽度〜中程度の症状）が応答の予測因子であることを実証した。試験における全ての分集団が療法に応答した。ベースライン重症度を、腹痛／腹部不快感及び腹部膨満、並びに排便の回数、タイプ（正常、硬い、柔らかい）及び便意切迫についてのスクリーニング中に、７ポイントのリッカートスケール（Lickert scales）を使用して判定した。
【０３８２】
効果の持続期間を追跡調査期間に査定した。４週間の治療期間中に応答した対象を、さらに３か月間追跡調査した。プラセボ群における対象は、５５０ｍｇのＢＩＤ、２週間の群よりも応答において大きな割合の低下があり、リファキシミンで治療した対象は、これらのプラセボ処置対照よりも高い確率で症状の軽減を維持していることが実証された。
【０３８３】
ＩＢＳ及び腹部膨満症状の十分な軽減のあった対象のパーセンテージ
治療段階（第１週〜第４週）中、最後の３週間のうちの少なくとも２週間、ＩＢＳ及び腹部膨満症状の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージに対する治療の効果を、以下の表５〜７及び図４〜６に示す。
【０３８４】
治療段階中、プラセボ対象の４４．２％と比較して、ＲＦＸ５５０ｍｇ  ＢＩＤの投与対象の５２．４％が、ＩＢＳ症状の応答者基準を満たした（確率比１．６、ｐ値＝０．０３１４）。同様に、プラセボ群の３９．６％と比較して、５５０ｍｇ  ＢＩＤ群内の対象の４６．１％が腹部膨満症状応答者基準を満たした（確率比１．６、ｐ値＝０．０４０２）。
【０３８５】
【表５】
0006671360.tif 000010
【０３８６】
【表６】
0006671360.tif 000011
【０３８７】
【表７】
0006671360.tif 000012
【０３８８】
１日毎の症状スコア
対象は、試験期間全体を通して１日毎のｄ−ＩＢＳ症状についての以下の情報を記録した：
・正常な便の回数／日、
・硬便及び兎糞状便の回数／日、
・軟便又は水様便の回数／日、
・便意切迫の症状を有する、軟便又は水様便の回数／日、
・腹痛及び腹部不快感の酷さの程度、［７ポイントの応答スケール：０（まったくない）〜６（極めて酷い）］、
・腹部膨満の酷さの程度、［（７ポイントの応答スケール：０（まったくない）〜６（極めて酷い）］。
【０３８９】
ベースラインの変数からの変化を各週の集計スコアに対して計算した。
【０３９０】
十分な軽減の長期追跡調査
この試験は、長期的な十分な軽減についての１２週間の追跡期間にわたる効果を査定した。第４週までに十分な軽減があり、第５週で症状が出ないままであった対象を治療後の段階の間に追跡調査し、これを図１及び２に示す。プラセボに対する優位性は、１２週間の治療後の追跡調査中に維持された。第１６週までで、ＩＢＳ症状についての結果は、ＲＦＸ５５０ｍｇ  ＢＩＤ６２．３％に対してプラセボ４９．２％であり、腹部膨満症状について、ＲＦＸ５５０ｍｇ  ＢＩＤ５９．３％に対してプラセボ５０．９％であった。追跡調査データの査定において、ＲＦＸ５５０ｍｇ  ＢＩＤには、プラセボと比較して、腹部膨満及びＩＢＳ症状の統計学的有意性があった（ｐ＜０．０５）。
【０３９１】
【表８】
0006671360.tif 000013
【０３９２】
【表９】
0006671360.tif 000014
【０３９３】
【表１０】
0006671360.tif 000015
【０３９４】
有効性の２つの尺度を独立して査定した。第１の評価項目は、１週毎のＳＧＡ質問：「ここ７日間で、ＩＢＳ症状の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」に対して「はい」と回答した対象の割合であった。第２の評価項目は、１週毎の個々の症状の質問：「ここ７日間で、腹部膨満の症状の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」に対して「はい」と回答した対象の割合であった。存続性は、治療段階全体にわたり十分な軽減があった対象の割合に基づいた。
【０３９５】
【表１１】
0006671360.tif 000016
【０３９６】
【表１２】
0006671360.tif 000017
【０３９７】
より軽度の疾患重症度、例えば、腹部膨満、腹痛／腹部不快感及び排便を考慮に入れたとき、治療効果はさらに顕著である。
【０３９８】
実施例２
試験（図３）は、４週間にわたり下痢関連のＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ）症状からの十分な軽減を提供する、５５０ｍｇ  ＴＩＤでの、１４日クールの経口のリファキシミンの有効性を評価するために設計される。有効性の尺度は、対象のＩＢＳ症状に関する４週間の試験期間にわたる、１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）質問に対する対象の回答に基づく。ＳＧＡ質問は、１週毎に、「ここ７日間で、ＩＢＳ症状の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」のように尋ねられる。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答する。有効性の別の尺度は、対象のＩＢＳ症状である腹部膨満に関する４週間の試験期間にわたる、１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）の質問に対する対象の回答に基づく。ＳＧＡ質問は、１週毎に、「ここ７日間で、ＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」のように尋ねられる。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答する。有効性の他の尺度は、試験における、４週間のうちの各週に関する、ベースラインからのｄ−ＩＢＳ症状の変化（例えば、腹痛及び腹部不快感、腹部膨満、１日当たりの便の回数、便の硬さ、軟便又は水様便を伴う便意切迫）を含む。
【０３９９】
実施例３
生活の質の改善
試験は、下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ、又はＩＢＳ−Ｄ）を有する患者において、リファキシミン５５０ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ）が、プラセボと比較してＩＢＳ症状を有意に改善したことを示した。この試験からの分析は、ｄＩＢＳを有する患者における生活の質（ＱＯＬ）の尺度の改善について、リファキシミンの有効性を評価した。
【０４００】
ｄ−ＩＢＳ（Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準）と診断された成人に、リファキシミン５５０ｍｇ  ＢＩＤ又はプラセボを１４日間投与した。最初の２週間の治療後、両方の群に、さらに１４日間プラセボを投与した。ベースライン及び治療開始後４週目で、３４項目のＩＢＳ−ＱＯＬの質問票を用いて、生活の質を査定した。各項目を、５ポイントスケールで採点した（１＝まったくない、２＝わずか、３＝中程度、４＝かなり大きい、及び５＝極めて又は非常に酷い）。複合性のスコア及び下位スケールのスコアに対する結果を、より高いスコアがより良好なＱＯＬを示す、０〜１００の範囲のスケールに変換した。
【０４０１】
合計３８８名の患者が治療され、２週間の初期治療期間中、１９１名の患者にリファキシミンを投与し、１９７名の患者にプラセボを投与した。第４週での全般的ＱＯＬスコアにおけるベースラインからの平均改善は、プラセボと比較して、リファキシミンで有意により大きかった（表１１）。リファキシミン群の患者では、プラセボと比較して、不快気分、身体イメージ、健康不安、社会的反応及び人間関係といった下位スケールについてのＱＯＬスコアにおいて、ベースラインから有意により大きな平均改善が報告された（表１１）。リファキシミンは十分に容認され、プラセボと比較して、有害事象の発生率は同様であった。
【０４０２】
ＩＢＳ−Ｄを有する患者において、リファキシミン１１００ｍｇ／ｄの１４日間の投与は、プラセボと比較してＱＯＬの尺度を有意に改善した。これらの知見は、ＩＢＳ−Ｄを有する患者の症状及びＱＯＬを改善するための、リファキシミン５５０ｍｇ  ＢＩＤに対する潜在的な治療的役割を示唆し、これらは表１３に要約されている。
【０４０３】
【表１３】
0006671360.tif 000018
【０４０４】
リファキシミン（１１００ｍｇ／日）の２週間クールは、プラセボと比較して、生活の質（ＱＯＬ）の尺度を有意に改善した。
【０４０５】
試験において、Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準により下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ）と診断された１９１名の成人患者をランダム化して、リファキシミン５５０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）投与し、１９７名の患者をランダム化してプラセボを投与した。２週間の初期治療期間後、両群の患者に、さらに１４日間プラセボを投与した。ベースライン及び治療開始後４週目において、３４項目のＩＢＳ−ＱＯＬの質問票を用いて生活の質を査定した。各項目を５−ポイントスケール（１＝まったくない、２＝わずか、３＝中程度、４＝かなり大きい、５＝極めて又は非常に酷い）で採点し、複合性のスコア及び下位スケールスコアに対する結果を、より高いスコアがより良好なＱＯＬを示す、０〜１００の範囲のスケールに変換した。
【０４０６】
第４週での全般的ＱＯＬスコアにおけるベースラインからの平均改善は、プラセボと比較して、リファキシミンで有意により大きかった（それぞれ２０．４と１５．８、ｐ＝０．０２０）。リファキシミン群の患者ではまた、ＱＯＬ下位スケールスコアにおいて、不快気分（不穏状態又は激越、２４．８と１９．８、ｐ＝０．０２７）、身体イメージ（２０．１と１４．６、ｐ＝０．０１２）、健康不安（１６．０と１２．２、ｐ＝０．０４７）、社会的反応（１７．３と１３．２、ｐ＝０．０４７）及び人間関係（１４．９と１０．７、ｐ＝０．０３０）について、プラセボと比較して、ベースラインから有意により大きな平均改善が報告された。リファキシミンは試験において十分に容認され、プラセボと比較して、有害事象の発生率は同様であった。
【０４０７】
実施例４
臨床的応答の予測因子としてのベースライン症状の重症度
腹痛及び腹部膨満のベースライン症状の重症度がリファキシミン治療に対する応答に影響を与えたことは、本明細書に報告されている。この分析における共主要評価項目は、全般的ＩＢＳ症状及びＩＢＳ関連の腹部膨満の十分な軽減に関する質問に対する１週毎のはい／いいえの回答を査定した。ベースラインＩＢＳ症状の重症度を、臨床的応答の潜在的交絡因子として評価し、腹部膨満及び腹痛についての平均スコアが≦４であるか＞４であるか（７ポイントスケールで）に基づき、軽度／中程度又は重症として分類した。
【０４０８】
リファキシミンで治療した有意により大きなパーセンテージの患者が、プラセボで治療した患者と比較して、全般的ＩＢＳ症状（５２％と４４％（プラセボに対して）、ｐ＝０．０３）及び腹部膨満（４６％と４０％、ｐ＝０．０４）の十分な軽減を有することが報告された。軽度／中程度の腹痛を有する患者において、リファキシミンは、全般的ＩＢＳ症状（それぞれ５０％と３９％、ｐ＝０．０４）及び腹部膨満（４４％と３５％、ｐ＝０．０９）において、プラセボと比較して、より大きな度合いの改善を引き起こした。同様に、軽度／中程度の腹部膨満を有する患者において、リファキシミン治療は、全般的ＩＢＳ症状（それぞれ５６％と４１％、ｐ＝０．００６）及び腹部膨満（４７％と３６％、ｐ＝０．０３）において、プラセボと比較して、より大きな改善を伴った。これは、軽度／中程度のＩＢＳ症状を有する患者は、重度の疾患を有する患者よりも、リファキシミンで症状軽減を達成する可能性が大きいことを実証する。
【０４０９】
これらの結果は、リファキシミンがＩＢＳに関連した消化管（ＧＩ）症状を改善することを示す。このリファキシミンとプラセボとの試験において、下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）を有する患者を試験し、補助的な分析は、ベースラインＩＢＳ症状の重症度と、リファキシミンに対する臨床的応答との間の関連を検討した。
【０４１０】
比較は、リファキシミン５５０ｍｇを１日２回又はプラセボを１４日間投与した、ＩＢＳ−Ｄ（Ｒｏｍｅ  ＩＩ）を有する成人患者の２つの群を含み、この両群には、続いてさらに１４日間プラセボを投与した。全般的ＩＢＳ症状及びＩＢＳ関連の腹部膨満の十分な軽減に関する質問への１週毎のはい／いいえの回答を査定した。臨床的応答は、最後の３週間の治療（第２、３又は４週）のうちの２週間の十分な軽減として定義された。ベースラインのＩＢＳ症状の重症度を、臨床的応答の潜在的な交絡因子として評価し、腹部膨満及び腹痛についての平均スコアが≦４であるか＞４であるか（７ポイントスケールで（０＝酷くない、６＝非常に酷い））に基づき、軽度／中程度又は重症に分類した。
【０４１１】
プラセボと比較して、リファキシミンを投与した患者の、有意により大きなパーセンテージの患者が、全般的ＩＢＳ症状（それぞれ５２％と４４％、Ｐ＝０．０３）及び腹部膨満（それぞれ４６％と４０％、Ｐ＝０．０４）の十分な軽減を有することが報告された。軽度／中程度の腹痛を有する患者において、リファキシミンは、ＩＢＳ（それぞれ５０％と３９％、Ｐ＝０．０４）及び腹部膨満（それぞれ４４％と３５％、Ｐ＝０．０９）の症状において、プラセボと比較して、より大きな度合の改善を引き起こした。軽度／中程度の腹部膨満を有する患者においても、全般的ＩＢＳ症状（それぞれ５６％と４１％、Ｐ＝０．００６）及び腹部膨満（それぞれ４７％と３６％、Ｐ＝０．０３）において、リファキシミンは、プラセボと比較して、より大きな改善を達成した。腹痛及び腹部膨満のベースラインの症状の重症度は、１４日間のリファキシミン１１００ｍｇ／ｄに対する応答に影響を与えた。軽度／中程度のＩＢＳ症状を有する患者は、重度のＩＢＳ症状を有する個体よりも、リファキシミン治療での全般的なＩＢＳ関連の症状の軽減のより大きな可能性を有した。
【０４１２】
実施例５
５５０ｍｇ  ＴＩＤでの１４日クールの経口リファキシミンの有効性を評価するために行った試験において、投与した用量は、４週間にわたり下痢型ＩＢＳ（ｄ−ＩＢＳ）症状からの十分な軽減を提供することが実証された。有効性の尺度は、４週間の試験期間にわたる、対象のＩＢＳ症状に関する１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）の質問に対する対象の回答に基づいた。ＳＧＡ質問は、１週毎に、「ここ７日で、ＩＢＳ症状の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」のように尋ねられた。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答した。別の有効性の尺度は、対象のＩＢＳ症状である腹部膨満に関する４週間の試験期間にわたる、１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）の質問に対する対象の回答に基づいた。ＳＧＡ質問は、１週毎に、「ここ７日で、ＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」のように尋ねられた。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答した。他の有効性の尺度は、試験において、４週間のうちの各週に対する、ベースラインからのｄ−ＩＢＳ症状の変化を含んだ（例えば、腹痛及び腹部不快感、腹部膨満、１日当たりの便の回数、便の硬さ、軟便又は水様便を伴う便意切迫）。
【０４１３】
ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする多施設臨床試験を、非便秘型過敏性腸症候群（非Ｃ  ＩＢＳ）を有する患者の治療におけるリファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤの有効性及び安全性を評価するために設計した。臨床試験において、１４日クールの療法の完了（第１週及び第２週）に続いて、１か月（第３週、第４週、第５週及び第６週）にわたり査定した通り、リファキシミン治療した患者は、プラセボ治療した患者に対して、ＩＢＳ症状の十分な軽減の主要評価項目について統計学的に有意な改善を実証した。各臨床試験における主要評価項目と一致して、ＩＢＳ関連の腹部膨満の軽減の重要な副次的評価項目もまた、各臨床試験において、プラセボに対するリファキシミンの統計的有意性を実証した。
【０４１４】
広範な集団におけるリファキシミンの５５０ｍｇ  ＴＩＤの投与レジメン（１６５０ｍｇ／日）の、プラセボと比較した場合の臨床的有効性及び安全性の査定は、非便秘型ＩＢＳ、例えば、下痢型ＩＢＳ又は交互型ＩＢＳと診断された年齢１８歳以上の男性及び女性で構成した。試験の主要な有効性の評価項目は、１０週間の追跡調査段階のうちの最初の４週の間に少なくとも２週間ＩＢＳ症状の十分な軽減を達成した対象の割合であった。
【０４１５】
対象には、５５０ｍｇのリファキシミンが、１日３回（ＴＩＤ）１４日間投与され、次いで１２週間の試験期間のために１０週間追跡調査した。有効性の２つの尺度を査定した。
【０４１６】
対象に、全般的ＩＢＳ症状及び腹部膨満の軽減について質問した。ＩＢＳ関連症状（ＳＧＡ）及びＩＢＳ関連の腹部膨満（ＩＢＳ−Ｂ）の十分な軽減が査定され、５５０ｍｇ  ＴＩＤ１５の２週間の用量は、統計学的に有意な軽減を実証した。分析は、十分な軽減に関する質問に対する「はい」という回答を成功と定義した。
【０４１７】
有効性の尺度は、対象のＩＢＳ症状に関する４週間の試験期間にわたる、１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）の質問に対する対象の回答に基づいた。ＳＧＡ質問は、１週毎に、「ここ７日で、２０のＩＢＳ症状の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」のように尋ねられた。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答した。別の有効性の尺度は、対象のＩＢＳ症状である腹部膨満に関する４週間の試験期間にわたる、１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）の質問に対する対象の回答に基づいた。ＳＧＡ質問は、１週毎に、「ここ７日で、ＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったか？（はい／いいえ）」のように尋ねられた。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答した。
【０４１８】
試験における全ての分集団が療法に応答した。ベースライン重症度を、腹痛／腹部不快感及び腹部膨満、並びに排便の回数、タイプ（正常、硬い、柔らかい）及び便意切迫についてのスクリーニング中に判定した。効果の持続期間を１０週間の追跡調査期間において査定した。
【０４１９】
治療群の集団の人口統計を、表１６、１７及び１８に示す。
【０４２０】
ＩＢＳを有する対象におけるリファキシミン曝露は、健常な対象における曝露のレベルと同様であり、リファンピン曝露の５２０分の一未満、ネオマイシン曝露の６６分の一未満であることが観察された。以前に出願人により開示されたように、健常な対象におけるリファキシミン曝露は、肝性脳症を有する対象における曝露のレベルよりも有意に低い。
【０４２１】
ＩＢＳ及び腹部膨満症状の十分な軽減のあった対象のパーセンテージ
この試験で評価した主要及び副次的評価項目は、ＩＢＳの十分な軽減及びＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージに対する治療の効果であった。これらの結果を、表１７、１８、１９及び２０に示す。データは、リファキシミンを服用しているより多くの対象に、ＩＢＳ症状及び腹部膨満の十分な軽減があったことを実証する。
【０４２２】
試験結果をさらに評価するために、試験参加者の分集団についてのリファキシミン治療の有効性を評価した。
【０４２３】
男性及び女性の集団に対し独立して、主要及び副次的評価項目を評価した。この分析は、リファキシミンを服用しているより高いパーセンテージの女性の対象に、ＩＢＳ症状及びＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったことを示した。表２３を参照されたい。
【０４２４】
年齢に基づく試験参加者の分集団について、主要及び副次的評価項目を評価した。６５歳未満の対象及び６５歳以上の対象の分析は、リファキシミンを投与した６５歳以上の対象のより高いパーセンテージに、ＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったことを実証した。表２４を参照されたい。
【０４２５】
白人及び非白人の試験参加者のリファキシミン治療の有効性は、リファキシミンを投与した非白人参加者のより高いパーセンテージに、ＩＢＳ症状の十分な軽減があったことを実証した。表２５を参照されたい。
【０４２６】
リファキシミン治療の有効性はまた、下痢型ＩＢＳ及び交互型ＩＢＳを有する対象についても評価した。データは、下痢型を有する対象と比較して、交互型ＩＢＳを有する対象のより高いパーセンテージにおいて、ＩＢＳ症状の十分な軽減及びＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったことを示す。表２６を参照されたい。
【０４２７】
試験はまた、１日当たりの便の平均回数について、各対象に対するベースライン値からのリファキシミン投与の効果を評価した。データは、リファキシミンが、試験における対象に対して、便の頻度の週平均を少なくとも１回有効に低減したことを示す。特に、試験の最後の４週間は、プラセボを投与した対象と比較して、リファキシミンを投与した対象に対して便の頻度の有意な低減が示される。表１４を参照されたい。
【０４２８】
【表１４】
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【０４２９】
興味深いことに、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与した対象は、プラセボ群と比較して、皮膚及び皮下組織障害の低減を示した。リファキシミンで治療した群の１．３％と比較して、プラセボ群の３．８％に皮膚又は皮下組織障害があった。
【０４３０】
【表１５】
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【０４３１】
【表１６】
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【０４３２】
【表１７】
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【０４３３】
【表１８】
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【０４３４】
【表１９】
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【０４３５】
【表２０】
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【０４３６】
【表２１】
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【０４３７】
【表２２】
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【０４３８】
各臨床試験の結果は、ＩＢＳ関連の症状、腹部膨満及び腹痛の１日毎の尺度の各々が、第１評価期間（第３週〜第６週）における有意な軽減、並びに全ての期間にわたり一貫した結果を実証していることを示した。この発見により、ＩＢＳに対するリファキシミンの存続性のある効果について既知の事柄にいくつかの重要な観察が加わる。すなわち、１日毎の質問は、主要及び重要な副次的評価項目の一部であると推測される想起バイアスを減少させることから、有意な及び強力な発見を実証する。第２に、これらの発見は、主要及び重要な副次的結果と有意に相関し、クラス間の相互性が生まれ、この相互性は、極めて強く、構成概念有効性を示すものである（例えば、１日毎の尺度は、強い関係及びＩＢＳに関する疾患活動の有効な尺度である１週毎のＳＧＡを示す）。第３に、１日毎の尺度は、全て互いに高度に相関した（少なくとも８０％の相関係数）。全部合わせると、症状、腹部膨満及び腹痛の主要な、重要な副次的な、１日毎の尺度の結果は、試験において評価項目として使用したこれらの結果の信頼性、有効性、反応性及び有用性を強く支持し、これらの質問票の各々が他の質問からの結果を有効にすることを示唆している。
【０４３９】
加えて、３か月の臨床試験全体にわたる効果を査定するための主要評価項目を使用して、全般的ＩＢＳ症状の十分な軽減は、臨床試験の各々において、プラセボ治療した患者と比較した場合、リファキシミン治療した患者が優れていた。この評価項目は、具体的にはロトロネックスを用いて以前に試験され、審査部門により認められたが、これは、試験の全期間中にＩＢＳ症状の十分な軽減があった月数である（典型的な応答は、十分な軽減を有する０か月、１か月、２か月又は３か月を含む）。この手法は、期間（１２週／３か月）にわたるデータの全てを使用し、２週間の治療から、３か月の軽減が得られることを実証している。
【０４４０】
２つの試験は、独立して、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤの１４日間の投与から、以下で測定されたような、第１評価期間（第１５日〜第４２日）中にＩＢＳ症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した：
１週毎の全般的ＩＢＳ症状（主要評価項目）、
１週毎のＩＢＳ症状である腹部膨満（重要な副次的評価項目）、
ＩＢＳの１日毎の症状の査定、
１日毎のＩＢＳの全般的症状、
１日毎のＩＢＳ症状である腹部膨満、及び
１日毎のＩＢＳ症状である腹痛。
【０４４１】
加えて、２つの試験は、独立して、以下により実証されるように、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤの１４日間の投与により、全３か月中にＩＢＳ症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した：
１週毎の全般的ＩＢＳ症状、及び
１日毎の全般的ＩＢＳ症状。
【０４４２】
【表２３】
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【０４４３】
【表２４】
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【０４４４】
【表２５】
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【０４４５】
【表２６】
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【０４４６】
実施例６
３か月後の２つの試験の分析
下痢型ＩＢＳ（ｄＩＢＳ）症状からの十分な軽減を得ることにおける経口リファキシミン、５５０ｍｇ  ＴＩＤの有効性を、３か月にわたり評価するために試験を設計した。有効性の尺度は、対象のＩＢＳ症状に関する、試験期間にわたる１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）質問に対する対象の回答に基づく。
【０４４７】
２つの試験は、独立して、１４日間のリファキシミン５５０ｍｇのＴＩＤでの投与から、第１評価期間中及び投与期間終了後の１０週間のモニタリング中、ＩＢＳ症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した。結果を、以下の表２７に提示する。
【０４４８】
【表２７】
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【０４４９】
【表２８】
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【０４５０】
【表２９】
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【０４５１】
【表３０】
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【０４５２】
【表３１】
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【０４５３】
これらの試験の試験評価項目は、試験中の全般的ＩＢＳ症状及び腹痛におけるＡＵＣであった。
【０４５４】
測定した他の評価項目は以下の通りであった：
平均値における、ベースラインからの１ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの２ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの３ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの１日毎の２未満の腹痛、
平均値における、ベースラインからの１週毎の腹痛の中央値の２５％以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの１週毎の腹痛の中央値の５０％以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの１週毎の腹痛の中央値の７５％以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの１ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの２ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの３ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの１日毎の２未満の腹痛、
平均値における、ベースラインからの１週毎の腹痛の中央値の２５％以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの１週毎の腹痛の中央値の５０％以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの１週毎の腹痛の中央値の７５％以上の全般的な減少、
ＩＢＳ症状である腹部膨満、
３か月の試験中の存続性のある応答
全般的ＩＢＳ症状（１週毎）、
ＩＢＳ症状である腹部膨満（１週毎）、
腹痛（１日毎）。
【０４５５】
十分な軽減を有する対象の割合を、表２７〜２９に記載する。
【０４５６】
２つの試験は、主要及び副次的評価項目を評価することにより実証されたように、１４日間のリファキシミン５５０ｍｇのＴＩＤでの投与から、３か月の期間にわたりＩＢＳ症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した。
【０４５７】
この試験において評価した主要及び副次的評価項目は、全般的ＩＢＳ症状の十分な軽減、腹痛の減少、及びＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージについての治療の効果であった。これらの結果を、付属書類において示す。データは、リファキシミンを服用しているより多くの対象が、全般的ＩＢＳ症状、腹痛、及び腹部膨満の十分な軽減を有したことを実証する。
【０４５８】
実施例７
腹痛の軽減及びＩＢＳ症状の１日毎の平均スコアの減少
３か月にわたるＩＢＳ症状からの十分な軽減を得ることにおける経口リファキシミン、５５０ｍｇ  ＴＩＤの有効性を評価するために、試験を設計した。有効性の尺度は、対象のＩＢＳ症状に関する試験期間にわたる１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）質問に対する対象の回答に基づく。
【０４５９】
分析を実施することによって、時間の関数として、ＩＢＳ関連の腹痛及び腹部不快感の低減を有した患者を判定した。加えて、便の硬さスコア＜４と、平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの減少とを有する対象を特定した。
【０４６０】
表３０〜３３において結果が提示され、便の硬さスコア＜４、腹痛の少なくとも３０％の低減、及びＩＢＳ症状スコアの少なくとも１の低減を有する対象が示されている。
【０４６１】
したがって、本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで、それを必要とする対象に投与することを含み、ＩＢＳ関連の腹痛が少なくとも２５％低減し、便の硬さスコアが＜４である方法が提供され、これによりＩＢＳを治療する。いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、平均した１日毎のＩＢＳスコアにおいて、少なくとも１ポイントの低減がもたらされる。いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、ＩＢＳ関連の腹痛において３０％の低減がもたらされる。いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、ＩＢＳ関連の腹痛において３５％の低減がもたらされる。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳは下痢型ＩＢＳである。いくつかの実施形態において、ＩＢＳは、交互型ＩＢＳである。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、対象に、約１４日間〜約２４か月間、リファキシミンが投与される。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、ベースライン症状は、治療の前に確立される。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、治療される対象は白人である。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の少なくとも２５％の低減及び便の硬さスコア＜４は、リファキシミンでの治療後１か月の時点におけるものである。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の少なくとも２５％の低減及び便の硬さスコア＜４は、治療後２か月の時点におけるものである。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳ関連の腹痛の少なくとも２５％の低減及び便の硬さスコア＜４は、治療後３か月の時点におけるものである。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象の性別を判定することと、治療有効量のリファキシミンを女性の対象に投与することとをさらに含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、本方法は、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで対象に１４日間投与することを含む。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも２５％が、ＩＢＳ関連の疼痛における少なくとも３０％の低減、便の硬さスコア＜４、及び平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの低減をもたらす。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも３０％が、ＩＢＳ関連の疼痛における少なくとも３０％の低減、便の硬さスコア＜４、平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの低減をもたらす。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、５５０ｍｇのリファキシミンをＴＩＤで投与することにより、リファキシミンで治療した対象の少なくとも３５％が、ＩＢＳ関連の疼痛における少なくとも３０％の低減、便の硬さスコア＜４、及び平均した１日毎のＩＢＳスコアにおける少なくとも１ポイントの低減をもたらす。
【０４７４】
【表３２】
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【０４７５】
【表３３】
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【０４７６】
【表３４】
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【０４７７】
【表３５】
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【０４７８】
実施例８
リファキシミンでの、患者のＩＢＳ−Ｄの再治療
本発明者らは、反復治療方法を開発した。本発明者らは、本明細書中に記載されている新規及び本発明の反復治療方法を開発するときに、表３４（以下）のデータを考慮に入れた。試験は、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ診断基準を使用して確認した、非Ｃ  ＩＢＳを有する成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験である。主要な試験目的は、リファキシミンでの初期治療に応答した対象において、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの反復治療の有効性を評価することである。例示的な試験デザインを、図１４に例示する。
【０４７９】
【表３６】
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【０４８０】
この試験は、いくつかの治療段階からなり、スクリーニング／治療の第１段階中のプラセボの導入治療から開始する。プラセボの導入は、スクリーニング／治療の第１段階の終わりに、対象がＩＢＳ症状関連の参加基準をもはや満たさない場合（例えば、自発的な改善）、登録から対象を失格させるためにデザインに含まれる。参加基準を満たす患者は、全ての対象にリファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで２週間投与することになり、４週間の無治療の追跡調査期間を通して追跡調査することになる、非盲検での治療第２段階に参加する。４週間の追跡調査期間のうちの少なくとも２週間の間にＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において治療の成功を達成している対象は、応答者として分類され、無治療の維持段階１に入る。非応答者が試験から離脱することによって、リファキシミンでの治療に対して応答する対象を豊富に含む集団が得られる。無治療の維持段階１は、時間が可変であり（全部で１８週まで）、再発に依存する（例えば、ＩＢＳ関連の腹痛又は便の硬さの両方において治療が成功しない）。
【０４８１】
対象は、治療１中に投与されるプラセボに対して盲検化されたままである。再発した対象は、ＤＢＲ治療の第３段階に入る。対象を１：１にランダム化し、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤ又はプラセボをＴＩＤでのいずれかで２週間投与し、４週間の無治療の追跡調査を行い、次いで６週間までの無治療の第２段階に入る（維持段階２）。
【０４８２】
維持段階２からの全ての対象は、ＳＲＴ治療第４段階に入り、ここで対象に、以前に割り当てられたもの（リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤ又はプラセボをＴＩＤで２週間、無治療の追跡調査を４週間）と同じ治療を施す。
【０４８３】
図１４は、特定の反復治療試験を記載している。
【０４８４】
治療への「応答者」は、４週の無治療の追跡調査期間中、ＩＢＳの主要症状（例えば、腹痛及び便の硬さ）の両方において、少なくとも２週の改善を実証する対象として定義される。
【０４８５】
対象は、対象が、４週間の追跡調査期間の中少なくとも３週間、腹痛又は便の硬さの再発を経験した場合、再発基準を満たしているか、又は「再燃」を有するとみなされる。同様の「再燃」率が、「再燃」の以下の両方の定義に対して、以前の試験に対するＰＥＰ中に応答者の定義を満たした対象において観察された：例えば、連続した４週間のうちの少なくとも３週間の間、腹痛に対する治療の成功がないものとして再燃が定義される場合；又は連続した４週間のうち少なくとも３週間の間、便の硬さを失うこととして再燃が定義される場合。したがって、「再燃」を定義するために両方の症状の再発が必要とされるわけではない。
【０４８６】
治療第１段階：スクリーニング段階−治療１中に、対象に１３日間までの単純盲検のプラセボをＴＩＤで投与し、対象は１日毎のＩＢＳ症状に関連する質問に少なくとも７日間応答する必要がある。必要に応じて、潜在的対象に結腸鏡検査を行う場合もある。このプラセボ導入は、自発的な改善を経験する対象を失格させ、ＩＢＳ臨床試験において典型的に見られる高いプラセボ応答を低減させるために臨床試験に含まれている。定期的な安全性モニタリングを各々の病院訪問中に実施する。
【０４８７】
治療第２段階：初期治療段階−参加資格がある対象は、２週間クールのリファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤを受け、４週間の無治療の追跡調査を受ける。この初期治療及び追跡調査段階の終わりに、対象は、応答について査定される。応答者である対象は、無治療の維持段階（すなわち、維持段階１）に入るのに対して、非応答者は、試験から離脱する。
【０４８８】
維持段階１−ＩＢＳ症状の再発の有無に応じて、対象に対してこの段階の期間は可変である。対象は、進行中の応答並びに維持段階１の２週後に開始するＩＢＳ症状の再発について継続的に査定される。再発に関する基準を満たす対象は、二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階に入る。維持段階１の終了までに再発基準を満たさない対象は、対象が再発を経験するまでか、又は二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階において登録者数が満たされるまで、さらに１２週まで継続させておく。
【０４８９】
治療第３段階：二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階及び暫定分析−この段階においては、維持段階１中に再発を経験した対象が、１：１にランダム化されて、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで又はプラセボをＴＩＤで２週間投与し、４週の無治療の追跡調査を行う。主要な有効性分析を治療第３（ＤＢＲ治療）段階の終わりに実施する。
【０４９０】
維持段階２−二重盲検の、ランダム化した（第１の反復）治療段階における応答者は、維持段階２に対して参加資格があり、８週までのさらなる無治療の追跡調査期間を継続する。再発を経験した対象は、直ちに第２の反復治療段階に移行する。８週の維持段階２の終了までに再発基準を満たさない対象は、試験から離脱する。
【０４９１】
治療第４段階：第２の反復治療段階及び試験終了−維持段階２において再発した対象は、第２の反復治療段階に入る資格があり、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤ又はプラセボ  ＴＩＤの第２の反復治療を２週間受け、４週間の無治療の追跡調査を行う。二重盲検の、ランダム化（第１の反復）治療段階からの治療課題は、この段階で維持される（すなわち、治療第４段階に入る対象には、継続して治療３と同じ治療を施すことになる）。この段階の終わりに、対象に、試験終了の査定を行う。
【０４９２】
組み入れるように選択した患者は、ＩＢＳ−ＤについてのＲｏｍｅ  ＩＩＩ診断基準を満たす。Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ基準は、臨床的状況においてＩＢＳを診断することに対して一般に認められた現在の標準であり、ＦＤＡガイダンスと一致する。表４は、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩを使用してＩＢＳを診断し、亜分類するための基準を概説している。
【０４９３】
さらに、ダイアリー適格性期間の間、提案された試験デザインへの参加のために、ＩＢＳについての以下の平均した１日毎の症状スコアが、全てのカテゴリーにおいて必要である：
−腹痛についての平均スコア≧３（スケール：０〜１０、０は疼痛がないことを示し、及び１０は、想像できる最も酷い疼痛を示している）。
−腹部膨満についての平均スコア≧３（スケール：ここ２４時間におけるＩＢＳ関連の腹部膨満の酷さの程度を０〜６でランキングした、０＝まったくない、１＝ほとんどない、２＝いくらかある、３＝中程度、４＝かなり酷い、５＝非常に酷い、６＝極めて酷い）。
−７日間のうちの少なくとも２日間、ブリストル便形状スケールを使用した便の硬さに関するスコア６以上（注記：対象は、適格性期間中、対象が硬便又は兎糞状便［ブリストルスケールタイプ１又は２、便秘に匹敵する］を経験した場合、試験に対して参加資格がないことになる）。
【０４９４】
除外基準は以下を含む：患者の病歴が、便秘型ＩＢＳに匹敵する；患者の病歴が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、不安定な甲状腺疾患、以前の腹腔手術、ＨＩＶ、腎臓疾患又は肝臓疾患である；及び／又は以下の医薬品／薬物のうちの少なくとも１種を現在使用している：アロセトロン、テガセロット、ルビプロストン、抗精神病剤医薬品、鎮痙薬医薬品、抗うつ剤（ＴＣＡ又はＳＳＲＩの安定した投与以外）、ワルファリン、抗下痢剤、プロバイオティクス、麻薬、最近１４日以内に抗生剤及び／又は最近６０日以内にリファキシミン。
【０４９５】
対象は、スクリーニング中、ＩＶＲＳにおけるＩＢＳ症状を記録して適格性を裏付け、ここ２年以内に結腸鏡検査を行って炎症性腸疾患又はＩＢＳ症状の他の原因を排除する。他の交絡する医学的状態及び薬物は、資格のある保健医療専門家によって除外される。
【０４９６】
評価項目
試験の目的は：（１）リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの初期治療に応答した、ＩＢＳ−Ｄを有する対象における、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの反復治療の有効性を評価するため、及び（２）ＩＢＳ−Ｄを有する対象における、リファキシミン５５０  ＴＩＤの安全性を評価するためである。
【０４９７】
主要評価項目は、二重盲検の反復（ＤＢＲ）治療段階中の、４週間の無治療の追跡調査（又は第１評価期間［ＰＥＰ］）中に、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者である対象の割合である。
【０４９８】
副次的評価項目は以下を含む：
・ＤＢＲ治療段階におけるＰＥＰ中に、ベースラインと比較して、１日毎のＩＢＳ症状の週平均において少なくとも１ポイントの改善があった、ＩＢＳ関連の腹痛及び／又は便の硬さの両方における反復治療に対する応答者である対象の割合、
・ＤＢＲ治療段階におけるＰＥＰ中に腹部膨満における反復治療に対する応答者である対象の割合、
・以下に基づく、ＤＢＲ治療段階におけるＰＥＰ中に応答者である対象の割合：
−ＩＢＳ関連の腹痛
−便の硬さ
−ＩＢＳ症状
−便意切迫
・治療第２段階中、及び追跡調査維持段階１を通した、以下に対する再発までの時間：
−ＩＢＳ関連の腹痛又は便の硬さ
−ＩＢＳ関連の腹痛
−便の硬さ
・ＤＢＲ治療段階中、及び追跡調査維持段階２を通した、以下に対する再発までの時間：
−ＩＢＳ関連の腹痛又は便の硬さ
−ＩＢＳ関連の腹痛
−便の硬さ
・全ての試験段階にわたる、ベースラインから各週への以下に関する変化：
−腹痛
−便の硬さ
−腹部膨満
−ＩＢＳ症状
−便意切迫
・ＩＢＳ生活の質（ＩＢＳ−ＱＯＬ）質問票に基づく、生活の質におけるベースラインからの変化
・ＤＢＲ治療段階後のＰＥＰ中のリファキシミンに対する応答者と、第２の反復治療（ＳＲＴ）段階における４週間の無治療の追跡調査期間中の対象の応答プロファイル（はい／いいえ）との割合
・ＳＲＴ段階における、４週間の無治療の追跡調査期間中に応答者である対象の、以下に基づく割合：
−ＩＢＳ関連の腹痛
−便の硬さ
−ＩＢＳ症状
−便意切迫
・ＢＳＳ（ブリストル便形状スケール）便に基づく、タイプ１＝硬くてコロコロの兎糞状の（排便困難な）便又はタイプ２＝ソーセージ状であるが硬い便の週当たりの合計数。
【０４９９】
有効性評価項目の定義
治療の成功
主要評価項目についての１週毎の応答は、以下のように、ＩＢＳ症状に関連する質問に基づいて定義される：
・ＩＢＳ関連の腹痛における１週毎の治療の成功は、以下の１日毎の質問に応答する対象に基づいて、週平均腹痛スコアにおけるベースラインからの３０％以上の改善として定義される：
「特定のＩＢＳ症状である腹痛に関して、ここ２４時間における最も酷いＩＢＳ関連の腹痛を０〜１０のスケールで示しなさい、「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味し、「１０」は、想像することができる最も酷い疼痛を意味する。」。
・便の硬さにおける１週毎の治療の成功は、ブリストル便形状スケールに基づく以下の１日毎の質問に対する対象の応答に基づいて、ベースラインと比較して、対象において、７日間にわたり≧６のスコアをつけた便の回数が５０％減少したとき、達成される：
「ここ２４時間における、排便の全般的な形状を１〜７のスケールで示しなさい、１＝硬くてコロコロの兎糞状の（排便困難な）便、２＝ソーセージ状であるが硬い便、３＝表面にひび割れのあるソーセージ状の便、４＝表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、あるいは蛇のようなとぐろを巻く便、５＝はっきりとしたしわのある柔らかい半分固形の（容易に排便できる）便、６＝境界がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便、泥状の便、７＝水様で、固形物を含まない液体状の便。」。
【０５００】
応答者は、リファキシミンの投与時に、以下を経験する患者である（１）ベースラインレベルと比較して、「ここ２４時間で最も酷い疼痛」の週平均スコアの≧３０％の低減及び（２）ベースラインと比較して、少なくとも１回の便が、ブリストル便形状スケールで≧タイプ６の硬さを有する、１週当たりの日数における≧５０％の減少。
【０５０１】
ＩＢＳ関連の腹部膨満に対する１週毎の治療の成功を、以下の質問を使用して査定する：「対象の特定のＩＢＳ症状である腹部膨満に関して、ここ２４時間におけるＩＢＳ関連の腹部膨満の酷さの程度を０〜６のスケールで示しなさい。０＝まったくない、１＝ほとんどない、２＝いくらかある、３＝中程度、４＝かなり酷い、５＝非常に酷い、６＝極めて酷い。」。腹部膨満に対する治療の成功は、対象が、対象の１日毎のＩＢＳ関連の腹部膨満を、以下のいずれかとしてランク付けした場合に達成される：所与の週の日のうちの少なくとも５０％が０（まったくない）又は１（ほとんどない）、又は所与の週の日のうちの１００％が０（まったくない）、１（ほとんどない）、又は２（いくらか）。
【０５０２】
ＩＢＳ症状（１日毎に報告）に対する１週毎の治療の成功を、以下の質問を使用して査定する：「全てのＩＢＳの症状に関して、ここ２４時間におけるＩＢＳの症状の酷さの程度を０〜６のスケールで示しなさい、０＝まったくない、１＝ほとんどない、２＝いくらかある、３＝中程度、４＝かなり酷い、５＝非常に酷い、６＝極めて酷い。」。ＩＢＳ症状に対する治療の成功は、対象が、対象の１日毎のＩＢＳ症状を、以下のいずれかとしてランク付けした場合に達成される：所与の週の日のうちの少なくとも５０％が０（まったくない）若しくは１（ほとんどない）、又は所与の週の日のうちの１００％が０（まったくない）、１（ほとんどない）、若しくは２（いくらか）。
【０５０３】
便意切迫における１週毎の治療の成功は、以下の１日毎の質問に対する対象の応答に基づき、便意切迫を有する日のパーセンテージにおいて、ベースラインからの３０％以上の改善があった場合と定義される：「対象は、本日の排便のいずれかにおいて、便意切迫を感知又は経験したことがあるか？（はい／いいえ）」。
【０５０４】
４週のうちの≧２週の間に肯定的な応答を有する場合、患者は所与の月において応答者となる。患者は、４週間の査定期間のうちの少なくとも３週間、腹痛又は便の硬さの治療の成功がない場合、再発基準を有するとみなされることになる。
【０５０５】
試験について意図される探索的評価項目は、以下を含む：
・二重盲検、ランダム化（第１の反復）治療段階後のリファキシミンについての応答者（はい／いいえ）と、第２の反復治療段階における応答者の応答プロファイル（はい／いいえ）との割合の記述的特徴付け。
・バイオマーカー査定
【０５０６】
安全性評価項目は、ＡＥ、臨床検査室パラメータ、バイタルサイン、及び健康診断のモニタリング及び査定を含むことになる。
【０５０７】
分析集団及び有効性の評価項目
有効性の査定のために、３つの分析集団を計画する：
・ＩＴＴ集団は、少なくとも１用量の試験薬物を摂取した、全てのランダム化した対象を含むことになる。
・二重盲検、ランダム化（第１の反復）治療集団は、初期治療に応答し、ランダム化し、第１の再治療段階において、少なくとも１用量の試験薬物を投与された対象を含むことになる。この集団は、主要な分析集団としての役目を果たすことになる。
・第２の反復治療集団は、初期の反復治療に応答し、第２の再治療段階において、少なくとも１用量の試験薬物を投与された対象を含むことになる。
【０５０８】
主要な有効性分析は、二重盲検のランダム化（第１の反復）治療集団に対して行われ、二重盲検のランダム化（第１の反復）治療段階の終わりに行われることになる。分析は、分析センター（ＳＡＳ／ＳＴＡＴのＰＲＯＣ  ＦＲＥＱ）に対して調整したCochran-Mantel-Haenszel法を利用することになる。対象が＜４ダイアリーの日を完了したとき、１週毎の応答は非応答に設定されることになる。
【０５０９】
対象の治療
製剤及び供給
試験薬物は、リファキシミン又はマッチングプラセボのいずれかを含有する錠剤として供給される。各リファキシミン錠剤は、５５０ｍｇのリファキシミン、及び以下の不活性成分を含有する：コロイド状二酸化ケイ素、エデト酸二ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセロール、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、プロピレングリコール、赤色酸化鉄、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク及び二酸化チタン。マッチングプラセボが供給される。
【０５１０】
投与及び投薬計画
各対象に、盲検薬物を提供する。全ての対象に以下を与える：
・治療１の間には、１３日までの間プラセボをＴＩＤで、及び
・リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで２週間、さらに４週間の追跡調査。
【０５１１】
継続してＤＢＲ治療段階へ進む対象を、以下のアームに対して１：１にランダム化する：
・リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで２週間、さらに４週間の追跡調査、又は
・プラセボをＴＩＤで２週間、さらに４週間の追跡調査。
【０５１２】
ＤＢＲ治療／治療第３段階及びＳＲＴ／治療第４段階中、各対象には、ＤＢＲ治療第１日及びＳＲＴ第１日に試験薬物が提供される。ＳＲＴ段階へ入る対象は、ＤＢＲ治療段階中に以前に割り当てたものと同じ治療を継続して受ける。
【０５１３】
治療２、第１日／ベースライン
試験に参加するための全ての参加資格基準を満たしている対象は、以下を完了するものとする：
・平均した１日毎のＩＢＳ症状の質問に対する回答を査定する。
【０５１４】
試験に参加するためには、ＩＢＳ症状に対する以下の平均した１日毎のスコアが必要とされる：（１）腹痛についての平均スコア３以上、（２）腹部膨満についての平均スコア３以上、及び（３）ＢＳＳを使用して、便の硬さがタイプ６（境界がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便、泥状の便）又はタイプ７（水様で、固形物を含まない液体状の便）であったことが、最終週に少なくとも２日あった。
・腸管感染症の存在（例えば腸炎エルシニア（Yersinia enterocolitica）、カンピロバクタージェジュニ（Campylobacter jejuni）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、卵及び寄生生物、並びに／又はクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile））を特定するための検便並びにＩＢＳ−ＱＯＬの実施もまた行うことができる。
【０５１５】
維持段階１
維持段階１は、非応答者を査定するための電話質問からなる。平均した１日毎のＩＢＳ症状の質問に対する回答の査定を行う。対象が再発した場合、対象は治療３を予定するべきである。
【０５１６】
治療第３段階
以下を完了するものとする：
・平均した１日毎のＩＢＳ症状の質問に対する回答の査定；検便；症状を対象とする健康診断の実施；及びＩＢＳ−ＱＯＬの実施。
【０５１７】
治療第３段階の終了
以下の査定を完了する：（１）検便、及び（２）１日毎のＩＢＳ症状の質問に対する回答の査定。
【０５１８】
維持段階２
維持段階２は、再燃に対する追跡調査及び査定並びにＩＢＳ−ＱＯＬの実施を含む。
【０５１９】
治療第４段階
以下を完了する：（１）コンプライアンス及び平均した１日毎のＩＢＳ症状の質問に対する回答の査定、並びに（２）ＩＢＳ−ＱＯＬの実施。
【０５２０】
治療第４段階の終了
以下の査定を完了する：（１）症状を対象とする健康診断の実施、及び（２）１日毎のＩＢＳ症状の質問に対する回答の査定。
【０５２１】
追跡調査段階の終了
ＥＯＳ訪問は、以下からなる：健康診断の実施、ＩＢＳ−ＱＯＬの実施及び検便。
【０５２２】
有効性査定
１日毎のＩＢＳ症状を収集し、有効性査定のために分析する。
【０５２３】
ＩＢＳの１日毎の質問は以下を含む：
・ここ２４時間で排便は何回あったか？
・ここ２４時間で最もしっかり形成されなかった排便のスコアを１〜７のスケールで示しなさい。
−１＝硬くてコロコロの兎糞状の（排便困難な）便
−２＝ソーセージ状であるが硬い便
−３＝表面にひび割れのあるソーセージ状の便
−４＝表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、あるいは蛇のようなとぐろを巻く便
−５＝はっきりとしたしわのある柔らかい半分固形の（容易に排便できる）便
−６＝境界がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便、泥状の便
−７＝水様で、固形物を含まない液体状の便。
・ここ２４時間の排便のいずれかにおいて、便意切迫の感覚を感知又は経験したことがあるか？はい／いいえ
・特定のＩＢＳ症状である腹痛に関して、ここ２４時間にわたるＩＢＳ関連の最も酷い腹痛を０〜１０のスケールで示しなさい。「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味し、「１０」は、想像することができる最も酷い疼痛を意味する。特定のＩＢＳ症状である腹部膨満に関して、ここ２４時間におけるＩＢＳ関連の腹部膨満の酷さの程度を０〜６のスケールで示しなさい。
−０＝まったくない  ４＝かなり酷い
−１＝ほとんどない  ５＝非常に酷い
−２＝いくらかある  ６＝極めて酷い
−３＝中程度
・全てのＩＢＳの症状に関して、ここ２４時間における対象のＩＢＳ症状の酷さの程度を０〜６のスケールで示しなさい。
−０＝まったくない  ４＝かなり酷い
−１＝ほとんどない  ５＝非常に酷い
−２＝いくらかある  ６＝極めて酷い
−３＝中程度
【０５２４】
したがって、本明細書には、全米およそ２５０箇所で行われるランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする試験を記載する。主要評価項目は、二重盲検の反復（又はＤＢＲ）治療段階中の、４週間の無治療の追跡調査（第１評価期間、又はＰＥＰ）中に、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者である対象の割合である。重要な副次的評価項目は、１）ＤＢＲ治療段階におけるＰＥＰ中に、ベースラインと比較して、ＩＢＳ関連の腹痛と便の硬さの両方において、１日毎のＩＢＳ症状の週平均において少なくとも１ポイントの改善があった、反復治療に対する応答者である対象の割合、及び２）ＤＢＲ治療段階におけるＰＥＰ中に、腹部膨満における反復治療に対する応答者である対象の割合である。
【０５２５】
実施例９
第１評価期間後の、第７週から第１２週までの症状の再発からの持続した応答に対する治療効果
実施例５〜７に記載されている試験における、第１評価期間後に、参加した対象の評価を行った。ＩＢＳの治療のためにリファキシミンを投与した対象は、持続した応答を有した。具体的には、臨床試験の任意の４週枠の間、対象は持続した応答を有した。再発しない対象は、便の硬さスコア４未満、少なくとも３０パーセント減少した腹痛、又はこれらの両方を有すると定義される。結果を表３５及び３６に記載する。
【０５２６】
【表３７】
0006671360.tif 000042
【０５２７】
【表３８】
0006671360.tif 000043
【０５２８】
実施例１０
長期的リファキシミン治療を受けている肝硬変患者において一般的に生じる感染症の割合における安定性又は低下
肝硬変患者は、感染症及びそれに続く入院のリスクが高まり、より高い致死率につながるおそれがある。リファキシミン５５０ｍｇ  ＢＩＤ（ＲＦＸ）での長期治療を観察することによって、肝性脳症（ＨＥ）に対する継続した防御を実証し、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験（ＲＣＴ）に続く非盲検維持臨床試験（ＯＬＭ）において、肝硬変患者の入院のリスクを減少させた。ＯＬＭ及びＲＣＴの説明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１１／００５３８８号、「METHODS OF TREATING HEPATIC ENCEPHALOPATHY」において見出すことができる。以下の分析において、感染率及び抗生剤の使用に関する長期ＲＦＸ治療の効果を試験した。
【０５２９】
肝硬変を有し、１２か月以内に≧２の明白なＨＥ発症のあった患者がＲＣＴに参加し（ＲＦＸ＝１４０、プラセボ［ＰＢＯ］＝１５９）；１７０名の新規患者が、ＲＣＴから転入した７０名のＲＦＸ及び８２名のＰＢＯ患者に加えて、ＯＬＭに参加した。「全てのＲＦＸ群」（ｎ＝３９２）は、両方の試験においてＲＦＸで治療した患者からなった。曝露人年（ＰＥＹ）当たりの感染率をＲＣＴ及び全てのＲＦＸ群にわたり比較し、経時的な抗生剤の使用を試験した。
【０５３０】
６か月のＲＣＴにおけるＲＦＸ曝露は５０ＰＥＹであるのに対して、ＰＢＯ群においては４６ＰＥＹであった。長期のＲＦＸ曝露は、中央値＝４２７（２〜１４２７）日、又は５１０ＰＥＹであった。全体の感染率は、ＰＢＯとＲＦＸ  ＲＣＴ群の両方と比較して、ＲＦＸを長期で使用している患者においてより低いことが判明した。肝硬変患者において一般的に生じる感染症の割合は、長期で低下するか、又は安定したままであることが観察された（表３７）。全般的には、抗生剤（経口及び静脈内）の使用は、同じままであるか、又は時間とともに低下した。
【０５３１】
【表３９】
0006671360.tif 000044
【０５３２】
結果は、リファキシミン５５０ｍｇ  ＢＩＤでの長期的治療は、感染率に悪影響を及ぼさず、又はＨＥを有する肝硬変患者における抗生剤の使用を増加させなかったことを示している。
【０５３３】
実施例１１
クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療
リファキシミン４００ｍｇのＴＩＤと、バンコマイシン１２５ｍｇのＱＩＤとを対比した、二重盲検のランダム化した１０日間の治療、クロストリジウム・ディフィシルの治療に対する非劣性試験を行った。
【０５３４】
登録基準
臨床試験への参加基準は以下の通りであった：
・年齢≧１８歳、
・ここ２４時間で、≧３の軟便として定義されている、スクリーニングでの急性下痢を有し、腸内感染症の少なくとも１つの徴候（発熱、悪心、食欲減退、嘔吐、重度の腹痛／腹部不快感）を有した、及び
・クロストリジウム・ディフィシル便毒素アッセイ陽性。
【０５３５】
評価項目：
試験の主要な有効性の評価項目は、臨床的成功を達成した対象の割合として定義された。具体的には、臨床的成功は、治癒試験（ＴＯＣ）で重度の腹痛がないこと、ＴＯＣで発熱（＜３８℃）がないこと、及びＴＯＣで２日間連続して＜３の軟便があったこととして定義された。
【０５３６】
主要評価項目に対する非劣性マージンは、−１５％を超えるデルタの９５％  ＣＩの下限と定義された。
【０５３７】
試験には２３８名の対象が参加し、この半分にリファキシミンを（４００ｍｇ  ＴＩＤ）投与し、半分にバンコマイシンを（１２５ｍｇ  ＱＩＤ）投与した。表３８は、参加した対象の人口統計を記載している。
【０５３８】
【表４０】
0006671360.tif 000045
【０５３９】
参加した集団のベースライン特徴を表３９に記載する。
【０５４０】
【表４１】
0006671360.tif 000046
【０５４１】
表３８及び３９に示されるように、人口統計及びベースライン特徴は群間で同等であり、対象の大部分（９２．７％）が軽度のＣＤＩを有した。
【０５４２】
リファキシミンでのＣＤＩ治療の臨床的成功を表４０に記載する。臨床的成功は、以下の通り定義された：ＴＯＣで重度の腹痛がないこと、ＴＯＣで発熱がない（＜３８℃）こと、及びＴＯＣで２日連続する＜３の軟便。治癒試験は、１４日＋／−１日として定義された。
【０５４３】
【表４２】
0006671360.tif 000047
【０５４４】
表４１は、ＴＯＣでの腸内症状の概要を記載する。
【０５４５】
【表４３】
0006671360.tif 000048
【０５４６】
表４２及び４３は、ＴＯＣでの下痢のサブグループ分析について記載する。
【０５４７】
【表４４】
0006671360.tif 000049
【０５４８】
【表４５】
0006671360.tif 000050
【０５４９】
表４４は、ＣＤＩを再発した対象のパーセントを判定する分析の結果を示す。再発は、最初の臨床的成功後に生じた下痢及び陽性クロストリジウム・ディフィシル便毒素アッセイと定義された。
【０５５０】
【表４６】
0006671360.tif 000051
【０５５１】
下痢の全体的な治癒を有する対象を、表４５に示す。下痢の全体的な治癒は、追跡調査で、再発なくＴＯＣで下痢が治癒した対象と定義された。
【０５５２】
【表４７】
0006671360.tif 000052
【０５５３】
表４６に、人年当たりのＣＤＩの再発率を示す。
【０５５４】
【表４８】
0006671360.tif 000053
【０５５５】
継続する病気を有する対象を、表４７に記載する。
【０５５６】
【表４９】
0006671360.tif 000054
【０５５７】
表４８は、併用薬の使用を調整する有効性を記載する。
【０５５８】
【表５０】
0006671360.tif 000055
【０５５９】
表４９は、治療期間の間の軟便の回数を記載する。
【０５６０】
【表５１】
0006671360.tif 000056
【０５６１】
最後の軟便分析までの時間
図１６は、二重盲検治療の開始と、臨床的成功の達成前の最後の軟便との間の日数を示す。臨床的成功を達成することなく試験を完了した対象は、第１４日目に打ち切った。
【０５６２】
下痢の回復時間の分析
二重盲検治療の開始と、第１０日目以前の少なくとも４８時間に軟便がなかったと定義される下痢の回復との間の日数を図１７に示す。
【０５６３】
図１８は、試験の１日当たりの軟便の平均回数を示す。
【０５６４】
この試験の結果は、リファキシミンがＣＤＩ及びＣＤＩの再発を治療するために有効であることを実証する。加えて、この結果は、リファキシミンがＣＤＩの治療に対してバンコマイシンと同等であることを実証する。この効果の傍証は、肝性脳症（ＨＥ）に罹患した患者を治療するためのリファキシミンの投与の安全性及び有効性を判定するために行われた試験においても観察された。ＨＥの試験において、クロストリジウム・ディフィシル感染症の発生率が、ラクツロースで治療した患者と比較して、リファキシミンで治療した患者において有意により低いことが観察された（ｐ＜０．００７）。
【０５６５】
実施例１２
リファキシミンでの反復治療の有効性及び安全性の分析
本明細書には、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を有する対象におけるリファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの反復治療の有効性及び安全性の分析を記載する。試験は、非Ｃ  ＩＢＳを有する成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験であった。試験期間は、およそ６００名の患者で５１週までであった。これは、リファキシミンを投与した３２８名の対象及びプラセボを投与した３０８名の対象の、治療意図に基づく集団（ＩＴＴ）を含む。第２の反復治療段階は、リファキシミンを投与した２９５名の対象及びプラセボを投与した２８３名の対象を含んだ。
【０５６６】
例示的な試験デザインを、図１９に例示する。
【０５６７】
本明細書では、１４日間、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤで投与する初期治療クールに応答する、下痢を伴う過敏性腸症候群又はＩＢＳ−Ｄを有する対象において、１４日間、リファキシミン５５０ｍｇをＴＩＤ（１日３回）で投与する反復治療の有効性及び安全性を確立した、試験の成功した成果の実証を記載する。この試験において、統計学的に有意により大きい割合のリファキシミン治療した対象（プラセボと比較して）が、二重盲検の反復治療段階における４週間の無治療の追跡調査期間（第１評価期間、又はＰＥＰ）中に、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの評価項目で査定したように、反復治療に応答した。
【０５６８】
治療１又はスクリーニング段階は、試験日１の７〜１３日前である。１つの試験において、治療に対する「応答者」は、ＩＢＳの主要症状両方（例えば、腹痛及び便の硬さ）において、４週間の無治療の追跡調査期間中、少なくとも２週の改善を実証した対象として定義された。
【０５６９】
別の試験において、治療に対する「応答者」は、ＩＢＳの主要症状（例えば、腹痛及び便の硬さ）のいずれかにおいて、４週間の無治療の追跡調査期間中、少なくとも２週の改善を実証した対象として定義された。
【０５７０】
治療第２段階中の応答者は、維持段階１に参加し、安全性、有効性及び再発について１８週間査定された。非応答者は、離脱し、試験終了（ＥＯＳ）追跡調査段階に進んだ。
【０５７１】
試験目的は、リファキシミンでの初期治療に応答した対象において、リファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤでの反復治療の有効性を評価することであった。ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者であった対象の割合を、治療第３段階のＤＢＲ（二重盲検の反復）における４週間の無治療の追跡調査（第１評価期間、ＰＥＰ）中に評価した。
【０５７２】
さらに、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さのいずれかに対する応答を実証した対象の割合を、治療第３段階のＤＢＲ（二重盲検の反復）における４週間の無治療の追跡調査（第１評価期間、ＰＥＰ）中に評価した。
【０５７３】
さらに、ＤＢＲ治療第３段階におけるＰＥＰ中にＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において肯定的な応答を実証し、維持段階２の終わりまで再発がなく、ＤＢＲ治療第４段階の第６週の終わりまで再発なく応答を続ける対象の割合を評価した。この分析は、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの防止の有効性を実証した。この分析において、連続した４週間の評価期間中の少なくとも３週間、腹痛又は便の硬さの構成要素のいずれかに対して１週毎の応答がない場合、対象は再発したとみなされる。
【０５７４】
さらに、ＤＢＲ治療第３段階におけるＰＥＰ中にＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者であり、維持段階２の終わりまで再発のない対象の割合を査定した。これらの対象は、持続したＩＢＳ症状の軽減を有することが判明した。
【０５７５】
さらに、ＤＢＲ治療第３段階におけるＰＥＰ中にＩＢＳ関連の腹部膨満のための反復治療に対する応答者であった対象の割合を査定した。
【０５７６】
安全性を、例えば、検査室パラメータ（血液学、臨床化学、尿検査）におけるベースラインからの変化、バイタルサイン測定におけるベースラインからの変化、及び健康診断におけるベースラインからの変化などの、有害事象（ＡＥ）の発生率、強度、及び種類を試験することにより査定した。
【０５７７】
安全集団は、試験に参加し、治療第２段階において少なくとも１用量の試験薬物を摂取した対象を含んだ。
【０５７８】
治療意図に基づく（ＩＴＴ）集団は、ランダム化されかつ治療第３／ＤＢＲ治療段階において少なくとも１用量の試験薬物を投与された対象を含んだ。これらの対象は、主要な分析集団としての役目を果たした。有効性分析をＩＴＴ集団に対して行った。
【０５７９】
安全性評価は、ＡＥの発生率、強度及び種類、並びにバイタルサインにおける臨床的に有意な変化、並びに臨床検査室の結果に基づいた。
【０５８０】
以下の表５０〜５３は、リファキシミンが、第１の反復治療段階において、並びに第２の反復治療段階に入った対象においても、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの症状の治療に効果的であることを実証する。
【０５８１】
表５０〜５３はまた、リファキシミンが、第１の反復治療段階において、及び第２の反復治療段階に入った対象においても、ＩＢＳ関連の腹痛の症状の治療に効果的であることを実証する。
【０５８２】
表５１は、リファキシミンが、第１の反復治療段階において、及び第２の反復治療段階に入った対象においても、ＩＢＳ関連の便の硬さの症状の治療に効果的であることを実証する。
【０５８３】
【表５２】
0006671360.tif 000057
【０５８４】
【表５３】
0006671360.tif 000058
【０５８５】
【表５４】
0006671360.tif 000059
【０５８６】
【表５５】
0006671360.tif 000060
【０５８７】
この試験において、リファキシミン反復治療の安全性は、全体的にプラセボ未満である有害事象率により実証された。いくつかの場合における、プラセボのレベル未満の有害事象率。
【０５８８】
実施例１３
リファキシミン排出輸送は、インビトロでＰ糖タンパク質阻害剤により阻害される
リファキシミンは、Ｃａｃｏ−２細胞、ヒト上皮結腸直腸腺癌細胞株及び膜小胞における、インビトロのＰ糖タンパク質への基質である。その基質状態は、経口投与に続く、その最小全身暴露に寄与する可能性が高い。リファキシミンがＣａｃｏ−２細胞におけるヒト排出輸送体Ｐ糖タンパク質の基質及び／又は阻害剤であるかどうかを試験するための試験において、リファキシミンは、調査した全３濃度（０．５、５、及び５０μＭ又は０．４、４、４０μｇ／ｍＬ）で、基底外側から頂端部への（排出）透過性よりも大幅に低い頂端部から基底外側（吸収）への透過性を示し、１つ又は複数の輸送体がＣａｃｏ−２単層を通るリファキシミンの排出輸送に関わることを示す。吸収方向における正味の透過性は、最小で、およそ１×１０−６ｃｍ／秒であり、経口投与後の、ヒトにおけるリファキシミンの低い全身暴露が、主に、腸壁にわたる限定されたその転位置により引き起こされる証拠を提供する。
【０５８９】
したがって、２種の強力なＰ糖タンパク質阻害剤、ＧＦ１２０９１８及びベラパミルの存在下で、リファキシミンの双方向性の透過性もまた試験した。表５４は、リファキシミン単独、並びにＧＦ１２９１８及びＣａｃｏ−２細胞におけるインビトロのベラパミルとの組み合わせの平均排出率（ＥＲ）を例示する。ＥＲは、排出透過性（基底外側から頂端部、ＢからＡ）と吸収透過性（頂端部から基底外側、ＡからＢ）との比率であり、＞１の値は吸収よりも大きい排出を示す。Ｃａｃｏ−２細胞におけるリファキシミンの排出透過性の高い度合い（５μＭ）を、第１の実験（第１ラウンド）における１３５の平均排出率（ＥＲ）及び第２の実験（第２ラウンド）における７９の平均ＥＲにより実証する。Ｐ糖タンパク質阻害剤ＧＦ１２０９１８（Ｅｌａｃｒｉｄａｒ、０．５μＭ）及びベラパミル（６０μＭ）の存在下のリファキシミン（５μＭ）は、リファキシミンＥＲを、第１ラウンドにおいて８〜１２分の１及び第２ラウンドにおいて３〜６分の１に低減した。
【０５９０】
【表５６】
0006671360.tif 000061
【０５９１】
基底外側から頂端部（ＢからＡ）への透過性を、頂端部から基底外側（ＡからＢ）への透過性で除算して計算したリファキシミンの排出率は、両方の阻害剤の存在下で低減し、リファキシミン透過性がＰ糖タンパク質の阻害により変化できることを示唆するが、部分的な阻害のみを観察した。１２の最大観察排出率（ＢからＡ／ＡからＢ）をベラパミル６０μＭの存在下で達成し、３０の最大観察排出率をＧＦ１２０９１８  ０．５μＭの存在下で達成した。Ｐ糖タンパク質の完全な阻害の存在下で（これらの濃度で、いずれかの阻害剤に関して予期されるだろう）、比率はおよそ１に減少されるだろう。さらに、排出透過性（ＢからＡ）は、阻害剤の存在下で、変化しなかったか又はわずかに低減した。
【０５９２】
ベラパミルによるＰ糖タンパク質阻害によるリファキシミン排出透過性の最大阻害は、Ｃａｃｏ−２細胞において１２倍であり、したがって、このインビトロの効果が、インビボでのリファキシミン薬物動態について、Ｐ糖タンパク質阻害の影響を予測した場合、絶食した健常な対象における５５０ｍｇ単回投与後に予測したＣｍａｘは、４９．２ｎｇ／ｍＬまで増加するか、又はリファキシミン薬物動態の臨床試験において観察した最大曝露未満である。インビトロでのリファキシミンの高い排出透過性の発見により、インビボでのリファキシミン血漿濃度についての排出輸送の阻害効果を評価するための試験を提案した。
【０５９３】
実施例１４
経口で投与したリファキシミンの薬物動態についてのＰ糖タンパク質阻害剤の投与の効果
健常なボランティアに経口で投与したリファキシミンの薬物動態への、経口で投与したシクロスポリンの効果を評価するための試験を実行した。この試験の目的は、経口のシクロスポリン６００ｍｇが、健常な男性及び女性対象において、経口で投与した単回用量のリファキシミン５５０ｍｇの薬物動態を変化させるかどうかを判定することであった。併用のシクロスポリン投与によるリファキシミン薬物動態の変化は、Ｐ糖タンパク質阻害による性質的な変化を示す。
【０５９４】
インビトロ試験（実施例１）において、Ｐ糖タンパク質阻害の存在下で観察した排出率の範囲の変化は、およそ３〜１２倍であり、インビトロでの排出率における最大１２倍の変化がインビボでのリファキシミン薬物動態についてのＰ糖タンパク質阻害の影響を予測した場合、絶食した健常な対象における５５０ｍｇ単回投与後に予測したＣｍａｘは、４．１ｎｇ／ｍＬから４９．２ｎｇ／ｍＬに増加するか、又はリファキシミン薬物動態の臨床試験において観察した最大曝露未満である。したがって、健常な対象における５５０ｍｇの単回リファキシミン投与は、Ｐ糖タンパク質阻害の存在下で安全であると予測された。
【０５９５】
これは、健常な対象における、リファキシミン５５０ｍｇの単回経口投与の薬物動態についての、経口のシクロスポリン６００ｍｇの効果の、段階１、単一施設、非盲検、ランダム化、２方向、２期間のクロスオーバー薬物動態の薬物相互作用試験であった。参加資格のある対象は、年齢１８〜４５歳の健常な男性及び女性であった。対象に、単回用量の経口リファキシミン５５０ｍｇ錠剤を単独でするか、又は単回経口用量のシクロスポリン６００ｍｇ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）１００ｍｇカプセル剤として供給される）ともに投与した。次いで、対象を群１（１日目：リファキシミン単独、８日目：リファキシミン＋シクロスポリン）又は群２（１日目：リファキシミン＋シクロスポリン、８日目：リファキシミン単独）へ、１：１にランダム化した。２つの投与期間を７日離した。リファキシミン血漿濃度の薬物動態の分析のための血液試料を、第１日及び第８日の、投与前（投与の直前）及び投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３２、４８時間に、投与後６時間まで±０．０５時間、６時間時点から２４時間時点まで±０．２５時間、並びに３２及び４８時間時点で±２時間の枠で採取し、リファキシミン及びシクロスポリン血漿濃度を判定した。対象は、投与前の一晩（≧８時間）及び投与後の４時間、管理された絶食を行ったが、水は適宜許可された。対象は、第０目から第３日の朝までを通して、及び第７日から第１０日までを通して、臨床試験ユニットに残った。追跡調査の電話連絡を、退院後３（＋１）日に行い、対象の試験への参加を締めくくった。試験期間は、２１日のスクリーニング枠、第１日の投与、７日の休薬期間、第８日の投与、第１０日の退院、及び退院後３（＋１）日の追跡調査期間を含む、３５日まであった。試験デザインの概要を、図１に提供する。
【０５９６】
リファキシミンに関する以下の薬物動態パラメータの判定を、この試験のために計画した。
・ＡＵＣ０−ｔ：０時間（投与前）から最後の定量化可能な濃度時点までの、血漿濃度対時間曲線下面積
・ＡＵＣ０−∞：０時間（投与前）から無限時間の血漿濃度対時間曲線下面積
・Ｃｍａｘ：最大観察血漿濃度
・ＣＬ／Ｆ：用量／ＡＵＣ０−∞として計算する見かけの経口クリアランス
・λｚ：終末相又は消失速度定数
・Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘまでの時間
・ｔ１／２：終末相又は消失速度半減期
安全性評価項目は以下の通りであった。
・体組織、試験薬物療法との関連、及び重症度により集団化した、治療中に発生した有害事象（ＡＥ）及び重大なＡＥ（ＳＡＥ）
・１０日目又は離脱での、臨床検査室査定：血液学、臨床化学、尿検査におけるベースラインからの変化
・１０日目又は離脱までを通した、バイタルサインにおけるベースラインからの変化
・健康診断の試験結果
【０５９７】
３０名の対象に少なくとも１用量の試験薬物を投与し、そのうちの２７人の対象が試験を完了し、これらの対象を薬物動態評価可能集団に含めた。表５５は、リファキシミン５５０ｍｇ単独後、及びリファキシミン５５０ｍｇ＋シクロスポリン６００ｍｇ後の、単回投与リファキシミン薬物動態パラメータを要約する。リファキシミンＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−∞に関する算術平均値は、リファキシミン単独と比較して、リファキシミンとシクロスポリンとの同時投与後に際立って高かった。例えば、シクロスポリンを加えたリファキシミンの単回投与後に、平均Ｃｍａｘは４０．０ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は３１４ｎｇ＊時間／ｍＬであった。対照的に、リファキシミン単独の単回投与後に、平均Ｃｍａｘは０．４８ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−∞は２．５３ｎｇ＊時間／ｍＬであった。
【０５９８】
ｔ１／２がｌｎ２／λｚと等しいため、リファキシミンに関するλｚにおける治療間の差異は、リファキシミンｔ１／２における差異を反映する。リファキシミン＋シクロスポリンとリファキシミン単独との、λｚにおける差異は、統計学的に有意であった。したがって、リファキシミンｔ１／２は、リファキシミン単独（ｔ１／２＝２．８６時間）と比較して、リファキシミン＋シクロスポリン（ｔ１／２＝６．６１時間）後に、有意により長かった。また、リファキシミン中央値Ｔｍａｘが、リファキシミン単独（Ｔｍａｘ−１時間）に対して、リファキシミン＋シクロスポリン（Ｔｍａｘ＝２時間）での治療後に、有意により長いことを発見した。
【０５９９】
【表５７】
0006671360.tif 000062
【０６００】
比較方法として、絶食した健常な対象及び食べ物を与えられた健常な対象への単回の５５０ｍｇ経口投与は、０時間（投与前）から無限時間（ＡＵＣ０−∞）の血漿濃度対時間曲線下平均面積（ＡＵＣ）値を、それぞれ、１１．１ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び２２．５ｎｇ．ｈ／ｍＬにした。健常な対象における、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）の複数回投与レジメンは、それぞれ、１２．３ｎｇ．ｈ／ｍＬ（ＡＵＣｔａｕ、定常状態）、及び９．３ｎｇ．ｈ／ｍＬ（ＡＵＣｔａｕ、定常状態）の平均ＡＵＣ値をもたらした。非ｃ−ＩＢＳを有する対象は、単回投与及び複数回ＴＩＤ投与後の平均ＡＵＣｔａｕ値が、それぞれ、９．６９ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び１６．０ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、１．７７の蓄積率（Ｒｃ；複数回投与ＡＵＣｔａｕ／単回投与ＡＵＣｔａｕ）を示す。肝機能障害を有する対象において、全身暴露は健常な対象又は非便秘型過敏性腸症候群を有する対象において観察したそれよりも高いが、それでもなお低い。肝機能障害の対象における５５０ｍｇ  ＢＩＤレジメンの反復投与に続いて、１１８ｎｇ．ｈ／ｍＬ、１６１ｎｇ．ｈ／ｍＬ、及び２４６ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均定常状態ＡＵＣｔａｕ値を、チャイルド・ピューＡ、チャイルド・ピューＢ、及びチャイルド・ピューＣ対象においてそれぞれ観察した。
【０６０１】
表５６は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−∞並びにＧＭＲの９０％  ＣＩに関する、試験と参考治療との幾何平均比（ＧＭＲ）（すなわち、シクロスポリンを加えたリファキシミン［試験］とリファキシミン単独［参考］）、並びにリファキシミン単独の単回投与対リファキシミン＋シクロスポリンの単回投与後の、リファキシミンパラメータの変化に関する統計学的試験の結果を提示する。リファキシミン単独と比較して、リファキシミン＋シクロスポリンの同時投与後に、リファキシミンへの全身暴露が際立って増大した。リファキシミン単独（参考）に対するリファキシミン＋シクロスポリン（試験）に関する幾何平均比は、シクロスポリンの同時投与がリファキシミンＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−∞を、それぞれ８８倍、２３９倍、及び１４９倍増大させることを示した。
【０６０２】
加えて、表５に示すように、リファキシミンＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−∞ＧＭＲ（試験／参考の比率）に関する９０％信頼区間（ＣＩ）の上限が、リファキシミン単独（参考）に対してシクロスポリンを加えたリファキシミン（試験）後に、８０％〜１２５％ＣＩの生物学的同等性範囲の、１２５％の上方境界よりも全てにおいて大きかった。したがって、８０％〜１２５％の生物学的同等性規則に従い、シクロスポリン６００ｍｇは、リファキシミンへの全身暴露を増大させ、結果は、消化管の上皮細胞からの、リファキシミンのＰ糖タンパク質媒介の排出輸送の、シクロスポリン媒介の阻害（実施例２）と一致する。
【０６０３】
【表５８】
0006671360.tif 000063
【０６０４】
結論として、リファキシミンへの全身暴露（血漿Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−∞により測定したような）が、この試験において、リファキシミンとシクロスポリンとの同時投与後に増大した。
【０６０５】
合計２７名の対象（９０％）が、試験の間にＴＥＡＥを経験した。対象の大部分が、リファキシミン＋シクロスポリン治療期間中にＴＥＡＥを有した（２９名の対象のうち２７名、９３％）。対照的に、７名の対象（２５％）のみが、リファキシミン治療期間において、ＴＥＡＥを経験した。最も頻繁に生じたＴＥＡＥ（対象の＞１０％）は、熱感（５３％）、悪心（４７％）、頭痛（３３％）、咽喉刺激（２７％）、血管穿刺部位疼痛（１７％）、嘔吐（１７％）、腹部不快感（１３％）、めまい（１３％）及び錯感覚（１３％）であった。ほとんどのＴＥＡＥが、リファキシミン＋シクロスポリン治療期間中に生じた。この治療期間に観察したＡＥのパターンは、シクロスポリンでの以前の臨床試験において観察したＡＥのパターンと一致した。試験におけるＴＥＡＥの大部分は、薬物関連であると研究者により査定され、全てのＴＥＡＥと同様に、薬物関連のＴＥＡＥは、リファキシミン＋シクロスポリン治療期間において、より頻繁に生じた。全般的には、試験において重度のＴＥＡＥ、ＳＡＥ又は死亡はなく、ほとんどの事象は強度において軽度であった。検査室試験結果における最小限の変化のみが、試験中に対象に対して観察され、治療期間のいずれにおいても臨床的に有意な傾向はなかった。どの検査室試験結果も、研究者によりＴＥＡＥであるとみなされなかった。
【０６０６】
インビトロでのデータは、臨床的状況におけるＰ糖タンパク質阻害の影響が小さい可能性が高いことを示唆した。さらに、経口投与に続いて、リファキシミンへの低い全身暴露を与え、Ｐ糖タンパク質阻害の任意の効果は、全身的な効果と対照的に、腸管腔での相互作用に限定されることが予期される。しかし、単回の経口６００ｍｇシクロスポリン投与からのインビボでのＰ糖タンパク質阻害は、リファキシミン全身暴露の有意な増大をもたらした。全体として、この試験の結果は、シクロスポリンの単回６００ｍｇ経口投与が、単回５５０ｍｇ投与後の、全身暴露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）並びにリファキシミンの終末相半減期を有意に増大させたことを実証する。健常な対象において、リファキシミンは最小全身暴露を有し、シクロスポリンの存在下で、平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔ−∞値は、それぞれ４０ｎｇ／ｍＬ及び３１４ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。これらの曝露は、肝障害を有する対象において観察したそれと同等である（リファキシミン５５０ｍｇ  ＢＩＤを投与しているチャイルド・ピューＣ対象において、平均定常状態Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔａｕ値が、それぞれ、３９．７ｎｇ／ｍＬ及び２５７ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）。さらに、シクロスポリン（６．６１時間）の存在下における血漿中のリファキシミンの半減期は、健常な対象において観察したそれよりも高く、チャイルド・ピューＣ対象における６．３５時間の平均半減期と同等である。これらの比較は、インビボでのＰ糖タンパク質阻害の最大効果が、肝機能障害において観察した効果と同等であることを示唆する。
【０６０７】
リファキシミンの活動場所が消化管の内腔であるため、Ｐ糖タンパク質阻害は有効性に影響するとは予期されない。加えて、その結果起こる曝露の増大は、リファキシミンの安全性プロファイルへの悪影響をもたらすとは予期されないが、しかし、リファキシミンの投与の注意を、既知のＰ糖タンパク質阻害剤である物質を同時的に服用している対象に助言してもよい。現行の試験において、Ｐ糖タンパク質阻害の存在下で観察した有害作用は、プローブ阻害剤、シクロスポリンの標識化（labeling）及び臨床的に観察した効果と一致する。
【０６０８】
さらなる注記として、複数回の試験は、基質消失に関するＰ糖タンパク質及びＣＹＰ３Ａ４の協調的な効果を示した（Benet et al. 2004. Int J Pharm 277(1-2): 3-9）。シクロスポリンが、ＣＹＰ３Ａ４−媒介の代謝並びにＰ糖タンパク質輸送を阻害することが報告されているため、リファキシミン曝露に関するその効果の規模は、この経路の阻害並びにＰ糖タンパク質阻害により媒介され得る（Amundsen et al. 2012. Drug Metabolism and Disposition 40(4): 655-661）。
【０６０９】
実施例１５
リファキシミンとＰ糖タンパク質阻害剤との併用
リファキシミンとＰ糖タンパク質阻害剤である薬物との同時投与は、リファキシミンへの全身暴露を実質的に増大させることができる。リファキシミンとＰ糖タンパク質阻害剤との併用時には、例えば、シクロスポリンが必要とされることなど、注意を払わなければならない。肝障害を有する患者における、減少した代謝及びＰ糖タンパク質阻害剤の併用の潜在的な追加の効果は、リファキシミンへの全身暴露をさらに増大させ得る。
【０６１０】
以下に記載するように、インビトロでの試験は、リファキシミンがＰ糖タンパク質の基質であることを実証した。さらに、強力なＰ糖タンパク質阻害剤であるシクロスポリンとリファキシミンとの同時投与は、健常な対象におけるリファキシミン平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣにおいて、８３倍及び１２４倍の増加をもたらす。
【０６１１】
インビトロでの試験はまた、リファキシミンは、２〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度で、チトクロムＰ４５０イソ酵素１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、及びＣＹＰ３Ａ４を阻害しないことを実証した。リファキシミンは、インビトロでこれらの酵素を阻害しない。
【０６１２】
インビボでの試験は、リファキシミンはＣＹＰ３Ａ４を誘導するが、しかし、正常な肝機能を有する患者において、リファキシミンはＣＹＰ３Ａ４を誘導すると予期されないことを実証した。しかし、これは、上昇したリファキシミン濃度を有し、減少した肝機能を有する対象における、ＣＹＰ３４Ａ基質と同時にリファキシミンを投与することにおいて検討されるべきである。
【０６１３】
薬物耐性細菌の発生を減少させ、リファキシミン及び他の抗菌性の薬物の有効性を維持するために、リファキシミンは、細菌に起因すると証明されたか又は強く疑われている感染症を治療又は予防するためのみに使用されるべきである。
【０６１４】
本明細書に記載されるように、リファキシミンは、年齢１２歳以上の患者の治療のために使用されるべきである。さらに、リファキシミンは、リファキシミン、リファマイシン抗菌剤又はリファキシミンの任意の構成成分に対する過敏症の病歴を有する対象には、投与されるべきではない。
【０６１５】
さらなる実施形態において、重度の肝障害を有する患者において増大した全身暴露が存在し、したがって重度の肝障害を有する患者（チャイルド・ピューＣ）にリファキシミンを投与するとき、注意を払わなければならない。
【０６１６】
減少した体重増加を引き起こす用量レベルでの、妊娠中のラット及びウサギへのリファキシミンの投与は、ラット及びウサギ胎仔の両方において眼球の形成異常をもたらした。口蓋裂、腰椎脊柱症、下顎短小奇形症、心室中隔欠損及び大きな心房を含む、さらなる形成異常を、胎仔のウサギにおいて観察した。
【０６１７】
胎仔のラットの形成異常を、下痢患者への１６倍の治療用量又は肝性脳症を有する患者への１倍の治療用量をもたらす（血漿ＡＵＣ比較に基づく）、高用量を投与した妊娠中のラットの試験において観察した。胎仔のウサギの形成異常を、血漿ＡＵＣ比較に基づき、下痢患者への１又は２倍の治療用量、又は肝性脳症を有する患者において０．１倍未満の用量をもたらす、中及び高用量を投与した妊娠中のウサギから観察した。出産後の発生効果は、妊娠から分娩後２０日目までの期間に、旅行者下痢症のためのヒト治療用量のおよそ１６倍（ＡＵＣに基づく）又は肝性脳症を有する患者への治療用量由来のおよそ１倍のＡＵＣをもたらす最も高い用量で投与した妊娠中／哺乳期の雌ラットからのラットの子供においては観察されなかった。
【０６１８】
肝性脳症のための、リファキシミン５５０ｍｇでの比較対照臨床試験において、１９．４％が６５以上である一方で、２．３％が７５以上であった。安全性又は有効性における全般的な差異は、これらの対象と若年の対象との間で観察されず、他の報告された臨床経験は、高齢患者と若年患者との間の応答における差異を特定していないが、一部の高齢の個体のより優れた感受性は除外することができない。
【０６１９】
実施例１６：
これらの評価項目は、第１の反復治療段階における第１評価期間（ＰＥＰ）中の症状の軽減、及び以下の間に、続く症状の再発の回避（症状の軽減があった対象において）を評価した。
【０６２０】
試験の二重盲検段階（応答種類−存続性があり、維持された）：第１の反復二重盲検、プラセボ対照治療段階におけるＰＥＰ中のＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方における軽減の複合性のＦＤＡ評価項目に応答し、第２の反復二重盲検、プラセボ対照治療に続く、第６週の終わりまで再発することなく応答を続けた割合。結果は、プラセボで治療した対象（ｐ＝０．００６８）と比較して、リファキシミンで治療した対象の有意により大きい割合が、この評価項目を満たしたことを示す。
【０６２１】
二重盲検の反復治療及び追跡調査（応答種類−存続性がある）：第１の反復二重盲検、プラセボ対照治療段階におけるＰＥＰ中のＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方における軽減の複合性のＦＤＡ評価項目に応答し、任意のさらなる治療から独立して、第１２週の終わりまで再発することなく応答を続けた割合。結果は、プラセボで治療した対象（ｐ値＝０．０４１９）と比較して、リファキシミンで治療した対象の有意により大きい割合が、この評価項目を満たしたことを示す。
【０６２２】
全般的に、データは、有効性が、病原菌の発生、病原菌易罹患性、又は便又は皮膚の綿棒検体における一般的な菌の集団に関する有意な効果の証拠なしに、ＩＢＳ−Ｄを有する対象における３治療周期までのリファキシミンでの反復治療に続いて維持されることを実証する。
【０６２３】
実施例１７：
リファキシミンを、年齢≧１８歳の患者における、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の治療に適応する。最も一般的な、ＩＢＳ−Ｄ（≧２％）における共通の拒絶反応：悪心及び腹痛。リファキシミンは、反復治療のために使用してもよい。５５０ｍｇのリファキシミンの錠剤は、食物の有無にかかわらず、１４日間、経口で１日３回服用してもよい。再発性の発症：再発性ＩＢＳ−Ｄの発症の治療のための、リファキシミン５５０ｍｇの推奨用量は、１４日間、１日３回１錠剤の経口での服用である。療法は、再発の徴候、又はＩＢＳの症状関連の腹痛、又は１週以内の軟便又は水様便の１日毎の回数の５０％の増大があった時点で開始するべきである。
【０６２４】
下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）
下痢を伴うＩＢＳの治療のために１日３回服用したリファキシミン５５０ｍｇの安全性を、３つのプラセボ対照試験において少なくとも１４日のリファキシミンでの治療を施している患者の９６％を含む９５２名の患者において評価した。２つの試験において、６２４名の患者に１回のみの１４日の治療を施した。第３の試験は、対象のＩＢＳ−Ｄ症状、腹痛の悪化、又は１週間以内の軟かいか又は水様の硬さを有する便の回数における５０％の増大のうちの少なくとも１つの再発があった時点で、３２８名の患者における、リファキシミンでの初期治療後の反復治療の安全性を評価した。試験した集団は、平均年齢４６．６（範囲：１８〜８８）歳であり、そのうちのおよそ１１％の患者が、≧６５歳であり、７２％が女性、及び８８％が白人、９％が黒人、並びに１２％がヒスパニックであった。
【０６２５】
３つの段階３のプラセボ対照臨床試験において、≧２％の頻度での治療中にリファキシミン５５０ｍｇ又はプラセボで生じた拒絶反応を、表５７に提供する。（これらは基礎疾患に起因し得る拒絶反応を含む）。
【０６２６】
【表５９】
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【０６２７】
リファキシミン又はプラセボに対する反復治療中の最も一般的な拒絶反応（≧２％）は、ＡＬＴの増加（リファキシミン２％、プラセボ１％）及び悪心（リファキシミン２％、プラセボ１％）であった、
体組織によって提示した以下の拒絶反応は、下痢を伴うＩＢＳのために５５０ｍｇ錠剤を１日３回服用する、３つのプラセボ対照臨床試験において、リファキシミン服用している≧０．５％［又は５以上］の患者においても報告している。以下は薬物曝露への因果関係にかかわらず、拒絶反応を含む。
消化管の障害：腹部膨隆、腹部圧痛、便秘、下痢、消化不良、鼓腸、嘔吐
感染症及び感染：インフルエンザ、上咽頭炎、上気道感染症、尿路感染症
研究：アラニンアミノ基転移酵素の増大、アスパラギン酸アミノ基転移酵素の増大
筋骨格及び結合組織障害：関節痛
神経系障害：めまい、頭痛
血管障害：高血圧
併用のＯＡＴＰ阻害剤
【０６２８】
インビトロでの試験は、リファキシミンが、ＯＡＴＰ１Ａ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３の基質及び弱い阻害剤であるが、ＯＡＴＰ２Ｂ１の基質又は阻害剤ではないことを示している。リファキシミンは、臨床的に有意なインビボでのＯＡＴＰ阻害を有するとは予期されない。
【０６２９】
肝性脳症に対する、リファキシミン５５０ｍｇでの比較対照臨床試験において、１９．４％が６５以上である一方で、２．３％が７５以上であった。下痢を伴う過敏性腸症候群に対する、リファキシミン５５０ｍｇでの比較対照臨床試験において、患者の１１％が６５以上である一方で、２％が７５以上であった。安全性又は有効性における全般的な差異は、いずれの効能についてもこれらの対象と若年の対象との間で観察されず、他の報告された臨床経験は、高齢患者と若年患者との間の応答における差異を特定していないが、一部の高齢個体のより優れた感受性は除外することができない。リファキシミンでの過量投与の治療において利用できる具体的な情報はない。推奨用量（旅行者下痢症に関して＞６００ｍｇ／日、肝性脳症に関して＞１１００ｍｇ／日、又はＩＢＳ−Ｄに関して＞１６５０ｍｇ／日）よりも高い用量での臨床試験において、拒絶反応は、推奨用量及びプラセボよりも高い用量を投与した対象において、同様であった。過量投与の場合において、リファキシミンの中止、症候的な治療、及び対症療法を必要に応じて開始する。
【０６３０】
下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）
活性の、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を有する患者におけるリファキシミンのＰＫを、１日３回のリファキシミン５５０ｍｇの投与後に評価した。薬物動態パラメータを、単回投与及び複数回投与後（１４日）に測定した。ＡＵＣ及びＣｍａｘにより測定したようなリファキシミンへの全身暴露は、この試験において低く、薬物動態パラメータは、比較したＩＢＳ−Ｄを有する対象と健常な対象との間で、全体的に同等であった（表５８）。
【０６３１】
【表６０】
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【０６３２】
３９名の健常な女性対象における非盲検経口避妊薬試験は、０．０２５ｍｇのエチニルエストラジオール［ＥＥ］及び０．２５ｍｇのノルゲスチメート［ＮＧ］を含有する経口避妊薬の単回用量で、７日間、１日３回経口で投与したリファキシミン５５０ｍｇの薬物動態効果を評価した。結果は、各ＯＣ構成要素に関してわずかに低いＣｍａｘ値、及びＮＧに関してわずかに低いＣｍａｘ及びＡＵＣ値を示し、リファキシミンがＣＹＰ３Ａ４の弱い誘導因子であることを示唆した。リファキシミンの存在下での、最小Ｃｍａｘ（ＥＥ、ＮＧ）とＡＵＣ（ＮＧ）減少との臨床的関連は、知られていない。
【０６３３】
消化管の微生物群に対するリファキシミンの効果を、少なくとも１４日間、１日３回経口で投与したリファキシミン５５０ｍｇで治療したＩＢＳ−Ｄ患者において調査した。
【０６３４】
明白なＨＥ再発及び入院のリスクの持続した減少は、患者に中断することなくリファキシミンを投与したとき、４２か月まで非盲検延長治療において見られた。
【０６３５】
下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）
ＩＢＳ−Ｄの治療のために、１４日間、経口で１日３回服用したリファキシミン５５０ｍｇの有効性を、成人患者における、３つの、ランダム化、多施設、二重盲検の、プラセボ対照臨床試験において評価した。同一のデザインの最初の２つの臨床試験において、標的１及び２の、Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準を満たす合計１，２５８名のＩＢＳ患者は、≧７日の適格性期間を完了し、１４日間、リファキシミン５５０ｍｇ（ｎ＝６２４）又はプラセボ（ｎ＝６３４）を投与され、次いで患者を１０週間追跡調査した。標的３は、Ｒｏｍｅ  ＩＩＩ基準を満たす、ＩＢＳ−Ｄを有する成人（年齢１８歳以上）において、反復治療を評価した。初期治療後の症状の再発時、合計２５７９名に１４日間、非盲検のリファキシミンを投与し、患者を１０週離れた２回の反復治療のためにリファキシミン又はプラセボについてランダム化した。試験したＩＢＳ集団は、平均年齢４６．６（範囲：１８〜８８）歳であり、そのうちのおよそ１１％の患者が≧６５歳であり、７２％が女性、及び８８％が白人であった。
【０６３６】
標的１及び２において、主要評価項目は、１４日間の治療に続く月の間の４週のうちの少なくとも２週間、ＩＢＳ症状の十分な軽減を達成した患者の割合であった。十分な軽減は、以下の１週毎の主観的全般的評価（ＳＧＡ）質問：「ＩＢＳ症状に関して、試験薬物療法の開始前の感じ方と比較して、ここ７日で、ＩＢＳ症状の十分な軽減があったか？［はい／いいえ］」に対する「はい」という回答として定義された。
【０６３７】
ＩＢＳ症状の十分な軽減は、２週間の治療に続く月の間にプラセボを投与した患者よりも、リファキシミンを投与した患者のほうが有意に多く経験した（ＳＧＡ−ＩＢＳ１週毎の結果：４１％対３１％、ｐ＝０．０１２５［標的１］；４１％対３２％、ｐ＝０．０２６３［標的２］（表５９を参照）。
【０６３８】
重要な副次的評価項目は、２週間の治療に続く月の間の４週のうちの少なくとも２週間、ＩＢＳ関連の腹部膨満の十分な軽減を達成した患者の割合であった。ＩＢＳ関連の腹部膨満の十分な軽減は、以下の１週毎（７日毎）のＳＧＡ質問：「ＩＢＳ症状である腹部膨満に関して、試験薬物療法の開始前の感じ方と比較して、ここ７日で、ＩＢＳ症状である腹部膨満の十分な軽減があったか？［はい／いいえ］」に対する「はい」という回答として定義された。
【０６３９】
ＩＢＳ関連の腹部膨満の十分な軽減は、２週間の治療に続く月の間にプラセボを投与した患者よりも、リファキシミンを投与した患者のほうが有意に多く経験した（４０％対２９％、ｐ＝０．００４５［標的１］；４１％対３２％、ｐ＝０．０１６７［標的２］）（表５９を参照）。
【０６４０】
【表６１】
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【０６４１】
臨床試験は、ＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さ尺度により応答者を定義した、複合性の評価項目を試験した。患者が、２週間の治療に続く月の間の≧２週間、腹痛においてベースラインから≧３０％の低減を経験した場合、患者は応答者であった。第１評価期間中の≧２週間、患者の便の硬さスコアの週平均が＜４（軟便）であった場合、患者は便の硬さ応答者であった。患者が、１か月当たり≧２週、腹痛及び便の硬さの両方について基準を満たした場合、患者は１か月毎の応答者であった。有意により多い、リファキシミン５５０ｍｇを１日３回投与している患者が、標的１（４７％対３９％、ｐ＝０．０４０１）、並びに標的２（４７％対３６％、ｐ＝０．００７７）において、腹痛及び便の硬さについての１か月毎の応答者であった（表６０を参照）。
【０６４２】
【表６２】
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【０６４３】
標的３において、２５７９名の患者を、最初に非盲検のリファキシミン５５０ｍｇ  ＴＩＤで１４日間治療した後、４週間の無治療の追跡調査を行った。第６週の終わりに、治療への応答について患者を査定した。１日毎の質問：「特定のＩＢＳ症状の腹痛に関して、ここ２４時間にわたる最も酷いＩＢＳ関連の腹痛を０〜１０のスケールで示しなさい。「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味し、「１０」は、想像することができる最も酷い疼痛を意味する」に基づいて、患者が週平均腹痛スコアにおいてベースラインから≧３０％改善を達成した場合、及び／又はベースラインと比較して、ブリストル便スケールのタイプ６又は７の１日毎の便の硬さを有する週の日数において少なくとも５０％の減少を達成した場合、患者を応答者とみなした。次いで、応答者を、１８週間まで、ＩＢＳ関連の症状再発について追跡調査した。１０７４名（４１．６％）の患者が、初期治療に応答し、腹痛及び／又は便の硬さを改善した。
【０６４４】
【表６３】
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【０６４５】
全般的に、リファキシミン及びプラセボ治療群は、ランダム化で同様なベースラインＩＢＳ症状スコアを有したが、しかし各群におけるこれらのスコアは、臨床試験の非盲検段階における初期治療の前のベースラインと比較して、ランダム化ベースラインでそれほど重度ではなかった。以下は、臨床試験の二重盲検段階に関する、平均ベースラインＩＢＳ症状スコアの概要であり、臨床試験の各段階の前の症状スコアの比較である（非盲検ベースライン対二重盲検ベースライン）。平均スコアを各症状に関して、関連した９５％信頼区間とともに提示する。試験のスクリーニング段階からのＯＬベースラインでの比較において、ＩＢＳ症状スコアは、ＤＢ反復治療段階に入った患者に関する再発時間で、一貫してそれほど重度ではなかった。以下に示すように、各平均症状スコアに関する９５％信頼区間は、１日毎の排便の平均回数を除外して、ＯＬ及びＤＢベースライン時点と重複しなかった。症状の重症度のこれらの減少は、治療第２段階における非盲検リファキシミンでの初期治療が、試験に関する再発基準を経験している対象に関するＩＢＳ症状において、有益な持ち越し効果を有することを示唆している。これらの対象が維持段階１の間にＩＢＳ症状の悪化を経験した一方で、対象はリファキシミンでの初期治療による、症状重症度の非盲検ベースラインレベルに一度も達さなかった。６３６名のランダム化した患者のうち、リファキシミン又はプラセボ群における５４名の患者のみが、初期治療の前に用いたベースラインに戻る腹痛及び便の硬さの両方の症状スコアを有した。
【０６４６】
以下は、非盲検ベースラインＩＢＳ症状スコアと比較した、二重盲検ベースラインＩＢＳ症状スコアの（ＤＢ段階に入った対象）集計である。
【０６４７】
【表６４】
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【０６４８】
再発までの時間を、再発した週の中央値によって２つのカテゴリーに分類した。継続する、４週間の連続した査定期間の間の少なくとも３週間に、腹痛又は便の硬さの１週毎の応答がなかったとき、患者は再発基準を満たした。腹痛及び便の硬さの両方に関して、１週毎の応答がなかったとき、患者は完全に再発した。抗生剤の開始を必要としているか、又は２用量よりも多い制限された薬物を服用した対象を、対象の実際の応答データにかかわらず、抗生剤又は制限された薬物の導入日から非応答者とみなした。欠落したデータを、最悪例分析方法を使用して取り扱い、所与の週の内４日未満のダイアリーデータを報告した対象を、その週に関して非応答者とみなした。患者がＩＢＳ−Ｄ症状のうちの少なくとも１つに応答しなかったとき、つまり、継続する４週間の期間のうちの少なくとも３週間に、腹痛又は便の硬さに対して１週毎の応答がないとき、患者をプラセボ対照反復治療段階へとランダム化した。応答した患者のうち、３８２名が、初期治療に続く２２週間にＩＢＳ関連の症状である腹痛又は便の硬さを再発しなかった。最初の１４日間の治療後のＩＢＳ関連の症状の再発までの中位時間は、８週であった。合計６３６名を、試験の反復治療段階へとランダム化した（リファキシミン３２８名、プラセボ３０８名）。
【０６４９】
臨床試験の二重盲検、プラセボ対照の割合における主要評価項目は、第１のリファキシミンでの反復治療に続く４週間の間、上で定義したようなＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの両方における反復治療に対する応答者であった患者の割合であった。有意により多い、リファキシミン５５０ｍｇを１日３回投与している患者が、標的３における腹痛及び便の硬さへの１か月毎の応答者であった（３３％対２５％、ｐ＝０．０２３２）（表６３を参照）。
【０６５０】
【表６５】
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【０６５１】
リファキシミンでの反復治療をまた、２つの重要な副次的評価項目：第１の反復治療に続くＩＢＳ再発の防止及び反復治療の持続した応答により、評価した。合計で２０週間の、２回目の１４日間のリファキシミンでの治療及びさらなる無治療の４週間を加えた、４週間の無治療の追跡調査期間（１０週）の後、６週間の維持期間の間、患者が主要評価項目を満たし、症状の再発なく継続した場合、患者をＩＢＳ関連の腹痛及び便の硬さの防止の応答者であるとみなした。分析においてプラセボで治療した患者と比較して、有意に多い、リファキシミンで治療した患者が、腹痛の再発の防止及び改善した便の硬さを達成した（１３％対７％、ｐ＝０．００６８）（表６４を参照）。患者が第１の反復治療に応答し、維持期間（反復治療後１０週間）を通して、ＩＢＳ関連の症状が再発しない場合、患者を持続した応答者として分類した。全般的に、プラセボで治療した患者と比較して、有意により多い、リファキシミンでの反復治療についてランダム化した患者が、腹痛及び便の硬さへの持続した応答を実証した（１７％対１２％、ｐ＝０．０４１９）（表６５を参照）。
【０６５２】
【表６６】
0006671360.tif 000071
【０６５３】
【表６７】
0006671360.tif 000072
【０６５４】
参照による組込み
本出願全体にわたり引用された、全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０６５５】
等価物
当業者であれば、慣用的試験法以上のものを使用せずに、本明細書中に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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