(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその塩:
【化１】
0006803923.tif 000587
[式中、MBGがテトラゾリルであり;
R1が、ハロ若しくはC1〜3アルキルであり;
R2が、ハロ若しくはC1〜3アルキルであり;
R4が、C1〜6アリールであり、それぞれ、1又は2個の独立したR6で置換され;
R5が、H又はC1〜3アルキルであり;
R6が、独立してハロであり;
R8が、水素又はハロであり;
Mが、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oが、0又は1であり;
Tが、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sが、0又は1であり;
X及びYが、CR9又はNであり;
A及びBが、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素が、カルボニルを形成し;
C及びDが、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素が、カルボニルを形成し;
Ar2が、C1〜6アリール、C1〜6窒素ヘテロアリール又はC1〜6窒素ヘテロシクロアルキルであり、0又は1個の独立したR9、シアノ、ハロ、C1〜3ハロアルキル、NH2、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、
【化２】
0006803923.tif 000588
で置換され;
pが、0、1、2、又は3であり;
R9が、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換C1〜6ハロアルキル又は水素であり;且つ
R10が、H又はC1〜3アルキルである]。
【請求項２】
o及びsがそれぞれ0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
A、B、C及びDがそれぞれ水素である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2が:
【化３】
0006803923.tif 000589
[式中、各R7が、R9、シアノ、ハロ、C1〜3ハロアルキル、NH2、アミノC1〜3アルキル、
【化４】
0006803923.tif 000590
であり;
pが、0又は1であり;
qが、0又は1であり;
R9が、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換C1〜6ハロアルキル又は水素であり;且つ
R10が、H又はC1〜3アルキルである]
である、請求項3に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Ar2が:
【化５】
0006803923.tif 000591
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ar2が:
【化６】
0006803923.tif 000592
である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
R1が、フルオロである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
R2が、フルオロである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
R1及びR2が、フルオロである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
R4が、0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
R4が:
【化７】
0006803923.tif 000593
である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１２】
R4が、
【化８】
0006803923.tif 000594
である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１３】
R4が、
【化９】
0006803923.tif 000595
である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１４】
XとYが、両方ともNである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１５】
R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
【化１０】
0006803923.tif 000596
であり;R5が水素であり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１６】
R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
【化１１】
0006803923.tif 000597
であり;R5が水素であり;X及びYがNであり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１７】
R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
【化１２】
0006803923.tif 000598
であり;R5が水素であり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１８】
R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
【化１３】
0006803923.tif 000599
であり;R5が水素であり;X及びYがNであり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１９】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11);
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
(+)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25);
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(30);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(52);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(58);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(60);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(66);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(67);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68);
3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(75);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-ネオペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(81);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(86);
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(87);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(91);
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(92);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(93);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(96);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(97);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(99);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(100);
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(103);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(104);
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(118);
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
である、請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩。
【請求項２０】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(52);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(58);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(67);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(75);
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(87);
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(103);
である、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩。
【請求項２１】
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
である、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩。
【請求項２２】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、金属酵素活性を阻害するための組成物。
【請求項２３】
金属酵素活性をインビボで阻害する、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
金属酵素活性をインビトロで阻害する、請求項22に記載の組成物。
【請求項２５】
金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、又は銅である金属原子を含む、請求項22に記載の組成物。
【請求項２６】
金属酵素が、チトクロムP450ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックス金属プロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、カルボニックアンヒドラーゼ、及び一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスの一員である、請求項22に記載の組成物。
【請求項２７】
金属酵素が、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)である、請求項22に記載の組成物。
【請求項２８】
対象に投与されるものである、請求項22に記載の組成物。
【請求項２９】
式(I)の化合物が、C.アルビカンスに対してMIC<1.0μg/mL及びA.フミガタスに対してMIC≦64μg/mLの活性範囲を有すると確認される、請求項22に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象における金属酵素活性を調節するための組成物。
【請求項３１】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、金属酵素関連の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置するための組成物。
【請求項３２】
疾患又は障害が、全身性真菌感染症、又は爪甲真菌症である、請求項31に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、及び農学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３４】
植物内又は植物上の金属酵素媒介の疾患又は障害を処置又は防止するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
【請求項３５】
植物上の微生物における金属酵素活性を阻害するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
【請求項３６】
植物内又は植物上の真菌性疾患又は障害を処置又は防止するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
【請求項３７】
植物内又は植物上の真菌成長を処置又は防止するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
【請求項３８】
植物内又は植物上の微生物を阻害するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
【請求項３９】
エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾール及びプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺菌剤を更に含む、請求項33に記載の組成物。
【請求項４０】
トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン及びアゾキシストロビンの群からのストロビルリン系殺菌剤を更に含む、請求項33に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４２】
付加的な治療剤を更に含む、請求項41に記載の組成物。
【請求項４３】
抗癌剤、抗真菌剤、心血管系治療剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害性薬剤、抗増殖剤、代謝性疾患治療剤、眼疾患治療剤、中枢神経系(CNS)疾患治療剤、泌尿器疾患治療剤、又は消化管疾患治療剤である、付加的な治療剤を更に含む、請求項41に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置するための組成物であって、対象が障害又は疾患の処置を必要とすると確認されている、組成物。
【請求項４５】
障害又は疾患が、以下の1つ又は複数の病原性真菌:アブシジア・コリムビフェラ、アジェロルニセス・デルマチチジス、アルトロデルマ・ヘンハミエ、アルトロデルマ・フルブム、アルトロデルマ・ジプセウム、アルトロデルマ・インカルバツルン、アルトロデルマ・オタエ、アルトロデルマ・バンブルーセゲミイ、アスペルギルス・フラブス、アスペルギルス・フミゲート、アスペルギルス・ニゲル、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ペリクロサ、クラドフィアロフォラ・カリオニイ、コクシディオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ種、エピデルモフィトン・フロッコーサム、エキソフィアラ・デルマチチディス、フィロバシジエラ・ネオフォルマンス、フォンセケア・ペドロソイ、フサリウム・ソラニ、ゲオトリクム・カンジドゥム、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ホルタエア・ウエルネキイ、イサタケンキア・オリエンタリス、マズレラ・グリサエ、マラセジア・フルフル、マラセジア・グロボーサ、マラセジア・オブツサ、マラセジア・パキデルマチス、マラセジア・レストリクタ、マラセジア・スローフィエ、マラセジア・シンポジアリス、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・フルブム、ミクロスポルム・ジプセウム、ムコール・サーシネロイデス、ネクトリア・ヘマトコッカ、ペシロマイセス・バリオティ、パラコクシディオイデス・ブラシリエンシス、ペニシリウム・マルネッフェイ、ピチア・アノマラ、ピチア・ギリエルモンディ、ニューモシスチス・カリニイ、シュードアレシェリア・ボイジイ、リゾプス・オリザエ、ロドトルラ・ルブラ、スケドスポリウム・アピオスペルマム、シゾフィラム・コムネ、スポロトリックス・シェンキイ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ベルコーズム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム、トリコスポロン・インキン、トリコスポロン・ムコイデスに関連する、請求項44に記載の組成物。
【請求項４６】
障害又は疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセジア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎、又はリノスポリジウム症である、請求項44に記載の組成物。
【請求項４７】
障害又は疾患が、シャーガス疾患(トリパノソーマ属)、アフリカトリパノソーマ症(トリパノソーマ属)、リーシュマニア症(リーシュマニア属)、結核(マイコバクテリア属)、ハンセン病(マイコバクテリア属)、マラリア(プラスモジウム属)、又は白癬(頭部、体部、足部、トンズランス(tonsurans)、変色性)である、請求項44に記載の組成物。
【請求項４８】
対象が、ヒト以外の動物である、請求項44に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
生体は、特に、金属を移入し、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位まで輸送するという堅固に規制されたプロセスを発達させてきた。生物システムにおける、亜鉛及び鉄などの金属の最も重要な機能の1つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に組み込み、金属を触媒プロセスの一部として利用する酵素である。全ての特徴付けられた酵素の三分の一超は金属酵素である。
【０００２】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に高く依存する。活性部位の金属イオンに結合し且つ不活性化する薬剤が、酵素の活性を劇的に減少させることは、よく認識されている。自然界では、酵素活性が望ましくない期間に、ある種の金属酵素の活性を減少させるためにこの同じ方策が利用される。例えば、タンパク質TIMP(金属プロテアーゼの組織阻害剤)は、様々なマトリックス金属プロテアーゼ酵素の活性部位における亜鉛イオンに結合し、それにより酵素活性を抑止する。医薬品産業は、治療剤の設計において同じ方策を使用してきた。例えば、アゾール系抗真菌剤のフルコナゾール及びボリコナゾールは、標的酵素のラノステロール脱メチル化酵素の活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それにより酵素を不活性化する、1-(1,2,4-トリアゾール)基を含有する。別の例として、マトリックス金属プロテアーゼ及びヒストン脱アセチル化酵素の公開されたほとんどの阻害剤に組み込まれている亜鉛-結合性ヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、公開されたほとんどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤に組み込まれている亜鉛-結合性カルボン酸基である。
【背景技術】
【０００３】
臨床的に安全且つ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的及び臨床的適応に対する最も適切な金属結合性基の使用は、欠くことのできないものである。弱く結合する金属結合性基が利用された場合、作用強度は最適以下となる恐れがある。一方、非常に堅固に結合する金属結合性基が利用された場合、標的酵素対関連する金属酵素の選択性は最適以下となる恐れがある。最適な選択性の欠如は、これらのオフターゲットの金属酵素の意図されない阻害に起因する臨床毒性の原因となり得る。このような臨床毒性の一例は、現在入手可能なフルコナゾール及びボリコナゾールなどのアゾール抗真菌剤による、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4などのヒト薬物代謝酵素の意図されない阻害である。このオフターゲットの阻害は、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4の活性部位における、現在利用される1-(1,2,4-トリアゾール)と鉄との無差別な結合が主に原因となると考えられている。これの別の例は、マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤の多くの臨床試験において観察された関節痛である。この毒性は、オフターゲットの活性部位におけるヒドロキサム酸基と亜鉛との無差別な結合に起因する、オフターゲットの金属酵素の阻害に関連すると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第6,261,547号
【特許文献２】米国特許第6,197,934号
【特許文献３】米国特許第6,056,950号
【特許文献４】米国特許第5,800,807号
【特許文献５】米国特許第5,776,445号
【特許文献６】米国特許第5,698,219号
【特許文献７】米国特許第5,521,222号
【特許文献８】米国特許第5,403,841号
【特許文献９】米国特許第5,077,033号
【特許文献１０】米国特許第4,882,150号
【特許文献１１】米国特許第4,738,851号
【特許文献１２】米国特許第5,407,713号
【特許文献１３】米国特許第5,352,456号
【特許文献１４】米国特許第5,332,213号
【特許文献１５】米国特許第5,336,168号
【特許文献１６】米国特許第5,290,561号
【特許文献１７】米国特許第5,254,346号
【特許文献１８】米国特許第5,164,189号
【特許文献１９】米国特許第5,163,899号
【特許文献２０】米国特許第5,088,977号
【特許文献２１】米国特許第5,087,240号
【特許文献２２】米国特許第5,008,110号
【特許文献２３】米国特許第4,921,475号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Lippard and Bergによる「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books、(1994)
【非特許文献２】Basolo and Pearsonによる「Mechanisms of Inorganic Reactions」、John Wiley&Sons Inc;第2版(1967年9月)
【非特許文献３】Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentineによる「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books(2007)
【非特許文献４】Xueら「Nature Chemical Biology」、vol.4、no.2、107〜109頁(2008)
【非特許文献５】Bergeら(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.66:1〜19頁
【非特許文献６】Design And Optimization in Organic Synthesis、第2版、Carlson R、Ed、2005年;Elsevier Science Ltd.
【非特許文献７】Jahnisch, Kら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、作用強度及び選択性のより良いバランスを達成し得る金属結合性基の探求は依然として重要な目標であり、疾患、障害及びそれらの症状の処置及び防止における、現在いまだ満足されていない要求に取り組むための治療剤及び治療方法の実現において意義深いであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化合物(例えば、本明細書に記述される任意の化合物)、金属酵素の活性を調節する方法、及び疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法に関する。該方法は、本明細書の化合物を含み得る。
【０００８】
好ましい可変要素選択に関する、以下で論じられる本発明の実施形態は、単独で行われ得るか、又は本発明の1つ若しくは複数の実施形態若しくは好ましい可変要素選択と、各組合せが本明細書に明示的に列記されるかのように組み合わせて行われ得ることが理解される。
【０００９】
式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ:
【００１０】
【化１】
0006803923.tif 000002
【００１１】
[式中、MBGは、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたトリアゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたチアゾリル、又は任意選択で置換されたピラゾリルであり;
R1は、ハロ若しくはアルキルであり;
R2は、ハロ若しくはアルキルであるか;
又はR1、R2、及びそれらが連結している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロアルキルを形成し;
R4は、独立してアリール、シクロアルキル、又はアラルキルであり、それぞれ、0、1、2又は3個の独立したR6で置換され;
R5は、H、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルであり;
各R6は、独立して、任意選択で置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルコキシであり;
R8は、水素又はハロであり;
Mは、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oは、0、1、2、又は3であり;
Tは、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
各X及びYは、独立してC又はNであり;
A及びBは、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
C及びDは、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ独立して、0、1、2、又は3個の独立したシアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、
【００１２】
【化２】
0006803923.tif 000003
【００１３】
で置換され;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、又は3個の独立したOH、ハロ、NH2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
【００１４】
式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ:
【００１５】
【化３】
0006803923.tif 000004
【００１６】
[式中、MBGは、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたトリアゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたチアゾリル、又は任意選択で置換されたピラゾリルであり;
R1は、ハロ若しくはアルキルであり;
R2は、ハロ若しくはアルキルであるか;
又はR1、R2、及びそれらが連結している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロアルキルを形成し;
R4は、独立してアリール、シクロアルキル、又はアラルキルであり、それぞれ、0、1、2又は3個の独立したR6で置換され;
R5は、H、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルであり;
各R6は、独立して、任意選択で置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルコキシであり;
R8は、水素又はハロであり;
Mは、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oは、0、1、2、又は3であり;
Tは、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
各X及びYは、独立してCR9又はNであり;
A及びBは、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
C及びDは、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ独立して、0、1、2、又は3個の独立したシアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、
【００１７】
【化４】
0006803923.tif 000005
【００１８】
で置換され;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、又は3個の独立したOH、ハロ、NH2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
【００１９】
別の態様は、式(II)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、
【００２０】
【化５】
0006803923.tif 000006
【００２１】
式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
【００２２】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、
【００２３】
【化６】
0006803923.tif 000007
【００２４】
式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
【００２５】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロである。
【００２６】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R2はフルオロである。
【００２７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1及びR2はフルオロである。
【００２８】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR8で任意選択で置換されたフェニルである。
【００２９】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR6で任意選択で置換されたフェニルである。
【００３０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
【００３１】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
【００３２】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【００３３】
【化７】
0006803923.tif 000008
【００３４】
である。
【００３５】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は2,4-ジフルオロフェニル(
【００３６】
【化８】
0006803923.tif 000009
【００３７】
)である。
【００３８】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、Tは-(CH2)s-であり且つsは0である。
【００３９】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはNであり且つYはCである。
【００４０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはCであり且つYはNである。
【００４１】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはNであり且つYはCR9である。
【００４２】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはCR9であり且つYはNである。
【００４３】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XとYは両方ともNである。
【００４４】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【００４５】
【化９】
0006803923.tif 000010
【００４６】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【００４７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【００４８】
【化１０】
0006803923.tif 000011
【００４９】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【００５０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【００５１】
【化１１】
0006803923.tif 000012
【００５２】
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【００５３】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【００５４】
【化１２】
0006803923.tif 000013
【００５５】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【００５６】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
【００５７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5は1又は2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
【００５８】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はホスファトである。
【００５９】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【００６０】
【化１３】
0006803923.tif 000014
【００６１】
である;
[式中、各R7は、独立してシアノ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、
【００６２】
【化１４】
0006803923.tif 000015
【００６３】
であり;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各qは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、又は3個の独立したOH、ハロ、NH2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
【００６４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【００６５】
【化１５】
0006803923.tif 000016
【００６６】
である。
【００６７】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【００６８】
【化１６】
0006803923.tif 000017
【００６９】
である。
【００７０】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロである。
【００７１】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R2はフルオロである。
【００７２】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1及びR2はフルオロである。
【００７３】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR8で任意選択で置換されたフェニルである。
【００７４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
【００７５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
【００７６】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
【００７７】
【化１７】
0006803923.tif 000018
【００７８】
である。
【００７９】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は2,4-ジフルオロフェニル(
【００８０】
【化１８】
0006803923.tif 000019
【００８１】
)である。
【００８２】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはNであり且つYはCである。
【００８３】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはCであり且つYはNである。
【００８４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはNであり且つYはCR9である。
【００８５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはCR9であり且つYはNである。
【００８６】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XとYは両方ともNである。
【００８７】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【００８８】
【化１９】
0006803923.tif 000020
【００８９】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【００９０】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【００９１】
【化２０】
0006803923.tif 000021
【００９２】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【００９３】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
【００９４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5は1又は2個のアミノで任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
【００９５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はホスファトである。
【００９６】
別の態様では、式(I)の化合物:
【００９７】
【化２１】
0006803923.tif 000022
【００９８】
[式中:
MBGは、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたトリアゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたチアゾリル、又は任意選択で置換されたピラゾリルであり;
R1は、ハロ若しくはアルキルであり;
R2は、ハロ若しくはアルキルであるか;
又はR1、R2、及びそれらが連結している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロアルキルを形成し;
R4は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリールアルキルであり、それぞれ、0、1、2又は3個の独立したR6で置換され;
R5は、H、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルであり;
各R6は、独立して、任意選択で置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルコキシであり;
R8は、水素又はハロであり;
Mは、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oは、0、1、2、又は3であり;
Tは、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
各X及びYは、独立してCR9又はNであり;
A及びBは、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
C及びDは、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
Ar2は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ独立して、0、1、2、又は3個の独立したR9、シアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、任意選択で置換されたアリールアルキル、
【００９９】
【化２２】
0006803923.tif 000023
【０１００】
で置換され;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、独立して、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ホスフィト、ホスファト、カルボキシ、
【０１０１】
【化２３】
0006803923.tif 000024
【０１０２】
又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個の独立したNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグを開示する。
【０１０３】
別の態様は、式(II)の化合物:
【０１０４】
【化２４】
0006803923.tif 000025
【０１０５】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
【０１０６】
別の態様は、式(III)の化合物:
【０１０７】
【化２５】
0006803923.tif 000026
【０１０８】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
【０１０９】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロである。
【０１１０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R2はフルオロである。
【０１１１】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1及びR2はフルオロである。
【０１１２】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR6で任意選択で置換されたフェニルである。
【０１１３】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
【０１１４】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
【０１１５】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【０１１６】
【化２６】
0006803923.tif 000027
【０１１７】
である。
【０１１８】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【０１１９】
【化２７】
0006803923.tif 000028
【０１２０】
である。
【０１２１】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【０１２２】
【化２８】
0006803923.tif 000029
【０１２３】
である。
【０１２４】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【０１２５】
【化２９】
0006803923.tif 000030
【０１２６】
である。
【０１２７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【０１２８】
【化３０】
0006803923.tif 000031
【０１２９】
である。
【０１３０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
【０１３１】
【化３１】
0006803923.tif 000032
【０１３２】
である。
【０１３３】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、Tは-(CH2)s-であり且つsは0である。
【０１３４】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはNであり且つYはCHである。
【０１３５】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはCHであり且つYはNである。
【０１３６】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XとYは両方ともNである。
【０１３７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１３８】
【化３２】
0006803923.tif 000033
【０１３９】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１４０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１４１】
【化３３】
0006803923.tif 000034
【０１４２】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１４３】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１４４】
【化３４】
0006803923.tif 000035
【０１４５】
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１４６】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１４７】
【化３５】
0006803923.tif 000036
【０１４８】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１４９】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１５０】
【化３６】
0006803923.tif 000037
【０１５１】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１５２】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１５３】
【化３７】
0006803923.tif 000038
【０１５４】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１５５】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１５６】
【化３８】
0006803923.tif 000039
【０１５７】
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１５８】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１５９】
【化３９】
0006803923.tif 000040
【０１６０】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１６１】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１６２】
【化４０】
0006803923.tif 000041
【０１６３】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１６４】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１６５】
【化４１】
0006803923.tif 000042
【０１６６】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１６７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１６８】
【化４２】
0006803923.tif 000043
【０１６９】
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１７０】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１７１】
【化４３】
0006803923.tif 000044
【０１７２】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１７３】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１７４】
【化４４】
0006803923.tif 000045
【０１７５】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１７６】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１７７】
【化４５】
0006803923.tif 000046
【０１７８】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１７９】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１８０】
【化４６】
0006803923.tif 000047
【０１８１】
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１８２】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０１８３】
【化４７】
0006803923.tif 000048
【０１８４】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０１８５】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5は水素である。
【０１８６】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
【０１８７】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5は1又は2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
【０１８８】
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はホスファトである。
【０１８９】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式アリール、又は二環式アリールである。
【０１９０】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、又は単環式アリールである。
【０１９１】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は単環式アリールである。
【０１９２】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０１９３】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０１９４】
【化４８】
0006803923.tif 000049
【０１９５】
である;
[式中、各R7は、独立してR9、シアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、任意選択で置換されたアリールアルキル、
【０１９６】
【化４９】
0006803923.tif 000050
【０１９７】
であり;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各qは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、独立して、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ホスフィト、ホスファト、カルボキシ、
【０１９８】
【化５０】
0006803923.tif 000051
【０１９９】
又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
【０２００】
特定の実施形態では、各R9は、独立して、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(Me)、N(Me)2、アルコキシ、CN、ホスフィト、ホスファト、
【０２０１】
【化５１】
0006803923.tif 000052
【０２０２】
又はカルボキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素である。
【０２０３】
特定の実施形態では、各R9は、独立して、任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(Me)、N(Me)2、アルコキシ、CN、ホスフィト、ホスファト、
【０２０４】
【化５２】
0006803923.tif 000053
【０２０５】
又はカルボキシで任意選択で置換されたC1〜6アルキル)又は水素である。
【０２０６】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０２０７】
【化５３−１】
0006803923.tif 000054
【化５３−２】
0006803923.tif 000055
【０２０８】
である。
【０２０９】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０２１０】
【化５４】
0006803923.tif 000056
【０２１１】
である。
【０２１２】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０２１３】
【化５５】
0006803923.tif 000057
【０２１４】
である。
【０２１５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０２１６】
【化５６−１】
0006803923.tif 000058
【化５６−２】
0006803923.tif 000059
【化５６−３】
0006803923.tif 000060
【０２１７】
である。
【０２１８】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０２１９】
【化５７】
0006803923.tif 000061
【０２２０】
である。
【０２２１】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
【０２２２】
【化５８】
0006803923.tif 000062
【０２２３】
である。
【０２２４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロである。
【０２２５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R2はフルオロである。
【０２２６】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1及びR2はフルオロである。
【０２２７】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR6で任意選択で置換されたフェニルである。
【０２２８】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
【０２２９】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
【０２３０】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したクロロで任意選択で置換されたフェニルである。
【０２３１】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
【０２３２】
【化５９】
0006803923.tif 000063
【０２３３】
である。
【０２３４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
【０２３５】
【化６０】
0006803923.tif 000064
【０２３６】
である。
【０２３７】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
【０２３８】
【化６１】
0006803923.tif 000065
【０２３９】
である。
【０２４０】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
【０２４１】
【化６２】
0006803923.tif 000066
【０２４２】
である。
【０２４３】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはNであり且つYはCHである。
【０２４４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはCHであり且つYはNである。
【０２４５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XとYは両方ともNである。
【０２４６】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０２４７】
【化６３】
0006803923.tif 000067
【０２４８】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０２４９】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０２５０】
【化６４】
0006803923.tif 000068
【０２５１】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０２５２】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０２５３】
【化６５】
0006803923.tif 000069
【０２５４】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０２５５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０２５６】
【化６６】
0006803923.tif 000070
【０２５７】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
【０２５８】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０２５９】
【化６７】
0006803923.tif 000071
【０２６０】
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリル又は2-テトラゾリルである。
【０２６１】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
【０２６２】
【化６８】
0006803923.tif 000072
【０２６３】
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリル又は2-テトラゾリルである。
【０２６４】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5は水素である。
【０２６５】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
【０２６６】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5は1又は2個のアミノで任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
【０２６７】
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はホスファトである。
【０２６８】
別の態様は、式(IV)の化合物:
【０２６９】
【化６９】
0006803923.tif 000073
【０２７０】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２７１】
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロである。
【０２７２】
別の態様は、式(V)の化合物:
【０２７３】
【化７０】
0006803923.tif 000074
【０２７４】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２７５】
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロである。
【０２７６】
別の態様は、式(VI)の化合物:
【０２７７】
【化７１】
0006803923.tif 000075
【０２７８】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２７９】
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロであり;Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０２８０】
別の態様は、式(VII)の化合物:
【０２８１】
【化７２】
0006803923.tif 000076
【０２８２】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２８３】
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロであり;Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０２８４】
別の態様は、式(VIII)の化合物:
【０２８５】
【化７３】
0006803923.tif 000077
【０２８６】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２８７】
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロであり;Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０２８８】
別の態様は、式(IX)の化合物:
【０２８９】
【化７４】
0006803923.tif 000078
【０２９０】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２９１】
特定の実施形態では、Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０２９２】
別の態様は、式(X)の化合物:
【０２９３】
【化７５】
0006803923.tif 000079
【０２９４】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２９５】
特定の実施形態では、Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０２９６】
別の態様は、式(XI)の化合物:
【０２９７】
【化７６】
0006803923.tif 000080
【０２９８】
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
【０２９９】
特定の実施形態では、Ar2はフェニル又はピリジルである。
【０３００】
一態様では、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、その化合物がラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)を阻害する(又は阻害することが確認される)ものである。
【０３０１】
一態様では、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、その化合物が、インビトロ及び/又はインビボにおいて標的酵素に対する活性範囲(例えば、C.アルビカンス(albicans)MIC<1.0μg/mL及びA.フミガタス(fumigatus)MIC≦64μg/mL)を有すると確認されるものである。
【０３０２】
本明細書の化合物として、化合物が、金属に対して以下の種類の1つ又は複数の化学的相互作用又は結合:シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、又は逆結合相互作用の形成により、少なくとも部分的に金属酵素に対する親和性を獲得すると確認されるものが挙げられる。該化合物はまた、ファンデルワールス相互作用、πカチオン相互作用、πアニオン相互作用、双極子間相互作用、イオン双極子間相互作用などの、金属とのより弱い相互作用を通して親和性を獲得することもできる。一態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分のN2を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分のN3を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分のN4を介して金属と結合相互作用を有すると確認される。一態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分のN1を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分のN3を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分のN4を介して金属と結合相互作用を有すると確認される。
【０３０３】
金属-配位子結合相互作用の評価方法は、例えば、Lippard and Bergによる「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books、(1994);Basolo and Pearsonによる「Mechanisms of Inorganic Reactions」、John Wiley&Sons Inc;第2版(1967年9月);Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentineによる「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books(2007);Xueら「Nature Chemical Biology」、vol.4、no.2、107〜109頁(2008)を含む参照に例証されるように、当技術分野で公知である。
【０３０４】
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3);
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(4);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(9);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(10);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11);
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
(R)-1-(5-(4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(14);
(-)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(-));
(+)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16);
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(17);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(18);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(19);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(20);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(21);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(23);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(24);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25);
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(27);
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(28);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(29);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(30);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(32);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(33);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35);
4-(4-(4-(6-(2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(36);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(37);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(39);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41);
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(42);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(44);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(46);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(47);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(48);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(49);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(50);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(51);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(52);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(53);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(54);
1-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(55);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(56);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(57);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(58);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(60);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(61);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(66);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(67);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(69);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70);
3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(73);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(74);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(75);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(76);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(78);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(80);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-ネオペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(81);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(82);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(83);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(84(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(85(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(86);
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(87);
2-アミノ-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(88);
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-3-ヒドロキシブタンアミド(89);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-ネオペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(90);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(91);
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(92);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(93);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(96);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(97);
(R)-1-(5-(4-(4-(1-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(98);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(99);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(100);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(101);
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(103);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(104);
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタンアミド(105);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(106(+));
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(107);
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(115);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(116);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(117);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(118);
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(123(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(123(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(124);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(125);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(126);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(+));
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129);又は
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル2-(ジメチルアミノ)アセテート(130)。
【０３０５】
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(82);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114);
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(124);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(+));
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129);又は
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル2-(ジメチルアミノ)アセテート(130)。
【０３０６】
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(82);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114);
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(124);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129);又は
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル2-(ジメチルアミノ)アセテート(130)。
【０３０７】
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(-));又は
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(+))。
【０３０８】
別の態様では、本発明は、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０９】
他の態様では、本発明は、対象における金属酵素活性を調節する方法を提供し、方法は、該対象と、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物とを、金属酵素活性を調節するのに十分な量及び条件下で接触させることを含む。
【０３１０】
別の態様では、本発明は、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０３１１】
別の態様では、対象はヒト以外の動物である。
【０３１２】
本明細書の方法は、障害又は疾患が、以下の1つ又は複数の病原性真菌:アブシジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、アジェロルニセス・デルマチチジス(Ajellornyces dermatitidis)、アルトロデルマ・ヘンハミエ(Arthroderma benhamiae)、アルトロデルマ・フルブム(Arthroderma fulvum)、アルトロデルマ・ジプセウム(Arthroderma gypseum)、アルトロデルマ・インカルバツルン(Arthroderma incurvaturn)、アルトロデルマ・オタエ(Arthroderma otae)、アルトロデルマ・バンブルーセゲミイ(Arthroderma vanbreuseghemii)、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミゲート(Aspergillus fumigates)、アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guilliermondii)、カンジダ・クルーセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・ペリクロサ(Candida pelliculosa)、クラドフィアロフォラ・カリオニイ(Cladophialophora carrionii)、コクシディオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、クニンガメラ種(Cunninghamella sp.)、エピデルモフィトン・フロッコーサム(Epidermophyton floccosum)、エキソフィアラ・デルマチチディス(Exophiala dermatitidis)、フィロバシジエラ・ネオフォルマンス(Filobasidiella neoformans)、フォンセケア・ペドロソイ(Fonsecaea pedrosoi)、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)、ゲオトリクム・カンジドゥム(Geotrichum candidum)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulaturn)、ホルタエア・ウエルネキイ(Hortaea werneckii)、イサタケンキア・オリエンタリス(Issatschenkia orientalis)、マズレラ・グリサエ(Madurella grisae)、マラセジア・フルフル(Malassezia fur fur)、マラセジア・グロボーサ(Malassezia globosa)、マラセジア・オブツサ(Malassezia obtusa)、マラセジア・パキデルマチス(Malassezia pachydermatis)、マラセジア・レストリクタ(Malassezia restricta)、マラセジア・スローフィエ(Malassezia slooffiae)、マラセジア・シンポジアリス(Malassezia sympodialis)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポルム・フルブム(Microsporum fulvum)、ミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum)、ムコール・サーシネロイデス(Mucor circinelloides)、ネクトリア・ヘマトコッカ(Nectria haematococca)、ペシロマイセス・バリオティ(Paecilomyces variotii)、パラコクシディオイデス・ブラシリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei)、ピチア・アノマラ(Pichia anomala)、ピチア・ギリエルモンディ(Pichia guilliermondii)、ニューモシスチス・カリニイ(Pneumocystis carinii)、シュードアレシェリア・ボイジイ(Pseudallescheria boydii)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorula rubra)、スケドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospernium)、シゾフィラム・コムネ(Schizophyllum commune)、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、トリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum)、トリコスポロン・アサヒイ(Trichosporon asahii)、トリコスポロン・クタネウム(Trichosporon cutaneum)、トリコスポロン・インキン(Trichosporon inkin)、トリコスポロン・ムコイデス(Trichosporon mucoides)に関連するものを含む。
【０３１３】
本明細書の方法は、障害又は疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセジア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎、又はリノスポリジウム症であるものを含む。
【０３１４】
本明細書の方法は、障害又は疾患が、シャーガス疾患(トリパノソーマ属)、アフリカトリパノソーマ症(トリパノソーマ属)、リーシュマニア症(リーシュマニア属)、結核(マイコバクテリア属)、ハンセン病(マイコバクテリア属)、マラリア(プラスモジウム属)、又は白癬(頭部、体部、足部、トンズランス(tonsurans)、変色性)であるものを含む。
【０３１５】
本明細書の方法は、障害又は疾患が、異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連するものを含む。
【０３１６】
特定の実施形態では、異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連する障害又は疾患は癌である。特定の実施形態では、癌は、脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵癌、血液癌、又は皮膚癌である。特定の実施形態では、皮膚癌は基底細胞癌腫である。特定の実施形態では、脳癌は髄芽腫又は神経膠腫である。特定の実施形態では、血液癌は白血病(例えば、AML、CML、CLL、又はALL)である。
【０３１７】
一態様では、本発明は、金属酵素関連の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、方法は、該対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０３１８】
別の態様では、本発明は、金属酵素関連の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素関連の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０３１９】
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素媒介の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象における金属酵素活性が調節される(例えば、下方制御される、阻害される)ように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０３２０】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、カルボニックアンヒドラーゼファミリー、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素-1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF-プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV-1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリックス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎性ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、又はキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介されるものを含む。
【０３２１】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、1-デオキシ-d-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼ(DXR)、17α-水酸化酵素(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β-ラクタマーゼ、チトクロムP450 2A6、d-ala d-alaリガーゼ(d-ala d-ala ligase)、ドパミンβ-水酸化酵素、エンドセリン変換酵素-1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、レラクサーゼ(relaxase)、レチノイン酸水酸化酵素(CYP26)、TNF-α変換酵素(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-ヒドロキシミリストイル))-N-アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質-1(VAP-1)、又はビタミンD水酸化酵素(CYP24)のいずれかにより媒介されるものを含む。
【０３２２】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、癌、心血管系疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化管疾患であるものを含む。
【０３２３】
本明細書の方法は、疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症、又は爪甲真菌症であるものを含む。
【０３２４】
本明細書に記述される方法は、対象が、特定の述べられた処置を必要とすると確認されるものを含む。そのような処置を必要とする対象の確認は、対象又は医療専門家の判断であり得て、主観的(例えば、意見)又は客観的(例えば、試験若しくは診断方法により測定可能)であり得る。
【０３２５】
本発明の別の態様は、本明細書の式(例えば、式I〜XI)の化合物を含む組成物及び農学的に許容される担体である。
【０３２６】
本発明の別の態様は、植物内又は植物上の金属酵素媒介の疾患又は障害を処置又は防止する方法であり、方法は、本明細書の化合物と植物とを接触させることを含む。
【０３２７】
本発明の別の態様は、植物内又は植物上の金属酵素活性を阻害する方法であり、方法は、本明細書の化合物と植物とを接触させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【０３２８】
定義
本発明がより容易に理解され得るために、便宜のため特定の用語をここで最初に定義する。
【０３２９】
本明細書で使用する時、用語、障害を「処置すること」は、障害及び/又は障害を起こし得る状態を、防止し、軽快し、緩和し且つ/又は管理することを包含する。用語「処置すること」及び「処置」とは、疾患及び/又はそれに付随する症状を軽減するか又は和らげる方法を指す。本発明に基づいて、「処置すること」は、障害の影響を防止し、遮断し、阻害し、減弱し、それから保護し、調節し、逆行させ、且つ例えば、障害の悪影響の発生を低減することを含む。
【０３３０】
本明細書で使用する時、「阻害すること」は、進行を防止し、低減し且つ停止することを包含する。「酵素阻害」(例えば、金属酵素阻害)は、以下で区別され記載されることに留意されたい。
【０３３１】
用語「調節する」とは、本発明の化合物への曝露に応答する酵素の活性の増加又は減少を指す。
【０３３２】
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋」とは、その本来の状態で通常はそれに伴う成分を実質的又は本質的に無含有である物質を指す。純度及び均質性は、典型的には、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。詳細には、実施形態では、化合物は少なくとも85%純粋、より好ましくは少なくとも90%純粋、より好ましくは少なくとも95%純粋、及び最も好ましくは少なくとも99%純粋である。
【０３３３】
用語「投与」又は「投与すること」は、その意図される機能を実施するために、対象に化合物を導入する経路を含む。使用され得る投与経路の例として、注入(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内)、局所、経口、吸入、直腸内及び経皮が挙げられる。
【０３３４】
用語「有効量」は、投薬時且つ必要な期間中に、所望の結果を達成するのに効果的な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、及び体重、並びに対象において所望の応答を引き出す化合物の能力などの要因に基づいて変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療的応答を提供するために調整され得る。有効量はまた、治療上有益な効果が、阻害化合物の任意の有毒な又は有害な作用(例えば、副作用)を上回る量でもある。
【０３３５】
本明細書で使用する時、語句「全身投与」、「全身性投与」、「末梢投与」及び「末梢性投与」とは、化合物、薬物又は他の物質が患者の身体に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスが施されるような、化合物、薬物又は他の物質の投与を意味する。
【０３３６】
用語「治療上有効量」とは、処置される状態又は障害の1つ又は複数の症状の発達を妨げるか又はある程度その症状を軽減するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
【０３３７】
治療上有効量の化合物(すなわち、有効投薬量)は、約0.005μg/kg体重〜約200mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg体重〜約200mg/kg体重、より好ましくは約0.015mg/kg体重〜約30mg/kg体重の範囲であり得る。他の実施形態では、治療上有効量は、約1.0pM〜約10μMの範囲であり得る。疾患又は障害の重症度、前処置、対象の総体的な健康状態及び/又は年齢並びに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない特定の要因が、対象を有効に処置するのに必要とされる投薬量に影響し得ることが当業者には理解されるであろう。その上、治療上有効量の化合物を用いる対象の処置は、単回の処置を含み得るか又は、好ましくは一連の処置を含み得る。一例では、対象は、約0.005μg/kg体重〜約200mg/kg体重の範囲の化合物を用いて、1日1回で約1〜10週間、好ましくは2〜8週間、より好ましくは約3〜7週間、及び更により好ましくは約4、5、又は6週間、処置される。別の例では、対象は、慢性の状態又は疾病の状況で、数年間毎日処置され得る。処置に使用される化合物の有効投薬量は、特定の処置の期間にわたり増加し得るか又は減少し得ることも理解されよう。
【０３３８】
用語「キラル」とは、鏡像対を重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像対に重ね合わせることができる分子を指す。
【０３３９】
用語「ジアステレオマー」とは、2個以上の非対称中心を有し、且つその分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
【０３４０】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。2つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
【０３４１】
用語「異性体」又は「立体異性体」とは、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を指す。
【０３４２】
用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、インビボで、エステラーゼによるか又は他の機構により活性薬物へと代謝される。プロドラッグの例及びそれらの使用は、当技術分野で周知である(例えば、Bergeら(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.66:1〜19頁を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製中か、又はその遊離酸型か若しくはヒドロキシルの精製した化合物を好適なエステル化剤と単独に反応させることにより、インサイチュで調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いた処理を介してエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例として、置換及び非置換の、分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分、(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換された(例えば、メチル、ハロ、又はメトキシ置換基で)アリール及びアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級-アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。インビボにおける他の機構を通して活性形態に変換されるプロドラッグもまた含まれる。態様では、本発明の化合物は、本明細書の任意の式のプロドラッグである。
【０３４３】
用語「対象」とは、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【０３４４】
用語「a」、「an」及び「the」は、本出願で使用する時、特許請求の範囲も含めて「1つ又は複数」を指す。したがって、例えば、「試料(a sample)」への言及は、文脈が明らかにそれに反している(例えば、複数の試料(a plurality of samples))のでない限り複数の試料を含む、などといった具合である。
【０３４５】
本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたり、語「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、及び「含んでいる(comprising)」は、文脈上他に要求される場合以外は、非限定的な意味で使用される。
【０３４６】
本明細書で使用する時、用語「約」は、ある値を表す場合、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、及びいくつかの実施形態では±0.1%の、規定された量からの変動を包含すると意図され、このような変動は開示された方法を実施するか又は開示された組成物を利用するのに適切である。
【０３４７】
本明細書での語「阻害剤」の使用は、金属酵素の阻害のための活性を呈する分子を意味することが意図される。本明細書では、「阻害」により、阻害剤が存在しない状態における金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性が減少することが意図される。いくつかの実施形態では、用語「阻害」とは、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%の金属酵素活性における減少を意味する。他の実施形態では、阻害とは、約5%〜約25%、約25%〜約50%、約50%〜約75%、又は約75%〜100%の金属酵素活性における減少を意味する。いくつかの実施形態では、阻害とは、約95%〜100%の金属酵素活性における減少、例えば、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の活性における減少を意味する。このような減少は、当業者により認識される様々な技術を使用して測定することができる。個々の活性を測定する特定のアッセイは、以下に記載される。
【０３４８】
更に、本発明の化合物は:「Z」が「cis」(同じ側)の立体配置を表すものを指し、一方、「E」が「trans」(反対側)の立体配置を表すものを指す、いずれかの幾何学形状を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関して、用語「d」及び「l」の立体配置は、IUPAC推奨により定義されたものである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーの用語の使用については、これらは調製剤の立体化学を記載する通常の文脈において使用される。
【０３４９】
本明細書で使用する時、用語「アルキル」とは、1〜12個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」とは、C1〜C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、及びn-ペンチルが挙げられる。アルキル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【０３５０】
用語「ハロアルキル」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル、及び2,2,2-トリフルオロエチルが挙げられる。
【０３５１】
用語「アルケニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【０３５２】
用語「アリールアルケニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指し、アルケニル単位の1つ又は複数のsp2混成炭素は、アリール部分に連結している。アルケニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【０３５３】
用語「アルキニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【０３５４】
用語「アリールアルキニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指し、アルキニル単位の1つ又は複数のsp混成炭素は、アリール部分に連結している。アルキニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【０３５５】
アルケニル基及びアルキニル基のsp2又はsp炭素は、それぞれ、任意選択でアルケニル又はアルキニル基の連結点であり得る。
【０３５６】
用語「アルコキシ」とは、-O-アルキル置換基を指す。
【０３５７】
本明細書で使用する時、用語「ハロゲン」、「ハル」又は「ハロ」とは、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。
【０３５８】
用語「アルキルチオ」とは、-S-アルキル置換基を指す。
【０３５９】
用語「アルコキシアルキル」とは、-アルキル-O-アルキル置換基を指す。
【０３６０】
用語「ハロアルコキシ」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-O-アルキルを指す。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０３６１】
用語「ハロアルコキシアルキル」とは、アルキル'が1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-アルキル-O-アルキル'を指す。
【０３６２】
用語「ハロアルキルアミノカルボニル」とは、アルキルが1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-C(O)-アミノ-アルキルを指す。
【０３６３】
用語「ハロアルキルチオ」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-S-アルキルを指す。ハロアルキルチオ基の例として、トリフルオロメチルチオ、及び2,2,2-トリフルオロエチルチオが挙げられる。
【０３６４】
用語「ハロアルキルカルボニル」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-C(O)-アルキルを指す。ハロアルキルカルボニル基の例として、トリフルオロアセチルが挙げられる。
【０３６５】
用語「シクロアルキル」とは、少なくとも1個の飽和環を有するか又は少なくとも1個の非芳香環を有する、3〜8員単環式又は7〜14員二環式系の炭化水素を指し、非芳香環は、ある程度の不飽和を有し得る。シクロアルキル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子は、置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０３６６】
用語「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキル置換基を指す。
【０３６７】
用語「シクロアルコキシアルキル」とは、-アルキル-O-シクロアルキル置換基を指す。
【０３６８】
用語「シクロアルキルアルコキシ」とは、-O-アルキル-シクロアルキル置換基を指す。
【０３６９】
用語「シクロアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)-NH-シクロアルキル置換基を指す。
【０３７０】
用語「アリール」とは、炭化水素の単環式、二環式又は三環式の芳香環系を指す。アリール基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5又は6個の原子は、置換基により置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。
【０３７１】
用語「アリールオキシ」とは、-O-アリール置換基を指す。
【０３７２】
用語「アリールアルコキシ」とは、-O-アルキル-アリール置換基を指す。
【０３７３】
用語「アリールアルキルチオ」とは、-S-アルキル-アリール置換基を指す。
【０３７４】
用語「アリールチオアルキル」とは、-アルキル-S-アリール置換基を指す。
【０３７５】
用語「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)-アミノ-アルキル-アリール置換基を指す。
【０３７６】
用語「アリールアルキルスルホニル」とは、-S(O)2-アルキル-アリール置換基を指す。
【０３７７】
用語「アリールアルキルスルフィニル」とは、-S(O)-アルキル-アリール置換基を指す。
【０３７８】
用語「アリールオキシアルキル」とは、-アルキル-O-アリール置換基を指す。
【０３７９】
用語「アルキルアリール」とは、-アリール-アルキル置換基を指す。
【０３８０】
用語「アリールアルキル」とは、-アルキル-アリール置換基を指す。
【０３８１】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族5〜8員単環式、8〜12員二環式、又は11〜14員三環式の環系を指し、単環式の場合は1〜4個の環ヘテロ原子を有し、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を有し、又は三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子はO、N、又はSから選択され、且つ残りの環原子は炭素である(特に明記されない限り、適切な水素原子を有する)。ヘテロアリール基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。
【０３８２】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリール置換基を指す。
【０３８３】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは、-O-アルキル-ヘテロアリール置換基を指す。
【０３８４】
用語「ヘテロアリールオキシアルキル」とは、-アルキル-O-ヘテロアリール置換基を指す。
【０３８５】
用語「窒素含有ヘテロアリール」とは、単環式の場合は1〜4個の環窒素ヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個の環窒素ヘテロ原子、又は三環式の場合は1〜9個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
【０３８６】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族3〜8員単環式、7〜12員二環式、又は10〜14員三環式の環系を指し、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、又は三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はO、N、S、B、P又はSiから選択され、非芳香族環系は完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の代表例として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル、ピリジン-2(1H)-オンなどが挙げられる。
【０３８７】
用語「アルキルアミノ」とは、1個又は2個のアルキル基で更に置換されているアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」とは、1つ又は複数のアミノ基で更に置換されているアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」とは、1つ又は複数のヒドロキシル基で更に置換されているアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【０３８８】
本明細書の方法において有用な酸及び塩基は、当技術分野で公知である。酸触媒は、本来、無機(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)又は有機(例えば、ショウノウスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフル酸イッテルビウム)であり得る任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するために、触媒量又は化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、本来、無機(例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム)又は有機(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)であり得る任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するために、触媒量又は化学量論量のいずれかで有用である。
【０３８９】
アルキル化剤は、対象となる官能基(例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)のアルキル化に影響を及ぼすことができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用される参照に含まれ当技術分野で公知であり、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル又は塩化ベンジル)、硫酸アルキル(例えば、硫酸メチル)、又は当技術分野で公知の他のアルキル基-離脱基の組合せを含む。離脱基は、反応(例えば、脱離反応、置換反応)中に分子から分離できる任意の安定種であり、本明細書に引用される参照に含まれ当技術分野で公知であり、ハライド(例えば、I-、Cl-、Br-、F-)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、-OMe、-O-t-Bu)、アシルオキシアニオン(例えば、-OAc、-OC(O)CF3)、スルホネート(例えば、メシル、トシル)、アセトアミド(例えば、-NHC(O)Me)、カルバメート(例えば、N(Me)C(O)Ot-Bu)、ホスホネート(例えば、-OP(O)(OEt)2)、水又はアルコール(プロトン性状態)などを含む。
【０３９０】
特定の実施形態では、任意の基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど)上の置換基は、その基の任意の原子における置換であり得て、置換され得る任意の基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど)は、1つ又は複数の置換基(同一でも又は異なってもよい)で、それぞれ水素原子を置き換えて任意選択で置換され得る。好適な置換基の例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ(すなわち、カルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換アリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルボキサミド、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、N-ヒドロキシアミジニル、又はN'-アリール、N''-ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９１】
本発明の化合物は、有機合成の技術分野で公知の手段により作製され得る。副生成物との競合を最小化する必要がある場合、反応条件を最適化する方法は、当技術分野で公知である。反応の最適化及びスケールアップは、高速パラレル合成装置及びコンピュータ制御マイクロリアクター(例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis、第2版、Carlson R、Ed、2005年;Elsevier Science Ltd.;Jahnisch, Kら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406頁;及びその参照)を有利に利用し得る。付加的な反応図式及びプロトコルは、市販の構造検索用データベースソフトウェア、例えば、SciFinder(登録商標)(American Chemical SocietyのCAS部門)及びCrossFire Beilstein(登録商標)(Elsevier MDL社)の使用によるか、又はGoogle(登録商標)などのインターネット検索エンジン若しくはUS Patent and Trademark Officeテキストデータベースなどのキーワードデータベースを使用する適切なキーワード検索により、当業者により決定され得る。
【０３９２】
当業者により理解され得るように、本明細書の式の化合物を合成する方法は本明細書の図式及び例に含まれており、当業者にとって明らかである。付加的に、様々な合成工程は、代替の筋道又は順序で実施され得て所望の化合物を得る。加えて、本明細書に記述される溶媒、温度、反応持続時間などは例証のみを目的とするものであり、当業者は、多様な反応条件により本発明の所望の化合物が生成され得ることを理解するであろう。
【０３９３】
本明細書の化合物はまた、結合回転が、例えば環又は二重結合の存在の結果として生じる制限のように、その特定の結合について制限される結合(例えば、炭素-炭素結合)も含有し得る。したがって、全てのcis/trans及びE/Zの異性体は、本発明に明らかに含まれる。本明細書の化合物はまた、複数の互変異性体でも表され得て、そのような場合、ただ1つの互変異性体が表され得るとしても、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体を明らかに含む。本明細書のそのような化合物の全てのそのような異性体は、明らかに本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形及び多形は、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物及び画分もまた包含される。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むことを意図する。例えばキラル化合物のような、1つ又は複数の不斉中心を含有する化合物に関して、本発明の方法は、エナンチオマーに富む化合物、ラセミ体、又はジアステレオマーの混合物を用いて実行され得る。
【０３９４】
好ましいエナンチオマーに富む化合物は、50%以上のエナンチオマー過剰を有し、より好ましくは該化合物は60%、70%、80%、90%、95%、98%、又は99%以上のエナンチオマー過剰を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の1つのみのエナンチオマー又はジアステレオマーが、細胞又は対象に投与される。
【０３９５】
処置方法
一態様では、本発明は、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、方法は、該対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０３９６】
他の態様では、本発明は、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素媒介の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０３９７】
一態様では、本発明は、対象における細胞の金属酵素活性を調節する方法を提供し、方法は、該対象と、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物とを、金属酵素活性を調節するのに十分な量及び条件で接触させることを含む。
【０３９８】
一実施形態では、調節は阻害である。
【０３９９】
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、方法は、該対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０４００】
他の態様では、本発明は、金属酵素媒介の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素媒介の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０４０１】
他の態様では、本発明は、異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連する障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連する障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【０４０２】
特定の実施形態では、本発明は、疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法を提供し、障害は、癌、心血管系疾患、炎症性疾患又は感染性疾患である。他の実施形態では、疾患、障害又はそれらの症状は、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化管疾患である。特定の実施形態では、疾患は、脳癌(例えば、髄芽腫、神経膠腫)、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵癌、血液癌、(例えば、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)))、皮膚癌(例えば、基底細胞癌腫)、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症、又は爪甲真菌症である。
【０４０３】
特定の実施形態では、対象は、哺乳類、好ましくは霊長類又はヒトである。
【０４０４】
別の実施形態では、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物の有効量は、上述の通りである。
【０４０５】
別の実施形態では、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口的又は局所的に投与される。
【０４０６】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、標的酵素に対する活性範囲に関する選択性(例えば、C.アルビカンスMIC<1.0μg/mL及びA.フミガタスMIC≦64μg/mL)を示す。
【０４０７】
他の実施形態では、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、単独か又は1つ若しくは複数の他の治療との組合せで投与される。更なる実施形態では、付加的な治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管系治療剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害性薬剤、抗増殖剤、代謝性疾患治療剤、眼疾患治療剤、中枢神経系(CNS)疾患治療剤、泌尿器疾患治療剤、又は消化管疾患治療剤である。
【０４０８】
本発明の別の目的は、金属酵素媒介の障害又は疾患の処置における使用のための、医薬製造における本明細書に記載(例えば、本明細書の任意の式)の化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介の障害又は疾患の処置における使用のための、本明細書に記載(例えば、本明細書の任意の式)の化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業的又は農地的な状況で、金属酵素媒介の障害又は疾患の処置又は防止における使用のための、農業的組成物の製造における本明細書に記載(例えば、本明細書の任意の式)の化合物の使用である。
【０４０９】
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０４１０】
別の実施形態では、本発明は、付加的な治療剤を更に含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、付加的な治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管系治療剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害性薬剤、抗増殖剤、代謝性疾患治療剤、眼疾患治療剤、中枢神経系(CNS)疾患治療剤、泌尿器疾患治療剤、又は消化管疾患治療剤である。
【０４１１】
一態様では、本発明は、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物の有効量を含むキットを、単位剤形で、癌、固形腫瘍、心血管系疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む金属酵素媒介の疾患又は障害を患っているか又はそれらに感受性が高い対象に対する該化合物の投与用の指示と共に提供する。他の実施形態では、疾患、障害又はそれらの症状は、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化管疾患である。
【０４１２】
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される担体」とは、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、相対的に無毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する時、そのような化合物の中性型と十分な量の所望の塩基とを、無溶媒又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウムの塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する時、そのような化合物の中性型と十分な量の所望の酸とを、無溶媒又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような相対的に無毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる(例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science 66:1〜19頁(1977)を参照されたい)。本発明の特定の特異的な化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性及び酸性の官能基を両方とも含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。
【０４１３】
化合物の中性型は、塩と塩基又は酸とを接触させ、従来の手法で親化合物を単離することにより再生され得る。親化合物型は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理的特性において様々な塩型とは異なるが、他の点では、本発明の目的上、塩は親化合物型と等価である。
【０４１４】
塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を経て本発明の化合物を提供する化合物である。付加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的な方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学的試薬と共に経皮パッチリザーバー内に置かれると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０４１５】
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和型及び水和型を含む溶媒和型で存在し得る。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。ある種の本発明の化合物は、複数の結晶体又は非晶質体で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明により意図された使用に関して等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【０４１６】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、化合物は、例えば、薬学的に許容される製剤が対象に投与された後、少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間、対象に化合物の持続性送達を提供する薬学的に許容される製剤のような、薬学的に許容される製剤を使用して対象に投与される。
【０４１７】
本発明の医薬組成物における有効成分の投与の実際の投薬量レベル及び時間経過は、特定の患者、組成物、及び投与方式に関して、患者に対して有毒(又は許容不能に有毒)であることなく、所望の治療的応答を達成するのに有効な有効成分量を得るために変化させてもよい。
【０４１８】
使用において、本発明に基づく少なくとも1つの化合物を、薬学的有効量でそれを必要とする対象に、薬学的担体中で、静脈内、筋肉内、皮下、若しくは脳室内注入によるか又は経口投与若しくは局所適用により投与する。本発明に基づいて、本発明の化合物は、単独か又は第2の異なる治療と関連して投与され得る。「関連して」とは、共に、実質的に同時に又は経時的にという意味である。一実施形態では、本発明の化合物は急性的に投与される。したがって、本発明の化合物は、約1日〜約1週間などの短期間の処置中に投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、処置される状態に応じて、例えば約1週間〜数か月間などのより長い期間にわたり、慢性障害を軽快するために投与され得る。
【０４１９】
本明細書で使用する時、「薬学的有効量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、処置される状態を有意に正に修正するのに十分なほど高いが、深刻な副作用を回避する(合理的な利益/危険比で)のに十分なほど低い本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成されるべき特定の目標、処置される患者の年齢及び身体的状態、根底にある疾患の重症度、処置の継続時間、併用療法の性質並びに利用される特定の化合物によって変動し得る。例えば、小児又は新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効量は、健全な医学的判断に基づいて比例して低減される。したがって、本発明の化合物の有効量は、所望の効果を提供する最小量である。
【０４２０】
本発明の明確な実用上の利点は、該化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、経口若しくは脳室内の注入経路によるか又はクリーム剤若しくはゲル剤などの局所適用によるなどの簡便な手法で投与され得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分は、化合物を不活性化し得る酵素、酸及び他の自然条件の作用から化合物を保護するために、材料中にコーティングされる必要があり得る。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、化合物は、不活性化を妨げる材料によりコーティングされるか又はその材料と共に投与され得る。
【０４２１】
該化合物は非経口的か又は腹腔内に投与され得る。分散体もまた、例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で、並びに油中で調製され得る。
【０４２２】
薬学的担体として作用し得る物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ属の油などの野菜油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;寒天;アルギン酸;ピロゲン無含有水;等張生理食塩水;及びリン酸緩衝液;脱脂粉乳;並びに、ビタミンC、エストロゲン及びエキネシアなどの医薬製剤に使用される他の無毒の適合性物質である。湿潤剤及びラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、着香剤、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤(tableting agent)、安定剤、抗酸化剤及び防腐剤もまた存在し得る。例えば、クレマフォア及びベータ-シクロデキストリンを含む可溶化剤もまた、本明細書の医薬組成物に使用され得る。
【０４２３】
本明細書に開示された主題の活性化合物を含む医薬組成物(又はそれらのプロドラッグ)は、従来の混合、溶解、造粒化、糖衣錠-作製の微粒子化、乳化、被包、封入又は凍結乾燥プロセスの手法により製造され得る。該組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る調製剤への加工を促進する、1つ又は複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は補助剤を使用して、従来の手法で製剤化され得る。
【０４２４】
本明細書に開示された主題の医薬組成物は、例えば、局所、眼性、経口、頬側、全身性、経鼻、注入、経皮、直腸内、腟内などを含む実質的に任意の投与方式に好適な形態、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態を取り得る。
【０４２５】
局所投与用に、活性化合物又はプロドラッグは、溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化され得る。
【０４２６】
全身性製剤として、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内の注入のような注入による投与用に設計されたもの、及び経皮、経粘膜的、経口、又は肺投与用に設計されたものが挙げられる。
【０４２７】
有用な注入可能な調製剤として、水性又は油性の媒体中の活性化合物の無菌の懸濁剤、溶液剤又は乳剤が挙げられる。該組成物はまた、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの配合剤も含有し得る。注入用の製剤は、単位剤形(例えば、アンプル中又は複数回薬用量容器中)とすることができ、且つ添加された防腐剤を含有し得る。
【０４２８】
或いは、注入用製剤は、無菌ピロゲン無含有水、緩衝剤、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適な媒体で使用前に復元するための粉末形態で提供され得る。この目的を達成するために、活性化合物は、凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の技術により乾燥され、使用前に復元することができる。
【０４２９】
経粘膜投与用に、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は当技術分野で公知である。
【０４３０】
経口投与用に、医薬組成物は、薬学的に許容される、結合剤(例えば、アルファ化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの賦形剤;充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース若しくはリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン若しくはナトリウムデンプングリコレート);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて従来の手段により調製される、例えばトローチ剤、錠剤又はカプセル剤のような形態を取り得る。錠剤は、例えば、糖又は腸溶コーティングのような当技術分野で周知の方法によりコーティングされ得る。
【０４３１】
経口投与用の液体調製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤のような形態を取り得るか、又は水若しくは他の好適な媒体で使用前に構成するための乾燥生成物とすることができる。このような液体調製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ剤、セルロース誘導体又は水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画された野菜油);及び防腐剤(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段により調製され得る。調製剤はまた、適切な緩衝塩、防腐剤、着香剤、着色剤及び甘味料も含有し得る。
【０４３２】
経口投与用の調製剤は、周知のように活性化合物又はプロドラッグの制御放出を得るように好適に製剤化され得る。
【０４３３】
頬側投与用に、該組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を取り得る。
【０４３４】
直腸内及び腟内の投与経路用に、活性化合物は、溶液剤(停留浣腸用)、坐剤、又はカカオ脂若しくは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する軟膏剤として製剤化され得る。
【０４３５】
経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与用に、活性化合物又はプロドラッグは、加圧したパックからのエアゾールスプレー剤又は例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロ炭素、二酸化炭素若しくは他の好適な気体のような好適な圧縮ガスを使用したネブライザーの形態で、簡便に送達され得る。加圧したエアゾール剤の場合では、薬用量単位は、計量して送達するバルブを提供することにより決定され得る。吸入器又は吹送器に使用されるカプセル剤及びカートリッジ剤(例えば、ゼラチンからなるカプセル剤及びカートリッジ剤)は、化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して製剤化され得る。
【０４３６】
市販の経鼻スプレー装置を使用した経鼻投与に好適な水性懸濁製剤の特定の例として、以下の原料が挙げられる:活性化合物又はプロドラッグ(0.5〜20mg/ml);塩化ベンザルコニウム(0.1〜0.2mg/mL);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80;0.5〜5mg/ml);カルボキシメチルセルロースナトリウム又は微結晶性セルロース(1〜15mg/ml);フェニルエタノール(1〜4mg/ml);及びデキストロース(20〜50mg/ml)。最終懸濁剤のpHは、約pH5.5のpHを典型として、約pH5〜pH7の範囲に調整され得る。
【０４３７】
眼性投与用に、活性化合物又はプロドラッグは、眼への投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁剤などとして製剤化され得る。眼への投与化合物に好適な様々な媒体は、当技術分野で公知である。特定の非限定的な例は、米国特許第6,261,547号;同第6,197,934号;同第6,056,950号;同第5,800,807号;同第5,776,445号;同第5,698,219号;同第5,521,222号;同第5,403,841号;同第5,077,033号;同第4,882,150号;及び同第4,738,851号に記載され、このそれぞれはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３８】
長期送達用に、活性化合物又はプロドラッグは、植込み又は筋肉内注入による投与用に、持効性調製剤として製剤化され得る。有効成分は、好適なポリマー材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)若しくはイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。或いは、皮膚を通した吸収用に、活性化合物を低速放出する、接着性のディスク又はパッチとして製造された経皮送達系が使用され得る。この目的を達成するために、透過促進剤が、活性化合物の経皮浸透を促進するために使用され得る。好適な経皮パッチは、例えば米国特許第5,407,713号;同第5,352,456号;同第5,332,213号;同第5,336,168号;同第5,290,561号;同第5,254,346号;同第5,164,189号;同第5,163,899号;同第5,088,977号;同第5,087,240号;同第5,008,110号;及び同第4,921,475号に記載され、このそれぞれはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３９】
或いは、他の医薬送達系が利用され得る。リポソーム及びエマルジョンは、活性化合物又はプロドラッグを送達するのに使用され得る送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)などのある種の有機溶媒もまた利用され得る。
【０４４０】
医薬組成物は、所望ならば、活性化合物を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサ装置中に含めることができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどのように金属又はプラスチックホイルを含み得る。パック又はディスペンサ装置は、投与用の指示を伴い得る。
【０４４１】
本明細書に開示された主題の活性化合物若しくはプロドラッグ、又はそれらの組成物は、意図した結果を達成するのに有効な量で、例えば処置される特定の疾患を処置又は防止するのに有効な量で一般に使用される。該化合物は、治療的利益を達成するために治療上で、又は予防的利益を達成するために予防的に投与され得る。治療的利益とは、患者が根底にある障害に依然として苦しんでいることがあるにもかかわらず、患者が意識又は状態における改善を報告するような、処置される根底にある障害の根絶若しくは軽快及び/又は根底にある障害に関連する1つ若しくは複数の症状の根絶若しくは軽快を意味する。例えば、アレルギーに苦しんでいる患者への化合物の投与は、根底にあるアレルギー応答が根絶されるか又は軽快される時だけではなく、患者が、アレルゲンへの曝露に続くアレルギーに関連する症状の重症度又は持続時間の減少を報告する時もまた、治療的利益を提供する。別の例として、喘息の文脈における治療的利益として、喘息発作の発症に続く呼吸の改善、又は喘息エピソードの頻度若しくは重症度の低減が挙げられる。治療的利益はまた、改善が実現されるかどうかに関わらず、疾患の進行の停止又は遅延も含む。
【０４４２】
予防的投与用に、該化合物は、既に記載された疾患の1つが発達するリスクがある患者に投与され得る。疾患発達のリスクがある患者は、適切な医療専門家又は専門家群により規定された、リスクがある指定された患者群の患者に認められる特徴を有する患者であり得る。リスクがある患者はまた、本発明に基づく金属酵素阻害剤の投与により処置され得る根底にある疾患の発達が起こり得る状況に、通常又は日常的にある患者でもあり得る。言い換えれば、リスクがある患者は、状態を引き起こす疾患若しくは疾病に通常若しくは日常的に曝されているか又は一定時間急性的に曝される恐れがある患者である。或いは、予防的投与は、根底にある障害が診断された患者における症状の発症を回避するために適用され得る。
【０４４３】
投与される化合物の量は、例えば、処置される特定の徴候、投与方式、所望の利益が予防的又は治療的であるか、処置される徴候の重症度並びに患者の年齢及び体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などを含む様々な要因に依存する。有効投薬量の決定は、当業者の能力範囲内である。
【０４４４】
有効投薬量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。例えば、動物における使用のための初回投薬量は、インビトロの真菌MIC又はMFC及び実施例部分に記載される他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイにおいて測定される特定の化合物のIC50におけるか又はIC50を超える、活性化合物の循環血又は血清の濃度を達成するように製剤化され得る。特定の化合物の生物学的利用能を考慮したそのような循環血又は血清の濃度を達成するための投薬量の算出は、当業者の能力範囲内である。ガイダンス用に、Fingl & Woodbury、「General Principles」In:Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics、Chapter 1、1〜46頁、最新版、Pagamonon Press社、及び参照により本明細書に組み込まれる引用された参照を参照されたい。
【０４４５】
初回投薬量はまた、動物モデルなどのインビボデータからも推定され得る。上述の様々な疾患を処置又は予防するための化合物の効力の試験に有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。
【０４４６】
投薬量は、典型的には、約0.0001又は0.001又は0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲であるが、他の要因の中で、化合物の活性、その生物学的利用能、投与方式、及び上で論じた様々な要因に応じて、より高いか又はより低くてもよい。投薬量及び間隔は個々に調整され得て、治療的又は予防的な効果を維持するのに十分である化合物の血漿レベルを提供する。局部的な局所投与などの局部的投与又は選択的取込みの場合では、活性化合物の有効な局部濃度は、血漿濃度に関連し得ない。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局部投薬量を最適化することができる。
【０４４７】
該化合物は、他の事柄の中で、処置される徴候及び処方する医師の判断に応じて、1日1回、1日2、3回若しくは数回又は1日複数回さえも投与され得る。
【０４４８】
該化合物は、実質的な毒性をもたらすことなく治療的又は予防的な利益を提供することが好ましい。化合物の毒性は、標準的な医薬的手順を使用して決定され得る。有毒効果と治療的(又は予防的)効果との間の投与量比が治療指数である。高治療指数を呈する化合物が好ましい。
【０４４９】
本明細書の可変要素の任意の定義における化学物質群のリストの詳述は、任意の単一群又は列記される群の組合せとしてのその可変要素の定義を含む。本明細書の可変要素に関する実施形態の詳述は、任意の単一実施形態又は任意の他の実施形態若しくはその一部との組合せとしての実施形態を含む。本明細書の実施形態の詳述は、任意の単一実施形態又は任意の他の実施形態若しくはその一部との組合せとしての実施形態を含む。
【０４５０】
農学的適用
本明細書の化合物及び組成物は、本明細書の化合物と植物(例えば、種子、実生、草、雑草、穀粒)とを接触させることを含む、植物上の微生物における金属酵素活性を調節する方法に使用され得る。本明細書の化合物及び組成物は、化合物又は組成物を対象の植物、野原又は他の農業地域に投与(例えば、接触、適用、スプレー、霧化、散布など)することにより、植物、野原又は他の農業地域を処置するために、(例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整物質などとして)使用され得る。投与は、出芽の前又は後であり得る。投与は、処置又は予防的なレジメンとしてのいずれかであり得る。
【０４５１】
一態様は、植物内又は植物上の真菌性の疾患又は障害の処置又は予防の方法であり、方法は、本明細書の任意の式の化合物と植物とを接触させることを含む。別の態様は、植物内又は植物上の真菌成長の処置又は予防の方法であり、方法は、本明細書の任意の式の化合物と植物とを接触させることを含む。別の態様は、植物内又は植物上の微生物を阻害する方法であり、方法は、本明細書の任意の式の化合物と植物とを接触させることを含む。
【０４５２】
本明細書の化合物を含む組成物は、例えば、直接スプレー可能な水溶液剤、粉末剤、懸濁剤、また高濃縮された水性、油性若しくは他の懸濁剤若しくは分散剤、乳剤、油性分散剤、ペースト剤、粉剤、拡散用材料又は粒剤の形態で、スプレー、霧化、散布、拡散又は注ぎ込みにより利用され得る。
【０４５３】
水性使用形態は、乳剤濃縮物、懸濁剤、ペースト剤、水和剤又は顆粒水和剤から、水を添加することにより調製され得る。乳剤、ペースト剤又は油性分散剤を調製するために、それ自体としてか又は油若しくは溶媒に溶解した物質を、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤により水中で均質化することができる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、又は乳化剤及び、適切であれば、溶媒又は油脂からなる濃縮剤を調製することも可能であり、これらの濃縮剤は、水を用いた希釈に好適である。
【０４５４】
例えばコート粒剤、浸透性粒剤及び均質粒剤のような粒剤を、活性成分(例えば本明細書の化合物)と固形担体とを結び付けることにより調製することができる。固形担体は、例えばシリカ、シリカゲル、シリケート、タルク、カオリン、石灰石、石灰、胡粉、膠塊粘土、黄土、クレイ、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕した合成材料などの土壌ミネラル、例えば硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの肥料、並びに穀類ミール、樹皮ミール、木粉及び果皮ミール、セルロース粉末などの野菜起源の生成物、又は他の固形担体である。
【０４５５】
本明細書の化合物は、通常の錠剤、カプセル剤、固形剤、液体剤、乳剤、スラリー剤、油、細顆粒剤又は粉末剤として製剤化され得て、これらは植物、野原又は他の農業地域に対する投与に好適である。好ましい実施形態では、該調製では、担体又は希釈剤中に1〜95%(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25%、75%、80%、90%、95%)の間の本明細書の化合物を含む。本明細書に記述される組成物は、本明細書に記述される式の化合物、及び存在する場合は付加的な農業用薬剤を、金属酵素媒介の農業的疾患又は障害を制御する(例えば、調節し、阻害する)のに有効な量で含む。
【０４５６】
一手法では、本明細書の化合物は、被包性製剤(液体剤又は粉末剤)で提供される。カプセル剤材料に使用されるのに好適な特別な材料として、シリカ、パーライト、タルク、クレイ、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチン及びゲル、ポリマー(例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど)、ポリマー粒子、又はセルロースなどの多孔質微粒子又は基材が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、例えば、本明細書に規定された化合物を壁を通して放出する中空繊維、中空管又は管材料、管材料の開口部の外へ化合物を放出するキャピラリー管材料、例えばストリップ、ブロック、錠剤、ディスクのような種々の形状の、ポリマーマトリックスの外へ化合物を放出するポリマーブロック、不透過性容器内に化合物を保持し且つ調整された透過膜を通して化合物を放出する膜系、及び前述の組合せを含む。このような予製組成物の例は、ポリマー薄層、塩化ポリビニルペレット、及びミクロキャピラリーである。
【０４５７】
被包プロセスは、典型的には、化学的又は機械的として分類される。被包のための化学的プロセスの例として、複合コアセルベーション、ポリマー-ポリマー不適合性(incompatibility)、液体媒体中での界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、液体媒体中での熱的及びイオン性ゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、デンプン系化学的プロセス、シクロデキストリン中でのトラッピング、並びにリポソーム形成が挙げられるが、これらに限定されない。被包のための機械的プロセスの例として、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈着、遠心分離押出し、スピンディスク又は回転懸濁液分離、環状噴流被包、液体-気体又は固体-気体の界面における重合、溶媒蒸発、圧押出し又は溶媒抽出浴へのスプレーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５８】
マイクロカプセルもまた、本明細書の活性化合物の長期放出に好適である。マイクロカプセルは、コーティング又は殻により取り囲まれた核材料又は有効成分を含有する小粒子である。マイクロカプセルの大きさは、典型的には1〜1000マイクロメートルで変動し、1マイクロメートルより小さいカプセルはナノカプセルとして、1000マイクロメートルより大きいカプセルはマクロカプセルとして分類される。核ペイロードは、通例、0.1〜98重量百分率で変動する。マイクロカプセルは、様々な構造(持続性の核/殻、多核性、又は一体化)を有し、且つ不規則又は幾何学的な形状を有し得る。
【０４５９】
別の手法では、本明細書の化合物は、油系送達システムに提供される。油放出基材は、野菜油及び/又はミネラル油を含む。一実施形態では、該基材はまた、組成物を水中で容易に分散可能にする界面活性剤も含有し;そのような薬剤は、湿潤剤、乳化剤、分散剤などを含む。
【０４６０】
本発明の化合物はまた、乳剤としても提供され得る。乳製剤は、油中水型(w/o)又は水中油型(o/w)として見出され得る。液滴直径は、ナノメートル規模(コロイド分散体)から数百マイクロメートルまで変動し得る。様々な界面活性剤及び増粘剤は、通例、製剤中に組み込まれ、液滴サイズを修正し、乳剤を安定化させ、且つ放出を修正する。
【０４６１】
或いは、本発明の化合物はまた、固形錠剤にも製剤化され、油、タンパク質/炭水化物材料(好ましくは野菜系)、甘味料及び金属酵素媒介の農業的疾患又は障害の予防又は処置において有用な有効成分を含み得る(好ましくは、本質的にそれらからなり得る)。一実施形態では、本発明は、固形錠剤を提供し、油、タンパク質/炭水化物材料(好ましくは野菜系)、甘味料及び金属酵素媒介の農業的疾患又は障害の予防又は処置において有用な有効成分(例えば、本明細書の化合物又はそれらの組合せ若しくは誘導体)を含み得る(好ましくは、本質的にそれらからなり得る)。錠剤は、典型的には、約4〜40重量%(例えば、5%、10%、20%、30%、40%)の油(例えば、トウモロコシ、ヒマワリ、ピーナッツ、オリーブ、ブドウの種子、アブラギリ、カブ、ダイズ、綿実、クルミ、ヤシ、カストール、ショクヨウカヤツリ、ヘーゼルナッツ、アボカド、ゴマ、ハズ(croton tiglium)、カカオ、亜麻仁、ナタネ、及びキャノーラ油などの植物油並びにこれらの水素化誘導体;石油由来の油(例えば、パラフィン及びワセリン)、並びに他の水と混和しない炭化水素(例えば、パラフィン))を含有する。錠剤は、更に約5〜40重量%(例えば、5%、10%、20%、30%、40%)の野菜系タンパク質/炭水化物材料を含有する。該材料は、(例えば、コムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、イネ、アワ、ソルガム、カナリアクサヨシ(birdseed)、ソバ、アルファルファ、ミエルガ(mielga)、コーンミール、ダイズミール、穀粉、ホイートミドリング(wheat middlings)、コムギふすま、トウモロコシグルテンミール、藻類ミール、乾燥酵母、マメ、イネなどの穀粒由来)の炭水化物部分とタンパク質部分の両方を含有する。
【０４６２】
任意選択で、様々な賦形剤及び結合剤は、有効成分の送達を補助するか又は錠剤に適切な構造をもたらすために使用され得る。好ましい賦形剤及び結合剤として、無水ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、エステアリン酸マグネシウム、エステアリン酸カルシウム、エステアリン酸亜鉛、ナトリウム性カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０４６３】
本発明は、農業的又は植物の疾患又は障害の処置又は予防用のキットを提供する。一実施形態では、該キットは、植物サイトへの送達に好適な形態の、本明細書の化合物の有効量を含有する組成物を含む。いくつかの実施形態では、該キットは、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物を含有する容器を含み;このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、管、袋、小袋、ブリスター包装、又は当技術分野で公知の他の好適な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、又は化合物を保持するのに好適な他の材料で作製され得る。
【０４６４】
所望ならば、本発明の化合物は、植物、野原又は他の農業地域へのその投与用の指示と共に提供される。該指示は、一般に、金属酵素媒介の農業的疾患又は障害の処置又は予防用の組成物の使用についての情報を含む。他の実施形態では、該指示は、以下の少なくとも1つ:化合物の記載;投薬スケジュール及び金属酵素媒介の農業的疾患若しくは障害の処置若しくは予防用の投与;事前の注意;警告;調査研究の記載;並びに/又は参照を含む。該指示は、容器上に直接印刷される(存在する場合)か、又は容器に貼付されるラベルとしてか、又は別の用紙、パンフレット、カードとしてか、又は容器中か若しくは容器と共に提供されるフォルダとしてでもよい。
【実施例】
【０４６５】
本発明をここで特定の例を使用して実証するが、これらは本発明を限定するものではない。
【０４６６】
一般的実験手順
本明細書のスキーム中の構造における可変基の定義は、本明細書に記述される式における対応する位置の定義と同等である。
【０４６７】
アゾールの合成
中間体-1(Int-1)
(R)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(Int-1)
エチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセテート(B)の調製
【０４６８】
【化７７】
0006803923.tif 000081
【０４６９】
透明な複数口丸底フラスコ中、銅粉(274.7g、2.05当量)を20〜35℃でジメチルスルホキシド(DMSO;3.5L、7容量)に懸濁させた。エチルブロモジフルオロアセテート(449g、1.05当量)を20〜25℃で反応混合物にゆっくり加え、1〜2時間撹拌した。次いで2,5-ジブロモピリジンA(500g、1当量)を反応混合物に加え、温度を35〜40℃に上げた。反応混合物をこの温度で18〜24時間維持し、反応の進行をガスクロマトグラフィー(GC)により監視した。
【０４７０】
反応が完結した後、酢酸エチル(EtOAc;7L、14容量)を反応混合物に加え、20〜35℃で60〜90分間撹拌を続けた。反応混合物をセライトベッド(100g;0.2重量/重量倍のセライト及び1L;酢酸エチル2容量)に通して濾過した。反応器を酢酸エチル(6L、12容量)で洗浄し、洗液をセライトベッドに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチル(1L、2容量)で最後に洗浄し、全ての濾過した母液を合わせた。プールした酢酸エチル溶液を8〜10℃に冷却し、15℃未満にて緩衝溶液(5L、10容量)で洗浄した(注意:緩衝溶液を添加すると自然に発熱した。反応混合物の温度を15℃未満に維持するためには、緩衝剤の添加を制御することが必要であった)。水性層が透明を保つようになるまで、酢酸エチル層を緩衝溶液(7.5L;3×5容量)で再度洗浄した。有機層を10重量/重量%塩化ナトリウム水溶液と緩衝溶液との1:1溶液(2.5L;5容量)で洗浄した。次いで有機層を乾燥反応器中に移し、酢酸エチルを減圧下で蒸留して、粗製物を得た。粗製物を高真空分別蒸留により精製し、蒸留した93%より高い純度を有するフラクションを共にプールした。不純物を含むフラクションを再度蒸留することにより更に物質を得て、Bを合計収率約55〜60%で淡黄色液体として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.85 (1H, d, 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.0 Hz). 13C NMR: 162.22 (t, -C=O), 150.40 (Ar-C-), 149.35 (t, Ar-C), 140.52 (Ar-C), 123.01 (Ar-C), 122.07 (Ar-C), 111.80 (t, -CF2), 63.23 (-OCH2-), 13.45 (-CH2CH3).
【０４７１】
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエタノン(C)の調製
A.1-ステップ方法
【０４７２】
【化７８】
0006803923.tif 000082
【０４７３】
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(268.7g;1.3当量)を20〜35℃でメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、3.78L、12.6容量)に溶解し、反応混合物をアセトン/ドライアイス浴を使用して-70から-65℃に冷却した。次いで反応温度を-65℃未満に維持しながら、n-ブチルリチウム(689mL、1.3当量;2.5M)を反応混合物に加えた(注意:n-ブチルリチウムの反応混合物への添加は、反応混合物の温度を-65℃未満に維持するために制御することが必要であった)。反応混合物をこの温度で30〜45分間維持した後、MTBE(900mL、3容量)に溶解したB(300g、1当量)を-65℃未満で反応混合物に加えた。反応混合物をこの温度で60〜90分間撹拌を続け、反応の進行をGCにより監視した。
【０４７４】
-65℃未満で20重量/重量%塩化アンモニウム溶液(750mL、2.5容量)をゆっくり加えることにより反応をクエンチした。反応混合物を20〜35℃に徐々に加温し、更なる量の20重量/重量%塩化アンモニウム溶液(750mL、2.5容量)を加えた。水性層を分離し、有機層を10重量/重量%重炭酸ナトリウム溶液(600mL、2容量)で、続いて5%塩化ナトリウム洗液(600mL、2容量)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Na2SO4;60g;0.2重量/重量倍)で脱水し、濾過し、硫酸ナトリウムをMTBE(300mL、1容量)で洗浄した。洗液と共に有機層を、受器に溶媒がもはや集まらなくなるまで減圧下45℃未満で蒸留した。蒸留温度を55〜60℃に上げ、真空下3〜4時間維持し、20〜35℃に冷却して、C(275g、収率73.6%、HPLCによる純度72.71%)を淡黄色液体として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.63 (1H, d, 1.6 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.07 - 6.82 (1H, m, Ar-H), 6.81 - 6.80 (1H, m, Ar-H). 13C NMR: 185.60 (t, -C=O), 166.42 (dd, Ar-C-), 162.24 (dd, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-C), 133.82 (Ar-C), 123.06 (Ar-C), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-C), 114.07 (-CF2-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-C).
【０４７５】
B.Dによる2-ステップ方法
【０４７６】
【化７９】
0006803923.tif 000083
【０４７７】
B(147.0g)をn-ヘプタン(1.21L)に溶解し、オーバーヘッドスターラー、熱電対、冷却器及び添加漏斗を装着した5Lの反応器に移した。モルホリン(202ml)を加えた。溶液を60℃に加熱し、終夜撹拌した。反応はHPLC分析により完結していた。反応物を室温に冷却し、MTBE(1.21L)を加えた。溶液を約4℃に冷却し、内温を15℃未満に維持しながら30%クエン酸(563ml)をゆっくり加えることによりクエンチした。1時間撹拌した後、層を安定化させ、分離した(水溶液pH=5)。有機層を30%クエン酸(322ml)及び9%NaHCO3(322ml、分離後水溶液pH7+)で洗浄した。有機層を回転蒸発器で濃縮して、454gを得た(多少の沈殿が直ちに始まり、濃縮する間増加した)。室温で撹拌した後、懸濁液を濾過し、生成物ケーキをn-ヘプタン(200ml)で洗浄した。固体を真空乾燥機中室温で乾燥して、D(129.2g、77%)を高密度粉体として得た。純度はHPLC分析により96.5%であった。
【０４７８】
オーバーヘッドスターラー、熱電対、冷却器及び添加漏斗を装着した1-Lのフラスコに、マグネシウム削り状(14.65g)、テトラヒドロフラン(THF、580ml)及び1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(30.2g、0.39当量)を加えた。反応が開始し、自己加熱により反応温度が44℃になるまで、混合物を撹拌した。残留1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(86.1g、1.11当量)を約30分かけて加えながら、内温35〜40℃で冷却浴を用いて温度を制御した。室温に徐々に冷却しながら、反応物を2時間撹拌した。暗黄色溶液を12℃に更に冷却した。
【０４７９】
グリニャール形成の間、オーバーヘッドスターラー、熱電対及び添加漏斗を装着したジャケット付2-Lフラスコに、モルホリンアミドD(129.0g)及びTHF(645ml)を入れた。固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌し、次いで溶液を-8.7℃に冷却した。グリニャール溶液を、-5から0℃の温度で約30分かけて添加漏斗により加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、HPLC分析によると終点に達していた。反応混合物を-5℃に冷却し、2N HClを10℃以下で1時間かけてゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次いで層を安定化させ、分離した。水性層をMTBE(280ml)で抽出した。合わせた有機層を9%NaHCO3(263g)及び20%NaCl(258ml)で洗浄した。有機層を回転蒸発器で濃縮し、THFで濯いで全ての溶液を蒸留フラスコに移した。更にTHF(100ml)及びトルエン(3×100ml)を加え、蒸留して生成物から残留水を除去した。真空乾固した後、残留物はC(159.8g)であり暗茶褐色蝋状固体として得た(理論値以上)。純度はHPLC分析によりおよそ93%であった。
【０４８０】
5-ブロモ-2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(E)の調製
【０４８１】
【化８０】
0006803923.tif 000084
【０４８２】
トリメチルスルホキソニウムヨージド(TMSI、37.93g;1.2当量)を、20〜35℃でジメチルスルホキシド(300mL、5容量)とテトラヒドロフラン(500mL、10容量)との混合物中に加えた(淡黄色懸濁液が観察された)。次いでTHF中カリウムtert-ブトキシド溶液(172.5mL、1.2当量)を反応混合物中に加え、20〜35℃で60〜90分間撹拌すると、透明な溶液が得られた。次いで反応混合物を0〜5℃に冷却し、反応混合物の温度を15℃未満に維持しながら、C(50g、1当量)のテトラヒドロフラン(150mL、3容量)中溶液を加えた。反応の進行をGCにより監視した。反応混合物のpHが3未満になるように、1M塩酸(500mL、10容量)を0〜15℃で加えることにより、反応をクエンチした。反応混合物をこの温度で10〜15分間維持し、次いで10%重炭酸ナトリウム溶液(300mL、6容量)を加えて、溶液のpHを7より大きくした。反応混合物を10〜15℃で約15分間維持した後、反応混合物をMTBE(770mL、13.5容量)で希釈し、20〜30℃にした。有機層を分離し、水(100mL、2容量)で、続いて10%塩化ナトリウム(200mL、4容量)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(12.5g、0.25重量/重量)で脱水し、濾過し、硫酸ナトリウムをMTBE(100mL、2容量)で洗浄した。濾液及び洗液を共にプールし、溶媒を減圧下45℃未満で蒸留して、粗製物35g(収率88%、GCによる純度>60%)を得た。
【０４８３】
粗製物をMTBEに溶解し、シリカゲル上に吸着させ、移動相としてヘプタン中5〜10%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を室温でヘプタン中5%酢酸エチル溶液(4容量)中にてスラリー化することにより更に精製した。固体を濾過し、40℃未満で減圧乾固して、E(15g、収率37%、95%超)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 8.21 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.43 - 7.38 (1H, m, Ar-H), 7.27 - 7.23 (1H, m, Ar-H), 7.11 - 7.07 (1H, m, Ar-H), 3.39 (1H, d, J = 3.6 Hz, -OCHAHB-), 3.14 (1H, d, J = 2.0 Hz, -OCHAHB-).13C NMR: 163.87 -159.78 (dd, 2 x Ar-C-), 150.19 (Ar-C), 149.45 (t, Ar-C), 140.14 (Ar-C), 132.80 (Ar-C), 123.18 (Ar-C), 122.50 (Ar-C), 117.41 (t, -CF2-), 116.71 (Ar-C), 111.58 (Ar-C), 104.04 (t, Ar-C), 57.03 (-C-O-CH2-), 49.57 (-CH2-O-).
【０４８４】
3-アミノ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(±F)の調製
【０４８５】
【化８１】
0006803923.tif 000085
【０４８６】
E(200g、1当量)を、オートクレーブ中10〜20℃でメタノール性アンモニア(8.0L;40容量;アンモニア含有率:15〜20重量/容量%)中に加えた。反応混合物を密封条件下3〜4kg/cm2で60〜65℃に10〜12時間徐々に加熱した。反応の進行をGCにより監視した。反応が完結した後、反応混合物を20〜30℃に冷却し、圧力を徐々に開放した。溶媒を減圧下50℃未満で蒸留し、得られた粗製物をメタノール(2×600mL、6容量)と、続いてイソプロパノール(600mL、2容量)と共沸させて、±F(203g、収率96.98%、HPLCによる純度:94.04%)を得た。
【０４８７】
3-アミノ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(F)の調製
【０４８８】
【化８２】
0006803923.tif 000086
【０４８９】
アミノアルコール±F(150g、1当量)をイソプロパノール/アセトニトリル混合物(1.5L、8:2比、10容量)に溶解し、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(L-DPTTA)(84.05g、0.55当量)を20〜30℃で反応器中に加えた。反応混合物を45〜50℃に1〜1.5時間加熱した(注意:反応混合物は透明になり、次いで不均一になった)。反応混合物を20〜30℃に徐々に冷却し、16〜18時間撹拌した。分割の進行をキラルHPLC分析により監視した。
【０４９０】
分割が完結した後、反応混合物を20〜35℃に徐々に冷却した。反応混合物を濾過し、濾過した固体をアセトニトリルとイソプロパノールとの混合物(8:2混合物、300mL、2容量)で洗浄し、次いで乾燥して、L-DPTTA塩75g(95.37%ee)を得た。得られたL-DPTTA塩を、イソプロパノール/アセトニトリル(8:2混合物;750mL、5容量)中45〜50℃で24〜48時間塩を懸濁させることによりキラルエンリッチした。キラル強化をキラルHPLCにより監視した;溶液を20〜25℃に徐々に冷却し、濾過し、イソプロパノール/アセトニトリル混合物(8:2混合物;1容量)で洗浄した。精製プロセスを繰り返し、濾過した後、塩は96%eeを超えるキラル純度になった。濾過した化合物を35〜40℃で減圧乾固して、エナンチオエンリッチしたL-DPPTA塩62gを97.12%eeで灰白色固体として得た。
【０４９１】
エナンチオエンリッチしたL-DPTTA塩(50g、1当量)を20〜30℃でメタノール(150mL、3容量)に溶解し、炭酸カリウム溶液(水150mL中K2CO3(18.05g))を撹拌しながら20〜30℃でゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で2〜3時間維持した(溶液のpHはpH=9で維持した)。水(600mL、12容量)を添加漏斗を通して反応混合物中に加え、反応混合物を20〜30℃で2〜3時間撹拌した。固体を濾過し、水(150mL、3容量)で洗浄し、40〜45℃で真空乾固して、アミノアルコールF(26.5g、化学純度99.54%、99.28%ee)を灰白色固体として得た(キラルアミノアルコールの水分含有率は0.10重量/重量%未満である)。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, Ar-H), 7.49 - 7.43 (1H, m, Ar-H), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.16 - 7.11 (1H, m, Ar-H), 7.11 - 6.99 (1H, m, Ar-H), 3.39 - 3.36 (1H, m, -OCHAHB-), 3.25 - 3.22 (1H, m, -OCHAHB-).13C NMR: 163.87 -158.52 (dd, 2 x Ar-C-), 150.88 (Ar-C), 149.16 (Ar-C), 139.21 (Ar-C), 132.39 (Ar-C), 124.49 (Ar-C), 122.17 (Ar-C), 121.87 (d, Ar-C), 119.91 (t, -CF2-), 110.68 (Ar-C), 103.97 (t, Ar-C), 77.41 (t,-C-OH), 44.17 (-CH2-NH2).
【０４９２】
(R)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(Int-1)
【０４９３】
【化８３】
0006803923.tif 000087
【０４９４】
F(20.0g、1当量)を25〜35℃で酢酸(50mL、2.5容量)に加え、続いて無水酢酸ナトリウム(4.32g、1当量)及びオルトギ酸トリメチル(15.08g、2.7当量)を加えた。反応混合物をこの温度で15〜20分間撹拌し、トリメチルシリルアジド(12.74g、2.1当量)を反応混合物に加えた(冷水を冷却器に通して循環させて、蒸発による反応混合物からのトリメチルシリルアジドの損失を最少化した)。次いで反応混合物を70〜75℃に加熱し、この温度で2〜3時間維持した。反応の進行をHPLCにより監視した。反応が完結した時点で、反応混合物を25〜35℃に冷却し、水(200mL、10容量)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(400mL、20容量)で抽出し、水性層を酢酸エチル(100mL、5容量)で逆抽出した。合わせた有機層を10%炭酸カリウム溶液(3×200mL;3×10容量)で、続いて10%NaCl洗液(1×200mL、10容量)で洗浄した。有機層を45℃未満にて減圧下で蒸留した。得られた粗製物をヘプタン(3×200mL)と共沸させて、Int-1(21.5g、収率94%、純度99.26%)を淡茶褐色固体(低融点固体)として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz NMR装置): 9.13 (1H, Ar-H), 8.74 (1H, Ar-H), 8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.29 (1H,, Ar-H), 7.23 - 7.17 (1H, m, Ar-H), 6.92 - 6.88 (1H, Ar-H), 5.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, -OCHAHB-), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz, -OCHAHB-).13C NMR: 163.67 -161.59 (dd, Ar-C-), 160.60 - 158.50 (dd, Ar-C-), 149.65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139.75 (Ar-C), 131.65 (Ar-C), 124.26 (Ar-C), 122.32 (d, Ar-C), 119.16 (t, -CF2-), 118.70 (d, Ar-C), 111.05 (d, Ar-C) 104.29 (t, Ar-C), 76.79 (t,-C-OH), 59.72 (Ar-C), 50.23 (-OCH2N-).
【０４９５】
(実施例1)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(I)の調製
【０４９６】
【化８４】
0006803923.tif 000088
【０４９７】
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(1.09g、4.54mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.14g、8.26mmol)及び4-フルオロベンゾニトリルH(500mg、4.13mmol)を加えた。反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物I(700mg、2.04mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H).
【０４９８】
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(J)の調製
【０４９９】
【化８５】
0006803923.tif 000089
【０５００】
化合物I(400mg、1.16mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(473mg、1.87mmol)及び酢酸カリウム(343mg、3.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物J(300mg、0.77mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 1.33 (s, 12H)
【０５０１】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1)の調製
【０５０２】
【化８６】
0006803923.tif 000090
【０５０３】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物J(162mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1(80mg、0.13mmol、37%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 615.5 [M+H]+; HPLC: 97.19%; 旋光度[α]D19: +161.6 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５０４】
(実施例2)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2)
1-(4-ブロモフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(L)の調製
【０５０５】
【化８７】
0006803923.tif 000091
【０５０６】
酢酸銅(II)(900mg、4.97mmol)のジメチルホルムアミド(DMF;20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でピリジン(1.6mL、20.74mmol)及び4Åモレキュラーシーブス(2g)を加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで化合物G(1g、4.14mmol)及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸L(580mg、4.14mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物L(200mg、0.60mmol、15%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02-6.90 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 4H).
【０５０７】
1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(M)の調製
【０５０８】
【化８８】
0006803923.tif 000092
【０５０９】
化合物L(150mg、0.44mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(225mg、0.90mmol)及び酢酸カリウム(175mg、1.78mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (30mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物M(60mg、0.16mmol、27%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02-6.88 (m, 6H), 3.47-3.35 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
【０５１０】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2)の調製
【０５１１】
【化８９】
0006803923.tif 000093
【０５１２】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(9:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物M(111mg、0.23mmol)及び炭酸ナトリウム(73mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (16mg、0.02mmol)を加え、反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2(60mg、0.01mmol、42%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.03-6.92 (m, 4H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 608.5 [M+H]+; HPLC: 99.25%; 旋光度[α]D20: +56.6 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５１３】
(実施例3)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(N)の調製
【０５１４】
【化９０】
0006803923.tif 000094
【０５１５】
化合物I(1.2g、3.50mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H、7mL、7.01mmol、トルエン中1M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、生成物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物N(1.0g、2.89mmol、74%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63-3.46 (m, 4H), 3.36-3.23 (m, 4H).
【０５１６】
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(O)の調製
【０５１７】
【化９１】
0006803923.tif 000095
【０５１８】
化合物N(200mg、0.57mmol)のジメトキシエタン(DME;10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(44mg、0.28mmol)及びCF3TMS(0.09mL、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を1.0N HCl溶液(20mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物O(200mg、0.5mmol、83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.36 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
【０５１９】
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(P)の調製
【０５２０】
【化９２】
0006803923.tif 000096
【０５２１】
化合物O(200mg、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(195mg、0.77mmol)及び酢酸カリウム(141mg、1.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (35mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物P(100mg、0.21mmol、45%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
【０５２２】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3)の調製
【０５２３】
【化９３】
0006803923.tif 000097
【０５２４】
Int-1(80mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物P(102mg、0.22mmol)及び炭酸ナトリウム(58mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (13.5mg、0.02mmol)を加え、反応物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3(50mg、0.07mmol、39%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 688.1 [M+H]+; HPLC: 99.61 %; 旋光度[α]D19: +36.8 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５２５】
(実施例4)
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(4)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(Q)の調製
【０５２６】
【化９４】
0006803923.tif 000098
【０５２７】
化合物O(700mg、1.68mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(1.07g、2.53mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液(1:1,100mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物Q(380mg、0.92mmol、54%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 4H).
【０５２８】
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(R)の調製
【０５２９】
【化９５】
0006803923.tif 000099
【０５３０】
化合物Q(800mg、1.93mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS、THF中1M、4.8mL、4.84mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでボラン-ジメチルスルフィド(BH3DMS、1.9mL、1.93mmol、THF中1M)を0℃で加え、反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH溶液(30mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物R(350mg、0.84mmol、43%)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 8H), 2.36 (brs, 2H).
【０５３１】
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミン(S)の調製
【０５３２】
【化９６】
0006803923.tif 000100
【０５３３】
化合物R(300mg、0.72mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(293mg、1.15mmol)及び酢酸カリウム(212mg、2.17mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (53mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物S(171mg、0.37mmol、51%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 4H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.36 (brs, 2H), 1.27 (s, 12H).
【０５３４】
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(4)
【０５３５】
【化９７】
0006803923.tif 000101
【０５３６】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物S(192mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応物を90℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%メタノール/CH2Cl2)により精製して、4(60mg、0.08mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.39 (brs, 2H); MS (ESI): m/z 685.3 [M-H]-; HPLC: 96.43 %; 旋光度[α]D20: +24.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５３７】
(実施例5)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(U)の調製
【０５３８】
【化９８】
0006803923.tif 000102
【０５３９】
化合物G(1g、4.14mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.29mmol)を加えた。5分後、2,4-ジフルオロベンゾニトリルT(576mg、4.14mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物U(1g、2.77mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H).
【０５４０】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンズアルデヒド(V)の調製
【０５４１】
【化９９】
0006803923.tif 000103
【０５４２】
化合物U(400mg、1.11mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でDIBAL-H(トルエン中1.0M、2.2mL、2.22mmol)を加えた。反応物を6時間撹拌し、次いで0℃にて1.0N HCl溶液(20mL)でクエンチした。生成物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物V(300mg、0.82mmol、75%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.13 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 13.9, 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 4H).
【０５４３】
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(W)の調製
【０５４４】
【化１００】
0006803923.tif 000104
【０５４５】
化合物V(300mg、0.82mmol)のDME(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(62mg、0.41mmol)及びCF3TMS(0.17mL、1.23mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、1.0N HCl溶液でクエンチした。0℃で2時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物W(300mg、0.7mmol、84%)を無色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.36 (m, 3H), 7.01 (brs, 2H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.59 (brs, 1H).
【０５４６】
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(X)の調製
【０５４７】
【化１０１】
0006803923.tif 000105
【０５４８】
化合物W(220mg、0.51mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(260mg、1.02mmol)及び酢酸カリウム(150mg、1.53mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (37mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物X(150mg、0.37mmol、72%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 8H), 2.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H).
【０５４９】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5)の調製
【０５５０】
【化１０２】
0006803923.tif 000106
【０５５１】
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:Et3N(9:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物X(141mg、0.35mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応物を60℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5(90mg、0.01mmol、36%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 8H); MS (ESI): m/z 706.4 [M+H]+; HPLC: 98.65 %; 旋光度[α]D19: +38.8 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５５２】
(実施例6)
6-Fr-I及び6-Fr-II
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6)
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(Z)の調製
【０５５３】
【化１０３】
0006803923.tif 000107
【０５５４】
1-(4-ブロモフェニル)-ピペラジンG(2g、8.29mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(4.32g、13.27mmol)、Xantphos(575mg、0.99mmol)及び5-ブロモピコリノニトリル(Y、2.27g、12.49mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(OAc)2 (223mg、0.33mmol)を加え、反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物Z(1.9g、5.55mmol、67%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H).
【０５５５】
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(AA)の調製
【０５５６】
【化１０４】
0006803923.tif 000108
【０５５７】
化合物Z(1.5g、4.38mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でDIBAL-H(8.7mL、8.77mmol、トルエン中1M)を加えた。反応物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)でクエンチし、濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AA(320mg、0.92mmol、21%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 4H).
【０５５８】
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(AB)の調製
【０５５９】
【化１０５】
0006803923.tif 000109
【０５６０】
化合物AA(320mg、0.92mmol)のDME(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(140mg、0.92mmol)及びCF3TMS(197mg、1.39mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃で1.0N HCl溶液(20mL)を用いてクエンチし、2時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AB(180mg、0.43mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
【０５６１】
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(AC)の調製
【０５６２】
【化１０６】
0006803923.tif 000110
【０５６３】
化合物AB(180mg、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(175mg、0.69mmol)及び酢酸カリウム(127mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AC(120mg、0.25mmol、60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.45 (s, 8H), 1.33 (s, 12H).
【０５６４】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6)の調製。
【０５６５】
【化１０７】
0006803923.tif 000111
【０５６６】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AC(117mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、6(29mg、0.06mmol、18%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 687.3 [M-H]-; HPLC: 93.83%; 旋光度[α]D19: +42.1 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５６７】
AB-Fr-I及びAB-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細:
【０５６８】
【化１０８】
0006803923.tif 000112
【０５６９】
エナンチオマー(AB、600mg、1.44mmol)を、順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×20mm、5μ;0.1%DEA MeOH:(B)CH2Cl2:MeOH(10:90)(70:30)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、AB-Fr-I(220mg)及びAB-Fr-II(220mg)を得た。
【０５７０】
AB-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); LC-MS: 2.56 RTで415.9 [M+H]+ (純度98.90%); HPLC: 99.39%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 7.06分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D19: -21.4 (C = 0.1%、MeOH).
【０５７１】
AB-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); LC-MS: 2.56 RTで415.9 [M+H]+ (純度97.08%); HPLC: 95.88%; キラルHPLC純度: 99.32%, Rt= 9.65分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 19: +23.0 (C = 0.1%、MeOH)
【０５７２】
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(AC-Fr-I)
【０５７３】
【化１０９】
0006803923.tif 000113
【０５７４】
AB-Fr-I(220mg、0.53mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(214mg、0.84mmol)及びKOAc(155mg、1.59mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.053mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AC-Fr-I(200mg、0.43mmol、81%)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０５７５】
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(AC-Fr-II)
【０５７６】
【化１１０】
0006803923.tif 000114
【０５７７】
AB-Fr-II(220mg、0.528mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(214mg、0.846mmol)及びKOAc(155mg、1.58mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2(38mg、0.052mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AC-Fr-II(200mg、0.475mmol、81%)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０５７８】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6-Fr-I)
【０５７９】
【化１１１】
0006803923.tif 000115
【０５８０】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でAC-Fr-I(154mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-Fr-I(42mg、0.06mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 687.5 [M-H]-; HPLC: 95.61%; 旋光度[α]D 19: + 33.80 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５８１】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6-Fr-II)
【０５８２】
【化１１２】
0006803923.tif 000116
【０５８３】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でAC-Fr-II(154mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、6-Fr-II(45mg、0.06mmol、23%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 689.7 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 旋光度[α]D 19: + 55.4 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５８４】
(実施例7)
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7)
5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(AD)の調製
【０５８５】
【化１１３】
0006803923.tif 000117
【０５８６】
化合物Z(400mg、1.16mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(473mg、1.87mmol)及び酢酸カリウム (343mg、3.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加え、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AD(220mg、0.56mmol、48.3%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
【０５８７】
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7)の調製
【０５８８】
【化１１４】
0006803923.tif 000118
【０５８９】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温で化合物AD(162mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.0.3mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、7(80mg、0.13mmol、37.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 4H); MS (ESI): m/z 614.2 [M-H]-; HPLC: 97.27%; 旋光度[α]D20: +61.4 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５９０】
(実施例8)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8)
2-フルオロ-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AE)の調製
【０５９１】
【化１１５】
0006803923.tif 000119
【０５９２】
化合物U(400mg、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(560mg、2.22mmol)及び酢酸カリウム(435mg、4.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (81mg、0.11mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AE(300mg、0.73mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)
【０５９３】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8)の調製
【０５９４】
【化１１６】
0006803923.tif 000120
【０５９５】
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(9:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物AE(141mg、0.35mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (0.025mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、8(85mg、0.13mmol、38%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.66-6.58 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 631.3 [M-H]-; HPLC: 97.56%; 旋光度[α]D19: +84.4 (c = 0.1 %、MeOH).
【０５９６】
(実施例9)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(9)
tert-ブチル4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(AH)の調製
【０５９７】
【化１１７】
0006803923.tif 000121
【０５９８】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼンAF(2.5g、8.30mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(AG、1.8g、9.96mmol)、Xantphos(240mg、0.41mmol)及び炭酸セシウム(4g、12.45mmol)を加えた。反応物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd2(dba)3 (379mg、0.41mmol)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AH(1.3g、3.63mmol、44%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.77 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.00-2.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
【０５９９】
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩(AI)の調製
【０６００】
【化１１８】
0006803923.tif 000122
【０６０１】
化合物AH(1.3g、3.62mmol)のジエチルエーテル(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でEt2O中1.0M HCl(7.2mL、7.29mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテル(3×10mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物AI(700mg、2.38mmol、70%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (brs, 1H), 7.49 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (brs, 8H).
【０６０２】
4-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(AK)の調製
【０６０３】
【化１１９】
0006803923.tif 000123
【０６０４】
3,4-ジフルオロベンゾニトリルAJ(300mg、2.15mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AI(612mg、2.37mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.47mmol)を加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AK(350mg、0.92mmol、43%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H).
【０６０５】
3-フルオロ-4-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AL)の調製
【０６０６】
【化１２０】
0006803923.tif 000124
【０６０７】
化合物AK(300mg、0.80mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(322mg、1.26mmol)及び酢酸カリウム(233mg、2.38mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (58mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AL(250mg、0.58mmol、63%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.3, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 13.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
【０６０８】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(9)の調製
【０６０９】
【化１２１】
0006803923.tif 000125
【０６１０】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AL(177mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、9(120mg、0.18mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 649.2 [M-H]-; HPLC: 96.43%; 旋光度[α]D20: +136.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０６１１】
(実施例10)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(10)
4-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AM)の調製
【０６１２】
【化１２２】
0006803923.tif 000126
【０６１３】
化合物AI(700mg、2.71mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8.13mmol)及び4-フルオロベンゾニトリルH(360mg、2.98mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AM(380mg、1.05mmol、39%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 4H).
【０６１４】
4-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AN)の調製
【０６１５】
【化１２３】
0006803923.tif 000127
【０６１６】
化合物AM(380mg、1.05mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(535mg、2.11mmol)及び酢酸カリウム(415mg、4.23mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (77mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AN(200mg、0.50mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 3.55- 3.45 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
【０６１７】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(10)の調製
【０６１８】
【化１２４】
0006803923.tif 000128
【０６１９】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(8:2,20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AN(169mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、10(100mg、0.15mmol、47.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 4H); MS (ESI): m/z 633.5 [M+H]+; HPLC: 97.53%; 旋光度[α]D19: +44.1 (c = 0.1 %、MeOH).
【０６２０】
(実施例11)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11)
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(AO)の調製
【０６２１】
【化１２５】
0006803923.tif 000129
【０６２２】
1-ブロモ-4-ヨードベンゼンAN(1g、3.53mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートAG(750mg、4.02mmol)、炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)及びXantphos(160mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (87.5mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AO(700mg、2.05mmol、58%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). 
【０６２３】
1-(4-(4-ブロモフェニル)-1l4-ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(AP)の調製
【０６２４】
【化１２６】
0006803923.tif 000130
【０６２５】
化合物AO(700mg、2.05mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄して、化合物AP(500mg、1.41mmol)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (brs, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H).
【０６２６】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(AQ)の調製
【０６２７】
【化１２７】
0006803923.tif 000131
【０６２８】
化合物AP(100mg、0.71mmol)のDMSO(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(0.39mL)を加えた。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AQ(200mg、0.55mmol、77%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.37 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 8H).
【０６２９】
3-フルオロ-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AR)の調製
【０６３０】
【化１２８】
0006803923.tif 000132
【０６３１】
化合物AQ(200mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(225mg、0.88mmol)、酢酸カリウム(163mg、1.66mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (40.5mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を90℃で14時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AR(180mg、0.44mmol、80%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 1.24 (s, 12H).
【０６３２】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11)の調製
【０６３３】
【化１２９】
0006803923.tif 000133
【０６３４】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AR(170mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、11(60mg、0.09mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 8H); MS (ESI): m/z 633.5 [M+H]+; HPLC: 99.31%; 旋光度[α]D20: +155.4 (c = 0.1 %、MeOH).
【０６３５】
(実施例12)
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12)
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(AT)の調製
【０６３６】
【化１３０】
0006803923.tif 000134
【０６３７】
化合物G(1.0g、4.14mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で6-ブロモニコチノニトリルAS(1.1g、6.22mmol)、Xantphos(647mg、1.12mmol)及び炭酸セシウム(4.0g、12.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (38mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AT(700mg、2.04mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 4H).
【０６３８】
6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(AU)の調製
【０６３９】
【化１３１】
0006803923.tif 000135
【０６４０】
化合物AT(700mg、2.04mmol)の1,4-ジオキサン(70mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(826mg、3.26mmol)及び酢酸カリウム(600mg、6.12mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (150mg、0.20mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AU(700mg、1.79mmol、88%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
【０６４１】
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12)の調製
【０６４２】
【化１３２】
0006803923.tif 000136
【０６４３】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AU(162.5mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、12(80mg、0.13mmol、37%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.40-3.32 (m, 4H); MS (ESI): m/z 616.1 [M+H]+; HPLC: 94.61%; 旋光度[α]D20: +56.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０６４４】
(実施例13)
13-Fr-I及び13-Fr-II
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(AV)
【０６４５】
【化１３３】
0006803923.tif 000137
【０６４６】
A(7.5g、3.16mmol)のトルエン(150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(17.8mL、2.84mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、45分間撹拌した。次いで3,3,3-トリフルオロプロパナール(3.27mL、3.79mmol)の溶液を-78℃で反応混合物に加え、更に1.5時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(1L)でクエンチし、酢酸エチル(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1.0L)、ブライン(2×1.0L)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100〜200メッシュ;溶出液:8%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AV(4.6g、17.03mmol、27%)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H).
【０６４７】
5-ブロモ-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン(AW)
【０６４８】
【化１３４】
0006803923.tif 000138
【０６４９】
化合物AV(4.6g、17.03mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でp-トルエンスルホン酸(80mg、0.42mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.5mL、20.44mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を水(500mL)で希釈し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100〜200メッシュ;溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AW(4.6g、12.99mmol、76%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 0.5H), 8.61 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 5.15-5.12 (m, 0.5H), 4.83-4.79 (m, 0.5H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 2H), 1.91-1.51 (m, 6H).
【０６５０】
1-(4-ブロモフェニル)-4-(6-(3,3,3-トリフルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン(AX)
【０６５１】
【化１３５】
0006803923.tif 000139
【０６５２】
化合物AW(4.6g、12.99mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(3.7g、15.59mmol)、(±)BINAP(484mg、0.77mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.8g、19.49mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2(dba)3 (237mg、0.25mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AX(2.8g、5.44mmol、42%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 1.5H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.10-5.08 (m, 0.5H), 4.98-4.95 (m, 0.5H), 4.83-4.81 (m, 0.5H), 4.46-4.45 (m, 0.5H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 8H), 2.86-2.50 (m, 2H), 1.95-1.37 (m, 6H).
【０６５３】
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(AY)
【０６５４】
【化１３６】
0006803923.tif 000140
【０６５５】
化合物AX(2.8g、5.44mmol)のMeOH(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でp-トルエンスルホン酸(2g、10.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、48時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した;反応物を10%重炭酸ナトリウム溶液(500mL)で希釈し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100〜200メッシュ;溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AY(1.8g、4.18mmol、77%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 8H), 2.68-2.46 (m, 2H).
【０６５６】
3,3,3-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(AZ)の調製。
【０６５７】
【化１３７】
0006803923.tif 000141
【０６５８】
化合物AY(100mg、粗製物)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(95mg、0.37mmol)及び酢酸カリウム(68.5mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AZ(55mg、0.11mmol、49%)を灰白色固体として得た。LC-MS:3.64RTで478.2[M+H]+(純度80.8%)。
【０６５９】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13)の調製
【０６６０】
【化１３８】
0006803923.tif 000142
【０６６１】
Int-1(55mg、0.11mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(50mg、0.11mmol)及び炭酸ナトリウム(36.6mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (8.4mg、0.01mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を75℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、13(20mg、0.03mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.3 [M+H]+; HPLC: 94.22%; 旋光度[α]D19: +53.9 (c = 0.1 %、MeOH).
【０６６２】
13-Fr-I及び13-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細
【０６６３】
【化１３９】
0006803923.tif 000143
【０６６４】
13(300mg、0.42mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)CH2Cl2:(B)IPA:DEA(50:50:0.1)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、13-Fr-I(40mg)及び13-Fr-II(50mg)を得た。
【０６６５】
13-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.6 [M+H]+; HPLC: 99.14%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 11.37分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (80: 20) (50: 50:0.1); 流速: 0.8 mL/分); 旋光度[α]D 19: +70.4 (C = 0.1%、MeOH).
【０６６６】
13-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.6 [M+H]+ ; HPLC: 99.67%; キラルHPLC純度: 99.61%, Rt= 7.32分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (80: 20) (50: 50:0.1); 流速: 0.8 mL/分); 旋光度[α]D 19: +46.4 (C = 0.1%、MeOH).
【０６６７】
(実施例14)
(R)-1-(5-(4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(14)
1-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(BB)の調製
【０６６８】
【化１４０】
0006803923.tif 000144
【０６６９】
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(5.0g、20.74mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(5.72g、41.48mmol)及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼンBA(2.42mL、22.82mmol)を加えた。反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈して固体を得、これを濾過し、水(50mL)で洗浄し、減圧乾固した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BB(4.0g、11.05mmol、53%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H).
【０６７０】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アニリン(BC)の調製
【０６７１】
【化１４１】
0006803923.tif 000145
【０６７２】
化合物BB(4.0g、11.05mmol)のEtOH:AcOH(1:1、80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でFe粉末(4.4g、78.67mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物BC(2.5g、7.53mmol、69%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 4H).
【０６７３】
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アニリン(BD)の調製
【０６７４】
【化１４２】
0006803923.tif 000146
【０６７５】
化合物BC(300mg、0.90mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(365mg、1.44mmol)及び酢酸カリウム(265mg、2.71mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (66mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BD(210mg、0.55mmol、61%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.59 (brs, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.18-2.97 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
【０６７６】
(R)-1-(5-(4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(14)の調製
【０６７７】
【化１４３】
0006803923.tif 000147
【０６７８】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BD(158mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、14(80mg、0.13mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.60 (brs, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 4H); MS (ESI): m/z 605.1 [M+H]+; HPLC: 94.41%; 旋光度[α]D20: +55.3 (c = 0.1 %、MeOH).
【０６７９】
(実施例15(-)及び15(+))
(+)-及び(-)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(BF)の調製
【０６８０】
【化１４４】
0006803923.tif 000148
【０６８１】
2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼンBE(15.2g、80.35mmol)のジエチルエーテル(150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-ブチルリチウム(n-BuLi、50.22mL、80.35mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、反応物を1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル中の化合物B(15g、53.57mmol)を-78℃で反応混合物に加え、反応物を更に90分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BF(20g、粗製物)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H).
【０６８２】
5-ブロモ-2-((2-(2,5-ジフルオロフェニル)オキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(BG)の調製
【０６８３】
【化１４５】
0006803923.tif 000149
【０６８４】
カリウムtert-ブトキシド(7.0g、粗製物)のTHF:DMSO(2:1、200mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下トリメチルスルホキソニウムヨージド(13.9g、63.21mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。次いでTHF(20mL)中の化合物BF(20g、57.47mmol)を0℃で反応混合物に加え、反応物を1時間撹拌した。反応物を氷冷水(150mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム溶液(150mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BG(10g、27.62mmol)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H).
【０６８５】
3-アミノ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(BH)の調製
【０６８６】
【化１４６】
0006803923.tif 000150
【０６８７】
MeOH(5mL)中の化合物BG(5.0g、138.12mmol)に、オートクレーブ中-78℃でメタノール性アンモニア(30mL)を加えた。温度を50℃にゆっくり上げ、反応物を12時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BH(5.0g、13.22mmol、47%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.6, 1H), 3.67 (brs, 2H), 3.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H).
【０６８８】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(BI-Fr-I及びBI-Fr-II)の調製
【０６８９】
【化１４７】
0006803923.tif 000151
【０６９０】
化合物BH(4.0g、10.58mmol)の酢酸(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下オルトギ酸トリメチル(2.96g、28.57mmol)及び酢酸ナトリウム(820mg、10.58mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、トリメチルシリルアジド(TMS-アジド、2.77mL、22.22mmol)を反応混合物に加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。反応物を10%重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BI(3g、6.94mmol、69%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
【０６９１】
エナンチオマーBI-Fr-I及びBI-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細:
BIのエナンチオマー(600mg、1.40mmol)を、順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B=75:25)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、BI-Fr-I及びBI-Fr-II各200mgを得た。
【０６９２】
BI-FR-Iの分析データ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+H]+; HPLC: 99.59%; キラルHPLC純度: 100 %, Rt= 11.37分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D19: +24.4 (C = 0.1%、MeOH).
【０６９３】
BI-FR-IIの分析データ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+H]+; HPLC: 99.23%; キラルHPLC純度: 100 %, Rt= 15.03分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D19: -24.0 (C = 0.1%、MeOH).
【０６９４】
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(-))の調製
【０６９５】
【化１４８】
0006803923.tif 000152
【０６９６】
化合物BI-Fr-I(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物P (160mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、15(-)(80mg、0.11mmol、33%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 686.4 [M-H]-; HPLC: 95.76%; 旋光度[α]D19: -91.4 (c = 0.1%、MeOH).
【０６９７】
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(+))の調製
【０６９８】
【化１４９】
0006803923.tif 000153
【０６９９】
化合物BI-Fr-II(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物P (160mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、15(+)(80mg、0.11mmol、33%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 686.5 [M-H]-; HPLC: 97.46%; 旋光度[α]D19: +43.2 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７００】
(実施例16)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16)
(R)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロパン-2-オール(BJ)の調製
【０７０１】
【化１５０】
0006803923.tif 000154
【０７０２】
ギ酸ヒドラジド(1.2g、21.22mmol)のEtOH(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でオルトギ酸トリエチル(6.2g、42.44mmol)を加えた。反応物を還流状態で4時間撹拌した。次いで化合物F(4.0g、10.61mmol)を0℃で反応混合物に加え、反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物BJ(2.5g、5.80mmol、55%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
【０７０３】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16)の調製
【０７０４】
【化１５１】
0006803923.tif 000155
【０７０５】
化合物BJ(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物P(192mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、16(100mg、0.14mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 685.4 [M-H]-; HPLC: 98.67%; 旋光度[α]D19: +59.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７０６】
(実施例17)
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(17)
4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(BL)の調製
【０７０７】
【化１５２】
0006803923.tif 000156
【０７０８】
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(1.0g、4.14mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.14g、8.29mmol)及び4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルBK(890mg、4.56mmol)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BL(1.1g、3.09mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.63 (s, 4H).
【０７０９】
4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(BM)の調製
【０７１０】
【化１５３】
0006803923.tif 000157
【０７１１】
化合物BL(500mg、1.40mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(355mg、1.40mmol)及び酢酸カリウム(412mg、4.21mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (103mg、0.14mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BM(350mg、0.86mmol、62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 4H), 1.32 (s, 12H).
【０７１２】
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(17)の調製
【０７１３】
【化１５４】
0006803923.tif 000158
【０７１４】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BM(167mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、17(70mg、0.11mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H); MS (ESI): m/z 629.7 [M+H]+; HPLC: 95.87%; 旋光度[α]D19: +51.2 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７１５】
(実施例18)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(18)
tert-ブチル4-(4-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(BN)の調製
【０７１６】
【化１５５】
0006803923.tif 000159
【０７１７】
4-フルオロベンゾニトリルH(3.0g、24.79mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(12.8mL、74.38mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートAG(5.0g、27.27mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BN(45mg、16.60mmol、67%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
【０７１８】
4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(BO)の調製
【０７１９】
【化１５６】
0006803923.tif 000160
【０７２０】
化合物BN(2.0g、7.38mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中4.0M HCl(3.7mL、14.76mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物BO(1.2g、5.79mmol、86%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 1H).
【０７２１】
4-(4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BQ)の調製
【０７２２】
【化１５７】
0006803923.tif 000161
【０７２３】
化合物BO(500mg、2.24mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(928mg、6.72mmol)を加え、反応物を30分間撹拌した。次いで1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼンBP(616mg、2.46mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BQ(550mg、1.54mmol、69%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H).
【０７２４】
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BR)の調製
【０７２５】
【化１５８】
0006803923.tif 000162
【０７２６】
化合物BQ(500mg、1.40mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で酢酸カリウム(412mg、4.21mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(570mg、2.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2(102mg、0.14mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BR(375mg、0.93mmol、60%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
【０７２７】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(18)の調製
【０７２８】
【化１５９】
0006803923.tif 000163
【０７２９】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BR(168mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応物を還流状態で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、18(60mg、0.09mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 6H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 4H); MS (ESI): m/z 627.4 [M-H]-; HPLC: 99.43%; 旋光度[α]D19: +44.1 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７３０】
(実施例19)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(19)
4-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BT)の調製
【０７３１】
【化１６０】
0006803923.tif 000164
【０７３２】
化合物BO(122mg、0.54mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で4-ブロモ安息香酸(BS、100mg、0.50mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI.HCl、142mg、0.74mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、114mg、0.74mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.49mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈して固体を得、これを濾過し、減圧乾固して、化合物BT(120mg、0.32mmol、65%)を灰白色固体として得た。化合物BTを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81-3.38 (m, 8H).
【０７３３】
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BU)の調製
【０７３４】
【化１６１】
0006803923.tif 000165
【０７３５】
化合物BT(120mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(132mg、0.52mmol)及び酢酸カリウム(95.6mg、0.97mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (23.7mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応物を90℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BU(60mg、0.14mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79-3.40 (m, 8H), 1.31 (s, 12H).
【０７３６】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(19)の調製
【０７３７】
【化１６２】
0006803923.tif 000166
【０７３８】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BU(139mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88.3mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応物を80℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%アセトン/ヘキサン)により精製して、19(80mg、0.12mmol、46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84-3.38 (m, 8H); MS (ESI): m/z 641.2 [M-H]-; HPLC: 93.37%; 旋光度[α]D20: +51.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７３９】
(実施例20)
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(20)
フェニル(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(BC)の調製
【０７４０】
【化１６３】
0006803923.tif 000167
【０７４１】
化合物BC(100mg、0.30mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.30mmol)及びフェニルカルボノクロリデート(BV、0.04mL、0.36mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を氷冷水(20mL)でクエンチして、固体を得た。固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、減圧乾固した。次いで固体をイソプロピルアルコールに溶解し、60℃に1時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール(2×5mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物BW(50mg、0.11mmol、37%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (brs, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 8H).
【０７４２】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(BY)の調製
【０７４３】
【化１６４】
0006803923.tif 000168
【０７４４】
N'-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)ホルモヒドラジドBX(198mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(2.5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.15mL、1.06mmol)及び化合物BW(250mg、0.55mmol)を加えた。反応物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BY(210mg、0.36mmol、66%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 8H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０７４５】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(BZ)の調製
【０７４６】
【化１６５】
0006803923.tif 000169
【０７４７】
化合物BY(210mg、0.36mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(148mg、0.58mmol)及び酢酸カリウム(107mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (26.6mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BZ(200mg、0.32mmol、88%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 5H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 8H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０７４８】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(CA)の調製
【０７４９】
【化１６６】
0006803923.tif 000170
【０７５０】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(225mg、0.36mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物CA(115mg、0.13mmol、45%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.11 (m, 12H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 8H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０７５１】
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(20)の調製
【０７５２】
【化１６７】
0006803923.tif 000171
【０７５３】
化合物CA(115mg、0.13mmol)のMeOH(1.5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (27mg)及び5.0N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下50℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取TLC(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、20(55mg、0.07mmol、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 8H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 759.3 [M+H]+; HPLC: 96.66%; 旋光度[α]D19: +42.5 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７５４】
(実施例21)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(21)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(CC)の調製
【０７５５】
【化１６８】
0006803923.tif 000172
【０７５６】
トリホスゲン(156mg、0.52mmol)のCH2Cl2 (25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下CH2Cl2(25mL)中の化合物BC(500mg、1.50mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.83mL、4.51mmol)を5分かけてゆっくり加えた。次いで(2S,3S)-3-アミノペンタン-2-オール塩酸塩(CB、523mg、3.76mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応物をクエン酸溶液(20mL)でクエンチし、生成物をCH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物CC(320mg、0.70mmol、46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０７５７】
1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)尿素(CD)の調製
【０７５８】
【化１６９】
0006803923.tif 000173
【０７５９】
化合物CC(320mg、0.69mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(282mg、1.11mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.08mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (50.7mg、0.70mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物CD(220mg、0.43mmol、62%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 12H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０７６０】
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(21)の調製
【０７６１】
【化１７０】
0006803923.tif 000174
【０７６２】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CD(212mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、21(90mg、0.12mmol、35%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 734.2 [M+H]+; HPLC: 95.25%; 旋光度[α]D20: +33.7 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７６３】
(実施例22)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(CF)の調製
【０７６４】
【化１７１】
0006803923.tif 000175
【０７６５】
4-(4-ブロモフェニル)ピペリジンCE(500mg、2.08mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.24mmol)及び4-フルオロベンゾニトリルH(302mg、2.50mmol)を加えた。反応物を50℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CF(400mg、1.17mmol、43%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).
【０７６６】
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(CG)の調製
【０７６７】
【化１７２】
0006803923.tif 000176
【０７６８】
化合物CF(400mg、1.17mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(595mg、2.35mmol)、酢酸カリウム(460mg、4.70mmol)及びPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加えた。反応物をアルゴンで10分間パージし、90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CG(380mg、0.97mmol、84%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 12H).
【０７６９】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22)の調製
【０７７０】
【化１７３】
0006803923.tif 000177
【０７７１】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(3:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CG(161mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を70℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、22(100mg、0.16mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H); MS (ESI): m/z 614.1 [M+H]+; HPLC: 98.61%; 旋光度[α]D20: +45.9 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７７２】
(実施例23)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(23)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(CI)の調製
【０７７３】
【化１７４】
0006803923.tif 000178
【０７７４】
4-シアノ安息香酸CH(300mg、2.04mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(541mg、2.24mmol)、EDCI.HCl(584mg、3.06mmol)、HOBt(468mg、3.06mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、6.12mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CI(400mg、1.08mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.33-3.04 (m, 4H).
【０７７５】
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(CJ)の調製
【０７７６】
【化１７５】
0006803923.tif 000179
【０７７７】
化合物CI(400mg、1.08mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(273mg、1.08mmol)及び酢酸カリウム(317mg、3.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (79mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を100℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CJ(320mg、0.76mmol、71%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.72 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
【０７７８】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(23)の調製
【０７７９】
【化１７６】
0006803923.tif 000180
【０７８０】
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CJ(231mg、0.55mmol)及び炭酸ナトリウム(147mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、23(100mg、0.15mmol、34%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H); MS (ESI): m/z 641.4 [M-H]-; HPLC: 94.92%; 旋光度[α]D20: +48.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７８１】
(実施例24)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(24)
4-(3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CL)の調製
【０７８２】
【化１７７】
0006803923.tif 000181
【０７８３】
ピペラジン-2-オンCK(3.0g、30mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(15mL)及び4-フルオロベンゾニトリルH(3.63g、30mmol)を加えた。反応物を120℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CL(1.0g、4.97mmol、16%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H).
【０７８４】
4-(4-(4-ブロモフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CM)の調製
【０７８５】
【化１７８】
0006803923.tif 000182
【０７８６】
化合物CL(1.4g、4.94mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1-ブロモ-4-ヨードベンゼンAN(990mg、4.94mmol)、炭酸セシウム(3.21g、9.89mmol)及びXantphos(200mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (226mg、0.29mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を110℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CM(450mg、1.26mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.60 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H).
【０７８７】
4-(3-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CN)の調製
【０７８８】
【化１７９】
0006803923.tif 000183
【０７８９】
化合物CM(450mg、1.26mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(513mg、2.02mmol)及び酢酸カリウム(370mg、3.78mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (92mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を100℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CN(250mg、0.62mmol、49%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
【０７９０】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(24)の調製
【０７９１】
【化１８０】
0006803923.tif 000184
【０７９２】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CN(140mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、24(40mg、0.06mmol、18%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 629 [M+H]+; HPLC: 99.38%; 旋光度[α] D 20: +32.3 (c = 0.1 %、MeOH).
【０７９３】
(実施例25)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(CO)の調製
【０７９４】
【化１８１】
0006803923.tif 000185
【０７９５】
ピペラジン-2-オンCK(3g、30mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリエチルアミン(8.65mL、60mmol)及びジ-t-ブチルジカルボネート(Boc無水物、8.2mL、36mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物CO(4g、20mmol、66%)を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (br s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０７９６】
tert-ブチル4-(4-シアノフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(CQ)の調製
【０７９７】
【化１８２】
0006803923.tif 000186
【０７９８】
化合物CO(500mg、2.50mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で4-ヨードベンゾニトリルCP(744mg、3.25mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)及びXantphos(173mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(OAc)2 (67mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CQ(680mg、2.25mmol、90%)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０７９９】
4-(2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CR)の調製
【０８００】
【化１８３】
0006803923.tif 000187
【０８０１】
化合物CQ(680mg、2.65mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中HCl(6.6mL、26.57mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を氷冷水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CR(450mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (brs, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
【０８０２】
4-(4-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CS)の調製
【０８０３】
【化１８４】
0006803923.tif 000188
【０８０４】
化合物CR(450mg、2.33mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(635mg、4.47mmol)、炭酸セシウム(2.1g、6.71mmol)及びXantphos(129mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (200mg、0.22mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CS(200mg、0.56mmol、25%)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H).
【０８０５】
4-(2-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CT)の調製
【０８０６】
【化１８５】
0006803923.tif 000189
【０８０７】
化合物CS(200mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(284mg、1.12mmol)及び酢酸カリウム(220mg、2.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (41mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を100℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CT(110mg、0.27mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 1.23 (s, 12H).
【０８０８】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25)の調製
【０８０９】
【化１８６】
0006803923.tif 000190
【０８１０】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CT(140mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、続いてジエチルエーテル:ペンタン(2×5mL)で洗浄して、25(40mg、0.06mmol、18%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-3.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H); MS (ESI): m/z 629.3 [M+H]+; HPLC: 92.32%; 旋光度[α]D20: +59.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８１１】
(実施例26)
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26)
4-(1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(CW)の調製
【０８１２】
【化１８７】
0006803923.tif 000191
【０８１３】
4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリルCV(1g、5.37mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、酸素雰囲気下室温で(4-ブロモフェニル)ボロン酸CU(2.1g、10.75mmol)、酢酸銅(II)(1.16g、6.45mmol)、4Åモレキュラーシーブス(2g)及びピリジン(2.1mL、26.88mmol)を加えた。反応物を40℃で24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CW(400mg、1.17mmol、21%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H).
【０８１４】
4-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(CX)の調製
【０８１５】
【化１８８】
0006803923.tif 000192
【０８１６】
化合物CW(300mg、0.88mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(356mg、1.41mmol)及び酢酸カリウム(259.3mg、2.64mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (64.4mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CX(170mg、0.44mmol、50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.22 (s, 12H).
【０８１７】
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26)の調製
【０８１８】
【化１８９】
0006803923.tif 000193
【０８１９】
Int-1(150mg、0.38mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CX(166mg、0.38mmol)及び炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (28mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、26(90mg、0.14mmol、38%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.90-2.80 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 614 [M+H]+; HPLC: 95.07%; 旋光度[α]D20: +143.60 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８２０】
(実施例27)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(27)
4-(3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CY)
【０８２１】
【化１９０】
0006803923.tif 000194
【０８２２】
ピペラジン-2-オンCK(4.0g、40mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(17.31mL、120mmol)及びH(4.84g、40mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物CY(700mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H).
【０８２３】
4-(4-(4-ブロモベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル-4-(4-(4-ブロモベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CZ)
【０８２４】
【化１９１】
0006803923.tif 000195
【０８２５】
化合物CY(300mg、1.50mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(967mg、3mmol)及びBP(410mg、1.64mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CZ(180mg、0.48mmol、33%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H).
【０８２６】
4-(3-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(DA)
【０８２７】
【化１９２】
0006803923.tif 000196
【０８２８】
化合物CZ(200mg、0.54mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(218mg、0.86mmol)及びKOAc(158mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DA(120mg、0.28mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
【０８２９】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(27)
【０８３０】
【化１９３】
0006803923.tif 000197
【０８３１】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物DA(106mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、27(53mg、0.08mmol、36%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 643.6 [M+H]+; HPLC: 96.73%; 旋光度[α]D 20: + 30.40 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８３２】
(実施例28)
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(28)
tert-ブチル4-(4-シアノベンジル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(DB)
【０８３３】
【化１９４】
0006803923.tif 000198
【０８３４】
化合物CO(2.0g、10mmol)のアセトン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(2.76g、20mmol)及びBK(2.94g、15mmol)を加えた。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DB(2.0g、6.34mmol、63%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０８３５】
4-((2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩(DC)
【０８３６】
【化１９５】
0006803923.tif 000199
【０８３７】
化合物DB(2.0g、6.34mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1,4-ジオキサン中4M HCl(7.93mL、31.74mmol)を加え、12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をエーテル(2×20mL)及びペンタン(2×20mL)で洗浄して、化合物DC(1.5g、粗製物)を白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (brs, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０８３８】
4-((4-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(DD)
【０８３９】
【化１９６】
0006803923.tif 000200
【０８４０】
化合物DC(1.0g、2.84mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下AN(886mg、3.13mmol)、炭酸セシウム(1.3g、3.98mmol)、Xantphos(115mg、0.20mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2(dba)3 (52mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DD(500mg、1.35mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H).
【０８４１】
4-((2-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(DE)
【０８４２】
【化１９７】
0006803923.tif 000201
【０８４３】
化合物DD(300mg、0.81mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(328mg、1.30mmol)及びKOAc(238mg、2.43mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (59mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DE(250mg、0.60mmol、73%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H).
【０８４４】
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(28)
【０８４５】
【化１９８】
0006803923.tif 000202
【０８４６】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物DE(139mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、28(80mg、0.12mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 641.4 [M-H]-; HPLC: 93.54%; 旋光度[α]D 19 : +29.76 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８４７】
(実施例29)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(29)
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(DG)
【０８４８】
【化１９９】
0006803923.tif 000203
【０８４９】
化合物N(500mg、1.45mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下KOAc(426mg、4.34mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(588mg、2.31mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2(105mg、0.14mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DG(500mg、1.27mmol、88%)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０８５０】
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(29)
【０８５１】
【化２００】
0006803923.tif 000204
【０８５２】
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DG(217mg、0.55mmol)、炭酸ナトリウム(147mg、1.38mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)2Cl2 (33.8mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、29(180mg、0.32mmol、63%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.64-3.34 (m, 8H); MS (ESI): m/z 618.1 [M+H]+; HPLC: 99.68%; 旋光度[α]D 20: +158.04 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【０８５３】
(実施例30)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(30)
【０８５４】
【化２０１】
0006803923.tif 000205
【０８５５】
29(100mg、0.16mmol)のMeOH:THF(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で酢酸(触媒量)、ジメチルアミン溶液(0.4mL、0.81mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50mg、0.81mmol)を室温で反応混合物に加え、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、30(60mg、0.09mmol、58%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 8H), 2.61 (s, 6H); MS (ESI): m/z 647.7 [M+H]+; HPLC: 96.86%; 旋光度[α]D 19 : +38.4 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８５６】
(実施例31)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルジエチルホスフェート(DH)
【０８５７】
【化２０２】
0006803923.tif 000206
【０８５８】
化合物AB(600mg、1.43mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリエチルアミン(1.03mL、7.19mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いでクロロリン酸ジエチル(1.3mL、7.19mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物DH(700mg、1.27mmol、87%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.86-5.60 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 8H), 1.26-1.20 (m, 6H).
【０８５９】
ジエチル(2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ホスフェート(DI)
【０８６０】
【化２０３】
0006803923.tif 000207
【０８６１】
化合物DH(700mg、1.25mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(510mg、2.01mmol)及び酢酸カリウム(407mg、3.77mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (92mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物DI(400mg、0.66mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.73-5.63 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 8H), 1.34-1.32 (m, 6H), 1.24 (s, 12H).
【０８６２】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルジエチルホスフェート(DJ)
【０８６３】
【化２０４】
0006803923.tif 000208
【０８６４】
Int-1(400mg、0.66mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DI(288mg、0.66mmol)、炭酸ナトリウム(196mg、2.00mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (49mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物DJ(200mg、0.33mmol、36%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 8H), 1.34-1.30 (m, 3H), 1.25-0.20 (m, 3H); LC-MS: 3.61 RTで825.3 [M+H]+ (純度73.3%).
【０８６５】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31)
【０８６６】
【化２０５】
0006803923.tif 000209
【０８６７】
化合物DJ(50mg、0.06mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でTMS-Br(48mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を0℃で22時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、31(8mg、0.01mmol、17%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 8H); 31P NMR (400 MHz, CD3OD): δ -0.40 (s); MS (ESI): m/z 769.6 [M+H]+; HPLC: 99.56%; 旋光度[α]D 20: +50.20 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８６８】
(実施例32)
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(32)
5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(DK)
【０８６９】
【化２０６】
0006803923.tif 000210
【０８７０】
化合物AA(400mg、1.15mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下KOAc (341mg、3.47mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(469mg、1.85mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)2Cl2 (85mg、0.11mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DK(305mg、0.77mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
【０８７１】
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(32)
【０８７２】
【化２０７】
0006803923.tif 000211
【０８７３】
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下炭酸ナトリウム (153mg、1.40mmol)、化合物DK(200mg、0.51mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)2Cl2 (34mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、32(150mg、0.22mmol、52%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H); MS (ESI): m/z 619.1 [M+H]+; HPLC: 97.09%; 旋光度[α]D 19: +122.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【０８７４】
(実施例33)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(33)
【０８７５】
【化２０８】
0006803923.tif 000212
【０８７６】
化合物32(75mg、0.11mmol)のMeOH:THF(1:1、7mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジメチルアミン溶液(0.2mL、0.46mmol)及び酢酸(触媒量)を加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.23mmol)を加え、40℃で24時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、33(45mg、0.07mmol、57%)を無色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.6, Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 8H), 2.78 (s, 6H); MS (ESI): m/z 648.3 [M+H]+; HPLC: 90.15%; 旋光度[α]D 19: +39.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８７７】
(実施例34)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34)
6-ブロモニコチンアルデヒド(DL)
【０８７８】
【化２０９】
0006803923.tif 000213
【０８７９】
2,5-ジブロモピリジンA(99mL、105.53mmol)のジエチルエーテル(250mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(99mL、158.30mol、ヘキサン中1.6M)を加え、40分間撹拌した。次いでDMF(16mL、211.06mol)を-78℃で反応混合物に加え、更に2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DL(11g、59.13mmol、56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
【０８８０】
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアルデヒド(DM)
【０８８１】
【化２１０】
0006803923.tif 000214
【０８８２】
化合物DL(200mg、0.82mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(228mg、1.65mmol)及び1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(185mg、0.99mmol)を加えた。反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DM(200mg、0.57mmol、70%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 4H).
【０８８３】
1-(6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(DN)
【０８８４】
【化２１１】
0006803923.tif 000215
【０８８５】
化合物DM(200mg、0.57mmol)の1,2-DME(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(44mg、0.29mmol)及びCF3TMS(0.09mL、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を2N HCl溶液(20mL)でクエンチし、2時間撹拌し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DN(180mg、0.43mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 4H).
【０８８６】
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(DO)
【０８８７】
【化２１２】
0006803923.tif 000216
【０８８８】
化合物DN(180mg、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(175mg、0.70mmol)及びKOAc(127mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物DO(100mg、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０８８９】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34)
【０８９０】
【化２１３】
0006803923.tif 000217
【０８９１】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DO(192mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、34(80mg、0.11mmol、33%(2ステップからの全収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 4H); MS (ESI): m/z 689.1 [M+H]+; HPLC: 99.59%; 旋光度[α]D 20: +50.32 (c = 0.1 %、MeOH).
【０８９２】
(実施例35)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35)
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン(DQ)
【０８９３】
【化２１４】
0006803923.tif 000218
【０８９４】
5-フルオロ-2-ニトロアニリンDP(4.0g、25.6mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(7.0g、51.2mmol)及び1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(6.1g、23.6mmol)を加え、20分間撹拌した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物DQ(3.0g、7.95mmol、31%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H).
【０８９５】
N-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(DR)
【０８９６】
【化２１５】
0006803923.tif 000219
【０８９７】
化合物DQ(2.0g、5.3mmol)のCH2Cl2(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.91mL、6.36mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(2.2g、10.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物DR(2.0g、粗製物)を茶褐色固体として得、物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.09 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H).
【０８９８】
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(DS)
【０８９９】
【化２１６】
0006803923.tif 000220
【０９００】
化合物DR(3.0g、6.30mmol)のEtOH(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で酢酸(30mL)及びFe粉末(1.4g、25.30mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物DS(1.1g、2.60mmol、41%)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:2.69RTで426.9[M+2H]+(純度90.0%)。
【０９０１】
5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(DT)
【０９０２】
【化２１７】
0006803923.tif 000221
【０９０３】
化合物DS(600mg、1.41mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(574mg、2.26mmol)及び酢酸カリウム(416mg、4.25mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (103.6mg、0.14mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物DT(800mg、1.69mmol、59%)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.78RTで473.2[M+H]+(純度75.3%)。
【０９０４】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35)
【０９０５】
【化２１８】
0006803923.tif 000222
【０９０６】
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DT(273mg、0.46mmol)、炭酸ナトリウム(147mg、1.39mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (33.9mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、35(60mg、0.08mmol、18%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.70-9.63 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 4H)
MS (ESI): m/z 698.3 [M+H]+; HPLC: 98.75%; 旋光度[α]D 20: +47.64 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９０７】
(実施例36)
4-(4-(4-(6-(2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(36)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-シクロプロピル-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(DU)
【０９０８】
【化２１９】
0006803923.tif 000223
【０９０９】
エチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセテート(B;10g、35.7mmol)のジエチルエーテル(250mL)中撹拌溶液に、-78℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(140mL、71.42mmol、THF中0.5M)を加え、5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DU(8.6g、30.82mmol、87.7%)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 0.27-0.22 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H).
【０９１０】
5-ブロモ-2-((2-シクロプロピルオキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(DV)
【０９１１】
【化２２０】
0006803923.tif 000224
【０９１２】
TMSOI(7.5g、34.20mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(3.6g、32.71mmol)のTHF:DMSO(3:1,100mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いでTHF(20mL)中の化合物DU(8.6g、31.15mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を-10℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DV(5.5g、18.96mmol、61.1%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.43-0.40 (m, 1H), 0.39-0.31 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H), 0.20-0.12 (m, 1H).
【０９１３】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(DW)
【０９１４】
【化２２１】
0006803923.tif 000225
【０９１５】
化合物DV(2.5g、0.39mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(1.19g、8.62mmol)及び1H-テトラゾール(905mg、12.9mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DW(2.1g、5.83mmol、67.74%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 0.84-0.81 (m, 1H), 0.03-0.01 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H), 0.59-0.62 (m, 1H).
【０９１６】
4-(4-(4-(6-(2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(36)
【０９１７】
【化２２２】
0006803923.tif 000226
【０９１８】
化合物DX(500mg、1.16mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物J(676mg、1.74mmol)及び炭酸ナトリウム(368mg、3.48mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、36(250mg、0.46mmol、39%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.11 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 5.02 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 0.73-0.70 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 1H), 0.90 -0.82 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 543.7 [M+H]+; HPLC: 99.60%.
【０９１９】
(実施例37)
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(37)
3-ブロモペンタン-2-オン(DZ)
【０９２０】
【化２２３】
0006803923.tif 000227
【０９２１】
ペンタン-2-オン(DY;1.0g、11.6mmol)の[BIMM]Br3 (2.2g)中混合物を、アルゴン雰囲気下0℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、エーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物DZ(2.0g、粗製物)を黄色シロップ状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０９２２】
4-ブロモ-1-(2-オキソペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(EB)
【０９２３】
【化２２４】
0006803923.tif 000228
【０９２４】
化合物EA(1.5g、9.14mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で水素化ナトリウム(437.7mg、18.28mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで化合物DZ(1.5g、9.14mmol)を反応混合物に加え、16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EB(1.0g、3.89mmol、42%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０９２５】
4-ブロモ-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(EC)
【０９２６】
【化２２５】
0006803923.tif 000229
【０９２７】
化合物EB(1.1g、4.28mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(487mg、12.84mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EC(500mg、1.93mmol、45%)を淡黄色シロップ状物として得、次のステップにそのまま使用した。LC-MS:1.78RTで259.9[M+H]+(純度97.6%)。
【０９２８】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(ED)
【０９２９】
【化２２６】
0006803923.tif 000230
【０９３０】
化合物EC(450mg、1.73mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(418mg、1.73mmol)、炭酸セシウム(1.13g、3.47mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2(dba)3 (79.1mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で15分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物ED(300mg、0.71mmol、41%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 4H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０９３１】
1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(EE)
【０９３２】
【化２２７】
0006803923.tif 000231
【０９３３】
化合物ED(300mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(290mg、1.14mmol)及び酢酸カリウム(209mg、2.14mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52.1mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EE(180mg、0.38mmol、53%)を茶褐色固体として得た。LC-MS:3.22RTで468.3[M+H]+(純度68.9%)。
【０９３４】
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(37)
【０９３５】
【化２２８】
0006803923.tif 000232
【０９３６】
Int-1(180mg、0.38mmol)のTHF:H2O(4:1、30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EE(165mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (28mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、37(30mg、0.04mmol、11%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 1.88 (brs, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 693.8 [M+H]+; HPLC: 93.40%; 旋光度[α]D 19: +41.96 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９３７】
(実施例38、38(-)及び38(+))
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(38)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(EG)
【０９３８】
【化２２９】
0006803923.tif 000233
【０９３９】
1-ブロモ-2-フルオロベンゼンEF(3.43g、19.64mmol)のジエチルエーテル(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(12.2mL、19.64mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル(25mL)中の化合物B(5g、17.85mmol)を-78℃で反応混合物に加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EG(2.9g、8.84mmol、50%)を淡黄色液体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC-MS:2.29RTでm/z329.8[M+H]+(純度30.19%)。
【０９４０】
5-ブロモ-2-(ジフルオロ(2-(2-フルオロフェニル)オキシラン-2-イル)メチル)ピリジン(EH)
【０９４１】
【化２３０】
0006803923.tif 000234
【０９４２】
TMSOI(2.1g、9.69mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1.1g、9.69mmol)のTHF:DMSO(3:1、40mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いで化合物EG(2.9g、8.81mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EH(1.4g、4.09mmol、46%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
【０９４３】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(EI)
【０９４４】
【化２３１】
0006803923.tif 000235
【０９４５】
化合物EH(1.4g、4.06mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(842mg、6.10mmol)及び1H-テトラゾール(570mg、8.13mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EI(600mg、1.44mmol、36%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
【０９４６】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(EJ)
【０９４７】
【化２３２】
0006803923.tif 000236
【０９４８】
化合物EI(400mg、0.96mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(722mg、1.15mmol)、炭酸ナトリウム(307mg、2.89mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (70.6mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EJ(500mg、0.60mmol、62%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 10H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０９４９】
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(38)
【０９５０】
【化２３３】
0006803923.tif 000237
【０９５１】
化合物EJ(2.05g、2.46mmol)のMeOH(35mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(495mg)及び5N HCl(2.5mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を10%炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、38(1.45g、0.19mmol、46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.7 [M+H]+; HPLC: 97.33%.
【０９５２】
キラル分取HPLCの詳細
【０９５３】
【化２３４】
0006803923.tif 000238
【０９５４】
38(700mg、0.94mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)を使用;流速:20mL/分)により分離して、38(-)(220mg)及び38(+)(220mg)を得た。
【０９５５】
38(-)の分析データ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 8H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.4 [M+H]+; HPLC: 99.06%; キラルHPLC純度: 98.89%, Rt= 11.04分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: -50.1 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９５６】
38(+)の分析データ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.5 [M-H]-; HPLC: 99.54%; キラルHPLC純度: 99.59%, Rt= 15.92分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: +50.01 (c = 0.1 %、MeOH)
【０９５７】
(実施例39)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(39)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(EK)
【０９５８】
【化２３５】
0006803923.tif 000239
【０９５９】
化合物N(300mg、0.86mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でエチルマグネシウムブロミド(1.3mL、1.30mmol、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EK(230mg、0.61mmol、70.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.32 (d, J = 4.6 Hz, 8H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０９６０】
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(EL)
【０９６１】
【化２３６】
0006803923.tif 000240
【０９６２】
化合物EK(230mg、0.61mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(249mg、0.98mmol)及び酢酸カリウム(174mg、1.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (44mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EL(120mg、0.28mmol、35%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 4H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 8H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０９６３】
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(39)
【０９６４】
【化２３７】
0006803923.tif 000241
【０９６５】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EL(120mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、39(55mg、0.08mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 646.5 [M-H]-; HPLC: 98.65%; 旋光度[α]D 20: +149.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９６６】
(実施例40)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(EM)
【０９６７】
【化２３８】
0006803923.tif 000242
【０９６８】
化合物N(300mg、0.86mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(0.65mL、1.30mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EM(270mg、0.69mmol、80%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 4.3 Hz, 8H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.72 (brs, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０９６９】
2-メチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(EN)
【０９７０】
【化２３９】
0006803923.tif 000243
【０９７１】
化合物EM(270mg、0.69mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(281mg、1.11mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.08mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (50mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EN(150mg、0.34mmol、50%)を灰白色固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC-MS:2.97RTで437.3[M+H]+(純度76.6%)。
【０９７２】
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40)
【０９７３】
【化２４０】
0006803923.tif 000244
【０９７４】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EN(145mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、40(60mg、0.09mmol、32%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 1.83-1.66 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 662.3 [M+H]+; HPLC: 98.32%; 旋光度[α]D 20: +52.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９７５】
(実施例41)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(EO)
【０９７６】
【化２４１】
0006803923.tif 000245
【０９７７】
化合物N(300mg、0.86mmol)のTHF(0mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソブチルマグネシウムクロリド(0.65mL、1.30mmol、ジエチルエーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EO(250mg、0.62mmol、71%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 8H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 1H), 0.94 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 6H).
【０９７８】
3-メチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタン-1-オール(EP)
【０９７９】
【化２４２】
0006803923.tif 000246
【０９８０】
化合物EO(250mg、0.62mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(260mg、1.03mmol)及び酢酸カリウム(189mg、1.93mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (47mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EP(180mg、0.40mmol、62%)を灰白色固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC-MS:4.21RTで451.3[M+H]+(純度94.6%)。
【０９８１】
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41)
【０９８２】
【化２４３】
0006803923.tif 000247
【０９８３】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EP(150mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、41(80mg、0.11mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 94.11%; 旋光度[α]D 20: +72.76 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９８４】
(実施例42)
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(42)
シクロプロピル(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(EQ)
【０９８５】
【化２４４】
0006803923.tif 000248
【０９８６】
化合物N(300mg、0.82mmol)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(2.46mL、1.23mmol、THF中0.5M)を加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物EQ(175mg、0.45mmol、55%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.55RTでm/z409.2[M+H]+(純度84.00%)。
【０９８７】
シクロプロピル(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(ER)
【０９８８】
【化２４５】
0006803923.tif 000249
【０９８９】
化合物EQ(170mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(178mg、0.70mmol)、KOAc (129mg、1.31mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ER(150mg、0.39mmol、78%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０９９０】
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(42)
【０９９１】
【化２４６】
0006803923.tif 000250
【０９９２】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物ER(129mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム (88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、42(35mg、0.05mmol、19%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 7H), 7.04-6.84 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 8H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.46-0.20 (m, 4H); MS (ESI): m/z 658.3 [M-H]-; HPLC: 91.58%; 旋光度[α]D19: +52.84 (c = 0.1 %、MeOH).
【０９９３】
(実施例43)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(ES)
【０９９４】
【化２４７】
0006803923.tif 000251
【０９９５】
化合物N(300mg、0.87mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でtert-ブチルマグネシウムクロリド(0.65mL、1.30mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を0℃〜室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ES(170mg、0.42mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 8H), 1.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
【０９９６】
2,2-ジメチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(ET)
【０９９７】
【化２４８】
0006803923.tif 000252
【０９９８】
化合物ES(170mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(171mg、0.67mmol)、KOAc (124mg、1.26mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ET(130mg、0.28mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.7, 11.6 Hz, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.44-3.30 (m, 8H), 1.33 (s, 12H), 0.92 (s, 9H).
【０９９９】
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43)
【１０００】
【化２４９】
0006803923.tif 000253
【１００１】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物ET(111mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム (74mg、0.70mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、43(40mg、0.06mmol、25.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 9H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 96.02%; 旋光度[α]D19: +55.64 (c = 0.1 %、MeOH).
【１００２】
(実施例44)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(44)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(EU)
【１００３】
【化２５０】
0006803923.tif 000254
【１００４】
化合物AA(300mg、0.87mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でメチルマグネシウムヨージド(0.87mL、2.61mmol、ジエチルエーテル中3.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EU(240mg、0.66mmol、76%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 8H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【１００５】
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(EV)
【１００６】
【化２５１】
0006803923.tif 000255
【１００７】
化合物EU(240mg、0.66mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(254mg、1.06mmol)及び酢酸カリウム(195mg、1.99mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (48.5mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2 (2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EV(200mg、0.48mmol、73%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
【１００８】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(44)
【１００９】
【化２５２】
0006803923.tif 000256
【１０１０】
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物EV(142mg、0.35mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、44(40mg、0.06mmol、18%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 635.6 [M+H]+; HPLC: 97.79%; 旋光度[α]D 20: +38.32 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０１１】
(実施例45)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(EW)
【１０１２】
【化２５３】
0006803923.tif 000257
【１０１３】
化合物AA(300mg、0.86mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソプロピルマグネシウムブロミド(0.52mL、1.04mmol、THF中2.0M)を加え、5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EW(220mg、0.56mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 8H), 2.03-1.81 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 6H).
【１０１４】
2-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(EX)
【１０１５】
【化２５４】
0006803923.tif 000258
【１０１６】
化合物EW(220mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(286mg、1.13mmol)及び酢酸カリウム(22.1mg、2.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (62mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EX(180mg、0.41mmol、73%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 6H)
【１０１７】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45)
【１０１８】
【化２５５】
0006803923.tif 000259
【１０１９】
Int-1(180mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EX(178mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (45mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/EtOAc)により精製して、45(40mg、0.06mmol、15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 663.6 [M+H]+; HPLC: 97.81%; 旋光度[α]D 20: +50.7 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０２０】
(実施例46)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(46)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(EY)
【１０２１】
【化２５６】
0006803923.tif 000260
【１０２２】
化合物AA(300mg、0.87mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(5.2mL、2.62mmol、THF中2.0M)を加え、5〜6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EY(200mg、0.51mmol、60%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.06 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 8H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.43-0.25 (m, 4H).
【１０２３】
2-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(EZ)
【１０２４】
【化２５７】
0006803923.tif 000261
【１０２５】
化合物EY(200mg、0.51mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(261mg、1.03mmol)及び酢酸カリウム(202mg、2.06mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (56mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EZ(150mg、0.34mmol、67%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.44-3.24 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.49-0.21 (m, 4H).
【１０２６】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(46)
【１０２７】
【化２５８】
0006803923.tif 000262
【１０２８】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EZ(143mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、46(38mg、0.06mmol、19%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.32 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.51- 3.32 (m, 8H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.65-0.45 (m, 4H); MS (ESI): m/z 661.6 [M+H]+; HPLC: 98.17%; 旋光度[α]D 19: +42.8 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０２９】
(実施例47)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(47)
2-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(FA)
【１０３０】
【化２５９】
0006803923.tif 000263
【１０３１】
化合物EU(300mg、0.83mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でメチルマグネシウムヨージド(0.83mL、2.50mmol、ジエチルエーテル中3.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FA(110mg、0.29mmol、35%)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 1.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 8H), 1.52 (s, 6H).
【１０３２】
2-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(FB)
【１０３３】
【化２６０】
0006803923.tif 000264
【１０３４】
化合物FA(300mg、0.80mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(325mg、1.28mmol)及び酢酸カリウム(235mg、2.40mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (58.4mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物FB(200mg、0.47mmol、58%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
【１０３５】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(47)
【１０３６】
【化２６１】
0006803923.tif 000265
【１０３７】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FB(200mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、47(25mg、0.03mmol、11%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.49-3.34 (m, 8H), 1.53 (s, 6H); MS (ESI): m/z 649.6 [M+H]+; HPLC: 95.17%; 旋光度[α]D 19: +54.36 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０３８】
(実施例48)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(48)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(FC)
【１０３９】
【化２６２】
0006803923.tif 000266
【１０４０】
化合物AA(300mg、0.87mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(2.6mL、2.62mmol、THF中1.0M)を加え、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FC(180mg、0.50mmol、55%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26-8.19 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.04-6.83 (m, 4H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 8H), 1.63-1.56 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１０４１】
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(FD)
【１０４２】
【化２６３】
0006803923.tif 000267
【１０４３】
FC(180mg、0.47mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(242mg、0.95mmol)及び酢酸カリウム(187mg、1.91mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FD(120mg、0.28mmol、59%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 8H), 1.76-1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１０４４】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(48)
【１０４５】
【化２６４】
0006803923.tif 000268
【１０４６】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FD(128mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(90mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (30mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/EtOAc)により精製して、48(40mg、0.06mmol、22%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 649.3 [M+H]+; HPLC純度: 98.95%; 旋光度[α]D 20: +50.64 (c = 0.1%、MeOH).
【１０４７】
(実施例49)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(49)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(FE)
【１０４８】
【化２６５】
0006803923.tif 000269
【１０４９】
化合物AA(500mg、1.46mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソブチルマグネシウムクロリド(2.1mL、4.33mmol、ジエチルエーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FE(140mg、0.34mmol、24%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 6H).
【１０５０】
3-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(FF)
【１０５１】
【化２６６】
0006803923.tif 000270
【１０５２】
化合物FE(140mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(140mg、0.55mmol)、KOAc(101mg、1.03mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FF(250mg、粗製物)を茶褐色濃厚シロップ状物として得、粗製物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【１０５３】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(49)
【１０５４】
【化２６７】
0006803923.tif 000271
【１０５５】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FF(114mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム (73mg、0.69mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (16.9mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージし、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、49(45mg、0.06mmol、29%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.99-1.73 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+; HPLC: 99.03%; 旋光度[α]D 20: +53.96 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０５６】
(実施例50)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(50)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(FG)
【１０５７】
【化２６８】
0006803923.tif 000272
【１０５８】
化合物AA(500mg、1.44mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でtert-ブチルマグネシウムクロリド(1.08mL、2.16mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を0℃〜室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FG(250mg、0.62mmol、42.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.40-3.33 (m, 8H), 0.93 (s, 9H).
【１０５９】
2,2-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(FH)
【１０６０】
【化２６９】
0006803923.tif 000273
【１０６１】
化合物FG(250mg、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(125mg、0.50mmol)、KOAc (182mg、1.85mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (45mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物FH(160mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.48-3.34 (m, 9H), 1.35 (s, 12H), 0.92 (s, 9H).
【１０６２】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(50)
【１０６３】
【化２７０】
0006803923.tif 000274
【１０６４】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物FH(134mg、粗製物)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、50(70mg、0.10mmol、37.4%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 6H), 6.91 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 8H), 0.84 (s, 9H); MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+; HPLC: 96.47%; 旋光度[α]D 20: +55.76 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０６５】
(実施例51)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(51)
tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(FJ)
【１０６６】
【化２７１】
0006803923.tif 000275
【１０６７】
化合物FI(2.0g、5.86mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(2.3g、9.37mmol)、KOAc (1.7g、17.59mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (428mg、0.58mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物FJ(2.0g、5.15mmol、87%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.7 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 1.35 (s, 12H).
【１０６８】
tert-ブチル(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(FL)
【１０６９】
【化２７２】
0006803923.tif 000276
【１０７０】
化合物FK(1.0g、5.18mmol)の1,4-ジオキサン:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(877mg、5.69mmol)、炭酸ナトリウム(1.6g、15.54mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(PPh3)4 (149mg、0.12mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FL(700mg、3.78mmol、73%)を茶褐色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 5.94 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H).
【１０７１】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(FM)
【１０７２】
【化２７３】
0006803923.tif 000277
【１０７３】
化合物FL(350mg、1.89mmol)のアセトン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリフリン酸ナトリウム(1.1g、7.56mmol)及びMnCl2.4H2O(149mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FM(150mg、0.55mmol、15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 2H), 5.31-5.18 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H).
【１０７４】
tert-ブチル(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(FN)
【１０７５】
【化２７４】
0006803923.tif 000278
【１０７６】
Int-1(2.0g、4.62mmol)のTHF:H2O(4:1、50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FJ(1.97g、5.09mmol)、炭酸ナトリウム(1.47mL、13.88mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (338mg、0.46mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FN(2.0g、3.26mmol、7%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96-6.81 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
【１０７７】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(FO)
【１０７８】
【化２７５】
0006803923.tif 000279
【１０７９】
化合物FN(1.2g、1.95mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(1.2mL、4.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、5%MeOH:CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×10mL)で洗浄して、化合物FO(600mg、1.16mmol、60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 4H).
【１０８０】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(51)
【１０８１】
【化２７６】
0006803923.tif 000280
【１０８２】
化合物FM(200mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FO(113mg、0.42mmol)、Xantphos(27mg、0.04mmol)、Cs2CO3(380mg、1.16mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (8.9mg、0.09mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、51(15mg、0.02mmol、5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 4H), 3.41-3.19 (m, 4H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 704.6 [M+H]+; HPLC: 97.86%; 旋光度[α]D 20: +53.36 (c = 0.1 %、MeOH).
【１０８３】
(実施例52)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-イソプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(52)
N-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ヒドラジンカルボキサミド(FP)
【１０８４】
【化２７７】
0006803923.tif 000281
【１０８５】
化合物BW(4.0g、8.84mmol)の1,4-ジオキサン(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でヒドラジン水和物(2.32mL、47.78mmol)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、水(50mL)、イソプロパノール(50mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物FP(2.5g、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.23 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.29 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 4H).
【１０８６】
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FQ)
【１０８７】
【化２７８】
0006803923.tif 000282
【１０８８】
化合物FP(2.5g、6.41mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でホルムアミジンアセテート(2.93g、28.20mmol)を加えた。反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、減圧乾固した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FQ(1g、2.50mmol、40%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.34-3.26 (m, 8H).
【１０８９】
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-イソプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FR)
【１０９０】
【化２７９】
0006803923.tif 000283
【１０９１】
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(611mg、0.87mmol)及び2-ヨードプロパン(382mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FR(220mg、0.49mmol、66.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【１０９２】
2-イソプロピル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FS)
【１０９３】
【化２８０】
0006803923.tif 000284
【１０９４】
化合物FR(220mg、0.49mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(202mg、0.79mmol)及び酢酸カリウム(141mg、1.49mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (36mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FS(150mg、0.30mmol、62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9 .0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 8H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.33 (s, 12H).
【１０９５】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-イソプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(52)
【１０９６】
【化２８１】
0006803923.tif 000285
【１０９７】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FS(147mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、52(53mg、0.07mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 6.95-6.84 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 715.7 [M+H]+; HPLC: 98.26%; 旋光度[α]D 19: +137.84 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１０９８】
(実施例53)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(53)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FT)
【１０９９】
【化２８２】
0006803923.tif 000286
【１１００】
化合物FQ(250mg、0.62mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(509mg、1.56mmol)及びヨウ化メチル(0.11mL、1.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FT(250mg、0.60mmol、80%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 8H).
【１１０１】
2-メチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FU)
【１１０２】
【化２８３】
0006803923.tif 000287
【１１０３】
化合物FT(250mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(244mg、0.96mmol)及び酢酸カリウム(177mg、1.80mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (44mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/ヘキサン)により精製して、化合物FU(200mg、0.43mmol、71%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 8H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
【１１０４】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(53)
【１１０５】
【化２８４】
0006803923.tif 000288
【１１０６】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FU(176mg、0.40mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、53(60mg、0.09mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 11H); MS (ESI): m/z 687.7 [M+H]+; HPLC: 96.86%; 旋光度[α]D 20: +127.7 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１１０７】
(実施例54)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(54)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FV)
【１１０８】
【化２８５】
0006803923.tif 000289
【１１０９】
化合物FQ(200mg、0.50mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(407mg、1.27mmol)及びヨウ化エチル(0.12mL、1.5mmol)を加え、5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FV(200mg、0.46mmol、75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１１１０】
2-エチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FW)
【１１１１】
【化２８６】
0006803923.tif 000290
【１１１２】
化合物FV(200mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(189mg、0.80mmol)及び酢酸カリウム(137mg、1.40mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FW(180mg、0.37mmol、81%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 8H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.17 (s, 12H).
【１１１３】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(54)
【１１１４】
【化２８７】
0006803923.tif 000291
【１１１５】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FW(181mg、0.35mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、54(70mg、0.1mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz,1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.36-7.02 (m, 7H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 701.8 [M+H]+; HPLC: 94.32%; 旋光度[α]D 20: +110.48 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１１１６】
(実施例55)
2-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(55)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(sec-ブチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FX)
【１１１７】
【化２８８】
0006803923.tif 000292
【１１１８】
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(611mg、1.87mmol)及び2-ブロモブタン2(308mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FX(220mg、0.48mmol、64.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 8H), 1.87-1.53 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１１１９】
2-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FY)
【１１２０】
【化２８９】
0006803923.tif 000293
【１１２１】
化合物FX(220mg、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(195mg、0.77mmol)、KOAc (142mg、1.48mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (35mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中還流状態で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FY(140mg、0.27mmol、57.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 8H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.07 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１１２２】
2-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(55)
【１１２３】
【化２９０】
0006803923.tif 000294
【１１２４】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物FY(139mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、55(35mg、0.05mmol、23.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.51-3.32 (m, 8H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 729.6 [M+H]+; HPLC: 98.49%; 旋光度[α]D 19: +76.16 (c = 0.1 %、MeOH).
【１１２５】
(実施例56)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(56)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(FZ)
化合物EKにて使用した同様の手順を、FZを合成するために使用して、(350mg、0.96mmol、69.7%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 4H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【１１２６】
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(GA)
【１１２７】
【化２９１】
0006803923.tif 000295
【１１２８】
化合物FZ(350mg、0.96mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(392mg、1.55mmol)、KOAc (285mg、2.90mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (70mg、0.09mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GA(170mg、0.41mmol、43%)を灰白色固体として得た。LC-MS:3.55RTでm/z409.2[M+H]+(純度84%)。
【１１２９】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(56)
【１１３０】
【化２９２】
0006803923.tif 000296
【１１３１】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物GA(151mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(96mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、56(70mg、0.11mmol、33.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 632.3 [M-H]-; HPLC: 95.67%; 旋光度[α]D 20: +46.68 (c = 0.1 %、MeOH).
【１１３２】
(実施例57)
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(57)
エチル4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(GC)
【１１３３】
【化２９３】
0006803923.tif 000297
【１１３４】
化合物G(1g、4.14mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.1g、8.29mmol)を加え、5分間撹拌した。次いで化合物GB(0.8mL、4.97mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GC(400mg、1.02mmol、25%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【１１３５】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(GD)
【１１３６】
【化２９４】
0006803923.tif 000298
【１１３７】
化合物GC(1.0g、2.57mmol)のTHF:MeOH(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で4M NaOH溶液(10mL)を加え、還流状態で18時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、残留物を1.0N HCl溶液(20mL)を使用して酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタンで洗浄して、GD(500mg、1.38mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 8H).
【１１３８】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(GE)
【１１３９】
【化２９５】
0006803923.tif 000299
【１１４０】
化合物GD(500mg、1.38mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で(2S,3S)-3-アミノペンタン-2-オール(143mg、1.38mmol)、HATU(633mg、1.66mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.48mL、2.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GE(300mg、0.68mmol、49%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m,2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１１４１】
N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(GF)
【１１４２】
【化２９６】
0006803923.tif 000300
【１１４３】
化合物GE(300mg、0.68mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(285mg、1.08mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.04mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (49mg、0.068mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GF(300mg、LC-MS純度77%)を無色半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m,2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.33 (s, 12H),1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１１４４】
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(57)
【１１４５】
【化２９７】
0006803923.tif 000301
【１１４６】
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GF(201mg、0.408mmol)、炭酸ナトリウム(140mg、1.02mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (12.5mg、0.017mmol)を室温で反応混合物に加え、60℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/DCM)により精製して、57(44mg、0.061mmol、17.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 8H), 2.08 (br s, 1H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 719.7 [M+H]+; HPLC: 96.83%; 旋光度[α] D19: +44.16 (c = 0.1 %、MeOH).
【１１４７】
(実施例58)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(58)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GG)
【１１４８】
【化２９８】
0006803923.tif 000302
【１１４９】
化合物FQ(200mg、0.50mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(489mg、1.5mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.18mL、1.25mmol)を加え、5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GG(220mg、0.45mmol、73%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 8H).
【１１５０】
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GH)
【１１５１】
【化２９９】
0006803923.tif 000303
【１１５２】
化合物GG(220mg、0.45mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(185mg、0.73mmol)及び酢酸カリウム(134mg、1.36mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (33mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GH(200mg、0.37mmol、83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 8H), 1.17 (s, 12H).
【１１５３】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(58)
【１１５４】
【化３００】
0006803923.tif 000304
【１１５５】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GH(200mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、58(55mg、0.07mmol、21%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 8H); MS (ESI): m/z 755.7 [M+H]+; HPLC: 93.35%; 旋光度[α]D 20: +126 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１１５６】
(実施例59)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(GI)
【１１５７】
【化３０１】
0006803923.tif 000305
【１１５８】
化合物N(500mg、1.14mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でsec-ブチルマグネシウムクロリド(2.1mL、4.34mmol、エーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GI(400mg、0.99mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 4H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 0.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.30-3.19 (m, 8H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 4.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
【１１５９】
2-メチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタン-1-オール(GJ)
【１１６０】
【化３０２】
0006803923.tif 000306
【１１６１】
化合物GI(400mg、0.99mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(403mg、1.58mmol)及び酢酸カリウム(291mg、2.97mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (72mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GJ(250mg、0.55mmol、56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 0.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 4.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
【１１６２】
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59)
【１１６３】
【化３０３】
0006803923.tif 000307
【１１６４】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GJ(187mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、59(60mg、0.08mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.07 (m, 7H), 6.99-6.83 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 0.5H), 4.22-4.20 (m, 0.5H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 4.5H), 0.66 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 96.56%; 旋光度[α]D 20: +56 (c = 0.1 %、MeOH).
【１１６５】
(実施例60)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(60)
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GK)
【１１６６】
【化３０４】
0006803923.tif 000308
【１１６７】
化合物FQ(400mg、1.00mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(404mg、1.60mmol)及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (73.1mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%MeOH/ヘキサン)により精製して、化合物GK(200mg、0.44mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 1.27 (s, 12H).
【１１６８】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(60)
【１１６９】
【化３０５】
0006803923.tif 000309
【１１７０】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GK(170mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、60(70mg、0.10mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H); MS (ESI): m/z 673.7 [M+H]+; HPLC: 96.58%; 旋光度[α]D 20: +137.9 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１１７１】
(実施例61)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(61)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GL)
【１１７２】
【化３０６】
0006803923.tif 000310
【１１７３】
化合物FQ(400mg、1.0mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(1.3g、4mmol)及び2-クロロ-N、N-ジメチルエタン-1-アミン塩酸塩(432mg、3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、減圧乾固して、化合物GL(300mg、0.63mmol、63.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34-3.23 (m, 8H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
【１１７４】
2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GM)
【１１７５】
【化３０７】
0006803923.tif 000311
【１１７６】
化合物GL(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(258mg、1.01mmol)、KOAc (187mg、1.91mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (46mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で10分間再度パージし、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:7%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GM(220mg、0.42mmol、66.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 8H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.18 (brs, 6H), 1.27 (s, 12H).
【１１７７】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(61)
【１１７８】
【化３０８】
0006803923.tif 000312
【１１７９】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物GM(187mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム (96mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:8%MeOH/CH2Cl2)により精製して、61(50mg、0.06mmol、22.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 5H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 8H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI): m/z 742.4 [M-H]-; HPLC: 97.28%; 旋光度[α]D 20: +51.28 (c = 0.1 %、MeOH).
【１１８０】
(実施例62)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62)
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド(GO)
【１１８１】
【化３０９】
0006803923.tif 000313
【１１８２】
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(2g、8.29mmol)のDMSO(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(3mL、16.59mmol)及び5-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒドGN(1.7g、9.12mmol)を加えた。反応混合物を130℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物GO(700mg、粗製物)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H).
【１１８３】
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(GP)
【１１８４】
【化３１０】
0006803923.tif 000314
【１１８５】
化合物GO(1.5g、4.27mmol)の1,2-DME(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(1.0g、6.41mmol)及びCF3TMS(1.8mL、12.82mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、32時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を1N HCl(20mL)でクエンチし、2時間撹拌し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GP(600mg、1.42mmol、33%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 8H), 2.48 (d, 5.14 Hz, 1H).
【１１８６】
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)エタン-1-オール(GQ)
【１１８７】
【化３１１】
0006803923.tif 000315
【１１８８】
化合物GP(300mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(358mg、1.42mmol)及び酢酸カリウム(280mg、2.85mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (80mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GQ(200mg、0.42mmol、60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.42 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H).
【１１８９】
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62)
【１１９０】
【化３１２】
0006803923.tif 000316
【１１９１】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GQ(178mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、62(75mg、0.10mmol、31%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.09 (m, 5H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 4H); MS (ESI): m/z 692.5 [M-H]-; HPLC: 95%; 旋光度[α]D 20: +61.5 (c = 0.1 %、MeOH).
【１１９２】
(実施例63(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(63(+))
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(GR)
【１１９３】
【化３１３】
0006803923.tif 000317
【１１９４】
1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(6.24g、35.7mmol)のジエチルエーテル(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(30mL、44.62mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル(25mL)中の化合物B(5g、17.85mmol)を-78℃で反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GR(2.8g、8.51mmol、48%)を茶褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H).
【１１９５】
5-ブロモ-2-(ジフルオロ(2-(4-フルオロフェニル)オキシラン-2-イル)メチル)ピリジン(GS)
【１１９６】
【化３１４】
0006803923.tif 000318
【１１９７】
カリウムtert-ブトキシド(1g、8.93mmol)のTHF:DMSO(2:1、22mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.05g、9.36mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いでTHF(10mL)中の化合物GR(2.8g、8.51mmol)を0℃で反応混合物に加え、更に1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GS(1.6g、4.67mmol、49%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H).
【１１９８】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(GT)
【１１９９】
【化３１５】
0006803923.tif 000319
【１２００】
化合物GS(1.6mg、4.66mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(960mg、6.99mmol)及び1H-テトラゾール(650mg、9.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GT(600mg、0.57mmol、31%)を白色固体として得た。LC-MS:2.38RTで415.9[M+2H]+(純度96.22%)。
【１２０１】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GU)
【１２０２】
【化３１６】
0006803923.tif 000320
【１２０３】
化合物GT(300mg、0.22mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(540mg、0.86mmol)、炭酸ナトリウム(229mg、2.16mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (53mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、還流状態で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、化合物GU(500mg、0.60mmol、83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 6H), 7.10-7.03 (m, 3H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１２０４】
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(63(+))
【１２０５】
【化３１７】
0006803923.tif 000321
【１２０６】
化合物GU(450mg、0.54mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (200mg)及び濃HCl(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、63(250mg、0.30mmol、62%)を灰白色固体として得た。
【１２０７】
キラル分取HPLCの詳細
63(250mg、0.33mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、63(+)(76mg)を得た。キラルHPLC純度:100%、Rt=16.32分(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65);流速:1.0mL/分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, 7H), 5.61 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.8 [M+H]+; HPLC: 93.84%; 旋光度[α]D 19: +101.0 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１２０８】
(実施例64(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(64(+))
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(3-フルオロフェニル)エタン-1-オン(GV)
【１２０９】
【化３１８】
0006803923.tif 000322
【１２１０】
1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(6.9g、39.27mmol)のジエチルエーテル(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(25mL、39.27mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル(50mL)中の化合物B(10g、35.71mmol)を-78℃で反応混合物に加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GV(6.9g、20.90mmol、59%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H).
【１２１１】
5-ブロモ-2-(ジフルオロ(2-(3-フルオロフェニル)オキシラン-2-イル)メチル)ピリジン(GX)
【１２１２】
【化３１９】
0006803923.tif 000323
【１２１３】
TMSOI(5.05g、22.99mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(2.56g、22.99mmol)のTHF:DMSO(3:1、60mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いで化合物GV(6.9g、20.90mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GX(2.7g、7.84mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H).
【１２１４】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(GY)
【１２１５】
【化３２０】
0006803923.tif 000324
【１２１６】
化合物GX(2.7g、7.84mmol)のDMF(27mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(2.16g、15.69mmol)及び1H-テトラゾール(824mg、11.77mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GY(1.6g、3.86mmol、49%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
【１２１７】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GZ)
【１２１８】
【化３２１】
0006803923.tif 000325
【１２１９】
化合物GY(500mg、1.20mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(902mg、1.44mmol)、炭酸ナトリウム(384mg、3.62mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (88mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GZ(750mg、0.90mmol、75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 7H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.26-5.12 (m, 2H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【１２２０】
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(64(+))
【１２２１】
【化３２２】
0006803923.tif 000326
【１２２２】
化合物GZ(600mg、0.72mmol)のMeOH(12mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(200mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×20mL)で摩砕して、64(400mg、0.54mmol、75%)を灰白色固体として得た。
【１２２３】
キラル分取HPLCの詳細
64(400mg、0.54mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IB(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(50:50)を使用;流速:20mL/分)により分離して、64(+)(110mg)を得た。キラルHPLC純度:100%、Rt=6.19分(CHIRALPAK-IB(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(50:50);流速:1.0mL/分); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 6H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 1.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.7 [M+H]+; HPLC: 95.94%; 旋光度[α]D 20: +38.6 (c = 0.1 %、MeOH)
【１２２４】
(実施例65)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(HA)
【１２２５】
【化３２３】
0006803923.tif 000327
【１２２６】
化合物AA(300mg、0.86mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でsec-ブチルマグネシウムヨージド(2.6mL、5.20mmol、THF中2.0M)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HA(200mg、0.49mmol、57%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.36-7.36 (m, 3H), 7.32- 7.24 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 8H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 1H), 0.87 (br t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【１２２７】
2-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(HB)
【１２２８】
【化３２４】
0006803923.tif 000328
【１２２９】
化合物HA(200mg、0.50)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(201mg、0.80mmol)及び酢酸カリウム(145mg、1.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (36mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HB(165mg、0.36mmol、74%)を茶褐色固体として得、不純物を組む物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.79、3.82RTで452.3[M+H]+(28.53%、純度49.15%)。
【１２３０】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65)
【１２３１】
【化３２５】
0006803923.tif 000329
【１２３２】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HB(162mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(95.4mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (65.8mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、65(20mg、0.03mmol、10%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 8H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 1H), 1.18-1.01 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 677.3 [M+H]+; HPLC: 99.13%; 旋光度[α]D 19: +53.56 (c = 0.1 %、MeOH).
【１２３３】
(実施例66)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(66)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HB)
【１２３４】
【化３２６】
0006803923.tif 000330
【１２３５】
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(733mg、2.25mmol)及び3-ブロモペンタン(340mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HB(220mg、0.46mmol、62.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【１２３６】
2-(ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HC)
【１２３７】
【化３２７】
0006803923.tif 000331
【１２３８】
化合物HB(220mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(190mg、0.75mmol)、KOAc (137mg、1.40mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HC(170mg、0.32mmol、70.2%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【１２３９】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(66)
【１２４０】
【化３２８】
0006803923.tif 000332
【１２４１】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物HC(172mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で10分間再度パージし、密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、66(45mg、0.06mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 8H), 1.74-1.66 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 96.16%; 旋光度[α]D 26: +13.8 (c = 0.1 %、MeOH).
【１２４２】
(実施例67)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(67)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HD)
【１２４３】
【化３２９】
0006803923.tif 000333
【１２４４】
化合物FQ(200mg、0.50mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で2,2-ジメチルオキシラン(324mg、4.50mmol)及び炭酸セシウム(244mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を密封管中60℃に48時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HD(90mg、0.20mmol、38%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.38-3.30 (m, 8H), 1.30 (s, 6H).
【１２４５】
2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HE)
【１２４６】
【化３３０】
0006803923.tif 000334
【１２４７】
化合物HD(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(257mg、1.01mmol)、KOAc(186mg、1.90mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (46.4mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、化合物HE(150mg、0.28mmol、45%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.12 (s, 6H).
【１２４８】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(67)
【１２４９】
【化３３１】
0006803923.tif 000335
【１２５０】
Int-1(130mg、0.25mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HE(107mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(79.5mg、0.75mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (18.2mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、67(50mg、0.07mmol、26%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H) 4.60 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 8H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 745.8 [M+H]+; HPLC: 93.42%; 旋光度[α]D 20: +50.3 (c = 0.1 %、MeOH).
【１２５１】
(実施例68)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン(HF)
【１２５２】
【化３３２】
0006803923.tif 000336
【１２５３】
化合物Z(2.0g、5.83mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソブチルマグネシウムクロリド(8.74mL、17.49mmol、ジエチルエーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HF(1.3g、3.24mmol、56%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【１２５４】
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オン(HG)
【１２５５】
【化３３３】
0006803923.tif 000337
【１２５６】
化合物HF(800mg、1.99mmol)のTHF(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(71mg、2.99mmol)を加え、30分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.191mL、2.99mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、36時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HG(550mg、1.32mmol、66%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【１２５７】
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(HH)
【１２５８】
【化３３４】
0006803923.tif 000338
【１２５９】
化合物HG(500mg、1.20mmol)のTHF:EtOH(1:1、55mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(136mg、3.60mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HH(300mg、0.71mmol、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40-3.29 (m, 8H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
【１２６０】
2,3-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(HI)
【１２６１】
【化３３５】
0006803923.tif 000339
【１２６２】
化合物HH(300mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(291mg、1.14mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.15mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HI(200mg、0.43mmol、60%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.30 (m, 9H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【１２６３】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68)
【１２６４】
【化３３６】
0006803923.tif 000340
【１２６５】
Int-1(110mg、0.40mmol)のTHF:H2O(4:1、35mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HI(200mg、0.43mmol)、炭酸ナトリウム(117mg、1.11mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (27mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜90%MeOH/CH2Cl2)により精製して、68(74mg、0.10mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 3.48-3.33 (m, 8H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 691.7 [M+H]+; HPLC: 98.39%; 旋光度[α]D 20: +47.08 (c = 0.1 %、MeOH).
【１２６６】
(実施例69)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(69)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(HJ)
【１２６７】
【化３３７】
0006803923.tif 000341
【１２６８】
化合物DQ(5g、13.26mmol)のEtOH:水(4:2、150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で鉄粉(3.7g、66.31mmol)及び塩化アンモニウム(7.09g、132.62mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を水(100mL)で希釈し、アンモニア水溶液(50mL)で塩基性化し、10%MeOH:CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HJ(3g、8.64mmol、65%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H).
【１２６９】
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(HK)
【１２７０】
【化３３８】
0006803923.tif 000342
【１２７１】
化合物HJ(300mg、0.86mmol)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温でイソ酪酸(0.1mL、1.29mmol)、T3P(0.5mL、1.72mmol、EtOAc中50%)及びDIPEA(0.2mL、1.29mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物HK(120mg、0.30mmol、35%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.41-3.25 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【１２７２】
2-イソプロピル-5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(HL)
【１２７３】
【化３３９】
0006803923.tif 000343
【１２７４】
化合物HK(120mg、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(122mg、0.48mmol)及び酢酸カリウム(88.6mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HL(120mg、0.26mmol、60%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (s, 12H).
【１２７５】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(69)
【１２７６】
【化３４０】
0006803923.tif 000344
【１２７７】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HL(123mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム(73.6mg、0.69mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、69(35mg、0.05mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.14 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 7H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 9H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 672.6 [M+H]+; HPLC: 98.73%; 旋光度[α]D 20: +46.32 (c = 0.1 %、MeOH).
【１２７８】
(実施例70)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70)
(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ビニルピリジン(HN)
【１２７９】
【化３４１】
0006803923.tif 000345
【１２８０】
2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジン(HM;2.0g、7.87mmol)の1,4-ジオキサン:H2O(4:1、50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2g、7.87mmol)、炭酸ナトリウム(2.5g、23.62mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(PPh3)4 (227mg、0.19mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HN(1.0g、4.97mmol、63%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H).
【１２８１】
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(HO)
【１２８２】
【化３４２】
0006803923.tif 000346
【１２８３】
化合物HN(1.0g、4.97mmol)のアセトン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(3.1g、19.90mmol)、MnCl2.4H2O(392mg、1.99mmol)を加え、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HO(500mg、1.73mmol、35%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.70-2.49 (m, 2H).
【１２８４】
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(HP)
【１２８５】
【化３４３】
0006803923.tif 000347
【１２８６】
化合物HO(300mg、1.24mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(394mg、1.36mmol)、Xantphos(87mg、0.14mmol)、Cs2CO3(1.2g、3.73mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (57mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HP(250mg、055mmol、49%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 2H).
【１２８７】
3,3,3-トリフルオロ-1-(3-フルオロ-5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(HQ)
【１２８８】
【化３４４】
0006803923.tif 000348
【１２８９】
化合物HP(250mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(226mg、0.89mmol)及び酢酸カリウム(164mg、1.67mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (168mg、0.22mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HQ(150mg、0.30mmol、54%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.44-3.40 (m, 8H), 2.69-2.45 (m, 2H), 1.24 (s, 12H).
【１２９０】
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70)
【１２９１】
【化３４５】
0006803923.tif 000349
【１２９２】
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HQ(137mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム(73.6mg、0.69mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、70(40mg、0.05mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.82 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 2.87-2.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 721.4 [M+H]+; HPLC: 99.46%; 旋光度[α]D 25: +11.60 (c = 0.1 %、MeOH).
【１２９３】
(実施例71)
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71)
N-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロフェニル)-2-エチル-3-オキソブタンアミド(HR)
【１２９４】
【化３４６】
0006803923.tif 000350
【１２９５】
化合物DQ(1g、2.65mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で2-エチル-3-オキソブタン酸(1.02g、7.93mmol)、T3P(2.5mL、7.95mmol、EtOAc中50%)及びジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.95mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、不純物を含むHR(500mg)を黄色固体として得た。物質を次のステップにそのまま使用した。
【１２９６】
3-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オン(HS)
【１２９７】
【化３４７】
0006803923.tif 000351
【１２９８】
化合物HR(700mg、1.43mmol)のAcOH:EtOH(1:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でFe粉末(572mg、10.04mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物HS(500mg、1.13mmol、79%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H).
【１２９９】
3-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(HT)
【１３００】
【化３４８】
0006803923.tif 000352
【１３０１】
化合物HS(500mg、1.13mmol)のMeOH(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(215mg、5.68mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、72時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HT(450mg、1.01mmol、89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【１３０２】
3-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(HU)
【１３０３】
【化３４９】
0006803923.tif 000353
【１３０４】
化合物HT(500mg、1.12mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(571mg、2.25mmol)及び酢酸カリウム(442mg、4.51mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (123mg、0.16mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HU(280mg、0.57mmol、51%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【１３０５】
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71)
【１３０６】
【化３５０】
0006803923.tif 000354
【１３０７】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HU(186mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、71(75mg、0.10mmol、31%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 716.6 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 旋光度[α]D 25: +19.2 (c = 0.1 %、MeOH).
【１３０８】
(実施例72)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72)
2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オール(HV)
化合物EKにて使用した一般手順と同様の手順を、化合物HVを合成するために使用して、(280mg、0.75mmol、89%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 8H), 1.54 (s, 6H).
【１３０９】
2-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オール(HW)
【１３１０】
【化３５１】
0006803923.tif 000355
【１３１１】
化合物HV(280mg、0.74mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(303mg、1.19mmol)、KOAc (219mg、2.23mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (54.5mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中90℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HW(280mg、0.66mmol、88%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 4H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.36-3.28 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
【１３１２】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72)
【１３１３】
【化３５２】
0006803923.tif 000356
【１３１４】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物HW(152mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、72(14mg、0.12mmol、34%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ESI): m/z 648.5 [M+H]+; HPLC: 91.43%; 旋光度[α]D 20: +133.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１３１５】
(実施例73)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(73)
2-メルカプトベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(HY)
【１３１６】
【化３５３】
0006803923.tif 000357
【１３１７】
4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル(HX;1.0g、6.55mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でO-エチルカルボノジチオ酸カリウム(2.62g、16.38mmol))を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、2N HClを使用してpH=2に酸性化して、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物HY(700mg、3.64mmol、56%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.13 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
【１３１８】
2-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(HZ)
【１３１９】
【化３５４】
0006803923.tif 000358
【１３２０】
化合物HY(2.1g、10.93mmol)のSO2Cl2(20mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HZ(600mg、3.08mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H).
【１３２１】
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(IA)
【１３２２】
【化３５５】
0006803923.tif 000359
【１３２３】
化合物HZ(600mg、3.08mmol)のDMSO(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.28g、9.25mmol)及びG(743mg、3.08mmol)を加えた。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチして、固体を得た。固体を濾過した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物IA(800mg、2.0mmol、65%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 4H).
【１３２４】
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(IB)
【１３２５】
【化３５６】
0006803923.tif 000360
【１３２６】
化合物IA(400mg、1.02mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(407mg、1.60mmol)及び酢酸カリウム(285mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (75mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物IB(350mg、0.78mmol、79%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
【１３２７】
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(73)
【１３２８】
【化３５７】
0006803923.tif 000361
【１３２９】
Int-1(150mg、0.36mmol)のTHF:H2O(4:1、28:7mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IB(170mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、73(70mg、0.10mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.18-1.76 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 4H); MS (ESI): m/z 670.4 [M-H]-; HPLC: 96.96%; 旋光度[α]D 26: +42.5 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１３３０】
(実施例74)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(74)
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(ID)
【１３３１】
【化３５８】
0006803923.tif 000362
【１３３２】
3,4-ジアミノベンゾニトリル(IC;200mg、1.5mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でカルボニルジイミダゾール(243mg、1.5mmol)を加え、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物ID(60mg、0.37mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
【１３３３】
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IE)
【１３３４】
【化３５９】
0006803923.tif 000363
【１３３５】
化合物ID(500mg、3.14mmol)のPOCl3(2mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下120℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でpH=7まで上げ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物IE(160mg、0.90mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H).
【１３３６】
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IF)
【１３３７】
【化３６０】
0006803923.tif 000364
【１３３８】
化合物IE(160mg、0.90mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.50mmol)及びG(323mg、1.34mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IF(160mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08-11.82 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 4H).
【１３３９】
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IG)
【１３４０】
【化３６１】
0006803923.tif 000365
【１３４１】
化合物IF(300mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(317mg、1.25mmol)及び酢酸カリウム(230mg、2.34mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (57mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IG(200mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (br s, 4H), 3.45-3.41 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
【１３４２】
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(74)
【１３４３】
【化３６２】
0006803923.tif 000366
【１３４４】
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IG(201mg、0.46mmol)、炭酸ナトリウム(148mg、1.4mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、74(90mg、0.13mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.08-11.86 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 4H); MS (ESI): m/z 655.6 [M+H]+; HPLC: 98.37%; 旋光度[α]D 25: +18.3 (c = 0.1 %、MeOH).
【１３４５】
(実施例75)
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(75)
3-ブロモブタン-2-オン(II)
【１３４６】
【化３６３】
0006803923.tif 000367
【１３４７】
ブタン-2-オン(IH;600mg、8.33mmol)及び[BIMM]Br3 (1.57g、4.16mmol)のTHF(10mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物II(500mg、粗製物)を無色シロップ状物として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
【１３４８】
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-オキソブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IJ)
【１３４９】
【化３６４】
0006803923.tif 000368
【１３５０】
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で化合物II(500mg、粗製物)及び炭酸セシウム(734mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IJ(300mg、0.63mmol、85%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【１３５１】
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IK)
【１３５２】
【化３６５】
0006803923.tif 000369
【１３５３】
化合物IJ(250mg、0.53mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1.06mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IK(250mg、0.53mmol、99%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【１３５４】
2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IL)
【１３５５】
【化３６６】
0006803923.tif 000370
【１３５６】
化合物IK(250mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(172mg、0.67mmol)及び酢酸カリウム(124mg、1.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IL(220mg、0.42mmol、80%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.18-1.15 (m, 6H).
【１３５７】
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(75)
【１３５８】
【化３６７】
0006803923.tif 000371
【１３５９】
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IL(216mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、75(57.3mg、0.07mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 0.44H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 0.62H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 745.2 [M+H]+; HPLC: 99.39%; 旋光度[α]D 26: +13.6 (c = 0.1 %、MeOH).
【１３６０】
(実施例76)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(76)
2-メルカプトベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IN)
【１３６１】
【化３６８】
0006803923.tif 000372
【１３６２】
化合物IM(1.0g、6.57mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でキサントゲン酸エチルカリウム(2.6g、16.44mmol)を加えた。反応混合物を110℃に12時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を1N HCl溶液(50mL)を用いてpHを約2に酸性化して、固体を得た。固体を濾過し、n-ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物IN(1.0g、5.20mmol、80%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (brs, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (s, 1H).
【１３６３】
2-クロロベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IO)
【１３６４】
【化３６９】
0006803923.tif 000373
【１３６５】
化合物IN(800mg、0.52mmol)のSO2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を60℃に1時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチして、固体を得た。固体を濾過し、n-ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物IO(800mg、4.12mmol、79%)を茶褐色固体として得た。
【１３６６】
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IP)
【１３６７】
【化３７０】
0006803923.tif 000374
【１３６８】
G(800mg、4.12mmol)のDMSO(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.7g、12.37mmol)及び化合物IO(993mg、4.12mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IP(450mg、1.13mmol、46%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H).
【１３６９】
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IQ)
【１３７０】
【化３７１】
0006803923.tif 000375
【１３７１】
化合物IP(500mg、1.25mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(1.01g、4.01mmol)及び酢酸カリウム(736mg、7.51mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (91.5mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IQ(300mg、粗製物)を茶褐色固体として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【１３７２】
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(76)
【１３７３】
【化３７２】
0006803923.tif 000376
【１３７４】
Int-1(180mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IQ(186mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(132mg、1.25mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (30.4mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、76(55mg、0.07mmol、20%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.35-7.11 (m, 5H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.49-3.38 (m, 4H); MS (ESI): m/z 672.1 [M+H]+; HPLC: 96.54%; 旋光度[α]D 26: +63.1 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１３７５】
(実施例77)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77)
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IR)
【１３７６】
【化３７３】
0006803923.tif 000377
【１３７７】
化合物HJ(500mg、1.44mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で3,3,3-トリフルオロプロパン酸(553mg、4.32mmol)、T3P(1.37mL、4.32mmol、50%EtOAc中)及びジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.32mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2〜3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IR(350mg、粗製物)を黄色固体として得、得られた物質を精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【１３７８】
6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IS)
【１３７９】
【化３７４】
0006803923.tif 000378
【１３８０】
化合物IR(300mg、0.67mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(342mg、1.35mmol)及び酢酸カリウム(265mg、2.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (74mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IS(120mg、粗製物)を赤色固体として得た。粗製物を次のステップにそのまま使用した。
【１３８１】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77)
【１３８２】
【化３７５】
0006803923.tif 000379
【１３８３】
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IS(146mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、77(40mg、0.05mmol、19%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 4H); MS (ESI): m/z 712.7 [M+H]+; HPLC: 95.84%; 旋光度[α]D 26: +15.0 (c = 0.1 %、MeOH).
【１３８４】
(実施例78)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(78)
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IT)
【１３８５】
【化３７６】
0006803923.tif 000380
【１３８６】
化合物HJ(500mg、1.44mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温でイソ吉草酸(0.32mL、2.88mmol)、T3P(1.4mL、4.32mmol、EtOAc中50%)及びDIPEA(0.8mL、4.32mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IT(280mg、粗製物)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.18 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.31-3.11 (m, 8H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【１３８７】
2-イソブチル-6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IU)
【１３８８】
【化３７７】
0006803923.tif 000381
【１３８９】
化合物IT(280mg、0.679mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(276mg、1.08mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.03mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (5mg、0.006mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、不純物を含む化合物IU(140mg)を薄茶褐色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91-11.79 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 8H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.92 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 - 0.89 (m, 12H).
【１３９０】
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(78)
【１３９１】
【化３７８】
0006803923.tif 000382
【１３９２】
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IU(153mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3%MeOH/CH2Cl2)により、続いてHPLC精製により精製して、78(30mg、0.043mmol、全収率15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54-3.37 (m, 8H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 686.8 [M+H]+; HPLC: 98.93%; 旋光度[α]D20: +13.6 (c = 0.1 %、MeOH).
【１３９３】
(実施例79)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79)
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IV)
【１３９４】
【化３７９】
0006803923.tif 000383
【１３９５】
化合物IF(880mg、2.30mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で60%水素化ナトリウム(110.5mg、2.76mmol)を加え、5分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.17mL、2.76mmol)を反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、化合物IV(900mg、2.20mmol、95%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
【１３９６】
1-メチル-2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IW)
【１３９７】
【化３８０】
0006803923.tif 000384
【１３９８】
化合物IV(240mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(246mg、0.97mmol)及び酢酸カリウム(178mg、1.80mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (44.3mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IW(240mg、LC-MS純度89.9%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
【１３９９】
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79)
【１４００】
【化３８１】
0006803923.tif 000385
【１４０１】
化合物IW(250mg、0.56mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(242mg、0.56mmol)、炭酸ナトリウム(179mg、1.70mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (41.2mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、79(200mg、0.3mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 669.8 [M+H]+; HPLC: 96.24%; 旋光度[α]D 20: +109.3 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１４０２】
(実施例80)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(80)
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(IX)
【１４０３】
【化３８２】
0006803923.tif 000386
【１４０４】
化合物IF(880mg、2.30mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で60%水素化ナトリウム(110.5mg、2.76mmol)を加え、5分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.17mL、2.76mmol)を反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、化合物IX(900mg、2.20mmol、95%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
【１４０５】
1-メチル-2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(IY)
【１４０６】
【化３８３】
0006803923.tif 000387
【１４０７】
化合物IX(285mg、0.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(292mg、1.15mmol)及び酢酸カリウム(211.6mg、2.16mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (52.6mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物IY(300mg、0.67mmol、96%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
【１４０８】
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(80)
【１４０９】
【化３８４】
0006803923.tif 000388
【１４１０】
化合物IY(300mg、0.67mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(291mg、0.67mmol)、炭酸ナトリウム(215mg、2.03mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (49.5mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、80(100mg、0.15mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.96-6.75 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 8H); MS (ESI): m/z 669.7 [M+H]+; HPLC: 98.08%; 旋光度[α]D 20: +125.4 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１４１１】
(実施例81)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-ネオペンチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(81)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-ネオペンチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IZ)
【１４１２】
【化３８５】
0006803923.tif 000389
【１４１３】
化合物FQ(500mg、1.25mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム (1.22g、3.75mmol)及び1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(0.5mL、3.75mmol)を加えた。反応混合物を密封管中110℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物IZ(250mg、0.53mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 3.67 RTで472.1 [M+2H]+ (純度71.65%).
【１４１４】
2-ネオペンチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JA)
【１４１５】
【化３８６】
0006803923.tif 000390
【１４１６】
化合物IZ(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(322mg、1.27mmol)及び酢酸カリウム(250mg、2.55mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (70mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JA(180mg、0.34mmol、54%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 1.03 (s, 9H).
【１４１７】
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-ネオペンチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(81)
【１４１８】
【化３８７】
0006803923.tif 000391
【１４１９】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物JA(196mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、81(70mg、0.10mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H), 0.98 (s, 9H). MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 98.43%; 旋光度[α]D 19: +124.7 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
【１４２０】
(実施例82)
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(82)
フェニル(5-ヨードピリジン-2-イル)カルバメート(JC)
【１４２１】
【化３８８】
0006803923.tif 000392
【１４２２】
5-ヨードピリジン-2-アミン(JB;3.0g、13.63mmol)のCH2Cl2 (100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフェニルカルボノクロリデート(2.1mL、16.36mmol)及びピリジン (1.3mL、16.36mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JC(3.0g、8.82mmol、65%)を白色固体として得、物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.24RTで340.8[M+H]+(純度99.69%)。
【１４２３】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-ヨードピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JD)
【１４２４】
【化３８９】
0006803923.tif 000393
【１４２５】
化合物JC(1.5g、4.41mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でN'-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)ホルモヒドラジド(1.1g、4.85mmol)及び炭酸カリウム(1.2g、8.82mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JD(1.8g、3.87mmol、45%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 4.08-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【１４２６】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JE)
【１４２７】
【化３９０】
0006803923.tif 000394
【１４２８】
化合物JD(500mg、2.07mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(1g、2.28mmol)、Xantphos(143mg、0.24mmol)、Cs2CO3(2g、6.22mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2(dba)3 (95mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JE(350mg、0.60mmol、29%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 5H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 8H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【１４２９】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JF)
【１４３０】
【化３９１】
0006803923.tif 000395
【１４３１】
化合物JE(350mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(246mg、0.97mmol)及び酢酸カリウム(178mg、1.81mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (44mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JF(250mg、0.40mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 5H), 7.03-6.94 (m, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 8H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.16 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.07 (s, 12H), 0.81-0.74 (m, 3H)
【１４３２】
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JG)
【１４３３】
【化３９２】
0006803923.tif 000396
【１４３４】
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物JF(239mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JG(120mg、0.14mmol、40%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 8H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【１４３５】
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(82)
【１４３６】
【化３９３】
0006803923.tif 000397
【１４３７】
化合物JG(100mg、0.11mmol)のMeOH(30ml)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (50mg)及び5.0N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を8%重炭酸ナトリウム溶液(20ml)で希釈し、CH2Cl2(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×10ml)で洗浄して、82(45mg、0.05mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 8H), 2.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 760.8 [M+H]+; HPLC: 92.43%; 旋光度[α]D 19: +21.4 (c = 0.1 %、MeOH).
【１４３８】
(実施例83)
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(83)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(JH)
【１４３９】
【化３９４】
0006803923.tif 000398
【１４４０】
化合物(2S,3S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-メチルペンタン-3-アミン(500mg、1.40mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で化合物GD(320mg、1.40mmol)、HATU(633mg、1.66mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.48mL、2.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JH(350mg、0.61mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.32 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 4H), 4.12 (m, 0.5H), 4.37 (m,0.5H), 3.85 (m,0.5H), 3.57 (m,0.5H), 3.35-3.27 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 0.02 (m, 6H).
【１４４１】
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(JI)
【１４４２】
【化３９５】
0006803923.tif 000399
【１４４３】
化合物JH(250mg、0.43mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でTBAF(1.3mL、1.30mmol、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物JI(250mg、0.54mmol、89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.29 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 4H), 4.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 0.5H), 4.27 (m,0.5H), 3.81-3.62 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H),1.47-1.35 (m,1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: 3.29 RTで462.1 [M+H]+ (純度96.66%).
【１４４４】
N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチル-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(JK)
【１４４５】
【化３９６】
0006803923.tif 000400
【１４４６】
化合物JI(250mg、0.54mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(220mg、0.86mmol)及びKOAc(160mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (39mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物JKを回転異性体混合物(180mg、0.35mmol、65%)として灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 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