(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0006803235.tif 000181
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
環Ａは、任意選択で置換されたフェニルであり、
環ＢおよびＣは、一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成し、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ４、ＣＯＮＲ４またはＮＲ４ＣＯであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、および（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレンであり、それは、任意選択で置換されており、アルキレンの１つまたは複数の炭素原子は、ＯまたはＮＲ４で任意選択で置き換えられており、ただし、Ｘに隣接する炭素原子は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、かつ、
ｎは、１〜４である）。
【請求項２】
環ＢおよびＣが、プリンを形成する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙがアリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（複素環）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（複素環）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化２】
0006803235.tif 000182
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されており、
環Ａは、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｍ１およびＭ２は、独立にＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｍ１およびＭ２の少なくとも１つはＮであり、
Ｑ１は、ＮＲ５であり、
Ｑ２は、ＣＲ４またはＮＲ５であり、
Ｊは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＣＯＮＲ９またはＮＲ９ＣＯであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、および（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成していてもよく、
Ｌは、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ９アルキレンであり、ここで、アルキレンの１つまたは複数の炭素原子は、ＯまたはＮＲ９で任意選択で置き換えられており、ただし、Ｘに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように置き換えられないものとし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環であるか、またはＲ５は非存在であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されており、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されており、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、かつ、
ｎは、１〜４である）。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（複素環）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（複素環）である、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｍ１およびＭ２が、Ｎである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑ２がＮＲ５であり、Ｒ５が非存在であり；ＪがＣＲ６であり、Ｒ６がＨであり；かつＱ１がＮＲ５であり、Ｒ５がＨである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＪがＮである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
0006803235.tif 000183
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮＨであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ４であり、
Ｍは、ＣＲ６であり、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＮまたはＣＨであり、
Ｑ３は、Ｎであり、
ｎは、０〜６であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環、または炭素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環および炭素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されており、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環のそれぞれは、任意選択で置換されている）。
【請求項１１】
ＹがＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＨである、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ＸがＯ、ＳまたはＣＲ２Ｒ３である、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６がＨである、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＨである、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｙがアリール、ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
以下：
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
６−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
５−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド；
４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド； 
８−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド；
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
６−（４−６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（６−（フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド；
７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミド；
７−（４−（（９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド；
４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド；
７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；
７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド；および
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
希釈剤または賦形剤と組み合わせた、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする哺乳動物において免疫学的、増殖性、炎症性、自己免疫、アレルギー性または神経変性障害を治療または予防するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究下でなされる発明に対する権利の陳述
本発明は、国立衛生研究所ならびに陸軍医学研究司令部により授与されたＲ０１  ＣＡ  １０７０９８およびＷ８１ＸＷＨ−１０−１−０９８９の下での政府の支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、特異的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤および／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤であり、その医薬的に許容される塩を含み、ＨＤＡＣおよび／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ活性を調節するのに、したがって、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を変化させるのに有用である新規なヒドロキサム酸に関する。より具体的には、本発明は、ＨＤＡＣ６および／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ活性などのＨＤＡＣおよび／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ活性ならびに上述のような細胞活動に関連するシグナル伝達経路を阻害、制御、および／または調節するヒドロキサメート化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヒストンアミノ末端におけるリシン残基からのアセチル基の除去を触媒し、これがクロマチン凝縮および遺伝子発現の変化をもたらす。可逆性リシンアセチル化は、多くの細胞過程の恒常性制御のための重要な現象である。この様式の制御を受ける最も十分に特徴付けられているタンパク質は、ヒストンである（Strahl, B. D. et al., Nature 2000, 403, (6765), 41-5）。Ｎ末端尾部におけるリシン残基は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）またはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）として公知の酵素により触媒されるアセチル化および脱アセチル化により厳重に制御されている（Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6,(1), 38-51; Yang, X. J. et al., Oncogene 2007, 26, (37), 5310-8）。ヒストンＨ３およびヒストンＨ４尾部におけるリシンのアセチル化は、転写の準備が整った、または活発に転写されるゲノム領域の部分であるクロマチンの状態と強く相関している（Strahl, B. D. et al., Nature 2000, 403, (6765), 41-5; Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6,(1), 38-51）。ヒストンのアセチル化は、クロマチン集合、ＤＮＡ修復および組換えを含む他の重要な細胞機能とも相関付けられた。
【０００４】
ヒトゲノムには４つの異なるクラスに細分される１８種のＨＤＡＣ酵素が存在する（Lane, A. A. et al., J Clin Oncol 2009, 27, (32), 5459-68; Marks, P. et al., Nat Rev Cancer 2001, 1, (3), 194-202）。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶ（１１種の酵素）は、それらの活性部位に亜鉛（Ｚｎ２＋）分子を含む。クラスＩＩＩは、サーチュインとして公知の７種の機構的に異なるＮＡＤ＋依存性酵素を含む。クラスＩＩは、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７および９）とクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０）に細分される。
【０００５】
ヒストン修飾の変化は、腫瘍形質転換に関与する重要な機序の１つとして浮上した（Conley, B A. et al., Cancer 2006, 107, (4), 832-40; Glozak, M. A. et al., Oncogene 2007, 26, (37), 5420-32）。ＨＤＡＣをコードする遺伝子の発現の変化および突然変異は、腫瘍の発生に関連付けられた。その理由は、それらの両方が、細胞増殖、細胞周期調節およびアポトーシスなどの重要な細胞機能を調節する重要な遺伝子の異常転写を誘導するからである（Lane, A. A. et al., J Clin Oncol 2009, 27, (32), 5459-68; Marks, P. et al., Nat Rev Cancer 2001, 1, (3), 194-202）。したがって、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は、潜在的抗癌薬として最近大きな注目を集めた。この注目の臨床的関連が保証されることは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療用のボリオスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ、また広く公知のＳＡＨＡ＝スベロイルアニリドヒドロキサム酸）、ロミデプシン（イストダックス）およびベリノスタットの導入により最近明確に示された（Marks, P. A., et al., Expert Opin Investig Drugs 2010, 19, (9), 1049-66）。
【０００６】
クラスＩＩのＨＤＡＣ酵素は、組織特異的発現を示し、核と細胞質との間を往復し得る。それらの基質がより広く、ヒストンに限定されないため、このクラスのＨＤＡＣ酵素にますます多くの関心が払われるようになっている。例えば、クラスＩＩｂ酵素であるＨＤＡＣ６は、主として細胞質に存在し、したがって、その基質は、α−チューブリン、コルタクチン、ペルオキシレドキシン、シャペロンタンパク質、ＨＳＰ９０、β−カテニン、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）および他のタンパク質を含む非ヒストンタンパク質である（Li, Y. et al., FEBS J 2013, 280,(3), 775-93; Shankar, S. et al., Adv Exp Med Biol 2008, 615, 261-98）。
【０００７】
ＨＤＡＣ６は、Ｃ末端領域に２つの機能相同触媒ドメインおよびユビキチン結合亜鉛フィンガードメインを含む。ＨＤＡＣ６は、真性タンパク質リシン脱アセチル化酵素であり、多種多様な生物学的過程に重要であると思われ、ＨＤＡＣ６の異常制御は、癌から神経変性疾患までの多くの病的状態に関係する（Valenzuela-Fernandez, A. et al., Trends Cell Biol 2008, 18, (6), 291-7; Simoes-Pires, C. et al., Mol Neurodegener 2013, 8, (1), 7）。
【０００８】
ＨＤＡＣ６は、チューブリンと安定に結合し、そのアセチル化状態を調節する。微小管が細胞の自己組織化の中心をなすので、チューブリンに対するＨＤＡＣ６の脱アセチル化活性が多くの細胞過程に影響を及ぼすことは、意外ではない。ＨＤＡＣ６は、細胞移動および細胞間相互作用に重要な役割を果たすことが公知である。ＨＤＡＣ６の異常調節は、癌の発生に関連する（Valenzuela-Fernandez, A. et al., Trends Cell Biol 2008, 18, (6), 291-7; Simoes-Pires, C. et al., Mol Neurodegener 2013, 8, (1), 7）。例えば、ＨＤＡＣ６の過剰発現は、腫瘍細胞の浸潤性転位挙動と相関する（Aldana-Masangkay, G. I. et al., J Biomed Biotechnol 2011, 875824）。さらに、ＨＤＡＣ６は、血管新生を制御するいくつかの重要な因子を脱アセチル化することにより血管新生を直接的または間接的に調節する（Li, Y. et al., FEBSJ 2013, 280, (3), 775-93; Aldana-Masangkay, G. I. et al., J Biomed Biotechnol 2011, 875824）。最近の研究においてもＨＤＡＣ６が、腫瘍幹細胞の維持に重要であることが公知であるＣＤ１３３シグナル伝達経路におけるベータ−カテニンのアセチル化を調節することが示唆されている（Mak, A. B. et al., Cell Rep 2012, 2, (4), 951-63）。
【０００９】
ＨＤＡＣ６はまた、いくつかの異なる機序による細胞生存経路に関連付けられた。ＨＤＡＣ６は、Ｈｓｐ９０シャペロンのクライアントタンパク質がステロイドホルモン受容体ならびに細胞増殖およびアポトーシスに重要な多数のタンパク質キナーゼを含むＨｓｐ９０シャペロンの可逆性アセチル化を調節する。ＨＤＡＣ６の不活性化は、Ｈｓｐ９０のシャペロン活性を擾乱し、成長促進クライアントタンパク質の活性を低下させる（Aldana-Masangkay, G. I. et al., J Biomed Biotechnol 2011, 875824）。そのユビキチン結合ドメインを介して、ＨＤＡＣ６は、ポリユビキチン化ミスフォールドタンパク質に結合し、リソソームによる分解のためにアグリソーム内への輸送のためのダイニンモータータンパク質にそれらを引き渡すことができる（Kawaguchi, Y. et al., Cell 2003, 115, (6), 727-38）。ＨＤＡＣ６はまた、オートファゴソームとリソソームとの融合を促進することによってアグリソームの最終的クリアランスに役割を果たしている（Lee, J. Y. et al., EMBO J 2010, 29, (5), 969-80; Iwata, A. et al., J Biol Chem 2005, 280, (48), 40282-92; Pandey, U. B. et al., Nature 2007, 447, (7146), 859-63）。
【００１０】
ＨＤＡＣ６の選択的阻害により、エトポシドおよびドキソルビシンなどのＤＮＡ損傷剤に対するアポトーシス応答が増強され得る（Namdar, M. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107, (46), 20003-8）。逆にＤＮＡ損傷誘発性細胞死から正常細胞を保護し、ニューロン再生を促進するＨＤＡＣ６の阻害の役割を裏付ける証拠も存在する（Rivieccio, M. A. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106, (46), 19599-604）。したがって、ＨＤＡＣ６の阻害は、細胞毒性薬の治療指数を劇的に改善し得る。
【００１１】
ＨＤＡＣ６は、神経系の損傷の後の保護および再生の標的である。ニューロンの損傷は、ＨＤＡＣ６発現の増大をもたらし、ＨＤＡＣ６の阻害は、ニューロン生存および再生を促進し得る。重要なことに、ＨＤＡＣ６の選択的阻害は、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤（汎ＨＤＡＣ阻害剤）に関連する細胞死を回避する。したがって、ＨＤＡＣ６は、例えば、卒中、虚血および脊髄損傷の治療の有望な標的であり得る（Rivieccio, M. A. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106, (46), 19599-604）。
【００１２】
他のＨＤＡＣより大きい効力を有するＨＤＡＣ６を阻害し、望ましくない副作用を伴わない選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を有することが有利である（Bradner et al., Nat. Chem. Biol., 2010, 6(3):238-243; 国際公開第２０１１／０１９３９３号パンフレット）。
【００１３】
疾患状態に関連するこれらのＨＤＡＣアイソフォームのみを阻害し、疾患に関連しないタンパク質のアセチル化を最小限にし、副作用および毒性を低減する重要性を考慮すると、特定のＨＤＡＣに対して選択的である新規なＨＤＡＣ阻害剤が必要である。
【００１４】
二重特異性タンパク質キナーゼである、ＴＴＫ／Ｍｐｓ１は、有糸分裂の主要制御因子として出現した。高度増殖性細胞におけるその提唱された機能と一致して、ＴＴＫ／Ｍｐｓ１のレベルの上昇が様々なヒト癌細胞系および原発性腫瘍組織に認められる。多くの細胞周期調節因子と同様に、Ｍｐｓ１の転写は、様々なヒト腫瘍において脱調節される。Ｍｐｓ１  ｍＲＮＡレベルの上昇が、甲状腺乳頭癌腫、乳癌、胃癌組織、気管支原性癌腫および肺癌を含むいくつかのヒト癌に認められる（Mills, 1992 #187; Salvatore, 2007 #209; Yuan, 2006 #216; Kilpinen, 2010 #197; Daniel, 2010 #49; Landi, 2008 #217）。さらに、Ｍｐｓ１の高いレベルは、乳癌における高い組織学的悪性度と相関する（Daniel, 2010 #49）。逆に、Ｍｐｓ１  ｍＲＮＡは、休止細胞および低い増殖指数を有する組織においては著しく低減しているか、または存在しない（Hogg, 1994 #190）。したがって、Ｍｐｓ１のレベルの上昇と細胞増殖ならびに腫瘍の攻撃性との間に相関がある。発癌シグナル伝達がＭｐｓ１発現を促進するという概念と一致して、Ｍｐｓ１のレベルおよび活性は、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）突然変異体を含むヒト黒色腫細胞系においてそれぞれ３および１０倍増加している（Cui, 2008 #153）。Ｂ−ＲａｆまたはＭＥＫ１の阻害は、Ｍｐｓ１発現を低減させる（Borysova, 2008 #147; Cui, 2008 #153）。
【００１５】
腫瘍細胞がしばしば紡錘体チェックポイントタンパク質を過剰発現するという所見は、混乱をもたらしている。その理由は、一般に広く受け入れられている見解は、腫瘍細胞は減弱したチェックポイントを有し、これが染色体誤分離および異数性の一因であることを推測するものであるからである。実際、酵母からマウスまでのかなりの証拠が、減弱したチェックポイントが染色体の不安定性をもたらすという概念を裏付けている（Weaver, 2005 #218）。しかし、重要なチェックポイントタンパク質の突然変異は、ヒト腫瘍では稀であり、減弱チェックポイントシグナル伝達がヒト腫瘍の発生に直接寄与することを示す相関的証拠は、理解し難いものであった。ＭＰＳ１ミスセンス突然変異は、膀胱（Olesen, 2001 #380）および肺癌（Nakagawa, 2008 #406）における非触媒Ｎ末端、ならびに膵臓（Carter, 2010 #384）および肺癌（Nakagawa, 2008 #406）におけるキナーゼドメインに認められた。興味深いことに、タンパク質を短縮するフレームシフト突然変異は、胃（Ahn, 2009 #383）および結腸直腸癌（Niittymaki, 2011 #382）のｈＭＰＳ１遺伝子におけるマイクロサテライト不安定性により生じる。したがって、ｈＭＰＳ１における突然変異は、腫瘍由来細胞において検出されたが、腫瘍形成に対するそれらの影響は、不明である。
【００１６】
ヒト腫瘍におけるＭｐｓ１などの、高レベルのチェックポイントタンパク質発現の広い行き渡りは、癌細胞におけるチェックポイントタンパク質の潜在的役割に関する対立仮説を促すものである。すなわち、これらのタンパク質の過剰発現が発癌または異数性癌細胞の生存を促進し得る（Sotillo, 2007 #219; Daniel, 2010 #49）。したがって、重要なチェックポイントタンパク質の減少は、ヒト癌細胞の生存能を著しく低下させるものである。この予測は、Ｍｐｓ１（Fisk, 2003 #118; Daniel, 2010 #49）、ＢｕｂＲ１（Janssen, 2009 #173）およびＭａｄ２（kops, 2004 #220; Michel, 2004 #221）を含む、いくつかのチェックポイントタンパク質について確認されている。Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞におけるＭｐｓ１の発現の抑制も異種移植片におけるこれらの細胞の腫瘍原性を低減させる。癌細胞死は、チェックポイントが機能不全である場合の高度な染色体分離過誤に起因する可能性がある。興味深いことに、Ｍｐｓ１レベルの低減した状態で生存した細胞は、より低いレベルの異数性をしばしば示し、チェックポイントを不活性化する可能性があるより低いレベルのＭｐｓ１が異数性と不適合性であることが示唆される（Daniel, 2010 #49）。この概念は、チェックポイントタンパク質の減少によって、腫瘍細胞が非形質転換ヒト線維芽細胞より低用量の紡錘体毒に対して感受性が高くなるという所見（Janssen, 2009 #173）と極めてよく一致している。正常細胞と腫瘍細胞との間でチェックポイント阻害に対する細胞の応答が異なることは、ｈＭｐｓ１を標的とする新たな抗癌薬候補を開発するうえで重要な点となり得る。
【００１７】
異なる腫瘍が異なるレベルのＴＴＫ発現を有するので、抗ＴＴＫ療法の効果が最も高い可能性がある癌は、非常に高いレベルのＴＴＫ／Ｍｐｓ１を発現する腫瘍である。腫瘍生検材料中のＴＴＫ／Ｍｐｓ１の発現レベルの検出による癌性細胞の同定の有効な方法が必要である。２００５年に米国特許を出願した（米国特許出願公開第２００５００５８６２７号明細書）Ｃｈｒｉｏｎ社のＲｅｉｎｈａｒｄ氏らは、ＴＴＫを腫瘍診断マーカーおよび癌療法の治療標的として用いることができることを権利として請求している。
【００１８】
いくつかのＴＴＫ／Ｍｐｓ１阻害剤が文献および特許に記載された。このリストは、ＳＰ６００１２（ＩＣ５０＝２５０ｎＭ）、２−アニリノプリン−８−ＯＮＥＳ（ＡＺ３１４６、ＩＣ５０＝３５ｎＭ）、Ｍｐｓ１−ＩＮ−１（ＩＣ５０＝３７０ｎＭ）、レバーシン（ＩＣ５０＝３ｎＭ）、ＮＭＳ−Ｐ７１５（ＩＣ５０＝８ｎＭ）およびＭＰＩ−０４７９６０５（ＩＣ５０＝３．５ｎＭ）を含む。ＮＭＳ−Ｐ７１５は、卵巣異種移植片において試験され、期待できる有効性が報告された。全般的にＴＴＫ／Ｍｐｓ１阻害剤の開発は、依然として非常に初期の前臨床段階にある。種々の小分子化学種のＭｐｓ１阻害剤が入手可能であるにもかかわらず（Liu and Winey, Annual Review of Biochemistry 2012にレビューされた）、検討された基本的な問題は、単剤としてのＭｐｓ１阻害剤が癌療法において有効であり得るかどうかである。第一にＭｐｓ１阻害剤の治療指数は、かなり狭く、これは、正常および癌細胞増殖におけるＭｐｓ１の本質的機能と一致している。この概念と一致して、動物異種移植片試験でＭｐｓ１の阻害が有意な好中球減少および動物毒性（体重減少および死亡）を示したことが明確に示されている（Brandi Williams, Molecular Cancer Therapeutics Paper 2011, Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2267-75. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0453. Epub 2011 Oct 6）。現在の研究で、Ｍｐｓ１阻害剤を単剤として用いることは、癌療法におけるその限界が明らかにあることが明確に示された。成功を収める癌療法に対するこれらの障壁を克服するには新たな概念、方法論および標的物質が切に必要である。
【００１９】
ＭＰｓ１生物学についての発明者らの研究中に、発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉ）がＭｐｓ１機能に対する予期しない調節効果を有することを発見した。具体的には、発明者らは、ＨＤＡＣ阻害剤がＭｐｓ１阻害剤の治療指数を増加させることを発見し、ＨＤＡＣ阻害剤は、正常細胞が有糸分裂に入ることを妨げるが、癌細胞については妨げないという仮説を立てた。そのことによって、正常細胞がＨＤＡＣｉの存在下では有糸分裂に入る前に止まるので、Ｍｐｓ１阻害の効果は、腫瘍細胞においてのみ現れる。他の機序は、ＨＤＡＣ６阻害がＭｐｓ１キナーゼの活性化に必須である経路を擾乱することである。活性Ｍｐｓ１の成熟のためにＨＤＡＣ６−ＨＳＰ９０シグナル伝達軸が必要であることは、十分に立証されている。ＨＤＡＣ６の阻害は、Ｍｐｓ１阻害剤の効果を増幅させる。ここに我々は、ＨＤＡＣ阻害剤とＭｐｓ１阻害剤との併用が頑健な腫瘍阻害および最小限の細胞毒性をもたらすことを実証する。さらに、ＨＤＡＣ阻害活性とＭｐｓ１阻害活性とを兼ね備えた二重阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍成長の阻害に非常に有効である。
【００２０】
本発明は、ＨＤＡＣ６および／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼの新規な選択的阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要旨
本発明は、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を調節するためにＨＤＡＣ活性を調節するのに有用である、医薬的に許容される塩を含む、特異的ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である、新規なヒドロキサム酸を提供する。より具体的には、本発明は、ＨＤＡＣ活性、とりわけＨＤＡＣ６活性、および上述のような細胞活動に関連するシグナル伝達経路を阻害、制御、および／または調節するヒドロキサメート化合物に関する。本発明はまた、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を調節するためにＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ活性を調節するのに有用である、医薬的に許容される塩を含む、ＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤である新規化合物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、ＨＤＡＣ６活性およびＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ活性の両方を同時にまたは相互に独立な様式に阻害することができ、治療法として有用である化合物を提供する。
【００２３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【００２４】
【化１】
0006803235.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ４、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＮＲ４ＣＯ２、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５または結合であり、
Ｍは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＮまたはＣＨであり、
Ｑ３は、ＣＲ７であるか、またはＲ１が存在しない場合、Ｑ３は、ＮＲ８であり、
ｎは、０〜６であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１１であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または非存在であり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である）である。
【００２５】
本発明の例示的な実施形態は、Ｙが、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、Ｒ１１が、アルキルまたはＨであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の例示的な実施形態は、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４またはＣＯＮＲ４である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の例示的な実施形態は、ｎが、２、３、４または５である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の例示的な実施形態は、Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ３が、ＮＲ８であり、Ｒ８が、非存在であり、Ｍが、ＣＲ６であり、Ｒ６が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の例示的な実施形態は、Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ３が、ＣＲ７であり、Ｒ７が、Ｈであり、Ｍが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の例示的な実施形態は、Ｙが、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物：
【００３２】
【化２】
0006803235.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
環Ａは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Ｂは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Ｃは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｎ、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
ＺがＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ４、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＮＲ４ＣＯ２、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５または結合であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ３、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＮＲ４、ＣＯ、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＣＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ２、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Ｘに隣接する炭素原子は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合（heteroatom-heteroatom bond）が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
ｎは、１〜４である）である。
【００３３】
本発明の例示的な実施形態は、環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３４】
本発明の例示的な実施形態は、環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３５】
本発明の例示的な実施形態は、環Ｃが、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルから独立に選択される、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３６】
本発明の例示的な実施形態は、Ｙが、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｎ（アリール）（アルキル）、ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（複素環）、Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、Ｎ（アルキル）（複素環）、ＮＨ（アルキルヘテロアリール）、ＮＨ（アルキル複素環）、Ｎ（アルキル）（アルキルヘテロアリール）またはＮ（アルキル）（アルキル複素環）である、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３８】
【化３】
0006803235.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ＺがＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
環Ａは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
Ｍ１およびＭ２は、独立にＮまたはＣＲ３であり、
Ｑ１は、ＣＲ４、ＮＲ５、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、ＣＲ４、ＮＲ５、ＯまたはＳであり、
Ｊは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＳＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＳＯ２、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、ＮＲ９ＣＯ２、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０または結合であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０、またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＲ８、ＳＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＳＯ２、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、ＣＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ２、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Ｘに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
ｎは、１〜４である）である。
【００３９】
本発明の例示的な実施形態は、Ｚが、窒素であり、Ｒ１が、Ｈである、式（ＩＩＩ）による化合物である。
【００４０】
本発明の例示的な実施形態は、ＸおよびＺが、互いにパラ位に配向している、式（ＩＩＩ）による化合物である。
【００４１】
本発明の例示的な実施形態は、Ｙが、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｎ（アリール）（アルキル）、ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（複素環）、Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、Ｎ（アルキル）（複素環）、ＮＨ（アルキルヘテロアリール）、ＮＨ（アルキル複素環）、Ｎ（アルキル）（アルキルヘテロアリール）またはＮ（アルキル）（アルキル複素環）である、式（ＩＩＩ）による化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の例示的な実施形態は、Ｍ１およびＭ２が、独立にＮまたはＣＲ３であり、Ｒ３が、Ｈである、式（ＩＩＩ）による化合物である。
【００４３】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１が、ＮＲ５であり、Ｑ２が、ＮＲ７であり、Ｊが、ＣＲ６であり、Ｒ５が、非存在であり、Ｒ７が、Ｈまたはアルキルである、式（ＩＩＩ）による化合物である。
【００４４】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１が、ＮＲ５であり、Ｑ２が、ＮＲ７であり、Ｊが、ＣＲ６であり、Ｒ５が、アルキルであり、Ｒ７が、非存在である、式（ＩＩＩ）による化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物：
【００４６】
【化４】
0006803235.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ＺがＣＲ３である場合、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲ４であり、
環Ｂは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Ｃは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７ＳＯ２、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯ２、ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８または結合であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
ＸがＣＲ５Ｒ６である場合、ｎは、１〜５であり、ｍは、１〜５であり、
ＸがＣＲ５Ｒ６以外である場合、ｎは、２〜４であり、ｍは、１〜４であり、
ｑは、２〜４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である）である。
【００４７】
本発明の例示的な実施形態は、環ＢおよびＣが、一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、プリノン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成している、式（ＩＶ）による化合物である。
【００４８】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１およびＱ３が、Ｎであり、Ｑ２およびＱ４が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈである、式（ＩＶ）による化合物である。
【００４９】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１およびＱ３が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｑ２およびＱ４が、Ｎである、式（ＩＶ）による化合物である。
【００５０】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈである、式（ＩＶ）による化合物である。
【００５１】
本発明の例示的な実施形態は、Ｚが、Ｎであり、Ｒ１が、Ｈである、式（ＩＶ）による化合物である。
【００５２】
本発明の例示的な実施形態は、Ｘが、Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ８またはＳ（Ｏ）２ＮＲ８であり、Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である、式（ＩＶ）による化合物である。
【００５３】
本発明の例示的な実施形態は、ｎが、３であり、ｍは、１であり、Ｒ２が、Ｈまたはアルキルである、式（ＩＶ）による化合物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、式（Ｖ）の化合物：
【００５５】
【化５】
0006803235.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲ３であり、
環Ｂは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Ｃは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｘは、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ６ＣＯまたは非存在であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８または非存在であり、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
ｎ＝１〜４であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である）である。
【００５６】
本発明の例示的な実施形態は、環ＢおよびＣが、一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、プリノン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成している、式（Ｖ）の化合物である。
【００５７】
本発明の例示的な実施形態は、Ｚが、Ｎであり、Ｒ１が、Ｈである、式（Ｖ）の化合物である。
【００５８】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、ＣＲ３であり、Ｒ３が、Ｈである、式（Ｖ）の化合物である。
【００５９】
本発明の例示的な実施形態は、Ｘが、ＣＲ４Ｒ５、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ４ＣＯまたは非存在である、式（Ｖ）の化合物である。
【００６０】
本発明の例示的な実施形態は、Ｙが、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたはＮＲ７Ｒ８である、式（Ｖ）の化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、式（ＶＩ）の化合物：
【００６２】
【化６】
0006803235.tif 000007
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
環Ａは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＮまたはＣＲ４であり、
Ｍは、ＮＲ５、ＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＳであり、
Ｊは、Ｏ、Ｓまたは非存在であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２、ＣＯＮＲ１０、ＮＲ９ＣＯ、ＮＲ１０ＣＯ２、ＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１１または非存在であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１または非存在であり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＮＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ、ＣＯ２ＮＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ２、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Ｘに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
ｎは、１〜４である）である。
【００６３】
本発明の例示的な実施形態は、Ｚが、Ｎであり、Ｒ１が、Ｈである、式（ＶＩ）の化合物である。
【００６４】
本発明の例示的な実施形態は、Ｑ１およびＱ２が、独立にＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈである、式（ＶＩ）の化合物である。
【００６５】
本発明の例示的な実施形態は、Ｍが、ＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、アルキルであるか、または一緒になって３、４もしくは５員環を形成している、式（ＶＩ）の化合物である。
【００６６】
本発明の例示的な実施形態は、環Ａが、フェニルである、式（ＶＩ）の化合物である。
【００６７】
本発明の例示的な実施形態は、ＸおよびＺが、互いにパラ位に配向している、式（ＶＩ）の化合物である。
【００６８】
本発明の例示的な実施形態は、Ｘが、Ｏ、ＣＲ８Ｒ９またはＣＯＮＲ１０である、式（ＶＩ）の化合物である。
【００６９】
本発明の例示的な実施形態は、Ｊが、Ｏまたは非存在である、式（ＶＩ）の化合物である。
【００７０】
本発明の例示的な実施形態は、Ｙが、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたはＮＲ７Ｒ８である、式（ＶＩ）の化合物である。
【００７１】
本発明の例示的な実施形態は、Ｌが、Ｃ３〜Ｃ８アルキレンである、式（ＶＩ）の化合物である。
【００７２】
例示的な実施形態では、本発明は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのＨＤＡＣアイソフォームを阻害するＨＤＡＣ阻害剤である、式（Ｉ）〜（ＶＩ）から選択されるものなどの、化合物を提供する。
【００７３】
別の例示的な実施形態では、本発明は、ＨＤＡＣ６アイソフォームに対して選択的である、式（Ｉ）〜（ＶＩ）から選択されるものなどの、ＨＤＡＣ阻害剤を提供する。
【００７４】
別の例示的な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）から選択されるものなどの、ＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤を提供する。
【００７５】
別の例示的な実施形態では、本発明は、ＨＤＡＣ６およびＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼの両方の阻害剤である、式（Ｉ）〜（ＶＩ）から選択されるものなどの、化合物を提供する。
【００７６】
別の例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量（amoung）の該化合物を単独でまたは公知の治療薬との併用投与で投与することにより、ヒトなどの哺乳動物における免疫学的、増殖性、炎症性、自己免疫もしくはアレルギー性障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病、または神経変性疾患もしくはニューロン損傷を治療または予防する方法における式（Ｉ）〜（ＶＩ）から選択されるものなどの、ＨＤＡＣ６阻害剤および／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤の使用を提供する。
【００７７】
別の例示的な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）から選択されるものなどの化合物、および／または本明細書で述べたそのような化合物の医薬的に許容される塩の、かつ医薬的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００７８】
別の例示的な実施形態では、本発明は、本明細書で述べた特定のものなどの障害または疾患を治療もしくは予防するための療法に用いる本明細書で述べた１つもしくは複数の化合物または１つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供する。
【００７９】
別の例示的な実施形態では、本発明は、癌の治療、予防または進行の遅延に用いる本明細書で述べた１つもしくは複数の化合物または１つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供する。
【００８０】
別の例示的な実施形態では、本発明は、神経変性障害の治療、予防または進行の遅延に用いる本明細書で述べた化合物または１つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供する。
【００８１】
別の例示的な実施形態では、本発明は、炎症の治療、予防または進行の遅延に用いる本明細書で述べた化合物または１つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供する。
【００８２】
別の例示的な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物などの、本明細書で述べた治療有効量の１つまたは複数の化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、ＨＤＡＣ酵素により媒介される疾患を治療する方法を提供する。他の方法は、本発明の１つまたは複数の化合物を癌、神経変性障害および炎症を治療または予防するための公知の他の薬剤とともに投与することによる併用療法を含む。
【００８３】
別の例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物などの本発明の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または癌、神経変性障害および炎症を治療もしくは予防するための公知の他の薬剤との併用療法をさらに含む、医薬組成物を投与する工程を含む、対象における癌、神経変性障害もしくは炎症の治療、予防または進行の遅延のための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、実施例２〜４の化合物により処理した場合のチューブリンアセチル化の結果を示す図である。
【図２】図２は、実施例８の化合物により処理した場合のチューブリンアセチル化の結果を示す図である。
【図３】図３は、実施例２の化合物を投与した場合のマウス異種移植片モデルにおける腫瘍成長阻害の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
詳細な説明
以下の説明は、本質的に単に例となるものであり、本開示、本明細書で述べた化合物の応用または使用を限定するものではない。
【００８６】
本開示の様々な実施形態は、各従属請求項が先行する従属請求項ならびに独立請求項のそれぞれの制限を組み込んだ多項従属請求項であったかのように、請求項に示す様々な要素の入れ替えも含み得る。そのような入れ替えは、明確に本開示の範囲内にある。
【００８７】
特に定義しない限り、本明細書で用いる技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるものと類似または同等のいかなる方法、装置および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法、装置および材料をここに述べる。
【００８８】
定義
本明細書で用いる場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈上他の状態が明確に示されない限り、複数指示対象を含み、「少なくとも１つ」および「１つまたは複数」と同義で用いることができる。
【００８９】
特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いる成分の量、寸法、反応条件などを表すすべての数は、すべての事例において「約」という用語によって修飾されていると理解すべきである。
【００９０】
本明細書で用いる場合、「活性」という用語は、細胞の内部および／または外部の、言及した分子の活性化、生成、発現、合成、細胞間作用、および／または病理学的もしくは異常作用を意味する。
【００９１】
本明細書で用いる場合、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む（includes）」、「含む（including）」、「含有する（contains）」、「含有する（containing）」という用語およびそれらのあらゆる変形形態は、要素もしくは要素のリストを含む、含むまたは含有する方法（process）、方法（method）、方法限定生産物、または物質の組成物がそれらの要素のみを含むのでなく、明示的に示されていない、またはそのような方法、方法、方法限定生産物、または物質の組成物に固有の他の要素を含む可能性があるように、非排他的な包含を対象として含むものとする。
【００９２】
本明細書で用いる場合、「ヒストン脱アセチル化酵素」または「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンおよび微小管を含むが、これらに限定されない、タンパク質からアセチル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）を切断することができる酵素のクラスのあらゆるメンバーを意味する。ヒストン脱アセチル化酵素は、亜鉛依存性であり得る。ＨＤＡＣｓの例は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で用いる場合、「または」の使用は、特に指定しない限り、「および／または」を意味する。また、「要素」または「成分」のような用語は、特に指定しない限り、１つのユニットを含む要素および成分ならびに複数のユニットを含む要素および成分の両方を含む。
【００９４】
「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、本明細書で用いる場合、動物またはヒトに投与した場合に有害、アレルギーまたは他の都合の悪い反応をもたらさない分子実体および組成物を意味する。
【００９５】
「医薬的に許容される担体」という用語は、本明細書で用いる場合、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、ならびに植物油、コーティング、等張性および吸収遅延剤、リポソーム、市販の洗浄剤などを含むが、これらに限定されないありとあらゆる溶媒または分散媒を含む。補助生物活性成分もそのような担体に含めることができる。
【００９６】
「置換された」という用語は、本明細書で用いる場合、分子配列の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基で置き換えられていることを意味する。例えば、オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置き換えられている。置換された場合、置換基（replacing group）は、「置換基（substituent）」と呼ばれる。置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ａＲ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａを含むが、これらに限定されない。さらに、上記の置換基は、置換基が置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクロアルキルを含むように、１つまたは複数の上記の置換基でさらに置換することができる。この文脈におけるＲａおよびＲｂは、同じまたは異なっていてもよく、一般的に水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
「非置換」という用語は、本明細書で用いる場合、化合物に付着した余分の置換基を含まない化合物を意味する。非置換化合物は、余分の置換基を含まない化合物の化学構造を意味する。例えば、化合物は、保護基を含まない。
【００９８】
「アルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、１〜１０個の炭素原子を含む任意の直鎖または分枝、非環状または環状、不飽和または飽和脂肪族炭化水素を意味するが、「低級アルキル」という用語は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。「高級アルキル」という用語は、アルキルと同じ意味を有するが、６〜１０の炭素原子などの、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含むが、これらに限定されず、一方、飽和分枝アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含むが、これらに限定されない。環状アルキルは、同じ原子に結合した２つのアルキル基を結合させることにより、またはそれぞれが隣接原子に結合した２つのアルキル基を結合させることにより得ることができる。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されず、一方、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。環状アルキルは、本明細書で「シクロアルキル」、「単素環」または「単素環式環」とも呼ぶ。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ぶ）。代表的な直鎖および分枝アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されず、一方、代表的な直鎖および分枝アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
「アリール」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これらに限定されない芳香族炭素環状部分を意味する。
【０１００】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、ベンジルなどであるが、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２などに限定されない、アリール部分で置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
【０１０１】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード部分を意味する。
【０１０２】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、トリフルオロメチルなどの、ハロゲンで置き換えられた少なくとも１個の水素原子を有する任意のアルキルを意味する。
【０１０３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いる場合、５〜１０員の、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含み、単および二環系の両方を含むが、これらに限定されない、任意の芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルまたはキナゾリニルを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、−ＣＨピリジニル、−ＣＨ２ピリジニルなどの、ヘテロアリール部分で置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキルを意味する。
【０１０５】
「複素環（heterocycle）」または「複素環式（heterocyclic）」または「複素環式環（heterocyclic ring）」という用語は、本明細書で用いる場合、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意選択で四級化されていてもよく、上記のいずれかの複素環がベンゼン環に縮合されている二環を含む、４〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環を意味する。複素環は、いかなるヘテロ原子または炭素原子を介して付着させることができる。複素環は、上で定義したものにより例示されるヘテロアリールを含み得る。したがって、上で示したヘテロアリールに加えて、複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども含み得るが、これらに限定されない。
【０１０６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、−ＣＨ２モルホリニルなどの複素環で置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
【０１０７】
「単素環」または「シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどであるが、これらに限定されない、３〜７個の炭素原子を含む任意の飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）炭素環を意味する。
【０１０８】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で用いる場合、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを含むが、これらに限定されない、窒素架橋を介して付着した少なくとも１つのアルキル部分（すなわち、−Ｎ−（アルキル）Ｎ、ジアルキルアミノなど）を意味する。
【０１０９】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、メトキシ、エトキシなどであるが、これらに限定されない、酸素架橋を介して付着した任意のアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味する。
【０１１０】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、メチルチオ、エチルチオなどであるが、これらに限定されない、硫黄架橋を介して付着したアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）を意味する。
【０１１１】
「アルケニル」という用語は、その中に１つまたは複数の二重結合を有する非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基と非共役であり得るか、または共役し得る。適切なアルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換であるか、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換され得る。
【０１１２】
「アルキニル」という用語は、その中に１つまたは複数の三重結合を有する非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基と非共役であり得るか、または共役し得る。適切なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニルおよび４−ブチル−２−ヘキシニルを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換であるか、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換され得る。
【０１１３】
「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、本明細書で用いる場合、それぞれ二価アルカン、アルケンおよびアルキン基を意味する。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、直鎖状および分枝状であり得ることは、理解される。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、置換されていてもよく、非置換であってもよい。
【０１１４】
「塩」という用語は、本明細書で用いる場合、本明細書で述べた同定された化合物との複合体であるあらゆる塩を意味する。そのような塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成させた酸付加塩、ならびに例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸などであるが、これらに限定されない有機酸用いて形成させた塩を含むが、これらに限定されない。塩化合物は、当業者に公知の医薬的に許容される第四級塩として投与することもでき、これは、式−ＮＲＲ’Ｒ”＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩を特に含み、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、独立に水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルコキシド、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸またはカルボン酸（安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびジフェニル酢酸など）を含むが、これらに限定されない対イオンである。塩化合物は、置換または非置換部分式を有する医薬的に許容されるピリジン陽イオン塩として投与することもでき、式中、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルコキシド、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸またはカルボン酸（安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびジフェニル酢酸など）を含むが、これらに限定されない対イオンである。
【０１１５】
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）加水分解、酸化または別の仕方で反応して、本発明の化合物を供給することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下である種の反応によってのみ活性になり得るが、それらの未反応の形態で活性を有し得る。本明細書で予期するプロドラッグの例は、制限なしに、本発明の化合物の類似体もしくは誘導体、および／または塩形成が可能である場合にはそれらの塩を含むが、とりわけ、亜鉛結合チオール部分の誘導体を含む。プロドラッグ部分の例は、置換および非置換、分枝または非分枝低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（例えば、フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、ヘテロアリールエステル（例えば、ニコチネートエステル）、置換（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドを含む。天然に存在するアミノ酸エステルまたはそれらの鏡像異性体、ジペプチドエステル、リン酸エステル、メトキシリン酸エステル、ジスルフィドおよびジスルフィド二量体もプロドラッグとして適格であり得る。プロドラッグおよびそれらの使用は、当技術分野で周知である（例えば、Berge et al. 1977参照）。プロドラッグは、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery（Manfred E. Wolff ed. 1995）および（Rautio, 2008）に記載されている方法などの、周知の方法を用いて一般的に調製することができる。
【０１１６】
「癌」は、異常な細胞が制御されずに分裂し、他の組織に侵入することができる疾患について用いられる用語である。１００種類を超える癌が存在する。大部分の癌は、それらが始まる器官または細胞の種類について命名される。例えば、結腸において始まる癌は、結腸癌と呼ばれ、皮膚の基底細胞に始まる癌は、基底細胞癌腫と呼ばれる。癌の主なカテゴリーは、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫および骨髄腫、ならびに中枢神経系癌を含む。いくつかの一般的な癌型は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓（腎細胞）癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌（非黒色腫）および甲状腺癌を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で治療を考慮する癌は、結腸および乳癌を含む。
【０１１７】
「神経変性」疾患または状態は、ヒト脳における主としてニューロンを侵す一連の状態に用いられる用語である。いくつかの一般的な神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の認知症、運動ニューロン疾患、プリオン病、ハンチントン病、脊髄小脳失調および脊髄性筋萎縮症である。
【０１１８】
「弱める」、「阻害する」、「軽減する」、「抑制する」、「低下させる」、「防ぐ」という用語および文法上同等の語（「より低い」、「より小さい」等を含む）は、治療対象に対して無治療対象における任意の症状の発現を基準とした場合、治療対象における症状の量および／または大きさが、医学的訓練を受けた人員により臨床的に妥当であると認識される任意の量、無治療対象におけるより低いことを意味する。様々な例示的な実施形態では、治療対象における症状の量および／または大きさは、無治療対象における症状の量および／または大きさより少なくとも１０％低い、より少なくとも２５％低い、より少なくとも５０％低い、より少なくとも７５％低い、かつ／またはより少なくとも９０％低い。
【０１１９】
「阻害性化合物」という用語は、本明細書で用いる場合、結合パートナーがその天然リガンドに対して不応性になるような条件下で結合パートナーと相互作用する（すなわち、例えば、付着する、結合するなど）能力がある化合物を意味する。阻害性化合物は、小有機分子、抗体およびタンパク質／ペプチドを含み得るが、これらに限定されない。
【０１２０】
「付着した」という用語は、本明細書で用いる場合、媒体（または担体）と薬物との間の相互作用を意味する。付着は、可逆性または不可逆性であり得る。そのような付着は、共有結合、イオン結合、ファンデルワールス力または摩擦などを含むが、これらに限定されない。薬物がそれを含む懸濁液中で、含む溶液中で、含侵され、組み込まれ、被覆され、混合される等の場合、薬物は、媒体（または担体）に付着する。
【０１２１】
「薬物」または「化合物」という用語は、本明細書で用いる場合、所望の効果を達成する、投与することができる任意の薬理学的に活性な物質を意味する。薬物または化合物は、合成することができるか、または天然に存在する非ペプチド、タンパク質もしくはペプチド、オリゴヌクレオチドもしくはヌクレオチド、多糖もしくは糖であり得る。
【０１２２】
「投与された」または「投与する」という用語は、本明細書で用いる場合、組成物が患者に対するその意図される効果を有するように患者に組成物を供給する任意の方法を意味する。投与する例示的な方法は、局所組織投与（すなわち、例えば、血管外留置）、経口摂取、経皮パッチ、局所、吸入、坐剤等などの直接的機構によるものである。
【０１２３】
「患者」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、入院させる必要がないヒトなどの、例えば、哺乳動物などの、動物である。例えば、外来患者および介護施設入所者は、「患者」である。患者は、あらゆる年齢のヒトまたは非ヒト動物を含み、したがって、成人および年少者（すなわち、小児）を含み得る。「患者」という用語は、医療の必要を含意するものであり、したがって、患者が、臨床研究であるか、または基礎科学研究を支援してかを問わず、自発的または非自発的に実験の不可欠の要素となり得るということは、意図されない。
【０１２４】
「対象」という用語は、本明細書で用いる場合、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類、さらにより好ましくはヒトを意味する。哺乳動物は、制限なく、ヒト、霊長類、野獣、野生動物、家畜、競技用動物および愛玩動物を含む。
【０１２５】
本発明の例示的な実施形態
本発明は、ＨＤＡＣおよび／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ活性を調節するのに、したがって、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を変化させるのに有用である、医薬的に許容される塩を含む、特異的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）および／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤である、新規なヒドロキサム酸を提供する。
【０１２６】
例示的な実施形態では、本発明は、免疫学的、炎症性、自己免疫、アレルギー性障害、癌などの増殖性疾患、神経変性障害または神経疾患などの疾患の治療および／または予防のためのＨＤＡＣ６阻害に対して選択的な化合物を提供する。
【０１２７】
例示的な実施形態では、本発明は、免疫学的、炎症性、自己免疫、アレルギー性障害、癌などの増殖性疾患、神経変性障害または神経疾患などの疾患の治療および／または予防のためのＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼ阻害に対して選択的な化合物を提供する。
【０１２８】
例示的な実施形態では、本発明は、免疫学的、炎症性、自己免疫、アレルギー性障害、癌などの増殖性疾患、神経変性障害または神経疾患などの疾患の治療および／または予防のためのＨＤＡＣ６およびＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼの両方を同時にまたは相互に独立的な様式に阻害することができる化合物を提供する。
【０１２９】
例示的な実施形態では、本発明は、本明細書で述べた１つまたは複数の化合物に加えて、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬品を提供する。該組成物は、所望の投与経路のためのあらゆる適切な形態で存在し得る。組成物を経口投与すべき場合、制限なく、錠剤、カプセル剤（固体または液体充填）、散剤、粒剤、シロップ剤および他の液剤、エリキシル剤、吸入剤、トローチ、ローゼンジ剤ならびに液剤を含む、あらゆる適切な経口的に送達可能な剤形を用いることができる。液剤、懸濁剤および乳剤の形態の注射用組成物または静脈内注入剤も提供される。
【０１３０】
さらに別の例示的な実施形態では、本発明による医薬組成物は、例えば、有効性を増大させるためまたは副作用を低減させるための、１つまたは複数の追加の治療薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＨＤＡＣ６および／またはＴＴＫ／Ｍｐｓ１キナーゼにより直接的または間接的に媒介される疾患を治療または阻害するのに有用な有効成分から選択される１つまたは複数の追加の治療薬剤をさらに含む。そのような有効成分の例は、制限なしに、免疫学的、炎症性、自己免疫、アレルギー性障害、癌などの増殖性疾患、神経変性障害または神経疾患などの疾患を治療または阻害するための薬剤である。
【０１３１】
別の例示的な実施形態では、抗癌薬のような、追加の治療薬剤が治療とともに含められる。抗癌薬剤の例は、シクロホスファミド、デカルバジンおよびシスプラチンなどのアルキル化剤；メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシルおよびシタラビンなどの代謝拮抗薬；ビンブラスチンおよびパクリタキセルなどの植物アルカロイド；ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；プレドニゾン、タモキシフェンおよびフルタミドなどのホルモン剤／抗ホルモン剤；アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸および誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、レナリドマイドなどのサリドマイド類似体、ＣＤＫ阻害剤、Ｖｅｌｃａｄｅなどのプロテアソーム阻害剤ならびに他のＨＤＡＣ阻害剤などの他の型の抗癌薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
特定の例示的な実施形態では、標的疾患は、関節リウマチ、骨関節症；リウマチ性脊椎炎；乾癬；虚血後潅流傷害；炎症性腸疾患；慢性炎症性肺疾患、湿疹、喘息、乾癬、虚血／再潅流傷害、潰瘍性大腸炎、急性呼吸促迫症候群、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎、糸球体腎炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症、好中球減少症、潰瘍性大腸炎、クローン病、宿主対移植片病、同種移植拒絶、慢性甲状腺炎、グレヴス病、強皮症（schleroderma）、糖尿病、活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（primary binary cirrhosis）、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、慢性腎不全、特発性スプルー、類肉腫症、ギラン−バレー症候群、フドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周疾患、肺間質性線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症または慢性炎症性肺疾患である。
【０１３３】
特定の例示的な実施形態では、標的疾患は、タンパク質沈着障害、ウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、アミロイド症、アルツハイマー病、アレキサンダー病、アルコール性肝疾患、嚢胞性線維症、ピック病およびレビー小体型統合失調症である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、チューブリン脱アセチル化活性に関連する障害に有用である。
【０１３４】
別の例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明による１つまたは複数の化合物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における異常な細胞増殖および／または分化から生じる疾患を阻害または治療する方法を提供する。一実施形態では、疾患を阻害または治療する方法は、有効量の本発明による１つまたは複数の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。投与される組成物は、抗癌薬剤または神経変性疾患を治療するための薬剤などの治療薬剤をさらに含み得る。
【０１３５】
本発明を多くの実施形態を参照して詳細に示し、述べたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書で開示した様々な実施形態について形態および詳細の変更を行うことができること、また本明細書で開示した様々な実施形態が特許請求の範囲に対する制限としての役割を果たすことを意図するものではないことは、当業者により理解されよう。本明細書で引用したすべての参考文献は、参照によりそれらの全体として組み込まれる。
【０１３６】
本発明の例示的な化合物
本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名により本明細書で定義されている。本発明の化合物は、一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名される。当業者に周知の略語を用いることができる。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。
【０１３７】
本発明の式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、以下の一般的スキーム１〜１１に従って一般的に合成される。
【０１３８】
スキーム１で述べるように、構造１により示されたジハロゲン化二環式化合物は、炭素−ヘテロ原子結合の形成が要求される場合には標準求核芳香族置換条件に、または炭素−炭素結合の形成が要求される場合にはパラジウム触媒クロスカップリング条件にさらされる。複素環式クラスに関する１の立体配置および置換パターンによって、ハロゲン基がＹ（中間体２）により置換される、最初のカップリング反応は、しばしば選択的過程である。置換反応が非選択的である場合、得られる位置異性体は、クロマトグラフィーにより分離され、所望の異性体が以後採取される。
【０１３９】
【化７】
0006803235.tif 000008
【０１４０】
得られた一置換生成物３を次に中間体４との第２のカップリング反応にかけて、中間体５を得る。中間体５を次に、エステル加水分解、すなわち、テトラヒドロピラニル基の酸促進加水分解のような、適切なカップリング試薬、一般的にカルボジイミドの存在下でＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンなどのＯ保護ヒドロキシルアミン誘導体によるアミド形成とその後の脱保護により所望のヒドロキサム酸に変換する。分子内の他の箇所に保護基が必要な場合、両保護基が同時に除去されて、一般的に対応する塩酸塩としての、最終生成物が得られるような酸不安定性基を用いることが好都合である。
【０１４１】
中間体５の調製のための代替合成をスキーム２に示す。この例では、Ｘがヘテロ原子である場合に特に有用である、環Ａを含む付加物を構築するためにより直線的アプローチを用いる。したがって、中間体３を、塩基性条件下で、必要な場合にはパラジウム触媒の存在下で中間体７とカップリングして、中間体８を得る。次に保護基の除去によりＸを脱マスクし、これを塩基性条件下で求核性化合物９とカップリングして、５を得る。
【０１４２】
【化８】
0006803235.tif 000009
【０１４３】
化合物５の調製のための別の代替合成をスキーム３に示す。この場合、とりわけ、Ｍ１およびＭ２の両方が炭素である場合のような選択性が望まれる場合に炭素−ヘテロ原子または炭素−炭素結合を形成するためにパラジウム触媒クロスカップリングを促進する標準クロロ基の代わりにヨード基を用いる。再びパラジウム触媒による中間体７とのその後のカップリングにより中間体８を得る。
【０１４４】
【化９】
0006803235.tif 000010
【０１４５】
中間体５の調製のための別の代替合成をスキーム４に示す。この一般的アプローチは、Ｚが炭素である化合物を構築するのにとりわけ有用である。したがって、中間体１２をカルボン酸１３と縮合させて、ピリミジノン１４と得、これをＰＯＣｌ３による処理により対応する塩化物１５に変換する。
【０１４６】
【化１０】
0006803235.tif 000011
【０１４７】
イミダゾ部分を含む化合物の合成に関して、Ｎ−Ｈ基が後の化学反応としばしば不適合性であるので、Ｎ１窒素を保護することが必要であり得る。スキーム５における一般的構造１８の出発物質は、一般的に第１のカップリング反応の前または後に一般的に保護する。この種の基質の一般的保護基は、テトラヒドロピラニルまたはパラメトキシベンジルであり、その両方は、酸性条件下で除去することができる。
【０１４８】
【化１１】
0006803235.tif 000012
【０１４９】
Ｎ−置換イミダゾ誘導体の合成のために、塩基性条件下でスキーム６の一般的構造１２の中間体を直接アルキル化するか、または例えば、遷移金属触媒の存在下でアリールボロン酸を用いてＮ−アルキル化を実施した後、必要な場合、位置異性体をクロマトグラフ分離することが好都合である。
【０１５０】
【化１２】
0006803235.tif 000013
【０１５１】
【化１３】
0006803235.tif 000014
【０１５２】
スキーム７に示すように、イミダゾＣ−Ｈの事前の活性化を必要としない、中間体２７により示される一般的構造のイミダゾ炭素上へのアルキルまたはアリール基の直接導入のための好都合な方法は、２８を得るための金属の選択によって遷移金属触媒を用いたまたは用いない有機金属試薬による処理を必要とする。あるいは、当該位置をハロゲン化して、中間体２９を得る。その後、ヘテロ原子および炭素求核試薬の両方を含む、様々な求核試薬と反応させて３０を得ることができる。
【０１５３】
【化１４】
0006803235.tif 000015
【０１５４】
あるいは、中間体３２は、１，２−ジアミノ誘導体３１とカルボン酸との縮合により調製することができる。
【０１５５】
【化１５】
0006803235.tif 000016
【０１５６】
スキーム９に示すように、ピラゾロ中間体３５の調製に用いる化学は、対応するイミダゾ誘導体の調製のためのスキーム４で述べたものと同様である。スキーム４におけるように、テトラヒドロピラニルまたはパラメトキシベンジル保護基を利用することができ、また好ましい。
【０１５７】
【化１６】
0006803235.tif 000017
【０１５８】
スキーム１０に示すように、対応するピラゾロ誘導体３８は、３６のアシル化により３７を得た後、ヒドラジン誘導体との縮合により所望の生成物を得ることにより合成することができる。
【０１５９】
【化１７】
0006803235.tif 000018
【０１６０】
スキーム１１に示すように、５員複素環式環に１個の窒素原子を含む３９のような中間体は、トシレート基を用いて好都合に保護される。連続クロスカップリング反応によるトシレート４０の中間体４１への変換の後、水性水酸化ナトリウムおよび加熱による処理によりトシレート基を除去する。一般的なシナリオでは、トシレートの加水分解は、所望のヒドロキサム酸の前駆体としての役割を果たすＲ３に含まれるエステル基の付随加水分解とともに進む。
【実施例】
【０１６１】
以下の実施例は、例証目的のみのために示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。有機合成の分野の技術者は、本願書に含まれる一般的手順および合成経路の修正形態を用いて、さらなる誘導体および構造的に異なる化合物を得ることができることを十分理解するであろう。適切な有機変換は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Wiley-Interscience; 6thedition, 2007)に記載されている。
【実施例１】
【０１６２】
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノールの調製。
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０１６３】
【化１８】
0006803235.tif 000019
ジクロロプリン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を４ｍｌのｎ−ブタノールに溶解した。シクロヘキシルアミン（４．２０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で終夜撹拌した。翌日、白色固体が生じた。エーテルを加え、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、白色粉末を得た。白色粉末は２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびトリエチルアミン塩酸塩の混合物であり、これをさらに精製せずに直接用いた。
【０１６４】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０１６５】
【化１９】
0006803235.tif 000020
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残留物を２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた勾配溶離のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．５ｇ、収率７５％）を得た。
【０１６６】
ステップ３：Ｎ６−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの調製
【０１６７】
【化２０】
0006803235.tif 000021
１５ｍｌのトルエン中２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．３５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に４−（トリイソプロピルシリルオキシ）アニリン（１．２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、続いてナトリウムｔ−ブトキシド（０．７７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを１００℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、１．７ｇ（収率７５％）のＮ６−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを得た。
【０１６８】
ステップ４：４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノールの調製
【０１６９】
【化２１】
0006803235.tif 000022
Ｎ６−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３．０ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。溶媒を蒸発し、混合物をシリカゲルカラム上で精製し、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、１．０５ｇ（収率８５％）の４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノールを得た。
【実施例２】
【０１７０】
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩の調製
ステップ１：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチルの調製
【０１７１】
【化２２】
0006803235.tif 000023
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノール（７６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。７−ブロモヘプタン酸エチル（８８２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で終夜加熱した。追加の７−ブロモヘプタン酸エチル（３８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１日間加熱した。追加の７−ブロモヘプタン酸エチル（１９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２日間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を空気流下に置き、ジメチルホルムアミドを放散させた。次いでそれをシリカゲルカラム上で精製し、２０％／８０％／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶離により、７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチル（９４６ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０１７２】
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチルの代替調製
【０１７３】
【化２３】
0006803235.tif 000024
２ｍｌのトルエン中２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に７−（４−アミノフェノキシ）ヘプタン酸エチル（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰリガンド（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、その後、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを１００℃の予熱油浴中に入れ、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、２０％／８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜８０％／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた勾配溶離により、１９０ｍｇ（収率７５％）の７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチルを得た。
【０１７４】
ステップ２：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０１７５】
【化２４】
0006803235.tif 000025
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチル（９４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に９ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの水を加えた。懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１４１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。追加の９ｍｌのメタノールを１時間後に加えて溶解を促進した。反応物を室温で終夜撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２日目に加え、反応をさらに１日間継続させた。酢酸エチルおよび水を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０１７６】
ステップ３：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミドの調製
【０１７７】
【化２５】
0006803235.tif 000026
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（６８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、トリエチルアミン（５１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１６４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。翌日、追加のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物に、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、２０％／８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃによる勾配溶離により７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミド（７００ｍｇ、８７％）を得た。
【０１７８】
ステップ４：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩の調製
【０１７９】
【化２６】
0006803235.tif 000027
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミド（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジクロロメタンに溶解した。４ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。エーテルを加え、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドをその塩酸塩として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）
【実施例３】
【０１８０】
６−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩の調製。
実施例１および２で上述した手順に従って合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４５４．２（Ｍ＋１）
【０１８１】
【化２７】
0006803235.tif 000028
【実施例４】
【０１８２】
５−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド塩酸塩の調製。
実施例１および２で上述した手順に従って合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４４０．２（Ｍ＋１）
【０１８３】
【化２８】
0006803235.tif 000029
【実施例５】
【０１８４】
４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩の調製。
実施例１および２で上述した手順に従って合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４２６．２（Ｍ＋１）
【０１８５】
【化２９】
0006803235.tif 000030
【実施例６】
【０１８６】
８−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩の調製。
実施例１および２で上述した手順に従って合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４８２．３（Ｍ＋１）
【０１８７】
【化３０】
0006803235.tif 000031
【実施例７】
【０１８８】
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノールの調製。
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製。
【０１８９】
【化３１】
0006803235.tif 000032
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびトリエチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解した。炭酸カリウム（５９３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（５０７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、１８０ｍｇ（収率９５％）の２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０１９０】
ステップ２：Ｎ６−シクロヘキシル−９−メチル−Ｎ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの調製。
【０１９１】
【化３２】
0006803235.tif 000033
１５ｍｌのトルエン中２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に４−（トリイソプロピルシリルオキシ）アニリン（１．２７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、続いてナトリウムｔ−ブトキシド（０．７７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを１００℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、１．３ｇ（収率６６％）のＮ６−シクロヘキシル−９−メチル−Ｎ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを得た。
【０１９２】
ステップ３：４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノールの調製
【０１９３】
【化３３】
0006803235.tif 000034
Ｎ６−シクロヘキシル−９−メチル−Ｎ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１．３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのＴＨＦに溶解し、２．７ｍｌのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。溶媒を蒸発し、混合物をシリカゲルカラム上で精製し、６０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶離して、０．８５ｇ（収率９６％）の４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノールを得た。
【実施例８】
【０１９４】
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩の調製
ステップ１：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチルの調製
【０１９５】
【化３４】
0006803235.tif 000035
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノール（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。７−ブロモヘプタン酸エチル（７０１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱した。追加の７−ブロモヘプタン酸エチル（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、１日間加熱した。追加の７−ブロモヘプタン酸エチル（１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２日間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を空気流下に置き、ＤＭＦを放散させた。次いでそれをシリカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチル（３００ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０１９６】
ステップ２：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０１９７】
【化３５】
0006803235.tif 000036
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）に３ｍｌのメタノールおよび０．５ｍｌの水を加えた。懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳで反応の完結が示されるまで反応物を室温で撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０１９８】
ステップ３：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミドの調製
【０１９９】
【化３６】
0006803235.tif 000037
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。追加の同量の試薬を加え、反応物を翌日撹拌した。混合物に、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃで勾配溶離し、次いでＥｔＯＡｃで溶離し、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶離して、７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミド（１７０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２００】
ステップ４：７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩の調製
【０２０１】
【化３７】
0006803235.tif 000038
７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタンアミド（２８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解した。３ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。エーテルを加え、白色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、７−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドをその塩酸塩として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８２．３（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０２０２】
６−ブロモヘキサン酸メチル、６−（４−６−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩の調製
【０２０３】
【化３８】
0006803235.tif 000039
適切な出発物質を用いて実施例７および８で上述した手順に従って合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０２０４】
２−クロロ−Ｎ−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０２０５】
【化３９】
0006803235.tif 000040
実施例１、ステップ１および２で上述した手順に従って合成した。
【実施例１１】
【０２０６】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（６−（フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド塩酸塩。
【０２０７】
【化４０】
0006803235.tif 000041
実施例２、代替ステップ１、ステップ２、ステップ３およびステップ４で上述した手順に従って中間体ＸＸを用いて合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４６２．２（Ｍ＋１）
【実施例１２】
【０２０８】
２−クロロ−６−イソプロポキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの調製。
【０２０９】
【化４１】
0006803235.tif 000042
ジイソプロピルアルコール（４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。水素化ナトリウム（６０重量％、２９．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点にジクロロプリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中で６５℃で終夜加熱した。カラム精製により、所望の生成物を得た。
【実施例１３】
【０２１０】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド塩酸塩の調製。
【０２１１】
【化４２】
0006803235.tif 000043
実施例２、代替ステップ１、ステップ２、ステップ３およびステップ４で上述した手順に従って中間体ＸＸを用いて合成した。質量分析（ｍ／ｚ）：４２９．２（Ｍ＋１）
【実施例１４】
【０２１２】
２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩の調製。
ステップ１：２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【０２１３】
【化４３】
0006803235.tif 000044
４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノール（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳで反応の完結が示されるまで追加の試薬を加えた。水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（８７ｍｇ、２５％）を得た。
【０２１４】
ステップ２：Ｎ２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−Ｎ６−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの調製
【０２１５】
【化４４】
0006803235.tif 000045
２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解した。ヒドラジン一水和物（４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で数時間撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物Ｎ２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−Ｎ６−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１３０ｍｇ、６４％）を得た。
【０２１６】
ステップ３：メチル２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）アセテートの調製
【０２１７】
【化４５】
0006803235.tif 000046
４Ｎ２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−Ｎ６−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。トリエチルアミン（６．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチル（７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱した。水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物メチル２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）アセテート（９ｍｇ、３９％）を得た。
【０２１８】
ステップ４：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）アセテートの調製
【０２１９】
【化４６】
0006803235.tif 000047
メチル２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）アセテート（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。次いで１ｍｌジクロロメタン中Ｂｏｃ無水物（４．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、所望の生成物を得た。
【０２２０】
ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）酢酸の調製
【０２２１】
【化４７】
0006803235.tif 000048
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）アセテート（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に３ｍｌのメタノールおよび０．８ｍｌの水を加えた。懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物（４１ｍｇ）をさらに精製せずに用いた。
【０２２２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミノ）エチル）カルバメートの調製
【０２２３】
【化４８】
0006803235.tif 000049
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）酢酸（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、トリエチルアミン（２７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物に、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミノ）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、６３％）を得た。
【０２２４】
ステップ７：２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩の調製
【０２２５】
【化４９】
0006803235.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミノ）エチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに溶解した。次いで０．１５ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。エーテルを加え、白色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、２−（３−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４５５．３（Ｍ＋１）
【実施例１５】
【０２２６】
２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩の調製。
ステップ１：Ｎ６−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの調製
【０２２７】
【化５０】
0006803235.tif 000051
７．５ｍｌのトルエン中２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に４−（ピペラジン−１−イル）アニリン（３１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＣＨ２Ｃｌ２錯体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、続いてナトリウムｔ−ブトキシド（２８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを１００℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶離して、４８０ｍｇ（収率６８％）のＮ６−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンを得た。
【０２２８】
ステップ２：２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチルの調製
【０２２９】
【化５１】
0006803235.tif 000052
１．５ｍｌのジメチルホルムアミド中Ｎ６−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（８７．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチル（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で終夜加熱した。水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３０】
ステップ３：２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸の調製
【０２３１】
【化５２】
0006803235.tif 000053
２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に０．７ｍｌのメタノールおよび０．２ｍｌの水を加えた。混合物に、水酸化リチウム一水和物（１２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４脱水し、濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）をさらに精製せずに用いた。
【０２３２】
ステップ４：２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトアミドの調製
【０２３３】
【化５３】
0006803235.tif 000054
２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ”−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物に、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトアミド（６ｍｇ、収率７％）を得た。
【０２３４】
ステップ５：２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩の調製。
【０２３５】
【化５４】
0006803235.tif 000055
２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトアミド（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を０．２ｍｌのメタノールに溶解した。次いで０．２ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、混合物を室温でエーテルで洗浄して、２−（４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６６．２（Ｍ＋１）
【実施例１６】
【０２３６】
４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩の調製。
ステップ１：４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミドの調製
【０２３７】
【化５５】
0006803235.tif 000056
１ｍｌのテトラヒドロフラン中Ｎ６−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルヒドロキシカルバメート（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミド（２２ｍｇ、収率３２％）を得た。
【０２３８】
ステップ２：４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２３９】
【化５６】
0006803235.tif 000057
４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を０．１６５ｍｌのメタノールに溶解した。次いで０．１６５ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発した。エーテルを加え、沈殿物をエーテルで洗浄して、４−（４−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋１）。
【実施例１７】
【０２４０】
７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０２４１】
【化５７】
0006803235.tif 000058
ブタノール（１０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．０ｇ、７．３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）ならびにＴＥＡ（１．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をカラムにより精製して、油状物（１．２ｇ、５３％）を得た。
【０２４２】
ステップ２：７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０２４３】
【化５８】
0006803235.tif 000059
ジオキサン（１０ｍＬ）中Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に７−（４−アミノフェノキシ）ヘプタン酸メチル（実施例２、ステップ１代替手順と同様）（０．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７２．７ｍｇ、０．３２４ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。反応フラスコを８０℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製により７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルを褐色固体（１．２ｇ、７０％）として得た。
【０２４４】
ステップ３：７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０２４５】
【化５９】
0006803235.tif 000060
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、希ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．５０ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０２４６】
ステップ４：７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０２４７】
【化６０】
0006803235.tif 000061
ＤＭＦ中７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．５ｇ）およびＯ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５６ｇ、１．４７ｍｏｌ）を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層を２回抽出し、有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．４１ｇ）を固体として得た。
【０２４８】
ステップ５：７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０２４９】
【化６１】
0006803235.tif 000062
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．４ｇ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（０．１３ｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４４２．２（Ｍ＋１）。
【実施例１８】
【０２５０】
７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：５，７−ジクロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
【０２５１】
【化６２】
0006803235.tif 000063
実施例１、ステップ１で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、５，７−ジクロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを灰色固体（０．８ｇ、５５％）として得た。
【０２５２】
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンの調製
【０２５３】
【化６３】
0006803235.tif 000064
実施例１、ステップ２で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンを油状物（０．８ｇ、６５％）として得た。
【０２５４】
ステップ３：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０２５５】
【化６４】
0006803235.tif 000065
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．６ｇ）を得た。
【０２５６】
ステップ４：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０２５７】
【化６５】
0006803235.tif 000066
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成した。それにより、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を油状物（０．４ｇ、粗）として得た。
【０２５８】
ステップ５：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０２５９】
【化６６】
0006803235.tif 000067
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドを油状物（０．３ｇ、６５％）として得た。
【０２６０】
ステップ６：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０２６１】
【化６７】
0006803235.tif 000068
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを油状物（０．３ｇ、６４．７％）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋１）
【実施例１９】
【０２６２】
７−（（４−アミノフェニル）チオ）ヘプタン酸メチルの調製
ステップ１：（４−メルカプトフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２６３】
【化６８】
0006803235.tif 000069
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中４−アミノベンゼンチオール（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．０８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（９．６ｇ、１．１当量）を０〜５℃で少しずつ加えた。加えた後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製により、（４−メルカプトフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、６７％）を得た。
【０２６４】
ステップ２：７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸メチルの調製
【０２６５】
【化６９】
0006803235.tif 000070
（４−メルカプトフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、２０ｍｏｌ）、７−ブロモ−ヘプタン酸メチルエステル（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜９０℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物をＭＴＢＥに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸メチルを白色固体（３．１ｇ、４１％）として得た。
【０２６６】
ステップ３：７−（（４−アミノフェニル）チオ）ヘプタン酸メチルの調製
【０２６７】
【化７０】
0006803235.tif 000071
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸メチル（３．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を０〜５℃で滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮して、７−（（４−アミノフェニル）チオ）ヘプタン酸メチルを褐色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
【実施例２０】
【０２６８】
７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸メチルの調製
【０２６９】
【化７１】
0006803235.tif 000072
ジオキサン（１０ｍＬ）中７−（（４−アミノフェニル）チオ）ヘプタン酸メチル（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．２５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８４ｇ、０．３７４ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。反応フラスコを８０℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮し、精製して、褐色固体（０．６ｇ、２７％）を得た。
【０２７０】
ステップ２：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸の調製
【０２７１】
【化７２】
0006803235.tif 000073
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成した。粗生成物７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸（０．４ｇ）をさらに精製せずに用いた。
【０２７２】
ステップ３：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０２７３】
【化７３】
0006803235.tif 000074
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３２ｇ）を得た。
【０２７４】
ステップ４：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０２７５】
【化７４】
0006803235.tif 000075
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（０．１０ｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８４．１（Ｍ＋１）。
【実施例２１】
【０２７６】
７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ヘプタン酸メチルの調製
【０２７７】
【化７５】
0006803235.tif 000076
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）チオ）ヘプタン酸メチル（０．５９ｇ）の溶液にｍＣＰＢＡ（０．４２ｇ）を０〜５℃で加え、反応物を室温まで徐々に加温し、終夜撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ３水溶液およびＮａ２ＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ヘプタン酸メチル（０．６０ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０２７８】
ステップ２：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ヘプタン酸の調製
【０２７９】
【化７６】
0006803235.tif 000077
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成した。粗生成物
７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ヘプタン酸（０．３８）をさらに精製せずに用いた。
【０２８０】
ステップ３：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０２８１】
【化７７】
0006803235.tif 000078
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．４１ｇ）を得た。
【０２８２】
ステップ４：７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０２８３】
【化７８】
0006803235.tif 000079
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、７−（（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを白色固体（０．１２ｇ）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：５１６．２（Ｍ＋１）。
【実施例２２】
【０２８４】
８−（４−アミノフェニル）オクタン酸メチルの調製
ステップ１：（Ｅ）−メチル８−（４−アミノフェニル）オクタ−７−エノエートの調製
【０２８５】
【化７９】
0006803235.tif 000080
ジオキサン（１０ｍＬ）中メチルオクタ−７−エノエート（１．８ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１．４３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）（２５８．３ｍｇ、１．１５ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンを用いて５分間脱気し、反応フラスコを８０℃予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル８−（４−アミノフェニル）オクタ−７−エノエートを油状物（１．１ｇ、６８％）として得た。
【０２８６】
ステップ２：８−（４−アミノフェニル）オクタン酸メチルの調製
【０２８７】
【化８０】
0006803235.tif 000081
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中メチル８−（４−アミノフェニル）オクタ−７−エノエート（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気中で室温で終夜撹拌した。次いで懸濁液を濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−（４−アミノフェニル）オクタン酸メチル（０．４ｇ、４０％）を無色油状物として得た。
【実施例２３】
【０２８８】
８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミドの調製
ステップ１：８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタン酸メチルの調製
【０２８９】
【化８１】
0006803235.tif 000082
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタン酸メチルを褐色固体（０．４ｇ、３７％）として得た。
【０２９０】
ステップ２：８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタン酸の調製
【０２９１】
【化８２】
0006803235.tif 000083
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成した。粗生成物８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタン酸（０．６ｇ）をさらに精製せずに用いた。
【０２９２】
ステップ３：８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）オクタンアミドの調製
【０２９３】
【化８３】
0006803235.tif 000084
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）オクタンアミド（０．３５ｇ）を得た。
【０２９４】
ステップ４：８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミドの調製
【０２９５】
【化８４】
0006803235.tif 000085
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、８−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシオクタンアミドを白色固体（０．１５ｇ）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６６．３（Ｍ＋１）
【実施例２４】
【０２９６】
７（４−（（９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの調製
【０２９７】
【化８５】
0006803235.tif 000086
実施例１、ステップ１で述べた手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、灰色固体（１．０ｇ、４２％）を得た。
【０２９８】
ステップ２：７（４−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０２９９】
【化８６】
0006803235.tif 000087
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色固体（０．８ｇ、７０％）を得た。
【０３００】
ステップ３：７−（４−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３０１】
【化８７】
0006803235.tif 000088
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成した。粗生成物７−（４−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸をさらに精製せずに用いた（０．６ｇ）。
【０３０２】
ステップ４：７−（４−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３０３】
【化８８】
0006803235.tif 000089
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３ｇ）を得た。
【０３０４】
ステップ５：７−（４−（（９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０３０５】
【化８９】
0006803235.tif 000090
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣによる精製により、７−（４−（（９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（０．１７ｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：３７１．１（Ｍ＋１）
【実施例２５】
【０３０６】
７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０３０７】
【化９０】
0006803235.tif 000091
アセトニトリル（２０ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら６０℃に６時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．２ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３０８】
ステップ２：７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３０９】
【化９１】
0006803235.tif 000092
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（１．２ｇ、７４％）を得た。
【０３１０】
ステップ３：７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３１１】
【化９２】
0006803235.tif 000093
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３１２】
ステップ４：
【０３１３】
【化９３】
0006803235.tif 000094
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３５ｇ）を得た。
【０３１４】
ステップ５：７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０３１５】
【化９４】
0006803235.tif 000095
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、７−（４−（（６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（３３ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）。
【実施例２６】
【０３１６】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０３１７】
【化９５】
0006803235.tif 000096
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、３．７ｍｏｌ）、ブタノール（１０ｍＬ）中１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．４２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら４０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．８９ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３１８】
ステップ２：７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３１９】
【化９６】
0006803235.tif 000097
実施例２１、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．３７ｇ）を褐色固体として得た。
【０３２０】
ステップ３：７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３２１】
【化９７】
0006803235.tif 000098
実施例１８、ステップ５で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．５８、粗）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３２２】
ステップ４：７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３２３】
【化９８】
0006803235.tif 000099
実施例１８、ステップ６で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３８ｇ）を得た。
【０３２４】
ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３２５】
【化９９】
0006803235.tif 000100
実施例１８、ステップ７で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド（２７ｍｇ）を固体として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８２．２（Ｍ＋１）
【実施例２７】
【０３２６】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの調製
【０３２７】
【化１００】
0006803235.tif 000101
トルエン（５０ｍＬ）中２，６−ジヒドロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ）４（２７３ｍｇ）の混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。反応フラスコを１００℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを褐色固体（２．０ｇ、６４％）として得た。
【０３２８】
ステップ２：７−（４−（（６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３２９】
【化１０１】
0006803235.tif 000102
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタノエート（１．５ｇ）を得た。
【０３３０】
ステップ３：７−（４−（（６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３３１】
【化１０２】
0006803235.tif 000103
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．７５ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３３２】
ステップ４：７−（４−（（６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３３３】
【化１０３】
0006803235.tif 000104
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−フェニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３５ｇ）を得た。
【０３３４】
ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３３５】
【化１０４】
0006803235.tif 000105
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド（８３ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４４７．１（Ｍ＋１）
【実施例２８】
【０３３６】
メチル６−（４−アミノベンズアミド）ヘキサノエートの調製
ステップ１：メチル６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサノエートの調製
【０３３７】
【化１０５】
0006803235.tif 000106
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および６−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル・ＨＣｌ（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．８４８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｏｌ）を室温で加えた。終夜撹拌した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサノエート（０．３９ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０３３８】
ステップ２：メチル６−（４−アミノベンズアミド）ヘキサノエートの調製
【０３３９】
【化１０６】
0006803235.tif 000107
メチル６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサノエート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサンの溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、メチル６−（４−アミノベンズアミド）ヘキサノエートを褐色固体（０．３０ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【実施例２９】
【０３４０】
４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミドの調製
ステップ１：メチル６−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサノエートの調製
【０３４１】
【化１０７】
0006803235.tif 000108
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサノエート（０．４９ｇ）を褐色固体として得た。
【０３４２】
ステップ２：６−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサン酸の調製
【０３４３】
【化１０８】
0006803235.tif 000109
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、６−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ヘキサン酸（０．３８ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３４４】
ステップ３：４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−オキソ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ヘキシル）ベンズアミドの調製
【０３４５】
【化１０９】
0006803235.tif 000110
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−オキソ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ヘキシル）ベンズアミド（０．２５ｇ）を得た。
【０３４６】
ステップ４：４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミドの調製
【０３４７】
【化１１０】
0006803235.tif 000111
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド（１１０ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８１．２（Ｍ＋１）
【実施例３０】
【０３４８】
５−（４−アミノベンズアミド）ペンタン酸メチルの調製
ステップ１：５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）ペンタン酸メチルの調製
【０３４９】
【化１１１】
0006803235.tif 000112
実施例２８、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド）ペンタン酸メチルを白色固体（０．３５ｇ、５７％）として得た。
【０３５０】
ステップ２：５−（４−アミノベンズアミド）ペンタン酸メチルの調製
【０３５１】
【化１１２】
0006803235.tif 000113
実施例２８、ステップ２で上述した手順に従って合成し、さらに精製せずに用いた（０．２３ｇ）。
【実施例３１】
【０３５２】
４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミドの調製
ステップ１：５−４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ペンタン酸メチルの調製
【０３５３】
【化１１３】
0006803235.tif 000114
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ペンタン酸メチルを褐色固体（０．４５ｇ、８２％）として得た。
【０３５４】
ステップ２：５−４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ペンタン酸の調製
【０３５５】
【化１１４】
0006803235.tif 000115
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、５−４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ペンタン酸（０．３４ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３５６】
ステップ３：
【０３５７】
【化１１５】
0006803235.tif 000116
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−オキソ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ヘキシル）ベンズアミド（０．２５ｇ）を得た。
【０３５８】
ステップ４：４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミドの調製
【０３５９】
【化１１６】
0006803235.tif 000117
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド（２４ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋１）
【実施例３２】
【０３６０】
７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０３６１】
【化１１７】
0006803235.tif 000118
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（１３４ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを灰色固体（０．７８ｇ、５５％）として得た。
【０３６２】
ステップ２：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンの調製
【０３６３】
【化１１８】
0006803235.tif 000119
ブタノール（１０ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．６９ｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（５ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを油状物（０．８ｇ、６４．７％）として得た。
【０３６４】
ステップ３：７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３６５】
【化１１９】
0006803235.tif 000120
ジオキサン（１０ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に７−（４−アミノフェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。反応フラスコを８０℃の予熱油浴中に浸し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルを褐色固体（０．５１ｇ、５０％）として得た。
【０３６６】
ステップ４：７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３６７】
【化１２０】
0006803235.tif 000121
実施例１８、ステップ５で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３６８】
ステップ５：７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３６９】
【化１２１】
0006803235.tif 000122
実施例１８、ステップ６で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．２７ｇ）を得た。
【０３７０】
ステップ６：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０３７１】
【化１２２】
0006803235.tif 000123
実施例１８、ステップ６で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（２５ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋１）
【実施例３３】
【０３７２】
７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンの調製
【０３７３】
【化１２３】
0006803235.tif 000124
実施例１、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを油状物（０．３７ｇ、７８％）として得た。
【０３７４】
ステップ２：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３７５】
【化１２４】
0006803235.tif 000125
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製した（０．４９ｇ、５９％）。
【０３７６】
ステップ３：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３７７】
【化１２５】
0006803235.tif 000126
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３７８】
ステップ４：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３７９】
【化１２６】
0006803235.tif 000127
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３１ｇ）を得た。
【０３８０】
ステップ５：７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０３８１】
【化１２７】
0006803235.tif 000128
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（７−（シクロヘキシルアミノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（８５ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８５．２（Ｍ＋１）
【実施例３４】
【０３８２】
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０３８３】
【化１２８】
0006803235.tif 000129
実施例１、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５１ｇ）を得た。
【０３８４】
ステップ２：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３８５】
【化１２９】
0006803235.tif 000130
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタノエートを褐色固体（０．５８ｇ、７０％）として得た。
【０３８６】
ステップ３：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３８７】
【化１３０】
0006803235.tif 000131
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成し、さらに精製せずに用いた。
【０３８８】
ステップ４：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０３８９】
【化１３１】
0006803235.tif 000132
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．７ｇ）およびＮａＯＨ（８０ｍｇ）の混合物を撹拌しながら加熱還流し、２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０３９０】
ステップ５：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０３９１】
【化１３２】
0006803235.tif 000133
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドを得た。
【０３９２】
ステップ６：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０３９３】
【化１３３】
0006803235.tif 000134
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋１）
【実施例３５】
【０３９４】
７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの調製
【０３９５】
【化１３４】
0006803235.tif 000135
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−メトキシベンジル（４．４２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを白色固体（２ｇ、２１％）として得た。
【０３９６】
ステップ２：６−ベンジル−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの調製
【０３９７】
【化１３５】
0006803235.tif 000136
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ベンジル亜鉛ブロミド（９．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ）４（７９６ｍｇ）の混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。反応フラスコを６０℃の予熱油浴中に入れ、３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ベンジル−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを赤色の油状物（１．４ｇ、５８％）として得た。
【０３９８】
ステップ３：７−（４−（（６−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０３９９】
【化１３６】
0006803235.tif 000137
ジオキサン（１０ｍＬ）中６−ベンジル−２−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン（１．４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に７−（４−アミノフェノキシ）ヘプタン酸メチル（実施例２、ステップ１代替手順と同様に）（１．０６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８６ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。反応フラスコを１００℃の予熱油浴中に入れ、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により７−（４−（（６−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルを褐色固体（０．８０ｇ、３６％）として得た。
【０４００】
ステップ４：７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４０１】
【化１３７】
0006803235.tif 000138
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中７−（４−（（６−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．５ｇ）の溶液を６０℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮して、７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．５ｇ、粗）を得た。
【０４０２】
ステップ５：７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４０３】
【化１３８】
0006803235.tif 000139
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中７−（４−（（６−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．５ｇ、粗）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、溶液を希ＨＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．５ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
【０４０４】
ステップ６：７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４０５】
【化１３９】
0006803235.tif 000140
ＤＭＦ中７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（１５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６２ｇ、１．６ｍｏｌ）を室温で加えた。終夜撹拌した後、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．４ｇ）を得た。
【０４０６】
ステップ７：７−｛４−［（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０４０７】
【化１４０】
0006803235.tif 000141
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．５ｇ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いでＭＴＢＥを加え、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６１．２（Ｍ＋１）
【実施例３６】
【０４０８】
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０４０９】
【化１４１】
0006803235.tif 000142
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、塩化パラメトキシベンジル（４．４２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを白色固体（２ｇ、２１％）として得た。
【０４１０】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０４１１】
【化１４２】
0006803235.tif 000143
実施例ＸＸで上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．２ｇ、４９％）を得た。
【０４１２】
ステップ３：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４１３】
【化１４３】
0006803235.tif 000144
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタノエートを褐色固体（０．９８ｇ、５３％）として得た。
【０４１４】
ステップ４：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４１５】
【化１４４】
0006803235.tif 000145
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気中で４０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．３０ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４１６】
ステップ５：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４１７】
【化１４５】
0006803235.tif 000146
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．５０ｇ）の溶液を６０℃に４時間加熱し、冷却し、濃縮して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタノエートを得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４１８】
ステップ６：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４１９】
【化１４６】
0006803235.tif 000147
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成し、さらに精製せずに用いた。
【０４２０】
ステップ７：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４２１】
【化１４７】
0006803235.tif 000148
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．２８ｇ）を得た。
【０４２２】
ステップ８：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０４２３】
【化１４８】
0006803235.tif 000149
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（２１ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６９．２（Ｍ＋１）
【実施例３７】
【０４２４】
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０４２５】
【化１４９】
0006803235.tif 000150
実施例１７、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５１ｇ）を得た。
【０４２６】
ステップ２：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４２７】
【化１５０】
0006803235.tif 000151
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタノエートを褐色固体（０．５８ｇ、７０％）として得た。
【０４２８】
ステップ３：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４２９】
【化１５１】
0006803235.tif 000152
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成し、さらに精製せずに用いた。
【０４３０】
ステップ４：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４３１】
【化１５２】
0006803235.tif 000153
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸（０．７０ｇ）およびＮａＯＨ（８０ｍｇ）の混合物を撹拌しながら加熱還流し、２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）を用いて溶解し、希ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４３２】
ステップ５：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４３３】
【化１５３】
0006803235.tif 000154
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドを得た。
【０４３４】
ステップ６：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０４３５】
【化１５４】
0006803235.tif 000155
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋１）
【実施例３８】
【０４３６】
７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０４３７】
【化１５５】
0006803235.tif 000156
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（１．３３ｇ、１５．８７ｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４３８】
ステップ２：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０４３９】
【化１５６】
0006803235.tif 000157
実施例１７、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【０４４０】
ステップ３：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４４１】
【化１５７】
0006803235.tif 000158
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルを褐色固体（０．８０ｇ、４８％）として得た。
【０４４２】
ステップ４：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４４３】
【化１５８】
0006803235.tif 000159
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４４４】
ステップ５：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４４５】
【化１５９】
0006803235.tif 000160
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヘプタンアミド（０．２８ｇ）を得た。
【０４４６】
ステップ６：７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０４４７】
【化１６０】
0006803235.tif 000161
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（４５ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）
【実施例３９】
【０４４８】
７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
ステップ１：２，６−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−プリンの調製
【０４４９】
【化１６１】
0006803235.tif 000162
アセトニトリル（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（７．５８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、位置異性体生成物の粗混合物を得た。これらをカラムクロマトグラフィーにより分離した。所望の異性体２，６−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−プリンが白色固体（１．２ｇ、２２％）として単離された。
【０４５０】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−メチル−７Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０４５１】
【化１６２】
0006803235.tif 000163
実施例１７、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７−メチル−７Ｈ−プリン−６−アミン（０．７０ｇ、５０％）を得た。
【０４５２】
ステップ３：７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４５３】
【化１６３】
0006803235.tif 000164
実施例１７、ステップ２で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチル（０．５８ｇ、６６％）を褐色固体（０．５８ｇ、６６％）として得た。
【０４５４】
ステップ４：７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４５５】
【化１６４】
0006803235.tif 000165
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４５６】
ステップ５：７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４５７】
【化１６５】
0006803235.tif 000166
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミド（０．３２ｇ、７２％）を得た。
【０４５８】
ステップ６：７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
【０４５９】
【化１６６】
0006803235.tif 000167
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（４−（（６−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−７Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを白色固体（１０７ｍｇ）として得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４８２．４（Ｍ＋１）
【実施例４０】
【０４６０】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミドの調製
ステップ１：２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの調製
【０４６１】
【化１６７】
0006803235.tif 000168
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．０ｇ、７．３ｍｏｌ）、ピペリジン（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ブタノール（４ｍＬ）およびＴＥＡ（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を合わせ、撹拌しながら６０℃に３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを灰色固体（１．６ｇ、６５％）として得た。
【０４６２】
ステップ２：７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルの調製
【０４６３】
【化１６８】
0006803235.tif 000169
実施例１７、ステップ１で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸メチルを褐色固体（１．１ｇ、５５．３％）として得た。
【０４６４】
ステップ３：７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸の調製
【０４６５】
【化１６９】
0006803235.tif 000170
実施例１７、ステップ３で上述した手順に従って合成して、７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタン酸を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０４６６】
ステップ４：７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４６７】
【化１７０】
0006803235.tif 000171
実施例１７、ステップ４で上述した手順に従って合成し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタンアミドを得た。
【０４６８】
ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミドの調製
【０４６９】
【化１７１】
0006803235.tif 000172
実施例１７、ステップ５で上述した手順に従って合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（４−（（６−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ヘプタンアミド（２７ｍｇ）を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：４５４．１（Ｍ＋１）
【実施例４１】
【０４７０】
ＨＤＡＣ酵素アッセイ
ＨＤＡＣ化合物の阻害活性は、独自のＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）基質および現像剤の組合せに基づくＨＤＡＣ蛍光活性アッセイを用いて試験した。Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）システム（蛍光性ヒストン脱アセチル化酵素リシル基質／現像剤）は、非常に感度が高く、ヒストン脱アセチル化酵素のアッセイのための、放射性標識アセチル化ヒストンまたはペプチド／ＨＰＬＣ法の好都合な代替法である。ヒトＨＤＡＣ酵素（１〜１１）は、バキュロウイルス発現システムを用いて組換えタンパク質として発現させた。組換えＨＤＡＣ酵素は、６ｘＨｉｓまたはＧＳＴ融合タンパク質として精製した。クラス１のＨＤＡＣ酵素については、ｐ５３の残基３７９〜３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ））に基づく蛍光性アセチル化ペプチド基質を基質として用いた。酵素は、ＨＤＡＣ反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で希釈した。使用前に、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、１％ＤＭＳＯを加えた。クラスＩＩｂのＨＤＡＣ酵素については、蛍光性アセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）を用いた。アセチル化リシン側鎖を含む、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）基質は、試験化合物とともに３０℃で２時間インキュベートする。反応は、１．５時間の期間にわたり１５分時にＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（励起３６０ｎｍ／発光４６０ｎｍ）により記録することができる発蛍光団を生成させるためのＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）現像剤を加えることにより終結させた。データを収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて二次回帰分析によりＩＣ５０を決定した。文献標準トリコスタチンＡと比較したこのクラスの化合物（実施例８および９により例示される）の効力および選択性の例を表１に示す。
【０４７１】
【表１】
0006803235.tif 000173
【実施例４２】
【０４７２】
ウエスタンブロッティング
ウエスタンブロット解析のために、分解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．１％ＳＤＳおよび１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル）中で細胞を溶解することによって総タンパク質抽出物を調製した。５０μｇの総可溶性タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。タンパク質をニトロセルロース膜に転移させ、膜を４％無脂肪乳により１時間ブロックした後、アセチル化チューブリンに対する一次抗体（１：１０００、Ａｂｃａｍ  ａｂ２４６１０９）、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；１：２００００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ｓｃ−４７７２４）とともに４℃で終夜インキュベートした。次いで膜をペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体とともに室温で１時間インキュベートした。検出は、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＷｅｓｔＤｕｒａを用いて行った。ＧＡＰＤＨの発現をローディングコントロールとして用いた。
【０４７３】
図１および２に本発明の例示的な化合物で処理した場合のチューブリンアシル化の結果を示す。
【実施例４３】
【０４７４】
実施例３のＮＣＩ  ６０細胞株データ
ＮＣＩ６０腫瘍細胞株を試験化合物の活性についてスクリーニングし、得られたデータを下の表２に示す。応答パラメーターＧ１５０（５０％成長阻害）を濃度応答曲線から線形補間により求める。
【０４７５】
【表２】
0006803235.tif 000174
【実施例４４】
【０４７６】
マウス異種移植片モデルにおける腫瘍成長阻害
肺非小細胞上皮癌細胞株Ａ５４９を５％ＣＯ２の存在下で３７℃で培養し、培地中で成長させた。６週齢のＮＣＩ（ｎｒｕ）無胸腺ヌードマウスをＮＣＩ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）から入手し、病原体制限条件で飼育した。等容積のＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）中２×１０６個Ａ５４９  ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞の皮下注射剤を薬物の投与前にマウスの前部側腹部中に移植した。腫瘍保有マウスを１群につき５匹に無作為に分割した。対照群を媒体（生理食塩溶液）で処置し、他の群を実施例２の３０ｍｇ／ｋｇ／３ｘ／週のｉｐで処置した。腫瘍が３ｃｍ３の体積に達するまで二次元腫瘍測定をキャリパーを用いて週３回行った。腫瘍が３ｃｍ３の体積に達した時点にマウスを屠殺した。腫瘍体積は、Ｖ＝π（短径）２（長径）／６の式により計算した。結果を図３に示す。すべての動物試験は、コロラド大学保健科学センター施設内動物管理使用委員会により承認されたプロトコールに従って実施された。
【０４７７】
本発明の説明は、例示および説明の目的のために示したが、本発明を網羅するものでも、開示した形態に限定するものでもない。本明細書で述べた実施形態の修正形態および変形形態は、当業者には明らかであろう。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）の化合物：
【化１７２】
0006803235.tif 000175
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ４、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ
２、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＮＲ４ＣＯ２、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５または結合であり、
Ｍは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＮまたはＣＨであり、
Ｑ３は、ＣＲ７であるか、またはＲ１が存在しない場合、Ｑ３は、ＮＲ８であり、
ｎは、０〜６であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１１であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１または非存在であり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である）。
［２］
ＹがＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、Ｒ１１がアルキルまたはＨであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、任意選択で置換されている４〜７員環を形成していてもよい、上記［１］に記載の化合物。
［３］
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４またはＣＯＮＲ４である、上記［１］に記載の化合物。
本発明の例示的な実施形態は、ｎが、２、３、４または５である、式（Ｉ）の化合物である。
［４］
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ３がＮＲ８であり、Ｒ８が非存在であり、ＭがＣＲ６であり、Ｒ６がＨである、上記［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ３がＣＲ７であり、Ｒ７がＨであり、ＭがＮである、上記［１］に記載の化合物。
［６］
Ｙがアリール、ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１である、上記［１］に記載の化合物。
［７］
式（ＩＩ）を有する、上記［１］に記載の化合物：
【化１７３】
0006803235.tif 000176
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
環Ａは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Ｂは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Ｃは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｎ、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
ＺがＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ４、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＮＲ４ＣＯ２、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５または結合であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ３、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＮＲ４、ＣＯ、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＣＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ２、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Ｘに隣接する炭素原子は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
ｎは、１〜４である）。
［８］
環Ａがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、上記［７］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［９］
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、上記［７］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１０］
環Ｃが５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルから独立に選択される、上記［７］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１１］
Ｙがアリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｎ（アリール）（アルキル）、ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（複素環）、Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、Ｎ（アルキル）（複素環）、ＮＨ（アルキルヘテロアリール）、ＮＨ（アルキル複素環）、Ｎ（アルキル）（アルキルヘテロアリール）またはＮ（アルキル）（アルキル複素環）である、上記［７］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１２］
式（ＩＩＩ）を有する、上記［１］に記載の化合物：
【化１７４】
0006803235.tif 000177
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ＺがＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
環Ａは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
Ｍ１およびＭ２は、独立にＮまたはＣＲ３であり、
Ｑ１は、ＣＲ４、ＮＲ５、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、ＣＲ４、ＮＲ５、ＯまたはＳであり、
Ｊは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＳＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＳＯ２、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、ＮＲ９ＣＯ２、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０または結合であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０、またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＲ８、ＳＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＳＯ２、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、ＣＯ２ＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ２、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Ｘに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ９ＣＯＲ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ１０であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
ｎは、１〜４である）。
［１３］
Ｚが窒素であり、Ｒ１がＨである、上記［１２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［１４］
ＸおよびＺが互いにパラ位に配向している、上記［１２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［１５］
Ｙがアリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｎ（アリール）（アルキル）、ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（複素環）、Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、Ｎ（アルキル）（複素環）、ＮＨ（アルキルヘテロアリール）、ＮＨ（アルキル複素環）、Ｎ（アルキル）（アルキルヘテロアリール）またはＮ（アルキル）（アルキル複素環）である、上記［１２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［１６］
Ｍ１およびＭ２が独立にＮまたはＣＲ３であり、Ｒ３がＨである、上記［１２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［１７］
Ｑ１がＮＲ５であり、Ｑ２がＮＲ７であり、ＪがＣＲ６であり、Ｒ５が非存在であり、Ｒ７がＨまたはアルキルである、上記［１２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［１８］
Ｑ１がＮＲ５であり、Ｑ２がＮＲ７であり、ＪがＣＲ６であり、Ｒ５がアルキルであり、Ｒ７が非存在である、上記［１２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［１９］
式（ＩＶ）を有する、上記［１］に記載の化合物：
【化１７５】
0006803235.tif 000178
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ＺがＣＲ３である場合、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲ４であり、
環Ｂは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Ｃは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７ＳＯ２、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯ２、ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８または結合であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
ＸがＣＲ５Ｒ６である場合、ｎは、１〜５であり、ｍは、１〜５であり、
ＸがＣＲ５Ｒ６以外である場合、ｎは、２〜４であり、ｍは、１〜４であり、
ｑは、２〜４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である）。
［２０］
環ＢおよびＣが一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、プリノン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成している、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２１］
Ｑ１およびＱ３がＮであり、Ｑ２およびＱ４がＣＲ４であり、Ｒ４がＨである、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２２］
Ｑ１およびＱ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＨであり、Ｑ２およびＱ４がＮである、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２３］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４がＣＲ４であり、Ｒ４がＨである、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２４］
ＺがＮであり、Ｒ１がＨである、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２５］
ＸがＯ、（ＣＯ）ＮＲ８またはＳ（Ｏ）２ＮＲ８であり、Ｒ８がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２６］
ｎが３であり、ｍが１であり、Ｒ２がＨまたはアルキルである、上記［１９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２７］
式（Ｖ）を有する、上記［１］に記載の化合物：
【化１７６】
0006803235.tif 000179
またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲ３であり、
環Ｂは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Ｃは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｘは、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ６ＣＯまたは非存在であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８または非存在であり、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
ｎ＝１〜４であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ８であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である）。
［２８］
環ＢおよびＣが一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、プリノン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成している、上記［２７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［２９］
ＺがＮであり、Ｒ１がＨである、上記［２７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３０］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４がＣＲ３であり、Ｒ３がＨである、上記［２７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３１］
ＸがＣＲ４Ｒ５、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ４ＣＯまたは非存在である、上記［２７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３２］
Ｙがアリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたはＮＲ７Ｒ８である、上記［２７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３３］
式（ＶＩ）を有する、上記［１］に記載の化合物：
【化１７７】
0006803235.tif 000180
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
環Ａは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＮまたはＣＲ４であり、
Ｍは、ＮＲ５、ＣＲ６Ｒ７、ＯまたはＳであり、
Ｊは、Ｏ、Ｓまたは非存在であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２、ＣＯＮＲ１０、ＮＲ９ＣＯ、ＮＲ１０ＣＯ２、ＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１１または非存在であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１または非存在であり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ２〜Ｃ９アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ９アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１０、ＮＲ１０ＳＯ２、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＮＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ、ＣＯ２ＮＲ１０、ＮＲ１０ＣＯ２、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Ｘに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＣＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい４〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
ｎは、１〜４である）。
［３４］
ＺがＮであり、Ｒ１がＨである、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３５］
Ｑ１およびＱ２が独立にＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４がＨである、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３６］
ＭがＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、アルキルであるか、または一緒になって３、４もしくは５員環を形成している、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３７］
環Ａがフェニルである、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３８］
ＸおよびＺが互いにパラ位に配向している、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［３９］
ＸがＯ、ＣＲ８Ｒ９またはＣＯＮＲ１０である、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［４０］
ＪがＯまたは非存在である、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［４１］
Ｙがアリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたはＮＲ７Ｒ８である、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［４２］
ＬがＣ３〜Ｃ８アルキレンである、上記［３３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［４３］
希釈剤または賦形剤と組み合わせた、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つの化合物またはその医薬的許容物（pharmaceutically acceptable thereof）を含む、医薬組成物。
［４４］
それを必要とする哺乳動物において免疫学的、増殖性、炎症性、自己免疫、アレルギー性または神経変性障害を治療または予防するための方法であって、治療有効量の上記［４３］に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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