(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ポロキサマ４０７、（ｉｉ）少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）シクロデキストリン、または、シクロデキストリンと親水性ポリマとの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールを含むビヒクル、を含み、
前記水：前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合が４：１〜１：４の間に含まれ、医薬組成物の全重量に対して、３〜１０％ｗ／ｗの前記ポロキサマ４０７を含み、５〜２０％ｗ／ｗの前記シクロデキストリンを含む、爪に施与するための医薬組成物。
【請求項２】
前記ビヒクルが、水とＣ１〜Ｃ３アルコールとの混合物からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記透過促進剤が、０．０１％〜１５％ｗ／ｗの量のＮ−アセチルシステイン、０．０１％〜１０％ｗ／ｗの量のドデシル硫酸ナトリウム、２％〜７％ｗ／ｗの量のＰＥＧ、および２％〜７％ｗ／ｗの量のＰＥＧと０．０１％〜０．２％ｗ／ｗの量のカルボシステインとの組合せからなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記生物学的活性物質が、抗真菌薬、ステロイド系抗炎症薬、コルチコイド、レチノイド、ビタミンＤおよびその誘導体、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗生物質、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記生物学的活性物質が、プロピオン酸クロベタゾール、シクロピロックス、およびテルビナフィンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬品として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
爪の状態の治療および予防において使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
真菌感染症、乾癬、扁平苔癬、炎症、アトピ性皮膚炎、湿疹、ならびにウイルスおよび細菌感染症からなる群から選択される状態の治療において使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ｉ）ポロキサマ４０７、（ｉｉ）少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）シクロデキストリン、または、シクロデキストリンと親水性ポリマとの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールを含むビヒクル、を混合することを含み、
前記水：前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合が４：１〜１：４の間に含まれ、医薬組成物の全重量に対して、３〜１０％ｗ／ｗの前記ポロキサマ４０７を含み、５〜２０％ｗ／ｗの前記シクロデキストリンを含む、爪に施与するための医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１０】
（ｉ）ポロキサマ４０７、（ｉｉ）少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）シクロデキストリン、または、シクロデキストリンと親水性ポリマとの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールを含むビヒクル、を含む医薬組成物と；前記医薬組成物を爪に施与するための指示書とを含み、  前記水：前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合が４：１〜１：４の間に含まれ、前記医薬組成物の全重量に対して、３〜１０％ｗ／ｗの前記ポロキサマ４０７を含み、５〜２０％ｗ／ｗの前記シクロデキストリンを含む、爪に施与するための医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪疾患を治療するための薬物送達システムに関する。詳細には、本発明は、水性アルコール組成物の調製、および医薬品の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
病的な爪の障害には、相対的に無害な状態、例えば、喫煙者において一般に起こる着色変化、ある種の全身投与薬物の使用に関連する変色、または脆弱性の増大（例えば、界面活性剤の継続使用による）が含まれ得る。しかしながら、爪の障害は、より深刻であることもあり、有痛性、衰弱性のプロセス、形成異常、肥大、および炎症性または感染性プロセスを随伴することもある。これらの状態は、身体的見地から、患者に負の影響を及ぼし得、生活の質を低下させ得る重大な社会的および精神的要素を随伴する。
【０００３】
爪真菌症（欧州の人口の３〜１０％が罹患している真菌感染症）および乾癬（人口の１〜３％が罹患している自己免疫疾患）が、爪板を変化させる主な疾患である。乾癬および爪真菌症では、適切な製剤を使用することによる薬物浸透（ステロイドおよび抗真菌剤）の促進が、副作用の一貫した低減と共に、薬物の有効性を改善し得る。この意味において、局所治療の有効性を改善するために現在使用されている主なストラテジは（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）：
より効力のある薬物の使用、
適切な物理化学的特性を有する薬物を選択して、爪および爪母基へのそれらの浸透および拡散を促進すること、
浸透および拡散促進剤の使用（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）、
高い薬物濃度を持ち、爪板上での長時間の滞留時間を有する製剤を設計して、薬物の制御放出を促進すること、
である。
【０００４】
サン（Sun）らは、局所治療の主な問題は、不適切な製剤および不十分な薬物放出に関連すると結論付けた（非特許文献６）。
【０００５】
こうして、ビヒクルの滞留時間および薬物浸透の両方を増大させる数種の局所抗真菌爪用ラッカが、近年、市販された：Ｌｏｃｅｒｙｌ（登録商標）もしくはＯｄｅｎｉｌ（登録商標）（Ｇａｌｄｅｒｍａ  ＳＡによるアモロルフィン５％）、ＣＩＣＬＯＣＨＥＭ（登録商標）（Ｎｏｖａｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによるシクロピロックス）、またはＰｅｎｌａｃ（登録商標）Ｎａｉｌ  Ｌａｃｑｕｅｒ（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓによるシクロピロックス）。
【０００６】
特許文献に記載の爪用薬物送達システムのさらなる例は、次の特許文献：特許文献５（耐水フィルムを生成するｌ−ヒドロキシ−２−ピリドンの溶液を記載）；特許文献６（第四級アンモニウムアクリルコポリマ中のアモロルフィン）；特許文献７（水に不溶性のフィルムに含まれるチオコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、トルナフタート、塩酸ナフチリナ（naftilina））；特許文献８（可塑剤として尿素およびフタル酸ジブチルを含む）；特許文献９（コロイド懸濁剤としてのグリセオフルビン）、特許文献１０（サリチル酸の硬膏剤）；特許文献１１（透過促進剤としてジオキサン、ジオキソランｙアセタールを含む爪用ラッカ）、特許文献１２（可塑剤および透過促進剤として環式ラクトンを含む有機溶媒中に分散したフィルム形成性ポリマを補足された抗真菌爪用ラッカ）である。
【０００７】
抗真菌剤アモロルフィンを局所投与するためのビヒクルとしての上記爪用ラッカ（有機溶媒をベースとする）の有効性はすでに、非特許文献７において記載されている。しかしながら、爪用ラッカは通常、揮発性有機溶媒に分散または溶解されたポリマからなり、溶媒が蒸発すると、爪板表面上での高度に粘稠性で、水−不浸透性フィルムの形成につながる。しかしながら、有機溶媒の使用は、それらの毒性、刺激、薬物および促進剤の僅かな拡散、ならびに真菌感染症における閉塞性で有害な作用などの重大な欠点を示す。これらの作用を最小限にすることを目的として、有機爪用ラッカを水性製剤に替えることが提案されている。これらのシステムでは、水溶液、または水と補助溶媒との混合物を、爪用ラッカの調製において薬物ビヒクルとして使用する。この群の製剤の例は、特許文献１３の、水およびアルコールの混合物を含有する疥癬治療用爪用ラッカ、特許文献１４の、水に溶解したアクリルポリマを含有する爪用研磨剤；特許文献１５の、ポリマフィルム形成性ポリウレタンおよび有機化合物可溶性ペルフルオロアルキル種を含有する水性コーティング；特許文献１６の、分散した状態の水性陰イオン性ポリエステル−ポリウレタンポリマを含有するラッカ、特許文献１７または特許文献１８の、水性ポリウレタン分散液および可塑剤を含むフィルム形成性組成物、ならびに特許文献１９（揮発性溶媒中のキトサン誘導体から作製される爪用ワニス）である。
【０００８】
したがって、爪の状態を治療するための新たな改善された組成物を提供することに対する関心は、なお継続している。
【０００９】
水が、爪構造を水和および膨潤させて、薬物の浸透および拡散を促進することが判明している（非特許文献８；非特許文献９）。これらの理由で、水性システム、例えば、ゲル（半固体）、ヒドロゲル、クリーム、または水性ラッカが、爪用送達システムとして提案されている。特許の例は、特許文献２０（放出を制御するために複数の層を含有するヒドロゲル）、特許文献２１（アルキル−ピロリドンの架橋ヒドロゲルから作製される貼付剤）、特許文献２２（フロ酸モメタゾンクリーム）である。
【００１０】
したがって近年では、水性システムに、最も労力が集まっている。しかしながら、多くの薬物が、水中において不十分な溶解性を有し、さらなる改善は、シクロデキストリンの組込みによって達成されている。遊離シクロデキストリンまたはシクロデキストリン：ポリマ複合体の組込みは、水性システムにおける薬物の水溶解性を増大させ、可溶性形態で含まれる得る有効な薬物負荷量を増大させ、水層の強度を著しく低減することが判明している（非特許文献１０；非特許文献１１）。本発明者自体は、ポロキサマ４０７、薬物、透過促進剤、およびシクロデキストリンまたは水可溶性ポリマを組み合わせた感熱性水性ヒドロゲルで、優れた結果を得ている。
【００１１】
実際に、水性製剤の利点、ならびに爪水和および膨潤におけるそれらの有害作用による、有機溶媒（例えば、アルコールまたはエステル）の組込みの欠点を実証する多くの証拠が確立されている。しかしながら、高度な爪膨潤は通常、薬物浸透の改善に関連し、有機溶媒は爪母基を脱水することが公知である。それらは典型的には、溶解性の問題によって必須の場合にのみ使用される（例えば、特許文献２３）。初期の研究が、この見解を裏付けている。非特許文献１２は、爪水和の増大によって、希アルコール溶液がどの程度、対応する無溶媒溶液よりも良好な薬物浸透をもたらすかを示した。さらに、非特許文献１３は、エタノール（補助溶媒として使用される）の存在が、抗真菌剤の通過を促進しないことを見出した。著者らによれば、エタノールは、皮膚浸透促進剤として報告されているが、爪に対して同じ作用を有するとは考えられず、それというのも、角質細胞が集まって、それらの境界が重複している緊密に接合した連続シートになっていて、それらが、エタノールの作用に対して感受性のないバリアを構成しているためである。非特許文献１４において、アルコールの鎖長の作用が検討され、鎖長の増大に伴って、爪への薬物浸透の低下が指摘された。
【００１２】
最近の研究は、同じ方向を向いている。非特許文献１５は、エタノール、プロピレングリコール（ＰＰＧ）、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ）などの有機溶媒の水性組成物への組込みの、爪バリアに対する作用を研究している。研究は、これら３種の有機溶媒が、爪を通じての拡散および浸透をどの程度低減するかを示している。二成分溶媒システムにおける有機溶媒の濃度が上昇するにつれて、爪への浸透分配および爪を通じての輸送が低下することが示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６，０４２，８４５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１５９，９７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２２４，８８７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３９１，８７９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，９５７，７３０号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１２０，５３０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，２６４，２０６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，３４６，６９２号明細書
【特許文献９】米国特許第５，４８７，７７６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，４６４，６１０号明細書
【特許文献１１】国際特許出願第１９９９／３９６８０号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第６，４９５，１２４号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００９／０１７５９４５号明細書
【特許文献１４】欧州特許第０３９１３２号明細書
【特許文献１５】欧州特許第０６２７２１２号明細書
【特許文献１６】欧州特許第０６４８４８５号明細書
【特許文献１７】欧州特許第０９４３３１０号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，２３８，６７９号明細書
【特許文献１９】米国特許第７，０３３，５７８号明細書
【特許文献２０】国際特許出願第２００９／０８９３６１号パンフレット
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００９／０２０２６０２号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，６９６，１０５号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，３９１，３６７号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】バラン（Baran）R、トスティ（Tosti）A.、Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid-containing nail lacquer formation. Journal of Dermatological Treatment. 10, 201-204, 1999
【非特許文献２】モンティ（Monti）D、サッコマニ（Saccomani）L、チェトーニ（Chetoni）P、バーガラシ（Burgalassi）S、セトーネ（Saettone）MF、マイランド（Mailland）F.、In vitro transungual permeation of ciclopirox from a hydroxypropyl chitosan-based, water-soluble nail lacquer. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1:11-17, 2005
【非特許文献３】モホリ（Mohori）M、トルカー（Torkar）A、フリードリッヒ（Friedrich）J、クリストル（Kristl）J、ムルダン（Murdan）S．、A investigation into keratinolytic enzymes to enhance ungual drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 332, 196-201, 2007
【非特許文献４】フイ（Hui）X、シャインハウス（Shainhouse）Z、タノジョ（Tanojo）H、アニボグ（Anigbogu）A、マーカス（Markus）GE、マイバッハ（Maibach）HI、ウェスター（Wester）RC.、Enhanced human nail drug delivery: nail inner drug content assayed by new unique method. Journal of Pharmaceutical Sciences. 91, 189-195, 2002
【非特許文献５】フイ（Hui）X、ウェスター（Wester）R.C、バーバディロ（Barbadillo）S、リー（Lee）C、パテル（Patel）B、ウォルツマン（Wortzmman）M、ガンス（Gans）EH、マイバッハ（Maibach）HI.、Ciclopirox delivery into the human nail plate. Journal Of Pharmaceutical Sciences. 93, 2545-2548, 2004
【非特許文献６】サン（Sun）Y、リウ（Liu）JC、ワン（Wang）JC T、デ・ドンカー（De Doncker）P.、Nail penetration. Ontopical Focus delivery of drugs for onychomycosis fungal Treatment. In: Bronaugh, RL, Maibach, HI (Eds), Percutaneus absorption. Drugs-Cosmetics-Mechanims- ethodology, 3rd Ed Marcel Dekker Inc, New York, pp. 759-787, 1999
【非特許文献７】ジャン−ポール（Jean-Paul）L.マーティー（Marty）J、European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suppl. 1), pp. S17-S21 (1995)
【非特許文献８】グント（Gunt）HB、カスティング（Kasting）GB.、Effect of hydration on the Permeation of ketoconazole through in vitro human nail plate. 32, 254-260, 2007
【非特許文献９】グント（Gunt）HB、ミラー（Miller）MA、カスティング（Kasting）GB.、Water diffusivity in human nail plate. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 96, No. 12, 3352-3362, 2007
【非特許文献１０】ビビー（Bibby）DC、ダビエス（Davies）NM、タッカー（Tucker）IG.、Mechanisms by which cyclodextrins modify drug release from polymeric drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics. 197, 1-11, 2000
【非特許文献１１】ブルスター（Brewster）M E、ロフトソン（Loftsson）T.、Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Advanced Drug Delivery Reviews 59, 645-666, 2007
【非特許文献１２】マーチン（Mertin）D、リポルド（Lippold）BC.、J Pharm Pharmacol., 1997； 49, 30-34
【非特許文献１３】キンター−ゲレロ（Quintar-Guerrero），D.ら、Drug Dev. Ind. Pharm., 1998, 24(7), 685-90
【非特許文献１４】グリ（Gouri）,V.G.ら、J. Comet. Sci., 1999, 50, 363-85
【非特許文献１５】スミス（Smith）ら、J Pharm Sci., 2011 May 23, "Effects of Organic Solvents on the Barrier Properties of Human Nail"
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、爪に、およびその中に薬物を送達するための改善された組成物が依然として必要とされている。浸透および拡散の増大を伴う送達システムの提供は、治療の有効性を改善し、副作用を低減する。そのような組成物は好ましくは、良好な生体粘着性および長時間作用型有効性を示すであろう。また、さらなる快適さを提供し、患者コンプライアンスを増大させるために、より良好な審美的結果および高い乾燥速度を有する組成物が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、現行の製品を改善する、爪に薬物を投与するための水性アルコール医薬システムを提供する。本発明の組成物は意外にも、有効であり、予測される爪浸透および拡散を提供する。現在確立されている知識に反して、本発明者らは、本発明の水性組成物における短鎖アルコールの使用は、薬物送達特性を低減せず、意外にも、爪への、およびその中への薬物の浸透および拡散を増大させることを見出した。本発明の組成物は、下記において論述するさらなる利点を提供する。
【００１７】
したがって、本発明の第１の態様は、（ｉ）ポロキサマ４０７、（ｉｉ）少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、（ｉ）ポロキサマ４０７、（ｉｉ）少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを含む医薬組成物と；上記医薬組成物を爪に施与するための指示書とを含むキットである。
【００１９】
一般的な理解に反して、本発明の水性アルコール組成物は、対応する水性システムよりも良好な、対応する生物学的活性物質の爪浸透および拡散をもたらす。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、
医薬品として使用するための、上記で定義したとおりの医薬組成物、
爪の状態の治療および予防において使用するための、上記で定義したとおりの医薬組成物、
（ｉ）ポロキサマ４０７、（ｉｉ）少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法
を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】異なるポロキサマ４０７割合（ＰＬ）、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、および１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステインを有し、水性アルコール溶液を使用する製剤と、唯一のビヒクルとして水を含む対応する溶液との間の放出プロファイルの比較を示し、また、市販の製剤Ｏｎｙ−Ｔｅｃと比較するグラフである。溶液０．５ｍｌをドナーコンパートメントに入れた。
【図２】（Ａ）水：エタノール（１：１）を含む本発明による製剤；（Ｂ）Ｏｎｙ−Ｔｅｃ（比較例）；および（Ｃ）唯一のビヒクルとして水を含む製剤（比較例）での、ウシの蹄を通じてのシクロピロックスオラミンの拡散プロファイルの比較を示すグラフである。組成物（Ａ）および（Ｃ）は、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、および１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステインを含む。溶液０．５ｍｌをドナーコンパートメントに入れた。
【図３】０．５ｍｌの、（Ａ）水：エタノール（１：１）を含む本発明による製剤；（Ｂ）Ｏｎｙ−Ｔｅｃ（比較例）；および（Ｃ）唯一のビヒクルとして水を含む製剤（比較例）を用いての１１日間の拡散試験後の、ウシの蹄内部のシクロピロックスオラミンのレベルを示すグラフである。組成物（Ａ）および（Ｃ）は、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、および１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステインを含む。アステリスクは、統計的に有意な差がａ’＜０．０５で見出されたことを示している（一元ＡＮＯＶＡおよび多重比較Ｔｕｋｅｙ検定）。
【図４】次の製剤（ａ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２４．２７ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン；ならびに（ｂ）１０％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２２．９０ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン、さらに、Ｏｎｙ−Ｔｅｃの溶液（ｃ）（比較例）を用いての１１日間の拡散試験後の、ヒトの爪内部のシクロピロックスオラミンのレベルを示すグラフである。試験を行うために、ドナーコンパートメントに、１日目に溶液０．５ｍｌを、かつ５日目に０．５ｍｌを入れた。
【図５】Ｏｎｙ−Ｔｅｃの組成物（比較例）と比較して、次の組成物（ａ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２４．２７ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミンのヒトの爪を通じてのシクロピロックスオラミンの拡散を示すグラフである。溶液２ｍｌをドナーコンパートメントに入れた。
【図６】Ｏｎｙ−Ｔｅｃの組成物（比較例）と比較して、（ａ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２４．２７ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミンを含む製剤を用いての１１日間の拡散試験後の、ヒトの爪内部のシクロピロックスオラミンのレベルを示すグラフである。溶液２ｍｌをドナーコンパートメントに入れた。
【図７】基剤配合物としてＦＡＧＲＯＮを使用する８０ｍｇ／ｍｌのプロピオン酸クロベタゾールを含む組成物（比較例）と比較して、次の組成物（ｄ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１，６ｍｇ／ｍｌのプロピオン酸クロベタゾールの、ウシの蹄を通じてのプロピオン酸クロベタゾールの拡散を示すグラフである。溶液０．５ｍｌをドナーコンパートメントに入れた。
【図８】基剤配合物としてＦＡＧＲＯＮを使用する８０ｍｇ／ｍｌのプロピオン酸クロベタゾールを含む組成物（比較例）と比較して、（ｄ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１，６ｍｇ／ｍｌのプロピオン酸クロベタゾールを含む組成物の、ヒトの爪を通じてのプロピオン酸クロベタゾールの拡散を示すグラフである。溶液０．５ｍｌをドナーコンパートメントに入れた。
【図９ａ】種々の爪透過促進剤を用いて調製した本発明の医薬組成物（２ｍｌ）の、ウシの蹄膜を通じてのシクロピロックスオラミンの拡散を示すグラフ（平均および標準誤差、ｎ＝３）である。Ｏｎｙ−ｔｅｃｈを比較例として使用し、Ｎ−アセチル−システイン（Ａｃ）を有する本発明による医薬組成物を基準として使用した。図９ａは、カルボシステインの結果を示している。
【図９ｂ】図９ｂは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の結果を示している。
【図９ｃ】図９ｃは、リン酸カリウムの結果を示している。
【図９ｄ】図９ｄは、乳酸の結果を示している。
【図９ｅ】図９ｅは、ＰＥＧ３００、およびカルボシステインと組み合わせたＰＥＧ３００の結果を示している。すべての場合において、本発明の医薬組成物は、良好な結果を提示した。
【図１０】ウシの蹄膜を通じてのシクロピロックスオラミンの拡散に対する、本発明の医薬組成物の調製において使用されたエタノール：水の比（２ｍｌ）の影響を示すグラフである。溶媒として水のみを含有する組成物と比較して、エタノールの存在は、すべての場合において、薬物拡散速度を増大させる。
【図１１】（ａ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、５％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２５ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン；（ｂ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１２．８３ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン；（ｃ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、０．１％ｗ／ｗのカルボシステイン、５％ｗ／ｗのＰＥＧ３００、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１８．７９ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミンを含む組成物の、ヒトの爪を通じてのシクロピロックスオラミンの拡散を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
［組成物の成分］
本発明の組成物は、任意の適切な手段、例えば、いくつかの非限定的な例に言及するにすぎないが、ブラシ、スプレー、またはスポンジによって、治療を必要とする爪および／またはその周囲領域の上に施与される。罹患領域上に施与すると、システムは、ヒドロゲル、すなわち、水性媒体中で、膨潤した三次元高分子構造を形成し、これは、これらの媒体中に不溶性で、爪に付着し、そこから薬物が爪の中へ、および爪を通過して浸透および拡散する。
【００２３】
したがって、ポロキサマ４０７が、体温に近い温度で溶液からゲルへと転移して、構造化された均質なヒドロゲルを形成するので、本発明の組成物は感熱性であると言うことができる。
【００２４】
本発明によるポロキサマ４０７は、一般式（Ｉ）のブロックコポリマである：
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ      （Ｉ）
［式中、各「ａ」は独立に、８０〜１１５の間に含まれる整数から選択され、「ｂ」は、４５〜７５の間に含まれる整数から選択される］。したがって、これは、中心のオキシポリイソプロピレンブロック、その両側の２つのオキシポリエチレンブロックを含むトリブロックコポリマである。代替の実施形態では、「ａ」は、９５〜１０５の間に、または９７〜１０４の間に含まれる整数である。さらなる実施形態では、「ａ」は、９８〜１０３の間に含まれる整数である。代替の実施形態では、「ｂ」は、５２〜６５、または５４〜６０の間に含まれる整数である。さらなる実施形態では、「ａ」は、５４〜５８の間に含まれる整数である。ポロキサマ４０７の典型的な分子量は、９，５００〜１４，６００の間に含まれ、オキシポリエチレン含有率は、ポロキサマ４０７の全重量に対して、６５〜７５重量％である。
【００２５】
「ａ」および「ｂ」の正確な数は、使用される具体的な市販のポロキサマ４０７に応じて様々であってよい。例えば、ＢＡＳＦは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７ＮＦを市販しており、この場合、「ａ」は典型的には１０１であり、「ｂ」は典型的には５６であるので、おおよそ１２，６００の分子量、およびポリマの全重量に対して７０重量％のおおよそのオキシポリエチレン含有率を有する。この市販のポロキサマ４０７の融点は、５６℃であり、２５℃の水への溶解性は、１０％超である。
【００２６】
本発明によれば、「透過促進剤」という用語は、爪母基を通じての生物学的活性物質の浸透および拡散を増強および促進するために使用される物質を指す。爪への薬物浸透を増強するための機構に応じて、「透過促進剤」は、
角質溶解性促進剤（爪板を水和および膨潤させる）、例えば、尿素、サリチル酸、チオグリコール酸、
角質溶解性酵素（ケラチナーゼとして、ケラチンを加水分解する）、
ケラチンスルフヒドリル架橋結合還元剤、例えば、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、カルボシステイン、亜硫酸ナトリウム
界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウムなどの一部のイオン性界面活性剤は、ケラチンと相互作用して（主に、システイン残基を介して）、このタンパク質の配置および凝集状態に変化をもたらす）
に分類され得る。
【００２７】
本発明の一実施形態は、ケラチンスルフヒドリル架橋結合還元剤の群から選択される透過促進剤、例えば、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、またはカルボシステインを含む。さらなる実施形態によれば、透過促進剤は、乳酸、ドデシル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウムとして、かつ短縮してＳＤＳ、ＳＬＳ、またはＤＳＳとしても公知）、およびリン酸カリウムからなる群から選択される。他の有用な透過促進剤は、特に低分子量（すなわち、１０００未満の分子量を有する）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ３００または４００である。さらなる有用な非限定的透過促進剤は、チオグリコール酸、亜硫酸ナトリウム、ケラチナーゼ、過酸化水素、尿素、およびそれらの混合物である。特定の実施形態では、Ｎ−アセチルシステインが、透過促進剤として選択されている。
【００２８】
本著者らはまた、特定の促進剤が、本発明の製剤に組み込まれた場合に、ヒトの爪を通じての活性成分のさらに良好な拡散をもたらすことを見出している。本発明の実施形態によれば、透過促進剤は、０．０１％〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは１％〜８％ｗ／ｗ、より好ましくは２％〜６％ｗ／ｗの量のラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウムとしても公知）である。
【００２９】
本発明による透過促進剤は、単一の化合物に限定されず、２種以上の組合せを含んでよい。２種の化合物を含む例示的な透過促進剤は、ＰＥＧとカルボシステインとの組み合わせであり、例えば、第１の化合物は、２〜７％ｗ／ｗの範囲の量で存在し、第２の化合物は、０．０１％〜０．２％ｗ／ｗの範囲の量で存在し、これは、ヒトの爪において優れた拡散プロファイルをもたらす。
【００３０】
特定の実施形態では、ポリエチレングリコールが、透過促進剤として選択されている。
【００３１】
本発明の組成物は、シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物から選択される可溶化剤をさらに含む。可溶化剤は、生物学的活性物質の水溶解性を増大させる。可溶化剤の添加は、システム中の生物学的活性物質の有効な用量を増大させて、水層拡散の抵抗を低減させ得る。しかしながら、この問題は、多くの因子に依存しており、１つは、活性成分の分子量であり（Y.コバヤシ、T.コマツ、M.スミ、S.ナミジリ、M.ミヤモト、D.コバヤシ、K.スギバヤシ、Y.モリモト、In vitro permeation of several drugs through the human nail plate: relationship between physicochemical properties and nail permeability of drugs. Eur J Pharm Sci, 21 (2004) 471-477）、シクロデキストリン、さらには親水性ポリマが、水性ポロキサマ４０７との組み合わせで、拡散および浸透において、卓越した改善を示している（欧州特許第２５６７７１０号）。
【００３２】
シクロデキストリンは、１→４結合している５個以上の［アルファ］−Ｄ−グルコピラノシド単位から構成される。十分に特性決定された最大のシクロデキストリンは、３２個の１，４−アンヒドログルコピラノシド単位を含有する一方で、特性決定が不十分な混合物として、少なくとも１５０員の環式オリゴ糖も公知である。典型的なシクロデキストリンは、６個（［アルファ］−）、７個（［ベータ］−）、または８個（［ガンマ］−）の単位のいくつかのグルコースモノマを含有し、円錐形を成している。
【００３３】
本発明の医薬組成物において使用されるシクロデキストリンは好ましくは、［アルファ］−、［ベータ］−、および［ガンマ］−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。［アルファ］−、［ベータ］−、および［ガンマ］−アルキル−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物；［アルファ］−、［ベータ］−、および［ガンマ］−ヒドロキシアルキル−シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシエチル−［ベータ］−シクロデキストリン、３−または２−ヒドロキシプロピル−［ベータ］−シクロデキストリン、およびヒドロキシプロピル−［ガンマ］−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物なども、適切である。［アルファ］−、［ベータ］−、および［ガンマ］−スルホアルキル−エーテルシクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテル−［ベータ］−シクロデキストリンおよびそれらの混合物なども、本発明において使用することができる。１個または２個のグルコシルまたはマルトシル残基を有する［アルファ］−、［ベータ］−、および［ガンマ］−分枝シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物は、本発明のさらなる実施形態である。さらなる例は、［アルファ］−、［ベータ］−、および［ガンマ］−アルキルカルボキシアルキル−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物である。
【００３４】
「アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはペンチルを指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個または２個のヒドロキシル基によって置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、または５−ヒドロキシペンチルを指す。スルホアルキルという用語は、アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している−ＳＯ３Ｈ基を指し、ここで、上記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはペンチルである。アルキルカルボキシアルキルという用語は、式：アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、各アルキルは独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはペンチルである。より特定の実施形態では、可溶化剤は、ヒドロキシアルキル−シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである。代替の実施形態によれば、可溶化剤は、部分的にメチル化されたシクロデキストリンである。シクロデキストリンは、種々の形態およびグレードで購入することができる。例えば、種々のシクロデキストリンが種々のメチル化で、例えば、完全メチル化で、またはシクロデキストリン分子１個当たり１〜２０個、典型的には２〜１０個のメチル基、すなわち、シクロデキストリン１モル当たりの基の数のメチル化で得られ得る。
【００３５】
特定の実施形態では、親水性ポリマは、ポロキサマ、ポロキサミン、尿素、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、またはポリビニルアルコールから選択される。本発明のさらなる実施形態では、親水性ポリマは、ポロキサミン、尿素、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、またはポリビニルアルコールからなる群から選択される。
【００３６】
親水性ポリマとして適したポロキサマは、ポロキサマ１２４、１８８、１８１、または９０８である。これらは、製剤の延展および湿潤を増大させるか、または疎水性薬物の水溶性を増大させるために使用され得る。加えて、ゾル／ゲル転移温度を調節および最適化するか、またはそれらの生体粘着特性を増大させるために、１８８または１２４などの様々なポロキサマが、ポロキサマ４０７と混合して使用され得る。
【００３７】
加えて、上記溶液は、他の生理学的に許容される添加剤、例えば、酸、塩基、酸化防止剤（例えば、ＥＤＴＡ）、乾燥を促進し得る溶媒（ただし、好ましい実施形態では、それらは必要ない）、およびｐＨ緩衝系も含有してよい。
【００３８】
本発明において使用するビヒクルは、水およびＣ１〜Ｃ３アルコールを含む。爪水和の低下による、有機溶媒の使用に反対する確立された総意に反して、本発明者らは、Ｃ１〜Ｃ３アルコールの使用が、爪の中への拡散および浸透を改善することを見出した。そのような改善は、それらの広範な割合で、例えば、水：Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合が２０：１〜１：２０の間に含まれる場合に観察され得る。特定の実施形態によれば、水：Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合は、１０：１〜１：１０、より詳細には５：１〜１：５、より詳細には４：１〜１：４、好ましくは２：１〜１：２の間に含まれる。特定の実施形態によれば、水：Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合は、１：１である。好ましい実施形態によれば、水の体積割合は、Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合以上であり、例えば、水：Ｃ１〜Ｃ３アルコールの体積割合は、２０：１〜１：１、別法では１０：１〜１：１、より好ましくは５：１〜１：１の間に含まれる。特定の実施形態によれば、本発明のビヒクルは、水およびＣ１〜Ｃ３アルコールからなる。本発明のビヒクルは意外にも、水だけに対して、爪板への、およびその中への浸透および拡散の改善をもたらす。
【００３９】
本発明の医薬組成物の特性の増強は、その成分間の広範な割合で実現される。本発明の範囲内での僅かな変化が、具体的な活性成分について必要とされるであろう。「％ｗ／ｗ」は、生物学的活性物質を除いた医薬組成物の全重量に対する特定の成分の重量パーセンテージを意味する。本発明の特定の実施形態では、水性アルコール医薬組成物は、最高４０％ｗ／ｗのポロキサマ４０７を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、１％〜４０％ｗ／ｗのポロキサマ４０７を含む。３〜２５％ｗ／ｗの使用でも、良好な結果が得られる。ポロキサマ４０７の好ましい割合は、３〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは４〜１２％ｗ／ｗである。ポロキサマ４０７の典型的な量は、５〜１０％ｗ／ｗである。
【００４０】
可溶化剤は典型的には、最高３０％ｗ／ｗ、一般には１％〜２５％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜２０％ｗ／ｗ、典型的には最高２０％ｗ／ｗの量で存在する。したがって、好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、最高２０％のシクロデキストリン（または２種以上のシクロデキストリンの混合物）、より好ましくは５％〜２０％ｗ／ｗを含む。
【００４１】
透過促進剤は、０．０１％〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜１２％ｗ／ｗの範囲の量で、本発明の医薬組成物中に存在する。
【００４２】
溶液に加えられる生物学的活性物質の量は、所望の治療効果を送達すれば十分であり、当業者によって決定される。生物学的活性物質は典型的には、飽和まで添加される。
【００４３】
本発明のさらなる代替の実施形態は、（ｉ）最高４０％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）最高１５％ｗ／ｗの少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）最高３０％ｗ／ｗの、シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４４】
本発明のさらなる代替の実施形態は、（ｉ）５％〜２５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）０．０１％〜１２％ｗ／ｗの少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）５％〜２５％ｗ／ｗの、シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４５】
本発明のさらなる代替の実施形態は、（ｉ）最高４０％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）最高１５％ｗ／ｗの、Ｎ−アセチルシステイン、カルボシステイン、ドデシル硫酸ナトリウム、乳酸、リン酸カリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）最高３０％ｗ／ｗの、シクロデキストリン、親水性ポリマ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の可溶化剤、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態は、（ｉ）３％〜２５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）０．０１％〜１％ｗ／ｗのカルボシステイン、０．５〜５％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム、１％〜１０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の透過促進剤、（ｉｉｉ）５％〜２５％ｗ／ｗのシクロデキストリン、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の水、およびＣ１〜Ｃ３アルコールまたはそれらの混合物を含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４７】
本発明の特定の実施形態は、（ｉ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）０．１％ｗ／ｗのカルボシステイン、（ｉｉｉ）５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３００、（ｉｖ）１０％ｗ／ｗのメチル−ベータ−シクロデキストリン、（ｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖｉ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の水およびエタノールを含むビヒクルを含む医薬組成物である。本発明の特定の実施形態は、（ｉ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）０．１％ｗ／ｗのカルボシステイン、（ｉｉｉ）５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３００、（ｉｖ）１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢ）、（ｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖｉ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の、好ましくは１：１の割合ｗ／ｗで水およびエタノールを含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４８】
本発明の別の特定の実施形態は、（ｉ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）１％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム、（ｉｉｉ）１０％ｗ／ｗのメチル−ベータ−シクロデキストリン、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の、好ましくは１：１の割合ｗ／ｗで水およびエタノールを含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態は、（ｉ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、（ｉｉ）１％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム、（ｉｉｉ）１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢ）、（ｉｖ）少なくとも１種の生物学的活性物質、ならびに（ｖ）１００％ｗ／ｗを達成するために十分な量の水およびエタノールを含むビヒクルを含む医薬組成物である。
【００５０】
［組成物の調製］
本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物を調製するための方法である。これは、ポロキサマ４０７、透過促進剤、可溶化剤、および少なくとも１種の生物学的活性物質を、水中、およびＣ１〜Ｃ３アルコール中に分散または溶解させることを含む。
【００５１】
上記方法は、水性媒体中での成分の分散および溶解に基づく。上記方法は、単一の段階を必要とし、有機溶媒の使用に関連する環境的または毒物学的問題を有さず、最終製品中にこれらの溶媒の残渣が存在することもない。成分の分散または溶解は、いかなる特定の順序も必要とせず、使用されるビヒクルの相違にも関わらず、本発明の医薬組成物の合成に適した方法を記載している欧州特許第２５６７７１０号に記載の手順などの公知の手順に従って調製することができる。通常、初めに、ポロキサマ４０７の分散液を冷水／アルコール中で形成し、続いて、可溶化剤を、次いで、他の成分を添加する。
【００５２】
［医薬活性］
本発明の組成物は、生物学的活性物質を組み込まれ、具体的には、爪の状態を治療するための医薬品として使用される。
【００５３】
「生物学的活性物質」という用語は、状態、例えば、爪の真菌感染症、爪乾癬、および爪の他の疾患、例えば、アトピ性皮膚炎または扁平苔癬を治療、治癒、または予防するために使用される任意の物質を指す。１種または複数種の生物学的活性物質が本発明の医薬組成物に組み込まれる場合、それらは、分子レベル、粒子レベルで分散して、溶液の成分と複合体を形成するか、またはそれらの溶解性を改善するか、もしくはそれらの放出を制御するためのシステムに含まれる。本発明のシステムは、それらの溶解特性に関わらず、生物学的活性物質を組み込むために適している。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、爪板（爪角質層）を含んでよい爪に施与されるが、爪床（成長するにつれて、爪板がその上で移動する、爪の下にある表皮の変形領域）上でもその医薬作用を発揮する。これは、爪母基（すなわち、成長が進行する爪床の隣接部分）に、かつ小皮および爪下皮（爪の自由遠位端の下にある肥厚表皮）上に同時に投与され得る。
【００５５】
本発明の医薬組成物において使用することができる抗真菌剤の非限定的例は、シクロピロックス、アムホテリシンＢ、フルシトシン、フルコナゾール、グリセオフルビン、硝酸ミコナゾール、塩酸テルビナフィン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ウンデシレン酸およびクロロキシレノール、シクロピロックス、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ナイスタチン、塩酸ナフチフィン、硝酸オキシコナゾール、硫化セレン、硝酸エコナゾール、テルコナゾール、硝酸ブトコナゾール、石炭酸フクシン、クリオキノール、塩化メチルローザニリン、チオ硫酸ナトリウム、硝酸スルコナゾール、チオコナゾール、トルナフタート、ボリコナゾール、ウンデシレン酸、およびウンデシレン酸塩である。
【００５６】
本発明の医薬組成物において使用することができる抗炎症薬の非限定的例は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、フルビプロフェン（flubiprofen）、ならびにＣｏｘ−２抗炎症薬、例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブである。
【００５７】
本発明の医薬組成物において使用することができるステロイド系抗炎症薬物の非限定的例は、クロベタゾール、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロベタゾール、アムシノニド、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、ハロシノニド（Halocinonide）、ジフロラゾン、モメタゾン、クロコルトロン、デソニド、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、アクロメタゾンである。
【００５８】
本発明の医薬組成物において使用することができるレチノイド薬の非限定的例は、レチノール、レチンアルデヒド、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、アルファ−１４−ヒドロキシ−レトロ−レチノール、フェンレチニド、ポリプレン酸、エトレチナート、アシトレチン、イソアセトリテノール（Isoacetritenol）、モトレチニド、ポロプレン酸（poloprenoic acid）アロチノイドエチルエステル、アロチノイドカルボン酸、アロチノイドエチルスルホナ、アロチノイドメチルスルホナ、アダパレン、タザロテン、ベキサロテンである。
【００５９】
本発明の医薬組成物において使用することができるビタミンＤ類似体の非限定的例は、カルシトリオール、カルシポトリオール、マキサカルシトール、およびタカルシトールである。本発明の医薬組成物において使用することができる光線力学的療法のための薬物の非限定的例は、８−メトキシプソラレン、５−アミノレブリン酸、およびメチルアミノレブリナートである。
【００６０】
本発明の医薬組成物において使用することができる抗生物質の非限定的例は、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファセロール、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタキシジム、セフチブテン、セフリゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフィネタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、ロラカルベフ、イミペネム、エリスロマイシン（およびエリスロマイシン塩、例えば、エストル酸塩、エチルコハク酸塩、グルセプト酸塩、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩）、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、トロレアノマイシン、ペニシリンＶ、ペニシリン塩、および複合体、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニルナトリウム（およびカルベニシリンの他の塩）メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリンおよびタキソバクタム、チカルシリン、チカルシリンおよびクラブラン酸カリウム、クリンダマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトールＨＣｌおよび他の塩、エチオナミド、およびイソニアジド、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジキ酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルファシチン、スフラメラジン（suflamerazine）、スルファメタジン、スルファメチキソール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピリジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、メトロニダゾール、メテナミン、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、トリメトプリム、クロファジミン、コ−トリアモキサゾール、ペンタミジン、ならびにトリメトレキサートである。
【００６１】
本発明の組成物において使用することができる抗ウイルス薬の非限定的例は、アシクロビル、アマンタジン、アンプレナビル、シドフォビル、デラビルジン、ジダノシン、ファムシクロビル、フォスカメット、ガンシクロビル、インジナビル、インターフェロン、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、パリビズマブ、ペンシクロビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、およびジドブジンである。
【００６２】
乾癬を治療するための好ましい薬剤は、プロピオン酸クロベタゾールである。
【００６３】
好ましい実施形態では、生物学的活性物質は、抗真菌剤である。より好ましい実施形態では、活性成分は、爪真菌症を治療するために適した抗真菌剤である。特に好ましい実施形態では、活性成分は、シクロピロックスまたはテルビナフィンである。
【００６４】
本発明の医薬組成物における生物学的活性物質の量は、「治療有効量」、すなわち、治療効果の成功を達成する用量レジメン、または治療プロトコル、またはそれらの組合せを送達すれば十分である。そのような量は、使用される特定の生物学的活性物質に依存するが、例えば、本発明の医薬組成物１ｍｌ当たり生物学的活性物質０．０１〜１００ｍｇ（ｍｇ／ｍｌ）、好ましくは、５〜３０ｍｇ／ｍｌの負荷量であってよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、生物学的活性物質の治療有効量の、爪の中への浸透および拡散を増強する。「爪」という用語には、爪床、爪母基、および／または爪板が含まれ得る。したがって、患者の足爪および／または手爪における罹患または感染した爪床、爪母基、および／または爪板への生物学的活性物質の治療有効量の送達を増強することが意図および設計され得る。好ましい実施形態では、上記疾患または感染症は、爪真菌症である。代替の実施形態では、上記状態は、乾癬である。
【００６６】
最大可能な濃度の生物学的活性物質を組成物に供給することが、通常、有利である。これは、生物学的活性物質の過飽和組成物を調製し（長期間にわたって撹拌しながら）、次いで、生物学的活性物質の濃度を測定することによって、容易に決定される（例えば、欧州特許第２５６７７１０号の実施例２を参照されたい）。
【００６７】
特定の実施形態では、生物学的活性物質は、ステロイド系抗炎症薬および抗真菌薬から選択される。
【００６８】
特定の実施形態では、抗真菌薬は、ポリエン、アリルアミン、イミダゾール、トリアゾール、例えば、エコナゾール、シクロピロックス、ウンデシレン酸、およびアモロルフィン、ならびにそれらの塩からなる群から選択される。
【００６９】
別の特定の実施形態では、ステロイド系抗炎症薬は、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベストール（clobestol）、およびそれらの塩からなる群から選択される。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態では、上記生物学的活性物質は、プロピオン酸クロベタゾール、シクロピロックス、およびテルビナフィンからなる群から選択される。
【００７１】
医薬組成物を、堆積、スプレー、噴霧、霧化、および／または浸漬によって、爪に施与することができる。
【実施例】
【００７２】
［材料および方法］
シクロピロックスオラミンは、Ｆａｇｒｏｎ  Ｉｂｅｒｉｃａによって、プロピオン酸クロベタゾールは、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｆａｒｍａによって供給された。部分的メチル化シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＣＲＹＳＭＥＢ  ＥＸＰ）およびＨＰＢ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅからの寄贈品である。これは、１〜７個、平均で４個のメチル基（第二級ヒドロキシル基において）を有し、かつ０．５７のモル置換比（ＭＳ）を有する数種の［ベータ］−シクロデキストリン（［アルファ］−１−４結合によって結合したｄ−グルコピラノース（グルコース））の混合物である。平均分子量は、１１９１である（Ｍｗ＝１１３５＋７×ＭＳ×ｌ４）。Ｎ−アセチルシステインは、Ａｃｏｒｆａｒｍａからの寄贈品である。ドデシル硫酸ナトリウムは、Ｆａｇｒｏｎ  Ｉｂｅｒｉｃａによって供給されたが、これは、ラウリル硫酸ナトリウムとしても公知である。リン酸緩衝生理食塩水を、スペイン薬局方に従って、すべて分析グレードのリン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム十二水和物から調製した。微生物の成長を防止するために緩衝液に添加されるアジ化ナトリウムは、Ｐａｎｒｅａｃ  Ｑｕｉｍｉｃａ  ＳＡ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ）によって供給された。使用した残りの溶媒および試薬は、分析グレードであった。
【００７３】
＜実施例１：一般方法＞
［実施例１．１：本発明による製剤を調製するための一般方法］
Ｏｎｙ−Ｔｅｃを除いて、下記の製剤を、次の方法に従って調製した。必要量のシクロデキストリン（ＣＲＹＳＭＥＢまたはＨＰＢ）を、一定の撹拌および約４℃の温度下で、対応するビヒクルに溶解させて、シクロデキストリンが溶解したら組み込むポロキサマの溶解および正確な均質化を促進した。シクロデキストリンおよびポロキサマが完全に溶解したら、低温および一定の撹拌の条件を維持しながら、透過促進剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン、カルボシステイン、またはドデシル硫酸ナトリウム）を添加し、後で、生物学的活性物質を、製剤が均一かつ透明になる飽和まで添加した。撹拌を室温で終夜継続した。高濃度のポロキサマ４０７の場合には、温度を４〜６℃に維持することが必要であった。生物学的活性物質の飽和溶液を翌日濾過した（各場合において使用した溶媒と適合する材料からなる０．４５ミクロンのフィルタ）。生物学的活性物質の濃度を、ＵＶ分光測光法またはＨＰＬＣによって決定した。
【００７４】
［実施例１．２：爪／蹄の事前処理］
２５〜６５歳の健康なボランティアおよび患者（爪真菌症および乾癬）の手および足から、爪のサンプルを得た。健康なボランティアは、インフォームドコンセントの後に自身で爪を切った。サンプルを慎重に清浄にし、水で洗浄し、室温で乾燥させ、ガラスベッセル内で、室温で貯蔵した。拡散研究のために使用する爪は、約８ｍｍの長さであった。
【００７５】
使用するウシの蹄は、Ｓａｎｔｉａｇｏ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌａの市立屠殺場から得た。それらを清浄にし、水で洗浄し、凍結を維持した。使用前に、それらを解凍し、２４時間にわたって水中に維持し、約０．３〜０．８ｍｍ厚の薄い切片に切断しやすくした。
【００７６】
［実施例１．３：生物学的活性物質の拡散研究］
本出願に記載の拡散研究を、下記に詳述する方法を使用して行った。
【００７７】
０．１９６ｃｍ２の拡散の有効表面積を有する、Ｔｅｆｌｏｎ製の２個の円筒形アダプタの間にサンプルを入れることによって、ヒトの爪およびウシの蹄を通じての拡散研究を行った。これらのアダプタを、Ｆｒａｎｚ型拡散セルのドナーおよびアクセプタの間に入れた。爪の背部を、研究する製剤と接触するようにドナーコンパートメント内に入れ、腹部は、藻類および微生物の成長を予防するために０．００３％のアジ化ナトリウムが添加されたリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４（欧州薬局方）からなるレセプターコンパートメントの媒体と３７℃で接触させた。事前設定した期間で、試料をアクセプタコンパートメントから取り出し、新鮮な媒体の補充で体積を一定に維持した。
【００７８】
プロピオン酸クロベタゾールの場合には、アクセプタコンパートメントは、５％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢを０．００３％のアジ化ナトリウムと共に含んだ。ＣＲＹＳＭＥＢの組込みは、沈下（sink）状態を維持し、かつアクセプタが飽和して、爪を通じての生物学的活性物質の通過を制限したり、さらには阻止することを防ぐことを目的としている。
【００７９】
生物学的活性物質の濃度を各物質について、適切な分析技術（ＵＶ分光測光法、ＨＰＬＣ）で決定した。ヒトの爪で試験し、ＵＶ分光法によって分析した、シクロピロックスオラミンを含む製剤の場合には、試料をＮａＯＨで希釈して、爪成分の干渉を最小化した。
【００８０】
［実施例１．４：「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」浸透研究］
拡散試験の完了後に爪に浸透した生物学的活性物質の量も決定した。拡散試験後に爪を回収し、これを、水で十分に洗浄し、セルロース紙で拭いた。製剤に曝露した切片を、小片に切断し、秤量した。５％メタノール溶液５ｍｌを添加し、室温で少なくとも６日間にわたってインキュベートした。
【００８１】
［実施例１．５：放出研究］
放出研究を、０．７９ｃｍ２の有効拡散面積を有するＦｒａｎｚ型垂直拡散セル内で実施した。別段に述べない限り、ドナーコンパートメントに、研究する製剤５００μｌを添加し、アクセプタコンパートメントを、３７℃で、継続した攪拌下のリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４（欧州薬局方）によって形成し、ＭＷＣＯ＞１２，０００Ｄａの透析膜によってアクセプタコンパートメントから分離した。試料を規定の時間間隔でアクセプタコンパートメントから収集し、体積をリン酸塩緩衝液で補充した。生物学的活性物質濃度を、必要ならば試料を希釈することによって、分光測光法で決定した。
【００８２】
＜実施例２：シクロピロックスオラミンの放出研究＞
実施例１．５に記載の方法に従って、種々の比のポロキサマ４０７で調製され、１０％のＣＲＹＳＭＥＢおよび１０％のＮ−アセチルシステインを含有する製剤中のシクロピロックスオラミンの放出を、水性組成物（比較例）と、水およびエタノール１：１のビヒクル混合物（本発明の組成物）とを比較することによって研究した。図１において示されているとおり、エタノールの組み込みは、シクロピロックスオラミンの拡散を増大させた。
【００８３】
＜実施例３：ウシの蹄におけるシクロピロックスオラミンの浸透試験および拡散＞
実施例１．３に記載の方法に従って、ウシの蹄を通じてのシクロピロックスオラミンの拡散および浸透を、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、および１０％ｗ／ｗＣＲＹＳＭＥＢを有する組成物において研究した。図２は、これらの製剤で得られた拡散プロファイルを示している。水で作製された比較製剤およびＯｎｙ−Ｔｅｃは同様の拡散プロファイルを持つことが観察された。しかしながら、水性アルコール溶液（１：１の水：エタノール）を使用する本発明の組成物は意外にも、蹄を通じての優れた薬物拡散をもたらす。１１日間の試験の終了時に蹄の内部に存在するシクロピロックスオラミンの量の決定によって、本発明の製剤で、より多量であることが見出された（図３）。
【００８４】
＜実施例４：ヒトの爪における浸透試験＞
本発明による２種の製剤、すなわち、（ａ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２４．２７ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン、ならびに（ｂ）１０％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２２．９０ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミンを調製した。
【００８５】
研究をヒトの爪で、実施例１．３に記載の方法に従って行ったが、この場合には、急速な拡散によって、０．５ｍｌの当初用量の施与後に、同量を、試験５日後にさらに添加した。図４において示されているとおり、２種の組成物（ａ）および（ｂ）は、Ｏｎｙ−Ｔｅｃよりも爪において高い浸透を有し、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７を有する製剤（ａ）が、特に有利である。
【００８６】
同じ実験を、溶液（ａ）をＯｎｙ−Ｔｅｃと比較することによって繰り返したが、溶液２ｍｌを板上に置いて、試験を通じて、十分な量のシクロピロックスオラミンを製剤において保証した。これは、本発明による製剤（ａ）中のシクロピロックスオラミンの４７ｍｇの用量およびＯｎｙ−Ｔｅｃでの１６０ｍｇの用量に等しい。図５および６において示されている結果によって、本発明の製剤を使用した場合に、爪へのシクロピロックスオラミンの拡散（図５）および浸透（図６）の両方において、著しい改善が確認される。
【００８７】
＜実施例５：クロベタゾールを含有する本発明の製剤における拡散および浸透研究＞
本発明に従って、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１．６ｍｇ／ｍｌのプロピオン酸クロベタゾールを含む製剤（ｄ）を調製した。市販の製剤の不在下で、Ｆａｇｒｏｎ製のベースラッカを用い、プロピオン酸クロベタゾール８０ｍｇを組み込んで、製剤を調製した
【００８８】
実施例１．３に記載の一般手順に従った拡散研究を、ウシの蹄で行った。この研究は、本発明の製剤（ｄ）が著しく高い値の拡散（図７）をもたらすことを示した。同じ実験を同じ条件下で、ヒトの爪で繰り返して、同様の結果を得た（図８）。プロピオン酸クロベタゾールの一定流量は、１１日間の間で合計２０ｍｇ／ｃｍ２であり、有効な治療に必要であるよりもはるかに多かった。
【００８９】
＜実施例６：種々の透過促進剤を含む本発明による製剤の、牛の蹄を通じての拡散研究＞
Ｏｎｙ−Ｔｅｃ組成物を除いて、実施例１．１に記載の一般手順に従って、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、飽和までのシクロピロックスオラミン、１００％まで補完する１：１の水：エタノール、および種々の割合の種々の透過促進剤を使用して、様々な製剤を調製した。実施例１．３に記載の一般手順に従って、製剤を、すべての場合においてＯｎｙ−Ｔｅｃと比較した。結果を図９ａ〜ｅにおいて示す。図９ａは、カルボシステインの結果を示している。図９ｂは、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の結果を示している。図９ｃは、リン酸カリウムの結果を示している。図９ｄは、乳酸の結果を示している。図９ｅは、０．１％ｗ／ｗのカルボシステインを含むポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）の結果を示している。Ｎ−アセチル−システイン（Ａｃ）を有する本発明による医薬組成物を基準として使用した。すべての浸透促進剤について、さらには、臭気がないにも関わらず、その不十分な溶解性によって、何度も廃棄されているカルボシステインでも、良好な拡散が観察された。
【００９０】
＜実施例７：水およびアルコールの種々の割合での拡散研究＞
Ｏｎｙ−Ｔｅｃ組成物を除いて、実施例１．１に記載の一般手順に従って、５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、５％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、透過促進剤、飽和までのシクロピロックスオラミン、および１００％まで補完する種々の割合の水：エタノールを使用して、様々な製剤を調製した。実施例１．３に記載の一般手順に従って、製剤を、すべての場合においてＯｎｙ−Ｔｅｃ、および水のみを使用する本発明の同じ組成物と比較した。ウシの蹄膜を越えてのシクロピロックスオラミンの拡散に対する、爪用ラッカ（２ｍｌ）の作成において使用されるエタノール：水の比の影響。溶媒として水のみを含有するラッカと比較すると、エタノールの存在は、すべての場合において、薬物の拡散を増大させる（図１０を参照されたい）。
【００９１】
＜実施例８：ヒトの爪における拡散研究＞
本発明による３種の製剤、すなわち、（ａ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、５％ｗ／ｗのＮ−アセチルシステイン、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および２５ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン；（ｂ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、１％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１２．８３ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミン；（ｃ）５％ｗ／ｗのポロキサマ４０７、０．１％ｗ／ｗのカルボシステイン、５％ｗ／ｗのＰＥＧ３００、１０％ｗ／ｗのＣＲＹＳＭＥＢ、水：エタノール（１：１）、および１８．７９ｍｇ／ｍｌのシクロピロックスオラミンを調製した。実施例１．３に記載の方法に従って、ヒトの爪で研究を行った。図１１において示されているとおり、３種の組成物（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、爪において、Ｏｎｙ−ＴｅｃおよびＣｉｃｌｏｃｈｅｍよりも高い浸透を示す。ドデシル硫酸ナトリウムおよびＰＥＧ３００を含む製剤（ｂ）および（ｃ）は特に有利である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
0006742920.tif 000010
【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図９ｅ】
0006742920.tif 000014
【図１０】
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【図１１】
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