(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【化１】
0006671359.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、下記の基：
【化２】
0006671359.tif 000073
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂは互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、下記の基：
【化３】
0006671359.tif 000074
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、ベンジル−、フェニル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、ベンジル−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ１２が、水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、下記の基：
【化４】
0006671359.tif 000075
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、およびベンジル−基から選択される基を表し、そのフェニル−基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される同一または異なる１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ベンジル−から選択される基を表し、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ１２が、水素原子およびメチル−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類の群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、下記の基：
【化５】
0006671359.tif 000076
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子または塩素原子または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ベンジル−基、またはトリフルオロメチル−を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、下記の基：
【化６】
0006671359.tif 000077
を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表し；
Ｒ６が、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し；
Ｒ９が、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表し；
Ｒ１１が、水素原子を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、下記の基：
【化７】
0006671359.tif 000078
を表す請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ５が、水素原子およびシアノ基から選択される基を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表す、請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、下記の基：
【化８】
0006671359.tif 000079
を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子およびシアノ基から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１０】
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー１；
［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー２；
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー１；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー２；
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー１；
［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー２；
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー１；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー２；
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー１；
［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー２；
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−｛［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミドおよび
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１１】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
メラノーマ、子宮頸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌または白血病の治療および／または予防に使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
非小細胞肺癌、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも１以上の別の有効成分と組み合わせた請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を含む組み合わせ医薬。
【請求項１７】
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１９】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
下記一般式（６）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【化９】
0006671359.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から９のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項２１】
下記一般式（Ｉ）の化合物
【化１０】
0006671359.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から９のいずれか１項で定義の通りである。］
の製造のための、下記一般式（６）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩の使用。
【化１１】
0006671359.tif 000082
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から９のいずれか１項で定義の通りである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）のスルホキシイミン基を有するフッ素化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体、その製造方法、疾患（特に、過剰増殖性疾患および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患）の治療および／または予防のためのその使用に関する。本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写制御（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期（細胞周期ＣＤＫ）の重要な調節因子である構成員ならびにその他の機能を有する構成員からなる。ＣＤＫは、活性化にはサイクリンの調節サブユニットとの結合を必要する。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、およびＣＤＫ６／サイクリンＤは、その順で活性化されて、細胞を細胞分裂周期に進ませる。その転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を制御する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂからなる。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）は専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまたＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期の調節に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域にて開始前の複合体アセンブリおよびＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化により開始される。遺伝子の主要断片に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０から４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止には、負の伸長因子が介在し、各種刺激に応答して急速に誘発される遺伝子発現を制御するための主要な制御機序として認識されている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止の打開およびＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化ならびに負の伸長因子のリン酸化や不活性化による生産的伸長状態（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ）への移行に大きく関与する。
【０００５】
Ｐ−ＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかの機序により制御されている。細胞Ｐ−ＴＥＦｂの約半量は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘発性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ  １／２，  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８）との不活性複合体で存在する。残りのＰ−ＴＥＦｂ半量は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５）を含有する活性複合体で存在する。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰ−ＴＥＦｂを動員する。それの正および負の調節因子との交互に相互作用することにより、Ｐ−ＴＥＦｂは、機能的平衡状態に維持される、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、活性Ｐ−ＴＥＦｂを細胞転写および細胞増殖の要求に応じて放出できる貯留部の役割を務める（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０参照）。
【０００６】
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の制御されない活性が、多様なヒトの病的状況、例えば、過剰増殖疾患（例えば、癌）、ウィルス誘発性感染疾患または心血管疾患と関連している。
【０００７】
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡が介在する過剰増殖性障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質が各種ヒト腫瘍に認められており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の主因となっている。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させて、短寿命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰを減少させて、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再度導入することが示されている。形質転換腫瘍表現型（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ）関連の多くのその他のタンパク質は、短寿命タンパク質であるか、Ｐ−ＴＥＦｂ阻害が介在するＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性低下に感受性である短命の転写産物によってコードされる（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８で総覧）。
【０００８】
多くのウィルスは、自身のゲノム転写を宿主細胞の転写装置に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウィルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。そのウィルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウィルス転写物に結合し、順次転写伸長を促進するＰ−ＴＥＦｂを動員して、プロモーター近傍のＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ  １／２の置換により活性Ｐ−ＴＥＦｂ画分を増やす。最近のデータから、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１複製を遮断するのに十分であることが明らかになっている（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８を参照）。同様に、ウィルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員は、その他のウィルス、例えば、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプステタイン・バーウィルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６）、および転写活性因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員するヒトＴ−リンパ球向性ウィルス１型（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６）について報告されている。
【０００９】
心臓肥大、すなわち物理的負荷および圧への心臓の適応応答（血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）は、長期間にわたって、心不全および死亡に至る可能性があるものである。心臓肥大は、心筋細胞における高い転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩＣＴＤリン酸化に関連していることが明らかになっている。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが認められている。これらの知見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理的阻害を示唆するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７を参照）。
【００１０】
要約すると、複数の系統の証拠により、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマー（＝ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの一つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、疾患（例えば、癌、ウィルス疾患、および／または心疾患）の治療のための革新的アプローチを代表するものであるということが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫの下位群が細胞増殖の制御において複数の役割を果たす少なくとも１３種類の近い関係にあるキナーゼのファミリーに属する。このため、細胞周期ＣＤＫ類（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の同時阻害は、正常な増殖性組織、例えば、腸粘膜、リンパおよび造血臓器、ならびに生殖臓器に影響を与えると予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するには、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する阻害剤分子が必要とされる。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤一般ならびにＣＤＫ９阻害剤が多くの異なる刊行物に記載されている。
【００１２】
ＷＯ２００８１２９７０およびＷＯ２００８１２９７１はいずれも、一般的なＣＤＫ阻害剤として２，４−ジ置換アミノピリミジン類を記載している。これら化合物の一部が、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（ＷＯ２００８１２９７０）として、およびＣＤＫ５阻害剤（ＷＯ２００８１２９７１）として作用し得るとも主張されているが、具体的なＣＤＫ９のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７０）やＣＤＫ５のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７１）データは提供されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフッ素原子を含まない。
【００１３】
ＷＯ２００８１２９０８０には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などの各種タンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示し、ＣＤＫ９阻害（実施例８０）が好ましいことが示されている。
【００１４】
ＷＯ２００５０２６１２９には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が各種タンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示すことが示されている。
【００１５】
ＷＯ２００９１１８５６７には、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンおよび［１，３，５］トリアジン誘導体が開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１１１１６９５１には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換されたトリアジン誘導体が開示されている。
【００１７】
ＷＯ２０１２１１７０４８には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換トリアジン誘導体が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２０１２１１７０５９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換ピリジン誘導体が開示されている。
【００１９】
ＷＯ２０１２１４３３９９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換された４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン類が開示されている。
【００２０】
ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２およびＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に相当するＥＰ１２１８３６０Ｂ１は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力または選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００２１】
ＷＯ２００８０７９９３３には、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体、およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。
【００２２】
ＷＯ２０１１０１２６６１には、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。
【００２３】
ＷＯ２０１１０２６９１７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−フェニルピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２４】
ＷＯ２０１２０６６０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのフェニル−ヘテロアリールアミン類が開示されている。他のＣＤＫアイソフォームと比較したＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データの開示はＣＤＫ９に限定されている。ピリミジン核のＣ４位に結合した二環式環系は開示されていない。ピリミジン核のＣ４に結合した基内には、アルコキシフェニル類が包含されると見なすことができるが、メタ位における置換されたスルホニル−メチレン基を特徴とし、ピリミジン環のＣ５に結合したフッ素原子およびピリミジンのＣ２のアニリンを特徴とする具体的な置換パターンについての示唆は全くない。実施例中で示された化合物は代表的には、Ｒ１としての置換されたシクロアルキル基を特徴とするが、フェニルは全くない。
【００２５】
ＷＯ２０１２０６６０７０には、ＣＤＫ９の阻害剤としての３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。ビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００２６】
ＷＯ２０１２１０１０６２には、ＣＤＫ９の阻害剤としての２−アミノピリジン核を特徴とする置換されたビヘテロアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００２７】
ＷＯ２０１２１０１０６３には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２８】
ＷＯ２０１２１０１０６４には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのＮ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。
【００２９】
ＷＯ２０１２１０１０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００３０】
ＷＯ２０１２１０１０６６には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。ヘテロ芳香族核に結合したアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限られているが、置換されたフェニルは網羅していない。さらに、そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００３１】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０）には、動物モデルでの抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン系転写ＣＤＫ阻害剤が記載されている。
【００３２】
ＷＯ２０１１０７７１７１には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３３】
ＷＯ２０１４０３１９３７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３４】
ＷＯ２０１３０３７８９６には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのジ置換５−フルオロピリミジン類が開示されている。
【００３５】
ＷＯ２０１３０３７８９４には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。
【００３６】
ＷＯ２０１４０６０３７６には、ＣＤＫ９の選択的阻害罪としてのスルホン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００３７】
ＷＯ２０１４０６０３７５には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００３８】
ＷＯ２０１４０６０４９３には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００３９】
ＷＯ２０１４０７６０２８には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００４０】
ＷＯ２０１４０７６０９１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４１】
ＷＯ２０１４０７６１１１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００４２】
ＷＯ２０１５００１０２１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４３】
ＷＯ２００４００９５６２には、置換されたトリアジンキナーゼ阻害剤が開示されている。選択された化合物については、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４試験データは提供されているが、ＣＤＫ９データは提供されていない。
【００４４】
ＷＯ２００４０７２０６３には、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡもしくはＣＤＫ２などのタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換されたピロールが記載されている。
【００４５】
ＷＯ２０１０００９１５５には、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのトリアジンおよびピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物について、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
【００４６】
ＷＯ２００３０３７３４６（ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に相当）は、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害することを含む、アリールトリアジン類およびその使用に関する。
【００４７】
ＷＯ２００５０３７８００には、ピリミジン環に直接結合した芳香環を持たず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有するＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤としてのスルホキシイミン置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。ＣＤＫ９データは全く開示されていない。
【００４８】
ＷＯ２００８０２５５５６には、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドが記載されている。ＣＤＫ９データは全く提供されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は全く例示されていない。
【００４９】
ＷＯ２００２０６６４８１には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９には言及されておらず、ＣＤＫ９データは全く提供されていない。
【００５０】
ＷＯ２００８１０９９４３は、キナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのフェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびその使用に関するものである。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５１】
ＷＯ２００９０３２８６１には、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニルアミンが記載されている。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５２】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５３】
ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関するものである。
【００５４】
ＷＯ２０１２１３９４９９には、各種タンパク質キナーゼの阻害剤としての尿素置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。
【００５５】
ＷＯ２０１４１０６７６２には、ポロ様キナーゼ−１の阻害剤としての、特にアニリン部分に結合したスルホンアミド部分によって本発明の化合物とは異なる、４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５６】
【特許文献１】ＷＯ２００８１２９７０
【特許文献２】ＷＯ２００８１２９７１
【特許文献３】ＷＯ２００８１２９０８０
【特許文献４】ＷＯ２００９１１８５６７
【特許文献５】ＷＯ２０１１１１６９５１
【特許文献６】ＷＯ２０１２１１７０４８
【特許文献７】ＷＯ２０１２１１７０５９
【特許文献８】ＷＯ２０１２１４３３９９
【特許文献９】ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１
【特許文献１０】ＵＳ７０７４７８９Ｂ２
【特許文献１１】ＷＯ２００１０２５２２０Ａ１
【特許文献１２】ＥＰ１２１８３６０Ｂ１
【特許文献１３】ＷＯ２００８０７９９３３
【特許文献１４】ＷＯ２０１１０１２６６１
【特許文献１５】ＷＯ２０１１０２６９１７
【特許文献１６】ＷＯ２０１２０６６０６５
【特許文献１７】ＷＯ２０１２０６６０７０
【特許文献１８】ＷＯ２０１２１０１０６２
【特許文献１９】ＷＯ２０１２１０１０６３
【特許文献２０】ＷＯ２０１２１０１０６４
【特許文献２１】ＷＯ２０１２１０１０６５
【特許文献２２】ＷＯ２０１２１０１０６６
【特許文献２３】ＷＯ２０１１０７７１７１
【特許文献２４】ＷＯ２０１４０３１９３７
【特許文献２５】ＷＯ２０１３０３７８９６
【特許文献２６】ＷＯ２０１３０３７８９４
【特許文献２７】ＷＯ２０１４０６０３７６
【特許文献２８】ＷＯ２０１４０６０３７５
【特許文献２９】ＷＯ２０１４０６０４９３
【特許文献３０】ＷＯ２０１４０７６０２８
【特許文献３１】ＷＯ２０１４０７６０９１
【特許文献３２】ＷＯ２０１４０７６１１１
【特許文献３３】ＷＯ２０１５００１０２１
【特許文献３４】ＷＯ２００４００９５６２
【特許文献３５】ＷＯ２００４０７２０６３
【特許文献３６】ＷＯ２０１０００９１５５
【特許文献３７】ＷＯ２００３０３７３４６
【特許文献３８】ＵＳ７６１８９６８Ｂ２
【特許文献３９】ＵＳ７２９１６１６Ｂ２
【特許文献４０】ＵＳ２００８０６４７００Ａ１
【特許文献４１】ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１
【特許文献４２】ＷＯ２００５０３７８００
【特許文献４３】ＷＯ２００８０２５５５６
【特許文献４４】ＷＯ２００２０６６４８１
【特許文献４５】ＷＯ２００８１０９９４３
【特許文献４６】ＷＯ２００９０３２８６１
【特許文献４７】ＷＯ２０１１０４６９７０
【特許文献４８】ＷＯ２０１２１４２３２９
【特許文献４９】ＷＯ２０１２１３９４９９
【特許文献５０】ＷＯ２０１４１０６７６２
【非特許文献】
【００５７】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５８】
各種ＣＤＫ阻害剤が知られているという事実にも拘わらず、先行技術から公知の化合物を越える例えば、
・改善された活性および／または効力、
・各治療ニーズに応じた有用なキナーゼ選択性プロファイル、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用がより少ないこと、副作用の強さがより低いこと、または（細胞）毒性の低下、
?水および体液での溶解度などの改善された物理化学特性、
?例えば用量低減または投与計画の容易化などを可能とする改善された薬物動態特性、
・例えば合成経路の短縮または精製の容易化による原体製造の容易化
のような１以上の利点を提供する、疾患、例えば過剰増殖疾患、ウィルス疾患および／または心疾患の治療に使用される選択的ＣＤＫ９阻害剤が現在も必要とされている。
【００５９】
本発明の特定の目的は、好ましくは、例えば下記の方法１ｂ「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」および方法２ｂ「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰアッセイ」を用いて測定される高ＡＴＰ濃度で、先行技術から公知の化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較した場合に、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して高くなった選択性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００６０】
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高いＣＤＫ９活性阻害能力（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に関してより低いＩＣ５０値によって示される）を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００６１】
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９活性阻害能力向上を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００６２】
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を横断する見かけのＣａｃｏ−２透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）上昇およびＣａｃｏ−２細胞単層を横断する基底コンパートメントから先端コンパートメントへの流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）低下を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００６３】
本発明の別の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００６４】
さらに、先行技術から公知の化合物と比較して、好ましくは高ＡＰＴ濃度で、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１の方に非常に選択的であり、および／または向上したＣＤＫ９活性阻害能力を示し、および／またはＣａｃｏ−２細胞単層を横断する見かけのＣａｃｏ−２透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）上昇およびＣａｃｏ−２細胞単層を横断する基底コンパートメントから先端コンパートメントへの流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）低下を示し、および／またはＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示し、および／または先行技術から公知の化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度で向上したＣＤＫ９活性阻害能力を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することも、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００６５】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【化１】
0006671359.tif 000002
【００６６】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される同一または異なって１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、下記の基：
【化２】
0006671359.tif 000003
【００６７】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基は、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂは互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基は、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基は、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、ならびに一般式（Ｉ）によって包含される下記で記載の式の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、ならびに式（Ｉ）によって包含され、例示的実施形態として下記で言及される化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない。
【００６９】
本発明による化合物は、それらの構造によっては、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って本発明は、エナンチマーまたはジアステレオマーおよびそれの個々の混合物に関するものである。立体異性体的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から、公知の方法で単離できる。
【００７０】
本発明の化合物が互変異体形態であることができる場合、本発明は、全ての互変異体形態を包含する。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態、例えば、遊離の塩基または遊離の酸として、または両性イオンとして存在できるか、または塩の形態で存在できる。当該塩は、あらゆる塩、無機もしくは有機酸付加塩、特には薬学で通常使用される生理的に許容される有機もしくは無機付加塩であることができる。
【００７２】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、自体は医薬用途に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用可能な塩も含まれる。
【００７３】
「生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００７４】
本発明による化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、シュウ酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプルピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタン硫酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、２−ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミスルホン酸もしくはチオシアン酸との塩を包含する。
【００７５】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。さらに、本発明による化合物は、例えば、塩基性窒素含有基の、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルもしくはステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの作用剤による四級化によって得ることができる四級アンモニウムインとの塩を形成することができる。好適な四級アンモニウムイオンの例には、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムがある。
【００７６】
本発明は、単独の塩として、または任意の比率の前記塩の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７７】
溶媒和物とは、固体または液体状態での配位による溶媒分子との錯体を形成している本発明による化合物の形態について本発明に関して使用される用語である。水和物とは、配位が水で起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物が、本発明の範囲内での溶媒和物として好ましい。
【００７８】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１1Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を包含するものである。
【００８０】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型、または単一の多形体として、もしくはいずれかの比率での複数多形体の混合物としての多形体を含むものである。
【００８１】
従って本発明は、単一の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型としての、またはいずれかの比率での複数の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびジアステレオマー型を含むものである。
【００８２】
本発明に関して、置換基は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。
【００８３】
「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。
【００８４】
「アルキル−」という用語は、具体的に示された炭素原子数、例えばＣ１−Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−を表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合には、「アルキル−」という用語は、基本的に１から９、特に１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。特に、当該アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−」）を有し、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−である。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」）を有し、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−またはイソプロピル−である。
【００８５】
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−基である。当該シクロアルキル−環は非芳香族であるが、１以上の二重結合を含んでいても良く、例えば、シクロアルケニル−、例えば、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−またはシクロヘプテニル−基であり、ここで当該環と分子の残りの部分との間の結合は、当該環のいずれの炭素原子に対してであっても良く、それは飽和であっても不飽和であっても良い。特に、当該シクロアルキル−基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−基である。
【００８６】
「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４もしくは５個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、シクロプロピル−、シクロブチル−またはシクロペンチル−基などの単環式炭化水素環である。好ましくは、前記「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−」基はシクロプロピル−基である。
【００８７】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−基は、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−またはシクロヘキシル−基などの単環式炭化水素環である。
【００８８】
「複素環」という用語は、飽和または部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、これは３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含有する。特に、「複素環」という用語は、「４から１０員の複素環」を意味するものと理解されるべきである。
【００８９】
「４から１０員の複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、かつさらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子含有基を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。
【００９０】
Ｃ３−Ｃ９−複素環−は、環原子として３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１２員である。
【００９１】
当該複素環は、例えば、単環式複素環、例えば、オキセタニル−、アゼチジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピロリジニル−、１，３−ジオキソラニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−、オキサゾリジニル−、イソキサゾリジニル−、１，４−ジオキサニル−、ピロリニル−、テトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、１，３−ジチアニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、またはキニクリジニル−基である。適宜に、当該複素環は、１以上の二重結合を含むことができ、例えば４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、１，３−ジオキソリル−、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチエニル−、２，３−ジヒドロチエニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−、４，５−ジヒドロイソキサゾリル−もしくは４Ｈ−１，４−チアジニル−基であるか、それはベンゾ縮合されていても良い。
【００９２】
特に、Ｃ３−Ｃ７−複素環は、環原子として３、４、５、６もしくは７個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１０員である。
【００９３】
特に、Ｃ３−Ｃ６−複素環は、環原子として３、４、５もしくは６個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から９員である。
【００９４】
特に、「複素環−」という用語は、３、４もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「４から７員複素環」）を含有する複素環であると理解されるべきであり、詳細には当該環は、４個もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「５から７員複素環」）を含有でき、詳細には当該複素環は、「６員複素環」は、４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基、または５個の炭素原子および１個の上記ヘテロ原子含有基、好ましくは４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基を含有するものと理解されるべきである。
【００９５】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、好ましくは式−Ｏ−アルキル（「アルキル」という用語は、上記で定義の通りである。）の直鎖または分枝の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−、ｓｅｃ−ブトキシ−、ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−基、またはそれらの異性体である。特に、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ−、エトキシ−もしくはプロポキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはプロポキシ−基である。さらに好ましいものは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基であり、特にはメトキシ−もしくはエトキシ−基である。
【００９６】
「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、好ましくは、１以上の水素原子が同一にまたは異なって１以上のフッ素原子によって置き換わっている上記で定義の直鎖もしくは分枝の飽和一価Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。当該Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−基であり、特に「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【００９７】
「アルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、上記で定義の直鎖もしくは分枝アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は例えば、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【００９８】
「ジアルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、互いに独立である上記で定義の２個の直鎖もしくは分枝アルキル基を有するアルキルアミノ−基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は例えば、２個のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、このアルキル基はそれぞれアルキル基あたり１から３個の炭素原子を有する。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【００９９】
「環状アミン」という用語は、好ましくは、少なくとも１個の環原子が窒素原子である４から１０個、好ましくは４から７個の環原子を有する飽和単環式基を意味する。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは１または２個のメチル基によって置換されていても良い。
【０１００】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは直鎖もしくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、ここで「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は上記で定義の通りであって、１以上の水素原子が同一または異なって、すなわち１個のハロゲン原子が互いに独立でハロゲン原子によって置き換わっている。特には、前記ハロゲン原子はフッ素である。好ましくは、前記ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基であり、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であり、より好ましくは−ＣＦ３である。
【０１０１】
「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基と分子の残りの部分とを連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル−基によって置き換わっているフェニル基を意味するものと理解されるべきである。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニルＣ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくはそれはベンジル基である。
【０１０２】
「ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール−」基）、特に５個（「５員ヘテロアリール−」）もしくは６個（「６員ヘテロアリール−」）もしくは９個（「９員ヘテロアリール−」）もしくは１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール−」）を有し、かつ同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解されるべきであり、そのヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、単環式、二環式もしくは三環式であることができ、さらに各場合においてベンゾ縮合されていても良い。特に、ヘテロアリール−は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−など、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−、イソインドリル−など；またはピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−など、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−など；または、アゾチニル−、インドリジニル−、プリニル−など、およびそれらのベンゾ誘導；または、シンノリニル−、フタルアジニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、ナフチリジニル−、プテリジニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、フェナジニル−、フェノチアジニル−、フェノキサジニル−、キサンテニル−、またはオキセピニル−などから選択される。好ましくは、ヘテロアリール−は、単環式ヘテロアリール−、５員ヘテロアリール−または６員ヘテロアリール−から選択される。
【０１０３】
「５員ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、５個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「５員ヘテロアリール−」は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−から選択される。
【０１０４】
「６員ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、６個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのへテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「６員ヘテロアリール−」は、ピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−から選択される。
【０１０５】
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子の残りの部分と連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基によって置き換わっている、それぞれ上記で定義のヘテロアリール、５員ヘテロアリールもしくは６員ヘテロアリール基を意味するものと理解される。特に「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−であり、好ましくはピリジニルメチル−またはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチル−またはピリミジニルプロピル−基である。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を取る安定な化学種として、化学反応で置き換わる原子または原子団を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−および（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ−を含む群から選択される。
【０１０７】
本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、１から１０の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。そさらにその「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１０８】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１から６の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに当該「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、その中に含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１０９】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、１から３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１１０】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６の有限数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。当該「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１１１】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、３から７の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。当該用語「Ｃ３−Ｃ７」は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１１２】
結合における記号：
【化３】
0006671359.tif 000004
【０１１３】
は、分子における連結部位を示す。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、詳細には１、２または３回、さらに詳細には１または２回を意味すると理解される。
【０１１５】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【０１１６】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、下記の基：
【化４】
0006671359.tif 000005
【０１１７】
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基が、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、ベンジル−、フェニル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、ベンジル−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ１２が、水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１１８】
好ましい実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、下記の基：
【化５】
0006671359.tif 000006
【０１１９】
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７がは互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、およびベンジル−基から選択される基を表し、そのフェニル−基が、同一または異なって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ベンジル−から選択される基を表し、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ１２が、水素原子およびメチル−から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類の群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、下記の基：
【化６】
0006671359.tif 000007
【０１２１】
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子または塩素原子または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ベンジル−基、またはトリフルオロメチル−を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１２２】
特に好ましい実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、下記の基：
【化７】
0006671359.tif 000008
【０１２３】
を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表し；
Ｒ６が、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し；
Ｒ９が、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ１１が、水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１２４】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２が、下記の基：
【化８】
0006671359.tif 000009
【０１２５】
を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表し；
Ｒ６が、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し；
Ｒ９が、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表し；
Ｒ１１が、水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１２６】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、下記の基：
【化９】
0006671359.tif 000010
【０１２７】
を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子およびシアノ基から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１２８】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される同一または異なって１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２９】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、４から７員複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類の群から選択される同一または異なって１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３０】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３１】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３２】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１が、メチル−、エチル−、プロパン−２−イル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロプロピル−、シクロヘキシル−またはフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシまたはメトキシ−の群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３３】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミン類の群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３４】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１が、メチル−、エチル−、プロパン−２−イル−、シクロプロピル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、および環状アミン類の群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３５】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３６】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１がメチル−基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３７】
別の実施形態において本発明は、Ｒ２が下記の基：
【化１０】
0006671359.tif 000011
【０１３８】
を表し、
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３９】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ２が下記の基：
【化１１】
0006671359.tif 000012
【０１４０】
を表し、
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される基を表し、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４１】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ２が下記の基：
【化１２】
0006671359.tif 000013
【０１４２】
を表し、
Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４３】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ２が下記の基：
【化１３】
0006671359.tif 000014
【０１４４】
を表し、
Ｒ６が、水素、フルオロまたは塩素原子から選択される基を表し、
Ｒ７が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４５】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ２が下記の基：
【化１４】
0006671359.tif 000015
【０１４６】
を表し、
Ｒ６が、水素およびフッ素原子から選択される基を表し、
Ｒ７が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４７】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ２が
【化１５】
0006671359.tif 000016
【０１４８】
を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４９】
別の実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５０】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基、またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、または−ＳＦ５またはメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５６】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５７】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５８】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子、または−ＳＦ５またはメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１５９】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子、または−ＳＦ５またはメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６０】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６１】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６２】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６３】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３がメチル−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６４】
別の実施形態において本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６５】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６６】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、−ＳＦ５またはＣ１−Ｃ２−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６７】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子または−ＳＦ５またはメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子または塩素原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６９】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７１】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５またはメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子またはメチル−または−ＳＦ５基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７３】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３がメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７４】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７５】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７７】
別の実施形態において本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７８】
別の実施形態において本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７９】
別の実施形態において本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８０】
別の実施形態において本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８１】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８３】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８４】
別の実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８５】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１２）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し，
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、および環状アミン類から選択される１個の置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８６】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９０】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９１】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９３】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９４】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が、水素原子およびシアノから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９５】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５がシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９６】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ５が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９７】
別の実施形態において本発明は、Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９８】
別の実施形態において本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９９】
別の実施形態において本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２００】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ６が水素、パラ−フルオロ、またはパラ−クロロを表し、パラは分子の残りの部分へのＲ２の結合箇所を指し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０１】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ６がパラ−フルオロを表し、パラは分子の残りの部分へのＲ２の結合箇所を指し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０２】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ６がパラ−フルオロを表し、パラは分子の残りの部分へのＲ２の結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０３】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０４】
別の実施形態において本発明は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０５】
別の実施形態において本発明は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが互いに独立に、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０６】
別の実施形態において本発明は、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基が、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０７】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−基から選択される基を表し、そのフェニル基が同一または異なって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ベンジル−およびトリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０９】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９が、メチル−、エチル−およびトリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１０】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９が、メチル−およびエチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１１】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９が、メチル−およびトリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９が、エチル−およびトリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１３】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ９がトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１４】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール基が、同一であるか異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１５】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表し、または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１６】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１７】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１９】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２０】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２１】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、Ｒ１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２２】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ２−アルキル−基を表し、Ｒ１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２３】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０がエチル−基を表し、Ｒ１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２４】
別の特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０がメチル−基を表し、Ｒ１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２５】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２６】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０がＣ１−Ｃ２−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２７】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１０が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１１が、水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２９】
特に好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３０】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１２が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびベンジル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３１】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１２が水素原子およびＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１２が水素原子およびメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３３】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ１２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３４】
理解すべき点として、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の本発明のあらゆる実施形態の範囲内のあらゆる下位組み合わせに関するものである。
【０２３５】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記の材料および方法のセクションに記載の方法１ａに従って測定される、個々の化合物の他の立体異性体と比較してＣＤＫ９に対する低いＩＣ５０を特徴とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関するものである。
【０２３６】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記の材料および方法のセクションに記載の方法１ｂに従って測定される、個々の化合物の他の立体異性体と比較して高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に対する低いＩＣ５０を特徴とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関するものである。
【０２３７】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記の材料および方法のセクションに記載の方法１ａ．（ＣＤＫ９）および２ａ．（ＣＤＫ２）に従って測定される、個々の化合物の他の立体異性体と比較してＣＤＫ２と比較してＣＤＫ９を優先する高い選択性を特徴とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関するものである。
【０２３８】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記の材料および方法のセクションに記載の方法１ｂ．（ＣＤＫ９高−ＡＴＰ）および２ｂ．（ＣＤＫ２高−ＡＴＰ）に従って測定される、個々の化合物の他の立体異性体と比較して高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ２と比較してＣＤＫ９を優先する高い選択性を特徴とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関するものである。
【０２３９】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記の材料および方法のセクションに記載の方法３に従って測定される、個々の化合物の他の立体異性体と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系における高い抗増殖活性を特徴とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関するものである。
【０２４０】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記の材料および方法のセクションに記載の方法４に従って測定される、個々の化合物の他の立体異性体と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を横断する見かけのＣａｃｏ−２透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）上昇およびＣａｃｏ−２細胞単層を横断する基底コンパートメントから先端コンパートメントへの流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）低下が高いことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関するものである。
【０２４１】
より詳細にはさらに、本発明は、下記の本明細書の実施例セクションに開示の式（Ｉ）の化合物を網羅するものである。
【０２４２】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい実施形態の２以上の組み合わせである。
【０２４３】
特に、本発明の好ましいものは、
・（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
・［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー１；
・［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー２；
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー１；
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー２；
・（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
・［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー１；
・［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー２；
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー１；
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン；エナンチオマー２；
・（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
・［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー１；
・［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；エナンチオマー２；
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
・（ｒａｃ）−｛［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、および
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
から選択される化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩である。
【０２４４】
一般的用語でまたは好ましい範囲で詳細に説明した基についての上記の定義は、式（Ｉ）の最終生成物にも、そして同様に製造において各場合で必要な原料もしくは中間体にも適用される
本発明はさらに、下記式（６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【化１６】
0006671359.tif 000017
【０２４５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記式（６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）ならびにそれの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩の使用に関するものである。
【化１７】
0006671359.tif 000018
【０２４６】
本発明の化合物は、予測できなかったと考えられる有益な薬理および薬物動態作用スペクトルを示す。
【０２４７】
従って、それらは、ヒトおよび動物における障害の治療および／または予防のための医薬としての使用に好適である。
【０２４８】
本発明の範囲内で、「治療」という用語は予防を含むものである。
【０２４９】
本発明の化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９阻害剤としてのそれの作用によって説明することができる。従って、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用される。
【０２５０】
さらに、本発明の化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害するための特に高い能力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低ＩＣ５０値により示される）を示す。本発明の文脈において、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って求められる。
【０２５１】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２と比較して、特に高ＡＴＰ濃度で、選択的にＣＤＫ９を阻害することがわかった。従って、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩は、ＣＤＫ９に対する選択的阻害剤として好ましく使用される。
【０２５２】
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、特に高ＡＴＰ濃度で、ＣＤＫ２阻害よりも有意に強いＣＤＫ９阻害を示す。
【０２５３】
本発明の文脈において、ＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくは、それは、下記の材料および方法セクションに記載の方法２ａ（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２５４】
さらに、先行技術で報告のＣＤＫ９阻害剤と比較すると、一般式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性の阻害に関して驚くほど高い効力を示し、それはＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおけるそれの低ＩＣ５０値によって示される。従って、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度のためにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットから放出される確率が相対的に低い（Ｒ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６,  ５,  ７３０−７３９）。この特性によれば、本発明の化合物は特に、旧来のＡＴＰ競争的キナーゼ阻害剤と比較して、より長期間にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することができる。これによって、患者もしくは動物への投与後に薬物動態クリアランス介在の低下する阻害剤血清濃度で抗腫瘍細胞効力が高くなる。
【０２５５】
本発明の文脈において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って求める。
【０２５６】
本発明の文脈において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法２ｂ（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って求める。
【０２５７】
さらに、式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示す。
【０２５８】
本発明の文脈において、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での抗増殖活性は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法３（「増殖アッセイ」）に従って求める。
【０２５９】
さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、先行技術から公知の化合物と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する見かけのＣａｃｏ−２透過率（ＰａｐｐＡ−Ｂ）上昇などの改善された薬物動態を特徴とする。
【０２６０】
さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、例えば、先行技術から公知の化合物と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を透過する基底区画から先端区画への低流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）などの改善された薬物動態を特徴とする。
【０２６１】
本発明の文脈において、基底区画から先端区画への見かけのＣａｃｏ−２透過率値（ＰａｐｐＡ−Ｂ）または流出比（比（（ＰａｐｐＢ−Ａ）／（ＰａｐｐＡ−Ｂ）と定義）は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法５（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って求められる。
【０２６２】
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性関連もしくはそれが介在する障害、特に過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２６３】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するのに使用可能である。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。従って、別の実施態様において、本発明は、有効量の上記で定義の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者でのＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、ＣＤＫ９活性関連障害は、過剰増殖性疾患、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患、特に癌である。
【０２６４】
本文書を全体を通して記載の「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理またはケアである。
【０２６５】
「対象者」または「患者」という用語は、細胞増殖障害または低下もしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）関連の障害に罹患し得るか、本発明の化合物の投与によって他の形で恩恵を受けるものと考えられる生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトには、本明細書に記載の、細胞増殖障害または関連する状態に罹患しているか、罹患しやすいヒト患者を含む。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、および非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを包む。
【０２６６】
「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」という用語は、ＣＤＫ９活性に関連するかそれを示唆する疾患、例えば、ＣＤＫ９の過活性およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」の例には、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２または７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどのＣＤＫ９活性を調節する遺伝子における突然変異によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、またはＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどのウィルスタンパク質によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、または細胞分裂シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害などがある。
【０２６７】
「ＣＤＫ９の過活性」という用語は、正常な非罹患細胞と比較して高いＣＤＫ９の酵素活性を指すか、望ましくない細胞増殖をもたらすＣＤＫ９活性上昇を指すか、または低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）またはＣＤＫ９の構成的活性化を生じる突然変異を指す。
【０２６８】
「過剰増殖性疾患」という用語は、細胞の望ましくないもしくは制御されない増殖が関与する障害を含み、低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）が関与する障害を含む。本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を防止、阻害、遮断、低減、低下、制御等行う、および／またはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、処置を必要とするヒトなどの哺乳動物などの対象者に、障害を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を投与することを含む。
【０２６９】
本発明の文脈における過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生もしくは血管増殖性障害、肺高血圧症、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの遠隔転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０２７０】
乳癌の例には、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌、ならびにイヌもしくはネコの乳癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７１】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫および中皮腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７２】
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７３】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７４】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液腺の癌および肛門腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７５】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、ならびに遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７６】
眼球の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７７】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７８】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、および肥満細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７９】
頭頸部癌には、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌、扁平上皮癌、および口の黒色腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８０】
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８１】
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫の肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫および平滑筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８２】
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８３】
線維性増殖障害、すなわち、本発明の化合物および方法によって治療可能な細胞外マトリクスの異常形成には、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞過剰増殖疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶反応および糸球体症などの腎臓疾患などがある。
【０２８４】
本発明の化合物の投与によって治療可能なヒトその他の哺乳動物における他の状態には、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、末熟児網膜症および加齢黄斑変性など）、関節リウマチ、乾癬、および表皮下の水疱形成を伴う水疱性障害（類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎など）などがある。
【０２８５】
本発明の化合物を用いて、気道および肺の疾患、消化管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および治療することができる。
【０２８６】
上記障害は、ヒトにおいて十分に特性決定されているだけでなく、哺乳動物などの他動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０２８７】
本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物を、感染疾患、特にウィルス誘発性感染疾患を予防および／または治療する方法で使用する。日和見感染疾患などのウィルス誘発性感染疾患は、レトロウィルス、ヘパドウィルス、ヘルペスウィルス、フラビウィルス、および／またはアデノウィルスにより引き起こされる。この方法の別の好ましい実施形態において、レトロウィルスは、レンチウィルスまたはオンコレトロウィルスから選択され、そのレンチウィルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２であり、オンコレトロウィルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶを含む群から選択される。この方法のさらに好ましい実施形態において、肝炎ウィルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウィルスはＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウィルスは、ＨＣＶ、西ナイルまたは黄熱病から選択される。
【０２８８】
一般式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈原性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心臓肥大症、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、収縮性心筋症、心血管疾患予防、頸動脈の狭窄、脳内出血、チャーグ−ストラウス症候群、糖尿病、エブスタイン奇形、アイゼンメンジャー症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天性心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大型成長、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノーネイ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群の予防および／または治療にも有用である。
【０２８９】
好ましいものは、成人の先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、狭心症、不整脈、心血管予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大型成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症である。
【０２９０】
本発明のさらに別の主題は、医薬としての本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２９１】
本発明のさらに別の主題は、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２９２】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２９３】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２９４】
本発明のさらに別の主題は、医薬として使用される本発明による化合物である。
【０２９５】
本発明のさらに別の主題は、上記の障害の治療および／または予防で使用するための本発明による化合物である。
【０２９６】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防で使用するための本発明による化合物である。
【０２９７】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防で使用するための本発明による化合物である。
【０２９８】
本発明のさらに別の主題は、上記障害の治療および／または予防方法で使用されるための、本発明による化合物である。
【０２９９】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防方法で使用されるための、本発明による化合物である。
【０３００】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法で使用されるための、本発明による化合物である。
【０３０１】
本発明のさらに別の主題は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用である。
【０３０２】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用である。
【０３０３】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用である。
【０３０４】
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特には上記障害の治療および／または予防方法である。
【０３０５】
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による化合物を用いる、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防方法である。
【０３０６】
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による化合物を用いる、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法である。
【０３０７】
本発明の別の態様は、少なくとも１以上の別の有効成分と組み合わせた本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせ医薬に関する。
【０３０８】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ医薬」という用語は、さらに別の成分、担体、希釈剤および／または溶媒を含むまたは含まない、有効成分としての少なくとも一つの本発明による一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも一つの他の有効成分との組み合わせを指す。
【０３０９】
本発明の別の態様は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０３１０】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも一つの医薬活性剤の少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とのガレヌス製剤を指す。
【０３１１】
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物の使用に関する。
【０３１２】
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための、本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物の使用に関する。
【０３１３】
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物に関する。
【０３１４】
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による組み合わせ医薬および／または医薬組成物に関する。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として投与できるか、１以上のさらなる治療剤と組み合わせて（その組み合わせは、許容できない許容不可能な有害効果を生じないものである）投与できる。この組み合わせ医薬は、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および別の治療剤それぞれを自体別の医薬製剤での投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤を、単一の経口用量組成物、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に患者に投与しても良く、または各薬剤を別個の製剤で投与することができる。
【０３１６】
別個の製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を、実質的に同じ時間で（例えば、同時に）または別個に時間をずらして（例えば、順次）投与してもよい。
【０３１７】
特に、本発明の化合物を、他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的医薬、抗体、インターフェロン類および／または生体応答修飾剤、抗血管形成化合物および他の抗腫瘍薬と、固定もしくは別個の組み合わせで用いることができる。この点に関し、下記のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる第２の薬剤の例のリストであるが、これらに限定されるものではない。
【０３１８】
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、��ゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ（メトキシペグ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０３１９】
本発明の化合物を、放射線治療および／または外科的介入と併用して、癌治療に用いることもできる。
【０３２０】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低下においてより良好な効力を生じるか、さらに腫瘍を排除する；
（２）投与される化学療法剤の量をより少なくする；
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で認められるものより有害な薬理的合併症をより少なくして、患者において良好に耐容される化学療法を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおける、より広範な異なる癌タイプの治療を提供する；
（５）治療を受ける患者の中でより高い応答率を提供する；
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療を受ける患者の中でのより長い生存期間を提供する；
（７）腫瘍進行に要する時間を延長する；および／または、
（８）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同じほど良好な効力および耐容性結果を生じるのに役立つ。
【０３２１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体でまたは組成物で、研究および診断に、あるいは当分野で公知の分析用の基準標準として用いることができる。
【０３２２】
本発明による化合物は、全身および／または局所的に作用することができる。これに関しては、好適な形で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは経耳経路で、または移植片もしくはステントとして投与することができる。
【０３２３】
これらの投与経路について、本発明による化合物を好適な投与形態で投与することができる。
【０３２４】
経口投与に好適なものは、本発明による化合物を、結晶形態および／または非晶質および／または溶解形態で含む、先行技術に記述されたように作用し、本発明による化合物を急速におよび／または修飾型で送達する投与形態であり、例えば、錠剤（コート錠もしくは非コート錠、例えば、腸溶コーティング剤あるいは溶解が遅れるか不溶性であり本発明による化合物の放出を制御するコーティング剤を施した錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０３２５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品および無菌粉剤の形態の注射および注入用製剤である。
【０３２６】
他の投与経路に好適な例は、吸入（特に、粉吸入器、ネブライザー）、点鼻剤／液剤／噴霧剤、舌、舌下もしくは口腔投与される錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル剤、坐剤、眼球もしくは耳用製剤、膣カプセル剤、水系懸濁剤（ローション剤、振盪水剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えば、貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０３２７】
本発明による化合物は、記載の投与形態に変換することができる。これは、自体は公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と混和することで行うことができる。これらの補助剤には、特に、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機顔料）および香味剤および／または臭気マスキング剤などがある。
【０３２８】
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明による化合物を、通常１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と共に含む医薬品、および上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０３２９】
本発明の化合物を医薬としてヒトまたは動物に投与する場合、それらは、それ自体で与えることができるか、例えば、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０３３０】
選択される投与経路とは無関係に、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、適切な水和形で用いられてよく、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって医薬として許容される投与形態に製剤される。
【０３３１】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルおよび投与の時間経過を変えて、患者への毒性なく特定の患者に関して所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分量が得られるようにすることができる。
【０３３２】
材料および方法：
以下の試験および実施例でのパーセントは、別段の断りがない限り、重量％であり、部は重量部である。液／液溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０３３３】
実施例について、選択された生物アッセイで１回以上試験を行った。複数回試験を行った場合、データを平均値または中央値のいずれかとして報告する。ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表し、
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合の値群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値はその中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は二つの中央の値の算術平均である。
【０３３４】
実施例は、１回以上合成した。複数回合成した場合に、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。
【０３３５】
化合物のイン・ビトロ薬理特性は、下記のアッセイおよび方法に従って求めることができる。
【０３３６】
１ａ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３３７】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０３３８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０３３９】
１ｂ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
酵素および試験化合物の前インキュベーション後の高ＡＴＰ濃度での本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３４０】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０３４１】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０３４２】
２ａ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３４３】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
【０３４４】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０３４５】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０３４６】
２ｂ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）での本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光エネルギー転移）アッセイを用いて定量した。
【０３４７】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
【０３４８】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、ＡＴＰ（３．３３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、代替物としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０３４９】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０３５０】
３．増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ＃９３１１２５１９；ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト頸部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸直腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、５０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５，  ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０，  ＨｅＬａ−ＭａＴｕ，  ＨｅＬａ）、１５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、１０％ウシ胎仔血清を補充した各増殖培地２００μＬに９６ウェルマルチタイタープレートに蒔いた。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞を、クリスタルバイオレット（下記参照）によって染色し、他方のプレートの培地を新鮮な培養培地（２００μＬ）によって置き換え、それに試験物質を各種濃度で添加した（０μＭ、ならびに０．００１から１０μＭの範囲で；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）。その細胞を、試験物質の存在下で４日間培インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することで、細胞増殖を求めた。１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液２０μＬ／測定点を加えることで細胞を固定した。その固定細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後に、当該プレートを室温で乾燥させた。０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）１００μＬ／測定点を加えることで、細胞を染色した。染色細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後、プレートを室温にて乾燥させた。１０％酢酸溶液１００μＬ／測定点を加えることで染料を溶解させた。消失を、波長５９５ｎｍの測光法によって消光を測定した。ゼロポイントプレートの消光値（＝０％）と未処理（０μｍ）細胞の消光値（＝１００％）に対して測定値を正規化することでパーセント単位での細胞数の変化を計算した。４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（５０％最大効果での阻害濃度）を求めた。
【０３５１】
非接着性ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ５５４）を、９６ウェルマイクとライタープレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清を補充した増殖培地１００μＬに５０００細胞／ウェルの密度で接種した。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞生存率を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて求め、他方でその他のプレートのウェルには、試験化合物含有培地５０μＬを加えた（０．００１から１０μＭの範囲の最終濃度およびＤＭＳＯ対照；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、７２時間曝露後に細胞生存率を評価した。媒体（ＤＭＳＯ）処理細胞に正規化した測定データ（＝１００％）および化合物曝露直前の測定読み取り値（＝０％）での４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（最大効果の５０％での阻害濃度）を求めた。
【０３５２】
４．Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞（ＤＳＭＺ  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入）を、４．５×１０４細胞／ウェルの密度にて２４ウェルインサートプレート（孔径０．４μｍ）に接種し、１５日間にわたり１０％ウシ胎仔血清、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００倍、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％非必須アミノ酸（１００倍）を補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、３７℃で湿度５％ＣＯ２雰囲気に維持した。培地は２から３日ごとに交換した。透過アッセイを行う前に、培地を、ＦＣＳを含まないｈｅｐｅｓ−カーボネート輸送緩衝液（ｐＨ７．２）に換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解させて、輸送緩衝液中最終濃度２μＭで先端（ａｐｉｃａｌ）区画または側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画に加えた。３７℃でインキュベーションの２時間前後に、サンプルを両方の区画から採取した。化合物含有量の分析を、メタノールによる沈澱後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって行った。透過率（Ｐａｐｐ）を、先端から側底方向（Ａ→Ｂ）と側底から先端方向（Ｂ→Ａ）で計算した。その見かけの透過率は、下記の等式を用いて計算した。
【０３５３】
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
式中、Ｖｒは受け取りチャンバでの培地体積であり、Ｐｏはｔ＝０時の供与チャンバでの試験薬剤のピーク面積もしくはピーク高さ測定値であり、Ｓは単層の表面積であり、Ｐ２は、２時間のインキュベーション後の受け取りチャンバ内の試験薬剤の測定ピーク面積であり、ｔはインキュベーション時間である。Ｐａｐｐ  Ｂ−ＡをＰａｐｐ  Ａ−Ｂで割ることで、側底（Ｂ）：先端（Ａ）の流出比を計算した。さらに、化合物回収率を計算した。
【０３５４】
製造例
式（Ｉ）の化合物の一般的合成
本発明による式（Ｉ）の４−（ベンゾフラン−７−イル）−置換５−フルオロ−ピリミジン誘導体およびそれの下位集合、例えば式（７）、（８）および（１０）の化合物の合成は、下記図式１および２に従って行うことができる。
【０３５５】
下記に記載の前記経路に加えて、有機合成の当業者の共通の一般知識に従って、他の経路も用いて標的化合物を合成することができる。従って、下記の図式に例示の変換の順序は、それに限定されるものではなく、各種図式からの好適な合成段階を組み合わせて、別の合成手順を作ることができる。さらに、例示の変換の前および／または後に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に公知の他の反応などがあり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換などがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  ２００６参照）。具体例が、後の段落に記載されている。さらに、２以上の連続段階を前記段階間で後処理を行わずに行うことが可能であり、例えば、当業者に公知のように「ワンポット」反応である。
【０３５６】
スルホキシイミン部分の幾何学により、一般式（Ｉ）の化合物はキラルとなる。ラセミ体のスルホキシイミンのそれらのエナンチオマーへの分離は、当業者に公知の方法によって、好ましくはキラル固定相での分取ＨＰＬＣによって行うことができる。
【０３５７】
第１の段階で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１；ＣＡＳ番号２９２７−７１−１）を式（２）のボロン酸誘導体Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、好ましくは、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはそのボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、またはＢ（ＯＲ）２が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成しているピナコールから誘導されるエステルであることができる。ボロン酸類およびそれのエステルは、市販されており、当業者には公知である。例えば、Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献を参照する。
【０３５８】
カップリング反応は、Ｐｄ触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどのＰｄ（ＩＩ）触媒により、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］によって、好ましくは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンによって触媒される。
【０３５９】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはイソプロパノールなどの溶媒と水の混合物中、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下に行う。
【０３６０】
式（７）のＮ−シアノスルホキシイミンの合成経路を図式１に示してある。
【化１８】
0006671359.tif 000019
【０３６１】
次の段階では、式（３）の化合物を式（４）のアニリン（Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）について定義の通りである。）と反応させて、式（５）の化合物を得る。
【０３６２】
そのカップリング反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。
【０３６３】
好ましくは、容易に活性化され、活性モノ連結Ｐｄ（０）錯体の生成を確実に行うビアリールモノホスフィン類に基づく好適なパラジウムプレ触媒を用いる（例えば、ａ）Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  ２００８，  １３０，  ６６８６；  ｂ）  Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００８，  １３０，  １３５５２参照）。それらの反応は、高温で弱塩基存在下に行う（例えば、ａ）  Ｓ．  Ｌ：  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００９，  ５０，  ３６７２参照）。最も好ましいのは、本明細書に記載の溶媒としてのトルエンおよびＮＭＰ（１−メチルピロリジン−２−オン）に混合物中でのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムの使用である。それらの反応は好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴にて、高温、例えば１３０℃で３から４８時間にわたり、アルゴン下で行う。
【０３６４】
別の好ましい形態は、ジオキサン中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および炭酸セシウムの使用であり、その反応は好ましくはマイクロ波オーブンまたは油浴にて、高温、例えば１３０℃で３から４８時間にわたり、アルゴン下で行う。
【０３６５】
別法として、このカップリング反応は、１−ブタノールなどのアルコール中、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはそのような溶媒の混合物などの不活性溶媒中、塩化水素もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸などの酸の存在下に行うことができる。好ましくは、その反応は、高温で、例えば１４０℃で行う。
【０３６６】
式（４）のアニリン類は、場合によっては市販されているか、当業者に公知の方法により、例えば相当する３−アミノベンジルアルコール類から、それに含まれるヒドロキシ基を好適な脱離基、例えばクロロもしくはブロモに変換し、次に一般式Ｒ１−ＳＨ（Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義のように定義される。）のチオールによる求核置換によって製造することができる。必要な場合、前記３−アミノベンジルアルコール中に存在するアミノ基を、好適な保護基によって保護することができる。類縁体に存在するアミノ基用の保護基ならびいそれらの導入および除去方法は当業者には公知であり、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ：  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ（２００６）を参照する。
【０３６７】
式Ｒ１−ＳＨのチオール類は当業者には公知であり、かなり多様なものが市販されている。
【０３６８】
第３の段階において、式（５）の化合物を窒素源としてのシアナミドと反応させて、式（６）の相当するＮ−シアノスルフィルイミンを得る。その反応は、室温でメタノール中でＮＢＳおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて行うことができる（例えばａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ,  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ３８０９を参照する）。ＮＢＳに代えて、ヨウ素またはヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）を用いることができる（例えばａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ３８０９；ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  ２１，  ４８８８；ｃ）Ｊ．  Ｍ．  Ｂａｂｃｏｃｋ，  ＵＳ２００９／００２３７８２を参照する。）。好ましくは、ヨードベンゼンジアセテートの本明細書に記載の使用である。
【０３６９】
最後に、式（６）のＮ−シアノスリフィルイミンを酸化して、式（７）の相当するＮ−シアノスルホキシイミンとする。その反応は、室温でエタノール中ｍＣＰＢＡおよび炭酸カリウムを用いて行うことができる（例えばａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ３８０９参照）。あるいは、カリウムペルオキソモノサルフェートまたは過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウムなどの他の酸化剤を用いることができる（例えばａ）Ｊ．  Ｍ．  Ｂａｂｃｏｃｋ，  ＵＳ２００９／００２３７８２参照）。好ましいものは、アセトン中過マンガン酸カリウムの本明細書に記載の使用である。
【化１９】
0006671359.tif 000020
【０３７０】
式（７）のＮ−シアノスルホキシイミンは、式（８）の相当するＮ−未保護スルホキシイミンに変換することができる。その反応は好ましくは、ＤＣＭ中で無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を用い、次にメタノール中での炭酸カリウムとの反応を用いて行う（例えばａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ３８０９参照）。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物、例えば式（８）のスルホキシイミンの別途合成手法を図式２に示している。
【０３７２】
第１段階で、式（３）の化合物を、式（９）のアニリンと反応させて、式（１０）の相当する交差カップリング生成物を得ることができる。式（１０）の化合物は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって製造することができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応についての総覧に関しては、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。式（９）のアニリン類およびそれらの製造方法は、例えばＷＯ２０１４／０７６０２８に記載されている。
【０３７３】
前記パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応は、容易に活性化され、活性モノ連結Ｐｄ（０）錯体の生成を確実に行うビアリールモノホスフィン類に基づく好適なパラジウムプレ触媒によって触媒することができる（例えば、ａ）Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００８，  １３０，  ６６８６；  ｂ）  Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００８，  １３０，  １３５５２参照）。それらの反応は、高温で弱塩基存在下に行う（例えば、ａ）  Ｓ．  Ｌ：  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００９，  ５０，  ３６７２参照）。好適には、溶媒としてのトルエンおよび１−メチルピロリジン−２−オン中、プレ触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのリン酸カリウム、および混合物を用いることができる。
【化２０】
0006671359.tif 000021
【０３７４】
式（１０）の化合物の脱保護は例えば、６０℃でエタノール中ナトリウムエトキシドを用いて行って、式（８）の相当するＮ−未保護スルホキシイミン類を得ることができる。
【０３７５】
式（８）のＮ−未保護スルホキシイミンを反応させて、式（Ｉ）のさらなるＮ−官能化誘導体を得ることができる。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能化スルホキシイミン類の製造方法が複数ある。
【０３７６】
−アルキル化：例えばａ）  Ｕ．  Ｌｕｅｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ  ２００７／０２３２６３２；  ｂ）  Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  １９２２；  ｃ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  １０，  １６０１を参照する。
【０３７７】
−アシル化：例えばａ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００４，  １０，  ２９４２；  ｂ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ７，  ８７９；  ｃ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  １１１８を参照する。
【０３７８】
−アリール化：例えばａ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５７３１；  ｂ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  １６９；  ｃ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  ７，  ９１１；  ｄ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ２３４６；  ｅ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７／７１４５５を参照する。
【０３７９】
−イソシアネート類との反応：例えばａ）  Ｖ．Ｊ．  Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ３４４０；  ｂ）  Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；  ｃ）  Ｓ．  Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｅｒ．  Ｂ  １９８３，  ３２５；  ｄ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／０１９１３９３を参照する。
【０３８０】
−スルホニルクロライド類との反応：例えばａ）  Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ７３６９；  ｂ）  Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ４１３６；  ｃ）  Ａ．Ｃ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ２２，  ４１８；  ｄ）  Ｄ．  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  １９９５，  ５１，  ６０７１；  ｅ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／１９１３９３を参照する。
【０３８１】
−クロロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅｓ）との反応：例えばａ）  Ｐ．Ｂ．  Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＥ２１２９６７８；  ｂ）  Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４，  ９６，  ２１８３；  ｃ）  Ｐ．  Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７８，  １１１，  １４５３；  ｄ）  Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００５／３７８００を参照する。
【０３８２】
−ブロモシアン（ｂｒｏｍｏｃｙａｎｅ）との反応：例えばａ）  Ｄ．Ｔ．  Ｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，  １１，  ２３８；  ｂ）  Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ２９５１；  ｃ）  Ｕ．  Ｌｕｅｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ  ２０１１／２９５３７を参照する。
【０３８３】
化合物の製造：
化学についての説明と下記の実施例で使用される略称：
ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮＭＰ（１−メチルピロリジン−２−オン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｐ（五重線）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｑ（四重線）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線）；ｓａｔ．  ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒ（三重線）。
【０３８４】
実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳからのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈバージョン１２．０１」を用いて作った。
【０３８５】
実施例１：
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化２１】
0006671359.tif 000022
【０３８６】
中間体１．１の製造：
１−［（メチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化２２】
0006671359.tif 000023
【０３８７】
１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（３０．０ｇ；１７５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）のエタノール（３６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−１５℃でナトリウムメタンチオレート（１３．５ｇ；１９２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。冷却浴を外し、バッチを室温で３時間撹拌した。バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て（３２．２ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０３８９】
中間体１．２の製造：
３−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化２３】
0006671359.tif 000024
【０３９０】
１−［（メチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（１０．５ｇ；５７．３ｍｍｏｌ；中間体１．１）のＴＨＦ（６８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で約１０％塩酸水溶液中の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（約１５％）（３８９ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）を加え、バッチを４５時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることで、反応混合物のｐＨ値を７に上げてから、バッチを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（６．５６ｇ；４０．６７ｍｍｏｌ）。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０３９２】
中間体１．３の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン
【化２４】
0006671359.tif 000025
【０３９３】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（８１８ｍｇ；４．９０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ボロン酸（１ｇ；５．３９ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン（４００．２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（７．３５ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２５．４ｍＬ）中混合物を、アルゴンを用いて脱気した。そのバッチをアルゴン雰囲気下に環境温度で９０分間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（８３４ｍｇ；３．１３ｍｍｏｌ）。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０６（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）。
【０３９５】
中間体１．４の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化２５】
0006671359.tif 000026
【０３９６】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（５１７ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ；中間体１．３）、３−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（６２５ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１２０ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（７０ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（２．０６ｇ；９．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（４３．９ｍＬ）およびＮＭＰ（３．４ｍＬ）中混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）フィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、標題化合物を得た（５２３ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０３９８】
中間体１．５の製造：
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］−シアナミド
【化２６】
0006671359.tif 000027
【０３９９】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（５９０ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ；中間体１．４）およびシアナミド（１２１ｍｇ；２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃でヨードべンゼンジアセテート（５１７ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。バッチをこの温度で２．５時間撹拌してから、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（５８５ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０４０１】
最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］−シアナミド（４８３ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ；中間体１．５）のアセトン（２４．４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で過マンガン酸カリウム（３６８ｍｇ；２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。バッチを５０℃で１時間撹拌した。バッチを濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（２６７ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、５．００−４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０４０３】
実施例２および３：
［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドのエナンチオマー
【化２７】
0006671359.tif 000028
【０４０４】
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（２１９ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。
【表１】
0006671359.tif 000029
【０４０５】
実施例４：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］フェニル｝−ピリミジン−２−アミン
【化２８】
0006671359.tif 000030
【０４０６】
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（３６０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；実施例１）のＤＣＭ（３７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、ＴＦＡＡ（０．３４４ｍＬ；２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５．９ｍＬ）に再溶解し、炭酸カリウム（５６０ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）フィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１５２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０４０８】
実施例５および６：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミンのエナンチオマー
【化２９】
0006671359.tif 000031
【０４０９】
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン（１４７ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。
【表２】
0006671359.tif 000032
【０４１０】
実施例７：
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化３０】
0006671359.tif 000033
【０４１１】
中間体７．１の製造：
１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化３１】
0006671359.tif 000034
【０４１２】
１−（クロロメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（Ｈａｎｓａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ、ドイツ、ＣＡＳ番号１２１４３４４−２５−８）を用い、中間体１．１の製造において記載のものと同様の条件下で中間体７．１を製造した。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０４１４】
中間体７．２の製造：
３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化３２】
0006671359.tif 000035
【０４１５】
１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（中間体７．１）を用い、中間体１．２の製造において記載のものと同様の条件下で中間体７．２を製造した。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．３２（ｔ、１Ｈ）、６．２４−６．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０４１７】
中間体７．３の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化３３】
0006671359.tif 000036
【０４１８】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（１ｇ；３．７５ｍｍｏｌ；中間体１．３）および３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（１．１４ｇ；６．５６ｍｍｏｌ；中間体７．２）を用い、中間体１．４の製造において記載のものと同様の条件下で中間体７．３を製造した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１．１９ｇ；２．９６ｍｍｏｌ）。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．７５−６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４２０】
中間体７．４の製造：
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化３４】
0006671359.tif 000037
【０４２１】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン（中間体７．３）を用い、中間体１．５の製造において記載のものと同様の条件下で中間体７．４を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（１．６９ｇ；３．７１ｍｍｏｌ）。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０４２３】
最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（１．６８ｇ；３．６９ｍｍｏｌ；中間体７．４）を用い、実施例１の製造において記載のものと同様の条件下で実施例７を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１．０１ｇ；２．０７ｍｍｏｌ）。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０４２５】
実施例８および９：
［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドのエナンチオマー
【化３５】
0006671359.tif 000038
【０４２６】
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（１６２ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。
【表３】
0006671359.tif 000039
【０４２７】
実施例１０：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン
【化３６】
0006671359.tif 000040
【０４２８】
（ｒａｃ）−［（３−フルオロ−５−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（７８４ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ；実施例７）を用い、実施例４の製造において記載のものと同様の条件下で実施例１０を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２７２ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例１１および１２：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミンのエナンチオマー
【化３７】
0006671359.tif 000041
【０４３１】
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン（１２９ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。
【表４】
0006671359.tif 000042
【０４３２】
実施例１３：
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化３８】
0006671359.tif 000043
【０４３３】
中間体１３．１の製造：
３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン
【化３９】
0006671359.tif 000044
【０４３４】
３−アミノ−５−メチル−ベンジルアルコール（５ｇ；３３．９ｍｍｏｌ；ＧＬ  Ｓｙｎｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ＰＡ；ＣＡＳ番号１４６３３５−２５−３；Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９２，  １２３５−６）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、塩化チオニル（７．４ｍＬ；１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜反応させた。次に、混合物を減圧下に濃縮した。得られた取得物をＤＣＭに再度溶かし、溶媒留去して乾固させて、粗３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン（７ｇ）を得た。
【０４３５】
中間体１３．２の製造：
３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化４０】
0006671359.tif 000045
【０４３６】
３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン（中間体１３．１）を用い、中間体１．１の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１３．２を製造した。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．３３−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．２７−６．２１（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０４３８】
中間体１３．３の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４１】
0006671359.tif 000046
【０４３９】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（中間体１．３）および３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（中間体１３．２）を用い、中間体１．４の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１３．３を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０４４１】
中間体１３．４の製造：
ｒａｃ−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化４２】
0006671359.tif 000047
【０４４２】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルファニル）−メチル］−フェニル｝−ピリミジン−２−アミン（中間体１３．３）を用い、中間体１．５の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１３．４を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ．、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０４４４】
最終生成物の製造：
ｒａｃ−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（３１０ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ；中間体１３．４）を用い、実施例１の製造において記載のものと同様の条件下で実施例１３を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１９０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０４４６】
実施例１４および１５：
［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドのエナンチオマー
【化４３】
0006671359.tif 000048
【０４４７】
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（６７ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。
【表５】
0006671359.tif 000049
【０４４８】
実施例１６：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４４】
0006671359.tif 000050
【０４４９】
（ｒａｃ）−［（３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（１１２ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；実施例１３）を用い、実施例４の製造において記載のものと同様の条件下で実施例１６を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（４６ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０４５１】
実施例１７：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド
【化４５】
0006671359.tif 000051
【０４５２】
中間体１７．１の製造：
３−ニトロ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸
【化４６】
0006671359.tif 000052
【０４５３】
３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（５．１ｇ；２０．６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）の硫酸（１７．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、硝酸（１００％；４．１ｍＬ）を３０分かけて滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で８８時間撹拌した。バッチを注意深く氷に加えた。沈殿を分離し、水で洗浄し、最後に酢酸エチルに溶かした。有機溶液を水で洗浄し、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）フィルターを用いて濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（４．４ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０４５５】
中間体１７．２の製造：
［３−ニトロ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール
【化４７】
0006671359.tif 000053
【０４５６】
３−ニトロ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（４．４ｇ；１５ｍｍｏｌ；中間体１７．１）のＴＨＦ中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ中溶液（６０ｍＬ；６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１９時間反応させた。次に、氷浴で冷却しながら、撹拌した混合物にＭｅＯＨを注意深く加えた。バッチを酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５．１４ｇ）。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、２）、２．１９（ｔｒ、１Ｈ）。
【０４５８】
中間体１７．３の製造：
［３−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール
【化４８】
0006671359.tif 000054
【０４５９】
［３−ニトロ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（中間体１７．２）を用い、中間体１．２の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１７．３を製造した。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４６１】
中間体１７．４の製造：
３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン
【化４９】
0006671359.tif 000055
【０４６２】
［３−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（中間体１７．３）を用い、中間体１３．１の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１７．４を製造した。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。
【０４６４】
中間体１７．５の製造：
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン
【化５０】
0006671359.tif 000056
【０４６５】
３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（中間体１７．４）を用い、中間体１．１の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１７．５を製造した。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｂｒｓ．、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４６７】
中間体１７．６の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化５１】
0006671359.tif 000057
【０４６８】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（中間体１．３）および３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（中間体１７．５）を用い、中間体１．４の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１７．６を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０４７０】
中間体１７．７の製造：
（ｒａｃ）−［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化５２】
0006671359.tif 000058
【０４７１】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（中間体１７．６）を用い、中間体１．５の製造において記載のものと同様の条件下で中間体１７．７を製造した。バッチをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製した。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．６２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０４７３】
最終生成物の製造：
（ｒａｃ）−［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（２０５ｍｇ；０．３７３ｍｍｏｌ；中間体１７．７）を用い、実施例１の製造において記載のものと同様の条件下で実施例１７を製造した。バッチをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、５．１８−５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０４７５】
実施例１８：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化５３】
0006671359.tif 000059
【０４７６】
（ｒａｃ）−｛［３−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド（１０７ｍｇ；０．１８９ｍｍｏｌ；実施例１７）を用い、実施例４の製造において記載のものと同様の条件下で実施例１８を製造した。バッチを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）。
【表６】
0006671359.tif 000060
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０４７８】
下記の表１は、実施例セクションに記載の化合物についての概要を提供するものである。
【表７】
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【０４７９】
結果：
表２：本発明による化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２の阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値を、ｎＭ単位で示しており、「ｎ．ｔ．」は、個々のアッセイで、その化合物について試験を行っていないことを意味する。
【０４８０】
１：実施例番号
２：ＣＤＫ９：材料および方法の方法１ａ下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
３：材料および方法の方法２ａ．下に記載のＣＤＫ２：ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
４：材料および方法の方法１ａ．および２ａ．による選択性ＣＤＫ９対ＣＤＫ２：ＩＣ５０（ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（ＣＤＫ９）
５：材料および方法の方法１ｂ．下に記載の高ＡＴＰＣＤＫ９：ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
６：材料および方法の方法２ｂ．下に記載の高ＡＴＰＣＤＫ２：ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
７：材料および方法の方法１ｂ．および２ｂ．による選択性高ＡＴＰＣＤＫ９対高ＡＴＰＣＤＫ２：ＩＣ５０（高ＡＴＰＣＤＫ２）／ＩＣ５０（高ＡＴＰＣＤＫ９）
【表８】
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【０４８１】
表３ａおよび３ｂ：材料および方法の方法３．下に記載の方法に従って求めた、本発明による化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０およびＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の阻害（相当する適応症については、表３ａを参照）。全てのＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値を、ｎＭ単位で示しており、「ｎ．ｔ．」は、個々のアッセイで、その化合物について試験を行っていないことを意味する。
【０４８２】
１：実施例番号
２：ＨｅＬａ細胞増殖の阻害
３：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
４：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
５：ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
６：Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
７：Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
８：Ａ２７８０細胞増殖の阻害
９：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖の阻害
前記細胞系は、表３ａに示した下記の適応症を表すものである。
【表９】
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【表１０】
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【０４８３】
表４：材料および方法の方法５．下に記載の方法に従って求めた、本発明による化合物のＣａｃｏ−２透過
１：実施例番号
２：μＭ単位で示した試験化合物の濃度
３：［ｎｍ／ｓ］単位で示したＰａｐｐＡ−Ｂ（Ｍａｒｉ）
４：［ｎｍ／ｓ］単位で示したＰａｐｐＢ−Ａ（Ｍａｒｉ）
５：流出比（ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）
【表１１】
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