(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）：
【化２２】
0006755254.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、式中、ヘテロシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、または
ｉ）Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されているアルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ３１（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ３０（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０（式中、ｐは０〜２である）、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（式中、ｔは１〜２である）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または単一の原子が２つのＲ１０基を有する場合、そのような２つのＲ１０基は一緒になってオキソを形成してもよく、
各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または単一の原子が２つのＲ２０基を有する場合、そのような２つのＲ２０基は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、Ｒ１０および／またはＲ２２で必要に応じて置換されており、
各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、Ｒ１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルである］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物が［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド−［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌまたはその溶媒和物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化２３】
0006755254.tif 000089
【化２４】
0006755254.tif 000090
【化２５】
0006755254.tif 000091
【化２６】
0006755254.tif 000092
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化２７】
0006755254.tif 000093
【化２８】
0006755254.tif 000094
【化２９】
0006755254.tif 000095
【化３０】
0006755254.tif 000096
【化３１】
0006755254.tif 000097
【請求項９】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであり、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化３２】
0006755254.tif 000098
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化３３】
0006755254.tif 000099
【化３４】
0006755254.tif 000100
【請求項１３】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）炭素環であり、式中、炭素環がＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化３５】
0006755254.tif 000101
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
前記化合物は、
【化３６】
0006755254.tif 000102
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
−Ｒ１がアルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記化合物は、
【化３７】
0006755254.tif 000103
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
以下の立体化学：
【化３８】
0006755254.tif 000104
を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２１】
運動亢進障害、統合失調症、および双極性疾患を処置するための医薬組成物であって、薬学的有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記運動亢進障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、またはチックである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を製造する方法であって、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される添加剤を混合するステップを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製における、以下の構造：
【化３９】
0006755254.tif 000105
を有する化合物の使用であって、前記請求項１に記載の化合物のＲ１が、
ａ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、式中、ヘテロシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、または
ｈ）Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されているアルキル
である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本開示は、概して、［９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、ならびにそれに関する化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の説明
ドーパミン作動系の調節不全は、運動過剰障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）ならびに統合失調症および双極性疾患などの状態を含む、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害に不可欠である。輸送体タンパク質である小胞モノアミン輸送体−２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドーパミンの放出において重要な役割を果たし、細胞質から、貯蔵および放出のためのシナプス小胞へのモノアミンの取り込みを調節する。
【０００３】
テトラベナジン（ＴＢＺ）としても公知の３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］−イソキノリン−２−オンは、数十年にわたり薬物として使用されている。テトラベナジンは、小胞モノアミン輸送体−２（ＶＭＡＴ２）によるカテコールアミン取り込みの強力な可逆的阻害剤であり（ＩＣ５０＝３．２ｎＭ）（例えば、Schermanら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、（１９８３年）８０巻：５８４〜８頁参照）、現在様々な運動亢進障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置に使用されている。ＴＢＺに伴う副作用には、鎮静、うつ病、アカシジア、およびパーキンソニズムが含まれる。ＴＢＺによるＶＭＡＴ２の阻害は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの脳内モノアミンの枯渇をもたらす（例えば、Pettiboneら、Eur.  J.  Pharmacol.（１９８４年）１０２巻：４３１〜６頁参照）。ＴＢＺはまた、ラットの脳でシナプス前およびシナプス後ドーパミン受容体を阻害する（例えば、Loginら、（１９８２年）Ann.  Neurology１２巻：２５７〜６２頁；Rechesら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.（１９８３年）２２５巻：５１５〜５２１頁参照）。このＴＢＺのオフターゲット活性は、観察される副作用の一部に関与している可能性がある。
【０００４】
２つのキラル中心を含有し、２つの立体異性体のラセミ混合物であるＴＢＺは、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速かつ広範に代謝されて、その還元型であるジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ）としても公知の３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとなる。ＨＴＢＺは、４種の個々の異性体、すなわち（±）アルファ−ＨＴＢＺおよび（±）ベータ−ＨＴＢＺとして存在すると考えられている。２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲまたは（＋）アルファ−ＨＴＢＺは、活性な代謝産物の絶対配置であると考えられている（例えば、Kilbournら、Chirality（１９９７年）、９巻：５９〜６２頁参照）。運動亢進障害の処置において成功したにもかかわらず、テトラベナジンのバイオアベイラビリティはかなり低く、かつばらつきがある。テトラベナジンのヒトへの投与は、広範な初回通過代謝を伴い、テトラベナジンは尿中にはほとんどまたはまったく観察されない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Schermanら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、（１９８３年）８０巻：５８４〜８頁
【非特許文献２】Pettiboneら、Eur.  J.  Pharmacol.（１９８４年）１０２巻：４３１〜６頁
【非特許文献３】Loginら、（１９８２年）Ann.  Neurology１２巻：２５７〜６２頁
【非特許文献４】Rechesら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.（１９８３年）２２５巻：５１５〜５２１頁
【非特許文献５】Kilbournら、Chirality（１９９７年）、９巻：５９〜６２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この領域におけるこれまでの進歩にもかかわらず、当技術分野では、それに関する化合物、組成物、および方法を含む改善されたＶＭＡＴ２阻害剤が依然として必要とされている。本開示は、以下の開示を参照することで明らかなように、これらおよび他の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡単な要旨
簡潔に述べると、本明細書において、構造（Ｉ）：
【化１】
0006755254.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は下記により詳細に定義する通りである）
を有する、化合物［９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（Ｒ１＝Ｈ）およびその関連類似体またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【０００９】
一実施形態では、化合物は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。より具体的な一実施形態では、化合物は、塩酸塩、すなわち［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌである。
【００１０】
一実施形態では、構造（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
一実施形態では、一群の運動過剰障害を含む、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）の阻害が有益である疾患、障害、または状態を処置するための方法が提供される。したがって、一実施形態では、運動亢進障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の構造（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。より具体的な一実施形態では、運動亢進障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、またはチックである。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的のために、本明細書では、ある特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物についてより詳細に記載している様々な参考文献を記載しており、これらは、参照によってそれらの全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、自発運動活性（ＬＭＡ）アッセイを使用して測定した、代表化合物（化合物１−１）のドーパミン枯渇に対する効果を例示する図である。
【００１４】
【図２】図２は、抗精神病活性の条件回避応答（ＣＡＲ）アッセイにおける、代表化合物（化合物１−１）の効果を例示する図である。
【００１５】
【図３】図３は、ヒト肝細胞を使用して、化合物１−１およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺの全体的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝への代謝経路の寄与を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈に照らして当業者に理解され得る意味が与えられるものとする。しかし本明細書で使用される場合、そうでないことが明記されない限り、用語は、示された意味を有する。
【００１７】
以下の説明では、様々な実施形態が十分に理解されるように、ある特定の具体的な詳細を記載する。しかし、当業者であれば、これらの詳細なしに本化合物を作成および使用できることを理解する。他の例では、実施形態の説明を不要に不明瞭にしないために、周知の構造は詳細に図示または説明していない。文脈上他の解釈を要する場合を除き、本明細書およびそれに続く特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、広い包括的な意味で、つまり「〜を含むが、それに限定されない」として解釈されるものとする。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他のある特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載する任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載の特徴「からなる」または「から本質的になる」可能性を除外することを意図するものではない。本明細書において示す見出しは、便宜上にすぎず、特許請求される実施形態の範囲または意味を説明するものではない。
【００１８】
本明細書を通して、「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、その実施形態と関連して記載される特定の特色、構造または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に出現する「１つの実施形態では」または「一実施形態では」という句は、必ずしも全てが同じ実施形態に言及しているとは限らない。さらに、特定の特色、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な方式で組み合わせることができる。
【００１９】
また、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、内容が明らかに別のことを示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「１匹の非ヒト動物」への言及は、１匹もしくは複数の非ヒト動物、または複数のこのような動物を指すことができ、「１つの細胞」または「その細胞」への言及は、１つまたは複数の細胞、および当業者に公知のその等価物等（例えば複数の細胞）への言及を含む。方法のステップが、記載されまたは特許請求され、ステップが、特定の順序で起こるものとして記載される場合、第２のステップ「に先立って」（すなわち前に）生じる（または実施される）第１のステップの説明は、第２のステップが、第１のステップ「の後」に生じる（または実施される）ことを述べるように書き換えられるならば、同じ意味を有する。「約」という用語は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲は、実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、記載の数または数値範囲の１％〜１５％で変わり得る。「または」という用語は、内容が明らかに別のことを示さない限り、「および／または」を含むその意味で一般に用いられることにまた留意されたい。「少なくとも１つ」という用語は、例えば、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの組成物に言及する場合、「１つまたは複数の」という用語と同じ意味を有し、そのように理解される。
【００２０】
一実施形態では、本明細書において、構造（Ｉ）：
【化２】
0006755254.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキル（式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている）、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている）、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル（式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている）、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル（式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている）、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル（式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている）、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル（式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている）、または
ｉ）Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されているアルキル
であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ３１（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ３０（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０（式中、ｐは０〜２である）、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（式中、ｔは１〜２である）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または単一の原子が２つのＲ１０基を有する場合、そのような２つのＲ１０基は一緒になってオキソを形成してもよく、
各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（heterocyclalkyl）、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または単一の原子が２つのＲ２０基を有する場合、そのような２つのＲ２０基は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、Ｒ１０および／またはＲ２２で必要に応じて置換されており、
各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、Ｒ１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルである］
を有する化合物［９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（Ｒ１＝Ｈ）、ならびにその類似体またはプロドラッグ、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２１】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、複数のキラル（すなわち不斉）中心を有し、これは絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むものとする。同様に、特に定めのない限り、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびにすべての互変異性形態も含まれるものとする。したがって、様々な立体異性体およびそれらの混合物が、その分子が重ね合わせることのできない互いの鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含むことが企図される。したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物を含む任意の異性形態で、また個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じることができる。
【００２２】
したがって、より具体的な一実施形態では、本明細書において、構造（ＩＩ）：
【化３】
0006755254.tif 000004
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りである）
に示される立体化学を有する、化合物［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（Ｒ１＝Ｈ）、ならびにその類似体もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、そうでないことが明記されない限り、以下の用語は、示された意味を有する。
【００２４】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に結合している、直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。
【００２５】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に結合している、直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを指す。
【００２６】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、残りの分子をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、残りの分子に単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合している。アルキレン鎖の残りの分子およびラジカル基との結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介するものであってもよい。
【００２７】
「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子からなる、安定した３〜１８員芳香族または非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に明示しない限り、カルボシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合環系または架橋環系を含んでもよく、部分的または完全に飽和していてもよい。非芳香族カルボシクリルラジカルにはシクロアルキルが含まれ、一方芳香族カルボシクリルラジカルにはアリールが含まれる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって残りの分子に結合している、安定した非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cycloheptly）、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。
【００２９】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系ラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合環系または架橋環系を含んでもよい。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、別の実施形態ではフェニルである。
【００３０】
「アラルキル」は、式−ＲｂＲｃのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書において定義するアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書において定義する１つまたは複数のアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる、安定した３〜１８員芳香族または非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に明示しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合環系または架橋環系を含んでもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和していてもよい。芳香族ヘテロシクリル（hetercyclyl）ラジカルの例は、下記のヘテロアリールの定義に列挙する（すなわち、ヘテロアリールはヘテロシクリルの部分集合である）。非芳香族ヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾロピリミジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００３２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書において定義するアルキレン鎖であり、Ｒｈは、本明細書において定義するヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む、５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的で、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合環系または架橋環系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリルイミジノニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、それらに限定されない。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書において定義するアルキレン鎖であり、Ｒｉは、本明細書において定義するヘテロアリールラジカルである。
【００３５】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００３６】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
【００３７】
「ハロアルキル」は、本明細書において定義する１つまたは複数のハロラジカルで置換された、本明細書において定義するアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどがある。
【００３８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００３９】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００４０】
「トリメチルシラニル」は、−Ｏｓｉ（ＣＨ３）３ラジカルを指す。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、本明細書において定義するアルキレン鎖であり、Ｒｇは、本明細書において定義するシクロアルキルラジカルである。
【００４２】
「縮合した」とは、本発明の化合物中に存在する環構造に縮合した、本明細書に記載の任意の環系を指す。縮合環系がヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、縮合環系の一部となる、存在する環構造中の任意の炭素は、窒素で置き換えられていてもよい。
【００４３】
「プロドラッグ」は、生理条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な化合物、例えば本明細書に記載の化合物１−１に変換され得る化合物を示すものである。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、本明細書に記載の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときには不活性であってもよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本明細書に記載の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血液中での加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に転換して、本明細書に記載の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点をしばしばもたらす（例えば、Bundgard,  H.、Design  of  Prodrugs（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Elsevier、Amsterdam）参照）。プロドラッグについての考察は、Higuchi,  T.ら、「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems」、A.C.S.  Symposium  Series、１４巻、およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に示されており、これら両文献は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【００４４】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、［９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］−イソキノリン−２−イル］メタノール（化合物１−１）のプロドラッグとしての役目を果たす。すなわち、化合物は、生理条件下で化合物１−１に変換され得る。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物はそれ自体がＶＭＡＴ２阻害剤であり、したがって化合物１−１の活性類似体である。
【００４５】
本明細書に記載の化合物は、完全に非晶質なものから完全に結晶性のものにわたる一連の固体状態で存在することができる。さらに、式（Ｉ）、式ＩＩの構造を有する化合物、ならびにそれらの下位構造および特定の化合物の結晶形の一部は、多形として存在することができる。さらに、一部の化合物は、水または他の有機溶媒と共に溶媒和物を形成することもできる。溶媒和物という用語は、本明細書では、本明細書に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を説明するために使用される。そのような溶媒和物は、本開示の範囲内に同様に含まれる。
【００４６】
当業者が理解するであろうように、本明細書に記載の化合物はいずれも放射性同位体を組み込むことができる。したがって、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられた、本明細書に記載のものと同一の同位体的に標識された化合物の使用も企図される。これらの化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、限定するものではないが例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。ある特定の同位体的に標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物または基質組織分布アッセイにおいても有用である。トリチウム化水素（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の減少をもたらし得るため、一部の状況では好ましいことがある。同位体的に標識された化合物は、一般に、当技術分野で日常的に行われている手順を実施することによって調製することができる。
一実施形態では、構造（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ１は水素であり、化合物は構造（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する。
【化４】
0006755254.tif 000005
【００４７】
一実施形態では、構造（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２であり、このときＲ２は、アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルであり、前記アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ、上記に定義したＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されており、化合物は構造（Ｖ）または（ＶＩ）を有する。
【化５】
0006755254.tif 000006
【００４８】
一実施形態では、構造（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はアルキルであり、前記アルキルは、上記に定義したＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されており、化合物は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有する。
【化６】
0006755254.tif 000007
【００４９】
一実施形態では、構造（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルであり、前記アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ、上記に定義したＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されており、化合物は構造（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）を有する。
【化７】
0006755254.tif 000008
一実施形態では、構造（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ１はアルキルであり、ここで、前記アルキルは、上記に定義したＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されており、化合物は構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有する。
【化８】
0006755254.tif 000009
一実施形態では、構造（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ１は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２であり、化合物は式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の構造を有する。
【化９】
0006755254.tif 000010
【００５０】
構造（Ｉ）から構造（ＸＩＩＩ）までを有する化合物のある特定の実施形態では、そのような構造のアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。この関連で必要に応じた置換とは、アルキル基、ヘテロシクリル基、またはカルボシクリル基が、（ｉ）Ｒ１０もしくはＲ２０で置換されていないか、または（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ２０のうちの一方もしくは両方で置換されているかのいずれかを意味する。Ｒ１０およびＲ２０のうちの一方または両方で置換されている場合、そのような置換基は、単独（すなわち、単一のＲ１０またはＲ２０置換基）、または複数（すなわち、１つを超えるＲ１０置換基、１つを超えるＲ２０置換基、または１つもしくは複数のＲ１０置換基と、１つもしくは複数のＲ２０置換基との組合せ）で存在していてもよい。Ｒ１０および／またはＲ２０置換基の総数は、ゼロ（すなわち、アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルが置換されていないとき）から１０（すなわち、アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルが置換されているとき）までの範囲であってもよい。置換されている場合、Ｒ１０およびＲ２０置換基の総数は、一般に、１〜１０、または１〜８、または１〜６、または１〜４、または１〜２の範囲である。アルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルがＲ２０で置換されている実施形態では、そのようなＲ２０置換基は、Ｒ１０および／またはＲ２０との関連で上記に定義したＲ１０および／またはＲ２２で必要に応じて置換されていてもよい。さらに、Ｒ２２の場合は、そのようなＲ２２置換基は、同様にＲ１０との関連で上記に定義したＲ１０で必要に応じて置換されていてもよい。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ａ」と記す。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｂ」と記す。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであり、ここで、カルボシクリルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｃ」と記す。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｄ」と記す。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）炭素環であり、ここで、炭素環は、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｅ」と記す。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２であり、本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｆ」と記す。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｇ」と記す。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ１はアルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている。本実施形態の代表「ＯＲ１」基は、表１において「Ｈ」と記す。
【００５９】
表１に列挙された化合物の一部は、１つを超える種類によって特徴付けられる場合があることに留意されたい。例えば、化合物５−５は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであり、ここでアルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されていることを示す（この場合、２つのＲ２０基が一緒になってシクロプロピルを形成している）、「Ｄ」化合物として特定される。しかし、化合物５−５はまた、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）炭素環であり、ここで炭素環がＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されていることを示す、「Ｅ」化合物としても分類することもできる。したがって、以下の分類は、任意の特定の化合物が複数の種類に該当することを除外することを意図するものではない。
【００６０】
また、表１（ならびに以下の表２〜８）では、一価の酸素（「Ｏ」）は、「ＯＲ１」置換基の構造（Ｉ）との結合点を示しており、これはＲ１基の構成成分ではない。また、省略の目的で、一部の窒素原子は、「−ＮＨ２」の代わりに一価の「−Ｎ」、また「−ＮＨ−」の代わりに二価の「−Ｎ−」など、その付随する水素原子を伴わずに表記されていることにも留意されたい。当業者は、そのような省略された表記の意味を容易に認知および理解する。
【表１−１】
0006755254.tif 000011
【表１−２】
0006755254.tif 000012
【表１−３】
0006755254.tif 000013
【表１−４】
0006755254.tif 000014
【表１−５】
0006755254.tif 000015
【表１−６】
0006755254.tif 000016
【表１−７】
0006755254.tif 000017
【表１−８】
0006755254.tif 000018
【表１−９】
0006755254.tif 000019
【表１−１０】
0006755254.tif 000020
【表１−１１】
0006755254.tif 000021
【００６１】
本明細書に記載の化合物は、以下のスキームおよびより詳細には実施例に記載される方法を含む、公知の有機合成技法によって調製することができる。
【化１０】
0006755254.tif 000022
【００６２】
塩化メチレン中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、アルコールａを酸で縮合させてエステルｃを得る。あるいは、エステルｃは、アルコールａを酸塩化物で処理することによって生成することもできる。
【００６３】
クロロホルメート中間体ｂは、アルコールａをホスゲンまたはトリホスゲンで処理することによって生成してもよい。ＤＭＡＰなどの塩基の存在下でｂをアルコールで処理すると、カーボネート生成物ｃが生成される。あるいは、カーボネートｃは、ＤＭＡＰ触媒作用下でアルコールａをピロカーボネートで処理することによって直接生成することもできる。
【００６４】
カルバメートｃは、塩基の存在下でアルコールａを塩化メチレン中の塩化カルバモイルで処理することによって生成してもよい。
【００６５】
ホスホネートｃは、アルコールａを塩化メチレン中のクロロホスホネートおよびピリジンで処理することによって生成される。ホスホン酸ｃは、水素雰囲気下、パラジウム炭素でホスホネートからベンジル基を除去することによって生成してもよい。あるいは、ホスホン酸ｃは、水中のＰＯＣｌ３を用いて直接生成することができる。
【化１１】
0006755254.tif 000023
【００６６】
ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレン中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、アルコールａをＢＯＣ保護アミノ酸で縮合させ、続いて、例えば５０／５０のトリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液でＢＯＣ官能基の脱保護を行ってｄを得る。あるいは、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を使用して、アルコールａをＣＢＺ保護アミノ酸で縮合させ、続いて、適当な条件下、水素化によってＣＢＺ官能基の脱保護を行ってもよい。
【００６７】
本明細書に記載の化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用してもよい。あるいは、化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用してもよい。遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法によって調製してもよく、有機酸および無機酸から形成することができる。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸がある。塩基付加塩には、カルボキシレートアニオンと形成される塩が含まれ、またアルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるものなどの有機および無機カチオンと形成される塩が含まれる。したがって、「薬学的に許容される塩」は、許容されるあらゆる塩形態を包含するものであると意図される。
【００６８】
一般に、本明細書に記載の反応に使用する化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載の化合物から出発して、当業者に公知の有機合成技法に従って作成することができる。「市販の化学物質」は、標準的な商業的供給源から得ることができ、これにはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）が挙げられる。
【００６９】
当業者に公知の方法は、様々な参考書およびデータベースを通して確認することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述している、または調製について記載した論説を紹介している適切な参考書および論文には、例えば、「Synthetic  Organic  Chemistry」、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York；S.  R.  Sandlerら、「Organic  Functional  Group  Preparations」、第２版、Academic  Press、New  York、１９８３年；H.  O.  House、「Modern  Synthetic  Reactions」、第２版、W.  A.  Benjamin,  Inc.  Menlo  Park、Calif.１９７２年；T.  L.  Gilchrist、「Heterocyclic  Chemistry」、第２版、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９９２年；J.  March、「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms  and  Structure」、第４版、Wiley-Interscience、New  York、１９９２年がある。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述している、または調製について記載した論説を紹介しているさらなる適切な参考書および論文には、例えば、Fuhrhop,  J.およびPenzlin  G.「Organic  Synthesis:  Concepts,  Methods,  Starting  Materials」、第2版、改訂版、および増補版（１９９４年）John  Wiley  &  Sons  ISBN:  3-527-29074-5；Hoffman,  R.  V.「Organic  Chemistry,  An  Intermediate  Text」（１９９６年）Oxford  University  Press、ISBN  0-19-509618-5；Larock、R.  C.「Comprehensive  Organic  Transformations:  A  Guide  to  Functional  Group  Preparations」第２版（１９９９年）Wiley-VCH、ISBN:  0-471-19031-4；March,  J.「Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure」第４版（１９９２年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  0-471-60180-2；Otera,  J.（編者）「Modern  Carbonyl  Chemistry」（２０００年）Wiley-VCH、ISBN:  3-527-29871-1；Patai,  S.「Patai's  1992  Guide  to  the  Chemistry  of  Functional  Groups」（１９９２年）Interscience  ISBN:  0-471-93022-9；Quin,  L.D.ら「A  Guide  to  Organophosphorus  Chemistry」（２０００年）Wiley-Interscience、ISBN:  0-471-31824-8；Solomons,  T.  W.  G.「Organic  Chemistry」第７版（２０００年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  0-471-19095-0；Stowell,  J.C.、「Intermediate  Organic  Chemistry」第２版（１９９３年）Wiley-Interscience、ISBN:  0-471-57456-2；「Industrial  Organic  Chemicals:  Starting  Materials  and  Intermediates:  An  Ullmann's  Encyclopedia」（１９９９年）John  Wiley  &  Sons、ISBN:  3-527-29645-X、８巻中；「Organic  Reactions」（１９４２〜２０００年）John  Wiley  &  Sons、５５巻中にわたる；および「Chemistry  of  Functional  Groups」John  Wiley  &  Sons、７３巻中がある。
【００７０】
特定および類似の反応物はまた、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された公知の化学物質の索引を通して確認することもでき、これはほとんどの公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインデータベースを通して利用できる（さらなる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）。公知ではあるがカタログ上で市販されていない化学物質は、カスタム化学合成業者による調製が可能であり、標準的な化学物質供給業者（例えば、上記に挙げた業者）の多くは、カスタム合成サービスを提供している。本開示の医薬塩の調製および選択についての参考文献には、P.  H.  StahlおよびC.  G.  Wermuth「Handbook  of  Pharmaceutical  Salts」、Verlag  Helvetica  Chimica  Acta、Zurich、２００２年がある。
【００７１】
前述のように、本明細書に記載の化合物およびその塩は、ヒトモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することによって、中枢神経系におけるモノアミンの供給を低減させることができる。このように、これらの化合物およびその塩は、広範な治療上の適用にわたって実用性を有することができ、ヒトモノアミン輸送体アイソフォーム２に起因する、またはその阻害と関連がある様々な障害を処置するために使用することができる。これらの障害には、運動亢進障害、統合失調症、および双極性疾患が含まれる。
【００７２】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物によって処置することができる状態には、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、およびチックなどの運動亢進障害の処置が含まれるが、それらに限定されない。
【００７３】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその塩は、哺乳動物の体内で加水分解されて、ヒトモノアミン輸送体アイソフォーム２を阻害することができる化合物になることができる。このように、これらの化合物およびその塩は、哺乳動物における代謝産物のｉｎ  ｖｉｖｏ特性、例えば最大濃度または作用の持続時間の変更において、さらなる実用性を有し得る。
【００７４】
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（本明細書では化合物１−１とも呼ばれる）などの本明細書に記載の化合物は、より小さい薬物動態のばらつきを示し得る。このばらつきの低減は、ＣＹＰ２Ｄ６関連代謝経路との相互作用の低減に起因し得る。理論に拘束されることを望むものではないが、そのような化合物は、したがって、ＣＹＰ２Ｄ６機序に関連する薬物間相互作用（ＤＤＩ）のより低い可能性を有し得る。
【００７５】
別の実施形態では、１つまたは複数のモノアミン再取り込み阻害剤（すなわち、ＶＭＡＴ２阻害剤）を含有する医薬組成物が開示される。投与の目的で、本明細書に記載の化合物を医薬組成物として製剤化してもよい。医薬組成物は、本明細書に記載のモノアミン再取り込み阻害剤、ならびに薬学的に許容される添加剤、担体、および／または賦形剤を含む。ＶＭＡＴ２阻害剤は、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち中枢神経系におけるモノアミンの供給を低減させるのに十分な量で、好ましくは患者への許容される毒性で、組成物中に存在する。適当な濃度および投薬量は、当業者により容易に決定することができる。
【００７６】
医学分野の当業者に理解される通り、「処置する」および「処置」という用語は、対象（すなわち患者）の疾患、障害、または状態の医学的管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ参照）。「処置」および「処置すること」という用語は、防止的、すなわち予防的処置、または治療的、すなわち根治的および／もしくは緩和的処置の両方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、状態を、特に顕在化した形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を緩解するための対症処置、あるいは徴候の状態を逆転させもしくは部分的に逆転させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であり得る。したがって、本明細書に記載の組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的な処置として、ならびに長期治療のために使用することができる。さらに「処置」および「処置すること」という用語は、予防処置、すなわち本明細書で既に記載した状態を発症する危険性のある患者の処置を含み、そうすることで危険性を低減する。
【００７７】
本明細書に記載の組成物および方法を必要とする対象には、医学分野および精神医学分野の当業者によって、運動亢進障害（例えば、遅発性ジスキネジア）を有すると診断された対象が含まれる。処置を受ける対象（または患者）は、ヒトまたは非ヒト霊長類を含む哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ネコまたはイヌなどの家庭内動物であってもよい。
【００７８】
治療上および／または予防上の利益には、例えば、臨床転帰、治療的処置および予防的または防止的尺度の両方の改善が含まれ、その目的は、望ましくない生理的変化もしくは障害を防止もしくは緩徐もしくは遅延（低減）することであり、またはこのような障害の拡大もしくは重症度を防止もしくは緩徐もしくは遅延（低減）することである。本明細書における組成物の予防的投与は、神経遮断薬などのドーパミン受容体遮断薬での最初の処置時に開始してもよい。本明細書で論じる通り、対象の処置から得られる有益なまたは所望の臨床結果には、処置を受ける疾患、状態もしくは障害から生じるもしくはそれらと関連する症状の、寛解、低減もしくは軽減；症状の発生の低減；生活の質の改善；疾患がない状態の期間をより延長すること（すなわち、疾患の診断を行う基礎に基づいて、対象が症状を呈する可能性または傾向を低減すること）；疾患の程度の縮小；疾患の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）；疾患の進行の遅延もしくは緩徐；病状の回復もしくは緩和；ならびに検出可能であろうとなかろうと、（部分または完全）寛解、ならびに／または全生存が含まれるが、それらに限定されない。また「処置」は、対象が処置を受けていない場合に予測される生存期間と比較した場合に、生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要とする対象には、状態または障害を既に有する対象、ならびに疾患、状態または障害（例えば、ＴＤ、または本明細書に記載の他の状態もしくは障害）を有する傾向がある、または発症する危険性がある対象、およびその対象の疾患、状態または障害が防止されるべき（すなわち、疾患、障害または状態の発生の可能性を低減する）対象が含まれる。本明細書に記載の化合物のいずれか１つの治療有効量は、統計的または臨床的に有意な治療上および／または予防上の利益を処置される対象に提供する化合物の量である。
【００７９】
運動亢進障害の処置のための治療の有効性を決定する方法は、当技術分野において、医療および臨床分野の当業者により日常的に実施されている。例として、運動亢進障害を有する対象は、異常不随意運動評価尺度（Abnormal  Involuntary  Movement  Scale）（ＡＩＭＳ）によって、診断、モニタリング、および評価することができる。ＡＩＭＳは、１９７６年に開発され、運動障害評価に広く使用されてきた構造化された神経学的検査法である。この検査法は、０〜４の段階で採点され、０がなしと評定され、４が重度と評定される、局所の不随意身体運動の７つの固有の評定からなる。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）の構造を有するいずれかの化合物（その任意の下位構造および特定の化合物を含む）の特徴付けは、本明細書および当技術分野において記載されている方法を使用して決定することができる。例えば、ドーパミン枯渇は、自発運動活性（ＬＭＡ）アッセイを使用して決定することができる。別のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルには、条件回避応答（ＣＡＲ）試験が含まれるが、これは化合物の抗精神病活性を評価するための、有効な、信頼のおける前臨床モデルであることが示されている。
【００８１】
本開示は、運動亢進障害などの神経障害および疾患を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれか１つ（式Ｉ、式ＩＩの化合物、ならびに本明細書に記載のすべての下位構造および特定の化合物を含む）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００８２】
薬学的に許容される担体および／または賦形剤は、当業者によく知られている。液体溶液として製剤化された組成物の場合、許容される担体および／または賦形剤は、食塩水および滅菌水を含み、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および他の一般的な添加物も含み得る。組成物はまた、ＶＭＡＴ２阻害剤に加え、賦形剤、分散化剤および表面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として製剤化することもできる。当業者は、適当な方法で、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、Gennaro編、Mack  Publishing  Co.、Easton、PA  １９９０年に開示されているものなどの許容される慣例に従って、ＶＭＡＴ２阻害剤をさらに製剤化することができる。
【００８３】
本明細書において提供される医薬組成物は、即時放出剤形または放出調節剤形（遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出形態を含む）として製剤化してもよい。医薬組成物はまた、埋込みデポ剤として投与するための懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することもできる。
【００８４】
別の実施形態では、本明細書において、中枢神経系または末梢神経系の障害を処置するための方法が提供される。そのような方法は、温血動物（例えば、ヒト）に、本明細書に記載の化合物を、状態を処置するのに十分な量で投与するステップを含む。これに関連して、「処置する」には、予防的投与も含まれる。そのような方法は、本明細書に記載のＶＭＡＴ２阻害剤の、好ましくは上に記載した医薬組成物の形態での全身投与を含む。本明細書で使用される場合、全身投与には、経口および非経口投与法が含まれる。経口投与の場合、適切な医薬組成物には、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に許容される添加物を含んでいてもよい。非経口投与の場合、本明細書に記載の化合物は、ＶＭＡＴ２阻害剤に加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌薬、およびそのような溶液に一般に用いられる他の添加物を含有していてもよい水性注射溶液に調製することができる。
【実施例】
【００８５】
分析法−超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ）
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０シリーズＵＰＬＣ：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、カラムサーモスタット、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＸＰ、２．５ミクロン、３×５０ｍｍ；
移動相：Ａ＝水、０．０２５％  ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル、０．０２５％  ＴＦＡ；
流速：１．５ｍＬ／分；
グラジエント：１．５分間かけて１０％  Ｂ／９０％  Ａから９０％  Ｂ／１０％  Ａ、次いで０．３分間維持、０．５分間最初の条件に戻る；合計実行時間２．５分間；
省略の目的で、以下の実施例において、一部の窒素原子および／または酸素原子は、「−ＮＨ２」の代わりに一価の「−Ｎ」、および「−ＯＨ」の代わり「−Ｏ」、および「−ＮＨ−」の代わりに二価の「−Ｎ−」など、その付随する水素原子を伴わずに表記されている。当業者は、そのような省略された表記の意味を容易に認知および理解する。
（実施例１）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩の合成
【化１２】
0006755254.tif 000024
【００８６】
ステップ１Ａ：（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリル（１ａ）
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１．１Ｌ）およびＴＯＳＭＩＣ（１０４ｇ、５３２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を充填した。この混合物に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（１１９．５ｇ、１．０６５ｍｏｌ）を、周囲温度（２２℃）で１度に充填した。発熱を観測し、混合物の温度を３９℃に増大させた。次に、テトラベナジン（１３０ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）懸濁液を、反応混合物に、２５分間かけてゆっくり添加した（わずかな発熱が観測された）。この混合物にＥｔＯＨ（１０．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって、約４：１の比の１ａと出発材料との存在が明らかになった。混合物を冷水（９Ｌ）に注ぎ入れた。次に、混合物をＥｔＡＯｃ（４Ｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトン（２００ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムにロードした（シリカゲル２Ｋｇ、ヘキサンでパッキング）。カラムを、最初にヘキサン（２．５Ｌ）で、その後ヘキサン中５〜２０％のアセトンで溶出した。１ａおよび他の不純物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の油（７２ｇ）を得、それをアセトン（１００ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムにロードした（シリカゲル１Ｋｇ、ヘキサンでパッキング）。カラムを、最初にヘキサン（１Ｌ）で、その後ヘキサン（２Ｌ）中５％のアセトン、ヘキサン（２Ｌ）中１０％のアセトン、ヘキサン（２Ｌ）中１５％のアセトン、およびヘキサン（２Ｌ）中２０％のアセトンで溶出した。＞９０％純度を含有する画分を合わせ、濃縮して、（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリル１ａをオレンジ色の固体として得た（６１ｇ、ｍ／ｚ３２９．２［ＭＨ＋］）。１ａおよび出発材料の混合物を含有する画分を収集し、濃縮して、材料４８ｇを得、先に示されているように、それをＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中ＴＯＳＭＩＣ（２５ｇ）およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ（２８．７ｇ）の混合物に添加した。残留物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムにロードした（シリカゲル６００ｇ、ヘキサンでパッキング）。カラムを、最初にヘキサン（８００ｍｌ）で、その後ヘキサン中５〜２０％のアセトンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の固体１ａを得た（３３ｇ）。
【００８７】
ステップ１Ｂ：（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸（１ｂ）
１ガロンの圧力反応器に、１ａ（９４ｇ、２８６ｍｍｏｌ）のメタノール（９４０ｍｌ）懸濁液および水（９４０ｍｌ）中のＮａＯＨ（３４３ｇ、８．６ｍｏｌ）を充填した。この混合物を１２０℃（内部温度）で６７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移した。混合物を、ロータリーエバポレーター内で約１Ｌに濃縮した。次に、混合物を冷却しながら、６ＮのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ７に調整した。混合物をＤＣＭ（２×３Ｌおよび１×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物（８８ｇ）を得た。暗色の残留物をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶かし、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で２時間乾燥させて、薄褐色の固体を得た（４２ｇ、４９％）。この固体を濾液と合わせ、濃縮して残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭでパッキングしたシリカカラムにロードした。カラムを、ＤＣＭ中０〜２５％のメタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸１ｂを生み出された淡褐色の固体として得た（７１ｇ、収率７１％、純度９２％、ｍ／ｚ３４８．２［ＭＨ＋］）。
【００８８】
ステップ１Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（１−１）
３Ｌの丸底フラスコに、１ｂ（７３．５ｇ、２１１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．４８Ｌ）を充填した。この混合物を撹拌し、１０℃（内部温度）に冷却した。この混合物に、２０℃未満の温度を維持しながら、ＴＨＦ（４２３ｍｌ、４２３ｍｍｏｌ）中１ＭのＬＡＨを２０分間かけてゆっくり添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。混合物を５５℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を室温に、次に１０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）をゆっくり添加して、未反応のＬＡＨをクエンチした後、エタノール（３０ｍｌ）を添加した。次に、水（１５０ｍｌ）をこの混合物に添加した。次に、混合物を濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。次に、混合物を、水（７００ｍｌ）およびＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。懸濁液を、セライトパッドを介して濾過した。濾過したケーキを、ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物を得た。残留物を、シリカカラムにより、溶出液としてＤＣＭ中０〜１０％のメタノールを使用してクロマトグラフ処理した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、発泡性のオレンジ色の残留物を得た。この残留物に、ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、減圧下で４５℃において２時間濃縮して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール１−１を淡褐色の固体として得た（５１ｇ、７２％、２２０ｎｍによるＨＰＬＣ純度９５％、ｍ／ｚ３３４．２［ＭＨ＋］）。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、溶出液としてＤＣＭまたは酢酸エチル中０〜１０％のメタノールを使用してさらに精製することができる。
【００８９】
ステップ１Ｄ：［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（１−１ＨＣｌ）
２Ｌの丸底フラスコに、１−１（４３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（８６０ｍＬ）を充填した。この混合物を撹拌し、１５℃（内部温度）に冷却した。この混合物に、ジエチルエーテル（９７ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）中２ＭのＨＣｌを１５分間かけてゆっくり添加した。白色の沈殿物が形成された。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。次に、混合物を４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）、次にヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄した。次に、固体を、真空オーブン中で４０℃において１８時間乾燥させた。［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩、１−１  ＨＣｌをオフホワイトの固体として単離した（４４．７ｇ、収率９４％、ｍ／ｚ３３４．２［ＭＨ＋］）。
【００９０】
（実施例２）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチル３−カルバモイルプロパノエート
【化１３】
0006755254.tif 000025
ステップ２Ａ：
【００９１】
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（２０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および３−カルバモイルプロパン酸（７．６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に、次いでＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ−ヘキシルメタンジイミン（１３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応物を一晩撹拌した。粗反応混合物を０．３ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチル３−カルバモイルプロパノエート２−１を得た（ｍ／ｚ４３３．１［ＭＨ＋］）。
【００９２】
下記の表２に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表２−１】
0006755254.tif 000026
【表２−２】
0006755254.tif 000027
【表２−３】
0006755254.tif 000028
【表２−４】
0006755254.tif 000029
【表２−５】
0006755254.tif 000030
【表２−６】
0006755254.tif 000031
【００９３】
（実施例３）
５−｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
【化１４】
0006755254.tif 000032
ステップ３Ａ：
【００９４】
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルオキサン−２，６−ジオン（３．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、およびエチルビス（プロパン−２−イル）アミン（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、一晩５０℃に加熱した。反応混合物を０．４ｍＬのアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、５−｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸３−１を得た（ｍ／ｚ４７６．１［ＭＨ＋］）。
【００９５】
下記の表３に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表３−１】
0006755254.tif 000033
【表３−２】
0006755254.tif 000034
【００９６】
（実施例４）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
【化１５】
0006755254.tif 000035
ステップ４Ａ：
【００９７】
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（７．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ−ヘキシルメタンジイミン（６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびエチルビス（プロパン−２−イル）アミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で合わせ、反応物を一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に再溶解させた。次に、ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート４−１を得た（ｍ／ｚ４４５．２［ＭＨ＋］）。
【００９８】
下記の表４に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表４−１】
0006755254.tif 000036
【表４−２】
0006755254.tif 000037
【表４−３】
0006755254.tif 000038
【表４−４】
0006755254.tif 000039
【表４−５】
0006755254.tif 000040
【００９９】
（実施例５）
３−［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６】
0006755254.tif 000041
【０１００】
ステップ５Ａ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した。次いでエチルビス（プロパン−２−イル）アミン（０．５４ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温に温め、一晩撹拌した。次いで粗反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチル４−ニトロフェニルカーボネート５ａ（３６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を淡黄色の泡状物として、収率８９％で得た（ｍ／ｚ４９９．２［ＭＨ＋］）。
【０１０１】
ステップ５Ｂ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチル４−ニトロフェニルカーボネート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸（３．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびエチルビス（プロパン−２−イル）アミン（０．０１７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、一晩５０℃に加熱した。次いで粗反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、３−［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸５−１を得た（ｍ／ｚ４４９．１［ＭＨ＋］）。
【０１０２】
下記の表５に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表５−１】
0006755254.tif 000042
【表５−２】
0006755254.tif 000043
【表５−３】
0006755254.tif 000044
【表５−４】
0006755254.tif 000045
【表５−５】
0006755254.tif 000046
【表５−６】
0006755254.tif 000047
【表５−７】
0006755254.tif 000048
【表５−８】
0006755254.tif 000049
【０１０３】
（実施例６）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１７】
0006755254.tif 000050
【０１０４】
ステップ６Ａ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチル４−ニトロフェニルカーボネート５ａ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびエチルビス（プロパン−２−イル）アミン（０．０１７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、一晩撹拌した。次に、ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。次いで粗反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルピペラジン−１−カルボキシレート６−１を得た（ｍ／ｚ４４６．２［ＭＨ＋］）。
【０１０５】
下記の表６に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表６−１】
0006755254.tif 000051
【表６−２】
0006755254.tif 000052
【表６−３】
0006755254.tif 000053
【０１０６】
（実施例７）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルジエチルホスフェート
【化１８】
0006755254.tif 000054
【０１０７】
ステップ７Ａ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジエチルクロロホスホネート（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、次いでエチルビス（プロパン−２−イル）アミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルジエチルホスフェート７−１（６９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を収率５６％で得た。次に、エーテル（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌを使用して、ＨＣｌ塩を作成した（ｍ／ｚ４７０．８［ＭＨ＋］）。
【０１０８】
（実施例８）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルプロパン−２−イルカーボネート
【化１９】
0006755254.tif 000055
【０１０９】
ステップ８Ａ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、−５０℃に冷却した。次に、プロパン−２−イルクロロホルメート（１Ｍ）（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メチルプロパン−２−イルカーボネート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を収率５９％で得た（ｍ／ｚ４２０．３［ＭＨ＋］）。
【０１１０】
（実施例９）
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン
【化２０】
0006755254.tif 000056
【０１１１】
ステップ９Ａ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＩ（０．００３ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、粗反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＨＰＬＣにより精製し（ｍ／ｚ３４８．１［ＭＨ＋］）、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−２−（メトキシメチル）−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン９−１を得た。
【０１１２】
下記の表７に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表７−１】
0006755254.tif 000057
【表７−２】
0006755254.tif 000058
【０１１３】
（実施例１０）
ベンジル４−（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
0006755254.tif 000059
【０１１４】
ステップ１０Ａ：
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸（２４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１８１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）から抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル４−（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１０ａ（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。
【０１１５】
ステップ１０Ｂ：
ベンジル４−（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１０ａ（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱した。次に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、続いてＩｎＢｒ３（３９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させ、濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メトキシ｝エチル）ピペリジン１０−１を得た（ｍ／ｚ４４５．５［ＭＨ＋］）。
【０１１６】
下記の表８に、本実施例に記載の手順に従って作成した他の化合物の測定（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を示す。
【表８】
0006755254.tif 000060
【０１１７】
（実施例９）
Ｖｍａｔ２阻害剤に誘発される自発運動活性の低減
１−１  ＨＣｌのドーパミン枯渇に対する効果を自発運動活性（ＬＭＡ）アッセイを使用して測定した。６０分間の前処理時間に続き、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（２００〜２５０ｇ）をフォトセル検出器に囲まれた透明ケージ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。ラットの自発運動活性をフォトセルビームの中断によって検出し、活性を３０分間でのビーム中断数と定義する。データを１元分散分析（ＡＮＯＶＡ；ＳｉｇｍａＳｔａｔバーション３．０．１、ＳＰＳＳ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）によって分析した後、Ｓｔｕｄｅｎｔ  Ｎｅｗｍａｎ  Ｋｅｕｌｓ事後試験により有意性を調べた。このアッセイの結果を図１に示す。
（実施例１０）
【０１１８】
抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
条件回避応答（ＣＡＲ）試験は、化合物の抗精神病活性を評価するための、有効な、信頼のおける前臨床モデルであることが示されている。ＣＡＲパラダイムでは、ラットを、２つのチャンバのシャトルボックス内で、負の強化による条件刺激（聴覚）に応答するように訓練する。動物が、聴覚刺激の提示時に他方のチャンバに移動しない場合、ラットが位置する方のチャンバに穏やかなフットショックを適用する。ラットは、条件回避応答と呼ばれる聴覚シグナルの開始時に他方のチャンバに移動することによって、穏やかなフットショックを回避することを学ぶ。ショックを与えている間に他方のチャンバに渡ることを、逃避応答と呼ぶ。ラットが、フットショックを与えている際も他方のチャンバに移動しない場合、ラットは、逃避に失敗したとみなされる。数々の研究によって、定型および非定型抗精神病薬物が、ＣＡＲを選択的に抑制することが示されており、したがってＣＡＲは、有望な抗精神病化合物をスクリーニングするための理想的なアッセイとなっている（例えば、Wadenbergら、Biobehav.  Rev.（１９９９年）２３巻：８５１〜６２頁参照）。
【０１１９】
ウィスター系雄性ラットを３〜４週間、毎日訓練した。訓練セッションでは、ラットをＣＡＲの二方向シャトルボックスに入れ、２０回の試験訓練期間を確保した。１回の試験は、８０ｄＢのホワイトノイズを１０秒間提示した後、０．６ｍＡのスクランブルフットショックを最大２０秒間継続させることからなった。試験間隔は、２０〜６０秒の範囲であった。ラットは、条件刺激が提示されると、一方の区画から他方の区画に移動することによってショックを回避することを学んだ（条件回避応答）。ラットは、条件刺激を提示された場合に２０回の試験のうち少なくとも１９回ショックを回避すれば、十分に訓練されたとみなされた。これらの基準に合格しなかったラットは、使用しなかった。
【０１２０】
試験当日、訓練した動物を、試験前３０分間、試験室に順化させた。次に、動物に化合物１−１  ＨＣｌを投与し、ＣＡＲの二方向シャトルボックスに入れた。試験では、２０回の試験を、各ラットに実施した。各試験では、条件刺激を適用し（８０ｄＢのホワイトノイズを１０秒間提示）、その後フットショックを与えた（０．６ｍＡのスクランブルフットショックを最大２０秒間継続）。動物が、条件刺激の提示時に他方のチャンバに移動したら、条件回避応答として点数を付けた。フットショックの提示時に移動した場合、逃避として点数を付けた。フットショックの提示時に移動しなかったら、逃避失敗として点数を付けた。抗精神病有効性は、逃避回数の増大によって明白となる。データを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析した後、適切な場合にはボンフェローニ試験によって事後比較した。効果は、ｐ＜０．０５である場合に有意とみなされる。平均から２つの標準偏差を超えるまたは平均から２つの標準偏差を下回ると定義される外れ値を検出し、すべての分析から除去した。結果を図２に示すが、これは逃避回数の平均±ＳＥＭとして記録したものである。
【０１２１】
（実施例１１）
化合物のＶｍａｔ２の阻害活性を決定する方法
ＶＭＡＴ２を阻害する化合物の能力を決定する技法の例を、以下に提示する。手順は、過去に記載のものから採用する（例えば、Near、（１９８６年）、Mol.  Pharmacol.３０巻：２５２〜５７頁；Tengら、J.  Neurochem.７１巻、２５８〜６５頁、１９９８年参照）。ヒト血小板またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットの前脳のホモジネートを、過去に記載の通りホモジナイゼーションによって調製し、次に遠心分離によって洗浄した（例えば、Hoareら、（２００３年）Peptides  ２４巻：１８８１〜９７頁参照）。低結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３６０５）において、総体積０．２ｍＬで、１２種類の濃度の化合物１−１およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺを、６ｎＭの３Ｈ−ジヒドロテトラベネジン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｋｄ２．６ｎＭ）と、ラット前脳ホモジネート（１ウェル当たり膜タンパク質１００μｇ）またはヒト血小板ホモジネート（１ウェル当たり膜タンパク質５０μｇ）上、ＶＭＡＴ２結合バッファー（ダルベッコリン酸緩衝食塩水、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で、競合させた。２５℃で２時間インキュベートした後、結合した放射性リガンドを、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して急速に濾過することによって収集した。フィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミンで１０分間事前処理し、回収した後、フィルタープレートを、ＶＭＡＴ２結合バッファー８００μｌで洗浄した。結合した放射性リガンドを、シンチレーション計数によって、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して定量化した。競合結合研究の結果を、以下の表９および表１０に提示する。
【表９】
0006755254.tif 000061
【表１０】
0006755254.tif 000062
【０１２２】
下記に示す若干変更した手順を使用して、表１１に記載の化合物のヒトＫｉを決定した（「Ｋｉ  ｎＭ」の見出しの下欄のデータ参照）。低結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３６０５）において、総体積０．１５ｍＬで、１２種類の濃度の化合物１−１およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺを、１０ｎＭの３Ｈ−ジヒドロテトラベナジン（dihydrotetrabenezine）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｋｄ２．６ｎＭ）と、ラット前脳ホモジネート（１ウェル当たり膜タンパク質１００μｇ）またはヒト血小板ホモジネート（１ウェル当たり膜タンパク質１５μｇ）上、ＶＭＡＴ２結合バッファー（ダルベッコリン酸緩衝食塩水、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で、競合させた。２５℃で９０分間インキュベートした後、結合した放射性リガンドを、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して急速に濾過することによって収集した。フィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミンで事前処理し、一晩乾燥させ、回収した後、フィルタープレートを、ＶＭＡＴ２結合バッファー８００μｌで洗浄した。結合した放射性リガンドを、シンチレーション計数によって、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して定量化した。表１１では、Ｋｉが１０ｎＭ未満の化合物は「＋＋＋」として特定され、Ｋｉが１０ｎＭ〜５００ｎＭの化合物は「＋＋」として特定され、Ｋｉが５００ｎＭを超える化合物は「＋」として特定される（ＮＴ＝未試験）。
【表１１−１】
0006755254.tif 000063
【表１１−２】
0006755254.tif 000064
【表１１−３】
0006755254.tif 000065
【表１１−４】
0006755254.tif 000066
【表１１−５】
0006755254.tif 000067
【表１１−６】
0006755254.tif 000068
【表１１−７】
0006755254.tif 000069
【０１２３】
ＶＭＡＴ２を阻害する化合物の能力を決定するために普通に実施され得る別の技法を、以下に提示する。以下の手順は、過去に記載された方法から採用する（Ｔｅｎｇら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７１巻、２５８〜６５頁、１９９８年参照）。
【０１２４】
ラット線条体小胞の調製：３匹のラットのラット線条体をプールし、０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズする。次に、ホモジネートを、２，０００×ｇで４℃において１０分間遠心分離し、得られた上清を、１０，０００×ｇで４℃において３０分間遠心分離する。富化シナプトソーム画分（２ｍＬ）を含有する、得られたペレットを、蒸留Ｈ２Ｏ  ７ｍＬを添加することによって浸透圧ショックに供し、その後、懸濁液をホモジナイズする。浸透圧濃度を、０．２５ＭのＨＥＰＥＳ  ０．９ｍＬおよび１．０Ｍの中性Ｌ−（＋）−酒石酸二カリウム塩バッファー（ｐＨ７．５）０．９ｍＬを添加することによって回復させ、その後２０分間遠心分離する（２０，０００×ｇ、４℃で）。次に、上清を６０分間遠心分離し（５５，０００×ｇ、４℃で）、得られた上清を、４５分間遠心分離する（１００，０００×ｇ、４℃で）。得られたペレットを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＬ−（＋）−酒石酸二カリウム塩、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．５に再懸濁させて、タンパク質濃度を１〜２ｍｇ／ｍＬにし、−８０℃で最長３週間保存しても、結合活性の喪失は認識されない。最終的なペレットを、使用直前に、結合バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＬ−（＋）−酒石酸二カリウム塩、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．７ｍＭのアスコルビン酸、ｐＨ７．４）に再懸濁させる。
【０１２５】
［３Ｈ］−ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）結合：一定分量の小胞懸濁液（０．１６ｍＬ、タンパク質１５μｇ／ｍＬ）を、競合化合物（１０−６〜１０−１２Ｍの範囲）および２ｎＭの［３Ｈ］−ジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ；比活性：２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）と共に、総体積０．５ｍＬで室温において１時間インキュベートする。試料を、ワットマンＧＦ／Ｆフィルター上で、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを使用して急速に濾過することによって、反応を終了させる。非特異的結合を、２０μＭテトラベナジン（ＴＢＺ）を使用して決定する。フィルターを、予め、氷冷したポリエチレンイミン（０．５％）に２時間浸しておく。フィルターを氷冷バッファーで３回洗浄した後、フィルターを、シンチレーションカクテル１０ｍＬを含むシンチレーションバイアルに入れる。結合放射活性を、シンチレーション分光法によって決定する。
【０１２６】
（実施例１２）
化合物の代謝経路を決定する方法
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化合物１−１とＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺとの代謝の差を調べるために、両化合物をヒト肝細胞と共にインキュベートし、脱メチル化経路、酸化経路、およびグルクロン酸化経路のそれぞれを介して形成された代謝産物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。すべての代謝産物に対する計器の反応はほぼ等しいものと仮定した。両化合物について、それぞれの経路による全体的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝の百分率（代謝された割合、ｆｍ）を、所与の経路を介して形成された代謝産物のＬＣ／ＭＳピーク面積をモニタリングしたすべての代謝産物のピーク面積の和で割ることによって計算した。この分析の結果は、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺが主に脱メチル化によって代謝されることを示した。この脱メチル化は、ＣＹＰ２Ｄ６によって触媒されると考えられる。対照的に、化合物１−１は、主にグルクロン酸化によって代謝された。図３は、ヒト肝細胞を使用して、化合物１−１およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺの全体的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝への代謝経路の寄与を例示している。
【０１２７】
（実施例１３）
哺乳動物の肝臓ミクロソームにおける化合物の安定性を決定する方法
試験化合物（１μＭ）をヒト（０．５ｍｇ／ｍＬ総タンパク質）およびＳＤラット（０．１ｍｇ／ｍＬ総タンパク質）のプールされた両性混合肝臓ミクロソームと共に、５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸カリウムバッファー、３ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮＡＤＰ、５ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、および１単位／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを含有するＮＡＤＰＨ生成系の存在下、３７℃でインキュベートした。すべての濃度は、２５０ｕＬの最終インキュベーション体積に対するものである。インキュベーションは、水浴中、３７℃で０、５、１０、２０、４０、および６０分間実施し、０．１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル３００ｕＬを急速に混合することにより終了させた。内部標準を添加し、タンパク質を沈殿させ、ＬＣ／ＭＳ分析前に遠心分離により除去した。一定分量の得られた上清画分を親化合物の枯渇についてＬＣ／ＭＳモニタリングにより分析した。ＸＬｆｉｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔｔｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を使用して、得られたピーク面積比対時間のデータを非線形回帰にフィッティングし、勾配から半減期を計算した。Obachら（J.  Pharmcol.  Exp.  Ther.１９９７年；２８３巻：４６〜５８頁）により記載されている方法を使用して、薬物動態パラメータを予測した。簡潔には、固有クリアランスの値をｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期データから計算した後、動物（ヒトまたはラット）全体で予想されるクリアランスを表すようにスケーリングを行った。計算したさらなる値には、予測抽出比および予測最大バイオアベイラビリティが含まれる。
【０１２８】
上記の手順によって、上記の表１１に記載の化合物の予測最大バイオアベイラビリティ（ヒトおよびラット）を計算した（それぞれ「ヒト（最大バイオアベイラビリティ％）」、「ラット（最大バイオアベイラビリティ％）」の見出しの下欄のデータ参照）。表１１では、予測最大バイオアベイラビリティが１０％未満の化合物は「＋＋＋」として特定され、予測最大バイオアベイラビリティが１０％〜５０％の化合物は「＋＋」として特定され、予測最大バイオアベイラビリティが５０％超〜１００％の化合物は「＋」として特定される（ＮＴ＝未試験）。
【０１２９】
（実施例１４）
哺乳動物の腸Ｓ９における化合物の加水分解安定性を決定する方法
スケーリングを行った固有クリアランス２０ｍＬ／分／ｋｇ未満（およそ５０％超の予測バイオアベイラビリティ）として定義される、ヒト肝臓ミクロソームのスクリーニングアッセイで代謝安定性を示した化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ腸Ｓ９アッセイ（ＳＤラットおよびヒト）で加水分解安定性をさらに評価するために選択した。化合物（１μＭ）をプールされたＳＤラットおよびヒトの腸Ｓ９細胞内調製物（０．５ｍｇ／ｍＬ総タンパク質）と共に、プロテアーゼ阻害剤フェニルメチルスルホニルフルオリドを添加せずにインキュベートした。インキュベーションはリン酸カリウムバッファー（５０ｍＭ）中で行った。すべての濃度は、１２５μＬの最終インキュベーション体積に対するものである。インキュベーションは、水浴中、３７℃で０、５、１０、２０、４０、および６０分間実施し、１％のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル１５０μＬを急速に混合することにより終了させた。内部標準を添加し、タンパク質を沈殿させ、ＬＣ／ＭＳ分析前に遠心分離により除去した。一定分量の得られた上清画分を試験化合物の枯渇および化合物１−１の形成について、ＬＣ／ＭＳモニタリングにより分析した。結果を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで加水分解して化合物１−１を形成するその可能性に基づいて、化合物を分類した。
【０１３０】
このアッセイの結果を表１２に提示する。このために、表１２に記載の化合物を化合物１−１を形成するその能力に基づいて、高（「＋＋＋」として特定）、中（「＋＋」として特定）、および低（「＋」として特定）の３種類の化合物に分けた。
【表１２】
0006755254.tif 000070
【０１３１】
２０１５年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１１３，３１６号の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
上に記載の様々な実施形態は、組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書において言及され、かつ／または出願データシートに列挙されているあらゆる米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要に応じて様々な特許、特許出願および刊行物の概念を用いて改変して、なおさらなる実施形態を提供することができる。
【０１３３】
これらおよび他の変更は、先の詳細な説明に照らして実施形態に加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示されている具体的な実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を付与される等価物の完全な範囲と共に、あらゆる可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
構造（Ｉ）：
【化２２】
0006755254.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、式中、ヘテロシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、または
ｉ）Ｒ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されているアルキル
であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ３１（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ３０（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０（式中、ｐは０〜２である）、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（式中、ｔは１〜２である）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または単一の原子が２つのＲ１０基を有する場合、そのような２つのＲ１０基は一緒になってオキソを形成してもよく、
各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または単一の原子が２つのＲ２０基を有する場合、そのような２つのＲ２０基は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、Ｒ１０および／またはＲ２２で必要に応じて置換されており、
各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、Ｒ１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルである］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１が水素であり、前記化合物が［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド−［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、項目５に記載の化合物。
【化２３】
0006755254.tif 000072
【化２４】
0006755254.tif 000073
【化２５】
0006755254.tif 000074
【化２６】
0006755254.tif 000075
（項目７）
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、項目７に記載の化合物。
【化２７】
0006755254.tif 000076
【化２８】
0006755254.tif 000077
【化２９】
0006755254.tif 000078
【化３０】
0006755254.tif 000079
【化３１】
0006755254.tif 000080
（項目９）
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであり、式中、カルボシクリルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、項目９に記載の化合物。
【化３２】
0006755254.tif 000081
（項目１１）
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、項目１１に記載の化合物。
【化３３】
0006755254.tif 000082
【化３４】
0006755254.tif 000083
（項目１３）
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）炭素環であり、式中、炭素環がＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、以下のうちの１つから選択される、項目１３に記載の化合物。
【化３５】
0006755254.tif 000084
（項目１５）
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、
【化３６】
0006755254.tif 000085
である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
−Ｒ１がアルキルであり、式中、アルキルがＲ１０および／またはＲ２０で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
【化３７】
0006755254.tif 000086
である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
以下の立体化学：
【化３８】
0006755254.tif 000087
を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
（項目２１）
運動亢進障害を処置する方法であって、前記処置を必要とする対象に、薬学的有効量の項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または項目２０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目２２）
前記運動亢進障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、またはチックである、項目２１に記載の方法。
【図１】
0006755254.tif 000106
【図２】
0006755254.tif 000107
【図３】
0006755254.tif 000108