(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚表面上または患者の手術部位の表面上にアレキシジンの膜を形成するための抗菌性組成物であって、該抗菌性組成物は唯一の抗菌剤としての０．０１質量％から２．０質量％のアレキシジン、溶媒および１種または複数の賦形剤または添加剤を含み、担体ポリマーを含まず、皮膚表面上または患者の手術部位の表面上にアレキシジンの膜を形成する抗菌性組成物。
【請求項２】
溶媒が、水、アルコールまたはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の抗菌性組成物。
【請求項３】
アルコールが、イソプロパノール、エタノールまたはメタノールである、請求項２に記載の抗菌性組成物。
【請求項４】
賦形剤または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、フェノキシエタノール、ヒドロキシベンゾエート、スルホベタインおよびエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項５】
賦形剤または添加剤が、酸化防止剤を含む、請求項１から４までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項６】
酸化防止剤が、ビタミンＥを含む、請求項５に記載の抗菌性組成物。
【請求項７】
手術部位感染の原因であるグラム陽性菌、グラム陰性菌および真菌病原体に対する、広域スペクトルの抗菌効果を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項８】
黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）などのブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、緑膿菌、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種ならびに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）に対する抗菌効果を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項９】
黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、カンジダ種、緑膿菌、エンテロコッカス種、肺炎桿菌、プロビデンシア・スチュアルティイ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター種、アシネトバクター種および大腸菌に対する最小阻止濃度を超える濃度でアレキシジンを含有する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１０】
抗菌剤として同量のクロルヘキシジンを含むこと以外は同じ抗菌性組成物よりも高い抗菌効果を有する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１１】
抗菌剤として同量のクロルヘキシジンを含むこと以外は同じ抗菌性組成物よりも、微生物耐性を生じる可能性がはるかに低い、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１２】
創傷治癒を促進する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１３】
紅斑、静脈炎および内膜過形成などの炎症反応の低減を助ける、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１４】
抗菌剤として同量のクロルヘキシジンを含むこと以外は同じ抗菌性組成物よりも、過敏症およびアレルギーなどの副作用を引き起こす可能性がはるかに低い、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１５】
低アレルギー性である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１６】
患者の手術部位上に注入、吸収、浸透、コーティング、付着される、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１７】
患者の手術部位が、皮膚表面、開放創または体腔を含む、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１８】
患者の手術部位が、内部組織を含む、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項１９】
手術の準備において、患者用の浴を調製するために使用される、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項２０】
入浴剤もしくはシャワー用添加剤、液体石鹸、手術スクラブまたは皮膚洗浄剤である、請求項１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２１】
抗菌性組成物を患者の手術部位に適用するステップ、および
患者の手術部位を乾燥するステップ
によって患者の手術部位が消毒される、請求項１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２２】
抗菌性組成物を患者の手術部位に適用するステップが、抗菌性組成物を患者の皮膚表面に直接適用して手術部位を消毒するステップを含む、請求項２１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２３】
手術部位を乾燥するステップが、手術部位上の抗菌性組成物を蒸発させるステップ、または溶媒を除去するステップを含み、ある量のアレキシジンが手術部位の表面上に残り、手術部位に抗菌効果をもたらす、請求項２１に記載の抗菌性組成物。
【請求項２４】
皮膚を拭き消毒するため、皮膚洗浄ワイプを湿らせるために用いられる、請求項１から１７および２１から２３のいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項２５】
膀胱、泌尿生殖器、腸、腹膜腔または腹腔を消毒するために使用される、請求項１から１８および２１から２３のいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項２６】
抗菌組成物が界面活性剤をさらに含む、請求項１から２５のいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項２７】
抗菌組成物が手術スクラブとして用いるのに適したスポンジに組み込まれる、請求項１から１５および２０のいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【請求項２８】
抗菌組成物がスクラブブラシに組み込まれ、手術スクラブとして用いるのに適する、請求項１から１５および２０のいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、抗菌性組成物および消毒する方法、より詳細には、手術器具および患者の手術部位を消毒するための、アレキシジンを含有する抗菌性組成物、ならびに自己消毒特性を有する手術器具を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所抗菌剤による皮膚の手術前準備は、外科的処置中または手術後の治療処置および維持管理中に、患者が病院内感染する可能性を減少させるために必要である。典型的には、医療従事者、例えば、手術前準備をする看護師が、外科的処置の前に、局所抗菌剤を手術部位に適用する。同様に、皮膚を破る外科用具（すなわち、開創器、鉗子、外科用ラック、メス、手術刀、ハサミなど）は、手術部位において皮膚を貫通するか、または静脈系に達する前に消毒されることが必要不可欠である。医療従事者は、典型的には、当技術分野で周知の、熱、ガスまたはガンマ線照射による殺菌法を使用して、これらの道具を殺菌する。あるいは、このような殺菌技術が利用できない場合、医療従事者は使用前に、抗菌溶液、例えば、アルコールを道具に適用するか、またはこれらに道具を沈めることによって、これらの道具を消毒する場合がある。このような処理により、微生物の増殖を妨げるか、または創傷、外科的切開もしくは針穿刺部位を消毒することによって、その部位または血流内における感染率を減少させる。
潜在的な病原体は、通常、皮膚および酸外套が無傷なままである場合、身体に進入することができない。しかしながら、皮膚バリアの完全性が外科的処置中に破られると、手術部位または創傷が微生物に曝露し、患者の感染の危険性が増加する可能性がある。したがって、標準的な外科的処置では、手術の前に手術部位において皮膚を消毒して、患者の感染の危険性を減少させることが要求される。手術後に、創傷部位を非感染の状態に保つことも要求される。したがって、当技術分野において、非常在および常在微生物を素早く死滅させるとともに、手術または外科的処置全体を通して、さらには手術後まで持続する抗菌活性をもたらす局所用薬剤へのニーズが存在する。
さらに、手術器具は、しばしば患者の身体内に埋め込まれ、手術後数時間およびさらには数日間、そのまま残される。しかしながら、これらの手術器具の埋込みは、患者に感染の危険性の増加をもたらす。結果として、これらの手術器具が、手術の前に消毒されるだけでなく、手術中および埋込み後に持続する抗菌活性をもたらすことができることへの圧倒的な関心が存在する。したがって、抗菌および自己消毒機能を有する手術器具が、手術後感染を防ぐために有用であり、このことは、炎症反応の低減およびより速い治癒も助け得る。
【０００３】
多くの組成物が、手術器具および手術部位を消毒するために開発されている。例えば、クロルヘキシジンは、局所皮膚消毒薬、創傷閉鎖システムおよび創傷ケア製品を含む、多くの消毒液において、抗菌剤として一般に使用されている。クロルヘキシジンは、これらの用途の消毒液において、ある程度有用ではあるが、クロルヘキシジンにはいくつかの重大な欠点がある。例えば、クロルヘキシジンは増感剤として機能し得ることが公知であり、稀に、急性アナフィラキシーの形で即時の過敏症を引き起こすことがある。別の欠点は、クロルヘキシジンが、広域スペクトルの消毒薬として機能するためには、より高濃度で存在しなければならないことである。より高濃度のクロルヘキシジンは、一部の患者に皮膚刺激またはアレルギー反応を引き起こし得る。さらに、クロルヘキシジンは、一部の微生物に対して効果的でない場合があり、かつ／または微生物を素早く死滅させない場合がある。したがって、抗菌活性がより高レベルであり、患者の組織への毒性がより低い、改善された消毒液への満たされていないニーズが存在する。
アレキシジンは、口腔および眼科（例えば、コンタクトレンズの洗浄および消毒用）用途のすすぎ液において抗菌剤として広く使用されている消毒薬であり、典型的にはソフトコンタクトレンズでの使用では約１００ｐｐｍ以下のレベルで、種々の製品において商品化されている。口腔用消毒薬として、アレキシジンの典型的な濃度は、約１％である。一般に、安全性および使い心地のための十分な余裕をもたらすために、信頼性のある消毒薬と矛盾しない、可能な最低レベルの抗菌剤を提供することが望ましい。今日まで、アレキシジンは、手術器具もしくは手術部位を消毒するため、または手術後の部位感染を減少させるための抗菌剤として使用されていない。
【０００４】
アレキシジンおよびクロルヘキシジンの両方が、ビスビグア二ドとして公知の抗菌剤である。両方の抗菌剤が、ビグアニドおよびヘキサメチレン構造を有する。しかしながら、アレキシジンは、クロロフェニル末端基の代わりにエチル−ヘキシル末端基を有することで、クロルヘキシジンとは異なる。この構造的な違いのため、アレキシジンは、微生物の細胞膜において脂質相分離およびドメインを生じさせることが示されている。微生物の膜におけるドメインの形成により、アレキシジンは、クロルヘキシジンと比較して著しく速い膜透過性の変化を引き起こすことが可能になり、より迅速な殺菌効果をもたらす。アレキシジンの迅速な微生物作用により、素早い消毒が要求される状況（すなわち、緊急外傷手術の前の皮膚の準備）において、ならびに手術後の長期の抗菌保護の提供において利用され得る皮膚消毒薬組成物で、アレキシジンはとりわけ有益になる。アレキシジンは、抗がん剤としてアポトーシスを促進すること、ならびに迅速な創傷治癒を助け得る、抗炎症および抗糖尿病特性を有することも示されている。さらに、アレキシジンは、クロルヘキシジンと比較して、ＩｇＥ（イムノグロブリンＥ）媒介過敏症を引き起こす危険性が有意に低いことも示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本明細書に開示の抗菌性組成物および方法は、手術部位および手術器具のための現在利用できる抗菌性組成物の欠点のうちの１つまたは複数を、アレキシジンを使用することによって克服することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の一態様によれば、手術器具または手術部位を消毒するために使用される抗菌性組成物が開示される。抗菌性組成物は、アレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む。抗菌性組成物は、適用可能な場合、外科用具または手術器具への表面適用として使用され得る。
本開示の別の態様によれば、手術器具を消毒する方法が開示される。本方法は、抗菌性組成物を、手術器具の少なくとも一部分に適用するステップ、および手術器具を乾燥するステップを含む。抗菌性組成物は、アレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む。
本開示の別の態様によれば、手術器具をコーティングして、手術器具に抗菌特性をもたらす方法が開示される。本方法は、アレキシジンを含む抗菌性組成物を、手術器具の少なくとも一部分に適用するステップ、および手術器具を乾燥するステップを含む。抗菌性組成物は、アレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本開示の態様に従う例４における抗菌縫合糸の、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を使用した阻止域アッセイにおいて得られた、１日目の阻止域の結果を示す写真画像である。
【図２】本開示の態様に従う例４における抗菌剤縫合糸の、黄色ブドウ球菌を使用した阻止域アッセイにおいて得られた、７日目の阻止域の結果を示す写真画像である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本方法および器具を開示および記載する前に、方法および器具が、具体的な合成方法、具体的な構成要素または特定の組成物に限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することは意図されないことも理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明らかに規定しない限り、複数の指示物も含む。範囲は、「約」１つの特定の値からおよび／または「約」別の特定の値までとして、本明細書において表され得る。このような範囲が表される場合、別の実施形態には、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までが含まれる。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。範囲のそれぞれの端値は、もう一方の端値との関係において、およびもう一方の端値と独立してのいずれにおいても重要であることがさらに理解されるであろう。
「任意選択の」または「〜てもよい」とは、続いて記載される事象または状況が生じてもよく、生じなくてもよいこと、ならびに記載が、前記事象または状況が生じる事例および生じない事例を含むことを意味する。
【０００９】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの、この語の変化形とは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、限定されないこと」を意味し、例えば、他の添加剤、構成要素、整数またはステップを除外することは意図されない。「例示的な」とは、「〜の例」を意味し、好ましいまたは理想的な実施形態の指示を伝達することは意図されない。「〜などの」は、限定的な意味では使用されず、説明の目的で使用される。
本明細書において使用される場合、用語「アレキシジン」には、アレキシジン、アレキシジン塩基、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジンモノアセテート、アレキシジンジアセテート、アレキシジグルコネート、アレキシジンジグルコネートおよびこれらの混合物が含まれる。一般に、抗菌性組成物において使用されるアレキシジンは、アレキシジンを製造するための、当技術分野で公知の方法のうちの任意のものによって調製され得る。
【００１０】
本明細書において使用される場合、用語または句「消毒」または「消毒すること」とは、一態様では、限定なしに、微生物の胞子を含む材料からの、生きた微生物の駆除および除去を指すこともある。用語「消毒」および「消毒すること」とは、限定なしに、生きた微生物およびそれらの胞子の減少も指すこともあり、すべての生きた微生物およびそれらの胞子の完全な除去は必ずしも意味しない。
本明細書において使用される場合、用語または句「抗菌剤」とは、一態様では、限定なしに、微生物の胞子を含む材料からの、生きた微生物の駆除および除去を担うか、または引き起こす薬剤を指すこともある。抗菌剤は、限定なしに、生きた微生物およびそれらの胞子の減少をもたらす薬剤も指すこともあり、すべての生きた微生物およびそれらの胞子の完全な除去は必ずしも意味しない。
本明細書において使用される場合、本明細書において使用される用語「手術器具」とは、組織もしくは骨を整形、切断もしくは形成するかのいずれかのために手術中に使用されるか、または組織もしくは骨内に埋め込まれるかもしくは別法で残される、任意の機具または道具を広く意味することが意図される。本開示における使用のための外科用具の例には、種々の鉗子、咬合器、拡張器、外套針、開創器、止血鉗子、縫合糸、組織クランプおよび把針器が含まれる。外科用具には、ドリル、リーマー、インプラント、骨接合板、メス、ネジなども含まれ得る。
本明細書において使用される場合、用語「賦形剤」とは、組成物に安定性をもたらす、および／または所望の流動特性を達成する目的で、抗菌性組成物に添加される非治療剤を指す。本開示における使用のための賦形剤の例には、種々の合成ポリマー、タンパク質、デンプン、セルロースなどの結合剤または保存料が含まれる。
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語「添加剤」とは、治療剤の改変されたコーティング特性ならびに／または制御および延長された送達をもたらす目的で、抗菌性組成物に添加される非治療剤を指す。本開示における使用のための添加剤の例には、酢酸エチルなどの溶媒、またはＩｒｇａｎｏｘ（登録商標）Ｅ２０１（ビタミンＥ）などの酸化防止剤が含まれる。
本明細書において使用される場合、用語「低アレルギー性の」とは、アレルギー反応が低減されているか、またはアレルゲンへの過敏性応答を引き起こす傾向が低減されていることを指し、ＩｇＥ（イムノグロブリンＥ）抗体によって媒介され得る。
本明細書において使用される場合、用語「ビタミンＥ」には、アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタトコフェロール、ならびにこれらの誘導体およびコンジュゲートが含まれる。ビタミンＥには、アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタトコフェロール、ならびにこれらの誘導体およびコンジュゲートの組合せが含まれ得る。
本明細書において使用される場合、用語、「埋込み型」とは、身体の血管内などの身体内の位置に部分的にまたは完全に配置される手術器具を指す。さらに、用語「埋込み」および「埋め込まれた」とは、身体の血管または筋肉内などの身体内の位置への、部分的または完全な、手術器具の配置を指す。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語または句「手術部位」とは、一態様では、限定なしに、手術患者における、外科的処置が実施される正確な位置を指し得る。あるいは、用語「手術部位」とは、限定なしに、外科的処置が実施される正確な位置に十分近いか、または近接した、手術患者における所定の位置を指し得る。
本明細書において使用される場合、用語「最小阻止濃度」および「ＭＩＣ」は、交換可能に使用され、それ未満では細菌増殖が阻止されない、所与の培養培地中の抗菌剤の最小濃度を指す。
本明細書において使用される場合、用語「最小殺菌濃度」または「ＭＢＣ」は、交換可能に使用され、それ未満では細菌増殖が除去されない、所与の培養培地中の抗菌剤の最小濃度を指す。
本開示の方法およびシステムを実施するために使用することのできる構成要素が開示される。これらのおよび他の構成要素が本明細書において開示され、これらの構成要素の組合せ、部分集合、相互作用、群などが開示される場合、種々の個別のおよび集合的な組合せならびにこれらの順列それぞれへの具体的な言及が明示的に開示され得なくとも、それぞれは、すべての方法およびシステムについて、本明細書において具体的に企図および記載されることが理解される。これは、本開示の方法におけるステップを含むがこれに限定されない、本出願のすべての態様に当てはまる。したがって、実施することができる種々の追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本開示の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組合せにより実施され得ることが理解される。
【００１３】
本方法および器具は、以下の、好ましい実施形態の詳細な説明およびそこに含まれる例、ならびに図面およびそれらの前述および以下の説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
数（例えば、量、温度など）に関して、正確性を確保するよう努めているが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。特に示さない限り、部は質量部であり、温度は、単位℃であるか、または周囲温度であり、圧力は大気圧であるか、またはそれに近い。
抗菌性組成物
本開示は、医療用および非医療用用途のための抗菌性組成物においてアレキシジンを使用する。例えば、本明細書に開示の抗菌性組成物は、外科的処置において使用される手術器具を消毒するために使用され得る。抗菌性組成物は、手術器具に自己消毒特性をもたらすか、またはこれらの特性を有するこのような器具を製造するためにも使用され得る。さらに、抗菌性組成物は、手術の前に患者の手術部位を消毒するか、または皮膚全般を洗浄および消毒するために使用され得る。
【００１４】
本開示のある特定の態様では、抗菌性組成物は、アレキシジン、賦形剤または添加剤、溶媒および任意選択の担体ポリマーを含み得る。抗菌性組成物は、抗菌性組成物がどのように使用されるかに応じて、種々の形態であり得る。一態様では、これらの形態には、溶液、ゲル、懸濁液または固体分散体が含まれ得る。
本明細書に開示の抗菌性組成物は、種々の微生物に対して、驚くべきかつ予想外の広域スペクトル活性を示す。特に、アレキシジンを含む本開示の抗菌性組成物から得られる抗菌効果は、クロルヘキシジンを含む比較抗菌性組成物から得られる結果をはるかに超える。
一態様では、抗菌性組成物は、感染の原因であるグラム陽性菌、グラム陰性菌および真菌病原体に対する、広域スペクトルの抗菌効果を有する。例えば、抗菌性組成物は、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などのグラム陰性菌またはカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）などの真菌に対して、様々な程度に効果的である。したがって、本明細書に記載の抗菌性組成物を使用する方法は、これらの微生物によって引き起こされる感染を防ぐために提供され得る。
【００１５】
抗菌性組成物は、種々の治療剤をさらに含み得る。一態様では、抗菌性組成物は、創傷治癒を促進し得る。創傷治癒は、アレキシジン単独で、または、創傷治癒を促進することが当技術分野で公知の他の好適な薬剤を抗菌性組成物中に組み込むことによって、達成し得る。さらに、抗菌性組成物は、手術器具の表面上でのバイオフィルムの形成も防ぎ得る。
本明細書に開示の抗菌性組成物に関する驚くべきかつ予想外の発見は、これが、特にクロルヘキシジンに基づく抗菌性組成物と比較して、低アレルギー性であることが示されたことである。別の態様では、抗菌性組成物は、過敏症およびアレルギーなどの副作用を引き起こす可能性も低い場合がある。アレルギー反応および応答の検出のための方法および器具は、その内容がそれらのすべてにおいて参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４／０１８７８９２号に記載されている。ある特定の態様では、抗菌性組成物は、紅斑、静脈炎および内膜過形成などの炎症反応の低減も助け得る。
アレキシジン
抗菌性組成物は、アレキシジン、アレキシジン塩基、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジンモノアセテート、アレキシジンジアセテート、アレキシジングルコネートまたはアレキシジンジグルコネートのうちの１つまたは複数を含み得る。一般に、抗菌性組成物において使用されるアレキシジンは、アレキシジンを製造するための、当技術分野で公知の方法のうちの任意のものによって調製され得る。
【００１６】
本開示の抗菌性組成物の１つの利点は、クロルヘキシジンなどの他の抗菌剤よりも低い濃度のアレキシジンを使用して、より高い抗菌効果が達成されることである。一態様では、抗菌性組成物は、０．０００１質量％〜４．０質量％の範囲の濃度のアレキシジンを有し得る。別の態様では、抗菌性組成物は、０．０１質量％〜２．０質量％の範囲の濃度のアレキシジンを有し得る。別の態様では、抗菌性組成物は、少なくとも約０．０５質量％の濃度のアレキシジンを有し得る。しかしながら、抗菌性組成物中のアレキシジンの濃度は、本開示において限定されない。
本開示のある特定の態様では、抗菌性組成物は、クロルヘキシジン、トリクロサンまたは銀を含まない場合がある。例えば、一部の態様では、アレキシジンが、抗菌性組成物中に存在する唯一の抗菌剤であり得る。
【００１７】
賦形剤、添加剤、溶媒
本開示のある特定の態様では、消毒および抗菌性組成物において使用される賦形剤には、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、フェノキシエタノール、ヒドロキシベンゾエート（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｎａｔｅｓ）、スルホベタイン、エチレングリコールなどの、一般的な賦形剤または添加剤が含まれ得る。他の好適な賦形剤および添加剤も、本開示における使用のために企図される。例えば、一態様では、抗菌性組成物は、ビタミンＥなどの酸化防止剤を含み得る。Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）Ｅ２０１は、ＢＡＳＦにより製造されている、抗菌性組成物において有用であり得る酸化防止剤の一例である。
抗菌性組成物において使用される溶媒には、水、有機溶媒またはこれらの任意の組合せが含まれ得る。好適な有機溶媒には、例えば、限定なしに、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、クエン酸またはこれらの混合物が含まれ得る。他の好適な有機溶媒には、限定なしに、メタノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどが含まれ得る。
本開示による一態様では、抗菌性組成物において使用される溶媒は、イソプロパノール、メタノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物などのアルコールである。１種超の溶媒が消毒または抗菌性組成物において使用され得る。例えば、ある特定の態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノール、ＴＨＦおよびエタノールもしくはＴＨＦおよびイソプロピルアルコール、またはＴＨＦおよびクエン酸、あるいはＴＨＦおよびイソプロピルアルコールおよびクエン酸を含み得る。
【００１８】
担体ポリマー
本開示の一態様では、抗菌性組成物は、担体ポリマーを含む。しかしながら、担体ポリマーは、より具体的には、縫合糸などの手術器具のための抗菌コーティング溶液の一部として使用される。担体ポリマーには、一般に、溶媒に可溶であり、かつアレキシジンにも可溶であるポリマーが含まれる。担体ポリマーは、アレキシジンの消毒および抗菌特性に対して何ら有害な効果を有さない、生体適合性ポリマーでもあり得る。さらに、担体ポリマーは、いかなる方法でも、手術器具の完全性に有害な影響を及ぼさないポリマーであり得る。好適な担体ポリマーには、限定なしに、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエステル、セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、アクリレートまたはこれらの組合せが含まれる。本開示の一態様では、担体ポリマーは、ポリウレタンである。
【００１９】
手術器具
消毒および抗菌性組成物は、当技術分野で公知の、種々の手術器具を消毒するために使用され得る。手術器具は、組織もしくは骨を整形、切断もしくは形成するか、または組織もしくは骨内に埋め込まれるかもしくはそうでなければ残されるかのいずれかのために手術中に使用される、任意の機具または道具であり得る。本開示において使用するための手術器具の例には、種々の開創器、止血鉗子、組織クランプおよび把針器が含まれる。手術器具には、ドリル、リーマー、インプラント、骨接合板、メス、ネジ、縫合糸なども含まれ得る。
本開示によって企図される手術器具には、腹腔鏡または関節鏡器具を含むが、これらに限定されない、任意の内視鏡外科用具も含まれ得る。手術器具は、例えば、組織鉗子、止血鉗子、開創器、クランプ、ハサミ、把針器およびドライバー、ならびに焼灼法ツールを含む、内視鏡手術において日常的に使用される任意のツールであり得る。
本開示のある特定の態様では、手術器具には、限定なしに、縫合糸、ステープル、結紮システムおよび他の類似の器具を含む創傷閉鎖システム；縫合糸、鉤、把持器、開創器、ポジショナー、クランプ、ホルダー、把握器および他の類似の道具を含む外科用具；腹腔カテーテル、水頭症シャントカテーテル、胸腔ドレナージチューブおよび類似の器具などのカテーテルおよびチューブが含まれ得る。手術器具は、ある特定の態様では、外科用開創器、鉗子、外科用ラック、骨鉤、メス、手術刀、ハサミ、気管拡張器、気管チューブ、外科用プローブ、検鏡、外科用圧迫具および拡張器、シリンジ、スパチュラ、内視鏡、手袋または関節鏡などの道具でもあり得る。しかしながら、他の手術器具が企図され、本開示は、この点に関して限定されない。
【００２０】
一部の態様の手術器具は、限定なしに、任意の種々の外科用ネジ、脊柱または他の整形外科用接合板、外科用ロッド、椎体間脊柱器具、椎間板形成器具、核置換器具、椎体部分切除器具、脊椎切除器具、メッシュ器具、椎間関節固定または関節形成器具、構造的骨移植片、ステープル、合成材料のテザーもしくはワイヤ、または他の脊柱固定器具類、髄内釘、外部固定器具、人工股関節もしくは治療器具、人工膝関節もしくは治療器具、あるいは前述の器具のうちの任意のものに有用な道具であり得る。
手術器具には、脳深部刺激装置（ＤＢＳ）、種々の痛み制御器具ならびに脊髄、筋肉および身体の他の神経の刺激のためのリードシステムを含む神経調節装置；心機能をモニタリングするための埋込み型診断器具；人工内耳；ならびに定期的なまたは必要に応じた薬物治療の投与のための薬物ポンプも含まれ得る。手術器具には、胃緊縛システム、動脈ライン、注入ポート、埋込み型除細動器、心臓ペースメーカー、子宮内器具、冠動脈ステントおよび中耳換気チューブも含まれ得る。
ある特定の態様では、本開示の抗菌性組成物は、手術器具または手術器具の構成要素を形成するために使用され得る。一態様では、抗菌性組成物は、身体と接触することが意図される、手術器具の表面上の層またはコーティングを含み得る。別の態様では、抗菌性組成物は、手術中および手術後に、手術器具および患者に抗菌効果をもたらす。
【００２１】
手術器具を消毒する方法
本開示のある特定の態様では、手術器具を消毒する方法が提供される。消毒する方法は、抗菌性組成物を、手術器具の少なくとも一部分に適用するステップ、および次いで、手術器具を乾燥するステップを含み得る。一態様では、手術器具は、約５秒〜約５分の時間、抗菌性組成物中に浸され得る。別の態様では、手術器具は、約２秒〜約２分の時間、消毒用組成物に浸され得る。ある特定の態様では、手術器具は、少なくとも４秒間、抗菌性組成物中に浸される。しかしながら、手術器具は、手術器具の完全性に悪影響を及ぼすことなしに、より長い時間、消毒用組成物中に浸されてもよい。本開示の１つの利点は、抗菌性組成物が、迅速な消毒薬であり、したがって、手術器具を効果的に消毒するために長い時間を必要としないことである。この利点は、手術器具の殺菌および／または消毒を即時に円滑に行う必要がある、外科的処置中に特に有益である。
本開示のある特定の態様では、手術器具は、溶媒が蒸発するように、室温で乾燥され得る。一態様では、手術器具は、抗菌性組成物から溶媒を除去することによって乾燥され得る。別の態様では、溶媒は、抗菌性組成物から除去され得、ある量のアレキシジンが、手術器具の表面上に残り得る。手術器具上のアレキシジンの残量により、手術器具に抗菌効果がもたらされ得、これは、外科的処置中、および一部の場合には外科的処置の後の感染をさらに防ぐのに役立つ。
【００２２】
アレキシジンは、その遊離形態で、手術器具の表面上に残り得る。あるいは、アレキシジンは、担体ポリマーのマトリクス中に包埋され得、これは、手術器具を介して患者により長期の抗菌効果をもたらし得る。本開示のある特定の態様では、抗菌性組成物は、手術器具中にまたはその表面上に注入、吸収、浸透、コーティング、付着され得る。
抗菌性組成物は、手術器具上に抗菌性コーティングを形成するために使用され得る。抗菌性組成物は、当業者に公知の任意の手段を使用して、手術器具に適用され得る。例えば、手術器具は、コーティングが形成されるまで、特定の時間、抗菌性組成物中に浸され得る。本開示の一態様では、抗菌性組成物は手術器具の任意の表面上に噴霧され得る。他の態様では、手術器具は、抗菌性組成物中でディップコーティングされ得る。あるいは、抗菌性組成物は、手術器具の表面上に、ブラシコーティングされ、ダイコーティングされ、拭かれ、塗られ、またはローラーで伸ばされ得る。なお他の態様では、押出法が、手術器具上の抗菌層または器具中へのアレキシジンの大量分布のいずれかの形成に有用であり得る。抗菌性組成物を適用する、これらの技術または方法のうちの任意のものを、組み合わせておよび／または複数回繰り返して使用して、所望の抗菌性コーティングを形成することができる。
【００２３】
一態様では、抗菌性組成物は、抗菌剤、賦形剤または添加剤およびポリマーを含む組成物であって、抗菌剤がアレキシジンであり、抗菌性組成物が、絹縫合糸、ナイロン縫合糸、ポリプロピレン縫合糸、ポリエステル縫合糸、ポリグリコリドまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）縫合糸、ポリ（グリコリド−ｃｏ−（εカプロラクトン））（ＰＧＣＬ）縫合糸、迅速ポリグリコール酸（ＲＰＧＡ）縫合糸およびポリジオキサノン（ＰＤＡ）縫合糸を含む縫合糸をコーティングするために使用される、組成物であり得る。
手術部位
本開示のある特定の態様では、本明細書に開示の抗菌性組成物は、患者の手術部位を消毒するために使用され得る。患者の手術部位には、皮膚の外側表面、開放創または体腔が含まれ得る。手術部位には、身体の任意の内部組織も含まれ得る。例えば、筋組織、結合組織、上皮組織および神経組織はすべて、手術部位の一部として企図される。一部の態様では、抗菌性組成物は、膀胱、泌尿生殖器、腸、腹膜腔、腹腔または類似の空間を消毒するために使用され得る。
一態様では、抗菌性組成物は、患者の手術部位中にまたは手術部位上に、注入、吸収、浸透、コーティングおよび付着されることになり得る。別の態様では、抗菌性組成物は手術部位の表面上に膜を形成する。例えば、抗菌性組成物は、患者の皮膚表面上に抗菌性の膜を形成し得る。この抗菌性の膜により、患者に、感染に対するさらなる予防手段がもたらされ得る。
【００２４】
手術部位を消毒する方法
本開示のある特定の態様では、患者の手術部位を消毒する方法が提供される。手術部位を消毒する方法は、抗菌性組成物を手術部位に適用するステップ、および次いで、手術部位を乾燥するステップを含み得る。一態様では、抗菌性組成物は、皮膚表面に直接適用されて、手術部位を消毒し得る。あるいは、抗菌性組成物を手術部位に局所的に適用するために、塗布用具が使用され得る。好適な塗布用具には、事前に浸したタオル、スポンジ、綿棒または布が含まれ得る。これらの塗布用具は、綿、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、セルロース、ポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｅｌｅｎｅ）、またはポリプロピレンで構成され得る。
抗菌性組成物の適用は、手術前または手術後のいずれに行ってもよい。適用後、手術部位は、空気乾燥されて、抗菌性組成物が蒸発し得る。一態様では、ある量のアレキシジンが手術部位の表面上に残り、手術部位に抗菌効果をもたらす。
【００２５】
一態様では、抗菌溶液で湿らせた皮膚洗浄ワイプが開示される。抗菌溶液は、溶媒および抗菌剤を含み、ここで、抗菌剤はアレキシジンであり、ワイプは皮膚を消毒するのに好適である。本明細書に開示の溶媒は、抗菌溶液において使用され得る。別の態様では、洗浄ワイプは、抗菌溶液で事前に湿らされている。
一態様では、抗菌性組成物は、抗菌剤およびゲル形成剤を含む麻酔ゲル組成物であって、抗菌剤がアレキシジンであり、麻酔ゲル組成物が、患者にカテーテルを導入するために使用される、麻酔ゲル組成物であり得る。
本開示のある特定の態様では、抗菌性組成物は、患者をアレキシジン溶液の浴に供することによって、手術のために患者の準備をするために使用され得る。本明細書に開示の抗菌性組成物は、入浴剤もしくはシャワー用添加剤、液体石鹸、または皮膚洗浄剤でもあり得る。
【００２６】
手術スクラブ
本開示のある特定の態様では、抗菌性組成物は、手術スクラブとして有用であり得る。手術スクラブは、外科医、看護師および他の医療スタッフによって、手術の前に自身の手および前腕を洗うために、日常的に使用され得る。一態様では、手術スクラブは、外科医によって、手袋および手術着の着用の前に使用され得る。手術スクラブは、液体または泡石鹸の形態であり得る。例えば、液体または泡石鹸である手術スクラブは、水と組み合わせて使用して、皮膚を洗浄および消毒し得る。
乾燥スポンジおよびスクラブブラシは、手術スクラブを適用し、皮膚を機械的に洗うためのツールとして使用され得る。あるいは、本開示のある特定の態様では、手術スクラブは、利便性のために、スクラブブラシおよびスポンジに組み込まれ得る。例えば、スポンジは、手術スクラブに事前に浸され得、ブラシは、手術スクラブを事前に付けられ得る。これらの事前に浸されたかまたは事前に付けられたスポンジまたはブラシは、滅菌包装中に事前に包装され得、使用後、使い捨てであり得る。事前に浸されたかまたは事前に付けられたスポンジまたはブラシの使用者は、ブラシまたはスポンジを、手術スクラブを皮膚に直接適用するために使用し得る。一部の態様では、含浸されたまたは事前に付けられたスポンジおよびブラシを使用するために、水が必要であり得る。
【００２７】
典型的には、手術スクラブにおいて使用される抗菌性組成物は、アレキシジン、好適な界面活性剤および溶媒を含む。界面活性剤は、手術スクラブにおいて使用されることが公知の任意の界面活性剤であってよい。一態様では、手術スクラブは、１種超の界面活性剤を含み得る。好適な界面活性剤は、アレキシジンと適合性であるべきであり、限定なしに、脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル、ラノリンのＰＥＧエーテルおよび脂肪酸アミドが含まれ得る。別の態様では、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが、手術スクラブ中の界面活性剤として有用であり得る。本明細書に開示の担体ポリマーのうちの任意のものも、手術スクラブにおいて使用するために好適であり得る。
ある特定の態様では、手術スクラブ中の溶媒は、イソプロパノールまたはエタノールなどのアルコールであり得る。水またはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒も使用され得る。一態様では、手術スクラブは、１種超の溶媒を含み得る。抗菌性組成物において使用するための、本明細書においてここまでに開示した溶媒も、手術スクラブにおいて使用するために好適である。手術スクラブにおいて使用される任意のアルコールは、典型的には、皮膚の脱水を避けるために、より低い濃度で存在する。一態様では、本開示の手術スクラブは、大量に、繰り返して使用することができるように、皮膚に対して十分刺激が少なく、なお効果的な消毒薬であり得る。
【００２８】
手術スクラブは、発泡剤も含み得る。典型的な発泡剤には、セチルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルメチルミリスチルアミンオキシドおよびジメチルミリスチルアミンオキシドなどのアミン発泡剤が含まれ得る。しかしながら、当技術分野で公知の他の好適な発泡剤が使用され得る。
手術スクラブは、皮膚を水和させるための保湿剤または軟化剤も含み得る。好適な軟化剤には、限定なしに、セチルラクテート、シクロメチコン、ジメチコンおよび油が含まれ得る。さらに、手術スクラブは、増粘剤、軟化剤、芳香剤、香料、着色料および保存料などの添加剤を含み得る。
【００２９】
略号
例において使用される略号は以下の通りである。
【表１】
0006803382.tif 000002
【実施例】
【００３０】
本発明の例を以下に示すが、本発明がこれらによって限定さないこと、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内で、種々の変更および改変がなされ得ることが、当業者には明らかになる。
（例１）
クロルヘキシジンを含有する抗菌性組成物の組成
表Ａに示す配合を有する、腹腔カテーテルなどの手術器具への適用のための抗菌性組成物を調製した。
【表２】
0006803382.tif 000003
（例２）
アレキシジンを含有する抗菌性組成物の組成
表Ｂに示す配合を有する、腹腔カテーテルなどの手術器具への適用のための抗菌性組成物を調製した。
【表３】
0006803382.tif 000004
【００３１】
（例３）
抗菌縫合糸、包帯、ドレナージチューブおよび類似の器具を作製するための組成物
３つの異なるタイプの基礎材料：ＰＧＡ、ポリエステルおよびＰＧＣＬを使用して、代表的な抗菌縫合糸を調製した。次いで、各縫合糸を、表Ｃに示す抗菌配合物の浴中で、３０秒間、ディップコーティングした。
【表４】
0006803382.tif 000005
上記の配合物による処理の後、縫合糸を乾燥し、ＰＧＡ、ポリエステルおよびＰＧＣＬ縫合糸におけるアレキシジン含有量を測定すると、それぞれ４４．７μｇ／ｃｍ、５１．８μｇ／ｃｍおよび５８．９μｇ／ｃｍであった。
【００３２】
（例４）
抗菌縫合糸の阻止域試験
抗菌ＰＧＡ、ポリエステルおよびＰＧＣＬ縫合糸からの０．５センチメートルのセグメントを、黄色ブドウ球菌で事前に拭ったミューラー・ヒントン寒天培地上に適用し、寒天培地プレートを、３７℃でインキュベートした。セグメントを、７日間、毎日新しい寒天培地プレートに移した。
図１に１日目の阻止域を示す。図１中、上列の寒天培地プレートは、アレキシジンで処理した縫合糸についての阻止域を示している。１つ目、２つ目および３つ目の寒天培地プレートは、アレキシジンで処理したポリエステル縫合糸、アレキシジンで処理したＰＧＣＬ縫合糸およびアレキシジンで処理したＰＧＡ縫合糸についての阻止域を示している。図１中、下列の寒天培地プレートは、未処理の縫合糸についての阻止域を示している。１つ目、２つ目および３つ目の寒天培地プレートは、未処理のポリエステル縫合糸、未処理のＰＧＣＬ縫合糸および未処理のＰＧＡ縫合糸についての阻止域を示している。示されるように、アレキシジンで処理した縫合糸（ポリエステル、ＰＧＣＬ、ＰＧＡ）の３つすべてが、１日目に、優れた抗菌効能を実証している。
【００３３】
図２に７日目の阻止域を示す。図２中、上列の寒天培地プレートは、アレキシジンで処理した縫合糸についての阻止域を示している。図２の上列の１つ目、２つ目および３つ目の寒天培地プレートは、アレキシジンで処理したポリエステル縫合糸、アレキシジンで処理したＰＧＣＬ縫合糸およびアレキシジンで処理したＰＧＡ縫合糸についての阻止域を示している。図２中、下列の寒天培地プレートは、未処理の縫合糸についての阻止域を示している。１つ目、２つ目および３つ目の寒天培地プレートは、未処理のポリエステル縫合糸、未処理のＰＧＣＬ縫合糸および未処理のＰＧＡ縫合糸についての阻止域を示している。示されるように、アレキシジンで処理した縫合糸（ポリエステル、ＰＧＣＬ、ＰＧＡ）の３つすべてが、７日目に、優れた抗菌効能を実証している。
【００３４】
（例５）
アレキシジンおよびクロルヘキシジンの最小阻止濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）
使用した試験方法の説明
薬物、アレキシジンおよびクロルヘキシジンの貯蔵液から、０〜５１２ｐｐｍの濃度範囲を含むように、１：１希釈を実施することによって、９６ウェルプレートのウェル中で希釈系列を調製した。それぞれの薬物濃度からの１０マイクロリットルを、およそ１０5ＣＦＵ／ｍＬの細菌または酵母種を含有する１９０μＬの培養液と混合した。試験プレートを、１８〜２４時間インキュベートした後、各ウェルの吸光度を６７０ｎｍで読み取った。ＭＩＣ値は、微生物増殖が完全に阻止された（吸光度の読取り値が、生物をまったく含まない薬物対照ウェルの読取り値またはそれ未満である）、薬物の最低濃度であった。増殖を含有するウェルは、薬物対照ウェルと比較した場合、より高い吸光度の読取り値を有するはずである。ＭＩＣについての吸光度を読み取った後、ＭＢＣを決定するために、各試験ウェルの１０μｌを、６または１２ウェルマイクロタイタープレート中のＤｅｙ  Ｅｎｇｌｅｙ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  Ａｇａｒ（Ｄ／Ｅ寒天培地）の表面上にプレーティングした。プレートを、３７℃で２４〜４８時間、逆転インキュベーションした後、コロニーの数を計数した。ＭＢＣ値は、増殖が観察されない、薬物の最低濃度であった。
試験結果
クロルヘキシジンと比較した、アレキシジンについてのＭＩＣおよびＭＢＣの結果を、以下の表Ｄおよび表Ｅに示す。試験した微生物の大部分について、アレキシジンについてのＭＩＣおよびＭＢＣ値の両方が、クロルヘキシジンのそれらの値よりも低いかまたは同等であり、アレキシジンが、クロルヘキシジンよりもはるかに強力な抗菌剤であることが示された。
【００３５】
【表５】
0006803382.tif 000006
【００３６】
【表６】
0006803382.tif 000007
【００３７】
（例６）
アレキシジンおよびクロルヘキシジンによる死滅時間の比較
使用した試験方法の説明
いずれも１２８ｐｐｍの濃度のアレキシジンおよびクロルヘキシジンを、グラム陽性菌（黄色ブドウ球菌）、グラム陰性菌（緑膿菌）および真菌（カンジダ・アルビカンス）に曝露した。各生物についての負荷濃度は、１０4〜１０5ＣＦＵ／ｍＬであり、曝露時間は０．５〜６０分まで変化させた。アレキシジンおよびクロルヘキシジンの両方についての死滅までの時間の結果を、以下の表Ｆに示す。アレキシジンへの曝露の０．５〜１分以内に、３つのすべての生物の完全な死滅を観察した。対照的に、クロルヘキシジンでは、完全な死滅を観察するまでに、カンジダ・アルビカンスおよび黄色ブドウ球菌では６０分、緑膿菌では５分を要した。
【００３８】
試験結果
【表７】
0006803382.tif 000008
【００３９】
安全性評価
例３の抗菌性組成物の生体適合性および毒性を、以下に記載する６つの試験を使用して評価した。試験結果は、有害効果を示さず、アレキシジンで処理した手術器具の安全性および生体適合性を実証している。これらの結果は、驚くべきことに、抗菌性組成物が低アレルギー性であることを、さらに示している。
（例７）
皮内注射試験（ＩＳＯ）を実施した。試験ウサギに、例３の抗菌性組成物の皮内注射を施した。すべての試験ウサギの体重が増加し、２４時間、４８時間および７２時間の観察時点で毒性の兆候は示されなかった。
（例８）
Ｋｌｉｇｍａｎ最大化試験（ＩＳＯ）を実施した。モルモットの皮膚を試験品抽出物で処理したところ、負荷への反応は示さなかった（感作０％）。
【００４０】
（例９）
筋肉内埋込みによる２８日全身毒性を実施した。例３の抗菌性組成物で構成される試験品を５匹のラットの筋組織内に２８日間埋め込んだ場合、試験品は、毒性の局所または全身の兆候を何ら実証しなかった。
（例１０）
筋肉内埋込み試験（ＩＳＯ）を実施した。試験品の埋込み部位の肉眼による評価では、炎症、被包、大量出血または壊死の顕著な兆候は示されなかった。しかしながら、これらの部位の顕微鏡による評価（組織学）では、埋込みのない対照部位と比較した場合、軽度の反応性が示された。
【００４１】
（例１１）
安全性および効能を決定するために、ヒツジモデルにおける血管内埋込みを実施した。例３に開示の抗菌性組成物で構成される試験器具は、良好に忍容された。すべての試験動物が、７および３０日の試験期間の全体にわたって健康を維持し、臓器毒性の兆候は観察されなかった。アレキシジンで処理した器具は、器具および器具を取り囲む血管組織における黄色ブドウ球菌（埋込み部位の感染に使用した負荷生物）によるコロニー形成を減少させるのに非常に効果的であった。未処理の対照器具と比較して、アレキシジンで処理した器具は、器具および周辺組織における細菌のコロニー形成の７〜８Ｌｏｇ10の減少をもたらした。アレキシジンで処理した器具は、未処理の対照器具と比較した場合、器具関連の血栓の、質量について９９％の減少および長さについて９２％の減少ももたらした。未処理の器具と比較して、アレキシジンで処理した器具からの炎症反応の顕著な低減も見られた。
【００４２】
（例１２）
例３の抗菌性組成物の溶血指数（ＨＩ）も試験した。例３の抗菌性組成物のＨＩは、クロルヘキシジンと同等であることが示された。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  アレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む抗菌性組成物であって、手術器具または手術部位を消毒するために使用される抗菌性組成物。
２．  アレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む抗菌性組成物であって、手術中および手術後に、手術器具に抗菌特性をもたらすために使用される抗菌性組成物。
３．  溶媒が、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはこれらの混合物からなる群から選択される、上記１または２に記載の抗菌性組成物。
４．  アルコールが、イソプロパノール、エタノールまたはメタノールである、上記３に記載の抗菌性組成物。
５．  賦形剤または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、フェノキシエタノール、ヒドロキシベンゾエート、スルホベタインおよびエチレングリコールからなる群から選択される、上記１から４までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
６．  賦形剤または添加剤が、酸化防止剤を含む、上記１から５までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
７．  酸化防止剤が、ビタミンＥを含む、上記６に記載の抗菌性組成物。
８．  ０．０００１質量％〜４．０質量％の範囲のアレキシジン濃度を有する、上記１から７までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
９．  担体ポリマーが、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエステル、セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、アクリレートまたはこれらの混合物のうちの少なくとも１つを含む、上記１から８までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１０．  手術器具が、縫合糸、ステープル、結紮システムおよび他の類似の器具を含む創傷閉鎖システム；鉤、把持器、開創器、ポジショナー、クランプ、ホルダー、把握器および他の類似の道具を含む外科用具；腹腔カテーテル、水頭症シャントカテーテル、胸腔ドレナージチューブおよび類似の器具などのカテーテルおよびチューブからなる群から選択される、上記１から９までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１１．  手術部位感染の原因であるグラム陽性菌、グラム陰性菌および真菌病原体に対する、広域スペクトルの抗菌効果を有する、上記１から１０までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１２．  黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）などのブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、緑膿菌、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種ならびに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）に対する抗菌効果を有する、上記１から１１までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１３．  黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、カンジダ種、緑膿菌、エンテロコッカス種、肺炎桿菌、プロビデンシア・スチュアルティイ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター種、アシネトバクター種および大腸菌に対する最小阻止濃度を超える濃度でアレキシジンを含有する、上記１から１２までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１４．  抗菌剤としてクロルヘキシジンを含む比較抗菌性組成物よりも高い抗菌効果を有する、上記１から１３までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１５．  抗菌剤としてクロルヘキシジンを含む比較抗菌性組成物よりも、微生物耐性を生じる可能性がはるかに低い、上記１から１４までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１６．  手術器具中にまたはその表面上に注入、吸収、浸透、コーティング、付着される、上記１から１５までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１７．  創傷治癒を促進する、上記１から１６までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１８．  紅斑、静脈炎および内膜過形成などの炎症反応の低減を助ける、上記１から１７までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
１９．  紅斑、静脈炎および内膜過形成などの炎症反応の低減を助ける、上記１から１８までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２０．  抗菌剤としてクロルヘキシジンを含む比較抗菌性組成物よりも、過敏症およびアレルギーなどの副作用を引き起こす可能性がはるかに低い、上記１から１９までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２１．  低アレルギー性である、上記１から２０までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２２．  手術器具の表面上でのバイオフィルムの形成を防ぐ、上記１から２１までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２３．  手術器具が外科用開創器、鉗子、外科用ラック、骨鉤、メス、手術刀、ハサミ、気管拡張器、気管チューブ、外科用プローブ、検鏡、外科用圧迫具および拡張器、シリンジ、スパチュラ、内視鏡、手袋ならびに関節鏡のうちの１つから選択される道具である、上記１から２２までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２４．  患者の手術部位中にまたは手術部位上に注入、吸収、浸透、コーティング、付着される、上記１から２３までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２５．  患者の手術部位が、皮膚表面、開放創または体腔を含む、上記１から２４までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２６．  患者の手術部位が、内部組織を含む、上記１から２５までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２７．  皮膚表面上に膜を形成する、上記１から２６までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２８．  手術の準備において、患者用の浴を調製するために使用される、上記１から２７までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物。
２９．  患者をアレキシジン溶液の浴に供するステップを含む、手術のために患者を準備する方法。
３０．  入浴剤もしくはシャワー用添加剤、液体石鹸、手術スクラブまたは皮膚洗浄剤である、上記１に記載の抗菌性組成物。
３１．  抗菌性組成物を調製する方法であって、抗菌剤を溶媒と混合するステップを含み、抗菌剤がアレキシジンであり、抗菌性組成物が、患者の手術部位または手術器具を消毒するために使用される、方法。
３２．  手術器具を消毒する方法であって、
抗菌性組成物を手術器具の少なくとも一部分に適用するステップ、および
手術器具を乾燥するステップ
を含み、抗菌性組成物がアレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む、方法。
３３．  抗菌性組成物を手術器具に適用するステップが、手術器具を、約５秒〜約５分の時間、抗菌性組成物中に浸すステップを含む、上記２８に記載の方法。
３４．  抗菌性組成物を手術器具に適用するステップが、手術器具を、約２秒〜約２分の時間、抗菌性組成物中に浸すステップを含む、上記２８に記載の方法。
３５．  手術器具を乾燥するステップが、手術器具上の抗菌性組成物を蒸発させるステップまたは抗菌性組成物中の溶媒を除去するステップを含み、ある量のアレキシジンが手術器具の表面上に残り、手術器具に抗菌効果をもたらす、上記２８に記載の方法。
３６．  手術器具を乾燥するステップが、手術器具上の抗菌性組成物を蒸発させるステップまたは抗菌性組成物中の溶媒を除去するステップを含み、ある量のアレキシジンが、遊離形態であるか、または担体ポリマーのマトリクス中に包埋されているかのいずれかで、手術器具の表面上に残って、手術器具からの長期の抗菌効果をもたらす、上記２８に記載の方法。
３７．  患者の手術部位を消毒する方法であって、
抗菌性組成物を患者の手術部位に適用するステップ、および
患者の手術部位を乾燥するステップ
を含み、抗菌性組成物が、アレキシジンおよび溶媒を含む、方法。
３８．  消毒用組成物を患者の手術部位に適用するステップが、消毒用組成物を患者の皮膚表面に直接適用して手術部位を消毒するステップを含む、上記３３に記載の方法。
３９．  手術部位を乾燥するステップが、手術部位上の消毒用組成物を蒸発させるステップ、または溶媒を除去するステップを含み、ある量のアレキシジンが手術部位の表面上に残り、手術部位に抗菌効果をもたらす、上記３３に記載の方法。
４０．  溶媒および抗菌剤を含む消毒液で湿らせた皮膚洗浄ワイプであって、抗菌剤がアレキシジンであり、ワイプが皮膚を消毒するのに好適である、皮膚洗浄ワイプ。
４１．  抗菌剤および溶媒を含む消毒用組成物であって、抗菌剤がアレキシジンを含み、消毒用組成物が、膀胱、泌尿生殖器、腸、腹膜腔、腹腔または類似の空間を消毒するために使用される、消毒用組成物。
４２．  抗菌剤およびゲル形成剤を含む麻酔用ゲル組成物であって、抗菌剤がアレキシジンであり、麻酔用ゲル組成物が、患者にカテーテルを導入するために使用される、麻酔用ゲル組成物。
４３．  手術のために患者の皮膚を準備するためのキットであって、アレキシジンを含む消毒液、および該消毒液を患者の皮膚に送達するための手段を含むキット。
４４．  消毒液を患者の皮膚に送達する手段が、綿、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、セルロース、ポリエチレンまたはポリプロピレンを含む、事前に浸したタオル、スポンジ、スクラブ、布または綿棒のうちの少なくとも１つを含む、上記３９に記載のキット。
４５．  上記１から４４までのいずれか１項に記載の抗菌性組成物を含む、手術スクラブ。
４６．  界面活性剤をさらに含む、上記４１に記載の手術スクラブ。
４７．  上記４１に記載の手術スクラブを含むスポンジであって、手術スクラブに事前に浸されたスポンジ。
４８．  上記４１に記載の手術スクラブを含むスクラブブラシであって、手術スクラブを事前に付けられたスクラブブラシ。
４９．  手術器具上に抗菌コーティングを形成する方法であって、アレキシジン、溶媒、任意選択の担体ポリマーおよび１種または複数の賦形剤または添加剤を含む抗菌性組成物を、手術器具の表面に適用するステップを含む方法。
５０．  適用するステップが、ディップコーティングするステップ、浸すステップ、ローラーで伸ばすステップ、ブラシコーティングするステップ、拭くステップ、噴霧するステップ、塗るステップ、ダイコーティングするステップおよび押出しステップのうちの少なくとも１つを含む、上記４４に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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