(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ：
【化１】
0006749858.tif 000169
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｗ２は、ＣＲ４であり、
Ｗａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ３は、モルホリン−４−イルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素であり、ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
化合物が、
【化２】
0006749858.tif 000170
である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する、薬学的組成物。
【請求項４】
ＰＩ３キナーゼにより媒介される病態の治療に使用するための請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼαである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記病態が癌である、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記癌が乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌または類表皮癌である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月１７日に出願された米国仮出願第６１／２３４，６１７号の
利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
る。
【背景技術】
【０００２】
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって制御され得る。
刺激または阻害シグナルが細胞中へおよび細胞内で伝達されて、細胞内反応を引き出すプ
ロセスは、シグナル伝達と称される。過去数十年間にわたって、シグナル伝達事象が次々
に解明され、多種多様の生体応答において中心的役割を果たすことが見出されている。シ
グナル伝達経路の種々の構成成分における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障
害、血管および神経疾患を含む数多くの疾患の原因となることが見出されている（非特許
文献１）。
【０００３】
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の分類をなす。キナーゼは、概してタンパク質キ
ナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは、二重特異性を示
す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれ自体をリン酸化（すなわ
ち、自己リン酸化）する酵素である。タンパク質キナーゼは、それらの基質利用に基づき
、概して次の３つの主要な群に分類することができる：主にチロシン残基上の基質をリン
酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧ
Ｆ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン
酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、
ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン
残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
【０００４】
脂質キナーゼは、細胞内の脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、なら
びに結果として生じるリン酸化脂質および脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、細胞
増殖、遊走、接着、および分化を含む、多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果
たす。脂質キナーゼの特定の群は、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜に含有されるまた
は細胞膜に関連する脂質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む。かかる酵素の例としては
、ホスホイノシチドキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼ等）、ジアシルグリ
セロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒト癌における最も
高度な突然変異系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関
節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、
糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む
他の多くの病状に関与する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基を
リン酸化する細胞内脂質キナーゼの、固有かつ保存されたファミリーのメンバーである。
ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および制御様式を有する１５
個のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ｐ
１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、典型的にチロシンキナーゼ
またはＧ−タンパク質共役受容体によって活性化されて、ＰＩＰ３を生成し、Ａｋｔ／Ｐ
ＤＫ１、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅｓ
の経路にあるもの等の下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ  ＰＩ３−
Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を通じて、細胞内輸送において主要
な役割を果たす。
【０００７】
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、多種多様のヒト癌に関連付けら
れている。血管新生は、内皮細胞遊走の調節においてＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択
的に必要とすることが示されている（非特許文献２）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子に
おける突然変異またはＰＩ３Ｋαの上方制御につながる突然変異は、肺、胃、子宮内膜、
卵巣、膀胱、乳、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられて
いる。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５
４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等の、ヘリカルおよびキナーゼドメインにおける複数のホッ
トスポット内に群がる点突然変異である。これらの突然変異の多くは、発癌機能獲得型突
然変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα突然変異は高率であるため、この経路を標
的とすることにより、貴重な治療機会を提供し得る。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他
のＰＩ３Ｋアイソフォームが主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３
Ｋβとともに、構成的に発現される。
【０００８】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物
学的プロセスに関連付けられている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、
肥満細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージ等の白血球を含む造血細胞中で発現される。Ｐ
Ｉ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球
活性等の哺乳類免疫系機能に一体的に関与する。免疫系機能におけるその一体的な役割に
起因して、ＰＩ３Ｋδはまた、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介型血管新生、関節
リウマチ、狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患等の望ましくない
免疫反応に関連する幾つかの疾患にも関与する。免疫系機能に関与する他のクラスＩ  Ｐ
Ｉ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれ、それは白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎
症、関節リウマチ、および自己免疫疾患等狼瘡に関連付けられている。
【０００９】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよび哺乳類ラパマイシ
ン標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３に結合してＡｋｔキナーゼ活性化を
もたらすプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有する。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸
化し、多様な細胞反応のためのＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの１
つの重要な機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構を通じてＴＯＲの活性を増強する
ことである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオ
ニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、および生存を含む
広範な生物学的プロセスに関連付けられている。ｍＴＯＲ経路の制御不全が種々のタイプ
の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、タンパク質翻訳、養分吸収、自己貪食、およ
びミトコンドリア機能を制御するために、成長因子および栄養シグナルを統合する多機能
キナーゼである。
【００１０】
他の多くのキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路の制御不全は、ヒト疾患の発
症における主な因子である。異常なまたは過度のタンパク質キナーゼ活性または発現は、
良性および悪性増殖性疾患、アレルギー性接触皮膚炎等の障害、関節リウマチ、骨関節炎
、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連す
る障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの病状において観
察されている。
【００１１】
したがって、キナーゼ、特にＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼおよびｍＴｏｒ等のタンパク質
キナーゼは、薬物開発のための第一標的である。本発明は、新たな分類のキナーゼ阻害剤
を提供することによって当該技術分野における必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【非特許文献２】Ｇｒａｕｐｅｒａ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５３；６６２−６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006749858.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１は、Ｎ、ＮＲ３、ＣＲ３、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２は、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ４、また
はＣ＝Ｏであり、Ｗ３は、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、また
はＣＲ６であり、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており
、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【００１４】
幾つかの実施形態では、化合物は、式：
【化２】
0006749858.tif 000003
を有する。
【００１５】
式Ｉの化合物のさらに他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であ
り、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８
であるか、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、
Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、またはＷ１は、ＣＲ３であ
り、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であ
り、Ｗ６は、ＣＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗ５およびＷ６は、ＣＨである。他
の実施形態では、Ｒ２は、アミノである。なおも他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００１６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、アルキル、ヘ
テロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテ
ロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、ま
たはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形
成する。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キル、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式
部分を形成する。他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｒ
３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成する。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は
、一緒になって５員複素環式環を形成する。幾つかの実施形態では、Ｗ４は、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００１７】
環式部分がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リ
ン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’でさらに置換され、ここでＲ’およびＲ’’
が窒素と一緒になって環式部分を形成する、式Ｉの化合物もまた提供される。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
0006749858.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、Ｗ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｗ３は
、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、ＮまたはＣであり、Ｗ７は、ＮまたはＣであり
、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここ
でＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【００１９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化４】
0006749858.tif 000005
を有する。
【００２０】
他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり
、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、Ｗ１は、ＣＲ３
であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７
であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３
は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、Ｗ１は
、ＮＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は
、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、Ｗ１は、Ｓであり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、
Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか
、またはＷ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｓであり、Ｗ４は、Ｃ
であり、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｗ５およびＷ６
は、ＣＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、アミノである。さらに他の実施形態では、
Ｒ１は、Ｈである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンア
ミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’
’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。他の実
施形態では、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ’
Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。幾
つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｒ３およびＲ４は
、一緒になって環式部分を形成する。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になっ
て５員複素環式環を形成する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｗ４は、Ｎである。他の実施形態では、環式部分は、アルキル
、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、
ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩
、またはＮＲ’Ｒ’’でさらに置換され、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になっ
て環式部分を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、ヘテロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンア
ミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’
’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。式ＩＩ
の化合物の幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。式ＩＩの化合物の他の実施形態では
、Ｗ７は、Ｃである。
【００２３】
本発明はさらに、式ＩＩＩ：
【化５】
0006749858.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３
は、Ｓであるか、
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３
は、ＣＲ５であるか、
Ｗ１は、ＮまたはＮＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｒ２で置換されたＣ−
ベンゾオキサゾリルであるか、
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオ
キサゾリルであるか、あるいは
Ｗ１は、ＮまたはＮＲ３であり、Ｗ２は、ＮＲ４であり、Ｗ３は、Ｒ２で置換されたＣ−
ベンゾオキサゾリルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、
【化６】
0006749858.tif 000007
であり、式中、Ｗ１は、ＣＲ３またはＮＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４である。
【００２５】
一実施形態では、化合物は、
【化７】
0006749858.tif 000008
であり、式中、Ｗ１は、ＣＲ３またはＮＲ３であり、Ｗ３は、ＣＲ５である。
【００２６】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化８】
0006749858.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｗ１は、Ｎ、ＮＲ３、ＣＲ３、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２は、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ４、また
はＣ＝Ｏであり、Ｗ３は、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、また
はＣＲ６であり、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており
、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【００２７】
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であ
り、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８
であるか、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、
Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、またはＷ１は、ＣＲ３であ
り、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であ
り、Ｗ６は、ＣＲ８である。式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである
。他の実施形態では、Ｗａは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【００２８】
本発明はまた、式Ｖ：
【化９】
0006749858.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中
Ｗ１は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、Ｗ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｗ３は
、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、ＮまたはＣであり、Ｗ７は、ＮまたはＣであり
、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここ
でＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【００２９】
式Ｖの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり
、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である
。他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり
、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の実施形態では
、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり
、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、ＣＲ８である。さらに他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＲ３
であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７
であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｓであり、Ｗ２は、ＣＲ４
であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８
である。他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｓ
であり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、Ｎである。
【００３０】
式Ｖの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａは
、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【００３１】
本発明はさらに、式Ｖ−ＡおよびＶ−Ｂ：
【化１０】
0006749858.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成する。
【００３２】
また、式Ｖ−ＣおよびＶ−Ｄ：
【化１１】
0006749858.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ７は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【００３３】
式Ｖ−ＣまたはＶ−Ｄの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである。他の実施
形態では、Ｗａは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【００３４】
また、式ＶＩ：
【化１２】
0006749858.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、
Ｗａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、
ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩
、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成し、
Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、
アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ
’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【００３５】
本発明はさらに、式ＶＩＩ：
【化１３−１】
0006749858.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｘ１は、ＣＲ３、ＮＲ３、またはＳであり、
Ｘ２は、ＣＲ４、ＮＲ４、ＣＲ４
【化１３−２】
0006749858.tif 000015
ＣＲ５、またはＣＲ４
【化１３−３】
0006749858.tif 000016
ＮＲ５であり、
Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ６、ＮＲ６、またはＳであり、
Ｘ４は、ＣＲ７、ＮＲ７、ＣＲ７
【化１３−４】
0006749858.tif 000017
ＣＲ８、またはＣＲ７
【化１３−５】
0006749858.tif 000018
ＮＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【００３６】
式ＶＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ
ａは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【００３７】
なおも別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書に開示
される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、液
体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾル形態である。
【００３８】
さらになおも別の実施形態では、本発明は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ
（ＰＩ３キナーゼ）を阻害するための方法を提供し、ＰＩ３キナーゼを、有効量の本明細
書に開示される化合物と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼ
は、ＰＩ３キナーゼアルファである。接触させるステップは、ＰＩ３キナーゼアルファを
含む、１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼを発現する細胞を接触させることをさらに含んでも
よい。幾つかの実施形態では、本方法はさらに、第２の治療剤を細胞に投与することを含
む。
【００３９】
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼに関連する病態を治療するための方法を提供し、それを
必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。幾つか
の実施形態では、ＰＩ３キナーゼに関連する病態は、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレ
ルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄
、良性前立腺肥大症、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘発性腎疾患、炎症性腸
疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症
、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、
膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択される。
参照による引用
【００４０】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の各刊行物、特許
、または特許出願が、参照により組み込まれることを具体的に個々に示されているのと同
じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲で特定的に説明される。本発明の特徴お
よび利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例証的実施形態を説明する次の詳
細な記述、およびそれに付随する次の図面への参照によって得られるであろう：
【００４２】
【図１】幾つかのキナーゼに対する、本発明の例示的化合物（例えば、化合物５４）の阻害の選択性および効力を例証する。
【図２】本発明の例示的化合物（例えば、化合物５４）が、ＰＩ３Ｋ経路およびＰＩ３Ｋα突然変異による腫瘍細胞の増殖を阻害することを示す。
【図３】本発明の化合物による血管新生の阻害、およびＰＩ３Ｋの非特異的阻害剤（Ｐａｎ−ＰＩ３ＫＩｎｈ）の活性との比較を示す。
【図４】腫瘍量およびキナーゼ活性の下流マーカーによって測定した、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤との比較による本発明の化合物の体内有効性、ならびに血糖に及ぼす効果の比較を示す。
【図５】本発明の化合物の腫瘍サイズに及ぼす影響、ならびにＰａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤とは対照的に、脾臓由来辺縁帯Ｂ細胞の局在化および生存率が化合物によって影響を受けないことを示す。
【図６】ｍＴｏｒに対する特異性を有するキナーゼ阻害剤と比較した、ＰＩ３Ｋα突然変異を欠く腫瘍に対する、本発明の化合物の体内有効性を示す。
【図７】本発明の化合物をＭＥＫ阻害剤と組み合わせることによる相乗効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書で本発明の好ましい実施形態が示され、記載されているが、かかる実施形態が
例として提供されるにすぎないことは、当業者に明白であろう。本発明から逸脱すること
なく、多数の変形、変更、および置換が当業者に想到されるであろう。本発明を実施する
にあたって本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が用いられて
も良いことが、理解されるべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定めるこ
と、またこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれらに
よって含まれることが意図される。
【００４４】
別途規定されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、本発明
が属する技術分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書
で言及される全ての特許および刊行物は、参照によって組み込まれる。
【００４５】
明細書および特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔ
ｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、
薬学的、または化学的化合物もしくは他の部分を指す。非限定的例としては、単純なもし
くは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、
抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げ
られる。種々のコア構造に基づき、種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例
えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに合成有機化合物を合成する
ことができる。加えて、植物性または動物性抽出物等の種々の天然源は、スクリーニング
用の化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質についての限
定がないことを容易に認識できる。
【００４７】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現
を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始または強化する能力を有す
る化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学
的役割の文脈において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは標的と特異的
に相互作用する（例えば、標的に結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーである
、シグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって、標的ポリペプチドの生
物学的活性を開始または強化する化合物もまた、この定義内に特定的に含まれる。
【００４８】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、
標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって標的タンパク質の生
物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」およ
び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。
本明細書における好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、標的
に結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーである、シグナル伝達経路の他のメンバ
ーと相互作用することによって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた
、この定義内に特定的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的
活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは発育、または自己免疫疾患において顕在化される望
ましくない免疫反応に関連する。
【００４９】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、腫瘍性病態の治療に有用な任意
の薬剤を指す。抗癌剤の１つの分類は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経
口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐薬の形態を含む
種々の方法による、１つ以上の化学療法薬物および／または他の薬剤の、癌患者への投与
を意味する。
【００５０】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語
はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞
成長も包含する。
【００５１】
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的な同等
形態は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝物が動物において同時に存在するような
、２つ以上の薬剤の動物への投与を包含する。共投与は、別個の組成物の同時投与、別個
の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物の投与を含む。
【００５２】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下記に定義される通りの、疾患治療
を含むが、それらに限定されない意図される用途を達成するために十分な、本明細書に記
載される化合物の量を指す。治療上有効量は、意図される用途（体外または体内）、また
は治療されている対象および病態、例えば、対象の体重および年齢、病態の重症度、投与
の様態等に応じて異なり得、それは当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、
標的細胞における特定の反応、例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低減を誘発
するであろう用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき
投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング
、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて異なるであろう
。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「治療」、「治療する」、「緩和する」、および「寛解さ
せる」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益および／または予防上
の利益を含むが、それらに限定されない有益なまたは望ましい結果を得るためのアプロー
チを指す。治療上の利益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。ま
た、治療上の利益は、患者が依然として基礎障害に罹患している可能性があるにもかかわ
らず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理学的症状の１つ以
上の根絶または寛解によっても達成される。予防上の利益のために、この疾患の診断が為
されていない可能性があるが、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、または疾患の
生理学的症状の１つ以上を報告する患者に、組成物が投与されてもよい。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「治療効果」は、上述の治療上の利益および／または予防
上の利益を包含する。予防上の効果は、疾患もしくは病態の出現を遅延させるもしくは排
除すること、疾患もしくは病態の症状の発症を遅延させるもしくは排除すること、疾患も
しくは病態の進行を減速、停止、もしくは後退させること、またはそれらに任意の組み合
わせを含む。
【００５５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多種多様の有機および
無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸
により形成することができる。塩の由来となり得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩の由来となり得る有機酸には、例えば、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容さ
れる塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。塩の由来となり得
る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム
、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩の由来となり
得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然産置換アミンを
含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およ
びエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加
塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選
択される。
【００５６】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、任意のおよび
全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延
剤等が含まれる。薬学的活性成分用にかかる媒体および薬剤を使用することは、当該技術
分野で周知である。従来の任意の媒体または薬剤が活性成分に適合しない場合を除いて、
本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に
組み入れることができる。
【００５７】
「シグナル伝達」は、その間に刺激または阻害シグナルが細胞中へおよび細胞内で伝達
されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節物質は、同じ特
異的シグナル伝達経路にマッピングされた１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化
合物を指す。調節物質は、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）または抑制（ア
ンタゴニスト）する可能性がある。
【００５８】
生物学的に活性な薬剤に適用されるとき、「選択的阻害」または「を選択的に阻害する
」という用語は、標的との直接的または相互作用相互作用を介して、オフターゲットシグ
ナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病を
指す。
【００６０】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト等の動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒ
ト治療剤および獣医学用途の両方に有用な可能性がある。幾つかの実施形態では、患者は
、哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、患者は、ヒトである。
【００６１】
「放射線療法」は、開業医に既知の通例法および組成物を用いて、患者を、アルファ放
射ヌクレオチド（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付
与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、転換電子放出体（例えば、スト
ロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ、または限定なしにｘ線、ガン
マ線、および中性子を含む高エネルギー放射線等の放射線放出体に曝露することを意味す
る。
【００６２】
「プロドラッグ」は、生理学的条件態下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記
載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことが意図される。したが
って、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前
駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき不活性であり得るが、例えば、加水
分解によって体内で活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物しばしば、哺乳類生物
における可溶性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄ
ｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，
２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照されたい）。プロドラッグの
考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅ
ｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉ
ｅｓ，Ｖｏｌ．１４に、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐ
ｒｅｓｓ，１９８７に提供され、それらの両方は、本明細書での参照により完全に組み込
まれる。「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与さ
れると体内で活性化合物を放出する、共有結合された任意の担体を含むことも意図される
。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、修飾体が通例の操作または体内の
いずれかで親活性化合物に開裂されるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修
飾することによって調製されてもよい。プロドラッグは、その中のヒドロキシ、アミノ、
またはメルカプト基が任意の基に結合され、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投
与されると、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基を
形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸、ギ塩、および安
息香酸誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およ
びベンズアミド誘導体等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６３】
「体内」という用語は、対象の身体内で行われる事象を指す。
【００６４】
「体外」という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、体外アッセイ
は、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、生存
または死滅した細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた
、無傷の細胞が用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００６５】
別段の定めのない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の
存在下でのみ異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリ
チウムによって置換されるか、または炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素によって
置換される本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ以上における不自然な割合
の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ
素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されても
よい。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形が本発明の
範囲内に包含される。
【００６７】
本明細書で、分子量等の物理的特性、または化学式等の化学特性についての範囲が使用
されるとき、範囲およびその範囲内の特定の実施形態の、全ての組み合わせおよび部分的
組み合わせが含まれることが意図される。「約」という用語は、数または数値範囲を指す
とき、言及される数または数値範囲が実験変動性以内（または統計的実験誤差以内）の近
似値であることを意味し、したがって数または数値範囲は、例えば、規定された数または
数値範囲の１％〜１５％の間で異なり得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（
ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）という用語
は、例えば、物質の任意の組成物、組成物、方法、またはプロセス等の、記載される特徴
「からなる」または記載される特徴「から本質的になる」実施形態を含む。
【００６８】
次の略号および用語は、本明細書全体にわたって示された意味を有する。ＰＩ３−Ｋ＝
ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイ
ノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナー
ゼ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣｌ３＝クロロ
ホルム。
【００６９】
本明細書で使用される略号は、化学および生物学技術分野におけるそれらの従来の意味
を有する。
【００７０】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和部分を含有せず、１〜１０
個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す（例えば、Ｃ１−Ｃ１
０アルキル）。本明細書で表されるときは常に、「１〜１０」等の数値範囲は、所定の範
囲における各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大で
１０個および１０個の炭素原子を含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原
子等からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されない「アルキル
」という用語の出現も含む。幾つかの実施形態では、それはＣ１−Ｃ４アルキル基である
。典型的アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、それらに決し
て限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残り、例えば、メチル（Ｍｅ）、エ
チル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘ
キシル等に結合される。本明細書で別途具体的定めのない限り、アルキル基は、独立して
次のものである置換基の１つ以上によって任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−
ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ
）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは
、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、水素、アル
キル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルである）。
【００７１】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二
重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なく
とも１個の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和に
関わらず、分岐鎖、直鎖、または環状であり得る。
【００７２】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含
有し、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基（すなわち
、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）を指す。本明細書で表されるときは常に、「２〜１０」等の
数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「２〜１０炭素原子」は、アル
ケニル基が、最大で１０個および１０個の炭素原子を含む、２個の炭素原子、３個の炭素
原子等からなり得ることを意味する。ある種の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の
炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２
−Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残り、例えば、エテニ
ル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト‐１−エニル
、ペント‐１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等に結合される。本明細書で別途具体
的定めのない限り、アルケニル基は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって
任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ
（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２であ
る）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒ
ａ）２ａ（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリ
ル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００７３】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含
有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基（すなわち、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）を指す。本明細書で表されるときは常に、「２〜１０」等の数
値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、ア
ルキニル基が、最大で１０個および１０個の炭素原子を含む、２個の炭素原子、３個の炭
素原子等からなり得ることを意味する。ある種の実施形態では、アルキニルは、２〜８個
の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ
２−Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残り、例えば、エ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等に結合される。本明細書で別
途具体的定めのない限り、アルキニル基は、独立して次のものである１つ以上の置換基に
よって任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ，ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔ
Ｒａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２
である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３
（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシク
リル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００７４】
「カルボキサルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
【００７５】
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００７６】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００７７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和、または部分的に不飽和で
あり得る、単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原
子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書で表されると
きは常に、「３〜１０」等の数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「
３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大で１０個および１０個の炭素原子
を含む、３個の炭素原子等からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、それは
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ５シ
クロアルキルラジカルである。例証的なシクロアルキル基の例としては、次の部分が挙げ
られるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル
、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で別途具体的定めのない限り
、シクロアルキル基は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって任意に置換さ
れる：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ト
リメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ
）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは
、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（
Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここ
で各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシク
リルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００７８】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造体に結合された直鎖、分岐鎖、環状
構成、およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基−Ｏ−アルキルを指す
。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含
有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の
炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルを包含するアルキル基である。
【００７９】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されるアルコキシ（すなわ
ち、−Ｏ−（置換アルキル））を指す。本明細書で別途具体的定めのない限り、アルコキ
シ基のアルキル部分は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって任意に置換さ
れる：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ト
リメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、
１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ
）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで
各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００８０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル炭素を通じて結合された式（アル
コキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指し、ここでアルコキシ基は、指定された数の炭素原子を有
する。したがってＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を通じてカルボニルリ
ンカーに結合された１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシ
カルボニル」は、アルコキシカルボニル基を指し、ここでアルコキシ基は、低級アルコキ
シ基である。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直
鎖および分岐鎖アルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
【００８１】
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を
指し、ここで基は、カルボニル官能基を通じて親構造体に結合される。本明細書で別途具
体的定めのない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して次のものであ
る１つ以上の置換基によって任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、
−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（
ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２
である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオ
ロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー
ルアルキルである）。
【００８２】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロア
リール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキ
ル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで基は、カルボニル官能基を通じて親構造体に結合される
。幾つかの実施形態では、それはアシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール
、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子の総数とアシルのカルボニル炭素、
すなわち他の３個の環または鎖原子とカルボニルを指す、Ｃ１−Ｃ１０アシルラジカルで
ある。Ｒラジカルがヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環
または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で別途具体的定めのない限
り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって任意
に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
トロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここ
でｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、
−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２
（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カル
ボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００８３】
「アシルオキシ」は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指し、ここで「Ｒ」は、アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それ
らは本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、それはアシルオキシ基の
アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原
子の総数とアシルのカルボニル炭素、すなわち他の３個の環または鎖原子とカルボニルを
指す、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリール、またはヘ
テロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与
する。本明細書で別途具体的定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して次の
ものである１つ以上の置換基によって任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲ
ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒ
ａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２である−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ
ａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１また
は２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フ
ルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルである）。
【００８４】
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、ここで各Ｒａは、
本明細書で別途具体的定めのない限り、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、
カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルで
ある。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは窒素原子と組み
合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）
２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むが、それらに限定されないことが
意図される。本明細書で別途具体的定めのない限り、アミノ基は、独立して次のものであ
る１つ以上の置換基によって任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ
（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または
２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フル
オロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義される通り任意に置換され
てもよい）。
【００８５】
「置換アミノ」という用語はまた、各々上述の基−ＮＨＲａ、およびＮＲａＲａのＮ−
オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基の、例えば、過酸化水素またはｍ−
クロロ過安息香酸との処理によって調製することができる。当業者は、Ｎ−酸化を行うた
めの反応条件に精通している。
【００８６】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、ここでＲは、水素、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂
環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自
体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態では、それはＣ１−Ｃ４アミドまたはア
ミドラジカルであり、それはラジカルにおける炭素の総数のアミドカルボニルを含む。ア
ミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、任意に、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６
、または７員環を形成してもよい。本明細書で別途具体的定めのない限り、アミド基は独
立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロア
ルキルについて本明細書に記載される置換基の１つ以上によって任意に置換される。アミ
ドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸ま
たはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒド
ロキシ、またはカルボキシル側鎖をアミド化することができる。かかるアミドを作成する
手順および具体的基は、当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ 
Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の
参考文献のソースに容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる。
【００８７】
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、およ
びナフチル）である共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有する、６〜１０個の
環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリー
ル）を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する２価
ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から
１個の水素原子を除去することによって、その名称が「−イル（−ｙｌ）」で終る１価多
環式炭化水素ラジカルに由来する２価ラジカルは、対応する１価ラジカルの名称に「−イ
デン（−ｉｄｅｎｅ）」を付け足すことによって名付けられ、例えば、２点の結合を有す
るナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書で表されるときは常に、「６〜１０
」等の数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」
は、アリール基が、最大１０個および１０個の環原子を含む、６個の環原子、７個の環原
子等からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、
環原子の隣接する対を共有する環）基を含む。本明細書で別途具体的定めのない限り、ア
リール部分は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって任意に置換される：ア
ルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロ
キシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチル
シラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１また
は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ
（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａ
は独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００８８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、（アリール）アルキルのラジカルを指
し、ここでアリールアルキル部分は、この部分のアルキル部分を介して結合される。アリ
ールおよびアルキルは、本明細書に開示される通りであり、それぞれアリールおよびアル
キルに好適な置換基として記載される、置換基の１つ以上によって任意に置換される。
【００８９】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学ラジカルを指し、ここでＲは、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環
式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択される。本明細書に記載される化合
物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化することがで
きる。かかるエステルを作成する手順および具体的基は、当業者に既知であり、Ｇｒｅｅ
ｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙ
ｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献のソースに容易に見出すことができ、それは参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で別途具体的定めのない限り、エ
ステル基は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって任意に置換される：アル
キル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシ
ラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２，−Ｎ（Ｒａ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒ
ａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２
である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ
ａ）２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独
立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００９０】
「フルオロアルキル」は、上記に定義される１つ以上のフルオロラジカル、例えば、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロ
メチル−２−フルオロエチル等によって置換される、上記に定義されるアルキルラジカル
を指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義さ
れる通り任意に置換されてもよい。
【００９１】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキ
ニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基でまたはそれらの組
み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む
。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ
、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
【００９２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意に
置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わ
せから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、およびアルキ
ニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル等、総計の鎖長を指す数値範囲
が与えられてもよく、この例では、それは４個の原子の長さである。例えば、−ＣＨ２Ｏ
ＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは原子鎖長の説明にお
けるヘテロ原子中心を含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子また
は炭素のいずれかを通じても良い。ヘテロアルキル基は、独立して次のものである１つ以
上の置換基で置換されてもよい：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ト
リメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２であ
る）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）
２（ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立し
て、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００９３】
「ヘテロアルキルアリール」は、−（ヘテロアルキル）アリールラジカルを指し、ここ
でヘテロアルキルおよびアリールは、本明細書に開示される通りであり、それぞれヘテロ
アルキルおよびアリールに好適な置換基として記載される置換基の１つ以上によって任意
に置換される。
【００９４】
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄か
ら選択され、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得る、１つ以上の環ヘテ
ロ原子を含む、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指
す。本明細書で表されるときは常に、「５〜１８」等の数値範囲は、所定の範囲における
各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個お
よび１８個の環原子を含む、５個の環原子、６個の環原子等からなり得ることを意味する
。ピリジリデン自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって
、その名称が「−イル（−ｙｌ）」で終る１価ヘテロアリールラジカルに由来する２価ラ
ジカルは、対応する１価ラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付け足すこと
によって名付けられ、例えば、２点の結合を有するピリジル基は、ピリジリデンと称され
る。「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分を含有するＮ−は、環の骨格原子の
少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合また
は非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任
意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロア
リールは、環（複数可）の任意の原子を通じて分子の残りに結合される。ヘテロアリール
の例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１
，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［
１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピ
ラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］
ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニ
ル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロ
ベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラ
ニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］
ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル
、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、
イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ
−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノ
ニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６
，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェ
ニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジ
ニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−
ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル
、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７
，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［
４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４
，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、
テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ
］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエ
ニル）が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で別途具体的定めのない限り、
ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は、独立して次のものである１つ以上の置換基
によって任意に置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメ
チルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２である）
、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（
ここでｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、
水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリー
ル、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００９５】
置換ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシド等の、１つ以上のオキシド（−Ｏ
−）置換基で置換された環系を含む。
【００９６】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載されるアルキル部分に結合された、本
明細書に記載されるヘテロアリール部分を有する部分を指し、ここで分子の残りの部分へ
の結合は、アルキル基を通してのものである。ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細
書に開示される通りであり、それぞれヘテロアリールおよびアルキルに好適な置換基とし
て記載される置換基の１つ以上によって任意に置換される。
【００９７】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄
から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを
指す。本明細書で表されるときは常に、「３〜１８」等の数値範囲は、所定の範囲におけ
る各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大
１８個および１８個の環原子を含む、３個の環原子、４個の環原子等からなり得ることを
意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾
つかの実施形態では、それはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形
態では、それはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で別途具体的定めの
ない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環
系であり、それは縮合または架橋環系を含んでもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルに
おけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、
任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和であ
る。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて分子の残りに結合され
てもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニ
ル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル
、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル
、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２
−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリド
ニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロ
フリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、
１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられ
るが、それらに限定されない。本明細書で別途具体的定めのない限り、ヘテロシクロアル
キル部分は、独立して次のものである１つ以上の置換基によって任意に置換される：アル
キル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲ
ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔ
は、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１または２である）
、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキ
ル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００９８】
「ヘテロシクロアルキル」はまた、二環式環系を含み、ここで１個の非芳香族環は、通
常３〜７個の環原子を有し、独立して酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個の
ヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少
なくとも１個を含む組み合わせを含有し、もう１つの環は、３〜７個の環原子と共に、任
意に、独立して酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、
かつ芳香族ではない。
【００９９】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−部分を指し、こ
こでヘテロシクロアルキル部分は、炭素原子を介して酸素に結合され、ここで酸素は、そ
の部分を化合物に結合するリンカーとして機能する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書
に記載される通りであり、ヘテロシクロアルキルに好適であるとして本明細書に記載され
る、１つ以上の置換基によって任意に置換される。
【０１００】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空
間に配置される方式においてのみ異なる異性体である。「鏡像異性体」は、重ねることが
できない互いの鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「
ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指定する
ために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、
互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレロー
グＲ−Ｓ系に従って明記される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素に
おける立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明記することができる。その絶対構成
が未知である分解された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させ
る方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）として指定することができ
る。本明細書に記載されるある種の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって
、（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学の観点から定義され得る鏡像異性体、ジア
ステレオマー、および他の立体異性体型を生じさせることがでる。本化学成分、薬学的組
成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む、全
てのかかる可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）
−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技術
を用いて分解することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび
旋光測定を含むが、それらに限定されない任意の好適な方法を介して分析することができ
、立体異性体の他方の異性体に対する優位性の程度を決定することができる。
【０１０１】
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉性の他の中心を
含有する場合、特に指示がない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何学的異性体の両方を含む
ことが意図される。
【０１０２】
「部分」は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば分
子に組み込まれたまたは付け加えられた認識された化学成分である。
【０１０３】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１０４】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【０１０５】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【０１０６】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換される構造的に特有の異性体である。
「互変異性化」は、異性化の形態であり、プロトトロピックなまたはプロトン移動互変異
性化を含み、酸‐塩基化学のサブセットとして考えられる。「プロトトロピック互変異性
化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変更、しばしば単結合と隣接する
二重結合との交換を伴うプロトンの遊走を含む。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液
中で）、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性化の例としては、ケト
−エノール互変異性化がある。ケト−エノール互変異性化の具体的例には、ペンタン−２
，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペント‐３−エン−２−オン互変異性体の相互変換が
ある。互変異性化の他の例としては、フェノール−ケト互変異性化がある。フェノール−
ケト互変異性化の具体的例としては、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）
−オン互変異性体の相互変換がある。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ以上における不自然な割合
の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ
素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識され
てもよい。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形が本発
明の範囲内に包含される。
【０１０８】
「脱離基または原子」は、反応条件下で、出発物質から切断され、こうして特定された
部位における反応を促進するであろう任意の基または原子である。かかる基の好適な例と
しては、特に指示がない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、およびトシルオキシ基がある。
【０１０９】
「保護基」は、慣習的に有機合成におけるそれに関連する意味を有し、すなわち、化学
反応が別の保護されていない反応部位上で選択的に行われるように、また選択的反応が完
了した後、基が容易に除去され得るように、多機能化合物における１つ以上の反応部位を
選択的に遮断する基である。多種多様の保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎ
ｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ
ｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示される。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合
物中に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも１個がヒドロキシ保護基により保護され
る部分である。
【０１１０】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つ以上の分子に物理的に会合する化合物
（例えば、式Ｉから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩）を指す。「式Ｉ
の化合物」は、式Ｉの化合物および化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物を包含す
ることが理解されよう。
【０１１１】
「置換」は、参照される基が、個々におよび独立して、アシル、アルキル、アルキルア
リール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、炭酸塩、ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシ
アナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフ
ルオロアルキル、リン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、ス
ルホキシル、スルホネート、尿素、ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、
ならびにそれらの保護された誘導体から選択される１つ以上の追加的な基（複数可）で置
換され得ることを意味する。二置換アミノ基は、例えば、モルホリノ等の、アミノ基の窒
素と一緒になって環を形成する基を包含する。例えば、シクロアキル（ｃｙｃｌｏａｋｙ
ｌ）置換基は、１つ以上の環炭素において置換されたハロゲン化物を有してもよい等、置
換基自体が置換されてもよい。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者
に既知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ等の参考文献に見出すことができ
る。
【０１１２】
「スルホニル」は、次の基を指す：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換さ
れたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に
置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロアリール）、および−
Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）。
【０１１３】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカル
を指し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される
）からなる基から選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルの−ＮＲＲにおけるＲ基
は、それが結合されている窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成するこ
とができる。幾つかの実施形態では、それはＣ１−Ｃ１０スルホンアミドであり、ここで
スルホンアミドにおける各Ｒは、総計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個
の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリールについて記載される置換基の１つ以上によって任意に置換される。
【０１１４】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
【０１１５】
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカルを指し、ここでＲは、アルキル、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテ
ロ脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択される。スルホネート基は、
それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換
基の１つ以上によってＲ上で任意に置換される。
【０１１６】
置換基がそれらの従来の化学式によって左から右へ書かれて明記される場合、それらは
、その構造を右から左へ書くことにより得られるであろう化学的に同一の置換基を同等に
包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等しい。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形
体（無水物を含む）、高次構造多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混
合物を含む、それらの化合物の結晶質および非晶質形態を含む。「結晶質形態」、「多形
体」、および「新規の形態」は、特定の結晶質または非晶質形態を指さない限り、本明細
書で交換可能に使用されてもよく、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶
媒和多形体（無水物を含む）、高次構造多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混
合物を含む、化合物の全ての結晶質および非晶質形態を含むことが意図される。
【０１１８】
「溶媒」、「有機溶媒」、および「不活性溶媒」は各々、例えば、ベンゼン、トルエン
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭ
Ｆ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メ
タノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等を含む、これらと共に記載
されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。異なる明記がない限り、本明細書に
記載される反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。異なる明記がない限り、限
定的な試薬の各グラムにつき、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒は、同等の容量を構成する。
【０１１９】
本明細書に記載される化学成分および中間体の単離および精製は、所望される場合、例
えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしく
は厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせ等の任意の好適な分離また
は精製手順によって達成することができる。好適な分離および単離手順の具体的例証は、
本明細書の下記の実施例への参照によって得ることができる。しかしながら、他の同等の
分離または単離手順を使用することもできる。
【０１２０】
所望される場合、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合、
当業者に既知の方法、例えば、例えば結晶化によって分離され得る、ジアステレオマー塩
もしくは複合体の形成によって；例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラ
フィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成を介して；１つの鏡像異性体
の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元、続いて修飾さ
れたおよび修飾されていない鏡像異性体の分離；またはキラル環境、例えば結合キラルリ
ガンドを有するシリカ等のキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−
液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分解することができる。代替的に、具体
的な鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成に
よって、または不斉転換によって１つの鏡像異性体をもう１つの鏡像異性体に変換するこ
とによって、合成されてもよい。
【０１２１】
本明細書に記載される化合物は、任意に薬学的に許容される酸と接触させて、対応する
酸付加塩を形成することができる。本明細書に列挙される化合物の薬学的に許容される形
態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびそ
れらの混合物が含まれる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に
許容される塩の形態である。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得ら
れる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、
産物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から
酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解させ
、溶液を酸で処理することによって産生されてもよい。当業者であれば、非毒性の薬学的
に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成技法を認識するであろう。
【０１２２】
上述の通り、本発明は、１つ以上の脂質キナーゼおよび／またはタンパク質キナーゼに
対するアンタゴニストとして有用な種々の化合物を提供する。
【０１２３】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１４】
0006749858.tif 000019
の化合物を提供するまたはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１は、Ｎ、ＮＲ３、ＣＲ３、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２は、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ４、また
はＣ＝Ｏであり、Ｗ３は、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、また
はＣＲ６であり、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており
、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、
アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、
ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性体
は、本発明によって企図される。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式：
【化１５】
0006749858.tif 000020
を有する。
【０１２６】
例えば、式Ｉの化合物は、
【化１６】
0006749858.tif 000021
である。
【０１２７】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり
、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８で
あるか、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎ
であり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、またはＷ１は、ＣＲ３であり
、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり
、Ｗ６は、ＣＲ８である。かかる実施形態についての式は、下記に示される。
【化１７】
0006749858.tif 000022
【０１２８】
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘ
テロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボ
ニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、
またはＮＲ’Ｒ’’、であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成する。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、例えば、非
置換または置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含
むが、それらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換
アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、また
はペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されな
い）、または非置換または置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ま
たはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定され
ない）である。代替的に、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式ア
リールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル
（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、こ
こでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他
の実施形態では、Ｒ２は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定さ
れない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２は、ピロリル
、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定
されない。二環式ヘテロアリールＲ２は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［
１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル
、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリ
アジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ２が、アルキルに結合され
た、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換ま
たは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、そ
れらに限定されない、化合物を提供する。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしく
は置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが
、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例とし
ては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）で
ある。幾つかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロ
アルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換アルコキシである。Ｒ２はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オ
キシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オ
キシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル
−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシ
であってもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換アミノであり、ここで置
換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ
−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施
形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置
換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非
置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形
態では、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形
態では、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる
群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣ
Ｈ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ２も企図される。
【０１３１】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３である。Ｒ３は、例えば、水素
、非置換または置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル
を含むが、それらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは
置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、
またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定さ
れない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニ
ル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限
定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二
環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールア
ルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定され
ず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つ
かの他の実施形態では、Ｒ３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに
限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３は、ピ
ロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それら
に限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピ
ロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリ
ジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４
］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３が、アルキルに結
合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非
置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次にアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが
、それらに限定されない、式Ｉの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非
置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチ
ルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限
定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げ
られる）である。幾つかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、
モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘ
テロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３は、エトキシ
、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換アルコキシメトキシである。Ｒ３はまた、４−ＮＨピペリジン−１−
イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−
イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−
３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキ
ルオキシであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換アミノであり、
ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−
メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つ
かの実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキ
シ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボ
ニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換または置換スルホンアミドである。他の
実施形態では、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの
実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩か
らなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３も企図される。
【０１３２】
式Ｉの化合物のＲ３はまた、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は
、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして
形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原
子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか置
換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それら
に限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである：
【化１８】
0006749858.tif 000023
。
【０１３３】
本発明はまた、Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（ここで
Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）からなる基のメンバーで
あるとき、Ｒ３が次の置換基のうちの１つ以上で任意に置換される、式Ｉの化合物も提供
する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、ア
ミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’および
Ｒ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）。上記の置換基の各々は、アルキル
、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる
基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されてもよい。
【０１３４】
例えば、本発明は、Ｒ３がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、
ここでＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環式部分を形成する、化合物を提供する。
そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限定的な
例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。式Ｉの化合物の他の
例では、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テ
トラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、
およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロ
シクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されなくても置換されてもよい。
【０１３５】
式Ｉの化合物のなおも他の例では、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルは、置換
されないか、または置換される５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式
ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、
ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテ
ロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
【０１３６】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲ３’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’、−
Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’、または−ＯＲ３’、であ
り、ここでＲ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それらの非限定的例と
しては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチル
ピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、およびピロリジン−
３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置
換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオ
キサゾリルを含むが、それらに限定されない）である。一例では、Ｒ３は、−Ｏ−アリー
ル、すなわちフェノキシである。別の例では、Ｒ３は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン
−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
【０１３７】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、次の部分のうちの１つである：
【化１９−１】
0006749858.tif 000024
【化１９−２】
0006749858.tif 000025
【化１９−３】
0006749858.tif 000026
。
【０１３８】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＮＲ３、であり、ここでＲ３は、水素
、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、お
よびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施
形態では、Ｒ３は、非置換または置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テト
ラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラ
ジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテ
ロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを
含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換または置換単環式ヘ
テロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサ
ゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリールで
ある。
【０１３９】
さらに他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ＝Ｏである。
【０１４０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ４である。Ｒ４は、例えば、水素
、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および
ヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４は
、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−
イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが
、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロ
パルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含
むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール
（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしく
は置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、
それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されな
い）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリールを
含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロア
リールＲ４は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリル
を含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４は、ベンゾチオフェニル、
ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニ
ル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル
、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−
ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１４１】
本発明はまた、Ｒ４が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリ
ールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、
次いでアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Ｉの化合物を提供
する。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロ
ピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または
非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメ
チル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかのさらなる実施形態で
は、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、
それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のな
おも他の実施形態では、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等の
Ｃ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシであ
る。Ｒ４はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−
イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジ
ン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定さ
れない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では
、Ｒ４は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルア
ミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは
置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオ
キシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非
置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、
−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ヒド
ロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、−Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、また
は−ＣＦ３であるＲ４も企図される。
【０１４２】
式Ｉの化合物のＲ４はまた、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は
、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして
形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原
子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換
されてもよく、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むがそれらに
限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである：
【化２０】
0006749858.tif 000027
。
【０１４３】
本発明はまた、Ｒ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（ここで
Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）からなる基のメンバーで
あるとき、Ｒ４が次の置換基のうちの１つ以上で任意に置換される、式Ｉの化合物も提供
する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド
、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩
、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって
環式部分を形成する）。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる基から選択される１つ以上の置
換基でさらに置換されてもよい。
【０１４４】
例えば、本発明は、Ｒ４がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、
ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供す
る。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限定
的な例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが
、それらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ４がアルキルであるとき、この
アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒ
ドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルで置換される。上に列
挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されなくても置換さ
れてもよい。
【０１４５】
式Ｉの化合物のなおも他の例では、Ｒ４がアルキルであるとき、このアルキルは、置換
されないか、または置換される５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式
ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、
ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテ
ロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
【０１４６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２は、ＮＲ４、であり、ここでＲ４は、水素
、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、お
よびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施
形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル、テ
トラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペ
ラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘ
テロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチル
を含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換単環
式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオ
キサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式アリー
ルである。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成する。かかる
部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分
は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでも
よい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換される。幾つ
かの実施形態では、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、またはＣ３−Ｃ７
シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルを含むが、それらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（それ
はメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに
限定されない）；単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニ
ル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もし
くは置換単環式アリールである。環式部分は、同じまたは異なり得る、１つ以上の置換基
を有してもよい。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４によって形成される環式部分は、次の置換基の
うちの少なくとも１個で置換される：
【化２１−１】
0006749858.tif 000028
【化２１−２】
0006749858.tif 000029
。
【０１４９】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ５である。Ｒ５は、例えば、水素
、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および
ヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。一実施形態では、Ｒ５は、
Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル
、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換また
は置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは
置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換
または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、
Ｒ５は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに
限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単
環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペ
ンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５は、
単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘ
テロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリ
ジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロア
リールＲ５は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
【０１５０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３は、ＮまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は
、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしく
は置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他
の実施形態では、Ｒ５は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ
１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノ
エチルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、非置換もしくは置
換単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、お
よびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式
アリールである。
【０１５１】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４は、ＣＲ６である。Ｒ６は、例えば、水素
、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および
ヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。一実施形態では、Ｒ６は、
Ｈである。他の実施形態では、Ｒ６は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル
、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換また
は置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは
置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換
または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、
Ｒ６は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに
限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単
環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペ
ンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ６は、
単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘ
テロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ６は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリ
ジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロア
リールＲ６は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
【０１５２】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４は、ＮまたはＮＲ６であり、ここでＲ６は
、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしく
は置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他
の実施形態では、Ｒ６は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ
１０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノ
エチルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ６は、非置換もしくは置
換単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、お
よびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式
アリールである。
【０１５３】
他の実施形態では、Ｗ４は、Ｃ＝Ｏである。
【０１５４】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ５は、Ｎである。式Ｉの化合物の他の実施形
態では、Ｗ５は、ＣＲ７である。Ｒ７は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アル
キル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定
されない）であってもよい。一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ
７は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−
１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含
むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、
プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニル
を含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ７は、非置換もしくは置換アリ
ール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換も
しくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含む
が、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定さ
れない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７は、単環式および二環式ヘテロアリー
ルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテ
ロアリールＲ７は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾ
リルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ７は、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミ
ジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾ
リル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，
２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１５５】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ６は、Ｎである。式Ｉの化合物の他の実施形
態では、Ｗ６は、ＣＲ８である。Ｒ８は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アル
キル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定
されない）である。一実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８は、非
置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル
、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、そ
れらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパル
ギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが
、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ８は、非置換もしくは置換アリール（単
環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置
換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それ
らに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）
である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８は、単環式および二環式ヘテロアリールを含む
が、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリー
ルＲ８は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含
むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８は、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、
プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピ
ラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］
［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【化２２】
0006749858.tif 000030
【０１５６】
別の態様では、本発明は、部分式ＩａおよびＩｂの化合物を提供し、ここでＷ１は、Ｃ
Ｒ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は
、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
７、およびＲ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ
８は、水素であり、Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ
’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。Ｒ３は、例えば、水素、非置換または
置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それ
らに限定されない）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ア
ルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、または
ペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない
）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ま
たはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定され
ない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式ア
リールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル
（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、こ
こでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他
の実施形態では、Ｒ３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定さ
れない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３は、ピロリル
、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定
されない。二環式ヘテロアリールＲ３は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［
１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル
、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリ
アジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３が、アルキルに結合され
た、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換ま
たは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、そ
れらに限定されない、式Ｉの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換
もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを
含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的
例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられ
る）。幾つかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロ
アルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換アルコキシである。Ｒ３はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オ
キシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オ
キシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル
−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシ
であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換アミノであり、ここで置
換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ
−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施
形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置
換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非
置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形
態では、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形
態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる
群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣ
Ｈ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３も企図される。幾つかの実施形態で
は、Ｒ３はまた、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒
になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環
式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含
んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、
モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾ
リジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない
。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである：
【化２３】
0006749858.tif 000031
。
【０１５７】
【化２４】
0006749858.tif 000032
【０１５８】
別の態様では、本発明は、部分式ＩｃおよびＩｄの化合物を提供し、ここでＷ１は、Ｎ
であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、Ｃ
Ｒ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、および
Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、水素であり
、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキ
シ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン
酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一
緒になって環式部分を形成する。Ｒ４は、例えば、水素、非置換または置換アルキル（Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない
）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば
、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非
置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換
もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等
の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代
替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、
それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合
された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、
ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
およびペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、
Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換また
は置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４は、ピロリル、チエニル、フリ
ル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式
ヘテロアリールＲ４は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾ
リニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリ
ダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが
、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ４が、アルキルに結合された、上述の単環式
および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロア
リールアルキルであり、次いでアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されな
い、式Ｉの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シク
ロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに
限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エト
キシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つ
かのさらなる実施形態では、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニ
ル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、および
ピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルで
ある。式Ｉの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換ま
たは置換アルコキシである。Ｒ３はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−
メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−
イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを
含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであっても
よい。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルア
ミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、
Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは
置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしく
は置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ
４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ
４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択
される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ４は
また、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、
３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、
Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい
。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１
，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる
非限定的な例示的環式部分は、次の通りである：
【化２５】
0006749858.tif 000033
【０１５９】
【化２６】
0006749858.tif 000034
【０１６０】
別の態様では、本発明は、部分式ＩｅおよびＩｆの化合物を提供し、ここでＷ１は、Ｃ
Ｒ３であり、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、Ｃ
Ｒ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。
【０１６１】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、水素である。別の実施形態
では、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、水素であり、Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロア
ルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’
Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。Ｒ
３は、例えば、水素、非置換または置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。他の実施形態で
は、Ｒ３は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロ
ペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレ
ニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アル
キニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置
換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非
置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリール
を含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに
限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３は、単環式および二環式ヘテロ
アリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環
式ヘテロアリールＲ３は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオ
キサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３は、ベンゾチオ
フェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロ
ピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、イ
ンダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ
［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明は
また、Ｒ３が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含む
が、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアル
キルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Ｉの化合物を提供する。幾つ
かの実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シク
ロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もし
くは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およ
びジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかのさらなる実施形態では、Ｒ３は
、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾ
リジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限
定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも他の実
施形態では、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４
アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。Ｒ３は
また、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキ
シ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イ
ル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置
換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、
非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含む
が、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル
、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置
換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしく
は置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または
−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２
ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であ
るＲ３も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３はまた、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分
を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選
択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部
分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモル
ホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の
通りである：
【化２７】
0006749858.tif 000035
【０１６２】
幾つかの実施形態では、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６表１に示される置換基の
うちのいずれであってもよい：
【表１−１】
0006749858.tif 000036
【表１−２】
0006749858.tif 000037
【表１−３】
0006749858.tif 000038
【表１−４】
0006749858.tif 000039
【０１６３】
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化２８】
0006749858.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、Ｗ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｗ３は
、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、ＮまたはＣであり、Ｗ７は、ＮまたはＣであり
、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここ
でＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【０１６４】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性
体は、本発明によって企図される。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式：
【化２９】
0006749858.tif 000041
を有する。
【０１６６】
なおも他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎ
であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の実施形
態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎ
であり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ
Ｒ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、Ｎ
であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。さらに他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＲ３であり、Ｗ２
は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６
は、ＣＲ８である。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｓであり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３
は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の
実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｓであり、Ｗ４
は、Ｃであり、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、Ｎである。
【０１６７】
他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式：
【化３０】
0006749858.tif 000042
のうちの１つに従った化合物である。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘ
テロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボ
ニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、
またはＮＲ’Ｒ’’、であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成する。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、例えば、非
置換または置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含
むが、それらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換
アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、また
はペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されな
い）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、
またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定さ
れない）である。代替的に、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式
アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキ
ル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、
ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）。幾つかの他の実
施形態では、Ｒ２は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２は、ピロリル、チ
エニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定され
ない。二環式ヘテロアリールＲ２は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、
キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ２が、アルキルに結合された、
上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または
置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それら
に限定されない、化合物を提供する。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置
換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、そ
れらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては
、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である
。幾つかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペ
リジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、
およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアル
キルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない
非置換または置換アルコキシである。Ｒ２はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキ
シ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキ
シ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−
オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシで
あってもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換アミノであり、ここで置換
アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−
エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形
態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換
もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置
換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態
では、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態
では、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群
から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ
３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ２も企図される。
【０１７１】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３である。Ｒ３は、例えば、水
素、非置換または置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチ
ルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置
換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、
ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それ
らに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギ
ル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、
それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール（単環
式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換
アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それら
に限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない）で
ある。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが
、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリール
Ｒ３は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含む
が、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３は、ベンゾチオフェニル、ベンゾ
フリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プ
リニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラ
ゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［
１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３が、ア
ルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定
されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペン
チルを含むが、それらに限定されない、式ＩＩの化合物を提供する。幾つかの実施形態で
は、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およ
びシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換ヘテロ
アルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミ
ノメチルが挙げられる）である。幾つかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル
、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置
換または置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを
含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。Ｒ３はまた、４−Ｎ
Ｈピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチ
ルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、
およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換
ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換または
置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに
限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル、非置換もし
くは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置
換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホ
ンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである
ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、
尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３も企図
される。
【０１７２】
式ＩＩの化合物のＲ３はまた、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’
は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにし
て形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ
原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、ま
たは置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それら
に限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである：
【化３１】
0006749858.tif 000043
。
【０１７３】
本発明はまた、Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（ここで
Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）からなる基のメンバーで
あるとき、Ｒ３が次の置換基のうちの１つ以上で任意に置換される、式ＩＩの化合物も提
供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、
アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’およ
びＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）。上記の置換基の各々は、アルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からな
る基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されてもよい。
【０１７４】
例えば、本発明は、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換さ
れ、ここでＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供
する。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限
定的な例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。式ＩＩの化合
物の他の例では、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルは、オキセタニル、アゼチジ
ニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、およびピペラジニルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋ
ｌｙｌ）置換基の全ては、置換されなくても置換されてもよい。
【０１７５】
式ＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ３がアルキルであるとき、このアルキルは、置
換されないか、または置換される５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環
式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル
、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘ
テロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル
、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニ
ル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それ
らに限定されない。
【０１７６】
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲ３’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’、または−ＯＲ３’、で
あり、ここでＲ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それらの非限定的例
としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチ
ルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、およびピロリジン
−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは
置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、および
オキサゾリルを含むが、それらに限定されない）である。一例では、Ｒ３は、−Ｏ−アリ
ール、すなわちフェノキシである。別の例では、Ｒ３は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジ
ン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
【０１７７】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、次の部分のうちの１つである：
【化３２−１】
0006749858.tif 000044
【化３２−２】
0006749858.tif 000045
【化３２−３】
0006749858.tif 000046
。
【０１７８】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＮＲ３、であり、ここでＲ３は、水
素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それはを含むが、それらに限定されない
−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル）、または非置換もしくは置
換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の
実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニル
、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、および
ピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１
０ヘテロアルキル（それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエ
チルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もしくは置換
単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およ
びオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換単環式ア
リールである。
【０１７９】
他の実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｗ１は、Ｓである。
【０１８０】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ４である。Ｒ４は、例えば、水
素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およ
びヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４
は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１
−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含む
が、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（を含むが、それら
に限定されない非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブ
チニル、またはペンチニル等の）である。代替的に、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリー
ル（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置換もし
くは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが
、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定され
ない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリール
を含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロ
アリールＲ４は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリ
ルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４は、ベンゾチオフェニル
、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジ
ニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリ
ル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２
−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１８１】
本発明はまた、Ｒ４が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリ
ールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、
次いでアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式ＩＩの化合物を提
供する。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプ
ロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、また
は非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシ
メチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかのさらなる実施形態
では、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラ
ニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが
、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物
のなおも他の実施形態では、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ
等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシ
である。Ｒ４はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−
１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペ
リジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限
定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態
では、Ｒ４は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチ
ルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もし
くは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシ
ルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、また
は非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｉ、−
Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、シアノ、
ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、
−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
または−ＣＦ３であるＲ４も企図される。
【０１８２】
式ＩＩの化合物のＲ４はまた、ＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’
は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにし
て形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ
原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか
置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むがそれら
に限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである：
【化３３】
0006749858.tif 000047
。
【０１８３】
本発明はまた、Ｒ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（ここで
Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する）からなる基のメンバーで
あるとき、Ｒ４が次の置換基のうちの１つ以上で任意に置換される、式ＩＩの化合物も提
供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミ
ド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸
塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になっ
て環式部分を形成する）。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミ
ノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ
、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる基から選択される１つ以上の
置換基でさらに置換されてもよい。
【０１８４】
例えば、本発明は、Ｒ４がアルキルであるとき、このアルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換さ
れ、ここでＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環式部分を形成する、化合物を提供す
る。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限定
的な例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが
、それらに限定されない。式ＩＩの化合物の他の例では、Ｒ４がアルキルであるとき、こ
のアルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルで置換される。上に
列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されなくても置換
されてもよい。
【０１８５】
式ＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ４がアルキルであるとき、このアルキルは、置
換されないか、または置換される５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環
式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル
、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘ
テロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル
、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニ
ル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それ
らに限定されない。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環式部分を形成する。かかる
部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分
は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでも
よい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換される。幾つ
かの実施形態では、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、またはＣ３−Ｃ７
シクロアルキル（それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルを含むが、それらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（それ
はメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに
限定されない）；単環式ヘテロアリール（それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニ
ル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もし
くは置換単環式アリールである。環式部分は、同じまたは異なり得る、１つ以上の置換基
を有してもよい。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４によって形成される環式部分は、次の置換基の
うちの少なくとも１個で置換される：
【化３４−１】
0006749858.tif 000048
【化３４−２】
0006749858.tif 000049
【化３４−３】
0006749858.tif 000050
。
【０１８８】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ５である。Ｒ５は、例えば、水
素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およ
びヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。一実施形態では、Ｒ５は
、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニ
ル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換ま
たは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしく
は置換アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置
換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に
、Ｒ５は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それら
に限定されない）、または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された
単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３
、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および
ペンチルを含むが、それらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５は
、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換
ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５は、ピロリル、チエニル、フリル、ピ
リジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロ
アリールＲ５は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル
、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニ
ル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それ
らに限定されない。式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３は、Ｎである。他の実
施形態では、Ｗ３は、Ｓである。
【０１８９】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４は、Ｃである。他の実施形態では、Ｗ４
は、Ｎである。
【０１９０】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ５は、Ｎである。式ＩＩの化合物の他の実
施形態では、Ｗ５は、ＣＲ７である。Ｒ７は、例えば、水素、または非置換もしくは置換
アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに
限定されない）であってもよい。一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態では
、Ｒ７は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペ
ン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニル
を含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニ
ル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキ
ニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ７は、非置換もしくは置換
アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置
換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを
含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限
定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７は、単環式および二環式ヘテロア
リールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式
ヘテロアリールＲ７は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキ
サゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ７は、ベンゾチオフ
ェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピ
リミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、イン
ダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［
１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１９１】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ６は、Ｎである。式ＩＩの化合物の他の実
施形態では、Ｗ６は、ＣＲ８である。Ｒ８は、例えば、水素、または非置換もしくは置換
アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに
限定されない）であってもよい。一実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。他の実施形態では
、Ｒ８は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペ
ン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニル
を含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（アセチレニ
ル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキ
ニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ８は、非置換もしくは置換
アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、または非置
換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式アリールを
含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限
定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８は、単環式および二環式ヘテロア
リールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式
ヘテロアリールＲ８は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキ
サゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８は、ベンゾチオフ
ェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピ
リミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、イン
ダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［
１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
【０１９２】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ７は、Ｃである。他の実施形態では、Ｗ７
は、Ｎである。
【０１９３】
本発明はまた、次の下位分類によって定義される通りに定義される、式ＩＩの化合物も
提供する。
【化３５】
0006749858.tif 000051
【０１９４】
下位分類ＩＩａ〜ＩＩｊの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。下位
分類ＩＩａ〜ＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣＯ（アルキル）のＮＨ
２である。下位分類ＩＩａ〜ＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
下位分類ＩＩｃ〜ＩＩｆおよびＩＩｉ〜ＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ７は、水
素である。下位分類ＩＩａ〜ＩＩｈおよびＩＩｋ〜ＩＩｌの化合物の他の実施形態では、
Ｒ８は、水素である。
【０１９５】
下位分類Ｉｉａ〜ＩＩｌの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシ
クロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、または
ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成す
る。Ｒ３は、例えば、水素、非置換または置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。他の実施
形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチ
ルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ５ア
ルケニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換アルキニル（ア
セチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換Ｃ２−Ｃ
５アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３は、非置換もし
くは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない）、ま
たは非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに結合された単環式または二環式ア
リールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、そ
れらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３は、単環式および二環式
ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである
。単環式ヘテロアリールＲ３は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、お
よびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３は、ベン
ゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピ
ラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニ
ル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、および
ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本
発明はまた、Ｒ３が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリール
を含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次い
でアルキルがＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Ｉの化合物を提供する
。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル
、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）、または非置
換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル
、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかのさらなる実施形態では、
Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、
チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それ
らに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のなおも
他の実施形態では、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１
−Ｃ４アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。
Ｒ３はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル
−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−
１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、Ｒ
３は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノ
を含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換
アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ
、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換
もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、
または−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、
ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ
３であるＲ３も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３はまた、ＮＲ’Ｒ’’であって
もよく、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環
式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群
から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された
環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシド、およびチ
オモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は
、次の通りである：
【化３６】
0006749858.tif 000052
【０１９６】
本発明はさらに、式ＩＩＩ：
【化３７】
0006749858.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３
は、Ｓであるか、
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３
は、ＣＲ５であるか、
Ｗ１は、ＮまたはＮＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｒ２で置換されたＣ−
ベンゾオキサゾリルであるか、
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオ
キサゾリルであるか、あるいは
Ｗ１は、ＮまたはＮＲ３であり、Ｗ２は、ＮＲ４であり、Ｗ３は、Ｒ２で置換されたＣ−
ベンゾオキサゾリルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【０１９７】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、
【化３８】
0006749858.tif 000054
であり、式中、Ｗ１は、ＣＲ３またはＮＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４である。
【０１９８】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化３９】
0006749858.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｗ１は、Ｎ、ＮＲ３、ＣＲ３、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２は、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ４、また
はＣ＝Ｏであり、Ｗ３は、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、また
はＣＲ６であり、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており
、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり
、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【０１９９】
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であ
り、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８
であるか、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、
Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８であるか、またはＷ１は、ＣＲ３であ
り、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ３は、ＣＲ５であり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であ
り、Ｗ６は、ＣＲ８である。式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである
。他の実施形態では、Ｗａは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【０２００】
本発明はまた、式Ｖ：
【化４０】
0006749858.tif 000056
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中
Ｗ１は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、Ｗ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｗ３は
、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５であり、Ｗ４は、ＮまたはＣであり、Ｗ７は、ＮまたはＣであり
、ここで２個以下のＮ原子および２個以下のＣ＝Ｏ基のみが隣接しており、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗ６は、ＮまたはＣＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここ
でＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【０２０１】
式Ｖの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり
、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である
。他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり
、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の実施形態では
、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｎであり
、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、ＣＲ８である。さらに他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＲ３
であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７
であり、Ｗ６は、ＣＲ８である。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｓであり、Ｗ２は、ＣＲ４
であり、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、ＣＲ７であり、Ｗ６は、ＣＲ８
である。他の実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、Ｗ３は、Ｓ
であり、Ｗ４は、Ｃであり、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ６は、Ｎである。
【０２０２】
式Ｖの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａは
、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【０２０３】
本発明はさらに、式Ｖ−ＡおよびＶ−Ｂ：
【化４１】
0006749858.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成する。
【０２０４】
また、式Ｖ−ＣおよびＶ−Ｄ：
【化４２】
0006749858.tif 000058
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｗ５は、ＮまたはＣＲ７であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、ＮまたはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ７は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【０２０５】
式Ｖ−ＣまたはＶ−Ｄの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである。他の実施
形態では、Ｗａは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【０２０６】
また、式ＶＩ：
【化４３】
0006749858.tif 000059
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
Ｗ１は、ＣＲ３であり、Ｗ２は、ＣＲ４であり、
Ｗａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、
ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩
、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成し、
Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、
アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ
’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
【０２０７】
本発明はさらに、式ＶＩＩ：
【化４４−１】
0006749858.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｘ１は、ＣＲ３、ＮＲ３、またはＳであり、
Ｘ２は、ＣＲ４、ＮＲ４、ＣＲ４
【化４４−２】
0006749858.tif 000061
ＣＲ５、またはＣＲ４
【化４４−３】
0006749858.tif 000062
ＮＲ５であり、
Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ６、ＮＲ６、またはＳであり、
Ｘ４は、ＣＲ７、ＮＲ７、ＣＲ７
【化４４−４】
0006749858.tif 000063
ＣＲ８、またはＣＲ７
【化４４−５】
0006749858.tif 000064
ＮＲ８であり、
ＷａおよびＷｂは独立して、Ｎ、またはＣＲ９であり、
ＷｃおよびＷｄのうちの１つは、Ｎであり、もう１つは、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり
、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’お
よびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここ
でＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
【０２０８】
式ＶＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂは、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ
ａは、ＣＲ９であり、Ｒ９は、アルキルである。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示される１つ以上の機能的特
徴を示す。例えば、１つ以上の対象化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結合する。幾つ
かの実施形態では、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、またはｐ１１０δに対する対
象化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ
未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満、または約５０ｐＭ未満であ
る。
【０２１０】
幾つかの実施形態では、対象化合物のうちの１つ以上は、体外キナーゼアッセイにおい
て測定されたとき、Ｉ型またはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ
３−キナーゼ）のうちの１つ以上のメンバーを、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５
ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ、または１ｐＭ以下のＩＣ５０値で、選択的に阻害し得る。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、対象化合物のうちの１つ以上は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３
−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなるＩ型またはクラ
スＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）のうちの１つまたは
２つのメンバーを選択的に阻害し得る。幾つかの態様では、対象化合物のうちの幾つかは
、全ての他のＩ型ＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する
。他の態様では、対象化合物のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの残りと比較して
、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害する。なおも他の態様で
は、対象化合物のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３−キ
ナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。またなおも幾つかの他の態様で
は、対象化合物のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３−キ
ナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼδを選択的に阻害する。またなおも幾つかの他の態様で
は、対象化合物のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３−キ
ナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害するか、またはＩ型ＰＩ３−キナーゼ
の残りと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害するか
、またはＩ型ＰＩ３−キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キ
ナーゼγを選択的に阻害するか、またはＩ型ＰＩ３−キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３
−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。
【０２１２】
なおも別の態様では、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼのうちの１つ以上のメンバーを選択的に阻
害する阻害剤、または１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼ媒介型シグナル伝達経路を選択的
に阻害する阻害剤は、代替的に、所定のＩ型ＰＩ３−キナーゼに対して、他の残りのＩ型
ＰＩ３−キナーゼに対する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも、少なくとも１０倍、少
なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少な
くとも１０，１００倍低い５０％阻止濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すことが理解さ
れ得る。
【０２１３】
本明細書に記載される化学成分は、本明細書の１つ以上の例証的な図式および／または
当該技術分野で既知の技術に従って合成することができる。
【０２１４】
異なった明記がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、概して−１０℃〜
２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、別に明記される場合を除いて、反応時間およ
び条件は、おおよそであることが意図され、例えば、おおよそ大気圧で、約−１０℃〜約
１１０℃の温度範囲内で、約１〜約２４時間の期間にわたって行われ、また一晩進行させ
られる反応は、平均して約１６時間の期間である。
【０２１５】
概して、本発明の化合物は、次の反応図式：
図式Ａ：
【化４５】
0006749858.tif 000065
図式Ｂ：
【化４６】
0006749858.tif 000066
によって調製されてもよい。
【０２１６】
本発明の化合物は、図式ＡおよびＢに概して表される反応図式を介して合成されてもよ
い。合成は、式Ａの化合物を式Ｂの化合物とカップリングさせて、式Ｃの化合物を産出す
ることを介して進行する。カップリングステップは、典型的に、パラジウムテトラキス（
トリフェニルホスフィン）を含むが、それらに限定されないパラジウム触媒を用いること
によって触媒される。カップリングは、概して、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的
例としては、ナトリウム炭酸塩がある。反応に好適な溶媒の一例としては、ジオキサン水
溶液がある。
【０２１７】
図式Ａに使用するための式Ａの化合物は、Ａの構造式を有し、ここでＴ１は、ブロモ、
クロロ、フルオロ、およびヨードを含むハロであり、残りの置換基は、本発明の化合物の
式ＩおよびＩＩについて定義される。式Ｂに示されるボロン酸および酸誘導体について、
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は
、４、５、６、または７位において結合されてもよい。
【０２１８】
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、ここでＲＧ１は、アルキル、
アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は、一緒になって５または
６員の環式部分を形成する。幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅ：
【化４７】
0006749858.tif 000067
【０２１９】
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキ
ル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は、一緒になって５ま
たは６員の環式部分を形成し、ＲＧ２は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、またはア
シルである。
図式Ｃ：
【化４８】
0006749858.tif 000068
【０２２０】
図式Ｃは、反応図式Ｃに使用するための式Ｂ’または任意に式Ｂ’’の化合物を合成す
るための例示的図式を示す。Ｍは、式Ｂによって説明されるベンゾオキサゾリルまたはベ
ンゾチアゾリル部分である。この反応は、式Ｄの化合物をホウ酸トリアルキルまたはボロ
ン酸誘導体と反応させて、式Ｂ’の化合物を産生することを介して進行する。ホウ酸トリ
アルキルは、ホウ酸トリイソプロピルを含むが、それらに限定されず、ボロン酸誘導体は
、ビス（ピナコラト）ジボロンを含むが、それらに限定されない。反応は典型的に、塩基
の存在下で実施され、非限定的例としては、カリウム酢酸塩がある。反応は、ジオキサン
またはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実施されてもよい。
【０２２１】
図式Ｃに使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、Ｍは上
記に定義される通りである化合物である。式Ｂ’の化合物は、塩酸等の酸での処理によっ
て式Ｂ’’の化合物にさらに変換されてもよい。
【０２２２】
図式Ｃを介して合成することができる式Ｂの幾つかの例示的化合物は、次の式：
【化４９】
0006749858.tif 000069
の化合物を含むが、それらに限定されない。
【０２２３】
所望される場合、式Ｂの化合物を式Ａの化合物とカップリングさせた後、ベンゾオキサ
ゾリル部分（すなわち式ＣのＭ１）上の置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢ
ＯＣ保護の除去）が行われる。
【０２２４】
かかる保護基を有する幾つかの例示的化合物は、次の式：
【化５０】
0006749858.tif 000070
の化合物を含むが、それらに限定されない。
【０２２５】
次の反応図式は、本発明の複数の化合物の調製を例証する。
反応図式Ｄ：
【化５１】
0006749858.tif 000071
反応図式Ｅ：
【化５２】
0006749858.tif 000072
反応図式Ｆ：
【化５３】
0006749858.tif 000073
反応図式Ｇ：
【化５４】
0006749858.tif 000074
反応図式Ｈ：
【化５５】
0006749858.tif 000075
反応図式Ｉ：
【化５６】
0006749858.tif 000076
反応図式Ｊ：
【化５７】
0006749858.tif 000077
反応図式Ｋ：
【化５８】
0006749858.tif 000078
反応図式Ｌ：
【化５９】
0006749858.tif 000079
反応図式Ｍ：
【化６０】
0006749858.tif 000080
反応図式Ｎ：
【化６１】
0006749858.tif 000081
反応図式Ｏ：
【化６２】
0006749858.tif 000082
反応図式Ｐ：
【化６３】
0006749858.tif 000083
反応図式Ｑ：
【化６４】
0006749858.tif 000084
反応図式Ｒ：
【化６５】
0006749858.tif 000085
反応図式Ｓ：
【化６６】
0006749858.tif 000086
反応図式Ｔ：
【化６７】
0006749858.tif 000087
反応図式Ｕ：
【化６８】
0006749858.tif 000088
反応図式Ｖ：
【化６９】
0006749858.tif 000089
反応図式Ｗ：
【化７０】
0006749858.tif 000090
反応図式Ｘ：
【化７１】
0006749858.tif 000091
反応図式Ｙ：
【化７２】
0006749858.tif 000092
反応図式Ｚ：
【化７３】
0006749858.tif 000093
反応図式ＡＡ：
【化７４】
0006749858.tif 000094
反応図式ＡＢ：
【化７５】
0006749858.tif 000095
反応図式ＡＣ：
【化７６】
0006749858.tif 000096
反応図式ＡＤ：
【化７７】
0006749858.tif 000097
反応図式ＡＥ：
【化７８】
0006749858.tif 000098
反応図式ＡＦ：
【化７９】
0006749858.tif 000099
【０２２６】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２７】
幾つかの実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮、皮膚
、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃
（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳、子宮頚部、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、
前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例え
ば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、またはウイルス誘発性癌等の癌を含むが、それらに限
定されない過剰増殖性障害等の障害の治療のための薬学的組成物を提供する。幾つかの実
施形態では、該薬学的組成物は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前
立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））等の非癌性過剰増殖性障害の治療のための
ものである。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過敏性の、有害も
しくは有毒な免疫反応に関連する疾患または病態を治療するための薬学的組成物を提供す
る。かかる望ましくない免疫反応は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー
、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶反応、肺
損傷、および紅斑性狼瘡を伴うか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学
的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経およ
び筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができ
る。本発明の組成物を使用して、さらに多臓器不全を治療することができる。
【０２２９】
本発明はまた、哺乳動物における肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎臓疾患（
増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、または疼痛の治療のための組成物
も提供する。
【０２３０】
本発明はまた、精子運動性の治療のための組成物も提供する。本発明はさらに、アルツ
ハイマー疾患、ハンチントン疾患、ＣＮＳ外傷、および脳卒中を含むが、それらに限定さ
れない神経系または神経変性疾患の治療のための組成物を提供する。
【０２３１】
本発明はさらに、哺乳動物における芽細胞移植の予防のための組成物を提供する。
【０２３２】
本発明はまた、腫瘍血管新生、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテ
ローム性動脈硬化症、乾癬等の皮膚疾患、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症
、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに
卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌として現れ得る、哺乳動物における
血管発生または血管新生に関連する疾患を治療するための組成物に関する。
【０２３３】
本発明はさらに、ベルナール−スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症
候群、フォンヴィレブランド病、ヘルマンスキー−パドラック症候群、および灰色血小板
症候群を含むが、それらに限定されない、血小板凝集または血小板接着を伴う障害の治療
のための組成物を提供する。
【０２３４】
幾つかの実施形態では、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、浸潤転
移、悪性黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、糸球体
硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するための組成物が提供さ
れる。
【０２３５】
対象薬学的組成物は、典型的に製剤化されて、活性成分としての本発明の治療上有効量
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和
物、もしくは誘導体を提供する。所望される場合、薬学的組成物は、その薬学的に許容さ
れる塩および／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性
固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸
透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【０２３６】
対象薬学的組成物は、単独でまたは１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することが
でき、他の薬剤もまた典型的に薬学的組成物の形態で投与される。所望される場合、対象
化合物および他の薬剤（複数可）が調製物中に混合されてもよく、またはそれらを組み合
わせて別個にまたは同時に使用するために、両方の構成成分が別個の調製物に製剤化され
てもよい。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、本発明の薬学的組成物に提供される化合物の１つ以上の濃度は
、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９
％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％
、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、
０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、
０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．
００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、
０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０
．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１
％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、もしくはｖ／ｖ未満である。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、９０％、８０％、７０％
、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５
％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７
．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％
、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、
１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７
５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５
％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５
０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７
．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％
、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７
５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１
．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、
０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％
、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、
０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１
％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５
％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、
ｗ／ｖ、もしくはｖ／ｖ超である。
【０２３９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、約０．０００１％〜約５
０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、
約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０
６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約
２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．
４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％
、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ま
たはｖ／ｖ．ｖ／ｖの範囲にある。
【０２４０】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、約０．００１％〜約１０
％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．
０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％
〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％
ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲内にある。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０
ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０
ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０
ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ
、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０
．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０
．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９
ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．０
０３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７
ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２
ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
【０２４２】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１ｇ、０．００
０２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．００
０７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２
ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、
０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．０
０７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ
、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、
０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０
．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１
５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ
、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、
０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ
、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ
、または１０ｇを超える。
【０２４３】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０
．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜
５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
【０２４４】
本発明に従った化合物は、幅広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人
の治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍ
ｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。例示的
投与量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。厳密な投与量は、投与経路、化合物が投与
される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに主治医の選好および経験
に依存するであろう。
【０２４５】
本発明の薬学的組成物は、典型的に、活性成分（例えば、本発明の化合物またはその薬
学的に許容される塩および／または配位錯体）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される
賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含むが、それらに限定されない担体、希釈剤、
滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有す
る。
【０２４６】
非限定的な例示的薬学的組成物およびそれらを調製する方法が下記に説明される。
【０２４７】
経口投与のための薬学的組成物  幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、
および経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物を提供
する。
【０２４８】
幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）本発明の有効量の化合物、任意に（ｉｉ）有
効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投
与のための固体薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）有
効量の第３の薬剤をさらに含有する。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であって
もよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェット、もしくは錠
剤等の個別の剤形、または各々が粉末としてもしくは顆粒中に規定量の活性成分を含有す
る液体もしくはエアロゾルスプレー、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液、
水中油乳剤もしくは油中水液乳剤として提示されてもよい。かかる剤形は、調剤方法のい
ずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な
成分を構成する担体と混合するステップを含む。概して、組成物は、活性成分を、液体担
体もしくは微粉化された固体担体または両者と均一かつ緊密に混和し、次いで、必要な場
合、生成物を望ましい提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任
意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤
は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、
滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、それらに
限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成型錠剤
は、好適な機械中で、湿潤させた粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成型すること
によって作製することができる。
【０２５０】
水が一部の化合物の分解を促進する場合があるため、本発明はさらに、活性成分を含む
無水薬学的組成物および剤形を包含する。例えば、水は、製剤の経時的な貯蔵寿命または
安定性等の特徴を決定するために長期保管をシミュレートする手段として、薬学技術分野
で添加されてもよい（例えば、５％）。本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水ま
たは低含水成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトー
スを含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージ化、および／または
保管中の水分および／または湿度への相当の接触が予想される場合、無水にされてもよい
。無水薬学的組成物は、その無水性質が維持されるように調製および保管されてもよい。
したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるような、水へ
の曝露を防止することが知られる物質を用いてパッケージ化されてもよい。好適なパッケ
ージ化の例としては、密封ホイル、密封プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパッ
ク、およびストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５１】
活性成分は、従来の薬学調合技術に従って、薬学的担体と緊密に混和して組み合わせる
ことができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様の形態をとることが
できる。経口剤形のための組成物を調製する際は、通常の薬学的媒体のいずれかを、例え
ば、経口液体調製物（等懸濁液、溶液、およびエリキシル）もしくはエアロゾルの場合は
、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存料、着色剤等の担体として用いること
ができ、またはデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、
および核酸剤等の担体は、経口固体調製の場合に使用することができ、幾つかの実施形態
では、ラクトースの使用が用いられない。例えば、好適な担体には、固体経口調製で粉末
、カプセル、および錠剤が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水
性技術によってコーティングすることができる。
【０２５２】
薬学的組成物および剤形に使用するのに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジ
ャガイモデンプン、または他のスターチ、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム
、セルロース、およびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロース酢酸塩、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、微晶質セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されな
い。
【０２５３】
本明細書に開示される薬学的組成物および剤形に使用するのに好適な充填剤の例として
は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末化セ
ルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン
、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５４】
本発明の組成物に崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供する
ことができる。過剰の崩壊剤は、瓶中で崩壊し得る錠剤を生成する可能性がある。過少な
崩壊剤は、崩壊が生じるのに不十分である可能性があり、したがって剤形からの活性成分
（複数可）の放出の率および程度を変化させる可能性がある。したがって、本明細書に開
示される化合物の剤形を形成するために、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させる
過少でも過剰でもない十分な量の崩壊剤が使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類および投与様式に基づいて異なり得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。
約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が
、薬学的組成物に使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために
使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロ
スカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デン
プン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合
物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２５５】
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る滑沢剤には、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、
マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリ
ーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウ
リン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。さら
なる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エア
ロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量
の滑沢剤を任意に添加することができる。
【０２５６】
経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが所望される場合、本明細書の
必須の活性成分を種々の甘味剤または香料剤、着色物質または染料と組み合わせることが
でき、またそれが所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
、および種々のそれらの組み合わせ等の希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤
と組み合わせることができる。
【０２５７】
錠剤は、コーティングされなくても、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ
、それによって長期にわたる持続作用を提供するための既知の技術によってコーティング
されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等
の時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性
固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される
硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ
油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として、提
示することもできる。
【０２５８】
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水
性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定さ
れない。つまり、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物
を用いてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油
性界面活性剤の混合物を用いてもよい。
【０２５９】
好適な親水性界面活性剤は、概して、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得、一方で、好
適な親油性界面活性剤は、概して、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒
性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは
、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より
親油性または疎水性であり、油中での溶解度がより高く、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤
は、より親水性であり、水溶液中での溶解度がより高い。親水性界面活性剤は、概して、
約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が概して適用できない陰イ
オン性、陽イオン性、または双性化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち
、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、
界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および、化粧用乳剤の製剤化を可能にするため
に概して使用される大まかな指針であるにすぎない。
【０２６０】
親水性界面活性剤は、イオン性また非イオン性のいずれかであってもよい。好適なイオン
性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド
、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチド
のグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレ
シチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸
エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレー
ト（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒
石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン
酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６１】
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン
脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩
；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドの
モノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノお
よびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０２６２】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホス
ファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−
ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の
ラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロ
イルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチ
ル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈ
ｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン
酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩
、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）
硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイル
カルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０２６３】
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキル
チオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエ
ーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフ
ェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸
モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレン
アルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステ
ル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステ
ル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植
物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバー
との親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似
体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタ
ン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物
油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてもよ
いが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであり得
る。
【０２６４】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、制限なしに、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリ
ン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸Ｐ
ＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２
０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、
オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、
ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、
トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ
−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリ
セリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウ
リン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パー
ム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、
ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、Ｐ
ＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸
／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コ
レステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイ
ン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビ
タン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ
−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテ
ル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ
−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅ
ｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸
スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールの一連、ＰＥＧ１５−１００オクチル
フェノールの一連、およびポロキサマーが含まれる。
【０２６５】
好適な親油性界面活性剤には、例にすぎないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸
エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコー
ルソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化
ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エス
テル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、
植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバー
との疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混
合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エ
ステル、ポリエチレン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれ、または植物油、
水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの、ポリ
オールの疎水性エステル交換生成物である。
【０２６６】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確
実にして、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含んでもよい。これ
は特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可溶
化剤はまた、親水性薬物および／もしくは界面活性剤等の他の構成成分の可溶性を増大さ
せるため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液剤または分散剤として維持するため
に添加されてもよい。
【０２６７】
好適な可溶化剤の例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：エタ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体等のアルコールおよびポリ
オール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランス
クトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；
テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰ
ＥＧ等の約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル
；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−
アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ
−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン等の他
の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエ
チル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル
酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレン
グリコール、イプシロン−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよび
その異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル；ならびにジメチルアセ
トアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテル、および水等の当技術分野で既知の他の可溶化剤。
【０２６８】
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリ
エチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレン
グリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール
、およびジメチルイソソルビドが挙げられるが、それらに限定されない。特に好ましい可
溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−
４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【０２６９】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所定の可溶化剤の量は、生物学的に許
容される量に制限することができ、これは当業者によって容易に決定することができる。
幾つかの状況では、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を含めて、例えば
薬物の濃度を最大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技術
を用いて過剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって、存在する場合に
は、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づき、１０重量％、２５
重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であってもよい
。所望される場合、５％、２％、１％、またはさらに少量等の非常に少量の可溶化剤もま
た使用することができる。典型的に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より典型
的には約５重量％〜約２５重量％で存在することができる。
【０２７０】
組成物はさらに、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を含むことができる
。かかる添加剤および賦形剤には、限定なしに、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、
消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存料、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（
ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤
、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【０２７１】
加えて、プロセスを促進し、安定性を増大させるため、または他の理由で、酸または塩
基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、
アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネ
シウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａ
ｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノ
ールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプ
ロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲ
ＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンス
ルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪
酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆ
ｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コ
ハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的
に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、およびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩
である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好
都合な薬学的に許容される陽イオンであってもよい。例としては、ナトリウム、カリウム
、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムを挙げることができるが、
それらに限定されない。
【０２７２】
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適
な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン
酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ
酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、
チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
【０２７３】
注射のための薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注
射に好適な薬学的賦形剤を含有する、注射のための薬学的組成物を提供する。組成物中の
構成成分および薬剤の量は、本明細書に記載される通りである。
【０２７４】
本発明の新規の組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性または
ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる油性懸濁剤または乳剤
、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類
似した薬学的ビヒクルを含む。
【０２７５】
生理食塩水中水溶液もまた、注射に慣習的に使用されている。エタノール、グリセロー
ル、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの好適な混合
物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油を用いることもできる。適切な流動性は
、例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチン等のコーティングを
使用することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる
。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタ
ノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【０２７６】
滅菌注射溶液は、必要に応じて、必要な量の本発明の化合物を、上に列挙された種々の
他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって調製される。概
して、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、塩基性分散溶媒および上に列挙されたものから
の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射
用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、ある種の望ましい調製方法は、活性成分と、事前
に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末とを産出する、真空乾
燥および凍結乾燥技術である。
【０２７７】
局所（例えば、経皮）送達のための薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本
発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する、経皮送達のための薬学的
組成物を提供する。
【０２７８】
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉
末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐薬、スプレー、乳剤、生理食塩水溶液、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液等の、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉ
ｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物に製剤化することができる
。概して、高密度の担体は、領域を活性成分に長時間曝露することができる。対照的に、
溶液製剤は、選択領域に活性成分をより即時的に曝露することができる。
【０２７９】
薬学的組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができ、そ
れは皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させるか、またはその送達を補
助する化合物である。局所製剤技術分野の専門家に既知のこれらの浸透促進分子の多くが
存在する。かかる担体および賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール
（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例え
ば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸
ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例
えば、メンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエ
チレングリコール等のポリマーが挙げられる。
【０２８０】
本発明の方法に使用するための他の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を
用いる。かかる経皮パッチを使用して、調節された量の本発明の化合物を、別の薬剤と共
にまたは別の薬剤を用いずに、連続的または非連続的注入を提供することができる。
【０２８１】
医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当技術分野で周知である。例え
ば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、および第５，００１，
１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達、または要求に
応じた送達用に構成することができる。
【０２８２】
吸入のための薬学的組成物。吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水
性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含ま
れる。液体または固体組成物は、前述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有すること
ができる。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻による呼
吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガ
スの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスもしくはフェ
イスマスクテントに取り付けることができる噴霧デバイス、または間欠的陽圧呼吸機から
直接吸入することができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様態で製剤を送
達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与することができる。
【０２８３】
他の薬学的組成物。薬学的組成物はまた、本明細書に記載される組成物、および舌下、頬
側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に好適な１つ以上の薬学的に
許容される賦形剤から調製されてもよい。かかる薬学的組成物のための調製は、当該技術
分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊ
ａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧ
ｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒ
ｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅ
ｄ．，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎ
ｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ
ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉ
ｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．
，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ
，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたく、これらの全ては、参照によ
りそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
本発明の化合物または薬学的組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする
任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経
路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）
、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を
介した、または吸入を通じるものが含まれる。化合物はまた、脂肪内または髄腔内投与す
ることもできる。
【０２８５】
投与される化合物の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与率
、化合物の性質、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投与量
は、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに対しては、
この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう
。幾つかの例では、前述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分であり得る一方で、他の
場合には、さらなる多用量を、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の
少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく使用すること
ができる。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。典型的に、かかる
投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われ
るであろう。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化
合物の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用することもできる。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当
たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、
１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形
態では、本発明の化合物および他の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒
に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続
する。なおも別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６
カ月、または１年を超えて継続する。場合によっては、連続投薬は、必要な限り達成およ
び維持される。
【０２８８】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態では、本
発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。
幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または
１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果の治療
のために、継続的に慢性的に投与される。
【０２８９】
本発明の有効量の化合物は、単回または複数回用量のいずれかで、直腸、頬側、鼻腔内
、および経皮経路を含む、類似した実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれか
によって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、
経口的に、局所的に、または吸入剤として投与することができる。
【０２９０】
本発明の組成物はまた、例えば、ステント等の含浸またはコーティングされたデバイス
、または動脈挿入型円筒ポリマーを介して送達することができる。かかる投与方法は、例
えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を補助することができる。
理論に拘束されずに、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走
および増殖を遅延させるかまたは阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステ
ントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステント
のカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与されてもよい。幾つかの実施形態では
、本発明の化合物は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマト
リックスであってよく、化合物をステントに結合させる機能を果たしてもよい。かかる使
用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリ
コリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、
ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトンベー
スのポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢
酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチル
メチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ
素化ポリマー、およびセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性
であってもよく、または経時的に分解して、１つまたは複数の化合物を放出することがで
きる。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コー
ティング、および／または刷毛塗り等の種々の方法によって、ステントの表面に適用する
ことができる。化合物は、溶媒中に適用することができ、その溶媒を蒸発させることによ
って、化合物の層をステント上に形成することができる。代替的に、化合物を、ステント
またはグラフト本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に位置付けることがで
きる。埋め込まれる場合、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かか
るステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステント
を、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによっ
て調製されてもよい。ステントの表面上の過剰薬物は、追加的な簡単な溶媒洗浄を介して
除去されてもよい。なおも他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフ
トに共有結合させてもよい。体内で分解し、本発明の化合物の放出をもたらす共有結合の
リンカーが使用されてもよい。かかる目的のために、エステル、アミド、または無水結合
等の、生体内で不安定な任意の結合が使用されてもよい。本発明の化合物は追加的に、血
管形成術中に使用されるバルーンから経脈管的に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜
または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与もまた、再狭窄を低
減するために行うことができる。
【０２９１】
記載される通りに使用され得る多種多様のステントデバイスが、例えば、次の参考文献
に開示され、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２
３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９
６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３
６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許
第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国
特許第６３４４０５３号。
【０２９２】
本発明の化合物は、複数投与量で投与されてもよい。化合物の薬物動態の対象者間変動
に起因して、最適治療のためには投薬レジメンの個別化が必要であることは、当該技術分
野で既知である。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして通例の実験によって見出さ
れてもよい。
【０２９３】
本発明の化合物が、１つ以上の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明
の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、
それに応じて調節されてもよい。
【０２９４】
対象薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液
として経口投与に好適な、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤として非経口注射に好適な、
軟膏もしくはクリームとして局所投与に好適な、または坐薬として直腸投与に好適な形態
であってもよい。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってよ
い。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化
合物を含むであろう。加えて、それは、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント等を
含んでもよい。
【０２９５】
例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデ
キストロース溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。かかる剤形は、所望
される場合、好適に緩衝することができる。
【０２９６】
本発明はまた、キットも提供する。キットは、好適なパッケージ中に、本明細書に記載
される本発明の１つまたは複数の化合物、および使用のための説明書、臨床研究の考察、
副作用の一覧等を含み得る書面の資料を含む。かかるキットまたは、組成物の活性および
／もしくは利点を示すか、または確立し、ならびに／または用量、投与、副作用、薬物相
互作用、または医療供給者にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、添付文
書類、臨床試験の結果および／もしくはこれらの概要等の情報を含んでもよい。かかる情
報は、種々の研究、例えば、体内モデルを伴う実験動物を用いる研究およびヒト臨床試験
に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットはさらに、別の薬剤を含有してもよい。幾
つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器中の別個の組
成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内
の１つの容器中の単一組成物として提供される。好適なパッケージおよび使用のための追
加品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホ
イルラッピング等）は、当該技術分野で既知であり、キットに含めることができる。本明
細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療供給者に、提供、
市販、および／または販促することができる。キットはまた、幾つかの実施形態では消費
者に直接販売されてもよい。
【０２９７】
本発明はまた、それに限定されるものではないが、１つ以上のタイプのＰＩ３キナーゼ
（特にＰＩ３キナーゼα）、および／またはｍＴＯＲの機能低下に関連する疾患を含むが
、それらに限定されない病態を治療するために、本発明の化合物または薬学的組成物を使
用する方法も提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される病態および障害の詳
説は、Ｓａｄｕら、国際公開第０１／８１３４６号に説明され、これらは参照によりその
全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
【０２９８】
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与すること
を含む、該哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態
では、該方法は、白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色
腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀
胱、乳、子宮頚部、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣
、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫
）、またはウイルス誘発性癌等の癌の治療に関する。幾つかの実施形態では、癌は、脳神
経膠腫、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ
病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫
、肉腫、骨肉腫、または骨もしくは甲状腺の巨大細胞腫瘍である。他の実施形態では、本
発明の化合物は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、
有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急
性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、多発性骨髄腫、マ
ントル細胞白血病、巨核芽球白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、または赤
白血病を治療するために使用される。さらに他の実施形態では、本発明は、悪性リンパ腫
、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリ
ンパ腫、または濾胞性リンパ腫の治療のための化合物を提供する。他の実施形態では、本
発明は、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮内膜癌、中皮腫、唾液腺癌、肝
細胞癌、鼻咽頭癌、口腔癌、および消化管間質腫瘍である癌の治療に関する。
【０２９９】
幾つかの実施形態では、該方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、また
は前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））等の非癌性過剰増殖性障害の治療に関
する。
【０３００】
本明細書に提供される治療方法は、対象に、本発明の治療上有効量の化合物を投与する
ことを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症障害
を治療する方法を提供する。本方法は、該哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしく
は誘導体を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤ
ＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝
炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス
病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本疾患、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無
力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、
天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高
安動脈炎、側頭動脈炎（「巨大細胞動脈炎」としても知られる）、温式自己免疫性溶血性
貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害
、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮
症、潰瘍性大腸炎、白斑、および外陰部痛が挙げられるが、それらに限定されない。他の
障害には、骨吸収障害、血栓症、肺炎症、脳感染症／炎症、髄膜炎、および脳炎が含まれ
る。
【０３０１】
一態様では、対象方法の１つ以上が、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低
減、ならびに／または骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、および／もしくは炎症等の関節の病
理の低減を含むが、それらに限定されない、関節リウマチに関連する症状を寛解させるの
に有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０
％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、または約７５％〜９０％低減す
るのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１
０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、または約７５％〜９０％以上
低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗ＩＩ型コラーゲンレ
ベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％
、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７％、または約９０％以上低減するの
に有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０％、１
５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上
低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理スコアを約５
％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０
％、９０％以上低減するのに有効である。
【０３０２】
他の実施形態では、本発明は、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のため
の神経および筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない呼吸器疾患を治療するため
に、化合物または薬学的組成物を使用する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療
するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞または気流制
限を特徴とする気道疾患の群に対する包括的用語である。この包括的用語に含まれる病態
は、慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症である。
【０３０３】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、喘息の治療に使用される。また、
本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用され
てもよい。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、関節リウマ
チ（ＲＡ）の治療に使用される。なおも別の実施形態では、本明細書に記載の化合物また
は薬学的組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎に
は、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じ
ん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、ある種の物質に敏感になっ
ている皮膚の上に、過度に多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれる
アトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０３０４】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アテローム性動脈硬化症、心肥大
、心筋細胞機能障害、高血圧、および血管収縮を含む心臓病の治療のために使用される。
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを
含む、該哺乳動物における血管発生または血管新生に関連する疾患を治療する方法に関す
る。幾つかの実施形態では、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患
、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚疾患、糖
尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、
カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群か
ら選択される疾患を治療するためのものである。
【０３０５】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、エ
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体により治療され得る患者には
、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄
様癌、膠様癌、管状癌、および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転
移した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸
部上皮における線癌等の子宮頸癌；次のものから選択される前立腺癌等の前立腺癌：腺癌
または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）；膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉ
ｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓管の腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移
行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細
胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、
急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形
成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍ
ｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（Ｃ
ＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨癌；
扁平上皮細胞癌、腺癌、および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、および時に扁平上
皮細胞癌に進展する皮膚病態である日光角化症等の皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚または眼
内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭状、濾胞性、髄質性、
および未分化等の甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、
および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝
炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および幹細胞癌を含むウイルス誘
発性癌；ヒトリンパ球好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リン
パ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞
腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リ
ンパ腫、シュワン腫、および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；
聴神経腫瘍ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）
、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂ
ｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミュー
ラー管混合腫瘍等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽
頭癌等の口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の
胃癌；精上皮腫および非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、ならびにライディッヒ
細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキ
ン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；
ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
【０３０６】
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与すること
を含む、該哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。
【０３０７】
加えて、本明細書に記載される化合物は、座瘡を治療するために使用されてもよい。
【０３０８】
加えて、本明細書に記載される化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の
治療のために使用されてもよい。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明
する一般的用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑に起因する動脈の硬化で
ある。
【０３０９】
さらに、本明細書に記載される化合物は、糸球体腎炎の治療のために使用されてもよい
。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎疾患である
。それは無症候性の場合も、または血尿症および／もしくはタンパク尿症を呈する場合も
ある。多くの認識されている型があり、急性、亜急性、または慢性糸球体腎炎に分割され
る。原因は、感染性（細菌、ウイルス、または寄生性病原体）、自己免疫性、または腫瘍
随伴性である。
【０３１０】
さらに、本明細書に記載される化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤ
ＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝
炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス
病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力
症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、変
形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節
炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶
血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経
障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、
強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎
、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺
炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結
合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜
炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎
、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎
、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎
、または外陰炎の治療のために使用されてもよい。
【０３１１】
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与すること
を含む、該哺乳動物における心血管疾患を治療する方法に関する。心血管病態の例として
は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患、または虚血性病態
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１２】
別の態様では、本発明は、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方
法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能を破壊する量の本発明の化合物
と接触させることを含む。
【０３１３】
本発明の別の態様では、方法は、対象の眼に対象化合物または薬学的組成物のうちの１
つ以上を投与することを含む、眼疾患を治療するための方法が提供される。
【０３１４】
さらに、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射を介して、局所的に、または薬物溶出デバイ
ス、マイクロカプセル、埋込体、もしくはマイクロ流体デバイスの使用を通じて、本発明
の化合物を投与するための方法が提供される。場合によっては、本発明の化合物は、界面
膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を有する油および水性乳剤等の、
化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。
【０３１５】
場合によっては、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリン酸ポリオキ
シル等の少なくとも１つの陽イオン性薬剤および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤
を含む。場合によっては、陽イオン性薬剤は、アルキルアミン、第三級アルキルアミン、
第四級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イ
オン性化合物、またはそれらの混合物である。場合によっては、陽イオン性薬剤は、クロ
ルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジ
ン、またはそれらの混合物等のビグアニジン塩である。場合によっては、第四級アンモニ
ウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミ
ド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモ
ニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハ
ロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎ
ｉｕｍ）ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔ
ｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデ
シニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ  ｍｅｔｈｅｎ
ａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉ
ｕｍ）ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物、またはそれらの２つ以上の混合
物である。場合によっては、陽イオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニ
ウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕ
ｍ）クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、またはそれらの２つ
以上の混合物である。場合によっては、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（
ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、または水素化大豆
油を含む水素化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキ
シル−６０水素化ヒマシ油、またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキ
シエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０３１６】
本発明はさらに、キナーゼを、有効量の本発明の化合物と接触させることによってＰＩ
３Ｋおよび／またはｍＴｏｒキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナーゼ
活性を阻害または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態では、本発明は、キ
ナーゼを、溶液中の有効量の本発明の化合物と接触させることによってキナーゼ活性を阻
害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、目的のキナーゼを発現する細
胞、組織、臓器を接触させることによってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つ
かの実施形態では、本発明は、対象に、本発明の有効量の化合物を投与することによって
、齧歯動物および哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、それらに限定されない対象におけ
るキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、阻害の割合は、５０
％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キ
ナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδ等の異なるアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍ）を含むＰＩ
３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（Ｅｐ
ｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３
（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；Ａ（商標）；ＡＴ
Ｒ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インス
リン（インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ））受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選
択される。
【０３１８】
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の構成成分、またはさらに重複したセッ
トの標的酵素を調節することが知られる薬剤が、本発明の化合物、またはその薬学的に許
容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体と組み合わせ
て使用される、併用療法のための方法を提供する。一態様では、かかる療法は、相乗的ま
たは相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療抗体、および放
射線治療との組合せを含むが、それらに限定されない。
【０３１９】
自己免疫疾患の治療については、対象化合物または薬学的組成物を、Ｅｎｂｒｅｌ（登
録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（
登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含むが、それらに限定されない一般的な処
方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療については、対象化合物ま
たは薬学的組成物を、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇ
ｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含むが、それらに限定さ
れない一般的な処方薬と組み合わせて投与することができる。
【０３２０】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載される他の疾患等の炎症性
病態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与されても
よい。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサ
リチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等
が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用
される。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌ
ｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）もまた、狼瘡を有する幾つか
の個体に非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最もよく
処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａ
ｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサー
トおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を調節するために使用される。抗凝固剤は、血液
が急速に凝固するのを予防するために用いられる。それらは、血小板が粘着するのを予防
する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
【０３２１】
別の一態様では、本発明はまた、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせ
て、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容されるその塩、エステル、プロド
ラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物における異常細胞成長を阻
害するための方法および薬学的組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野
で既知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０３２２】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、
挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体
応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、およ
び抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的例としては、化学療法剤、細胞
傷害性薬物、ならびにグリベック（イマチニブメシル酸塩）、ベルケード（ボルテゾミブ
）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシ
ン等の非ペプチド小分子、ならびに化学療法剤の宿主が挙げられる。化学療法剤の非限定
的な例としては、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等の
アルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン等のスルホン
酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、お
よびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラ
ミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）
、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ
ｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌ
ａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈ
ｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン
、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プ
レドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カル
ムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等
のニトロソ尿素類；オキサザフォスフォリン類；窒素マスタード類；トリアゼン類；アク
ラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、
アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カ
ルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン類、ダクチ
ノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシ
ン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、
マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイ
シン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレ
プトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビ
シンを含む、アントラサイクリン類、アクチノマイシン類、およびブレオマイシン類等の
抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；
デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体
；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体
；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオ
キシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似
体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオス
タン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン
等の抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸等の葉酸補充物質；アセグラ
トン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシ
ル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコ
ルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム
；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾ
ン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；
ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（
商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオ
ン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバ
ジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン
；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば
、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール
（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；
レチノイン酸；エスペラマイシン類；カペシタビン；ゲムシタビン、ならびに上記のいず
れかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また好適な化学療法細胞
調節剤として、例えばタモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、ア
ロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシ
フェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（
フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミ
ド、ロイプロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；クロランブシル；ゲムシタ
ビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカ
ルボプラチン等の白金または白金類似体；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むジテ
ルペノイド類、またはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、お
よびビノレフビンを含むビンカアルカロイド類等の微小管阻害薬；エトポシド（ＶＰ−１
６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレ
ルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キ
セロダ；イバンドロネート；カンプトテシン類（例えば、カンプトテシン−１１）、トポ
テカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシンを含むトポイソメラーゼＩおよび
ＩＩ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；エポチロンＡまたはＢ；ジフルオ
ロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；細胞分化プロセスを
誘導する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；タン
パク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物；タンパク質または脂質ホスフ
ァターゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物；抗アンドロゲン薬；ビスホ
スホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイ
ソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の治療に
使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物；Ｈｓ
ｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ
３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキ
シ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮ
Ｆ２０２４、ＣＮＦ１０１０等のＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登
録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３
９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシ
ンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８
８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１
もしくはＰＤ０３２５９０１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病
化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、あるいは他の化学療法化合物等の、腫瘍へのホルモン作用
を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望される場合、本発明
の化合物または薬学的組成物は、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、
アービタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリ
ミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、およびベルケード（登録商標）等
の一般的に処方される抗癌薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と併
用され得る化合物についてのさらなる情報は、下に提供される。
【０３２３】
プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの活性を標的とし、低減し、または阻害する
化合物を含む。プロテアソームの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物には、
例えば、ボルテゾミド（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ）（ベルケード（商標））およびＭＬＮ３
４１が含まれる。マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ「阻害剤）には、コ
ラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロ
キサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット、およびその経口で生物学的に利用可能な
類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタス
タット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡ
Ａ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるが、それらに限定されない。
血液系腫瘍の治療に使用される化合物には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低減し、または阻
害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａｂ
ｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）、およびビスルファン（ｂｉ
ｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、
低減し、または阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。ＦＭＳ様チロシン
キナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は特
に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、
または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１
１２４８、およびＭＬＮ５１８である。
【０３２４】
Ｈｓｐ９０阻害剤には、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡ
Ｇ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１
７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７
５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾ
−ロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７
１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン
／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈ
ａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆ
ｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血
病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキ
シラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、または他の化学療法化合物等の化合物が含まれる。
【０３２５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（または「ＨＤＡＣ阻害剤」）には、ヒストンデアセチ
ラーゼを阻害する、また抗増殖性活性を有する化合物が含まれる。これには、国際公開第
０２／２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒ
ドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フ
ェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２
−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。それは特に、スベ
ロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）をさらに含む。
【０３２６】
本発明の化合物と併用するためのビスホスホネートには、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎ
ｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン
酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。
【０３２７】
本発明の化合物はまた、タンパク質または脂質キナーゼ活性、タンパク質または脂質ホ
スファターゼ活性、またはさらなる抗血管新生化合物を標的化または低減する化合物と併
用されてもよい。かかる化合物には、タンパク質チロシンキナーゼおよび／もしくはセリ
ンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ＰＤ
ＧＦＲの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、血小板由来成長因子−受
容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受
容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば
、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１  １１；線維芽細胞成長因
子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物；ＩＧＦ−Ｉ
Ｒの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、インスリン様成長因子受容体
Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特に、国際公開
第０２／０９２５９９号に開示される化合物等もしくはＯＳＩ９０６等の、ＩＧＦ−Ｉ受
容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ
１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４、もし
くはその成長因子等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体；Ｔｒｋ受
容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、また
はエフリンＢ４阻害剤；ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低
減し、または阻害する化合物；Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低減し
、または阻害する化合物；Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、
低減し、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナー
ゼファミリーの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、Ｃ−ｋｉｔ受容体
チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、低減し、または
阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ａ
ｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、低減し、また
は阻害する化合物等の、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例
えば、ＢＣＲ−ＡｂＩキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とし、低減し、または阻
害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチ
ニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８
０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３
５４８２５）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー、およびセリン／トレオニン
キナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａ
ｋｔのメンバー、Ｒａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン−依
存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、低減し、または阻害す
る化合物、ならびに特に米国第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導
体、例えば、ミドスタウリンが含まれるが、それらに限定されず、さらなる化合物の例と
しては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチ
ン１、ペリホシン；イルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０および
ＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１
９６；国際公開第００／０９４９５号に開示される化合物等のイソキノリン（ｉｓｏｃｈ
ｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害
剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ）ま
たはチルホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減し
、または阻害する化合物等の、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、
低減し、または阻害する化合物が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍ
ｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリ
ルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスクラス
の化合物から選択される化合物、さらには特にチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；
ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９
０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５
５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン（４−｛［
（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；
ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
【０３２８】
本発明の化合物はまた、上皮細胞成長因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低減し
、または阻害する化合物等の、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞成長因子ファミリー（
ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモまたはヘテロ二量体として）およ
びそれらの突然変異体の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、Ｅ
ｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに
結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体であり、特に、例えば、実施例３９の化合物
等の国際公開第９７／０２２６６号に、あるいは欧州特許第０  ５６４  ４０９号、国際
公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０  ５６６  ２２
６号、欧州特許第０  ７８７  ７２２号、欧州特許第０  ８３７  ０６３号、米国特許第
５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号
、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に国際公開
第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第
９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）、および国際公開第９５／０３２８
３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示される化合物、タ
ンパク質、またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）
）、セツキシマブ（アービタックス（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、
Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ
６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１  １、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、および国際公開第０
３／０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；なら
びにｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、ｃ−Ｍｅｔ受容
体の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ
活性を阻害する化合物、あるいはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨ
ＧＦに結合する抗体と併用されてもよい。さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性
に対する別の作用機構を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係しな
い化合物、例えば、タリドミド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０３２９】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明の化合物と任せて有用であり得る。概
して血管新生は、ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻
害することが示されていることから、ｅｒｂＢ２１ＥＧＦＲシグナル伝達に関連する。し
たがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と併用されてもよい。例
えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗Ｖ
ＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するであろう小分子の阻害剤インテグリン（アルファｖベー
タ３）；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまた開示される化合物と
組み合わせて有用であることが明らかとなっている。（Ｂｒｕｎｓ  Ｃ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ
（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５、Ｓｃｈｒｅｉｂｅ
ｒ  Ａ  Ｂ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  Ｍ  Ｅ，ａｎｄ  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３、Ｙｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
【０３３０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合
物には、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、
例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。細胞分化プロセスを誘導する化合物は、
例えば、レチノイン酸、α−、γ−、もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−、
もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、例えば、Ｃｏ
ｘ−２阻害剤、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エ
トリコキシブ、バルデコキシブ等の５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸お
よび誘導体、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチ
ル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、およびルミラコキシ
ブが含まれるが、それらに限定されない。
【０３３１】
ヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８を含むが、それらに限定されない、ヘパリン硫酸
分解を標的とし、低減し、または阻害する化合物が含まれる。生体応答修飾物質には、リ
ンフォカインおよびインターフェロン、例えば、インターフェロンγが含まれる。Ｒａｓ
発癌性アイソフォームの阻害剤には、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、低減し、または阻
害するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、および他の化合物が含まれる。ファルネシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤には、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、および
Ｒ１１５７７７（ザーネストラ）が含まれるが、それらに限定されない。
【０３３２】
テロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化
合物が含まれる。テロメラーゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は、特
にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。メチオニンア
ミノペプチダーゼ阻害剤は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、
低減し、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし
、低減し、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０３３３】
抗増殖性抗体には、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１
、アービタックス、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（リツキサン（
登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体が含まれるが、それ
らに限定されない。抗体とは、例えば、それらが望ましい生物学的活性を示す限り、少な
くとも２つの無傷の抗体、および抗体断片から形成される、無傷のモノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、多特異的抗体を意味する。
【０３３４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療
薬と併用、特にＡＭＬの治療のために使用される治療薬と併用することができる。特に、
本発明の化合物は、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１
６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉ
ｎｕｍ）、およびＰＫＣ４１２等の、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／ま
たはＡＭＬの治療に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３３５】
本発明の化合物と併用するための抗白血病性化合物には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキ
シシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミ
ジン類似体が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（
６−ＭＰ）、およびリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルア
ニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等の、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の
活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知ら
れる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ
２２８（かつてのＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、および米国第６，５５２，０
６５号に開示される化合物、特に、Λ／−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２
−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびΛ／−ヒドロキシ−３−［
４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１／−／−インドール−３−イル）エチル］−
アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容され
る塩、例えば、乳酸塩が含まれる。
【０３３６】
ソマトスタチン受容体アンタゴニストには、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（パ
シレオチド）等のソマトスタチン受容体を標的とし、処理し、または阻害する化合物が含
まれる。腫瘍細胞損傷アプローチには、電離放射線、例えば、電磁線（等Ｘ線およびガン
マ線）または粒子（アルファおよびベータ粒子等）のいずれかとして生じる電離放射線等
のアプローチが含まれる。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、それらに限
定されず、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａ
ｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ
ｓ．，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照
されたい。ＥＤＧ結合剤は、リンパ球再循環現象を調節する、ＦＴＹ７２０等の免疫抑制
剤を含む。
【０３３７】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤には、フルダラビンおよび／またはシトシンアラ
ビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６
−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて）、および／または
ペントスタチンを含むが、それらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類
似体が含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、例えば、Ｎａｎｄｙ  ｅｔ  
ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９
６１（１９９４）に言及されるＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、Ｐ
Ｌ−６、ＰＬ−７、またはＰＬ−８等の、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１／−
／−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３３８】
Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤には、米国第５，４６１，０７６
号に開示される化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３３９】
また特に、国際公開第９８／３５９５８号に開示されるＶＥＧＦの化合物、タンパク質
、またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジ
ルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、または国
際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５
０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、および欧州特
許第０  ７６９  ９４７号に開示されるもの；Ｐｒｅｗｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）、Ｙｕａｎ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１
４７６５−１４７７０（１９９６）、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，Ｖ
ｏｌ．５８，ｐｐ．３２０９−  ３２１４（１９９８）、およびＭｏｒｄｅｎｔｉ  ｅｔ
ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１
（１９９９）によって説明されるもの；国際公開第００／３７５０２号および国際公開第
９４／１０２０２号に開示されるもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖ
ｏｌ．７９，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）によって説明されるアンジオスタチン（
ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．８８
，ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）によって説明されるエンドスタチン（ＥＮＤＯＳＴ
ＡＴＩＮ）；アンスラニル酸酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；Ｓ
Ｕ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例え
ば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー例えば、マクゴン（Ｍａｃｕ
ｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アン
ジオザイム（ＲＰＩ４６１０）、およびベバシズマブ（アバスチン（商標））も含まれる
。
【０３４０】
本発明の化合物はまた、特に以上に言及された閉塞性または炎症性気道疾患等の治療に
おいて、例えば、かかる薬物の治療上の活性の増強物質として、またはかかる薬物の必要
な投薬量もしくは潜在的な副作用を低減される手段として、抗炎症性、気管支拡張性、ま
たは抗ヒスタミン原薬等の他の原薬と併用するための併用療法化合物としても有用である
。本発明の化合物は、固定された薬学的組成物中でもう１つの原薬と混合されてもよく、
またはもう１つの原薬の前に、それと同時に、もしくはその後に別個で投与されてもよい
。したがって、本発明は、記載される本発明の化合物の、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒ
スタミン、または鎮咳性原薬との組み合わせを含み、該本発明の化合物および該原薬は、
同じまたは異なる薬学的組成物中にある。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソ
ニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉ
ｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾン等
の糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号、国際公開第０２／１
２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に実
施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、
７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開
第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４
４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載されるステロイド、国際公開第００／０
０５３１号、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公
開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５
２２９号に記載されるもの；ＬＹ２９３１１  １、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５
５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７等の非
ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストおよび米国第５４５１７００号に記載さ
れるもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカスト等のＬＴＤ
４アンタゴニスト；シロミラスト（アリフロ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎ
ｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１  １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、Ｂ
ＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏ
ｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６
５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ
Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（（商標））ＣＣ
−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−
４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）等のＰＤＥ４阻害剤、ならびに国際公
開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０
号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／
１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際
公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００
８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公
開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８
４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公
開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８
４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公
開第０４／０１９９４４号、国際公開第０４／０１９９４５号、国際公開第０４／０４５
６０７号、および国際公開第０４／０３７８０５に開示されるもの；欧州特許第４０９５
９５Ａ２号、欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、国際公開第９
４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３号、国
際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４
５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９
９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国
際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４
５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０
１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国
際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６
７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０
３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２号、国際公開第０４／０３９７６６
号、国際公開第０４／０４５６１８号、および国際公開第０４／０４６０８３号に開示さ
れるもの等のＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号に記載されるもの等のＡ
２ｂアンタゴニスト；ならびにアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール
、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特にホルモテ
ロール等の、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容さ
れる塩、ならびに国際公開第００７５１１４号（この書類は、参照により本明細書に組み
込まれる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、好ましくはその実施例
の化合物、ならびに国際公開第０４／１６６０１号の式Ｉの化合物（遊離または塩または
溶媒和形態で）、また国際公開第０４／０３３４１２号の化合物が含まれる。好適な気管
支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピ
ウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）
、ならびにグリコピロレートが含まれるが、国際公開第０１／０４１  １８号、国際公開
第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号
、国際公開第０３／８７０９４号、国際公開第０４／０５２８５号、国際公開第０２／０
０６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、欧州特許第４２４０２１号、米国第５１７
１７４４号、米国第３７１４３５７号、国際公開第０３／３３４９５号、および国際公開
第０４／０１８４２２号に記載されるものも含まれる。
【０３４１】
好適な抗ヒスタミン原薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマ
スチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓ
ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、および塩酸フェキソフェナジン、アクチ
バスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エ
ピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）、ならびに国
際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号、および日本特許第２
００４１０７２９９号に開示されるものが含まれる。
【０３４２】
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴ
ニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣ
Ｒ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣ
Ｒ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、等のＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｓ
ｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００
、およびＳＣＨ−Ｄ、武田のＴＡＫ−７７０等のアンタゴニスト、ならびに米国第６１６
６０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項
８）、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５
号、および国際公開第０４／０２６８７３号に記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストとの
組み合わせである。
【０３４３】
抗微小管または抗有糸分裂薬剤には、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の
微小管に対して活性な期特異的薬剤が含まれる。抗微小管薬剤の例としては、ジテルペノ
イドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、それらに限定されない、ジテルペノイド
は、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作動する期特異的な抗癌剤である。ジテル
ペノイドは、微小管のβ−チュブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することに
よって安定化させると考えられる。このタンパク質の脱会合は次いで、糸分裂が停止され
、細胞死がそれに続くことにより阻害されると思われる。ジテルペノイドの例としては、
パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、それらに限定されない。
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンと
の５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタ
キサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは
、西洋イチイから単離される天然ジテルペン産物であり、注射用溶液タキソール（登録商
標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。そ
の活性についての１つの機構は、パクリタキセルの、チュブリンに結合し、それによって
癌細胞成長を阻害するする能力に関する。パクリタキセルは、米国における不応性卵巣癌
の治療における臨床使用のために、および乳癌の治療のために認可されている。それは皮
膚の新生物ならびに頭部および頚部癌の治療のための可能性ある候補である。化合物はま
た、多嚢胞腎臓病、肺癌、およびマラリアの治療に対する可能性を示す。パクリタキセル
による患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の持続期間（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ
．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−
２３，１９９５）に関連する、骨髄抑制（多数の細胞系譜、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ
．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９
８）をもたらす。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，
１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１−１−エン−９−オン４−アセテート２−
ベンゾエート、三水和物との、（２Ｒ，３Ｓ）−−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセ
リン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注射用溶液として、ＴＡＸＯ
ＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応がある
。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針から抽出される天然前駆体、１０−デアセチル
−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（その項参照）の半合成誘導体
である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
【０３４４】
ビンカアルカロイドには、ニチニチソウ植物に由来する期特異的抗腫瘍性薬剤である。
ビンカアルカロイドは、チュブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（
有糸分裂）に作用する。結果として、結合されたチュブリン分子は、微小管に重合するこ
とができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死がそれに続くと考えられる。ビンカ
アルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙
げられるが、それらに限定されない。ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、
ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射用溶液として市販されている。それは種々の固体
腫瘍の第２選択療法として適応がある可能性を有するが、主には、精巣癌、またホジキン
病、ならびにリンパ性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において適応
がある。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、ビンカロ
イコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射
用溶液として市販されている．ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジ
キンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおいても使用を見出されてい
る。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程
度では骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮ
Ｅ（登録商標））の注射用溶液として市販されている、ビノレルビン、３’，４’−ジデ
ヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）−
２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイ
ドである。ビノレルビンは、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺、進行性乳、およびホルモ
ン不応性前立腺癌の治療において、単独の薬剤として、またはシスプラチン等の他の化学
療法剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作
用である。
【０３４５】
白金配位錯体には、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗癌剤が含まれる。白金複合体は
、腫瘍細胞に入り、アクア化を経て、腫瘍に対して生物学的有害作用を引き起こす、ＤＮ
Ａとの鎖内および鎖間架橋を形成する。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよび
カルボプラチンが挙げられるが、それらに限定されない。シスプラチン、シス−ジアンミ
ンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として、注射用溶液として市販されて
いる。シスプラチンは主に、転移性精巣および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療におい
て適応がある。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御され
得る腎毒性、および聴器毒性である。カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロ
ブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標
））として、注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは主に、進行性卵巣癌の
第１および第２選択治療において適応がある。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性
である。
【０３４６】
アルキル化薬剤には、非期抗癌特異的薬剤および強い求電子剤である。典型的に、アル
キル化薬剤は、アルキル化によって、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル
、カルボキシル、およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核性部分を通じてＤＮＡに対
する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を破壊し、細胞死に至る。アル
キル化薬剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等
の窒素マスタード；ブスルファン等のアルキルスルホネート；カルムスチン等のニトロソ
尿素；およびダカルバジン等のトリアゼンが挙げられるが、それらに限定されない。シク
ロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３
，２−オキサオキサザフォスフォリン２−オキシド一水和物は、注射用溶液または錠剤と
して、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性
リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単独の薬剤として、または他の
化学療法剤と組み合わせて適応がある。脱毛、吐き気、嘔吐、白血球減少が、シクロホス
ファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、４−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用溶液または錠剤として、ＡＬＫＥＲ
ＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可
能な卵巣の上皮癌の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な
用量制限副作用である。クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベン
ゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブ
シルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキ
ン病等の悪性リンパ腫の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一
般的な用量制限副作用である。ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネ
ートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性
骨髄性白血病の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量
制限副作用である。カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ
尿素は、凍結乾燥物質の単独のバイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販され
ている。カルムスチンは、単独の薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、
多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対する一時緩和治療に適応があ
る。遅延性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン
、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、
物質の単独のバイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。
ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、およびホジキン病の第２選択治療のための
他の薬剤と組み合わせて適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの
最も一般的な用量制限副作用である。
【０３４７】
抗腫瘍抗生物質には、ＤＮＡに結合またはインターカレートする非期特異的薬剤が含ま
れる。典型的に、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それは核
酸の通常の機能を破壊し、細胞死に至る。抗腫瘍抗生物質製剤の例としては、ダクチノマ
イシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイク
リン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、それら
に限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態
で、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、市販されている。ダクチノマイシンは、ウィ
ルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダ
クチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−
）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリ
ヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２  ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソーム
注射用形態として、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射用として、ＥＲ
ＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性
白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において、寛解導入に適応がある。骨髄
抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、（８Ｓ，
１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソ
ピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，
１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２  ナフタセンジオンヒドロクロリドは、
注射用形態として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）として、またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤ
Ｆ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病
および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、幾つかの固体腫瘍およびリンパ腫の
治療における有用な構成成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制
限副作用である。ブレオマイシン、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  
ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離される細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物
は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上
皮癌、リンパ腫、および精巣癌の一時緩和治療として、単独の薬剤として、または他の薬
剤と組み合わせて適応がある。肺および皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量
制限副作用である。
【０３４８】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、それらに
限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する期特異的抗腫瘍
性薬剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的に、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮ
Ａとの三元複合体を形成することによって、細胞周期のＳおよびＧ２期における細胞に影
響を及ぼし、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死がそれに続く。エピポ
ドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、それらに
限定されない。エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−
（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとして
、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られ
る。エトポシドは、精巣および非小細胞肺癌の治療において、単独の薬剤として、または
他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作
用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重症である傾向がある。テニポシド、
４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシド］は、注射用溶液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されて
おり、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の治療にお
いて、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制
がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血
小板減少の両方を誘発する可能性がある。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピル
ビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが含
まれる。
【０３４９】
抗代謝物腫瘍性薬剤には、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくは
ピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用し、
それによってＤＮＡ合成を制限する、期特異的抗腫瘍性薬剤が含まれる。結果として、Ｓ
期は進行せず、細胞死がそれに続く。抗代謝物抗腫瘍性薬剤の例としては、フルオロウラ
シル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシ
タビンが挙げられるが、それらに限定されない。５−フルオロウラシル、５−フルオロ−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。
５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害に至り、またＲＮＡおよびＤＮ
Ａの両方に組み入れられる。結果は典型的に、細胞死である。５−フルオロウラシルは、
乳、結腸、直腸、胃、および膵臓の癌の治療において、単独の薬剤として、または他の化
学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシル
の用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウ
リジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる
。シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的
に知られる。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中にシタラビンの末端を組み入れるこ
とによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、Ｓ期の細胞期特異性を示すと考えられる
。シタラビンは、急性白血病の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬
剤と組み合わせて適応がある。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，
２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球
減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６
Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販され
ている。メルカプトプリンは、現時点で未だに明示されていない機構によってＤＮＡ合成
を阻害することによって、Ｓ期の細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病
の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある
。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予測される副作用である。
有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、２−アミノ−
１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市
販されている。チオグアニンは、現時点で未だに明示されていない機構によってＤＮＡ合
成を阻害することによって、Ｓ期の細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の
治
療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。白
血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用
量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が生じ、用量制限となる可能性がある
。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸
フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，
２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商
標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通じる細胞の進行を遮断す
ることによって、Ｓ期の細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌
の治療において、シスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において
単独で適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン
投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、Ｎ−［４−［［（２，４
−ｄｉアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリ
ンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻
害を通じてＤＮＡ合成、修復、および／または複製を阻害することによって、Ｓ期に特異
的に細胞期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜性白血病、非ホジキンリンパ
腫、ならびに乳、頭部、頚部、卵巣、および膀胱の癌の治療において、単独の薬剤として
、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制（白血球減少、血小板減
少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予測される副作用である。
【０３５０】
トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体等のカン
プトテシンが含まれる。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活
性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカンおよびトポテカ
ンが挙げられるが、それらに限定されない。イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−
ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−
１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（
４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンヒドロクロリドは、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）
として市販されている。イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性代謝
物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する。細胞毒性は、トポ
イソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互
作用によって引き起こされる、修復不可能な２本鎖切断の結果として生じると考えられる
。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応がある。イリノテカンＨＣｌ
の用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制および下痢を含む胃腸作用である。トポ
テカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジ
ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリ
ン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンモノヒドロクロリドは、注射用溶液ＨＹＣＡＭ
ＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であ
り、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答して
トポイソメラーゼＩによって引き起こされる１本鎖切断の再連結を防止する。トポテカン
は、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌の第２選択治療に適応がある。トポテカンＨＣｌの
用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０３５１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと、癌の成長および／または成長の欠如と
の間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよ
びホルモン類似体の例としては、悪性リンパ腫および小児急性白血病の治療に有用なプレ
ドニゾンおよびプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン
受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド、ログレチミド
（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、
ケトコナゾール、ボラゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅ
ｔｒａｚｏｌｅ）、ホルメスタン、アタメスタン、およびエクセメスタン等のアミノグル
テチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に
有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に
有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等のエストロゲン、
アンドロゲン、および抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等
の５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性の高い癌の治療に有用な、
フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン
、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第
５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載されるもの等の選択的エス
トロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形
成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナド
トロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、アバレリクス、ゴセレリ
ン、酢酸ゴセレリン、およびルプロリド等のＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが
挙げられるが、それらに限定されない。ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−
Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ
、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、多種多様の酵素またはアダプター
タンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌薬物の
ための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９
５），ＪｏｕｒｎａＬのＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２に説明される。セリン／トレオニン
キナーゼの阻害剤には、キナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ
（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含む、ＭＡＰキナーゼ
カスケードブロッカー；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュ
ー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメン
バーブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢ
ファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キ
ナーゼ。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ
．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），ＪｏｕｒｎａＬのＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３、Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ
．，ａｎｄ  Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃ
ｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４、Ｐｈｉｌｉ
ｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａ
ｌ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６、米国特許第６，２６８，３９１号、お
よびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（
２０００），８８（１），４４−５２に記載される。
【０３５２】
また、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体等のミオ−イノシト
ールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物との使用に興味深い。かかるシグナル阻害剤
は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅ
ｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載される。
【０３５３】
阻害剤の他の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤等のシグナル伝達経路阻害剤である。かか
る阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラー
ゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、
リボザイム、および免疫療法が含まれる。かかる阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有す
る細胞中のｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖薬剤として作用することが示され
て
いる。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．
Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ  
ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８、Ａｓｈｂｙ，Ｍ．
Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９
（２）９９−１０２、およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９
）１４２３（３）：１９−３０に説明される。
【０３５４】
本発明はさらに、外科手術、電離放射線、光力学療法、または移植を含む、他の腫瘍治
療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に、または放
射線増感剤として使用される、化合物または薬学的組成物を用いるための方法に関する。
【０３５５】
１つのかかるアプローチは、例えば、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するまた
は過剰増殖性障害を治療する際の放射線療法であってもよい。放射線療法を施すための技
術は、当該技術分野で既知であり、これらの技術は、本明細書に記載される併用療法で使
用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載さ
れる通りに決定することができる。
【０３５６】
放射線療法（放射線療法）は、限定なしに外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射
、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法（ｒａｄｉｏ療法）および半永久的また
は一時的な間質近接照射療法を含む、複数の方法のうちの１つ、または方法の組み合わせ
を通じて施すことができる。本明細書で使用されるとき、「近接照射療法」という用語は
、腫瘍または他の増殖性の組織疾患部位でまたはその近くで体内に挿入された空間的に閉
込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、
放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８
６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体
）への曝露を含むことが意図される。本発明の細胞前処置剤として使用するのに好適な放
射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源
としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５
等の放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放出
する他の放射性核種であってもよい。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の
溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であってもよく
、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する
好適な流体のスラリーを用いて生成されてもよい。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲ
ルまたは放射性ミクロスフェア中で具体化されてもよい。
【０３５７】
理論によって決して限定されるものではないが、本発明の化合物は、かかる細胞を死滅
させるおよび／またはかかる細胞の成長を阻害する目的のために、異常な細胞を放射線に
よる治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物
に、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ
、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物における異常な細
胞を放射線による治療に対して感作するための方法に関し、異常な細胞を放射線により治
療に対して感作する量が有効である。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は
、本明細書に記載されるかかる化合物の有効量を究明するための手段に従って決定するこ
とできる。
【０３５８】
光力学療法は、癌を治療または予防するために、光感作性化合物として知られるある種
の化学物質を使用する療法を含む。光力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥ
およびポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイ
ドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピ
ヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコス
テロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタ
ゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
【０３５９】
コルチコステロイドを含有する移植には、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾ
ン等の化合物が含まれる。他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物
、およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンフォカインまたはインター
フェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮ
ＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の作用機構を有す
る化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３６０】
本発明の化合物または薬学的組成物は、抗血管新生薬剤、シグナル伝達阻害剤、および
抗増殖性薬剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と組み合わせて使用することがで
きる。
【０３６１】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリック
ス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）
阻害剤等の抗血管新生薬剤は、本明細書に記載される本発明の化合物および薬学的組成物
と任せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲ
ＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。
有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（
１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公
開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出
願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６
９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月
２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開
第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（
１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開
）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９
３１，７８８号（１９９９年７月１８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９
０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）
、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２
９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１
１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９
９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願
）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５
，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（
１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月
２５日公開）に記載され、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
る。幾つかの実施形態では、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害す
る活性をほとんどまたは全く有さないか、あるいはもう１つのマトリックス−メタロプロ
テアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、
ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−
１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する。本発明に有
用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、および
ＲＳ１３−０８３０である。
【０３６２】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、または同位体標識された誘導体を
含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法および哺乳動物における心血管疾患を
治療する薬学的組成物、ならびに心血管疾患の治療のための、ある量の１つ以上の治療剤
の使用に関する。
【０３６３】
心血管疾患用途に使用するための例示的薬剤は、抗血栓性薬剤、例えば、プロスタサイ
クリンおよびサリチル酸、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組
織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノーゲン−スト
レプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリ
チル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張性薬剤、
例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖薬、例えば、コルヒチンおよびアル
キル化剤、インターカレート剤、インターロイキン等の成長調節因子、トランスフォーミ
ング成長因子−ベータおよび血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対して向けられた
モノクローナル抗体、抗炎症性薬剤、ステロイド性および非ステロイド性の両方、ならび
に血管緊張、機能、動脈硬化症、および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を
調節することができる他の薬剤である。抗生物質はまた、組み合わせでまたは本発明によ
って含まれるコーティング内に含まれてもよい。さらに、コーティングを使用して、血管
壁内に限局して治療剤送達を達成することができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み
込むことによって、活性薬剤は、ポリマーの膨潤時に放出されることになる。
【０３６４】
本明細書に記載される化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固体組織障壁と任
せて製剤化または投与されてもよい。組織障壁の例としては、多糖類、ポリグリカン、セ
プラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が挙げられるが、それらに限定され
ない。
【０３６５】
本明細書に記載される化合物と任せて投与され得る薬には、吸入によって有用に送達さ
れる任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴ
タミン、フェンタニル、もしくはモルヒネ；狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム；抗
アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、もしくはネドクロミル；抗感
染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、
テトラサイクリン、もしくはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗
炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシ
ノロンアセトニド、もしくはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤
、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナ
リン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテ
ロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サメテロール、テルブタリン
、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、もしくは（−）−４−アミノ−３
，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えば、アミロライド；抗コリン作働性薬、
例えば、イプラトロピウム、アトロピン、もしくはオキシトロピウム；ホルモン剤、例え
ば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、ア
ミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、もしくはテオフィリ
ン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンもしくはグルカゴン
が含まれる。適切な場合、薬の活性および／または安定性を最適化するために、薬が塩の
形態（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）で、また
はエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物
）として使用され得ることは当業者には明白であろう。
【０３６６】
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、上述の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴ
ニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよ
びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれ
らの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降
下剤、および膵臓内分泌部の薬理、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤：カルシウム
、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミン
Ｂ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ等のビタミン、
成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニス
ト；抗コリンエステラーゼ薬剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤
；カテコールアミン、交感神経模倣薬、およびアドレナリン受容体アゴニストもしくはア
ンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体ア
ゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。
【０３６７】
治療剤はまた、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラ
ジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選
択的加水分解の産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロス
タグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンス、アスピリン、非ステロイド性抗炎症
性薬剤、鎮痛−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤
、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択
的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性および細
胞性免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイ
コサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド
、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カ
ルシウムチャネルブロッカー、膜安定化物質およびロイコトリエン阻害剤等の、疼痛およ
び炎症に対する薬剤を含んでもよい。
【０３６８】
本明細書に企図されるさらなる治療剤には、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保存に
影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧
剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、
高コレステロール血症の治療のための薬剤、および脂質代謝異常の治療のための薬剤が含
まれる。
【０３６９】
企図される他の治療剤には、胃酸度の調節に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のため
の薬剤、胃食道逆流病の治療のための薬剤、運動促進剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用
される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される
薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を
治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス
症、トリパノゾーマ病、および／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される
薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法において使用される薬物。他の治療剤には、抗
菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路
感染症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、およびその他、β−ラクタム抗生
物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム
アビウム複合体疾患、およびハンセン病の化学療法において使用される薬物、抗真菌剤、
非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス薬剤が含まれる。
【０３７０】
対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキ
ナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキ
シマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブ
等の他の抗体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３７１】
さらに、免疫調節に使用される治療剤、等免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、および
免疫刺激薬が本明細書の方法によって企図される。加えて、血液および造血臓器に対して
作用する治療剤、造血薬剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血剤、血栓溶解
剤、および抗血小板薬。
【０３７２】
対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉ
ｌｍａｎ著、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ、およびＧｉｌｍａｎ編集、第１０版「Ｔ
ｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
」ならびに医師用添付文書集に見出されてもよく、これらの両方は、参照によりそれらの
全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７３】
本明細書に記載される化合物は、治療されている病態に応じて、本明細書に開示される
薬剤または他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、幾つかの実施形態では
、本発明の化合物は、上述の他の薬剤と共投与されるであろう。併用療法で使用される場
合、本明細書に記載される化合物は、第２の薬剤と共に、同時にまたは別個に投与されて
もよい。この組み合わせた投与は、同じ剤形の２つの薬剤の同時投与、別個の剤形の同時
投与、および別個の投与を含んでもよい。つまり、本明細書に記載される化合物および上
述の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化され、同時に投与されてもよい。代
替的に、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかが同時に投与されてもよく、ここで
両方の薬剤は、別個の製剤中に存在する。さらに代替的には、本発明の化合物が投与され
、続いて即座に上述の薬剤のいずれかが投与されるか、またはその逆であってもよい。別
個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかは、数分間おいて
、または数時間おいて、または数日間おいて投与されてもよい。
【０３７４】
本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって
達成することができる。本発明の有効量の化合物は、単回または複数回用量のいずれかで
、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、類似した有用性を有する薬剤の許容され
る投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経
口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、吸入剤として、または例えば、ステン
ト等の含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介し
て投与することができる。
【０３７５】
投与される化合物の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与率
、化合物の性質、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投与量
は、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、
好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに対しては、これ
は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。幾つか
の例では、前述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分であり得る一方で、他の場合には
、さらなる多用量を、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に
分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく使用することができる
。
【０３７６】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。典型的に、かかる
投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われ
るであろう。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化
合物の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用することもできる。
【０３７７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当
たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、
１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形
態では、本発明の化合物および別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒
に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続
する。なおも別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６
カ月、または１年を超えて継続する。場合によっては、連続投薬は、必要な限り達成およ
び維持される。
【０３７８】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態では、本発
明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾
つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１
日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果の治療の
ために、継続的に慢性的に投与される。
【０３７９】
本発明の化合物が、１つ以上の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明
の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、
それに応じて調節されてもよい。
【０３８０】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、薬物動態特性および予測される副作用プロ
フィールを推定するために試験される。この目的のために種々のアッセイが当該技術分野
で既知である。例えば、経口アベイラビリティは、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイを行うこ
とによって薬物開発の初期の段階で推定することができる。さらに、ヒトにおける経口薬
物動態は、マウス、ラット、またはサルにおけるアッセイの結果から外挿することによっ
て概算することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、多種の生物にわた
って良好な経口アベイラビリティを示す。
【０３８１】
他のアッセイは、薬物候補の肝臓機能および代謝に及ぼす影響を検査する。シトクロム
Ｐ４５０（ＣＹＰ）タンパク質は、哺乳類生物に投与された薬物を代謝することに関与す
る主要な酵素である。このため、薬物候補の望ましくない相互作用は、有害な薬物相互作
用の有意な源であり得る。概して、薬物がＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９
、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４等のＣＹＰアイソザイムと相互作用しないことが望
ましい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹ
Ｐ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４に対して１０μＭ超のＩＣ５０を示す。
さらに、ヒト調製物を用いる肝ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用して、薬物
候補の体外半減期を推定することができる。
【０３８２】
心臓毒性もまた、薬物候補を評価する際の重要な考慮事項である。例えば、ｈＥＲＧは
、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャネルをコードする遺伝子であり、タンパク質は、心臓
の心臓活動電位における再分極化電流を媒介することに関与する。薬物候補によるｈＥＲ
Ｇ遺伝子産物の阻害は、突然死のリスクの増加につながる可能性があり、したがって望ま
しくない特性である。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、好適な濃度で投与され
たとき、１０％未満のｈＥＲＧ阻害を示す。
【０３８３】
薬物候補化合物の突然変異原性は、例えば、肝臓Ｓ９系を用いてＡｍｅｓ試験または改
変Ａｍｅｓ試験を介してアッセイすることができる。幾つかの実施形態では、本発明の化
合物は、かかる試験でマイナスの活性を示す。
【０３８４】
薬物候補の他の望ましくない相互作用は、受容体パネルスクリーンを介して確認するこ
とができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物について、有意な相互作用は検出さ
れない。
【０３８５】
下に提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびかかる化合物を調製する方
法をさらに例証および例示する。本発明の範囲が次の実施例および調製の範囲によって決
して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子
は、特に指示がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する
分子は、特に指示がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の
鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０３８６】
実施例
実施例１：５−（３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イ
ル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【化８０】
0006749858.tif 000100
【０３８７】
上記の図式は、本発明の化合物の合成を示す。化合物１−１等の置換ピリジンを、２−
クロロアセトアルデヒドと反応させ、ハロゲン化イミダゾピリジン化合物１−２を得る。
化合物１−２を、鈴木条件でベンゾオキサゾリルボロン酸エステルとカップリングして、
化合物１−４を得る。例えば、ＮＢＳ、ＤＭＦを用いて、化合物１−４のさらなる誘導体
化を行い、イミダゾピリジン部分のハロゲン化を得、次いでそれをさらに、ピリジンボロ
ン酸を用いて追加的な鈴木カップリングにおいて反応させて、化合物１−６を得る。
実施例２：２−（４−（８−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−
イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの合成。
【化８１】
0006749858.tif 000101
【０３８８】
上記の反応図式は、本発明の化合物２−１３の合成を例証する。出発物質２−１のメチ
ル化により化合物２−２を得、それをその後アミン２−３に還元する。別個の反応で、化
合物２−４をＨＣｌ塩等の塩に変換し、次いでそれを例えば、２−ニトロビニル−ヒドロ
キシルアミンと反応させて、化合物２−６を得る。さらなる環化により、化合物２−７を
得る。ＰＯＣｌ３等の試薬でのハロゲン化により、化合物２−８を得、それを中間体２−
３とカップリングして２−９を得ることができる。２−９のニトロ部分をその後アミンに
還元し、４−ニトロフェニルカルボノクロリジン酸塩とさらに反応させることにより、複
素環２−１１を得る。次いで、例えば、鈴木カップリングにおいて、ボロン酸ベンゾオキ
サゾリル２−１２にカップリングすることによって、所望の化合物２−１３を調製する。
実施例３：６−（４−（ピリジン−４−イル）キノリン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−２−アミンの合成。
【化８２】
0006749858.tif 000102
【０３８９】
２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルまたは類似した試薬を用いて、二環式化合
物３−２をブロモアニリン３−１から調製する。脱保護およびカルボン酸の除去、続いて
オキシ塩化リン等の試薬を用いるハロゲン化により、化合物３−５を得る。鈴木カップリ
ング条件におけるピリジンボロン酸塩との誘導体化により、３−６を得、それを第２の鈴
木反応においてベンゾチアゾリルボロン酸塩と反応させて、化合物３−７を得る。その後
、メタノール等の塩酸溶媒中での加熱により、アセチル基の除去を行う。
実施例４：選択された化合物についてのＩＣ５０値。
【表２−１】
0006749858.tif 000103
【表２−２】
0006749858.tif 000104
【表２−３】
0006749858.tif 000105
【表２−４】
0006749858.tif 000106
【表２−５】
0006749858.tif 000107
【表２−６】
0006749858.tif 000108
【表２−７】
0006749858.tif 000109
【表２−８】
0006749858.tif 000110
【表２−９】
0006749858.tif 000111
【表２−１０】
0006749858.tif 000112
【表２−１１】
0006749858.tif 000113
【表２−１２】
0006749858.tif 000114
【表２−１３】
0006749858.tif 000115
【表２−１４】
0006749858.tif 000116
【表２−１５】
0006749858.tif 000117
【表２−１６】
0006749858.tif 000118
【表２−１７】
0006749858.tif 000119
【表２−１８】
0006749858.tif 000120
【表２−１９】
0006749858.tif 000121
【表２−２０】
0006749858.tif 000122
【表２−２１】
0006749858.tif 000123
【表２−２２】
0006749858.tif 000124
【表２−２３】
0006749858.tif 000125
【表２−２４】
0006749858.tif 000126
【表２−２５】
0006749858.tif 000127
【表２−２６】
0006749858.tif 000128
【表２−２７】
0006749858.tif 000129
【表２−２８】
0006749858.tif 000130
【表２−２９】
0006749858.tif 000131
【表２−３０】
0006749858.tif 000132
【表２−３１】
0006749858.tif 000133
【表２−３２】
0006749858.tif 000134
【表２−３３】
0006749858.tif 000135
【表２−３４】
0006749858.tif 000136
【表２−３５】
0006749858.tif 000137
【表２−３６】
0006749858.tif 000138
【表２−３７】
0006749858.tif 000139
【表２−３８】
0006749858.tif 000140
【表２−３９】
0006749858.tif 000141
【表２−４０】
0006749858.tif 000142
【表２−４１】
0006749858.tif 000143
【表２−４２】
0006749858.tif 000144
【表２−４３】
0006749858.tif 000145
【表２−４４】
0006749858.tif 000146
【表２−４５】
0006749858.tif 000147
【表２−４６】
0006749858.tif 000148
【表２−４７】
0006749858.tif 000149
【表２−４８】
0006749858.tif 000150
【表２−４９】
0006749858.tif 000151
【表２−５０】
0006749858.tif 000152
【表２−５１】
0006749858.tif 000153
【表２−５２】
0006749858.tif 000154
【表２−５３】
0006749858.tif 000155
【表２−５４】
0006749858.tif 000156
【表２−５５】
0006749858.tif 000157
【表２−５６】
0006749858.tif 000158
【表２−５７】
0006749858.tif 000159
【表２−５８】
0006749858.tif 000160
【表２−５９】
0006749858.tif 000161
【表２−６０】
0006749858.tif 000162
【表２−６１】
0006749858.tif 000163
【表２−６２】
0006749858.tif 000164
【表２−６３】
0006749858.tif 000165
実施例５：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およ
びｐ１１０γの発現および阻害アッセイ：
【０３９０】
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための商用のキットまたはシステムが入手可能である。
市販のキットまたはシステムを使用して、ＰＩ３−キナーゼα、β、δ、およびγを含む
が、それらに限定されないＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストをスクリーニン
グすることができる。例示的な系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−キナーゼ（ヒト）ＨＴ
ＲＦ（商標）アッセイである。製造業者が示唆する手順に従ってアッセイを行うことがで
きる。手短に述べると、アッセイは、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物
を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタ
ープレート（例えば、３８４ウェルのマイクロタイタープレート）中で行う。総反応容量
は、１ウェル当たり約２０μＬである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチ
ルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容し、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、
１ウェル当たり約１４．５μＬのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１Ｘ反応緩衝液中に希釈）
を添加し、０．２５〜０．３μｇ／ｍＬキナーゼおよび１０μＭ  ＰＩＰ２の最終濃度に
する。プレートを密閉し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、
１ウェル当たり３．５μＬのＡＴＰ（１Ｘ反応緩衝液中に希釈）を添加し、１０μＭ  Ａ
ＴＰの最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル
当たり５μＬの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで１ウェル当たり５
μＬの検出ミックスを添加する。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートし、次
いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉ
ｓｍ  ５を用いてＩＣ５０を生成する。図１は、キナーゼ活性の実施例分析についての結
果を示す。ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγに対して、ＩＣ５０に到達する阻害剤のｎＭ濃
度が提供される。β、δ、およびγに対するそれらよりも低濃度でのＰＩ３Ｋαの阻害は
、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。類似したアッセイ、および当該技術分
野で既知の他のアッセイを使用して、ＰＩ３ＫクラスＩＩキナーゼ、ホスホイノシチド４
キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、およびホスホイノシチド５キナーゼ（ＰＩ５Ｋ）を含むが、それ
らに限定されない他のキナーゼの阻害率を測定することができる。図１は、同じ化合物、
ＰＤＫクラスＩＩキナーゼＰＩ３Ｋ２ＣβおよびＰＩ３ＫＣ２γ；ＰＩ４Ｋ  ＰＩ４Ｋβ
；ならびにＰＩ５ｓ  ＰＩ５Ｋ１α、ＰＩ５Ｋ１Ｃ、ＰＩ５ｋ２β、およびＰＩ５Ｋ２Ｃ
を含む化合物５４の１０００ｎＭの濃度での阻害率の分析を提供する。ＤＹＲＫ１Ａ、Ｈ
ＩＰＫ３、およびＣＬＫ１キナーゼについての阻害率およびＩＣ５０の両方も提供する。
図１に示す結果は、化合物５４の特異性の相対程度を示す。
実施例６：Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
【０３９１】
本発明の１つ以上の化合物の、Ａｂｌキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。例えば、本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍ
ＭｍｇＣｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．
５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（
Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して三重でアッセイすることができる。最適化され
たＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）と
して使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、
それを０．５％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移
された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例７：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
【０３９２】
本発明の１つ以上の化合物の、Ｈｃｋキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣ
ｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／
ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して三重でアッセイ
することができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫ
ＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に
スポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸（約６回、各々５〜１
０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化
する。
実施例８：インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
【０３９３】
本発明の１つ以上の化合物の、ＩＲ受容体キナーゼに対する交差活性またはその欠如は
、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍ
ｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−Ａ
ＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えインスリ
ン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して三重でアッセイすることができる
。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上
にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸（約６
回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化
によって定量化する。
実施例９：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
【０３９４】
本発明の１つ以上の化合物の、Ｓｒｃキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣ
ｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／
ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８
Ｉ）に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼ
ペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。
リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％
リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能を
リン酸画像化によって定量化した。
実施例１０：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
【０３９５】
本発明の１つ以上の化合物の、ＤＮＡＫキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、
当該技術分野で既知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒ
ｏｍｅｇａから購入することができ、製造業者の指示に従ってＤＮＡ−ＰＫアッセイシス
テム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてアッセイすることができる。
実施例１１：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
【０３９６】
本発明の１つ以上の化合物の、ｍＴｏｒに対する交差活性またはその欠如は、当該技術
分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明
細書に記載される化合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１
０ｍＭｍｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣ
ｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、
組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換え
ＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用す
る。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ  Ｎａ
Ｃｌ／１％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移され
た放射能をリン酸画像化によって定量化する。
【０３９７】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系は、市販されている。例えば、
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用して
、本明細書に開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、ｍ
ＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識化４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプ
ラットフォームである。キナーゼ反応は、白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート
中で行う。総反応容量は、１ウェル当たり２０μＬであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０
ｍＭ  ＭｎＣｌ２、および２ｍＭ  ＤＴＴである。第１のステップでは、各ウェルは、２
０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容し、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得
る。次に、１ウェル当たり約１４．５μＬのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１Ｘ反応緩衝液
中に希釈）を添加し、０．２５〜０．３μｇ／ｍＬキナーゼおよび１０μＭ  ＰＩＰ２の
最終濃度にする。次に、反応緩衝液中に希釈した１ウェル当たり８μＬのｍＴＯＲを添加
し６０ｎｇ／ｍＬの最終濃度にする。反応を開始するために、１ウェル当たり１０μＬの
ＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中に希釈）を添加し、１０μＭ  ＡＴＰ
および０．５μＭ  ＧＦＰ−４ＥＢＰ１の最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で１
時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μＬのＴｂ−抗ｐＴ４６  ４ＥＢＰ１抗体
／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中に希釈）を添加することによって反応を停止
させ、１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭ  ＥＤＴＡの最終濃度にする。プレートを密閉し
、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲ
ＥＴ用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０を生成する。
実施例１２：血管内皮成長受容体の発現および阻害アッセイ
【０３９８】
本発明の１つ以上の化合物の、ＶＥＧＦ受容体に対する交差活性またはその欠如は、当
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣ
ｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、およ
び３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメ
イン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ
、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによっ
て反応を終了させ、それを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で
洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１３：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
【０３９９】
本発明の１つ以上の化合物の、ＥｐｈＢ４に対する交差活性またはその欠如は、当該技
術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本
明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣｌ２
、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３
μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼド
メイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍ
ａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによ
って反応を終了させ、それを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）
で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１４：上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
【０４００】
本発明の１つ以上の化合物の、ＥＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、
当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇ
Ｃｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、お
よび３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼド
メイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍ
ａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによ
って反応を終了させ、それを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）
で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１５：ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
【０４０１】
本発明の１つ以上の化合物の、ＫＩＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣ
ｌ
２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３
２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＩ
Ｔキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−
Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポット
することによって反応を終了させ、それを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸（約６回、各々５
〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定
量化する。
実施例１６：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
【０４０２】
本発明の１つ以上の化合物の、ＲＥＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣ
ｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、
および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイ
ン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチ
ド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。
リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％
リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能を
リン酸画像化によって定量化する。
実施例１７：血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
【０４０３】
本発明の１つ以上の化合物の、ＰＤＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は
、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍ
ｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ
）、および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナ
ーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡ
ｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として
使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それ
を０．５％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移され
た放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１８：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
【０４０４】
本発明の１つ以上の化合物の、ＦＬＴ−３キナーゼに対する交差活性またはその欠如は
、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍ
ｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ
）、および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナー
ゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂ
ｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使
用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを
０．５％リン酸（約６回、各々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された
放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例１９：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
【０４０５】
本発明の１つ以上の化合物の、ＴＩＥ２キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、
当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇ
Ｃｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ
−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え
Ｔ
ＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリ
Ｅ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポ
ットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸（約６回、各
々５〜１０分間）で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によっ
て定量化する。
実施例２０：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
【０４０６】
１つ以上の対象化合物の、Ｂ細胞活性化および増殖を阻害する能力を、当該技術分野で
既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する体外細胞増
殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて９６ウェルのマイクロ
タイタープレート中で行う。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標
）ＰＬＵＳ勾配により精製し、続いてＭＡＣＳ  Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ
）を用いて磁気細胞分離を行う。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎ
ｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭ  ｂＭＥ＋５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中に、９０μＬ中５０，００
０細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をＢ細胞培地中に希釈し、
１０μＬ容量で添加する。プレートを３７℃で３０分間、および５％ＣＯ２（０．２％Ｄ
ＭＳＯ最終濃度）でインキュベートする。次いでＢ細胞培地中、１０μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ
、または５μｇ／ｍＬ  Ｆ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭと２ｎｇ／ｍＬ組換えマウス
ＩＬ４のいずれかを含有する５０μＬのＢ細胞刺激カクテルを添加する。プレートを３７
℃で７２時間、および５％ＣＯ２でインキュベートする。１５μＬの容量のアラマーブル
ー試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃで５時間、および５％ＣＯ２でインキュベ
ートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０またはＥＣ５０値を算出する。
実施例２１：腫瘍細胞株増殖アッセイ
【０４０７】
１つ以上の対象化合物の、腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標
準的な手順に従って決定する。例えば、体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活
性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて９６ウェルのマイ
クロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株は、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−
８７ｍｇ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中の培養密度に増
殖させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％Ｆ
ＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、９０μＬ中５，０００細胞／ウェルでプレート
する。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中に希釈し、１０μＬ容量で添加する
。プレートを３７℃で７２時間、および５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μＬの容
量のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で３時間、および５％Ｃ
Ｏ２でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０値を算出する。結果は、試験された
条件下で、本発明の化合物の幾つかが腫瘍細胞株増殖の強力な阻害剤であることを示すこ
とが予測される。
実施例２２：体内抗腫瘍活性
【０４０８】
本明細書に記載される化合物は、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価す
ることができる。
【０４０９】
パクリタキセル−不応性腫瘍モデル
【０４１０】
１．臨床由来卵巣癌モデル。
【０４１１】
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から採取する
。
【０４１２】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールを用いて、病期分類した
腫瘍を有するヌードマウスに投与する。
【０４１３】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植片（変異型チュブリン）。
【０４１４】
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、ＭＤＲ拮
抗薬であるパクリタキセルおよびベラパミルとの細胞の共インキュベーションによる高感
受性親Ａ２７８０株に由来する。その耐性機構は、非ＭＤＲ関連であり、ベータ−チュブ
リンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因することが示されている。
【０４１５】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を
有するマウスに投与することができる。
【０４１６】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）。
【０４１７】
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、高感受性ＨＣＴ１１６親株から発達したＭＤＲ耐性結腸癌
である。体内で、ヌードマウスにおいて増殖させたＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタ
キセルに対して一貫して高耐性を示している。
【０４１８】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を
有するマウスに投与することができる。
【０４１９】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
【０４２０】
Ｍ５０７６は、体内でパクリタキセルに対して本質的に不応性であるマウス線維肉腫で
ある。
【０４２１】
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を
有するマウスに投与することができる。
【０４２２】
１個以上の本発明の化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または
本明細書に記載されるモデルを含む当該技術分野で既知の任意の他のモデルにおいて、体
内で他の治療剤と併用することができる。
【０４２３】
結果は、試験された条件下で、本発明の１つ以上の化合物が体内での腫瘍成長の強力な
阻害剤であることを示すことが予測される。
実施例２３：ミクロソーム安定性アッセイ
【０４２４】
１つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定す
る。例えば、１つ以上の対象化合物の安定性を、体外アッセイによって確立する。具体的
には、肝臓由来のマウス、ラット、またはヒトミクロソームと反応させたときの１つ以上
の対象化合物の安定性を測定する、体外ミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物
とのミクロソーム反応は、１．５ｍＬエッペンドルフ管中で行う。各管は、０．１μＬの
１０．０ｍｇ／ｍＬ  ＮＡＤＰＨ、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、また
はヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、および４２５μＬのｄｄ
Ｈ２Ｏを含有する。陰性対照（ＮＡＤＰＨを含まない）管は、７５μＬの２０．０ｍｇ／
ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液
、および５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。１．０μＬの１０．０ｍＭ試験化合物を添
加することによって反応を開始する。反応管を３７℃でインキュベートする。１００μＬ
試料を、３００μＬ冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に収集し、０、５
、１０、１５、３０、および６０分間反応させる。試料を１５，０００ｒｐｍで遠心分離
してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームと
の反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−
ＭＳ）によって測定する。
実施例２４：血漿安定性アッセイ
【０４２５】
血漿中の１つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従っ
て決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０
：１０１９−１０２６を参照されたい。次の手順は、ヒト血漿を用いるＨＰＬＣ−ＭＳ／
ＭＳアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、およびマウスを含む他の種もまた利用可能
である。凍結し、ヘパリン化したヒト血漿を、使用前に冷水浴中で解凍し、４℃で１０分
間、２０００ｒｐｍで回転させる。対象化合物を、４００μＭストック溶液から事前に加
温した血漿のアリコートに添加して、５μＭ試験化合物および０．５％ＤＭＳＯを含有す
る、４００μＬ（または半減期決定のために８００μＬ）の最終アッセイ容量を得る。反
応物を、振とうしながら、３７℃で０分間および６０分間、または半減期決定のために３
７℃で０、１５、３０、４５、および６０分間インキュベートする。５０μＬのインキュ
ベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ
、５分間振とうすることによって混合する。試料を６０００ｘｇで、４℃で１５分間遠心
分離し、１２０μＬの上清を清潔な管中に除去する。次いで試料を蒸発乾固させ、ＨＰＬ
Ｃ−ＭＳ／ＭＳによる分析に供す。
【０４２６】
所望される場合、次の１つ以上の対照または参照化合物（５μＭ）を、試験化合物と同
時に試験する：１つの化合物、低血漿安定性を有するプロポキシカイン、および別の化合
物、中間的血漿安定性を有するプロパンテリン。
【０４２７】
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成し、選択
反応モニタリング（ＳＲＭ）を用いて（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して分析する。
ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを用いるバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、
２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨ
ＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残
っていた量に対する６０分後に残った親化合物の比率を、血漿安定性として報告する。半
減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最
初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例２５：化学安定性
【０４２８】
１つ以上の対象化合物の化学安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決
定する。以下は、対象化合物の化学安定性を究明するための例示的手順を詳述する。化学
安定性アッセイに使用するデフォルト緩衝液は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ
）であるが、他の好適な緩衝液を使用してもよい。対象化合物を１００μＭストック溶液
からＰＢＳのアリコートに添加して（２通りに）、５μＭ試験化合物および１％ＤＭＳＯ
（半減期決定のために７００μＬの総試料容量を調製する）を含有する、４００μＬの最
終アッセイ容量を得る。反応物を振とうしながら、３７℃で０分間および２４時間インキ
ュベートし、半減期決定のためには、試料を０、２、４、６、および２４時間インキュベ
ートする。１００μＬのインキュベーション混合物を１００μＬのアセトニトリルに即座
に添加することによって反応を停止させ、５分間ボルテックスする。次いで試料をＨＰＬ
Ｃ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで−２０℃で保管する。この化合物は、２４時間の経
過にわたって大部分が加水分解されるため、所望される場合、クロラムブシル（５μＭ）
等の対照化合物または参照化合物を目的の対象化合物と同時に試験する。選択反応モニタ
リング（ＳＲＭ）を用いて（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して試料を分析する。ＨＰ
ＬＣ条件は、オートサンプラーを用いるバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×
２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に相当するピーク面積をＨＰＬ
Ｃ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残って
いた量に対する６０分後に残った親化合物の比率を、化学安定性として報告する。半減期
決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の
線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例２６：Ａｋｔキナーゼアッセイ
【０４２９】
Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形
質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）、およびマウス胚性線維芽細胞
を含むが、それらに限定されない、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の構成成分を含む細胞を、典型
的に、胎仔ウシ血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増
殖させ、培養密度に増殖させる。
【０４３０】
本明細書に開示される１つ以上の化合物の、Ａｋｔ活性化に対する効果を比較するため
に、該細胞に一晩、血清飢餓処置を行い、インスリン（例えば、１００ｎＭ）で約１分間
〜約１時間刺激する前に、本明細書に開示される１つ以上の化合物または約０．１％ＤＭ
ＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートする。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウム等の洗
浄剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝液中にこす
り入れることによって溶解させる。細胞を、溶解緩衝液と接触させた後、溶液を、手短に
超音波で分解し、遠心分離によって澄ませ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ニトロセ
ルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ  Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ  Ｔ３０８
、Ａｋｔ、およびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて免疫ブロットする。
実施例２７：血液中のキナーゼシグナル伝達
【０４３１】
ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４
３４：１３１−５４）を用いて、血液細胞中のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達
を測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出
され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義さ
れる異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフロー（Ｐｈｏ
ｓｆｌｏｗ）はまた、非常に定量的である。本明細書に開示される１つ以上の化合物の効
果を試験するために、未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細
胞受容体シグナル伝達を開始させる。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リ
ンタンパク質について染色しする。試験された条件下で、本明細書に開示される阻害剤が
Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介型リン酸化を阻害する一方で、ラパマイシン
がＳ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を亢進することが予想される。
【０４３２】
同様に、全血のアリコートを種々の濃度のビヒクル（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）また
はキナーゼ阻害剤と共に１５分間インキュベートした後、刺激物質を添加して、抗カッパ
軽鎖抗体（Ｆａｂ’２断片）を用いてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体を有する抗ＣＤ
３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。約５および１５分間後、試料を固定し（
例えば、冷４％パラホルムアルデヒドで）、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）に使用する
。表面染色を使用して、当該技術分野で既知の細胞表面マーカーに向けられた抗体を用い
てＴ細胞およびＢ細胞を識別する。次いで固定した細胞を、これらのタンパク質のリン酸
化アイソフォームに特異的な標識化した抗体と共にインキュベートすることによって、Ａ
ｋｔおよびＳ６等のキナーゼ基質のリン酸化のレベルを測定する。次いで細胞の集団を次
いでフローサイトメトリーによって分析する。
【０４３３】
結果は、試験された条件下で、本発明の化合物の１つ以上が血液細胞中のＰＩ３Ｋ、ｍ
ＴＯＲ、およびＡｋｔシグナル伝達のうちの１つ以上のうちの１つ以上のメンバーの強力
かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予測される。
実施例２８：コロニー形成アッセイ
【０４３４】
ｐ１９０  ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞（本明細
書でｐ１９０形質導入細胞と称される）を、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中、種々の
薬物組み合わせの存在下で、約３０％血清中の組換えヒトＩＬ−７と共に約７日間プレー
トする。形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査によって数える。
【０４３５】
代替的に、初期診断または再発時に、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰
性（Ｐｈ−）患者からヒト末梢血単核球をから得る。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３
４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。一晩の液体培養後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ
−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３  リガンド、およびエリス
ロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた種々の濃度の既知の化学療
法剤を補充したメトカルト（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ）ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌ
ｌ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に、細胞をプレートする。１２〜１４日間後、コロニ
ーを顕微鏡によって数える。この方法を使用して、相加的活性または相乗活性の証拠につ
いて試験することができる。
【０４３６】
結果は、試験された条件下で、ｐ１９０形質導入細胞コロニー形成の強力かつ選択的な
阻害剤であることを示すことが予測される。
実施例２９：白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤の体内効果
【０４３７】
メス受容マウスに、各々約５Ｇｙ、約４時間空けた２回の線量により、γ源からの致死
的照射を行う。２回目の放射線量の約１時間後、マウスに約１ｘ１０６個の白血病細胞（
例えば、Ｐｈ＋ヒトまたはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈内注射
する。これらの細胞は、３〜５週齢の供与マウス由来の約５ｘ１０６個の正常な骨髄細胞
の放射線保護量と一緒に投与される。受容対象に水中の所定の抗生物質を与え、毎日監視
する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取
する。白血病細胞注射の約１０日後、キナーゼ阻害剤処置を開始し、マウスが病気になる
まで、または移植後最長約３５日間、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄によって与える
。
【０４３８】
約１０日目（処置前）、および安楽死時（処置後）に、末梢血液細胞を収集し、標識し
た抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって数える。この方法を使用し
て、試験された条件下で、既知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示される１つ以
上の化合物の相乗効果が、既知の化学療法剤（例えば、グリベック）のみでの処置と比較
して、白血病血液細胞数を有意に低減させることを実証することができる。
実施例３０：狼瘡疾患モデルマウスの処置
【０４３９】
Ｂ細胞中のＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害受容体ＦｃγＲＩＩｂを欠くマウスは
、高浸透率で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者がＦｃγＲＩＩｂの減少した発現または機
能を示すことから、ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌ
ａｂｓ）は、ヒト疾患の有効なモデルであると見なされる（Ｓ．Ｂｏｌｌａｎｄ  ａｎｄ
Ｊ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ  ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：２７７−２８５）。
【０４４０】
Ｒ２ＫＯマウスは、約４〜６月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、およびタンパク尿症
を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験については、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００
１（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）をベンチマーク化合物として使用し
、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡症状
を寛解させることが示されている（Ｔ．Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ
１１７：２１８６−２１９６）。
【０４４１】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢ、またはＭＬＲ／ｌｐｒ等の狼瘡疾患モデルマウスを、約２月齢時
点で、約２ヶ月間処置する。マウスに次の用量を与える：約１０ｍｇ／ｋｇのビヒクル、
ＲＡＤ００１、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの本明細書に開示される化合
物。試験期間約全体を通じて血液および尿試料を得、抗核抗体（血清の希釈液中）または
タンパク質濃度（尿中）について試験する。また、血清も、ＥＬＩＳＡによって抗ｓｓＤ
ＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体について試験する。６０日目、動物を安楽死させ、組織を脾
臓重量および腎臓疾患の測定のために採取する。糸球体腎炎は、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切
片において査定する。他の動物は、処置の休止後、同じエンドポイントを用いて約２ヶ月
間研究する。
【０４４２】
当該技術分野で確立されたこのモデルを用いて、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤
が狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症状の発症を抑制または遅延させ得ることを試験す
ることができる。
実施例３１：マウス骨髄移植アッセイ
【０４４３】
メス受容マウスに、γ線源からの致死的照射を行う。放射線量の約１時間後、マウスに
初期継代ｐ１９０形質導入培養物（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎ
ｅｔ．２００５  Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載されるような）由来の約１ｘ１
０６個の白血病細胞を注射する。これらの細胞は、放射線保護量の、３〜５週齢の供与マ
ウス由来の約５ｘ１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。受容対象に水中の所定
の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リン
パ系臓器をフローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮のために採取する。約１０日目
に処置を開始し、マウスが病気になるまで、または移植後最長約３５日後まで、毎日継続
する。薬物は、強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒的
ではないが、白血病発症を約１週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、
ビヒクル処置するか、このモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが
以前に示された化学療法剤（例えば、約７０ｍｇ／ｋｇ、１日２回のイマチニブ）で処置
する。第１相については、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析は、フロ
ーサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節（ＬＮ）中の白血病細胞の割合の列
挙に限定する。第２相では、ヒトＣＤ４の無尾形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、検
死分析には、ｈＣＤ４＋細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エン
ドポイントの免疫ブロット分析を含める：ｐ  Ａｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６
およびｐ４ＥＢＰ−１。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に本開
示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または非存在下でインキュベートする。任意に、「ホ
スフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）」を使用して、事前選別を行わずにｈＣＤ４開口型細胞中
のｐ  Ａｋｔ  −Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナ
ル伝達研究は、例えば、薬物処置マウスが３５日時点で臨床的白血病を発症していない場
合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分
野で既知の方法に従って統計分析を行う。ｐ１９０細胞からの結果を別個でならびに累積
的に分析する。
【０４４４】
処置を開始する直前の１０日目から開始し、全てのマウスから末梢血液（１００〜２０
０μｌ）の試料を毎週得た。血漿は、薬物濃度の測定に使用し、細胞は、白血病マーカー
（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載されるシグナル伝達バイオマーカーに
ついて分析する。
【０４４５】
当該技術分野で既知のこの一般的アッセイを使用して、本明細書に開示される化合物の
有効な治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するために使用され得ることを試験する。
実施例３２：ラットで発症する２型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
【０４４６】
本発明の化合物の、自己免疫疾患関節炎に対する効果を研究するために、コラーゲン誘
発性発症関節炎モデルを使用する。０日目、メスのルイスラットにコラーゲン注射を与え
る。ウシ２型コラーゲンを０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍＬ溶液として調製する。等容量
のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化物質のビーズが水中でその形
態を保持するまで手混合によって乳化する。各齧歯動物は、各注射時間に、背部の３つの
皮下部位にわたって混合物の３００μＬ注射を受容する。
【０４４７】
０日目、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ  ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）また
はビヒクルもしくは対照（例えば、メトトレキサート）中の本発明の化合物を用いて経口
化合物投与を開始し、毎日１２時間間隔で１６日間を通じて継続する。０、３、６、９〜
１７日目、ラットを計量し、９〜１７日目に足首のカリパスの測定を行う。最終体重をと
り、次いで１７日目に動物を安楽死させる。安楽死後、血液を採取し、後足および膝部を
除去する。血液を薬物動態実験ならびに抗ＩＩ型コラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのた
めにさらに加工する。後足を計量し、次いで、膝部と共に、１０％ホルマリン中に保存す
る。足および膝部をその後、顕微鏡検査のために処理する。肝臓、脾臓、および胸腺を計
量する。坐骨神経を病理組織診断のために調製する。
【０４４８】
膝部および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首関節を縦方向に半
分に切断し、および膝部を前額面に沿って半分に切断する。関節を処理し、包埋し、分割
し、トルイジンブルーで染色する。関節のスコアリングは、次の基準に従って行う：
膝部および足首炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における最小の炎症性細胞浸潤
２＝低度の浸潤
３＝中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝低度の浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満）
３＝中程度の浸潤（辺縁帯で脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が侵されている）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている）
５＝重度の浸潤（辺縁帯脛骨または足根骨の３／４超が侵されている、全体的構造の重度
の歪み）
膝部パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝低度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の最大１／４にわたって拡大
）
３＝中程度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の１／４超だが１／２未満
にわたって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重度の浸潤（表面の３／４超に及ぶ）
軟骨損傷（足首、特に小足根骨）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の
最小から低度の喪失
２＝低度＝巣性の低度の（表面的）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うト
ルイジンブルー染色の低度の喪失
３＝中程度＝多巣性の中程度の（中間層までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラー
ゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、１／２〜３／４深度までの小足根
骨が侵されている
４＝顕著＝多巣性の顕著な（深層までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩
壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、１つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有
する
５＝重度＝多巣性の重度の（石灰化線までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲ
ン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷（膝部、特に大腿顆）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の
最小から低度の喪失
２＝低度＝巣性の低度の（表面的）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うト
ルイジンブルー染色の低度の喪失
３＝中程度＝多巣性からびまん性の中程度の（中間層までの深度）軟骨細胞喪失および／
またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
４＝顕著＝多巣性からびまん性の顕著な（深層までの深度）軟骨細胞喪失および／または
コラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイ
ジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重度＝両方の大腿骨および／または脛骨における、多巣性の重度の（石灰化線までの
深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度の
びまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収領域、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝低度＝より多数の吸収領域、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁
帯で脛骨または足根骨の１／４未満が吸収されている
３＝中程度＝皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱および皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱
の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４〜
１／３が侵されている
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄
骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵され
ている
５＝重度＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄
骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の３／４が侵されている
、全体的構造の重度の歪み
骨吸収（膝部）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収領域、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝低度＝より多数の吸収領域、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４を含
む軟骨下骨の明確な喪失
３＝中程度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４超だが１／２未満を含む
軟骨下骨の明白な吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／２以上だが３／４未満を含む
軟骨下骨の明白な吸収
５＝重度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の３／４超を含む破壊に起因する関
節全体の歪み
【０４４９】
スチューデントのｔ検定または他の適切な手段（ポストテストを用いるＡＮＯＶＡ）を用
いて、有意性を５％の有意水準に設定し、体重／足重量の統計分析、足ＡＵＣパラメータ
および病理組織学的パラメータを評価した。足重量およびＡＵＣの阻害率は、次の式を用
いて算出した：
阻害％＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処置−平均正常
【０４５０】
結果は、ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照に比べて、本発明の化合物が
関節炎誘発性の経時的な足首直径増における有意な低減、ならびに上述の炎症、パンヌス
、軟骨損傷、および骨吸収のカテゴリーのうちの少なくとも１つ以上における足首病理組
織診断の低減を示すことを示すことが予測される。本発明の１つ以上の化合物は、関節炎
疾患症状の治療および低減に有用であり得る。
【０４５１】
結果はさらに、選択された試験化合物について、１０、２０、および６０ｍｇ／ｋｇ投
与量レベルでの血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの低減を示すことが予測され、本発明の１
つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療および低減に有用であり得るだけでなく、自己免
疫反応自体の阻害にも有用であり得ることが示唆される。
実施例３３：ラット確立型２型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
【０４５２】
ラットにおける１０日間確立型２型コラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊、および
骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量反応性有効性を検査するために、化合物を毎
日または１日２回、６日間経口投与する。
【０４５３】
０日目、メスのルイスラットに麻酔をかけ、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通
り投与する。６日目、動物に麻酔をかけ、第２のコラーゲン注射を与える。９日目、正常
な（前疾患）左右足首関節のカリパス測定を行う。１０〜１１日目、関節炎が典型的に生
じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節膨潤が明白に確立され、外側
疾患の証拠が存在してから行う。
【０４５４】
動物を研究に登録するために選択した後、処置を経口によって開始する。動物に、ビヒ
クル、対照（エンブレル）、または化合物用量を１日２回または１日１回与える（それぞ
れＢＩＤまたはＱＤ）。１〜６日目、経口溶液用の２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５
ｍｌ／ｋｇ（ＱＤ）の容量を用いて投与を行う。関節炎の確立後１〜７日目、ラットを計
量し、足首のカリパス測定を毎日とる。７日目、最終体重をとり、動物を安楽死させる。
【０４５５】
結果は、試験された条件下で、選択された試験化合物について、経時的な平均足首直径
増の低減を示すことが予測される。
実施例３４：アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
【０４５６】
イソフルラン麻酔下のルイスラット（２００〜２５０ｇ）に髄腔内（ＩＴ）カテーテル
を移植する。６日間の回復期間後、感覚または運動異常を有すると思われる動物（概して
総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用する。ＩＴ投与については、１０μＬの
薬物または食塩水、続いて１０μＬの等張食塩水を、カテーテルを通じて注射する。
アジュバント関節炎および薬物処置
【０４５７】
カテーテル移植の数日後（６匹／群）、０日目に、ルイスラットに、０．１ｍＬの完全
フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を尾底部から免疫付与する。概して８日目に薬物（例
えば、本発明の１つ以上の化合物またはまたはビヒクル）処置を開始し、２０日目まで毎
日継続する。関節炎の臨床徴候は、概して１０日目に始まり、足膨潤を水置換性体積測定
法によって２日毎に決定する。
【０４５８】
結果は、本発明の１つ以上の化合物が、本明細書に記載される疾患または病態のうちの
１つ以上の治療に有用であり得ることを実証することを示すことが予測される。
実施例３５：齧歯動物薬物動態アッセイ
【０４５９】
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、一連の４〜１０週齢のマウスを次の表に
従って群化する：
【表３】
0006749858.tif 000166
【０４６０】
本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５
％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させ、毎日１２時間
間隔で経口投与する。最終化合物を投与してから２時間後、全ての動物をＣＯ２中で安楽
死させる。血液を直ちに収集し、血漿単離のために氷上で保持する。５０００ｒｐｍで１
０分間の遠心分離によって血漿を単離する。採取した血漿を薬物動態検出のために凍結す
る。
【０４６１】
本発明の化合物について、吸収、分布、代謝、排泄、および毒性等の薬物動態パラメー
タを実証する結果が予測される。
実施例３６：バソテスト（Ｂａｓｏｔｅｓｔ）アッセイ
【０４６２】
Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを用いてバソテスト（ｂ
ａｓｏｔｅｓｔ）アッセイを行う。ヘパリン化した全血を、試験化合物または溶媒で、３
７℃で２０分間プレインキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激緩衝液（反
応のために細胞を予備刺激する）、続いてアレルゲン（ダストダニ抽出物または草抽出物
）で２０分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることによって、
脱顆粒プロセスを停止する。次いで細胞を抗ＩｇＥ−ＰＥで標識化して好塩基性顆粒球を
検出、および抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識化してｇｐ５３（活性化好塩基球上で発現する
糖タンパク質）を検出する。赤血の染色後、細胞を溶解溶液の添加によって溶解させる。
細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。試験化合物は、このアッセイで
評価すると、マイクロモル以下の範囲で好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害
する。結果は、試験された条件下で、本発明の１つ以上の化合物が好塩基球のアレルゲン
誘発性活性化を阻害できることを実証することが予測される。
実施例３７：腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞株
【０４６３】
目的の細胞株（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１、および７８６−Ｏ）をＡｍｅｒｉ
ｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａ
ｓ，ＶＡ）から得る。初期継代（例えば、継代３）において、細胞を増殖させ、低温貯蔵
で
保存する。１つのアリコートをさらなる増殖に使用して、１つのＴＧＩ研究に十分な細胞
を得る（約継代９で）。
動物
【０４６４】
メスの胸腺欠損ヌードマウスは、Ｈａｒｌａｎによって供給される。マウスを４〜６週
齢で受け取る。取扱い前に約１日〜２週間、全てのマウスを順応させる。マウスをマイク
ロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射され
たマウスチャウ（ｍｏｕｓｅ  ｃｈｏｗ）を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処
理水を提供する。
腫瘍異種移植片モデル
【０４６５】
マウスに０．０１〜０．５ｍＬの腫瘍細胞（約１．０×１０５〜１．０×１０８個の細胞
／マウス）を右脇腹から皮下植菌する。植菌の５から１０日後、カリパスを用いて腫瘍を
測定し、腫瘍量を、例えば、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕ
ｄｙ  Ｌｏｇ）等の動物研究管理ソフトウェアを用いて算出する。約１２０ｍｇの腫瘍サ
イズを有するマウスを、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒを用いて所望の群にペアマッチす
る（１日目）。マウスをペアマッチしたときに体重を記録する。腫瘍容量および体重測定
を週１〜４回とり、粗観測を少なくとも１日１回行う。１日目、本発明の化合物および参
照化合物ならびにビヒクル対照を強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最
終投薬の１〜４時間後にマウスを屠殺し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、２つ
の切片に切り分ける。腫瘍の３分の１をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包
埋し、腫瘍の残りの３分の２を急速凍結し、−８０℃で保管する。
データおよび統計分析
【０４６６】
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を算出する：
【数１】
0006749858.tif 000167
【０４６７】
１日目の出発サイズから退行する腫瘍は、算出から除去する。１日目の腫瘍量に対して
退行を示す腫瘍については、下の式を用いて個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を算出する。各群の
平均腫瘍縮小を算出し、報告する。
【数２】
0006749858.tif 000168
【０４６８】
モデルを用いて、試験された条件下で、本発明の化合物が腎癌細胞成長、乳癌細胞成長
、肺癌細胞成長、または膠芽腫細胞成長等の腫瘍細胞成長を阻害し得るかどうかを示すこ
とができる。
実施例３８：ＰＩ３Ｋα突然変異を伴う腫瘍細胞のＰＩ３Ｋ経路および増殖の阻害
【０４６９】
乳癌細胞（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＴ４７Ｄ）を含むが、それらに限定さ
れないＰＩ３Ｋαにおける１つ以上の突然変異を含む細胞、および前立腺癌細胞（例えば
、ＰＣ３）を含むが、それらに限定されないＰＴＥＮにおける１つ以上の突然変異を含む
細胞を、典型的に、胎仔ウシ血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増
殖培地中で増殖させ、培養密度に増殖させる。次いで細胞を種々の濃度の試験化合物で約
２時間処置し、その後細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続い
てウェスタンブロット分析に供して、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐ
Ｓ６、およびｐ４Ｅ−ＢＰ１を含むが、それらに限定されない下流シグナル伝達マーカー
を検出する。化合物５４等の本発明の化合物の種々の用量での細胞について、増殖（およ
び増殖阻害）の程度を測定してもよい。これらの結果により示されるｐＡＫＴおよび増殖
の阻害率に基づき、ＩＣ５０値を算出する。図２は、０．１μＭ、１μＭ、および１０μ
Ｍの濃度の本発明の化合物について、ＰＩ３Ｋ活性の下流シグナル伝達マーカーについて
の見本ウェスタンブロット、ならびにＰＩ３Ｋ経路の阻害を示すｐＡＫＴおよび増殖阻害
のＩＣ５０について算出された結果を提供する。
実施例３９：体外の阻害血管新生
【０４７０】
管形成アッセイキット（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されている）を用いる
ことによって等、管形成アッセイを用いて、試験化合物の存在下での血管新生の阻害を評
価する。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）等の内皮細胞株を用いて、血管新生能力を
体外で測定することができる。化合物の存在または非存在下で、キットの指示に従ってア
ッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を、成
長因子と共にマトリックスで覆われた表面に添加し、このうち幾つかの試料には阻害剤化
合物も受容させ、細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で、対照試料（化合物を添加しない）
が管構造を形成するのに十分な期間（一晩等）インキュベートする。細胞浸潤性染料（例
えば、カルセイン）を用いて細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の程度を特定する
。阻害されていない対照細胞と比べた管形成におけるいずれの減少も、血管新生阻害の指
標となる。図３は、対照（化合物を添加しない）、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｐａｎ−Ｐ
Ｉ３ＫＩｎｈ）を受容する細胞、および化合物５４等の本発明の化合物を受容する細胞を
比較する、試料管形成アッセイの結果を示す。試験された用量および対応する管形成阻害
の程度に基づき、管形成についてのＩＣ５０値を算出する。図３はまた、細胞生存率につ
いてのＩＣ５０値も提供し、それは生細胞を死細胞から識別する染色方法（例えば、Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されているＩｍａｇｅ−ｉＴ  ＤＥＡＤ  Ｇｒｅｅｎ  生存率
染色）等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を用いて測定することができる。図３
はさらに、ＰＩ３Ｋα、β、γ、δに対する、化合物５４およびＰａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤
分子についてのＩＣ５０値を示し、それらは実施例５にある方法等の、上述の方法を用い
て決定される。概して、結果は、化合物５４が血管新生阻害に対して、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ
阻害剤と比較して、それに匹敵するかそれよりも高い効力を有し、それがＰＩ３Ｋα阻害
に対する特異性を有する化合物により達成されることを示す。
実施例４０：乳癌の異種間マウスモデルにおける体内有効性
【０４７１】
ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植に由来する腫
瘍を包含するヌードマウスを無処置対照（ビヒクルのみ）および処置群に分ける。処置群
のマウスを、７０ｍｇ／ｋｇ（７０ｍｐｋ）のＰａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、または３０ｍｐ
ｋもしくは６０ｍｐｋの試験化合物を受容するマウスにさらに分割する。処置群のマウス
は、毎日経口洗浄によって２０〜５０日間、所定用量を受容し、その期間中、腫瘍量を実
施例３７に記載される通りに算出する。処置剤の投与後、血糖を定期的に監視する。最終
処置の２時間後、腫瘍を採取し、タンパク質を上述のウェスタンブロットによって分析す
る。処置の実験の終わりにあたり、脾臓における辺縁帯Ｂ細胞の局在化／生存率に及ぼす
化合物の効果もまた評価する。図４は、腫瘍サイズ、グルコースレレベル、およびキナー
ゼ活性に関する種々のマーカーのレベルについての試料の結果を示す。概して、結果は、
化合物５４を含む本発明の化合物が、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤に匹敵するキナーゼ阻害活
性および腫瘍成長阻害活性を有するが、後者で見られる血糖への影響を伴わないことを示
す。より長い期間にわたって追跡した、腫瘍サイズに関する類似した実験の結果は、図５
に反復される。図５はさらに、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤とは対照的に、化合物５４を含む
本発明の化合物が、辺縁帯Ｂ細胞の局在化／生存率に影響を及ぼさないことを示す。
【０４７２】
７８６−Ｏ細胞、すなわちＭＤＡ細胞の代わりに非変異型ＰＩ３Ｋαを有するヒト腎臓
癌細胞株を用いる類似した実験を使用して、試験化合物の特異性をさらに実証する。例え
ば、試験化合物をｍＴｏｒに対する特異性を有するキナーゼ阻害剤と比較する。ｍＴｏｒ
に対する親和性を有する阻害剤が、このモデルにおけるキナーゼ活性（下流マーカーのウ
ェスタンブロット分析によって測定）および腫瘍成長を阻害するのに有効である一方で、
化合物５４を含む本発明の化合物は、幾らかの抗腫瘍活性を依然として示しながら、ＭＤ
Ａ由来腫瘍で見られるそれと比較して減少した活性を有する（図４および図６を比較され
たい）。図６はまた、２つの比較された阻害剤についての生化学効力データを提供する。
実施例４１：他のキナーゼ阻害剤との相乗的な組み合わせ
【０４７３】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、別のキナーゼ阻害剤と組み合わせられる。
幾つかの実施形態では、組み合わされたキナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である。中央値
−効果分析を使用して、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたときの本発明の化合物の相乗効果、
拮抗作用、または相加性を決定する。チョウ／タラレイ方程式を用いてコンビネーション
インデックス（ＣＩ）を決定する。各々個々の化合物についてのＩＣ５０値は、７２時間
細胞Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイにおいて決定する。組み合わせアッセイについては、薬
物をそれらの等効力比（例えば、それらのＩＣ５０の比率）で使用する。ＣａｌｃｕＳｙ
ｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔによる）を用量効果分析に使用する。
【０４７４】
キナーゼ阻害剤間の相乗効果をさらに実証するために、細胞停止アッセイを使用して、
処置細胞の周期段階に及ぼす、阻害剤の単独のおよび組み合わせた効果を決定する。ＨＣ
Ｔ１１６細胞、すなわちヒト結腸癌細胞株をＤＭＳＯ（担体）、０．３μＭの化合物５４
を含む本発明の化合物、０．３μＭのＰＤ０３２５９０１、または３μＭの化合物５４お
よび０．３μＭのＭＥＫ阻害剤の両方の組み合わせで処置する。次いで細胞をＤＭＳＯま
たは阻害剤の存在下で２０時間インキュベートする。細胞周期の各段階の細胞の数を決定
し、全体の割合（％）として表し、ここでプレ−Ｇ０／Ｇ１で停止された細胞の数の増加
は細胞周期進行の有効阻害を示す。図７は、かかる実験の試料の結果を示す。阻害剤を受
容した全ての試料が、ＤＭＳＯ対照と比較して、細胞周期停止における幾らかの増加を示
す一方で、両方の阻害剤を受容した試料は、個々の効果を単に足すことによって予測され
る数を超える数（４０％と比較して５５％）の、停止された細胞を示す。したがって、こ
れらの結果は、化合物５４を含む本発明の化合物の、他の阻害剤との組み合わせが相乗的
であることを示す。
【図１】
0006749858.tif 000171
【図２】
0006749858.tif 000172
【図３】
0006749858.tif 000173
【図４】
0006749858.tif 000174
【図５】
0006749858.tif 000175
【図６】
0006749858.tif 000176
【図７】
0006749858.tif 000177