(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７６】
0006749343.tif 000084
（式中、
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ３であるか、又は、ＸはＣＲ４であり、かつＹはＮであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ａは、Ｎ−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ７から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、１個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが窒素環原子を１個のみ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ７置換基は塩基性窒素を含む）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素又はＣ１−７−アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、かつＹがＣＲ３であるか、又は、ＸがＣＲ４であり、かつＹがＮであり；
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ａが、Ｎ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルが、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７が、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが窒素環原子を１個のみ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ７置換基が塩基性窒素を含む；
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＸがＮであり、かつＹがＣＲ３である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＲ４であり、かつＹがＮである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ’）：
【化７７】
0006749343.tif 000085
（式中、Ａ及びＲ２は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるとおりである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
式（Ｉ”）：
【化７８】
0006749343.tif 000086
（式中、Ａ及びＲ２は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるとおりである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ａが、ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜５及び７〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、１又は２個の窒素原子を含む飽和の単環、二環、又は三環式のＮ−ヘテロシクロアルキルであり、かつ、請求項１又は２のいずれかに定義されるとおりのＲ７から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、
【化７９】
0006749343.tif 000087
の群から選択され、かつ、Ａが、請求項１又は６のいずれかに定義されるとおりのＲ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ７が、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成している、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、
【化８０】
0006749343.tif 000088
から選択され、そして、式中、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１０が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１１が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１２が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１３が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５が、水素、Ｃ１−７−アルキル、及びＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
ｎが、０、１、又は２であり；
ｍが、０、１、２、又は３であるか；
又は、Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ９及びＲ１２が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１０及びＲ１２が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１０及びＲ１４が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１２及びＲ１３が、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１２及びＲ１４が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１４及びＲ１５が、一緒になって、アルコキシで場合により置換されているＣ２−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、ＺがＣＨである場合、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；そして
ただし、ＺがＮであり、かつＲ９が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５である場合、ｍが２又は３である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、Ｎである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＣＨであり、かつＲ９が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１である、請求項１７〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルである、請求項１７〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１７〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、水素又はメチルである、請求項１７〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２が、水素又はメチルである、請求項１７〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１３が、水素である、請求項１７〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、プロピレンを形成している、請求項１７記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、エチレンを形成している、請求項１７記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが、
【化８１】
0006749343.tif 000089
0006749343.tif 000090
の群から選択される、請求項１〜１２及び１４〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
以下からなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物：
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ピペリジル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリド［ｌ，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
以下からなる群より選択される、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物：
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
式（ＶＩ）：
【化８２】
0006749343.tif 000091
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１〜２７のいずれか一項に記載されるとおりであり；そして
Ｖは、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートである）
で示される化合物、又はその塩。
【請求項３２】
Ｖが、フルオロ又はブロモである、請求項３１記載の式（ＶＩ）で示される化合物。
【請求項３３】
以下からなる群より選択される、請求項３１又は３２のいずれか記載の式（ＶＩ）で示される化合物：
７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその塩。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、請求項３１〜３３のいずれか一項に定義されるとおりの式（ＶＩ）で示される化合物と、化合物Ｍ−Ａとの、以下のいずれかにおける反応を含む、製造方法（式中、Ａは、請求項１〜３０のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウムであり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）：
ａ）溶媒中、８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応；又は
ｂ）触媒、配位子、及び塩基の存在下、溶媒中、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防のための、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
諸言
本発明は、ＳＭＮ２遺伝子スプライシングモジュレーターである化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び、ＳＭＮ欠損関連状態（SMN-deficiency-related condition）の処置のための、特には脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置のための医薬としてのそれらの使用を提供する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0006749343.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載されるとおりである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、その最も広い意味において、筋力低下及び筋萎縮を引き起こす脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロン喪失によって特徴付けられる、遺伝性及び後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の集合を表す。ＳＭＡの最も一般的な型は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における突然変異によって引き起こされ、乳児から成人にわたって影響を及ぼす広範な重症度で現れる（Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97）。
【０００５】
乳児性ＳＭＡは、この神経変性障害のうちで最重症の型である。症状としては、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き方、弱々しさ（limpness）又は倒れ易い傾向、吸引又は嚥下困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、摂食困難、及び呼吸器感染症に対する易罹患性の増加が挙げられる。脚は腕よりも弱い傾向にあり、かつ、頭を持ち上げる又はおすわりをするというような発達指標に到達することができない。一般に、症状が現れるのが早いほど寿命がより短い。運動ニューロン細胞が劣化すると、その後間もなく症状が現れる。該疾患の重症型は致死性であり、全ての型について治療法は知られていない。ＳＭＡの重症型の乳児は、しばしば、呼吸を支持する筋肉の弱さに起因して呼吸器疾患に陥る。より軽症型のＳＭＡの個体ははるかに長く生存するが、より重症となるそのスペクトラムの末期において特に、広範囲にわたる医療支援を必要とし得る。ＳＭＡ障害の臨床スペクトラムは、以下の５群に分類されている。
【０００６】
（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、該疾患のうちで最重症の型であり、出生前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０週から３６週の間に最初に観察される可能性のある胎動の減少である。出生後、これらの新生児は、動きがほとんどなく、かつ、嚥下及び呼吸に困難を有する。
（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児性ＳＭＡ又はウェルドニッヒ・ホフマン病（Werdnig-Hoffmann disease））は０ヶ月から６ヶ月の間に症状を呈する。該ＳＭＡの型も非常に重症である。患者は、座る能力を獲得することは決してなく、かつ、換気補助が無ければ、通常、最初の２年以内に死に至る。
（ｃ）２型ＳＭＡ（中間型ＳＭＡ）は、７〜１８ヶ月に発症年齢を有する。患者は支持なしで座る能力を獲得するが、補助なしで立つ又は歩行することは決してない。この群における予後は、呼吸器障害の程度に大きく依存する。
（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡ又はクーゲルベルグ・ウェランダー病（Kugelberg-Welander disease））は、一般に１８ヶ月の後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、疾患経過の間のある時点において自力歩行が可能であるが、しばしば若年期又は成人期に車椅子に束縛された状態になる。
【０００７】
（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症型ＳＭＡ）。虚弱が、通常、青年期後期に舌、手、又は足において始まり、その後身体の他の領域に進行する。成人型ＳＭＡの経過ははるかに遅く、平均余命にはほとんど又はまったく影響しない。
【０００８】
ＳＭＮ遺伝子は、染色体５ｑ内の複合体領域に対する連鎖解析によってマッピングされている（Lefebvre S. et al., Cell (1995) 80:155）。ヒトでは、この領域は、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一の２個のコピーをもたらす約５００，０００塩基対（kb）の逆位重複を含有する。ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらす両染色体上の遺伝子（ＳＭＮ１）のテロメアコピーの不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる。しかしながら、全ての患者は遺伝子（ＳＭＮ２）のセントロメアコピーを保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般に疾患の重症度と逆相関する；すなわち、より重症度の低いＳＭＡの患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。ＳＭＮ２プレ−ｍＲＮＡは、エキソン７における翻訳的にサイレントなＣからＴへの突然変異によって引き起こされるエキソン７の選択的スプライシングを受ける。その結果、ＳＭＮ２から産生される転写物の大部分は、エキソン７を欠き（Δ７ ＳＭＮ２）、機能障害を有しかつ急速に分解されるトランケート型ＳＭＮタンパク質をコードする。
【０００９】
ＳＭＮタンパク質は、ＲＮＡプロセシング及び代謝において役割を果たし、ｓｎＲＮＰと称される特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介する十分に特徴付けられた機能を有する。ＳＭＮは運動ニューロンにおいて他の機能を有し得るが、運動ニューロンの選択的変性の防止におけるその役割は十分に確立されていない。
【００１０】
ほとんどの場合、ＳＭＡは、臨床症状に基づいて、及びＳＭＮ１遺伝子のエキソン７の完全な欠如により、診断される。しかしながら、およそ５％の症例においては、ＳＭＡは、ＳＭＮ１の不活性化以外の遺伝子の突然変異によって引き起こされ、その中には知られているものもあるが、未だ解明されていないものもある。一部の症例では、ＳＭＮ１遺伝子検査が実行可能でないか又はいかなる異常も示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ：electromyography）又は筋生検のような他の検査が指示され得る。
【００１１】
現在のＳＭＡ患者のための医学的ケアは、呼吸、栄養、及びリハビリテーションケアを含む支持療法に限定されている；根本の病因に対処することが知られている薬物はない。ＳＭＡのための現行の処置法は、慢性的な運動単位の喪失の副次的影響の予防及び管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の課題は、大多数の症例における死因である肺疾患の予防及び早期処置である。ＳＭＡに罹患した乳児の中には成人まで成長するものもいるものの、１型ＳＭＡの乳児の平均余命は２年未満である。
【００１２】
いくつかのＳＭＡマウスモデルが開発されている。特に、ＳＭＮデルタエキソン７（Δ７ ＳＭＮ）モデル（Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845）は、ＳＭＮ２遺伝子とΔ７ ＳＭＮ２ ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを持っており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現する。Δ７ ＳＭＮモデルは、ＳＭＮ２発現研究と運動機能及び生存の評価との両方に使用することができる。Ｃ／Ｃ−対立遺伝子マウスモデル（Jackson Laboratory strain #008714, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）は、より重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供するが、明らかな筋力低下はない。このマウスモデルでは、マウスＳｍｎ１遺伝子が不活性化されており、かつ、完全なＳＭＮ２遺伝子と選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子との両方を持っている。Ｃ／Ｃ−対立遺伝子マウスでは、ＳＭＮ２完全長（ＦＬ ＳＭＮ２）ｍＲＮＡとＳＭＮタンパク質との両方のレベルが低下している。Ｃ／Ｃ−対立遺伝子マウスモデルはＳＭＮ発現研究に使用される。
【００１３】
ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の理解の向上の結果として、いくつかの処置戦略が研究されているが、臨床における成功が実証されたものは未だない。
【００１４】
ウイルス送達ベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、及び分化型ＳＭＮ１＋／＋幹細胞を使用した細胞置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて有効性を実証している。これらのアプローチをヒトに適用できるようにするには、その前に、安全性及び免疫応答を判定するために、ならびに新生児期における処置開始の要件に対処するために、更なる調査が必要である。
【００１５】
また培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの補正も、以下の合成核酸を使用して達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレ−ｍＲＮＡ中の配列要素を標的とし、スプライシング反応の結果を完全長ＳＭＮ２ ｍＲＮＡの生成に向けてシフトさせる、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; 及びHua et al., Nature, 2011, 478:123）、及び、（ｉｉ）スプライシングの間に突然変異体フラグメントに置き換わり、そして完全長ＳＭＮ１ ｍＲＮＡを生成する、完全に機能的なＲＮＡ配列を提供するトランス−スプライシングＲＮＡ分子（Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126）。
【００１６】
研究中の他のアプローチとしては、ＳＭＮレベルを増加させるか、残存ＳＭＮ機能を増強するか、又はそのレベルの低下を補てんする薬物の探索が挙げられる。アミノグリコシドは、異常終止コドンの翻訳リードスルーを促進することによってΔ７ ＳＭＮ２ ｍＲＮＡから産生される安定化延長Δ７ ＳＭＮタンパク質の発現を増強することが示されているが、中枢神経系への透過性が乏しく、かつ反復投薬後に毒性を示す。アクラルビシン（aclarubicin）のような化学療法剤は、細胞培養物においてＳＭＮタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、これらの薬物の毒性プロファイルは、ＳＭＡ患者における長期使用の妨げとなっている。ＳＭＡの処置のための臨床試験中のいくつかの薬物としては、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、酪酸塩、バルプロ酸、及びヒドロキシ尿素）のような転写活性化因子、及びｍＲＮＡ安定化剤（Pfizer製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤RG3039）が挙げられ、これらの目標は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるトータルＲＮＡの量を増加させることである。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤又はｍＲＮＡ安定化剤の使用は、ＳＭＡの根本の病因に対処するものではなく、ヒトにおける潜在的な安全性の問題を伴う、転写及び遺伝子発現の全般的な増加をもたらし得る。
【００１７】
代替アプローチにおいては、オレソキシム（Olesoxime）のような神経保護剤が調査のために選択されている。そのような戦略は、ＳＭＡの処置のためにＳＭＮを対象とするものではなく、その代わりに、神経変性からＳＭＮ欠損運動ニューロンを保護するために研究されている。
【００１８】
ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡ中へのＳＭＮのエキソン７の組み込みを増大させる化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれにより同定された特定のベンゾオキサゾール及びベンゾイソオキサゾール化合物が、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１に記載されている。リボソームフレームシフトを引き起こして、Δ７ ＳＭＮ２ ｍＲＮＡから安定化ＳＭＮタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、及びそれにより同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際特許出願ＷＯ２０１０／０１９２３６Ａ１及びＷＯ２０１３／１１９９１６Ａ２に記載されている。
【００１９】
ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の理解が進展したにもかかわらず、最も深刻な小児期神経疾患の１つである脊髄性筋萎縮症の経過を変える化合物を同定する必要性が依然として存在する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。
【００２１】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００２２】
この出願において使用される命名法は、他に指示のない限り、ＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づくものである。
【００２３】
本明細書における構造内の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空の結合価（open valency）は、他に指示のない限り、水素の存在を示す。
【００２４】
本明細書に記載される定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせて現れるかにかかわらず適用される。本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」のような化学的に関連のある組み合わせを形成するために付け加えることができることが企図される。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残部に結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字配列に対して逆の順序で、該結合している基に連結されており、例えば、Ｃ１−７−アルコキシ−ヘテロシクロアルキルの組み合わせは、Ｃ１−７−アルコキシにより置換されているヘテロシクロアルキルを指す。
【００２５】
用語「部分構造」は、１つ以上の化学結合によって別の原子又は分子に連結されており、それによって分子の一部を形成している、原子又は化学的に結合した原子の群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変部Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、共有結合によって式（Ｉ）のコア構造に連結されている部分構造を指す。
【００２６】
置換基の数を示す場合、用語「１つ以上の」は、１個の置換基から可能な限り最多数の置換の範囲、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指す。
【００２７】
用語「場合による」又は「場合により」は、それに続いて記載される事象又は状況が起こる可能性があるが、必ずしも起こる必要はないこと、そして、該記載が、該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを表す。
【００２８】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子に置き換わる原子又は原子の群を表す。
【００２９】
用語「置換されている」は、特定の基が１つ以上の置換基を有することを表す。任意の基が複数の置換基を担持することができ、そして、様々な置換基候補が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、又は置換基候補の群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１つ以上の」は、１個の置換基から可能な限り最多数の置換、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００３０】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、本明細書に開示されるとおりの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を指す。
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物、ならびにそれらの溶媒和物及び塩は、異なる固体形態、特には異なる結晶形態で存在し得、その全てが本発明及び特定された式の範囲内にあることが意図されることが当業者により理解される。
【００３１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的にも又はその他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩と塩基付加塩との両方を含む。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸、ならびに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の類の有機酸から選択される有機酸と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。本発明の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸、二塩酸、又は三塩酸塩、より特には塩酸塩を生成する塩酸と形成される塩である。
【００３２】
用語「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、有機又は無機塩基と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。許容し得る無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂のような、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される立体化学的定義及び規則は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物を記述する際、接頭文字Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表す。検討中のキラル中心に連結されている置換基は、カーン、インゴールド、及びプレローグの順位則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）に従って順位付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭文字Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）を用いて化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、ここで（−）又はＬは化合物が左旋性であることを指定する。接頭文字（＋）又はＤが付された化合物は右旋性である。
【００３４】
用語「キラル中心」は、４個の同一でない置換基に結合している炭素原子を表す。用語「キラル」は、鏡像と重なり合うことができない性質を表し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合うことができる実施態様を指す。キラル分子は光学的に活性であり、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心が化学構造中に存在する場合は必ず、そのキラル中心に関連する全ての立体異性体が本発明に包含されることが意図される。
【００３５】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。ハロゲンの特定の例は、フルオロ及びブロモ、最も特にはフルオロである。
【００３６】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の１価の直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を表す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様においては、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルが挙げられる。アルキルについての特定の例は、メチル及びエチルである。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子、特にはフルオロ原子により置き換えられているアルキル基を表す。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルなどが挙げられる。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を表す。ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）で示される基を表す。アルコキシ部分構造の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。アルコキシの特定の例は、メトキシ及びエトキシである。
【００３９】
用語「二環式環系」は、共通の単結合又は二重結合を介して（環化した（annelated）二環式環系）、３個以上の共通の原子の配列を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに融合（fused）している２個の環を表す。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族であることができる。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。同様に、用語「三環式環系」は、二環式環系について記載したように互いに融合した３個の環を表す。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を表す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、１つ以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの１つの特定の例は、シクロプロピルである。
【００４１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜１０個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環、二環、又は三環式環系を表す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロリルである。
【００４２】
用語「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの窒素環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、分子の残部へのヘテロシクロアルキル基の連結点は窒素環原子を介している。Ｎ−ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロリルである。Ｎ−ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ピロリジニル、ピペラジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロリルである。
【００４３】
化合物に関する用語「塩基性度」は、本明細書において、共役酸の酸性度定数の負の１０を底とする対数によって表される（ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａ）。共役酸のｐＫａが大きいほどその塩基が強い（ｐＫａ＋ｐＫｂ＝１４）。この出願において、原子又は官能基は、それがプロトンを受容するのに好適である場合、及び、その共役酸の算出されたｐＫａが少なくとも７である場合、より特にはその共役酸の算出されたｐＫａが少なくとも７．８である場合、最も特にはその共役酸の算出されたｐＫａが少なくとも８である場合に、「塩基性」と表される。ｐＫａ値は、F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model (2007) 47:2172-2181に記載されているように、インシリコで算出されたものである。
【００４４】
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の二価分岐飽和炭化水素基を表す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられる。アルキレンの特定の例は、エチレン、プロピレン、及びブチレンである。
【００４５】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は本明細書に記載されるとおりである）で示される基を表す。代替的に、Ｒ’及びＲ”は、それらが連結されている窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「第一級アミノ」は、Ｒ’とＲ”との両方が水素である基を表す。用語「第二級アミノ」は、Ｒ’が水素であり、そしてＲ”が水素以外の基である基を表す。用語「第三級アミノ」は、Ｒ’とＲ”との両方が水素以外である基を表す。特定の第二級アミン及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
【００４６】
用語「保護基」は、合成化学において慣習的にそれと関連する意味において、化学的反応を、別の保護されていない反応部位において選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。
【００４７】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することが意図された基を表し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルが挙げられる。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7；E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及びT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見い出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基により置換されているアミノ基を指す。
【００４８】
用語「脱保護」又は「脱保護する」は、選択的反応が完了した後に保護基が除去されるプロセスを表す。脱保護試薬としては、酸、塩基、又は水素、特に炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、又は三臭化ホウ素が挙げられる。
【００４９】
用語「医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredient）」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物学的活性を有する、医薬組成物中の化合物又は分子を表す。
【００５０】
用語「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）は互換可能に使用され、そして、治療有効量の医薬品有効成分を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む、それを必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき混合物又は溶液を表す。
【００５１】
用語「薬学的に許容し得る」は、一般に、安全であり、非毒性であり、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医用及びヒト用の薬学的使用に許容し得る、医薬組成物を調製するのに有用な材料の特性を表す。
【００５２】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」、及び「治療上不活性な賦形剤」は、互換可能に使用することができ、そしてこれらは、医薬品を製剤化するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は潤滑剤のような、治療活性を有さず、かつ投与された対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を表す。
【００５３】
用語「個体」又は「対象」は、哺乳動物を指す。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及び、サルのような非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、個体又は対象はヒトである。
【００５４】
用語「治療有効量」は、対象に投与されたときに、本明細書に記載される（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、もしくは排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を防止するもしくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断、ならびにその他の因子に応じて変化することとなる。
【００５５】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」という用語は、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、又は、疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な後退を引き起こすことを含む。
【００５６】
用語「ＳＭＮ欠損関連状態」は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、神経原性（neutogenic）、先天性の先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む。用語「脊髄性筋萎縮症」（又はＳＭＡ）は、結果としてＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらす、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失により引き起こされる疾患に関する。
ＳＭＡの症状としては、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き方、弱い咳、弱々しさ又は倒れ易い傾向、吸引又は嚥下困難、呼吸困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、汗ばんだ手の握り拳、舌のちらつき／震え、横臥しているときでさえしばしば片方へ傾く頭部、腕よりも虚弱な傾向にある脚、頻繁に「カエル脚」の姿勢をとる脚、摂食困難、呼吸器感染症に対する易罹患性の増加、腸／膀胱の虚弱、標準体重未満の体重、支持なしで座ることができないこと、歩行できないこと、這って進めないこと、ならびに、低血圧、反射消失、及び前角細胞（anterior hom cell）の喪失に関連する多発性先天性拘縮（関節拘縮症）が挙げられる。
【００５７】
用語「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する」又は「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置」は、以下の効果の１つ以上を含む：（ｉ）ＳＭＡの重症度の軽減もしくは改善；（ｉｉ）ＳＭＡの発症の遅延；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進行の阻害；（ｉｖ）対象の入院加療の減少；（ｖ）対象の入院期間の短縮；（ｖｉ）対象の生存期間の延長；（ｖｉｉ）対象の生活の質の向上；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の数の減少；（ｉｘ）ＳＭＡに関連する１つ以上の症状の重症度の低減もしくは改善；（ｘ）ＳＭＡに関連する症状の持続期間の短縮；（ｘｉ）ＳＭＡに関連する症状の再発の防止；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の発生もしくは発症の阻害；及び／又は（ｘｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の進行の阻害。
より特には、用語「ＳＭＡを処置する」は、以下の有益な効果の１つ以上を表す：（ｉ）筋力の喪失の低減；（ｉｉ）筋力の増強；（ｉｉｉ）筋萎縮の低減；（ｉｖ）運動機能の喪失の低減；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの喪失の低減；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損運動ニューロンの変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の増強；（ｘ）肺機能の増強；及び／又は（ｘｉ）肺機能の喪失の低減。
更に詳細には、用語「ＳＭＡを処置する」は、ヒト乳児もしくはヒト幼児が補助なしで起き上がる、又は、ヒト乳児、ヒト幼児、ヒト小児、もしくはヒト成人が補助なしで立ち上がる、補助なしで歩行する、補助なしで走る、補助なしで呼吸する、補助なしで寝返りをうつ、もしくは補助なしで嚥下する、機能的能力又は機能的能力の保持を指す。
【００５８】
疾患状態を「予防する」又は疾患状態の「予防」という用語は、疾患状態にばく露される、もしくは疾患状態にかかりやすい素因を有する可能性があるが、未だ疾患状態の症状を経験しても呈してもいない対象において、該疾患状態の臨床症状が発生しないようにさせることを表す。
【００５９】
用語「完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ１．５ｘミニ遺伝子」）は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの量を、ビヒクル処理細胞中のその量に対して１．５倍多いレベルまで増加させるのに有効な試験化合物の濃度として定義される。
【００６０】
用語「ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ１．５ｘＳＭＮタンパク質」）は、ＳＭＡ患者線維芽細胞において、ビヒクル対照から産生される量と比較して１．５倍の量のＳＭＮタンパク質を産生するのに有効な試験化合物の濃度として定義される。
【００６１】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００６２】
【化２】
0006749343.tif 000003
（式中、
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ３であるか、又は、ＸはＣＲ４であり、かつＹはＮであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、又はＣ３−８−シクロアルキルから選択され；
Ａは、Ｎ−ヘテロシクロアルキル又はＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ７から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、１個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７は、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが窒素環原子を１個のみ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ７置換基は塩基性窒素を含む）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００６４】
更に、本明細書に開示されるとおりの特定のＸ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７に関するいずれの実施態様も、本明細書に開示されるとおりの他のＸ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７に関する任意の他の実施態様と組み合わせられ得ることが理解されるべきである。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、
ＸがＮであり、かつＹがＣＲ３であるか、又は、ＸがＣＲ４であり、かつＹがＮであり；
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ａが、Ｎ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキルが、１又は２個の窒素環原子を含み、かつ、Ｒ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７が、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、Ａが窒素環原子を１個のみ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ７置換基が塩基性窒素を含む；
式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、ＸがＮであり、かつＹがＣＲ３である、特にはＸがＮであり、かつＹがＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、ＸがＣＲ４であり、かつＹがＮである、特にはＸがＣＨであり、かつＹがＮである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキル、特にはメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキル、特には水素又はメチルである。
【００７０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００７１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
【００７５】
【化３】
0006749343.tif 000004
（式中、Ａ及びＲ２は、本明細書に記載されるとおりである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
【００７７】
【化４】
0006749343.tif 000005
（式中、Ａ及びＲ２は、本明細書に記載されるとおりである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、１又は２個の窒素原子を含む飽和の単環、二環、又は三環式のＮ−ヘテロシクロアルキルであり、かつ、Ｒ７から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に定義されるとおりのＡにおけるＮ−ヘテロシクロアルキルが、Ｒ７から選択される１又は２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に定義されるとおりのＡにおけるＮ−ヘテロシクロアルキルが、１個の環窒素原子が塩基性であることによって更に特徴付けられる、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物であるが、ただし、Ａが窒素環原子を１個のみ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ７置換基が、アミノ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＮ−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルである、化合物に関する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物であるが、ただし、Ａが窒素環原子を１個のみ含むＮ−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも１つのＲ７置換基が、アミノ又はＮ−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルである、化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ７が、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ７が、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、２個のＲ７が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ７が、メチル、エチル、ジメチルアミノ、アゼチジニル、オキセタニル、及び−ＣＨ２−ピロリジニルから独立して選択されるか、あるいは、２個のＲ７が、一緒になって、エチレン又はプロピレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【００８８】
【化５】
0006749343.tif 000006
から選択され、そして、式中、
Ｚが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１０が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１１が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１２が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１３が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５が、水素、Ｃ１−７−アルキル、及びＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；
ｎが、０、１、又は２であり；
ｍが、０、１、２、又は３であるか；
又は、Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ９及びＲ１２が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１０及びＲ１２が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１０及びＲ１４が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１２及びＲ１３が、一緒になって、Ｃ２−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１２及びＲ１４が、一緒になって、Ｃ１−７−アルキレンを形成しているか；
又は、Ｒ１４及びＲ１５が、一緒になって、アルコキシで場合により置換されているＣ２−７−アルキレンを形成しているが；
ただし、ＺがＣＨである場合、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５であり；そして
ただし、ＺがＮであり、かつＲ９が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５である場合、ｍが２又は３である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【００９０】
【化６】
0006749343.tif 000007
（式中、Ｙ、ｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、上に定義されたとおりである）
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９１】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の少なくとも１つが水素でない場合、脳浸透性が改善されることが見出された。本発明の特定の実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の少なくとも１つは水素以外である。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、Ｚが、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９３】
本発明の特定の実施態様は、ＺがＣＨであり、かつＲ９が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４Ｒ１５である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、ＺがＣＨであり、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、かつｍが０である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、ｎが、１である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、水素、Ｃ１−７−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、水素、メチル、エチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジニル、オキセタニル、又は−ＣＨ２−ピロリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、水素、エチル、又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、水素又はＣ１−７−アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１００】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、又はイソプロピル、より特にはメチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１１が、水素又はメチル、より特には水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２が、水素又はメチル、より特には水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、プロピレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、エチレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１４及びＲ１５が、一緒になって、プロピレン又はブチレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１４及びＲ１５が、一緒になって、プロピレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１４及びＲ１５が、一緒になって、ブチレンを形成している、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載されるとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１１１】
【化７】
0006749343.tif 000008
の群から選択され、かつ、Ａが、本明細書に記載されるとおりのＲ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１１３】
【化８】
0006749343.tif 000009
の群から選択され、そして、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｒ１６は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｃ１−７−アルコキシである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１１５】
【化９】
0006749343.tif 000010
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、本明細書に定義されるとおりであり、そしてＲ１７は、Ｃ１−７−アルコキシである）
の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１６】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル（これらの各々は、本明細書に定義されるとおりのＲ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、ピロリジン−１−イル、１−ピペリジル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル（これらの各々は、本明細書に定義されるとおりのＲ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル（これらの各々は、本明細書に定義されるとおりのＲ７から選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１２０】
【化１０】
0006749343.tif 000011
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである）
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１２２】
【化１１】
0006749343.tif 000012
（式中、Ｒ８は、水素又はメチルである）
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１２４】
【化１２】
0006749343.tif 000013
の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１２６】
【化１３】
0006749343.tif 000014
0006749343.tif 000015
の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２７】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
【０１２８】
【化１４】
0006749343.tif 000016
の群から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２９】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２，８−７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ピペリジル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリド［ｌ，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
【０１３０】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
【０１３１】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体として好適である。
【０１３２】
本発明の別の実施態様は、式（ＶＩ）：
【０１３３】
【化１５】
0006749343.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載されるとおりであり；
Ｖは、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートである）
で示される化合物、又はその塩に関する。
【０１３４】
本発明の特定の実施態様は、Ｖが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホネート、特にはフルオロ又はブロモ、最も特にはフルオロである、式（ＶＩ）で示される化合物に関する。
【０１３５】
本発明の式（ＶＩ）で示される特定の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である：
７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
及びその塩。
【０１３６】
製造方法
上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の標準的な方法に従い調製することができる。特に、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に従い調製することができる。
【０１３７】
【化１６】
0006749343.tif 000018
【０１３８】
市販の式（ＩＩ）で示されるアミノ−ピリジンをマロン酸エステルと反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を与える（式中、Ｖは、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートであり、Ｒ２は、本明細書に定義されるとおりである）。次いで、化合物（ＩＩＩ）を、（ＰＯＣｌ３などのような）塩素化試薬で処理して式（ＩＶ）で示される化合物を与える。化合物（ＩＶ）を、式（Ｖ）で示される化合物と、（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのような）触媒、及び（Ｋ２ＣＯ３などのような）塩基の存在下、（ＤＭＦなどのような）好適な溶媒中で、鈴木（Suzuki）クロスカップリング反応で反応させて、式（ＶＩ）で示される化合物を与える（式中、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２又はアルキルピナコールボロン酸エステルであり、そして、Ｘ、Ｙ、及びＲ１は、本明細書に定義されるとおりである）。最後に、式（ＶＩ）で示される化合物を、式Ｍ−Ａのアミン部分構造と反応させて、式（Ｉ）で示される最終化合物を与える（式中、Ａは、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウム、特には水素であり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）。
【０１３９】
より詳細には、式（ＶＩ）で示される化合物を、化合物Ｍ−Ａと、以下のいずれかにおいて反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を与える（式中、Ａは、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウム、特には水素であり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）：
ａ）溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応（特に、Ｖがフルオロである場合）；又は
ｂ）触媒（例えば、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））、配位子（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）アミノ化反応（特に、Ｖがブロモである場合）。
【０１４０】
一実施態様において、本発明は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、式（ＶＩ）で示される化合物と、化合物Ｍ−Ａとの、以下のいずれかにおける反応を含む、製造方法に関する（式中、Ａ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍは、水素、ナトリウム、又はカリウム、特には水素であり、そして、ここで、Ｍは、Ａの窒素原子を介してＡに連結されている）：
ａ）溶媒（特に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、８０℃〜２００℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応（特に、Ｖがフルオロである場合）；又は
ｂ）触媒（特に、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））、配位子（特に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、塩基（特に、炭酸セシウム）の存在下、溶媒（特に、トルエン）中、２０℃〜１００℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応（特にＶがブロモである場合）。
【０１４１】
【化１７】
0006749343.tif 000019
【０１４２】
特に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、本明細書の実施例に記載される方法に従って調製することができる。
【０１４３】
医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤、又は薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１４４】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に合致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この状況において考慮される因子としては、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の因子が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下及び硬膜外、及び鼻腔内投与、ならびに、局所的処置が望まれる場合は病巣内投与を含む、任意の好適な手段で投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬調剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤、及び更なる活性成分を含み得る。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【０１４７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）に洗練された見栄えを与えるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化試薬、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤（glidant）、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び、他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１４８】
本発明の化合物を投与することができる用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然のことながら、個々の特定の症例の個々の要件に適合させることとなるであろう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の１人当たり約０．０１〜１０００mgの１日用量が適切であるはずであるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１４９】
好適な経口投薬形態の一例は、無水ラクトース 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgを配合した、本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。まず粉末成分をあわせて混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を、従来機器を使用して、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして錠剤の形態に圧縮することができる。
【０１５０】
エアロゾル製剤の一例は、本発明の化合物、例えば１０〜１００mgを、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望により、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２μmフィルターを使用して濾過して、不純物及び混入物質を除去してもよい。
【０１５１】
用途
上に記載したように、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は有益な薬理学的特性を有し、かつ、ＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２のエキソン７の組み込みを増大させ、それにより、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＮタンパク質の発現を増加させることが見出された。
【０１５２】
本発明の化合物は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥と関連する疾患の治療又は予防のために、単独又は他の薬物との組み合わせのいずれかで、使用することができる。これらの疾患としては、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５３】
本発明の特定の実施態様は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又は上に定義されるとおりのそれらの薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１５４】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特にはＳＭＡの治療又は予防のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、特には、ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防における使用のための、より特には、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥と関連する疾患の治療又は予防における使用のための、最も特には、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１５６】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防における使用のための、特には、ＳＭＮ１遺伝子の不活性化突然変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥と関連する疾患の治療又は予防における使用のための、より特には、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１５７】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防のための方法、特には、ＳＭＮ１遺伝子の不活性化変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、より特には、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための方法であって、該方法が、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１５８】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ欠損関連状態の治療又は予防における、特には、ＳＭＮ１遺伝子の不活性化変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防における使用のための、より特には、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【０１５９】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子の不活性化突然変異もしくは欠失によって引き起こされる疾患及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の喪失もしくは欠陥に関連する疾患の治療又は予防のための、特には脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療又は予防のための医薬の調製のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。そのような医薬は、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
【実施例】
【０１６０】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。
【０１６１】
使用される略号：
ＡＣＮ：アセトニトリル； ＡｃＯＨ：酢酸；  Ｂｏｃ：tert−ブチルオキシカルボニル；  Ｂ２（ｐｉｎ）２：ビス（ピナコラト）ジボロン；  ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル；  ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；  ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）；  ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；  ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；  ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；  ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；  ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；  ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；  ＥｔＯＨ：エタノール；  ＭｅＯＨ：メタノール；  ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；  Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）；  Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；  ＰＰＴＳ：ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート；  ＴＥＡ：トリエチルアミン；  ＲＴ：室温；  Ｘａｎｔｐｈｏｓ：ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０１６２】
中間体（ＶＩ−１）
７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８】
0006749343.tif 000020
【０１６３】
パート１：  ２−クロロ−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１９】
0006749343.tif 000021
【０１６４】
１ａ）  ７−フルオロ−２−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１．２０ｇ、０．１０mol）とジメチル マロナート（５７．０mL、０．５０mol）との混合物を、２３０℃で１．５時間加熱した。室温に冷やした後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄して（３×）、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを暗色の固体として与え（１４ｇ）、これを次の工程においてそのまま用いた（ｍ／ｚ：１８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６５】
１ｂ）  ２−クロロ−７−フルオロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＰＯＣｌ３（５０mL）及びＤＩＰＥＡ（１３．３mL、７７mmol）中の粗７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４ｇ、〜７７mmol）の暗色の混合物を、１１０℃で１５時間加熱した。揮発物を除去し、暗色の残留物を氷水で処理し、水で洗浄し（３×）、乾燥させて、褐色の固体を与えた。粗褐色の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固体として与えた（９．８４ｇ、５０％、２工程、ｍ／ｚ：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
パート２：  ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２０】
0006749343.tif 000022
【０１６７】
２ａ）  ６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４．７７４７ｇ、４８．７mmol、１当量）及び２−ブロモマロンアルデヒド（８．０８ｇ、５３．５mmol、１．１当量）を、ＡｃＯＨ（５０ml）に溶解し、不活性条件下、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に粗物質をＥｔＯＡｃに再溶解し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３と合わせ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％  ＤＣＭ、次に９８：２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．２２ｇ、２１％、ｍ／ｚ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０１６８】
２ｂ）  ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２５mLの丸底フラスコに、６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００mg、０．４６９mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１９mg、０．４６９mmol、１当量）を、非常に不活性な条件下、１，４−ジオキサン（５ml）で撹拌した。反応物を真空下で脱気し、アルゴンでパージした（×３）。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（５７．５mg、０．０７０mmol、０．１５当量）及び酢酸カリウム（９２．１mg、０．９３９mmol、２当量）を加え、反応器を脱気して、更に３回パージした。反応物を不活性雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、粗生成物を次の工程においてそのまま用いた。
【０１６９】
パート３：  ７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２１】
0006749343.tif 000023
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．７３ｇ、１０．５mmol）を含有する丸底フラスコに、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．０８ｇ、１０．５mmol、１当量）及びＡＣＮ（９０ml）を加えた。反応器を脱気し、アルゴンで３回パージした。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２１ｇ、１．０５mmol、０．１当量）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１mmol、２当量）を加え、反応器を脱気して、更に３回パージした。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２〜９５：５）によりそのまま精製した。ＥｔＯＡｃ（×２）でのトリチュレーションが、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０２ｇ、３３％、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋）を黄色の固体として生成した。
【０１７０】
ピリドピリミジノン中間体（ＶＩ−２）
７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２２】
0006749343.tif 000024
【０１７１】
パート１：  ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
【化２３】
0006749343.tif 000025
【０１７２】
１ａ）  Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン
トルエン（１５ml）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（１．６ｇ、１２．４mmol）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．９７ｇ、２．１７ml、１４．８mmol、１．２当量）との混合物を、アルゴン下で５時間還流した。次に、溶媒を真空下で除去して、Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンを得て、これを次の工程においてそのまま用いた（ｍ／ｚ：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７３】
１ｂ）  Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−アセトアミジン
ＭｅＯＨ（３０mL）及びＨ２Ｏ（７．５mL）中のＮ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンとヒドロキシルアミン（４９０mg、４０５μl、１４．８mmol、１．２当量）との混合物を、８５℃で６時間加熱し、次に周囲温度で２日間かけて撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−アセトアミジン（８２７mg、３６％、ｍ／ｚ：１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として生成した。
【０１７４】
１ｃ）  ６−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
クロロホルム（３２．８ml）中のＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−アセトアミジン（４８０mg、２．５７mmol、１当量）の還流する懸濁液に、ＣＨＣｌ３（４ml）中のＰＯＣｌ３（２．９６ｇ、１．８mL、１９．３mmol、７．５当量）の溶液をゆっくりと加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、６−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンを生成した（４１３mg、２．４５mmol、収率９５．２％、ｍ／ｚ：１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７５】
１ｄ）  ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
２００mLの４口フラスコに、６−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（０．８５ｇ、５．０４mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２８ｇ、５．０４mmol、１当量）及び１，４−ジオキサン（５３．６ml）を、非常に不活性な条件下で撹拌した。反応器を脱気し、アルゴンでパージした（×３）。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（５５３mg、７５６μmol、０．１５当量）及び酢酸カリウム（９９０mg、１０．１mmol、２当量）を次に加え、反応混合物を更に３回脱気／パージした。反応混合物を９０℃で３．５時間加熱した。次に、反応混合物をデカライトパッドで濾過して、真空下で濃縮し、次の工程において黒色の油状物としてそのまま用いた。
【０１７６】
パート２：  ７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２４】
0006749343.tif 000026
１００mLの４口フラスコに、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（１０８０mg、４．１５mmol）、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９８９mg、４．９８mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３mmol、２当量）及びＡＣＮ（３５．５ml）を加えた。反応器を脱気し、アルゴンでパージした（×５）。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８０mg、０．４１５mmol、０．１当量）を加え、反応器を更に３回脱気／パージした。次に、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。粗物質をCombiflash ISCOクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０〜５％、３０分）により精製して、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６０mg、８７８μmol、２１．１％、ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色の固体として生成した。
【０１７７】
ピリドピリミジノン中間体（ＶＩ−３）
７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２５】
0006749343.tif 000027
【０１７８】
パート１：  ２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２６】
0006749343.tif 000028
【０１７９】
１ａ）  ７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（３．３ｇ、２６．２mmol）とジメチル マロナート（１５．０mL、０．１３mol、５．０当量）との混合物を、２１０℃で１．５時間加熱した。室温に冷やした後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄して（３×）、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを暗色の固体として与え（２．３ｇ）、これを次の工程においてそのまま用いた。ＭＳ ｍ／ｚ １９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
１ｂ）  ２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＰＯＣｌ３（７．７mL、８２．９mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．０７mL、１１．８mmol）中の粗７−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．３ｇ、１１．８mmol）の混合物を、１１０℃で１５時間加熱した。揮発物を除去し、残留物を氷水で処理し、水で洗浄し（３×）、乾燥させて、褐色の固体を与えた。粗褐色の固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として与えた（１．７７ｇ、２工程で７０％）、ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
パート２：  ７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２７】
0006749343.tif 000029
１００mLの４口フラスコに、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（１．３ｇ、４．９９mmol、１．１当量）、２−クロロ−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．９６４ｇ、４．５３mmol、１当量）、炭酸カリウム２M（４．５３ml、９．０７mmol、２当量）及びＡＣＮ（３８．８ml）を加えた。反応器を脱気し、アルゴンでパージした（×５）。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２４mg、４５３μmol、０．１当量）を加え、反応器を更に３回脱気した。次に、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９８：２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、次にＥｔ２Ｏ（×４）及びＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（５：１  混合物）でのトリチュレーションが、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２１mg、０．７１２mmol、１５．７％、ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を黄色の固体として生成した。
【０１８２】
Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１
ジクロロメタン（５mL）中のｂｏｃ保護アミノ誘導体（０．０８９mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４．４８mmol、５０当量）を２分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、次にＥｔ２Ｏ（×２）でトリチュレートして、生成物をそのＴＦＡ塩として生成した。
【０１８３】
実施例１
２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−ピペラジン−１−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２８】
0006749343.tif 000030
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；４０mg、０．１３５mmol）及びピペラジン（３４．９mg、０．４０５mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１２ml）で１２０℃で９０分間及び６０℃で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８．９／１／０．１〜９／１）により精製して、標記生成物を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例２
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２９】
0006749343.tif 000031
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；７０mg、０．２３６mmol）及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（８０．９mg、０．７０９mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で８０℃で３日間かけて撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（３０mg、３３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例３
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３０】
0006749343.tif 000032
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；５０mg、０．１６９mmol）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５７．８mg、０．５０６mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で３時間及び６０℃で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（２２mg、３２％）を緑色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例４
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３１】
0006749343.tif 000033
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；５０mg、０．１６９mmol）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（５８mg、０．５０６mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（３ml）で１２０℃で６時間、次に８０℃で３日間撹拌した。次に、反応混合物を、ＤＭＳＯ（×２）及びＥｔ２Ｏ（×２）でトリチュレートして、標記生成物（２０．１mg、３０％）を固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例５
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３２】
0006749343.tif 000034
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、５０mg、０．１６９mmol）、ＴＥＡ（０．３５mL、２．５３mmol、１５当量）及びtert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート塩酸塩（１３３mg、０．５０６mmol、３当量）を、８０℃で１時間、次に１００℃で１時間、及び次に１２０℃で３時間、次に６０℃で一晩、ＤＭＳＯ（２ml）で撹拌した。次に１２０℃で６時間、次に８０℃で週末にかけて撹拌した。沈殿した固体を濾過して、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
【０１８８】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（２８．３mg、０．０５５mmol、収率６１．２％）を、黄色の油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例６
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３３】
0006749343.tif 000035
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；５０mg、０．１６９mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０５mL、０．２９mmol、１．０当量）及び２，２−ジメチルピペラジン（５７．８mg、０．５０６mmol、３．０当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１９mg、２９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例７
７−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３４】
0006749343.tif 000036
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、５０mg、０．１６９mmol）、ＴＥＡ（８５．４mg、１１８μl、０．８４４mmol、５当量）及びtert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート塩酸塩（１１９mg、０．５０６mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製した。
【０１９１】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（１４．９mg、０．０３１mmol、収率９２．２％）を、黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例８
２−（２，８−７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３５】
0006749343.tif 000037
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；３０mg、０．１０１mmol）、及び２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３８．３mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（７mg、１７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例９
７−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３６】
0006749343.tif 000038
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、２５．４mg、０．１６９mmol、１当量）、及びtert−ブチル ３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシラート（１００mg、０．５０６mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で４８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１９４】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物７−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（１２．４mg、０．０２５mmol、収率７３．９％）を、黄色の固体として与えた。
【０１９５】
実施例１０
７−［４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３７】
0006749343.tif 000039
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、５０mg、０．１６９mmol、及びtert−ブチル ３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１２２mg、０．５０６mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で９６時間撹拌した。粗を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１９６】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物７−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（１８．８mg、０．０３５mmol、収率９８．４％）を、黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例１１
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３８】
0006749343.tif 000040
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；３０mg、０．１０１mmol）、及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド（５６．８mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で９６時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（８mg、２１％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１２
７−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ピペリジル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３９】
0006749343.tif 000041
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；３０mg、０．１０１mmol）、及び４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジンジヒドロクロリド（７３．３mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。溶液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏ（×２）でトリチュレートして、標記生成物（６mg、１３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１３
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４０】
0006749343.tif 000042
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）；５０mg、０．１６９mmol）、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンジヒドロクロリド（９３．７mg、０．５０６mmol、３当量）及びＴＥＡ（１７１mg、２３５μl、１．６９mmol、１０当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（６mg、１０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例１４
７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４１】
0006749343.tif 000043
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、３０mg、０．１０１mmol）、及び１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（４３．２mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）に溶解した。反応混合物を１２０℃で４８時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１２mg、２８％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１５
９−メチル−７−ピペラジン−１−イル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４２】
0006749343.tif 000044
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、１０．８mg、０．０３５mmol）、ピペラジン（８．９９mg、０．１０４mmol、３当量）及びＴＥＡ（１７．６mg、２４．３μl、０．１７４mmol、５当量）を、密閉管中、ＤＭＳＯ（１ml）で１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／２０）により精製して、標記生成物（１１mg、８６％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例１６
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４３】
0006749343.tif 000045
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、３０mg、０．１０１mmol）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（３０．４mg、０．３０４mmol、３当量）及びＴＥＡ（５１．２mg、７０．６μl、０．５０６mmol、５当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）に溶解した。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。粗生成物を濾過して、標記生成物（２９mg、７７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例１７
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４４】
0006749343.tif 000046
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol、１当量）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２０．３mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１ml）で１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０〜８０／２０）により精製して、標記生成物（９mg、３５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例１８
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４５】
0006749343.tif 000047
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（１７．１mg、２３．５μl、０．１６９mmol、５当量）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２０．３mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（０．５ml）で合わせ、１２０℃で２時間３０分加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（６mg、４７％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１９
７−ピペラジン−１−イル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４６】
0006749343.tif 000048
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体ＶＩ−２、１３mg、０．０４４mmol）、ＴＥＡ（２２．２mg、３０．６μl、０．２１９mmol、５当量）及びピペラジン（１１．３mg、０．１３２mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（０．５ml）で１２０℃で９０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（５．２mg、３３％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例２０
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４７】
0006749343.tif 000049
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、１７mg、０．０５７mmol）、ＴＥＡ（２９mg、４０μl、０．２８７mmol、５当量）及び１−メチル−１，４−ジアゼパン（１９．７mg、０．１７２mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（０．５ml）で１２０℃で４．５時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（８．５mg、３８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例２１
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４８】
0006749343.tif 000050
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、３０mg、０．１０１mmol）、ＴＥＡ（１５４mg、２１２μl、１．５２mmol、１５当量）及び２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンジヒドロクロリド（５６．２mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で撹拌し、１２０℃で２４時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（６．２mg、１６％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例２２
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４９】
0006749343.tif 000051
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、１７mg、０．０５７mmol）、ＴＥＡ（２９mg、４０μl、０．２８７mmol、５当量）及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（１９．７mg、０．１７２mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（０．５ml）で１２０℃で７時間撹拌した。沈殿している固体を濾過し、ジエチルエーテル／メタノール９５／５でトリチュレートした。この固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、標記生成物（４．８mg、２１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例２３
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５０】
0006749343.tif 000052
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、３０mg、０．１０１mmol）、ＴＥＡ（５１．２mg、７０．６μl、０．５０６mmol、５当量）及び１−メチルピペラジン（３０．４mg、０．３０４mmol、３当量）を、１２０℃で２４時間、ＤＭＳＯ（２ml）で撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（１４．９mg、３９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例２４
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５１】
0006749343.tif 000053
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−１）、３０mg、０．１０１mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３０．４mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（２１．６mg、５７％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２５
９−メチル−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５２】
0006749343.tif 000054
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６５mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び１−メチル−１，４−ジアゼパン（２２．１mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で８時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（７．１mg、２７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２６
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５３】
0006749343.tif 000055
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、３０mg、０．０９７mmol）、ＴＥＡ（４８．９mg、６７．４μl、０．４８３mmol、５当量）及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（３３．１mg、０．２９０mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．５ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）により精製して、標記生成物（３０mg、７６％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２７
９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５４】
0006749343.tif 000056
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６５mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び１−メチルピペラジン（１９．４mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で８時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）により精製して、標記生成物（１５．４mg、６１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２８
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５５】
0006749343.tif 000057
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体ＶＩ−３、２０mg、０．０６４mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び２，２−ジメチルピペラジン（２２．１mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で１５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１０mg、３９％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例２９
７−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５６】
0006749343.tif 000058
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６５mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２４．４mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（２０．２mg、７５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例３０
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５７】
0006749343.tif 000059
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６５mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２２．１mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（２０．７mg、８０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例３１
９−メチル−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５８】
0006749343.tif 000060
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６５mmol）、（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２７．５mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で撹拌し、１２０℃で１２時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１６mg、５７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例３２
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５９】
0006749343.tif 000061
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）；２０mg、０．３２２mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び１−エチルピペラジン（２２．１mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で撹拌し、１２０℃で１２時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（８．５mg、３３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例３３
７−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６０】
0006749343.tif 000062
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（３４．２mg、４７μl、０．３３８mmol、５当量）及び２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２５．６mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で撹拌し、１２０℃で１時間３０分加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（２１．８mg、８０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例３４
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６１】
0006749343.tif 000063
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、１８mg、０．０５８mmol）、ＴＥＡ（２９．４mg、４０．４μl、０．２９０mmol、５当量）及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２２mg、０．１７４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で撹拌し、１２０℃で一晩加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（４．８mg、２０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例３５
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６２】
0006749343.tif 000064
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、１８mg、０．０５８mmol）、及びtert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート塩酸塩（４５．７mg、０．１７４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（０．７２０ml）で撹拌し、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をメタノールで２回及びジエチルエーテルで２回トリチュレートした。
【０２２２】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．５mg、０．００５mmol、収率３５％）を、黄色の液体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例３６
７−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６３】
0006749343.tif 000065
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体ＶＩ−２、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（３４．２mg、４７μl、０．３３８mmol、５当量）及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２５．６mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で撹拌し、１２０℃で２４時間加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物（１４．３mg、５３％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例３７
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６４】
0006749343.tif 000066
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、１８mg、０．０５８mmol）、ＴＥＡ（１２１μl、０．８７０mmol、１５当量）及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド（３２．６mg、０．１７４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１ml）で撹拌し、１３０℃で一晩加熱した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル／メタノール  ９５／５でトリチュレートした。この固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、標記生成物（３．２mg、１４％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例３８
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６５】
0006749343.tif 000067
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、３０mg、０．１０１mmol）、ＴＥＡ（５１．２mg、７０．６μl、０．５０６mmol、５当量）及びtert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（６８．８mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．８ml）で撹拌し、１２０℃で３時間加熱した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
【０２２６】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（３４．５mg、０．０６７mmol、収率９６％）を、黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例３９
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６６】
0006749343.tif 000068
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（３４．２mg、４７μl、０．３３８mmol、５当量）及び１−メチルピペラジン（２０．３mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で８時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５〜８／２）により精製して、標記生成物（２５mg、９８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例４０
９−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６７】
0006749343.tif 000069
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６５mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４４．９μl、０．３２２mmol、５当量）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１９．４mg、０．１９３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１ml）で１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標記生成物（３．２mg、１３％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例４１
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６８】
0006749343.tif 000070
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（３４．２mg、４７μl、０．３３８mmol、５当量）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２３．１mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、標記生成物（５．４mg、２１％）を赤色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例４２
７−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６９】
0006749343.tif 000071
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（１４１μl、１．０１mmol、１５当量）及び（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド（３７．９mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で２４時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８／２）により精製して、標記生成物（２１mg、７９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例４３
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７０】
0006749343.tif 000072
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（３４．２mg、４７μl、０．３３８mmol、５当量）及び１−エチルピペラジン（２３．１mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（２４mg、９０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例４４
７−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７１】
0006749343.tif 000073
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（１０２mg、１４１μl、１．０１mmol、１５当量）及び４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンジヒドロクロリド（３７．５mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（２６．２mg、２１％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例４５
９−メチル−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７２】
0006749343.tif 000074
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（３２．６mg、４５μl、０．３２２mmol、５当量）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２０．３mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１ml）で１２０℃で５時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により精製して、標記生成物（４mg、１５％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例４６
７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７３】
0006749343.tif 000075
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、２０mg、０．０６８mmol）、ＴＥＡ（１４１μl、１．０１mmol、１５当量）及び２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンジヒドロクロリド（３７．５mg、０．２０３mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（１０mg、３９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例４７
７−（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７４】
0006749343.tif 000076
密閉管中で、７−フルオロ−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−２）、３０mg、０．１０１mmol）、ＴＥＡ（１５４mg、２１２μl、１．５２mmol、１５当量）及び（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−tert−ブチル ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−カルボキシラート（７２．４mg、０．３０４mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．２ml）で１２０℃で１２時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
【０２３６】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物７−（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１，２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル）−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ２，２，２−トリフルオロ−アセタート（１７．６mg、０．０３３mmol、収率９５．２％）を、黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例４８
７−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７５】
0006749343.tif 000077
密閉管中で、７−フルオロ−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体（ＶＩ−３）、３０mg、０．０９７mmol）、ＴＥＡ（３４．２mg、４７μl、０．３３８mmol、５当量）及びtert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（６１．６mg、０．２９０mmol、３当量）を、ＤＭＳＯ（１．５ml）で１２０℃で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
【０２３８】
次に、単離した固体を、Ｂｏｃ脱保護のための一般手順１に従って処理し、生成物７−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−９−メチル−２−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．５mg、０．００５mmol、収率３４．８％）を、褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
生物学的アッセイ
より詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例が、本説明の範囲をより完全に例示するために提供されるが、これは、その範囲を具体的に限定するものと解されるべきではない。当業者が確知する範囲内であろう、現在公知であり得るか又は後に開発され得る本説明のそのような変形は、本説明の範囲及び以下で特許請求されるとおりの範囲内に入るとみなされる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を例示し、そしてＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエキソン７の組み込みを増大させることによりＳＭＡを処置するための、本化合物の有用性を実証する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエキソン７の組み込みを増大させ、そしてＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳＭＮタンパク質のレベルを増加させ、そのため、それを必要とするヒト対象においてＳＭＡを処置するために使用することができる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を更に例示し、そしてＳＭＮ１遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮＩのエキソン７の組み込みを増大させるための化合物の有用性を実証する。したがって、式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＳＭＮ１遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１のエキソン７の組み込みを増大させ、ＳＭＮ１遺伝子から産生されるＳＭＮタンパク質のレベルを増加させる。
【０２４０】
アッセイ１
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子プレ−ｍＲＮＡスプライシングについてのＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
逆転写−定量的ＰＣＲベース（ＲＴ−ｑＰＣＲ）のアッセイを使用して、ＳＭＮ２エキソン７を含有する完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子（本明細書において、「ＦＬ ＳＭＮ２ミニ」という用語で呼ばれる）ｍＲＮＡのレベルを、前記ミニ遺伝子で安定的にトランスフェクトし、かつ試験化合物で処理したＨＥＫ２９３Ｈ細胞株において定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表１に列挙する。
【０２４１】
【表１】
0006749343.tif 000078
【０２４２】
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物は、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１の１４５頁段落［００４００］〜１４７頁段落［００４１２］（該出願における図１及び図３を含む）に記載されているように調製した。
【０２４３】
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１０，０００細胞／ウェル）を９６穴平底プレート中の細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、ヒグロマイシン ２００μg/mL含有） ２００μLに播種し、そして該プレートを直ちに旋回させて、細胞の適切な分散と細胞の均一な単層の形成とを確実にする。細胞を６時間付着させる。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続希釈し、７点濃度曲線を生成する。試験化合物の溶液（１μL、ＤＭＳＯ中２００×）を各細胞含有ウェルに添加し、そしてプレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％）内で２４時間インキュベートする。各試験化合物濃度について２個のリプリケートを調製する。次いで細胞をCells-To-Ct溶解緩衝液中に溶解し、溶解物を−８０℃で保存する。
【０２４４】
完全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子及びＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡを、表２に言及するプライマー及びプローブを使用して定量する。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）は、エキソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）にハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）は、ホタルルシフェラーゼのコード配列中のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）は、エキソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）及びエキソン８中ののヌクレオチド配列（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）にハイブリダイズする。これらの３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子又はＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出し（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、内因性のＳＭＮ１遺伝子又はＳＭＮ２遺伝子は検出しないこととなる。
【０２４５】
【表２】
0006749343.tif 000079
【０２４６】
ＳＭＮフォワード及びリバースプライマーは０．４μMの最終濃度で使用する。ＳＭＮプローブは０．１５μMの最終濃度で使用する。ＧＡＰＤＨプライマーは０．２μMの最終濃度で、そしてプローブは０．１５μMで使用する。
【０２４７】
ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（総容量 １５μL）を、２×ＲＴ−ＰＣＲ緩衝液 ７．５μL、２５×ＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス ０．４μL、２０×ＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス ０．７５μL、水 ４．００７５μL、１０倍希釈した細胞溶解物 ２μL、１００μM ＳＭＮフォワードプライマー ０．０６μL、１００μM ＳＭＮリバースプライマー ０．０６μL、及び１００μM ＳＭＮプローブ ０．２２５μLを混ぜ合わせることにより調製する。
【０２４８】
以下の温度において、示された時間、ＰＣＲを実行する：工程１：４８℃（１５分）；工程２：９５℃（１０分）；工程３：９５℃（１５秒）；工程４：６０℃（１分）；次いで、工程３及び４を合計４０サイクル繰り返す。
【０２４９】
各反応混合物は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子とＧＡＰＤＨとの両方のプライマー／プローブセットを含有し（多重デザイン）、これにより２種の転写物のレベルの同時測定が可能となる。
【０２５０】
ビヒクル対照で処理した細胞中の存在量に対するＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量の増加を、改変ΔΔＣｔ法（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8に記載されているとおり）を使用して、リアルタイムＰＣＲデータから決定する。増幅効率Ｅを、増幅曲線の傾きからＦＬ ＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨについて個別に算出する。次に、ＦＬ ＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡの存在量を、（１＋Ｅ）−Ｃｔ（式中、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である）として算出する。ＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量をＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ存在量に対して正規化する。次に、試験化合物−処理サンプルからの正規化されたＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量を、ビヒクル−処理細胞からの正規化されたＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量で割って、ビヒクル対照に対するＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡのレベルを決定する。
【０２５１】
表３は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成した７点濃度データから得られた、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度を提供する。
【０２５２】
本発明の特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦５μMを示す。
【０２５３】
本発明のより特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１μMを示す。
【０２５４】
本発明の最も特定の化合物は、完全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの産生のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦０．１μMを示す。
【０２５５】
【表３】
0006749343.tif 000080
【０２５６】
アッセイ２
培養細胞におけるＳＭＮタンパク質アッセイ
ＳＭＮ ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）アッセイを使用して、試験化合物で処理したＳＭＡ患者線維芽細胞におけるＳＭＮタンパク質のレベルを定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表４に示す。
【０２５７】
【表４】
0006749343.tif 000081
【０２５８】
細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養する。細胞をトリプシン処理し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中２５，０００細胞/mLの濃度に再懸濁する。細胞懸濁液を、９６穴マイクロタイタープレート中に１ウェル当たり５，０００細胞でプレーティングし、３〜５時間インキュベートする。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に３．１６倍に連続希釈し、７点濃度曲線を生成する。試験化合物溶液 １μLを細胞含有ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％）内で４８時間インキュベートする。各試験化合物濃度についてトリプリケートサンプルを用意する。４８時間後、上清をウェルから除去し、プロテアーゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液 ２５μLをウェルに添加し、振とうしながら室温で１時間インキュベートする。希釈剤 ２５μLを添加し、次いで得られる溶解物 ３５μLを３８４穴プレートに移すが、ここで、各ウェルは、抗体溶液（ＳＭＮ再構成緩衝液中、抗ＳＭＮ ｄ２及び抗ＳＭＮクリプタートの１：１００希釈）５μLを含有している。プレートを１分間遠心分離して溶液をウェルの底に移動させ、次いで室温で一晩インキュベートする。プレートの各ウェルについての６６５nm及び６２０nmにおける蛍光を、En Visionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）で測定する。
【０２５９】
各サンプル、ブランク、及びビヒクル対照ウェルについて、６６５nmにおけるシグナルを６２０nmにおけるシグナルで割ることによって、正規化された蛍光シグナルを算出する。シグナルを正規化することにより、溶解物のマトリックス効果に起因した蛍光消光の可能性が説明される。各サンプルウェルについての正規化蛍光からブランク対照ウェルについての正規化平均蛍光を差し引き、次にこの差分をブランク対照ウェルについての正規化平均蛍光で割り、そして得られた値を１００倍することによって、各サンプルウェルについてのΔＦ値（パーセント値としてのＳＭＮタンパク質存在量の測定値）を算出する。各サンプルウェルについてのΔＦ値は、試験化合物−処理サンプルからのＳＭＮタンパク質存在量を表す。各サンプルウェルについてのΔＦ値を、ビヒクル対照ウェルについてのΔＦ値で割って、ビヒクル対照に対するＳＭＮタンパク質存在量の増加倍率を算出する。表５は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成した７点濃度データから得られたＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度を提供する。
【０２６０】
本発明の特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１０μMを示す。
【０２６１】
本発明のより特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１０００nMを示す。
【０２６２】
本発明の最も特定の化合物は、ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度≦１００nMを示す。
【０２６３】
表６は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成した７点濃度データから得られたＳＭＮタンパク質の最大増加倍率を提供する。
【０２６４】
本発明の特定の化合物は、＞１．５倍の最大増加倍率を示す。
【０２６５】
本発明のより特定の化合物は、＞１．７倍の最大増加倍率を示す。
【０２６６】
本発明の最も特定の化合物は、＞１．８倍の最大増加倍率を示す。
【０２６７】
【表５】
0006749343.tif 000082
【０２６８】
【表６】
0006749343.tif 000083