(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、並びに医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物:
【化１】
0006710213.tif 000124
[式(I)中:
・Lは、単結合又はメチレン基CH2を表し、
・Xは、以下の環状基を表し:
【化２】
0006710213.tif 000125
・構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のうちの1つ若しくは2つは、窒素原子を表し、他の構成要素は、-CR2基に相当し、又は構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のそれぞれは、-CR2基に相当し、
・構成要素Q1、Q2及びQ3のうちの1つ若しくは2つは、窒素原子を表し、他の構成要素は、-CR2a基に相当し、又は構成要素Q1、Q2及びQ3のそれぞれは、-CR2a基に相当し、
・R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基、-CH2-(C3〜C5)シクロアルキル基、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基、-CH2-(C4〜C6)ヘテロシクロアルキル基を表し、
・R2は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基-CN、-C(=O)R'2基を表し、R'2は、C1〜C3アルコキシ基、-CF3基を表し;前記アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により、1個又は複数のハロゲン原子で置換されており;
・R2aは、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基、-CN基、ヒドロキシル基-OH、-CH(R3a)OH基、カルボン酸基-COOH、カルバモイル基-CONR2cR2d、アミド基-NR2cCOR2d、-SO2R2c基、-SOR2c基、-S(=O)(=NH-R2c)基を表し、前記アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により、1個又は複数のハロゲン原子で置換されており、
・R2c及びR2dは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表し;
・R3aは、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表し;
・R3は、 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7基を表し、
・n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Zは、メチレン基-CH2-、アミノ基-NH-及び酸素原子-O-から選択される二価基を表し、
・R6及びR'6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基-CH3、-OH基、ヒドロキシメチル基、カルボン酸官能基-COOHを表し、
・R7は:
-  R'7は(C1)アルキル(C6)ヘテロ環を表すCOOR'7基、
-  1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、1個又は複数の-OH基、1個又は複数のカルボニル官能基、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C4ヒドロキシアルキル基、1個又は複数のアミノ基、1個又は複数の-C(=O)R7a基、1個又は複数のS(=O)2R7a基で任意選択で置換されている非カチオン性ヘテロシクロアルキル基であって、R7aが、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R8a)(R8b)を表す、非カチオン性ヘテロシクロアルキル基、
-  1個若しくは複数のメチル基、1個若しくは複数のハロゲン原子、シアノ基-CN又は1個若しくは複数の-COR13基で任意選択で置換されている非カチオン性C3〜C6シクロアルキル基であって、R13が、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基又はヒドロキシル基を表す、非カチオン性C3〜C6シクロアルキル基、
-  1個若しくは複数のハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている1個若しくは複数の直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、1個若しくは複数のC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のアミノ基-NR11R12、1個若しくは複数の-COR11基、1個若しくは複数の-COOR11基、1個若しくは複数のアミド基-CONR11R12、1個若しくは複数の-SOR11基、1個若しくは複数の-SO2R11基、1個若しくは複数の-NHCOR11基、1個若しくは複数の-NHCOOR11基、1個若しくは複数の-SO2NR11R12基又は1個若しくは複数の-CN基で任意選択で置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族非カチオン性基であって、R11及びR12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基-OH、任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基を表す、芳香族若しくはヘテロ芳香族非カチオン性基
を表し、
・R5は、水素原子又はハロゲン原子、任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基;アミノ基-NH2、CH2R'7a基を表し、R'7aは、メトキシ基、ヒドロキシル基-OH、-CH2COOH基、-CH(R5b)OH基、カルボン酸基-COOH、-CN基、チオキソ官能基を表し、
・R5bは、水素原子;任意選択で、1個又は複数のカルボン酸官能基で置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基;シクロプロピル基を表し、
・R8a及びR8bは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基又はシクロプロピル基を表す]。
【請求項２】
R7が、
【化３】
0006710213.tif 000126
のヘテロ環から選択されるヘテロ環式基を表し、
式中:
-  R7aが、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R8a)(R8b)を表し、
-  R8a及びR8bが、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基又はシクロプロピル基を表し、
-  R8及びR9が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、カルボニル官能基=O、(C1)ヒドロキシアルキル基(-CH2OH)、アミノ基NH2を表し、
-  R8及びR9が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5-から7-員環の炭素環式環を形成できることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R7が、
【化４】
0006710213.tif 000127
から選択される芳香族又はヘテロ芳香族基を表し、
式中:
-  R10が、水素原子若しくはハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基;C1〜C3アルコキシ基、アミノ基-NR11R12、-COR11基、-COOR11基、アミド基-CONR11R12、-SOR11基、-SO2R11基、-NHCOR11基、-NHCOOR11基、-SO2NR11R12基又は-CN基を表し;R11及びR12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
mが、0又は1から3の範囲の自然数を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
式(IV)の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:
【化５】
0006710213.tif 000128
式(IV)中、R1、R3、R5及びY1からY5が、請求項1に規定の式(I)で定義されている意味と同じ意味を有することを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R1が、直鎖状若しくは分岐状C3〜C5アルキル基、又はC3〜C5シクロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R5が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
【表１Ａ】
0006710213.tif 000129
【表１Ｂ】
0006710213.tif 000130
【表１Ｃ】
0006710213.tif 000131
0006710213.tif 000132
【表１Ｄ】
0006710213.tif 000133
の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
医薬としての、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
座瘡の処置におけるその使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
乾癬の処置におけるその使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1から7のいずれか一項に記載の、1つ又は複数の定義されている化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
座瘡、アトピー性皮膚炎及び/又は乾癬の処置におけるその使用のための、請求項11に記載の、定義されている医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特有の二環式スルホンアミド誘導体に関し、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物に関し、また、レチノイド関連オーファン受容体ガンマRORγtのインバースアゴニストとしてのその使用にも関する。
【０００２】
本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関し、RORγt受容体により媒介される炎症性疾患、とりわけ座瘡、アトピー性皮膚炎及び/又は乾癬の局所及び/又は経口処置のためのその使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
核内受容体は、リガンドによる活性化、特定のDNAシークエンスへの結合、及び標的遺伝子の転写を調節することが可能であるタンパク質に相当する転写因子の大規模なファミリー(スーパーファミリーとして知られている)を形成する。したがって、これらの受容体は、多数の生存生物における増殖、発現、再生、分化及び代謝を含む、幅広い生物学的機能の調節に関与する。
【０００４】
同定され、科学文献中に説明されているこのスーパーファミリーの筆頭メンバーは、ステロイドホルモンの核内受容体、例えばグルココルチコイド受容体及びエストロゲン受容体である。このスーパーファミリーは、そのメンバーの中でも、リガンドが同定されていない多くの受容体も含む。これらの核内受容体は、「オーファン受容体」として知られている。
【０００５】
したがって、レチノイド関連オーファン受容体は、核内受容体のサブファミリーを構成する。このサブファミリーは、各々が内因系の発現プロファイルを有する3種のメンバー:RORアルファ(RORαとして知られている)、RORベータ(RORβとして知られている)及びRORガンマ(RORγとして知られている)で構成される。オーファン受容体RORγの2つのアイソフォーム、すなわち多彩な組織、例えば胸腺、腎臓、筋肉及び肝臓で発現するRORγ1、並びに、もっぱら免疫系の細胞で発現するRORγ2(RORγtとしても知られている)は、既に同定されている。
【０００６】
詳細には、受容体RORγtは、多数の細胞外病原体、例えば細菌及び真菌の感染から体を確実に防御する機能がある、ヘルパーTリンパ球に相当するTh17リンパ球の細胞分化を調節する重要な役割を果たす。
【０００７】
しかし、Th17リンパ球は、幅広い炎症性障害、例えば座瘡、及び自己免疫性疾患、例えば乾癬、関節リウマチ又は多発性硬化症にも関与することが実証されている(Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁;Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁)。
【０００８】
具体的には、Th17リンパ球は、独特なプロファイルを有する数多くのサイトカイン、例えばインターロイキン-17A(IL-17A)、インターロイキン-17F(IL-17F)、インターロイキン-26(IL-26)、インターロイキン-21(IL-21)、インターロイキン-22(IL-22)及びTNFαを生成し、これらの発現、生存及び増殖は、インターロイキン-23(IL-23)によって左右される。これらのサイトカインは、様々な種類のエフェクター細胞、例えばケラチノサイトを活性化することが可能であり、したがって、これらの過剰増殖及び炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン及び抗菌ペプチドの更なる生成を引き起こし、続いて、炎症を起こした皮膚において、他の免疫系細胞を動員及び活性化し、これにより炎症反応の増幅が引き起こされ得る。
【０００９】
したがって、Th17リンパ球の活性化は、サイトカイン、とりわけインターロイキン-17(IL17)、及び他の種類の炎症誘発性細胞の動員の原因であり、これにより炎症性障害、例えば座瘡及び/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬の媒介が引き起こされるであろう。
【００１０】
マウスで実施した実験により、RORγt受容体の発現レベルが低下すると、Th17リンパ球の活性の低下が引き起こされ、これにより、結果として、インターロイキン-17(IL-17)の発現を大幅に低下させることが可能になり(Ivanov II、McKenzie BS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁)、これらのサイトカインにより媒介される炎症性障害及び自己免疫性疾患、とりわけ、高い値のインターロイキン-17(IL-17)が検出されるものを効率的に処置することが可能になると示されている。
【００１１】
この目的で、特許出願WO2013/160 418は、炎症性障害及び自己免疫性疾患を処置できるようにするために、RORγt受容体のインバースアゴニストとして使用されるスルホンアミド化合物について説明している。同様に、他の化合物、例えば特許出願WO2014/090 712、WO2014/008 214、WO2013/169 588、WO2013/160 419、WO2013/1 002 027、WO2013/092 939、WO2013/092 941、WO2013/085 890及びWO2012/100 732で説明されているものも、RORγt受容体のインバースアゴニストとして開発されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2013/160 418
【特許文献２】WO2014/090 712
【特許文献３】WO2014/008 214
【特許文献４】WO2013/169 588
【特許文献５】WO2013/160 419
【特許文献６】WO2013/1 002 027
【特許文献７】WO2013/092 939
【特許文献８】WO2013/092 941
【特許文献９】WO2013/085 890
【特許文献１０】WO2012/100 732
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁
【非特許文献２】Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;
【非特許文献３】J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁
【非特許文献４】Ivanov II、McKenzie BS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁
【非特許文献５】Bergeら、1977年、“Sels pharmaceutiquement acceptables" [Pharmaceutically acceptable salts]、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁
【非特許文献６】Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、第95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年の、KJ Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、現に、そのような受容体により媒介される疾患、とりわけ炎症性障害、例えば座瘡並びに/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬又はアトピー性皮膚炎を効率的に処置できるようにするために、新規な化合物をRORγt受容体のインバースアゴニストとして開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この目的は、下に記載されている特有の二環式スルホンアミド誘導体の使用によって達成され、これにより、RORγt受容体の活性を調節することができ、結果として、炎症性障害及び自己免疫性疾患のある病理を効率的に処置できる。
【００１６】
したがって、本発明の主題の1つは、詳細には、式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物であり:
【００１７】
【化１】
0006710213.tif 000002
【００１８】
式(I)中:
・Lは、単結合又はメチレン基CH2を表し、
・Xは、以下の環状基を表し:
【００１９】
【化２】
0006710213.tif 000003
【００２０】
・構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のうちの1つ若しくは2つは、窒素原子を表し、他の構成要素は-CR2基に相当し、又は構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のそれぞれは、-CR2基に相当し、
・構成要素Q1、Q2及びQ3のうちの1つ若しくは2つは、窒素原子及び-CR2a基に相当する他の構成要素を表し、又は構成要素Q1、Q2及びQ3のそれぞれは、-CR2a基に相当し、
・R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基、(C1)アルキル(C4〜C6)ヘテロシクロアルキル基を表し、
・R2は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基-CN、-C(=O)R'2基を表し、R'2は、C1〜C3アルコキシ基、-CF3基を表し;前記アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により1個又は複数のハロゲン原子で置換されており;
・R2aは、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基、-CN基、ヒドロキシル基-OH、-CH(R3a)OH基、カルボン酸基-COOH、カルバモイル基-CONR2cR2d、アミド基-NR2cCOR2d、-SO2R2c基、-SOR2c基、-S(=O)(=NH-R2c)基を表し、前記アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により1個又は複数のハロゲン原子で置換されており、
・R2c及びR2dは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表し;
・R3aは、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表し;
・R3は、水素原子又は(CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7基、CH=R7基又は-C=CH-R7基を表し、
・n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Zは、メチレン基-CH2-、アミノ基-NH-及び酸素原子-O-から選択される二価基を表し、
・R6及びR'6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基-CH3、-OH基、C1ヒドロキシアルキル基、カルボン酸官能基-COOHを表し、
・R7は:
-  水素原子又はハロゲン原子、
-  R'7が(C1)アルキル(C6)ヘテロ環を表すCOOR'7基、
-  1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、1個又は複数の-OH基、1個又は複数のカルボニル官能基、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C4ヒドロキシアルキル基、1個又は複数のアミノ基、1個又は複数の-C(=O)R7a基、1個又は複数のS(=O)2R7a基で任意選択で置換されている非カチオン性ヘテロ環式基であって、R7aは、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R8a)(R8b)を表す、非カチオン性ヘテロ環式基、
-  1個若しくは複数のC1アルキル基、1個若しくは複数のハロゲン原子、シアノ基-CN又は1個若しくは複数の-COR9基で任意選択で置換されている非カチオン性C3〜C6シクロアルキル基であって、R9は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基又はヒドロキシル基を表す、非カチオン性C3〜C6シクロアルキル基、
-  1個若しくは複数のハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている1個若しくは複数の直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、1個若しくは複数のC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のアミノ基-NR11R12、1個若しくは複数の-COR11基、1個若しくは複数の-COOR11基、1個若しくは複数のアミド基-CONR11R12、1個若しくは複数の-SOR11基、1個若しくは複数の-SO2R11基、1個若しくは複数の-NHCOR11基、1個若しくは複数の-NHCOOR11基、1個若しくは複数の-SO2NR11R12基又は1個若しくは複数の-CN基で任意選択で置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族非カチオン性基であって、R11及びR12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基-OH、任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基を表す、芳香族若しくはヘテロ芳香族非カチオン性基、
を表し、
・R3が、-CH=R7基又は-C=CH-R7基を表す場合、R7は、水素原子、ハロゲン原子又はCOOR'7基を表さず、
・R5は、水素原子又はハロゲン原子、任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基;アミノ基-NH2、CH2R'7a基を表し、R'7aは、C1アルコキシ基、ヒドロキシル基-OH、-CH2COOH基、-CH(R5b)OH基、アミノ基-NH2、カルボン酸基-COOH、-CN基、チオキソ官能基を表し、
・R5bは、水素原子;任意選択で、1個又は複数のカルボン酸官能基で置換されている直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基;シクロプロピル基を表し、
・R8a及びR8bは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基又はシクロプロピル基を表す。
【００２１】
したがって、本発明による化合物は、二環式スルホンアミド誘導体に相当し、ひいては、互いに縮合している少なくとも2つの環をその構造内に保有する1つ又は複数のスルホンアミド化合物に相当する。
【００２２】
式(I)の定義によれば、上で表されている環状基X及び構成要素Q1からQ3を含む芳香族核の間の環内結合は、二重結合である。したがって、二重結合は、環状基X及び構成要素Q1からQ3を含む芳香族核の間で一般的である。環内二重結合は、構成要素Q1からQ3を含む芳香族核内で非局在化され得る。
【００２３】
本発明による化合物により、RORγt受容体の活性を調節、すなわち阻害することができる。
【００２４】
先に医薬及び化粧品として定義されている化合物も本発明の主題である。
【００２５】
本発明のもう1つの主題は、RORγt受容体により媒介される疾患、とりわけRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置におけるその使用について、先に定義されている化合物に関する。
【００２６】
更に、本発明は、医薬として許容できる媒体において、先に定義されている式(Ia)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【００２７】
本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患、とりわけ炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置におけるその使用について、先に記載されている医薬組成物にも関する。
【００２８】
最終的に、本発明は、治療有効量の、1つ又は複数の上で定義されている化合物を、とりわけ局所的又は経口的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するための方法に関する。
【００２９】
本発明の他の主題、特性、態様及び利点は、後続の説明及び実施例を読めば、より一層明確になるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一実施形態によれば、式(I)では、Lは、単結合を表す。
【００３１】
別の実施形態によれば、式(I)では、Lは、メチレン基-CH2を表す。
【００３２】
優先的には、式(I)では、Lは、単結合を表す。
【００３３】
優先的には、R3は、ハロゲン原子以外であり、R5は、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。
【００３４】
一実施形態によれば、R3は、水素原子、(CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7基を表し、R5は、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。
【００３５】
一実施形態によれば、式(I)では、R3は、水素原子を表す。
【００３６】
一実施形態によれば、式(I)では、R3は、(CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7基を表す。
【００３７】
一実施形態によれば、式(I)では、添字n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0を表す。
【００３８】
一実施形態によれば、式(I)では、添字n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、1から3の範囲の自然数を表す。
【００３９】
一実施形態によれば、式(I)では、添字n及びpは、0を表し、添字oは、1に等しい。
【００４０】
一実施形態によれば、式(I)では、Zは、メチレン基-CH2を表す。
【００４１】
一実施形態によれば、式(I)では、Zは、二価基-O-を表す。
【００４２】
一実施形態によれば、式(I)では、Zは、二価基-NH-を表す。
【００４３】
一実施形態によれば、式(I)では、R3は、Z-R7基を表し、Zは、先に記載されている意味を有する。
【００４４】
詳細な実施形態によれば、式(I)では、R3は、-CH2-R7基を表す。
【００４５】
詳細な実施形態によれば、式(I)では、R3は、-O-R7基を表す。
【００４６】
詳細な実施形態によれば、式(I)では、R3は、-NH-R7基を表す。
【００４７】
一実施形態によれば、式(I)では、R7は、
【００４８】
【化３】
0006710213.tif 000004
【００４９】
のヘテロ環から選択されるヘテロ環式基を表し、
式中:
-  R7aは、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R8a)(R8b)を表し、
-  R8a及びR8bは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基又はシクロプロピル基を表し、
-  R8及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、カルボニル官能基=O、(C1)ヒドロキシアルキル基(-CH2OH)、アミノ基NH2を表し、
-  R8及びR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5-から7-員環の炭素環式環を形成できる。
【００５０】
一実施形態によれば、式(I)では、R7は:
【００５１】
【化４】
0006710213.tif 000005
【００５２】
から選択される芳香族又はヘテロ芳香族基を表し、式中:
-  R10は、水素原子若しくはハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、アミノ基-NR11R12、-COR11基、-COOR11基、アミド基-CONR11R12、-SOR11基、-SO2R11基、-NHCOR11基、-NHCOOR11基、-SO2NR11R12基又は-CN基を表し;R11及びR12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
-  mは、0又は1から3の範囲の自然数を表す。
【００５３】
優先的には、R7は、1個若しくは複数のメチル基-CH3、1個若しくは複数のメトキシ基-OCH3、1個若しくは複数のヒドロキシル基-OH、1個若しくは複数のアミノ基-NH2、1個若しくは複数の-CH2OH基、1個若しくは複数のシアノ基-CN、1個若しくは複数のハロゲン原子又は1個若しくは複数のカルボニル官能基で任意選択で置換されている、先に定義されている芳香族又はヘテロ芳香族基を表す。
【００５４】
一実施形態によれば、添字mは、0に等しい。
【００５５】
一実施形態によれば、添字mは、1から3の範囲の自然数を表す。
【００５６】
優先的には、添字mは、1に等しい。
【００５７】
一実施形態によれば、式(I)では、構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のそれぞれは、-CR2基に相当し、R2は、先に記載されている意味と同一の意味を有する。
【００５８】
一実施形態によれば、式(I)では、構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のそれぞれは、-CR2基に相当し、R2は水素原子を表す。
【００５９】
一実施形態によれば、式(I)では、構成要素Y1、Y2、Y3、Y4及びY5のそれぞれは、-CR2基に相当し、R2は、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基を表す。
【００６０】
一実施形態によれば、式(I)では、構成要素Q1、Q2及びQ3のそれぞれは、-CR2a基を表し、R2aは、先に記載されている意味と同一の意味を有する。
【００６１】
一実施形態によれば、式(I)では、構成要素Q1、Q2及びQ3のそれぞれは、-CR2a基を表し、R2aは、水素原子を表す。
【００６２】
一実施形態によれば、式(I)では、Q1及びQ2は、-CR2a基を表し、R2aは、水素原子を表し、Q3は、-CR2a基を表し、R2aは、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基を表す。
【００６３】
一実施形態によれば、式(I)では、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、好ましくは分岐C3〜C5、より優先的には分岐C4アルキル基を表す。
【００６４】
一実施形態によれば、式(I)では、R1は、C3〜C5シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルを表す。
【００６５】
一実施形態によれば、式(I)では、R1は、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基を表す。
【００６６】
一実施形態によれば、式(I)では、R1は、CH2-(C3〜C5)シクロアルキル基を表す。
【００６７】
一実施形態によれば、式(I)では、R1は、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基を表す。
【００６８】
一実施形態によれば、式(I)では、R1は、CH2-(C4〜C6)ヘテロシクロアルキル基、詳細にはCH2-(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表す。
【００６９】
優先的には、R1は、直鎖状若しくは分岐状C3〜C5アルキル基又はCH2-(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表す。
【００７０】
一実施形態によれば、R5は、水素原子を表す。
【００７１】
好ましくは、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:
【００７２】
【化５】
0006710213.tif 000006
【００７３】
式(IV)中、R1、R3、R5及びY1からY5は、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有する。
【００７４】
優先的には、R1は、直鎖状若しくは分岐状C3〜C5アルキル基、又はC3〜C5シクロアルキル基を表す。より優先的には、R1は、直鎖状若しくは分岐状、とりわけ分岐状C3〜C5アルキル基を表す。
【００７５】
好ましくは、Y1-Y2及びY4-Y5は、-CR2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Y3は、-CR2基に相当し、R2は、直鎖状又は分岐状C1〜C5、好ましくはC2アルキル基を表す。
【００７６】
好ましくは、Y1及びY3は、同一であり、-CR2基に相当し、R2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5、好ましくはC2アルキル基を表す。
【００７７】
優先的には、Y1及びY3は、同一であり、-CR2基に相当し、R2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5、好ましくはC2アルキル基を表す。
【００７８】
好ましくは、R5は、水素原子を表す。
【００７９】
好ましくは、R3は、(CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7基を表し、添字n、p、o、R6、R'6及びR7は、先に指し示されている意味を有し、好ましくは、R7は、先に記載されているヘテロ環式基及び芳香族又はヘテロ芳香族基から選択される。
【００８０】
より優先的には、R3は、CH2-R7基を表す。
【００８１】
一実施形態によれば、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表し、R5は、水素原子を表し、R3は、(CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7基を表し、添字n、p、o、R6、R'6及びR7は、先に指し示されている意味を有する。
【００８２】
式(I)の化合物は、医薬として許容できる塩の形態であってよい。医薬として許容できる塩の例は、Bergeら、1977年、「Sels pharmaceutiquement acceptables」[Pharmaceutically acceptable salts]、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁で説明されている。
【００８３】
詳細には、本発明による式の化合物が塩の形態である場合、前記化合物の電気的中性が、有機又は無機であってよい外部からのカチオン性対イオンYにより確保される。
【００８４】
Yは、適切な無機カチオン、例えばアルカリ金属イオン、とりわけNa+、K+、アルカリ土類金属イオン、とりわけCa2+、Mg2+或いは他のカチオン、例えばアルミニウムイオンAl3+から選択され得る。
【００８５】
Yは、適切な有機カチオン、例えばアンモニウムイオンNH4+、置換アンモニウムイオン、例えばNH3R+、NHR2+、NR4+から選択され得、Rは、C1〜C4アルキル基を表す。
【００８６】
詳細には、置換アンモニウムイオンは、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンの誘導体、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから選択されるものである。
四級アンモニウムイオンの例は、イオンN+(CH3)4であってよい。
【００８７】
本発明による化合物は、その溶媒和物の形態であってよい。
【００８８】
本発明の目的のためには、「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち本発明による化合物又は前記化合物の塩)及び溶媒の複合体を意味する。
【００８９】
溶媒が水である場合、溶媒和物は適切には、水和物、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物と考えられる。
【００９０】
例えば、溶媒和物及び/又は水和物は、合成プロセスの終わりに直接得られ、標的化合物は、水和物、例えば一水和物又は半水和物の形態で、又は反応及び/若しくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離される。
【００９１】
別段指示がない限り、本発明による化合物の言及はいずれも、対応する化合物の溶媒和物又は水和物も含む。
【００９２】
水和物及び溶媒和物を調製及び同定するための典型的なプロセスは、当業者によく知られている:例えば、Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、第95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年のKJ Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁を参照されたい。
【００９３】
水和物及び溶媒和物は、単離してよく、当技術分野で公知の方法、例えば熱質量分析(TGA)、TGA-質量分光法、TGA-赤外分光法、X線粉末回折、カールフィッシャー滴定、高分解能X線回折により特徴づけられる。
【００９４】
好ましくは、式(I)の化合物は、下の表に記載されている以下の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:
【００９５】
【表１】
0006710213.tif 000007
【００９６】
【表２Ａ】
0006710213.tif 000008
【００９７】
【表２Ｂ】
0006710213.tif 000009
【００９８】
【表２Ｃ】
0006710213.tif 000010
【００９９】
【表２Ｄ】
0006710213.tif 000011
【０１００】
上記の表では、本発明による式(I)に属する化合物の半抑制濃度IC50は、以下のモデルに従って得られる:
【０１０１】
GAL4-RORγトランス活性化
HeLa株である株HG5LNから、RORγトランス活性化モデルが開発されており、これは、酵母のGAL4認識ドメインの五量体及びβ-グロビンプロモーターにより制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に発現する。HG5LN株は、RORガンマリガンド結合ドメイン(LBD)に融合させたGAL4のDNA結合ドメイン(DBD)により安定的に遺伝子導入された。RORガンマの構成的活性を阻害する分子は、ルシフェラーゼ発現を減少させ、したがって、発光の減少を引き起こす。
【０１０２】
384ウェルプレートに細胞をシード(10%ウシ胎仔血清を含有する培地45μL/ウェルに5000細胞)し、37℃、5%CO2にて4時間インキュベートする。次いで、5μLの試験分子(上記の表に記載されている化合物)を各ウェルに添加し、5%のCO2下で、37℃の温度にてプレートを18時間インキュベートする。20μLのルシフェラーゼ基質(Promega社)を、各ウェルに添加し、発色した光をマイクロプレートリーダーで読み取る。
【０１０３】
発光単位(「RLU」)を、陽性対照(飽和濃度のN-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミドを含有する「POS」)及び陰性対照(DMSOを含有する「NEG」):%阻害=((RLU-NEG)*100)/(POS-NEG)により正規化する。XLFitソフトウェア(IDBS社)を使用した4パラメータロジスティックモデルから、IC50値を計算する。
【０１０４】
IL-17A分泌
このモデルで、CD4+細胞によるIL-17A分泌に対する阻害剤の効果を測定することが可能となる。細胞は、冷凍CD4+細胞(STEMCELL社、#70026)であり、ヒトの末梢血から単離され、抗CD3及び抗CD28抗体で活性化する。分泌されるIL-17Aの量は、TR-FRET(キットHTRF(登録商標)Human Interleukin 17A(Cisbio社、#64H17PEC))技術で測定する。
【０１０５】
細胞を急速解凍し、可溶性抗CD28抗体を補充した培地(不活化RPMI、10%FCS)に再懸濁し、抗CD3抗体を前もってコーティングした96ウェルプレート中にシードする(100000細胞/ウェル)。次いで、細胞を、試験される様々な阻害剤で処置する(1000nMから0.05nM、0.1%DMSO)。インキュベーションの4日後、マイクロプレートリーダー(λ励起=337nm、λ放出=620/665nM)を使用して、HTRFシグナルを測定する。得られた比(665/620)を、陽性対照(抗CD3及び抗CD28で活性化した細胞、0.1%DMSO)に対して正規化する。XLFitソフトウェア(IDBS社)を使用して、4パラメータロジスティックモデルからIC50値を計算する。
【０１０６】
優先的には、本発明による式(I)の化合物は、以下の化合物から選択され:
【０１０７】
【表３Ａ】
0006710213.tif 000012
【０１０８】
【表３Ｂ】
0006710213.tif 000013
【０１０９】
したがって、化合物2、4から8、10及び15から19が好ましい。
【０１１０】
本発明は、医薬及び化粧品として先に記載されている化合物にも関する。
【０１１１】
好ましくは、本発明は、医薬として先に記載されている化合物にも関する。
【０１１２】
具体的には、本発明による化合物は、有利な薬理学的性質を有するが、但し、前記化合物は、RORγt受容体の活性を調整、すなわち阻害することを条件とする。
【０１１３】
したがって、これらの性質は、先に記載されている式(I)の化合物を、RORγt受容体により媒介される疾患の処置に、医薬として使用可能にする。
【０１１４】
好ましくは、本発明による化合物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置に使用される。
【０１１５】
より優先的には、本発明による化合物、好ましくは、式(I)に対応する化合物から選択されるものは、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。
【０１１６】
別の実施形態によれば、本発明による化合物は、皮膚の美容処置に使用される。
【０１１７】
上で指し示されているように、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
【０１１８】
より優先的には、医薬組成物は、先に定義されている化合物(1)から(20)から選択される、式(I)の1つ又は複数の化合物を含む。
【０１１９】
より一層優先的には、医薬組成物は、化合物2、4から8、10及び15から19から選択される、式(I)の1つ又は複数の化合物を含む。
【０１２０】
先に記載されている本発明による医薬組成物は、経口的に又は局所的に投与してよい。
【０１２１】
好ましくは、医薬組成物は、局所塗布に適している形態に整えられる。
【０１２２】
経口経路を経由する組成物は、タブレット剤、ゲルカプセル剤、コーティングタブレット剤、シロップ剤、懸濁液剤、液剤、散剤、粒剤、エマルション剤、制御放出を可能にするミクロスフィア若しくはナノスフィア又は脂質若しくはポリマー小胞の懸濁液剤の形態であってよい。
【０１２３】
局所経路を経由する本発明による医薬組成物は、より詳細には、皮膚及び粘膜を処置することが意図されており、液剤、ペースト又は固体形態、より詳細には、軟膏剤、クリーム剤、乳液剤、ポマード剤、散剤、含浸パッド、合成洗剤、液剤、ゲル剤、噴霧剤、ムース剤、懸濁液剤、スティック剤、シャンプー剤又は洗浄ベース剤の形態であってよい。これは、制御放出を可能にするミクロスフィア若しくはナノスフィア又は脂質若しくはポリマー小胞の懸濁液、或いはポリマー又はゲル化パッチの形態であってもよい。
【０１２４】
医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置に使用される。
【０１２５】
より優先的には、医薬組成物は、座瘡及び/又は乾癬の処置に使用される。
【０１２６】
本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。
【０１２７】
好ましくは、医薬組成物は、局所的に適用する。
【０１２８】
優先的には、座瘡の処置におけるその使用のための式(I)の化合物は、本発明の主題である。
【０１２９】
変形として、乾癬の処置におけるその使用のための式(I)の化合物も本発明の主題である。
【０１３０】
或いは、本発明による式(I)の化合物は、皮膚の美容処置に使用される。
【０１３１】
本発明は、RORγt受容体、詳細には座瘡及び/又は乾癬により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置におけるその使用について、上で定義した医薬組成物にも関する。
【０１３２】
後続する例は、本発明を例証する役割を有するが、一切限定しない。
【実施例】
【０１３３】
生成物を分析するための標準LCMS法は、以下の通りである:BEH C18  標準カラム(150×2.1mm、1.8μm)溶媒:水/アセトニトリル、0.1%ギ酸。
【０１３４】
分取HPLC精製は、溶離液として:水中85%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用してC18カラムで行った。
【０１３５】
パートI:反応スキーム1による二環式スルホンアミドの合成
反応スキーム1
【０１３６】
【化６】
0006710213.tif 000014
【０１３７】
(実施例1)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０１３８】
【化７】
0006710213.tif 000015
【０１３９】
1.中間体1.1の合成
【０１４０】
【化８】
0006710213.tif 000016
【０１４１】
テトラヒドロフラン(100ml)中のイソブチルアルデヒド(6.33ml;0.07mol)を、4-エチルアニリン(9.48ml;0.08mol)に添加する。混合物を室温にて2時間撹拌する。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.04g;0.10mol)を添加する。混合物を室温にて終夜撹拌し、水(100ml)を添加し、生じた混合物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。有機相を合わせ、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮する。
【０１４２】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/ジクロロメタン、0から50%のジクロロメタン)でクロマトグラフにかける。(4-エチルフェニル)イソブチルアミンを、整合的な1H NMRを有するオレンジ色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=179
【０１４３】
2.中間体1.1の合成
【０１４４】
【化９】
0006710213.tif 000017
【０１４５】
ピリジン(1.85ml;22.96mmol)及び4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.0g;3.83mmol)を、テトラヒドロフラン(15ml)中の(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(0.68g;3.83mmol)の溶液に添加する。
【０１４６】
混合物を3時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮する。
【０１４７】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から20%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(1.42g;93%)を、整合的な1H NMRを有する黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=397
【０１４８】
3.中間体1.3の合成
【０１４９】
【化１０】
0006710213.tif 000018
【０１５０】
N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.98g;2.47mmol)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン(0.30g;2.59mmol)及び炭酸カリウム(0.50g;3.62mmol)の混合物を、60℃にて4時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、10から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(0.99g;84%)を、整合的な1H NMRを有する黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=476
【０１５１】
4.中間体1.4の合成
【０１５２】
【化１１】
0006710213.tif 000019
【０１５３】
10% Pd/C(50% H2O)(3.46g;1.63mmol)を、テトラヒドロフラン(120ml)及びメタノール(120ml)中の、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(19.82g;32.50mmol)の懸濁液に添加する。
【０１５４】
反応媒体を水素雰囲気下で終夜撹拌し、セライトで濾過し、これを、DCM/テトラヒドロフラン/MeOH混合物で数回すすぐ。
【０１５５】
濾液を濃縮し、ペンタンに溶解し、濾過する。得られた固体をペンタンで再度すすぎ、次いでもう1回ペンタン及び少量のエチルエーテルの混合物ですすぐ。3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(11.77g;81%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=446
【０１５６】
5.本発明による化合物2の合成
【０１５７】
【化１２】
0006710213.tif 000020
【０１５８】
3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(1.00g、2.24mmol)を、テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、続いてN,N'-カルボニルジイミダゾール(1.09g;6.72mmol)を添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮する。
【０１５９】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から8%のメタノール)でクロマトグラフにかける。2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(785mg;74%)を、アセトン/水混合物から再結晶化することにより、オフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０１６０】
【数１】
0006710213.tif 000021
【０１６１】
(実施例2)
1-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０１６２】
【化１３】
0006710213.tif 000022
【０１６３】
1.中間体2.1の合成
【０１６４】
【化１４】
0006710213.tif 000023
【０１６５】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(100mg;27%)を、整合的な1H NMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=490
【０１６６】
2.中間体2.2の合成
【０１６７】
【化１５】
0006710213.tif 000024
【０１６８】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(80mg;85%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=460
【０１６９】
3.本発明による化合物4(化合物269)の合成
【０１７０】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、1-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(40mg;43%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
【０１７１】
【数２】
0006710213.tif 000025
【０１７２】
(実施例3)
1-(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０１７３】
【化１６】
0006710213.tif 000026
【０１７４】
1.中間体3.1の合成
【０１７５】
【化１７】
0006710213.tif 000027
【０１７６】
4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(200mg;0.50mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.00ml)、炭酸カリウム(77mg;0.55mmol)及び(4-フルオロオキサン-4-イル)メタンアミン(70.46mg;0.53mmol)の混合物を、40℃の温度にて2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。有機相を、飽和NH4Cl溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。N-(4-エチルフェニル)-4-[(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(205mg;82%)を、整合的な1H NMRを有する透明油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=494
【０１７７】
2.中間体3.2の合成
【０１７８】
【化１８】
0006710213.tif 000028
【０１７９】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-4-[(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(190mg;99%)を、整合的な1H NMRを有する無色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=465
【０１８０】
3.本発明による化合物5の合成
【０１８１】
【化１９】
0006710213.tif 000029
【０１８２】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、1-(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(80mg;40%)を、白色結晶性固体の形態で得る。
【０１８３】
【数３】
0006710213.tif 000030
【０１８４】
(実施例4)
1-[(1R,5S,6S)-1-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０１８５】
【化２０】
0006710213.tif 000031
【０１８６】
1.中間体4.1の合成
【０１８７】
【化２１】
0006710213.tif 000032
【０１８８】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-{[(1R,5S,6S)-1-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド(238mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=474
【０１８９】
2.中間体4.2の合成
【０１９０】
【化２２】
0006710213.tif 000033
【０１９１】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-{[(1R,5S,6S)-1-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド(206mg;94%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=444
【０１９２】
3.本発明による化合物6の合成
【０１９３】
【化２３】
0006710213.tif 000034
【０１９４】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、1-[(1R,5S,6S)-1-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(56mg;25%)を、オフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０１９５】
【数４】
0006710213.tif 000035
【０１９６】
(実施例5)
1-オキセタン-3-イルメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０１９７】
【化２４】
0006710213.tif 000036
【０１９８】
1.中間体5.1の合成
【０１９９】
【化２５】
0006710213.tif 000037
【０２００】
4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(500mg;1.26mmol)、1-メチル-2-ピロリドン(5ml)、炭酸セシウム(1.03g;3.15mmol)及びメチルオキセタン-3-アンモニウムヒドロクロリド(187mg;1.51mmol)の混合物を、室温にて2時間撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈する。
【０２０１】
有機相を、飽和NH4Cl溶液(20ml)、飽和NaHCO3溶液(20ml)及び水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。
【０２０２】
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(520mg;92%)を、整合的な1H NMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=450
【０２０３】
2.中間体5.2の合成
【０２０４】
【化２６】
0006710213.tif 000038
【０２０５】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(90mg;19%)を、整合的な1H NMRを有する油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=419
【０２０６】
3.本発明による化合物7の合成
【０２０７】
【化２７】
0006710213.tif 000039
【０２０８】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、1-オキセタン-3-イルメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(50mg;52%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
【０２０９】
【数５】
0006710213.tif 000040
【０２１０】
(実施例6)
2-オキソ-1-(2-オキソ[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２１１】
【化２８】
0006710213.tif 000041
【０２１２】
1.中間体6.1の合成
【０２１３】
【化２９】
0006710213.tif 000042
【０２１４】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(2-オキソ[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(300mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=478
【０２１５】
2.中間体6.2の合成
【０２１６】
【化３０】
0006710213.tif 000043
【０２１７】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(2-オキソ[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(286mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する淡黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=448
【０２１８】
3.本発明による化合物8の合成
【０２１９】
【化３１】
0006710213.tif 000044
【０２２０】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(2-オキソ[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(80mg;26%)を、オフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０２２１】
【数６】
0006710213.tif 000045
【０２２２】
(実施例7)
2-オキソ-1-(2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２２３】
【化３２】
0006710213.tif 000046
【０２２４】
1.中間体7.1の合成
【０２２５】
【化３３】
0006710213.tif 000047
【０２２６】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(240mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する黄色油状物の形態で得る。2
MS:[M+H]=477
【０２２７】
2.中間体7.2の合成
【０２２８】
【化３４】
0006710213.tif 000048
【０２２９】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(200mg;71%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=447
【０２３０】
3.本発明による化合物9の合成
【０２３１】
【化３５】
0006710213.tif 000049
【０２３２】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(37mg;18%)を、白色結晶性固体の形態で得る。
【０２３３】
【数７】
0006710213.tif 000050
【０２３４】
(実施例8)
2-オキソ-1-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２３５】
【化３６】
0006710213.tif 000051
【０２３６】
1.中間体8.1の合成
【０２３７】
【化３７】
0006710213.tif 000052
【０２３８】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(290mg;97%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=476
【０２３９】
2.中間体8.2の合成
【０２４０】
【化３８】
0006710213.tif 000053
【０２４１】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(260mg;96%)を、整合的な1H NMRを有する灰色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=446
【０２４２】
3.2-オキソ-1-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２４３】
【化３９】
0006710213.tif 000054
【０２４４】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(145mg;52%)を、オフホワイト固体の形態で得る。
【０２４５】
【数８】
0006710213.tif 000055
【０２４６】
(実施例9)
2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２４７】
【化４０】
0006710213.tif 000056
【０２４８】
1.中間体9.1の合成
【０２４９】
【化４１】
0006710213.tif 000057
【０２５０】
4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(500mg;1.26mmol)、テトラヒドロフラン(10ml)、炭酸セシウム(516mg;1.89mmol)及び4-ピコリルアミン(409mg;3.78mmol)の混合物を、60℃の温度にて5時間撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈する。
【０２５１】
有機相を、飽和NH4Cl溶液(20ml)、飽和NaHCO3溶液(20ml)及び水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。
【０２５２】
粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(520mg;92%)を、整合的な1H NMRを有する黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=469
【０２５３】
2.中間体9.2の合成
【０２５４】
【化４２】
0006710213.tif 000058
【０２５５】
酸化白金(IV)(7.27mg;0.03mmol)を、アルゴン下で脱気した、メタノール(5ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(150mg;0.32mmol)の溶液に添加する。反応媒体を1水素雰囲気下に置き、1時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮乾固する。
【０２５６】
3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(140mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する油状物の形態で得る。
MS:[M-H]=437
【０２５７】
3.本発明による化合物10(化合物275)の合成
【０２５８】
【化４３】
0006710213.tif 000059
【０２５９】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(70mg;44%)を、白色固体の形態で得る。
【０２６０】
【数９】
0006710213.tif 000060
【０２６１】
(実施例10)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２６２】
【化４４】
0006710213.tif 000061
【０２６３】
1.中間体10.1の合成
【０２６４】
【化４５】
0006710213.tif 000062
【０２６５】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(215mg;92%)を、整合的な1H NMRを有する黄色油状物の形態で得る。2
MS:[M+H]=462
【０２６６】
2.中間体10.2の合成
【０２６７】
【化４６】
0006710213.tif 000063
【０２６８】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(195mg;97%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=432
【０２６９】
3.本発明による化合物11の合成
【０２７０】
【化４７】
0006710213.tif 000064
【０２７１】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(37mg;18%)を、オフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０２７２】
【数１０】
0006710213.tif 000065
【０２７３】
(実施例11)
tert-ブチル4-{5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
【０２７４】
【化４８】
0006710213.tif 000066
【０２７５】
1.中間体11.1の合成
【０２７６】
【化４９】
0006710213.tif 000067
【０２７７】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル4-{4-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-ニトロ-フェニルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート(353mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=461
【０２７８】
2.中間体11.2の合成
【０２７９】
【化５０】
0006710213.tif 000068
【０２８０】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル4-{2-アミノ-4-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]フェニルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート(340mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=531
【０２８１】
3.本発明による化合物12の合成
【０２８２】
【化５１】
0006710213.tif 000069
【０２８３】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル4-{5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg;22%)を、ベージュ色結晶性固体の形態で得る。
【０２８４】
【数１１】
0006710213.tif 000070
【０２８５】
(実施例12)
2-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２８６】
【化５２】
0006710213.tif 000071
【０２８７】
ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル4-{5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(85.0mg;0.15mmol)及びトリフルオロ酢酸(175.4μl;2.29mmol)の混合物を、室温にて終夜撹拌し、次いで、媒体を真空下で濃縮する。2-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(80mg;26%)を、オフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０２８８】
【数１２】
0006710213.tif 000072
【０２８９】
(実施例13)
1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０２９０】
【化５３】
0006710213.tif 000073
【０２９１】
メタンスルホニルクロリド(15.26μl;0.20mmol)及びトリエチルアミン(27.32μl;0.20mmol)を、ジクロロメタン(0.50ml)中の2-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(60.00mg;0.13mmol)の溶液に添加する。反応媒体を加水分解し、ジクロロメタンで希釈し、抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮する。
【０２９２】
粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。
【０２９３】
アセトン/水混合物から再結晶化した後で、1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(10.00mg;14.11%)を、オフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０２９４】
【数１３】
0006710213.tif 000074
【０２９５】
1.45当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下におけるテトラヒドロフラン中の1当量のアルデヒド及び1.15当量のアニリンの間の還元的アミノ化に対応する、中間体1.1に対する手順と同様の手順を用いて、下の表のアニリンを得る:
【０２９６】
【表４】
0006710213.tif 000075
【０２９７】
(実施例14)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)シクロペンチルアミド
【０２９８】
【化５４】
0006710213.tif 000076
【０２９９】
1.中間体14.2の合成
【０３００】
【化５５】
0006710213.tif 000077
【０３０１】
中間体14.1に適用した、中間体1.2について記載されている手順と同様の手順を用いて、4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-シクロペンチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(440mg;28%)を、整合的な1H NMRを有するオフホワイト固体の形態で得る。
MS:[M+H]=409
【０３０２】
2.中間体14.3の合成
【０３０３】
【化５６】
0006710213.tif 000078
【０３０４】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-シクロペンチル-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(480mg;91%)を、整合的な1H NMRを有するオレンジ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=488
【０３０５】
3.中間体14.4の合成
【０３０６】
【化５７】
0006710213.tif 000079
【０３０７】
中間体1.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-シクロペンチル-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(420mg;97%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=458
【０３０８】
4.本発明による化合物15(化合物280)の合成
【０３０９】
【化５８】
0006710213.tif 000080
【０３１０】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)シクロペンチルアミド(262mg;59%)を、アセトン/水混合物から再結晶化した後で、白色結晶性固体の形態で得る。
【０３１１】
【数１４】
0006710213.tif 000081
【０３１２】
(実施例15)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)(1-エチルプロピル)アミドの合成
【０３１３】
【化５９】
0006710213.tif 000082
【０３１４】
1.中間体15.2の合成
【０３１５】
【化６０】
0006710213.tif 000083
【０３１６】
中間体15.1に適用した、中間体1.2について記載されている手順と同様の手順を用いて、4-クロロ-N-(4-エチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(900mg;88%)を、整合的な1H NMRを有するオレンジ色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=411
【０３１７】
2.中間体15.3の合成
【０３１８】
【化６１】
0006710213.tif 000084
【０３１９】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(1.07g;100%)を、整合的な1H NMRを有する琥珀色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=490
【０３２０】
3.中間体15.4の合成
【０３２１】
【化６２】
0006710213.tif 000085
【０３２２】
中間体1.3について記載されている手順と類似した手段により、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(910mg;83%)を、整合的な1H NMRを有する琥珀色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=460
【０３２３】
4.本発明による化合物16の合成
【０３２４】
【化６３】
0006710213.tif 000086
【０３２５】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)(1-エチルプロピル)アミド(120mg;12%)を、アセトン/水混合物から再結晶化した後で、白色結晶性固体の形態で得る。
【０３２６】
【数１５】
0006710213.tif 000087
【０３２７】
(実施例16)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０３２８】
【化６４】
0006710213.tif 000088
【０３２９】
1.中間体16.2の合成
【０３３０】
【化６５】
0006710213.tif 000089
【０３３１】
中間体16.1に適用した、中間体1.2について記載されている手順と同様の手順を用いて、4-クロロ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(665mg;88%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M-H]=396
【０３３２】
2.中間体16.3の合成
【０３３３】
【化６６】
0006710213.tif 000090
【０３３４】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(740mg;93%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=476
【０３３５】
3.中間体16.4の合成
【０３３６】
【化６７】
0006710213.tif 000091
【０３３７】
中間体1.4について記載されている手順と類似した手段により、3-アミノ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(693g;100%)を、整合的な1H NMRを有する琥珀色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=446
【０３３８】
4.本発明による化合物17の合成
【０３３９】
【化６８】
0006710213.tif 000092
【０３４０】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルアミド(273mg;37%)を、アセトン/水混合物から再結晶化した後で、白色結晶性固体の形態で得る。
【０３４１】
【数１６】
0006710213.tif 000093
【０３４２】
(実施例17)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸シクロペンチル(2,4-ジメチルフェニル)アミドの合成
【０３４３】
【化６９】
0006710213.tif 000094
【０３４４】
1.中間体17.1の合成
【０３４５】
【化７０】
0006710213.tif 000095
【０３４６】
中間体1.2について記載されている手順と同様の手順を用いて、4-クロロ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(180mg;28%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M-H]=339
【０３４７】
2.中間体17.2の合成
【０３４８】
【化７１】
0006710213.tif 000096
【０３４９】
1-メチル-2-ピロリドン(5ml)中の4-クロロ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(180mg;0.53mmol)、炭酸セシウム(258mg;0.79mmol)及びヨードシクロペンタン(90μl;0.79mmol)の混合物を、80℃の温度にて終夜撹拌し、加水分解し、希釈し、アセテートで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄する、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮する。
【０３５０】
4-クロロ-N-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(216mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
【０３５１】
3.中間体17.3の合成
【０３５２】
【化７２】
0006710213.tif 000097
【０３５３】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチルフェニル)-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(105mg;35%)を、整合的な1H NMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=488
【０３５４】
4.中間体17.4の合成
【０３５５】
【化７３】
0006710213.tif 000098
【０３５６】
中間体1.4について記載されている手順と類似した手段により、3-アミノ-N-シクロペンチル-N-(2,4-ジメチルフェニル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(94g;100%)を、整合的な1H NMRを有する緑がかった油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=458
【０３５７】
5.本発明による化合物18の合成
【０３５８】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸シクロペンチル(2,4-ジメチルフェニル)アミド(10mg;8%)を、褐色油状物の形態で得る。
【０３５９】
【数１７】
0006710213.tif 000099
【０３６０】
(実施例18)
2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(2,4-ジメチルフェニル)(1-エチルプロピル)アミドの合成
【０３６１】
【化７４】
0006710213.tif 000100
【０３６２】
1.中間体18.2の合成
【０３６３】
【化７５】
0006710213.tif 000101
【０３６４】
1-メチル-2-ピロリドン(5ml)中の4-クロロ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(480mg;1.41mmol)、炭酸セシウム(138mg;4.23mmol)及び3-ブロモペンタン(520μl;4.23mmol)の混合物を、80℃の温度にて終夜撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。4-クロロ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(580mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=411
【０３６５】
2.中間体18.3の合成
【０３６６】
【化７６】
0006710213.tif 000102
【０３６７】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(450mg;41%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=490
【０３６８】
3.中間体18.4の合成
【０３６９】
【化７７】
0006710213.tif 000103
【０３７０】
中間体1.4について記載されている手順と類似した手段により、3-アミノ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(1-エチルプロピル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(420mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する琥珀色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=460
【０３７１】
4.本発明による化合物19の合成
【０３７２】
【化７８】
0006710213.tif 000104
【０３７３】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(2,4-ジメチルフェニル)(1-エチルプロピル)アミド(92mg;19%)を、アセトン/水混合物から再結晶化した後でオフホワイト結晶性固体の形態で得る。
【０３７４】
【数１８】
0006710213.tif 000105
【０３７５】
(実施例19)
1-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成
【０３７６】
【化７９】
0006710213.tif 000106
【０３７７】
1.中間体19.1の合成
【０３７８】
【化８０】
0006710213.tif 000107
【０３７９】
中間体1.3について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(テトラヒドロチオピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(600mg;97%)を、整合的な1H NMRを有する褐色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=492
【０３８０】
【化８１】
0006710213.tif 000108
【０３８１】
中間体1.4について記載されている手順と類似した手段により、3-アミノ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-[(テトラヒドロチオピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(543mg;96%)を、整合的な1H NMRを有する琥珀色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=462
【０３８２】
2.本発明による化合物20の合成
【０３８３】
【化８２】
0006710213.tif 000109
【０３８４】
実施例1に記載されている手順と同様の手順を用いて、1-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-λ6-チオピラン-4-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(140mg;40%)を、アセトン/水混合物から再結晶化した後で、白色結晶性固体の形態で得る。
【０３８５】
【数１９】
0006710213.tif 000110
【０３８６】
パートII:反応スキーム2による二環式スルホンアミドの合成
反応スキーム2
【０３８７】
【化８３】
0006710213.tif 000111
【０３８８】
(実施例21)
1-オキセタン-3-イルメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)イソブチルアミドの合成
【０３８９】
【化８４】
0006710213.tif 000112
【０３９０】
1.中間体21.1の合成
【０３９１】
【化８５】
0006710213.tif 000113
【０３９２】
4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(500mg;1.91mmol)を、4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミン(487mg;3.83mmol)、トリエチルアミン(53μl;0.38mmol)及びピリジン(5.2ml)に添加する。反応媒体を室温にて10分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、次いで、トルエンと同時蒸発させる。
【０３９３】
粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。
【０３９４】
4-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(303mg;46%)を、整合的な1H NMRを有するクリーム色固体の形態で得る。
MS:[M-H]=340
【０３９５】
2.中間体21.2の合成
【０３９６】
【化８６】
0006710213.tif 000114
【０３９７】
60%水素化ナトリウム(32mg;0.80mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(6.6ml)に溶解した4-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(248mg;0.73mmol)及び1-ヨード-2-メチルプロパン(125μl;1.09mmol)に添加する。反応媒体を80℃の温度にて8時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を留去する。
【０３９８】
粗生成物を、シリカゲル上(ヘプタン/酢酸エチル、20から60%)でクロマトグラフィーにより精製する。4-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(140mg;48%)を、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=398
【０３９９】
3.中間体21.3の合成
【０４００】
【化８７】
0006710213.tif 000115
【０４０１】
炭酸カリウム(72mg;0.52mmol)、次いでオキセタン-3-イルメチルアミン(31.96mg;0.37mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.4ml)中の4-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-N-イソブチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(139mg;0.35mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(ヘプタン/酢酸エチル、20から60%、次いで50%の酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製する。N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(123mg;78%)を、整合的な1H NMRを有する黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=449
【０４０２】
4.中間体21.4の合成
【０４０３】
【化８８】
0006710213.tif 000116
【０４０４】
N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-N-イソブチル-3-ニトロ-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(120mg;0.27mmol)を、テトラヒドロフラン(1.2ml)に溶解する。媒体を脱気し、次いで、50%の水(57mg;0.03mmol)で安定化させた活性炭上の10%パラジウムを添加する。反応媒体を二水素雰囲気下に置き、室温にて4時間撹拌する。反応媒体をセライトで濾過する。濾液を真空下で濃縮する。
【０４０５】
3-アミノ-N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-N-イソブチル-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(112mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する灰色フィルムの形態で得る。
MS:[M+H]=419
【０４０６】
5.1-オキセタン-3-イルメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)イソブチルアミドの合成
N,N'-カルボニルジイミダゾール(128mg;0.79mmol)を、テトラヒドロフラン(1.1ml)中の3-アミノ-N-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-N-イソブチル-4-[(オキセタン-3-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(110mg;0.26mmol)の溶液に添加する。反応媒体を60℃の温度にて17時間撹拌し、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。
【０４０７】
有機相を沈降により分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。
【０４０８】
粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。1-オキセタン-3-イルメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)イソブチルアミド(73mg;61%)を、白色固体の形態で得る。
【０４０９】
【数２０】
0006710213.tif 000117
【０４１０】
(実施例22)
2-オキソ-1-ピリダジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミドの合成
【０４１１】
【化８９】
0006710213.tif 000118
【０４１２】
1.中間体22.1の合成
【０４１３】
【化９０】
0006710213.tif 000119
【０４１４】
4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(300mg;1.15mmol)を、4-メトキシ-2-メチルアニリン(157.5mg;1.15mmol)及びピリジン(1.50ml;18.6mmol)の混合物に添加する。反応媒体を45℃の温度にて3時間撹拌し、水で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。有機相を、抽出し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。
【０４１５】
4-クロロ-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(264mg;64%)を、整合的な1H NMRを有する紫色固体の形態で得る。
MS:[M-H]=355
【０４１６】
2.中間体22.2の合成
【０４１７】
【化９１】
0006710213.tif 000120
【０４１８】
60%水素化ナトリウム(26mg;0.65mmol)を、0℃の温度にて、N,N-ジメチルホルムアミド(5.5ml)に溶解した4-クロロ-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(210mg;0.59mmol)及び2-ヨードプロパン(90μl:0.88mmol)に添加する。反応媒体を30℃の温度にて18時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を留去する。
【０４１９】
粗生成物を、シリカゲル上(ヘプタン/酢酸エチル、5から20%の酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製する。4-クロロ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(183mg;78%)を、整合的な1H NMRを有する無色ペーストの形態で得、これを白色固体に結晶化させる。
MS:[M+H]=399
【０４２０】
3.中間体22.3の合成
【０４２１】
【化９２】
0006710213.tif 000121
【０４２２】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(300μl;1.75mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.7ml)中の4-クロロ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(167mg;0.42mmol)の溶液に添加し、続いて、ピリダジン-4-イルメタンアンモニウムジヒドロクロリド(80mg;0.44mmol)を添加する
【０４２３】
反応媒体を室温にて30時間撹拌し、水で加水分解し、次いで、酢酸エチル及びブラインを添加する。有機相を抽出し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。
【０４２４】
粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、30から100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-ニトロ-4-[(ピリダジン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(100mg;51%)を、整合的な1H NMRを有する黄色フィルムの形態で得る。
MS:[M+H]=472
【０４２５】
4.中間体22.4の合成
【０４２６】
【化９３】
0006710213.tif 000122
【０４２７】
中間体21.4について記載されている手順と同様の手順を用いて、3-アミノ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-[(ピリダジン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(94mg;100%)を、整合的な1H NMRを有する暗色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=442
【０４２８】
5.2-オキソ-1-ピリダジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミドの合成
実施例21に記載されている手順と同様の手順を用いて、2-オキソ-1-ピリダジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-スルホン酸イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミド(23mg;23%)を、白色固体の形態で得る。
【０４２９】
【数２１】
0006710213.tif 000123