(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩、
【化１】
0006754778.tif 000175
ここで、
A1は、NR1又はCHR1であり、R1はH又はメチル基であり、該メチル基は、存在するならば、該メチル基にそれぞれ結合している１以上の水素原子が任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
A1に結合されているシクロプロピル部分にそれぞれ結合している１以上の水素原子が任意的に、1以上のメチル基又は1以上のFで置換されていてもよい；
A2〜A5はそれぞれ、N又はCR2〜CR5であり、ただし、A2〜A5の４つのうちの２つ以下が同時にＮであり得る；
R2〜R5は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
R6及びR7は、独立にH、F、メチル、エチル、ヒドロキシル又はメトキシであり、又はR6とR7が一緒になってカルボニルであり、アルキル基は、存在するならば、該アルキル基にそれぞれ結合している１以上の水素原子が任意的に1以上のFで置換されていてもよい；
R8は、H又はC(1〜6)アルキルである；
A9〜A12はそれぞれ、N又はCR9〜CR12であり、ただし、A9〜A12の４つののうちの２つ以下が同時にＮであり得る；
R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
R13は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；及び
R14は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；
又はR13及びR14は、縮合され、そして、C(1〜6)アルキル又はC(2〜6)アルケニルであるR13をR14の定義における独立の置換基と結合することにより、5〜7個の原子を有する環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい、
ここで、
ｉ）語「C(1〜9)ヘテロアリール」は、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、該基は、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合されていてもよく、該基において、炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい；
ｉｉ）語「C(2〜5)ヘテロシクロアルキル」は、2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原を有する飽和環状炭化水素を意味し、該基は、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合されていてもよく、該基において、炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい；並びに、
ｉｉｉ）語「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を意味する。
【請求項２】
A1がCHR1であり、かつR1が水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
A1がNR1であり、かつR1が水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
A2〜A5がそれぞれ、CR2〜CR5であり、かつR2〜R5がそれぞれHである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R6及びR7が独立にH、メチル又はヒドロキシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
R8がHである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
A9〜A12がそれぞれ、CR9〜CR12である、又はA9又はA10が窒素であり、かつA9〜A12の残りがそれぞれCR9〜CR12である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
R9〜R12が独立にH、ハロゲン、メチル又はメトキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
R13及びR14が独立にH、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
R13及びR14が縮合され、そして、R13でのC(1〜6)アルキル又はC(2〜6)アルケニルを、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルから選択されるR14での置換基と結合することにより、5〜7個の原子から成る環を形成する、ここで、全ての基は任意的に1以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい、
ここで、語「C(1〜5)ヘテロアリール」は、1〜5個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、該基は、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合されていてもよく、該基において、炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
下記群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ジメチルベンズアミド；
N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(シクロプロピルメチル)-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド；
N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
N,N-ジベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-フェニルエチル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド；
N-ベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピルベンズアミド；
N,N-ジベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド；
1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピペリジン-3-カルボン酸エチル；
N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド；
N,N-ジシクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-メチルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
3-{N-エチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド}安息香酸メチル；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド；
2-(N-ベンジル-1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}ホルムアミド)酢酸エチル；
6-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}-4H,5H,6H,7H-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
N-シクロヘキシル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メチルプロピル)-N-フェニルベンズアミド；
2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピロリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-{4-[2-(モルフォリン-4-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}アセトアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-フェニルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド；
3-(N-エチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド) 安息香酸メチル；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(3-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
6-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
3-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
6-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メトキシ-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-メチル-1-(モルフォリン-4-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(プロパ-2-エン-1-イル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド；
2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド；
N-[シアノ(チオフェン-2-イル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]ベンズアミド；
N-[シアノ(フェニル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
N-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(チオフェン-3-イル)ベンズアミド；
N-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-エチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチル-ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチル-ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
2-クロロ-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
N-ベンジル-N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルベンズアミド；
N-(4-ブロモフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-フルオロベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチルベンズアミド；
N-[4-(3-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボニル)フェニル]-2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド；
2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]-N-エチルベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
N-tert-ブチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニルベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキソラン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-フェニルベンズアミド；
N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-フェニルベンズアミド；
2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}-N-フェニルホルムアミド)-2-メチルプロパン酸メチル；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキセタン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド；
N-(4-(7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド；
N-(tert-ブチル)-4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソブチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
2-クロロ-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,2-ジメチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-メチルベンズアミド；
4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド；及び
N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチルベンズアミド。
【請求項１２】
治療での使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
RORγ媒介性の疾病又は症状の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＲＯＲγ媒介性の自己免疫疾患、ＲＯＲγ媒介性の炎症疾患、又はＲＯＲγ媒介性の感染疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
変形性関節症及び喘息の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
粘膜リーシュマニア症の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
川崎病及び橋本甲状腺炎の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と1以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つの追加の治療的に活性な剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、ＴＨ１７細胞の成長の主要な調節因子として作用するが、ＴＨ１７でないＩＬ−１７産生細胞、例えばγδ  Ｔ−細胞における重要な成分としても作用する。ＲＯＲ遺伝子ファミリーは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一部であり、３のメンバー（ＲＯＲα、ＲＯＲβ及びＲＯＲγ）から成る。各遺伝子は、第一にＮ−末端配列が異なる、種々のアイソフォームで発現される。ＲＯＲγの２のアイソフォーム、すなわちＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）が同定されている。用語ＲＯＲγは、本明細書では、ＲＯＲγ１及び／又はＲＯＲγ２の両方を記載するために使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明は、ＲＯＲγのモジュレーター、それを含む医薬組成物、及び上記化合物をＲＯＲγ媒介性の疾病又は症状、特に自己免疫疾患及び炎症疾患の処置に使用する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式Ｉに従う新規のＲＯＲγモジュレーター化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００４】
0006754778.tif 000002
【０００５】
式Ｉ中、
−  A1は、NR1又はCHR1であり、R1はH又はメチル基であり、該メチル基は、存在するならば、該メチル基にそれぞれ結合している１以上の水素原子が任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
−  A1に結合されているシクロプロピル部分にそれぞれ結合している１以上の水素原子が任意的に、1以上のメチル基又は1以上のFで置換されていてもよい；
−  A2〜A5はそれぞれ、N又はCR2〜CR5であり、ただし、A2〜A5の４つのうちの２つ以下が同時にＮであり得る；
−  R2〜R5は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
−  R6及びR7は、独立にH、F、メチル、エチル、ヒドロキシル又はメトキシであり、又はR6とR7が一緒になってカルボニルであり、アルキル基は、存在するならば、該アルキル基にそれぞれ結合している１以上の水素原子が任意的に1以上のFで置換されていてもよい；
−  R8は、H又はC(1〜6)アルキルである；
−  A9〜A12はそれぞれ、N又はCR9〜CR12であり、ただし、A9〜A12の４つのうちの２つ以下が同時にＮであり得る；
−  R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
−  R13は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；及び
−  R14は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；
−  又はR13及びR14は、縮合され、そして、C(1〜6)アルキル又はC(2〜6)アルケニルであるR13をR14の定義における独立の置換基と結合することにより、5〜7個の原子を有する環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書において使用される場合に、C(1〜6)アルキルと言う語は、1〜6個の炭素原子を有する分岐された又は分岐されていないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書において使用される場合に、C(1〜4)アルキルと言う語は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルを意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００８】
本明細書において使用される場合に、C(1〜3)アルキルと言う語は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書において使用される場合に、C(1〜2)アルキルと言う語は、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル又はエチルを意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１０】
本明細書において使用される場合に、C(2〜6)アルケニルと言う語は、2〜6個の炭素原子を有する分岐された又は分岐されていないアルケニル基、例えば4-ヘキセニル、ブタ-2-エニル、1-メチレンプロピル、-プロペニル(アリル)及びエテニル(ビニル)を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書において使用される場合に、C(6〜10)アリールと言う語は、6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書において使用される場合に、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(6〜10)アリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１３】
本明細書において使用される場合に、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(6〜10)アリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１４】
本明細書において使用される場合に、C(6)アリールと言う語は、6個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、すなわちフェニルを意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書において使用される場合に、C(6)アリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(6)アリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１６】
本明細書において使用される場合に、C(6)アリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(6)アリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１７】
本明細書において使用される場合に、ヘテロ原子と言う語は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を指す。
【００１８】
本明細書において使用される場合に、アミノと言う語は、NH2基を指す。
【００１９】
本明細書において使用される場合に、C(1〜9)ヘテロアリールと言う語は、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びキノリルを包含する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書において使用されるC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(1〜9)ヘテロアリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２１】
本明細書において使用される場合に、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(1〜9)ヘテロアリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２２】
本明細書において使用される場合に、C(1〜5)ヘテロアリールと言う語は、1〜5個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びテトラゾリルを包含する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書において使用される場合に、C(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(1〜5)ヘテロアリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書において使用される場合に、C(1〜5)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(1〜5)ヘテロアリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書において使用される場合に、C(3〜6)シクロアルキルと言う語は、3〜6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書において使用される場合に、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキルと言う語は、C(3〜6)シクロアルキル基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルエチルである。
【００２７】
本明細書において使用される場合に、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルと言う語は、C(3〜6)シクロアルキル基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルメチルである。
【００２８】
本明細書において使用される場合に、シクロプロピルメチルと言う語は、シクロプロピルで置換されたメチル基を意味する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書において使用される場合に、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルと言う語は、2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、ピペラジニル、ピラゾリジリル、ピペリジニル、オキソラニル、オキセタニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びベンゾオキサジンを包含する。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書において使用される場合に、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキルと言う語は、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書において使用される場合に、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルと言う語は、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３２】
本明細書において使用される場合に、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノと言う語は、C(1〜3)アルキル基でモノ置換された又はジ置換されたアミノ基を意味し、C(1〜3)アルキル基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３３】
C(1〜6)アルコキシと言う語は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分岐され又は分岐されていない。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００３４】
C(1〜3)アルコキシと言う語は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分岐され又は分岐されていない。炭素原子にそれぞれ結合している１以上の水素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００３５】
C(1〜3)アルコキシカルボニルと言う語は、C(1〜3)アルコキシで置換されたカルボニル基を意味し、C(1〜3)アルコキシは、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３６】
本明細書において使用される場合に、ハロゲンと言う語は、Br、Cl又はFを意味する。
【００３７】
多官能基に関する上記定義において、結合点は最後の基にある。
【００３８】
置換基の定義において、上記置換基の「アルキル基の全て」が任意的に置換されていてもよいことが示されるとき、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分を包含する。
【００３９】
用語「置換された」は、指定された１又は複数の原子上の１以上の水素が、示された基から選択されるものによって置き換えられることを意味する。ただし、存在する状況下での上記指定された原子の通常の原子価は超えられず、また、上記置換は、安定な化合物を結果する。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を結果する場合にのみ許される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び有効な治療剤への調合に耐えるのに十分強い（ｒｏｂｕｓｔ）化合物又は構造として定義される。
【００４０】
用語「任意的に置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分による任意的な置換を意味する。
【００４１】
用語「医薬的に許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、ヒト及びそれより下等の動物の組織のために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで接触使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を表わす。医薬的に許容される塩は、当該分野において周知である。上記塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間に得られ得、又は遊離塩基の官能性を、適する無機酸、例えば塩酸、リン酸又は硫酸と、あるいは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別個に得られ得る。上記酸の官能性は、有機又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムと反応され得る。
【００４２】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、
−  A1は、NR1又はCR1であり、R1はHである；
−  A2〜A5はそれぞれCR2〜CR5である；
−  又はA3又はA4はNであり、残りがそれぞれCR2〜CR5である；
−  R2〜R5は、独立にHである；
−  R6及びR7は、独立にHである；
−  R8はHである；
−  A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である；
−  又はA10又はA11はNであり、残りがそれぞれCR9〜CR12である；
−  R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ又はC(1〜6)アルキルである；
−  R13は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル又はC(1〜9)ヘテロアリールであり、全ての基は任意的に、1以上のヒドロキシル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；及び
−  R14は、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；
−  又はR13及びR14は、縮合され、そして、C(1〜6)アルキルであるR13をR14の定義における独立の置換基と結合することにより、5〜7個の原子を有する環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のヒドロキシ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
【００４３】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
−  A1は、NR1又はCHR1であり、R1はHである；
−  A2〜A5はそれぞれCR2〜CR5である；
−  又はA3又はA4はNであり、残りがそれぞれCR2〜CR5である；
−  R2〜R5は、独立にHである；
−  R6及びR7は、独立にHである；
−  R8は、Hである；
−  A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である；
−  又はA10又はA11はNであり、残りがそれぞれCR9〜CR12である；
−  R13はH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、プロペン-1-イル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル又はピリジニルであり、全ての基は任意的に、1のヒドロキシル又はメチルで置換されていてもよい；及び
−  R14は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロペン-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピペリジニル、オキセタニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニルエチル、オキソラニルプロパニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、フラニルメチル又はチオフェニルメチルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はメチルで置換されていてもよい；
−  又はR13及びR14は、縮合され、そしてフェニルピロリジン、ピペリジン、フェニルピペリジン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、(1,3-チアゾリル)ピロリジン、(モルフォリニルメチル)ピペリジン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロ-2H-イソインドール、フェニルピペラジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン、1,4-ベンゾオキサジン又は7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタンを形成し、全ての基は任意的に、1以上のエトキシカルボニル又はメチルで置換されていてもよい。
【００４４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
−  A1は、NR1又はCHR1であり、R1はHである；
−  A2〜A5はそれぞれCR2〜CR5である；
−  R2〜R5は、独立にHである；
−  R6及びR7は、独立にHである；
−  R8は、Hである；
−  A9及びA12はそれぞれCR9及びCR12である；
−  A10又はA11はNであり、残りがそれぞれCR10又はCR11である；
−  R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ又はC(1〜6)アルキルである；
−  R13は、C(1〜6)アルキルである；及び
−  R14は、C(6〜10)アリールである。
【００４５】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、
−  A1は、CHR1であり、R1はHである；
−  A2及びA5はそれぞれCR2及びCR5である；
−  A3又はA4はNであり、残りがそれぞれCR3又はCR4である；
−  R2〜R5は、独立にHである；
−  R6及びR7は、独立にHである；
−  R8は、Hである；
−  A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である；
−  R9〜R12は、独立にH又はハロゲンである；
−  R13は、C(1〜6)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい；及び
−  R14はC(6〜10)アリールである。
【００４６】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はCHR1である。
【００４７】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はNR1である。
【００４８】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR1は水素である。
【００４９】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はCHR1であり、R1は水素である。
【００５０】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はNR1であり、R1は水素である。
【００５１】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5がそれぞれ、CR2〜CR5である。
【００５２】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5がそれぞれ、CR2〜CR5であり、かつR2〜R5がそれぞれHである。
【００５３】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5のうちの少なくとも1つ（しかし、2以下）が窒素である。
【００５４】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5のうちの１つが窒素であり、A2〜A5における残りがそれぞれ、CR2〜CR5である。
【００５５】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5はそれぞれCR2〜CR5であり、又はA3又はA4のうちの１つがNであり、残りがそれぞれ、CR2〜CR5である。
【００５６】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA3又はA4はNであり、残りはそれぞれ、CR 3又はCR 4であり、A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である。
【００５７】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR2はメチルであり、R3〜R5はHである。
【００５８】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR2〜R5はHである。
【００５９】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR6及びR7は独立にH、メチル又はヒドロキシルである。
【００６０】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR6及びR7はHである。
【００６１】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR8はH又はC(1〜2)アルキルである。
【００６２】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR8はHである。
【００６３】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12がそれぞれ、CR9〜CR12である。
【００６４】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12の４つのうちの少なくとも1つ（しかし、2以下）が窒素である。
【００６５】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12のうちの１つが窒素であり、A9〜A12の残りがそれぞれ、CR9〜CR12である。
【００６６】
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12がそれぞれCR2〜CR5であり、又はA9〜A12のうちの1つがNであり、残りがそれぞれ、CR9〜CR12である。
【００６７】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9又はA12は窒素であり、残りがそれぞれCR 9又はCR 12であり、A2〜A5がそれぞれCR2〜CR5である。
【００６８】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA10又はA11は窒素であり、A9〜A12における残りがそれぞれ、CR9〜CR12である。
【００６９】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12がそれぞれ、CR9〜CR12であり、又はA9又はA10が窒素であり、かつ残りがそれぞれ、CR9〜CR12である。
【００７０】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR9〜R12は独立に、H、ハロゲン、メトキシ又はメチルである。
【００７１】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR9〜R12は独立にHである。
【００７２】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は独立に、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
【００７３】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は独立に、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
【００７４】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、
R13はH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、プロペン-1-イル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル又はピリジニルであり、全ての基は任意的に、1のヒドロキシル又はメチルで置換されていてもよい；及び
R14はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロペン-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピペリジニル、オキセタニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニルエチル、オキソラニルプロパニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、フラニルメチル又はチオフェニルメチルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はメチルで置換されていてもよい。
【００７５】
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は、縮合され、そして、R13でのC(1〜6)アルキルを、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルから選択されるR14での置換基と結合することにより、5〜7個の原子から成る環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
【００７６】
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は、縮合され、そして、R13でのエチル又はプロピルを、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルから選択されるR14と結合することにより、5又は6個の炭素原子を有する環状炭化水素を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は縮合され、そしてフェニルピロリジン、ピペリジン、フェニルピペリジン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、(1,3-チアゾリル)ピロリジン、(モルフォリニルメチル)ピペリジン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロ-2H-イソインドール、フェニルピペラジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン、,4-ベンゾオキサジン又は7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタンを形成し、全ての基は任意的に、1以上のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ又はメチルで置換されていてもよい。
【００７７】
本発明はまた、上記で定義された本発明の種々の局面におけるＡ１〜Ａ１２、Ｒ１〜Ｒ１４及び全ての置換基のための全ての特定の定義が、式Ｉの化合物の定義における任意の組合せにおいて生じる化合物に関する。
【００７８】
別の局面では、本発明は、５以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の局面では、本発明は、６超のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の局面では、本発明は、７超のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の局面では、本発明は、８超のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
さらに別の局面では、本発明は、実施例１〜１６６に記載されたように選択された式Ｉの化合物にある。
【００８０】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本明細書における式Ｉの化合物への参照は、その塩への参照を包含すると理解される。
【００８１】
式Ｉの化合物は、不斉中心又はキラル中心を有し得、従って、種々の立体異性体で存在し得る。式Ｉの化合物の全ての立体異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。
【００８２】
ジアステレオマー混合物は、物理化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析によって個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリド）との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００８３】
当業者は、所望のＩＣ５０値が、試験される化合物に依存することを認めるだろう。例えば、１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物は一般に、医薬選択のための候補として考慮される。好ましくは、この値が１０−６Ｍ未満である。しかし、より高いＩＣ５０値を有するが特定の受容体に対して選択的である化合物は、より好ましい候補ですらあり得る。
【００８４】
本発明の化合物は、ＲＯＲγ活性を阻害する。ＲＯＲγ活性の調節は、例えばＴＨ１７分裂条件下で培養されたマウス脾臓細胞又はヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ：Peripheral  blood  mononuclear  cells）を使用して、例えば生物物理学的（天然）リガンド置換研究、生化学ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ又はＦＲＥＴアッセイ、細胞ＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイ、細胞ＩＬ−１７プロモーターレポーターアッセイ又は機能的ＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定され得る。
【００８５】
そのようなアッセイでは、リガンドとＲＯＲγとの相互作用が、例えばコファクター誘導されるペプチドとＲＯＲγリガンド結合ドメインとのリガンド調節性相互作用を測定することにより、又はリガンド調節性ＲＯＲγ媒介性転写の遺伝子産物を例えばルシフェラーゼレポーターアッセイ又はＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定することにより決定され得る。
【００８６】
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤及び任意的に他の治療的に活性な剤との混合で含む医薬組成物に関する。賦形剤は、上記組成物の他の成分と相容性でありかつその受取人に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００８７】
本発明はまた、少なくとも１の追加の治療的に活性な剤を含む医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明はさらに、１以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物を包含する。
【００８９】
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内、局所又は直腸投与のために適するものを包含し、何れも投与のための単位剤形である。
【００９０】
経口投与に関して、活性成分は、分離した単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁物などとして提供され得る。
【００９１】
非経口投与に関して、本発明の医薬組成物は、単一投与又はマルチ投与容器で、例えば密封されたバイアル及びアンプルにおける所定量の注射剤で提供され得、また、無菌の液体担体、例えば水を使用前に添加することのみを必要とする凍結乾燥条件で貯蔵され得る。
【００９２】
活性剤は、そのような医薬的に許容される補助剤と混合されて、固体の投与単位、例えばピル、錠剤に圧縮され得、又はカプセル又は座薬に加工され得る。活性剤は、医薬的に許容される液体によって、溶液、懸濁物、エマルジョンの形態の液体組成物、例えば注射剤として、又は噴霧剤、例えば鼻スプレーとして適用され得る。
【００９３】
固体の投与単位を作るために、慣用の添加剤、例えばフィラー、着色剤、ポリマー状結合剤などの使用が意図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に許容される添加剤が使用され得る。本発明の活性剤が一緒に固体組成物として投与され得るところの適する担体は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物を包含し、適する量で使用される。非経口投与に関して、水性懸濁物、等張食塩水及び無菌注射剤が使用され得、医薬的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する。
【００９４】
本発明はさらに、上述した医薬組成物を、上記組成物に適する包装材料と組み合わせて含む。上記包装材料は、上記組成物を上述した用途のために使用するための説明書を含む。
【００９５】
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及び処方は、特定の化合物、投与方法、及び薬剤が投与されるべき個人の年齢及び症状によって変わり得る。
【００９６】
一般に、非経口投与は、吸収により多く依存するところの他の投与法よりも低い用量を必要とする。しかし、ヒトのための用量は、好ましくは体重１ｋｇにつき０．０００１〜１００ｍｇである。所望の用量が、１つの用量として、又は一日にわたって適する間隔で投与される多数のサブ用量として提供され得る。
【００９７】
本発明に従う化合物又はその医薬的に許容される塩は、治療での薬物として使用され得る。
【００９８】
本発明のさらなる局面は、本発明に従う化合物又はその医薬的に許容される塩をＲＯＲγ媒介性疾患又はＲＯＲγ媒介性症状の処置のために使用する方法にある。
【００９９】
本発明の別の局面は、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を自己免疫疾患、特に、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び非ＴＨ１７細胞(non-TH17  cells)が重要な役割を果たすところの疾患の処置のために使用する方法にある。これらは、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症を包含するが、これらに限定されない。
【０１００】
別の局面では、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び／又は非ＴＨ１７細胞が重要な役割を果たすところの炎症性疾患、例えば、それらに限定されないが、呼吸器疾患、変形性関節症及び喘息の処置に使用され得る。また、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び／又は非ＴＨ１７細胞が重要な役割を果たすところの感染症、例えば、それに限定されないが、粘膜リーシュマニア症の処置に使用され得る。
【０１０１】
一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩がまた、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び／又は非ＴＨ１７細胞が重要な役割を果たすところの他の疾患、例えば、それらに限定されないが、川崎病及び橋本甲状腺炎の処置に使用され得る。
【０１０２】
さらに別の局面では、本発明は、一般式Ｉを有する化合物を多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症の処置に使用する方法にある。
【０１０３】
別の局面では、本発明に従う化合物が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬及び関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症を処置又は予防するための治療において使用され得る。
【０１０４】
別の局面では、本発明に従う化合物が、乾癬を処置又は予防するために使用され得る。
【０１０５】
さらに別の局面では、本発明に従う化合物が、炎症性腸疾患を処置するために使用され得る。
【０１０６】
本発明を下記実施例によって説明する。
【実施例】
【０１０７】
下記実施例に示されるように、いくつかの典型的な実施態様において、化合物が、下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のいくつかの化合物の合成を示すが、下記一般的方法及び当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載された全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブ群及び種に適用され得ることが理解されるだろう。
【０１０８】
一般的調製法
本明細書に記載された化合物、例えば一般式Ｉの化合物が、下記の反応スキーム及び実施例又はそれらの変形にしたがって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣用の合成手順を使用して、容易に調製され得る。反応の多くがまた、マイクロ波条件下で、又は慣用の加熱を使用して、又は他の技術、例えば固相試薬／スカベンジャー又はフローケミストリーを使用して行われ得る。これらの反応では、当業者に知られている（しかし、より詳細には言及されない）変形を使用することも可能である。例えば、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが言及される場合には、他の適する酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが使用され得、そして本発明の範囲に包含されることが理解される。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の反応スキーム及び実施例を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。合成中間体及び最終生成物が潜在的に反応性の官能基、例えば所望の反応を妨害し得るアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を有する場合には、上記中間体の保護された形態を使用することが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去の方法は、当業者に周知である。上記一般的反応順序を使用して得られた化合物は、不十分な純度のものであり得る。上記化合物は、有機化合物の精製法のいずれか、例えば結晶化又はシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して、種々の溶媒を適する比率で使用して精製され得る。全てのあり得る立体異性体は、本発明の範囲内である。下記の記載において、可変のものは、特に断らない限り、上記で示された意味を有する。
【０１０９】
これらの実験の詳細において使用される略号が下記に記載され、追加の略号は、合成化学の分野の当業者に公知であるものが考慮されるべきである。
【０１１０】
本明細書で使用される略号は、以下の通りである。
r.t.：室温；HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；DMF：ジメチルホルムアミド；DiPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；mCPBA：3-クロロペルオキシ安息香酸；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；DMSO：ジメチルスルホキシド；PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；EtOH：エタノール；TLC：薄層クロマトグラフィー；EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；AIBN：アゾビスイソブチロニトリル；NBS：N-ブロモコハク酸イミド；TBAF：テトラ-N-ブチルアンモニムフルオリド；TMSCN：トリメチルシリルシアニド
【０１１１】
化学名は、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３．０を使用して示された好ましいＩＵＰＡＣ名である。
【０１１２】
化学化合物が、化学構造及び化学名の両方を使用して参照され、そして上記構造と上記名前との間に曖昧さが存在するならば、構造が支配的である。
【０１１３】
一般的手順
【０１１４】
0006754778.tif 000003
【０１１５】
スキーム１に示されるように、式Ｉを有する本発明の誘導体は、有機化学の分野において公知の方法によって調製され得る。本発明の化合物は例えば、カップリング剤、例えばＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰなどを使用して、適する塩基、例えばＤｉＰＥＡ又は触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６及びＲ７は上述した意味を有する）とアミン誘導体２（ここで、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ｒ８、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）（これらは有機化学の分野の当業者によって容易に調製され得る）との間のアミドカップリング反応によって得られ得る。
【０１１６】
別の方法では、（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１が、例えばＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルを使用して酸クロリドに転化され得、次いで適する塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下でアミン誘導体２とカップリングされて式Ｉの誘導体が得られ得る。
【０１１７】
あるいは、（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１が、適する酸保護された（ヘテロ）アリールアミノ誘導体３（ここで、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２及びＲ８は上述した意味を有する）と、上述した方法を使用して縮合され得る。保護基の除去後に、得られたカルボン酸誘導体４が、適するアミン５（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）と、上述した方法を使用して縮合されて、式Ｉの誘導体が得られ得る。
【０１１８】
0006754778.tif 000004
【０１１９】
条件：ｉ）Ｈ２ＳＯ４、ＥｔＯＨ、６０℃；ｉｉ）（ブロモメチル）シクロプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｖ）２Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．
【０１２０】
スキーム２は、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＣであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６及びＲ７は上述した意味を有する）の２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）酢酸誘導体を調製する一般的方法を示す。
【０１２１】
例えばエタノール中のＨ２ＳＯ４を使用する酸性条件下での４−メルカプトフェニル酢酸誘導体６のエステル化が、４−メルカプトフェニル酢酸エチルエステル誘導体７を与える。塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で（ブロモメチル）シクロプロパンを使用する硫黄基のアルキル化が、対応する２−（４−シクロプロピルメタンスルファニルフェニル）アセテート誘導体８を与える。例えばｍＣＰＢＡを使用する酸化が、２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセテート誘導体９を与え、これは、塩基性条件下、例えばエタノール中のＮａＯＨ下でのエステル部分の鹸化後に、構築ブロック１の対応する２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）酢酸誘導体を与える。
【０１２２】
0006754778.tif 000005
【０１２３】
条件（Ａ１＝Ｃ、Ａ４＝Ｎ、Ｒ６及びＲ７はＨである）：ｉ）チオ尿素、ＨＣｌ（ａｑ）、還流；ｉｉ）（ブロモメチル）シクロプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜＞ＲＴ；ｉｖ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＨ３ＣＮ、６０℃；ｖ）ＴＭＳＣＮ、ＴＢＡＦ、ＣＨ３ＣＮ、還流；ｖｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流
【０１２４】
スキーム３は、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＣであり、Ａ４はＮであり、Ｒ６及びＲ７はＨであり、Ａ２、Ａ３及びＡ５は上述した意味を有する）の２−（６−アルキルスルホニルピリジン−３−イル）酢酸誘導体を調製する一般的方法を示す。
【０１２５】
酸性条件下での２−ブロモ−５−メチルピリジン誘導体１０とチオ尿素との反応が、５−メチルピリジン−２−チオール誘導体１１を与え、それは、適する塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルキル化されて、対応する２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−メチルピリジン誘導体１２を与え得る。例えば対応するスルホン誘導体１３へのｍＣＰＢＡを使用する酸化は、ラジカル開始剤、例えばＡＩＢＮの存在下でＮＢＳを用いるラジカル臭素化の後に、５−（ブロモメチル）−２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］ピリジン誘導体１４を与える。これらの臭化物誘導体は、それらをシアン化物源、例えばＴＭＳＣＮ又はシアン化カリウムなどで処理することにより、対応するニトリル誘導体１５に転化され得る。ＴＭＳＣＮが使用されるならば、フッ化物源、例えばＴＢＡＦなどを添加してシアン化物求核試薬をインシチューで生じさせる必要がある。ニトリル誘導体１５の加水分解が、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＣであり、Ａ４はＮである）の対応するカルボン酸誘導体を与え得る。
【０１２６】
構築ブロック１のいくつかは市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【０１２７】
0006754778.tif 000006
【０１２８】
条件：ｉ）クロロスルホン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜ｒ．ｔ．；ｉｉ）シクロプロピルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）２Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．
【０１２９】
スキーム４は、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＮであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６及びＲ７は上述した意味を有する）の２−［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］酢酸誘導体を調製する一般的方法を示す。
【０１３０】
２−フェニル酢酸エチル誘導体１６とクロロスルホン酸との反応が、２−［４−（クロロスルホニル）フェニル］酢酸エチル誘導体１７を与え、これは、シクロプロピルアミンによる求核置換の後に、２−［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］酢酸エチル誘導体１８を与える。塩基性条件下、例えばエタノール中のＮａＯＨ下でのエステル部分の鹸化が、構築ブロック１の対応する２−［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］酢酸誘導体を与える。
【０１３１】
0006754778.tif 000007
【０１３２】
条件：ｉ）ＥｔＯＨ、濃ＨＣｌ、ｒ．ｔ．；ｉｉ）構築ブロック１、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃；ｉｉｉ）２Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；ｉｖ）適するアミン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃
【０１３３】
スキーム５は、式Ｉ（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）の誘導体を調製する一般的方法を示す。
【０１３４】
酸性条件下でのカルボン酸誘導体１９と適するアルコールとの反応が、対応するエステル誘導体２０を与え、これは、例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で構築ブロック１と縮合されて、アミド誘導体２２を与え得る。例えばエタノール中のＮａＯＨを使用することによる塩基性条件下でエステル部分を鹸化した後に、得られた誘導体２３は、例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で適するアミンと縮合されて、式Ｉの誘導体を与え得る。
【０１３５】
0006754778.tif 000008
【０１３６】
条件：ｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｉ）適するアミン、トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）適するアミン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃；ｉｖ）亜鉛粉末、ＮＨ４Ｃｌ、ＴＨＦ、水７５℃；ｖ）構築ブロック１、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃
【０１３７】
スキーム６は、式Ｉ（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）の誘導体を調製する代替方法を示す。
【０１３８】
４−ニトロ安息香酸誘導体２４が例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で適切なアミンと縮合されて、４−ニトロベンズアミド誘導体２６を与え得る。あるいは、４−ニトロ安息香酸誘導体が、例えばＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルを使用して対応する４−ニトロベンゾイルクロリド誘導体２５に容易に転化され得、それは次いで、塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下で適するアミンとカップリングされ得る。
【０１３９】
誘導体２６のニトロ基が、例えば塩化スズ、酢酸の存在下での鉄、又は塩化アンモニウム又はギ酸アンモニウムの存在下での亜鉛を使用して還元されて、４−アミノベンズアミド誘導体２７を与え、これは、例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１と縮合されて、式Ｉの誘導体（ここで、Ｒ８は水素である）を与え得る。
【０１４０】
Ｒ１３が、１以上のヒドロキシルで置換されたＣ（１〜６）アルキルであるならば、上述した４−ニトロ安息香酸誘導体２４又は４−ニトロベンゾイルクロリド誘導体２５との縮合の前に、アミンＲ１３Ｒ１４ＮＨに含まれるアルコールがシリルエーテルとして保護され得る。続くニトロ還元及び（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１との縮合の後に、式Ｉの誘導体が、テトラブチルアンモニウムフルオリドによるシリルエーテル脱保護によって得られ得る。
【０１４１】
実施例
使用された全ての構築ブロックは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法にしたがって調製される。
【０１４２】
実施例1〜166
【０１４３】
1：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド
【０１４４】
【化１】
0006754778.tif 000009
【０１４５】
ｉ）メタノール（１５０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（２０ｇ）の懸濁物に、室温で濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）が添加された。反応混合物が室温で一晩撹拌された。反応が、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によってクエンチされた。上記有機溶媒が減圧下で除去され、水性相が酢酸エチルによって数回抽出された。一緒にされた有機層が、水で、次いでブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、４−アミノ安息香酸メチル（２２．１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０１４６】
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（７１０ｍｇ）、２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）酢酸（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＥＤＣＩ（９００ｍｇ）の溶液が０℃で滴下された。反応混合物が室温で一晩撹拌された。有機層がＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧濃縮された。残渣が、ヘプタン中の１〜１０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］安息香酸メチル（１．３ｇ）を白色固体として得た。
【０１４７】
ｉｉｉ）先の工程で得られた生成物（１．３ｇ）及び２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）中での懸濁物が室温で一晩撹拌された。エタノールが減圧下で除去され、そして水が添加された。上記溶液がＣＨ２Ｃｌ２で洗浄され、水性相が、ｐＨ＝１まで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液を添加することにより酸性化された。生成物が酢酸エチルに抽出され、そして酢酸エチル層が水、次いでブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］安息香酸（８４０ｍｇ）を得た。生成物が、更なる精製なしに使用された。
【０１４８】
ｉｖ）先の工程で得られた生成物（４０ｍｇ）、ｎ−プロピルアミン（１２μＬ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液が、室温で一晩撹拌された。有機層が水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧濃縮された。残渣が逆相ＨＰＬＣで精製されて、標記化合物４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］−Ｎ−プロピルベンズアミド（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例１と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記化合物が調製された。
【０１５０】
2：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド
【０１５１】
【化２】
0006754778.tif 000010
【０１５２】
3：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
【０１５３】
【化３】
0006754778.tif 000011
【０１５４】
4：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ジメチルベンズアミド
【０１５５】
【化４】
0006754778.tif 000012
【０１５６】
5：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド
【０１５７】
【化５】
0006754778.tif 000013
【０１５８】
6：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド
【０１５９】
【化６】
0006754778.tif 000014
【０１６０】
7：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-プロピルベンズアミド
【０１６１】
【化７】
0006754778.tif 000015
【０１６２】
8：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド
【０１６３】
【化８】
0006754778.tif 000016
【０１６４】
9：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(シクロプロピルメチル)-N-プロピルベンズアミド
【０１６５】
【化９】
0006754778.tif 000017
【０１６６】
10：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド
【０１６７】
【化１０】
0006754778.tif 000018
【０１６８】
11：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０１６９】
【化１１】
0006754778.tif 000019
【０１７０】
12：N,N-ジベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０１７１】
【化１２】
0006754778.tif 000020
【０１７２】
13：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０１７３】
【化１３】
0006754778.tif 000021
【０１７４】
14：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-フェニルエチル)ベンズアミド
【０１７５】
【化１４】
0006754778.tif 000022
【０１７６】
15：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド
【０１７７】
【化１５】
0006754778.tif 000023
【０１７８】
16：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
【０１７９】
【化１６】
0006754778.tif 000024
【０１８０】
17：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【０１８１】
【化１７】
0006754778.tif 000025
【０１８２】
18：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ベンズアミド
【０１８３】
【化１８】
0006754778.tif 000026
【０１８４】
19：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド
【０１８５】
【化１９】
0006754778.tif 000027
【０１８６】
20：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【０１８７】
【化２０】
0006754778.tif 000028
【０１８８】
21：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド
【０１８９】
【化２１】
0006754778.tif 000029
【０１９０】
22：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド
【０１９１】
【化２２】
0006754778.tif 000030
【０１９２】
23：N-ベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピルベンズアミド
【０１９３】
【化２３】
0006754778.tif 000031
【０１９４】
24：N,N-ジベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド
【０１９５】
【化２４】
0006754778.tif 000032
【０１９６】
25：1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピペリジン-3-カルボン酸エチル
【０１９７】
【化２５】
0006754778.tif 000033
【０１９８】
26：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド
【０１９９】
【化２６】
0006754778.tif 000034
【０２００】
27：N,N-ジシクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０２０１】
【化２７】
0006754778.tif 000035
【０２０２】
28：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-メチルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２０３】
【化２８】
0006754778.tif 000036
【０２０４】
29：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
【０２０５】
【化２９】
0006754778.tif 000037
【０２０６】
30：3-{N-エチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド}安息香酸メチル
【０２０７】
【化３０】
0006754778.tif 000038
【０２０８】
31：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド
【０２０９】
【化３１】
0006754778.tif 000039
【０２１０】
32：2-(N-ベンジル-1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}ホルムアミド)酢酸エチル
【０２１１】
【化３２】
0006754778.tif 000040
【０２１２】
33：6-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}-4H,5H,6H,7H-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０２１３】
【化３３】
0006754778.tif 000041
【０２１４】
34：N-シクロヘキシル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド
【０２１５】
【化３４】
0006754778.tif 000042
【０２１６】
35：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２１７】
【化３５】
0006754778.tif 000043
【０２１８】
36：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２１９】
【化３６】
0006754778.tif 000044
【０２２０】
37：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メチルプロピル)-N-フェニルベンズアミド
【０２２１】
【化３７】
0006754778.tif 000045
【０２２２】
38：2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピロリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
【０２２３】
【化３８】
0006754778.tif 000046
【０２２４】
39：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-{4-[2-(モルフォリン-4-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}アセトアミド
【０２２５】
【化３９】
0006754778.tif 000047
【０２２６】
40：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２２７】
【化４０】
0006754778.tif 000048
【０２２８】
41：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２２９】
【化４１】
0006754778.tif 000049
【０２３０】
42：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド
【０２３１】
【化４２】
0006754778.tif 000050
【０２３２】
43：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
【０２３３】
【化４３】
0006754778.tif 000051
【０２３４】
44：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
【０２３５】
【化４４】
0006754778.tif 000052
【０２３６】
45：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
【０２３７】
【化４５】
0006754778.tif 000053
【０２３８】
46：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド
【０２３９】
【化４６】
0006754778.tif 000054
【０２４０】
47：3-(N-エチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド)安息香酸メチル
【０２４１】
【化４７】
0006754778.tif 000055
【０２４２】
48：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(3-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２４３】
【化４８】
0006754778.tif 000056
【０２４４】
49：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２４５】
【化４９】
0006754778.tif 000057
【０２４６】
50：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【０２４７】
【化５０】
0006754778.tif 000058
【０２４８】
51：6-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド
【０２４９】
【化５１】
0006754778.tif 000059
【０２５０】
52：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【０２５１】
【化５２】
0006754778.tif 000060
【０２５２】
53：3-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
【０２５３】
【化５３】
0006754778.tif 000061
【０２５４】
54：6-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド.
【０２５５】
【化５４】
0006754778.tif 000062
【０２５６】
55：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２５７】
【化５５】
0006754778.tif 000063
【０２５８】
56：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド
【０２５９】
【化５６】
0006754778.tif 000064
【０２６０】
57：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２６１】
【化５７】
0006754778.tif 000065
【０２６２】
58：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メトキシ-N-フェニルベンズアミド
【０２６３】
【化５８】
0006754778.tif 000066
【０２６４】
59：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルベンズアミド
【０２６５】
【化５９】
0006754778.tif 000067
【０２６６】
60：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-メチル-1-(モルフォリン-4-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
【０２６７】
【化６０】
0006754778.tif 000068
【０２６８】
61：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(プロパ-2-エン-1-イル)ベンズアミド
【０２６９】
【化６１】
0006754778.tif 000069
【０２７０】
62：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド
【０２７１】
【化６２】
0006754778.tif 000070
【０２７２】
63：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２７３】
【化６３】
0006754778.tif 000071
【０２７４】
64：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチルベンズアミド
【０２７５】
【化６４】
0006754778.tif 000072
【０２７６】
65：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【０２７７】
【化６５】
0006754778.tif 000073
【０２７８】
66：2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
【０２７９】
【化６６】
0006754778.tif 000074
【０２８０】
67：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【０２８１】
【化６７】
0006754778.tif 000075
【０２８２】
68：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
【０２８３】
【化６８】
0006754778.tif 000076
【０２８４】
69：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミド
【０２８５】
【化６９】
0006754778.tif 000077
【０２８６】
70：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド
【０２８７】
【化７０】
0006754778.tif 000078
【０２８８】
71：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
【０２８９】
【化７１】
0006754778.tif 000079
【０２９０】
72：N-[シアノ(チオフェン-2-イル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０２９１】
【化７２】
0006754778.tif 000080
【０２９２】
73：N-[シアノ(フェニル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０２９３】
【化７３】
0006754778.tif 000081
【０２９４】
74：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド
【０２９５】
【化７４】
0006754778.tif 000082
【０２９６】
75：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアミド
【０２９７】
【化７５】
0006754778.tif 000083
【０２９８】
76：N-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０２９９】
【化７６】
0006754778.tif 000084
【０３００】
77：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【０３０１】
【化７７】
0006754778.tif 000085
【０３０２】
78：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ベンズアミド
【０３０３】
【化７８】
0006754778.tif 000086
【０３０４】
79：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
【０３０５】
【化７９】
0006754778.tif 000087
【０３０６】
80：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド
【０３０７】
【化８０】
0006754778.tif 000088
【０３０８】
81：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(チオフェン-3-イル)ベンズアミド
【０３０９】
【化８１】
0006754778.tif 000089
【０３１０】
ｉ）Ｎ−プロピルチオフェン−３−アミン（１４７ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８３μＬ）のＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（２１８ｍｇ）の溶液が添加され、反応混合物が室温で一晩撹拌された。水が添加され、そして有機相が１Ｎ水性ＨＣｌ溶液、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びブラインで洗浄された。有機相がＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧濃縮された。残渣が、トルエン中の１０〜３０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ）を得た。
【０３１１】
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（８１ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中での溶液に室温でＳｎＣｌ２（２６４ｍｇ）が添加され、そして反応が７０℃で１時間撹拌された。反応混合物が、氷上への注入により急冷され、そして２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液がｐＨ＝４まで滴下された。生成物が酢酸エチルに抽出され、そして有機相が水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、４−アミノ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（６６ｍｇ）を得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０３１２】
ｉｉｉ）実施例１の工程ｉｖ）と類似の手順に従って、先の工程で得られた生成物（６６ｍｇ）が標記化合物４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］−Ｎ−プロピル−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（７２ｍｇ）に転化された。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９６．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
実施例８１と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記化合物が調製された。
【０３１４】
82：N-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３１５】
【化８２】
0006754778.tif 000090
【０３１６】
83：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３１７】
【化８３】
0006754778.tif 000091
【０３１８】
84：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３１９】
【化８４】
0006754778.tif 000092
【０３２０】
85：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３２１】
【化８５】
0006754778.tif 000093
【０３２２】
86：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド
【０３２３】
【化８６】
0006754778.tif 000094
【０３２４】
87：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド
【０３２５】
【化８７】
0006754778.tif 000095
【０３２６】
88：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-エチルベンズアミド
【０３２７】
【化８８】
0006754778.tif 000096
【０３２８】
89：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
【０３２９】
【化８９】
0006754778.tif 000097
【０３３０】
90：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
【０３３１】
【化９０】
0006754778.tif 000098
【０３３２】
91：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
【０３３３】
【化９１】
0006754778.tif 000099
【０３３４】
92：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド
【０３３５】
【化９２】
0006754778.tif 000100
【０３３６】
93：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド
【０３３７】
【化９３】
0006754778.tif 000101
【０３３８】
94：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
【０３３９】
【化９４】
0006754778.tif 000102
【０３４０】
95：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
【０３４１】
【化９５】
0006754778.tif 000103
【０３４２】
96：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３４３】
【化９６】
0006754778.tif 000104
【０３４４】
97：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
【０３４５】
【化９７】
0006754778.tif 000105
【０３４６】
98：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド
【０３４７】
【化９８】
0006754778.tif 000106
【０３４８】
99：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
【０３４９】
【化９９】
0006754778.tif 000107
【０３５０】
100：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
【０３５１】
【化１００】
0006754778.tif 000108
【０３５２】
101：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド
【０３５３】
【化１０１】
0006754778.tif 000109
【０３５４】
102：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
【０３５５】
【化１０２】
0006754778.tif 000110
【０３５６】
103：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
【０３５７】
【化１０３】
0006754778.tif 000111
【０３５８】
104：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
【０３５９】
【化１０４】
0006754778.tif 000112
【０３６０】
105：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド
【０３６１】
【化１０５】
0006754778.tif 000113
【０３６２】
106：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド
【０３６３】
【化１０６】
0006754778.tif 000114
【０３６４】
107：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチル-ベンズアミド
【０３６５】
【化１０７】
0006754778.tif 000115
【０３６６】
108：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチル-ベンズアミド
【０３６７】
【化１０８】
0006754778.tif 000116
【０３６８】
109：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
【０３６９】
【化１０９】
0006754778.tif 000117
【０３７０】
110：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチルベンズアミド
【０３７１】
【化１１０】
0006754778.tif 000118
【０３７２】
111：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
【０３７３】
【化１１１】
0006754778.tif 000119
【０３７４】
112：2-クロロ-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
【０３７５】
【化１１２】
0006754778.tif 000120
【０３７６】
113：N-ベンジル-N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
【０３７７】
【化１１３】
0006754778.tif 000121
【０３７８】
114：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルベンズアミド
【０３７９】
【化１１４】
0006754778.tif 000122
【０３８０】
115：N-(4-ブロモフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
【０３８１】
【化１１５】
0006754778.tif 000123
【０３８２】
116：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
【０３８３】
【化１１６】
0006754778.tif 000124
【０３８４】
117：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
【０３８５】
【化１１７】
0006754778.tif 000125
【０３８６】
118：N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロベンズアミド
【０３８７】
【化１１８】
0006754778.tif 000126
【０３８８】
119：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-フルオロベンズアミド
【０３８９】
【化１１９】
0006754778.tif 000127
【０３９０】
120：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチルベンズアミド
【０３９１】
【化１２０】
0006754778.tif 000128
【０３９２】
121：N-[4-(3-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-4-カルボニル)フェニル]-2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド
【０３９３】
【化１２１】
0006754778.tif 000129
【０３９４】
122：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド
【０３９５】
【化１２２】
0006754778.tif 000130
【０３９６】
123：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
【０３９７】
【化１２３】
0006754778.tif 000131
【０３９８】
124：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド
【０３９９】
【化１２４】
0006754778.tif 000132
【０４００】
125：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド
【０４０１】
【化１２５】
0006754778.tif 000133
【０４０２】
126：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド
【０４０３】
【化１２６】
0006754778.tif 000134
【０４０４】
127：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド
【０４０５】
【化１２７】
0006754778.tif 000135
【０４０６】
128：2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド
【０４０７】
【化１２８】
0006754778.tif 000136
【０４０８】
129：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
【０４０９】
【化１２９】
0006754778.tif 000137
【０４１０】
130：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
【０４１１】
【化１３０】
0006754778.tif 000138
【０４１２】
131：N-tert-ブチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニルベンズアミド
【０４１３】
【化１３１】
0006754778.tif 000139
【０４１４】
132：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
【０４１５】
【化１３２】
0006754778.tif 000140
【０４１６】
133：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
【０４１７】
【化１３３】
0006754778.tif 000141
【０４１８】
134：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
【０４１９】
【化１３４】
0006754778.tif 000142
【０４２０】
135：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド
【０４２１】
【化１３５】
0006754778.tif 000143
【０４２２】
136：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキソラン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【０４２３】
【化１３６】
0006754778.tif 000144
【０４２４】
137：N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【０４２５】
【化１３７】
0006754778.tif 000145
【０４２６】
138：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-フェニルベンズアミド
【０４２７】
【化１３８】
0006754778.tif 000146
【０４２８】
139：N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【０４２９】
【化１３９】
0006754778.tif 000147
【０４３０】
140：N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
【０４３１】
【化１４０】
0006754778.tif 000148
【０４３２】
141：N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
【０４３３】
【化１４１】
0006754778.tif 000149
【０４３４】
142：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
【０４３５】
【化１４２】
0006754778.tif 000150
【０４３６】
143：N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
【０４３７】
【化１４３】
0006754778.tif 000151
【０４３８】
144：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-フェニルベンズアミド
【０４３９】
【化１４４】
0006754778.tif 000152
【０４４０】
145：2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}-N-フェニルホルムアミド)-2-メチルプロパン酸メチル
【０４４１】
【化１４５】
0006754778.tif 000153
【０４４２】
146：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド
【０４４３】
【化１４６】
0006754778.tif 000154
【０４４４】
147：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジクロロフェニル)ベンズアミド
【０４４５】
【化１４７】
0006754778.tif 000155
【０４４６】
148：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド
【０４４７】
【化１４８】
0006754778.tif 000156
【０４４８】
149：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキセタン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド
【０４４９】
【化１４９】
0006754778.tif 000157
【０４５０】
150：N-(4-(7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド
【０４５１】
【化１５０】
0006754778.tif 000158
【０４５２】
151：N-(tert-ブチル)-4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【０４５３】
【化１５１】
0006754778.tif 000159
【０４５４】
ｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（６６μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１２２μＬ）が添加され、そして反応混合物が室温で一晩撹拌された。反応混合物が減圧下で濃縮され、そしてジクロロメタン中の０〜２％メタノールを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（１３５ｍｇ）を得た。
【０４５５】
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（１０５ｍｇ）及びトリエチルアミン（７９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（５０ｍｇ）の溶液が添加され、反応混合物が室温で一晩撹拌された。水が添加され、有機相が分離された。水性相がジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が防水フィルターカートリッジで濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ジクロロメタン中の０〜１％メタノールを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロベンズアミド（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５６】
ｉｉｉ）先の工程で得られた生成物（１００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中での溶液に、水（０．５ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）及び鉄（３３ｍｇ）が室温で添加され、反応が６０℃で４時間撹拌された。反応混合物が濾過された。ろ液が減圧下で濃縮され、ジクロロメタンに吸収され、水、ブラインで洗浄され、防水フィルターカートリッジでろ過され、そして減圧下で濃縮されて、４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ベンズアミド（１００ｍｇ）を得た。
【０４５７】
ｉｖ）先の工程で得られた生成物（１０３ｍｇ）、２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）酢酸（５０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ）及びＤＭＡＰ（４．８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中での溶液が、室温で一晩撹拌された。有機層が水、ブラインで洗浄され、防水フィルターカートリッジでろ過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ジクロロメタン中の０〜４％メタノールを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、標記化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−（２−（４−（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド）ベンズアミド（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５８】
ｖ）先の工程で得られた生成物（８６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中での溶液に、ＴＨＦ（３６０μＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液が添加され、反応が室温で一晩撹拌された。反応混合物が水により急冷され、そしてジクロロメタンで抽出された。有機相が防水フィリターカートリッジで濾過され、減圧下で濃縮され、そしてペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／１）を用いてすりつぶされて、標記化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（２２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７３２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
実施例１５１と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記化合物が調製された。
【０４６０】
152：4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソブチルベンズアミド
【０４６１】
【化１５２】
0006754778.tif 000160
【０４６２】
153：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
【０４６３】
【化１５３】
0006754778.tif 000161
【０４６４】
154：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
【０４６５】
【化１５４】
0006754778.tif 000162
【０４６６】
155：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
【０４６７】
【化１５５】
0006754778.tif 000163
【０４６８】
ｉ）水（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（２５ｇ）の懸濁物に、室温で水性８Ｎ  ＨＣｌ溶液が添加され、その後、反応混合物が透明な溶液になるまでチオ尿素（２４．２）が添加された。反応混合物が還流温度で４８時間撹拌され、その間にさらなるチオ尿素（１８ｇ）が、完全な転化まで少しずつ添加された。反応混合物が０℃に冷却され、そして水性４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１３０ｍｌ）の添加によりクエンチされた。形成された沈殿がＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）に溶解され、有機層が水で洗浄された。水性層がｐＨ＝３に酸性化され、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出された。一緒にされた有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣が、エタノールから再結晶化されて、５−メチルピリジン−２−チオール（１１．２ｇ）を白色固体として得た。
【０４６９】
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（２．３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（６００ｍｇ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）中での懸濁物に、室温で（ブロモメチル）シクロプロパン（１０．４ｍＬ）が添加された。４８時間撹拌した後、反応混合物が濾過され、濾液が減圧下で濃縮されて、２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−メチルピリジン（１７ｇ）を得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０４７０】
ｉｉｉ）ｍ−ＣＰＢＡ（３８．１ｇ）が、先の工程で得られた生成物（１７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中での氷冷溶液に添加された。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した後、反応混合物がろ過され、濾液がＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びブラインで洗浄された。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて２−シクロプロピルメタンスルホニル−５−メチルピリジン（１７ｇ）を白色固体として得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０４７１】
ｉｖ）先の工程で得られた生成物（１７ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中での溶液にＮＢＳ（１５．８ｇ）及びＡＩＢＮ（６６０ｍｇ）が添加された。反応混合物が窒素雰囲気下で還流温度で１７時間撹拌された。冷却後、反応混合物が濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。粗生成物が、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、５−（ブロモメチル）−２−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン（１０．６ｇ）を得た。
【０４７２】
ｖ）先の工程で得られた生成物（９ｇ）が、トリメチルシリルシアニド（３．１ｇ）及びＴＢＡＦ（３１ｍＬ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中での窒素パージされた溶液に添加された。反応混合物がマイクロ波反応器中で９０℃で３０分間撹拌された。室温に冷却した後、反応混合物がＣＨ２Ｃｌ２と２−プロパノールとの３：１混合物で稀釈された。得られた混合物が、水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。粗生成物が、ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）アセトニトリル（２．１ｇ）を白色固体として得た。
【０４７３】
ｖｉ）先の工程で得られた生成物（２．１ｇ）のエタノール（２８ｍＬ）中での溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２８ｍＬ）が添加された。反応混合物がマイクロ波反応器中で８０℃で１７時間撹拌された。室温に冷却した後、反応混合物がＣＨ２Ｃｌ２で洗浄された。水性層がｐＨ＝３に酸性化され、そして酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層が水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて、２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）酢酸（１．９ｇ）を粗生成物として得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０４７４】
ｖｉｉ）実施例１と類似の手順にしたがって、先の工程で得られた生成物及び適切な出発物質を使用して、標記化合物４−［２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）アセトアミド］−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６３ｍｇ）が調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
実施例１５５と類似の手順にしたがって、下記化合物が調製された。
【０４７６】
156：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
【０４７７】
【化１５６】
0006754778.tif 000164
【０４７８】
157：2-クロロ-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
【０４７９】
【化１５７】
0006754778.tif 000165
【０４８０】
158：N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
【０４８１】
【化１５８】
0006754778.tif 000166
【０４８２】
159：N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
【０４８３】
【化１５９】
0006754778.tif 000167
【０４８４】
160：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド
【０４８５】
【化１６０】
0006754778.tif 000168
【０４８６】
161：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
【０４８７】
【化１６１】
0006754778.tif 000169
【０４８８】
ｉ）標記化合物４−［２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）アセトアミド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニエル）ベンズアミドが、実施例１５１と類似の手順に従って、２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）酢酸（実施例１５５、工程ｖｉ）を出発物質として使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
162：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド
【０４９０】
【化１６２】
0006754778.tif 000170
【０４９１】
i)実施例1の工程iv)と類似の手順に従って、4-ブロモ-2-メチル安息香酸(1.0g)及びN-エチルアニリン(0.64mL)を出発物質として使用して、4-ブロモ-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミドが合成された(1.2g)。
【０４９２】
ii)先の工程で得られた生成物(0.5g)のNMP中での溶液にCu2O(11mg)及び35%NH4OH水性溶液(2mL)が添加され、混合物が、マイクロ波において８０℃で密閉管中で８時間撹拌された。青色の反応混合物が水に注入され、生成物が酢酸エチルに抽出された。有機相がブラインで洗浄され、MgSO4で乾燥され、減圧下で濃縮されて、4-アミノ-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド(0.4g)を得た。粗生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０４９３】
iii)実施例1の工程iv)と類似の手順にしたがって、先の工程で得られた生成物(54mg)が標記化合物4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド(60mg)に転化された。MS(ES+) m/z 491.2 (M+H)+
【０４９４】
実施例162と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記の化合物が調製された。
【０４９５】
163：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,2-ジメチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
【０４９６】
【化１６３】
0006754778.tif 000171
【０４９７】
164：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-メチルベンズアミド
【０４９８】
【化１６４】
0006754778.tif 000172
【０４９９】
165：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド
【０５００】
【化１６５】
0006754778.tif 000173
【０５０１】
166：N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチルベンズアミド
【０５０２】
【化１６６】
0006754778.tif 000174
【０５０３】
実施例167
【０５０４】
RORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイ
【０５０５】
実施例の阻害剤1〜166がRORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイにおいて、RORγ活性を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
【０５０６】
RORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイの説明
【０５０７】
293FT細胞におけるRORγの阻害を決定するために、ルシフェラーゼ読み出しを使用するGAL4ワンハイブリッドレポーターシステムが確立された。発現ベクターpFN26A(Promega)及び標準組み換えDNAクローニング方法を使用して、RORγリガンド結合ドメイン(LBD)が酵母GAL4 DNA結合ドメイン(DBD)に融合され、そしてヒトサイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモーターの制御下に置かれた。アッセイにおける対照として役立つために、上記GAL4-DBDが単純ヘルペスウイルスタンパク質16(VP16)（構成型転写アクチベーター）に融合されるところの同様のベクターが生成された。
【０５０８】
化合物のRORγに対する阻害効果をモニターするために、転写レポーター構築物が使用された。pGL4.35ベクター(Promega)は、GAL4上流アクチベーター配列(UAS)の９コピーを含む。この配列は、例えば上述したGAL4-RORγ-LBD及びGAL4-VP16発現ベクターによって発現されるとき、GAL4 DNA結合ドメインを含む融合タンパク質の結合に応答してルシフェラーゼレポーター遺伝子luc2Pの転写を駆動する。GAL4融合タンパク質にルシフェラーゼレポーターの発現を駆動させるために、標準的なトランスフェクション技術を使用して、pGL4.35発現ベクター及び適切なGAL4融合タンパク質発現ベクターが293FT細胞においてバルクトランスフェクションされた。
【０５０９】
トランスフェクションの翌日、細胞が96ウェルプレートに播種され、試験化合物が添加され、上記プレートが一晩インキュベートされた。次いで、ルシフェラーゼ検出試薬及び蛍光読み取りを使用して、ホタルルシフェラーゼ活性が定量された。
【０５１０】
アッセイの詳細な説明
【０５１１】
293FT細胞(Invitrogen)が、GAL4融合タンパク質発現ベクター(上述)及び転写レポーター構築物(pGL4.35,Promega)でトランスフェクションされた。60μLのTransIT-293トランスフェクション試薬(Mirus Bio)が1500μlのOpti-MEMI Reduced Serum Medium (Invitrogen)に滴下され、そして室温(RT)で5〜20分間インキュベートされた。1500μLのこの試薬混合物が5μgのGAL4融合タンパク質発現ベクター及び5μgの転写レポーター構築物に添加され、そしてRTで20分間インキュベートされた。
【０５１２】
293FT細胞をT75フラスコから採取するために、最初に培養培地が細胞から取り除かれた。次いで、細胞がリン酸緩衝食塩水(PBS)(Lonza)で洗浄され、その後、PBSが除去された。細胞を解離するために、1mlのTrypLE Express(Invitrogen)が上記フラスコに添加され、次いで細胞が視覚的に分離し始めるまで、RTでインキュベートされた。細胞が、5mLのアッセイ培地(DMEM培養培地(Lonza)、10%透析FBS(Invitrogen)及びPen/Strep(Lonza))中に集められて、単細胞懸濁物を達成した。10x106の細胞が沈降され、そして10mLのアッセイ培地中に再懸濁された。次いで、細胞懸濁物がトランスフェクション混合管に添加された後、全体としてT75フラスコ(Greiner)に移され、次いで37℃及び5%CO2で一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０５１３】
化合物のスクリーニングのために、細胞が採取され(上述)、そしてカウントされた。13x106の細胞が沈降され、上清が吸引され、細胞が17.3mLのアッセイ培地に再懸濁されて、0.75x106細胞/mLの細胞懸濁物を得た。１ウェルにつき80μLの細胞懸濁物(60,000細胞)が、白色で平底の組織培養処理された９６ウェルスクリーニングプレート(Greiner)に播種された。
【０５１４】
試験化合物が、10mMジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で500x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の１０倍稀釈工程において、5x最終試験濃度に稀釈された。5x試験化合物溶液の最終DMSO濃度は1%であった。5x試験化合物溶液の20μLが、予め80μlの細胞懸濁物で播種された96ウェルプレートの各試験ウェルに添加されて、0.2%DMSOを有する最終試験濃度を結果した。
【０５１５】
上記プレートが37℃及び5%CO2で一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０５１６】
ルシフェラーゼ読み取りのために、ルシフェラーゼ試薬(Britelite Plus, Perkin Elmer)がRTにされた。スクリーニングプレートの各試験ウェルに、100μLの2.5倍稀釈されたBritelitePlus試薬が添加され、次いでRTで10分間インキュベートされた。ルシフェラーゼ蛍光信号がWallac Victor Microplate Reader (Perkin Elmer)を使用して測定された。
【０５１７】
試験化合物のための５０％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPadSoftware)を使用して、ルシフェラーゼ信号から計算された。
【０５１８】
式Iの全ての例示化合物(実施例1〜166)が、5超の平均pIC50値を有することが分かった。
【０５１９】
実施例1〜3、5〜76、79、81〜97、99〜149及び153〜166が、6以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０５２０】
実施例3、5、6、9、10、12、14〜22、24、27、29〜32、35、37、40、42〜49、51〜53、55〜59、61、63、64、66、71、74、75、81〜84、86〜90、92〜96、99、100、102〜105、107〜109、113、115〜146、148、149及び153〜166が、7以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０５２１】
実施例3、16、19〜21、29、31、32、37、40、43、45、46、49、63、64、81、83、86〜90、92〜94、99、102〜104、109、113、117〜119、122〜131、134、139、140〜142、144〜146、149、155、158、159、163、164及び166が、8以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０５２２】
実施例168
【０５２３】
末梢血単核球(PBMC)IL-17アッセイ
【０５２４】
実施例の阻害剤3、6、9、16、17、19、20、31、35、40、45、64、71、81、86〜89、94、103、104、115、121、130、131、133、135、137、140、144〜146、153、155及び158〜160が、ヒト血液から分離された抗-CD3/抗-CD28刺激された末梢血単核球(PBMCs)におけるIL-17A産生を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
【０５２５】
PBMC IL-17アッセイの説明
【０５２６】
このアッセイは、IL-17A産生のRORγ媒介性阻害を測定する目的で、抗-CD3/抗-CD28刺激されたPBMCsから分泌されたIL-17Aのレベルを測定するために設計されている。
【０５２７】
アッセイ培地は、90% RPMI1640(Lonza)、10%の熱不活性化されたウシ胎児血清(FBS, Lonza)及び100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン溶液から成る。
【０５２８】
アッセイの説明
【０５２９】
抗-CD3抗体(BD Pharmingen)が、PBS(Lonza)中で10μg/mlに稀釈された。30μLの10μg/ml 抗-CD3溶液が、96-ウェルの細胞培養処理されたU底プレート(Greiner)の内側の60ウェル（任意の陰性対照ウェルを除く）に添加された。プレートが、37℃及び5%CO2で一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０５３０】
末梢血単核球が、Ficoll-PaquePREMIUM分離培地(GEHealthcareLife Sciences)を使用して製造者のプロトコルにしたがってバフィーコート(Sanquin)から分離され、そしてアッセイ培地に37℃で再懸濁された。
【０５３１】
試験化合物が、10mM ジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で200x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の稀釈段階で10x最終試験濃度に稀釈された。10x試験化合物溶液のDMSO濃度は5%であった。
【０５３２】
抗-CD28抗体(BD Pharmingen)がPBS中で20μg/mLに稀釈された。PBMCsが、37℃でアッセイ培地中で2.5x106細胞/mLの濃度に稀釈された。
【０５３３】
化合物のスクリーニングのために、抗-CD3被覆されたプレートが、PBSで３回洗浄され、次いでウェルが、減圧を使用して吸引された。各スクリーニングウェルに、80μLのPBMC懸濁物、10μLの抗-CD28溶液及び10μLの10x試験化合物溶液が添加されて、0.5%DMSOを有する最終試験濃度を結果した。全ての外側のウェルがアッセイ培地で満たされて蒸発を防止した。プレートが、37℃及び5%CO2で5 日間インキュベートされた。
【０５３４】
インキュベート後に、プレートが1500rpmで4分間沈降され、上清が集められた。次いで、上清におけるIL-17Aレベルが、IL-17 ELISAキット(ヒトIL-17 DuoSet, R&D systems)を使用して製造者のプロトコルに従って決定された。
【０５３５】
試験化合物の５０％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPadSoftware)を使用してIL-17A信号から計算された。
【０５３６】
試験された実施例3、6、9、16、17、19、20、31、35、40、45、64、71、81、86〜89、94、103、104、115、121、130、131、133、135、137、140、144〜146、153、155及び158〜160が、６以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０５３７】
実施例3、16、17、19、20、31、35、40、64、81、86〜89、94、104、115、121、130、131、133、135、137、140、144〜146、153、155及び158〜160が、７以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０５３８】
実施例3、16、19、20、31、64、81、86〜89、94、104、115、130、133、140、144〜146、155及び158が、8以上の平均pIC50値を有することが分かった。