(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006671382.tif 000121
の化合物又はその薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、前記式中
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、ＣＨ、ＣＲ１及びＮから成る群から選択され、
Ｙは、存在しない場合、破線が結合する炭素原子は、Ｈで置換されているか、又はＣＨ２若しくはＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、
−−−は、ＹがＣＨ２又はＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルである場合、単結合であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ及びＮから成る群から選択され、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ４ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｙが存在しない場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から成る群から選択されるか、又は
Ｒ３は、ＹがＣＨ２又はＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルである場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＳ（Ｏ）（ＮＲ８ａ）（Ｒ８ｂ）から成る群から選択され、
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、１、２及び３から成る群から選択される整数であり、
ｎは、０、１及び２から成る群から選択される整数であり、
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時にＨであることはできず、かつ
ただし、前記化合物は、以下のものではない：
【化２】
0006671382.tif 000122
前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５及び／又はＲ６が、独立して、Ｈ、Ｆ及びＯＣＨ３から成る群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）及びＯＳＯ２ＣＨ３から成る群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＳＯ２ＣＨ３から成る群から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＣＨ３）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）シクロプロピル及びＳ（Ｏ）（ＮＣＨ３）シクロプロピルから成る群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが存在しない、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下のものから成る群から選択される：
【化３−１】
0006671382.tif 000123
【化３−２】
0006671382.tif 000124
【化３−３】
0006671382.tif 000125
【化３−４】
0006671382.tif 000126
【化３−５】
0006671382.tif 000127
【化３−６】
0006671382.tif 000128
【化３−７】
0006671382.tif 000129
【化３−８】
0006671382.tif 000130
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下ものから成る群から選択される：
【化４−１】
0006671382.tif 000131
【化４−２】
0006671382.tif 000132
【化４−３】
0006671382.tif 000133
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下のものから成る群から選択される：
【化５−１】
0006671382.tif 000134
【化５−２】
0006671382.tif 000135
【化５−３】
0006671382.tif 000136
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、医薬品添加物又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療における使用のための、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病治療における使用のための、請求項１に記載の化合物、又は以下のものから成る群から選択される化合物、及び薬学的に許容される賦形剤、医薬品添加物又は担体を含む医薬組成物：
【化６】
0006671382.tif 000137
。
【請求項１８】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１７に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
ＡＱＰ９の機能又は機能不全が疾患の発症又は維持の一因となっている障害及び疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎又は関節リウマチの治療における使用のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記障害及び疾患が、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、及び炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬又は関節リウマチから成る群から選択される、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
前記障害及び疾患が、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、及びアレルギー性接触皮膚炎から成る群から選択される、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
アクアポリン９タンパク質の活性を調節するための、請求項１７に記載の医薬組成物の非治療的な使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクアポリン、特にアクアポリン９（ＡＱＰ９）を調節するための化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、及びＡＱＰ９を、例えば、該化合物の投与を含む、被験体における糖尿病の治療のために調節する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アクアポリンは、植物及び動物の組織において広く発現されるが、特異的なものである。これらの膜貫通チャネルは、水並びに尿素及びグリセロールのような特定の溶質の受動輸送を促進し、それによって哺乳類及び他の生物における体液平衡に重大な影響を及ぼす。これらのチャネル要素は、代謝性疾患、炎症性疾患、骨疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患のほか、関節リウマチといった自己免疫病状も含む様々な疾患及び障害の病状の一因になることが示されている。哺乳類のアクアポリンは、少なくとも３つのサブファミリーに分類されることができる：水を通導させるアクアポリンサブファミリー、水並びにグリセロール及び尿素のような電荷を持たない小分子の通過を可能にするアクアグリセロポリン、並びに現在ではほとんど特徴付けられていない３つ目の非オーソドックスアクアポリンの群。
【０００３】
アクアポリン３、７及び９は、アクアグリセロポリンに属し、これらは構造的に関連しているが、異なる細胞及び組織で発現され、それゆえ特定の機能が割り当てられている。アクアポリン９（ＡＱＰ９）は、肝臓、肺、及び皮膚組織、胃腸組織、男性及び女性の生殖器官の組織、及び造血細胞で発現されるグリセロールチャネルである(The Human Protein Atlas, www.proteinatlas.org)。したがって、ＡＱＰ９チャネルは、これらのチャネルを調節する薬剤がＡＱＰ９の機能又は機能不全が疾患の発症又は維持の一因となっている障害及び疾患の治療において有用であると考えられることから、薬物開発のための有効な標的となり得る。実際に、ＡＱＰ９は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害といった多岐にわたる疾患、炎症性疾患（炎症性腸疾患、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎及び関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない）における病理生理学的過程で関係している。
【０００４】
すべての血漿グリセロールの約９０％が、肝臓によってグルコースに変換される。２型糖尿病（血糖値上昇及びインスリン抵抗性により特徴付けられる）といった調節不全グルコース代謝の状態では、グリセロールからの糖新生が患者の肝糖産生の１０％の割合を占める(Puhakainen, I. et. al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 75, 789-794)。これは、正常体重の健常者１５０ｍｍｏｌと比較して、平均的な肥満２型患者のグルコースの１日の産生量５００ｍｍｏｌ（約９０グラム）に実質上等しい。
【０００５】
ＡＱＰ９ノックアウトマウスの研究は、グリセロール代謝への影響を通じての肝臓におけるグリセロールチャネルの病態生理学的関連性をはっきりと示している。具体的には、ＡＱＰ９は、肝細胞へのグリセロールの効率的な取込みに不可欠であり、肝糖産生にとって非常に重要である(Jelen et al, J. Biol. Chem., 2011, 286, 44319−44325)。ＡＱＰ９欠損糖尿病マウスでは、血糖値は食事後２時間は正常であったが、一方で、同様に処置されたアクアポリン９野生型糖尿病マウスでは、血糖は約３０％上昇した(Rojek, A. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 3609-3614)。これらの結果は、ＡＱＰ９の阻害が食事後の血漿グルコース濃度を低下させ、ＡＱＰ９が糖尿病治療における潜在的な薬物標的であることを示唆している。
【０００６】
アクアポリン９に対する高い親和性、及びアクアポリン９を調節する能力又は高血糖により特徴付けられる代謝性疾患における脱調節された肝細胞グルコース産出を減少させる能力を有する化合物を提供することが望ましい。
【０００７】
概要
したがって、本発明は、１つの態様では、下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び立体異性体を提供することによって、当該技術分野における上記で特定された欠陥及び欠点の１つ以上を、単独で又は任意の組み合わせにおいて、緩和、軽減、除去又は回避しようとするものである：
【化１】
0006671382.tif 000002
式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、ＣＨ、ＣＲ１及びＮから成る群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又はＣＨ２若しくはＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、
−−−は、ＹがＣＨ２又はＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルである場合、単結合であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ及びＮから成る群から選択され、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ４ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｙが存在しない場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から成る群から選択されるか、又は
Ｒ３は、ＹがＣＨ２又はＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルである場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＳ（Ｏ）（ＮＲ８ａ）（Ｒ８ｂ）から成る群から選択され、
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、１、２及び３から成る群から選択される整数であり、
ｎは、０、１及び２から成る群から選択される整数であり、
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時にＨであることはできず、かつ
ただし、該化合物は、以下のものではない：
【化２】
0006671382.tif 000003
【０００８】
別の態様によれば、本明細書中の上記タイプの化合物及び薬学的に許容される賦形剤(diluent)、医薬品添加物(excipient)又は担体を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
別の態様によれば、糖尿病治療における使用のための、本明細書中の上記タイプの化合物若しくは医薬組成物、又は以下のものから成る群から選択される化合物が提供される：
【化３】
0006671382.tif 000004
【００１０】
別の態様によれば、ＡＱＰ９の機能又は機能不全が疾患の発症又は維持の一因となっている障害及び疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎又は関節リウマチの治療における使用のための、本明細書中の上記タイプの化合物若しくは医薬組成物、又は以下のものから成る群から選択される化合物が提供される：
【化４】
0006671382.tif 000005
【００１１】
さらに別の態様によれば、アクアポリン９タンパク質の活性を調節するための、本明細書中の上記タイプの化合物若しくは医薬組成物、又は以下のものから成る群から選択される化合物の非治療的な使用が提供される：
【化５】
0006671382.tif 000006
【００１２】
さらに、本発明の様々な実施形態の有利な特徴が、従属請求項及び以下の詳細な説明の中で定義される。
【００１３】
好ましい実施形態の詳細な説明
定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語及び学術用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物が、参照によりその全体が組み込まれる。
【００１４】
本明細書中で使用される「Ｃｍ〜Ｃｎ」、「Ｃｍ−Ｃｎ」又は「Ｃｍ〜ｎ」（ここで、「ｍ」及び「ｎ」は、整数である）は、関連する基の炭素原子の数を指す。すなわち、この基は、「ｍ」から「ｎ」までの炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、１〜６個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ２−及びＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＨ２−を指す。
【００１５】
本明細書中で使用される「アルキル」は、完全に飽和されている（二重結合若しくは三重結合がない）直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」又は同様の呼称で示されることができる。単に例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルから成る群から選択される。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。
【００１６】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、完全に飽和された（二重結合がない）単環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１０の範囲、例えばＣ３〜Ｃ６の範囲であってよい。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。
【００１７】
「アルキレン」は、直鎖状の連結基であり、分子フラグメントをそれらの末端炭素原子を介してつなげる結合を形成する。アルキレンは、「Ｃ１〜Ｃ６」といった１〜６個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキレンであってよい。アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであってもよい。アルキレンは、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１〜４アルキレン」又は同様の呼称で示されることができる。非限定的な例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が含まれる。メチレンの場合、２つのつなげられたフラグメントは、同じ炭素原子につなげられている。
【００１８】
本明細書中で使用される「アルキルオキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）を指す。アルキルオキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。しかしながら、アルキルオキシ基中のアルキルは、シクロアルキル基を含まない。
【００１９】
本明細書中で使用される「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）又は（ヨード）を指す。
【００２０】
破線を引いた結合「−−−」は、結合を形成する原子間の任意の単結合を表す。破線を引いた結合は、存在しないか又は存在してよい。本発明において、破線を引いた結合は、上記のとおり、式（Ｉ）において、ＹとＲ３との間で及びＹとＣとの間で示される。式（Ｉ）において、Ｙが存在しない場合、ＹとＲ３との間に結合はなく、かつＹと、隣接するＳ原子及びＣ＝Ｏ基を有するＣ原子との間に結合はない。式（Ｉ）において、ＹがＣＨ２である場合、ＹとＲ３との間に単結合があり、かつＹと、隣接するＳ原子及びＣ＝Ｏ基を有するＣ原子との間に単結合がある。
【００２１】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００２２】
「ヒドロキシ」基又は「ヒドロキシル」基は、「−ＯＨ」基を指す。
【００２３】
「立体異性体」なる用語は、結合している原子の同じ分子式及び配列を有するが、それらの原子の三次元空間での配置が異なる化合物を指す。立体異性体の非限定的な例には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体及びアトロプ異性体が含まれる。
【００２４】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書中に開示されるいずれの化合物においても、絶対立体化学が明示されていなければ、それぞれの中心は、独立して、Ｒ配置又はＳ配置又はそれらの組合せであってもよいと理解される。したがって、本明細書中で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよいか、又は立体異性体混合物であってもよい。さらに、本明細書中で提供される化合物は、スカレミック混合物であってもよい。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図される。本明細書中で使用される「互変異性体」及び「互変異性体の」は、プロトンの位置の点で異なる本明細書中に開示される化合物の代替形態を指す。非限定的な例には、エノール−ケト互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体、又は環の−ＮＨ−部分及び環の＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールが含まれる。
【００２５】
同位体が、本明細書中に記載される化合物中に存在してよいことも理解される。化合物構造において表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含んでよい。例えば、本明細書中に記載される化合物において、水素原子は、１Ｈ（プロチウム）及び２Ｈ（重水素）を含むがこれらに限定されない水素の任意の同位体であってよい。したがって、本明細書中の化合物に言及した箇所では、文脈上別段の指示が明らかにある場合を除き、可能性としてあるすべての同位体形態が包含される。
【００２６】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」は、化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。薬学的な塩は、本明細書中に開示される化合物と酸又は塩基との反応によって得ることができる。塩基で形成された塩には、これに限定されるものではないがアンモニウム塩（ＮＨ４＋）；アルカリ金属、例えばこれらに限定されるものではないがナトリウム又はカリウムの塩；アルカリ土類金属、例えばこれらに限定されるものではないがカルシウム又はマグネシウムの塩；有機塩基、例えばこれらに限定されるものではないがジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩；並びにアミノ酸、例えばこれらに限定されるものではないがアルギニン及びリシンのアミノ基との塩が含まれる。酸で形成された有用な塩には、これらに限定されるものではないが酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩(caparate)、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、オクタン酸塩、プロパン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩が含まれる。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と１つ以上の水分子溶媒との、又は１〜約１００、又は１〜約１０、又は１〜約２、３若しくは４つの溶媒分子又は水分子との複合体である。
【００２７】
「生理学的に許容される」なる用語は、化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない担体又は賦形剤を規定するものである。
【００２８】
本明細書中で使用される「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血脊椎動物並びに無脊椎動物、例えば鳥類、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、これらに限定されるものではないがマウス；ラット；ウサギ；モルモット；イヌ；ネコ；ヒツジ；ヤギ；ウシ；ウマ；霊長類、例えばサル、チンパンジー、並びに類人猿、及び特にヒトが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用される「患者」は、特定の疾患若しくは障害を治癒すること、又は少なくともその効果を改善すること、又は疾患若しくは障害がそもそも起こらないようにすることを試みるために、Ｍ．Ｄ．又はＤ．Ｖ．Ｍ．のような医療専門家によって治療を受けている被験体を指す。
【００３０】
本明細書中で使用される「賦形剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要な又は望ましくあり得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、賦形剤は、その質量が製造又は投与のためには小さすぎる、効力のある薬物の嵩を増やすために使用することができる。それは、注射、摂取又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。 当該技術分野における賦形剤の一般的な形態は、緩衝水溶液、例えばこれに限定されるものではないがヒト血液の組成を模倣したリン酸緩衝食塩水である。
【００３１】
本明細書中で使用される「医薬品添加物」は、これらに限定されるものではないが嵩、粘稠性、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能等を医薬組成物に提供するために該組成物に加えられる不活性物質を指す。「賦形剤」は、医薬品添加物の一種である。
【００３２】
「担体」なる用語は、細胞又は組織への化合物の取込みを促進する化合物を規定するものである。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織への多くの有機化合物の取込みを促進することから、一般的に利用されている担体である。
【００３３】
本明細書中で使用される「治療有効量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的な応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味し、これは、治療される疾患の症状の軽減又は一時的緩和を含む。
【００３４】
化合物
上記のとおり、本発明の１つの態様では、式（Ｉ）
【化６】
0006671382.tif 000007
の化合物又はその薬学的に許容される塩及び立体異性体が提供され、
式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、ＣＨ、ＣＲ１及びＮから成る群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又はＣＨ２若しくはＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、
−−−は、ＹがＣＨ２又はＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルである場合、単結合であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ及びＮから成る群から選択され、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ４ａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｙが存在しない場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から成る群から選択されるか、又は
Ｒ３は、ＹがＣＨ２又はＣＨＣ１〜Ｃ５アルキルである場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、及びＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＳ（Ｏ）（ＮＲ８ａ）（Ｒ８ｂ）から成る群から選択され、
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、１、２及び３から成る群から選択される整数であり、
ｎは、０、１及び２から成る群から選択される整数であり、
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時にＨであることはできず、かつ
ただし、該化合物は、以下のものではない：
【化７】
0006671382.tif 000008
【００３５】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から成る群から選択される。
【００３６】
上記化合物の１つの実施形態によれば、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから成る群から選択される。理論に縛られることを望むものではないが、Ｒ２が水素である化合物は、Ｒ２が、水素を含まない式（Ｉ）について定義した上記可変部のリストから選択されている本発明の化合物よりもかなり活性が低いと考えられる。
【００３７】
上記化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から成る群から選択される。
【００３８】
上記化合物の１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。もちろん、Ｒ３がＨである場合、Ｙは存在せず、ＹとＲ３との間に単結合はなく、かつＹと、隣接するＳ原子及びＣ＝Ｏ基を有するＣ原子の間に単結合はない。
【００３９】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
【００４０】
上記化合物の別の実施形態によれば、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ及びＯＣＨ３から成る群から選択される。上記化合物の好ましい実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４１】
上記化合物のいくつかの実施形態によれば、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ及びＯＣＨ３から成る群から選択される。上記化合物の好ましい実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４２】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）及びＯＳＯ２ＣＨ３から成る群から選択される。
【００４３】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＳＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択される。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８ａ）（Ｒ８ｂ）である。
【００４４】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＣＨ３）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）シクロプロピル及びＳ（Ｏ）（ＮＣＨ３）シクロプロピルから成る群から選択される。上記化合物の１つの実施形態では、Ｒ７は、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３及びＳＣＨ３から成る群から選択される。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＣＨ３）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）シクロプロピル及びＳ（Ｏ）（ＮＣＨ３）シクロプロピルから成る群から選択される。
【００４５】
上記化合物の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＳＯ２ＣＨ３から成る群から選択される。上記化合物の好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｆ又はＯＣＨ３である。
【００４６】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。もちろん、Ｙが存在しない場合、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から成る群から選択される。しかしながら、好ましくは、Ｙが存在しない場合、Ｒ３はＨである。
【００４７】
上記化合物の別の実施形態によれば、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の少なくとも１つはＮである。上記化合物の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の１つはＮである。上記化合物のまた別の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の２つはＮである。
【００４８】
上記化合物の１つの実施形態によれば、Ａ１はＮである。上記化合物のいくつかの実施形態では、Ａ２はＮである。上記化合物の別の実施形態では、Ａ３はＮである。
【００４９】
上記化合物の別の実施形態によれば、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の少なくとも１つはＣＲ１である。上記化合物の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の１つはＣＲ１である。上記化合物のまた別の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の２つはＣＲ１である。
【００５０】
上記化合物の１つの実施形態によれば、Ａ１はＣＲ１である。上記化合物のいくつかの実施形態では、Ａ２はＣＲ１である。上記化合物の別の実施形態では、Ａ３はＣＲ１である。
【００５１】
上記化合物の１つの実施形態では、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＲ１である。上記化合物の別の実施形態では、Ａ２はＣＲ１であり、かつＡ３はＮである。
【００５２】
上記化合物の１つの実施形態によれば、Ｚ１及びＺ２はＣＨである。上記化合物の選択的な実施形態によれば、Ｚ１は、Ｎであり、かつＺ２はＣＨである。上記化合物の別の選択的な実施形態によれば、Ｚ１はＣＨであり、かつＺ２はＮである。
【００５３】
医薬組成物
本開示はまた、生理学的に許容される界面活性剤、担体、賦形剤、医薬品添加物、平滑剤、懸濁剤、皮膜形成物質、及びコーティング助剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物；及び本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物を含む。医薬組成物に含まれる式（Ｉ）の化合物は、上記の好ましい実施形態の任意の化合物であってもよい。許容される担体又は賦形剤のほか、治療用途のための、医薬組成物を提供するために本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物と組み合わせられる他の添加剤も、医薬分野において周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に記載され、これは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。防腐剤、安定剤、染料、甘味料、香料、着香剤、矯味剤等が医薬組成物に提供されることができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として加えることができる。さらに、酸化防止剤及び懸濁化剤を使用することができる。様々な実施形態では、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等を界面活性剤として使用することができる；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽量無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等を医薬品添加物として使用することができる；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を平滑剤として使用することができる；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ダイズを懸濁剤又は潤滑剤として使用することができる；セルロース若しくは糖といった炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーを懸濁剤として使用することができる；及びフタル酸エステル等といった可塑剤を懸濁剤として使用することができる。
【００５４】
本明細書中に記載される医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、又は併用療法のように他の有効成分と、又は適切な担体若しくは（数種の）医薬品添加物と混合されている医薬組成物として投与することができる。有効成分の例には、インクレチンミメティクス、メトホルミン、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、インスリン及びインスリン製剤、ＳＧＬＴ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、並びに胆汁酸受容体アゴニストが含まれる。本出願の化合物の調製及び投与のための技術は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990に見出すことができる。
【００５５】
医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入(entrapping)又は錠剤化プロセスによって製造することができる。
【００５６】
本明細書中に記される使用のための医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調剤に加工し易くする医薬品添加物及び補助剤を含む１種以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。適当な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体及び医薬添加物のいずれも、適切であるように、かつ当該技術分野で理解されているように使用することができる；例えば、上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
【００５７】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当該分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。かかる担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書中に開示される化合物を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体の医薬品添加物と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要に応じて、適切な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な医薬品添加物は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖といった充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）といったセルロース調製物である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムといった崩壊剤を加えてもよい。糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を任意に含んでもよい濃縮糖溶液を使用してもよい。識別のために、又は活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料又は色素を、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えてもよい。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を任意に含んでもよい濃縮糖溶液を使用してもよい。
【００５８】
経口的に使用することができる医薬製剤は、ゼラチン製の押込み式カプセル剤のほか、ゼラチン製の密封された軟カプセル剤、及びグリセロール又はソルビトールといった可塑剤も含む。押込み式カプセル剤は、ラクトースといった充填剤、デンプンといった結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムといった潤滑剤、並びに任意に安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、若しくは液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁されていてよい。さらに、安定剤を加えてよい。経口投与のためのすべての製剤は、かかる投与のために適切な投与量であるべきである。
【００５９】
追加的な治療剤又は診断剤を医薬組成物に組み込むことができる。代替的又は追加的に、医薬組成物は、他の治療剤又は診断剤を含有する他の組成物と組み合わせてもよい。
【００６０】
使用
本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療における使用といった治療に使用することができる。本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物はまた、ＡＱＰ９の機能又は機能不全が疾患の一因となっている障害及び疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎又は関節リウマチの治療において使用することもできる。本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物はまた、医薬品において使用することもできる。本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物はまた、アクアポリン９タンパク質の活性を調節するために使用することもできる。好ましくは、アクアポリン９タンパク質の活性を調節することは、アクアポリン９タンパク質の活性を阻害することを含む。好ましい実施形態では、アクアポリン９タンパク質の活性を調節するための本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物の使用は、非治療的な使用である。（糖尿病治療における使用のためといった）記載された治療のいずれかにおいて使用されるか、又はＡＱＰ９の機能又は機能不全が疾患の発症若しくは維持の一因となっている障害及び疾患の治療において使用されるか、又は薬において使用されるか、又はアクアポリン９タンパク質の活性を調節するために使用される（例えば非治療的な使用）式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物は、上記の好ましい実施形態の任意の化合物又は医薬組成物であってよい。あるいは、（糖尿病治療における使用のためといった）記載された治療のいずれかにおいて使用されるか、又はＡＱＰ９の機能又は機能不全が疾患の発症若しくは維持の一因となっている障害及び疾患の治療において使用されるか、又は薬において使用されるか、又はアクアポリン９タンパク質の活性を調節するために使用される（例えば非治療的な使用）式（Ｉ）の化合物は、以下ものから成る群から選択される化合物であってよい：
【化８】
0006671382.tif 000009
【００６１】
投与方法
化合物又は医薬組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ又は他のかかる形態での投与といった経口経路を通すことを含む任意の適切な手段によって患者に投与することができる。用量として必要とされる本明細書中に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、哺乳類、例えばヒトを含む、治療されている動物の種類、及び特定の動物の身体特性に考慮しながら依存する。用量は、所望の効果を達成するために調整することができるが、体重、食事、併用投薬といった因子及び医療技術分野における当業者が認識する他の因子に依存する。治療有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分範囲内である。
【００６２】
典型的には、投与量は、約１０μｇ／ｋｇ（体重）から１００ｍｇ／ｋｇ（体重）までの間、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ（体重）から１０ｍｇ／ｋｇ（体重）までであってよい。あるいは、当業者によって理解されるように、投与量は、患者の体表面積に基づき計算することもできる。
【００６３】
本明細書中に開示される医薬組成物の正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることができる（例えば、Fingl et al. 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”（これは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる）、特に第１章、第１頁目を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０００ｍｇであってよい。投薬は、患者の必要に応じて、１日以上の経過中に与えられる単回分又は一連の二回分以上であってよい。化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの状態で既定されている場合、それらと同じ投与量、又は既定されたヒト投与量の約０．１％から５００％までの間、より好ましくは約２５％から２５０％までの間の投与量を使用してよい。新たに見つかった医薬化合物の場合のようにヒト投与量が既定されていない場合、適切なヒト用量は、動物における毒性研究及び有効性研究によって認められたＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ研究に由来する他の適切な値から推測することができる。
【００６４】
正確な投与量は、薬物ごとに決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関する何らかの一般化が可能である。成人のヒト患者のための１日投与計画は、例えば、各活性成分０．１ｍｇから２０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの間、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であってよい。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として計算してよい。いくつかの実施形態では、組成物は、１日当たり１〜４回投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、１週間以上、又は数ヶ月若しくは数年間、継続的治療期間にわたって投与される。
【００６５】
投与量及び間隔は、調節効果、又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿中又は組織中レベルを提供するために個々に調節されていてもよい。ＭＥＣは、各化合物によって異なるが、インビトロのデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイにより、血漿中濃度を求めることが可能である。
【００６６】
投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決めることもできる。組成物は、この期間の１０〜９０％、好ましくは３０％から９０％までの間、最も好ましくは５０％から９０％までの間でＭＥＣを上回る血漿中レベルを維持する投薬計画を使用して投与されるべきである。
【００６７】
本明細書中に開示される化合物又は医薬組成物は、単独で又は２型糖尿病に対する他の治療剤と組み合わせて患者に投与されることができる。かかる治療剤の例は、現在の抗２型糖尿病治療薬、例えば、インクレチンミメティクス、メトホルミン、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素のほか、インスリンでもある。更なる例には、より新しい抗２型糖尿病薬、例えばＳＧＬＴ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、新規インスリン製剤、及び胆汁酸受容体アゴニストが含まれる。治療剤は、本明細書中に開示される化合物又は医薬組成物と同時に投与することができる。あるいは、治療剤は、本明細書中に開示される化合物又は医薬組成物と順次投与することもできる。化合物及び治療剤の投与量及び投与間の間隔は、直前に記載したように調節することができる。
【００６８】
本明細書中に開示される化合物は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、又はある一定の化学的部分を共有する該化合物のサブセットの毒性は、細胞系、例えば哺乳類、好ましくはヒトの細胞系に対するインビトロ毒性を判定することによって立証することができる。かかる研究の結果は、哺乳類、より具体的にはヒトといった動物における毒性の予測であることが多い。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルといった動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて判定することができる。特定の化合物の有効性は、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験といったいくつかの認識された方法を使用して立証することができる。認識されたインビトロモデルは、代謝性疾患、炎症性疾患、癌、心血管疾患、及び様々な免疫機能不全を含むがこれらに限定されない、ほぼすべての状態クラスに存在する。同様に、許容される動物モデルを用いて、かかる状態を治療するための化学物質の有効性を立証することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び投与計画を選択するための技術水準によって導くことができる。もちろん、ヒト臨床試験を用いて、ヒトにおける化合物の有効性を判定することもできる。
【００６９】
概要
本発明を、特定の例示的な実施形態を参照して上で説明してきたが、本明細書中に記載される特定の形態に制限されることを意図するものではない。上述の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるものとして理解されるべきである。もっと正確に言えば、本発明は、添付の請求項によってのみ制限され、上記の特定のもの以外の実施形態は、これらの添付の特許請求の範囲内で同様に可能である。
【００７０】
特許請求の範囲において、「含む／含んでいる(comprises/comprising)」なる用語は、他の種類又はステップの存在を排除するものではない。さらに、個々の特徴は異なる請求項に含まれることができるが、これらは有利には組み合わせられることもでき、異なる請求項に含まれていても、特徴の組合せが実現可能ではない及び／又は有利ではないことを意味するものではない。さらに、単数で記載されたものは、複数を排除するものではない。「ａ」、「ａｎ」、「ｆｉｒｓｔ（第一の）」、「ｓｅｃｏｎｄ（第二の）」等の用語は、複数を排除するものではない。
【００７１】
実験目的
以下の実施例は、単なる例であり、本発明の範囲を制限するものと決して解釈されるべきではない。もっと正確に言えば、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【００７２】
一般的な化学的手法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ社製機器により４００ＭＨｚ及び２５℃で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してｐｐｍ（δ）で報告する。ピーク多重度は以下のように表す：ｓ，ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ，ｄｏｕｂｌｅｔ；ｄｄ，ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ；ｔ，ｔｒｉｐｌｅｔ；ｄｔ，ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔ；ｑ，ｑｕａｒｔｅｔ；ｍ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ  ｓ，ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ．
【００７３】
ＬＣ−ＭＳを、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣにより行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２．１×３０ｍｍ  Ｃ１８又はＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８  ２×５０ｍｍ。  溶媒Ａ  水＋ＴＦＡ０．１％及び溶媒Ｂ  アセトニトリル＋ＴＦＡ０．１％。波長：２５４ｎｍ。
【００７４】
分取ＨＰＬＣを、Ｇｉｌｓｏｎ社のシステムにより行った。流速：１０ｍｌ／分  カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５−Ｃ１８カラム。波長：２５４ｎｍ。溶媒Ａ  水＋ＴＦＡ０．１％及び溶媒Ｂ  アセトニトリル＋ＴＦＡ０．１％。勾配：１５分でＢ４０％〜９５％。すべての市販の試薬をそのまま使用した。
【００７５】
以下の略語を、本明細書中で使用する。
【００７６】
Ａｑ．  水溶液
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＣＤＣｌ３  クロロホルム−ｄ
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６  ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＣｌ  塩酸
Ｈ２Ｏ  水
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ  Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＯＡＴ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ＬＣ−ＭＳ  質量分光分析による液体クロマトグラフィー
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
塩化メシル(Mesyl Chloride)  メチルスルホニルクロリド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン（Ｖ）
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
【００７７】
合成手順
中間体１〜４６の合成
【００７８】
中間体１
【化９】
0006671382.tif 000010
【００７９】
５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
ＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）中の２−フルオロ安息香酸（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（１．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、次いでｐＨ約６とした。水をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物３．４ｇ（８１％）を得た。
LC-MS (ES): 196.2 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (dt, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.34 (dq, 1H).
【００８０】
中間体２〜４を、中間体１と同様の方法で調製した。
【００８１】
中間体２
【化１０】
0006671382.tif 000011
【００８２】
５−（メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
LC-MS (ES): 208.2 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (brs, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H).
【００８３】
中間体３
【化１１】
0006671382.tif 000012
【００８４】
５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.41 (s, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
【００８５】
中間体４
【化１２】
0006671382.tif 000013
【００８６】
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
1H NMR (DMSO- d6): δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H)
【００８７】
中間体５
【化１３】
0006671382.tif 000014
【００８８】
４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
４−メチル−３−チオセミカルバジド（２６６ｍｇ、２．５３ｍｇ）とピリジン（１０ｍｌ）との溶液にイソニコチノイルクロリド塩酸塩（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、０．５Ｎ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨをｐＨ６に調整し、得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して表題の生成物３６０ｍｇ（６７％）を得た。
LC-MS (ES): 193.2 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (dd, 2H), 7.76 (dd, 2H), 3.60 (s, 3H).
【００８９】
中間体６
【化１４】
0006671382.tif 000015
【００９０】
４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
ＤＭＦ１０ｍｌ中の４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルカルボジイミド（１．１３ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌した。４−エチル−３−チオセミカルバジド（０．８８ｇ、７，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶液を濾過し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を７５ｍｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、１００℃で４時間加熱した。溶液を濾過し、ｐＨを６に調整した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して表題の生成物（１．１ｇ、６９％）を得た。
LC-MS (ES): 224 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
【００９１】
中間体７
【化１５】
0006671382.tif 000016
【００９２】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロパン酸
４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２４４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの０．７５Ｍ  ＫＯＨに溶解した。２−クロロプロピオン酸（１５１μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。更に５０μｌの２−クロロプロピオン酸を加え、加熱を３時間続けた。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の生成物（０．３２ｇ、１００％）を得た。
LC-MS (ES): 296 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 4.25 (q, 1H), 4.03 (q, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
【００９３】
中間体８
【化１６】
0006671382.tif 000017
【００９４】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロパン酸
４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を６ｍｌの０．７５Ｍ  ＫＯＨに溶解した。３−クロロプロピオン酸（１１９μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。更に５０μｌの３−クロロプロピオン酸を加え、加熱を３時間続けた。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の生成物（０．２３ｇ、９１％）を得た。
LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.18 (t, 3H).
【００９５】
中間体９
【化１７】
0006671382.tif 000018
【００９６】
２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３２ｍｍｏｌ）中の５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロアセチルクロリド（１２２μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。水２５ｍｌを加え、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して表題の生成物（１９３ｍｇ、４６％）を得た。第二のクロップ(crop)を濾過して得た（８８ｍｇ、２１％）。
LC-MS (ES): 272, 274 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 4.48 (s, 2H).
【００９７】
中間体１０
【化１８】
0006671382.tif 000019
【００９８】
２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
ジオキサン１５ｍｌ中の２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（４１７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４２５μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）との混合物に、ジオキサン１０ｍｌ中のクロロアセチルクロリド（２０６μｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水７５ｍｌに注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して表題の生成物（５２５ｍｇ、９５％）を得た。
LC-MS (ES): 272.1 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.48 (s, 2H).
【００９９】
中間体１１〜１４を、中間体１０と同様の方法で調製した。
【０１００】
中間体１１
【化１９】
0006671382.tif 000020
【０１０１】
２−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 284.1 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０１０２】
中間体１２
【化２０】
0006671382.tif 000021
【０１０３】
２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
【０１０４】
中間体１３
【化２１】
0006671382.tif 000022
【０１０５】
２−クロロ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).
【０１０６】
中間体１４
【化２２】
0006671382.tif 000023
【０１０７】
２−クロロ−Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
【０１０８】
中間体１５
【化２３】
0006671382.tif 000024
【０１０９】
４−エチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
２−メチル安息香酸（８１７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボニルジイミド（９３０μｌ、６ｍｍｏｌ）及びエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）ホルメート（８５３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合し、１０分間撹拌した。４−エチル−３−チオセミカルバジド（７１５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６０ｍｌ）と一緒に４時間撹拌し、次いで５Ｍ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ６に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾した。これにより表題の中間体（１．１３ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55 - 7.33 (m, 4H), 3.77 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
【０１１０】
中間体１６〜２５を、中間体１５と同様の方法で調製した。
【０１１１】
中間体１６
【化２４】
0006671382.tif 000025
【０１１２】
４−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (t, J 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０１１３】
中間体１７
【化２５】
0006671382.tif 000026
【０１１４】
４−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR DMSO-d6) δ 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０１１５】
中間体１８
【化２６】
0006671382.tif 000027
【０１１６】
４−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
【０１１７】
中間体１９
【化２７】
0006671382.tif 000028
【０１１８】
４−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 - 7.42 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０１１９】
中間体２０
【化２８】
0006671382.tif 000029
【０１２０】
５−（２−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 3.77 (q, 2H), 1.02 (t, 3H).
【０１２１】
中間体２１
【化２９】
0006671382.tif 000030
【０１２２】
４−エチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (dt, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (td, 1H), 4.50 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
【０１２３】
中間体２２
【化３０】
0006671382.tif 000031
４−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 4.04 (q, 2H), 1.15 (t, 3H).
【０１２４】
中間体２３
【化３１】
0006671382.tif 000032
【０１２５】
４−エチル−５−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０１２６】
中間体２４
【化３２】
0006671382.tif 000033
【０１２７】
４−エチル−５−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
【０１２８】
中間体２５
【化３３】
0006671382.tif 000034
【０１２９】
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.27 (t, 1H), 1.00 - 0.87 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), -0.72 (s, 1H, folded).
【０１３０】
中間体２６
【化３４】
0006671382.tif 000035
【０１３１】
５−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
４−フルオロ安息香酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボニルジイミド（４６５μｌ、３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（４５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中で混合し、３時間撹拌した。４−プロピル−３−チオセミカルバジド（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）と一緒に１００℃で４時間撹拌し、その後、混合物を５Ｍ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ６に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾することで表題の中間体（４００ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 1.53 (h, 2H), 0.70 (t, 3H).
【０１３２】
中間体２７
【化３５】
0006671382.tif 000036
【０１３３】
４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸
４−ヒドロキシ安息香酸（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２．３３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（７２ｍｌ）に溶解する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．２ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物を窒素下で２４時間還流する。ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した更なるＫＯＨ（２．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えて、これをさらに２０時間還流する。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍｌ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ（５Ｍ）でｐＨ２．５に酸性化し、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。生成物１．９８ｇ、５５％。
1H NMR: (DMSO-d6): δ 7.88 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
【０１３４】
中間体２８
【化３６】
0006671382.tif 000037
【０１３５】
５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ）、チオセミカルバジド（５４７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６ｍｌ）を、窒素雰囲気下で７５℃にて４時間加熱した。混合物を冷却させ、次いで砕氷（４０ｇ）に注いだ。この混合物を一晩撹拌し、次いで４時間還流した。再度、混合物を冷却させ、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させることで表題の中間体（２５０ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 3H).
【０１３６】
中間体２９
【化３７】
0006671382.tif 000038
【０１３７】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド
５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、氷／水浴で冷却した。トリエチルアミン（１７５μｌ、１．３ｍｍｏｌ）、続けてクロロアセチルクロリド（８８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間撹拌した後、水（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して表題の中間体を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.33 (s, 3H).
【０１３８】
中間体３０
【化３８】
0006671382.tif 000039
【０１３９】
４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール
４−ヒドロキシ安息香酸（８．２８７ｇ、６０ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（５．４６８ｇ、６０ｍｍｏｌ）とを、オキシ塩化リン（７０ｍｌ、７５０ｍｍｏｌ）中で７５℃にて一晩加熱した。混合物を冷却させ、次いで氷／水混合物（３５０ｇ）に注いだ。得られた混合物を２７時間還流し、次いで冷却させた。沈殿物を濾過により回収した。この物質をイソプロパノール／水から結晶化して表題の中間体（４．８ｇ、４１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (bs, 1H), 7.63 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.16 (bs, 2H).
【０１４０】
中間体３１
【化３９】
0006671382.tif 000040
【０１４１】
４−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
ピリジン（５５ｍｌ）中の４−エチル−３−チオセミカルバジド（１．６１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にイソニコチニルクロリド（２．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４日間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残渣を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）と一緒に１００℃で一晩加熱した。次いで混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥して白色の固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 - 8.76 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
【０１４２】
中間体３２
【化４０】
0006671382.tif 000041
【０１４３】
５−（２−クロロアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル２−クロロアセテート
４−［４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（３８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（８３４μｌ、６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（乾燥、２５ｍｍｏｌ）に溶解し、＋５℃に冷却した。クロロアセチルクロリド（５６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。１時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、再度１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、風乾して生成物５００ｍｇ（７２％）を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.1 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
【０１４４】
中間体３３
【化４１】
0006671382.tif 000042
【０１４５】
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）中の３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（１０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、水５ｍｌをゆっくりと加えた（発熱反応）。反応混合物を冷却し、ｐＨをｐＨ７に調整した。生成物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥して表題の化合物２３０ｍｇを固体として得た。
LC-MS (ES): 226.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (q, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０１４６】
中間体３４及び３５を、中間体３３と同様の方法で調製した。
【０１４７】
中間体３４
【化４２】
0006671382.tif 000043
【０１４８】
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
LC-MS (ES): 214.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (m, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.50 (s, 2H).
【０１４９】
中間体３５
【化４３】
0006671382.tif 000044
【０１５０】
４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
LC-MS (ES): 203.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, 4H), 7.65 (s, 2H).
【０１５１】
中間体３６及び３７を、中間体１５と同様の方法で調製した。
【０１５２】
中間体３６
【化４４】
0006671382.tif 000045
【０１５３】
５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 3H), 4.03 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０１５４】
中間体３７
【化４５】
0006671382.tif 000046
【０１５５】
５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
【０１５６】
中間体３８及び３９を、中間体１と同様の方法で調製した。
【０１５７】
中間体３８
【化４６】
0006671382.tif 000047
【０１５８】
５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０１５９】
中間体３９
【化４７】
0006671382.tif 000048
【０１６０】
５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (t, 2H).
【０１６１】
中間体４０
【化４８】
0006671382.tif 000049
【０１６２】
Ｎ’−［（メチルスルファニル）メタンチオイル］ベンゾヒドラジド
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のベンズヒドラジド（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃より低い温度で二硫化炭素（３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３０分間撹拌したままにした。ヨードメタン（３．１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加え、室温で一晩撹拌したままにした。溶液を濃縮し、生成物が結晶化し始めた。結晶を濾別し、水と少量のＭｅＯＨとで洗浄して生成物を得た。生成物を２−プロパノールから再結晶化して生成物５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
【０１６３】
中間体４１
【化４９】
0006671382.tif 000050
【０１６４】
４−（メタンスルホニルメチル）安息香酸
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とメタンスルフィン酸ナトリウム（４４５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合した。溶液を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮してメチルエステル４６０ｍｇを得た。メチルエステル（１当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（５０／５０）中のＬｉＯＨ（２当量）で加水分解した。反応が完了したら、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、溶液をＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた固体を濾過して純粋な酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.93 (s, 3H).
【０１６５】
中間体４２及び４４を、中間体３３と同様の方法で調製した。
【０１６６】
中間体４２
【化５０】
0006671382.tif 000051
【０１６７】
５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
LC-MS (ES): 255.9 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (dd, 4H), 7.63 (s, 2H), 3.25 (s, 3H).
【０１６８】
中間体４３
【化５１】
0006671382.tif 000052
【０１６９】
５−［４−（メタンスルホニルメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
LC-MS (ES): 368.3 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.93 (s, 3H).
【０１７０】
中間体４４
【化５２】
0006671382.tif 000053
【０１７１】
５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
LC-MS (ES): 224.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.57 (s, 3H).
【０１７２】
中間体４５及び４６を、中間体１０と同様の方法で調製した。
【０１７３】
中間体４５
【化５３】
0006671382.tif 000054
【０１７４】
２−クロロ−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 332.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).
【０１７５】
中間体４６
【化５４】
0006671382.tif 000055
【０１７６】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
【０１７７】
実施例１〜５７の合成
実施例１
【化５５】
0006671382.tif 000056
【０１７８】
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジゾール−２−イル］−２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
ＤＭＦ中の４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３８ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（５０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０１ｍｇ、７３４μｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。水を加え（１５ｍｌ）、ｐＨを６に調整した。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、沈殿物を水３０ｍｌで２回洗浄した。次いで沈殿物を５０℃にて真空下で乾燥して表題の生成物６０ｍｇ（７４％）を得た。
LC-MS (ES): 445.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
【０１７９】
中間体２〜２２を、実施例１と同じ方法で調製した。
【０１８０】
実施例２
【化５６】
0006671382.tif 000057
【０１８１】
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
収率１５ｍｇ。LC-MS (ES): 428.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
【０１８２】
実施例３
【化５７】
0006671382.tif 000058
【０１８３】
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジゾール−２−イル］−２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
収率４８ｍｇ。LC-MS (ES): 445.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.58 (q, 1H), 7.39 (q, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
【０１８４】
実施例４
【化５８】
0006671382.tif 000059
【０１８５】
２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジゾール−２−イル］−アセトアミド
収率５７ｍｇ。LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.58 - 7.47 (dt, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
【０１８６】
実施例５
【化５９】
0006671382.tif 000060
【０１８７】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率７１ｍｇ。LC-MS (ES): 471.0 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０１８８】
実施例６
【化６０】
0006671382.tif 000061
【０１８９】
２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジゾール−２−イル］−アセトアミド
収率５７ｍｇ。LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.93 - 7.63 (m, 4H), 7.40 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
【０１９０】
実施例７
【化６１】
0006671382.tif 000062
【０１９１】
２−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジゾール−２−イル］−アセトアミド
収率３８ｍｇ（６４％）。LC-MS (ES): 461.1, 464,1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (q, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
【０１９２】
実施例８
【化６２】
0006671382.tif 000063
【０１９３】
２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジゾール−２−イル］−アセトアミド
収率２２ｍｇ。LC-MS (ES): 445,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (dt, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
【０１９４】
実施例９
【化６３】
0006671382.tif 000064
【０１９５】
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
収率６８ｍｇ。LC-MS (ES): 428.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
【０１９６】
実施例１０
【化６４】
0006671382.tif 000065
【０１９７】
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
収率１６ｍｇ。LC-MS (ES): 440.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０１９８】
実施例１１
【化６５】
0006671382.tif 000066
【０１９９】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率２４ｍｇ。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２００】
実施例１２
【化６６】
0006671382.tif 000067
【０２０１】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率７４ｍｇ。LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.39 (dt, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０２０２】
実施例１３
【化６７】
0006671382.tif 000068
【０２０３】
２−｛［４−エチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５３ｍｇ。LC-MS (ES): 467.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０２０４】
実施例１４
【化６８】
0006671382.tif 000069
【０２０５】
２−｛［４−エチル−５−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率６８ｍｇ。LC-MS (ES): 467.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (q, , 2H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
【０２０６】
実施例１５
【化６９】
0006671382.tif 000070
【０２０７】
２−｛［４−エチル−５−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率６３ｍｇ。LC-MS (ES): 467.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
【０２０８】
実施例１６
【化７０】
0006671382.tif 000071
【０２０９】
２−｛［４−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５７ｍｇ。LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.09 (t, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.83 (s, 6H), 1.23 (t, 3H).
【０２１０】
実施例１７
【化７１】
0006671382.tif 000072
【０２１１】
２−｛［４−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率６３ｍｇ。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (q, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
【０２１２】
実施例１８
【化７２】
0006671382.tif 000073
【０２１３】
２−｛［４−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５３ｍｇ。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (td, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２１４】
実施例１９
【化７３】
0006671382.tif 000074
【０２１５】
２−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率３８ｍｇ。LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 - 7.48 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 5H), 1.11 (t, 3H).
【０２１６】
実施例２０
【化７４】
0006671382.tif 000075
【０２１７】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率４９ｍｇ。LC-MS (ES): 454.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
【０２１８】
実施例２１
【化７５】
0006671382.tif 000076
【０２１９】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５１ｍｇ。LC-MS (ES): 454.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
【０２２０】
実施例２２
【化７６】
0006671382.tif 000077
【０２２１】
２−｛［４−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率６ｍｇ。LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２２２】
実施例２３
【化７７】
0006671382.tif 000078
【０２２３】
２−｛［４−エチル−５−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び粉末炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）と混合し、室温で２４時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、５０℃にて真空中で乾燥してオフホワイトの固体（４２ｍｇ）を得た。
LC-MS (ES): 455.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.55 - 7.26 (m, 6H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
【０２２４】
実施例２４〜３３を、実施例２３と同様の方法で調製した。
【０２２５】
実施例２４
【化７８】
0006671382.tif 000079
【０２２６】
２−｛［４−エチル−５−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率３７ｍｇ。LC-MS (ES): 455.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 3H).
【０２２７】
実施例２５
【化７９】
0006671382.tif 000080
【０２２８】
２−｛［４−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率４０ｍｇ。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２２９】
実施例２６
【化８０】
0006671382.tif 000081
【０２３０】
２−｛［４−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率４７ｍｇ。LC-MS (ES): 453.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２３１】
実施例２７
【化８１】
0006671382.tif 000082
【０２３２】
２−｛［４−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５９ｍｇ。LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (dt, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０２３３】
実施例２８
【化８２】
0006671382.tif 000083
【０２３４】
２−｛［４−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５５ｍｇ。LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.62 (q, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dt, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０２３５】
実施例２９
【化８３】
0006671382.tif 000084
【０２３６】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率３６ｍｇ。LC-MS (ES): 442.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (qd, 3H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (t, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.33 (t, 3H).
【０２３７】
実施例３０
【化８４】
0006671382.tif 000085
【０２３８】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５９ｍｇ。LC-MS (ES): 442.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
【０２３９】
実施例３１
【化８５】
0006671382.tif 000086
【０２４０】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率３１ｍｇ。LC-MS (ES): 442.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 8.00 (dd, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
【０２４１】
実施例３２
【化８６】
0006671382.tif 000087
【０２４２】
２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率５７ｍｇ。LC-MS (ES): 485.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.58 (p, 2H), 0.72 (t, 3H).
【０２４３】
実施例３３
【化８７】
0006671382.tif 000088
【０２４４】
２−｛［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
収率７０ｍｇ。LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 7.37 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 1.04 (d, 2H), 0.66 (d, 2H).
【０２４５】
実施例３４
【化８８】
0006671382.tif 000089
【０２４６】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（３８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８３４μｌ、６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２５ｍｌ）中で撹拌した。混合物を５℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（４００μｌ、５ｍｍｏｌ）を、１５℃より低い温度に保ちながら滴下して加えた。混合物を５℃で３時間撹拌し、その後、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して４−［５−（２−クロロアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル−２−クロロアセテート（５００ｍｇ）を得た。
【０２４７】
粗生成物（２４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で混合し、室温で４０時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、ｐＨを５Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２．５に調整した。固体を濾過により回収した（１６０ｍｇ）。この材料をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）及び５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加えた。３週間後、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで約４に調整した。沈殿物を濾過により回収し、最初に水で、次いでエタノールで洗浄した。この材料を風乾することで表題の化合物（５６ｍｇ）をオフホワイトの粉末として得た。
LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０２４８】
実施例３５
【化８９】
0006671382.tif 000090
【０２４９】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］プロパンアミド
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロパン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４６ｍｇ、０２４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２ｍｌ）中で混合した。混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、凍結乾燥後に表題の化合物（１２ｍｇ）を得た。
LC-MS (ES): 485.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.55 (q, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.17 (t, 3H).
【０２５０】
実施例３６
【化９０】
0006671382.tif 000091
【０２５１】
４−［５−（２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニルメタンスルホネート
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、続けて塩化メシル（１０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌した。更なるＤＩＥＡ（５０μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（２０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物の１／２を、水で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、凍結乾燥後に、表題の化合物（３ｍｇ）をオフホワイトの粉末として得た。
LC-MS (ES): 535.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２５２】
実施例３７
【化９１】
0006671382.tif 000092
【０２５３】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−｛５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−｛５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合し、室温で１６時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、混合物を５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して表題の化合物（６４ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た。
LC-MS (ES): 515.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２５４】
実施例３８〜４３を、実施例１と同様の方法で調製した。
【０２５５】
実施例３８
【化９２】
0006671382.tif 000093
【０２５６】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.24 (td, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０２５７】
実施例３９
【化９３】
0006671382.tif 000094
【０２５８】
２−｛［５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２５９】
実施例４０
【化９４】
0006671382.tif 000095
【０２６０】
２−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２６１】
実施例４１
【化９５】
0006671382.tif 000096
【０２６２】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 454.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d,2H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
【０２６３】
実施例４２
【化９６】
0006671382.tif 000097
【０２６４】
２−｛［４−エチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 455.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
【０２６５】
実施例４３
【化９７】
0006671382.tif 000098
【０２６６】
２−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 475.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
【０２６７】
実施例４４
【化９８】
0006671382.tif 000099
【０２６８】
２−｛［４−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 471.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.84 (dd, 2H), 7.37 (t, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.55 (brs, 1H), 1.04 (q, 2H), 0.66 (q, 2H).
【０２６９】
実施例４５
【化９９】
0006671382.tif 000100
【０２７０】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
ジオキサン（１ｍｌ）中の５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）との混合物に、ジオキサン（１ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（１０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を水５ｍｌ及びＣＨ３ＣＮ１ｍｌで希釈し、ＨＰＬＣで精製した。
LC-MS (ES): 489.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.40 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２７１】
実施例４６及び４７を、実施例４５と同様の方法で調製した。
【０２７２】
実施例４６
【化１００】
0006671382.tif 000101
【０２７３】
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
LC-MS (ES): 477.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.40 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０２７４】
実施例４７
【化１０１】
0006671382.tif 000102
【０２７５】
Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝アセトアミド
LC-MS (ES): 466.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０２７６】
実施例４８
【化１０２】
0006671382.tif 000103
【０２７７】
メチル３−｛３−［（｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイル｝メチル）スルファニル］−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝プロパノエート
ステップ１
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２４ｍｌ、２：１）中の２−アミノアセトアミド塩酸塩（１ｇ、９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（３ｇ、３６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、チオホスゲン（０．７３ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を１２〜１６℃で加え、１６℃で１０分間撹拌したままにした。ベンズヒドラジド（１，２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌したままにした。１Ｍ  ＮａＯＨ２ｍｌを加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、結晶を濾別した（副生成物）。溶液をＨＣｌで酸性化し、生成物を濾別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して生成物７００ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.54 ( m, 3H), 4.17 (t, 2H), 2.72 (t, 2H).
ステップ２
ＡＣＮ中のメチル３−（３−フェニル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（１１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、ＤＣＭ及びＴＨＦで洗浄して粗酸２２３ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (t, 2H).
ステップ３
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の粗酸１００ｍｇに濃ＨＣｌ０．１ｍｌを加えた。反応混合物を３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残分をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、冷蔵庫内で結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して５０ｍｇを得た。
LC-MS (ES): 511.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.63 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.5 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.35 (s, 2H). 4.32 (t, 2H). 3.84 (s, 3H). 3.49 (s, 3H). 2.71 (t, 2H).
【０２７８】
実施例４９
【化１０３】
0006671382.tif 000104
【０２７９】
２−｛［４−（２−アミノエチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イル］アセトアミド
ステップ１
１，３−ジシクロヘキシルジカルボイミド（０．６４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（１．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ２ｍＬを準備し、−７〜−１０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、ＤＣＣ溶液に−７〜−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで自然に温めさせ、室温で一晩撹拌した。蒸発後、ジエチルエーテルを残渣に加え、濾液を蒸発させ、８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを有するシリカゲルカラムに通して生成物３４０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.66 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２
ＴＨＦ（４３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−イソチオシアナトエチル）カルバメート（３４０ｍｇ、１，６８ｍｍｏｌ）とベンズヒドラジド（２２９ｍｇ、１，６８ｍｍｏｌ）との溶液を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生成物を濾別し、少量のＴＨＦで洗浄し、乾燥して２４０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (d, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (t, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.08 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛［（フェニルホルモヒドラジド）メタンチオイル］アミノ｝エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（３ｍｌ、１Ｍ）と混合し、１時間還流した。冷却後、混合物をＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、結晶を濾別して、生成物８０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 6.85 (t, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.28 (s, 9H).
ステップ４
ＡＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−フェニル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、ＤＣＭで洗浄して１００ｍｇを得た。
水を加え（１５ｍｌ）、ｐＨを６に調整した。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、沈殿物を水３０ｍｌで２回洗浄した。次いで沈殿物を５０℃にて真空下で乾燥して表題の生成物６０ｍｇ（７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 1.32 (s, 9H).
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛３−［（｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイル｝メチル）スルファニル］−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４ｍｌ、６Ｍ）と混合し、室温で３時間撹拌した。酸性水をＤＣＭで洗浄し、有機層を分離した。溶液をｐＨ８に塩基性化し、生成物を濾別し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して生成物３６ｍｇを得た。
LC-MS (ES): 468.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (t, 2H).
【０２８０】
実施例５０
【化１０４】
0006671382.tif 000105
【０２８１】
２−｛［４−（カルバモイルメチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２４ｍｌ、２：１）中の２−アミノアセトアミド塩酸塩（１ｇ、９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（３ｇ、３６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、チオホスゲン（０．７３ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を１２〜１６℃で加え、１６℃で１０分間撹拌したままにした。ベンズヒドラジド（１，２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌したままにした。１Ｍ  ＮａＯＨ２ｍｌを加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、結晶を濾別した（副生成物）。溶液をＨＣｌで酸性化し、生成物を濾別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して生成物７００ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.66 (s, 2H).
ステップ２
ＡＣＮ（５ｍｌ）中の２−（３−フェニル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、ＤＣＭで洗浄して１５６ｍｇを得た。
LC-MS (ES): 482.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
【０２８２】
実施例５１
【化１０５】
0006671382.tif 000106
【０２８３】
２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
ステップ１
Ｎ’−［（メチルスルファニル）メタンチオイル］ベンゾヒドラジド（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を３−アミノプロパノール（０．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とともに１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、水１０ｍｌを加え、ｐＨを１に調整した。結晶を濾別し、乾燥して生成物９３ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 4.08 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 1.73 (m, 2H).
ステップ２
ＡＣＮ（５ｍｌ）中の２−（３−フェニル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（９３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで洗浄して生成物９２ｍｇを得た。
LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 1.76 (m, 2H).
【０２８４】
実施例５２
【化１０６】
0006671382.tif 000107
【０２８５】
２−｛［４−（３−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
ステップ１
Ｎ’−［（メチルスルファニル）メタンチオイル］ベンゾヒドラジド（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（０．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とともに１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、水１０ｍｌを加え、ｐＨを２に調整した。結晶を濾別し、乾燥して生成物１９５ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 5.00 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H).
ステップ２
ＡＣＮ（５ｍｌ）中の２−（３−フェニル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで洗浄して生成物９７ｍｇを得た。
LC-MS (ES): 469.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 4H).
【０２８６】
実施例５３〜５７を、実施例４５と同様の方法で調製した。
【０２８７】
実施例５３
【化１０７】
0006671382.tif 000108
【０２８８】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 519.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２８９】
実施例５４
【化１０８】
0006671382.tif 000109
【０２９０】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド
LC-MS (ES): 533.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２９１】
実施例５５
【化１０９】
0006671382.tif 000110
【０２９２】
２−｛［４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−｛５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド
LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０２９３】
実施例５６
【化１１０】
0006671382.tif 000111
【０２９４】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 502.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
【０２９５】
実施例５７
【化１１１】
0006671382.tif 000112
【０２９６】
２−｛［４−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド
LC-MS (ES): 502.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
【０２９７】
追加の実施例
Ｒ７がＳ（Ｏ）（ＮＲ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、Ｒ８ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；及びＲ８ｂがＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム１に示すように調製することができる。
【０２９８】
【化１１２】
0006671382.tif 000113
【０２９９】
式（ＩＩ）の中間体の例には、（ＩＩａ〜ｃ）：
【化１１３】
0006671382.tif 000114
が含まれ、これらは、“General synthetic strategies towards N-alkyl sulfoximine building blocks for medicinal chemistry and the use of dimethylsulfoximine as a versatile precursor”Tetrahedron 2014, 70(37), 6613-6622及び“Synthesis and structure-activity relationship of potent, selective and orally active anthranilamide-based factor Xa inhibitors: Application of weakly basic sulfoximine group as novel S4 binding element”European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 58, 136-152に記載された手順を用いて調製することができる。概要を、真下のスキーム２に示す。
【０３００】
【化１１４】
0006671382.tif 000115
【０３０１】
式（ＩＩＩ）の中間体の例には、上記の中間体６及び３１のほか、（ＩＩＩａ〜ｂ）：
【化１１５】
0006671382.tif 000116
も含まれ、これらは、中間体６及び３１と同じ方法で調製することができる。
【０３０２】
スキーム１の手順を用いて作製することができる、Ｒ７がＳ（Ｏ）（ＮＲ８ａ）（Ｒ８ｂ）である式（Ｉ）の化合物の例は、以下のものである：
【化１１６−１】
0006671382.tif 000117
【０３０３】
【化１１６−２】
0006671382.tif 000118
【０３０４】
生物学的評価
カルセイン消光フルオスターアッセイ(Calcein Quenching Fluostar Assay)
新たに合成された実施例１〜５７の生物学的活性を調べるために、カルセイン消光フルオロスターアッセイを行った。この種のアッセイは、J. Biol. Chem., 2011, 286, 44319-44325及びAm. J. Physiol. Renal Physiol. (2010), 298, F224-230に開示されている。
【０３０５】
アッセイに用いた緩衝液は、以下の化合物及び量で調製した。
【０３０６】
４×緩衝液５００ｍｌ：
３．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．３９５ｇ）
２０ｍＭ  ＫＣｌ（０．７４６ｇ）
７．２ｍＭ  ＣａＣｌ・２Ｈ２Ｏ（０．５３０ｇ）
１００ｍＭ  ＮａＨｅｐｅｓ（１３．０２ｇ）
ｐＨ７．４（ｗ／ＨＣｌ）
【表１】
0006671382.tif 000119
【０３０７】
洗浄緩衝液及びスクロース緩衝液の調製に必要なプロベネシドの合計は、６４００＋  ２８００＝９２００μｌである。プロベネシド５００μｌ（それぞれ１００μｌの５つのプレート）も追加的に必要である。それゆえ、必要とされるプロベネシドの合計量は、９２００μｌ＋５００μｌ＝９７００μｌである。以下のものを使用して十分なプロベネシドを調製する：
プロベネシド６９０ｍｇ；
１Ｍ  ＮａＯＨ  ４８５０μｌ；
４×緩衝液１２１３μｌ；及び
Ｈ２Ｏ  ３６３８μｌ
【０３０８】
アッセイ実験プロトコル：
１）アッセイの開始の２日前に、９６ウェル黒色透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社製ポリ−リジンプレート）の１０，０００細胞／ウェルを播種する。ダルベッコ改変イーグル培地：栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ：Ｆ１２）の１：１混合物をＧｉｂｃｏから得た。９６％エタノール中の５ｍｇ／ｍｌのテトラサイクリンストックを使用する。培地：ＤＭＥＭ／Ｆ１２／１０％ドナーウシ血清、ヒトＡＱＰ９細胞系＋１：２７０，０００テトラサイクリン、マウスＡＱＰ９細胞系＋１：２，７００，０００テトラサイクリン。
２）アッセイ日：培地を上下左右に振り、５０μｌ／ウェルの充填溶液を加える：５ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２／１０％ドナーウシ血清、２５μｌのカルセイン  ＡＭ−ＤＭＳＯ５０μｌ（ＶＷＲ♯７３４−１４３４）、及びプロベネシド１００μｌに新たに溶解したアリコートから。
３）ウェルを３７℃で９０分間インキュベートする。
４）洗浄緩衝液７５μｌで１回洗浄する。
５）１ウェル当たり洗浄緩衝液中で調製した実施例の化合物７５μｌを加える。実施例の化合物をＵ字底ＰＰプレート（ＮＵＮＣ）５００μｌ中で調製する。ＤＭＳＯ中の物質２．７μｌをＡ列に加える；洗浄緩衝液１８０μｌ＋ＤＭＳＯ１％をＢ〜Ｈ列に加える。Ａ列から９０μｌを移し、他のすべてのウェル（Ｇ列まで）と混合して、３倍希釈系列を作製する。
６）２５℃でのＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａでのアッセイ。１３５μｌ／秒でのバッファー添加を設定し、７５μｌ／ウェルを加え、３０秒間の経時変化を記録し、スクロース緩衝液を３．６秒間添加して記録する。
７）Ｅｘｃｅｌで初期値に正規化する。
８）ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０の「指数関数的減衰」機能に適合させ、次いで半減収縮値をウェルに応じて整え、線量応答曲線に適合させる。
【０３０９】
アッセイの結果を以下の第１表に示す。
【０３１０】
【表２】
0006671382.tif 000120
第１表：ヒトアクアポリン９の阻害における実施例１〜５７のＩＣ５０（ｎＭ）値
【０３１１】
要約すると、本発明の化合物は、非常に高いレベルのヒトアクアポリン９阻害を示すことが見出された。したがって、本発明の化合物は、糖尿病の治療において大いに有用であると考えられる。