(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート。
【請求項４】
（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェートの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）【０００２】
【化１】
0006784348.tif 000002
【０００３】
［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および
一般式（Ｉ−１）【０００４】
【化２】
0006784348.tif 000003
【０００５】
［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、本明細書において、これら化合物を「本発明化合物」と記載することがある。）およびこれらの何れかを有効成分として含む医薬組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００６】
ＳＴＩＮＧ（Stimulation of Interferon Genes）は小胞体局在型の４回膜貫通型タンパク質であり、自然免疫に関与していることが知られている。感染などにより細胞質に異質の二本鎖ＤＮＡが出現すると、環状ＧＭＰ−ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）が活性化され、環状ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）が合成される。このｃＧＡＭＰが小胞体のＳＴＩＮＧと結合し、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の産生を誘導する。一方、細菌のセカンドメッセンジャーとして最初に同定され、後に哺乳動物でも存在が確認された環状Ｄｉ−ＧＭＰなどの環状ジヌクレオチドも直接ＳＴＩＮＧに結合し、活性化させることが知られている（非特許文献１）。【０００７】
さらにＳＴＩＮＧは、自己免疫疾患や腫瘍免疫にも関与することも知られている。例えば、異常な宿主ＤＮＡが核から漏出してＳＴＩＮＧが活性化され、炎症促進性応答を誘導することが示されており、自己免疫疾患への関与が示されている。また、ＳＴＩＮＧ経路は、腫瘍由来ＤＮＡを検出し、腫瘍に対するＴ細胞応答を促進する。マウスの腫瘍に投与されたＳＴＩＮＧ作動化合物は、獲得免疫応答を誘導して腫瘍退縮をもたらすこと（非特許文献２）、ＳＴＩＮＧ経路の活性化分子がＩＦＮ産生を増強し、抗ウイルス作用を示すこと（非特許文献３）が知られている。【０００８】
これまで、ＳＴＩＮＧ作動化合物としては、特許文献１〜３に開示されているような、所謂、環状二量化核酸や、特許文献４〜７に開示されているような非環状二量化核酸の化合物について報告されているが、本発明化合物のような構造を有するＳＴＩＮＧ作動化合物は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０９３９３３号
【特許文献２】国際公開第２０１７／１８６７１１号
【特許文献３】国際公開第２０１７／１０６７４０号
【特許文献４】国際公開第２０１７／１７５１５６号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１７／００５０９６７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１７／０１４６５１９号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１８／０６７４２３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018)
【非特許文献２】Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015)
【非特許文献３】Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、ＳＴＩＮＧに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、ＳＴＩＮＧに対して作動活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、以下に挙げる化合物を見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］  一般式（Ｉ）【００１４】
【化３】
0006784348.tif 000004
【００１５】
［式中、ＸおよびＹは各々−ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に−ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５〜７員単環を表し、環Ｂは、５〜７員単環または８〜１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ３〜７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、メチル−ｄ３基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、フェニル基または３〜７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＨ２ＮＲ２ａＲ２ｂもしくはＮＲ２ａＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２ｂは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１〜１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基を表し、Ｒ５はＣ１〜４アルキル基を表し、ｐは０〜５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ７は水素原子を表す。なお、ｂは環Ｂの結合位置を表す。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］  環Ａが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］  環Ｂが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１］もしくは［２］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］  環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１］もしくは［３］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］  環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１］、［２］および［４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］  環Ａが、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５〜６員単環式芳香族含窒素複素環である、前項［１］、［３］および［５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］  Ｚが酸素原子である、前項［１］〜［６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］  Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＨ＝である、前項［１］〜［７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］一般式（Ｉ）の【００１６】
【化４】
0006784348.tif 000005
【００１７】
［式中、矢印は一般式（Ｉ）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、以下の式（Ｉｂ）【００１８】
【化５】
0006784348.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは−ＣＲ３＝または窒素原子を表し、Ｖは−ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ）が複数のＲ３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１］〜［８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ）【００２０】
【化６】
0006784348.tif 000007
【００２１】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］  Ｔが窒素原子である、前項［１］〜［１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］  Ｕが炭素原子である、前項［９］〜［１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１３］  環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１］、［３］、［５］および［７］〜［１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１４］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）【００２２】
【化７】
0006784348.tif 000008
【００２３】
［式中、ｐａは０〜２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１５］  一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）（以下、「一般式（Ｉ）等」と略記することがある。）のＬ２が、結合手またはＣ１〜３アルキレン基である、前項［１］〜［１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１６］  一般式（Ｉ）等のＬ１が、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−である、前項［１］〜［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１７］  一般式（Ｉ）等のＬ１が、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−である、前項［１］〜［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１８］  Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１］〜［１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１９］  Ｒ１が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である、前項［１］〜［１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２０］  Ｒ２が、ニトロ基またはＮＲ２ａＲ２ｂである、前項［１］〜［１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２１］  Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素原子である、前項［１］〜［２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２２］  Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１］〜［２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２３］  Ｒ４が、水素原子である、前項［１］〜［２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２４］  Ｒ６が、水素原子である、前項［１］〜［２３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２５］  ｐおよびｐａが、ゼロまたは１である、前項［１］〜［２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２６］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（２）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（３）  ４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（５）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（６）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（７）  ４−（４−アミノ−５−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（８）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（９）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１０）  メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（１１）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸、
（１２）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、
（１３）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１４）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、
（１５）  ４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１６）  エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（１７）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（１８）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン、
（１９）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド、
（２０）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン、
（２１）  メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート、
（２２）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２３）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（２４）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２５）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−オン、
（２６）  ２−ヒドロキシエチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（２７）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
（２８）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２９）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン、
（３０）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３１）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン、
（３２）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３３）  ４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（３４）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、および
（３５）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；【００２４】
［１−１］  一般式（Ｉ−１）【００２５】
【化８】
0006784348.tif 000009
【００２６】
［式中、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲＦＲを表し、ＲＦＲは、
（ｉ）−（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、ＲＦｂは、水素原子またはメチル基を表し、ｑは１または２の整数を表す（ここで、複数のＲＦｂが表す基は同じでも異なっていてもよい。）。］（以下、当該−（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２基を総称して「ホスホノオキシアルキル基」と略記することがある。）、または
（ｉｉ）生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を生成する遊離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にＲＦＲを表さない。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２］  環Ａが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３］  環Ｂが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１−１］もしくは［１−２］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−４］  環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１−１］もしくは［１−３］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−５］  環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１−１］、［１−２］および［１−４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−６］  環Ａが、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５〜６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、前項［１−１］、［１−３］および［１−５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−７］  Ｚが酸素原子である、前項［１−１］〜［１−６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−８］  Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＨ＝である、前項［１−１］〜［１−７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−９］  一般式（Ｉ−１）の【００２７】
【化９】
0006784348.tif 000010
【００２８】
［式中、矢印は一般式（Ｉ−１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ−１）【００２９】
【化１０】
0006784348.tif 000011
【００３０】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１−１］〜［１−８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１０］  一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ−１）【００３１】
【化１１】
0006784348.tif 000012
【００３２】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１１］  Ｔが窒素原子である、前項［１−１］〜［１−１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１２］  Ｕが炭素原子である、前項［１−９］〜［１−１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１３］  環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１−１］、［１−３］、［１−５］および［１−７］〜［１−１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１４］  一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ−１）【００３３】
【化１２】
0006784348.tif 000013
【００３４】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１５］  一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）および一般式（ＩＩＩ−１）（以下、「一般式（Ｉ−１）等」と略記することがある。）のＬ２が結合手またはＣ１〜３アルキレン基である、前項［１−１］〜［１−１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１６］  一般式（Ｉ−１）等のＬ１が、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−である、前項［１−１］〜［１−１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１７］  一般式（Ｉ−１）等のＬ１が、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−である、前項［１−１］〜［１−１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１８］  Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１−１］〜［１−１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１９］  Ｒ１が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である、前項［１−１］〜［１−１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２０］  Ｒ２ｃが、ニトロ基またはＮＲ２ｄＲ２ｅである、前項［１−１］〜［１−１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２１］  Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１−１］〜［１−２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２２］  Ｒ２ｄが水素原子またはＲＦＲである前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２３］  Ｒ４ａおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２４］  Ｒ４ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２５］  Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２１］および［１−２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２６］  Ｒ６ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２７］  Ｒ２ｄおよびＲ４ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２１］および［１−２６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２８］  ＲＦＲが、−（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１−１］〜［１−２７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２９］  ＲＦＲが表す−（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２が、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２）である前項［１−２８］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３０］  ＲＦＲが、−（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２であり、前項［１−１］〜［１−２８］の何れか一項記載の薬学的に許容される塩が、同基とともに形成されるアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩または有機アミン塩である、前項［１−１］〜［１−２８］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３１］  有機アミン塩が、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩またはベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩またはリシン塩等）またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である、前項［１−３０］記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３２］  ｐおよびｐａが、ゼロまたは１である、前項［１−１］〜［１−３１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３３］  一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（２）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（３）  ４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（５）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（６）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（７）  ４−（４−アミノ−５−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（８）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（９）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１０）  メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（１１）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸、
（１２）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、
（１３）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１４）  メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（１５）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、
（１６）  ４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１７）  エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（１８）  （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（１９）  エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（２０）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２１）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン、
（２２）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド、
（２３）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン、
（２４）  メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート、
（２５）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２６）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（２７）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２８）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−オン、
（２９）  ２−ヒドロキシエチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（３０）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
（３１）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（３２）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（３３）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン、
（３４）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３５）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン、
（３６）  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３７）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（３８）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（３９）  （４−（４−（３−アセチル−４−アミノフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（４０）  ４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４１）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（４２）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（４３）  １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、および
（４４）  ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３４］  一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１）  メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（２）  （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（３）  エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート、
（４）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（５）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（６）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（７）  （４−（４−（３−アセチル−４−アミノフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、
（８）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート、および
（９）  （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェートからなる群から選択される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３５］  前項［１−１］〜［１−３４］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）である、前項［１−１］〜［１−３４］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物；
［１−３６］  前項［１−１］〜［１−３５］の何れか一項記載の化合物またはその許容される塩の溶媒和物が水和物である、前項［１−１］〜［１−３５］の何れか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；【００３５】
［２−１］  一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［２−２］  一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［２−３］  さらに１種以上の他の抗がん剤の有効成分を含む、前項［２−１］または［２−２］記載の医薬組成物；【００３６】
［３−１］  一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［３−２］  一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［３−３］  がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［３−１］または［３−２］記載の剤；
［３−４］  固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ−Ｈ」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「ｄＭＭＲ」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、前項［３−３］記載の剤；
［３−５］  固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［３−３］記載の剤；
［３−６］  血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［３−３］記載の剤；
［３−７］  がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［３−１］または［３−２］記載の剤；
［３−８］  がんが、他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんである、前項［３−１］〜［３−７］の何れか一項記載の剤；
［３−９］  がんが、他の抗がん剤治療後に増悪したがんである、前項［３−１］〜［３−８］の何れか一項記載の剤；
［３−１０］  がん患者が、他の抗がん剤による治療歴のない患者である、前項［３−１］〜［３−７］の何れか一項記載の剤；
［３−１１］  術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［３−１］〜［３−１０］の何れか一項記載の剤；
［３−１２］  がんが、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［３−１］〜［３−１１］の何れか一項記載の剤；
［３−１３］  腫瘍組織内の腫瘍細胞のうち、ＰＤ−Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「ＴＰＳ」と略記する。）またはＰＤ−Ｌ１陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた数値（以下、「ＣＰＳ」と略記する。）が、５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上または１％以上である、前項［３−１］〜［３−１２］の何れか一項記載の剤；
［３−１４］  ＴＰＳが、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である、前項［３−１］〜［３−１２］の何れか一項記載の剤；
［３−１５］  がんが、ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有する、前項［３−１］〜［３−１４］の何れか一項記載の剤；
［３−１６］  がんが、ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ−Ｌ」と略記する。）を有する、前項［３−１］〜［３−１４］の何れか一項記載の剤；
［３−１７］  悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異陽性である、前項［３−４］〜［３−１６］の何れか一項記載の剤；
［３−１８］  悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ  Ｖ６００野生型である、前項［３−４］〜［３−１６］の何れか一項記載の剤；
［３−１９］  非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陽性である、前項［３−４］〜［３−１８］の何れか一項記載の剤；
［３−２０］  非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である、前項［３−４］〜［３−１８］の何れか一項記載の剤；
［３−２１］  がんの腫瘍変異負荷（以下、「ＴＭＢ」と略記する。）が高頻度（１０６塩基当たりの変異数が１０個以上）である、前項［３−１］〜［３−２０］の何れか一項記載の剤；
［３−２２］  がんのＴＭＢが低頻度（１０６塩基当たりの変異数が１０個未満）である、前項［３−１］〜［３−２０］の何れか一項記載の剤；
［３−２３］  さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、前項［３−１］〜［３−２２］の何れか一項記載の剤；
［４−１］  感染症が、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状である、前項［３−１］または［３−２］記載の剤；
［４−２］  ウイルス感染が、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ））、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）およびＥ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡および小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ヘアリーセル白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩＩ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症である、前項［４−１］記載の剤；【００３７】
［５−１］  一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効投与量を、その投与が必要な患者に対して投与することからなる、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療方法；
［５−２］  一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効投与量を、その投与が必要な患者に対して投与することからなる、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療方法；【００３８】
［６−１］  がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療において使用するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６−２］  がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療において使用するための、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；【００３９】
［７−１］  がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用；
［７−２］  がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用；【００４０】
［８−１］  前項［２−３］、［３−８］〜［３−１０］および［３−２３］の何れか一項記載の他の抗がん剤が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤および抗ホルモン薬から選択される一種以上の剤である、前項［２−３］記載の医薬組成物または前項［３−８］〜［３−１０］および［３−２３］の何れか一項記載の剤；
［８−２］  前項［２−３］、［３−８］〜［３−１０］および［３−２３］の何れか一項記載の他の抗がん剤が、分子標的薬である、前項［２−３］記載の医薬組成物または前項［３−８］〜［３−１０］および［３−２３］の何れか一項記載の剤；
［８−３］  分子標的薬が、ＡＬＫ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、Ｍｅｋ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害剤、ＪＡＫ−１／２阻害剤、ＴＧＦｂＲ１阻害剤、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３  ｄｕａｌ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＳＭＯ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、γ−チューブリン特異的阻害剤、ＨＩＦ２α阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、Ｎｒｆ２活性化剤、アルギナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、ＩＡＰ拮抗剤、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＡ１２５抗体、抗ＤＬＬ４抗体、抗フコシルＧＭ１抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＭＭＰ９抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ＦＯＬＲ１抗体、抗Ａｎｇ２−ＶＥＧＦ二重特異性抗体、抗ＣＤ３０−ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ−２融合蛋白質、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ−２融合蛋白質、抗ＣＥＡ−ＣＤ３二重特異性抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＣＤ３−ＣＤ１９二重特異性抗体および抗ＣＤ２０−ＣＤ３二重特異性抗体から選択される一種以上の剤である、前項［８−２］記載の医薬組成物または前項［８−２］記載の剤；
［８−４］  前項［２−３］、［３−８］〜［３−１０］および［３−２３］の何れか一項記載の他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、前項［２−３］記載の医薬組成物または前項［３−８］〜［３−１０］および［３−２３］の何れか一項記載の剤；
［８−５］  がん免疫治療薬が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、ＬＡＧ−３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体・ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＤＥＣ−２０５抗体／ＮＹ−ＥＳＯ−１融合蛋白質、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ１２２抗体、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、ＩＤＯ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、免疫増強剤、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト、可溶性ＬＡＧ３、ＣＤ４７拮抗剤およびＩＬ−１２拮抗剤から選択される一種以上の剤である、前項［８−４］記載の医薬組成物または前項［８−４］記載の剤；
［８−６］  抗ＰＤ−１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ABBV181、BCD-100、ISU106、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122から選択される抗体である、前項［８−５］記載の医薬組成物または前項［８−５］記載の剤；
［８−７］  抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003およびCX-072から選択される抗体である、前項［８−５］記載の医薬組成物または前項［８−５］記載の剤；
【００４１】
［９−１］  一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＳＴＩＮＧ作動剤；
［９−２］  一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＳＴＩＮＧ作動剤；【００４２】
［１０−１］  一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＩＦＮ−β産生誘導剤；ならびに
［１０−２］  一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＩＦＮ−β産生誘導剤。
【発明の効果】
【００４３】
本発明化合物は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１に示される化合物）の抗腫瘍作用を示す。ＭＣ３８の移植７日後に、Ｖｅｈｉｃｌｅおよび本発明化合物（ｎ＝６）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２６日後まで測定した。
【図２】マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０、１０（１）および１０（２）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。ＭＣ３８の移植７日後に、Ｖｅｈｉｃｌｅおよび本発明化合物（ｎ＝８）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２８日後まで測定した。
【図３】マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０（３）〜１０（６）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。ＭＣ３８の移植８日後に、Ｖｅｈｉｃｌｅおよび本発明化合物（ｎ＝６）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植３０日後まで測定した。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００４６】
本発明明細書中、「Ｃ１〜４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００４７】
本発明明細書中、「Ｃ１〜５アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基および２，３−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００４８】
本発明明細書中、「Ｃ１〜３アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基である。
【００４９】
本発明明細書中、「Ｃ１〜４アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００５０】
本発明明細書中、「Ｃ１〜４ハロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基および４−ブロモブチル等が挙げられる。
【００５１】
本発明明細書中、「Ｃ１〜４ハロアルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−ブロモプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基および２，３−ジクロロプロポキシ基等が挙げられる。
【００５２】
本発明明細書中、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００５３】
本発明明細書中、「Ｃ３〜７シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００５４】
本発明明細書中、「Ｃ３〜７シクロアルキレン基」としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基およびシクロヘプチレン基が挙げられる。
【００５５】
本発明明細書中、「Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５６】
本発明明細書中、「Ｃ５〜６単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン等が挙げられる。
【００５７】
本発明明細書中、「５〜７員単環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
【００５８】
本発明明細書中、「８〜１０員二環」としては、例えば、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、ピラゾロチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマンおよびベンゾジチアン等である。
【００５９】
本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピランおよびジチアン等が挙げられる。
【００６０】
本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
【００６１】
本発明明細書中、「１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５〜６員単環式芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
【００６２】
本発明明細書中、「３〜７員単環式非芳香族複素環」としては、例えば、例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、オキソラン、ジオキソラン、ジチオラン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
【００６３】
本発明明細書中、「生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を生成する遊離基」としては、例えば、ＲＦＲとして定義される基が挙げられる。
【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）または（ＩＩ−１）における環Ａとして好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環であり、より好ましくは、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールであり、さらに好ましくはピラゾールであり、一方、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）の環Ｂとして好ましくは、（ｉ）Ｃ５〜６単環式炭素環または（ｉｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
【００６５】
また、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）におけるＺとして好ましくは酸素原子であり、Ｙとして好ましくは−ＣＨ＝であり、Ｘとして好ましくは窒素原子である。
【００６６】
本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ−１）等または式（Ｉｂ−１）におけるＬ２として好ましくは結合手またはＣ１〜３アルキレン基であり、より好ましくは、結合手であり、Ｌ１として好ましくは、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−であり、より好ましくは、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−であり、Ｒ１として好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基であり、Ｒ２およびＲ２ｃとして好ましくはニトロ基および各々ＮＲ２ａＲ２ｂおよびＮＲ２ｄＲ２ｅであり、より好ましくはアミノ基であり、Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
【００６７】
本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ−１）等または式（Ｉｂ−１）におけるｍとして好ましくは１であり、ｐおよびｐａとして好ましくはゼロまたは１であり、より好ましくはゼロである。本発明の式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｂ−１）または一般式（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ−１）におけるｎとして好ましくは２または１である。
【００６８】
本発明の一般式（Ｉ）等におけるＲ２ａ、Ｒ４およびＲ６として好ましくは、水素原子であり、一般式（Ｉ−１）等におけるＲ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａとして好ましくは、水素原子またはホスホノオキシアルキル基であり、当該ホスホノオキシアルキル基として好ましくは、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨＣＨ３ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、より好ましくは、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にホスホノオキシアルキル基を表さない。
【００６９】
本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ−１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ−１）、一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＩＩ−１）におけるＷとして好ましくは−ＣＨ＝であり、Ｖとして好ましくは−ＣＨ＝である。
【００７０】
本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ−１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩ−１）におけるＵとして好ましくは炭素原子である。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）または（ＩＩ−１）におけるＴとして好ましくは、窒素原子である。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
【００７３】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［２６］記載の（１）〜（３５）の化合物、それらのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【００７４】
また、本発明の一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
【００７５】
さらに、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［１−３３］記載の（１）〜（４４）の化合物、それらのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。さらに、前項［１−３３］記載の（１）〜（４４）の化合物の溶媒和物として好ましくは、前項［１−３３］記載の（１）〜（４４）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等））の水和物である。
【００７６】
［異性体］
本発明において特に指示しない限り、異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【００７７】
また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
【００７８】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００７９】
【化１３】
0006784348.tif 000014
【００８０】
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
【００８１】
【化１４】
0006784348.tif 000015
【００８２】
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
【００８３】
【化１５】
0006784348.tif 000016
【００８４】
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
【００８５】
【化１６】
0006784348.tif 000017
【００８６】
は、一重結合または二重結合を表す。
【００８７】
［Ｎ−オキシド体］
一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ−１）等で示される化合物は、公知の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）等あるいは一般式（Ｉ−１）等で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、これらＮ−オキシド体は、さらに下記［プロドラッグ］の項目、下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物となっていてもよい。
【００８８】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体は、公知の方法により、プロドラッグにすることもできる。当該プロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体に変換される化合物をいう。例えば、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れか一つが前記のＲＦＲである一般式（Ｉ−１）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体は、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のプロドラッグとして投与することができ、そのプロドラッグとして好ましくは、例えば、前項［１−３３］に記載の（１４）、（１８）、（１９）、（３２）、（３７）〜（３９）、（４１）および（４２）の化合物が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で、対応する一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体に変化するものであってもよい。
【００８９】
一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のその他のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体が、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５〜６員単環式芳香族含窒素複素環を有する場合には、当該含窒素複素環上の窒素原子がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の当該含窒素複素環上の窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、当該アミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、当該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ、一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これら化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のプロドラッグは、さらに下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、それらの薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物となっていてもよい。
【００９０】
［塩］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体もしくはそれらのプロドラッグおよび一般式（Ｉ−１）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えば、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩およびエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩およびベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩およびイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、リシン塩等）およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等）、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等）および有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩等）等）等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。
【００９１】
特に、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れかが前記のホスホノオキシアルキル基である、一般式（Ｉ−１）等で示される化合物において、同基と塩を形成するものとしては、例えば、前記のアルカリ金属塩、前記のアルカリ土類金属塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩および有機アミン塩等が挙げられ、このうち、好ましいアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩であり、好ましいアルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩であり、好ましい有機アミン塩としては、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩（例えば、Ｌ−アルギニン塩）、リシン塩（例えば、Ｌ−リシン塩）等）、メグルミン塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等である。
【００９２】
［溶媒和物］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体またはそれらの薬学的に許容される塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。ここで、水和物としては、例えば、１水和物ないし５水和物などのポリ水和物や、半水和物などの低水和物などの形態を取り得るが、本発明化合物の水和物の形態としては、例えば、１水和物、２水和物、３水和物および２〜３水和物が挙げられる。また、これら水和物の形態には、包接水和物が含まれる。これら水和物は、一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩または一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、含水有機溶媒から析出させることで得ることができる。
【００９３】
［共結晶］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化、溶媒からの再結晶または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号パンフレットに記載のもの、例えば、４−アミノ安息香酸、４−アミノピリジン、アデニン、アラニン、アセチルサリチル酸等が挙げられる。
【００９４】
［放射性同位体］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７あるいは一般式（Ｉ−１）におけるＲ１、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ７のうちの一以上の基を構成する水素原子の全部または一部が、重水原子または三重水素原子に置換された化合物が挙げられ、例えば、４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン等が挙げられる。なお、本明細書において、「メチル−ｄ３」および「メトキシ−ｄ３」は、各々トリデューテリオメチル基およびトリデューテリオメトキシ基を表す。
【００９５】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
【００９６】
一般式（Ｉ）等で示される化合物のうち、一般式（ＩＶ）
【００９７】
【化１７】
0006784348.tif 000018
【００９８】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、以下の反応工程式１で示される方法で製造することができる。
【００９９】
【化１８】
0006784348.tif 000019
【０１００】
［式中、Ｐｇはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基またはアセチル基等）を表わし、Ｒ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、水酸基またはハロゲン原子を表し、ここで、Ｒ’がＣ１〜５アルキル基を表す場合、二つのＲ’は隣接する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、ジオキサボロラン環を形成していてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
【０１０１】
反応工程式１におけるカップリング反応１は、公知の鈴木カップリング反応にて実施することができ、例えば、０．０１〜１００ｍｏｌ％のパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトン酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム  ジクロロメタン錯体またはビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム等）および０．０１〜４００ｍｏｌ％のホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン等）存在または非存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等）単独もしくは水との混合溶媒中、１〜１０等量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）存在または非存在下、１〜１０等量のホウ酸試薬存在下で、０〜２００℃で行われる。
【０１０２】
また、カップリング反応１は有機金属試薬を用いた公知のカップリング反応によっても実施することができ、例えば、ホウ酸試薬の代わりに亜鉛試薬を用いる根岸反応、ホウ酸試薬の代わりにスズ試薬を用いるＳｔｉｌｌ反応、ホウ酸試薬の代わりにケイ素試薬を用いる桧山カップリング、ホウ酸試薬の代わりにグリニヤール試薬、パラジウム触媒の代わりにニッケル触媒を用いる熊田反応等でも行われる。
【０１０３】
反応工程式１におけるカップリング反応２も、公知の鈴木カップリング反応や、根岸反応、Ｓｔｉｌｌ反応、桧山カップリング、熊田反応等で行われる。
【０１０４】
反応工程式１における脱保護反応は、酸性条件下における公知の脱保護反応にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃で行われる。
【０１０５】
なお、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れもが前記のＲＦＲを表さない一般式（Ｉ−１）等で示される化合物は、上記反応工程式１に示される方法で製造することができる。
【０１０６】
さらに、一般式（Ｉ−１）等で示される化合物のうち、一般式（Ｖ）
【０１０７】
【化１９】
0006784348.tif 000020
【０１０８】
［式中、Ｒ４ｂは、−（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２を表し、ＲＦａ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を以下のアルキル化反応に付し、ＲＦａ’が保護基である場合には、必要により脱保護反応に付して製造することができる。
【０１０９】
【化２０】
0006784348.tif 000021
【０１１０】
［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
【０１１１】
ここで、当該アルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、Ｘ１（ＣＲＦｂ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２と一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることにより行われる。また、ＲＦａ’が保護基である場合の当該ＲＦａ’の脱保護反応も公知であり、例えば、酸性条件下における公知の脱保護反応あるいはパラジウム−炭素触媒等の存在下における水素添加反応でも実施することができる。なお、ＲＦａ’が保護基を表す場合、水酸基の保護基に相当し、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。また、パラジウム−炭素触媒等の存在下における水素添加反応は、例えば、１〜２０気圧の水素ガス雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコール等）中、０．０１〜１００ｍｏｌ％の触媒（例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、水酸化パラジウム−炭素またはロジウム−炭素等）の存在下、室温〜１２０℃で行われる。
【０１１２】
反応工程式１における一般式（ＩＶ−４）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。
【０１１３】
【化２１】
0006784348.tif 000022
【０１１４】
反応工程式２におけるリチオ化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ−ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）を−７８℃〜室温で反応させた後、二酸化炭素（例えば、炭酸ガスまたはドライアイス等）を加え、−７８℃〜室温で反応させることにより行われる。
【０１１５】
反応工程式２におけるアミド化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリドまたはチオニルクロリド等）と−７８℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、アンモニア（例えば、アンモニアガス、アンモニア水またはアンモニアメタノール溶液等）を加え、−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
【０１１６】
反応工程式２における脱水反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、脱水剤（例えば、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、五酸化二リンまたは(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩等）存在下、−７８℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
【０１１７】
反応工程式２における芳香族求核置換反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−プロパノールもしくはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒等）中、１〜１０等量のアセトオキシム、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸三カリウム等）存在下、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。
【０１１８】
反応工程式２における脱保護反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、酸性条件下における脱保護反応にて実施することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在または非存在下、０〜１００℃で行われる。
【０１１９】
反応工程式２における臭素化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸等）中、１〜１０等量の臭素化剤（例えば、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、臭素、臭化水素酸または三臭化リン等）および０．１〜１００ｍｏｌ％の触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）または臭化リチウム等）の存在または非存在下、−７８℃〜１００℃で行われる。
【０１２０】
本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物や添加される化合物または試薬、例えば、一般式（ＩＶ−３）あるいは一般式（ＩＶ−５）で示される化合物およびアルキル化反応もしくは反応工程式２において用いられる化合物は、公知であるかあるいは公知の方法または実施例に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１２１】
本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の化合物を光学分割することで製造することもできる。この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体等を形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するかあるいは直接キラルカラム等を用いて分離する方法等が挙げられる。
【０１２２】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１２３】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンまたはポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１２４】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィー、洗浄または再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１２５】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
【０１２６】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、がんまたは感染症の有効な進行抑制、再発抑制または治療剤として処方することができる。
【０１２７】
なお、本明細書において「がん治療」とは、例えば、（ａ）がん細胞の増殖を減少させるため、（ｂ）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させるため、（ｃ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させるため、および／または（ｄ）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む。また、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。
【０１２８】
さらに、本発明化合物は、（ａ）他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんもしくは他の抗がん剤治療後に増悪したがん患者、（ｂ）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（ｃ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上であるがん患者、（ｄ）ＭＳＩ−ＨもしくはｄＭＭＲを有するがんの患者、（ｅ）ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異陽性である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｆ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性またはＡＬＫ融合遺伝子陽性であるがんの患者、または（ｇ）ＴＭＢが高頻度であるがんの患者に処方することがある。
【０１２９】
また、一方で、本発明化合物は、（ａ）他の抗がん剤による治療歴のないがん患者、（ｂ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満であるがん患者、（ｃ）ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ−Ｌを有するがんの患者、（ｄ）ＢＲＡＦ  Ｖ６００野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｅ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（ｆ）ＴＭＢが低頻度であるがんの患者への処方がより求められる場合もある。
【０１３０】
また、がんの外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法として処方することもできる。
【０１３１】
ここで、「他の抗がん剤」としては、下記の「併用または配合剤」の項目に記載された抗がん剤、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではない」とは、例えば、その腫瘍収縮効果判定ＲＥＣＩＳＴにおいて、既存の抗がん剤による治療によっても「安定（ＳＤ）」あるいは「進行（ＰＤ）」と判定される場合が挙げられる。
【０１３２】
本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんのうち、上皮細胞癌としては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ−Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌等が挙げられる。
【０１３３】
また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。
【０１３４】
また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群等が挙げられる。
【０１３５】
さらに、本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、小児癌および原発不明癌も含まれる。
【０１３６】
本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とする感染症には、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状が含まれる。
【０１３７】
ウイルス感染症としては、例えば、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ））、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡、小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ヘアリーセル白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩＩ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症が挙げられる。
【０１３８】
寄生虫感染症としては、例えば、アカントアメーバ角膜炎、アメーバ症、回虫症、バベシア症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、シャガス病、肝ジストマ症、コクリオミイヤ、クリプトスポリジウム症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、象皮病、蟯虫症、肝蛭症、肥大肝蛭病、糸状虫症、ジアルジア虫症、顎口虫症、膜様条虫疾患、イソスポラ症、片山熱、リーシュマニア症、ライム病、マラリア、横川吸虫症、ハエウジ病、オンコセルカ症、シラミ寄生症、疥癬、住血吸虫症、アフリカ睡眠症、糞線虫症、テニヤ条虫症、トキソカラ症、トキソプラスマ症、旋毛虫症および鞭虫症等が挙げられる。
【０１３９】
細菌感染症としては、例えば、結核菌、炭疽菌、病原性細菌、食中毒菌、サルモネラ菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風菌、ミコバクテリア、破傷風菌、ペスト菌、炭疽菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等の抗生物質耐性菌ならびにクロストリジウム−ディフィシレ、その他感染性細菌の感染に起因する感染症が挙げられる。
【０１４０】
真菌感染症としては、例えば、アスペルギルス種、ブラストミセス・デルマティティディス、カンジダ属酵母（例えば、カンジダアルビカンス）、コクシジオイデス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フザリウム種、ヒストプラスマ・カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・ジロベシ、スポロトリックス・シェンキィ、エキセロハイラム属またはクラドスポリウムの感染に起因する感染症が挙げられる。
【０１４１】
［併用または配合剤］
本発明化合物または本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物（以下、「本発明化合物等」と略記する。）は、（ａ）がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（ｂ）組み合わせて処方される他の薬剤の投与量の低減のために、（ｃ）組み合わせて処方される他の薬剤の副作用の軽減のために、および／または（ｄ）組み合わせて処方される他の薬剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、アジュバンドとして、一種以上の他の薬剤とともに組み合わせて処方してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明化合物等と他の薬剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本発明化合物等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明化合物等を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物等を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本発明化合物を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１４２】
がん治療において、本発明化合物等とともに組み合わせて使用することができる抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazine等）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、Nedaplatinおよびoxaliplatin等）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、leucovorinおよびMethotrexate等）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabine等）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabine等）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabine等））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposide等）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、Vinorelbine、Eribulin等）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicin等）、サイトカイン製剤（例えば、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、ペグＩＦＮ−α２ｂ、天然型ＩＦＮ−βおよびInterleukin−２等）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestane等）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬等が挙げられる。
【０１４３】
ここで、分子標的薬としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib）、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib  メシル酸塩、GefitinibおよびRociletinib）、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびBGB-3111）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、AZD4547、B-701、FGF401およびINCB054828）、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Savolitinib、merestinib、Capmatinib、INC280およびGlesatinib）、Ａｘｌ阻害剤（例えば、ONO-7475およびBGB324）、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、Palbociclibおよびtrilaciclib）、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、ONO-4059、IbrutinibおよびAcalabrutinib）、ＰＩ３Ｋ−δ／γ阻害剤（例えば、TGR-1202、INCB050465およびIPI-549）、ＪＡＫ−１／２阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib）、ＥＲＫ阻害剤（例えば、SCH 900353）、ＴＧＦｂＲ１阻害剤（例えば、Galunisertib）、Cancer cell stemness  キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、Defactinib）、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３  ｄｕａｌ阻害剤（例えば、TAK-659）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、AZD6738）、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1775）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、Vistusertib、Irinotecan）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、Panobinostat、Valproate）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、Rucaparib、Beigene-290）、アロマターゼ阻害剤（例えば、Exemestane、Letrozole）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、tazemetostat）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、GR-MD-02）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Napabucasin）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、Azacitidine）、ＳＭＯ阻害剤（例えば、Vismodegib）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、XL888）、γ−チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin A、Plinabulin）、ＨＩＦ２α阻害剤（例えば、PT2385）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、CB-839）、Ｅ３リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide）、Ｎｒｆ２活性化剤（例えば、Omaveloxolone）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS）、ＩＡＰ拮抗剤（例えば、Birinapant）、抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab emtansine、PertuzumabおよびMargetuximab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Cetuximab、Panitumumab、NecitumumabおよびNimotuzumab）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、Ramucirumab）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Rituximab、Ofatumumab、UblituximabおよびObinutuzumab）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、Brentuximab Vedotin）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、Daratumumab）、抗ＤＲ５抗体（例えば、DS-8273a）、抗ＣＡ１２５抗体（例えば、Oregovomab）、抗ＤＬＬ４抗体（例えば、Demcizumab）、抗フコシルＧＭ１抗体（例えば、BMS-986012）、抗ｇｐＮＭＢ抗体（例えば、Glembatumumab vedotin）、抗Mesothelin抗体（例えば、BMS-986148）、抗ＭＭＰ９抗体（例えば、Andecaliximab）、抗ＧＤ２抗体（例��ば、Dinutuximab−β）、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体（例えば、ABT-399）、抗ＦＯＬＲ１抗体（例えば、Mirvetuximab soravtansine）、抗Ａｎｇ２−ＶＥＧＦ二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗ＣＤ３０−ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体（例えば、AFM13）、抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、Polatuzumab Vedotin）、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ−２融合蛋白質（例えば、RO6874281）、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ−２融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin）、抗ＣＥＡ−ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、RO6958688）、抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Rovalpituzumab tesirine）、抗ＣＤ３−ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、Blinatumomab）および抗ＣＤ２０−ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、REGN1979）等が挙げられる。
【０１４４】
また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗ＰＤ−１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122等）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003およびCX-072等）、ＰＤ−１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1〜BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1〜Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1〜CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）等）、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170等）、ＰＤ−Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327等）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、AMP-224等）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumab等）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016／ONO-4482）、LAG525、REGN3767およびMK-4280等）、ＬＡＧ−３融合蛋白質（例えば、IMP321等）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022等）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015/ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280等）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、Tiragolumab（MTIG-7192A／RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686等）、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588等）、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Urelumab（ONO-4481/BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）等）、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体・ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227／ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382等）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916等）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）等）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518等）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Mogamulizumab等）、抗Ｂ７−Ｈ３抗体（例えば、Enoblituzumab等）、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、JTX-2011およびGSK3359609等）、抗ＣＤ４抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208等）、抗ＤＥＣ−２０５抗体／ＮＹ−ＥＳＯ−１融合蛋白質（例えば、CDX-1401等）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、Elotuzumab等���、抗ＣＤ７３抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179等）、抗ＣＤ１２２抗体（例えば、NKTR-214等）、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789等）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205等）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101およびMEDI9197等）、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444等）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、Monalizumab等）、抗ＣＳＦ−１抗体（例えば、PD0360324等）、免疫増強剤（例えば、PV-10等）、ＩＬ−１５スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803等）、可溶性ＬＡＧ３（例えば、IMP321等）、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、ALX148等）およびＩＬ−１２拮抗剤（例えば、M9241等）等が挙げられる。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
【０１４５】
さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ−１β抗体（例えば、Canakinumab等）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumab等）等が挙げられる。
【０１４６】
［処方］
本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから２，０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから２００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日３０分から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１４７】
［製剤］
本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与用固形剤もしくは液剤、経口投与用の徐放性製剤もしくは放出制御製剤または非経口投与用の注射剤、輸液、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。
【０１４８】
経口投与用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が挙げられ、カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。
【０１４９】
当該固形剤は、例えば、本発明化合物を薬学的に許容される担体とともに製剤化してもよい。ここで、当該固形剤の製剤化に用いられる薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロースおよびデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等が挙げられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、または２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンを含有するカプセルに包含されていてもよい。
【０１５０】
経口投与用液剤には、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の何れのの形態であってもよく、例えば、本発明化合物を、希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化し、製剤化してもよい。さらに、当該液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１５１】
経口投与用の徐放性製剤は、例えば、ゲル形成物質を含んでいてもよく、当該ゲル形成物質としては、例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。
【０１５２】
非経口投与用の注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液の何れの形態であってもよく、また、用時に溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂およびプロピレングリコール等の溶液）等）を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるよう、薬学的に許容される担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体」としては、例えば、安定剤（例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエン等）、溶解補助剤（例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（登録商標）、ポリソルベート８０（登録商標）およびＨＣＯ−５０等）等）、懸濁化剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガント等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびソルビトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液およびイプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸およびホウ砂等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸およびクロロブタノール等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸および酢酸等）および抗酸化剤等が挙げられる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレートおよびα−トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸およびリン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
【０１５３】
当該注射剤または輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、当該注射剤または輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
【０１５４】
非経口投与用の外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が挙げられる。
【０１５５】
当該噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。なお、スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
【０１５６】
当該吸入剤としては、吸入用液剤または吸入用粉末剤が挙げられ、当該液剤は、用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造され、例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムおよび濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製され、一方、吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプンおよびデキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖およびセルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製される。吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザーおよびネブライザー等）が使用され、一方、吸入用粉末剤を投与する際には、通常、粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１５７】
当該軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を軟膏基剤に混和または溶融させて調製される。ここで、軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびオレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウおよびセレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリンおよび流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油およびテレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワランおよびスクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１５８】
ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をゲル基剤に溶融させて調製される。ここで、ゲル基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、低級アルコール（例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１５９】
クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をクリーム基剤に溶融または乳化させて製造される。ここで、クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコールおよび１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノールおよびセタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類および脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１６０】
湿布剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を湿布基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して調製される。ここで、湿布基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチンおよびメチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリンおよびプロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウムおよびマグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１６１】
貼付剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を貼付剤用基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して調製される。ここで、貼付剤用基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１６２】
リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を、水、アルコール（例えば、エタノールおよびポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれる１種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１６３】
本明細書において、明示的に引用されるすべての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【０１６４】
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更または修飾が当業者には可能であり、これらの変更または修飾も本発明に含まれる。
【０１６５】
［実施例］
中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載は、各々用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表す。
【０１６６】
LC-MS/ELSDは、下記条件で行った。
［カラム：YMC Triart C18（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；および検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ］
ＮＭＲの箇所に示した数値は、その括弧内に記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値（化学シフト値）である。
【０１６７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）、Chemdraw Ultra（バージョン12.0、Cambridge Soft社製）もしくはLexichem Toolkit（バージョン1.4.2、OpenEye Scientific Software社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【０１６８】
参考例１：リチウム  ２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードニコチナート
【０１６９】
【化２２】
0006784348.tif 000023
【０１７０】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードピリジン（CAS No.1370534-60-3）（１３．４ｇ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する。）（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後、リチウムジイソプロピルアミド（１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液，５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、細かく砕いたドライアイス（１１．４ｇ）を加え、−７８℃で３０分撹拌した。反応液を室温まで昇温し、得られた沈殿をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（１６．５ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：302(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H)。
【０１７１】
参考例２：２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードニコチノニトリル
【０１７２】
【化２３】
0006784348.tif 000024
【０１７３】
参考例１で製造した化合物（１６．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する。）（０．２０ｍＬ）および塩化チオニル（３８．０ｍＬ）の混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下で飽和アンモニア水（２８％，１０．８ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌後、反応混合物に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣は精製せずに次の工程に使用した。
【０１７４】
上記の操作で得られた粗生成物をＴＨＦ（１７４ｍＬ）に溶解し、氷冷下ピリジン（２１．１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１０．９ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５．８２ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：283(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H)。
【０１７５】
参考例３：２−クロロ−５−ヨード−４−（（プロパン−２−イリデンアミノ）オキシ）ニコチノニトリル
【０１７６】
【化２４】
0006784348.tif 000025
【０１７７】
プロパン−２−オン  オキシム（６．８６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９．０２ｇ）を室温で加え、１時間撹拌した（以下、この溶液をオキシム溶液とする。）。オキシム溶液を、参考例２で製造した化合物（２６．５ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、１５分かけて滴下した。反応液を室温に昇温後、さらに３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３１．１ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.02；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H)。
【０１７８】
参考例４：４−クロロ−７−ヨードイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０１７９】
【化２５】
0006784348.tif 000026
【０１８０】
参考例３で製造した化合物（４．６６ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応後生じた固体をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（２．９３ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H)。
【０１８１】
参考例５：４−ブロモ−７−ヨードイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０１８２】
【化２６】
0006784348.tif 000027
【０１８３】
参考例４で製造した化合物（５．５５ｇ）のプロピオニトリル（５５．５ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（１４．９ｍＬ）を室温で加え、その溶液を１０５℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（４：１，５０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（４．７８ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.81；
MS(ESI, Pos.)：340 (M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H)。
【０１８４】
参考例６：４−ブロモ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０１８５】
【化２７】
0006784348.tif 000028
【０１８６】
窒素雰囲気下、参考例５で製造した化合物（２．０１ｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７３ｇ）（CAS No.1003846-21-6）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８４ｍｇ）、および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（５．９ｍＬ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をショートシリカゲルパッドでろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノール（１０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（１．５０ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.80；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
【０１８７】
参考例７：（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン
【０１８８】
【化２８】
0006784348.tif 000029
【０１８９】
（１−ブロモ−２，５−フルオロ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（CAS No.167415-27-2）（２．００ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これにナトリウムチオメトキシド（７０７ｍｇ）の水溶液（４．２ｍＬ）を滴下し、氷冷下１．５時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（１．１７ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.05；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H)。
【０１９０】
参考例８：４−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）アニリン
【０１９１】
【化２９】
0006784348.tif 000030
【０１９２】
参考例７で製造した化合物（１．１７ｇ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．２３ｇ）を加えて９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.01；
MS(ESI, Pos.)：236(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H)。
【０１９３】
参考例９：４−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）アニリン
【０１９４】
【化３０】
0006784348.tif 000031
【０１９５】
参考例８で製造した化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍＬ）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（約３０％含水）（１．４１ｇ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４８７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.82；
MS(ESI, Pos.)：268(M+H)+。
【０１９６】
参考例１０：１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
【０１９７】
【化３１】
0006784348.tif 000032
【０１９８】
窒素雰囲気下、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン（CAS No.1219741-79-3）（８１０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８．８ｍｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０４ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、脱気操作を行った。混合液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８０ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５４７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：232(M+H)+。
【０１９９】
参考例１１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド
【０２００】
【化３２】
0006784348.tif 000033
【０２０１】
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（CAS No.143945-65-7）（２．２０ｇ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ：ＣＡＳ  Ｎｏ．１４８８９３−１０−１）（４．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）およびＤＭＦ（４７ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．０８ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：261(M+H)+。
【０２０２】
参考例１２：５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０２０３】
【化３３】
0006784348.tif 000034
【０２０４】
窒素雰囲気下、参考例９で製造した化合物（４８７ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９２２ｍｇ）および酢酸カリウム（７１３ｍｇ）の混合物に、１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）を加え、脱気操作を行った。これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム  ジクロロメタン錯体（１４８ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３４２ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：316(M+H)+。
【０２０５】
参考例１２（１）〜１２（５）
参考例９の４−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに相当するブロモアリール化合物を用い、参考例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
【０２０６】
参考例１２（１）：メチル  ２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
【０２０７】
【化３４】
0006784348.tif 000035
【０２０８】
LCMS保持時間（分）：1.04；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)＋。
【０２０９】
参考例１２（２）：５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０２１０】
【化３５】
0006784348.tif 000036
【０２１１】
LCMS保持時間（分）：1.06；
MS(ESI, Pos.)：284(M+H)+。
【０２１２】
参考例１２（３）：１−（２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オン
【０２１３】
【化３６】
0006784348.tif 000037
【０２１４】
LCMS保持時間（分）：0.99；
MS(ESI, Pos.)：280(M+H)+。
【０２１５】
参考例１２（４）：２−アミノ−Ｎ−エチル−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０２１６】
【化３７】
0006784348.tif 000038
【０２１７】
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：309(M+H)+。
【０２１８】
参考例１２（５）：２−アミノ−4−クロロ−Ｎ−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０２１９】
【化３８】
0006784348.tif 000039
【０２２０】
LCMS保持時間（分）：1.14；
MS(ESI, Pos.)：325(M＋H)+。
【０２２１】
参考例１３：メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート
【０２２２】
【化３９】
0006784348.tif 000040
【０２２３】
窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．３７ｍＬ）溶液に、参考例１２（１）で製造したボロン酸エステル（８９．１ｍｇ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（１９．４ｍｇ）、および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.75；
MS(ESI, Pos.)：453(M+H)+。
【０２２４】
実施例１：メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート
【０２２５】
【化４０】
0006784348.tif 000041
【０２２６】
参考例１３で製造した化合物（３８８ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えて４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H)。
【０２２７】
実施例２：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（２３５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（７．１ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（２２４ｍｇ）、ビス［トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］パラジウム（６５．９ｍｇ）、および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン（１０８ｍｇ）を得た。
【０２２８】
この化合物（１０８ｍｇ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液に塩酸（１０％メタノール溶液，２．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル−メタノール（９：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製した。濃縮後、残渣をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１０％メタノール溶液，０．８ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、加熱還流下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（８７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。
【０２２９】
実施例３：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（１０．０ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（以下、ＮＭＰと略記する。）（１００ｍＬ）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（１０．７ｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９８４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３０８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４５６ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（２８ｍＬ）を加え、５０〜６０℃で４５時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物をＮＭＰで洗浄しながら濾過により取り除いた。ろ液に市水（２４０ｍＬ）を少しずつ加え４０分撹拌し、析出した固体をろ取した。固体を順次アセトニトリル（８０ｍＬ，２回）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ，２回）でスラリー洗浄し、ろ取、乾燥することで、１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（８．５２ｇ）を得た。
【０２３０】
この化合物（６．００ｇ）に、メタノール（２４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３．９６ｇ）を加えて５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（１８ｍＬ）を加え、５５℃で２．５時間撹拌した。放冷後、生じた沈殿物を濾過し、ベージュの粉末を得た。この粉末にメタノール（４０ｍＬ）を加え、室温下でスラリー洗浄し、ろ過し乾燥することで、以下の物性値を有する本発明化合物（４．５０ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
【０２３１】
実施例４：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
参考例１２（１）で製造したメチル  ２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに参考例１２（２）で製造したボロン酸エステルを用い、参考例１３と同様の操作を行うことで、得られた４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン（７６．６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、室温下で塩酸（１０％メタノール溶液，１．１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応後、生じた沈殿をろ取することで、下記の物性値を有する本発明化合物（７６．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：357(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d,J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H)。
【０２３２】
実施例４（１）〜４（１６）
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造し、続く実施例４記載と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０２３３】
実施例４（１）：４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：323(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H)。
【０２３４】
実施例４（２）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：344(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H)。
【０２３５】
実施例４（３）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：389(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz, 1H), 3.17(s, 3H)。
【０２３６】
実施例４（４）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H)。
【０２３７】
実施例４（５）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：354(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H),7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H)。
【０２３８】
実施例４（６）：エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：383(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.01(s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２３９】
実施例４（７）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.77；
MS(ESI, Pos.)：367(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２４０】
実施例４（８）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：382(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２４１】
実施例４（９）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：335(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H)。
【０２４２】
実施例４（１０）：メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.71；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H)。
【０２４３】
実施例４（１１）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：378(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２４４】
実施例４（１２）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：381(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H)。
【０２４５】
実施例４（１３）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−オン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：363(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２４６】
実施例４（１４）：２−ヒドロキシエチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：399(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
【０２４７】
実施例４（１５）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：350(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H)。
【０２４８】
実施例４（１６）：４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。
【０２４９】
実施例４（１７）〜４（２４）
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０２５０】
実施例４（１７）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：368(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ （ロータマー混合物）8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H)。
【０２５１】
実施例４（１８）：４−（４−アミノ−５−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２５２】
実施例４（１９）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：396(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２５３】
実施例４（２０）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：336(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.79 (s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 1H)。
【０２５４】
実施例４（２１）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0 ,6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H)。
【０２５５】
実施例４（２２）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：349(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H), 3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２５６】
実施例４（２３）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：398(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0 ,6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H)。
【０２５７】
実施例４（２４）：４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+。
【０２５８】
実施例４（２５）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：Xtimate C18（２５ｍｍ×１５０ｍｍ）；移動相：０．２２５％ギ酸／水／アセトニトリル＝７５：２５〜４５：５５）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：379(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H)。
【０２５９】
実施例５：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩
実施例４で製造した化合物（１７．２ｍｇ）、過ほう酸ナトリウム四水和物（６．１６ｍｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）を混合し、５０℃で６時間撹拌した。反応液を逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（５．０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H)。
【０２６０】
実施例６：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸
実施例１で製造した化合物（２０ｍｇ）に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）を加え、室温下で２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８１μＬ）を滴下し、３時間撹拌した。反応液を中和し、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１２．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H)。
【０２６１】
実施例７：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を用い、参考例６→参考例１３→実施例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+。
【０２６２】
実施例８：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
実施例３記載の工程において製造した１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１５０ｍｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３ｍＬ）溶液に、アセトヒドロキサム酸（２５８ｍｇ）および炭酸カリウム（６１８ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、市水（１５ｍL）を加え、酢酸エチル（２０ｍL）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜５０：５０）で精製し、１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５０ｍｇ）を得た。
【０２６３】
この化合物（５０ｍｇ）に、メタノール（２．０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３４ｍｇ）を加えて室温で６４時間撹拌した。反応後生じた沈殿をろ取し，ジメチルスルホキシドに溶解させて逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+。
【０２６４】
参考例１４：５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロイソニコチノニトリル
【０２６５】
【化４１】
0006784348.tif 000042
【０２６６】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（CAS No.831203-13-5）を用い、参考例１→参考例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.81 (s, 1H)。
【０２６７】
参考例１５：５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−クロロ−３−フルオロイソニコチノニトリル
【０２６８】
【化４２】
0006784348.tif 000043
【０２６９】
アルゴン雰囲気下、参考例１４で製造した化合物（６１．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（７０．０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９．０ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（０．４０ｍＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.41(s, 1H), 6.76(d, J = 6.5Hz, 1H), 6.55(d, J= 11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
【０２７０】
参考例１６：５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチノニトリル
【０２７１】
【化４３】
0006784348.tif 000044
【０２７２】
アルゴン雰囲気下、参考例１５で製造した化合物（４５．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（CAS No.1072944-26-3）（４０．０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．０ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を加え、１１０℃で６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜１５：８５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３０．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, Pos.)：412(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62 (m, 3H)。
【０２７３】
参考例１７：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０２７４】
【化４４】
0006784348.tif 000045
【０２７５】
窒素雰囲気下、アセトヒドロキサム酸（５９ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、室温下カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（８９．０ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。この混合液に、参考例１６で製造した化合物（６５ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温下１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜１５：８５）で精製し、下記物性値を有する標題の化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, Pos.)：425(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H)。
【０２７６】
実施例９：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン  塩酸塩
【０２７７】
【化４５】
0006784348.tif 000046
【０２７８】
参考例１７で製造した化合物（２０．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、塩酸（１．２５ｍｏｌ／Ｌ  メタノール溶液）（０．６４ｍＬ）を室温下加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物（５．８ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。
【０２７９】
参考例１８：メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート
【０２８０】
【化４６】
0006784348.tif 000047
【０２８１】
実施例１で製造した化合物（１．４９ｇ）のＤＭＦ溶液（４１ｍＬ）に、炭酸セシウム（６．６１ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスフェート（１．４１ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：591(M+H)+。
【０２８２】
実施例１０：メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート
【０２８３】
【化４７】
0006784348.tif 000048
【０２８４】
参考例１８で製造した化合物（１．０９ｇ）に、精製水（６．８ｍＬ）および酢酸（１３．５ｍＬ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応後析出した沈殿をろ取した。ろ物を逆相ＨＰＬＣで精製（使用カラム：YMC Triart C18（５０ｍｍ×１００ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜５０：５０）し、濃縮することで下記物性値を有する本発明化合物（５３６ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：479(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H)。
【０２８５】
実施例１０（１）〜１０（１２）
実施例１で製造したメチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエートの代わりに相当する化合物を用い、参考例１８→実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０２８６】
実施例１０（１）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート
【０２８７】
【化４８】
0006784348.tif 000049
【０２８８】
実施例３で製造した化合物（２４ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９１．９ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスフェート（２０μＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（０．３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（３．９ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
【０２８９】
実施例１０（２）：エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート
【０２９０】
【化４９】
0006784348.tif 000050
【０２９１】
実施例４（６）で製造した化合物（３６ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスフェート（２７μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（０．３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ）を加え、４０℃で３．５時間撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２９２】
実施例１０（３）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート
【０２９３】
【化５０】
0006784348.tif 000051
【０２９４】
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：492(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２９５】
実施例１０（４）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート
【０２９６】
【化５１】
0006784348.tif 000052
【０２９７】
LCMS保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：467(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
【０２９８】
実施例１０（５）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート
【０２９９】
【化５２】
0006784348.tif 000053
【０３００】
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H)。
【０３０１】
実施例１０（６）：(４−（４−（３−アセチル−４−アミノフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート
【０３０２】
【化５３】
0006784348.tif 000054
【０３０３】
LCMS保持時間（分）：0.48；
MS(ESI, Pos.)：445(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H)。
【０３０４】
実施例１０（７）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェート
【０３０５】
【化５４】
0006784348.tif 000055
【０３０６】
LCMS保持時間（分）：0.668；
MS(ESI, Pos.)：499(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H)。
【０３０７】
実施例１０（８）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェートの酢酸塩または酢酸和物
【０３０８】
【化５５】
0006784348.tif 000056
【０３０９】
実施例４（２３）で製造した化合物（４２１ｍｇ）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（エチルカルバモイル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスフェート（４３０ｍｇ）を得た。この化合物（３７９ｍｇ）に酢酸（１９．３ｍＬ）および精製水（３．４ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、酢酸塩または酢酸和物の形態である本発明化合物（３０４ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.706；
MS(ESI, Pos.)：508(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０３１０】
実施例１０（９）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  二水素ホスフェートの水和物
実施例３で製造した化合物（１００ｍｇ）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスフェート（１１２ｍｇ）を得た。この化合物（２５ｍｇ）に酢酸（０．２０ｍＬ）および精製水（０．０５ｍＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、水和物の形態である実施例１０（１）の本発明化合物（１８．０ｍｇ）を得た。なお、本発明化合物のＤＳＣおよびＴＧ分析から、水和物であることが確認できた。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
【０３１１】
実施例１０（１０）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル  一水素ホスフェート  一カリウム塩
実施例１０（１）で製造した化合物（５０ｍｇ）の酢酸（１．２５ｍＬ）溶液に、０．２５Ｍ  酢酸カリウム水溶液（０．４３ｍＬ、１当量）を加え、室温で８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ取し、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（４３．５ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD):δ8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H)。
【０３１２】
実施例１０（１１）：エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエートのトリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸和物
実施例４（６）で製造した化合物（２．００ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスフェート（２７μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製し、エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート（２．１２ｇ）を得た。これに精製水（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．３ｍＬ）を順次加え、４０℃で撹拌した。２時間後、エタノール（５ｍＬ）を加え室温に冷却した。得られた沈殿物をエタノールで洗浄しながらろ取し、減圧乾燥することで下記物性値を有する本発明化合物（１．８１ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32 (brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０３１３】
実施例１０（１２）：エチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエートの酢酸塩または酢酸和物
実施例１０（２）で製造した化合物（２．１３ｇ）に、精製水（３０ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（３０ｍＬ）で希釈した。反応液を終夜撹拌し、ろ取することで下記物性値を有する本発明化合物（１．５０ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０３１４】
参考例１９：４−クロロ−７−ヨードイソチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−３−アミン
【０３１５】
【化５６】
0006784348.tif 000057
【０３１６】
窒素雰囲気下、硫化ナトリウム（１３８ｍｇ）にジメチルスルホキシドを加えて１０分間撹拌した後、参考例２で製造した化合物（５００ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。１０℃に冷却後、アンモニア水を加えて３０分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２４８ｍｇ）を加えて３０分間撹拌した後、さらにＮ−クロロスクシンイミド（４７２ｍｇ）を加えて３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と市水（１５ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。析出物を５０℃で１．５時間乾燥後、酢酸エチルに溶解させ、市水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する表題の化合物（２８６ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.88；
MS(ESI, Pos.)：312(M+H)+；
【０３１７】
参考例２０：４−ブロモ−７−ヨードイソチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−３−アミン
【０３１８】
【化５７】
0006784348.tif 000058
【０３１９】
窒素雰囲気下、参考例１９で製造した化合物（２４０ｍｇ）にプロピオニトリル（２．４ｍＬ）、ブロモトリメチルシラン（０．６１ｍＬ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。０℃に冷却後、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。析出物をろ取し、下記物性値を有する表題の化合物（３１７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：356(M+H)+；
【０３２０】
参考例２１：４−ブロモ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０３２１】
【化５８】
0006784348.tif 000059
【０３２２】
窒素雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（３８４ｍｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１５ｍｇ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム  ジクロロメタン錯体（６６ｍｇ）の混合物に、１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え、１０５℃で２９時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルと市水を加え、混合液をセライト（商品名）でろ過した。酢酸エチルで抽出後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝７５：２５〜５０：５０）で精製し、下記物性値を有する表題の化合物（７５．７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.86；
MS(ESI, Pos.)：380(M+H)+；
【０３２３】
実施例１１：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩
【０３２４】
【化５９】
0006784348.tif 000060
【０３２５】
窒素雰囲気下、参考例２１で製造した化合物（７５ｍｇ）のＮＭＰ（１．２５ｍＬ）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（６９ｍｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（８．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２．７ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（０．１７ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を放冷後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０〜５０：５０）で精製し、１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１３ｍｇ）を得た。
【０３２６】
この化合物（１３ｍｇ）に、メタノール（０．６５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（８．３ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（８．８ｍｇ）を加えて濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（３．０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３２７】
［薬理実施例］
実施例１２：ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞に対する作用
ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞（Invivogen社）をＲＰＭＩ培地に懸濁し、２×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。９６穴プレートに５０μＬずつ細胞懸濁液を分注し、さらに６〜２０，０００ｎｍｏｌ／Ｌの化合物溶液を５０μＬずつ添加した。化合物添加後、３７℃にて約２４時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから１０μＬの細胞懸濁液を回収し、Ｑｕａｎｔｉ−ｌｕｃ（Invivogen社）５０μＬと混和した。その後、マイクロプレートリーダー（Molcular Devices社）を用いて発光を検出することで、ＩＲＦ（Interferon  regulatory  factor）経路の活性化を測定した。
【０３２８】
各実施例において示される本発明化合物のＥＣ５０値を以下に示す。
【０３２９】
【表１】
0006784348.tif 000061
【０３３０】
実施例１３：ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ−ＳＴＩＮＧ  ＫＯ細胞に対する作用
ＳＴＩＮＧ遺伝子をホモ欠損させたＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞（ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ−ＳＴＩＮＧ  ＫＯ細胞（Invivogen社）をＲＰＭＩ培地に懸濁し、２×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。９６穴プレートに５０μＬずつ細胞懸濁液を分注し、さらに６〜２０，０００ｎＭの化合物溶液を５０μＬずつ添加した。化合物添加後、３７℃にて約２４時間インキュベートした．インキュベート後、各ウェルから１０μＬの細胞懸濁液を回収し、Ｑｕａｎｔｉ−ｌｕｃ（Invivogen社）５０μＬと混和した。その後、マイクロプレートリーダーを用いて発光を検出することで、ＩＲＦ経路の活性化を測定した。
【０３３１】
実施例１に示される本発明化合物は、ＩＲＦ活性化作用を示さなかった。したがって、実施例１に例示されている本発明化合物のＩＲＦ活性化作用は、本発明化合物によるＳＴＩＮＧへの作動活性に基づくものであることが示された。
【０３３２】
実施例１４：ＩＤＯ１阻害活性評価
ＩＤＯ１阻害活性の評価はIDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit（BPS Bioscience社）を用いて実施した。具体的には、IDO1 Fluorogenic Reaction Solutionを溶解させ、各ウェルに１８０μＬずつ添加した。次に０．６、２、６、２０、６０および２００μｍｏｌ／Ｌの濃度の化合物を１０μＬずつ添加した。さらに、IDO1 His-Tag溶液を１０μＬずつ添加した後、室温で１時間インキュベートした。次に、Fluorescence Solutioonを２０μＬずつ添加し、３７℃にて４時間インキュベートした。室温で１０分静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した（excitation：400nm，emission：510nm）。
【０３３３】
実施例１に示される本発明化合物は、ＩＤＯ１阻害活性を示さなかった。
【０３３４】
実施例１５：各種キナーゼに対する阻害活性評価
４μｍｏｌ／Ｌ被験物質（実施例１で示される本発明化合物）溶液（最終濃度の４倍濃度）をアッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ，０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ，ｐＨ７．５）にて調製した。４μｍｏｌ／Ｌ基質／ＡＴＰ／金属溶液（最終濃度の４倍濃度）をキットバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ，０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ，ｐＨ７．５）にて調製した。最終濃度の２倍濃度の各種キナーゼ溶液をアッセイバッファーにて調製した。５μＬの当該被験物質溶液、５μＬの当該基質／ＡＴＰ／金属溶液および１０μＬの当該キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１ないし５時間反応させた。７０μＬのターミネーションバッファー（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip system（Perkin Elmer社）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。なお、評価に用いた各種キナーゼは以下のとおりである。
ＢＴＫ、ＫＤＲ、ＰＫＣα〜ιの各サブタイプ、ＣＤＫ２〜９の各ＣＤＫ、ＦＡＫ、ＴＩＥ２、ＲＡＦ１およびＢＲＡＦ
実施例１で示される本発明化合物は、評価した何れのキナーゼに対しても、有意な阻害活性を示さなかった。
【０３３５】
実施例１６：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸癌細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をＤａｙ０とした。）、ＭＣ３８皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、ＭＣ３８皮下担癌マウスに対して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群（ｎ＝８）ならびに実施例１に示される化合物投与群（３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６）を設定した。腫瘍体積の変化を継時的に移植２６日後（Ｄａｙ２６）まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（ｍｍ３）］＝［長径（ｍｍ）］×［短径（ｍｍ）］２×０．５
その結果を図１に示す。
【０３３６】
実施例１に示される化合物は、３ｍｇ／ｋｇの投与量において、腫瘍増殖をほぼ完全に抑制した。
【０３３７】
実施例１７：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸癌細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をＤａｙ０とした。）、ＭＣ３８皮下担癌マウスを作製した。移植７または８日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、ＭＣ３８皮下担癌マウスに対して、Ｖｅｈｉｃｌｅ（ｎ＝８または６）ならびに実施例１０および１０（１）〜１０（６）に示される各化合物（各々１、１、１、１０、３、１および１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝８または６）を投与した。腫瘍体積の変化を継時的に移植２８または３０日後（Ｄａｙ２８または３０）まで測定した。腫瘍体積は実施例１６で示した式より算出した。
【０３３８】
その結果を図２および３に示す。
【０３３９】
実施例１０および１０（１）〜１０（６）に示されるすべての化合物は、上記各投与量において、腫瘍増殖を抑制した。すなわち、実施例１０および１０（１）〜１０（６）に示される各化合物投与群では、移植後３０日においても腫瘍体積中央値は５００ｍｍ３未満であった。
【０３４０】
［製剤実施例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。
・メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート                      ５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム        ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム                    １０ｇ
・微結晶セルロース                            ９２０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・メチル  ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾエート          ２００ｇ
・マンニトール       ２０ｇ
・蒸留水             ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０３４１】
本発明化合物は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、それを有効成分として含む医薬品は、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤として有用である。
【図１】
0006784348.tif 000062
【図２】
0006784348.tif 000063
【図３】
0006784348.tif 000064