(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006742323.tif 000079
式中、
環Ａは、
【化２】
0006742323.tif 000080
（点線は、結合位置を示す）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ
３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、
若しくは５〜６員のヘテロアリール基から選択され；
Ｌは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、カルボニル基、又は、任意に置換されたアミノ基、
アミノアシル基、アシルアミノメチレン基、アミノアシルメチレン基から選択され；任意
に、Ｒ１は、ＬにおけるＮと任意に置換された３〜６員の環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１−３アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基か
ら選択され；
任意に、構造単位
【化３】
0006742323.tif 000081
は、    
【化４】
0006742323.tif 000082
に置換され；  「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ又はＮを表し、その数は１、２、又は３であり、環Ａ上の窒素原子の級数は、１、２、または３である。
【請求項２】
前記５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、アミノ基、アミノアシル基、アシルアミノメチレン基、アミノアシルメチレン基、Ｃ１−３アルキル基、３〜６員の環の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択され、又は任意にハロゲン、ヒドロキシル、及び／若しくはアミノで置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３シクロアルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基から選択され、置換基の数は０、１、２、３、４、又は５である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基から選択される請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ又は任意に置換された、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキル基−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基−、Ｃ１−２アルキル基−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基−、Ｃ４−５シクロアルキル基、６員のアリール基、又は５員のヘテロアリール基から選択される，請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ１は、Ｈ又は任意に置換された、Ｍｅ、    
【化５】
0006742323.tif 000083
（点線は、結合位置を示す）、Ｃ１−２アルキル基−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基−、Ｃ１−２アルキル基−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基−、イミダゾール基、フェニル基から選択される請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ１は、Ｈ、    
【化６】
0006742323.tif 000084
（点線は、結合位置を示す）から選択される，請求項４又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｌ中のＮと任意に置換された４〜５員の環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｒ１がＬ中のＮと形成される環は、任意に置換された    
【化７】
0006742323.tif 000085
（点線は、結合位置を示す）から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１−Ｌ−は、任意に置換された、Ｍｅ、    
【化８】
0006742323.tif 000086
（点線は、結合位置を示す）から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。    
【請求項１０】
Ｒ２は、Ｈ、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。    
【請求項１１】
下記で示される化合物から選択されることを特徴とする化合物。    
【化９】
0006742323.tif 000087
0006742323.tif 000088
0006742323.tif 000089
【請求項１２】
ＪＡＫ関連疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のＪＡＫ阻害剤に関し、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
ＪＡＫは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の異常に関連する疾病、先天性軟骨形成異常及び／又はＩＬ−６の分泌過剰に関連する疾患に関与するチロシンキナーゼファミリーに属する。本発明は、前記化合物、前記化合物を含有する医薬組成物の製造方法、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝回転の異常に関連する疾病、先天性軟骨形成異常及び／又はＩＬ−６の分泌過剰に関連する疾患の予防及び／又は治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子へサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼシグナルである。先行技術には、ＪＡＫのファミリーメンバーとしてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の４種が記載されている。サイトカインはその受容体に結合すると、ＪＡＫファミリーメンバーが自己リン酸化及び／又は互いにトランスリン酸化され、続いてＳＴＡＴｓがリン酸化され、その後、細胞核内に移行し、転写が調節される。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、多数のインターロイキン、並びに、例えば、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びＰＲＬ等の種々のサイトカイン及び内分泌因子に適する（非特許文献１）。
【０００４】
遺伝的モデルと小分子ＪＡＫ阻害剤との組合せに対する研究では、幾つかのＪＡＫｓの潜在的な治療機能を明らかにした。マウス及び人類遺伝学により、ＪＡＫ３は免疫抑制の標的（非特許文献２）であることを確認した。ＪＡＫ３阻害剤は、臨床開発の取り組みに成功し、最初に臓器移植拒絶に利用されたが、その後、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬及びクローン病等の他の免疫炎症性疾患の発症（非特許文献３）にも利用される。ＴＹＫ２は免疫炎症性疾患の潜在的な標的であることが、人類遺伝学及びノックアウトマウスに関する研究により検証された（非特許文献４）。ＪＡＫ１は免疫炎症性疾患分野における新規な標的である。ＪＡＫ１をその他のＪＡＫｓとヘテロ二量体化することで、サイトカイン駆動性の炎症促進性シグナルを伝達する。そのため、ＪＡＫ１及び／又はその他のＪＡＫを阻害することで、関連炎症性疾患、及びＪＡＫ媒介性のシグナル伝達によって駆動される他の疾患に対する治療において有益な役割を有することが期待される。
【０００５】
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）はファイザー社に研究開発され、それにかかる特許出願は特許文献１〜３があり、２０１２年１１月７日に商品名「Ｘｅｌｊａｎｚ」（登録商標）として米国で販売承認され、関節リウマチの治療に用いられる。
【０００６】
フィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）にかかる特許出願は特許文献４及び５があり、フィルゴチニブはガラパゴス社（Ｇａｌａｐａｇｏｓ）により開発された選択性ＪＡＫ１阻害剤で、関節リウマチ及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）の治療に用いられ、第ＩＩ相臨床試験の段階にある。文献に公開された活性は、ＪＡＫ１  ＩＣ５０＝１０ｎＭ、ＪＡＫ２  ＩＣ５０＝２８ｎｍである。
【０００７】
【化１】
0006742323.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０９６９０９号公報
【特許文献２】米国特許第７，３０１，０２３号明細書
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１５／０８７２０１号公報
【特許文献４】米国特許第８，８０８，７６４号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００９／０４７５１４Ａ１号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Vainchenker W．et al （２００８）
【非特許文献２】O’Shea J．et al （２００４）
【非特許文献３】http：//clinicaltrialｓ．gov/
【非特許文献４】Levy D．，Loomis C．et al （２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
【化２】
0006742323.tif 000003
【００１３】
式中、
環Ａは、任意に置換された５〜１２員のヘテロシクロアルキル基又は５〜６員のヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、若しくは５〜６員のヘテロアリール基から選択され；
Ｌは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アシル基、又は、任意に置換されたアミノ基、アミノアシル基、アシルアミノメチレン基、アミノアシルメチレン基から選択され；任意に、Ｒ１は、ＬにおけるＮと任意に置換された３〜６員の環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１−３アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基から選択され；
任意に、構造単位
【化３】
0006742323.tif 000004
は、
【化４】
0006742323.tif 000005
に置換され；
「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ又はＮを表し、その数は１、２、又は３である。
【００１４】
本発明の一態様によれば、前記５〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基、アミノ基、アミノアシル基、アシルアミノメチレン基、アミノアシルメチレン基、Ｃ１−３アルキル基、３〜６員の環の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択され、又は任意にハロゲン、ヒドロキシル、及び／又はアミノで置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３シクロアルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基から選択される。
【００１５】
本発明の一態様によれば、置換基の数は０、１、２、３、４又は５から選択される。
【００１６】
本発明の一態様によれば、置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフロロメチルから選択される。
【００１７】
本発明の一態様によれば、環Ａは、任意に置換されたピペリジル基、ピペラジン基、モルホリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基、ヘテロ原子を１〜２個含有する７〜１２員のヘテロシクロ基から選択される。
【００１８】
本発明の一態様によれば、環Ａは、任意に置換された
【化５】
0006742323.tif 000006
（点線は、結合位置を示す）から選択される。
【００１９】
本発明の一態様によれば、環Ａは、
【化６】
0006742323.tif 000007
（点線は、結合位置を示す）から選択される。
【００２０】
本発明の一態様によれば、Ｒ１は、Ｈ又は任意に置換された、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキル基−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基−、Ｃ１−２アルキル基−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基−、Ｃ４−５シクロアルキル基、６員のアリール基、又は５員のヘテロアリール基から選択される。
【００２１】
本発明の一態様によれば、Ｒ１は、Ｈ又は任意に置換された、Ｍｅ、
【化７】
0006742323.tif 000008
Ｃ１−２アルキル基−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基−、Ｃ１−２アルキル基−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基−、イミダゾール基、フェニル基から選択される。
【００２２】
本発明の一態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、
【化８】
0006742323.tif 000009
から選択される。
【００２３】
本発明の一態様によれば、Ｒ１は、Ｌ中のＮと１つの任意に置換された４〜５員の環を形成する。
【００２４】
本発明の一態様によれば、Ｒ１がＬ中のＮと形成される環は、任意に置換された
【化９】
0006742323.tif 000010
から選択される。
【００２５】
本発明の一態様によれば、Ｒ１−Ｌ−は、任意に置換された、Ｍｅ、
【化１０】
0006742323.tif 000011
から選択される。
【００２６】
本発明の一態様によれば、Ｒ１−Ｌ−は、
【化１１】
0006742323.tif 000012
から選択される。
【００２７】
本発明の一態様によれば、Ｒ２は、Ｈ、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から選択される。
【００２８】
具体的に、本発明の化合物は、
【化１２】
0006742323.tif 000013
0006742323.tif 000014
から選択される。
【００２９】
本発明は、更に、ＪＡＫに関する疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００３０】
（用語の定義）
別途に説明しない限り、本明細書に使用される用語及び連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、対応の商品又はその活性成分を指す。
【００３１】
Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２からから選択される。
【００３２】
Ｃ１−１２アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１２シクロ炭化水素基又はヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１２シクロ炭化水素基又はヘテロシクロ炭化水素基で置換されたＣ１−１２アルキル基又はヘテロアルキル基は、以下のものを含むが、これらに限られない。
【００３３】
Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１２アルキル基）アミノ基、Ｃ１−１２アルコキシ基、Ｃ１−１２アルカノイル基、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１２アルキルスルホニル基、Ｃ１−１２アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１２シクロアルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１２シクロアルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−１２シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１２シクロアルキルスルフィニル基、５〜１２員のアリール基又はヘテロアリール基、５〜１２員のアラルキル基又はヘテロアラルキル基；
【００３４】
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エチルスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基；
【００３５】
Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，
【化１３】
0006742323.tif 000015
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；及び
【００３６】
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フリル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３−オキソラン基、ピラゾリル基、２−ピラゾリニル基、，ラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−アゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジル基、１，４−ジオキサン基、モルホリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジル基、１，３，５−トリチアニル基、１，３，５−トリアジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、又はキノキサリニル基。
【００３７】
本明細書に使用される用語「薬学的に許容される」とは、信頼性のある医学判断の範囲内でヒト組織及び動物組織との接触使用のために適することができるが、高すぎる毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を伴わず、合理的なベネフィット／リスク比を満たしている化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられる。
【００３８】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明によって見出された特定の置換基を有する化合物及び比較的に無毒の酸又は塩基によって製造される塩を指す。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において中性形態の該化合物と十分な量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウム塩又は類似する塩を含む。本発明の化合物が比較的にアルカリ性の官能基を含む場合、純粋溶液又は適切な不活性溶媒において中性形態の該化合物と十分な量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸の塩（前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む）、及び有機酸の塩（前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む）が挙げられ、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩も挙げられる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、アルカリ性官能基及び酸性官能基の両方を有するため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換される。
【００３９】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基又は酸と接触させ、更に母体化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なることにある。
【００４０】
本明細書に使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成すること又は塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのようなアルカリ性基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性基のアルカリ金属塩又は有機塩等を含むが、これらに限られない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、無毒の無機酸又は有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限られない。前記の無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【００４１】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又はアルカリ性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。一般的に、上述塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態の上述化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることを含む。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい。
【００４２】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下での化学的変化を通じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境で化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物に転換される。
【００４３】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態、例えば水和物の形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単独の異性体は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本明細書におけるラセミ体、個別に可能な立体異性体、ラセミ混合物、及びスカレミック混合物、又はエナンチオピュアな化合物の図解は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０に由来ものである。別途に説明しない限り、立体中心の絶対配置は、楔形線及び破線によって表される。本明細書に記載される化合物は、オレフィン系の二重結合又はその他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、Ｅ、Ｚの幾何異性体が含まれる。同様に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体として存在してもよい。本発明は、全てのこのクラスの化合物、例えばシス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びにその他の混合物、例えば、エナンチオマー濃縮混合物又はジアステレオマー濃縮混合物を想定しており、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基等の置換基に、その他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はその他の通常の技術を用いて製造することができる。本発明のある化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができる。ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基を分裂させることで、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。或いは、分子にアルカリ性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に当分野の公知の光学分割法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われる。前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を使用し、且つ任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【００４７】
本発明の化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素を用いて化合物を標識することができる。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
用語「薬学的に許容される担体」とは、有効量の本発明に開示される活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を妨げず、且つ宿主又は患者に毒性の副作用を起こさない任意の製剤又は担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜、及び鉱物質、クリーム基材、洗剤基材、軟膏基材等を含む。これらの基材は懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知されている。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ    Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照し、当該文献の内容は引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００４９】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００５０】
薬物又は薬理学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、毒性がなく所期の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な使用量を指す。本発明における経口製剤について、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、当該組成物におけるもう一種の活性物質と組み合わせて所期の効果が得られるために必要な使用量を指す。有効量の確定は、人により異なり、被投与者の年齢及び基本状況にも、具体的な活性物質にも依存する。一つの場合では、適切な有効量は、当業者によって通常の試験に従って決定され得る。
【００５１】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、標的対象の障害、疾患又は病症を効果的に治療することができる化学物質を指す。
【００５２】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子（重水素及び水素の変体を含む）が置換基で置換されたことを意味するが、該特定の原子の原子価状態が正常であるとともに、置換された後の化合物が安定である場合に限る。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、この用語は、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン基の置換は、アリール基では生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類と数は、化学的に実現できれば任意である。
【００５３】
何らかのパラメータ（例えばＲ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、それぞれ存在するものの定義は独立したものである。そのため、例えば、ある基が０〜２個のＲによって置換された場合、前記基は多くとも２個のＲによって任意に置換されてよく、且ついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はそれらの変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００５４】
置換基の結合について、環における２つの原子に相互に連結することができる場合、該置換基はこの環における任意の原子に結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式における具体的に挙げられていないが含まれる化合物に連結するか明示しない場合、該置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。例えば、構造単位の
【化１４】
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は、シクロヘキシル基又は環状ジニル中の任意の位置に置換されることを表す。
【００５５】
アルキル基及びヘテロアルキル基中の置換基は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−C（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から一つ又は複数選択されるが、限定されるものではない。置換基の数は０〜（２ｍ’＋１）で、ここで、ｍ’は、該基中の炭素原子の合計数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、それぞれ独立に、水素、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のアリール基（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基）、置換又は無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基又はアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が一つ以上のR基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、一つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様に、独立に選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に結合される場合、これらは当該窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’とは、１−ピロリジル基及び４−モルホリル基を含むが、これらに限られない。上記の置換基についての検討に基づき、用語「アルキル基」とは、炭素原子を非水素基に結合させることによって形成される基、例えばハロゲン化アルキル基（例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル基（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことは、当業者が理解できる。
【００５６】
アルキル基中の前記置換基と同じように、アリール基及びヘテロアリール基中の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と総称され、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基等から選択され、置換基の数は０から芳香環の空いている全価数までの範囲であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、独立に水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のアリール基及び置換又は無置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が一つ以上のR基を含む場合、例えば、各基Ｒは、一つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様に、独立して選択される。
【００５７】
アリール環又はヘテロアリール環中で隣接する原子に結合された２つの置換基は、一般式が−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−である置換基によって任意に置換されてもよいが、式中、Ｔ及びＵは、独立に−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’−又は単結合から選択され、ｑは０〜３の整数である。一つの選択肢として、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接する原子に結合された２つの置換基は、一般式が−Ａ（ＣＨ２）ｒB−である置換基によって任意に置換されてもよいが、式中、Ａ及びＢは、独立に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。それにより形成された新たな環中の単結合は、二重結合によって任意に置き換えられることができる。一つの選択肢として、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接する原子に結合された２つの置換基は、一般式が−Ａ（ＣＨ２）ｒB−である置換基によって任意に置換されてもよいが、式中、ｓ及びｄはそれぞれ独立に０〜３の整数から選択され、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立に、水素及び置換又は無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
【００５８】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」とは、そのもの自身又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロゲン化されたアルキル基」とは、モノハロゲン化されたアルキル基及び多ハロゲン化されたアルキル基を含む。例えば、用語「ハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基等を含むが、これらに限られない。
【００５９】
ハロゲン化されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限られない。「アルコキシ基」は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基が酸素架橋によって結合されているものを表す。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限られない。「シクロアルキル基」は、飽和環状基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を含む。３員〜７員シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を含み、当該鎖における任意の安定した位置に一つ又は複数の炭素−炭素二重結合が存在する鎖、例えば、ビニル基及びプロペニル基が挙げられる。
【００６０】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００６１】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」とは、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含むヘテロ原子又はヘテロ原子基（即ち、ヘテロ原子を含有する基）、及びこれらのヘテロ原子を含有する基、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を指す。
【００６２】
特に明記しない限り、「環」は、置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、結合した環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子により輪になった環を表す。特に明記しない限り、当該環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」は、例えば、フェニルピリジン及びピペリジン基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」は、ピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」とは、少なくとも一つの環を含み、その中の各「環」が独立して上記定義の環である環系も含む。
【００６３】
特に明記しない限り、用語「複素環」又は「ヘテロシクロ基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有する安定な単環式、二環式又は三環式の環を表し、それらの環は、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、それらは、環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子とを含み、ここで、上記の任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環式の環を形成することができる。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換されたものでもよく無置換のものでもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書で定義されたその他の置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定な構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、本明細書に記載された複素環は、その炭素又は窒素の位置に置換されることができる。複素環における窒素原子は、任意に第四級化されてもよい。一つの好ましい形態は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好ましい形態は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。本明細書に用いられるように、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定な５員、６員、７員の単環又は二環、或いは７員、８員、９員又は１０員の二環式の複素芳香環を表し、該環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む環を指し。窒素原子は、置換されたものでもよく無置換のものでもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書で定義されたその他の置換基である）。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意すべきなのは、複素芳香環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。架橋環も上述複素環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が、２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結される場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限られない。注意すべきなのは、一つの架橋はいつも単環式の環を三環式の環に変換させることである。架橋環においては、環中の置換基も架橋上に位置することができる。
【００６４】
複素環式化合物の実例は、アクリジン基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノ基（ｉｓａｔｉｎｏ）、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリジノニル基（４−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリジノオキサゾール基、ピリジノイミダゾール基、ピリジノチアゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限られない。更に、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。
【００６５】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）は、それ自身又は別の置換基の一部として、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、上述の基は、完全飽和であることができ、単環式又は多環式の不飽和であることができ、単置換、二置換又は多置換されることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であることができ、所定の数の炭素原子を有する二価又は多価の原子基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を示す）を含むことができる。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限られない。前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限られない。前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限られない。一部の実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖状或いは分枝鎖状の基又はそれらの組合せを表し、完全飽和であることができ、単環式又は多環式の不飽和であることができ、二価又は多価の基を含んでもよい。飽和炭化水素基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等のホモログ又は異性体が挙げられるが、これらに限られない。不飽和アルキル基は、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その例としては、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−ブタジエニル基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高度なホモログ又は異性体が挙げられるが、これらに限られない。
【００６６】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの自身又は別の用語と合わせて、安定な直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、該基は、所定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子とからなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの自身又は別の用語と合わせて、安定な直鎖状、分枝鎖状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、所定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子とからなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、そのうち、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（当該炭化水素基が分子の残りの部分に結合される位置を含む）にあることができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限られない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように多くとも二個のヘテロ原子が隣接する。
【００６７】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、通常の表現であり、アルキル基が分子の残りに酸素原子、アミノ基又は硫黄原子のそれぞれを通じて結合されていることを指す。
【００６８】
特に明記しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、それ自身又は別の用語との組み合わせの用語で、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該複素環がその分子の残りの部分に結合される位置を占めてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、これらに限られない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル基）、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフリルインロール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジル基、及び２−ピペラジル基を含む。
【００６９】
特に明記しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換、二置換又は多置換のものでもよく、一価、二価又は多価のものでもよく、単環又は複数環（例えば、１〜３個の環で、少なくとも一つの環は芳香族である）のものでもよい。上述環は一緒になって縮合するか、又は共有結合によって連接する。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そのうち、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基、及び６−キノリル基が挙げられる。上記アリール環系及びヘテロアリール環系における置換基のいずれか１つは、後記の許容される置換基から選択される。
【００７０】
説明の便宜上、アリール基は、他の用語との組み合わせで使用さる場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記のように定義されたアリール環及びヘテロアリール環を含む。そのため、用語「アラルキル基」とは、アリール基がアルキル基に結合された基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を指し、その炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に置換されたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００７１】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によってもう一種の官能基又は原子に置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基等のアシルオキシ基を含む。
【００７２】
用語「保護基」とは、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限られない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素原子に副反応が生ずるのを防ぐのに適する保護基を指す。アミノの代表的な保護基としては、ホルミル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、t−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などが挙げられるが、これらに限られない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。ヒドロキシの代表的な保護基としては、例えば、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基、例えばベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限られない。
【００７３】
本発明の化合物は、当業者が熟知する様々な合成方法によって製造するができ、以下のように挙げられた具体的な実施形態、その他の化学合成方法と組み合わせて得られた実施形態、及び当業者が熟知する同等の置換え方法を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限られない。
【００７４】
本発明に使用された溶媒は市販品である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、Ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基としてのベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基としてのｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはジイソプロピルリチウムアミドを、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを、ＭＳ  ＥＳＩはエレクトロスプレイイオン化質量分析法を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法を、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。
【００７５】
化合物は、人工的に又はソフトウエア「Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ」（登録商標）によって命名され、市販化合物では、メーカーのカタログの名称が使用される。
【実施例】
【００７６】
本発明をより詳しく説明するために、以下の実例を挙げるが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００７７】
主要中間体１、中間体２及び中間体３の合成：
【化１５】
0006742323.tif 000017
【００７８】
ステップ１：０℃条件下で、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ、１９４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、塩酸／ジオキサン（１０Ｍ、２００ｍＬ）を滴加して、反応液を２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮して、黄色固体のエチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（４２．６３ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１５ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋１５８で、測定値は１５８である。
【００７９】
ステップ２：ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（４０．００ｇ、２０６．５４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０℃で、亜硝酸ナトリウム（２８．５０ｇ、４１３．０８ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を１滴ずつ（３０分）滴加した後、続いて０℃で１時間攪拌し反応させた。その後、反応液を２５℃に昇温させ、１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で反応が完全に進行したことが示された。反応物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。得られた有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）及び飽和塩水（１００ｍＬ×２）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、無色油状の１−ニトロソピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３１．００ｇ、収率：８０．６０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１８７で、測定値は１８７である。
【００８０】
ステップ３：１−ニトロソピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．００ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（１７．５６ｇ、２６８．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、−５℃に冷却し、氷酢酸（８０ｍＬ）を１滴ずつ滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、２５℃に昇温させ、２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。固体をろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８に調整し、水相をジクロロメタン／メタノール（５：１）（１００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５０ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色油状の１−アミノピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６．５０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１７３で、測定値は１７３である。
【００８１】
ステップ４：１−アミノピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６．５０ｇ、３７．７４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．７８ｇ、４１．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、前記溶液にトリエチルアミン（１１．４６ｇ、１１３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合液を２５℃で１０時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。当該混合物を減圧で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／０〜２：１）によって精製して、白色発泡状固体の１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．６０ｇ、収率：３３．４７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４で、測定値は４４４である。
【００８２】
ステップ５：１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（６０％、２７０．８０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を分けて加えて、混合物を２８℃に昇温させ、３０分間攪拌した。その後、反応体系を０℃に冷却して、ヨウ化メチル（９６０．２２ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、反応体系を２８℃に昇温させ、この温度で２時間攪拌し反応させた。ＬＣＭＳ及びＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチングし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して、白色発泡状固体の１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９００．００ｍｇ、収率：４１．４３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８で、測定値は４５８である。
【００８３】
ステップ６：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９００．００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（３１５．２０ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７０℃に加熱し１時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。溶媒を減圧で濃縮した後、残留物を２Ｍの塩酸（４ｍＬ）でｐＨ＝３〜４に調整した。水相を真空で濃縮して、白色固体の１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（６５０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７６で、測定値は２７６である。
【００８４】
実施例１
１−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化１６】
0006742323.tif 000018
【００８５】
ステップ１：中間体１（２７０．００ｍｇ、６０８．７７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２５℃で、水酸化リチウム一水和物（５１．０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を分けて加えて、２５℃で５時間攪拌し反応させた。ＬＣＭＳ及びＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で濃縮して、水相を２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、黄色油状の１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６で、測定値は４１６である。
【００８６】
ステップ２：１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、４８１．３８μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＨＯＢｔ（１３０．０９ｍｇ、９６２．７６ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８４．５６ｍｇ、９６２．７６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９２．２７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び２，２，２-トリフルオロエタンアミン（９５．３６ｍｇ、９６２．７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に昇温させ、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（３０ｍＬ）に入れて、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣによって精製して（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）、黄色油状の１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（４０．００ｍｇ、収率：１６．７４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９７で、測定値は４９７である。
【００８７】
ステップ３：１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（４０．００ｍｇ、８０．５６μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、炭酸カリウム（２２．２７ｍｇ、１６１．１２μｍｏｌ）を加えて、反応液を７０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、減圧で濃縮して、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、ＷＸ０１：１−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（７．００ｍｇ、収率：２５．３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５１−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５３−３．２６（ｍ，５Ｈ），  １．３８−２．０５（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３で、測定値は３４３である。
【００８８】
実施例２
Ｎ−メチル−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化１７】
0006742323.tif 000019
【００８９】
ステップ１：１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（６０．００ｍｇ、１２０．８４μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（６０％、５．３０ｍｇ、１３２．５０μｍｏｌ）を分けて加えて、混合物を０℃で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（１．０５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加して、反応液を２０℃に昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて、２０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、黄色油状のＮ−メチル−１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（５０．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５で、測定値は５２５である。
【００９０】
ステップ２：Ｎ−メチル−１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（５０．００ｍｇ、９５．３２μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（３９．５２ｍｇ、２８５．９６μｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃に加熱し５時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、減圧で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、ＷＸ０２：Ｎ−メチル１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（１１．００ｍｇ、収率：３１．１６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．８４−３．１３（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３７１で、測定値は３７１である。
【００９１】
実施例３
１−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（シアノメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化１８】
0006742323.tif 000020
【００９２】
ステップ１：中間体１（１．３２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（２３８．４０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を７０℃に加熱し１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２０℃に冷却し、減圧で濃縮した。残留物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを２〜３に中和し、減圧で濃縮した後、灰色油状の１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（２．００ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２６２で、測定値は２６２である。
【００９３】
ステップ２：１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（５２０．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＨＯＢｔ（５３７．７８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６２．９７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（２２０．９８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したと示された。残留物を水（２０ｍＬ）に入れて２０分間攪拌した。水相をジクロロメタン及びメタノール（１０：１、１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＷＸ０３：Ｎ−（シアノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド（５６．２７ｍｇ、収率：９．４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，２Ｈ），  ２．６６−３．２６（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３００で、測定値は３００である。
【００９４】
実施例４
１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化１９】
0006742323.tif 000021
【００９５】
ステップ１：中間体３（６５０．００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（６３７．７７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０４．８２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、２，２，２-トリフルオロエチルアミン（４６７．５２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４３ｍｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加えて、当該反応液を２５℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）に入れて、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＷＸ０４：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２７０．００ｍｇ、収率：３２．１１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７で、測定値は３５７である。
【００９６】
実施例５
（Ｒ＆Ｓ）１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２０】
0006742323.tif 000022
【００９７】
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（１４０．００ｍｇ、３９２．８７μｍｏｌ）をキラルカラムによって分離して、ＷＸ０５：（Ｒ又はＳ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（６８．００ｍｇ、収率：４８．５７％）、及びＷＸ０６：（Ｓ又はＲ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（５３．００ｍｇ、収率：３７．８６％）を得た。
【００９８】
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＳ−Ｈキラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、B：２０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【００９９】
ＷＸ０５：（Ｒ又はＳ）−１−［メチル（７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド、保持時間：３．２６８ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０７（ｍ，５Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７で、測定値は３５７である。
【０１００】
ＷＸ０６：（Ｓ又はＲ）−１−［メチル（７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド、保持時間：３．９９１ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，５Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７で、測定値は３５７である。
【０１０１】
実施例６
（Ｎ−（シアノメチル）−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２１】
0006742323.tif 000023
【０１０２】
ステップ１：中間体３（５５０．００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（５４０．４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６６．８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（３７０．１２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で攪拌し、１０時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）に入れて、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×４）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＷＸ０７：Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（１７０．００ｍｇ、収率：２６．７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１１−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７４−３．１４（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０１０３】
実施例７
（Ｒ＆Ｓ）（Ｎ−（シアノメチル）−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２２】
0006742323.tif 000024
【０１０４】
Ｎ−（シアノメチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（１７０．００ｍｇ、５４２．５１μｍｏｌ）をキラルカラムによって分離して、ＷＸ０８：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（６８．００ｍｇ、収率：４０．００％）、及びＷＸ０９：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（６４．００ｍｇ、収率：３７．６５％）を得た。
【０１０５】
ＳＦＣ分離条件：
分離カラム：ＡＳ−Ｈ
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、B：３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【０１０６】
ＷＸ０８：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド、保持時間：５．６５９ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７９−３．０７（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０１０７】
ＷＸ０９：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド、保持時間：６．８７２ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７６−３．０９（ｍ，５Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０１０８】
実施例８
１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
0006742323.tif 000025
【０１０９】
ステップ１：２５℃で、窒素ガスの保護下で、中間体２（１００．００ｍｇ、２１８．５６μｍｏｌ）のアルコール（１０．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９０．６２ｍｇ、６５５．６８μｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ反応で完全に進行したことが示された。混合物を４０℃で減圧で濃縮して、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（アルカリ法）、ＷＸ１０：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３０．００ｍｇ、９８．８９μｍｏｌ、収率：４５．２５％、純度：１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０４で、測定値は３０４である。
【０１１０】
実施例９
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２４】
0006742323.tif 000026
【０１１１】
ステップ１：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４７０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６６．１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、前記溶液体系にクロロぎ酸イソプロピル（１３４．１１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）を滴加して、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で反応が完全に進行したことが示された。混合物をそのまま次の反応に用いた。上記の混合物を再度０℃に冷却し、アンモニア水（３８３．５６ｍｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加えて、最終的に得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水で（１０ｍＬ）希釈し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、黄色固体の１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（４７０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。
【０１１２】
ステップ２：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（７０．００ｍｇ、１６３．３６μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及びメタノール（５．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（１３．０７ｍｇ、３２６．７２μｍｏｌ）の水溶液（２．５０ｍＬ）を加えた。当該混合物を１００℃で攪拌し、２時間反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、４０℃で溶媒を減圧で濃縮した。希塩酸で残留物をｐＨ＝８〜９に調製した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（アルカリ法）、ＷＸ１１：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（３０．００ｍｇ、収率：６６．９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２７５で、測定値は２７５である。
【０１１３】
実施例１０
２−シアノ−Ｎ−（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−アセトアミド
【化２５】
0006742323.tif 000027
【０１１４】
実施例６と同様の方法により、ＷＸ１２を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ１２：２−シアノ−Ｎ−（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−アセトアミドを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０１１５】
実施例１１
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−）プロピオンアミド
【化２６】
0006742323.tif 000028
【０１１６】
実施例６と同様の方法により、ＷＸ１３を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ１３：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−）プロピオンアミドを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７で、測定値は３５７である。
【０１１７】
実施例１２
Ｎ−（シアノメチル）−１−（メチル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２７】
0006742323.tif 000029
【０１１８】
ステップ１：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．００ｇ、１３１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（３９．７９ｇ、３９３．２４ｍｍｏｌ）を加えて、しばらくして、ＤＭＡＰ（１．６０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニル（２７．４９ｇ、１４４．１９ｍｍｏｌ）を分けて加え、この温度で、続いて４時間攪拌した後、２５℃に昇温させ、１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、且つ目的化合物が検出された。水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合併し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、褐色固体を得た。粗製品を再結晶（酢酸エチル：石油エーテル＝１０ｍＬ：２００ｍＬ）によって、４−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの粗製品（１８．９０ｇ）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ５［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．０で、測定値は３０６．９である。
【０１１９】
ステップ２：４−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、１−アミノピペリジン−３−ギ酸エチル（３．００ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）（主要中間体経路を参照）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．３５ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）を加えて、Ｎ２で３回置換した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２．０２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えて、Ｎ２で３回置換した。１２０℃で還流し、３時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで産物が生成したことが示された。反応時間を延長し、原料が消耗しなく、高分子量の副産物を生成した。酢酸エチルで希釈して、ろ過し、ろ液を濃縮して、カラム分離（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって薄赤色の１−［［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ギ酸エチル（８００．００ｍｇ、収率：１０．３８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．１で、測定値は４４３．１である。
【０１２０】
ステップ３：１−［［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ギ酸エチル（５４３．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を分けて加えて、２５℃で０．５時間攪拌した。再度０℃に冷却して、ＣＨ３Ｉ（１７４．１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）を滴加した後、２５℃で攪拌し、１時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料は引き続き反応しないことが示された。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し濃縮した後、シリカゲルカラム分離（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって、黄色油状の１−［メチル−［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ギ酸エチル（２０４．００ｍｇ、収率：３５．６０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．１で、測定値は４５７．１である。
【０１２１】
ステップ４：１−［メチル−［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ギ酸エチル（２０４．００ｍｇ、４４６．８２μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ＮａＯＨ（７１．５ｍｇ、１７９７．２８μｍｏｌ）を加えて、８０℃で攪拌し、１３時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。減圧蒸留で溶媒を除去して、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えてｐＨを中性に調整し、減圧で濃縮した後、浅黄色の１−［メチル−［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ぎ酸の粗製品（１２２ｍｇ）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．９で、測定値は２７４．９である。
【０１２２】
ステップ５：１−［メチル−［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ぎ酸（６１．００ｍｇ、２２２．３７μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（７２．１２ｍｇ、５３３．６８μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０２．２ｍｇ、５３３．６８μｍｏｌ）を加えて、２５℃で攪拌し、３０分間反応させた。その後、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（２４．６９ｍｇ、２６６．８４μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９０．０１ｍｇ、８８９．４７μｍｏｌ）を加えて、続いて２５℃で攪拌し、１８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、且つ目標分子量が検出された。分取ＨＰＬＣによって（アルカリ法）分離して、ＷＸ１４：Ｎ−（シアノメチル）−１−（メチル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド（１９．２ｍｇ、収率：２７．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．６２（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１３で、測定値は３１３である。
【０１２３】
実施例１３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（メチル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２８】
0006742323.tif 000030
【０１２４】
実施例１２と同様の方法により、ＷＸ１５を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ１５：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（メチル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド（４．３ｍｇ、収率：５．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．６２（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１３で、測定値は３１３である。
【０１２５】
実施例１４
Ｎ−（シアノエチル）−１−（メチル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化２９】
0006742323.tif 000031
【０１２６】
実施例１２と同様の方法により、ＷＸ１６を製造し、分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ１６：Ｎ−（シアノエチル）−１−（メチル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド（３２．３０ｍｇ、収率：３５．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．１で、測定値は３２８．１である。
【０１２７】
実施例１５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化３０】
0006742323.tif 000032
【０１２８】
ステップ１：中間体２（１．６５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＣ２Ｈ５ＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２の保護下で、０℃でＮａＢＨ４（５４６．２７ｍｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加えて、添加した後、２５℃で攪拌し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、かつ目標分子量が検出された。水（５ｍＬ）を加えてクエンチングし反応させ、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧で濃縮した後、黄色粘着性溶液の（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）メタノール（１．２９ｇ、粗製品）を得て、分離せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６で、測定値は４１６である。
【０１２９】
ステップ２：（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）メタノール（９６７．５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７０６．８５ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０．００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２の雰囲気において、０℃で、ＤＭＡＰ（２８．４５ｍｇ、２３２．８７μｍｏｌ、０．１Ｅｑ）及び塩化パラトルエンスルホニル（１．８６４ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、４．２Ｅｑ）を加えて、２５℃で、体系を攪拌し、６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。その後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし反応させ、水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、順にＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）及び飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し濃縮した後、シリカゲルカラム分離（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、１／１）によって、白色のｐ−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）トルエンスルホン酸メチルエステル（９９３．００ｍｇ、収率：７４．７３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ３３Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７０で、測定値は４７０である。
【０１３０】
ステップ３：（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）トルエンスルホン酸メチルエステル（９４３．００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ＫＣＮ（４４０．００ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で攪拌し、６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、且つ目標分子量が検出された。ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加えて希釈し攪拌して、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し濃縮した後、シリカゲルカラム分離（１００−２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、１／１）によって、浅黄色粘着性の２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）アセトニトリル（６６５．００ｍｇ、収率：９４．３７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５で、測定値は４２５である。
【０１３１】
ステップ４：ＨＣｌ（１２．０ｍＬ、７２．１８ｍｍｏｌ、２３７．５３Ｅｑ）を、２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）アセトニトリル（１２９．００ｍｇ、３０３．８７μｍｏｌ）に加えて、１００℃で攪拌し、１５時間還流した後、室温に冷却し、更にＮａＯＨ（２４ｍｇ、６００μｍｏｌ）を加えて、１００℃で続いて４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、且つ目標分子量が検出された。反応液を濃縮して、分取ＨＰＬＣによって（アルカリ法）分離して、２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）酢酸（９０．００ｍｇ、収率：９７．０４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９０で、測定値は２９０である。
【０１３２】
ステップ５：２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）酢酸（４５．５０ｍｇ、１５７．２６μｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（８５．００ｍｇ、６２９．０４μｍｏｌ、４．００Ｅｑ）及びＥＤＣＩ（２１２．７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、４．００Ｅｑ）を加えて、２５℃で攪拌し、３０分間反応させた。その後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４６．７３ｍｇ、４７１．７８μｍｏｌ、３．００Ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（６３．６５ｍｇ、６２９．０４μｍｏｌ、４．００Ｅｑ）を加えて、この温度で続いて攪拌し、１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、且つ目標分子量が検出された。ろ過し、分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ０１７：Ｎ−（２，２，２−トリフロロメチル）−２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（７．４０ｍｇ、収率：１４．３７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１で、測定値は３７１である。
【０１３３】
実施例１６
Ｎ−（シアノメチル）−２−（１−（メチル（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化３１】
0006742323.tif 000033
【０１３４】
実施例１５と同様の方法により、ＷＸ１８を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ１８（４．２０ｍｇ、収率：７．８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８で、測定値は３２８である。
【０１３５】
実施例１７
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−）アミノ）ピペリジン−３−）メチル）プロパンアミド
【化３２】
0006742323.tif 000034
【０１３６】
ステップ１：中間体３（１．１５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸イソプロピル（３２７．５７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、１０℃より低い温度で、Ｅｔ３Ｎ（８１１．４２ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３．００Ｅｑ）を滴加して、滴加した後、２５℃で攪拌し、１時間反応させた。その後、１０℃に冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．７５ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ、１０．０１Ｅｑ）を加えて、２５℃で続いて攪拌し、７時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、且つ目標分子量が検出された。氷水（１０ｍＬ）を加えて３０分間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（１００−２００メッシュのシリカゲル、酢酸エチル）によって、白色固体の１−［［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（５６８．００ｍｇ、収率：４９．６５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９で、測定値は４２９である。
【０１３７】
ステップ２：１−［［１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（５６９．９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃でＬｉＡｌＨ４（８０７．５８ｍｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２４時間加熱し還流させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。０℃で順に水（０．８ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（０．８ｍＬ  １０％）及び水（２．４ｍＬ）を加えて、１５分間攪拌した。ろ過し濃縮した後、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって分離して、白色固体のＮ−（３−アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−アミン（１４７．００ｍｇ、収率：４２．４５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ２０Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．１で、測定値は２６１．１である。
【０１３８】
ステップ３：３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（５７．７４ｍｇ、４５０．９４μｍｏｌ、２．００Ｅｑ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（１２１．８６ｍｇ、９０１．８８μｍｏｌ、４．００Ｅｑ）及びＥＤＣＩ（１７２．８９ｍｇ、９０１．８８μｍｏｌ、４．００Ｅｑ）を加えて、２５℃で攪拌し、３０分間反応させた。その後、Ｎ−（３−アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−アミン（５８．７０ｍｇ、２２５．４７μｍｏｌ、１．００Ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１８２．５２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、８．００Ｅｑ）を加えて、２５℃で続いて攪拌し、１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。ろ液をろ過し減圧で濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ１９：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−）アミノ）ピペリジン−３−）メチル）プロパンアミド（７．４ｍｇ、収率：８．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．８４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１で、測定値は３７１である。
【０１３９】
実施例１８
Ｎ−（シアノメチル）−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−ホルムアミド
【化３３】
0006742323.tif 000035
【０１４０】
ステップ１：ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９．００ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に溶解させ、０℃に冷却した後、窒素ガスの保護下で、亜硝酸ナトリウム（７．９０ｇ、１１４．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を滴加した。その後、反応液を０℃で３０分間攪拌して、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮して、７０℃で一部の酢酸を除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝８〜９に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧で濃縮した後、黄色油状の１−ニトロソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０．６０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１８７で、測定値は１８７である。
【０１４１】
ステップ２：１−ニトロソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０．６０ｇ、５４．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却した後、窒素ガスの保護下で、亜鉛末（１７．６８ｇ、２７０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で３０分間かけて前記溶液に酢酸（３２．４７ｇ、５４０．７９ｍｍｏｌ、１０．００Ｅｑ）を滴加した後、当該混合物を−１０℃で３０分間攪拌して、０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。ろ液を７０℃で減圧で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール（５：１、１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝８〜９に調整した。混合物を珪藻土でろ過し、ジクロロメタン及びメタノールの混合溶液（５：１）で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮した後、浅黄色油状の１−アミノピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９．８０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１７３で、測定値は１７３である。
【０１４２】
ステップ３：１−アミノピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９．８０ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６．３７ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ、１．１０Ｅｑ）の混合物をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（１４．６８ｇ、１４５．１１ｍｍｏｌ、３．００Ｅｑ）を加えて、１１０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、６０℃で減圧で濃縮して、残留物を水（５０ｍＬ）に入れた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し濃縮して真空乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１−１：１）によって精製して、浅黄色固体の１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９．５０ｇ、収率：４４．２８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４で、測定値は４４４である。
【０１４３】
ステップ４：１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８．８０ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、その後、窒素ガスの保護下、０℃で水素化ナトリウム（１．１９ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、０℃に冷却してヨウ化メチル（４．２２ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ、１．５０Ｅｑ）を滴加して、その後２５℃で攪拌し、２時間反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。当該混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１−２：１）によって精製して、浅黄色固体の１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（４．１０ｇ、収率：４５．１７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８で、測定値は４５８である。
【０１４４】
ステップ５：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５００．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（８７．２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、５０℃で減圧で濃縮した。残留物を希塩酸水溶液で中和して減圧で濃縮した後、浅黄色固体の１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸（４００．００ｍｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７６で、測定値は２７６である。
【０１４５】
ステップ６：２５℃で、１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸（１５０．００ｍｇ、５４４．８４μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（８８．３４ｍｇ、６５３．８１μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２５．３４ｍｇ、６５３．８１μｍｏｌ）を加えた。当該混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、２−アミノアセトニトリル（６０．５０ｍｇ、６５３．８１μｍｏｌ、１．２０Ｅｑ）及びトリエチルアミン（２２０．５３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、４．００Ｅｑ）を加えて、この温度で続いて攪拌し、１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。減圧で濃縮して得られた残留物をアルカリ式のＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ２０（３５ｍｇ、２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０１４６】
実施例１９
【化３４】
0006742323.tif 000036
【０１４７】
実施例１８と同様の製造方法により、ＷＸ２１を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ２１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３００で、測定値は３００である。
【０１４８】
実施例２０
【化３５】
0006742323.tif 000037
【０１４９】
実施例１８と同様の製造方法により、ＷＸ２２を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ２２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３で、測定値は３４３である。
【０１５０】
実施例２１
【化３６】
0006742323.tif 000038
【０１５１】
実施例１８と同様の製造方法により、ＷＸ２３を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ２３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７で、測定値は３５７である。
【０１５２】
実施例２２
【化３７】
0006742323.tif 000039
【０１５３】
実施例１８と同様の製造方法により、ＷＸ２４を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ２４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５７で、測定値は３５７である。
【０１５４】
実施例２３
２−シアノ−Ｎ−（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化３８】
0006742323.tif 000040
【０１５５】
ステップ１：２５℃で、１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．５０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４８１．４７ｍｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を加えて、当該混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を４０℃で減圧で濃縮して、希塩酸水溶液で残留物をｐＨ＝４〜５に酸性化し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色固体の１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸（３．１０ｇ、収率：９４．３５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０で、測定値は４３０である。
【０１５６】
ステップ２：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０６．８２ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、０．５時間攪拌した後、２５℃で、窒素ガスの保護下で、［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼンスルホン酸（１．２８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で３０分間攪拌した後、１１０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、ｔ−ブチルアルコール（７．７０ｇ、１０３．８９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、さらに５０℃で減圧で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１−２：１）によって精製して、浅黄色固体のＮ−［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル基）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０．００ｍｇ、収率：４０．４６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１で、測定値は５０１である。
【０１５７】
ステップ３：２５℃で、Ｎ−［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル基）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００．００ｍｇ、９９８．７８μｍｏｌ）をジクロロメタン（５００．００ｍｇ、９９８．７８μｍｏｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５００．００ｍｇ、９９８．７８μｍｏｌ）を滴加して、当該混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を４０℃で減圧で濃縮して、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝９にアルカリ化して、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色固体の１−（メチル［７−（ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（４００ｍｇ、５６％）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１で、測定値は４０１である。
【０１５８】
ステップ４：１−（メチル［７−（ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（４００．００ｍｇ、９９８．７５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）及びメタノール（１０．００ｍＬ）の溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７９．９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。当該混合物を４０℃で減圧で濃縮して、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、希塩酸水溶液でｐＨ＝９に調製し、減圧で濃縮した後、浅黄色固体の１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−アミン（３００ｍｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ１８Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋２４７で、測定値は２４７である。
【０１５９】
ステップ５：２−シアノ酢酸（４９．７３ｍｇ、５８４．６３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８．９９ｍｇ、５８４．６３μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１２．０７ｍｇ、５８４．６３μｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶解させ、混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−アミン（１２０．００ｍｇ、４８７．１９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８．６０ｍｇ、９７４．３８μｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で２４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を７０℃以下で減圧で濃縮して、得られた残留物をアルカリ式のＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ２５（２５ｍｇ、３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０１６０】
実施例２４
Ｎ−（シアノメチル）−６−メチル−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化３９】
0006742323.tif 000041
【０１６１】
ステップ１：６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１８．００ｇ、１１９．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液にＰｔＯ２（３．００ｇ）を加えた後、水（１０ｍＬ）及び塩酸（２０ｍＬ）を加えて、Ｈ２（５０ｐｓｉ）条件下で、反応液を５０℃に加熱し、１５時間攪拌した。ＴＬＣで反応物が全て消耗したことが示された。その後、固体をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して、残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶媒をトルエンで気流乾燥した後、黄色油状の６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１８．００ｇ、収率：９６．１５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１５ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋１５７で、測定値は１５７である。
【０１６２】
ステップ２：６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２５．００ｇ、１５９．０２ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）及び氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ゆっくり亜硝酸ナトリウム（２１．９５ｇ、３１８．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加えて、反応液を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し分離して、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで干燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、粗製品を得て、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色油状の６−メチル−１−ニトロソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２０．００ｇ、収率：６７．５４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１８７で、測定値は１８７である。
【０１６３】
ステップ３：６−メチル−１−ニトロソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２１．００ｇ、１１２．７８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（３６．８７ｇ、５６３．９０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃で、ゆっくり酢酸（１００ｍＬ）を滴加して、内部温度を５℃より低い温度に保持して、０℃で１時間攪拌した。その後、溶媒を減圧で濃縮して、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調整して、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥し濃縮した後、黄色油状の１−アミノ−６メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１８．００ｇ、収率：９２．６７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１７３で、測定値は１７３である。
【０１６４】
ステップ４：１−アミノ−６メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１５．００ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．００ｇ、６４．９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に溶解させ、２０℃で、窒素ガスの保護下で、固体炭酸セシウム（１５．０４ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）を加えて、当該反応液を１１０℃に加熱し、２０時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、減圧で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、白色固体の６−メチル−１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ、収率：１７．１０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４で、測定値は４４４である。
【０１６５】
ステップ５：０℃で、窒素ガスの保護下で、６−メチル−１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２８８．８０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ＭｅＩ（１．０２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加して、２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合溶液に注ぎ、静置して層分離させて、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）によって精製して、黄色固体の６−メチル−１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、収率：９０．８１％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８で、測定値は４５８である。
【０１６６】
ステップ６：２０℃で、６−メチル−１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶液に、ＮａＯＨ（６５６．００ｍｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を加えて、当該反応液を６０℃に加熱し１５時間攪拌した。その後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、８０℃に加熱し３時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝７に調整して、減圧で濃縮した後、白色固体の６−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．８０ｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９０で、測定値は２９０である。
【０１６７】
ステップ７：６−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２５０．００ｍｇ、８６４．０７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３３１．２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２３３．５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２０℃で５分間攪拌した。その後、２−アミノアセトニトリル（７２．６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３７．１８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えて、当該混合物を２０℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（酸性条件：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＷＸ２６：Ｎ−（シアノメチル）−６−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（６１．９５ｍｇ、収率：２１．９０％）
を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３２８で、測定値は３２８である。
【０１６８】
実施例２５
６−メチル−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化４０】
0006742323.tif 000042
【０１６９】
ステップ１：６−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２５０．００ｍｇ、８６４．０７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３３１．２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２３３．５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２０℃で５分間攪拌した。その後、２，２，２−トリフルオロアセトニトリル（１２８．３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３７．１８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えて、当該混合物を２０℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（酸性条件：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＷＸ２７：６−メチル−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン基）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（８１．８０ｍｇ、収率：２５．５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５で、測定値は３４５である。
【０１７０】
実施例２６
２−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，７−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６ケトン
【化４１】
0006742323.tif 000043
【０１７１】
ステップ１：２０℃で、６−メチル−１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶液に、ＮａＯＨ（２７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃に昇温させ、２時間攪拌した。その後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、８０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝７に調整して、真空で濃縮した後、白色固体の６−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イルアミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（６００．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７６で、測定値は２７６である。
【０１７２】
ステップ２：２０℃で、６−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（１８６．００ｍｇ、６７５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５１３．７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を５分間攪拌した。その後、２−アミノアセトニトリル（５６．８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４１．８２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで出発原料が全て消耗したことが示された。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。得られた粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件：０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＷＸ２８：２−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，７−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（１２．３０ｍｇ、収率：７．０８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２５７で、測定値は２５７である。
【０１７３】
実施例２７
１−（１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
【化４２】
0006742323.tif 000044
【０１７４】
ステップ１：Ｎ−（１−ニトロソ−３−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（７．１３ｇ、１０９．０５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃で、氷酢酸（３０ｍＬ）を１滴ずつ滴加して、１時間かけて滴加を完了した。混合物を−１０℃で３０分間攪拌した後、２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。固体をろ過し、残留物を減圧で濃縮して、水（５ｍＬ）を加えて、水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝８〜９に調整した。その後、ジクロロメタンで／メタノール（５／１；５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色油状のＮ−（１−アミノ−３−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１６で、測定値は２１６である。
【０１７５】
ステップ２：Ｎ−（１−アミノ−３−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．８３ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に溶解させ、トリエチルアミン（２．５４ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃に加熱し１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、減圧で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５：１／３：１）によって精製して、黄色発泡状固体のＮ−［１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ、収率：４３．１８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７で、測定値は４８７である。
【０１７６】
ステップ３：０℃で、Ｎ−［１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液（２５ｍＬ）を、水素化ナトリウム（６０％、１６２．８０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を溶解させたテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に１滴ずつ滴加した。窒素ガスの保護下で、混合物を０℃で３０分間攪拌して、ヨウ化メチル（５７７．７０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した。その後、反応液を常温に昇温させ、１時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。当該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１５ｍＬ）で中和して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、浅黄色発泡状固体のＮ−［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００．００ｍｇ、収率：４８．５９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１で、測定値は５０１である。
【０１７７】
ステップ４：０℃で、Ｎ−［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に塩酸／ジオキサン（２０ｍＬ）を加えて、混合物を３０℃に昇温させ、１時間攪拌した。固体を形成し、ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮した後、浅黄色固体のＮ−メチル−Ｎ−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−アミン塩酸塩（９００．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１で、測定値は４０１である。
【０１７８】
ステップ５：Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びメチル４−オキソ酪酸（１５９．４３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、常温で、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３８８．０３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）分けて加えた。当該反応液を２８℃で攪拌し、１０時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで新規な産物があったことが示された。残った溶媒を気流乾燥して、残留物を水（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、黄色油状の４−［［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］アミノ］酪酸メチル（６００．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１で、測定値は５０１である。
【０１７９】
ステップ６：４−［［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］アミノ］酪酸メチル（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（２０ｍＬ）を１４０℃に加熱し、５時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を３０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製して、黄色固体の１−［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン精製−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］ピロリジン−２−オン（３８５．００ｍｇ、収率：３６．９７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６９で、測定値は４６９である。
【０１８０】
ステップ７：１−［１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−ピペリジル］ピロリジン−２−オン（１００．００ｍｇ、２１３．４２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、炭酸カリウム（８８．４９ｍｇ、６４０．２６μｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を３０℃に冷却し、減圧で濃縮した後、残留物を水（５ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン／メタノール（５／１、１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＷＸ２９：１−［１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−ピペリジル］ピロリジン２−オン（２８．００ｍｇ、収率：４１．７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．０７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８１−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７７−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１５で、測定値は３１５である。
【０１８１】
実施例２８
Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−３−ホルムアミド
【化４３】
0006742323.tif 000045
【０１８２】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−３−カルボン酸（５．００ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８２ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下で、クロロギ酸エチル（２．７７ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加して、反応液を０℃で１時間攪拌した後、ＤＭＡＰ（５６．７６ｍｇ、４６４．６０μｍｏｌ）のアルコール（２５ｍＬ）溶液を加えて、反応混合物を３０℃に昇温させ、１０時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、無色油状の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．５０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋２４４で、測定値は２４４である。
【０１８３】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．５０ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ゆっくり塩酸／ジオキサン（３０ｍＬ）を加えて、当該反応液を常温で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮した後、浅黄色油状のピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（４．００ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ７Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋１４４で、測定値は１４４である。
【０１８４】
ステップ３：ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（４．００ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３．０７ｇ、４４．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を１滴ずつ滴加して、３０分間滴加した。この期間で、０℃より低い温度に維持した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、３０℃に昇温させ、続いて１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝５：１）で原料が全て消耗したことが示された。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）及び飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、浅黄色油状の１−ニトロソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．４０ｇ、収率：５９．４５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１７３で、測定値は１７３である。
【０１８５】
ステップ４：１−ニトロソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．４０ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（４．５６ｇ、６９．７０ｍｍｏｌ）を無水メタノール溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液温度を−１０℃に冷却して、ゆっくり氷酢酸（１５ｍＬ）を滴加して、３０分間滴加した。反応液を−１０℃で３０分間攪拌した後、３０℃に昇温させ、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。固体をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して、粗製品を得た。粗製品を水（１０ｍＬ）に溶解させ、水相を飽和固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７〜８に中和して、ジクロロメタンで／メタノール（５／１、２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、浅黄色油状の１−アミノピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１５９で、測定値は１５９である。
【０１８６】
ステップ５：１−アミノピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．４２ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．０７ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に加熱し、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。溶媒を気流乾燥して、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して、黄色固体の１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、収率：２２．１１％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０で、測定値は４３０である。
【０１８７】
ステップ６：０℃で、窒素ガスの保護下で、ＮａＨ（６０％、１１２．００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、１−（（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を１滴ずつ滴加して、３０分間滴加した。反応液を０℃で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（３９６．８６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃に昇温させ、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。当該反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して、浅黄色発泡状固体の１−（メチル１−（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０．００ｍｇ、収率：１７．６７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４で、測定値は４４４である。
【０１８８】
ステップ７：１−（メチル１−（７−ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０．００ｍｇ、４９６．０３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７９．３６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃に加熱し、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液を２５℃に冷却し、減圧で濃縮した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ＝５〜６に調整し、水相を真空で濃縮した後、黄色固体の１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−３−カルボン酸（６５．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２６２で、測定値は２６２である。
【０１８９】
ステップ８：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−３−カルボン酸（６５．００ｍｇ、２４８．７８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８４．０４ｍｇ、６２１．９５μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１９．２３ｍｇ、６２１．９５μｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（３８．５１ｍｇ、２９８．５４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５１．０４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を常温で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタンで／メタノール（５／１、３０ｍＬ＊４）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、有機相を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＷＸ３０：Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−３ホルムアミド（３４．００ｍｇ、収率：４４．９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ−ｄ４）８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１１−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２７（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３００で、測定値は３００である。
【０１９０】
実施例２９
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン−３−ホルムアミド
【化４４】
0006742323.tif 000046
【０１９１】
実施例２８と同様の方法により、ＷＸ３１を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３１（５６．００ｍｇ、収率：６２．４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２７（ｍ，８Ｈ），２．０１−２．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３で、測定値は３４３である。
【０１９２】
実施例３０
（Ｒ＆Ｓ）１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン−３−ホルムアミド
【化４５】
0006742323.tif 000047
【０１９３】
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン−３−ホルムアミド（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をキラルカラムによって分離して、ＷＸ３２：（Ｒ又はＳ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン−３−ホルムアミド（８９０．００ｍｇ、収率：４４．５２％）及びＷＸ３３：（Ｓ又はＲ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）ピロリジン−３−ホルムアミド（８３５．００ｍｇ、収率：４１．７８％）を得た。
【０１９４】
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、B：２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【０１９５】
ＷＸ３２：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド、保持時間：５．１３６ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２７（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３で、測定値は３４３である。
【０１９６】
ＷＸ３３：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（シアノメチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド、保持時間：５．６３４ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２６（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３で、測定値は３４３である。
【０１９７】
実施例３１
３−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−カルボニルプロパンニトリル
【化４６】
0006742323.tif 000048
【０１９８】
ステップ１：１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．００ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却して、亜硝酸ナトリウム（６．８９ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴加して、半時間滴加して完成し、０℃より低い温度に保持した。混合物を自然に昇温させ、室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４５）で原料が全て消耗したことが示された。酢酸エチル（２＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を固体炭酸水素ナトリウムで中和して、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧で濃縮した後、浅黄色油状の４−ニトロソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．００ｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３０で、測定値は２３０である。
【０１９９】
ステップ２：４−ニトロソ−１，４−ジアゼパン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６８ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下で、水素化アルミニウムリチウム（１．８８ｇ、４９．５５ｍｍｏｌ）を分けて加えて、０℃で３０分間攪拌した。その後、７０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を０℃に冷却し、順に水（０．８８ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（１．８８ｍＬ）、水（１．８８＊３ｍＬ）を滴加した。混合物を２０分間攪拌して、ろ過し真空で濃縮した後、黄色油状の４−アミノ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、粗製品）を得た。そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１６で、測定値は２１６である。
【０２００】
ステップ３：２５℃で、４−アミノ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．８６ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．７６ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１１０℃で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、減圧で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製して、黄色固体の４−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］アミノ］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ、収率：１８．８０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ４S［Ｍ＋Ｈ］＋４８７で、測定値は４８７である。
【０２０１】
ステップ４：４−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］アミノ］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、窒素ガスの保護下で、水素化ナトリウム（１１８．３７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、３．００Ｅｑ）を分けて加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、０℃でヨウ化メチル（８．４０ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ、３６．０９Ｅｑ）を滴加して、２５℃で混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を０℃に冷却し、水を加えてクエンチングし反応させ、水相をジクロロメタン：メタノール（１０：１、１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、黄色固体の４−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率：９７．４４％）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４S［Ｍ＋Ｈ］＋５０１で、測定値は５０１である。
【０２０２】
ステップ５：４−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００．００ｍｇ、７９９．０３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、水酸化ナトリウム（１９１．７７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、減圧で濃縮した後、残留物をジクロロメタン：メタノール（１０：１、１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水で（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、黄色固体の４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４７で、測定値は３４７である。
【０２０３】
ステップ６：０℃で、４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０．００ｍｇ、７７９．３８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を分けて加えて、混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮した後、黄色固体のＮ−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ１８Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋２４７で、測定値は２４７である。
【０２０４】
ステップ７：２−シアノ酢酸（４３．９４ｍｇ、５１６．６２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３．０７ｍｇ、６８８．８２μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３２．０５ｍｇ、６８８．８２μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合溶液を、２５℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０．００ｍｇ、３４４．４１μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液、及びトリエチルアミン（１７４．２５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮した後、残留物をアルカリ式の分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３４（１０．００ｍｇ、収率：９．７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４で、測定値は３１４である。
【０２０５】
実施例３２
１−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ジアゼパン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン
【化４７】
0006742323.tif 000049
【０２０６】
実施例３１と同様の方法により、ＷＸ３５を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．３９−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３で、測定値は３４３である。
【０２０７】
実施例３３
３，３，３−トリフルオロ−１−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ジアゼパン−１−イル）プロパン−１−オン
【化４８】
0006742323.tif 000050
【０２０８】
実施例３１と同様の方法により、ＷＸ３６を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．３３−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７で、測定値は３５７である。
【０２０９】
実施例３４
Ｎ−（シアノメチル）−３−メチル−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化４９】
0006742323.tif 000051
【０２１０】
ステップ１：アルゴンガスの雰囲気において火炎乾燥された丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えて、−７８℃に冷却した後、ジイソプロピルアミン（６．１３ｇ、６０．６２ｍｍｏｌ、１．２０Ｅｑ）を加えて、その後、半時間かけてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２４．２５ｍＬ、１．２０Ｅｑ）を滴加して、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。−７８℃で、前記溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１３．００ｇ、５０．５２ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴加して、半時間かけて滴加して完成した。反応物を−７８℃で１．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル（３１．９４ｇ、２２４．８１ｍｍｏｌ、４．４５Ｅｑ）を滴加した。当該反応混合物を同一温度で１時間攪拌した後、ゆっくり昇温させ、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機抽出液を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで干乾燥し濃縮した後、粗化合物の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１５ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋２７２で、測定値は２７２である。
【０２１１】
ステップ２：０℃で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１３．７０ｇ、５０．４９ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）分けて加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮した後、黄色油状のエチル３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ９Ｈ１７ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋１７２で、測定値は１７２である。
【０２１２】
ステップ３：３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８．６０ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）を酢酸（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜硝酸ナトリウム（６．９３ｇ、１００．４４ｍｍｏｌ、２．００Ｅｑ）の水溶液（３０ｍＬ）を滴加して、十分間かけて完成した。この期間で、０℃より低い温度に維持した。反応混合物を室温２５℃に昇温させ、２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で原料が全て消耗したことが示された。反応液にゆっくり氷を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、水（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムで中和して、水（１００ｍＬ＊２）及び飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製して、黄色油状の３−メチル−１−ニトロソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．１０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、収率：３０．８３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２０１で、測定値は２０１である。
【０２１３】
ステップ４：０℃で、３−メチル−１−ニトロソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．１０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に亜鉛（５．０６ｇ、７７．４１ｍｍｏｌ、５．００Ｅｑ）を加えて、当該混合物を０℃で５分間攪拌した後、酢酸（１５ｍＬ）を滴加しながら、０℃より低い温度に保持した。その後、混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物をろ過し、ろ液を水（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、０℃に冷却した。固体炭酸ナトリウムでｐＨ＝８〜９にアルカリ性化して、有機相を分離し、水相をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した後、浅黄色油状の１−アミノ３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．８０ｇ、収率：９７．１２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１８７で、測定値は１８７である。
【０２１４】
ステップ５：２５℃で、１−アミノ−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．８０ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．８６ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．０５Ｅｑ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．２８ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ、１．５０Ｅｑ）を加えて、混合物を１１０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したと示された。混合物を２５℃に冷却して、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、それぞれ水（３０ｍＬ＊２）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、黄色固体の３−メチル−１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率：１５．９６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４S［Ｍ＋Ｈ］＋４５８で、測定値は４５８である。
【０２１５】
ステップ６：０℃で、窒素ガスの保護下で、３−メチル−１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１２４．８０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．３０Ｅｑ）を分けて加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、再度０℃に冷却し、ヨウ化メチル（５１１．８７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．５０Ｅｑ）を滴加して、混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製して、黄色固体の３−メチル−１［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率：８８．３６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４S［Ｍ＋Ｈ］＋４７２で、測定値は４７２である。
【０２１６】
ステップ７：２５℃で、３−メチル−１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８４８．００ｍｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１０．００Ｅｑ）の水溶液（５ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃に加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、減圧で濃縮した。残留物を希塩酸（水溶液）でｐＨ＝５〜６に酸性化して、減圧で濃縮した後、黄色固体の３−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（６００．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９０で、測定値は２９０である。
【０２１７】
ステップ８：３−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（３００．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）、ＨＯＢｔ（２８１．０５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．００Ｅｑ）及びＥＤＣＩ（３９８．７４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．００Ｅｑ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、２５℃で３０分間攪拌した後、順に２−アミノアセトニトリル（１９２．４６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．００Ｅｑ）及びトリエチルアミン（４２０．９５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４．００Ｅｑ）を加えて、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をアルカリ式の分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３７：Ｎ−（シアノメチル）−３−メチル−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（１３０．００ｍｇ、３９７．０９μｍｏｌ、収率：３８．１８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８で、測定値は３２８である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８で、測定値は３２８である。
【０２１８】
実施例３５
３−メチル−１−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化５０】
0006742323.tif 000052
【０２１９】
実施例３４と同様の方法により、ＷＸ３８を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１で、測定値は３７１である。
【０２２０】
実施例３６
Ｎ−（シアノエチル）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）モルホリン−２−ホルムアミド
【化５１】
0006742323.tif 000053
【０２２１】
ステップ１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（７．３０ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）及びメタノール（１０．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下で、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、２３．６８ｍＬ）のヘキサン溶液を滴加して、反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で反応が完全に進行したことが示された。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし反応させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色固体の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（８．００ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１１Ｈ１９ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋２４６で、測定値は２４６である。
【０２２２】
ステップ２：０℃で、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液（８．００ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００．００ｍＬ）溶液に、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ、３２．６２ｍＬ）を滴加して、反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で原料が全て消耗したことが示された。反応溶媒を減圧で濃縮した後、白色固体のモルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（６．００、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ６Ｈ１１ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋１４６で、測定値は１４６である。
【０２２３】
ステップ３：モルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（５．７０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（５０．００ｍＬ）及び水（５０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、前記溶液に亜硝酸ナトリウム（４．３３ｇ、６２．７７ｍｍｏｌ）の水溶液（５０．００ｍＬ）を滴加した。当該混合物を０℃で３０分間攪拌した後、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し７０℃で真空で濃縮して一部の酢酸を除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８〜９にアルカリ化して、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色固体状の４−ニトロソモルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（５．４０ｇ、収率：９７．８３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ６Ｈ１０Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋１７５で、測定値は１７５である。
【０２２４】
ステップ４：４−ニトロソモルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（４．４０ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．００ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。窒素ガスの保護下で、溶液に亜鉛（８．２６ｇ、１２６．３３ｍｍｏｌ）を加え、−１０〜０℃で酢酸（１５．１７ｇ、２５２．６６ｍｍｏｌ）を滴加して、当該混合物を０℃で６０分間攪拌した後、２５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物をろ過し、メタノール（１０００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を７０℃で減圧で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１、４００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ＝８〜９にアルカリ化した。混合物を珪藻土でろ過し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮した後、黄色油状の４−アミノモルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（５．３０ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１６１で、測定値は１６１である。
【０２２５】
ステップ５：４−アミノモルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（４．３０ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８．２６ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（８．１５ｇ、８０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、前記混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反応が更に進んでいないことが示された。混合物を２５℃に冷却し、５０℃で減圧で濃縮した後、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：１：０．５〜１：１：１）によって精製して、黄色固体の４−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］モルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、収率：２９．５２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２で、測定値は４３２である。
【０２２６】
ステップ６：４−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］モルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下で、水素化ナトリウム（４２２．８０ｍｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．２０Ｅｑ）を分けて加えた。反応液を０℃で６０分間攪拌した後、０℃でヨウ化メチル（７．１７ｇ、５０．４８ｍｍｏｌ）を滴加して、２５℃で続いて４時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却して、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製して、黄色固体の４−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］モルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（１４０．００ｍｇ、収率：３．３９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６で、測定値は４４６である。
【０２２７】
ステップ７：４−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］モルホリン−２−カルボン酸メチルエステル（１４０．００ｍｇ、３１４．２６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及びメタノール（５．００ｍＬ）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（５０．２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５０ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、そして５０℃で減圧で濃縮した。残留物を希塩酸溶液で中和し、減圧で濃縮した後、黄色固体の４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］モルホリン−２−ぎ酸（１２０ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２７８で、測定値は２７８である。
【０２２８】
ステップ８：４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］モルホリン−２−ぎ酸（４５．００ｍｇ、１６２．２９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３．８６ｍｇ、３２４．５８μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６２．２２ｍｇ、３２４．５８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、２−アミノアセトニトリル（３０．０３ｍｇ、３２４．５８μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５．６９ｍｇ、６４９．１６μｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン／メタノール（５：１、２０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をアルカリ式のＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ３９（２０．００ｍｇ、収率：３９．０８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１６で、測定値は３１６である。
【０２２９】
実施例３７
４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−ホルムアミド
【化５２】
0006742323.tif 000054
【０２３０】
実施例３６と同様の方法により、ＷＸ４０を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ４０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４５で、測定値は３４５である。
【０２３１】
実施例３８
４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−ホルムアミド
【化５３】
0006742323.tif 000055
【０２３２】
実施例３６と同様の方法により、ＷＸ４１を製造し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ４１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３５９で、測定値は３５９である。
【０２３３】
実施例３９
Ｎ−（メトキシメチル）−１−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド
【化５４】
0006742323.tif 000056
【０２３４】
ステップ１：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ぎ酸（６７２．７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（４７４．９８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸イソプロピル（１９１．７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応し、中間体を得たことが示された。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５４８．４１ｍｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を加えて、続いて１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示された。水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧蒸留で溶媒を除去して、灰色固体を得た。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（５９０．００ｍｇ、７６．９２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．１６で、測定値は４２９である。
【０２３５】
ステップ２：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（１９５．００ｍｇ、４５６．１２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、順にＫ２ＣＯ３（１５７．６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３７．８６ｍｇ、２２８．０６μｍｏｌ）、及びクロロメチルメチルスルフィド（６５ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を加えて、８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示された。水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧蒸留で溶媒を除去し、灰色固体を得た。分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離し精製して、１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−Ｎ−［（メチルチオ）メチル］ピペリジン−３−ホルムアミド（７５．００ｍｇ、３３．７２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．１７で、測定値は４８９である。
【０２３６】
ステップ３：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−Ｎ−［（メチルチオ基）メチル］ピペリジン−３−ホルムアミド（１２１．００ｍｇ、２４８．１３μｍｏｌ）をジクロロメタンＤＣＭ（１０．００ｍＬ）に溶解させ、ｍ−ＣＰＢＡ（１００．７５ｍｇ、４９６．２７μｍｏｌ、２．００Ｅｑ）を分けて加えて、２５℃で攪拌し、１２時間反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示され、ＬＣ−ＭＳで産物が生成したことが示された。飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ＊３）を加えて、残ったｍ−ＣＰＢＡをクエンチングし、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧蒸留で溶媒を除去し、灰色固体を得た。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、分離によって浅黄色粘着物である１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−Ｎ−［（メチルスルホン）メチル］ピペリジン−３−ホルムアミド（８８．００ｍｇ、６８．２５％）を得た。それをメタノールに溶解させ加熱して、Ｎ−（メトキシメチル）１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミドを得た。溶媒を除去し、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．１９で、測定値は４７３である。
【０２３７】
ステップ４：Ｎ−（メトキシメチル）１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（８０．００ｍｇ、１６９．２９μｍｏｌ）をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１Ｍ、５０８μＬ）を加えて、２５℃で２４時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示され、ＬＣ−ＭＳで産物が生成したことが示された。水（１０ｍＬ）を加えて、ろ過し、混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で洗浄し、濃縮して白色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によってＷＸ４２：Ｎ−（メトキシメチル）１−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（１３．４０ｍｇ、２４．８６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．１８で、測定値は３１９である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．８３−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例４０
１−［メチル−［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−Ｎ−（メチルチオメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化５５】
0006742323.tif 000057
【０２３９】
ステップ１：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−Ｎ−［（メチルチオ）メチル］ピペリジン−３−ホルムアミドを混合溶媒（ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１６．９５ｍｇ、４２３．６３μｍｏｌ）を加えて、２５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示され、ＬＣ−ＭＳで産物が生成したことが示された。ＨＣｌ（１Ｍ＊１０ｍＬ）を加えてｐＨ＝７〜８に調整し、濃縮して５ｍＬを得た。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ４３：１−［メチル−［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−Ｎ−（メチルチオメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（９．３０ｍｇ、９．８５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２２Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．１６で、測定値は３３５である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例４１
２−［１−［メチル［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−３−ピペリジン］アセトニトリル
【化５６】
0006742323.tif 000058
【０２４１】
ステップ１：２−［１−［メチル［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−３−ピペリジン］アセトニトリルをＴＨＦ（９０．００μＬ）／Ｈ２Ｏ（１８０．００μＬ）／ＭｅＯＨ（１８０．００μＬ）の混合溶媒に溶解させ、ＮａＯＨ（２６．９１ｍｇ、６７２．７５μｍｏｌ）を加えて、２５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が完全に反応したと示された。攪拌を停止し、減圧で濃縮して有機溶媒を除去して、ＨＣｌ（１Ｍ＊５ｍＬ）でｐＨ＝７〜８に調整した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ４４：２−［１−［メチル［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−３−ピペリジン］アセトニトリル（３０．００ｍｇ、４８．５５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１４Ｈ１８Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１６で、測定値は２７１である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】
実施例４２
２−シアノ−Ｎ−（（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化５７】
0006742323.tif 000059
【０２４３】
ステップ１：２−シアノ酢酸（１５８．１４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（５０２．４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７１２．７８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で攪拌し、３０分間反応させた。Ｎ−［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３４．６８ｍｇ、９０３．５３μｍｏｌ）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（７５２．４９ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で攪拌し、１２時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことが示され、ＬＣ−ＭＳで産物が生成したことが示された。攪拌を停止して、減圧で濃縮しＤＭＦを除去した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって精製し分離して、ＷＸ４５：２−シアノ−Ｎ−（（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（７．７０ｍｇ、６．２７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７O［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．１８で、測定値は３２８である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例４３
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化５８】
0006742323.tif 000060
【０２４５】
ステップ１：中間体３（９９．５０ｍｇ、３６１．４１μｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（１４６．５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２０７．８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で３０分間攪拌した。２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパンアミン（１３４．６８ｍｇ、９０３．５３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１９．４３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１８時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が完全に反応し、産物が生成したことが示された。攪拌を停止して、ろ過しろ液を５ｍＬに濃縮した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ４６：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド（４９．７０ｍｇ、３３．８４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１５で、測定値は４０７である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例４４
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化５９】
0006742323.tif 000061
【０２４７】
ステップ１：中間体３（７６．００ｍｇ、２７６．０５μｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（１１１．９０ｍｇ、８２８．１５μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５８．７６ｍｇ、８２８．１５μｍｏｌ）を加えて、２５℃で３０分間攪拌した。２，２−ジフルオロエチルアミン（５５．９４ｍｇ、６９０．１３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２３．４７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１８時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が完全に反応し、且つ産物が生成したことが示された。攪拌を停止して、ろ過しろ液を５ｍＬに濃縮した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、ＷＸ４７：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（４２．８２ｍｇ、４５．８５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１７で、測定値は３３９である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．０６−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４８】
実施例４５
５−［［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
0006742323.tif 000062
【０２４９】
ステップ１：ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０．００ｍＬ）及び水（１０．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、窒素ガスの保護下で、０℃で、ＮａＮＯ２（１．２２ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の水Ｈ２Ｏ溶液（１０．００ｍＬ）を３０分間以内に滴加して完成した。混合物を０℃で続いて２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で原料が完全に反応したことが示された。攪拌を停止して、固体炭酸ナトリウムでｐＨ＝８〜９に調整し、混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、１５ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合併し、飽和塩水（２５ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し濃縮した後、薄い灰色固体の５−ニトロソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、粗製品）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝４．５７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２５０】
ステップ２：５−ニトロソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．００ｍｇ、６２１．６６μｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解させ、亜鉛末（６０９．７６ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、温度を−１０℃〜５℃に維持した。ＡｃＯＨ（３．９９ｇ、６６．４４ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を続いて攪拌し、１時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で原料が完全に反応したことが示された。攪拌を停止して、ろ過しろ液を濃縮して、得られた固体を混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ろ過し固形物を除去して、ろ液を濃縮した後、５−アミノヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．１７で、測定値は４０４である。
【０２５１】
ステップ３：４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６９．００ｍｇ、５４９．１３μｍｏｌ）及び５−アミノヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４９．７８ｍｇ、６５８．９６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２７８．１３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で攪拌し、１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。攪拌を停止して、水（１０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和塩水（２５ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって分離して、浅黄色固体の５−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１．８０ｍｇ、５９．１０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．２０で、測定値は４９９である。
【０２５２】
ステップ４：５−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１．８０ｍｇ、３２４．５１μｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）に溶解させ、ＮａＯＨ（３８．９４ｍｇ、９７３．５３μｍｏｌ）を加えて、１５℃で攪拌し、１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。攪拌を停止して、減圧で濃縮した後、メタノールを除去して、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝８〜９に調整した。分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって分離して、ＷＸ４８：５−［［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−］アミノ］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍｇ、１．９７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．２０で、測定値は３４５である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
実施例４６
（３Ｓ又は３Ｒ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化６１】
0006742323.tif 000063
【０２５４】
ステップ１：中間体３（６００．００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（４４１．７１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６２６．６８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で３０分間攪拌した。２，２−ジフルオロエチルアミン（１７６．６６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６１．５９ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で攪拌し、１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。攪拌を停止して、減圧で濃縮してＤＭＦを除去した後、分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離して、１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２１０．００ｍｇ、２８．１３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１７で、測定値は３３９である。
【０２５５】
ステップ２：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（化合物２）（２１０．００ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーにより分離し得た。
【０２５６】
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【０２５７】
ＷＸ４９（３Ｒ又は３Ｓ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（１５６．８０ｍｇ、６９．６４％）、保持時間：５．７７ｍｉｎ。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１７で、測定値は３３９である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１７−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．０６−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２５８】
ＷＸ５０（３Ｓ又は３Ｒ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロメチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（７１．３０ｍｇ、３１．７５％）、保持時間：６．５５ｍｉｎ。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１７で、測定値は３３９である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．１２−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例４７
（３Ｓ又は３Ｒ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化６２】
0006742323.tif 000064
【０２６０】
ステップ１：中間体３（１．２０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（１．７７ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．５１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で３０分間攪拌した。２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパンアミン（１．６２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．６５ｇ、２６．１５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で攪拌し、１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が完全に反応し、且つ産物が生成したことが示された。攪拌を停止して、ろ過しろ液を５ｍＬに濃縮した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）よって分離して、１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド（８００．００ｍｇ、４３．７７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１５で、測定値は４０７である。
【０２６１】
ステップ２：（１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド（８００．００ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して得た。
【０２６２】
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：４０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【０２６３】
ＷＸ５１（３Ｒ又は３Ｓ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド（４０１．５０ｍｇ、４６．９０％）、保持時間：５．７７ｍｉｎ。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１５で、測定値は４０７である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６４】
ＷＸ５２（３Ｓ又は３Ｒ）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン）ピペリジン−３−ホルムアミド（３９５．６０ｍｇ、４６．０６％）、保持時間：６．８９ｍｉｎ。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１５で、測定値は４０７である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．１４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例４８
１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−３−ホルムアミド
【化６３】
0006742323.tif 000065
【０２６６】
ステップ１：０℃で、中間体３（１００．００ｍｇ、３６３．２３μｍｏｌ）のピリジン（５．００ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１７４．０８ｍｇ、９０８．０８μｍｏｌ）を加えた後、３−（トリフロロメチル）アニリン（６４．３８ｍｇ、３９９．５５μｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃に昇温させ、２５℃で１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。減圧で溶媒を除去して、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１５ｍＬ×２、５／１）で抽出した。得られた有機層を合わせ、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して、ＷＸ５３：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−３−ホルムアミド（５０．００ｍｇ、収率：３２．９０％）を得た。
【０２６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．１６（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９で、測定値は４１９である。
【０２６８】
実施例４９
（３−ヒドロキシルアゼチジン−１−イル）−［１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ〕−３−ピペリジル〕ケトン
【化６４】
0006742323.tif 000066
【０２６９】
ステップ１：０℃で、窒素ガスの保護下で、ベンズヒドリルアミン（１０．００ｇ、５４．５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５５ｍＬ）に、２−（クロロメチル）エチレンオキシド（５．０５ｇ、５４．５８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、反応液を２８℃に昇温させ、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したことが示された。当該混合物を減圧で濃縮した後、黄色液体の１−（ジベンジルアミノ）−３−クロロ−２−プロパノール（１５．００ｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。その後、０℃で、１−（ジベンジルアミノ）−３−クロロ−２−プロパノール（１５．００ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７．０３ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を９０℃に加熱し、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却して、減圧で濃縮した後、濃縮物をアセトン及び石油エーテルを再結晶させて、白色固体の１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール（７．１０ｇ、収率：５１．８２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２４０で、測定値は２４０である。
【０２７０】
ステップ２：窒素ガスの保護下で、１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を加えた。反応液を水素ガスで数回置換した後、３０℃で、水素ガス（１５ｐｓｉ）の保護下で、１０時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応混合物をろ過し濃縮した後、無色油状のアゼチジン−３−オール（６００．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ３Ｈ７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋７４で、測定値は７４である。
【０２７１】
ステップ３：中間体３（１００．００ｍｇ、３６３．２３μｍｏｌ）及びアゼチジン−３−オール（２６．５ｍｇ、３６５μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＨＯＢｔ（１２２．７０ｍｇ、９０８．０８μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７４．０８ｍｇ、９０８．０８μｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２０．５３ｍｇ、２．１８μｍｏｌ）を加えて、混合物を常温で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して、ＷＸ５４：（３−ヒドロキシルアゼチジン−１−イル）−［１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ〕−３−ピペリジル〕ケトン（５．００ｍｇ、収率：３．７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０１（ｍ，５Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３３１で、測定値は３３１である。
【０２７２】
実施例５０
３−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］３−オキソプロパンニトリル
【化６５】
0006742323.tif 000067
【０２７３】
ステップ１：０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（８００．００ｍｇ、３．０４μｍｏｌ）の酢酸（１０．００ｍＬ）及び水（１０．００ｍＬ）の混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（４２０．００ｍｇ、６．０９μｍｏｌ）の水溶液（１０．００ｍＬ）を１滴ずつ滴加した。その後、混合物を２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣで原料が消耗したことが示された。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８〜９に調整して、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（６５０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５６で、測定値は２５６である。
【０２７４】
ステップ２：−５〜−１０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（６５０．００ｍｇ、２．５５μｍｏｌ）及び亜鉛末（８３３．７２ｍｇ、１２．７５μｍｏｌ）のメタノール溶液（１０．００ｍＬ）に酢酸（５．００ｍＬ）を１滴ずつ滴加した。その後、混合物をゆっくり２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣで出発原料が全て消耗したことが示された。固体をろ過し、ろ過し減圧で濃縮した後、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（６２０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４２で、測定値は２４２である。
【０２７５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（６２０．００ｍｇ、２．０６μｍｏｌ）、４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６３３．１２ｍｇ、２．０６μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５．００ｍＬ）を５０℃に加熱し、５０℃で１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマドグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１到２：１）によって精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル５−〔７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（２７０．００ｍｇ、収率：２０．９７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３で、測定値は５１３である。
【０２７６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−〔７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボン酸エステル（２７０．００ｍｇ、５２６．７１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に塩酸ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加えて、混合物を常温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで出発原料が消耗したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮した後、浅黄色固体のＮ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル−７−（ｐ−トルエンスルホニル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１３で、測定値は４１３である。
【０２７７】
ステップ５：Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル−７−（ｐ−トルエンスルホニル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７０．００ｍｇ、４１２．１１μｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８４．７９ｍｇ、２．０６μｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を７０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＴＬＣで原料が消耗したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮した後、浅黄色固体のＮ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１８Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋２５９で、測定値は２５９である。
【０２７８】
ステップ６：０℃で、Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．００ｍｇ、１９３．５６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６５．３８ｍｇ、４８３．９０μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９２．７６ｍｇ、４８３．９０μｍｏｌ）を加えて、混合物を０℃で１０分間攪拌した後、２−シアノ酢酸（１８．１１ｍｇ、２１２．９２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１７．５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を合わせ、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって精製して、ＷＸ５５：３−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］３−オキソプロパンニトリル（５．００ｍｇ、収率：７．５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０−４．１３（ｍ，５Ｈ），１．６７−３．２４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１９Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６で、測定値は３２６である。
【０２７９】
実施例５１
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド
【化６６】
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【０２８０】
ステップ１：エチル１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エステル（１３０．００ｍｇ、２８４．１３μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２．７３ｍｇ、５６８．２６μｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を２５℃に冷却し、そして５０℃で減圧で濃縮した。残留物を希塩酸（水溶液）で中和し、減圧で濃縮した後、黄色固体の１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７６で、測定値は２７６である。
【０２８１】
ステップ２：１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（７８．００ｍｇ、２８３．３２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６．５６ｍｇ、５６６．６４μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０８．６２ｍｇ、５６６．６４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で３０分間攪拌した後、順に３，３−ジフルオロシクロブタナミン（８１．３５ｍｇ、５６６．６３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１４．６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（５：１、５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって精製して、ＷＸ５６：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−３−ホルムアミド（５０．００ｍｇ、収率：４８．４３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５で、測定値は３６５である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５で、測定値は３６５である。
【０２８２】
実施例５２
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［５−トリフロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
0006742323.tif 000069
【０２８３】
ステップ１：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８００．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥したジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１．９３ｍＬ）のトルエン溶液を滴加して、且つ−７８℃で半時間攪拌した。ＴＬＣで原料が消耗したことが示された時、飽和塩化アンモニウム溶液（２．０ｍＬ）を加えてクエンチングし反応させた。その後、珪藻土でろ過しゲル状物を除去し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで固体に乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１）によって精製して、浅黄色固体の１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアルデヒド（５３０．００ｍｇ、収率：６９．５８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４で、測定値は４１４である。
【０２８４】
ステップ２：１−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−ホルムアルデヒド（３００．００ｍｇ、７２５．５３μｍｏｌ）のメタノール溶液に、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（２１５．３６ｍｇ、７９８．０８μｍｏｌ）を加えて、２５℃で２４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、Ｎ−メチル−７−ｐ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ−［３−［５−トリフロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３０．００ｍｇ、収率：５８．５８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０で、測定値は５２０である。
【０２８５】
ステップ３：Ｎ−メチル−７−ｐ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ−［３−［５−トリフロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペラジニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１５．００ｍｇ、２２１．３５μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８８．５４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。その後、混合物を４０℃に加熱し、２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。混合物を３０℃に冷却し、減圧で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をアルカリ式の分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ５７：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［５−トリフロロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．００ｍｇ、収率：４９．４６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋３６６で、測定値は３６６である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋３６６で、測定値は３６６である。
【０２８６】
実施例５３
１−［シクロプロピル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド
【化６８】
0006742323.tif 000070
【０２８７】
ステップ１：１−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０１．１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びブロモシクロプロパン（１．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７８０．８９ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１８．７６ｍｇ、１１３．００μｍｏｌ）を加えて、混合物を５０℃で４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで９％の原料が残留したことが示され、且つ６％の目標産物を検出した。再度ブロモシクロプロパン（５．００ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで１２％の原料が残留したことが示され、且つ４０％の目標産物を検出した。２５℃で反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、浅黄色油状の１−［シクロヘキシル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０．００ｍｇ、収率：６．８６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４で、測定値は４８４である。
【０２８８】
ステップ２：１−［シクロプロピル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０．００ｍｇ、１０３．４０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８．２７ｍｇ、２０６．８０μｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃に加熱し、１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を減圧で濃縮した。残留物を希塩酸（２Ｍ、２０滴）で中和して、減圧で濃縮した後、１−［シクロプロピル−［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（８０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０２で、測定値は３０２である。
【０２８９】
ステップ３：１−［シクロプロピル−［７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ、１６５．９３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４．８４ｍｇ、３３１．８６μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３．６２ｍｇ、３３１．８６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、２５℃で３０分間攪拌した後、順に２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２４．６５ｍｇ、２４８．８９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０．３７ｍｇ、４９７．７９μｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をアルカリ式の分取ＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ５８：１−［シクロプロピル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２０．００ｍｇ、収率：３１．５２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３で、測定値は３８３である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１６−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１１−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３で、測定値は３８３である。
【０２９０】
実施例５４
３−（７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ホルムアミド
【化６９】
0006742323.tif 000071
【０２９１】
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸エチルエステル（３００．００ｍｇ、９２１．８３μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ、２．３０ｍＬ）を加えて、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示された。反応液を減圧で濃縮した後、浅黄色固体の３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸エチルエステル（３００．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ２３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２２６で、測定値は２２６である。
【０２９２】
ステップ２：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸エチルエステル（３００．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、前記溶液に亜硝酸ナトリウム（１５８．１４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の水溶液（５．００ｍＬ）を滴加して、当該混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことが示された。混合物に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせし、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝９にアルカリ性化して、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した後、浅黄色油状の３−ニトロソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸エチル（２００．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５５で、測定値は２５５である。
【０２９３】
ステップ３：３−ニトロソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸エチル（２００．００ｍｇ、７８６．４１μｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。窒素ガスの保護下で、溶液に亜鉛（２５７．１２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えて、−１０〜０℃で、酢酸（４７２．２４ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。当該混合物を０℃で３０分間攪拌した後、２５℃で１．５時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことが示された。混合物をろ過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０℃で減圧で濃縮して、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１、２０ｍＬ）に溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８〜９にアルカリ化した。混合物を珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで／メタノール（１０：１、５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮した後、黄色油状の３−アミノ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸エチル（２００ｍｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４１で、測定値は２４１である。
【０２９４】
ステップ４：３−アミノ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸エチル（２００．００ｍｇ、８３２．１５μｍｏｌ）をジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４２１．０３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５６．１０ｍｇ、８３２．１５μｍｏｌ）を加えた。前記混合物を窒素ガスの保護下で、１１０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで６０％の４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが残留して転化しないことが示された。混合物に２５℃で水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、浅黄色固体の３−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸エチル（３５．００ｍｇ、収率：６．５８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２で、測定値は５１２である。
【０２９５】
ステップ５：３−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸エチル（３５．００ｍｇ、６８．４１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及びメタノール（２．００ｍＬ）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（５．４７ｍｇ、１３６．８２μｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了したことが示された。混合物を減圧で濃縮して、残留物を希塩酸溶液（２Ｍ、２０滴）で中和し、減圧で濃縮した後、浅黄色固体の３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ぎ酸（３０．００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３３０で、測定値は３３０である。
【０２９６】
ステップ６：３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ぎ酸（３０．００ｍｇ、９１．０７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６．９２ｍｇ、２７３．２２μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５２．３８ｍｇ、２７３．２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解させて、当該混合物を２０℃で３０分間攪拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１８．０４ｍｇ、１８２．１５μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．８６ｍｇ、３６４．３０μｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２０℃で続いて１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン及びメタノールの混合溶液（１０：１、３０ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合わせ、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をアルカリ式のＨＰＬＣによって精製して、ＷＸ５９：３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ホルムアミド（１０．００ｍｇ、収率：２６．７５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４１１で、測定値は４１１である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０  （ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．０４（ｍ，１２Ｈ）。
【０２９７】
ＪＡＫ１、２、ＪＡＫ３キナーゼのインビトロ活性試験
試験材料
組換え体タンパク質ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３プロテアーゼは、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入し、「ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ」（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド及びＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から購入した。読み取りは、マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で実施した。
【０２９８】
試験方法
被験化合物を濃度勾配で３倍希釈して、最終濃度は１０ｕＭ〜０．１７ｎＭ１１で、各濃度で二個のウェルを設けた。測定反応におけるＤＭＳＯの含有量は１％である。
【０２９９】
ＪＡＫ１酵素反応：
２ｎＭ；ＪＡＫ１プロテインキナーゼ、５０ｎＭ；「ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ」（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、３８μＭ；ＡＴＰ、５０ｍＭ；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１ｍＭ；ＥＧＴＡ、２ｍＭ；ＤＴＴ、０．０１％；ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０μｌである。
【０３００】
ＪＡＫ２酵素反応：
０．０２ｎＭ；ＪＡＫ２プロテインキナーゼ、５０ｎＭ；「ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ」（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、１２μＭ；ＡＴＰ、５０ｍＭ；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１ｍＭ；ＥＧＴＡ、２ｍＭ；ＤＴＴ、０．０１％；ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０μｌである
【０３０１】
ＪＡＫ３酵素反応：
０．０５ｎＭ；ＪＡＫ２プロテインキナーゼ、５０ｎＭ；「ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ」（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、４μＭ；ＡＴＰ、５０ｍＭ；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１ｍＭ；ＥＧＴＡ、２ｍＭ；ＤＴＴ、０．０１％；ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０μｌである。
【０３０２】
反応測定：
測定試薬１０μｌをウェルプレートに添加して、ここで、ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）の最終濃度は２ｎＭで、ＥＤＴＡの最終濃度は１０ｍＭで、室温で６０分間インキュベートさせた。読み取りは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで実施した。
【０３０３】
データ分析
阻害率（％）＝（Ｍｉｎ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００％という公式でリード数を阻害率（％）に変換した。４つのパラメートの曲線あてはめ（Ｍｏｄｅｌ  ２０５  ｉｎ  ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）でＩＣ５０を測定した。詳細を表１に示す。
【０３０４】
【表１】
0006742323.tif 000072
0006742323.tif 000073
【０３０５】
薬物動態（ＰＫ）試験
被験化合物を溶解させて得られた澄んだ液体を、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与によって雄ＤＢＡ／１マウス体内に投与した（夜断食、７〜８週齢）。被験化合物を投与した後、静脈注射群は０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、胃内投与群は０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、それぞれ下顎静脈から採血し遠心分離によって血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて血漿濃度を測定し、薬物動態学的解析ソフト「ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３」を用いて、ノンコンパートメントモデルの対数線形台形法で薬物動態学的パラメータを算出した。被験化合物をＰＥＧ４００／水（２０％／８０％）に溶解させて得られた上澄液を、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与によって雌Ｌｅｗｉｓラット体内に投与した（夜断食、７〜８週齢）。被験化合物を投与した後、静脈注射群は０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、胃内投与群は０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、それぞれ下顎静脈から採血し遠心分離によって血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて血漿濃度を測定し、薬物動態学的解析ソフト「ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３」を用いて、ノンコンパートメントモデルの対数線形台形法で薬物動態学的パラメータを算出した。
【０３０６】
【表２】
0006742323.tif 000074
【０３０７】
【表３】
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【０３０８】
【表４】
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【０３０９】
本発明の化合物ＷＸ０７、ＷＸ０５、ＷＸ０８は、マウス及びラットに対して、いずれも良好な経口バイオアベイラビリティ及びより高い暴露量を有して、体内薬物効果の生成に有利である。
【０３１０】
アジュバント誘発のラット関節炎モデルの薬効試験：
アジュバント誘発のラット関節炎モデルを用いて、本発明に係る化合物の関節炎に対する治療効果を検証した。
【０３１１】
雌で体重が１６０ｇ−１８０ｇのＬｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍＬの結核菌懸濁液を皮下注射した。モデルを作製してから１３日後に群分けをして、相応する被験化合物を投与した。例えば、ラットに対して、それぞれ１ｍｐｋ、３ｍｐｋ、１０ｍｐｋの被験化合物ＷＸ０７及び参考化合物であるトファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）を投与して、トファシチニブ及び本発明に係る化合物ＷＸ０７をＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏの混合溶媒に溶解させ、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（投与量群毎の試験動物の数は１０である）。或いは、ラットに対して、それぞれ１ｍｐｋ、３ｍｐｋ、１０ｍｐｋの被験化合物ＷＸ０８及び参考化合物であるフィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）を投与して、フィルゴチニブ及び本発明に係る化合物ＷＸ０８をＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏの混合溶媒に溶解させ、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（投与量群毎の試験動物の数は１０である）。ラットの体重は１６０ｇ〜１７０ｇである。２週間連続して経口投与して、その同時に、ラットの状態を観察し、足体積の腫脹度を記録して評点した。試験により、本発明に係る化合物ＷＸ０７が良好な線量効果関係を有し、トファシチニブに相当する関節炎抑制活性を示した。そして、ＷＸ０８が良好な線量効果関係を有し、フィルゴチニブより効果的な関節炎抑制活性を示した。
【０３１２】
【表５】
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【０３１３】
コラーゲン誘発のマウス関節炎モデルの薬効試験：
コラーゲン誘発のマウス関節炎モデルを用いて、本発明に係る化合物の関節炎に対する治療効果を検証した。
【０３１４】
ＤＢＡ／１雄マウスを選択し、第０日及び第２１日に、コラーゲン及びフロインドのコンプリートアジュバントの乳剤をマウスの尾根部に皮下注射して、第２９日前後に群分けをした。トファシチニブ（１５ｍｐｋ）、フィルゴチニブ（１５ｍｐｋ）及び本発明に係る化合物ＷＸ０４（１５ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）、ＷＸ０５（１５ｍｐｋ）、ＷＸ０７（１５ｍｐｋ）、ＷＸ０８（１５ｍｐｋ）を、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏ［５／２０／７５（ｖ／ｖ／ｖ）］に溶解させ、ＣＩＡマウス（上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司、投与量群毎の試験動物の数は１０である）に経口投与した。２週間連続して経口投与して、その同時に、マウスの体重を記録し、マウスの関節炎の臨床症状を評点する。その結果、本発明に係る化合物ＷＸ０４、ＷＸ０５、ＷＸ０７、ＷＸ０８が、マウスの関節リウマチに顕著な治療効果を有することを示した。
【０３１５】
【表６】
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