(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006749399.tif 000139
［式中、
Ｒ1は、５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、当該５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルから選択され；
Ｒ3は、フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、ここで、当該フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールおよび−Ｓ(Ｏ)2Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ1は、ＣＨ、Ｃ(Ｒb)およびＮから選択され、ここで、Ｒbは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ2は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙは、−ＮＨ−および−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；ｎは、０または１であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(Ｒc)−を表し、ここで、Ｒcは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、５員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよび(４〜６)員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、当該５員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよび(４〜６)員ヘテロシクロアルキルが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルである、請求項１〜２いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＣＨおよびＮから選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2がＣＨである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記のものから選択される請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソチアゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]−３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−５−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシブタノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブタノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メトキシアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(３−ヒドロキシプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−４−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−ヒドロキシアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(１,２,５−チアジアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルチアゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルチアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルチアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルチアジアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルオキサゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メトキシアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メチルピラゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メチルチアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルトリアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルイソオキサゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソチアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−２−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソチアゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルイソチアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(オキサゾール−２−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(オキサゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアジアゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルピラゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]ピロリジン−３−イル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−フェニルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミドおよび
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物、および薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防、処置または寛解に用いるための、請求項９記載の医薬または請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬または湿疹である、請求項１１記載の医薬または医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、１種類以上の他の治療活性化合物を含む、請求項１２記載の医薬または医薬組成物。
【請求項１４】
グルココルチコイド受容体のモジュレーションに反応性である疾患、障害または状態の処置に用いるための、請求項９記載の医薬または請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下記のものから選択される化合物：
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸および
５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸。
【請求項１６】
下記のものから選択される化合物：
Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]・塩酸塩および
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル。
【請求項１７】
下記のものから選択される化合物：
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｒ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルおよび
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルおよび
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体の有効なモジュレーターである新規非ステロイド性化合物およびその製造のための中間体、治療に用いるための当該化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物により疾患を処置する方法、ならびに医薬の製造における当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーの一員、およびリガンドに結合した場合に遺伝子の転写を促進または抑制する転写因子のステロイドホルモンファミリーの一員である。グルココルチコイド受容体アゴニストは、自然に生じるか、または合成的に製造され得る。ＧＲと相互作用するグルココルチコイド（ＧＣ）は、強力な抗炎症剤であり、したがって、喘息、関節リウマチ、湿疹および乾癬などの広範なアレルギー性状態および炎症性状態を制御するのに使用されてきた。グルココルチコイドはまた、それらの免疫抑制特性およびそれらの抗腫瘍効果のために使用されてきた。
【０００３】
グルココルチコイドは、皮膚炎、喘息、結膜炎、および他の眼科障害を処置するために局所的に適用されてきた。
【０００４】
しかしながら、グルココルチコイドの使用は局所的副作用および全身的副作用によって制限され、これらの作用としては、皮膚萎縮症および筋萎縮症、骨粗鬆症、糖尿病、創傷治癒不良、感染に対する感受性、ＨＰＡ機能障害、副腎萎縮症、白内障、消化性潰瘍、高血圧、メタボリックシンドローム、および電解質平衡異常が挙げられる［非特許文献１］。
【０００５】
副作用は、通常、局所適用よりも全身適用の後の方が重篤である。しかしながら、局所治療は、炎症性皮膚炎のための皮膚治療および喘息のための肺治療の後に見られるように、全身性副作用を誘発することができる。当該副作用は、異なる罹患率で、異なる臓器において、異なる治療期間の後に生じる。重篤度は、より美容的な側面（例えば、毛細血管拡張症および多毛症）から、重度の障害および生命を脅かす状態（例えば、胃出血）にまで及ぶ［非特許文献１］。
【０００６】
グルココルチコイド受容体は、グルココルチコイドホルモンコルチゾールおよびその合成誘導体の結合によって、ならびに非ステロイド性アゴニストによって、活性化される。かくして、ステロイド系および非ステロイド系グルココルチコイドアナログは、当該技術分野で周知である。
【０００７】
特許文献１には、グルココルチコイド受容体媒介障害の処置のためのインダゾリルエステルおよびアミド誘導体が記載されている。
【０００８】
特許文献２には、グルココルチコイド受容体のモジュレートとしてのフェニルおよびベンゾジオキシニル置換インダゾール誘導体が記載されている。
【０００９】
特許文献３には、グルココルチコイド受容体のモジュレートとしてのフェニルおよびピリジニル置換インダゾール誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７６０４８号
【特許文献２】国際公開第２００９／１４２５７１号
【特許文献３】国際公開第２００９／１４２５６９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96(1), 23-43
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
依然として、新規非ステロイド性グルココルチコイド受容体モジュレーター（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト）の開発が必要とされている。特に、副作用を最小限にしながらグルココルチコイドの抗炎症効果を保持する非ステロイド性グルココルチコイドの開発は、炎症性疾患を有する多数の患者に大きな利益をもたらす。高い全身クリアランスおよび／または短い半減期を有する局所非ステロイド性グルココルチコイドの開発により、局所抗炎症効果を保持しながら副作用を軽減する化合物が提供され得る。局所使用のために、光毒性を低減させた非ステロイド性グルココルチコイドの開発が有益になるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、特にアゴニストまたは部分アゴニストであり、強力な抗炎症活性を有し、副作用、効力、毒性および／または代謝に関して利点を有する、新規非ステロイド性化合物を提供することである。
【００１４】
さらに詳しくは、本発明は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、特にアゴニストまたは部分アゴニストである新規化合物を提供する；当該化合物は、抗炎症効果を有し、例えば局所投与後に、化合物の非常に低い全身暴露のみが観察されることを暗示する生体組織内で安定性プロファイルを有する。本発明の化合物のいくつかの特定の利点は、それらがヒト肝ミクロソームにおいて高いクリアランスを有することである。さらにまた、本発明の化合物のいくつかはヒト全血において急速に加水分解され、同時に本発明の化合物のいくつかはヒトケラチノサイトにおける酵素加水分解に対して安定性を示す。さらにまた、本発明のいくつかの化合物は、低減された光毒性を呈する。
【００１５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006749399.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、当該５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択された１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルから選択され；
Ｒ3は、フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、ここで、当該フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールおよび−Ｓ(Ｏ)2Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ1は、ＣＨ、Ｃ(Ｒb)およびＮから選択され、ここで、Ｒbは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ2は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙは、−ＮＨ−および−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；ｎは、０または１であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(Ｒc)−を表し、ここで、Ｒcは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１６】
さらにまた、本発明は、治療において使用するための式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１７】
また、本発明は、炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防（prophylaxis）、処置または寛解において使用するための式（Ｉ）による化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、化合物３７の多形体ＦのＤＳＣ（示差走査熱量測定）（実線）およびＴＧＡ（熱重量分析）（点線）曲線を示しているグラフである。
【図２】図２は、化合物３７の多形体ＦのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線ディフラクトグラム）パターンを示す。
【図３】図３は、化合物３７の多形体Ｆの絶対結晶構造のＯＲＴＥＰ図を示す。当該構造は、非対称単位セル内に１分子のみを有する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
定義
用語「アルキル」は、分枝鎖または直鎖炭化水素から１個の水素原子が取り除かれた場合に得られるラジカルを示すことが意図される。当該アルキルは、１〜６個、好ましくは１〜４個、例えば１〜３個、例えば２〜３個または例えば１〜２個の炭素原子を含む。当該用語は、ノルマルアルキル（ｎ−アルキル）、二級および三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルのサブクラスを包含する。
【００２０】
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖のいずれかである、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示すことが意図される。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピレン（−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−）または（−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−）、および同類のものなどの基によって例示される。
【００２１】
用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式−ＯＲ'（式中、Ｒ'は本明細書で示されるアルキルであり、当該アルキル基は酸素原子を介して親分子部分に付加されている）で示されるラジカル、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、および同類のものを示すことが意図される。かくして、用語「(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ」は、式−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで示されるラジカル、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはtert−ブトキシを示すことが意図される。
【００２２】
用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−Ｒ'（式中、Ｒ'は本明細書で示されるアルキルであり、当該アルキル基は硫黄原子を介して親分子部分に付加されている）で示されるラジカル、例えば、−Ｓ−ＣＨ3（メチルチオ）または−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3（エチルチオ）を示すことが意図される。
【００２３】
用語「アリール」は、６〜１３個の炭素原子、例えば６〜９個の炭素原子、例えば６個の炭素原子を含む芳香族炭素環のラジカル、特に少なくとも１個の芳香環との縮合炭素環を包含する５または６員環を示すことが意図される。当該アリール基が縮合炭素環である場合、アリール基の親分子部分への付加点は、アリール基内の芳香族炭素原子または脂肪族炭素原子を介することができる。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子部分に結合する−ＣＮ基を示すことが意図される。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子、例えば３〜４個の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示すことが意図される。同様に、用語「(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示すことが意図される。
【００２６】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるハロゲン原子（例えば、フルオロまたはクロロ）１個以上で置換されている本明細書で定義されるアルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示すことが意図される。かくして、用語「ハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル」は、本明細書で定義されるハロゲン原子１個以上で置換されている本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルまたはフルオロプロピルを示すことが意図される。同様に、用語「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」は、本明細書で定義されるハロゲン原子１個以上で置換されている本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示すことが意図される。
【００２７】
用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加する本明細書で定義されるハロアルキル基、例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを示すことが意図される。かくして、用語「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加する本明細書で定義されるハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示すことが意図される。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、周期表の第７主族由来の置換基、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモを示すことが意図される。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子、例えば１〜３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２〜４個のヘテロ原子、例えば２〜３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子、例えば１個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される４個のヘテロ原子、例えば２個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される３個のヘテロ原子、例えば３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子、例えば４個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子、例えば３個の炭素原子とＮから選択される３個のヘテロ原子、例えば４個の炭素原子とＮから選択される２個のヘテロ原子、例えば５個の炭素原子とＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことが意図される。当該ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のいずれかの位置に含有されている炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と連結され得る。ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、シアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「５員ヘテロアリール」は、１〜４個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子、例えば１〜３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２〜４個のヘテロ原子、例えば２〜３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２〜３個のヘテロ原子、例えば１個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される４個のヘテロ原子、例えば２個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される３個のヘテロ原子、例えば３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子、例えば４個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有する５個の環原子を含む本明細書で定義されるヘテロアリールを示すことが意図される。５員ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、シアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「６員ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子、例えば２〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される２〜４個のヘテロ原子、例えば２〜３個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選択される３〜４個のヘテロ原子、例えば３個の炭素原子とＮから選択される３個のヘテロ原子、例えば４個の炭素原子とＮから選択される２個のヘテロ原子、例えば５個の炭素原子とＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する６個の環原子を含む本明細書で定義されるヘテロアリールを示すことが意図される。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜６個の炭素原子、例えば２〜５個または２〜４個の炭素原子を含み、さらに、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む、１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換わっている本明細書に記載のシクロアルカンラジカルを示すことが意図される。当該ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキル基内のいずれかの位置に含有されている炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と連結され得る。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「(４〜６)員ヘテロシクロアルキル」は、４〜６個の環原子を含み、１〜５個の炭素原子、例えば２〜５個、３〜５個、４〜５個または２〜４個の炭素原子を含み、さらに、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜５個、１〜４個または１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキルを示すことが意図される。(４〜６)員ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼチジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「炭化水素ラジカル」は、水素原子および炭素原子だけを含有するラジカルを示すことが意図され、１つ以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を含有し得、分枝鎖部分または直鎖部分と組み合わせた環状部分を含み得る。当該炭化水素は、１〜６個の炭素原子を含み、好ましくは１〜５個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２個の炭素原子を含む。当該用語は、本明細書に示されるアルキル、シクロアルキルおよびアリールを包含する。
【００３５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、酸素原子を介して親分子部分に結合する−ＯＨを示すことが意図される。
【００３６】
用語「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」は、本明細書で定義される１個以上のヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されている本明細書で定義される(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロピルを示すことが意図される。
【００３７】
いくつかの場合、炭化水素ラジカル（例えば、アルキル、シクロアルキルおよびアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「(Ｃa〜Ｃb)」（ここで、ａは炭化水素ラジカル中の最小炭素数であり、ｂは炭化水素ラジカル中の最大炭素数である）によって示される。かくして、例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことが意図され、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことが意図され、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含むシクロアルキルラジカルを示すことが意図される。
【００３８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されている上記で定義したアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことが意図される。
【００３９】
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分と連結されている酸素原子（＝Ｏ）を示すことが意図される。
【００４０】
用語「チオキソ」は、二重結合を介して親分子部分と連結されている硫黄原子（＝Ｓ）を示すことが意図される。
【００４１】
基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００４２】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉで示される化合物を、好適な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって製造される塩を示すことが意図される。酸性部分を含む式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩は、また、好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアまたは同類のもの、または好適な非毒性アミン、例えば低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、またはベンジルアミン、またはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンとの反応によって製造され得る。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19（出典明示により本明細書の一部を構成する）に挙げられている。
【００４３】
用語「溶媒和物」は、化合物（例えば、式Ｉで示される化合物）と、溶媒（例えば、アルコール、グリセロールまたは水）との間の相互作用によって形成される種（ここで、当該種は、結晶形態または非結晶形態である）を示すことが意図される。水が溶媒である場合、当該種は水和物と称される。
【００４４】
用語「処置」とは、本明細書で用いる場合、疾患、障害または状態と戦うことを目的とする患者の管理およびケアを意味する。当該用語は、当該疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の寛解、軽減または緩和、および／または当該疾患、障害または状態の治癒または消失を包含することが意図される。当該用語はまた、当該状態の予防（prevention）（ここで、予防は、当該疾患、状態または障害と闘うことを目的とする患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、当該症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を包含する）を包含し得る。にもかかわらず、予防的（prophylactic）（予防的（preventive））および治療的（治癒的）処置は２つの別々の態様である。
【００４５】
本明細書で引用される、刊行物、特許出願および特許を包含するすべての文献は、本明細書の他の箇所で行われた特定の書類の取り込みを別に提供しない限り、あたかも各文献が個々に具体的に出典明示により本明細書の一部を構成することが示されているかのごとく、出典明示によりその全体として同程度に本明細書の一部を構成する。
【００４６】
本発明の実施態様
本発明の実施態様は、Ｒ1が、５員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよび(４〜６)員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、当該５員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよび(４〜６)員ヘテロシクロアルキルが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４７】
本発明の実施態様は、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４８】
本発明の実施態様は、Ｒ3が、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４９】
本発明の実施態様は、Ｒ5が、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよびフェニルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５０】
本発明の実施態様は、Ｒ5が、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５１】
本発明の実施態様は、Ｒ4が水素である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５２】
本発明の実施態様は、Ｘ1が、ＣＨおよびＮから選択される、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５３】
本発明の実施態様は、Ｘ2がＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５４】
本発明の実施態様は、Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｙが−ＮＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５５】
本発明の実施態様は、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣであり、Ｙが−Ｏ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明の実施態様は、ｍが０であり、ｎが１である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明の実施態様は、Ｌが結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５８】
本発明の実施態様は、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソチアゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]−３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−５−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシブタノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブタノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メトキシアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(３−ヒドロキシプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−４−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−ヒドロキシアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(１,２,５−チアジアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルチアゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルチアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルチアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルチアジアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルオキサゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メトキシアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メチルピラゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メチルチアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルトリアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルイソオキサゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソチアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−２−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソチアゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルイソチアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(オキサゾール−２−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(オキサゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアジアゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルピラゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]ピロリジン−３−イル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−フェニルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]または
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]
から選択される式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００５９】
本明細書に記載の２つ以上の実施態様の組み合わせはいずれも本発明の範囲内と考えられる。
【００６０】
本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、ｍ、ｎおよびＬが本明細書のいずれかの箇所に記載のいずれかの組み合わせで組み合わせられる、全ての実施態様を包含する。
【００６１】
本発明の実施態様は、式（Ｉａ）で示される化合物を提供する。
【化２】
0006749399.tif 000003
【００６２】
本発明の実施態様は、式（Ｉｂ）で示される化合物を提供する。
【化３】
0006749399.tif 000004
【００６３】
本発明の実施態様は、式（Ｉｃ）で示される化合物を提供する。
【化４】
0006749399.tif 000005
【００６４】
本発明の実施態様は、式（Ｉｄ）で示される化合物を提供する。
【化５】
0006749399.tif 000006
【００６５】
本発明の実施態様は、式（Ｉｅ）で示される化合物を提供する。
【化６】
0006749399.tif 000007
【００６６】
本発明の実施態様は、ｍが０であり、ｎが１である、式（Ｉｆ）で示される化合物を提供する。
【化７】
0006749399.tif 000008
【００６７】
本発明の実施態様は、ｍが０であり、ｎが１である、式（Ｉｇ）で示される化合物を提供する。
【化８】
0006749399.tif 000009
【００６８】
本発明の実施態様は、式（Ｉｈ）、
【化９】
0006749399.tif 000010
で示される化合物を提供する。
【００６９】
本発明の実施態様は、４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物３７）である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７０】
本発明の実施態様は、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２３）である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７１】
本発明の実施態様は、Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７２】
本発明の実施態様は、Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり、Ｘ2がＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７３】
本発明の実施態様は、Ｒ3が、Ｒ5から選択される置換基でパラ位にて置換されているフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７４】
本発明の実施態様は、Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり、Ｘ2がＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７５】
本発明の実施態様は、Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり、Ｘ2がＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７６】
本発明の実施態様は、Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり；Ｘ2がＣＨであり；ｍが０であり；ｎが１であり；Ｌが結合を表す、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７７】
本発明の実施態様は、Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり；Ｘ1がＣＨ；Ｘ2がＣＨであり；Ｙが−Ｏ−であり；ｍが０であり；ｎが１であり；Ｌが結合を表す、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７８】
本発明の実施態様は、Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり；Ｘ1がＮであり；Ｘ2がＣＨであり；Ｙが−ＮＨ−であり；ｍが０であり；ｎが１であり；Ｌが結合を表す、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７９】
式Ｉで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接、または有機溶媒もしくは有機溶媒混合物および有機であっても無機であってもよい共溶媒（例えば、水）からの結晶化もしくは再結晶によって、結晶形態で得ることができる。当該結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で、または溶媒和物（例えば、水和物）として、単離することができる。本発明は、多形体および偽多形体などの全ての結晶形態、ならびにそれらの混合物を網羅する。
【００８０】
式Ｉで示される化合物は、異性体（例えば、エナンチオマーおよびおそらくジアステレオマー）の存在を生じさせる不斉置換された（キラル）炭素原子を含む。本発明は、光学的に純粋な形態で、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物）として、このような異性体の全てに関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で知られている手順の適用によって得ることができる。種々の異性体は、物理的分離法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を用いた高速液体クロマトグラフィーによって分離することができる。エナンチオマーは、光学活性アミン、例えばｌ−エフェドリン、または光学活性酸で形成することができるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。光学的に純粋な化合物は、その後に、当該純粋なジアステレオマー塩から遊離され得る。エナンチオマーはまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することができる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術によって分離することができる。純粋な立体異性体はまた、反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が必要とされる場合、当該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法によって合成される。これらの方法は、有利には、キラル純粋な出発物質を用いる。
【００８１】
本発明は、１個以上の原子が、同一原子数を有するが自然界で優位である質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換わっている式Ｉで示される薬学的に許容される同位体標識化合物を包含する。当該化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素の同位体、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、窒素の同位体、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素の同位体、例えば15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、ならびにフッ素の同位体、例えば18Ｆが挙げられる。
【００８２】
本発明の実施態様は、中間体である、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸
を提供する。
【００８３】
本発明の実施態様は、中間体である、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]
を提供する。
【００８４】
本発明の実施態様は、中間体である、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｒ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルおよび
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルおよび
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
を提供する。
【００８５】
本発明の１つ以上の実施態様において、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物は、治療に有用であり、特に、アトピー性皮膚炎、乾癬または湿疹の処置に有用である。
【００８６】
他の活性化合物と組み合わせてもよい本発明の化合物は、炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の処置、特にアトピー性皮膚炎、乾癬または湿疹の処置に有用である。
【００８７】
本発明の実施態様は、グルココルチコイド受容体のモジュレーションに反応性である疾患、障害または状態の処置に用いるための一般式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８８】
本発明の実施態様は、炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防、処置または寛解のための医薬の製造における式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【００８９】
本発明の実施態様は、アトピー性皮膚炎、乾癬または湿疹の予防、処置または寛解のための医薬の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００９０】
本発明の実施態様は、炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防、処置または寛解の方法であって、当該疾患または障害のうち少なくとも１つに罹患しているヒトに、一般式（Ｉ）で示される１種類以上の化合物の有効量を、所望により薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、所望により他の治療活性化合物と組み合わせて、投与することを含む、方法を提供する。
【００９１】
本発明の実施態様は、炎症性、アレルギー性または増殖性のアトピー性皮膚炎、乾癬または湿疹の予防、処置または寛解の方法であって、当該疾患または障害のうち少なくとも１つに罹患しているヒトに、一般式（Ｉ）で示される１種類以上の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的処置に有用であり得る。
【００９３】
本発明の医薬組成物
治療における使用のために、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物を、所望により１種類以上の他の治療活性化合物と一緒に、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクルまたは担体と一緒に含む医薬組成物に関する。当該賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００９４】
好都合には、活性成分は、製剤の０.０００１〜９９.９重量％を構成する。
【００９５】
投与単位の形態で、当該化合物は、適切な間隔で１日１回以上投与することができるが、常に患者の状態に依存し、医師が作成した処方箋に従う。好都合には、製剤の投与単位は、式Ｉで示される化合物０.００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０.１〜５０ｍｇを含有する。
【００９６】
本発明の化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重篤度、ならびに開業医に周知の他の要因に依存する。当該化合物は、経口で、非経口で、局所で、経皮でまたは皮内で（interdermal）、および異なる投与スケジュールに従って（例えば、１日ごと、１週間ごと、または１か月間ごとに）他の経路で、投与され得る。一般に、１回用量は、体重１ｋｇにつき０.００１〜４００ｍｇの範囲である。当該化合物は、ボーラスとして投与される（すなわち、全日用量が１度に投与される）か、または分割用量で１日２回以上投与され得る。
【００９７】
局所的処置に関しては、患者に投与することができ、容易に取り扱うことおよび梱包することができ、活性物質そのものまたはそれと固体、半固体または液体の医薬希釈剤または担体との混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量のままである単一用量を意味する「使用単位（usage unit）」と称するのがより適切であり得る。
【００９８】
局所的使用に関して、用語「使用単位」は、処置領域の１平方センチメートル当たり問題の活性成分０.００１μｇ〜１ｍｇ、好ましくは０.０５μｇ〜０.５ｍｇの適用で患者に局所的に投与することができる単一の、すなわち単回用量を意味する。
【００９９】
ある処置レジームでは、より長い間隔で、例えば、１日おきに、週に１回、またはより長い間隔で投与することが有益であり得ることも想定される。
【０１００】
処置が別の治療活性化合物の投与を含む場合、当該化合物の有用な投与量に関して、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 2011を参考にすることが推奨される。
【０１０１】
本発明の化合物の、１種類以上の他の活性化合物との投与は、同時であっても連続的であってもよい。
【０１０２】
当該製剤は、例えば、経口（持続または制御放出を含む）、直腸、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む）、経皮、皮内、眼科、局所、経鼻、舌下または頬側投与に適切な形態のものを包含する。
【０１０３】
当該製剤は、好都合には、投与単位剤形で提供され得、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005に記載されているような、調剤学の分野で周知の方法のいずれか（これに限定されない）によって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１種類以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を均一かつ密接に液体担体、半固体担体または微粉固体担体またはこれらを組み合わせたものと会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１０４】
経口および頬側投与に適した本発明の製剤は、各々が予め決められた量の活性成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガム剤またはロゼンジ剤として個別単位の剤形のもの；粉末、顆粒またはペレットの剤形のもの；エタノールまたはグリセロールなどの水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の剤形のもの；またはゲル、ナノもしくはマイクロエマルション、水中油型エマルション、油中水型エマルション、または他の分散系の剤形のものであり得る。油は、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油など（これらに限定されない）の食用油であり得る。水性懸濁剤に好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成または天然の界面活性剤、ならびにトラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルなど（これらに限定されない）の増粘剤が挙げられる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤の剤形で投与され得る。
【０１０５】
錠剤は、活性成分を、所望により１種類以上の副成分と一緒に、打錠、成形または凍結乾燥することによって調製され得る。打錠錠剤は、好適な機械で、所望により、結合剤および／または増量剤、例えば、ラクトース、グルコース、マンニトール、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスまたは同類のもの；滑沢剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは同類のもの；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたは同類のもの、または分散剤、例えばポリソルベート８０によって混合した、粉末または顆粒などの流動性形態の活性成分を打錠することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した活性成分および好適な担体の混合物を成形することによって調製され得る。凍結乾燥錠剤は、凍結乾燥器で薬物の溶液から形成され得る。好適な増量剤を含むことができる。
【０１０６】
直腸投与用製剤は、本発明の化合物を、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオバター、硬化植物油、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合させた坐剤の剤形のものであり得るが、一方、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリストイルを用いて調製され得る。
【０１０７】
非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張である、活性成分の滅菌油性または水性調製物、例えば、等張生理食塩水、等張性グルコース溶液または緩衝液を含む。さらにまた、製剤は、共溶媒、可溶化剤および／または錯体形成剤を含有することができる。製剤は、好都合には、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤への放射線照射または製剤の加熱によって滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に開示されているような、リポソーム製剤もまた非経口投与に適している。
【０１０８】
別法として、式Ｉで示される化合物は、滅菌固体製剤、例えば使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解される凍結乾燥粉末として提供され得る。
【０１０９】
経皮製剤は、プラスター、パッチ、マイクロニードル、リポソームもしくはナノ粒子送達系の剤形、または皮膚に適用される他の皮膚用製剤の剤形のものであり得る。
【０１１０】
眼科投与に適している製剤は、微結晶形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態のものであり得る活性成分の滅菌水性製剤の剤形のものであり得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に開示されているような、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、眼科投与のための活性成分を提供するために使用することができる。
【０１１１】
局所、例えば皮膚、経皮または眼科投与に適している製剤としては、液体または半固体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、スプレー剤、発泡製剤、フィルム形成系、マイクロニードル、マイクロもしくはナノ乳剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤；または液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。
【０１１２】
局所投与のために、式Ｉで示される化合物は、典型的には、組成物の０.００１〜２０重量％、例えば０.０１％〜約１０％、例えば０.５％〜５％の量で存在し得るが、最大で組成物の約１００％までの量で存在し得る。
【０１１３】
経鼻または頬側投与に適している製剤としては、粉末、自己噴射型およびスプレー製剤、例えばエアゾール剤およびアトマイザ剤が挙げられる。このような製剤は、例えば、Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York；およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkに非常に詳しく開示されている。
【０１１４】
上記の成分に加えて、式Ｉで示される化合物の製剤は、１種類以上のさらなる成分、例えば希釈剤、緩衝液、矯味矯臭剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を包含する）、乳化剤および同類のものなどのが挙げられる。
【０１１５】
活性成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、特定の適切な吸収速度を得るために、好ましい塩は、例えば、水に溶けやすい（easily water-soluble）かまたは水に溶けにくい（slightly soluble in water）。
【０１１６】
医薬用途
それらがグルココルチコイド受容体に結合する能力のために、本発明の化合物は、抗炎症性剤として有用であり、抗アレルギー性、免疫抑制性および抗増殖性作用を示すこともできる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、哺乳動物における下記の病態（病状）のうち１種類以上の処置または予防のための医薬として使用することができる：
【０１１７】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスと同時に発生する皮膚科の疾患：
アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、例えば、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹または乾燥性湿疹、剥離性皮膚炎、紅斑性疾患、異なる病原性毒素（例えば放射線照射もしくは化学物質）によって引き起こされる、火傷、酸火傷、水疱性皮膚症、例えば、自己免疫性尋常性天疱瘡または水疱性類天疱瘡、苔癬型の疾患（Diseases of the lichenoid group）、酒さ、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、亀頭炎、掻痒症、例えばアレルギー性起源の掻痒症、血管疾患の症状、外陰炎、脱毛症、例えば円形脱毛症、完全脱毛症もしくは汎発性脱毛症、円板状狼瘡、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、いずれもの起源または皮膚疾患の発疹、毛孔性紅色粃糠疹。
【０１１８】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスと同時に発生する肺疾患：
いずれもの起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、異なる起源の気管支炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群、気管支拡張症、全ての型の拘束性肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎、全ての型の肺水腫、主に毒性肺水腫、サルコイドーシスおよび肉芽腫症、例えばＢｏｃｋ病。
【０１１９】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスと同時に発生する眼疾患：
アレルギー性鼻炎、ならびに、慢性型の角膜炎、例えばアデノウイルス性角膜炎およびタイゲソン角膜炎、春季角結膜炎、瞼裂斑炎、上強膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、交感性眼炎。
【０１２０】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスと同時に発生する耳鼻咽喉領域の疾患：
アレルギー性鼻炎、花粉症、外耳炎、中耳炎。
【０１２１】
炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスと同時に発生するアレルギー：
全ての型のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、刺虫症、接触性皮膚炎、例えばアレルギー性および刺激性、じんま疹。
【０１２２】
製造方法
本発明の化合物は、合成技術分野の当業者に周知の多数の方法で製造することができる。式Ｉで示される化合物は、例えば、有機合成化学の技術分野で公知の方法または当該技術分野の当業者によって認識されているその変法と一緒に、以下に概略記載される反応および技術を使用して製造され得る。好ましい方法としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。当該反応は、影響を受ける変換に適していて用いられる試薬および物質に適している溶媒中にて行われる。また、下記の合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理を包含する提案された反応条件は全て、当該技術分野の当業者が容易に認識するその反応の基準の条件であるように選択されると解されるべきである。所定のクラスとなる化合物の全てが、記載される方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかと適合することができるとは限らない。反応条件と適合する置換基に対するこのような制限は、当該技術分野の当業者に容易に明らかであり、別法を使用することができる。本発明の化合物または中間体は、必要に応じて、有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば、“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載の方法を用いて精製することができる。出発物質は、市販されている公知化合物であるか、または、当該技術分野の当業者に周知のルーチン的な合成法によって製造することができる。
【０１２３】
合成経路
下記のスキームは、式（Ｉ）（全体を通して、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｌ、ｍおよびｎは上記で定義したとおりである）で示される化合物の製造を例示する：
【０１２４】
【化１０】
0006749399.tif 000011
【０１２５】
Ｌが結合である場合、
化合物（ＩＩＩ）としての使用に適している酸は、市販されているものであるか、文献公知のものであるか、または、スキーム５.１に概略記載されるように製造することができる。
【０１２６】
工程（ａ）：酸（ＩＩＩ）をアミン（ＩＩ）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る。この反応は、標準的な方法によって行われる。
【０１２７】
カップリングは、下記のいずれかを用いて行われる：
（ｉ）好適な溶媒中にて過剰の塩基と一緒に、酸（ＩＩＩ）の酸塩化物誘導体＋アミン（ＩＩ）、または
（ｉｉ）好適な溶媒中にて過剰の塩基と一緒に、所望により触媒の存在下で、酸（ＩＩＩ）および慣用のカップリング剤＋アミン（ＩＩ）。
【０１２８】
典型的には、条件は以下のとおりである：
（ｉ）加熱せずに１〜２４時間、ＤＣＭまたはＴＨＦ中にて、、所望により過剰の３°アミン、例えばＥｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基またはＮＭＭと一緒に、酸（ＩＩＩ）の酸塩化物（インサイチュで生じる）、過剰のアミン（ＩＩ）
または
（ｉｉ）室温で４〜４８時間、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中にて過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基と一緒に、酸（ＩＩＩ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣおよびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰のアミン（ＩＩ）；または、室温で４〜２４時間、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中にて過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基と一緒に、酸（ＩＩＩ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／向山試薬、過剰のアミン（ＩＩ）。
【０１２９】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＤＣＭ中にて、１.５当量の酸（ＩＩＩ）の酸塩化物（インサイチュで生じる）、１当量のアミン（ＩＩ）、または室温で１８時間、ジクロロメタン中にて、１.５  カルボン酸（ＩＩＩ）、１当量のＨＯＢｔ、１当量のＷＳＣＤＩ、１当量のアミン（ＩＩ）。
【０１３０】
ＬがＮＨ、Ｎ(Ｒc)またはＯである場合、
化合物（Ｉ）は、スキーム１.１に概略記載されるように製造することができる。
【０１３１】
【化１１】
0006749399.tif 000012
【０１３２】
化合物（ＩＶ）としての使用に適しているアミンおよびアルコールは、市販されているものであるか、または文献公知のものである。
【０１３３】
ＬＧは、脱離基、典型的にはクロロを表し、化合物（Ｖ）としての使用に適している化合物は、文献公知のものであるか、または市販されているものである。
【０１３４】
工程（ｂ）:アミンまたはアルコール（ＩＶ）をインサイチュで反応中間体（ＩＶ'）に変換させ、ＬＧがクロロである場合、（ＩＶ'）は、イソシアネート、カルバモイルクロリドまたはカルボノクロロイミデートである。
【０１３５】
典型的な条件は、以下のとおりである。
（ｉ）加熱せずに１〜２４時間、３級塩基の存在下にて、ホスゲン、トリホスゲン、ジホスゲンまたはＣＤＩと一緒に、好適な非プロトン性溶媒中にて、アミンまたはアルコール（ＩＶ）。
【０１３６】
好ましい条件は、以下のとおりである：加熱せずに２時間、ヒューニッヒ塩基（２当量）と一緒に、トリホスゲン（０.４当量）と一緒に、ＤＣＭ中にて、アミンまたはアルコール（ＩＶ）。
【０１３７】
工程（ｃ）：反応中間体（ＩＶ'）をアミン（ＩＩ）と反応させる。典型的な条件は、以下のとおりである。
（ｉ）加熱せずに１〜２４時間、ＮＭＭ、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンのような３級塩基の存在下にて、アミン（ＩＩ）と一緒に、好適な非プロトン性溶媒中にて、反応中間体（ＩＶ'）。
【０１３８】
好ましい条件は、以下のとおりである：室温で１時間、ＤＭＦ中にて、トリエチルアミン（３当量）と一緒に、アミン（ＩＩ）と一緒に、反応中間体（ＩＶ'）（２当量）。
【０１３９】
別法として、ＬがＮＨ、Ｎ(Ｒc)またはＯである場合、
化合物（Ｉ）は、スキーム１.２に概略記載されるように製造することができる。
【０１４０】
【化１２】
0006749399.tif 000013
【０１４１】
化合物（ＩＶ）としての使用に適しているアミンおよびアルコールは、市販されているものであるか、または文献公知のものである。
【０１４２】
ＬＧは、脱離基、例えばクロロを表し、化合物（Ｖ）としての使用に適している化合物は、文献公知のものであるか、または市販されているものであるか、またはスキーム６.１に概略記載されているように製造することができる。
【０１４３】
工程（ｂ）：アミン（ＩＩ）をインサイチュで反応中間体（ＩＩ'）に変換し、ＬＧがクロロである場合、（ＩＶ'）は、カルバモイルクロリドである。
【０１４４】
典型的な条件は、以下のものである：
（ｉｉ）加熱せずに１〜２４時間、３級塩基の存在下にて、ホスゲン、トリホスゲン、ジホスゲンまたはＣＤＩと一緒に、好適な非プロトン性溶媒中にて、アミン（ＩＩ）。
【０１４５】
好ましい条件は、以下のとおりである：加熱せずに２時間、ヒューニッヒ塩基（２当量）と一緒に、トリホスゲン（０.４当量）と一緒に、ＤＣＭ中にて、アミン（ＩＩ）。
【０１４６】
工程（ｃ）：反応中間体（ＩＩ'）をアミンまたはアルコール（ＩＶ）と反応させる。
【０１４７】
典型的な条件は、以下のとおりである：
（ｉｉ）加熱しながら１〜２４時間、ＮＭＭ、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンのような３級塩基または水素化ナトリウムのような強塩基の存在下にて、アミンまたはアルコール（ＩＩ）と一緒に、好適な非プロトン性溶媒中にて、反応中間体（ＩＩ'）。
好ましい条件は、以下のとおりである：５０℃で５時間、ＤＭＦ中にて、トリエチルアミン（３当量）と一緒に、アミンまたはアルコール（ＩＶ）（２当量）と一緒に、反応中間体（ＩＩ'）。
【０１４８】
化合物（ＩＩ）としての使用に適している化合物は、スキーム２.１および２.２に示されるように製造することができる。
【０１４９】
【化１３】
0006749399.tif 000014
【０１５０】
ＰＲＯＴ*は、窒素に対して好適な保護基を表す。教科書（例えば、“Protecting Groups in Organic Synthesis”by T.W. Greene and P. Wutz）に見ることができるような、窒素保護基についての標準的な方法が用いられる。
【０１５１】
化合物（ＶＩＩ）としての使用に適している化合物は、市販されているものであるか、または文献公知のものである。
【０１５２】
工程（ｄ*）：化合物（Ｖ）の脱保護は、“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz”に記載されるような、標準的な方法を用いて行われる。
【０１５３】
ＰＲＯＴ*がＢｏｃである場合、好ましい方法は、室温で１〜１６時間、１,４−ジオキサンのような好適な溶媒中での塩化水素であるか、または１〜２時間、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液である。
【０１５４】
ＰＲＯＴ*がＣＢｚである場合、好ましい方法は、エタノールのような溶媒中にて好適なパラジウム触媒を用いる水素化分解である。
【０１５５】
ＰＲＯＴ*がアリルカルバメートである場合、好ましい条件は、２０分間、テトラヒドロフラン中にて、１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンのような好適なホスフィン添加剤と一緒に、チオ安息香酸、およびＰｄ2(ｄｂａ)3のような好適なパラジウム触媒である。
【０１５６】
工程（ａ）：酸（ＶＩ）をアミンまたはアルコール（ＶＩＩ）と反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得る。この反応は、標準的な方法を用いて行われる。
【０１５７】
カップリングは、下記のいずれかを用いて行われる：
（ｉ）好適な溶媒中にて、過剰の塩基と一緒に、酸（ＶＩ）の酸塩化物誘導体＋アミンまたはアルコール（ＶＩＩ）、または
（ｉｉ）好適な溶媒中にて、過剰の塩基と一緒に、所望により触媒の存在下にて、慣用のカップリング剤と一緒に酸（ＶＩ）＋アミンまたはアルコール（ＶＩＩ）。
【０１５８】
典型的には、条件は以下のとおりである：
（ｉｉ）加熱せずに１〜２４時間、ＤＣＭまたはＴＨＦ中にて、所望により過剰の、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基またはＮＭＭなどの３°アミンと一緒に、酸（ＶＩ）の酸塩化物（インサイチュで生じる）、過剰のアミンまたはアルコール（ＶＩＩ）；または
ＹがＮＨである場合には、
（ｉｉｉ）室温で４〜４８時間、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＥｔＯＡｃ中にて過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基と一緒に、酸（ＶＩ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣおよびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰のアミン（ＶＩＩ）；または室温で４〜２４時間、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＥｔＯＡｃ中にて過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基と一緒に、酸（ＶＩ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／向山試薬、過剰のアミン（ＶＩＩ）；または
ＹがＯである場合には、
（ｉｖ）室温で１〜２４時間、ＤＭＡＰと一緒にＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中にて、酸（ＶＩ）、ＥＤＣ、過剰のアルコール（ＶＩＩ）。
【０１５９】
好ましい条件は、以下のとおりである：室温で１６時間、ＤＣＭ中にて、１.５当量の酸（ＶＩ）の酸塩化物（インサイチュで生じる）、１当量のアミンまたはアルコール（ＶＩＩ）、または室温で１８時間、ＤＭＦ中にて、１当量のカルボン酸（ＶＩ）、１当量のＨＯＢｔ、１当量のＷＳＣＤＩ、１.５当量のアミン（ＶＩＩ）、または
室温で１８時間、ＤＭＦ中にて、ＤＭＡＰ（２.５当量）と一緒に、１.２当量のカルボン酸（ＶＩ）、ＥＤＣ、１当量のアルコール（ＶＩＩ）。
【０１６０】
【化１４】
0006749399.tif 000015
【０１６１】
ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ*は、定義によってお互いに独立して脱保護され得る、窒素に対する好適な直交性保護基を表す。教科書（例えば、“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz）に見ることができるような、窒素保護基についての標準的な方法が使用される。
【０１６２】
化合物（Ｘ）としての使用に適している化合物は、市販されているものであるか、または文献公知のものである。
【０１６３】
化合物（Ｖ'）は、スキーム２.１に概略記載されるように化合物（Ｖ）と類似の方法で製造することができる。
【０１６４】
典型的は、ＰＲＯＴは、ＴＦＡ、ＦＭＯＣであり、ＰＲＯＴ*は、ＢＯＣ、ＣＢｚであるが、当業者は、ＰＲＯＴがＢＯＣ、ＣＢｚであってよく、ＰＲＯＴ*がＴＦＡ、ＦＭＯＣであってよいことが分かる。
【０１６５】
ＰＲＯＴがＴＦＡであり、ＰＲＯＴ*がＢＯＣである場合、
工程（ｄ）：水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムと一緒に、エタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒、またはジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような水性混和性溶媒中にて、化合物（ＩＸ）。
【０１６６】
好ましくは
室温で２０時間、１.２当量の水酸化リチウムと一緒に、ジオキサン中にて、化合物（ＩＸ）。
【０１６７】
化合物（ＶＩ）は、スキーム３.１に概略記載されているように製造することができる。
【０１６８】
【化１５】
0006749399.tif 000016
【０１６９】
化合物（ＸＶＩ）としての使用に適しているニトリルは、市販されているものであるか、文献公知のものであるか、またはとりわけKondolff, Tetrahedron 60(17), 3813 (2004)、Mormino et al., Organic letters, 16(6), 1744-47, 2014、Maillard PCT 2004024081およびTet. Letters 2002, 43, 6987-6990に概略記載されている方法を用いて市販の中間体から製造することができる。
【０１７０】
工程（ｅ）：０℃〜７０℃で１〜６時間、ニトリル（ＸＶＩ）と一緒に、好適な非プロトン性溶媒中にて、水素化金属またはヘキサメチルジシラザン金属のような強塩基と一緒に、アミノアルコール（ＸＶ）。
【０１７１】
Ｘ1がＮである場合には、
好ましくは、５０℃で１時間、ＴＨＦ中にて１.５当量のＮａＨと一緒にアミノアルコール（ＸＶ）、次いで、０℃に冷却し、１.２当量のニトリル（ＸＶＩ）を添加し、０℃で４〜８時間保持する。
【０１７２】
Ｘ1がＣＨ、Ｃ(Ｒb)である場合、
好ましくは、５０℃で１時間、ＴＨＦ中にて１.５当量のＮａＨと一緒にアミノアルコール（ＸＶ）、次いで、１.２当量のニトリル（ＸＶＩ）を添加し、５０℃で１〜４時間加熱する。
【０１７３】
工程（ｆ）：１〜４８時間加熱しながら、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムと一緒に、エタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒、またはジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような水性混和性溶媒中にて、アミノニトリル（ＸＩＶ）。
【０１７４】
好ましくは、Ｘ1がＮである場合、
８５℃で２時間、５当量の水酸化ナトリウムと一緒に、エタノールおよび水中にて、化合物（ＸＩＶ）。
【０１７５】
Ｘ1がＣＨ、Ｃ(Ｒb)である場合、
８５℃で１６〜４８時間、５当量の水酸化ナトリウムと一緒に、エタノールおよび水中にて、化合物（ＸＩＶ）。
【０１７６】
工程（ｇ）：加熱しながら、強酸触媒と一緒に、メタノール中にて、アミノ酸（ＸＩＩＩ）。
【０１７７】
典型的には、８５℃で１６〜４８時間、０.２当量の９８％硫酸と一緒に、無水メタノール中にて、アミノ酸（ＸＩＩＩ）。
【０１７８】
工程（ｈ）：所望により１〜６時間加熱しながら、所望によりトリエチルアミン、ＮＭＭ、ピリジンのような３°塩基、または水性無機塩基の存在下にて、過剰の、酸（Ｘ）の酸塩化物または無水物と一緒に、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＣＭのような好適な溶媒中にて、アミノ酸（ＸＩＩＩ）。
【０１７９】
典型的には、
１〜６時間、過剰の水性水酸化ナトリウムの存在下にて、過剰な、酸（Ｘ）の酸塩化物と一緒に、ＤＣＭ中にて、アミノ酸（ＸＩＩＩ）。
【０１８０】
または、Ｒ1がＣＦ3である場合、
０℃で１〜４時間、過剰のピリジンの存在下にて、過剰のＴＦＡＡと一緒に、アセトニトリル、ピリジン中にて、アミノ酸（ＸＩＩＩ）。
【０１８１】
工程（ｉ）：所望により１〜４８時間加熱しながら、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムと一緒に、エタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒またはジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような水性混和性溶媒中にて、アミノエステル（ＸＩ）。
【０１８２】
Ｘ1がＮであり、Ｒ1がＣＦ3である場合、
典型的には、室温で６時間、１.５当量の水酸化ナトリウムと一緒に、メタノール中にて、アミノエステル（ＸＩ）。
【０１８３】
Ｘ1がＣＨ、Ｃ(Ｒb)であり、Ｒ1がＣＦ3ではない場合、
典型的には、６０℃に２時間加熱しながら、１.５当量の水酸化ナトリウムと一緒に、メタノール中にて、アミノエステル（ＸＩ）。
【０１８４】
化合物（ＸＶ）としての使用に適しているアミノアルコールは、市販されているものであるか、または、文献公知のものであるか、または、スキーム４.１に、および具体的にはスキーム７.１および７.２に概略記載された方法を用いて製造することができる。
【化１６】
0006749399.tif 000017
【０１８５】
アミド（ＸＩＸ）としての使用に適している化合物は、文献公知のものであるか、または市販されているものである。
【０１８６】
Ｍｅｔは、金属、典型的にはＬｉ、Ｍｇ、Ｚｎを表す。
【０１８７】
Ｘは、ハロゲン、典型的にはクロロ、ブロモまたはヨージドを表す。
【０１８８】
工程（ｋ）：低温で１〜２４時間、有機金属（ＸＸ）と一緒に、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキシンのような好適な非プロトン性溶媒中にて、アミド（ＸＩＸ）。
【０１８９】
典型的には、０℃〜室温で６〜１８時間、ＴＨＦ中にて、２.５当量のグリニヤール（ＸＸ）（ＭｅｔはＭｇである）と一緒に、アミド（ＸＩＸ）。
【０１９０】
工程（ｍ）：還元剤と一緒に、好適な溶媒中にて、ケトン（ＸＶＩＩＩ）。
【０１９１】
典型的には、
（ｉ）室温で１〜４時間、水素化ホウ素ナトリウム／リチウム／カリウムと一緒に、水性アルコール、メタノール、エタノールまたはＩＰＡ中にて、ケトン（ＸＶＩＩＩ）。
（ｉｉ）６〜２４時間加熱しながら、触媒性アルミニウムイソプロポキシドと一緒に、トルエンおよびＩＰＡ中にて、ケトン（ＸＶＩＩＩ）。
（ｉｉｉ）Ｄｉｂａｌと一緒に、低温で、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒中にて、ケトン（ＸＶＩＩＩ）。
【０１９２】
好ましくは、６０℃で８時間、０.５当量のアルミニウムイソプロポキシドと一緒に、トルエンおよびＩＰＡ中にて、ケトン（ＸＶＩＩＩ）。
【０１９３】
【化１７】
0006749399.tif 000018
【０１９４】
化合物（ＸＸＩ）は文献公知のものである。
【０１９５】
工程（ｎ）：酸化的開裂条件下で好適な溶媒中にてアルケン（ＸＸＩ）。
【０１９６】
典型的には、
５％塩化ルテニウム(ＩＩＩ)および過剰の過ヨウ素酸ナトリウムと一緒に、アセトニトリル、四塩化炭素および水中にて、アルケン（ＸＸＩ）。
【０１９７】
【化１８】
0006749399.tif 000019
【０１９８】
ボロン酸（またはエステル）（ＸＸＩＩ）としての使用に適している化合物は、市販されているものであるか、または文献公知のものである。
【０１９９】
Ｈａｌは、ハロゲン化物、ヨード、ブロモまたはクロロを表す。
【０２００】
工程（ｐ）：１〜４８時間加熱しながら、塩基の存在下にて、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下で、ボロン酸（またはエステル）（ＸＸＩＩ）と一緒に、好適な溶媒中にて、ハロゲン化物（Ｖ'）。
【０２０１】
典型的には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で１００℃まで６時間加熱したトルエン／水中にて、０.０５当量の酢酸パラジウム(ＩＩ)、０.１５当量のトリシクロヘキシルホスフィン、３当量の酢酸カリウム、１.５当量のボロン酸（ＸＸＩＩ）と一緒に、ハロゲン化物（Ｖ'）。
【０２０２】
必要に応じて工程を行う順序は変更することができるが、感受性の高い官能基に対してさらなる保護／脱保護工程を必要とする場合があることは、当業者によって認識される。教科書（例えば、“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz, John Wiley & Sons Inc.）に見ることができるような、保護基についての標準的な方法が使用される。
【実施例】
【０２０３】
一般的な手順、製造例および実施例
全体を通して以下の略語が使用されている：
Ｅｔ3Ｎ                  トリエチルアミン
ヒューニッヒ塩基          ジイソプロピルエチルアミン
ＮＭＭ                    Ｎ−メチルモルホリン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＥＤＡＣ／ＷＳＣＤＩ      Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＤＣＣ                    Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｃ                  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＰｙＢＯＰ（登録商標）    (ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）  ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
向山試薬                  １−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
【０２０４】
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特記しない限り、３００ＭＨｚで記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０.００）標準と比べて引用される。範囲が引用されない限り、近似中点（approximate midpoint）での二重線（doublet）（ｄ）、三重線（triplet）（ｔ）、四重線（ｑ）または問わない（ｍ）と定義される多重線の値が与えられる。（br）は、幅広いピークを示し、（s）は、一重線を示す。ＮＭＲスペクトルは全て、別の溶媒が記載されない限り、ＤＭＳＯ−ｄ6で記録されている。
【０２０５】
使用した有機溶媒は、通常、無水物であった。示されている溶媒比は、特記しない限り、ｖ：ｖを表す。
【０２０６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ、２.１×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃。
ＵＶ：ＰＤＡ  ２１０〜４００ｎｍ。
注入体積：２μｌ。
溶離液：Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび０.１％ギ酸。
Ｂ：１００％アセトニトリルおよび０.１％ギ酸。
0006749399.tif 000020
ＭＳ：正および負イオン化を切り替えるエレクトロスプレー。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
【０２０７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ；２.１×５０ｍｍ
流量：０.７ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ギ酸
Ｂ：１００％アセトニトリル＋０.１％ギ酸
ＵＶ：２４０〜４００ｎｍ
注入体積：２μｌ
0006749399.tif 000021
ＵＰＬＣ（インレット法）：ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ
ＭＳ法：ＰｏｓＮｅｇ＿５０＿１０００
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ
【０２０８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：透過幾何学を用いて設定されていてＰＩＸｃｅｌ検出器を装備している、PANalyticalからの慣用のＸ'ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計でディフラクトグラムを得た。ＣｕＫα照射λ＝１.５４１８Å源ならびに発電機電力４０ＫＶおよび４５ｍＡとともに、３〜３０°の連続２θスキャン範囲を使用した。ステップ時間１４８.９２秒をもって２θステップサイズ０.００７０°／ステップを用いた。ケイ素参照標準を用いて装置較正を行った。透過測定のために、９６ウェルプレート中のウェル上で試料を穏やかに平らにした。当該ウェルプレートをｘ方向で前後に動かし、実験を室温で行った。
【０２０９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ８５００システムを用いてＤＳＣ実験を行った。測定のために試料約１.７ｍｇを使用した。分析のためにアルミニウムパンを使用し、手で圧力を加え、パンの各部を一緒に押すことによって密閉した。温度を−６０から２５０℃まで２０℃／分で傾斜させた。パージガスとして窒素を流速２０ｍＬ／分で使用した。
【０２１０】
熱重量分析（ＴＧＡ）：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＴＧＡ装置を用いてＴＧＡ実験を行った。測定のためにセラミックパンに試料約１.４ｍｇを負荷した。試料温度を２５から５００℃まで１０℃／分で傾斜させた。パージガスとして窒素を流速４０ｍＬ／分で使用した。
【０２１１】
Ａｔｌａｓ  ＣＣＤ領域検出器（温度：１２０(２)Ｋ；ＣｕＫα照射λ＝１.５４１８Å；データ回収法：ωスキャン）と一緒にＳｕｐｅｒＮｏｖａ、Ｄｕａｌ回折計を用いて単結晶Ｘ線回折データを回収した。さらに詳しくは表３に見ることができる。構造解析に用いたプログラム：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １.１７１.３７.３４（リリース２２−０５−２０１４  ＣｒｙｓＡｌｉｓ１７１  ．ＮＥＴ）、構造を精緻化するために用いられるＳｈｅｌＸＬ（Sheldrick, 2008）、およびＯＲＴＥＰ作図のためにＯｌｅｘ２（Dolomanov et al., 2009）。
【０２１２】
特許請求の範囲におけるものを包含する分光学的特徴のための本願における所定の誤差範囲は、分光技術分野における当業者に周知の要因に多かれ少なかれ依存する可能性があり、例えば、粒度分布のような試料調製、または、結晶形が製剤の一部である場合には製剤の組成、ならびに装置の変動および他の要因に依存し得る。
【０２１３】
製造例
【０２１４】
【化１９】
0006749399.tif 000022
【０２１５】
製造例１:(Ｓ)−(１−メトキシ(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２０】
0006749399.tif 000023
０℃で(２Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸（３００ｇ、１５８５.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３Ｌ）中撹拌溶液にＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４５５ｇ、２３７８.４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１４.３ｇ、１５８５.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７１.９ｍＬ、３９６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１８５.６ｇ、１９０２.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗物に水（１Ｌ）を添加し、混合物を０.５時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２９０ｇ、７８.８％）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒf：０.２。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.25 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 3H）。
【０２１６】
製造例２:(Ｓ)−(１−オキソ−１−(ｐ−トリル)プロパン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２１】
0006749399.tif 000024
０℃で製造例１からのアミド（５０ｇ、２１５.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中撹拌溶液に臭化マグネシウム４−メチルフェニル（３当量、６４６ｍｍｏｌ）［室温でテトラヒドロフラン（１Ｌ）中にてマグネシウム切削屑（２２.３ｇ、９２９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（触媒）および１,２−ジブロモエタン（０.５ｍＬ）を用いて４−ブロモトルエン（１０６ｍＬ、６１９.７ｍｍｏｌ）から新たに製造した］を１時間にわたって徐々に添加した。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を５℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１Ｌ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。得られ残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル（３〜１０％）の石油エーテル中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３１ｇ、５３％、白色固体）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒf：０.５。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.58 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 5.27 (td, J=7.1, 14.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 3H）。
【０２１７】
製造例３：((１Ｒ,２Ｓ)−１−ヒドロキシ−１−(ｐ−トリル)プロパン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２２】
0006749399.tif 000025
室温で製造例２からのケトン（８５ｇ、３２３.２ｍｍｏｌ）のトルエン（４２５ｍＬ）中撹拌溶液にアルミニウムイソプロポキシド（３２.９ｇ、１６１.５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ水性塩酸（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。得られ残留物をｎ−ペンタンとジエチルエーテルの１混合物（１：１）（２×１５０ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（８０ｇ、９３.４３％）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒf：０.４
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H）。ＨＰＬＣ純度：９７％
【０２１８】
製造例４:(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロパン−１−オール
【化２３】
0006749399.tif 000026
０℃で製造例３からのカルバミン酸エステル（８０ｇ、３０１.８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）中撹拌溶液に１,１,１−トリフルオロ酢酸（２Ｌ、１８１１３ｍｍｏｌ）を１.５時間にわたって徐々に添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。ジクロロメタン層を分取し、水性１,１,１−トリフルオロ酢酸層を少量に減圧濃縮した。次いで、得られた水性溶液を氷浴で冷却した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（４０ｇ、８０.３％）。
ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒf：０.１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (br s, 2H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H)
【０２１９】
【化２４】
0006749399.tif 000027
【０２２０】
製造例５:(Ｓ)−(１−(４−ブロモフェニル)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２５】
0006749399.tif 000028
臭化マグネシウム４−ブロモフェニルを用いた以外は製造例２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色固体として製造した（３０ｇ、４２.６％）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒf：０.５
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.48 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.23 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.3 Hz, 3H）。
【０２２１】
製造例６：((１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２６】
0006749399.tif 000029
製造例５からの化合物を用いた以外は製造例３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色固体として製造した（７８ｇ、９６.９％）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒf：０.４５
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H）。
【０２２２】
製造例７:(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オール
【化２７】
0006749399.tif 000030
製造例６で記載した化合物を使用した以外は製造例４について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色固体として製造した（２０ｇ、７１.８％）。
ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒf：０.１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (br s, 1H), 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.53 - 1.08 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3H）。
【０２２３】
製造例８：Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４−エチルフェニル)−１−メチル−２−オキソ−エチル]カルバミン酸tert−ブチル
【化２８】
0006749399.tif 000031
臭化マグネシウム４−エチルフェニルを使用した以外は製造例２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色固体として製造した（２５ｇ、６９％）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒf＝０.５
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.58 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 5.27 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 2.72 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.7 Hz, 3H）。ＬＣＭＳ：９７.９％、質量（Ｍ＋Ｈ）＝２７８.４。
【０２２４】
製造例９：Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−エチルフェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]カルバミン酸tert−ブチル
【化２９】
0006749399.tif 000032
製造例８からの化合物を用いた以外は製造例３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色固体として製造した（２０ｇ、８０.３％）。
ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒf＝０.４
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H)、ＬＣＭＳ：９９.７％、質量（Ｍ＋Ｈ）＝２８０.４。
【０２２５】
製造例１０:(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−エチルフェニル)プロパン−１−オール
【化３０】
0006749399.tif 000033
製造例９に記載の化合物を使用した以外は製造例４について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色固体として製造した（２３ｇ、８１.４％）。
ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒf：０.２。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 4.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.65 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０２２６】
【化３１】
0006749399.tif 000034
【０２２７】
製造例１１：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
【化３２】
0006749399.tif 000035
製造例４からのアミノアルコール（１０ｇ、５７.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗｔ／ｗｔ、２.９９ｇ、７４.６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応を５０℃で１時間撹拌した後、−２５℃に冷却した。５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（７.９３ｇ、６４.９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、上記の冷却した反応混合物に１５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃に加温し、３時間撹拌した後、氷冷飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした。生成物を酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。得られ残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけて、高ランニング不純物が溶出するまで酢酸エチル：ヘプタンの２:１混合物で溶離し、次いで、９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：０.８８０水性アンモニアで溶離することによって精製した。透明な画分を減圧蒸発させて、標記化合物を油状物として得た（１０.０４ｇ、６５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (qd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H）。
【０２２８】
製造例１２：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３３】
0006749399.tif 000036
製造例１１からのニトリル（１０.０ｇ、３７.４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム（水中３２重量％、２７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃まで２時間加熱した。減圧蒸発、次いで、トルエン（３×１５０ｍＬ）との共沸蒸留によって、溶媒を除去した。得られた固体をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、９８％濃硫酸（１２ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を０.０５時間にわたって添加した。反応混合物を８５℃まで１８時間加熱した。混合物を冷却し、減圧蒸発させることによって少量に濃縮した。得られた残留物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た（８.８２ｇ、７８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (dt, J=2.9, 0.6, 1H), 7.94 (dt, J=8.7, 0.6, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 5.01 (d, J=5.2, 1H), 3.92 (d, J=0.6, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.20 (dd, J=6.6, 0.6, 3H）。
【０２２９】
製造例１３：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３４】
0006749399.tif 000037
ジクロロメタン（７４ｍＬ）に溶解した製造例１２からのアミノエステル（７.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４.５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られ残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル（２５〜１００％）のヘプタン中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を油状物として得た（７.９０ｇ、８１％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.35 (d, J=3.0, 1H), 7.92 (d, J=8.7, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.1, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2H), 5.43 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=14.1, 6.9, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H）。
【０２３０】
製造例１４：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸
【化３５】
0006749399.tif 000038
水酸化ナトリウム（０.８６６ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）を水（１９.７ｍＬ）に溶解し、メタノール（８０ｍＬ）に溶解した製造例１３のエステル（７.８ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で８時間撹拌した。減圧蒸発によってメタノールを除去し、残留物を凍結乾燥させた。乾燥した残留物を少量のメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）を添加した。混合物を４Ｍ水性塩酸（ｐＨ＝４）でわずかに酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物をピンク色の固体として得た（６.７１ｇ、８９.２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (dd, J=2.8, 0.6, 1H), 8.04 (dd, J=8.7, 0.7, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 5H), 6.44 (d, J=8.8, 1H), 5.43 (d, J=3.2, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H）。
【０２３１】
製造例１５：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３６】
0006749399.tif 000039
製造例１４の酸（５.７２ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４.４９ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６.０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８.５３ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解した。このジエチルエーテル溶液を１０％クエン酸水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％水性アンモニア、ブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけてヘプタン中５０％酢酸エチルで溶離することによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た（７.２ｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (d, J=8.4, 1H), 8.27 (d, J=8.1, 1H), 8.21 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.2, 2H), 7.15 (d, J=7.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 4.27 (h, J=6.8, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 13H）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５６４.２６（Ｍ+）、Ｒt＝２.６３分。
【０２３２】
製造例１６：Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
0006749399.tif 000040
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した製造例１５のカルバミン酸エステル（７.２ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ、６５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルと１０％アンモニア水溶液との間で分配させた。ジエチルエーテル層を１０％水性クエン酸（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせたクエン酸層を少量のジエチルエーテル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。次いで、合わせた水性クエン酸層をアンモニアで塩基性にし、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらのジエチルエーテル層を合わせ、少量のブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物をオフホワイト色の泡沫体として得た（５.８６ｇ、９９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.61 (d, J=8.8, 1H), 5.37 (d, J=3.3, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (tq, J=7.5, 3.7, 1H), 3.11 (dd, J=11.9, 3.4, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (td, J=7.6, 3.7, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.9, 3H）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ４６４.２（Ｍ+）、Ｒt＝２.０２分。
【０２３３】
製造例１７：Ｎ−[(３Ｒ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
0006749399.tif 000041
(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸エステルを用いた以外は製造例１５について記載した手順と同様の手順を使用し、次いで、製造例１６に記載の手順と同様の手順を使用して、標記化合物を白色の泡沫体として製造した（０.１５６ｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (d, J=8.4, 1H), 8.38 (d, J=8.6, 1H), 8.24 (d, J=2.8, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J=7.9, 2H), 5.40 (d, J=6.2, 1H), 4.27 (q, J=7.1, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 2.95 (dd, J=11.8, 3.7, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.6, 8.4, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.8, 3H）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ４６４.２（Ｍ+）、Ｒt＝２.０１分。
【０２３４】
製造例１８：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−エチルフェニル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
【化３９】
0006749399.tif 000042
製造例１０に記載のアミノアルコールを使用した以外は製造例１１について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を茶色の油状物として製造した（０.５５ｇ、７０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.35 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 0.6, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 4.93 (d, J=5.4, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.63 (q, J=7.6, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 6H）。
【０２３５】
製造例１９：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−エチルフェニル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化４０】
0006749399.tif 000043
製造例１８に記載の化合物を使用した以外は製造例１２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を茶色の油状物として製造した（０.４８ｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J=2.7, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 5.01 (d, J=5.2, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 2.62 (q, J=7.6, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 6H）。
【０２３６】
製造例２０：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸
【化４１】
0006749399.tif 000044
製造例１９に記載の化合物を使用した以外は製造例１３について記載した手順と同様の手順を使用し、次いで、製造例１４で使用した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を油状物として製造した（０.０８９ｇ、７１％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.33 (d, J=2.9, 1H), 7.91 (d, J=8.8, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 5.44 (d, J=5.9, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 1H), 2.56 (q, J=7.6, 2H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 1.14 (t, J=7.6, 3H）。
【０２３７】
製造例２１：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
0006749399.tif 000045
製造例２０からの化合物を用いた以外は製造例１５について記載した手順と同様の手順を使用し、次いで、製造例１６に記載の手順と同様の手順を使用して、標記化合物を油状物として製造した（０.０６６ｇ、５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.35 - 8.22 (m, 2H), 8.18 (d, J=2.7, 1H), 7.94 (d, J=8.7, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 6.67 (d, J=8.7, 1H), 5.39 (d, J=3.2, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (dd, J=12.9, 3.9, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 3H), 2.63 (q, J=8.0, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.9, 3H), 1.22 (t, J=7.6, 3H）。
【０２３８】
【化４３】
0006749399.tif 000046
【０２３９】
製造例２２：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ブロモフェニル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
【化４４】
0006749399.tif 000047
製造例７に記載のアミノアルコールを使用した以外は製造例１１について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を油状物として製造した（２ｇ、８５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (dd, J=3.0, 0.7, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.34 (d, J=5.1, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.5, 3H）。
【０２４０】
製造例２３：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化４５】
0006749399.tif 000048
製造例２２に記載の化合物を使用した以外は製造例１２について記載した手順と同様の手順を使用し、次いで、製造例１３に記載の手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した（１.７３ｇ、６２.３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.51 (d, J=8.5, 1H), 8.38 (dd, J=3.0, 0.6, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 0.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J=6.0, 1H), 4.30 (h, J=6.7, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8, 3H）。
【０２４１】
製造例２４：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４６】
0006749399.tif 000049
製造例２３に記載の化合物を使用し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ／ｇ）中２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２.５当量）を使用して中間体酸、５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸を得た以外は製造例１４について記載した手順と同様の手順を使用し、次いで、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの代わりにＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した以外は製造例１５に記載の手順と同様の手順を使用して、標記化合物をオフホワイト色の非晶質固体として製造した（１.０８ｇ、５４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.29 (d, J=8.1, 1H), 8.23 (d, J=2.8, 1H), 7.91 (d, J=8.7, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.33 (d, 2H), 5.45 (d, J=6.2, 1H), 4.30 (h, J=6.8, 1H), 3.91 - 3.39 (m, 3H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 13H）。
【０２４２】
製造例２５：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４７】
0006749399.tif 000050
製造例２４からの臭化物（０.８７ｇ、１.３８２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０.１５４ｇ、１.７９７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.０３８ｇ、０.１３８２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１.０３ｇ、４.８３７ｍｍｏｌ）のトルエン：水（２０：１）（５.５ｍＬ）中溶液に酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０１５ｇ、０.０６９１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシュした後、密閉し、反応を１００℃で２時間加熱した。反応を冷却させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルのヘプタン（５０％〜１００％）中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物をオフホワイト色の泡沫体として得た（０.７６２ｇ、９３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.55 (d, J=8.3, 1H), 8.48 - 8.26 (m, 1H), 8.21 (d, J=2.8, 1H), 7.89 (d, J=8.7, 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.41 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=8.3, 6.4, 1H), 3.94 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 2.69 (m, 2H), 1.86 (tt, J=8.4, 5.1, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.16 (m, 13H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 2H）。
【０２４３】
製造例２６：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−シクロプロピルフェニル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４８】
0006749399.tif 000051
製造例２５からの化合物（３.２ｇ、５.４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。完了後、混合物を冷却し、減圧蒸発させて、１,４−ジオキサンを除去した。残留物をジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、標記化合物を白色の泡沫体として得た（２.７ｇ、１００％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ４９５（ＭＨ+）、Ｒt＝０.６７分
【０２４４】
製造例２７：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４９】
0006749399.tif 000052
(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０.５８０ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（４.２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒のＤＭＦ（０.０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させて、黄色のガム状物を得た。このガム状物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、減圧蒸発させ、このプロセスを繰り返して、過剰の塩化オキサリルを除去した。得られた(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩化物を５℃で製造例２６からのアミン（１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１.５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応を５℃で０.５時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）と５％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）との間で分配させた。合わせた水層をtert−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で逆抽出し、エーテル層を合わせ、５％アンモニア水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の泡沫体を得た。この茶色の泡沫体をシリカ（１２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルのヘプタン（０％〜１００％）中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た（１.２４ｇ、７７％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５９３（ＭＨ+）、Ｒt＝０.８８分
【０２４５】
製造例２８：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５０】
0006749399.tif 000053
(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにイソオキサゾール−３−カルボン酸を使用した以外は製造例２７について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した（１.４６ｇ、９０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５９０（ＭＨ+）、Ｒt＝０.９０分
【０２４６】
【化５１】
0006749399.tif 000054
【０２４７】
製造例２９：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ブロモフェニル)プロポキシ]ベンゾニトリル・塩酸塩
【化５２】
0006749399.tif 000055
製造例７からのアミノアルコール（１５.３ｇ、６６.５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン−２−オン（４６ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗｔ／ｗｔ、２.９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応を６０℃で０.５時間撹拌した後、４−フルオロベンゾニトリル（９.６６ｇ、７９.８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０.５時間加熱した。反応混合物を７０℃で減圧蒸発させた（３.２ミリバール）。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を１Ｍエーテル性塩化水素で処理した。得られた混合物を減圧蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。この固体を少量の冷酢酸エチルと一緒にトリチュレートして、標記化合物を白色固体として得た（１９.８ｇ、８１％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (s, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.86 (d, J=3.1, 1H), 3.91 - 3.47 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1, 3H）。
【０２４８】
製造例３０：(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５３】
0006749399.tif 000056
エタノール（４４ｍＬ）に溶解した製造例２９からの化合物（６.８５ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（３２％ｗｔ／ｗｔ、８.６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃まで２０時間加熱し、次いで、冷却し、減圧蒸発させた。残留物を４Ｍ水性塩酸（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧蒸発させ、残留物をトルエン（３×１００ｍＬ）に懸濁し、減圧蒸発させて、アミノ酸・塩酸塩中間体を得た。この塩をアセトニトリル（７５ｍＬ）とピリジン（７５ｍＬ）の混合物に懸濁し、次いで、冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（３×５０ｍＬ）との間で分配させた。次いで、ジクロロメタン層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧蒸発させて、トリフルオロアセトアミド,４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸中間体を茶色の油状物として得た（８.３ｇ）。この油状物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（７.１４ｇ、３７.２ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６.８ｇ、５５.８ｍｍｏｌ）および(３Ｓ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４.１２ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、１０％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカ（２２０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルのヘプタン（０％〜１００％）中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得た（６.０８ｇ、５２％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５７３、５７５（ＭＨ+[79Ｂｒ]−ｔＢｕ、ＭＨ+[81Ｂｒ]−ｔＢｕ）、５２９、５３１（ＭＨ+[79Ｂｒ]−ＢＯＣ、ＭＨ+[81Ｂｒ]−ＢＯＣ）Ｒt＝０.９７分
【０２４９】
製造例３１：(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５４】
0006749399.tif 000057
製造例３０に記載の臭素化物を使用した以外は製造例２５について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した（４.６ｇ、９７％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５３５（ＭＨ+−ｔＢｕ）、４９１（ＭＨ+−ＢＯＣ、ＭＨ+）Ｒt＝０.９８分
【０２５０】
製造例３２：(３Ｒ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５５】
0006749399.tif 000058
(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの代わりに(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを使用した以外は製造例１５について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５５０.２４（Ｍ+）、Ｒt＝２.５３分
【０２５１】
製造例３３：(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【化５６】
0006749399.tif 000059
テトラクロロメタン（１５０ｍＬ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（２２５ｍＬ）の混合物に溶解した(４Ｓ)−４−ビニルテトラヒドロフラン−２−オン（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（１.３９ｇ、６.７ｍｍｏｌ）の急速撹拌混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（１１４ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く添加した。反応は非常に発熱的であり、過ヨウ素酸ナトリウムの添加の間に反応混合物を５０℃に到達させた。過ヨウ素酸ナトリウムを全て添加したら、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２５０ｍＬ）と一緒に塩化ナトリウム（２００ｇ）を添加し、次いで、５分間急速撹拌した。酢酸エチルをデカントして新たな酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り替え、再度急速撹拌し、デカントし、さらに４ロットの酢酸エチルを用いてこのプロセスを繰り返した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。当該油状物を冷凍庫に一夜保存し、その間に当該油状物は黒色に変わった。この黒色の物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、小さいシリカプラグで濾過して、黒色の不純物を除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物を白色結晶性固体として得た（１２.２ｇ、７０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3d) δ = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 2H）。
【０２５２】
製造例３４：(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【化５７】
0006749399.tif 000060
(４Ｓ)−４−ビニルテトラヒドロフラン−２−オンの代わりに(４Ｒ)−４−ビニルテトラヒドロフラン−２−オンを使用した以外は製造例３３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を茶色のワックス状固体として製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3d) δ = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 2H）。
【０２５３】
製造例３５：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロポキシ]ベンゾニトリル
【化５８】
0006749399.tif 000061
製造例４からのアミノアルコール（２.５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗｔ／ｗｔ、０.６７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応を６０℃で０.５時間撹拌した後、４−フルオロベンゾニトリル（２.２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０.５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）と４Ｍ水性塩酸（１５０ｍＬ）の混合物に注意深く注いだ。ジエチルエーテル層を４Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）で再度抽出した。次いで、合わせた水層をヘプタン（１００ｍＬ）で逆抽出し、次いで、３２％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、これらのジエチルエーテル層を水（２×３０ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。得られた油状物をシリカ（８０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけてメタノール：トリエチルアミン（１：１）の酢酸エチル（０％〜１０％）中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（１.３８ｇ、３４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ = 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.69 (m, 1H), 4.91 (d, J=5.3, 0H), 3.40 - 3.24 (m, 0H), 2.33 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.6, 1H）。
【０２５４】
製造例３６：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロポキシ]安息香酸
【化５９】
0006749399.tif 000062
製造例３５からのニトリル（１.３８ｇ、５.１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に２Ｍ水性水酸化ナトリウム（６２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃まで３時間加熱した。混合物を少量に（２０ｍＬ）減圧濃縮し、４Ｍ水性塩酸で中和した（ｐＨ７）。混合物を減圧下にてさらに減少させ（２０ｍＬ）、得られた白色固体を濾過し、少量の冷水で洗浄して、標記化合物を得た（１.１６ｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J=8.8, 2H), 7.37 - 7.07 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.8, 2H), 5.30 (d, J=4.6, 1H), 3.46 - 3.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.5, 3H）。
【０２５５】
製造例３７：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸
【化６０】
0006749399.tif 000063
製造例３６からのアミノ酸のジクロロメタン（５０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５.６６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（１.１３ｍＬ、８.１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧蒸発させ、シリカゲル（８０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルのヘプタン（０％〜３０％）中勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た（０.９３ｇ、６０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ = 7.95 (d, J=8.9, 2H), 7.18 (s, 4H), 6.87 (d, J=9.0, 2H), 6.47 (d, J=8.9, 1H), 5.40 (d, J=3.1, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.0, 3H）。
【０２５６】
製造例３８：(３Ｓ)−３−[[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６１】
0006749399.tif 000064
製造例３７からの酸を使用した以外は製造例１５について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した（６３ｍｇ、８５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５０８（ＭＨ+−ｔＢｕ）、４６４（ＭＨ+−ＢＯＣ）、Ｒt＝０.８９分
【０２５７】
製造例３９：(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６２】
0006749399.tif 000065
製造例３７からの酸（２５ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）および(３Ｓ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（２５ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間振盪した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×３ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、標記化合物を油状物として得た（３０ｍｇ、８０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５６３.３（Ｍ−Ｈ+）Ｒt＝０.９８分
【０２５８】
製造例４０：(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４−シクロプロピルフェニル)プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル・塩酸塩
【化６３】
0006749399.tif 000066
製造例３１からのトリフルオロアセトアミド（３３ｇ、５５.８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）中溶液に１Ｍ水性水酸化リチウム（６８ｍＬ、６９.８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を２Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、硫酸マグネシウム濾過ケーキを酢酸エチル中２０％メタノール（５×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた酢酸エチル濾液を減圧蒸発させて、黄色固体を得た。当該黄色固体をert−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、７０℃で乾燥させて、標記化合物を非常に薄い黄色の固体として得た（２３.４ｇ、７９％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ４３９（ＭＨ+−ｔＢｕ）、４９５（ＭＨ+）Ｒt＝０.７４分
【０２５９】
製造例４１：(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６４】
0006749399.tif 000067
(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（９.８７ｇ、８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（３６ｍＬ、０.４２５ｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド（５０μＬ、触媒）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再溶解し、減圧蒸発させ、このプロセスをさらに２回繰り返して、(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル塩化物中間体を得た。(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル塩化物（７.５ｇ、５２.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、製造例４０からのアミン（２２.８ｇ、４２.９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中氷冷溶液に滴下した。得られた混合物を５℃で２０分間撹拌し、次いで、減圧蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再懸濁し、１Ｍ水性塩酸（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、小さいシリカプラグで濾過し、減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）に溶解し、蒸発させて、標記化合物を薄い黄色の泡沫体として得た（２３.５ｇ、９２％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５３７（ＭＨ+−ｔＢｕ）、Ｒt＝０.９５分
【０２６０】
製造例４２：(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６５】
0006749399.tif 000068
製造例４０からのアミン（３.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（７８７ｍｇ、６.７８ｍｍｏｌ）およびＯｘｙｍａ（登録商標）（２−シアノ−２−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル）（３２１ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液にＥＤＡＣ（１５２０ｍｇ、７.９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にトリエチルアミン（１.９７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を減圧蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性塩酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をトルエン（２×２００ｍＬ）と一緒に共蒸発させて、標記化合物を透明な黄色油状物として得た（３.３６ｇ、１００％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５３７（ＭＨ+−ｔＢｕ）、Ｒt＝０.９５４分
【０２６１】
製造例４３：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]・塩酸塩
【化６６】
0006749399.tif 000069
製造例４１からのカルバミン酸エステル(２３ｇ、３８.８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に塩酸（１,４−ジオキサン中４Ｍ、６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０.３３時間急速撹拌し、次いで、減圧蒸発させて、標記化合物を白色の泡沫体として得た（２０.５ｇ、１００％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ４９３（ＭＨ+）、Ｒt  ０.６０分。
【０２６２】
製造例４４：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]・塩酸塩
【化６７】
0006749399.tif 000070
製造例４２からのカルバミン酸エステルを使用した以外は製造例４３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ４９３（ＭＨ+）、Ｒt  ０.６２分。
【０２６３】
【化６８】
0006749399.tif 000071
【０２６４】
製造例４５：４−ニトロ安息香酸[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(ｐ−トリル)プロピル]
【化６９】
0006749399.tif 000072
製造例３からのアルコール（５ｇ、１８.８６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４.８３ｇ、５６.６ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（３.７８ｇ、２２.６４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、２０体積）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（９.８５ｇ、５６.６ｍｍｏｌ）を０℃で５分間滴下した。反応を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中３０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（２.３ｇ、３３％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.26 (s, 4H), 7.33 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.74 - 5.72 (m, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.07 (m, J = 6.8 Hz, 3H）。
【０２６５】
製造例４６：Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−(ｐ−トリル）エチル]カルバミン酸tert−ブチル
【化７０】
0006749399.tif 000073
室温で製造例４５からのカルバミン酸エステル（２ｇ）のメタノール（２０ｍＬ、１０体積）中撹拌溶液に炭酸カリウム（１ｇ、７.２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.１ｇ、８５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.20-7.24 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 3H), 1.37-1.52 (m, 9H), 0.99  (d, J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS (ESI): m/z 266 [M+H]+; RT = 2.65分; (KINETEX-1.7u XB-C18カラム, アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸)。
【０２６６】
製造例４７：（１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロパン−１−オール
【化７１】
0006749399.tif 000074
製造例４６からのカルバミン酸エステルを使用した以外は製造例４について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を薄茶色の固体として製造した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.21-7.24 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 166 [M+H]+; 85%; RT = 1.43分; (KINETEX-1.7u XB-C18カラム, アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸)。
【０２６７】
製造例４８：５−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
【化７２】
0006749399.tif 000075
製造例４７からのアミノアルコールを使用した以外は製造例１１について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を薄い黄色の油状物として製造した（(６００ｍｇ、７４％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 5H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H）。 LCMS (ESI): m/z 268 [M+H]+; 97.85%; RT = 1.97分 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム, アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸)。
【０２６８】
製造例４９：５−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(ｐ−トリル)プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸メチル
【０２６９】
【化７３】
0006749399.tif 000076
製造例４８からのニトリルを使用した以外は製造例１２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物をオフホワイト色の固体として製造した（５００ｍｇ、７４％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 5H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 301 [M+H]+; 94%; RT = 2.02分 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸)。
【０２７０】
製造例５０：５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化７４】
0006749399.tif 000077
製造例４９からのアミンを使用した以外は製造例１３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を黄色液体として製造した（８００ｍｇ、７５％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.06-7.20 (m, 5H), 6.31-6.54 (m, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23-1.38 (m, 3H) LCMS (ESI): m/z 397 [M+H]+ ; 38.45%; RT = 1.24分 + 59.63%; RT =2.84 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸)。
【０２７１】
製造例５１：５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸
【化７５】
0006749399.tif 000078
製造例５０からのエステルを使用した以外は製造例１４について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物をオフホワイト色の固体として製造した（６００ｍｇ、８９％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.25-8.23 (m, 1H), 8.03-8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 5H), 6.29-6.30 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H）。 LCMS (ESI): m/z 383 [M+H]+; 82.16%; RT = 2.43分 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸)。
【０２７２】
製造例５２：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化７６】
0006749399.tif 000079
粗物質をＳＦＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（４.６＊２５０）ｍｍ、５ｕ、％ＣＯ２：８０％、共溶媒％：２０％（１００％メタノール）、総流量：１００ｇ／分、背圧：１００バール、ＵＶ：２４６ｎｍ、スタック時間：３.２分、負荷：１０ｍｇ）によって精製したことを除いて製造例５１からの酸を使用した以外は製造例１５について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（４００ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.14-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 5H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 7H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H）。 LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+ ; 98%; RT = 3.11分 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸）およびＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ〜９９.７％、Ｒt＝３.４１分 [ＳＦＣ方法：注入体積：１０、溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（４.６＊２５０）ｍｍ，５ｕ、ウェル位置：１６Ｄ、カラム温度：２９.９、流量：３、圧力：１００、ＲＴ：３.４１分  ピーク１およびＲＴ：４.５４分  ピーク２]。
【０２７３】
製造例５３：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化７７】
0006749399.tif 000080
製造例５１からの酸を使用した以外は製造例１５について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を薄い緑色の固体として得た（３００ｍｇ、９３％）。1H NMR (DMSO, 300MHz): δ = 9.50-9.54 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H）。  LCMS (ESI): m/z 465 [M+H]+ ; 99%; RT = 1.24 min. (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、アセトニトリルと一緒に水中０.０５％ギ酸）およびｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ〜９９％；ＳＦＣ方法：注入体積：１０、溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２（４.６＊２５０）ｍｍ、５ｕ、カラム温度：２９.９、流量：３、圧力：１００、ＲＴ：４.１７分。
【０２７４】
実施例
【０２７５】
実施例１：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）
【化７８】
0006749399.tif 000081
製造例３３からのラクトン（１.９ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液にジクロロメタン中２Ｍ塩化オキサリル（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒ＤＭＦ（０.０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させて、黄色のガム状物を得た。このガム状物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧蒸発させ、このプロセスを繰り返して、過剰の塩化オキサリルを除去した。得られた酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、５℃で製造例１６からのアミン（５.５２ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３ｍＬ、２７.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応を５℃で０.５時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカ（４００ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけて１００％酢酸エチルで溶離することによって精製して、白色泡沫体（６.７ｇ）を得た。この白色泡沫体を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を徐々に添加した。得られた白色のガム状固体を２時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた白色粉末を還流酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を約５０ｍＬに減圧濃縮し、少量の種晶（上記の白色粉末）を添加した。この混合物を冷凍庫に一夜保存し、得られた白色の結晶を濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を得た（４.８ｇ、７０％）。
Ｍｐｔ：２０７.５℃。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ５７７（ＭＨ+）、Ｒt＝０.７４分
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.３分
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物 δ = 9.52 (s, 1H), 8.43 (dd, J=26.8, 8.3, 1H), 8.24 (dd, J=11.9, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.4, 8.7, 1H), 7.39 (td, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.16 (d, J=7.9, 2H), 5.41 (dd, J=7.9, 6.0, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 4.44 (t, J=8.4, 0.47H), 4.27 (ddd, J=8.4, 5.7, 2.5, 2H), 4.21 (dd, J=12.5, 4.1, 0.47H), 4.16 - 4.10 (m, 0.53H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (m, J=11.8, 11.0, 3.4, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.9, 1.2, 3H）。
【０２７６】
実施例２：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２）
【化７９】
0006749399.tif 000082
製造例２５からのカルバミン酸エステル（０.７５２ｇ、１.２７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で０.２時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させた。得られた残留物をメタノール中２Ｍ酢酸に溶解し、イオン交換クロマトグラフィー（１０ｇ  ＳＣＸカートリッジ）にかけて１００％メタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離することによって精製した。アンモニア臭いメタノール溶出液を減圧蒸発させて、粗アミン中間体（５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド）を得た。この粗アミン中間体を製造例３３からの酸（０.２４８ｇ、１.９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８９ｍＬ、５.１ｍｍｏｌ）と一緒にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、最後に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.９６５ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにかけてヘプタン（０％〜１００％）中酢酸エチルの勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を白色の非晶質固体として得た（０.５５ｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０２.２４（Ｍ+）、Ｒt＝２.３６分。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物,  δ = 9.48 (d, J=8.5, 1H), 8.40 (dd, J=13.9, 8.1, 1H), 8.23 (dd, J=5.4, 2.8, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 1H), 7.38 (ddd, J=7.8, 4.5, 2.9, 1H), 7.23 (d, J=8.1, 2H), 7.04 (d, J=8.2, 2H), 5.41 (t, J=5.1, 1H), 4.59 (t, J=8.5, 0.55H), 4.44 (t, J=8.4, 0.45H), 4.39 - 4.00 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.57 (m, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.35 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (dd, J=8.3, 2.4, 2H), 0.79 - 0.50 (m, 2H）。
【０２７７】
【化８０】
0006749399.tif 000083
【０２７８】
実施例３：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３）
【化８１】
0006749399.tif 000084
実施例２からの化合物（１００ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃まで１.５時間加熱した。反応混合物を減圧蒸発させ、得られた残留物をトルエン（２×５０ｍＬ）に懸濁させ、蒸発させ、残留水を除去して、脱保護開環中間体を得た。この中間体（０.０１８ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロプロパン酸（３ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）に溶解し、最後に、ジイソプロピルエチルアミン（０.０１３ｍＬ、０.０７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱し、次いで、アセトニトリルの０.１％水性ギ酸（１０％〜１００％）中勾配液を用いて分取逆相ｈｐｌｃによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９８.２６（Ｍ+）、Ｒt＝２.３２分。
【０２７９】
実施例４〜２１：
一般式：
【化８２】
0006749399.tif 000085
で示される下記の表（表１）に記載の実施例の化合物を、２,２−ジフルオロプロパン酸の代わりに適切な酸を使用して実施例３の方法と同様の方法によって製造した。
【０２８０】
【表１−１】
0006749399.tif 000086
【表１−２】
0006749399.tif 000087
【表１−３】
0006749399.tif 000088
【表１−４】
0006749399.tif 000089
１．ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２を使用した。
２．化合物１９：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.57 (dd, J=2.0, 1.0, 1H), 8.50 (dd, J=2.2, 1.0, 1H), 8.45 (d, J=7.9, 0.5H), 8.40 (d, J=8.6, 0.5H), 8.25 (dd, J=11.0, 2.8, 1H), 8.12 (dd, J=8.9, 1.7, 1H), 7.89 (dd, J=14.9, 8.7, 1H), 7.38 (ddd, J=8.8, 7.7, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=7.9, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.57 (t, J=6.1, 1H), 4.68 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 2H), 1.28 (dd, J=6.8, 2.1, 3H), 0.90 (dt, J=8.4, 1.7, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 2H）。
【０２８１】
実施例２２：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２２）
【化８３】
0006749399.tif 000090
製造例２７からのカルバミン酸エステル（１.２５ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０.３３時間急速撹拌し、次いで、減圧蒸発させて、脱保護アミン中間体（５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド）を得た（ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ４９３（ＭＨ+）、Ｒt  ０.５６分）。一方、製造例３３からのラクトン（０.４６８ｇ、３.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にジクロロメタン中２Ｍ塩化オキサリル（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒ＤＭＦ（０.０１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させて、黄色のガム状物を得た。このガム状物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧蒸発させ、このプロセスを繰り返して過剰の塩化オキサリルを除去した。得られた酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、上記アミン中間体（２.１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（２.６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。この反応混合物を５℃で０.５時間撹拌した後、減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、５％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧蒸発させて、茶色の非晶質固体（１.２５ｇ）を得た。この固体をシリカゲル（４０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけて１００％酢酸エチルで溶離し、次いで、アセトニトリルの酢酸エチル（０％〜７０％）中勾配液で溶離することによって精製した。得られた非晶質固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、十分な水を添加して、わずかに濁っている溶液（８０ｍＬ）を得、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）を添加して、透明溶液を得た。この溶液を冷凍し、次いで、７０時間凍結乾燥させて、標記化合物を白色の非晶質固体として得た（０.８８ｇ、７０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ６０５（ＭＨ+）、Ｒt＝０.７０分
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０４.２９（Ｍ+）、Ｒt＝２.２１分
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物, δ = 8.45 (d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd, J=10.5, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.6, 8.7, 1H), 7.62 (d, J=9.4, 1H), 7.38 (ddd, J=9.6, 7.1, 2.9, 1H), 7.24 (d, J=8.0, 2H), 7.02 (d, J=8.0, 2H), 5.39 (t, J=6.2, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 4.44 (t, J=8.4, 0.47H), 4.34 - 4.06 (m, 4H), 3.89 - 3.65 (m, 5H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.91 (m,  2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H）。
【０２８２】
実施例２３：Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２３）
【化８４】
0006749399.tif 000091
製造例２８からのカルバミン酸エステル（１.４ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例２２について記載した手順と同様の手順を使用して、アミン中間体Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミドを経由して、標記化合物を白色の非晶質固体として製造した（０.８５ｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ６０２（ＭＨ+）、Ｒt＝０.７３分
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０１.２５（Ｍ+）、Ｒt＝２.２９分
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 回転異性体混合物, δ = 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.5, 1H), 8.45 (d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd, J=11.8, 2.9, 1H), 7.89 (dd, J=14.7, 8.7, 1H), 7.37 (td, J=8.3, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.03 (d, J=8.1, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (t, J=6.4, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.5H), 4.51 - 4.37 (m, 1.5H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 3H), 1.85 (ddd, J=10.3, 8.4, 5.1, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 0.90 (dd, J=8.5, 2.5, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H）。
【０２８３】
実施例２４：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物２４）
【化８５】
0006749399.tif 000092
実施例２について記載した手順と同様の手順を使用して、製造例３１からのカルバミン酸エステル（４.６ｇ、７.７９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、標記化合物を白色の非晶質固体として製造した（３.３２ｇ、９０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０２.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.５１分
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 回転異性体混合物,  δ = 9.73 - 9.31 (m, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.3, 2.0, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (dd, J=11.6, 6.1, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.45 (ddd, J=10.4, 8.8, 7.9, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 0.5H), 3.29 (m, 0.5H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J=17.2, 6.0, 0.5H), 2.47 (dd, J=17.2, 9.0, 0.5H), 1.97 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (m, 0.5H), 1.50 (m, 0.5H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 2H）。
【０２８４】
【化８６】
0006749399.tif 000093
【０２８５】
実施例２５〜５８：
一般式：
【化８７】
0006749399.tif 000094
で示される下記の表（表２）に記載の実施例の化合物を、以下に概略記載する方法を使用してパラレルアレイとして製造した。
【０２８６】
実施例２４からの化合物（０.５９ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルピリジン（１２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル（０.４２６ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、非晶質固体を得た。この固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で７０時間撹拌した。混合物を減圧蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×２５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガム状物をシリカゲル（１２０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルのヘプタン（０％〜１００％）中勾配液で溶離することによって精製して、カルバミン酸エステル中間体を得た。このカルバミン酸エステル中間体をジオキサン中４Ｍ塩酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で０.５時間撹拌した。この混合物を減圧蒸発によって少量に濃縮した。得られた混合物を濾過して、アミン塩中間体を白色固体として得た。このアミン塩中間体（０.０１５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.１５ｍＬ）に溶解し、適切な酸（０.０２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミンのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.１５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、アセトニトリルの０.１％水性ギ酸（１０％〜１００％）中勾配液を使用して分取逆相ｈｐｌｃによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た。
【０２８７】
【表２−１】
0006749399.tif 000095
【表２−２】
0006749399.tif 000096
【表２−３】
0006749399.tif 000097
【表２−４】
0006749399.tif 000098
【表２−５】
0006749399.tif 000099
1 ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２を使用した。
2 化合物３１：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物, δ = 9.22 (d, J=8.7, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 7.7, 2H), 7.24 (d, J=8.1, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 4H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 5.06 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.7, 8.7, 5.4, 1H), 3.94 - 3.47 (m, 5H), 2.80 - 2.52 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 5H), 1.29 (d, J=6.7, 3H), 0.89 (dd, J=8.5, 2.4, 2H), 0.69 - 0.47 (m, 2H）。
3 化合物３４：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物, δ = 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7, 1H), 7.21 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.40 (t, J=5.0, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 0H), 4.45 (td, J=8.4, 5.1, 1H), 4.20 (ddd, J=15.4, 8.8, 5.5, 2H), 3.92 - 3.41 (m, 7H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 - 1.38 (m, 5H), 1.16 (d, J=6.8, 3H), 1.01 - 0.77 (m, 2H), 0.62 (t, J=5.7, 2H）。
4 化合物３７は、酢酸エチルから結晶化し、次いで、６０℃で４日間ヘプタンでスラリー化して、完全に結晶性の固体（Ｍｐｔ  １４６℃）を得ることができる。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物, δ = 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H）。
5 化合物４２：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物, δ = 8.88 (d, J=8.7, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.2, 2H), 7.11 - 6.79 (m, 4H), 5.47 (dd, J=6.2, 4.1, 1H), 5.12 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.5, 8.8, 5.4, 1H), 3.92 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 5H), 2.01 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.7, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 2H), 0.73 - 0.51 (m, 2H）。
【０２８８】
実施例３７  別法：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物３７）
【化８８】
0006749399.tif 000100
製造例３３からのラクトン（７.３８ｇ、５６.７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（２４ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒ＤＭＦ（０.０９ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させて、黄色のガム状物を得た。このガム状物をトルエン（２×２００ｍＬ）に溶解し、減圧蒸発させ、このプロセスを繰り返して、過剰の塩化オキサリルを除去して、(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル塩化物中間体を得た（８.４ｇ、１００％）。
この(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル塩化物中間体（８.４ｇ、５６.７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、製造例４３からのアミン（２０.０ｇ、３７.８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）および４−メチルモルホリン（１９.３ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）中氷冷溶液に添加した。この反応混合物を５℃で２.５時間撹拌した後、減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水性塩酸（３×１００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧蒸発させて、暗褐色の非晶質固体を得た（２５ｇ）。この固体をシリカゲル（２５０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにかけて１００％酢酸エチルで溶離することによって精製した。得られたクリーム色の固体を熱酢酸エチルから２回再結晶させて、白色結晶性固体を得た（１５.５ｇ）。この固体をヘプタンに懸濁し、９０℃まで５時間加熱し、次いで、濾過し、７ｍｍＨｇおよび８０℃で一定の重量に真空乾燥させて、標記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物, δ = 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ６０４.２９（Ｍ+）、Ｒt＝０.７５５分
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０４.２９（Ｍ+）、Ｒt＝２.２１分
【０２８９】
化合物３７の多形体Ｆの特徴付け
【０２９０】
ＤＳＣ
化合物３７の多形体Ｆは、約１４４℃（±２℃）で開始し、溶融プロセスに伴う重量損失を伴わない吸熱事象（endo thermo event）を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する；図１を参照。
【０２９１】
ＸＲＰＤ
化合物３７の多形体Ｆは、図２に示されるように、本質的に同様のＸＲＰＤパターンを有する。化合物３７の多形体Ｆは、それぞれ
0006749399.tif 000101
に１つ以上の反射ピークを示すＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（太字は主要）。
【０２９２】
単結晶Ｘ線構造解析
化合物３７の多形体Ｆは、表３に示されるものと実質的に同一の単結晶パラメータを有することによって特徴付けられる。化合物３７の多形体Ｆは、図３に示されるような単結晶Ｘ線構造解析（ＸＲＣ）によって得られる構造を有する。
【０２９３】
【表３】
0006749399.tif 000102
【０２９４】
化合物３７は、単一のエナンチオマーであり、分子の絶対配置は、結晶による異常なＸ線散乱の分析によって決定することができる。次いで、異常な散乱の強度の差を、各エナンチオマーの算出された散乱強度と比較する。これらの測定強度および算出強度は、パラメータ、例えばＦｌａｃｋファクター（Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908；Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Reporting and evaluating absolute-structure and absolute-configuration determinations, J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143を参照）に適合させることができる。Ｆｌａｃｋファクター（絶対構造パラメータ）、ｘ（ｕ）は、解析された構造の配置が正しい場合には０に近くなり、統計変動内で、通常、｜ｘ｜＜２ｕであるか、または逆モデルが正しい場合にはｘは１に近くなる。化合物３７の形態Ｆの構造について測定されたＦｌａｃｋファクターは、表３に示されており、０.１であり、標準不確かさは０.３である。この構造は、それぞれＲ配置、Ｓ配置、Ｒ配置、Ｓ配置およびＲ配置と称されているＣ４、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ２５およびＣ３１に位置する５個のキラル中心を有している。これは、提案された分子の配置と一致する。
【０２９５】
化合物３７の多形体Ｆの座標データ
原子            ｘ                  ｙ                  ｚ
Ｏ        ５.５７０４１４     ９.７６８３０８   −０.７７３２６０
Ｏ        ６.６９４５４１     ３.５２２９０１     ８.２９０２３６
Ｏ        ６.４９８１５０     ７.９０１３６４     ３.７８９６１８
Ｏ        ９.５７７７８３     ２.６７７０１８     ７.１６６６８８
Ｏ        ５.１４５４９０     ４.８６４３１４     ９.２２２００４
Ｏ        ７.９９３７８９     ２.４２０５４３     ４.２１１５９１
Ｏ        ６.４４４７３９     ６.５８０２７６   −２.１６７６９９
Ｎ        ８.１８３５００     １.２０１０７７     ８.１６６７１４
Ｎ        ５.９３２２５３     ７.７４３６０８     ０.１８８４９６
Ｈ        ６.０９２７４２     ６.９０８３７１     ０.０５７１２０
Ｏ        ９.８８１５５６     ３.３９３２１２     ３.５５７１４０
Ｃ        ５.７９８１５４     ８.５５１７４６   −０.８６６７９４
Ｃ        ５.８９０７２５     ４.６０１０６４     ８.３０８０８６
Ｃ        ６.３７９７０５     ７.０４２８９９     ４.８４２３３８
Ｃ        ６.０６５２４８     ５.４１９８４８     ７.０８５７２１
Ｃ        ５.８１２９１７     ８.２３８１６９     １.５５７９４５
Ｈ        ６.１７７４１６     ９.１４６９６１     １.５９９３５７
Ｃ        ６.６４７５６１     ７.３２６４７３     ２.４６７５７９
Ｈ        ６.２６４５３９     ６.４２４４５６     ２.４６０４３９
Ｃ        ８.８９５７６２     １.６４８２１４     ７.１１４２８１
Ｃ      １０.７９３６０４     ７.１１６４５４     １.２４２３５７
Ｃ        ８.９２６６８２     ８.３６８８２６     ２.１４４８５１
Ｈ        ８.５８４３１３     ９.１６８２５４     ２.４７４７１９
Ｃ        ８.１０１４２８     ７.２５２９１８     ２.０５６３１６
Ｃ        ７.０４５４８１     ５.８１３７５５     ４.９１３７３７
Ｈ        ７.５８７３７１     ５.５３２１１６     ４.２１１１６３
Ｃ        ７.１８３３０４     ０.１２６７８６     ８.１４１０１０
Ｈ        ７.３４９８３３   −０.４９０６９０     ８.８７０７１７
Ｈ        ７.２５５３２９   −０.３６４８７２     ７.３０８４８８
Ｃ        ６.７５５３３６     ２.６８１８５７     ９.４７９０４４
Ｈ        ６.７００４０８     ３.２３０６１７   １０.２８８７１８
Ｃ        ６.８９０８３４     ５.０２０１３４     ６.０３６１４３
Ｈ        ７.３４３１２４     ４.２１００６１     ６.０９１８３５
Ｃ        ９.３３２０１４     ２.５０１８４１     ４.１４５４７５
Ｃ      １０.２４９９７８     ８.３０３０１４     １.７４９２９６
Ｈ      １０.７８６７７４     ９.０５８８８９     １.８１９２６８
Ｃ        ５.５６６１７２     ７.４６１００１     ５.８９１９１５
Ｈ        ５.１３３５８９     ８.２８２６８９     ５.８４６２１９
Ｃ        ８.８４０１５６     ０.８６０４０１     ５.８０７６６４
Ｈ        ８.８７９５２３   −０.１０７４２９     ５.９６１８８７
Ｃ        ７.５９２７３８     １.２６３０１８     ５.０００８４５
Ｈ        ７.３１０６１３     ０.５３６１７８     ４.４２２５０６
Ｈ        ６.８６１１４１     １.４９１４２６     ５.５９４８９２
Ｃ        ５.４０１９９４     ６.６５１８９６     ７.００２８９７
Ｈ        ４.８４８５３２     ６.９２６７５９     ７.６９８３３１
Ｃ        ５.７７６９８１     ０.７０９４１９     ８.２７２３８６
Ｈ        ５.５５８７６０     １.１９９１４１     ７.４６４１４０
Ｈ        ５.１３８８１９   −０.０１４５１７     ８.３６３７７８
Ｃ        ４.３６７４５５     ８.２６９１４０     ２.０００６２４
Ｈ        ３.８５２０１９     ８.７８０１５４     １.３７２３０５
Ｈ        ４.３０７２７２     ８.６７３６９２     ２.８６８８４６
Ｈ        ４.０２５５３０     ７.３７２９２９     ２.０４０６０８
Ｃ        ９.９６４７３１     ５.９９９５７８     １.１６５２４５
Ｈ      １０.３０３９６３     ５.１９７２４７     ０.８３９６６２
Ｃ        ８.６４４５５８     ６.０７０２３０     １.５６６５１３
Ｈ        ８.１０９６２３     ５.３１２４１９     １.５０７９６５
Ｃ        ５.８７６３３２     ７.８８９７５０   −２.２４３３８３
Ｈ        ４.９７６５４７     ７.８２９７４５   −２.６２４６５８
Ｃ        ８.１２３７２８     ２.０１０１８３     ９.３８０５１２
Ｈ        ８.８１９８５６     ２.６８５７２８     ９.３５９０９２
Ｈ        ８.２６９９９３     １.４４８８４２   １０.１５７３４２
Ｃ      １２.２１４４６４     ７.１２３２２９     ０.８１６８１４
Ｈ      １２.７６７７７６     ７.８１０３８８     １.２４３７８５
Ｃ        ９.９４１９９５     １.３２９７９８     ４.８７６６１０
Ｈ      １０.７２５１３６     １.６０４６６２     ５.３７９２６４
Ｈ      １０.１９６０５４     ０.６２８１２２     ４.２５６８５９
Ｃ        ５.６５１６４６     １.６４１４４０     ９.４７０４７６
Ｈ        ４.７９０１４１     ２.０８６６４１     ９.４４１９１６
Ｈ        ５.６９３７５６     １.１２１７１５   １０.２８７２９０
Ｃ        ７.８６４１６４     ６.７４１９０４   −２.２６９０８７
Ｈ        ８.２７２４７２     ５.９３７６３７   −２.６２４６５８
Ｈ        ８.２４６４８７     ６.９２２８８８   −１.３９５１５３
Ｃ      １２.９５０４３８     ５.８７５６９６     ０.４３１２５５
Ｈ      １３.８９０９９５     ５.８１７６２６     ０.６６２５９１
Ｈ      １２.４６６９９９     ５.０３５６１９     ０.４７６９５１
Ｃ        ６.７８２８６４     ８.６７７５６４   −３.２０２９９７
Ｈ        ６.３９９９４２     ８.７０４６６３   −４.０９４０６７
Ｈ        ６.９１１５２０     ９.５８５３８８   −２.８８７４１０
Ｃ      １２.５５９０１０     ６.８４２５５８   −０.６２９７４７
Ｈ      １１.８３５８０６     ６.５９１８９０   −１.２２５２２１
Ｈ      １３.２５９８０１     ７.３７３８９７   −１.０３９５８２
Ｃ        ８.０９６６３２     ７.９１４９１４   −３.２０２９９７
Ｈ        ８.３１４７９５     ７.６０５２０８   −４.０９６９２３
Ｈ        ８.８１９７８４     ８.４７４３１９   −２.８８０２７０
【０２９６】
実施例５９：Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物５９）
【化８９】
0006749399.tif 000103
製造例３３からの酸（６ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）、製造例１７からのアミン（９ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０.０９５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）中溶液にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で０.２５時間振盪し、アセトニトリルの５０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（５％〜９５％）中勾配液を使用して分取逆相ｈｐｌｃによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.３０分
【０２９７】
実施例６０：Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６０）
【化９０】
0006749399.tif 000104
製造例３４からの酸を使用した以外は実施例５９について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.３０分
【０２９８】
実施例６１：Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６１）
【化９１】
0006749399.tif 000105
製造例３３からの酸の代わりに(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使用した以外は実施例５９について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.２９分
【０２９９】
実施例６２：Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６２）
【化９２】
0006749399.tif 000106
製造例３３からの酸の代わりに(２Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使用した以外は実施例５９について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.２９分
【０３００】
実施例６３：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６３）
【化９３】
0006749399.tif 000107
製造例３４からの酸および製造例１６からのアミンを使用した以外は実施例５９について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.３０分
【０３０１】
実施例６４：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６４）
【化９４】
0006749399.tif 000108
(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸および製造例１６からのアミンを使用した以外は実施例５９について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.２９分
【０３０２】
実施例６５：Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]ピロリジン−３−イル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５）
【化９５】
0006749399.tif 000109
製造例２５からのカルバミン酸エステルの代わりに製造例３２からのカルバミン酸エステルを使用した以外は実施例２について記載した手順と同様の手順を使用して、アミン中間体５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリジン−２−カルボキサミドを経由して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５６２.２０（Ｍ+）、Ｒt＝２.２１分
【０３０３】
実施例６６：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６６）
【化９６】
0006749399.tif 000110
製造例１７からのアミンの代わりに製造例２１からのアミンを使用した以外は実施例５９について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９０.２４（Ｍ+）、Ｒt＝２.３８分
【０３０４】
実施例６７：５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６７）
【化９７】
0006749399.tif 000111
アミン中間体５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミドを製造するために製造例２５からのカルバミン酸エステルの代わりに製造例２４からのカルバミン酸エステルを使用した以外は実施例２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６４０.１１（Ｍ+）、Ｒt＝２.３４分
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 回転異性体混合物, δ = 9.57 (d, J=8.5, 1H), 8.49 (dd, J=25.5, 8.4, 1H), 8.26 (dd, J=10.3, 2.9, 1H), 7.91 (dd, J=14.8, 8.7, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (ddd, J=10.5, 8.8, 2.9, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.46 (dd, J=9.5, 6.2, 1H), 4.61 (t, J=8.5, 0.55H), 4.45 (dd, J=8.8, 8.0, 0.45H), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.54 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (dddd, J=27.2, 17.8, 13.0, 5.5, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 0H), 1.54 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.8, 1.6, 3H）。
【０３０５】
実施例６８：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−フェニルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６８）
【化９８】
0006749399.tif 000112
製造例２４からの臭化物（２４ｍｇ、０.０４１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５.５ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、５０μＬ、０.１ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール（４：１）（２５０μＬ）中溶液に[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（１.７ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシュした後、密閉し、反応を９０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。得られたカルバミン酸エステル中間体に、実施例２について記載した手順と同様の手順を施して、標記化合物を非晶質固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６３８.２４（Ｍ+）、Ｒt＝２.４３分
【０３０６】
実施例６９：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド（化合物６９）
【化９９】
0006749399.tif 000113
アミン中間体Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミドを製造するために製造例２５からのカルバミン酸エステルの代わりに製造例３８からのカルバミン酸エステルを使用した以外は実施例２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７５.２２（Ｍ+）、Ｒt＝２.３０分
【０３０７】
実施例７０：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物７０）
【化１００】
0006749399.tif 000114
アミン中間体４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]を製造するために製造例２５からのカルバミン酸エステルの代わりに製造例３９からのカルバミン酸エステルを使用した以外は実施例２について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５７６.２１（Ｍ+）、Ｒt＝２.４５分
【０３０８】
実施例７１：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物７１）
【化１０１】
0006749399.tif 000115
トリホスゲン（２００ｍｇ、０.６７５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.４２０ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）および(４Ｓ)−４−アミノ−テトラヒドロフラン−２−オン（２０６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を減圧蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、０.２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧蒸発させて、粗イソシアネート中間体を得た。この粗(４Ｓ)−４−イソシアナトテトラヒドロフラン−２−オン（１４ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を製造例１６からのアミン（１０ｍｇ、０.０２１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.５μＬ、０.０５３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.３ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で０.３時間撹拌した。粗反応混合物を、アセトニトリルの５０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（５％〜９５％）中勾配液を使用して逆相ｈｐｌｃによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た（８ｍｇ、６３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９１.２３（Ｍ+）、Ｒt＝２.２６分
【０３０９】
実施例７２：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物７２）
【化１０２】
0006749399.tif 000116
(４Ｓ)−４−アミノ−テトラヒドロフラン−２−オンの代わりに(４Ｒ)−４−アミノ−テトラヒドロフラン−２−オンを使用した以外は実施例７１について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９１.２３（Ｍ+）、Ｒt＝２.２６分
【０３１０】
実施例７３：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]（化合物７３）
【化１０３】
0006749399.tif 000117
(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オン（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にピリジン（０.１９２ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２６７ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、０.２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧蒸発させて、粗カルボノクロリデート中間体を得た。この粗[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルボノクロリデート（１１ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）を、製造例１６からのアミン（１２ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１μＬ、０.０７８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で０.３時間撹拌した。粗反応混合物を、アセトニトリルの５０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（５％〜９５％）中勾配液を使用して逆相ｈｐｌｃによって精製して、標記化合物を非晶質固体として得た（１０ｍｇ、５２％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９２.２１（Ｍ+）、Ｒt＝２.３９分
【０３１１】
実施例７４：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]（化合物７４）
【化１０４】
0006749399.tif 000118
(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オンの代わりに(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オンを使用した以外は実施例７３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９２.２１（Ｍ+）、Ｒt＝２.３９分
【０３１２】
実施例７５：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]（化合物７５）
【化１０５】
0006749399.tif 000119
(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オンの代わりに(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オンを使用した以外は実施例７３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９２.２１（Ｍ+）、Ｒt＝２.３７分
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.34 (d, J=8.0, 1H), 8.23 (d, J=2.8, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.8, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.15 (d, J=7.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 5.24 (d, J=6.3, 1H), 4.48 (dd, J=10.7, 4.6, 1H), 4.27 (dd, J=13.5, 8.6, 2H), 3.93 - 3.61 (m, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.44 (d, J=11.2, 1H), 1.30 (d, J=6.8, 3H）。
【０３１３】
実施例７６：(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]（化合物７６）
【化１０６】
0006749399.tif 000120
(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オンの代わりに(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オンを使用した以外は実施例７３について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ５９２.２１（Ｍ+）、Ｒt＝２.３７分
【０３１４】
実施例７７：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物７７）
【化１０７】
0006749399.tif 000121
製造例４３からのアミン（５００ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）、製造例３４からの酸（１４７ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）およびＯｘｙｍａ（登録商標）（２−シアノ−２−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル）（５３.ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液にＥＤＡＣ（２５３ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にトリエチルアミン（０.３２ｍＬ、２.２６８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。
反応混合物を減圧蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性塩酸（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を減圧蒸発させて、標記化合物を白色の非晶質固体として得た（０.５４ｇ、９５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１：質量イオン  ６０４.２９（ＭＨ+）、Ｒt＝０.７６４分
【０３１５】
実施例７８：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物７８）
【化１０８】
0006749399.tif 000122
製造例４４からのアミンおよび製造例３３からの酸を使用した以外は実施例７７について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０４.２９（ＭＨ+）、Ｒt＝０.７７５分
【０３１６】
実施例７９：４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]（化合物７９）
【化１０９】
0006749399.tif 000123
製造例４４からのアミンを使用した以外は実施例７７について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２：質量イオン  ６０４.２９（ＭＨ+）、Ｒt＝０.７７４分
【０３１７】
実施例８０：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物８０）
【化１１０】
0006749399.tif 000124
製造例５３からのアミンを使用した以外は実施例７７について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した（３５ｍｇ、２９％）。1H NMR (DMSO, 400MHz): δ = 9.11 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+ ; 99.6%; RT = 2.7分 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、ＡＣＮと一緒に水中０.０５％ＦＡ）およびＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ〜９６．９％  ＳＦＣ方法：注入体積：１０、溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（４.６＊２５０）ｍｍ、５ｕ、カラム温度：３０、流量：４、圧力：１００、Ｒ：２.９分。
【０３１８】
実施例８１：Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物８１）
【化１１１】
0006749399.tif 000125
製造例５３からのアミンおよび製造例３３からの酸を使用した以外は実施例７７について記載した手順と同様の手順を使用して、標記化合物を非晶質固体として製造した（３５ｍｇ、２９％）。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ = 9.11 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+ ; 98%; RT = 3.11分 (KINETEX-1.7u XB-C18カラム、ＡＣＮと一緒に水中０.０５％ＦＡ）およびＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ〜９３％  ＳＦＣ方法：注入体積：１０、溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（４.６＊２５０）ｍｍ，５ｕ、カラム温度：３０、流量：４、圧力：１００、ＲＴ：２.６７分。
【０３１９】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
蛍光偏光読み出しを有する市販のキット（Ａ−１５８９７、Life Technologies）の使用によってＧＲ結合を測定した。４ｎＭ組換え全長受容体タンパク質を、増加する濃度のＧＲリガンド、２.５ｎＭ蛍光標識トレーサー（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１、Ｋｄ＝０.７５ｎＭ±０.２５ｎＭ）および１００ｕＭ安定化ペプチドと共に室温で２時間インキュベートした。試験化合物を７桁にわたってＤＭＳＯで希釈し、さらにアッセイ緩衝液で希釈し、３８４ウェルプレートに分配した。このアッセイの感度限界は２〜４ｎＭであった。１０μＭデキサメタゾンによるトレーサーの置換を用いてアッセイウィンドウを画定した。
データは、シグモイド曲線フィッティングにより処理した。
絶対（Ａｂｓ）ＩＣ50およびＥｍａｘは、曲線適合から決定した。
グルココルチコイド受容体結合アッセイＡｂｓＩＣ50範囲
＊      ＡｂｓＩＣ50＜１００ｎＭを示す
＊＊    １００ｎＭ＜ＡｂｓＩＣ50＜３００ｎＭを示す
＊＊＊  ３００ｎＭ＜ＡｂｓＩＣ50を示す
結果を表４に示す。
【０３２０】
ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα放出の阻害
ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Medinor AB、カタログ番号１０１９８１８）チューブを用いた密度遠心分離によって新鮮なバフィーコートからＰＢＭＣを単離した。単離したＰＢＭＣをアッセイ培地（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００ｍＭ  Ｌグルタミンおよび１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０）で洗浄した。余分なＰＢＭＣを、余分な１０％ウシ胎仔血清および５％ＤＭＳＯを含有する培地中で冷凍させた。アッセイ当日に、新鮮な細胞、または解凍後の凍結保存細胞を、無血清培地（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００ｍＭ  Ｌグルタミンおよび０.５％ヒト血清アルブミンを含むＲＰＭＩ１６４０）で洗浄し、生存細胞の割合（一般に＞９５％）を決定するために、カウントした。
試験化合物を７桁にわたってＤＭＳＯで希釈し、さらに無血清培地で希釈し、３８４ウェル組織培養プレートの受けるに分配した。細胞にＬＰＳを最終濃度１μｇ／ｍｌまで添加した。その後直ちに、滴定した試験化合物を添加し、３７℃で１８時間インキュベートした。
培養上清中のＴＮＦαのレベルをＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Perkin Elmer）によって定量した。２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−１−(７−メトキシスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イル)−エタノン（ＣＡＳ  １８５４０６−３４−２）を１００×ＩＣ５０で使用して、アッセイウィンドウを画定した。
データは、シグモイド曲線フィッティングによって処理した。ＥＣ50およびＥｍａｘは、曲線適合から決定した。
ＴＮＦα放出の阻害；ＥＣ50範囲
＊      ＥＣ50＜１００ｎＭを示す
＊＊    １００ｎＭ＜ＥＣ50＜３００ｎＭを示す
＊＊＊  ３００ｎＭ＜ＥＣ50を示す
結果を表４に示す。
【０３２１】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）アッセイ
０.５μＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７.４）で希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物のインキュベーションを、ヒト肝ミクロソーム（０.５ｍｇ／ｍＬ）を用いて行った。インキュベーションにおける有機溶媒のパーセンテージは１％であった。リン酸緩衝液中のヒト肝ミクロソーム懸濁液をＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と混合し、３７℃に前加熱した後、試験化合物を添加した。０、５、１０、２０および３０分目にアリコートを採取し、メタノール含有分析用内部標準（ＩＳ）の添加により反応を停止させた。
結果は、試験化合物枯渇の速度定数（ｋ）（分-1）から算出した明らかなクリアランス（Ｃｌapp）（ｍＬ／分／ｋｇ）および肝抽出率（Ｅh）（％）として表した。
＊      抽出率（Ｅh）＞９０％を示す
＊＊    ５０％＜抽出率（Ｅh）＜９０％を示す
＊＊＊  抽出率（Ｅh）＜５０％を示す
結果を表４に示す。
【０３２２】
ヒト全血安定性アッセイ
０.１μＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７.４）で希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物のインキュベーションを、新鮮なナトリウムヘパリン安定化ヒト全血を用いて行った。インキュベーションにおける有機溶媒のパーセンテージは１％であった。インキュベーションは、０、１５、３０、６０および１２０分目に採取したアリコートと共に３７℃で行い、アセトニトリル含有分析用内部標準（ＩＳ）の添加により反応を停止させた。化合物特異的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、試験化合物枯渇を決定した。
結果は、試験化合物枯渇の速度定数（ｋ）（分-1）から算出した半減期（Ｔ1/2）で表した。
本発明のいくつかの化合物をヒト全血安定性アッセイで試験した。
【０３２３】
ケラチノサイト安定性アッセイ
増殖培地（ケラチノサイトＥｐｉＬｉｆｅ培地、Cascade Biologicsカタログ番号Ｍ−ＥＰＩ−５００−ＣＡ、増殖サプリメントまたは抗生物質を含まない）（ｐＨ約７.４、１μＭ）で希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物のインキュベーションを、プレーティングしたヒトケラチノサイトを用いて行った。インキュベーションにおける有機溶媒のパーセンテージは０.０１％であった。インキュベーションは、０、１、３および６時間目に採取したアリコートと共に３７℃で行い、アセトニトリル含有分析用内部標準（ＩＳ）の添加により反応を停止させた。
結果は、試験化合物枯渇の速度定数（ｋ）（分-1）から算出した半減期（Ｔ1/2）で表した。
本発明のいくつかの化合物をケラチノサイト安定性アッセイで試験した。
【０３２４】
【表４−１】
0006749399.tif 000126
【表４−２】
0006749399.tif 000127
【表４−３】
0006749399.tif 000128
【０３２５】
本発明のさらなる実施態様を以下に記載する：
【０３２６】
実施態様１．式（Ｉ）：
【化１１２】
0006749399.tif 000129
［式中、
Ｒ1は、５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、当該５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルから選択され；
Ｒ3は、フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、ここで、当該フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールおよび−Ｓ(Ｏ)2Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ1は、ＣＨ、Ｃ(Ｒb)およびＮから選択され、ここで、Ｒbは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ2は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙは、−ＮＨ−および−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；ｎは、０または１であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(Ｒc)−を表し、ここで、Ｒcは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３２７】
実施態様２．一般式（Ｉａ）：
【化１１３】
0006749399.tif 000130
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬは実施態様１において示されるとおりである］
で示される、実施態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３２８】
実施態様３．一般式（Ｉｂ）：
【化１１４】
0006749399.tif 000131
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬは実施態様１において示されるとおりである］
で示される、実施態様１〜２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３２９】
実施態様４．一般式（Ｉｃ）：
【化１１５】
0006749399.tif 000132
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬは実施態様１において示されるとおりである］
で示される、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３３０】
実施態様５．一般式（Ｉｄ）：
【化１１６】
0006749399.tif 000133
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬは実施態様１において示されるとおりである］
で示される、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３３１】
実施態様６．一般式（Ｉｅ）：
【化１１７】
0006749399.tif 000134
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬは実施態様１において示されるとおりである］
で示される、実施態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３３２】
実施態様７．一般式（Ｉｈ）：
【化１１８】
0006749399.tif 000135
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎおよびＬは実施態様１において示されるとおりである］
で示される、実施態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０３３３】
実施態様８．Ｒ1が、５員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよび(４〜６)員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、当該５員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよび(４〜６)員ヘテロシクロアルキルが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３４】
実施態様９．Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり、Ｘ2がＣＨである、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３５】
実施態様１０．Ｒ1が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり、Ｘ2がＣＨである、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３６】
実施態様１１．Ｒ1が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい(４〜６)員ヘテロシクロアルキル；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3がフェニルであり、ここで、当該フェニルがＲ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ4が水素であり、Ｘ2がＣＨである、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３７】
実施態様１２．Ｒ1が、イミダゾリル、シアジアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、ここで、当該イミダゾリル、シアジアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルが、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびフルオロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３８】
実施態様１３．Ｒ2が(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルである、実施態様１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３３９】
実施態様１４．Ｒ2がメチルである、実施態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４０】
実施態様１５．Ｒ3が、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである、実施態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４１】
実施態様１６．Ｒ3が、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである、実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４２】
実施態様１７．Ｒ5がハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルおよびフェニルから選択される、実施態様１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４３】
実施態様１８．Ｒ5がブロモ、メチル、エチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される、実施態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４４】
実施態様１９．Ｒ4が水素である、実施態様１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４５】
実施態様２０．Ｘ1がＣＨおよびＮから選択される、実施態様１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４６】
実施態様２１．Ｘ1がＣＨである、実施態様１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４７】
実施態様２２．Ｘ1がＮである、実施態様１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４８】
実施態様２３．Ｘ2がＣＨである、実施態様１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３４９】
実施態様２４．Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｙが−ＮＨ−である、実施態様１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５０】
実施態様２５．Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｙが−Ｏ−である、実施態様１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５１】
実施態様２６．ｍが０であり、ｎが１である、実施態様１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５２】
実施態様２７．Ｌが結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す、実施態様１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５３】
実施態様２８．Ｌが結合を表す、実施態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５４】
実施態様２９．Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｙが−Ｏ−であり、ｍが０であり、ｎが１であり；Ｌが結合を表す、実施態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５５】
実施態様３０．Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、ＹがＮＨであり、ｍが０であり、ｎが１であり；Ｌが結合を表す、実施態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５６】
実施態様３１．Ｘ1がＮであり、Ｘ2がＣＨであり、ＹがＮＨであり、ｍが０であり、ｎが１であり；Ｌが結合を表す、実施態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５７】
実施態様３２．下記のものから選択される、実施態様１〜３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソチアゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]−３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−５−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシブタノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブタノイル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メトキシアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(３−ヒドロキシプロパノイルアミノ)プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]オキサゾール−４−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−ヒドロキシアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(１,２,５−チアジアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルチアゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチル−１,２,５−オキサジアゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルチアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルチアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルチアジアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(４−メチルオキサゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メトキシアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メチルピラゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２−メチルチアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルトリアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−２−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルイソオキサゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソチアゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−２−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソチアゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルイソチアゾール−４−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(オキサゾール−２−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(オキサゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアジアゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(チアゾール−４−カルボニルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(１−メチルピラゾール−３−カルボニル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(２Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]ピロリジン−３−イル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−フェニルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｓ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミドまたは
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[(３Ｒ)−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニル]−３−ピペリジル]−５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド。
【０３５８】
実施態様３３．治療に用いるための、実施態様１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３５９】
実施態様３４．炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防、処置または寛解に用いるための、実施態様１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６０】
実施態様３５．アトピー性皮膚炎、乾癬または湿疹の予防、処置または寛解に用いるための、実施態様３４に記載の化合物。
【０３６１】
実施態様３６．実施態様１〜３２のいずれか１つに記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【０３６２】
実施態様３７．１種類以上の他の治療活性化合物を伴う、実施態様３６に記載の医薬組成物。
【０３６３】
実施態様３８．炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防、処置または寛解のための医薬の製造における、実施態様１〜３２に記載の化合物の使用。
【０３６４】
実施態様３９．炎症性、アレルギー性または増殖性の皮膚科の疾患または状態の予防、処置または寛解の方法であって、当該疾患または障害の少なくとも１つに罹患しているヒトに、実施態様１〜３２のいずれか１つに記載の１種類以上の化合物の有効量を、所望により薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒に、所望により他の治療活性化合物と合わせて、投与することを含む、方法。
【０３６５】
実施態様４０．グルココルチコイド受容体のモジュレーションに反応性である疾患、障害または状態の処置に用いるための実施態様１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０３６６】
実施態様４１．一般式（ＶＩ）：
【化１１９】
0006749399.tif 000136
［式中、
Ｒ1は、５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、当該５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルから選択され；
Ｒ3は、フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、ここで、当該フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールおよび−Ｓ(Ｏ)2Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ1は、ＣＨ、Ｃ(Ｒb)およびＮから選択され、ここで、Ｒbは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ2は、ＣＨおよびＮから選択される］
で示される化合物。
【０３６７】
実施態様４２．下記のものから選択される実施態様４１に記載の化合物：
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸、
５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボン酸。
【０３６８】
実施態様４３．一般式（ＩＩ）：
【化１２０】
0006749399.tif 000137
［式中、
Ｒ1は、５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、当該５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルから選択され；
Ｒ3は、フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、ここで、当該フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールおよび−Ｓ(Ｏ)2Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ1は、ＣＨ、Ｃ(Ｒb)およびＮから選択され、ここで、Ｒbは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ2は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙは、−ＮＨ−および−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；ｎは、０または１である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０３６９】
実施態様４４．下記のものから選択される実施態様４３に記載の化合物：
Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−ピペリジル]−５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−エチルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(４−シクロプロピルフェニル)−１−メチル−２−[[６−[[(３Ｓ)−３−ピペリジル]カルバモイル]−３−ピリジル]オキシ]エチル]イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリジン−２−カルボキサミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]−Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]−４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンズアミド、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]、
４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]安息香酸[(３Ｓ)−３−ピペリジル]・塩酸塩、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル。
【０３７０】
実施態様４５．一般式（Ｖａ）：
【化１２１】
0006749399.tif 000138
［式中、
Ｒ1は、５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、当該５および６員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルから選択され；
Ｒ3は、フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールから選択され、ここで、当該フェニル、５員ヘテロアリールおよび６員ヘテロアリールは、Ｒ5から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリールおよび−Ｓ(Ｏ)2Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ1は、ＣＨ、Ｃ(Ｒb)およびＮから選択され、ここで、Ｒbは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；
Ｘ2は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙは、−ＮＨ−および−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；ｎは、０または１である］
で示される化合物。
【０３７１】
実施態様４６．下記のものから選択される実施態様４５に記載の化合物：
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニル]アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−(イソオキサゾール−３−カルボニルアミノ)プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−シクロプロピルフェニル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｒ)−３−[[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、および
(３Ｓ)−３−[４−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]オキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
(３Ｓ)−３−[[５−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(ｐ−トリル)−２−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]プロポキシ]ピリジン−２−カルボニル]アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル。
【図１】
0006749399.tif 000140
【図２】
0006749399.tif 000141
【図３】
0006749399.tif 000142